MX2015002624A - Nuevas tiofenilamidas no anuladas como inhibidores de las proteinas de union a acido graso (fabp) 4 y/o 5. - Google Patents

Nuevas tiofenilamidas no anuladas como inhibidores de las proteinas de union a acido graso (fabp) 4 y/o 5.

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ylcarbamoyl
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Bernd Kuhn
Simona M Ceccarelli
Hans Richter
Ulrike Obst Sander
Holger Kuehne
Bernd Buettelmann
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Hoffmann La Roche
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Abstract

La invención proporciona nuevos compuestos que tienen la fórmula general (I), en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, A, E y n tienen los significados aquí descritos, composiciones que incluyen los compuestos y métodos de utilización de los compuestos.

Description

NUEVAS TIOFENILAMIDAS NO ANULADAS COMO INHIBIDORES DE LAS PROTEÍNAS DE UNIÓN A ACIDO GRASO 4 5 Descripción de la Invención La presente invención se refiere a compuestos orgánicos útiles para la terapia o la profilaxis de un mamífero y en particular a inhibidores de las proteínas que se unen a ácidos grasos 4 más en especial a inhibidores duales de las FABP para el tratamiento o profilaxis de por ejemplo diabetes de tipo enfermedades renales esteatohepatitis no alcohólica y La presente invención proporciona nuevos compuestos de la fórmula en donde y R2 se seleccionan con independencia entre arilo arilalquilo heterocicloalquilo heterocicloalquilalquilo heteroarilo heteroarilalquilo aminocarbonilo haloalcoxicarbonilo y en donde el arilo arilalquilo heterocicloalquilo heterocicloalquilalquilo heteroarilo sustituido y heteroarilalquilo sustituido están sustituidos por y y en donde el aminocarbonilo sustituido está sustituido sobre el átomo de nitrógeno con de uno a dos sustituyentes seleccionados con independencia de hidroxialquilo y R3 es un arilo arilalquilo heterocicloalquilo heterocicloalquilalquilo heteroarilo sustituido o heteroarilalquilo en donde el arilo arilalquilo heterocicloalquilo heterocicloalquilalquilo heteroarilo sustituido y heteroarilalquilo sustituido están sustituidos por R18 y R4 es H o R5 y R6 se seleccionan con independencia entre alquilo y R7 es alquilo o A es NR8 o E es NR11 o CR12R13 R8 y se seleccionan independientemente de cicloalquilalquilo o R12 y se seleccionan independientemente de haloalquilo o o R5 y R12 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo cicloalquenilo arilo heterocicloalquilo sustituido o heteroarilo en donde el cicloalquilo cicloalquenilo arilo heterocicloalquilo sustituido y heteroarilo sustituido están sustituidos por y pueden estar sustituidos además por R21 pero en el caso de que R5 y R12 junto con los átomos de carbono a los que están unidos formen un arilo sustituido o heteroarilo entonces R6 y R13 están o R8 y junto con los átomos de nitrógeno y de carbono a los que están unidos forman un heterocicloalquilo sustituido o heteroarilo en donde el heterocicloalquilo sustituido y heteroarilo sustituido están sustituidos por R20 y pueden estar sustituidos además por pero en el caso de que R8 y R12 junto con los átomos de carbono a los que están unidos formen un heteroarilo entonces está o R9 y junto con los átomos de nitrógeno y de carbono a los que están unidos forman un heterocicloalquilo sustituido o heteroarilo en donde el heterocicloalquilo sustituido y heteroarilo sustituido están sustituidos por R20 y pueden estar sustituidos además por R21 pero en el caso de que R9 y junto con los átomos de carbono a los que están unidos formen un heteroarilo entonces R10 está o R9 y junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo cicloalquenilo arilo heterocicloalquilo sustituido o heteroarilo en donde el cicloalquilo cicloalquenilo arilo heterocicloalquilo sustituido y heteroarilo sustituido están sustituidos por y pueden estar sustituidos además por R21 pero en el caso de que R9 y R12 junto con los átomos de carbono a los que están unidos formen un arilo sustituido o heteroarilo entonces y están o R10 y R13 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo cicloalquenilo arilo heterocicloalquilo sustituido o heteroarilo en donde el cicloalquilo cicloalquenilo arilo heterocicloalquilo sustituido y heteroarilo sustituido están sustituidos por R23 y pueden estar sustituidos además por R24 pero en el caso de que R10 y junto con los átomos de carbono a los que están unidos formen un arilo sustituido o heteroarilo entonces n o R10 y junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un doble R24 y R25 se seleccionan independientemente de carboxi y amino sustituido sobre el átomo de nitrógeno por uno o dos sustituyentes seleccionados con independencia entre hidroxialquilo y n es el número cero o o sus sales farmacéuticamente La FABP4 y la FABP5 son miembros del grupo de proteínas que se unen a ácidos Las FABP son proteínas de KDa que actúan como chaperonas de ácidos grasos en el entorno citosólico acuoso y facilitan su movimiento entre compartimentos Hasta el momento se han identificado por lo menos nueve miembros de este grupo con modelos de expresión específicos de La FABP4 se expresa principalmente en el tejido adiposo y en los pero también en otros tipos de mientras que la FABP5 se expresa en un amplio intervalo de tejidos y Las FABP son responsables de la transferencia de ácidos grasos a diferentes compartimentos celulares por participan en funciones celulares por ejemplo el almacenaje de lípidos en los la oxidación de los ácidos grasos en las la señalización la expresión genética dependiente de ácidos la regulación de la actividad de las enzimas la modulación de la respuesta inflamatoria y la síntesis de La FABP4 del plasma es segregada por el tejido adiposo de los ratones y la secreción se desregula en la obesidad y el bloqueo de la FABP4 del plasma in vivo por anticuerpos que mejoran la sensibilidad a la Diversos indicios genéticos en humanos confirman el papel de las FABP4 y FABP5 en las enfermedades Una mutación del promotor de la FABP4 que conduce a una reducción del de la expresión genética se ha asociado a la reducción de enfermedades vasculares por sus siglas en y del riesgo de diabetes de tipo 2 por sus siglas en y a la reducción de triglicéridos en Dos mutaciones del gen en la una en la una en el promotor se han asociado respectivamente a un mayor riesgo y a un riesgo reducido de Se ha demostrado además que la proteína FABP4 y los niveles de ARNm en macrófagos de placas ateroscleróticas están asociados a la inestabilidad de las placas y a la muerte en un gran número de publicaciones se describe la asociación entre los niveles de la FABP4 y la FABP5 en plasma y la severidad de las enfermedades Los niveles elevados de la FABP4 en plasma están asociados con la dislipidemia la función endotelial el aumento del grosor de la íntima media el síndrome la obesidad y la resistencia a la insulina Los niveles elevados de la FABP5 en plasma están asociados con el síndrome Los estudios genéticos y farmacológicos realizados en ratones confirman en gran medida estos indicios observados en Se ha demostrado que la pérdida de función de las FABP4 y FABP5 mejora la sensibilidad a la reduce la glucosa y protege contra la Los ratones agénicos de FABP4 alimentados con una dieta de alto contenido de grasas presentan una mejora metabólica que se modera con la regulación creciente compensadora de la FABP5 en el tejido Los ratones que llevan una deleción del gen FABP5 alimentados con una dieta de alto contenido de grasas por sus siglas en presentan una reducción del peso corporal y una mejor tolerancia a la glucosa y a la Los ratones doblemente agénicos de están muy protegidos contra la la resistencia a la insulina y la esteatosis en una base deficiente en la deleción de la FABP4 y la FABP5 resulta ser una gran protección contra el desarrollo de la aterosclerosis y una longevidad En un estudio centrado en ratones un inhibidor específico de la FABP4 mostró la reducción de la producción de glucosa una mayor absorción de glucosa en la musculatura y el tejido adiposo y una reducción de la esteatosis pero no arroja cambios en el peso corporal ni en el consumo Ha puesto de manifiesto también una disminución de la formación de las placas ateroscleróticas en ratones KO de Un inhibidor doble de el compuesto 3 descrito en Lipid mostró en ratones alimentados con una dieta HF la reducción de triglicéridos y ácidos grasos libres en pero no mejora la tolerancia a la insulina y a la Son objeto de la presente invención los compuestos de la fórmula y sus sales y ásteres mencionados previamente y su utilización como sustancias terapéuticamente un proceso de obtención de tales compuestos composiciones medicamentos que contienen tales sus sales o ésteres farmacéuticamente el uso de tales sales o ésteres para el tratamiento o profilaxis de en especial para el tratamiento o profilaxis de la diabetes de tipo el síndrome la la las enfermedades del hígado que implican esteatosis por ejemplo la enfermedad del hígado graso no en particular la esteatohepatitis no la la por ejemplo la lipodistrofia genética y la el las enfermedades oculares sustentadas por la proliferación endotelial y la por ejemplo la degeneración macular y la las enfermedades por ejemplo el la displasia broncopulmonar y la enfermedad pulmonar obstructiva la las enfermedades renales por ejemplo la la glomerulosclerosis segmental la nefropatía el lupus la enfermedad renal la nefritis tubulointersticial crónica inducida por fármacos o por las enfermedades inflamatorias crónicas e inflamatorias la preeclampsia y el síndrome del ovario y el uso de tales sales o ésteres para la producción de medicamentos destinados al tratamiento o la profilaxis de la diabetes de tipo el síndrome la la las enfermedades del hígado que implican esteatosis por ejemplo la enfermedad del hígado graso no en particular la esteatohepatitis no la la por ejemplo la lipodistrofia genética y la el las enfermedades oculares sustentadas por la proliferación endotelial y la por ejemplo la degeneración macular y la las enfermedades por ejemplo el la displasia broncopulmonar y la enfermedad pulmonar obstructiva la las enfermedades renales por ejemplo la la glomerulosclerosis segmental la nefropatía el lupus la enfermedad renal la nefritis tubulointersticial crónica inducida por fármacos o por las enfermedades inflamatorias crónicas e inflamatorias la preeclampsia y el síndrome del ovario Los compuestos de la presente invención son inhibidores de las FABP 4 más en particular inhibidores dobles de la FABP 4 y la Algunos compuestos de la fórmula de la presente invención son también inhibidores selectivos de la FABP 4 5 comparadas con la FABP 3 El término indica un grupo de la fórmula en donde es un grupo Los ejemplos de alcoxi grupo incluyen al isobutoxi y Los grupos alcoxi especiales incluyen al etoxi e Un grupo alcoxi más especial es el El término indica un grupo en donde por lo menos uno de los átomos de hidrógeno se ha reemplazado por un grupo Los ejemplos de grupos alcoxialquilo incluyen al metoxipropilo y Los grupos alcoxialquilo especiales incluyen al metoximetilo y Un grupo alcoxialquilo más especial es el El término indica un grupo de la fórmula en donde es un grupo Los ejemplos de grupos alcoxicarbonilo incluyen los en los que es isobutoxi y Los grupos alcoxicarbonilo especiales incluyen en los que es isopropoxi y En los grupos alcoxicarbonilo más es metoxi o El término indica un grupo hidrocarburo saturado lineal o de 1 a 12 átomos de en particular de 1 a 7 átomos de más en particular de 1 a 4 átomos de por el y Un alquilo especial es el El término indica un grupo en donde por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo cicloalquilo se ha reemplazado por un grupo Los ejemplos de alquilcicloalquilo incluyen al y Los grupos alquilcicloalquilo especiales incluyen al ciclopropilo y El término indica un grupo en donde por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un grupo Los ejemplos de alquilcicloalquilalquilo incluyen al y El término indica un grupo El término indica un grupo de la fórmula El término indica un sistema de anillo carbocíclico aromático o que contiene de 6 a 10 átomos de Los ejemplos de restos arilo incluyen al fenilo y al Un grupo arilo especial es el El término denotes un grupo alquilo en donde por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo ha sido reemplazado por un grupo Los Ejemplos de arilalquilo incluyen fenilmetilo y El término indica un grupo El término indica un grupo El término indica un grupo hidrocarburo monocíclico o no de 3 a 8 átomos de carbono en el Los grupos cicloalquenilo particulares son Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen al ciclopentenilo y El término indica un grupo hidrocarburo saturado monocíclico o de 3 a 10 átomos de carbono en el en especial un grupo hidrocarburo saturado monovalente monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono en el Bicíclico indica que está formado por dos carbociclos saturados o parcialmente que tienen dos átomos de carbono en Los grupos cicloalquilo especiales son el biciclo sustituido y En el caso de y un ejemplo especial de cicloalquilo es el En el caso del cicloalquilo formado por R9 y R12 junto con los átomos de carbono a los que están son ejemplos especiales de cicloalquilo el ciclohexilo y El término indica un grupo en donde por lo menos uno de los átomos de hidrógeno se ha reemplazado por un grupo Los ejemplos de cicloalquilalquilo incluyen al ciclobutilpropilo y El término indica un grupo en donde por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi se ha reemplazado por átomos de halógeno iguales o El término indica un grupo en donde todos los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi se han reemplazado por átomos de halógeno iguales o Los ejemplos de haloalcoxi incluyen al trifluorodimetiletoxi y Los grupos haloalcoxi especiales son el trifluoroetoxi y El término indica un grupo en donde por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un grupo Los ejemplos de haloalcoxialquilo incluyen al difluoroetoxipropilo y Un grupo haloalcoxialquilo particular es el El término indica un grupo de la fórmula en donde es un grupo Los ejemplos de grupos haloalcoxicarbonilo incluyen a los grupos de la fórmula en donde es trifluorodimetiletoxi o El término indica un grupo en donde por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por átomos de halógeno iguales o El término indica un grupo en donde todos los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se han reemplazado por átomos de halógeno iguales o Los ejemplos de haloalquilo incluyen al trifluorometiletilo y Los grupos haloalquilo especiales son el trifluorometilo y El término indica un grupo en donde por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo cicloalquilo se ha reemplazado por átomos de halógeno iguales o en especial por átomos de Los ejemplos de grupos halocicloalquilo incluyen al fluorociclobutilo y El término indica un grupo en donde por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un Los ejemplos de grupos halocicloalquilalquilo incluyen al difluorociclobutilmetilo y Los términos y se emplean aquí indistintamente e indican bromo o Los halógenos especiales son el cloro y el El halógeno más especial es el El término indica un sistema de anillo heterocíclico aromático o que contiene de 5 a 12 átomos en el que incluyen 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre O y los demás átomos del anillo son Los ejemplos de restos heteroarilo incluyen al quinazolinilo y Los grupos heteroarilo especiales son el piridinilo y Otros grupos heteroarilo especiales son el tiazolilo y En el caso de y de un grupo heteroarilo especial es el En el caso de los grupos heteroarilo especiales son el el y el El término indica un grupo en donde por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un grupo El término indica un sistema de anillo saturado o parcialmente monocíclico o de 4 a 9 átomos en el que contiene 2 ó 3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre 0 y los demás átomos del anillo son Bicíclico indica que está formado por dos que tienen dos átomos de anillo en es el puente que separa los dos anillos es un enlace sencillo o una cadena de uno o dos átomos de Los ejemplos de heterocicloalquilo saturado monocíclico son el homopiperazinilo o Son ejemplos de heterocicloalquilo saturado bicíclico el biciclo o Son ejemplos de heterocicloalquilo parcialmente insaturado el piridinilo o Otro ejemplo especial de grupo heterocicloalquilo es el El término indica un grupo en donde por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un grupo El término indica un grupo El término indica un grupo en donde por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un grupo Los ejemplos de hidroxialquilo incluyen al hidroximetilpropilo y Son ejemplos especiales el hidroximetilo y el El término indica un grupo El término farmacéuticamente indica aquellas sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres o de los ácidos que no son indeseables en sentido biológico ni en ningún otro Las sales se forman con ácidos por ejemplo el ácido ácido ácido ácido ácido fosfórico y en especial el ácido o con ácidos por ejemplo con ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido y estas sales pueden obtenerse por adición de una base inorgánica o una base orgánica a un ácido Las sales derivadas de bases inorgánicas pero no se limitan las sales de magnesio y Las sales derivadas de bases orgánicas pero no se limitan sales de aminas secundarias y de aminas incluidas las aminas sustituidas de origen las aminas cíclicas y las resinas básicas de intercambio por ejemplo la resinas de poliimina y Las sales farmacéuticamente aceptables especialmente preferidas de los compuestos de la fórmula son las sales las sales del ácido metansulfónico y las sales del ácido Son también sales farmacéuticamente aceptables especialmente preferidas de los compuestos de la fórmula las sales sódicas y Los farmacéuticamente indican que los compuestos de la fórmula general pueden derivatizarse en sus grupos funcionales para proporcionar que son capaces de convertirse de nuevo in vivo en los compuestos Los ejemplos de tales compuestos incluyen los derivados ésteres fisiológicamente aceptables y metabólicamente por ejemplo los ésteres de ésteres de metiltiometilo y ésteres de Se incluye además en el alcance de esta invención cualquier equivalente fisiológicamente aceptable de los compuestos de la fórmula general similar a los ésteres metabólicamente que son capaces de producir in vivo los compuestos progenitores de la fórmula general El término por sus siglas en indica un grupo que bloquea un sitio reactivo en un compuesto de modo que la reacción química pueda llevarse a cabo selectivamente en otro sitio reactivo no en el sentido que se asocia convencionalmente con este término en química Los grupos protectores pueden eliminarse en el punto Los ejemplos de grupos protectores son los grupos protectores de los grupos protectores de carboxi o los grupos protectores de Los grupos protectores particulares son el butoxicarbonilo benciloxicarbonilo fluorenilmetoxicarbonilo y bencilo Otros grupos protectores especiales son el y el fluoroenilmetoxicarbonilo El grupo protector más especial es el Los compuestos de la fórmula pueden contener varios centros asimétricos y pueden estar presentes en forma de enantiómeros ópticamente mezclas de por ejemplo diastereoisómeros ópticamente mezclas de racematos diastereoiso éricos o mezclas de racematos Según la convención de el átomo de carbono asimétrico puede tener una configuración o También en una modalidad de la presente invención los compuestos de acuerdo con la fórmula como se describe en la presente y sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables en los compuestos de acuerdo con la fórmula como se describe en la presente y sus sales farmacéuticamente más en especial los compuestos de acuerdo con la fórmula como se describe en la Otra modalidad de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula como se describe en la en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente de heterocicloalquilo heteroarilo aminocarbonilo sustituido y tales heterocicloalquilo sustituido y heteroarilo sustituido están sustituidos por y y tal aminocarbonilo sustituido está sustituido sobre el átomo de nitrógeno por uno o dos sustituyentes seleccionados con independencia entre hidroxialquilo y Una modalidad particular de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula como se describe en la en donde y R2 se seleccionan independientemente de heterocicloalquilo heteroarilo aminocarbonilo sustituido y tales heterocicloalquilo sustituido y heteroarilo sustituido están sustituidos por R15 y y tal aminocarbonilo sustituido está sustituido sobre el átomo de nitrógeno por dos sustituyentes seleccionados con independencia entre Una modalidad particular de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula como se describe en la en donde es heterocicloalquilo heteroarilo aminocarbonilo sustituido o tales heterocicloalquilo sustituido y heteroarilo sustituido están sustituidos por R15 y y tal aminocarbonilo sustituido está sustituido sobre el átomo de nitrógeno por dos sustituyentes seleccionados con independencia entre hidroxialquilo y Otra modalidad de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula como se describe en la en donde es alquilo o Otra modalidad adicional de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula como se describe en la en donde R2 es haloalquilo o Otra modalidad de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula como se describe en la en donde R2 es alquilo o Otra modalidad particular de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula como se describe en la en donde y R2 se seleccionan independientemente de alquilo o La presente invención se refiere también a los compuestos de acuerdo con la fórmula como se describe en la en donde y R2 son Otra modalidad particular de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula como se describe en la en donde R3 es arilo sustituido o heteroarilo en donde el arilo sustituido y heteroarilo sustituido están sustituidos por R18 y Una modalidad más particular de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula como se describe en la en donde R3 es heteroarilo sustituido por y Otra modalidad de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula como se describe en la en donde R3 es oxadiazolilo tiazolilo sustituido o tales sustituido y tiazolilo sustituido están sustituidos por Otra modalidad de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula como se describe en la en donde R3 es oxadiazolilo tiazolilo sustituido o tales sustituido y tiazolilo sustituido están sustituidos por La presente invención se refiere también a los compuestos de acuerdo con la fórmula como se describe en la en donde R3 es sustituido o tales sustituido y sustituido están sustituidos por Otra modalidad de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula como se describe en la en donde R3 es sustituido por Otra modalidad particular de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula como se describe en la en donde es R4 es Una modalidad particular de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula como se describe en la en donde R7 es Otra modalidad de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula como se describe en la en donde A es Otra modalidad particular de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula como se describe en la en donde E es Otra modalidad particular de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula como se describe en la en donde en el caso de que A sea entonces E es Otra modalidad particular de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula como se describe en la en donde en el caso de que E sea entonces A es La presente invención se refiere también a compuestos de acuerdo con la fórmula como se describe en la en donde R9 y R12 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo cicloalquenilo arilo heterocicloalquilo sustituido o heteroarilo en donde el cicloalquilo cicloalquenilo arilo heterocicloalquilo sustituido y heteroarilo sustituido están sustituidos por y pueden estar sustituidos además por pero en el caso de que R9 y junto con los átomos de carbono a los que están unidos formen un arilo sustituido o heteroarilo entonces y R13 están Otra modalidad de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula como se describe en la en donde R9 y junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo sustituido por Otra modalidad de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula como se describe en la en donde R9 y R12 junto con el átomo de carbono que están unidos forman un ciclohexilo o biciclo La presente invención se refiere también a los compuestos de acuerdo con la fórmula como se describe en la en donde R9 y junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un ciclopentilo o Otra modalidad de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula como se describe en la en donde R10 y R13 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un doble Otra modalidad de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula como se describe en la en donde R24 y R25 se seleccionan independientemente de haloalquilo y Otra modalidad de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula como se describe en la en donde R14 es Una modalidad particular de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula como se describe en la en donde es haloalquilo o Otra modalidad particular de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula como se describe en la en donde es alquilo o Otra modalidad particular de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula como se describe en la en donde es Una modalidad más particular de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula como se describe en la en donde R21 y R23 son Son también una modalidad particular de la presente invención los compuestos de acuerdo con la fórmula como se describe en la en donde n es el número cero o Otra modalidad particular de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula como se describe en la en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente de haloalquilo y R3 es un heteroarilo sustituido por R4 es R7 es A es E es R9 y junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo sustituido por y R13 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un doble R17 es haloalquilo o R20 es n es el número o las sales farmacéuticamente aceptables de los Los ejemplos especiales de los compuestos de acuerdo con la fórmula como se describe en la presente se seleccionan Acido de Acido Acido biciclo Acido Acido ácido biciclo Acido Acido Acido Acido biciclo Acido Acido Acido Acido Acido Acido Acido Acido carboxilato de Acido Acido Acido Acido ácido Acido Acido y las sales farmacéuticamente aceptables de los Otros ejemplos especiales de compuestos de acuerdo con la fórmula como se describe en la presente se seleccionan Acido Acido Acido Acido Acido Acido Acido Acido Acido Acido biciclo Acido Acido Acido Acido Acido Acido Acido y las sales farmacéuticamente aceptables de los Otros ejemplos especiales de los compuestos de acuerdo con la fórmula como se describe en la presente se seleccionan Acido Acido Acido Acido y las sales farmacéuticamente aceptables de los Son también ejemplos especiales de compuestos de acuerdo con la fórmula como se describe en la presente los seleccionados Acido Acido Acido y las sales farmacéuticamente aceptables de los Los procesos de obtención de los compuestos de acuerdo con la fórmula como se describe en la presente son objeto de la La obtención de los compuestos de la fórmula de la presente invención puede llevarse a cabo por rutas sintéticas o Las síntesis de la invención se representan en los esquemas de reacción generales Las habilidades para llevar a cabo la reacción y purificación de los productos resultantes son conocidas por los expertos en la En caso de que durante la reacción se produzca una mezcla de enantiómeros o de tales enantiómeros o diastereoisómeros podrán separarse por métodos aquí descritos o por métodos ya conocidos de los expertos en la por ejemplo cromatografía quiral o En el caso de que uno de los materiales de partida o compuestos de la fórmula contengan uno o más grupos funcionales que no sean estables o que sean reactivos en las condiciones de reacción de uno o varios pasos de la se podrán introducir grupos protectores apropiados antes del paso aplicando métodos bien conocidos en la Tales grupos protectores pueden eliminarse en una etapa posterior de la síntesis aplicando para ello métodos estándar ya descritos en la bibliografía Los sustituyentes e índices empleados en la siguiente descripción de los procesos tienen los significados aquí En el texto presente se emplean las abreviaturas AcCl cloruro de alcohol CDI CHCI3 CH2CI2 CH3CN CS2CO3 carbonato de DBU diazabiciclo DCC DIPEA diisopropiletilamina de DMA DME DMF DMSO sulfóxido de EDCI clorhidrato de la ESI ionización por EtOAc acetato de EtOH Et20 éter de h HATU hexafluorofosfato de HCl ácido HOBt HPLC cromatografía de líquidos de alta K2C03 carbonato KF fluorouro KHCO3 bicarbonato LiHMDS de LiOH hidróxido de MeOH sulfato MPLC cromatografía de líquidos de media MS espectro de reactivo de Mukaiyama yoduro de o Na2S04 sulfato NaC102 clorito NaCN cianuro NaH hidruro NaHCÜ3 bicarbonato NaH2P0 dihidrógenofosfato NaOEt etóxido NaOH sodio NaOMe metóxido de NEt3 NH4C1 cloruro NH40Ac acetato RT temperatura TBAF fluorouro de TBTU tetrafluoroborato de THF TBME metil TFA ácido TLC cromatografía de capa Los compuestos de la fórmula general en donde R4 es R7 es alquilo o A es E es CR12R13 y n es el número en donde R4 es R7 es alquilo o A es E es CR12R13 y n es el número en donde R4 y R7 son A es E es CR12R13 y n es el número cero e en donde R4 es R7 es A es E es CR12R13 y n es el número cero pueden obtenerse por ejemplo del modo descrito en el esquema de reacción Por acilación de los II comerciales o compuestos que pueden obtenerse de acuerdo con procedimientos de la bibliografía téenica o del modo descrito en los esquemas de reacción 4 con monoésteres de ácidos dicarboxílicos productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse de acuerdo con procedimientos de la bibliografía se obtienen los compuestos IA y respectivamente Las condensaciones amídicas de este tipo se han descrito ampliamente en la bibliografía técnica y pueden realizarse empleando reactivos de por ejemplo HOBT TBTU o el reactivo de en un disolvente por ejemplo CH2CI2 o opcionalmente en presencia de una base ejemplo DIPEA de o Como los ácidos carboxílicos 1 pueden convertirse en sus cloruros de ácido por tratamiento con por ejemplo cloruro de limpio u opcionalmente en un disolvente del tipo Por reacción del cloruro de ácido con los aminotiofenos II en un disolvente por ejemplo CH2Cl2 O y una por ejemplo la base de DMAP o de a una temperatura comprendida entre y la temperatura de reflujo del disolvente o mezcla de disolventes se obtienen los compuestos IA y respectivamente Los compuestos IB pueden obtenerse como alternativa por alquilación de los compuestos IA con compuestos de tipo en los que X es un grupo saliente por ejemplo ejemplo mesilato ejemplo triflato o ejemplo tosilato empleando una base idónea en un disolvente apropiado ejemplo hidruro sódico en a una temperatura entre y la temperatura de ebullición del disolvente Por acilación de los II con anhídridos de ácidos carboxílicos 2 comerciales o compuestos sintetizables por métodos ya conocidos de química en disolventes apropiados ejemplo DMF o se obtienen los compuestos e La reacción puede llevarse a cabo en presencia de una base por ejemplo la base de DBU o de litio Los compuestos IC pueden obtenerse también a partir de los compuestos IA en aquellos en los que el sustituyente R7 de los compuestos de la fórmula IA sea un grupo alquilo Por eliminación del grupo funcional áster del compuesto IA en medio básico ejemplo esteres de metilo o etilo con hidróxido sódico o de en disolventes polares del tipo H2O o THF o mezclas de tales o ácido ejemplo un éster de butilo empleando ácido clorhídrico concentrado en tetrahidrofurano o ácido fórmico en un disolvente por ejemplo alcoholes de tipo se obtienen los compuestos IC Otros ásteres pero no se limitan por ejemplo ásteres de alilo o que pueden separarse por métodos que los expertos en química orgánica ya Los compuestos IB pueden obtenerse también a partir de los compuestos ID por alquilación de ID con compuestos en los que X es un grupo saliente por ejemplo ejemplo mesilato ejemplo triflato o ejemplo tosilato empleando una base en un disolvente apropiado ejemplo hidruro sódico en a una temperatura entre y la temperatura de ebullición del disolvente Los compuestos IC pueden obtenerse también a partir de los compuestos intermedios 3 por separación de la imida aplicando procedimientos descritos en la bibliografía téenica ejemplo Aurelio y por ejemplo empleando una base y un disolvente por ejemplo NaOH en THF o H20 y EtOH Los compuestos ID pueden obtenerse también a partir de los compuestos IB en aquellos en los que el sustituyente R7 de compuestos de la fórmula IB sea un grupo alquilo aplicando los métodos descritos previamente Los compuestos intermedios 3 pueden obtenerse a su vez por acilación de los en los que R4 es por acilación con anhídridos de ácidos carboxílicos 2 en las condiciones descritas previamente Esquemade Reacción1 IC ID 5 paso e B paso paso Una síntesis alternativa de los compuestos ID 0 se representa en el esquema de reacción Los expertos en química orgánica podrán apreciar que las transformaciones son aplicables solamente a aquellos compuestos que llevan grupos y en particular grupos funcionales áster sustituidos por que son estables y no reactivos en las 5 condiciones de reacción Por reacción de Gewald empleando los en los que es un grupo por ejemplo un grupo etilo o aldehidos o R2 o cetonas 5 y azufre en presencia de una por ejemplo en un disolvente por ejemplo se obtienen los compuestos intermedios tiofeno 6 La protección de la funcionalidad de la amina con un grupo protector por ejemplo un grupo acetilo y la posterior separación del áster aplicando métodos en la téenica y como se describe en la literatura ejemplo Huang y Drug se obtienen los compuestos intermedios ácido 7 Los compuestos intermedios 7 pueden descarboxilarse de acuerdo con procedimientos de la bibliografía técnica ejemplo Gewald y Luetjens y WO por ejemplo empleando cobre y quinolina a temperaturas elevadas para obtener los compuestos intermedios 8 Por separación del grupo protector del compuesto 8 aplicando métodos que los expertos en química orgánica ya conocen y se han descrito en la bibliografía técnica se obtienen los 9 Por acilación de los compuestos intermedios 9 aplicando las condiciones descritas en el esquema de reacción con monoésteres de ácidos dicarboxílíeos productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse de acuerdo con procedimientos de la bibliografía se obtienen los compuestos intermedios 10 Por yodación de los compuestos intermedios 10 aplicando procedimientos de la bibliografía técnica ejemplo WO por ejemplo empleando yodo en THF o monocloruro de yodo en ácido acético se obtienen los compuestos intermedios 11 Por reacciones de acoplamiento cruzado del compuesto 11 por ejemplo con reactivos orgánicos de estaño o cinc se obtienen los compuestos IA Las reacciones de este tipo se han descrito en múltiples ocasiones en la bibliografía técnica ejemplo Miyaura A practical Topics Che Por por reacción del compuesto 11 con ácidos o O esteres de ácidos borónicos ejemplo éster de pinacol o de que son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse aplicando procedimientos de la bibliografía técnica descritos por ejemplo en acids Preparation and Applications in Organic Synthesis and de Dennis Hall Ia John Nueva empleando un catalizador apropiado ejemplo un aducto de y dicloro o acetato de paladio con en un disolvente apropiado ejemplo o mezclas de los y una base idónea ejemplo carbonato potásico o a una temperatura entre temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente o mezcla de disolventes se obtienen los compuestos IA Las reacciones de Suzuki de este tipo se han descrito en múltiples ocasiones en la bibliografía téenica ejemplo Organomet Polshettiwar y y los expertos en química orgánica las conocen Como alternativa pueden utilizarse los trifluoroboratos de arilo o heteroarilo R3BF3K para la reacción de condensación cruzada empleando un catalizador de por ejemplo el acetato de o un aducto de CH2C12 y dicloro en presencia de una base por ejemplo carbonato de cesio o fosfato en disolventes de tipo o mezclas de los a una temperatura entre temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente o mezcla de Los compuestos IA pueden sintetizarse también por reacción del compuesto 11 con reactivos de o por ejemplo Me o productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse de acuerdo con procedimientos de la bibliografía en presencia de un catalizador apropiado ejemplo cloruro de dicloruro o un aducto de y en un disolvente apropiado ejemplo DMF o HMPA o mezclas de los a una temperatura entre temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente o mezcla de opcionalmente en presencia de cloruro de Las condensaciones de Stille de este tipo se han descrito en múltiples ocasiones en la bibliografía técnica ejemplo y los expertos en química orgánica las conocen bien Como los compuestos IA pueden sintetizarse por reacción del compuesto 11 con haluros de o Br o comerciales o compuestos que pueden sintetizarse por métodos descritos en la bibliografía empleando un catalizador de níquel ejemplo o de paladio ejemplo tetrakis en un disolvente por ejemplo THF o en un intervalo de temperaturas comprendido entre temperatura ambiente y el punto de ebullición del Las condensaciones de Negishi de este tipo se han descrito en múltiples ocasiones en la bibliografía téenica ejemplo Reactions for parte Negishi Wiley y los expertos en química orgánica las conocen bien Los compuestos IA pueden convertirse después en compuestos IB ID del modo descrito en el esquema de reacción 1 Los compuestos IB pueden obtenerse también por reacciones de acoplamiento cruzado de los compuestos intermedios 12 con reactivos orgánicos de estaño o cinc aplicando las condiciones de acoplamiento descritas previamente Los compuestos intermedios 12 pueden obtenerse por ejemplo por alquilación de los compuestos intermedios 11 con un agente alquilante en donde X significa un grupo saliente por ejemplo alquilo ejemplo mesilato OSChfluoroalquilo ejemplo triflato o ejemplo tosilato empleando una base por ejemplo hidruro sódico en un disolvente por ejemplo THF o DMF Esquemade Reacción2 Et y tBu PG grupo protector paso d 0 paso j paso i paso k IC IA IB ID Una síntesis alternativa de los compuestos IC a 5 partir de los compuestos intermedios 9 se representa en el esquema de reacción Por acilación de los compuestos intermedios aminotiofeno obtenidos del modo descrito en el esquema de reacción con anhídridos de ácidos carboxílíeos 2 comerciales o compuestos que pueden obtenerse por métodos descritos en las referencias o por métodos ya conocidos de química en disolventes apropiados ejemplo DMF o se obtienen los compuestos intermedios La reacción puede llevarse a cabo en presencia de una base por ejemplo la base de DBU o de litio Por yodación de los compuestos intermedios 13 de acuerdo con procedimientos de la bibliografía téenica ejemplo por ejemplo empleando yodo en THF o monocloruro de yodo en ácido se obtienen los compuestos intermedios 14 Por reacciones de acoplamiento cruzado de compuestos intermedios 14 con reactivos orgánicos de estaño o cinc aplicando las condiciones de acoplamiento descritas en el esquema de reacción 2 se obtienen los compuestos intermedios 3 que después pueden convertirse en los compuestos IC aplicando las condiciones de reacción descritas en el esquema de reacción 1 Esquema deReacción3 Un ejemplo de síntesis de los 5 en los que R4 es en los que R4 es metilo y en los que R4 es alquilo o se representa en el esquema de reacción La síntesis de los sustituidos lia se ha descrito en múltiples ocasiones en la bibliografía 0 En la reacción de la condensación de múltiples componentes en un solo reactor entre un compuesto cíclica o acíclica o azufre una base ejemplo y un nitrilo ejemplo 5 cianoésteres que conducen a los compuestos en los que R3 es un grupo compuestos que dan lugar al malononitrilo en los que R3 es o o heteroarilacetonitrilos que dan lugar a los compuestos en los que R3 es arilo o se ha aplicado con frecuencia para la síntesis de polisustituidos ejemplo Gewald y Gewald y Gewald y 119 Sabnis y Zhang y Synthesis Sridhar y Tetrahedron Puterová y Arkivoc Wang y Synlett DE WO Por reacción de Gewald descrita previamente empleando acetonitrilos que son productos comerciales y están adecuadamente sustituidos aldehidos o R2 o cetonas los que para la presente invención y R2 juntos no forman un ciclo y R1 o R2 significa un grupo metilo opcionalmente 5 y azufre elemental en presencia de una por ejemplo se obtienen los lia En los en los que los derivados acetonitrilo 16 no sean productos tales compuestos podrán obtenerse a partir de los compuestos en los que X sea un grupo saliente por ejemplo 0S02alquilo ejemplo mesilato 0S02fluoroalquilo ejemplo triflato o ejemplo tosilato por sustitución nucleófila con cianuro sódico o en un disolvente por ejemplo DMSO o a una temperatura entre y la temperatura de ebullición del disolvente Los expertos en química orgánica ya conocen las reacciones de este que se han descrito en la bibliografía téenica ejemplo Synlett Gómez y Fache y En el caso de que R3 sea un anillo oxadiazol que por ejemplo un sustituyente cloroalquilo o arilo opcionalmente sustituido en la posición 3 los derivados acetonitrilo 16 pueden obtenerse a partir de las amidoximas 17 comerciales o compuestos obtenidos por ejemplo por reacción de o con hidroxilamina de modo similar a los procedimientos de la bibliografía por ejemplo WO y el dimetilpirazol 18 de acuerdo con procedimientos de la bibliografía técnica ejemplo Zhuravel y Synthetic Borisov y Por alquilación de los lia con yoduro de metilo o sulfato de dimetilo empleando una base y un disolvente por ejemplo carbonato potásico en presencia de yoduro en CH3CN o CSCO3 en se obtienen los compuestos en los que R4 es un grupo metilo La irradiación de microondas puede aplicarse para acelerar la Como los compuestos lia pueden convertirse en los compuestos Ilb por reacción del lia con ortoformiato de trietilo y posterior reducción del compuesto intermedio resultante con un agente reductor por ejemplo en un disolvente por ejemplo Las reacciones de ambos tipos se han descrito en la bibliografía téenica ejemplo WO González y y los expertos en química orgánica las conocen bien Los Ilb y lie pueden obtenerse a partir de los compuestos por ejemplo protegiendo en primer lugar el grupo funcional amina del lia con un grupo protector por ejemplo un grupo acetilo o butoxicarbonilo por métodos ya conocidos de química orgánica y descritos en la bibliografía formándose los compuestos intermedios 19 Por alquilación de los compuestos intermedios 19 con un agente alquilante en donde X significa un grupo saliente por ejemplo OSChalquilo ejemplo mesilato 0S02fluoroalquilo ejemplo triflato o ejemplo tosilato empleando una base por ejemplo hidruro en un disolvente por ejemplo THF o se obtienen los compuestos intermedios 20 Por separación del grupo protector de los compuestos intermedios 20 aplicando métodos que los expertos en química orgánica ya conocen y se han descrito en la bibliografía téenica se obtienen los Ilb y Las reacciones de este tipo se han publicado también en la bibliografía técnica ejemplo Scammels y Che Esquema de Reacción 4 Rb PG grupo protector paso e arllo llb y lie Como los pueden obtenerse también a partir de los compuestos intermedios 8 de acuerdo con el esquema de reacción Por yodación de los compuestos intermedios obtenidos por ejemplo del modo descrito en el esquema de reacción de acuerdo con procedimientos de la bibliografía téenica ejemplo por ejemplo empleando yodo en THF o monocloruro de yodo en ácido se obtienen los compuestos intermedios 21 Por reacciones de acoplamiento cruzado de compuestos intermedios 21 con reactivos orgánicos de estaño o cinc aplicando las condiciones de acoplamiento descritas en el esquema de reacción 2 se obtienen los compuestos intermedios 19 Por separación del grupo protector del compuesto 19 aplicando métodos que los expertos en química orgánica ya conocen se obtienen los que después pueden convertirse en los compuestos Ilb de acuerdo con los procedimientos descritos en el esquema de reacción 4 Los compuestos intermedios 19 pueden convertirse en los compuestos intermedios 20 por reacción con un agente alquilante en donde X significa un grupo saliente adecuado por ejemplo ejemplo mesilato ejemplo triflato o ejemplo tosilato empleando una base por ejemplo hidruro en un disolvente por ejemplo THF o DMF Por separación del grupo protector de los compuestos intermedios 20 aplicando métodos que los expertos en química orgánica ya conocen y se han descrito en la bibliografía téenica se obtienen los Ilb y Esquema de Reacción 5 R s H s PG llb y llc 20 Los en los que R3 es heterocicloalquilo o que puede sintetizarse a partir de compuestos previos de tipo ácido pueden obtenerse también a partir de compuestos intermedios ácido por ejemplo el compuesto que a su vez puede sintetizarse también por ejemplo por los métodos descritos en el esquema de reacción La síntesis de sistemas de anillo heterocíclico a partir de ácidos carboxílicos se ha descrito en múltiples ocasiones en la bibliografía tecnica y los expertos la conocen bien Un ej en donde R3 es un anillo 1 2 4 sustituido en posición 3 se representa en el esquema de reacción 6 Por reacción del compuesto 7 con amidas sustituidas 22 comerciales o compuestos obtenidos por ejemplo por reacción de nitrilos del tipo con hidroxi lamina de modo similar a los procedimientos de la bibliografía por ejemplo WO WO WO aplicando condiciones estándar de condensación y empleando por ejemplo EDCI junto con HOBT o en un disolvente por ejemplo IMF y ciclación de los compuestos intermedios resultantes 23 empleando por ej emplo TBAF en se obtienen los compuestos intermedios 24 Por separación del grupo protector de los compuestos intermedios 24 aplicando métodos de la bibliografía técnica que los expertos en química orgánica ya se obtienen los compuestos intermedios 25 Por alquilación de los compuestos intermedios 24 por reacción con un agente alquilante en donde X significa un grupo saliente por ej emplo ej emplo mesilato f ej emplo triflato luorometansulf o ej emplo tosilato empleando una base por ej emplo hidruro sódico en un disolvente por ejemplo THF o se obtienen los compuestos intermedios 26 Los compuestos intermedios 27 pueden obtenerse a partir de los compuestos intermedios 26 por eliminación del grupo protector aplicando procedimientos de la bibliografía téenica Como por alquilación de los compuestos intermedios 25 aplicando los métodos descritos por ejemplo en el esquema de reacción 4 se obtienen los compuestos intermedios 27 EsquemadeReacción6 25 24 27 26 Los compuestos de la fórmula general en donde A es E es CR12R13 y n es el número cero o pueden obtenerse por ejemplo de acuerdo con el esquema de reacción En los compuestos de la fórmula en donde R4 es H y R7 es alquilo o en donde R4 y R7 son en donde R4 es R7 es alquilo o cicloalquilo y R8 es en donde R4 es R7 es alquilo o cicloalquilo y R8 es en donde R7 y R8 son en donde R4 es alquilo y R7 y R8 son en donde R4 es H o R7 es alquilo o cicloalquilo y R8 es e en donde R4 y R7 son H y R8 es El grupo amino de los en los que R4 es puede convertirse en un grupo funcional isocianato por ejemplo por reacción del compuesto lia con fosgeno o un equivalente del mismo ejemplo cloroformiato de triclorometilo o carbonato de en un disolvente por ejemplo THF o opcionalmente en presencia de una por ejemplo piridina o formándose los compuestos intermedios 28 Transformaciones de este tipo son bien conocidas en química orgánica y se han descrito en múltiples ocasiones en la bibliografía téenica ejemplo Anilkumar y DE WO WO Por reacción de los isocianatos 28 con o es o ásteres es alquilo o 29 es el número cero y productos comerciales o compuestos que pueden sintetizarse por métodos ya conocidos de química apropiadamente en un disolvente por ejemplo DMF o opcionalmente en presencia de una base por ejemplo NEt3 o la base de Huenig se obtienen los compuestos IE y respectivamente La adición de aminas primarias o secundarias a los isocianatos ya se ha descrito en la bibliografía téenica ejemplo McClellan y Regan y y los expertos en química orgánica la conocen Como los compuestos IF pueden sintetizarse a partir de los compuestos IE en aquellos en los que el sustituyente R7 de los compuestos de la fórmula IE sea un grupo alquilo aplicando los métodos descritos en el esquema de reacción 1 Los II pueden hacerse reaccionar con los isocianatos 30 comerciales o compuestos que pueden sintetizarse por métodos ya conocidos de química en un disolvente por ejemplo DMF o opcionalmente en presencia de una base por ejemplo NEt3 o la base de para generar los compuestos IG e respectivamente En el caso de que R7 de los compuestos IG e sea un grupo áster entonces podrá eliminarse aplicando procedimientos ya conocidos de química orgánica y obteniéndose los compuestos IJ e respectivamente Los compuestos IL pueden sintetizarse por alquilación de compuestos IH con compuestos de tipo en donde X es un grupo saliente por ejemplo ejemplo mesilato ejemplo triflato o ejemplo tosilato empleando una base en un disolvente apropiado ejemplo hidruro sódico en a una temperatura entre y la temperatura de ebullición del disolvente En el caso de que R7 de los compuestos IL sea un grupo áster entonces podrá eliminarse aplicando procedimientos ya conocidos de los expertos en química orgánica y descritos en la bibliografía obteniéndose los compuestos Esquemade Reacción7 e Los compuestos en los que A es E es n es el número 1 y R7 es alquilo o e en los que A es E es n es el número 1 y R7 es pueden obtenerse por ejemplo del modo descrito en el esquema de reacción Los compuestos IN pueden sintetizarse por ejemplo por acilación de los II con derivados ácido o ácido 31 apropiadamente sustituidos comerciales o compuestos que pueden sintetizarse por métodos ya conocidos de química aplicando procedimientos de la bibliografía téenica y los métodos descritos el esquema de reacción Si R7 de los compuestos IN es un grupo éster entonces podrá separarse aplicando procedimientos ya conocidos de los expertos en química orgánica y descritos en la bibliografía formando los compuestos 10 EsquemadeReacción8 R7 IN IO Otra modalidad de la presente invención es un proceso de obtención de un compuesto de la fórmula definida que consiste en la reacción de un compuesto de la fórmula en presencia de un compuesto de la fórmula un compuesto de la fórmula en presencia de un compuesto de la fórmula un compuesto de la fórmula en presencia de un compuesto de la fórmula un compuesto de la fórmula en presencia de 0 un compuesto de la fórmula en donde R6 tienen los 0 significados definidos anteriormente y en donde R7 es alquilo o cicloalquilo y A es CR9R10 en el paso A es E es CR12R13 y n es el número cero en el paso R4 es H y A es NR8 en el paso y R4 es A es E es CR12R13 y n es el número 1 en el paso 5 Otra modalidad preferida adicional de la presente invención es un proceso de obtención de un compuesto de la fórmula definida que consiste en la reacción de un compuesto de la fórmula en presencia de un compuesto de la fórmula en donde R7 y n tienen los significados definidos anteriormente y en donde A es CR9R10 y 5 E es En especial en presencia de un en particular el THF en presencia o ausencia de una en particular en presencia de DIPEA o a una temperatura comprendida entre y la temperatura de en particular entre temperatura ambiente y la 0 temperatura de Es también objeto de la presente invención un compuesto de acuerdo con la fórmula como se describe en la presente para el uso como sustancia terapéuticamente 5 De igual manera es objeto de la presente invención una composición que contiene un compuesto de acuerdo con la fórmula como se describe en la presente y un portador terapéuticamente Según la los compuestos de la fórmula o sus sales y ásteres farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse para el tratamiento o profilaxis de la diabetes de tipo el síndrome la la las enfermedades la la el las enfermedades las enfermedades la las enfermedades renales las enfermedades inflamatorias crónicas y las inflamatorias la preeclampsia y el síndrome del ovario Son enfermedades hepáticas especiales las enfermedades hepáticas que implican esteatosis por ejemplo la enfermedad del hígado graso no más en especial la esteatohepatitis no Son lipodistrofias especiales la lipodistrofia genética y la Son enfermedades oculares especiales las enfermedades oculares fomentadas por la proliferación endotelial y la en particular la degeneración macular y la Son enfermedades pulmonares especiales el la displasia broncopulmonar y la enfermedad pulmonar obstructiva Son enfermedades renales crónicas especiales la la glomerulosclerosis segmental la nefropatía el lupus la enfermedad renal poliquística y la nefritis tubulointersticial crónica inducida por los fármacos o por las La presente invención se refiere también al uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula como se describe en la presente para el tratamiento o profilaxis de la diabetes de tipo el síndrome la la las enfermedades la la el las enfermedades las enfermedades la las enfermedades renales las enfermedades inflamatorias crónicas y las inflamatorias la preeclampsia y el síndrome del ovario La presente invención se refiere en particular al uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula como se describe en la presente para el tratamiento o profilaxis de la diabetes de tipo la el las enfermedades renales crónicas y la esteatohepatitis no La presente invención se refiere también al uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula como se describe en la presente para el tratamiento o profilaxis de la esteatohepatitis no Es una modalidad especial de la presente invención un compuesto de acuerdo con la fórmula como se describe en la presente para el tratamiento o profilaxis de la diabetes de tipo el síndrome la la las enfermedades la la el las enfermedades las enfermedades la las enfermedades renales las enfermedades inflamatorias crónicas y las inflamatorias la preeclampsia y el síndrome del ovario Es otra modalidad particular de la presente invención un compuesto de acuerdo con la fórmula como se describe en la presente para el tratamiento o profilaxis de la diabetes de tipo la el las enfermedades renales crónicas y la esteatohepatitis no Es también una modalidad particular de la presente invención un compuesto de acuerdo con la fórmula como se describe en la presente para el tratamiento o profilaxis de la esteatohepatitis no La presente invención se refiere también al uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula como se describe en la presente para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o profilaxis de la diabetes de tipo el síndrome la la las enfermedades la la el las enfermedades las enfermedades la las enfermedades renales las enfermedades inflamatorias crónicas y las inflamatorias la preeclampsia y el síndrome del ovario La presente invención se refiere en especial al uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula como se describe en la presente para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o profilaxis de la diabetes de tipo la el las enfermedades renales crónicas y la esteatohepatitis no Es también una modalidad de la presente invención el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula como se describe en la presente para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o profilaxis de la esteatohepatitis no Es también una modalidad de la presente invención un método para el tratamiento o profilaxis de la diabetes de tipo el síndrome la la las enfermedades la la el las enfermedades las enfermedades la las enfermedades renales las enfermedades inflamatorias crónicas y las inflamatorias la preeclampsia y el síndrome del ovario tal método consiste en administrar una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula como se describe en la Es otro objeto de la invención un método para el tratamiento o profilaxis de la diabetes de tipo la el las enfermedades renales crónicas y la esteatohepatitis no tal método consiste en administrar una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula como se describe en la Es también una modalidad de la presente invención un método para el tratamiento o profilaxis de la esteatohepatitis no tal método consiste en administrar una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula como se describe en la Es también una modalidad de la presente invención un método para el tratamiento o profilaxis de la tal método consiste en administrar una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula como se describe en la Es también una modalidad particular de la presente invención un compuesto de acuerdo con la fórmula como se describe en la cuando se obtiene de acuerdo con uno cualquiera de los procesos aquí Procedimientos de ensayo Se analiza la actividad de los compuestos contra la FABP4 humana la FABP5 humana en ensayos de transferencia energética de fluorescencia resuelta en el tiempo por sus siglas en del terbio en los que se hace el seguimiento de la unión directa del ácido graso marcado con Bodipy sobre las proteínas FABP marcadas con His6 huFABP4 se expresa en el laboratorio en coli y se la huFABP5 se adquiere a la empresa Cayman Chemical de unidas al anticuerpo His6 marcado con Las lecturas del ensayo reflejan la transferencia de una vez realizada la unión del ligando con la proteína desde la molécula del dador terbio hacia el resto Bodipy del La concentración final de ligando se aproxima al valor Kd de cada Las soluciones patrón de los compuestos en DMSO se diluyen en serie por 3 para formar diez concentraciones con DMSO del final de de 50 mM a Se pipetea sucesivamente 1 de estas soluciones del compuesto y 1 de ácido graso marcado con Bodipy mM en DMSO FL de en las cavidades de placas de polipropileno negro de 384 cavidades de Después se añaden las proteínas FABP4 o FABP5 de proteína 64 nM en Tris 25 de pH de DTT 1 de concentración final de la 50 Los materiales en blanco del ensayo contienen pero no Los controles neutros contienen pero no Una vez añadido el reactivo de detección antiHis6 de Columbia 6 de una solución 24 nM del anticuerpo en Tris 25 de pH de concentración final del anticuerpo de 4 se centrifugan las placas a 1000 rpm durante un Después de la incubación a temperatura ambiente con agitación durante 30 se leen las placas con un lector Envision longitud de onda de 340 de 490 nm y 520 lapso 100 marco 200 50 Las condiciones finales del ensayo proteína FABP 50 ácido graso marcado con Bodipy 125 de de DMSO en un volumen final total del ensayo de 36 El ensayo se realiza por La proporción relativa de unidades de fluorescencia nm se emplea para calcular la inhibición 100 de RFU entre compuesto y material en control neutro Después se ajustan estos valores de inhibición porcentual a curvas de aplicando un modelo lógico de 4 parámetros Hill sigmoidal de Los valores IC50 reflejan las concentraciones compuesto asociadas a una inhibición del de la actividad de la proteína comparada con la inhibición causada por los controles Los compuestos de la fórmula y sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables aquí descritos tienen valores IC50 de la comprendidos entre mM y 1000 los compuestos especiales tienen valores IC50 comprendidos entre mM y 500 los compuestos más especiales tienen valores IC50 comprendidos entre mM y 5 Los compuestos de la fórmula y sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables aquí descritos tienen valores IC5o de la comprendidos entre mM y 1000 los compuestos especiales tienen valores IC50 comprendidos entre mM y 500 los compuestos más especiales tienen valores IC50 comprendidos entre mM y 50 Los compuestos de la fórmula y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos ejemplo en forma de preparaciones Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse por ejemplo por vía oral ejemplo en forma de tabletas cápsulas de gelatina dura o emulsiones o por vía nasal ejemplo en forma de nebulizadores o por vía rectal ejemplo en forma de Sin la administración puede efectuarse también por vía por ejemplo intramuscular o intravenosa ejemplo en forma de soluciones Los compuestos de la fórmula y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden procesarse con adyuvantes orgánico o farmacéuticamente para la producción de tabletas grageas y cápsulas de gelatina La el almidón de maíz o sus el el ácido esteárico o sus pueden utilizarse por ejemplo como adyuvantes de este tipo para la fabricación de grageas y cápsulas de gelatina Los adyuvantes idóneos para las cápsulas de gelatina blanda por los aceites las las las sustancias los polioles Los adyuvantes idóneos para la producción de soluciones y jarabes son por ejemplo el los la el azúcar la Los adyuvantes idóneos para las soluciones inyectables son por ejemplo el los los la los aceites Los adyuvantes idóneos para los supositorios por los aceites naturales o las las los polioles semisólidos o las preparaciones farmacéuticas pueden contener sustancias que aumentan la agentes sales para variar la presión agentes enmascarantes o Pueden contener también otras sustancias terapéuticamente La dosificación puede variar dentro de amplios límites y se a los requisitos individuales de cada caso En en el caso de administración podría ser apropiada una dosis diaria de mg a 20 mg por kg de peso con preferencia de mg a 4 mg por kg de peso corporal ejemplo en torno a 300 por dividida con preferencia en que pueden por la misma cantidad cada Sin está claro que podrá rebasarse el límite superior si se considera Según la los compuestos de la fórmula o sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse para el tratamiento o la profilaxis de las complicaciones microvasculares relacionadas con la diabetes de tipo 2 pero sin limitarse a la retinopatía la neuropatía diabética y la nefropatía las enfermedades de la arteria la obesidad y las enfermedades inflamatorias las enfermedades inflamatorias crónicas y las enfermedades inflamatorias La invención se ilustra a continuación con los que no tienen carácter En el caso de que los ejemplos de obtención den lugar a una mezcla de los enantiómeros puros podrán separarse por métodos descritos en la presente o por métodos ya conocidos por los expertos en la por ejemplo por cromatografía quiral o por Ejemplos Todos los compuestos de los ejemplos y los compuestos intermedios se obtienen en atmósfera de a menos que se indique otra Ejemplo 1 Acido Se disuelven la 417 la NEt3 116 833 y el anhídrido en THF seco Se agita a temperatura ambiente la suspensión durante un fin de semana y se Se concentra el líquido filtrado con vacío y se purifica el residuo por HPLC preparativa de ácido obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo pureza estimada MS Ejemplo 2 de metilo 0 de metilo 227 en CH3CN se le añaden la DMAP 455 y el anhídrido dicarboxílico 227 CAS RN Después de agitar la mezcla reaccionante a temperatura 5 ambiente durante 3 se continúa agitando a durante una Se extrae la mezcla reaccionante con EtOAc y acuoso se seca la fase orgánica con se filtra y se Se purifica el compuesto por cromatografía a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla 0 de Sólido MS 5 Ejemplo 3 Acido enocarboxílico 0 A una solución de la 425 en CH3CN se le añade el DBU 127 850 y el anhídrido dicarboxílico 467 CAS y se 5 agita la solución oscura a durante 18 Se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se purifica el residuo por HPLC preparativa Gemini con un gradiente de contiene un de ácido a Sólido amarillo MS 0 Los compuestos de los ejemplos de la tabla 1 se obtienen de acuerdo con los métodos aplicados en el ejemplo empleando los reactivos y anhídrido de ácido carboxílico que se indican en la tabla 5 Tabla 1 0 5 0 5 Ejemplo 4 Acido enocarboxílico A una solución de la 361 en Et20 se le añade el anhídrido 361 CAS RN y la DMAP Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h y se concentra con Se purifica el residuo por HPLC preparativa Gemini con un gradiente de contiene un de ácido a Sólido ligeramente amarillo MS Los compuestos de los ejemplos de la tabla 2 se obtienen de acuerdo con los métodos aplicados en el ejemplo empleando los reactivos y anhídrido de ácido carboxílico que se indican en la tabla Tabla 2 Ejemplo 5 Acido carboxílico A una solución del 2 de metilo 181 compuesto intermedio en dioxano se le añaden H O 5 y LiOH monohidratado 51 227 y se agita la solución transparente resultante a temperatura ambiente durante 8 Se vierte la mezcla reaccionante sobre 100 de HCl acuoso 1M y 100 mi de EtOAc y se separan las fases Se extrae la fase acuosa por segunda vez con 100 de EtOAc Se 0 lavan las fases orgánicas con 100 de se secan con se filtran y se concentran con Se purifica el compuesto por cromatografía a de una columna de 20 g de gel de sílice empleando como eluyente un sistema MPLC con un gradiente de CH Cl 100 0 a 80 Sólido 5 amarillo Ejemplo 6 Acido A una solución de la 339 en THF se le añade a la LiHMDS 678 solución 1M en y se agita la mezcla reaccionante resultante a durante 30 Después se añade a el anhídrido 339 CAS Se deja calentar la mezcla reaccionante a y se agita a esta temperatura durante 2 Se vierte la mezcla reaccionante sobre 30 mi de HCl acuoso 1M y 30 mi de EtOAc y se separan las Se extrae la fase acuosa por segunda vez con 30 mi de Se lavan las fases orgánicas con 30 mi de se secan con se filtran y se concentran con Se purifica el producto por HPLC preparativa Gemini con un gradiente de contiene un de ácido a Sólido amarillo MS Los compuestos de los ejemplos de la tabla 3 se obtienen de acuerdo con los métodos aplicados en el ejemplo empleando los reactivos y anhídrido de ácido carboxílico que figuran en la tabla aplicando uno de los métodos de purificación método HPLC eluyente contiene un de ácido de a método eluyente de a método HPLC eluyente de a método HPLC eluyente de a método precipitación después de la concentración de la fase Tabla 3 Compuestos intermedios Procedimiento general Obtención del aminotiofeno Método Separación del Boc protector del Se disuelve el protegido con Boc en dioxano al y se le añade 4M en dioxano Se agita la solución a temperatura ambiente hasta que el análisis por TLC indica que la reacción ha Se concentra la mezcla reaccionante en bruto con el compuesto que se emplea para el paso siguiente sin más Método reacción de Gewald en un solo reactor A una solución del aldehido o cetona en MeOH al se le añaden el derivado de acetonitrilo heterocíclico la morfolina y azufre elemental y se agita la mezcla reaccionante a durante una Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura se extrae con EtOAc y una solución semisaturada de Se seca la fase orgánica con y carbón se concentra y se purifica el compuesto por cromatografía a través de una columna de 50 g de gel de sílice empleando como eluyente un gradiente de Método A3 cierre de anillo del aducto de Knoevenage1 A una solución del aducto de Knoevenagel en EtOH se le añade el DBU y azufre Se agita la mezcla reaccionante a durante 2 h y se vierte sobre una solución acuosa de al y EtOAc Se separan las fases y se extrae la fase acuosa por segunda vez con EtOAc Se lavan las fases orgánicas con 30 mi de se secan con se filtran y se concentran con Se purifica el compuesto por cromatografía a través de una columna de 20 g de gel de sílice empleando un sistema MPLC Isco eluyendo con un gradiente de Método Ester para la conversión del oxadiazol en A una solución del sustituido por áster de metilo o etilo en posición 3 en EtOH se le añaden la o carboximidoamida y una solución de NaOEt 21 en peso en y se agita la mezcla reaccionante a hasta que el análisis por TLC o por indican que la reacción ha En función del progreso de la reacción se puede añadir más cantidad de la ciclopropanocarboximidoamida y de la solución del etóxido Se vierte la mezcla reaccionante sobre 30 de una solución acuosa de NaHC03 al y 30 de EtOAc y se separan las Se extrae la fase acuosa por segunda vez con 30 de EtOAc y se lavan las fases orgánicas con 30 mi de se secan con se filtran y se concentran con Se purifica el producto por HPLC preparativa Gemini con un gradiente de contiene un de ácido Método Ester para la conversión del oxadiazol en empleando microondas A una solución del sustituido por áster de metilo o etilo en posición 3 en EtOH se le añade la o y el NaOEt al en peso en 2 Se realiza el calentamiento de la mezcla reaccionante con microondas hasta que el análisis por indica que la conversión es completa 30 Se vierte la mezcla reaccionante sobre 30 mi de una solución acuosa de NaHCC al y 30 mi de EtOAc y se separan las Se extrae la fase acuosa por segunda vez con 30 mi de EtOAc y se lavan las fases orgánicas con 30 mi de se secan con se filtran y se concentran con Se purifica el compuesto por cromatografía a través de una columna de 20 g de gel de sílice empleando un sistema MPLC y eluyendo con un gradiente de EtOAc a Método Reacción de Gewald en un solo reactor aplicando calentamiento de microondas A una solución del aldehido o cetona en EtOH se le añaden el derivado de acetonitrilo heterocíclico azufre y la se calienta la mezcla reaccionante en un horno microondas a durante 30 se vierte sobre 30 mi de una solución acuosa de NaHC03 al y 30 mi de EtOAc y se separan las Se extrae la fase acuosa por segunda vez con 30 mi de Se lavan las fases orgánicas con 30 mi de se secan con se filtran y se Se purifica el compuesto por cromatografía a través de una columna de 20 g de gel de sílice empleando un sistema MPLC Isco y eluyendo con un gradiente de Método Reacción de Gewald modificada en un solo reactor A una solución del aldehido o cetona en EtOH se le añaden el derivado de acetonitrilo heterocíclico y azufre elemental y se agita la mezcla reaccionante a durante 30 Se añade la morfolina por goteo durante 10 Se agita la mezcla reaccionante a durante h y se vierte sobre 30 de una solución acuosa de al y 30 mi de EtOAc y se separan las Se extrae la fase acuosa por segunda vez con 30 mi de se lavan las fases orgánicas con 30 mi de se secan con se filtran y se concentran con Se purifica el compuesto por cromatografía a través de una columna de 20 g de gel de sílice empleando un sistema Isco y eluyendo con un gradiente de Los compuestos intermedios de la tabla 4 se obtienen de acuerdo con los métodos recién descritos y empleando los materiales de partida que se indican en la tabla Tabla 4 Procedimiento general Obtención de aductos de Knoevenagel Método A una suspensión de la cetona o aldehido en tolueno se le añaden el acetonitrilo y el NH40Ac Se agita la mezcla reaccionante a durante 18 se vierte sobre una solución acuosa de NaHC03 al y EtOAc y se separan las Se extrae la fase acuosa por segunda vez con EtOAc se lavan las fases orgánicas con salmuera se secan con se filtran y se concentran con Se purifica el compuesto por cromatografía a través de una columna de 20 g de gel de sílice empleando un sistema MPLC y eluyendo con un gradiente de Se obtienen los compuestos intermedios de la tabla 5 de acuerdo con los métodos recién descritos y empleando los materiales de partida que se indican en la tabla Tabla 5 0 5 0 5 Procedimiento general Obtención de Método A una solución de la o en dioxano se le añade el propanonitrilo Se agita la mezcla reaccionante a la temperatura de reflujo durante 3 h y se concentra con Se purifica el compuesto por cromatografía a través de una columna de 330 g de gel de sílice empleando un sistema MPLC Companion Isco y eluyendo con un gradiente de Método A una suspensión del NaCN en CH3CN se le añade el éter CAS y se agita la suspensión a temperatura ambiente durante 45 A esta mezcla se le añade por goteo una solución del sustituido en posición 3 en CH3CN durante 30 Se agita la suspensión ligeramente amarilla a temperatura ambiente durante 3 se vierte sobre 100 mi de y 100 mi de EtOAc y se separan las Se extrae la fase acuosa por segunda vez con 100 de se lavan las fases orgánicas con 100 mi se secan con se filtran y se concentran con Se purifica el compuesto por cromatografía a través de una columna de 50 g de gel de sílice empleando un sistema MPLC Isco y eluyendo con un gradiente de Se obtienen los compuestos intermedios de la tabla 6 de acuerdo con los métodos recién descritos y empleando los materiales de partida que se indican en la tabla Tabla 6 Compuesto intermedio 4 de Se disuelven el ácido 979 la NEt3 136 979 y la 0 215 999 en Se agita la solución a 85 durante 5 h y despues a temperatura ambiente durante una Se filtra la suspensión formada y se lava la torta del filtro con una pequeña cantidad de Se diluye el líquido filtrado con se lava con H y Se secan las fases 5 orgánicas con y se concentran con Se purifica el material en bruto por cromatografía flash del al en obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo S 276 Compuesto intermedio 5 0 Acido 5 Se diluye el 2 en CH3CN y se enfría la solución a 10 Se añade una solución de NaH2P0 en H2O y de peróxido de hidrógeno solución al en peso en y despues una solución de NaClC en durante 5 Se agita vigorosamente el sistema bifásico resultante a 10 durante 2 Se continúa la agitación a temperatura ambiente durante una Se interrumpe la reacción enfriando a y añadiendo Se vierte la mezcla reaccionante sobre una solución acuosa de Se genera un sistema bifásico transparente añadiendo un poco de Se acidifica a pH 1 con HCl acuoso formándose una que se filtra Se lava el sólido con H2O y se seca con alto obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco 203 Compuesto intermedio 6 Se disuelve el CAS en DME se somete la solución resultante a vacío y se purga con tres Se añade el 443 se purga de nuevo el reactor con argón y se continúa la agitación a temperatura ambiente durante 15 Se añade una solución acuosa 2M de 8 mi y despues el ácido fenilborónico Se purga de nuevo el reactor can se calienta la mezcla reaccionante a y se agita durante Después de la evaporación del disolvente se recoge el residuo en Et20 y y se separan las Se seca la fase orgánica con se filtra y se Se suspende el residuo en bruto en y heptano y se separa el sólido por Se concentra el líquido filtrado y se purifica el producto en bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice de EtOAc del al en Se reúnen las fracciones que contienen producto y se siguen purificando por HPLC obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo MS Compuesto intermedio 7 enocarboxilato de metilo Al de monometilo 294 obtenido de modo similar al descrito por Tanaka y Heterocycles 179 se le añaden la DMF y el cloruro de tionilo 429 y se calienta la solución a reflujo durante 30 Se concentra la mezcla reaccionante con se diluye el residuo tres veces con tolueno y se concentra por completo para eliminar el cloruro de Se disuelve el residuo en CH2CI2 se vierte la solución sobre una solución de la 294 y la DIPEA 103 588 en CH2CI2 y se agita la solución ligeramente marrón a temperatura ambiente durante 18 Se vierte la mezcla reaccionante sobre 30 mi de una solución acuosa de NaHCC al y 30 mi de EtOAc y se separan las Se extrae la fase acuosa por segunda vez con 30 de Se lavan las fases orgánicas con 30 mi de se secan con se filtran y se concentran con Se purifica el compuesto por cromatografía a través de una columna de 20 g de gel de sílice empleando un sistema MPLC y eluyendo con un gradiente de a Sólido ligeramente amarillo MS Los compuestos intermedios de la tabla 7 se obtienen de acuerdo con el método recién descrito para el compuesto intermedio 7 y empleando los materiales de partida que se indican en la tabla Tabla 7 Ejemplo 7 Acido 0 A una solución de la 340 en éter de metilo y se le añade el anhídrido 408 CAS y se calienta la solución 5 transparente a reflujo durante 19 Se concentra la mezcla reaccionante y se purifica el producto por HPLC preparativa Gemini empleando un gradiente a de contiene un de ácido Sólido incoloro MS 0 Los compuestos de los ejemplos de la tabla 8 se obtienen de acuerdo con los métodos aplicados en el ejemplo empleando los reactivos y derivado de ácido carboxílico que se indican en la tabla 5 Tabla 8 Ejemplos 8 y 9 Acido carboxilico X Acido carboxílico A una suspensión del de etilo 652 en dioxano y se le añade el LiOH monohidratado 652 y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 6 Se añade más cantidad de LiOH monohidratado 326 Se concentra la suspensión viscosa Se suspende el residuo en H20 y se trata con HCl acuoso 1M Se extrae esta mezcla dos veces con Se lavan las fases orgánicas una vez con se secan con se filtran y se Se purifica el residuo mediante dos cromatografías en una columna de 50 g de gel de sílice empleando un sistema MPLC Companion Isco y eluyendo con un gradiente de a Por HPLC preparativa empleando una mezcla isocrática de de ácido se obtienen los isómeros Isómero que eluye en primer lugar Sólido ligeramente amarillo Isómero que eluye en segundo lugar sólido ceroso amarillo rendimiento MS Compuesto intermedio 8 Acido carboxílico Se agita a temperatura ambiente durante 1 h una mezcla de anhídrido acético DIPEA y formiato sódico Se añade por goteo una solución del carboxilato de etilo obtenido de acuerdo con en DMF y después se añaden el acetato de paladio y el LiCl Después de agitar a temperatura ambiente durante h se vierte la suspensión negra sobre una solución acuosa 2M de HCl y EtOAc y se separan las Se extrae la fase acuosa dos veces con EtOAc Se lavan las fases orgánicas dos veces con y una vez con se secan con se se tratan con gel de sílice y se Se purifica el compuesto por cromatografía a través de una columna de 120 g de gel de sílice empleando un sistema MPLC y eluyendo con un gradiente de a Aceite ligeramente marrón MS Ejemplo 10 Acido carboxílico A una solución del en CH2CI2 se le añaden a la y la trietilamina 5 y se agita la mezcla reaccionante a durante 12 Se diluye la mezcla reaccionante con CH2CI2 y se lava con una solución acuosa 2N de y después con Se seca la fase orgánica con se filtra y se Se purifica el residuo por cromatografía en una 0 columna de gel de sílice empleando un gradiente de a de este modo se obtiene el compuesto deseado en forma de sólido blanco mate MS 5 Compuesto intermedio 9 A una solución de la en THF se le añade el trifosgeno y se agita la mezcla reaccionante a durante 2 Se evapora el obteniéndose el compuesto deseado en forma de sólido incoloro que se emplea para el paso siguiente sin Los compuestos de los ejemplos de la tabla 9 se obtienen de acuerdo con los métodos aplicados en el ejemplo empleando los reactivos y anhídrido de ácido carboxílico que se indican en la tabla Tabla 9 0 5 0 5 0 5 0 5 0 5 0 5 0 5 0 Los compuestos intermedios de la tabla 10 se obtienen de acuerdo con los métodos A7 y descritos previamente y empleando el material de partida que se indica en la tabla 5 Tabla 10 0 5 0 5 Los compuestos intermedios de la tabla 11 se obtienen de acuerdo con el método B1 descrito previamente y empleando los materiales de partida que se indican en la tabla Tabla 11 Procedimiento general obtención de diazoles A una solución del en THF anhidro se le añade el anhidro y se enfría la solución a Se añade por goteo a esta temperatura el LiHMDS solución 1M en y se agita la mezcla reaccionante a durante 5 Se trata la mezcla reaccionante con una solución acuosa saturada de NH4CI y se extrae tres veces con EtOAc mi cada Se reúnen las fases se lavan can se secan con se filtran y se Se purifica el residuo por cromatografía en una columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de obteniéndose el producto deseado que puede utilizarse para el paso siguiente sin más Los compuestos intermedios de la tabla 12 se obtienen de acuerdo con el método recién descrito empleando los materiales de partida que se indican en la tabla 12 Tabla 12 Ejemplo A Puede utilizarse un compuesto de la fórmula de manera de por sí conocida como ingrediente activo para la producción de tabletas de la composición Por tableta Ingrediente activo 200 mg Celulosa microcristalina 155 mg Almidón de maíz 25 mg Talco 25 mg Hidroxipropilmetilcelulosa 20 mg 425 mg Ejemplo B Puede utilizarse un compuesto de la fórmula de una manera de por sí conocida como ingrediente activo para la producción de cápsulas de la composición Por cápsula Ingrediente activo mg Almidón de maíz mg Lactosa mg Talco mg Estearato magnésico mg mg Se hace constar que con relación a esta el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada es el que resulta claro de la presente descripción de la insufficientOCRQuality

Claims (28)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Compuestos de la fórmula (I): (I) caracterizados porque R1 y R2 se seleccionan independientemente de H, alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, cicloalquilo, ciclo-alquilalquilo, halocicloalquilo, halocicloalquilalquilo, arilo sustituido, arilalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquilalquilo sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido, aminocarbonilo sustituido, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo y carboxi, tales arilo sustituido, arilalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquilalquilo sustituido, heteroarilo sustituido y heteroarilalquilo sustituido están sustituidos por R14, R15 y R16, y tal aminocarbonilo sustituido está sustituido sobre el átomo de nitrógeno por uno o dos sustituyentes seleccionados con independencia entre H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo; R3 es un arilo sustituido, arilalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquilalquilo sustituido, heteroarilo sustituido o heteroarilalquilo sustituido, tales arilo sustituido, arilalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquilalquilo sustituido, heteroarilo sustituido y heteroarilalquilo sustituido están sustituidos por R17, R1S y R19; R4 es H o alquilo; R5 y R6 se seleccionan independientemente de H, alquilo y cicloalquilo; R7 es H, alquilo o cicloalquilo; A es NR8 o CR9R10; E es NR11 o CR12R13; R8 y RII se seleccionan independientemente de H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, cicloalquilalquilo o halocicloalquilalquilo; R9, R10, R12 y R13 se seleccionan independientemente de H, halógeno, alquilo, haloalquilo y cicloalquilo; o R5 y R12 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo sustituido, arilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido o heteroarilo sustituido, en donde el cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo sustituido, arilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido y heteroarilo sustituido están sustituidos por R20 y pueden estar sustituidos además por R21 y/o R22, pero en el caso de que R5 y R12 junto con los átomos de carbono a los que están unidos formen un arilo sustituido o heteroarilo sustituido, entonces R6 y R13 están ausentes; o R8 y R12 junto con los átomos de nitrógeno y de carbono a los que están unidos forman un heterocicloalquilo sustituido o heteroarilo sustituido, tales heterocicloalquilo sustituido y heteroarilo sustituido están sustituidos por R20 y pueden estar sustituidos además por R21 y/o R22, pero en el caso de que R8 y R12 junto con los átomos de carbono a los que están unidos formen un heteroarilo sustituido, entonces R13 está ausente; o R9 y R11 junto con los átomos de nitrógeno y de carbono a los que están unidos forman un heterocicloalquilo sustituido o heteroarilo sustituido, tales heterocicloalquilo sustituido y heteroarilo sustituido están sustituidos por R20 y pueden estar sustituidos además por R21 y/o R22, pero en el caso de que R9 y R11 junto con los átomos de carbono a los que están unidos formen un heteroarilo sustituido, entonces R10 está ausente; o R9 y R12 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo sustituido, arilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido o heteroarilo sustituido, en donde el cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo sustituido, arilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido y heteroarilo sustituido están sustituidos por R20 y pueden estar sustituidos además por R21 y/o R22, pero en el caso de que R9 y R12 junto con los átomos de carbono a los que están unidos formen un arilo sustituido o heteroarilo sustituido, entonces R10 y R13 están ausentes; o R10 y R13 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo sustituido, arilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido o heteroarilo sustituido, en donde el cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo sustituido, arilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido y heteroarilo sustituido están sustituidos por R23 y pueden estar sustituidos además por R24 y/o R25, pero en el caso de que R10 y R13 junto con los átomos de carbono a los que están unidos formen un arilo sustituido o heteroarilo sustituido, entonces R9 y R12 están ausentes; o R10 y R13 junto con los átomos de carbono a los que están unidos.forman un doble enlace; R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R23, R24 y R25 se seleccionan independientemente de H, hidroxi, oxo, halógeno, alquilo, halo-alquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxicarbonilo, carboxi y amino sustituido sobre el átomo de nitrógeno por uno o dos sustituyentes seleccionados con independencia entre H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo; n es el número cero o 1; o sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, heteroarilo sustituido, aminocarbonilo sustituido y alcoxicarbonilo, tales heterocicloalquilo sustituido y heteroarilo sustituido están sustituidos por R14, R15 y R16, y tal aminocarbonilo sustituido está sustituido sobre el átomo de nitrógeno por dos sustituyentes seleccionados con independencia entre H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo.
3. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque R1 es alquilo o cicloalquilo.
4. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, caracterizado porque R2 es H, alquilo, haloalquilo o cicloalquilo.
5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones l a 4, caracterizado porque R2 es alquilo o haloalquilo.
6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R3 es arilo sustituido o heteroarilo sustituido, tales arilo sustituido y heteroarilo sustituido están sustituidos por R17, R18 y R19.
7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R3 es pirrolidinilo, [1,2,4]-oxa-diazolilo sustituido, oxazolilo, tiazolilo sustituido, [1,2,4]tiadiazol-5-ilo sustituido o pirimidinilo, tales [1,2,4]-oxadiazolilo sustituido, » [1.2.] tiadiazol-5-ilo sustituido y tiazolilo sustituido están sustituidos por R17.
8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque R3 es [1.2.4]-oxadiazolilo sustituido por R17.
9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque R4 es H.
10. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque R7 es H.
11. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque Á es CR9R10.
12. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque E es CR12R13.
13. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones l a 12, caracterizado porque R9 y R12 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo sustituido, arilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido o heteroarilo sustituido, en donde el cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo sustituido, arilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido y heteroarilo sustituido están sustituidos por R20 y pueden estar sustituidos además por R21 y/o R22, pero en el caso de que R9 y R12 junto con los átomos de carbono a los que están unidos formen un arilo sustituido o heteroarilo sustituido, entonces R10 y R13 están ausentes.
14. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de las reivindicaciones de 1 a 13, caracterizado porque R9 y R12 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un ciclopentilo, ciclohexilo o biciclo[2.2.2]octilo.
15. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque R10 y R13 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un doble enlace.
16. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R24 y R25 se seleccionan independientem’ente de H, alquilo, haloalquilo y cicloalquilo.
17. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque se selecciona de: Acido .2-(3-fenil-tiofen-2-ilcarbamoil)-ciclopent-1-eno-carboxílico; 5-t(3-carboxi-biciclo[2.2.2]oct-2-eno-2-carbonil)-amino]-3-metil-4-(4-metil-tiazol-2-il)-tiofeno-2-carboxilato de metilo; Acido 2-[4-ciclopropil-5-metil-3-(3-metil- [1.2.4]oxadiazol-5-il)-tiofen-2-ilcarbamoil]-ciclopent-1-enocarboxílico; Acido 3-[4-ciclopropil-5-metil-3-(3-trifluorometil- [1.2.4]oxa-diazol-5-il)-tiofen-2-ilcarbamoil]-biciclo [2.2.2]oct-2-eno-2-carboxílico; Acido 2-[3-(3-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4,5-dimetil-tiofen-2-ilcarbamoil]-ciclohex-1-enocarboxílico; Acido 2-[5-ciclopropil-3-(3-ciclopropil- [1.2.4]oxadiazol-5-il)-4-metil-tiofen-2-ilcarbamoil]-ciclopent-1-enocarboxílico; Acido 3-[5-ciclopropil-3-(3-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-metil-tiofen-2-ilcarbamoil]-biciclo [2.2.2]oct-2-eno-2-carboxílico; Acido 2-[4-ciclopropil-5-metil-3-(3-metil- [1.2.4]oxadiazol-5-il)-tiofen-2-ilcarbamoil]-ciclohex-1-enocarboxílico; Acido 3-[4-ciclopropil-5-metil-3-(3-metil- [1.2.4] oxadiazol-5-il) -tiofen-2-ilcarbamoil] -biciclo [2.2 .2] oct-2-eno-2-carboxílico; Acido 2- [4-ciclopropil-3- ( 3 -ciclopropil - [1.2.4]oxadiazol-5-il)-5-metil-tiofen-2-ilcarbamoil]-ciclopent-1-enocarboxílico; Acido 3-[4-ciclopropil-3-(3-ciclopropil- [1.2.4]oxadiazol-5-il)-5-metil-tiofen-2-ilcarbamoil]-biciclo[2.2.2]oct-2-eno-2-carboxílico; Acido 3-[3-(3-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)- 4.5-dimetil-tiofen-2-ilcarbamoil]-biciclo[2.2.2]oct-2-eno-2-carboxílico; Acido 2-[3-(3-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)- 4.5-dimetil-tiofen-2-ilcarbamoil]-ciclopent-1-enocarboxílico; Acido 2-[4-ciclopropil-5-metil-3-(3-trifluorometil- [1.2.4]oxa-diazol-5-il)-tiofen-2-ilcarbamoil]-ciclopent-1-enocarboxílico; Acido 2-[3-(3-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-5-metil-tiofen-2-ilcarbamoil]-ciclopent-1-enocarboxílico; Acido 2- [3-(3-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-tiofen-2-ilcarbamoil]-ciclopent-1-enocarboxílico; Acido 2-[3-(3-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4- metil-5-oxetan-3-il-tiofen-2-ilcarbamoil]-ciclopent-1-enocarboxilico; Acido 2-[3-(3-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-metil-5-oxetan-3-il-tiofen-2-ilcarbamoil]-ciclohex-1-enocarboxí1ico; Acido 2-[3-(3-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-5-metil-4-trifluorometil-tiofen-2-ilcarbamoil]-ciclopent-1-eno-carboxilico; 5-[(2-carboxi-ciclopent-1-enocarbonil)-amino]-4-(3-ciclo-propil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-3-metil-tiofeno-2-carboxilato de etilo; Acido 2-[3-(3-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-5-dimetil-carbamoil-4-metil-tiofen-2-ilcarbamoil]-ciclopent-1-eno-carboxilico; Acido 2- [5-ciclopropil-3-(3-ciclopropil- [1,2,4]oxadiazol-5-il)-tiofen-2-ilcarbamoil]-ciclopent-1-enocarboxílico; Acido 2- [4-ciclopropil-3-(3-ciclopropil- [1,2,4]oxadiazol-5-il)-tiofen-2-ilcarbamoil]-ciclopent-1-enocarboxílico; Acido 2-[3-(3-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-metil-tiofen-2-ilcarbamoil]-ciclopent-l-enocarboxílico; Acido 2-[3-(3-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-tiofen-2-ilcarbamoil]-ciclopent-l-eno carboxílico; Acido 2-[3-(3-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-trifluoro-metil-tiofen-2-ilcarbamoil]-ciclopent-1-enocarboxílico; Acido 2-[3-(3-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-5-(5-di-metílamino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-4-metil-tiofen-2-il-carbamoil]-ciclopent-l-enocarboxí1ico; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
18. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 , caracterizado porque se selecciona de : Acido 3-[4,5-dimetil-3-(3-metil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-tiofen-2-ilcarbamoil]-biciclo[2.2.2]oct-2-eno-2-carboxílico; Acido 2- [3-(3-ciclopropil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)- 4.5-dimetil-tiofen-2-ilcarbamoil]-ciclopent-l-enocarboxílico; Acido 2- [3-(3-ciclopropil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)- 4.5-dimetil-tiofen-2-ilcarbamoil]-ciclohex-1-enocarboxílico; Acido 3- [3-(3-ciclopropil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)- 4.5-dimetil-tiofen-2-ilcarbamoil]-biciclo[2.2.2]oct-2-eno-2-carboxílico; Acido 2-[5-ciclopropil-4-metil-3-(3-metil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-tiofen-2-ilcarbamoil]-ciclopent-l-enocarboxílico; Acido 2-[5-ciclopropil-4-metil-3-(3-metil- [1,2,4]tiadiazol-5-il)-tiofen-2-ilcarbamoil]-ciclohex-1-enocarboxí1ico; Acido 3-[5-ciclopropil-4-metil-3-(3-metil- [1.2.4]tiadiazol-5-il)-tiofen-2-ilcarbamoil]-biciclo[2.2.2]oct-2-eno-2-carboxilico; Acido 2- [5-ciclopropil-3-(3-ciclopropil [1.2.4]tiadiazol-5-il)-4-metil-tiofen-2-ilcarbamoil]-cic10pent-1-enocarboxí1ico; Acido 2-[4,5-dimetil-3-(3-metil-[1,2,4]tiadiazol-5 il)-tiofen-2-ilcarbamoil]-ciclopent-1-enocarboxílico; Acido 3- [5-ciclopropil-3-(3-ciclopropil [1.2.4]tiadiazol-5-il)-4-metil-tiofen-2-ilcarbamoil]-biciclo[2.2.2]oct-2-eno-2-carboxilico; Acido (1SR,2SR)-2-[3-(3-ciclopropil [1.2.4]oxadiazol-5-il)-4,5-dimetil-tiofen-2-ilcarbamoil]-ciclohexanocarboxilico; Acido (1RS,2SR)-2-[3-(3-ciclopropil [1.2.4]oxadiazol-5-il)-4,5-dimetil-tiofen-2-ilcarbamoil]-ciclohexanocarboxilico; Acido 2-[4,5-dimetil-3-(3-metil-[1,2,4]tiadiazol-5 il)-tiofen-2-ilcarbamoil]-ciclohex-1-enocarboxílico; Acido 2- [5-ciclopropil-3-(3-ciclopropil [1.2.4]tiadiazol-5-il)-4-metil-tiofen-2-ilcarbamoil]-ciclohex-1-enocarboxí1ico; Acido 5- [3-(3-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il) 4.5-dimetil-tiofen-2-ilcarbamoil]-3,6-dihidro-2H-pirano-4-carboxílico; Acido 4- [3-(3-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)- 4.5-dimetil-tiofen-2-ilcarba oil]-5,6-dihidro-2H-pirano-3-carboxílico; Acido (R)-1-[4,5-dimetil-3-(3-trifluorometil- [1.2.4]oxadiazol-5-il)-tiofen-2-ilcarbamoil]-pirrolidina-2-carboxílico; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
19. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 , caracterizado porque se selecciona de : Acido 2-[3-(3-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)- 4.5-dimetil-tiofen-2-ilcarbamoil]-ciclohex-1-enocarboxílico; Acido 2-[5-ciclopropil-3-(3-ciclopropil- [1.2.4]oxadiazol-5-il)-4-metil-tiofen-2-ilcarbamoil]-ciclopent-1-enocarboxílico; Acido 2-[3-(3-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-5-metil-4-trifluorometil-tiofen-2-ilcarbamoil]-ciclopent-l-eno-carboxílico; Acido 2-[4,5-dimetil-3-(3-metil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-tiofen-2-ilcarbamoil]-ciclohex-1-enocarboxílico; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
20. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17619, caracterizado porque se selecciona de: Acido 2-[3-(3-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4,5-dimetil-tiofen-2-ilcarbamoil]-ciclohex-1-enocarboxílico; Acido 2-[5-ciclopropil-3-(3-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-metil-tiofen-2-ilcarbamoil]-ciclopent-l-enocarboxílico; Acido 2-[3-(3-ciclqprqpil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-5-metil-4-trifluorometil-tiofen-2-ilcarbamoil]-ciclcpent-1-eno-carboxílico; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos
21. Un proceso de obtención de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 caracterizado porque consiste en la reacción de un compuesto de la fórmula (II) en presencia de un compuesto de la fórmula (VI). en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 tienen los significados definidos en la reivindicación 1, n es el número cero, A es CR9R10 y E es CR12R13.
22. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para usrse como sustancia terapéuticamente activa.
23. Una composición farmacéutica caracterizada porque contiene un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 y un portador terapéuticamente inerte.
24. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para el tratamiento o profilaxis de la diabetes de tipo 2, la aterosclerosis, el cáncer, las enfermedades renales crónicas y la esteatohepatitis no alcohólica.
25. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 caracterizado porque para el tratamiento o profilaxis de la diabetes de tipo 2, la aterosclerosis, el cáncer, las enfermedades renales crónicas y la esteatohepatitis no alcohólica.
26. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o profilaxis de la diabetes de tipo 2, la aterosclerosis, el cáncer, las enfermedades renales crónicas y la esteatohepatitis no alcohólica.
27. Un método para el tratamiento o profilaxis de la diabetes de tipo 2, la aterosclerosis, el cáncer, las enfermedades renales crónicas y la esteatohepatitis no alcohólica, caracterizado porque consiste en administrar una cantidad eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20.
28. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizado porque se obtiene de acuerdo con el proceso de conformidad con la reivindicación 21.
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