KR20150054821A - 지방산 결합 단백질(fabp) 4 및/또는 5 억제제로서의 비-환상 티오페닐아마이드 4 및/또는 5 - Google Patents

지방산 결합 단백질(fabp) 4 및/또는 5 억제제로서의 비-환상 티오페닐아마이드 4 및/또는 5 Download PDF

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베른트 뷔텔만
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홀거 퀴네
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샌더 울리크 옵스트
한스 리흐터
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물 및 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00067

상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, A, E 및 n은 본원에 기재된 바와 같다.

Description

지방산 결합 단백질(FABP) 4 및/또는 5 억제제로서의 비-환상 티오페닐아마이드 4 및/또는 5{NON-ANNULATED THIOPHENYLAMIDES AS INHIBITORS OF FATTY ACID BINDING PROTEINI(FABP) 4 AND/OR 5}
본 발명은 포유 동물에서 치료 또는 예방에 유용한 유기 화합물, 특히 예를 들어 2형 당뇨병, 죽상동맥경화증, 만성 신장 질환, 비-알코올성 지방간염 및 암의 치료 또는 예방을 위한 지방산 결합 단백질(FABP) 4 및/또는 5 억제제, 더욱 특히 이중 FABP 4/5 억제제에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로사이클로알킬, 할로사이클로알킬알킬, 치환된 아릴, 치환된 아릴알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴알킬, 치환된 아미노카본일, 알콕시카본일, 할로알콕시카본일 및 카복시로부터 선택되고, 이때 치환된 아릴, 치환된 아릴알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴알킬은 R14, R15 및 R16으로 치환되고, 치환된 아미노카본일은 질소 원자 상에서, 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환되고;
R3은 치환된 아릴, 치환된 아릴알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴알킬이고, 이때 치환된 아릴, 치환된 아릴알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴알킬은 R17, R18 및 R19에 의해 치환되고;
R4는 H 또는 알킬이고;
R5 및 R6은 독립적으로 H, 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되고;
R7은 H, 알킬 또는 사이클로알킬이고;
A는 NR8 또는 CR9R10이고;
E는 NR11 또는 CR12R13이고;
R8 및 R11은 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 또는 할로사이클로알킬알킬로부터 선택되고;
R9, R10, R12 및 R13은 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 할로알킬 또는 사이클로알킬로부터 선택되거나; 또는
R5 및 R12는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알켄일, 치환된 아릴, 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 헤테로아릴을 형성하고, 이때 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알켄일, 치환된 아릴, 치환된 헤테로사이클로알킬 및 치환된 헤테로아릴은 R20으로 치환되고, 추가로, R21 및/또는 R22로 치환될 수 있으며, 이때 R5 및 R12가, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴을 형성하는 경우, R6 및 R13은 존재하지 않거나; 또는
R8 및 R12는, 이들이 부착되는 질소 및 탄소 원자와 함께, 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 헤테로아릴을 형성하고, 이때 치환된 헤테로사이클로알킬 및 치환된 헤테로아릴은 R20으로 치환되고, 추가로, R21 및/또는 R22로 치환될 수 있으며, 이때 R8 및 R12가, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 치환된 헤테로아릴을 형성하는 경우, R13은 존재하지 않거나; 또는
R9 및 R11은, 이들이 부착되는 질소 및 탄소 원자와 함께, 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 헤테로아릴을 형성하고, 이때 치환된 헤테로사이클로알킬 및 치환된 헤테로아릴은 R20으로 치환되고, 추가로, R21 및/또는 R22로 치환될 수 있으며, 이때 R9 및 R11이, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 치환된 헤테로아릴을 형성하는 경우, R10은 존재하지 않거나; 또는
R9 및 R12는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알켄일, 치환된 아릴, 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 헤테로아릴을 형성하고, 이때 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알켄일, 치환된 아릴, 치환된 헤테로사이클로알킬 및 치환된 헤테로아릴은 R20으로 치환되고, 추가로, R21 및/또는 R22로 치환될 수 있으며, 이때 R9 및 R12가, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴을 형성하는 경우, R10 및 R13은 존재하지 않거나; 또는
R10 및 R13은, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알켄일, 치환된 아릴, 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 헤테로아릴을 형성하고, 이때 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알켄일, 치환된 아릴, 치환된 헤테로사이클로알킬 및 치환된 헤테로아릴은 R23으로 치환되고, 추가로, R24 및/또는 R25로 치환될 수 있으며, 이때 R10 및 R13이, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴을 형성하는 경우, R9 및 R12는 존재하지 않거나; 또는
R10 및 R13은, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 이중 결합을 형성하고;
R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R23, R24 및 R25는 독립적으로 H, 하이드록시, 옥소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 알콕시카본일, 카복시, 및, 질소 원자 상에서, 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환된 아미노로부터 선택되고;
n은 0 또는 1이다.
FABP4(aP2) 및 FABP5(mal1)는 지방산 결합 단백질 패밀리의 구성원이다. FABP는 수성 세포질 환경에서 지방산에 대한 샤페론 역할을 하는 14 내지 15 kDa의 단백질이며 이의 세포 구획 간의 이동을 용이하게 한다. 지금까지 이 패밀리의 9개 이상의 구성원이 조직-특이적 발현 패턴을 갖는 것으로 확인되었다. FABP4는 주로 지방 및 대식세포뿐만 아니라 다른 세포 유형에서도 발현되지만, FABP5는 광범위한 범위의 조직 및 기관에서 발현된다. FABP는 지방산을 다른 세포 구획으로 이송하는 역할을 하며, 따라서 주요 세포 작용 예를 들어 지방세포에서의 지질 저장, 미토콘드리아에서의 지방산 산화, ER 신호전달, 지방산-의존적 유전자 발현, 세포질 효소 활성 제어, 염증성 반응의 조절 및 류코트리엔 합성에 관여한다. 혈장 FABP4는 마우스에서 지방 조직에 의해 분비되고, 상기 분비는 비만에서 이상조절되고, 항체에 의한 생체 내 혈장 FABP4의 차단은 인슐린 민감성을 개선한다.
인간의 여러 유전적 증거는 FABP4 및 FABP5의 대사성 질환에서의 역할을 지지한다. 50%의 유전자 발현 감소로 이어지는 FABP4 프로모터(SNP T-87C)의 돌연변이는 감소된 심혈관계 질환(CVD) 및 2형 당뇨(T2D) 위험과 관련되고 감소된 혈장 트라이글리세라이드(TG)와 관련된다. FABP5 유전자에서의 두 돌연변이(즉, 하나는 5'UTR(rs454550)에서의 돌연변이 및 또 하나는 프로모터(nSNP)에서의 돌연변이)는 각각 T2D의 증가된 위험(OR 4.24) 및 감소된 위험(OR 0.48)과 관련된다. 또한, 이는 죽상동맥경화증 플라크 대식세포 중의 FABP4 단백질과 mRNA 수준이 플라크 불안정성 및 CV 사멸과 관련되어 있음을 나타낸다. 결국, 많은 문헌에서 FABP4 및 FABP5 혈장 수준과 대사성 질환의 중증도 사이의 관련성을 보고하였다. 상승된 FABP4 혈장 수준은 죽상이상지질혈증, 감소된 내피 기능, 증가된 내중막(IM) 두께, 대사성 증후군, 비만 및 인슐린 내성(IR)과 관련되어 있다. 상승된 FABP5 혈장 수준은 대사성 증후군과 관련되어 있다.
마우스의 유전적 및 약리학적 연구는 대체로 인간의 증거를 확인해준다. FABP4 및 FABP5의 기능 손실은 인슐린 민감성을 개선하고 혈당을 낮추고 죽상동맥경화증을 방지하는 것으로 밝혀졌다. 고지방(HF) 식이의 FABP4 녹아웃(knockout) 마우스는 FABP5의 지방질에서의 보상적 상향조절에 의해 강화된 대사 개선을 보여주었다. 고지방 식이의 FABP5 유전자의 결실을 갖는 마우스는 체중 감소 및 개선된 글루코스 및 인슐린 내성을 보여주었다. FABP4/FABP5 이중-녹아웃 마우스는 고혈당증, 인슐린 내성 및 간 지방증으로부터 강력하게 보호되었다. 또한, ApoE 결핍 배경에서, FABP4 및 FABP5 결실은 죽상동맥경화증의 발달 및 증가된 수명에 대해 매우 방어적이었다. 특정 FABP4 억제제(BMS309403)는, ob/ob 마우스의 클램프 연구에서, 간 글루코스 생성 감소, 근육과 지방질에서의 글루코스 흡수 증가 및 간 지방증의 감소를 보였지만, 체중 및 에너지 소비의 변화는 전혀 보이지 않았다. 또한, 이는 ApoE KO 마우스에서의 죽상동맥경화증 플라크 형성의 감소를 보였다. 문헌[J. Lipid Res. 2011, 52, 646]에 기재된 이중 FABP4/5 억제제 화합물 3은, HF 식이 중인 마우스에서, 혈장 트라이글리세라이드 및 유리 지방산의 감소를 보였지만, 인슐린 및 글루코스 내성에서의 개선은 전혀 보이지 않았다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 이의 상기 언급된 염 및 에스터; 및 이의 치료 활성 물질로서의 용도; 상기 화합물, 중간체, 약학 조성물, 또는 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터를 함유하는 약제의 제조 방법; 상기 화합물, 염 또는 에스터의 질병 치료 또는 예방을 위한, 특히 2형 당뇨병, 대사성 증후군, 죽상동맥경화증, 이상지질혈증, 염증, 지방증 및/또는 섬유증을 비롯한 간 질환 예컨대 비-알코올성 지방간 질환, 특히 비-알코올성 지방간염, 비만, 지방이상증 예컨대 유전성 및 의원성 지방이상증, 암, 내피 증식 및 혈관신생에 의한 안구 질환 예컨대 황반 변성 및 망막증, 폐 질환 예컨대 천식, 기관지폐형성 장애 및 만성 폐쇄성 폐 질환, 유육종증, 만성 신장 질환 예컨대 혈관염, 국소 분절성 사구체 경화증, 당뇨병성 신증, 홍반성 신염, 다낭성 신장 질환 및 약물- 또는 독소-유도 만성 세뇨관간질성 신염, 만성 염증성 및 자가면역 염증성 질환, 자가전증 및 다낭성 난소 증후군의 치료 또는 예방을 위한 용도; 및 상기 화합물, 염 또는 에스터의 2형 당뇨병, 대사성 증후군, 죽상동맥경화증, 이상지질혈증, 염증, 지방증 및/또는 섬유증을 비롯한 간 질환 예컨대 비-알코올성 지방간 질환, 특히 비-알코올성 지방간염, 비만, 지방이상증 예컨대 유전성 및 의원성 지방이상증, 암, 내피 증식 및 혈관신생에 의한 안구 질환 예컨대 황반 변성 및 망막증, 폐 질환 예컨대 천식, 기관지폐형성 장애 및 만성 폐쇄성 폐 질환, 유육종증, 만성 신장 질환 예컨대 혈관염, 국소 분절성 사구체 경화증, 당뇨병성 신증, 홍반성 신염, 다낭성 신장 질환 및 약물- 또는 독소-유도 만성 세뇨관간질성 신염, 만성 염증성 및 자가면역 염증성 질환, 자가전증 및 다낭성 난소 증후군의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 용도이다.
본 발명의 화합물은 FABP 4 및/또는 5 억제제, 더욱 특히 이중 FABP 4 및 5 억제제이다. 본 발명의 화학식 I의 일부 특정 화합물은 또한 FABP3 및/또는 1에 비해 선택적인 FABP 4 및/또는 5 억제제이다.
용어 "알콕시"는 화학식 -O-R'(이때, R'은 알킬 기임)의 기를 나타낸다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 및 3급-부톡시를 포함한다. 특정 알콕시 기는 메톡시, 에톡시 및 이소프로폭시를 포함한다. 더욱 특정 알콕시 기는 메톡시이다.
용어 "알콕시알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 알콕시 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 알콕시알킬 기의 예는 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 메톡시프로필 및 에톡시프로필을 포함한다. 특정 알콕시알킬 기는 메톡시메틸 및 메톡시에틸을 포함한다. 더욱 특정 알콕시알킬 기는 메톡시에틸이다.
용어 "알콕시카본일"은 화학식 -C(O)-R'(이때, R'은 알콕시 기임)의 기를 나타낸다. 알콕시카본일 기의 예는 R'이 메톡시, 에톡시카본일, n-프로폭시카본일, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 및 3급-부톡시인 기를 포함한다. 특정 알콕시카본일 기는 R'이 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 3급-부톡시인 기를 포함한다. 더욱 특정 알콕시카본일 기에서, R'은 메톡시 또는 에톡시이다.
용어 "알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자, 특히 1 내지 7개의 탄소 원자, 더욱 특히 1 내지 4개의 탄소 원자의 1가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸을 나타낸다. 특정 알킬은 메틸이다.
용어 "알킬사이클로알킬"은 사이클로알킬 기의 수소 원자들 중 적어도 하나가 알킬 기로 대체된 사이클로알킬 기를 나타낸다. 알킬사이클로알킬의 예는 메틸-사이클로프로필, 다이메틸-사이클로프로필, 메틸-사이클로부틸, 다이메틸-사이클로부틸, 메틸-사이클로펜틸, 다이메틸-사이클로펜틸, 메틸-사이클로헥실 및 다이메틸-사이클로헥실을 포함한다. 특정 알킬사이클로알킬 기는 메틸-사이클로프로필 및 다이메틸-사이클로프로필을 포함한다.
용어 "알킬사이클로알킬알킬"은 알킬 기의 수소 원자들 중 적어도 하나가 알킬사이클로알킬 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 알킬사이클로알킬알킬의 예는 메틸-사이클로프로필메틸, 다이메틸-사이클로프로필메틸, 메틸-사이클로프로필에틸, 다이메틸-사이클로프로필에틸, 메틸-사이클로부틸메틸, 다이메틸-사이클로부틸메틸, 메틸-사이클로부틸에틸, 다이메틸-사이클로부틸에틸, 메틸-사이클로펜틸메틸, 다이메틸-사이클로펜틸메틸, 메틸-사이클로펜틸에틸, 다이메틸-사이클로펜틸에틸, 메틸-사이클로헥실메틸, 다이메틸-사이클로헥실메틸, 메틸-사이클로헥실에틸, 다이메틸-사이클로헥실에틸, 메틸-사이클로헵틸메틸, 다이메틸-사이클로헵틸메틸, 메틸-사이클로헵틸에틸, 다이메틸-사이클로헵틸에틸, 메틸-사이클로옥틸메틸, 다이메틸-사이클로옥틸메틸, 메틸-사이클로옥틸에틸 및 다이메틸-사이클로옥틸에틸을 포함한다.
용어 "아미노"는 -NH2 기를 나타낸다.
용어 "아미노카본일"은 화학식 -C(O)-NH2 기를 나타낸다.
용어 "아릴"은 6 내지 10개의 탄소 고리 원자를 포함하는 1가 방향족 카보사이클릭 모노- 또는 바이사이클릭 고리 시스템을 나타낸다. 아릴 잔기의 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다. 특정 아릴 기는 페닐이다.
용어 "아릴알킬"은 알킬 기의 수소 원자들 중 적어도 하나가 아릴 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 아릴알킬의 예는 페닐메틸 및 페닐에틸을 포함한다.
용어 "카본일"은 -C(O)- 기를 나타낸다.
용어 "카복시"는 -C(O)OH 기를 나타낸다.
용어 "사이클로알켄일"은 3 내지 8개의 고리 탄소 원자의 1가 불포화 비-방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 탄화수소 기를 나타낸다. 특정 사이클로알켄일 기는 모노사이클릭이다. 사이클로알켄일 기의 예는 사이클로부텐일, 사이클로펜텐일 및 사이클로헥센일을 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 10개의 고리 탄소 원자의 1가 포화 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 탄화수소 기, 특히 3 내지 8개의 고리 탄소 원자의 1가 포화 모노사이클릭 탄화수소 기를 나타낸다. 바이사이클릭은 2개의 탄소 원자를 공유하는 2개의 포화된 또는 부분적으로 포화된 카보사이클로 이루어진 것을 의미한다. 특정 사이클로알킬 기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 바이사이클로[2.2.2]헵탄일, 바이사이클로[2.2.2]옥탄일, 치환된 바이사이클로[2.2.2]헵탄일 및 치환된 바이사이클로[2.2.2]옥탄일이다.
R1, R2, R17, R18 및 R19의 경우, 사이클로알킬의 특정 예는 사이클로프로필이다.
R9 및 R12가 부착된 탄소 원자와 함께 형성된 사이클로알킬의 경우, 사이클로알킬의 특정 예는 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 바이사이클로[2.2.2]옥탄일이다.
용어 "사이클로알킬알킬"은 알킬 기의 수소 원자들 중 적어도 하나가 사이클로알킬 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 사이클로알킬알킬의 예는 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로부틸프로필 및 사이클로펜틸부틸을 포함한다.
용어 "할로알콕시"는 알콕시 기의 수소 원자들 중 적어도 하나가 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된 알콕시 기를 나타낸다.
용어 "퍼할로알콕시"는 알콕시 기의 모든 수소 원자들이 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된 알콕시 기를 나타낸다. 할로알콕시의 예는 플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 트라이플루오로에톡시, 트라이플루오로메틸에톡시, 트라이플루오로다이메틸에톡시 및 펜타플루오로에톡시를 포함한다. 특정 할로알콕시 기는 트라이플루오로메톡시, 트라이플루오로에톡시 및 트라이플루오로메틸에톡시이다.
용어 "할로알콕시알킬"은 알킬 기의 수소 원자들 중 적어도 하나가 할로알콕시 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 할로알콕시알킬의 예는 플루오로메톡시메틸, 다이플루오로메톡시메틸, 트라이플루오로메톡시메틸, 플루오로에톡시메틸, 다이플루오로에톡시메틸, 트라이플루오로에톡시메틸, 플루오로메톡시에틸, 다이플루오로메톡시에틸, 트라이플루오로메톡시에틸, 플루오로에톡시에틸, 다이플루오로에톡시에틸, 트라이플루오로에톡시에틸, 플루오로메톡시프로필, 다이플루오로메톡시프로필, 트라이플루오로메톡시프로필, 플루오로에톡시프로필, 다이플루오로에톡시프로필 및 트라이플루오로에톡시프로필을 포함한다. 특정 할로알콕시알킬은 2,2-다이플루오로에톡시에틸이다.
용어 "할로알콕시카본일"은 화학식 -C(O)-R'(여기서, R'은 할로알콕시 기임) 기를 나타낸다. 할로알콕시카본일 기의 예는 화학식 -C(O)-R' 기를 포함하며, 여기서 R'은 플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 트라이플루오로에톡시, 트라이플루오로메틸에톡시, 트라이플루오로다이메틸에톡시 또는 펜타플루오로에톡시이다.
용어 "할로알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 용어 "퍼할로알킬"은 알킬 기의 모든 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 할로알킬의 예는 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸, 트라이플루오로메틸에틸 및 펜타플루오로에틸을 포함한다. 특정 할로알킬 기는 트라이플루오로메틸 및 트라이플루오에틸이다.
용어 "할로사이클로알킬"은 사이클로알킬 기의 수소 원자들 중 적어도 하나가 동일하거나 상이한 할로겐 원자, 특히 플루오로 원자로 대체된 사이클로알킬 기를 나타낸다. 할로사이클로알킬 기의 예는 플루오로사이클로프로필, 다이플루오로사이클로프로필, 플루오로사이클로부틸 및 다이플루오로사이클로부틸을 포함한다.
용어 "할로사이클로알킬알킬"은 알킬 기의 수소 원자들 중 적어도 하나가 할로사이클로알킬로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 할로사이클로알킬알킬의 예는 플루오로사이클로프로필메틸, 플루오로사이클로프로필에틸, 다이플루오로사이클로프로필메틸, 다이플루오로사이클로프로필에틸, 플루오로사이클로부틸메틸, 플루오로사이클로부틸에틸, 다이플루오로사이클로부틸메틸 및 다이플루오로사이클로부틸에틸을 포함한다.
용어 "할로겐" 및 "할로"는 본원에서 상호교환적으로 사용되고 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다. 특정 할로겐은 클로로 및 플루오로이다. 더욱 특히, 할로겐은 플루오로이다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자가 탄소인 5 내지 12개의 고리 원자의 1가 방향족 헤테로사이클릭 모노- 또는 바이사이클릭 고리 시스템을 나타낸다. 헤테로아릴 잔기의 예는 피롤릴, 푸란일, 티엔일, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 테트라졸릴, 피리딘일, 피라진일, 피라졸릴, 피리다진일, 피리미딘일, 트라이아진일, 아제핀일, 다이아제핀일, 이속사졸릴, 벤조푸란일, 이소티아졸릴, 벤조티엔일, 인돌릴, 이소인돌릴, 이소벤조푸란일, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈옥사다이아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 푸린일, 퀴놀린일, 이소귀놀린일, 퀴나졸린일 또는 퀴녹살린일을 포함한다. 특정 헤테로아릴 기는 옥사다이졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티아다이졸릴, 피리딘일 또는 피리미딘일이다. 또 하나의 특정 헤테로아릴 기는 [1,2,4]-옥사다이아졸릴, 티아졸릴 및 티아다이아졸릴이다.
R1 및 R2의 경우, 특정 헤테로아릴 기는 티아다이아졸릴이다.
R3의 경우, 특정 헤테로아릴 기는 티아졸릴, [1,2,4]-티아다이아졸릴 및 [1,1,4]-옥사다이아졸릴이다.
용어 "헤테로아릴알킬"은 알킬 기의 수소 원자들 중 적어도 하나가 헤테로아릴 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자가 탄소인 4 내지 9개의 고리 원자의 1가 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노 또는 바이사이클릭 고리 시스템을 나타낸다. 바이사이클릭은 2개의 고리 원자를 공유하는 2개의 사이클, 즉 2개의 고리를 분리하는 가교는 단일 결합이거나 또는 1 또는 2개의 고리 원자들의 쇄로 이루어진 것을 의미한다. 모노사이클릭 포화된 헤테로사이클로알킬의 예는 4,5-다이하이드로-옥사졸릴, 옥세탄일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 2-옥소-피롤리딘-3-일, 2-옥소-피롤리딘-3-일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로-티엔일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 옥사졸리딘일, 이속사졸리딘일, 티아졸리딘일, 피페리딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일, 1,1-다이옥소-티오모폴린-4-일, 아제판일, 다이아제판일, 호모피페라진일 또는 옥사아제판일이다. 바이사이클릭 포화된 헤테로사이클로알킬의 예는 8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 퀴누클리딘일, 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 9-아자-바이사이클로[3.3.1]논일, 3-옥사-9-아자-바이사이클로[3.3.1]논일 또는 3-티아-9-아자-바이사이클로[3.3.1]논일이다. 부분적으로 불포화된 헤테로사이클로알킬의 예는 다이하이드로푸릴, 이미다졸린일, 다이하이드로-옥사졸릴, 테트라하이드로-피리딘일 또는 다이하이드로피란일이다. 헤테로사이클로알킬 기의 또 하나의 특정 예는 옥세탄일이다.
용어 "헤테로사이클로알킬알킬"은 알킬 기의 수소 원자들 중 적어도 하나가 헤테로사이클로알킬 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다.
용어 "하이드록시"는 -OH 기를 나타낸다.
용어 "하이드록시알킬"은 알킬 기의 수소 원자들 중 적어도 하나가 하이드록시 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 하이드록시알킬의 예는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시메틸프로필 및 다이하이드로프로필을 포함한다. 특정 예는 하이드록시메틸 및 하이드록시에틸이다.
용어 "옥소"는 =O 기를 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌, 유리(free) 염기 또는 유리 산의 생물학적 효과 및 특성을 갖는 염을 지칭한다. 염은 무기산 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 특히 염산 및 유기산 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등으로 형성된다. 또한, 이러한 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 첨가하여 제조할 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 비-제한적으로 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염은 비-제한적으로 1급, 2급 및 3급 아민, 치환된 아민 예를 들어 자연적으로 발생하는 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지 예컨대 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 리신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리아민 수지 등을 포함한다. 화학식 I의 화합물의 특정의 약학적으로 허용가능한 염은 염산 염, 메탄설폰산 염 및 시트르산 염이다. 화학식 I의 화합물의 특정의 약학적으로 허용가능한 염은 또한 나트륨 및 칼륨 염이다.
"약학적으로 허용가능한 에스터"는 화학식 I의 화합물이 작용기에서 유도되어 생체 내 모 화합물로 다시 전환할 수 있는 유도체를 제공할 수 있는 화합물을 의미한다. 이러한 화합물의 예는 생리학적으로 허용되고 대사적으로 불안정한 에스터 유도체 예를 들어 메톡시메틸 에스터, 메틸티오메틸 에스터 및 피발로일옥시메틸 에스터를 포함한다. 또한, 대사적으로 불안정한 에스터와 유사하게, 생체 내 화학식 I의 모 화합물을 생성할 수 있는 화학식 I의 화합물의 임의의 생리학적으로 허용가능한 등가물이 본 발명의 범주 내에 포함된다.
용어 "보호기"(PG)는, 합성 화학과 통상 관련된 의미로, 화학 반응이 또 다른 비보호된 반응 부위에서 선택적으로 수행될 수 있도록 다작용성 화합물의 반응 부위를 선택적으로 차단하는 기를 나타낸다. 보호기는 적합한 지점에서 제거될 수 있다. 보호기의 예는 아미노-보호기, 카복시-보호기 또는 하이드록시-보호기이다. 특정 보호기는 3급-부톡시카본일(Boc), 벤질옥시카본일(Cbz), 플루오렌일메톡시카본일(Fmoc) 및 벤질(Bn)이다. 또 하나의 특정 보호기는 3급-부톡시카본일(Boc) 및 플루오렌일메톡시카본일(Fmoc)이다. 더욱 특정 보호기는 3급-부톡시카본일(Boc)이다.
화학식 I의 화합물은 여러 비대칭 중심을 함유할 수 있고 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물 예컨대 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체성 라세미체 또는 부분입체이성질체성 라세미체들의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
칸-잉골드-프레로그(Cahn-Ingold-Prelog) 규칙에 따라, 비대칭 탄소 원자는 "R" 또는 "S" 배열일 수 있다.
또한, 본 발명의 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터, 특히 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 더욱 특히 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이다.
본 발명의 또 하나의 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이되, 이때 R1 및 R2는 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로아릴, 치환된 아미노카본일 및 알콕시카본일로부터 선택되고, 이때 치환된 헤테로사이클로알킬 및 치환된 헤테로아릴은 R14, R15 및 R16으로 치환되고, 치환된 아미노카본일은 질소 원자 상에서, 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환된다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이되, 이때 R1 및 R2는 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로아릴, 치환된 아미노카본일 및 알콕시카본일로부터 선택되고, 이때 치환된 헤테로사이클로알킬 및 치환된 헤테로아릴은 R14, R15 및 R16으로 치환되고, 치환된 아미노카본일은 질소 원자 상에서 독립적으로 알킬로부터 선택되는 2개의 치환체에 의해 치환된다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이되, 이때 R1 및 R2는 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로아릴, 치환된 아미노카본일 및 알콕시카본일로부터 선택되고, 이때 치환된 헤테로사이클로알킬 및 치환된 헤테로아릴은 R14, R15 및 R16으로 치환되고, 치환된 아미노카본일은 질소 원자 상에서, 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬로부터 선택되는 2개의 치환체에 의해 치환된다.
본 발명의 또 하나의 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이되, 이때 R1은 알킬 또는 사이클로알킬이다.
본 발명의 또 하나의 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이되, 이때 R1은 H, 알킬, 할로알킬 또는 사이클로알킬이다.
본 발명의 또 하나의 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이되, 이때 R2는 알킬 또는 할로알킬이다.
본 발명의 또 다른 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이되, 이때 R1 및 R2는 독립적으로 H, 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택된다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이되, 이때 R1 및 R2는 알킬이다.
본 발명의 또 하나의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이되, 이때 R3은 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴은 R17, R18 및 R19로 치환된다.
본 발명의 또 하나의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이되, 이때 R3은 R17, R18 및 R19로 치환된 헤테로아릴이다.
또한, 본 발명의 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이되, 이때 R3은 피롤리딘일, 치환된 [1,2,4]-옥사다이아졸릴, 옥사졸릴, 치환된 티아졸릴, 치환된 [1,2,4]티아다이아졸릴-5-일 또는 피리미딘일이고, 이때 치환된 [1,2,4]-옥사다이아졸릴, 치환된 [1,2,4]티아다이아졸릴-5-일 및 치환된 티아졸릴은 R17로 치환된다.
또한, 본 발명의 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이되, 이때 R3은 피롤리딘일, 치환된 [1,2,4]-옥사다이아졸릴, 옥사졸릴, 치환된 티아졸릴 또는 피리미딘일이고, 이때 치환된 [1,2,4]-옥사다이아졸릴 및 치환된 티아졸릴은 R17로 치환된다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이되, 이때 R3은 치환된 [1,2,4]-옥사다이아졸릴 또는 치환된 [1,2,4]티아다이아졸-5-일이고, 이때 치환된 [1,2,4]-옥사다이아졸릴 및 치환된 [1,2,4]티아다이아졸-5-일은 R17로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이되, 이때 R3은 R17로 치환된 [1,2,4]-옥사다이아졸릴이다.
본 발명의 또 하나의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이되, 이때 R4는 H이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이되, 이때 R7은 H이다.
또한, 본 발명의 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이되, 이때 A는 CR9R10이다.
본 발명의 또 하나의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이되, 이때 E는 CR12R13이다.
본 발명의 또 하나의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이되, 이때 A가 NR8인 경우, E는 CR12R13이다.
본 발명의 또 하나의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이되, 이때 E가 NR11인 경우, A는 CR9R10이다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이되, 이때 R9 및 R12는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알켄일, 치환된 아릴, 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 헤테로아릴을 형성하고, 이때 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알켄일, 치환된 아릴, 치환된 헤테로사이클로알킬 및 치환된 헤테로아릴은 R20으로 치환되고, 추가로, R21 및/또는 R22로 치환될 수 있으며, 이때 R9 및 R12가, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴을 형성하는 경우, R10 및 R13은 존재하지 않는다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이되, 이때 R9 및 R12는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, R20으로 치환된 사이클로알킬을 형성한다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이되, 이때 R9 및 R12는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 바이사이클로[2.2.2]옥틸을 형성한다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이되, 이때 R9 및 R12는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 형성한다.
본 발명의 실시양태는 또한 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이되, 이때 R10 및 R13은, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 이중 결합을 형성한다.
본 발명의 실시양태는 또한 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이되, 이때 R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R23, R24 및 R25는 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬 및 사이클로알킬로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이되, 이때 R14는 사이클로알킬이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이되, 이때 R17은 H, 알킬, 할로알킬 또는 사이클로알킬이다.
본 발명의 또 다른 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이되, 이때 R17은 알킬 또는 사이클로알킬이다.
본 발명의 또 하나의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이되, 이때 R17은 사이클로알킬이다.
본 발명의 더욱 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이되, 이때 R18, R19, R20, R21 및 R23은 H이다.
본 발명의 특정 실시양태는 또한 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이되, 이때 n은 0 또는 1이다.
본 발명의 또 하나의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이되, 이때
R1 및 R2는 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되고;
R3은 R17로 치환된 헤테로아릴이고;
R4는 H이고;
R7은 H이고;
A는 CR9R10이고;
E는 CR12R13이고;
R9 및 R12는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, R20으로 치환된 사이클로알킬을 형성하고;
R10 및 R13은, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 이중 결합을 형성하고;
R17은 H, 알킬, 할로알킬 또는 사이클로알킬이고;
R20은 H이고;
n은 0이다.
본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 구체적인 예는 하기 화합물들로부터 선택되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
2-(3-페닐-티오펜-2-일카밤오일)-사이클로펜트-1-엔카복실산;
5-[(3-카복시-바이사이클로[2.2.2]옥트-2-엔-2-카본일)-아미노]-3-메틸-4-(4-메틸-티아졸-2-일)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스터;
　2-[4-사이클로프로필-5-메틸-3-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-티오펜-2-일카밤오일]-사이클로펜트-1-엔카복실산;
　3-[4-사이클로프로필-5-메틸-3-(3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-티오펜-2-일카밤오일]-바이사이클로[2.2.2]옥트-2-엔-2-카복실산;
　2-[3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-4,5-다이메틸-티오펜-2-일카밤오일]-사이클로헥스-1-엔카복실산;
　2-[5-사이클로프로필-3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-4-메틸-티오펜-2-일카밤오일]-사이클로펜트-1-엔카복실산;
　3-[5-사이클로프로필-3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-4-메틸-티오펜-2-일카밤오일]-바이사이클로[2.2.2]옥트-2-엔-2-카복실산;
　2-[4-사이클로프로필-5-메틸-3-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-티오펜-2-일카밤오일]-사이클로헥스-1-엔카복실산;
　3-[4-사이클로프로필-5-메틸-3-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-티오펜-2-일카밤오일]-바이사이클로[2.2.2]옥트-2-엔-2-카복실산;
　2-[4-사이클로프로필-3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-5-메틸-티오펜-2-일카밤오일]-사이클로펜트-1-엔카복실산;
　3-[4-사이클로프로필-3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-5-메틸-티오펜-2-일카밤오일]-바이사이클로[2.2.2]옥트-2-엔-2-카복실산;
　3-[3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-4,5-다이메틸-티오펜-2-일카밤오일]-바이사이클로[2.2.2]옥트-2-엔-2-카복실산;
　2-[3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-4,5-다이메틸-티오펜-2-일카밤오일]-사이클로펜트-1-엔카복실산;
　2-[4-사이클로프로필-5-메틸-3-(3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-티오펜-2-일카밤오일]-사이클로펜트-1-엔카복실산;
2-[3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-5-메틸-티오펜-2-일카밤오일]-사이클로펜트-1-엔카복실산;
2-[3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-티오펜-2-일카밤오일]-사이클로펜트-1-엔카복실산;
2-[3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-4-메틸-5-옥세탄-3-일-티오펜-2-일카밤오일]-사이클로펜트-1-엔카복실산;
2-[3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-4-메틸-5-옥세탄-3-일-티오펜-2-일카밤오일]-사이클로헥스-1-엔카복실산;
2-[3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-5-메틸-4-트라이플루오로메틸-티오펜-2-일카밤오일]-사이클로펜트-1-엔카복실산;
5-[(2-카복시-사이클로펜트-1-엔카본일)-아미노]-4-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-3-메틸-티오펜-2-카복실산 에틸 에스터;
2-[3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-5-다이메틸카밤오일-4-메틸-티오펜-2-일카밤오일]-사이클로펜트-1-엔카복실산;
2-[5-사이클로프로필-3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-티오펜-2-일카밤오일]-사이클로펜트-1-엔카복실산;
2-[4-사이클로프로필-3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-티오펜-2-일카밤오일]-사이클로펜트-1-엔카복실산;
2-[3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-4-메틸-티오펜-2-일카밤오일]-사이클로펜트-1-엔카복실산;
2-[3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-티오펜-2-일카밤오일]-사이클로펜트-1-엔카복실산;
2-[3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-4-트라이플루오로메틸-티오펜-2-일카밤오일]-사이클로펜트-1-엔카복실산; 및
2-[3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-5-(5-다이메틸아미노-[1,2,4]티아다이아졸-3-일)-4-메틸-티오펜-2-일카밤오일]-사이클로펜트-1-엔카복실산.
본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 구체적인 예는 하기 화합물들로부터 선택되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
3-[4,5-다이메틸-3-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-티오펜-2-일카밤오일]-바이사이클로[2.2.2]옥트-2-엔-2-카복실산;
2-[3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-4,5-다이메틸-티오펜-2-일카밤오일]-사이클로펜트-1-엔카복실산;
2-[3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-4,5-다이메틸-티오펜-2-일카밤오일]-사이클로헥스-1-엔카복실산;
3-[3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-4,5-다이메틸-티오펜-2-일카밤오일]-바이사이클로[2.2.2]옥트-2-엔-2-카복실산;
　2-[5-사이클로프로필-4-메틸-3-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-티오펜-2-일카밤오일]-사이클로펜트-1-엔카복실산;
　2-[5-사이클로프로필-4-메틸-3-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-티오펜-2-일카밤오일]-사이클로헥스-1-엔카복실산;
　3-[5-사이클로프로필-4-메틸-3-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-티오펜-2-일카밤오일]-바이사이클로[2.2.2]옥트-2-엔-2-카복실산;
2-[5-사이클로프로필-3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-4-메틸-티오펜-2-일카밤오일]-사이클로펜트-1-엔카복실산;
2-[4,5-다이메틸-3-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-티오펜-2-일카밤오일]-사이클로펜트-1-엔카복실산;
3-[5-사이클로프로필-3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-4-메틸-티오펜-2-일카밤오일]-바이사이클로[2.2.2]옥트-2-엔-2-카복실산;
(1SR,2SR)-2-[3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-4,5-다이메틸-티오펜-2-일카밤오일]-사이클로헥산카복실산;
(1RS,2SR)-2-[3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-4,5-다이메틸-티오펜-2-일카밤오일]-사이클로헥산카복실산;
2-[4,5-다이메틸-3-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-티오펜-2-일카밤오일]-사이클로헥스-1-엔카복실산;
2-[5-사이클로프로필-3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-4-메틸-티오펜-2-일카밤오일]-사이클로헥스-1-엔카복실산;
5-[3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-4,5-다이메틸-티오펜-2-일카밤오일]-3,6-다이하이드로-2H-피란-4-카복실산;
4-[3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-4,5-다이메틸-티오펜-2-일카밤오일]-5,6-다이하이드로-2H-피란-3-카복실산; 및
(R)-1-[4,5-다이메틸-3-(3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-티오펜-2-일카밤오일]-피롤리딘-2-카복실산.
본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 또 하나의 구체적인 예는 하기 화합물들로부터 선택되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
　2-[3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-4,5-다이메틸-티오펜-2-일카밤오일]-사이클로헥스-1-엔카복실산;
　2-[5-사이클로프로필-3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-4-메틸-티오펜-2-일카밤오일]-사이클로펜트-1-엔카복실산;
2-[3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-5-메틸-4-트라이플루오로메틸-티오펜-2-일카밤오일]-사이클로펜트-1-엔카복실산; 및
2-[4,5-다이메틸-3-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-티오펜-2-일카밤오일]-사이클로헥스-1-엔카복실산.
본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 또 하나의 구체적인 예는 또한 하기 화합물들로부터 선택되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
2-[3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-4,5-다이메틸-티오펜-2-일카밤오일]-사이클로헥스-1-엔카복실산;
　2-[5-사이클로프로필-3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-4-메틸-티오펜-2-일카밤오일]-사이클로펜트-1-엔카복실산; 및
2-[3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-5-메틸-4-트라이플루오로메틸-티오펜-2-일카밤오일]-사이클로펜트-1-엔카복실산.
본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 제조 방법은 본 발명의 목적이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적이거나 수렴적인 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 합성은 하기 일반 반응식으로 나타난다. 생성된 생성물의 반응 및 정제를 수행하는 데 필요한 기술은 당해 분야 숙련자에게 공지되어 있다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물이 반응 중에 생성되는 경우, 이러한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체는 본원에 기재된 방법 또는 당해 분야 숙련자에게 공지된 방법, 예컨대, 키랄 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다. 출발 물질 또는 화학식 I의 화합물 중 하나가 안정적이지 않거나 또는 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건 하에서 반응성인 작용기를 하나 이상 함유하는 경우, 적절한 보호기가 당해 분야에 공지된 방법을 적용한 중요 단계 이전에 도입될 수 있다. 이러한 보호기는 문헌에 기재된 표준 방법을 사용하는 합성 후반부 단계에서 제거될 수 있다. 하기 상세한 공정에 사용된 치환기 및 지수는 본원에 제공된 의미를 갖는다.
하기 약어가 본원에서 사용된다:
AcCl = 아세틸 클로라이드, tert-BuOH = 3급-부틸 알코올, CDI = N,N'-카본일다이이미다졸, CHCl3 = 클로로폼, CH2Cl2 = 다이클로로메탄, CH3CN = 아세토니트릴, Cs2CO3 = 탄산세슘, DBU = 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔, DCC = N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드, DIPEA = 다이이소프로필에틸아민(휘니그(Huenig) 염기), DMAP = 4-다이메틸아미노피리딘, DMA = N,N-다이메틸아세트아마이드, DME = 1,2-다이메톡시에탄, DMF = N,N-다이메틸폼아마이드, DMSO = 다이메틸설폭사이드, EDCI = 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드, ESI = 전기분무 이온화, EtOAc = 에틸 아세테이트, EtOH = 에탄올, Et2O = 다이에틸 에터, h = 시간, HATU = O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N, N' , N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트, HCl = 염산, H2O = 물, HOBt = 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸, HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피, K2CO3 = 탄산칼륨, KF = 불화칼륨, KHCO3 = 중탄산칼륨, LiHMDS = 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드, LiOH = 수산화리튬, MeOH = 메탄올, MgSO4 = 황산 마그네슘, min. = 분, MPLC = 중간 압력 액체 크로마토그래피, MS = 질량 스펙트럼, 무카이야마(Mukaiyama) 시약 = 2-클로로- 또는 2-브로모-1-메틸피리디늄 요오다이드, Na2SO4 = 황산 나트륨, NaClO2 = 나트륨 클로라이트; NaCN = 나트륨 시아나이드, NaH = 수소화나트륨, NaHCO3 = 중탄산나트륨, NaH2PO4 = 인산이수소나트륨, NaOEt = 나트륨 에톡사이드, NaOH = 수산화나트륨, NaOMe = 메톡시화나트륨, NEt3 = 트라이에틸아민, NH4Cl = 염화암모늄, NH4OAc = 아세트산암모늄, Pd(Ph3P)4 = 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0), RT = 실온, TBAF = 테트라부틸암모늄 플루오라이드, TBTU = O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트, THF = 테트라하이드로푸란, TBME = 3급-부틸 메틸 에터, TFA = 트라이플루오로아세트산, TLC = 박층 크로마토그래피.
화학식 IA의 화합물(이때, R4는 H이고, R7은 알킬 또는 사이클로알킬이고, A는 CR9R10이고, E는 CR12R13이고, n은 0임), 화학식 IB의 화합물(이때, R4는 알킬이고, R7은 알킬 또는 사이클로알킬이고, A는 CR9R10이고, E는 CR12R13이고, n은 0임), 화학식 IC의 화합물(이때, R4 및 R7은 H이고, A는 CR9R10이고, E는 CR12R13이고, n은 0임) 및 화학식 ID의 화합물(이때, R4는 알킬이고, R7은 H이고, A는 CR9R10이고, E는 CR12R13이고, n은 0임)은 예를 들어 하기 반응식 1에 요약된 바와 같이 제조할 수 있다.
상업적으로 입수가능하거나 문헌 절차에 따라 제조된 다이카복실산 모노에스터 1에 의한 (상업적으로 입수가능하거나 문헌 절차에 따라 또는 반응식 4 내지 6에 기재된 바와 같이 제조된) 2-아미노티오펜 II의 아실화는 각각 화합물 IA 및 IB를 제공한다(단계 a). 이러한 유형의 아마이드 커플링은 널리 문헌에 기재되어 있으며, 임의로는 염기(예컨대, NEt3, DIPEA(휘니그 염기) 또는 DMAP)의 존재 하에, 적합한 용매(예컨대, DMF, DMA, CH2Cl2 또는 다이옥산) 중의 커플링 시약(예컨대, CDI, DCC, HATU, HOBT, TBTU 또는 무카이야마 시약)을 사용하여 달성될 수 있다. 다르게는, 카복실산 1을, 예를 들어 순수 티오닐 클로라이드로 처리하거나 또는 임의로는 CH2Cl2와 같은 용매 중의 티오닐 클로라이드로 처리하여 이의 산 클로라이드로 전환시킬 수 있다. 0℃ 내지 용매 또는 용매 혼합물의 환류 온도 범위의 온도에서 적절한 용매(예컨대, CH2Cl2 또는 DMF) 및 염기(예컨대, NEt3, 휘니그 염기, 피리딘, DMAP 또는 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드) 중에서 상기 산 클로라이드와 2-아미노티오펜을 반응시켜 각각 화합물 IA 및 IB를 생성한다(단계 a).
화합물 IB는 다르게는 화합물 IA를 0℃ 내지 용매의 비등점 온도에서 적절한 용매 중의 적합한 염기(예컨대, DMF 중의 수소화나트륨)를 사용하여 유형 R4X(이때, X는 적합한 이탈 기 예를 들어 염소, 브롬, 요오드, -OSO2알킬(예컨대, 메실레이트(메탄설포네이트)), -OSO2플루오로알킬(예컨대, 트라이플레이트(트라이플루오로메탄설포네이트)) 또는 -OSO2아릴(예컨대, 토실레이트(p-톨루엔설포네이트))임)의 화합물로 알킬화시켜 제조할 수 있다(단계 b).
적절한 용매(예컨대, Et2O, THF, 다이옥산, DMF 또는 CH3CN) 중에서 2-아미노티오펜을 (상업적으로 입수하거나 당해 분야에 공지된 방법에 의해 입수가능한) 카복실산 무수물 2로 아실화시켜 화합물 IC 및 ID를 제공한다. 반응은 적합한 염기 예를 들어 NEt3, 휘니그 염기, DMAP, DBU 또는 리튬 비스(트라이메틸 실릴)아마이드의 존재 하에 수행될 수 있다(단계 c).
이러한 경우, 화합물 IC는 또한 화합물 IA(단계 d)(이때, 화학식 IA의 화합물에서의 치환기 R7은 절단가능한 알킬 기임)로부터 제조할 수 있다. 염기성 조건(예컨대, 메탄올, H2O 또는 THF 또는 이들 용매의 혼합물과 같은 극성 용매 중의 리튬 또는 수산화나트륨을 사용한 메틸 또는 에틸 에스터) 또는 산성 조건(예컨대, 이소프로판올과 같은 알코올 등 적절한 용매 중의 테트라하이드로푸란 또는 폼산 중의 농축 염산을 사용한 3급-부틸 에스터) 하에서 화합물 IA의 에스터 작용기의 절단은 화합물 IC를 제공한다(단계 d). 추가의 에스터는, 예를 들어 비-제한적으로, 당해 분야 숙련자에게 공지된 방법에 의해 절단될 수 있는 알릴 또는 벤질 에스터를 포함한다.
화합물 IB는 또한 화합물 ID로부터 0℃ 내지 용매의 비등점 온도에서 적절한 용매 중의 적합한 염기(예컨대, DMF 중의 수소화나트륨)를 사용하여 ID를 화합물 R7X(여기서, X는 적합한 이탈 기 예를 들어 염소, 브롬, 요오드, -OSO2알킬(예컨대, 메실레이트(메탄설포네이트)), -OSO2플루오로알킬(예컨대, 트라이플레이트(트라이플루오로메탄설포네이트)) 또는 -OSO2아릴(예컨대, 토실레이트(p-톨루엔설포네이트))임)로 알킬화시켜 제조할 수 있다(단계 e).
화합물 IC는 또한 중간체 3으로부터 예를 들어 적합한 염기 및 용매 예컨대 THF 또는 H2O 및 EtOH 중의 NaOH를 사용함으로써 문헌(예컨대, 문헌[L. Aurelio et al., J. Med . Chem . 2010, 53(18), 6550-6559])에 기재된 절차를 적용한 이미드 절단에 의해 제조할 수 있다(단계 g).
화합물 ID는 또한 이러한 경우 전술된 방법을 사용하여 화합물 IB(이때, 화학식 IB의 화합물의 치환기 R7은 절단가능한 알킬 기임)로부터 제조할 수 있다(단계 h).
중간체 3은 또한 상술된 조건 하에 2-아미노티오펜 II(이때, R4는 수소임)를 카복실산 무수물 2와의 아실화를 통해 아실화시켜 수득할 수 있다(단계 f).
[반응식 1]
Figure pct00002
화합물 IA 내지 ID의 다른 합성을 하기 반응식 2에 나타내었다. 이러한 변환은 적용되는 반응 조건 하에서 안정적이고 반응성이 없는 기 및 치환기, 특히 R7로 치환된 에스터 작용기를 갖는 화합물에 대해서만 적용가능함을 당해 분야 숙련자는 알 수 있을 것이다.
EtOH와 같은 적합한 용매 중의 모폴린과 같은 염기의 존재 하에 α-시아노에스터 4(이때, Ra는 절단가능한 기 예컨대 메틸, 에틸 또는 3급-부틸 기임), 알데하이드(이때, R1 또는 R2는 H임) 또는 케톤 5 및 원소 황을 사용하여 게발트(Gewald) 반응시킴으로써 티오펜 중간체 6을 제공한다(단계 a).
아민 작용기를 적합한 보호기 예컨대 아세틸 기로 보호하고, 이어서 당해 분야에 공지된 방법 및 문헌(예컨대, 문헌[Y. Huang et al . Chem Biol . Drug Des . 2010, 76, 116-129])에 기재된 방법을 적용하여 에스터를 절단함으로써 산 중간체 7을 제공한다(단계 b, c).
중간체 7은 예를 들어 승온에서 구리 및 퀴놀린을 사용하여 문헌 절차(예컨대, 문헌[K. Gewald et al ., Z. Chem . 1967, 7(5), 186-187]; [H. Luetjens et al., J. Med . Chem . 2003, 46(10), 1870-1877]; [S. Takada, J. Med . Chem . 1988, 31(9), 1738-1745] 및 WO 2005/044008])에 따라 탈카복실화될 수 있다(단계 d).
당해 분야 숙련자에게 공지된 방법 및 문헌에 기재된 방법을 적용하여 8에서 보호기를 제거함으로써 2-아미노티오펜 9를 수득한다(단계 e).
반응식 1에 요약된 조건을 사용하여, 중간체 9를, 시판되거나 문헌 절차에 따라 제조된 다이카복실산 모노에스터 1로 아실화시킴으로써 중간체 10을 제공한다(단계 f).
중간체 10을, 예를 들어 THF 중의 요오드 또는 아세트산 중의 요오드 모노클로라이드를 사용하여 문헌 절차(예컨대, WO 2005/044008)에 따라 요오드화시킴으로써 중간체 11을 수득한다(단계 g).
11을 예를 들어 유기-붕소, -주석 또는 -아연 시약 R3M과 교차-커플링시켜 화합물 IA를 제공한다(단계 h). 이러한 유형의 반응은 문헌(예컨대, 문헌[N. Miyaura (ed.), "Cross-coupling reactions: A practical guide", Curr . Topics Chem. 219])에 광범위하게 기재되어 있다. 예를 들어, 실온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 비등점 범위의 온도에서 적절한 용매(예컨대, 다이옥산, DMF, H2O, 톨루엔, DMF 또는 이들의 혼합물) 및 적합한 염기(예컨대, Na2CO3, NaHCO3, KF, 탄산칼륨 또는 NEt3) 중에 적합한 촉매(예컨대, 다이클로로[1,1-비스(다이페닐포스피노)-페로센] 팔라듐(II) CH2Cl2 부가물, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0), 또는 트라이페닐포스핀 함유 팔라듐(II)아세테이트)를 사용하여, 11을, (치환된) 아릴- 또는 헤테로아릴-보론산 R3-B(OH)2 또는 보론산 에스터 R3-B(OR')2(예컨대, 피나콜 또는 트라이메틸렌 글리콜 에스터, 이는 시판되거나 예를 들어 문헌["Boronic Acids - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine" by Dennis G. Hall (ed.) 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New York]에 기재된 절차를 사용하여 제조됨)와 반응시킴으로써 화합물 IA를 수득한다(단계 h). 이러한 유형의 스즈키 반응은 문헌(예컨대, 문헌[A. Suzuki, N. Miyaura, Chem . Rev . 1979, 95, 2457-2483; A. Suzuki, J. Organomet . Chem . 1999, 576, 147-168]; [V. Polshettiwar et al ., Chem . Sus . Chem . 2010, 3, 502-522])에 광범위하게 기재되어 있고 당해 분야 숙련자에게 널리 공지되어 있다. 다르게는, 실온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 비등점 범위의 온도에서, 용매 예컨대 톨루엔, THF, 다이옥산, H2O 또는 이들의 혼합물 중의 적합한 염기 예컨대 세슘 카보네이트 또는 칼륨 포스페이트의 존재 하에 테트라키스-(트라이페닐포스핀)팔라듐(0), 팔라듐(II) 아세테이트 또는 다이클로로[1,1`-비스(다이페닐-포스피노)페로센]팔라듐(II) CH2Cl2 부가물과 같은 팔라듐 촉매를 적용하여 아릴- 또는 헤테로아릴-트라이플루오로보레이트 R3BF3K를 교차-커플링 반응에 사용할 수 있다. 화합물 IA는 또한 11을, 임의로는 리튬 클로라이드의 존재 하에서, 실온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 비등점 범위의 온도에서 적절한 용매(예컨대, THF, 다이옥산, DMF, HMPA 또는 이들의 혼합물) 중의 적합한 촉매(예컨대, 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(0), 벤질비스(트라이페닐-포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 비스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(II) 다이클로라이드 또는 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) CH2Cl2 부가물)의 존재 하에 (치환된) 아릴- 또는 헤테로아릴 주석 시약 R3-SnR3(R = 예컨대 Me 또는 n-Bu; 이는 시판되거나 문헌 절차에 따라 제조됨)과 반응시킴으로써 합성할 수 있다. 이러한 유형의 슈틸레(Stille) 커플링은 문헌(예컨대, 문헌[J. K. Stille, Angew . Chem . Int . Ed . Engl . 1986, 25, 508-524])에 광범위하게 기재되어 있고 당해 분야 숙련자에게 널리 공지되어 있다(단계 h).
다르게는, 화합물 IA는, 11을, 실온 내지 용매의 비등점 범위의 온도에서 적절한 용매 예컨대 THF 또는 DMA 중의 니켈(예컨대, 테트라키스(트라이페닐포스핀)니켈(0)) 또는 팔라듐 촉매(예컨대, 테트라키스(트라이페닐-포스핀)팔라듐(0))를 사용하여 (치환된) 아릴- 또는 헤테로아릴 아연 할라이드 R3-ZnX(X = Cl, Br 또는 I)(시판되거나 문헌에 기재된 방법에 의해 합성됨)와 반응시킴으로써 합성할 수 있다. 이러한 유형의 네기시(Negishi) 커플링은 문헌(예컨대, 문헌["Name Reactions for Homologations-Part I: Negishi cross-coupling reaction", Li, J. J., Corey, E. J., Eds.]; [Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2009, 70-99]; [G. Organ, Eur . J. Org . Chem . 2010, 4343-4354])에 광범위하게 기재되어 있고 당해 분야 숙련자에게 널리 공지되어 있다(단계 h).
화합물 IA는 그 후 반응식 1에 기재된 화합물 IB 내지 ID로 추가로 전환될 수 있다(단계 i, j, k).
화합물 IB는 또한 상술된 커플링 조건을 사용하여 중간체 12를 유기붕소, -주석 또는 -아연 시약 R3M과 교차-커플링 반응시킴으로써 제조할 수 있다(단계 m).
중간체 12는 예를 들어 적절한 용매 예컨대 THF 또는 DMF 중의 적합한 염기 예컨대 수소화나트륨을 사용하여 중간체 11을 알킬화제 R4-X(여기서, X는 적합한 이탈기 예컨대 염소, 브롬, 요오드, -OSO2알킬(예컨대, 메실레이트 (메탄설포네이트), -OSO2플루오로알킬(예컨대, 트라이플레이트(트라이플루오로메탄설포네이트) 또는 -OSO2아릴(예컨대, 토실레이트 (p-톨루엔설포네이트)를 나타냄)로 알킬화시킴으로써 수득할 수 있다(단계 l).
[반응식 2]
Figure pct00003
중간체 9로부터 화합물 IC의 다른 합성을 하기 반응식 3에 나타내었다.
반응식 2 하에 기재된 바와 같이 제조된 2-아미노티오펜 중간체 9를, 적절한 용매(예컨대, Et2O, THF, 다이옥산, DMF 또는 CH3CN) 중의 카복실산 무수물 2(시판되거나 문헌에 기재된 방법 또는 당해 분야 숙련자에게 공지된 방법에 의해 입수가능함)로 아실화시켜 중간체 13을 제공한다. 이 반응은 적합한 염기 예컨대 NEt3, 휘니그 염기, DMAP, DBU 또는 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드의 존재 하에서 수행될 수 있다(단계 a).
중간체 13을, 예를 들어 THF 중의 요오드 또는 아세트산 중의 요오드 모노클로라이드를 사용하여, 문헌 절차(예컨대, WO2005/044008)에 따라 요오드화시킴으로써 중간체 14를 수득한다(단계 b).
중간체 14를, 반응식 2 하에 기재된 커플링 조건을 사용하여 유기붕소, -주석 또는 -아연 시약 R3M으로 교차-커플링 반응시킴으로써 중간체 3을 수득하고(단계 c), 이를 추가로 반응식 1 하에 기재된 반응 조건을 사용하여 화합물 IC로 전환할 수 있다(단계 d).
[반응식 3]
Figure pct00004
2-아미노티오펜 IIa(이때, R4는 H임), IIb(이때, R4는 메틸임) 및 IIc(이때, R4는 알킬 또는 사이클로알킬임)의 합성 예를 반응식 4에 나타내었다.
치환된 2-아미노티오펜 IIa의 합성은 문헌에 광범위하게 기재되어 있다. 특히, α-메틸렌 카본일 화합물(환형 또는 비환형 케톤 또는 알데하이드), 원소 황, 염기(예컨대, NEt3, 모폴린)와 α-활성 니트릴(예컨대, R3이 에스터 기인 화합물을 유도하는 α-시아노에스터, R3이 시아노인 화합물을 유도하는 말로니트릴, 또는 R3이 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물을 유도하는 아릴- 또는 헤테로아릴아세토니트릴) 간의 1-용기 다성분 축합 반응인 게발트 반응을 종종 다치환된 2-아미노-티오펜의 합성에 적용한다(예컨대, 문헌[K. Gewald et al ., Angew . Chem . 1961, 73(3), 114-114]; [K. Gewald et al ., Chem . Ber . 1965, 98, 3571-3577]; [K. Gewald et al., Monatsh . Chem . 1988, 119, 985-992; [R. W. Sabnis et al., J. Het . Chem . 1999, 36, 333-345]; [H. Zhang et al ., Synthesis 2004, 18, 3055-3059]; [M. Sridhar et al ., Tetrahedron Lett ., 2007, 48(18), 3171-3172]; [Z. Puterova et al ., Arkivoc 2010(i), 209-246]; [T. Wang et al ., Synlett 2010, 1351-1354]; DE2627935; WO2005/044008; WO2009/033581).
염기 예를 들어 모폴린의 존재 하에 시판되고 적절하게 치환된 아세토니트릴 16, 알데하이드(이때, R1 또는 R2는 H임) 또는 케톤 5(이때, 본 발명의 경우, R1 및 R2는 함께 사이클을 형성하지 않고, R1 또는 R2는 임의로 모노-치환되는 메틸 기임) 및 원소 황을 사용하여 전술한 바와 같은 게발트 반응시킴으로써 2-아미노티오펜 IIa를 수득한다(단계 a).
아세토니트릴 유도체 16을 상업적으로 입수할 수 없는 경우에, 이는 화합물 15(이때, X는 적합한 이탈기 예를 들어 염소, 브롬, -OSO2알킬(예컨대, 메실레이트(메탄설포네이트), -OSO2플루오로알킬(예컨대, 트라이플레이트(트라이플루오로메탄설포네이트) 또는 -OSO2아릴(예컨대, 토실레이트(p-톨루엔설포네이트))로부터 0℃ 내지 용매의 비등 온도 범위의 온도에서 DMSO 또는 DMF와 같은 적절한 용매 중의 나트륨 또는 칼륨 시아나이드에 의한 친핵성 치환에 의해 제조될 수 있다(단계 f). 이러한 유형의 반응은 당해 분야 숙련자에게 공지되어 있으며 문헌(예컨대, 문헌[M. Katkevics, Synlett 2011, 17, 2525-2528]; [R. Gomez et al ., Bioorg . Med . Chem. Lett. 2011, 21(24), 7344-7350]; [F. Fache et al ., Eur . J. Org . Chem . 2011, 30, 6039-6055]; US2012/0015999])에 기재되어 있다. R3이 예를 들어 3번 위치(Rb)에서 알킬, 사이클로알킬, 클로로알킬 또는 임의로 치환되는 아릴 치환기를 갖는 1,2,4-옥사다이아졸 고리인 경우, 아세토니트릴 유도체 16은 문헌 절차(예컨대, 문헌[I. O. Zhuravel et al ., Synthetic Commun . 2008, 38(21), 3778-3784]; [A. V. Borisov et al ., J. Comb . Chem . 2009, 11(6), 1023-1029])에 따라 아미도옥심 17(시판되거나 또는 예를 들어 알킬, 사이클로알킬, 클로로알킬 또는 아릴 니트릴을 문헌 절차 예컨대 WO2005/082859; WO2005/0076347; WO2008/093960와 유사하게 하이드록실아민과 반응시켜 제조됨) 및 시판되는 1-시아노아세틸-3,5-다이메틸피라졸 18로부터 제조될 수 있다(단계 g).
DMF 중의 CH3CN 또는 CsCO3 중의 용매 예컨대 칼륨 카보네이트(임의로는 칼륨 요오다이드의 존재 하에) 및 적합한 염기를 사용하여 2-아미노티오펜 IIa를 메틸요오다이드 또는 다이메틸설페이트로 알킬화시킴으로써 화합물 IIb(이때, R4는 메틸 기임)를 제공하였다(단계 b). 반응을 가속화시키기 위해 마이크로파를 조사할 수 있다. 다르게는, 화합물 IIa는 IIa를 트라이에틸 오르토포메이트와 반응시킨 후 생성 에톡시메틸렌아미노-티오펜 중간체를 적절한 용매 예컨대 EtOH 중의 적합한 환원제 예컨대 NaBH4로 환원시킴으로써 화합물 IIb로 전환될 수 있다. 이러한 두 유형의 반응은 문헌(예컨대 WO2008/154221; WO2011/100838; 문헌[I.C. Gonzalez et al ., Bioorg . Med . Chem . Lett . 2004, 14(15), 4037-4043])에 기재되어 있고 당해 분야 숙련자에게 공지되어 있다(단계 b).
예를 들어 당해 분야에 공지된 방법 및 문헌에 기재된 방법에 의해 먼저 IIa의 아민 작용기를 적합한 보호기 예컨대 아세틸 또는 3급-부톡시카본일(Boc) 기로 보호하여 IIa로부터 2-아미노티오펜 IIb 및 IIc를 제조함으로써 중간체 19를 제공할 수 있다(단계 c).
적절한 용매 예컨대 THF 또는 DMF 중의 적합한 염기 예컨대 수소화나트륨을 사용하여 중간체 19를 알킬화제 R4-X(여기서, X는 적합한 이탈기 예컨대 염소, 브롬, 요오드, -OSO2알킬(예컨대, 메실레이트(메탄설포네이트), -OSO2플루오로알킬(예컨대, 트라이플레이트(트라이플루오로메탄설포네이트) 또는 -OSO2아릴(예컨대, 토실레이트(p-톨루엔설포네이트)를 나타냄)로 알킬화시킴으로써 중간체 20을 제공한다(단계 d).
당해 분야 숙련자에게 공지된 방법 및 문헌에 기재된 방법을 적용하여 중간체 20의 보호기를 제거함으로써 각각 2-아미노티오펜 IIb 및 IIc를 제공한다. 이러한 유형의 반응은 또한 문헌(예컨대, WO2005/044008; 문헌[P. J. Scammels et al., Org . Biomol . Chem . 2011, 9(13), 4886-4902])에 공지되어 있다(단계 e).
[반응식 4]
Figure pct00005
2-아미노티오펜 IIa 내지 IIc는 다르게는 또한 하기 반응식 5에 따라 중간체 8로부터 제조될 수 있다.
예를 들어 THF 중의 요오드 또는 아세트산 중의 요오드 모노클로라이드를 사용하여 문헌 절차(예컨대 WO2005/044008)에 따라, 예를 들면 반응식 2 하에 기재된 바와 같이 제조된, 중간체 8을 요오드화함으로써 중간체 21을 수득한다(단계 a).
반응식 2 하에 기재된 커플링 조건을 사용하여 중간체 21을 유기붕소, -주석 또는 -아연 시약 R3M과 교차-커플링 반응시킴으로써 중간체 19를 제공한다(단계 b).
당해 분야 숙련자에게 공지된 방법을 적용하여 19의 보호기를 제거함으로써 2-아미노티오펜 IIa를 제공하고(단계 c), 이를 또한 반응식 4 하에 기재된 절차에 따라 화합물 IIb로 전환할 수 있다(단계 d).
중간체 19는 적절한 용매 예컨대 THF 또는 DMF 중의 적합한 염기 예컨대 수소화나트륨을 사용하여 알킬화제 R4-X(여기서, X는 적합한 이탈기 예컨대 염소, 브롬, 요오드, -OSO2알킬(예컨대, 메실레이트(메탄설포네이트), -OSO2플루오로알킬(예컨대, 트라이플레이트(트라이플루오로메탄설포네이트) 또는 -OSO2아릴(예컨대, 토실레이트(p-톨루엔설포네이트)를 나타냄)와 반응시켜 중간체 20으로 전환될 수 있다(단계 e).
당해 분야 숙련자에게 공지된 방법 및 문헌에 기재된 방법을 적용하여 중간체 20의 보호기를 제거함으로써 각각 2-아미노티오펜 IIb 및 IIc를 제공한다.
[반응식 5]
Figure pct00006
아릴 카복실산 전구체로부터 제조될 수 있는 2-아미노티오펜(이때, R3은 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴임)은 또한 예를 들어 반응식 2 하에 기재된 방법에 의해 합성될 수 있는 7과 같은 티오펜 카복실산 중간체로부터 제조될 수 있다. 카복실산으로부터의 헤테로사이클릭 고리의 합성은 문헌에 광범위하게 기재되어 있고 당해 분야 숙련자에게 널리 공지되어 있다. 카복실산으로부터의 헤테로사이클릭 고리 시스템의 합성은 문헌에 광범위하게 기재되어 있으며 당해 분야 숙련자에게 널리 공지되어 있다. R3이 3-치환된 1,2,4-옥사다이아졸 고리인 하나의 예를 하기 반응식 6에 나타내었다.
DMF와 같은 적합한 용매 중의 HOBT 또는 HATU와 함께 EDCI를 사용하고 표준 커플링 조건을 적용하여 7과 치환된 N-하이드록시카복시미드아마이드 22(시판되거나 또는 예를 들어 문헌 절차 예컨대 WO2005/082859; WO2005/0076347; WO2008/093960와 유사하게 유형 R23CN의 니트릴과 하이드록실아민의 반응에 의해 제조됨)를 반응시키고(단계 a), 생성 중간체 23을 예를 들어 THF 중의 TBAF를 사용하여 고리화함으로써 중간체 24를 수득한다(단계 b).
당해 분야 숙련자에게 공지된 문헌의 방법을 사용하여 중간체 24 내의 보호기를 절단함으로써 중간체 25를 수득한다(단계 c).
적절한 용매 예컨대 THF 또는 DMF 중의 적합한 염기 예컨대 수소화나트륨을 사용하여 중간체 24를 알킬화제 R4-X(여기서, X는 적합한 이탈기 예컨대 염소, 브롬, 요오드, -OSO2알킬(예컨대, 메실레이트(메탄설포네이트), -OSO2플루오로알킬(예컨대, 트라이플레이트(트라이플루오로메탄설포네이트) 또는 -OSO2아릴(예컨대, 토실레이트(p-톨루엔설포네이트)임)와의 반응에 의해 알킬화시킴으로써 중간체 26을 수득한다(단계 d).
중간체 26으로부터, 문헌 절차를 사용한 보호기 제거를 통해 중간체 27을 제조할 수 있다(단계 f). 다르게는, 예를 들어 반응식 4 하에 기재된 방법을 사용하여 중간체 25를 알킬화시킴으로써 중간체 27을 제공한다(단계 e).
[반응식 6]
Figure pct00007
화학식 I의 화합물(이때, A는 NR8이고, E는 CR12R13이고, n은 0 또는 1임)은 예를 들어 하기 반응식 7에 따라 제조할 수 있다. 특히, 화학식 IE(이때, R4는 H이고, R7은 알킬 또는 사이클로알킬임), IF(이때, R4 및 R7은 H임), IG(이때, R4는 H이고, R7은 알킬 또는 사이클로알킬이고, R8은 H임), IH(이때, R4는 알킬이고, R7은 알킬 또는 사이클로알킬이고, R8은 H임), IJ(이때, R4, R7 및 R8은 H임), IK(이때, R4는 알킬이고, R7 및 R8은 H임), IL(이때, R4는 H 또는 알킬이고, R7은 알킬 또는 사이클로알킬이고, R8은 알킬임) 및 IM(이때, R4 및 R7은 H이고, R8은 알킬임)의 화합물.
2-아미노티오펜 IIa(이때, R4는 H임) 내의 아미노 기는 예를 들어 임의로는 염기 예컨대 피리딘 또는 NEt3의 존재 하에 적절한 용매 예컨대 THF 또는 CH2Cl2 중에서 IIa를 포스젠 또는 이의 치환체(예컨대, 트라이클로로에틸 클로로포메이트("다이포스젠") 또는 비스(트라이클로로메틸) 카보네이트("트라이포스젠"))와 반응시켜 중간체 28을 수득한다(단계 a). 이러한 유형의 변형은 당해 분야에 널리 공지되어 있고 문헌(예컨대, 문헌[G. N. Anilkumar et al ., Bioorg . Med . Chem . Lett . 2011, 21(18), 5336-5341], DE3529247; WO2011/140527; WO2011/123937)에 광범위하게 기재되어 있다.
임의로는 적합한 염기 예컨대 NEt3 또는 휘니그(Huenig) 염기의 존재 하에 적절한 용매 예컨대 톨루엔, DMF 또는 CH2Cl2 중에서 이소시아네이트 28과 시판되거나 또는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 합성된 적절히 치환된 α- 또는 β-아미노산(이때, R7은 H임) 또는 에스터 29(이때, R7은 알킬 또는 사이클로알킬이고, n은 0 또는 1임)를 반응시킴으로써 각각 화합물 IE 및 IF를 제공한다(단계 b). 1급 또는 2급 아민의 이소시아네이트에 대한 첨가는 문헌(예컨대, 문헌[W. J. McClellan et al ., Bioorg. Med . Chem . Lett . 2011, 21(18), 5620-5624]; [J. Regan et al ., J. Med . Chem. 2002, 45(14), 2994-3008]; US4314842; WO2006/067385])에 기재되어 있고 당해 분야 숙련자에게 널리 공지되어 있다.
이 경우, 화합물 IF는 다르게는 반응식 1 하에 기재된 방법을 사용하여 화합물 IE(여기서, 화합식 IE의 화합물 내의 치환기 R7은 절단가능한 알킬 기임)로부터 합성될 수 있다(단계 c).
2-아미노티오펜 II는 임의로는 적합한 염기 예컨대 NEt3 또는 휘니그 염기의 존재 하에 적절한 용매 예컨대 톨루엔, DMF 또는 CH2Cl2 중에서 이소시아네이트 30(시판되거나 또는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 합성됨)과 반응하여 각각 화합물 IG 및 IH를 제공할 수 있다(단계 d).
화합물 IG 및 IH에서 R7이 절단가능한 에스터 기인 경우, 이를 문헌에 공지된 절차 및 공보 절차를 적용하여 절단함으로써 각각 화합물 IJ 및 IK를 수득할 수 있다(단계 e).
화합물 IL은 화합물 IH를 0℃ 내지 용매의 비등 온도 범위에서 적절한 용매 중의 적합한 염기(예컨대, DMF 중의 수소화나트륨)를 사용하여 유형 R8X(여기서, X는 적합한 이탈기 예컨대 염소, 브롬, 요오드, -OSO2알킬(예컨대, 메실레이트(메탄설포네이트), -OSO2플루오로알킬(예컨대, 트라이플레이트(트라이플루오로메탄설포네이트) 또는 -OSO2아릴(예컨대, 토실레이트(p-톨루엔설포네이트)임)의 화합물에 의해 알킬화시켜 합성할 수 있다(단계 f).
화합물 IL에서 R7이 절단가능한 에스터 기인 경우, 이를 당해 분야 숙련자에게 공지된 절차 및 문헌에 기재된 절차를 적용하여 절단함으로써 각각 화합물 IM을 수득할 수 있다(단계 g).
[반응식 7]
Figure pct00008
화합물 IN(이때, A는 CR8R9이고, E는 NR11이고, n은 1이고,R7은 알킬 또는 사이클로알킬임) 및 IO(이때, A는 CR8R9이고, E는 NR11이고, n은 1이고, R7은 H임)는 예를 들어 하기 반응식 8 하에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
화합물 IN은 예를 들어 문헌 절차 및 반응식 1 하에 기재된 방법을 사용하여 2-아미노티오펜 II를 적절히 치환된 (알콕시카본일메틸-아미노)-아세트산 또는 (사이클로알콕시카본일메틸-아미노)-아세트산 유도체 31(시판되거나 또는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 합성됨)에 의해 아실화시킴으로써 합성할 수 있다.
화합물 IN 내의 R7이 절단가능한 에스터 기인 경우, 이는 당해 분야 숙련자에게 공지된 절차 및 문헌에 기재된 절차를 적용하여 절단함으로써 화합물 IO를 수득할 수 있다(단계 b).
[반응식 8]
Figure pct00009
또한 본 발명의 실시양태는 하기 화합물들의 반응을 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다:
a) 화학식 V의 화합물의 존재 하에 화학식 II의 화합물의 반응;
Figure pct00010
b) 화학식 VI의 화합물의 존재 하에 화학식 II의 화합물의 반응;
Figure pct00011
c) 화학식 VIII의 화합물의 존재 하에 화학식 VII의 화합물의 반응; 또는
Figure pct00012
d) 화학식 IX의 화합물의 존재 하에 화학식 II의 화합물의 반응;
Figure pct00013
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같고, 단계 a)에서 R7은 알킬 또는 사이클로알킬이고, A는 CR9R10이고, 단계 b)에서 A는 CR9R10이고, E는 CR12R13이고, n은 0이고, 단계 c)에서 A는 NR8이고, 단계 d)에서 R4는 H이고, A는 NR8이고, E는 CR12R13이고, n은 1이다.
또한, 본 발명의 또 하나의 바람직한 실시양태는 화학식 VI의 화합물의 존재 하에 화학식 II의 화합물의 반응을 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다.
Figure pct00014
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 n은 상기 정의된 바와 같고, A는 CR9R10이고, E는 CR12R13이다.
특히, 0℃ 내지 환류 온도, 특히 RT 내지 환류 온도에서, 염기, 특히 DMAP, DIPEA 또는 DBU의 존재 또는 부재 하에, 용매, 특히 CH3CN, THF 또는 Et2O의 존재 하에서의 반응을 포함한다.
또한, 본 발명의 목적은 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이다.
마찬가지로, 본 발명의 목적은 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물 및 치료 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물이다.
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 2형 당뇨병, 대사성 증후군, 죽상동맥경화증, 이상지질혈증, 간 질환, 비만, 지방이상증, 암, 안구 질환, 폐 질환, 유육종증, 만성 신장 질환, 만성 염증 및 자가 면역 질환, 자간전증 및 다낭성 난소 증후군의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
특정 간 질환은 염증, 지방증 및/또는 섬유증을 포함하는 간 질환, 예컨대 비-알코올성 지방간 질환, 더욱 특히 비-알코올성 지방간염이다.
특정 지방이상증은 유전적 및 의원성 지방이상증이다.
특정 안구 질환은 안구 질환 내피 증식 및 혈관신생에 의해 지지된 안구 질환, 특히 황반 변성 및 망막증이다.
특정 폐 질환은 천식, 기관지폐형성 장애 및 만성 폐쇄성 폐질환이다.
특정 만성 신장 질환은 혈관염, 국소 분절성 사구체 경화증, 당뇨병성 신증, 홍반성 신염, 다낭성 신장 질환 및 약물- 또는 독소-유도된 만성 세뇨관간질성 신염이다.
또한 본 발명은 2형 당뇨병, 대사성 증후군, 죽상동맥경화증, 이상지질혈증, 간 질환, 비만, 지방이상증, 암, 안구 질환, 폐 질환, 유육종증, 만성 신장 질환, 만성 염증 및 자가 면역 질환, 자간전증 및 다낭성 난소 증후군의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 특히 2형 당뇨병, 죽상동맥경화증, 암, 만성 신장 질환 및 비-알코올성 지방간염의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한 본 발명은 비-알코올성 지방간염의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 2형 당뇨병, 대사성 증후군, 죽상동맥경화증, 이상지질혈증, 간 질환, 비만, 지방이상증, 암, 안구 질환, 폐 질환, 유육종증, 만성 신장 질환, 만성 염증 및 자가 면역 질환, 자간전증 및 다낭성 난소 증후군의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이다.
본 발명의 또 다른 특정 실시양태는 2형 당뇨병, 죽상동맥경화증, 암, 만성 신장 질환 및 비-알코올성 지방간염의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이다.
또한 본 발명의 특정 실시양태는 비-알코올성 지방간염의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이다.
또한 본 발명은 2형 당뇨병, 대사성 증후군, 죽상동맥경화증, 이상지질혈증, 간 질환, 비만, 지방이상증, 암, 안구 질환, 폐 질환, 유육종증, 만성 신장 질환, 만성 염증 및 자가 면역 질환, 자간전증 및 다낭성 난소 증후군의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 특히 2형 당뇨병, 죽상동맥경화증, 암, 만성 신장 질환 및 비-알코올성 지방간염의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한 본 발명의 실시양태는 비-알코올성 지방간염의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물의 용도이다.
또한, 본 발명의 목적은 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물의 효과량을 투여함을 포함하는, 2형 당뇨병, 대사성 증후군, 죽상동맥경화증, 이상지질혈증, 간 질환, 비만, 지방이상증, 암, 안구 질환, 폐 질환, 유육종증, 만성 신장 질환, 만성 염증 및 자가 면역 염증성 질환, 자간전증 및 다낭성 난소 증후군의 치료 또는 예방 방법이다.
본 발명의 또 다른 목적은 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물의 효과량을 투여함을 포함하는, 2형 당뇨병, 죽상동맥경화증, 암, 만성 신장 질환 및 비-알코올성 지방간염의 치료 또는 예방 방법이다.
또한 본 발명의 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물의 효과량을 투여함을 포함하는, 비-알코올성 지방간엽의 치료 또는 예방 방법이다.
또한 본 발명의 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물의 효과량을 투여함을 포함하는, 지방이상증의 치료 또는 예방 방법이다.
또한 본 발명의 특정 실시양태는 상기 기재된 방법 중 어느 하나에 따라 제조된 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이다.
분석 절차
보디파이(Bodipy) 표지된 지방산의 His6 태깅된 FABP 단백질에 대한 직접 결합성을 모니터링하는 터븀(Tb) 시분해 형광 에너지 전달(TR-FRET) 분석으로 인간 FABP4(huFABP4) 및/또는 인간 FABP5(huFABP5)에 대한 활성에 대하여 화합물을 프로파일링하고(huFABP4는 이 콜라이(E. Coli)에서 발현시켜 정제하였고, huFABP5는 카이만 케미칼 캄파니(Cayman Chemical Co., 카탈로그 번호 10010364)로부터 구입하였다), 터븀 표지된 항 His6 태그 항체에 결합시켰다. 분석 판독은, 리간드가 FABP 단백질에 결합될 때, 터븀 공여체 분자로부터 수용체 보디파이 잔기로의 에너지 이동을 반영하였다. 최종 리간드 농도(125 nM)는 각각의 단백질에 대한 대략적인 Kd이었다.
화합물의 스톡 DMSO 용액(1.8 mM)을 100% DMSO를 갖는 10개의 농축물에 대하여 3배로 계대 희석시켰다(50 μM 내지 0.003 μM의 최종 화합물 농도). 이들 화합물 희석액(1 ㎕) 및 100% DMSO 중 보디파이 표지된 지방산(1 ㎕, 4.5 μM)(보디파이 FL C11, 카탈로그 번호 D3862, 인비트로겐(Invitrogen))을 384-웰 흑색 폴리프로필렌 플레이트(써모 매트릭스(Thermo Matrix) 카탈로그 번호 4344)의 웰에 연속으로 피펫팅하였다. 이어서, FABP4 또는 FABP5 단백질을 첨가하였다(25 mM 트리스(pH 7.5) 중 64 nM 단백질(28 ㎕), 0.4 mg/ml γ-글로불린, 1 mM DTT, 0.012% NP40, 최종 단백질 농도: 50 nM). 분석 블랭크는 리간드를 함유하지만 단백질은 함유하지 않는다. 중성 대조군은 리간드를 함유하지만 화합물을 함유하지 않는다. 검출 시약(Tb 항 His6 항체, 콜롬비아 바이오사이언시스(Columbia Biosciences), TB-110, 25 mM 트리스(pH 7.5)의 24 nM Ab 용액(6 ㎕), 0.4 mg/ml γ-글로불린, 최종 Tb 항 His6 Ab 농도: 4 nM)을 첨가한 후, 플레이트를 1000 rpm에서 1분 회전시켰다. 실온에서 30 분 동안 진탕하면서 배양한 후, 플레이트를 엔비젼(Envision) 판독기(퍼킨 엘머(Perkin Elmer), 소멸 파장: 340 nm, 방출: 490 nm 및 520 nm, 시간 지연: 100 μs; 시간 창: 200 μs, 50 플래시)를 사용하여 판독하였다.
최종 분석 조건은 다음과 같다: 36 ㎕의 총 최종 분석 용량 중 50 nM FABP 단백질, 125 nM 보디파이 표지된 지방산, 0.009%(vol/vol) NP40, 5.5%(vol/vol) DMSO. 상기 분석을 3회 반복으로 수행하였다.
상대적 형광 단위(RFU) 비(520 nm * 10000/488 nm)를 사용하여 억제율을 계산하였다:
100 - (RFU 비 화합물 - 블랭크)/중성 대조군 - 블랭크) * 100.
이어서, 이러한 억제율 값을 4 매개변수 로지스틱 모델(힐 S 자형 용량-반응 모델)을 사용하여 용량-반응 곡선으로 피팅하였다. IC50은 중성 대조군과 비교하여 단백질 활성의 50% 억제와 관련한 화합물의 농도를 반영하였다.
Figure pct00015
Figure pct00016
본원에 기재된 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터는 0.000001 μM 내지 1000 μM의 IC50(FABP4 억제) 값을 갖고, 특정 화합물은 0.000005 μM 내지 500 μM의 IC50 값을 갖고, 추가 특정 화합물은 0.00005 μM 내지 5 μM의 IC50 값을 갖는다.
본원에 기재된 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터는 0.000001 μM 내지 1000 μM의 IC50(FABP5 억제) 값을 갖고, 특정 화합물은 0.000005 μM 내지 500 μM의 IC50 값을 갖고, 추가 특정 화합물은 0.00005 μM 내지 50 μM의 IC50 값을 갖는다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제로서(예를 들어, 약학 제제의 형태) 사용될 수 있다. 약학 제제는 체내로, 예컨대 경구로(예를 들어, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태), 비강으로(예를 들어, 비강 스프레이의 형태) 또는 직장으로(예를 들어, 좌제의 형태) 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 비경구로, 예컨대 근육내로 또는 정맥내로(예를 들어, 주사 용액의 형태) 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 보조제로 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등은 예를 들어, 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐에 대한 상기 보조제로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 적합한 보조제는 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 물질 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조에 적합한 보조제는 예를 들어 물, 폴리올, 자당, 전화당, 클루코스 등이다.
주사 용액에 적합한 보조제는 예를 들어 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다.
좌제에 적합한 보조제는 예를 들어, 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
더욱이, 약학 제제는 방부제, 가용화제, 점도-증가 물질, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미료, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키는 염, 완충제, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 약학 제제는 또한 다른 치료적으로 가치있는 물질 을 함유할 수 있다.
투여량은 광범위한 한계 내에서 변할 수 있고, 물론 각각의 특정 경우에 개별적인 요건에 맞춰질 것이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우 체중 kg 당 약 0.1 내지 20 mg, 바람직하게는 체중 kg 당 약 0.5 내지 4 mg(예를 들어, 1인당 약 300 mg)의 일일 투여량이, 바람직하게는 1 내지 3개의 예를 들어 동량으로 이루어질 수 있는 개별적인 용량으로 나누어진 상기 투여량이 적합하다. 그러나, 지시된 경우, 본원에 제공된 상한치는 초과될 수 있음이 분명하다.
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 2형 당뇨 관련된 미세혈관 합병증(예컨대, 비-제한적으로 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신경증 및 당뇨병성 신증), 관상 동맥 질환, 비만 및 근본적인 염증 질환, 만성 염증 및 자가면역/염증 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명은 이하의 실시예에 의해 예시되며 이에 제한되는 것은 아니다.
제조 실시예가 거울상이성질체의 혼합물로서 수득되는 경우, 순수한 거울상이성질체는 본원에 기재된 방법에 의해 또는 당해 분야 숙련자에게 공지된 방법, 예컨대, 키랄 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다.
실시예
달리 명시하지 않으면 모든 실시예 및 중간체는 아르곤 대기 하에서 제조하였다.
실시예 1
2-(3- 페닐 -티오펜-2- 일카밤오일 )- 사이클로펜트 -1- 엔카복실산
Figure pct00017
3-페닐-티오펜-2-일아민(73 mg, 417μmol, Int1.1), NEt3(84.3 mg, 116μL, 833μmol) 및 1-사이클로펜텐-1,2-다이카복실산 무수물(144 mg, 1.04 mmol)을 무수 THF(3 mL)에 용해시켰다. 녹황색 현탁액을 RT에서 밤새 교반하고, 여과시켰다. 여액을 진공 농축시키고, 잔사를 분취용 HPLC(0.1% 폼산 함유 MeOH/H2O)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(47 mg, 32%, 추정 순도 90%)로서 수득하였다. MS(ESI): m/z = 312.2 [M-H]-.
실시예 2
5-[(3- 카복시 - 바이사이클로[2.2.2]옥트 -2-엔-2-카본일)-아미노]-3- 메틸 -4-(4- 메틸 -티아졸-2-일)-티오펜-2- 카복실산 메틸 에스터
Figure pct00018
CH3CN(7 mL) 중의 메틸 5-아미노-3-메틸-4-(4-메틸티아졸-2-일)티오펜-2-카복실레이트(61 mg, 227μmol, Int1.2)의 용액에 DMAP(55.5 mg, 455μmol) 및 바이사이클로[2.2.2]옥트-2-엔-2,3-다이카복실산 무수물(40.5 mg, 227μmol, CAS RN 151813-29-5)을 가했다. RT에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 65℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 1M 수성 HCl로 추출하고, 유기층을 Na2SO4, 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 화합물을 용리액으로서 CH2Cl2 : MeOH(20 : 1 v/v)의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 갈색 고체. MS(ESI): m/z = 447.1 [M+H] +.
실시예 3
2-[4- 사이클로프로필 -5- 메틸 -3-(3- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -5-일)-티오펜-2- 일카밤오일 ]- 사이클로펜트 -1- 엔카복실산
Figure pct00019
CH3CN(8 mL) 중의 4-사이클로프로필-5-메틸-3-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-티오펜-2-일아민(100 mg, 425μmol, Int1.3)의 용액에 DBU(129 mg, 127μL, 850μmol) 및 1-사이클로펜텐-1,2-다이카복실산 무수물(64.6 mg, 467μmol, CAS RN 3205-94-5)을 가하고, 암색 용액을 65℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 잔사를 MeOH : H2O(0.1% 폼산 함유)(80 : 20 내지 98 : 2)의 구배를 갖는 분취용 HPLC(제미니 NX(Gemini NX) 칼럼)으로 정제하였다. 황색 고체(69 mg, 44%). MS(ESI): m/z = 374.117 [M+H]+.
하기 표 1의 실시예는 표 1에 열거된 바와 같은 2-아미노티오펜 및 카복실산 무수물 시약을 사용하여 실시예 3에 사용된 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
실시예 4
2-[4- 사이클로프로필 -5- 메틸 -3-(3- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -5-일)-티오펜-2- 일카밤오일 ]- 사이클로헥스 -1- 엔카복실산
Figure pct00023
Et2O(3 mL) 중의 4-사이클로프로필-5-메틸-3-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-티오펜-2-일아민(85 mg, 361μmol, Int1.3)의 용액에 1-사이클로헥센-1,2-다이카복실산 무수물(55.0 mg, 361μmol, CAS RN 2426-02-0) 및 DMAP(2.21 mg, 18.1μmol)을 가했다. 반응 혼합물을 RT에서 18시간 동안 교반하고, 이어서 진공 농축시켰다. 잔사를 MeOH : H2O(0.1% 폼산 함유)(80 : 20 내지 98 : 2)의 구배를 갖는 분취용 HPLC(제미니 NX 칼럼)로 정제하였다. 밝은 황색 고체(17 mg, 12.1%). MS(ESI): m/z = 388.133 [M+H]+.
하기 표 2의 실시예는 표 2에 열거된 바와 같은 2-아미노티오펜 및 카복실산 무수물 시약을 사용하여 실시예 4에 사용된 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
실시예 5
2-[4- 사이클로프로필 -5- 메틸 -3-(3- 트라이플루오로메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -5-일)-
티오펜-2- 일카밤오일 ]- 사이클로펜트 -1- 엔카복실산
Figure pct00027
다이옥산(3 mL) 중의 2-[4-사이클로프로필-5-메틸-3-(3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-티오펜-2-일카밤오일]-사이클로펜트-1-엔카복실산 메틸 에스터(80 mg, 181μmol, 중간체 7)의 용액에 H2O(3 mL) 및 LiOH 일수화물(9.51 mg, 227μmol)를 가하고, 생성 투명 용액을 RT에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 100 mL 1M 수성 HCl 및 100 mL EtOAc에 붓고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 100 mL EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 100 mL 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다. 화합물을 CH2Cl2 : MeOH(100 : 0 내지 80 : 20)의 구배로 용리하는 MPLC(플래쉬마스터(Flashmaster)) 시스템을 사용하여 20 g 칼럼 상에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 황색 고체(57 mg, 74%). MS(ESI): m/z = 428.088 [M+H]+.
실시예 6
2-[3-(3- 사이클로프로필 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -5-일)-5- 메틸 -티오펜-2- 일카밤오일 ]- 사이클로펜트 -1- 엔카복실산
Figure pct00028
-78℃에서 THF(2.5 mL) 중의 3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-5-메틸-티오펜-2-일아민(75 mg, 339μmol, Int1.8)의 용액에 LiHMDS((678μL, 678μmol, THF 중의 1M 용액)를 가하고, 생성 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 1-사이클로펜텐-1,2-다이카복실산 무수물(46.8 mg, 339μmol, CAS RN 3205-94-5)을 -78℃에서 가했다. 반응 혼합물을 20℃로 가온하고, 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 30 mL 1M 수성 HCl 및 30 mL EtOAc에 붓고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 30 mL EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 30 mL 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다. 생성물을 MeOH : H2O(0.1% 폼산 함유)(80 : 20 내지 98 : 2)의 구배를 갖는 분취용 HPLC(제미니 NX 칼럼)로 정제하였다. 황색 고체(52 mg, 42.7%). MS(ESI): m/z = 360.101 [M+H]+.
하기 표 3의 실시예는 표 3에 열거된 바와 같은 2-아미노티오펜 및 카복실산 무수물 시약을 사용하고 하기 정제 방법 중 하나를 적용하여 실시예 6에서 사용된 방법에 따라 제조하였다: 방법 P1: 분취용 HPLC, 용리액 MeOH : H2O(0.1% 폼산 함유)(구배 80 : 20 내지 98 : 2); 방법 P2: MPLC, 용리액 CH2Cl2 : MeOH(구배 100 : 0 내지 95 : 5); 방법 P3: 분취용 HPLC, 용리액 CH3CN : H2O(구배 50 : 50 내지 95 : 5); 방법 P4: 분취용 HPLC, 용리액 CH3CN : H2O(구배 20 : 80 내지 98 : 2); 방법 P5: 유기층을 증발시킨 후 침전.
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
중간체
일반적 절차 A: 2- 아미노티오펜의 제조
방법 A1: Boc -보호된 2- 아미노티오펜의 절단
Boc-보호된 2-아미노티오펜(0.5 mmol)을 다이옥산(5% 용액)에 용해시키고, 다이옥산(10 mmol) 중의 4M HCl을 가한다. TLC가 반응의 완료를 나타낼 때까지 용액을 RT에서 교반한다. 조질 반응 혼합물을 진공 농축시켜 목적 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용한다.
방법 A2: 1-용기( one - pot ) 게발트 반응
To the 용액 of the 알데하이드 또는 케톤(5 mmol) in MeOH(5% 용액) the 헤테로사이클릭 아세토니트릴 유도체(5 mmol), 모폴린(12.5 mmol) 및 원소 황(5.5 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 밤새 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc 및 반 포화 NH4Cl 용액으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4 및 활성 탄소 상에서 건조시키고, 증발시키고, 화합물을 용리액으로서 n-헵탄 : EtOAc의 구배를 사용하여 50 g 칼럼 상에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다.
방법 A3: 크노에베나겔 ( Knoevenagel ) 부가물의 폐환
EtOH(20 mL) 중의 크노에베나겔 부가물(1.5 mmol)의 용액에 DBU(3.75 mmol) 및 황(1.5 mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 10% 수성 NaHCO3 용액(30 mL) 및 EtOAc(30 mL)에 붓는다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(30 mL)로 2회 추출한다. 유기층을 30 mL 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시킨다. 화합물을 n-헵탄 : EtOAc의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드(CombiFlash Companion, Isco Inc.))을 사용하여 20 g 칼럼 상에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다.
방법 A4: 2- 아미노티오펜 상에서 에스터의 옥사다이아졸로의 변환
EtOH(5 mL) 중의 3-(메틸 또는 에틸)에스터-치환된 2-아미노 티오펜(3.0 mmol)의 용액에 N'-하이드록시-알킬- 또는 -사이클로알킬-카복스이미드아마이드(3.0 mmol) 및 NaOEt 용액(EtOH 중의 21 wt% 용액, 3.0 mmol)을 가하고, TLC 또는 LC-MS가 반응의 완료를 나타낼 때까지 반응 혼합물을 70℃에서 교반한다. 반응의 진행에 따라 N'-하이드록시사이클로프로판카복스이미드아마이드 및 나트륨 에톡사이드 용액의 또 다른 배취가 첨가될 수 있다. 반응 혼합물을 30 mL 10% 수성 NaHCO3 용액 및 30 mL EtOAc에 붓고, 층들을 분리한다. 수성 층을 30 mL EtOAc로 2회 추출하고, 유기층을 30 mL 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시킨다. 생성물을 MeOH : H2O(0.1% 폼산 함유)의 구배를 갖는 분취용 HPLC(제미니 NX 칼럼)로 정제한다.
방법 A5: 마이크로파를 이용하여 2- 아미노티오펜 상에서 에스터의 옥사다 이아졸로의 변환
EtOH(4 mL) 중의 3-(메틸 또는 에틸)에스터-치환된 2-아미노 티오펜(2 mmol)의 용액에 EtOH(2 mmol) 중의 N'-하이드록시-알킬- 또는 -사이클로알킬-카복스이미드아마이드(2 mmol) 및 NaOEt(21 wt% 용액을 가한다. LC-MS가 전환의 완료를 나타낼 때까지(전형적으로 30분) 마이크로파 가열(120℃)을 반응 혼합물에 적용한다. 반응 혼합물을 30 mL 10% 수성 NaHCO3 용액 및 30 mL EtOAc에 붓고, 층들을 분리한다. 수성 층을 30 mL EtOAc로 2회 추출하고, 유기층을 30 mL 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시킨다. 화합물을 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 60 : 40)의 구배를 갖는 MPLC(플래쉬마스터) 시스템을 사용하여20 g 칼럼 상에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다.
방법 A6: 마이크로파 조건을 사용한 1-용기 게발트 반응
EtOH(1.5 mL) 중의 알데하이드 또는 케톤(1 mmol)의 용액에 헤테로사이클릭 아세토니트릴 유도체(1 mmol), 황(1 mmol) 및 N-메틸모폴린(1 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 120 내지 150℃에서 30분 동안 마이크로파 오븐에서 가열하고, 이어서 30 mL 10% 수성 NaHCO3 용액 및 30 mL EtOAc에 붓고, 층들을 분리한다. 수성 층을 30 mL EtOAc로 2회 추출한다. 유기층을 30 mL 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 화합물을 n-헵탄 : EtOAc의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 사용하여 20 g 칼럼 상에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다.
방법 A7: 변형 1-용기 케발트 반응
EtOH(7 mL) 중의 알데하이드 또는 케톤(3 mmol)의 용액에 헤테로사이클릭 아세토니트릴 유도체(3 mmol) 및 원소 황(3 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 모폴린(180 mmol)을 10분에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물을 50℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 이어서 30 mL 10% 수성 NaHCO3 용액 및 30 mL EtOAc에 붓고, 층들을 분리한다. 수성 층을 30 mL EtOAc로 2회 추출하고, 유기층을 30 mL 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다. 화합물을 n-헵탄 : EtOAc의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 사용하여 20 g 칼럼 상에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다.
하기 표 4의 중간체는 표 4에 열거된 바와 같은 출발 물질을 사용하여 상술된 방법에 따라 제조하였다:
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
일반적 절차 B: 크노에베나겔 부가물의 제조
방법 B1: 톨루엔(9 mL) 중의 케톤 또는 알데하이드(3 mmol)의 현탁액에 헤테로사이클릴-아세토니트릴 및 NH4OAc(6 mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하고, 이어서 10% 수성 NaHCO3 용액(30 mL) 및 EtOAc(30 mL)에 붓고, 층들을 분리한다. 수성 층을 EtOAc(30 mL)로 2회 추출하고, 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다. 화합물을 n-헵탄 : EtOAc의 구배로 용리하는 MPLC(플래쉬마스터) 시스템을 사용하여 20 g 칼럼 상에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다.
하기 표 5의 중간체는 표 5에 열거된 바와 같은 출발 물질을 사용하여 상술된 방법에 따라 제조하였다:
Figure pct00041
Figure pct00042
일반적 절차 C: 시아노메틸 - 옥사다이아졸의 제조
방법 C1: 다이옥산(150 mL) 중의 N'-하이드록시-알킬- 또는 -사이클로알킬-카복스이미드아마이드(50 mmol)의 용액에 3-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-옥소프로판니트릴(55 mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 진공 농축시켰다. 화합물을 n-헵탄 : EtOAc의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 엑스엘 이스코 인코포레이티드(CombiFlash Companion XL, Isco Inc.))를 사용하여 330 g 칼럼 상에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다.
방법 C2: CH3CN(10 mL) 중의 NaCN(30 mmol)의 현탁액에 15-크라운-5(10 mmol, CAS RN 33100-27-5)를 가하고, 현탁액을 RT에서 45분 동안 교반한다. 이 혼합물에 CH3CN(5 mL) 중의 5-(클로로메틸)-3-치환된 1,2,4-옥사다이아졸(5 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가한다. 밝은 황색 현탁액을 RT에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 100 mL H2O 및 100 mL EtOAc에 붓고, 층들을 분리한다. 수성 층을 100 mL EtOAc로 2회 추출하고, 유기층을 100 mL 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다. 화합물을 n-헵탄 : EtOAc의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 사용하여 50 g 칼럼 상에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다.
하기 표 6의 중간체는 표 6에 열거된 바와 같은 출발 물질을 사용하여 상술된 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00043
중간체 4
(3- 페닐 -티오펜-2-일)- 카밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00044
3-페닐-티오펜-2-카복실산(200 mg, 979μmol), NEt3(99.1 mg, 136μL, 979μmol) 및 다이페닐포스포릴 아자이드(275 mg, 215μL, 999μmol)를 3급-BuOH에 용해시켰다. 용액을 85℃에서 5시간 동안 교반하고, 이어서 RT에서 밤새 교반하였다. 형성된 현탁액을 여과하고, 여과 케이크를 소량의 3급-BuOH로 세척하였다. 여액을 EtOAc로 희석하고, H2O 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피(n-헵탄 중의 0% 내지 18% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(0.122 g, 45%)로서 수득하였다. MS(ESI): m/z = 276.2 [M+H]+.
중간체 5
3- 페닐 -티오펜-2- 카복실산
Figure pct00045
3-페닐-티오펜-2-카브알데하이드(0.527 g, 2.8 mmol)를 CH3CN(12.4 mL)에 희석시키고, 용액을 10℃로 냉각시켰다. H2O(0.54 mL) 및 과산화수소(1.36 g, 1.2 mL, 14.0 mmol, 물 중의 35 중량% 용액) 중의 NaH2PO4(47 mg, 0.392 mmol)의 용액을 가하고, 이어서 5분에 걸쳐 H2O(1.89 mL) 중의 NaClO2(0.166 g, 1.83 mmol)의 용액을 가했다. 생성 2상 시스템을 10℃에서 2시간 동안 격렬히 교반하였다. 교반을 RT에서 밤새 계속하였다. 반응물을 10℃로 냉각시키고 Na2SO3를 가해 켄칭하였다. 이어서, 반응 혼합물을 Na2SO3의 수용액에 부었다. 투명한 2상 시스템을 약간의 H2O를 가해 생성하였다. 5M 수성 HCl에 의해 pH 1로 산성화한 후, 형성된 현탁액을 여과시켰다. 고체를 H2O로 세척하고, 진공 건조하여 표제 화합물을 백색 고체(0.532 g, 92%)로서 수득하였다. MS(ESI): m/z = 203.1 [M-H]-.
중간체 6
3- 페닐 -티오펜-2- 카브알데하이드
Figure pct00046
3-브로모티오펜-2-카브알데하이드(3 g, 1.67 ml, 14.8 mmol, CAS RN 930-96-1)를 DME(180 mL)에 용해시키고, 생성 용액을 배기시키고, 아르곤으로 3회 퍼징하였다. Pd(Ph3P)4(512 mg, 443μmol)를 가하고, 반응 플라스크를 아르곤으로 다시 퍼징하고, 교반을 RT에서 15분 동안 계속하였다. 이어서 2M 수성 Na2CO3 용액(14.8 mL, 29.5 mmol)을 가하고, 이어서 페닐보론산(1.98 g, 16.2 mmol)을 가했다. 다시 반응 플라스크를 아르곤으로 퍼징하고, 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 6.5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 Et2O 및 H2O에 용해시키고, 층들을 분리하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 잔사를 CH2Cl2 및 n-헵탄에 현탁시키고, 고체를 여과하였다. 여액을 증발시키고, 조 생성물을 실리카 겔(구배 EtOAc/n-헵탄, 0% 내지 10%) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물-함유 분획을 모으고, 분취용 HPLC로 추가로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(0.939 g, 34%)로서 수득하였다. MS(ESI): m/z = 189.2 [M+H]+.
중간체 7
2-[4- 사이클로프로필 -5- 메틸 -3-(3- 트라이플루오로메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -5-일)-티오펜-2- 일카밤오일 ]- 사이클로펜트 -1- 엔카복실산 메틸 에스터
Figure pct00047
사이클로펜트-1-엔-1,2-다이카복실산 모노메틸 에스터(50.0 mg, 294μmol, 문헌[T. Yoshimutsu, T. Tanaka et al ., Heterocycles 2009, 77(1), 179 - 186]과 유사하게 제조됨)에 DMF(2.15 mg, 2.28μL, 29.4μmol) 및 티온일 클로라이드(699 mg, 429μL, 5.88 mmol)를 가하고, 용액을 30분 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 잔사를 톨루엔으로 3회 희석시키고, 이어서 증발시켜 티온일 클로라이드를 완전히 제거하였다. 잔사를 CH2Cl2(2 mL)에 용해시키고, 용액을 CH2Cl2(3 mL) 중의 4-사이클로프로필-5-메틸-3-(3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-티오펜-2-일아민(85 mg, 294μmol, Int1.4) 및 DIPEA(76.0 mg, 103μL, 588μmol)의 용액에 가하고, 밝은 갈색 용액을 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 30 mL 10% 수성 NaHCO3 용액 및 30 mL EtOAc에 붓고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 30 mL EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 30 mL 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다. 화합물을 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 75 : 25)의 구배로 용리하는 MPLC(플래쉬마스터) 시스템을 사용하여20 g 칼럼 상에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 밝은 황색 고체(88 mg, 67.8%). MS(ESI): m/z = 442.104 [M+H]+.
하기 표 7의 중간체는 표 7에 열거된 출발 물질을 사용하여 중간체 7 하에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00048
실시예 7
트랜스-2-[3-(3- 사이클로프로필 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -5-일)-4,5- 다이메틸 -티오펜-2-일카밤오일]- 사이클로헥산카복실산
Figure pct00049
3급-부틸 메틸 에터(2 mL) 중의 3-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-4,5-다이메틸티오펜-2-아민(0.08 g, 340μmol, Int1.5)의 용액에 트랜스 1,2-사이클로헥산다이카복실산 무수물(62.9 mg, 408μmol, CAS RN 14166-21-3)을 가하고, 투명 용액을 19시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 생성물을 MeOH:H2O(0.1% 폼산 함유)(20: 80 내지 98 : 2)의 구배를 사용하여 분취용 HPLC(제미니 NX 칼럼)로 정제하였다. 무색 고체(0.1 g; 75.5%). MS(ESI): m/z = 390.15 [M+H]+.
하기 표 8의 실시예는 표 8에 열거된 2-아미노티오펜 및 카복실산 유도체 시약을 사용하여 실시예 7에서 사용된 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00050
실시예 8 및 9
5-[3-(3- 사이클로프로필 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -5-일)-4,5- 다이메틸 -티오펜-2- 일카밤오일 ]-3,6- 다이하이드로 -2 H -피란-4- 카복실산
및
4-[3-(3- 사이클로프로필 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -5-일)-4,5- 다이메틸 -티오펜-2- 일카밤오일 ]-5,6- 다이하이드로 -2 H -피란-3- 카복실산
Figure pct00051
다이옥산(3 mL) 및 H2O(3 mL) 중의 에틸 5-(3-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-4,5-다이메틸티오펜-2-일카밤오일)-3,6-다이하이드로-2H-피란-4-카복실레이트(272 mg, 652μmol, Int7.1)의 현탁액에 LiOH 일수화물(15.6 mg, 652μmol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, LiOH 일수화물(7.8 mg, 326μmol)의 또 다른 배취를 가했다. 진한 황색 현탁액을 증발시켰다. 잔사를 H2O(약 3.5 mL)에 현탁시키고, 1M 수성 HCl(3 mL)로 처리하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 염수로 1회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2 : MeOH(100 : 0 내지 90 : 10)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(콤비플래쉬 컴패니언 엑스엘 이스코 인코포레이티드)을 사용하여 50 g 칼럼 상에서 두 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. (EtOH + 0.5% 폼산) : n-헵탄(40 : 60)의 등용매 혼합물을 사용하는 분취용 HPLC(키랄팩(Chiralpak)-AD 키랄 칼럼)은 목적 이성질체를 제공하였다.
1차 용리 이성질체(실시예 8): 밝은 황색 고체(44 mg, 17.3%). MS(ESI): m/z = 390.11 [M+H]+.
2차 용리 이성질체(실시예 9): 밀랍형 황색 고체(80 mg, 31.5% 수율). MS(ESI): m/z = 390.11 [M+H]+.
중간체 8
4-( 에톡시카본일 )-5,6- 다이하이드로 -2 H -피란-3- 카복실산
아세트산 무수물(5.19 g, 4.8 mL, 50.9 mmol), DIPEA(6.58 g, 8.89 mL, 50.9 mmol) 및 나트륨 포메이트(5.19 g, 76.3 mmol)의 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. DMF(50 mL) 중의 에틸 5-(트라이플루오로메틸설폰일옥시)-3,6-다이하이드로-2H-피란-4-카복실레이트(8.6 g, 25.4 mmol; WO2010038167에 따라 제조됨)의 용액을 적가하고, 이어서 팔라듐(II) 아세테이트(286 mg, 1.27 mmol) 및 LiCl(3.24 g, 76.3 mmol)을 가했다. RT에서 1.5시간 교반 후, 검은색의 현탁액을 2M 수성 HCl 용액(100 mL) 및 EtOAc(100 mL)에 붓고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(100 mL)로 2회 추출하였다. 유기층을 H2O로 2회 세척하고, 염수로 1회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔로 철하고, 증발시켰다. 화합물을 CH2Cl2 : MeOH(100 : 0 내지 80 : 20)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하여 120 g 칼럼 상에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 밝은 갈색 오일(4.14 g; 81.3%). MS(ESI): m/z = 199.06 [M-H]-.
실시예 10
(R)-1-[4,5- 다이메틸 -3-(3- 트라이플루오로메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -5-일)-티오펜-2- 일카밤오일 ]- 피롤리딘 -2- 카복실산
Figure pct00052
CH2Cl2(10 mL) 중의 5-(2-이소시아네이토-4,5-다이메틸-티오펜-3-일)-3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]-옥사다이아졸(178 mg, 0.615 mmol)의 용액에 D-프롤린(142 mg, 1.23 mmol) 및 트라이에틸아민(0.128 mL, 0.923 mmol)을 25℃에서 가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(20 mL)로 희석하고, 2N 수성 HCl 용액(15 mL)으로 세척하고, 이어서 H2O(20 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2 : MeOH(100 : 0 내지 95 : 5)의 구배를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 회백색 고체(120 mg, 48%)로서 제공하였다. MS(ESI): m/z = 403.4(M-H)-.
중간체 9
5-(2- 이소시아네이토 -4,5- 다이메틸 -티오펜-3-일)-3- 트라이플루오로메틸 -[1,2,4]-옥 사 다이아졸
THF(4 mL) 중의 4,5-다이메틸-3-(3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-티오펜-2-일아민(165 mg, 0.627 mmol, Int1.22)의 용액에 트라이포스겐(149 mg, 0.501 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 목적 화합물을 무색 고체(178 mg, 98%)로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
하기 표 9의 실시예는 표 9에 열거된 2-아미노티오펜 및 카복실산 무수물 시약을 사용하여 실시예 4에서 사용된 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
하기 표 10의 중간체는 표 10에 열거된 출발 물질을 사용하여 각각 전술된 방법 A7 및 A3에 따라 제조하였다.
Figure pct00059
Figure pct00060
하기 표 11의 중간체는 표 11에 열거된 출발 물질을 사용하여 전술된 방법 B1에 따라 제조하였다:
Figure pct00061
일반적 절차 D: 시아노메틸 - 티아다이아졸의 제조
무수 THF(15 mL) 중의 5-클로로-3-알킬-[1.2.4]티아다이아졸(6 mmol)의 용액에 무수 CH3CN(12 mmol)을 가하고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서 LiHMDS(12 mmol, THF 중의 1M 용액)을 상기 온도에서 적가하고, 반응 혼합물을 25℃ 에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl 용액(20 mL)으로 켄칭하고, EtOAc(각각 30 mL)로 3회 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 EtOAC : n-헵탄의 구배로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용할 수 있다.
하기 표 12의 중간체는 표 12에 열거된 출발 물질을 사용하여 상술된 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00062
실시예 A
하기 조성의 정제를 제조하기 위해 공지된 방식으로 화학식 I의 화합물을 활성 성분으로서 사용할 수 있다:
Figure pct00063
실시예 B
하기 조성의 캡슐을 제조하기 위해 공지된 방식으로 화학식 I의 화합물을 활성 성분으로서 사용할 수 있다:
Figure pct00064

Claims (29)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00065

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로사이클로알킬, 할로사이클로알킬알킬, 치환된 아릴, 치환된 아릴알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴알킬, 치환된 아미노카본일, 알콕시카본일, 할로알콕시카본일 및 카복시로부터 선택되고, 이때 치환된 아릴, 치환된 아릴알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴알킬은 R14, R15 및 R16으로 치환되고, 치환된 아미노카본일은 질소 원자 상에서, 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환되고;
    R3은 치환된 아릴, 치환된 아릴알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴알킬이고, 이때 치환된 아릴, 치환된 아릴알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴알킬은 R17, R18 및 R19에 의해 치환되고;
    R4는 H 또는 알킬이고;
    R5 및 R6은 독립적으로 H, 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되고;
    R7은 H, 알킬 또는 사이클로알킬이고;
    A는 NR8 또는 CR9R10이고;
    E는 NR11 또는 CR12R13이고;
    R8 및 R11은 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 또는 할로사이클로알킬알킬로부터 선택되고;
    R9, R10, R12 및 R13은 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 할로알킬 또는 사이클로알킬로부터 선택되거나; 또는
    R5 및 R12는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알켄일, 치환된 아릴, 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 헤테로아릴을 형성하고, 이때 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알켄일, 치환된 아릴, 치환된 헤테로사이클로알킬 및 치환된 헤테로아릴은 R20으로 치환되고, 추가로, R21 및/또는 R22로 치환될 수 있으며, 이때 R5 및 R12가, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴을 형성하는 경우, R6 및 R13은 존재하지 않거나; 또는
    R8 및 R12는, 이들이 부착되는 질소 및 탄소 원자와 함께, 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 헤테로아릴을 형성하고, 이때 치환된 헤테로사이클로알킬 및 치환된 헤테로아릴은 R20으로 치환되고, 추가로, R21 및/또는 R22로 치환될 수 있으며, 이때 R8 및 R12가, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 치환된 헤테로아릴을 형성하는 경우, R13은 존재하지 않거나; 또는
    R9 및 R11은, 이들이 부착되는 질소 및 탄소 원자와 함께, 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 헤테로아릴을 형성하고, 이때 치환된 헤테로사이클로알킬 및 치환된 헤테로아릴은 R20으로 치환되고, 추가로, R21 및/또는 R22로 치환될 수 있으며, 이때 R9 및 R11이, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 치환된 헤테로아릴을 형성하는 경우, R10은 존재하지 않거나; 또는
    R9 및 R12는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알켄일, 치환된 아릴, 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 헤테로아릴을 형성하고, 이때 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알켄일, 치환된 아릴, 치환된 헤테로사이클로알킬 및 치환된 헤테로아릴은 R20으로 치환되고, 추가로, R21 및/또는 R22로 치환될 수 있으며, 이때 R9 및 R12가, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴을 형성하는 경우, R10 및 R13은 존재하지 않거나; 또는
    R10 및 R13은, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알켄일, 치환된 아릴, 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 헤테로아릴을 형성하고, 이때 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알켄일, 치환된 아릴, 치환된 헤테로사이클로알킬 및 치환된 헤테로아릴은 R23으로 치환되고, 추가로, R24 및/또는 R25로 치환될 수 있으며, 이때 R10 및 R13이, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴을 형성하는 경우, R9 및 R12는 존재하지 않거나; 또는
    R10 및 R13은, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 이중 결합을 형성하고;
    R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R23, R24 및 R25는 독립적으로 H, 하이드록시, 옥소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 알콕시카본일, 카복시, 및, 질소 원자 상에서, 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환된 아미노로부터 선택되고;
    n은 0 또는 1이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로아릴, 치환된 아미노카보닐 또는 알콕시카보닐이며, 이때 치환된 헤테로사이클로알킬 및 치환된 헤테로아릴은 R14, R15 및 R16으로 치환되고, 치환된 아미노카보닐은 질소 원자 상에서, 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬로부터 선택되는 2개의 치환체에 의해 치환된, 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 알킬 또는 사이클로알킬인, 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 H, 알킬, 할로알킬 또는 사이클로알킬인, 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 알킬 또는 할로알킬인, 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이며, 이때 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴은 R17, R18 및 R19로 치환된, 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 피롤리딘일, 치환된 [1,2,4]-옥사다이아졸릴, 옥사졸릴, 치환된 티아졸릴, 치환된 [1,2,4]티아다이아졸-5-일 또는 피리미딘일이며, 이때 치환된[1,2,4]-옥사다이아졸릴, 치환된 [1,2,4]티아다이아졸-5-일 및 치환된 티아졸릴은 R17로 치환된, 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 R17로 치환된 [1,2,4]-옥사다이아졸릴인, 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 H인, 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7이 H인, 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 CR9R10인, 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    E가 CR12R13인, 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R9 및 R12가, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알케닐, 치환된 아릴, 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 헤테로아릴을 형성하며, 이때 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알케닐, 치환된 아릴, 치환된 헤테로사이클로알킬 및 치환된 헤테로아릴은 R20으로 치환되고, 추가로, R21 및/또는 R22로 치환될 수 있으며, R9 및 R12가, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴을 형성하는 경우, R10 및 R13은 존재하지 않는, 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R9 및 R12가, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 바이사이클로[2.2.2]옥틸을 형성하는, 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R10 및 R13이, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 이중 결합을 형성하는, 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R23, R24 및 R25가 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬 및 사이클로알킬로부터 선택된, 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    2-(3-페닐-티오펜-2-일카밤오일)-사이클로펜트-1-엔카복실산;
    5-[(3-카복시-바이사이클로[2.2.2]옥트-2-엔-2-카본일)-아미노]-3-메틸-4-(4-메틸-티아졸-2-일)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스터;
    　2-[4-사이클로프로필-5-메틸-3-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-티오펜-2-일카밤오일]-사이클로펜트-1-엔카복실산;
    　3-[4-사이클로프로필-5-메틸-3-(3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-티오펜-2-일카밤오일]-바이사이클로[2.2.2]옥트-2-엔-2-카복실산;
    　2-[3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-4,5-다이메틸-티오펜-2-일카밤오일]-사이클로헥스-1-엔카복실산;
    　2-[5-사이클로프로필-3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-4-메틸-티오펜-2-일카밤오일]-사이클로펜트-1-엔카복실산;
    　3-[5-사이클로프로필-3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-4-메틸-티오펜-2-일카밤오일]-바이사이클로[2.2.2]옥트-2-엔-2-카복실산;
    　2-[4-사이클로프로필-5-메틸-3-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-티오펜-2-일카밤오일]-사이클로헥스-1-엔카복실산;
    　3-[4-사이클로프로필-5-메틸-3-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-티오펜-2-일카밤오일]-바이사이클로[2.2.2]옥트-2-엔-2-카복실산;
    　2-[4-사이클로프로필-3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-5-메틸-티오펜-2-일카밤오일]-사이클로펜트-1-엔카복실산;
    　3-[4-사이클로프로필-3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-5-메틸-티오펜-2-일카밤오일]-바이사이클로[2.2.2]옥트-2-엔-2-카복실산;
    　3-[3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-4,5-다이메틸-티오펜-2-일카밤오일]-바이사이클로[2.2.2]옥트-2-엔-2-카복실산;
    　2-[3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-4,5-다이메틸-티오펜-2-일카밤오일]-사이클로펜트-1-엔카복실산;
    　2-[4-사이클로프로필-5-메틸-3-(3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-티오펜-2-일카밤오일]-사이클로펜트-1-엔카복실산;
    2-[3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-5-메틸-티오펜-2-일카밤오일]-사이클로펜트-1-엔카복실산;
    2-[3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-티오펜-2-일카밤오일]-사이클로펜트-1-엔카복실산;
    2-[3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-4-메틸-5-옥세탄-3-일-티오펜-2-일카밤오일]-사이클로펜트-1-엔카복실산;
    2-[3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-4-메틸-5-옥세탄-3-일-티오펜-2-일카밤오일]-사이클로헥스-1-엔카복실산;
    2-[3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-5-메틸-4-트라이플루오로메틸-티오펜-2-일카밤오일]-사이클로펜트-1-엔카복실산;
    5-[(2-카복시-사이클로펜트-1-엔카본일)-아미노]-4-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-3-메틸-티오펜-2-카복실산 에틸 에스터;
    2-[3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-5-다이메틸카밤오일-4-메틸-티오펜-2-일카밤오일]-사이클로펜트-1-엔카복실산;
    2-[5-사이클로프로필-3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-티오펜-2-일카밤오일]-사이클로펜트-1-엔카복실산;
    2-[4-사이클로프로필-3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-티오펜-2-일카밤오일]-사이클로펜트-1-엔카복실산;
    2-[3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-4-메틸-티오펜-2-일카밤오일]-사이클로펜트-1-엔카복실산;
    2-[3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-티오펜-2-일카밤오일]-사이클로펜트-1-엔카복실산;
    2-[3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-4-트라이플루오로메틸-티오펜-2-일카밤오일]-사이클로펜트-1-엔카복실산; 및
    2-[3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-5-(5-다이메틸아미노-[1,2,4]티아다이아졸-3-일)-4-메틸-티오펜-2-일카밤오일]-사이클로펜트-1-엔카복실산
    으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  18. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    3-[4,5-다이메틸-3-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-티오펜-2-일카밤오일]-바이사이클로[2.2.2]옥트-2-엔-2-카복실산;
    2-[3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-4,5-다이메틸-티오펜-2-일카밤오일]-사이클로펜트-1-엔카복실산;
    2-[3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-4,5-다이메틸-티오펜-2-일카밤오일]-사이클로헥스-1-엔카복실산;
    3-[3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-4,5-다이메틸-티오펜-2-일카밤오일]-바이사이클로[2.2.2]옥트-2-엔-2-카복실산;
    　2-[5-사이클로프로필-4-메틸-3-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-티오펜-2-일카밤오일]-사이클로펜트-1-엔카복실산;
    　2-[5-사이클로프로필-4-메틸-3-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-티오펜-2-일카밤오일]-사이클로헥스-1-엔카복실산;
    　3-[5-사이클로프로필-4-메틸-3-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-티오펜-2-일카밤오일]-바이사이클로[2.2.2]옥트-2-엔-2-카복실산;
    2-[5-사이클로프로필-3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-4-메틸-티오펜-2-일카밤오일]-사이클로펜트-1-엔카복실산;
    2-[4,5-다이메틸-3-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-티오펜-2-일카밤오일]-사이클로펜트-1-엔카복실산;
    3-[5-사이클로프로필-3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-4-메틸-티오펜-2-일카밤오일]-바이사이클로[2.2.2]옥트-2-엔-2-카복실산;
    (1SR,2SR)-2-[3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-4,5-다이메틸-티오펜-2-일카밤오일]-사이클로헥산카복실산;
    (1RS,2SR)-2-[3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-4,5-다이메틸-티오펜-2-일카밤오일]-사이클로헥산카복실산;
    2-[4,5-다이메틸-3-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-티오펜-2-일카밤오일]-사이클로헥스-1-엔카복실산;
    2-[5-사이클로프로필-3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-4-메틸-티오펜-2-일카밤오일]-사이클로헥스-1-엔카복실산;
    5-[3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-4,5-다이메틸-티오펜-2-일카밤오일]-3,6-다이하이드로-2H-피란-4-카복실산;
    4-[3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-4,5-다이메틸-티오펜-2-일카밤오일]-5,6-다이하이드로-2H-피란-3-카복실산; 및
    (R)-1-[4,5-다이메틸-3-(3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-티오펜-2-일카밤오일]-피롤리딘-2-카복실산
    으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    2-[3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-4,5-다이메틸-티오펜-2-일카밤오일]-사이클로헥스-1-엔카복실산;
    　2-[5-사이클로프로필-3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-4-메틸-티오펜-2-일카밤오일]-사이클로펜트-1-엔카복실산;
    2-[3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-5-메틸-4-트라이플루오로메틸-티오펜-2-일카밤오일]-사이클로펜트-1-엔카복실산; 및
    2-[4,5-다이메틸-3-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-티오펜-2-일카밤오일]-사이클로헥스-1-엔카복실산
    으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  20. 제 1 항 내지 제 17 항 및 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    2-[3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-4,5-다이메틸-티오펜-2-일카밤오일]-사이클로헥스-1-엔카복실산;
    　2-[5-사이클로프로필-3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-4-메틸-티오펜-2-일카밤오일]-사이클로펜트-1-엔카복실산; 및
    2-[3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-5-메틸-4-트라이플루오로메틸-티오펜-2-일카밤오일]-사이클로펜트-1-엔카복실산
    으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  21. 하기 화학식 VI의 화합물의 존재 하에서 하기 화학식 II의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는, 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00066

    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 제 1 항에 정의된 바와 같고,
    n은 0이고,
    A는 CR9R10이고,
    E는 CR12R13이다.
  22. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  23. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물.
  24. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 2형 당뇨병, 죽상동맥경화증, 암, 만성 신장 질환 및 비-알코올성 지방간염의 치료 또는 예방을 위한 용도.
  25. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    2형 당뇨병, 죽상동맥경화증, 암, 만성 신장 질환 및 비-알코올성 지방간염의 치료 또는 예방을 위한 화합물.
  26. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 2형 당뇨병, 죽상동맥경화증, 암, 만성 신장 질환 및 비-알코올성 지방간염의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 용도.
  27. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 효과량을 투여함을 포함하는, 2형 당뇨병, 죽상동맥경화증, 암, 만성 신장 질환 및 비-알코올성 지방간염의 치료 또는 예방 방법.
  28. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 21 항의 방법에 따라 제조된 화합물.
  29. 본원에 전술된 발명.
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