TWI396537B

TWI396537B - 新穎之經取代吡啶－２－酮及嗒－３－酮

Info

Publication number: TWI396537B
Application number: TW098121074A
Authority: TW
Inventors: Nolan James Dewdney; Rama K Kondru; Bradley E Loe; Yan Lou; Joel Mcintosh; Timothy D Owens; Michael Soth
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2008-06-24
Filing date: 2009-06-23
Publication date: 2013-05-21
Also published as: CO6382183A2; UA103327C2; US7902194B2; KR20110011706A; US20110105479A1; CN103709148A; MA32487B1; IL209141A0; AU2009264400A1; US8822457B2; US8618098B2; CA2728016C; TW201002683A; ECSP10010709A; WO2009156284A1; AU2009264400B2; EP2297142B1; JP2011524404A; US20090318448A1; NZ601700A

Description

新穎之經取代吡啶-2-酮及嗒 -3-酮

本發明係關於新穎衍生物之用途，該等新穎衍生物抑制布魯頓氏酪胺酸激酶(Bruton's Tyrosine Kinase)(Btk)且可用於治療由異常B細胞激活而引起之自身免疫性及炎症疾病。本文所述之新穎5-苯基-1H-吡啶-2-酮及6-苯基-2H-嗒-3-酮衍生物可用於治療關節炎。

Btk係Tec家族酪胺酸激酶之成員，且已顯示其為早期B細胞發育及成熟B細胞激活及存活之重要調節子(Khan等人，Immunity 1995 3：283；Ellmeier等人，J .Exp .Med .2000 192：1611)。人類中之Btk突變會導致X性聯無丙種球蛋白血症病狀(XLA)(綜述於Rosen等人，New Eng .J .Med .1995 333：431及Lindvall等人，Immunol .Rev .2005 203：200)。在BCR刺激後，該等患者之免疫力減弱且顯示B細胞成熟受損、免疫球蛋白及外周血B細胞含量降低、不依賴T細胞之免疫響應減弱以及鈣動員減弱。

Btk缺陷小鼠模型亦已提供Btk在自身免疫性及炎症疾病中起作用之證據。在系統性紅斑狼瘡(SLE)之臨床前鼠科動物模型中，Btk缺陷小鼠顯示疾病進程顯著改善。另外，Btk缺陷小鼠可抵抗膠原誘導之關節炎(Jansson及HolmdahlClin .Eｘp .Immunοl .1993 94：459)。選擇性Btk抑制劑已在小鼠關節炎模型中展示劑量依賴性功效(Pan等人，Chem .Med Chem .2007 2：58-61)。

Btk亦在參與疾病過程之除B細胞以外的細胞中表現。例如，Btk在肥大細胞中表現且得自Btk缺陷骨髓之肥大細胞展示抗原誘導之脫粒減弱(Iwaki等人，J.Biol.Chem. 2005280：40261)。此顯示Btk可用於治療病理學肥大細胞響應，例如過敏症及哮喘。而且，來自XLA患者之單核細胞(其中不存在Btk活性)顯示在刺激後TNF α產生減少(Horwood等人，J Exp Med 197：1603,2003)。因此，TNF α介導之炎症可藉由小分子Btk抑制劑來調節。而且，據報導，Btk在細胞凋亡中起作用(Islam及Smith，Immunol.Rev. 2000178：49)，且因此Btk抑制劑可用於治療某些B細胞淋巴瘤及白血病(Feldhahn等人，J.Exp.Med. 2005 201：1837)。

本發明提供新穎5-苯基-1H-吡啶-2-酮及6-苯基-2H-嗒-3-酮衍生物，具體而言通式I、II、III或IV之化合物：

其中：R係H、-R¹ 、-R¹ -R² -R³ 、-R¹ -R³ 或-R² -R³ ；其中R¹ 係芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，且視情況經R^1' 取代；其中R^1' 係低碳數烷基、羥基、低碳數羥基烷基、低碳數烷氧基、鹵素、硝基、胺基、環烷基、雜環烷基、氰基或低碳數鹵代烷基；R² 係-C(=O)、-C(=O)O、-C(=O)N(R^2' )、-(CH₂ )_q 或-S(=O)₂ ；其中R^2' 係H或低碳數烷基；且q係1、2或3；R³ 係H或R⁴ ；其中R⁴ 係低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數雜烷基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、烷基雜環烷基或雜環烷基烷基，且視情況經一或多個低碳數烷基、羥基、酮基(oxo)、低碳數羥基烷基、低碳數烷氧基、鹵素、硝基、胺基、氰基、低碳數烷基磺醯基或低碳數鹵代烷基取代；X係CH或N；Q係N；Y¹ 係H或低碳數烷基；Y² 係Y^2a 或Y^2b ；其中Y^2a 係H或鹵素；且Y^2b 係低碳數烷基，視情況經一或多個Y^2b' 取代；且Y^2b' 係羥基、低碳數烷氧基或鹵素；各Y^2' 獨立地為Y^2'a 或Y^2'b ；其中Y^2'a 係鹵素；且Y^2'b 係低碳數烷基，視情況經一或多個Y^2'b' 取代；其中Y^2'b' 係羥基、低碳數烷氧基或鹵素；n係0、1、2或3；Y³ 係H、鹵素或低碳數烷基，其中低碳數烷基視情況經一或多個選自由羥基、低碳數烷氧基、胺基及鹵素組成之群的取代基取代；m係0或1；Y⁴ 係Y^4a 、Y^4b 、Y^4c 或Y^4d ；其中Y^4a 係H或鹵素；Y^4b 係低碳數烷基，視情況經一或多個選自由低碳數鹵代烷基、鹵素、羥基、胺基及低碳數烷氧基組成之群的取代基取代；Y^4c 係低碳數環烷基，視情況經一或多個選自由低碳數烷基、低碳數鹵代烷基、鹵素、羥基、胺基及低碳數烷氧基組成之群的取代基取代；且Y^4d 係胺基，視情況經一或多個低碳數烷基取代；或其醫藥上可接受之鹽。

更具體而言，本發明提供式I、II、III或IV之化合物：

其中：R係H、-R¹ 、-R¹ -R² -R³ 、-R¹ -R³ 或-R² -R³ ；其中R¹ 係芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，且視情況經R^1' 取代；其中R^1' 係低碳數烷基、羥基、低碳數羥基烷基、低碳數烷氧基、鹵素、硝基、胺基、環烷基、雜環烷基、氰基或低碳數鹵代烷基；R² 係-C(=O)、-C(=O)O、-C(=O)N(R^2' )、-(CH₂ )_q 或-S(=O)₂ ；其中R^2' 係H或低碳數烷基；且q係1、2或3；R³ 係H或R⁴ ；其中R⁴ 係低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數雜烷基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、烷基雜環烷基或雜環烷基烷基，且視情況經一或多個低碳數烷基、羥基、酮基、低碳數羥基烷基、低碳數烷氧基、鹵素、硝基、胺基、氰基、低碳數烷基磺醯基或低碳數鹵代烷基取代；X係CH或N；Y¹ 係H或低碳數烷基；Y² 係Y^2a 或Y^2b ；其中Y^2a 係H或鹵素；且Y^2b 係低碳數烷基，視情況經一或多個Y^2b' 取代；且Y^2b' 係羥基、低碳數烷氧基或鹵素；各Y^2' 獨立地為Y^2'a 或Y^2'b ；其中Y^2'a 係鹵素；且Y^2'b 係低碳數烷基，視情況經一或多個Y^2'b' 取代；其中Y^2'b' 係羥基、低碳數烷氧基或鹵素；n係0、1、2或3；Y³ 係H、鹵素或低碳數烷基，其中低碳數烷基視情況經一或多個選自由羥基、低碳數烷氧基、胺基及鹵素組成之群的取代基取代；m係0或1；Y⁴ 係Y^4a 、Y^4b 、Y^4c 或Y^4d ；其中Y^4a 係H或鹵素；Y^4b 係低碳數烷基，視情況經一或多個選自由低碳數鹵代烷基、鹵素、羥基、胺基、氰基及低碳數烷氧基組成之群的取代基取代；Y^4c 係低碳數環烷基，視情況經一或多個選自由低碳數烷基、低碳數鹵代烷基、鹵素、羥基、胺基及低碳數烷氧基組成之群的取代基取代；且Y^4d 係胺基，視情況經一或多個低碳數烷基取代；或其醫藥上可接受之鹽。

在第一實施例中，本發明提供Y¹ 係甲基的式I、II、III或IV之化合物。

在另一實施例中，本發明提供X係CH的式I、II、III或IV之化合物。

在另一實施例中，本發明提供m係0的式I、II、III或IV之化合物。

在另一實施例中，本發明提供n係0的式I、II、III或IV之化合物。

在另一實施例中，本發明提供Y² 係甲基或羥基甲基的式I、II、III或IV之化合物。

在另一實施例中，本發明提供如下之式I、II、III或IV之化合物：Y⁴ 係低碳數烷基；或式(a)之基團，其中Y⁵ 係H、鹵素、低碳數烷基或低碳數鹵代烷基；或式(b)之基團，其中Y⁵ 及Y⁶ 獨立地為H、低碳數烷基或低碳數鹵代烷基；或式(c)之基團，其中Y⁵ 及Y⁶ 獨立地為H或低碳數烷基；或式(d)之基團，其中Y⁵ 及Y⁶ 獨立地為H、低碳數烷基或低碳數鹵代烷基。

在另一實施例中，本發明提供R係-R¹ -R² -R³ 的式I、II、III或IV之化合物，其中R¹ 係苯基或吡啶基；R² 係-C(=O)；R³ 係R⁴ ；且R⁴ 係嗎啉或六氫吡嗪，視情況經一或多個低碳數烷基取代。

在另一實施例中，本發明提供R係-R² -R³ 的式I、II、III或IV之化合物，其中R² 係C(=O)NH且R³ 係低碳數烷基。

在另一實施例中，本發明提供式I化合物。

在另一實施例中，本發明提供Y¹ 係甲基的式I化合物。

在另一實施例中，本發明提供X係CH的式I化合物。

在另一實施例中，本發明提供m係0且n係0的式I化合物。

在另一實施例中，本發明提供Y² 係羥基甲基的式I化合物。

在另一實施例中，本發明提供Y² 係羥基甲基，Y¹ 係甲基，m係0且n係0的式I化合物。

在另一實施例中，本發明提供X係CH，Y² 係羥基甲基，Y¹ 係甲基，m係0且n係0的式I化合物。

本發明提供Y⁴ 係式(a)之基團的式I化合物，其中Y⁵ 係H、鹵素、低碳數烷基或低碳數鹵代烷基。

本發明提供Y⁴ 係式(b)之基團的式I化合物，其中Y⁵ 及Y⁶ 獨立地為H、低碳數烷基或低碳數鹵代烷基。

本發明提供Y⁴ 係式(c)之基團的式I化合物，其中Y⁵ 及Y⁶ 獨立地為H或低碳數烷基。

本發明提供Y⁴ 係式(d)之基團的式I化合物，其中Y⁵ 及Y⁶ 獨立地為H、低碳數烷基或低碳數鹵代烷基。

本發明提供R係-R¹ -R² -R³ 的式I化合物，其中R¹ 係苯基或吡啶基；R² 係-C(=O)；R³ 係R⁴ ；且R⁴ 係嗎啉或六氫吡嗪，視情況經一或多個低碳數烷基取代。

在一個式I實施例中，X係N，n係0且m係0。

在一個式I實施例中，Y¹ 係甲基，X係N，n係0且m係0。

在一個式I實施例中，Y¹ 係甲基，X係N，n係0，且m係0。

在一個式I實施例中，Y¹ 係甲基且Y² 係羥基甲基。

在一個式I實施例中，Y¹ 係甲基，Y² 係羥基甲基，X係N，n係0且m係0。

在一個式I實施例中，Y¹ 係甲基，X係N，n係0，且m係0。

在一個式I實施例中，Y² 係甲基。

在一個式I實施例中，Y² 係羥基乙基。

在一個式I實施例中，Y² 係鹵素。

在一個式I實施例中，X係CH，n係0，且m係0。

在一個式I實施例中，Y¹ 係甲基，X係CH，n係0，且m係0。

在一個式I實施例中，Y¹ 係甲基，Y² 係羥基甲基，X係CH，n係0且m係0。

在一個式I實施例中，Y¹ 係甲基，Y² 係甲基，X係CH，n係0且m係0。

在一個式I實施例中，Y¹ 係甲基，Y² 係羥基乙基，X係CH，n係0且m係0。

在一個式I實施例中，Y¹ 係甲基，Y² 係鹵素，X係CH，n係0且m係0。

在一個式I實施例中，Y¹ 係甲基，Y² 係羥基甲基，X係CH，n係0，m係0，且Y⁴ 係式(a)之基團，其中Y⁵ 係H、鹵素、低碳數烷基或低碳數鹵代烷基。

在上文式I實施例之一個變體中，R係-R¹ -R² -R³ ；其中R¹ 係苯基或吡啶基；R² 係-C(=O)；R³ 係R⁴ ；且R⁴ 係嗎啉或六氫吡嗪，視情況經一或多個低碳數烷基取代。

在一個式I實施例中，Y⁴ 係低碳數烷基。

在一個式I實施例中，Y¹ 係甲基，Y² 係羥基甲基，X係CH，n係0，m係0，且Y⁴ 係低碳數烷基。

在上文式I實施例之另一變體中，R係-R² -R³ ；其中R² 係-C(=O)NH；R³ 係H或R⁴ ；且R⁴ 係低碳數烷基。

在一個式I實施例中，Y¹ 係甲基，Y² 係羥基甲基，X係CH，n係0，m係0，且Y⁴ 係式(b)之基團，其中Y⁵ 及Y⁶ 獨立地為H、低碳數烷基或低碳數鹵代烷基。

在一個式I實施例中，Y¹ 係甲基，Y² 係羥基甲基，X係CH，n係0，m係0，且Y⁴ 係式(c)之基團，其中Y⁵ 及Y⁶ 獨立地為H或低碳數烷基。

在上文式I實施例之一個變體中，R係-R² -R³ ；其中R² 係-C(=O)NH；R³ 係H或R⁴ ；且R⁴ 係低碳數烷基。

在上文式I實施例之另一變體中，R係-R¹ -R² -R³ ；其中R¹ 係苯基或吡啶基；R² 係-C(=O)；R³ 係R⁴ ；且R⁴ 係嗎啉或六氫吡嗪，視情況經一或多個低碳數烷基取代。

在一個式I實施例中，Y¹ 係甲基，Y² 係羥基甲基，X係N，n係0，m係0，且Y⁴ 係式(c)之基團，其中Y⁵ 及Y⁶ 獨立地為H或低碳數烷基。

在一個式I實施例中，Y¹ 係甲基，Y² 係羥基甲基，X係CH，n係0，m係0，且Y⁴ 係式(d)之基團，其中Y⁵ 及Y⁶ 獨立地為H、低碳數烷基或低碳數鹵代烷基。

在另一實施例中，本發明提供式II化合物。

本發明提供Y¹ 係甲基之式II化合物。

本發明提供X係CH之式II化合物。

本發明提供m係0且n係0之式II化合物。

本發明提供Y² 係羥基甲基之式II化合物。

本發明提供Y⁴ 係式(a)之基團的式II化合物，其中Y⁵ 係H、鹵素、低碳數烷基或低碳數鹵代烷基。

在一個式II實施例中，X係N。

在一個式II實施例中，X係N，n係0且m係0。

在一個式II實施例中，Y² 係羥基甲基，X係N，n係0且m係0。

在一個式II實施例中，Y¹ 係甲基，X係N，n係0且m係0。

在一個式II實施例中，Y² 係羥基甲基，Y¹ 係甲基，X係N，n係0且m係0。

在一個式II實施例中，Y² 係甲基。

在一個式II實施例中，Y² 係羥基乙基。

在一個式II實施例中，Y² 係鹵素。

在一個式II實施例中，X係CH，n係0且m係0。

在一個式II實施例中，Y² 係羥基甲基，X係CH，n係0且m係0。

在一個式II實施例中，Y¹ 係甲基，X係CH，n係0且m係0。

在一個式II實施例中，Y² 係羥基甲基，Y¹ 係甲基，X係CH，n係0且m係0。

在一個式II實施例中，Y² 係羥基甲基，Y¹ 係甲基，X係CH，n係0且m係0，且Y⁴ 係式(a)之基團，其中Y⁵ 係H、鹵素、低碳數烷基或低碳數鹵代烷基。

在上文式II實施例之一個變體中，R係-R¹ -R² -R³ ；其中R¹ 係苯基或吡啶基；R² 係-C(=O)；R³ 係R⁴ ；且R⁴ 係嗎啉或六氫吡嗪，視情況經一或多個低碳數烷基取代。

在上文式II實施例之另一變體中，R係-R² -R³ ；R² 係-C(=O)NH；R³ 係H或R⁴ ；且R⁴ 係低碳數烷基。

在上文式II實施例之再一變體中，R係R¹ ；且R¹ 係視情況經R^1' 取代之吡唑基。

在一個式II實施例中，Y² 係羥基甲基，Y¹ 係甲基，X係N，n係0且m係0，且Y⁴ 係式(a)之基團，其中Y⁵ 係H、鹵素、低碳數烷基或低碳數鹵代烷基。

在一個式II實施例中，Y⁴ 係低碳數烷基。

在一個式II實施例中，Y² 係羥基甲基，Y¹ 係甲基，X係CH，n係0且m係0，且Y⁴ 係低碳數烷基。

在上文式II實施例之另一變體中，R係-R² -R³ ；其中R² 係-C(=O)NH；R³ 係H或R⁴ ；且R⁴ 係低碳數烷基。

在一個式II實施例中，Y² 係羥基甲基，Y¹ 係甲基，X係N，n係0且m係0，且Y⁴ 係低碳數烷基。

在一個式II實施例中，Y⁴ 係式(b)之基團，其中Y⁵ 及Y⁶ 獨立地為H、低碳數烷基或低碳數鹵代烷基。

在一個式II實施例中，Y² 係羥基甲基，Y¹ 係甲基，X係CH，n係0且m係0，且Y⁴ 係式(b)之基團，其中Y⁵ 及Y⁶ 獨立地為H、低碳數烷基或低碳數鹵代烷基。

在一個式II實施例中，Y² 係羥基甲基，Y¹ 係甲基，X係N，n係0且m係0，且Y⁴ 係式(b)之基團，其中Y⁵ 及Y⁶ 獨立地為H、低碳數烷基或低碳數鹵代烷基。

在一個式II實施例中，Y⁴ 係式(c)之基團，其中Y⁵ 及Y⁶ 獨立地為H或低碳數烷基。

在一個式II實施例中，Y² 係羥基甲基，Y¹ 係甲基，X係CH，n係0且m係0，且Y⁴ 係式(c)之基團，其中Y⁵ 及Y⁶ 獨立地為H或低碳數烷基。

在一個式II實施例中，Y² 係羥基甲基，Y¹ 係甲基，X係N，n係0且m係0，且Y⁴ 係式(c)之基團，其中Y⁵ 及Y⁶ 獨立地為H或低碳數烷基。

在一個式II實施例中，Y⁴ 係式(d)之基團，其中Y⁵ 及Y⁶ 獨立地為H、低碳數烷基或低碳數鹵代烷基。

在一個式II實施例中，Y¹ 係甲基，X係CH，n係0且m係0，且Y⁴ 係式(d)之基團，其中Y⁵ 及Y⁶ 獨立地為H、低碳數烷基或低碳數鹵代烷基。

在一個式II實施例中，Y¹ 係甲基，X係N，n係0且m係0，且Y⁴ 係式(d)之基團，其中Y⁵ 及Y⁶ 獨立地為H、低碳數烷基或低碳數鹵代烷基。

在另一實施例中，本發明提供式III化合物。

本發明提供Y¹ 係甲基且X係CH之式III化合物。

本發明提供m係0且n係0之式III化合物。

本發明提供Y² 係羥基甲基之式III化合物。

在一個式III實施例中，Y¹ 係甲基。

在一個式III實施例中，Y¹ 係甲基，n係0且m係0。

在一個式III實施例中，Y² 係羥基甲基，Y¹ 係甲基，n係0且m係0。

在一個式III實施例中，X係N。

在一個式III實施例中，Y¹ 係甲基，n係0，m係0，且X係N。

在一個式III實施例中，Y² 係羥基甲基，Y¹ 係甲基，n係0，m係0，且X係N。

在一個式III實施例中，Y¹ 係甲基，n係0，m係0，且X係CH。

在一個式III實施例中，Y² 係羥基甲基，Y¹ 係甲基，n係0，m係0，且X係CH。

在一個式III實施例中，X係CH。

在一個式III實施例中，Y² 係甲基。

在一個式III實施例中，Y² 係羥基乙基。

在一個式III實施例中，Y² 係鹵素。

在一個式III實施例中，Y⁴ 係式(a)之基團，其中Y⁵ 係H、鹵素、低碳數烷基或低碳數鹵代烷基。

在一個式III實施例中，Y² 係羥基甲基，Y¹ 係甲基，n係0，m係0，X係CH，且Y⁴ 係式(a)之基團，其中Y⁵ 係H、鹵素、低碳數烷基或低碳數鹵代烷基。

在上文式III實施例之一個變體中，R係-R¹ -R² -R³ ；其中R¹ 係苯基或吡啶基；R² 係-C(=O)；R³ 係R⁴ ；且R⁴ 係嗎啉或六氫吡嗪，視情況經一或多個低碳數烷基取代。

在上文式III實施例之另一變體中，R係-R² -R³ ；其中R² 係-C(=O)NH；R³ 係H或R⁴ ；且R⁴ 係低碳數烷基。

在上文式III實施例之再一變體中，R係R¹ ；且R¹ 係視情況經R^1' 取代之吡唑基。

在一個式III實施例中，Y² 係羥基甲基，Y¹ 係甲基，n係0，m係0，且X係N，且Y⁴ 係式(a)之基團，其中Y⁵ 係H、鹵素、低碳數烷基或低碳數鹵代烷基。

在一個式III實施例中，Y⁴ 係式(b)之基團，其中Y⁵ 及Y⁶ 獨立地為H、低碳數烷基或低碳數鹵代烷基。

在一個式III實施例中，Y² 係羥基甲基，Y¹ 係甲基，n係0，m係0，X係CH，且Y⁴ 係式(b)之基團，其中Y⁵ 及Y⁶ 獨立地為H、低碳數烷基或低碳數鹵代烷基。

在一個式III實施例中，Y² 係羥基甲基，Y¹ 係甲基，n係0，m係0，且X係N，且Y⁴ 係式(b)之基團，其中Y⁵ 及Y⁶ 獨立地為H、低碳數烷基或低碳數鹵代烷基。

在一個式III實施例中，Y⁴ 係式(c)之基團，其中Y⁵ 及Y⁶ 獨立地為H或低碳數烷基。

在一個式III實施例中，Y² 係羥基甲基，Y¹ 係甲基，n係0，m係0，X係CH，且Y⁴ 係式(c)之基團，其中Y⁵ 及Y⁶ 獨立地為H或低碳數烷基。

在一個式III實施例中，Y² 係羥基甲基，Y¹ 係甲基，n係0，m係0，且X係N，且Y⁴ 係式(c)之基團，其中Y⁵ 及Y⁶ 獨立地為H或低碳數烷基。

在一個式III實施例中，Y⁴ 係式(d)之基團，其中Y⁵ 及Y⁶ 獨立地為H、低碳數烷基或低碳數鹵代烷基。

在一個式III實施例中，Y² 係羥基甲基，Y¹ 係甲基，n係0，m係0，X係CH，且Y⁴ 係式(d)之基團，其中Y⁵ 及Y⁶ 獨立地為H、低碳數烷基或低碳數鹵代烷基。

在一個式III實施例中，Y² 係羥基甲基，Y¹ 係甲基，n係0，m係0，且X係N，且Y⁴ 係式(d)之基團，其中Y⁵ 及Y⁶ 獨立地為H、低碳數烷基或低碳數鹵代烷基。

在另一實施例中，本發明提供式IV化合物。

本發明提供Y¹ 係甲基且X係CH之式IV化合物。

本發明提供m係0且n係0之式IV化合物。

本發明提供Y² 係羥基甲基之式IV化合物。

在一個式IV實施例中，Y¹ 係甲基。

在一個式IV實施例中，X係N。

在一個式IV實施例中，X係N，n係0且m係0。

在一個式IV實施例中，Y² 係羥基甲基，X係N，n係0且m係0。

在一個式IV實施例中，Y¹ 係甲基，X係N，n係0，且m係0。

在一個式IV實施例中，Y² 係羥基甲基，Y¹ 係甲基，X係N，n係0且m係0。

在一個式IV實施例中，Y² 係甲基。

在一個式IV實施例中，Y² 係羥基乙基。

在一個式IV實施例中，Y² 係鹵素。

在一個式IV實施例中，X係CH。

在一個式IV實施例中，X係CH，n係0，且m係0。

在一個式IV實施例中，Y² 係羥基甲基，X係CH，n係0且m係0。

在一個式IV實施例中，Y¹ 係甲基，X係CH，n係0，且m係0。

在一個式IV實施例中，Y² 係羥基甲基，Y¹ 係甲基，X係CH，n係0且m係0。

在一個式IV實施例中，Y⁴ 係式(a)之基團，其中Y⁵ 係H、鹵素、低碳數烷基或低碳數鹵代烷基。

在一個式IV實施例中，Y² 係羥基甲基，Y¹ 係甲基，X係CH，n係0且m係0，且Y⁴ 係式(a)之基團，其中Y⁵ 係H、鹵素、低碳數烷基或低碳數鹵代烷基。

在上文式IV實施例之一個變體中，R係-R¹ -R² -R³ ；其中R¹ 係苯基或吡啶基；R² 係-C(=O)；R³ 係R⁴ ；且R⁴ 係嗎啉或六氫吡嗪，視情況經一或多個低碳數烷基取代。

在上文式IV實施例之另一變體中，R係-R² -R³ ；其中R² 係-C(=O)NH；R³ 係H或R⁴ ；且R⁴ 係低碳數烷基。

在上文式IV實施例之再一變體中，R係R¹ ；且R¹ 係視情況經R^1' 取代之吡唑基。

在一個式IV實施例中，Y² 係羥基甲基，Y¹ 係甲基，X係N，n係0且m係0，且Y⁴ 係式(a)之基團，其中Y⁵ 係H、鹵素、低碳數烷基或低碳數鹵代烷基。

在一個式IV實施例中，Y⁴ 係低碳數烷基。

在一個式IV實施例中，Y² 係羥基甲基，Y¹ 係甲基，X係CH，n係0且m係0，且Y⁴ 係低碳數烷基。

在一個式IV實施例中，Y² 係羥基甲基，Y¹ 係甲基，X係N，n係0且m係0，且Y⁴ 係低碳數烷基。

在一個式IV實施例中，Y⁴ 係式(b)之基團，其中Y⁵ 及Y⁶ 獨立地為H、低碳數烷基或低碳數鹵代烷基。

在一個式IV實施例中，Y² 係羥基甲基，Y¹ 係甲基，X係CH，n係0且m係0，且Y⁴ 係式(b)之基團，其中Y⁵ 及Y⁶ 獨立地為H、低碳數烷基或低碳數鹵代烷基。

在一個式IV實施例中，Y² 係羥基甲基，Y¹ 係甲基，X係N，n係0且m係0，且Y⁴ 係式(b)之基團，其中Y⁵ 及Y⁶ 獨立地為H、低碳數烷基或低碳數鹵代烷基。

在一個式IV實施例中，Y⁴ 係式(c)之基團，其中Y⁵ 及Y⁶ 獨立地為H或低碳數烷基。

在一個式IV實施例中，Y² 係羥基甲基，Y¹ 係甲基，X係CH，n係0且m係0，且Y⁴ 係式(c)之基團，其中Y⁵ 及Y⁶ 獨立地為H或低碳數烷基。

在一個式IV實施例中，Y² 係羥基甲基，Y¹ 係甲基，X係N，n係0且m係0，且Y⁴ 係式(c)之基團，其中Y⁵ 及Y⁶ 獨立地為H或低碳數烷基。

在一個式IV實施例中，Y⁴ 係式(d)之基團，其中Y⁵ 及Y⁶ 獨立地為H、低碳數烷基或低碳數鹵代烷基。

在一個式IV實施例中，Y¹ 係甲基，X係CH，n係0且m係0，且Y⁴ 係式(d)之基團，其中Y⁵ 及Y⁶ 獨立地為H、低碳數烷基或低碳數鹵代烷基。

在一個式IV實施例中，Y¹ 係甲基，X係N，n係0且m係0，且Y⁴ 係式(d)之基團，其中Y⁵ 及Y⁶ 獨立地為H、低碳數烷基或低碳數鹵代烷基。

在另一實施例中，本發明提供選自由下表I中所列示化合物組成之群的化合物。

本發明提供治療炎症及/或自身免疫性病狀之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之具有式I-IV中任一者的Btk抑制劑化合物。

本發明提供治療關節炎之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之具有式I-IV中任一者的Btk抑制劑化合物。

本發明提供治療類風濕性關節炎之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之任一上式或其變體的Btk抑制劑化合物。

本發明提供治療哮喘之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之任一上式或其變體的Btk抑制劑化合物。

本發明提供治療狼瘡之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之任一上式或其變體的Btk抑制劑化合物。

本發明提供治療炎症及/或自身免疫病狀之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之任一上式或其變體的Btk抑制劑化合物。

本發明提供治療關節炎之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之任一上式或其變體的Btk抑制劑化合物。

本發明提供抑制B細胞增殖之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之任一上式或其變體的Btk抑制劑化合物。

本發明提供抑制Btk活性之方法，其包含投與任一上式或其變體的Btk抑制劑化合物，其中該Btk抑制劑化合物在Btk活性之活體外生物化學分析中呈現50微莫耳濃度或更小之IC₅₀ 值。

在上文方法之一個變異中，該Btk抑制劑化合物在Btk活性之活體外生物化學分析中呈現100毫微莫耳濃度或更小之IC₅₀ 值。

在上文方法之一個變異中，該化合物在Btk活性之活體外生物化學分析中呈現10毫微莫耳濃度或更小之IC₅₀ 值。

本發明提供治療發炎病狀之方法，其包含向有需要之患者共投與治療有效量之抗發炎化合物合併任一上式或其變體的Btk抑制劑化合物。

本發明提供治療關節炎之方法，其包含向有需要之患者共投與治療有效量之抗炎化合物與具有任一上式或其變體的Btk抑制劑化合物。

本發明提供治療淋巴瘤或BCR-ABL1⁺ 白血病細胞之方法，其藉由向有需要之患者投與治療有效量之具有任一上式或其變體的Btk抑制劑化合物來實施。

本發明提供包含具有任一上式或其變體的Btk抑制劑化合物與至少一種醫藥上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑之混合物的醫藥組合物。

本發明提供通式I-IV之化合物，其包含式I-1至I-3、II-1至II-4、III-1至III-14及IV-1至IV-4之Btk抑制劑化合物，其中變量Q、R、X、Y¹ 、Y² 、Y³ 、Y⁴ 、n及m係如上文所定義。

在本發明之一個實施例中，提供通式I化合物，其包含所例示的式I-1至I-3之Btk抑制劑化合物。在本發明之另一實施例中，提供通式II化合物，其包含所例示的式II-1至II-4之Btk抑制劑化合物。在本發明之再一實施例中，提供通式III化合物，其包含所例示的式III-1至III-14之Btk抑制劑化合物。在本發明之再一實施例中，提供通式IV化合物，其包含所例示的式IV-1至IV-4之Btk抑制劑化合物。

片語「如上文所定義」係指本文或最廣泛申請專利範圍所提供之每一基團的最廣泛定義。在提供之所有其他態樣、變體及實施例中，存在於每一實施例中且未明確定義之取代基保留本文提供之最廣泛定義。

通式I-IV之化合物抑制布魯頓氏酪胺酸激酶(Btk)。藉由上游激酶來激活Btk導致磷脂酶-Cγ激活，磷脂酶-Cγ激活又刺激釋放促炎介質。將3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮、2,3-二氫-1H-喹唑啉-4-酮、2H-異喹啉-1-酮、3H-喹唑啉-4-酮、1H-喹啉-4-酮、2H-呔-1-酮或3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]噻嗪1,1-二氧化物之經取代側鏈納入5-苯基-1H-吡啶-2-酮及6-苯基-2H-嗒-3-酮環系統上之通式I-IV之化合物與不具有該等二環側鏈之類似物相比呈現出乎意料增強之抑制活性。而且，當Y² 係視情況經羥基取代之低碳數烷基時，抑制活性增強。當Y² 係羥基甲基時，抑制活性增強。式I-IV化合物可用於治療關節炎及其他抗炎及自身免疫性疾病。因此，式I-IV化合物可用於治療關節炎。式I-IV化合物可用於抑制細胞中之Btk及用於調節B細胞發育。本發明進一步包含含有式I-IV化合物與醫藥上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑之混合物的醫藥組合物。

本文所用之片語「一(a或an)」個實體係指一或多個彼實體；舉例而言，化合物係指一或多種化合物或至少一種化合物。因此，術語「一(a或an)」、「一或多」、及「至少一」在本文中可互換使用。

片語「如上文所定義」係指本文或最廣泛申請專利範圍所提供之每一基團的最廣泛定義。在下文提供的所有其他實施例中，存在於每一實施例中且未明確定義之取代基保留本文提供之最廣泛定義。

如在本說明書中所用，不管在過渡段中抑或在申請專利範圍之正文中，術語「包含(comprise(s)及comprising)」應理解為具有開放型含義。亦即，該等術語應詮釋為與片語「具有至少」或「包括至少」具有相同含義。當用於製程上下文中時，術語「包含」意指該製程至少包括所述步驟，但可包括額外步驟。在用於化合物或組合物時，術語「包含」意指該化合物或組合物包括至少所述特徵或組份但亦可包括額外特徵或組份。

除非另外特別說明，否則本文所用之詞語「或」係以「及/或(and/or)」之「包括」意義而非「或者/或(either/or)」之「排外」意義使用。

本文所用之術語「獨立地」表示任一情形中應用之變量與相同化合物內存在抑或不存在具有相同或不同定義之變量無關。因此，在R"出現兩次且定義為「獨立地為碳或氮」之化合物中，兩個R"可均為碳，兩個R"可均為氮，或可一個R"為碳且另一個為氮。

當任一變量在繪示及描述本發明所使用或所主張之化合物的任一部分或式中出現一次以上時，其在每次出現時的定義獨立於其在其他各次出現時的定義。而且，只有當該等化合物可形成穩定化合物時，取代基及/或變量的組合才是容許的。

鍵結末端之符號「*」或通過鍵結繪示之「」各自係指官能團或其他化學部分與該分子之其餘部分的連接點。因此，例如：MeC(=O)OR⁴ 其中R⁴ =或。

繪示至環系統中之鍵結(與連結於個別點相對)表示鍵結可與任一適宜環原子連接。

本文所用之術語「可選的(optional)」或「視情況(optionally)」意指隨後所述事件或情況可能發生，但不一定發生，且該描述包括該事件或情況發生之情形及該事件或情況不發生之情形。例如，「視情況經取代」意指視情況經取代之部分可納入氫或取代基。

片語「可選鍵結」意指該鍵結可能存在或可能不存在，且該描述包括單鍵、雙鍵或三鍵。若取代基指定為「鍵結」或「不存在」，則與取代基連接之原子直接連結。

本文所用之術語「約(about)」意指大約(approximately)、在…的附近(in the region of)、概略地(roughly)或左右(around)。當術語「約」係與一數值範圍一起使用時，其藉由將邊界擴展為高於及低於給定數值來限定此範圍。通常，本文使用術語「約」將數值限定為給定數值向上及向下變動20%。

某些式I-IV化合物可呈現互變異構現象。互變異構化合物可以兩種或更多種可相互轉化之物質形式存在。質子移變互變異構體係由共價鍵結氫原子在兩個原子間之遷移產生。互變異構體通常以平衡狀態存在且欲分離出單個互變異構體之嘗試通常會產生化學及物理特性均與化合物之混合物相符之混合物。該平衡之位置端視分子內之化學特徵而定。舉例而言，在許多脂肪族醛及酮中，例如，在乙醛中，酮形式佔優勢；然而在酚類中，烯醇形式佔優勢。常見質子移變互變異構體包括酮/烯醇(-C(=O)-CH-△-C(-OH)=CH-)、醯胺/亞胺基酸(-C(=0)-NH-△-C(-OH)=N-)及脒(-C(=NR)-NH-△-C(-NHR)=N-)互變異構體。後兩者在雜芳基及雜環中特別常見且本發明涵蓋該等化合物之所有互變異構體形式。

除非另有說明，否則本文所用之技術及科學術語均具有熟習此項技術者通常理解之含義。本文提及為彼等熟習此項技術者所習知之各種方法及材料。陳述藥理學基本原理之標準參考著作包括Goodman及Gilman的The Pharmacological Basis of Therapeutics ，第10版，McGraw Hill Companies公司，紐約(2001)。彼等熟習此項技術者所習知之任何適宜材料及/或方法皆可用於實施本發明。然而，本文闡述較佳之材料與方法。除非另外指出，否則在下列說明及實例中所提及之材料、試劑及諸如此類均可自商業來源獲得。

本文所述定義可經增補以形成化學上相關之組合，例如，「雜烷基芳基」、「鹵代烷基雜芳基」、「芳基烷基雜環基」、「烷基羰基」、「烷氧基烷基」及諸如此類。當術語「烷基」在另一術語後用作後綴時，例如，在「苯基烷基」或「羥基烷基」中，此欲指經一個至兩個選自其他明確命名基團之取代基取代的如上文所定義之烷基。因此，舉例而言，「苯基烷基」係指具有一個至兩個苯基取代基之烷基，且因此包括苄基、苯基乙基及聯苯基。「烷基胺基烷基」係具有一個至兩個烷基胺基取代基之烷基。「羥基烷基」包括2-羥基乙基、2-羥基丙基、1-(羥基甲基)-2-甲基丙基、2-羥基丁基、2,3-二羥基丁基、2-(羥基甲基)、3-羥基丙基及諸如此類。因此，本文所用之術語「羥基烷基」用於定義下文所定義雜烷基之子類。術語-(芳)烷基係指未經取代之烷基或芳烷基。術語(雜)芳基((hetero)aryl或(het)aryl)係指芳基或雜芳基。

本文所用之術語「醯基」表示式-C(=O)R基團，其中R係氫或本文所定義之低碳數烷基。本文所用之術語「烷基羰基」表示式C(=O)R基團，其中R係本文所定義之烷基。術語C_1-6 醯基係指含有1個至6個碳原子之基團-C(=O)R。本文所用之術語「芳基羰基」意指R係芳基之式C(=O)R基團；本文所用之術語「苯甲醯基」係R係苯基之「芳基羰基」。

本文所用之術語「烷基」表示含有1個至10個碳原子之非具支鏈或具支鏈、飽和、單價烴殘基。術語「低碳數烷基」表示含有1個至6個碳原子之直鏈或具支鏈烴殘基。本文所用之「C_1-10 烷基」係指包含1個至10個碳之烷基。烷基之實例包括(但不限於)低碳數烷基，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基或戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基及辛基。

當術語「烷基」在另一術語後用作後綴時，例如，在「苯基烷基」或「羥基烷基」中，此欲指經一個至兩個選自其他明確命名基團之取代基取代的如上文所定義之烷基。因此，例如，「苯基烷基」表示基團R'R"-，其中R'係苯基基團，且R"係如本文所定義之伸烷基基團，條件為苯基烷基部分之連接點在伸烷基基團上。芳基烷基基團之實例包括(但不限於)苄基、苯基乙基、3-苯基丙基。術語「芳基烷基」或「芳烷基」意義類似，只是R'係芳基基團。術語「(雜)芳基烷基」或「(雜)芳烷基」意義類似，只是R'視情況係芳基或雜芳基基團。

除非另有說明，否則本文所用之術語「伸烷基(alkylene或alkylenyl)」表示具有1個至10個碳原子之二價飽和直鏈烴基團(例如，(CH₂ )_n )或具有2個至10個碳原子之具支鏈飽和二價烴基團(例如，-CHMe-或-CH₂ CH(i-Pr)CH₂ -)。除亞甲基外，伸烷基之打開價鍵均不連接至同一原子。伸烷基基團之實例包括但不限於亞甲基、伸乙基、伸丙基、2-甲基-伸丙基、1,1-二甲基-伸乙基、伸丁基、2-乙基伸丁基。

本文所用之術語「烷氧基」意指-O-烷基，其中「烷基」係如上文所定義，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基，包括該等之同分異構體。本文所用之「低碳數烷氧基」表示具有如前文所定義之「低碳數烷基」之烷氧基。本文所用之「C_1-10 烷氧基」係指烷基係C_1-10 之-O-烷基。

本文所用之術語「烷氧基烷基」係指基團R'R"-，其中R'係如本文所定義之烷氧基基團且R"係如本文所定義之伸烷基基團，同時應瞭解，該烷氧基烷基部分之連接點應位於該伸烷基基團上。C_1-6 烷氧基烷基表示除該基團之烷氧基部分的碳原子外烷基部分包含1-6個碳原子之基團。C_1-3 烷氧基-C_1-6 烷基表示烷基部分包含1-6個碳原子且烷氧基具有1-3個碳之基團。實例係甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、丙氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基丁基、丙氧基丁基、丁氧基丁基、第三丁氧基丁基、甲氧基戊基、乙氧基戊基、丙氧基戊基，包括該等之同分異構體。

本文所用之術語「羥基烷基」表示如本文所定義之烷基基團，其中在不同碳原子上之一個至三個氫原子經羥基置換。

本文所用之術語「烷基磺醯基」及「芳基磺醯基」係指式-S(=O)₂ R基團，其中R分別為烷基或芳基且烷基及芳基係如本文所定義。本文所用之術語「雜烷基磺醯基」在本文中係表示式-S(=O)₂ R基團，其中R係如本文所定義之「雜烷基」。

本文所用之術語「環烷基」係指含有3個至8個碳原子之飽和碳環，即，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基。本文所用之「C_3-7 環烷基」係指在碳環中包含3個至7個碳之環烷基。

「芳基」意指由單-、二-或三環狀芳環組成之單價環狀芳烴部分。芳基可視情況如本文所定義經取代。芳基部分之實例包括(但不限於)視情況經取代之苯基、萘基、菲基、茀基、茚基、薁基、氧基二苯基、聯苯基、亞甲基二苯基、胺基二苯基、二苯基亞磺醯基(sulfidyl)、二苯基磺醯基、二苯基異亞丙基、苯并二噁烷基、苯并二氧基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、苯并六氫吡啶基、苯并六氫吡嗪基、苯并吡咯啶基、苯并嗎啉基、亞甲基二氧基苯基、伸乙基二氧基苯基及諸如此類。該芳基可視情況與如本文所定義之環烷基或雜環烷基環稠合。與雜環烷基稠合之芳基的實例包括3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮、3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪及1,2,3,4-四氫-異喹啉。較佳之芳基包括視情況經取代之苯基及視情況經取代之萘基。

本文所用之術語「雜芳基(heteroaryl)」或「雜芳族(heteroaromatic)」意指具有5個至12個環原子之單環或二環基團，該基團具有至少一個每個環含有四個至八個原子、納入一或多個N、O或S雜原子而其餘環原子為碳之芳環，條件為雜芳基基團之連接點在芳環上。如彼等熟習此項技術者所熟知，雜芳基環較其全部為碳之對應部分具有較少芳族特徵。因此，對於本發明，雜芳基僅需要具有一定程度之芳族特徵。雜芳基部分之實例包括具有5個至6個環原子及1個至3個雜原子之單環芳族雜環，包括但不限於吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑啉基、噻二唑基及噁二唑啉基，其可視情況經一或多個、較佳一個或兩個選自以下之取代基取代：羥基、氰基、烷基、烷氧基、硫基、低碳數鹵代烷氧基、烷硫基、鹵素、低碳數鹵代烷基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵素、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、胺基烷基、烷基胺基烷基及二烷基胺基烷基、硝基、烷氧基羰基及胺甲醯基、烷基胺甲醯基、二烷基胺甲醯基、芳基胺甲醯基、烷基羰基胺基及芳基羰基胺基。二環部分之實例包括但不限於喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基及苯并異噻唑基。二環部分可在任一環上視情況經取代；然而，連接點在含有雜原子之環上。

除非另外說明，否則本文所用之術語「雜環烷基(heterocycloalkyl)」、「雜環基(heterocyclyl)」或「雜環(heterocycle)」表示單價飽和環狀基團，其由一或多個稠合或螺環狀環、較佳一個至兩個環組成，每個環具有三個至八個原子，納入一或多個環雜原子(選自N、O或S(O)_0-2 )，且可視情況獨立地經一或多個、較佳一個或兩個選自下列之取代基取代：羥基、酮基、氰基、低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數鹵代烷氧基、烷硫基、鹵基、低碳數鹵代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、胺基、烷基胺基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、烷基胺基磺醯基、芳基胺基磺醯基、烷基磺醯基胺基、芳基磺醯基胺基、烷基胺基羰基、芳基胺基羰基、烷基羰基胺基、芳基羰基胺基。雜環基團之實例包括但不限於氮雜環丁基、吡咯啶基、六氫氮呯基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、噁唑啶基、噻唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、六氫吡嗪基、六氫吡啶基、四氫吡喃基、硫嗎啉基、啶基及咪唑啉基。

常用縮寫包括：乙醯基(Ac)、偶氮-雙-異丁腈(AIBN)、氣氛(Atm)、9-硼二環[3.3.1]壬烷(9-BBN或BBN)、第三丁氧基羰基(Boc)、焦碳酸二-第三丁酯或boc酸酐(BOC₂ O)、苄基(Bn)、丁基(Bu)、化學文摘登記號(CASRN)、苄基氧基羰基(CBZ或Z)、羰基二咪唑(CDI)、1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(DABCO)、二乙基胺基三氟化硫(DAST)、二亞苄基丙酮(dba)、1,5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、N,N'-二環己基碳化二亞胺(DCC)、1,2-二氯乙烷(DCE)、二氯甲烷(DCM)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二-異丙酯(DIAD)、二-異丁基氫化鋁(DIBAL或DIBAL-H)、二-異丙基乙胺(DIPEA)、N,N-二甲基乙醯胺(DMA)、4-N,N-二甲基胺基吡啶(DMAP)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基亞碸(DMSO)、1,1'-雙-(二苯基膦基)乙烷(dppe)、1,1'-雙-(二苯基膦基)二茂鐵(dppf)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、乙基(Et)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙醇(EtOH)、2-乙氧基-2H -喹啉-1-甲酸乙基酯(EEDQ)、二乙基醚(Et₂ O)、O-(7-氮雜-苯并三唑-1-基)-N,N,N'N'-四甲基脲鎓六氟磷酸酯乙酸(HATU)、乙酸(HOAc)、1-N-羥基苯并三唑(HOBt)、高壓液相層析(HPLC)、異丙醇(IPA)、六甲基二矽氮烷鋰(LiHMDS)、甲醇(MeOH)、熔點(mp)、MeSO₂ -(甲磺醯基或Ms)、甲基(Me)、乙腈(MeCN)、間氯過氧苯甲酸(MCPBA)、質譜(ms)、甲基第三丁基醚(MTBE)、N-溴琥珀醯亞胺(NBS)、N-羧酸酐(NCA)、N-氯代琥珀醯亞胺(NCS)、N-甲基嗎啉(NMM)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、氯鉻酸吡啶鎓(PCC)、重鉻酸吡啶鎓(PDC)、苯基(Ph)、丙基(Pr)、異丙基(i -Pr)、磅/平方英吋(psi)、吡啶(pyr)、室溫(rt或RT)、第三丁基二甲基甲矽烷基或t -BuMe₂ Si(TBDMS)、三乙胺(TEA或Et₃ N)、2,2,6,6-四甲基六氫吡啶1-氧基(TEMPO)、三氟甲磺酸鹽或CF₃ SO₂ -(Tf)、三氟乙酸(TFA)、1,1'-雙-2,2,6,6-四甲基庚烷-2,6-二酮(TMHD)、O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸酯(TBTU)、薄層層析(TLC)、四氫呋喃(THF)、三甲基甲矽烷基或Me₃ Si(TMS)、對甲苯磺酸單水合物(TsOH或pTsOH)、4-Me-C₆ H₄ SO₂ -或甲苯磺醯基(Ts)、N-胺基甲酸酯-N-羧酸酐(UNCA)。包括前綴正(n)、異(i-)、第二(sec-)、第三(tert-)及新(neo)之常用命名當與烷基部分一起使用時具有其慣常含義。(Rigaudy及Klesney,Nomenclature in Organic Chemistry ,IUPAC 1979 Pergamon Press,Oxford.)。

本文所用之術語「關節炎」意指急性風濕性關節炎、慢性類風濕性關節炎、披衣菌關節炎、慢性吸收性關節炎、乳糜性關節炎、基於腸病之關節炎、絲蟲性關節炎、淋病性關節炎、痛風性關節炎、血友病性關節炎、肥大性關節炎、幼年型慢性關節炎、萊姆關節炎(Lyme arthritis)、新生馬駒關節炎(neonatal foal arthritis)、結節性關節炎、褐黃病性關節炎、牛皮癬性關節炎或化膿性關節炎、或需要以足以抑制BTK的劑量向哺乳動物投與治療有效劑量之式I-V化合物的相關疾病。

本發明化合物可用以治療患有自身免疫性病狀或病症的個體。本文所用之術語「自身免疫性病狀」及類似術語意指由動物之免疫系統引起之疾病、病症或病狀。自身免疫性病症係動物之自身免疫系統誤攻擊自身由此靶向動物自體之細胞、組織及/或器官的病症。例如，自身免疫反應在多發性硬化中針對神經系統且在克羅恩氏病(Crohn's disease)中針對腸。在諸如系統性紅斑狼瘡(狼瘡)等其他自身免疫性病症中，患有相同疾病之個體的受侵襲組織及器官可能有所不同。一個患有狼瘡的人可能皮膚及關節受侵襲，而另一個可能皮膚、腎及肺受侵襲。最終，免疫系統對某些組織的損傷可為永久性的，如在1型糖尿病中產生胰島素之胰腺細胞遭到破壞。可利用本發明化合物及方法改善之特定自身免疫性病症包括但不限於神經系統自身免疫性病症(例如，多發性硬化、重症肌無力、自身免疫性神經病變，例如格林-巴利綜合徵(Guillain-Barré-Syndrome)、及自身免疫性葡萄膜炎)、血液自身免疫性病症(例如，自身免疫性溶血性貧血、惡性貧血及自身免疫性血小板減少症)、血管自身免疫性病症(例如，顳動脈炎、抗磷脂綜合徵、血管炎病，例如韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)、及貝切特氏病(Behcet's disease))、皮膚自身免疫性病症(例如，牛皮癬、皰疹樣皮炎、尋常天皰瘡及白癜風)、胃腸系統自身免疫性病症(例如，克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、原發性膽汁性肝硬化及自身免疫性肝炎)、內分泌腺自身免疫性病症(例如，1型或免疫介導之糖尿病、格雷夫斯氏病(Grave's disease)、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、自身免疫性卵巢炎及睪丸炎、及腎上腺自身免疫性病症)；及多種器官之自身免疫性病症(包括結締組織及肌肉骨骼系統疾病)(例如，類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、硬皮病、多肌炎、皮肌炎、脊椎關節病(例如強直性脊柱炎)及乾燥綜合徵(Sjogren's syndrome))；或需要以足以抑制BTK的劑量向哺乳動物投與治療有效劑量之式I-V化合物的相關疾病。另外，諸如移植物抗宿主病及過敏性病症等其他免疫系統介導之疾病亦包括在本文之免疫性病症定義內。因為許多免疫性病症係由炎症而引起，故視為免疫性病症及炎症病症之病症之間會有一些交疊。對於本發明，在此一交疊病症情形下，其可視為免疫性病症或炎症病症。「治療免疫性病症」在本文中係指向患有免疫性病症、此一疾病之症狀或具有患此一疾病之傾向的個體投與本發明之化合物或組合物以治癒、減輕、改變、影響或預防自身免疫性病症、其症狀或患該病症之傾向。

本文所用之術語「哮喘」意指特徵在於可逆性氣道阻塞、氣道炎症及對多種刺激之氣道響應性增加的肺疾病、病症或病狀。

術語「治療(treat、treatment或treating)」係指治療性治療及防禦性或預防性措施二者，其中目的係預防或減緩(減輕)不期望之生理變化或紊亂，例如癌症之發生或擴散。有益或期望之臨床效果包括(但不限於)症狀之減輕、疾病範圍之減小、疾病狀態之穩定化(即，不惡化)、疾病進程之延遲或減緩、疾病狀態之改善或緩和、及緩解(無論部分抑或全部)，無論可檢測到抑或不可檢測到。「治療」亦可指與未接受治療者之預期存活期相比存活期延長。彼等需要治療者包括彼等已經患有病狀或病症者以及彼等易於患上該病狀或病症者或彼等欲預防該病狀或病症者。例如，治療炎症病狀意指減小炎症範圍或減輕炎症之嚴重程度。該減小(減輕)意指但不限於炎症之完全消除。例如，該減小(減輕)可包含與未治療或對照個體相比減小(減輕)5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%、或之間的任一點，如藉由本文所揭示或熟習此項技術者所熟知之任一適宜量測技術或分析所測定。

下表中提供本發明所涵蓋且屬於本發明範圍內之代表性化合物的實例。提供下述實例及製備方法旨在使熟習此項技術者能更清楚地瞭解並實施本發明。彼等不應視為限制本發明之範圍，而僅用於例示及代表本發明。

一般而言，本文所用之命名係依據AUTONOM^TM 4.0版(用於產生IUPAC系統命名之Beilstein Institute電腦化系統)。若所繪示之結構與彼結構之給定名稱之間存在差異，則以所繪示結構為准。此外，若結構或結構之一部分的立體化學未以(例如)粗體或虛線表示出來，則應將該結構或該結構之一部分理解為涵蓋其所有立體異構體。

表I繪示通式I-IV之吡啶酮及嗒酮化合物的實例：

本文所述之嘧啶及吡啶衍生物係激酶抑制劑，尤其Btk抑制劑。該等抑制劑可用於在哺乳動物中治療一或多種響應激酶抑制之疾病，包括響應Btk抑制及/或B細胞增殖抑制之疾病。不欲受限於任何特定理論，吾人認為本發明化合物與Btk之相互作用會導致Btk活性受抑制且因此該等化合物具有醫藥用途。因此，本發明包括治療患有響應Btk活性抑制及/或B細胞增殖抑制之疾病的哺乳動物(例如人類)的方法，其包含向患有此疾病之哺乳動物投與有效量之至少一種本文所提供之化學實體。可用實驗方法(例如藉由分析化合物之血液濃度)或以理論方式(例如藉由計算生物利用度)來確定有效濃度。除Btk外，可能受影響之其他激酶包括但不限於其他酪胺酸激酶及絲胺酸/蘇胺酸激酶。

激酶在控制基本細胞過程(例如增殖、分化及死亡(細胞凋亡))之信號轉導路徑中作用顯著。異常激酶活性與多種疾病有關，包括多種癌症、自身免疫性及/或炎症疾病、及急性炎症反應。激酶在重要細胞信號轉導路徑中之多面性作用為識別靶向激酶及信號轉導路徑之新穎藥物提供了重要機會。

實施例包括治療患有響應Btk活性及/或B細胞增殖抑制之自身免疫性及/或炎症疾病、或急性炎症反應之患者的方法。

使用本發明化合物及組合物可能受影響之自身免疫性及/或炎症疾病包括但不限於：牛皮癬、過敏症、克羅恩氏病、腸易激綜合徵、乾燥綜合徵、組織移植物排斥、及移植器官之超急性排斥、哮喘、系統性紅斑狼瘡(及伴隨之腎小球腎炎)、皮肌炎、多發性硬化、硬皮病、血管炎(與ANCA有關之血管炎及其他血管炎病)、自身免疫性溶血及血小板減少狀態、古德帕斯徹氏綜合徵(Goodpasture's syndrome)(及伴隨之腎小球腎炎及肺出血)、動脈粥樣硬化、類風濕性關節炎、慢性特發性血小板減少性紫癜(ITP)、阿狄森氏病(Addison's disease)、帕金森氏症(Parkinson's disease)、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、糖尿病、敗血性休克及重症肌無力。

本文包括將至少一種本文提供之化學實體與抗炎劑組合投與之治療方法。抗炎劑包括但不限於NSAID、非特異性及COX-2特異性環氧合酶抑制劑、金化合物、皮質類固醇、胺甲蝶呤、腫瘤壞死因子受體(TNF)受體拮抗劑、免疫抑制藥及胺甲蝶呤。

NSAID之實例包括但不限於布洛芬(ibuprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、萘普生(naproxen)及萘普生鈉(naproxen sodium)、雙氯芬酸(diclofenac)、雙氯芬酸鈉與米索前列醇(misoprostol)之組合、舒林酸(sulindac)、奧沙普秦(oxaprozin)、二氟尼柳(diflunisal)、吡羅昔康(piroxicam)、吲哚美辛(indomethacin)、依託度酸(etodolac)、非諾洛芬鈣(fenoprofen calcium)、酮洛芬(ketoprofen)、萘丁美酮鈉(sodium nabumetone)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、托麥汀鈉(tolmetin sodium)及羥氯喹(hydroxychloroquine)。NSAID之實例亦包括COX-2特異性抑制劑，例如塞來考昔(celecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、魯米考昔(lumiracoxib)及/或依託考昔(etoricoxib)。

在一些實施例中，抗炎劑係水楊酸鹽。水楊酸鹽包括但不限於乙醯水楊酸或阿司匹林(aspirin)、水楊酸鈉、及膽鹼及水楊酸鎂。

抗炎劑亦可為皮質類固醇。例如，皮質類固醇可為可的松(cortisone)、地塞米松(dexamethasone)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、潑尼松龍(prednisolone)、潑尼松龍磷酸鈉或潑尼松(prednisone)。

在另外實施例中，抗炎劑係金化合物，例如硫代蘋果酸金鈉或金諾芬(auranofin)。

本發明亦包括其中抗炎劑係代謝抑制劑之實施例，該代謝抑制劑係例如二氫葉酸還原酶抑制劑(例如胺甲蝶呤)或二氫乳清酸脫氫酶抑制劑(例如來氟米特(leflunomide))。

本發明之其他實施例係關於如下組合：至少一種抗炎化合物係抗C5單株抗體(例如艾庫珠單抗(eculizumab)或派克珠單抗(pexelizumab))、TNF拮抗劑，例如依那西普(entanercept)、或英利昔單抗(infliximab)(其為抗TNF α單株抗體)。

本發明之又一些實施例係關於如下組合：至少一種活性劑係免疫抑制化合物，例如選自胺甲蝶呤、來氟米特、環孢素(cyclosporine)、他克莫司(tacrolimus)、硫唑嘌呤(azathioprine)及麥考酚酸嗎乙酯(mycophenolate mofetil)之免疫抑制化合物。

表現BTK之B細胞及B細胞前體與B細胞惡性腫瘤之病理學有關，該等B細胞惡性腫瘤包括但不限於B細胞淋巴瘤、淋巴瘤(包括何傑金氏(Hodgkin's)及非何傑金氏淋巴瘤)、毛細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤、慢性及急性骨髓性白血病及慢性及急性淋巴細胞性白血病。

已顯示，BTK為B譜系淋巴樣細胞中Fas/APO-1(CD-95)死亡誘導信號轉導複合物(DISC)之抑制劑。白血病/淋巴瘤細胞之命運可能取決於藉由DISC激活之半胱天冬酶的對立促細胞凋亡效果與BTK及/或其受質參與之上游抗細胞凋亡調節機制之間的平衡(Vassilev等人，J.Biol.Chem. 1998,274,1646-1656)。

亦已發現，BTK抑制劑可用作化療增敏劑，且因此可與其他化學治療藥物(尤其誘導細胞凋亡之藥物)組合使用。可與化療增敏BTK抑制劑組合使用之其他化學治療藥物的實例包括拓撲異構酶I抑制劑(喜樹鹼(camptothecin)或拓撲替康(topotecan))、拓撲異構酶II抑制劑(例如道諾黴素(daunomycin)及依託泊苷(etoposide))、烷基化劑(例如環磷醯胺、美法侖(melphalan)及BCNU)、針對微管蛋白之藥劑(例如紫杉醇及長春鹼(vinblastine))、及生物藥劑(例如抗體，例如抗CD20抗體、IDEC 8、免疫毒素及細胞因子)。

Btk活性亦與一些表現bcr-abl 融合基因之白血病有關，該融合基因係由染色體9及22部分易位產生。此異常通常在慢性骨髓性白血病中觀察到。Btk經bcr-abl 激酶組成型磷酸化，此激酶啟動防止bcr-abl 細胞凋亡之下游存活信號。(Feldhahn等人，J.Exp.Med. 2005 201(11)：1837-1852)。

本發明化合物可以多種經口投與劑型及載劑調配。可以錠劑、糖衣錠劑、糖衣藥丸、硬及軟明膠膠囊、溶液、乳液、糖漿劑或懸浮液之形式實施經口投與。本發明化合物當藉由其他投與途徑投與時亦有效，彼等其他投與途徑尤其包括連續的(靜脈滴注)局部非經腸、肌內、靜脈內、皮下、經皮(其可包括滲透促進劑)、含服、經鼻、吸入及栓劑投與。較佳投與方式通常係經口實施，其採用可根據患病程度及患者對活性成份之響應加以調節之適宜日投用方案。

本發明之一或多種化合物以及其醫藥上可用之鹽可與一或多種習用賦形劑、載劑或稀釋劑一起製成醫藥組合物形式及單位劑型。該等醫藥組合物及單位劑型可由習用成份以習用比例組成且可含有或不含有額外活性化合物或成份，且該等單位劑型可含有任何與欲採用之預期日劑量範圍相當之適宜有效量的活性成份。該等醫藥組合物可作為適於經口使用之固體(例如，錠劑或經填充之膠囊)、半固體、粉末、緩釋調配物或液體(例如，溶液、懸浮液、乳液、酏劑或經填充之膠囊)形式；或以適於直腸或陰道投與之栓劑形式；或以適於非經腸使用之無菌注射溶液形式來使用。典型製劑含有約5%至約95%的一或多種活性化合物(w/w)。術語「製劑」或「劑型」欲包括活性化合物之固體調配物及液體調配物兩者且熟習此項技術者應瞭解，活性成份可端視靶器官或組織及期望劑量及藥物代謝動力學參數而存於不同製劑中。

本文所用之術語「賦形劑」係指可用於製備醫藥組合物之化合物，其通常安全、無毒且在生物學上及其他方面均無不良後果，且包括可滿足獸醫使用以及人類製藥使用要求之賦形劑。本發明化合物可單獨投與，但通常會與一或多種根據預期投與途徑及標準醫藥實踐而選擇之適宜醫藥賦形劑、稀釋劑或載劑混合投與。

「醫藥上可接受的」意指其可用於製備通常安全、無毒且在生物學上及其他方面均無不良後果之醫藥組合物，且包括可滿足獸醫使用以及人類製藥使用要求者。

活性成份之「醫藥上可接受之鹽」形式亦可在開始時為該活性成份賦予在非鹽形式中不具有的期望藥物代謝動力學特性，並就該活性成份在體內之治療活性而言甚至可對該活性成份之藥物效應動力學產生正性影響。片語化合物之「醫藥上可接受之鹽」意指醫藥上可接受的且具有期望的母體化合物藥理活性之鹽。該等鹽包括：(1)酸加成鹽，由無機酸形成，該等無機酸係例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及諸如此類；或由有機酸形成，該等有機酸係例如乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基二環[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸及諸如此類；或(2)存在於母體化合物中之酸性質子由金屬離子(例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子)替代；或與有機鹼(例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、胺丁三醇、N-甲基葡糖胺及諸如此類)結合時形成之鹽。

固體形式製劑包括粉劑、錠劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑及可分散顆粒。固體載劑可為一或多種亦可作為稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑、防腐劑、錠劑崩解劑或封裝材料之物質。在粉劑中，載劑通常係與微細活性組份混合之微細固體。在錠劑中，活性組份通常與具有所需黏合能力之載劑以適宜比例混合並壓製成期望形狀及大小。適宜載劑包括但不限於碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可油及諸如此類。固體形式製劑除含有活性組份外亦可含有著色劑、矯味劑、穩定劑、緩衝劑、人工及天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑及諸如此類。

液體調配物亦適於經口投與，所涵蓋液體調配物包括乳液、糖漿劑、酏劑、水性溶液、水性懸浮液。該等包括意欲在即將使用之前轉化為液體形式製劑之固體形式製劑。乳液可在溶液中(例如，於水性丙二醇溶液中)製備，或可含有乳化劑，例如卵磷脂、去水山梨醇單油酸酯或阿拉伯膠。水性溶液可藉由將活性組份溶解於水中並添加適宜著色劑、矯味劑、穩定劑及增稠劑來製備。水性懸浮液可藉由將微細活性組份與黏性材料(例如，天然或合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及其他熟知之懸浮劑)一起分散於水中來製備。

本發明化合物可經調配用於非經腸投與(例如，藉由注射，例如，濃注或連續輸注)且可以單位劑型以安瓶、預填充注射器、小體積輸注器形式或以含添加防腐劑之多劑量容器形式提供。該等組合物可呈於油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液等形式，例如於水性聚乙二醇中之溶液。油性或非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如，橄欖油)及可注射有機酯(例如，油酸乙酯)，且可含有調配劑，例如，防腐劑、潤濕劑、乳化劑或懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。或者，該活性成份在與適宜媒劑(例如，不含致熱原之無菌水)配合使用前可為粉末形式，其可藉由無菌分離無菌固體或藉由自組成溶液低壓凍乾來獲得。

本發明化合物可調配為軟膏、乳霜或洗劑或經皮貼片局部投與至表皮。舉例而言，軟膏及乳霜可用水性或油性基質添加適宜增稠劑及/或膠凝劑調配。洗劑可用水性或油性基質調配，通常亦含有一或多種乳化劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。適於口腔局部投與之調配物包括於矯味基質(通常為蔗糖及阿拉伯膠或黃耆膠)中包含活性劑之菱形錠劑(lozenges)，於惰性基質(例如明膠及甘油或蔗糖及阿拉伯膠)中包含活性成份之香錠(pastilles)，及於適宜液體載劑中包含活性成份之漱口劑。

本發明化合物可調配為栓劑投與。首先將低熔點蠟(例如脂肪酸甘油酯混合物或可可油)融化，並例如藉由攪拌使活性組份均勻分散。然後將該熔化的均相混合物倒入大小合適之模具中，使其冷卻並凝固。

本發明化合物可調配用於陰道投與。子宮帽、陰道塞(tampon)、乳霜、凝膠、糊劑、發泡體或噴霧劑除含有活性成份外亦含有此項技術中已知適宜之載劑。

本發明化合物可調配用於經鼻投與。該等溶液或懸浮液藉由習用方式(例如用滴管、吸管或噴霧器)直接施用至鼻腔內。該等調配物可以單劑型或多劑型提供。在使用滴管或吸管的情況，此可藉由向患者投與適當預定體積之溶液或懸浮液達成。若為噴霧器，則此可例如藉計量霧化噴霧幫浦達成。

本發明化合物可調配用於氣溶膠投與，尤其投與至呼吸道，包括鼻內投與。化合物通常具有小粒徑，例如約五(5)微米或更小。此一粒徑可藉由業內習知方式(例如藉由微粉化)獲得。活性成份可與適宜推進劑(例如氯氟碳化物(CFC)(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷)或二氧化碳或其他適宜氣體)提供於加壓包裝中。氣溶膠亦可便利地含有表面活性劑，諸如卵磷脂。可藉由計量閥來控制藥物劑量。或者，活性成份可以乾燥粉末形式提供，例如化合物於適宜粉末基質(例如乳糖、澱粉、澱粉衍生物(例如羥丙基甲基纖維素)及聚乙烯基吡咯啶(PVP))中之粉末混合物。粉末載劑可在鼻腔內形成凝膠。粉末組合物可以單位劑型提供，例如以如明膠或泡罩(blister)包裝之膠囊或藥筒提供，可藉吸入器自其投與粉末。

需要時，所製備之調配物可具有適於緩釋或控釋投與活性成份之腸溶包衣。舉例而言，本發明化合物可調配於經皮或皮下藥物遞送裝置中。當需要緩釋化合物且當患者對治療方案之依從性為關鍵因素時，此等遞送系統較為有利。經皮遞送系統中之化合物經常與皮膚附著性固體載體結合使用。相關化合物亦可與滲透促進劑(例如，Azone(1-十二烷基氮雜環庚-2-酮))組合。緩釋遞送系統可藉由手術或注射經皮下嵌入至皮下層中。皮下埋植劑將化合物封裝入脂質可溶性膜(例如，聚矽氧橡膠或生物可降解聚合物，例如，聚乳酸)中。

適宜調配物以及醫藥載劑、稀釋劑及賦形劑闡述於Remington之製藥科學與實踐(The Science and Practice of Pharmacy )1995，由Martin編輯，Mack Publishing公司，第19版，Easton，Pennsylvania中。熟習調配技術人員可在本說明書教示內容範圍內改良該等調配物以提供多種用於特定投與途徑之調配物，而不會致使本發明組合物不穩定或損害其治療活性。

對本發明化合物加以改良以使其更溶於水或其他媒劑可(舉例而言)容易地藉由較小改良(形成鹽、酯化等等)來達成，此已為熟習此項技術者所熟知。熟習此項技術者亦明瞭，為控制本發明化合物之藥物代謝動力學以在患者體內獲得最大有益作用，可對特定化合物之投與途徑及劑量方案加以改良。

本文所用之術語「治療有效量」意指減輕個體之疾病症狀所需要的量。在每一具體情形下，應將劑量調整至適合個體需要。彼劑量可端視多種因素而在寬廣範圍內變化，該等因素係例如欲治療疾病之嚴重程度、患者之年齡及總體健康狀況、用以治療此患者之其他藥物、投與途徑及形式及相關從業醫師之偏好及經驗。對於經口投與而言，介於約0.01與約100 mg/kg體重/天之間的日劑量在單一療法及/或組合療法中應較為適宜。較佳之日劑量介於約0.1與約500 mg/kg體重/天之間，更佳為0.1至約100 mg/kg體重/天且最佳為1.0至約10 mg/kg體重/天。因此，對於向70 kg人員投與而言，劑量範圍可為約7 mg至0.7 g/天。該日劑量可作為單劑量投與或以分次劑量(通常每天1至5次劑量)投與。通常，開始時用較該化合物之最佳劑量為小之劑量進行治療。此後，逐步少量增加劑量，直至達到該個體患者之最佳效果為止。對於既定疾病及患者，一名熟習治療本文所述疾病者無需進行過多實驗而根據個人知識、經驗及本發明揭示內容即能確定本發明化合物之治療有效量。

醫藥製劑較佳呈單位劑型。在此形式中，將該製劑再分成含有適宜量活性組份之若干單位劑量。該單位劑型可為包裝製劑，該包裝含有分散量之製劑，例如包裝錠劑、膠囊及小瓶或安瓿中之粉劑。而且，該單位劑型亦可為其膠囊、錠劑、扁囊劑或菱形錠劑，或可為適宜數量之任何該等封裝形式。

實例 實例1：1-甲基-4-(6-硝基-吡啶-3-基)-六氫吡嗪

向存於10 mL二甲基亞碸中之5-溴-2-硝基-吡啶(2.00 g,9.85 mmol)中添加碳酸鉀(2.72 g,19.7 mmol)、1-甲基六氫吡嗪(1.64 mL,14.8 mmol)及四丁基碘化銨(36 mg,0.097 mmol)並在120℃下加熱18小時。用1 M HCl水溶液使混合物呈酸性並分配於DCM與水之間。用2 M碳酸鈉水溶液使水性層呈鹼性並用DCM萃取。將有機層經無水硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮，並用水研磨，獲得1-甲基-4-(6-硝基-吡啶-3-基)-六氫吡嗪(1.82 g,8.19 mmol)。MS(ESI)223.1(M+H)⁺ 。

實例2：5-(4-甲基-六氫吡嗪-1-基)-吡啶-2-基胺

將1-甲基-4-(6-硝基-吡啶-3-基)-六氫吡嗪(1.748 g,7.865 mmol)(實例1)在含有175 mg 10%碳載鈀之30 mL甲醇中於氫氣氣氛中攪拌5小時。將其過濾並在真空中濃縮，獲得5-(4-甲基-六氫吡嗪-1-基)-吡啶-2-基胺(1.485 g,7.724 mmol)。MS(ESI)193.1(M+H)⁺ 。

實例3：5-溴-1-甲基-3-[5-(4-甲基-六氫吡嗪-1-基)-吡啶-2-基胺基]-1H-吡啶-2-酮

向5-(4-甲基-六氫吡嗪-1-基)-吡啶-2-基胺(1.06 g,5.53 mmol)(實例2)、3,5-二溴-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(1.23 g,4.61 mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(400 mg,0.691 mmol)及碳酸銫(4.50 g,13.8 mmol)中添加45 mL 1,4-二噁烷及叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(422 mg,0.461 mmol)。將其在120℃油浴中於氬氣中加熱6小時。將其分配於乙酸乙酯與碳酸氫鈉之稀釋水溶液之間。將有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮，並藉由急驟層析(用2-5%甲醇/DCM梯度溶析)純化，獲得5-溴-1-甲基-3-[5-(4-甲基-六氫吡嗪-1-基)-吡啶-2-基胺基]-1H-吡啶-2-酮(484 mg,1.28 mmol)。MS(ESI)380.0(M+H)⁺ 。

實例4：5-溴-1-甲基-3-(5-嗎啉-4-基-吡啶-2-基胺基)-1H-吡啶-2-酮

以與5-溴-1-甲基-3-[5-(4-甲基-六氫吡嗪-1-基)-吡啶-2-基胺基]-1H-吡啶-2-酮類似之方式製備該化合物。MS(ESI)365.0(M+H)⁺ 。

實例5：5-溴-1-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)-1H-吡啶-2-酮

將3,5-二溴-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(469 mg,1.76 mmol)、1-甲基-1H-吡唑-3-基胺(205 mg,2.11 mmol)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(80 mg,0.087 mmol)、2,2'-雙(二苯基膦基-1,1'-聯萘(82 mg,0.13 mmol)及碳酸銫(801 mg,2.46 mmol)置於含有10 mL甲苯之密封小瓶中。將其在130℃下加熱18小時。將所得混合物傾倒至50 mL水中。用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，在真空中濃縮，並藉由急驟層析(用乙酸乙酯/己烷溶析)純化，獲得5-溴-1-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)-1H-吡啶-2-酮(271 mg,0.957 mmol)。MS(ESI)284.9(M+H)⁺ 。

實例6：5-溴-1-甲基-3-(5-嗎啉-4-基甲基-吡啶-2-基胺基)-1H-吡啶-2-酮

將5-溴-1-甲基-3-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-1H-吡啶-2-酮(2.3 g,5.9 mmol)溶解於30 mL THF中。添加硼烷THF錯合物(2.5 g,29 mmol)。攪拌18小時後，將其在真空中濃縮。添加乙醇。使其回流1小時。將其在真空中濃縮並藉由急驟層析純化，獲得5-溴-1-甲基-3-(5-嗎啉-4-基甲基-吡啶-2-基胺基)-1H-吡啶-2-酮(500 mg,1.32 mmol)。MS(ESI)381.0(M+H)⁺ 。

實例7：(6-氯-吡啶-3-基)-(4-甲基-六氫吡嗪-1-基)-甲酮

向6-氯-煙酸(3.00 g,19.0 mmol)存於30 mL DMF中之溶液中添加(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻六氟磷酸酯(10.9 g,20.9 mmol)、1-甲基六氫吡嗪(2.30 g,22.1 mmol)及三乙胺(2.18 g,21.5 mmol)。攪拌18小時後，將其分配於乙酸乙酯與水之間。將乙酸乙酯層經無水硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮，並藉由急驟層析(用3%甲醇/DCM溶析)純化，獲得(6-氯-吡啶-3-基)-(4-甲基-六氫吡嗪-1-基)-甲酮(2.50 g,9.33 mmol)。

實例8：5-溴-1-甲基-3-[5-(4-甲基-六氫吡嗪-1-羰基)-吡啶-2-基胺基]-1H-吡啶-2-酮

向(6-氯-吡啶-3-基)-(4-甲基-六氫吡嗪-1-基)-甲酮(2.00 g,7.46 mmol)(實例7)存於10 mL DMF中之溶液中添加3-胺基-5-溴-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(1.80 g,8.95 mmol)及氫化鈉(537 mg,22.4 mmol)。攪拌18小時後，將其用水驟冷。用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層經無水硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮，並藉由急驟層析(梯度溶析：0-5%甲醇/DCM)純化，獲得5-溴-1-甲基-3-[5-(4-甲基-六氫吡嗪-1-羰基)-吡啶-2-基胺基]-1H-吡啶-2-酮(900 mg,1.94 mmol)。MS(ESI)406.0(M+H)⁺ 。

實例9：2-(3-溴-2-甲基-苯基)-3-(3-二甲基胺基-苯基胺基)-丙烯酸乙基酯

將(3-溴-2-甲基-苯基)-乙酸苄基酯(421 mg,1.32 mmol)溶解於甲酸乙酯(2.5 mL,31 mmol)中。添加氫化鈉(95%,67 mg,2.6 mmol)。攪拌30 min後，將其用1 M HCl水溶液驟冷。將其分配於乙酸乙酯與水之間。將乙酸乙酯層用水洗滌，用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，並在真空中濃縮。

將一部分此物質及N,N-二甲基-苯-1,3-二胺(96 mg,0.70 mmol)在1 mL乙醇中攪拌18小時。將其在真空中濃縮並藉由急驟層析(梯度溶析：5-20%乙酸乙酯/己烷)純化，獲得2-(3-溴-2-甲基-苯基)-3-(3-二甲基胺基-苯基胺基)-丙烯酸乙基酯(164 mg,0.407 mmol)。MS(ESI)405.0(M+H)⁺ 。

實例10：6-氯-嗒 -3-基胺

將3,6-二氯-嗒(7.5 g,50.35 mmol)溶解於氨乙醇溶液(100 mL)中並在130℃下於壓力容器中加熱過夜。隨後在減壓下蒸發乙醇並使用EtOAc/己烷(6：4)藉由矽膠(230-400目)急驟層析純化粗物質，獲得固體狀標題化合物(4 g,61%)。

實例11：4-溴-6-氯-嗒 -3-基胺

向6-氯-嗒-3-基胺(4 g,31 mmol)(實例10)存於甲醇(60 mL)中之溶液中添加NaHCO₃ (5.2 g,62 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌30分鐘，隨後逐滴添加Br₂ (4.9 g,31 mmol)。隨後將所得反應混合物在RT下再攪拌16 h。反應完成後，將反應物料在減壓下濃縮，使用EtOAc/己烷(8：2)藉由矽膠(100-200目)層析純化粗物質，獲得固體狀4-溴-6-氯-嗒-3-基胺(2.3 g,36%)。

實例12：4-溴-6-氯-2 H -嗒 -3-酮

向NaNO₂ (1 g,13.20 mmol)存於濃H₂ SO₄ (15 mL)中之冷溶液(0-5℃)中添加存於50 mL乙酸中之4-溴-6-氯-嗒-3-基胺(2.3 g,11 mmol)(實例11)。隨後將反應混合物在20℃下攪拌1 h，隨後添加水(75 mL)並在RT下連續攪拌5 h。將反應混合物用EtOAc萃取，經Na₂ SO₄ 乾燥，在減壓下濃縮並使用EtOAc/己烷(8：2)藉由矽膠(100-200目)層析純化粗物質，獲得淡黃色固體狀標題化合物4(2.2 g,95%)。

實例13：4-溴-6-氯-2-甲基-2H-嗒 -3-酮

將4-溴-6-氯-2H-嗒-3-酮(5.02 g,23.97 mmol)(實例12)溶解於40 ml DMF中。添加碳酸銫(9.37 g,28.76 mmol)。5 min後，經20 min逐滴添加碘甲烷(5.103 g,35.95 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌3小時。過濾出沉澱並濃縮，並且用20 ml DCM處理所得殘留物。再次過濾出不溶性物質並用DCM洗滌。在真空中濃縮濾液，獲得4-溴-6-氯-2-甲基-2H-嗒-3-酮(5.223 g,23.37 mmol)。MS(ESI)224.9(M+H)⁺ 。

實例14：6-氯-2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)-2H-嗒 -3-酮

將1-甲基-1H-吡唑-3-胺(806 mg,8.3 mmol)溶解於40 ml二噁烷中。添加第三丁醇鉀(1.793 g,15.98 mmol)。最後添加4-溴-6-氯-2-甲基-2H-嗒-3-酮(1.7 g,7.61 mmol)並將混合物在環境溫度下攪拌3小時。將反應混合物轉移至150 ml愛倫美氏燒瓶(Erlenmeyer flask)中並用15 ml 1 M鹽酸水溶液酸化，隨後用飽和碳酸氫鈉溶液處理，直至pH值達到約8。將其萃取兩次，每次用100 ml DCM；將有機相經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮，得到1.5 g淺橙色固體。將粗物質用DCM與己烷之混合物研磨。過濾出懸浮液並在高真空下乾燥所得濾餅，獲得6-氯-2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)-2H-嗒-3-酮(967 mg,4.03 mmol)。MS(ESI)240.0(M+H)⁺ 。

實例15：4-溴-2-(2-溴-乙基)-苯磺醯氯

在0℃下向1-溴-3-(2-溴-乙基)-苯(5 g,19 mmol)中逐滴添加氯磺酸(17 mL)。將混合物在0℃下攪拌1h，隨後在rt下再攪拌3h。將該混合物緩慢傾倒至冰水中並用二氯甲烷萃取，並在減壓下蒸發合併之有機層，得到4.3 g粗4-溴-2-(2-溴-乙基)-苯磺醯氯，其直接用於下一反應。MS(ESI)342.9(M-Cl+OH)^- 。

實例16：5-[3-(6-溴-1,1-二酮基-3,4-二氫-1H-1λ6-苯并[e][1,2]噻嗪-2-基)-2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)-苯基1-3-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-1H-吡啶-2-酮

將5-[3-胺基-2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)-苯基]-1-甲基-3-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-1H-吡啶-2-酮(0.2 g,0.36 mmol)、4-溴-2-(2-溴-乙基)-苯磺醯氯(0.4 g,1.08 mmol)(實例15)及DIPEA(1 mL)於二氯乙烷(10 mL)中之混合物在120℃下微波處理30 min，隨後添加4-溴-2-(2-溴-乙基)-苯磺醯氯(0.4 g,1.08 mmol)及DIPEA(1 mL)並在120℃下微波處理30 min。在重複三次該過程後，濃縮混合物，獲得深黑色殘留物。藉由矽膠層析(二氯甲烷/丙酮)純化獲得0.15 g灰色固體狀5-[3-(6-溴-1,1-二酮基-3,4-二氫-1H-1λ6-苯并[e][1,2]噻嗪-2-基)-2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)-苯基]-3-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-1H-吡啶-2-酮。MS(ESI)796.2(M+H)⁺ 。

實例17：5-[3-(6-溴-1,1-二酮基-3,4-二氫-1H-1λ6-苯并[e][l,2]噻嗪-2-基)-2-羥基甲基-苯基]-1-甲基-3-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-1H-吡啶-2-酮(IV-1)

將5-[3-(6-溴-1,1-二酮基-3,4-二氫-1H-1λ6-苯并[e][1,2]噻嗪-2-基)-2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)-苯基]-3-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-1H-吡啶-2-酮(0.05 g,0.06 mmol)、濃HCl(1 mL)於甲醇(10 mL)中之混合物在rt下攪拌30 min。將該混合物用固體Na₂ CO₃ 中和並濃縮獲得深黑色殘留物。藉由矽膠層析(二氯甲烷/丙酮)純化獲得0.01 g灰色固體狀5-[3-(6-溴-1,1-二酮基-3,4-二氫-1H-1λ6-苯并[e][1,2]噻嗪-2-基)-2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)-苯基]-1-甲基-3-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-1H-吡啶-2-酮。MS(ESI)682.0(M+H)+。

實例18：(4-第三丁基-2-硝基-苯基乙炔基)-三甲基-矽烷

向三氟甲磺酸4-第三丁基-2-硝基-苯基酯(3.715 g,11.35 mmol)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(336 mg,0.478 mmol)、碘化亞銅(168 mg,0.882 mmol)中添加DMF(45 mL)、三乙胺(1.72 g,17.0 mmol)及三甲基甲矽烷基乙炔(2.229 g,22.70 mmol)。將所得混合物在90℃下於氮氣氣氛中加熱15 min。將其分配於乙酸乙酯與水之間。將乙酸乙酯層用鹽水洗滌，經無水MgSO₄ 乾燥，在真空中濃縮，並藉由急驟層析用CH₂ Cl₂ 溶析實施純化，獲得(4-第三丁基-2-硝基-苯基乙炔基)-三甲基-矽烷(3.193 g,11.61 mmol)。

實例19：4-第三丁基-1-乙炔基-2-硝基-苯

將(4-第三丁基-2-硝基-苯基乙炔基)-三甲基-矽烷(3.167 g,11.51 mmol)(實例18)及碳酸鉀(3.18 g,23.0 mmol)在75 mL甲醇中攪拌20 min。將所得混合物分配於乙酸乙酯與水之間。將乙酸乙酯層用鹽水洗滌，經無水MgSO₄ 乾燥，在真空中濃縮，並藉由急驟層析用0至5%乙酸乙酯/己烷之梯度溶析實施純化，獲得4-第三丁基-1-乙炔基-2-硝基-苯(1.910 g,9.398 mmol)。

實例20：4-第三丁基-2-硝基-苯甲酸

將4-第三丁基-1-乙炔基-2-硝基-苯(1.662 g,8.176 mmol)(實例19)溶解於20 mL四氯化碳、20 mL乙腈及40 mL水中。添加高碘酸(9.322 g,40.89 mmol)，繼之三氯化釕(III)水合物(85 mg,0.41 mmol)。攪拌90 min後，將所得混合物用水稀釋並用三份DCM萃取。將合併之DCM層經無水MgSO₄ 乾燥，並在真空中濃縮，獲得4-第三丁基-2-硝基-苯甲酸(1.924 g,86.19 mmol)。

實例21：2-胺基-4-第三丁基-苯甲酸

將4-第三丁基-2-硝基-苯甲酸(199 mg,8.91 mmol)(實例20)及10%碳載鈀(40 mg)在6 mL乙醇中於氫氣氣氛中攪拌3小時。過濾所得混合物並在真空中濃縮，獲得2-胺基-4-第三丁基-苯甲酸(177 mg,0.916 mmol)。

實例22：7-第三丁基-3-[2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2] 二氧硼 -2-基)-苯基]-3H-喹唑啉-4-酮

將2-胺基-4-第三丁基-苯甲酸(78 mg,0.41 mmol)(實例21)於2 mL原甲酸三甲酯中之溶液加熱至105℃，保持30 min。在真空中濃縮所得溶液。添加存於2 mL甲苯中之2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯胺(100 mg,0.41 mmol)。將所得混合物回流加熱1小時，在真空中濃縮，並藉由急驟層析(15%乙酸乙酯/己烷)純化，獲得7-第三丁基-3-[2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-3H-喹唑啉-4-酮(68 mg,0.16 mmol)。MS(ESI)419.2(M+H)⁺ 。

實例23：7-第三丁基-3-(2-甲基-3-{1-甲基-5-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-6-酮基-1,6-二氫-嗒 -3-基}-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(I-3)

將6-氯2-甲基-4-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-2H-嗒-3-酮(56 mg,0.16 mmol)、7-第三丁基-3-[2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-3H-喹唑啉-4-酮(68 mg,0.16 mmol)(實例22)、四(三苯基膦)鈀(0)(19 mg,0.016 mmol)及碳酸鈉(52 mg,0.49 mmol)於2 mL 1,2-二甲氧基乙烷及1 mL水中之溶液在微波合成器中於170℃下加熱12.5 min。將所得混合物分配於乙酸乙酯與水之間。將乙酸乙酯層用鹽水洗滌，經無水MgSO₄ 乾燥，在真空中濃縮，並藉由製備型TLC(10% MeOH/CH₂ Cl₂ )純化，獲得7-第三丁基-3-(2-甲基-3-{1-甲基-5-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-6-酮基-1,6-二氫-嗒-3-基}-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(26.4 mg,0.044 mmol)。MS(ESI)606(M+H)⁺ 。

實例24：7-第三丁基-3-(2-甲基-3-{1-甲基-5-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-6-酮基-1,6-二氫-嗒 -3-基}-苯基)-2,3-二氫-1H-喹唑啉-4-酮(II-4)

向7-第三丁基-3-(2-甲基-3-{1-甲基-5-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-6-酮基-1,6-二氫-嗒-3-基}-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(11 mg,0.018 mmol)(I-3)及氰基硼氫化鈉(1.3 mg,0.019 mmol)於1 mL甲醇中之混合物中添加1滴存於甲醇中之2M鹽酸以使pH值為3。攪拌45 min後，將所得混合物分配於乙酸乙酯與NaHCO₃ 之稀釋水溶液之間。將乙酸乙酯層用鹽水洗滌，經無水MgSO₄ 乾燥，在真空中濃縮，並藉由製備型TLC(5% MeOH/CH₂ Cl₂ )純化，獲得7-第三丁基-3-(2-甲基-3-{1-甲基-5-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-6-酮基-1,6-二氫-嗒-3-基}-苯基)-2,3-二氫-1H-喹唑啉-4-酮(6.5 mg,0.011 mmol)。MS(ESI)608(M+H)⁺ 。

實例25：(6-胺基-吡啶-3-基)-嗎啉-4-基-甲酮

向嗎啉(9.00 g,103 mmol)於400 mL乙醇中之溶液中添加N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(10.0 g,52.2 mmol)、1-羥基苯并三唑(7.00 g,51.8 mmol)及6-胺基煙酸(6.00 g,43.4 mmol)。攪拌18小時後，過濾出所得固體。將其用100 mL甲醇與100 mL DCM之混合物研磨，獲得(6-胺基-吡啶-3-基)-嗎啉-4-基-甲酮(3.08 g,14.9 mmol)。MS(ESI)208.1(M+H)⁺ 。

實例26：6-氯-2-甲基-4-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]- 2H-嗒 -3-酮

將(6-胺基-吡啶-3-基)-嗎啉-4-基-甲酮(2.921 g,14.11 mmol)(實例25)懸浮於50 mL DMF中並冷卻至0℃。添加存於礦物油中之氫化鈉的60%懸浮液(847 mg,21.2 mmol)。在RT下攪拌30 min並冷卻至0℃。添加4,6-二氯-2-甲基-2H-嗒-3-酮(1.256 g,7.056 mmol)。2小時後，將其分配於飽和氯化銨水溶液與乙酸乙酯之間。將乙酸乙酯層經無水MgSO₄ 乾燥，在真空中濃縮，並藉由急驟層析(2% MeOH/CH₂ Cl₂ )純化，獲得6-氯-2-甲基-4-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-2H-嗒-3-酮(732 mg,2.09 mmol)。MS(ESI)350.1(M+H)⁺ 。

實例27：4,6-二氯-2H-嗒 -3-酮

將存於100 mL乙酸中之3,4,6-三氯-嗒(34.39 g,187.5 mmol)回流加熱3小時。將所得混合物冷卻至RT並過濾。用乙酸乙酯稀釋濾液。將其用水洗滌三次，用鹽水洗滌，經無水MgSO₄ 乾燥，在真空中濃縮，並藉由急驟層析(30%乙酸乙酯/己烷)純化，獲得4,6-二氯-2H-嗒-3-酮(6.143 g,37.23 mmol)。MS(ESI)165.0(M+H)⁺ 。

實例28：4-第三丁基- N -(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-苯甲醯胺

稱量30.95 g(347 mmol)2-胺基-2-甲基-1-丙醇並將其加入到配備有攪拌棒及隔膜之500 mL愛倫美氏燒瓶中。添加200 mL CH₂ Cl₂ 。構建並保持氮氣氣氛。在冰/水浴中攪拌溶液。經30 min逐滴添加34 mL(174 mmol)4-第三丁基苯甲醯氯。形成白色沉澱。在RT下攪拌過夜。藉由過濾取出固體並用CH₂ Cl₂ 洗滌。在旋轉蒸發器上移除濾液中之溶劑並在60°/4托下乾燥，獲得45.79 g淺黃色樹脂狀標題化合物。MS(ESI)248(M-H)^- 。

實例29：2-(4-第三丁基-苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氫-噁唑

將上文製備之所有4-第三丁基-N -(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-苯甲醯胺(174 mmol)(實例28)裝入配備有攪拌棒及隔膜之500 mL圓底燒瓶中。構建並保持氮氣氣氛。經20 min逐滴添加50 mL(685 mmol)亞硫醯二氯。用熱風機加熱燒瓶以溶解一些樹脂狀物並開始反應。反應混合物固化。用熱風機加熱燒瓶以溶解所有固體。冷卻至RT。將反應溶液以細流傾倒至500 mL經攪拌之Et₂ O中。形成白色沉澱。藉由過濾收集沉澱並用Et₂ O徹底洗滌。將所收集之固體溶解於300 mL水中並用25% NaOH中和。用2×200 mL Et₂ O萃取該黃色水性溶液。將黃色萃取物用200 mL鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，並在旋轉蒸發器上移除溶劑，獲得28.50 g蠟白色固體狀標題化合物。MS(ESI)232(M+H)⁺ 。

實例30：5-第三丁基-2-(4,4-二甲基-4,5-二氫-噁唑-2-基)-苯甲醛

給經烘箱乾燥之250 mL 3頸圓底燒瓶配備上溫度計、攪拌棒、隔膜及氮氣入口。添加8.02 g(34.7 mmol)2-(4-第三丁基-苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氫-噁唑(實例29)。構建並保持N₂ 氣氛。添加100 mL無水THF。將該澄清溶液冷卻至-78℃。快速攪拌並經10 min逐滴添加17 mL(43 mmol)正丁基鋰於己烷中之2.5 M溶液。將該澄清琥珀色溶液在-20℃下攪拌4 hr。反應混合物變為紅-琥珀色且渾濁。將該混合物冷卻至-78℃。快速攪拌並以可使溫度保持低於-60℃之速率逐滴添加12 mL DMF。在-78℃下攪拌15 min。在-20℃下攪拌1 hr。在RT下攪拌1 hr。用100 mL 0.5 M KHSO₄ 水溶液驟冷。水性相仍為強鹼性。添加更多1.0 M KHSO₄ ，直至pH值約為2。用300 mL Et₂ O稀釋該兩相溶液。分離各相並用100 mL Et₂ O萃取水性相。將合併之有機相用200 mL鹽水洗滌並經K₂ CO₃ 乾燥。藉助120 g矽膠實施過濾並通過用300 mL Et₂ O洗滌來移除原始雜質。在旋轉蒸發器上移除溶劑，獲得8.18 g澄清黃色液體狀標題化合物。MS(ESI)260(M+H)⁺ 。

實例31：5-第三丁基-3-乙氧基-3 H -異苯并呋喃-1-酮

稱量3.66 g(14.1 mmol)5-第三丁基-2-(4,4-二甲基-4,5-二氫-噁唑-2-基)-苯甲醛(實例30)並加入到配備有攪拌棒及回流冷凝器之200 mL圓底燒瓶中。添加75 mL乙醇並攪拌以獲得澄清溶液。添加50 mL 50%硫酸水溶液。在回流下攪拌22 hr。將反應混合物傾倒至400 mL水中。用2×200 mL CH₂ Cl₂ 萃取該水性混合物。合併有機萃取物並用200 mL鹽水洗滌。經Na₂ SO₄ 乾燥並在旋轉蒸發器上移除溶劑。在高真空下乾燥，獲得2.9 g米色固體狀標題化合物。MS(ESI)235(M+H)⁺ 。

實例32：6-第三丁基-2 H -呔 -1-酮

稱量2.9 g(12 mmol)5-第三丁基-3-乙氧基-3H -異苯并呋喃-1-酮(實例31)並加入到配備有攪拌棒及蓋子之50 mL圓底燒瓶中。添加10 mL(130 mmol)單水合肼。添加15 mL冰乙酸。在100℃下攪拌過夜。將反應混合物傾倒至200 mL經攪拌的水中。藉由過濾收集固體並用水洗滌。在高真空下乾燥，獲得2.24 g米色固體狀標題化合物。MS(ESI)203(M+H)⁺ 。

實例33：2-溴-6-(6-第三丁基-1-酮基-1 H -呔 -2-基)-苯甲醛

稱量5.90 g(22.4 mmol)2,6-二溴苯甲醛、1.80 g(8.90 mmol)6-第三丁基-2H -呔-1-酮(實例32)、6.02 g(18.5 mmol)碳酸銫、179 mg(0.940 mmol)碘化亞銅(I)及428 mg(1.87 mmol)4,7-二甲氧基-1,10-菲咯啉並加入到配備有攪拌棒及隔膜蓋之100 mL反應燒瓶中。添加50 mL無水二噁烷。用氮氣吹掃反應混合物15 min。在100℃下攪拌18 h。將反應混合物分配於200 mL 10% MeOH/CH₂ Cl₂ 與200 mL水之間。分離各相並用2×100 mL 10% MeOH/CH₂ Cl₂ 萃取水性相。將合併之有機萃取物用200 mL鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，並在旋轉蒸發器上移除溶劑。藉由急驟層析在矽膠上純化粗物質，獲得2.37 g米色固體狀標題化合物。MS(ESI)雙重峰385,387(M+H)⁺ 。

實例34：2-(6-第三丁基-1-酮基-1H-呔 -2-基)-6-{1-甲基-5-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-6-酮基-1,6-二氫-吡啶-3-基}-苯甲醛

稱量149 mg(0.338 mmol)1-甲基-3-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H -吡啶-2-酮及116 mg(0.301 mmol)2-溴-6-(6-第三丁基-1-酮基-1H -呔-2-基)-苯甲醛(實例33)並加入到配備有攪拌棒及隔膜蓋之4 mL反應小瓶中。添加2.5 mL二噁烷。添加0.33 mL(0.92 mmol)碳酸銫存於水中之0.91 g/mL溶液。將混合物用氮氣吹掃10 min。添加13 mg(0.016 mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)氯化鈀(II)與DCM之1：1錯合物。將混合物用氮氣吹掃5 min。用蓋子密封小瓶並在95℃下攪拌90 min。將反應物冷卻至RT，用15 mL CH₂ Cl₂ 稀釋並經Na₂ SO₄ 乾燥。藉助0.45 μM注射器過濾器實施過濾並在旋轉蒸發器上移除溶劑。藉由急驟層析在矽膠上純化粗物質，獲得129 mg淺黃色固體狀標題化合物。MS(ESI)619(M+H)⁺ 。

實例35：6-第三丁基-2-(2-羥基甲基-3-{1-甲基-5-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-6-酮基-1,6-二氫-吡啶-3-基}-苯基)-2H-呔 -1-酮(III-4)

稱量121 mg(0.20 mmol)2-(6-第三丁基-1-酮基-1H -呔-2-基)-6-{1-甲基-5-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-6-酮基-1,6-二氫-吡啶-3-基}-苯甲醛(實例34)並加入到配備有攪拌棒及隔膜之20 mL反應小瓶中。添加4 mL CH₂ Cl₂ 及2 mL MeOH並攪拌以獲得澄清琥珀色溶液。添加1.1 mL(0.29 mmol)剛製備的硼氫化鈉存於MeOH中之10 mg/mL溶液。在RT下攪拌3 hr。用5 mL飽和NH₄ Cl水溶液驟冷反應物。向反應混合物中添加5 mL CH₂ Cl₂ 並分離各相。將有機相用5 mL鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，並在旋轉蒸發器上移除溶劑。向殘留物中添加2 mL乙腈並將小瓶浸沒於超音波浴中。殘留物即刻溶解，隨後自溶液迅速結晶出白色沉澱。向混合物中添加5 mL Et₂ O並藉由過濾收集沉澱。在高真空下乾燥，獲得95 mg米色固體狀標題化合物。MS(ESI)621(M+H)⁺ 。

實例36：布魯頓氏酪胺酸激酶(Btk)抑制分析

此分析係通過過濾來俘獲經放射性³³ P磷酸化之產物。Btk、生物素化SH₂ 肽受質(與Src同源)、及ATP之相互作用導致肽受質磷酸化。生物素化產物係結合抗生蛋白鏈菌素之瓊脂糖珠粒。所有結合的經放射標記之產物皆藉由閃爍計數器來檢測。

所分析的板係96孔聚丙烯(Greiner)及96孔1.2 μm親水性PVDF過濾板(Millipore)。此處所報告之濃度係最終分析濃度：存於DMSO中之10-100 μM化合物(Burdick及Jackson)、5-10 nM Btk酶(經His標記，全長)、30 μM肽受質(生物素-Aca-AAAEEIYGEI-NH₂ )、100 μM ATP(Sigma)、8 mM咪唑(Sigma,pH 7.2)、8 mM甘油-2-磷酸酯(Sigma)、200 μM EGTA(Roche Diagnostics)、1 mM MnCl₂ (Sigma)、20 mM MgCl₂ (Sigma)、0.1 mg/ml BSA(Sigma)、2 mM DTT(Sigma)、1 μCi³³ P ATP(Amersham)、20%抗生蛋白鏈菌素瓊脂糖珠粒(Amersham)、50 mM EDTA(Gibco)、2 M NaCl(Gibco)、2 M NaCl w/1%磷酸(Gibco)、microscint-20(Perkin Elmer)。

IC₅₀ 測定值係使用自標準96孔板分析模板產生之數據自每種化合物之10個數據點來計算。在每塊板上對一種對照化合物及七種未知抑制劑進行測試且每塊板實施兩次測試。通常而言，以開始於100 μM且以3 nM結束之半對數方式稀釋化合物。對照化合物係星形孢菌素。於不存在肽受質下計數背景。總活性係於存在肽受質下來測定。使用以下方案來測定Btk抑制。

1)樣品製備：將測試化合物以半對數增量稀釋於分析緩衝劑(咪唑、甘油-2-磷酸酯、EGTA、MnCl₂ 、MgCl₂ 、BSA)中。

2)珠粒製備

a.)藉由在500 g下離心沖洗珠粒。

b.)用PBS及EDTA重構該等珠粒以產生20%珠粒漿液。

3)將不含受質之反應混合物(分析緩衝劑、DTT、ATP、³³ P ATP)及含有受質之混合物(分析緩衝劑、DTT、ATP、³³ P ATP、肽受質)在30℃下預培育15 min。

4)開始分析前，在RT下將存於酶緩衝劑(咪唑、甘油-2-磷酸酯、BSA)中之10 μL Btk及10 μL測試化合物預培育10 min。

5)將30 μL不含有或含有受質之反應混合物添加至Btk及化合物中。

6)將50 μL總分析混合物在30℃下培育30 min。

7)將40 μL分析物轉移至存於過濾板中之150 μL珠粒漿液中以終止反應。

8)30 min後洗滌過濾板，步驟如下：

a. 3×250 μL NaCl

b. 3×250 μL NaCl，含有1%磷酸

c. 1×250 μL H₂ O

9)將板在65℃下乾燥1 h或在RT下乾燥過夜。

10)添加50 μL microscint-20並在閃爍計數器上計數³³ P cpm。

自以cpm計之原始數據計算活性百分比

活性百分比=(樣品-背景(bkg))/(總活性-背景)×100

自活性百分比使用一個位點劑量響應S形模型(one-site dose response sigmoidal model)來計算IC₅₀ 值

y=A+((B-A)/(1+((x/C)^D ))))

x=化合物濃度，y=%活性，A=最小值，B=最大

值，C=IC₅₀ 值，D=1(希爾(Hill)斜率)

下表II中為代表性結果：

實例37：對B細胞激活之抑制-Ramos細胞中之B細胞FLIPR分析

本發明化合物對B細胞激活之抑制係藉由測定測試化合物對由抗IgM刺激之B細胞響應的影響來證實。

B細胞FLIPR分析係基於細胞之功能方法，其測定潛在抑制劑對由抗IgM抗體刺激所致之細胞內鈣增加的影響。Ramos細胞(人類伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)細胞系.ATCC號為CRL-1596)係在生長培養基(下文所述)中進行培養。在分析前一天，將Ramos細胞再懸浮於新鮮生長培養基(與上文相同)中並以0.5×10⁶ 個/mL之濃度置於組織培養燒瓶中。在分析之日，計數細胞並以1×10⁶ 個/mL之濃度置於組織培養燒瓶中之生長培養基中，該生長培養基補充有1 μM FLUO-3AM(TefLabs目錄號0116，在無水DMSO及10%普羅尼克酸(Pluronic acid)中製備)，並在37℃(4% CO₂ )下培育1 h。為移除細胞外染料，藉由離心(5 min,1000 rpm)收集細胞，以1×10⁶ 個細胞/mL再懸浮於FLIPR緩衝劑(下文所述)中並隨後以1×10⁵ 個細胞/孔分散至塗覆有聚-D-離胺酸之96孔黑色/透明板(BD目錄號356692)中。添加介於100 μM至0.03 μM範圍內之各種濃度(7種濃度，下文詳述)的測試化合物，並在RT下與細胞一起培育30 min。藉由添加10 μg/mL抗IgM(Southern Biotech，目錄號2020-01)來刺激Ramos細胞Ca²⁺ 信號轉導並在FLIPR(Molecular Devices，用氬氣雷射器以480 nM激發波長使用CCD相機獲取96孔板之圖像)上實施量測。

培養基/緩衝劑：

生長培養基：RPMI 1640培養基，其含有L-麩胺醯胺(Invitrogen，目錄號61870-010)、10%胎牛血清(FBS，Summit Biotechnology目錄號FP-100-05)；1 mM丙酮酸鈉(Invitrogen目錄號11360-070)。

FLIPR緩衝劑：HBSS(Invitrogen，目錄號141175-079)、2 mM CaCl₂ (Sigma目錄號C-4901)、HEPES(Invitrogen，目錄號15630-080)、2.5 mM丙磺舒(Probenecid)(Sigma，目錄號P-8761)、0.1% BSA(Sigma，目錄號A-7906)、11 mM葡萄糖(Sigma，目錄號G-7528)。

化合物稀釋詳述：

為達成100 μM之最高最終分析濃度，將24 μL 10 mM化合物儲備溶液(在DMSO中製備)直接添加至576 μL FLIPR緩衝劑中。將測試化合物稀釋於FLIPR緩衝劑中(使用Biomek 2000自動吸管管理器(robotic pipettor))，產生如下稀釋方案：媒劑、1.00×10^-4 M、1.00×10^-5 、3.16×10^-6 、1.00×10^-6 、3.16×10^-7 、1.00×10^-7 、3.16×10^-8 。

細胞內鈣增加係使用Molecular Devices FLIPR控制及統計值輸出軟體使用最大值-最小值統計值(自藉由添加刺激性抗體所達成之峰值減去不變的基線)來報告。使用非線性曲線擬合(GraphPad Prism軟體)來測定IC₅₀ 值。

實例38：小鼠活體內膠原誘導之關節炎(mCIA)

在第0天，在尾巴底部或背部之數個點給小鼠注射(i.d.)存於完全氟氏佐劑(Complete Freund's adjuvant)(CFA)中之第II型膠原乳液。在膠原免疫後，動物在第21至35天左右發生關節炎。在第21天藉由系統投與存於不完全氟氏佐劑(IFA；i.d.)中之膠原使關節炎發作同步(加強)。在第20天後每天檢查動物一次，檢查是否有任何輕微關節炎發作(1或2分；分值描述參見下文)，關節炎發作為加強之信號。加強後，給小鼠評分並經指定時間(通常2-3週)以每天一次(QD)或每天兩次(BID)之投用頻率來投用候選治療劑。

實例39：大鼠活體內膠原誘導之關節炎(rCIA)

在第0天，給大鼠注射存於不完全氟氏佐劑(IFA)中之牛II型膠原乳液，此注射係在背部上之數個位置上經皮內(i.d.)實施。膠原乳液之加強注射係在第7天左右在尾巴底部或背部之替代位點給與(i.d.)。通常在最初膠原注射後12-14天觀察到關節炎。自第14天起如下所述(關節炎評價)對動物之關節炎發生進行評價。自第二次攻擊之時開始經指定時間(通常為2-3週)以每天一次(QD)或每天兩次(BID)之投用頻率以預防方式給動物投用候選治療劑。

實例40：關節炎之評價：

在兩種模型(實例38及39)中，使用評分系統來量化爪子及肢關節之炎症發生，該評分系統涉及按照下文所述標準來評定4只爪子：

評分：1=爪子或一個腳趾腫脹及/或發紅。

2=兩個或更多個關節腫脹。

3=爪子總體腫脹，其中涉及兩個以上關節。

4=全部爪子及腳趾皆患有嚴重關節炎。

在第0天針對基線量測實施評價且在出現第一體徵或腫脹時再次開始每週多達三次之評價直至實驗結束。每只小鼠之關節炎指數係藉由將各爪子之四個分值相加來獲得(每只動物所得之最大分值係16)。

實例41：大鼠活體內哮喘模型

經i.p.注射存於0.2 ml明礬中之100 μg OA(卵白蛋白)每週一次持續3週(第0、7及14天)使雄性棕色挪威(Brown-Norway)大鼠致敏。在第21天(最後一次致敏後一週)，在OA氣溶膠攻擊(1% OA，持續45分鐘)前0.5小時給大鼠經皮下q.d.投用媒劑或化合物調配物並在攻擊後4或24小時結束。在屠宰時，採集所有動物之血清及血漿以分別用於血清學及PK測定。插入氣管插管並用PBS灌洗肺三次。分析BAL流體之總白細胞數量及白細胞分類計數。細胞分液(20-100 μl)中之總白細胞數量係藉由Coulter計數器來測定。對於白細胞分類計數，在細胞離心塗片器(Cytospin)中對50-200 μl樣品實施離心並用Diff-Quik染色載玻片。在光顯微術下使用標準形態學標準計數單核細胞、嗜酸性粒細胞、嗜中性粒細胞及淋巴細胞之比例並以百分比表示。代表性Btk抑制劑顯示，與對照含量相比，在經OA致敏及攻擊之大鼠BAL中總白細胞計數降低。

實例42：醫藥組合物 經口投與之組合物(A)

將該等成份混合並分配至膠囊中，每一膠囊含有約100 mg成份；一粒膠囊約為總日劑量。

供經口投與之組合物(B)

使用諸如甲醇等溶劑混合並粒化該等成份。隨後乾燥調配物並用適宜製錠機制成錠劑(含有約20 mg活性化合物)。

供經口投與之組合物(C)

將該等成份混合以形成供經口投與之懸浮液。

非經腸調配物(D)

將活性成份溶解於一部分注射用水中。然後邊攪拌邊添加足量氯化鈉以使溶液等滲。用剩餘注射用水補足溶液重量，經由0.2微米膜過濾器過濾並在無菌條件下封裝。

栓劑調配物(E)

在蒸汽浴中使該等成份熔融在一起並混合，並傾倒至含2.5克總重之模具中。

局部調配物(F)

出於清楚及理解之目的，上述發明已由圖解及實例之形式十分詳細地加以闡述。熟習此項技術者應明瞭，可在隨附申請專利範圍內實施變化及調整。因此，應瞭解，上述闡述意欲具有闡明性而非具有限定意味。因此，本發明之範圍不應參照上文闡述內容來確定，而是應參照隨附申請專利範圍連同該等申請專利範圍能擁有之全部等效內容來確定。

本文中所引用之所有專利、專利申請案及公開案之全部內容出於所有目的均以引用方式併入本文中，其併入程度如同將每一單個專利、專利申請案或公開案如此逐個指明。

Claims

II、III或IV之化合物，其中：R 係H、-R¹ 、-R¹ -R² -R³ 、-R¹ -R³ 或-R² -R³ ；其中R¹ 係芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，視情況經R^1' 取代；其中R^1' 係低碳數烷基、羥基、低碳數羥基烷基、低碳數烷氧基、鹵素、硝基、胺基、環烷基、雜環烷基、氰基或低碳數鹵代烷基；R² 係-C(=O)、-C(=O)O、-C(=O)N(R^2' )、-(CH₂ )_q 或-S(=O)₂ ；其中R^2' 係H或低碳數烷基；q係1、2或3；R³ 係H或R⁴ ；其中R⁴ 係低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數雜烷基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、烷基雜環烷基或雜環烷基烷基，視情況經一或多個低碳數烷基、羥基、酮基(oxo)、低碳數羥基烷基、低碳數烷氧基、鹵素、硝基、胺基、氰基、低碳數烷基磺醯基或低碳數鹵代烷基取代；X 係CH或N；Y¹ 係H或低碳數烷基；Y² 係Y^2a 或Y^2b ；其中Y^2a 係H或鹵素；Y^2b 係低碳數烷基，視情況經一或多個Y^2b' 取代；Y^2b' 係羥基、低碳數烷氧基或鹵素；各Y^2' 獨立地為Y^2'a 或Y^2'b ；其中Y^2'a 係鹵素；Y^2'b 係低碳數烷基，視情況經一或多個Y^2'b' 取代；其中Y^2'b' 係羥基、低碳數烷氧基或鹵素；n 係0、1、2或3；Y³ 係H、鹵素或低碳數烷基，其中低碳數烷基視情況經一或多個選自由羥基、低碳數烷氧基、胺基及鹵素組成之群的取代基取代；m 係0或1；Y⁴ 係Y^4a 、Y^4b 、Y^4c 或Y^4d ；其中Y^4a 係H或鹵素；Y^4b 係低碳數烷基，視情況經一或多個選自由低碳數鹵代烷基、鹵素、羥基、胺基、氰基及低碳數烷氧基組成之群的取代基取代； Y^4c 係低碳數環烷基，視情況經一或多個選自由低碳數烷基、低碳數鹵代烷基、鹵素、羥基、胺基及低碳數烷氧基組成之群的取代基取代；及Y^4d 係胺基，視情況經一或多個低碳數烷基取代；或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其中Y¹ 係甲基。
如請求項1之化合物，其中X係CH。
如請求項1之化合物，其中m係0。
如請求項1之化合物，其中n係0。
如請求項1之化合物，其中Y² 係甲基或羥基甲基。
如請求項1之化合物，其中Y⁴ 係鹵素、低碳數烷基；或式(a)之基團，其中Y⁵ 係H、鹵素、低碳數烷基或低碳數鹵代烷基；或式(b)之基團，其中Y⁵ 及Y⁶ 獨立地為H、低碳數烷基或低碳數鹵代烷基；或式(c)之基團，其中Y⁵ 及Y⁶ 獨立地為H或低碳數烷基；或式(d)之基團，其中Y⁵ 及Y⁶ 獨立地為H、低碳數烷基或低碳數鹵代烷基。
如請求項1之化合物，其中R係-R¹ -R² -R³ ；其中R¹ 係苯基或吡啶基；R² 係-C(=O)；R³ 係R⁴ ；R⁴ 係嗎啉或六氫吡嗪，視情況經一或多個低碳數烷基取代。
如請求項1之化合物，其中該化合物係選自由以下化合物所組成之群：1-{5-[3-(7-第三丁基-4-酮基(oxo)-4H-喹唑啉-3-基)-2-甲基-苯基]-1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-吡啶-3-基}-3-甲基-脲；7-二甲基胺基-3-(2-甲基-3-{1-甲基-5-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-6-酮基-1,6-二氫-吡啶-3-基}-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；7-第三丁基-3-(2-甲基-3-{1-甲基-5-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-6-酮基-1,6-二氫-嗒-3-基}-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；7-二甲基胺基-3-(2-甲基-3-{1-甲基-5-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-6-酮基-1,6-二氫-吡啶-3-基}-苯基)-2,3-二氫-1H-喹唑啉-4-酮；1-{5-[3-(7-二甲基胺基-4-酮基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-2-甲基-苯基]-1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-吡啶-3-基}-3-甲基-脲；7-(1-羥基-1-甲基-乙基)-3-(2-甲基-3-{1-甲基-5-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-6-酮基-1,6-二氫-吡啶-3-基}-苯基)-2,3-二氫-1H-喹唑啉-4-酮；7-第三丁基-3-(2-甲基-3-{1-甲基-5-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-6-酮基-1,6-二氫-嗒-3-基}-苯基)-2,3-二氫-1H-喹唑啉-4-酮；6-二甲基胺基-2-(2-甲基-3-{1-甲基-5-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-6-酮基-1,6-二氫-吡啶-3-基}-苯基)-2H- 呔-1-酮；6-二甲基胺基-2-(2-羥基甲基-3-{1-甲基-5-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-6-酮基-1,6-二氫-吡啶-3-基}-苯基)-2H-呔-1-酮；6-二甲基胺基-2-{2-羥基甲基-3-[1-甲基-5-(5-嗎啉-4-基-吡啶-2-基胺基)-6-酮基-1,6-二氫-吡啶-3-基]-苯基}-2H-呔-1-酮；6-第三丁基-2-(2-羥基甲基-3-{1-甲基-5-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-6-酮基-1,6-二氫-吡啶-3-基}-苯基)-2H-呔-1-酮；6-第三丁基-2-{2-羥基甲基-3-[1-甲基-5-(5-嗎啉-4-基-吡啶-2-基胺基)-6-酮基-1,6-二氫-吡啶-3-基]-苯基}-2H-呔-1-酮；6-第三丁基-2-[2-羥基甲基-3-(5-{5-[4-(2-甲氧基-乙基)-六氫吡嗪-1-基]-吡啶-2-基胺基}-1-甲基-6-酮基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-苯基]-2H-呔-1-酮；6-二甲基胺基-2-[2-羥基甲基-3-(5-{5-[4-(2-甲氧基-乙基)-六氫吡嗪-1-基]-吡啶-2-基胺基}-1-甲基-6-酮基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-苯基]-2H-呔-1-酮；6-二甲基胺基-2-(2-羥基甲基-3-{1-甲基-5-[5-(4-甲基-六氫吡嗪-1-基)-吡啶-2-基胺基]-6-酮基-1,6-二氫-吡啶-3-基}-苯基)-2H-呔-1-酮；2-(3-{5-[5-(4-乙醯基-六氫吡嗪-1-基)-吡啶-2-基胺基]-1-甲基-6-酮基-1,6-二氫-吡啶-3-基}-2-羥基甲基-苯基)-6- 第三丁基-2H-呔-1-酮；2-(3-{5-[5-(4-乙醯基-六氫吡嗪-1-基)-吡啶-2-基胺基]-1-甲基-6-酮基-1,6-二氫-吡啶-3-基}-2-羥基甲基-苯基)-6-二甲基胺基-2H-呔-1-酮；6-第三丁基-2-(2-羥基甲基-3-{1-甲基-5-[5-(4-甲基-六氫吡嗪-1-基)-吡啶-2-基胺基]-6-酮基-1,6-二氫-吡啶-3-基}-苯基)-2H-呔-1-酮；6-第三丁基-2-(3-{5-[5-(4-乙基-六氫吡嗪-1-基)-吡啶-2-基胺基]-1-甲基-6-酮基-1,6-二氫-吡啶-3-基}-2-羥基甲基-苯基)-2H-呔-1-酮；6-第三丁基-2-{2-羥基甲基-3-[1-甲基-6-酮基-5-(5-六氫吡嗪-1-基-吡啶-2-基胺基)-1,6-二氫-吡啶-3-基]-苯基}-2H-呔-1-酮；4-(6-{5-[3-(6-第三丁基-1-酮基-1H-呔-2-基)-2-羥基甲基-苯基]-1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-吡啶-3-基胺基}-吡啶-3-基)-六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯；5-[3-(6-溴-1,1-二酮基-3,4-二氫-1H-1 λ 6-苯并[e][1,2]噻嗪-2-基)-2-羥基甲基-苯基]-1-甲基-3-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-1H-吡啶-2-酮；5-[3-(6-環丙基-1,1-二酮基-3,4-二氫-1H-1 λ 6-苯并[e][1,2]噻嗪-2-基)-2-羥基甲基-苯基]-1-甲基-3-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-1H-吡啶-2-酮；5-[3-(6-二甲基胺基-1,1-二酮基-3,4-二氫-1H-1 λ 6-苯并[e][1,2]噻嗪-2-基)-2-羥基甲基-苯基]-1-甲基-3-[5-(嗎啉- 4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-1H-吡啶-2-酮；和5-[3-(6-氟-1,1-二酮基-3,4-二氫-1H-1 λ 6-苯并[e][1,2]噻嗪-2-基)-2-羥基甲基-苯基]-1-甲基-3-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-1H-吡啶-2-酮。
一種如請求項1至9中任一項之Btk抑制劑化合物的用途，其係用以製備用於治療炎症及/或自身免疫病狀或抑制B細胞增殖之藥劑。
一種如請求項1至9中任一項之式I化合物的用途，其係用以製備用於治療炎症及/或自身免疫病狀之藥劑。
如請求項10之用途，該用於治療炎症及/或自身免疫病狀係關節炎。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至9中任一項之Btk抑制劑化合物與至少一種醫藥上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑混合。