JP6383357B2 - 脂肪酸結合タンパク質(fabp)4及び/又は5のインヒビターとしての非環状チオフェニルアミド - Google Patents
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Description
[式中、
R1及びR2は、H、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル及びカルボキシから独立に選択され、ここで、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールアルキルは、R14、R15及びR16で置換されており、そしてここで、置換アミノカルボニルは、窒素原子上で、H、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルから独立に選択される1〜2個の置換基で置換されており;
R3は、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールアルキルであって、ここで、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールアルキルは、R17、R18及びR19で置換されており;
R4は、H又はアルキルであり;
R5及びR6は、H、アルキル及びシクロアルキルから独立に選択され;
R7は、H、アルキル又はシクロアルキルであり;
Aは、NR8又はCR9R10であり;
Eは、NR11又はCR12R13であり;
R8及びR11は、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル又はハロシクロアルキルアルキルから独立に選択され;
R9、R10、R12及びR13は、H、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルから独立に選択されるか;あるいは
R5及びR12は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールを形成し、ここで、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、R20で置換されており、そして更にR21及び/又はR22で置換されていてもよく、ここでR5及びR12が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、置換アリール又は置換ヘテロアリールを形成する場合には、R6及びR13は、存在しないか;あるいは
R8及びR12は、これらが結合している窒素及び炭素原子と一緒になって、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールを形成し、ここで、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、R20で置換されており、そして更にR21及び/又はR22で置換されていてもよく、ここでR8及びR12が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、置換ヘテロアリールを形成する場合には、R13は、存在しないか;あるいは
R9及びR11は、これらが結合している窒素及び炭素原子と一緒になって、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールを形成し、ここで、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、R20で置換されており、そして更にR21及び/又はR22で置換されていてもよく、ここでR9及びR11が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、置換ヘテロアリールを形成する場合には、R10は、存在しないか;あるいは
R9及びR12は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールを形成し、ここで、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、R20で置換されており、そして更にR21及び/又はR22で置換されていてもよく、ここでR9及びR12が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、置換アリール又は置換ヘテロアリールを形成する場合には、R10及びR13は、存在しないか;あるいは
R10及びR13は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールを形成し、ここで、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、R23で置換されており、そして更にR24及び/又はR25で置換されていてもよく、ここでR10及びR13が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、置換アリール又は置換ヘテロアリールを形成する場合には、R9及びR12は、存在しないか;あるいは
R10及びR13は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、二重結合を形成し;
R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R23、R24及びR25は、H、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシ及びアミノ(窒素原子上で、H、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルから独立に選択される1〜2個の置換基で置換されている)から独立に選択され;
nは、0又は1である]で示される新規な化合物、又は薬学的に許容しうる塩を提供する。
更に特定の保護基は、tert―ブトキシカルボニル(Boc)及びフルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)である。より特定の保護基は、tert―ブトキシカルボニル(Boc)である。
R1及びR2が、H、アルキル、ハロアルキル及びシクロアルキルから独立に選択され;
R3が、R17で置換されている、ヘテロアリールであり;
R4が、Hであり;
R7が、Hであり;
Aが、CR9R10であり;
Eが、CR12R13であり;
R9及びR12が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、R20で置換されている、シクロアルキルを形成し;
R10及びR13が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、二重結合を形成し;
R17が、H、アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルであり;
R20が、Hであり;
nが、0である、本明細書に前記の式(I)の化合物、又は薬学的に許容しうる塩である。
2−(3−フェニル−チオフェン−2−イルカルバモイル)−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
5−[(3−カルボキシ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボニル)−アミノ]−3−メチル−4−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル;
2−[4−シクロプロピル−5−メチル−3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
3−[4−シクロプロピル−5−メチル−3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5−ジメチル−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
2−[5−シクロプロピル−3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4−メチル−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
3−[5−シクロプロピル−3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4−メチル−チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−[4−シクロプロピル−5−メチル−3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
3−[4−シクロプロピル−5−メチル−3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−[4−シクロプロピル−3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5−メチル−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
3−[4−シクロプロピル−3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5−メチル−チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5−ジメチル−チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5−ジメチル−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[4−シクロプロピル−5−メチル−3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5−メチル−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4−メチル−5−オキセタン−3−イル−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4−メチル−5−オキセタン−3−イル−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5−メチル−4−トリフルオロメチル−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
5−[(2−カルボキシ−シクロペンタ−1−エンカルボニル)−アミノ]−4−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−3−メチル−チオフェン−2−カルボン酸エチルエステル;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5−ジメチルカルバモイル−4−メチル−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[5−シクロプロピル−3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[4−シクロプロピル−3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4−メチル−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4−トリフルオロメチル−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5−(5−ジメチルアミノ−[1,2,4]チアジアゾール−3−イル)−4−メチル−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;及び
薬学的に許容しうるその塩から選択される。
3−[4,5−ジメチル−3−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−4,5−ジメチル−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−4,5−ジメチル−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−4,5−ジメチル−チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−[5−シクロプロピル−4−メチル−3−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[5−シクロプロピル−4−メチル−3−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
3−[5−シクロプロピル−4−メチル−3−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−[5−シクロプロピル−3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−4−メチル−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[4,5−ジメチル−3−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
3−[5−シクロプロピル−3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−4−メチル−チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
(1SR,2SR)−2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5−ジメチル−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸;
(1RS,2SR)−2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5−ジメチル−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸;
2−[4,5−ジメチル−3−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
2−[5−シクロプロピル−3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−4−メチル−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
5−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5−ジメチル−チオフェン−2−イルカルバモイル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸;
4−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5−ジメチル−チオフェン−2−イルカルバモイル]−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−3−カルボン酸;
(R)−1−[4,5−ジメチル−3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−チオフェン−2−イルカルバモイル]−ピロリジン−2−カルボン酸;及び
薬学的に許容しうるその塩から選択される。
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5−ジメチル−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
2−[5−シクロプロピル−3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4−メチル−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5−メチル−4−トリフルオロメチル−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[4,5−ジメチル−3−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;及び
薬学的に許容しうるその塩から選択される。
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5−ジメチル−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
2−[5−シクロプロピル−3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4−メチル−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5−メチル−4−トリフルオロメチル−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;及び
薬学的に許容しうるその塩から選択される。
AcCl=塩化アセチル、tert−BuOH=tert−ブチルアルコール、CDI=N,N’−カルボニルジイミダゾール、CHCl3=クロロホルム、CH2Cl2=ジクロロメタン、CH3CN=アセトニトリル、Cs2CO3=炭酸セシウム、DBU=1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、DCC=N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン(Huenig塩基)、DMAP=4−ジメチルアミノピリジン、DMA=N,N−ジメチルアセトアミド、DME=1,2−ジメトキシエタン、DMF=N,N−ジメチルホルムアミド、DMSO=ジメチルスルホキシド、EDCI=1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩、ESI=エレクトロスプレーイオン化、EtOAc=酢酸エチル、EtOH=エタノール、Et2O=ジエチルエーテル、h=時間、HATU=O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、HCl=塩酸、H2O=水、HOBt=1−ヒドロキシ−1,2,3−ベンゾトリアゾール、HPLC=高速液体クロマトグラフィー、K2CO3=炭酸カリウム、KF=フッ化カリウム、KHCO3=重炭酸カリウム、LiHMDS=リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、LiOH=水酸化リチウム、MeOH=メタノール、MgSO4=硫酸マグネシウム、min.=分、MPLC=中圧液体クロマトグラフィー、MS=質量スペクトル、向山試薬=ヨウ化2−クロロ−又は2−ブロモ−1−メチルピリジニウム、Na2SO4=硫酸ナトリウム、NaClO2=亜塩素酸ナトリウム、NaCN=シアン化ナトリウム、NaH=水素化ナトリウム、NaHCO3=重炭酸ナトリウム、NaH2PO4=リン酸二水素ナトリウム、NaOEt=ナトリウムエトキシド、NaOH=水酸化ナトリウム、NaOMe=ナトリウムメトキシド、NEt3=トリエチルアミン、NH4Cl=塩化アンモニウム、NH4OAc=酢酸アンモニウム、Pd(Ph3P)4=テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、RT=室温、TBAF=フッ化テトラブチルアンモニウム、TBTU=O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩、THF=テトラヒドロフラン、TBME=tert−ブチルメチルエーテル、TFA=トリフルオロ酢酸、TLC=薄層クロマトグラフィー。
a)式(V)の化合物の存在下での式(II)の化合物の反応;
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6は、上記と同義であり、そしてR7は、アルキル又はシクロアルキルであり、そして工程a)では、Aは、CR9R10であり、工程b)では、Aは、CR9R10であり、Eは、CR12R13であり、そしてnは、0であり、工程c)では、R4は、Hであり、そしてAは、NR8であり、そして工程d)では、R4は、Hであり、Aは、NR8であり、Eは、CR12R13であり、そしてnは、1である]を含むプロセスである。
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びnは、上記と同義であり、そして、Aは、CR9R10であり、そしてEは、CR12R13である]。詳細には溶媒、特にCH3CN、THF又はEt2Oの存在下で、塩基の存在下又は非存在下で、特にDMAP、DIPEA又はDBUの存在下で、0℃〜還流温度の間、特にRT〜還流温度の間に含まれる温度でのプロセスである。
ヒトFABP4(huFABP4)及び/又はヒトFABP5(huFABP5)に対する化合物の活性を、テルビウム(Tb)時間分割蛍光エネルギー移動(TR−FRET)アッセイでプロファイリングした。このアッセイは、Bodipy標識脂肪酸と、テルビウム標識抗His6タグ抗体に結合しているHis6タグ化FABPタンパク質(huFABP4は、社内で、E.Coliで発現させて精製し、huFABP5は、Cayman Chemical Co.(カタログ番号10010364)から購入した)の直接結合をモニタリングする。アッセイは、リガンドがFABPタンパク質に結合したときのテルビウムドナー分子からアクセプターBodipy部分への反映されたエネルギー移動を読み取る。最終リガンド濃度(125nM)から各タンパク質のKdを概算した。
2−(3−フェニル−チオフェン−2−イルカルバモイル)−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
3−フェニル−チオフェン−2−イルアミン(73mg、417μmol、中間体(1.1))、NEt3(84.3mg、116μL、833μmol)及び1−シクロペンテン−1,2−ジカルボン酸無水物(144mg、1.04mmol)を脱水THF(3mL)に溶解した。この緑黄色の懸濁液をRTで週末にわたり撹拌して濾過した。この濾液を真空で濃縮して、残渣を分取HPLC(MeOH/H2O(0.1%ギ酸を含む))により精製して、標題化合物を黄色の油状物として得た(47mg、32%、推定純度90%)。MS(ESI):m/z=312.2[M−H]−。
5−[(3−カルボキシ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボニル)−アミノ]−3−メチル−4−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル
CH3CN(7mL)中の5−アミノ−3−メチル−4−(4−メチルチアゾール−2−イル)チオフェン−2−カルボン酸メチル(61mg、227μmol、中間体(1.2))の溶液に、DMAP(55.5mg、455μmol)及びビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2,3−ジカルボン酸無水物(40.5mg、227μmol、CAS RN 151813-29-5)を加えた。RTで3時間撹拌後、この反応混合物を65℃で一晩撹拌した。この反応混合物をEtOAc及び1M HCl水溶液で抽出して、有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過して蒸発させた。この化合物を、CH2Cl2:MeOHの混合物(20:1 v/v)を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。褐色の固体。MS(ESI):m/z=447.1[M+H]+。
2−[4−シクロプロピル−5−メチル−3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
CH3CN(8mL)中の4−シクロプロピル−5−メチル−3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−チオフェン−2−イルアミン(100mg、425μmol、中間体(1.3))の溶液に、DBU(129mg、127μL、850μmol)及び1−シクロペンテン−1,2−ジカルボン酸無水物(64.6mg、467μmol、CAS RN 3205-94-5)を加え、この暗色の溶液を65℃で18時間撹拌した。この反応混合物を真空下で濃縮して、残渣を、MeOH:H2O(0.1%ギ酸を含有する)の勾配(80:20〜98:2)での分取HPLC(Gemini NXカラム)により精製した。黄色の固体(69mg、44%)。MS(ESI):m/z=374.117[M+H]+。
2−[4−シクロプロピル−5−メチル−3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸
Et2O(3mL)中の4−シクロプロピル−5−メチル−3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−チオフェン−2−イルアミン(85mg、361μmol、中間体(1.3))の溶液に、1−シクロヘキセン−1,2−ジカルボン酸無水物(55.0mg、361μmol、CAS RN 2426-02-0)及びDMAP(2.21mg、18.1μmol)を加えた。この反応混合物をRTで18時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣を、MeOH:H2O(0.1%ギ酸を含有する)の勾配(80:20〜98:2)での分取HPLC(Gemini NXカラム)により精製した。明黄色の固体(17mg、12.1%)。MS(ESI):m/z=388.133[M+H]+。
2−[4−シクロプロピル−5−メチル−3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
ジオキサン(3mL)中の2−[4−シクロプロピル−5−メチル−3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸メチルエステル(80mg、181μmol、中間体(7))の溶液に、H2O(3mL)及びLiOH一水和物(9.51mg、227μmol)を加え、生じた透明溶液をRTで8時間撹拌した。この反応混合物を1M HCl水溶液100mL及びEtOAc 100mL上に注ぎ入れて、層を分離した。水層を2度目にEtOAc 100mLで抽出した。有機層を、食塩水100mLで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して真空下で濃縮した。この化合物を、CH2Cl2:MeOHの勾配(100:0〜80:20)で溶出するMPLC(Flashmaster)システムを用いた20gカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。黄色の固体(57mg、74%)。MS(ESI):m/z=428.088[M+H]+。
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5−メチル−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
THF(2.5mL)中の3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5−メチル−チオフェン−2−イルアミン(75mg、339μmol、中間体(1.8))の溶液に、LiHMDS(678μL、678μmol、THF中1M溶液)を−78℃で加え、生じた反応混合物を−78℃で30分間撹拌した。次に、1−シクロペンテン−1,2−ジカルボン酸無水物(46.8mg、339μmol、CAS RN 3205-94-5)を−78℃で加えた。この反応混合物が20℃まで温まるのを待ち、この温度で2時間撹拌した。この反応混合物を1M HCl水溶液30mL及びEtOAc 30mL上に注ぎ入れて、層を分離した。水層を2度目にEtOAc 30mLで抽出した。有機層を、食塩水30mLで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して真空下で濃縮した。この生成物を、MeOH:H2O(0.1%ギ酸を含有する)の勾配(80:20〜98:2)での分取HPLC(Gemini NXカラム)により精製した。黄色の固体(52mg、42.7%)。MS(ESI):m/z=360.101[M+H]+。
一般手順A:2−アミノチオフェンの調製
方法A1:Boc保護2−アミノチオフェンの開裂
Boc保護2−アミノチオフェン(0.5mmol)をジオキサンに溶解(5%溶液)して、ジオキサン中の4M HCl(10mmol)を加える。TLCが反応の終了を示すまで、この溶液をRTで撹拌する。この粗反応混合物を真空で濃縮することにより、所望の化合物を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用する。
MeOH中のアルデヒド又はケトン(5mmol)の溶液(5%溶液)に、複素環アセトニトリル誘導体(5mmol)、モルホリン(12.5mmol)及び元素硫黄(5.5mmol)を加え、この反応混合物を65℃で一晩撹拌する。室温まで冷却後、反応混合物をEtOAc及び半飽和NH4Cl溶液で抽出する。有機層をNa2SO4及び活性炭で乾燥し、蒸発させて、この化合物を、n−ヘプタン:EtOAcの勾配を溶離液として使用するカラム50gでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
EtOH(20mL)中のKnoevenagel付加物(1.5mmol)の溶液に、DBU(3.75mmol)及び硫黄(1.5mmol)を加える。この反応混合物を65℃で2時間撹拌し、次に10% NaHCO3水溶液(30mL)及びEtOAc(30mL)上に注ぎ入れる。層を分離して、水層を2度目にEtOAc(30mL)で抽出する。有機層は、食塩水30mLで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して真空下で濃縮する。この化合物は、n−ヘプタン:EtOAcの勾配で溶出するMPLCシステム(CombiFlash Companion, Isco Inc.)を用いた20gカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
EtOH(5mL)中の3−(メチル又はエチル)エステル置換2−アミノチオフェン(3.0mmol)の溶液に、N’−ヒドロキシ−アルキル−又は−シクロアルキル−カルボキシイミドアミド(3.0mmol)及びNaOEt溶液(EtOH中の21重量%溶液、3.0mmol)を加えて、TLC又はLC−MSにより反応の終了が示されるまで、この反応混合物を70℃で撹拌する。反応の進行に応じて、別のバッチのN’−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミドアミド及びナトリウムエトキシド溶液を加えてもよい。この反応混合物を10% NaHCO3水溶液30mL及びEtOAc 30mL上に注ぎ入れ、層を分離する。水層を2度目にEtOAc 30mLで抽出して、有機層を、食塩水30mLで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して真空下で濃縮する。この生成物を、MeOH:H2O(0.1%ギ酸を含有する)の勾配での分取HPLC(Gemini NXカラム)により精製する。
EtOH(4mL)中の3−(メチル又はエチル)エステル置換2−アミノチオフェン(2mmol)の溶液に、N’−ヒドロキシ−アルキル−又は−シクロアルキル−カルボキシイミドアミド(2mmol)及びNaOEt溶液(EtOH中の21重量%溶液、2mmol)を加える。LC−MSが変換の終了を示すまで(典型的には30分)、この反応混合物にマイクロ波加熱(120℃)を適用する。この反応混合物を10% NaHCO3水溶液30mL及びEtOAc 30mL上に注ぎ入れ、層を分離する。水層を2度目にEtOAc 30mLで抽出して、有機層を、食塩水30mLで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して真空下で濃縮する。この化合物を、n−ヘプタン:EtOAcの勾配(100:0〜60:40)で溶出するMPLC(Flashmaster)システムを用いる20gカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
EtOH(1.5mL)中のアルデヒド又はケトン(1mmol)の溶液に、複素環アセトニトリル誘導体(1mmol)、硫黄(1mmol)及びN−メチルモルホリン(1mmol)を加え、この反応混合物をマイクロ波オーブン中120〜150℃で30分間加熱し、次に10% NaHCO3水溶液30mL及びEtOAc 30mL上に注ぎ入れ、層を分離する。水層を2度目にEtOAc 30mLで抽出する。有機層を、食塩水30mLで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して蒸発させる。この化合物を、n−ヘプタン:EtOAcの勾配で溶出するMPLCシステム(CombiFlash Companion, Isco Inc.)を用いる20gカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
EtOH(7mL)中のアルデヒド又はケトン(3mmol)の溶液に、複素環アセトニトリル誘導体(3mmol)及び元素硫黄(3mmol)を加え、この反応混合物を50℃で30分間撹拌する。次に、モルホリン(180mmol)を10分かけて滴下により加える。この反応混合物を50℃で1.5時間撹拌し、次に10% NaHCO3水溶液30mL及びEtOAc 30mL上に注ぎ入れ、層を分離する。水層を2度目にEtOAc 30mLで抽出して、有機層を、食塩水30mLで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して真空下で濃縮する。この化合物を、n−ヘプタン:EtOAcの勾配で溶出するMPLCシステム(CombiFlash Companion, Isco Inc.)を用いる20gカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
方法B1:トルエン(9mL)中のケトン又はアルデヒド(3mmol)の懸濁液に、ヘテロシクリル−アセトニトリル及びNH4OAc(6mmol)を加える。この反応混合物を100℃で18時間撹拌し、次に10% NaHCO3水溶液(30mL)及びEtOAc(30mL)上に注ぎ入れ、層を分離する。水層を2度目にEtOAc(30mL)で抽出して、有機層を、食塩水(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して真空下で濃縮する。この化合物を、n−ヘプタン:EtOAcの勾配で溶出するMPLC(Flashmaster)システムを用いる20gカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
方法C1:ジオキサン(150mL)中のN’−ヒドロキシ−アルキル−又は−シクロアルキル−カルボキシイミドアミド(50mmol)の溶液に、3−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−オキソプロパンニトリル(55mmol)を加える。この反応混合物を還流温度で3時間撹拌し、次に真空下で濃縮する。この化合物を、n−ヘプタン:EtOAcの勾配で溶出するMPLCシステム(CombiFlash Companion XL, Isco Inc.)を用いる330gカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
(3−フェニル−チオフェン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
3−フェニル−チオフェン−2−カルボン酸(200mg、979μmol)、NEt3(99.1mg、136μL、979μmol)及びジフェニルホスホリルアジド(275mg、215μL、999μmol)をtert−BuOHに溶解した。この溶液を85℃で5時間、続いてRTで一晩撹拌した。生成した懸濁液を濾過し、フィルターケーキを少量のtert−BuOHで洗浄した。濾液を、EtOAcで希釈し、H2O及び食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥して、真空で濃縮した。この粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(0%〜18%、n−ヘプタン中EtOAc)により精製して、標題化合物を黄色の固体として得た(0.122g、45%)。MS(ESI):m/z=276.2[M+H]+。
3−フェニル−チオフェン−2−カルボン酸
3−フェニル−チオフェン−2−カルバルデヒド(0.527g、2.8mmol)をCH3CN(12.4mL)に希釈して、この溶液を10℃に冷却した。H2O(0.54mL)中のNaH2PO4(47mg、0.392mmol)及び過酸化水素(1.36g、1.2mL、14.0mmol、水中35重量%溶液)の溶液を加え、続いてH2O(1.89mL)中のNaClO2(0.166g、1.83mmol)の溶液を5分かけて加えた。生じた二相系を10℃で2時間激しく撹拌した。撹拌をRTで一晩続けた。10℃に冷却してNa2SO3を添加することにより、この反応をクエンチした。次にこの反応混合物をNa2SO3の水溶液上に注ぎ入れた。少量のH2Oを加えることにより透明な二相系が生じた。5M HCl水溶液でpH1まで酸性化後、懸濁液が生成したため、これを濾過した。この固体をH2Oで洗浄して、高真空下で乾燥することにより、標題化合物を白色の固体として得た(0.532g、92%)。MS(ESI):m/z=203.1[M−H]−。
3−フェニル−チオフェン−2−カルバルデヒド
3−ブロモチオフェン−2−カルバルデヒド(3g、1.67ml、14.8mmol、CAS RN 930-96-1)をDME(180mL)に溶解して、生じた溶液を排気して、アルゴンで3回パージした。Pd(Ph3P)4(512mg、443μmol)を加え、この反応フラスコを再びアルゴンでパージして、RTで15分間撹拌を続けた。次に2M Na2CO3水溶液(14.8mL、29.5mmol)を加え、続いてフェニルボロン酸(1.98g、16.2mmol)を加えた。再び反応フラスコをアルゴンでパージして、反応混合物を80℃に加熱して6.5時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣をEt2O及びH2Oにとり、層を分離した。有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過して蒸発させた。この粗残渣をCH2Cl2及びn−ヘプタンに懸濁して、固体を濾別した。濾液を蒸発させて、粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(勾配EtOAc/n−ヘプタン、0%〜10%)により精製した。生成物含有画分をプールして、分取HPLCにより更に精製することによって、標題化合物を黄色の油状物として得た(0.939g、34%)。MS(ESI):m/z=189.2[M+H]+。
2−[4−シクロプロピル−5−メチル−3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸メチルエステル
シクロペンタ−1−エン−1,2−ジカルボン酸モノメチルエステル(50.0mg、294μmol、T. Yoshimutsu, T. Tanaka et al., Heterocycles 2009, 77(1), 179 - 186と同様に調製)に、DMF(2.15mg、2.28μL、29.4μmol)及び塩化チオニル(699mg、429μL、5.88mmol)を加え、この溶液を30分間加熱還流した。この反応混合物を真空下で濃縮して、残渣をトルエンで3回希釈し、続いて蒸発させることにより塩化チオニルを完全に除去した。残渣をCH2Cl2(2mL)に溶解して、この溶液をCH2Cl2(3mL)中の4−シクロプロピル−5−メチル−3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−チオフェン−2−イルアミン(85mg、294μmol、中間体(1.4))及びDIPEA(76.0mg、103μL、588μmol)の溶液に加え、この明褐色の溶液をRTで18時間撹拌した。この反応混合物を10% NaHCO3水溶液30mL及びEtOAc 30mL上に注ぎ入れ、層を分離した。水層を2度目にEtOAc 30mLで抽出した。有機層を、食塩水30mLで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して真空下で濃縮した。この化合物を、n−ヘプタン:EtOAcの勾配(100:0〜75:25)で溶出するMPLC(Flashmaster)システムを用いる20gカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の固体(88mg、67.8%)。MS(ESI):m/z=442.104[M+H]+。
trans−2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5−ジメチル−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸
tert−ブチルメチルエーテル(2mL)中の3−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−4,5−ジメチルチオフェン−2−アミン(0.08g、340μmol、中間体(1.5))の溶液に、trans−1,2−シクロヘキサンジカルボン酸無水物(62.9mg、408μmol、CAS RN 14166-21-3)を加え、この透明溶液を19時間加熱還流した。この反応混合物を蒸発させて、生成物を、MeOH:H2O(0.1%ギ酸を含有する)の勾配(20:80〜98:2)を用いる分取HPLC(Gemini NXカラム)により精製した。無色の固体(0.1g;75.5%)。MS(ESI):m/z=390.15[M+H]+。
5−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5−ジメチル−チオフェン−2−イルカルバモイル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸、及び
4−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5−ジメチル−チオフェン−2−イルカルバモイル]−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−3−カルボン酸
ジオキサン(3mL)及びH2O(3mL)中の5−(3−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−4,5−ジメチルチオフェン−2−イルカルバモイル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸エチル(272mg、652μmol、中間体(7.1))の懸濁液に、LiOH一水和物(15.6mg、652μmol)を加え、この反応混合物を室温で6時間撹拌した。次に別のバッチのLiOH一水和物(7.8mg、326μmol)を加えた。この粘性の黄色の懸濁液を蒸発させた。残渣をH2O(およそ3.5mL)に懸濁して、1M HCl水溶液(3mL)で処理した。この混合物をEtOAcで2回抽出した。有機層を、食塩水で1回洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して蒸発させた。残渣を、CH2Cl2:MeOHの勾配(100:0〜90:10)で溶出するMPLCシステム(CombiFlash Companion XL, Isco Inc.)を用いる50gカラムでの2回のシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。(EtOH+0.5%ギ酸):n−ヘプタンの無勾配混合物(40:60)を用いた分取HPLC(Chiralpak-ADキラルカラム)により、所望の異性体を得た。
最初の溶出異性体(実施例8):明黄色の固体(44mg、17.3%)。MS(ESI):m/z=390.11[M+H]+。
2番目の溶出異性体(実施例9):ロウ状の黄色の固体(80mg、収率31.5%)。MS(ESI):m/z=390.11[M+H]+。
4−(エトキシカルボニル)−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−3−カルボン酸
無水酢酸(5.19g、4.8mL、50.9mmol)、DIPEA(6.58g、8.89mL、50.9mmol)及びギ酸ナトリウム(5.19g、76.3mmol)の混合物をRTで1時間撹拌した。DMF(50mL)中の5−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸エチル(8.6g、25.4mmol;WO2010038167により調製)の溶液を滴下により加え、続いて酢酸パラジウム(II)(286mg、1.27mmol)及びLiCl(3.24g、76.3mmol)を加えた。RTで1.5時間撹拌後、この黒色の懸濁液を2M HCl水溶液(100mL)及びEtOAc(100mL)上に注ぎ入れ、層を分離した。水層をEtOAc(100mL)で2回抽出した。有機層を、H2Oで2回及び食塩水で1回洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、シリカゲルで処理して蒸発させた。この化合物を、CH2Cl2:MeOHの勾配(100:0〜80:20)で溶出するMPLCシステムを用いる120gカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明褐色の油状物(4.14g;81.3%)。MS(ESI):m/z=199.06[M−H]−。
(R)−1−[4,5−ジメチル−3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−チオフェン−2−イルカルバモイル]−ピロリジン−2−カルボン酸
CH2Cl2(10mL)中の5−(2−イソシアナト−4,5−ジメチル−チオフェン−3−イル)−3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール(178mg、0.615mmol)の溶液に、D−プロリン(142mg、1.23mmol)及びトリエチルアミン(0.128mL、0.923mmol)を25℃で加え、この反応混合物を25℃で12時間撹拌した。この反応混合物をCH2Cl2(20mL)で希釈して、2N HCl水溶液(15mL)、続いてH2O(20mL)で洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過して蒸発させた。残渣を、CH2Cl2:MeOHの勾配(100:0〜95:5)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製することにより、所望の化合物をオフホワイト色の固体として得た(120mg、48%)。MS(ESI):m/z=403.4[M−H]−。
5−(2−イソシアナト−4,5−ジメチル−チオフェン−3−イル)−3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール
THF(4mL)中の4,5−ジメチル−3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−チオフェン−2−イルアミン(165mg、0.627mmol、中間体(1.22))の溶液に、トリホスゲン(149mg、0.501mmol)を加え、この反応混合物を25℃で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させることにより、所望の化合物が無色の固体(178mg、98%)として生成したが、これを精製することなく次の工程に使用した。
表10の中間体は、表10にリストされる出発物質を用いて、それぞれ前記の方法A7及びA3により調製した。
無水THF(15mL)中の5−クロロ−3−アルキル−[1.2.4]チアジアゾール(6mmol)の溶液に、無水CH3CN(12mmol)を加え、この溶液を0℃に冷却する。次にLiHMDS(12mmol、THF中1M溶液)をこの温度で滴下により加え、この反応混合物を25℃で5時間撹拌する。飽和NH4Cl水溶液(20mL)で反応をクエンチして、EtOAc(各30mL)で3回抽出する。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過して蒸発させた。残渣を、EtOAc:n−ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得たが、これは、更に精製することなく次の工程に使用することができる。
式(I)の化合物は、それ自体公知のやり方で、以下の組成の錠剤の製造用の活性成分として使用することができる:
1錠当たり
活性成分 200mg
微結晶性セルロース 155mg
トウモロコシデンプン 25mg
タルク 25mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 20mg
425mg
式(I)の化合物は、それ自体公知のやり方で、以下の組成のカプセル剤の製造用の活性成分として使用することができる:
1カプセル当たり
活性成分 100.0mg
トウモロコシデンプン 20.0mg
乳糖 95.0mg
タルク 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
220.0mg
Claims (23)
- 式(I):
[式中、
R1及びR2は、H、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル及びカルボキシから独立に選択され、ここで、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールアルキルは、R14、R15及びR16で置換されており、そしてここで、置換アミノカルボニルは、窒素原子上で、H、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルから独立に選択される1〜2個の置換基で置換されており;
R3は、ピロリジニル、置換[1,2,4]オキサジアゾリル、オキサゾリル、置換チアゾリル、置換[1,2,4]チアジアゾール−5−イル又はピリミジニルであって、ここで、置換[1,2,4]オキサジアゾリル、置換[1,2,4]チアジアゾール−5−イル及び置換チアゾリルは、R17 で置換されており;
R4は、H又はアルキルであり;
R5及びR6は、H、アルキル及びシクロアルキルから独立に選択され;
R7は、H、アルキル又はシクロアルキルであり;
Aは、NR8又はCR9R10であり;
Eは、CR12R13であり;
R 8及びR12は、これらが結合している窒素原子及び炭素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し;
R9及びR12は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールを形成し、ここで、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、R20で置換されており、そして更にR21及び/又はR22で置換されていてもよく、ここでR9及びR12が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、置換アリール又は置換ヘテロアリールを形成する場合には、R10及びR13は、存在しない;
R10及びR13は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、二重結合を形成するか、又は、R 10 及びR 13 は、両方ともHであり;
R14、R15、R16、R17 、R 20、R21 及びR22 は、H、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシ及びアミノ(窒素原子上で、H、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルから独立に選択される1〜2個の置換基で置換されている)から独立に選択され;
nは、0である]
で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。 - R1が、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロアリール、置換アミノカルボニル及びアルコキシカルボニルであり、ここで、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールが、R14、R15及びR16で置換されており、そしてここで、置換アミノカルボニルが、窒素原子上で、H、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルから独立に選択される2個の置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。
- R1が、アルキル又はシクロアルキルである、請求項1又は2に記載の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。
- R2が、H、アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。
- R2が、アルキル又はハロアルキルである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。
- R 3が、R17で置換されている[1,2,4]オキサジアゾリルである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。
- R4が、Hである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。
- R7が、Hである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。
- Aが、CR9R10である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。
- R 9及びR12が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールを形成し、ここで、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールが、R20で置換されており、そして更にR21及び/又はR22で置換されていてもよく、ここでR9及びR12が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、置換アリール又は置換ヘテロアリールを形成する場合には、R10及びR13が、存在しない、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。
- R9及びR12が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチル、シクロヘキシル又はビシクロ[2.2.2]オクチルを形成する、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。
- R10及びR13が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、二重結合を形成する、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。
- R14、R15、R16、R17 、R 20、R21 及びR22 が、H、アルキル、ハロアルキル及びシクロアルキルから独立に選択される、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。
- 2−(3−フェニル−チオフェン−2−イルカルバモイル)−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
5−[(3−カルボキシ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボニル)−アミノ]−3−メチル−4−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル;
2−[4−シクロプロピル−5−メチル−3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
3−[4−シクロプロピル−5−メチル−3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5−ジメチル−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
2−[5−シクロプロピル−3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4−メチル−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
3−[5−シクロプロピル−3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4−メチル−チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−[4−シクロプロピル−5−メチル−3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
3−[4−シクロプロピル−5−メチル−3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−[4−シクロプロピル−3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5−メチル−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
3−[4−シクロプロピル−3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5−メチル−チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5−ジメチル−チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5−ジメチル−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[4−シクロプロピル−5−メチル−3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5−メチル−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4−メチル−5−オキセタン−3−イル−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4−メチル−5−オキセタン−3−イル−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5−メチル−4−トリフルオロメチル−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
5−[(2−カルボキシ−シクロペンタ−1−エンカルボニル)−アミノ]−4−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−3−メチル−チオフェン−2−カルボン酸エチルエステル;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5−ジメチルカルバモイル−4−メチル−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[5−シクロプロピル−3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[4−シクロプロピル−3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4−メチル−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4−トリフルオロメチル−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;及び
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5−(5−ジメチルアミノ−[1,2,4]チアジアゾール−3−イル)−4−メチル−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
から選択される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。 - 3−[4,5−ジメチル−3−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−4,5−ジメチル−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−4,5−ジメチル−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−4,5−ジメチル−チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−[5−シクロプロピル−4−メチル−3−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[5−シクロプロピル−4−メチル−3−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
3−[5−シクロプロピル−4−メチル−3−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−[5−シクロプロピル−3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−4−メチル−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[4,5−ジメチル−3−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
3−[5−シクロプロピル−3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−4−メチル−チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
(1SR,2SR)−2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5−ジメチル−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸;
(1RS,2SR)−2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5−ジメチル−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸;
2−[4,5−ジメチル−3−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
2−[5−シクロプロピル−3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−4−メチル−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
5−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5−ジメチル−チオフェン−2−イルカルバモイル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸;
4−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5−ジメチル−チオフェン−2−イルカルバモイル]−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−3−カルボン酸;及び
(R)−1−[4,5−ジメチル−3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−チオフェン−2−イルカルバモイル]−ピロリジン−2−カルボン酸
から選択される請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。 - 2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5−ジメチル−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
2−[5−シクロプロピル−3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4−メチル−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5−メチル−4−トリフルオロメチル−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;及び
2−[4,5−ジメチル−3−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸
から選択される請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。 - 2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5−ジメチル−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
2−[5−シクロプロピル−3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4−メチル−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;及び
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5−メチル−4−トリフルオロメチル−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
から選択される請求項1〜14及び16のいずれか1項に記載の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。 - 治療活性物質として使用するための、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物又は薬学的に許容しうるその塩。
- 請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物又は薬学的に許容しうるその塩と治療不活性な担体とを含む、医薬組成物。
- 2型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、癌、慢性腎疾患若しくは非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物又は薬学的に許容しうるその塩を含む医薬組成物。
- 2型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、癌、慢性腎疾患若しくは非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物又は薬学的に許容しうるその塩。
- 2型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、癌、慢性腎疾患若しくは非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防用医薬の製造のための、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物又は薬学的に許容しうるその塩の使用。
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