CN109415295B

CN109415295B - α-古柯间二酸衍生物及其药物组合物

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Publication number: CN109415295B
Application number: CN201780016751.4A
Authority: CN
Inventors: 艾沃·奥吉马; 戴尔·多伊奇; 马丁·卡佐查; 胡孔振; 西蒙·唐; 马修·埃尔姆斯; 闰肃
Original assignee: Research Foundation of State University of New York
Current assignee: Research Foundation of State University of New York
Priority date: 2016-03-11
Filing date: 2017-03-10
Publication date: 2022-05-17
Anticipated expiration: 2037-03-10
Also published as: KR20180120230A; KR102365059B1; MX2018010801A; SG11201807365QA; WO2017156354A1; US20240092725A1; US10968163B2; JP6976581B2; US20210179535A1; EP3452441A1; US11739047B2; CA3017496A1; CN109415295A; SG10202008700VA; JP2019510086A; AU2017230790A1; US20190062261A1; AU2017230790B2; BR112018068414B1; BR112018068414A2

Abstract

本发明提供一种化合物以及抑制脂肪酸结合蛋白(FABP)活性的方法，所述方法包括使FABP与化合物接触，所述化合物具有下面式(I)的结构：

Description

α-古柯间二酸衍生物及其药物组合物

本申请要求于2016年3月11日提交的第62/307,262号美国临时专利申请的优先权，其内容通过引用并入本文。

在整个申请中，括号中引用了某些出版物。这些出版物的完整引用可以在权利要求之前找到。这些出版物的公开内容通过引用整体并入本申请中，以更全面地描述本发明所涉及的现有技术。

本发明是在由美国国立卫生研究院授予的批准号DA032232、DA026953和DA016419的政府支持下完成的。政府拥有本发明的某些权利。

背景技术

由于脂质的水不溶性，脂质需要多种脂肪酸结合蛋白(FABP)伴侣蛋白或转运蛋白以将它们携带到整个细胞中(Furuhashi,M et al.2008)。FABP为由脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)导致的大麻素(anandamide)失活的途径的一部分，FAAH是一种位于内质网细胞内的酶。作为内源性大麻素(endocannabinoid)的大麻素(花生四烯酰乙醇胺(arachidonoylethanolamide)或AEA)是一种不带电荷的神经调节脂质，其通过FABP的细胞摄取而失活，随后通过FAAH水解成乙醇胺和花生四烯酸。

诸如大麻素的大麻素类(cannabinoids)对中枢神经系统(CNS)具有广泛影响并且影响例如运动、记忆、伤害感受、内分泌调节、体温调节、感觉知觉、认知功能和情绪。同样，遗传和药理学研究揭示了内源性大麻素信号传导在包括神经调节物质释放、运动学习、突触可塑性、食欲和痛觉的多种生理过程中的广泛作用。大麻素通过结合和激活CNS内的大麻素受体(cannabinoid receptor)(CB-1和CB-2)产生其大部分药理作用。由FABP的抑制引起的细胞外大麻素的增加引发大麻素受体1型(CB-1)途径的激活，导致神经性和炎症性疼痛的缓解。

最近，显示大麻素(内源性大麻素)使用诸如FABP5(E-FABP)和FABP7(B-FABP)的FABP作为细胞内转运蛋白(Kaczocha,M.et al.2009)。FABP是类似于FAAH的药物靶标，由于各自的抑制剂降低了大麻素的水解及其细胞摄入，提高了细胞外大麻素的水平(图1)(Howlett,A.C.et al.2011；Kaczocha,M.et al.2012；和Ahn,K.et al.2009)。对特异性FABP抑制剂的描述很少。有些是专门为FABP4设计的特异性FABP抑制剂，例如BMS309403，它们对在代谢综合征和动脉粥样硬化中发挥的保护作用很重要(Barf,T.et al.2009；和Sulsky,R.et al.2007)。BMS309403还结合携带大麻素的其他FABP，例如FABP5和FABP7，最初设计用于抑制假定的大麻素跨膜转运蛋白的其他抑制剂也是如此(Kaczocha,M.etal.2012)。

发明内容

本发明提供了具有以下结构的化合物：

其中，

R₁或R₂中的一个为-C(＝O)OH，R₁或R₂中的另一个为-C(＝O)OR₁₃或-C(＝O)O-烷基-R₁₄，

其中，

R₁₃为环烷基、芳基或杂芳基，

R₁₄为CF₃、环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；

R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁和R₁₂各自独立地为H、-OR₁₅或卤素；

其中R₁₅为H、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、芳基或杂芳基，

其中当R₁或R₂中的一个为-C(＝O)OH，且R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁和R₁₂各自为H时，则R₁或R₂中的另一个不是-C(＝O)OR₁₃，其中R₁₃为1-萘或2-萘、或-C(＝O)O-烷基-R₁₄，其中烷基为支链C₂烷基，R₁₄为苯基，

或其对映异构体或外消旋体；

或其药学上可接受的盐。

附图说明

图1：显示大麻素失活和FABP药物靶标的方案。大麻素通过扩散穿过膜，但需要FABP通过细胞质转运至内质网以通过FAAH分解。FABP抑制剂阻止AEA被递送至FAAH以进行分解，导致受体的AEA水平增加。

图2：显示基线、弗氏完全佐剂(CFA)、载体、化合物A、化合物B、化合物C和化合物D的潜伏期(秒)；以及化合物B和化合物A的化合物(μg/mL)的柱状图。化合物A是指化合物3，化合物B是化合物3的甲基酯，化合物C是指化合物3a，化合物D是指化合物4a。

发明详述

本发明提供具有以下结构的化合物：

其中，

R₁₃为环烷基、芳基或杂芳基，

R₁₄为CF₃、环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；

或其对映异构体或外消旋体；

或其药学上可接受的盐或酯。

本发明提供具有以下结构的化合物：

其中，

R₁₃为环烷基、芳基或杂芳基，

R₁₄为CF₃、环烷基、芳基或杂芳基；

或其对映异构体或外消旋体；

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，在所述化合物中，当R₁或R₂中的一个为-C(＝O)OH，且R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁和R₁₂各自为H时，则R₁或R₂中的另一个不是-C(＝O)OR₁₃，其中R₁₃为甲苯基、1-萘或2-萘、或-C(＝O)O-烷基-R₁₄，其中烷基为支链C₂烷基，R₁₄为苯基。

在一些实施方案中，在所述化合物中，当R₁或R₂中的一个为-C(＝O)OH，且R₁或R₂中的另一个为-C(＝O)OR₁₃，其中R₁₃为1-萘或2-萘时，则R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁和R₁₂中的一个不是-H。

在一些实施方案中，在所述化合物中，当R₁或R₂中的一个为-C(＝O)OH，且R₁或R₂中的另一个为-C(＝O)OR₁₃，其中R₁₃为1-萘或2-萘时，则R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁和R₁₂中的两个不是-H。

在一些实施方案中，在所述化合物中，当R₁或R₂中的一个为-C(＝O)OH，且R₁或R₂中的另一个为-C(＝O)OR₁₃，其中R₁₃为1-萘或2-萘时，则R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁和R₁₂中的四个不是-H。

在一些实施方案中，在所述化合物中，

R₁或R₂中的一个为-C(＝O)R₁₃，

其中R₁₃为环烷基、芳基或杂芳基；

R₁或R₂中的另一个为-C(＝O)OH。

在一些实施方案中，在所述化合物中，

R₁或R₂中的一个为-C(＝O)O-烷基-R₁₄，

其中R₁₄为CF₃、环烷基、芳基或杂芳基；

R₁或R₂中的另一个为-C(＝O)OH。

在一些实施方案中，在所述化合物中，

R₁或R₂中的一个为-C(＝O)O-(C_1-6烷基)-R₁₄，

其中R₁₄为CF₃、环烷基、芳基或杂芳基；

R₁或R₂中的另一个为-C(＝O)OH。

在一些实施方案中，在所述化合物中，

R₁或R₂中的一个为-C(＝O)O-CH₃-R₁₄，

其中R₁₄为CF₃、环烷基、芳基或杂芳基；

R₁或R₂中的另一个为-C(＝O)OH。

在一些实施方案中，在所述化合物中，芳基为取代的芳基。

在一些实施方案中，在所述化合物中，芳基被卤素、-OH、杂芳基、C₂-C₆炔基或-O(烷基)取代。

在一些实施方案中，在所述化合物中，芳基被酰胺基、芳基或羟基芳基取代。

在一些实施方案中，在所述化合物中，芳基被F、Cl、Br、-OH、三唑基、C₂炔基或-OCH₃取代。

在一些实施方案中，在所述化合物中，芳基被F、Cl、Br、-OH、I、-NHC(O)CH₃、三唑基、C₂炔基、苯基、邻羟基苯基或-OCH₃取代。

在一些实施方案中，在所述化合物中，杂芳基为取代的杂芳基。

在一些实施方案中，在所述化合物中，杂芳基被卤素、-OH、杂芳基、C₂-C₆炔基或-O(烷基)取代。

在一些实施方案中，在所述化合物中，杂芳基被酰胺基、芳基或羟基芳基取代。

在一些实施方案中，在所述化合物中，杂芳基被F、Cl、Br、-OH、三唑基、C₂炔基或-OCH₃取代。

在一些实施方案中，在所述化合物中，杂芳基被F、Cl、Br、-OH、I、-NHC(O)CH₃、三唑基、C₂炔基、苯基、邻羟基苯基或-OCH₃取代。

在一些实施方案中，在所述化合物中，环烷基为取代的环烷基。

在一些实施方案中，在所述化合物中，环烷基被苯基或稠合苯并基团取代。

在一些实施方案中，在所述化合物中，环烷基为：

在一些实施方案中，在所述化合物中，环烷基为：

在一些实施方案中，在所述化合物中，环烷基为：

在一些实施方案中，在所述化合物中，环烷基为：

在一些实施方案中，在所述化合物中，

R₁或R₂中的一个为

R₁或R₂中的另一个为-C(＝O)OH。

在一些实施方案中，在所述化合物中，

R₁或R₂中的一个为

R₁或R₂中的另一个为-C(＝O)OH。

在一些实施方案中，在所述化合物中，

R₁或R₂中的一个为

R₁或R₂中的另一个为-C(＝O)OH。

在一些实施方案中，在所述化合物中，R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁和R₁₂各自独立地为-H、卤素或-OR₁₅，

其中R₁₅为-H或C_1-10烷基。

在一些实施方案中，在所述化合物中，R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁和R₁₂各自独立地为-H、F、Cl、Br或-OR₁₅，

其中R₁₅为-H或C_1-6烷基。

在一些实施方案中，在所述化合物中，R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁和R₁₂各自独立地为-H、Cl或-OR₁₅，

其中R₁₅为-H或CH₃。

在一些实施方案中，在所述化合物中，R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁和R₁₂各自独立地为-H或-NO₂。

在一些实施方案中，在所述化合物中，R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁和R₁₂中的一个不是-H。

在一些实施方案中，在所述化合物中，R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁和R₁₂中的两个不是-H。

在一些实施方案中，在所述化合物中，R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁和R₁₂中的四个不是-H。

在一些实施方案中，在所述化合物中，R₃、R₄、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₁和R₁₂各自为-H；R₅和R₁₀各自为卤素或-OR₁₅，

其中R₁₅为-H、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、芳基或杂芳基。

在一些实施方案中，在所述化合物中，R₃、R₄、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₁和R₁₂各自为-H；R₅和R₁₀各自为-OR₁₅，

其中R₁₅为-H或C_1-10烷基。

其中R₁₅为-H或C_1-6烷基。

其中R₁₅为-H或CH₃。

在一些实施方案中，在所述化合物中，R₄、R₅、R₆、R₉、R₁₀和R₁₁各自为-H；R₃和R₁₂各自为-H、卤素或-OR₁₅；R₇和R₈各自为卤素或-OR₁₅，

其中R₁₅为-H或C_1-10烷基。

在一些实施方案中，在所述化合物中，R₃、R₄、R₅、R₆、R₉、R₁₀、R₁₁和R₁₂各自为-H；R₇和R₈各自为F、Br、Cl或-OR₁₅，

其中R₁₅为-H或C_1-6烷基。

在一些实施方案中，在所述化合物中，R₃、R₄、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₁和R₁₂各自为-H的化合物；R₅和R₁₀各自为Cl或-OR₁₅，

其中R₁₅为-H或CH₃。

在一些实施方案中，在所述化合物中，R₃、R₄、R₇、R₈、R₉和R₁₂各自为-H；R₅、R₆、R₁₀和R₁₁各自为卤素或-OR₁₅，

在一些实施方案中，在所述化合物中，R₃、R₄、R₇、R₈、R₉和R₁₂各自为-H；R₅、R₆、R₁₀和R₁₁各自为-OR₁₅，

其中R₁₅为-H或C_1-10烷基。

其中R₁₅为-H或C_1-6烷基。

其中R₁₅为-H或CH₃。

在一些实施方案中，在所述化合物中，R₃、R₄、R₅、R₆、R₈、R₉、R₁₀和R₁₁各自为-H；R₇和R₁₂各自为NO₂。

在一些实施方案中，在所述化合物中，

其中，

R₁₃为环烷基或芳基，

R₁₄为CF₃或芳基；

R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁和R₁₂各自独立地为H或-OR₁₅，

其中R₁₅为H或C_1-10烷基，

或其对映异构体或外消旋体；

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，在所述化合物中，

其中，

R₁₃为环烷基或芳基，

R₁₄为CF₃、环杂烷基或芳基；

其中R₁₅为H或C_1-10烷基，

或其对映异构体或外消旋体；

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，在所述化合物中，

R₃与R₈相同，R₄与R₉相同，R₅与R₁₀相同，

R₆与R₁₁相同，R₇与R₁₂相同。

在一些实施方案中，在所述化合物中，

R₃、R₇和R₈与R₁₂相同，R₄、R₆和R₉与R₁₁相同，R₅与R₁₀相同。

在一些实施方案中，具有以下结构的化合物：

在一些实施方案中，化合物具有以下结构：

或其对映异构体或外消旋体；

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，具有以下结构的化合物：

或其对映异构体或外消旋体；

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，具有以下结构的化合物：

或其对映异构体或外消旋体；

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，在所述化合物中，

R₁₃为

其中R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂和R₂₃各自独立地为H、卤素、-NO₂、-CN、-NHR₂₄、-NR₂₄R₂₅、-SR₂₇、-SO₂R₂₈、-OR₂₉、-CO₂R₃₀、CF₃、-烷基-NR₂₄R₂₅、-烷基-OR₂₉、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、芳基、杂芳基或杂环基；

其中R₂₄、R₂₅、R₂₆、R₂₁、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀各自独立地为H、CF₃、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、杂烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基或杂环基。

在一些实施方案中，在所述化合物中，

R₁₃为

其中R₃₁、R₃₂、R₃₃、R₃₄和R₃₅各自独立地为H、卤素、-NO₂、-CN、-NHR₂₄、-NR₂₄R₂₅、-SR₂₇、-SO₂R₂₈、-OR₂₉、-CO₂R₃₀、CF₃、-烷基-NR₂₄R₂₅、-烷基-OR₂₉、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、芳基、杂芳基或杂环基；

在一些实施方案中，在所述化合物中，

R₁₄为

在一些实施方案中，在所述化合物中，

R₁₄为

其中R₃₁、R₃₂、R₃₄和R₃₅各自独立地为H、卤素、-NO₂、-CN、-NHR₂₄、-NR₂₄R₂₅、-SR₂₇、-SO₂R₂₈、-OR₂₉、-CO₂R₃₀、CF₃、-烷基-NR₂₄R₂₅、-烷基-OR₂₉、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、芳基、杂芳基或杂环基；

其中R₂₄、R₂₅、R₂₆、R₂₁、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀各自独立地为H、CF₃、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、杂烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基或杂环基；

R₃₃为卤素或-OR₂₉，

其中R₂₉为H或C_1-10烷基。

在一些实施方案中，三唑基并被聚醚取代。

在一些实施方案中，R₁₃不是萘基。在一些实施方案中，R₁₄不是萘基。在一些实施方案中，R₁₃和R₁₄各自不是萘基。

在一些实施方案中，R₁₃为环烷基、单芳基或杂芳基。

在一些实施方案中，R₁₄为CF₃、环烷基、环杂烷基、单芳基或杂芳基。

在一些实施方案中，其中R₁或R₂中的一个为-C(＝O)O-烷基-R₁₄，

其中R₁₄为CF₃、环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基，并且-C(＝O)O-烷基-R₁₄中的烷基是非支链的。

本发明还提供了药物组合物，其包含本发明的化合物和药学上可接受的载体。

本发明还提供任何上述化合物的盐。

本发明还提供任何上述化合物的酯。

本发明还提供任何上述化合物的对映异构体。

在一些实施方案中，抑制脂肪酸结合蛋白(FABP)活性的方法包括使FABP与本发明的化合物接触。

在一些实施方案中，在该方法中，化合物抑制FABP配体与FABP的结合。

在一些实施方案中，在该方法中，FABP配体为内源性大麻素配体。

在一些实施方案中，在该方法中，FABP配体为大麻素(AEA)或2-花生四烯酰甘油(2-AG)。

在一些实施方案中，抑制脂肪酸结合蛋白(FABP)活性的方法包括使FABP与具有以下结构的化合物接触：

其中，

R₁₃为H、环烷基、芳基或杂芳基，

R₁₄为CF₃、环烷基、芳基或杂芳基；

R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁和R₁₂各自独立地为H、卤素或-OR₁₅，

或其对映异构体或外消旋体；

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，在该方法中，当R₁或R₂中的一个为-C(＝O)OH，且R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁和R₁₂各自为H时，则R₁或R₂中的另一个不是-C(＝O)OR₁₃，其中R₁₃为1-萘或2-萘、或-C(＝O)O-烷基-R₁₄，其中烷基为支链C₂烷基，R₁₄为苯基。

在一些实施方案中，该方法，其中所述化合物具有以下结构：

或其药学上可接受的盐。

化合物3是指上述化合物3A和3B的外消旋混合物。

本发明化合物包括以下：

在一些实施方案中，化合物为(S,S)对映异构体。在一些实施方案中，化合物为(R,R)对映异构体。

在一些实施方案中，组合物包含富含(S,S)对映异构体的对映异构体混合物。在一些实施方案中，组合物包含富含(R,R)对映异构体的对映异构体混合物。

在一些实施方案中，在该方法中，化合物为(S,S)对映异构体。在一些实施方案中，在该方法中，化合物为(R,R)对映异构体。

在抑制脂肪酸结合蛋白(FABP)活性的方法的一些实施方案中，其中化合物抑制FABP配体与FABP的结合。

在抑制脂肪酸结合蛋白(FABP)活性的方法的一些实施方案中，其中FABP配体为内源性大麻素配体。

在抑制脂肪酸结合蛋白(FABP)活性的方法的一些实施方案中，其中FABP配体为大麻素(AEA)或2-花生四烯酰甘油(2-AG)。

在一些实施方案中，治疗神经障碍的方法，所述神经障碍影响运动、记忆、情绪、食欲、伤害感受、内分泌调节、体温调节、感觉知觉或认知功能中的至少一种。

在一些实施方案中，治疗与药物成瘾、抑郁、强迫行为、神经性疼痛或运动障碍相关的神经障碍的方法。

在一些实施方案中，治疗药物成瘾、抑郁、强迫行为、神经性疼痛，炎症性疼痛或运动障碍的方法。

在一些实施方案中，治疗疼痛、神经性疼痛或炎症性疼痛的方法。

在一些实施方案中，治疗患有神经障碍的个体的方法，所述神经障碍影响运动、记忆、情绪、食欲、伤害感受、内分泌调节、体温调节、感觉知觉或认知功能中的至少一种，其包括向个体施用本申请的化合物。

在一些实施方案中，治疗患有与药物成瘾、抑郁、强迫行为、神经性疼痛或运动障碍相关的神经障碍的个体的方法，其包括向个体施用本申请的化合物。

在一些实施方案中，治疗患有药物成瘾、抑郁、强迫行为、神经性疼痛、炎症性疼痛或运动障碍的个体的方法，其包括向个体施用本申请的化合物。

在一些实施方案中，治疗患有疼痛、神经性疼痛或炎症性疼痛的个体的方法，其包括向个体施用本申请的化合物。

如本文所用，术语“内源性大麻素(endocannabinoid)”包括激活大麻素受体(cannabinoid receptors)的任何分子。这种受体的实例为CB1和CB2。内源性大麻素类的实例为花生四烯酰乙醇胺(AEA)和2-花生四烯酰甘油(2-AG)。

如本文所用，术语“脂肪酸结合蛋白”或“FABP”是指作为细胞内载体起作用的脂肪酸结合蛋白(FABP)，其将大麻素类(和通过延伸的脂肪酸酰胺(FAA))递送至FAAH，大麻素类在那里被水解并降解。此外，细胞对内源性大麻素类(和通过延伸的FAA)的摄取以及随后内源性大麻素类(以及通过延伸的FAA)的水解由FABP增强，并且抑制内源性大麻素类(和通过延伸的FAA)与FABP的相互作用降低了内源性大麻素(和通过延伸的FAA)的摄取和水解。FABP包括，例如，脂肪酸结合蛋白1(FABP 1)、脂肪酸结合蛋白2(FABP 2)、脂肪酸结合蛋白3(FABP 3)、脂肪酸结合蛋白4(FABP 4)、脂肪酸结合蛋白5(FABP 5)、脂肪酸结合蛋白6(FABP6)、脂肪酸结合蛋白7(FABP 7)、脂肪酸结合蛋白8(FABP 8)、脂肪酸结合蛋白9(FABP 9)、脂肪酸结合蛋白10(FABP 10)、脂肪酸结合蛋白11(FABP 11)、类脂肪酸结合蛋白5-1(类FABP5-1)、类脂肪酸结合蛋白5-2(类FABP 5-2)、类脂肪酸结合蛋白5-3(类FABP 5-3)、类脂肪酸结合蛋白5-4(类FABP 5-4)、类脂肪酸结合蛋白5-5(类FABP 5-5)、类脂肪酸结合蛋白5-6(类FABP 5-6)和类脂肪酸结合蛋白5-7(类FABP 5-7)(参见Chmurzynska et al.2006和PCT国际申请公开号WO 2010/083532 A1，其中每一个的内容都通过引用结合到本文中)。

如本文所用，术语“治疗剂”是指用于治疗疾病或为个体提供有益治疗效果的任何药剂。

如本文所用，在本文中所用术语“抑制相互作用”是指FABP对内源性大麻素类代谢的天然作用的任何部分或全部的破坏。

如本文所用，术语“活性”是指所提及的分子在细胞内部和/或外部的活化、产生、表达、合成、细胞间作用和/或病理或异常作用。此类分子包括但不限于细胞因子、酶、生长因子、促生长因子、活性生长因子和酶原。诸如细胞因子、酶、生长因子、促生长因子、活性生长因子和酶原的分子可在它们发挥作用的细胞内产生、表达或合成。这些分子也可细胞外运输到细胞外基质，在那里它们可诱导对细胞外基质或相邻细胞的作用。应当理解，无活性的细胞因子、酶和酶原的活化可发生在细胞内部和/或外部，并且无活性和活性形式都可存在于细胞内部和/或外部的任何位置。还应当理解的是，细胞可具有这些分子的基础水平用于正常功能，并且此类活性分子的异常高或低的水平可导致可通过药理学干预校正的病理或异常效应。

如本文所用，“治疗”是指减少、减缓、停止、预防、逆转或以任何方式改善疾病或病症的进展或疾病或病症的症状。

在一些实施方案中，本发明的化合物包括本发明所用化合物的所有水合物、溶剂化物和络合物。

在一些实施方案中，如果本发明的化合物中存在手性中心或另一种形式的异构中心，则本文旨在涵盖所有形式的此类异构体或同分异构体，包括对映异构体和非对映异构体。

在一些实施方案中，如果本发明的化合物中存在手性中心或另一种形式的异构中心，则本文仅涵盖对映异构体形式。

含有手性中心的化合物可以用作外消旋混合物，富含对映异构体的混合物，或者可以使用熟知的技术分离外消旋混合物，并且可以单独使用独特的对映异构体。本发明中描述的化合物是外消旋形式或独特的对映异构体。实施例6提供了一种方法，通过该方法可以获得本文所包括的每种化合物的独特的对映异构体。获得独特的对映异构体的方法也描述在2014年1月23日公开的WO2014/015276中，其内容通过引用并入本文。

如本文所用，“对映异构体”是彼此不相同的、不可重叠的镜像。对于任何给定的手性化合物，仅存在一对对映异构体。可以使用已知技术分离对映异构体，包括在Pure andApplied Chemistry 69,1469-1474，(1997)IUPAC中描述的那些。

在化合物具有不饱和碳-碳双键的情况下，顺式(Z)和反式(E)异构体都在本发明的范围内。

本发明化合物可具有自发的互变异构形式。在化合物可以以互变异构形式存在的情况下，例如酮-烯醇互变异构体，考虑将每种互变异构形式包括在本发明中，无论是以平衡形式存在还是主要以一种形式存在。

在本文所述的化合物结构中，对于具有少于四个键的与非氢原子结合的碳原子，未示出氢原子。然而，应当理解的是，在所述碳原子上存在足够的氢原子以满足八偶体规则。

本发明还提供了本文公开的化合物的同位素变体，包括其中同位素原子为²H和/或其中同位素原子¹³C。因此，在本文提供的化合物中，氢可以富含氘同位素。应当理解的是，本发明包括所有这些同位素形式。

应当理解的是，上文方法的实施方案中描述的结构可与上文描述的化合物的结构相同。

应当理解的是，除非另有说明，否则在本文中引用数值范围的情况下，本发明涵盖上限和下限之间的每个整数，并且包括上限和下限。

除非另有说明，否则如果本发明化合物的结构包括不对称碳原子，则应理解该化合物以外消旋体、外消旋混合物和分离的单一对映异构体形式存在。这些化合物的所有这些异构形式明确地包括在本发明中。除非另有说明，否则每个手性碳可以为R或S构型。因此应当理解的是，除非另有说明，否则由这种不对称性产生的异构体(例如，所有对映异构体和非对映异构体)都包括在本发明的范围内。这些异构体可以通过传统分离技术和立体化学控制的合成以基本上纯的形式获得，例如"Enantiomers,Racemates and Resolutions"by J.Jacques,A.Collet and S.Wilen,Pub.John Wiley&Sons,NY,1981中所述的那些。例如，可以通过在手性柱上的制备色谱法进行分离。

本发明还旨在包括在本文公开的化合物上存在的所有原子同位素。同位素包括具有相同原子序数但质量数不同的原子。作为一般而非限制实例，氢的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。

应注意，在本申请的任何结构中的碳的任何符号，当在没有进一步注释的情况下使用时，旨在表示碳的所有同位素，例如¹²C、¹³C或¹⁴C。此外，任何含有¹³C或¹⁴C的化合物可具体地具有本文公开的任何化合物的结构。

还应注意的是，在本申请的任何结构中的氢的任何符号，当在没有进一步注释的情况下使用时，旨在表示氢的所有同位素，例如¹H、²H或³H。此外，任何含有²H或³H的化合物可具体地具有本文公开的任何化合物的结构。

同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术，使用适当的同位素标记的试剂代替所用的非标记试剂来制备。

除非另有特别说明，在用于本发明方法的化合物中，取代基可以是取代的或未取代的。

在用于本发明方法的化合物中，烷基、杂烷基、单环、双环、芳基、杂芳基和杂环基可以通过用另外的非氢基团取代一个或多个氢原子来进行进一步取代。这些基团包括但不限于卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、氰基、氨基甲酰基和氨基羰基和氨基硫代羰基。

应当理解，本领域普通技术人员可以选择本发明方法中使用的化合物上的取代基和取代模式，以提供化学稳定的化合物，并且其可通过本领域已知技术由容易获得的起始原料容易地合成。如果取代基本身被一个以上基团取代，则应理解这些多个基团可以在相同的碳上或不同的碳上，只要产生稳定的结构即可。

在选择用于本发明方法的化合物时，本领域普通技术人员将认识到，各种取代基，即R¹、R²等，应根据已知的化学结构连接原理进行选择。

如本文所用，“烷基”包括具有指定碳原子数并且可以是未取代的或取代的支链和直链饱和脂肪族烃基。因此，“C₁-C_n烷基”中的C₁-C_n定义为包括各自具有1、2或......、n-1或n个碳的直链或支链排列的各个基团。例如，“C₁-C₆烷基”中的C₁-C₆定义为包括各自具有1、2、3、4、5或6个碳的直链或支链排列的各个基团，具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、n-丁基、叔丁基、戊基、己基和辛基。

如本文所用，“烯基”是指直链或支链的非芳香族烃基，其含有至少1个碳-碳双键，并且可存在最多可能数量的非芳香族碳-碳双键，并且可以是未取代的或取代的。例如，“C₂-C₆烯基”是指分别具有2、3、4、5或6个碳原子和至多1、2、3、4或5个碳-碳双键的烯基。烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基和环己烯基。

术语“炔基”是指直链或支链的烃基，其含有至少1个碳-碳三键，并且可以存在最多可能数量的非芳香族碳-碳三键，并且可以是未取代的或取代的。因此，“C₂-C₆炔基”是指具有2或3个碳原子和1个碳-碳三键、或具有4或5个碳原子和至多2个碳-碳三键、或具有6个碳原子和至多3个碳-碳三键的炔基。炔基包括乙炔基、丙炔基和丁炔基。

“亚烷基”、“亚烯基”和“亚炔基”分别表示二价烷烃、烯烃和炔烃基。应当理解的是，亚烷基、亚烯基和亚炔基可以是直链或支链的。亚烷基、亚烯基和亚炔基可以是未取代的或取代的。

如本文所用，“杂烷基”包括直链或支链内具有指定碳原子数和至少1个杂原子的支链和直链饱和脂肪族烃基。

如本文所用，本文所用的“杂环”或“杂环基”是指含有1-4个选自O、N和S的杂原子的5-元至10-元非芳香族环，并且包括双环基团。因此，“杂环基”包括但不限于以下：咪唑基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、二氢哌啶基、四氢噻吩基等。如果杂环含有氮，则应理解其相应的N-氧化物也包括在该定义中。

本文中，“环烷基”是指总碳原子数为3-8或该范围内的任何数目的烷烃的环状环(即环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基)。

如本文所用，“单环”包括具有至多10个原子的任何稳定的多原子碳环，并且可以是未取代的或取代的。这种非芳香族单环的实例包括但不限于：环丁基、环戊基、环己基和环庚基。这种芳香族单环元素的实例包括但不限于：苯基。

如本文所用，“双环”包括具有至多10个原子的任何稳定的多原子碳环，其与具有至多10个原子的多原子碳环稠合，每个环独立地未被取代或被取代。这种非芳香族双环的实例包括但不限于：十氢化萘。这种芳香族双环的实例包括但不限于：萘。

如本文所用，“芳基”旨在表示在每个环中具有至多10个原子的任何稳定的单环、双环或多环碳环，其中至少一个环是芳香族的，并且可以是未取代的或取代的。这种芳基的实例包括苯基、对甲苯基(4-甲基苯基)、萘基、四氢萘基、茚满基、联苯基、菲基、蒽基或乙酰萘基(acenaphthyl)。在芳基取代基是双环且一个环是非芳香族的情况下，应理解通过芳环连接。

如本文所用，术语“多环”是指不饱和的或部分不饱和的多稠环结构，其可以是未取代的或取代的。

术语“芳基烷基”是指如上所述的烷基，其中包含的与氢形成的一个或多个键被与如上所述的芳基形成的键取代。应当理解的是，“芳基烷基”基团通过来自烷基的键与核心分子连接，并且芳基作为烷基上的取代基。芳基烷基基团的实例包括但不限于：苄基(苯基甲基)、对-三氟甲基苄基(4-三氟甲基-苯基甲基)、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基等。

如本文所用，术语“杂芳基”表示在每个环中具有至多10个原子的稳定的单环、双环或多环，其中至少一个环是芳香族的并且含有1-4个选自O、N和S的杂原子。双环芳香族杂芳基包括苯基、吡啶环、嘧啶环或哒嗪环，它们(a)与具有一个氮原子的6-元芳香族(不饱和)杂环稠合；(b)与具有两个氮原子的5-元或6-元芳香族(不饱和)杂环稠合；(c)与具有一个氮原子和一个氧原子或一个硫原子的5-元芳香族(不饱和)杂环稠合；或(d)与具有一个选自O、N或S的杂原子的5-元芳香族(不饱和)杂环稠合。在该定义范围内的杂芳基包括但不限于：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咕基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基(carbolinyl)、噌啉基、呋喃基、二氢吲哚基、吲哚基、吲嗪基、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘吡啶基、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、异噁唑啉、氧杂环丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、氮丙啶基、1,4-二烷基、六氢氮杂基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢异二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲基二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氢喹啉基。在杂芳基取代基是双环且一个环是非芳香族的或不含杂原子的情况下，应当理解的是分别通过芳环或通过含杂原子的环连接。如果杂芳基含有氮原子，则应理解其相应的N-氧化物也包括在该定义中。

术语“烷基杂芳基”是指如上所述的烷基，其中包含的与氢形成的一个或多个键被与如上所述的杂芳基形成的键取代。应当理解的是，“烷基杂芳基”基团通过来自烷基的键与核心分子连接，并且杂芳基作为烷基上的取代基。烷基杂芳基基团的实例包括但不限于：-CH₂-(C₅H₄N)、-CH₂-CH₂-(C₅H₄N)等。

术语“杂环”或“杂环基”是指单环或多环环体系，其可以是饱和的或含有一个或多个不饱和度并含有一个或多个杂原子。优选的杂原子包括N、O和/或S，包括N-氧化物、硫氧化物和二氧化物。优选地，该环是3-元至10-元的并且是饱和的或具有一个或多个不饱和度。杂环可以是未取代的或取代的，允许多个取代度。这种环可任选地与一个或多个另外的“杂环的”环、杂芳基环、芳基环或环烷基环稠合。杂环的实例包括但不限于：四氢呋喃、吡喃、1,4-二噁烷、1,3-二噁烷、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、硫代吗啉、四氢噻喃、四氢噻吩、1,3-噁噻戊环(1,3-oxathiolane)等。

除非另有特别说明，烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基取代基可以是取代的或未取代的。在本发明的化合物中，烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基和杂芳基可以通过用另外的非氢基团取代一个或多个氢原子来进一步取代。这些非氢基团包括但不限于卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、氰基和氨基甲酰基。

如本文所用，术语“卤素”是指F、Cl、Br和I。

术语“取代”、“取代的”和“取代基”是指如上所述的官能团，其中包含的与氢原子形成的一个或多个键被与非氢或非碳原子形成的键取代，条件是保持正常价态，并且取代产生稳定的化合物。取代的基团还包括其中与碳原子或氢原子形成的一个或多个键被一个或多个与杂原子形成的键(包括双键或三键)取代的基团。取代基的实例包括上述官能团和卤素(即F、Cl、Br和I)；烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基和三氟甲基；羟基；烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基；芳氧基，例如苯氧基；芳基烷氧基，例如苄氧基(苯基甲氧基)和对三氟甲基苄氧基(4-三氟甲基苯基甲氧基)；杂芳氧基；磺酰基，例如三氟甲磺酰基、甲磺酰基和对甲苯磺酰基；硝基、亚硝酰基；巯基；硫烷基，例如甲硫基、乙硫基和丙硫基；氰基；氨基，例如氨基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基和二乙氨基；以及羧基。在公开或要求保护多个取代基基团的情况下，取代的化合物可以单独或多次被一个或多个公开的或要求保护的取代基部分独立地取代。独立地取代是指(两个或更多个)取代基可以相同或不同。

术语“甲苯基”是指衍生自甲苯的三种CH₃C₆H₄-异构基团之一。

术语“萘”是指由稠合的苯环对组成的双环芳烃。

应当理解的是，本领域普通技术人员可以选择本发明化合物上的取代基和取代模式，以提供化学稳定且可由容易获得的起始原料通过本领域已知技术以及如下那些方法容易地合成的化合物。如果取代基本身被一个以上的基团取代，则应理解这些多个基团可以在相同的碳上或不同的碳上，只要产生稳定的结构即可。

在选择本发明化合物时，本领域普通技术人员将认识到，各种取代基，即R₁、R₂等，应根据众所周知的化学结构连接原理进行选择。与本文公开的化合物的芳环连接的各种R基团可以通过标准方法加入到环中，例如在Advanced Organic Chemistry:Part B:Reaction and Synthesis,Francis Carey and Richard Sundberg,(Springer)5thed.Edition.(2007)中所述的那些，其内容通过引用并入本文中。

用于本发明方法的化合物可以通过有机合成中已知的且本领域普通技术人员所熟悉的技术制备。然而，这些可能不是合成或获得所需化合物的唯一方法。

用于本发明方法的化合物可以通过Vogel’s Textbook of Practical OrganicChemistry,A.I.Vogel,A.R.Tatchell,B.S.Furnis,A.J.Hannaford,P.W.G.Smith,(Prentice Hall)5^th Edition(1996)、March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,Michael B.Smith,Jerry March,(Wiley-Interscience)5^thEdition(2007)以及其中的参考文献中描述的技术制备，其通过引用并入本文中。然而，这些可能不是合成或获得所需化合物的唯一方法。

本发明的另一方面包括作为药物组合物用于本发明方法的化合物。

在一些实施方案中，药物组合物包含本发明化合物和药学上可接受的载体。

如本文所用，术语“药物活性剂”是指适合施用至个体并在治疗、治愈、缓解、诊断或预防疾病中提供生物活性或其他直接作用的或影响个体的结构或任何功能的任何物质或化合物。药物活性剂包括但不限于Physicians’Desk Reference(PDR Network,LLC；64thedition；November 15,2009)和“Approved Drug Products with TherapeuticEquivalence Evaluations”(U.S.Department Of Health And Human Services,30^thedition,2010)中描述的物质和化合物，其通过引用并入本文中。具有侧链羧酸基团的药物活性剂可以根据本发明使用标准酯化反应和化学合成领域普通技术人员容易获得并已知的方法进行修饰。当药物活性剂不具有羧酸基团时，普通技术人员将能够设计羧酸基团并将其结合到药物活性剂中，其中随后可以进行酯化，只要该修饰不干扰药物活性剂的生物活性或作用。

用于本发明方法的化合物可以是盐形式。如本文所用，“盐”是本发明化合物的盐，其通过制备化合物的酸式盐或碱式盐而被改性。在用于治疗由病原体引起的感染或疾病的化合物的情况下，盐是药学上可接受的。药学上可接受的盐的实例包括但不限于：碱性残基的矿物盐或有机酸盐，例如胺；酸性残基的碱性盐或有机盐，例如酚类。盐可以使用有机酸或无机酸制备。这些酸盐为氯化物、溴化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磺酸盐、甲酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。酚盐为碱土金属盐、钠、钾或锂。在这方面，术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的相对无毒的无机和有机酸或碱加成盐。这些盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过使本发明的纯化化合物以其游离碱或游离酸形式与合适的有机或无机酸或碱分别反应，并分离，从而形成盐。代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘二甲酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐和月桂基磺酸盐等。(参见，例如Berge et al.(1977)"Pharmaceutical Salts",J.Pharm.Sci.66:1-19)。

本发明的化合物还可以与诸如赖氨酸、精氨酸等的碱性氨基酸，以及与诸如N-甲基葡糖胺、2-氨基-2-脱氧葡萄糖等的碱性糖和任何其他生理学上无毒的碱性物质形成盐。

用于本发明方法的化合物可以以各种形式施用，包括本文详述的那些。用化合物治疗可以是联合治疗或辅助治疗的组成部分，即将另一种用于疾病的药物与一种或多种本发明化合物一起用于治疗或给予需要药物的个体或患者。该组合疗法可以是序贯疗法，其中首先用一种药物治疗患者，然后同时给予另一种或两种药物。这些药物可以通过相同的途径或通过两种或更多种不同的施用途径独立施用，这取决于所用的剂型。

如本文所用，“药学上可接受的载体”是药学上可接受的溶剂、悬浮剂或载体，用于将本发明化合物递送至动物或人。载体可以是液体或固体，并且考虑到所计划的施用方式来选择。脂质体也是药学上可接受的载体，缓释载体也是如此。

在治疗中施用的化合物的剂量将根据以下因素而变化：诸如特定化学治疗剂的药效学特征及其施用方式和途径，接受者的年龄、性别、代谢率、吸收效率、健康和体重，症状的性质和程度，同时进行治疗的种类，治疗频率，以及期望的治疗效果等。

用于本发明方法的化合物的剂量单位可包含单一化合物或该化合物与其他抗肿瘤剂的混合物。所述化合物可以以口服剂型施用，如片剂、胶囊、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬剂、糖浆剂和乳剂。化合物还可以以静脉内(推注或输注)、腹膜内、皮下或肌内形式施用、或例如通过注射、局部施用或其他方法直接引入，或将其局部施用到疾病或病变部位上，所有这些都使用药学领域普通技术人员熟知的剂型。

用于本发明方法的化合物可以与合适的药物稀释剂、增量剂、赋形剂混合施用，或在诸如新型可编程缓释多隔室纳米球的载体(本文中统称为药学上可接受的载体)中施用，其根据预期的施用形式适当选择并与常规药学实践相符。该单元的形式适于口服、鼻腔、直肠、局部、静脉内或直接注射或肠胃外施用。化合物可以单独施用或与药学上可接受的载体混合施用。该载体可以是固体或液体，通常根据所用的施用类型选择载体的类型。活性剂可以以片剂或胶囊、脂质体、团聚粉末或液体形式共同施用。合适的固体载体的实例包括乳糖、蔗糖、明胶和琼脂。胶囊或片剂可以很容易地配制，并且可以容易地吞咽或咀嚼；其他固体形式包括颗粒和散装粉末。片剂可含有合适的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂、流动诱导剂和熔化剂。合适的液体剂型的实例包括水溶液或悬浮液、药学上可接受的脂肪和油、醇或其他有机溶剂，包括酯、乳液、糖浆或酏剂、悬浮液、溶液和/或由非泡腾颗粒复原的悬浮液和由泡腾颗粒复原的泡腾制剂。这种液体剂型可含有例如合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、增稠剂和熔化剂。口服剂型任选含有食用香料和着色剂。肠胃外和静脉内形式还可包括矿物质和其他材料，以使它们与所选择的注射或递送系统类型相容。

用于制备可用于本发明的剂型的技术和组合物描述于以下参考文献中：7 ModernPharmaceutics,Chapters 9and 10(Banker&Rhodes,Editors,1979)；PharmaceuticalDosage Forms:Tablets(Lieberman et al.,1981)；Ansel,Introduction toPharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition(1976)；Remington's PharmaceuticalSciences,17th ed.(Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985)；Advances inPharmaceutical Sciences(David Ganderton,Trevor Jones,Eds.,1992)；Advances inPharmaceutical Sciences Vol.7.(David Ganderton,Trevor Jones,James McGinity,Eds.,1995)；Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms(Drugsand the Pharmaceutical Sciences,Series 36(James McGinity,Ed.,1989)；Pharmaceutical Particulate Carriers:Therapeutic Applications:Drugs and thePharmaceutical Sciences,Vol 61(Alain Rolland,Ed.,1993)；Drug Delivery to theGastrointestinal Tract(Ellis Horwood Books in the Biological Sciences.Seriesin Pharmaceutical Technology；J.G.Hardy,S.S.Davis,Clive G.Wilson,Eds.)；和ModemPharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences,Vol 40(Gilbert S.Banker,Christopher T.Rhodes,Eds.)。所有上述出版物均通过引用并入本文。

片剂可含有合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂、流动诱导剂和熔化剂。例如，对于片剂或胶囊的剂量单位形式的口服施用，活性药物组分可与口服、无毒、药学上可接受的惰性载体组合，惰性载体为例如乳糖、明胶、琼脂、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨糖醇等。合适的粘合剂包括淀粉，明胶，诸如葡萄糖或β-乳糖的天然糖、玉米甜味剂、诸如阿拉伯树胶、黄蓍胶或海藻酸钠的天然和合成树胶、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。

用于本发明方法的化合物还可以以脂质体递送系统的形式施用，例如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可以由诸如卵磷脂、鞘磷脂、蛋白脂质、蛋白质包封的囊泡的多种磷脂形成，或由胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱形成。化合物可以作为组织靶向乳剂的组分施用。

用于本发明方法的化合物也可以与可溶性聚合物偶联作为靶向药物载体或作为前药。这些聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬氨酸-苯酚、或用棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷-聚赖氨酸。此外，该化合物可以与一类可用于实现药物控制释放的可生物降解聚合物偶联，例如、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε-己内酯、多羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯(polycyanoacylate)以及水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。

明胶胶囊可含有活性成分化合物和粉末状载体，例如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。类似的稀释剂可用于制备压缩片剂。片剂和胶囊均可制成立即释放产品或持续释放产品，以提供在数小时内药物的连续释放。压缩片剂可以是糖衣或薄膜包衣的，以掩盖任何令人不愉快的味道并保护片剂免受大气影响，或是肠溶包衣的，以在胃肠道中选择性崩解。

对于液体剂型的口服施用，口服药物组分与任何口服、无毒、药学上可接受的惰性载体诸如乙醇、甘油、水等组合。合适的液体剂型的实例包括在水、药学上可接受的脂肪和油、醇或其他有机溶剂(包括酯)中的溶液或悬浮液，乳液，糖浆或酏剂，悬浮剂，由非泡腾颗粒复原的溶液和/或悬浮液，以及由泡腾颗粒复原的泡腾制剂。这种液体剂型可含有例如合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、增稠剂和熔化剂。

用于口服施用的液体剂型可含有着色剂和调味剂以增加患者的接受度。通常，水、合适的油、盐水、葡萄糖水溶液(葡萄糖)和相关的糖溶液和二醇如丙二醇或聚乙二醇是胃肠外溶液的合适载体。用于肠胃外施用的溶液优选含有活性成分的水溶性盐、合适的稳定剂，如果需要，还含有缓冲物质。单独或组合的诸如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸的抗氧化剂是合适的稳定剂。还使用柠檬酸及其盐和EDTA钠。此外，肠胃外溶液可含有防腐剂，例如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯和氯丁醇。合适的药物载体描述于该领域的标准参考文献Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack PublishingCompany。

用于本发明方法的化合物还可以通过使用合适的鼻内载体以鼻内形式施用，或使用本领域普通技术人员已知的那些透皮贴剂形式通过透皮途径施用。为了以透皮递送系统的形式施用，在整个施用方案中，剂量施用通常是连续的而不是间歇的。

肠胃外和静脉内形式还可以包括矿物质和其他材料，例如solutol和/或乙醇，以使它们与所选择的注射或递送系统的类型相容。

本发明的化合物和组合物可以以口服剂型施用，如片剂、胶囊、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬剂、糖浆剂和乳剂。化合物还可以以静脉内(推注或输注)、腹膜内、皮下或肌内形式施用、或例如通过局部施用、注射或其他方法直接引入至患病区域，例如包括皮肤的溃疡的伤口，全部使用的剂型均为药学领域普通技术人员所已知的。

可用于配制本发明口服剂型的药学上可接受的载体和赋形剂的具体实例描述在1975年9月2日授予Robert的第3,903,297号美国专利中。用于制备可用于本发明的剂型的技术和组合物描述于以下参考文献中：7 Modern Pharmaceutics,Chapters 9 and 10(Banker&Rhodes,Editors,1979)；Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets(Lieberman etal.,1981)；Ansel,Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition(1976)；Remington's Pharmaceutical Sciences,17th ed.(Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985)；Advances in Pharmaceutical Sciences(David Ganderton,TrevorJones,Eds.,1992)；Advances in Pharmaceutical Sciences Vol 7.(David Ganderton,Trevor Jones,James McGinity,Eds.,1995)；Aqueous Polymeric Coatings forPharmaceutical Dosage Forms(Drugs and the Pharmaceutical Sciences,Series 36(James McGinity,Ed.,1989)；Pharmaceutical Particulate Carriers:TherapeuticApplications:Drugs and the Pharmaceutical Sciences,Vol 61(Alain Rolland,Ed.,1993)；Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract(Ellis Horwood Books in theBiological Sciences.Series in Pharmaceutical Technology；J.G.Hardy,S.S.Davis,Clive G.Wilson,Eds.)；和Modem Pharmaceutics Drugs and the PharmaceuticalSciences,Vol 40(Gilbert S.Banker,Christopher T.Rhodes,Eds.)。所有上述出版物均通过引用并入本文。

如本文所用的术语“前药”是指当施用于生物系统时由于自发化学反应、酶催化的化学反应、光解和/或代谢化学反应产生本发明化合物的任何化合物。因此，前药是本发明化合物的共价修饰的类似物或潜在形式。

活性成分可以以固体剂型口服施用，例如胶囊、片剂、粉剂和口香糖；或者以液体剂型施用，例如酏剂、糖浆和悬浮液，包括但不限于漱口水和牙膏。它也可以以无菌液体剂型肠胃外施用。

诸如胶囊和片剂的固体剂型可以是肠溶包衣的，以防止活性成分化合物在到达小肠之前释放。可用作肠溶包衣的材料包括但不限于糖、脂肪酸、蛋白质物质，例如明胶、蜡、虫胶、醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、乙酸琥珀酸纤维素、羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯(乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素)、聚醋酸乙烯酯邻苯二甲酸酯(PVAP)和甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物。

本发明的化合物和组合物可以涂覆在支架上，用于临时或永久植入个体的心血管系统。

预期本文公开的每个实施方案适用于每个其他公开的实施方案。因此，本文描述的各种要素的所有组合都在本发明的范围内。

通过参考下面的实验细节将更好地理解本发明，但是本领域技术人员将容易理解，详述的具体实验仅仅是对如所附的权利要求中更全面地描述的本发明的说明。

实验细节

材料和方法

有机合成领域的普通技术人员将理解的是，对本申请中包含的一般程序和合成路线的修改可用于产生另外的衍生物和结构上不同的化合物。合适的有机转化描述于March’s Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure(Wiley-Interscience；6th edition,2007)中，其内容通过引用并入本文。

使用NBD-硬脂酸酯的高通量荧光置换试验

如前所述(Kaczocha,M.et al.2012)纯化和脱脂化FABP5。将FABP5(30μg)、NBD-硬脂酸酯(1μM)和竞争物试验化合物在30mM Tris-HCl，100mM NaCl缓冲液(pH 7.6)中孵育。竞争物包括花生四烯酸、BMS309403，来自ChemDiv文库的48种测试化合物、化合物26和化合物49。用缓冲液(30mM Tris-HCl缓冲液)、阴性对照(缓冲液和NBD-硬脂酸盐)、阳性对照(缓冲液、NBD-硬脂酸酯、FABP5)和以10μM加入的变量测验化合物的实验孔(花生四烯酸或48种测试化合物之一)进行初始试验。然后将产生高抑制并证明具有统计学显著性的测试化合物以10μM加入至荧光试验中并以一式三份进行测试以验证其成功。以逐渐增加的浓度(0.01-50μM)测量最有效的测试化合物和BMS309403，在该测试后发现的化合物26和γ-古柯间二酸1-萘基酯也是如此。在Microtest 96孔试验板Optilux(BD Biosciences,Franklin Lakes,NJ)中进行荧光试验，用FLUOstar OPTIMA荧光分光光度计测量荧光强度的损失，分别设定为460nm和544nm的激发和发射波长。对于最有效的测试化合物，用GraphPad Prism计算IC₅₀值。GraphPad Prism也用于根据等式K_i＝IC₅₀/(1+([NBD-硬脂酸酯]/K_d))确定这些选择的竞争物的K_i。先前已经通过将FABP5与浓度逐渐增加的NBD-硬脂酸酯一起孵育来测定NBD-硬脂酸酯对FABP5的K_d。GraphPad Prism中的一个位点结合分析表明，NBD-硬脂酸酯对FABP5的K_d为0.16μM(Kaczocha,M.et al.2012)。

脑切片中的膜片钳电生理学

使用装备有差分干涉对比度和红外成像系统的直立显微镜(BX 51 WI,Olympus,Tokyo,Japan)使DR神经元可视化。来自DR神经元的体细胞记录通过用具有以下组成的基于葡萄糖酸钾的内部溶液回填的路径电极(3-5mΩ)获得：120mM葡萄糖酸钾、10mM KCl、10mMNa₂-磷酸肌酸、10mM HEPES、1mM MgCl₂、1mM EGTA、2mM Na₂-ATP、0.25mM Na-GTP、pH 7.3(用KOH调节；渗透压，280-290mOsmol/l)。所有记录均在GABA_A受体拮抗剂木防己苦毒素(100μM)存在下进行。通过玻璃刺激电极传递的单个方形刺激(强度：1-10V，持续时间：100-200μs)诱发兴奋性突触后电流(EPSC)。用Multiclamp 700B(Molecular Devices,Union City,CA,USA)放大EPSC，并使用pClamp 10软件(Molecular Devices)获得。

数据分析

通过测量每个EPSC的峰值处的2ms周期期间的平均电流并将其从刺激之前的5ms时间窗口期间确定的基线电流中减去来确定EPSC的幅度。将所有EPSC振幅标准化为在施用药物之前记录至少10分钟的平均基线振幅。文本和图中的结果表示为平均值±SEM。使用Student's配对t检验进行统计学分析。

AEA摄取

完全按照Kaczocha,M.et al.2012所述进行野生型HeLa细胞和敲除FABP5的HeLa细胞中的AEA摄取试验。

FAAH酶测定

按照Kaczocha,M.et al.2009所述，在化合物或FAAH抑制剂存在下，在表达大鼠FAAH的HeLa细胞匀浆中进行测量[¹⁴C]AEA水解的酶试验。

PPAR反式激活

完全按照(Kaczocha,M.et al.2012)所述在HeLa细胞中进行PPARα和PPARγ反式激活测定。简而言之，用PPAR报告系统转染细胞，将细胞与GW7647、罗格列酮或化合物一起孵育6小时，然后按照Kaczocha,M.et al.2012所述使用发光计测量荧光素酶和β-半乳糖苷酶活性。

动物

所有实验均使用雄性C57B16小鼠(22-30g，Taconic Farms)。将动物分组饲养在室温下并保持12:12小时光照:黑暗循环，随意获取水和食物。在测试之前，使动物习惯于实验室一周。所有实验均由Stony Brook University Institutional Animal Care和UseCommittee批准。实验者对每只动物的处理条件不知情。

角叉菜胶诱导的爪水肿和热痛觉过敏

通过使用27号针头将1％λ-角叉菜胶(20μl，在无菌盐水中)注射到左后爪的跖面来诱导爪水肿并将盐水对照溶液注射到右后爪中。使用数字电子卡尺(Fisher)在角叉菜胶注射前和注射后4小时测量爪直径，并且直径以精确到±0.01mm表示。将化合物(20mg/kg，腹膜内)溶于乙醇:乳化剂:盐水(1:1:18)中，需要超声处理并温和加热溶解，并在注射角叉菜胶前45分钟施用。在FABP抑制剂之前15分钟注射在乙醇:乳化剂:盐水(1:1:18)中的大麻素受体拮抗剂、利莫那班和SR144528(3mg/kg，腹膜内)。按照4小时爪直径相对于基线的变化来报告水肿。注射盐水的对侧爪子的爪子直径的变化可以忽略不计。热痛觉过敏是使用设定在3.0的强度的Hargreaves足底装置(Ugo Basile)测量从辐射热的聚焦束施加到后爪跖面至撤回爪的等待时间。对于每只小鼠，平均等待时间由间隔至少5分钟的三次试验组成。使小鼠习惯于测试室30分钟。截止时间设定为30秒。

福尔马林测试

在福尔马林注射之前，使小鼠习惯于观察室(Plexiglas盒，25cm×25cm×25cm)30分钟。随后使用27号针头将福尔马林(在盐水中2.5％，20μl)注射到小鼠右后爪的跖面中。立即将动物放回观察室并记录疼痛反应(nocifensive)行为(舔或咬爪子的时间)持续60分钟。福尔马林测试由两个阶段组成，第一阶段(0-5分钟)反映伤害感受器激活，第二阶段(15-45分钟)反映炎症性疼痛反应。

统计分析

行为数据表示为载体和抑制剂处理组的平均值±S.E.M.，每组由至少6只动物组成。使用非配对t测试或单因素方差分析，然后进行Dunnett事后分析，确定载体和抑制剂组之间的统计学显著性。在所有情况下，p<0.05的差异被认为是显著的。

实施例1.α-古柯间二酸单酯的合成

分析方法

在Bruker Ascend 700光谱仪上在700MHz下操作进行¹H采集，在175MHz下操作进行¹³C采集，Bruker 500Advance光谱仪分别在500MHz和125MHz下操作进行¹H和¹³C采集，Bruker 400Nanobay光谱仪分别在400MHz、100MHz和376MHz下操作进行¹H、¹³C和¹⁹F采集以记录NMR光谱。化学位移参考残留的质子溶剂峰(¹H:CDCl₃,δ7.26；(CD₃)₂SO,δ2.50；CD₃OD,δ3.31；CD₃CN,δ1.94)，溶剂¹³C信号(CDCl₃,δ77.16；(CD₃)₂SO,δ39.52；CD₃OD,δ49.00)。信号以ppm表示，多重性标识为s＝单峰，br＝宽峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰；耦合常数单位为Hz；积分(integration)。在伊利诺伊大学厄巴纳-尚佩恩分校(Univ.ofIllinois at Urbana-Champaign)的质谱服务处进行高分辨率质谱，并使用Waters Q-TOFUltima ESI质谱仪获得。通过旋转蒸发法在25-30℃和适当压力下进行减压浓缩。

材料

所有对空气和湿度不敏感的反应均在环境气氛和磁力搅拌下进行，使用预先涂有250μm厚度硅胶60F254板的Agela Technologies TLC板通过薄层色谱(TLC)监测，并通过荧光淬灭在紫外线下显现。使用强制流动的洗脱液在0.3-0.5巴的压力下，在

硅胶40-63μm

粒度上进行快速色谱分离。所有对空气和湿度敏感的操作均使用烘干的玻璃器皿进行，包括在氮气氛下的标准Schlenk和手套箱技术。从深紫色二苯甲酮羰基钠中蒸馏出二乙醚和THF。用CaH₂干燥二氯甲烷、氯仿和乙腈并蒸馏。通过三次冷冻-泵-解冻循环使二氯甲烷脱气。所有其他化学品均按原样使用。所有氘代溶剂均购自CambridgeIsotope Laboratories。

化学合成

α-2,4-二苯基环丁烯-1,3-二羧酸(1a)

将E-肉桂酸(1g，6.7mmol)置于派热克斯玻璃皿中，并在350nm和280nW/cm²的强度下暴露于光下5天，并定期摇动。该过程在固态下进行并通过¹H NMR监测。完成光反应后，用二乙醚(20mL)洗涤白色固体，以得到α-古柯间二酸。

以相同的方式，从相应的取代的(E)-肉桂酸开始，合成并表征其他单酯1b-1f。

α-2,4-双(2-甲氧基苯基)环丁烯-1,3-二羧酸(1b)

白色固体；¹H NMR(700MHz,DMSO-d₆)δ3.74-3.79(m,8H),4.42(dd,J＝10.1,7.6Hz,2H),7.20-7.24(m,2H),7.25-7.28(m,2H),11.90(s,2H).¹³C NMR(175MHz,DMSO-d₆)δ36.0,44.6,55.4,110.5,120.1,127.1,127.5,127.9,157.2,173.4。

α-2,4-双(2-氯苯基)环丁烯-1,3-二羧酸(1c)

白色固体；¹H NMR(700MHz,DMSO-d₆)δ3.89(d,J＝6.3Hz,2H),4.63(d,J＝6.3Hz,2H),7.08(td,J＝7.6,1.3Hz,2H),7.12(t,J＝7.0Hz,2H),7.19-7.24(m,2H),7.33(d,J＝7.6Hz,2H),12.58(s,2H)。

α-2,4-双(2,6-二氯苯基)环丁烯-1,3-二羧酸(1d)

白色固体；mp(进行中)；¹H NMR(700MHz,dmso-d₆)δ3.90(d,J＝6.3Hz,2H),4.64(d,J＝6.3Hz,2H),7.06-7.06(m,4H),7.20-7.25(m,2H),7.33(d,J＝7.6Hz,2H),12.59(s,2H)。

α-2,4-双(2-溴苯基)环丁烯-1,3-二羧酸(1e)

白色固体；mp；¹H NMR(700MHz,dmso-d₆)3.86(dd,J＝4.0,2.4Hz,2H),4.63(d,J＝6.4Hz,2H),6.99-7.04(m,2H),7.16(t,J＝7.5Hz,2H),7.33(d,J＝7.7Hz,2H),7.40(d,J＝7.7Hz,2H),12.58(s,2H)；¹³C NMR(175MHz,dmso-d₆)δ42.6,43.9,124.7,127.1,128.5,129.1,132.3,137.8,173.6；HRMS(ESI)m/z：C₁₈H₁₅Br₂O₄H⁺的计算值为451.9259，实测值为451.9261；(Δ＝0.44ppm)。

苄基α-2,4-二苯基环丁烷-1,3-二羧酸酯(3a)和二苄基α-2,4-二苯基环丁烷-1,3-二羧酸酯(5a)

向悬浮在亚硫酰氯(3mL)中的α-古柯间二酸(1a，200mg，0.66mmol)中加入三滴DMF，并在搅拌下将混合物加热回流3小时。真空除去过量的亚硫酰氯和DMF，以得到相应的α-古柯间二酸二氯化物(2a)，为浅黄色固体，将其直接用于随后的反应。向2a的THF(10mL)溶液中加入苄醇(0.53mmol，0.8eq)和吡啶(4.0mmol)，并将反应混合物搅拌2小时。通过在搅拌下加入蒸馏水(10mL)淬灭反应30分钟。将所得溶液用乙酸乙酯(15mL)稀释，并用硫酸铜水溶液(5mL×3)和水(5mL×3)洗涤。收集有机层，用MgSO₄干燥，并真空浓缩。通过快速硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯/乙酸＝79/20/1作为洗脱剂)纯化粗混合物，得到单酯3a和二酯5a。

3a，白色固体；产率61％；¹H NMR(300MHz,丙酮-d₆)δ7.50–7.19(m,13H),7.05(s,2H),4.83(d,J＝12.3Hz,1H),4.66(d,J＝12.2Hz,1H),4.55–4.41(m,2H),4.10-3.96(m,2H)；¹³C NMR(101MHz,丙酮-d₆)δ172.20,171.56,139.37,139.32,135.97,128.32,128.27,128.21,128.08,127.85,127.75,127.64,126.95,126.81,65.92,46.69,46.23,41.76,41.47。

5a，白色固体；产率13％；¹H NMR(500MHz,丙酮-d₆)δ3.99-4.17(m,2H),4.52(dd,J＝10.38,7.32Hz,2H),4.64(d,J＝12.21Hz,2H),4.81(d,J＝12.51Hz,2H),6.98-7.08(m,4H),7.23-7.30(m,7H),7.30-7.36(m,4H),7.36-7.45(m,4H)；¹³C NMR(126MHz,丙酮-d₆)δ42.6,47.5,66.9,128.0,128.7,128.8,129.1,129.2,129.3,136.9,140.1,172.3；HRMS(ESI)m/z：C₃₂H₂₈O₄H⁺的计算值为477.206，实测值为477.2059(Δ＝0.34ppm)。

以相同的方式，从α-2,4-二苯基环丁烯-1,3-二羧酸(1a)开始合成并表征其他单酯3b-3r和二酯5b-5e。

4-甲氧基苄基α-2,4-二苯基环丁烷-1,3-二羧酸酯(3b)和二(4-甲氧基)苄基α-2,4-二苯基环丁烷-1,3-二羧酸酯(5b)

3b，白色固体；产率40％；mp 99-102℃；¹H NMR(500MHz,丙酮-d₆)δ3.78(s,3H),3.93-4.07(m,2H),4.40-4.50(m,2H),4.58(d,J＝11.9Hz,1H),4.74(d,J＝11.9Hz,1H),6.79-6.87(m,2H),6.93-7.03(m,2H),7.21-7.39(m,8H),7.41(d,J＝7.32Hz,2H)；¹³C NMR(126MHz,丙酮-d₆)δ42.4,42.7,47.1,47.6,55.6,66.7,114.6,127.7,127.8,128.6,128.7,129.1,129.2,130.9,140.3,160.6,172.5,173.1；HRMS(ESI)m/z：C₂₆H₂₄O₅H⁺的计算值为434.1962，实测值为434.1964(Δ＝0.42ppm)。

5b，白色固体；产率12％；mp 145-148℃；¹H NMR(500MHz,丙酮-d₆)δ3.78(s,6H),3.97-4.08(m,2H),4.47(dd,J＝10.38,7.32Hz,2H),4.56(d,J＝12.2Hz,2H),4.73(d,J＝12.2Hz,2H),6.78-6.86(m,4H),6.93-7.01(m,4H),7.23-7.30(m,2H),7.30-7.40(m,8H)；¹³CNMR(126MHz,丙酮-d₆)δ42.5,47.5,55.6,66.7,114.6,127.9,128.6,129.3,130.9,140.1,160.6,172.3；HRMS(ESI)m/z：C₂₆H₂₄O₅H⁺的计算值为554.2536，实测值为544.2537(Δ＝0.2ppm)。

4-氟苄基α-2,4-二苯基环丁烷-1,3-二羧酸酯(3c)和二(4-氟苄基)α-2,4-二苯基环丁烷-1,3-二羧酸酯(5c)

3c：白色固体；产率34％；mp 145-148℃；¹H NMR(500MHz,丙酮-d₆)δ4.03(dd,J＝10.38,7.32Hz,2H),4.35-4.58(m,2H),4.68(d,J＝12.21Hz,1H),4.80(d,J＝12.21Hz,1H),6.93-7.14(m,4H),7.21-7.45(m,10H),10.63(br.s.,1H)；¹³C NMR(126MHz,丙酮-d₆)δ42.4,42.7,47.2,47.6,66.1,115.8,116.0,127.8,127.9,128.6,128.7,129.2,129.3,131.2,131.3,133.1,140.2,140.3,162.4,164.3,172.4,173.0；HRMS(ESI)m/z：C₂₅H₂₁FO₄(M+H)⁺的计算值为405.1497，实测值为405.1502(Δ＝1.3ppm)。

5c：白色固体；产率15％；mp 103-105℃；¹H NMR(500MHz,丙酮-d₆)δ4.06(dd,J＝10.53,7.48Hz,2H),4.51(dd,J＝10.38,7.32Hz,2H),4.66(d,J＝12.36Hz,2H),4.78(d,J＝12.36Hz,2H),6.93-7.17(m,8H),7.20-7.44(m,10H)；¹³C NMR(126MHz,丙酮-d₆)δ42.5,47.4,66.1,115.8,116.0,128.0,128.6,129.3,131.3,131.3,133.1,133.1,140.0,162.4,164.3,172.2；HRMS(ESI)m/z：C₃₂H₂₆F₂O₄H⁺的计算值为513.1872，实测值为513.1882(Δ＝2.0ppm)。

4-溴苄基α-2,4-二苯基环丁烷-1,3-二羧酸酯(3d)

白色固体；产率44％；mp 175-177℃；¹H NMR(500MHz,丙酮-d₆)δ3.92-4.11(m,2H),4.40-4.57(m,2H),4.69(d,J＝12.66Hz,1H),4.78(d,J＝12.66Hz,1H),6.96(d,J＝8.54Hz,2H),7.20-7.29(m,2H),7.32(t,J＝7.48Hz,4H),7.35-7.40(m,2H),7.40-7.49(m,4H)；¹³CNMR(126MHz,丙酮-d₆)δ42.4,42.7,47.2,47.5,66.0,122.3,127.8,127.9,128.6,128.7,129.2,129.3,131.0,132.3,136.4,140.2,140.3,172.4,173.1；HRMS(ESI)m/z：C₂₅H₂₁BrO₄H⁺的计算值为465.0696，实测值为465.0697(Δ＝0.27ppm)。

二-四氢吡喃-4-甲基α-2,4-二苯基环丁烷-1,3-二甲酸酯(5d)

白色固体；产率21％；¹H NMR(500MHz,丙酮-d₆)δ0.91-1.10(m,4H),1.16-1.31(m,4H),1.38-1.55(m,2H),3.17(tt,J＝11.71,2.33Hz,4H),3.58(d,J＝6.41Hz,4H),3.67-3.81(m,4H),3.90-4.08(m,2H),4.48(dd,J＝10.38,7.32Hz,2H),7.19-7.31(m,2H),7.31-7.46(m,8H)；¹³C NMR(126MHz,丙酮-d₆)δ35.2,42.5,47.7,67.8,67.8,69.4,127.9,128.7,129.3,140.3,172.3；HRMS(ESI)m/z：C₃₀H₃₆O₆H⁺的计算值为493.2585，实测值为493.2591(Δ＝1.24ppm)。

联苯-2-基α-2,4-二苯基环丁烷-1,3-二羧酸酯(3g)

白色固体；产率21％；¹H NMR(500MHz,丙酮-d₆)δ3.81(dt,J＝11.67,10.49Hz,2H),4.39(t,J＝10.07Hz,1H),4.68(t,J＝10.68Hz,1H),5.99(dd,J＝8.09,1.07Hz,1H),7.11-7.19(m,3H),7.20-7.28(m,2H),7.28-7.40(m,11H),7.40-7.46(m,2H)；¹³C NMR(126MHz,丙酮-d₆)δ42.3,45.4,46.8,47.0,123.4,127.1,127.4,128.1,128.4,129.2,129.3,129.6,129.8,131.3,135.8,138.5,139.2,143.2,148.7,170.6,172.9；HRMS(ESI)m/z：C₃₀H₂₄O₄H⁺的计算值为449.1747，实测值为449.1754(Δ＝1.55ppm)。

联苯-3-基α-2,4-二苯基环丁烷-1,3-二羧酸酯(3h)

白色固体；¹H NMR(500MHz,丙酮-d₆)δ4.14(dd,J＝10.8,7.2Hz,1H),4.29-4.35(m,1H),4.61(dd,J＝10.8,7.2Hz,1H),4.67(dd,J＝10.8,7.2Hz,1H),6.53(t,J＝1.9Hz,1H),6.55-6.57(m,1H),7.29(d,J＝7.4Hz,1H),7.33(d,J＝7.9Hz,1H),7.36-7.41(m,4H),7.44-7.55(m,9H),7.59(d,J＝7.5Hz,2H)。

二-联苯-3-基α-2,4-二苯基环丁烷-1,3-二羧酸酯(5e)

白色固体；¹H NMR(500MHz,丙酮-d₆)δ4.45(dd,J＝10.8,7.3Hz,2H),4.81(dd,J＝10.6,7.4Hz,2H),6.53(m,2H),6.54-6.58(m,2H),7.34(t,J＝7.6Hz,2H),7.39(m,4H),7.43–7.55(m,14H),7.65(d,J＝7.6Hz,4H)。

2'-HO-联苯-2-基α-2,4-二苯基环丁烷-1,3-二羧酸酯(3j)

以与3a相同的方式制备2'-TIPSO-联苯-2-基α-2,4-二苯基环丁烷-1,3-二羧酸酯(3j-i)。使用乙酸乙酯/己烷(30％-50％)作为洗脱剂，通过硅胶柱层析法纯化粗产物，得到白色固体状的3j-i(产率59％)。通过TBAF在THF中除去3j-i的TIPS保护基团，得到所需白色固体产物3j(168mg，99％)。熔点：55.0-57.0℃。¹H NMR(500MHz,丙酮)δ10.67(s,1H),8.21(s,1H),7.48(d,J＝7.4Hz,2H),7.43(t,J＝7.5Hz,2H),7.26(ddddd,J＝17.1,15.4,9.2,6.6,2.8Hz,12H),7.11(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.03(d,J＝8.1Hz,1H),6.93–6.87(m,1H),6.15(dd,J＝8.0,1.0Hz,1H),4.51(dd,J＝10.5,6.8Hz,1H),4.37(dd,J＝10.4,7.3Hz,1H),4.11(dd,J＝10.5,6.9Hz,1H),3.99(dd,J＝10.5,7.3Hz,1H).HRMS(ESI)m/z：C₃₀H₂₅O₅H⁺的计算值为465.1697，实测值为465.1699(Δ＝0.43ppm)。

2,4,5-三氯苄基α-2,4-二苯基环丁烷-1,3-二羧酸酯(3k)

白色固体；产率70％；熔点191-193℃；mp 191-193℃；¹H NMR(700MHz,丙酮-d₆)δ4.14(dd,J＝10.7,7.3Hz,1H),4.38(dd,J＝10.7,7.1Hz,1H),4.60(dd,J＝10.7,7.1Hz,1H),4.68(dd,J＝10.7,7.3Hz,1H),6.03(s,1H),7.27(t,J＝7.4Hz,1H),7.36(t,J＝7.6Hz,2H),7.41(t,J＝7.3Hz,1H),7.48(dt,J＝15.1,9.8Hz,4H),7.57(d,J＝7.5Hz,2H),7.70(d,J＝7.6Hz,1H),10.75(s,1H)；¹³C NMR(175MHz,丙酮-d₆)δ171.9,169.2,145.9,139.1,138.8,130.9,130.7,129.8,129.0,128.8,127.8,127.5,127.0,126.3,125.0,46.5,45.9,42.0,41.2；HRMS(ESI)m/z：C₂₄H₁₈Cl₃O₄H⁺的计算值为475.0265，实测值为475.0264(Δ＝0.21ppm)。

(1R,2S)-2-苯基环己基α-2,4-二苯基环丁烷-1,3-二羧酸酯(3l)

白色固体；产率61％；熔点192-193℃；¹H NMR(700MHz,氯仿-d)δ0.80(qd,J＝12.8,3.7Hz,1H),1.22-1.39(m,2H),1.47-1.59(m,2H),1.64-1.76(m,2H),1.90(d,J＝13.4Hz,1H),2.57(td,J＝12.3,3.6Hz,1H),3.65(ddd,J＝19.6,9.9,6.1Hz,2H),3.96(dd,J＝10.0,8.0Hz,1H),4.24-4.32(m,1H),4.69(td,J＝10.8,4.2Hz,1H),7.00(d,J＝6.9Hz,2H),7.07(d,J＝7.6Hz,2H),7.15(d,J＝7.1Hz,2H),7.20-7.29(m,7H),7.31(dd,J＝15.5,8.0Hz,2H),10.64(s,1H).¹³C NMR(175MHz,氯仿-d)δ24.7,25.8,31.4,33.7,40.6,42.3,46.1,47.3,49.9,76.9,126.7,126.8,127.1,127.3,127.6,128.5,128.6,138.6,139.2,143.2,171.0,177.7；HRMS(ESI)m/z：C₃₀H₃₁O₄H⁺的计算值为455.2217，实测值为455.2221(Δ0.81ppm)。

茚-2-基α-2,4-二苯基环丁烷-1,3-二羧酸酯(3m)

白色固体；产率34％；¹H NMR(500MHz,丙酮-d₆)δ2.05(dt,J＝4.35,2.25Hz,1H),2.10(dd,J＝17.09,2.44Hz,1H),2.74(dd,J＝16.94,2.59Hz,1H),2.87(dd,J＝16.94,6.26Hz,1H),3.11(dd,J＝17.09,6.41Hz,1H),3.90(dd,J＝10.68,6.71Hz,1H),3.97-4.07(m,1H),4.36-4.48(m,2H),5.14-5.21(m,1H),7.05-7.18(m,4H),7.19-7.25(m,1H),7.27-7.37(m,7H),7.40(d,J＝7.32Hz,2H)；¹³C NMR(126MHz,丙酮-d₆)δ39.8,40.0,42.3,42.6,46.9,47.5,76.0,125.3,125.5,127.3,127.4,127.7,127.9,128.7,128.7,129.1,129.2,140.1,140.4,141.4,173.1；HRMS(ESI)m/z：C₂₇H₂₄O₄H⁺的计算值为413.1747，实测值为413.1749(Δ0.43ppm)。

喹啉-8-基α-2,4-二苯基环丁烷-1,3-二羧酸酯(3n)

白色固体；产率39％；¹H NMR(700MHz,丙酮-d₆)δ4.06(t,J＝10.4Hz,1H),4.38(t,J＝10.4Hz,1H),4.64(t,J＝10.4Hz,1H),4.92(t,J＝10.4Hz,1H),6.41(d,J＝7.5Hz,1H),7.37(t,J＝7.4Hz,1H),7.52-7.43(m,7H),7.60(dd,J＝8.3,4.2Hz,1H),7.65(dd,J＝7.3,4.3Hz,4H),7.86(d,J＝8.2Hz,1H),8.41(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),8.94(dd,J＝4.3,1.5Hz,1H),10.75(s,1H)。

6-乙酰氨基萘-1-基α-2,4-二苯基环丁烷-1,3-二羧酸酯(3o)

¹H NMR(500MHz,丙酮-d₆)δ2.13(s,3H),4.15(dd,J＝10.1,7.4Hz,1H),4.54(dd,J＝10.7,7.2Hz,1H),4.68(dd,J＝10.7,7.2Hz,1H),6.33(d,J＝7.5Hz,1H),7.14(d,J＝9.0Hz,1H),7.28(dd,J＝14.9,7.3Hz,2H),7.36-7.44(m,4H),7.47(t,J＝7.4Hz,2H),7.55(d,J＝7.4Hz,2H),7.62(t,J＝9.0Hz,3H),8.37(s,1H),9.34(s,1H)。

5-乙炔基萘-1-基α-2,4-二苯基环丁烷-1,3-二羧酸酯(3p)

白色固体；产率44％；mp 220-221℃；¹H NMR(500MHz,丙酮-d₆)δ4.06(s,1H),4.11(dd,J＝10.7,7.2Hz,1H),4.53(dd,J＝10.7,7.2Hz,1H),4.64(dd,J＝10.7,7.2Hz,1H),4.68(dd,J＝10.7,7.2Hz,1H),6.48(d,J＝7.5Hz,1H),7.26(m,3H),7.34(t,J＝7.6Hz,2H),7.42(m,4H),7.51(d,J＝7.5Hz,2H),7.60(d,J＝7.2Hz,2H),7.67(d,J＝6.8Hz,1H),8.11(d,J＝8.4Hz,1H),10.70(s,1H).¹³C NMR(176MHz,丙酮-d₆)δ41.61,42.11,46.41,46.77,80.96,83.68,118.80,119.77,122.72,123.45,125.70,126.49,126.72,126.92,127.46,127.85,128.26,128.27,128.80,131.41,134.15,139.18,139.47,147.18,170.69,172.12。

9-芴基甲基α-2,4-二苯基环丁烷-1,3-二羧酸酯(3q)

白色固体；产率35％；mp 180-181℃；¹H NMR(700MHz,氯仿-d)δ3.85(t,J＝6.7Hz,1H),4.00(ddd,J＝18.4,10.8,7.4Hz,2H),4.08(d,J＝6.6Hz,2H),4.37(dd,J＝10.8,6.6Hz,1H),4.47(dd,J＝10.8,7.4Hz,1H),7.25-7.39(m,12H),7.40-7.48(m,4H),7.80(d,J＝7.5Hz,2H)；¹³C NMR(700MHz,氯仿-d)δ41.6,41.8,46.3,46.7,47.2,66.6,120.1,125.0,125.1,127.2,127.4,127.5,128.6,128.7,138.3,138.4,141.3,141.4,143.6,144.1,171.9,177.2.HRMS(ESI)m/z：C₃₂H₂₇O₄H⁺的计算值为475.1904；实测值为475.1907(Δ＝0.63ppm)。

2,2,2-三氟乙基α-2,4-二苯基环丁烷-1,3-二羧酸酯(3r)

白色固体，产率51％；¹H NMR(300MHz,丙酮-d₆)δ7.55–7.16(m,10H),4.64–4.29(m,3H),4.22–3.98(m,3H)；¹³C NMR(101MHz,丙酮)δ172.00,170.31,138.93,138.72,128.35,128.24,127.69,127.46,127.02,126.94,124.64,121.89,60.44,60.08,59.71,59.36,46.24,46.00,41.71,41.36。

环己基α-2,4-二苯基环丁烷-1,3-二羧酸酯(3s)

白色固体；产率68％；¹H NMR(300MHz,丙酮-d₆):δ0.88(m,1H),1.22(m,5H),1.42(bs,2H),1.60(m,2H),3.90-4.05(m,2H),4.45(m,3H),7.24-7.44(m,10H)；13C NMR(100MHz,丙酮-d₆)δ23.207,23.262,25.081,30.756,31.188,41.501,41.660,46.174,46.789,72.035,126.753,126.776,127.756,128.161,128.184,139.442,139.573,170.866,172.183；HRMS(ESI)m/z：C₂₄H₂₇O₄H⁺的计算值为379.1909，实测值为379.1909(Δ0ppm)。

3-[1-(3,6,9-三氧杂-十二烷基)-1,2,3-三唑-4-基]苯基α-2,4-二苯基环丁烷-1,3-二羧酸酯(3t)

向3f的THF(8mL)和水(1.5mL)溶液中加入五水硫酸铜、抗坏血酸和1-叠氮基-2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙烷，反应混合物在室温下搅拌过夜。完成后，将反应混合物用水稀释并用DCM萃取三次。用3.5％甲醇的DCM溶液作为洗脱剂，将粗混合物用快速硅胶柱层析纯化，得到白色固体3t(180mg，产率94％)。mp 93-95℃；¹H NMR(500MHz,丙酮-d₆)δ1.07(t,J＝7.02Hz,6H),3.39(q,J＝7.02Hz,4H),3.43-3.49(m,4H),3.49-3.55(m,4H),3.55-3.61(m,4H),3.61-3.71(m,4H),3.93(t,J＝5.19Hz,4H),4.06-4.19(m,2H),4.27-4.36(m,2H),4.54-4.72(m,8H),6.28-6.43(m,2H),6.96(t,J＝1.83Hz,2H),7.21-7.32(m,4H),7.33-7.44(m,6H),7.44-7.54(m,8H),7.57(d,J＝7.32Hz,4H),7.69(d,J＝7.93Hz,2H),8.22(s,2H)；¹³C NMR(126MHz,丙酮-d₆)δ15.6,42.3,42.9,47.0,47.6,51.0,66.8,70.1,70.6,71.2,71.3,119.5,121.7,122.4,123.4,127.8,128.3,128.7,129.0,129.2,129.5,130.4,133.7,140.1,140.2,146.8,152.1,171.3,173.1；HRMS(ESI)m/z：C₃₄H₃₇N₃O₇H⁺的计算值为600.2704，实测值为600.2705(Δ＝0.13ppm)。

1-萘基α-2,4-二(3-甲氧基-4-三乙基甲硅烷氧基)环丁烷-1,3-二羧酸酯(4a-i)

白色固体；产率26％；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δppm 0.55-0.77(m,13H)0.82-1.05(m,18H)3.75(s,3H)3.70(s,3H)3.96(dd,J＝10.34,7.36Hz,1H)4.26(dd,J＝10.24,7.26Hz,1H)4.37-4.61(m,2H)6.40(d,J＝7.45Hz,1H)6.63-6.76(m,1H)6.76-6.95(m,5H)7.14-7.46(m,4H)7.59(d,J＝8.01Hz,1H)7.73(d,J＝8.01Hz,1H)。

1-萘基α-2,4-二(3-甲氧基-4-羟基)环丁烷-1,3-二羧酸酯(4a)

向4a-i(56mg，0.08mmol)的20:1四氢呋喃:乙酸(共2.0mL)溶液中加入1.0M TBAF的THF溶液(0.27mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌两小时。完成后，将反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，用水(15mL)洗涤三次，并用无水硫酸镁干燥。用3％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂，使用快速硅胶柱层析纯化粗混合物，得到白色固体4a，产率83％；¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δppm 3.79(s,3H)3.89(s,3H)4.02(dd,J＝10.29,7.53Hz,1H)4.43(dd,J＝10.29,7.53Hz,1H)4.51-4.67(m,2H)6.66(d,J＝7.53Hz,1H)6.82(d,J＝8.03Hz,1H)6.88-6.99(m,2H)7.04(br.s.,1H)7.07-7.15(m,2H)7.20(s,1H)7.34(d,J＝7.78Hz,2H)7.46(s,1H)7.72(d,J＝8.03Hz,1H)7.85(s,1H)；HRMS(ESI)m/z：C₃₀H₂₆O₈H⁺的计算值为515.1700，实测值为515.1743(Δ＝-8.34ppm)。

1-萘基α-2,4-二(2-甲氧基苯基)环丁烷-1,3-二羧酸酯(4b)

白色固体；产率35％；mp 183.5-185.0℃.¹H NMR(500MHz,丙酮-d₆)δ3.90(s,1H),4.16-4.21(dd,J＝8.00,10.50Hz,1H),4.46-4.49(dd,J＝8.00,10.50Hz,1H),4.85-4.88(dd,J＝8.00,10.50Hz,1H),4.85-4.88(dd,J＝8.00,10.50Hz,1H),4.91-4.95(dd,J＝8.00,10.50Hz,1H),6.45-6.49(d,J＝7.5Hz,1H),7.01-7.04(m,2H),7.07-7.12(m,2H),7.28-7.31(td,J＝4.45,24Hz,1H),7.33-7.36(t,J＝7.70Hz,1H),7.39-7.41(m,3H),7.47-7.52(m,2H),7.54-7.56(d,J＝7.00Hz,1H),7.72-7.74(d,J＝8.00Hz,1H),7.88-7.89(d,J＝8.00Hz,1H).¹³C NMR(125MHz,氯仿-d)δ37.33,37.62,44.32,45.46,55.12,55.49,110.32,110.48,117.59,120.74,125.30,134.41,146.62,157.55,157.78,171.30,177.82.HRMS(ESI)m/z：C₃₀H₂₇O₆H⁺的计算值为483.1802；实测值为483.1807(Δ＝1.03ppm)。

1-萘基α-2,4-二(2-硝基苯基)环丁烷-1,3-二羧酸酯(4c)

白色固体；产率38％；mp 189.0-190.0℃.¹H NMR(500MHz,dmso-d₆)δ4.37(s,1H).4.68(s,1H),4.89(s,1H),5.04(s,1H),7.79(m,15H),13.23(s,1H).¹³C NMR(125MHz,dmso-d₆)δ40.3,40.7,42.2,43.0,118.1,121.3,124.5,125.7,126.4,128.0,129.6,132.2,132.4,133.0,146.3,148.9,171.1,173.6。

1-萘基α-2,4-二(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)环丁烷-1,3-二羧酸酯(4d-i)

白色固体；产率64％；mp 169-170℃；¹H NMR(300MHz,丙酮-d₆)δ0.24(s,6H),0.27(s,6H),1.01(s,9H),1.04(s,9H),4.04(m,1H),4.45(m,1H),4.60(m,2H),6.50(d,J＝7.50Hz,1H),6.64(m,4H),7.30(m,8H),7.74(d,J＝8.19Hz,1H),7.89(d,J＝8.19Hz,1H)；¹³CNMR(100MHz,丙酮-d₆)δ-5.2,-5.1,17.9,17.9,25.2,40.9,41.4,46.9,47.1,117.9,119.7,120.1,121.4,125.2,125.7,126.2,126.3,127.7,129.0,129.4,132.0,132.2,134.5,146.8,154.7,155.1,170.7,172.2。

1-萘基α-2,4-二(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)环丁烷-1,3-二羧酸酯(4d)

向化合物4d-i(94mg，0.14mmol)与THF(10mL)和乙酸(0.5mL)的溶液中加入1MTBAF(0.5mL)，并在完成后浓缩反应混合物。通过快速层析纯化反应混合物，得到白色固体4d(48mg，76％)；mp>230℃；¹H NMR(300MHz,丙酮-d₆)δ4.00(dd,J＝10.0,7.5Hz,1H),4.40(dd,J＝10.2,7.5Hz,1H),4.62-4.51(m,2H),6.61(d,J＝7.5Hz,1H),6.88(q,J＝7.6Hz,4H),7.15(d,J＝8.5Hz,1H),7.49-7.43(m,7H),7.73(d,J＝8.1Hz,1H),7.87(d,J＝8.2Hz,1H),8.30(s,1H),8.49(s,1H)；¹³C NMR(100MHz,丙酮-d₆)δ40.97,41.40,47.03,47.40,115.06,115.54,118.05,121.56,125.25,125.62,126.14,126.24,126.93,127.56,128.99,129.42,129.99,130.25,134.47,146.95,156.45,156.94,170.85,172.27。

(1R,2S)-2-苯基环己基α-2,4-二(2-甲氧基苯基)环丁烷-1,3-二羧酸酯(4e)

白色固体；产率48％；¹H NMR(500MHz,氯仿-d)δ0.72(td,J＝12.8,3.4Hz,1H),1.27(ddd,J＝40.6,20.3,8.1Hz,2H),1.39-1.56(m,2H),1.66(t,J＝13.7Hz,2H),1.82(d,J＝13.2Hz,1H),2.51-2.40(m,1H),3.60(s,3H),3.67(s,4H),3.81(dd,J＝10.5,6.2Hz,1H),3.85-3.93(m,1H),4.39-4.29(m,1H),4.69(dd,J＝10.7,6.6Hz,1H),6.71(d,J＝8.1Hz,1H),6.76(d,J＝8.1Hz,1H),6.82(t,J＝7.4Hz,1H),6.87(d,J＝6.8Hz,1H),6.94(t,J＝7.4Hz,1H),7.09(dd,J＝16.6,7.2Hz,3H),7.13-7.24(m,5H).¹³C NMR(125MHz,氯仿-d)δ24.7,25.8,31.4,37.2,44.5,45.8,54.9,55.2,76.0,110.0,110.1,120.2,126.4,127.5,128.0,143.2,157.3,171.6,178.5.HRMS(ESI)m/z：C₃₂H₃₅O₆H⁺的计算值为515.2428，实测值为515.2434(Δ＝1.2ppm)。

(1R,2S)-2-苯基环己基α-2,4-二(2-氯苯基)环丁烷-1,3-二羧酸酯(4f)

白色固体；产率30％；¹H NMR(500MHz,氯仿-d)δ1.32-1.6(m,4H),1.80(d,J＝12.7Hz,1H),1.85-2.02(m,2H),2.15-2.33(m,1H),2.64-2.81(m,1H),3.52(t,J＝8.4Hz,1H),3.50-3.77(m,2H),4.48(dd,J＝16.4,9.8Hz,1H),4.75-4.89(m,1H),5.16(dt,J＝17.2,7.6Hz,1H),6.78-6.96(m,2H),6.99(t,J＝7.5Hz,1H),7.02-7.11(m,3H),7.13-7.31(m,7H).¹³C NMR(125MHz,氯仿-d)δ24.9,25.9,32.2,41.5,49.7,49.9,126.2,126.6,127.5,127.7,128.0,128.5,129.7,134.7,143.0,171.0.HRMS(ESI)m/z：C₃₀H₂₉Cl₂O₄H⁺的计算值为523.1437，实测值为523.1443(Δ＝0.10ppm)。

(1R,2S)-2-苯基环己基α-2,4-二(2,6-二氯苯基)环丁烷-1,3-二羧酸酯(4g)

白色固体；产率30％；mp 209.0-201.5℃.¹H NMR(700MHz,氯仿-d)δ1.40(dd,J＝14.4,11.3Hz,1H),1.44-1.61(m,3H),1.79(d,J＝13.2Hz,1H),1.88(d,J＝10.1Hz,1H),1.97(d,J＝13.4Hz,1H),2.18-2.26(m,1H),2.76(td,J＝12.1,3.6Hz,1H),4.45-4.52(m,1H),4.70-4.78(m,1H),5.04(dd,J＝11.6,9.3Hz,1H),5.21(td,J＝10.4,4.2Hz,1H),5.27(dd,J＝11.8,8.1Hz,1H),6.95(t,J＝8.0Hz,1H),6.99(t,J＝8.0Hz,1H),7.04(d,J＝8.0Hz,2H),7.12(d,J＝7.5Hz,2H),7.20(t,J＝7.1Hz,1H),7.30-7.25(m,5H).¹³C NMR(175MHz,氯仿-d)δ25.0,25.9,32.1,42.3,49.8,76.7,126.6,127.8,128.1,128.5,129.0,134.1,134.3,143.3,171.5,177.5.HRMS(ESI)m/z：C₃₀H₂₇Cl₄O₄H⁺的计算值为591.0658，实测值为591.0661(Δ＝0.50ppm)。

(1R,2S)-2-苯基环己基α-2,4-二(2-溴苯基)环丁烷-1,3-二羧酸酯(4h)

白色固体；产率29％；mp 136.0-138.0℃；¹H NMR(500MHz,丙酮-d₆)δ1.33-1.44(m,1H),1.44-1.54(m,2H),1.62(dd,J＝12.9,3.1Hz,1H),1.76(d,J＝12.9Hz,1H),1.86(dd,J＝28.6,11.6Hz,2H),2.09(s,1H),2.16(d,J＝9.6Hz,1H),2.71(td,J＝12.2,3.6Hz,1H),3.61(dd,J＝10.1,7.5Hz,1H),3.74(dd,J＝10.0,7.6Hz,1H),4.44–4.54(m,1H),4.82(dd,J＝9.6,7.7Hz,1H),5.10(td,J＝10.2,4.0Hz,1H),7.01(dd,J＝12.9,7.1Hz,3H),7.11(dt,J＝15.3,7.4Hz,4H),7.21(d,J＝3.9Hz,4H),7.34(d,J＝7.7Hz,1H),7.41(d,J＝7.8Hz,1H).¹³C NMR(125MHz,丙酮-d₆)δ25.4,26.5,32.9,34.7,43.4,50.4,76.9,125.7,125.9,127.2,127.9,128.4,129.1,139.0,144.1,171.9,173.2,HRMS(ESI)m/z：C₃₀H₂₉Br₂O₄H⁺的计算值为611.0427，实测值为611.0424(Δ＝0.49ppm)。

(1R,2S)-2-苯基环己基α-2,4-二(2-硝基苯基)环丁烷-1,3-二羧酸酯(4i)

白色固体；产率36％；mp 200.0-202.0℃；¹H NMR(500MHz,丙酮-d₆)δ1.35-1.45(m,1H),1.49(dd,J＝21.7,11.8Hz,2H),1.64(dd,J＝12.9,2.9Hz,1H),1.77(d,J＝12.9Hz,1H),1.86(dd,J＝25.5,11.5Hz,2H),1.96(s,1H),2.70(td,J＝12.2,3.4Hz,1H),3.73(dd,J＝10.4,6.0Hz,1H),3.92(t,J＝9.6Hz,1H),4.76(t,J＝9.4Hz,1H),4.85(dd,J＝10.0,6.0Hz,1H),5.01-5.13(m,1H),7.14(d,J＝7.6Hz,2H),7.20(d,J＝4.1Hz,4H),7.34-7.25(m,2H),7.37(t,J＝7.4Hz,2H),7.52(t,J＝7.5Hz,1H),7.68(d,J＝7.8Hz,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H).¹³C NMR(125MHz,丙酮-d₆)δ25.4,26.5,32.8,34.4,40.9,50.5,77.3,125.2,125.5,127.2,128.5,128.8,129.1,130.1,130.2,134.0,144.0,149.7,151.0,171.4,HRMS(ESI-TOF)(m/z)：C₃₀H₂₉N₂O₈H⁺的计算值为545.1918，实测值为545.1921(Δ＝0.55ppm)。

9-芴基甲基α-2,4-二(2-甲氧基苯基)环丁烷-1,3-二羧酸酯(4j)

白色固体；产率70％；mp 160.0-162.0℃；¹H NMR(500MHz,氯仿-d)δ3.76(d,J＝11.6Hz,4H),3.80(s,3H),3.96(dd,J＝10.6,8.0Hz,1H),4.06(dd,J＝10.4,7.8Hz,1H),4.17–4.10(m,2H),4.66(dd,J＝10.5,7.1Hz,1H),4.72(dd,J＝10.4,7.8Hz,1H),6.82(d,J＝8.1Hz,1H),6.86(d,J＝8.1Hz,1H),7.00(q,J＝7.1Hz,2H),7.24(t,J＝7.2Hz,1H),7.36–7.27(m,5H),7.41(t,J＝6.9Hz,3H),7.51(d,J＝7.5Hz,1H),7.77(d,J＝7.5Hz,2H).¹³C NMR(125MHz,氯仿-d)δ37.1,37.7,44.6,46.9,55.2,55.3,66.4,110.1,110.3,120.0,125.1,127.1,127.7,141.2,141.3144.0,144.4,157.5,157.6,172.6,178.6.HRMS(ESI)m/z：C₃₄H₃₁O₆H⁺的计算值为538.2208，实测值为538.2228(Δ＝3.72ppm)。

9-芴基甲基α-2,4-二(2-氯苯基)环丁烷-1,3-二羧酸酯(4k)

白色固体；产率55％；mp 186.5-187.5℃.¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆),δ4.01(dd,J＝9.7,7.0Hz,1H),4.10-4.20(m,1H),4.23(t,J＝7.0Hz,1H),4.38(p,J＝10.6Hz,2H),4.60-4.70(m,1H),4.70-4.82(m,1H),7.04-7.20(m,4H),7.26(dt,J＝24.3,8.7Hz,4H),7.34(d,J＝6.2Hz,1H),7.37-7.46(m,3H),7.62(t,J＝7.5Hz,2H),7.87(dd,J＝7.1,3.2Hz,2H),12.74(s,1H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆,)δ41.2,41.6,42.5,46.2,66.2,120.2,125.2,133.5,140.7,143.4,143.6,172.1,173.7.HRMS(ESI)m/z：C₃₂H₂₅Cl₂O₄H⁺的计算值为543.1124，实测值为543.1123(Δ＝0.18ppm)。

如方案1所示，合成α-古柯间二酸单酯3的一般程序开始于反式肉桂酸通过在360nm下的固态照射3-5天(这取决于规模)的光化学反应。该反应通过头对尾[2+2]环加成进行，得到α-古柯间二酸(1a)，产率为93-95％。在催化量的二甲基甲酰胺(DMF)存在下，在回流下使1a与亚硫酰氯反应，得到α-古柯间二氯化物(α-truxillic dichloride)(2a)，将其直接用于随后的反应。

方案1.α-古柯间二酸单酯的合成(3)。

通过铜催化的链接反应从3f合成化合物3s(方案2)。

方案2. 3s的合成。

如方案3中所示，以与3相同的方式由相应的取代的反式肉桂酸合成一系列在苯基基团4中的具有取代基的α-古柯间二酸单酯。

方案3. 4b-4l的合成。

化合物4a由市售的4-羟基-3-甲氧基肉桂酸合成，并在单酯化步骤中进行改性，其中水溶性碳二亚胺EDC.HCl用作缩合试剂(方案4)。

方案4. 4a的合成。

发现化合物3l(外消旋)具有比3A优秀4-5倍的对FABP5的结合亲和力。然而，由于3l的酯部分中的手性中心以及α-古柯间二酸部分，3l具有四种可能的立体异构体。因此，通过使用2-苯基-1-环己醇的两种纯对映异构体和分级重结晶，尝试分离3l的这四种立体异构体。这一努力导致成功分离出两种纯立体异构体3l-A和3l-B，分别具有(1R,2S)-2-苯基环己-1-基和(1S,2R)-2-苯基环己-1-基。此外，获得了3l-A和3l-C以及3l-B和3l-D的非对映异构体混合物，对所有这些样品进行荧光置换试验。有趣的是，所有这四个样品在标准偏差内显示出与FABP5相同的结合亲和力。方案5中说明了合成3l立体异构体的方法，并且方案6中列举了每种非对映异构体的结构。

方案5. 3l的合成。

方案6.每种非对映异构体3l-A至3l-D的结构。

实施例2.Ki的测定

Ki的测定来自DAUDA或NBD-硬脂酸酯置换试验(参见表1)。

表1.FABP抑制剂的体外亲和力(Ki)

(1：未取代的和取代的α-古柯间二酸；3：α-古柯间二酸单酯；4：取代的α-古柯间二酸单酯)

*所有值均来自DAUDA、ANS或NBD-硬脂酸酯荧光结合试验。Ki值代表至少三次独立实验的平均值±S.E.。

表1的化合物显示出对FABP3、FABP5或FABP7的出人意料的选择性。本文包含的化合物对FABP3、FABP5或FABP7中的一种具有选择性，或对FABP5和FABP7均具有选择性，但对FABP3不具有选择性。

实施例3.细胞中的AEA摄取

先前已显示FABP是细胞内载体，其将内源性大麻素类和相关的N-酰基乙醇胺递送至细胞内位点，例如用于水解的FAAH(Kaczocha,M.et al.2209；和Kaczocha,M.etal.2012)。FABP的药理学或遗传抑制降低了细胞中AEA的分解代谢，证实了这些蛋白质在内源性大麻素失活中的重要作用。因此，检验本发明的FABP抑制剂是否减少细胞中FABP介导的AEA摄取。

表1中所示的化合物抑制细胞AEA积累但不能降低敲除FABP5的细胞中的AEA摄取，FABP5为HeLa细胞中表达的主要的FABP。另外，所述化合物不能抑制FAAH。因此，表1中所示的化合物选择性地抑制FABP。

实施例4.小鼠中的抗伤害感受作用和抗炎作用

与大麻素受体激动剂类似，内源性大麻素失活抑制剂产生抗炎和抗伤害感受作用(Cravatt,B.F.et al.2001；和Lichtman,A.H.1990)。重要的是，FAAH抑制剂缺乏大麻素受体激动剂的不良精神作用(Cravatt，B.F.et al.2004)，突出了药理学靶向内源性大麻素失活的治疗优势。因为抑制AEA转运至FAAH减少了AEA失活，所以假设FABP抑制剂同样具有抗伤害感受性和抗炎性。使用两种伤害感受模型检验本发明化合物：福尔马林试验和角叉菜胶诱导的热痛觉过敏。

在福尔马林试验中，注射福尔马林导致两个时间上不同的疼痛阶段的诱导，第一阶段(0-5分钟)代表伤害感受器激活，第二阶段(15-45分钟)代表炎症性疼痛和中枢敏化。表1中列出的化合物4-在福尔马林试验的第一阶段期间减少了疼痛反应行为。

本发明化合物减轻了由λ-角叉菜胶的足底注射引起的炎症性疼痛。表1中列出的化合物(20mg/kg，使用腹膜内施用)减少了角叉菜胶诱导的热痛觉过敏和爪水肿。

实施例5.其他的体内小鼠研究和药代动力学数据

通过单次注射施用表1中列出的化合物，并在24小时内分析血浆和脑浓度。表1中所示的化合物还减少了小鼠中福尔马林诱导的伤害感受的第一阶段和第二阶段。表1中列出的化合物减少乙酸诱导的小鼠扭体。表1中列出的化合物也提高了内源性大麻素之大麻素(AEA)的脑水平。

实施例6.α-古柯间二酸单酯的光学拆分

如下所示(方案7)，从外消旋混合物开始，化合物17的两种对映异构体中高对映异构体过量的每一种对映异构体可通过重结晶的手性拆分实现。

方案7.

实施例7.PEG类似物的合成

如下所示(方案8)，可以通过链接反应制备PEG类似物。以下实施例示出了PEG类似物，其由PEG-叠氮化物和含炔的α-古柯间二酸单酯制得。

方案8.

讨论

最近基于天然产物(-)-角蒿酯碱(incarvillateine)的结构研究了针对早期阶段(神经源性疼痛反应)和晚期阶段(炎症性疼痛反应)的基于古柯间二酸的化合物的设计。这种天然产物首先从植物物种角蒿(Incarvillea sinensis)中分离出来，角蒿在传统中医中以治疗风湿病和疼痛而闻名。有趣的是，发现分离的(-)-角蒿酯碱具有与吗啡相同水平的抗伤害感受性。

最近进行了研究(Chi,Y.et al.2005)，以确定二酯和二羧酸衍生物用于商业化目的的潜在线索。尽管缺乏靶标鉴定，但是设计、合成并在福尔马林诱导的小鼠模型中测试了针对早期和晚期疼痛的α和β-古柯间二酸二酯和二羧酸衍生物，以研究每种类似物在体内的作用。SAR研究的结果清楚地表明，单独的α-古柯间二酸在早期和晚期疼痛中均提供了最好的抗伤害感受剂。尽管苯环上的对羟基官能化稍微改善了晚期疼痛缓解，但它大幅减少了早期疼痛缓解。

如本文所述，α-2,4-二苯基-环丁烷-1,3-二羧酸单酯是FABP的可逆抑制剂。这些化合物与FABP结合并阻断内源性大麻素类在细胞内的递送，从而通过避免FAAH的降解来增加作为内源性大麻素的大麻素的内源性水平。增加的大麻素水平导致CB1途径的活化，导致抗伤害性疼痛缓解和炎症的减轻，这在福尔马林诱导的小鼠模型中示出(体内结果)。

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Claims

1.具有以下结构的化合物：

其中，

R₁₃为环烷基或芳基，

R₁₄为CF₃、环烷基或芳基；

其中当R₁或R₂中的一个为-C(＝O)OH，且R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁和R₁₂各自为H时，则R₁或R₂中的另一个不是-C(＝O)OR₁₃，其中R₁₃为1-萘或2-萘或-C(＝O)O-烷基-R₁₄，其中烷基为支链C₂烷基，R₁₄为苯基，

或其对映异构体或外消旋体；

或其药学上可接受的盐。

2.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：

其中，

R₁₃为芳基，

R₁₄为芳基；

或其对映异构体或外消旋体；

或其药学上可接受的盐。

3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中当R₁或R₂中的一个为-C(＝O)OH，且R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁和R₁₂各自为H时，则R₁或R₂中的另一个不是-C(＝O)OR₁₃，其中R₁₃为甲苯基、1-萘或2-萘、或-C(＝O)O-烷基-R₁₄，其中烷基为支链C₂烷基，R₁₄为苯基。

4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中当R₁或R₂中的一个为-C(＝O)OH，且R₁或R₂中的另一个为-C(＝O)OR₁₃，其中R₁₃为1-萘或2-萘时，则R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁和R₁₂中的一个不是-H；或

其中当R₁或R₂中的一个为-C(＝O)OH，且R₁或R₂中的另一个为-C(＝O)OR₁₃，其中R₁₃为1-萘或2-萘时，则R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁和R₁₂中的两个不是-H；或

其中当R₁或R₂中的一个为-C(＝O)OH，且R₁或R₂中的另一个为-C(＝O)OR₁₃，其中R₁₃为1-萘或2-萘时，则R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁和R₁₂中的四个不是-H。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，

其中，

R₁或R₂中的一个为-C(＝O)OR₁₃，

其中R₁₃为环烷基或芳基；

R₁或R₂中的另一个为-C(＝O)OH。

6.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，

其中，

R₁或R₂中的一个为-C(＝O)O-烷基-R₁₄，

其中R₁₄为CF₃、环烷基或芳基；

R₁或R₂中的另一个为-C(＝O)OH。

7.根据权利要求5或6所述的化合物，其中所述芳基为取代的芳基；其中所述芳基被卤素、-OH、杂芳基、C₂-C₆炔基、-O(烷基)、酰胺基、芳基或羟基芳基取代。

8.根据权利要求7所述的化合物，其中所述芳基被F、Cl、Br、-OH、I、-NHC(O)CH₃、三唑基、C₂炔基、苯基、邻羟基苯基或-OCH₃取代。

9.根据权利要求5或6所述的化合物，其中所述环烷基为取代的环烷基；其中，所述环烷基被苯基或稠合苯并基团取代。

10.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，

其中，

R₁或R₂中的一个为

R₁或R₂中的另一个为-C(＝O)OH；或

其中，

R₁或R₂中的一个为

R₁或R₂中的另一个为-C(＝O)OH；或

其中，

R₁或R₂中的一个为

R₁或R₂中的另一个为-C(＝O)OH。

11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁和R₁₂各自独立地为-H、-NO₂、卤素或-OR₁₅，

其中R₁₅为-H或C_1-10烷基。

12.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁和R₁₂中的一个不是-H。

13.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁和R₁₂中的两个不是-H；或其中R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁和R₁₂中的四个不是-H。

14.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R₃、R₄、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₁和R₁₂各自为-H；R₅和R₁₀各自为卤素或-OR₁₅，

其中R₁₅为-H、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、芳基或杂芳基；或

其中R₄、R₅、R₆、R₉、R₁₀和R₁₁各自为-H；R₃和R₁₂各自为-H、卤素或-OR₁₅；R₇和R₈各自为卤素或-OR₁₅，

其中R₃、R₄、R₇、R₈、R₉和R₁₂各自为-H；R₅、R₆、R₁₀和R₁₁各自为卤素或-OR₁₅，

15.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R₃、R₄、R₅、R₆、R₈、R₉、R₁₀和R₁₁各自为-H；R₇和R₁₂各自为NO₂。

16.根据权利要求1所述的化合物，

其中，

R₁₃为环烷基或芳基，

R₁₄为CF₃或芳基；

其中R₁₅为H或C_1-10烷基。

17.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：

或其对映异构体或外消旋体；

或其药学上可接受的盐。

18.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中所述化合物为(S,S)对映异构体。

19.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中所述化合物为(R,R)对映异构体。

20.一种药物组合物，其包含权利要求1-19中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。

21.权利要求1-19中任一项所述的化合物在制备用于抑制脂肪酸结合蛋白(FABP)活性的制剂中的用途。

22.根据权利要求20所述的组合物，其中所述组合物包含富含(S,S)对映异构体的对映异构体混合物或富含(R,R)对映异构体的对映异构体混合物。