JP2019510086A - α−トルキシル酸誘導体およびその医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
[ここで、
R1またはR2の一方は−C(=O)OHであり、R1またはR2の他方は−C(=O)OR13または−C(=O)O−アルキル−R14であり;
ここで、
R13はシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリ−ルであり、および、
R14はCF3、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;および、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は、それぞれ独立に、H、−OR15またはハロゲンであり、
ここでR15はH、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ここで、R1またはR2の一方が−C(=O)OHであり、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびR12がそれぞれHであるときには、R1またはR2の他方は、R13が、1−ナフタレンであるか、または2−ナフタレンであるか、またはアルキルが分岐したC2アルキルでありかつR14がフェニルである−C(=O)O−アルキル−R14である−C(=O)OR13以外である]。
[ここで、
R1またはR2の一方は−C(=O)OHであり、R1またはR2の他方は−C(=O)OR13または−C(=O)O−アルキル−R14であり;
ここで、
R13はシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリ−ルであり、および、
R14はCF3、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;および、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は、それぞれ独立に、H、−OR15またはハロゲンであり、
ここでR15はH、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ここで、R1またはR2の一方が−C(=O)OHであり、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびR12がそれぞれHであるときには、R1またはR2の他方は、R13が、1−ナフタレンであるか、または2−ナフタレンであるか、またはアルキルが分岐したC2アルキルでありかつR14がフェニルである−C(=O)O−アルキル−R14である−C(=O)OR13以外である]。
[ここで、
R1またはR2の一方は−C(=O)OHであり、R1またはR2の他方は−C(=O)OR13または−C(=O)O−アルキル−R14であり、
ここで、
R13はシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、および
R14はCF3、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;および、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は、それぞれ独立に、H、−OR15またはハロゲンであり、
ここで、R15はH、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ここで、R1またはR2の一方が−C(=O)OHであり、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびR12がそれぞれHであるときには、R1またはR2の他方は、R13が、1−ナフタレンであるか、または2−ナフタレンであるか、またはアルキルが分岐したC2アルキルでありかつR14がフェニルである−C(=O)O−アルキル−R14であ−C(=O)OR13以外である]。
R1またはR2の一方が−C(=O)OHであり、R1またはR2の他方が−C(=O)OR13または−C(=O)O−アルキル−R14であり、
ここで、R13はシクロアルキルまたはアリールであり、および、
R14はCF3またはアリールであり;および、
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は、それぞれ独立に、Hまたは−OR15であり、
ここでR15はHまたはC1-10アルキルである、
化合物、またはそのエナンチオマーもしくはラセミ体;または薬学的に許容されるその塩である。
R1またはR2の一方が−C(=O)OHであり、R1またはR2の他方が−C(=O)OR13または−C(=O)O−アルキル−R14であり、
ここで、R13はシクロアルキルまたはアリールであり、および、
R14はCF3、シクロヘテロアルキル、またはアリールであり;および、
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は、それぞれ独立に、Hまたは−OR15であり、
ここでR15はHまたはC1-10アルキルである、
化合物、またはそのエナンチオマーもしくはラセミ体;または薬学的に許容されるその塩である。
[ここで、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、およびR23は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、−NO2、−CN、−NHR24、−NR24R25、−SR27、−SO2R28、−OR29、−CO2R30、CF3、−アルキル−NR24R25、−アルキル−OR29、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり;
ここで、R24、R25、R26、R21、R27、R28、R29、およびR30は、それぞれ独立に、H、CF3、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである]。
[ここで、R31、R32、R33、R34およびR35は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、−NO2、−CN、−NHR24、−NR24R25、−SR27、−SO2R28、−OR29、−CO2R30、CF3、−アルキル−NR24R25、−アルキル−OR29、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり;
ここで、R24、R25、R26、R21、R27、R28、R29、およびR30は、それぞれ独立に、H、CF3、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである]。
[ここで、R31、R32、R33、R34およびR35は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、−NO2、−CN、−NHR24、−NR24R25、−SR27、−SO2R28、−OR29、−CO2R30、CF3、−アルキル−NR24R25、−アルキル−OR29、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり;
ここで、R24、R25、R26、R21、R27、R28、R29、およびR30は、それぞれ独立に、H、CF3、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである]。
[ここで、R31、R32、R34およびR35は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、−NO2、−CN、−NHR24、−NR24R25、−SR27、−SO2R28、−OR29、−CO2R30、CF3、−アルキル−NR24R25、−アルキル−OR29、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり;
ここで、R24、R25、R26、R21、R27、R28、R29、およびR30は、それぞれ独立に、H、CF3、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり;および
R33はハロまたは−OR29であり、ここでR29はHまたはC1−10アルキルである]。
[ここで、
R1またはR2の一方は−C(=O)OHであり、R1またはR2の他方は−C(=O)OR13または−C(=O)O−アルキル−R14であり;
ここで、
R13はシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリ−ルであり、および、
R14はCF3、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;および、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、または−OR15であり、
ここでR15はH、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリール、またはヘテロアリールである]。
材料および方法
有機合成の当業者は、本出願に含まれる一般手順および合成経路の変更が使用されて、さらなる誘導体および構造的に多様な化合物を生成させ得ることを理解する。適当な有機変換は、その内容が参照によりこれによって組み込まれる、March’s Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure(Wiley−Intersciene;6th edition,2007)に記載されている。
以前に記載されたとおりに(Kaczocha,M.et al.2012)、FABP5を精製および脱脂した。FABP5(30μg)、NBD−ステアリン酸(1μM)、および競合剤試験化合物を、30mM Tris−HCl、100mM NaCl緩衝剤(pH7.6)中でインキュベートした。競合剤は、アラキドン酸、BMS309403、ChemDiv libraryからの48試験化合物、化合物26および化合物49を含んだ。開始アッセイは、緩衝剤(30mM Tris−HCl緩衝剤)、陰性対照(緩衝剤およびNBD−ステアリン酸)、陽性対照(緩衝剤、NBD−ステアリン酸、FABP5)、および10μMで添加された可変試験化合物(アラキドン酸、または48試験化合物の1種)が入っている実験ウェルで実行した。次いで、高い阻害をもたらし、統計的に有意と判明している試験化合物を、10μMで蛍光アッセイに加え、三通りで試験して、それらの成功を検証した。最も有効な試験化合物およびBMS309403について、試験後に発見された化合物26およびγ−トルキシル酸1−ナフチルエステルと同様に、増加させる濃度(0.01〜50μM)で測定した。蛍光アッセイを、Microtest 96−ウェルアッセイプレート、Optilux(BD Biosciences、Franklin Lakes,NJ)のウェル中で試験し、蛍光強度の減少を、460nmおよび544nmの励起および発光波長にそれぞれ設定したFLUOstar OPTIMAスペクトロフルオロメータで測定した。最も有効な試験化合物について、IC50値をGraphPad Prismで計算した。GraphPad Prismは、等式Ki=IC50/(1+((NBD−ステアリン酸)/Kd))からのこれらの選ばれた競合剤のKiを決定するためにも使用した。FABP5についてのNBD−ステアリン酸のKdは、前もってNBD−ステアリン酸の増加する濃度でFABP5をインキュベートすることによって決定しておいた。GraphPad Prismでの1サイト結合分析は、FABP5についてのNBD−ステアリン酸のKdが、0.16μMであることを示した(Kaczocha,M.et al.2012)。
微分干渉コントラストおよび赤外画像システムを備えた正立顕微鏡(BX51WI、Olympus、Tokyo、日本国)を使用して、DRニューロンを可視化した。DRニューロンからの身体上の記録は、以下の組成:120Mグルコン酸カリウム、10mM KCl、10mM Na2−ホスホクレアチン、10mM HEPES、1mM MgCl2、1mM EGTA、2mM Na2−ATP、0.25mM Na−GTP、pH7.3(KOHで調整;重量オスモル濃度、280〜290 mOsmol/l)の内部液に基づくグルコン酸カリウムでバックフィルしたパス電極(3〜5mΩ)によって得た。記録はすべて、GABAA受容体アンタゴニストピクロトキシン(100μM)の存在下で行った。興奮性シナプス後電流(EPSC)を、ガラス刺激電極を介して送達されたシングルスクエア刺激(強度、1〜10V、持続期間、100〜200μ秒)で発生させた。EPSCは、Multiclamp 700B(Molecular Devices、Union City、CA、USA)を用いて増幅し、pClamp 10ソフトウェア(Molecular Devices)を使用して取得した。
EPSCの振幅は、それぞれのEPSCのピークでの2ミリ秒の期間中の平均電流を測定し、刺激前の5ミリ秒の時間枠中に決定されたベースライン電流から引き算することによって決定する。すべてのEPSC振幅を、薬物適用前の少なくとも10分間に記録された平均ベースライン振幅に対して正規化する。本文および図における結果を平均±SEMとして提示する。統計分析は、スチューデントの対応のあるt−検定を使用して行う。
野性型およびFABP5ノックダウンHeLa細胞でのAEA取込みアッセイは、記載されたとおりに(Kaczocha,M.et al.2012)正確に行う。
化合物またはFAAH阻害剤の存在下で[14C]AEAの加水分解を測定する酵素アッセイは、記載されたとおりに(Kaczocha,M.et al.2012)ラットFAAHを発現するHeLaホモジネートで行う。
PPARαおよびPPARγトランス活性化アッセイは、記載されたとおりに(Kaczocha,M.et al.2012)正確にHela細胞で行う。簡単には、細胞にPPARレポータ系をトランスフェクトし、GW7647、ロジグリタゾン、または化合物と6時間インキュベートし、続いて、記載されたとおりに(Kaczocha,M.et al.2012)ルミノメータを使用してルシフェラーゼおよびβ−ガラクトシダーゼ活量を測定する。
雄C57B16マウス(22〜30g、Taconic Farms)をすべての実験について使用する。動物を室温で群飼し、自由摂食様式で12:12時間の明暗周期で保った。動物は、試験前に1週間実験室に馴化する。すべての実験は、Stony Brook University Institutional Animal Care and Use Commiteeにより承認される。実験者は、それぞれの動物に対する処置条件に分からなくする。
1%λ−カラギーナン(20μl、滅菌生理食塩水中)を左後足の足底面中に、および生理食塩水の対照溶液を右後足中に27ゲージ針を使用して注射することによって、足浮腫を誘導する。足直径は、カラギーナン注射前および注射4時間後にデジタル電子キャリパ(Fisher)を使用して測定し、±0.01mmの位までの概数に表す。超音波、および可溶化のための穏やかな加熱を必要として、化合物20mg/kg、i.p.)をエタノール:エマルフォル:生理食塩水(1:1:18)に溶解させ、カラギーナンの注射45分前に投与する。エタノール:エマルフォル:生理食塩水(1:1:18)中カンナビノイド受容体アンタゴニスト、リモナバンおよびSR144528(3mg/kg、i.p.)をFABA阻害剤15分前に注射する。浮腫は、ベースラインを上回る4時間での足直径の変化として報告する。生理食塩水注射対側足の足直径の変化は、無視できる。熱痛覚過敏は、3.0の強度に設定したHargreaves足底面装置(Ugo Basile)を使用して後足の足底面に適用した放射熱の集束ビームから足を引くための待ち時間を測定する。それぞれのマウスについて、平均待ち時間は、少なくとも5分での間隔を空けた3回のテストからなった。マウスは試験室に30分間馴化する。カットオフ時間は、30秒に設定する。
マウスを、ホルマリン注射前に観察室(Plexiglasボックス、25cm×25cm×25cm)に30分間馴化する。その後、マウスは、27ゲージ針を使用しての右後足の足底面中へのホルマリン(生理食塩水中2.5%、20μl)の注射を受ける。動物を直ちに観察室に戻し入れ、防衛挙動(足を舐め、または噛んで過ごした時間)を60分間記録する。ホルマリン試験は、侵害受容器活性化を反映する第1段階(0〜5分)および炎症性疼痛反応を反映する第2段階(15〜45分)による2つの段階からなる。
挙動データは、ビヒクルおよび阻害剤処置群についての平均±S.E.M.として提示し、それぞれは、少なくとも6匹の動物からなる。ビヒクルと阻害剤群との間の統計的有意は、対のないt−検定、または一元配置分散分析(one−way ANOVA)、続いてのダンネットの事後分析を使用して決定する。すべての場合、p<0.05の差を有意とみなす。
分析方法
NMRスペクトルは、それぞれ、1H取得について700MHzおよび13C取得について175MHzで作動するBruker Ascend 700分光計、1Hおよび13C取得について500MHzおよび125MHzで作動するBruker 500 Advance 分光計のいずれか、1H、13C、および19Fについて、それぞれ、400MHz、100MHz、および376MHzで作動するBruker 400 Nanobay分光計で記録した。化学シフトは、残留プロトン溶媒ピーク(1H:CDCl3、δ7.26;(CD3)2SO、δ2.50;CD3OD、δ3.31;CD3CN、δ1.94)、溶媒13Cシグナル(CDCl3、δ77.16;(CD3)2SO、δ39.52;CD3OD、δ49.00)を基準にした。シグナルは、ppm単位、およびs=一重項、br=ブロード、d=二重項、t=三重項、q=四重項、m=多重項として識別した多重度;Hz単位でのカップリング定数;積分で列挙する。高分解能質量スペクトルは、Urbana−Champaignにあるイリノイ大学でのMass Spectrometry Servicesで行い、Waters Q−TOF Ultima ESI質量分光計を使用して得た。減圧下での濃縮は、適切な圧力で25〜30℃でのロータリエバポレーションにより行った。
空気−および水分非感受性反応のすべてを周囲雰囲気下で行い、磁気的に撹拌し、250μm厚さシリカゲル60 F254プレートでプレコートされたAgela Technologies TLCプレートを使用して薄層クロマトグラフィー(TLC)によりモニターし、UV光下での蛍光クエンチングにより可視化した。フラッシュクロマトグラフィーは、0.3〜0.5バール圧で溶出液の強制流を使用してSiliaFlash(登録商標)シリカゲル40〜63μm60Å粒子サイズ上で行った。空気−および水分感受性操作のすべては、窒素の雰囲気下での標準シュレンクおよびグローブボックス技術を含めて、オーブン乾燥ガラス製品を使用して行った。ジエチルエーテルおよびTHFを、深紫色のナトリウムベンゾフェノンケチルから蒸留した。塩化メチレン、クロロホルムおよびアセトニトリルをCaH2上で乾燥させ、蒸留した。塩化メチレンは、3回の凍結−ポンプ−解凍サイクルによって脱気した。他の化学薬品はすべて、受け入れたまま使用した。すべての重水素化溶媒は、Cambridge Isotope Laboratoriesから購入した。
α−2,4−ジフェニルシクロブテン−1,3−ジカルボン酸(1a)
E−ケイ皮酸(1g、6,7mmol)をパイレックス(商標登録)皿に入れ、周期的に振とうしながら350nmおよび280nW/cm2の強度で光に5日間曝露した。このプロセスを固体状態で行い、1H NMRによりモニターした。光反応の完了後、白色固体をジエチルエーテル(20mL)で洗浄して、α−トルキシル酸を得た。
白色固体; 1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ 3.74 - 3.79 (m, 8 H), 4.42 (dd, J = 10.1, 7.6 Hz, 2 H), 7.20 - 7.24 (m, 2 H), 7.25 - 7.28 (m, 2 H), 11.90 (s, 2 H). 13C NMR (175 MHz, DMSO-d6) δ 36.0, 44.6, 55.4, 110.5, 120.1, 127.1, 127.5, 127.9, 157.2, 173.4.
α−2,4−ビス(2−クロロフェニル)シクロブテン−1,3−ジカルボン酸(1c)
白色固体;1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ 3.89 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 4.63 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 7.08 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 2 H), 7.12 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 7.19 - 7.24 (m, 2 H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 12.58 (s, 2 H).
α−2,4−ビス(2,6−ジクロロフェニル)シクロブテン−1,3−ジカルボン酸(1d)
白色固体; mp (測定準備中); 1H NMR (700 MHz, dmso-d6) δ 3.90 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 4.64 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 7.06 - 7.06 (m, 4 H), 7.20 - 7.25 (m, 2 H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 12.59 (s, 2 H).
α−2,4−ビス(2−ブロモフェニル)シクロブテン−1,3−ジカルボン酸(1e)
白色固体; mp; 1H NMR (700 MHz, dmso-d6) 3.86 (dd, J = 4.0, 2.4 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 6.99 - 7.04 (m, 2 H), 7.16 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 2 H), 7.40 (d, J = 7.7 Hz, 2 H), 12.58 (s, 2 H); 13C NMR (175 MHz, dmso-d6) δ 42.6,43.9, 124.7, 127.1, 128.5, 129.1, 132.3, 137.8, 173.6; HRMS (ESI) m/z: C18H15Br2O4H+の計算値, 451.9259, 実測値, 451.9261; (Δ = 0.44 ppm)
ベンジルα−2,4−ジフェニルシクロブタン−1,3−ジカルボキシレート(3a)およびジベンジルα−2,4−ジフェニルシクロブタン−1,3−ジカルボキシレート(5a)。
3a, 白色固体; 61%収率; 1H NMR (300 MHz, アセトン-d6) δ 7.50 - 7.19 (m, 13H), 7.05 (s, 2H), 4.83 (d, J = 12.3 Hz, 1 H), 4.66 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.55 - 4.41 (m, 2 H), 4.10 - 3.96 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, アセトン-d6) δ 172.20, 171.56, 139.37, 139.32, 135.97, 128.32, 128.27, 128.21, 128.08, 127.85, 127.75, 127.64, 126.95, 126.81, 65.92, 46.69, 46.23, 41.76, 41.47.
5a, 白色固体; 13%収率; 1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) δ 3.99 - 4.17 (m, 2 H), 4.52 (dd, J = 10.38, 7.32 Hz, 2 H), 4.64 (d, J = 12.21 Hz, 2 H), 4.81 (d, J = 12.51 Hz, 2 H), 6.98 - 7.08 (m, 4 H), 7.23 - 7.30 (m, 7 H), 7.30 - 7.36 (m, 4 H), 7.36 - 7.45 (m, 4 H); 13C NMR (126 MHz, アセトン-d6) δ42.6, 47.5, 66.9, 128.0, 128.7, 128.8, 129.1, 129.2, 129.3, 136.9, 140.1, 172.3; HRMS (ESI) m/z C32H28O4H+の計算値: 477.206, 実測値 477.2059 (Δ = 0.34 ppm)
同様に、α−2,4−ジフェニルシクロブテン−1,3−ジカルボン酸(1a)から出発して、他のモノエステル3b〜3rおよびジエステル5b〜5eを合成し、特徴付けした。
3b, 白色固体; 40%収率; mp 99-102℃; 1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) δ 3.78 (s, 3 H), 3.93 - 4.07 (m, 2 H), 4.40 - 4.50 (m, 2 H), 4.58 (d, J = 11.9 Hz, 1 H), 4.74 (d, J = 11.9 Hz, 1 H), 6.79 - 6.87 (m, 2 H), 6.93 - 7.03 (m, 2 H), 7.21 - 7.39 (m, 8 H), 7.41 (d, J = 7.32 Hz, 2 H); 13C NMR (126 MHz, アセトン-d6) δ 42.4, 42.7, 47.1, 47.6, 55.6, 66.7, 114.6, 127.7, 127.8, 128.6, 128.7, 129.1, 129.2, 130.9, 140.3, 160.6, 172.5, 173.1; HRMS (ESI) m/z C26H24O5H+の計算値: 434.1962, 実測値 434.1964 (Δ = 0.42 ppm).
5b, 白色固体; 12%収率; mp 145-148℃; 1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) δ 3.78 (s, 6 H), 3.97 - 4.08 (m, 2 H), 4.47 (dd, J = 10.38, 7.32 Hz, 2 H), 4.56 (d, J = 12.2 Hz, 2 H), 4.73 (d, J = 12.2 Hz, 2 H), 6.78 - 6.86 (m, 4 H), 6.93 - 7.01 (m, 4 H), 7.23 - 7.30 (m, 2 H), 7.30 - 7.40 (m, 8 H); 13C NMR (126 MHz, アセトン-d6) δ 42.5, 47.5, 55.6, 66.7, 114.6, 127.9, 128.6, 129.3, 130.9, 140.1, 160.6, 172.3; HRMS (ESI) m/z C26H24O5H+の計算値: 554.2536, 実測値 544.2537 (Δ = 0.2 ppm)
3c: 白色固体; 34%収率; mp 145-148℃; 1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) δ 4.03 (dd, J = 10.38, 7.32 Hz, 2 H), 4.35 - 4.58 (m, 2 H), 4.68 (d, J = 12.21 Hz, 1 H), 4.80 (d, J = 12.21 Hz, 1 H), 6.93 - 7.14 (m, 4 H), 7.21 - 7.45 (m, 10 H), 10.63 (br. s., 1 H); 13C NMR (126 MHz, アセトン-d6) δ 42.4, 42.7, 47.2, 47.6, 66.1, 115.8, 116.0, 127.8, 127.9, 128.6, 128.7, 129.2, 129.3, 131.2, 131.3, 133.1, 140.2, 140.3, 162.4, 164.3, 172.4, 173.0; HRMS (ESI) m/z C25H21FO4 (M+H)+の計算値: 405.1497, 実測値 405.1502 (Δ = 1.3 ppm).
5c: 白色固体; 15%収率; mp 103-105℃; 1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) δ 4.06 (dd, J = 10.53, 7.48 Hz, 2 H), 4.51 (dd, J = 10.38, 7.32 Hz, 2 H), 4.66 (d, J = 12.36 Hz, 2 H), 4.78 (d, J = 12.36 Hz, 2 H), 6.93 - 7.17 (m, 8 H), 7.20 - 7.44 (m, 10 H); 13C NMR (126 MHz, アセトン-d6) δ 42.5, 47.4, 66.1, 115.8, 116.0, 128.0, 128.6, 129.3, 131.3, 131.3, 133.1, 133.1, 140.0, 162.4, 164.3, 172.2; HRMS (ESI) m/z C32H26F2O4H+の計算値: 513.1872, 実測値 513.1882 (Δ = 2.0 ppm).
白色固体;44%収率; mp 175-177℃; 1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) δ 3.92 - 4.11 (m, 2 H), 4.40 - 4.57 (m, 2 H), 4.69 (d, J = 12.66 Hz, 1 H), 4.78 (d, J = 12.66 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 8.54 Hz, 2 H), 7.20-7.29 (m, 2 H), 7.32 (t, J = 7.48 Hz, 4 H), 7.35 - 7.40 (m, 2 H), 7.40-7.49 (m, 4 H); 13C NMR (126 MHz, アセトン-d6) δ 42.4, 42.7, 47.2, 47.5, 66.0, 122.3, 127.8, 127.9, 128.6, 128.7, 129.2, 129.3, 131.0, 132.3, 136.4, 140.2, 140.3, 172.4, 173.1; HRMS (ESI) m/z C25H21BrO4H+の計算値: 465.0696, 実測値 465.0697 (Δ = 0.27 ppm).
白色固体; 21%収率; 1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) δ 0.91 - 1.10 (m, 4 H), 1.16 - 1.31 (m, 4 H), 1.38 - 1.55 (m, 2 H), 3.17 (tt, J = 11.71, 2.33 Hz, 4 H), 3.58 (d, J = 6.41 Hz, 4 H), 3.67 - 3.81 (m, 4 H), 3.90 - 4.08 (m, 2 H), 4.48 (dd, J = 10.38, 7.32 Hz, 2 H), 7.19 - 7.31 (m, 2 H), 7.31 - 7.46 (m, 8 H); 13C NMR (126 MHz, アセトン-d6) δ 35.2, 42.5, 47.7, 67.8, 67.8, 69.4, 127.9, 128.7, 129.3, 140.3, 172.3; HRMS (ESI) m/z C30H36O6H+の計算値: 493.2585, 実測値 493.2591 (Δ = 1.24 ppm).
白色固体; 21%収率; mp 195-196℃; 1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) δ 3.81 (dt, J = 11.67, 10.49 Hz, 2 H), 4.39 (t, J = 10.07 Hz, 1 H), 4.68 (t, J = 10.68 Hz, 1 H), 5.99 (dd, J = 8.09, 1.07 Hz, 1 H), 7.11 - 7.19 (m, 3 H), 7.20 - 7.28 (m, 2 H), 7.28 - 7.40 (m, 11 H), 7.40 - 7.46 (m, 2 H); 13C NMR (126 MHz, アセトン-d6) δ 42.3, 45.4, 46.8, 47.0, 123.4, 127.1, 127.4, 128.1, 128.4, 129.2, 129.3, 129.6, 129.8, 131.3, 135.8, 138.5, 139.2, 143.2, 148.7, 170.6, 172.9; HRMS (ESI) m/z C30H24O4H+の計算値: 449.1747, 実測値 449.1754 (Δ = 1.55 ppm).
白色固体; 1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) δ 4.14 (dd, J = 10.8, 7.2 Hz, 1 H), 4.29 - 4.35 (m, 1 H), 4.61 (dd, J = 10.8, 7.2 Hz, 1 H), 4.67 (dd, J = 10.8, 7.2 Hz, 1 H), 6.53 (t, J = 1.9 Hz, 1 H), 6.55 - 6.57 (m, 1 H), 7.29 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.36 - 7.41 (m, 4 H), 7.44 - 7.55 (m, 9 H), 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 2 H).
白色固体; 1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) δ4.45 (dd, J = 10.8, 7.3 Hz, 2 H), 4.81 (dd, J = 10.6, 7.4 Hz, 2 H), 6.53 (m, 2 H), 6.54 - 6.58 (m, 2 H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.39 (m, 4 H), 7.43 - 7.55 (m, 14 H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 4 H).
2’−TIPSO−ビフェニル−2−イルα−2,4−ジフェニルシクロブタン−1,3−ジカルボキシレート(3j−i)を3aと同様に作製した。この粗生成物を、溶出液として、酢酸エチル/ヘキサン(30%〜50%)を使用してシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体(59%収率)として3j−iを得た。3j−iのTIPS保護基をTHF中TBAFにより除去して、白色固体(168mg、99%)として所望の生成物3jを得た。融点:55.0〜57.0℃。1H NMR (500 MHz, アセトン) δ 10.67 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.26 (ddddd, J = 17.1, 15.4, 9.2, 6.6, 2.8 Hz, 12H), 7.11 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 1H), 6.15 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 10.5, 6.8 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 10.4, 7.3 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 10.5, 6.9 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 10.5, 7.3 Hz, 1H). HRMS (ESI) m/z: C30H25O5H+の計算値, 465.1697, 実測値, 465.1699 (Δ = 0.43 ppm).
白色固体; 70%収率; mp 191-193℃; 1H NMR (700 MHz, アセトン-d6) δ 4.14 (dd, J = 10.7, 7.3 Hz, 1 H), 4.38 (dd, J = 10.7, 7.1 Hz, 1 H), 4.60 (dd, J = 10.7, 7.1 Hz, 1 H), 4.68 (dd, J = 10.7, 7.3 Hz, 1 H), 6.03 (s, 1 H), 7.27 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.41 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.48 (dt, J = 15.1, 9.8 Hz, 4 H), 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 10.75 (s, 1 H); 13C NMR (175 MHz, アセトン-d6) δ 171.9, 169.2, 145.9, 139.1, 138.8, 130.9, 130.7, 129.8, 129.0, 128.8, 127.8, 127.5, 127.0, 126.3, 125.0, 46.5, 45.9, 42.0, 41.2; HRMS (ESI) m/z C24H18Cl3O4H+の計算値: 475.0265; 実測値, 475.0264 (Δ = 0.21 ppm).
白色固体; 61%収率; mp 192-193℃; 1H NMR (700 MHz, クロロホルム-d) δ 0.80 (qd, J = 12.8, 3.7 Hz, 1 H), 1.22 - 1.39 (m, 2 H), 1.47 - 1.59 (m, 2 H), 1.64 - 1.76 (m, 2 H), 1.90 (d, J = 13.4 Hz, 1 H), 2.57 (td, J = 12.3, 3.6 Hz, 1 H), 3.65 (ddd, J = 19.6, 9.9, 6.1 Hz, 2 H), 3.96 (dd, J = 10.0, 8.0 Hz, 1 H), 4.24 - 4.32 (m, 1 H), 4.69 (td, J = 10.8, 4.2 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 6.9 Hz, 2 H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.15 (d, J = 7.1 Hz, 2 H), 7.20 - 7.29 (m, 7 H), 7.31 (dd, J = 15.5, 8.0 Hz, 2 H), 10.64 (s, 1H). 13C NMR (175 MHz, クロロホルム-d) δ 24.7, 25.8, 31.4, 33.7, 40.6, 42.3, 46.1, 47.3, 49.9, 76.9, 126.7, 126.8, 127.1, 127.3, 127.6, 128.5, 128.6, 138.6, 139.2, 143.2, 171.0, 177.7; HRMS (ESI) m/z: C30H31O4H+の計算値: 455.2217; 実測値, 455.2221 (Δ 0.81 ppm).
白色固体; 34%収率; 1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) δ 2.05 (dt, J = 4.35, 2.25 Hz, 1 H), 2.10 (dd, J = 17.09, 2.44 Hz, 1 H), 2.74 (dd, J = 16.94, 2.59 Hz, 1 H), 2.87 (dd, J = 16.94, 6.26 Hz, 1 H), 3.11 (dd, J = 17.09, 6.41 Hz, 1 H), 3.90 (dd, J = 10.68, 6.71 Hz, 1 H), 3.97 - 4.07 (m, 1 H), 4.36 - 4.48 (m, 2 H), 5.14 - 5.21 (m, 1 H), 7.05 - 7.18 (m, 4 H), 7.19 - 7.25 (m, 1 H), 7.27 - 7.37 (m, 7 H), 7.40 (d, J = 7.32 Hz, 2 H); 13C NMR (126 MHz, アセトン-d6) δ 39.8, 40.0, 42.3, 42.6, 46.9, 47.5, 76.0, 125.3, 125.5, 127.3, 127.4, 127.7, 127.9, 128.7, 128.7, 129.1, 129.2, 140.1, 140.4, 141.4, 173.1; HRMS (ESI) m/z C27H24O4H+の計算値: 413.1747, 実測値 413.1749 (Δ 0.43 ppm).
白色固体; 39%収率; 1H NMR (700 MHz, アセトン-d6) δ 4.06 (t, J = 10.4 Hz, 1 H), 4.38 (t, J = 10.4 Hz, 1 H), 4.64 (t, J = 10.4 Hz, 1 H), 4.92 (t, J = 10.4 Hz, 1 H), 6.41 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.37 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.52 - 7.43 (m, 7 H), 7.60 (dd, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.3, 4.3 Hz, 4 H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 8.41 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 8.94 (dd, J = 4.3, 1.5 Hz, 1 H), 10.75 (s, 1 H).
6−アセトアミドナフト−1−イルα−2,4−ジフェニルシクロブタン−1,3−ジカルボキシレート(3o)
1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) δ 2.13 (s, 3 H), 4.15 (dd, J = 10.1, 7.4 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 10.7, 7.2 Hz, 1 H), 4.68(dd, J = 10.7, 7.2 Hz, 1 H), 6.33 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J = 14.9, 7.3 Hz, 2 H), 7.36 - 7.44 (m, 4 H), 7.47 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.55 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.62 (t, J = 9.0 Hz, 3 H), 8.37 (s, 1 H), 9.34 (s, 1 H).
白色固体; 44%収率; mp 220-221℃; 1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) δ 4.06 (s, 1H), 4.11 (dd, J = 10.7, 7.2 Hz, 1 H), 4.53 (dd, J = 10.7, 7.2 Hz, 1 H), 4.64 (dd, J = 10.7, 7.2 Hz, 1 H), 4.68 (dd, J = 10.7, 7.2 Hz, 1 H), 6.48 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.26 (m, 3 H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.42 (m, 4 H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.67 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 10.70 (s, 1 H). 13C NMR (176 MHz, アセトン-d6) δ 41.61, 42.11, 46.41, 46.77, 80.96, 83.68, 118.80, 119.77, 122.72, 123.45, 125.70, 126.49, 126.72, 126.92, 127.46, 127.85, 128.26, 128.27, 128.80, 131.41, 134.15, 139.18, 139.47, 147.18, 170.69, 172.12.
白色固体; 35%収率; mp 180-181℃; 1H NMR (700 MHz, クロロホルム-d) δ 3.85 (t, J = 6.7 Hz, 1 H), 4.00 (ddd, J = 18.4, 10.8, 7.4 Hz, 2 H), 4.08 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.37 (dd, J = 10.8, 6.6 Hz, 1 H), 4.47 (dd, J = 10.8, 7.4 Hz, 1 H), 7.25-7.39 (m, 12 H), 7.40-7.48 (m, 4 H), 7.80 (d, J = 7.5 Hz, 2 H); 13C NMR (700 MHz, クロロホルム-d) δ 41.6, 41.8, 46.3, 46.7, 47.2, 66.6, 120.1, 125.0, 125.1, 127.2, 127.4, 127.5, 128.6, 128.7, 138.3, 138.4, 141.3, 141.4, 143.6, 144.1, 171.9, 177.2. HRMS (ESI) m/z: C32H27O4H+の計算値: 475.1904; 実測値, 475.1907 (Δ = 0.63 ppm).
白色固体, 51%収率; 1H NMR (300 MHz, アセトン-d6) δ 7.55 - 7.16 (m, 10H), 4.64 - 4.29 (m, 3H), 4.22 - 3.98 (m, 3H); 13C NMR (101 MHz, アセトン) δ 172.00, 170.31, 138.93, 138.72, 128.35, 128.24, 127.69, 127.46, 127.02, 126.94, 124.64, 121.89, 60.44, 60.08, 59.71, 59.36, 46.24, 46.00, 41.71, 41.36.
白色固体; 68%収率; 1H NMR (300 MHz, アセトン-d6): δ 0.88 (m, 1H), 1.22 (m, 5H), 1.42 (bs, 2H), 1.60 (m, 2H), 3.90-4.05 (m, 2H), 4.45 (m, 3H), 7.24-7.44 (m, 10 H); 13C NMR (100 MHz, アセトン-d6) δ 23.207, 23.262, 25.081, 30.756, 31.188, 41.501, 41.660, 46.174, 46.789, 72.035, 126.753, 126.776, 127.756, 128.161, 128.184, 139.442, 139.573, 170.866, 172.183; HRMS (ESI) m/z C24H27O4H+の計算値: 379.1909, 実測値 379.1909 (Δ 0 ppm).
白色固体; 26%収率; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.55 - 0.77 (m, 13 H) 0.82 - 1.05 (m, 18 H) 3.75 (s, 3 H) 3.70 (s, 3 H) 3.96 (dd, J=10.34, 7.36 Hz, 1 H) 4.26 (dd, J=10.24, 7.26 Hz, 1 H) 4.37 - 4.61 (m, 2 H) 6.40 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 6.63 - 6.76 (m, 1 H) 6.76 - 6.95 (m, 5 H) 7.14 - 7.46 (m, 4 H) 7.59 (d, J=8.01 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=8.01 Hz, 1 H).
1−ナフチル α−2,4−ジ(3−メトキシ−4−ヒドロキシ)シクロブタン−1,3−ジカルボキシレート(4a)。
白色固体; 35%収率; mp 183.5-185.0℃. 1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) δ 3.90 (s, 1 H), 4.16 - 4.21 (dd, J = 8.00, 10.50 Hz, 1 H), 4.46 - 4.49 (dd, J = 8.00, 10.50 Hz, 1 H), 4.85 - 4.88 (dd, J = 8.00, 10.50 Hz, 1 H), 4.85 - 4.88 (dd, J = 8.00, 10.50 Hz, 1 H), 4.91 - 4.95 (dd, J = 8.00, 10.50 Hz, 1 H), 6.45 - 6.49 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.01 - 7.04 (m, 2 H), 7.07 - 7.12 (m, 2 H), 7.28 - 7.31 (td, J = 4.45, 24 Hz, 1 H), 7.33 - 7.36 (t, J = 7.70 Hz, 1 H), 7.39 - 7.41(m, 3H), 7.47 - 7.52 (m, 2 H), 7.54 - 7.56 (d, J = 7.00 Hz, 1 H), 7.72 - 7.74 (d, J = 8.00 Hz, 1 H), 7.88 - 7.89 (d, J = 8.00 Hz, 1 H). 13C NMR (125 MHz, クロロホルム-d) δ 37.33, 37.62, 44.32, 45.46, 55.12, 55.49, 110.32, 110.48, 117.59, 120.74, 125.30, 134.41, 146.62, 157.55, 157.78, 171.30, 177.82. HRMS (ESI) m/z: C30H27O6H+の計算値, 483.1802; 実測値, 483.1807 (Δ = 1.03 ppm).
白色固体; 38%収率; mp 189.0-190.0℃. 1H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ 4.37 (s, 1 H). 4.68 (s, 1 H), 4.89 (s, 1 H), 5.04 (s, 1 H), 7.79 (m, 15 H), 13.23 (s, 1 H). 13C NMR (125 MHz, dmso-d6) δ 40.3, 40.7, 42.2, 43.0, 118.1, 121.3, 124.5, 125.7, 126.4, 128.0, 129.6, 132.2, 132.4, 133.0, 146.3, 148.9, 171.1, 173.6.
白色固体; 64%収率; mp 169-170℃; 1H NMR (300 MHz, アセトン-d6) δ 0.24 (s, 6H), 0.27 (s, 6H), 1.01 (s, 9H), 1.04 (s, 9H), 4.04 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.60 (m, 2H), 6.50 (d, J= 7.50 Hz, 1H), 6.64 (m, 4H), 7.30 (m, 8H), 7.74 (d, J = 8.19 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 8.19 Hz, 1 H); 13C NMR (100 MHz, アセトン-d6) δ -5.2, -5.1, 17.9, 17.9, 25.2, 40.9, 41.4, 46.9, 47.1, 117.9, 119.7, 120.1, 121.4, 125.2, 125.7, 126.2, 126.3, 127.7, 129.0, 129.4, 132.0, 132.2, 134.5, 146.8, 154.7, 155.1, 170.7, 172.2.
1−ナフチル α−2,4−ジ(4−tertブチルジメチルシロキシフェニル)シクロブタン−1,3−ジカルボキシレート(4d)。
白色固体; 48 %収率; mp 163.0-165.0℃. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.72 (td, J = 12.8, 3.4 Hz, 1 H), 1.27 (ddd, J = 40.6, 20.3, 8.1 Hz, 2 H), 1.39 - 1.56 (m, 2 H), 1.66 (t, J = 13.7 Hz, 2 H), 1.82 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 2.51 - 2.40 (m, 1 H), 3.60 (s, 3 H), 3.67 (s, 4 H), 3.81 (dd, J = 10.5, 6.2 Hz, 1 H), 3.85 - 3.93 (m, 1 H), 4.39 - 4.29 (m, 1 H), 4.69 (dd, J = 10.7, 6.6 Hz, 1 H), 6.71 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.82 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.87 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 6.94 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J = 16.6, 7.2 Hz, 3 H), 7.13 - 7.24 (m, 5 H). 13C NMR (125 MHz, クロロホルム-d) δ 24.7, 25.8, 31.4, 37.2, 44.5, 45.8, 54.9, 55.2, 76.0, 110.0, 110.1, 120.2, 126.4, 127.5, 128.0, 143.2, 157.3, 171.6, 178.5. HRMS (ESI) m/z: C32H35O6H+の計算値, 515.2428, 実測値, 515.2434 (Δ = 1.2 ppm).
白色固体; 30%収率; 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ1.32 - 1.6 (m, 4 H), 1.80 (d, J = 12.7 Hz, 1 H), 1.85 - 2.02 (m, 2 H), 2.15 - 2.33 (m, 1 H), 2.64 - 2.81 (m, 1 H), 3.52 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.50 - 3.77 (m, 2 H), 4.48 (dd, J = 16.4, 9.8 Hz, 1 H), 4.75 - 4.89 (m, 1 H), 5.16 (dt, J = 17.2, 7.6 Hz, 1 H), 6.78 - 6.96 (m, 2 H), 6.99 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.02 - 7.11 (m, 3 H), 7.13 - 7.31 (m, 7 H). 13C NMR (125 MHz, クロロホルム-d) δ 24.9, 25.9, 32.2, 41.5, 49.7, 49.9, 126.2, 126.6, 127.5, 127.7, 128.0, 128.5, 129.7, 134.7, 143.0, 171.0. HRMS (ESI) m/z: C30H29Cl2O4H+の計算値, 523.1437, 実測値, 523.1443 (Δ = 0.10 ppm).
白色固体; 30%収率; mp 209.0-201.5℃. 1H NMR (700 MHz, クロロホルム-d) δ1.40 (dd, J = 14.4, 11.3 Hz, 1 H), 1.44 - 1.61 (m, 3 H), 1.79 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 1.88 (d, J = 10.1 Hz, 1 H), 1.97 (d, J = 13.4 Hz, 1 H), 2.18 - 2.26 (m, 1 H), 2.76 (td, J = 12.1, 3.6 Hz, 1 H), 4.45 - 4.52 (m, 1 H), 4.70 - 4.78 (m, 1 H), 5.04 (dd, J = 11.6, 9.3 Hz, 1 H), 5.21 (td, J = 10.4, 4.2 Hz, 1 H), 5.27 (dd, J = 11.8, 8.1 Hz, 1 H), 6.95 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.99 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.12 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.20 (t, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.30 - 7.25 (m, 5 H). 13C NMR (175 MHz, クロロホルム-d) δ 25.0, 25.9, 32.1, 42.3, 49.8, 76.7, 126.6, 127.8, 128.1, 128.5, 129.0, 134.1, 134.3, 143.3, 171.5, 177.5. HRMS (ESI) m/z: C30H27Cl4O4H+の計算値, 591.0658, 実測値, 591.0661 (Δ = 0.50 ppm).
白色固体; 29%収率; mp 136.0-138.0℃; 1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) δ 1.33 - 1.44 (m, 1 H), 1.44 - 1.54 (m, 2 H), 1.62 (dd, J = 12.9, 3.1 Hz, 1 H), 1.76 (d, J = 12.9 Hz, 1 H), 1.86 (dd, J = 28.6, 11.6 Hz, 2 H), 2.09 (s, 1 H), 2.16 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 2.71 (td, J = 12.2, 3.6 Hz, 1 H), 3.61 (dd, J = 10.1, 7.5 Hz, 1 H), 3.74 (dd, J = 10.0, 7.6 Hz, 1 H), 4.44 - 4.54 (m, 1 H), 4.82 (dd, J = 9.6, 7.7 Hz, 1 H), 5.10 (td, J = 10.2, 4.0 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J = 12.9, 7.1 Hz, 3 H), 7.11 (dt, J = 15.3, 7.4 Hz, 4 H), 7.21 (d, J = 3.9 Hz, 4 H), 7.34 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1 H). 13C NMR (125 MHz, アセトン-d6) δ 25.4, 26.5, 32.9, 34.7, 43.4, 50.4, 76.9, 125.7, 125.9, 127.2, 127.9, 128.4, 129.1, 139.0, 144.1, 171.9, 173.2, HRMS (ESI) m/z: C30H29Br2O4H+の計算値, 611.0427, 実測値, 611.0424 (Δ = 0.49 ppm).
白色固体; 36%収率; mp 200.0-202.0℃; 1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) δ 1.35 - 1.45 (m, 1 H), 1.49 (dd, J = 21.7, 11.8 Hz, 2 H), 1.64 (dd, J = 12.9, 2.9 Hz, 1 H), 1.77 (d, J = 12.9 Hz, 1 H), 1.86 (dd, J = 25.5, 11.5 Hz, 2 H), 1.96 (s, 1 H), 2.70 (td, J = 12.2, 3.4 Hz, 1 H), 3.73 (dd, J = 10.4, 6.0 Hz, 1 H), 3.92 (t, J = 9.6 Hz, 1 H), 4.76 (t, J = 9.4 Hz, 1 H), 4.85 (dd, J = 10.0, 6.0 Hz, 1 H), 5.01 - 5.13 (m, 1 H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.20 (d, J = 4.1 Hz, 4 H), 7.34 - 7.25 (m, 2 H), 7.37 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.52 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1 H). 13C NMR (125 MHz, アセトン-d6) δ 25.4, 26.5, 32.8, 34.4, 40.9, 50.5, 77.3, 125.2, 125.5, 127.2, 128.5, 128.8, 129.1, 130.1, 130.2, 134.0, 144.0, 149.7, 151.0, 171.4, HRMS (ESI-TOF) (m/z): C30H29N2O8H+の計算値, 545.1918, 実測値, 545.1921 (Δ = 0.55 ppm).
白色固体; 70%収率; mp 160.0-162.0℃; 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 3.76 (d, J = 11.6 Hz, 4 H), 3.80 (s, 3 H), 3.96 (dd, J = 10.6, 8.0 Hz, 1 H), 4.06 (dd, J = 10.4, 7.8 Hz, 1 H), 4.17 - 4.10 (m, 2 H), 4.66 (dd, J = 10.5, 7.1 Hz, 1 H), 4.72 (dd, J = 10.4, 7.8 Hz, 1 H), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.00 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 7.24 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.36 - 7.27 (m, 5 H), 7.41 (t, J = 6.9 Hz, 3 H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 2 H). 13C NMR (125 MHz, クロロホルム-d) δ 37.1, 37.7, 44.6, 46.9, 55.2, 55.3, 66.4, 110.1, 110.3, 120.0, 125.1, 127.1, 127.7, 141.2, 141.3144.0, 144.4, 157.5, 157.6, 172.6, 178.6. HRMS (ESI) m/z: C34H31O6H+の計算値, 538.2208; 実測値, 538.2228 (Δ = 3.72 ppm).
白色固体; 55%収率; mp 186.5-187.5℃. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 4.01 (dd, J = 9.7, 7.0 Hz, 1 H), 4.10 - 4.20 (m, 1 H), 4.23 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.38 (p, J = 10.6 Hz, 2 H), 4.60 - 4.70 (m, 1 H), 4.70 - 4.82 (m, 1 H), 7.04 - 7.20 (m, 4 H), 7.26 (dt, J = 24.3, 8.7 Hz, 4 H), 7.34 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.37 - 7.46 (m, 3H), 7.62 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.87 (dd, J = 7.1, 3.2 Hz, 2 H), 12.74 (s, 1 H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6,) δ 41.2, 41.6, 42.5, 46.2, 66.2, 120.2, 125.2, 133.5, 140.7, 143.4, 143.6, 172.1, 173.7. HRMS (ESI) m/z: C32H25Cl2O4H+の計算値, 543.1124, 実測値, 543.1123 (Δ = 0.18 ppm).
Kiの決定は、DAUDAまたはNBD−ステアリン酸置換アッセイから導出した(表1参照)。
FABPは、加水分解のために、内在性カンナビノイドおよび関連N−アシルエタノールアミンを細胞内サイト、例えば、FAAHにシャトルする細胞内担体であること(Kaczocha,M.et al.2209;Kaczocha,M.et al.2012)が以前に示された。FABPの薬理学的または遺伝子的阻害は、細胞中のAEA異化を減少させ、内在性カンナビノイド不活性化におけるこれらのタンパク質としての不可欠な役割が確認される。したがって、本FABP阻害剤が、細胞中のFABP−介在AEA取込みを減少させるかどうか調べる。
カンナビノイド受容体アゴニストと同様に、内在性カンナビノイド不活性化の阻害剤は、抗炎症および抗侵害受容の効果をもたらす(Cravatt,B.F.et al.2001;Lichtman,A.H.1990)。重要なことには、FAAH阻害剤は、カンナビノイド受容体アゴニトの厄介な向精神効果を欠き(Cravatt,B.F.et al.2004)、内在性カンナビノイド不活性を薬理学的に標的とすることの治療上の利点を強調する。FAAHへのAEA輸送の阻害は、AEA不活性化を減少させるので、本発明者らは、FABP阻害剤が同様に抗侵害受容および抗炎症の特性を有してもよいと仮定した。本化合物を2つの侵害受容モデル:ホルマリン試験およびカラギーナン誘導熱痛覚過敏を使用して調べる。
表1に列挙された化合物を、1回注射により投与し、血漿および脳中濃度を24時間にわたって分析した。表1に示された化合物はまた、マウスにおけるホルマリン誘導侵害受容の第1および第2段階を減少させる。表1に列挙された化合物は、マウスにおける酢酸誘導ライジングを減少させる。表1に列挙された化合物はまた、内在性カンナビノイドアナンダミド(AEA)の脳内レベルを上昇させる。
以下に示されるとおりに(スキーム7)、ラセミ体混合物から出発して、化合物17の2つのエナンチオマーのそれぞれの高いエナンチオマー過剰は、再結晶化によるキラル分割によって達成することができる。
以下に示されるとおりに(スキーム8)、PEG類似物を、クリック反応によって調製してもよい。以下の例は、PEGアジド、およびアルキン含有α−トルキシル酸モノエステルから調製したPEG類似物を示す。
早期段階(神経性疼痛反応)および後期段階(炎症性疼痛反応)を標的とするトルキシル酸系化合物の設計は、近年、天然産物(−)−インカルビラテインの構造に基づいて偶然研究されてきた。この天然産物は、リウマチおよび疼痛を処置するための伝統的な中医学で知られてきた植物種インカルビレア・シネンシス(Incarvillea sinensis)から最初に単離された。興味深いことに、単離された(−)−インカルビラテインは、モルヒネと同じレベルで抗侵害受容特性を有することがわかった。
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以下に、当初の特許請求の範囲に記載していた発明を付記する。
[1]
下記の構造を有する化合物、
[ここで、
R 1 またはR 2 の一方は−C(=O)OHであり、R 1 またはR 2 の他方は−C(=O)OR 13 または−C(=O)O−アルキル−R 14 であり;
ここで、
R 13 はシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリ−ルであり、および、
R 14 はCF 3 、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;および、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 、R 11 およびR 12 は、それぞれ独立に、H、−OR 15 またはハロゲンであり、
ここでR 15 はH、C 1−10 アルキル、C 2−10 アルケニル、C 2−10 アルキニル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ここで、R 1 またはR 2 の一方が−C(=O)OHであり、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 、R 11 およびR 12 がそれぞれHであるときには、R 1 またはR 2 の他方は、R 13 が、1−ナフタレンであるか、または2−ナフタレンであるか、またはアルキルが分岐したC 2 アルキルでありかつR 14 がフェニルである−C(=O)O−アルキル−R 14 である−C(=O)OR 13 以外である]。
[2]
下記の構造を有する[1]に記載の化合物、
[ここで、
R 1 またはR 2 の一方は−C(=O)OHであり、R 1 またはR 2 の他方は−C(=O)OR 13 または−C(=O)O−アルキル−R 14 であり、
ここで、
R 13 はシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、および
R 14 はCF 3 、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;および、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 、R 11 およびR 12 は、それぞれ独立に、H、−OR 15 またはハロゲンであり、
ここで、R 15 はH、C 1−10 アルキル、C 2−10 アルケニル、C 2−10 アルキニル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ここで、R 1 またはR 2 の一方が−C(=O)OHであり、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 、R 11 およびR 12 がそれぞれHであるときには、R 1 またはR 2 の他方は、R 13 が、1−ナフタレンであるか、または2−ナフタレンであるか、またはアルキルが分岐したC 2 アルキルでありかつR 14 がフェニルである−C(=O)O−アルキル−R 14 であ−C(=O)OR 13 以外である]。
[3]
R 1 またはR 2 の一方が−C(=O)OHであり、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 、R 11 およびR 12 はそれぞれHであるとき、R 1 またはR 2 の他方は、R 13 が、トリルであるか、1−ナフタレンであるか、または2−ナフタレンであるか、またはアルキルが分岐したC 2 アルキルでありかつR 14 がフェニルである−C(=O)O−アルキル−R 14 である−C(=O)OR 13 以外である、[1]または[2]に記載の化合物。
[4]
R 1 またはR 2 の一方が−C(=O)OHであり、R 1 またはR 2 の他方が、R 13 が1−ナフタレンであるかまたは2−ナフタレンである−C(=O)OR 13 であるとき、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 、R 11 およびR 12 の1つはH以外である、[1]または[2]に記載の化合物。
[5]
R 1 またはR 2 の一方が−C(=O)OHであり、R 1 またはR 2 の他方が、R 13 が1−ナフタレンであるかまたは2−ナフタレンである−C(=O)OR 13 であるとき、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 、R 11 およびR 12 の2つはH以外である、[1]または[2]に記載の化合物。
[6]
R 1 またはR 2 の一方が−C(=O)OHであり、R 1 またはR 2 の他方が、R 13 が1−ナフタレンであるかまたは2−ナフタレンである−C(=O)OR 13 であるとき、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 、R 11 およびR 12 の4つはH以外である、[1]または[2]に記載の化合物。
[7]
R 1 またはR 2 の一方が−C(=O)R 13 であり、ここでR 13 はシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;および、
R 1 またはR 2 の他方は−C(=O)OHである、[1]から[5]のいずれか1に記載の化合物。
[8]
R 1 またはR 2 の一方が−C(=O)O−アルキル−R 14 であり、ここで、R 14 はCF 3 、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;および、
R 1 またはR 2 の他方は−C(=O)OHである、[1]から[5]のいずれか1に記載の化合物。
[9]
R 1 またはR 2 の一方が−C(=O)O−(C 1−6 アルキル)−R 14 であり、ここでR 14 はCF 3 、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;および、
R 1 またはR 2 の他方は−C(=O)OHである、[8]に記載の化合物。
[10]
R 1 またはR 2 の一方が−C(=O)O−CH 3 −R 14 であり、ここでR 14 はCF 3 、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;および、
R 1 またはR 2 の他方は−C(=O)OHである、[9]に記載の化合物。
[11]
アリールが置換アリールである、[7]から[10]のいずれか1に記載の化合物。
[12]
アリールが、ハロゲン、−OH、ヘテロアリール、C 2 −C 6 アルキニル、または−O(アルキル)で置換されている、[10]に記載の化合物。
[13]
アリールが、アミド、アリール、またはヒドロキシアリールで置換されている、[11]に記載の化合物。
[14]
アリールが、F、Cl、Br、−OH、トリアゾリル、C 2 アルキニル、または−OCH 3 で置換されている、[11]に記載の化合物。
[15]
アリールが、F、Cl、Br、−OH、I、−NHC(O)CH 3 、トリアゾリル、C 2 アルキニル、フェニル、o−ヒドロキシフェニル、または−OCH 3 で置換されている、[11]に記載の化合物。
[16]
ヘテロアリールが置換ヘテロアリールである、[7]から[10]のいずれか1に記載の化合物。
[17]
ヘテロアリールが、ハロゲン、−OH、ヘテロアリール、C 2 −C 6 アルキニル、または−O(アルキル)で置換されている、[16]に記載の化合物。
[18]
ヘテロアリールが、アミド、アリール、またはヒドロキシアリールで置換されている、[16]に記載の化合物。
[19]
ヘテロアリールが、F、Cl、Br、−OH、トリアゾリル、C 2 アルキニル、または−OCH 3 で置換されている、[16]に記載の化合物。
[20]
ヘテロアリールが、F、Cl、Br、−OH、I、NHC(O)CH 3 、トリアゾリル、C 2 アルキニル、フェニル、o−ヒドロキシフェニル、または−OCH 3 で置換されている、[16]に記載の化合物。
[21]
シクロアルキルが置換シクロアルキルである、[7]から[10]のいずれか1に記載の化合物。
[22]
シクロアルキルがフェニルまたは縮合ベンゾ基で置換されている、[21]に記載の化合物。
[23]
シクロアルキルが
[24]
R 1 またはR 2 の一方が
[25]
R 1 またはR 2 の一方が
[26]
R 1 またはR 2 の一方が
[27]
R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 、R 11 およびR 12 は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、または−OR 15 であり、ここで、R 15 はHまたはC 1-10 アルキルである、[1]から[26]のいずれか1に記載の化合物。
[28]
R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 、R 11 およびR 12 は、それぞれ独立に、Hまたは−NO 2 である、[1]から[26]のいずれか1に記載の化合物。
[29]
R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 、R 11 およびR 12 の1つはH以外である、[1]から[26]のいずれか1に記載の化合物。
[30]
R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 、R 11 およびR 12 の2つはH以外である、[1]から[26]のいずれか1に記載の化合物。
[31]
R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 、R 11 およびR 12 の4つはH以外である、[1]から[26]のいずれか1に記載の化合物。
[32]
R 3 、R 4 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 11 およびR 12 はそれぞれHであり;R 5 とR 10 はそれぞれハロゲンまたは−OR 15 であり、ここで、R 15 は、H、C 1-10 アルキル、C 2-10 アルケニル、C 2-10 アルキニル、アリール、またはヘテロアリールである、[1]から[26]のいずれか1に記載の化合物。
[33]
R 4 、R 5 、R 6 、R 9 、R 10 、およびR 11 はそれぞれHであり;R 3 とR 12 はそれぞれH、ハロゲン、または−OR 15 であり;R 7 とR 8 はそれぞれハロゲンまたは−OR 15 であり、
ここで、R 15 はH、C 1-10 アルキル、C 2-10 アルケニル、C 2-10 アルキニル、アリール、またはヘテロアリールである、[1]から[26]のいずれか1に記載の化合物。
[34]
R 3 、R 4 、R 7 、R 8 、R 9 およびR 12 はそれぞれHであり;R 5 、R 6 、R 10 およびR 11 はそれぞれハロゲンまたは−OR 15 であり、
ここでR 15 は、H、C 1-10 アルキル、C 2-10 アルケニル、C 2-10 アルキニル、アリール、またはヘテロアリールである、[1]から[26]のいずれか1に記載の化合物。
[35]
R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 8 、R 9 、R 10 およびR 1a はそれぞれHであり;R 7 とR 12 はそれぞれNO 2 である、[1]から[26]のいずれか1に記載の化合物。
[36]
R 1 またはR 2 の一方が−C(=O)OHであり、R 1 またはR 2 の他方が−C(=O)OR 13 または−C(=O)O−アルキル−R 14 であり、
ここで、
R 13 はシクロアルキルまたはアリールであり、および、
R 14 はCF 3 、シクロヘテロアルキル、またはアリールであり;および、
R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 、R 11 およびR 12 は、それぞれ独立に、Hまたは−OR 15 であり、
ここでR 15 はHまたはC 1-10 アルキルである、[1]に記載の化合物。
[37]
下記の構造を有する[1]に記載の化合物、
または薬学的に許容されるその塩。
[38]
下記の構造を有する[1]に記載の化合物、
または薬学的に許容されるその塩。
[39]
下記の構造を有する[1]に記載の化合物、
または薬学的に許容されるその塩。
[40]
前記化合物が(S,S)エナンチオマーである、[1]から[39]のいずれか1に記載の化合物。
[41]
前記化合物が(R,R)エナンチオマーである、[1]から[39]のいずれか1に記載の化合物。
[42]
[1]から[41]のいずれか1に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
[43]
脂肪酸結合タンパク質(FABP)を[1]から[41]のいずれか1に記載の化合物と接触させることを含む、FABPの活性を阻害する方法。
[44]
前記化合物がFABPリガンドのFABPへの結合を阻害する、[43]に記載の方法。
[45]
前記FABPリガンドが内在性カンナビノイドリガンドである、[44]に記載の方法。
[46]
前記FABPリガンドがアナンダミド(AEA)または2−アラキドノイルグリセロール(2−AG)である、[44]に記載の方法。
[47]
前記組成物が、(S,S)エナンチオマーが富化されたエナンチオマーの混合物を含む、[42]に記載の組成物。
[48]
前記組成物が、(R,R)エナンチオマーが富化されたエナンチオマーの混合物を含む、[42]に記載の組成物。
Claims (48)
- 下記の構造を有する化合物、
[ここで、
R1またはR2の一方は−C(=O)OHであり、R1またはR2の他方は−C(=O)OR13または−C(=O)O−アルキル−R14であり;
ここで、
R13はシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリ−ルであり、および、
R14はCF3、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;および、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は、それぞれ独立に、H、−OR15またはハロゲンであり、
ここでR15はH、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ここで、R1またはR2の一方が−C(=O)OHであり、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびR12がそれぞれHであるときには、R1またはR2の他方は、R13が、1−ナフタレンであるか、または2−ナフタレンであるか、またはアルキルが分岐したC2アルキルでありかつR14がフェニルである−C(=O)O−アルキル−R14である−C(=O)OR13以外である]。 - 下記の構造を有する請求項1に記載の化合物、
[ここで、
R1またはR2の一方は−C(=O)OHであり、R1またはR2の他方は−C(=O)OR13または−C(=O)O−アルキル−R14であり、
ここで、
R13はシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、および
R14はCF3、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;および、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は、それぞれ独立に、H、−OR15またはハロゲンであり、
ここで、R15はH、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ここで、R1またはR2の一方が−C(=O)OHであり、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびR12がそれぞれHであるときには、R1またはR2の他方は、R13が、1−ナフタレンであるか、または2−ナフタレンであるか、またはアルキルが分岐したC2アルキルでありかつR14がフェニルである−C(=O)O−アルキル−R14であ−C(=O)OR13以外である]。 - R1またはR2の一方が−C(=O)OHであり、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびR12はそれぞれHであるとき、R1またはR2の他方は、R13が、トリルであるか、1−ナフタレンであるか、または2−ナフタレンであるか、またはアルキルが分岐したC2アルキルでありかつR14がフェニルである−C(=O)O−アルキル−R14である−C(=O)OR13以外である、請求項1または2に記載の化合物。
- R1またはR2の一方が−C(=O)OHであり、R1またはR2の他方が、R13が1−ナフタレンであるかまたは2−ナフタレンである−C(=O)OR13であるとき、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびR12の1つはH以外である、請求項1または2に記載の化合物。
- R1またはR2の一方が−C(=O)OHであり、R1またはR2の他方が、R13が1−ナフタレンであるかまたは2−ナフタレンである−C(=O)OR13であるとき、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびR12の2つはH以外である、請求項1または2に記載の化合物。
- R1またはR2の一方が−C(=O)OHであり、R1またはR2の他方が、R13が1−ナフタレンであるかまたは2−ナフタレンである−C(=O)OR13であるとき、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびR12の4つはH以外である、請求項1または2に記載の化合物。
- R1またはR2の一方が−C(=O)R13であり、ここでR13はシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;および、
R1またはR2の他方は−C(=O)OHである、請求項1から5のいずれか1項に記載の化合物。 - R1またはR2の一方が−C(=O)O−アルキル−R14であり、ここで、R14はCF3、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;および、
R1またはR2の他方は−C(=O)OHである、請求項1から5のいずれか1項に記載の化合物。 - R1またはR2の一方が−C(=O)O−(C1−6アルキル)−R14であり、ここでR14はCF3、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;および、
R1またはR2の他方は−C(=O)OHである、請求項8に記載の化合物。 - R1またはR2の一方が−C(=O)O−CH3−R14であり、ここでR14はCF3、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;および、
R1またはR2の他方は−C(=O)OHである、請求項9に記載の化合物。 - アリールが置換アリールである、請求項7から10のいずれか1項に記載の化合物。
- アリールが、ハロゲン、−OH、ヘテロアリール、C2−C6アルキニル、または−O(アルキル)で置換されている、請求項10に記載の化合物。
- アリールが、アミド、アリール、またはヒドロキシアリールで置換されている、請求項11に記載の化合物。
- アリールが、F、Cl、Br、−OH、トリアゾリル、C2アルキニル、または−OCH3で置換されている、請求項11に記載の化合物。
- アリールが、F、Cl、Br、−OH、I、−NHC(O)CH3、トリアゾリル、C2アルキニル、フェニル、o−ヒドロキシフェニル、または−OCH3で置換されている、請求項11に記載の化合物。
- ヘテロアリールが置換ヘテロアリールである、請求項7から10のいずれか1項に記載の化合物。
- ヘテロアリールが、ハロゲン、−OH、ヘテロアリール、C2−C6アルキニル、または−O(アルキル)で置換されている、請求項16に記載の化合物。
- ヘテロアリールが、アミド、アリール、またはヒドロキシアリールで置換されている、請求項16に記載の化合物。
- ヘテロアリールが、F、Cl、Br、−OH、トリアゾリル、C2アルキニル、または−OCH3で置換されている、請求項16に記載の化合物。
- ヘテロアリールが、F、Cl、Br、−OH、I、NHC(O)CH3、トリアゾリル、C2アルキニル、フェニル、o−ヒドロキシフェニル、または−OCH3で置換されている、請求項16に記載の化合物。
- シクロアルキルが置換シクロアルキルである、請求項7から10のいずれか1項に記載の化合物。
- シクロアルキルがフェニルまたは縮合ベンゾ基で置換されている、請求項21に記載の化合物。
- シクロアルキルが
- R1またはR2の一方が
- R1またはR2の一方が
- R1またはR2の一方が
- R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、または−OR15であり、ここで、R15はHまたはC1-10アルキルである、請求項1から26のいずれか1項に記載の化合物。
- R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は、それぞれ独立に、Hまたは−NO2である、請求項1から26のいずれか1項に記載の化合物。
- R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびR12の1つはH以外である、請求項1から26のいずれか1項に記載の化合物。
- R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびR12の2つはH以外である、請求項1から26のいずれか1項に記載の化合物。
- R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびR12の4つはH以外である、請求項1から26のいずれか1項に記載の化合物。
- R3、R4、R6、R7、R8、R9、R11およびR12はそれぞれHであり;R5とR10はそれぞれハロゲンまたは−OR15であり、ここで、R15は、H、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、アリール、またはヘテロアリールである、請求項1から26のいずれか1項に記載の化合物。
- R4、R5、R6、R9、R10、およびR11はそれぞれHであり;R3とR12はそれぞれH、ハロゲン、または−OR15であり;R7とR8はそれぞれハロゲンまたは−OR15であり、
ここで、R15はH、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、アリール、またはヘテロアリールである、請求項1から26のいずれか1項に記載の化合物。 - R3、R4、R7、R8、R9およびR12はそれぞれHであり;R5、R6、R10およびR11はそれぞれハロゲンまたは−OR15であり、
ここでR15は、H、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、アリール、またはヘテロアリールである、請求項1から26のいずれか1項に記載の化合物。 - R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10およびR1aはそれぞれHであり;R7とR12はそれぞれNO2である、請求項1から26のいずれか1項に記載の化合物。
- R1またはR2の一方が−C(=O)OHであり、R1またはR2の他方が−C(=O)OR13または−C(=O)O−アルキル−R14であり、
ここで、
R13はシクロアルキルまたはアリールであり、および、
R14はCF3、シクロヘテロアルキル、またはアリールであり;および、
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は、それぞれ独立に、Hまたは−OR15であり、
ここでR15はHまたはC1-10アルキルである、請求項1に記載の化合物。 - 下記の構造を有する請求項1に記載の化合物、
または薬学的に許容されるその塩。 - 下記の構造を有する請求項1に記載の化合物、
または薬学的に許容されるその塩。 - 下記の構造を有する請求項1に記載の化合物、
または薬学的に許容されるその塩。 - 前記化合物が(S,S)エナンチオマーである、請求項1から39のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物が(R,R)エナンチオマーである、請求項1から39のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1から41のいずれか1項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 脂肪酸結合タンパク質(FABP)を請求項1から41のいずれか1項に記載の化合物と接触させることを含む、FABPの活性を阻害する方法。
- 前記化合物がFABPリガンドのFABPへの結合を阻害する、請求項43に記載の方法。
- 前記FABPリガンドが内在性カンナビノイドリガンドである、請求項44に記載の方法。
- 前記FABPリガンドがアナンダミド(AEA)または2−アラキドノイルグリセロール(2−AG)である、請求項44に記載の方法。
- 前記組成物が、(S,S)エナンチオマーが富化されたエナンチオマーの混合物を含む、請求項42に記載の組成物。
- 前記組成物が、(R,R)エナンチオマーが富化されたエナンチオマーの混合物を含む、請求項42に記載の組成物。
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