CZ20033328A3 - Modulátory receptorů aktivovaných proliferátory peroxisomů (PPAR) - Google Patents

Modulátory receptorů aktivovaných proliferátory peroxisomů (PPAR) Download PDF

Info

Publication number
CZ20033328A3
CZ20033328A3 CZ20033328A CZ20033328A CZ20033328A3 CZ 20033328 A3 CZ20033328 A3 CZ 20033328A3 CZ 20033328 A CZ20033328 A CZ 20033328A CZ 20033328 A CZ20033328 A CZ 20033328A CZ 20033328 A3 CZ20033328 A3 CZ 20033328A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
phenyl
ethoxy
acid
propionic acid
Prior art date
Application number
CZ20033328A
Other languages
English (en)
Inventor
Lynn Stacy Gossett
Jonathan Edward Green
James Robert Henry
Winton Dennis Jones Jr.
Donald Paul Matthews
Quan Rong Shen
Daryl Lynn Smith
Jennifer Ann Vance
Alan M. Warshawsky
Maria Rosario Gonzalez-Garcia
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of CZ20033328A3 publication Critical patent/CZ20033328A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/63—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Předložený vynález se týká sloučenin, které jsou agonisté receptoru aktivovaných proliferátory peroxisomů (PPAR), které jsou užitečné pro léčbu a/nebo prevenci poruch ovlivňovaných PPAR.
Dosavadní stav techniky
Receptory aktivované proliferátory peroxisomů (receptor aktivovaný proliferátory peroxisomů - PPAR) jsou členy třídy jaderných receptorů, které jsou aktivovány mastnými kyselinami a metabolity mastných kyselin. PPAR patří k podtřídě jaderných receptorů, které funkgují jako heterodimery s receptory 9-cis retinové kyseliny (RXR).
Tři podtypy, označované jako PPARa, PPARya PPARó, byly nalezeny u druhů v rozmezí od Xenopus až po člověka.
PPARa je hlavní podtyp v játrech a usnadňuje analýzu mechanismu, kterým peroxisomové proliferátory vykonávají • · ···· φ své pleiotropní působení. PPARa je aktivován řadou médií a mastnými kyselinami s dlouhým řetězcem a podílí se na stimulaci β-oxidace mastných kyselin. PPARa se také podílí na aktivitě fibrátů a mastných kyselin u hlodavců a člověka. Deriváty kyseliny fibrové jako jsou clofibrát, fenofibrát, bezafibrát, ciprofibrát, beclofibrát a etofibrát, stejně tak jako gemfibrozil, přinášejí podstatné snížení hladiny triglyceridů plasmě spolu s mírným snížením hladiny cholesterolu jako lipoproteinů o nízké hustotě (LDL) a používají se obzvláště pro léčbu hypertriglyceridemie.
PPARy je hlavní podtyp v adipózní 'tkáni a podílí se na aktivaci programu diferenciace adipocyt. PPARy se nepodílí na stimulaci proliferace peroxisomů v játrech. Existují dva isomery PPARy: PPARyl a PPARy2, které se odlišují pouze v tom, že PPARy2 obsahuje dodatečných 28 aminokyselin, přítomných na aminovém konci. DŇA sekvence PPÁRy receptoru jsou popsány v Elbrecht a kol., BBRC 224; 431-437 (199.6). Ačkoli proliferátory peroxisomů, včetně fibrátů a mastných kyselin, aktivují transkripční aktivitu PPAR, pouze deriváty prostaglandinu J2 byly identifikovány jako přirozené ligandy pro PPARy, které také vážou antidiabetická činidla thiazolidindiony s vysokou afinitou. Fyziologické funkce PPARa a PPARy v metabolismu lipidů a cukrů byly objeveny jakmile bylo uznáno, že jsou receptory pro fibráty a glitazonové látky.
• · ·· 9 · ·· · · ··· • · 9 9 9 · ···· · · · ··· ····· · · · 9 9 ·
Receptory .PPARcx, a PPARy se podílejí na diabetes mellitus, kardiovaskulárních onemocněních, obezitě a gastrointestinálních onemocněních, jako je zánětlivé střevní onemocnění a další onemocnění vztahující se k zánětům. Taková onemocnění vztahující se k zánětům zahrnují neomezujícím způsobem Alzheimerovu nemoc,
Crohnovu nemoc, rheumatoidní artritidu, psoriázu a ischemické reprofúzní poškození.
Na rozdíl od toho PPARó (také zde označovaný jako PPAR0 a NUC1) není popisován jako receptor žádné známé třídy molekul a jeho role v savčí fyziologii zůstává nedefinovaná. Lidský gen jaderného receptoru PPARó (PPARó) byl klonován z knihovny cDNA lidských buněk osteosarkomu a je plně popsán v práci A.. Schmidt a kol., Molecular Endocrinology, 6: 1634-1641 (1992).
D.ia_bete_s__j.fi_Qn-emO-cně.n.í_p.ři.__kte.r-ém_j.o..-S.chopno-S-t—sa-v-ce---------regulvoat hladinu glukózy v krvi narušena, protože savec má sníženou schopnost přeměňovat glukózu na glykogen pro uchovávání v buňkách svalů a jater. Při diabetů typu I tato snížená schopnost uchovávat glukózu je způsobena . sníženou tvorbou insulinu. Diabetes typu II nebo na insulinu nezávislý diabetes mellitus (NIDDM) je forma diabetů, která je způsobena se zásadní rezistencí na stimulační nebo regulační účinky insulinu na metabolismus glukózy a lipidů v hlavních na insulin citlivých tkáních, svalech, játrech a adipózní tkáni. Tato rezistence na insulin vede k nedostatečné insulinové aktivaci příjmu glukózy, oxidace a uchovávání ve svalech a neodpovídájící insulinové represi lipolýzy v adipózní tkáni tvorby a vylučování glukózy v játrech. Pokud tyto buňky přestanou být citlivé na insulin, tělo se snaží kompenzovat to tvorbou abnormálně vysokých hladin insulinu, což vede k hyperinsulemii. Hyperinsulemie související s hypertenzí a zvýšenou tělesnou hmotností. Jelikož insulin se účastní podpory buněčného příjmu glukózy, aminokyselin a triglyceridů z krve v buňkách citlivých na insulin, necitlivost na insulin může vést ke zvýšeným hladinám triglyceridů a LDL (známých jako špatný cholesterol) což jsou rizikové faktory u kardiovaskulárních onemocnění. Souhra symptomů, které zahrnují hyperinsulemie kombinovanou s hypertenzí, zvýšenou tělesnou hmotností, zvýšenou hladinou triglyceridů a zvýšenou hladinou LDL je známa jako Syndrom X.
Hyperlipidemie je stav, který je charakterizován abnormálním zvýšením hladiny sérových lipidů, jako jsou cholesterol, triglyceridy a fosfolipidy. Tyto lipidy neobíhají volně v plasmě, ale jsou vázány na proteiny a přenášeny jako makromolekulární komplexy.nazývané lipoproteiny. Jedna z forem hyperlipidemie je hypercholesteroiemie, charakterizovaná existencí zvýšených hladin LDL cholesterolu.
Výchozí léčba hypercholesteroiemie je často dieta s nízkým obsahem tuků a cholesterolu doplňovaná vhodnými fyzickými cvičeními. Intervence léčivy se započne, pokud cíl snížení LDL není dosažen dietou a cvičením. Je žádoucí snižovat φ φ ·
- 5 φφφ φφφ Φ·Φ φφ φ φ φφφ φ φφ φφφφφ φ φφφφ φ φ φ φφ zvýšené hladiny LDL cholesterolu a zvyšovat hladiny HDL cholesterolu. Obecně bylo zjištěno, že zvýšená hladina HDL souvisí se snížením rizika koronárních srdečních onemocnění (CHD). Viz Gordon a kol., Am. J. Med., 62,707-714 (1977);
Stampfer a kol., N. England J. Med., 325,373-381 (1991); a Kannel a kol., Ann. Internal Med., 90, 85-91 (1979). Jako příklad činidlo zvyšujícího HDL je kyselina nikotinová, ale množství potřebné pro dosažení zvýšení HDL souvisí s nežádoucími účinky jako je zarudnutí.
V současné době je k disposici několik způsobů léčby diabetes mellitus, ale tyto způsoby stále zůstávají neuspokojivé a mají svá omezení. Zatímco fyzická cvičení a dietní omezení mohou zlepšit diabetický stav, kompliance pacienta s tímto přístupem může být špatná v důsledku sedavého způsobu života a nadměrné spotřeby potravy obzvláště potravy obsahující velké množství tuků. Proto je často nutná léčba pomocí hypoglycemik, jako jsou sulfonylmočoviny (např. chlorpropamid, tolbutamid, tolazamid a acetohexamid) a biguanidy (např. fenformin a metformin) v souvislosti s postupem onemocnění.
Sulfonylmočovinay stimulují P buňky slinivky břišní pro vylučování většího množství insulinu, jak onemocnění postupuje. Odezva P buněk však nakonec selhává a je nutná léčba insulinovými injekcemi. Kromě toho jak léčba sulfonylmočovinou, tak i insulinové injekce přinášejí jako život ohrožující vedlejší účinek možnost hypoglycemického kómatu a prot pacienti používající tento způsob léčby musejí opatrně volit dávkování.
• · • · • ·
Bylo dostatečně prokázáno, že zlepšená kontrola glukózy u pacientů s diabetem (Typ I a Typ II) je doprovázena snížením mikrovaskulárních komplikací (DCCT a UKPDS).
V důsledku obtížnosti udržování adekvátní kontroly glukózy v průběhu času u pacientů s diabetem typu II roste použití sensibilizátorů insulinu při léčení diabetů typu II. Existuje také rostoucí množství důkazů, že agonisté PPARy, sensibilizátorů insulinu, mohou přinést příznivé účinky při léčení diabetů typu II, které přesahují jejich účinky na zlepšení kontroly glukózy.
V poslední dekádě se objevila třída sloučenin, známých jako thiazolidindiony (např. U. S. Pat. č. 5, 089, 514; 4, 342,771; 4,367,234; 4,340,605; a 5,306,726) jako účinná antidiabetická činidla, u kterých bylo prokázáno, že zvyšují citlivost u tkání citlivých na insulin, jako je kosterní svalstvo, játra a adipózní tkáň. Zvyšování citlivosti na insulin' namísto zvyšování množství insulinu v krvi snižuje pravděpodobnost hypoglycemického kómatu. Ačkoli bylo ukázáno, že thiazolidindiony zvyšují citlivost na insulin vazbou na receptory PPARy, tento způsob léčby také přináší vedlejší účinky jako je vzrůst tělesné hmotnosti a u troglitazonu také jaterní toxicita.
Vzhledem k výše uvedenému· existuje potřeba nových farmaceutických činidel, které ovlivňují tyto receptory pro prevenci, léčbu a/nebo zmírnění příznaků výše uvedených onemocnění nebo stavů za současného snížení vedlejších účinků současných způsobů léčby.
• · • ·
Předmět vynálezu
Předložený vynález se týká nových sloučenin, které jsou agonisté receptorů aktivovaných proliferátory peroxisomů a mají strukturní obecný vzorec I
a jejich farmaceuticky přijatelných solí, solvátů, hydrátů nebo stereoisomerů, kde:
n1 je 2, 3, 4 nebo 5;
V je vazba nebo 0;
X je CH2 nebo 0;
p je 0 or 1;
m je 1-4; .
Y1 je , kde je aryl nebo heteroaryl, ·
···· · '· ve kterém aryl a heteroaryl jsou popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího: atom vodíku, Ci~C6 alkyl, Ci-Cě alkoxy, atom halogenu, halogenalkyl a halogenalkyloxy;
Yla je:
atom vodíku, (C0-C3) alkyl-aryl,
C(O)-aryl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryloxy,
NR5 (CH2) m0R5, aryl-Z-aryl, aryl-Z-heteroaryl, aryl-Z-cykloalkyl, aryl-Z-heterocykloalkyl, heteroaryl-Z-aryí, ~ heteroaryl-Z-heterocykloalkyl nebo heterocykloalkyl-Z-aryl, kde aryl, cykloalkyl, aryloxy, heteroaryl a .heterocykloalkyl jsou popřípadě substituovány, jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího:
atom halogenu, hydroxy1, nitro, kyano,
Ci-C6 alkyl, • ·
Ci-C6 alkoxy popřípadě substituovaný N(R5)2, halogenalkyl,
N(R5)2,
N[C(O)R5]2,
N[S(O)2R5]2,
NR5S (0) 2r5,
NRC (0) R5,
NR5C(O)OR5,
C(O)N(R5)2,
C(0)0R5 a C(0)R5;
Z j e: vazba,
-atom kyslíku-C (0) NR5-NR5C (0) -,
-NR5C(0)0-, ' -C (0)‘
-NR5-,
- [0]p(CH2)m-,
- (CH2)m[O]p-,
-NR5(CH2) πιnebo -(CH2)mNR5-;
Y2 a Y3 jsou každý nezávisle: atom vodíku,
C1-C6 alkyl nebo Ci-C6 alkoxy;
• · ·· · • · · ···· · ·
Y4 je:
(C1-C3) alkyl-NR5C (O) - (C0-C5) alkyl-Y7, (C1-C3) alkyl-NR5C (O) - (C2-C5) alkenyl-Y7, (C1-C3) alkyl-NR5C (O) - (C2-C5) alkinyl-Y7;
(C1-C3) alkyl-NR5C (O) O- (C0-C5) alkyl-Y7, (Cx-C3) alkyl-NRsC (O) NR5- (C0-C5) alkyl-Y7, (Ci-C3)alkyl-NR5C(S)NR5- (C0-C5) alkyl-Y7, (C0-C3) alkyl-C (O) NR5- (C0-C5) alkyl-Y7, (C1-C3) alkyl-OC (Ο)ΝΥ10Υ1χ, (C1-C3) alkyl-NY10Yu, (Cx-C3) alkyl-O- (C0-C5) alkyl-Y7, (Ci-C3) alkyl-S- (Co-C5) alkyl-Y7 nebo CN;
Y7 je:
atom vodíku, aryl, heteroaryl,
C1-C12 alkyl,
Ci-C6 alkoxy, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryloxy,
C(O)-heteroaryl nebo
SR6, kde alkyl, aryl, aryloxy, alkoxy, heteroaryl, cykloalkyl a heterocykloalkyl jsou popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny ve významu R7,
Ί!
• · · · · · · » » • · · · · · · · ··· • · · · « ······· ····· «····« · · · γΐ° a yii jsou }raždý nezávisle:
atom vodíku, aryl, heteroaryl,
Ci-Cioalkyl, cykloalkyl,
SO2(R6); nebo
Y10 a Y11 jsou společně 5- až 10-členný heterocykloalkylový kruh nebo heterocykloalkylový kruh kondenzovaný s arylem a heterocykloalkylový kruh popřípadě obsahující jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru, zahrnujícího N, 0 nebo S; a kde aryl, heteroaryl, heterocykloalkyl a alkyl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny ve významu R7;
R5 je atom vodíku nebo C1-C6 alkyl;
R6 je:
atom vodíku,
Ci~Cio alkyl, cykloalkyl, aryl, nebo heteroaryl, kde alkyl, cykloalkyl, aryl a heteroaryl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny ve významu R7;
R7 je atom halogenu, φφ φφ Φφ φ φφ φ φφφ φφφ φφφ φφ φ φ φφφ φ φφ φ φ φ φφφ φ φφφφ φ φ · φφφφ nitro,
0X0 , kyano, hydroxyl, benzyl, fenyl, fenoxy, heteroaryl,
C (Ο) R6,
C1-C10 alkyl,
Ci-C6 alkoxy,
C-Cg halogenalkyl,
C1-C6 halogenalkyloxy,
O (CH2)ra-fenyl, (CH2) m0C (O)-aryl,
C(O)OR5,
S(O)2R5,
S(O)2N(R5)2,
SR5 nebo
N(R5)2, ' kde fenyl a fenoxy jsou popřípadě substituovaný jednou nebo více. skupinami nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu nebo trifluormethyl.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou užitečné pro léčení nebo prevenci onemocnění nebo stavů souvisejících s hyperglycemií, dyslipidemií, diabetem typu II, diabetem typu I, hypertriglyceridemií, syndromem X, rezistencí na insulin, srdečním selháním, diabetickou dyslipidemií, hyperlipidemií, hypercholesteremií, hypertenzí, obezitou, ···· anorexia bulimia, anorexia nervosa, kardiovaskulárními onemocněními a dalšími onemocněními, kde rezistence na
V jednom provedení se předložený vynález také týká farmaceutických kompozic, které obsahují alespoň jednu sloučeninu podle předloženého vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát, hydrát a farmaceuticky přijatelný nosič. Do rozsahu předmětu předloženého vynálezu také spadají farmaceutické kompozice obsahující dodatečné terapeutické činidlo, stejně tak jako alespoň jednu sloučenina podle předloženého vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát, hydrát a farmaceuticky přijatelný nosič.
V jiném provedení se předložený vynález týká způsobu ovlivňování receptoru aktivovaného proliferátory peroxisomů uvedením receptoru do kontaktu s alespoň jednou sloučeninou obecného vzorce I nebo její farmaceutičký-prTyáteTňbu”soTÍJ solvátem a hydrátem.
Detailní popis předloženého vynálezu
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou agonisté receptorů aktivovaných proliferátory peroxisomů (PPAR), které jsou užitečné pro léčbu a/nebo prevenci poruch ovlivňovaných PPAR.
Jedno provedení předloženého vynálezu je sloučenina strukturního obecného vzorce I:
ΦΦ ·9 ·· « e · · · · · · • · · φ ΦΦΦ • φ · · φ φ φφφφ
a její farmaceuticky přijatelné soli, solváty, hydráty
nebo stereoisomery
kde:
n1 je 2, 3, 4 nebo
V je vazba nebo 0;
X je CH2 nebo 0;
P je 0 nebo 1;
m je 1-4;
je aryl nebo heteroaryl, ve kterém aryl a heteroaryl jsou popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, Cx-C6 alkyl, Ci-C6 alkoxy, atom halogenu, halogenalkyl a halogenalkyloxy;
Yla je:
·· 9 ' 9 9
99 '· 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 ι9 9 9 9999
9 9 · · 9 • •99 99 99 9 atom vodíku, (C0-C3) alkyl-aryl,
C (0)-aryl·, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalky1, aryloxy,
NR5 (CH2) m0R5, aryl-Z-aryl, aryl—Z-heteroaryl, aryl-Z-cykloalkyl, aryl-Z-heterocykloalkyl, heteroaryl-Z-aryl, heťeroaryl-Z-heterocykloalkyl nebo heterocykloalkyl-Z-aryl, kde aryl, cykloalkyl, aryloxy, heteroaryl a heterocykloalkyl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího:
atom halogenu, hydroxy1, nitro, kyano,
Ci~C6 alkyl,
Ci-Cs alkoxy popřípadě substituovaný skupinou N(R5)2/ haiogenalkyl,
N(R5)2,
N[C(0)R5h,
N[S (O)2R5]2,
NR5S (0) 2R5, ·· »· ·· · ♦· · · · · · ··· · · · ·· · · ··· ·· · · · • · · ,· · · ···· .· · · ···· .······ · · · · · ·
NR5C (O) R5,
NR5C (o) or5,
C(O)N(R5)2,
C(O)OR5 a
C(O R5;
Z je:
vazba,
-atom kyslíku— C (0) NR5-NR5C(O)-,
-NRsC(O)O-,
-C(0)-,
-NR5-,
-ÍO]p(CH2)m-,
- (CH2)m[O]p-,
-NR5(CH2)m- nebo
-(CH2)NR5-;
Y2 a Y3 jsou každý nezávisle:
atom vodíku,
Ci~C6 alkyl nebo
C—C5 alkoxy;
Y4 je:
(C1-C3) alkyl-NR5C (0) - (C0-C5) alkyl-Y7, (Ci-Cs) alkyl-NR5C (0) - (C2-C5) alkenyl-Y7, (Cx-Cs) alkyl-NR5C (0) - (C2-C5) alkinyl-Y7; (Cx-C3) alkyl-NR5C (0) C- (C0-C5) alkyl-Y7, (Cx-Cs) alkyl-NR5C (O) NR5- (C0-C5) alkyl-Y7, • 9
ΦΦ ·· Φ
9 9 9 · · · · · ·
ΦΦΦ Φ Φ Φ φ · ΦΦΦ
9 9 9 9 φ 9999 Φ· Φ · Φ···
ΦΦΦ Φφφ ΦΦΦ
- 17 - ...... ·· · ·* * (Ci-C3) alkyl-NR5C (S) NR5- (C0-C5) alkyl-Y7, (C0-C3) alkyl-C (O) NR5- (C0-C5) alkyl-Y7, (C!-C3) alkyl-OC (O) NY10Yn, (Ci~C3) alkyl-NY10Y11, (C!-C3) alkyl-O- (C0-C5) alkyl-Y7, (Cx-C3) alkyl-S- (C0-C5) alkyl-Y7 nebo CN;
Y7 je:
atom vodíku, aryl, heteroaryl,
C1-C12 alkyl,
Ci~C6 alkoxy, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryloxy,
C(0)-heteroaryl nebo
SR6, kde alkyl, aryl, aryloxy, alkoxy, heteroaryl, cykloalkyl a heterocykloalkyl jsou popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny ve významu R7:
Y10 a Y11 jsou každý nezávisle:
atom vodíku, aryl, heteroaryl,
Ci-Cio alkyl, cykloalkyl, • · · ·· • · • · '· • ···· • '9
S02 (R6) ; nebo γΐο a γιι jsou SpOiečně 5- až 10-členný heterocykloalkyl kruh nebo heterocykloalkylový kruh kondenzovaný s arylema heterocykloalkylový kruh, popřípadě obsahující jeden nebo více heteroatomů zvolených ze souboru, zahrnujícího N, 0 nebo S; a kde aryl, heteroaryl, heterocykloalkyl a alkyl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny ve významu R7;
R5 je atom vodíku nebo Cx-C-6 alkyl;
R6 je:
atom vodíku,
Ci-C10 alkyl, cykloalkyl, aryl, nebo heteroaryl, kde alkyl, cykloalkyl, aryl a heteroaryl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny ve významu R7;
R7 je:
atom halogenu, nitro, oxo, kyano, hydroxy1, benzyl, fenyl, • · · ·· · ·· · • · · · · • · · · · · · • ···· · · · «··· • · · · · ·· · ·· · fenoxy,
C(O)R6,
C1-C10 alkyl,
Ci-C6 alkoxy,
Ci~C6 halogenalkyl,
Ci-C6 halogenalkyloxy, (CH2)m-fenyl, (CH2)mOC (0)-aryl,
C(O)OR5,
S(O)2R5,
S(O)2N(R5)2,
SR5 nebo
N (R5)2, kde fenyl a fenoxy jsou popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu nebo trifluormethyl.
Jedno provedení předloženého vynálezu také zahrnuje sloučeninu strukturního obecného vzorce Ia:
nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, hydrát nebo solvát, kde:
• Φ · φφ e φφφ® · · · φ · φ • · · · φφφ · φφφ • · ΦΦΦ φ Φ·Φ· φ φ φ φφφφ φ φ · · φ φ φφφ • •φφφφ φφ · φφ φ
Υ1. je nesubstituovaná nebo substituovaná skupina, zvolená ze souboru, zahrnujícího aryl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl-Ci-C4 alkyl, heteroaryl-Ci-C4 alkyl, cykloalkyl-Ci-C4 alkyl a terc.-butyl;
Y2 je zvolen ze souboru, zahrnujícího H, C1-C10 alkyl, cykloalkyl, (Ci-C10 alkyl)-Y5, O-Y6;
Y5 je zvolen ze souboru, arylovou skupinu, -COR4, C (S) NR6R7 ;
zahrnujícího aryl, substituovanou -COOR4, -CONR6R, -CSR4 a Y6 je zvolen ze souboru, zahrnujícího alifatickou skupinu, substituovanou alifatickou skupinu, aryl, substituovanou arylovou skupinu, -COR4, -COOR4, -CONRSR7, -CSR4 a C (S)NR6R7;
R4, R6 a R7' jsou každý nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího
H, alifatickou skupinu, substituovanou alifatickou skupinu, arylovou skupinu a substituovanou arylovou skupinu;
Y3 je zvolen ze souboru, zahrnujícího H, alifatickou skupinu, substituovanou alifatickou skupinu, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl a (Cx-Cxo alkyl)-R8;
·· ·· ·· · ·· · • · · » ··· ··· ·· · · ··· · ··· • · · · · · ···· · · · ···· • · · ··· ···
R je zvolen ze souboru, zahrnujícího aryl, substituovaný aryl, heteroaryl a substituovaný heteroaryl; a
R5 je zvolen ze souboru, zahrnujícího H, alifatickou skupinu, substituovanou alifatickou skupinu, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, aryl, substituovaný aryl a (CiCio alkyl)-R9;
R9 je zvolen ze souboru, zahrnujícího aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, aminoalkyl a cykloalkyl;
V je vazba nebo 0;
X je CH2 nebo 0;
Y4 je zvolen ze souboru, zahrnujícího - (C1-C3) alkyl-O-W-Y7, -C(O)NY8Y9, - (CL-C3) alkyl-NY10Yu a - (0χ-03) alkylN (Y13) W- (CoC5) alkyl-Y14;
W je zvolen ze souboru, zahrnujícího vazbu, -CONY12, -C(0), -OCH2-, Ci-C6'alkyl, -C02-, -CHOY15-, -CSNY16 a -S02-;
Y7 je zvolen ze souboru, zahrnujícího aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, alifatickou skupinu, rozvětvenou alifatickou skupinu a substituovaný (Ci-C10) alkyl;
Υ8, γ9, γιο, γη, Y12, Y13, γΐ4, γΐ5 a γΐ6 SQU každý nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího aryl, substituovaný aryl,
heteroaryl, substituovaný heteroaryl, alifatickou skupinu, rozvětvenou alifatickou skupinu a substituovaný (CiCio) alkyl; a n1 je 2, 3, 4 nebo 5.
Substituent Y1 sloučenin v obecném vzorci la zahrnuje , kde Yla a jsou definovány výše v obecném vzorci I a substituovaná skupina zahrnuje substituenty uvedené výše a definované v provedení.
Sloučenina podle předloženého vynálezu, kde Yla je zvolen ze souboru, zahrnujícího aryl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryloxy, • · · · · · · · · • · · · ···· · · · ····
Výhodné provedení předloženého vynálezu je sloučenina následujícího strukturního obecného vzorce
ve kterém E je 0 nebo S.
• ·
Jiné výhodné provedení předloženého vynálezu je sloučenina následujícího strukturního obecného vzorce,
ve kterém q je 1 nebo 2; a každý R5 je nezávisle atom vodíku nebo methyl.
Jiné výhodné provedení předloženého vynálezu je sloučenina následujícího strukturního obecného vzorce,
/
V7 ve kterém q je 1 nebo 2; a každý R5 je nezávisle atom vodíku nebo methyl.
• · • · · · · ·
Jiné výhodné provedení předloženého vynálezu je sloučenina následujícího strukturního obecného vzorce,
/ yl ve kterém q je 1 nebo 2; a každý R5 je nezávisle atom vodíku nebo methyl.
Jiné výhodné provedení předloženého vynálezu je sloučenina následujícího strukturního obecného vzorce, ' '
y?
ve kterém q je 0 nebo 1; a každý R5 je nezávisle atom vodíku nebo methyl.
• · · · Λ
Jiné výhodné provedení předloženého vynálezu je sloučenina následujícího strukturního obecného vzorce,
ve kterém q je 1 nebo 2; a každý R5 je nezávisle atom vodíku nebo methyl.
Jiné výhodné provedení předloženého vynálezu je sloučenina následujícího strukturního obecného vzorce,
O
ve kterém q je 1 nebo 2; a každý R5 je nezávisle atom vodíku nebo methyl.
Jiné výhodné provedení předloženého vynálezu je sloučenina následujícího strukturního obecného vzorce, • ·
• · *· · • · · · * · · • · · · · · · • · · · · ·····
9 9 9 9 9
9999 ·· ·· ·
ve kterém q je 1 nebo 2; a každý R5 je nezávisle atom vodíku nebo methyl.
Jiné výhodné provedení předloženého vynálezu je sloučenina následujícího strukturního obecného vzorce,
Y7 ve kterém q je 1 nebo 2; a každý R5, y2 a Y3 jsou nezávisle atom vodíku nebo methyl.
Jiné výhodné provedení předloženého vynálezu je sloučenina následujícího strukturního obecného vzorce, «· · • * • · ··
Y7 ve kterém Yla je popřípadě substituovaný fenyl, naftyl, | hetcroe^loalkyS^ , nebo ! a Z je vazba, atom kyslíku, -NH-, -N(CH3)-, -NHC(O)- neboC(O)NH-.
F
Jiné výhodné provedení předloženého vynálezu je sloučenina následujícího strukturního obecného vzorce,
\
Y7 ve kterém Yla je popřípadě substituovaný fenyl, naftyl nebo
a Z je vazba, atom kyslíku, -NH-, -N.(CH3)-, NHC(O)- nebo -C(O)NH~.
Jiné výhodné následuj ícího provedení předloženého strukturního obecného vynálezu vzorce, je sloučenina
ve kterém Yla je popřípadě substituovaný aryl, heteroaryl, heterocykloalkyl, heteroaryl-Z-heterocykloalkyl nebo heteroaryl-Z-aryl.
Jiné výhodné provedení předloženého vynálezu je sloučenina následujícího strukturního obecného vzorce,
/
Y? ve kterém q je 1 nebo 2; a každý R5 je nezávisle atom vodíku nebo methyl.
Jiné výhodné provedení předloženého vynálezu je sloučenina následujícího strukturního obecného vzorce,
ve kterém q je 1 nebo 2; a každý R5 je nezávisle atom vodíku nebo methyl.
Jiné výhodné provedení předloženého vynálezu je sloučenina následujícího strukturního obecného vzorce, • ·· • ·
ve kterém, Yla je atom vodíku, aryl, heteroaryl, nebo aryloxy; q je 1 nebo 2; a n1 je 2, 3, nebo 4.
Jiné výhodné provedení předloženého vynálezu je sloučenina, následujícího strukturního obecného vzorce,
Y?
ve kterém, Y je atom vodíku, aryl, heteroaryl nebo aryloxy; q je 1 nebo 2; a n1 je 2, 3, nebo 4.
Výhodná sloučenina je sloučenina následujícího strukturního obecného vzorce,
Výhodná sloučenina je sloučenina následujícího strukturního obecného vzorce,
Výhodnější sloučeniny předloženého vynálezu jsou uvedeny dále:--------------------------- ---------------------------------- ---------------------------------------------------33 ♦ 9 ·♦ ·· · ·· ·
9 9 9 9 9 9 9 '9 9
9 9 9 9 9 9 '9 9 9 9 • '· · · '· · ···· 9 9 9 9999
9 9 9 9 9 · 9 9
9999 99 99 · 99 9
č. Sloučenina Jméno sloučeniny
1 o 3— {2 —
ACÁXj (difenylacetyl-
O n 0 rt i!””?. ú1- aminomethyl) -4-[2-
o (5-methyl-2fenyloxazol-4yl)ethoxy]fenyl}propionová kyselina
2 A’1 —Á-OH 3-{2-[(2-cyklopropylacetylamino)methyl]-4-[2-(5-methyl-2-
^c=0 Á fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-
propionová kyselina
.3 3-{2-[(3-
0 'A3kx~' o methoxybenzoylamino)methyl]-4-[2-
Za (5-methyl-2-fenyloxazol-4-
V# yl)ethoxy]fenyl}propionová
Q-Wa
kyselina
4 o 3-{2-{ [ (bifenyl-2-karbonyl)-
íf^ A í ' Líh amino]methyl}- 4-[2-(5-methyl-2-
fenyloxazol-4-
— — - - ----------- C#^ -7” yl)ethoxy]feny]jpropionová-----------
kyselina
5- ---_- : ořJI 3-(4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5-
GOíMA methyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-{[(2,
5-dichlorthiofen-3-
xLy-ci karbony1)amino]methyl}fenyl)propi
/-s
Cl onová kyselina
ΐ ·· ·*·· ·· • * • · · • *··«
6 0 1 3—{2—
ΓΎ s ΓΓΪ 0M (isopropoxykarbonylaminomethyl)-
h3c /^° - yo 4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-
HjC yl)ethoxy]fenyl}propionová
kyselina
7 CM®’ P 3—{2 —(1,3-dioxo-l,3-
4 X .OOC dihydroisoindol-2-ylmethyl)-4-[2-
JI J θ X ÁJ D-° (5-methyl-2-fenyloxazol-4yl)ethoxy]fenyl}propionová
Ky
kyselina
8 n CH, X 3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-
o-v - (s I 4-yl)ethoxy]-2-[ (3-
u HM . fenylureido)methyl]fenyl}propiono
vá kyselina
9 P 3-[4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5-
ΓΗΥ fSířSX-''-^GH ΗΛ V° methyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-
(isopropoxykarbonylaminomethyl)fe
>~0 H,C nyl ].propionová kyselina
10- °C/ s.^CH -O N>''S>X 1 3-{2-(isopropoxykarbonylaminomethyl) -4-[2- (5-methyl-2-
— -------t^c. ''>0 - - --------- morfolin-4-ylthiazol-4-
K.£ yl)ethoxy]fenyl}propionová
kyselina
11 fK 3-{2 - (benzoylaminomethyl)-4-[3-
CKo ✓mM·} >=Q (bifenyl-4yloxy)propoxy)fenylJpropionová kyselina
% · '· · · • »··« • ·
12 (Ο VI /Xb o νΆ,„ Γ ’χ-ίί Y=o 3-(4-[3-(bifenyl-4yloxy)propoxy]— 2 —{ [(pyridin-2karbonyl)amino]methyl}fenyl·)propi
o onová kyselina
13 o 3-{2-benzyl·karbamoyl-4-[2-(5-
\X) II a— CMN'T 7 methyl-2-fenyloxazol-4-
i o-4 L_f >sc HN Ύ 5 OH 0 yl)ethoxy]fenyl}propionová kyselina
14 JHi 3-{2-benzylkarbamoyl-4-[2-(2-
©Ay- V #—\ .dM bifenyl-4-yl-5-metbyíoxazol-4-
>=<5 O
| jf HN x/^ yl)ethoxy]fenyl[propionová
kyselina
15 α·θΛ ÍZ “Ογ íž.N „ 1 3-{4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5methyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-
kyanofenyl}propionová kyselina
•16 ~V7VC H, Q ζ\ΛθΗ 3-[4-[2-(2-bifenyl-3-y1-5-
y-i ji '''(Γ s methyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-(1,3-
v# 0¾ >yQ dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-
v/ methyl)fenyl]propionová kyselina
Τ7- - í Ί —— 3-{2-(2-isbpropbxýkafboňyI-
aminoethyl)-4-[2-(5-methyl-2-
ux 3H fenyloxazol-4-
f ? € ) yl)ethoxy]fenylJpropionová
y=o o kyselina
f-cx ČM,
ΦΦ φφ φφ φ φφ φ φ φ φ φ 'φφφ φ <φ φ φ φ φ φ φφφ φ φφφ • φ φφφ φ φφφφ φ φ φ φφφφ
18 3- (2- (isopropoxykarbonyl-
7 λυ. · .» G—% <y“““\ P \_# )> OH KW H.C )=O ' >~ o M„C aminomethyl)-4-{2-[5-methyl-2fenoxyfenyl)oxazol-4yl]ethoxy}fenyl)propionová kyselina (4-
19 gh3 V a-^^—s^P ) OH HN 3-(2-(isopropoxykarbonylaminomethyl)-4-{2-[5-methyl-2fenoxyfenyl)oxazol-4- (3-
σ! 3 h3c ' >0 Hsc yl]ethoxy}fenyl)propionová kyselina
20 s <Γ WN / HN A •J ArOH 3-(2-(isopropoxykarbonylaminomethyl)-4-{2-[5-methyl-2fenylpyridin-3-yl)thiazol-4- (6-
ο Λ 0 ΚΛ- ςκ, yl]ethoxy}fenyl)propionová kyselina
.21 ÚL 3-[4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5-
γ^ΐϊ JI λ-c Η-» methyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-(2isopropoxykarbonylaminoethyl)feny
'ΙΑμ ? ° 1]propionová kyselina
ΗΝγΟ °Y«1a CH,
22 G-t Ό^κ 3- [4-[2-(2-bifenyl-4-y.l-5-
\-Q _ ethyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-
\ss=t [M 'Άόμ (isobutoxykarbonylaminomethyl)fen
G i Hst 14 J/ <4$. 0 0 h-CHj yl]propionová kyselina
4. · · 4 · · • · 4 4 4 4 4
4 4 « , 4 4 4 4 4 φ • 44 4 · ·
4444 44 44 4
23 Τ’ !Ρ O-Á ό° V‘'\~GH O 3- [4- [2-(2-bifenyl-4-yl-5methyloxazol-4-yl)ethoxy]-2(cyklopentyloxykarbonylaminomethyl)fenyl]propionová kyselina
24 ^'3 9 1 3- (2- (isopropoxykarbonylaminomethyl)-4-{2-[2-(4-
Η» 'y° isopropoxyfenyl)-5-methyloxazol-
MjČ·^ í r° »*a 4^yl]ethoxy}fenyl)propionová
kyselina
25 axu v-“·», 3-(2-bénzylkarbamoyl-4-{2-[5methyl-2-(4-fenoxyfenyl)oxazol-4-
kz°”O OH yl]ethoxy}fenyl)propionová
HlZ Υ, =0 o 0 kyselina
2 6 3-(2-(isopropoxykarbonyl-
v % H J q.~“4 X \~ΟΗ 0 aminomethyl)-4-{2-[5-methyl-2-(4morfolin-4-ylfenyl)oxazol-4yl]ethoxy}fenyl)propionová
j 0 kyselina
27 Uů — - -------------- 3- (2- (isopropoxykarbonyl- _________ . ...
aminomethyl)-4-{2-[5-methyl-2-(4-
H J hH ť&ŽĚÍ· Χ^ΟΗ 0 piperidin-l-ylfenyl)oxazol-4yl]ethoxy}fenyl)propionová
/ O HsC ‘CM, kyselina
fl · '· ·
·. · · · · « • · ,· • fl · ·· flfl fl fl '· fl • 'fl · flflfl • flfl • flflfl flfl ·· · • flfl flfl ·
28 rV \ > /y- y. N· 0 HM^.0 r Ύ° CKj 3- (2- (isopropoxykarbonylaminomethyl)-4-(2-[5-methyl-2-(4pyrimidin-2-ylfenyl)oxazol-4yl]ethoxy}fenyl)propionová kyselina
29 CM.. 4°Y ~ Γ □ 1 ~ OH 3- (2- (isopropoxykarbonyl-
\=ř4 ''’γΟ aminomethyl)— 4 —{2 —[5-methyl-2-(4pyrazin-2-ylfenyl)oxazol-4-
**3 V' . CH, yl]ethoxy]fenyl)propionová kyselina
30 s-4 r* 3- (2-(isopropoxykarbonyl-
CX0X? t H,C v ,0 ) OH yO aminomethyl)-4-{2-[5-methyl-2- (6fenoxypyridin-3-yl)thiazol-4-
ty; «*0 yl]ethoxy}fenyl)propionová
kyselina
31 Cti r 3-{2-
Γκ -AA cyklohexylkarbamoyloxymethyl-4-
o N °Y=O [2-(5-meťhyl-2-fenyloxazol-4-
aa yl)ethoxy]fenylJpropionová kyselina
32 -•X ra Vvo 3- (2- (isopropoxykarbonyl- am i n orné t hy i) - 4 - {2 - [ 5-me t h y 1-2 - (4 - -
H / tf' n H /
ó fenylaminofenyl)oxazol-4-
ν~ o-Á }f 0 yl]ethoxy}fenyl)propionová
i 0 ch3 kyselina
99
9 9 9 · • · · · • · · « 9
9 9 9
9999 99
33 w3d rt »? Sr0M 3-(4-12-[5-methyl-2-(6fenylpyridin-3-yl)thiazol-4yl]ethoxy}-2-{{(pyridin-2karbonyl)amino]methyl}fenyl)propi onová kyselina, HCl sůl
^ří o CÍH ° 1 w
34 Α-Π u o-vCHaV~„M 3-(4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5methyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-[(3-
7 HŇ Μ^)_ΧΟ HjC methylbutyrylamino)methyl]fenyl f p ropionová kyselina
35 UHj 3—{2—(isopropoxykarbonyl-
O -N aminomethyl)-4-[2-(5-methoxy-2-
cT X ΙγΟΗ fenyloxazol-4-
0' 0 ° I yl)ethoxy]fenyl[propionová
kyselina
36 3- (2-(isopropoxykarbonyl-
q Cí Vw lpi aminomethyl)-4-{2-[5-methyl-2-(6-
ΓΛ Hfcr γΟΗ ©A) o I fenoxypyridin-3-yl)oxazol-4yl]ethoxy}fenyl)propionová kyselina
37 o ČMt Jt 3-{4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5-
— f| jf .ζκ^οΧ^0*— -meth-yTox-a-z-ol—4 - yl) ethoxy] - 2- ------
C· °*J=Q Cr yklohexylkarbamoyloxymethylfenyl}propionová kyselina
38 s M <U q X=0 3-(2cyklohexylkarbamoyloxymethy1-4[2-(5-methyl-2-morfolin-4-
0+ ylthiazol-4yl)ethoxy]fenyl}propionová
·· ·· 99 9
9 9 9 9 9
9 ·9 9 9 9 9
9 · « · · 9999
9 9 9 9 9
kyselina
3 9 ch3 λ X 3-(2-cyklohexylkarbamoyl-
Ρ1 xa jf ''^ OH oxymethyl-4-{2-[5-methyl-2-(4fenoxyfenyl)oxazol-4-
QS yl]ethoxy}fenyl)propionová
kyselina
40 CH, ''Q . 1 ΰ*γ=Ο 3-(2-cyklohexylkařbamoyloxymethyl-4-2-[5-methyl-2- (4morfolin-4-ylfenyl)oxazol-4-
Q« yl]ethoxy)fenyl)propionová kyselina
41 O^CMJ 3- [2- (isopropoxykarbonyl-
q-mv “o Ά\ H aminomethyl)-4-(2-(5-methyl-2-[3-
/ =o N KjC 7^° (tetrahydropyran-4-oxazol-4-
o™/ V° MjC yl}ethoxy)fenyl]propionová kyselina
42 _ 0-7* z ti u 3- [4- [2- (2-bifenyl-4-yl-5-
r\3 VA x B i methyloxazol-4-yl)etboxy]-2-
H»W> 1 (cyklopropy1-methoxykarbonylaminomethyl)fenyl]propionová kyselina
'43— s AH3 , ---------O-------------— 3-{2-(cyk i opropyimethoxy-
$3N*”^ jC^-s Jt IT 'θ’ OH karbonylaminomethyl)-4-[2-(5-
cw HN^O © methyl-2-morfolin-4-ylthiazol-4yl)ethoxy]fenyljpropionová kyselina, HCI sůl
• · • · · ··<
ίϊ ·· ·· ► · · « • · « « · • · · • ♦···
44 “TTI ĎH HNyO , Ů>. X 3-[4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5methyloxazol-4-yl)ethoxy]-2(cyklobutoxykarbonylaminomethyl)fenyl]propionová kyselina, HCI sůl
45 CH. 3-{2-(cyklobutoxykarbonyl-
_ χ °\_7 QM aminomethyl)-4-[2-(5-methyl-2-
Cítí morfolin-4-ylthiazol-4-
°O yl)ethoxy]fenyl[propionová kyselina
46 ň 3- [4—{2—[2-(4-butyrylaminofenyl) -
%»Ν XX 5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-2-
Z # ΗΝ' X Ύ° 0 (isopropoxykarbonyl-
Ó ΗΝ ί ý—\ ' ΗΧ· CH 0 Y-CHS 5 aminomethyl)fenyl[propionová kyselina
4 7 WX 3-{2-(isopropoxykarbonyl-
ΥΝ \s?H YX aminomethyl)-4-[2-(5-methyl-2-{4-
ΧθΗ pyridin-2-karbonyl)-amino]fenyl]-
\ / 7 \,.f <ύρ 0 o oxazol-4-yl)-ethoxy]fenyl-
X”4 h3c^c Ha propionová kyselina
48 X/** 0 3-(4-[2-(2-bifenyl-4-y1-5-
rr.e t. h y 1 o x a z o 1 - 4 - y T) e t h o x y ] - 2 - _
l ) \_g£f { [ (pyrazin-2-
0 fd' Ó karbonyl)amino]methyl}fenyl)propi
ir 0 onová kyselina
• · • · · • ···*
Ί ·* · • · · · • · · · « • · · · ·*·· • · · «
49 0Μ W F b >0 or -O HN 1 H^CH, 3—[4—{2—[2—(3 — cyklohexylkarbamoylfenyl) -5methyloxazol-4-yl]ethoxy}-2karbonylaminomethyl)fenyl]propion ová kyselina
50 Λ O Η, Λ O I 3-(2-(isopropoxykarbonyl-
XV^X -OX) Z'“'/ OH aminomethyl)-4-{2-[5-methyl-2-(2-
M- ^N * θ fenoxyfenyl)oxazol-4yl]ethoxy}fenyl)propionová kyselina
51 3- (2-kyano-4-{2-[5-methyl-2-(4-
XA . .0 ? fenoxy-fenyl)-oxazol-4-
¥ >-cy N-< \--^c yl]ethoxy}-fenyl)propionová kyselina
52 r, /;Ha V 3-[2-(isopropoxykarbonyl-
_ -fy XI u ~ S=2O >-Γ MjC aminomethyl)-4-(2-{5-methyl-2-[4(pyridin-2-yloxy)fenyl]oxazol-4yl)ethoxy)fenyl]propionová kyselina
53 /Hí f 3-[4-[2-(2-bifenyl-4-y1-5-
eX řťU^O_'Q_. Xx F< r methyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-(4trifluormethylfenoxymethyl)fenyl) propionová kyselina
54 CH, k íf \ 3-{2-(isobutoxykarbony1aminomethyl)-4-[2-(5-methyl-2-
Π w o-í HjC^J 0 ÚM$ \-on o morfolin-4-ylthiazol-4yl)ethoxy]fenyl}propionová kyselina
• · φφ φφ · • » · · * · · • · · · φφφ • · · · · · ·φφφ φ • · · · · · ···· φφ ·· · ·· ί • 9 · • · · · • · Φ··· • · Φ ·· $
55 F HX >0 K3C 3- [2-(isopropoxykarbonylaminomethyl)-4-(2-{5-methyl-2-[4(pyrimidin-2-yloxy)fenyl]oxazol4- yl}ethoxy)fenyl]propionová kyselina
56 OH MM O CH, 3- [4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5methoxyoxazol-4-yl)ethoxy]-2-
0 CH., (isopropoxykarbonyl-
aminomethyl)fenyl]propionová
» kyselina
57 Ο en3 <? 3-(4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-
/χ F Írt r—N 4-yl)-ethoxy]-2-[(pyridin-2karbonyl)-amino]methyl}-fenyl)-
propionová kyselina
58 CH. JL 3-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-
/ν<ϊ XX7 yl)-ethoxy]-2-[(2,4,5-trifluor-
/5° benzoylamino)-methyl]fenyl}-
Γ \J~ propionová kyselina
59 Ο^ΖΟΗ* glVÁJ o II Í H Y=O 3-{2-[(2,4-difluorbenzoylamino)methyl]-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}-
ςτ F propionová kyselina
60 0 3 - (4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol- .
s. H ΝΊρ=Ο ó 4-yl)-ethoxy]-2-{ [ (thiofen-2karbonyl)-amino]methyl}-fenyl).propionová kyselina
61 -, ťť O K_A^ /«*0 cr^-A ® Q 3- (4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol4- yl)-ethoxy]-2-{ [ (thiofen-2karbonyl)-amino]methyl}-fenyl)propionová kyselina
62 0 3-{2-(butyrylamino-methyl)-4-[2-
O C HL * sX^^Oh
ίΓΥ^ X^O' M (5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-
Γ yl)ethoxy]-fenyl}-propionová
řl.L· kyselina
63 0 CHj γ^-^ΟΗ 3—{2 —[(cyklobutankarbonylamino)-
ítl ř 1 K_{J methyl]-4-[2-(5-methyl-2-fenyl-
v Ss=ocr oxazol-4-yl)-ethoxy]fenyl}propionová kyselina
64 J^CH3 3-{2-(benzyloxykarbonyl-
fU \Šb»Z Γ aminomethyl)-4-[2-(5-methyl-2-
ΒΝ._ίΧ Y 1 O Jt fenyloxazol-4-yl)-ethoxy]-
U fenyl})propionová kyselina
65 3-{2-(terč. -.
CH 3 .VM, butoxykarbonylaminomethyl)-4-[2-
HWY°Y®t (5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)-
O’s^ CHj ethoxy]-fenylJpropionová kyselina
-6-6— — — O 3—{4—[2—(5-methy1-2-f enyloxa zol- -
0
cú- jG >0 4-yl)-ethoxy]-2-[(2-H fenoxyacetylamino)-methyl]fenyl·}-
propionová kyselina
67' , ,CH;, ů --Ah 3-{2-[(cyklopentankarbony1-
ýw jf ^'''V Jk h amino)-methyl]-4-[2-(5-methyl-2-
H J X fenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]fenyl}propionová kyselina
• · • ·« ····
Do rozsahu předmětu předloženého vynález také spadají farmaceutické kompozice, obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a alespoň jednu sloučeninu podle předloženého vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou solí, solvát nebo hydrát.
Do rozsahu předmětu předloženého vynález také spadají farmaceutické kompozice, obsahující:
(1) sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát, hydrát nebo stereoisomer; (2) druhé terapeutické činidlo zvolené ze souboru, zahrnujícího sensitibilizátory insulinu, sulfonylmočoviny, biguanidy, thiazolidindiony, inhibitory α-glukosidázy, sekretogogy insulinu, insulin, antihyperlipidemická činidla, činidla zvyšující hladinu HDL v plasmě, inhibitory HMG-CoA reduktázy, statiny, inhibitory akryl CoA:cholestrol acyltransferázy, antiobezitní sloučeniny, antihypercholesterolemická činidla, fibráty, vitaminy a aspirin; a (3) a farmace ut ic ky přijatelný nosič.
Předložený vynález se také týká způsobu ovlivňování receptoru aktivovaného proliferátory peroxisomů (PPAR), který zahrnuje krok kontaktu receptoru s alespoň jednou sloučenina podle předloženého vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou solí, solvátem nebo hydrátem. Receptor aktivovaný proliferátory peroxisomů je receptor alfa nebo receptor gama.
• · · · · ·· · ·
Předložený vynález se také týká způsobu léčby nebo prevence onemocnění nebo stavu ovlivňované gama receptory aktivovanými proliferátory peroxisomů, který zahrnuje krok podávání sloučeniny obecného vzorce I nebo obecného vzorce Ia.
Předložený vynález se také týká způsobu snižování hladiny glukóza v krvi, který zahrnuje krok podávání sloučeniny obecného vzorce I nebo obecného vzorce Ia.
Předložený vynález se také týká způsobu léčby nebo prevence onemocnění nebo stavů zvolených ze souboru, zahrnujícího hyperglycemii, dyslipidemii, diabetes typu II, diabetes typu I, hypertriglyceridemií, syndrom X, rezistenci na insulin, srdeční selhání, diabetickou dyslipidemii, hyperlipidemii, hypercholesteremii, hypertenzi, obezitu, anorexia bulimia, anorexia nervosa, kardiovaskulární onemocnění a další onemocnění, kde se účastní rezistence na insulin, který zahrnuje krok podávání savci terapeuticky účinného množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce Inebo obecného vzorce Ia.--------------------------------------------- i__._____ __________
Předložený vynález se také týká způsobu léčby nebo prevence diabetes mellitus u savce, který zahrnuje krok podávání savci terapeuticky účinného množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo obecného vzorce Ia.
Předložený vynález se také týká způsobu léčby nebo prevence kardiovaskulární onemocnění u savce, který zahrnuje krok podávání savci terapeuticky účinného množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo obecného vzorce Ia nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu, hydrátu nebo stereoisomeru.
Předložený vynález se také týká způsobu léčby nebo prevence syndromu X u savce, který zahrnuje krok podávání savci terapeuticky účinného množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo obecného vzorce Ia nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu, hydrátu nebo stereoisomeru.
Předložený vynález se také týká způsobu léčby nebo prevence onemocnění nebo stavu zvolený ze souboru, zahrnujícího hyperglycemii, dyslipidemii, diabetes typu II, diabetes typu I, hypertriglyceridemii, syndrom X, rezistenci na insulin, srdeční selhání, diabetickou dyslipidemii, hyperlípídemii, hypercholesteremii, hypertenzi, obezitu, anorexia bulimia, anorexia nervosa, kardiovaskulární onemocnění a další onemocnění, kde se účastní rezistence na insulin, kte,rý zahrnuje krok podávání účinného množství sloučen lny obecného vzorce I nobo Ia a účinného množství....._____ druhého terapeutického činidla zvoleného ze souboru, zahrnujícího: sensitibilizátory insulinu, sulfonylmočoviny, biguanidy, thiazolidindiony, inhibitory oc-glukosidázy, sekretogogy insulinu, insulin, antihyperlipidemická činidla, činidla zvyšující hladinu HDL v plasmě, inhibitory HMG-CoA reduktázy, statiny, inhibitory akryl CoA:cholestrol acyltransferázy, antiobezitní sloučeniny,
- 48 ···· antihypercholesterolemická činidla, fibráty, vitaminy a aspirin.
Předložený vynález se také týká použití sloučeniny obecného vzorce I nebo obecného vzorce Ia a její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu, hydrátu nebo stereoisomeru, pro výrobu léčiva pro léčbu stavů ovlivňovaných PPAR.
Další provedení předloženého vynálezu také zahrnuje sloučeniny, které mají strukturní obecný vzorec II až IX, jak jsou znázorněny dále. Tyto sloučeniny spadají do rozsahu sloučenin reprezentovaných strukturním obecným vzorcem Ia. Substituent Y1 těchto sloučenin zahrnuje γι3—Tát)—I Q , kde Yla a jsou definovány výše v obecném vzorci I a substituované skupiny zahrnují substituenty uvedené výše a definované v provedeních.
ra •φ·· ·· • · φφ • · φ φ • · · φ · • ·«·· φ · * • · φ φ » φ. φ φ
VI
• ··· ve kterém Y je (Ci~C6) alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem.
• ·
Výrazy použité pro popis předloženého vynálezu mají následující významy.
Jak je zde používán, výraz alifatický nebo alifatická skupina je nearomatická skupina, obsahující výhradně atomy uhlíku a atomy vodíku a může popřípadě obsahovat jedno nebo více míst nasycení, např. dvojné a/nebo trojné vazby (také označované jako alkenyl a alkinyl).
Alifatická může mít přímý řetězec, rozvětvený řetězec (spolu také označované jako alkyl) nebo cyklický řetězec (také označované jako cykloalkyl). Pokud řetězec je přímý nebo rozvětvený, alifatická skupina typicky obsahuje mezi asi 1 a asi 10 atomy uhlíku, typičtěji mezi asi 1 a asi 6 atomy uhlíku. Pokud řetězec je cyklický, alifatická skupina typicky obsahuje mezi asi 3 a asi 10 atomy uhlíku, typičtěji mezi asi 3 a asi 7 atomy uhlíku. Alifatické skupiny jsou výhodně Cj-Cio skupiny s přímým řetězcem nebo rozvětvené alkylové skupiny (to jest úplně nasycené alifatické skupiny), výhodněji Ci-C6 skupiny s přímým řetězcem nebo rozvětvené alkylové skupinx. Příklady —zahrnu] í neomezující.ra způsobem meihy 1,. e L h y! , propyl, n-______ propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl a terč.-butyl. Dodatečné příklady zahrnují neomezujícím způsobem cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklopentyl, cyklohexylyl a podobně.
Výraz alkyl, pokud není uvedeno jinak, znamená takové alkylové skupiny s uvedenými počty atomů uhlíku a buď s přímým nebo rozvětveným řetězcem a v nasycené konfiguraci.
φ · φφ • φφφφ φ φ
Příklady výrazu alkyl zahrnují neomezujícím způsobem methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl a terč.-butyl, pentyl, hexyl, isopentyl a podobně. Alkyl, jak je definováno výše, může být popřípadě substituovaný určeným počtem substituentů, jak je uvedeno v provedeních popsaných výše.
i
Výraz alkenyl znamená uhlíkvodíkový řetězec určeného počtu atomů uhlíku buď s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který má alespoň jednu dvojnou vazbu uhlík - uhlík, která se může nacházet v libovolném místě řetězce, jako je ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, vinyl, alkyl, 2butenyl a podobně. Alkenyl, jak je definován výše, může být popřípadě substituovaný určeným počtem substituentů, jak je uvedeno v provedeních popsaných výše.
Výraz alkinyl znamená-uhlíkvodíkový řetězec určeného počtu atomů uhlíku buď s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který má alespoň jednu trojnou vazbu uhlík - uhlík, která se může nacházet v libovolném místě řetězce. Příkladem alkinym je acetylen. Alkinyl, jak je definován výše, může být popřípadě subst ituovaný určeným počtem substituentů, __ jak je uvedeno v provedeních popsaných výše.
Výraz cykloalkyl znamená nasycený nebo částečně nasycený karbocyklus obsahující jeden nebo více kruhů s 3 až 12 atomy uhlíku. Příklady cykloalkylů zahrnují neomezujícím způsobem cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl a podobně. Cykloalkyl, jak je definován výše, také zahrnuje tricyklus, jako je adamantyl.
e * *» í
Cykloalkyl, jak je definován výše, může být popřípadě substituovaný určeným počtem substituentů, jak je uvedeno v provedeních popsaných výše.
Výraz halogen znamená fluor, chlor, brom a jod.
Výraz halogenalkyl je Cx-C6 alkylová skupina, která je substituována jedním nebo více atomy halogenů, zvolených ze souboru, zahrnujícího F, Br, Cl a I. Příklad halogenalkylové skupiny je trifluormethyl.
Výraz alkoxy představuje alkylovou skupinu s určeným počtem atomů uhlíku, vázanou prostřednictvím kyslíkového můstku, jako je methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, terč.-butoxy, pentoxy a podobně. Alkoxy, jak je definován výše, může být popřípadě substituovaný určeným počtem substituentů, jak je uvedeno v provedeních popsaných výše.
Výraz halogenalkyloxy představuje Ci~C6.halogenalkylovou skupinu, vázanou prostřednictvím kyslíkového můstku, jako
-je OC F3. ha1ogena1ky]oxy, jak je definován výše, může býc popřípadě substituovaný určeným počtem substituentů, jak je uvedeno v provedeních popsaných výše.
Výraz aryl zahrnuje karbocyklické aromatické systémy kruhů (např. fenyl), kondenzované polycyklické aromatické systémy kruhů (např. naftyl a anthracenyl) a aromatické systémy kruhů, kondenzované ke karbocyklickým nearomatickým systémům kruhů (např. 1,2,3,4···· · · tetrahydronaftyl). Aryl, jak je definován výše, může být popřípadě substituovaný určeným počtem substituentů, jak je uvedeno v provedeních popsaných výše.
Výraz heteroarylová skupina, jak je zde užíván, je aromatický systém kruhů, obsahující alespoň jeden heteroatom, jako je atom dusíku, atom síry nebo atom kyslíku a zahrnuje monocyklické, bicyklické nebo tricyklické aromatické kruhy s 5 až 14 atomy uhlíku, obsahující jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru, zahrnujícího 0, N nebo S. heteroaryl, jak je definován výše, může být popřípadě substituovaný určeným počtem substituentů, jak je uvedeno v provedeních popsaných výše. Příklady heteroarylů jsou neomezujícím způsobem furanyl, thienyl .(také zde označovaný jako thiofenyl) thiazolyl, imidazolyl, isoxazoyl, oxazoyl, pyrazoyl, pyrrolyl, pyrazinyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrimidinyl a purinyl, cinnolinyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzotriazolyl, benzoxazolyl, chinolin, isoxazolyl, isochinolin a podobně.
Výraz heterocykloalkyl znamená a ne a r oma t i o k-ý k r uh,---------------který obsahuje jeden nebo více atomů kyslíku, dusíku nebo síry a zahrnuje monocyklické, bicyklické nebo tricyklické nearomatické systémy kruhů s 5 až 14 atomy uhlíku, obsahující jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru, zahrnujícího 0, N nebo S. Heterocykloalkyl, jak je definován výše, může být popřípadě substituovaný určeným počtem substituentů, jak je uvedeno v provedeních popsaných výše.
Příklady heterocykloalkylů zahrnují neomezujícím způsobem morfolin, piperidin, piperazin, pyrrolidin a thiomorfolin. Výhodná heterocykloalkylové skupina je morfolin.
Výraz „aryl-C1-C4-alkylová skupina, jak je zde užíván, je arylový substituent, který je vázán ke sloučenině alkylovou skupinou, která obsahuje od jednoho do čtyř atomů uhlíku.
Výraz „heteroaryl-Ci-C4-alkylová skupina, jak je zde užíván, je heteroarylový substituent, který je vázán ke sloučenině alkylovou skupinou, která obsahuje od jednoho do čtyř atomů uhlíku.
Výraz „cykloalkyl-Ci-C4-alkylová skupina, jak je zde užíván, je cykloalkylový substituent, který je vázán ke sloučenině alkylovou skupinou, která obsahuje od jednoho do čtyř atomů uhlíku.
Aminoalkylová skupina je alkylová skupina, která má od jednoho do šesti atomů uhlíku, která je substituovaná
-------alespoň jedním aminem vzorce NR12R|2,—kde každý R12 je -----------------nezávisle Οχ-Οβ alkyl nebo oba R12 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, vytvářejí pěti nebo šestičlenný heterocykloalkyl.
Pokud není uvedeno jinak, substituenty pro alkyl, alkenyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl a heterocykloalkyl také zahrnují atom halogenu, karboxyl, Cx-C6 alkyl, C-C6 alkoxy,
C-C6 halogenalkyl, Οχ-Οβ halogenalkoxy, nitro, kyano, CHO, hydroxyl, C1-C6 alkanovou kyselinu a -C (0) NR13R13, kde každý R13 je nezávisle atom vodíku nebo a Cx-Cgalkyl.
Substituenty pro thiofen-2,5-diyl a fenyien zahrnují H, Ci~ C4 alkyl, Cx~C4 alkoxy, Cx-C4 halogenalkyl a CiC4halogenalkoxy.
Výraz aktivní účinná složka znamená sloučeniny genericky popsané obecným vzorcem I stejně tak jako soli, solváty a prekurzory takových sloučeninas.
Výraz farmaceuticky přijatelný znamená, že nosiče, ředidla, excipienty a soli musí být slučitelné s ostatními složkami kompozice a nebýt škodlivé pro jejich příjemce, Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu se připraví způsoby známými v oboru s použitím dobře známých a snadno dostupných složek.
Prevence znamená snížení pravděpodobnosti, že příjemce utrpí nebo se u něho vyvine patologický stav, který je zde popsaný.
Léčba znamená ovlivňování onemocnění nebo stavu a prevenci nebo omezení jeho dalšího postupu nebo zlepšení symptomů, souvisejících s onemocněním nebo stavem.
Farmaceuticky účinné množství znamená množství sloučeniny podle předloženého vynálezu nebo její soli, solvátu, hydrátu nebo prekurzoru, které vyvolá biologickou nebo klinickou odezvu tkáně, systému nebo savce. Takové
ΦΦ ♦ · • φ φ φ
množství může být podáváno profylakticky.pacientovi, o kterém se předpokládá, ža je náchylný k vývinu onemocnění nebo stavu. Takové množství, pokud je podáváno profylakticky pacientovi, může takébýt účinné pro prevenci nebo omezení závažnosti léčeného stavu. Takové množství je zamýšleno tak, že zahrnuje množství,které je dostatečné pro ovlivňování PPAR receptoru, jako je PPARa nebo PPARy receptor pro ovlivnění onemocnění nebo stavu.
Stavy ovlivňované by receptory PPARa nebo PPARy zahrnují například diabetes mellitus, kardiovaskulární onemocnění, syndrom X, obezitu a gastrointestinální onemocnění.
Dodatečné stavy související s ovlivňováním PPAR receptorů zahrnují stavy vztahující se k zánětům a zahrnují například IBD (inflammatory bowel disease - zánětlivé střevní onemocnění), rheumatoidní artritidu, psoriázu,
Alzheimerovu nemoc, Chrohnovu nemoc a ischemické řeprofúzní poškození (mrtvici a infarkt myokardu).
''Savec'' je individuální živočich který je členem třídy Mámma1 i a . T ř i da Mamma1i a z a h r nu j e č .1 o vě ka, op i ce, šimpanzy, gorily, hovězí dobytek, vepře, koně, ovce, psy, kočky, myši, krysy a podobně.
Podávání člověku je nejvýhodnější. Člověk, kterému se sloučeniny a kompozice podle předloženého vynálezu podávají, trpí onemocněním nebo stavem, ve kterém hladina glukózy v krvi není adekvátním způsobem ovlivňována bez • ·»'·· lékařské intervence, ale u kterého je v krvi přítomen endogenní insulin. Na insulinu nezávislý diabetes mellitus (NIDDM) je chronické onemocnění nebo stav, charakterizovaný přítomností insulinu v krvi, dokonce v hladinách nad normálem, ale s rezistencí nebo nedostatkem citlivosti na působení insulinu v tkáních.
Odborníkovi v oboru je zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce I a obecného vzorce la mají sterocentřa. V souladu s tím předložený vynález zahrnuje všechny možné stereoisomery g geometrické isomery sloučenin obecného vzorce I včetně racemických sloučenin a opticky aktivní účinné .isomery.
Sloučeniny obecného vzorce I a obecného vzorce la obsahují jedno nebo více chirálnich center a existují v různých opticky aktivních účinných formách. Pokud sloučeniny obecného vzorce I obsahují jedno chirální centrum, sloučeniny.existuj i ve dvou enantiomerních formách a předložený vynález zahrnuje oba enantiomery a směsi enantiomerů, jako jsou racemické směsi. Separace konečného produktu, meziproduktu nebo výchozího materiálu může být prováděna li bovo lným. vhodným způsobem, známým v oboru,_______________ například vytvoření diastereoisomerních solí, které mohou být separovány krystalizací; vytvoření diastereoisomerních derivátů nebo komplexů, které mohou být separovány krystalizací a plynově-kapalinovou nebo kapalinovou chromatografií; selektivní reakce jednoho enantiomeru s enantiomerně specifickým činidlem jako jsou enzymatické esterifikace; a plynově-kapalinová nebo kapalinová chromatografie v chirálním prostředí jako je chromatografie '··, ’Φ* ·· · ♦ ΐ*·· 9 · · · _· J · · 9 9« • J Σ · · · ···· ···· 99 << J •9 « • · 9 • 9 9 9 • 9999« • · 9 • 9 · na chirálním nosiči, například oxidu křemičitém s vázaným chirálním ligandem nebo v přítomnosti chirálního rozpouštědla. Viz také Sterochemistry of Carbon Compounds, autor E. L. Eliel (Mcgraw Hill, 1962) a Tables of Resolving Reagents, autor S. H. Wilen. Je zřejmé, že pokud požadovaný enantiomer se přemění na jinou chemickou látku jedním ze způsobů separace popsaných výše, je vyžadován další krok uvolnění požadované enantiomerní formy. Alternativně mohou být specifické enantiomery syntetizovány asymetrickou syntézou použitím opticky aktivních účinných činidel, substrátů, katalyzátorů nebo rozpouštědel, nebo přeměnou jednoho enantiomerů na druhý asymetrickou transformací. Ve výhodnějším provedení jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu S-enantiomery.
Pokud sloučenina obecného vzorce I nebo obecného vzorce Imá více než jeden chirální substituent, může existovat v diastereoisomerních formách. Diastereoisomerní páry mohou být odděleny způsoby známými odborníkům v oboru, například chromatografií nebo krystallizací a jednotlivé enantiomery v každém páru mohou být odděleny jak bylo popsáno výše.
----Předložený vynález zahrnuje každý diaslereoisomer sloučenin obecného vzorce I a jejich směsi.
Jisté sloučeniny obecného vzorce I nebo la mohou existovat v různých stabilních konformačních formách, které mohou být separovatelné. Torzní asymetrie v důsledku omezené rotace okolo asymetrické jednoduché vazby, například v důsledku sférického bránění nebo napětí v kruhu, mohou umožňovat separaci různých konformerů. Předložený vynález ·· ·· ·'· · • ί· · zahrnuje všechny konformační isomery sloučenin obecného vzorce I a Ia a jejich směsi.
Jisté sloučeniny obecného vzorce I nebo Ia mohou existovat ve formě zwitterionů a předložený vynález zahrnuje každou zwitterionovou formu sloučenin obecného vzorce I nebola a jejich směsi.
Jisté sloučeniny obecného vzorce I nebo Ia a jejich soli mohou existovat ve více než jedné krystalické formě. Polymorfy sloučenin obecného vzorce I tvoří část předloženého vynálezu a mohou být připraveny krystalizaci sloučeniny obecného vzorce I nebo Ia za různých podmínek, jako je používání různých rozpouštědel nebo různý směsí rozpouštědel pro rekrystalizaci; krystalizace za různých teplot; a různé způsoby chlazenív rozmezí od velmi rychlého do velmi pomalého během krystalizace. Polymorfy mohou také být získány zahříváním nebo tavením sloučeniny obecného vzorce I nebo obecného vzorce Ia následovaným postupným nebo rychlým ochlazením. Přítomnost polymorf může být určena NMR spektroskopií s pevnou sondou, IR spektroskopií, d±f eTeneúA±n±—sbanr)va^í~ka^brTmebrri7~l)rášEbvbů_ ~ rentgenovou difrakcí nebo jinými dostupnými způsoby.
Jisté sloučeniny obecného vzorce I nebo Ia a jejích soli mohou existovat ve více než jedné krystalické formě a předložený vynález zahrnuje každou krystalickou formu a jejich směsi.
·· · .* · *
Ι· · · · • · · ···· • · · ·· ·
Jisté sloučeniny obecného vzorce I nebo Ia a jejich soli mohou existovat ve formě solvátů, například hydrátů a předložený vynález zahrnuje každý solvát a jejich směsi..
Farmaceuticky-přijatelná sůl znamená soli sloučeniny obecného vzorce I nebo Ia, které jsou v zásadě netoxické pro savce. Typické farmaceuticky přijatelné soli zahrnují soli připravené reakcí sloučeniny podle předloženého vynálezu s anorganickou nebo organickou kyselinou nebo s anorganickou nebo organickou bází. Takové soli jsou známé jako adiční soli kyselin respektive bází. Je zřejmé, že volba konkrétního protiiontu, vytvářejícího sůl 'sloučeniny podle předloženého vynálezu není kritická, pokud sůl jako celek je farmaceuticky přijatelná a protiiont nepřispívá nežádoucím způsobem k.vlastnostem soli jako celku.
V důsledku své kyselé povahy sloučenina obecného vzorce I nebo Ia vytváří soli s farmaceuticky přijatelnými bázemi. Některé příklady adičních solí bází zahrnují soli kovů je hliník, soli alkalických kovů jako jsou sole lithné, sodné TTebO~~dras-e±né7-ca— soIT—kovů- aldíaAAazkých^zemín^j^kTT^sbu-š^oTÍ vápenné, hořečnaté a dále amoniové nebo substituován amoniové soli. Příklady substituovaných amoniových soli zahrnují například soli s nižšími alkylaminy jako je trimethylamin a triethylamin; hydroxyalkylaminy jako je 2hydroxyethylamin, bis-(2-hydroxyethyl)-amin nebo tri-(2hydroxyethyl)-amin; cykloalkylaminy jako je bicyklohexylamin nebo dibenzylpiperidin, N-benzyl-βfenethylamin, dehydroabietylamin, N,N’-bisdehydro62
·· · • · · • · · · • · ···· • · · abietylamin, glukamin, N-piperazin-methylglukamin; báze pyridinového typu jako je pyridin, kolidin, chinin nebo chinon; a soli bázických aminokyselin, jako je lysin a arginin.
Příklady anorganických bází zahrnují neomezujícím způsobem hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, hydroxid vápenatý, uhličitan vápenatý a podobně.
Sloučeniny obecného vzorce I nebo Ia, které jsou substituované bázickou skupinou mohou existovat jako soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami. Předložený vynález zahrnuje takové sole. Příklady takových solí zahrnují hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, methansulfonáty, dusičnany, maleinany, octany, citronany, fumarany, vínany [např. (+)-vínany, (-)-vínany nebo jejich směsi včetně racemických směsí], jantarany, benzoáty a soli s aminokyselinami jako je kyselina glutamová. Tyto soli může být připraveny způsoby známými odborníkům v oboru.
Jisté sloučeniny obecného vzorce I nebo Ia a jejich soli mohou také existovat ve formě solvátů, například hydrátů a předložený vynález zahrnuje každý solvát a jejich směsi.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu, které se vážou k aktivovaným PPAR, snižují hladiny jené nebo více látek ze souboru, zahrnujícího glukózu, insulin, triglyceridy, mastné kyseliny a/nebo cholesterol a jsou proto užitečné pro léčbu a/nebo prevenci hyperglycemie, dyslipidemie a obzvláště diabetů typu II stejně tak jako dalších onemocnění včetně syndromu X, diabetes typu I, hypertriglyceridemie, rezistence na insulin, diabetické dyslipidemie, hyperlipidemie, hypercholesteremie, srdečního selhání, koagaulopatie, hypertenze a kardiovaskulárních onemocnění, obzvláště arteriosklerózy. Kromě toho se tyto sloučeniny ukazují jako užitečné pro regulaci chuti k jídlu a příjmu potravy u subjektů trpících poruchami jako je obezita, anorexia bulimia a anorexia nervosa.
Sloučeniny a kompozice podle předloženého vynálezu jsou také užitečné pro léčení akutních nebo přechodných poruch citlivosti na insulin, ke kterým někdy dochází po chirurgickém zákroku, traumatu, infarktu myokardu a podobně. Sloučeniny a kompozice podle předloženého vynálezu jsou také užitečné pro snižování hladiny triglyceridů v séru. Zvýšené hladiny triglyceridů, ať již způsobené genetickou predispozicí nebo vysokým množstvím tuků v potravě, jsou rizikový faktor pro vývin srdečních o nemo eně n-í-7— mr-t v -i-c e a-por uchr 'a- trnemočněhíoběhov ě h o systému.' Ovyklému lékaři je známo, jak identifikovat lidské pacienty, kteří mohou mít užitek z podávání sloučenin a kompozic podle předloženého vynálezu.
Předložený vynález se dále týká způsobu léčby' a/nebo profylaxe hyperglykémie u člověka nebo savce jiného než člověka, který zahrnuje podávání účinného netoxického množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její tautomerní ·· «« ·* φ • · · * * · · • » ··.*,· • ♦ 9 formy a/nebo její farmaceuticky přijatelné soli a/nebo její farmaceuticky přijatelného solvátu hyperglycemickému člověku nebo savců jinému než člověk, který má její potřebu.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou užitečné jako terapeutické látky pro prevenci nebo léčbu Syndromu X, diabetes mellitus a příbuzných endokrinních a kardiovaskulárních poruch a onemocnění u člověka nebo savce jiného než člověk.
Předložený vynález také týká použití sloučeniny obecného vzorce I jak byla popsána výše pro výrobu léčiva léčbu stavu souvisejícícho s PPARa nebo PPARy odděleně nebo v kombinaci.
Terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I muže být použito pro přípravu léčiva užitečného pro léčbu Syndromu X, diabetes, léčení obezity, snižování hladin tryglyceridů, raising zvyšování hladiny lipoproteinů s vysokou hustotou v plasmě a pro léčbu, prevenci nebo «nú-ž-en-i—3?i-zd7ka—v ý v i n u a r tbrTdáJřlerozý- a- pro prevenci nebo snížení rizika prvního nebo následné příhody aterosklerotického onemocnění u savce, obzvláště u člověka. Obecně terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu typicky snižuje hladiny glukózy v krvi, konkrétněji HbAlc, u pacienta o asi 0,7 % nebo více; typicky snižuje hladiny triglyceridů v séru pacienta o asi 20 % nebo více; a zvyšuje hladiny HDL u
ΦΦ ·« • * · · • φ · • · · • · φ • Φφφ φ · φφ · • · · • · · · : ..... .
»· · • · · • · · · • ····» • φ φ ·· φ pacienta. Výhodně mohou být hladiny HDL zvýšeny o asi 30 % nebo více.
Dodatečně účinné množství sloučeniny obecného vzorce I a terapeuticky účinné množství jednoho nebo více aktivních účinných činidel zvolených ze souboru, zahrnujícího antihyperlipidemická činidlo, činidla zvyšující hladiny HDL v plasmě, antihypercholesterolemická činidla, fibratáty, vitaminy, aspirin, secretogogy insulinu, insulin a podobně mohou být použity společně pro přípravu léčiva užitečného pro výš popsané popsaný léčení.
Výhodně kompozice obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo jejich soli mohou být poskytnuty'v jednotkové dávkové formě, výhodně každá dávková jednotka obsahuje od asi 1 so asi 500 mg. Je zřejmé, že množství sloučeniny nebo sloučenin obecného vzorce I, které bude podáváno, bude určeno lékařem po uvážení všech relevantních okolností.
Syndrom X zahrnuje pre-diabetickou rezistenci na insulin a vzniklé komplikace, rezistenci na insulin, na insulinu ___ne_závAsLý^diab-etesv--dysLA-p-iAem-i-iT---hyperg±ycem±±7—obiezlTu,- ’’ koagulopatii, hypertenzi a další komplikace související:s diabetem. Způsoby a léčení zde uvedené zahrnují způsoby uvedené výše a spadají pod ně léčení a/nebo profylaxe libovolného stavu nebo kombinace následujících stavů: syndrom pre-diabetické rezistence na insulin, z něho vzniklé komplikace, rezistence na insulin, diabetes typu I nabo typu II, dyslipidemie, hyperglycemie, obezita a • 9 ·· · • · • 9 • 9 9 • 9 • 9 • · 99·· •
9
9 • · ·
999· • 9 • 9 • 9 · ··· • 9 komplikace související s diabetem včetně kardiovaskulárních onemocnění, obzvláště arterioskleróza.
Kompozice se připravují a podávají stejným obecným způsobem, jak je dále uvedeno. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být použit účinně samotné nebo v kombinaci s jedním nebo více dodatečnými aktivními účinnými činidly v závislosti na požadované cílové terapii. Kombinační terapie zahrnuje podávání jedné farmaceutické dávky kompozice, která obsahuje sloučeninu obecného vzorce I a jedno nebo více dodatečných aktivních účinných činidel·, stejně tak jako podávání sloučeniny obecného vzorce I a každého aktivního účinného činidla v oddělených farmaceutických dávkových přípravcích. Například’sloučenina obecného vzorce I sekretogog insulinu, jako jsou biguanidy, thiazolidindiony, sulfonylmočoviny, insulin nebo inhibitory α-glukosidózy mohou být podávány pacientovi společně v jedné orální dávkové kompozici jako je tableta nebo kapsle nebo je každé činidlo podávané jako oddělený orální dávkový přípravek. Pokud jsou použity oddělené přípravky, sloučenina obecného vzorce I a jedno
----- nebo v ice-dodátečných a ktivnichUÚčihhychčinidel· mohou být . podávány zhruba ve stejnou dobu, to jest současně nebo v oddělených časových okamžicích, tedy postupně; kombinační terapie se chápe tak, že zahrnuje všechny tyto režimy.
Jako příklad kombinační léčby nebo prevence arteriosklerózy může být uvedeno podávání sloučenin obecného vzorce I nebo jejich solí v kombinace s jedním nebo více dalšími
aktivními účinnými terapeutickými činidly:
antihyperlipidem!cká činidla; činidla zvyšnylcl Hladiny niSn v plasmě; antihypercholesterolemická činidla, fibráty, vitaminy, aspirin a podobně. Jak bylo uvedeno výše, sloučeniny obecného vzorce I mohou být podávány v kombinaci s více než jedním dodatečným aktivním účinným činidlem.
Jiný příklad kombinační terapie může být ukázán u léčení diabetů a souvisejících poruch, kde sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich soli mohou být účinně použity v kombinaci s druhým aktivním účinným terapeutickým činidlem jako jsou sulfonylmočoviny, biguanidy, thiazolidindiony, inhibitory α-glukosidázy, další sekretogogy insulinu, insulin, stejně tak jako aktivní účinná činidla uvedená výše pro léčbu arteriosklerózy.
Příklady druhých terapeutických činidek jsou sensitibilizátory insulinu, agonisté PPARy, glitazony, troglitazony, pioglitazony, englitazony, MCC-555, BRL 49653, biguanidy, metformin, phenformin, insulin, mimetika insuliny, sufonylmočoviny, tolbutamid, glipizid, inhibitory aTifaz-gTůRbsTdá’žy7 akarbóza, činidla snižující cholesterol, inhibitory HMG-CoA reduktázy, lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atrovastatin, rivastatin, další statiny, sekvestráty, cholestyramin, colestipol, dialkylaminoalkylové deriváty zasíťovaného dextran-nikotinyl alkoholu, kyselina nikotinová, soli kyseliny nikotinové, agonisté PPARa, deriváty kyseliny fenofibrové, gemfibrozil, clofibrát, fenofibrát, benzafibrát, inhibitory absorpce cholesterolu, betasitosterol, inhibitory akryl CoA: cholesterol acyltransferázy, melinamid, probucol, agonisté PPARó, antiobezitní sloučeniny, fenfluramin, dexfenfluramin, fentiramin, sulbitramin, orlistat, neuropeptidové Y5 inhibitory, agonisté β3 adrenergních receptorů a inhibitory transportérů žlučových kyselin.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty a hydráty mají cenné farmakologické vlastnosti a mohou být použity ve farmaceutických kompozicích obsahujících a terapeuticky účinné množství sloučeniny podle předloženého vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru nebo prekurzoru, v kombinaci s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými excipienty. Excipienty jsou inertní substance jako jsou neomezujícím způsobem nosičs, ředidla, plnidla, chuťová činidla,, sladidla, lubrikanty, solubilizéry, suspenzní činidla, smáčecí činidla, vazebná činidla, desintegrační činidla, enkapsulační materiály a další obvyklé přísady. Vlastní provedení přípravku je závislé na zvoleném z p ů s obupodá vařili
Farmaceutické kompozice typicky obsahují od asi 1 do asi 99 hmotnostních procent aktivní účinné složky, kterou je sloučenina podle předloženého vynálezu.
Výhodně je farmaceutický přípravek je v jednotkové dávkové formě. Jednotková dávková forma je fyzikálně diskrétní • · · ·
jednotka, obsahující jednotkovou dávku vhodnou pro podávání člověku nebo dalším savcům. Například jednotková dávková forma může být kapsle nebo tableta nebo jistý počet kapslí nebo tablet. Jednotková dávka je předem určené množství aktivní účinné sloučeniny podle předloženého vynálezu, vypočtené pro dosažení požadovaného terapeutického účinku, spolu s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými excipienty. Množství aktivní účinné složky v jednotkové dávce se může měnit nebo se upraví na asi 0,1 až asi 1000 miligramů nebo více v závislostí na konkrétní léčbě.
Dávkový režim používající sloučeniny podle předloženého vynálezu se zvolí v závislosti na obvyklých lékařských nebo veterinárních faktorech jako je neomezujícím způsobem druh, věk, hmotnost, pohlaví. Lékařský stav příjemce, závažnost onemocnění, které je léčeno, způsob podávání, stav metabolických a exkrečních funkcí příjemce, použitá dávková forma, konkrétní použitá sloučenina a podobně.
Výhodně se sloučeniny podle předloženého vynálezu podávají v jedné denní dávce nebo celá denní dávka může být podávána rozdělena do_d v_ou—tí-í —neb©—vú-e eč ástú-v j“edríbm~driiT Po bud se podávání provádí transdermálním způsobem, podávání je kontinuální.
Vhodné způsoby podávání farmaceutických kompozic podle předloženého vynálezu zahrnují například podávání orální, oční kapky, rektální, transmukosální, topické nebo intestinální podávání; parenterální (bolus nebo infúze), včetně podávání intramuskulárně, subkutánně,
intramedulární injekce, stejně tak jako intratekální, přímé intraventrikulárni, intravenózní, intraperitoneálni, intranasální nebo intraokulární injekce. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou také být podávány v cílených systémech pro podávání léčiv, jako je liposomy pokryté protilátky specifické pro buňky endotelu.
Pro orální podávání sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být snadno připraveny kombinací aktivníchúčinných sloučenin s farmaceuticky přijatelnými nosiči dobře známými v oboru. Takové nosiče umožňují, aby sloučeniny podle předloženého vynálezu byly připraveny jako tablety, pilulky, prášky,, tobolky, granule, dražé, kapsle, kapaliny, elixíry, tinktury, gely, emulze, sirupy, suspenze, kaše a podobně, pro orální požití léčeným pacient.em. Tarmaceniické přípravky erálni pcnžiPi Vidncc p>ýp získány kombinací aktivní účinné sloučeniny s pevným excipientem, popřípadě rozemletím výsledné směsi a zpracováním směsi granulí po přidání vhodných pomocných látek, je-li to požadováno, pro získání tablet nebo dražé.
Pro orální podávání ve formě_jbahlel--.nebo—ka psi-í—a-k-t-i-vná------účinná složka může být Zkombinována s orálním, netoxickým, farmaceuticky přijatelným nosičem, jako je neomezujícím způsobem laktóza, škrob, sacharóza, glukóza, methylcelulóza, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý, síran vápenatý, uhličitan sodný, manitol, sorbitol a podobně; popřípadě společně s desintegračními činidly jako je neomezujícím způsobem zesíťovaný polyvinylpyrrolidon, kukuřičný škrob, methylcelulóza, agar, bentonit, • ·
xanthanová guma, kyselina alginová nebo její soli jako je alginát sodný a podobně; a popřípadě vazebná činidla, například neomezujícím způsobem želatina, arabská guma, přírodní cukry, beta-laktóza, kukuřičná sladidla, přirozené a syntetické gumy, akácie, tragacanth, alginát sodný, karboxymethyl-celulóza, polyethylenglykol, vosky a podobně; a popřípadě lubrikační činidla, například neomezujícím způsobem stearan hořečnatý, stearan sodný, kyselina stearová: oleát sodný, benzoát sodný, octan sodný, chlorid sodný, mastek a podobně. Pokud je jednotková dávková forma kapsle, může obsahuovat kromě materiálů uvedených výše kapalný nosič jako je mastný olej.
Přípravky v pevné formě zahrnují prášky, tablety a kapsles. Pevný· nosič může být jedna nebo více látek, které také mohou sloužit jako chuťová činidla, lubrikanty, solubilizátory, suspenzní činidla, vazebná činidla, tabletová desintegrační činidla a obalový materiál.
V prášcích je nosič jemně rozdělená pevná látka ve směsi s jemně rozdělenou aktivní účinnou složkou. V tabletách se aktivní účinná složka smíchá s nosičem, který má nutné___ vazebné vlastnosti ve vhodném poměru a lisuje se do požadovaného tvaru a velikosti.
Různé další materiály mohou být přítomeny jako povlaky nebo pro modifikaci fyzikální formy dávkové jednotky. Například tablety mohou být potahovány šelakem, cukrem nebo obojím. Sirup nebo elixír mohou obsahovat kromě aktivní účinné složky i sacharózu jako sladidlo, methyl a propylparabeny • · • · · • ···· jako konzervační činidla a barviva a chuťová činidla jako je třešňová nebo pomerančová příchuť.
Sterilní kapalné přípravky zahrnují suspenzes, emulze, sirupy a elixíry. Aktivní účinná složka může být rozpuštěna nebo suspendována ve farmaceuticky přijatelném nosiči, jako je sterilní voda, sterilní organické rozpouštědlo nebo směs sterilní vody a sterilního organického rozpouštědla.
Aktivní účinná složka může také být rozpuštěna ve vhodném organickém rozpouštědle, například ve vodném propylenglykolu. Další kompozice mohou být vyrobeny disperzí jemně rozdělené aktivní účinné složky ve vodném škrobu nebo roztok sodné soli karboxymethylcelulóza nebo ve vhodném oleji.
Jádra dražé se opatřují vhodnými povlaky. Pro tento účel může být použit koncentrovaný cukrový roztok, který může popřípadě obsahovat arabskou gumu,, mastek, polyvinylpyrrolidon, karbopolový gel, polyethylenglykol, a/nebo oxid titaničitý, roztoky laků a vhodná organická rozpouštědla nebo směsi ro_zp_o-uštědel—Barviva—nebo—---pigmenty mohou být přidány do tablet nebo povlaků dražé pro identifikaci nebo pro označení různých kombinací dávek aktivní ,účinné sloučeniny.
Farmaceutický přípravky, které mohou být použity orálně ' zahrnují kapslevyrobené z želatiny, stejně tak jako měkké uzavřené kapsle vyrobené z želatiny a plastifikátoru, jako je glycerol nebo sorbitol. Kapsle mohou obsahovat aktivní
účinné složky ve směsi s plnidlem jako je laktóza, vazebnými činidly jako jsou škroby, a/nebo lubrikanty jako je mastek nebo stearan hořečnatý a popřípadě stabilizátory V měkkých kapslích aktivní účinná sloučenina může být rozpuštěna nebo suspendována ve vhodných kapalinách, jako je mastné oleje, kapalné parafíny nebo kapalné polyethylenglykoly. Kromě toho mohou být přidány stabilizátory.
Všechny přípravky pro orální podávání by měly být v dávce vhodné pro takové podávání. Obzvláště vhodné kompozice pro orální podávání jsou jednotkové dávkové formy jako jsou tablety a kapsle.
For parenterální podávání sloučeniny podle předloženého vynálezu nebo jejich soli mohou být zkombinovány se sterilními vodnými nebo organickými médii pro vytvoření injektovatelných roztoků nebo suspenzí. Přípravky pro injekce mohou být prezentovány v jednotkové dávkové íoriué, jako jsou ampule nebo multidávkové obaly, s přidáním konzervačního činidla. Kompozice mohou mít formy jako suspenze, roztoky nebo emulze v olejovém nebo-Úrodném_____ vehikulu a mohou obsahhovat činidla jako jsou suspenzní, stabilizační a/nebo disperzní činidla. Farmaceutické formy vhodné pro injektovatelné použití zahrnují sterilní vodné roztoky nebo disperze a sterilní prášky pro okamžitou přípravu sterilních injektovatelných roztoků nebo disperzí Ve všech případech forma musí být sterilní a musí být dostatečně tekutá k aplikaci stříkačkou. Musí být stabilní za podmínek výroby a skladování musí být chráněna proti • · jakékoli kontaminaci. Nosič může být rozpouštědlo nebo disperzní médium obsahující například vodu, výhodně ve fyziologicky slučitelných pufrech jako je Hanksův roztok, Ringerův roztok nebo fyziologický solný pufr, ethanol, polyol (např. glycerol, propylenglykol a kapalné polyethylenglykoly), propylenglykol a kapalné polyethylenglykoly), jejich vhodné směsi a rostlinné oleje Za obvyklých poďKvlnek sklahcváwl a pcwiáhú hyhc yčvpvauky obsahují konzervační činidlo zabraňující růstu mikroorganismů.
Injektovatelné roztoky připravené tímto způsobem mohou .být podávány intravenózně, intraperitoneálně, subkutánně nebo intramuskulárně, přičemž intramuskulární podávání je výhodné u člověka.
Pro transmukosální podávání se použijí v přípravku penetranty vhodné pro zlepšení pronikání bariéry. Takové penetranty jsou obecně známy v oboru.
Aktivní účinné sloučeniny mohou také být podávány intranasálně například jako kapalné kapky nebo _spreg________
Pro bukální podávání mohou kompozice mít formu tablet nebo plátek připravených obvyklým způsobem.
Pro podávání inhalací se sloučeniny pro použití podle předloženého vynálezu výhodně podávají ve formě suchého práškového inhalátoru nebo jako aerosolový sprej dodávaný z tlakovaného zásobníku nebo rozprašovače, za použití
vhodného hnacího plynu, např. dichlordifluormethanu, trichlorfluormethanu, dichlortetrafluor-ethanu, oxidu uhličitého nebo jiného vhodného plynu. V případě tlakové aerosolu dávková jednotka může být určena poskytnutím ventilu pro odměřování množství. Kapsle a patrony z želatiny pro použití inhaleračních nebo vdechovacích přístrojích mohou být vvytvořeny tak, že obsahují práškovou směs sloučeniny a vhodnou práškovou bázi jako je laktóza nebo škrob.,
Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu mohou být vyrobeny způsobem, který je sám o sobě znám, např. obvyklý mícháním, rozpouštěním, granulací, výrobou dražé, emulsifikací, obalováním, zachycováním nebo lyofilizací.
Při výrobě kompozice podle předloženého vynálezu se aktivní účinná složka obvykle smíchá s nosičem nebo se zředí nosičem nebo se uzavře v nosiči, který může být ve formě kapsle, sáčku nebo jiného obalu. Pokud nosič slouží jako ředidlo, může být pevná látka, lyofilizovaná pevná látka nebo pasta, polotuhý nebo kapalný materiál, který slouží jako vehikulum nebo může být ve formě tablet, pilulek,______________ prášků, oplatek, elixírů, suspenzí, emulzí, roztoků, syrupů, aerosolů (jako pevná látka nebo v kapalném médiu) nebo mast, obsahující například až do 10 % hmotn. aktivní účinné sloučeniny. Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou výhodně připraveny před podáváním.
Následující farmaceutické přípravky 1 až 8 jsou pouze ilustrativní a jsou nejsou zamýšleny jako omezení rozsahu • ···· · předloženého vynálezu jakýmkoli způsobem. Účinná složka znamená sloučeninu podle předloženého vynálezu obecného vzorce I a/nebo Ia nebo její sůl.
Přípravek 1
Tvrdé želatinové kapsle se připraví použitím následujících složek:
1 Množství (mg/kapsle) 1
Účinná složka 250
Škrob 200
Stearan hořečnatý 10
Celkově 4 60 mg
Přípravek 2
Tableta se připraví použitím následujících složek:
Množství (mg/tabletu)
Účinná složka 250
Mi kro k rys t a 1 i c k-á Ce 1-uió-z-a- -4-0Ό-------------------------------------------
Oxid křemičitý, dýmový 10
Kyselina stearová 5
Celkově 665 mg
Složky se smíchají a lisují do tablet o hmotnosti 665 mg.
···· ·
Přípravek 3
Aerosolový roztok se připraví s obsahem následujících složek:
Weight
Účinná složka 0,25
Ethanol 25,75
Hnací plyn 22 (chlordifluormethan) 74,00
Celkově 100,00
Účinná složka se smíchá s ethanolem a směs se přidá k části hnacího plynu 22, ochlazeného na teplotu 30 °C a přenese se do plnicího zařízení. Požadované množství se potom přidá do nádobky z nerezové oceli a zředí se zbytkem hlacího plynu. K obalu se přidají ventilové jednotky.
Přípravek 4
Tablety,—každá obsahuj ici 60 mg účinné složky, se vyrobí následujícícm způsobem:
• · · • ····
Účinná složka 60 mg
Škrob 4 5 mg
Mikrokrystalícká celulóza 35 mg
Polyvinylpyrrolidon (jako 10 % roztok ve vodě) 4 mg
Sodný karboxymethyl škrob 4,5 mg
Stearan hořečnatý 0, 5 mg
Mastek 1 mg
Celkově 150 mg
Účinná složka, škrob a celulóza se prosívají přes síto s oky velikosti 4 5 U.S. mesh a důkladně se smíchají. Vodný roztok obsahující polyvinylpyrrolidon se smíchá s výsledným práškem a směs se potom prosívá přes síto s oky velikosti 14 U.S. mesh. Takto vyrobené granule se suší za teploty 50 °C a prosívají přes síto s oky velikosti 18 U.S. mesh. Ke granulím se přidají sodný karboxymethyl škrob, stearan hořečnatý a mastek, předem prosáté přes síto s oky velikosti 60 U.S. mesh, a po promíchání se směs lisuje na -tafo-1-et©v-acíms-t-ropr-o—zú-skání tubTet^b^níobnoAti-Ι5Ό” mg.
Přípravek 5
Kapsle, každá obsahující 80 mg účinné složky, se vyrobí následujícícm způsobem:
* · . ····
Účinná složka 80 mg
Škrob 5 9 mg
Mikrokrystalická celulóza 59 mg
Stearan hořečnatý 2 mg
Celkově 2 00 mg
Účinná složka, celulóza, škrob a stearan hořečnatý se smíchají, prosívají přes síto s oky velikosti 45 U.S. mesh a plní do tvrdých želatinových kapslí v množství 200 mg.
Přípravek 6
Čípky, každý obsahující 225 mg účinné složky, se vyrobí následujícícm způsobem:
Účinná složka 225 mg '
Glyceridy nasycench mastných kyselin 2,000 mg
Celkově 2,225 mg
Účinná složka se prosívá přes síto s oky velikosti 60 U.S. mesh a suspenduje se v glyceridech nasycených mastných kyselin předem rozpuštěných použitím minimálního množství tepla. Směs se potom vleje do čípkové formy o nominální kapacitě 2 g a ponechá se ochladit.
• · · • ···· ···· ··
Přípravek 7
Suspenze, každá obsahující 50 mg účinné složky na 5 ml dávky se vyrobí následujícícm způsobem:
Účinná složka 50 mg
Sodná sůl karboxymethylcelulózy 50 mg
Sirup 1,25 ml
Roztok kyseliny benzoové 0,10 ml
Chuťové činidlo q. v.
Barvivo q· v. ......
Čistá voda na celkově 5 ml
Účinná složka se prosívá přes síto s oky velikosti 45 U.S. mesh a smíchá se se sodnou karboxymethylcelulózou a sirupem pro vytvoření jemné pasty. S mícháním se přidá roztok kyseliny benzoové, chuťové činidlo a barvivo zředěné částí vody. Dostatečná voda se potom přidán pro dosažení požadovaného objemu.
Přípravek 8.
Intravenózní přípravek může být připraven následujícícm způsobem:
» 81 ·· ·· • · · « » · · • < · • · · ···· ·· • · • · · • ···· • · ·· • · · • · · · • · ···· • · · *· ·
Účinná složka 100 mg
Isotonický fyziologický roztok 1000 ml
Roztok výše uvedených materiálů se obecně podává intravenózně subjektu rychlostí 1 ml za minutu.
V ještě dalším provedení předloženého vynálezu se sloučenina označí radioaktivním isotopem, jako je uhlík-14 nebo tritium. Uvedený radiolaktivně označené nebo třítiované sloučeniny jsou užitečné jako referenční standardy pro in vitro testy pro identifikaci nových agonistů PPARa a PPARy.
Vazebné a kotransfekční Studie
In vitro schopnost sloučenin ovlivňovat receptory PPARy, PPARa a PPARó se určuje procedurami popsanými dále. DNAzávislá vazba (ABCD vazba) se provádí použitím technologie Scintillation,Proximity Assay (SPA) s receptory PPAR. Tritiově označení agonisté PPARa a PPARy se použijí jako radioaktivně označené ligandy pro získání křivek přenosu a hodnoty IC50 se sloučeninami podle předloženého vynálezu. Kotransfekční testy se provádějí v buňkách CV-1. Reportérový plasmid obsahuje acylCoA oxidázové promotory (AOX) PPRE a TK před luciferázovou reportérovou cDNA. Vhodné PPAR a RXRa se konstitučně exprimují použitím plasmidu obsahujících CMV promotor. Jelikož pro PPARa a PPARP je interference s endogenními PPARy v buňkách CV-1 závažný jev, pro eliminati takové interference se použije GAL4 chimérický systém, ve kterém DNA vazebná oblast transfektovaného PPAR je nahrazena oblastí GAL4 a prvek odezvy GAL4 je používán namísto AOX PPRE. Kotransfekční účinnost se určuje vzhledem k referenční molekule agonisty PPARa a agonisty PPARy. Účinnosti se určují počítačovým proložením křivky závislosti odezvy na koncentraci nebo v některých případech jako jedna vysoká koncentrace agonisty (10 μΜ). Typický rozsah určené koncentrace (IC5q) je od 1 nM do 1 μΜ. Pro vazebné nebo kotransfekční studie s receptory jinými než PPAR, se provádějí podobné testy s jinými vhodnými ligandy, receptory, reportérovými konstrukty a apod. pro konkrétní studovaný receptor.
Tyto studie se provádějí pro zhodnocení schopnosti sloučenin podle předloženého vynálezu vázat a/nebo aktivovat různé jaderné transkripční faktory, obzvláště huPPARa (hu označuje lidský (human)), huPPARy a huPPARó. Tyto studie poskytují in-vitro data týkající se účinnosti a selektivity sloučenin podle předloženého vynálezu. Dále se vazebná a kotransfekční data pro sloučeniny podle předloženého vynálezu porovnávají s odpovídajícími daty pro referenční sloučeniny, které působí buď na huPPARa nebo huPPARy. Typický rozsah koncentrací pro vazbu je od 1 nM so 10 μΐ. Určí se • ·
koncentrace testované sloučeniny, vyžadovaná pro dosažení 50 % maximální aktivace PPARa (IC50a) a PPARy (IC50y) .
Zhodnocení hladin triglyceridů a cholesterolu u transgenních myší HuapoAI
Pět až šest týdnů staří samci myší transgenních pro lidský apoAI [C57Bl/6-tgn(apoal)lrub, Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME] jsou umístěni po pěti v klecích (10x20x8 s vystýlkou aspen chip) s potravou (Purina 5001) a vodou neustále dostupnými. Po uplynutí aklimatizační periody 2 týdnů se zvířata individuálně identifikují zářezy na uších, zváží se á rozdělí se do skupin na základě tělesné hmotnosti. Počínajíce následujícím ránem je myším podávány po 7 dní dávky látek orální sondou použitím krmící jehly pro jedno použití kalibru 20 se zakřivením 1 1/2. Látky použité k ošetření jsou testované sloučeniny (30 mg/ kg) a pozitivní kontrola (fenofibrát, 100 mg/ kg) nebo vehikulum [1 % karboxymethyl celulóza (hmotn./obj.)/ 0,25 % Tween80 (hmotn./obj.); 0,2 ml na jednu myš]. Před ukončením v den 7 se myši zváží a podá se jim dávka. Tři hodiny po podání dávky jsou zvířata anestetizována inhalací isofluranu (2-4 %) a srdeční punkcí jim je odebrána krev (0,7-1,0 ml).
Úplná krev se přenese do zkumavek pro separaci séra (Vacutainer SST), ochladí se na ledu a ponechá se srazit. Sérum se získá po centrifugací za teploty 4 °C a zmrazí se do doby před provedením analýzy hladin triglyceridů, celkového cholesterolu, sloučenin a profilu sérových lipoproteinů použitím rychlé proteinové kapalinové chromatografie (fast protein liquid chromatography - FPLC) • · · • ···· 9 • · připojené na inline detekční systém. Po usmrcení cervikální dislokací se vyjmou a zváží játra, srdce a epididymální tuk.
Zvířata dávkovaná vehikulem mají střední hodnoty triglyceridů asi od 60 do 80 mg/dl, které jsou sníženy pozitivní kontrolou fenofibrátem (33-58 mg/dl se střední hodnotou snížení 37 %). Zvířata dávkovaná vehikulem mají střední hodnoty celkového sérového cholester asi od 140 do 180 mg/dl, které jsou zvýšeny fenofibrátem (asi 190 až 280 mg/dl se střední hodnotou zvýšení 41 %) . Pokud jsou vystaveny FPLC analýze, sloučená séra od vehikulem ošetřovaných huapoAI transgenních myší mají oblast maxima cholesterolu ve formě lipoproteinů s vysokou hustotou (HDLc) v rozmezí od 47v-sec do 62v-sec. Fenofibrát zvyšuje množství HDLc (68 - 96 v-sec se střední hodnotou zvýšení 48 %). Testované sloučeniny jsou hodnoceny procentem zvýšení oblasti pod křivkou.
Representativní sloučeniny podle předloženého vynálezu se testují použitím výše uvedených způsobů nebo v zásadě podobnými způsoby.
Určování a hodnocení hladin glukózy u db/db Mice
Pět týdnů staří samci diabetických (db/db) miší [C57BlKs/j m +/- Lepr(db), Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME] nebo netuční sourozenci z vrhu (db+) jsou chováni po šesti v klecích (10x20x8 s vystýlkou aspen chip) s potravou (Purina 5001) a vodou neustále dostupnými. Po uplynutí
aklimatizační periody 2 týdnů se zvířata individuálně identifikují zářezy na uších, zváží se a ocasní cévou se jim odebere krev pro určení počáteční hladiny glukózy.
Krev se shromáždí (100 μΐ) od sytých zvířat zabalením myši do osušky, useknutím konce ocasu skalpelem a odebráním krve z ocasu do heparinizované kapilární trubičky na okraji stolu. Vzorky se přenesou do heparinizovaného mikrokontejneru s gelovým separátorem (VWR) a uchovávají se na ledu. Plasma se získá po centrifugaci za teploty 4 °C a ihned se měří hladiny glukózy. Zbývající plasma se zmrazí až do ukončení experimentu a glukóza a triglyceridy se testují ve všech vzorcích. Zvířata se rozdělí do skupin v závislosti na počátečních hladinách glukózy a tělesné hmotnosti.
Počínajíce následujícím ránem je myším podávány po 7 dní dávky látek orální sondou použitím krmiči jehly pro jedno použití kalibru 20 se zakřivením 1 1/2. Látky použité k ošetření jsou testované sloučeniny (30 mg/ kg) a pozitivní kontrolní činidlo (30 mg/ kg) nebo vehikulum [1 % karboxymethylcelulóza (hmotn./obj.)/ 0,25 % Tween80 (hmotn./obj .) ; 0,3 ml na jednu myš]. V den 7 se myši zváží a odebere se jim krev (ocasní céva) v době asi 3 hodiny po podání dávky. Dvacet čtyři hodin po podání sedmé dávky (to znamená v den 8), se zvířatům odebere znovu krev (ocasní céva). Vzorky získané od zvířat ve stavu bdělosti ve dny 0, a 8 se testují na glukózu. Po 24 hodinách od odběru krve se zvířata zváží a je jim podána dávka naposledy. Tři hodiny po podání dávky v den 8 se zvířata anesthetizuji ·· inhalací isofluranu a srdeční punkcí jim je odebrána krev (0,7-1,0 ml). Úplná krev se přenese do zkumavek pro separaci séra, ochladí se na ledu a ponechá se srazit.
Sérum se získá po centrifugací za teploty 4 °C a zmrazí se do doby před provedením analýzy hladin sloučenin. Po usmrcení cervikální dislokací se vyjmou a zváží játra, srdce a epididymální tuk.
Zvířata dozovaná vehikulem mají střední hodnoty triglyceridů asi od 170 do 230 mg/dl, které jsou sníženy pozitivní PPARy kontrolou (asi 70 až 120 mg/dl se střední hodnotou snížení 50 %). Samci db/db myší jsou hyperglycemičtí (střední hodnota hladiny glukózy asi od 680 do 730 mg/dl v den 7 ošetřování), zatímco netučná zvířata mají střední hodnotu hladiny glukózy mezi asi 190 a 230 mg/dl. Ošetřování pozitivním kontrolním činidlem významně snižuje hladinu glukózy (asi od 350 dse střední hodnotou poklesu k normální hodnotě 56 %).
Glukóza se měří kolorimetricky použitím komerčně dostupných činidel (Sigma katalogové číslo 315-500). Podle údajů výrobce jsou procedury modifikovány z publikovaných prací (McGowan a kol. Clin. Chem., 20: 470-5 (1974) a Keston, A. Specific colorimetric enzymatic analytical reagents for glucose. Abstrakty článků z konference 129th Meeting ACS, 31C (1956).); a používají uvolňování molů peroxidu vodíku na každý mol analyzované látky spolu s kolorimetrickou reakcí, kterou nejdříve popsal Trinder (Trinder, P. Ann. Clin. Biochem., 6: 24 (1969)). Absorbce vytvářeného barviva je lineárně závislá na množství analyzované látky ·· ve vzorku. Testy jsou dále modifikovány pro použití v 96jamkových destičkách. Standardy (Sigma katalogové číslo 339-11, Sigma katalogové číslo 16-11 a Sigma katalogové číslo CC0534 pro glukózu, triglyceridy respektive celkový cholesterol), kontrolní plasma pro určování kvality (Sigma katalogové číslo A2034) a vzorky (2 nebo 5 μΐ/ jamku) se měří dvojmo použitím 200 μΐ činidla. Dodatečný alikvot vzorku, pipetovaný do třetí jamky a zředěný 200 μΐ vody, představuje prázdnou kontrolu pro každý druh.. .Destičky seinkubují za teploty okolí (18, 15, a 10 minut pro glukózu, triglyceridy respektive celkový cholesterol) v destičkové třepačce a absorbce se odečítá na vlnové délce .500 nm .. ______a (glukóza a celkový cholesterol) nebo 540 nm (triglyceridy). v destičkové čtečce. Absorbce vzorku se srovnánvá se standardní křivkou (100-800, 10-500 a 100-400 mg/dl glukózu, triglyceridy respektive celkový cholesterol). Hodnoty pro vzorek pro kontrolu kvality byly v souladu s očekávaným rozmezím a koeficient odchylky pro vzorky je pod 10 %. Všechny vzorky z experimentu se testují současně po minimalizaci odchylek mezi testy.
.Sérové lipoproteiny se separují a množství cholesterolu se určuje kvantitativně pomocí inline detekčního systému. Vzorek se přenese na Superose® 6 HR 10/30-size exkluzní kolona (Amersham Pharmacia Biotech) a vymývají se fosfátově pufrovaným solným roztokem EDTA s průtokem 0,5 ml za minutu. Cholesterolové činidlo (Roche Diagnostics Chol/HP 704036) s průtokem 0,16 ml za minutu se smíchá s látkou vytékající z kolony v T-spojce a směs se nechá procházet «··· «·
přes 15 m x 0,5 mm trubicový reaktor ponožený do vodní lázně o teplotě 37 °C.
Zabarvený produkt vytvářený v přítomnosti cholesterolu se monitoru v protékajícím proudu na vlnové délce 505 nm a analogový napěťový signál z monitoru se přeměňuje na digitální signál pro sběr dat a jejich analýzu. Změna napětí, odpovídající změně koncentrace hladiny cholesterolu se vynáčí v závislosti na čase a vypočítává se oblast pod křivkou odpovídající množství vymytého VLDL, LDL a HDL (software Perkin Elmer Turbochrome).
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být připraveny způsoby podle následujících schémat a příkladů, které mohou dále ilustrovat detaily pro přípravu sloučenin podle předloženého vynálezu. Sloučeniny ilustrované ve schématech a příkladech však by neměly být považovány za jediné sloučeniny a způsoby, spadající do rozsahu předloženého vynálezu.
Obecné reakční schéma:
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou obecně být připraveny způsoby podle reakčních chémat popsaných dále. Pokud budou popisovány různeé aspekty sloučenin podle předloženého vynálezu, budou používány výrazy „přední část a „zadní část, jak jsou ilustrovány v následujícím vyobrazení.
Reakční schéma 1:.
Zadní část-Zi +.HO-Přední část' —» Zadní část-Přední část
Zi = odštěpitelná skupina
Přední část' - modifikovaná přední část pro znázornění OH substituce
Jak je znázorněno v Reakčnim schématu I, sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou obecně být rozděleny na oblasti nazývané Zadní část a Přední část, přičemž nukleofilní přední část se kopuluje s elektrofilní zadní částí. Tyto oblasti mohou být dále modifikovány jak je znázorněno v následujících Reakčních schématech.
'·'· φφ φ • ♦ · φ ·· • f· · · ··
-* φφφ φ ♦ • φ φ φ • ·Φ ··
Reakční schéma 2: Oxazolová zadní část
R1 je H, Ci-C6 alkyl, C-C6 alkoxy, atom halogenu, halogenalkyl nebo halogenalkoxy;
R2 je Yla;
R3 je alkyl (methyl) nebo tolyl.
Jak je znázorněno v Reakčním schématu 2, meziprodukt představující oxazolovou zadní část může být přípraven kondenzací dionmonoximu (1) s aldehydem (2) jako je brombenzaldehyd v přítomnosti kyseliny jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina octová pro získání oxazolové n-oxidové sloučeniny (3). Tento oxazol n-oxid se potom zpracovává fosforoxychloridem v organickém rozpouštědle pro vytvoření chlormethylem substituovaného oxazolu (4). Sloučenina (4) se díle zpracováván kyanidem pro vytvoření kyanomethyl-oxazolové sloučeniny (5). Kyanová skupina sloučeniny (5) se přeměnění na skupinu karboxylové kyseliny zpracováním hydroxidem alkalického kovu, jako je NaOH, pro vytvoření karboxymethylově substituovaného oxazolu „(6) , .. který se dále zpracováván redukčním činidlem karboxylové kyseliny, jako je boranitan nebo hydrid lithno-hlinitý (LAH) pro vytvoření sloučeniny (7). Sloučenina (7) může být přeměněna na sulfonylester oxazolu (8) v přítomností báze zpracováním sulfonyl-halogenidu nebo sulfonylanhydridu (R3SO2C1 nebo (R3SO2)20), jako je tosylanhydrid, mesýlárihyďrid, tosylchlorid nebo mesylchlorid.
Reakční schéma 3: Oxazolové zadní část
8a O
RjSOjCl ar {ΐζ§02)50
··
Alternativně může být meziprodukt představující oxazolovou zadní část připraven jak je znázorněno v Reakčním schématu 3. Chlorid kyseliny (9) nechá reagovat s dimethylesterem kyseliny L-aspartové (10) pro získání amidové sloučeniny (11), která podstupuje cyklizaci pro vytvoření oxazolového kruhu (12) zpracováním dehydratačcím činidlem jako je P2O5,, Esterová sloučenina (12) se redukuje zpracováním pomocí LAH pro získání alkoholu (13), který se potom přemění na na sulfonylester oxazolu (8a), jak je popsáno výše v Reakčním schématu 2.
Reakční schéma 4: Oxazolová zadní část
Další způsob pro vytvoření meziproduktu představujícího oxazolovou zadní část je znázorněn v Reakčním schématu 4.
• to to to toto to
• toto • · ·'·· • tototo·
Chlorid kyseliny (9) a monomethylester kyseliny Laspartové (10) se nechají reagovat pro získání amidu sloučenina (11), který se dále nechá reagovat pro získání ketonu (14). Ketonová sloučenina podstoupí cyklizaci v přítomnosti dehydratačního činidla jako je POC13 nebo H2SO4/acetanhydrid pro vytvoření oxazolového kruhu (15).
Λ
Sloučenina (15) podstoupí redukci pro získání alkoholu (16), který se potom přeměnění na sulfonylester oxazolu (8) způsobem popsaným výše v Reakčním schématu 2.
Reakční schéma 5: Oxazolová zadní část
GPg 2. pofoirf Pg=Bn: potom HýPd-C
ArNHR,.«tebo
ArOH
Rí
ArY—
N. OH jRjSC^aítebol (RjSOjJjO [
X = OTf, I, Br, Cl
R = H nebo alkyl
Pg = ochranná skupina, např. benzyl Y2 = vazba, N nebo O
ArY2-Ar
•,<· • ·
9999 99 ····
Další způsob vytvoření meziproduktu tvořícího oxazolovou zadní část je znázorněn v Reakčním schématu 5. Oxazolová sloučenina (17) může podstoupit kopulačni reakci v přítomnosti paládiového katalyzátoru s arylboritou kyselinou, arylalkoholem nebo arylaminem, následovanou, odstranění ochranné skupiny, pro získání odpovídající sloučeniny (18). Sloučenina (18) se potom přemění na sulfonylester oxazolu (19) způsobem popsaným výše v Reakčním schématu 2.
Reakční schéma 6: Thiazolová zadní část
Jak je znázorněno v Reakčním schématu 6, meziprodukt představující thiazolovou zadní část může být připraven kondenzací sloučeniny (20) s bromalkylesterem (21) v přítomnosti 1, 4-dioxanu, následovanou cyklizaci pro získání thiazolové sloučeniny (22). Thiazol (22) potom podstoupí redukci na ester pro získání alkoholu (13),
9· který se dále přeměnění sulfonylester thiazolu (8) způsobem popsaným výše v Reakčním schématu 2.
Reakční schéma 7: Pyrazolová zadní část
NTs
Af^CHÓ + 25
Í.NaH Λ5
THF
í. Klíte -NH
PO(O)Ei),
N
Jak je znázorněno v Reakčním schématu 7, meziprodukt pyrazol zadní část může mohou být připraven kondenzací arylaldehydu (25) s sloučeninou (26) v přítomnosti báze následovaný cyklizace pro získání pyrazol sloučenina (27). Sloučenina (27) zpracováván pomocí ethylen uhlíkaté v přítomnosti báze jako je jsou NaH pro získání alkylated sloučenina (28), který se potom přeměněn to sulfonylester pyrazolu (29) způsobem popsaným výše v Reakčním schématu 2.
Reakční schéma 8: Příprava aryletherbromidu
CsiCOj
Aj~ GH + Bt(CH2)nBr DMF Ar—O(CHj)tóBr (n—2 až 4)
• ···· ···· ··
Reakční schéma 8 ukazuje přípravu aryletherbromidu nukleofilní substituční reakcí arylalkoholu s dibromidem v přítomnosti báze.
Reakční schéma
9: Příprava aminomethyldihydrocinnamátu
ř-Βϊ» akiýtát
Pd{OÁc)2
Pív-MePhý
Pd/C
Z2= COR, CONHR, CSNHR, COOR, SO2R;
kde R je zvoleno ze souboru, zahrnujícího skupiny ve významu Y7
Reakční schéma 9 ukazuje způsob syntézy pro přípravu aminomethyldihydrocinnamátové přední části. 3hydroxybenzaldehyd (29) nechá reagovat s bromem pro získání 2-brom-5-hydroxybenzaldehydu (30), který se potom ·· • ·9 • · · • ···· • ·
kopuluje na terč.-butylakrylát pro získání sloučeniny (31). Sloučenina (31) se zpracovává pomocí NH20H pro získání oximu (32), který podstoupí hydrogenace pro získání aminomethyldihydrocinnamátu (33).
Různé funkční skupiny (Z2) mohou být vloženy do aminomethylové časti sloučeniny (33) pro získání sloučeniny (34).
Reakční schéma 10: N-alkylová přední část
Jak je znázorněno v Reakčním schématu 10, aminomethylová část přední části sloučeniny (34) může být dále modifikován. Fenol (34) se chrání ochrannou skupinou jako je benzylová skupina pro získání sloučeniny (35). Sloučenina (35) podstoupí nukleofilní substituční reakci s alkylhalogenidem (RX) za bázických podmínek, následovanou odstraněním ochranné skupiny pro získání fenolové sloučeniny (36).
• φ · φ » φ,φ « ·,ί· ·
Reakční schéma 11: Transesterifikace
LTFA
2. MeOH
HA
Reakční schéma 11 ilustruje transesterifikační reakci sloučeniny, jak je znázorněno výše. Terč.-butytester může být odštěpen za kyselých podmínek jako je použití TFA. Odpovídající skupina karboxylové kyseliny může být reesterifikována vhodným alkoholem, jako je methanol, v přítomnosti kyseliny jako je H2SO4.
Φ · ··.· φφφ
Reakční schéma 12: Kopulace zadní části a přední části aminomethyldihydrocinnamáty
BráhiiA LTBŠCÍ
la.
Pd(GAc)2
NřLHOAc
1. Tail-OTs CSjCO^ DMF nebo
Konec-OH lb. TBAF
H,ZFd-C
J.NaBCOj
D1AD.PhsP
2a. NaBH, 2b, HGAc
Jak je znázorněno v Reakčním schématu 12, přední část a zadní část mohou být modifikovány pro vložení různých funkčních skupin. V dráze A se ochranná skupina (TBS)
• · • · · • ····
100 nejprve připojí k fenolu sloučeniny (37) a potom radikálová bromace následovaná alkylací ftalimidem draselným dává sloučeninu (38). Sloučenina (38) podstoupí Heckovu kopulační reakci s terč.-butylakrylátem v přítomnosti paládiového katalyzátor a potom se provede odstranění silylové ochranné skupiny následované hydrogenací pro získání sloučeniny (39). Sloučenina (39) se kopuluje se zadní částí a odstranění ftaloylové skupiny dává sloučeninu (40) . Po neutralizaci může být aminová funkční skupina sloučeniny (40) modifikována pro získání sloučeniny (4Ϊ). Hydrolýza esteru za kyselých podmínek dává (42). Alternativně, jak je znázorněno v dráze B, sloučenina (42) může být získána kopulací přední části (43) se zadní části pro získání sloučeniny (41) s následnou hydrolýzou esteru.
·· ··
101 • φ · • · • · • · φφφφ ·· • φ · • φ · • φφφ • · 9 9999 •99 ·· Φ • Φ Φ • 9 9
- · 9 9 9 • · · 9999
9 9 • Φ »
Reakční schéma 13: Syntéza metaaminomethyldihydrocinnamátů
(Búc),0
2. Η,/Pd-C t Kffiiiec-Zj 2, TFA
3. Z2-X
4. NaOH
Reakční schéma 13 ukazuje syntézu meta-substituovaných aminomethyldihydrocinnamátů. Ochranná skupina jako je benzyl se připojí k fenolu sloučeniny (44) pro získání chráněné sloučeniny (45). Sloučenina (45) podstoupí vytvoření glykolu následované štěpením a oxidační reakcí pro získání sloučeniny představované karboxylovou kyselinou (46), která se potom přemění na amid sloučeniny (47). Sloučenina (47) podstoupí přesmyk a následnou ochranu • ·
- 102 aminové skupiny Boc anhydridem následovanou odstraněním ochranné skupiny benzyletheru pro získání fenolu (48). Sloučenina (48) se kopuluje se zadní částí s následným odstraněním ochranné skupiny pro získání meziproduktu, který potom podstoupí další modifikaci v aminomethylové části sloučeniny následovanou hydrolýzou pro získání sloučeniny (49).
103 • · · · · ·
Reakční schéma 14: Syntéza oaminoethyldihydrocinnamátů
Br
HO
BnBr
O
BnO
HO
H
n I. Pcí(O)
A, / 2,
O
1. KoncoZ,
2. TFA
4. NaOH
2, NaOH
Reakční schéma 14 ukazuje způsob syntézy pro přípravu aminoethyldihydrocinnamátové přední části. Ochranná skupina jako je benzyl se připojí k arylalkoholu sloučeniny (50) pro získání chráněné sloučeniny (51), který se potom přemění na nitro-olefinovou sloučeninu (52). Sloučenina • ·
- 104 • · · · • · · · · ······ 44« (52) podstoupí redukcei nitro-olefinu zpracováním pomocí LAH, následovanou vložením ochranné skupiny aminu, jako je Boc, pro získání sloučeniny (53). Sloučenina (53) podstoupí kopulační reakci s methylakrylátem v přítomnosti paládiového katalyzátoru, následovanou odstraněním ochranné skupiny fenolu pro získání fenolové sloučeniny (54) . Sloučenina (54) se potom kopuluje se zadní částí s následným odstraněním ochranné skupiny Boc skupiny pro získání meziproduktové sloučeniny, která potom může podstoupit další modifikaci v aminoethylové časti sloučeniny, následovanou hydrolýzou pro získání sloučeniny (55) . Alternativně se sloučenina (57) zbaví ochrany s následnou modifikací v aminoethylové části sloučeniny pro získání sloučeniny (56).
Sloučenina (56) může být kopulována se zadní částí s následnou hydrolýzou esteru pro získání sloučeniny (55).
'· ·
- 105
Reakční schéma 15: Syntéza aminomethylfibrátů
Reakční schéma 15 ukazuje způsob syntézy pro přípravu aminomethylfibrátových sloučenin. Reakce se provádí postupem, který je v zásadě podobný způsobu syntézy, jak je popsána v Reakčním schématu 13.
- 106
Reakční schéma 16: Syntéza karboxamidodihydrocinnamátů • · · • · · • · · · • · · · · I
;s^oh
1/EDC 2. Hj/Pd-C
1. Kube-Z,
2. TBÁF
z-^O θ HO
NaCIOj
>=O o
HO
1..EOC
Y4= (C0-C3) c (O) NR5 (C0-C5)-Y7
Reakční schéma 16 ukazuje způsoby syntézy karboxamidodihydrocinnamátů dráhou A nebo dráhou B. Dráha A umožňuje rychlou obměnu amidu a Dráha B je určena pro • ·
- 107 obměny zadní části. V dráze A se ochranná skupina jako je benzyl připojí k fenolu sloučeniny (58) pro získání chráněné sloučeniny (59). Sloučenina (59) se oxiduje pro získání sloučeniny tvořené karboxylovou kyselinou (60), která potom podstoupí esterifikaci následovanou odstraněním ochranné skupiny fenolu pro získání sloučeniny (61). Sloučenina '(61) se kopuluje se zadní částí s následným odstraněním ochranné skupiny karboxylové kyseliny pro získání sloučeniny (62), která potom podstoupí vytvoření amidu, následovánhydrolýzou esteru pro získání sloučeniny (63). Alternativně, jak je znázorněno v dráze B, sloučenina (64) může podstoupit reakci vytvoření amidu, následovanou redukcí a odstraněním ochranné skupiny fenolové skupiny pro získání sloučeniny (65). Sloučenina (65) potom může být kopulována se zadní částí s následnou hydrolýzou esteru pro získání sloučeniny (63).
Reakční schéma 17: Syntéza kyanodihydrocinnamátů
Kyanodihydrocinnamátsy mohou být připraveny jak je znázorněno v Reakčním schématu 17. Sloučenina (66) se • ·
- 108
-Í bromiuje bromačním činidlem jako je NBS pro získání sloučeniny (67), která potom podstoupí Heckovu kopulační reakci s ethylakrylátem v přítomnosti paládiového katalyzátoru následovanou hydrogenací pro získání sloučeniny (68). Sloučenina (68) se kopuluje se zadní částí s následnou hydrolýzou esteru pro získání sloučeniny .představované karboxylovou kyselinou . (69).
109
Reakční schéma 18: Syntéza alkoxydihydrocinnamátů
Dráha A
1, Aí24B
2. H (¾ = 0, S>
• · • · 9
- 110
Alkoxydihydrocinnamáty mohou být připraveny jak je znázorněno v Reakčním schématu 18. V dráze (a) se sloučenina (31) kopuluje se zadní částí pro získání sloučeniny (70), která potom podstoupí postupnou redukci dvojné vazby a aldehydu pro získání alkoholové sloučeniny (71) . Sloučenina (71) podstoupí kondenzační reakci s isokyanátem nebo thioisokyanátem, alkylhalogenidem nebo arylhalogenidem, následovanou hydrolýzou esteru pro získání sloučeniny (72). Alternativně sloučenina (71) může být přeměněna na Odpovídájící haJogonid (73) použitím a tetrahalogenidmethanu a trifenylfosfinu. Nukleofilní substituční reakce následovaná hydrolýzou esteru dává sloučeninu (74). · V dráze (b) se ochranná skupina jako je TBDPSi připojí k arylalkoholu sloučeniny (75) pro získání sloučeniny (76), která potom podstoupí podobnou reakční sekvenci, jako je popsáno v dráze (a) pro získání fenolu (77). Alternativně sloučenina (7 6) může podstoupit kondenzační reakci s Z3-X následovanou odstraněním ochranné skupiny pro získání fenolu (78). Fenolové sloučeniny (77) a (78) mohou být použity odděleně pro konečné sloučeniny reakcí zadní části následovanou kyselou hydrolýzou.
- 111 · ·
Reakční schéma 19: Syntéza alkoxyalkylfibrátů
Reakční schéma 19 ilustruje způsob syntézy pro přípravu alkoxyalkylfibrátových sloučenin. Sloučenina (79) se nechá reagovat s ethyl-2-bromisobutyrátem v přítomnosti báze pro získání sloučeniny (80). Fenol sloučeniny (80) se zbaví ochranné skupiny s následnou redukci aldehydu v přítomnosti redukčního činidla jako je NaBH4 pro získání sloučeniny (81). Fenol (81) potom může podstoupit reakci s Z3-X následovanou hydrolýzou pro získání alkoxyalkylfibrátové sloučeniny (82). Alternativně fenolová sloučenina (81) může být přeměněna na odpovídající halogenid (83) použitím tetrahalogenidmethanu a trifenylfosfinu. Zpracování sloučeniny (83) použitím ArZ4H následovaným hydrolýzou esteru dává sloučeninu (84).
• · ·· · • · · · · ·
- 112
Reakční schéma 20: Modifikace zadní části
X-Ať^
O
RI
'O-Předeť AíOH
Psí(ffl)/ligami Ar 0<OH)2 nebo AíNHRtff MÍNBbAo
ArYi~ÁrSs
•Ό.
l’d (0) pínatoí diboran
X = OTf.I, », Cl
Y. ’.iu'h=,N ijclm
N' Q—Mafek' ,Ri
O—/ “GHPtoíek'
P«1 (0)
ArX
Ar—Ar'4> 3
H
Rj
O—Předek'
Ν'
ÍIjOj .
HOAc
(b)
Q—Předek'
HO—Ar”x*
Pd (O ArX
Ar, P .
\ 7
O- Ař-Aý N
O—Předeť
RX / bá:«e nebo
ROH/DIAD/PhjP RI
N
O
'O—Předek' la
Ar-Y -Ar; Ar-Ar; Ar-O-Ar = Y R: - H nebo alkyl
Reakční schéma 20 ilustruje způsoby syntézy na sloučeniny s modifikovanými zadními částmi. Oxazolové sloučenina (85) může podstoupit kopulační reakci s derivátemkyseliny arylborité, arylalkoholem, arylaminem nebo sekundárním aminem v přítomnosti paládiového katalyzátoru pro získání
113 • « • · · • ···· sloučeniny (86) s modifikovanou zadní částí. Alternativeně sloučenina (85) podstoupí kopulační reakci s pinakoldiboritanem v přítomnosti paládiového katalyzátoru pro získání sloučeniny (87), která se potom dále kopuluje s arylhalogenidem pro získání biarylové sloučeniny (88). Alternativně sloučenina (87) může být oxidována pro získání fenolu (89), který se potom kopuluje s arylhalogenidem v přítomnosti paládiového katalyzátoru pro získání arylaryloxy sloučeniny (90)., jak je znázorněno v dráze (a) . Alternativně sloučenina (89) může podstoupit nukleofilní reakci s alkylhalogenidem nebo alkoholem, jak je znázorněno v dráze (b) pro vytvoření etherové sloučeniny (91) . '
Reakční schéma 21: Modifikace zadní části
X-Ar-
1, Pd(Qyiíga.fsd CO ‘
MeOH
0“ Předek
Λ AJ
HO N^-^O-Pfedsk
9.3 , h.(coa)j W J2, RUNO
Q P ý—A.rP RR'N
R1
N O~Pfwfck
Ar-C (O)NRR’ = Yla
NR’R = substituenty definované v Yla ·· ·
- 114 ·· ·· • · · · • ·. · ♦ · · ·· · • · · • · · · • · ···· • · · ·» · • · · • ·»·
Reakční schéma 21 ukazuje způsob syntézy pro modifikaci zadní části sloučenin podle předloženého vynálezu. V dráze (a) oxazolová zadní část sloučeniny (92) podstoupí karbonylaci pro získání sloučeniny představovaná karboxylovou kyselinou (93), která se přemění na chlorid kyseliny s následnou reakcí s aminem pro vytvoření amidové sloučeniny (94). Podobně v dráze (b) se modifikovaná sloučenina (94) vytvoří paládiem katalyzovanou karbonylaci pro vytvoření meziproduktu představovaného hydroxypyridinesterem, následovanou reakcí s aminem pro vytvoření amidové sloučeniny.
Reakční schéma 22: Modifikace zadní části
NH-Z2 = substituenty definované v Yla
Reakční schéma 22 ukazuje způsob syntézy pro modifikaci zadní části sloučenin podle předloženého vynálezu. Sloučenina představovaná sulfonylesterem oxazolu (95) se
115 ·* 99
9 9 ·
9 · » · · · • · « ···* 99 • 9 9 • · 9 9 • · ···· « • ♦ · • O « ·· • 9 · • · · · • 9 ····
9 9 • 9 9 nitriduje pro získání sloučeniny (96), která potom podstoupí kopulační reakci s přední částí pro získání sloučeniny ( 97) .
Nitro skupina fenylového kruhu se redukuje pro získání anilinové sloučeniny, která se modifikuje pro získání sloučeniny (99).
Reakční schéma 23
Modifikace N v přední části
1. Ar-X bfae nebo Pd.(O)
2. hh
Konec-0 101
OH
Reakční schéma 23 ukazuje způsob syntézy pro modifikaci přední části sloučenin podle předloženého vynálezu. Přední • · • ·
- 116 část sloučeniny (100) může být modifikována kopulací s arylhalogenidem (Ar-X) v přítomnosti paládiového katalyzátoru následovanou hydrolýzou esteru pro získání sloučeniny (101). Alternativně sloučenina (100) může být ponechána reagovat s Z2-X v přítomnosti báze pro získání' modifikované aminomethylové sloučeniny (102). V dráze (a) sloučenina (102) může podstoupit nukleofilní substituci v místě aminu následovanou hydrolýzou esteru pro získání kyselé sloučeniny (105). Alternativně v dráze (b) se Z2 jako trifluoracetylovou skupinou alkylace za bázických podmínek následovaná vodnou bázickou hydrolýzou dává sekundární aminovou sloučeninu (104). Následná funkcionalizace amin pomocí Z2-X následovaná.kyselou hydrolýzou poskytne sloučeninu (105).
Reakční schéma
24: Oxazolová zadní část
R2 = yia jako je aryl, aryl-Z-aryl nebo heteroaryl-Z-aryl, nebo alkyl
R = alkyl • ·
- 117
Alternativní způsob syntézy pro vytvoření oxazolové zadní části je znázorněn.v Reakčním schématu 24. Karboxylová kyselina (106) se kondenzje s 2-brom-3-oxopentanoátem (výhodně methylester) (107) pro získání ketoesteru (108). Tento se přemění na meziprodukt představovaný enaminem (109) zpracováním použitím bezvodého octanu amonného. Následná cyklizace sloučeniny (109) v kyselině octové v přítomnosti bezvodého octanu amonného dává sloučeninu (110) . Použití bezvodého octanu amonného získaného azeotropním odpařováním s ethanolem eliminuje voda v reakční směsi., což způsobuje dekarboxylaci sloučeniny (110). Dodatečně se část vody, uvolňované v průběhu reakce, odstraňuje v enaminové etapě. Tyto modifikace spolu se zjednodušenou procedurou izolace vedou na vyšší výtěžky oxazolu (110).
Příklady provedení vynálezu
Ve Schématech, Přípravách a Příkladech uvedených dále mají různé symboly pro označení reakčních činidel a zkratky následující významy:
B1NAP 2,2'-Bis (difenylfosfino)-1,1'-binaftyl
Boc terč.-butoxykarbonyl
CBZ benzyloxykarbonyl
DCM dichlormethan
DEAD diethyl-azodikarboxylát deionizovaný
DI
- 118
DIAD
DIPEA
DMAP
DMF
DMSO ekviv.
EDC
ESIEt
EtOAc
FMOC
HATU
HOAc
HOAT
HOBT
HPLC
HRMS
LRMS
LAH
Me
Ms
NBS
Pd2 (dba)3 Ph
Phe
Pr
TBAF diisopropyl-azodikarboxylát diisopropylethylamin
4-dimethylaminopyridin
N, N-dimethylformamid dimethylsulfoxid ekvivalent
1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid,
HCl hmotnostní spektroskopie selektronovám iontovým sprejem ethyl .
ethylacetát
9-fluorenylmethyl kařbamát hexafluorofosfát O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-N,N,
N',N'-tetramethyluronia kyselina octová l-hydroxy-7-azabenzotriazol i-hydroxybenzotriazol· hydrát vysokovýkonná kapalinová chromatografie hmotnostní spektroskopie s vysokým rozlišením hmotnostní spektroskopie s nízkým rozlišením hydrid lithno-hlinitý methyl methansulfonyl
N-bromsukcinimid tris (dibenzylideneaceton)dipaládium (0) fenyl fenylalanin propyl tetrabutylamoniumfluorid
119
TBS
TFA
TEA
THF
TLC terč.-butyldimethylsilyl kyselina trifluoroctová triethylamin tetrahydrofuran chromatografie na tenké vrstvě
··
Standardní procedury
Následující standardní procedury (A) až (E) se používají pro přípravu sloučenin podle ..předloženého vynálezu., jak jsou ilustrovány v Příkladech uvedených dále.
Standardní procedura (A):
Kopulace arylalkoholových předních částí s bromidovými nebo tosylátovými zadními částmi
Terč. =butylester kyseliny 3-[2-(.l,3-dioxo-l,3-dihydroisoindol-2-ylmethyl)-4-hydroxy-fenyl]propionové 967,9 g, 0,178 mol), 2-(5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl0-ethylester kyseliny toluen-4-sulfonové (76,6 g, 0,214 mol) a DMF (680 ml). Byl přidán uhličitan česný (75,4 g, 0,321 mol) a reakční směs byla zahřívána na teplotu 55 °C po dobu 18 hodin. Po ochlazení byl přidán ethylacetát (890 ml) a DI voda (1200 ml), směs byla míchána a vrstvy potom byly odděleny. Vodná vrstva byla zpětně extrahována ethylacetátem (740 ml). Organické vrstvy byly zkombinovány a promývány IN NaOH (375 ml) a potom nasyceným roztokem NaCl (2 x 375 ml). Organický roztok byl sušen (Na2SO4) , filtrován a koncentrován na olej (107 g).
- 120
Standardní procedura (B):
Mitsunobu kopulace arylalkoholových předních částí s alkoholovými zadními částmi
Směs 2-(5-methyl-2-naftalen-2-yl-oxazol-4-yl)-ethanolu (112 mg, 0,442 mmol, 1 ekviv.), terč.-butylesteru kyseliny
3-[4-hydroxy-2-(isopropoxykarbonylamino-methyl)fenyl]propionové (150 mg, 0,445 mmol, 1,00 ekviv.) a trifenylfosfin (116 mg, 0,442 mmol, 1,00 ekviv.) v toluenu (10 ml) za teploty okolí byla zpracováván diisopropyl azodikarboxylátem (90 μΐ, 92 mg, 0,46 mmol, 1,0 ekviv.) v průběhu asi 3 minut. Směs byla míchána po asi 23 hodin a -koncentrována;. Surový materiál, byl čištěn silikagelovou chromatografií.
Standardní procedura (C): Hydrolýza esteru za kyselých podmínek
Roztok sloučeniny obsahující terč.-butylesterovou skupinu (0,5 mmol) v CH2CI2 (6 ml) byl zpracováván směsí 90 % kyselina trifluoroctová/ voda (3 ml) a míchán za teploty okolí po dobu asi 3 hodin a potom koncentrován pro získání odpovídající karboxylová kyseliny. Surový materiál byl čištěn silikagelovou chromatografií, pokud to bylo nutné.
Standardní procedura (D): Hydrolýza esteru za kyselých podmínek
Směs sloučeniny obsahující terč.-butylesterovou skupinu (0,2 mmol) v 4 M HC1 v 1,4-dioxanu (5 ml) byla míchána za • ·
- 121 • ·
······ ·· · · · · teploty okolí po dobu asi 16 hodin a koncentrována pro získání odpovídající karboxylové kyseliny. Surový materiál byl čištěn silikagelovou chromatografií, pokud to bylo nutné.
Standardní procedura (E): Hydrolýza esteru za bázických podmínek:
Roztok esteru (0,25 mmol) v MeOH (3 ml) a THF (1,5 ml) byl zpracováván pomocí 2N NaOH (1 ml) a zahříván na teplotu 55 °C po dobu' asi 2 hodin. Směs byla ochlazena a koncentrována. Residuum bylo rozděleno mezi .CH2C12 (10 ml), solný roztok (5 ml) a 5N. HCI (1 ml). Organická vrstva byla sušena (Na2SO4) a koncentrována. Surový materiál byl čištěn silikagelovou chromatografií, pokud to bylo nutné.
Příprava meziproduktů
Příprava zadní části - Oxazoly
Příprava 1
Kyselina toluen-4-sulfonová, 2-(2-bifenyl-4-yl-5-methyl-. oxazol-4-yl)ethylester
- 122
Krok A: 4,5-dimethyl-2-(4-bromfenyl)-oxazol oxid
Roztok monooximu 2,3-butandionu (50 g, 0,49 mol) a 4brombenzaldehydu (101 g, 0,54 mol) v kyselině octové (500 ml) byl ochlazen na teplotu 0 °C a potom byl roztokem probubláván plynný HCl po dobu 35 minut, zatímco reakční směs byla míchána v ledové lázni. Do reakční směsi byl přidán diethyl ether (500 ml) pro precipitaci produktu a výsledná kašovitá suspenze byla míchána 45 minut, za teploty 0 °C předtím než byla filtrována. Pevné látky byly proplacho.vány Et2O (50 ml), vyjmuty ve vodě (1 1) a do kašovité suspenze byl přidán koncentrovaný NH40H (60 ml). Tato směs byla extrahována pomocí CHCI3. Organická vrstva byla sušena (MgSO4) a koncentrována pro získání 97,4 g (74 %) 4,5-dimethyl-2-(4-bromfenyl)-oxazol oxidu ve formě bílé pevné látky. Tana sloučeninu by měla být použita přímo, během 24 - 48 hodin.
XH NMR (500 MHz, CDC13) 8,34 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,61 (d,
J = 9,0 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,20 (s, 3H) ;
13C (125 MHz, CDCI3) 142, 1, 131, 9, 129, 5, 126, 3, 124, 1,
122,2, 11,1, 6,2;
IR (KBr). 1685, 1529, 1418, 1377, 1233, 1165 cm1;
UV (EtOH) max 307 nm (24371) ;
HRMS (TOF) m/z vypočteno pro CnHn79BrNO2: 267,997, nalezeno 267,9951.
Krok B: 2-(4-bromfenyl-4-(chlormethyl)-5-methyloxazol
Roztok oxidu 4,5-dimethyl-2-(4-bromfenyl)-oxazolu (96,6 g, 0,36 mol) v CHCI3 (0,90 1) byl zpracováván po kapkách
- 123 fosforoxychloridem (61,1 g, 0,40 mol) ponechávajíce exothermu reakce a potom byl míchán za zahřívání na teplotu zpětného toku po dobu 30 minut. Reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí a promývána vodou (2x11). Spojené vodné promyté látky byly zpětně extrahovány pomocí CH2CI2 (2 x 400 ml). Organické vrstvy byly sušeny (MgSO4) a koncentrovány pro získání surového produktu, který byl rekrystalizován z horkého hexanu (300 ml), odstraňujíce horký supernatant z tmavého olejovitého materiálu.
Zbývající tmavý olej byl míchán v dodatečném horkém hexanu (200 ml) a spojené supernatanty byly ochlazeny na teplotu 0 °C. Produkt byl izolován filtrací ve formě citrónově zeleného prášku (74,2 g,. 72 %) :
Rf= 0,39 ve směsi 20 % ethylacetát/ hexan.
XH NMR (500 MHz, CDCI3.) 7, 88-7, 86 (m, 2H) , 7,59-7,56 (m,
2H), 4,54 (s, 2H), 2,42 (s, 3H) ;
13C (125 MHz, CDCI3) 159,2, 146, 9, 133,2, 132,0, 127,6, 126,1, 124,7, 37,1, 11, 5;
IR (KBr) 2970, 1633, 1599, 1481, 1401, 1258, 1117, 1008 cm”
1.
r
UV (EtOH) max 281 nm (21349);
HRMS (FAB) m/z vypočteno pro CuHio79BrClNO: 285, 9634, nalezeno 285,9641;
Analýza: vypočteno pro CnHgClBrNO: C, 46,11; H, 3,17; N, 4,89; Cl, 12,37; Br, 27,88.
Nalezeno C, 46,28; H 3,07; N, 4,81; Cl, 12,36; Br, 27,88.
Krok C: Kyselina 2-(4-bromfenyl)-5-methyl-4-oxazoloctová
124
Do roztoku 2-(4-bromfenyl-4-(chlormethyl)-5-methyloxazolu (64,8 g, 0,23 mol) v DMF (400 ml) byl přidán práškový kyanid draselný (22,1 g, 0,34 mol) a jodid draselný (28,6 g, 0,17 mol) a výsledná směs byla zahřívána na teplotu 85 °C po dobu 3,5 hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí. Uhličitan draselný (5 g) byl rozpuštěn ve vodě (800 ml) a přidán po kapkách do reakční směsi pro precipitaci 2-(4-bromfenyl-4-(kyanomethyl)-5-methyloxazolu (intenzívní míchání 15 minut po přidání), který byl izolován filtrací a.promýván vodou (2 x 400 ml). Surový 2(4-bromfenyl-4-(kyanomethyl)-5-methyloxazol byl použit v následujícím kroku bez čistění.
XH NMR (300 MHz, CDC13) 7,85 (m, 2H) , 7,58 (m, 2H) , 3,64 (s, 3H) , 2,43 (s, 3H) .
Surový 2-(4-bromfenyl-4-(kyanomethyl)-5-methyloxazol (předpoklad 0,22 mol) byl zkombinován s 2-methoxyethanolem (630 ml) a. 85 % pevný KOH (74,6 g, 1,33 mol) vé vodě (360 ml) byl přidán do reakční .směsi. Směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 3 hodin, ochlazena, reakce byla zastavena pomocí 2 M HC1 (500 ml) a směs byla extrahována pomocí CH2CI2. Organická vrstva byla sušena (MgSO4) a koncentrována s použitím toluenu pro azeotropické odstaňování zbytkového 2-methoxyethanolu. Surový produkt (57,3 g) byl rekrystalizován z toluenu (450 ml) pro získání 39,8 g (60 %) kyseliny 2-(4-bromfenyl)-5-methyl-4oxazoloctové ve formě bělavého prášku.
Rf = 0,23 v 10 % MeOH/CH2Cl2.
XH NMR (500 MHz, CDC13) 9,00 (br s, 1H) , 7, 85-7,83 (m, 2H) ,
7,58-7,56 (m, 2H) , 3,62 (s, 3H) , 2,36 (s, 3H) ;
·. ·
125 13C (125 MHz, CDC13) 173,8, 159,0, 146,2, 132,0, 129, 1,
127,6, 125, 9, 124,7, 31, 5, 10,2;
IR (CHC13) 2923,1699,1641,1481,1428,1306,1234,1010,829,727 cm1.
UV (EtOH) max 288 nm (19626).
Krok D: 2-(4-bromfenyl)-5-methyl-4-oxazolethanol
Roztok kyseliny 2-(4-bromfenyl)-5-methyl-4-oxazoloctové (39,1 g, 0,13 mol) v bezvodém THF (175 ml) byl zpracováván po kapkách komplexem boritan/ THF (227 ml 1,0 M roztoku v THF, 1,3 mol) v průběhu 2 hodin za teploty asi 35 °C. Po míchání po dobu 2 hodin za teploty okolí pod atmosférou N2 byla reakce zastavena pomalým přidáním methanolu (60 ml) a směs byla míchána přes noc za teploty okolí. Reakční směs byla zředěna pomocí 1 N NaOH (50 ml) a extrahován pomocí CH2C12 (2 x 200 ml). Organická vrstva byla promývána pomocí H20 (3 x 100 ml), sušena (MgSO4) a koncentrována. Surový produkt (38,7 g) byl rekrystalizován z toluenu (200 ml, promývání pevné látky studeným hexanem) pro získání 26,9 g (72 %) 2-(4-bromfenyl)-5-methyl-4-oxazolethanolu ve formě bílého prášku. Rf = 0,37 v 10 % MeOH/CH2Cl2.
Y NMR (500 MHz, CDC13) 7, 84-7,82 (m, 2H) , 7,57-7,55 (m, 2H), 3,91 (q, J = 5,5 Hz, 2H) , 3,14 (t, J = 6 Hz, OH), 2, 72 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H) ;
6 13C (125 MHz, CDC13) 158, 7, 144,5, 134,2, 131, 9, 127, 4,
126, 4, 124,3, 61, 8, 28,1, 10, 1;
IR (KBr) 3293, 2948, 1642, 15985, 1480, 1472, 1401, 1053, 1003, 836, 734 cm'1;
UV (EtOH) max 290 nm (20860);
Analýza: vypočteno pro Ci2Hi2BrNO2: C, 51,09; H, 4,29; N, 4, 96; Br, 28,32. Nalezeno C, 51,31; H 4,06; N, 4,90; Br, 28, 19.
Krok E: 2-(bifenyl-4-yl-5-merhyi-oxazol-4-yl)ethanol
2-(4-bromfenyl)-5-methyl-4-oxazolethanol (10,0 g, 35,0 mmol) a kyselina fenylboritá (4,5 g, 38,0 mmol) byly rozpuštěn v n-propanolu (120 ml) před přidáním trifenylfosfinu (165,2 mg, 0,63 mmol), octanu paladnatého (46 mg, 2,1 mmol) a Na2CO3 (4,5 g, 42 mmol rozpuštěný v 30 ml destilované H20). Roztok byl zahříván na teplotu zpětného toku a míchán po dobu 1,5 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí byla směs koncentrována a potom rozdělena mezi CH2C12 (100 ml) a IN NaOH (100’ ml) . Vodná fáze byla extrahována pomocí CH2C12 (2 x 50 ml). Spojené organické fáze byly sušeny (MgSO4) a koncentrovány za sníženého tlaku pro získání 2-(4- bifenyl)-5-methyl-4-oxazolethanolu (9,5 g, 97 % výtěžek) ve formě bílé pevné látky, která byla použita přímo bez dalšího čištění.
φφ «φ φφφ φφφ φ φφ φ φ φφ · Φ· φφ φ φ φφφ · φ · φ φ φφφ φ φφφφ φ · · · “127 φφφ·φ· ··
- Α Λ * * * A a Φ
A NMR (500 MHz, CDC13) 8,01 (d, 2Η) , 7,77-7,50 (m, 4Η) , 7, 46 (m, 2Η), 7,38 (m, 1Η) , 3,91 (q, J = 5,5 Hz, 2H) , 3,18 (t, J = 6 Hz, OH), 2,72 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H).
Krok F: Kyselina toluen-4-sulfonová, 2-(2-bifenyl-4-yl-5methyl-oxazol-4-yl)ethylester
Do roztoku 2-(bifenyl-4-yl-5-methyl-oxazol-4-yl)ethanolu (15, 8 g, 56, 6 mmol) v CH2CI2 (250 ml) byl za teploty okolí pod atmosférou N2 po částech přidán pyridin (14,7 g, 185 mmol, 15,0 ml), DMAP (2,03 g, 16,6 mmol) a potom tosylanhydrid (24,57 g, 75,2 mmol). Reakce exothermovala na 32 °C a směs byla míchána 30 minut před přidáním dodatečného tosylanhydridu (2,3 g). Směs byla zředěna pomocí CH2CI2 (100 ml) a intenzívně míchána s IN HCl (150 ml) po dobu 15 minut. Organická fáze byla sušena (MgSO4) a filtrována přes vrstvu silikagelu (100 ml, plněn CH2C12) . Silikagel byl vymýván ethylacetátem (100 ml) a roztok byl koncentrován pro získání kyseliny toluen-4-sulfonové, 2(2-bifenyl-4-yl-5-methyl-oxazol-4-yl)ethylesteru, ve formě bílé pevné látky (23,3 g, 95 %).
Rf =0,51 v 60% ethylacetát/hexan.
A NMR (400 MHz, CDC13) 7, 97 (d, 2H) , 7,70- (d, 2H), 7,66
(t , 2H) , 7, 65 (d, 2H), 7,51 (t, IH) , 7,42 (d, 2H) , 7,24
(d , 2H) , 4, 37 (t, 2H), 2,88 (t, 2H) , 2,37 (s, 3H)., 2,26
(s, 3H).
• '·
128 · · • · · • ·.· · ·
Příprava 2
Kyselina toluen-4-sulfonová, 2-(4-bromfenyl-5-methyloxazol-4-yl)-ethylester
Sloučenina z názvu bylá připravená z 2-(4-bromfenyl)-5methyl-4-oxazolethanolu způsobem podle Procedury 1, Krok
F:
MS (ESI) ir./z 436/0 (M+H)*. . .....
Následující meziproduktové sloučeniny se připraví způsobem, který je v zásadě podobný způsobu, který byl popsán v Přípravách 1 a 2. '
2-(3-bromfenyl)-5-methyl-4-oxazolethanol:
XH NMR (300. MHz, d6-DMSO) δ 7, 99 (s, IH) , 7,88 (d, J. = 7,7 Hz, H) , 7,64 (d, J = 7,7 Hz, IH) , 7,44 (t, J = 7,7 Hz,
IH) , 4,61 (t, J = 5,5 Hz, OH), 3,63 (q, J = 5,5 Hz, 2H) ,
2,60 (t, J = 6, 6 Hz, 2H) , 2,32 (s, 3H) ;
·
9
129
99
9 9 «
9 ·
9 <
9 4
9999 9 »
9
9 9
9 · 9 · ···
9 9999 99 9 9999 • 9 9 9 9 9 •94 99 9
Kyselina toluen-4-sulfonová, 2-(3-bromfenyl-5-methyloxazol-4-yl)ethylester
XH NMR (400MHz, CDC13) δ 8,01 (t, J = 1, 6 Hz, 1H) 7,80 (dt, J = 7,6 Hz, J = 1, 6 Hz, 1H) , 7,66 (d, J = 8, 4. Hz, 2H) , 7, 53 (dt, ,J = 7,6 Hz, J = 1,6 Hz, . 1H) , 7,30 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 4,30 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 2,82 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H) , 2,24 (s, 311);
MS (ESI) m/z 436,0 (M+H) d.
Kyselina toluen-4-sulfonová, 2-(2-bifenyl-3-yl-5~methyloxazol-4-yl)-ethylester
XH NMR (300 MHz, CDC13) δ Hz, 1H), 7,64 (d, 8,0 Hz, 7,30 (t, J = 8,0 Hz, 1H), (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,80
7, 99 (s, 1H), 7,80 (d, J = 1H), 7,51 (d, J = 9,0 Hz, 7,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), (t, J = 7, 0 Hz, 2H), 2,30
8, 0 1H) ,
4,30 (s,
3H), 2,23 (s, 3H).
·· φ • · · • · · · φ · ····» • · · ·« · ·· ·· ·
- 130 ·· e · * • · · • · · ··· ·· • · · • · · · • · · ···· • · · ♦ · ·
2-(5-methyl-2-thiofen-2-yl-4-oxazolethanol
ΧΗ NMR (500 MHz, CDC13) δ 7,54 (m, 1H) , 7,33 (m, (m, 1H), 3,87 (t, J = 5,8 Hz, 2H) , 3,5 (s, 1H) , = 5,8 Hz, 2H) 2,25 (s, 3H)
1H), 7,03 2,67 (t, J
Kyselina toluen-4-suífonová, 2-(5-methyl-2-thiofen-2yloxazol-4-yl), ethylester
ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13.) δ 7,67 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,51
(dd, J = 3, 8, 1,4 Hz, 1H) , 7,3Ί (dd, J = 4, 9, 1,2 Hz, 1H) ,
7,21 (d, J = 7 , 9 Hz, 2H) , 7,08 (dd, J = 4, 8, 3,5 Hz, 1H) ,
4,28 (t, J = 6 , 3 Hz, 2H) , 2,80 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,28
(s, 3H) , 2,26 (s, 3H) t
tepl . tání 107 - 109 0 c.
2-[2-(4-benzyloxy-fenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethanol
- 131
XH NMR (500 MHz, CDC13) δ 7,91 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,4534 (m, 5H), 7,02 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 5,11 (s, 2H) , 3,91 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,71 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,31 (s,
3H) ;
MS (ES + ) Vypočteno pro C19H20NO3: Nalezeno m/e 310 (M + 1, 100' %)
Kyselina toluen-4-sulfonová, 2-[2-(4-benzyloxy-phenyl)-5methyl-oxazol-4-yl]-ethylester
XH NMR (500 MHz, CDC13) 6 7, 80-7,78 (m, 2H) , 7,67-7,65 (m, 2H) , 7,45-7,34 (m, 5H), 7,25-7,17 (m, 2H), 7,02-6, 99 (m,
2H), 5,12 (s, 2H), 4,29 (t, 2H, J = 6,45 Hz), 2,80 (t, 2H, J = 6,45 Hz), 2,27 (s, 3H), 2,22 (s, 3H);
HRMS (ES+) m/z přesná hmotnost vypočtena pro C26H26NOSS 464, 1532, nalezeno 464,1531;
Analýza: vypočteno pro C26H25NO5S.: C, 67,37; H, 5,44; N, 3, 02. Nalezeno C, 66,59; H 5,33; N, 3,06.
• 9
9
132
Příprava 3
Kyselina toluen-4-sulfonová/ 2-(5-methyl-2-fenethyloxazol-4-yl)-ethylester
Krok A: Kyselina 2-(3-fenyl-propionylamino)-jantarová, 4methylester
Methyl-L-aspartát (15,0 g, 0,082 mol), Dl voda (245 ml),' aceton (20 ml) a Na2CO3 (30,8 g, 0,286 mol) byly zkombinovány a roztok byl ochlazen na teplotu 5 °C. Po kapkách byl přidávací nálevkou přidán 3-fenylpropionylchlorid (13,3 ml, 0,089 mol) v průběhu 10 minut. Reakční směs byla ponechána zahřát se na teplotu okolí a. byla míchána po dobu 2 hodin. Koncentrovaný HC1 (50 ml) byl přidáván do husté kašovité suspenze, dokud pH nebylo < 4,0. Reakční směs byla extrahována pomocí CH2C12 (3 x 100 ml). Spojené,organické vrstvy byly promýván vodou, sušeny (MgSO4) , filtrovány a koncentrovány. Čirý bezbarvý olej byl použit bez dalšího čištění.
• ·
- 133
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,92 (br s, 1H) , 7,28-7,17 (m,
5H) , 6, 57 (d, J =. 7, 6 Hz, 1H) , 4,87 (m, 1H) , 3,67 (s, 3H),
2, 96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,8 9 (A z ABX, Jab. = 17,6 Hz, JAX
= 4, 8 Hz, 1H), 2,88 (B z ABX, Jba = 17, 6 Hz, Jbx = 4,0 Hz,
1H) , 2, 69 (t, J = 7, 6 Hz, 2H) r
MS (EI + ) 280 (M+H), 302 (M+H+Na).
Krok B: Kyselina 4-oxo-3-(3-fenyl-propionylamino)pentanová, methylester
O—
4-methylester kyseliny 2-(3-fenyl-propionylamino)jantarové (10 g, 36 mmol), pyridin (50 ml) a acetanhydrid (45 ml) byly zkombinovány v 500 ml lahvi. Reakční směs byla zahřívána na teplotu 90 °C po dobu 2 hodin a potom ochlazena na teplotu okolí. Po koncentraci reakční směsi za sníženého tlaku byla přidána DI voda (100 ml) . Reakční směs byla rozdělena mezi vodu a CH2C12 (200 ml) . Organická fáze byla promývána pomocí IN HCI (50 ml) , sušena (MgSO4) , filtrována a koncentrována. Materiál byl použit bez dalšího čištění.
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,31-7,20 (m, 5H) , 6,79 (br d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,72 (X z. ABX, 1H) , 3,65. (s, 3H) , 3,01-2,93 (m, 3H), 2,71-2,62 (m, 3H), 2,11 (s, 3H) ;
MS (El) 278,1 (M+H).
- 134
Krok C: (5-methyl-2-fenethyl-oxazol-4-yl)-octové methylester
V 100 ml lahvi byly zkombinovány methylester kyseliny 4oxo-3-(3-fenyl-propionylamino)-pentanové (10 g, 36 mmol) a acetanhydrid (28 ml). Po přidání koncentrované H2SO4 (1 ml) byl roztok zahříván na teplotu 90 °C po dobu .30 minut a ochlazen na teplotu okolí. Reakční směs byla pomalu zředěna Dl vodou (30 ml, potenciální exotherma). Reakční směs byla rozdělena mezi CH2C12 (150 ml) a vodu (150 ml). Organická fáze byla promývána pomocí Dl vody, 10 % NaHCO3 (vodný), solného roztoku (150 ml) a potom byla sušena (MgSO4) a koncentrována na hnědý olej. Residuum bylo čištěno kolonovou chromatografií (600 ml SiO2, 35 % EtOAc/hexan) pro získání požadovaného produktu (3,25 g) ve formě bledě žlutého oleje.
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7, 33-7,20 (m, 5H) , 3,72 (s, 3H) ,
3,47 (s, 2H), 3,08-2,96 (m, 4H), 2,24 (s, 3H);
MS (EI+) 260 (M+H).
Krok D: Kyselina (5-methyl-2-fenethyl-oxazol-4-yl)-octová
O.
• ·
135
Methylester kyseliny (5-methyl-2-fenethyl-oxazol-4-yl)octové (8,75 g, 33,8 mmol) v MeOH (120 ml) byl zpracováván pomoci 5N NaOH (40 ml) a potom byl roztok zahřát na teplotu 40 °C. Po uplynuti 40 minut reakční směs byla koncentrována. Residuum bylo suspendováno ve vodě (75 ml) a okyseleno na pH = 1 pomocí 5N HCl. Směs byla extrahována pomocí EtOAc (2x), sušena (MgSO4) a koncentrována pro získání 5,25 g (63 %) produktu ve formě bělavé pevné látky.
XH NMR (400 MHz, CDC13) XH NMR (400 MHz, CDC13) 7,33-7,20 (m, 5H), 3,52 (s, 2H), 3,06-3,03 (m, 4H), 2,24 (s, 3H).
‘Krok E: 2-(5-methyl-2-fenethyl-oxazol-4-yl)-ethanol
OH
Komplex BH3-THF (49 ml 1,0 M roztoku v THF) byl přidáván po kapkách přidávací nálevkou v průběhu 50 minut do roztoku kyseliny (5-methyl-2-fenethyl-oxazol-4-yl)-octové (5,05 g,
20,6 mmol) v THF (35 ml). Reakční směs byla míchána za teploty okolí po dobu 3 hodin a potom reakce byla zastavena pomocí MeOH (12 ml). Po zahřívání na teplotu 50 °C po dobu 2 hodin reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí a potom byla rozdělena mezi CH2CI2 a IN NaOH. Organická fáze byla promývána solným roztokem (lx 50 ml), sušena nad MgSO4 a koncentrována pro získání residua, které bylo čištěno kolonovou chromatografií (500 ml SiO2, 35 % EtOAc/hexan)
136 c · ·>· pro získání 3,99 g (84 %) požadovaného produktu ve formě čirého bezbarvého oleje.
XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,33-7,20 (m, 5H) , 3,84 (q, J =
5,6 Hz, 2H) , 3,06-2, 67 (m, 4H) , 2,62 (t, J = 5,6 Hz, 2H) ,
2,22 (s, 3H) ;
MS (EI+) 232,19 (M+H); 254,15 (M+H+Na).
Krok F: Kyselina toluen-4-sulfonová, 2-(5-methyl-2fenethyl-oxazol-4-yl)-ethylester
Roztok 2-(5-methyl-2-fenethyl-oxazol-4-yl)-ethanolu (1,2 g, 5,19 mmol) v CH2C12 byl za teploty 0 °C zpracováván .pyridinem. (.1, 64 .g,. 20,7 mmol·, 1,68 ml.), DMAP (190 mg, 1,56. mmol) a tosylanhydridem (2,2 g, 6,75 mmol). Reakční směs byla zahřáta na teplotu okolí a po uplynutí 90 minut byl roztok filtrován přes vrstvu silikagelu (proplachován CH2C12) . Produkt byl použit'bez dalšího čištění.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,31-7,17 (m, 7H) , 4,21 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,01-2,88 (m, 4H) , 2,75 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).
Následující meziproduktové sloučeniny se připraví způsobem, který je v zásadě podobný způsobu, který byl popsán v Přípravách 3.
2-(2-cyklohexyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethanol:
• ·
- 137
Φ φ *··· Φ· • φ
ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) (tt, J = 11, 6, 3, 6 Hz, (s, 3H), 1,93-1,89 (m, 2H), 1,67-1, 62 (m, 1H) δ 3, 73 (t, J = 1H), 2,54 (t, 2H), 1,74 (dt 1,41 (qd, J
6,8 Hz, 2H), 2,58 J = 6,8 Hz, 2H), 2,13
J = 12,8, 3,6 Hz,
12, 0, 3, 2 Hz, 1H) ,
1,33-1,17 (m, 4H);
MS (El+j 210,1 (M+H).
Kyselina toluen-4-sulfonová, 2-(2-cyklohexyl-5-methyloxazol-4-yl)-ethylester
7H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,67 (d, J = 8, 4 Hz, 2H) , 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 4,16 (t, J - 6,8 Hz, 2H) , 2,70 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,56 (tt, J = 11,6, 3,6 Hz, 1H) , 2,39 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,93-1,89 (m, 2H), 1,74 (dt, J=12,8,
3,6 Hz, 2H), 1,67-1, 62 (m, 1H) , 1,41 (qd, J = 12,0, 3,2 Hz, 1H), 1,33-1,17 (m, 4H) ;
MS (EI+) 364,1 (M+H)+.
2-[5-methyl-2-(1-methylcyklohexyl)oxazol-4-yl]ethanol
- 138
MS (EI + ) 224,1 (M+H)+.
Kyselina toluen-4-sulfonová, 2-[5-methyl-2-(1methylcyklohexyl)oxazol]-4-yl]ethylester
XH NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,30
(t, J = 8,4 Hz, 2H), 4, 12 (t, J = 6, 6 Hz, 2H) , 2,76 (t, J
= 6, 6 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,17 (s, 3H) , 2, 61-2,02 (m,
2H) , 1 ,56-1,30 (m, 8H), 1,19 (s„ 3H) ;
MS (El) 378,2 (M+H)+.
2-[5-methyl-2-(tetrahydro-pyran-4-yl)-oxazol-4-yl]-ethanol
OH
MS (El) 212,2 (M+H)+.
Kyselina toluen-4-sulfonová, 2-[5-methyl-2-(tetrahydropyran-4-yl)-oxazol-4-yl]-ethylester * · • · · • · · · ·
139
MS (El) 366,2 (M+H)+.
2-(2-benzyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethanol
OH
MS (El) 218/0 (M+H) .
Kyselina toluen-4-sulfonová, 2-(2-benzyl-5-methyl-oxazol4-yl)-ethylester
MS (El) 372,1 (M+H)+.
2-(2-benzo[b]thiofen-2-yl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethanol
140 • · * , ϊ ··?· * · · ··. ···· ·· · · · « 1Η NMR (CDC13) δ 7,81 (m, 3Η) , 7,38 (m, 2Η) , 3,94 (m, 2Η) , 3,07 (br s, 1Η) , 2,73 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,34 (s, 3H) ;
13C NMR (CDCI3) δ 155,9, 145, 0, 140,5, 139,8, 134,5, 129,9, 125, 9, 125, 1, 124,7, 123,7, 122,7, 61, 9, 28,5, 10, 4;
MS (El) 260,1 (M+H)+.
Kyselina toluen-4-sulfonoVá, 2-(2-benzo[b]thiofen-2-yl-5methyl-oxazol-4-yl)-ethylester
XH NMR (CDCI3) δ 7,85 (m, 1H) , 7,84 (m, 1H) , 7,75 (s, 1H) , 7,67 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,39 (m, 2H), 7,21 (m, 2H), 4,31 (t, 2H, J = 2 Hz), 2,83 (t, 2H, J = 6 Hz)/ 2,32 (s, 3H) , 2,19 (s, 3H).
2-(5-methyl-2-naftalen-2-yl-oxazol-4-yl)-ethanol
OH
HRMS vypočteno pro C16H16NO2:
m/z 254,1181. Nalezeno:
254,
2-[5-methyl-2- (4-trifluormethyl-fenyl)-oxazol-4-yl]ethanol
1167.
- 141
·· ··
F
MS (El) 272 (M+H)+.
Kyselina toluen-4-sulfonová, 2-5-methyl-2-(4trifluormethyl-fenyl)-oxazol-4-yl]- ethylester
p.
MS (El) 426 (M+H)+; tepl tání 110,2 °C.
2-[2-(4-butoxy-fenyl-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethanol
>-7
MS (El) 276 (M+H)+.
Kyselina toluen-4-sulfonová, 2-[2-(4-butoxy-fenyl)-5methyl-oxazol-4-yl]-ethylester
- 142
4
MS (El) 430 (M+H)+; tepl. tání 84,9 °C.
2-(2-bromfenyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethanol
Br
MS (El) 282,1 (M+H)+.
Kyselina toluen-4-sulfonová, 2-(2-bromfenyl-5-methyloxazol-4-yl)-ethylester
MS (El) 438,1 (M+H)+.
Příprava 4
Kyselina toluen-4-sulfonová, 2-[2-(6-chlor-pyridin-3-yl)5-methyl-oxaxol-4-yl]-ethylester
- 14 3
Krok A: Kyselina 3-[2-(6-chlor-pyridin-3-yl)-5-methyloxazol-4-yl]-octová, methylester
Způsobem podle Přípravy 3, Kroky A až C, byla kyselina 6chlornikotinová přeměněna na sloučeninu z názvu.
MS (ESI) m/z 267 (M+H)+.
Krok B: 3-[2-(6-chlor-pyridin-3-yl)-5-methyl-oxazol-4-yl]ethanol
Roztok methylesteru kyseliny 3-[2-(6-chlor-pyridin-3-yl)5-methyl-oxazol-4-yl]-octové (500 mg, 1,88 mmol) v THF (20 ···· ·
144 ·· ml) byl za teploty 0 °C zpracováván LAH (90 mg, 2,3 mmol). Reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny a reakce byla zastavena vodou (0,1 ml), 15 % NaOH (0,1 ml) a vodou (0,3 ml) . Směs byla filtrována přes Celit a koncentrována pro získání alkoholu z názvu, který byl použit v následujícím kroku bez dalšího čištění.
MS (ESI) m/z 239 (M+H)+.
Krok C: Kyselina toluen-4-sulfonová, 2-[2-(6-chlorpyridin-3-yl)-5-methy1-oxaxol-4-yl]-ethylester
Roztok surovéhi 3-[2-(6-chlor-pyridin-3-yl)-5-methyloxazol- 4-yl]ethanolu (1,88 mmol max.) v CH2C12 (10 ml) byl zpracováván para-toluensulfonylchloridem (0,4 g, 2,3 mmol), DMAP (40 mg) a triethylaminem (0,4 ml, 2,82 mmol). Reakční směs byla míchána za teploty ok.ólí přes noc a byla zředěna pomocí CH2C12 (20 ml). Směs byla promývána vodou a organická vrstva byla sušena (MgSO4) , filtrována a koncentrována. Surový produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií (hexan/EtOAc 10/1 až 2/1) pro získání sloučeniny z názvu (295 mg, 40 % ve dvou krocích).
MS (ESI) m/z 393 (M+H) a.
Příprava 5
Kyselina toluen-4-sulfonová, 2-{5-methyl-2-[4-(methylfenyí-amino)-fenyl]-oxazol-4-yl} ethylester + ·
145
Krok A: 4-(2-benzyloxy-ethyl)-2-(4-brom-fenyl)-5-methyloxazol
Roztok 2-[2-(4-brom-fenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethanolu (3,17 g, 11,2 mmol) v DMF (25 ml) byl zpracováván pomocí NaH (0,67 g, 60 % olejová disperze) za teploty 0 °C a míchán po dobu 5 minut. Potom byl přidán benzylbromid (2, 90 g, 16,9 mmol) a vzniklá směs byla míchána za teploty okolí po dobu 3 hodin. Reakce byla zastavena vodou a směs byla extrahována pomocí EtOAc (2 x 150 ml). Spojené organické látky byly sušeny (Na2SO4), koncentrovány a čištěny silikagelovou chromatografií kolona (10 % EtOAc/hexan) pro získání sloučeniny z názvu ve formě oleje (2,50 g, 60 %) .
Krok B: { 4-[4-(2-benzyloxy-ethyl)-5-methyl-oxazol-2-yl]fenyl}-methyl-fenyl-amin
- 146
• to • · ··
• « • · to • ···· • · ·· to
Roztok 4-(2-benzyloxy-ethyl)-2-(4-brom-fenyl)-5-methýloxazolu (200 mg, 0,538 mmol) v toluenu (5,0 ml), v uzavřené trubici pod proudem dusíku byl zpracováván Pd(OAc)2 (50 mg), 2-(di-terc.-butylfosfino)bifenylem (20 mg), Nmethylanilinem (115 mg, 1,08 mmol) a terč.-butoxidem sodným (104 mg, 1,08 mmol). Trubice byla uzavřena a zahřívána na teplotu 105 °C po dobu 14 hodin. Směs byla ochlazena a čištěna přímo silikagelovou kolonovou chromatografií (30-50 % EtOAc/hexan) pro získání sloučeniny z názvu (195 mg, 91 %).
MS (ESI) m/z 399,3 (M+H)+.
Krok C: 2-{5-methyl-2-[4-(methyl-fenyl-amino)-fenyl]oxazol-4-yl}-ethanol
OH
Roztok {4- [4- (2-benzyloxy-ethyl) -5-methyl-oxazo.l-2-yl] fenyl}-methyl-fenyl-aminu (195 mg, 0,490 mmol) v THF (2 ml) a EtOH (10 ml) byl zpracováván kašovitou suspenzí Pd/C (200 mg) v EtOH (2 ml). Vzniklá směs bylazpracovávána vodíkem pod tlakovým balonem po dobu 14 hodin a filtrována • · • · · * ····
147 přes vrstvu Celitu. Filtrát byl koncentrován a surový produkt byl čištěn silikagelovou kolonovou chromatografií (50 % EtOAc/hexan) pro získání sloučeniny z názvu (91 mg,
%) .
Krok D: Kyselina toluen-4-sulfonová, 2-{5-methyl-2-[4(methyl-fenyl-amino)-fenyl]oxazol-4-yl}-ethylester
Roztok 2-{5-methyl-2- [4-(methyl-fenyl-amino)-fenyl]oxazol-4-yl)-ethanolu (91 mg, 0,30 -mmol) v GH2CI2 (4,0 ml) byl zpracováván para- toluensulfonylchloridem (68 mg, 0,36 mmol), triethylaminem (0,20 ml) a několika krystaly DMAP. Vzniklá směs byla míchána za teploty okolí po dóbu 14 hodin a reakce byla zastavena vodou (0,2 ml). Směs byla čištěna přímo silikagelovou kolonovou chromatografií (40 % EtOAc/hexan) pro získání sloučeniny z názvu (120 mg, 83 %).
MS (ESI) m/z 463,1 (M+H).
Následující meziproduktové sloučeniny se připraví způsobem, který je v zásadě podobný způsobu, který byl popsán v Přípravě 5.
Kyselina toluen-4-sulfonová, 2-[5-methyl-2-(4-fenylaminofenyl) -oxazol-4-yl]-ethylester
·*··
- 148
MS (ESI) m/z 449,1 (M+H)+.
Kyselina toluen-4-sulfonová, 2-[5-methyl-2-(4-morfolin-4yl-fenyl)-oxazol-4-yl]-ethylester
MS (ESI) m/z 443,1 (M+H)+.
Příprava 6 ·.
Kyselina toluen-4-sulfonová, 2-[5-methyl-2-(4-fenoxyfenyl)-oxazol-4-yl]-ethylester
Krok A: 4-(2-benzyloxy-ethyl)-5-methyl-2-(4-fenoxy-fenyl)oxazol * · · « · • ····
- 149
Směs 4-(2-benzyloxy-ethyl)-2-(4-brom-fenyl)-5-methyloxazolu (0,025 mol, 9,2 g), fenolu (0,03 mol, 2,8 g), K3PO4 (0,05 mol, 10,6 g), 2-(di-terc.-butylfosfino)bifenylu (1,8 mmol, 0,54 g) a Pd(OAc)2 (1,2 mmol, 0,28 g) v toluenu (350 ml) byla zbavena plynů pomocí dusíku a zahřívána na teplotu 100 °C po dobu 18 hodin. Dodatečný Pd(OAc)2 (0,5 g) a fosfinový ligand (1,0 g) byly přidány a směs byla zahřívána 5 hodin na teplotu 100 °C. Reakční směs byla koncentrována a čištěn přímo silikagelovou chromatografií (4/1 hexan/ethylacetát) pro -získání sloučeniny z názvu (7,6 g) .
Krok B: Kyselina toluen-4-sulfonová, 2-[5-methyl-2-(4fenoxy-fenyl)-oxazol-4-yl]-ethylester
Způsobem podle Přípravy 5, Kroky C až D byl 4-(2benzyloxy-ethyl)-5-methyl-2-(4-fenoxy-fenyl)-oxazol přeměněn na sloučeninu z názvu.
XH NMR (400 MHz, CDC13) 7,81 (d, 2H, J = 9, 1Hz) , 7,67 (d,
2H, J = 8,2 Hz), 7,37 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 7,15 (m, 3H),
7,12 (m, 4H), 4,39 (t,.2H, J = 6,4 Hz), 2,81 (t, 2H, 6,4 Hz), 2,30 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).
Příprava 7
Kyselina 4-methyl-3-nitro-benzensulfonová, 2-[5-methyl-2(4-nitro-fenyl)-oxazol-4-yl]-ethylester ·· φ • · · • · · · • ··«· · · • · φ
150 ·· • · · · • · * · · • φ · · ··« ·· ·
ο3ν
NG„
Směs dusičnanu draselného (3,0 g, 30 mmol, 2,7 ekviv.) a kyseliny sírové (10 ml, 18 g, 94 mmol, 17 ekviv.) byla ochlazena na teplotu 0 °C. Byl přidán 2-(5-methyl-2fenyl-oxazol-4-yl)-ethylester kyseliny toluen-4-sulfonové (4,00 g, 11,2’ mmol,· 1 ekviv. ) a ledová lázeň byla odstraněna. Reakční směs byla zahřívána tepelnou pistolí do rozpuštění tosýlátu. Po uplynutí 30 minut byl roztok vlit do H2O (100 ml) a extrahován pomocí EtOAc (100 ml··) . Organická vrstva byla sušena (Na2SO4) a koncentrována (75 °C) na oranžový olej (4,41 g). Surový produkt byl čištěn silikagelovou mžikovou chromatografií (30-50 %
EtOAc/hexan) pro získání sloučeniny z názvu ve formě žluté pevné látky (3,64 g, 73 %).
MS (ESI) m/z 447 (M+H).
Příprava 8
Kyselina toluen-4-sulfonová, 2-(5-methoxy-2-fenyl-oxazol4-yl)-ethylester
- 151 • ·· · · • ·
Krok A: Kyselina 2-benzoylaminojantarová, dimethylester
Směs benzoylchloridu (3,20 ml, 27,7 mmol), dimethylester kyseliny L-aspartové (5,0 g, 25,2 mmol) a triethylamin (5, 3 ml, 38 mmol) v CH2C12 (50 ml) byly míchány za teploty okolí po dobu 2 hodin a zředěny vodou. Organická vrstva byla sušena (MgSO4) , filtrována a koncentrována. Residuum bylo čištěno silikagelovou chromatografií (hexan/EtOAc 1/1) pro získání bílé pevné látky (5,3 g, 79 %).
MS (ESI) m/z 266 (M+H)+.
Krok B: 3-(5-methoxy-2-fenyl-oxazol-4-yl)-octové methylester
Směs dimethylesteru kyseliny 2-benzoylamino-jantarové (5,3 g, 20 mmol) v 1, 2-dichlorethanu (15 ml) byl zpracováván pomocí P2O5 (5,3 g, 30 mmol) a Celitem (3,2 g) a byla zahřívána na teplotu 85 °C po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo 'sil.
- 152 bylo dekantováno a koncentrováno. Residuum bylo rozpuštěno v CH2CI2 a promýváno nasyceným vodným NaHCO3. Organická vrstva byla sušena (MgSO4) , filtrována a koncentrována. Residuum bylo čištěno silikagelovou chromatografií (hexan/EtOAc 10/1 to 3/1) pro získání sloučeniny z názvu (2, 9 g, 59 %).
MS (ESI) m/z 247 (M+H)+.
Krok C: 3-(5-methoxy-2-fenyl-oxazol-4-yl)-ethanol
Suspenze LAH (0,56 g, 14,1 mmol) v THF (100 ml) byla za teploty -78 °C zpracovávána po kapkách roztokem methylesteru kyseliny 3-(5-methoxy-2-fenyl-oxazol-4-yl)octové' (2,9 g, 11,7 mmol) v THF (100 ml). Po ukončení přidávání byla reakční směs zahřáta na teplotu okolí, ochlazena na teplotu -20 °C a reakce byla zastavena pomocí H20 (0,8 ml), 15 % NaOH (0,8 ml) a H20 (2,4 ml).. Směs byla filtrována přes Celit a koncentrována na sloučeninu z názvu ve formě oleje.
MS (ESI) m/z 220,3 (M+H)+.
Krok D: Kyselina toluen-4-sulfonová, 2-(5-methoxy-2-fenyloxazol-4-yl)-ethylester
- 153
Roztok surového 3-(5-methoxy-2-fenyl-oxazol-4-yl)-ethanolu (11,7 mmol max) v CH2C12 (100 ml) byl zpracováván paratoluensulfonyl chloridem (2,7g, 14,0 mmol), DMAP (100 mg) a triethylaminem (2,5 ml, 17,6 mmol). Reakčni směs byla míchána za teploty okolí po dobu 16 hodin a byla promývána vodou. Organická vrstva byla sušena (MgSO4) , filtrována a koncentrována. Residuum bylo čištěno silikagelovou chromatografií (hexan/EtOAc, 10/1 až 1/1) pro získání sloučeniny z názvu (2,0 g, 46 % ve dvou krocích).
MS (ESI) m/z.374 (M+H)+. . . .
Následující meziproduktové sloučeniny se připraví způsobem, který je v zásadě podobný způsobu, který byl popsán v Přípravě 8.
2-(2-bifenyl-4-yl-5-methoxy-oxazol-4-yl)-ethanol
MS (ESI) m/z 296, 0 (M+H) + .
Kyselina toluen-4-sulfonová, 2-(2-bifenyl-4-yl-5-methoxyoxazol-4-yl)-ethylester • · ·
MS (ESI) m/z 450,1 (M+H).
Příprava 9
Kyselina toluen-4-sulfonová, 2-[5-methyl-2-(6-fenylpyridin-3-yl) thiazol-4-yl]-ethylester
Krok A: 2-fenyl-5-kyanopyridin
5-kyano-2-chlorpyridin (5,0 g, 36,1 mmol), kyselina fenylboritá (6,6 g, 54 mmol), tetrakis (trifenylfosfin) paládium (0) (0,5 g) a vodný Na2CC>3
155
(7,6 g) v toluenu (100 ml) byly zahřívány na teplotu 90 °C po dobu 16 hodin. Směs byla zředěna EtOAc a promývána pomocí H20. Organická vrstva byla sušena (MgSO4) , filtrována a koncentrována. Residuum bylo čištěno silikagelovou chromatografií (hexan/EtOAc 2/1) pro získání sloučeniny z názvu (6,1 g, 94 %).
MS (ESI) m/z 181 (M+H)+.
Krok B:
Směs 2-fenyl-5-kyanopyridinu (6,0 g, 33 mmol) a thioacetamidu (4,0 g, 53 mmol) v 4N HCl v 1,4-dioxanu (50 ml) byla zahřívána na teplotu 98 °C po dobu 20 hodin. Reakční směs byla ochlazena a vlita do vodného nasyceného NaHCO3. Precipitát byl izolován, promýván vodou a sušen za vakua (60 °C) pro získání sloučeniny z názvu ve formě žluté pevné látky (7,0 g, 99 %) .
Krok C: Kyselina [5-methyl-2-(β-fenyl-pyridin-3-yl)thiazol-4-yl]-octové methylester • · · , • ···· · ,
- 156
Směs 6-fenyl-thionikotinamidu (7,0 g) a methylesteru kyseliny 4-brom-3-oxopentanové (9,15 g, 35 mmol) v 1,4dioxanu (30 ml) byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 4 hodin. Reakční směs byla ochlazena, vlita do vodného nasyceného NaHCO3 a extrahována pomocí CH2CI2. Organická vrstva byla sušena (MgSOU , filtrována a koncentrována. Residuum bylo čištěno silikagelovou chromatografií (hexan/EtOAc, 2/1) pro získání sloučeniny z názvu (6,0 g, 56 %).
MS (ESI) m/z 325 (M+H).
Krok D: [5-methyl-2-(6-fenyl-pyridin-3-yl)-thiazol-4-yl]ethanol
Roztok methylesteru kyseliny [5-methyl-2-(6-fenylpyridin-3-yl)-thiazol-4-yl]-octové (6,0 g, 18,5 mmol) v THF (500 ml) byla přidána po kapkách do suspenze LAH (0,90 g, 22,2 mmol) v THF (300 ml) za teploty -78 °C. Po ukončení přidávání byla reakční směs ponechána zahřát se na • · · • · · · ·
- 157 teplotu okolí, ochlazena na teplotu -20 °C, a zastavena postupně pomocí H20 (1,1 ml), 15 % NaOH (1,1 ml) a H20 (3,3 ml) . Směs byla filtrována přes Celit a filtrát byl koncentrován pro získání sloučeniny z názvu ve formě oleje, který byl použit přímo v následujícím kroku.
Krok E: Kyselina toluen-4-sulfonová, 2-[5-methyl-2-(6fenyl-pyridin-3-yl) thiazol-4-yl]-ethylester
Směs [5-methyl-2--(6-fenyl-pyridin-3-yl) - thiazol-4-yl] ethanolu (18,5 mmol max), toluensulfonylchloridu (3,89 g, 20,5 mmol), DMAP (500 mg) a triethylaminu (4,0 ml, 28,0 mmol) v CH2C12 (300 ml) byla míchána za teploty okolí po dobu 2,5 hodin. Reakční směs byla zředěna vodou a organická vrstva byla separována,, sušen a(MgSO4), filtrována a koncentrována. Residuum bylo čištěno silikagelovou chromatografií (hexan/EtOAc, 10/1 až 1/1) pro získání sloučeniny z názvu ve formě pevné látky (2,0 g, % ve dvou krocích).
MS (ESI) m/z 451 (M+H)+.
Následující meziproduktové sloučeniny se připraví způsobem, který je v zásadě podobný způsobu, který byl popsán v Přípravě .9.
2-[5-methyl-2-(5-fenyl-pyridin-3-yl)-thiazol-4-yl]-ethanol • ···· · ·· ·· · ·· ·
- 158
MS (ESI) m/z 297 (M+H)+.
Kyselina toluen-4-sulfonová, 2-[5-methyl-2-(5-fenylpyridin-3-yl)thiazol-4-yl]ethylester
MS (ESI) m/z 451 (M+H)+.
Kyselina toluen-4-sulfonová, 2-[5-methyl-2-(6-fenoxypyridin-3-yl)-thiazol-4-yl]-ethylester
XH NMR 400 MHz (CDC13) δ 8,52 (2, 1H) , 8,03 (d, 1H), J = 6,
9 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 8,6 Hz) , 7,42 (t, 2H, J = 7 ,7 Hz) ,
7,2 (m, 5H), 6,91 (1H, d, J = 7, 7 Hz), 4,37 (t, 2H, J = 6,
3 Hz), 3,02 (t, 2H, J = 6,3 Hz) , 2, 39 (s, 3H), 2,28 (s,
3H) .
- 159 ·· ·· «· · * · · · · · · • · · · ··· • · 999 9 ·9·· • · · 9 · » ·· 9
Kyselina toluen-4-sulfonová, 2-[5-methyl-2-(6-morfolin-4yl-pyridin-3-yl)-thiazol-4-yl]-ethylester
XH NMR 400 MHz (CDC13) δ 8,51 (s, 1H) , 7,82 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,19 (d, 2h, J = 7,8 Hz),
6,61 (d, 1H, J. = 8,5.Hz), 4,37 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 3,82 (t, 2H, J = 5,2 Hz) , 3, 58 (t, 2H, J = 5,2 Hz) , 2,99 (t,
2H, J = 6,5 Hz) , 2,35 (s, 3H) , 2,27 (š, ' 3H) .
Kyselina 4-{5-methyl-4- [2- (toluen-4-sulfonyloxy)-ethyl]thiazol-2-yl}piperazin-l-karboxylová, terč.-butylester
MS (ESI) m/z 482 (M+H)+.
Kyselina toluen-4-sulfonová, 2-[5-methyl-2-(4-methylpiperazin-l-yl)-thiazol-4-yl]-ethylester • · ····
- 160 ·· ·· »· • · · · 9 9 • · · · · • · · * · · • · 9 9 9 ···· ·· ·· • · ····
MS (ESI) m/z 396,1 (M+H)+.
Kyselina toluen-4-sulfonová, 2-[5-methyl-2-(4-fenylpiperazin-l-yl)-thiazol-4-yl]-ethylester
;MS (ESI) m/z 458,1 (M+H).
2-(5-methyl-2-fenyl-thiazol-4-yl)-ethanol Η0”·ν^
N
MS (ESI) m/z 220 (M+H)+.
Kyselina toluen-4-sulfonová, 2-(5-methyl-2-fenyl-thiazol
4-yl)-ethylester:
161 ·44· ·· • ···· · ·
MS (ESI) m/z 374 (M+H)+.
2-(2-bifenyl-4-yl-5-methyl-thiazol-4-yl)-ethanol
MS (ESI) m/z 296 (M+H)+.
Kyselina toluen-4-sulfonová, 2-(2-bifenyl-4-yl-5-methyl thiazol-4-yl)-ethylester '
MS (ESI) m/z 450 (M+H)+.
Kyselina toluen-4-sulfonová, 2-(5-methyl-2-pyridin-2ylthiazol-4-yl)-ethylester
- 162
MS (ESI) m/z 375, 1 (M+H)+.
Kyselina toluen-4-sulfonová, 2-(5-methyl-2-pyridin-3ylthiazol-4-yl)-ethylester
MS (ESI) m/z 375,1 (M+H)+.
Kyselina toluen-4-sulfonová, 2-(5-methyl-2-pyridin-4ylthiazol-4-yl)-ethylester
MS (ESI) m/z 375 (M+H)+.
MS (ESI) m/z 383,1 (M+H)+.
- 163 • * · · 9 9 9
99999 9 9 9 9 9 9 9 • · · · *
Kyselina toluen-4-sulfonová, 2-[2-(2-methoxyethylamino)-5methylthiazol-4-yl]-ethylester
MS (ESI) m/z 371 (M+H)+.
Pyrazoly
Příprava 10
Kyselina toluen-4-sulfonová, 2-(5-methyl-3-fenyl-pyrazol1-yl)-ethylester
Krok A: 5-methyl-3-fenyl-lH-pyrazol
N-N
Hydrát hydrazinu (9,0 ml, 99 mmol, 35 % hmotn. v H20; 0,64 ekviv.) byl přidán do roztoku benzoylacetonu (25,00 g, tů • ·
- 164
154,1 mmol, 1 ekviv.) v ethanolu (250 ml). Po míchání po dobu 14 hodin, byl přidán další hydrát hydrazinu (8,0 ml, 88 mmol, 0,57 ekviv.). Po uplynutí 2 hodin byl reakční roztok koncentrován (95 °C) pro získání sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky (24,31 g, 99,7 %).
HRMS vypočteno pro Ci0HuN2: m/z 159, 0922. Nalezeno: 159, 0917
Krok B: 2-(5-methyl-3-fenyl-pyrazol-l-yl)-ethanol
Hydrid sodný (2,5 g, 1,5 g NaH, 62 mmol, 1,1 ekviv.) byl přidáván v průběhu 3 minut do roztoku 5-methyl-3-fenyl-lHpyrazolu (9,00 g, 56,9 mmol, 1 ekviv.) v DMF (90 ml) ochlazeného na. teplotu 0 °C v ledové lázni. Po míchání po dobu 15 minut byl přidán ethylen-karbonát (7,6 ml, 10 g,
110 mmol, 2,0 ekviv.). Lázeň byla odstraněna a reakční směs byla míchána po dobu 15 hodin. Směs byla zpracovávána 4 M vodným K2CO3 (90 ml) , zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 5 hodin a zředěna H2O (200 ml) . Potom byla horký směs ponechána chladnout po dobu 15 minut a byly přidány další H2O (100 ml) a potom hexan (100 ml).
Směs byla intenzívně třepána a potom byla ponechána se rozdělit. Vytvořily se krystaly, které zůstaly na povrchu organické vrstvy. Vodná vrstva byla oddělena a krystaly byly izolován vakuovou filtrací a promývány hexanem (2 x 50
• ·
165
ml) . Krystaly byly rozpuštěny v Et20/EtOAc (1: 1; 200 ml) a roztok byl sušen (Na2SO4), filtrován a koncentrován (75 °C) pro získání sloučeniny z názvu ve formě bělavé krystalické pevné látky (6,86 g, 59,6 %).
HRMS vypočteno pro Ci2Hi5N2O: m/z 203,1184. Nalezeno: 203, 1168
Krok C: Kyselina toluen-4-sulfonová, 2-(5-methyl-3-fenylpyrazol-l-yl)-ethylester
Způsobem podle Přípravy 9, Krok E, byl 2-(5-methyl-3fenyl-pyrazol- 1-y.l) ethanol přeměněn na sloučeninu z názvu. MS (ESI) m/z 357 (M+H)+. '
Příprava 11
2-(3-bifenyl-4-yl-5-methyl-pyrazol-l-yl)-ethanol
Krok A: 5-bifenyl-4-yl-3-methyl-lH-pyrazol
Do míchané směsi NaH (1,98 g, 0,049 mol, 60 % olejová disperze) v bezvodém THF (30 ml) byla přidána suspenze diethoxyfosforylaceton tosyl hydrazonu (8,97 g, 0,024 mol;
• ·
N Almirante Syn. Lett. 1999, 302) ve směsi THF (35 ml) a DMF (5,0 ml) po kapkách v průběhu 15 minut. Žlutá suspenze byla míchána za teploty 0-5 °C po dobu 30 minut a byla zpracovávána 4-bifenyl-karboxaldehydem (3,10 g, 0,0169 mol) v bezvodém THF (30 ml) za teploty 0-5 °C v průběhu 15 minut. Oranžový roztok byl zahříván a míchán za zahřívání na teplotu zpětného toku po dobu 4 hodin a míchán za teploty okolí přes noc. Směs byla vlita do 5 % vodného NaH2PO4 (350 ml) a extrahována pomocí EtOAc (2 x 200 ml). Organické vrstvy byly zkombinovány·, promývány solným roztokem, sušeny (MgSO4) , filtrovány a koncentrovány na žlutou polotuhou látku. Tento materiál byl rozetřen s .horkým EtOAc (20 ml) a filtrován. Pevná látka byla promývána pomocí EtOAc (2 x 10 ml) a sušena za vysokého vakua pro získání sloučeniny z názvu (2,61 g, 47 %):
HRMS vypočteno pro C16H15N2: m/z 235, 1235. Nalezeno: 235, 1230.
Krok B: 2-(3-bifenyl-4-yl-5-methyl-pyrazol-l-yl)-ethanol
Sloučenina z názvu byla připravena z 5-bifenyl-4-yl-3methyl-lHpyrazol způsobem podle Přípravy 10, Krok B.
HRMS vypočteno pro Ci8Hi9N2O: m/z 279,1497. Nalezeno: 279, 1496.
Následující meziproduktové sloučeniny se připraví způsobem, který jev zásadě podobný způsobu, který byl popsán v Přípravách 10 a 11.
2-[3-(4-brom-fenyl)-5-methyl-pyrazol-l-yl]-ethanol • ·
- 167
HO,
L
HRMS vypočteno pro CnHuBr^O: m/z 281,0289. Nalezeno: 281, 0288.
3-methyl-5-naftalen-2-yl-lH-pyrazol
HRMS vypočteno pro Ci4H12N2: m/z 208,1001. Nalezeno: 208, 0981.
2-(5-methyl-3-naftalen-2-yl-pyrazol-l-yl)-ethanol
HRMS vypočteno pro Ci6Hi7N2O: m/z 253,1341. Nalezeno: 253, 1339.
3-methyl-5-naftalen-l-yl-lH-pyrazol
168
Analýza: Vypočteno pro C14H12N2: C, 80, 74; H, 5,81; N, 13, 45. Nalezeno: C, 80,93; H, 5,70; N, 13,42; tepl. tání 115117 °C.
2-(5-methyl-3-naftalen-l-yl-pyrazol-l-yl)-ethanol
Přípravy aryletherbromidů
Příprava 12
2-(2-brom-ethoxy)-6-methoxynaftalen
Do roztoku 6-methoxynaftalen-2-olu (1,07 g, 6,14 mmol) v DMF (4 ml) byly přidány uhličitan česný (3,11 g, 9,55 mmol) a dibromethan (2,5 ml, 29 mmol). Směs byla míchána a zahřívána na teplotu 55 °C po dobu 48 hodin. Reakční směs byla ochlazena, filtrována, zředěna pomocí EtOAc a promývána solným roztokem (2 x 30 ml). Organická vrstva • ·« *» I .. .
• · · • ··*· « • · ·
169
·· · byla sušena (Na2SO4) a koncentrována. Surový produkt byl čištěn použitím radiální chromatografie (2: 98 až 25: 75 EtOAc: Hex) pro získání sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky (0,52 g, 30 %):
ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) 3, 61 (t, J = 6, 1 Hz, 2H) , 3,82 (s, 3H), 4,30 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 7,01-7,08 (m, 4H) , 7,56 (dd, J = 12, 0, 9,0 Hz, 2H) ...
Následující meziproduktové sloučeniny se připraví způsobem, který jev zásadě podobný způsobu, který byl popsán v Přípravě 12.
6-(2-bromethoxy)-3-fenylbenzofuran
Br
Výše uvedená sloučenina se připraví z 3-fenylbenzofurah-6olu (viz Bull. Soc. Chim. Fr., 942 (1962)), ΧΗ NMR (400 MHz, CDCI3) δ 3, 60 (t, J = 6, 4 Hz, 2H) , 4,28 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 6,88 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H) , 7,00 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,26-7,30 (m, 1H), 7,36-7,44 (m, 2H), 7,52-7,56 (m, 2H) , 7,63 (d, J= 9, 8 Hz, 2H) .
4-(2-bromethoxy)-1-fenoxybenzen ·· ·
·· ·
- 170 ·· ·
9 · • · · ·
9 · · · «
Br
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 3,55 (t, J = 6, 4 Hz, 2H) , 4,19 (t, J = 6,1 Hz, 2H) , 6,80-6, 90 (m, 6H) , 6,96 (t, J = 7,3 Hz, 1H) , 7,17-7,24 (m, 2H) .
4-(3-bromethoxy)bi fenyl:
MS (ESI) m/z 295 (M+NH3) + .;
3-(2-bromethoxy)bifenyl:
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 3,58 (t, J = 6, 4 H.z, 2H) , 4,27 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 6,81 (dd, J = 8,3 ,2,4 Hz, 1H) , 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,13 (dd, J = 7,8, 1,0 Hz, 1H) , 7,26
7,33 (m, 2H), 7,34-7,37 (m, 2H), 7,43-7,50 (m, 2H).
6-(4-brompropoxy)-3-fenylbenzofuran:
XH NI MR (400 MHz, CDC13) δ 2, 26- -2,33 (m, 2H) , 3,57 (t, J =
6, 4 Hz, 2H) , 4,11 (t, J = 5, 9 Hz, 2H) , 6, 89 (dd, J = = 8,6,
2,2 Hz, 1H) , 7,01 (d, J = 2, 0 Hz, 1H) , 7,29 (t, J = 7,6
Hz, · 1H) , i, 40 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 7,56 (d, J = 6, 8 Hz,
2H) , 7, 5Ί-Ί ,65 (m, 2H)
2-(4-brompropoxy)-6-methoxynaftalen:
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 2,29 (t, J = 6, 1 Hz, 2H) , 3,56 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,81-4,11 (t, J = 5,9 Hz, 2H) , 7,017,14 (m, 4H), 7,52-7,57 (m, 2H).
• · · • ···· • ·
171 ·· ·· • · · • · • · • · ···· ·· ·· · ·· ·
3- (4-brompropoxy)bifenyl:
4Η NMR (400 MHz, CDC13) δ 2,27 (t, J = 6, 1 Hz, 2H) , 3,55 (t, J = 6, 6 Hz, 2H) , 4,09 (t, J = 5,9 Hz, 2H) , 6,81 (dd, J = 2,9, 1,0 Hz, 1H) , 7,05 (t, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,07 (t, J =
2,0 Hz, 1H), 7,22-7,24 (m, 2H), 7,26-7,37 (m, 2H), 7,43-7, 52 (m, 3H) .
4- (3-brompropoxy)-bifenyl:
4H NMR (200, 15 MHz, CDC13) δ 7, 57-7,29 (m, 7H) , 6,98 (dd, 2H, J = 6, 72, 1, 88), 4, 15 (t, 2H, J = 5, 92), 3,62 (t, 2H, J = 6, 44), 2,34 (qn, 2H, J = 5,92).
4-(3-bromproxy)-1-fenoxybenzen:
ΧΗ NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,3 (2H, m) , 7,1 (2H, m) , 7,0 (2H, m) , 6, 9 (2H, m) , 4,1 (2H, m) ; 3,6 (2H, m) ; 2,3 (2H, m) .
2-(4-brombutoxy)-6-methoxynaftalen
Βιχ
·· · • ·
172 ·· ♦· * · · « ·· · ···· ·· • · ·· · • · · · ···· XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1, 88-1,97 (m, 2H) , 1,99-2,10 (m,
2H) , 3,41-3,48 (m, 2H) , 3,81 (s, 3H) , 4,00 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 7,00-7,05 (m, 3H), 7,13-7,19 (m, 1H), 7,54 (t, J = 8, 1 Hz, 2H).
6-(4-brombutoxy)-3-fenylbenzofuran
XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1, 90-1, 98 (m, 2H) , 2,01-2,04 (m,
2H) , 3,41-3,44 (m, 2H), 3,94-3,99 (m, 2H), 6,83-6,91 (m,
1H) , 6,96-6,97 (m, 1H), 7,27-7,29 ' (m, 1H) ,. 7,36-7,43 (m,
2H) , ’ 7,53-7,62 (m, 4H) .
4-(4-brombutoxy)bifenyl
Br XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 2,03 (t, J = 6, 8 Hz, 2H) , 3,42 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,96 (t, J = 6,5 Hz, 2H) , 6,87 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,17-7,23 (m, 3H) , 7,32 (t, J = 7,6 Hz,
1H), 7,42-7,47 (m, 4H).
·· 99 »4 4
• ·
- 173 '4 · • 444 β • 4 4 • 9·9 β β β · « • · 4 ·
3- (4-brombutoxy)bifenyl
ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,86-1,95 (m, 2Η) , 1,96-2,05 (m, 2Η) , 2,42 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,98 (t, J = 6, 1 Hz, 2H) ,
6,79 (dd, J = 7,3,. 2,0 Hz, 1H) , 7,03-7,11 (m, · 1H) , 7,26 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,35 (t, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,42-7,51 (m, 2H).
4-(4-brombutoxy)-1-fenoxybenzen
ΧΗ NMR' (400 MHz, CDC13) δ 1, 83-2,03 (m, 2H) , 3,41 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 3,90 (t 6, 76-6, 78 (m,.2H), 6, 79-6, 90 (m, 4H) , 7,19-7,23 (m, 2H).
2H), 1,96-2, , J = 6,5 Hz, 6,94-6,97 (m, (m, 2H) , 1H) ,
174
Přípravy přední části
Příprava 13
Kyselina 3-(2-aminomethyl-4-hydroxy-fenyl)-propionová, terč.-butylester
Krok A: 2-brom-5-hydroxybenzaldehyd
HO
Do suspenze 3-hydroxybenzaldehydu (1 kg, 8,2 mol) v CH2C12 (10 1) byl přidáván roztok bromu (1,3 kg, 8,2 mol) v CH2C1: (620 ml) v průběhu 1 hodiny. Po míchání po dobu po dobu asi 22 hodin byly pevné látky izolovány filtrací, promýván CH2C12 (4 1) a sušeny za vakua pro získání 2-brom-5hydroxybenzaldehydu ve formě čokoládově hnědé pevné látky (1,05 kg, 63 %) .
Krok B: Kyselina 3-(2-formyl-4-hydroxy-fenyl)-akrylová, terč.-butylester
HO''
- 175 ·· * · ·
Do roztoku 2-brom-5-hydroxybenzaldehydu (200 g, 1,0 mol) v propionitrilu (6 1) pod atmosférou N2 byl přidán tri-otolylfosfin (75,4 g, 0,25 mol) a diisopropylethylamin (350 ml, 260 g, 2,0 mol). Roztok byl třikrát zbavován plynů používajíce N2. Do tohoto roztoku byl přidán terc.butylakrylát (440 ml, 385 g, 3,0 mol) a trimer octanu paladnatého (27,8 g, 0,12 mol). Směs byla třikrát zbavována plynů a zahřívána na teplotu 80 °C v průběhu 30 minut. Po uplynutí 30 minut byla reakční směs ochlazena na teplotu teplota okolí a filtrována. Pevná látky byly promývány acetonitrilem. Filtrát byl přenesen do separační nálevky s acetonitrilem (celkově 4 1) a byl extrahován pomocí hexanu (4x51). Propionitril/ acetonitrilová vrstva byla koncentrována rotačním odpařováním. Residuum bylo rozpuštěno v toluenu (41) a promýván postupně IN HCl (1 1), vodou (1 1) a solným roztokem (1 1). Organická vrstva byla sušena (Na2SO4) , filtrována a koncentrována pro získání surového produktu ve formě vlhké hnědé pevné látky (293 g). Surový produkt byl s mícháním rozpuštěn v CH2C12 (600 ml). Do tohoto roztoku byl přidán hexan (1,8 1) v průběhu 2 hodin a vzniklá kašovitá suspenze byla míchána za teploty okolí po dobu 1 hodiny. Kašovitá suspenze byla ochlazen v lázni ledu a vody a míchána po dobu 1 hodin. Produkt byl izolován filtrací, promýván hexanem a sušen za vakua pro získání produktu ve formě čokoládově hnědé pevné látky (199,5 g, 80,6 %).
Krok C: Kyselina 3-[4-hydroxy-2-(hydroxyimino-methyl)fenyl]-akrylová, terč.-butylester
• · • · • · · · • ···· » W • · «
176
·· · 9 V · • · · ·· ·
·· ·
Kašovitá suspenze hydrochloridu hydroxylaminu (8,33 g, 0, 12 mol)', pyridinu (9,49 g, 0,12 mol) a ethanolu (100 ml) byla míchána za teploty okolí po dobu 30 minut.
Byl přidán terč.-butyiešter kyseliny 3-(2-formyl-4hydroxy-fenyl)-akrylové (14,90 g, 0,06 mol) následovaný proplachováním ethanolem (49 ml). Vzniklý hnědý roztok byl míchán za teploty okolí po dobu 16 hodin a koncentrován. Residuum bylo suspendováno ve vodě (150 ml) a extrahováno ethylacetátem (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy byly promývány nasyceným roztokem NaCl (2 x 100 ml) , sušeny (Na2SO4) a filtrovány přes vrstvu silikagelu pro odstranění stopy polárních nečistot. Filtrát byl koncentrován pro získání surového produktu (16,04 g). Vzorek 13,56 g surového materiálu byl krystalizován z heptanu (70 ml) a ethylacetátu (80 ml) na sloučeninu z názvu (7,41 g, 55 %), tepl. tání 146-149 °C.
1HNMR (CD3OD) δ 1,53 (s, 9H) , 4,83 (s, 2H) , 6,15-6,23 (d, 1H), 6,82-6, 87 (dd, 1H) , 7,10-7,12 (d, 1H), 7,52-7,55 (d, 1H), 7,98-8,03 (d, 1H), 8,37 (s, 1H).
MS (ES+) m/z 286, 1 ([M+Na]+).
MS (ES-) m/z 262,2 (M-H]-).
Analýza: vypočteno pro C14H17NO4: C: 63,8658; H: 6, 5081; N: 5,3198. Nalezeno: C: 63,71; H: 6,38; N: 5,51.
- 177
Krok D: Kyselina 3-(2-aminomethyl-4-hydroxy-fenyl)propionová, terč.-butylester
Roztok terč.-butylesteru kyseliny 3-[4-hydroxy-2(hydroxyimino-methyl)-fenyl]-akrylové (0,50 g, 1,9 mmol) v ethanolu (50 ml) byl zpracováván 10 % paládiem na uhlí (0, 25 g). Vzniklá suspenze byla zpracovávána vodíkem s použitím Parrova třepačího přístroje za teploty okolí a tlaku 5-0 psi po dobu 16 hodin. Reakční směs byla filtrována přes Celit, proplachována ethánolem (20 ml) a koncentrována. Residuum bylo rozpuštěno v ethylacetátu (50 ml) a promýváno 10 % K2CO3 roztokem (2 x 25 ml) a IN NaOH (2 x 25 ml). Organická vrstva .byla sušena (Na2SO4) , filtrována a koncentrována. Residuum bylo krystalizováno z isopropylacetátu pro získání sloučeniny z názvu (0,í4g,
%), tepl. tání 154-157 °C, XH NMR (CD3OD) δ 1,37 (s, 9H) , 2,44-2, 50 (t, 2H) , 2,80-2,85 (t, 2H), 3,75 (s, 2H), 4,83 (s, 3H), 6,57-6,63 (dd, 1H),
6, 75-6,77 (d, 1H)., 6, 95-7,00 (d, 1H) .
MS (ES + ) m/z 252,1 ([M+H]+).
MS (ES-) m/z 250,2 ([M-H]-). Analýza: vypočteno pro C14H21NO3: C: 66,9069; H: 8, 4222; N: 5, 5731, Nalezeno: C:
66,57; H: 8,29; N: 5,60.
Příprava 14
Kyselina 3-(2-aminomethyl-4-hydroxy-fenyl)-propionová, terč.-butylester, ethandioát (2: 1) • ·
- 178 bs
HG'
HCk^G r
HG^O
Alternativa ke krystalizací terč.-butylesteru kyseliny 3(2-aminomethyl-4-hydroxy-fenyl)propionové z isopropylacetátu. Surový terč.-butyl-3-[2-(aminomethyl)-4hydroxyfenyl]propanoát (0,50 g, 0,002 mol) byl rozpuštěn za zahřívání na teplotu zpětného toku ethylacetátu (10 ml). Byl přidán roztok kyseliny šťavelové (0,18 g, 0,002 mol), rozpuštěný v ethylacetátu (5 ml) a okamžitě se vytvořil· precipitát.. Vzniklá kašovitá suspenze byla ochlazena na teplotu 0 °C a filtrována. Izolovaný produkt byl suspendován v ethanolu (5 ml) , ochlazen na teplotu 0 °C a filtrován pro získání ethandioátu (2: 1) terc.butylesteru kyseliny 3-(2-aminomethyl-4-hydroxy-fenyl)propionové (0,41 g, 69 %). tepl. tání 188-190 °C. XH NMR (DMSO-dg) δ 1,36 (s., 18H) , 2,39-2,45 (t, 4H) , 2,47-2,52 (m, 4H) , 2,70-2,76 (t, 4H), 3,83 (s, 4H) , 6,61-6,65 (dd, 2H),
6, 77-6,82 (d, 2H) , 6,97-7,01 (d, 2H) .
MS (ES+) m/z 252,1 ([M+H]+).
MS (ES-) m/z 250,2 ([M-H]-).
Analýza: vypočteno pro C30H44N2O, o: C: 60, 80; H: 7,48; N: 4,73. Nalezeno: C: 60,79; H: 7,51; N: 4,81.
Příprava 15
Kyselina 3-[2-(terč.-butoxykarbonylamino-methyl)-4hydroxy-fenyl]-propionová, methylester • · • · ·
- 179 • · · • ···· ·
Roztok terč.-butylester kyseliny 3-(2-aminomethyl-4hydroxy-fenyl)-propionové (1,00 g, 3,98 mmol) v CH2CI2 (10 ml) byl zpracováván vodou (12 kapek) a potom TFA (10 ml). Roztok byl míchán za teploty okolí po dobu 6,5 hodin a koncentrován. Residuum bylo zředěno 2,2-dimethoxypropanem (40 ml), koncentrovaným HCl (4 ml) a potom MeOH (10 ml). Roztok byl míchán po dobu 18 hodin a koncentrován na HCl sůl kyseliny 3-(2-aminomethyl-4-hydroxy-fenyl)-propionové ve formě čokoládově hnědé pevné látky.
MS (ES-) m/z 208 [M-l].
Pevná látka byla zředěna THF (20 ml), a nasyceným vodným NaHCO3 roztokem (12 ml.) a byl zpracovávána di-terc. -butyldikarbonátem (1,09 g, 5,00 mmol). Směs byla míchána po dobu 3 hodin a koncentrována a residuum bylo rozděleno mezi EtOAc (75 ml) a IN HCl (30 ml). Organická vrstva byla sušena (Na2SO4) a koncentrována pro získání sloučeniny z názvu (1,16 g, 94 %).
MS (ES-) m/z 308 [M-l].
180
Příprava 16
Kyselina 3-[4-hydroxy-2-(isopropoxykarbonylamino-methyl)fenyl]-propionová terč.-butylester
Kašovitá suspenze terč.-butylesteru kyseliny 3-(2aminomethyl-4-hydroxy-fenyl)-propionové (75,4 g, 0,3 mol) v CH2C12 (900 ml) byla za.teploty 1 °C zpracovávána triethylaminem (60,7 g, 0,6 mol). Byl přidán isopropylchloroformiát (300 ml, 0,3 mol, 1M v toluenu), udržujíce teplotu nižší než 12 °C. Vzniklý roztok byl míchán 16 hodin za teploty okolí. Po uplynutí 16 hodin byl přidán dodatečný isopropyl-chloroformiát (15 ml, 0,015 mol, 1,0 M v toluenu) a reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla promývána IN HCI (2 x 200 ml) a nasyceným .NaHCO3 roztokem (2 x 200 ml). Organická vrstva byla sušena (Na2SO4) a koncentrována. Residuum bylo čištěno filtrací přes Merck silikagel 62 (750 gramů, CH2Cl2/MeOH 100/0 až . 96/4) pro získání sloučeniny z názvu (95,48 g, 94,3 %).
XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,20-1,24 (d, 6H) , 1,40 (s, 9H) , 2,46-2,52 (t, 2H), 2,81-2,86 (t, 2H), 4,29-4,32 (d, 2H), 4,86-4,97 (m, 1H) , 5,19-5,28 (m, 1H) , 6, 67-6, 72 (dd, 2H) ,
6,76 (s, 1H), 6,97-7,00 (d, 1H).
MS (ES-) m/z 336,1 [M-H]-.
Φ·
- 181
Následující meziproduktové sloučeniny se připraví způsobem, který je v zásadě podobný způsobu, který byl popsán v Přípravě 16.
Kyselina 3-[4-hydroxy-2- (isobutoxykarbonylamino-methyl)fenyl]-propionová, terč.-butylester
MS (ES-) m/z 350 [M-H]+.
Kyselina 3-[2-(cyklopropylmethoxykarbonylamino-methyl)-4hydroxy-fenyl]-propionová, terč.-butylester
HRMS vypočteno pro Ci9H26NO5: m/z 348,1811. Nalezeno: 348, 1817 .
• · ···· ·
- 182
Kyselina 3-[2-(cyklobutoxykarbonylamino-methyl)-4-hydroxy fenyl]-propionová, terč.-butylester
HRMS vypočteno pro Ci9H26NO5: m/z 348,1811. Nalezeno: 348, 1817.
Kyselina 3-[2-(cyklopentyloxykarbonylamino-methyl)-4hydroxy-fenyl]-propionová, terč.-butylester
MS (ES-) m/z 362 [M-H]-.
Příprava17
Kyselina 3-[4-hydroxy-2- (isopropoxykarbonylamino-methyl)fenyl]-propionová, methylester • ·
- 183
Roztok terč.-butylesteru kyseliny 3-[4-hydroxy-2(isopropoxy-karbonylamino-methyl)-fenyl]propionové (3, 0 mmol, 1,0 g) v CH2CI2 (10 ml) byl zpracováván pomocí 90 % CF3CO2H/H2O (20 ml) za teploty okolí. Směs byla míchána po dobu 3 hodin a koncentrována. Residuum bylo rozpuštěno v MeOH . (20 ml), zpracováváno koncentrovanou H2SO4 (1 ml) a zahříváno na teplotu zpětného toku po dobu 14 hodin. Směs byla ochlazena a koncentrována. Residuum bylo rozpuštěno ve směsi voda/ ethylacetát a neutralizováno pomocí K2CO3. Organická vrstva byla sušena (Na2SO4) a koncentrována pro získání sloučeniny z názvu (0,76 g, 86 %).
HRMS vypočteno pro C15H22NO5: m/z 296, 1498. Nalezeno: 296, 1504.
Příprava 18
Kyselina 3-[4-hydřoxy-2- (3-isopropyl-ureidomethyl) -fenyl]propionová, terč.-butylester
184
Kašovitá suspenze terč.-butylesteru kyseliny 3—(2— aminomethyl-4-hydroxy-fenyl-propionové (2,24 g, 8,91 mmol) v CH2C12 (30 ml) byla zpracovávána isopropyl-isokyanátem (1,1 ml, 11 mmol). Reakční směs byla zředěna vodou, CH2C12 byl odstraněn za sníženého tlaku a vodná vrstva byla extrahovánapomocí EtOAc. Organická vrstva byla sušena (MgSO4) a koncentrována na sloučeninu z názvu ve formě bílé pevné látky (2,6 g, 87 %) .
MS (ES+) m/z'337[M+H]*.
Příprava 19
Kyselina 3- (2— { [(2,5-dichlor-thiofen-3-karbonyl)-amino] methyl}-4-hydroxy-fenyl)propionová, terč.-butylester
HO
V ct
Krok A: Kyselina 2,5-dichlor-thiofen-3-karboxylová
O &
• ·
185
Směs 1-(2,5-dichlor-thiofen-3-yl)-ethanonu (10 g, 51,26 mmol) a 9,5 %' NaOCl (150 ml, 230. mmol, 4,5 ekviv., komerční bělidlo) byla zpracovávána pomocí 5N NaOH (1 ml, mmol, 0,1 ekviv.). Směs byla intenzívně míchána a zahřívána na teplotu 55 °C. Vnitřní teplota byla pozorně monitorována a zdroj tepla byl odstraněn pro řízení exothermie. Po uplynutí 6 hodin za teploty 61 °C byl výchozí materiál úplně spotřebován. Směs byla ochlazena na teplotu 0 °C a reakce byla opatrně zastavena pomocí 20 % vcd.néhc rozteku NaHSOj (20 ml) . Za teploty 0 °C byl přidán 6M.HC1 (12 ml) pro úpravu pH na hodnotu 1,5. Směs byla extrahována pomocí EtOAc (300 ml a 3 x 50 ml) . Spojené organické vrstvy byly promývány solným roztokem (200 ml), sušeny (Na2SO4) a koncentrovány na bílou pevnou látku (8,8 g) ·
Krok B: Kyselina 3-(2-{[(2,5-dichlor-thiofen-3-karbonyl)amino]-methyl}-4-hydroxy-fenyl)-propionová, terč.-, butylester
Roztok kyseliny 2,5-dichlor-thiofen-3-karboxylové (12,-9 g, 65,5 mmol) a 4-methylmorfolinu (7,17 ml, 65,2 mmol) v bezvodém THF (400 ml) byl' ochlazen na teplotu -15 °C. Byl přidán isobutyl chloroformiát (8,46 ml, 65,2 mmol). Směs byla míchána 3 minuty a byl přidán triethylamin (9,1 ml, mmol). Roztok terč.-butylesteru kyseliny 3(2aminomethyl-4-hydroxy-fenyl)-propionové (16,4 g, 65,3 mmol) v DMF (130 ml), předem ochlazený na teplotu -15 °C, byl přidáván kanylou v průběhu 15 minut. Po míchání po dobu 1 hodin TLC ukázalo ukončení reakce. Reakční směs byla
• · · • · . :
186
ponechána zahřát se na teplotu okolí. Pevné látky byly odstraněny filtrací a promývány THF (100 ml). Filtrát byl zředěn pomocí Et20 (500 ml) a promýván vodou (250 ml) a potom solným roztokem (150 ml). Organická vrstva byla sušena (Na2SO4) a koncentrována. Surový hnědý olej byl čištěn silikagelovou chromatografií (hexan/EtOAc 2/1) a rekrystalizován (toluen) pro získání sloučeniny z názvu ve formě bílé krystalické pevné látky (22,3 g, 79,6 %).
MS (ES+) m/z 430,1[M+H]+.
Příprava 20
Kyselina. 3-hydroxy-2-{ [(pyrazín-2-karbonyl)-amino]methyl}-fenyl}-propionová, terč.-butylester
HO'
Do roztoku kyseliny pyrazin-2-karboxylové (0,570 g, 4,60 mmol) v CH2C12 (50 ml) byly za teploty okolí přidány EDC (0,960 g, 5,01 mmol) a HOBt (0,620 g, 4,60 mmol). Směs byla míchána po dobu 10 minut a byl přidán terc.butyléster kyseliny 3-(2-aminomethyl-4hydroxy-fenyl)propionové (1,05 g, 4,18 mmol). Reakční směs byla míchána po dobu 18 hodin za teploty okolí, zpracovávána vodou (50 ml) a extrahován pomocí CH2CI2 (2 x 50 ml). Spojené • · · • · · · · • ·
- 187 organické vrstvy byly sušeny (Na2SO4) , koncentrovány a čištěny silikagelovou chromatografií (EtOAc/hexan, 1: 1 až 1: 0) pro získání sloučeniny z názvu (1,05 g, 70 %') .
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,40 (s, 9H) , 2,52 (t, 2H, J = 7, 6 Hz), 2,91 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 4,66 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 6,73 (dd, 1H, J = 2,9, 7,8 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,17 (br s, 1H) , 8,49 (dd, 1H, J = 1,5, 2,4 Hz), 8,73 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 9,41 (d, 1H, J =
1,5 Hz).
MS (ES) m/z 356,1 ([M-H]-).
Následující meziproduktové sloučeniny se připraví způsobem, který je v zásadě podobný způsobu, který byl popsán v Přípravě 20.
Kyselina 3-(4-hydroxy-2-{[(pyridin-2-karbonyl)-amino]methyl}-fenyl)-propionová, terč.-butylester
XH NMR (CDC13) δ 1,40 (s, 9H) , 2,51 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 2, 91 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 4,64 (d, J = 5,9 Hz, 2H) , 6,72 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,41 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,84 (t, J = 7,0 Hz, 1H) , 8,20
• · ··
188 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,38 (brs, 1H) , 8,50' (d, J = 3,5 Hz
1H) ;
MS (ES) m/z 348 (M+H).
Příprava 21
Kyselina 3-[2-(benzoylamino-methyl)-4-hydroxyfenyl] propionová, terč.-butylester
Kašovitá suspenze terč.-butylesteru kyseliny 3-(2aminomethyl-4-hydroxy-fenyl)-propionové (0,36 g, 1,43 mmol) v CH2C12 (10 ml) byla ochlazena v lázni ledové vody a zpracovávána triethylaminem (0,40 ml, 0,28 mmol) a potom po kapkách benzoylchloridem (0,18 ml, 1,55 mmol). Vzniklý roztok byl míchán 30 minut a chladicí lázeň byla odstraněna. Po uplynutí 30 minut byl roztok koncentrován a residuum bylo rozděleno mezi EtOAc (50 ml) a.lN HC (10 ml) . Organická vrstva byla promývána solným roztokem (10 ml) , sušena (Na2SO4) a koncentrována na pevnou látku.
Surová směs byla.čištěna radiální chromatografií (hexan: EtOAc 3: 1 až 2: 1) pro získání sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky (325 mg, 64 %):
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ1,26 (s, 9H) , 2,54 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 4,55 (d, J = 2H) , 6,68 (dd, • · ··· • · · · ·
189
1H)
J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 2,9 Hz, 1H) = 8,3 Hz, 1H), 7,25-7,29 (m, 2H) , 7,34-7, 37 (m
6,96 (d, J 1H), 7,49 (br s, 1H), 7,16-7,79 (m, 2H);
MS (ES) m/z 356,2 (M+H).
Následující meziproduktová sloučenina se připravía způsobem, který je v zásadě podobný způsobu, který byl popsán v Přípravě 21.
Kyselina 3 - {2 - [ (cy k 1 obut an ka rbor.y 1 - amino) -methyl ] - 4 hydroxy-fenyl}-propionová, terč.-butylester
HO
MS (ESI) m/z 334,2 (M+H)+.
Příprava 22
Kyselina 3-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihydro-isoindol-2-ylmethyl)4-hydroxy-fenyl]-propionová, terč.-butylester ·· ··
• · ·· ·
- 190
HO • · • · · • ·· · · v?
{,}
Krok A: (4-brom-3-methyl-fenoxy,)-terč. -butyl-dimethylsilan
!l x, ..fir
1 láhev byla naplněna 4-brom-3-methylfenolem (428 g, 2, 29 mol), CH2CI2 (7,5 1), triethylaminem (480 ml, 3,45 mol) a terč.-butyldimethylsilylchloridem (324 g, 2,15 mol). Do roztoku byl přidán 4-dimethylaminopyridin (15,0 g, 0,123 mol) . Reakční směs byla míchána za teploty okolí přes noc. Reakční směs byla promývána nasyceným chloridem amonným (2, 21) a potom DI vodou (0,9 1). Organická vrstva byla sušena (Na2SO4) , filtrována a koncentrována na surový produkt. (699 g). Tento materiál byl čištěn silikagelovou chromatografií (heptan) pro získání sloučeniny z názvu (637 g, 98,5%).
Krok B: (4-brom-3-brommethyl-fenoxy)-terč . -butyl-dimethylsilan
191
StG
Br (4-brom-3-methyl-fenoxy)-terč.-butyl-dimethyi-silan (255 g, 0,846 mol), dichlorethan (2,5 §§1), N-bromsukcinimid (165 g, 0,927 mol) a 2,2'-azobisisobutyronitril (19,0 g, 0,116 mol) byly zkombinovány v 5 1 lahvi. Směs byla zbavována plynů evakuací a proplachováním N2 (5 x) . Reakční směs. byla zahřívána na teplotu 47 °C a zdroj tepla byl vypnut. Došlo k exothermii na 76 °C. GC analýza ukázala 6, % nezreagovaného výchozího materiálu. Teplo bylo aplikováno znovu a reakce byla udržována za zahřívání na teplotu zpětného toku (83 °C) po dobu 15 minut. Po ochlazení na teplotu 8 °C byl přidán heptan (1,0 1).
Vzniklá kašovitá suspenze byla míchána za teploty 4 °C po , dobu 30 minuta filtrována. Filtrát byl odpařen do sucha. Residuum bylo zpracováváno heptanem (1 1), vloženo přes noc do lednice a filtrováno. Filtrát byl koncentrován na sloučeninu z názvu (326 g, 101 %).
Krok C: 2-[2-brom-5-(terč.-butyl-dimethyl-silanyloxy)benzyl]-isoindol-1,3-dion
O • ·
192 <·» • · · • · • · • · ···· • β • · · * ···« ·♦ ·· • φ • · · • »%·· • φ
1 láhev byla naplněna (4-brom-3-brommethyl-fenoxy)terč.-butyl-dimethyl-silanem (568 g, 1,49 mol), DMF (3,1 1) a ftalimidem draselným (316 g 1,71 mol). Došlo k exothermii na teplotu 34 °C. Po uplynutí 40 minut byla reakční směs ochlazena na teplotu 18 °C. Byly přidány ether (6,2 1) a DI voda (4,9 1) a vrstvy byly odděleny. Organická vrstva byla promývána nasyceným roztokem NaCl (2 1), sušena (Na2SO4) , filtrována a koncentrována. Residuum bylo rekrystalizováno z heptanu (1,5 1) pro získání sloučeniny z názvu (454 g, 68 %).
Krok D: Kyselina 3-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihydro-isoindol-2ylmethyl)-4-hydroxy-fenyl]-akrylová, terč.-butylester r a υ i, « ,·
1 láhev byla naplněna 2-[2-brom-5-(terč.-butyldimethylsilanyloxy) -benzyl] -isoindol-1, 3-dionem (461 g,.l, 03 mol), propionitrilem (7 1), tri-orthotolylfosfinem (76, 0 g, 0,250 mol) a diisopropylethylaminem (365 ml, 2,10 mol) . Reakční směs byla zbavována plynů a proplachována pomocí N2 (3x) a byl přidán terč.-butylakrylát (465 ml, 3, 17 mol) . Po jednom zbavování plynů a proplachování pomocí N2 byl přidán octan paladnatý (28,0 g, 0,125 mol). Míchaná směs byla třikrát zbavována plynů a proplachována pomocí N2
a zahřívána na teplotu 95 °C po dobu 20 hodin. Směs byla filtrována přes koláč hyflo, promývána acetonitrilem a koncentrována na hnědý olej (841 g). Residuum bylo rozpuštěno v THF (3,5 1) a byl přidán tetrabutylamoniumfluorid (TBAF, 650 ml, 0,65 mol, 1M v THF) . Po uplynutí 1 hodiny byl přidán dodatečný TBAF (95 ml) . Směs bylarotována na rotační odparce po dobu 10 minut a byla koncentrována na surový produkt (987 g). Tento materiál, byl čištěn silikagelovou chromatograf ií (roluen/ethylaceLáL, 100-/0 až 75/25) pro získání sloučeniny z názvu (340 g, 86,8 %) .
Krok E: Kyselina 3-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihydro-isoindol-2ylmethyl)-4-hydroxy-fenyl]-propionová, terč.-butylester 1 galonový autokláv byl naplněn terč.-butylesterem kyseliny 3-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihydroisoindol-2-ylmethyl)4-hydroxy-fenyl]-akrylové (196 g, 0,517 mol), ethylacetátem (2,6 §§1) a 5 % paládiem na uhlí (75 g). Autokláv byl udržován za teploty 25 °C a tlaku 60 psi vodíku po dobu 21 hodin. Teplota reakce byla zvýšena na 40 °C a tlak byl zvýšen na 75 psi po dobu 5 hodin. Směs byla filtrována přes vrstvu hyflo a koncentrována na sloučeninu z názvu (186 g, 94,4 %):
MS (ESI) m/z 380,2 (M-H)-.
Příprava 23
Kyselina 3-{4-hydroxy-2-[(isopropoxykarbonyl-methylamino)-methyl]-fenyl}-propionová, terč.-butylester • ·
- 194
Krok A: Kyselina 3-[5-benzyloxy-2(isopropoxykarbonylamino-methyl)-fenyl]-propionová, terč.butylester
Do roztoku terč.-butylesteru kyseliny 3-[5-hydroxy-2. (isopropoxykarbonylamino-methyl)-fenyl]-propionové (14,8 mmol) v DMF (100 ml) byl přidán Cs2CO3 (29,6 mmol) a benzylbromid (16,3 mmol). Reakční směs byla míchána přes noc za teploty okolí a zředěna EtOAc (200 ml). Směs byla promývána solným roztokem (100 ml) a vodou (100 ml). Organická vrstva byla sušena (Na2SO4) a koncentrována na žlutý olej (6, 8 g) .
MS [ES] m/z 428 (M+H)+.
Krok B: Kyselina 3-{5-hydroxy-2-[(isopropoxykarbonylmethyl-amino)-methyl]-fenyl}-propionová, terč.-butylester • ·
- 195
Do roztoku terč.-butylesteru kyseliny 3-[5-benzyloxy-2(isopropoxykarbonylamino-methyl)-fenyl]-propionové (6,3 g,
0,015mol) v DMF (100 ml) byl přidán NaH (29,4 mmol, 60 % olejová disperze). Reakčni směs byla míchána za teploty 0 °C po dobu 15 minut, zpracovávána methyljodidem (4,18 g, 29,4 mmol) a míchána přes noc pod atmosférou N2 za teploty okolí. Směs byla koncentrována a rozetřena s hexanem (200 ml) . Residuum bylo zředěno pomocí EtOAc (200 ml) a roztok byl promýván vodou.(200 ml) a solným roztokem (200 ml), sušen (Na2SO4) a koncentrován na žlutý olej (5,2 g). Materiál byl rozpuštěn v EtOAc (100 ml) a bylo přidáno 5 % Pd/C (0,725g). Reakční směs byla třepána pod vodíkovou atmosférou v Partově přístroji za tlaku 60 psi přes noc za teploty 40 °C. Směs byla filtrována a koncentrována pro získání sloučeniny z názvu (2,1 g).
MS [ES] m/z 352 (M+H)+.
Následující meziproduktová sloučenina se připraví způsobem, který je v zásadě podobný způsobu, který byl popsán v Přípravě 23.
Kyselina 3-(5-hydroxy-2-{[methyl-(pyridin-2-karbonyl)amino]-methyl}-fenyl)-propionová, terč.-butylester • ·
- 196
MS [ES] m/z 371 (M+H).
Následující obecné procedury se použijí pro přípravu sloučenin podle předloženého vynálezu, jak jsou ilustrovány níže.
Obecné procedury I a II
Obecná procedura I
Obecná procedura pro parallelní syntézu karboxamidů z karboxylových kyselin
Terč.-butylester kyseliny 3-{2-aminomethyl-4-[2-(5-methyl2-fenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}-propionové : sůl kyseliny octové (704 mg, 1,4 mmol) byla rozpuštěna v CH2C12 (25 ml) a promývána nasyceným roztokem NaHCO3 (15 ml) .
'· ·
- 197
Organická vrstva byla sušena (NaSO4) , filtrována a koncentrována na terč.-butylester kyseliny 3—{2— aminomethyl-4-[2- (5methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]fenyl}-propionové (636 mg, 1,4 mmol). Tento amin (0,1 mmol, 0,1 M v CH2CI2) byl přidán ke karboxylové kyselině (1,4 ekviv.) v 1 dram nádobě. Byly přidán hydrát Nhydroxybenzotriazolu (1,4 ekviv., 0,17 M v CH2CI2/DMF 10/1; HOBt) a EDO (1,4 ekviv., 0,18 M CH2C12) a nádoby byly uzavřeny a třepány po dobu 18 hodin. Byly přidány DMF (0,5 ml), a triethylamin. (0,5 ml) a nádoby byly třepán po dobu 72 hodin..Byl přidán solný roztok (1 ml) a směsi byly přeneseny na patronu ChemElute a vymývány CH2C12. Rozpouštědlo bylo odstraněno pod proudem N2. Residuum bylo zpracováváno směsí CH2Cl2/TFA/voda 60/35/5 (1 ml), rychle zamícháno a ponecháno v klidu za teploty okolí po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno pod proudem N2. Residuum byl zpracováváno 10 % CC14/CH2C12 (1 ml) a koncentrováno pod proudem N2 (2x) . Surové produkty byly sušeny za vakua a čištěny velkoobjemovou HPLC.
Obecná procedura II
Obecná procedura pro paralelní syntézu karboxamidů, karbamátů, sulfonamidů, močovin a thiomočovin z chloridů, chloroformiátů, sulfonylchloridů, isokyanátů a isothiokyaná.tů karboxylových kyselin
-. 198 • · · · · ···· ·· ·· •999
ΗΜγΝ
O
Terč.-butylester kyseliny 3-{2-aminomethyl-4-[2-(5-methyl2-fenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]fenyl}-propionové : sůl kyseliny octové (720 mg, 1,4 mmol) byly rozpuštěny v CH2C12 (25 ml) a promývány nasyceným roztokem NaHCO3 (15 ml) . Organická vrstva byla sušena (NaSO4) , filtrována a koncentrována na terč.-butylester kyseliny 3—{2— aminomethyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]fenyl}-propionové (586 mg, 92 %). Tento amin (0,1 mmol, 0,
M v CH2C12) a chlorid, chloroformiát, sulfonylchlorid, isokyanát nebo thioisokyanát (1 ekviv.) karboxylové kyseliny a triethylamin (0,2 ml) byly vloženy do 1 dram nádoby. Nádoby byly uzavřeny a třepány po dobu 18 hodin.
Do neúplných reakčních směsí byl přidán DMF (0,5 ml) a nádoby byly třepány po dobu 2 hodin. Byl přidán solný roztok (1 ml) a směsi byly přeneseny na patronu ChemElute a vymývány CH2C12. Rozpouštědlo bylo odstraněno pod proudem N2. Residuum bylo zpracováváno směsí CFLC/TFA/voda 60/35/5 (1 ml), rychle zamícháno a ponecháno se v klidu za teploty okolí po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno pod proudem N2. Residuum bylo zpracováváno 10 % CCL4/CH2C12 (1
199 ···· ml) a koncentrováno pod proudem N2 (2x). Surové produkty byly sušeny za vakua a čištěny velkoobjemovou HPLC.
Příklad 1
-wpí H
-η·Ά i
Y-
y7
Krok A: Kyselina 3-{2-(1,3-dioxo-l,3-dihydro-isoindol-2ylmethyl)-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)-ethoxy]fenyl}-propionová, terč.-butylester
W·
1 3-hrdlá láhev byla naplněna terč.-butylesterem kyseliny 3-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihydro-isoindol-2-ylmethyl)4-hydroxy-fenyl]-propionové (67,9 g, 0,178 mol), 2—(5— methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-ethylesterem kyseliny toluen- 200 • ····
4-sulfonoyé (76,6 g, 0,214 mol) a DMF (680 ml). Byl přidán uhličitan česný (75,4 g, 0,231 mol) a reakční směs byla zahřívána na teplotu 55 °C po dobu 18 hodin. Po ochlazení byly přidány ethylacetát (890 ml) a DI voda (1200 ml), směs byla míchána a vrstvy byly odděleny. Vodná vrstva byla zpětně extrahována ethylacetátem (740 ml). Organické vrstvy byly zkombinovány a promývány. 1N NaOH (375 ml) a potom nasyceným roztokem NaCl (2 x 375 ml). Organický roztok byl sušen (Na2SO4) , filtrován a koncentrován na olej (107 g). Surový olej byl rozpuštěn v toluenu (50 ml) a byl přidáván heptan (asi 100 ml) dokud zákal přetrvával dokonce za míchání. Směs byla zahřáta na teplotu 50 °C na rotační odparce pro získání roztoku. Byly přidány krystaly pro naočkování a rotace pokračovala za teploty okolí přes noc. Produkt ve formě kašovité suspenze byl vložen přes noc do lednice a filtrován. Sloučenina z názvu byla sušena ve vakuové peci za teploty 35 °C (71,4 g, 70,8 %).
Krok B: Kyselina 3-{2-aminomethyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyl~ oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}-propionová, terč.-butyiešter : sůl kyseliny octové
NHj-HOAc
1 3-hrdlá láhev byla naplněna terč.-butylesterem kyseliny 3—{2—(1,3-dioxo-l,3-dihydroisoindol-2-ylmethyl)4-[2-(5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}♦ ·
201 propionové (71,0 g, 0,125 mol) a isopropanolem (IPA, 1,35 1) . Po zahřátí na teplotu 40 °C a přidání IPA (250 ml) ještě nebylo dosaženo roztoku. Po ochlazení na < 30 °C byl opatrně po částech přidán borhydrid sodný (25,6 g, 0,677 mol) . Do lázně byla přidána vodovodní voda a reakční směs byla ponechána za míchání přes noc. Lžička byla použita pro rozrušení pevných látek v husté kašovité suspenzi a byl přidán IPA (200 ml). Po kapkách byla v průběhu 2 hodin přidána ledová kyselina octová (130 ml, 2,27 mol). Reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 10 hodin, ponechána ochladit se přes víkend a koncentrována na surový produkt (237 g). Byl přidán CH2C12 (100 ml) pro získání hustého gelu, který byl vlit do kolony silikagelu 60 ekvilibrovaného CH2CI2. Pro usnadnění rozpuštění surového materiálu byl použit methanol. Vymývání směsí CH2Cl2/MeOH (1/1) dalo produktovou směs (182 g). Byl přidán ethylacetát (200 ml) a vytvořil .se. precipitát. Směs byla zahřívána na teplotu 40 °C a roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C. Čistý produkt byl filtrován, promýván směsí heptan/EtOAc (1: 1,2 x 100 ml) a sušen pro získání a bílé sypké pevné látky (35,4 g, 57 %). Filtrát byl koncentrován (116 g) a čištěn znovu silikagelovou chromatografií (CHgdZ/MeOH .100/0 až .80/20) pro získání dodatečného, produktu ve formě jantarově zbarveného oleje (13,9 g, 22 %) ·
202 ·· · ·· .
• · · · · ·· ?
• : · · í
Příklady 2-230
Příklady 2-230 se připraví postupem, který je v zásadě podobný proceduře, která byla popsána v Příkladu 1 a v Obecných procedurách I a II.
č. Sloučeniny MS (ES+) Obecná procedura
2 «Μλ Y 1 0 n 515, 5 F-IA II
3 0 o \ 513, 5 FIA I
4 0 I o 514,4 FIA II
5 H h ° u 535, 2 FIA II
6 0 CHS 501, 3 FIA II
·· ·
- 203 ···· ·· ·· ·
···· · ··
7 \=s/ M IM^Š™\ \η? 557, 1 FIA II
8 X λ fi V X OH JL JL h 505, 3 II
V •i’* \_J
....9 o ,CH; • 0 · i ¥ 4 91, 3 -I
JI f XJL H Q · X^·
£P-0
10 0^CH> / if I í 9 493, 3 I
Ji fy ν'χ/χ }Azky
Wo
H3c
11 o 451, 2 I
0V CHí
χΧχ4> £ ~ Xs 1 H HSC~{ CH,
12 ~ ch3 /0 451, 2 II
JI < γ Ν'Χ/X^ rtXJx_H >=o
$ HjC
·· ·»
- 204 ···· ·· • · · • ···« • · ··!
• · ' ·· «
13 0 463,3 II
14 ογ€Η® 505, 3 II
-1-5 -- ..o.. Ογ0”2 ^SjX^X^OH AA 521,6 II
16 0........ A JI h |^J fc Ο-''*!*^'Χ~.Ν· 531, 6 II
17 o ΟγεΗί ;γγ-^0Η 575, 7 II
18 0 ί] νΝ/\Α.2Α 621,6 II
• · • to · • ·· • · · · • · ···· • · · ·· · ·« *
- 205 toto·· toto
19 fQC?°H ci-Ca b a 559, 8 II
20 c XCXG1“ 543, 7 II
.0 Mj£
21 - - 555, 4 . II
UL J >=o
o
(CH^Ci-l,
22 O 525, 2 II
o._zch3
Q XXX.JL h
Xs
23 529, 3 II
íš Jím
CKg
2 4 0 .j^Y-Xh 515,3 II
Uo /
·«
- 206 • r • 9 · · · • · · ···· 99 • 9 9 • 9 9 • · · 9 • · ···· • · · ·· · • 9 9 • · · · • ·9999
9 9 ·· 9
25 <T 510, 6 II
26 ^tCjX?0 ( η irVv^A-ÍJ AA H,C^>0 543, 7 II
27 . OyCM* F”C# ' / t 539,3 ii
28 Y“Vo A>/ <X 569, 4 II
29 ' · O O-Y5 F> 571, 3 II
30 o /0X^X jOCZ^oh CZ^cm* CH, 513, 4 II
·· · • ·
- 207
31 619, 4 II
32 9 o-yCh F 539, 3 II
33' ' Ο-/®· Λί^^-'^ΟΗ <fíY^Kx^aÁsx<..| y~(o 543,4 II
34 Q ·χ^χΖΓ^ύΜ 571, 3 II
35 O^M -y—Aw 0ΛΚ^οΑΑ_β 589, 2 II
0“CI cí
36 ργ®^ 577, 3 II
([[j íÍ
·· ·
- 208 • · • · • · ·· · · · ·
37 o xZ Wo H,C-{ O 529, 7 I
c 1
38 «Αχ/ ex λΊ *r ch5 XA-o'' Cl 0 '-'tJH 505, 3 I
x=o
Z^&h
39 Px CH, - -o · '—-'''oh 525, 2 I
! L IL H
íi H ΧΑ'ο'' — M
>*0
45
f Cl
40 CH, p 549, 3 I
Ox rv
ίΓ^Γ Ν' ΧΑχ/ KA
r
41 ex Ί 491, 3 I
iPt A N' L L 0 v H X—N
XA Nssq
42 o 521, 3 I
X?j| řCHj ~-^OK
0r A ^’%X*1*‘S*u. -h ysQ ix-o SCHs
- 20 9 ·· ·
43 i J N CHf X) -< >0 489, 3 I
oy
44 ΰ jí 485, 3 I
ZCHS
(Ύ 4 j ar k I M
o
45 CH, .. D x—-Τ^ό-Η 505, 3 I
py 4 O
ifY* & || H
>=0 %>š
46 py CH, X “Άχ 505, 3 I
íl NJ. I| ML -L
H, _>o y§ c
47 o 505, 3 I
0- Α», yX^-^OH
íf%ř I jC_h
o Hac\V© VS
48 cy <X 491, 3 I
4| Í. H
í J N Q N>0
ď
- 210 • · · · · · • · ·· · · ·····
49 O ΛI {Γ í H Sn^ýssQ \^S 571,2 I
50 597, 4 I
ΛΪ X1 . M
x™g
kZ ,c <>o
/X Š
\J
..5.1 o 505-, 3 I
z, CH,
Q.-^z 3 7 ll
x^·- IL ~ L H
1 ^—N
w >=0 /Y
O
h3c
52 499., 3 I
CH.
o^z 3
x Λ JL H
i I 0 —N
\=0
rv
53 P 533, 3 I
PVCHs
xk Jk H
(j o N
w zí c V=o 5 y—7
54 547,3 I
O-Tf·^
c S'NJAx· ^ΟΆ
5
- 211 • · · · · · ···· · · · ···· ······ ··· ······ · · · ·· ·
55 „ Cl· [f η W o + Λ _A * iAA 0H L II o TBS0 cA 547,3 I
56 O-/CH i i ^γ-^ΌΗ 575 I
(ΐη
w* Ar°
AU
fe«3
57’ £- ...... 575 I
ĎyCH} / lí
qAAsJS]
| 1 «
i ·? SsssQ
J o«»%
CH,
58 0 591 I
G-γ *3
I újC H
| J - v V=o
\>
59 λ „CHj 0 521 I
Ργ QH
/SfcsZ-Á J 1 0 |4
jí ητ +\/ ‘^'‘Vx.jj
w
/ssGSy.
ρΆ^ F
60 pv CH> OH 591 I
>0
ď°
• · ·'· ·· · • ·
- 212 • · fl • 9 « ···· ··
61 477,2 I
62 0γΟΗ® ’γο HaCťA-u Xc CHs 465 I
6-3 - Ογ·0Η« ^s-X^-ΧθΗ 4 91 I
64 jOG*” 519 I
65 O 0-γΟΗ3 |P]eA-^oAAx-ít HjC >=O HfiL Λή^χ 541 I
66 jOC^ w 4 93 I
-irs·.·,· ·· ·· · • ·
- 213 • · · ·
67 f J •OG >=^G 541 I
68 PvCř ’5 X 554 I
0Λΐ~ '.J·' Kb . >=o
O-ci
&
69 - O_,CMS Qj m rr ''ry^·/'''· Ol p=O 507 I
HjC7
70 Q CH,.. / H “~^3« 527 I
JL j| )T řv XZ^ pAjK. H -N
ó
71 o 463 I
OVCi 3 f S^x^-^oh
I íj y N^ M I H ^s_N
72 o 521 I
O-yGHi Γ íl '•'''XH
CT4^ ^Λλ Wo
F— o
• · ·
·· ·
··
* 9 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 · 9
999» 99 99 • ·
9999
- 218
9 • 9
9···
97 'CH3 0^ 'xX~'o''X>' cX W 479 I
H,c CH.
98 c íM 1 £ 0 JL OH „ 1 H ~--H s=o C/v F 521 I
99 o41 .CH, χ^ο-ζχ ' O.......... Cjj-o ςτ F 538 -i
100 χνΛΑ CH, Jf Γ H Ν' ^=0 521 I
KX,F
101 u N CM, 0 W^Oh £ H y=oF 553 I
102 οΎ ε /^41 ή, £jf o 41 538 I
ίct
• ·
- 219 • ·
103 . . . 1. 513 I
re QM 3=0 XCKb
104 Ογ R o 513 I
1L jf ηΓ n Y^Ci h3c- 43 3-0
105 “O ' ...... “503 I
0>η CHa ί^Ύ
G^J 'ss^'Oz *%JL H —· N 3=0
F’ ~θ
106 í| η fi-N ch x= H,C p '•'OH 13 3=0 ^ycMj 527, I
107 Ow I JÍ 'ar* Cm, ---^ cr 1 '•'ίΟΗ H N 3=o 513 I
0
Hj i CKj -Jf
108 ,CHa ’X'A*OK 513 I
ií V Ar Ύ^· HaC- 43 3=0
♦ ·
- 220 ···· ··· ··« ·· · · ··· · ··· • · · · · · ···· · · · ···· ··· ··· ··· «····· ·· · ·· ·
109 σ O 513 I
WU <4 \=o
CH,
110 ο. ί η μ VCH-’ i Λ L) o 521 I
111 CH, jf J 0 ΚΖΓ HA J ° V/CHs 513 I
112 0 0t * CH, H X 535 I
«ac£jT n,c
113 Ou r .CH, _ Z * Ζ~Λ» K H ^FVSsq Cj °ch* 545 I
114 xC<C >=0 545 I
pHX v 0, &Í,
• · ·· ·
• · · • · · • · · · • · · ···· • · β · ·
- 222 ·· ·
121 CH j u X ó fV 564 I
122 o-vC,7 Xs r if r i o 564 I
Q hr <x^0A> M y
8r
123 O-sZ δ 575 I
QT 'V u ^0AX >«
Φ0 %JÍ >9 9 ch,· ČH,
124 A QN í f O o X 587 I
r\J 0
125 ^CHS o xX^-^OH li 587 I
ί·\χβΑ>, X H
>A^
X /“%
126 q tt H· XI ''“-^'OH H -N X>=0 575 I
O
\J
·· · • · ·
- 223
127 o·*, 4 N' OH, p z^OH “-“ii \sO fH-f 491 I
128 ft 564 I
4ί Crt, XX x^^Kq,h M Br
129 f 1Γ CH, ’'~χΧ'0Η 538 I
(Y í· a. N '^~O' XX
C #f
Cl:
130 F»,t Kxx O 560 I
N Q-Xx- l κ JssO
I Ct^
131 (Ύ &«-< 4Ί 'XX-^Q- cxz WjC-0. o ~^*OH >=0 575 I
Ύ-0 kjf 'CH;
H^e' δ
132 Pí •CM, YY ^x^OM 621 I
· Q N' L tl f. f-j' F H “ H \J'F
·· · • · ·
- 224
133 ο-γ! Μ -, 0 , « H HíC 527 I
134 CH, -^OH 569 I
| γ W*· .,/χΜ· ‘ΚΖ Q L H
F ř 0-“^^
135 Ό 571 I
CH, -~Mh
JL υ L Η , H ^\=Λ
F- p-F
136 ČM X 1 «, -,. ι r Ί, 0 571 I
ί Ί Ν 1 1, J Mí
ρ^ζ^
137 ?vc «. 597 I
» -i*
Hstí^
KjC ^Ά-CK W ’
138 Ο,Μ !^V 0 569 I
ppA Z^qAsA , H N\=o
r^X-í-O e Qj X W pí P
·· · • '· · • · · · • · ···· • · · «· ·
- 228 • · · '· '·
157 σ *4- 11 „CHa -OI H £ o iTTT ř 543 I
158 650 I
V V
159 ο Λ Τ δΗ» XZ^flK Aqs 619 I
X
160 o 615 I
ο-γ řCHj
θ' 4 I Μ XJLy
r j Xs
161 0 437, 2 I
Ο~, 4 1 tr Λ
ιΓΥ JLJL h N=O
\ «Η
162 Ρ- ,CH,, 571, 2 I
A^Jk. H
ρ 1 Ν C ~-N
ý=0
l,$
Bí
·« • ·
9
- 229 ···· ··
163 Ο^ΝΉ x« X~s o viz text I
164 0- 0 'ΧΧ^^'ΟΗ 493, 2 II .
0 br L- X X H X\ O°
165 ' ,CMÍ o 4 83,2 II
o A 1 N JF=O h/t°
166 551, 2 II
(X oy x* y. <AX.s r-\ )=9 /X-O // X^r-y*·/
167 o Οη. N bH, Ύ^-^ΟΗ X H m3c y*0 y*° H3C 467,2 II
168 CH 0 481,2 II
G N fl 'OH < H -N _~Q
HjC
·· • Φ φφ · ·· ·
- 230
• · φ • ···· ·· φ • · · • ·· · · • φ
169 Ο-./ ί| ηΓ ν'λ ο ^oXKZí α° 501, 2 II
170 0 439, 2 II
Ο-, ΓγΥ CH, ζ. z-szAh· V0OG
y=o WjC-O
171 G- CH, Λ ζΆ._,. X a 0Η 4 81,3 II
ί 1 Ν' ^=Q
H3C“< CH,
172 0- yCH3 453, 2 II
ίΤΥ^Ν' V^0ÁJk4j
/^0
S~-Q h3c
173 O 565, 4 II
,~λϊ CHs /ν'-'-Υκ Γ ¥ M
0ΠνΛ
η,ο^
174 ο~ (| 1 Η ZCH$ C~XG 535,2 II
Μ
• 9 99 • 9
9« ··»· • · ♦ · 9 9··· • 9 9 9
- 231 ···· 99
175 0Γ ΟγΟΗζ Λ 1 Η^Χχ^ο' ο d 0 ^ΟΗ JesQ 475, 2 I
176 ο 536, 2 I
ο-7κ' *ΌΗ
ιΓϊ Λ Η Ν'^ΧΧ^ο' kJL -Μ
,ΝΥ *=Ο
177 524,2 I
\ ιΓ %Η
Λ 1 . L Κ Η
0 τ Η ^-χ ο '—Ν
Ο 2=Q
C5 J3
178 487,2 I
Οχ“3 ^ΟΗ
Ζγ Λ. χ Λ ΚΑ
ί τ Ν'Χχ^'ο·'
=0
«Υ
1 L ΧΝ
179 Ο 479,2 I
Ογ^ ΌΗ
4« 1 k, I . Η
M''\x'~''-0>' ^—Ν
χΑ ο-γ >=ο
180 0 486, 2 I
Ογ0^ 'ΟΗ
Λ II Ν-Χχ'-Ύ ζϊ Η *—Μ,
χ^ ΝΥ* >=Ο
ιΑ •
flflflfl flfl • ·····.· · · • flfl flfl • fl · flfl
- 232 ·· ·· • · • flfl · ·· ·· flfl
181 0, 1 A Y- o sZ-Yh X H 486, 2 I
1 7 nN -Q
182 0- ,ch3 ΪΓ «Α 0 'OH 474,2 I
íf^F'NT ll 0
BCJ HH/
183 0qY CH, Ύ-'Ύ' HC3 »A O N-Z VOH -0 486, 2 I
184 Oy o χς, JL H ,<>'--říl >»0 512 I
// -H
185 Cx c c 0 U >=c 512,2 I
18 6 'CH? Z 568, 1 I
1 j < H >=C
/'s Sj
·« ·· • toto • ·.
• to • to ···· to· toto··
- 233 • to · • ·· • ··· • · · ·♦·· • · · · • ·· ·
187 Q ΟΗ:· «4. jl O JL. JL h 556, 1 I
188 0 Λ CMs xt 3 lA/ 0 X'''X''~-zZOH 537, 1 I
HjC
189 σ δ,Α Λΐ Ν'^'Χ' ΧΧ'-'Χ qJ^xX. k 574, 1..... r.
er*
190 ό _ CMj, xXx- xx^oh li. JL h Wq 559, 1 I
Os
JL/^ch,, ’
191 o-YCH» 4» JL O X^X^^OH o-Cs «jm o~s-o 487, 3 II
192 O fjXx o NH o4=o 473, 0 II
vHa
·· * ·· ·* • · · · • « · • · ·
- 234 ···· ·· • e · • · · • · · · • · © ···» · ·· φ • · · • · · ·
999·· • 9 · >· ·
193 ό CH,, O Jf NM 0=1*0 CH, 487, 3 II
194 0 A ,CH, γ^Χ^ΟΗ NH ϊ 521, 3 II
Q*fsO 0
195 c A Γ N' CH, „ f ř O ÍXZ^XOh NH i 0^*0 527, 2 II
196 0 OA N' ch3 r j o ^γΧ^-^ΟΗ ULh Ϊ CH, o ’ 466, 3 II
197 J /*, \z^cA -MA~s Y Yj 528, 3 II
198 Ο-γ 11 .CMS Ϊ 534, 3 11
- i i*.·..
• · • · · • · · · · 9 ·999 99 · 99·· ··· ··· ··· ····'·· ·· · ·· ·
199 U CK 4 1 ,CK, Z J f j>· 0 480, 3 II
200 O- íf i if 0 535, 2 II
JI i. II
201 0 611,1 II
OΟΛ ^PSyZ k^0XA, —^0H\ F 0 z\ F F
202 <3 539, 2 II
w o~ CH, Ύ%Η
M ysSwE^t ÁÍT<.>-r
203 o 539, 1 II
0- .0¾ ir r i /•'-''TIK f
N li k fi /=4 rrw o '—'
204 O-~. 41 Ν' CH, . Jv £1 ° y~\ '~~n-S“4 \“F Η II w tf 557, 1 II
- 236 ·· ·· ·· · ·· · • · · · ··· · · · • · · « · · 9 9 ··· • 9 · 9 9 ·····»· ····» ··· · 9 · ··· ······ Φ · φ ·· ·
205 ο Ν _Ζ™Κ,ρί 557, 1 II
206 Ο GH, » Ο--/ 1 0Η ΗΝ Οί~ 500, 2 II
207 |Γ^| ν'Κ^·^0>χ-\ ΗΗ 550,2 II
208 Hřť 0„£^yK0 592,2 II
209 °yCH; ^=γ^Α0Η ΜΗ s=4 c^H 516, 1 II
210 °yCHs Mý F 516, 1 II
• ·
- 237 • · <.·»
211 MKt 1 539, 2 II
212 AZ-Aih ®9 XT d#^0K 529 II
213 CHj __ θΧ3χχ°Χ T~X . y0H HN 0¼ s H,G 467, 3 II
214 CH* y^v O’*’^ř>ť ,S1A^Sat*C Γ5 < ° l Sř§> HjC 5 495, 3 II
215 761,2 (FIA) II
216 o __ 0 CHS CHNAa0 χλ, 0 VNTÁJ O ® ° 661, 1 (FIA) II
* · ·· ·
- 240
4
9
C9k«>
Příklad 231
Kyselina 3-(4- [2-(2-bifenyl-4-yl-5-methyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-2-{[(2,5-dichlor-thiofen-3-karbonyl)-amino] methyl}-fenyl)-propionová
Krok A: Kyselina 3-(4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5-methyl-oxazol4-yl)-ethoxy]-2-{[(2,5-dichlorthiofen-3-karbonyl)-amino] methyl}-fenyl)-propionov8, terč.-butylester «· 9
- 241
Směs terč.-butylesteru kyseliny 3-(2-{[(2,5-dichlorthiofen-3-karbonyl)-amino]-methyl}4-hydroxy-fenyl) propionové (280 mg, 0,651 mmol) a 2-(2-bifenyl-4-yl-5methyl-oxazol-4-yl)-ethylesteru kyseliny toluen-4sulfonové (498 mg, 1,15 mmol) byly ponechány reagovat způsobem podle Standardní procedury A pro získání, po radiální chromatografii (hexan/EtOAc 98: 2 až 90: 10), sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky (367 mg, 82 %) ·
XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1, 36 (s, 9H) , , 2,37 (s, 3H) , 2, 55
(t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,87 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2 ,96 (t,
2H, J = 6, 6 Hz), 4,22 (t, 2H, J = 6, 8 Hz), 4,58 (d, 2H, J
= 5 ,4 Hz), 6,80 (dd, 1H, J = 8,3 Hz, < J = 2,4 Hz) , 6, 88 (d,
1H, J = 2, 9 Hz), 6,97 (t, 1H, J = 5, 9 Hz), 7,10 (d, 1H, J
= 8 ,8 Hz), 7,13 (s, 1H), 7,36 (t, 1H, J = 7,3 Hz ), 7 ,45
(t, 2H, J = 7,8 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7 , 65 (d,
2H, J = 6, 3 Hz), 8,02 (d, 2H, J = 7,8 Hz) .
MS (ES) m/e 691,2 [M+l].
Krok B: Kyselina 3- (4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5-methyl-oxazol4-yl)-ethoxy]-2-{ [(2,5-dichlor-thiofen-3-karbonyl)-amino] methyl}-fenyl)-propionová ·· ·
- 242 * · » · ί» '· ·
Roztok terč.-butylesteru kyseliny 3-(4-[2-(2-bifenyl-4-yl5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-2-{ [ (2,5-dichlor-thiofen-3karbonyl)-amino]-methyl]-fenyl)-propionové (367 mg, 0,531 mmol) v CH2C12 (20 ml) byl zpracováván anisolem (2,0 ml) a potom pomocí TFA (6,0 ml). Směs byla míchána za teploty okolí po dobu 2 hodin a koncentrována. Residuum bylo třikrát společně odpařeno s CC14, sušeno ve vakuu, rozetřeno s etherem a filtrováno pro získání sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky (301 mg, 73 %).
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,25 (s, 3H) , 2,38 (t, 2H, J =
8,3 Hz), 2,71 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,82 (t, 2H, J = 6,3
Hz), 4,07 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,28 (d, 2H, J = 4,9 Hz),
6,68 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 6,77 (s, 1H) , 7,00 (d, 1H, J =
8,3 Hz), 7,24 (s, 1H) , 7,29 (t, 1H, J = 5,9 Hz), 7,39 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 7,63 (t, 2H, J = 7, 8Hz) , 7,71 (d, 2H, J =
8,3 Hz), 7,88 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 8,69 (t, 2H, J = 5,9
Hz) .
MS (ES) m/e 635,1 [M+l].
Příklady 232-318
Příklady 232-318 se připraví postupem podle procedury, která je v zásadě podobná způsobu popsanému v Příkladu 231 a podle Standardní kopulační procedury A a Standardních procedur hydrolýzy C až E.
ΦΦ 9
Φ Φ * · φ Φ φ • · * φ » · · • 1* ·ΦΦ ΦΦΦΦΦ
Φφ φ
Φ Φ · '9 Φ Φ φ
Φ ΦΦΦΦΦ
- 243 • -Φ Φ Φ
ΦΦ *
Č. Sloučeniny MS (ES+)
232 /1 OMj of/x °“Ο“ \ OH 0 481, 3
ΗΝ °1
HjG CMa
233 CMs yrr—-v 500, 3
fl θΑχ-x, ΗΝ OH q
0 ]ί JX
234 ΡΗ OV\ -°“Ο~ OH 514, 3
Vz ΗΝ ο jř 0
μ sX
235 ΡΗ& οΧ*· -*-Q -v OH 495, 3
O
Κ/ ΗΝ θ } H,C -ch3
236 F^ QH 475, 1
>Χν O
ο- ο Q X*C HSC HS
237 £η3 oÁ/Xx1 3“Q^ v zOH 0 494,3
Ο-~/ HN 0 u
·'· ·
- 244 ··-· *· • · · ·· «
238 ch, αΛ HN JL ,W, 0 u OH o 542,2
239 ......j^~\. HN o Q OH ‘o 523, 3
/“CH5 «»€
240 ΡΗ3 r-r^ 480,3
sXv0 Η,ε·°^Β Λγ\HN j OH O
o 9 /Ch3 H,C
241 ch3 499, 2
sA/Xx0' Hac Π Vf\_ HN OH O
Χλ. ° H0
242 Ρ«3 0H 503
ίΥχ,,/ fi-X CM CIH
243 Η,β λζ®'Λ syM ) J «Ί Q ι° híC' CH* 484
CJH
- 245 ·'· · • · « • · *«··<· '·· 9
244 ct% h,P'N^ HM ^=0 p OH 524,4
245 CH, ryo ^ο-£>-λ HH YsO V OH 586,3
246 CM, ryL σ ~°“0^ MM ΜΛ >0 >~0 HjC O OH 567, 3
247 cr; ryh3c'n^ MM M.C >=0 >-o h3c Q _7z OH 505, 3
248 JHa °Ά #x OH 559, 2
HM O <1 λ'οι MjC O 7
249 Γ7 syx/H V N Q~V.° \ v > 0 HN y HjC * w 483, 2
·' w · · ► · * · *„.·.· •1» * · 9 · 9 9
- 246 <· ·
250 ch, οΑγΝζ ZyoHs °~l) HM 0 Hý 3 XcH OH O 487, 3
251 CH Ϊ ^řiÍjn^ 578, 3
γOH
0
t? X, M
O*j(
u .
252 Clf 502,2
°d OH
0
o Hté
o Ό
253 CH3 fSES\ 503, 3
CV-XZ oHO OH
V-ei. *
O
Γ J ch3 HNZ
o' ΊΓ Ί
254 587,2
z;—&
'Ά’-θΗ
\=/ \s=/
CWN y?o
VA
255 0 587, 2
zCH, ''“‘‘oH
\ /» li 0
\™/ n<a Sz-^q'*
w °YN
)
• · « · • · ♦“ · » ·' ·
247
256 ‘ H.,C _ X<~ (X Br . C v° 0 OH 0 3 545/547
257 8r on )ΗΛ j|^O 545/547
V
258 M,C _ / θν^,Κ rX )hx ° v° o 535
259 ΗΛ s'v'x \Λ-% 560
WN Jf I
4 wnt k Λ Z > JL V_i' η„<τ\:η, s^QH 0
260 H.C /v' WN 579
ď ,OH >
261 M.C SV ysN .0 OH 484
Q Htí >0 0 y-cw, MjC
OH
- 248 «'· ·.· · ♦ '· · '♦ · · :> · < « '(· : · · · · « * ..· · · · ’· ···· « · ·'· ···· » * * '· . .'· · -¾ · « ·«·· *· ·<» »: «· «
zez— - ..............UjC- I..U.IW i -—
i»N J*Y ylyc > v° s 0 *i3
.-*v r CH,
263 CH; sX--. . /==\ kí #* 484
O C1H / OH HH HjC /«O
264 ťVx^e -Hl y-x 569
H Λ o Y-CM </
265 h.c Wn XX 560
γ_/ Hí I fOH
• Y < < CTO / h9cAghs ϊ
266 ch3 576, 1
Υγ_χγ,_/ i
n HaC Hj< 7 OH w Λ ys»O y-0
267 p 558, 4
u YY 'íVvo
O M jT^ ρΛ Yeti Q
ufA CHS
•·«
'·· ·· '* ,ι'· 9 · · · '>,· · ♦ '·
•4·.·.· 4 · «.·
- 249 • ·'· · · ♦ -·♦ <» Η~· '· · ··♦· ·* ,· · ···<
♦ '· · » ·> ·· 4
2 68— O-Á 0 ζ 0 TCK Η.£ 0 0 / , Z~ 1 ' ....... ’11
269 JOp^OH MHř h5C )»o )“N MSC H 542
270 θ^θ jCX jOC^oh MíMo<^CH, Μη, 481,3
271 ϊ /^\ ΗΝ^,Ο—/ 4, / Y CH, 543, 2
272, czJ” 561, 3
273 ρΥΗ* ϊί^’Μ^^'ΟΗ //V—4 JL L ! 561, 3
- 250 '·'· Μ» · 'Φ- Φ Φ 9 • ·> .···· .· Φ ••9 ·« »
Φ ·9 9 Φ !· φ ·, · Φ' Φ ’Φ ΦΦφ • * ΦΦΦΦ Φ Φ Φ ΦΦΦΦ • - ί.» Φ' '· Φ 9
9r9 9> 9 9 9
27 4 ryA \~_j Ν' fCMa O OH kO 4’9T, 31------ . -v. , .1
275 fW' lU# Ν' CH, jCjT 0 H ‘M ΌΗ =0 491, 2
£ J
276 G- CH. . I Λ X c H “W 'ΌΜ =O 539, 3
278 A >1 Ό ~7\ rl N 3H 539, 3
\J 0
279 ry+h \3 « řjf H ~N wH =0 469, 3
280 Q Ρ*γ n 1 tL/ AHa ,xx H N ΌΗ =0 469, 3
9
9999
251
9· 99
9 9 9 · ·
9 9 9 • · · ♦ · · • 9.9 9.9
9 9 9 9 ·’·
9 9
9 9
9 9 9
9 9999
9 9·
9· 9
s Ctt, (Ρν-λΧ^. , γγ-'^ΟΗ Mp 4'8Ž7~1” ......... ..........
282 473, 3
CXVO. XJ^H ' v........~ hx r*Q * y~á H?C
283 s /0YCH* ř Ď 473, 2
δ , IL Λ X Ji
H HjC ^=O y-c HjC
284 0 /\ζ&/ nPZ' O fšsy^-^OH ‘X\.h 562, 2
y=Q G
285 r, ,crj rv?T rAxy YY^-^OH 562, 3
O V=O
v/
286 0 492,2
W >--z 0 ^ A-J >=O C/
- 252 •φφ φφ ’ r9'·· Φ •Φ ' · Φ '··· ♦ · •Φ Φ Φ Φ Φ
Φ ΦΦΦ * » ΦΦΦΦ Φ '· :Φ · '· · Φ · Φ Φ
Φ ΦΦφ .· · ΦΦΦΦ <Φ Φ ·
Φ· Φ
287' Ά9Ζ, 2----
Vy 41 Λ ιΤχχ'-φ'' O( H Ή MIK ý=O
.N
V-
288 511,2
g Kj H ''OH
~N ^=G
L- >
289 Ο,Λ JL JÍ) !Z^/ G --''OK H 635, 2
«ssí » \=O
Cl' J y~a S
290 o 565, 2
O~/CMS 4Ϊ rif ^OH
4 1 W
crx C >-CJ S
291 G»3 565
’-^ΟΗ
r-tl
N'yxsc K
N V=o
f 7—a
er “S
292 ογ^ O 511
O -r^OH
VsAj'
°V-t' 0
V7
253 .·· * ί * * • · '· · : ; ···· , *♦ * «· · * ♦ · • · · **·· ·· ·· *···
293 Λ ΧΗ, Λ Α s•CH 0 517
\ )—4 \—/ ΑΛ Oi Γ Μ νζ
294 r-$. G-vZ QmT G-5 f ϊ υ 'OH 517
Qs^ 4 lZ
295 /~Α S^-*4 Μ Xa Άη 536
0 ν sO
Ο
296 ( /Ά \—f Ν- ,CH, Í f xp O Ά 531
οΑυ iO
ο
297 «Χ ΑΧ ρ» χΤΑο Ρ r°M 572, 2
ο-4 j 0 Η£ ch, σ
298 \ X Χ<ϊ Of o ^Άκ 541
ř- HBi v Ή'7 -Q
íp
- 254
299 -~φζ J L ,ΟΗ Ο ¥ <Αο ° 483
300 .CHí} Xt 0 |T i |i J o 502
301 iX^0* Ογ© 1 551,2770 (HRMS)
302 oC·!4“ OH MNyO 1 504,2171 (HRMS)
303 0=4 ό Η,ο/ CH. 550, 2
304 CH, Qoi Ó MjC-C CH, 554
- 255 • · ····
305 , 1 557,2
o V\,o )r0H Os4 O M2C-X c»l
306 ýK 490, 2
\-o Γ)
j*4 o 7 ch,
307 A^Kz^áa o 555,2426
OO HM-^Q (HRMS)
Ó- -, T\
308 ozTV oy^ z^ 9 571,2436
-4. §[ j (HRMS)
P^X—rsZ h ^z''q’^A
ΗΜγ©
C„ Ό
309 c CH, Z 585,2595
V4 ϊ í %|Ζ>Ζ^0Μ (HRMS)
o-7^ ( iZZyNf Yv
°Ό
310 ί 551,2753
H’c“\^ ff 13-% g*yCHs Ϋ-Π ~ X ^&ΖΧΖ£,Η «Η,γΟ (HRMS)
*Ό
- 256 ·· • * · · • · · • · · · • · · ···· ·· •9 · ♦ · · • · · · • · ···· • · · ·· · ·♦ · • · · • · · · * · ···*· • · · ·· ·
311 ς .CH'· CfH 0 JÍ Ι^γ^ζ'ΟΚ HŇ^O O Ό 504,2144 (HRMS)
312 UM·. 563,2
Ν' o
313 579,2
A ίΆ Μ V \-OM 0
314 572,2
X~N 0-2 0ΛΟ 6
315 X1» 495, 2
Ν ίγ
Η J ζΜ O
316 Ο Ú °y «ν X~*sX I v s 512,2
- 257 ·· ·· • to· · to · to • · to · • · · ••toto ·· *· to • · · ♦ ··« * · toto·· to • · · ·· · • to · • ·· • · to · • · to··· • · · *· ·
317 CH, v-. O X Ó ťSHs 506, 2
318 CHa í j ) , OH hn HC O HA CH, HjC XH NMR
XH NMR data pro příklad 318: (400 MHz, CDC13) δ 6,98 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,71 (1H, s), 6,68 (1H, d, J = 7,9 Hz), 4, 97 (1H, m), 4,86 (2H, m), 4,31 (2H, bs), 4,08 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,45 (4H, m) , 3,27 (4H, m) , 2,86 (4H, m) , 2,55 (2H, bs), 2,18 (3H, s), 1,42 (9H, s), 1,16 (6H, d, J = 7,2 Hz) .
Příklad 319
Kyselina {4-[2-(5-methyl-2-(4-fenyl)fenyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-2-(isopropylkarbamát)methyl}-propionová
Φ
Φ
Φ
258
Φ· φφ Φ · Φ η
Φ Φ Φ • · ·
ΦΦΦ ΦΦΦΦ φφ
Φ·
Φ
Φ φ • Φ Φ • ·ΦΦΦ Φ ·· Φ ·· Φ • Φ Φ • · · · • · ···! • · Φ • Φ Φ
Krok A: Kyselina {4-[2-(5-methyl-2-(4-fenyl)fenyl-oxazol4-yl) - ethoxy] - 2- (isopropylkarbamát) methyl} -propionová, terč.-butylester
Terč.-butylester kyseliny 3- [4-hydroxy-2(isopropoxykarbonylamino-methyl)-fenyl]-propionové (258 mg, 0,763 mmol) a 2-(2-bifenyl-4-yl-5-methyl-oxazol-4-yl)ethylester kyseliny toluen-4-sulfonové (654 mg, 1,51 mmol) byly nechány reagovat způsobem podle Standardní procedury A. Čištění radiální chromatografií (C^Clj/EtOAc 98/2 až 90/10) dalo sloučeninu z názvu v kvantitativním výtěžku.
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,14 (d, 6H, J = 5, 9 Hz) , 1,31 (s, 9H) , 2,30 (s, 3H) , 2,39 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,89 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,14 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,25 (d, 2H, J =5,4 Hz), 4,85 (heptet, 1H, J = 5,8 Hz), 6,67 (dd, 1H, J = 8,3 Hz, J = 2,4 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,26-7,30 (m, 1H) , 7,37 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 7,53-7,58 (m, 4 Η), 7,95 (d, 2H, J = 8,3 Hz).
MS (ES) m/e 599,4 [M+l].
Krok B: Kyselina {4-[2-(5-methyl-2-(4-fenyl)fenyl-oxazol4-yl) -ethoxy] -2- (isopropylkarbamát)methyl}-propionová • · • · · • ···
- 259
Roztok kyseliny {4-[2-(5-methyl-2-(4-fenyl)-fenyl-oxazol4-yl)-ethoxy]-2(isopropylkarbamát)methyl}-propionové (414 mg, 0,763 mmol) v CH2CI2 (10 ml) byl zpracováván anisolem (1,0 ml) a potom kyselinou trifluoroctovou (TFA, 3,0 ml). Roztok byl míchán za teploty okolí po dobu 2 hodin a koncentrován. Residuum bylo dvakrát společně odpařeno s CC14, sušeno za vakua, rozetřeno s etherem a filtrováno pro získání sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky (287 mg, 69 %).
3H NMR (400 MHz, CDC13) 1,11 (d, 6H, J = 5,9 Hz), 2,28 (s, 3H), 2,46 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,79 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,86 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,11 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 4,24
(d, 2H, J = 5, 4 Hz), 4, 82 (heptet, 1H ., J = 6, 1 Hz) , 5, 05
(bs , 1H) , 6,66 (dd, 1H, J = 2,4, 8 ,3 Hz), 6,73 (d, 1H, J =
2,4 Hz) , 6,99 (d, 1H, J = 8,3 Hz) , 7, 24-7,28 (m, 1H), 7,35
(t, 2H, J = 7,6 Hz), 7, 51- -7,56 (m, 4 H), 7,98 (d, 2H, J =
8,3 Hz) .
MS (ES) m/e 543,1 [M+l] •
Pří klad 320
Kyselina 3-{2-(isopropoxykarbonylaminomethyl)-4-[2-(5methyl-2-morfolin-4-yl-thiazol-4-yl)ethoxy]fenylJpropionová
260 • · φ • · · • · · ···· ·· • ···
Krok A: Kyselina 3-{2-(isopropoxykarbonylamino-methyl)-4[2-(5-methyl-2-morfolin-4-ylthiazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}propionová, terč.-butylester
Terč.-butylester kyseliny 3-[4-hydroxy-2(isopropoxykarbonyl amino-methyl)-fenyl]-propionové (272 mg, 0,806 mmol) a 2-(5-methyl-2-morfolin-4-yl-thiazol-4yl)-ethylester kyseliny toluen-4-sulfonové (522 mg, 1,36 mmol) byly nechány reagovat způsobem podle Standardní procedury A. Čištění použitím radiální chromatografie (CH2Cl2/EtOAc 98: 2 až 75: 25) dalo sloučeninu z názvu ve formě bílé pevné látky (387 mg, 98 %).
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,14 (d, 6H, J = 5,9 Hz), 1,32 (s, 9H), 2,16 (s, 3H), 2,39 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,77 (t,
2H, J = 7,6 Hz), 2,84 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 3,28 (t, 4H, J
= 4 ,9 Hz) , 3,70 (t , 4H, J = 4, 9 Hz), 4,08 (t, 2H, J = 7, 1
Hz) , 4,25 (d, 2H, J = 5, 4 Hz) , 4,83 (hepte >t, 1H, J = 4, 9
Hz) , 6,66 (dd, 1H, J = 2, 4, 8, 3 Hz) , 6, 72 (d, 1H, J = 2, 4
Hz) , 6,98 (d, 1H, J = 8, 3 Hz) .
MS (ES) m/e 548,3 [M+l].
• >
- 261 • · • · · • ···« • · • · · • ···
Krok B: Kyselina 3-{2-(isopropoxykarbonylaminomethyl)-4[2-(5-methyl-2-morfolin-4-yl)thiazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionová
Roztok terč.-butylesteru kyseliny 3—{2— (isopropoxykarbonylamino-methyl)-4-[2-(5methyl-2morfolin4-yl-thiazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}-propionové (387 mg, 0, 706 mmol) v CH2CI2 (10 ml) byl zpracováván anisolem (1 ml) a potom TFA (3 ml). Roztok byl míchán za teploty okolí po dobu 2 hodin a koncentrován. Residuum bylo dvakrát současně odpařeno s CCI4, sušeno ve vakuu, rozetřeno s etherem a filtrováno pro získání sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky (236 mg, 60 %) , izolované jako sůl kyseliny trifluoroctové:
XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,12 (d, 6H, J = 6,4 Hz), 2,16 (s, 3H), 2,47 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,79 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,87 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,35 (t, 4H, J = 4,9 Η) , 3, 70 (t, 4H, J = 4,9 Hz), 4,07 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,23 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 4,82 (heptet, 1H, J = 6,1 Hz), 5,07 (bs, 1H), 6,63 (dd, 1H, J = 2,7, 8,6 Hz), 6,69 (d, 1H, J = 2,9 Hz) , 6, 98 (d, 1H, J = 8,3 Hz) .
MS (ES) m/e 492, 1 [M+l].
Příklad 321
Kyselina 3-(2-(2-isopropoxykarbonyl-ethyl)— 4—{2—[5-methyl2-(6-fenoxy-pyridin-3-yl)-oxazol-4-yl]ethoxy}-fenyl)propionová ·· · • · • · · • · · · • · ·
262
OH
Krok A: Kyselina 3-(2-(2-isopropoxykarbonyl-ethyl)-4-{2[5-methyl-2-(6-chlor-pyridin-3-yl)oxazol-4-yl]ethoxy}fenyl)-propionová, terč.-butylester
2-[2-(6-chlor-pyridin-3-yl)-5-methyl-oxazol-4-yl]ethylester tosylátu kyseliny toluen-4-sulfonová (290 mg, 0,74 mmol) a terč.-butylester kyseliny 3-[4-hydroxy-2-(2isopropoxykarbonyl-ethyl)-fenyl]-propionové (274 mg, 0,81 mmol) byly přeměněny na sloučeninu z názvu (183 mg, 44 %) způsobem podle Standardní procedury A.
MS (ESI) m/z 559 (M+H)’.
Krok B: Kyselina 3-(2-(2-isopropoxykarbonyl-ethyl)-4-{2[5-methyl-2-(6-fenoxy-pyridin-3-yl)-oxazol-4-yl]ethoxy}fenyl)-propionová v DMF (10 ml) byl za
0,48 mmol). Směs byla
263
Do suspenze NaH (20 mg, 0,48 mmol) teploty okolí přidán fenol (45 mg, míchána za teploty 60 °C po dobu 20 minut a byl přidán terč.-butylester kyseliny 3-(2-(2-isopropoxykarbonylethyl) - 4 - { 2- [ 5-methyl-2- ( 6-chlor-pyridín-3-yl) oxazol-4yl]ethoxy}-fenyl)-propionové (180 mg, 0,32 mmol). Vzniklá směs byla míchána za teploty 60 °C přes noc, ochlazena, zředěna EtOAc a promývána vodou/solným roztokem (4x). Organická vrstva byla sušena (MgSO4) , filtrována a koncentrována· Residuum bylo čištěno silikagelovou chromatografií (hexan/EtOAc 3/1 až 1/1) pro získání meziproduktového esteru ve formě oleje (60 mg, 30 %) . Sloučenina z názvu byla vytvořena použitím Standardní procedury hydrolýzy C.
MS (ESI) m/z 560 (M+H)+.
xh : NMR (CDC13, 250 MHz) δ 1, 25 (d, J = = 0,5 Hz, 6H) , 2,42
(s, 3H) , 2,65 (m. 2H) , 2, 96 (m , 4H) , 4,38 (m, 2H) , 4,18
(m, 2H) , 4,38 (m, 1H) , 5,00 (m , 2H), 6,82 (m, 3H) , 6, 96
(m, 1H) , ΊΛ2 (m, 1H) , 7,20 (m , 2H) , 7,45 (m, 2H) , 8,28
(m, 1H) , 8,80 (m, 1H) .
Příklad 322
Kyselina 3-[4-[2-(3-bifenyl-4-yl-5-methyl-pyrazol-l-yl) ethoxy] -2- (isopropoxykarbonyl-amino-methyl) -fenyl] propionová
- 264
Sloučenina z názvu byla připravena z terč.-butylesteru kyseliny 3- [4-hydroxy-2-(isopropoxykarbonyl-amino-methyl)fenyl]-propionové (Příprava 16) a 2- (3-bifenyl-4-yl-5methyl-pyrazol-l-yl)-ethanolu (Příprava 11) použitím Standardní kopulační procedury B následované Standardní procedurou hydrolýzy C.
MS [ES] m/e 542 (M+l) +.
Následující Příklady 323 až 333 se připraví postupem podle procedury, která je v zásadě podobná způsobu popsanému v Příkladu 322.
Příklad 323
Kyselina 3-{2-(isopropoxykarbonylamino-methyl)-4-[2-(5methyl-3-fenyl-pyrazol-l-yl) -ethoxy] fenyl} -propionová
HRMS vypočteno pro C26H32N3O5: m/z 466,2342. Nalezeno: 466, 2331.
- 265 • · • « · « ···· ·
Příklad 324
Kyselina 3- (4- [2- (3-bifenyl-4-yl-5-methyl-pyrazol-l-yl) ethoxy]-2-{[(pyridin-2-karbonyl·)amino]-methyl}-fenyl)propionová kyselina trifluoracetát
HRMS vypočteno pro C28H3oN404: m/z 486, 2267. Nalezeno: 486, 2233.
Příklad 325
Kyselina 3-[4-[2-(5-bifenyl-4~yl-3-methyl-pyrazol-l-yl)ethoxy] -2-(isopropoxykarbonylaminomethyl)-fenyl]propionová
• · · • · · ·
- 266 ··
HRMS vypočteno pro C32H36N3O5: m/z 542,2655. Nalezeno: 542, 2678
Příklad 326
Kyselina 3—[4—{2—[3—(4-brom-fenyl)-5-methyl-pyrazol-l-yl]ethoxy)-2-(isopropoxykarbonylamino-methyl)-fenyl] propionová, terč.-butylester
HRMS vypočteno pro C3oH39BrN305: m/z 600, 2073. Nalezeno: 600,2064;
Příklad 327
Kyselina 3-[4-{2-[3-(4-brom-fenyl)-5-methyl-pyrazol-l-yl]ethoxy}-2-(isopropoxykarbonylamino-methyl)-fenyl] propionová
HRMS vypočteno pro C26H3, BrN3O5: m/z 544, 1447. Nalezeno: 544,1456.
’· ? ·
267
Příklad 328
Kyselina 3-(4-[2- (5-methyl-3-naftalen-2-yl-pyrazol-l-yl)ethoxy]-2-{ [(pyridin-2-karbonyl)-amino]-methyl}-fenyl) propionová, hydrochlorid
K
Cl
Výše uvedená sloučenina se připraví použitím Standardní procedury hydrolýzy D.
HRMS Vypočteno pro C32H3, N4O4: m/z 535, 2345. Nalezeno: 535, 2343.
Příklad 329
Kyselina 3-{2-(isopropoxykarbonylamino-methyl)-4-[2-(5methyl-3-naftalen-2-yl-pyrazol-l-yl)-ethoxy]-fenyl}propionová
HRMS vypočteno pro C3oH34N305: m/z 516, 2498. Nalezeno: 516 2485.
268
Příklad 330
Kyselina 3-{2-(isopropoxykarbonylamino-methyl)-4-[2-(5methyl-3-naftalen-1-yl-pyrazol-1-yl)-ethoxy]-fenyl}propionová
HRMS vypočteno pro C30H34N3O5: m/z 516, 2498. Nalezeno: 516, 2529.
Příklad 331
Kyselina 3-{2-(isopropoxykarbonylamino-methyl)—4—[2—(5— methyl-2-naftalen-2-yl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}propionová
HRMS vypočteno 2328.
pro C30H33N2O6: m/z 517,2339. Nalezeno: 517,
269 • ·
Příklad 332
Kyselina 3-{4-[2-(3-bifenyl-4-yl-5-methyl-pyrazol-l-yl) ethoxy]-2-[(isopropoxy-karbonyl-methyl-amino)-methyl]fenyl}-propionová
HRMS vypočteno pro C33H38N3O5: m/z 556, 2811. Nalezeno: 556, 2819
Příklad 333
Kyselina 3—{4 — {2 — [3—(4-brom-fenyl)-5-methyl-pyrazol-l-yl]eťhoxy}-2-[(isopropoxy-karbonyl-methyl-amino)-methyl]fenyl}-propionová
HRMS vypočteno pro C27H33BrN3O5: m/z 558, 1604. Nalezeno: 558,1608 «·9 '·*
9 -'·
270 • ·
Příklad 334
3- { 2-(isopropoxykarbonyl-aminomethyl)-4-[2-(l-methyl-4fenyl-1H-imidazol-2-yl)-ethoxy]-fenyl}-propionová
Sloučenina z názvu byla připravena z terč.-butylesteru kyseliny 3-[4-hydroxy-2- (isopropoxykarbonyl-amino-methyl)fenyl]-propionové (Příprava 16) a 2-(l-methyl-4-fenyl-lHimidazol-2-yl)-ethanolu (J. Med. Chem. 7, 1998, 41 (25), 5037-5054) použitím Standardní kopulační procedury B následované Standardní procedurou hydrolýzy D, čímž se získá bělavá jemně krystalická pevná látka.
HRMS vypočteno pro C26H31N3O5: m/z 466,2342. Nalezeno: 466, 2355.
Modifikace arylového kruh u zadní části
Příklad 335
Kyselina 3-[4-{2-[2-(4-brom-fenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-(isopropoxykarbonyl-amino-methyl·)-fenyl]propionová, terč.-butylester ··
2- [2- (4-brom-fenyl) -5-methyl-oxazol-4-yl] -ethylester· kyseliny toluen-4-sulfonové (5,06 g, 11,6 mmol) a terc.butylester kyseliny 3-[4-hydroxy-2(isopropoxykarbonylamino-methyl)-fenyl]-propionové (3, 01 g, 8,92mmol) byly kopulovány použitím Standardní procedury A pro získání sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky (3,41 g, 64 %) .
MS [ES] m/z 601,603 (M+H).
Následující Příklady 336 až 337 se připraví postupem podle procedury, která je v zásadě podobná způsobu popsanému v Příkladu 335.
Příklad 336
Kyselina 3-[4-{2-[2-(3-brom-fenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]ethoxy}-2-(isopropoxy-karbonylamino-methyl) -fenyl] propionová, terč.-butylester
Bf • ···· ®
272
MS [ES] m/z 601,603 (M+H).
Příklad 337
Kyselina 3-{2-[2-(2-brom-fenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]ethoxy}-2-(isopropoxy-karbonylamino-methyl)-fenyl]propionová, terč.-butylester
Příklad 338
Kyselina 3-(2-(isopropoxykarbonylamino-methyl)-4-{2-[5methyl-2-(4-pyridin-3-yl-fenyl)oxazol-4-yl]-ethoxy}fenyl)-propionová
Suzuki kopulace použitím kyselin arylboritých:
Směs terč.-butylesteru kyseliny 3-[4-{2-[2-(4-brom-fenyl)5-methyl-oxazol-4-yl] - ethoxy ] -2- (i sopropoxy karbonylamino• '9 ···«
- 273
0,75 mmol), kyseliny 3trifenylfosfinu (6 mg, sodného (3 ml) v nmethyl)-fenyl]-propionové (450 mg, pyridinborité (120 mg, 0,97 mmol),
0,024 mmol), 2M vodného uhličitanu propanolu (15 ml) byla čištěna pomocí dusíku po dobu 5 minut. Byl přidán octan paladnatý (2 mg, 0,008 mmol) a reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku pod vrstvou dusíku po dobu 4 hodin. Reakční směs byla koncentrována a potom byla rozdělena mezi vodu/EtOAc. Organická vrstva byla sušena (MgSO4) a koncentrována na surový produkt ’(2'90 mg) . Tento materiál byl čištěn silikagelovou kolonovou chromatografií pro získání terč.butylester kyseliny 3-(2-(isopropoxykarbonylamino-methyl)4-{2-[5-methyl-2-(4-pyridin-3-yl-fenyl)-oxazol-4-yl]ethoxy}-fenyl)-propionové, který byl získán ve formě bílé pevné látky (230 mg, 51 %) . 1H NMR (CDCI3) δ1,25 (d, 6H) , 1,42 (s, 9H), 2,42 (s, 3H), 2,51 (t, 2H), 2,89 (t, 2H) , 3, 05 (t, 2H), 4,26 (t, 2H), 4,36 (d, 2H), 4,96 (m, 2H), 6,78 (dd, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,67 (d, 2H), 8,00 (dt, 1H), 8,12 (d, 2H), 8,65 (dd, 1H) , 8,94 (s, 1H).
MS [EI+] m/z 600 (M+H).
Tento ester (225 mg, 0,375 mmol) byl rozpuštěn v THF (15 mol) a zpracováván IN HCI (1 ml). Směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 7 hodin, ochlazena a koncentrováan. Residuum bylo azeotropováno dvakrát acetonitrilem a sušeno ve vakuové peci pro získání sloučeniny z názvu, izolovánané ve formě HCI soli (140 mg, 64 %) .
274 XH NMR (DMSO-d6) δ 1,15 (d, 6H) , 2,41 (s, 3H) , 2,45 (t,
2H) , 2,76 (t, 2H), 2,95 (t, 2H), 4,17 (překryté t a d,
4H) , 4,75 1H), 6,77 (m, 2H), 7,07 (dd, 1H), 7,55 (t,
1H) , 8,02 (m, 4H), 8,73 (d, 1H), 8,85 (d, 1H), 9,25 (s,
1H) .
MS [EI + ] m/z 544 (M+H).
Následující Příklady 339 až 367 se připraví postupem podle, procedury, která je v zásadě podobná způsobu popsanému v Příkladu '338
Příklad 339
Kyselina 3-(2-(isopropoxykarbonylaminomethyl)—4—{2—[5— methyl-2-(4-pyridin-3-ylfenyl)oxazol-4yl]ethoxy}fenyl)propionová
MS (ES) m/z 544 (M+l).
Příklad 340
Kyselina 3-{2-(isopropoxykarbonylaminomethyl)—4—(2—[5 — methyl-2-(4-pyridín-4-yl-fenyl)oxazol-4yl]ethoxy}fenyl)propionová ···· ··
- 275 •999
9 ·· ·
MS (ES) m/z 544 (M+l).
Příklad 341
Kyselina 3-(2-(isopropoxykarbonylaminomethyl) — 4 — {2—[5methyl-2-(3-pyridin-3-ylfenyl)oxazol-4yl]ethoxy}fenyl)propionová
MS (ES) m/z 544 (M+l).
Příklad 342
Kyselina 3-(2-(isopropoxykarbonylaminmethyl)—4—{2—[5methyl-2-(3-pyridin-4-ylfenyl)oxazol-4yl]ethoxy}fenyl)propionová
A.
276
HO
MS (ES) m/z 544 (M+l) .
Příklad 343
Kyselina 3-[4-{2-[2-(4'-fluorbifenyl-4-yl)-5-methyloxazol4-yl]ethoxy}-2(isopropoxykarbonylaminomethyl)fenyl]propionová
HO
MS (ES) m/z 559 (M+l).
Příklad 344
Kyselina 3-(2-(isopropoxykarbonylaminomethyl) — 4 — {2—[5— methyl-2-(4'-trifluormethylbifenyl-4-yl)oxazol-4yl]ethoxy)fenyl)propionová
MS (ES) m/z 609 (M+l).
Příklad 345
Kyselina 3-(2-(isopropoxykarbonylaminomethyl) — 4—{2—[5methyl-2-(2'-trifluormethylbifenyl-4-yl)oxazol-4yl]ethoxy}fenyl)propionová
MS (ES) m/z 609 (M+l).
Příklad 346
Kyselina 3-(2-(isopropoxykarbonylaminomethyl) -4-{2-[2-(4' methoxybifenyl-4-yl)-5-methyloxazol-4yl]ethoxy}fenyl)propionová
MS (ES) m/z 571 (M+l).
Příklad 347
Kyselina 3-(2-(isopropoxykarbonylaminomethyl)—4—{2—[2—(3’— methoxybifenyl-4-yl)-5-methyloxazol-4yl ]ethoxy}fenyl)propionová
V
XH NMR (DMSO-d6) δ 1,16 (d, 6H) , 2,39 (s, 3H) , 2,45 (t,
2H) , 2,76 (t, 2H), 2,95 (t, 2H), 3,85 (s, 3H) , 4,17 (m, 4H), 4,77 (m, 1H), 6,74-7,55 (m, 7H, 7,83 (d, 2H), 7,99 (d, 2H).
Příklad 348
Kyselina 3— [4—{2—[2—(4’-fluorbifenyl-3-yl)-5-methyloxazol4-yl]ethoxy}-2(isopropoxykarbonylaminomethyl)fenyl]propionová ··
279 • · · • · · » • ···· 9 φ • · • · · • ···
HO
F
MS (ES) m/z 559 (M+l).
Příklad 349
Kyselina 3-[4-{2-[2-(4'-fluorbifenyl-3-yl)-5-methyloxazol4-yl]ethoxy)-2(isopropoxykarbonylaminomethyl)fenyl]propionová
óyo
I
HO'
MS (ES) m/z 546 (M+l).
Příklad 350
Kyselina 3-(2-(isopropoxykarbonylaminomethyl)— 4 — {2—[5methyl-2-(4'-trifluormethylbifenyl-3-yl)oxazol-4yl]ethoxy}fenyl)propionová
XH NMR (DMSO-d6) δ 1,15 (d, 6H) , 2,40 (s, 3H) , 2,45 (t,
2H) , 2,79 (t, 2H), 2,96 (t, 2H) , 4,17 (m, 4H) , 4,75 (m,
1H) , 6, 77 (m, 2H) , 7,08 (d, 1H) , 7,53 (m, 1H) , 7,66 (m,
1H) , 7,83- -8,05 (m, 5H) , 8,20 (s, 1H) .
Příklad 351
Kyselina 3-(2-(isopropoxykarbonylaminomethyl) —4—{2—[5— methyl-2-(3'-trifluormethylbifenyl-3-yl)oxazol-4yl]ethoxy}fenyl)propionová
e · XH NMR (DMSO-d6) δ 1,14 (d, 6H) , 2,40 (s, 3H) , 2,45 (t, 2H), 2,67 (t, 2H), 2,95 (t, 2H), 4,16 (m, 4H) , 4,74 (m, 1H) , 6,77 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,47-8,20 (m, 8H) .
Příklad 352
Kyselina 3-(2-(isopropoxykarbonylaminomethyl)— 4—{2—[5methyl-2-(2'-trifluormethylbifenyl-3-yl)oxazol-4yl]ethoxy}fenyl)propionová
XH NMR (DMSO-dg) δ 1,13 (d, 6H) , 2,36 (s, 3H) , 2,44 (t, 2H), 2,77 (t, 2H), 2,93 (t, 2H), 4,15 (m, 4H), 4,74 (m, 1H), 6,76 (m, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,40-8,00 (m, 8H).
Příklad 353
Kyselina 3-(2-(isopropoxykarbonylaminomethyl) — 4—{2—[2—(3* — methoxybifenyl-3-yl)-5-methyloxazol-4yl]ethoxy)fenyl)propionová
MS (ES) m/z 573 (M+l).
Příklad 354
Kyselina 3-(2-(isopropoxykarbonylaminomethyl)-4-{2-[2-(2'methoxybifenyl-3-yl)-5-methyloxazol-4yl]ethoxy}fenyl)propionová
XH NMR (DMSO-d6) δ 1,13 2H), 2,78 (t, 2H), 2,93 4H), 4,75 (m, 1H), 6,76 1H), 7,32-8,05 (m, 6H).
(d, 6H), 2,40 (t, 2H), 3,80 (m, 2H), 7,07 s, 2H), 2,45 (t, (s, 3H), 4,16 (m, (m, 2H), 7,16 (d,
283 • ·
Příklad 355
Kyselina 3-[4—{2—[2—(3’-fluorbifenyl-4-yl)-5-methyloxazol4-yl]ethoxy}-2(isopropoxykarbonylaminomethyl)fenyl]propionová
MS (ES) m/z 559 (M+l).
Příklad 356
Kyselina 3—{2—[2—(2'-fluor-bifenyl-4-yl)-5-methyl-oxazol4-yl] -ethoxy}-2-(isopropoxykarbonylaminomethyl)-fenyl]propionová
Y
XH NMR (CDC13) δ 1,25 (d, 6H) , 2,41 (s, 3H) , 2,65 (t, 2H) ,
2.95 (t, 2H), 3,01 (t, 2H), 4,24 (t, 2H), 4,38 (brd, 2H),
4.96 (m, 1H), 5,03 (br s, 1H), 6,78 (dd, 1H), 6,84 (d,
1H), 7,19-7,55 (m, 6H), 7,65 (dd, 2H), 8,06 dd, 2H).
284
Příklad 357
Kyselina 3-(2-(isopropoxykarbonylaminomethyl)-4-{2-[5methyl-2-(3'-trifluormethylbifenyl-4-yl)oxazol-4yl ]ethoxy}fenyl)propionová
MS (ES) m/z 561 (M+l).
Příklad 358
Kyselina 3-[4-[2-(2-bifenyl-2-yl-5-methyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-2-(isopropoxykarbonylamino-methyl)-fenyl]propionová
MS (ES) m/z 543,2 (M+l)
- 285 • · ··
Příklad 359
Kyselina 4’—(4—{2—[4—(2-karboxy-ethyl) - 3(isopropoxykarbonylamino-methyl)-fenoxy]-ethyl}-5-methyloxazol-2-yl)-bifenyl-3-karboxylová
Výše uvedená sloučenina se připraví po kroku dodatečné hydrolýzy použitím Standardní procedury E.
MS (ES) m/z 587,3 (M+l)+.
Příklad 360
Kyselina 4’—(4—{2—[4—(2-karboxy-ethyl)-3(isopropoxykarbonylamino-methyl)-fenoxy]-ethyl}-5-methyloxazol-2-yl)-bifenyl-4-karboxylová
Výše uvedená sloučenina se připraví po kroku dodatečné hydrolýzy použitím Standardní procedury E.
MS (ES) m/z 587,2 (M+l) +.
- 286
9· ·'· • ··· t • *
Příklad 361
Kyselina 3- (2-(isopropoxykarbonylamino-methyl) -4- { 2-[5methyl-3-(4-pyridin-4-yl-fenyl)-pyrazol-1-yl]-ethoxy]fenyl)-propionová kyselina hydrochlorid
H
ČI
HRMS vypočteno pro C3iH35N4O5: m/z 543,2607. Nalezeno: 543, 2614.
Příklad 362
Kyselina 3-(2-(isopropoxykarbonylamino-methyl)— 4—{2 —[5methyl-3-(4-pyridin-3-yl-fenyl)-pyrazol-l-yl]ethoxy}fenyl)-propionová, hydrochlorid
HRMS vypočteno pro C3iH35N4O5-. m/z 543,2607. Nalezeno: 543, 2612.
Příklad 363
Kyselina 3-[4 — {2—[3-(4'-fluor-bifenyl-4-yl)-5-methylpyrazol-l-yl]-ethoxy}-2- (isopropoxykarbonylamino-methyl)fenyl]-propionová »·
- 287
HRMS vypočteno pro C28H35FN3O5: m/z 560,2561. Nalezeno: 560, 2575.
Příklad 364
Kyselina 3-[4—{2—[3-(4'-methoxy-bifenyl-4-yl)-5-methylpyrazol-l-yl]-ethoxy}-2- (isopropoxykarbonylamino-methyl)fenyl]-propionová
HRMS vypočteno pro C33H3gN3O6: m/z 572,2761. Nalezeno: 572, 2752 .
Příklad 365
Kyselina 3-[4—{2—[3—(3*-methoxy-bifenyl-4-yl)-5-methylpyrazol-1-yl]-ethoxy}-2- (isopropoxykarbonylamino-methyl)fenyl]-propionová
288
HRMS vypočteno pro C33H38N3O6: m/z 572,2761. Nalezeno: 572, 2776.
Příklad 366 Kyselina 3— [4 — {2— [3—(2'-fluor-bifen η a - - Ί \ ir __- x_ i, ·>
pyrazol-l-yl]-ethoxy} -2-(isopropoxykarbonylamino-methyl] fenyl]-propionová
HRMS vypočteno pro C32H35FN4O5: m/z 560,2561. Nalezeno: 560, 2540.
Příklad 367
Kyselina 3—[4—{2—[3—(2’-methyl-bifenyl-4-yl)-5-methylpyrazol-l-yl]-ethoxy}-2- (isopropoxykarbonylamino-methyl)fenyl]-propionová
o * ·· · ·
289
HRMS vypočteno pro C33H3rN3O5: m/z 556,2811. Nalezeno: 556, 2802 .
Příklad 368
Kyselina 3-(2-(isopropoxykarbonylamino-methyl)—4—{2—[5methyl-2-(4-pyrazin-2-yl-fenyl)oxazol-4-yl]-ethoxy}fenyl)-propionová
Krok A: Kyselina 3-[2-(isopropoxykarbonylamino-methyl)-4(2-{5-methyl-2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1, 3,
2]dioxaborolan-2-yl)-fenyl]-oxazol-4-yl}-ethoxy)-fenyl] propionová
Roztok terč.-butylesteru kyseliny 3-[4-{2-[2-(4-bromfenyl) -5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-2♦'·
- 290 '* .9 · '9 * ·
9.9-9 «4 (isopropoxykarbonylamino-methyl)-fenyl]-propionové (4,00 g, 6,65 mmol) v DMSO (50 ml) byl zpracováván bis(pinakolato)diboritanem (2,20 g, 8,64 mmol) a octanem draselným (1,96 g, 19,95 mmol). Roztok byl čištěn pomocí dusíku po 10 minut, byl přidán Pd(dppf)Cl2 (980 mg, 1,20 mmol; 1: 1 komplex s CH2CI2) a reakční směs byla zahřívána na teplotu 80 °C po dobu 4 hodin. Směs byla rozdělena mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva byla sušena (MgSO4) , filtrována a koncentrována. Čištění silikagelovou z-· z-\m •^-Ηλ-χζ-'γ-κ'Ο-Ρττ / O · 1 Eqv on · /-Ί o 1 οΙγμιΖόπίπώ v lij. kZlllCU. \ V Í-.
názvu ve formě žlutého oleje (2,81 g).
XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,25 (d, 6H) , 1,26 (s, 9H) , 1,37
(s, 12H) , , 2,40 (s, 3H), 2,51 (t, 2H), 2,88 (t, 2H), 2, 9 8
(t, 2H) , 4,26 (t, 2H), 4,35 (d, 2H), 4,97 (br m, 2H) r 6,77
(dd , IH), , 6,85 (d, IH), 7,10 (d, IH), 7,87 (d, 2H), 7, 99
(d, 2H) .
MS [EI+] 649 (M+H)
Krok B: Kyselina 3-(2-(isopropoxykarbonylamino-methyl)-4{2-[5-methyl-2-(4-pyrazin-2-yl-fenyl)-oxazol-4-yl]ethoxy}-fenyl)-propionová
Suzuki kopulace použitím halogenarylových sloučenin: kyselina 3-[2-(isopropoxykarbonylamino-methyl)-4-(2—{5— methyl-2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2yl)-fenyl]-oxazol-4-yl}-ethoxy)-fenyl]-propionová (500 g, 0,771 mmol), CsF (258 g, 1,69 mmol), PdCl2 (dppf) (0,057 g, 0,07 mmol) a 2-chlorpyrazin (0,0971 g, 0,85 mmol) byly přidány do 3-hrdlé láhve a byly rozpuštěny v bezvodém dioxanu (25 ml). Reakční směs byla míchána za teploty 100 ····
291 °C pod proudem N2 po dobu asi 12 hodin. Reakční směs byla zředěn aethylacetátem (200 ml) a promývána nasyceným NaCI (100 ml) a vodou (100 ml). Organická vrstva byla filtrována přes Celit, sušena (Na2SO4), filtrována a koncentrována. Surový produkt (1,2 g) byl čištěn radiální chromatografií (10-70 % EtOAc/hexan) pro získání meziproduktového esteru (0,312 g):
MS (ES) m/z 601 (M+H)+. Ester byl rozpuštěn ve směsi 4M HCl/dioxan (10 ml) . Směs byla míchána pod N2 po dobu 16 hodin a koncentrována pro získání sloučeniny z názvu (305 mg,72%):
(
MS (ES) m/z 545 (M+H)+.
Analýza: vypočteno pro C 66,16 %, H 5,92 %, N 10,29 %. Nalezeno C 65,97 %, H 6,07 %,.N 10,45 %.
Následující Příklady 369 až 382 se připraví postupem podle procedury, která je v zásadě podobná způsobu popsanému v Příkladu 368.
Příklad 369
Kyselina 3-(2-(isopropoxykarbonylaminomethyl) -4-{2-[5methyl-2-(4-pyridin-2-ylfenyl)oxazol-4yl]ethoxy)fenyl)propionová
- 292 *·'·· ··
MS (ES) m/z 544 (M+l).
Příklad 370
Kyselina 3-[2-(isopropoxykarbonylaminomethyl)-4-(2 — { 5 — methyl-2-[4-(5-methylpyridin-2-yl)fenyl]oxazol-4yl}ethoxy)fenyl]propionová
MS (ES) m/z 558 (M+l).
Příklad 371
Kyselina 3-[2-(isopropoxykarbonylaminomethyl)-4-(2-{5methyl-2-[4-(3-methylpyridin-2-yl)fenyl]oxazol-4yl}ethoxy)fenyl]propionová
MS (ES) m/z 558 (M+l).
- 293
Příklad 372
Kyselina 3-[2-(isopropoxykarbonylaminomethyl) -4-(2 —{5 — methyl-2-[4-(6-methylpyridin-2-yl)fenyl]oxazol-4yl}ethoxy)fenyl]propionová
MS (ES) m/z 492 (M+l).
Příklad 373
Kyselina 3-[2-(isopropoxykarbonylaminomethyl) -4-(2 —{5 — methyl-2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)fenyl]oxazol-4yl}ethoxy)fenyl]propionová
MS (ES) m/z 558 (M+l).
294
•*•4·
Příklad 374
Kyselina 3-[2-(isopropoxykarbony1aminomethyl) -4-(2 — { 5 — methyl-2-[4-(4-trifluormethylpyridin-2-yl)fenyl]oxazol-4yljethoxy)fenyl]-propionová
V
MS (ES) m/z 612 (M+l) .
Příklad 375
Kyselina 3-[2-(isopropoxykarbonylaminomethyl)-4-(2—{5— methyl-2-[4-(5-trifluormethylpyridin-2-yl)fenyl]oxazol-4yl}ethoxy)fenyl]-propionová
MS (ES) m/z 612 (M+l).
- 295 ,· 9 9 ,ϊ 9 9 99
9994 • 9
Příklad 376
Kyselina 3-[2-(isopropoxykarbonylaminomethyl)-4-(2-{2—[47^-methoxypyrTdin^Š-yTj/fenyf] -5-mětfíyřoxazol-4- .............
yl}ethoxy)fenyl]-propionová
MS (ES) m/z 574 (M+l).
Příklad 377
Kyselina 3-[2-(isopropoxykarbonylaminomethyl)-4-(2-(2-(4(6-methoxypyridin-2-yl)fenyl]-5-methyloxazol-4yl}ethoxy)fenyl]-propionová
MS (ES) m/z 574 (M+l).
··
« · • · >·♦ • · · '·'♦
296
Příklad 378
Kyselina 3-(2-(isopropoxykarbonylaminomethyl) -4-{2—[5— methyl-2-(4-chinolin-4-ylfenyl)oxazol-4yl]ethoxy}fenyl)propionová
O
MS (ES), m/z 594 (M+l) .
Příklad 379
Kyselina 3-(2-(isopropoxykarbonylaminomethyl) — 4—{2—[5methyl-2-(4-pyrazin-2-ylfenyl)oxazol-4yl]ethoxy}fenyl)propionová
MS (ES) m/z 545 (M+l).
.· ·
- 297 ·* ♦ • · •9 9 '9
• « · ·
Příklad 380
Kyselina 3-[2-(isopropoxykarbonylaminomethyl)-4-(2—{2—[4( '4-me t h o x y p y r i d 17^2 - ýTff ěn ý! ]5 - mě ť h ý lo x a z o 1 - 4 yl}ethoxy)fenyl]-propionová
MS (ES) m/z 574 (M+l).
Příklad 381
Kyselina 3—[4—(2—{2—[4—(5-kyanopyridin-2-yl)fenyl]-5methyloxazol-4-yl}ethoxy)-2(isopropoxykarbonylaminomethyl)fenyl]propionová
MS (ES) m/z 569 (M+l).
- 298 • · Φ • Φ·Φ« • φ
Příklad 382
Kyselina 3-(2-(isopropoxykarbonylamino-methyl)— 4 — {2—[5methyl-2-(4-pyrim.i.di n-2-y 1 -feny í ) oxazcl-4-yI i-ethoxy}fenyl)-propionová
MS (ES) m/z 545 (M+H)+.
Analýza: vypočteno pro C 66,16 %, H 5,92 %, N 10,29 %, Nalezeno C 65,87 %, H 6,17 %, N 10,53 %.
Příklad 383
Kyselina 3—[4—(2—{2—[4 — (4-fluorofenylamino)-fenyl]-5methyl-oxazol-4-y] l-ethoxy}-2- (isopropoxykarbonylaminomethyl) -fenyl]-propionová
Terč.-butylester kyseliny 3-[4-{2-[2-(4-brom-fenyl)-5methoxy-oxazol-4-yl]-ethoxy}-2- (isopropoxy-karbonylamino299
methyl)-propionové (0,10 g, 0,17 mmol) byl rozpuštěn v DME (5 ml) v přístroji s uzavřenou trubkou. N2 byl probubláván roztokem a byly přidány’ 4-fluoranilin (24 mg, 0,20 mmol), 2-(di-terc.-butylfosfino)-bifenyl (20 mg), Pd2(dba)3 (10 mg) a K3PO4 (50 mg, 0,24 mmol). Trubka byla pevně uzavřena a zahřívána na teplotu 100 °C po dobu 16 hodin. Reakční směs byla ochlazena, zředěna EtOAc a promýván vodou. Organická vrstva byla sušena (MgSO4) , filtrována a koncentrována. Residuum bylo čištěno silikagelovou chromatografií (hexan/EtOAc 2/1 až 1/1). Použitím
Standardní procedury hydrolýzy C byl tento materiál přeměněn na sloučeninu z názvu ve formě oleje (25 mg):
MS (ESI) m/z 594 (M+H)+.
Následující Příklady 384 až 387 se připraví postupem podle procedury, která je v zásadě podobná způsobu popsanému v Příkladu 383.
Příklad 384
Kyselina 3-[4-(2-{2-[4-(4-kyano-fenylamíno)-fenyl]-5methyl-oxazol-4-yl}-ethoxy)-2- (isopropoxykarbonylaminomethyl) -fenyl]-propionová
HO
O’
300
• · · • ·
• · • · i'· • ····
MS (ES) m/z 583 (M+l).
Příklad 385
Kyselina 3-[4-(2—{2 — [4-(3,5-difluor-fenylamino)-fenyl]-5methyl-oxazol-4-yl}-ethoxy) -2- (isopropoxykarbonylaminomethyl) -fenyl]-propionová
MS (ES) m/z 594 (M+l).
Příklad 386
Kyselina 3-(2-(isopropoxykarbonylamino-methyl)-4-{2-[5methyl-2-(4-p-tolylamíno-fenyl)-oxazol-4-yl]-ethoxy}fenyl)-propionová .0
HO'
MS (ES) m/z 572 (M+l).
- 301 ·· · • · · • ···« ·*·· ··
Příklad 387
Kyselina 3-[2-(isopropoxykarbonylamino-methyl)-4-(2-{2-[4Tí-methoxy-fenylamirídj^yěhyT^S-měThyT^dxazoPPl-yT} - |,J| ethoxy)-fenyl]-propionová
MS (ES) m/z 588 (M+l).
Příklad 390
Kyselina 3-[4-(2-{2-[3-benzylamino-fenyl]-5-methyl-oxazol4-yl}-ethoxy)-2-(isopropoxykarbonylamino-methyl)-fenyl]propionová
Terč.-butylester kyseliny 3-[4-{2-[2-(3-brom-fenyl)-5methoxy-oxazol-4-yl]-ethoxy}-2 - (isopropoxy-karbonylamínomethyl)-propionové (0,10 g, 0,17 mmol) byl rozpuštěn v toluenu (5 ml) v přístroji s uzavřenou trubkou. N2 byl ·· 9
302 • 4 • · · ···'· ·· ·· · • 9 9
9 9 9 • · 999 •99
9 • · ···· probubláván roztokem a byly přidány benzylamin (46 μΐ, 0, mmol), 2-(dicyklohexylfosfino)-bifenyl (12 mg),
................................................ -1- --munu-ll-jm. I 1.. lu.u.JU.I^IÍ.JM.IIÍli.UJIll.- - ... u.l·. -LillllllW-g .—— . ·ίΧ1ι·.Χ..·ι·Μ··»·Ι··!!·
Pd2(dba)3 (16 mg) a t-BuONa (23 mg, 0,24 mmol). Trubka byla pevně uzavřena a zahřívána na teplotu 100 °C po dobu 16 hodin. Reakční směs byla ochlazena, zředěna EtOAc a promývána vodou. Organická vrstva byla sušena (MgSO4) , filtrována a koncentrován. Residuum bylo čištěno silikagelovou chromatografií (hexan/EtOAc 2/1 až 1/1). Použitím Standardní procedury hydrolýzy C byl tento m O + v~ n es Ί v\ ν' ωτπλ w v\ ύ\ τί /~\ ζΊ v\ Λ«ττ i /4 ο *4 η ζ~· 4 1ζ η rlorw, 7 1 zsttzmi 1ζ- τ τ ζ-\ Ί *ί mi · ÍLLUUCXJ.UX ^XU-iUVliCii iiLA LZ V _l_ LU. LU. J _1_ _L J V LA X. LU Λ. y _1_ LZ V LU LX jv Ο Ό _1_ _L 1 1 u. r sloučenina z názvu byla izolována ve formě HCl soli zpracováním 1 M HCl v etheru (15 mg).
MS (ES) m/z 572 (M+H).
Příklad 391
Kyselina 3-[4 —{2 —[2-(4-diethylamino-fenyl)- 5-methyloxazol-4-yl] -ethoxy}-2- (isopropoxykarbonylamino-methyl) fenyl]-propionová
Y
Výše uvedená sloučenina se připraví postupem, který je v zásadě podobný proceduře, která byla popsána v Příkladu 390 s tou výjimkou, že reakce se provádí v DME za teploty 80 °C.
• ·.
• · *· to • to
303 • · ···
MS (ES) m/z 538,2 (M+H)+.
'Příklad 392 ' μ—....... - ........«
Kyselina 3-(2-(isopropoxykarbonylamino-methyl)-4-{2 — [ 5 — methyl-2-(4-morfolin-4-yl fenyl)-oxazol-4-yl]-ethoxy)fenyl)-propionová
χο
Roztok terč.-butylesteru kyseliny 3-[4-{2-[2-(4-bromfenyl) -5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy)-2(isopropoxykarbonylamino-methyl)-fenyl]-propionové (60 mg, 0,100 mmol) v toluenu (3,0 ml) v přístroji s uzavřenou trubkou pod proudem N2 byl zpracováván Pd(OAc)2 (5 mg), 2(di-terc.-butylfosfino)bifenylem (10 mg), morfolinem (17 mg, 0,20 mmol) a terč.-butoxidem sodným (19 mg, 0,200 mmol). Trubka byla pevně uzavřena a zahřívána na teplotu 105 °C po dobu 14 hodin. Směs byla ochlazena a čištěn přímo silikagelovou chromatografií (30-50 % EtOAc/hexan) pro získání meziproduktového esteru. Ester byl rozpuštěn v TFA (1,0 ml)/CH2Cl2 (1,5 ml)/H2O (0,1 ml) a míchán 14 hodin a koncentrován. Residuum bylo čištěno silikagelovou chromatografií (hexan/EtOAc/HOAc, 5/5/0,02) pro získání sloučeniny z názvu (36 mg, 65 %):
MS (ESI) m/z 552,3 (M+H)’.
304
Následující Příklady 393 až 395 se připraví postupem podle procedury, která““} e ‘v xásaďě1'’podobná ''způsobů popsáněmu”vl * Příkladu 392.
Příklad 393
Kyselina 3- (.2- (isopropoxykarbonylamino-methyl) —4—{2—[5— methyl-2-(3-morfolin-4-yl-fenyl)oxazol-4-yl]-ethoxy}fenyl)-propionová
MS (ESI) m/z 552,2 (M+H)+.
Příklad 394
Kyselina 3-(2-(isopropoxykarbonylamino-methyl)—4—{2—[5methyl-2-(4-piperidin-l-yl-fenyl)-oxazol-4-yl]-ethoxy}fenyl)-propionová
MŇ.
HO
• ·
- 305
MS (ESI) m/z 550,3 (M+H)+.
PřikraO-3 95 · ..............«-«-«Kyselina 3-(2-(isopropoxykarbonylamino-methyl)—4—{2—[5methyl-2-(3-piperidin-1-yl-fenyl)oxazol-4-yl]-ethoxy}fenyl)-propionová
MS (ESI) m/z 550,3 (M+H)+.
Příklad 396
Kyselina 3-[2-(isopropoxykarbonylamino-methyl)-4-(2-{5methyl-2-[4-(morfolin-4-ylamino)fenyl]-oxazol-4-yl}ethoxy)-fenyl]-propionová
Roztok terč.-butylesteru kyseliny 3-[4-{2-[2-(4-bromfenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-2• ·
- 306 (isopropoxykarbonylamino-methyl)-fenyl]-propionové (120 mg, 0,200 mmol) v toluenu (2,0 ml) v uzavřené trubce pod proudem N2 byl zpradovavan ''P37’(cl]5a)YJ’!’(ÍOmg)~ 2Hdi~terc. -~~ butylfosfino)bifenylem (10 mg), N-aminomorfolinem (29 mg, 0,28 mmol) a terč.-butoxidem sodným (38 mg, 0,40 mmol). Trubka byla pevně uzavřena a zahřívána na teplotu 100 °C po dobu 60 minut. Směs byla ochlazena a čištěn silikagelovou chromatografií (5-10 % MeOH/EtOAc) pro přímé získání sloučeniny z názvu (22 mg, 21 %):
MS (EST) m/z 567,3 (M+H) + .
Příklad 397
Kyselina 3-(2-(isopropoxykarbonylamino-methyl)—4—{2—[5methyl-2-(4-fenoxy-fenyl)-oxazol-4-yl]-ethoxy}-fenyl)propionová
Směs terč.-butylesteru kyseliny 3-[4-{2-[2-(4-brom-fenyl)5-methyl-oxazol-4-yl]ethoxy}-2- (isopropoxykarbonylaminomethyl)-fenyl]-propionové (0,44 mmol, 0,24 g), fenolu (0, mmol, 0,050 g), K3PO4 (0,88 mmol, 0,19 g), 2-(di-terc.butylfosfino)bifenylu (0,066 mmol, 0,020 g) a Pd(OAc)2 (0, 044 mmol, 0,010 g) v toluenu (7 ml) byl zbavován plynů za vakua a a opětovně plněn dusíkem (3x) a zahříván na teplotu
- 307
• » ·· * ·
110 °C po dobu 18 hodin. Dodatečné Pd(OAc)2 (10 mg) a 2(di-terc.-butylfosfino)bifenyl (20 mg) byly přidán aby bylo zajištěno úplné'ukončení reakce a směs byla zanříTánť 5 hodin. Po ochlazení směs byla vložena přímo na silikagelovou kolonu a vymývána směsí 30 % - 50 %
EtOAc/hexan pro získání terč.-butylesteru kyseliny 3—(2— (isopropoxykarbonylamino-methyl)— 4—{2—[5-methyl-2(4fenoxy-fenyl)-oxazol-4-yl]-ethoxy}-fenyl)-propionové (0,11 g) . Terč.-butylester (0,18 mmol, 0,11 g) byl rozpuštěn v CH2C12 (3 ml) a, byla přidána směs 90 % TEA/voda (5 ml).
Směs byla míchána po dobu 3 hodin a koncentrována.
Residuum bylo čištěno silikagelovou chromatografií (50 % ethylacetát/hexan) pro získání oleje. Roztírání s Et20 dalo sloučeninu z názvu ve formě bílé pevné látky (90 mg, 90 %): A NMR (250 MHz, CDC13) 8,11 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,56 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 7,37-7,20 (m, 6H) , 7,0-6,93 (m, 2H) , 5,11
(heptet, IH, J = 6, 3 Hz) , 4,53 (d, 2H, J = 5, 1 Hz) , 4,38
(t, 2H, J = 6, 7 Hz) f 3,12 (q< 4H, J = 7,3 Hz), 2,80 (t,
2H, J = 7, 6 Hz), 2, 54 (s, 3H) , 1,41 (d, 6H, J = : 6, 3 Hz) .
Následující Příklady 398 a6 405 se připraví postupem podle procedury, která je v zásadě podobná způsobu popsanému v Příkladech 396 a 397.
Příklad 398
Kyselina 3-(2-(isopropoxykarbonylamino-methyl)—4—(2—[5 — methyl-2-(3-fenoxy-fenyl)-oxazol-4-yl]-ethoxy}-fenyl) propionová
- 308
ΧγΧ·
0^0
MS (ESI) m/z 559,2 (M+H)'.
Příklad 399
Kyselina 3-(2-(isopropoxykarbonylamino-methyl)-4-{2-[5methyl-2-(2-fenoxy-fenyl)oxazol-4-yl]-ethoxy}-fenyl)propionová
MS (ESI) 559 (M+H) x.
Analýza: Vypočteno pro C32H34N2O7: C, 68,8; H, 6,1; N, 5,0. Nalezeno: C, 67,9; H, 6,2; N, 5,3.
Příklad 400
Kyselina 3-[4-(2—{2—[4-(4-kyano-fenoxy)-fenyl]-5-methyloxazol-4-yl}-ethoxy)-2- (isopropoxykarbonylamino-methyl) fenyl]-propionová • ·
- 309
MS (ES) m/z 584.
Příklad 401
Kyselina 3-[2-(isopropoxykarbonylamino-methyl)-4-(2 —{5— methyl-2-[4-(4-trifluormethyl-fenoxy)-fenyl] -oxazol-4-yl}ethoxy)-fenyl]-propionová
MS (ES) m/z 627 (M+l).
Příklad 402
Kyselina 3-[4- (2—{2—[4-(4-fluor-fenoxy)-fenyl]-5-methyloxazol-4-yl}-ethoxy)-2- (isopropoxykarbonylamino-methyl)fenyl]-propionová • ···· ···· ·' ·
310
HG
MS (ES) m/z 577 (M+l).
Příklad 403
Kyselina 3 - [4 - (2-{2 - [4 - (3,4-difluor-fenoxy)-fenyl] -5methyl-oxazol-4-yl}-ethoxy)-2- (isopropoxykarbonylaminomethyl) -fenyl]-propionová
F t
MS (ES) m/z 595 (M+l).
Příklad 404
Kyselina 3-(2-(isopropoxykarbonylamino-methyl)-4-{2-[5methyl-2-(4-m-tolyloxy-fenyl)oxazol-4-yl]-ethoxy}-fenyl) propionová • ··· · · ·
311 • · ··
MS (ES) m/z 573 (M+l).
Příklad 405
Kyselina 3-(4-(2-{2-[4-(4-acetyl-fenoxy)-fenyl]-5-methyloxazol-4-yl}-ethoxy)-2- (isopropoxykarbonylamino-methyl) fenyl]-propionová
Příklad 406
Kyselina 3-[4—{2—[2-(4-hydroxy-fenyl)-5-methyl-oxazol-4yl] -ethoxy}-2-(isopropoxykarbonylamino-methyl)-fenyl]propionová, terč.-butylester
- 312
·· ··
Způsobem podle procedury popsané v Organic Synthesis, sv. V, str. 918, byl roztok terč.-butylesteru kyseliny 3-[2(isopropoxykarbonylamino-methyl)-4-(2-(5-methyl-2-[4-(4,4,
5, 5-tetrametnyi'Í i, 3,2 j dioxaborolan-'2-yl) - fenyl] -oxazoi-4yl}-ethoxy)-fenyl]-propionové (1,4 g, 2,16 mmol, Příklad 368, Krok A) v THF (8 ml) zpracováván ledovou kyselinou octovou (194 mg, 3,24 mmol) za teploty 0 °C. Roztok 30 % Η2Ο2 ve vodě (4,75 ml) byl zředěn pomocí H20 (1 ml) a přidán do reakčnísměsi. Směs byla zahřáta na teplotu okolí a zpracovávána 1 M vodným roztokem Na2S2O3 (50 ml) . THF byl odstraněn za vakua a vodná fáze byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promývána IM Na2S2O3 (2 x 50 ml), sušena- (MgSO4) , filtrována a koncentrována na olej (1,21 g) . Čištění silikagelovou chromatografií (1:1 hexan: ethylacetát) dalo sloučenina z názvu ve formě bílé pevné látky (1,10 g, 95 %).
XH NMR (300 MHz, CDC13) 1, 15 (d, 6H), 1,19 (s, 9H) , 2,26
(s, 3H), 2,39 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 4,10
(t, 2H), 4,28 (d, 2H), 4,85 (m, 1H), 5,01 (br d, 1H), 6,63
(dd, 1H), 6,74 (m, 3H) , 6,96 (d, lh), 7,70 (d, 2H) ;
MS [EI+] m/z 539 (M+H).
'· ·
313
Příklad 407
Kyselina 3—[4 — {2 — [2—(3-hydroxy-fenyl)-5-methyl-oxazol-4y Γ ]- et hoxy Ysopropoxyícar Sony lamino-meť hy í) - f eňý Γ ] propionová, terč.-butylester
Výše uvedená sloučenina se připraví postupem, který je v -.zásadě podobný proceduře, která byla popsána v Příkladu 406.
MS [EI+] m/z 539 (M+H).
Následující Příklady 408 až 409 se připraví postupem podle procedury, která jev zásadě podobná způsobu popsanému v Příkladu 406 a odpovídající karboxylové kyseliny se získají Standardní procedurou hydrolýzy C:
Příklad 408
Kyselina 3-[4—{2— [2- (4-hydroxyfenyl)-5-methyloxazol-4yl]ethoxy}-2(isopropoxykarbonylaminomethyl)fenyl]propionová ♦ ····
- 314
MS (ES) m/z 483 (M+l).
Příklad 409
Kyselina 3-[4-{2-[2-(3-hydroxyfenyl)-5-methyloxazol-4yl]ethoxy}-2(isopropoxykarbonylaminomethyl)fenyl]propionová
MS (ES) m/z 483 (M+l).
Příklad 410
Kyselina 3-(2-(isopropoxykarbonylamino-methyl)— 4 —{2—[2-(4isopropoxy-fenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-fenyl) propionová
- 315
• · « • ··«
Roztok terč.-butylesteru kyseliny 3-[4-{2-[2-(4-hydroxyfenyl ) -5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-2(isopropoxykarbonylamino-methyl)-fenyl-]-propionové (300 mg, 0,557 mmol, Příklad 406) v ethanolu (20 ml) byl zpracováván 2-jodpropanem (473 mg, 2,78 mmol) a K2CO3 (231 mg, 1,67 mmol) a byl zahříván na teplotu zpětného toku přes noc. Reakční směs byla ochlazena a koncentrována. Residuum bylo zředěno H2O a ethylacetátem. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (2 x) . Spojené organické vrstvy byly sušeny (MgSO4) , filtrovány a koncentrovány pro získání oleje. Čištění silikagelovou chromatografíi (3: 1 hexan: ethylacetát) dalo terč.-, butylester kyseliny 3-(2-(isopropoxykarbonylamino-methyl)4 — {2—[2-(4-isopropoxy-fenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]ethoxy}-fenyl)-propionové ve formě žlutého oleje (210 mg). :H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,28 (d, 6H) , 1,40 (d, 6H) , 1,45
(s, 9H) , 2,38 (s, 3H) , 2,53 (t, 2H) , 2,91 (t, 2H), 2,99
(t, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,39 (d, 2H) , 4,66 (m, 1H), 5,00
(br m, 2H), 6, 80 (dd, 1H) , 6 ,87 (d, 1H), 6 ,95 (d, 2H), 7,
13 (d, 1H), 7, 95 (d, 2H)
MS [ES] 581 (M+H).
Tento ester byl přeměněn na sloučeninu z názvu způsobem podle Standardní Procedury C; bílá pevná látka (134 mg).
• ····
- 316 ···· XH NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1,15 (d, 6H) , 1,29 (d, 6H) , 2,31 (s, 3 H) , 2,53 (t, 2H), 2,82 (t, 2H) , 2,97 (t, 2H), 4,15 (t, 2H), 4,26 (d, ’2H), 4,55 (m, 1H), 4,84 (m, 1H) , 4,99 (br s, 1H) , 6,68 (dd, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,87 (d, 2H) , 7, 00 (d, 1H), 7,90 (d, 2H)
MS [ES] m/z 525 (M+H).
Následující Příklady 411 až 422 se připraví postupem podle procedury, která je v zásadě podobná způsobu popsanému v p r* ί .v 1 ciclL* 41G · ’
Příklad 411
Kyselina 3-(2-(isopropoxykarbonylaminomethyl) -4-{2-[5methyl-2-(4-propoxyfenyl)oxazol-4yl]ethoxy}fenyl)propionová
MS (ES) m/z 525 (M+l).
Příklad 412
Kyselina 3-[4-{2-[2-(4-ethoxyfenyl)-5-methyloxazol-4yl]ethoxy}-2(isopropoxykarbonylaminomethyl)fenyl]propionová • · · · • ···· * · • ·
317
HO
O
MS (ES) m/z 511 (M+l).
Příklad 413
Kyselina 3-(2-(isopropoxykarbonylaminomethyl)— 4 — {2—[2-(4methoxyfenyl)- 5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}fenyl)propionová
MS (ES) m/z 497 (M+l).
Příklad 414
Kyselina 3-(2-(isopropoxykarbonylaminomethyl)-4-{2-[2-(3methoxyfenyl) -5-methyloxazol-4-yl ] ethoxy} fenyl) propionová
MS (ES) m/z 497 (M+l)
Příklad 415
Kyselina 3—[4—{2—[2—(3-ethoxyfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-2- (isopropoxykarbonylaminomethyl) fenyl]propionová
HO
- 318
MS (ES) m/z511 (M+l).
Příklad 416
Kyselina 3-(2-(isopropoxykarbonylaminomethyl) -4—{2-[2-(3isopropoxyfenyl)-5-methyloxazol-4yl]ethoxy)fenyl)propionová
MS (ES) m/z 525 (M+l).
Příklad 417
Kyselina 3-(2-(isopropoxykarbonylaminomethyl) —4—{2—[5methyl-2-(3-propoxyfenyl)oxazol-4yl]ethoxy}fenyl)propionová
MS (ES) m/z 525 (M+l).
9«
9 • ····
319
Příklad 418
Kyselina 3-[4-{2-[2-(3-butoxyfenyl)-5-methyloxazol-4yΓ]“ethoxy} -2- ........... .....;'J~ ' 'B (isopropoxykarbonylaminomethyl)fenyl]propionová
MS (ES) m/z 539 (M+l).
Příklad 419
Kyselina 3-[4-{2-[2-(3-cyklopentyloxyfenyl) -5methyloxazol-4-yl]ethoxy}-2(isopropoxykarbonylaminomethyl)fenyl]propionová
HO'
MS (ES) m/z 551 (M+l).
·«
- 320 ·· ·· •· • ·
• · · • ·· i » ·· «
Příklad 420
Kyselina 3-[4 —{2 —[2-(3-cyklohexyloxyfenyl)-5-methyloxazol4-yl] ethoxy} -2- (isopropoxykarbonylaminomethyl) fenyl]propionová
MS (ES) m/z 565 (M+l).
Příklad 421
Kyselina 3-[4—{2 — [2 - (4-cyklopentyloxyfenyl) -5methyloxazol-4-yl]ethoxy}-2(isopropoxykarbonylaminomethyl)fenyl]propionová
MS (ES) m/z 551 (M+l).
' · · · i • ···· · · • · · ·· ·
321
»·
Příklad 422
Kyselina 3-[4-{2-[2-(4-cyklohexyloxyfenyl)-5-methyloxazol^^y ΓίΈt hoxy }~2 - ww (isopropoxykarbonylaminomethyl)fenyl]propionová
MS (ES) m/z 565 (M+l).
Příklad 423
Kyselina 3-[2-(isopropoxykarbonylamino-methyl)-4-(2—{5— methyl-2-[4-(tetrahydropyran-4-yloxy)-fenyl]-oxazol-4-yl}ethoxy)-fenyl]-propionová
O
OH
Směs terč.-butylesteru kyseliny 3-[4-{2-[2-(4-hydroxyfenyl) -5-methyl-oxazol-4-yl]ethoxy}-2(isopropoxykarbonylamino-methyl)-fenyl]-propionové (120 mg, 0,223 mmol, Příklad 406), tetrahydro-pyran-4-olu (22,7 mg, 0,223 mmol), trifenylfosfinu (58,4 mg, 0,223 mmol) a • ·
322
toluenu (10 ml) byla zpracovávána po kapkách pomocí DIAD (45 mg, 0,223 mmol) . Směs byla míchána pod atmosférou N2 za teploty okolí po dobu 16 hodin a koncentrována. Surový produkt byl čištěn radiální chromatografií (10-70 % EtOAc/hexan) pro získání terč.-butylesteru kyseliny 3—[2— (isopropoxykarbonylamino-methyl)-4-(2-{5-methyl-2-[4(tetrahydro-pyran-4-yloxy)-fenyl]-oxazol-4-yl}ethoxy)fenyl]-propionové. Esterový produkt byl rozpuštěn ve směsi 4 M HC1/ dioxan (5 ml), míchán po dobu 16 hodin a koncentrován pro získání sloučeniny z názvu:
MS [ES] m/z 525 (M+H).
Následující Příklady.424 až 431 se připraví postupem podle procedury, která je v zásadě podobná způsobu popsanému v Příkladu 423.
Příklad 424
Kyselina 3-[2-(isopropoxykarbonylaminomethyl) -4-(2-(5methyl-2-[4-(l-methylpiperidin-4-yloxy)fenyl]oxazol-4yl]ethoxy)fenyl]-propionová /
O
MS (ES) m/z 580 (M+l).
323
Příklad 425
Kyselina 3-[2-(isopropoxykarbonylaminomethyl)-4-(2—{5— měthyl~2~[3-(tetrahydropyran-4-yloxy)fenyl]oxazol-4yl}ethoxy)fenyl]propionová
HO'
P
MS (ES) m/z 567 (M+l).
Příklad 426
Kyselina 3-[2-(isopropoxykarbonylaminomethyl)-4-(2-{5me.thyl-2- [3- (l-methylpiperidin-4-yloxy) fenyl] oxazol-4ylethoxy)fenyl]-propionová
HO
MS (ES) m/z 580 (M+l).
• ••4 • ···*
324
Příklad 427
Kyselina 3-[2-(isopropoxykarbonylaminomethyl) -4-(2-{5r-. * ~ -- „.,- _ .,-.-.·,.·.·.. ·:--2χ.4·-ΐΎΤΓτητ——ror^— J[..... .............; '«««» methyl-2-[3-(pipeřidin-4-yloxy)fenyl]oxazol-4yljethoxy)fenyl]propionová
MS (ES) m/z 566 (M+l).
Příklad 428
Kyselina 3-[4-(2-{2-[3- (3-dimethylaminopropoxy)fenyl]-5methyloxazol-4-yl}ethoxy)-2(isopropoxykarbonylaminomethyl)fenyl]-propionová
MS (ES) m/z 568 (M+l)
- 325
Příklad 429
Kyselina 3-[2-(isopropoxykarbonylaminomethyl)-4-(2-{5nx t n y L~2~f'4 A Fi pe r 1*91 loxy ff e r.y 1’j o xa z o 1 - 4 - ~~ yl}ethoxy)fenyl]propionová
MS (ES) m/z 566 (M+l).
Příklad 430
Kyselina 3—[4—(2—{2—[4—(2-dimethylaminoethoxy)fenyl] -5methyloxazol-4-ylJethoxy)-2(isopropoxykarbonylaminomethyl)fenyl]-propionová
MS (ES) m/z 554 (M+l).
- 326 ·<>··· • «
Příklad 431
Kyselina 3— £4—(2 — {2—[4—(3-dimethylaminopropoxy)fenyl]-5rme t hy 1 oxa z o l~4-=yi^'eUh',dxy'-;·>~4 - ' ' - ; (isopropoxykarbonylaminomethyl)fenyl]-propionová
Y
MS (ES) m/z 568 (M+l).
Příklad 432
Kyselina 3-[2-(isopropoxykarbonylaminomethyl)-4-(2-(5methyl-2-[4-(pyridin-2-yloxy)fenyl]oxazol-4yl}ethoxy)fenyl]propionová
Terč.-butylester kyseliny3-{2-[2-(4-hydroxy-fenyl)-5methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-2- (isopropoxy-karbonylaminomethyl)-fenyl]-propionové (Příklad 406) se nechal reagovat s 2-brompyridinem způsobem podle Příkladu 397 pro získání sloučeniny z názvu.
41 · · · · · • · · to
- 327
MS (ES) m/z 560 (M+l).
'Ná'sTe-du jYcl”· PřTk TáUy 3-^ζ*·^3 A^sěřpřTpravi p o s ť upěmp oUTe^ procedury, která je v zásadě podobná způsobu popsanému v Příkladu 432.
Příklad 433
Kyselina 3-[2-(isopropoxykarbonylaminomethyl) - 4-(2 —{5 — methyi-2-[4-(pyridin-4-yloxy)fenyl]oxazol-4yl}ethoxy)fenyl]propionová
Y
.MS (ES) m/z 560 (M+l) .
Příklad 434
Kyselina 3-[2-(isopropoxykarbonylaminomethyl)-4-(2—{5methyl-2- [4 - (pyridin-3-^-yloxy) fenyl] oxazol-4yl}ethoxy)fenyl]propionová
·· · ·
328
9 9
MS (ES) m/z 560 (M+l).
Příklad 435
Kyselina 3-[2-(isopropoxykarbonylaminomethyl)-4-(2-(5methyl-2-[4-(pyrimidin-2-yloxy)fenyl]oxazol-4yl}ethoxy)fenyl]propionová
MS (ES) m/z 561 (M+ 1).
Příklad 436
Kyselina 3- (2- (isopropoxykarbonylamino-methyl)—4—{2—[5methyl-2-(4-karbamoyl-fenyl)-oxazol-4-yl]-ethoxy}-fenyl)propionová
• ·
- 329
Krok A: Kyselina 4-(4-{2-[ 4-(2-terc.-butoxykarbonylethyl)-3-(isopropoxykarbonylamino-methyl)fenoxy]-ethyl}-5‘methyi^Oxa zoi~2~yT)'b'en z oovaY^metYy Tester
Směs terč.-butylesteru kyseliny 3-[4-{2-[2-(4-brom-fenyl)5-methoxy-oxazol-4-yl]-ethoxy}-2-(isopropoxykarbonylamino-methyl-fenyl)-propionové (0,25 g, 0,42 mmol), chloridu 1,1'-bis(difenylfosfino)-ferrocenpaladnatého (50 mg), MeOH (0,1 ml) a triethylaminu (0,12 ml, 0,66 mmol) v acetonitrilu (2 ml) byla míchána a zahřívána na teplotu 70 °C pod plynným CO (balón) po dobu 16 hodin. Reakční směs byla ochlazena a koncentrována. Residuum bylo čištěno silikagelovou chromatografií (hexan/EtOAc, 5/1 až 1/1) pro získání sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky (0,12 g, 50 %):
MS (ESI) m/z 581 (M+H)+.
• ·
- 330
Roztok methylesteru kyseliny 4-(4-{2-[4-(2-terc.butoxykarbonyl-ethyl)-3- (isopropoxykarbonyl-amino-methyl)'fenoxyJ -eťfíyTp^S-meťfíyí^oxa'zo'rír2í!yP)’,='ben,zóové (T00 mg,' 0,'J 17 mmol) v methanolu (2 ml) byl zpracováván 1,5 N vodným LiOH (1,0 ml) a míchán za teploty okolí po dobu 3 hodin. Reakční směs byla okyselena pomocí IN HCl a extrahována pomocí CH2C12. Organická vrstva byla sušena (MgSO4), koncentrována a čištěna silikagelovou chromatografií (hexan/EtOAc, 1/1 až 0/1) pro získání sloučeniny z názvu (55 mg, 57 %).
MS (ESI) m/z 567 (M+H)+.
Krok C: Kyselina 3-(2-(isopropoxykarbonylamino-methyl)-4{2-[5-methyl-2-(4-karbamoylfenyl)-oxazol-4-yl]-ethoxy}fenyl)-propionová
Roztok kyseliny 4-(4-{2-[4-(2-terc.-butoxykarbonylethyl) -3-(isopropoxykarbonyl-amino-methyl)-fenoxy]-ethyl}5-methyl-oxazol-2-yl)-benzoové (40 mg, 0,07 mmol) v CH2C12 (2 ml) byl zpracováván oxalylchloridem (1,0 μΐ, 0,12 mmol) a jednou kapkou DMF. Reakční směs byla míchána za teploty okolí po dobu 30 minut, koncentrována a společně odpařena s toluenem. Residuum bylo rozpuštěno v CH2C12 (2 ml) a bylo přidáno do láhve naplněné 2,0 M methylaminem v THF (2M, 0, 04 ml) a triethylaminem (20 μΐ, 0,12 mmol). Směs byla míchána za teploty okolí po dobu 16 hodin, zředěna CH2C12 (10 ml), a promývána pomocí H2O. Organická vrstva byla sušena (MgSO4) , koncentrována a čištěn silikagelovou chromatografií (hexan/EtOAc, 3: 1 až 0: 1) pro získání • · 9
331 • «
meziproduktového terč.-butylesteru. Ester byl přeměněn na kyselinu Standardní procedurou C; čištění velkoobjemovou ^PĚC^daiO^sToUčenTna^^nazvu’.·' ’............ r
MS (ESI) m/z 524 (M+H).
Následující Příklady 437 až 448 se připraví postupem podle procedury, která je v zásadě podobná způsobu popsanému v Příkladu 436.
Příklad 437
Kyselina 3-(2-(isopropoxykarbonylamino-methyl)— 4 —{2—[5 — methyl-2-(3-methylkarbamoyl-fenyl)oxazol-4-yl]-ethoxy}fenyl)-propionová
O
MS (ES) m/z 524 (M+l).
Příklad 438
Kyselina 3-(2-(isopropoxykarbonylamino-methyl)—4 — {2—[5methyl-2-(3-propylkarbamoyl-fenyl)oxazol-4-yl] -ethoxy)fenyl)-propionová
- 332
MS (ES) m/z 552 (M+l).
Příklad 439
Kyselina 3-[4-{2-[2-(3-cyklobutylkarbamoyl-fenyl)-5methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-2- (isopropoxykarbonylaminomethyl)-fenyl]-propionová
MS (ES) m/z 564 (M+l).
Příklad 440
Kyselina 3-[4-{2-[2-(3-isobutylkarbamoyl-fenyl)-5-methyloxazol-4-yl] -ethoxy}-2-(isopropoxykarbonylamino-methyl)fenyl]-propionová • ·
- 333 • · flflfl • flflflfl
MS (ES) m/z 566 (M+l).
Příklad 441
Kyselina 3-(2-(isopropoxykarbonylamino-methyl)— 4—{2—[5— methyl-2-(3-fenylkarbamoyl-fenyl)oxazol-4-yl]-ethoxy}fenyl)-propionová
MS (ES) m/z 586 (M+l).
Příklad 442
Kyselina 3-[2-(isopropoxykarbonylamino-methyl)-4-(2—{5methyl-2-[3-(morfolin-4-karbonyl)fenyl]-oxazol-4-yl}ethoxy)-fenyl]-propionová
334
MS (ES) m/z 580 (M+l).
Příklad 443
Kyselina 3-(2-(isopropoxykarbonylamino-methyl) — 4—{2—[5methyl-2-(4-propylkarbamoyl-fenyl)oxazol-4-yl]-ethoxy}fenyl)-propionová
MS (ES) m/z 552 (M+l).
Příklad 444
Kyselina 3-[4—{2—[2-(4-cyklobutylkarbamoyl-fenyl)-5methyl-oxazol-4-yl] -ethoxy}-2- (isopropoxykarbonylaminomethyl)-fenyl]-propionová φ·'
- 335 »φ φ φ φ φ φ φ φ ΦΦΦ· φ · '·
MS (ES) m/z 564 (Μ+1).
Příklad 445 - ·
Kyselina 3-[4 —{2 —[2-(4-cyklohexylkarbamoyl-fenyl)-5methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-2- (isopropoxykarbonylaminomethyl) -fenyl]-propionová
Y
MS (ES) m/z 592 (M+l).
Příklad 446
Kyselina 3-(2-(isopropoxykarbonylamino-methyl)— 4—{2—[5methyl-2-(4-fenylkarbamoýl-fenyl)oxazol-4-yl]-ethoxy]fenyl)-propionová ·* ·» ·· · * * ♦ · · ·
- 336 /: :·: :·····:
— ·· ·· i ·..· s
Υ
MS (ES) m/z 586 (M+l).
Příklad 447
Kyselina 3-[2-(isopropoxykarbonylamino-methyl)-4-(2-{5methyl-2-[4-(pyridin-3-ylkarbamoyl)-fenyl] - oxazol-4-yl}ethoxy)-fenyl]-propionová
MS (ES) m/z 587 (M+l).
Příklad 448
Kyselina 3-[2-(isopropoxykarbonylamino-methyl)-4-(2-(5methyl-2-[4-(pyrrolidin-1-karbonyl)-fenyl]-oxazol-4-yl}ethoxy)-fenyl]-propionová • ···· · ,··
- 337 • · • · <
• ·««
MS (ES) m/z 564 (M+l).
riiKiaCí 442
Kyselina 4-(4-(2 - [4-(2-karboxy-ethyl) -3(isopropoxykarbonylamino-methyl)-fenoxy]-ethyl}- 5-methyloxazol-2-.yl) -benzoová
Kyselina 4-(4—{2—[4-(2-terc.-butoxykarbonyl-ethyl) -3(isopropoxykarbonylamino-methyl)-fenoxy]-ethyl}-5-methyloxazol-2-yl)-benzoová (50 mg, 0,09 mmol, Příklad 436, Krok B) byla přeměněna na sloučeninu z názvu použitím Standardní procedury C (40 mg, 95 %):
MS (ESI) m/z 525 (M+H)'.
Příklad 450 fl flflflfl fl · flfl · fl.
338
Kyselina 3-(4-{2-[4-(2-karboxy-ethyl)-3(isopropoxykarbonylamino-methyl)-fenoxy]-ethyl}-5-methyloxazol-2-yl)-benzoová
Výše uvedená sloučenina se připraví postupem, který je v ;zásadě podobný proceduře, která byla popsána v Příkladu .449.
MS (ESI) m/z 525 (M+H)+.
•Příklad 451
Kyselina 3- [4-{2-[2-(3-cyklohexylkarbamoyl-fenyl)-5methyl-oxazol-4-yl] -ethoxy) -2- (isopropoxykarbonylaminomethyl) -fenyl]-propionová
Roztok terč.-butylesteru kyseliny 3-[4-{2-[2-(4-bromfenyl) -5-methoxy-oxazol-4-yl] -ethoxy}-2- (isopropoxykarbonylamino-methyl)-propionové (230 mg, 0,38 mmol) v
- 339 • · « Φ ·Φ« acetonitrilu (20 ml) v suché 3-hrdlé lahvi byl zpracováván
2-hydroxypyridinem (44 mg, 0,46 mmol) a chloridem 1,1'bis(difenylfosfino)-ferrocen-paladnatým (47 mg, 0,057 mmol) . Směs byla míchána po dobu asi 5 minut pod atmosférou N2 a po kapkách byl přidán triethylamin (58 mg, 0,57 mmol). Plynný CO byl probubláván směsí a reakční směs byla zahřívána na teplotu 70 °C po dobu 4 hodin. Probubláván!
CO bylo nahrazeno balónem naplněným CO a reakční směs byla míchána dodatečných 16 hodin. Směs byla ochlazena a byla rozdělena rovným dílem do 2 lahvi. Jedna část byla zpracovávána cyklohexylaminem (46 mg, 0,46 mmol) a briethylaminem (58 mg, 0,57 mmol). Směs byla míchána za teploty 70 °C po dobu 16 hodin, ochlazena, filtrována přes Celit a koncentrována na hnědou pevnou látku (196 mg).
Pevná látka byla čištěna radiální chromatografií (10-70 % EtOAc/hexan) pro získání konečného terč.-butylesteru (78 mg; MS (ESI) m/z 648,6 (M+H)+). Ester byl přeměněn na sloučeninu z názvu Standardní procedurou D (72 mg, 64 %).
MS (ESI) m/z 592,0 (M+H) +.
Příklad 452
Kyselina 3-[4-(2—{2— [4-(3-fluor-benzoylamino)-fenyl]-5methyl-oxazol-4-yl} -ethoxy) -2- (isopropoxykarbonylaminomethyl) -fenyl]-propionová
340
O
Krok A: Kyselina 3-(2-(isopropoxykarbonylamino-methyl)-4(2-[5-methyl-2-(4-nitro-fenyl)-oxazol-4-yl]-ethoxy}f sr-vi ' -omnÍ onováterm. -butvlester
o.
2-[5-methyl-2-(4-nitro-fenyl)oxazol-4-yl]-ethylester kyseliny 4-methyl-3-nitro-benzensulfonové (Příprava 7) a terč.-butylester kyseliny 3-[4-hydroxy-2(isopropoxykarbonylamino-methyl)-fenyl]-propionové byly kopulovány Standardní procedurou A pro získání sloučeniny z názvu.
Krok B: Kyselina 3-[4-{2-[2-(4-amino-fenyl)-5-methyloxazol-4-yl] -ethoxy}-2- (isopropoxykarbonylamino-methyl) fenyl]-propionová, terč.-butylester
- 341 ·· ·· • · « • * ' • · 1 ··* · ·
• · · · • · · ···· • · · '· · '·
°γ'
Směs terč.-butylesteru kyseliny 3—(2— (isopropoxykarbonylamino-methyl)- 4-{2-[5-methyl-2-(4nitro-fenyl) -oxazol-4-yl] - ethoxy} - fenyl) -propionové (2 07 mg, 0,365 mmol) a 10 % Pd-C (27 mg) v EtOAc (20 ml) byla míchána pod H2 (1 atm) po dobu 18 hodin. Reakční směs byla filtrována přes Celit a koncentrována (75 °C) pro získání sloučeniny z názvu ve formě bezbarvého oleje (196 mg, 100 %) :
MS (ESI) m/z 538 (M+H)+.
Krok C: Kyselina 3-[4-(2-{2-[4-(3-fluor-benzoylamino) fenyl]-5-methyl-oxazol-4-yl}-ethoxy)-2(isopropoxykarbonylamino-methyl)-fenyl]-propionová
3-fluorbenzoylchlorid (31 mg, 0,20 mmol, 1,8 ekviv.) byl přidán do roztoku terč.-butylesteru kyseliny 3—[4—{2—[2— (4-amino-fenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-2(isopropoxykarbonyl-amino-methyl)-fenyl]-propionové (58 mg, 0,11 mmol, 1 ekviv.) a triethylaminu. (30 μΐ, 22 mg, 0, 22 mmol, 2,0 ekviv.) v CH2C12 (5 ml). Po uplynutí 16 hodin byl reakční roztok promýván 1 M vodným HCI (5 ml) a nasyceným vodným NaHCO3 (5 ml) . Organická vrstva byla sušena (MgSO4) a koncentrována (75 °C) na meziproduktový
342 • 9 9 4 -4 9 9 · 9 4 • · · 9 · 9 • 944 94 ·9 >
ester ve formě světle žlutého oleje. Olej byl zředěn pomocí 4 M HCI v 1,4-dioxanu (5 ml), míchán po dobu 64 ' ~~ * .............................»Ιΐμ!μ..4-..ίΐυ'J'l ' ).,Ί.ί.]Ι·.<ΗίΜί..ΙΙ,.ί.-.υί4|Μ1..ι1.ΐΜ11......-™·ι 1 ..... . J ----------- .
hodin a koncentrován pro získání sloučeniny z názvu (73 mg, 110 %) .
HRMS vypočteno pro C33H35FN3O7: m/z 604,2459. Nalezeno: 604, 2453.
Následující Příklady 453 až 475 se připraví postupem podle procedury, která je v zásadě podobná způsobu popsanému v Příkladech 451 a 452.
Příklad 453
Kyselina 3-[4-(2—{2- [4- (4-fluor-benzoylamino) -fenyl] -5methyl-oxazol-4-yl} - ethoxy) -2- (isopropoxykarbonylaminomethyl) -fenyl]-propionová
HRMS vypočteno pro C33H35FN3O7: m/z 604,2459. Nalezeno: 604, 2454.
Příklad 454
Kyselina 3-[4- (2-{2- [4- (3,5-difluor-benzoylamino) -fenyl]5-methyl-oxazol-4-yl}-ethoxy) -2- (isopropoxykarbonylaminomethyl) -fenyl]-propionová
Příklad 455
Kyselina 3-[4-(2-{2-[4-(3,4-difluor-benzoylamino)-fenyl]5-methyl-oxazol-4-yl}-ethoxy) -2- (isopropoxykarbonylaminomethyl)-fenyl]-propionová ,
HRMS vypočteno pro C33H34F2N3O7: m/z 622,2365. Nalezeno: 622, 2382.
Příklad 456
Kyselina 3-(4-{2- [2- (4-acetylamino-fenyl)-5-methyl-oxazol4—yl]-ethoxy}-2-{[(pyridin-2-karbonyl)-amino] -methyl}fenyl)-propionová
9«
- 344 >· · • · · · • 9 · · ·
9 · 9 ···· • · 9 ·
9 · ·
• 9 9 • 9 9 9 • · 9··· • 9 9 •9 9
MS (ES) m/z 543 (M+l).
Příklad 457
Kyselina 3-<4-{2-[2-(4-amino-fenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]ethoxy}-2-{[(pyridin-2-karbonyl)amino]-methyl)-fenyl) propionová
MS (ES) m/z 501 (M+l).
Příklad 458
Kyselina 3-(4-{2-[2-(4-isobutoxykarbonylamino-fenyl)-5methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-2-{[(pyridin-2-karbonyl) amino]-methyl}-fenyl)-propionová
345
• φ φφφ φ φφφφ
Ο
MS (ES) m/z 601 (Μ+1).
Příklad 459
Kyselina 3-[4 — {2- [2-(4-amino-fenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]ethoxy}-2-(isopropoxykarbonylamino-methyl)-fenyl]propionová
MS (ES) m/z 482 (M+l).
Příklad 460
Kyselina 3-[4-{2-[2- (4-benzoylamino-fenyl)-5-methyloxazol-4-yl] -ethoxy] -2- (isopropoxykarbonylamino-methyl) fenyl]-propionová • · • · ··
346 ···· ·· · • · · • ·
• · • · · • ···· • ·
HO‘
&
MS (ES) m/z 586 (M+l).
Příklad 461
Kyselina 3-(4—{2—[2-(4-benzoylamino-fenyl)-5-methyloxazol-4-yl]-ethoxy}-2-{ [ (pyridin-2-karbonyl)-amino] methyl}-fenyl)-propionová
HO'
MS (ES) m/z 661 (M+l).
Příklad 462
Kyselina 3-(4-(2-{2- [4- (4-methoxy-benzoylamino)-fenyl]-5methyl-oxazol-4-yl}-ethoxy)-2-{ [ (pyridin-2-karbonyl)amino]-methyl}-fenyl)-propionová
-•”547
MS (ES) m/z 635 (M+l).
Příklad 463
Kyselina 3-(4-[2-(5-methyl-2-{4-[(pyridín-3-karbonyi)amino] -fenyl}-oxazol-4-yl)-ethoxy]-2-{[(pyridin-2karbonyl)-amino]-methyl}-fenyl)-propionová
MS (ES) m/z 606 (M+l).
Příklad 464
Kyselina 3-(4—[2-(2-{4-[(2,5-dichlor-thiofen-3-karbonyl)amino] -fenyl}-5-methyl-oxazol-4-yl) -ethoxy] -2-{ [ (pyridin2-karbonyl)-amino]-methyl}-fenyl)-propionová
--3^
Příklad 465
Kyselina 3-(4-(2-(2-[4-(N,N-di-(butan-l-sulfonyl)amino)fenyl]-5-methyl-oxazol-4-yllethoxy)-2-{[(pyridin-2karbonyl)-amino]-methyl}-fenyl)-propionová
MS (.ES) m/z 741 (M+l) .
Příklad 466
Kyselina 3-(4-(2-(2-[4-(butan-1-sulfonylamino)-fenyl]-5methyl-oxazol-4-yl}-ethoxy)-2-{[(pyridin-2-karbonyl)amino]-methyl}-fenyl)-propionová
• ·
4-yl]-ethoxy}-2-(isopropoxykarbonylamino-methyl)-fenyl]propionová
MS (ES) m/z 524 (M+l).
Příklad 468
Kyselina 3-[4-{2-[2-(4-butyrylamino-fenyl)-5-methyloxazol-4-yl]-ethoxy]-2- (isopropoxykarbonylamino-methyl)fenyl]-propionová • ·
MS (ES) m/z 552 (M+l).
Příklad 469
Kyselina 3-[4-(2-{2-[4-(cyklobutankarbonyl-amino) -fenyl]5-methyl-oxazol-4-yl}-ethoxy) -2- (isopropoxykarbonylaminomethyl) -fenyl]-propionová
HO
MS (ES) m/z 564 (M+l).
Příklad 470
Kyselina 3-[2-(isopropoxykarbonylamino-methyl)-4-(2—{2 —[4(4-methoxy-benzoylamino)-fenyl]-5-methyl-oxazol-4-yl}ethoxy)-fenyl]-propionová φ φ φ φ
-•••35Ύ
fenyl]-5-methyl-oxazol-4-yl}-ethoxy)-2(isopropoxykarbonylamino-methyl)-fenyl]-propionová
MS (ES) m/z 646 (M+l).
Příklad 472
Kyselina 3-(2-(isopropoxykarbonylamino-methyl)-4-[2-(5methy1-2-(4-[(pyridin-3-karbonyl)amino]-fenyl}-oxazol-4yl)-ethoxy]-fenyl}-propionová • · • ·
o
MS (ES) m/z 587 (M+l).
Příklad 473
Kyselina 3-[4-[2-(2-{4-[(2,5-dichlor-thiofen-3-karbonyi)amino]-fenyl}-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-2(isopropoxykarbonylamino-methyl)-fenyl]-propionová .O
Ό'
MS (ES) m/z 661 (M+l).
Příklad 474
Kyselina 3-{2-(isopropoxykarbonylamino-methyl) -4-(2-(5methyl-2-{4-[(pyridin-2-karbonyl)amino]-fenyl}-oxazol-4yl)-ethoxy]-fenyl)-propionová • φ • ·
Příklad 475
Kyselina 3—[4—[2—(2—{4—[(furan-2-karbonyl)-amino]-fenyl}5-methyl-oxazol-4-yl) -ethoxy] -2- (isopropoxykarbonylaminomethyl)-fenyl]-propionová
MS (ES) m/z 576 (M+l).
Příklad 476
Kyselina 3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-2(pyrirnidin-2-ylaminomethyl) -fenyl] -propionová • ·
- β·3·54·
Roztok terč.-butylesteru kyseliny 3-{2-aminomethyl-4-[2(5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}-propionové : soli kyseliny octové (0,40 mmol, 0,20 g, Příklad 1 Krok B) v DMF (2 ml) byl zpracováván K2CO3 (1,0 mmol, 0,14 g) a 2chlorpyrimidinem (1,2 mmol, 0,14 g). Směs byla zahřívána na teplotu 60 °C po dobu 18 hodin, ochlazena, zředěn vodou (50 ml) a extrahována pomocí EtOAc (3 x 15 ml). Spojené organické vrstvy byly sušeny (Na2SO4), koncentrovány a čištěny silikagelovou chromatografií pro získání terc.butylesterového meziproduktu. Tento materiál byl přeměněn na sloučeninu z názvu (80 mg) použitím Standardní procedury C.
MS (ESI) m/z 459,2 (M+H)+.
Příklad 477
Kyselina 3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-2[(2-methyl sulfanyl-pyrimidin-4-ylamino)-methyl]-fenyl}propionová
• ···· · ·
HN.
HO
Výše uvedená sloučenina se připraví postupem, který je v zásadě podobný proceduře, která byla popsána v Příkladu ΛΊ c.
I ·
MS (ESI) m/z 505,1 (M+H)+.
Příklad 478
Kyselina 3-{2-(benzothiazol-2-ylaminomethyl) -4-[2-(5methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}-propionová
Roztok terč.-butylesteru kyseliny 3-{2-aminomethyl-4-[2(5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}-propionové : soli kyseliny octové (150 mg, 0,302 mmol; Příklad 1 Krok B) a 2-chlor-benzothiazolu (154 mg, 0,907 mmol) v toluenu (5 ml) byl zpracováván K2CO3 (42 mg) . Suspenze byla zahřívána na teplotu 110 °C po dobu 48 hodin a koncentrována. Residuum bylo čištěno silikagelovou
- ·’35β· chromatografíi (25-50 % EtOAc/hexan) pro získání terc.butylesterového meziproduktu (15 mg). Tento materiál byl přeměněn na sloučeninu z názvu (80 mg)použitínXstánďaYdni procedury C. Meziprodukt byl zpracováván TFA (0,25 ml)/CH2C12 (1,0 ml)/H20 (0,1 ml) , míchán po dobu 3 hodin a koncentrován. Residuum bylo rozpuštěno v CH2C12 (10 ml) , promýváno vodným pufrem (pH = 7), sušeno (Na2SO4) a koncentrováno pro získání sloučeniny z názvu (12 mg, 8 %). MS (ESI) m/z 514,3 (M+H)+.
Příklad 479
Kyselina 3-{2-[(2-benzoyl-fenylamino)-methyl]-4-[2-(5methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}-propionová
Roztok terč.-butylesteru kyseliny 3-{2-aminomethyl-4-[Σι 5-methyl -2- fenyl-oxazol- 4-yl) ethoxy]-fenyl}-propionové : soli kyseliny octové (290 mg, 0,665 mmol, Příklad 1, Krok B) a 2-benzoyl-cyklohexanonu (161 mg, 0,797 mmol) v anisolu (20 ml) byl zpracováván kašovitou suspenzí Pd/C (60 mg) v anisolu (2 ml). Směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku 200 °C s azeotropním odstraňováním vody po dobu 2 hodin a ochlazena na teplotu okolí. Katalyzátor byl ·· ··
odfiltrován a byla přidána čerstvá kašovitá suspenze Pd/C (60 mg) v anisolu. Směs byla zahřívána na teplotu 110 °C po dobu 72 hodin a filtrována přes vrstvu Celitu. Filtrát byl koncentrován, čištěn silikagelovou chromatografií (25 % EtOAc/hexan) pro získání směs výchozího materiálu a požadovaného terč.-butylesterového meziproduktu. Směs bylazpracovávána TFA (1,0 ml)/CH2Cl2 (1,0 ml)/H20 (0,1 ml), míchána po dobu 3 hodin a koncentrována. Residuum bylo čištěno silikagelovou chromatografií (MeOH/EtOAc 1/9) pro získání sloučeniny z názvu (38 mg, 10 %) .
MS (ESI) m/z 561,3 (M+H)+.
Příklad 480
Kyselina 3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-2[(4-trifluormethyl-fenylamino)-methyl]-fenyl}-propionová
Do roztoku terč.-butylesteru kyseliny 3-{2-aminomethyl-4[2-(5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}propionové (174 mg, 0,40 mmol, Příklad 1 a Procedura 1) v toluenu (5,0 ml) v přístroji s uzavřenou trubkou pod proudem N2 byly přidány Pd(OAc)2 (15 mg), 2-(di-terc.butylfosfino)bifenyl (10 mg), terč.-butoxid sodný (54 mg, 0,56 mmol) a 4-trifluormethylchlorbenzen (29 mg, 0,16
mmol). Trubka byla pevně uzavřena a zahřívána na teplotu 110 °C po dobu 14 hodin. Reakční směs byla ochlazena, reakce byla zastavena vodou (1,0 ml) a směs byla extrahována pomocí EtOAc (2 x 15 ml). Spojené organické látky byly koncentrovány a čištěny silikagelovou chromatografickou kolonou (10-50 % EtOAc/hexan) pro získání terč. -butylesterového meziproduktu (80 mg). Tento materiál byl přeměněn na sloučeninu z názvu (40 mg, 48 %) použitím Standardní procedury C.
MS (ESI) m/z 525,4 (M+K)+.
Následující Příklady 481 až 484 se připraví postupem podle procedury, která je v zásadě podobná způsobu popsanému v Příkladech 478 až 480.
Příklad 481
Kyselina 3-{2-[(4-methansulfonyl-fenylamino)-methyl]-4-[2(5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}-propionová
MS (ESI) m/z 535,1 (M+H)+.
- 35¾ ·*
Příklad 482
Kyselina 3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-2 [(4-propionyl-fenylamino)-methyl]-fenyl}-propionová
MS (ESI) m/z 513,2 (M+H)+.
Příklad 483
Kyselina 3-{2-{[bis-(4-methoxy-fenyl)-amino]-methyl}-4-[2 (5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}-propionová
MS (ESI) m/z 593,3 (M+H)+.
·· ·· ·· · • · · · · · · • · · · · · ·
·· · • · · • · < ·
Příklad 484
Kyselina 3-[4-[2-(5-methyl-2-feny1-oxazol-4-yl)-ethoxyl-2(pyridin-2-ylaminomethyl)-fenyl]propionová
MS (ESI) m/z 458,2 (M+H)+.
Příklad 485
Kyselina 3—{2—{[(2,5-dichlor-thiofen-3-karbonyl)-methylamino]-methyl}-4-[2-(5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}-propionová
Y γ θ' ^ci
H.
Krok A: Kyselina 3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-2-[(2,2,2-trifluoracetylamino)-methyl]-fenyl}propionová, terč.-butylester
Terč.-butylester kyseliny 3-{2-aminomethyl-4-[2-(5-methyl2-fenyl-oxazol-4-yi)-ethoxy]fenyl}-propionové : sůl kyseliny octové (8-94 mg, 1,80 mmol) byly rozpuštěny v CH2C12 (25 ml) a promývány nasyceným roztokem NaHCCh (15 ml) . Organická vrstva byla sušena (NaSO4) , filtrována a koncentrována na žlutý olej (681 mg). Surový amin byl rozpuštěn v CH2C12 (25 ml) a zpracováván anhydridem kyseliny trifluoroctové (0,66 mi, 4,7 mmol) a potom pyridinem (0,37 ml, 4,6 mmol). Reakční směs byla míchána za teploty okolí po dobu 4 hodin a koncentrována. Residuum byl rozděleno mezi EtOAc a IN HCI a organická vrstva byla promývána nasyceným roztokem NaHCO3 a potom solným roztokem. Organická vrstva byla sušena (Na2SO4) a koncentrována pro získání bledě žluté pevné látky (839 mg, 88 %) .
Krok B: Kyselina 3-(4-[2-(5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-2-{[methyl-(2,2,2-trifluoracetyl)-amino]-methyl}fenyl)-propionová, terč.-butylester
- 362 jú —0^.N.^.0 g
„Xik. ._ p i f F
Roztok terč.-butylesteru kyseliny 3-{4-[2-(5-methyl-2fenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]—2— [(2,2,2-trifluoracetylamino)-methyl]-fenyl}-propionové (151 mg, 0,28 mmol) v bezvodém DMF (10 ml) byl chlazen v ledové lázni a zpracováván NaH (22 mg, 0,55 mmol, 60 % olejová disperze). Po míchání reakční směsi po dobu 25 minut byl přidán jodmethan (0,15 ml, 3,0 mmol) a reakční směs byla ponechána zahřát se postupně na teplotu okolí. Po uplynutí 4 hodin byl přidán další jodmethan (0,10 ml, 2 mmol). Směs byla míchána přes noc a byla rozdělena mezi EtOAc a vodný roztok LiCl . Organická vrstva byla promývána solným roztokem, sušena (Na2SO4) a koncentrována. Residuum bylo čištěno silikagelovou radiální chromatografií (CH2Cl2/EtOAc 100/0 až 95/5) pro získání sloučeniny z názvu (111 mg, 73 %) ·
Krok C: Kyselina 3-{2-methylaminomethyl-4-[2-(5-methyl-2fenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}-propionová, terč.butylester • ···· · • · · ·
363
Roztok terč.-butylesteru kyseliny 3-(4-[2-(5-methyl-2fenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-2-{ [methyl-(2,2,2-trifluoracetyl)-amino]-methyl}-fenyl)-propionové (111 mg, 0,20 mmol) v methanolu (5 ml) a THF (5 ml) byl zpracováván 2N NaOH (1,0 ml, 2,0 mmol) a zahříván na teplotu 55 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla ochlazena, koncentrována, neutralizován pomocí IN HCI a extrahována do EtOAc. Organická vrstva byla promývána nasycený roztokem NaHCO3 a solným roztokem, sušena (Na2SO4) a koncentrována. Residuum bylo čištěno silikagelovou radiální chromatografií (CH2Cl2/methanol 95/5 až 90/10) na sloučeninu z názvu (37 mg,42%).
MS (ES) m/z 451,3 [M+l].
Krok D: Kyselina 3-{2-{[(2,5-dichlor-thiofen-3-karbonyl)methyl-amino]-methyl}-4 - [2- (5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}-propionová, terč.-butylester
• ·
- 364
Roztok terč.-butylesteru kyseliny 3-{2-methylaminomethyl4-[2-(5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}propionové (37 mg, 0,083 mmol) v CH2C12 (5 ml) byl zpracováván triethylaminem (0,035 ml, 0,25 mmol) a potom 2, 5-dichlor-thiofen-3-karbonylchloridem (0, 054 ml, 0,25 mmol) a míchán za teploty okolí přes noc. Směs byla zředěna EtOAc (25 ml) a promývána solným roztokem (3 x 10 ml) . Organická vrstva byla sušena (Na2SO4) a koncentrována na sloučeninu z názvu (50 mg, 96 %) .
Μ ο ζτ?α\ < η n r o 1 r o . 1 i tjxj m/ zt uxp, LVITíj .
Krok E: Kyselina 3-{2-{[(2,5-dichlor-thiofen-3-karbonyl)methyl-amino] -methyl}-4- [2- (5methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl) ethoxy]-fenyl}-propionová
Roztok terč.-butylesteru kyseliny 3-{2-{ [(2,5-dichlorthiofen-3-karbonyl)-methyl-amino]methyl}-4-[2-(5-methyl-2fenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}-propionové (50 mg, 0,079 mmol) v CH2C12 (2 ml) byl zpracováván anisolem (1,0 ml) a potom TFA (0,6 ml). Roztok byl míchán za teploty okolí 2 hodin a byl přidán další TFA (1,0 ml). Po uplynutí 15 minut byla reakční směs koncentrována a společně odpařena s CCL4 (3 x) . Residuum bylo rozetřeno s hexanem pro získání pěny (43 mg, 95 %).
XH NMR (400 MHz, CDC13) 2,36 (s, 3H) , 2,48 (t, 0,6H, J = 7,
Hz), 2,58 (t, 1,4H, J = 7,8 Hz), 2,72 (t, 0,6H, J = 7,8 Hz), 2,84 (s, 2H), 2,90 (t, 1,4H, J = 7,8 Hz), 2,93 (s,
1H) , 2,98 (brs, 2H) , 4,17 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,47 (s, 0, 6H) , 4,71 (s, 1,4H), 6,61 (brs, 0,3H), 6,71-6,76 (m, 2H), • · • ····
365
6,79 (s, 0,7Η), 7,04 (d, 0,3Η, J=8,3Hz), 7,08 (d, 0, 7H, J = 8,3 Hz), 7,41-7,43 (m, 3H), 7,94 (brs, 2H).
Následující Příklady 486 až 488 se připraví postupem podle procedury, která je v zásadě podobná způsobu popsanému v Příkladu 485.
Příklad 486
Kyselina 3-{2-[(butyryl-methyl-amino)-methyl]-4-[2-(5/ -LViiO V Cl . <\ o ~7 r\ Ί _ /1 — wl \ _ qH h xl 4- /Cs τ τ Ί 1 _» ct t—> c _i_ 3 y _i_ f J
MS (ES) m/z 465 (M+l).
Příklad 487
Kyselina 3-{2-[(cyklobutankarbonyl-methyl-amino)-methyl]4-[2-(5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}propionová
• · • · · · • ···· · ·
366
MS (ES) m/z 477 (M+l).
Příklad 488 ·............-- · ’........-............3-{2-[(benzyloxykarbonyl-methyl-amino)-methyl]-4-[2-(5methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}-propionová
MS (ES) m/z 529 (M+l).
Příklad 489
Kyselina 3—{4—[2—(2-bifenyl-3-y1-5-methyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-2-[(isopropoxykarbonyl-methyl-amino)-methyl]fenyl}-propionová
Terč.-butylester kyseliny 3-{4-hydroxy-2[(isopropoxykarbonyl-methyl-amino)-methyl]-fenyl}propionové (500 mg, 1,4 mmol; Příprava 22) a 2-(2-bifenyl3-yl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethylester kyseliny toluen-4- 367 • 9 9 9 • · sulfonové (617 mg, 1,4 mmol; Příprava 1/2) byly kopulován použitím Standardní procedury A pro získání konečného terč.
-butylesteru. Tento ester byl.....přeměněn na sloučeninu z'.........
názvu použitím Standardní procedury D (326 mg):
MS (ESI) m/z 557 (M+H)+.
Následující Příklady 490 až 501 se připraví postupem podle procedury, která je v zásadě podobná způsobu popsanému v Příkladu 489.
Příklad 490
Kyselina 3-(4-(2-[2-(3-bromfenyl)-5-methyloxazol-4yl]ethoxy}-2-[(isopropoxykarbonylmethylamino) methyl]fenylJpropionová
MS (ES) m/z 560 (M+l).
Příklad 491
Kyselina 3-{4-[2-(2-bifenyl-3-yl-5-methyloxazol-4yl)ethoxy]-2-[(isopropoxykarbonylmethylamino) methyl]fenylJpropionová
- 368 ····
MS (ES) m/z 577 (M+l).
D v· i V-1 N Λ O O
J_ J__L JYXL4 \_A ~Ί _Z £_
Kyselina 3-{4-[2-(2-cyklohexyl-5-methyloxazol-4yl)ethoxy]-2-[(isopropoxykarbonylmethylamino)methyl]fenyl}propionová
MS (ES) m/z 487 (M+l).
Příklad 493
Kyselina 3-{2-[(isopropoxykarbonylmethylamino)methyl] -4[2-(5-methyl-2-morfolin-4-ylthiazol-4yl)ethoxy]fenylJpropionová ·· · • ·
MS (ES) m/z 506 (M+l).
Příklad. 4 94
Kyselina 3-{4—{2—[2-(4-bromfenyl)-5-methyloxazol-4yl]ethoxy}-2 - [ (isopropoxykarbonylmethylamino)methyl]fenylJpropionová
MS (ES) m/z 560 (M+l).
Příklad 495
Kyselina 3—{2 — £(isopropoxykarbonylmethylamino)methyl] -4[2-(5-methyl-2-fenylthiazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionová ·· ·· ·
- 370
MS (ES) m/z 497 (M+l).
Příklad 4 96 ............................... .......
Kyselina 3-{4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5-methylthiazol-4yl)ethoxy]-2-[(isopropoxykarbonylmethylamino ) methyl ] fenylJpropionová
MS (ES) m/z 573 (M+l).
Příklad 497
Kyselina 3-(2- [(isopropoxykarbonylmethylamino)methyl] -4{2-[5-methyl-2-(1-methyl-cyklohexyl)oxazol-4yl]ethoxy}fenyl)propionová
MS (ES) m/z 501 (M+l).
·· ·
371 • · 9 • · 99 9
Příklad 498
Kyselina 3-{2-[(isopropoxykarbonylmethylamino)methyl]-4[2-(5-methyl-2-fenethyl-oxazol-4yl)ethoxy]fenylJpropionová
O
MS (ES) m/z 509 (M+l).
Příklad 499
Kyselina 3—{2—[(isopropoxykarbonylmethylamino)methyl]-4[2-(5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)ethoxy)fenyl}propionová
MS (ES) m/z 481 (M+l).
Příklad 500
Kyselina 3-(4-[2-(2-bifenyl-3-yl-5-methyloxazol-4yl)ethoxy]-2-{[methyl (pyridin-2karbonyl)amino]methyl}fenyl)propionová
372
«· · « »
MS (ES) m/z 576 (M+l).
Příklad 501
Kyselina 3—{2—[2—(2-bromfenyl)-5-methyloxazol-4yl]ethoxy)-2-(isopropoxykarbonylaminomethyl) fenyl]propionová
MS (ES) m/z 546 (M+l).
Příklad 502
Kyselina 3-{4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5-methyl-oxazol-4-yl)ethoxy] -2-[(ethyl-isopropoxykarbonyl amino)-methyl]fenyl}-propionová
3......
o.
Krok A: Kyselina 3-[4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5-methyl-oxazol4-yl)-ethoxy]-2-(isopropoxykarbonylamino-methyl)-fenyl]propionová, methylester
O
Methylester kyseliny 3-[4-hydroxy-2(isopropoxykarbonylamino-methyl)-fenyl]-propionové (Příprava 17) a 2-(2-bifenyl-4-yl-5-methyl-oxazol-4-yl)ethylester kyseliny toluen-4-sulfonové (Příprava 1) byly zkombinovány způsobem podle Standardní procedury A pro získání sloučeniny z názvu.
Krok B: Kyselina 3-{4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5-methyl-oxazol4-yl) -ethoxy]-2-[(ethyl-isopropoxykarbonyl-amino)-methyl]fenyl}-propionová • · • · ·
- 374
Roztok methylesteru kyseliny 3-[4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-2- (isopropoxykarbonylaminomethyl)-fenyl]-propionové (200 mg, 0,36 mmol) v DMF (15 ml) byl zpracováván bis(trimethylsilyl)amidem sodným (132 mg, 0,719 mmol). Byl přidán ethyljodid (112 mg, 0,719 mmol) a reakční směs byla míchána přes noc za teploty okolí pod atmosférou N2. Směs byla zředěna pomocí EtOAc (100 ml) a promývána solným roztokem (100 ml) a potom vodou (100 ml). Organická vrstva byla sušena (MgSOJ a koncentrována na konečný ester ve formě bílé pevné látky (179 mg). Materiál byl rozpuštěn v EtOH (20 ml), zpracováván 5N NaOH (20 ml) a míchán za teploty okolí přes noc. Směs byla okyselena pomocí IN HCl (10 ml) a extrahována pomocí EtOAc (50 ml). Organické látky byly sušeny (MgSO4) a koncentrovány pro získání bílé pevné látky (201 mg).
MS [EI+] m/z 571 (M+H)+.
Analýza: vypočteno pro C34H38N2O6: C, 71,6; H, 6,7; N, 4,9. Nalezeno: C, 70,8; H, 6,8; N, 5,0.
Následující Příklady 503 až 504 se připraví postupem podle procedury, která je v zásadě podobná způsobu popsanému v Příkladu 502.
Příklad 503
Kyselina 3-{4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5-methyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-2-[(isopropoxykarbonyl-methyl-amino)-methyl]fenyl}-propionová • ·
- 375
MS [EI + ] m/z 557 (M+H)+.
Analýza: vypočteno pro C33H36N2O6: C, 71,2; H, 6,5; N, 5,0. Nalezeno: C, 7 0,6; H, 6,6; N, 5,1.
Příklad 504
Kyselina 3-{2-[(isopropoxykarbonyl-methyl-amino) -methyl] 4-12-(5-methyl-3-fenyl-pyrazol-l-yl)-ethoxy]-fenyl}propionová
MS [EI + ] m/z 480,1 (M+H)+.
Příklad 505
Kyselina 3-(2-[(isopropoxykarbonyl-methyl-amino)-methyl)4-{2-[5-methyl-2-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-oxazol-4-yl]ethoxy}-fenyl)-propionová • ·
- 376 ·· ·
N-methylace karbamátů: Do malé nádoby se šroubovacím víkem 'hvl irl AÍcri t-orr — biiTt-\zl ocfor V-vcsřsl i n\z 7 — (2(isopropoxykarbonylamino-methyl)-4-{2-[5-methyl-2-(3pyridin-3-yl-fenyl)-oxazol-4-yl]-ethoxy}-fenyl)-propionové (0,5 mmol). Byla přidána 1/1 směs CHC13/TFA (1,6 ml) následovaná 37 % HCHO (50 μΐ) · Reakční směs byla třepána za teploty okolí po dobu 0,5 hodin a byl přidán triethylsiían (110 μΐ, 0,7 mmol). Směs byla třepána po další 0,5 hodiny a byla koncentrována. Produktová směs. byla čištěna pomocí HPLC s obrácenými fázemi pro získání sloučeniny z názvu (85 %) .
MS [EI+] m/z 571 (M+H)+.
Následující Příklady 506 až 509 se připraví postupem podle procedury, která jev zásadě podobná způsobu popsanému v Příkladu 505.
Příklad 506
Kyselina 3-(2-[(isopropoxykarbonyl-methyl-amino)-methyl]4 — {2—[5-methyl-2-(4-trifluormethyl-fenyl)-oxazol-4-yl]ethoxy}-fenyl)-propionová * ·
377
F
F
MS (ES) m/z 549 (M+H)+.
Přiklad 507
Kyselina 3-(4-(2 -[2 - (4-butoxy-fenyl)-5-methyl-oxazol-4yl] - ethoxy}-2-[(isopropoxykarbonyl-methyl-amino)-methyl]fenyl}-propionová
MS (ES) m/z 553 (M+H)+,
Příklad 508
Kyselina 3-(2-[(isopropoxykarbonyl-methyl-amino)-methyl]4-{2-[5-methyl-2-(3-pyridin-3-yl-fenyl)-oxazol-4-yl]ethoxy}-fenyl)-propionová
G
• ·
- 37 ί
MS (ES) m/z 558 (M+H)+.
Příklad 509
Kyselina 3—{2—[(isopropoxykarbonyl-methyl-amino)-methyl]4-[2-(5-methyl-2-pyridin-4-yl0 thiazol-4-yl) -ethoxy] fenyl}-propionová
MS (ES) m/z 498 (M+H)+.
Příklad 510
Kyselina 3-{3-{[(2,5-dichlor-thiofen-3-karbonyl)-amino]methyl}- 4-[2-(5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]fenyl}-propionová
Krok A: Kyselina 3-(3-allyl-4-benzyloxy-fenyl)-propionová, methylester
- 379
• · • · · • ···· o
A
Ύ \z 'θ'
Roztok methylesteru kyseliny 3-(3-allyl-4-hydroxy-fenyl)propionové (20,5 g, 93,0 mmol; Brown GR a kol. Bioorg. and Med. Chem. Lett. 1997,7,597) v DMF (50 ml) byl zpracováván CS2CO3 (32,6 g, 100 mmol) a potom benzylbromidem (12,8 ml, 108 mmol) a zahříván na teplotu 55 °C po dobu 16 hodin.
Byly přidán Cs2CO3 (16,3 g, 50 mmol) a benzylbromid (6,4 ml, 54 mmol). Směs byla míchána za teploty 55 °C po dobu 23 hodin, ochlazena a byla rozdělena mezi EtOAc (250 ml) a vodu (100 ml). Organická vrstva byla promývána solným roztokem (75 ml). Spojené vodné vrstvy byly zpětně extrahovány pomocí EtOAc (100 ml). Spojené organické vrstvy byly sušeny (Na2SO4) a koncentrovány. Residuum bylo čištěno silikagelovou kolonovou chromatografií. (CH2Cl2/hexan 1/1 až 100/0) na sloučeninu z názvu (27,0 g, 93 %).
Krok B: Kyselina 3-(4-benzyloxy-3-karboxymethyl-fenyl)propionová, methylester
• · · • ·
·· ·· • · · · • · · • · ·
Roztok methylesteru kyseliny 3-(3-allyl-4-benzyloxyfenyl)-propionové (25,0 g, 80,5 mmol) v acetonu (300 ml) a vody (30 ml) byl zpracováván 4-oxidem 4-methylmorfolinu (12,96 g, 95,8 mmol) a potom oxidem osmičelým (5 kousků). Láhev byla zakryta fólií a směs byla míchána 20 hodin. Roztok byl zředěn EtOAc (11) a promýván 1N Na2S2O3 (2 x 150 ml) a solným roztokem (125 ml). Organická vrstva byla koncentrována na žlutý olej (28,9 g). Olej byl rozpuštěn v THF (190 ml) a vodě (125 ml) a byl přidán jodistan sodný (49,0 g. 229 mmol). Byly přidány THE (190 mi) a voda (125 ml). Hustá bílá kašovitá suspenze byla míchána po dobu 2 hodin a filtrována. Filtrát byl extrahován pomocí EtOAc (1 1). Organická vrstva byla promývána postupně solným roztokem, 1N Na2S2O3 a solným roztokem (150 ml každý) a byla koncentrována na oranžový olej (25,3 g). Olej byl zředěn terč.-butanolem (400 ml) a 2-methyl-2-butenem (100 ml) a byl chlazen v ledové lázni. Směs byla zpracovávána chloritanem sodným (68 g, 0,76 mol) a byl přidáván roztok NaH2PO4 (68 g, 0,49 mol) ve vodě (250 ml) v průběhu 5 minut. Po uplynutí 15 minut byla ledová lázeň odstraněna. Směs byla míchána po dobu 2 hodin a byla rozdělena mezi EtOAc (11) a vodu (125 ml). Organická vrstva byla promývána 1N Na2S2O3 (125 ml) a solným roztokem (125 ml), sušena (NaSO4) a koncentrována na sloučeninu z názvu ve formě čokoládově hnědé pevné látky (31,4 g, 119 %) . Tento materiál byl použit v následných reakcích bez dalšího čištění.
·· « • ·
381 * A • · ···· ·· ·
• · · • · ·
O
O
Methylester kyseliny 3-(4-benzyloxy-3-karboxymethylfenyl)-propionové (80,5 mmol), chlorid amonný (7,75 g, 145 mmol), EDC (27,7 g, 144 mmol) a N- hydroxybenzotriazol hydrát (19,6 g, 145 mmol) byly zkombinovány v lahvi a zředěny DMF (320 ml). Byl přidán ethyl-diisopropyl-amin (51 ml, 293 mmol) . Roztok byl míchán po dobu 20 hodin a byl rozdělen mezi EtOAc (1,2 1) a IN HCl (250 ml).
Organická vrstva byla promývána nasyceným roztokem NaHCO3 (200 ml) a solným roztokem (200 ml), sušen (NaSO4) a koncentrován. Surový produkt byl suspendován ethylethereirr a filtrován pro získání sloučeniny z názvu (15,9 g, 60 %) .
Krok C: Kyselina 3-[4-benzyloxy-3-(terč.butoxykarbonylamino-methyl)-fenyl]-propionová, methylester
Methylester kyseliny 3-(4-benzyloxy-3-karbamoylmethylfenyl)-propionové (15,9 g, 48,6 mmol) byl rozpuštěn v CH3CN (850 ml) a DMF (8 ml) se zahříváním. Byla přidána
- 382 ·· · • · • · · • ·· · · voda, roztok byl ochlazen na teplotu okolí a byl přidán [bis(trifluoracetoxy)od]benzen (31,32 g, 72,8 mmol). Po uplynutí 30 minut byl přidán pyridin (8,2 ml) a roztok byl míchán po dobu 17 hodin. Byly přidány triethylamin (28 ml, 200 mmol) a di-terc.-butyl-dikarbonát (16,0 g, 73,3 mmol). Směs byla míchána po dobu 2,5 hodin a byla koncentrována. Residuum bylo rozděleno mezi EtOAc (1 1) a solný roztok (150 ml). Organická vrstva byla promývána ledově studeným IN HCl (150 ml), nasyceným roztokem NaHCO3 (150 ml) a solným roztokem (100 ml) sušene (N3SO4) 3. koncsnt l-xo v cxua.
Residuum bylo čištěno silikagelovou kolonovou chromatografií (CH2Cl2/EtOAc 100/0 to 95/5) na žlutý olej (11,0 g, 57 %) .
Krok D: Kyselina 3-[3-(terč.-butoxykarbonylamino-methyl)4-hydroxy-fenyl]-propionová, methylester
Roztok methylesteru kyseliny 3-[4-benzyloxy-3-(terč.butoxykarbonylamino-methyl)-fenyl]-propionové (8,50 g, 21, 3 mmol) v THF (100 ml) byl zpracováván 5 % Pd na uhlí (1,1 g) a třepán pod vodíkovou atmosférou (60 psi) za teploty okolí po dobu 6 hodin. Směs byla filtrována přes Celit a koncentrována na bledě žlutou pevnou látku (5,63 g, 85 %).
383
Krok E: Kyselina 3-{ 3-(te-rc.-butoxykarbonylamino-methyl) 4-[2-(5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}propionová, methylester .................. .............
Methylester kyseliny 3-[3-(terč.-butoxykarbonylaminomethyl) -4-hydroxy-fenyl] -propionové (5,50 g, 17,8 mmol),
2-(5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-ethylester kyseliny toluen-4-sulfonové (7,93 g, 22,2 mmol) a CS2CO3 (7,23 g, 22,2 mmol) byly suspendovány v DMF (40 ml) a míchány za teploty 55 °C po dobu 18 hodin. Byly přidány dodatečný 2(5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-ethylester kyseliny toluen4-sulfonové (3,00 g, 8,39 mmol) a CS2CO3 (2,73 g, 8,39 mmol) a míchání pokračovalo po dobu 22 hodin. Reakční směs byla ochlazena a byla rozdělena mezi EtOAc (125 ml) a vodu (50 ml) . Organická vrstva byla promývána solným roztokem (50 ml), sušena (NaSO4) a koncentrována. Residuum bylo čištěno silikagelovou kolonovou chromatografií (CH2Cl2/EtOAc 97/3 to 80/20) pro získání čistého produktu (3,33 g, 38 %) a mírně nečistého produktu (7,08g).
Krok F: Kyselina 3-{3-aminomethyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)-ethoxy]-fenylJpropionová kyselina, methylester : sůl kyseliny trifluoroctové
- 384
Vy
0' 'NH,.
_ O fV !
OH
Roztok methylesteru kyseliny 3-{3-(terc.butoxykarbonylamino-methyl)-4-[2-(5-methyl-2fenyl-oxazol4-yl)-ethoxy]-fenyl}-propionové (3,33 g, 6,73 mmol) v CH2OI2 (24 ml) byl zpracováván za teploty okolí pomocí TKÁ (10 ml) a míchán po dobu 3 hodin. Roztok byl koncentrován a společně odpařen s CC14 (3x) pro získání sloučeniny z názvu ve formě pěny (4,13 g, kvantitativně)
Krok G: Kyselina 3-{3-{[(2,5-dichlor-thiofen-3-karbonyl) amino]-methyl}-4-[2-(5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}-propionová
Obecná paralní procedura syntézy: methylester kyseliny 3{3-aminomethyl-4-[2-(5methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]fenyl}-propionové : sůl kyseliny trifluoroctové (565 mg, 1,1 mmol) byly rozpuštěny v CH2C12 (25 ml) a promývány nasycený roztokem NaHCO3 (15 ml) . Organická vrstva byla sušena (NaS04) , filtrována a koncentrována na methylester kyseliny 3-{3-aminomethyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyl-oxazol-4yl)-ethoxy]-fenyl}-propionové (368 mg, 0,93 mmol, 84 %). Část této volné báze (26 mg, 0,071 mmol) v CH2C12 (0,5 ml) byla zpracovávána triethylaminem (0,075 ml, 0,54 mmol) a potom 2, 5-dichlor-thiofen-3-karbonylchloridem (0, 049 ml, 0,22 mmol). Reakční směs bylatřepána přes noc a byl přidán
- 385 dimethylethylendiamin (0,15 ml, 1,4 mmol). Reakční směs byla třepána po dobu 2 hodin a nachána procházet přes 'kolonu s obsahem SCX (1 g, ekvilibrována pomocí 2 ml MeOH a potom 2 ml MeOH/CH2Cl2 1/1) . Methylester-amidový produkt byl vymýván směsí MeOH/CH2Cl2 (1: 1, 10 ml) a koncentrován. Residuum bylo rozpuštěno v THF (2 ml) a MeOH (2 ml) a zpracováváno 5N NaOH (1 ml). Roztok byl zahříván na teplotu 55 °C po dobu 2,5 hodin, ochlazen a okyselen pomocí 5N HCI (1,5 ml). Směs byla přenesena na patronu ChemElute a vymývána CH2C12= Rozpouštědlo bylo odstraněno pod proudem N2. Surový produkt byl sušen za vakua a čištěn HPLC pro získání sloučeniny z názvu ve formě pěny (9,9mg, 26 %) .
MS (ESI) m/z 559,1 (M+H)+.
Příklady 511-543
Příklady 511 až 543 se připraví postupem podle procedury, která je v zásadě podobná způsobu popsanému v Příkladu 510.
• 2 · ···· ·· ·
- 386 ·· .. .
č. Sloučeniny MS
(ES+)
511 uC rA w · v„, o 541, 3
512 rr^oH U N 0 X γ 0 463, 3
513 ¥ ci 0 559,1
514 o~yCH? ASY^''4<OH 0 513,.3
515 o 499, 3
- 387 .·· · .·*: : ·; . : ·: · ··· ·. ·..· ; · :··:·
516 .................................. 485, 3
’ 0
517 9 v N^° π o m R q _L >_/ f
518 o π Ογ°Η5 Ν 0 γΑ Ch ΥΎ 8 CH 4 81,3
519 °γ^ o 493, 3
520 o 486, 2
521 0 487,2
• ·
- 388
522 M <SYCM» fif''' As^ \ Υ’-Άη 475 Z
:y — kz
H “N 0
xj o 535 O £.
e-v V 1 ,0)¾ 0 M fclx “OH KjKj A-Ay
0
c.0 A x_/ 1 0 c; Q £ KJ f O
,CKj 0 ^OH
4 1 (Y H Μγ· 0 Y 1%, N 0
525 4Ί CHS C^o iC 0 OH 499, 2
cx H' H N. . 0 Ax ΧΗ; 1
526 c 0 í >c«s AxX\ N^. o OH 5 515, 2
O i c ;h.
527 Λ ch2 H H 0 OH 477, 3
o M h s o < )
·· · • ·
- 389 • · ···· ····
528 °YCHs r J 463, 3
Μ *” ’ u L, ΊΓν
529 °YCH3 o 543,2
L tl f ]| x>-
0
530 ov CHs 505, 3
Ji . (Y N^O k ! A χΧ/Ύ H
531 o ch? O 525,2
ji « T ιτχ'Ύ Vo aAI>cl
532 Λ .CH3 /'Í /AÝ JL Λ f 1 nX^q. x^ 0 491, 2
Vo kMXxS
Β V
533 O s/^OH 547,3
Y-s. JL JL Ι^Ϊ'ν'^'νΛ x^ 1. J
• · ·· ·
- 390
534 7YCH’j V ....... jOt -rsCfíws^G —?«-3« 1 'Μ έκ, ΌΗ 521, 3
535 0 505 , -~1 J
pychs -'''όκ
α X Β JL J °Ύι Ps
•Αχ
Η
536 4 I _ Μ^Ά 3 ^ΟΗ C Λ 'Ί ! ! ο
Η ίΓ ΑΛ
\ύ· Η
ο
537 0 505, 3
0 Ό Ν'ΤΥ Α^οη
fT
^brS Η Z-S L/~«k
538 ov CHl ťjf~ \Γγ^ ο ο Ά0Η 505, 3
0 ζ4· β
Η JJ
H,C
539 ο 491, 3
o-yCHs αχ^. /ν' Υγ
ρτ η
W Α Η X/
• ·
- 391 • ····
540 . rr “ 505, 3
|| | H ''S 'Q’ Ϋ ...... .....- H O CM,
541 Ογ0”3 fX—^°H f- 'O f- 'p OZO ; Z
H JL/ ci^
542 0yCH$ 521,2
543 0 Ργ0Η* 527, 1
li i \ o VKJ H. 0
Příklad 544
Kyselina 3- {2-(2-isopropoxykarbonylamino-ethyl)-4-[2-(5methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}-propionová
OH
O—/
- 392
·· · • · · • ···»
Krok Ά: 5-benzyloxy-2-brom-(2-nitrovinyl)benzen
Roztok 2-brom-5-hydroxy-benzaldehydu (5,99 g, 29,8 mmol, Příprava 13 Krok A) v DMF (50 ml) byl zpracováván benzylbromidem (7,65 g, 44,7 mmol) a CS2CO3 (15,1 g, 44,7 mmol). Vzniklá směs byla zahřívána na teplotu 80 °C po dobu 6.0 minut a reakce byla zastavena vodou (200 ml) . Směs byla extrahována pomocí EtOAc (2 x 100 ml), sušena (Na2SO4) a koncentrována na residuum, které bylo čištěno silikagelovou chromatografií (hexan/EtOAc 9/1) pro získání 5-benzyloxy-2-brom-benzaldehydu ve formě bílé pevné látky v kvantitativním výtěžku. Roztok nitromethanu (2,02 ml,
37,3 mmol) v ethanolu (10 ml) byl zpracováván ION NaOH (3,0 ml) za teploty okolí. Okamžitě precipitovala bílá pevná látka a byl přidán roztok 5-benzyloxy-2-brom-benzaldehydu (8,67 g, 29,8 mmol) v CH2C12 (50 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 18 hodin a reakce bia zastavena vodou (100 ml). Směs byla extrahována pomocí CH2C12 (2 x 50 ml), sušena (Na2SO4) a koncentrována na residuum, které potom bylo čištěno silikagelovou chromatografií (hexan/EtOAc 8/2) pro získání 1-(5-benzyloxy-2-brom-fenyl)-2-nitroethanolu ve formě žlutého oleje. Tento meziprodukt byl rozpuštěn v CH2C12 (150 ml) a ochlazen na teplotu 0 °C. Byl přidán bethansulfonylchlorid (2,55 ml, 60,0 mmol) a směs byla míchána po dobu 15 minut. Byl přidán triethylamin (8,41
393
ml) a směs byla míchána po dobu 60 minut. Reakce byla zastavena vodou (200 ml) a směs byla extrahována pomocí CH2C12 (150 ml). Organická vrstva byla'sušena (Na2SO.ď koncentrována. Residuum bylo čištěno silikagelovou chromatografií (hexan/EtOAc 8/2) pro získání sloučeniny z názvu (8,60 g, 86 %) .
XH NMR (400 MHz, CDC13): δ 5,04 (s, 2H) , 6,93 (dd, IH, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz), 7,11 (d, IH, J = 3,2 Hz), 7,34-7,37 (m, 5H), 7,48 (d, IH, J = 13,7 Hz), 7,51 (d, IH, J = 9,0 Hz), 8,28 (d, IH, J = 13,7 Hz).
Krok B: 2-(5-benzyloxy-2-brom-fenyl)-ethylamin
Do roztoku 5-benzyloxy-2-brom-(2-nitrovinyl)benzenu (8,60 g, 25,6 mmol) v THF (100 ml) byl za teploty -78 °C po částech a v průběhu 30 minut přidán LAH (4,1 g, 102 mmol). Reakční směs byla ponechána zahřát se postupně na teplotu okolí. Po uplynutí 18 hodin byla reakce opatrně zastavena postupně vodou (4 ml), 2N NaOH (4 ml) a vodou (12 ml). Kašovitá suspenze byla filtrována a precipitát byl promýván CH2C12 (3 x 150 ml), sušen (Na2SO4) a koncentrován. Residuum bylo čištěno silikagelovou chromatografií (EtOAc, potom CH2Cl2/MeOH/NH40H 10/1/0,01) pro získání sloučeniny z názvu ve formě oleje (3,36 g, 43 %).
- 394
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 2,84 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 2,96 (t, 2H, J = 6,7 Hz) , 5,03 (s, 2H) , 6,71 (dd, 1H, J= 2,7 Hz, 8,6 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 2, 4~Hz),7,33-7,43 (m, 6H) .
Krok C: Kyselina 2-(5-benzyloxy-2-brom-fenyl)-ethyl]karbamová, terč.-butyiešter
NH8gc
Roztok 2-(5-benzyloxy-2-brom-fenyl)-ethylaminu (3,36 g, 10,97 mmol) v CH2C12 (50 ml) byl za teploty 0 °C zpracováván Et3N (3,08 ml, 21,9 mmol) a di-terc.-butyldikarbonátem (2,87 g, 13,2 mmol). Směs byla míchána po dobu 2 hodin, zatímco byla ponechána zahřát se postupně na teplotu okolí a byla koncentrována. Residuum bylo čištěno silikagelovou chromatografií (EtOAc/hexan, 65: 35) pro získání sloučeniny z názvu ve formě oleje (4,45 g, 100 %). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,44 (s, 9H) , 2,90 (t, 2H, J = 6, 7 Hz), 3,39 (dt, 2H, J = 6,3 Hz, 6,7 Hz), 5,02 (s, 2H), 6 72 (dd, 1H, J = 3,1 Hz, 8,6 Hz), 6,87 (br s, 1H) , 7,33-7, 43 (m, 6H) .
Krok D: Kyselina 3-[4-benzyloxy-2-(2-terc.butoxykarbonylamino-ethyl)-fenyl]-akrylová, methylester
- 395
Roztok terč.-butylesteru kyseliny 2-(5-benzyloxy-2-bromfenyl)-ethyl]-karbamové (4,40 g, 10,8 mmol) v propionitrilu (100 ml) byl zbavován plynů (vakuum/Ar, ,3x). Byly přidány tri-crtho-tolylfosfin (0,660 g, 2,17 mmol), methylakrylát (2,93 ml, 32,5 mmol) a diisopropylethylamin (3,76 ml, 21,6 mmol). Směs byla zbavena plynů (vakuum/Ar, 3x) . Byl přidán Pd(OAc) 2 (242 mg, 1,08 mmol) a reakční směs byla znovu zbavována plynů. Směs byla míchána za teploty 95 °C po dobu 18 hodin a koncentrována na residuum, které bylo čištěno silikagelovou chromatografií (EtOAc/hexan, 7/3) pro získání sloučeniny z názvu (4,15 g, 93 %).
XH NMR (400 MHz, CDC13) (hlavní isomer) δ 1,43 (s, 9H), 2, (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,33 (dt, 2H, J = 6,3 Hz, 6,8 Hz), 3,79 (s, 3H) , 5,08 (s, 2H) , 6,28 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 6, (br s, 1H) , 6,86 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,34-7,43 (m, 5 Η) , 7,55 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,91 (d, 1H, J = 15,6 Hz) .
Krok E: Kyselina 3-[2-(2-terc.-butoxykarbonylamino-ethyl)4-hydroxy-fenyl]-propionová, methylester • ·
- 396
Do roztoku methylesteru kyseliny 3-[4-benzyloxy-2-(2-terc. -butoxykarbonylamino-ethyl)fenyl]-akrylové (4,15 g, 10,1 mmol) v THF (100 ml) a MeOH (10 ml) bylo přidáno 5 % Pd-C (200 mg) v THF (10 ml). Vzniklá suspenze byla zpracovávána vodíkem pod tlakovým balonem po dobu 18' hodin. Směs byla filtrována přes vrstvu Celitu a koncentrována. Residuum bylo čištěno silikagelovou chromatografií (EtOAc/hexan,
6/4) pro získání sloučeniny z názvu (1,20 g, 34 %) .
*Η NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,44 (s, 9H), 2,57 (t, 2H, J = 7,
8 Hz), 2,77 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,88 (t, 2H, J = 7, 8 Hz) ,
3,33 (br s, 2H) , 3,68 (s, 3H), 6,65 (br s, 1H), 6, 67 ( :a,
1Ή, J = 8,3 Hz) , 7,02 (d, 1H, J = 8,3 Hz).
MS (ES+) m/z 324,1[M+H]+.
Krok F: Kyselina 3—{2—(2-terc.-butoxykarbonylamino-ethyl)4-[2-(5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}propionová, methylester
O
NHBoc • ·
- 397 • ·
Β · » ·· · «
Do roztoku methylesteru kyseliny 3-[2-(2-terc.butoxykarbonylamino-ethyl)-4-hydroxy-fenyl]-propionové (0, 807 g, 2,50 mmol) a 2-(5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)ethylesteru kyseliny toluen-4-sulfonové (1,34 g, 3,74 mmol) v DMF (5 ml) byl přidán Cs2CO3 (1,22 g, 3,74 mmol). Suspenze byla míchána za teploty 65 °C po dobu 48 hodin, reakce byla zastavena pomocí H20 (200 ml) a látka byla extrahována pomocí EtOAc (3 x 100 ml). Spojené organické látky byly sušeny (Na2SO4) a koncentrovány na residuum, které bylo čištěno silikagelovou chromatografií (hexan/EtOAc 9/1 až 8/2 až 6/4) pro získání sloučeniny z názvu ve formě bezbarvého oleje (0,90 g, 71 %).
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,42 (s, 9H) , 2,37 (s, 3H) , 2,54 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 2,77 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 2,88 (t,
2H, J = 6,8 Hz), 2,96 (t, 2H, J = 6, 8 Hz), 3,33 (dt, 2H, J = 6,8 Hz), 3,65 (s, 3H) , 4,20 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 6,70 (br s, 1H), 6,72 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,3
Hz), 7,39-7,44 (m, 3H) , 7,95-7,98 (m, 2H) .
MS (ES + ) m/z[M+H]+.
Krok G: Kyselina 3-{2-(2-amino-ethyl)- 4-[2-(5-methyl-2fenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}-propionová, methylester
- 398
Roztok methylesteru kyseliny 3-{2-(2-terc.butoxykarbonylamino-ethyl) -4- [2- (5-methyl-2-fenyl-oxazol4-yl)-ethoxy]-fenyl}-propionové (0,90 g, 1,77 mmol) v CH2C12 (10 ml) byl za teploty 0 °C zpracováván TFA (5,0 ml) a vodou (0,2 ml). Vzniklý roztok byl ponechán zahřát se postupně na teplotu okolí. Po uplynutí 18 hodin byla směs koncentrována. Residuum bylo rozděleno mezi CH2C12 (30 ml) a 5N NaOH (2 ml) a vodná vrstva byla extrahována pomocí CH2C12 (3 x 30 ml). Spojené organické látky byly sušeny (K2CO3) a koncentrovány na residuum, které bylo čištěno silikagelovou chromatografií (CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 8/2/0,05) pro získání sloučeniny z názvu ve formě bezbarvého oleje (0,42 g, 58 %).
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 2,34 (s, 3H) , 2, 52 (t, 2H, J = 7
8 Hz), 2,81 (t, 2H, J = 7,8 Hz 2 ,91 (t, 4H, J = 6,4 Hz)
3, 06 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 3,60 (s, 3H) , 4 ,20 (t, 2H, J
6, 8 Hz), 6,68 (br s, 1H), 6,71 (d, 1H, J = 8, 3 Hz), 7, 01
(d , 1H, J = 8,3 Hz), 7,37-7,39 (m, 3H) , 7 ,89-7,92 (m, 2H)
Krok H: Kyselina 3-{2-(2-isopropoxykarbonylamino-ethyl)-4[2-(5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}-propionová
Roztok methylesteru kyseliny 3-{2-(2-amino-ethyl)-4-[2-(5methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}-propionové (26
- 399 mg, 0,064 mmol) v CH2CI2 (2 ml) za teploty 0 °C byl zpracováván TEA (0,2 ml) a isopropyl-chloroformiátem (0,13 ml, 1,0 M v etheru). Vzniklá směs byla ponechána zahřát se postupně na teplotu okolí. Po uplynutí 2 hodin byla směs koncentrována na residuum, které bylo čištěno silikagelovou chromatografií (hexan/EtOAc 7/3) pro získání isopropyl-karbamátu ve formě bezbarvého oleje.
xh ; NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,19 (d, 6H, J = 5, 9 Hz), 2, 42
(s, 3H) , 2,54 (t, 2H, J = 7,8 Hz) , 2,79 (t, 2H , J = 6 , 8
Hz) , 2, 89 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 3, n c 10 u \ V U \ U-L 0 r c.n/ Q 70 f 'S f í'r,^
s, 2H) , 3, 60 (s, 3H), 4,26 (t, 2H , J = 6,8 Hz) , 4,68 (br
s, IH) , 4,89 (q, IH, J = 6,4 Hz) , 6,70 (br s, IH), 6, 71
(d, IH, J = 8 ,3 Hz) , 7,05 (d, IH, J = 8,3 Hz) , 7,47 ( m,
3H) , 8, 10 (m, 2H) .
Tat .0 sl oučeni: na byla rozpuštěna v THF (1,0 ml) a MeOH (0,
ml). Roztok byl zpracováván 2N NaOH (0,32 ml) a zahříván na teplotu 60 °C po dobu 60 minut. Reakční směs byla koncentrována, neutralizována pOmocí 2N HCI (0,40 ml) a extrahována pomocí EtOAc (3 x 5 ml). Spojené organické látky byly sušeny (Na2SO4) a koncentrovány na residuum, které bylo čištěno silikagelovou chromatografií (hexan/EtOAc 9/1, potom EtOAc/MeOH 95/5) pro získání sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky (12 mg, 32 % ve dvou krocích).
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,17 (d, 6H, J = 5,9 Hz), 2,36 (s, 3H), 2,52 (br s, 2H), 2,79 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,89 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 2,93 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,31 (br s, 2H) , 4,16 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 4,68 (br s, IH), 4,89 (q, • to • to · • to · · ι
400
1H, J = 6,4 Hz), 6,67 (br s, 1H) , 6,71 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,47 (m, 3H) , 8,10 (m, 2H) . MS [ES] m/z 481, 4 (M+l) .
Následující Příklady 545 až 552 se připraví postupem podle procedury, která je v zásadě podobná způsobu popsanému v Příkladu 544.
Příklad 545 f9=+ 1 —sulfonylamino)-ethyl]—4—[2 — ί5 Ay Š G ± _LÍ id 0 “ i z. ~ \vuuaii' methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}-propionová
MS [ES] m/z 515,3 (M+l).
Příklad 546
Kyselina 3-(4-[2-(5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-2 {2- [ (pyridin-2-karbonyl) -amino] - ethyl }.-fenyl) -propionová
- 401 • · · • ···· ····
MS [ES] m/z 500,3 (M+l).
Příklad 547
Kyselina 3-{2-{2- [(2,5-dichlor-thiofen-3-karbonyl)-amino] ethyl}-4-[2-(5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl} propionová
MS [ES-] m/z 573, 0 (M-l) .
Příklad 548
Kyselina 3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-2 (2-fenylacetylamino-ethyl)-fenyl]propionová
Příklad 549
Kyselina 3-{2-[2-(cyklobutankarbonyl-amino)-ethyl]-4-[2(5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}-propionová
MS [ES] m/z 477,1 (M+l).
Příklad 550
Kyselina 3-{2-(2-benzoylamino-ethyl)-4-[2-(5-methyl-2fenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyljpropionová • ····
- 403
MS [ESI m/z 499,3 (M+l).
Příklad 551
Kyselina 3- (2- (2-isobutoxykarbonylamino-ethyl) -4- ,[2- (5methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]fenyl}-propionová
O
MS [ES] m/z 495,3 (M+l).
Příklad 552
Kyselina 3—{2—(2-benzyloxykarbonylamino-ethyl)-4-[2-(5methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]fenyl}-propionová • · • ·
• · • · I • ··«
MS [ES] m/z 529,O (M+l).
Příklad 553
Kyselina 3-(2-(2-isopropoxykarbonylamino-ethyl) —4—{2 — £5 — methyl-2-(4-morfolin-4-yl-fenyl)-oxazol-4-yl]-ethoxy)fenyl)-propionová
Krok A: Kyselina 3-[4-hydroxy-2-(2isopropoxykarbonylamino-ethyl)-fenyl]-propionová, methylester
HO'
- 405 ·«·· • · • · · • ···· • · ····
Roztok methylesteru kyseliny 3-[2-(2-terc.butoxykarbonylamino-ethyl)-4-hydroxy-fenyl]-propionové (282 mg, 0,876 mmol; Příklad 544, Krok E) v CH2C12 (10 ml) byl za teploty okolí zpracováván TFA (5,0 ml), míchán po dobu 60 minut a koncentrován. Residuum v CH2C12 (10 ml) bylo zpracováváno triethylaminem (2,0 ml) a isopropylchloroformiátem (0,97 ml, 1,0 M v toluenu). Reakční směs byla míchána za teploty okolí po dobu 16 hodin a koncentrována. Surový materiál byl čištěn silikagelovou chromatografií (50 % EtOAc/hexan) pro získání sloučeniny z názvu (180 mg, 67 %).
Krok B: Kyselina 3-(2-(2-isopropoxykarbonylamino-ethyl)-4{2-[5-methyl-2-(4-morfolin-4-ylfenyl)-oxazol-4-yl]ethoxy}-fenyl)-propionová
Roztok 2-[5-methyl-2- (4-morfolin-4-ylfenyl)-oxazol-4-yl]ethylesteru kyseliny toluen-4-sulfonové (44 mg, 0,10 mmol; Příprava 5) a methylesteru kyseliny 3-[4-hydroxy-2-(2isopropoxykarbonylamino-ethyl)-fenyl]-propionové (31 mg, 0,10 mmol) v DMF (1,0 ml) byl zpracováván K2CO3 (30 mg). Vzniklá suspenze byla míchána za teploty 65 °C po dobu 16 hodin a zředěna vodou (10 ml). Směs byla extrahována pomocí EtOAc (3 x 10 ml). Spojené organické vrstvy byly sušeny (Na2SO4) , koncentrovány a čištěny silikagelovou chromatografií (50 % EtOAc/hexan) pro získání methylesteru kyseliny 3-(2-(2-isopropoxykarbonylamino-ethyl)-4-{2-[5methyl-2-(4-morfolin-4-yl-fenyl)-oxazol-4-yl]-ethoxy}fenyl)-propionové. Tento esterový, meziprodukt byl • ··
- 406 ·· ·· rozpuštěn v THF (0,6 ml) a MeOH (0,4 ml) a zpracováván vodným 2M LiOH (1,0 ml, 2,0 mmol). Směs byla míchána po dobu 16 hodin za teploty okolí, neutralizována pomocí HCl (1,0 ml, 2,0 M) a koncentrována. Residuum bylo extrahováno pomocí EtOAc (3 x 5 ml). Spojené organické vrstvy byly sušeny (Na2SO4) , koncentrovány a čištěny silikagelovou kolonovou chromatografií (hexan/EtOAc/HOAc, 5/5/0,02) pro získání sloučeniny z názvu (10 mg, 18 %) .
MS (ES+) m/z 566,2 (M+H)+.
Následující Příklady 554 až 560 se připraví postupem podle procedury, která je v zásadě podobná způsobu popsanému v Příkladu 553.
Příklad 554
Kyselina 3-[4-[2-(2-bifenyl-3-yl-5-methyl-pxazol-4-yl)ethoxy]-2-(2-isopropoxykarbonyl-amino ethyl)-fenyl]propionová
MS [ES] m/z 557,5 (M+l)
- 407
Příklad 555
Kyselina 3-[4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5-methyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-2-(2-isopropoxykarbonyl-amino ethyl)-fenyl]propionová
MS [ES] m/z 557,2 (M+l).
Příklad 556
Kyselina 3-{2-(2-isopropoxykarbonyl-amino-ethyl)-4-[2-(5methyl-2-morfolin-4-yl-thiazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}propionová
MS [ES] m/z 506,2 (M+l).
- 408
Příklad 557
Kyselina 3-{2-(2-isopropoxykarbonylamino-ethyl) -4-[2-(5methyl-2-pyridin-2-yl-thiazol-4-yl)ethoxy] - fenyl}propionová
MS [ES] m/z 498,3 (M+l).
Příklad 558
Kyselina 3-{2-(2-isopropoxykarbonylamino-ethyl) -4-[2-(5methyl-3-fenyl-pyrazol-l-yl)-ethoxy]fenyl}-propionová
MS [ES] m/z 480, 3 (M+l) .
- 409
Příklad 559
Kyselina 3-(2-(2-isopropoxykarbonylamino-ethyl) -4-{2-[5methyl-2-(4-fenylamino-fenyl)-oxazol-4-yl]-ethoxy}-fenyl)propionová
MS [ES] m/z 572,2 (M+l).
Příklad 560
Kyselina 3-[2-(2-isopropoxykarbonylamino-ethyl) -4-(2-(5methyl-2-[4-(methyl-fenyl-amino)fenyl]-oxazol-4-yl}ethoxy)-fenyl]-propionová
MS [ES] m/z 586,2 (M+l)
- 410
Příklad 561
Kyselina 2-{2-(terč.-butoxykarbonylamino-methyl)-4-[2-(5methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]fenoxy}-2-methylpropionová
Krok A: Kyselina 2-(2-allyl-4-benzyloxy-fenoxy)-2-methylpropionové ethylester kyseliny
2-allyl-4-benzyloxy-fenol (WO 9728137 Al 19970807, Adams a kol.) (6,04 g, 25,1 mmol) v bezvodém DMF (75 ml) byl chlazen v ledové lázni a zpracováván NaH (1,78 g, 44,5 mmol, 60 % olejová disperze). Po uplynutí 30 minut byla červená reakční směs zpracovávána v průběhu 5 minut ethylbromisobutyrátem (7,4 ml, 50 mmol). Studená lázeň byla po uplynutí 5 minut odstraněna. Reakční směs byla míchána 20 minut a vložena do olejové lázně (T = 85 °C). Po uplynutí 18 hodin byla směs ochlazena a byla rozdělena mezi solný roztok (75 ml) a ether (200 ml). Organická vrstva byla promývána solným roztokem (50 ml), sušena (Na2SO4) a
411 • ·
koncentrována na hnědý olej (12g). Surový produkt byl čištěn mžikovou chromatografií použitím směsi hexan: ethylacetát (100: 0 až 5: 1) pro získání požadovaného produktu (8,47 g, 95 %).
Krok B: Kyselina 2-(4-benzyloxy-2-karboxymethyl-fenoxy)-2methyl-propionová, ethylester
HO O
Roztok ethylesteru kyseliny 2-(2-allyl-4-benzyloxyfenoxy)-2-methyl-propionové (8,07 g, 22,8 mmol) v acetonu (85 ml) a vodě (8,5 ml) byl zpracováván 4-oxidem 4-methylmorfolinu (3,68 g, 27,2 mmol) a potom oxidem osmičelý (2 kousků). Láhev byl zakryta fólií a směs byla míchána 5 hodin. Roztok byl zředěn EtOAc (600 ml) a promýván 1N Na2S2O3 (2 x 75 ml) a solným roztokem (75 ml). Organická vrstva byla koncentrována na čokoládově hnědý olej (8,74 g) . Olej byl rozpuštěn v THF (54 ml) a vodě (36 ml) a byl přidán jodistan sodný (15,4 g, 72,0 mmol). Byly přidány THF (54 ml) a voda (36 ml). Hustá bílá kašovitá suspenze byla míchána po dobu 3 hodin a filtrována. Filtrát byl extrahován pomocí EtOAc (500 ml). Organická vrstva byla promývána postupně solným roztokem, 1N Na2S2O3 a solným roztokem (75 ml každý) a byla koncentrována na oranžový olej (7,65 g). Olej byl zředěn terč.-butanolem (180 ml) a
• · ·
412
2-methyl-2~butenem (60 ml) a byl ochlazen v ledové lázni. Směs byla zpracovávána chloristanem sodným (19 g, 0,21 mol) a v průběhu 5 minut byl přidáván roztok NaH2PO4 (19 g, 0,14 mol) ve vodě (120 ml). Po uplynutí 15 minut byla ledová lázeň odstraněna. Směs byla míchána po dobu 2 hodin a byla rozdělena mezi EtOAc (500 ml) a vodu (50 ml) . Organická vrstva byla promývána IN Na2S2O3 (75 ml) a solným roztokem (75 ml), sušena (NaSO4) a koncentrována na sloučeninu z názvu ve formě bledě žluté pevné látky (6,52 g, 77 %). Tento materiál byl použit v následných reakcích bez dalšího čištění.
Krok C: Kyselina 2-(4-benzyloxy-2-karbamoylmethyl-fenoxy)2-methyl-propionová kyselina, ethylester
Ethylester kyseliny 2-(4-benzyloxy-2-karboxymethylfenoxy)-2-methyl-propionové (500 mg, 1,34 mmol), chlorid amonný (108 mg, 2,02 mmol), EDC (3,86 mg, 2,01 mmol) a hydrát N-hydroxybenzotriazolu (272 mg, 2,01 mmol) byly zkombinovány v lahvi a zředěny DMF (5 ml). Byl přidán ethyldiisopropylamin (0,70 ml, 4,0 mmol). Roztok byl míchán po dobu 18 hodin a byl rozdělen mezi EtOAc (25 ml) a IN HC1 (10 ml). Organická vrstva byla promývána nasyceným roztokem NaHCO3 (10 ml) a potom solným roztokem (10 ml),
413
sušena (Na2SO4) a koncentrována. Surový produkt byl čištěn radiální chromatografií (hexan/EtOAc 1/2 až 1/4) pro získání sloučeniny z názvu (430 mg, 86 %).
Krok D: Kyselina 2-[4-benzyloxy-2-(terč. butoxykarbonylamino-methyl)-fenoxy]-2-methyl-propionová, ethylester
Ethylester kyseliny 2- (4-benzyloxy-2-karbamoylmethylfenoxy)-2-methyl-propionové (430 mg, 1,16 mmol) byl rozpuštěn v CH3CN (4,5 ml) a vodě (4,5 ml) a byl přidán [bis(trifluoracetoxy)jod]benzen (745 mg, 1,73 mmol). Po uplynutí 10 minut byl přidán pyridin (0,19 ml, 2,3 mmol) a roztok byl míchán po dobu 17 hodin. Byly přidány triethylamin (0,60 ml, 4,3 mmol) a di-terc.-butyldikarbonát (506 mg, 2,32 mmol). Směs byla míchána po dobu 1 hodiny a byla koncentrována. Residuum bylo rozděleno mezi ether (50 ml) a solný roztok (15 ml). Organická vrstva byla promývána ledově studeným IN HCl, nasyceným roztokem NaHC03 a solným roztokem (15 ml každý), sušena (NaSO4) a koncentrována. Residuum bylo čištěno silikagelovou kolonovou chromatografií (hexan/EtOAc 4/1 až 3/2) na žlutý olej (345 g, 67 %) .
• to
414 • · · · • · to ··· • · · ···· ·· ·> · to · · • ··
Krok E: Kyselina 2-[2-(terč.-butoxýkarbonylamino-methyl)4-hydroxy-fenoxy]-2-methyl-propionová, ethylester
Roztok ethylesteru kyseliny 2-[4-benzyioxy-2-(terc.butoxykarbonylamino-methyl)-fenoxy]-2-methyl-propionové (0,38 g, 0,86 mmol·) v THF (15 ml) byl zpracováván 5 % Pd na uhlí (47 mg) a třepán pod vodíkovou atmosférou (60 psi) za teploty okolí po dobu 18 hodin. Směs byla filtrována přes Celit a koncentrována. Surový produkt byl čištěn radiální chromatografií (hexan/EtOAc 2,5/1) pro získání sloučeniny z názvu (208 mg g, 69 %).
Krok F: Kyselina 2-{2-(terč.-butoxykarbonylamino-methyl·)4-[2-(5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenoxy}-2methyl-propionová
Ethylester kyseliny 2-[2-(terč.-butoxykarbonylaminomethyl) -4-hydroxy-fenoxy]-2-methyl-propionové (200 mg, 0, 566 mmol), 2-(5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-ethylester kyseliny toluen-4-sulfonové (245 mg, 686 mmol) a CS2CO3 (185 mg, 0,567 mmol) byly suspendovány v DMF (5 ml) a míchány za teploty 55 °C po dobu 39 hodin. Reakční směs byla ochlazena a byla rozdělena mezi Et20 (50 ml) a vodu (10 ml). Organická vrstva byla promývána solným roztokem
415
·· * · · · • ···· · · (10 ml), sušena (NaSO4) a koncentrována. Residuum bylo čištěno radiální chromatografíi (hexan/EtOAc 4/1) pro získání oleje (280 mg). Roztok produktu v MeOH (6 ml) a THF (3 ml) byl zpracováván 2,5N vodným roztokem NaOH (2 ml) a zahříván na teplotu 55 °C po dobu 2 hodin. Směs byla ochlazena a koncentrována. Byly přidány kousky ledu (asi 5) a směs byla okyselena použitím 5N vodného roztoku HC1 (2 ml). Reakční směs byla rozdělena mezi EtOAc (30 ml) a solný roztok (15 ml). Organická vrstva byla promývána solným roztokem (2 x 10 ml), sušena (NaSO4) a koncentrována. Residuum bylo čištěno silikagelovou kolonovou chromatografií (hexan/EtOAc/HOAc 3/2/0 až 3/2/0, 05) pro získání sloučeniny z názvu ve formě bílé pěny (156 mg, 54 %) .
MS (ES-) m/z 509,1 [M-H]-.
Analýza: Vypočteno pro C28H34N2O7: C: 65, 88; H: 6,71; N: 5, 49. Nalezeno: C: 65,67; H: 6,79; N: 5,52.
Příklad 562
Kyselina {2-(terč.-butoxykarbonylamino-methyl) -4-[2-(5methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenoxy[-octová
O,
416
Výše uvedená sloučenina se připraví postupem, který je v zásadě podobný proceduře, která byla popsána v Příkladu 561.
MS [ES] m/z 483,2 (M+l).
Příklad 563
Kyselina 2-{2-(ethoxykarbonylamino-methyl)-4-[2-(5-methyl2-fenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenoxy}-2-methyl-propionová
Krok A: Kyselina 2-{2-aminomethyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)-ethoxy]-fenoxy}-2-methyl-propionová, ethylester : sůl kyseliny trifluoroctové
Roztok ethylesteru kyseliny 2-{2-(terč.butoxykarbonylamino-methyl)-4-[2-(5-methyl-2-fenyl-oxazol4-yl)-ethoxy]-fenoxy}-2-methyl-propionové (350 mg, 0,650 mmol) v CH2C12 (10 ml) byl zpracováván za teploty okolí TFA (4 ml) a míchán po dobu 2,5 hodin. Roztok byl koncentrován • ·
- 417
a společně odpařen s CC14 (3x) pro získání sloučeniny z názvu ve formě pěny (381 mg, kvantitativně).
Krok B: Kyselina 2-{2-(ethoxykarbonylamino-methyl)-4-[2(5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl·)ethoxy]-fenoxy}-2-methylpropionová
Obecná paralelní procedura syntézy: ethylester kyseliny 2{2-aminomethyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-fenoxy}-2-methyl-propionové : sůl kyseliny trifluoroctové (381 mg, 0,650 mmol max.) byl rozpuštěn v CH2CI2 (25 ml) a promýván nasyceným roztokem NaHCO3 (15 ml) Organická vrstva byla sušena (NaSO4) , filtrována a koncentrována na ethylester kyseliny 2-{2-aminomethyl-4[2-(5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-fenoxy}-2-methylpropionové (245 mg, 0,59 mmol, 86 %). Část této volné báze (13 mg, 0,030 mmol) v CH2CI2 (0,8 ml) byla zpracovávána triethylaminem (0,050 ml, 0,36 mmol) a potom ethylchlorformiátem (0,020 ml, 0,21 mmol). Reakční směs byla třepána přes noc a byl přidán dimethylethylendiamin (0,050 ml, 0,47 mmol). Reakční směs byla třepána po dobu 2 hodin, zředěna MeOH (0,5 ml) a ponechána procházet kolonou s obsahem SCX (1 g, ekvilibrována pomocí 4 ml MeOH/CH2Cl2 1/1). Methylester-amidový produkt byl vymýván pomocí MeOH/CH2Cl2 (1: 1,8 ml) a koncentrován. Residuum bylo rozpuštěno v THF (1 ml) a EtOH (1 ml) a zpracováváno 2N NaOH (0,5 ml). Roztok byl zahříván na teplotu 45 °C po dobu 45 minut, ochlazen, koncentrován a okyselen pomocí IN HCI (2,5 ml). Směs byla zředěna použitím CH2CI2 (0,5 ml), přenesena do 3 ml patrony ChemElute a vymývána CH2C12 (8 • ·
418 • · ml) . Rozpouštědlo bylo odstraněno pod proudem N2. Surový produkt byl sušen za vakua a čištěn HPLC pro získáni a pěny (2,7 mg, 19 %) .
MS (ES+) m/z 483,5 [M+H] + .
Následující Příklady 564 až 570 se připraví postupem podle procedury, která je v zásadě podobná způsobu popsanému v Příkladu 563.
Příklad 564
Kyselina {2-(benzyloxykarbonylamino-methyl) -4-[2-(5methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenoxy}-octová
MS [ES] m/z 517,2 (M+l).
Příklad 565
Kyselina {2-{[(2,5-dichlor-thiofen-3-karbonyl)-amino]methyl}-4-[2-(5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]fenoxy}-octová • ·
- 419
MS [ES] m/z 561,1 (M+l).
Příklad 566
Kyselina {2-[(cyklobutankarbonyl-amino)-methyl]-4-[2-(5methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-fenoxy}-octová
MS [ES] m/z 465,2 (M+l).
Příklad 567
Kyselina 2-{2-(butyrylamino-methyl)-4-[2-(5-methyl-2fenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenoxy}-2-methyl-propionová
- 420
MS [ES] 481 m/z (M+l).
Příklad 568
Kyselina 2-{2-{[(2,5-dichlor-thiofen-3-karbony1)-amino) methyl}-4-[2-(5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]fenoxy}-2-methyl-propionová
MS [ES] m/z 481 (M+l).
Příklad 569
Kyselina 2-{2-(ethoxykarbonylamino-methyl)-4-[2-(5-methyl2-fenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]fenoxy}-2-methyl-propionová
MS [ES] m/z 483 (M+l).
• ·
- 421
Příklad 570
Kyselina 2-{2-[(cyklobutankarbonyl-amino)(-methyl]-4-[2(5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-fenoxy}-2-methylpropionová
MS [ES] m/z 493 (M+l).
Příklad 571
Kyselina 3-(2-kyano-4-{2-[5-methyl-2-(4fenoxyfenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}fenyl)propionová
Krok A: 2-brom-5-hydroxy-benzonitril
Do míchaného roztoku 3-kyanofenolu (2,00 g, 18,0 mmol) v bezvodém acetonitrilu (20 ml) byl pod atmosférou N2 za • · • · · • · · · ·
- 422 ·· · teploty -30 °C přidán po kapkách 54 % HBF4. Et2O (2,48 ml, 18,0 mmol). Teplota byla udržována pod -20 °C během přidávání. Do tohoto míchaného roztoku byl po částech přidán NBS (3,27 g, 18,0 mmol), udržujíce teplotu pod -10 °C. Po ukončení přidávání byl roztok byl ponechán zahřát se na teplotu 19 °C. Reakční směs byla zředěna 38 % NaHSO3 (10 ml) a extrahována pomocí MTBE (2 x 25 ml). Organická vrstva byla promývána pomocí H2O (2 x 25 ml) a solného roztoku (25 ml), sušena (MgSO4) , filtrována a koncentrována pro získání bílé pevné látky (3,15 g). Čištění části tohoto produktu (1,0 g) radiální chromatografií (30 % EtOAc/hexan) dalo 0,51 g sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky.
Tepl. tání 183-184 °C.
Analýza: vypočteno pro C7H4BrNO: C, 42,46; H, 2,04; N, 7,
07. Nalezeno: C, 42,44; H, 1,93; N, 6,90.
Krok B: 2-(3-ethoxy-buta-l,3-dienyl)-5-hydroxy-benzonitril
Do míchaného roztoku 2-brom-5-hydroxy-benzonitrilu (1,4 g, 7,1 mmol), ethylakrylátu (2,12 g, 21,2 mmol), octanu paladnatého (0,159 g, 7,0 mmol), diisopropylethylaminu (0, 82 g, 14,1 mmol) a tri-ortho-tolylfosfinu (0,430 g, 14,1 mmol) byl přidán propionitril (50 ml). Reakční směs byla míchána přes noc za teploty 80 °C pod proudem N2. Směs byla • · ·
423 ochlazena, filtrována a koncentrována. Surový materiál (3, Og) byl čištěn radiální chromatografií (10-70 % EtOAc/hexan) pro získání sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky (1,1 g) .
MS [El] m/z 216 (M+H)+.
Krok C: 2-(3-ethoxy-but-3-enyl)-5-hydroxy-benzonitril
•CN
Do roztoku 2-(3-ethoxy-buta-l,3-dienyl)-5-hydroxybenzonítrilu (600 mg) v EtOAc (SO ml) bylo přidáno 5 % Pd/C (0,3 g). Reakce byla vystavena plynnému vodíku v Parrově přístroji za tlaku 60 psi přes noc za teploty okolí. Reakční směs byla filtrována a koncentrována pro získání sloučeniny z názvu (410 mg).
MS [El] m/z 218 (M+H)+.
Krok D: Kyselina 3-(2-kyano-4-{2-[5-methyl-2-(4fenoxyfenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}fenyl)propionová
Směs 2-(3-ethoxy-but-3-enyl)-5-hydroxy-benzonitrilu (220 mg, 1,00 mmol), 2-[5-methyl-2-(4-fenoxy-fenyl)-oxazol-4yl]ethylesteru kyseliny toluen-4-sulfonové (450 mg, 1,00 mmol; Příprava 6) a CsCO3 (978 mg, 3,00 mmol) v DMF (1 O mi) byla míchána přes noc za teploty 60 °C pod atmosférou N2. Směs byla ochlazena, zředěna EtOAc (20 ml) a promývána
• 9
9 ·
424
• 9999 9 9 · · solným roztokem (20 ml). Organická vrstva byla sušena (Na2SO4) a koncentrována. Produktová směs byla čištěna radiální chromatografií (10—70 % EtOAc/hexan) pro získání ethylesteru kyseliny 3-(2-kyano-4-{2-[5-methyl-2-(4fenoxyfenyl)oxazol-4-yl]ethoxy)fenyl)propionové (201 mg). Roztok tohoto esteru v EtOH (10 ml) a 5N NaOH (10 ml) byl zahříván na teplotu 70 °C přes noc, koncentrován, okyselen pomocí IN HCI a extrahován pomocí EtOAc. Organická vrstva byla sušena (Na2SO4) a koncentrována pro získání sloučeniny z názvu (192 mg).
MS [ES] m/z 469 (M+l).
Následující Příklady 572 až 573 a 575 až 581 se připraví postupem podle procedury, která je v zásadě podobná způsobu popsanému v Příkladu 571.
Příklad 572
Kyselina 3-{4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-kyanofenyl}propionová
HO'
MS [ES] m/z 453 (M+l).
Příklad 573
Kyselina 3-{4 - [3- (bifenyl-4-yloxy)propoxy]-2kyanofenyl}propionová • · * • · · • · · · • · · ···· • · · ·* ·
- 425 • 9 ·· • · · · • · · · · · • · * ···· · · • · · • · β · • · ···· • · · ·· *
MS [ES] m/z 402 (M+l).
Příklad 575
Kyselina 3-(4—{2—[2-(4-brom-fenyl)-5-methyloxazol-4yl]ethoxy]-2-kyanofenyl)propionová
MS [ES] m/z 456 (M+l).
Příklad 576
Kyselina 3-{4-[2-(2-bifenyl-3-yl-5-methyloxazol-4yl)ethoxy]-2-kyanofenylJpropionová
HO
- 426
MS [ES] m/z 453 (M+l).
Příklad 577
Kyselina 3-{2-kyano-4-[2-(5-methyl-2-morfolin-4-ylthiazol4-yl)ethoxy]fenylJpropionová
MS [ES] m/z 402 (M+l).
Příklad 578
Kyselina 3-{2-kyano-4-[2-(5-methyl-3-fenylpyrazol-lyl)ethoxy]fenyl}propionová
O
MS [ES] m/z 376 (M+l).
Příklad 579
Kyselina 3-(4 — {2—[2-(4-butoxyfenyl)-5-methyloxazol-4yl]ethoxy}-2-kyanofenyl)propionová
MS [ES] m/z 449 (M+l).
Příklad 580
Kyselina 3-(2-kyano-4-{2-[5-methyl-2- (6-fenylpyridin-3-yl) thiazol-4-yl]ethoxy}fenyl)propionová
MS [ES] m/z 470 (M+l).
Příklad 581
Kyselina 3-{2-kyano-4-[2-(5-methyl-2-fenylthiazol-4yl)ethoxy]fenyl}propionová
MS [ES] m/z 393 (M+l).
- 428
Příklad 582
Kyselina 3-{2-benzylkarbamoyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}-propionová
Krok A: Kyselina 3-(4-benzyloxy-2-formyl-fenyl)-akrylová, terč.-butylester
Do roztoku terč.-butylesteru kyseliny 3-(2-formyl-4hydroxy-fenyl)-akrylové (4,97 g, 20,0 mmol) v DMF (40 ml) byl přidán benzylbromid (2,85 ml, 24,0 mmol) a Cs2CO3 (7,82 g, 24,0 mmol). Suspenze byla míchána za teploty 80 °C po dobu 30 minut a TLC ukázala, že reakce byla ukončena. Reakce byla zastavena pomocí H2O (500 ml) a směs byla extrahována pomocí EtOAc (2 x 100 ml). Spojené organické látky byly sušeny (Na2SO4) a koncentrovány na residuum, které bylo čištěno silikagelovou chromatografií (hexan/EtOAc 9/1) pro získání sloučeniny z názvu ve formě žluté pevné látky (6,70 g, 99 %).
•· • · • · ·· · <
- 429 • fl • flfl
Krok B: Kyselina 5-benzyloxy-2-(2-terc.-butoxykarbonylvinyl)-benzoová
Roztok terč.-butylesteru kyseliny 3- (4-benzyloxy-2-formylfenyl)-akrylové (6,70 g, 19,8 mmol) v terč.-butanolu (150 ml) byl zpracováván 2-methyl-2-butenem (50 ml) a ochlazen na teplotu 0 °C. Byl přidán roztok NaC102 (17,0 g, 188 mmol) a NaH2PO4’ (17,0 g, 142 mmol) v H2O (200 ml) a směs byla míchána za teploty 0 °C po dobu' 15 minut. Ledová lázeň byla odstraněna a směs byla míchána za teploty okolí po dobu 2 hodin. Organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla extrahována pomocí EtOAc (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy byly sušeny (Na2SO4) a koncentrovány. Residuum bylo čištěno silikagelovou chromatografíi (hexan/EtOAc 9/1 až 0/10) pro získání sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky (6,78 g, 96 %).
2H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,52 (s, 9H) , 5,12 (s, 2H) , 6,20 (d, 1H, J = 16,2 Hz), 7,13 (dd, 1H, J = 3,6, 9,0 Hz), 7, 34-7,45 (m, 5H), 7,58 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,41 (d, 1H, J = 16,2 Hz).
- 430
Krok C: Kyselina 5-benzyloxy-2-(2-teerterc.butoxykarbonyl-vinyl)-benzoová, 2trimethylsilanylethylester
Do roztoku kyseliny 5-benzyloxy-2-(2-terc.-butoxykarbonylvinyl)-benzoové (5,50 g, 15,5 mmol) v CH2C12 (100 ml) byly přidány 2-trimethylsilyl-ethanol (3,67 g, 31,0 mmol), EDC (5,36 g, 27,9 mmol) a DMAP (3,67 g, 31,0 mmol). Vzniklá směs byla míchána za teploty okolí po dobu 12 hodin, promývána vodným NH4C1 (150 ml) a extrahována pomocí CH2C12 (100 ml). Spojené organické látky byly sušeny (Na2SO4) a koncentrovány. Residuum bylo čištěno silikagelovou chromatografií (hexan/EtOAc 9/1) pro získání sloučeniny z názvu ve formě oleje (5,90 g, 84 %).
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 0,07 (s, 9H) , 1,14 (t, 2H, J = 8, 8 Hz), 1,52 (s, 9H), 4,41 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 5,10 (s, 2H), 6,20 (d, IH, J = 15,6 Hz), 7,13 (dd, IH, J = 3,0, 8,3 Hz), 7,34-7,44 (m, 5H), 7,50 (d, IH, J = 3,0 Hz), 7,53 (d, IH, J = 8,8 Hz), 8,41 (d, IH, J = 16,1Hz).
Krok D: Kyselina 2-(2-terc.-butoxykarbonyl-ethyl)-5hydroxy-benzoová, 2-trimethylsilanyl-ethylester φφ • · · · 9 · · · · φ • · · 9 · · φ φ · · · • · · · » · ···· · φ · ···
- 431
Roztok 2-trimethylsilanyl-ethylesteru kyseliny 5benzyloxy-2-(2-terc.-butoxykarbonyl-vinyl)-benzoové (6, 20 g, 13,6 mmol) v EtOH (95 ml) byl zpracováván pomocí Pd/C ;(5 %, 0,775 g) . Vzniklá suspenze byl zpracovávána vodíkem za tlaku 60 psi po dobu 6 hodin za teploty okolí. Katalyzátor byl odfiltrován přes vrstvu Celitu a filtrát byl koncentrován na olej (4,30 g, 86 %).
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 0,07 (s, 9H) , 0,96 (t, IH, J = 8, 8 Hz), 1,12 (t, IH, J = 8,8 Hz), 1,40 (s, 9H), 2,52 (t,
IH, J = 7,8 Hz), 3,13 (t, IH, J = 7,8 Hz), 3,73 (t, IH, J = 8,5 Hz), 4,36 (t, IH, J = 8,5 Hz), 5,00 (br s, IH) , 6,88 (dd, IH, J = 2,4, 8,3 Hz), 7,14 (d, IH, J = 8,3 Hz), 7,35 (d, IH, J = 2,4 Hz).
Krok E: Kyselina 2-(2-terc.-butoxykarbonyl-ethyl)-5-[2-(5methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzoová, 2trimethylsilanyl-ethylester • · ·
- 432 ···· ··
Do roztoku 2-trimethylsilanyl-ethylesteru kyseliny 2—(2— terč.-butoxykarbonyl-ethyl)-5-hydroxy-benzoové (4,30 g,
11,7.mmol) a 2-(5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-ethylesteru kyseliny toluen-4-sulfonové (4,61 g, 12,9 mmol) v DMF (30 ml) byl přidán Cs2CO3 (4,59 g, 14,1 mmol). Suspenze byla míchána za teploty 55 °C po dobu 12 hodin. Reakce byla zastavena pomocí H2O (200 ml) a extrahována pomocí EtOAc (3 x 100 ml). Spojené organické látky byly sušeny (Na2SO4) a koncentrovány na residuum, které bylo čištěno silikagelovou chromatografií (hexan/EtOAc 9/1 to 8/2) pro získání sloučeniny z názvu ve formě bezbarvého oleje (5,04 g, 78 %) .
XH NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,06 (s, 9H) , 1,11 (t, 2H, J = 8,
Hz), 1,40 (s, 9H), 2,36 (s, 3H) , 2,51 (t, 1H, J = 7,8
Hz), 2,97 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,12 (t, 1H, J = 7,8 Hz),
4,24 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 4,35 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 6,88 (dd, 1H, J = 3,0, 8,3 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,377,44 (m, 4H) , 7,97 (d, 2H, J = 7,8 Hz).
Krok F: Kyselina 2-(2-terc.-butoxykarbonyl-ethyl)-5-[2-(5methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]benzoová
433 • ·
Roztok 2-trimethylsilanylethylesteru kyseliny 2-(2-terc.butoxykarbonyl-ethyl)-5- [2- (5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)ethoxy]—benzoové (5,04 y, 9,13 mmol) v THF (100 ml) byl zpracováván pomocí TBAF (20 ml, 1,0 M) za teploty okolí po dobu 1 hodin. Reakční směs byla koncentrována a čištěna silikagelovou chromatografií (hexan/EtOAc 1/1) pro získání sloučeniny z názvu ve formě bezbarvého oleje (4,04 g, 98 %).
LH NMR (4 00 MHz, CDCI3) δ 1, 38 (s, 9H), 2,37 (s, 3H) , 2, 55
(t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,98 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 3, 15 (t,
2H, J = 7,3 Hz), 4,26 (t, 2H, J = 6,5 Hz) , 4,35 (t, 2H, J
= 8,8 Hz), 6,99 (dd, 1H, J = 2,9, 8,8 Hz) , 7,18 (d, 1H, J
= 8,3 Hz) , 7,38-7,43 (m, 3H) , 7,49 (d, 1H, J = 2,9 Hz) ,
97 (d, 2H, J = 7,8 Hz).
MS (ES) m/z 522, 3 [M+H] + .
Krok G: Kyselina 3-{2-benzylkarbamoyl-4-[2-(5-methyl-2fenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}propionová
Do roztoku kyseliny 2-(2-terc.-butoxykarbonyl-ethyl)-5-[2(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)-ethoxy]-benzoové (93 mg, 0, 200 mmol) v CH2CI2 (2 ml) byl přidán benzylamin (52 mg g, 0,49 mmol), EDC (54 mg, 0,28 mmol), triethylamin (0,057 ml, 0,40 mmol) a DMAP (katalyzátor). Vzniklá směs byla
434 míchána za teploty okolí po dobu 12 hodin a promývána vodným NH4C1 (2 ml). Organická vrstva byla čištěn v silikagelové koloně (kolona Sep-Pak, 10 g; hexan/EtOAc 1/1) pro získání terč.-butylesterového meziproduktu. Ester byl zpracováván směsí CH2C12 (1,0 ml), TFA (0,8 ml) a vody (0,1 ml) za teploty okolí po dobu 2 hodin. Reakční směs byla koncentrována a sušena za vakua pro získání produkt z názvu ve formě bílé pevné látky (35 mg, 36 %).
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 2,32 (s, 3H) , 2,59 (t, 2H, J = 7, 3 Hz), 2, 88-2, 98 (m, 4H, J = 6,5 Hz), 4,16 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 4,52 (s, 2H) , 6,83 (dd, 1H, J = 2, 6, 8,4 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,20-7, 30. (m, 3H), 7,37-7,40 (m, 3H), 7,88-7,91 (m, 2H).
MS (ES) m/z 485, 2 [M+H]+, m/z 483, 4 [M-H]-.
Příklad 583
Kyselina 3-{2-benzylkarbamoyl-4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenylJpropionová
Krok A: Kyselina 3-(2-benzylaminokarbonyl-4-benzyloxyfenyl)-akrylová, terč.-butylester
435
Do roztoku kyseliny 5-benzyloxy-2-(2-terc.-butoxykarbonylvinyl)-benzoové (1,45 g, 4,09 mmol) v CH2CJ2 (40 ml) byl přidán benzylamin (0,613 g, 5,73 mmol), EDC (1,254 g, 6,54 mmol) a DMAP (1,00 g, 8,18 mmol). Vzniklá směs byla míčhána za teploty okolí po dobu 12 hodin, promývána vodným NH4C1 (50 ml) a extrahována pomocí CH2C12 (2X50 ml). Spojené organické vrstvy byly ...sušeny (Na2SO4) a koncentrovány. Residuum potom bylo čištěno silikagelovou chromatografií (hexan/EtOAc 8/2) pro získání sloučeniny z
názvu ve formě oleje (720 mg, 40 (s %) ·
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 1, 52 , 9H) , 4,63 (d, 2H, J = 5,
5 Hz) , 5, 09 (s, 2H), 5,97 (br s, 1H), 6,22 (d, 1H, J = 15,
6 Hz) , 7,01 (dd, 1H, J = 2, 7, 8, 6 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 2,
8 Hz) , 7,28-7,42 (m, 10H) , 7, 55 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,88
(d , 1H , J = 16,0 Hz).
Roztok terč.-butylesteru kyseliny 3—(2— benzylaminokarbonyl-4-benzyloxy-fenyl)-akrylové (720 mg,
- 436
1,625 mmol) v EtOH (15 ml) a THF (5 ml) byl zpracováván Pd/C (5 %, 70 mg). Vzniklá suspenze byla po dobu 4 hodin za teploty okolí zpracovávána vodíkem použitím balónu. Katalyzátor byl filtrován přes vrstvu celitu a filtrát byl koncentrován na olej (450 mg, 78 %).
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,34 (s, 9H) , 2,56 (t, 2H, J = 7, 0 Hz), 2,90 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 4,59 (d, 1H, J = 5,9 Hz), ,T = 9 7 fi 9 H7I 6 fiQ fH ΊΡ ,T ~ — r · r ~ t
7,01 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,25-7,36 (m, 5H). MS (ES) m/z 356,2 [M+H]+, m/z 354,0 [M-H]-.
Krok C: Kyselina 3-{2-benzylkarbamoyl-4-[2-(2-bifenyl-4yl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}-propionová
Do roztoku terč.-butyiešter kyseliny 3-(2benzylaminokarbonyl-4-hydroxy-fenyl)-propionové (50 mg, 0, 140 mmol) a 2-(5-methyl-2-(4-fenylfenyl)-oxazol-4-yl)ethylesteru kyseliny toluen-4-sulfonové (73 mg, 0,168 mmol) v DMF (1,0 ml) byl přidán K2CO3 (100 mg, 0,724 mmol). Suspenze byla míchána za teploty 65 °C po dobu 12 hodin. Reakce byla zastavena pomocí H2O (10 ml) a reakční směs byla extrahována pomocí EtOAc (3x 10 ml). Spojené organické vrstvy byly sušeny (Na2SO4) a koncentrovány na residuum, které bylo čištěno silikagelovou chromatografií (hexan/EtOAc 7/3) pro získání terč.-butylesterového meziproduktu ve formě oleje. Ester byl zpracováván směsí CH2C12 (1,0 ml), TFA (0, 8 ml) a vody (0,1 ml) za teploty okolí po dobu 2 hodin. Reakční směs byla koncentrována a sušena ve vakuu pro získání produktu z názvu ve formě bílé pevné látky (37 mg, 47 %).
• ·
- 437 XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 2,36 (s, 3H) , 2,59 (t, 2H, J = 7, 3 Hz), 2,94 (t, 4H, J = 7,2 Hz), 4,20 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 4,55 (s, 2H), 6,85 (dd, 1H, J = 2,9, 8,2 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,20-7,36 (m, 6H) , 7,42 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 7,59 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,64 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 8,00 (d, 2H, J = 8,6 Hz).
MS (ES) m/z 561,3[M+H]+, m/z 559, 5 [M-H]-.
Příklady 584-643
Příklady 584 až 643 se připraví postupem podle procedury, která je v zásadě podobná způsobu popsanému v Příkladech 582 a 583. Příklady 584 až 628 se připraví postupem podle procedury, která je v zásadě podobná způsobu popsanému v Příkladu 582. Příklady 629 až 643 se připraví postupem podle procedury, která je v zásadě podobná způsobu popsanému v Příkladu 583.
438 ·· · · ·:· · · · · · * « ··* ·····*« w » · · » ······ ·· ♦ ·· ·
Č. Sloučeniny Jméno MS (ES + )
584 Λ—ϋ íX. C ΗΙ λΤΖΞΞΖ ΟΗ 1 0 ,Χ,Ϊγ·0 θ’ kyselina 3—{4—[2—(5— methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-fenylkarbamoyl-fenyl}propionová 471, 2
585 JXS_. ο . ^yí0’“AJ Hhí ygH r=O 0 Ό kyselina 3—{2 — benzylkarbamoyl-4[2-(5-methyl-2- fenyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}propionová 485, 2
586 ΗΝ .ΟΗ =ο ό ÍX kyselina 3-{2-(3,4 — dichlorbenzylkarbamoyl)-4[2-(5-methyl-2fenyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}propionová 553
587 ΗΟ W© Γ*% «Ρ H=/ tfH · 7 Μ,£ kyselina 3-(2-(4methoxybenzylkarbamoyl)-4[2-(5-methyl-2fenyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}propionová 515, 2
- 439 tt ·· · 4 ♦ 4 4.4 • 444 4. 4 · 4 · 4 ·· · · 4 4 4 · 4 4 4 • · · · ·' · · · 9 9·· 4 · ··♦
58 8 Η© CKU kyselina 3-{2[ (bifenyl-3-ylmethyl)-karbamoyl]4- [2-(5-methyl-2fenyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}propionová 561,2
589 HO V-0 / X -J KB kyselina 3—{4—[2—(5— methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-fenethylkarbamoyl-fenyl}propionová Δ QQ
590 HO V-0 Yo C/Xh F^í -«-o \ O5““ o kyselina 3—[4—[2—(5— methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-(3-fenylpropylkarbamoyl)fenyl]-propionová 513, 3
591 HĎ « f. Y kyselina 3—{4—[2—(5— methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-[(thiofen2-ylmethyl)karbamoyl]--fenyl}propionová 491, 2
9999 φ
···· «9
φ φ
440
592 <£/“ \ (Υ L ung kyselina 3—{2 — hexylkarbamoyl-4-[2(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}propionová 479, 3
593 ο ΓΜ Λ X /=\_/ίΓ ΓΤ 'μ' 'οη 0 kyselina 3-{2methylkarbamoyl-4[2-(5-methyl-2fenyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}propionová 409, 1
594 0 _ o-zCH‘ ruY*'“’ YY+A/Y“. 6 kyselina 3-{2butylkarbamoyl-4 -[2(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}propionová 451, 1
595 0 CH, kyselina 3-{2isopropylkarbamoyl4-[2-(S-methyl-2fenyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}propionová 4 37,2
596 <XCo<^AV> 0 kyselina 3—{2— (cyklohexylmethylkarbamoyl)-4-[2-(5methyl-2-fenyloxazol-4-yl)- 491,2
·· 99
9 9 9
9 9
9 9 • 9 9
99·· φ1·
- 441 ·« ♦
• 9 9 · ·
9 9 9
9 ··· • · · ·· Φ
ethoxy]-fenyl}propionová
597 '—' »» ” η / ΌΗ 0 H5C kyselina 3-{2-terc.butylkarbamoyl-4-[2(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}propionová 451,2
598 0 Ο kyselina 3—{2— karbamoyl-4-[2-(5methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}propionová 395, 1
599 ο Ο-ζίΑΧ^Ούκ ο kyselina 3-(2-(2fluorbenzylkarbamoyl)-4[2-(5-methyl-2fenyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}propionová 503, 1
600 mco£3?čb 0 ϊΓ kyselina 3-(2-(2chlorbenzylkarbamoyl)-4[2-(5-methyl-2fenyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}propionová 519, 1
• fl • · · « • · « • · « • · « *··· «'fl
- 442 • fl • fl · • flfl • flflfl fl · · · fl • flfl ·· fl
601 ° o kyselina (2-(2,4dichlorbenzylkarbamoyl)-4[2-(5-methyl-2fenyi-oxazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}propionová 553
602 /=\ PtA' ° H,C-C> kyselina 3-(2-(2methoxybenzylkarbamoyl)-4[2-(5-methyl-2fenyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}propionová 515, 1
603 kyselina 3-2-(indan1-ylkarbamoyl)-4-[2(5-methyl-2-feny1oxazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}propionová 511, 1
604 0 mOOQčo kyselina 3-(2-(3fluorbenzylkarbamoyl)-4[2-(5-methyl-2fenyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}propionová 503, 1
·«, · • ·
- 443
605 kyselina 3—[4—[2—(5 — methyl-2-feny1oxazol-4-yl)ethoxy]-2-(4trifluor-methylbenzylkarbamoyl)fenyl]-propionová 553
606 ΓΗ .Λ. Λ /=2% ρ-/ 5 ř^Y^i OÍM ° CH, kyselina 3-(2-(3methylbenzylkarbamoyl)-4[2-(5-methyl-2fenyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}propionová 499, 1
607 g/Coj0Qč^ 0 kyselina 3-(2-(4fluorbenzylkarbamoyl)-4[2-(5-methyl-2fenyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}propionová 503, 1
608 ckC/pS kyselina 3-(4-(2-(5methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-2[ (naftalen-1ylmethyl)karbamoyl]-fenyl}propionová 535, 1
»c ·
·.
- 444 ·· ♦ · • · · · • · · • · · ·· «
609 kyselina 3-(2-(4methansulfonylbenzylkarbamoyl)-4[2- (5-methyl-2fenyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}propionová 563, 1
610 z% rt-iříP- jčxV /=\ 'N—-^'0' γ W F F kyselina 3-[4-[2-(5methyl-2-fenyloxazol- 4-yl ) ethoxy]-2-(2trifluor-methylbenzylkarbamoyl)fenyl]-propionová C C O 1 JJJ f X
611 oOŮx kyselina 3-(2-(4nitrobenzylkarbamoyl)-4[2-(5-methyl-2fenyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}propionová 530, 1
612 CH, ΟλΧ^<Χ^υ^Ο^·νη* D o kyselina 3- [4-[2-(5methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-(4sulfamoylbenzylkarbamoyl)fenyl]-propionová 564, 1
·· ·· • · · · • to » • · · • to to • to · • to·*·
445
613 o CHg jP^S kyselina 3-(2-(3,5dimethylbenzylkarbamoyl)-4[2-(5-methyl-2fenyl-oxazol-4—yl)ethoxy]-fenyl}propionová 513, 2
614 0 1 . . _ _ Ί J__o t O / Λ Kysenna J - i z.- (4terč.-butylbenzylkarbamoyl)-4[2-(5-methyl-2fenyl-oxazol-4yl)ethoxy]-fenyl}propionová 541,2
615 mXo-Φ^ 0 h3c kyselina 3-(2-(2methylbenzylkarbamoyl)-4[2-(5-methyl-2fenyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}propionová 499, 2
616 Gy tr“· HN ° kyselina 3-(4-(2-(5methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-[(pyridin4ylmethyl)karbamoyl]-fenyl}propionová 486, 2
9· • · · • · • · • ·
9999 ··>
9
9 9 • 9 9 • · · ·
···
9
9 9 • ·99 • 9 ··· • · 9
9
446
617 0 H,C kyselina 3—{2— (3 — methoxybenzylkarbamoyl)-4[2-(5-methyl-2řenyi-oxazoi-4-yi)ethoxy]-fenyl}propionová 515,2
618 n-fť\ <θΧ\ '♦n' o ~ ΤΓ ''V/ 0 > kyselina 3- [4-[2-(5methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]2-(3-trifluormethylbenzylkarbamoyl)fenyl]-propionová 553, 1
619 CH, ZV/YX Xc miXoAXV Ď \ h kyselina 3-(2-(3,5bis-trifluor-methy1benzyl-karbamoyl)-4(2-(5-methyl-2fenyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}propionová 621, 1
620 OXCo-O?^ 0 ά kyselina 3-(2-(3chlorbenzylkarbamoyl)-4[2-(5-methyl-2fenyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}propionová 519, 1
- 447
621 kyselina 3-(2-(3fluor-5-trifluormethyl-benzylkarbamoyl)-4-[2-(5methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}propionová 571, 1
621 Q o \ F kyselina 3-{2-(3,5difluorbenzylkarbamoyl) -4[2-(5-methyl-2fenyl-oxazol-4yl) ethoxy]-fenyl}propionová 521, 1
623 /=\ ΟλΥοΜ^η) 0 Q kyselina 3—{2-(3,5dichlorbenzylkarbamoyl)-4[2-(5-methyl-2fenyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}propionová 553
624 úří<a) q Λ zCM3 mwOQC^ oh3c kyselina (R)-3-[4-[2(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-(1-fenylethylkarbamoyl)fenyl]-propionová 499, 2
- 448
625 0 CH, kyselina 3-{2(benzyl-ethylkarbamoyl)-4-[2- (5methyl-2-fenyloxazol- 4-yl)ethoxy]-fenyl}propionová 513, 2
626 0 o^á-o áA'W kyselina 3-{2(benzyl-methylkarbamoyl)-4-[2-(5methyl-2-fenyloxazol-4yl)-ethoxy]fenyl}-propionová 4 99, 2
627 «>«,! rt nJhf04 Y?Ύ, °ΚθΆ kyselina (S)—3—{2— [(karboxy-fenylmethyl) karbamoyl]4-[2-(5-methyl-2fenyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}propionová 529, 1
628 mOOQCb OKSC kyselina (S)-3-[4-[2(5-methyl-2-fenyloxazol- 4-yl) ethoxy]-2-(1-fenylethylkarbamoyl)fenyl]-propionová 499, 2
• · • · ·
- 449
629 CHS ff—\ OH kyselina 3-{2benzylkarbamoyl-4[2- (2-bifenyl-3-yl5-methyl-oxazol-4yl)-ethoxy]-fenyl}propionová 561, 3
630 O-Í^Z^O”^^Y_^OH í ] HN W O kyselina 3—{2 — benzylkarbamoyl-4[2-(2-bifenyl-4-yl5-methyl-oxazol-4yl)ethoxy]-fenyl}propionová 561, 3
631 ch3 1 ZA~ AA i aa ’ kyselina 3-{2benzylkarbamoyl-4[2-(2-cyklohexyl-5methyl-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionová 491, 3
632 V°H F) CH, HN Ό kyselina 3-(2benzylkarbamoyl-4{2-[5-methyl-2-(1methyl-cyklohexyl)oxazol-4-yl]ethoxy}-fenyl)propionová 505, 4
633 ch3 S'^XYx°“C #“X ZQH >Γ M=o X /N s^v - kyselina 3—{2— benzylkarbamoy1-4[2-(5-methyl-2morfolin-4-ylthi aznl-4-vl 1- 510, 3
• · • · • · · • ·
- 450
thiazol-4-yl) ethoxy]fenyl}propionová
634 O oHj6 kyselina (R)—3—[4—[2— (2-bifenyl-4-y1-5methyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-2-(1-fenylethylkarbamoyl)fenyl]-propionová 575, 3
635 o ηΤί nrk/k rasZ OM1C kyselina (R)-3-[4-[2(2-bifeny1-3-yl-5methyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-2-(1-fenylethylkarbamoyl)fenyl]-propionová 575, 3
636 Cltwi 0 /-a «“ ffčx OH/ kyselina (R)-3-[4-[2(5-methyl-2morfolin-4-ylthiazol-4-yl)ethoxy]-2-(1-fenylethylkarbamoyl)fenyl]-propionová 524,2
637 Č~A——^.pa F kyselina 3-[4-[2-(2bifenyl-4-yl-5methyl-oxazol-4-yl)ethoxy] -2-(3,5difluorbenzylkarbamoyl)fenyl]-propionová 597,3
- 451
638 M*í r kyselina 3-{4-[2-(2bifenyl-3-y1-5methyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-2-(3,5difluorbenzylkarbamoyl)fenyl}-propionová 597, 3
639 χΑχ-β Ií >~CH, z=\. (^Q—4 Z>—,OH 'Í*AiiO F kyselina 3-{2-(3,5difluorbenzylkarbamoyl)-4[2-(5-methyl-2morfolin-4-ylthiazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}propionová 546, 1
640 Oc. X>^_ Ι/!~4 />-ÓH F kyselina 3-(2-(3,5difluorbenzylkarbamoyl)-4[2-(5-methyl-2fenyl-thiazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}propionová 537, 1
641 cčcu I>cV~ l/Z)—v OK kyselina 3-(2benzylkarbamoyl-4{2-[5-methyl-2-(4fenoxy-fenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}-fenyl)propionová 577,3
• · • *
- 452
642 —-cr; mjcs X / kyselina 3-[2benzylkarbamoyl-4(2-{5-methyl-2-[4(methy-fenyl-amino)fenyl]-oxazol-4-yl]ethoxy)-fenyl]propionová 590,2
643 HN%_Jř S V C # n-V 0 0 .kyselina 3- (2benzylkarbamoyl-4{2-[5-methyl-2-(4fenylamino-fenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}- fenyl)propionová 576, 2
Příklad 644
Kyselina 3-{2-cyklopentylkarbamoyloxymethyl-4-[2-(2fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionová
Krok: Kyselina 3-{2-formyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4yl)ethoxy]fenyl}-akrylová, terč.-butylester
• ·
Nad plamenem vysušená 100 ml baňka byla naplněna 2— (5 — methyl-2-fenyloxazol-4-yl)-etnylesterem kyseliny toluen-4sulfonové (3,74 g, 10,5 mmol), terč.-butylesterem kyseliny 3- (2-formyl-4-hydroxyfenyl)-akrylové (2,0 g, 8,05 mmol) a bezvodým DMF (40 ml). Byl přidán uhličitan česný (3,94 g, 12,1 mmol) a reakční směs byla zahřívána na teplotu 55 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 18 hodin. Těkavé složky byly odstraněny ve vakuu a surové residuum bylo rozpuštěno v EtOAc (250 ml). Organická vrstva byla promývána solným roztokem (2x), sušena (Na2SO4) a koncentrována na žlutý olej (1,70 g, 49 %), XH NMR (400 MHz, CDC13) 61,54 (s, 9H), 2,38 (s, 3H), 3,01 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 4,34 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 6,24 (d, J
= 15,6 Hz, 1H) , 7,12 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H) , 7,38 (d, J
= 2,9 Hz, 1H) , 7,40-7, 45 (m, 3H) , 7,58 (d, J = 8, 8 Hz,
1H), 7,98 (dd, J = 6,4, 2,0 Hz, 2H), 8, 33 (d, J = 15,6 Hz,
1H), 10,3 (s, 1H) .
MS (ES) m/e 434 (M+l).
Krok B: Kyselina 3-{2-formyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol4-yl)ethoxy]fenyl}-akrylová, terč.-butyiešter • ·
- 454
100 ml baňka byla naplněn terč.-butylesterem kyseliny 3{2-formyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxy]fenyl}-akrylové (1,69 g, 3,90 mmol), THF (40 ml) a potom 10 % Pd/C katalyzátorem (0,17 g). Reakční směs byla intenzívně míchána pod vodíkovou atmosférou za tlaku jedné atmosféry po dobu 18 hodin. Směs byla filtrována přes Celit a koncentrována na žlutou pevnou látku (1,70 g, kvantitativně).
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,39 (d, J = 4,9 Hz, 9H) , 2,37 .(d, J = 2,9 Hz, 3H), 2,51 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 2,99 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,23 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 4,29 (t, J = 6, 6 Hz, 2H), 7,04-7,10 (m, 1H), 7,21 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 7,38-7,45 (m, 3H) , 7,97 (dd, J - 7,3, 2,0 Hz, 2H) , 10, 2 (s, 1H) .
MS (ES) m/e 436 (M+l).
Krok C: Kyselina 3-{2-hydroxymethyl-4-[2-(2-fenyl-oxazol4-yl)ethoxy]fenylJpropionová, terč.-butylester
- 455 ·· ·
100 ml baňka byla naplněna terč.-butylesterem kyseliny 3{2-formyl-4-[2- (2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionové (1,82 g, 4,18 mmol) a absolutním ethánolem (20 ml).
Míchaný roztok byl chlazen v lázni ledu a ethanolu a zpracováván borhydrid sodnýem (0,31 g, 8,36 mmol).
Chladící lázeň byla odstraněna a směs byla míchána za teploty okolí pod dusíkovou atmosférou po dobu 2 hodin. Reakční směs byla vlit do EtOAc (100 ml) a ledové vody (100 ml). Organická vrstva byla promývána solným roztokem, .sušena (Na2SO4) a koncentrována na žlutý olej (1, 62 g, 88 '%) · XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,38 (s, 9H) , 2,37 (s, 3H) , 2, 54 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 2,88 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 2,97 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,23 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 4,66 (s, 2H) , 6, 78 (dd, J = 8,3, 2,9 Hz, 1H) , 6,94 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 7, 09 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,38-7,45 (m, 3H) , 7,97 (dd, J = 8,1, 1, 7 Hz, 2H) .
MS (ES) m/e 438 (M+l).
Krok D: Kyselina 3-{2-cyklopentylkarbamoyloxymethyl-4-[2(2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-propionová, terč.butylester
- 456
ml baňka byla naplněna terč.-butylesterem kyseliny 3{2-hydroxyinethyi-4= [2- (2-fenyloxazol-4yl)ethoxy]fenylJpropionové (0,10 g, 0,23 mmol), cyklopentylisokyanátem (0,15 ml, 1,38 mmol) a bezvodým CH2C12 (0,75 ml). Byl přidán 1,0 M HCI roztok v etheru (0, 115 ml, 0,115 mmol) a reakční směs byla míchána za teploty okolí pod dusíkovou atmosférou po dobu 24 hodin. Reakční směs byla zředěna CH2C12 (30 ml), promývána solným roztokem, sušena (Na2SO4) a koncentrována na olej. Surový produkt byl čištěn radiální chromatografií (EtOAc: hexan 10: 90 až 35: 65) na bezbarvý olej (0,105 g, 83 %).
XH NMR (400 MHz, CDC13) 1,42 (s, 9H) , 1,56-1,65 (m, 4H), 1, 94-2,04 (m, 2H) , 2,37 (s, 3H) , 2,46 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 2,87 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 3,97 (br s, 1H) , 4,22 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 4,76 (br s, 1H) , 5, 07 (s, 2H) , 6,90 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H) , 6,89 (s, 1H) , 7,10 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,40-7, 45 (m, 3H) , 7, 96-7, 98 (m, 2H) .
MS (ES) m/e 549 (M+l),
Krok E: Kyselina 3-{2-cyklopentylkarbamoyloxymethyl-4-[2(2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-propionová ·· ·· ’ · · · • ·
- 457 · ··..·· · · ·: : ··:· ml baňka byla naplněna terč.-butylesterem kyseliny 3{2-cyklopentylkarbamoyloxymethyl-4-[2-(2-fenyloxazol-4yl)ethoxy]-fenylJpropionové (0,097 g, 0,18 mmol), CH2C12 (1,2 mi) a potom kyselinou trifluoroctovou (1,2 ml).
Roztok byl míchán za teploty okolí pod dusíkovou atmosférou po dobu 4 hodin a byl koncentrován. Residuum bylo čištěno radiální cnromatografií (MeOH: CH2C12 2: 98 až 10: 90) pro získání bílé pevné látky (0, 085 g, 93 %) .
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,37 (br s, 2H) , 1,63 (br s, 4H) , 1, 93-2, 05 (m, 2H) , 2,39 (s, 3H) , 2,64 (br s, 2H) , 2,91-3, (m, 4H), 3,99 (br s, 1H) , 4,21 (s, 2H) , 4,87 (br s,
1H), 5,10 (br s, 2H) , 6,80 (s, 1H) , 6,89 (s, 1H) , 7,00-7, (br s, 1H), 7,36-7,52 (m, 3H), 7,95 (s, 2H).
MS (ES) m/e 493 (M+l).
Následující Příklady 645 až 651 se připraví postupem podle procedury, která jev zásadě podobná způsobu popsanému v Příkladu 644.
Příklad 645
Kyselina 3-{2-isopropylkarbamoyloxymethyl-4-[2-(5-methyl2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenylJpropionová, terč.butylester
MS S (E S) m/e 523 (M+l).
Příklad 646
Kyselina 3-{2-isopropylkarbamoyloxymethyl-4-[2-(5-methyl2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionová
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,13 (d, J = 5, 4 Hz, 6H) , 2,37 (s, 3H), 2,61 (t, 3 = 7,8 Hz, 2H) , 2, 92-2, 98 (m, 4H) , 3,80 (br s, 1H) , 4,21 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 4,66 (br s, 1H) , 5, 08 (s, 2H) , 6,81 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H) , 6,90 (s, 1H) , 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,41-7,44 (m, 3H), 7,97 (dd, J = 4,4, 2,9 Hz, 2H) .
MS (ES) m/e 467 (M+l).
Příklad 647
Kyselina 3-{2-benzylkarbamoyloxymethyl-4-[2-(5-methyl-2fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionová, terč.-butylester
MS (ES) m/e 571 (M+l).
Příklad 648
Kyselina 3- {2-benzylkarbamoyloxymethyl-4-[2-(5-methyl-2fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenylJpropionová kyselina *· ·· • · « • · « ·· · ··· • ····
- 459 ···· ··
Y NMR (400 MHz, CDC13) δ 2,37 2H) , 2, 92-2,97 (m, 4H), 4,20 = 5, 9 Hz, 2H) , 5, 13 (s, 2H) , 8,3 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H) , 7, (s, 3H) y 2, 60 (t, J = 7 (ť, J = 7 Hz, 2H), 4,36 5, 18 (br s, 1H) , 6,80 (d 10 (d, J = 8,3 Hz, 1H) ,
Hz, (d, J , J = 7,247,30 (m, 5H),
7,42 (s, 3H),
7,97 (s, 2H) .
MS (ES) m/e 515 (M+l).
Příklad 649
Kyselina morpholin-4-karboxylová, 2-(2-karboxyethyl)-5-[2(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzylester
MS (ES) m/e 495 (M+l).
• β • · · • 9 • · ·
- 460 • ·
···♦ ·· • « • 9 9 • ··«· • · *
Příklad 650
Kyselina 3-{2-cyklohexylkarbamoyloxymethyl-4-[2-(5-methyl 2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionová, terč.butyiešter
MS (ES) m/e 563 (M+l)
Kyselina 3-{2-cyklohexylkarbamoyloxymethyl-4-[2-(5-methyl 2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenylJpropionová
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,08-1,18 (m, 3H) , 1,21-1,42 (m, 2H), 1,57 (br s, 1H), 1,66-1,70 (m, 2H), 1,90 (br s, 2H), 2,40 (s, 3H) , 2,61 (t, J = 7,7 Hz, 2H) , 2,94 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,01 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,48 (br s, 1H), 4,22 (t, J = 6, 4 Hz, 2H) , 4,74 (br s, 1H) , 5,07 (s, 2Ή) , 6,796,89 (m, 1H), 6,90 (s, 1H) , 7,11 (d, J=8,3Hz, 1H), 7, 44-7,46 (m, 3H) , 7,98 (dd, J=6,7, 2,8 Hz, 2H) .
MS (ES) m/e 507 (M+l).
Příklad 652
Kyselina 3-{2-cyklohexylkarbamoyloxymethyl-4-[2-(2fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionová
461
o
OH
Krok Ά: Kyselina 3-[4-(terč,-butyldifenylsilanyloxy)-2formylfenyl]akrylová, terč.-butylester
Nad plamenem vysušená 200 ml baňka byla naplněna terc.butylesterem kyseliny 3-(2-formyl-4-hydroxyfenyl)-akrylové (10,0 g, 40,3 mmol), terč.-butylchlorodifenylsilanem (12,6 ml, 48,3 mmol) a bezvodým CH2C12 (150 ml). Byly přidán triethylamin (11,2 ml, 80 mmol) a N,N-dimethylaminopyridin (1,0 g, 1,0 mmol) a směs byla míchána za teploty okolí pod dusíkovou atmosférou po dobu 16 hodin. Reakční směs bylazředěna dodatečným CH2C12, promýván solným roztokem (2x) , sušena (Na2SO4) a koncentrována na olej. Surový produkt byl čištěn tlakovým chromatografickým systémem Biotage medium (EtOAc: hexan 5: 95) pro získání bledě žlutého oleje (18,3 g, 93 %) .
- 462 XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 1, 12 (s, 9H) , 1,51 (d, J = 15,1 Hz, 9H) , 6,15 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 6,87 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 7,34-7,47 (m, 7H) , 7,68-7,73 9m, 5H), 8,28 (d, J = 15, 6 Hz, 1H) 10,1 (s, 1H) .
MS fFíl m/e> 4 9 7 fM+Ή .
Krok B: Kyselina 3-[4-(terč.-butyldifenylsilanyloxy)-2hydroxymethylfenyl]propionová, terč.-butylester
500 ml Parrova hydrogenační láhev byla:naplněna terč.butylesterem kyseliny 3-[4-(terč.-butyldifenylsilanyloxy)2-formylfenyl]-akrylové (18,3 g, 37,6 mmol), THF (60 ml) a methanolem (120 ml). Byly přidány triethylamin (2 ml) a potom 5 % Pd/C (5,9 g). Směs byla třepána s vodíkem za tlaku 60 psi po dobu 48 hodin. Směs byla filtrována přes Celit a koncentrována na olej. Tento olej byl čištěn tlakovou chromatografií Biotage medium (EtOAc: hexan 15:
85) na bledě žlutý olej (12,8 g, 69 %).
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,09 (s, 9H) , 1,35 (s, 9H) , 2,49 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 2,83 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 4,55 (s,
2H) , 6,56 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H) , 6,83 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,33-7,44 (m, 6H) , 7,70 (dd, J = 7, 8, 1,5 Hz, 4H) .
MS (ES) m/e508 (M+NH4) .
463
Krok C: Kyselina 3-[4-(terč.-butyldifenylsilanyloxy)-2cyklohexylkarbamoyloxymethylfenyl]propionová, terč.butylester
100 ml baňka byla pod atmosférou N2 naplněna terc.butylesterem kyseliny 3-[4-(terč.-butyldifenylsilanyloxy)2-hydroxymethylfenyl]propionové (3,0 g, 6,11 mmol), cyklohexyl-isokyanátem (4,7 ml, 36,7 mmol) a bezvodým CH2C12 (25 ml) . Byl přidán 1,0 M HCl roztok v etheru (3,06 ml, 3,06 mmol) a reakční směs byla míchána za teploty okol pod dusíkovou atmosférou po dobu 16 hodin. Směs byla zředěna CH2C12 (100 ml), promývána solným roztokem, sušena (Na2SO4) a koncentrována na hnědý olej. Tento surový olej byl čištěn tlakovou chromatografií Biotage medium systém (EtOAc: hexan 5: 95) na bezbarvý olej (3,1 g, 82 %) .
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 1, 08-1,24 (m, 1H) , 1,26-1, 40 (m, 11H), 1,56-1,62 (m, 2H), 1,68-1,72 (m, 2H), 2,41 (t, J= 8,3 Hz, 2H) , 2,80 (t, J = 7,8 Hz, 2H) , 3,47 (br s, 1H) , 4 56 (br s, 1H) , 4,95 (s, 2H) , 6,57 (dd, J = 8,3, 2,7 Hz,
1H) , 6,80 (s, 1H) , 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 1H) 7,33-7,44 (m,
6H) , 7,69-7,72 (m, 4H) .
- 464 • · · · · · ···· · · · ····
MS (ES) m/e 616 (M+l).
Krok D: Kyselina 3-(2-cyklohexylkarbamoyloxymethyl-4hydroxyfenyl)propionová, terč.-butylester
500 ml baňka byla naplněna terč.-butylesterem kyseliny.3[4-(terč.-butyldifenylsilanyloxy) -2cyklohexylkarbamoyloxymethyl-fenyl]propionové (3,1 g, 5,03 mmol) a bezvodým THF (180 ml). Byl přidán tetrabutylamoniumfluorid (15,1 ml, 15,1 mmol, 1,0 M v THF) a reakčni směs byla míchána za teploty okol! pod dusíkovou atmosférou po dobu 4 hodin. Směs byla koncentrována a residuum bylo zředěno EtOAc (100 ml), promýváno solným roztokem, sušeno nad (Na2SO4) a koncentrováno pro získáni oleje. Tento surový olej byl čištěn tlakovou chromatografi Biotage medium systém (EtOAc: hexan 10: 90 až 50: 50) na bezbarvý olej (1,67 g, 88 %).
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,04-1,19 (m, 3H) , 1,24-1,38 (m,
2H) , 1,42 (s, 9H) , 1,57-1, 62 (m, 1H), 1,66-1,71 (m, 2H) , 1,91-2,05 (m, 2H) , 2,47 (t, J = 7,8 Hz, 2H) , 2,88 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,48-3,50 (m, 1H), 4,77-4,78 (m, 1H), 5,07 • <
- 465
(s, 2H), 5,40 (s, 1H), 6,73 (dd, J = 8,3, 2,9 Hz, 1H) , 6, 84 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 7,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H) .
MS (ES) m/e378 (M+l).
Krok E: Kyselina 3-{2-cyklohexylkarbamoyloxymethyl-4-[2(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxy] fenyl Jpropionová, terč.-butylester
ml Karuselová trubice byla naplněna terč.-butylesterem kyseliny 3-(2-cyklohexylkarbamoyloxymethyl-4hydroxyfenyl)propionové (0,10 g, 0,26 mmol) v bezvodém DMF (1,0 ml). Byly přidány 2-(5-methyl-2fenyloxazol-4-yl)ethylester kyseliny toluen-4-sulfonové (0,104 g, 0,292 mmol) a uhličitan česný (0,13 g, 0,40 mmol). Směs byla míchána a zahřívána na teplotu 55 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 30 hodin a byla koncentrována. Residuum bylo zředěno použitím EtOAc (50 ml) a promýváno dvakrát solným roztokem (2x), sušeno (Na2SO4) a koncentrováno. Surové residuum bylo čištěno radiální chromatografií (EtOAc: CH2C12 2: 98 až 5: 95) pro získání bílé pevné látky (0,085 g, 57 %).
• · ·· · · · · · · · · · • · · · · · ···· φ · φ ΦΦΦ· ······ ·· · «· ·
- 466 ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,07-1,19 (m, 3Η) , 1,24-1,38 (m, 2Η) , 1,42 (s, 9Η), 1,56-1, 60 (m, 1Η) , 1, 67-1, 70 (m, 2Η) , 1,91-1,93 (m, 2Η) , 2,37 (s, 3Η) , 2,46 (t, J = 7,8 Hz, 2Η) , 2,88 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 7,8 Hz, 2H) , 3,483,50 (m, 1H), 4,22 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 4,69-4,71 (m, 1H) , 5,07 (s, 2H) , 6,80 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H) , 6,90 (d, J =
2,4 Hz, 1H) , 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,39-7,45 (m, 3H),
7,98 (dd, J = 4,2, 2,2 Hz, 2H) .
MS (ES) m/e 563 (M+l).
Krok F: Kyselina 3-{2-cyklohexylkarbamoyloxymethyl-4-[2(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl· Jpropionová ml baňka byla naplněna terč.-butylesterem kyseliny 3{2-cyklohexylkarbamoyloxymethyl-4-[2-(5-methyl-2fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenylJpropionové (0,080 g, 0,14 mmol) a CH2CI2 (2 ml) . Byla přidána kyselina trifluoroctová (2 ml) a roztok byl míchán za teploty okol! pod dusíkovou atmosférou po dobu 1,5 hodiny. Roztok byl koncentrován pro získáni bílé pevné látky (0,068 g, 94 %).
XH NMR (400 MHz, CDCI3) 1,08-1,18 (m, 3H) , 1,21-1,42 (m, 2H), 1,57 (br s, 1H), 1,66-1,70 (m, 2H), 1,90 (br s, 2H), 2,40 (s, 3H) , 2,61 (t, J = 7,7 Hz, 2H) , 2,94 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,01 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,48 (br s, 1H), 4,22 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 4,74 (br s, 1H) , 5,07 (s, 2H) , 6,796,89 (m, 1H), 6,90 (s, 1H) , 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7, 44-7,46 (m, 3H) , 7, 98 (dd, J= 6,7, 2,8 Hz, 2H) .
MS (ES) m/e 507 (M+l).
- 467
Následující Příklady 653 až 661 se připraví postupem podle procedury, která je v zásadě podobná způsobu popsanému v Příkladu 652.
Příklad 653
Kyselina 3-{4-[2- (2-bifenyl-4-yl-5-methyloxazol-4yl) ethoxy] -2-cyklohexylkarbamoyloxymethylf enyl Jpropionová, terč.-butylester
MS (ES) m/e 639 (M+l).
Příklad 654
Kyselina 3-{4-[2 - (2-bifenyl-4-yl-5-methyloxazol-4yl) ethoxy] -2-cyklohexylkarbamoyloxymethylf enyl Jpropionová
O
» · · • ···« • · • · • · · · · ♦
- 468 4Η NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,14-1,25 (m, 3H) , 1,31-1,34 (m,
2H) , 1, 56-1,66 (m, 1H) , 1, 69-' 1,70 (m, 2 H) , 1,89 (br s,
2H) , 2, 46 (s, 3H) , 2,62 (t , J = 7,6 Hz, 2H), 2,93 (t, J =
7,8 Hz, 2H) , 3 ,11 (t, J = 5, 9 Hz, 2H), 3,47 (br s, 1H), 4,
24 (t, J = 5, 9 Hz, 2H) , Λ f 0 o O (br s, 1H) , 5,08 (s, 2H) , 6,
80 (d, J = 6, 8 Hz, 1H) , 6, 90 (d, J = 2, 9 Hz, 1H) , 7,11 (d,
J = 8,3 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 7,48 (t, J = 7, 6 Hz, 2H) , 7,64 (d, J = 7,3 Hz, 2H) , 7,74 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,09 (d, J = 8,3 Hz, 2H).
MS (ES) m/e 583 (M+l).
Příklad 655
Kyselina 3-{4-[2-(2-bifenyl-3-yl-5-methyloxazol-4yl) ethoxy] -2-cyklohexylkarbamoyloxymethylfenyl Jpropionová, terč.-butylester
MS (ES) m/e 639 (M+l)
Příklad 656
Kyselina 3-f4-[2- (2-bifenyl-3-yl-5-methyloxazol-4yl) ethoxy] -2-cyklohexylkarbamoyloxymethylfenyl[propionová ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) 1,26-1,41 (m, 3H) , 1, 44-1, 56 (m, 2H), 1,75 (br s, 1H), 1,84-1,88 (m, 2H), 2,08-2,10 (m,
2H) , 2,63 (s, 3H) , 2,80 (· t, J = 7,8 Hz, 2H) , 3, 12 (t , J =
7, 9 Hz, 2H) , 3,27 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,66 (br s, 4 ,42
(t, J = 6,1 Hz, 2H) , 4,97 (br s, 1H), 5,27 (s, 2H) , 7,04
(d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 7,30 (d, J
= 8, .3 Hz, 1H) , 7,55-7,76 (m, 4H), 7,85-7,86 (m, 2H) , 7,92
• ·
- 469 • · • · · • ···· (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 8,15 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 8,44 (d, J = 1,5 Hz, 1H) .
MS (ES) m/e 583 (M+l).
Příklad 657
Kyselina 3-{2-cyklohexylkarbamoyloxymethyl-4-[2-(5-methyl2-morfolin-4-ylthiazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionová, terč. —butylester
MS (ES) m/e588 (M+l)
Příklad 658
Kyselina 3-{2-cykloohexylkarbamoyloxymethyl-4-[2 - (5methyl-2-morfolin-4-ylthiazol-4-yl)ethoxy]fenylJpropionová
X NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,11-1,37 1H) , 1,68-1,72 (m, 2H) , 1,90-1,93 2,58 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,90 (t, (t, J. = 5,1 Hz, 2H) , 3,47-3,50 (m, Hz, 4H), 3,85 (t, J = 4,9 Hz, 4H) , 2H), 5,06 (s, 2H), 6,74 (d, J = 8, 7,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H).
(m, 5H) , 1,57-1,61 (m, (m, 2H) , 2,29 (s, 3H) ,
J = 7,6 Hz, 2H) , 3,06 1H), 3,66 (t, J = 4,6 4,20 (t, J = 5,4 Hz,
Hz, 1H), 6,86 (s, 1H),
MS (ES) m/e 532 (M+l).
- 470 ·· ·· ·· · ·· · • · · · ··· · · · • · · · ·· · · ··· • · · · · · ···· · · · ···· • ••••· · · · ·····« ·· · ·· ·
Příklad 659
Kyselina 3-(2-cyklohexylkarbamoyloxymethyl-4-{2-[5-methyl· 2-(4-fenoxyfenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}fenyl)propionová, terč.-butylester
MS (ES) m/e 655 (M+l)
Příklad 660
Kyselina 3-(2-cyklohexylkarbamoyloxymethyl-4-{2-[5-methyl 2-(4-fenoxyfenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}fenyl)propionová
XH NMR (400 MHz, CDC13) 1,15-1,24 (m, 3H) , 1,26-1,34 (m, 2H) , 1,57 (br s, 1H) , 1,67-1, 70 (m, 2H) , 1,90 (br s, 2H) ,
2,43 (s, 3H), 2,61 (t, 7,6 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 7,3 Hz,
2H) , 3,08 (t, J = 5,6 Hz, 2H) , 3,47-3,52 (m, 1H) , 4,22 (t
J = 5,6 Hz, 1H), 4,84 (br s, 1H, 1H) , 6,79 (d, 2,4 Hz,
1H), 6,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 7,00-7,12 (m, 5H) , 7,21 (
J = 7,6 Hz, 1H), .7,41 (t, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,99 (d, 8,8
Hz, 2H).
MS (ES) m/e 599 (M+l) .
- 471
Příklad 661
Kyselina 3-(4-{2- [2-(4-bromfenyl)-5-methyloxazol-4yl] ethoxy} -2-cyklohexylkarbamoyloxymethylfenyl) propionová terč.-butylester
MS (ES) m/e 641 (M+l).
Příklad 662
Kyselina 3-(2-cyklohexylkarbamoyloxymethyl-4-{2-[5-methyl 2-(4-morfolin-4-ylfenyl)oxazol-4yl]ethoxy}fenyl)propionová
Krok A: Kyselina 3-(2-cyklohexylkarbamoyloxymethyl-4-{2[ 5-methyl-2- ( 4-morfolin-4-ylfenyl) oxazol-4yl]ethoxy}fenyl)propionová, terč.-butylester
472
O \_J
ml mikronádoba byla pod dusíkovou atmosférou naplněna terč.-butylesterem kyseliny 3-(4-{2-[2-(4-bromfenyl)-5methyloxazol-4-yl]ethoxy}-2cyklohexylkarbamoyloxymethylfenyl)-propionové (0,30 g, 0, 468 mmol; Příklad 39), bezvodým toluenem (0,5 ml) a potom morfolinem (0,053 ml, 0,61 mmol). Postupně byly přidány tris(dibenzylidenaceton)-dipaládium (0) (0,004 g, 0,0044 mmol), 2-(di-terc.-butylfosfin)bifenyl (0,006 g, 0,020 mmol) a terč.-butoxid sodný (0,063g, 0,655 mmol). Směs byla míchána za teploty okolí pod dusíkovou atmosférou po dobu 5 hodin a byla vlita do EtOAc (50 ml). Organická vrstva byla promývána solným roztokem (2x), sušena (Na2SO4) a koncentrována na tmavě žlutý olej. Tento surový produkt byl čištěn radiální chromatografií (EtOAc: hexan 15: 85 až 50: 50) pro získání žlutého oleje (0, 058 g, 19 %) .
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,07-1,18 (m, 3H) , 1,29-1, 40 (m,
1H), 1,42 (s, 9H), 1,52-1, 70 (m, 4H) , 1,91-1,93 (m, 2H), 2,34 (s, 3H) , 2,46 (t, J = 8,1 Hz, 2H) , 2,87 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,94 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 3,24 (t, J = 4,9 Hz, 4H) , 3,48-3,50 (m, 1H) , 3,86 (t, J = 4,9 Hz, 4H) , 4,20 (t J = 6,6 Hz, 2H) , 5,07 (s, 2H) , 6,79 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, • ·
- 473
1H) , 6, 85-6, 93 (m, 3H) , 7,09 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,87 (dd, J = 11,5, 2,7 Hz, 2H) .
MS (ES) m/e 648 (M+l).
Krok B: Kyselina 3-(2-cyklohexylkarbamoyloxymethyl-4-{2[5-methyl-2-(4-morfolin-4-fenyl)oxazol-4yl]ethoxy}fenyl)propionová ml baňka byla naplněna kyselinaou 3-(2cyklohexylkarbamoyloxy-methyl-4-{2-[5-methyl-2- (4morfolin-4-ylfenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}-fenyl)propionovou (0,058 g, 0,09 mmol) a CH2CI2 (1 ml). Byla přidána trifluoroctová kyselina (0,5 ml) a roztok byl míchán za teploty.okolí pod dusíkovou atmosférou po dobu 1,5 hodin. Směs byla koncentrována pro získání žluté pevné látky (0, 052 g, 98 %).
1HNMR (400 MHz, CDC) δ 1,03-1,11 (m, 3H) , 1,18-1,30 (m, 2H) , 1,45-1,50 (m, 1H) , 1,60-1, 63 (m, 2H) , 1,82-1,85 (m,
2H), 2,38 (s, 3H), 2,52 (t , J = 7,6 Hz, 2H) , 2,84 (t, J
7,6 Hz, 2H) , 3,04 (t , J = 5, 6 Hz, 2H), 3,30 (t, J = 4, 9
Hz, 4H) , 3,39 (br s, 1H) , 3,80 (t, J = 4, 9 Hz, 4H) , 4,17
(t, J = 5, 9 Hz, 2H), 4,86 (br s, 1H), 4,99 (s, 2H) , 6, 70
(d, J = 8,3 Hz, 1H), 6, 81 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,03 (d,
= 8,3 Hz, 1H) , 7,90 (d, J = 9,3 Hz, 2H) .
MS (ES) m/e 592 (M+l).
Následující Příklady 663 až 664 se připraví postupem podle procedury, která je v zásadě podobná způsobu popsanému v Příkladu 662.
·* ·· · • ·
- 474 • · · · • · · φ · · • · · ·· ·
Příklad 663
Kyselina 3-(2-cyklohexylkarbamoyloxymethyl-4-(2-[5-methyl2-(4-fenylaminofenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}fenyl)propionová
XH NMR (400 MHz, CDC13) 1,11-1,42 (m, 5H) , 1,56 (br s, 1H) , 1,66-1,69 (m, 2H) , 1,89-1,92 (m, 2H) , 2,38 (s, 3H) , 2,60 (t, J = 7 Hz, 2H) , 2,91 (t, J = 7 Hz, '2H) , 3,03 (t, J = 5, 6 Hz, 2H) , 4,22 (t, J = 6,1 Hz, 2H) , 4,86 (br s, lHj , 5,06 (s, 2H), 6,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,89 (s, 1H) , 7,04-7,10 (m, 4H), 7,16 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,34 (t, J = 7,8 Hz,
2H) , 7,88 (d, J = 8,3 Hz, 2H).
MS (ES) m/e 598 (M+l).
Příklad 664
Kyselina 3-[2-cyklohexylkarbamoyloxymethyl-4-(2-{5-methyl2-[4-(methylfenylamino)fenyl]oxazol-4yl}ethoxy)fenyl]propionová
ČWg
O
475 ·· ·· ♦ · · · ♦ · · • · · • · · ···» ·· ·· * • < φ • · φ # • · φφφφ φφφ
ΦΦ Λ
ΦΦ «
Φ * Φ • · · · • · Φ ΦΦΦΦ • Φ Φ
ΦΦ Φ
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,02-1,35 (m, 5H) , 1,56 (br s r
1H), 1 , 67-1 ,70 (m, 2H) , 1,89 (br s, -2H), 2,41 (s, 3H), 2,
60 (t, J = 7 Hz, 2H) , 2 ,91 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,09 (t, J
T T T _ / Í1Z , η ti \ zn; , A A A t ~ ATT \ , on j A Λ A t 1—__ _ f 0,4/ ψι a 1 Τ Τ \ Λ A/l / j_ -T '·, ±n) , 4, Z4 il, u = /
Ηζ,
Ηζ,
2Η)
2Η) η r / , Ό
4, 95 (br s, 1Η), 6,89 (s, 1Η) , 7,
5,06 (s, 2Η) 09 (d, J = 7, τ Α Α τ τ _
U = / f ο ηζ, , 6,81 (d, 8 Hz, 1Η),
J = 8, 3 7,23 (t, (d, J = 8,
Hz, 2H).
MS (ES) m/e 612 (M+l) .
Příklad 665
Kyselina 3-{2-methoxymethyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol4-yl)ethoxy]fenyljpropionová·
Krok A: Kyselina 3-{2-methoxymethyl-4-[2-(5-methyl-2fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionová, terč.-butylester
• ·
- 476 ml baňka byla naplněna terč.-butylesterem kyseliny 3{2-hydroxymethyl-4- [2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4yl)ethoxy]fenyl}-propionové (0,10 g, 0,23 mmol) a methyljodidem (0,21 ml, 2,3 mmol) v bezvodém DMF (1 ml) pod dusíkovou atmosférou. Směs byla chlazena v ledové lázni a zpracovávána částečně pomocí NaH (0,018 g, 0,25 mmol, 60 % olejová disperze). Reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin, koncentrována a zředěna EtOAc (40 ml). Organická vrstva byla promývána solným roztokem (2x), sušena (Na2SO4) a koncentrována. Surový produkt byl čištěn radiální chromatografií (EtOAc: hexan 10: 90 až 25: 75) pro získání žlutého oleje (0,060 g, 58 %).
MS (ES) m/e648 (M+l)
Krok B: Kyselina 3-{2-methoxymethyl-4-[2-(5-methyl-2fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionová ml baňka byla naplněna terč.-butylesterem kyseliny 3{2-methoxymethyl-4- [2- (5methyl-2-fenyloxazol-4yl)ethoxy]fenyl}-propionové (0,060 g, 0,13 mmol), GH2C12 (1,2 ml) a potom kyselinou trifluoroctovou (0,6 ml).
Roztok byl míchán za teploty okolí pod dusíkovou atmosférou po dobu 16 hodin a byl koncentrován. Residuum bylo zředěno CH2C12 (30 ml) a promýváno solným roztokem. Organická vrstva byla sušena (Na2SO4) , filtrována a koncentrována pro získání bílé pevné látky (0, 046 g, 89 %) .
MS (ES) m/e 648 (M+l).
• ·
- 477
Následující Příklady 666 až 673 se připraví postupem podle procedury, která je v zásadě podobná způsobu popsanému v Příkladu 665.
Příklad 666
Kyselina 3-{2-benzyloxymethyl-4-[2-(5-methyl-2fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionová, terč.-butylester
MS (ES) m/e 528 (M+l)
Příklad 667
Kyselina 3-{2-benzyloxymethyl-4-[2-(5-methyl-2fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenylJpropionová
MS (ES) m/e 472 (M+l).
Příklad 668
Kyselina 3-{2-ethoxymethyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4yl)ethoxy]fenylJpropionová, terč.-butylester
MS (ES) m/e 466 (M+l)
Příklad 669
Kyselina 3-{2-ethoxymethyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4yl)ethoxy]fenylJpropionová • ·
MS (ES) m/e 410 (M+l).
Příklad 670 selina 3-{2-(4-terc.-butyl-benzyloxyme i\y methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyljpropionová, terč. butylester
MS (ES) m/e 584 (M+l)
Příklad 671
Kyselina 3-{2-(4-terc.-butyl-benzyloxymethyl)-4-(2-(5methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionová
MS (ES) m/e 410 (M+l).
Příklad 672
Kyselina 3-{2-(bifenyl-4-ylmethoxymethyl)-4-[2-(5-methyl 2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionová, terč.butylester • ·
- 479
MS (ES) m/e 604 (M+l)
Příklad 673
Kyselina 3- {2-(bifenyl-4-ylmethoxymethyl)-4-[2-(5-methyl2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenylJpropionová
MS (ES) m/e410 (M+l).
Příklad 674
Kyselina 3-{2-sek.-butoxymethyl-4-[2-(5-methyl-2fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenylJpropionová
Krok A: Kyselina 3-{2-brommethyl-4-[2-(5-methyl-2fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenylJpropionová, terč.-butylester • ·
100 ml baňka byla naplněna terč.-butylesterem kyseliny 3{2-hydroxymethyl-4 [2- (5-methyl-2-fenyloxazol-4yl)ethoxy]fenyl}-propionové (1,0 g, 2,29 mmol), bezvodým THF (25 ml) a potom trifenylfosfinem (1,20 g, 4,57 mmol) a CBr4 (1,52 g, 4,57 mmol). Žlutá směs byla míchána za teploty okolí pod dusíkovou atmosférou po dobu 1 hodiny a byla vlita do EtOAc (100 ml). Organická vrstva byla promývána solným roztokem, sušena (Na2SO4) a koncentrována. Surový produkt byl čištěn radiální chromatografií (EtOAc: hexan 15: 85 až 25: 75) pro získání bezbarvého oleje (0,95 g, 83 %) .
MS (ES) m/e 501 (M+l).
Krok B: Kyselina 3-{2-sek.-butoxymethyl-4-[2-(5-methyl-2fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenylJpropionová
Nad plamenem vysušená 15 ml baňka byla naplněna 2butanolem (0,92 ml, 1,0 mmol), bezvodým DMF (1 ml) a potom NaH (0,013 g, 0,2 mmol, 60 % olejová disperze). Reakční směs byla chlazena v ledové lázni po dobu 15 minut a byl přidán terč.-butylester kyseliny 3-{2- brommethyl-4-[2-(5methyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxy] fenyl}-propionové (0, 050 g, 0,10 mmol) v bezvodém DMF (0,5 ml). Reakční směs byla míchána pod dusíkovou atmosférou po dobu 2 hodin.
Vytvořila se produktová směs volné kyseliny a terč.• ·
481 butylesteru. Reakční směs byla vlita do EtOAc (40 ml), promývána solným roztokem (3x), sušena (Na2SO4) a koncentrována. Surový olej byl potom rozpuštěn přímo v CH2C12 (1 ml) a zpracováván TFA (1,5 ml). Roztok byl míchán za teploty okolí po dobu 16 hodin a koncentrován. Surové residuum produktu bylo čištěno radiální chromatografií (EtOAc: hexan 15: 85 až 1: 1) pro získání žlutého oleje (0, 012 g, 27 %).
MS (ES) m/e _438 (M+l) .
Následující Příklady 675 až 680 se připraví postupem podle procedury, která je v zásadě podobná způsobu popsanému v Příkladu 674.
Příklad 675
Kyselina 3-{2-isopropoxymethyl-4-[2-(5-methyl-2fenyloxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl]propionová
OH
MS (ES) m/e 424 (M+l).
Příklad 676
Kyselina 3-{2-cyklohexyloxymethyl-4-[2-(5-methyl-2fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenylJpropionová • ·
MS (ES) m/e 464 (M+l).
Dři ví ano
i. Λ__l_ J\XŮ\U \J I /
Kyselina 3-{2-isobutoxymethyl-4-[2-(5-methyl-2fenyloxazol-4-yl)-ethoxy]fenylJpropionová
MS (ES) m/e 438 (M+l).
Příklad 678
Kyselina 3-{2-cyklohexylmethoxymethyl-4-[2-(5-methyl-2fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionová
‘0’
- 483
MS (ES) m/e 478 (M+l).
Příklad 679
Kyselina 3-{2-(bifenyl-4-yloxymethyl)-4-[2-(5-methyl-2fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionová
MS (ES) m/e 534 (M+l) .
Příklad 680
Kyselina 3-{2-(3-methylbutoxymethyl)-4-[2-(5-methyl-2fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionová
MS (ES) m/e 452 (M+l).
Příklad 681
Kyselina 3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl) -ethoxy] -2 (4-trifluormethylfenoxymethyl)fenyl]propionová • · ·
Obecná procedura pro paralelní syntézu použitím přístroje DynaVac Carousel. 50 ml skleněná zkumavka se šroubovacím uzávěrem a přívodem dusíku byla naplněna terc.butylesterem kyseliny 3-{2- bromomethyl-4-[2-(5-methyl-2fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-propionové (0,040 g, 0,080 mmol), 4-trifluormethylfenolem (0,019 g 0,12 mmol), bezvodým DMF (0,5 ml) a potom uhličitanem česným (0,039 g, 0,12 mmol). Směs byla míchána za teploty okolí po dobu 16 hodin. MS analýza reakční směsi indikovala vytvoření meziproduktového esterového produktu [MS (ES) m/e 582 (M+l)] - Reakční směs byla vlita do etheru (30 ml)
Organická vrstva byla promývána solným roztokem (2x), sušena (Na2SO4) a koncentrována. Residuum bylo zředěno CH2CI2 (1 ml) a byla přidána kyselina trifluoroctová (0,25 ml). Směs byla míchána za teploty okolí po dobu 1,5 hodin a byl koncentrována. Surová produktová směs byla čištěna HPLC s obrácenými fázemi pro získání sloučeniny z názvu (0, 045 g, - 64 %) .
MS (ES) m/e 526 (M+ 1).
·· · • ·
- 485
Následující Příklady 682 až 691 se připraví postupem podle procedury, která je v zásadě podobná způsobu popsanému v Příkladu 681.
Příklad 682
Kyselina 3-{2-(4-fluorfenoxymethyl)-4-[2-(5-methyl-2fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl]propionová
MS (ES) m/e 476 (M+l).
Příklad 683
Kyselina 3-{2-(3-fluorfenoxymethyl)-4-[2-(5-methyl-2fenylóxazol-4-yl)ethoxy]fenylJpropionová
MS (ES) m/e 476 (M+l) .
Příklad 684
Kyselina 3-{2-(2-fluorfenoxymethyl)-4-[2-(5-methyl-2fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenylJpropionová ··» ····
- 486 • · ·*··
MS (ES) m/e 476 (M+l).
Příklad 685
Kyselina 3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-ptolyloxymethylfenylJpropionová
MS (ES) m/e 472 (M+l).
Příklad 686
Kyselina 3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-mtolyloxymethylfenyl}propionová
CH, • · • ·
- 487
MS (ES) m/e 472 (M+l).
Příklad 687
Kyselina 3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-otolyloxymethylfenyl[propionová
MS (ES) m/e 472 (M+l).
Příklad 688
Kyselina 3-{2-(4-methoxyfenoxymethyl)-4-[2-(5-methyl-2fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl[propionová
MS (ES) m/e 488 (M+l).
Příklad 689
Kyselina 3—{2—(bifenyl-2-yloxymethyl)-4-[2-(5-methyl-2fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl[propionová
- 488
MS (ES) m/e 534 (M+l).
Příklad 690
Kyselina 3—{4 —[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-2fenylsulfanylmethylfenyl}propionová
MS (ES) m/e 474 (M+l).
Příklad 691
Kyselina 3-{2-benzensulfonylmethyl-4-[2-(5-methyl-2fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenylJpropionová
• ·
- 48 9
MS (ES) m/e 506 (M+l).
Příklad 692
Kyselina 3-[4- [2-(2-bifenyl-4-yl-5-methyloxazol-4yl)ethoxy]-2-(4-trifluormethylfenoxy methyl)-fenyl]propionová
Krok A: Kyselina 3-[2-brommethyl-4-(terč.butyldifenylsilanyloxy)fenyl]propionová, terč.-butylester
200 ml baňka byla naplněna terč.-butylesterem kyseliny 3[4-(terč.-butyldifenylsilanyloxy)-2hydroxymethylfenyl]propionové (3,03 g, 6,18 mmol), bezvodým THF (75 ml) a potom trifenylfosfinem (3,24 g, 12, mmol) a CBr4 (4,10 g, 12,4 mmol). Žlutá směs byla míchána za teploty okolí pod dusíkovou atmosférou po dobu 1 hodiny a byla koncentrována. Residuum bylo zředěno použitím EtOAc
- 490
(500 ml). Organická vrstva byla promývána solným roztokem (2x) , sušena (Na2SO4) a koncentrována na pevnou látku. Surový produkt byl čištěn tlakovým chromatografickým systémem Biotage medium (EtOAc: hexan 10: 90) pro získání žlutého oleje (2,95 g, 86 %).
MS (ES) m/e 572 (M+NH4) .
Krok B: Kyselina 3-[4-(terč.-butyldifenyl silanyloxy)-2(4-trifluormethylfenoxymethyl)fenyl]-propionová, terč.butylester
ml baňka byla naplněna terč.-butylesterem kyseliny 3[2-brommethyl-4-(terč.butyldifenylsilanyloxy)fenyl]propionové (1,0 g, 1,81 mmol), bezvodým DMF (10 ml) a potom 4-trifluormethylfenolem (0,44 g, 2,7 mmol) a uhličitanem česným (0,88 g,
2,7 mmol). Reakční směs byla míchána za teploty okolí pod dusíkovou atmosférou po dobu 18 hodin a byla koncentrována.
Residuum bylo zředěno pomocí EtOAc (100 ml) . Organická vrstva byla promývána solným roztokem (2x), sušena (Na2SO4) a koncentrována na žlutý olej. Surové residuum bylo čištěno · · 444 4 444
444 4 4444 44 4 4444
444444 44 4 44 4
491 radiální chromatografií (EtOAc: hexan 15: 85 až 50: 50) pro získání žlutého oleje (0,66 g, 58 %).
MS (ES) m/e 635 (M+l).
Krok C: Kyselina 3-[4-hydroxy-2-(4trifluormethylfenoxymethyl)-fenyl]propionová, terč.butylester
100 ml baňka byla naplněna terč.-butylesterem kyseliny 3[4-(terč.-butyldifenylsilanyloxy)-2-(4trifluormethylfenoxymethyl)-fenyl]propionové (0,65 g, 1,02 mmol), bezvodým THF (40 ml) a potom tetrabutylamoniumfluoridem (3,1 ml, 3,1 mmol, 1,0 M v THF). Reakční směs byla míchána pod dusíkovou atmosférou po dobu 1,5 hodin a byla koncentrována. Residuum bylo zředěno použitím EtOAc (100 ml). Organická vrstva byla promývána solným roztokem (2x), sušena (Na2SO4) a koncentrována na oranžový olej. Surový olej byl čištěn radiální chromatografií (EtOAc: hexan 15: 85) pro získání bílé pevné látky (0,31 g, 77 %).
MS (ES) m/e 395 (M-l).
• · • ♦ ·
- 492
Krok D: Kyselina 3-[4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5-methyloxazol-4yl)ethoxy] -2-(4-trifluormethylfenoxy-methyl)-fenyl]propionová
Obecná procedura pro paralelní syntézu s použitím přístroje DynaVac Carousel: 50 ml skleněná zkumavka se šroubovacím uzávěrem a přívodem dusíku byla naplněna terc.butylesterem kyseliny 3-[4hvdroxv-2-(4trifluormethylfenoxymethyl)fenyl]propionové (0,050 g, 0,
146 mmol), 2-(2-bifenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethylesterem kyseliny toluen-4-sulfonové (0,078 g, 0,18 mmol), bezvodým DMF (0,5 ml) a potom uhličitanem česným (0, 072 g, 0,22 mmol). Směs byla míchána za teploty okolí po í · - dobu 16 hodin. MS analýza reakce indikovala vytvoření esterového meziproduktu MS (ES) m/e 658 (M+l). Reakční směs byla vlita do etheru (30 ml). Organická vrstva byla promývána solným roztokem (2x) , sušena (Na2SO4) a koncentrována. Surové residuum bylo zředěno použitím CH2CI2 (2 ml) a potom byla přidána kyselina trifluoroctová (1 ml). Směs byla míchána za teploty okolí po dobu 2 hodin a koncentrována pod proudem N2. Surový produkt byl čištěn HPLC s obrácenými fázemi pro získání sloučeniny z názvu (0, 053 g, 71 %).
XH NMR (250 MHz, CDC13) δ 2,41 (s, 3H) , 2,70 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,95-3,05 (m, 4H) , 4,28 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 5,09 (s, 2H), 6,90 (dd, J = 8,5, 2,8 Hz, 1H) , 7,01 (d, J = 2, 6 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,21 (d, J = 8,5 Hz,
1H) , 7,41-7,72 (m, 9H), 8,07 (d, J 8,4 Hz, 2H) .
MS (ES) m/e 602 (M+l).
• · ·« ·
- 493 » ·
9 9
99 99 ···· ··
Následující Příklady 693 až 697 se připraví postupem podle procedury, která je v zásadě podobná způsobu popsanému v Příkladu 692.
Příklad 693
Kyselina 3-[4-[2-(2-cyklohexyl-5-methyloxazol-4yl)ethoxy]-2-(4trifluormethylfenoxymethyl)fenyl] propionová
MS (ES) m/e 532 (M+l).
Příklad 694
Kyselina 3-[4-[2-(5-měthyl-2-morfolin-4-yl-thiazol-4yl)ethoxy]-2-(4trifluormethylfenoxymethyl)fenyl]propionová
MS (ES) m/e 551 (M+l).
9 99 9
9 9 9 «· « 999 9 999 •9 · 9999 9.9 99999
9 9 9 9 9
9 99 9 «β *· • 9 · ·
9 9
9 9
9 9
9999 99
- 494
Příklad 695
Kyselina 3-[4- [2- (2-bifenyl-3-yl-5-methyloxazol-4yl)ethoxy]-2-(4-trifluormethylfenoxymethyl)fenyl]propionová
MS (ES) m/e 602 (M+l).
Příklad 696
Kyselina 3-[4-{2-[5-methyl-2-(4-fenoxyfenyl)oxazol-4yl]ethoxy}-2 - (4trifluormethylfenoxymethyl)fenyl]propionová
MS (ES) m/e 618 (M+l).
- 495
Příklad 697
Kyselina 3-[4-[4-methyl-2-(4-trifluormethylfenyl) thiazol5-ylmethoxy]-2-(4trifluormethylfenoxymethyl)fenyl]propionová
MS (ES) m/e 596 (M+l)
Příklad 698
Kyselina 3-2-benzyloxymethyl-4- [2-(2-cyklohexyl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}-propionová
Krok A: Kyselina 3-[2-benzyloxymethyl-4-(terč. -butyldif enyl- silanyloxy) -fenyl]-propionová, terč.-butylester
100 ml baňka byla naplněna terč.-butylesterem kyseliny 3[4-(terč.-butyldifenylsilanyloxy)-2hydroxymethylfenyl]propionové (1,52 g, 3,10 mmol), bezvodým DMF (15 ml) a potom benzylbromidem (1,84 ml, 15,5 • · • 9 ·
- 496 mmol) pod dusíkovou atmosférou. Roztok byl ochlazen na teplotu -10 °C a byl přidán NaH (0,124 g, 3,10 mmol, 60 % olejová disperze). Směs byla míchána po dobu 5 hodin a byla vlita do EtOAc (150 ml). Organická vrstva byla promývána solným roztokem (2x), sušena (Na2SO4) a koncentrována na hnědý olej. Surový olej byl čištěn radiální chromatografií (EtOAc: hexan 2: 98 až 5: 95) pro získání bledě žlutého oleje (1,04 g, 58 %) .
MS (ES) m/e 598 (M+NH4) .
Krok B: Kyselina 3-(2-benzyloxymethyl-4-hydroxy-fenyl)propionová, terč.-butylester
250 ml baňka byla naplněna terč.-butylesterem kyseliny 3[2-benzyloxymethyl4-(terč.-butyl-difenyl-silanyloxy)fenyl]-propionové (1,03 g, 1,77 mmol), bezvodým THF (60 ml) a potom tetrabutylamoniumfluoridem (5,3 ml, 5,3 mmol, 1,0 M v THF). Reakční směs byla míchána pod dusíkovou atmosférou po dobu 1 hodiny, koncentrována a zředěna EtOAc (100 ml). Organická vrstva byla promývána solným roztokem (2x), sušena (Na2SO4) a koncentrována pro získání oleje. Surový olej byl čištěn radiální chromatografií (EtOAc: hexan 10: 90 až 50: 50) pro získání bílé pevné látky (0,52 g, 86 %) .
- 497
• · · • · · » · ·
MS (ES) m/e 343 (M-l).
Krok C: Kyselina 3-{2-benzyloxymethyl-4-[2-(2-cyklohexyl5-methyl-oxazol-4-yl) -ethoxy] -fenyl}-propionová
Obecná procedura pro paralelní syntézu analogů použitím přístroje DynaVac
Karuselový přístroj: 50 ml skleněná zkumavka se šroubovacím uzávěrem a přívodem dusíku byla naplněna terc.butylesterem kyseliny 3-(2-benzyloxymethyl-4-hydroxyfenyl)-propionové (0,050 g, 0,146 mmol), 2-(2-bifenyl-4yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethylesterem kyseliny toluen-4sulfonové (0,078 g, 0,18 mmol), bezvodým DMF (0,5 ml) a potom uhličitanem česným (0,072 g, 0,22 mmol). Směs byla míchána za teploty okolí po dobu 16 hodin. MS analýza reakce indikovala, že byl vytvořen meziproduktový ester,
MS (ES) m/e. 534 (M+l). Surová reakční směs byla vlita do etheru (30 ml) a promývána solným roztokem (2x), sušena (Na2SO4) a koncentrována ve vakuu. Surové residuum bylo rozpuštěno v CH2C12 (2 ml) a byla přidána kyselina trifluoroctová (1,0 ml). Reakční směs byla míchána za teploty okolí po dobu 2 hodin a byla koncentrována pod proudem N2. Surový produkt byl čištěn HPLC s obrácenými fázemi pro získání 0,053 g (71 %) kyseliny 3-{4-[2(2Cyklohexyl-S-methyloxazol-4-yl)ethoxy] -2fenoxymethylfenylJpropionové.
MS (ES) m/e 478 (M+l).
- 498
• · · • ·
Následující Příklady 699 až 704 se připraví postupem podle procedury, která je v zásadě podobná způsobu popsanému v Příkladu 698.
Příklad 699
Kyselina 3-{2-benzyloxymethyl-4-[2-(5-methyl-2-morfolin-4ylthiazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propiónová
MS (ES) m/e 497 (M+l).
Příklad 670
Kyselina 3-{2-benžyloxymethyl-4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5methyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionová
MS (ES) m/e 548 (M+l).
Příklad 671
Kyselina 3-{2-benzyloxymethyl-4-[2-(2-bifenyl-3-yl-5methyloxazol-4-yl)ethoxy]fenylJpropionová
9 9
99 9 9
9 9 ·99
MS (ES) m/e 548 (M+l).
Příklad 672
Kyselina 3-(2-benzyloxymethyl-4-{2-[5-methyl-2-(4fenoxyfenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}fenyl)propionová
MS (ES) m/e 564 (M+l).
Příklad 673
Kyselina 3-(2-benzyloxymethyl-4-{2-[2-(4-butoxyfenyl)-5methyloxazol-4-yl]ethoxy}fenyl)propionová
MS (ES) m/e 544 (M+l).
• · ···· ·· ··
- 500
Příklad 674
Kyselina 3-(2-benzyloxymethyl-4-{2-[5-methyl-2-(4trifluormethylfenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}fenyl)propionová
MS (ES) m/e 540 (M+l).
Příklad 705 .
Kyselina 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)-propoxy]-2cyklohexylkarbamoyloxymethyl-fenyl}-propionová
Krok A: Kyselina 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)-propoxy]-2cyklohexylkarbamoyloxymethyl-fenyl}-propionová, terč.butylester • ·
- 501
Směs terč.-butylesteru kyseliny 3—(2— cyklohexylkarbamoyloxymethyl-4-hydroxy-fenyl)propionové (50 mg, 0,13 mmol; Příklad 652 Krok D), 4-(3-brompropoxy)bifenylu (58 mg, 0,2 mmol; Tetrahedron 1994, 50, 3427) a uhličitanu draselného (53 mg, 0,39 mmol) v acetonitrilu (6 ml) byla zahřívána na teplotu 80 °C přes noc. Byly přidány ethylacetát (20 ml) a H2O (20 ml). Organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (3x). Spojené organické vrstvy byly sušeny (MgSO4) , filtrovány a koncentrovány. Surová směs byla čištěna silikagelovou kolonovou chromatografií (hexan/ethylacetát 4/1) pro získání sloučeniny z názvu (50 mg, 65 %).
XH-NMR (300 MHz, CD013) δ 7, 54 (m, 4H) , 7,42 (t, 2H, J = 7, 6), 7,32 (d, 1H, J = 8,4), 7,12 (d, 1H, J=8,3), 6,99 (d, 2H, J = 8,7), 6,93 (d, 1H, J = 2,2), 6,82 (dd, 1H, J = 8, 4, 2,7), 5,09 (s, 2H), 4,74 (d, 1H, J=7,5), 4,18 (m,
4H), 3,56-3,42 (m, 1H), 2,90 (t, 2H, J = 7,8), 2,48 (t,
2H, J = 7,8), 2,28 (qn, 2H, J = 6, 0), 1, 95-1, 88 (m, 2H) , 1,75-1,08 (m, 8H), 1,44 (s, 9H).
Krok B: Kyselina 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)-propoxy]-2cyklohexylkarbamoyloxymethyl-fenyl}-propionová
- 502
Trifluoroctová kyselina (0,032 ml, 0,42 mmol) byla za teploty okolí přidána do roztoku terč.-butylesteru kyseliny 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)-propoxy]-2cyklohexylkarbamoyloxymethyl-fenyl]-propionové (50 mg, 0, 085 mmol) v CH2C12 (5 ml) . Reakční směs byla míchána přes noc a koncentrována ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu (41 mg,90%).
XH-NMR (200 MHz, CDC13) δ 9,4 (br s, 1H) , 7,58-7,49 (m,
4H) , 7,42 (m, 2H) , 7,32 (m, 1H) , 7,13 (d, 1H, J = 8,3), 7, 00-6,93 (m, 3H), 6,84 (dd, 1H, J = 7,8, 2,7), 5,11 (s,
2H) , 4,76 (br s, 1H) , 4,17 (m, 4H) , 3, 57-3, 35 (m, 1H) , 2, (t, 2H, J = 7,8), 2,63 (t, 2H, J = 7,8), 2,27 (qn, 2H,
J = 6, 0), 1, 99-1,05 (m, 10H) .
Příklad 706
Kyselina 3-{4 - [3- (4-benzoyl-fenoxy)-propoxy]-2cyklohexylkarbámoyloxymethyl-fenylJpropionová
Krok A: Kyselina 3-{4-[3-(4-benzoyl-fenoxy)-propoxy]-2cyklohexylkarbamoyloxymethyl-fenyl}-propionová, terč.butylester
- 503
Směs terč.-butylesteru kyseliny 3-(2cyklohexylkarbamoyloxymethyl-4-hydroxy-fenyl)propionové (50 mg, 0,13 mmol; Příklad 652 Krok D) , [4-(3-brompropoxy)-fenyl]-'fenyl-methanonu (64 mg,. 0,2 mmol, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1990,63, 1342) a uhličitanu draselného (53 mg, 0,39 mmol) v acetonitrilu (6 ml) byla zahřívána na teplotu 80 °C přes noc. Byly přidány ethylacetát (20 ml) a H2O (20 ml) . Organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (3x). Spojené organické vrstvy byly sušeny (MgSO4) , filtrovány a koncentrovány. Surová směs byla čištěna silikagelovou kolonovou chromatografíi (hexan/ethylacetát 4/1) pro získání
sloučeniny z názvu (50 mg, 62 %) .
XH-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7, 74 (d, 2H, J = 8,5) , 7, 68 (d,
2H, J = 7,7 ), 7,48 (d, 1H, J = 8,4), 7,40 (m, 2H) , 7,05
(d, 1H, J = 8, 5), 6, 90 (d, 2H, J = 8, 6) , 6, 85 (s, 1H), 6,
74 (dd, 1H, J = 8, 5, 2 ,2), 5,04 (s, 2H), 4,68 (d, 1H, J =
7,3), 4,17 (t, 2H, J = 5, 9) , 4,09 (t, 2H, J = 5, 9) , 3,43
(m, 1H), 2, 82 (t, 2H, J = 7 ,8), 2,40 (t, 2H, J ’ = 7 ,8), 2,
21 (qn, 2H, J = 5, 9) , 1,85 (m, 2H), 1,67- •1, 02 (m, 8H), 1,
(s, 9H).
Krok B: Kyselina 3-{4-[3-(4-benzoyl-fenoxy)-propoxy]-2cyklohexylkarbamoyloxymethylfenyl}-propionová
- 504
Trifluoroctová kyselina (0,031 ml, 0,4 mmol) byla za teploty okolí přidána do roztoku terč.-butylesteru kyseliny 3-{4-[3-(4-benzoyl-fenoxy)-propoxy]-2cyklohexylkarbamoyloxymethyl-fenyl}-propionové (50 mg, 0, 08 mmol) v CH2C12 (5 ml) . Reakční směs byla míchána přes noc a koncentrována ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu. (39 mg, 88 %).
1H NMR (200 MHz, CDC13) δ 7, 83-7,72 (m, 4H) , 7,57-7,43 (m, 31!) , 7,12 (d, 1K, J = 8,6), 6,98-6, 82 (m, 4H) , 5,10 (s,
2H), 4,82 (br s, 1H) , 4,23 (t, 2H, J = 5, 9), 4,15 (t, 2H,
J = 5, 9), 3,57-3,36 (m, 1H) , 2,94 (m, 2H) , 2,62 (m, 2H) ,
2,28 (qn, 2H, J = 5, 9), 1, 98-1,02 (m, 10H) .
Příklad 708
Kyselina 2-{2-methoxymethyl-4- [2-(5-methyl-2-fenyloxazol4-yl)ethoxy]fenoxy}-2-methylpropionová
Krok A: Kyselina 2-(4-benzyloxy-2-formyl-fenoxy)-2-methylpropionová, ethylester ··
- 505
S-benzyloxy-2-hydroxy-benzaldehyd (Kappe, T.;
Witoszynskyj, T. Arch. Pharm., 1975,308 (5), 339-346) (169 g, 741 mmol), ethyl-bromisobutyrát (164 ml, 1,11 mol) a uhličitan česný (240 g, 741 mmol) v bezvodém DMF (600 ml) byly zahřívány na teplotu 80 °C po dobu 15 hodin. Byly přidány dodatečný uhličitan česný (5 g) a ethylbromisobutyrát (20 ml) a reakční směs byla zahřívána po dobu 6 hodin. Reakční směs byla ochlazena, zředěna EtOAc (41) a promývána vodou (3 x 2 1). Organická vrstva byla sušena (Na2SO4) a koncentrována na hnědý olej. Surový produkt byl rekrystalizován z EtOAc (150 ml) s hexanem do zakalení pro získání sloučeniny z názvu ve formě bledě žluté pevné látky (210 g, 83 %):
tepl. tání 65 °C.
XH NMR (400 MHz, CDČ13) δ 1,24 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,62 (s, 6H) , 4,23 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,10 (dd, 1H, J = 4,6, 9,0 Hz), 7,30-7,43 (m, 6H) ;
MS (ES) m/e 343,1 [M+l].
Krok B: Kyselina 2-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-fenoxy)-2methyl-propionová, ethylester '♦ · • · · · · · · · • · ···· · · · ···· • · · · · · • · w · » *
Ethylester kyseliny 2-(4-benzyloxy-2-formyl-fenoxy)-2methyl-propionové (185 g, 540 mmol) v ethanolu (700 ml) byl zpracováván 10 % Pd/C (205 g) a vodíkem (60 psi) za teploty 50 °C po 2 dny. Směs byla filtrována přes Celit, promývána ethanolem (i,5 1) a koncentrována. Residuum bylo rekrystalizováno ze směsi EtOAc/hexan pro získání sloučeniny z názvu (116 g).
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,26 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,52 (s, 6H) , 2,14 (s, 3H) , 4,23 (q, 2H, J= 7,3 Hz), 4,59 (br s, 2H) , 6,61-6,68 (m, 2H) , 6,77 (d, 1H, J = 2, 8 Hz) .
Krok C: Kyselina 2-{2-hydroxymethyl-4-[2-(5-methyl-2fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenoxy}-2-methylpropionová, ethylester
ml baňka byla pod dusíkovou atmosférou naplněna 2-(5methyl-2-fenyloxazol-4-yl)-ethylesterem kyseliny toluen-4sulfonové (0,77 g, 2,17 mmol), ethylesterem kyseliny 2-(4hydroxy-2-hydroxymethylfenoxy)-2-methylpropionové (0,5.g,
- 507
Byl přidán mesh) a reakční
1,97 mmol), a absolutním ethánolem (10 ml), uhličitan draselný (0,54 g, 3,94 mmol, 325 směs byla zahřívána na teplotu 80 °C po dobu 12 hodin. Směs byla koncentrována a surové residuum bylo zředěno použitím EtOAc (75 ml). Organická vrstva byla promývána solným roztokem (2x) , sušena (Na2SO4) a koncentrována na olej. Surový produkt byl čištěn radiální chromatografií (EtOAc: Hex 5: 95 až 35: 65) pro získání bezbarvého oleje (0,17 g, 20 %) .
MS (ES) m/e 452 (M+i) .
Krok D: Kyselina 2-{2-methoxymethyl-4-[2-(5-methyl-2fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenoxy}-2-methylpropionová, ethylester
ml baňka byla pod dusíkovou atmosférou naplněna ethylesterem kyseliny 2-{2-hydroxymethyl-4-[2-(5-methyl-2fenyloxazol-4-yl)-ethoxy]fenoxy}-2-methylpropionové (0, 075 g, 0,17 mmol), bezvodým DMF (1 ml) a potom methyljodidem (0,16 ml, 1,7 mmol). Roztok byl chlazen v ledové lázni a byl zpracováván pomocí NaH (0,014 g, 0,34 mmol, 60 % olejová disperze). Směs byla míchána po dobu 2 hodin, vlita do EtOAc (6 ml) a solného roztoku (10 ml) a okyselena použitím zředěné kyseliny sírové. Organická vrstva byla oddělena, sušena (Na2SO4) a koncentrována na
508 olej. Surový produkt byl čištěn radiální chromatografií (EtOAc: Hexan 15: 85) pro získání bezbarvého oleje (0,039 g, 51 %
MS (ES) m/e 454 (M+l).
Krok E: Kyselina 2-{2-methoxymethyl-4-[2-(5-methyl-2fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenoxy}-2-methylpropionová ml baňka byla naplněna ethylesterem kyseliny 2-{2methoxymethyl-4- [2- (5-methyl-2-fenyloxazol-4yl)ethoxy]fenoxy}-2-methylpropionové (0,039 g, 0,087 mmol), ethanolem (2 ml) a potom vodným 2N NaOH (0,2.2 ml, 0,44 mmol). Roztok byl zahříván na teplotu 55 °C po dobu 1 hodin. Směs byla koncentrována, okyselena použitím 5 %
H2SO4 (1,5 ml) a byla rozdělena mezi CH2O12 (15 ml) a solný roztok (15 ml) . Organická vrstva byla sušena (Na2SO4) , filtrována a koncentrována pro získání bílé pevné látky (0, 024 g, 66 %).
MS (ES) m/e 426 (M+l).
Příklad 709
Kyselina 2-{2-benzyloxymethyl-4-[2-(5-methyl-2fenyloxazol-4-yl) -ethoxy] fenoxy}-2-methylpropionová
O • · .· ·
• · • ···· • · • · · • ···«
509
Výše uvedená sloučenina se připraví postupem, který je v zásadě podobný proceduře, která byla popsána v Příkladu 708.
MS (ES) m/e 502 (M+l).
Příklad 710
Kyselina 2-{2-cyklohexylkarbamoyloxymethyl-4-[2-(5-methyl2-fenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenoxy}-2-methyl-propionová
Krok A: Kyselina 3-{2-cyklohexylkarbamoyloxymethyl-4-[2(2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-propionová, ethylester
ml baňka byla pod atmosférou N2 naplněna ethyiesterem kyseliny 2-{2-hydroxymethyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol4-yl)ethoxy]-fenoxy}-2-methylpropionové (0,075. g, 0,17 mmol), cyklohexyl-isokyanátem (0,13 ml, 1,0 mmol), bezvodým CH2C12 (0,5 ml) a potom 1,0 N HCI v etheru (0,086
510
• · · · 9 9 9 · • 9999999 99999 • · 9 · · ·
9 99 9 mí, 0,086 mmol). Reakční směs byla míchána za teploty okol: po dobu 18 hodin a byla zředěna použitím CH2CI2 (10 ml). Organická vrstva byla promývána solným roztokem, sušena (Na2SO4) a koncentrována pro získání 0,10 g surového olej, který byl použit přímo v následujícím kroku.
MS (ES) m/e 564 (M+l).
Krok B: Kyselina 3-{2-cyklohexylkarbamoyloxymethyl-4-[2(2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-propionová ml baňka byla naplněna ethylesterem kyseliny 3—{2— cyklohexylkarbamoyloxymethyl-4-[2-(2-fenyloxazol-4yl)ethoxy]-fenyl}propionové (0,10 g, 0,17 mmol), ethanolem (2 ml) a potom 2N NaOH (0,48 ml, 0,96 mmol). Roztok byl zahříván na teplotu 55 °C po dobu 2 hodin. Směs byla koncentrována, okyselena použitím 5 % H2SO4 (1,5 ml) a byla rozdělena mezi CH2C12 (15· ml) a. solný roztok (15 ml) . Organická vrstva byla sušena (Na2SO4), filtrována a koncentrována. Surové residuum bylo podrobeno čištění použitím HPLC pro získání bílé pevné látky (0,058 g, 63 %) .
MS (ES) m/e 537 (M+l).
Následující Příklady 711 až 713 se připraví postupem podle procedury, která je v zásadě podobná způsobu popsanému v Příkladu 710.
Příklad 711
Kyselina 2- [2-isopropylkarbamoyloxymethyl-4-[2-(5-methyl2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenoxy}-2-methylpropionová
- 511
MS (ES) m/e 497 (M+l).
Příklad 712
Kyselina 2-{2-benzylkarbamoyloxymethyl-4-[2-(5-methyl-2fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenoxy}-2-methylpropionová
MS (ES) m/e 545 (M+l).
Příklad 713
Kyselina 2— {2 —(4-fluorbenzylkarbamoyloxymethyl)-4-[2-(5methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenoxy}-2methylpropionová
φφ · φφ φ φφφ φφφ φ φφφ φ φφφ • φ φφφφ φ φ · φφφφ ·· ·· • · · · φ φ · * · ·
- 512 φφ ·
MS (ES) m/e 563 (Μ+1).
Příklad 714
Kyselina 2-methyl-2-{4- [2- (5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)ethoxy] -2-m-tolyloxymethyl-fenoxy} -propionová
Krok A: Kyselina 2-{2-brommethyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)-ethoxy]-fenoxy}-2-methyl-propionová, ethylester
100 ml baňka byla naplněna ethylesterem kyseliny 2-{2hydroxymethyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]fenoxy}-2-methyl-propionové (1,0 g, 2,25 mmol), rozpuštěným v bezvodém THF (75 ml) a potom trifenylfosfinem (1,18 g, 4,50 mmol) a CBr4 (1,49 g, 4,50 mmol). Směs byla míchána za teploty okolí pod dusíkovou atmosférou po dobu 1 hodiny a byla vlita do EtOAc (135 ml). Organická vrstva byla promývána solným roztokem (50 ml), sušena (Na2SO4) a koncentrována. Surový produkt byl čištěn radiální • 4 4 • 4 4
4 4 4 « ····
4 · ·
• 4 ·· • · · ·
4 · • · 4 · ·
4444 44
513 ·
* · · 4 · φ 4 4 4··· 4
4 ·
4 chromatografií (EtOAc: hexan 15: 85) pro získání sloučeniny z názvu ve formě bezbarvého oleje (0,95 g, 76 %).
Krok B: Kyselina 2-methyl-2-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)-ethoxy]-2-m-tolyloxymethylfenoxy}-propionová
Obecná procedura pro paralelní syntézu analogů použitím přístroje DynaVac Carousel: 50 ml skleněná zkumavka se šroubovacím uzávěrem a přívodem dusíku byla naplněna ethylesterem kyseliny 2-{2-brommetnyl-4-[2-(5-methyl-2fenyloxazol-4-yl)ethoxy] fenoxy}-2-methylpropionové (.0, 040 g, 0,080 mmol), m-kresolem (0,012 ml, 0,12 mmol), absolutním ethanolem (1 ml) a potom uhličitanem draselným (0,022 g, 0,16 mmol; 325 mesh). Směs byla zahřívána na teplotu 80 °C po dobu 4 hodin. MS analýza reakce indikovala, že se vytvořil ethylester kyseliny 2-methyl-2{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy] -2-mtolýloxymethylfenoxy}-propionové: MS (ES) m/e 530 (M+l). Reakční směs bylazpracovávána 2N NaOH (0,4 ml), zahřívána na teplotu 55 °C po dobu 3 hodin, ochlazena a koncentrována. Residuum bylo zpracováváno pomocí 5N HCI (0,75 ml) a CH2CI2 (1 ml) a bylo vlito na 3 ml patronu ChemElute pro odstranění vodné vrstvy. Patrona byla promývána použitím CH2CI2 a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Surové residuum bylo čištěno HPLC s obrácenými fázemi pro získání sloučeniny z názvu (0,032 g, 38 %).
MS (ES) m/e 502 (M+l).
• · ·
- 514
Následující Příklady 715 až 723 se připraví postupem podle procedury, která je v zásadě podobná způsobu popsanému v Příkladu 714.
Příklad 715
Kyselina 2— {2 —(4-fluorfenoxymethyl)-4-[2-(5-methyl-2fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenoxy}-2-methylpropionová
MS (ES) m/e 506 (M+l).
Příklad 716
Kyselina 2— {2 —(3-fluorfenoxymethyl)-4-[2-(5-methyl-2fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenoxy}-2-methylpropionová
MS (ES) m/e 506 (M+l).
Příklad 717
Kyselina 2-{2-(2-fluorfenoxymethyl)-4-[2-(5-methyl-2fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenoxy}-2-methylpropionová
MS (ES) m/e 506 (M+l).
Příklad 718
Kyselina 2-methyl-2-{4- [2- (5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-p-tolyloxymethylfenoxyJpropionová
MS (ES) · m/e 502 (M+l).
Příklad 719
2-methyl-2-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-otolyloxymethylfenoxy}propionová
··
516
MS (ES) m/e 502 (M+l) .
Příklad 720
Kyselina 2-{2-(4-methoxyfenoxymethyl)-4-[2-(5-methyl-2fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenoxy}-2-methyipropionová
MS (ES) m/e 518 (M+l).
Příklad 721
Kyselina 2-methyl-2- [4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4yl)ethoxy]-2-(4trifluormethylfenoxymethyl)fenoxy]propionová
MS (ES) m/e 556 (M+l).
517
Příklad 722
Kyselina 2-{2-(bifenyl-2-yloxymethyl)-4-[2-(5-methyl-2 fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenoxy}-2-methylpropionová
MS (ES) m/e 564 (M+l).
Příklad 723
Kyselina 2 - {2- (bifenyl-4-yloxymethyl)-4-[2-(5-methyl-2 fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenoxy}-2-methylpropionová
MS (ES) m/e 564 (M+l).
Příklad 724
Kyselina 3-{2-(benzoylaminomethyl) -4-[3-(bifenyl-4yloxy)propoxy]fenyl[propionová
Roztok 4-(3-brom-propoxy)-bifenylu (291 mg, 1,00 mmol; Příprava 12) a terč.-butylesteru kyseliny 3—[2— (benzoylamino-methyl)-4-hydroxy-fenyl]-propionové (320 mg, 0,90 mmol; Příprava 21) v DMF (5 ml) byl zpracováván pomoc K2CO3 (100 mg) a zahříván na teplotu 60 °C po dobu 48 hodin. Reakční směs byla zředěna vodou (50 ml) a extrahována pomocí EtOAc (3 x 20 ml). Spojené organické látky byly sušeny (Na2SO4) , koncentrovány a čištěny silikagelovou chromatografií (10-30 % EtOAc/hexan) pro získání terč.-butylesteru kyseliny 3—{2— (benzoylaminomethyl)-4- [3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]fenylJpropionové (450 mg). Tento materiál byl zpracováván směsí CH2C12 (1,0 ml) / TFA (0,8 ml)/ voda (0,1 ml) za teploty okolí po dobu 2 hodin. Reakční směs byla koncentrována a sušena ve vakuu pro získání produktu z názvu ve formě bílé pevné látky (380 mg, 75 %).
MS (ES) m/e 510,1 (M+l) .
Následující Příklady 725 až 757 se připraví postupem podle procedury, která jev zásadě podobná způsobu popsanému v Příkladu 724.
V
519
Příklad 725
Kyselina 3 - {2-(benzoylaminomethyl)-4-[2-(4-fenoxyfenoxy)ethoxy]fenyl[propionová
MS [ES] m/z 512 (M+l).
Příklad 726
Kyselina 3-{2-(benzoylaminomethyl)-4-[2-(3fenylbenzofuran-6-yloxy)ethoxy]fenyl[propionová
MS [ES] m/z 536 (M+l).
Příklad 727
Kyselina 3-[2-(benzoylaminomethyl)-4-[2-(6methoxynaftalen-2-yloxy)ethoxy]-fenyl[propionová • * · · · ·
- 534
Krok 2: Kyselina bifenyl-4-karboxylová, 3-methoxykarbonyll-methyl-2-oxo-propylester
Směs kyseliny bifenyl-4-karboxylové (800 g, 4,03 mol) v acetonu (4,6 1) byla zpracovávána triethylaminem (0,6 1, 4,3 mol, 1,07 ekviv.) po kapkách v průběhu 13 minut, udržujíce teplotu v rozmezí 15-30 °C. Po kapkách byl v ^průběhu '21 minut za teploty 15-30 °C přidán methylester '.kyseliny 4-brom-3-oxo-pentanové (880 g, 4,21 mol, 1,04 -ekviv.). Směs byla míchána přes noc za teploty okolí. Po .kapkách byla přidávána v průběhu 85 minut za teploty 15-30 °C voda (9,6 1). Směs byla míchána po dobu 2 hodin. Precipltováný produkt byl izolován filtrací a promýván .dvakrát vodou (1 1). Produkt byl sušen ve vakuu za teploty 50 °C pro získání 1291 g (98 % výtěžek, 96 % HPLC čistota) sloučeniny z názvu.
• ·
--—535.
··· ···· · β • · · · · ···*··· ·
.Krok 3: Kyselina bifenyl-4-karboxylová kyselina, 2-amino3-methoxykarbonyl-1-methyl-allylester
OMe
Y/X/
Směs 3-methoxykarbonyl-l-methyl-2-oxo-propylesteru kyseliny bifenyl-4-karboxylóvé (1275 g, 3,9 mol, 1 ekviv.) a octanu amonného (640 g, 8,3 mol) v ethanolu (10 1) byla zahřívána s mícháním na teplotu 70-75 °C, dokud nebyla ketoesterová sloučenina úplně spotřebována (1-2 hodiny).. Směs byla potom držena na teplotě 0-5 °C po dobu 1,5 hodin. Precipitovaná pevná látka byla izolována filtrací a promývána hexanem (2,5 1). Produkt byl sušen přes noc ve vakuu za teploty 50 °C pro získání 1244 g (90 % výtěžek, % HPLC čistota) sloučeniny z názvu.
Krok 4: Kyselina (2-bifenyl-4-yl-5-methyl-oxazol-4-yl)octová, methylester.
Směs 2-amino-3-methoxykarbonyl-1-methyl-allylesteru kyseliny bifenyl-4-karboxylové (566 g, 1,74 mol, 1 ekviv.) a octanu amonného (283 g, 3,67 mol) v ledové kyselině octové (11,3 1) byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin, ochlazena a koncentrována. Residuum bylo spolešně odpařeno s toluenem (2 x 2,5 §§1) a EtOAc (2,5 §§1). Směs byla zředěna použitím EtOAc (6,6 1) a přenesena použitím EtOAc (2,2 1) do spodního vývodu separační láhve. Směs byla promývána dvakrát vodou (2,2 1), nasyceným a • · ·· ·· · ··· • · · · · · · ··· ·· · © e c ς β © c ©
vodným NaHCO3 (1,1 §§1) a solným roztokem (2 x 2,2 1). Organická vrstva byla sušena (Na2SO4, 550 g), filtrována s pomocí EtOAc (1,1 1) a koncentrována. Residuum bylo rozpuštěno v isopropanolu (2 1) za teploty 50 °C a ponecháno ochladit se přes noc za teploty okolí. Směs byla držena za teploty 0 °C až 5 °C po dobu 1 hodiny.
Precipitovaná pevná látka byl rozdrcena a izolována filtrací. Pevná látka byla promývána studeným isopropanolem (4 x 0,55 1) a sušena přes noc ve vakuové peci za teploty 50 °C pro získání 428 g sloučeniny z názvu (72 % z Kroku 2) .
Zastupuj e:
Dr. Otakar Švorčík
-9 9 9
JUDr. Otakar Švorčík advokát
Hálkova 2,120 00 Praha 2
- 537 '.· : : ·: uřiWnsstráritf;

Claims (1)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I a její farmaceuticky přijatelné soli, solváty, hydráty nebo s.tereoisomery, kde: n1 je 2, 3, 4 nebo 5;
    V je vazba nebo O;
    X je CH2 nebo O;
    p j e 0 nebo 1;
    m j e 1 - 4 ;
    Vli —/
    Y1 je O ř kde
    A ^je aryl nebo heteroaryl, kde aryl a heteroaryl jsou popřípadě substituované jednou nebo více skupinami nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom vodíku,· Οι-Οθ alkyl, Οχ-Οβ alkoxy, atom halogenu, halogenalkyl a halogenalkyloxy;
    Yla je:
    - 538 ···'· ·· • · · · · · :U|i-ánTia sjtratiá·;· · · · atom vodíku, . · (C0-C3) alkyl-aryl,
    C(O)-aryl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryloxy,
    NR5 (CH2)irOR5, aryl-Z-aryl, aryl-Z-heteroaryl, aryl-Z-cykloalkyl, aryl-Z-heterocykloalkyl, heteroaryl-Z-aryl, heteroaryl-Z-heterocykloalkyl nebo heterocykloalkyl-Z-aryl, kde aryl, cykloalkyl, aryloxy, heteroaryl a heterocykloalkyl jsou popřípadě substituované jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, .
    hydroxyl, nitro, kyano,
    Ci-C6. alkyl,
    C1-C6 alkoxy popřípadě substituovaný . N (R5) 2ř halogenalkyl,
    N(R5)2,
    N.[C(O)R5]2,
    NlS(O)2R5]2,
    NR5S (0) 2R5, ,
    - 539 ÍUiSrSVfehá átraha* í’
    NRC(O)R5, .
    NR5C(O)OR5, C(O)N(R5)2, '
    C(O)OR5 a C(O)R5;
    Z je:
    vazba,
    -atom kyslíku-C (O)NR5-NR5C(O)-, -NR5C(O)O-, -C(O)-,
    -NR5-,
    - LO]p(CH2)m-,
    - (CHzhJOJp-,
    -NR5(CH2)m- nebo
    - (CH2) mNR5-;
    Y2 a Y3 jsou.každý nezávisle: atom vodíku,
    Ci-C6 alkyl nebo Ci-C6 alkoxy;
    Y4 je:
    (G1-C3) alkyl-NR5C (0) - (C0-C5) alkyl-Y7, (C1-C3) alkyl-NR5C (O) - (C2-C5) alkenyl-Y7, (C1-C3) alkyl-NR5C (O) - (C2-C5) alkinyl-Y7; (C!-C3) alkyl-NR5C (O) O- (Co-C5) alkyl-Y7, (C1-C3) alkyl-NR5C (O) NR5- (C0-C5) alkyl-Y7,
    -. 540 :up6-amá ára&a·:
    ·· · ·· · (C1-C3) alkyl-NR5C (S)NR5-(C0-C5) alkyl-Y7, (C0-C3) alkyl-C (O) NR5-(C0-C5) alkyl-Y7, (C1-C3) alkyl-OC (Ο)ΝΥ10Υη, (C1-C3) alkyl-ΝΥ^θΥ11, (C1-C3) alkyl-O-(C0-C5) alkyl-Y7, (C1-C3) alkyl-S-(C0-C5) alkyl-Y7 nebo CN;
    Y7 je:
    atom vodíku, aryl, heteroaryl,
    C;-C12 alkyl,
    C1-C6 alkoxy, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryloxy,
    C(O)-heteroaryl nebo
    SR6, ...
    kde alkyl, aryl, aryloxy, alkoxy, heteroaryl., cykloalkyl a heterocykloalkyl jsou popřípadě substituovány jednou nebo více. skupinami nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny ve významu R7:
    Y10 a Y11 jsou každý nezávisle: · atom vodíku, aryl, heteroaryl, . C1-C10 alkyl, cykloalkyl,
    - 541
    Upó-á^ěná átrajia· ;'·
    S02 (R6) ; nebo. .
    Y10 a Y11 jsou společně 5- až 10-členný heterocykloalkylový kruh nebo heterocykloalkylový kruh kondenzovaný s arylem a heterocykloalkylový kruh popřípadě obsahující jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru, zahrnujícího N, 0 nebo S; a kde áryl, heteroaryl, heterocykloalkyl a alkyl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, nezávisle zvolenými ze.. souboru,. zahrnujícího skupiny ve významu R7;
    R5 je: atom vodíku nebo Ci-C6 alkyl;
    R6 je:
    atom vodíku, .Ci-C.io alkyl, cykloalkyl, aryl nebo heteroaryl,.
    kde alkyl, cykloalkyl, aryl a heteroaryl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny ve.významu R7;
    R7 je:
    c . . · atom halogenu, nitro, oxo, kyano, hydroxyl, - 542 ί : * ÍUrá-á^fiaslraáa··:· • ·· .· 4 · ' ·· · benzyl, fenyl, fenoxy, heteroaryl,
    C (O) R6,
    C1-C10 alkyl,
    C1-C6 álkoxy,
    C1-C6 halogenalkyl,
    Cj-C6 halogenalkyloxy, (CH2)r-fenyl·, (CH2)~OC (0) -aryl,
    C(O)OR5,
    S(O)2R5,
    S(O)2N(R5)2,
    SR5 nebo
    N(R5)2, kde fenyl a fenoxy jsou popřípadě substituované jednou nebo více skupinami nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu nebo trifluormethyl. 2 * *
    2. Sloučenina podle nároku 1, kde Yla je'zvolen ze souboru, zahrnujícího: aryl, heteroaryl,. cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryloxy,
    - 543 • .· . · · · · .· : ί ’ jUpj-awjnářstraijaf·;
    3. Sloučenina podle nároku 1, kde sloučenina je následujícího strukturního obecného·vzorce ve kterém E je O nebo S.
    'ií/· ·
    - 544 - : · :UpJ-^Íftá*sÍraáď·:· ······'- · · · · · ·
    4. Sloučenina podle nároku 3, kde sloučenina je následujícího strukturního.obecného vzorce, y?
    ve kterém q je 1 nebo 2; a každý R5 je nezávisle atom vodíku nebo methyl.
    5. Sloučenina podle nároku 3, kde sloučenina je následujícího strukturního obecného vzorce,.
    O /
    ve kterém q je 1 nebo 2; a každý R5 je nezávisle atom vodíku nebo methyl.
    • '· • · ·· · ·· · • · ' · · · Ύ· ·
    545 - : : · ilptaVcírlá^strarta··:· ······ '·· · .··· ··
    6. Sloučenina podle nároku 3, kde sloučenina je následujícího strukturního obecného vzorce,
    Z . .. Y? ve kterém q je 1 nebo 2; a každý R5 je nezávisle atom vodíku nebo methyl.
    7. Sloučenina podle nároku 3, kde sloučenina je · následujícího strukturního obecného vzorce,
    Z
    Ý?
    ve kterém q je 0. nebo 1; a každý R5 je nezávisle atom vodíku nebo.methyl.
    • · ·· · 9 9. ♦ ' '9 ·
    - 546 - : · JJppnflsjTá^sfranpí··· ···· ·· ' · ·· 9 9 9 9
    8. Sloučenina podle nároku 3, kde sloučenina je následujícího strukturního obecného vzorce, ve kterém q je 1 nebo 2; a každý-R5 je nezávisle atom vodíku nebo methyl.
    9. Sloučenina podle nároku 3, kde sloučenina je následujícího.strukturního obecného vzorce, ve kterém q je 1 nebo 2; a každý R5 je nezávisle atom vodíku nebo methyl.
    10. Sloučenina podle nároku 3, kde sloučenina je následujícího strukturního obecného vzorce, '· ·····*·.. · . · ·
    - 547 - : : · Ílp&U:nasÓ-at4:·:· ' ·· · · · · ··· ·.· ♦ .
    ve kterém q je 1 nebo 2; a každý R5 je nezávisle atom vodíku nebo methyl.
    11. Sloučenina podle nároku- 3, kde sloučenina je následujícího strukturního obecného vzorce, \
    Y3 ve kterém q je 1 nebo 2; a každý R5, Y2 a Y3 je nezávisle atom vodíku nebo methyl.
    12. Sloučenina podle nároku 3 následujícího strukturního obecného vzorce,
    - 548 ·« • · ' · • · · β 9 Λ • · · • •4 44 »4 4 ·9 9
    9 , · · ·. ·
    ÓpiSiÍttfcWaiá:·:·
    4 4 4 4 · ve kterém Yla je popřípadě substituovaný fenyl, naftyl, a Z je vazba, atom kyslíku, -NH-, -N(CH3)-, -NHC(O)nebo —C(O)NH-.
    13. Sloučenina podle nároku 3 následujícího strukturního obecného vzorce,
    549
    V?
    ve kterém ,Yla je popřípadě substituovaný fenyl, naftyl nebo a '
    Z je vazba, atom kyslíku, -NH-, -N(CH3)-, -NHC(O)- nebo -C(O)NH-.
    14. Sloučenina podle nároku 3 následujícího strukturního obecného vzorce,
    Y7 ve kterém Yla je popřípadě substituovaný aryl, heteroaryl, heterocykloalkyl, heteroaryl-Zheterocykloalkyl nebo. heteroaryl-Z-aryl.
    - 550 , •.yprav^Qá stjana ·.,·
    15. Sloučenina podle nároku 1 následujícího strukturního obecného vzorce, .
    / y?
    ve kterém q je 1 nebo 2; a každý R5 je nezávisle atom vodíku nebo methyl.
    16. Sloučenina podle nároku 1, následujícího strukturního obecného vzorce, ve kterém q je 1 nebo 2; a každý R5 je nezávisle atom vodíku nebo methyl.
    • ·
    - 551 • ·.'·-'··· ·»·. · • p · · · ···· · · · ···« •el>prav§[rá sfrana·..· I
    17. Sloučenina podle nároku 1, následujícího strukturního obecného vzorce, z
    Y? ve kterém Yla je atom vodíku, aryl, heteroaryl, nebo aryloxy; q je 1 nebo 2; a n1 je 2, 3, nebo. 4.
    18. Sloučenina podle nároku 1, následujícího strukturního obecného vzorce
    - 552 • .· • · · · · · .: ; • · .«········ ζ
    ·..Wprasíftrta strana ..
    ve kterém ,Yla je atom vodíku,, aryl, heteroaryl nebo aryloxy; q je 1 nebo 2; a n1 je 2, 3, nebo 4.
    19. Sloučenina podle nároku 1, následujícího strukturního obecného vzorce
    20. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, následujícího strukturního vzorce
    O
    - 553 ·«.·' · · · · · · · · ; Upravený stjana j : · ·;1
    21. Sloučenina zvolený ze souboru, zahrnujícího:
    c., Sloučenina Jméno sloučeniny 1 0 ίη Γ H íA* X^x-^QH M s—N 3-{2-(difenylacetylaminomethyl)-4-[2-(5-methyl-2- % K° fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}- propionová kyselina 2 . j3 γΧ'^Χ' o x-MYh- 3-{2-[(2cyklopropylacetylamino)-methyl]- r 4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4yl)ethoxy]fenyl}-propionová kyselina 3 * 3-{2-[(3- (f ^jAiKx JL k ^—N S=iri methoxybenzoylamino)methyl]-4- [2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4- D~O yl)ethoxy]fenyl}propionová kyselina 4 ΰΜ X%x4 1 Β Ύ Ν'Νζ S XřV O íC h 3—{2—{[(bifenyl-2-karbonyl)amino]methyl}-4-[2-(5-methyl-2- H - xj f'enyloxazol-4- .yl) ethoxy] fenyl}propionová kyselina 5 Ch Tí N>Xx- χς 3-(4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5methyloxazol-4-yl)ethoxy]-2- Ογ {[(2,5-dichlorthiofen-3- Ks Cl karbonyl)amino]methyl}f enyl)prop ionová kyselina
    - 554 ► |» · · 9,99 9 9 9 ,-β ·« . yPravepa s^-ana*.. ‘
    6 ,ογ“' |A 1 sZ-A^c Jk_^ 3-{2(isopropoxykarbonylaminomethyl)- >A ΖΓ HjC 4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4yl)ethoxy]fenyl[propionová kyselina 7 t«3 QpA/\i A' Ck 1 Ď V e / zsi 7=0 3-{2-(1,3-dioxo-l,3dihydroisoindol-2-ylmethyl)-4[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4yl)ethoxy]fenyl[propionová . kyselina 8 °'YCHí íf MAZq ,ζ^Ύ c A r 3- (4 - [2- (5-methyl-2-fenyloxazol4- yl)ethoxy]-2-[(3- h 1\=O fenylureido)methyl]fenyl[propion -N H ová kyselina 9 _ ATI ř rc ZCHS 3-[4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5methyloxazol-4-yl)ethoxy]-2- w (isopropoxykarbonylaminomethyl)f > H,G enyl]propionová kyselina .10 »c< ΧζΧ H.C . 3-{2-(isopropoxykarbonylaminomethyl)-4-[2-(5-methyl-2morfolin-4-ylthiazol-4- H.C yl)ethoxy]fenyl[propionová kyselina . 11 3-{2-.(benzoylaminomethyÍ)-4-[3- . M ^aai (bifenyl-4- . yloxy)propoxy]fenyl[propionová CZ# kyselina
    • 4
    - 555 • '·'···· ~ • · Λ 4 · 4 4444 4.4- «
    •..Wpravj^ná sjranař.,'
    12 c 3-(4-[3-(bifenyl-4yloxy)propoxy]-2-{[(pyridin-2karbonyl)amino]methyl]fenyl)prop ionová kyselina 13 8 A 3-{2-benzylkarbamoyl-4-[2-(5- ΥΥγ-Ο methyl-2-fenyloxazol-4- >=O HN u OH 0 yl)ethoxy]fenyl}propionová kyselina 14 ' z >0 HN 3-{2-benzylkarbamoyl-4-[2-(2bifenyl-4-yl-5-metbyloxazol-4yl)ethoxy]fenyl(propionová kyselina . 15 _ já 3-(4-(2-(2-bifenyl-4-yl-5- O w methyloxazol-4-yl)ethoxy]-2kyanofenyl}propionová kyselina 16 c 3- [4-[2-(2-bifenyl-3-yl-5-. methyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-(1, q 0; 3-dioxo-l,3-dihydroisoindol-2- w methyl)fenyl]propionová kyselina . 17 V~O-y, OH O 3-{2-(2-isopropoxykarbonylaminoethyl)-4-[2-(5-methyl-2fenyloxazol-4- J—GKj yl)ethoxy]fenyl(propionová kyselina
    '· 9
    -. 556 * · 9 9 » · - ’ » » ,· « · ·,···· · · · ·« ► e JJpravgjra strana·., ·
    18 A -'—. ¢1¾-- -- 0’ κ,ε >=< /—0 MjC 3-(2-(isopropoxykarbonylaminomethyl)-4-{2-[5-methyl-2(4-fenoxyfenyl).oxazol-4yl]ethoxy}fenyl)propionová kyselina 19 3-(2-(isopropoxykarbonylaminomethyl)-4-{2-[5-methyl-2- O A mn X . HaC · >O >“O h3c (3-fenoxyfenyl)oxazol-4yl]ethoxy}fenyl)propionová kyselina 20 3-(2-(isopropoxykarbonyl- aminomethyl)-4-{2-[5-methyl-2- < hit - v0H rN A> « > HjcAch, (6-fenylpyridin-3-yljthiazol-4yl] ethoxy}.fenyl) propionová kyselina 21 0 3-[4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5- ^XsXy.0 methyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-(2- γ” isopropoxykarbonylaminoethyl)fenyl]propionová kyselina I RN^O 1 CH, 22 mt - MlVm r\ 3- [4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5ethyloxazol-4-yl)ethoxy]-2- «ΓΆ (isobutoxykarbonylaminomethyl)fe °Λ c v nyl]propionová kyselina . -
    • »
    - 557
    9 · · · · · . - . ’ * · ř. · ’ ···*· *> · ζ ;«· *-9^PraX§na sjtraná^
    23 J-- g—4 <ó° 3-[4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5methyloxazol-4-yl)ethoxy]-2(cyklopentyloxykarbony1aminomethyl)fenyl]propionová kyselina 24 3- (2- (isopropoxykarbonylaminomethyl) -4-{2-[2-(4 - H isopropoxyfenyl)-5-methyloxazol- 4-yl]ethoxy]fenyl)propionová kyselina . 25 tj li ^,Ο 3-(2-benzylkarbamoyl-4-{2-[5- methyl-2-(4-fenoxyfenyl)oxazol4-yl]ethoxy}fenyl)propionová kyselina Kfž Xz •26 3- (2- (isopropoxykarbonyl- O^ Q M / aminomethyl)-4-{2-[5-methyl-2(4-morfolin-4-ylfenyl)oxazol-4- nY óX J 0 <w yl]ethoxy}fenyl)propionová kyselina 27. r'“' ýSX -¼n yy 3-(2-(isopropoxykarbonylaminomethyl) -4-{2-[5-methyl-2- 0~r (4-piperidin-l-ylfenyl)oxazol-4yl]ethoxy}fenyl)propionová P o H>c Ύ kyselina
    i & 0
    - 558 ,. ·,·»···· ·
    '.JJpraverra s^-ana*.,·
    28 rVA \=w v—' WH. . H^Y Cl· 3-(2-(isopropoxykarbonylaminomethyl)-4-{2-[ 5-methyl-2(4-pyrimidin-2-ylfenyl)oxazol-4yl]ethoxy}fenyl)propionová kyselina 29 «-Λ #-¾ x\ -¼. I rf 3-(2-(isopropoxykarbonylaminomethyl) -4-{2-[5-methyl-2- HN '-γ Cl· (4-pyrazin-2-ylfenyl)oxazol-4yl]ethoxy}fenyl)propionová kyselina 30 Ρζ HL~q -ΓΧ- 3-(2~(isopropoxykarbonylaminomethyl) -4-{2-[5-methyl-2- CAA/ KN H.C (6-fenoxypyridin-3-yl)thiazol-4- K,C yl]ethoxy}fenyl)propionová kyselina 31 a- ů !s ^.^A 3-{2-cyklohexylkarbamoyl- cA' . oxymethyl-4-[2-(5-methyl-2- <7 ý=0 o fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionová kyselina 32 H _J /T^ 3-(2-(isopropoxykarbonyl.aminomethyl)-4-{2-[5-methyl-2- o H JT l (4-fenylaminofenyl)oxazol-4yl]ethoxy}fenyl)propionová Η šA' Y GHa kyselina
    - 559 • · 4 4 · · 4 · · · » .· 4 4 4 ,44 44 4 4 4 44 4« . ..upravena sjrana·., - ;
    33 5 7 Jr* /=^ 4 Χ»Ν C6Í 'xz0'-. HN Υ A T [ ' Λί i 0 3-(4-12-[5-methyl-2-(6fenylpyridin-3-yl)thiazol-4yl]ethoxy}-2-{[(pyridin-2- . karbonyl)amino]methyl}fenyl)prop ionová kyselina, HCl sůl 34 óyc H, 3-{4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5- η ry \ f Ύ“* methyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-[(3- HN ' HjC>=< HjC methylbutyrylamino)methyljfenyl} propionová kyselina 35 Γ .' ,CK ..ysM ΗΝΓ x°H 3-{2- (isopropoxykarbonylaminomethyl) -4-[2-(5-methoxy-2fenyloxazol-4- <Ao 1 O yl)ethoxy]fenylJpropionová. A CH, kyselina 36 w Λ 3-(2-(isopropoxykarbonyl- í Ί aminomethyl)-4-{2-[5-methyl-2- 7-N ΗΝΓ Ao 'k s^C-B O .(6-fenoxypyridin- 3-yl)oxazol-4yl]ethoxy)fenyl)propionová kyselina 37 Ot •Α^ γγ^ ζΑ^0ΛΛι 3-{4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5methyloxazol-4-yl)ethoxy]-2- o® °r 0-fl yklohexylkarbamoyloxymethylfenylJpropionová kyselina 38 z® o 3—{2 — . rl aV Γ I Az\ OR cyklohexylkarbamoyloxymethy1-4[2-(5-methyl-2-morfolin-4ylthiazol-4yl)ethoxy]fenylJpropionová
    ·· ·· k · '· 4 • ·
    - .5 60 » « ,<·» ·,♦···· · · .ϊ·· \JiPraWa strana*
    kyselina 39 o-Γ* ó z 3-(2-cyklohexylkarbamoyloxymethyl-4-{2-[5-methyl-2- (4fenoxyfenyl)oxazol-4yl]ethoxy}fenyl)propionová kyselina 40 /CH* AA a^aJxaoXA^ rw °J α· 3-(2-cyklohexylkarbamoyloxymethyl-4-2-[5-methyl-2- (4morfolin-4-ylfenyl)oxazol-4yl]ethoxy)fenyl)propionová kyselina . 41 rAťLxr x5 o-Z «,ς 3- [2-(isopropoxykarbonylaminomethyl) -4-(2—{5-methyl-2[3-(tetrahydropyran-4yloxy)fenyl]oxazol-4yl}ethoxy)fenyl]propionová kyselina ' 42 Ο'-,ΖΖ A--TV^i - ÍT xLf \sa=/ K'XA'qzXAX KW, 3- [4-[2- (2-bifenyl-4-yl-5methyloxazol-4-yl)etboxy]-2(cyklopropyl-methoxykarbonylaminomethyl)fenyl]propionová kyselina 43 . O . CHa JI 0^l χχ^ °Y . ίΓΥ'οχΑι CH , ΜΗγΟ ' °Ί Δ 3-{2-(cyklopropylmethoxykarbonylaminomethyl)-4- [2- (5methyl-2-morfolin-4-ylthiazol-4yl)ethoxy]fenylJpropionová kyselina, HCl sůl
    - . 5 61 , l+pra^ep^ s&ana*.. ’
    44 3-[4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5methyloxazol-4-yl)ethoxy]-2(cyklobutoxykar.bonylaminomethyl)fenyl] propionová kyselina, HCl sůl 45 oOXC0JX 3-{2-(cyklobutoxykarbonylaminomethyl)-4-[2-(5-methyl-2- CH hN< ' Ί morfolin-4-ylthiazol-4- c X yl)ethoxy]fenyl]propionová kyselina 46 - Ry; 3-[4-{2-[2-(4butyrylaminofenyl)-5- C/ »OM methyloxazol-4-yl]ethoxy}-2- X ° A ff—\ ' HX OL 0 YcHj * (isopropoxykarbonylaminomethyl) fenyl]propionová kyselina 47 HX °x“°XX 3-{2- (isopropoxykarbonylaminomethyl) -4- [2-(5-methyl-2- C# hhx Sfot cAo 0 HN /=s\ Y k-ij Μ/Άη3 {4-pyridin-2-karbony1) amino]fenyl}-oxazdl-4-yl)ethoxy]fenyl-propionová kyselina 4 8 : ' 3- (4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5methyloxazol-4-yl)ethoxy]-2- w f y4o Ν’®-. Q {[(pyrazin-2karbonyl)amino]methyl}fenyl)prop ionová kyselina
    562 «· · « 9 · 9 ' '9 9 9 9 '· <9 · ·'/'····· '· · .·.····
    •. JJpraVartá sírana* · · * ·
    49 ns y· % / 0 > o gX HN 1 ó . 3_ [4-{2-[2-(3cyklohexylkarbamoylfenyl)-5methyloxazol-4-yl]ethoxy}-2karbonylaminomethyl)fenyl]propio nová kyselina 50 WSC 3- (2-(isopropoxykarbonylaminomethyl)-4- {2-[5-methyl-2(2-fenoxyfenyl)óxazol-4yl]ethoxy}fenyl)propionová kyselina 51 3-(2-kyano-4-{2-[5-methyl-2- (4fenoxy-fenyl)-oxazol-4-. yl]ethoxy}-fenyl)propionová kyselina 52 _ rv? X XjT \ísN K3C 3- [2- (isopropoxykarbonylaminomethyl)-4-(2-{5-methyl-2[4- (pyridin-2yloxy)fenyl]oxazol-4yl}ethoxy.) fenyl] propionová kyselina 53 x. i^j qX5^’‘^V°^0 3-[4-[2-(2-bífenyl-4-yl-5methyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-(4trifluormethylfenoxymethyl)fenyl )propionová kyselina
    - 563 · • ·' ····
    *.J}prafa|fá sCrana*.
    54 ΐγΥθ n θ’-X Η ΓΎ-Χ m-7 )r0H g-4 o CMj 3-{2-(isobutoxykarbonylaminomethyl)-4-[2-(5-m.ethyl-2Inorfolin-4-ylthiazol-4yl)ethoxy]fenyl[propionová kyselina 55· ζνο-ζΟΧζ “c> H,C 3-[2-(isopropoxykarbonylaminomethyl) -4-(2-{5-methyl-2[4-(pyrimidin-2yloxy)fenyl]oxažol-4yl[ethoxy)fenyl]propionová kyselina 56 . HM B 0 3-[4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5methoxyoxazol-4-yl)ethoxy]-2(isopropoxykarbonylaminomethyl)fenyl]propionová kyselina 57 3- (4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol4- yl)-ethoxy]-2-[(pyridin-2karbonyl)-amino]methyl}-fenyl)propionová kyselina 58 jc2XZ?^0M •ř 3- 4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol4- yl)-ethoxy]-2-[(2, 4,5trifluor-benzoylamino)methyl]fenyl}-propionová kyselina
    - 564 .:.. *.llpratfen^ sfl-ana·..*
    59 . Qr 0^ Λ NT CHj ÁXo' O o s. H ‘ ^“Νχ F 3—{2—[(2,4-difluorbenzoylamino)methyl]-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol- 4-yl) ethoxy] -fenyl}propionová kyselina r r> OU GH* C 3-(4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol- Q A M ΧΡ'Ο' o x K 4-yl)-ethoxy]-2-{[(thiofen-2karbonyl)-amino]methyl}-fenyl)propionová kyselina 61 .ch3 /***ž^0 3-(4- [2-(5-methyl-2-fenyloxazol- G Z* Ί Ύ . H X— N JPo G S Cí 4-yl) - ethoxy] -2 - {.[ (thiofen-2karbonyl)-amino]methyl}-fenyl)- ÓX propionová kyselina 62 G cx. 4 i P CHj o O . H G 3- {2-(butyrylamino-methyl)-4-[2(5-methyl-2-fenyl-oxazol-4yl)ethoxy]-fenyl}-propionová M,cr kyselina 63 íT*^t P o o . H X—54 3-{2-[(cyklobutankarbonylamino)methyl]-4-[2-(5-methyl-2-fenyl- c¥° oxazol-4-yl)-ethoxy]fenyl}propionová kyselina 64 θ^°Τ 4 G O 3-{2-(benzyloxykarbonylaminomethyl)-4-[2-(5-methyl-2-. ¥ Ύ 0 A-· fenyloxazol-4-yl)-ethoxy]- P fenyl})propionová kyselina 65 1 3-{2- (terč.- Q< 8 Xssa/ IfX^O G butoxykarbonylaminomethyl)-4-[2- HWYav 1x1, (5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)- Cr-r* Gl· ethoxy]-fenylJpropionová
    - 565
    ‘.UVira^eiaS střana*··*
    kyselina 66 o 3- {4- [2- (5-methyl-2-fen.yloxazol- 4-yl)-ethoxy]-2-[(2-H fenoxy- acetylamino)-methyl]fenyl ] - d propionová kyselina 67 3-{2-[(cyklopentankarbonylamino)-methyl]-4-[2-{5-methyl-2- . fenyl-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-propionová kyselina O
    22. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a alespoň jednu sloučenina podle nároků 1-21 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát nebo hydrát.
    23. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje j (1) sloučeninu podle nároku 1 nebo. její farmaceutický přijatelnou sůl, solvát, hydrát nebo stereoisomer;
    (2) druhé terapeutické činidlo, zvolené ze souboru, zahrnujícího sensibilizátory insulinu, sulfonylmočoviny, biguanidy, thiazolidindiony, inhibitory α-glukosidázy, sekretogogy insulinu, insulin, antihyperlipidemická činidla, činidla zvyšující plasmové HDL, inhibitory HMGCoA reduktázy, statiny, inhibitory akryl-CoA: cholestrolacyltransferázy, sloučeniny působící proti obezitě,
    - 566 * * LŤprafterfá sfiřana’· ···· antihypeřcholesterolemická činidla, fibráty, vitamíny a aspirin; a (3) farmaceuticky přijatelný nosič.
    24. Způsob ovlivňování receptoru aktivovaného proliferátory peroxisomů (PPAR), vyznačující se tím, že zahrnuje krok uvedení receptoru do kontaktu s alespoň jednou sloučeninou podle nároků 1-21 nebo její farmaceuticky přijatelnou solí, solvátem nebo hydrátem..
    25. Způsob podle nároku 24, vyznačující se tím, že receptor aktivovaný proliferátory peroxisomů je receptor alfa. . . '
    26. Způsob podle nároku 24, vyznačující se tím, že receptor aktivovaný proliferátory peroxisomů je receptor gama-.
    27. Způsob léčby nebo prevence onemocnění nebo stavu ovlivňovaného gama receptory aktivovanými proliferátory peroxisomů, vyznačující se tím, že zahrnuje krok podávání účinného množství alespoň jedné sloučeniny podle nároků 1-21.
    28. Způsob snižování hladiny glukózy v krvi', vyznačující se tím, že zahrnuje krok podávání účinného množství alespoň jedné sloučeniny podle nároků 1-21.
    30. Způsob léčby nebo prevence onemocnění nebo stavu zvoleného ze souboru, zahrnujícího hyperglycemii, 9 9999
    - 567 .Z.. •.DpraVerfá strana*· dyslipidemii, diabetes typu II, diabetes typu I, hypertriglyceridemii, syndrom X, rezistenci' na insulin, srdeční selhání, diabetickou dyslipidemii, hyperlipidemii, hypercholésteremii, hypertenzi, obezitu, anorexia bulimia, anorexia nervosa, kardiovaskulární onemocnění a další onemocnění, kde se účastní rezistence na insulin, vyznačující se tím, že zahrnuje krok podávání účinného množství alespoň jedné sloučeniny podle.nároků 1-21.
    30. Způsob léčby nebo prevence diabetes mellitus u savce, vyznačující se tím, že zahrnuje krok podávání savci terapeuticky účinného množství alespoň jedné sloučeniny podle nároků 1-21.
    31. Způsob léčby nebo prevence kardiovaskulárních onemocnění u' savce, vyznačující se tím, že zahrnuje krok podávání savci - terapeuticky účinného množství alespoň jedné sloučeniny podle nároků 1-21 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátů, hydrátu nebo stereoisomeru.
    32. Způsob léčby nebo prevence syndromu X u savce, vyznačující se tím, že· zahrnuje krok podávání savci terapeuticky účinného množství alespoň jedné sloučeniny podle nároků 1-21 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátů, hydrátu nebo stereoisomeru.
    33. Způsob léčby nebo prevence onemocnění nebo stavů zvolených ze souboru, zahrnujícího hyperglycemii,
    - 568 ·« toto - '·· · < ···’··· ··· ·· · · ··· · ··♦ ····· ······· ····· .1.. •.JJpraVerfá sfrana’··* ί aysiipidemii,. diabetes typu II, diabetes typu I, hypertriglyceridemii, syndrom X, rezistenci na insulin, srdeční selháni, diabetickou dyslipidemii, hyperlipidemii, hypercholesteremii, hypertenzi, obezitu, anorexia bulimia, ánorexia nervosa, kardiovaskulární onemocnění a další onemocnění, kde se účastní rezistence na insulin, vyznačující se tím, že zahrnuje krok podávání účinného množství alespoň jedné sloučeniny podle nároků 1 - 21 a účinného množství druhého terapeutického činidla zvoleného ze souboru, zahrnujícího: sensitibilizátory insulinu, sulfonylmočoviny, biguanidy, thiazolidindiony, inhibitory α-glukosidázy, sekretogogy insulinu, insulin, antihyperlipidemická činidla, činidla zvyšující hladinu HDL v plasmě, inhibitory HMG-CoA reduktázy, statiny, inhibitory akryl-CoA:cholestrol acyltransferázy, sloučeninpůsobící proti obezitě, antihypercholesterolemická činidla, fibráty, vitaminy a aspirin.
    34. Použití sloučeniny podle nároků 1 - 21 a jeji farmaceuticky přijatelné soli, solvátů, hydrátu nebo stereoisomerů,. pro výrobu léčiva pro léčbu stavů ovlivňovaných PPAR.
    35. Sloučenina podle.nároku 5 následujícího strukturního vzorce ··' · e · · » · · · • ····
    569 • · • · • ····
    ‘.Upravena siřana*··’
    OH a její farmaceuticky přijatelné soli, solváty, hydráty a stereoisomery.
    36. Sloučenina podle nároku 18 následujícího strukturního vzorce a její farmaceuticky přijatelné soli, solváty, hydráty a stereoisomery.
    Zastupuje:
    Dr. Otakar Švorčík
CZ20033328A 2001-06-07 2002-05-24 Modulátory receptorů aktivovaných proliferátory peroxisomů (PPAR) CZ20033328A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29670101P 2001-06-07 2001-06-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20033328A3 true CZ20033328A3 (cs) 2004-06-16

Family

ID=23143173

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20033328A CZ20033328A3 (cs) 2001-06-07 2002-05-24 Modulátory receptorů aktivovaných proliferátory peroxisomů (PPAR)

Country Status (22)

Country Link
US (2) US7282501B2 (cs)
EP (1) EP1401434B1 (cs)
JP (1) JP2005502600A (cs)
KR (1) KR20040030658A (cs)
CN (1) CN1578659A (cs)
AT (1) ATE345128T1 (cs)
BR (1) BR0210167A (cs)
CA (1) CA2448552A1 (cs)
CZ (1) CZ20033328A3 (cs)
DE (1) DE60216094T2 (cs)
EA (1) EA200400011A1 (cs)
EC (1) ECSP034878A (cs)
ES (1) ES2275887T3 (cs)
HR (1) HRP20031002A2 (cs)
HU (1) HUP0400268A2 (cs)
IL (1) IL159002A0 (cs)
MX (1) MXPA03010903A (cs)
NO (1) NO20035367D0 (cs)
PL (1) PL367077A1 (cs)
SK (1) SK14922003A3 (cs)
WO (1) WO2002100403A1 (cs)
ZA (1) ZA200309059B (cs)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4529119B2 (ja) * 2001-08-09 2010-08-25 小野薬品工業株式会社 カルボン酸誘導体化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤
US20030207924A1 (en) * 2002-03-07 2003-11-06 Xue-Min Cheng Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
US6833380B2 (en) 2002-03-07 2004-12-21 Warner-Lambert Company, Llc Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
US6867224B2 (en) 2002-03-07 2005-03-15 Warner-Lambert Company Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
US6716842B2 (en) * 2002-04-05 2004-04-06 Warner-Lambert Company, Llc Antidiabetic agents
US6875780B2 (en) 2002-04-05 2005-04-05 Warner-Lambert Company Compounds that modulate PPAR activity and methods for their preparation
JP2005035966A (ja) * 2002-09-06 2005-02-10 Takeda Chem Ind Ltd フランまたはチオフェン誘導体およびその医薬用途
AU2003261935A1 (en) * 2002-09-06 2004-03-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Furan or thiophene derivative and medicinal use thereof
US6653334B1 (en) * 2002-12-27 2003-11-25 Kowa Co., Ltd. Benzoxazole compound and pharmaceutical composition containing the same
US20060241157A1 (en) * 2003-01-06 2006-10-26 Conner Scott E Heterocyclic ppar modulators
RU2335490C2 (ru) * 2003-02-07 2008-10-10 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Соединения карбоновой кислоты, фармацевтическая композиция на их основе, способ лечения и применение
DE10308355A1 (de) 2003-02-27 2004-12-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
DE10308351A1 (de) * 2003-02-27 2004-11-25 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7244763B2 (en) 2003-04-17 2007-07-17 Warner Lambert Company Llc Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
JP2007502815A (ja) * 2003-08-20 2007-02-15 イーライ リリー アンド カンパニー Ｐｐａｒ調節因子
EP1682535A1 (en) * 2003-11-05 2006-07-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Heteroaryl derivatives as ppar activators
DE10351859A1 (de) * 2003-11-06 2005-06-09 Beiersdorf Ag Emulsionen mit zwei Verdickungsmitteln
EP1737809B1 (en) * 2004-02-27 2013-09-18 Amgen, Inc Compounds, pharmaceutical compositions and methods for use in treating metabolic disorders
JP2007223901A (ja) * 2004-03-24 2007-09-06 Takeda Chem Ind Ltd 複素環化合物およびその用途
WO2005095364A1 (ja) * 2004-03-30 2005-10-13 Daiichi Pharmaceutical Co. Ltd. フェノキシ酢酸誘導体及びそれを用いた医薬
EP1734963A4 (en) 2004-04-02 2008-06-18 Merck & Co Inc METHOD FOR TREATING PEOPLE WITH METABOLIC AND ANTHROPOMETRIC DISORDER
CN100436430C (zh) * 2004-05-24 2008-11-26 北京摩力克科技有限公司 作为hPPARα和hPPARγ激动剂的烷酰基取代的酪氨酸衍生物
CN100344618C (zh) 2004-05-24 2007-10-24 北京摩力克科技有限公司 作为hPPARα和hPPARγ激动剂的N－芳丙烯酰基取代的酪氨酸衍生物
CN1976938B (zh) 2004-07-01 2012-08-15 第一三共株式会社 具有pde7抑制活性的噻吩并吡唑衍生物
JP2007284352A (ja) * 2004-08-05 2007-11-01 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ピラゾール誘導体
ES2498972T3 (es) * 2004-11-03 2014-09-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. GPR41 y sus moduladores para el tratamiento de los trastornos relacionados con la insulina
WO2006057448A1 (ja) * 2004-11-26 2006-06-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited アリールアルカン酸誘導体
DE102004060227B3 (de) * 2004-12-15 2006-07-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung von Oxazolen durch Kondensation von aromatischen Aldehyden mit α-Ketoximen zu N-Oxiden und nachfolgende Reaktion mit aktivierten Säurederivaten
US7465804B2 (en) 2005-05-20 2008-12-16 Amgen Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods for their use in treating metabolic disorders
US7582803B2 (en) 2005-09-14 2009-09-01 Amgen Inc. Conformationally constrained 3-(4-hydroxy-phenyl)-substituted-propanoic acids useful for treating metabolic disorders
JP2008303145A (ja) * 2005-09-22 2008-12-18 Takeda Chem Ind Ltd Ｇｒｋ阻害剤からなる強心薬
US8067607B2 (en) * 2006-02-01 2011-11-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Potassium channel inhibitors
CN101384568B (zh) 2006-02-15 2012-12-12 雅培制药有限公司 乙酰辅酶a羧化酶(acc)抑制剂及其在糖尿病、肥胖症和代谢综合征中的应用
US8748627B2 (en) 2006-02-15 2014-06-10 Abbvie Inc. Acetyl-CoA carboxylase (ACC) inhibitors and their use in diabetes, obesity and metabolic syndrome
CN101054372B (zh) * 2006-04-11 2010-10-13 中国科学院上海药物研究所 嘧啶取代苯丙酸衍生化合物、其制法和在治疗多囊肾疾病中的用途
US8653115B2 (en) * 2006-06-13 2014-02-18 Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences Heterocyclic non-nucleoside compounds, their preparation, pharmaceutical composition and their use as antiviral agents
CA2662305C (en) 2006-09-07 2012-04-17 Amgen Inc. Heterocyclic gpr40 modulators
US7687526B2 (en) 2006-09-07 2010-03-30 Amgen Inc. Benzo-fused compounds for use in treating metabolic disorders
JP2010524932A (ja) 2007-04-16 2010-07-22 アムジエン・インコーポレーテツド 置換ビフェニルフェノキシ−、チオフェニル−及びアミノフェニルプロパン酸ｇｐｒ４０調節物質
WO2009048527A1 (en) 2007-10-10 2009-04-16 Amgen Inc. Substituted biphenyl gpr40 modulators
CA2716352C (en) 2008-03-06 2013-05-28 Amgen Inc. Conformationally constrained carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders
US8748462B2 (en) 2008-10-15 2014-06-10 Amgen Inc. Spirocyclic GPR40 modulators
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
WO2012051117A2 (en) * 2010-10-11 2012-04-19 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Substituted benzamides and their uses
KR101942752B1 (ko) * 2012-11-05 2019-01-28 주식회사 엘지화학 Ｇｐｒ120 효능제로서의 티오아릴 유도체
US10188627B2 (en) 2014-10-08 2019-01-29 Mitobridge, Inc. PPAR agonists, compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
WO2016057322A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Salk Institute For Biological Studies Ppar agonists and methods of use thereof
CN105237389B (zh) * 2015-10-28 2017-09-15 成都丽凯手性技术有限公司 一种采用对香豆酸制备降血脂药环丙贝特的方法
EP3395815A4 (en) * 2015-12-22 2019-05-29 Sumitomo Chemical Company Limited PROCESS FOR PRODUCING BENZOXAZOLE COMPOUND
WO2018011230A1 (en) * 2016-07-13 2018-01-18 Universite D'aix-Marseille Peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonists, method of preparation and uses thereof
JP6931456B2 (ja) * 2017-04-03 2021-09-08 川崎化成工業株式会社 ２−ハロアルコキシ−６−置換オキシナフタレン化合物及び２−ハロアルコキシ−６−置換オキシナフタレン化合物を含有する光重合増感剤
ES2954717T3 (es) * 2017-05-22 2023-11-23 Ono Pharmaceutical Co Antagonista de EP4
WO2021161218A1 (en) * 2020-02-11 2021-08-19 Inorbit Therapeutics Ab Sulfinic acid and sulfonic acid compounds for use in modulating peroxisome proliferator-activated receptors

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5089514A (en) * 1990-06-14 1992-02-18 Pfizer Inc. 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents
US5232945A (en) * 1992-07-20 1993-08-03 Pfizer Inc. 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as antihypertensives
US6062509A (en) 1994-12-23 2000-05-16 Hexcel Corporation Retrofit centerline luggage bin assemblies compatible with existing aircraft bin supports
US5902726A (en) * 1994-12-23 1999-05-11 Glaxo Wellcome Inc. Activators of the nuclear orphan receptor peroxisome proliferator-activated receptor gamma
ES2217392T3 (es) * 1996-02-02 2004-11-01 MERCK &amp; CO., INC. Agentes antidiabeticos.
CA2245529A1 (en) 1996-02-02 1997-08-07 Soumya P. Sahoo Antidiabetic agents
GB9604242D0 (en) 1996-02-28 1996-05-01 Glaxo Wellcome Inc Chemical compounds
DE69941777D1 (de) 1998-03-10 2010-01-21 Ono Pharmaceutical Co Carbonsäurederivate und medikamente die diese als aktiven wirkstoff enthalten
MXPA02003123A (es) * 1999-06-25 2003-08-20 Inst For Pharm Discovery Inc Acidos fenoxiaceticos substituidos.
CA2382966A1 (en) 1999-08-27 2001-03-08 Eli Lilly And Company Biaryl-oxa(thia)zole derivatives and their use as ppars modulators
TWI262185B (en) * 1999-10-01 2006-09-21 Eisai Co Ltd Carboxylic acid derivatives having anti-hyperglycemia and anti-hyperlipemia action, and pharmaceutical composition containing the derivatives
JP4316787B2 (ja) 2000-01-11 2009-08-19 壽製薬株式会社 エーテル又はアミド誘導体、その製法並びにそれを含有する糖尿病治療剤、
US7176224B2 (en) * 2000-08-23 2007-02-13 Eli Lilly And Company Oxazolyl-aryloxyacetic acid derivatives and their use as PPAR agonists
ES2288982T3 (es) * 2000-08-23 2008-02-01 Eli Lilly And Company Derivados de acido oxazolil-ariloxiacetico y su uso como agonistas ppar.
US7192982B2 (en) 2001-06-07 2007-03-20 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Modulators of peroxisome proliferator activated receptors

Also Published As

Publication number Publication date
BR0210167A (pt) 2004-04-06
JP2005502600A (ja) 2005-01-27
DE60216094T2 (de) 2007-06-06
US7282501B2 (en) 2007-10-16
MXPA03010903A (es) 2004-02-17
ECSP034878A (es) 2004-01-28
HUP0400268A2 (hu) 2004-07-28
WO2002100403A1 (en) 2002-12-19
CA2448552A1 (en) 2002-12-19
NO20035367D0 (no) 2003-12-02
EP1401434B1 (en) 2006-11-15
SK14922003A3 (sk) 2005-04-01
ATE345128T1 (de) 2006-12-15
ES2275887T3 (es) 2007-06-16
EP1401434A1 (en) 2004-03-31
CN1578659A (zh) 2005-02-09
EA200400011A1 (ru) 2004-06-24
ZA200309059B (en) 2005-08-10
DE60216094D1 (de) 2006-12-28
US20050075378A1 (en) 2005-04-07
KR20040030658A (ko) 2004-04-09
PL367077A1 (en) 2005-02-21
IL159002A0 (en) 2004-05-12
US20080167310A1 (en) 2008-07-10
HRP20031002A2 (en) 2004-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20033328A3 (cs) Modulátory receptorů aktivovaných proliferátory peroxisomů (PPAR)
KR100462730B1 (ko) Ppar-감마에대한효능제활성을갖는치환된4-히드록시-페닐알카논산유도체
CA2562082C (en) Cetp inhibitors for the treatment and prevention of atherosclerosis
KR20210089195A (ko) 비페닐계 화합물, 이의 중간체, 제조 방법, 약학 조성물 및 용도
US7655641B2 (en) Sulfonamide derivatives as PPAR modulators
KR20010085340A (ko) ｈＰＰＡＲγ 및 ｈＰＰＡＲα 활성제로서의 치환된옥사졸 및 티아졸 유도체
RU2169141C2 (ru) Производные фенилалкилкарбоновой кислоты и фармацевтическая композиция на их основе
ES2286137T3 (es) Derivados de acido oxazolil-arilpropionico y su uso como agonistas de ppar.
US20080207685A1 (en) Heterocyclic Compounds As Modulators Of Peroxisome Proliferator Activated Receptors, Useful For The Treatment And/Or Prevention Of Disorders Modulated By A Ppar
MX2015002624A (es) Nuevas tiofenilamidas no anuladas como inhibidores de las proteinas de union a acido graso (fabp) 4 y/o 5.
CN112479921B (zh) 具有PPARδ激动活性的化合物、药物组合物及医药用途
US20070208021A1 (en) Phenoxyacetic Acid Derivatives and Drug Comprising The Same
JP2002322163A (ja) ピペラジン誘導体
AU2002316105A1 (en) Modulators of peroxisome proliferator activated receptors (PPAR)
EP1539731B9 (en) Novel compounds
WO2016039358A1 (ja) カルボン酸誘導体