JP5647675B2 - 受胎障害治療用のfsh受容体アゴニストとしての(ジヒドロ)イミダゾイソ(5,1−a)キノリン - Google Patents
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Description
R3は(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル、(ジ)[(1−4C)アルキル]アミノ(1−4C)アルキルであり、または
R3は(2−6C)ヘテロシクロアルキル、(2−6C)ヘテロシクロアルキル(1−4C)アルキルであり、この(2−6C)ヘテロシクロアルキル部分は(1−4C)アルキルカルボニルもしくは(3−6C)シクロアルキルカルボニルで任意に置換され、
R3はピロリジン−1−イル、アゼピン−1−イル、1,4−オキサゼピン−1−イルであり、全て1以上の(1−4C)アルキル置換基で任意に置換される。
R9は、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシもしくは(2−6C)アルケニルである。これらの後者3基は全てハロゲン、ヒドロキシ、アミン、アジド、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルコキシカルボニルアミノもしくは(1−4C)アルキルカルボニルアミノから選択される1以上の置換基で任意に置換でき、または
R9は、(1−5C)ヘテロアリール、フェニル、(2−5C)ヘテロアリールオキシもしくはフェノキシであり、全てR14から選択される1以上の置換基で任意に置換され、または
R9は、ヒドロキシで任意に置換される(1−6C)アルキルカルボニルアミノ、アミノ、(2−5C)ヘテロシクロアルキルもしくは(ジ)[(1−4C)アルキル]アミノであり、または
R9は、2つの隣接位で共にフェニル置換され、縮合O−(CH2)m−O環を表し、式中、mは1もしくは2である。
R14は、(1−4C)アルキルもしくは(1−4C)アルコキシカルボニルで任意に置換される(2−5C)ヘテロシクロアルキルである。
R3は、(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル、(ジ)[(1−4C)アルキル]アミノ(1−4C)アルキルであり、または
R3は、(2−6C)ヘテロシクロアルキル(1−4C)アルキルであり、この(2−6C)ヘテロシクロアルキル部分は、(1−4C)アルキルカルボニルもしくは(3−6C)シクロアルキルカルボニルで任意に置換されてもよく、または
R3は、ピロリジン−1−イル、アゼピン−1−イル、1,4−オキサゼピン−1−イルであり、全て1以上の(1−4C)アルキル置換基で任意に置換される。
R9は、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシもしくは(2−6C)アルケニルである。これらの後ろ3基は全て、ハロゲン、ヒドロキシ、アミン、アジド、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルコキシカルボニルアミノ、もしくは(1−4C)アルキルカルボニルアミノから選択される1以上の置換基で任意に置換でき、または
R9は、(1−5C)ヘテロアリール、フェニル、(2−5C)ヘテロアリールオキシもしくはフェノキシであり、全てR14から選択される1以上の置換基で任意に置換され、または
R9は、(1−6C)アルキルカルボニルアミノであり、ヒドロキシ、アミノ、(2−5C)ヘテロシクロアルキルもしくは(ジ)[(1−4C)アルキル]アミノで任意に置換される。
R1は、(1−6C)アルキルであり、
R3は、(ジ)[(1−6C)アルキル]アミノであり、ヒドロキシで任意に置換され、または
R3はピロリジン−1−イルであり、1以上の(1−4C)アルキル置換基で任意に置換され、
R8は、H、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシもしくは(2−4C)アルケニルであり、
R9は、H、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(2−6C)アルキニル、(2−5C)ヘテロシクロアルキル、(3−6C)シクロアルコキシ、(2−5C)ヘテロシクロアルコキシ、(ジ)[(1−4C)アルキル]アミノカルボニル、(2−5C)ヘテロシクロアルキルカルボニル、(2−5C)ヘテロアリールアミノカルボニル、(2−5C)ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ、(2−5C)ヘテロアリール−カルボニルアミノ、もしくは(1−6C)アルキルチオであり、または
R9は、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシもしくは(2−6C)アルケニルであり、ハロゲン、ヒドロキシ、アミン、アジド、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルコキシカルボニルアミノ、もしくは(1−4C)アルキルカルボニルアミノから選択される1以上の置換基で全て任意に置換され、
R9は、(1−5C)ヘテロアリールもしくはフェニルであり、両基は、R14から選択される1以上の置換基で任意に置換され、または
R9は、(1−6C)アルキルカルボニルアミノであり、ヒドロキシ、アミノ、(2−5C)ヘテロシクロアルキルもしくは(ジ)[(1−4C)アルキル]アミノで任意に置換され、
R10はHもしくはハロゲンであり、
R11は(1−4C)アルキルもしくは(2−4C)アルケニルであり、
R13はハロゲンであり、ならびに
R14は、アミノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、(ジ)[(1−4C)アルキル]アミノ、(2−5C)ヘテロアリール、(ジ)[(1−4C)アルキル]アミノカルボニル、(1−4C)アルキルカルボニルアミノ、もしくは(1−4C)アルキルスルホニルであり、または
R14は、(2−5C)ヘテロシクロアルキルであり、(1−4C)アルコキシカルボニルで任意に置換される。
R9は、(1−6C)アルキル、(2−4C)アルケニル、(2−5C)ヘテロアリールアミノカルボニルであり、または
R9は(1−6C)アルキルカルボニルアミノであり、(2−5C)ヘテロシクロアルキルで任意に置換され、または
R9は(1−5C)ヘテロアリールもしくはフェニルであり、両基は、R14から選択される1以上の置換基で任意に置換される。
概評
下記の略語が実施例で用いられる。DIPEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン、TFA=トリフルオロ酢酸、HATU=O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート、DMF=N,N−ジメチルホルムアミド、DME=1,2−ジメトキシエタン、DMSO=ジメチルスルホキシド、DCC=ジシクロヘキシルカルボジイミド、LiHMDS=リチウムヘキサメチルジシラジド、MOMCl=メトキシメチルクロライド、THF=テトラヒドロフラン、NMP=N−メチルピロリドン、TBTU=O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N,N’−テトラブチルウロニウムテトラフルオロボレート、BOP=(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、HOBt=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、DMAP=4−(ジメチルアミノ)ピリジン、PS−PPh3=固相トリフェニルホスフィン、BuLi=ブチルリチウム。
(a).3−メトキシ−4−ニトロ−ベンズアルデヒド
3−ヒドロキシ−4−ニトロベンズアルデヒド(51.3g)、ヨードメタン(38.3ml)およびK2CO3(85g)を含むDMF(250ml)の混合物は60℃で1時間攪拌した。反応混合物は室温まで冷却し水(600ml)に注いだ。固体は濾過により回収し、真空乾燥した(50℃)。
(b).4−アミノ−3−メトキシ−ベンズアルデヒド
鉄粉末(112g)は、実施例1aの生成物(49.7g)と塩化アンモニウム(103g)の混合物を含む水性エタノール(1000ml 50%)に添加した。機械的攪拌で78℃で2時間攪拌した後、反応混合物は室温まで冷却し、ジエチルエーテル(3x500ml)で抽出した。混合有機層は真空濃縮し、水(400ml)を残渣に添加した。固体は濾過により回収し、真空乾燥した(50℃)。
(c).4−ブロモ−3−メトキシ−ベンズアルデヒド
実施例1bの生成物(38.3g)を含むアセトニトリル(600ml)溶液は、n−ブチルニトリル(43.1ml)と臭化銅(I)(63.6g)を含むアセトニトリル(1.3l)の混合物に滴下した。室温で18時間攪拌後、反応混合物は酢酸エチルで希釈し、HCl水溶液(1N)洗浄した。有機層は分離し、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣はヘプタン/酢酸エチル[1:1(v/v)]でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。
(d).1−ブロモ−2−メトキシ−4−((E)−2−ニトロ−ビニル)−ベンゼン
実施例1cの生成物(27.4g)、酢酸アンモニウム(10.8g)およびニトロメタン(35ml)を含む酢酸(125ml)の混合物は80℃で18時間攪拌した。反応混合物は室温まで冷却し、水(1l)に注いだ。固体は濾過により回収し、ジクロロメタン(2l)に溶解した。有機層は塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。
(e).2−(4−ブロモ−3−メトキシ−フェニル)−エチルアミン
0℃で窒素雰囲気下、ボラン−THF錯体(262ml 1M)溶液は実施例1dの生成物(15g)を含むTHF(250ml)溶液に滴下した。添加後、氷浴は除去した。水素化ホウ素ナトリウム(0.11g)を添加した(僅かな発熱反応が起きた)。65℃(N2)で18時間攪拌後、反応混合物は室温まで冷却し、HCl溶液(250ml 2N)に注いだ。70℃で1.5時間攪拌後、反応混合物は室温まで冷却し、ジエチルエーテルで2回抽出した。水性層はpH=10まで固体NaOHで塩基性にし、酢酸エチルで3回抽出した。混合有機層は塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。
(f).N−[2−(4−ブロモ−3−メトキシ−フェニル)−エチル]−ホルムアミド
実施例1eの生成物(21.0g)はギ酸エチル(150ml)中70℃で5時間加熱した。反応混合物は真空濃縮し、粗生成物を得て、それ自体次の段階で使用した。
(g).1−ブロモ−4−(2−イソシアノ−エチル)−2−メトキシ−ベンゼン
実施例1fの生成物(5.0g)を含む乾燥THF(35ml)溶液にトリエチルアミン(13.5ml)を添加した。溶液は−10℃まで冷却した。POCl3(1.8ml)を含む乾燥THF(6ml)溶液は10分で滴下した。−10℃で1時間攪拌後、氷水(100ml)を添加した。混合物は1.5時間室温で攪拌した。反応混合物は酢酸エチルで2回抽出した。有機層は塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのヘプタン/酢酸エチル[2:1(v/v)]を用いてシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。
(h).N−[2−(4−ブロモ−3−メトキシ−フェニル)−エチル]−2−ホルミルアミノ−2−チオフェン−2−イル−アセトアミド
実施例1gの生成物(4.0g)、チオフェン−2−カルバルデヒド(1.8g)およびギ酸アンモニウム(2.22g)を含むメタノール(40ml)の混合物は4時間還流した。室温で、混合物は少体積まで濃縮した。水(100ml)および温酢酸エチル(200ml)を添加した。生成物は温酢酸エチル(100ml)で2回抽出した。有機層は、水、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。粗生成物は冷酢酸エチルから結晶化し、真空乾燥した(50℃)。
(i).9−ブロモ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン
P2O5(10.0g)は攪拌しながらメタンスルホン酸(50ml)に添加した。混合物は、大半のP2O5が溶解するまで(30分)、75℃で攪拌した。実施例1hの生成物(5.8g)は粉末として一部添加した。反応混合物は75℃で1.5時間攪拌した。濃緑色の溶液が出現した。室温で、反応混合物は固体NaHCO3(150g)に注ぎ、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層は塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのトルエン/アセトン勾配を用いてシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分は回収し、真空濃縮し、高温エタノール(60ml)に溶解した。ノリット(Norit)(350mg)を添加した。濾過後、濾過物は真空濃縮し、ジエチルエーテルを用いて粉砕した。固体は回収し、真空乾燥した(50℃)。
(j).9−ブロモ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
ジイソプロピルアミン(0.67g)を含む新たに蒸留したTHF(5ml)溶液は−60℃に冷却した。n−BuLi溶液(3.81ml、ヘキサン中1.6M)を滴下した。混合物は−60℃で15分間攪拌した。実施例1iの生成物(1.0g)を含む新たに蒸留されたTHF(10ml)溶液は−78℃で滴下した。混合物は0℃に温めた。0℃で30分攪拌後、反応混合物は再度−60℃に冷却し、CO2ペレット上に注いだ。混合物はさらに15分間攪拌し、真空濃縮した。残留固体は乾燥DMF(15ml)に溶解した。N−メチル−tert−ブチルアミン(0.48g)、N−エチルモルホリン(0.96g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.22g)およびTBTU(1.33g)は逐次添加した。反応混合物は室温で4時間攪拌した。混合物はNH4Cl水溶液(5%)に注ぎ、酢酸エチル(80ml)で抽出した。混合有機層は水(100ml)、塩水(100ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのヘプタン/酢酸エチル[1:1(v/v)]でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分は混合し、真空濃縮した。粗生成物はジイソプロピルエーテル/ヘプタン[1:1(v/v)]で粉砕した。
(a).8−メトキシ−9−ピリジン−3−イル−1−チオフェン−2−イル−5,6,6a,10a−テトラヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
一般法A
実施例1jの生成物(0.5g)および3−(トリブチルスタンニル)−ピリジン(116mg)の混合物は乾燥脱気(N2散布)トルエン(2ml)に溶解した。Pd(PPh3)4(12.2mg)を添加し、反応混合物は窒素雰囲気下で100℃で18時間攪拌した。反応混合物は室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層は水、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣はシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した(溶離液としてトルエン/酢酸エチル)。生成物を含む画分は混合し、真空濃縮し、ジエチルエーテルから結晶化した。
(b).8−メトキシ−9−ピリジン−2−イル−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
(c).9−(6−フルオロ−ピリジン−2−イル)−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
(d).8−メトキシ−9−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル)−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
実施例2b−2dは、実施例1jの生成物から出発して、実施例2aの記載と同様な様式で調製した。
一般法B
実施例1jの生成物(50mg)、3−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(40mg)およびK2CO3(44mg)を含む4mlの脱気(N2散布)DME水溶液(10%)の混合物。Pd(PPh3)4(12.2mg)を添加した。反応混合物はN2下で90℃で4.5時間攪拌した。室温で、反応混合物は酢酸エチルで希釈した。有機層は、NaOH水溶液(1M)、水、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は調製HPLC(20→100%アセトニトリル;2%TFA)により精製した。生成物を含む画分は混合し、ジクロロメタンで抽出した(2x50ml)。有機層は、飽和NaHCO3溶液、水、および塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残留生成物はジイソプロピルエーテルから結晶化した。
(f).9−(3−アセチルアミノ−フェニル)−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
(g).8−メトキシ−9−(3−ピラゾル−1−イル−フェニル)−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
(h).8−メトキシ−9−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
(i).9−(3−フルオロ−フェニル)−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
(j).9−(2−シアノ−フェニル)−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
(k).9−(3−アミノ−フェニル)−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
(l).9−(3−ジメチルアミノ−フェニル)−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
(m).9−(3,5−ジメチル−イソオキサゾル−4−イル)−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
(n).9−(3−ジメチルカルバモイル−フェニル)−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
(o).4−{3−[3−(tert−ブチル−メチル−カルバモイル)−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−9−イル]−フェニル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(p).9−(3−メタンスルホニル−フェニル)−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
(q).8−メトキシ−9−(2−メトキシ−フェニル)−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
(r).9−ベンゾ[1,3]ジオキソル−5−イル−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
(a).8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−9−ビニル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン
実施例1iの生成物(2.7g)、2,4,6−トリビニル−シクロトリボロキサン・ピリジン(3g)、K2CO3(3g)およびPd(PPh3)4(150mg)を含むDME脱気水溶液(80ml、90%)の混合物は、N2下90℃で24時間攪拌した。室温で、反応混合物はNH4Cl水溶液(5%)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は、溶離液としてのトルエン/ジオキサン[1:1(v/v)]でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分は混合し、真空濃縮した。残渣はジエチルエーテルで粉砕し、オフホワイト色の結晶生成物を生じた。
(b).8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−9−ビニル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
実施例3aの生成物(650mg)を含む乾燥THF(10ml)懸濁液に、n−BuLi(1.4ml;ヘプタン中1.6M)を−40℃で添加した。−40℃で10分間攪拌後、反応混合物はCO2ペレット上に注ぎ、15分間攪拌し、35℃で真空濃縮した。残渣を含むDMF(7ml)およびN−エチルモルホリン(300μl)の溶液に、N−メチル−tert−ブチルアミン(300μl)およびTBTU(800mg)を添加した。室温で2時間攪拌後、反応混合物はNH4Cl水溶液(5%)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのトルエン/酢酸エチル[1:1(v/v)]でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分は混合し、真空濃縮した。残渣はジエチルエーテルで粉砕し、固体は真空乾燥した(50℃)。
(c).9−ホルミル−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
四酸化オスミウム(300μl 4%)水溶液は実施例3bの生成物(270mg)を含むTHF(10ml)溶液に添加し、続いて過ヨウ素酸ナトリウム(600mg)を含む水(2ml)溶液を添加した。55℃で30分間攪拌後、反応物は水に注ぎ、飽和Na2S2O3水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層は、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのシリカゲル(トルエン/酢酸エチル)でクロマトグラフィーにより精製した。
(d).3−(tert−ブチル−メチル−カルバモイル)−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−9−カルボン酸
実施例3cの生成物(150mg)、2−メチル−but−2−エン(0.5ml)およびNaH2PO4(270mg)を含む水(5ml)およびt−ブタノール(12ml)の混合物は、NaClO2水溶液(3mlの水に270mg)で処理した。反応混合物は室温で1.5時間攪拌し、少体積まで真空濃縮し、水(15ml)で希釈した。水性層はHCl水溶液(1N)でpH=5に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層は、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのシリカゲル[トルエン/アセトン(v/v)]でクロマトグラフィーにより精製した。
(e).8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−3,9−ジカルボン酸3−(tert−ブチル−メチル−アミド)9−[1,3,4]チアジアゾル−2−イルアミド
実施例3dの生成物(40mg)、[1,3,4]チアジアゾル−2−イルアミン(20mg)、TBTU(40mg)およびN−エチルモルホリン(20μl)を含むDMF(0.6ml)の混合物は室温で5時間攪拌した。反応混合物は水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層は、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのトルエン/アセトン[1:1(v/v)]でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分は混合し、真空濃縮した。単離生成物はジエチルエーテルで処理した。固体は回収し真空乾燥した(50℃)。
5−エチル−2−アミノチアジアゾール(20mg)と実施例3dの生成物(40mg)のカップリングは、実施例3eに記載する方法に従って実施した。
イソプロピルアミン(20μl)と実施例3dの生成物(40mg)のカップリングは、実施例3eに記載する方法に従って実施した。
(a).8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−9−(トリフェニルシラニル−アミノ)−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソ−キノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
実施例1jの生成物(560mg)、トリフェニルシリルアミン(370mg)、Pd2(dba)3(26mg)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(26mg)およびLiHMDS溶液(1.2ml 1M THF溶液)を含む乾燥トルエン(10ml)の脱気溶液は、窒素雰囲気下100℃で2時間攪拌した。室温で、混合物は飽和NH4Cl水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層は、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのヘプタン/酢酸エチル[1:1(v/v)]でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分は混合し、真空濃縮した。残留する残渣はエーテル/ジイソピロピルエーテルで処理し、固体は回収し、真空乾燥した(50℃)。
(b).9−アミノ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド;塩酸塩
実施例6aの生成物(130mg)に、HClを含むジオキサン(900μl 0.4M)およびメタノール(900μl)の溶液を添加した。室温で10分間攪拌後、ジエチルエーテル(5ml)を添加した。残留固体は回収し、真空乾燥した(50℃)。
実施例6bの生成物(21.9mg)、DIPEA(85μl)、TBTU(78.0mg)および2−ヒドロキシ−プロピオン酸(18μl)を含むジクロロメタン(4ml)の混合物は室温で2時間攪拌した。反応混合物はジクロロメタンで希釈した。有機層は、水、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は調製HPLC(10→90%アセトニトリル)により精製し、アセトニトリル/水から凍結乾燥した。
実施例6bの生成物(50mg)、DIPEA(100μl)、TBTU(120mg)および(S)−2−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸(150mg)を含むジクロロメタン(4ml)の混合物は室温で4時間攪拌した。反応混合物はジクロロメタンで希釈した。有機層は、水、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣を含むDMF(3ml)溶液に、ピペリジン(120μl)を添加した。混合物は室温で10分攪拌し、真空濃縮した。残渣は調製HPLC(10→90%アセトニトリル)により精製した。
実施例6bの生成物(35mg)、TBTU(50mg)およびニコチン酸(35mg)を含むピリジン(2ml)の混合物は室温で1時間攪拌した。反応混合物は水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのトルエン/アセトン[0→40%(v/v)]でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分は混合し、真空濃縮した。残渣はアセトニトリルから結晶化し、真空乾燥した(50℃)。
チアゾール(30μl)を含む−60℃の乾燥THF(1ml)冷却溶液に、n−BuLi溶液(ヘキサン中1.6 M;100μl)を添加した。−60℃で10分攪拌後、混合物はCO2ペレットの添加により急冷し、続いて35℃で真空濃縮した。残渣を含むDMF(1ml)およびTBTU(50mg)の溶液に、N−エチルモルホリン(40μl)および実施例6bの生成物(60mg)を添加した。2時間攪拌後、水を添加し、混合物は酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのジクロロメタン/酢酸エチル[1:1(v/v)]でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製し、続いてジエチルエーテルで粉砕した。
実施例6bの生成物(60mg)、チアゾール−4−カルボン酸(25mg)、N−エチルモルホリン(40μl)およびTBTU(50mg)を含むDMF(1ml)の混合物は室温で2時間攪拌した。反応混合物はNaHCO3水溶液(5%)に注いだ。混合物は酢酸エチルで抽出した。有機層は、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのジクロロメタン/酢酸エチルでシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分は混合し、真空濃縮した。残渣はジエチルエーテルで処理し、真空乾燥した(50℃)。
[1,2,3]チアジアゾール−4−カルボン酸(30mg)と実施例6bの生成物(80mg)のカップリングは、実施例11に記載する方法に従って実施した。
(a).9−(2−ブロモ−アセチルアミノ)−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソ−キノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
実施例6bの生成物(75mg)およびDIPEA(0.16ml)を含むジクロロメタン(8ml)溶液に臭化ブロムアセチル(48μl)を添加した。室温で15時間攪拌後、反応混合物は真空濃縮した。残渣は溶離液としてのトルエン/アセトン[0→50%(v/v)]でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。
実施例13aの生成物(19mg)、DIPEA(19μl)およびN−エチルメチルアミン(6.4μl)を含むジクロロメタン溶液は室温で2時間攪拌した。反応混合物は真空濃縮した。残渣は溶離液としてのトルエン/酢酸エチル[0→80%(v/v)]でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。
実施例13aの生成物(25mg)、DIPEA(49μl)およびモルホリン(25μl)を含むジクロロメタン溶液は室温で72時間攪拌した。反応混合物は真空濃縮した。残渣は調製HPLC(20→100%アセトニトリル)により精製し、アセトニトリル/水から凍結乾燥した。
(a).4−イソプロポキシ−3−メトキシ−ベンズアルデヒド
4−ヒドロキシ−3−メトキシベンズアルデヒド(100g)、無水炭酸カリウム(182g)および2−ブロモプロパン(81ml)を含むDMF(500ml)の混合物は65℃で2時間攪拌した。反応混合物は水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水および塩水で洗浄した。有機層は、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。
(b).1−イソプロポキシ−2−メトキシ−4−((E)−2−ニトロ−ビニル)−ベンゼン
実施例15aの生成物(16.1g)、ニトロメタン(120ml)および酢酸アンモニウム(6.1g)の混合物は70℃で18時間攪拌した。室温で、沈殿物は濾過し、水および冷エタノールで洗浄した。固体はジクロロメタンに溶解し、塩水で洗浄した。有機層は、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。
(c).2−(4−イソプロポキシ−3−メトキシ−フェニル)−エチルアミン
実施例15bの生成物(20g)を含むTHF(80ml)溶液は、水素化リチウムアルミニウム(12.8グラム)を含む乾燥エーテル(70ml)および乾燥THF(70ml)の混合物に滴下した。反応混合物は2時間加熱還流した。反応混合物は水(15ml)を含むTHF(50ml)の添加により急冷し、続いてNaOH水溶液(18ml、4N)およびH2O(40ml)を添加した。得られる混合物は濾過した。濾過物は真空濃縮した。残渣は酢酸エチルに溶解し、HCl水溶液(2N)で洗浄した。固体NaOHはpH=10になるまで水層に添加した。水層は酢酸エチルで抽出した。有機層は、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。
(d).N−[2−(4−イソプロポキシ−3−メトキシ−フェニル)−エチル]−2−チオフェン−2−イル−アセトアミド
実施例15cの生成物(20.0g)およびDIPEA(30ml)を含む0℃のジクロロメタン(200ml)混合物に塩化2−チオフェンアセチル(13.0ml)を徐々に添加した。室温で18時間攪拌後、反応混合物は真空濃縮し、続いてトルエンに溶解した。固体は濾過により取り除いた。濾過物は真空濃縮した。残渣は溶離液としてのヘプタン/酢酸エチル[0→90%(v/v)]でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分は混合し、真空濃縮し、生成物はジエチルエーテルから再結晶化した。固体は回収し真空乾燥した(50℃)。
(e).7−イソプロポキシ−6−メトキシ−1−チオフェン−2−イルメチル−3,4−ジヒドロ−イソキノリン
オキシ塩化リン(8.5ml)は実施例15dの生成物(7.6g)を含むアセトニトリル(75ml)溶液に徐々に添加した。反応混合物は50℃で4時間攪拌した。混合物は氷浴で冷却し、慎重に水に注いだ。混合物はpH゜≧10になるまでNaOH水溶液(2M)で処理した。水性層はジクロロメタンで抽出した。有機層は乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのジクロロメタン/メタノール[0→20%(v/v)]でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。
(f).(7−イソプロポキシ−6−メトキシ−イソキノリン−1−イル)−チオフェン−2−イル−メタノン
実施例15eの生成物(7.2g)を含むアセトニトリル(200ml)懸濁液にPd/C(10%;2.7g)を添加した。2時間の懸濁を通して空気を泡立てた。懸濁液は18時間攪拌した。反応混合物は真空濃縮した。残渣はキシレン(250ml)に溶解し、さらにPd/C(4.1g 10%)を添加した。140℃で18時間攪拌後、反応混合物は濾過し、酢酸エチルおよびジクロロメタンで洗浄した。濾過物は真空濃縮し、残渣は溶離液としてのヘプタン/酢酸エチル[0→60%(v/v)]でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。
(g).(7−イソプロポキシ−6−メトキシ−イソキノリン−1−イル)−チオフェン−2−イル−メタノンオキシム
ヒドロキシルアミンHCl(1.17g)は実施例15fの生成物(2.5g)を含むピリジン(75ml)溶液に添加した。反応混合物は80℃で18時間攪拌した。反応混合物は真空濃縮した。残渣は水に溶解した。固体は濾過し、水および冷アセトンで洗浄し、真空乾燥し(50℃)、オフホワイト色の固体を生じた。
(h).C−(7−イソプロポキシ−6−メトキシ−イソキノリン−1−イル)−C−チオフェン−2−イル−メチルアミン
亜鉛粉末(2.2g)は実施例15gの生成物(2.25g)、アンモニア(60ml)、および塩化アンモニウム(0.3g)を含むエタノール(60ml)混合物に少しずつ添加した。60℃で30分攪拌後(気体発生)、反応混合物は濾過した。固体はエタノールで洗浄した。濾過物は真空濃縮し、エタノールで3回共蒸発した。
(i).9−イソプロポキシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン
実施例15hの生成物(2.2g)および酢酸ジエトキシメチルエステル(1.8ml)を含むトルエン(200ml)の混合物は110℃で4時間攪拌した。反応混合物は真空濃縮した。残渣は溶離液としてのジクロロメタン/酢酸エチル[0→25%(v/v)]でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。
実施例15iの生成物(348mg)を含む乾燥THF(6ml)懸濁液に−40℃でn−BuLi(0.7ml ヘプタン中1.6M)を添加した。−40℃で10分攪拌後、反応混合物はCO2ペレットに注いだ。混合物は15分間攪拌し、35℃で真空濃縮した。残渣を含むDMF(5ml)およびN−エチルモルホリン(340μl)溶液に、N−メチル−tert−ブチルアミン(247μl)およびTBTU(528mg)を添加した。室温で2時間攪拌後、反応混合物はNH4Cl水溶液(5%)に注いだ。混合物は酢酸エチルで抽出した。有機層は、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのトルエン/酢酸エチル[0→50%]でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分は混合し、真空濃縮し、残渣はジエチルエーテルで粉砕し、真空乾燥した(50℃)。
(a).9−イソプロポキシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸エチルエステル
塩化エチルオキサリル(6.81ml)は実施例15hの生成物(5.0g)およびピリジン(38ml)を含むジクロロメタン(180ml)の混合物に滴下した。室温で4時間攪拌後、反応混合物は水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層は、水、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのトルエン/酢酸エチル[0→90%(v/v)]でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分は混合し、真空濃縮し、ヘプタン/酢酸エチルから再結晶化した。固体は回収し、真空乾燥した(50℃)。
(b).9−ヒドロキシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸エチルエステル
実施例16aの生成物(4.7g)を含むジクロロメタン(70ml)溶液にメタンスルホン酸(12.0ml)を添加した。黄色の溶液は室温で48時間攪拌した。反応混合物は飽和NaHCO3水溶液に注いだ。固体は濾過し、水で洗浄した。固体はジクロロメタン/メタノールに溶解した。溶液は、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのジクロロメタン/メタノール[0→3%(v/v)]でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。
(c).8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−9−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸エチルエステル
トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.43ml)は実施例16bの生成物(1.04g)を含むピリジン(14ml)懸濁液に添加した。反応混合物は室温で2時間攪拌した。水の添加後、混合物はジクロロメタンで抽出した。有機層は水、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのトルエン/酢酸エチル[0→80%(v/v)]でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。
(d).8−メトキシ−9−(2−メチル−プロペニル)−1−チオフェン−2−イル−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸エチルエステル
実施例16c(400mg)、18a(389mg)の生成物およびK2CO3(168mg)を含むDME(5ml)および水(1ml)の懸濁液はN2の散布により数分間脱酸素化した。Pd(PPh3)4(92mg)を添加し、混合物は90℃で3時間攪拌した。反応混合物は冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのトルエン/酢酸エチル[0→50%(v/v)]でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。
(e).8−メトキシ−9−(2−メチル−プロペニル)−1−チオフェン−2−イル−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
水素化ナトリウム(油中60%分散;22.1mg)を含むDMSO(2ml)懸濁液にN−メチル−tert−ブチルアミン(147μl)を添加した(気体発生)。室温で10分攪拌後、実施例16dの生成物(250mg)を含むDMSO/DMF[4ml 1:1(v/v)]溶液を添加した。混合物は70℃で72時間攪拌した。DIPEA(250μl)およびTBTU(400mg)を添加した。反応混合物は室温で1時間攪拌した。混合物は水に徐々に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は飽和NH4Cl水溶液、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのヘプタン/酢酸エチル[0→40%(v/v)]でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分は混合し、真空濃縮し、エタノール/水から再結晶した。固体は回収し、真空乾燥した(50℃)。
(a).8−メトキシ−9−(1−メチル−1H−ピラゾル−4−イル)−1−チオフェン−2−イル−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸エチルエステル
実施例16cの生成物(140mg)、K2CO3(100mg)および1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H―ピラゾール(150mg)を含むDMEの混合物はN2を数分間通過することにより脱酸素化した。Pd(PPh3)4(30mg)を添加した。反応混合物は120℃のマイクロ波で15分攪拌した。反応混合物は冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのトルエン/酢酸エチル[0→70%(v/v)]でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。
(b).8−メトキシ−9−(1−メチル−1H−ピラゾル−4−イル)−1−チオフェン−2−イル−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
実施例17aの生成物(60mg)を含むNMP(3ml)溶液に固体のNaOH(20mg)を添加した。70℃で5時間攪拌後、反応混合物は室温に冷却した。N−メチル−tert−ブチルアミン(50μl)、DIPEA(121μl)およびTBTU(89mg)を添加した。反応混合物は室温で2時間攪拌した。混合物は飽和NH4Cl溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのヘプタン/酢酸エチル[0→50%(v/v)]でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分は混合し、真空濃縮した。残留する残渣はヘプタン/酢酸エチルから結晶化した。固体は回収し、真空乾燥した(50℃)。
(a).2,4,6−トリス−(2−メチル−プロペニル)−シクロトリボロキサンピリジン
臭化2−メチル−1−プロペニルマグネシウムを含むTHF(536ml 0.5M)はトリメチルボレート(54ml)を含む−70℃のTHF(320ml)溶液に滴下した。反応混合物は−70℃で30分攪拌した。HCl水溶液(2N)を添加した。反応混合物は室温で1時間攪拌した。pHは、HCl水溶液(2N)を添加することにより、4に調整した。反応混合物はエーテルで抽出した。有機層は、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣を含むピリジン(80ml)溶液は一晩室温で攪拌した。反応混合物は真空濃縮した。残渣ピリジンはトルエンとの共蒸発により除去した。残渣は室温で1時間真空(3mm)乾燥した。
(b).トリフルオロ−メタンスルホン酸4−ホルミル−2−メトキシ−フェニルエステル
4−ヒドロキシ−3−メトキシベンズアルデヒド(30.0g)およびピリジン(39.2g)を含むジクロロメタン(200ml)攪拌溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物(66.8g)を含むジクロロメタン(100ml)溶液を−30℃で10分の間にわたって滴下した。温度は−20℃に上昇し、15分維持した。反応混合物は氷水(2l)に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。混合有機層はHCl水溶液(2N)、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのヘプタン/酢酸エチル[1:1(v/v)]でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。
(c).3−メトキシ−4−(2−メチル−プロペニル)ベンズアルデヒド
実施例18a(22.0g)および実施例18b(15.8g)の生成物を含むDME(350ml)および水(70ml)の混合物はN2を混合物に通して5分間泡立てることにより脱気した。K2CO3(12.6g)およびPd(PPh3)4(2.4g)を添加した。反応混合物は90℃で4時間加熱した。反応混合物は真空濃縮し、水で希釈した。水性層は酢酸エチルで抽出した。混合有機層は塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのヘプタン/酢酸エチル[9:1(v/v)]でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。
この生成物は実施例18cの生成物(13.9g)から出発して実施例1dの記載と同様な様式で調製した。
(e).2−[3−メトキシ−4−(2−メチル−プロペニル)−フェニル]−エチルアミン
この生成物は実施例18dの生成物(13.0g)から出発して実施例1eの記載と同様な様式で調製した。
(f).N−{2−[3−メトキシ−4−(2−メチル−プロペニル)−フェニル]−エチル}−ホルムアミド
実施例18eの生成物(7.7g)はギ酸エチル(100ml)中70℃で8時間加熱した。反応混合物は真空濃縮した。残渣は溶離液としてのジクロロメタン/酢酸エチル[2:1→1:1(v/v)]でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。
(g).N−[2−(4−イソブチル−3−メトキシ−フェニル)−エチル]−ホルムアミド
実施例18fの生成物(5g)を含む酢酸エチル(100ml)溶液にPd/C(1g 10%)を添加した。混合物はパー装置で18時間水素化した。反応混合物はデカライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾過物は真空濃縮し、生成物を生じ、次の反応にそのまま使用した。
(h).1−イソブチル−4−(2−イソシアノ−エチル)−2−メトキシ−ベンゼン
実施例18gの生成物(5.0g)は乾燥THF(100ml)に溶解し、Et3N(14.8ml)を添加した。溶液は−20℃に冷却した。POCl3(1.98ml)は約10分間滴下した。−20℃で1時間攪拌後、氷水(200ml)を添加した。混合物は室温で1.5時間攪拌した。反応混合物は酢酸エチル(150ml)で抽出した。有機層は塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのシリカゲル(ヘプタン/酢酸エチル2/1(v/v))でクロマトグラフィーにより精製した。
(i).2−ホルミルアミノ−N−[2−(4−イソブチル−3−メトキシ−フェニル)−エチル]−2−チオフェン−2−イル−アセトアミド
実施例18hの生成物(4.0g)、2−チオフェンカルボキサルデヒド(1.92g)、およびギ酸アンモニウム(2.55g)を含むメタノール(40ml)の混合物は18時間還流した。室温で、混合物は少体積まで濃縮した。水(150ml)を添加した。生成物は酢酸エチル(100ml)で抽出した。有機層は水、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのトルエン/酢酸エチル[1:1(v/v)]でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。生成物はジイソプロピルエーテル/ヘプタンから結晶化した。
(j).9−イソブチル−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン
五酸化リン(7.2g)はメタンスルホン酸(76ml)の攪拌混合物に添加した。混合物は75℃で30分加熱した(大半のP2O5は溶解した)。実施例18iの生成物(3.8g)は滴下した。反応混合物は75℃で2時間攪拌した。室温で、反応混合物はNaHCO3/水混合物に注いだ。混合物は酢酸エチルで抽出した。有機層は塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのトルエン/アセトン[3:1→1:1(v/v)]でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分は回収し、真空濃縮した。残渣はジイソプロピルエーテルから結晶化し、濾過し、真空乾燥した(50℃)。
(k).9−イソブチル−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
実施例18jの生成物(1.0g)を含む乾燥THF(20ml)懸濁液に−40℃でn−BuLi溶液(2.07ml、ヘプタン中1.6M)を添加した。−40℃で10分間攪拌後、反応混合物はCO2ペレットに注ぎ、15分攪拌し、35℃で真空濃縮した。残渣を含むDMF(20ml)およびN−エチルモルホリン(0.7ml)の溶液に、N−メチル−tert−ブチルアミン(0.7ml)およびTBTU(1.52g)を添加した。室温で2時間攪拌後、反応混合物はNH4Cl水溶液(5%)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのヘプタン/酢酸エチル[2:1(v/v)]でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分は混合し、真空濃縮した。残渣はヘプタンで粉砕し、真空乾燥した(50℃)。
9−イソブチル−1−チオフェン−2−イル−8−ビニル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド塩酸塩
(a).9−イソブチル−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−8−オル
実施例18jの生成物(200mg)を含むジクロロメタン(7ml)溶液は−50℃でBBr3(0.3ml)で処理した。室温で30分攪拌後、反応混合物は冷メタノール(−50℃;10ml)に注ぎ、続いて真空濃縮した。酢酸エチル(20ml)および水(20ml)を添加した。混合物は固体NaHCO3で中和した。有機層は、水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は酢酸エチルで粉砕した。固体は回収し、真空乾燥した(50℃)。
(b).トリフルオロメタンスルホン酸9−イソブチル−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−8−イルエステル
実施例19aの生成物(100mg)を含むジクロロメタン(2ml)懸濁液に、−20℃でピリジン(100μl)、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物(200μl)を添加した。室温で1時間攪拌後、水を添加した。混合物は酢酸エチルで抽出した。有機層は、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのジクロロメタン/酢酸エチル[2:1(v/v)]でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む混合画分は真空濃縮した。生成物はヘプタンで処理し、白色の結晶物質を生じた。
(c).9−イソブチル−1−チオフェン−2−イル−8−ビニル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン
実施例19bの生成物(100mg)、K2CO3(70mg)、Pd(PPh3)4(10mg)および2,4,6−トリビニルシクロトリボロキサンピリジン錯体(130mg)を含む脱気DME水溶液(3ml 10%)の混合物は、N2雰囲気下90℃で7時間攪拌した。室温で、反応混合物はNH4Cl水溶液(5%)に注いだ。混合物は酢酸エチルで抽出した。残渣は溶離液としてのトルエン/酢酸エチル[1:1(v/v)]でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。
(d).9−イソブチル−1−チオフェン−2−イル−8−ビニル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド;塩酸塩
実施例19cの生成物(55mg)を含む乾燥THF(1ml)懸濁液に、−40℃でn−BuLi(120μl ヘプタン中1.6M)を添加した。−40℃で10分間攪拌後、反応混合物はCO2ペレットに注いだ。混合物は15分攪拌し、35℃で真空濃縮した。残渣を含むDMF(1ml)およびN−エチルモルホリン(120μl)の溶液に、N−メチル−tert−ブチルアミン(120μl)およびTBTU(170mg)を添加した。室温で2時間攪拌後、反応混合物はNH4Cl水溶液(5%)に注いだ。混合物は酢酸エチルで抽出した。有機層は乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのヘプタン/酢酸エチル[4:1(v/v)]でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分は混合物し、真空濃縮した。残渣はジエチルエーテル/HCl、続いて酢酸エチルで粉砕し、白色粉末を生じ、真空乾燥した(50℃)。
(e).8−エチル−9−イソブチル−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
実施例19dの生成物(83mg)を含むエタノール(6ml)はPd/C(120mg;10%)で水素化した。室温で2時間攪拌後、反応混合物は濾過し、エタノールおよび酢酸エチルで洗浄した。濾過物は真空濃縮した。残渣は調製HPLC(30→100%アセトニトリル)により精製した。
(a).9−イソブチル−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン
実施例19bの生成物(450mg)、ギ酸(400μl)、トリブチルアミン(3ml)、ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(120mg)、PdCl2.(PPh3)2(180mg)を含む脱気DMF(5ml)の混合物は、N2下80℃で18時間攪拌した。室温で、反応混合物はNaHCO3水溶液(5%)に注いだ。混合物は酢酸エチルで抽出した。残渣は溶離液としてのヘプタン/ジオキサン[1:1(v/v)]でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分は混合物し、真空濃縮した。残留する残渣はジイソプロピルエーテルで粉砕し、真空乾燥(50℃)後、オフホワイト色の固体を生じた。
(b).9−イソブチル−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
実施例20aの生成物(150mg)を含む乾燥THF(2ml)懸濁液に、−40℃でn−BuLi溶液(350μl、ヘプタン中1.6M)を添加した。−40℃で10分間攪拌後、反応混合物はCO2ペレットに注いだ。混合物は15分攪拌し、35℃で真空濃縮した。残渣を含むDMF(2ml)およびN−エチルモルホリン(150μl)の溶液に、N−メチル−tert−ブチルアミン(150μl)およびTBTU(200mg)を添加した。室温で2時間攪拌後、反応混合物はNH4Cl水溶液(5%)に注いだ。混合物は酢酸エチルで抽出した。有機層は乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのヘプタン/酢酸エチルでシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分は混合物し、真空濃縮した。残渣はヘプタンで処理し、白色粉末を生じ、真空乾燥した(50℃)。
収率:110mg.MS−ESI:[M+H]+=422.1;TLC Rf=0.50(ヘプタン/酢酸エチル 2:1);Mp:126℃;1H−NMR(CDCl3)δ 0.85(d,6H,2xCH3)、1.53(s,9H,tert−ブチル)、1.75(m,IH,−CH)、2.35(d,2H,ArCH2)、3.05(t,2H,C(6)H2)、3.22(s,3H,N CH3)、4.38(t,2H,C(5)H2)、7.06(m,1,チオフェン)、7.33(m,2,チオフェン)、6.98(dd,1,H8)、7.17(d,1,H7)、7.50(d,1,HlO);hFSHRアゴ(CHOルク)EC50=407nM.
【化24】
【実施例21】
(a).ホルミルアミノ−チオフェン−2−イル−酢酸
アミノ−チオフェン−2−イル−酢酸(5g)を含むギ酸(50ml)溶液に、酢酸(18ml)を添加した。室温で6時間攪拌後、水(25ml)を添加した。反応混合物は30分攪拌した。混合物は真空濃縮し、水で粉砕した。固体は濾過により回収し、真空乾燥した(50℃)。
(b).2−ホルミルアミノ−N−[2−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−フェニル)−エチル]−2−チオフェン−2−イル−アセトアミド
実施例21aの生成物(900mg)、4−(2−アミノ−エチル)−2−メトキシ−フェノール塩酸塩(1.0g)、N−エチルモルホリン(2ml)、TBTU(2.2g)およびHOBT(50mg)を含むDMF(4ml)の混合物は室温で6時間攪拌した。反応混合物はHCl水溶液(1M)で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層はNaHCO3水溶液、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は酢酸エチルで粉砕し、固体は真空乾燥した(50℃)。
(c).メタンスルホン酸8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−9−イルエステル
実施例21bの生成物(1.3g)はメタンスルホン酸(30ml)およびP2O5(3g)で75℃で45分攪拌した。室温で、反応混合物は氷水に注ぎ、固体NaHCO3で中和した。水性層は酢酸エチルで抽出した。有機層は、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。生成物は溶離液としてのトルエン/アセトンでシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。単離物質は酢酸エチル/エーテル(1/1)で粉砕した。
(d).8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−9−オル
実施例21cの生成物(850mg)およびNaOH水溶液(5ml中1.2g)を含むメタノール(30ml)の混合物は65℃で2時間攪拌した。反応混合物は真空濃縮し、10mlの容積を得た。混合物はHCl水溶液(4M)でpH=7に中和した。室温で30分攪拌後、固体は回収し真空乾燥した(50℃)。
(e).9−イソプロポキシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン
実施例21dの生成物(400mg)、K2CO3(2.0g)および2−ブロモ−プロパン(200μl)を含む乾燥DMF(2.5ml)の混合物は60℃で6時間攪拌した。反応混合物は水(20ml)および飽和NH4Cl水溶液(10ml)で希釈した。混合物は酢酸エチルで抽出した。有機層は水、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣はイソプロピルエーテルで粉砕し、固体は回収し、真空乾燥した(50℃)。
(f).9−イソプロポキシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−エチル−アミド;トリフルオロ−酢酸塩
実施例21eの生成物(100mg)を含む乾燥THF(2ml)懸濁液に、−40℃でn−BuLi溶液(239μl、ヘプタン中1.6M)を添加した。−40℃で10分間攪拌後、反応混合物はCO2ペレットに注いだ。混合物は15分攪拌し、35℃で真空濃縮した。残渣を含むDMF(1ml)およびN−エチルモルホリン(100μl)の溶液に、N−エチル−tert−ブチルアミン(205μl)およびTBTU(141mg)を添加した。室温で2時間攪拌後、反応混合物はNH4Cl水溶液(5%)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としての水/アセトニトリルおよび2% TFAを用いて逆相調製HPLCにより精製した。
実施例21eの生成物(100mg)を含む乾燥THF(2ml)懸濁液に、−40℃でn−BuLi溶液(238μl、ヘプタン中1.6M)を添加した。−40℃で10分間攪拌後、反応混合物はCO2ペレットに注いだ。混合物は15分攪拌し、35℃で真空濃縮した。残渣を含むDMF(1ml)およびN−エチルモルホリン(100μl)の溶液に、2,2−ジメチル−ピロリジン(159mg)およびTBTU(141mg)を添加した。室温で2時間攪拌後、反応混合物はNH4Cl水溶液(5%)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としての水/アセトニトリルおよび2% TFAを用いて逆相調製HPLCにより精製した。
実施例21eの生成物(100mg)を含む乾燥THF(2ml)懸濁液に、−40℃でn−BuLi溶液(238μl、ヘプタン中1.6M)を添加した。−40℃で10分間攪拌後、反応混合物はCO2ペレットに注いだ。混合物は15分攪拌し、35℃で真空濃縮した。残渣を含むDMF(1ml)およびN−エチルモルホリン(100μl)の溶液に、2−エチル−ピロリジン(146mg)およびTBTU(141mg)を添加した。室温で2時間攪拌後、反応混合物はNH4Cl水溶液(5%)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としての水/アセトニトリルおよび2% TFAを用いて逆相調製HPLCにより精製した。
(a).N−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−2−ホルミルアミノ−2−チオフェン−2−イル−アセトアミド
実施例21aの生成物(900mg)、2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチルアミン(1ml)、N−エチルモルホリン(0.75ml)およびTBTU(1.7g)を含むDMF(5ml)の混合物は室温で4時間攪拌した。反応混合物は氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は水、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣はtert−ブチル−メチルエーテルで処理し、白色粉末を生じた。
(b).8,9−ジメトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン
実施例24aの生成物(1.2g)はメタンスルホン酸(30ml)およびP2O5(3g)中75℃で45分間攪拌した。室温で、反応混合物は氷水に注ぎ、固体NaHCO3で中和した。水性層は酢酸エチルで抽出した。有機層は、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのトルエン/アセトン[1:1(v/v)]でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。
(c).(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−(9−メトキシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−3−イル)−メタノン;塩酸塩
実施例24bの生成物(171mg)を含む乾燥THF(2ml)懸濁液に、−40℃でn−BuLi溶液(342μl、ヘプタン中1.6M)を添加した。−40℃で10分間攪拌後、反応混合物はCO2ペレットに注いだ。混合物は15分攪拌し、35℃で真空濃縮した。残渣を含むDMF(2ml)およびN−エチルモルホリン(214μl)の溶液に、2−メチル−ピロリジン(318μl)およびTBTU(320mg)を添加した。室温で2時間攪拌後、反応混合物はNH4Cl水溶液(5%)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのヘプタン/酢酸エチルでシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分は混合物し、真空濃縮した。残渣はヘプタンで処理し、白色粉末を生じ、真空乾燥した(50℃)。
2−イソプロピルアミノ−エタノール(100mg)と実施例24aの生成物(180mg)のカップリングは実施例24cに記載の方法に従って実施した。
[1,4]オキサゼパン塩酸塩(200mg)と実施例24aの生成物(150mg)のカップリングは実施例24cに記載の方法に従って実施した。
(a).1−(9−イソプロポキシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−3−カルボニル)−[1,4]ジアゼパン−5−オン
実施例21eの生成物(250mg)を含む乾燥THF(5ml)懸濁液に、−40℃でn−BuLi溶液(482μl、ヘプタン中1.6M)を添加した。−40℃で10分間攪拌後、反応混合物はCO2ペレットに注いだ。混合物は15分攪拌し、35℃で真空濃縮した。DMF(1ml)およびN−エチルモルホリン(252μl)に溶解した残渣の溶液に、[1,4]ジアゼパン−5−オン(335mg)およびTBTU(353mg)を添加した。室温で2時間攪拌後、反応混合物はNH4Cl水溶液(5%)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのジクロロメタン/メタノール[9:1(v/v)]でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分は混合物し、真空濃縮した。残渣はヘプタンで処理し、白色粉末を生じ、真空乾燥した(50℃)。
(b).4−ブチル−1−(9−イソプロポキシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−3−カルボニル)−[1,4]ジアゼパン−5−オン;トリフルオロ酢酸塩
実施例27aの生成物(70mg)、NaH(15mg、油中60%分散)および1−ヨード−ブタン(1mmol)の混合物は室温で4時間攪拌した。反応混合物は水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は水、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は調製HPLC(20→100%アセトニトリル;TFA)により精製した。
実施例27aの生成物(144mg)を含む1mlのDMF(N2)溶液に、NaH(50mg、油中60%分散)を添加した。混合物は60℃で15分間加熱した。室温に冷却後、混合物は臭化アリル(35μl)で処理した。混合物は1時間攪拌した。反応物は水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としての水/アセトニトリルおよび2% TFAを用いて逆相HPLCにより精製した。
(a).7−(9−イソプロポキシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−3−カルボニル)−3,7−ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例21eの生成物(150mg)を含む乾燥THF(5ml)懸濁液に、−40℃でn−BuLi溶液(290μl、ヘプタン中1.6M)を添加した。−40℃で10分間攪拌後、反応混合物はCO2ペレットに注いだ。混合物は15分攪拌し、35℃で真空濃縮した。残渣を含むDMF(2ml)およびN−エチルモルホリン(152μl)の溶液に、3,7−ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(200mg)[O.Huttenloch,E.Laxman,H.Waldmann,Chem.Eur.J.,8.(20),4767(2002)に従って調製]およびTBTU(213mg)を添加した。室温で2時間攪拌後、反応混合物はNH4Cl水溶液(5%)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのトルエン/酢酸エチル[0→100%(v/v)]でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。
(b).(3,7−ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノン−3−イル)−(9−イソプロポキシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−3−イル)−メタノン;塩化水素塩
実施例29aの生成物(158mg)とHClを含むジエチルエーテル(3ml、2M)を含むジクロロメタン(10ml)の溶液との混合物は室温で6時間攪拌した。反応混合物は真空濃縮し、次の反応にそのまま使用した。
(c).1−[7−(9−イソプロポキシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−3−カルボニル)−3,7−ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノン−3−イル]エタノン;トリフルオロ酢酸塩
実施例29bの生成物(65.5mg)、DIPEA(108μl)および塩化アセチル(13.3μl)を含むジクロロメタンの混合物は室温で3時間攪拌した。反応混合物は水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層は塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は調製HPLC(20→100%アセトニトリル;2% TFA)により精製した。
(d).(7−シクロブタンカルボニル−3,7−ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノン−3−イル)−(9−イソプロポキシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−3−イル)−メタノン;トリフルオロ酢酸塩
塩化シクロブタンカルボニル(21μl)と実施例29bの生成物(65.5mg)とのカップリングは、実施例29cに記載の方法に従って実施した。
(a).8−メトキシ−9−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エトキシ]−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン
実施例21dの生成物(2.1g)、無水K2CO3(24.4g)および2−(2−ブロモ−エトキシ)−テトラヒドロ−ピラン(2.1ml)を含むDMF(40ml)混合物は室温で18時間攪拌した。反応混合物は水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は水、塩水で2回洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのジクロロメタン/アセトン[10/0→3:7(v/v)]でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。
(b).8−メトキシ−9−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エトキシ]1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
実施例30aの生成物(2.11g)を含む乾燥THF(24ml)懸濁液に、−40℃でn−BuLi溶液(3.71ml、ヘプタン中1.6M)を添加した。−40℃で10分間攪拌後、反応混合物はCO2ペレットに注いだ。混合物は15分攪拌し、35℃で真空濃縮した。残渣を含むDMF(11ml)およびN−エチルモルホリン(1.7ml)の溶液に、N−メチル−tert−ブチルアミン(2.4ml)およびTBTU(2.38g)を添加した。室温で2時間攪拌後、反応混合物はNH4Cl水溶液(5%)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのヘプタン/酢酸エチル[0→50%(v/v)]でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。
(c).9−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
実施例30bの生成物(1.3g)を含むメタノール(100ml)溶液に、HCl水溶液(3ml、6M)を添加した。室温で2時間攪拌後、反応混合物は飽和NaHCO3水溶液に添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層は塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。
塩化メタンスルホニルは、実施例30cの生成物(1.09g)およびEt3N(1.0ml)を含むジクロロメタン(50ml)溶液に滴下した。室温で1時間攪拌後、混合物は水、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのヘプタン/酢酸エチル[0→100%(v/v)]でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。
実施例30dの生成物(500mg)を含むDMF(30ml)溶液にアジ化ナトリウム(183mg)を添加した。90℃で2時間攪拌後、反応混合物は水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層は水、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのヘプタン/酢酸エチル[0→100%(v/v)]でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。
実施例30eの生成物(327mg)、Ps−PPh3(805mg;1.69mmol/g樹脂充填)および水(2ml)を含むジクロロメタン/THF(1:1(v/v);26ml)の混合物は40℃で18時間攪拌した。反応混合物は濾過し、濾過物は真空濃縮した。粗生成物は次の反応にそのまま使用した。少量の試料は調製HPLC(0→100%アセトニトリル)により精製し、アセトニトリル/水から凍結乾燥した。
塩化セチル(10.2μl)は、実施例31の生成物(50mg)およびDIPEA(55μl)を含むジクロロメタン(2ml)の混合物に滴下した。室温で18時間攪拌後、反応混合物はジクロロメタンで希釈し、水、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は調製HPLC(0→100%アセトニトリル)により精製した。
クロロギ酸メチル(11μl)と実施例31の生成物(50mg)とのカップリングは実施例32に記載の方法に従って実施した。
(a).8−メトキシ−9−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エトキシ]−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−エチル−アミド
実施例30aの生成物(120mg)を含む乾燥THF(3ml)懸濁液に、−40℃でn−BuLi溶液(0.2ml、ヘプタン中1.6M)を添加した。−40℃で10分間攪拌後、反応混合物はCO2ペレットに注いだ。混合物は15分攪拌し、35℃で真空濃縮した。残渣を含むDMF(2ml)およびN−エチルモルホリン(0.1ml)の溶液に、N−エチル−tert−ブチルアミン(0.15ml)およびTBTU(170mg)を添加した。室温で2時間攪拌後、反応混合物はNH4Cl水溶液(5%)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのヘプタン/酢酸エチル[2:1(v/v)]でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。
(b).9−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
実施例34aの生成物(80mg)を含むメタノール(1.5ml)溶液に、p−トルエンスルホン酸(40mg)を添加した。反応混合物は室温で2時間攪拌した。NaHCO3水溶液を添加した。混合物は酢酸エチルで抽出した。有機層は乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのヘプタン/アセトン[1:1(v/v)]でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分は混合し、真空濃縮した。残渣はジエチルエーテルで粉砕し、真空乾燥(50℃)後に白色固体を生じた。
(a).8−メトキシ−9−メトキシメトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン
実施例21dの生成物(3.3g)を含むDMF(25ml)溶液に、NaH(440mg 鉱油中60%分散)を添加した。10分間攪拌後、MOM−Cl(1ml)を0℃で添加した。混合物はさらに3時間攪拌した。生成物は水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層は水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣はヘプタンで粉砕した。
(b).8−メトキシ−9−メトキシメトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド;トリフルオロ酢酸塩
実施例35aの生成物(800mg)を含む乾燥THF(12ml)懸濁液に、−40℃でn−BuLi溶液(1.75ml、ヘプタン中1.6M)を添加した。−40℃で10分間攪拌後、反応混合物はCO2ペレットに注いだ。混合物は15分攪拌し、35℃で真空濃縮した。残渣を含むDMF(5ml)、N−エチルモルホリン(0.8ml)の溶液に、N−メチル−tert−ブチルアミン(1.13ml)およびTBTU(1.13g)を添加した。室温で2時間攪拌後、反応混合物はNH4Cl水溶液(5%)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのヘプタン/酢酸エチル[0→80%(v/v)]でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。
(a).9−ヒドロキシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
HCl水溶液(50ml 6M)は、実施例35bの生成物(460mg)を含むメタノール(50ml)および2−プロパノール(50ml)の溶液に添加した。室温で3時間攪拌後、水を添加した。反応混合物は飽和NaHCO3で洗浄し、真空濃縮した。混合物は酢酸エチルで抽出した。有機層は塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのヘプタン/酢酸エチル[0→50%(v/v)]でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。
(b).トリフルオロ−メタンスルホン酸3−(tert−ブチル−メチル−カルバモイル)−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−9−イルエステル
実施例36aの生成物(242mg)を含む0℃のピリジン(3ml)溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(147μl)を滴下した。室温で1時間攪拌後、反応混合物は水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は水、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残留する残渣はトルエンで2回共蒸発した。
(c).8−メトキシ−9−(2−メチル−プロペニル)−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド;トリフルオロ酢酸塩
実施例36b(80mg)および実施例18a(95mg)の生成物を含むDME(1ml)および水(0.3ml)の混合物は、5分間混合物中でN2を泡立てることにより脱気した。K2CO3(40mg)およびPd(PPh3)4(11mg)を添加した。反応混合物は90℃で4時間加熱した。反応混合物は真空濃縮し、水で希釈した。水層は酢酸エチルで抽出した。混合有機層は塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は調製HPLC(0→100%アセトニトリル;TFA)により精製した。
(a).2−ホルミルアミノ−N−{2−[3−メトキシ−4−(2−メチル−プロペニル)−フェニル]−エチル}−アセトアミド
実施例18eの生成物(1.5g)はホルミルアミノ−酢酸エチルエステル(1.3ml)中90℃で加熱した。90℃で4時間後、反応混合物は真空濃縮した。残渣は溶離液としてのジクロロメタン/アセトン[1:1(v/v)]でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分は混合し、真空濃縮した。残留する残渣はヘプタンで粉砕し、真空乾燥(50℃)後にオフホワイト色の固体を生じた。
(b).2−ホルミルアミノ−N−[2−(4−イソブチル−3−メトキシ−フェニル)−エチル]−アセトアミド
実施例37aの生成物(700mg)を含む酢酸エチル(10ml)はPd/C(10%;100mg)で水素化した。30分後、反応混合物はセライトで濾過し、濾過物は真空濃縮した。残渣はヘプタンで粉砕し、真空乾燥した(50℃)。
(c).9−イソブチル−8−メトキシ−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン
メタンスルホン酸(4ml)および五酸化リン(500mg)の混合物は65℃で20分間(均一になるまで)加熱した。実施例37bの生成物(600mg)は少しずつ添加した。65℃で1時間攪拌後、反応混合物は氷水に注ぎ、固体Na2CO3で中和し、混合物は酢酸エチルで抽出した。有機層は、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣を含むアセトニトリル(10ml)溶液に、POCl3(2.5ml)を添加した。混合物は80℃で45分間攪拌し、氷水に注ぎ、固体Na2CO3で中和した。混合物は酢酸エチルで抽出した。残渣は溶離液としてのジクロロメタン/アセトン[1:1(v/v)]でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。
(d).1,3−ジブロモ−9−イソブチル−8−メトキシ−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン
Br2(90μl)を含む酢酸(2ml)溶液は、実施例37cの生成物(200mg)および酢酸ナトリウム(700mg)を含む酢酸(4ml)の混合物に添加した。この溶液の最後の部分は制御された方法で当量点まで添加した(続いて質量分析+TLC)。反応混合物は水で希釈した。少し過剰なBr2を中和するためNa2S2O3をいくらか添加した。混合物は酢酸エチルで抽出した。有機層は、水で洗浄し、(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣はシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した(溶離液としてヘプタン/酢酸エチル)。
(e).1−ブロモ−9−イソブチル−8−メトキシ−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
実施例37dの生成物(210mg)を含む乾燥THF(3ml)懸濁液に、−40℃でn−BuLi溶液(0.35ml、ヘプタン中1.6M)を添加した。−40℃で10分間攪拌後、反応混合物はCO2ペレットに注いだ。混合物は15分攪拌し、35℃で真空濃縮した。残渣を含むDMF(3ml)およびN−エチルモルホリン(0.12ml)の溶液に、N−メチル−tert−ブチルアミン(0.15ml)およびTBTU(0.25g)を添加した。室温で2時間攪拌後、反応混合物はNH4Cl水溶液(5%)に注いだ。混合物は酢酸エチルで抽出した。有機層は乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのトルエン/酢酸エチル[3:1(v/v)]でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分は混合し、真空濃縮した。残渣は冷ヘプタンで粉砕した。
(f).9−イソブチル−8−メトキシ−1−オキサゾル−2−イル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
実施例37eの生成物(40mg)、2−(トリブチルスタンニル)オキサゾール(150mg)およびPd(PPh3)4(20mg)を含む脱気トルエン(2ml)混合物は110℃で4時間攪拌した。反応混合物は真空濃縮した。残渣は溶離液としてのトルエン/酢酸エチル[3:1(v/v)]でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分は混合し、真空濃縮した。残渣はヘプタンで粉砕し、真空乾燥(50℃)後にオフホワイト色の固体を生じた。
5−(トリブチルスタンニル)チアゾール(150mg)と実施例37eの生成物(50mg)のカップリングは実施例37fに記載の方法に従って実施した。
ジイソプロピルアミン(60μl)を含む−40℃の新たに蒸留したTHF(3ml)溶液に、N−BuLi(240μl、ヘプタン中1.6M)を滴下した。混合物は−60℃で10分間攪拌した。(ジフルオロメチル)ジフェニルホスフィンオキサイド(90mg)を含むTHF(1ml)溶液を添加した。混合物は−40℃でさらに15分間攪拌した。実施例3cの生成物(130mg)を含むTHF(1ml)溶液を添加し、反応混合物は70℃で1.5時間攪拌した。室温で、NH4Cl水溶液(5%)を添加した。混合物は酢酸エチルで抽出した。有機層は乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのトルエン/酢酸エチル[3:1(v/v)]でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分は混合し、真空濃縮した。残留する残渣は冷ヘプタンで粉砕し、真空乾燥(50℃)後に白色固体を生じた。
(a).9−ブロモ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−8−オル
三臭化ホウ素(2.0ml)は、実施例1iの生成物(1.2g)を含むジクロロメタン(40ml)の冷溶液(−60℃)に滴下した。反応混合物は冷メタノール(−50℃;60ml)に移した。混合物は室温に温め、真空濃縮した。水(40ml)を添加した。混合物は飽和NaHCO3溶液で中和し、30分間攪拌した。固体は濾過により回収し、真空乾燥した(50℃)。
(b).9−ブロモ−8−エトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン
実施例40a(1.45g)、水素化ナトリウム(油中60%分散;250mg)、ヨウ化エチル(0.5ml)を含むDME(10ml)混合物は、55℃で1時間攪拌した。室温で、水および飽和NH4Cl溶液を添加した。混合物は酢酸エチルで抽出した。有機層は水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣はヘプタン/ジイソプロピルエーテルで処理した。固体は濾過により回収し、真空乾燥した(50℃)。
(c).8−エトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
実施例40bの生成物(360mg)を含む乾燥THF(6ml)溶液に、−60℃でフェニルリチウム溶液(500μl ジブチルエーテル中20% w/w)を添加した。−60℃で10分間攪拌後、反応混合物はCO2ペレットに注いだ。反応混合物は室温でN2下10分間攪拌した。反応混合物は真空濃縮した。残渣を含む乾燥DMF(5ml)およびN−メチル−tert−ブチルアミン(300μl)の溶液に、N−エチルモルホリン(300μl)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(40mg)およびTBTU(500mg)を添加した。反応混合物は室温で2時間攪拌した。混合物はNH4Cl水溶液に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。混合有機層は水、塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのヘプタン/酢酸エチル[1:1(v/v)]でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。
(a).(E)−3−[3−(tert−ブチル−メチル−カルバモイル)−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−9−イル]−アクリル酸エチルエステル
実施例1jの生成物(145mg)、(E)−3−トリブチルスタンナニルアクリル酸エチルエステル(230μl)およびPd(PPh3)4(80mg)を含む脱気トルエン(3ml)混合物は攪拌し、140℃で1時間マイクロ波で加熱した。反応混合物は酢酸エチルおよび5% NH4Cl水溶液で希釈した。得られる混合物はセライトを通過した。有機層は、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣はシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した(溶離液としてトルエン/酢酸エチル)。生成物を含む画分は混合し、真空濃縮した。残留する残渣はヘプタンで粉砕し、真空乾燥(50℃)後に白色固体を生じた。
(b).3−[3−(tert−ブチル−メチル−カルバモイル)−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−9−イル]−プロピオン酸エチルエステル
実施例41aの生成物(400mg)を含む酢酸エチル(20ml)およびエタノール(10ml)の混合物は、パー装置で加圧下(30psi)Pd/C(10%;500mg)で水素化した。72時間後、反応混合物はセライトで濾過した。濾過物は真空濃縮した。残渣は溶離液としてのトルエン/酢酸エチル[1:1(v/v)]でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分は混合し、真空濃縮した。残留する残渣はヘプタン/ジイソプロピルエーテルで粉砕し、真空乾燥(50℃)後に白色固体を生じた。
(c).9−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
実施例41bの生成物(110mg)を含む乾燥THF(4ml)溶液に、塩化メチルマグネシウムを含むTHF(200μl 3M)溶液を添加した。反応の進行はTLCにより監視した。室温で1時間攪拌後、反応混合物は飽和NH4Cl溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのトルエン/酢酸エチル[1:1(v/v)]でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分は混合し、真空濃縮した。残留する残渣はジエチルエーテル/ジイソプロピルエーテル[1:3(v/v)]で粉砕し、白色固体を生じた。
(a).8−メトキシ−9−フェノキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン
実施例21dの生成物(250mg)、フェニルボロン酸(190mg)、Cu(OAc)2(150mg)、ピリジン(400μl)およびモル篩(3.5g 4A)を含むジクロロメタン(10ml)混合物は室温で48時間攪拌した。反応混合物はセライトで濾過した。濾過物は、飽和NaHCO3溶液、飽和NH4Cl溶液および酢酸エチルで希釈した。この混合物は激しく振動し、セライトで濾過した。濾過物は酢酸エチルで抽出した。有機層は、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣はシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した(溶離液としてジクロロメタン/アセトン)。
(b).8−メトキシ−9−フェノキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
実施例42aの生成物(190mg)を含む乾燥THF(2ml)溶液に、−40℃でn−BuLi(0.35ml、ヘプタン中1.6M)を添加した。−40℃で10分間攪拌後、反応混合物はCO2ペレットに注いだ。混合物は15分間攪拌し、35℃で真空濃縮した。残渣を含むDMF(3ml)およびN−メチルモルホリン(0.15ml)の溶液に、N−メチル−tert−ブチルアミン(0.1ml)およびTBTU(0.2g)を添加した。室温で2時間攪拌後、反応混合物はNH4Cl水溶液(5%)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのシリカゲル(トルエン/酢酸エチル)でクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分は混合し、真空濃縮した。残渣はジイソプロピルエーテルで粉砕した。
(a).8−メトキシ−9−(3−メトキシ−フェノキシ)−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン
3−メトキシフェニルボロン酸(100μl)と実施例21dの生成物(144mg)とのカップリングは実施例42aに記載の方法に従って実施した。
(b).8−メトキシ−9−(3−メトキシ−フェノキシ)−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
実施例43aの生成物(100mg)を含む乾燥THF(2ml)溶液に、−40℃でn−BuLi(0.17ml、ヘプタン中1.6M)を添加した。−40℃で10分間攪拌後、反応混合物はCO2ペレットに注いだ。混合物は15分間攪拌し、35℃で真空濃縮した。DMF(2ml)およびN−エチルモルホリン(60μl)に溶解した残渣の溶液に、N−メチル−tert−ブチルアミン(0.1ml)およびTBTU(0.13g)を添加した。室温で2時間攪拌後、反応混合物はNH4Cl水溶液(5%)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣はシリカゲル(溶離液としてトルエン/酢酸エチル)クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分は混合し、真空濃縮し、残渣はジイソプロピルエーテルで粉砕した。
(a).(S)−2−ホルミルアミノ−3,3−ジメチル−ブチル酸
無水酢酸(18ml)を含むジクロロメタン(15ml)溶液は、L−tert−ロイシン(5g)を含むギ酸(50ml)の冷却(0℃)溶液に滴下した。反応混合物は0℃で1時間および室温で3時間攪拌した。水(25ml)を添加した。混合物はさらに30分間攪拌し、真空濃縮し、トルエンで2回共蒸発した。残留する残渣はジエチルエーテルで粉砕した。固体は回収し、真空乾燥した(50℃)。
(b).(S)−N−[2−(4−ブロモ−3−メトキシ−フェニル)−エチル]−2−ホルミルアミノ−3,3−ジメチル−ブチルアミド
実施例1eの生成物(4g)、実施例44aの生成物(3.11g)、DIPEA(7.84ml)およびTBTU(6.26g)を含むNMP(75ml)の混合物は室温で2時間攪拌した。反応混合物は飽和NH4Cl溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は高温アセトンに溶解し、トルエンを添加した。室温に冷却後、固体は回収し、アセトンで(室温で)洗浄し、真空乾燥した(50℃)。
(c).9−ブロモ−1−tert−ブチル−8−メトキシ−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン
五酸化リン(1.8g)はメタンスルホン酸(30ml)に添加した。混合物は80℃で30分攪拌した(大半のP2O5は溶解した)。実施例44bの生成物(3.2g)は固体として添加した。得られる混合物は80℃で30分間攪拌した。反応混合物は固体のNaHCO3に注ぎ、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層は塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は酢酸エチルで粉砕し、濾過した。濾過物は真空濃縮した。残渣はシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した(溶離液としてトルエン/アセトン)。残渣を含むアセトニトリル(60ml)溶液(溶解するまで加熱)に、POCl3(5.45ml)を添加した。反応混合物は80℃で2時間攪拌した。反応混合物は固体NaHCO3に注ぎ、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層は塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣はシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した(溶離液としてトルエン/アセトン)。生成物を含む画分は混合し、真空濃縮した。残渣はヘプタン/ジエチルエーテル(1:1)から一晩結晶化した。
(d).9−ブロモ−1−tert−ブチル−8−メトキシ−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
ジイソプロピルアミン(217mg)を含む新たに蒸留した0℃のTHF(4ml)溶液に、N−BuLi(ヘキサン中1.6M 1.23ml)溶液を滴下した。混合物は0℃で15分間攪拌した。実施例44cの生成物(300mg)を含む新たに蒸留した−78℃のTHF(2ml)溶液に、新たに調製したLDA溶液(2.76ml)を滴下した。混合物は0℃に温めた。0℃で30分間攪拌後、反応混合物はCO2ペレットに注いだ。混合物は15分間攪拌し続けた。反応混合物は真空濃縮した。残留固体を含む乾燥DMF(6ml)溶液に、N−メチル−tert−ブチルアミン(156mg)、N−エチルモルホリン(309mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(73mg)およびTBTU(431mg)を添加した。反応混合物は室温で18時間攪拌した。混合物はNH4Cl水溶液に注ぎ、酢酸エチル(80ml)で抽出した。混合有機層は水(100ml)、塩水(100ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのヘプタン/酢酸エチル[1:1(v/v)]でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分は混合し、真空濃縮した。生成物はジイソプロピルエーテルで粉砕した。
(e).1−tert−ブチル−8−メトキシ−9−ピリジン−3−イル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
実施例44dの生成物(50mg)、3−(トリブチルスタンニル)−ピリジン(123mg)およびPd(PPh3)4(25mg)を含む脱気トルエン(2ml)の混合物は、攪拌し、140℃のマイクロ波で45分間加熱した。反応混合物は酢酸エチルで希釈した。有機層は水、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣はシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分は混合し、真空濃縮した。残渣はジエチルエーテルで粉砕し、オフホワイト色の物質を生じた。
実施例36bの生成物(100mg)、K3PO4(119mg)、Pd2(dba)3(8mg)、2−(ジ−tert−ブチル−ホスフィノ)ビフェニル(9mg)、モルホリン(40μl)を含むDME(1ml)の混合物は、攪拌し、150℃のマイクロ波で1時間加熱した。室温で、反応混合物は濾過し、真空濃縮した。残渣は調製HPLCにより精製した(0→100%アセトニトリル;TFA)。
実施例36bの生成物(120mg)、イソブチルアミド(38mg)、Pd2(dba)3(8mg)、キサントホス(10mg)、Cs2CO3(215mg)を含む乾燥ジオキサン(1ml)の混合物は、攪拌し、150℃のマイクロ波で1時間加熱した。室温で、反応混合物は濾過し、真空濃縮した。残渣は調製HPLCにより精製した(0→100%アセトニトリル;TFA)。
(a).2−ホルミルアミノ−N−[2−(4−イソプロポキシ−3−メトキシ−フェニル)−エチル]−アセトアミド
ホルミルアミノ酢酸(3.1g)、実施例15cの生成物(6.3g)、N−エチルモルホリン(4ml)、DCC(6.6g)およびHOBT(4.5g)を含むTHF(35ml)の混合物は、室温で4時間攪拌した。反応混合物はジエチルエーテル(30ml)で希釈し、セライトで濾過した。濾過物は真空濃縮した。残渣は溶離液としてのジクロロメタン/アセトン[3/1→1:1(v/v)]でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分は混合し、真空濃縮した。残渣はtert−ブチル−メチルエーテルで粉砕した。固体は回収し、真空乾燥した(50℃)。
(b).9−イソプロポキシ−8−メトキシ−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン
実施例47aの生成物(2.0g)を含むPOCl3(20ml)は60℃で2時間攪拌した。反応混合物は真空濃縮し、トルエンと共蒸発した。残渣は水と30分間攪拌した。水性層はNa2CO3で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層は塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣はシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した(溶離液としてジクロロメタン/アセトン)。生成物を含む画分は混合し、真空濃縮した。残留する残渣はtert−ブチル−メチルエーテルで粉砕した。固体は回収し、真空乾燥した(50℃)。
(c).1,3−ジブロモ−9−イソプロポキシ−8−メトキシ−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン
Br2(180 μl)を含む酢酸(3ml)溶液は、実施例47bの生成物(400mg)および酢酸ナトリウム(1.5g)を含む酢酸(8ml)溶液に滴下した。5分後、反応混合物は水に注いだ。少量のチオ硫酸ナトリウムを添加した。水性層はNaHCO3で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層は、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣はシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した(溶離液としてヘプタン/アセトン)。生成物を含む画分は混合し、真空濃縮した。残留する残渣は、tert−ブチル−メチルエーテルで粉砕し、固体は回収し、真空乾燥した(50℃)。
(d).1−ブロモ−9−イソプロポキシ−8−メトキシ−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
実施例47cの生成物(100mg)を含む乾燥THF(3ml)溶液に、−40℃でn−BuLi溶液(0.35ml、ヘプタン中1.6M)を添加した。−40℃で10分間攪拌後、反応混合物はCO2ペレットに注いだ。混合物は15分間攪拌し、35℃で真空濃縮した。残渣を含む乾燥DMF(3ml)およびN−エチルモルホリン(120μl)の溶液に、N−メチル−tert−ブチルアミン(0.15ml)およびTBTU(0.25g)を添加した。室温で2時間攪拌後、反応混合物はNH4Cl水溶液(5%)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのトルエン/酢酸エチル[7:3(v/v)]でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分は混合し、真空濃縮した。残渣は冷ヘプタンから粉砕した。
(e).9−イソプロポキシ−8−メトキシ−1−チアゾル−5−イル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
実施例47dの生成物(75mg)、5−(トリブチルスタンニル)チアゾール(200μl)およびPd(PPh3)4(30mg)を含む脱気乾燥トルエン(2ml)の混合物は、N2雰囲気下110℃で2時間攪拌した。反応混合物は真空濃縮した。残渣は溶離液としてのトルエン/アセトン[3:1(v/v)]でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分は混合し、真空濃縮した。残留する残渣はヘプタンで粉砕し、真空乾燥した(50℃)。
(a).トリフルオロ−メタンスルホン酸2−フルオロ−4−ホルミル−6−メトキシ−フェニルエステル
トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.2ml)は、3−フルオロ−4−ヒドロキシ−5−メトキシベンズアルデヒド(1g)およびピリジン(1.5ml)を含むジクロロメタン(10ml)の溶液に−20℃で滴下した。15分間攪拌後、反応混合物は氷に注ぎ、HCl水溶液(2N)で酸性化した。水性層は酢酸エチルで抽出し、有機層は水、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。
(b).3−フルオロ−5−メトキシ−4−(2−メチル−プロペニル)−ベンズアルデヒド
実施例48a(1.6g)、実施例18a(1.6g)の生成物、K2CO3(1g)を含むDME(20ml)および水(4ml)の混合物は、N2で5分間洗い流すことにより脱気した。Pd(PPh3)4(100mg)を添加した。反応混合物はN2下6時間90℃で加熱した。室温で、混合物は酢酸エチルで希釈した。有機層は、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣はシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した(溶離液としてヘプタン/酢酸エチル)。
(c).1−フルオロ−3−メトキシ−2−(2−メチル−プロペニル)−5−((E)−2−ニトロ−ビニル)−ベンゼン
実施例48bの生成物(1.1g)、酢酸アンモニウム(2.5g)およびニトロメタン(3ml)を含む酢酸(25ml)の混合物は85℃で5分間加熱した。室温で、水(30ml)を添加し、15分間攪拌後、固体は回収し、真空乾燥した。
(d).2−[3−フルオロ−5−メトキシ−4−(2−メチル−プロペニル)−フェニル]−エチルアミン
実施例48cの生成物(1.1g)を含むTHF(15ml)溶液は、LiAlH4(920mg)を含むTHF/ジエチルエーテル(40ml;1:1(v/v))懸濁液に滴下した。75℃で1時間攪拌後、反応混合物は、水(1ml)、NaOH水溶液(1ml 4N)および水(3ml)の滴下により急冷した。得られる懸濁液はセライトで濾過し、真空濃縮した。残渣はジエチルエーテルに溶解し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。
(e).N−{2−[3−フルオロ−5−メトキシ−4−(2−メチル−プロペニル)−フェニル]−エチル}−ホルムアミド
実施例48dの生成物(1.05g)を含むギ酸エチル(20ml)は、80℃で5分間加熱し、真空濃縮し、残渣はシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した(溶離液としてヘプタン/アセトン)。
(f).N−[2−(3−フルオロ−4−イソブチル−5−メトキシ−フェニル)−エチル]−ホルムアミド
実施例48eの生成物(720mg)を含む酢酸エチル(30ml)溶液は、Pd/C(10%;100mg)の存在下で水素化した。16時間後、触媒は濾過した。濾過物は真空濃縮した。残渣はヘプタンで処理し、白色の結晶物質を得た。
(g).1−フルオロ−2−イソブチル−5−(2−イソシアノ−エチル)−3−メトキシ−ベンゼン
POCl3(0.28ml)を含むTHF(3ml)溶液は、実施例48fの生成物(620mg)およびEt3N(2ml)を含むTHF(6ml)溶液に−20℃で滴下した。−20℃で1時間攪拌後、水を添加した。混合物は1.5時間攪拌し続けた。混合物はジエチルエーテルで抽出した。有機層は、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのヘプタン/酢酸エチル[1:1(v/v)]でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。
(h).N−[2−(3−フルオロ−4−イソブチル−5−メトキシ−フェニル)−エチル]−2−ホルミルアミノ−2−チオフェン−2−イル−アセトアミド
実施例48gの生成物(530mg)、チオフェン−2−カルボキサルデヒド(253mg)および酢酸アンモニウム(300mg)を含むメタノール(5ml)混合物は6時間還流した。室温で、反応混合物は水に注いだ。混合物は酢酸エチルで抽出した。有機層は、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのヘプタン/アセトン[1:1(v/v)]でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分は混合し、真空濃縮した。残渣は、ヘプタン/ジイソプロピルエーテルで処理し、白色の結晶生成物を得た。
(i).10−フルオロ−9−イソブチル−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン
メタンスルホン酸(10ml)およびP2O5(1.5g)の溶液は75℃で30分間加熱した。実施例48hの生成物(400mg)を添加した。混合物は75℃で1時間攪拌した。反応混合物はNaHCO3(30g)を含む水(30ml)混合物に注いだ。混合物は5分間攪拌し、さらに水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層はNaOH(2N)水溶液、水、塩水で1回洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣はシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した(溶離液としてヘプタン/アセトン)。生成物を含む画分は混合し、真空濃縮した。残渣は、冷ジエチルエーテルで処理し、白色の結晶生成物を得た。
(j).10−フルオロ−9−イソブチル−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
実施例48iの生成物(250mg)を含む−40℃の乾燥THF(3ml)懸濁液に、n−BuLi溶液(0.5ml、ヘプタン中1.6M)を添加した。−40℃で10分間攪拌後、反応混合物はCO2ペレットに注いだ。混合物は15分間攪拌し、35℃で真空濃縮した。残渣を含むDMF(2ml)およびN−エチルモルホリン(0.2ml)の溶液に、N−メチル−tert−ブチルアミン(0.2ml)およびTBTU(0.35g)を添加した。室温で2時間攪拌後、反応混合物はNH4Cl水溶液(5%)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのヘプタン/アセトン[1:1(v/v)]でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分は混合し、真空濃縮した。残渣はヘプタン/10%ジイソプロピルエーテルから粉砕し、真空乾燥した(50℃)。
(a).ホルミルアミノ−フェニル−酢酸
無水酢酸(7ml)、ギ酸(20ml)およびフェニルグリシン(1.8g)の混合物は60℃で4時間攪拌した。室温で、水(25ml)を添加した。混合物は室温で30分間攪拌した。混合物は真空濃縮した。残渣は沸騰水(10ml)から結晶化した。固体は回収し、真空乾燥した(50℃)。
(b).N−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−2−ホルミルアミノ−2−フェニル−アセトアミド
実施例49aの生成物(0.9g)、2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチルアミン(0.9g)、TBTU(1.8g)およびDIPEA(0.9ml)を含むDMF(10ml)の混合物は室温で16時間攪拌した。反応混合物は水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣はtert−ブチル−メチルエーテル/ヘプタン(v/v1:1)で処理した。固体は回収し、真空乾燥した(50℃)。
(c).8,9−ジメトキシ−1−フェニル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン
メタンスルホン酸(6ml)およびP2O5(900mg)の溶液は75℃で30分間加熱した。実施例49bの生成物(1.0g)を添加した。混合物は75℃で1時間攪拌した。反応混合物はNaHCO3/水に注いだ。混合物は酢酸エチルで抽出した。有機層はNaOH水溶液(2M)、水、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣はtert−ブチル−メチルエーテル/ヘプタンで粉砕した。
(d).アゼパン−1−イル−(8,9−ジメトキシ−1−フェニル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−3−イル)−メタノン;塩酸塩
実施例49cの生成物(150mg)を含む−40℃の乾燥THF(4ml)懸濁液に、n−BuLi溶液(0.4ml、ヘプタン中1.6M)を添加した。−40℃で10分間攪拌後、反応混合物はCO2ペレットに注いだ。混合物は15分間攪拌し、35℃で真空濃縮した。残渣を含むDMF(3ml)およびN−エチルモルホリン(0.1ml)の溶液に、アゼパン(0.2ml)およびTBTU(0.25g)を添加した。室温で2時間攪拌後、反応混合物はNH4Cl水溶液(5%)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣はシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した(溶離液としてトルエン/アセトン)。残渣はジエチルエーテルに溶解し、HCl溶液(ジオキサン中2M)で処理した。
(a).(4−フルオロフェニル)−ホルミルアミノ酢酸
(4−フルオロフェニル)グリシン(1.9g)を含むギ酸(20ml)溶液に、無水酢酸(7ml)を添加した。5時間攪拌後、反応物は10mlに真空濃縮した。水(25ml)を添加した。さらに30分間攪拌後、反応混合物は真空濃縮した。残渣は水で粉砕し、濾過し、ならびに真空乾燥し、白色結晶を生じた。
(b).N−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)−エチル]−2−(4−フルオロフェニル)−2−ホルミルアミノアセトアミド
N−ホルミル−4−フルオロフェニルグリシン(900mg)および2,3−ジメトキシフェネチルアミン(1ml)を含むDMF(5ml)混合物に、N−エチルモルホリン(0.75ml)およびTBTU(1.6g)を添加した。4時間攪拌後、反応物は水(30ml)の添加により急冷した。生成物は酢酸エチルで抽出した。有機層は、水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣はメチル−tertブチルエーテルで粉砕し、トルエンから再結晶化した。
(c).1−(4−フルオロフェニル)−8,9−ジメトキシ−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン
P2O5(150mg)およびメタンスルホン酸(1ml)の混合物は90℃で30分間加熱した。50bの生成物(100mg)を添加した。反応混合物は90℃で1.5時間加熱した。反応混合物は氷水に注ぎ、Na2CO3の添加により中和した。生成物は酢酸エチルで抽出した。有機層は、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は、エーテル/ジイソプロピルエーテル混合物で処理した。
(d).1−(4−フルオロ−フェニル)−8,9−ジメトキシ−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸−エチルエステル
50cの生成物(300mg)を含む6mlの乾燥THF(6ml)懸濁液に、−60℃で窒素下、n−BuLiを含むヘキサン溶液(0.7ml、1.6M)を添加した。30分間攪拌後、クロロギ酸エチル(100μl)を添加した。混合物は、さらに15分間、冷却の停止後、周辺温度で15分間攪拌した。反応混合物は水の添加により急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層は乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣はシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した(溶離液としてヘプタン/アセトン)。残渣はジイソプロピルエーテルで粉砕した。
(e).1−{4−[1−(4−フルオロ−フェニル)−8,9−ジメトキシ−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−3−カルボニル]−[1,4]ジアゼパン−1−イル}−エタノン;塩酸塩
50dの生成物(60mg)を含むジオキサン(1ml)溶液はLiOH(20mg)を含む水(0.3ml)溶液で処理した。混合物は45分間攪拌し、HCl水溶液(0.5N)の添加により中和した。水性物質は凍結乾燥し、DMF(1ml)で希釈した。N−アセチルホモピペリジン(30mg)、N−エチルモルホリン(30ml)およびTBTU(60mg)を添加した。反応混合物は4時間攪拌し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣はシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した(溶離液としてジクロロメタン/アセトン)。生成物はアセトン/エーテルの混合物(v:v、1:1)に溶解し、1当量の0.4N HCl溶液を含むエーテルで処理した。
(a).2−エチルテトラゾール
NaH(2.50g 鉱物油中60%分散)を含むDMF(33ml)懸濁液に、0−5℃のテトラゾール(4.4g、62mmol)を少しずつ添加した。さらに20分攪拌後、ヨードエタン(9.8g)を含むDMF(5ml)溶液を滴下した。反応混合物は室温で2時間(僅かに発熱)保持し、続いて12時間攪拌した。反応混合物は水に注ぎ、エーテルで抽出した。有機層は塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は蒸留し、2−エチルテトラゾール(bp 80℃、50mbar)を得た。
(b).2−エチル−5−トリブチルスタンナニル−2H−テトラゾール
実施例51aの生成物(100mg)を含む−60℃の乾燥THF(4ml)溶液に、窒素下、BuLiを含むヘキサン溶液(700μl、1.6M)を添加した。混合物は40分間−60℃で攪拌した(白色沈殿物を形成した)。塩化トリブチルスズ(360mg)を含むTHF(3ml)は滴下した。反応混合物は、−60℃で15分間、氷浴で30分間攪拌し、NH4Cl水溶液(30ml 5%)の添加により急冷した。混合物は酢酸エチルで抽出した。有機層は塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣はシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した(ペンタン/エーテル勾配)。
(c).9−(2−エチルテトラゾル−5−イル−)−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
実施例1jの生成物(300mg)、実施例51bの生成物(380mg)およびPd(PPhe3)4(50mg)を含む脱気トルエン(6ml)溶液は、N2雰囲気下48時間115℃で加熱した。反応混合物は冷却し、トルエン/酢酸エチルの勾配でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。残渣はジエチルエーテルで粉砕し、白色結晶を生じた。
(a).8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−9−トリイソプロピルシラニルスルファニル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソ−キノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
水素化ナトリウム(80mgの60% NaH、乾燥ペンタンで油分を使わず洗浄)を含むトルエン(2ml)懸濁液は、窒素雰囲気下、トリイソプロピルシランチオール(470μl)で滴下処理した。気体の発生が消失した後、混合物はさらに10分間攪拌した。実施例1jの生成物(950mg)を含むトルエン(10ml)を添加し、続いてパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(100mg)を添加した。反応混合物は90℃で16時間加熱した。混合物は真空濃縮し、トルエン/酢酸エチルの溶離液でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。
(b).9−メルカプト−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
実施例52aの生成物の脱保護は、実施例52aの生成物(370mg)を含むTHF(7ml)溶液をTBAFを含むTHF(1ml、1M)溶液で処理することにより達成した。1時間攪拌後、混合物はNH4Cl水溶液(5%)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。残渣は溶離液としてのヘプタン/酢酸エチルを用いてシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。残渣はジイソプロピルエーテルによる処理で結晶化した。
(c).9−イソプロピルスルファニル−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド;塩酸塩
実施例52bの生成物(20mg)を含むDMF(0.5ml)溶液は、窒素雰囲気下、NaH(3mg、鉱物油中60%分散)で処理した。5分間攪拌後、2−ブロモプロパン(7μl)を添加した。反応混合物は1時間攪拌した。混合物は水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。残渣はシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した(溶離液としてヘプタン/酢酸エチル)。単離生成物はエーテルに溶解し、弱酸性になるまで、HClを含むエーテル(0.2M)溶液を添加することにより、塩酸塩に変換した。
ヒトFSH受容体での化合物のアゴニスト活性は、ヒトFSH受容体で安定にトランスフェクションされ、且つ蛍ルシフェラーゼ・レポーター遺伝子の発現を指令するcAMP応答要素(CRE)/プロモーターで同時トランスフェクションされたチャイニーズ・ハムスター卵巣(CHO)細胞で測定した。Gsタンパク質共役FSH受容体への化合物の結合はcAMPの増加をもたらし、今度はルシフェラーゼ・レポーターのトランス活性化の増大を誘導するであろう。細胞(384穴プレートの7,500細胞/ウェル)は、加湿雰囲気(95%)下の再現にて、5−7%CO2および37℃で試験化合物(0.0316nMから10.0μMの濃度)と共に、1μg/mlのウシ・インスリン、5μg/mlのヒト・アポトランスフェリン、80U/mlのペニシリンGおよび80μg/mlのストレプトマイシンを追加したDulbecco最小必須F12改変培地(Invitrogen)で2回インキュベーションした。DMSOの最終濃度は1%であった。4時間のインキュベーション後、プレートは1時間室温に調整した。次いで、Luclite(PerkinElmer)溶液をウェルに添加し、細胞は少なくとも1時間室温で溶解させた。続いて、ルシフェラーゼ活性を発光計数器で測定した。シグナルは秒当たりカウント(cps)として表示する。化合物のEC50(化合物の最大達成効果と比較した半最大(50%)ルシフェラーゼ刺激を誘発する試験化合物の濃度)および効力値(組み換えヒトFSHの最大効果の百分率としての試験化合物の最大効果)は、MathIQソフトウェア・プログラム(2.0版、ID Business Solutions Limited)を用いて決定した。EC50データは合成実施例で示す。
Claims (21)
- 式I
C5−C6結合は飽和もしくは不飽和のいずれかであり;
R1はフェニルもしくは(2−5C)ヘテロアリールであり、両基はR13から選択される1以上の置換基で任意に置換され、または
R1は、(1−6C)アルキル、ハロゲン、シアノ、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−6C)シクロアルキル、(5−6C)シクロアルケニル、(2−5C)ヘテロシクロアルキルもしくは(2−5C)ヘテロシクロアルケニルであり;
R3は(ジ)[(1−6C)アルキル]アミノであり、ヒドロキシで任意に置換され、またはR3は、
R3は(2−6C)ヘテロシクロアルキルもしくは(2−6C)ヘテロシクロアルキル(1−4C)アルキルであり、この(2−6C)ヘテロシクロアルキル部分は(1−4C)アルキルカルボニルもしくは(3−6C)シクロアルキルカルボニルで任意に置換されてもよく、または
R3はピロリジン−1−イル、アゼピン−1−イルもしくは1,4−オキサゼピン−1−イルであり、全て1以上の(1−4C)アルキル置換基で任意に置換され、
R8は、H、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルキル、ヒドロキシまたは(2−4C)アルケニルであり;
R9は、H、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(2−6C)アルキニル、(2−5C)ヘテロシクロアルキル、(3−6C)シクロアルコキシ、(2−5C)ヘテロシクロアルコキシ、(ジ)[(1−4C)アルキル]アミノカルボニル、(2−5C)ヘテロシクロアルキルカルボニル、(2−5C)ヘテロアリールアミノカルボニル、(2−5C)ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ、(2−5C)ヘテロアリールカルボニルアミノ、ホルミル、シアノ、ニトロ、(ジ)[(1−4C)アルキル]アミノカルボキシ、(1−6C)アルキルカルボニル、(1−4C)アルコキシカルボニル、(ジ)[(1−4C)アルキル]アミノ、(ジ)[(1−4C)アルキル]アミノカルボニルアミノ、(1−4C)アルコキシカルボニルアミノ、(ジ)[(1−4C)アルキル]アミノスルホニルアミノ、(1−6C)アルキルチオもしくは(1−4C)アルキルスルホニルアミノであり、または
R9は、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシもしくは(2−6C)アルケニルであり、全てハロゲン、ヒドロキシ、アミン、アジド、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルコキシカルボニルアミノもしくは(1−4C)アルキルカルボニルアミノから選択される1以上の置換基で任意に置換され、または
R9は、(1−5C)ヘテロアリール、フェニル、(2−5C)ヘテロアリールオキシもしくはフェノキシであり、全てR14から選択される1以上の置換基で任意に置換され、または
R9は、(1−6C)アルキルカルボニルアミノであり、ヒドロキシ、アミノ、(2−5C)ヘテロシクロアルキルもしくは(ジ)[(1−4C)アルキル]アミノで任意に置換され、または
R9は、2つの隣接位においていっしょになって表される縮合O−(CH 2 ) m −O環で置換されたフェニルであり、式中、mは1もしくは2であり;
R10は、H、メトキシ、ハロゲンもしくはメチルであり;
R11は、H、(1−4C)アルキルもしくは(2−4C)アルケニルであり;
R12は、(1−4C)アルキルカルボニルまたは(3−6C)シクロアルキルカルボニルであり、両基はR15から選択される1以上の置換基で任意に置換され;
R13は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルチオもしくは(ジ)[(1−4C)アルキル]アミノであり;
R14は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルチオ、(ジ)[(1−4C)アルキル]アミノ、(2−5C)ヘテロアリール、(ジ)[(1−4C)アルキル]アミノカルボニル、(1−4C)アルキルカルボニルアミノもしくは(1−4C)アルキルスルホニルであり、または
R14は、(1−4C)アルキルもしくは(1−4C)アルコキシカルボニルで任意に置換される(2−5C)ヘテロシクロアルキルであり;ならびに
R15は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルチオまたは(ジ)[(1−4C)アルキル]アミノである)
の(ジヒドロ)イミダゾイソ[5,1−a]キノリン化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - R1はフェニルまたは(2−5C)ヘテロアリールであり、両基はR13から選択される1以上の置換基で任意に置換され、または
R1は(1−6C)アルキル、ハロゲン、シアノ、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−6C)シクロアルキル、もしくは(5−6C)シクロアルケニルであり;ならびに
R3は、(ジ)[(1−6C)アルキル]アミノであり、ヒドロキシで任意に置換され、または
R3は、
R3は、(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキルもしくは(ジ)[(1−4C)アルキル]アミノ(1−4C)アルキルであり、または
R3は、(2−6C)ヘテロシクロアルキル(1−4C)アルキルであり、この(2−6C)ヘテロシクロアルキル部分は、(1−4C)アルキルカルボニルもしくは(3−6C)シクロアルキルカルボニルで任意に置換されてもよく、または
R3は、ピロリジン−1−イル、アゼピン−1−イルもしくは1,4−オキサゼピン−1−イルであり、全て1以上の(1−4C)アルキル置換基で任意に置換され、
R9は、H、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(2−6C)アルキニル、(2−5C)ヘテロシクロアルキル、(3−6C)シクロアルコキシ、(2−5C)ヘテロシクロアルコキシ、(ジ)[(1−4C)アルキル]アミノカルボニル、(2−5C)ヘテロシクロアルキルカルボニル、(2−5C)ヘテロアリールアミノカルボニル、(2−5C)ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ、(2−5C)ヘテロアリールカルボニルアミノ、ホルミル、シアノ、ニトロ、(ジ)[(1−4C)アルキル]アミノカルボキシ、(1−6C)アルキルカルボニル、(1−4C)アルコキシカルボニル、(ジ)[(1−4C)アルキル]アミノ、(ジ)[(1−4C)アルキル]アミノカルボニルアミノ、(1−4C)アルコキシカルボニルアミノ、(ジ)[(1−4C)アルキル]アミノスルホニルアミノ、(1−6C)アルキルチオもしくは(1−4C)アルキルスルホニルアミノであり、または
R9は、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシもしくは(2−6C)アルケニルであり、全て、ハロゲン、ヒドロキシ、アミン、アジド、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルコキシカルボニルアミノ、もしくは(1−4C)アルキルカルボニルアミノから選択される1以上の置換基で任意に置換され、または
R9は、(1−5C)ヘテロアリール、フェニル、(2−5C)ヘテロアリールオキシもしくはフェノキシであり、全てR14から選択される1以上の置換基で任意に置換され、または
R9は、(1−6C)アルキルカルボニルアミノであり、ヒドロキシ、アミノ、(2−5C)ヘテロシクロアルキルもしくは(ジ)[(1−4C)アルキル]アミノで任意に置換される、請求項1に記載の化合物。 - R1はフェニルもしくは(2−5C)ヘテロアリールであり、両基はR13から選択される1以上の置換基で任意に置換され、または
R1は、(1−6C)アルキルであり、
R3は、(ジ)[(1−6C)アルキル]アミノであり、ヒドロキシで任意に置換され、または
R3は、
R3はピロリジン−1−イルであり、1以上の(1−4C)アルキル置換基で任意に置換され、
R8は、H、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシもしくは(2−4C)アルケニルであり;
R9は、H、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(2−6C)アルキニル、(2−5C)ヘテロシクロアルキル、(3−6C)シクロアルコキシ、(2−5C)ヘテロシクロアルコキシ、(ジ)[(1−4C)アルキル]アミノカルボニル、(2−5C)ヘテロシクロアルキルカルボニル、(2−5C)ヘテロアリールアミノカルボニル、(2−5C)ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ、(2−5C)ヘテロアリールカルボニルアミノ、もしくは(1−6C)アルキルチオであり、または
R9は、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシもしくは(2−6C)アルケニルであり、全てハロゲン、ヒドロキシ、アミン、アジド、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルコキシカルボニルアミノ、もしくは(1−4C)アルキルカルボニルアミノから選択される1以上の置換基で任意に置換され、または
R9は、(1−5C)ヘテロアリール、フェニル、フェニルオキシもしくは(2−5C)ヘテロアリールオキシであり、全てR14から選択される1以上の置換基で任意に置換され、または
R9は、(1−6C)アルキルカルボニルアミノであり、ヒドロキシ、アミノ、(2−5C)ヘテロシクロアルキルもしくは(ジ)[(1−4C)アルキル]アミノで任意に置換され、または
R9は、2つの隣接位においていっしょになって表されるジオキソメチレンで置換されたフェニルであり、
R10はHもしくはハロゲンであり;
R11は(1−4C)アルキルもしくは(2−4C)アルケニルであり;
R12は(1−4C)アルキルカルボニルもしくは(3−6C)シクロアルキルカルボニルであり;
R13はハロゲンであり、ならびに
R14は、アミノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、(ジ)[(1−4C)アルキル]アミノ、(2−5C)ヘテロアリール、(ジ)[(1−4C)アルキル]アミノカルボニル、(1−4C)アルキルカルボニルアミノ、もしくは(1−4C)アルキルスルホニルであり、または
R14は、(1−4C)アルコキシカルボニルで任意に置換される(2−5C)ヘテロシクロアルキルである、請求項1または請求項2に記載の化合物。 - R9は、H、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(2−6C)アルキニル、(2−5C)ヘテロシクロアルキル、(3−6C)シクロアルコキシ、(2−5C)ヘテロシクロアルコキシ、(ジ)[(1−4C)アルキル]アミノカルボニル、(2−5C)ヘテロシクロアルキルカルボニル、(2−5C)ヘテロアリールアミノカルボニル、(2−5C)ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ、(2−5C)ヘテロアリール−カルボニルアミノ、もしくは(1−6C)アルキルチオであり、または
R9は、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシもしくは(2−6C)アルケニルであり、全てハロゲン、ヒドロキシ、アミン、アジド、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルコキシカルボニルアミノ、もしくは(1−4C)アルキルカルボニルアミノから選択される1以上の置換基で任意に置換され、または
R9は、(1−5C)ヘテロアリールもしくはフェニルであり、両基はR14から選択される1以上の置換基で任意に置換され、または
R9は、(1−6C)アルキルカルボニルアミノであり、ヒドロキシ、アミノ、(2−5C)ヘテロシクロアルキルもしくは(ジ)[(1−4C)アルキル]アミノで任意に置換される、請求項1から請求項3のいずれか一項に記載の化合物。 - C5−C6結合が飽和である、請求項1から請求項4のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が(2−5C)ヘテロアリールである、請求項1から請求項5のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がチエン−2−イルまたはチアゾール−5−イルである、請求項6に記載の化合物。
- R1がチエン−2−イルである、請求項7に記載の化合物。
- R12が(3−6C)シクロアルキルカルボニルである、請求項9に記載の化合物。
- R8が(1−4C)アルコキシである、請求項1から請求項10のいずれか一項に記載の化合物。
- R9は、ヒドロキシルで任意に置換される(1−6C)アルコキシ;(1−6C)アルキル;(2−4C)アルケニル;(2−5C)ヘテロアリールアミノカルボニル;(2−5C)ヘテロシクロアルキルで任意に置換される(1−6C)アルキルカルボニルアミノ;またはR14から選択される1以上の置換基で任意に置換される(1−5C)ヘテロアリールもしくはフェニルである、請求項1から請求項11のいずれか一項に記載の化合物。
- R14が、アミノ、ハロゲン、シアノ、(1−4C)アルキル、(ジ)[(1−4C)アルキル]アミノ、(2−5C)ヘテロアリール、(1−4C)アルキルカルボニルアミノ、もしくは(2−5C)ヘテロシクロアルキルである、請求項12に記載の化合物。
- R10がHである、請求項1から請求項13のいずれか一項に記載の化合物。
- R14は、アミノ、ハロゲン、シアノ、(1−4C)アルキル、(ジ)[(1−4C)アルキル]アミノ、(2−5C)ヘテロアリール、(1−4C)アルキルカルボニルアミノもしくは(2−5C)ヘテロシクロアルキルである、請求項1から請求項14のいずれか一項に記載の化合物。
- R1はチエン−2−イルであり、R3は(ジ)[(1−6C)アルキル]アミノであり、ならびにR8は(1−4C)アルコキシである、請求項1から請求項15のいずれか一項に記載の化合物。
- R8がメトキシである、請求項1から請求項16のいずれか一項に記載の化合物。
- 受胎障害の治療に使用する請求項1から請求項17のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- 請求項1から請求項17のいずれか一項に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容できる塩および1以上の薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
- 治療に使用する請求項1から請求項17のいずれか一項に記載の化合物。
- 受胎障害治療用の薬剤を製造するための請求項1から請求項17のいずれか一項に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用。
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