CN1558897A - 口服抗糖尿病剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)化合物和其可药用盐，其中：A、X、Q、Y、B、D、Z和E为说明书中所定义的任意值，其可用作抗糖尿病剂。还公开了含一种或多种式I化合物的药物组合物，制备式I化合物的方法以及用于制备式I化合物的有用中间体。

Description

口服抗糖尿病剂
发明领域
本发明涉及用作抗糖尿病剂的化合物。
发明背景
II型糖尿病，或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)是一个重大的医疗保健难题，其发病率正在上升。在1990至1998年间，在美国NIDDM的患病率增加了33％，至约一千三百万人。另有5百万人患有非诊断的NIDDM，此外还有一千四百万人患有葡萄糖耐量降低。在1997年，与糖尿病相关的直接药物花费为$440亿，主要是由于高血糖相关的糖尿病并发症，包括糖尿病血管病、动脉粥样硬化症、糖尿病肾病、糖尿病神经病变和糖尿病眼并发症如视网膜病变、白内障形成和青光眼。
NIDDM是胰岛素抗性现象相关的多种疾病状态中的一种。胰岛素抗性被定义为在整个人体或个别组织如骨骼肌组织、心肌组织、脂肪组织或肝组织中对胰岛素反应敏感性的降低。胰岛素抗性发生在许多患有或不患有糖尿病的个体中。胰岛素抗性综合征(在下文指IRS)指的是一系列症状包括胰岛素抗性；高胰岛素血症；非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)；高血压；向心性(内脏)肥胖和血脂障碍的表现形式。
因而IRS治疗和糖尿病治疗的主要目的是要降低血糖浓度来抑制急性以及长期的疾病并发症。对于某些人，限制饮食和增加锻炼可能是成功控制葡萄糖目的治疗选择。当限制饮食和增加锻炼无效时，就必须用口服抗糖尿病剂的药物进行治疗。
到目前为止，已开发出大量口服抗糖尿病剂。例如，通常用磺脲类来刺激胰岛素分泌。通常用双胍类二甲双胍来增加胰岛素敏感性并降低肝糖的排出量。用阿卡波糖来限制餐后高血糖，用噻唑烷2，4二酮来增强胰岛素活性。
用于治疗NIDDM的新药物疗法部分集中于新的过氧化物酶体-增殖物激活受体(PPAR)激动剂药的发现。PPAR是转录因子的核受体超家族的成员，所述转录因子包括类固醇、甲状腺和维生素D受体。PPAR在控制调节脂类代谢的蛋白质的表达方面起作用。存在有三种PPAR亚型：PPARα、PPARδ和PPARγ。
每个PPAR受体显示出不同的组织表达谱，并且被结构不同的化合物的激活。例如PPARγ是在脂肪组织中被最大量地表达，并且在骨骼肌、心脏、肝脏、肠、肾、血管内皮和平滑肌细胞以及巨噬细胞中表达水平较低。PPARγ有两种同工型，分别为γ1和γ2。PPARγ调节脂肪细胞的信号传导、脂肪沉积和脂肪代谢。目前的证据支持下列结论，PPARγ是调节噻唑烷2，4二酮类抗糖尿病剂的胰岛素敏化作用的主要并且可能是唯一的分子靶点。
在文中的单一疗法和综合疗法中，新的和已有的口服抗糖尿病剂仍被认为具有不一致性并且甚至有限的疗效。口服抗糖尿病疗法的效果可能是有限的，部分是因为不良的或有限的血糖控制，或由于难以承受的副作用而导致不良的患者顺从。这些副作用包括水肿、体重增加，或甚至更严重的并发症。例如在某些服用磺脲类的患者中观察到低血糖。二甲双胍、取代双胍可引起腹泻和胃肠不适。最后，水肿、体重增加，并且在某些情况下，肝细胞毒性已经同某些噻唑烷2，4二酮抗糖尿病剂的给药相关联。使用两种和更多上述药剂的综合疗法是常见的，但通常对血糖控制只能产生渐进的改善。
因此，需要能单独或结合使用的口服抗糖尿病剂，并且其不会引起副作用如液体滞留、外周水肿、体重增加或更严重的并发症。
发明概述
这些和其它需要可通过当前的发明来实现，该发明为式(I)化合物
Figure A0282163500321
或其可药用盐，其中：
A为芳基和取代芳基、杂芳基和取代杂芳基、稠合杂芳基和取代稠合杂芳基、(C3-C7)环烷基和取代环烷基，或杂环烷基和取代杂环烷基；
X为2-5个原子长的链，选自
Figure A0282163500322
其中
Figure A0282163500324
表示结合点；
Q为芳基或取代芳基；杂芳基或取代杂芳基；稠合杂芳基或取代稠合杂芳基；条件是当q为5元杂芳基的时候，X到Q的连接点不在杂芳基的杂原子上；
Y和Z可独立地不存在或为(CR1R2)n和(CR3R4)m，其中R1-R4每个独立地为H、卤素、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基，并且m和n每个独立地为1、2或3；
B为H、卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；
D为H、H、-NH-芳基和-NH-取代芳基、(C1-C6)链烷酰基和取代链烷酰基、苯甲酰基和取代苯甲酰基、芳基和取代芳基、杂芳基和取代杂芳基、(C3-C7)环烷基和取代环烷基，或杂环烷基和取代杂环烷基；
E为COR5，其中R5为(C1-C6)烷基、OH、(C1-C6)烷氧基、NR6R7，其中R6和R7每个独立地为H或(C1-C6)烷基，或R6和R7中一个为H或(C1-C6)烷基并且另一个为SO2R8，其中R8为H或(C1-C6)烷基，或E为取代的杂芳基或
Figure A0282163500331
条件是当A为 
Figure A0282163500332
 x为
Figure A0282163500333
 Q为苯基，Y和Z为CH2，B为H并且E为CO2H的时候，D不为吡咯基。
本发明也提供式(II)化合物或其可药用盐，
其中：X为2-5个原子长的链，选自
Figure A0282163500341
或
Figure A0282163500342
其中
Figure A0282163500343
表示结合点；
Q为芳基或取代芳基；杂芳基或取代杂芳基；稠合杂芳基或取代稠合杂芳基；条件是当q为5元杂芳基的时候，X到Q的连接点不在杂芳基的杂原子上；
B为H、卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；
E为COR5，其中R5为(C1-C6)烷基、OH、(C1-C6)烷氧基、NR6R7，其中R6和R7每个独立地为H或(C1-C6)烷基，或R6和R7中一个为H或(C1-C6)烷基并且另一个为SO2R8，其中R8为H或(C1-C6)烷基，或E为取代的杂芳基或
Figure A0282163500344
R9-R12每个独立地为H、卤素、芳基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)链烷酰基、卤代(C1-C6)链烷酰基、(C3-C7)环烷基羰基、苯甲酰基或卤代(C2-C6)链烷酰基；并且
J、K和L中一个或两个为N，
条件是当J、K或L为N时，R9、R10、R11或R12在其位置不存在。
本发明也提供式(III)化合物或其可药用盐，
其中：
A为芳基和取代芳基、杂芳基和取代杂芳基、稠合杂芳基和取代稠合杂芳基、(C3-C7)环烷基和取代环烷基、或杂环烷基和取代杂环烷基；
X为2-5个原子长的链，选自
或 其中
Figure A0282163500354
表
示结合点，并且其中-XA被连到二氢吲哚基核的3、4、5或6位上；并且
E为COR5，其中R5为(C1-C6)烷基、OH、(C1-C6)烷氧基、NR6R7，其中R6和R7每个独立地为H或(C1-C6)烷基，或R6和R7中一个为H或(C1-C6)烷基并且另一个为SO2R8，其中R8为H或(C1-C6)烷基，或E为取代的杂芳基或
Figure A0282163500355
本发明也提供化合物，其为：
Figure A0282163500356
本发明也提供化合物，其为：
Figure A0282163500361
本发明还提供化合物，其为：
(R)-2-(2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-1-吡咯-1-基-乙基)-5-丙基-1，3，4-噁二唑；
(R)-2-乙基-5-(2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-1-吡咯-1-基-乙基)-1，3，4-噁二唑；
(R)-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-1-吡咯-1-基-乙基)-1，3，4-噁二唑；
(R)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
(R)-3-甲基-5-(2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-1-(S)-吡咯-1-基-乙基)-4H-1，2，4-三唑；
(R)-2-(3-溴-吡咯-1-基)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；
(S)-3，3，3-三氟-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)乙氧基]-苄基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
(R)-3，3，3-三氟-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苄基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
(R)-2-乙基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
(S)-2-乙基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
(R)-2-丙基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
(S)-2-丙基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
(S)-3，3，3-三氟乙基-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苄基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
(R)-3，3，3-三氟乙基-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苄基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
(R)2-氟甲基-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苄基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
(S)2-氟甲基-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苄基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
(S)-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-2-氟甲基-2-吡咯-1-基-丙酸；
(R)-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-2-氟甲基-2-吡咯-1-基-丙酸；
(S)-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-1-吡咯-1-基-乙基)-5-丙基-1，3，4-噁二唑；
(R)-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-1-吡咯-1-基-乙基)-5-丙基-1，3，4-噁二唑；
(S)-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-1-吡咯-1-基-乙基)-5-丙基-1，3，4-噁二唑；
(R)-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-1-吡咯-1-基-乙基)-1，3，4-噁二唑；
(S)-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-1-吡咯-1-基-乙基)-1，3，4-噁二唑；
(R)-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
(S)-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
(R)-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-1-(S)-吡咯-1-基-乙基)-4H-1，2，4-三唑；
(S)-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-1-(S)-吡咯-1-基-乙基)-4H-1，2，4-三唑；
(R)-2-(3-溴-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基3-丙酸；
(S)-2-(3-溴-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；
(S)-3，3，3-三氟-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
(R)-3，3，3-三氟-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
(R)-2-乙基-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
(S)-2-乙基-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
(R)-2-丙基-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
(S)-2-丙基-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
(S)-3，3，3-三氟乙基-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
(R)-3，3，3-三氟乙基-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
(S)-2-吡咯-1-基-3-[4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸；
(R)-2-吡咯-1-基-3-[4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸；
(R)-2-(2-[4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基)-苯基}]-1-吡咯-1-基-乙基)-5-丙基-1，3，4-噁二唑；
(S)-2-(2-[4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基)-苯基}]-1-吡咯-1-基-乙基)-5-丙基-1，3，4-噁二唑；
(R)-2-乙基-2-[4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基)-苯基}]-1-吡咯-1-基-乙基)-1，3，4-噁二唑；
(S)-2-乙基-2-[4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基)-苯基}]-1-吡咯-1-基-乙基)-1，3，4-噁二唑；
(R)-2-2-[4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基)-苯基]-1-吡咯-1-基-乙基)-1，3，4-噁二唑；
(S)-2-2-[4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基)-苯基]-1-吡咯-1-基-乙基)-1，3，4-噁二唑；
(R)-2-甲基-3-[4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基)-苯基]-2-吡咯-1-基-丙酸；
(S)-2-甲基-3-[4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基)-苯基]-2-吡咯-1-基-丙酸；
(R)-3-甲基-5-(3-[4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基)-苯基]-1-(S)-吡咯-1-基-乙基)-4H-1，2，4-三唑；
(S)-3-甲基-5-(3-[4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基)-苯基]-1-(S)-吡咯-1-基-乙基)-4H-1，2，4-三唑；
(R)-2-(3-溴-吡咯-]-基)-3-[4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸；
(R)-2-(3-溴-吡咯-1-基)-3-[4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸；
(S)-3，3，3-三氟-2-[4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基)-苄基]-2-吡咯-1-基-丙酸；
(R)-3，3，3-三氟-2-[4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基)-苄基]-2-吡咯-1-基-丙酸；
(R)-2-乙基-3-[4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基)-苯基]-2-吡咯-1-基-丙酸；
(S)-2-乙基-3-[4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基)-苯基]-2-吡咯-1-基-丙酸；
(R)-2-丙基-3-[4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基)-苯基]-2-吡咯-1-基-丙酸；
(S)-2-丙基-3-[4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基)-苯基]-2-吡咯-1-基-丙酸；
(S)-3，3，3-三氟乙基-2-[4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基)-苄基]-2-吡咯-1-基-丙酸；
(R)-3，3，3-三氟乙基-2-[4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基)-苄基]-2-吡咯-]-基-丙酸；
(R)2-氟甲基-2-[4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基)-苄基]-2-吡咯-1-基-丙酸；
(S)2-氟甲基-2-[4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基)-苄基]-2-吡咯-1-基-丙酸；
(S)-2-3-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙氧基]-苯基}-1-吡咯-1-基-乙基)-5-丙基-1，3，4-噁二唑；
(R)-2-3-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙氧基]-苯基}-1-吡咯-1-基-乙基)-5-丙基-1，3，4-噁二唑；
(S)-2-乙基-2-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙氧基]-苯基}-1-吡咯-1-基-乙基)-1，3，4-噁二唑；
(R)-2-乙基-2-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙氧基]-苯基}-1-吡咯-1-基-乙基)-1，3，4-噁二唑；
(R)-2-2-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙氧基]-苯基}-1-吡咯-1-基-乙基)-1，3，4-噁二唑；
(S)-2-2-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙氧基]-苯基}-1-吡咯-1-基-乙基)-1，3，4-噁二唑；
(R)-2-甲基-3-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
(S)-2-甲基-3-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
(R)-3-甲基-5-(3-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙氧基]-苯基}-1-(S)-吡咯-1-基-乙基)-4H-1，2，4-三唑；
(S)-3-甲基-5-(3-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙氧基]-苯基}-1-(S)-吡咯-1-基-乙基)-4H-1，2，4-三唑；
(R)-2-(3-溴-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；
(S)-2-(3-溴-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；
(S)-3，3，3-三氟-2-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙氧基]-苄基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
(R)-3，3，3-三氟-2-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙氧基]-苄基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
(R)-2-乙基-3-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
(S)-2-乙基-3-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
(R)-2-丙基-3-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
(S)-2-丙基-3-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙氧基]-苯基-2-吡咯-1-基-丙酸；
(S)-3，3，3-三氟甲基-2-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙氧基]-苄基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
(R)-3，3，3-三氟乙基-2-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙氧基]-苄基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
(R)2-氟甲基-2-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙氧基]-苄基}-2-吡咯-1-基-丙酸；或
(S)2-氟甲基-2-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙氧基]-苄基}-2-吡咯-1-基-丙酸。
本发明还提供了化合物，其为：
(S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
(S)-2-(2-苯甲酰基-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；
(S)-2-(3-苯甲酰基-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；
(S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(3-苯基-吡咯-1-基)-丙酸；
(S)-3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-(3-苯基-吡咯-1-基)-丙酸；
N-(S)-(3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酰基)-苯磺酰胺；
N-(S)-(3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酰基)-甲磺酰胺；
(S)-2-(3-异丁酰基-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；
(S)-2-(3-环己烷羰基-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；
(S)-3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-(3-环己烷羰基-吡咯-1-基)-丙酸；
(S)-2-(3-环己烷羰基-吡咯-1-基)-3-[4-(2-氟-苄氧基)-苯基]-丙酸；
(S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-[2-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吡咯-1-基]-丙酸；
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡啶-4-基-丙酸；
2-甲基-5-(2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-1-苯基-乙基)-2H-四唑；
2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-噻吩-2-基-丙酸；
N-(2，2-二甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酰基)-甲磺酰胺；
N-(2-氟-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯基-丙酰基)-甲磺酰胺；
2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-丙酸；
2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；
3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-苯基-丙酸；
(S)-2-(2-乙酰基-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；
3-{4-[2-(苯并噻唑-2-基硫基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
(S)-2-吡咯-1-基-3-{4-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；
(S)-3-{4-[2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
(S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
(S)-2-(3-氯-2，5-二甲基-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；
(S)-3-(4-{2-[(7-氯-喹啉-4-基)-甲基-氨基]-乙氧基}-苯基)-2-吡咯-1-基-丙酸；
(S)-2-(3-乙酰基-2，5-二甲基-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(4-甲基-2-苯基-噁唑-5-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；
(S)-2-[2，5-二甲基-3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吡咯-1-基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；
3-{4-[2-(2-苯基-苯并咪唑-1-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
2-(3-溴-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-]乙氧基}-苯基}-丙酸；
2-(2-溴-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；
2-(2-氯-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；
(S)-2-(2-丁酰基-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；
(S)-2-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-3-[4-(2-氟-苄氧基)-苯基]-丙酸；
(S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-甲基-5-苯基-吡咯-1-基)-丙酸；
(S)-2-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；
3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙酰基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-噻吩-2-基-丙酸；
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡啶-3-基-丙酸；
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯基-丙酸；
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(3-三氟苯基)-丙酸；
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯基-丙酸；(R)
2-(4-甲氧基-苯基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氨基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯基-丙酸；
2，2-二甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；
2-氟-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯基-丙酸；
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙酸；
2-乙基-5-(2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-1-苯基-乙基)-1，3，4-噁二唑；
3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙酰基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡啶-3-基-丙酸；
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯基-丙酸；
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(3-三氟苯基)-丙酸；
(R)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯基-丙酸；
S)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；甲酯
3-{5-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-吲哚-1-基}-丙酸；
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-吲哚-1-基}-丙酸；
(S)-2-(2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-1-吡咯-1-基-乙基)-5-丙基-1，3，4-噁二唑；
(S)-2-乙基-5-(2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-1-吡咯-1-基-乙基)-1，3，4-噁二唑；
(S)-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-1-吡咯-1-基-乙基)-1，3，4-噁二唑；
(S)-3-甲基-5-(2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-1-(S)-吡咯-)-基-乙基)-4H-1，2，4-三唑；
2-(3-溴-吡咯-1-基)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；
3，3，3-三氟-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苄基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
2-(4-苄氧基-吲哚-1-基)-丙酸；
3-(1-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苄基}-1H-吡咯-2-基)-丙酸；
(1-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-1H-吲哚-5-基氧基)-苯基-乙酸；
2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；
3-(4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙氧基]-吲哚-1-基)-丙酸；
2-(4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-吲哚-1-基)-丙酸；
3-(4-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-吲哚-1-基)-丙酸；
(4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙氧基]-吲哚-1-基)-乙酸；
4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-吲哚-1-基}-乙酸；
4-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-吲哚-1-基}-丁酸；
3-(3-氟-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基)-2-(S)-吡咯-1-基丙酸；
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡啶-4-基-丙酸；
2-甲基-5-(2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-1-苯基-乙基)-2H-四唑；
1-甲基-5-(2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-1-苯基-乙基)-1H-四唑；
2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-噻吩-2-基-丙酸；
2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-噻吩-3-基-丙酸；
N-(2，2-二甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酰基)-甲磺酰胺；
N-(2-氟-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯基-丙酰基)-甲磺酰胺；
3-{3-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-异噁唑-5-基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-丙酸；
2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；
3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-苯基-丙酸；
3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-苯基丙酸；
3-{6-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
3-{6-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑(xoazol)-4-基)-乙氧基]-吡啶(yridin)-3-基}-2-苯基丙酸；
3-{6-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-2-苯基丙酸；
3-{6-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-2-噻吩-2-基-丙酸；
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯基-丙烯酸；
{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]苄基氨基}苯基乙酸；
甲基-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苄基氨基}-苯基乙酸；
6-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-2-羧酸；
3-{5-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-萘-1-基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-1，2，3-三唑-1-基-丙酸；乙酯
3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-1，2，3-三唑-1-基-丙酸；
3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-吡唑-1-基-丙酸；
3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-1，2，4-三唑-1-基-丙酸；
5-甲基-2-苯基-4-丙-2-烯基噁唑；
3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙-1-炔基]-苯基}-2-吡啶-3-基-丙酸；
3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-吡啶-3-基-丙酸；
3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-吡啶-3-基-丙酸；
2-联苯-4-基-3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-丙酸；
2-联苯-4-基-3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙-1-炔基]-苯基}-丙酸；
2-联苯-3-基-3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙-1-炔基]-苯基}-丙酸；
2-联苯-3-基-3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-丙酸；
2-(5-甲基-异噁唑-3-基)-3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-丙酸；
2-(3-甲基-异噁唑-5-基)-3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-丙酸；
(S)-3-(4-{[(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-2-吡咯-1-基-丙酸；
(S)-3-(4-{[乙酰基-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-2-吡咯-1-基-丙酸；
(S)-3-(4-{[甲基-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-2-吡咯-1-基-丙酸；
(S)-3-(4-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氨基]-甲基}-苯基)-2-吡咯-1-基-丙酸；
(S)-3-[4-({苄基-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-氨基}-甲基)-苯基]-2-吡咯-1-基-丙酸；
(S)-3-[4-({苯甲酰基-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-氨基}-甲基)-苯基]-2-吡咯-1-基-丙酸；
(S)-3-{乙酰基-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-氨基}-甲基)-苯基]-2-吡咯-1-基-丙酸；
4-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丁酸；
3-1-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-哌啶-4-基]-2-吡咯-1-基-丙酸；
3-{3-甲氧基-4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙烯基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
3-{3-甲氧基-4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
3-{3-甲氧基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
丁烷-1-磺酸；(3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酰基)-酰胺；
N-(3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酰基)-甲磺酰胺；
3-{3-碘-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-3-丙-1-炔基-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
3-{3-乙基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
3-{6-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-联苯-3-基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
4-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丁酸；
2-吡咯-1-基-4-(4-三氟甲基磺酰基-苯基)-丁酸；甲酯
3-{1-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-哌啶-4-基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
3-{3-甲氧基-4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙烯基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
3-{3-甲氧基-4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
3-{3-甲氧基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
丁烷-1-磺酸；(3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)丙基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酰基)-酰胺；
N-(3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酰基)-甲磺酰胺；
3-{3-碘-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-3-丙-1-炔基-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
3-{3-乙基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
3-{6-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-联苯-3-基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
本发明还提供化合物，其为：
(S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯；
(S)-2-(2-苯甲酰基-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯；
(S)-2-(3-苯甲酰基-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯；
(S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(3-苯基-吡咯-1-基)-丙酸甲酯；
(S)-3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-(3-苯基-吡咯-1-基)-丙酸甲酯；
N-(S)-(3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酰基)-苯磺酰胺；
N-(S)-(3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酰基)-甲磺酰胺
(S)-2-(3-异丁酰基-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯；
(S)-2-(3-环己烷羰基-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯；
(S)-3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-(3-环己烷羰基-吡咯-1-基)-丙酸甲酯；
(S)-2-(3-环己烷羰基-吡咯-1-基)-3-[4-(2-氟-苄氧基)-苯基]-丙酸甲酯；
(S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-[2-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吡咯-1-基]-丙酸甲酯；
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡啶-4-基-丙酸甲酯；
2-甲基-5-(2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-1-苯基-乙基)-2H-四唑；
2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-噻吩-2-基-丙酸甲酯；
N-(2，2-二甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酰基)-甲磺酰胺；
N-(2-氟-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯基-丙酰基)-甲磺酰胺；
2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-丙酸甲酯；
2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯；
3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-苯基-丙酸甲酯；
(S)-2-(2-乙酰基-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯；
3-{4-[2-(苯并噻唑-2-基硫基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯；
(S)-2-吡咯-1-基-3-{4-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯；
(S)-3-{4-[2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯；
(S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯；
(S)-2-(3-氯-2，5-二甲基-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯；
(S)-3-(4-{2-[(7-氯-喹啉-4-基)-甲基-氨基]-乙氧基}-苯基)-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯；
(S)-2-(3-乙酰基-2，5-二甲基-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(4-甲基-2-苯基-噁唑-5-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯；
(S)-2-[2，5-二甲基-3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吡咯-1-基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯；
3-{4-[2-(2-苯基-苯并咪唑-1-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯；
2-(3-溴-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯；
2-(2-溴-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯；
2-(2-氯-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯；
(S)-2-(2-丁酰基-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯；
(S)-2-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-3-[4-(2-氟-苄氧基]-苯基]-丙酸甲酯；
(S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-甲基-5-苯基-吡咯-1-基)-丙酸甲酯；
(S)-2-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯；
3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙酰基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯；
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-噻吩-2-基-丙酸甲酯；
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡啶-3-基-丙酸甲酯；
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯基-丙酸甲酯；
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(3-三氟苯基)-丙酸甲酯；
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯基-丙酸甲酯；(R)
2-(4-甲氧基-苯基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯；
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氨基]-苯基}-2-吡咯-1-基]-丙酸甲酯；
2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯基-丙酸甲酯；
2，2-二甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯；
2-氟-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯基-丙酸甲酯；
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙酸甲酯；
2-乙基-5-(2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-1-苯基-乙基)-1，3，4-噁二唑；
3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙酰基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯；
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡啶-3-基-丙酸甲酯；
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯基-丙酸甲酯；
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(3-三氟苯基)-丙酸甲酯；
(R)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯基-丙酸甲酯；
(S)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯；甲酯
3-{5-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-吲哚-1-基}-丙酸甲酯；
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-吲哚-1-基}-丙酸甲酯；
(S)-2-(2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-1-吡咯-1-基-乙基)-5-丙基-1，3，4-噁二唑；
(S)-2-乙基-5-(2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-1-吡咯-1-基-乙基)-1，3，4-噁二唑；
(S)-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-1-吡咯-1-基-乙基}-1，3，4-噁二唑；
(S)-3-甲基-5-(2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-1-(S)-吡咯-1-基-乙基)-4H-1，2，4-三唑；
2-(3-溴-吡咯-1-基)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯；
3，3，3-三氟-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苄基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯；
2-(4-苄氧基-吲哚-1-基)-丙酸甲酯；
3-(1-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苄基}-1H-吡咯-2-基)-丙酸甲酯；
(1-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-1H-吲哚-5-基氧基)-苯基-乙酸甲酯；
2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯；
3-(4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙氧基]-吲哚-1-基)-丙酸甲酯；
2-(4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-吲哚-1-基)-丙酸甲酯；
3-(4-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-吲哚-1-基)-丙酸甲酯；
(4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙氧基]-吲哚-1-基)-乙酸甲酯；
4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-吲哚-1-基}-乙酸甲酯；
4-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-吲哚-1-基}-丁酸甲酯；
3-(3-氟-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基)-2-(S)-吡咯-1-基-丙酸甲酯；
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡啶-4-基-丙酸甲酯；
2-甲基-5-(2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-1-苯基-乙基)-2H-四唑；
1-甲基-5-(2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-1-苯基-乙基)-1H-四唑；
2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基}-2-噻吩-2-基-丙酸甲酯；
2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-噻吩-3-基-丙酸甲酯；
N-(2，2-二甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酰基)-甲磺酰胺；
N-(2-氟-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯基-丙酰基)-甲磺酰胺；
3-{3-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-异噁唑-5-基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯；
2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-丙酸甲酯；
2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基}-丙酸甲酯；
3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-苯基-丙酸甲酯；
3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-苯基丙酸甲酯；
3-{6-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯；
3-{6-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑(xoaszol)-4-基)-乙氧基]-吡啶(yrdin)-3-基}-2-苯基丙酸甲酯；
3-{6-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-2-苯基丙酸甲酯；
3-{6-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-2-噻吩-2-基-丙酸甲酯；
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯基-丙烯酸甲酯；
{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)乙氧基]-苄基氨基}-苯基乙酸甲酯；
{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苄基氨基}-苯基乙酸甲酯；甲酯
甲基-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苄基氨基}-苯基乙酸甲酯；
6-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-2-羧酸甲酯；
3-{5-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-萘-1-基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯；
3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-1，2，3-三唑-1-基-丙酸甲酯；乙酯
3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-1，2，3-三唑-1-基-丙酸甲酯；
3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-吡唑-1-基-丙酸甲酯；
3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-1，2，4-三唑-1-基-丙酸甲酯；
5-甲基-2-苯基-4-丙-2-烯基噁唑；
3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙-1-炔基]-苯基}-2-吡啶-3-基-丙酸甲酯；
3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-吡啶-3-基-丙酸甲酯；
3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-吡啶-3-基-丙酸甲酯；
2-联苯-4-基-3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-丙酸甲酯；
2-联苯-4-基-3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙-1-炔基]-苯基}-丙酸甲酯；
2-联苯-3-基-3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙-1-炔基]-苯基}-丙酸甲酯；
2-联苯-3-基-3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-丙酸甲酯；
2-(5-甲基-异噁唑-3-基)-3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-丙酸甲酯；
2-(3-甲基-异噁唑-5-基)-3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-丙酸甲酯；
(S)-3-(4-{[(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯；
(S)-3-(4-{[乙酰基-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯；
(S)-3-(4-{[甲基-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯；
(S)-3-(4-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氨基]-甲基}-苯基)-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯；
(S)-3-[4-({苄基-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-氨基}-甲基)-苯基]-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯；
(S)-3-[4-({苯甲酰基-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-氨基}-甲基)-苯基]-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯；
(S)-3-[4-({乙酰基-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-氨基}-甲基)-苯基]-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯；
4-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丁酸甲酯；
3-{1-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-哌啶-4-基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯；
3-{3-甲氧基-4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙烯基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯；
3-{3-甲氧基-4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯；
3-{3-甲氧基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯；
丁烷-1-磺酸甲酯；(3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酰基)-酰胺；
N-(3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酰基)-甲磺酰胺；
3-{3-碘-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯；
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-3-丙-1-炔基-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯；
3-{3-乙基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯；
3-{6-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-联苯-3-基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯；
4-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丁酸甲酯；
2-吡咯-1-基-4-(4-三氟甲磺酰-苯基)丁酸甲酯；甲酯
3-{1-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-哌啶-4-基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯；
3-{3-甲氧基-4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙烯基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯；
3-{3-甲氧基-4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯；
3-{3-甲氧基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯；
丁烷-1-磺酸甲酯；(3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酰基)-酰胺；
N-(3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酰基)-甲基磺酰胺；
3-{3-碘-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯；
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-3-丙-1-炔基-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯；
3-{3-乙基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯；
3-{6-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-联苯-3-基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯。
本发明也提供了一种包括式I、II或III化合物以及载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
本发明也提供一种治疗、预防或控制哺乳动物中非胰岛素依赖型糖尿病的方法，所述方法包括给需要的哺乳动物服用有效量的式I、II或III化合物。
本发明也提供一种治疗、预防或控制哺乳动物肥胖症的方法，所述方法包括给需要的哺乳动物服用有效量的式I、II或III化合物。
本发明也提供一种减轻肥胖的哺乳动物体重的方法，所述方法包括给需要的哺乳动物服用有效量的式I、II或III化合物。
本发明也提供一种治疗、预防或控制哺乳动物高血糖的方法，所述方法包括给需要的哺乳动物服用有效量的式I、II或III化合物。
本发明也提供一种治疗、预防或控制哺乳动物高脂血症的方法，所述方法包括给需要的哺乳动物服用有效量的式I、II或III化合物。
本发明也提供一种治疗、预防或控制哺乳动物高胆固醇血症的方法，所述方法包括给需要的哺乳动物服用有效量的式I、II或III化合物。
本发明也提供一种治疗、预防或控制哺乳动物动脉粥样硬化的方法，所述方法包括给需要的哺乳动物服用有效量的式I、II或III化合物。
本发明也提供一种治疗、预防或控制哺乳动物高甘油三酯血症的方法，所述方法包括给需要的哺乳动物服用有效量的式I、II或III化合物。
本发明也提供一种治疗、预防或控制哺乳动物高胰岛素血症的方法，所述方法包括给需要的哺乳动物服用有效量的式I、II或III化合物。
本发明也提供一种治疗患有与糖皮质激素、生长激素、儿茶酚胺、胰高血糖素或甲状旁腺素循环相关的胰岛素异常和/或葡萄糖异常迹象的患者的方法，所述方法包括给需要的哺乳动物服用有效量的式I、II或III化合物。
本发明也提供一种治疗人体胰岛素抗性综合征的方法，所述方法包括给需要的哺乳动物服用有效量的式I、II或III化合物。
本发明也提供一种调节哺乳动物PPAR活性的方法，所述方法包括给需要的哺乳动物服用有效量的式I、II或III化合物。
本发明也提供一种降低哺乳动物血糖的方法，所述方法包括给需要的哺乳动物服用有效量的式I、II或III化合物。
本发明也提供一种调节哺乳动物脂肪细胞分化的方法，所述方法包括给需要的哺乳动物服用有效量的式I、II或III化合物。
本发明也提供一种制备式I化合物的方法，其中：
A为芳基和取代芳基、杂芳基和取代杂芳基、稠合杂芳基和取代稠合杂芳基、(C3-C7)环烷基和取代环烷基、或杂环烷基和取代杂环烷基；
X为2-5个原子长的链，选自
或
其中
Figure A0282163500553
表示结合点；
Q为芳基或取代芳基；杂芳基或取代杂芳基；稠合杂芳基或取代稠合杂芳基；条件是当q为5元杂芳基的时候，X到Q的连接点不在杂芳基的杂原子上；
Y和Z可独立地不存在或为(CR1R2)n和(CR3R4)m，其中R1-R4每个独立地为H、卤素、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基，并且m和n每个独立地为1、2或3；
B为H、卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；
D为H、H、-NH-芳基和-NH-取代芳基、(C1-C6)链烷酰基和取代链烷酰基、苯甲酰基和取代苯甲酰基、芳基和取代芳基、杂芳基和取代杂芳基、(C3-C7)环烷基和取代环烷基、或杂环烷基和取代杂环烷基；
E为COR5，其中R5为(C1-C6)烷基、OH、(C1-C6)烷氧基、NR6R7，其中R6和R7每个独立地为H或(C1-C6)烷基，或R6和R7中一个为H或(C1-C6)烷基并且另一个为SO2R8，其中R8为H或(C1-C6)烷基，或E为取代的杂芳基或
条件是当A为
Figure A0282163500562
x为
Figure A0282163500563
Q为苯基，Y和Z为
CH2，B为H并且E为CO2H的时候，D不为吡咯基；其包括
(a)在碱性条件下，使式I-A化合物中的酯部分水解为酸部分。
本发明还提供一种制备式II化合物的方法，
Figure A0282163500565
其中：
X为2-5个原子长的链，选自
Figure A0282163500571
Figure A0282163500572
或 其中
Figure A0282163500574
表
示结合点；
Q为芳基或取代芳基；杂芳基或取代杂芳基；稠合杂芳基或取代稠合杂芳基；条件是当q为5元杂芳基，X到Q的连接点不在杂芳基的杂原子上；
B为H、卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；
E为COR5，其中R5为(C1-C6)烷基、OH、(C1-C6)烷氧基、NR6R7，其中R6和R7每个独立地为H或(C1-C6)烷基，或R6和R7中一个为H或(C1-C6)烷基并且另一个为SO2R8，其中R8为H或(C1-C6)烷基，或E为取代的杂芳基或
Figure A0282163500575
R9-R12每个独立地为H、卤素、芳基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)链烷酰基、卤代(C1-C6)链烷酰基、(C3-C7)环烷基羰基、苯甲酰基或卤代(C2-C6)链烷酰基；并且J、K和L中一个或两个为N，
条件是当J、K或L为N时，R9、R10、R11或R12在其位置不存在；其包括：
(a)用2使1烷基化，并当n＝2时将2脱羧；
n＝1 or 2
(b)使2与3′偶联形成4；
(c)使4的酯部分水解形成本发明的化合物。
Figure A0282163500582
本发明也提供一种制备式(III)化合物的方法，
其中：A为芳基和取代芳基、杂芳基和取代杂芳基、稠合杂芳基和取代稠合杂芳基、(C3-C7)环烷基和取代环烷基、或杂环烷基和取代杂环烷基；
X为2-5个原子长的链，选自
Figure A0282163500592
或
Figure A0282163500593
其中
表示结合点；并且
E为COR5，其中R5为(C1-C6)烷基、OH、(C1-C6)烷氧基、NR6R7，其中R6和R7每个独立地为H或(C1-C6)烷基，或R6和R7中一个为H或(C1-C6)烷基并且另一个为SO2R8，其中R8为H或(C1-C6)烷基，或E为取代的杂芳基或
其包括
(a)通过将β-羟基酯6与吲哚衍生物5偶联来制备化合物6：
(b)将7中的苄基基团去除来提供8；
Figure A0282163500601
(c)使8与9偶联来提供10；
(d)使10中的酯部分水解形成本发明化合物。
发明详述
除非另外指出，使用下文的定义：卤素为氟代、氯代、溴代或碘代。烷基、烷氧基、烯基、炔基等表示直链和支链基；但对于个别的基如″丙基″只包括直链基，支链异构体如″异丙基″被明确指出。
术语″(C1-C6)烷基″表示含1-6个碳原子的直链或支链烃基并且包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和正己基。
术语″杂环烷基″表示单环、稠合、桥连或螺二环杂环体系。单杂环含有1-5个选自N、O和S杂原子的约3-12个环原子，并且优选在环中有3-7个原子。二杂环包括7-17个原子，优选在环中有7-12个原子。二杂环包括约7-17个环原子，优选7-12个环原子。二杂环可为稠合、螺或桥环体系。杂环基的实例包括环醚(环氧烷)如环氧乙烷、四氢呋喃、二噁烷和取代环醚，其中取代基为上文所记载的那些烷基和环烷基。典型的取代环醚包括氧化丙烯、苯基环氧乙烷(氧化苯乙烯)、顺-2-氧化丁烯(2，3-二甲基环氧乙烷)、3-氯四氢呋喃、2，6-二甲基-1，4-二噁烷等。含氮的杂环烷基为如吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢三嗪、四氢吡唑基团，以及取代的基团如3-氨基吡咯烷、4-甲基哌嗪-1-基等。典型的含硫杂环包括四氢噻吩、二氢-1，3-二硫醇-2-基和六氢硫杂环庚三烯-4-基。其它通常使用的杂环包括二氢-噁噻(oxathiol)-4-基、四氢噁唑基、四氢噁二唑基、四氢二噁唑基、四氢噁噻唑基、六氢三嗪基、四氢噁嗪基、吗啉基、硫吗啉、四氢嘧啶基、二氧戊环基(dioxolinyl)、八氢苯并呋喃基、八氢苯并咪唑基和八氢苯并噻唑基。对于含硫杂环、含SO或SO2基团的氧化的含硫杂环也被包括在内。实例包括四氢噻吩的亚砜和砜形式。
术语″芳基″表示含5-12碳原子的环状或多环芳环，并且其未被取代或被最多3个上文所列举的烷基、烯基和炔基取代基所取代。芳基基团的实例包括苯基、2，6-二氯苯基、3-甲氧基苯基、萘基、4-萘硫基、1，2，3，4-四氢化萘蒽基(anthracinyl)、菲基、苯并萘次甲基、芴基、2-乙酰氨基芴-9-基和4′-溴联苯基。
术语″杂芳基″表示含1-8个选自N、O和S杂原子的芳环或稠合多环体系。此杂芳基或稠合杂芳基可未被取代或被1-3个选自上文所记载的烷基、烯基和炔基取代基所取代。例如氰基噻吩基和甲酰基吡咯基。
典型的杂芳基包括2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-或3-吡咯基、2-，4-或5-咪唑基、3-，4-或5-吡唑基、2-，4-或5-噻唑基、3-，4-或5-异噻唑基、2-，4-或5-噁唑基，3-，4-或5-异噁唑基、3-或5-1，2，4-三唑基、4-或5-1，2，3-三唑基、四唑基、2-，3-或4-吡啶基、3-或4-哒嗪基、3-，4-或5-吡嗪基、2-吡嗪基、2-，4-或5-嘧啶基。
8～20个原子的芳族稠合杂芳基包括但不限于1-，2-，3-，5-，6-，7-或8-中氮茚、1-，3-，4-，5-，6-或7-异吲哚基、2-，3-，4-，5-，6-或7-吲哚基、2-，3-，4-，5-，6-或7-吲唑基、2-，4-，5-，6-，7-或8-嘌呤基、1-，2-，3-，4-，6-，7-，8-或9-喹嗪基、2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基(quinoliyl)、1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-异喹啉基(isoquinoliyl)、1-，4-，5-，6-，7-或8-酞嗪基、2-，3-，4-，5-或6-二氮杂萘基、2-，3-，5-，6-，7-或8-喹唑啉基、3-，4-，5-，6-，7-或8-噌啉基、2-，4-，6-或7-蝶啶基、1-，2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-4aH咔唑基、1-，2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-咔唑基、1-，3-，4-，5-，6-，7-，8-或9-咔啉基、1-，2-，3-，4-，6-，7-，8-，9-或10-菲啶基、1-，2-，3-，4-，5-，6-，7-，8-或9-吖啶基、1-，2-，4-，5-，6-，7-，8-或9-萘嵌间二氮杂苯基、2-，3-，4-，5-，6-，8-，9-或10-菲咯啉基、1-，2-，3-，4-，6-，7-，8-或9-吩嗪基、1-，2-，3-，4-，6-，7-，8-，9-或10-吩噻嗪基、1-，2-，3-，4-，6-，7-，8-，9-或10-吩噁嗪、2-，3-，4-，5-，6-或1-，3-，4-，5-，6-，7-，8-，9-或10-苯并异喹啉基、2-，3-，4-或噻吩并[2，3-b]呋喃基、2-，3-，5-，6-，7-，8-，9-，10-或11-7H-吡嗪并[2，3-c]咔唑基、2-，3-，5-，6-或7-2H-呋喃并[3，2-b]吡喃基、2-，3-，4-，5-，7-或8-5H-吡啶并[2，3-d]-邻噁嗪基、1-，3-或5-1H-吡唑并[4，3-d]-噁唑基、2-，4-或5-4H-咪唑并[4，5-d]噻唑基、3-，5-或8-吡嗪并[2，3-d]-哒嗪基、2-，3-，5-或6-咪唑并[2，1-b]噻唑基、1-，3-，6-，7-，8-或9-呋喃并[3，4-c]噌啉基、1-，2-，3-，4-，5-，6-，8-，9-，10-或11-4H-吡啶并[2，3-c]-咔唑基、2-，3-，6-或7-咪唑并[1，2-b]-[1，2，4]三嗪基、7-苯并[b]噻嗪基、2-，4-，6-或7-苯并噁唑基、2-，4-，5-，6-或7-苯并咪唑基、2-，4-，5-，6-或7-苯并噻唑基、1-，2-，4-，5-，6-，7-，8-或9-苯并氧杂环庚三烯基(benzoxapinyl)、2-，4-，5-，6-，7-或8-苯并噁嗪基、1-，2-，3-，5-，6-，7-，8-，9-，10-或11-1H-吡咯并[1，2-b][2]氮杂环庚三烯基(benzazapinyl)。典型的稠合杂芳基包括但不限于2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基、1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-异喹啉基、2-，3-，4-，5-，6-或7-吲哚基、2-，3-，4-，5-，6-或7-苯并[b]噻吩基、2-，4-，5-，6-或7-苯丙噁唑基、2-，4-，5-，6-或7-苯并咪唑基、2-，4-，5-，6-或7-苯并噻唑基。
其它的杂芳基包括下列基团，其中 表示结合点。
烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可被1-4个基团所取代，该取代基选自卤素、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、硝基、亚硝基、氨基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、羧基、C1-C6 C1-C6链烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、氨基羰基、卤代甲基、二卤代甲基、三卤代甲基、卤代乙基、二卤代乙基、三卤代乙基、四卤代乙基、五卤代乙基、巯基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基和氨基磺酰基。取代烷基的实例包括氟代甲基、三溴甲基、羟甲基、3-甲氧基丙基、3-羧基戊基、3，5-二溴-6-氨基羰基癸基及其4-乙基亚磺酰基辛基。
术语″前体药物″表示可在体内被转化为活性化合物的化合物。术语″前体药物基团″表示在体内被转化为活性式I化合物的部分，其中E为取代的杂芳基或-CO2H。这些基团在本领域中通常是已知的，并且包括酯形成基团，其可形成酯前体药物，如苄氧基、二(C1-C6)烷基氨基乙氧基；乙酸基甲基、三甲基乙酰氧基甲基、phthalidoyl、乙氧基羰基氧基乙基、5-甲基-2-氧-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基甲基和(C1-C6)烷氧基，任选地被N-吗啉代和酰胺形成基团如二(C1-C6)烷基氨基所取代。其它的前体药物基团包括C1-C6烷氧基和O-M+，其中M+代表阳离子。优选的阳离子包括钠、钾和铵。其它阳离子包括镁和钙。另外的前体药物基团包括O＝M++，其中M++为二价阳离子如镁或钙。
术语″糖尿病″指的是代谢紊乱，其中存在有受损的葡萄糖使用诱导高血糖。本领域的医师可从例如Robins′Pathologic Basis of Disease(5th.Ed..pp.910-922)中获得糖尿病病理和形态和其后期并发症特别是NIDDM的综述。其它的与受损的葡萄糖利用和胰岛素抗性相关的代谢紊乱包括先前记载的IRS。除了主要的NIDDM后阶段并发症(糖尿病血管病、动脉粥样硬化、糖尿病肾病、糖尿病神经病变和糖尿病眼并发症如视网膜病变、白内障形成和青光眼)以外，许多其它的情况与NIDDM相联系，包括血脂障碍糖皮质激素诱导的胰岛素抗性、血脂障碍、多囊卵巢综合征、肥胖症、高血糖、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高胰岛素血症和高血压。这些情况的简要定义可在任何医学字典如Stedman′s Medical Dictionary(Xth Ed.)中获得。
上文中所用的术语″调节″表示改变(某物如作用或过程)；使其更适合其情形。Cambridge Dictionaries Online(http：//dictionary.Cambridge.org/define.asp？key＝modulate*2+0 last visited June 20，2002)。
本领域的-般技术人员应当理解含手性中心的本发明化合物可能存在旋光体和外消旋体。某些化合物可能显示出多晶型现象。应当理解本发明包括发明化合物的任何外消旋体、旋光体、多晶型或立体异构体或其混合物，所述化合物具有文中所记载的有用的性质，如何使用文中所记载的标准试验或使用本领域已知的其它相似试验来制备旋光体(例如通过重结晶方法的外消旋体拆分、通过由旋光的起始物来合成、通过手性合成或通过使用手性固定相的色谱分离)及其来确定活性或细胞毒性，在本领域中众所周知。
下面列出了自由基、取代基和范围的具体和优选值，其只用于解释说明；并不排除其它定义的值或在所定义的自由基和取代基范围内的其它值。
具体地，(C1-C6)烷基可为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、3-戊基和己基；(C1-C6)烷氧基可为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、3-戊氧基或己氧基，卤代(C1-C6)烷基可为碘代甲基、溴代甲基、氯代甲基、氟代甲基、三氯代甲基、三氟代甲基、2-氯乙基、2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基或五氟乙基；(C3-C7)杂环烷基可为吡咯烷基、哌啶基、呋喃基、吡喃基、噻吩基和噻喃基；并且杂芳基可为呋喃基、咪唑基、三唑基、三嗪基、噁唑基(oxazoyl)、异噁唑基(isoxazoyl)、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、吡咯基、吡嗪基、四唑基、吡啶基(或其N-氧化物)、噻吩基、嘧啶基(或其N-氧化物)、吲哚基、异喹啉基(或其N-氧化物)或喹啉基(或其N-氧化物)。
A的一个具体值为
Figure A0282163500641
A的另一个具体值为 其中
Figure A0282163500643
表示结合点。A的另一个具体值为 A的另一个
具体值为
Figure A0282163500645
A的另一个具体值为 A的
另一个具体值为 A的另一个具体值为
Figure A0282163500648
A的
另一个具体值为 A的另一个具体值为
Figure A02821635006410
A的另一个具体
值为
Figure A02821635006411
A的还一个具体值为
X的一个具体值为
Figure A02821635006413
其中 表示结合点。X的另一个具体值为
Figure A02821635006415
X的另一个具体值为
Figure A02821635006416
X的另一个具体值为
Figure A02821635006417
X的另一个具体值为 X的另一个具体值为
Q的一个具体值为 其中 表示结合点。Q的另一个具体值为 Q的另一个具体值为
Figure A02821635006423
Q的另一个具体值为
Figure A02821635006424
Q的另一个具体值为 Q的另一个具体值为
Figure A0282163500651
Q的另一个具体值为
Figure A0282163500652
Q的另一个具体值为
Figure A0282163500653
Q的另一个具体值为 Q的另一个具体值为Q的另一个具体值为
Figure A0282163500656
Q的另一个具体值为Q的另一个具体值为 Q的还一个具体值为
X的一个具体值为CH2。
Y的一个具体值为CH2。
B的一个具体值为H。B的另一个具体值为F。B的另一个具体值为甲基。B的另一个具体值为甲氧基。
D的一个具体值为H。D的另一个具体值为甲基。D的另一个具体值为
Figure A02821635006510
其中
Figure A02821635006511
表示结合点。D的另一个具体值为
Figure A02821635006512
D的另一个具体值为
Figure A02821635006513
D的另一个具体值为 D的另一个具体值为 D的另一个具体值为 D的另一个
具体值为 D的另一个具体值为 D的另一个具体值为
Figure A0282163500663
D的另一个具体值为 D的另一个具体值为
Figure A0282163500665
D的另一个具体值为
Figure A0282163500666
D的另一个具体值为
Figure A0282163500667
D的另一个具体值为 D的另一个具体值为D的另一个具体值为
Figure A02821635006610
D的另一个具体值为D的另一个具体值为 D的另一个具体值为
Figure A02821635006613
D的另一个具体值为
Figure A02821635006614
D的另一个具体值为D的另一个具体值为
Figure A02821635006616
D的另一个具体值为 D的另一个具体值为
Figure A02821635006618
D的另一个具体值为
Figure A02821635006619
D的另一个具体值为 D的另一个具体值为 D的另一个具体值为
Figure A0282163500673
D的另一个具体值为 D的另一个具体值为
Figure A0282163500675
D的另一个具
体值为
Figure A0282163500676
D的另一个具体值为
Figure A0282163500677
D的还一个具体值为
Figure A0282163500678
或
本发明的一组化合物为式I化合物，其中A为芳基或取代芳基、杂芳基或取代杂芳基、稠合杂芳基或取代稠合杂芳基、或杂环烷基和取代杂环烷基；X为2-5个原子长的链，选自
Figure A02821635006711
或
Figure A02821635006712
其中
Figure A02821635006713
表示结合点；Q为芳基或取代芳基；杂芳基或取代杂芳基；稠合杂芳基或取代稠合杂芳基；条件是当Q为5元杂芳基的时候，X到Q的连接点不在杂芳基的杂原子上；Y和Z可独立地不存在或为(CR1R2)n和(CR3R4)m，其中R1-R4每个独立地为H、卤素、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基，并且m和n每个独立地为1、2或3；B为H、卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；D为H、芳基和取代芳基、或杂芳基和取代杂芳基；E为CO2H、CO2Me、CO2Et、
Figure A02821635006714
条件是当A为
Figure A02821635006715
X为
Figure A02821635006716
Q为苯基，B为H，并且E为CO2H的时候，D不为吡咯基。
本发明的另一组化合物为式I化合物，其中A为芳基或取代芳基、杂芳基或取代杂芳基、稠合杂芳基或取代稠合杂芳基、或杂环烷基和取代杂环烷基；X为2-5个原子长的链，选自
Figure A0282163500681
或 其中
Figure A0282163500683
表示结合点；Q为芳基或取代芳基；杂芳基或取代杂芳基；稠合杂芳基或取代稠合杂芳基；条件是当Q为5元杂芳基的时候，X到Q的连接点不在杂芳基的杂原子上；Y和Z可独立地不存在或为CH2；B为H、卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；D为H、杂芳基或取代杂芳基；并且E为CO2H、CO2Me、CO2Et、
Figure A0282163500684
或 条件是当A为
Figure A0282163500686
X为
Figure A0282163500687
Q为苯基，Y和Z为CH2，B为H，并且E为CO2H的时候，D不为吡咯基。
本发明的另一组化合物为式I化合物，其中A为芳基或取代芳基、杂芳基或取代杂芳基、稠合杂芳基或取代稠合杂芳基、或杂环烷基和取代杂环烷基；X为2-5个原子长的链，选自
Figure A0282163500688
或
Figure A0282163500689
其中
Figure A02821635006810
表示结合点；Q为苯基或取代苯基、萘基或取代萘基、吲哚基或取代吲哚基、吡啶基或取代吡啶基、或哌啶基或取代哌啶基；Y和Z可独立地不存在或为CH2；B为H、F、甲基或甲氧基；D为H、取代吡咯基、吡啶基、取代苯基、重氮基或叠氮基；并且E为CO2H、CO2Me或CO2Et。
本发明的另一组化合物为式I化合物，其中A为芳基或取代芳基、杂芳基或取代杂芳基、稠合杂芳基或取代稠合杂芳基、或杂环烷基和取代杂环烷基；X为2-5个原子长的链，选自
其中
Figure A0282163500692
表示结合点；Q为苯基或取代苯基、萘基或取代萘基、吲哚基或取代吲哚基、吡啶基或取代吡啶基、或哌啶基或取代哌啶基；Y和Z可独立地不存在或为CH2；B为H、F、甲基或甲氧基；D为H、取代吡咯基、吡啶基、取代苯基、二唑基或三唑基；并且E为CO2H、CO2Me或CO2Et。
本发明的另一组化合物为式I化合物，其中A为芳基或取代芳基、杂芳基或取代杂芳基、稠合杂芳基或取代稠合杂芳基、或杂环烷基和取代杂环烷基；X为2-5个原子长的链，选自
Figure A0282163500693
其中
Figure A0282163500694
表示结合点；Q为苯基或取代苯基、萘基或取代萘基、吲哚基或取代吲哚基、吡啶基或取代吡啶基、或哌啶基或取代哌啶基；Y和Z可独立地不存在或为CH2；B为H、F、甲基或甲氧基；D为H、取代吡咯基、吡啶基、取代苯基、二唑基或三唑基；并且E为CO2H、CO2Me或CO2Et。
本发明的另一组化合物为式I化合物，其中A为 其中
Figure A0282163500696
表示结合点；X为 或
Figure A0282163500698
Q为芳基或取代芳基、杂芳基或取代杂芳基、或稠合杂芳基、或取代稠合杂芳基；条件是当Q为5元杂芳基的时候，X到Q的连接点不在杂芳基的杂原子上；B为H、卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；D为杂芳基或取代杂芳基；Y为CH2；Z为CH2或不存在；E为CO2H、CO2Me、CO2Et、 或
本发明的另一组化合物为式I化合物，其中A为 其中 表示结合点；X为 或
Figure A0282163500704
Q为芳基或取代芳基、杂芳基或取代杂芳基、或稠合杂芳基、或取代稠合杂芳基；条件是当Q为5元杂芳基的时候，X到Q的连接点不在杂芳基的杂原子上；B为H；Y为CH2；Z为CH2或不存在；D为苯基或未取代吡咯基或被1、2、3或4个基团所取代的吡咯基，该取代基选自甲基、溴代、氯代、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、环己烷羰基和丙酰基；或 或 并且E为CO2H、CO2Me、CO2Et、
Figure A0282163500707
或
Figure A0282163500708
本发明的另一组化合物为式I化合物，其中A为 其中表示结合点；X为 或-(CH2)2-O-；Q为苯基、二氢吲哚基、吡咯基或吡啶基，其任何一个可以被取代或不被取代；Y为-(CH2)2-；Z为CH2或不存在；B为H；D为H、
Figure A02821635007012
并且E为CO2H、CO2Me、CO2Et。
本发明的另一组化合物为式I化合物，其中A为 其中
Figure A02821635007014
表示结合点；X为
Figure A02821635007015
或-(CH2)2-O-；Q为
或 Y为-(CH2)2-；Z为CH2或不存在；B为H；D为H；并且E为CO2H、CO2Me、CO2Et。
本发明的另一组化合物为式I化合物，其中A为
Figure A0282163500712
其中
Figure A0282163500713
表示结合点；X为
Figure A0282163500714
或 Q为
Figure A0282163500716
Y为CH2；Z不存在；B为H；D为 并且E为CO2H、CO2Me或CO2Et。
本发明的另一组化合物为式I化合物，其中A为 其中
Figure A0282163500719
表示结合点；X为 Q为
Figure A02821635007111
Y为CH2；Z不存在；B为H；D为
Figure A02821635007112
并且E为CO2H。
本发明的另一组化合物为式I化合物，其中A为
Figure A02821635007113
其中
Figure A02821635007114
表示结合点；X为
Figure A02821635007115
Q为 Y为CH2；Z不存在；B为H；D为
Figure A02821635007117
或 并且E为CO2H、CO2Me或CO2Et。
本发明的另一组化合物为式I化合物，其中A为
Figure A0282163500721
其中表示结合点；X为 Q为 Y为CH2；B为H；D为
Figure A0282163500725
或 并且E为CO2H。
本发明的一组化合物为式II化合物，其中X为2-5个原子长的链，选自
Figure A0282163500727
其中
Figure A0282163500728
表示结合点；Q为芳基或取代芳基；杂芳基或取代杂芳基；稠合杂芳基或取代稠合杂芳基；条件是当Q为5元杂芳基的时候，X到Q的连接点不在杂芳基的杂原子上；B为H、卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；并且J、K和L中的一个或两个为N以形成并且E为COR5，其中R5为(C1-C6)烷基、OH、(C1-C6)烷氧基、NR6R7，其中R6和R7每个独立地为H或(C1-C6)烷基，或R6和R7中一个为H或(C1-C6)烷基并且另一个为SO2R8，其中R8为H或(C1-C6)烷基，或E为取代的杂芳基或
本发明的另一组化合物为式II化合物，其中X为2-5个原子长的链，选自 或
Figure A0282163500732
其中
Figure A0282163500733
表示结合点；Q为芳基或取代芳基；杂芳基或取代杂芳基；稠合杂芳基或取代稠合杂芳基；条件是当Q为5元杂芳基的时候，X到Q的连接点不在杂芳基的杂原子上；B为H、氟代、甲基、三氟甲基或甲氧基；J、K和L中的一个或两个为N以形成
Figure A0282163500734
并且E为CO2H、CO2Me、CO2Et、
Figure A0282163500735
本发明的另一组化合物为式II化合物，其中X为2-5个原子长的链，选自
Figure A0282163500736
或
Figure A0282163500737
其中
Figure A0282163500738
表示结合点；Q为芳基或取代芳基；杂芳基或取代杂芳基；稠合杂芳基或取代稠合杂芳基；条件是当Q为5元杂芳基，X到Q的连接点不在杂芳基的杂原子上；B为H、氟代、甲基、三氟甲基或甲氧基；J、K和L中的一个或两个为以N形成
Figure A0282163500739
并且E为CO2H、CO2Me、CO2Et。
本发明的另一组化合物为式II化合物，其中X为2-5个原子长的链，选自 其中 表示结合点；Q为芳基或取代芳基；B为H、氟代、甲基、三氟甲基或甲氧基；J、K和L中的一个或两个为N以形成
Figure A02821635007312
并且E为CO2H、
CO2Me、CO2Et。
本发明的另一组化合物为式II化合物，其中X为2-5个原子长的链，选自 其中 表示结合点；Q为芳基或取代芳基；B为H；J、K和L中的一个或两个为N以形成
Figure A0282163500743
并且E为CO2H。
本发明的一组化合物为式III化合物，其中A为芳基或取代芳基；杂芳基或取代杂芳基；稠合杂芳基或取代稠合杂芳基；或杂环烷基和取代杂环烷基；X为2-5个原子长的链，选自
Figure A0282163500745
或
Figure A0282163500746
其中
Figure A0282163500747
表示结合点；并且E为CO2H、CO2Me、CO2Et、
本发明的另一组化合物为式III化合物，其中A为芳基或取代芳基；杂芳基或取代杂芳基；稠合杂芳基或取代稠合杂芳基；或杂环烷基和取代杂环烷基；X为2-5个原子长的链，选自
Figure A02821635007410
或 其中
Figure A02821635007412
表示结合点；并且E为CO2H、CO2Me、CO2Et、
Figure A02821635007413
本发明的另一组化合物为式III化合物，其中A为芳基或取代芳基；杂芳基或取代杂芳基；稠合杂芳基或取代稠合杂芳基；或杂环烷基和取代杂环烷基；X为2-5个原子长的链，选自 其中表示结合点；并且E为CO2H、CO2Me、CO2Et。
本发明的另一组化合物为式III化合物，其中A为杂芳基或取代杂芳基，X为2-5个原子长的链，选自 其中 表示结合点；并且E为CO2H、CO2Me或CO2Et。本发明的另一组化合物为式III化合物，其中A为 其中 表示结合点；X为 或 并且E为CO2H。
用于制备式I化合物的方法和新中间体被提供作为本发明另外的实施方案，并且通过下面的步骤来解释说明，其中除非另外限定，一般自由基具有在上文中给出的含义。某些式I化合物可用作制备其它式I化合物的中间体。
也应当指出式I化合物可使用保护基来制备。应当指出的是，本领域的一般技术人员对保护基的适当使用和选择是熟知的，并且并不限于下面的具体实施例。也应当理解，这些基团不仅用来保护化学反应的活性部位，而且可提高溶解性或改变其它物理性质。对于保护基制备和脱保护方面的好的常用文献为由T.W.Green和P.G.Wuts所著的″Protecting Groups in OrganicSynthesis″。大量的常见反应如氧化反应和还原反应等并没有被详细的说明但由本领域的一般技术人员可通过已了解的方法来完成。在由Richard Larock所著的″Comprehensive Organic Transformation″和由Wiley-Intersciencens所出版的丛书″Compendium of Organic Synthetic Methods″中很好地评述了一般转化。一般地，除非另外指出，起始物都可从市场上买得到。
那些本领域的一般技术人员应当理解，含一个或更多手性中心的本发明化合物可能存在于或从旋光体和外消旋体中分离出来。某些化合物可能显示出多晶型现象。应当理解本发明包括本发明化合物的任何外消旋体、旋光体、多晶型、几何异构体、或立体异构体或其混合物，所述化合物具有文中所记载的有用的性质，如何使用文中所记载的标准试验或使用本领域已知的其它相似试验来制备旋光体(例如通过重结晶方法的外消旋体拆分、通过由旋光的起始物来合成、通过手性合成或通过使用手性固定相的色谱分离)及其来确定活性或细胞毒性是本领域中众所周知的。
本领域的一般技术人员还应当理解下面的路线描述了其中A、X、Q、Y、B、D、Z或E被定义了的化合物的合成。然而应当知道本发明化合物除了那些具体公开的以外都可使用路线中所表述的方法制备得到。
路线1描述了制备式I化合物的一般方法，其中吡咯基未被取代。
                            路线1
Figure A0282163500771
在路线1中，首先通过将下面的酪氨酸酯A在碱存在下与2，5二甲氧基四氢呋喃反应制备得到吡咯基酪氨酸酯B。甲酯在路线1中被描述，但其它酯也可被使用。使吡咯基酪氨酸酯类似物与含伯或仲醇的化合物在Mitsounobu型或相似的条件下偶合形成吡咯基酪氨酸甲酯衍生物D。将吡咯基酪氨酸甲酯衍生物D在碱性条件下水解生成本发明化合物E。
路线2描述了式I化合物的制备，其中吡咯基含有烷基或芳基羰基取代基。
                            路线2
根据路线2，首先使用一般技术人员已知的步骤将吡咯基酪氨酸酯B中的苯酚基团用酰基卤或酸酐保护起来。然后将保护的吡咯基酪氨酸甲酯E与酰基卤如苯甲酰氯反应，尽管也可使用其它的酰基卤或酸酐。酰化作用发生在吡咯环的2或3位，生成2-和3-取代苯甲酰基衍生物G-1和G-2的混合物，其可使用常规的方法分离开。将吡咯基酪氨酸衍生物G-1或G-2的苯甲酰基脱保护，并随后Mitsunobu偶合生成甲酯H-1或H-2。将甲酯水解生成本发明化合物J-1或J-2。
路线3中描述了制备取代吡咯基酪氨酸衍生物G-1的替代方法。
                            路线3
因此，将甲基2，5二氢2，5-二甲氧基-2-呋喃羧基酯K与苯基锂反应生成苯甲酰基衍生物L。然后将苯甲酰基衍生物L与酪氨酸甲酯B反应生成化合物G-1。可根据上文所提供的步骤将化合物G-1转化为本发明化合物。
路线4提供了制备本发明化合物的另一种途径，其中吡咯基含不止一个取代基。
                            路线4
因此，路线4的行1描述了在吡咯基2位含取代基的吡咯基酪氨酸甲酯衍生物的合成。将吡咯基酪氨酸甲酯B与N-溴代琥珀酰亚胺或相似的试剂反应生成2-溴吡咯基酪氨酸甲酯衍生物M。可将2-溴吡咯基酪氨酸甲酯衍生物M与醇偶合，并水解得到本发明化合物。可选择地，将2-溴吡咯基酪氨酸甲酯衍生物M与烷基锡试剂在本领域已知的条件下反应生成2-烷基吡咯基酪氨酸甲酯衍生物N，其可通过偶合和水解生成本发明化合物。
路线4中的行2描述了二取代吡咯基酪氨酸甲酯衍生物的合成。因此，二酮P在酸存在下与酪氨酸甲酯A反应生成吡咯基酪氨酸甲酯衍生物P，其中吡咯环的2和5位含烷基或芳基取代基。在Mitsunobu型条件下，吡咯基酪氨酸甲酯衍生物P可与醇C或其它醇偶合，随后经酯水解，生成本发明化合物R。
或者，吡咯基酪氨酸甲酯衍生物R可用于生成本发明的其它的其中吡咯环被三取代的化合物。因而，如路线4中行3所描述的，使用N-溴代琥珀酰亚胺或相似的试剂来溴化吡咯基酪氨酸甲酯衍生物R得到溴化的化合物S。溴化的化合物S可通过如上文所记载的偶合和水解生成本发明化合物。溴化的化合物S也可与烷基锡试剂反应生成三取代衍生物如V。
路线5描述了合成本发明化合物的另一种方法，其中吡咯环在2位被取代。
                            路线5
Figure A0282163500801
如路线5所提供的，将由2-溴吡咯基酪氨酸甲酯衍生物M与醇C偶合所制备得到的甲酯W可发生钯催化烷基或芳基偶合，生成2-芳基取代吡咯基酪氨酸甲基衍生物X。2-烷基或芳基取代吡咯基酪氨酸甲基衍生物(所描述的芳基衍生物X)。芳基衍生物X经水解生成本发明化合物。
路线6提供了由二取代吡咯基酪氨酸甲酯衍生物R所衍生的本发明化合物。
                            路线6
Figure A0282163500811
在用碱处理生成酚盐时，可将吡咯基酪氨酸甲酯衍生物R与本领域已知的大量烷基化试剂反应(例如见Aldrich Handbook of Fine Chemicals(2000-2001)中所列出的烷基化试剂。在路线6中，将吡咯基酪氨酸甲酯衍生物R的酚盐与2-氟苄基溴化物Y反应，随后经水解生成本发明化合物Z。
路线7描述了式I化合物的合成，其中X为-CH2CH2NH-。
                            路线7
Figure A0282163500812
因而，将硝基化合物AA与2，5二甲氧基四氢呋喃反应生成吡咯基衍生物BB。然后将吡咯基衍生物BB用三甲基甲硅烷基叠氮化物来酯化生成甲酯CC。在氢气下，使用兰尼镍将酯CC中的硝基还原生成胺化合物DD。将胺化合物DD与醛FF(由醇EE经氧化生成)加成，随后经还原生成胺GG。将胺GG按照前面所记载的水解生成本发明化合物。
路线8描述了式I化合物的合成，其中X为-CH2CH2S-。
                            路线8
Figure A0282163500821
因而，将吡咯基酪氨酸甲酯B与二甲基硫代氨基甲酰氯反应生成化合物JJ。当加热至250℃时，化合物JJ经重排生成化合物KK。用碱处理KK生成硫酚氧化物，将其与所描述的烷基卤化物LL反应，生成式I化合物的含硫化合物MM。
路线9中描述了另一种制备式I化合物中含硫化合物的方法。
                            路线9
因而，可将吡咯基酪氨酸甲酯B在元素锡存在下与氯代磺酸反应，生成苯硫酚NN。将NN烷基化并酯水解，可生成本发明化合物MM。
路线10描述了本发明另外的化合物的合成，其中吡咯基被硫代吡咯基所代替。
                        路线10
Figure A0282163500831
因而，将4-羟基苄基醇QQ与苄基溴反应生成醇RR。在吡啶存在下，将醇RR用三溴化磷处理转化为溴化物SS。在常规的烷基化反应条件下，将溴化物SS与硫代吡咯VV反应，随后经脱保护生成化合物WW。将WW与醇C进行Mitsunobu型偶合生成酯XX。将酯XX水解生成本发明化合物。
路线11描述了本发明化合物的合成，其中吡咯基被另外的芳基基团如苯基-取代苯基基团所代替。
                        路线11
因而，将4-羟基苯基丙氨酸YY酯化生成甲酯ZZ。将化合物ZZ进行Mitsunobu型偶合并酯水解生成本发明化合物。
路线12描述了本发明化合物的合成，其中X为-CH-CH＝CH-，并且D为杂芳基。
                        路线12
Figure A0282163500841
在路线12中，在有机金属催化剂存在下，将三氟甲磺酸酯AAA与乙烯基化合物偶合，生成乙烯基酯BBB。将BBB中的酯部分按上文所记载的水解，生成本发明化合物，其中R为烷基或取代烷基、芳基或取代芳基、杂芳基或取代杂芳基、杂环烷基和取代杂环烷基、或杂烷基或取代杂烷基。
路线13描述了本发明另外的化合物的合成，其中X为-C≡C-CH2-，并且D为杂芳基。
                        路线13
在路线13中，在有机金属催化剂存在下，将三氟甲磺酸酯AAA与炔基化合物CCC偶合，生成炔基酯DDD。将DDD中的酯部分按上文所记载的水解，生成本发明化合物，其中R为烷基或取代烷基、芳基或取代芳基、杂芳基或取代杂芳基、杂环烷基和取代杂环烷基、或杂烷基或取代杂烷基。
路线14描述了本发明化合物的合成，其中X为-(CH2)3-，并且D为杂芳基。
                        路线14
Figure A0282163500851
路线14表示在本领域已知的条件下，可将乙烯基化合物BBB或炔基化合物DDD还原生成饱和的化合物形式EEE。
路线15描述制备本发明化合物的一种方法，其中Q为杂芳基或取代杂芳基。
                        路线15
因而，将烟酸FFF酯化生成GGG。将GGG按照先前所论述的与C偶合得到HHH。将HHH中的酯部分还原得到醇JJJ，然后将其用常规的方法转化为卤化物KKK。使用KKK将苯基乙酸甲酯烷基化生成产物LLL。在先前所讨论的条件下，将LLL水解为本发明化合物。
路线16描述了本发明化合物，其中B为H。
                            路线16
5-取代吲哚衍生物用同样方法制备得到，除了在第二步使用5-苄氧基吲哚以外。
因而，如先前所提供的MMM可被转化为吡咯衍生物NNN。可将化合物NNN的羟基转化为离去基团，如溴化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯等，并且然后与苄基取代的羟基吲哚衍生物在N位加成得到OOO。去除OOO中的苄基保护基，随后如先前所提供的方法通过与C偶合得到QQQ。将QQQ中的酯部分皂化得到本发明化合物RRR。
路线17描述了本发明化合物的合成，其中B为卤代烷基。
                        路线17
因而可将苄氧基吲哚衍生物SSS，经甲醛或其等价物处理，随后用常规的条件卤化，转化为溴代甲基化合物TTT。然后将化合物TTT转化为格氏试剂，其然后与亚胺UUU经1，2加成生成VVV。将VVV中的酰胺部分水解生成WWW。将WWW与先前所提供的C偶合生成XXX。构建吡咯环得到XXX，按先前所提供的条件将YYY的酯部分皂化得到本发明化合物ZZZ。
路线18描述了本发明化合物的合成，其中B为F。
                        路线18
方法1
Figure A0282163500881
5-取代吲哚衍生物用同样方法制备得到，除了使用5-苄氧基吲哚以外。
在路线18的方法1中，将1-氟-2-苯基乙酸脱质子化，并用TTT处理得到AAA。在路线18的方法2中，将由TTT衍生的格氏试剂与羟甲基衍生物EEE相结合生成FFFF。
路线19描述了本发明化合物的另一种合成，其中B为F。路线19中的方法1和2之间的不同在于使用不同吡咯(GGGG或QQQQ)。
                        路线19
方法1
5-取代吲哚衍生物用同样方法制备得到，除了使用5-苄氧基吲哚以外。
方法2
因而在方法1中，将必要的吡咯衍生物GGGG按路线17中所提供的方法与TTT偶合生成HHHH。将HHHH偶合到C上，随后经皂化，生成本发明化合物LLLL。在方法2中，必要的吡咯QQQQ是由MMMM经氟化、脱羧并还原制备得到的。然后将QQQQ按方法1所使用的方法得到本发明化合物。
某些式I化合物可进一步形成可药用酸加成和/或碱盐。所有的这些形式都在本发明的范围内。
式I化合物的可药用酸加成盐包括由无毒无机酸如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等所衍生的盐，以及由无毒有机酸所衍生的盐，该有机酸如脂肪族一和二羧酸、苯基取代链烷酸、羟基链烷酸、链烷双酸、芳族酸、脂肪族和芳族磺酸等。因而这些盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、酸性亚硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、酞酸盐、苯磺酸盐(benzensoulfonate)、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。氨基酸盐也被包括在内如精氨酸盐等及其葡糖酸盐、半乳糖醛酸盐(例如见Berge S.M.等人″Pharmaceutical Salts，″Journal of Pharmaceutical Science，1977；66：1-19)。
碱性化合物的酸加成盐是按照常规的方法，将游离型的碱与足量需要的酸相接触生成盐来制备的。
可药用碱加成盐是由金属或胺如碱金属和碱土金属或有机胺所形成的。用作阳离子的金属实例为钠、钾、镁、钙等。合适的胺的实例为N，N′-二苄基乙二胺、氯代普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、二环己胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因(例如见Berge S.M.，supra.，1977)。
酸性化合物的碱加成盐是按照常规的方法，将游离型的酸与足量需要的碱相接触生成盐来制备的。
本发明某些化合物可以非溶剂合形式以及包括水合形式在内的溶剂合形式存在。通常，包括水合形式在内的溶剂合形式与非溶剂合形式是等效的，并且被包括在本发明的范围内。
本发明某些化合物具有一个或更多的手性中心，并且每个中心可以R(D)或S(L)构型存在。本发明包括所有的对映异构体和差向异构体，以及其合适的混合物。
式I化合物可被配制成药物组合物，并且以适于选定的给药途经即口服或肠胃外的多种形式，通过静脉、肌内、局部或皮下途经给药于哺乳动物宿主如人类患者。
因而，本化合物与可药用载体如惰性稀释剂或可吸收的可食用载体相结合如经口全身给药。可将其封入硬或软壳明胶胶囊中，也可将其压制成片剂，或可直接将其混合到患者食用的食物中。对于经口治疗给药，可将此活性化合物与一种或多种赋形剂相混合，并将其以可摄取的片剂、口腔片、糖锭、胶囊、酏剂、混悬剂、糖浆剂、薄膜剂(wafers)等形式使用。这些组合物和制剂应至少含有0.1％的活性化合物。当然此组合物和制剂的百分比是可变的，并且适宜为给定单位剂量重量的约2-60％。在这些治疗有用的组合物中的活性化合物量为能获得的有效剂量浓度。
片剂、糖锭、丸剂、胶囊等也可含有下列：粘合剂如黄蓍树胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂如磷酸氢钙；崩解剂如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸等；润滑剂如硬脂酸镁；及其矫味剂如蔗糖、果糖、乳糖或天冬糖，或调味剂如薄荷油、冬青油或樱桃香料可被加入。当单位剂量型为胶囊时，除了上述类型的物质外还可包含液体载体，如植物油或聚乙二醇。其它不同的物质可以包衣存在或者以改变固体单位药剂型的物理形式。例如，片剂、丸剂或胶囊可被包被明胶、蜡、虫胶或糖等。糖浆或酏剂可含有此活性化合物，蔗糖或果糖作为矫味剂，对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯作为防腐剂，着色剂和调味剂如樱桃或柑橘香料。当然，任何用于制备单位剂量型的原料都应是可药用并且在所用量的范围内基本上是无毒的。而且，可将此活性化合物混于缓释制剂和装置中。
也可将此活性化合物通过输液或注射进行静脉给药或者腹膜内给药。活性化合物或其盐的溶液可在水中制备得到，其可任选地混有无毒的表面活性剂。分散剂也可在甘油、液体聚乙二醇、甘油醋酸酯和其混合物中以及在油脂中制备得到。在通常的贮存和使用条件下，这些制剂含有防止微生物生长的防腐剂。
适于注射或输液的可药用剂量型可包括含有此活性组分的无菌水溶液或分散剂或者无菌散剂，其适合用于无菌可注射的或难溶溶液或分散剂的临时制剂，任选地可被装入脂质体的胶囊中。就一切情况而论，此最终剂量型在生产和贮存情况下，必须是无菌的液体并且稳定的。此液体载体或溶媒可为溶剂或液体分散介质，包括例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、无毒的甘油酯，及其合适的混合物。可通过下面的方法保持合适的流动性，例如通过形成脂质体，通过在分散情况下保持所需的颗粒大小，或者通过使用表面活性剂。微生物作用的抑制可通过不同的抗菌剂和抗真菌剂，如对羟苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等来实现。在许多情况下，优选包括等渗剂如糖、缓冲液或氯化钠。可注射组合物的延缓吸收作用可通过在组合物中使用缓释吸收剂如单硬脂酸铝和明胶来实现。
无菌可注射溶液可通过下面方法制备得到，将所需量的活性化合物混入含上文所列举的不同其它组分的适当溶剂中，当需要时，接着过滤灭菌。对于用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末，其优选的制备方法为真空干燥和冷冻干燥技术，其可产生活性组分加上在先前无菌滤过溶液中所存在的其他的需要组分的粉末。
对于局部给药，可以纯的形式施用本化合物，即当它们为液体时。然而，通常优选以组合物或制剂的形式将其施药到皮肤上，该组合物或制剂与皮肤可接受的载体相混合，后者可为固体或液体。
有用的固体载体包括被细分的固体如滑石粉、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、矾土等。有用的液体载体包括水、醇或乙二醇或水-醇/乙二醇的混合物，本化合物可任选在无毒表面活性剂的协助下以有效浓度溶于或分散于其中。可将辅料如芳香剂和其他的抗微生物剂加入使得特定用途的性质最优化。此生成的液体组合物可通过吸收填料被施用，用于浸渍绷带和其它的包扎用品，或使用泵型或气雾剂喷雾器将其喷射到感染区。
也可将增稠剂如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸盐和酯、脂肪醇、改性纤维素或改性矿物质与液体载体一起使用来形成可涂敷的贴、凝胶剂、软膏剂、肥皂类等，用于直接施用到患者的皮肤上。
可将式I化合物释放到皮肤上的用于皮肤病的组合物的实例对本领域是众所周知的；例如见Jacquet等人(美国专利4,608,392)，Geria(美国专利4,992,478)，Smith等人(美国专利4,559,157)和Wortzman(美国专利4,820,508)。
式I化合物的有效剂量可通过对比体外活性以及其在动物模型中体内活性来确定。将在小鼠和其它动物中的有效剂量外推到人的方法是本领域公所周知的；例如见美国专利4,938,949。
通常，在液体组合物如洗剂中的式I化合物浓度为约0.1-25wt-％，优选为约0.5-10wt-％。在半固体或固体组合物如凝胶或散剂中的浓度为约0.1-5wt-％，优选约0.5-2.5wt-％。
所需的用于治疗的化合物或其活性盐或其衍生物的量不仅会根据所选的具体盐而且会根据给药途径、所治疗的情况种类和患者的年龄及病况而变化，最终将由参加内科医师或临床医师决定。
然而通常，合适的剂量范围为约0.005-100毫克/千克，例如每天约0.1-75毫克/千克体重，如每天0.03-约50毫克/千克患者体重，优选为0.06-90毫克/千克/天，最优选为0.15-60毫克/千克/天。
本发明化合物可方便地以单位剂型给药；例如每单位剂型中含0.05-1000mg，适合为0.1-750mg，最适合为0.5-500mg的活性组分。
理想地，应将此活性组分给药以达到活性化合物的峰值血浆浓度约0.005-75μM，优选地为约0.01-50μM，最优选为约0.02-30μM。此目的可通过下面方法实现，例如，通过将含0.0005-5％活性组分任选在盐水中的溶液静脉注射，或将含约0.01-1mg活性组分的丸剂经口给药。理想的血中浓度的维持可通过提供约0.0001-5mg/kg/小时地连续输液或通过间歇输液含约0.004-15mg/kg的活性组分来实现。
优选剂量可适宜为单次剂量或在合适的间隔分剂量给药，例如，每天2、3、4或更多的小剂量。此小剂量本身可进一步被分服，例如分成大量分离的松散间隔地给药；如由吹入器多次吸入或通过向眼中施用多滴。
本发明化合物的抗糖尿病能力可使用本领域已知的药理模型例如使用模型如下文所记载的试验来证实。
测试A-3T3-L1脂肪细胞分化试验(ADPDIFF)
此试验用于确定推定的PPAR-γ配体引发脂肪细胞分化的可能性。建立了一种用于确定潜在的PPAR-γ配体促进3T3-L1前脂肪细胞的脂肪形成能力的定量方法。将3T3-L1前脂肪细胞铺板到96孔板上(每孔20,000个细胞)。在融合的时候，加入由PPAR-γ配体替换及PPAR-γ嵌合受体转录试验中最初被标记为阳性的化合物4天，得到2.5、5.0和10μM(n＝3)的最终浓度。每块板含有阳性对照(5μM BRL 49653和5μM曲格列酮)和溶媒对照(DMSO)。在药物处理后第5天，对细胞补充含FBS的培养基并再培养4-6天。将细胞用荧光亲脂染色剂BODIPY染色以定量细胞的脂质含量。对于96-孔板形式，将此试验优化。在约药物处理后10天，将细胞在3％的福尔马林溶液中固定15分钟，随后用BODIPY(80μg/ml)于室温染色20分钟。然后将板通过细胞荧光仪来测定BODIPY的荧光(激发＝485/20；发射＝530/25)。将模板的数据录入数据表中，以计算BODIPY测量平均值并以5μM的BRL 49653的％来记录。
测试B-ANTCV1拮抗剂转录试验
此ANTCV1转录试验为体外试验，在其中CV-1细胞，非洲绿猴肾细胞系，用萤光素酶报告分子构建体转染，该构建体含有脂肪酸结合蛋白(FATP)启动子片断，该启动子位于TK TATA盒上游。转染率是通过参考质粒CMVβ-半乳糖苷酶的共转染来控制的。DNA通过电穿孔被瞬时转染到细胞中，并将细胞涂敷到96-孔皿中。在含300nMBRL的单孔中，将受试化合物稀释至25μM的最终浓度。对照孔含有0.5％DMSO溶媒对照、25μM的拮抗剂PD0157724-0000和300nMBRL，或只含有300nM BRL。将细胞用两种药物培养48小时，并然后富集。用Tropix的双重萤光素酶试剂盒在EG & GBerthold MicroLumat LB96P光度计上测定裂解物的萤光素酶和β-半乳糖苷酶活性。在每个试验中的BRL49653的激活倍数必须高于4，为了使试验被认为是有效的。
将原始数据传输到Excel电子表格中，并确定每种化合物的萤光素酶/β-半乳糖苷酶的比值。每种化合物的BRL49653抑制百分率可通过用DMSO溶媒对照的萤光素酶/β-半乳糖苷酶比值除每种化合物的萤光素酶/β-半乳糖苷酶比值计算出来的。然后将此数据代入下列等式中：％BRL抑制＝(BRL激活倍数-受试化合物激活倍数&BRL/BRL激活倍数-1)×100。
测试C-CV-1天然受体转录试验(MKNRCV1)
此试验的目的是用来识别可激活CV-1细胞中的内源性核受体的配体。试验方案：将CV-1细胞用萤光素酶报告分子和CMVβ-半乳糖苷酶质粒共转染，该萤光素酶报告分子含TK TATA盒上游启动子FATP的片断。将转染的细胞与受试配体培养48小时。收集细胞裂解液，并测定萤光素酶和β-半乳糖苷酶的活性。说明：细胞裂解液中的萤光素酶和β-半乳糖苷酶活性是用EG&GBerthold光度计来测定的。将这些数值输入到Excel电子表格中，并计算出萤光素酶对β-半乳糖苷酶的比值，并将数据表示成参考化合物BRL49653的活性百分率。
测试D-血糖测定(葡萄糖A)
葡萄糖是从对清醒的禁食4小时动物的尾静脉区(5μl全血)在给药后4小时获得的。血是通过毛细管作用被吸进葡萄糖试管中，并在Hemo葡萄糖分析器(RyanDiagnostics)中读数。若葡萄糖浓度大于400mg/dl(仪表高限)，将血用盐水按1∶2稀释，并将结果乘2。
测试E-3T3-L1瞬时报告分子试验
此试验被用于测定推定的PPAR-γ配体激活鼠类aP2基因的启动子/增强子的可能性。融合后将3T3-L1前脂肪细胞在胶原涂布的板上在含10％小牛血清的DMEM中培养48小时。然后将细胞在含10％胎牛血清(FBS)、0.5-mM甲基异丁基黄嘌呤、0.25μM地塞米松和1μg/ml的胰岛素的DMEM中培养约3天。将细胞用胰蛋白酶-EDTA由板中分离出来，并将其再悬浮于磷酸缓冲盐溶液(PBS)中。
用于此试验的报告分子的构建体包括将-5.4Kb的鼠类aP2基因的5′侧翼区插入到TKpGL3萤光素酶载体的克隆位点中。转染率是通过共转染参考质粒CMVβ-半乳糖苷酶来控制的。报告分子构建体与参考质粒通过电穿孔被瞬时转染到细胞中。将转染的细胞铺板在胶原涂布的96孔板中，并培养过夜。然后将细胞用受试化合物培养48小时，并然后收集。用TropixDual-Light_萤光素酶试剂盒在EG & G Berthold MicroLumat LB96P光度计上测定裂解液的萤光素酶和β-半乳糖苷酶活性。
将数据总结在表1-3中。
                                   表1
化合物                    ADPDIFF   葡萄糖Δ   ％BRL MKNRCV1  MKNRCV1  ANTCV1
                          ％BRL                    EC50    ％BRL   INHIB
                          @5μM                             @25μM   @25μM
                           117                      2       87     -80.3333
                           122                      9.5     63      37
                           131                              34      59
Figure A0282163500964
                           99                       13      44      65
Figure A0282163500965
                                                    1.4     83@5μM -22
Figure A0282163500966
                           110                       3.2    97     -30
                           90                        33    101    -117
Figure A0282163500969
                           94                               0      84
Figure A02821635009610
                           88      -46.5   -20.0    2000   12     53.8
Figure A02821635009611
                           161                             61      47
Figure A02821635009612
                           45                             37@5μM  49
Figure A02821635009613
     化合物              ADPDIFF  葡萄糖Δ  ％BRL   MKNRCV1  MKNRCV1  ANTCV1
                         ％BRL                    EC50     ％BRL   INHIB
                         @5μM                              @25μM   @25μM
                         33       108.6   -50.3   12.9      46
                         89       12.4    -5.1    3.6       60       20
Figure A0282163500973
                         84                       0.06      85       -57.5
Figure A0282163500974
                         102     -84.4    60.8    2.2       91       -20
                         105     -157.2   113.3   1.7       75       -1
                         96                       1.9       87@5μM  -15
Figure A0282163500977
                         86      54.8     -40.1   0.01      70       -17.5
                         67      -196.0   109.4   0.03      86       -59
     化合物              ADPDIFF  葡萄糖Δ  ％BRL  MKNRCV1  MKNRCV1  ANTCV1
                          ％BRL                   EC50   ％BRL   INHIB
                          @5μM                             @25μM   @25μM
                           125                    0.9        54       29
Figure A0282163500982
                           82                     4.7        83       -12
Figure A0282163500983
                           120                    23.6       70       -10
Figure A0282163500984
                           95                     0.7        42       59
Figure A0282163500985
                           125   -194.0    83.3   0.9        54       29
                           2                                 24       -3
Figure A0282163500987
                           26                                11       80
                           0                                 24       3
     化合物              ADPDIFF  葡萄糖Δ  ％BRL  MKNRCV1  MKNRCV1  ANTCV1
                          ％BRL                   EC50    ％BRL    INHIB
                          @5μM                            @25μM   @25μM
Figure A0282163500991
                          2                      16.0      28       12
                          0                                27       -15
                          28                     2000      55       5
                          94     49.2    -35.5   0.3       109      -48
                          109    172.0   -52.0   1.0       91       -45
Figure A0282163500996
                          107    246.8   -180.4  0.2       78       -49
Figure A0282163500997
                          132    -72.5   31.1    0.4       58       -112
                          95     -58.8   17.8    0.15      106      -104
       化合物              ADPDIFF  葡萄糖Δ  ％BRL  MKNRCV1  MKNRCV1  ANTCV1
                            ％BRL                   EC50    ％BRL    INHIB
                            @5μM                            @25μM   @25μM
Figure A0282163501001
                            31                      2000     50       -44
Figure A0282163501002
                            88                               111      -127
Figure A0282163501003
                            0                                29       -94
Figure A0282163501004
                                                    2.7      75       -65
Figure A0282163501005
                            2                                20        55
Figure A0282163501006
                                                    34       49@5μM  -15
                                                    2.7      86@5μM  -21
                                                             27@5μM  15
Figure A0282163501009
                                                             110@     18
                                                             5μM
Figure A02821635010010
                                                    1.2
       化合物              ADPDIFF  葡萄糖Δ  ％BRL  MKNRCV1  MKNRCV1  ANTCV1
                            ％BRL                   EC50    ％BRL   INHIB
                           @5μM                             @25μM   @25μM
Figure A0282163501011
                                                             0.1122
                                                    2000     48@5μM   -3
                           21                       1.4      92        -46
                           29                       5.6      38        71
Figure A0282163501016
Figure A0282163501017
                           92                       9.2      76        -20
Figure A0282163501018
                           3                                 44        3
                           6                        2000     71        -32
Figure A02821635010110
                           83     182.8  -55.3      2.9      92        -31
                           112                      0.4      80        -27
化合物                     ADPDIFF  葡萄糖Δ  ％BRL  MKNRCV1  MKNRCV1  ANTCV1
                           ％BRL                    EC50    ％BRL    INHIB
                           @5μM                             @25μM   @25μM
                           97      155.0    -66.5   0.7       102      -102
                           90                       0.1       123      -114
Figure A0282163501023
                           3
                           100     62.0     -45.3   0.01      94       -108
Figure A0282163501025
                           94                       0.9       92       -36
                           62      -166.6   121.8   0.02      69       -70
                           113                      1.0       64       -146
Figure A0282163501028
                           76                       0.1       94       -66
                           82                                 32       -40
                           19                                 39       -69
Figure A02821635010211
                           73                       2000      71       -2
Figure A02821635010212
                           1                        2000      83       -87
化合物                     ADPDIFF  葡萄糖Δ  ％BRL  MKNRCV1  MKNRCV1  ANTCV1
                            ％BRL                   EC50    ％BRL    INHIB
                            @5μM                            @25μM   @25μM
                            61      63.0    -27.0    5.4      68      -57
                            110                      0.7      96       2
                            112                      1.3      78      -42
Figure A0282163501034
                                                     1.7      79      -29
Figure A0282163501035
                                                     1.4      157      0
Figure A0282163501036
                            32                       2000     47      25
Figure A0282163501037
                            183                               40      44
                            38                                22      50
Figure A0282163501039
                            3                                 25      -40
                            2                                 34      -218
Figure A02821635010311
                            2                                 30      -44
化合物                     ADPDIFF  葡萄糖Δ  ％BRL  MKNRCV1  MKNRCV1       ANTCV1
                           ％BRL                    EC50    ％BRL        INHIB
                           @5μM                             @25μM       @25μM
                           14                                18           28
                           112                       11.1    65           4
Figure A0282163501043
                           12                                28           1
                           113                       2000    59           -41
                                                     1.0
Figure A0282163501046
                                                             70           -58
                                                     1.3     82@5μM       62
Figure A0282163501048
                                                     3.6     57 and 47     39
                                                             @5μM
       化合物              ADPDIFF  葡萄糖Δ  ％BRL  MKNRCV1   MKNRCV1  ANTCV1
                           ％BRL                   EC50     ％BRL     INHIB
                           @5μM                             @25μM    @25μM
                                                             58 and 39  -5
                                                             @5μM
Figure A0282163501052
                                                             26@5μM    -29
Figure A0282163501053
                                                             40         12
                                                             75@5μM    -58
                                表2
                             生物活性
Figure A0282163501056
参考表2，在Ob/Ob糖尿病鼠模型中，PD0333941在剂量为3mg/Kg的时候显示出降低血糖的作用。此合物在剂量为30mg/Kg时显示出最大的剂量响应效应。
再参考表2，用HepG2细胞来评价了PD0338228对三种类型PPAR的选择性活性。在这些筛选中，PD338228显示出在HepG2-hALPHA分析(PPARα)中EC50＝71.8nM，并且在HepG2-mGAMMA分析(PPARγ)中EC50＝92.5nM。其对PPARβ没有活性。在PPARα试验中，PD3328228的最大效果只有参考试剂(GW9578)的最大活性的61％。由罗格列酮和PD326234所获得的结果包括在下面所示的表中。
                                                表3
                                           用HepG2细胞评价的0338228选择性活性的总结2-1-2002)
             HepG2-hAlpha              HepG2-hBeta             HepG2-mGamma
               最大反应               最大反应％        最大反应％   EC50
  Fold(uM)   ％GW9578   EC50   Fold(uM) ％GW501516   EC50   Fold(uM) ％Rosi. EC50
  化合物
  GW9578   45.8(1)   100.0   130nM
  GW501515   54.8(1)     100.0   2.49nM
  罗格列酮   7.02(20)   100.0   259.7nM
  0338228-0000(P)   27.9(10)   61.0   71.8nM   4.9(20)     9.0     ia   26.7(10)   381.0   92.5nM
在表中，GW9578指：
GW501516指：
在AD3T3-L1报告分子试验中，PD338228被确定为一种有效的PPARγ完全激动剂。另外，在选择性试验中证明此化合物可充当双重α/γ激动剂。其对PPARα具有部分激动剂的作用。当在糖尿病Ob/Ob鼠模型进行评价时，PD338228在20mg/kg剂量的时候在14天内可使血浆葡萄糖水平完全正常化。其活性可与罗格列酮进行比较或甚至更好。PD338228是治疗II型糖尿病和血脂失调(dislipedemias)的潜在药物，例如在Merck Manual(1992)中所描述的情况。
通常，本发明化合物可能会引起试验A中所记载的脂肪细胞分化。特别地，试验E的结果证明本发明化合物可降低小鼠体内的葡萄糖浓度。
因为本发明化合物可引起脂肪细胞分化并降低血糖浓度，其可用于与胰岛素抗性相关的疾病的治疗。所述疾病包括：NIDDM、糖尿病血管病、动脉粥样硬化、糖尿病肾病、糖尿病神经病变和糖尿病眼并发症如视网膜病变、白内障形成和青光眼、以及糖皮质激素诱导的胰岛素抗性、血脂障碍、多囊卵巢综合征、肥胖症、高血糖症、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高胰岛素血症和高血压。
因此，本发明也包括用于治疗需要它的人或其它哺乳动物疾病的方法，其中胰岛素抗性涉及其中并且需要降低葡萄糖，所述方法包括给人或哺乳动物服用有效量的式I化合物或其可药用盐。本发明也包括治疗或预防哺乳动物中的胰岛素抗性的方法，所述方法包括给哺乳动物服用有效量的式I化合物或其可药用盐。另外，可将本发明化合物用于体外或体内作为发现和评价其它葡萄糖降低剂和PPARγ激动剂的药理学和生物化学工具。
通式VI的酯易于水解成本发明化合物。因此，本发明也包括通过使式VI化合物水解来制备式I化合物的方法。
另外，通式VI的酯被确定具有式I化合物前体药物的功能。因此，本发明也包括用于治疗需要该种治疗的人或其它哺乳动物疾病的方法，其中胰岛素抗性涉及其中并且需要降低葡萄糖，所述方法包括给人或哺乳动物服用有效量的式VI化合物或其可药用盐。
实施例
实施例1
(S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸(3)
Figure A0282163501081
酯水解的一般步骤(一般步骤A)
将(S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(400mg，0.930mmol)溶于THF(10mL)和H2O(10mL)中。加入LiOH一水合物(45mg，1.07mmol)，并将悬浮液搅拌1小时。将反应用乙酸乙酯(20mL)和H2O(20mL)稀释，并将有机层分离。用HCl水溶液将水层酸化至约pH为2，并随后用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，将有机层合并，并用H2O(10mL)、盐水(10mL)洗，并经MgSO4干燥。真空除去溶剂，得到白色晶体3(320mg，0.769mmol)。由乙酸乙酯/己烷重结晶，得到51％产率的纯白色针状晶体。M.P.＝155-56℃。C25H24N2O4质量计算＝416.475；M+1(观测值)＝417.2.1HNMR(400MHz)CDCl3δ：7.91(2H，m)，7.38(3H，m)，6.90(2H，d，J＝8.5Hz)，6.71(2H，d，J＝8.5Hz)，6.69(2H，t，J＝2.0，2.1Hz)，6.12(2H，t，J＝1.9，1.9Hz)，4.69(1H，dd，J＝7.08，8.03Hz)，4.16(2H，t，6.5，6.5Hz)，3.34(1H，dd，J＝6.6，6.6Hz)，3.17(1H，dd，J＝8.3，8.3Hz)，2.93(2H，t，J＝6.6，6.6Hz)，2.32(3H，s)。CHN(理论的＝C＝72.10，H＝5.81，N＝6.73，CHN观测值；C＝72.09，H＝5.58，N＝6.63。
(S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(2)是按照下面的方法制备得到的。
(a)(S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(2)
一般的偶合步骤(一般步骤B)
在N2下于0℃将吡咯基酪氨酸甲酯(1)(2.68g，10.9mmol)、2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙醇(2.22g，10.9mmol)和三苯膦(3.15g，12.0mmol)溶于无水THF(100mL)中。用30分钟的时间，慢慢加入偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)(1.89mL，12.0mmol)的THF(50mL)溶液。并且随后经18小时平衡至23℃。将溶液用乙酸乙酯(50mol)稀释，并用水(30mL)、盐水(30mL)洗，并经MgSO4干燥。在将溶剂真空除去后，经10％乙酸乙酯/己烷的SiO2凝胶色谱法，得到2.4g的51％的透明油状物2。低分辨质谱(LRMS)C26H26N2O4分子量＝430.501计算值M+1＝431.2观测值1H NMR(400MHz)CDCl3δ：7.95(2H，d，J＝5.8Hz)，7.40(3H，m)，6.85(2H，d，J＝8.3Hz)，6.72(2H，d，J＝8.5Hz)，6.66(2H，s)，6.10(2H，s)，4.63(IH，dd，J＝6.83，8.30Hz)，4.16(2H，t，6.6，6.6Hz)，3.65(3H，s)，3.29(1H，dd，J＝6.3，6.3Hz)，3.13(1H，dd，J＝8.8，8.8Hz)，2.93(2H，t，J＝6.6，6.6Hz)，2.32(3H，s)。
(b)吡咯基酪氨酸甲酯(1)
Figure A0282163501091
将S-酪氨酸甲酯(25.6g，131mmol)、2，5-二甲氧基-四氢呋喃(17mL，223mmol)和NaOAc(21.5g，262mmol)溶于1∶1 H2O和乙酸(150mL∶150mL)的混合物中，并搅拌直到均相(约30分钟)。然后在油浴中将温度升至100℃持续20分钟，其间溶液变成深棕色。在所标明的时间之后，将溶液从热浴中移出，并使其降温至23℃。反应混合物用H2O(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×75mL)萃取。将有机层合并，并依次用H2O(2×75mL)、盐水(50mL)洗，并经Mg2SO4干燥。将溶剂真空除去，并将粗残余物经5％甲醇/氯仿的色谱法，得到15g(35％产率)的淡黄色晶体。1H NMR(400MHz)δ(CDCl3)6.83(2H，d，8Hz)，6.67(2H，d，2Hz)，6.65(2H，d，8Hz)，6.11(2H，d，2Hz)，4.65(1H，q，6Hz)，4.66(1H，s)，3.66(3H，s)，3.31(1H，dd，6Hz)，3.28(1H，dd，6Hz)。
实施例1中所描述的步骤可用于制备(R)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸和外消旋的(S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸。
实施例2
(S)-2-(2-苯甲酰基-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(9)
(S)-2-(2-苯甲酰基-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯(8)的酯水解是按照与一般步骤A相似的方法完成的。在经LiOH处理后，(S)-2-(2-苯甲酰基-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯(9)(498mg，0.932mmol)得到430mg的89％产率的(S)-2-(2-苯甲酰基-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(10)(0.827mmol)。C32H28N2O5分子量：520.5752；M+1(观测)＝521.2.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.93(2H，d，J＝8.1Hz)，7.66(2H，d，J＝7.6Hz)，7.48(1H，m)，7.37(6H，m)，7.16(1H，s)，6.92(2H，d，J＝8.3Hz)，6.67(2H，d，J＝8.3Hz)，6.64(1H，d，J＝3.2Hz)，6.16(1H，t，J＝2.9，2.9Hz)，5.78(1H，s)，4.09(2H，m)，3.52(1H，dd，J＝6.1，14.4Hz)，3.21(1H，dd，J＝9.03，14.1Hz)，2.91(2H，t，J＝6.6，6.6Hz)，2.31(3H，s)。
(S)-2-(2-苯甲酰基-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯(8)是按照下面的方法制备得到的。
(a)(S)-2-(2-苯甲酰基-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯(8)
将(S)-2-(2-苯甲酰基-吡咯-1-基)-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯(7)与2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙醇，按照与一般步骤B所描述的相似方法偶合。将酚7(3.1g，8.88mmol)用1摩尔当量的醇(1.8g，8.88mmol)、三苯膦(2.33g，8.88mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(1.40mL，8.88mmol)逐个处理，并得到2.3g(4.31mmol)的淡黄色油状物2-取代产物，产率49％。C33H30N2O5分子量：534.602；M+1(观测)＝535.2。1H NMR(CDCl3)δ：7.96(2H，dd，J＝1.9，7.8Hz)，7.54(2H，m)，7.40(6H，m)，7.09(1H，s)，6.88(2H，d，J＝8.5Hz)，6.66(2H，d，J＝8.5Hz)，6.56(1H，dd，J＝1.5，3.9Hz)，6.12(1H，dd，J＝1.5，2.7Hz)，6.10(1H，bs)，4.10(2H，m)，3.74(3H，s)，3.44(1H，dd，J＝5.4，13.9Hz)，3.18(1H，dd，J＝10，14Hz)，2.91(2H，t，J＝6.6，6.6Hz)，2.32(3H，s)。
(b)(S)-2-(2-苯甲酰基-吡咯-1-基)-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯(7)
一般步骤C
将苯甲酸(S)-4-[2-(2-苯甲酰基-吡咯-1-基)-2甲氧基羰基-乙基]-苯酯(5)(300mg，0.661mmol)溶于无水甲醇(10mL)中，并将其在23℃置于N2下。在加入K2CO3(136mg，0.991mmol)后，将悬浮液剧烈搅拌3小时，并通过TLC定时监测。一旦反应完成，将甲醇真空除去，并将残余物用10％乙酸乙酯/己烷进行色谱法，得到90％产率的白色粉末状游离酚7(200mg，0.60mmol)。(S)-2-(2-苯甲酰基-吡咯-1-基)-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯(7)。C21H19NO4分子量：349.380；M+1(观测)＝350.3。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.57(2H，dd，J＝1.5，7.5Hz)，7.46(1H，m)，7.36(2H，m)，7.09(1H，s)，6.86(2H，d，J＝8.5Hz)，6.60(2H，d，J＝8.5Hz)，6.60(1H，s)，6.13(1H，dd，J＝2.7，4.1Hz)，6.09(1H，s)，4.62(1H，s)，3.73(3H，s)，3.44(1H，dd，J＝5.6，14.1Hz)，3.17(1H，dd，J＝9.8，14.1Hz)。
(c)苯甲酸(S)-4-[2-(2-苯甲酰基-吡咯-1-基)-2-甲氧基羰基-乙基]-苯酯(5)和苯甲酸(S)-4-[2-(3-苯甲酰基-吡咯-1-基)-2-甲氧基羰基-乙基]-苯酯(6)
一般步骤D
在N2下，于28℃将三氟甲磺酸(45μL，0.516mmol)加入到搅拌的苯甲酸4-(2-甲氧基羰基-2-吡咯-1-基-乙基)-苯酯(4)(150mg，0.430mmol)和苯甲酰氯(60μL，0.516mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)中。在搅拌18小时后，将溶剂真空除去。将生成的残余物经10％乙酸乙酯/己烷的SiO2凝胶色谱法，得到80mg的2取代吡咯(5)(0.177mmol，40％)和37mg的3-取代(6)(0.082mmol，20％产率)。
苯甲酸(S)-4-[2-(2-苯甲酰基-吡咯-1-基)-2-甲氧基羰基-乙基]-苯酯(5)C28H23NO5：质量(计算)453.4860；M+1(观测)＝454.2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.13(2H，dd，J＝1.2，8.5Hz)，7.61(3H，m)，7.47(3H，m)，7.40(2H，m)，7.07(2H，d，J＝8.8Hz)，7.04(1H，s)，7.00(2H，d，J＝8.8Hz)，6.62(1H，t，J＝1.7，2.4Hz)，6.15(1H，dd，J＝2.7，3.9Hz)，6.15(1H，s)，3.76(3H，s)，3.55(1H，dd，J＝5.6，14.1Hz)，3.29(1H，dd，J＝10，14.1Hz)。
苯甲酸(S)-4-[2-(3-苯甲酰基-吡咯-1-基)-2-甲氧基羰基-乙基]-苯酯(6)C28H23NO5：质量(计算)453.4860；M+1(观测)＝454.2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.14(2H，d，J＝7.1Hz)，7.70(2H，d，J＝7.1Hz)，7.60(1H，m)，7.43(5H，m)，7.16(1H，t，J＝1.7，1.9Hz)，7.09(2H，d，J＝8.8)，7.04(2H，d，J＝8.5Hz)，6.76(1H，q，J＝1.0，1.9，2.2Hz)，6.69(1H，q，J＝1.2，1.7，1.7Hz)，4.73(1H，dd，J＝5.9，9.5Hz)，3.74(3H，S)，3.43(1H，dd，5.8，14.1Hz)，3.25(1H，dd，J＝9.2，13.9Hz)。
(d)苯甲酸4-(2-甲氧基羰基-2-吡咯-1-基-乙基)-苯酯(4)
Figure A0282163501131
一般步骤E
在N2下，于23℃将三乙胺(290μL，2.06mmol)加入到搅拌的吡咯基酪氨酸甲酯(252mg，1.03mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中。用5分钟的时间，滴加苯甲酰氯(143μL，1.23mmol)，并将反应搅拌2小时。真空除去溶剂，并经10％乙酸乙酯/己烷的SiO2色谱法，得到86％产率的白色泡沫状苯甲酸酯4(310mg，0.89mmol)。C21H19NO4质量计算＝349.380；M+1(观测)＝350.2.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：8.17(2H，d，J＝6.35Hz)，7.62(1H，m)，7.47(2H，m)，7.09(2H，d，J＝8.8Hz)，7.04(2H，d，J＝8.6Hz)，6.71(2H，t，J＝2.2，2.1Hz)，6.16(2H，t，J＝2.2，2.2Hz)，4.72(1H，dd，J＝2.4，2.4Hz)，3.70(3H，s)，3.43(1H，dd，J＝6.3，6.3Hz)，3.25(1H，dd，J＝9.0，9.0Hz)。
实施例3
(S)-2-(3-苯甲酰基-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(12)
酯水解是按照与一般步骤A相似的方法完成的。在经LiOH处理后，(S)-2-(3-苯甲酰基-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯(11)(400mg，0.749mmol)得到260mg的67％产率的羧酸(S)-2-(3-苯甲酰基-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(12)(0.500mmol)。C32H28N2O5分子量：520.5752；M+1(观测)＝521.2.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.92(2H，m)，7.62(2H，d，J＝8.0Hz)，7.26(6H，m)，7.06(1H，s)，6.85(2H，d，J＝8.3Hz)，6.69(2H，d，J＝7.8Hz)，6.68(1H，s)，6.60(1H，t，J＝1.5，1.5Hz)，4.65(1H，t，J＝6.8，8.1Hz)，4.09(3H，m)，3.31(1H，dd，J＝6.6，14.0Hz)，3.10(1H，dd，J＝9.0，14.1Hz)，2.95(2H，J＝6.6，6.1Hz)，2.31(3H，s)。
(S)-2-(3-苯甲酰基-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯(11)是按照下面的方法制备得到的。
(a)(S)-2-(3-苯甲酰基-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯(11)
Figure A0282163501141
按照与一般步骤B所描述的相似方法制备得到的。将(S)-2-(3-苯甲酰基-吡咯-1-基)-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯(8)(800mg，2.29mmol)用1摩尔当量的2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙醇(465mg，2.29mmol)、三苯膦(600mg，2.29mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(360μL，2.29mmol)逐个处理，并得到400mg(0.749mmol)的淡黄色油状3-取代产物(11)，产率32％。C33H30N2O5分子量：534.602；M+1(观测)＝535.2.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.00(2H，m)，7.67(2H，d，J＝6.8Hz)，7.40(6H，m)，7.08(1H，t，J＝1.9，1.9Hz)，6.84(2H，d，J＝8.5Hz)，6.72(2H，d，J＝8.5Hz)，6.71(1H，t，J＝2.2，2.2Hz)，6.66(1H，t，J＝1.7Hz)，4.65(1H，dd，J＝5.6Hz)，4.16(2H，m)，3.71(3H，s)，3.31(1H，dd，J＝5.8，14.1Hz)，3.13(1H，dd，J＝9.3，14.0Hz)，2.98(2H，m)，2.01(3H，s)。
(b)(S)-2-(3-苯甲酰基-吡咯-1-基)-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯(10)
Figure A0282163501151
由苯甲酸(S)-4-[2-(3-苯甲酰基-吡咯-1-基)-2-甲氧基羰基-乙基]-苯酯(6)根据一般步骤C-E制备得到的。C21H19NO4分子量：349.380；M+1(观测)＝350.3.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.68(2H，d，J＝6.8Hz)，7.48(1H，m)，7.40(3H，m)，7.10(1H，t，J＝1.7，1.9Hz)，6.81(2H，d，J＝8.5Hz)，6.73(1H，t，J＝2.9Hz，2.2Hz)，6.67(2H，d，J＝8.5Hz)，6.65(1H，s)，4.66(1H，dd，J＝5.6，9.2Hz)，3.72(3H，s)，3.31(1H，dd，J＝5.6，13.9Hz)，3.13(1H，dd，J＝9.5，14.1Hz)。
实施例4
(S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(3-苯基-吡咯-1-基)-丙酸(15)
Figure A0282163501152
此化合物是按照一般步骤A所描述的制备得到的。将(S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(3-苯基-吡咯-1-基)-丙酸甲酯(14)(1.6g，3.14mmol)水解，将其用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到77％产率的淡黄色晶体(S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(3-苯基-吡咯-1-基)-丙酸(15)(1.2g，2.43mmol)。Mp.146℃-147℃。C31H28N2O4分子量：492.565；M+1＝493.2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.91(2H，dd，J＝3.7，7.3Hz)，7.44(2H，d，J＝7.3Hz)，7.37(3H，m)，7.27(2H，t，J＝7.5，7.8Hz)，7.11(1H，t，J＝7.3，7.3Hz)，7.01(1H，s)，6.93(2H，d，J＝8.5Hz)，6.71(2H，d，J＝8.5Hz)，6.69(1H，t，J＝2.4，2.4Hz)，6.42(1H，t，J＝2.0，2.7Hz)，4.67(1H，t，J＝7.1，7.8Hz)，4.10(2H，t，J＝6.3，6.6Hz)，3.366(1H，dd，J＝6.8，14.2Hz)，3.18(1H，dd，J＝8.0，13.9Hz)，2.93(2H，m)，2.32(3H，s)。CHN(理论上)C＝75.59；H＝5.73；N＝5.69；(观测)C＝75.42；H＝5.80；N＝5.50。
(S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(3-苯基-吡咯-1-基)-丙酸甲酯(14)是按照下面的方法制备得到的。
(a)(S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(3-苯基-吡咯-1-基)-丙酸甲酯(14)
Figure A0282163501161
此化合物是通过一般步骤B所描述的Mitsunobu偶合制备得到的。(S)-3-(4-羟基-苯基)-2-(3-苯基-吡咯-1-基)-丙酸甲酯(13)(2.0g，6.23mmol)得到的淡黄色油状偶合产物(S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(3-苯基-吡咯-1-基)-丙酸甲酯(14)(1.6g，3.16mmol)，产率51％。C32H30N2O4分子量：506.592；M+1(观测)＝507.1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.94(2H，d，J＝8.1Hz)，7.46(2H，d，J＝8.1Hz)，7.40(3H，m)，7.29(2H，t，J＝7.3，7.6Hz)，7.12(1H，t，J＝7.3，7.2Hz)，7.00(1H，s)，6.90(2H，d，J＝8.1Hz)，6.74(2H，d，J＝8.1Hz)，6.68(1H，s)，6.42(1H，s)，4.65(1H，t，J＝7.8，7.3Hz)，4.17(2H，t，J＝6.6，6.8Hz)，3.69(3H，s)，3.33(1H，dd，J＝6.6，13.9Hz)，3.19(1H，dd，J＝9.3，13.7Hz)，2.92(2H，t，J＝6.6，7.1Hz)，2.35(3H，s)。
(b)(S)-3-(4-羟基-苯基)-2-(3-苯基-吡咯-1-基)-丙酸甲酯(13)
将酪氨酸甲酯(390mg，2.0mmol)加入到3-苯基-2，5-二甲氧基-四氢呋喃(500mg，2.4mmol)和NaOAc(328mg，2.4mmol)的H2O(10mL)和HOAc(10mL)的悬液中。在加热回流1小时后，得到562mg(1.75mmol)的淡黄色油状(S)-3-(4-羟基-苯基)-2-(3-苯基-吡咯-1-基)-丙酸甲酯(13)，产率87％。C20H19NO3分子量：321.370；M+1(观测)＝322.1。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.47(2H，d，J＝7.3Hz)，7.30(2H，t，J＝7.6，7.8Hz)，7.14(1H，t，J＝7.3，7.3Hz)，7.01(1H，s)，6.88(2H，d，J＝8.3Hz)，6.67(1H，s)，6.67(2H，d，J＝8.5Hz)，6.43(1H，s)，4.65(1H，dd，J＝6.3，8.5Hz)，4.60(1H，s)，3.71(3H，s)，3.34(1H，dd，J＝6.3，13.9Hz)，3.20(1H，dd，J＝8.8，13.9Hz)。
实施例5
(S)-3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-(3-苯基-吡咯-1-基)-丙酸(16)
将(S)-3-(4-羟基-苯基)-2-(3-苯基-吡咯-1-基)-丙酸甲酯(13)与2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙醇按照一般步骤B进行偶合(产率24％)。按照一般步骤A将酯水解，得到酸(S)-3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-(3-苯基-吡咯-1-基)-丙酸(16)，产率为34％。C29H27N3O4，分子量：481.543；M+1＝482.2；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.49(2H，d，J＝7.1Hz)，7.30(5H，m)，7.13(2H，dt，J＝1.5，7.3Hz)，7.09(1H，t，J＝2.0，2.0Hz)，7.00(2H，d，J＝8.3Hz)，6.77(1H，t，J＝2.4，2.7Hz)，6.73(2H，d，J＝8.5Hz)，6.47(1H，t，J＝2.0，2.7Hz)，4.73(1H，t，J＝7.6，7.8Hz)，4.15(1H，m)，4.02(1H，m)，3.92(1H，m)，3.80(1H，m)，3.40(1H，dd，J＝7.6，13.9Hz)，3.26(3H，s)，3.25(1H，m)。
实施例6
N-(S)-(3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酰基)-苯磺酰胺(17)
Figure A0282163501181
在N2下，于23℃将(S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸(3)(275mg，0.661mmol)溶于CH2Cl2(10mL)中。然后加入1，1-羰基二咪唑(128mg，0.793mmol)，并将溶液搅拌16小时。在另一个烧瓶中，于78℃在N2下将60％的氢化钠(26mg，0.661mmol)悬液加入到搅拌的苯磺酰胺(124mg，0793mmol)的干燥DMF(5mL)溶液中。30分钟后，经1小时将溶液平衡至23℃，然后经注射器逐滴转移至上述混合酸酐的溶液中。两小时后，将反应用CH2Cl2(50mL)稀释，并用H2O(20mL)、盐水(20mL)洗，并经MgSO4干燥。经30％乙酸乙酯/己烷的SiO2凝胶色谱法，得到10％产率的透明油状的酰基磺酰胺17(37mg，0.067mmol)。C31H29N3O5S；分子量：555.645；M+1＝556.0；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.01(4H，m)，7.70(1H，m)，7.55(3H，m)，7.44(2H，d，J＝1.9Hz)，6.74(2H，d，J＝8.5Hz)，6.67(2H，d，J＝8.3Hz)，6.48(2H，s)，6.21(2H，s)，4.73(1H，s)，4.55(1H，dd，J＝4.4，10.5Hz)，4.19(2H，t，J＝6.3，6.1Hz)，3.41(1H，dd，J＝3.9，14.6Hz)，3.02(3H，m)，2.37(3H，s)。
实施例7
N-(S)-(3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酰基)-甲磺酰胺(18)
使用实施例6中所描述的步骤，按照与用于获得N-(S)-(3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酰基)-苯磺酰胺(17)的相似方法，由(S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸(3)(200mg，0.481mmol)得到55％产率的透明油状的N-(S)-(3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酰基)-甲磺酰胺(18)(130mg，0.263)。C26H27N3O5S；分子量：493.576；M+1＝494.2。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.93(2H，dd，J＝2.4，7.8Hz)，7.4(3H，m)，6.99(1H，s)，6.85(2H，d，J＝8.3Hz)，6.68(2H，d，J＝8.5Hz)，6.66(2H，s)，6.03(2H，s)，4.62(1H，bs)，4.57(1H，m)，4.13(2H，t，J＝6.5，6.8Hz)，3.35(1H，dd，J＝5.1，14.2Hz)，3.09(1H，m)，3.09(3H，s)，2.91(2H，t，J＝6.6，6.6Hz)，2.33(3H，s)。
实施例8
(S)-2-(3-异丁酰基-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(21)
将107mg的(S)-2-(3-异丁酰基-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯(20)根据一般步骤A水解，得到22％产率的黄色油状物(S)-2-(3-异丁酰基-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(21)(23mg，0.047mmol)。(S)-2-(3-异丁酰基-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(21)的C29H30N2O5分子量：486.559；M-1＝485.2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.96(2H，dd，J＝2.2，2.2Hz)，7.41(3H，m)，7.31(1H，t，J＝2.0，2.0Hz)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，6.73(2H，d，J＝8.8Hz)，6.69(1H，d，J＝2.2Hz)，6.53(1H，dd，J＝1.4，2.9Hz)，4.72(1H，dd，J＝7.1，8.1Hz)，4.12(2H，t，J＝6.6，6.8Hz)，3.38(1H，dd，J＝6.8，13.9Hz)，3.17(1H，dd，J＝8.1，13.9Hz)，3.12(1H，m)，2.99(2H，t，J＝6.6，6.6Hz)，2.37(3H，s)，1.11(6H，dd，6.8，8.8Hz)。
(a)(S)-2-(3-异丁酰基-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯(20)是按照下面的方法制备得到的。
将(S)-2-(3-异丁酰基-吡咯-1-基)-丙酸甲酯(19)(300mg，0.952mmol)与2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙醇按照一般步骤B偶合，得到25％产率的(S)-2-(3-异丁酰基-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯(20)(120mg，0.240mmol)。
(b)(S)-2-(3-异丁酰基-吡咯-1-基)-丙酸甲酯(19)
Figure A0282163501202
根据一般步骤C-E制备得到的。标题化合物是按照与用于获得#10化合物相似的方法，使用异丁酰氯得到的。NMR(δ；CHCl3)；7.22(1H，s)；6.79(2H，d，J＝8.5Hz)；6.69(2H，d，J＝8.4Hz)；6.67(1H，m)；6.57(1H，m)；4.68(1H，m)；3.74(3H，s)；3.34(1H，m)；3.11(2H，m)；1.13(6H，t，J＝7.0，7.0Hz)。CIMS m/z 316.1(M)+。
实施例9
(S)-2-(3-环己烷羰基-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(24)
由(S)-2-(3-环己烷羰基-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯(23)按照一般步骤A制备得到的。C32H34N2O5分子量：526.623；M+1＝527.2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.91(2H，dd，J＝3.7，7.1Hz)，7.39(3H，t，J＝3.2，2.7Hz)，7.30(1H，s)，6.89(2H，m)，6.75(3H，m)，6.45(1H，m)，4.68(1H，m)，4.09(2H，m)，3.34(1H，m)，3.13(1H，m)，2.95(2H，m)，2.79(1H，m)，2.34(3H，s)，1.74(5H，m)，1.66(1H，m)，1.45(2H，m)，1.26(1H，m)。
(S)-2-(3-环己烷羰基-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯(23)是按照下面的方法制备得到的。
(a)(S)-2-(3-环己烷羰基-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯(23)
Figure A0282163501212
将(S)-2-(3-环己烷羰基-吡咯-1-基)-丙酸甲酯(22)与2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙醇根据一般步骤B偶合，得到标题化合物。
(b)(S)-2-(3-环己烷羰基-吡咯-1-基)-丙酸甲酯(22)
Figure A0282163501221
标题化合物是按照与用于获得#10化合物相似的方法，使用环己烷羧酰氯得到的，产率为43％。NMR(δ；CHCl3)；6.80(2H，d，J＝8.5Hz)；6.65(2H，d，J＝8.5Hz)；6.63(1H，s)；6.54(1H，s)；4.90(1H，s)；4.65(1H，m)；3.71(3H，s)；3.30(1H，m)；3.13(1H，m)；2.81(1H，m)；1.79(4H，m)；1.67(1H，m)；1.45(2H，m)；1.29(3H，m)。
实施例10
(S)-3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-(3-环己烷羰基-吡咯-1-基)-丙酸(26)
Figure A0282163501222
将(S)-3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-(3-环己烷羰基-吡咯-1-基)-丙酸甲酯(25)按照一般步骤A水解，得到标题化合物。C30H33N3O5分子量：515.600；M+1＝516.2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.35(2H，m)，7.34(1H，s)，7.23(1H，s)，7.15(1H，dt＝J＝1.0，7.5Hz)，7.02(1H，dt，J＝1.2，7.8Hz)，6.97(2H，d，J＝8.5Hz)，6.74(1H，s)，6.72(2H，d，J＝8.5Hz)，6.57(1H，dd，J＝1.5，2.9Hz)，4.73(1H，t，J＝7.6，7.6Hz)，4.07(2H，m)，3.88(2H，m)，3.37(1H，dd，J＝7.6，13.9Hz)，3.28(3H，s)，3.18(1H，dd，J＝7.6，13.9Hz)，2.83(1H，t，J＝8.8，8.8Hz)，1.77(4H，m)，1.66(1H，m)，1.46(2H，dd，J＝2.4，3.9Hz)，1.27(3H，m)。
(S)-3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-(3-环己烷羰基-吡咯-1-基)-丙酸甲酯(25)是按照下面的方法制备得到的。
(a)(S)-3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-(3-环己烷羰基-吡咯-1-基)-丙酸甲酯(25)
根据一般步骤B使用2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙醇作为醇制备得到的。NMR(δ；CHCl3)；7.34(1H，d，J＝7.5Hz)；7.25(1H，s)；7.15(1H，t，J＝7.5，7.8Hz)；7.00(1H，t，J＝7.5，7.8Hz)；6.86(2H，d，J＝8.3Hz)；6.73(2H，d，J＝8.3Hz)；6.65(1H，s)；6.55(1H，s)；4.66(1H，m)；4.20(2H，t，J＝5.1，5.(1Hz)；3.92(2H，t，J＝5.1，5.1Hz)；3.72(3H，s)；3.32(1H，m)；3.32(3H，s)；3.18(1H，m)；2.81(1H，m)；1.79(4H，m)；1.65(1H，m)；1.42(2H，m)；1.22(3H，m)。
实施例11
(S)-2-(3-环己烷羰基-吡咯-1-基)-3-[4-(2-氟-苄氧基)-苯基]-丙酸(28)
Figure A0282163501232
将(S)-2-(3-环己烷羰基-吡咯-1-基)-3-[4-(2-氟-苄氧基)-苯基]-丙酸甲酯(27)根据一般步骤A水解，得到16％产率的淡黄色油状物(S)-2-(3-环己烷羰基-吡咯-1-基)-3-[4-(2-氟-苄氧基)-苯基]-丙酸(28)(20mg，0.044mmol)。C27H28FNO4分子量：449.514；M+1＝450.1 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.46(1H，t，J＝7.5，7.5Hz)，7.20(1H，m)，7.14(1H，t，J＝7.3，7.3Hz)，7.07(1H，t，J＝9.0，9.5Hz)，6.91(2H，d，J＝8.5，8.5Hz)，6.90(1H，s)，6.84(2H，d，J＝8.5，8.5Hz)，6.66(1H，s)，6.58(1H，s)，5.06(2H，s)，4.74(1H，m)，3.40(1H，m)，3.22(1H，m)，2.83(1H，t，d＝12.2，12.2Hz)，1.80(2H，m)，1.68(2H，m)，1.47(3H，m)，1.29(3H，m)。
(S)-2-(3-环己烷羰基-吡咯-1-基)-3-[4-(2-氟-苄氧基)-苯基]-丙酸甲酯(27)是按照下面的方法制备得到的。
(a)(S)-2-(3-环己烷羰基-吡咯-1-基)-3-[4-(2-氟-苯甲氧基)-苯基]-丙酸甲酯(27)
Figure A0282163501241
根据一般步骤B通过将(S)-2-(3-环己烷羰基-吡咯-1-基)-丙酸甲酯(27)与2-氟-苄基醇的偶合。将标题化合物分离以70％产率得到。
实施例12
(S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-[2-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吡咯-1-基]-丙酸(33)
Figure A0282163501242
根据一般步骤A。向搅拌的(S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-[2-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吡咯-1-基]-丙酸甲酯(32)(2.608g，4.7mmol)的2-甲氧基乙醇(8mL)和水(2mL)的溶液中加入氢氧化锂(113mg)。将反应混合物于室温搅拌20分钟，倒入水中，用HCl水溶液酸化，用乙酸乙酯萃取，并经MgSO4干燥。将溶剂减压除去。将剩余的残余物经1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱的硅胶色谱法纯化。将生成的白色泡沫用乙酸乙酯己烷重结晶，得到白色针状晶体。产率＝1.232g，51％。Mp 187-188℃。500MHz 1HNMR(CDCl3)δ7.87(m，2H)，7.35(m，3H)，7.17(m，1H)，7.0(s，1H，br)6.80(d，2HJ＝8Hz)，6.66(d，2H，J＝8Hz)，6.15(m，1H)，4.07(t，2H，J＝6.7Hz)，3.41(d，d1H J＝14.4，5.0)，3.11(dd，1H J＝14.4，9.28)，2.89(m，2H)，2.29(s，3H)；MS m/z513(M+1)，514对C27H23F3N2O5的分析计算值C，63.28；H4.52；N5.47实测值：C，63.19；H，4.48；N5.27。
(S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-[2-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吡咯-1-基]-丙酸甲酯(32)是按照下面的方法制备得到的。
(a)(S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-[2-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吡咯-1-基]-丙酸甲酯(32)
Figure A0282163501251
通过步骤32-A：向搅拌的(S)-3-(4-羟基-苯基)-2-[2-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吡咯-1-基]-丙酸甲酯(31)(1.0g，2.93mmol)的无水THF(10mL)溶液中加入三苯膦(768mg，2.93mmol)和2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙醇(595mg，2.93mmol)。滴加偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)(461μL，2.93mmol)的无水THF(5mL)溶液，并将反应混合物于室温搅拌48小时。然后将溶剂减压除去，得到黄色油状物。
通过步骤32-B：向搅拌的(S)-3-(4-羟基-苯基)-2-[2-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吡咯-1-基]-丙酸甲酯(32)(800mg，2.34mmol)的无水THF(10mL)溶液中加入三苯膦(615mg，2.34mmol)和2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙醇(476mg，2.34mmol)。滴加偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)(369μL，2.34mmol)的无水THF(5mL)溶液，并将反应混合物于室温搅拌48小时。然后将溶剂减压除去，得到黄色油状物。
将由步骤32-A和32-B的联合反应混合物合并，并经1∶10-1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱的色谱法纯化。将分离得到不透明油状的标题化合物(2.608g，89％产率)。500MHz 1H NMR(CDCl3)δ67.96(m，2H)，7.39(m，3H)，7.18(m，1H)，7.0(s，1H，br)，6.79(d，2H，J＝8.3Hz)，6.68(d，2H，J＝8.3Hz)，6.20(m，1H)，4.15(t，2H，J＝6.6Hz)，3.70(s，3H)，3.43(d，d 1H J＝14.4，5.12)，3.12(dd，1HJ＝14.4，9.5)，2.92(t，2H J＝6.6)，2.32(s，3H)；MS m/z 526(M+1)，527。
(b)(S)-3-(4-羟基-苯基)-2-[2-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吡咯-1-基]-丙酸甲酯(31)
向搅拌的(S)-3-(4-乙酰氧基-苯基)-2-[2-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吡咯-1-基]-丙酸甲酯(30)(2.13g，5.57mmol)的无水甲醇(20mL)溶液中加入K2CO3(770mg，5.57mmol)。将反应混合物于室温搅拌20分钟。并倒入水中，用HCl水溶液酸化，用乙酸乙酯萃取，MgSO4干燥，并将溶剂减压除去，得到淡黄色油状物(1.826g，96％产率)。500MHz 1H NMR(CDCl3)δ7.19(m，1H)，7.1(s，1H，br)，6.79(d，2H，J＝8.6Hz)，6.62(d，2H，J＝8.6Hz)，6.22(m，1H)，4.67(s，1H)，3.72(s，3H)，3.44(d，d 1H J＝14.4，5.4)，3.12(dd，1H J＝14.4，9.8)，2.01(s，3H)；MS m/z342(M+1)，343。
(c)(S)-3-(4-乙酰氧基-苯基)-2-[2-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吡咯-1-基]-丙酸甲酯(30)
向搅拌的(S)-3-(4-乙酰氧基-苯基)-2-[吡咯-1-基]-丙酸甲酯(29)(2.9g，10.1mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中加入三氟乙酸酐(1.71mL，12.1mmol)和三氟甲磺酸(1.07μL，12.1mmol)。反应混合物变为橙色。将反应混合物搅拌5分钟，并倒入NH4Cl溶液中，用乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO4)。将溶剂减压除去。将生成的橙色油状物经1∶10～1∶1乙酸乙酯∶己烷的色谱法纯化，得到需要的透明油状产物(2.13g，55％产率)。500MHz 1H NMR(CDCl3)δ7.21(m，1H)，7.19(s，1H，br)，6.94(d，2HJ＝8.6Hz)，6.90(d，2H，J-8.6Hz)，6.23(m，1H)，3.72(s，3H)，3.51(dd，1H，J＝14.4，5.4)，3.18(dd，1HJ-14.4，9.5)，2.23(s，3H)；MS m/z 384(M+1)，385。
(d)(S)-3-(4-乙酰氧基-苯基)-2-[吡咯-1-基]-丙酸甲酯(29)
向搅拌的(S)-3-(4-羟基-苯基)-2-[吡咯-1-基]-丙酸甲酯1(10g，40mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液中，加入2，6-二甲基吡啶(9.5mL，81.6mmol)和乙酰氯(5.8mL，8.16mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO4)，并将溶剂减压除去。将残余油状物经1∶5乙酸乙酯∶己烷的色谱法纯化，并得到透明油状产物(8.25g，71％)。500MHz1H NMR(CDCl3)δ6.96(d，2HJ＝8.8Hz)，6.91(d，2H，J＝8.8Hz)，6.67(t，2H，J＝2.0Hz)，6.11(t，2H，J＝2.0Hz)，4.68(dd，1H，J＝6.3，8.8)，3.67(s，3H)，3.37(dd，1H，J＝14.4，6.3)，3.25(dd，1HJ＝14.4，8.8)，2.24(s，3H)；MSm/z288(M+1)，289。
实施例13
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡啶-4-基-丙酸(34，PD0330732)
此化合物是按照化合物33所描述的方法使用4-吡啶乙酸乙酯作为原料合成的。1H NMR d6-DMSOδ2.30(s，3H)2.85(m，3H)3.02(m，2H)4.11(t，2H)6.80(d，2H)7.06(d，2H)7.44(m，3H)7.65(d，2H)7.84(d，2H)8.63(s，2H)。MS(M-44)(减去羧基酯)：385.1。对C26H24O4N2 1.67H2O的分析计算值：C，68.05；H，5.82；N，6.11。实测值：C，68.03；H，6.00；N，6.11。
实施例14
(S)-2-(2-乙酰基-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(37)
Figure A0282163501281
将(S)-2-(2-乙酰基-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯(36)(601mg，1.27mmol)按照一般步骤A所描述的进行水解，得到白色泡沫状标题化合物(129mg，22％产率)。Mp 110℃-112℃。500MHz 1H NMR(CDCl3)δ7.91(m，2H)，7.37(m，3H)，6.95(m，1H)，6.87(m，3H，br)6.70(d，2H，J＝8.6Hz)，6.09(m，1H)，4.12(t，2H，J＝6.8Hz)，3.47(d，d1HJ＝14.4，4.0)3.15(dd，1HJ＝14.4，9.0)2.90(t，2H，J＝6.8Hz)，2.37(s，3H)，2.31(s，3H)；MS m/z 459(M+1)，460。
(S)-2-(2-乙酰基-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯(36)是按照下面的方法制备得到的。
(a)(S)-2-(2-乙酰基-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯(36)
Figure A0282163501291
通过步骤36-A：向搅拌的(S)-2-(2-乙酰基-吡咯-1-基)-3-{4-[羟基]-苯基}-丙酸甲酯(35)(500mg，1.74mmol)的无水THF(15mL)溶液中，加入三苯膦(685mg，2.61mmol)和2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙醇(388mg，1.91mmol)。滴加DEAD(411μL，2.61mmol)的无水THF(5mL)溶液，并将反应混合物于室温搅拌48小时。将溶剂减压除去，并获得黄色油状残余物。
通过步骤36-B：向搅拌的(S)-2-(2-乙酰基-吡咯-1-基)-3-{4-[羟基]-苯基}-丙酸甲酯(35)(500mg，1.74mmol)的无水THF(15mL)溶液中，加入三苯膦(685mg，2.61mmol)和2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙醇(388mg，1.91mmol)。滴加DIAD(514μL，2.61mmol)的无水THF(5mL)溶液，并将反应混合物于室温搅拌48小时。将溶剂减压除去，并获得黄色油状残余物。
将反应36-A和36-B的粗产物合并，并经1∶10～1∶1乙酸乙酯∶己烷的色谱法纯化，得到不透明油状标题化合物(601mg，73％产率)。500MHz 1HNMR(CDCl3)δ7.94(m，2H)，7.40(m，3H)，6.92(m，1H)，6.88(s，1H，br)，6.82(m，2H)，6.61(m，2H)，6.09(m，1H)，4.12(t，2H，J＝6.8Hz)，3.69(s，3H)3.42(dd1HJ＝14.2，5.37)，3.12(dd，1HJ＝14.4，9.76)2.91(t，2H，J＝6.8Hz)，2.35(s，3H)，2.31(s，3H)；MS m/z 473(M+1)，474。
(b)(S)-2-(2-乙酰基-吡咯-1-基)-3-{4-[羟基]-苯基}-丙酸甲酯(35)
将中间体(S)-2-(2-乙酰基-吡咯-1-基)-3-{4-[乙酰氧基]-苯基}-丙酸甲酯(34)根据一般步骤C脱去乙酰基。将产物经乙酸乙酯∶己烷1∶1的色谱法纯化，所获得的透明油状物静置固化(1.756g，88％产率)。500MHz 1HNMR(CDCl3)δ6.93(m，1H)，6.83(d，2HJ＝8.3Hz)，6.63(d，2H，J＝8.3Hz)，6.10(m，1H)，5.37(s，1H，br)，3.68(s，3H)，3.40(d，d 1H J＝14.2，5.61Hz)，3.12(dd，1H J＝14.2，9.52)，2.35(s，3H)，MS m/z 288(M+1)，289。
(c)(S)-2-(2-乙酰基-吡咯-1-基)-3-{4-[乙酰氧基]-苯基}-丙酸甲酯(34)
Figure A0282163501301
根据一般步骤D和E。向搅拌的(S)-3-(4-乙酰氧基-苯基)-2-[吡咯-1-基]-丙酸甲酯(30)(4.40g，15.3mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中，加入乙酰氯(1.31mL，18.4mmol)和三氟甲磺酸(1.63mL，18.4mmol)。反应混合物变为橙色。将反应混合物搅拌5分钟，并倒入NH4Cl溶液中，用乙酸乙酯萃取，并干燥(MgSO4)。将溶剂真空除去。将生成的橙色油状物经1∶2乙酸乙酯∶己烷的色谱法纯化，得到需要的透明油状产物(2.27g，45％)。500MHz 1H NMR(CDCl3)δ6.96(d，2H J＝8.3Hz)，6.92(m，2H)，6.89(d，2H，J＝8.3Hz)，6.10(m，1H)，3.70(s，3H)，3.47(d，d 1H J＝14.4，5.62Hz)，3.12(dd，1H J＝14.4，9.52)，2.35(s，3H)，2.24(s，3H)，MS m/z 330(M+1)，331。
实施例15
3-{4-[2-(苯并噻唑-2-基磺酰基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸(39)
Figure A0282163501302
根据一般步骤A。将中间体3-{4-[2-(苯并噻唑-2-基硫基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(38)水解，得到白色固体，将其用乙酸乙酯和己烷重结晶，得到白色晶状粉末(390mg，79％)。Mp 165℃-166℃；500MHz 1HNMR(CDCl3)δ7.85(d，1H，J＝8.05Hz)，7.75(d，8.05Hz)，7.42(m，1H)，7.30(m，1H)，6.91(d，2H J＝8.54Hz)，6.82(d，2H，J＝8.54Hz)，6.69(m，2H)，6.14(m，2H)，4.72(dd，1H，J＝5.86，8.79Hz)，4.31(t，2H，J＝6.59Hz)，3.70(t，2H，J＝6.59Hz)，3.38(d，d 1H J＝14.16，5.86Hz)，3.22(dd，1H J＝14.16，8.79)；MS m/z 404(M+1)。
(S)-3-{4-[2-(苯并噻唑-2-基硫基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(38)是按照下面的方法制备得到的。
(a)(S)-3-{4-[2-(苯并噻唑-2-基硫基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(38)
根据一般步骤B。向搅拌的(S)-3-(4-羟基-苯基)-2-[吡咯-1-基]-丙酸甲酯(1)(828mg，3.38mmol)的无水THF(15mL)溶液中，加入三苯膦(886mg，3.38mmol)和2-(苯并噻唑-2-基硫基)-乙醇(800mg，3.38mmol)。滴加DIAD(665μL，3.38mmol)的无水THF(5mL)溶液，并将反应混合物于室温搅拌48小时。将溶剂减压除去，并将残余物经1∶10-1∶1乙酸乙酯∶己烷的色谱法纯化。得到不透明油状产物，产率＝510mg，29％。500MHz 1H NMR(CDCl3)δ7.85(d，1H，J＝8.06Hz)，7.75(d，8.06Hz)，7.40(m，1H)，7.30(m，1H)，6.90(d，2HJ＝8.8Hz)，6.83(d，2H，J＝8.8Hz)，6.70(m，2H)，6.14(m，2H)，4.68(dd，1H，J＝6.34，8.79Hz)，4.32(t，2H，J＝6.59Hz)，3.71(t，2H，J＝6.59Hz)，3.693(s，3H)，3.33(d，d 1H J＝13.9，6.59Hz)，3.19(dd，1H J＝13.9，8.79)；MS m/z 439(M+1)。
实施例16
(S)-2-吡咯-1-基-3-{4-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(41)
Figure A0282163501321
由(S)-2-吡咯-1-基-3-{4-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯(40)，用一般步骤A所描述的水解方法制备得到的。得到透明油状(S)-2-吡咯-1-基-3-{4-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(42)(454mg，45％产率)。δ7.85(d，1H，J＝8.05Hz)，7.45(m，2H)，7.33(t，1H，J＝8.05Hz)，6.90(d，1H，J＝8.54)，6.75(d，2H，J＝8.54)，6.69(m，2H)，6.15(m，2H)，4.73(dd，1H，J＝5.86，9.3)，4.12(t，2H，J＝6.84)，3.37(dd，1H，J＝13.9，5.86)，3.25(m，5H)；MS m/z 425(M+1)对C22H20F3NO3的分析计算值C，65.50：H 5.00；N 3.47实测值：C，64.92；H，5.15；N 3.28。
(S)-2-吡咯-1-基-3-{4-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯(40)是按照下面的方法制备得到的。
(a)(S)-2-吡咯-1-基-3-{4-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯(40)
根据一般步骤B。由中间体(S)-3-(4-羟基-苯基)-2-[吡咯-1-基]-丙酸甲酯(1)和2-(2-三氟甲基-苯基)-乙醇制备得到的。得到不透明油状物(S)-2-吡咯-1-基-3-{4-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯(40)(1.04g，61％产率)。δ7.64(d，1H，J＝7.8Hz)，7.46(m，2H)，7.33(t，1H，J＝7.8)，6.89(d，1H，J＝6.59)，6.75(d，2H，J＝6.59)，6.69(m，2H)，6.14(m，2H)，4.68(dd，1H，J＝6.59，8.78)，4.12(t，2H，J＝6.8)，3.69(s，3H)，3.33(dd，1H，J＝13.9，6.59)，3.25(t，2H，J＝6.8)，3.16(dd，1H，J＝13.9，8.78)；MS m/z 418(M+1)。
实施例17
(S)-3-{4-[2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸(43)
Figure A0282163501331
由(S)-3-{4-[2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(42)，用一般步骤A所描述的水解方法制备，得到需要的粉红色泡沫状产物。产率＝270mg，38％。500MHz 1H NMR(CDCl3)δ7.28(m，2H)，7.09(d，2H，J＝9Hz)，7.18(m，1H)，6.90(m，3H)，6.73(m，4H)，6.10(m，2H)，4.65(d，d 1H，J＝5.85，8.79Hz)，4.125(t，2H，J＝5.15Hz)，3.40(dd，1H，J＝13.7，8.79)，3.27-3.08(m，11H)；MS m/z 420(M+1)，419(M-1)。
(S)-3-{4-[2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(42)是按照下面的方法制备得到的。
(a)(S)-3-{4-[2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(42)
根据一般步骤B。由中间体(S)-3-(4-羟基-苯基)-2-[吡咯-1-基]-丙酸甲酯(1)和2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙醇制备得到的。得到透明油状物(S)-3-{4-[2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(41)(740mg，70％产率)。500MHz 1H NMR(CDCl3)δ7.26(m，2H)，6.91(d，2H，J＝9Hz)，6.98-6.76(m，SH)，6.70(m，2H)，6.14(m，2H)，4.69(d，d 1H，J＝6.95，8.79Hz)，4.12(t，2H，J＝7.08Hz)，3.69(s，3H)，3.43(dd，1H，J＝6.35，13.9)，3.21-3.16(m，5H)，2.85(brs，2H)，2.73(brs，4H)；MS m/z 434(M+1)。
实施例18
(S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸(45)
由(S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(44)，用一般步骤A所描述的水解方法制备得到的。将产物由乙酸乙酯和己烷重结晶，得到需要的白色针状晶体产物。产率＝1.20g，58％。M.P.＝157-158℃。1H NMR(500MHz)CDCl3δ：7.80(2H，m)，7.34(3H，m)，6.87(d，2H，J＝8.5Hz)，6.73(2H，d，J＝8.5Hz)，6.66(2H，m)，6.11(2H，m)，4.68(1H，dd，J＝6.35，8.79Hz)，4.20(2H，t，6.83Hz)，3.34(1H，dd，J＝6.1，13.9Hz)，3.17(1H，dd，J＝8.79，13.9Hz)，3.12(2H，t，J＝6.59Hz)，2.40(3H，s)。对C25H24N2O3S的分析计算值：C 69.42，H 5.59，N 6.48实测值：C 69.41，H 5.53，N 6.29 MS m/z433(M+1)，431(M-1)。
(S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(44)是按照下面的方法制备得到的。
(a)(S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸(44)
Figure A0282163501342
根据一般步骤B。由中间体(S)-3-(4-羟基-苯基)-2-[吡咯-1-基]-丙酸甲酯(1)和2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙醇制备得到的。得到透明油状物(S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸(44)。产率＝2.15g，59％。1H NMR(500MHz)CDCl3δ：7.82(2H，m)，7.35(3H，m)，6.84(m，2H)，6.73(2H，m)，6.66(2H，m)，6.10(2H，m)，4.65(1H，dd，J＝6.59，8.78Hz)，4.23(2H，t，6.83Hz)，3.65(3H，m)，3.30(1H，dd，J＝6.59，13.9Hz)，3.17-3.11(3H，m)，2.41(3H，s)。MS m/z 447(M+1)。
实施例19
(S)-2-(3-氯-2，5-二甲基-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(49)
由中间体2-(3-氯-2，5-二甲基-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯(48)，用一般步骤A所描述的水解方法制备得到的。产物经色谱法纯化，并由乙酸乙酯/己烷重结晶，得到需要的白色晶状粉末产物。产率＝158mg，25％。1H NMR(500MHz)CDCl3δ：7.98(2H，m)，7.43(3H，m)，6.75(dd，4H，J＝9.0Hz)，5.75(1H，s)，4.70(1H，dd，J＝4.64，10.25Hz)，4.19(2H，t，6.59Hz)，3.30(1H，dd，J＝4.64，14.16Hz)，3.08(1H，dd，J＝14.16，10.25Hz)，2.98(2H，t，6.59)，2.37(3H，s)，1.99(3H，brs)，1.88(3H，brs)；MS m/z479(M+1)477(M-1)。
(S)-2-(3-氯-2，5-二甲基-吡咯-1-基)-3-{4-[乙酰氧基]-苯基}-丙酸甲酯(48)是按照下面的方法制备得到的。
(a)(S)-2-(3-氯-2，5-二甲基-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯(48)
向搅拌的实施例47中所描述的(S)-2-(3-氯-2，5-二甲基-吡咯-1-基)-3-{4-[乙酰氧基]-苯基}-丙酸甲酯(674mg，1.93mmol)的无水甲醇(10mL)溶液中，加入K2CO3(266mg，1.93mmol)。将反应于室温搅拌40分钟，倒入乙酸乙酯中，用水洗，干燥(MgSO4)，并将溶剂真空除去，得到油状物2-(3-氯-2，5-二甲基-吡咯-1-基)-3-{4-[羟基(hydoxy)]-苯基}-丙酸甲酯。将此物质用于一般步骤B中的偶合反应。
在室温下，向搅拌的(S)-2-(3-氯-2，5-二甲基-吡咯-1-基)-3-{4-[羟基]-苯基}-丙酸甲酯(47)的THF(10mL)溶液中，加入三苯膦(541mg，2.06mmol)和2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙醇(541mg，2.06mmol)。滴加DIAD(406μL，2.06mmol)的无水THF(5mL)溶液，并将反应混合物于室温搅拌72小时。然后将溶剂真空除去，并将残余物通过用1∶10乙酸乙酯∶己烷至1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱的色谱法纯化。得到需要的透明油状产物。产率＝651mg，68％。1H NMR(500MHz)CDCl3δ：7.95(2H，m)，7.40(3H，m)，6.76(m，4H)，5.75(1H，s)，4.65(1H，dd，J＝4.64，10.25Hz)，4.20(2H，t，6.59Hz)，3.78(3H，s)，3.42(1H，dd，J＝4.64，14.16Hz)，3.06(1H，dd，J＝14.16，10.25Hz)，2.91(2H，t，6.59)，2.30(3H，s)，1.90(3H，brs)，1.82(3H，brs)；MS m/z 493(M+1)，492(M-1)。
(b)(S)-2-(3-氯-2，5-二甲基-吡咯-1-基)-3-{4-[乙酰氧基]-苯基}-丙酸甲酯(47)
Figure A0282163501362
在0℃下，向搅拌的(S)-2-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-3-{4-[乙酰氧基]-苯基}-丙酸甲酯(46)(2.45g，7.77mmol)的THF(20mL)溶液中，加入N-氯代琥珀酰胺(1.04g，7.77mmol)。在30分钟后，将溶剂真空除去，并将残余物经1∶10～1∶1乙酸乙酯∶己烷的色谱法纯化，得到黄色油状物。产率＝674mg，25％。1HNMR(500 MHz)CDCl3δ：6.92-6.83(m，4H)，5.71(s，1H)，4.66(1H，dd，J＝4.64，10.01Hz)，3.49(1H，dd，J＝4.64，14.16Hz)，3.08(1H，dd，J＝14.16，10.01Hz)，2.23(3H，s)，2.30(3H，s)，1.92(3H，brs)，1.82(3H，brs)；MS m/z 350(M+1)348(M-1)。
(c)(S)-2-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-3-{4-[乙酰氧基]-苯基}-丙酸甲酯(46)
向搅拌的L-酪氨酸甲酯(25g，0.128mol)的甲苯(300mL)溶液中加入2，5-己二酮(15mL，0.128mol)和对甲苯磺酸(1.22g，6.4mmol)。将混合物用迪安-斯达克榻分水器加热回流12小时。将溶剂真空除去，并将残余物再溶于乙酸乙酯中，并通过硅胶层过滤。将溶剂真空除去，并且不需进一步纯化将黄色油状产物用于下步反应。500MHz 1H NMR(CDCl3)δ：6.60(d，2H，J＝6.6Hz)，6.47(d，2H，J＝8.5Hz)，5.47(s，2H)，4.90(dd，1H，J＝11.2，4.3Hz)，3.63(s，3H)，3.24(dd，1H，J＝13.9，4.3Hz)，2.92(dd，1H，J＝13.9，11.2Hz)，1.85(s，6H)；MSm/z 274(M+1)。
然后将(S)-2-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯溶于二氯甲烷(300mL)中，并加入乙酰氯(9.1mL，0.128mol)和2，6-二甲基吡啶(14.9mL，0.128mol)。将反应混合物搅拌过夜，并且然后倒入乙酸乙酯中，并用盐水萃取。将有机层经MgSO4干燥，并将溶剂真空除去，得到棕色油状物。将其经乙酸乙酯∶己烷1∶5～1∶1的色谱法纯化，得到透明油状物。产率＝22.14g，55％。1H NMR 500MHz(CDCl3)δ6.89-6.83(m，4H)，5.70(s，2H)，4.70(dd，1H，J＝9.77，4.88Hz)，3.72(s，3H)，3.50(dd，1H，J＝13.9，4.88Hz)，3.11(dd，1H，J＝13.9，9.77Hz)，2.23(3H，s)，1.93(s，6H)；MS m/z 316(M+1)，314(M-1)。
实施例20
(S)-3-(4-{2-[(7-氯-喹啉-4-基)-甲基-氨基]-乙氧基}-苯基)-2-吡咯-1-基-丙酸(51)
Figure A0282163501381
将3-(4-{2-[(7-氯-喹啉-4-基)-甲基-氨基]-乙氧基}-苯基)-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(50)用一般步骤A所描述的方法进行水解，得到3-(4-{2-[(7-氯-喹啉-4-基)-甲基-氨基]-乙氧基}-苯基)-2-吡咯-1-基-丙酸253mg，19％。1H NMR 500MHz(D6DMSO)δ8.59(1H，d，J＝5.13Hz)，8.22(1H，d，J＝9.03Hz)，7.90(1H，d，J＝2.13Hz)，7.46(1H，d，J＝9.03Hz)，6.95(1H，d，J＝5.13Hz)，6.85(1H，d，J＝8.05)，6.66-6.64(4H，m)，5.80(2H，s)，4.20(1H，brs)，4.17(2H，brs)，3.60(2H，brs)，3.26-3.19(1H，m)，2.96(3H，s)，2.91-2.88(1H，m)；MS m/z 448(M-1)。
(S)-3-(4-{2-[(7-氯-喹啉-4-基)-甲基-氨基]-乙氧基}-苯基)-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(50)是按照下面的方法制备得到的。
(a)(S)-3-(4-{2-[(7-氯-喹啉-4-基)-甲基-氨基]-乙氧基}-苯基)-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(50)
Figure A0282163501382
根据一般步骤B。向搅拌的实施例1中所描述的3-(4-羟基-苯基)-2-[吡咯-1-基]-丙酸甲酯(828mg，3.38mmol)的无水THF(15mL)溶液中，加入三苯膦(886mg，3.38mmol)和2-[(7-氯-4-喹啉基)甲氨基]乙醇(800mg，3.38mmol)。滴加DIAD(665μL，3.38mmol)的无水THF(5mL)溶液，并将反应混合物于室温搅拌48小时。将溶剂真空除去，并将残余物经1∶10乙酸乙酯/己烷至1∶1乙酸乙酯/己烷的色谱法纯化，得到油状产物。产率＝1.36g，87％。MS m/z 464(M+1)，462(M-1)。
实施例21
(S)-2-(3-乙酰基-2，5-二甲基-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(4-甲基-2-苯基-噁唑-5-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(55)
Figure A0282163501391
由(S)-2-(3-乙酰基-2，5-二甲基-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(4-甲基-2-苯基-噁唑-5-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯(54)按照一般步骤A所描述的方法制备得到的。得到需要的灰白色晶状粉末产物。产率＝148mg。
(S)-2-(3-乙酰基-2，5-二甲基-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(4-甲基-2-苯基-噁唑-5-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯(54)是按照下面的方法制备得到的。
(a)(S)-2-(3-乙酰基-2，5-二甲基-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(4-甲基-2-苯基-噁唑-5-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯(54)
Figure A0282163501392
由(S)-2-(3-乙酰基-2，5-二甲基-吡咯-1-基)-3-{4-[羟基]-苯基}-丙酸甲酯(53)和2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙醇，使用一般步骤B所描述的方法制备得到的。得到需要的透明油状产物。产率＝474mg。
(b)(S)-2-(3-乙酰基-2，5-二甲基-吡咯-1-基)-3-{4-[羟基]-苯基}-丙酸甲酯(53)
Figure A0282163501401
将2-(3-乙酰基-2，5-二甲基-吡咯-1-基)-3-{4-[乙酰氧基]-苯基}-丙酸甲酯(52)，使用实施例##所描述的方法脱去乙酰基。将产物用1∶1乙酸乙酯∶己烷的色谱法纯化，并且将所获得的油状产物静置固化，得到白色晶状固体。产率＝487mg，72％。
(c)(S)-2-(3-乙酰基-2，5-二甲基-吡咯-1-基)-3-{4-[乙酰氧基]-苯基}-丙酸甲酯(52)
向搅拌的2-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-3-{4-[乙酰氧基]-苯基}-丙酸甲酯(2.45g，7.77mmol)的CH2Cl2溶液中加入乙酰氯和三氟甲磺酸。将溶剂真空除去，将残余物经1∶10至1∶1乙酸乙酯∶己烷的色谱法纯化，得到黄色油状标题化合物。产率＝674mg，25％。
实施例22
(S)-2-[2，5-二甲基-3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吡咯-1-基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(59)
Figure A0282163501411
根据一般步骤A。由酯(58)(1.48g，2.62mmol)制备得到需要的白色粉末产物0.50g，34％。质谱(M+1)，541(M-1)539。
(S)-2-[2，5-二甲基-3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吡咯-1-基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯(58)是按照下面的方法制备得到的。
(a)(S)-2-[2，5-二甲基-3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吡咯-1-基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯(58)
Figure A0282163501412
根据一般步骤B，用(S)-2-[2，5-二甲基-3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吡咯-1-基]-3-{4-[羟基]-苯基}-丙酸甲酯(57)(1.08g，2.9mmol)制备得到需要的产物，其通过色谱法(1∶10～1∶1乙酸乙酯∶己烷)分离得到白色泡沫状。产率＝1.48g，92％。质谱(M+1)，555(M-1)553。
(b)(S)-2-[2，5-二甲基-3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吡咯-1-基]-3-{4-[羟基]-苯基}-丙酸甲酯(57)
由实施例中所描述的中间体(S)-2-[2，5-二甲基-3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吡咯-1-基]-3-{4-[乙酰氧基]-苯基}-丙酸甲酯(56)，用一般步骤C所描述的方法脱去乙酰基。产物用1∶1乙酸乙酯∶己烷的色谱法纯化，并且将所获得的油状产物静置固化，得到白色晶状固体。产率＝4.5g，81％。(M+1)370(M-1)368。
(c)(S)-2-[2，5-二甲基-3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吡咯-1-基]-3-{4-[乙酰氧基]-苯基}-丙酸甲酯(57)
Figure A0282163501421
向搅拌的2-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-3-{4-[乙酰氧基]-苯基}-丙酸甲酯(6.0g，19mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中加入三氟乙酸酐(4.0mL，28.5mmol)和三氟甲磺酸(4.0mL，28.5mmol)。将反应于室温搅拌20分钟。将反应混合物倒入氯化铵溶液中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(MgSO4)，并将溶剂真空除去。将残余物经1∶10至1∶1乙酸乙酯∶己烷的色谱法纯化，得到黄色油状物。产率＝6.22g，80％。(M+1)412(M-1)410。
实施例23
3-{4-[2-(2-苯基-苯并咪唑-1-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸(61)
由3-{4-[2-(2-苯基-苯并咪唑-1-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(60)，用一般步骤A所描述的水解方法制备得到需要的白色泡沫状产物。产率＝697mg，65％。Mp 210-212℃。(M+1)452，(M-1)450。
3-{4-[2-(2-苯基-苯并咪唑-1-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(60)是按照下面的方法制备得到的。
(a)3-{4-[2-(2-苯基-苯并咪唑-1-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(60)
Figure A0282163501431
由实施例1中所描述的中间体3-(4-羟基-苯基)-2-[吡咯-1-基]-丙酸甲酯(1)和2-(2-苯基-苯并咪唑-1-基)-乙醇，用一般步骤B中所描述的方法制备得到的。得到需要的白色泡沫状产物1.125g，71％产率。M+1(观测)＝466
实施例24
2-(3-溴-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(64)
将(S)-2-(3-溴-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯(64)(150mg，0.29mmol)和氢氧化锂(35mg，1.47mmol)的2-甲氧基乙醇(4mL)和水(1mL)的混合物于室温搅拌1小时。将混合物倒入水中，用2N HCl水溶液酸化，用乙酸乙酯萃取，并经MgSO4干燥。将溶剂减压除去，得到需要的白色固体丙酸(125mg，87％)。500MHz 1H NMR(CDCl3)δ7.96(m，2H)，7.43(m，3H)，6.92(d，2H，J＝8.5Hz)，6.74(m，3H)，6.57(m，1H)，6.12(m，1H)，4.63(dd，1H，J＝8.3，6.8Hz)，4.16(t，2H，J＝6.6Hz)，3.33(dd，1H，J＝13.9，6.8Hz)，3.14(dd，1H，J＝13.9，8.3Hz)，2.98(t，2H，J＝6.6Hz)，2.37(s，3H)；MS m/z495，497(M+1)。
(S)-2-(3-溴-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯(63)是按照下面的方法制备得到的。
(a)(S)-2-(3-溴-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯(63)
根据一般步骤B。向搅拌的(S)-2-(2-溴-吡咯-1-基)-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯(63)(1.00g，3.08mmol)、三苯膦(809mg，3.08mmol)和2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙醇(626mg，3.08mmol)的THF(15mL)溶液中，滴加偶氮二羧酸二乙酯(500μL，3.08mmol)的THF(4mL)溶液。将混合物搅拌过夜，然后浓缩。将残余物经30％-40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的硅胶色谱法，得到黄色油状偶合产物(590mg，38％)。500MHz 1H NMR(CDCl3)δ7.99(m，2H)，7.43(m，3H)，6.87(m，2H)，6.73(m，3H)，6.55(m，1H)，6.11(m，1H)，4.59(dd，1H，J＝9.0，6.1Hz)，4.20(t，2H，J＝6.6Hz)，3.71(s，3H)，3.29(dd，1H，J＝13.9，6.1Hz)，3.14(dd，1H，J＝13.9，9.0Hz)，2.97(t，2H，J＝6.6Hz)，2.36(s，3H)；MS m/z 509，511(M+1)。
(b)(S)-2-(3-溴-吡咯-1-基)-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯(62)
Figure A0282163501451
向搅拌冷却(-78℃)的(S)-3-(4-羟基-苯基)-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(1.00g，4.08mmol)的THF(20mL)溶液中，加入N-溴代琥珀酰亚胺(724mg，4.08mmol)。将生成的混合物温热至0℃，并搅拌3小时。将溶剂减压除去，并将残余物经17％-27％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的硅胶色谱法，得到需要的淡棕色油状产物(1.08g，82％)。500MHz 1H NMR(CDCl3)δ6.86(d，2H，J＝8.5Hz)，6.71(m，3H)，6.55(m，1H)，6.11(m，1H)，4.59(dd，1H，J＝9.0，6.3)，3.71(s，3H)，3.29(dd，1H，J＝13.9，6.3)，3.12(dd，1H，J＝13.9，9.0)；MS m/z 325(M+1)。
实施例25
2-(2-溴-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(67)
Figure A0282163501452
通过一般步骤A所描述的方法，由(S)-2-(2-溴-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯(67)制备得到需要的灰白色固体丙酸(93％)。500MHz 1H NMR(CDCl3)δ7.95(m，2H)，7.41(m，3H)，6.94(m，2H)，6.88(m，1H)，6.75(m，2H)，6.18(t，1H，J＝3.4Hz)，6.10(m，1H)，5.10(dd，1H，J＝8.8，6.1Hz)，4.15(m，2H)，3.41(dd，1H，J＝14.2，6.1Hz)，3.18(dd，1H，J＝14.2，8.8Hz)，2.96(m，2H)，2.35(s，3H)；MS m/z 495，497(M+1)。
(S)-2-(2-溴-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯(66)是按照下面的方法制备得到的。
(a)(S)-2-(2-溴-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯(66)
Figure A0282163501461
通过一般步骤B所描述的方法，由(S)-2-(2-溴-吡咯-1-基)-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯(65)制备得到原料和需要的产物的混合物。向残余物(0.61mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入三乙胺(110μL，0.93mmol)和苯甲酰氯(130μL，0.93mmol)。将混合物于室温搅拌30分钟，并将溶剂减压除去。残余物经20％至30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的硅胶色谱法，得到需要的黄色油状酯(190mg，12％总量)。500MHz 1H NMR(CDCl3)δ7.97(m，2H)，7.41(m，3H)，6.89(m，3H)，6.76(d，2H，J＝8.5Hz)，6.17(m，1H)，6.09(m，1H)，5.05(dd，1H，J＝9.0，6.1Hz)，4.19(t，2H，J＝6.6Hz)，3.71(s，3H)，3.35(dd，1H，J＝14.2，6.1Hz)，3.15(dd，1H，J＝14.2，9.0Hz)，2.95(t，2H，J＝6.6Hz)，2.35(s，3H)；MS m/z 509，511(M+1)。
(b)(S)-2-(2-溴-吡咯-1-基)-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯(65)
向搅拌冷却(-78℃)的(S)-3-(4-羟基-苯基)-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(1.00g，4.08mmol)的THF(20mL)溶液中，加入N-溴代琥珀酰亚胺(724mg，4.08mmol)。将生成的混合物于78℃搅拌15分钟，然后温热至0℃，并搅拌3小时。将溶剂减压除去，并将残余物经17％至27％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的硅胶色谱法，得到淡棕色油状需要的吡咯(1.01g，77％)。500MHz 1H NMR(CDCl3)δ6.89(m，3H)，6.69(d，2H，J＝8.5Hz)，6.18(m，1H)，6.09(m，1H)，5.05(dd，1H，J＝9.0，6.3Hz)，3.72(s，3H)，3.35(dd，1H，J＝14.2，6.3Hz)，3.15(dd，1H，J＝14.2，9.0Hz)；MS m/z 324，326(M+1)。
实施例26
2-(2-氯-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(70)
由一般步骤A所描述的方法制备得到。将甲酯(70)水解得到白色固体需要的酸(59％)。500MHz 1H NMR(CDCl3)δ8.03(m，2H)，7.44(m，3H)，6.93(m，2H)，6.75(m，3H)，6.13(m，1H)，6.00(m，1H)，5.08(dd，1H，J＝9.0，6.1Hz)，4.20(t，2H，J＝6.4Hz)，3.40(dd，1H，J＝14.2，6.1Hz)，3.19(dd，1H，J＝14.2，9.0Hz)，3.00(t，2H，J＝6.4Hz)，2.37(s，3H)；MS m/z 451，453(M+1)。
(S)-2-(2-氯-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯(69)是按照下面的方法制备得到的。
(a)(S)-2-(2-氯-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯(69)
Figure A0282163501472
按照一般步骤B所描述的方法由(S)-2-(2-氯-吡咯-1-基)-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯(70)得到黄色油状需要的产物(45％)。500MHz 1H NMR(CDCl3)δ7.97(m，2H)，7.40(m，3H)，6.90(d，2H，J＝8.5Hz)，6.75(m，3H)，6.12(m，1H)，5.98(m，1H)，5.02(dd，1H，J＝9.3，6.1Hz)，4.19(t，2H，J＝6.7Hz)，3.71(s，3H)，3.36(dd，1H，J＝14.2，6.1Hz)，3.15(dd，1H，J＝14.2，9.3Hz)，2.95(t，2H，J＝6.7Hz)，2.35(s，3H)；MS m/z 465，467(M+1)。
(b)(S)-2-(2-氯-吡咯-1-基)-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯(68)
由(S)-3-(4-羟基-苯基)-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(1)和N-氯琥珀酰亚胺制备得到黄色油状需要的吡咯(41％)。500MHz 1H NMR(CDCl3)δ6.88(d，2H，J＝8.5Hz)，6.77(m，1H)，6.6(d，2H，J＝8.5Hz)，6.13(m，1H)，5.98(m，1H)，5.02(dd，1H，J＝9.3，6.1Hz)，3.72(s，3H)，3.36(dd，1H，J＝14.2，6.1Hz)，3.15(dd，1H，J＝14.2，9.3Hz)；MS m/z 314，316(M+1)。
实施例27
(S)-2-(2-丁酰基-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(74)
Figure A0282163501482
按照一般步骤A所描述的方法由(S)-2-(2-丁酰基-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯(75)制备得到标题酸。500MHz 1H NMR(CDCl3)δ7.97(m，2H)，7.42(m，3H)，6.98(m，1H)，6.89(m，3H)，6.71(d，2H，J＝8.8Hz)，6.12(m，1H)，4.16(t，2H，J＝6.6Hz)，3.51(m，1H)，3.19(dd，1H，J＝14.5，9.4Hz)，2.95(t，2H，J＝6.6Hz)，2.71(m，2H)，2.35(s，3H)，1.67(q，2H，J＝7.3Hz)，0.92(t，3H，J＝7.3Hz)。MS m/z 487(M+1)。
(S)-2-(2-丁酰基-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯(73)是按照下面的方法制备得到的。
(a)(S)-2-(2-丁酰基-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯(73)
Figure A0282163501491
按照一般步骤B所描述的方法由(S)-2-(2-丁酰基-吡咯-1-基)-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯(74)制备得到无色油状需要的产物(27％)。500MHz 1H NMR(CDCl3)δ7.96(m，2H)，7.42(m，3H)，6.94(m，1H)，6.84(d，2H，J＝8.3Hz)，6.08(m，1H)，4.16(t，2H，J＝6.6Hz)，3.70(s，3H)，3.44(dd，1H，J＝14.2，5.4Hz)，3.15(dd，1H，J＝14.2，9.8Hz)，2.93(t，2H，J＝6.6Hz)，2.66(m，2H)，2.34(s，3H)，1.64(m，2H)，0.90(t，3H，J＝7.3Hz)；MS m/z 501(M+1)。
下列化合物是根据一般步骤C-E制备得到的。
(b)(S)-2-(2-丁酰基-吡咯-1-基)-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯(72)
向搅拌的(S)-3-(4-乙酰氧基-苯基)-2-(2-丁酰基-吡咯-1-基)-丙酸甲酯(73)(790mg，2.21mmol)的无水甲醇(20mL)溶液中加入碳酸钾(306mg，2.21mmol)。将混合物于室温搅拌30分钟。将溶剂减压除去。将残余物溶于乙酸乙酯中，用2N HCl水溶液洗，并经MgSO4干燥。将溶剂减压除去，得到无色油状需要的酚(580mg，83％)。500MHz 1H NMR(CDCl3)δ6.90(m，4H)，6.65(d，2H，J＝8.5Hz)，6.12(m，1H)，3.70(s，3H)，3.44(dd，1H，J＝14.3，5.6Hz)，3.15(dd，1H，J＝14.3，9.5Hz)，2.68(m，2H)，1.66(m，2H)，0.92(t，3H，J＝7.4Hz)；MS m/z 316(M+1)。
(c)(S)-3-(4-乙酰氧基-苯基)-2-(2-丁酰基-吡咯-1-基)-丙酸甲酯(71)
Figure A0282163501501
向搅拌的(S)-3-(4-羟基-苯基)-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(1)(1.0g，4.04mmol)的乙腈(40mL)溶液中加入三乙胺(735μL，5.26mmol)和乙酰氯(375μL，5.26)。在室温搅拌过夜后，将反应浓缩。将残余物溶于水中，用乙酸乙酯萃取，经MgSO4干燥，并浓缩。然后将粗物质溶于二氯甲烷(15mL)中。加入丁酰氯(505μL，4.85mmol)，随后加入三氟甲磺酸(430μL，4.85mmol)。将反应搅拌10秒，倒入饱和的NH4Cl水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥，并将溶剂减压除去。将残余物用25％至30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的硅胶色谱法，得到透明油状需要的吡咯(790mg，55％)。500MHz 1H NMR(CDCl3)δ6.91(m，6H)，6.14(m，1H)，4.86(m，1H)，3.72(s，3H)，3.52(m，1H)，3.23(m，1H)，2.70(m，2H)，2.25(s，3H)，1.66(m，2H)，0.93(t，3H，J＝8.5Hz)；MS m/z 358(M+1)。
实施例28
(S)-2-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-3-[4-(2-氟-苄氧基)-苯基]-丙酸(76)
向搅拌的(S)-2-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯(1)(500mg，1.82mmol)的二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入氢化钠(218mg，5.46mmol)。将混合物于室温搅拌15分钟，并加入2-氟苄基溴(440μL，3.64mmol)。将混合物于室温搅拌过夜。将反应用水稀释，用2N HCl水溶液酸化，用乙酸乙酯萃取。将溶剂经MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物溶于甲醇(20mL)中，并加入氢氧化锂(437mg，18.2mmol)。将反应于室温搅拌3小时。反应用水稀释，用2N HCl水溶液酸化，用乙酸乙酯萃取。将溶剂经MgSO4干燥，减压浓缩，并经10％至25％6∶1乙酸乙酯∶HOAc的己烷溶液洗脱的色谱法，得到需要的丙酸(300mg，45％)。500MHz 1H NMR(CDCl3)δ7.46(m，1H)，7.35(m，1H)，7.16(m，2H)，6.76(m，4H)，5.47(s，2H)，5.00(s，2H)，4.82(dd，1H，J＝11.2，4.4Hz)，3.29(m，1H)，2.96(dd，1H，J＝13.8，11.2Hz)，2.45(s，6H)；MS m/z 368(M+1)。
(S)-2-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯(75)是按照下面的方法制备得到的。
(S)-2-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯(75)
Figure A0282163501511
向搅拌的L-酪氨酸甲酯(3.90g，20.0mmol)的甲苯(200mL)溶液中加入2，5-己二酮(2.34mL，20.0mmol)和对甲苯磺酸(100mg，0.5mmol)。将混合物加热回流96小时，然后浓缩。将不溶的固体过滤，并用乙酸乙酯洗。将滤液浓缩，并经10％至25％6∶1乙酸乙酯∶HOAc的己烷溶液洗脱的色谱法，得到黄色油状需要的吡咯(3.14g，57％)。500MHz 1H NMR(CDCl3)δ6.60(d，2H，J＝6.6Hz)，6.47(d，2H，J＝8.5Hz)，5.47(s，2H)，4.90(dd，1H，J＝11.2，4.3Hz)，3.63(s，3H)，3.24(dd，lH，J＝13.9，4.3Hz)，2.92(dd，1H，J＝13.9，11.2Hz)，1.85(s，6H)；MS m/z 274(M+1)。
实施例29
(S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-甲基-5-苯基-吡咯-1-基)-丙酸(80)
Figure A0282163501521
根据一般步骤A由(S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-甲基-5-苯基-吡咯-1-基)-丙酸甲酯(79)制备得到，将其水解得到需要的棕色固体丙酸(98％)。500MHz 1H NMR(CDCl3)δ81.3(m，2H)，7.46(m，3H)，7.16(m，3H)，6.83(m，2H)，6.60(d，2H，J＝9.0Hz)，6.55(d，2H，J＝8.8Hz)，5.96(m，1H)，5.89(d，1H，J＝3.4Hz)，4.95(dd，1H，J＝10.0，5.1Hz)，4.22(t，2H，J＝6.1Hz)，3.25(m，2H)，3.07(m，3H)，2.86(m，1H)，2.40(s，3H)，2.33(s，3H)；MS m/z 507(M+1)。
(S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-甲基-5-苯基-吡咯-1-基)-丙酸甲酯(79)是按照下面的方法制备得到的。
(a)(S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-甲基-5-苯基-吡咯-1-基)-丙酸甲酯(79)
Figure A0282163501522
根据一般步骤B，由3-(4-羟基-苯基)-2-(2-甲基-5-苯基-吡咯-1-基)-丙酸甲酯(1)并经15％至50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的硅胶色谱法，制备得到黄色油状需要的吡咯(300mg，39％)。500MHz 1H NMR(CDCl3)δ8.03(m，2H)，7.43(m，3H)，7.17(m，3H)，6.84(m，2H)，6.59(d，2H，J＝8.8Hz)，6.53(d，2H，J＝8.8Hz)，5.94(d，1H，J＝3.4Hz)，5.87(d，1H，J＝3.4Hz)，4.92(dd，1H，J＝9.9，5.0Hz)，4.18(m，2H)，3.76(s，3H)，3.25(m，2H)，2.99(m，3H)，2.86(t，1H，J＝6.3Hz)，2.37(s，3H)，2.25(s，3H)；MS m/z 521(M+1)。
(b)3-[4-(2-氟-苄氧基)-苯基]-2-(2-甲基-5-苯基-吡咯-1-基)-丙酸(78)
Figure A0282163501531
根据一般步骤A由3-(4-羟基-苯基)-2-(2-甲基-5-苯基-吡咯-1-基)-丙酸甲酯(77)制备得到需要的黄色固体丙酸(23％)。500MHz 1H NMR(CDCl3)δ7.49(t，1H，J＝7.3Hz)，7.38(m，1H)，7.19(m，5H)，6.78(m，2H)，6.67(d，2H，7＝8.8Hz)，6.53(d，2H，J＝8.5Hz)，5.81(d，2H，J＝3.2Hz)，5.70(d，2H，J＝3，4Hz)，5.02(s，2H)，4.85(dd，1H，J＝10.7，4.6Hz)，3.17(m，1H)，2.92(m，1H)，2.23(s，3H)；MS m/z 430(M+1)。
(c)3-(4-羟基-苯基)-2-(2-甲基-5-苯基-吡咯-1-基)-丙酸甲酯(77)
根据实施例27(a)中所描述的方法，由1-苯基-1，4-戊二酮制备得到粗吡咯，将其用于随后的步骤中。MS m/z 336(M+1)。
实施例30
(S)-2-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(82)
Figure A0282163501541
按照一般步骤A中所描述的方法，通过将甲酯(81)原位水解制备得到。将产物经30％至60％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的硅胶色谱法，离析得到为红色晶体需要的丙酸(5％)。500MHz 1H NMR(CDCl3)δ7.96(m，2H)，7.40(m，3H)，6.63(m，4H)，5.61(s，2H)，4.63(dd，1H，J＝10.0，4.9Hz)，4.38(t，2H，J＝6.5Hz)，3.38(dd，1H，J＝13.9，4.9Hz)，3.00(dd，1H，J＝13.9，10.0Hz)，2.77(m，2H)，2.09(s，3H)，1.84(s，6H)；MS m/z 445(M+1)。
实施例31
3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙酰基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸(87)
Figure A0282163501542
根据一般步骤A。将LiOH(0.24g，10mmole)的10mL H2O溶液加入到3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙酰基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸乙酯(86)的20mL THF/甲醇(1/1)的溶液中，并搅拌17小时。除去溶剂，并将残余物再溶于H2O中。将此混合物用1N HCl酸化，并将产物过滤收集，0.36g(56％产率)。Mp：90℃-92℃，MS(M+1)429。
3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙酰基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸乙酯(86)是按照下面的方法制备得到的。
(a)3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙酰基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸乙酯(86)
Figure A0282163501551
将草酰氯(0.5mL)加入到2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙酸(84)(0.7g，2.88mmole)的10mL CH2Cl2及一滴DMF的溶液中，并于室温搅拌1小时。然后蒸发溶剂，并残余物再溶于CH2Cl2(20mL)中。向此混合物中加入3-苯基-2-吡咯基丙酸乙酯(85)，随后加入AlCl3(0.77g，5.75mmole)。将混合物搅拌17小时。然后加入水和乙酸乙酯。将有机层用盐水和饱和的NaHCO3水溶液洗。通过柱色谱法(2/1＝己烷/乙酸乙酯)分离出纯产物(0.62g，45％)。MS：M+1：457.2。
(b)3-苯基-2-吡咯基丙酸乙酯(85)
将三乙胺(3.3mL)加入到苯基丙氨酸乙酯的50mL CH2Cl2溶液中。将混合物于室温搅拌20分钟。然后除去溶剂，并将残余物再溶于乙醚中。将三乙胺HCl盐过滤除去，并将滤液浓缩，得到油状物。向此油状物中加入H2O(25mL)、乙酸(25mL)和NaOAc(3.87g，47.2mmole)和2，5-二甲氧基四氢呋喃(5.2mL，40.1mmole)。将混合物于100℃加热15分钟，然后冷却至室温，并用乙酸乙酯/H2O稀释。有机层用盐水洗，并经MgSO4干燥，并将溶剂减压除去。残余物经柱色谱法(10％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到2.54g的纯产物(47％)。
(c)2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙酸(84)
在室温下，将KOH(1.79g，31.8mmole)加入到4-(2-氰基乙基)-5-甲基-2-苯基噁唑(83)(1.5g，7.07mmole)的乙醇/H2O的溶液中。然后将混合物加热回流20小时。将溶剂减压除去。残余物溶于H2O中，用乙醚洗，并将水层用1NHCl酸化。经过滤收集产物，并干燥，得到白色粉末，0.7g(44％产率)。
(d)4-(2-氰基乙基)-5-甲基-2-苯基噁唑(83)
Figure A0282163501562
在室温下，将4-(2-溴乙基)-5-甲基-2-苯基噁唑(84-1)(1.33g，5mmole)加到KCN(0.65g，10mmole)的10mL DMSO的悬液中。将混合物搅拌17小时，然后用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯萃取，干燥并蒸发，得到1.1g的产物，不需进一步纯化将其用于下步反应。
(e)4-(2-溴乙基)-5-甲基-2-苯基噁唑(82)
Figure A0282163501563
将三苯膦(18g，68.9mmole)和N-溴代琥珀酰亚胺(12g，68.9mmole)加入到2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙醇(11.16g，54.9mmole)的100mL THF溶液中。将混合物于室温搅拌2小时。由TLC和MS表明反应完成。然后将反应混合物在乙酸乙酯和饱和NaHCO3之间分配。有机层用盐水洗，干燥，并经柱色谱法(3∶1＝己烷∶乙酸乙酯)纯化。分离得到淡黄色粉末产物(13.5g，92.5％)。
实施例32
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-噻吩-2-基-丙酸(91)
根据一般步骤A。目标化合物是通过将3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-噻吩-2-基-丙酸(90)的THF/H2O溶液进行碱(LiOH)水解得到的。Mp：146℃-147℃，MS(M+1)：434，对C25H23O4NS的分析计算值：C，69.26；H，5.35，N，3.23。实测值：C，68.90；H，5.43，N，3.06。1H NMR(DMSO-D6)δ7.95-6.75(m，14H)，4.1(t，2H)，4.05(t，2H)，3.1(m，1H)，2.85(m，2H)，2.3(s，3H)。
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-噻吩-2-基-丙酸乙酯(90)是按照下面的方法制备得到的。
(a)3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-噻吩-2-基-丙酸乙酯(90)
Figure A0282163501572
将3-(对-苄氧基苯基)-2-噻吩丙酸乙酯(89)中的苄基基团用TMSI以乙腈作为溶剂除去。随后按照一般步骤B制备标题化合物。向0℃的2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)乙醇和生成的酚及三苯膦的10mL THF溶液中加入DEAD(1.00mL，6.4mmole)。然后将混合物于环境温度搅拌20小时。除去溶剂，并经柱色谱法分离得到3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-噻吩-2-基-丙酸乙酯(90)(2.1g，84％)。
(b)3-(对-苄氧基苯基)-2-噻吩丙酸乙酯(89)
Figure A0282163501581
在氮气下，于-40℃向2-噻吩乙酸乙酯(1.5mL，9.99mmol)的50mL THF溶液中滴加LiHMDS(10mL，1.0M的THF溶液)。在将混合物搅拌30分钟后，加入化合物3的THF(50mL)溶液。将生成的混合物于环境温度再搅拌20小时。除去溶剂，并经柱色谱法收集产物(2.9g，81％)。
(c)对-苄氧基苄基溴(88)
在-5℃，向4.6g PBr3的5mL干燥THF溶液中加入0.66mL吡啶的1.3mLTHF溶液，随后加入2的75mL THF溶液。然后将混合物于环境温度搅拌20小时，由TLC和MS表明反应完成。将反应用THF(100mL)稀释，并经硅藻土过滤，将所得到的产物(12g，87％)不需进一步纯化用于下一步反应。
实施例33
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡啶-3-基-丙酸(92)
Figure A0282163501591
此化合物是按照与实施例32相同的方法合成的，除了用2-2-吡啶-3-基乙酸甲酯来代替2-噻吩乙酸乙酯以外。Mp：74.4-75.80℃，MS(M+1)：471，对C26H24O4N2的分析计算值：C，66.32；H，5.49，N，5.95。实测值：C，66.34；H，5.86，N，5.81。1H NMR(DMSO-D6)δ8.37-6.73(m，13H)，4.1(t，2H)，3.8(t，2H)，2.95(m，1H)，2.80(m，2H)，2.3(s，3H)。
实施例34
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯基-丙酸(93)
Figure A0282163501592
此化合物是按照与实施例32相同的方法合成的，除了用2-苯基乙酸甲酯来代替2-噻吩乙酸乙酯以外。Mp：177.9℃-179.1℃，MS(M+1)：417.对C25H24O4N2的分析计算值：C，72.10；H，5.81，N，6.73。实测值：C，73.41；H，6.04，N，6.64。1H NMR(CDCl3)δ6.6-7.9(m，15H)，4.3(t，2H)，3.7(m，2H)，3.41(m，1H)，3.2(m，2H)，2.3(s，3H)。
实施例35
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(3-三氟苯基)-丙酸(94)
此化合物是按照与实施例32相同的方法合成的，除了用2-(3-三氟苯基)乙酸甲酯来代替2-噻吩乙酸乙酯以外。Mp：118.8℃-110℃，MS(M+1)：496.2；对C28H24O4NF3HCl的分析计算值：C，65.00；H，4.79，N，2.71。实测值：C，65.17；H，4.37，N，2.32。1H NMR(DMSO-D6)δ6.65-7.9(m，14H)，4.1(t，2H)，4.0(m，2H)，3.35(m，1H)，3.2(m，2H)，2.3(s，3H)。
实施例36
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯基-丙酸(R)(95)
Figure A0282163501602
向2-苯基乙酸(10g，73.4mmol)的草酰氯(7mL，80.2mmol)和200mLCH2Cl2溶液中，加入2滴DMF，并于环境温度搅拌2小时，除去溶剂，并将残余物再溶于50mL的THF中。向此溶液中滴加(R)-(+)-4-苄基-2-噁唑烷酮锂(6.58g，37.1mmol)的THF(50mL)溶液。将生成的混合物于环境温度搅拌17小时。除去溶剂，并将残余物用饱和NH4Cl处理，并萃取到CH2Cl2中。将有机层用盐水洗，并除去溶剂，得到10.5gm的油状物(97％)。Mp：124.1℃-125℃，MS(M+1)：428.1；对C27H25O4N的分析计算值：C，75.86；H，5.89，N，3.28。实测值：C，75.84；H，5.91，N，3.24.1H NMR(DMSO-D6)δ12.5(brs，1H)，7.05-6.75(m，14H)，4.1(t，2H)，3.72(t，2H)，3.15(m，1H)，2.7-2.88(m，2H)，2.3(s，3H)。
实施例37
2-(4-甲氧基-苯基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(96)
此化合物是按照与实施例32相同的方法合成的，除了用对甲氧基苯基乙酸甲酯来代替2-噻吩乙酸乙酯以外。Mp：114.7℃-116.6℃，MS(M+1)：458.1；对C28H27O5N的分析计算值：C，73.51；H，5.95，N，3.06。实测值：C，73.31；H，5.76，N，2.89。1H NMR(DMSO-D6)δ7.85-6.70(m，13H)，3.65(s，3H)，4.1(t，2H)，3.1(m，1H)，2.85(m，2H)，2.7-2.88(m，2H)，2.25(s，3H)。
实施例38
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氨基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸(100)
在0℃，将化合物99(0.213g，1.06mmol)和97(0.285g，1.17mmol)于20mLCH2Cl2及NaBH(OAc)3(0.337mg，1.6mmol)和HOAc(0.7mL)的溶液中混合24小时。然后将反应用CH2Cl2稀释，并用饱和NaHCO3洗。浓缩有机层，并经色谱法(4∶1乙酸乙酯∶己烷)纯化，得到固体产物(0.15g，35％)。Mp：85.1℃-87.4℃，MS(M+1)：416.1；对C25H25O3N3的分析计算值：C，70.42；H，5.98，N，9.85。实测值：C，70.36；H，5.97，N，9.65。1H NMR(DMSO-D6)δ7.9-5.9(m，13H)，4.79(t，2H)，2.89-3.5(m，3H)，2.6(t，2H)，2.2(s，3H)。
化合物99和98是按照下面的方法制备得到的。
(a)3-(4-氨基苯基)-2-吡咯基丙酸甲酯(99)
Figure A0282163501621
将化合物98中的硝基用阮内镍在甲醇中还原成氨基，其可不需进一步纯化被使用。
(b)3-(4-硝基苯基)-2-吡咯基丙酸甲酯(98)
将4-硝基苯基丙氨酸(2.03g，9.66mmol)、2，5-二甲氧基四氢呋喃(2.15mL，16.6mmol)和醋酸钠(1.603g，19.5mmol)的10mL水和10mL乙酸的混合物于100 0℃加热20分钟。将黑色固体在乙酸乙酯和H2O之间分配。将有机层干燥，并除去溶剂。经柱色谱法得到0.6g的纯化合物(3-(4-硝基苯基)-2-吡咯基丙酸)(5％甲醇/CH2Cl2)。产物用TMSCHN2处理，得到甲酯(98)。
(c)2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)乙醛(97)
将2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)乙醇(0.5g，2.5mmol)加入到([1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯并间二氧杂环戊烯(benziodoxol)-3(1H)-酮(DessMartin试剂)的10mL CH2Cl2溶液中。将混合物于环境温度搅拌1小时。由TLC和MS表明反应完成，并将醛97分离得到油状物。
实施例39
2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯基-丙酸(101)
Figure A0282163501631
此化合物是按照与实施例32相同的方法合成的，除了用2，2-甲基苯基乙酸甲酯来代替2-噻吩乙酸乙酯以外。Mp：178℃-179℃，MS(M+1)：442.1；对C28H27O5N1 1/3 H2O的分析计算值：C，75.08；H，6.18，N，3.12。实测值：C，75.21；H，6.34，N，2.77。1H NMR(DMSO-D6)δ7.9-6.5(m，14H)，4.1(t，2H)，2.85(t，2H)，2.45(s，3H)，2.3(s，2H)，1.25(s，3H)。
实施例40
2，2-二甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(102)
此化合物是按照与实施例32相同的方法合成的，除了用2，2-二甲基乙酸甲酯来代替2-噻吩乙酸乙酯以外。Mp：133℃-134℃，MS(M+1)：380.1；对C23H25O4N的分析计算值：C，72.80；H，6.64，N，3.69。实测值：C，72.60；H，6.66，N，3.50。1H NMR(DMSO-D6)δ7.85(m，2H)，7.45(m，3H)，6.95(d，2H)，4.15(t，2H)，2.85(t，2H)，2.65(s，2H)，2.3(s，3H)，0.99(s，3H)。
实施例41
2-氟-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯基-丙酸(103)
此化合物是按照与实施例32相同的方法合成的，除了用2，2-氟苯基乙酸甲酯来代替2-噻吩乙酸乙酯以外。Mp：163-165℃，MS(M-1)：444.0；对C27H24O4NF的分析计算值：C，72.80；H，5.43，N，3.14。实测值：C，72.50；H，5.56，N，3.06。1H NMR(DMSO-D6)δ7.9-6.72(m，14H)，4.10(t，2H)，3.5(t，2H)，2.85(t，2H)，2.3(s，3H)。
实施例42
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙酸(104)
此化合物是按照与实施例32相同的方法合成的，除了用2-(2-氧代-吡咯烷-1-基苯基)乙酸甲酯来代替2-噻吩乙酸乙酯以外。MS(M-1)：435.1；对C25H26O5N2 H2O的分析计算值：C，66.30；H，6.19，N，6.19。实测值：C，66.26；H，6.19，N，6.19。1H NMR(DMSO-D6)δ7.88(d，2H)，7.4(m，3H)，7.05(d，2H)，6.75(d，2H)，4.60(m，1H)，4.1(t，2H)，3.1-2.75(m，4H)，2.3(s，3H)，2.1-1.65(m，6H)。
实施例43
2-乙基-5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-1-苯基-乙基)-1，3，4-噁二唑(105)
Figure A0282163501651
在N2下，向0℃的3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯基-丙酸(93)(0.197g，0.46mmol)的3mL THF溶液中，加入4-甲基吗啉(0.084mL，0.65mmol)，随后加入氯甲酸异丁酯(0.084mL，0.65mmol)。将反应混合物于0℃搅拌30分钟。然后过滤到0℃的肼(0.07mL，2.23mmol)的3mLTHF溶液中。将混合物在0℃下搅拌50分钟。然后加入乙酸乙酯(10mL)、水和NH4Cl。将有机部分分离，并蒸发得到白色固体。将固体再溶于4mL二噁烷中。向此生成的溶液中加入原丙酸三乙酯(0.28mL，1.39mmol)和甲磺酸(0.06mL，0.09mmol)。将混合物于105℃加热15分钟，然后冷却至环境温度。加入乙酸乙酯，然后用饱和NaHCO3和盐水洗。蒸发溶剂，并将残余物用Et2O和己烷研磨。得到白色固体(105)。Mp：110℃，MS(M+1)：480.2；对C30H29O3N3 1/2H2O的分析计算值：C，73.97；H，6.31，N，8.40。实测值：C，73.68；H，6.14，N，8.59。1H NMR(CDCl3)δ7.95(d，2H)，7.45-7.2(m，8H)。6.95(d，2H)，(d，2H)，6.6.7(d，2H)，4.35(t，1H)，4.15(t，2H)，3.5(m，1H)，3.2(m，1H)，2.95(t，2H)，2.75(m，2H)，3.25(s，3H)，1.3(t，3H)。
实施例44
3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙酰基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸(107)
Figure A0282163501661
根据一般步骤A。将LiOH(0.24g，10mmole)的10mL H2O溶液加入到8的20mL THF/甲醇(1/1)溶液中，并搅拌17小时。除去溶剂，并将残余物再溶于H2O中，将其用1N HCl酸化，过滤收集产物，总重0.36g(56％)。MP：90℃-92℃，MS(M+1)429。
3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙酰基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸乙酯(106)是按照下面的方法制备得到的。
(a)3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙酰基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸乙酯(106)
将草酰氯(0.5mL)加入到2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙酸(见实施例31)(0.7g，2.88mmole)的10mL CH2Cl2及一滴DMF溶液中，并于室温搅拌1小时，蒸发溶剂，并将残余物再溶于CH2Cl2(20mL)中。然后加入3-苯基-2-吡咯基丙酸乙酯(见实施例31)，随后加入AlCl3(0.77g，5.75mmole)，将混合物搅拌17小时，加入水和乙酸乙酯，将有机层用盐水、饱和NaHCO3洗。经柱色谱法(2/1＝己烷/乙酸乙酯)分离得到纯产物，其重0.62g(45％)。
实施例45
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡啶-3-基-丙酸(108)
Figure A0282163501671
此化合物是按照与实施例32相同的方法合成的，除了用2-2-吡啶-3-基乙酸甲酯来代替2-噻吩乙酸乙酯以外。Mp：74.4℃-75.80℃，MS(M+1)：471，对C26H24O4N2的分析计算值：C，66.32；H，5.49，N，5.95。实测值：C，66.34；H，5.86，N，5.81。1H NMR(DMSO-D6)δ8.37-6.73(m，13H)，4.1(t，2H)，3.8(t，2H)，2.95(m，1H)，2.80(m，2H)，2.3(s，3H)。
实施例46
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯基-丙酸(110)
Figure A0282163501672
此化合物是按照与实施例32相同的方法由相应的甲酯合成的，除了化合物108被用于偶合反应以外。Mp：177.9℃-179.1℃，MS(M+1)：417.对C25H24O4N2的分析计算值：C，72.10；H，5.81，N，6.73。实测值：C，73.41；H，6.04，N，6.64。1H NMR(CDCl3)δ6.6-7.9(m，15H)，4.3(t，2H)，3.7(m，2H)，3.41(m，1H)，3.2(m，2H)，2.3(s，3H)。
2-苯基-3-(对-羟基)苯基丙酸甲酯(109)是按照下面的方法制备得到的。
(a)2-苯基-3-(对-羟基)苯基丙酸甲酯(109)
Figure A0282163501681
由2-苯基-3-(对-羟基)苯基丙酸用三甲基甲硅烷基叠氮化物作为酯化剂制备得到。
实施例47
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(3-三氟苯基)-丙酸(111)
Figure A0282163501682
此化合物是按照与实施例32相同的方法合成的，除了用2-(3-三氟苯基)乙酸甲酯来代替2-噻吩乙酸乙酯以外。Mp：118.8℃-110℃，MS(M+1)：496.2；对C28H24O4NF3 0.6HCl的分析计算值：C，65.00；H，4.79，N，2.71。实测值：C，65.17；H，4.37，N，2.32。1H NMR(DMSO-D6)δ6.65-7.9(m，14H)，4.1(t，2H)，4.0(m，2H)，3.35(m，1H)，3.2(m，2H)，2.3(s，3H)。
实施例48
(R)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯基-丙酸(113)
此化合物是按照与实施例32相同的方法合成的，除了用化合物112来代替2-噻吩乙酸乙酯以外。Mp：124.1℃-125℃，MS(M+1)：428.1；对C27H25O4N的分析计算值：C，75.86；H，5.89，N，3.28。实测值：C，75.84；H，5.91，N，3.24。1H NMR(DMSO-D6)δ12.5(b，1H)，7.06-6.75(m，14H)，4.1(t，2H)，3.72(t，2H)，3.15(m，1H)，2.7-2.88(m，2H)，2.3(s，3H)。
化合物112是按照下面的方法制备得到的。
(a)化合物(112)
向2-苯基乙酸(10g，73.4mmol)的草酰氯(7mL，80.2mmol)和200mLCH2Cl2溶液中，加入2滴DMF，并于环境温度搅拌2小时。除去溶剂，并将残余物再溶于50mL THF中。向此溶液中滴加(R)-(+)-4-苄基-2-噁唑烷酮锂(6.58g，37.1mmol)的THF(50mL)溶液。将此混合物于环境温度再搅拌17小时。除去溶剂，并将残余物用饱和NH4Cl处理，并将其萃取到CH2Cl2中。将CH2Cl2层用盐水洗，经MgSO4干燥，并真空浓缩，剩下10.5g油状物(97％产率)。
实施例49
Figure A0282163501692
用于制备类似物121a-d的一般步骤。
(S)-3-{4-[3-(甲基-苯基-氨基)-丙-1-炔基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸(121a)
将酯120a(0.82g，2.201mmol)溶于THF∶H2O(40∶10mL)溶液中，并加入LiOH-H2O(0.138g，3.301mmol)，并将混合物于室温搅拌3.5小时。除去溶剂，并将残余物用水稀释，用10％HCl酸化。混合物用氯仿(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取液经MgSO4干燥，过滤并除去溶剂。经含(0-0.1％)甲酸的0-2％甲醇的氯仿溶液洗脱的硅胶色谱法纯化，得到淡棕色固体的纯129a(0.727g，92％)：Mp55℃-60℃；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.29-7.25(m，2H)，7.21(d，J＝8.0Hz，2H)，6.92(d，J＝8.0Hz，2H)，6.88(d，J＝8.4Hz，2H)，6.83(t，J＝7.4Hz，1H)，6.65(t，J＝2.0Hz，2H)，6.13(t，J＝2.0Hz，2H)，4.72(dd，J＝9.2和6.0Hz，1H)，4.23(s，2H)，3.41-3.20(m，2H)，3.00(s，3H)；CIMS m/z 359(M+H)+；IR 3418，2960，1726，1597，1272cm-1。对C23H22N2O2·0.3H2O的分析计算值：C，75.93；H，6.26；N，7.74。实测值：C，75.73；H，6.19；N，7.53。
(S)-3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙-1-炔基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸(121b)
由甲酯120b(0.337g，0.794mmol)通过129a所描述的一般步骤制备得到。经己烷∶乙酸乙酯(2∶1)随后用含0.2％甲酸的己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脱的硅胶色谱法纯化，得到淡黄色固体酸128b(0.231g，71％)。Mp 178℃-180℃；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.78-7.76(m，2H)，7.22(m，3H)，7.05(d，J＝8.0Hz，2H)，6.72(d，J＝8.4Hz，2H)，6.46(t，J＝2.0Hz，2H)，5.86(t，J＝2.0Hz，2H)，4.48(dd，J＝9.6和5.6Hz，1H)，3.50(s，2H)，3.27-2.97(m，2H)，2.26(s，3H)；CIMS m/z 409(M-H)+；对C26H22N2O3的分析计算值：C，76.08；H，5.40；N，6.82。实测值：C，75.77；H，5.45；N，6.70。
(S)-3-{4-[3-(4-苯基-哌啶-1-基)-丙-1-炔基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸(121c)
由酯120c(0.344g，0.806mmol)通过129a所描述的一般步骤制备得到。经含0.1％甲酸的0-8％甲醇的氯仿溶液洗脱的色谱法纯化，得到白色固体的纯129c(0.307g，92％)。Mp 201℃-203℃；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.33-21(m，5H)，7.17(d，J＝7.3Hz，2H)，7.01(d，J＝8.3Hz，2H)，6.70(t，J＝2.2Hz，2H)，6.08(t，J＝2.2Hz，2H)，4.68(dd，J＝8.8和6.1Hz，1H)，3.91(s，2H)，3.48-3.20(m，4H)，2.98(t，J＝11.5Hz，2H)，2.61(t，J＝11.9Hz，1H)，2.25-2.13(m，2H)，1.96(d，J＝12.7Hz，2H)；CIMS m/z 413(M+H)+；对C27H28N2O2·0.9H2O的分析计算值：C，75.64；H，7.01；N，6.53。实测值：C，75.29；H，6.75；N，6.44。
(S)-3-{4-[3-(甲基-哌啶-2-基-氨基)-丙-1-炔基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸(121d)
由酯120d(0.110g，0.294mmol)通过上文所描述的一般步骤制备得到。得到黄色固体酸129d(0.098g，93％)。Mp 201℃-203℃；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.02(m，5H)，7.51-7.46(m，1H)，7.14(d，J＝8.3Hz，2H)，6.82(d，J＝8.0Hz，2H)，6.62-6.65(m，2H)，6.58(t，J＝2.0Hz，2H)，6.00(t，J＝2.2Hz，2H)，4.61(dd，J＝9.4和5.6Hz，1H)，4.37(s，2H)，3.35-3.10(m，2H)，3.05(s，3H)；CIMS m/z 360(M+H)+；对C22H21N3O2·0.5C4H8O2的分析计算值：C，71.44；H，6.25；N，10.41。实测值：C，71.14；H，6.07；N，10.20。
此酯起始物是按照下面的方法制备得到的。
(a)(120a-d)
用于合成酯120a-d的一般步骤。
(S)-3-{4-[3-(甲基-苯基-氨基)-丙-1-炔基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(120a)
将三氟甲磺酸酯119(1.66g，4.399mmol)和Pd(PPh3)4(0.356g，0.308mmol)溶于干燥DMF(10mL)中。加入N-甲基-N-丙-2-炔基苯胺(Magnus，P.；Ladlow，M.；Elliot，J.；SookKim，C.J.Chem.Soc.Chem.Comm.1989，518-519)(1.27g，8.798mmol)的DMF(2mL)溶液，随后加入三乙胺(1.84mL，13.197mmol)。向反应混合物中通氮气0.5小时。在氮气下，加入CuI(0.167g，0.880mmol)，并将混合物于45-50℃加热6小时。在此时另外加入Pd(PPh3)4(0.356g，0.308mmol)。将其继续加热14小时，并另外加入N-甲基-N-丙-2-炔基苯胺(0.635g，4.399mmol)和催化剂(0.254g，0.220mmol)。将此混合物再加热12小时。在此时将混合物冷却，并用水(150mL)和Et2O(100mL)稀释。分离两相，并将水相用Et2O(4×80mL)萃取。将合并的有机萃取液用水和盐水洗。加入活性炭，并将混合物加热至沸15-20分钟。经MgSO4干燥，过滤并除去溶剂。经60％-0％石油醚的二氯甲烷溶液洗脱的快速硅胶色谱法纯化，随后经己烷∶乙酸乙酯(7∶1～5∶1)洗脱的二次色谱法纯化，得到浓油状的纯11(1.256g，77％)：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.29-7.21(m，4H)，7.23(d，J＝8.0Hz，2H)，6.92-6.66(m，1H)，6.89(d，J＝8.4Hz，2H)，6.66(t，J＝2.4Hz，2H)，6.12(t，J＝2.4Hz，2H)，6.68(dd，J＝9.2和6.4Hz，1H)，4.24(s，2H)，3.67(s，3H)，3.39-3.18(m，2H)，3.02(s，3H)；CIMS m/z 373(M+H)+。
(S)-3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙-1-炔基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(120b)
此化合物是由三氟甲磺酸酯119(1.47g，3.9mmol)和5-甲基-2-苯基-4-丙-2-炔基噁唑125(1.0g，5.070mmol)按照128a所描述的一般步骤制备得到的，除了没有额外加入催化剂或127以外，并且反应在90℃完成。经己烷∶乙酸乙酯(5∶1-4∶1)洗脱的色谱法纯化，得到浓油状的纯128b(1.20，73％)：1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.99(d，J＝8.4Hz，1H)，7.98(d，J＝7.2Hz，1H)，7.45-7.39(m，3H)，7.29(d，J＝8.0Hz，2H)，6.92(d，J＝8.4Hz，2H)，6.68(t，J＝2.0Hz，2H)，6.13(t，J＝2.0Hz，2H)，4.70(dd，J＝8.8和6.4Hz，1H)，3.71(s，2H)，3.69(s，3H)，3.40-3.20(m，2H)，2.46(s，3H)；CIMS m/z 425(M+H)+。
(S)-3-{4-[3-(4-苯基-哌啶-1-基)-丙-1-炔基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(120c)
此化合物是由三氟甲磺酯119(0.500g，1.325mmol)和N-丙-2-炔基-4-苯基哌啶(Lambert，S.J.；Kabalka，G.W.；Knapp，F.F.Jr.；Srivastava，P.C.J.Org.Chem.1991，56，3707-3711)(0.396g，1.987mmol)按照128a所描述的一般步骤制备得到的，除了反应在85℃完成以外。在20小时后，再加入催化剂(5mol％)和N-丙-2-炔基-4-苯基哌啶(0.132g，0.662mmol)。经35％-45％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的快速硅胶色谱法纯化，得到浓油状的纯128c(0.344g，61％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.32-7.17(m，5H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，6.93(d，J＝8.0Hz，2H)，6.69(t，J＝2.0Hz，2H)，6.14(t，J＝2.0Hz，2H)，4.71(dd，J＝9.2和6.4Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.53(s，2H)，3.41-3.21(m，2H)，3.08(bd，J＝11.6Hz，2H)，2.55-2.46(m，1H)，2.36(t，J＝11.2Hz，1H)，2.35(t，J＝11.2Hz，1H)，1.91-1.79(m，4H)；CIMS m/z 427(M+H)+。
(S)-3-{4-[3-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-丙-1-炔基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(120d)。此化合物是由三氟甲磺酯119(0.526g，1.394mmol)和2-(N-甲基-N-丙-2-炔基)-吡啶(见下面的126)(0.407g，2.788mmol)按照128a所描述的一般步骤制备得到的，除了将哌啶来代替DMF用作溶剂。经己烷∶乙酸乙酯(4∶1)洗脱的硅胶色谱法纯化，得到淡黄色浓油状物128d(0.132g，25.3％)：1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.19-8.17(m，1H)，7.48-7.43(m，1H)，7.22(d，J＝8.0Hz，2H)，6.87(d，J＝8.0Hz，2H)，6.64(t，J＝2.0Hz，2H)，6.59(d，J＝7.6Hz，1H)，6.58(d，J＝6.4Hz，1H)，6.09(t，J＝2.0Hz，2H)，4.66(dd，J＝9.0和6.4Hz，1H)，4.54(s，2H)，3.65(s，3H)，3.36-3.16(m，2H)，3.09(s，3H)；CIMS m/z 374(M+H)+。
(b)用于上述偶合反应的三氟甲磺酸酯119是按照下面的方法制备得到的。
(S)-2-吡咯-1-基-3-[(4-三氟甲基磺酰氧基)苯基]-丙酸甲酯(119)
Figure A0282163501731
在氮气下，将酚1(见实施例1)(6.64g，27.088mmol)和N-苯基三氟甲磺酰亚胺(methanesulfonimide)(10.47g，27.9mmol)的CH2Cl2混合物(70mL)于0℃冷却。慢慢加入三乙胺(4.15mL，29.8mmol)。将混合物于0℃搅拌1小时。然后使温度慢慢达到室温，并在此温度搅拌2.5小时。将混合物用Et2O(70mL)稀释，并用水、1N NaOH和盐水洗。有机相经MgSO4干燥，过滤并除去溶剂。经己烷∶乙酸乙酯(5∶1)洗脱的快速硅胶色谱法纯化，得到浓油状物127(9.55g，93％)，其经冷却和研磨固化，得到白色固体：[a]25 D-93.6°(c＝5，CHCl3)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.13(d，J＝8.8Hz，2H)，7.02(d，J＝8.8Hz，2H)，6.66(t，J＝2.1Hz，2H)，6.14(t，J＝2.1Hz，2H)，4.69(dd，J＝9.3和5.9Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.43-3.25(m，2H)；IR 1731，1426，1203，1136cm-1；CIMS m/z 378(M+H)+。对C15H14F3NO5S的分析计算值：C，47.75；H，3.74；N，3.71。实测值：C，47.83；H，3.64；N，3.54。
(c)用于上文偶合反应的炔是按照下面的方法制备得到的。
2-(N-甲基-N-丙-2-炔基)-吡啶(118)
在氮气下，将氢化钠(0.467g，11.673mmol)悬浮于DMF(10mL)中，并在冰浴中搅拌。加入2-(甲氨基)吡啶(1mL，9.728mmol)，并将混合物于0℃搅拌45分钟。然后加入80％炔丙基溴的甲苯(1.19mL，10.7mmol)溶液。使混合物达到室温，并搅拌过夜。将混合物用水稀释，并用Et2O萃取。将合并的有机萃取液用水和盐水洗，经MgSO4干燥，过滤并除去溶剂。经己烷∶乙酸乙酯(8∶1)洗脱的快速硅胶色谱法纯化，得到油状物126(0.867g，61％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.17(dd，J＝4.6和1.7Hz，1H)，7.46(dt，J＝8.5和2.0Hz，1H)，6.58(m，2H)，4.35(d，J＝2.4Hz，2H)，3.04(s，3H)，2.11(t，J＝2.4Hz，1H)；CIMS m/z 147(M+H)+。
5-甲基-2-苯基-4-丙-2-炔基噁唑(117)
根据Hulin(Hulin，B.；Newton，L.S.；Lewis，D.M.；Genereux，P.E.；Gibbs，M.；Clark，D.A.J.Med.Chem.1996，39，3897-3907)的步骤。将炔7(3.01g，10.472mmol)溶于甲醇(150mL)中，并用10％KOH(10mL)处理。将混合物于室温搅拌4.5小时。在此时除去溶剂，并将残余物用水稀释，并用6M HCl酸化至pH～2。将沉淀的固体经真空过滤分离，并干燥。滤液用乙酸乙酯(3×40mL)萃取，并将合并的有机萃取液经MgSO4干燥，过滤并除去溶剂。将由先前步骤所得到的固体(2.19g)于35-40℃用TFA(16mL)和TFAA(8mL)处理过夜，如先前所描述的Hulin和其合作者方法，经己烷∶乙酸乙酯(10∶1-9∶1)洗脱的快速硅胶色谱法纯化之后，得到噁唑125。所得到的噁唑125为灰白色固体(1.89g，94％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.96-7.99(m，2H)，7.37-7.44(m，3H)，3.50(d，J＝2.8 Hz，2H)，2.41(s，3H)，2.12(t，J＝2.8Hz，1H)，CIMS m/z 198(M+H)+。
N-[(1-乙酰基-4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔基)苯甲酰胺(116)
在氮气下，将酰胺化合物123(2.55g，14.4mmol)溶于THF(150mL)中，并冷却至-78℃。加入1.0M LHMDS的THF(14.4mL，14.4mmol)溶液，并将混合物搅拌0.5小时。加入3-溴-1-(三甲基甲硅烷基)-1-丙炔(2.6mL，18.7mmol)的THF(15mL)溶液。将混合物温热至室温，并搅拌过夜。混合物用水稀释，并分离两相。水相用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，并将合并的有机萃取液经MgSO4干燥，过滤并除去溶剂。经己烷∶乙酸乙酯(3∶1)洗脱的快速硅胶色谱法纯化，得到白色固体的酰胺化合物124(3.01g，73％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.68(d，J＝7.2Hz，2H)，7.40(t，J＝7.2Hz，1H)，7.32(t，J＝7.2Hz，2H)，7.02(bd，J＝6.4Hz，1H)，4.71(q，J＝5.2Hz，1H)，2.78(d，J＝5.6Hz，2H)，2.20(s，3H)，0.01(s，9H)；CIMS m/z 288(M+H)+；IR 3396，2961，2174，1722，1644，1481，1250cm-1。对C16H21NO2Si的分析计算值：C，66.86；H，7.36；N，4.87。实测值：C，67.15；H，7.49；N，4.72。
苯甲酰氨基丙酮(115)
Figure A0282163501752
根据Ellinger(Ellinger，L P.；Goldberg，A.A.J.Chem.Soc.1949，263)的步骤。将N-(2-羟基丙基)苯甲酰胺(123)(3.0g，16.7mmol)溶于CH2Cl2(60mL)中，并加入PDC(9.42g，25.0mmol)。将混合物于室温搅拌24，并再加入PDC(9.42g，25.0mmol)。继续搅拌24小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，并经硅藻土垫过滤。然后将残余物通过用乙酸乙酯洗脱的shoroom温度硅胶柱。除去溶剂，并将残余物经含甲醇(0-4％)的己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱的快速硅胶色谱法纯化。经此纯化得到白色固体的酰胺化合物122(2.21g，75％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.76(dd，J＝7.0和1.5Hz，2H)，7.48-7.36(m，3H)，6.96(bs，1H)，4.30(d，J＝4.6Hz，2H)，2.21(s，3H)；CIMS m/z 178(M+H)+。
N-(2-羟基丙基)苯甲酰胺(114)
根据Arai(Arai，K.；Tamura，S.；Masumizu，T.；Kawai，K.-I.；NakaJima，S.；Ueda，A.Can.J.Chem.1990，68，903-907)的步骤。在氮气下，将DL-1-氨基-2-丙醇(3.4mL，43.2mmol)和三乙胺(16.4mL，117.9mmol)的CH2Cl2(60mL)溶液冷却至-78℃。滴加苯甲酰氯(4.6mL，39.3mmol)。将混合物慢慢温热，并于室温搅拌过夜。然后用CH2Cl2(100mL)稀释，并用冷的5％HCl和盐水洗。分离两相，并将水相用CH2Cl2(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取液经MgSO4干燥，过滤并除去溶剂。将残余物在真空下干燥，得到淡黄色固体酰胺化合物5(6.21g，88％)：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.75(d，J＝6.8Hz，2H)，7.49-7.39(m，3H)，6.57(bs，1H)，4.00(m，1H)，3.67-3.61(m，1H)，3.31-3.24(m，1H)，1.22(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例50
Figure A0282163501771
用于制备类似物129a-d的一般步骤。
(S)-3-{4-[(E)-3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙烯基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸(129a)
由酯128a(0.140g，0.328mmol)按照一般步骤制备得到。经含甲酸(0-0.2％)的己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脱的硅胶色谱法纯化，得到灰白色固体酸138a(0.085g，63％)。Mp132℃-133℃；
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.95-7.92(m，2H)，7.41-7.39(m，3H)，7.19(d，J＝8.0Hz，2H)，6.90(d，J＝8.4Hz，2H)，6.65(t，J＝2.0Hz，2H)，6.37(d，J＝15.6Hz，1H)，6.25(dt，J＝16.0和6.4Hz，1H)，6.13(t，J＝2.0Hz，2H)，4.57(dd，7＝8.8和6.0Hz，1H)，3.39(d，J＝6.8Hz，2H)，3.38-3.15(m，2H)，2.33(s，3H)；CIMS m/z413(M+H)+。对C26H24N2O3·0.1H2O的分析计算值：C，75.38；H，5.89；N，6.76。实测值：C，75.58；H，6.21；N，6.37。
(S)-3-{4-[(E)-3-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-丙烯基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸(129b)
由酯128b(0.481g，1.281mmol)按照上文所描述的一般步骤制备得到的。经0-15％甲醇的氯仿溶液随后用THF洗脱的硅胶色谱法纯化，得到纯的138b(0.123g，26％)：Mp 155℃-165℃；NMR(CD3OD，400MHz)δ7.98(dd，J＝5.2和1.0Hz，1H)，7.52-7.47(m，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.91(d，J＝8.4Hz，2H)，6.66(t，J＝2.0Hz，2H)，6.56(dd，J＝6.4和5.2Hz，1H)，6.38(d，J＝15.6Hz，1H)，6.14(dt，J＝16.0和5.6Hz，1H)，5.92(t，J＝2.0Hz，2H)，4.58(dd，J＝9.6和5.6Hz，IH)，4.22(dd，J＝5.6和1.2Hz，2H)，3.34-3.08(m，2H)，3.02(s，3H)；CIMS m/z362(M+H)+。
(S)-3-{4-[(E)-3-(甲基-苯基-氨基)-丙烯基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸(129c)
将酯128c(0.877g，2.342mmol)溶于THF∶H2O(40∶10mL)溶液中，并加入LiOH·H2O(0.147g，3.513mmol)，并将混合物于室温搅拌3.5小时。除去溶剂，并将残余物用水稀释，用10％HCl酸化。将混合物用氯仿(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取液经MgSO4干燥，过滤并除去溶剂。经含0.1％甲酸的0-3％甲醇的氯仿溶液洗脱的硅胶色谱法纯化，得到褐色固体的纯138c(0.280g，33％)：mp 85℃-90℃；
1H NMR(CDCl3，400MHz)δE-异构体：7.26-7.18(m，3H)，6.92(d，J＝8.4Hz，2H)，6.81-6.69(m，4H)，6.68(t，J＝2Hz，2H)，2H)，6.44(d，J＝15.6Hz，1H)，6.14(t，J＝2.0Hz，2H)，4.73(dd，J＝9.2和6.0Hz，1H)，4.03(dd，J＝5.6和1.2Hz，2H)，3.48-3.24(m，2H)，2.97(s，3H)；CIMS m/z 361(M+H)+。对C23H24N2O2·0.9H2O的分析计算值：C，74.41；H，6.84；N，7.55。实测值：C，74.03；H，6.62；N，7.36。
(S)-3-{4-[(E)-3-(4-苯基-哌啶-1-基)-丙烯基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸(129d)
由酯128d(1.772g，4.135mmol)按照一般步骤制备得到。经含甲酸(0％-0.1％)的0-12％甲醇的氯仿溶液洗脱的硅胶色谱法纯化，得到淡黄色泡沫状酸138d(1.38g，80％)：Mp 126℃-130℃；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.30-7.18(m，5H)，7.17(d，J＝7.1Hz，2H)，6.95(d，J＝8.1Hz，2H)，6.57(d，J＝16.0Hz，1H)，6.55(t，J＝2.0Hz，2H)，6.26(dt，J＝15.6和7.3Hz，1H)，6.02(t，J＝2.0Hz，2H)，4.56(dd，J＝8.8和6.1Hz，1H)，3.69-3.49(m，4H)，3.42-3.12(m，2H)，2.70-2.62(m，3H)，2.33-2.26(m，2H)，1.91(m，2H)；CIMS m/z 415(M+H)+。对C27H30N2O2·1.0CH2O2的分析计算值：C，73.02；H，7.00；N，6.08。实测值：C，72.85；H，7.05；N，6.06。
这些酯起始物是按照下面的方法制备得到的。
酯128a-b
Figure A0282163501791
(S)-3-{4-[(E)-3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙烯基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(128a)
将三氟甲磺酸酯119(实施例49)(1.5g，3.975mmol)、5-甲基-2-苯基-4-丙-2-烯基噁唑135(1.19g，5.962mmol)、Pd(OAc)2(0.045g，0.199mmol)、PPh3(0.114g，0.437mmol)、三乙胺(1.10mL，7.95mmol)的混合物溶于DMF(15mL)中。将氮气通入混合物20-25分钟。在氮气下，将反应混合物于90℃加热44小时。将混合物冷却，并经硅藻土垫过滤，用乙醚洗。加入水，并分离两相。水相用乙醚(4×60mL)萃取。将合并的有机萃取液用水、盐水洗，经MgSO4干燥，过滤并除去溶剂。经20％-25％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的硅胶色谱法纯化，得到浓油状物137a(0.668，39％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.00-7.97(m，2H)，7.44-7.39(m，3H)，7.22(d，J＝8.0Hz，2H)，6.91(d，J＝8.0Hz，2H)，6.69(t，J＝2.0Hz，2H)，6.42(d，J＝14.8Hz，1H)，6.32(dt，J＝15.6和6.4Hz，1H)，6.13(t，J＝2.0Hz，2H)，4.71(dd，J＝8.8和6.4Hz，1H)，3.68(s，3H)，3.42(d，J＝6.4Hz，2H)，3.39-3.18(m，2H)，2.34(s，3H)；CIMS m/z 427(M+H)+。
(S)-3-{4-[(E)-3-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-丙烯基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(128b)
此化合物是由三氟甲磺酸酯119(1.0g，5.30mmol)和2-(N-甲基-N-丙-2-烯基)-吡啶136(0.785g，5.300mmol)，按照137a所描述的步骤制备得到。在16小时后，另外加入Pd(OAc)2(5mol％)。反应在24小时后完成。经20％-25％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的色谱法纯化，得到浓油状物137b(0.600，60％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.18-8.16(m，1H)，7.47-7.42(m，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，6.92(d，J＝8.0Hz，2H)，6.69(t，J＝2.0Hz，2H)，6.67-6.51(m，2H)，6.42(d，J＝15.6Hz，1H)，6.18(dt，J＝16.0和5.6Hz，1H)，6.13(t，J＝2.0Hz，2H)，4.71(dd，J＝8.6和6.0Hz，1H)，4.30(dd，J＝5.6和1.2Hz，2H)，3.66(s，3H)，3.39-3.19(m，2H)，3.05(s，3H)；CIMS m/z 376(M+H)+。
2-(N-甲基-N-丙-2-烯基)-吡啶(127)
在氮气下，将氢化钠(0.82g，20.4mmol)悬浮于DMF(10mL)中，并于冰浴中搅拌。加入2-(甲氨基)-吡啶(1.5mL，14.6mmol)。撤掉冰浴，并将混合物于室温搅拌0.5小时。将混合物在冰浴中冷却回去，并加入烯丙基溴(1.9mL，21.9mmol)。使混合物达到室温，并搅拌过夜。将混合物用水稀释，并用Et2O萃取。将合并的有机萃取液用水和盐水洗，经MgSO4干燥，过滤并除去溶剂。经己烷∶乙酸乙酯(20∶1)洗脱的快速硅胶色谱法纯化，得到油状物127(1.74g，80％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.15(m，1H)，7.42(m，1H)，6.53(dd，J＝6.8和4.8Hz，1H)，6.48(d，J＝8.4Hz，1H)，5.89-5.79(m，1H)，5.14(m，1H)，4.14(d，J＝5.1Hz，2H)，3.03(s，3H)；CIMS m/z 149(M+H)+。
5-甲基-2-苯基-4-丙-2-烯基噁唑(126)
将酰胺125(2.00g，9.205mmol)溶于TFA(16mL)中，并加入TFAA(8mL)。将混合物于35℃-40℃加热16小时。将混合物冷却并减压除去溶剂。残余物用饱和NaHCO3(50mL)稀释，并加入固体NaHCO3来中和混合物。然后用乙酸乙酯(3×60mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗，经MgSO4干燥，过滤并除去溶剂。经己烷∶乙酸乙酯(15∶1)洗脱的快速硅胶色谱法纯化，得到135(1.751g，95.5％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.98(d，J＝7.8Hz，2H)，7.43-7.35(m，3H)，6.03-5.93(m，1H)，5.13(dq，J＝16.9和1.7Hz，1H)，5.09(dq，J＝10.0和1.5Hz，1H)，3.29(d，J＝6.3Hz，2H)，2.32(s，3H)；CIMS m/z 200(M+H)+；IR 3070，2924，1638，1450cm-1。
N-(1-乙酰基丁-3-烯基)苯甲酰胺(125)
Figure A0282163501811
在氮气下，将苯甲酰氨基酮(见实施例49)(2.098g，11.839mmol)溶于THF(120mL)中，并冷却至-78℃。加入1.0M LHMDS的THF(11.9mL，11.9mmol)溶液中，并将混合物搅拌40分钟。加入烯丙基溴(1.33mL，15.39mmol)的THF(10mL)溶液。将混合物温热至室温，并搅拌过夜。混合物用盐水稀释，并分离两相。水相用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，并将合并的有机萃取液经MgSO4干燥，过滤并除去溶剂。经己烷∶乙酸乙酯(2∶1-1∶1)洗脱的快速硅胶色谱法纯化，得到酰胺9(2.019g，78.5％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.79(d，J＝7.1Hz，2H)，7.51-7.41(m，3H)，6.95(bd，J＝5.4Hz，1H)，5.74-5.64(m，1H)，5.17-5.12(m，2H)，4.88(dt，J＝6.8和5.4Hz，1H)，2.85-2.78(m，1H)，2.61-2.54(m，1H)，2.28(s，3H)；CIMS m/z 218(M+H)+；IR 3263，3081，1719，1632，1556cm-1。对C13H15NO2的分析计算值：C，71.87；H，6.96；N，6.45。实测值：C，71.91；H，7.03；N，6.52。
(a-2)酯128c-d是按照下面的方法制备得到的。
(S)-3-{4-[(E)-3-(甲基-苯基-氨基)-丙烯基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(128c)。将三氟甲磺酸酯127(0.98g，2.592mmol)、硼酸酯124(0.850g，3.111mmol)、K2CO3(0.716g，5.184mmol)在干燥的甲苯(25mL)中搅拌。将氮气通入混合物0.5小时。加入Pd(PPh3)4(0.149g，0.129mmol)，并将反应混合物于85℃-90℃加热24小时。冷却混合物，用乙酸乙酯(70mL)稀释，并用饱和NaHCO3、水和盐水洗。将有机萃取液经MgSO4干燥，过滤并除去溶剂。经50-0％石油醚的二氯甲烷溶液洗脱的快速硅胶色谱法纯化随后经己烷∶乙酸乙酯(8∶1-5∶1)洗脱的二次色谱法纯化，得到94∶6的E∶Z异构体混合物的酯137c(0.819g，84％)。E-异构体：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.23-7.20(m，2H)，7.21(d，J＝8.0Hz，2H)，6.92(d，J＝8.0Hz，2H)，6.77-6.70(m，3H)，6.69(t，J＝2.0Hz，2H)，6.44(d，J＝16.0Hz，1H)，6.19(dt，J＝15.6和5.6Hz，1H)，6.13(t，J＝2.0Hz，2H)，4.71(dd，J＝9.2和6.4Hz，1H)，4.05(dd，J＝5.6和1.2Hz，2H)，3.69(s，3H)，3.40-3.19(m，2H)，2.95(s，3H)；CIMS m/z 375(M+H)+。
(S)-3-{4-[(E)-3-(4-苯基-哌啶-1-基)-丙烯基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(128d)
此化合物是由三氟甲磺酸酯127(2.0g，5.296mmol)和硼酸酯124(2.6g，7.944mmol)，按照128c所描述的步骤制备得到。经含1％Et3N的33-45％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的快速色谱法纯化，得到128d(E-异构体，1.801g，79％)和油状的E∶Z混合物(0.217g，9.9％)。E-异构体：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.50-7.15(m，7H)，6.95(d，J＝8.4Hz，2H)，6.69(t，J＝2.0Hz，2H)，6.45(d，J＝16.0Hz，1H)，6.27(dt，J＝15.6和6.8Hz，1H)，6.13(t，J＝2.0Hz，2H)，4.71(dd，J＝8.8和6.4Hz，1H)，3.68(s，3H)，3.40-3.19(m，2H)，3.16(d，J＝6.8Hz，2H)，3.08(d，J＝11.6Hz，2H)，2.51-2.46(m，IH)，2.07(t，J＝11.2Hz，1H)，2.06(t，J＝11.2Hz，1H)，1.84-1.77(m，4H)；CIMS m/z 429(M+H)+。
甲基-苯基-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊(borolan)-2-基)-乙烯基]胺(124)
Figure A0282163501831
在0℃，将N-甲基-N-丙-2-炔基苯胺(1.0mL，6.873mmol)和频哪醇硼烷(1.2mL，8.247mmol)的  CH2Cl2(5mL)混合物加入到  Cp2ZrHCl(0.088g，0.343mmol)中。在氮气下，将混合物温热至室温，并搅拌8天。在此时，将混合物用Et2O(50mL)稀释，并用水(30mL)洗。分离两相，并将水相用Et2O(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取液经MgSO4干燥，过滤并除去溶剂。经己烷∶乙酸乙酯(20∶10-10∶1)洗脱的硅胶色谱法纯化，得到灰白色固体124(0.99g，53％)：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.21-7.17(m，2H)，6.69-6.64(m，3H)，6.60(dt，J＝18.0和4.4Hz，1H)，5.55(dt，J＝18.0和1.6Hz，1H)，3.99(dd，J＝4.4和1.6Hz，2H)，2.94(s，3H)，1.25(s，12H)；CIMS m/z 274(M+H)+。
(S)-3-{4-[(E)-3-(甲基-苯基-氨基)-丙烯基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(123)
此化合物是由三氟甲磺酸酯119(2.0g，5.296mmol)和硼酸酯124(2.6g，7.944mmol)，按照137c所描述的步骤制备得到。经含1％Et3N的33-45％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的快速色谱法纯化，得到123(E-异构体，1.801g，79％)和油状的R-Z混合物(0.217g，9.9％)。E-异构体：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.50-7.15(m，7H)，6.95(d，J＝8.4Hz，2H)，6.69(t，J＝2.0Hz，2H)，6.45(d，J＝16.0Hz，1H)，6.27(dt，J＝15.6和6.8Hz，1H)，6.13(t，J＝2.0Hz，2H)，4.71(dd，J＝8.8和6.4Hz，1H)，3.68(s，3H)，3.40-3.19(m，2H)，3.16(d，J＝6.8Hz，2H)，3.08(d，J＝11.6Hz，2H)，2.51-2.46(m，1H)，2.07(t，J＝＝11.2Hz，1H)，2.06(t，J＝11.2Hz，1H)，1.84-1.77(m，4H)；CIMS m/z 429(M+H)+。
4-苯基-1-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-乙烯基]-哌啶(130)
在0℃，将N-丙-2-炔基-4-苯基哌啶(1.5g，7.526mmol)和频哪醇硼烷(1.64mL，11.289mmol)的CH2Cl2(8mL)混合物加入到Cp2ZrHCl(0.194g，0.753mmol)中。在氮气下，将混合物温热至室温，并搅拌48小时。在此时，混合物用Et2O(50mL)稀释，并小心地加入水(30mL)。分离两相，并将有机萃取液经MgSO4干燥，过滤并除去溶剂，得到固体18(2.46g，100％)：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.29-7.18(m，5H)，6.68(dt，J＝17.6和6.0Hz，1H)，5.62(dt，J＝18.0和1.6Hz，1H)，3.11(dd，J＝6.4和1.6Hz，2H)，3.04(d，J＝12.0Hz，2H)，2.51-2.44(m，1H)，2.10-2.03(m，2H)，1.84-1.79(m，4H)，1.26(s，12H)；CIMSm/z 328(M+H)+。
实施例51
用于制备类似物131a-d的一般步骤。
(S)-3-{4-[3-(甲基-苯基-氨基)-丙基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸(131a)。将酯130a(0.223g，0.592mmol)溶于THF∶H2O(10∶4mL)中，并加入LiOH·H2O(0.037g，0.888mmol)，并将混合物于室温搅拌3.5小时。除去溶剂，并将残余物用水稀释，用10％HCl酸化。将混合物用氯仿(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取液经MgSO4干燥，过滤并除去溶剂。经含甲酸(0-0.1％)的0-5％甲醇的氯仿溶液洗脱的硅胶色谱法纯化，得到淡棕色固体的纯140a(0.190g，88％)：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.33(m，2H)，7.12-7.06(m，3H)，6.95(d，J＝8.3Hz，2H)，6.91(d，J＝8.3Hz，2H)，6.69(t，J＝2.0Hz，2H)，6.10(t，J＝2.0Hz，2H)，4.73(dd，J＝9.1和6.3Hz，1H)，3.42-3.18(m，4H)，2.52(t，J＝7.3Hz，2H)，1.88-1.81(m，2H)。对C23H26N2O2·0.1H2O的分析计算值：C，75.84；H，7.25；N，7.69。实测值：C，75.73；H，7.40；N，7.50。
(S)-3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸(131b)
由酯130b(0.243g，0.567mmol)按照一般步骤制备得到。经含甲酸(0-0.2％)的33-50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的快速色谱法纯化，得到淡黄色固体的纯140b(0.206g，88％)：mp 167℃-168℃；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.94(m，2H)，7.40(m，3H)，7.04(d，J＝7.8Hz，2H)，6.93(d，J＝7.8Hz，2H)，6.71(bs，2H)，6.14(bs，2H)，4.72(m，1H)，3.39-3.16(m，2H)，2.58(t，J＝7.3Hz，2H)，2.47(t，J＝7.3Hz，2H)，2.26(s，3H)，1.92(qn，J＝7.3Hz，2H)；CIMS m/z 415(M+H)+。
(S)-3-{4-[3-(4-苯基-哌啶-1-基)-丙基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸(131c)
由酯131c(0.248g，0.576mmol)通过上文所描述的一般步骤制备得到。经含甲酸(0-0.1％)的0-9％甲醇的氯仿溶液洗脱硅胶色谱法纯化，得到白色泡沫状的纯139c(0.137g，57％)：mp 95℃-100℃；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.29-7.16(m，3H)，7.14(d，J＝8.3Hz，2H)，6.98(d，J＝8.3Hz，2H)，6.95(d，J＝8.0Hz，2H)，6.67(t，J＝2.0Hz，2H)，6.04(t，J＝2.0Hz，2H)，4.64(t，J＝7.5Hz，1H)，3.50(m，1H)，3.45(m，1H)，2.03-1.99(m，2H)，1.84(m，2H)；CIMS m/z 417(M+H)+。
(S)-3-{4-[3-(4-苯基-哌啶-1-基)-丙基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸(131c)
由酯131c(0.248g，0.576mmol)通过上文所描述的一般步骤制备得到。经含甲酸(0-0.1％)的0-9％甲醇的氯仿溶液洗脱硅胶色谱法纯化，得到白色泡沫状的纯139c(0.137g，57％)：mp 95℃-100℃；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.29-7.16(m，3H)，7.14(d，J＝8.3Hz，2H)，6.98(d，J＝8.3Hz，2H)，6.95(d，J＝8.0Hz，2H)，6.67(t，J＝2.0Hz，2H)，6.04(t，J＝2.0Hz，2H)，4.64(t，J＝7.5Hz，1H)，3.50(m，1H)，3.45(m，1H)，3.41-3.09(m，2H)，2.82-2.78(m，2H)，2.57-2.33(m，4H)，2.21(m，2H)，2.03-1.99(m，2H)，1.84(m，2H)；CIMS m/z 417(M+H)+.对C27H32N2O2·1.0H2O的分析计算值：C，74.62；H，7.89；N，6.45。实测值：C，74.23；H，7.63；N，6.25。
(S)-3-{4-[3-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-丙基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸(131d)
由酯131d(0.378g，1.001mmol)通过一般步骤制备得到。经0-15％甲醇的氯仿溶液洗脱的快速色谱法纯化，得到白色固体142d(0.280g，77％)：mp 66℃-68℃；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.90-7.85(m，1H)，7.82(d，J＝6.0Hz，1H)，7.01(t，J＝8.0Hz，3H)，6.94(d，J＝8.0Hz，2H)，6.87(t，J＝6.8Hz，1H)，6.66(t，J＝2.0Hz，2H)，5.96(t，J＝2.0Hz，2H)，4.80(dd，J＝10.0和5.6Hz，1H)，3.55(t，J＝7.6Hz，2H)，3.37-3.15(m，2H)，3.12(s，3H)，2.62(t，J＝7.6Hz，2H)，1.94(qn，J＝7.2Hz，2H)；CIMS m/z 364(M+H)+.对C22H25N3O2·0.3CHCl3的分析计算值：C，67.08；N，6.39；N，10.52。实测值：C，67.30；H，6.39；N，10.21。
(a)酯130a-c是按照下面的方法制备得到的。
(S)-3-{4-[3-(甲基-苯基-氨基)-丙基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(130a)
将炔120a(0.648g，1.739mmol)溶于甲醇(50mL)中，并加入20％Pd/C(0.050g)，将混合物于室温氢化18小时。使混合物经硅藻土过滤，并除去溶剂。经己烷∶乙酸乙酯(6∶1)洗脱的快速色谱法纯化，得到油状物130a(0.439g，67％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.20(t，J＝8.0Hz，2H)，7.05(d，J＝7.6Hz，2H)，6.92(d，J＝8.0Hz，2H)，6.71(t，J＝2.0Hz，2H)，6.65(t，J＝7.8Hz，3H)，6.14(t，J＝2.0Hz，2H)，4.73(dd，J＝8.8和6.4Hz，1H)，3.69(s，3H)，3.41-3.20(m，2H)，3.30(t，J＝7.4Hz，2H)，2.90(s，3H)，2.59(t，J＝7.6Hz，2H)，1.86(qn，J＝7.6Hz，2H)；CIMS m/z 3 77(M+H)+。
(S)-3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(130b)
此化合物是由炔120b(0.249g，0.586mmol)按照130a所描述的一般步骤制备得到的，除了该反应是在THF中完成以外。将此粗产物用于后面的转化。得到油状的酯130b(0.243，96.8％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.91(dd，J＝8.0和1.6Hz，2H)，7.37-7.32(m，3H)，6.99(d，J＝8.4Hz，2H)，6.85(d，J＝8.0Hz，2H)，6.64(t，J＝2.0Hz，2H)，6.07(t，J＝2.0Hz，2H)，4.65(dd，J＝8.8和6.8Hz，1H)，3.62(s，3H)，3.33-3.11(m，2H)，2.54(t，J＝7.6Hz，2H)，2.41(t，J＝7.6Hz，2H)，2.19(s，3H)，1.89(qn，J＝7.6Hz，2H)；CIMS m/z 429(M+H)+。
(S)-3-{4-[3-(4-苯基-哌啶-1-基)-丙基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(130c)
此化合物是由炔120c(0.408g，0.956mmol)按照130a所描述的步骤制备得到的。该反应是在THF中完成的。经含1.0％Et3N的33-45％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的色谱法纯化，得到油状物130c(0.262g，64％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.24-7.10(m，5H)，7.00(d，J＝8.0Hz，2H)，6.85(d，J＝8.0Hz，2H)，6.65(t，J＝2.0Hz，2H)，6.08(t，J＝2.0Hz，2H)，4.66(dd，J＝8.8和6.4Hz，1H)，3.62(s，3H)，3.34-3.12(m，2H)，2.98(d，J＝11.6Hz，2H)，2.52(t，J＝7.6Hz，2H)，2.42(m，1H)，2.31(t，J＝7.6Hz，2H)，1.99-1.93(m，2H)，1.80-1.72(m，6H)；CIMS m/z431(M+H)+。
(S)-3-{4-[3-(甲基-哌啶-2-基-氨基)-丙基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(130d)
Figure A0282163501871
将烯128b(0.430g，1.145mmol)溶于THF(16mL)中，并加入5％Pd/C(0.050g)，将混合物于室温氢化24小时。再加入催化剂(0.050g)，使反应再继续24小时。将催化剂过滤出去，并除去溶剂，得到浓油状的酯130d(0.378g，87％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.08-8.06(m，1H)，7.36-7.31(m，1H)，6.99(d，J＝8.0Hz，2H)，6.85(d，J＝8.0Hz，2H)，6.64(t，J＝2.0Hz，2H)，6.43(dd，J＝6.4和5.4Hz，1H)，6.33(d，J＝8.8Hz)，6.07(t，J＝2.0Hz，2H)，6.65(dd，J＝8.8和6.8Hz，1H)，3.62(s，3H)，3.45(t，J＝7.4Hz，2H)，3.33-3.12(m，2H)，2.94(s，3H)，2.53(t，J＝7.6Hz，2H)，1.81(qn，J＝7.6Hz，2H)；CIMS m/z 378(M+H)+。
实施例52
(S)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(134)
向搅拌的(S)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(3.33g，7.5mmol)的2-甲氧乙醇(20mL)和水(5mL)溶液中加入氢氧化锂(180mg，7.5mmol)。将反应于室温搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，并用盐酸稀释。将反应用乙酸乙酯萃取，并将有机相干燥(MgSO4)，并经色谱法纯化。由乙酸乙酯和己烷重结晶，得到白色晶状产物。产率＝1.3g，40％.mp 149.5℃-150.5℃；500MHz 1H NMR(CDCl3)δ7.94(m，2H)，7.41(m，3H)，6.76(m，2H)，6.70(d，J＝9Hz)，6.65(d，J＝9Hz)，6.18(m，2H)，4.15(t，2H，J＝6.8Hz)，3.36(d，1H，J＝13.9)，3.29(d，1H，J＝13.9)，2.96(t，2H，J＝6.8Hz)，2.36(s，3H)，1.62(s，3H)；MS m/z 431(M+1)，429(M-1).对C26H26N2O4的分析计算值：C，72.54；H，6.09；N，6.51。实测值：C，72.17；H，6.15；N，6.50。
(S)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯是按照下面的方法制备得到的。
(a)(S)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(133)
Figure A0282163501882
向搅拌的实施例1所描述的(S)-3-(4-羟基-苯基)-2-甲基-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(2.44g，9.4mmol)的无水THF(25mL)溶液中，加入三苯膦(2.47g，9.4mmol)和2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙醇(1.911g，9.4mmol)。滴加DIAD(1.85mL，9.4mmol)的无水THF(10mL)溶液，并使反应混合物于室温搅拌48小时。然后减压除去溶剂，得到黄色油状物。反应混合物经1∶10-1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱的色谱法纯化，得到不透明油状的需要酯(3.33g，80％)。MS m/z445(M+1)。
(b)(S)-3-(4-羟基-苯基)-2-甲基-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(132)
Figure A0282163501891
向搅拌冷却(0℃)的甲醇(20mL)溶液中滴加亚硫酰氯(2.06mL，28.2mmol)，并将反应搅拌5分钟。加入α-甲基-L-酪氨酸(5g，25.6mmol)，并使反应混合物温热至室温。然后将反应加热回流6小时，并冷却至室温。真空除去溶剂。将粗甲酯溶于水(50mL)、乙酸(50mL)和醋酸钠(3.36g，40.9mmol)中，加入2，5-二甲氧基四氢呋喃(5.29mL，40.9mmol)。将反应混合物于90℃加热15分钟，倒入水(200mL)中，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。有机层经MgSO4干燥，并减压除去溶剂。残余物经色谱法(用乙酸乙酯∶己烷1∶10-1∶1)纯化，得到透明油状的需要吡咯(5.38g，81％g)。500MHz 1H NMR(CDCl3)δ6.71(m，2H)，6.63(d，2H，J＝8.4Hz)，6.57(d，2H，J＝8.4Hz)，6.17(m，2H)，3.34(s，3H)，3.36(d，1H，J＝13.9)，3.25(d，1H，J＝13.9)，1.6(s，3H)；MS m/z 258(M-1)。
实施例53
3-{5-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-吲哚-1-基}-丙酸(140)
Figure A0282163501901
将4-{5-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-吲哚-1-基}-丙酸甲酯(136，0.81g，2.00mmol)和LiOH(240mg，10.0mmol)的DME(16mL)和水(4mL)的混合物，于室温搅拌过夜。将反应用水稀释，用2N HCl酸化，用乙酸乙酯萃取，经MgSO4干燥，并减压浓缩。将固体由乙酸乙酯/己烷重结晶，得到需要的丙酸(560mg，72％)。400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ7.86(m，2H)，7.43(m，3H)，7.31(d，1H，J＝8.8Hz)，7.23(d，1H，J＝2.9Hz)，7.01(d，1H，J＝2.4Hz)，6.71(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，6.24(d，1H，7＝2.9Hz)，4.28(t，2H，J＝6.8Hz)，4.14(t，2H，J＝6.6Hz)，2.88(t，2H，J＝6.6Hz)，2.65(t，2H，J＝6.8Hz)，2.32(s，3H)。MS m/z 391(M+1)。
4-{5-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-吲哚-1-基}-丙酸甲酯是按照下面的方法制备得到的。
(a)4-{5-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-吲哚-1-基}-丙酸甲酯(139)
将3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-吲哚-1-基}-丙酸甲酯(0.88g，2.18mmol)和LiOH(260mg，10.9mmol)的2-甲氧基乙醇(16mL)和水(4mL)的混合物于室温搅拌过夜。将反应用水稀释，用2N HCl酸化，用乙酸乙酯萃取，经MgSO4干燥，并减压浓缩。将固体由乙酸乙酯/己烷重结晶，得到需要的丙酸(400mg，47％)。400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ7.86(m，2H)，7.43(m，3H)，7.16(d，1H，J＝3.2Hz)，6.99(m，2H)，6.50(d，1H，J＝7.3Hz)，6.30(d，1H，J＝2.7Hz)，4.29(t，2H，J＝6.8Hz)，4.24(t，2H，J＝6.4Hz)，2.94(t，2H，J＝6.4Hz)，2.65(t，2H，J＝6.8Hz)，2.35(s，3H)。MS m/z 391(M+1)。
(b)3-(4-羟基-吲哚-1-基)-丙酸甲酯(138)
Figure A0282163501912
将3-(4-羟基-吲哚-1-基)-丙酸甲酯(0.56g，2.55mmol)、碳酸铯(1.66g，5.11mmol)和甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酯(1.63g，4.57mmol)的DMF(25mL)混合物，于50℃加热过夜。将反应用水稀释，用2N HCl酸化，用乙酸乙酯萃取，经MgSO4干燥，并减压浓缩。将油状的粗品经20％-25％乙酸乙酯(含20％HOAc)的己烷溶液洗脱的色谱法，得到需要的丙酸(0.88g，85％)。400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ7.86(m，2H)，7.44(m，3H)，7.14(d，1H，J＝3.2Hz)，6.99(m，2H)，6.50(dd，1H，J＝7.1，1.0Hz)，6.30(d，J＝3.2Hz)，4.33(t，2H，J＝6.8Hz)，4.24(t，2H，J＝6.4Hz)，3.49(s，3H)，2.94(t，2H，J＝6.4Hz)，2.74(t，2H，J＝6.8Hz)，2.35(s，3H)。MS m/z 405(M+1)。
(c)3-(4-苄氧基-吲哚-1-基)-丙酸甲酯(137)
在H2下，将3-(4-苄氧基-吲哚-1-基)-丙酸甲酯(1.52g，4.91mmol)和20％Pd/C(160mg)的甲醇(25mL)和THF(25mL)混合物搅拌3天。将反应过滤并浓缩，得到粗的脱保护产物。MS m/z 220(M+1)。
(d)3-(4-苄氧基-吲哚-1-基)-丙酸(136)
将4-苄氧基吲哚(1.61g，7.21mmol)和氢氧化钾(2.02g，36.1mmol)的DMSO(12mL)溶液于室温搅拌1.5小时。加入3-溴丙酸乙酯(1.11mL，8.65mmol)，并将混合物搅拌过夜。将反应用水稀释，用2N HCl酸化，用乙酸乙酯萃取，经MgSO4干燥，并减压浓缩。将油状的粗品经25％-30％乙酸乙酯(含20％HOAc)的己烷溶液洗脱的色谱法纯化，得到需要的丙酸(1.65g，77％)。400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ7.44(m，2H)，7.35(m，2H)，7.27(m，1H)，7.18(d，1H，J＝3.2Hz)，7.04(d，1H，J＝8.3Hz)，6.97(m，1H)，6.55(d，1H，J＝7.3Hz)，6.39(m，1H)，5.16(s，2H)，4.30(t，2H，J＝6.8Hz)，2.67(t，2H，J＝6.8Hz)。MS m/z 296(M+1)。
(e)甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酯(135)
将2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙醇(2g，9.84mmol)、对甲苯磺酰氯(2.25g，11.Smmol)和DMAP(10mg)的二氯甲烷(40mL)溶液冷却至0℃。滴加三乙胺(2.75mL，19.7mmol)。将反应于0℃搅拌3小时，然后温热至室温过夜。将溶液冷却至0℃，用水(25mL)稀释，并用1N HCl中和。将混合物用二氯甲烷萃取，用饱和NaHCO3和盐水洗，用MgSO4干燥，并浓缩得到接近定量产率的棕色固体。400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ6.83(m，2H)，6.66(m，4H)，6.11(m，2H)，4.65(dd，1H，J＝8.8，6.6Hz)，3.66(s，3H)，3.30(dd，1H，J＝13.9，6.6Hz)，3.15(dd，1H，J＝13.9，8.8Hz)。MS m/z 246(M+1)。
实施例53a
4-{5-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-吲哚-1-基}-丙酸(140a)
按照实施例53中的方法由相应的3-(5-苄氧基-吲哚-1-基)-丙酸制备得到。因而，将3-{5-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-吲哚-1-基}-丙酸甲酯(0.81g，2.00mmol)和LiOH(240mg，10.0mmol)的2-甲氧基乙醇(16mL)和水(4mL)的混合物于室温搅拌过夜。将反应用水稀释，用2N HCl酸化，用乙酸乙酯萃取，经MgSO4干燥，并减压浓缩。将固体由乙酸乙酯/己烷重结晶，得到需要的丙酸(560mg，72％)。400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ7.86(m，2H)，7.43(m，3H)，7.31(d，1H，J＝8.8Hz)，7.23(d，1H，J＝2.9Hz)，7.01(d，1H，J＝2.4Hz)，6.71(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，6.24(d，1H，J＝2.9Hz)，4.28(t，2H，J＝6.8Hz)，4.14(t，2H，J＝6.6Hz)，2.88(t，2H，J＝6.6Hz)，2.65(t，2H，J＝6.8Hz)，2.32(s，3H)。MS m/z 391(M+1)。
4-{5-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-吲哚-1-基}-丙酸(139a)
将3-(5-羟基-吲哚-1-基)-丙酸甲酯(1.14g，5.20mmol)、碳酸铯(3.39g，10.4mmol)和甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酯(3.27g，9.14mmol)的DMF(50mL)混合物于50℃加热过夜。将反应用水稀释，用2N HCl酸化，用乙酸乙酯萃取，经MgSO4干燥，并减压浓缩。将油状的粗品经25％-30％乙酸乙酯(含20％HOAc)的己烷溶液洗脱的色谱法，得到需要的丙酸(0.81g，39％)。400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ7.86(，m，2H)，7.44(m，3H)，7.31(d，1H，9.0Hz)，7.21(d，1H，2.9Hz)，7.01(d，1H，2.2Hz)，6.71(dd，1H，9.0，2.2Hz)，6.24(m，1H)，4.32(t，2H，J＝6.8Hz)，4.14(t，2H，J＝6.8Hz)，3.50(s，3H)，2.88(t，2H，J＝6.8Hz)，2.75(t，2H，J＝6.8Hz)，2.32(s，3H)。MS m/z 405(M+1)。
3-(5-羟基-吲哚-1-基)-丙酸甲酯(138a)
在H2下，将3-(5-苄氧基-吲哚-1-基)-丙酸甲酯(2.38g，7.69mmol)和20％Pd/C(145mg)的甲醇(25mL)和THF(25mL)混合物搅拌18小时。将反应过滤并浓缩，得到接近定量产率的脱保护产物。400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ7.19(d，1H，J＝8.8Hz)，7.15(d，1H，J＝2.6Hz)，6.78(1H，d，J＝2.6Hz)，6.58(dd，1H？J＝8.8，2.4Hz)，6.15(d，1H，J＝2.4Hz)，4.28(t，2H，J＝6.8Hz)，3.51(s，3H)，2.74(t，2H，J＝6.8Hz)。MS m/z 220(M+1)。
3-(5-苄氧基-吲哚-1-基)-丙酸甲酯(137a)
将TMS-重氮甲烷(6.65mL，13.3mmol，2.0M的己烷溶液)加入到3-(5-苄氧基-吲哚-1-基)-丙酸(2.27g，8.87mmol)的甲苯(72mL)和甲醇(18mL)溶液中。将反应于室温搅拌30分钟，用乙酸终止，并浓缩。得到接近定量产率的棕色油状的需要酯。400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ7.41(m，2H)，7.33(m，3H)，7.25(m，2H)，7.06(d，1H，J＝2.4Hz)，6.80(dd，1H，J＝9.0，2.4Hz)，6.25(d，1H，J＝2.4Hz)，5.03(s，2H)，4.33(t，2H，J＝6.7Hz)，3.50(s，3H)，2.75(t，2H，J＝6.7Hz)。MS m/z 310(M+1)。
3-(5-苄氧基-吲哚-1-基)-丙酸(136a)
将5-苄氧基吲哚(4g，17.9mmol)和氢氧化钾(5.03g，89.6mmol)的DMSO(30mL)溶液于室温搅拌1.5小时。加入3-溴丙酸乙酯(2.75mL，21.5mmol)，并将混合物搅拌3小时。反应用水稀释，用2N HCl酸化，用乙酸乙酯萃取，经MgSO4干燥，并减压浓缩。油状的粗品经25％-30％乙酸乙酯(含20％HOAc)的己烷溶液洗脱的色谱法，得到需要的丙酸(2.56g，49％)。400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ7.40(m，2H)，7.33(m，3H)，7.25(m，2H)，7.06(d，1H，J＝2.4Hz)，6.80(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，6.24(dd，1H，7＝2.9，0.7Hz)，5.03(s，2H)，4.29(t，2H，J＝6.7Hz)，2.66(t，2H，J＝6.7Hz)。MS m/z 324(M+1)。
实施例54
(S)-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-1-吡咯-1-基-乙基)-5-丙基-1，3，4-噁二唑(147)
Figure A0282163501951
将(S)-3-(4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸酰肼(147，2.95g，6.85mmol)溶于二噁烷(20mol)和原丁酸三甲酯(3.29mL，20.5mmol)中，并加入甲磺酸(100μL，1.37mmol)。将反应混合物于105℃加热15分钟，然后倒入水中，并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。将有机层用碳酸氢钠、盐水洗，并经MgSO4干燥。真空除去溶剂，并将残余油状物通过使用1∶10-1∶1乙酸乙酯∶己烷的色谱法纯化。分离得到透明油状的(S)-2-(2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-1-吡咯-1-基-乙基)-5-丙基-1，3，4-噁二唑。产率＝0.80g，24％。1H NMR(400MHz)δ(CDCl3)7.97(2H，m)，7.41(3H，m)，6.88(2H，dd，J＝2.2，5.85)，6.74(2H，dd，J＝1.95，6.59Hz)，6.69(2H，t，J＝2.2Hz)，6.13(2H，t，J＝2.2Hz)，5.33(1H，dd，J＝6.83，8.78Hz)，4.18(2H，t，J＝6.83)，3.52(1H，dd，J＝6.59，14.16Hz)，3.45(1H，dd，J＝8.78，14.16Hz)，2.95(2H，t，J＝6.59Hz)，2.77(2H，m)，2.35(3H，s)，1.76(2H，sex，J＝7.32)，0.97(3H，t，J＝7.32)，MS m/z 483(M+1)。
(S)-3-(4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸酰肼(146)是按照下面的方法制备得到的。
(a)(S)-3-(4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸酰肼(146)
将实施例1中描述制备得到的(S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸(5g，12mmol)溶于THF(60mL)中，并加入4-甲基吗啉(1.70mL，15.5mmol)，随后加入氯甲酸异丁酯(2.22mL，17.2mmol)。将生成的悬液于10℃搅拌30分钟，并且然后过滤到冷却(0℃)的肼(1.88mL，60mmol)的THF(40mL)溶液中。在搅拌45分钟后，将混合物倒入乙酸乙酯中，并用水洗，随后经饱和氯化铵溶液和盐水洗。分离有机层，并经MgSO4干燥。减压除去溶剂，得到需要的透明油状单酰肼，其可不需进一步纯化被使用。1H NMR(400MHz)δ(CDCl3)7.96(2H，m)，7.40(3H，m)，6.88(2Hd，J＝8.78)，6.73(2H，dd，J＝1.95，6.59Hz)，6.62(2H，t，J＝2.2Hz)，6.16(2H，t，J＝2.2Hz)，5.59(1H，dd，J＝4.63，10.49Hz)，4.16(2H，t，J＝6.59)，3.57(1H，dd，J＝4.63，6.59，14.4Hz，)，3.15(1H，dd，J＝14.40，10.49Hz)，2.93(2H，t，J＝6.59Hz)，2.33(3H，s)MS m/z 431(M+1)。
实施例55
(S)-2-乙基-5-(2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-1-吡咯-1-基-乙基)-1，3，4-噁二唑(148)
将(S)-3-(4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸酰肼(146，2.89g，6.72mmol)溶于二噁烷(20ml)和丙酸三乙酯(4.06mL，20.2mmol)中，并加入甲磺酸(98μL，1.34mmol)。将反应混合物于105℃加热15分钟，然后倒入水中，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将有机层用碳酸氢钠、盐水洗，并经MgSO4干燥。真空除去溶剂，并将残余油状物通过用1∶10-1∶1乙酸乙酯∶己烷的色谱法纯化。分离得到透明油状的2-乙基-5-(2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-1-吡咯-1-基-乙基)-1，3，4-噁二唑。产率＝0.82g，26％，一些油状物溶于乙醚中，并慢慢蒸发，得到透明晶体，产率＝58mg，m.p.96.5-98℃，C28H28N4O3需要值C 71.78，H6.02，N 11.96，实测值C 71.68，H 6.15，N 11.89.73431×34分子量＝468.54。
实施例56
(S)-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-1-吡咯-1-基-乙基)-1，3，4-噁二唑(149)
将(S)-3-(4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基)-2-吡咯-1-基-丙酸酰肼(146，1.22g，2.85mmol)溶于二噁烷(20mol)和原甲酸三甲酯(1.42mL，8.56mmol)中，加入甲磺酸(42，0.57mmol)。将反应混合物于105℃加热15分钟，然后倒入水中，并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。将有机层用碳酸氢钠、盐水洗，并经MgSO4干燥。真空除去溶剂，并将残余油状物通过用1∶10-1∶1乙酸乙酯∶己烷的色谱法纯化。分离得到透明的粘稠油状的(S)-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-1-吡咯-1-基-乙基)-1，3，4-噁二唑，产率＝401mg，32％。1H NMR(400MHz)δ(CDCl3)8.34(1H，s)，7.96(2H，m)，7.41(3H，m)，6.88(2H d，J＝8.79)6.73(2H，m)，6.62(2H，t，J＝2.2Hz)，6.16(2H，t，J＝2.2Hz)，5.42(1H，dd，J＝6.83，8.78Hz)，4.18(2H，t，J＝6.59)，3.57(1H，dd，J＝6.6，13.9Hz，)，3.15(1H，dd，J＝8.54，13.9Hz)，2.95(2H，t，J＝6.59Hz)，2.35(3H，s)MS m/z 431(M+1)
实施例57
(S)-3-甲基-5-(2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-1-(S)-吡咯-1-基-乙基)-4H-1，2，4-三唑(151)
Figure A0282163501981
将(S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸N′-(1-亚氨基-乙基)-酰肼(150，0.860g，1.82mmol)悬浮于对二甲苯(15ml)中，并在密封管中于120℃加热24小时。经1∶1乙酸乙酯∶己烷的色谱法将产物分离，得到白色泡沫状需要的产物。产率＝684mg，76％ 1H NMR(400MHz)δ(CDCl3)7.96(2H，m)，7.40(3H，m)，6.87(2H d，J＝8.54)6.77(2H，t，J＝1.95)，6.11(2H，d，J＝8.54Hz)，6.11(2H，t，J＝1.95Hz)，5.25(1H，dd，J＝6.34，9.27Hz)，4.16(2H，t，J＝6.83)，3.51(1H，dd，J＝6.1，14.16Hz)，3.38(1H，dd，J＝9.27，14.16Hz)2.93(2H，t，J＝6.59Hz)2.42(3H，s)2.34(3H，s)MS m/z 454(M+1)。
(S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸N′-(1-亚氨基-乙基)-酰肼(150)是按照下面的方法制备得到的。
(a)(S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸N′-(1-亚氨基-乙基)-酰肼(150)
Figure A0282163501991
将(S)-3-(4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基)-2-吡咯-1-基-丙酸酰肼(146，1.22g，2.83mmol)溶于THF(20ml)中，并冷却至0℃。加入乙酰亚氨乙酯盐酸盐(Ethyl acetimidate hydrochloride)(420mg，3.40mmol)和三乙胺(513L，3.68mmol)，并将反应混合物于0℃搅拌1.5小时，随后于室温搅拌过夜。将反应混合物经1∶20-1∶4甲醇∶二氯甲烷的色谱法纯化，得到粉红色固体的需要产物。产率＝860mg，64％ 1H NMR(400MHz)δ(D6DMSO)7.85(2H，m)，7.42(3H，m)，6.95(2H d，J＝8.54)，6.90(2H，t，J＝8.30)，6.73(4H，m)，5.85(1H，m)，4.08(2H，t，J＝6.83)，3.11-2.93(4H，m)2.83(2H，m)2.43(3H，s)MS m/z 472(M+1)
实施例58
2-(3-溴-吡咯-1-基)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(154)
将(S)-2-(3-溴-吡咯-1-基)-2-甲基-3-(4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基)-丙酸甲酯(153，1.46g，2.79mmol)按照步骤A中所描述的进行水解。通过1∶1乙酸乙酯∶己烷的色谱法分离得到需要的产物，产率＝0.633，45％mp158-159℃。1H NMR(400MHz)δ(CDCl3)8.06(2H，m)，7.46(3H，m)，6.75-6.61(6H，m)，6.15(1H，m)，4.21(2H，t，J＝6.1)，3.25(2H，m)3.05(2H，t，J＝6.1)2.41(3H，s)，1.58(3H，s)MS m/z 511(M+1)。
(S)-2-(3-溴-吡咯-1-基)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯(153)是按照下面的方法制备得到的。
(a)(S)-2-(3-溴-吡咯-1-基)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯(153)
Figure A0282163502001
将(S)-2-(3-溴-吡咯-1-基)-3-(4-羟基-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯(1 52，4.01g，11.8mmol)按照步骤B所描述的进行偶合。将通过1∶10～1∶1乙酸乙酯∶己烷的色谱法分离得到油状的酯，产率＝1.46g，24％。1H NMR(400MHz)δ(CDCl3)7.96(2H，m)，7.40(3H，m)，6.75-6.57(6H，m)，6.15(1H，m)，4.18(2H，m)，3.73(3H，s)3.21(2H，m)，2.35(3H，s)，1.54(3H，s)MS m/z 525(M+1)。
(b)(S)-2-(3-溴-吡咯-1-基)-3-(4-羟基-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯(152)
将(S)-3-(4-羟基-苯基)-2-甲基-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(5.4g，20.8mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，并冷却至-78℃。加入N-溴代琥珀酰亚胺(4.08g，22.9mmol)，并将反应温热至室温，并搅拌3小时。真空除去溶剂，并将残余物吸附到硅胶上。使用1∶10-1∶1乙酸乙酯∶己烷的色谱法，得到需要的胶状产物。产率＝6.44g，91％，1H NMR(400MHz)δ(CDCl3)6.71-6.58(6H，m)，6.16(1H，m)，3.75(3H，s)3.31-3.18(2H，m)，1.55(3H，s)MS m/z525(M+1)。
实施例59
3，3，3-三氟-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苄基}-2-吡咯-1-基-丙酸(159)
Figure A0282163502011
将3，3，3-三氟-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苄基}-2-吡咯-1-基-丙酸乙酯(158，0.83g，13.3mmol)按照步骤B中所描述的进行水解。将产物用热的乙酸乙酯重结晶，得到2.03g，31％。m.p.201-203℃。1H NMR(400MHz)δ(D6DMSO)7.85(2H，m)，7.42(3H，m)，7.71(2H，d J＝8.78)，6.93(2H，br s)，6.79(2H，d，J＝8.78)，6.06(2H，t，J＝2.19)4.12(2H，t，J＝6.59)，3.74(1H，d，J＝14.39Hz)，3.62(1H，d，J＝14.64)2.85(2H，t，J＝6.58Hz)2.29(3H，s)MS m/z 485(M+1)
3，3，3-三氟-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苄基}-2-吡咯-1-基-丙酸乙酯(158)是按照下面的方法制备得到的。
(a)3，3，3-三氟-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苄基}-2-吡咯-1-基-丙酸乙酯(158)
将3，3，3-三氟-2-(4-羟基-苄基)-2-吡咯-1-基-丙酸乙酯(157，4.92g，15mmol)按照步骤B中所描述的进行偶合。产物用色谱法纯化，得到需要的产物。产率＝6.83g，88％。1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ8.05(2H，m)，7.44(3H，m)，6.98(2H，d J＝8.54)，6.81(2H，br s)，6.75(2H，dd，J＝2.19，6.06)，6.23(2H，t，J＝2.19)4.22(4H，m)，3.67(2H，2d，J＝14.39，Hz)，3.01(2H，t，J＝6.58Hz)2.38(3H，s)1.21(3H，m)MS m/z 513(M+1)。
(b)3，3，3-三氟-2-(4-羟基-苄基)-2-吡咯-1-基-丙酸乙酯(157)
将2-(4-苄氧基-苄基)-2-叔丁氧基羰基氨基-3，3，3-三氟-丙酸乙酯(156，10.72g)溶于THF中，并用钯碳氢化。将产物2-叔丁氧基羰基氨基-3，3，3-三氟-2-(4-羟基-苄基)-丙酸乙酯(156a)以粗品用于下步反应中。
在0℃下，将亚硫酰氯(3.46mL，47.4mmol)加入到甲醇(100mL)中，加入2-叔丁氧基羰基氨基-3，3，3-三氟-2-(4-羟基-苄基)-丙酸乙酯(8.94g，23.7mmol)，并使反应混合物达到室温，并搅拌24小时。真空除去溶剂，并且将粗产物2-氨基-3，3，3-三氟-2-(4-羟基-苄基)-丙酸乙酯盐酸盐直接用于下步反应中。MS m/z 278(M+1)
将2-氨基-3，3，3-三氟-2-(4-羟基-苄基)-丙酸乙酯盐酸盐(156a，7.13g，22.7mmol)溶于水(40ml)和乙酸(40mL)中。加入醋酸钠(2.98g，36.3mmol)和2，5-二甲氧基四氢呋喃(4.7mL，36.3mmol)，并将反应混合物于90℃加热20分钟，直到通过质谱分析观察没有原料为止。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，并用碳酸钠中和。将有机层经MgSO4干燥，并真空除去溶剂。将残余物经1∶10～1∶1乙酸乙酯∶己烷的色谱法纯化，得到白色固体需要的产物3，3，3-三氟-2-(4-羟基-苄基)-2-吡咯-1-基-丙酸乙酯。产率＝4.95g，66％。1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ6.98(2H，m)，6.83(2H，br s)，6.75(2H，m)，6.24(2H，t，J＝2.44)4.24(2H，m)，3.70(1H，d，J＝14.64Hz)，3.66(1H，d，J＝14.64)1.21(3H，t，J＝7.32)MS m/z 328(M+1)
(c)2-(4-苄氧基-苄基)-2-叔丁氧基羰基氨基-3，3，3-三氟-丙酸乙酯(156)
将镁屑(2.82g，0.16mol)的甲苯(5ml)溶液于室温搅拌。滴加4-苄氧基苄基氯(11.3g，48.5mmol)的THF(100ml)溶液小心控制Grignard的形成。当所有的氯化物被加入后，将反应搅拌至观察不到有颜色改变为止。将格氏试剂通过管子转移到于-78℃的2-叔丁氧基羰基亚氨基-3，3，3-三氟-丙酸乙酯(155，29.4mmol)的THF(50ml)溶液中。然后将反应温热至0℃，并搅拌10分钟。用饱和氯化铵水溶液终止反应，并将产物用乙酸乙酯萃取。有机层经MgSO4干燥，并真空除去溶剂。将需要的产物用1∶10-1∶1乙酸乙酯∶己烷的色谱法分离。得到白色固体的2-(4-苄氧基-苄基)-2-叔丁氧基羰基氨基-3，3，3-三氟-丙酸乙酯。产率＝10.72g，78％(三步)。1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ7.43-7.32(5H，m)，7.11(2H，d，J＝8.78)，6.87(2H，d，J＝8.78)，5.52(1H br s)，5.02(2H，s)，4.30(2H，m)，3.70(2H，d，J＝13.9Hz)，1.46，(9H，s)，1.33(3H，t，J＝7.32)MS m/z 466(M-1)
(d)2-叔丁氧基羰基亚氨基-3，3，3-三氟-丙酸乙酯(155)
将3，3，3-三氟丙酮酸乙酯(5g，29.4mmol)溶于二氯甲烷中，并加入氨基甲酸叔丁酯(3.44g，29.4mmol)。将反应混合物于室温搅拌16小时。真空除去溶剂，得到白色固体。将固体溶于乙醚(50mL)中，并用30分钟的时间，在剧烈搅拌下滴加三氟乙酸酸酐(4.57mL，32.34mmol)。在另外搅拌30分钟后，滴加吡啶(5.23mL，64.7mmol)，并将反应再搅拌2小时。加入己烷(100ml)，并且在冷却至-78℃，将反应快速过滤。将分离的产物2-叔丁氧基羰基亚氨基-3，3，3-三氟-丙酸乙酯真空保存，并不需进一步纯化即可使用。1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ4.30(2H，q，J＝7.32)，1.57，(9H，s)，1.37(3H，t，J＝7.32)MSm/z 269(M)
实施例60
2-(4-苄氧基-吲哚-1-基)-丙酸(160)
按照实施例53，用2-溴丙酸甲酯制备得到。Mp 143℃-146℃，CHN；计算值：C，73.20；H，5.80；N，4.74；实测值：C，72.95；H，5.86：N，4.62
实施例61
3-(1-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苄基}-1H-吡咯-2-基)-丙酸(165)
Figure A0282163502042
将3-(1-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苄基}-1H-吡咯-2-基)-丙酸甲酯(164，0.44g，1.48mmol)和氢氧化锂(175mg，7.39mmol)的2-甲氧基乙醇(12mL)和水(3mL)的混合物，于室温搅拌过夜。将反应用水稀释，酸化，用乙酸乙酯萃取，经MgSO4干燥，并减压浓缩。将粗固体由乙酸乙酯/己烷重结晶，得到需要的酸。400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ7.84(m，2H)，7.43(m，3H)，7.11(d，2H，J＝8.1Hz)，6.88(d，2H，J＝8.1Hz)，6.67(m，1H)，5.88(m，1H)，5.75(dd，1H，J＝3.4，2.7Hz)，5.00(s，2H)，2.55(m，4H)，2.38(m，4H)，2.23(s，3H)，1.82(m，2H)。mp 139-141。
3-(1-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苄基}-1H-吡咯-2-基)-丙酸甲酯(164)是按照下面的方法制备得到的。
(a)3-(1-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苄基}-1H-吡咯-2-基)-丙酸甲酯(164)
在H2下，将3-(1-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苄基}-1H-吡咯-2-基)-丙烯酸甲酯(163，0.47g，1.07mmol)和10％Pd/C(59mg)的甲醇(40mL)和THF(10mL)的混合物搅拌17小时。将反应过滤并浓缩，得到需要的产物。
(b)3-(1-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苄基}-1H-吡咯-2-基)-丙烯酸甲酯(163)
将氢化钠(60％，85mg，2.10mmol)加入到3-(1H-吡咯-2-基)-丙烯酸甲酯(162，265mg，1.75mmol)的二甲基甲酰胺(15mL)溶液中，并将混合物于室温搅拌15分钟。加入4-[3-(4-氯甲基-苯基)-丙基]-5-甲基-2-苯基-噁唑(161，1.14g，3.50mmol)，并将反应于60℃加热过夜。将反应用水稀释，酸化，用乙酸乙酯萃取，经MgSO4干燥，并减压浓缩。将产物和原料的混合物处理出来用于下步反应。
(c)3-(1H-吡咯-2-基)-丙烯酸甲酯(162)。
将吡咯-2-甲醛(2.5g，26.3mmol)和(三苯正膦(triphenylphosphoranylidine)-乙酸甲酯(9.23g，27.6mmol)的甲苯(250mL)溶液于45℃加热过夜。减压浓缩反应。将油状的粗品经20％-30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的色谱法，得到需要的产物(2.70g，68％)。
(d)4-[3-(4-氯甲基-苯基)-丙基]-5-甲基-2-苯基-噁唑(161)
将{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-甲醇(2.0g，6.51mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液冷却至0℃。加入甲磺酰氯(Methanesulfanyl chloride)(550μL，7.16mmol)和三乙胺(1.81mL，13.0mmol)，并将混合物温热至室温过夜。将反应用饱和NH4Cl溶液稀释，用CH2Cl2萃取，用盐水洗，经MgSO4干燥，并减压浓缩，得到需要的产物。
实施例62
(1-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-1H-吲哚-5-基氧基)-苯基-乙酸(169)
将{1-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-1H-吲哚-5-基氧基}-苯基-乙酸甲酯(168，1.44g，3.09mmol)和LiOH(370mg，15.4mmol)的2-甲氧基乙醇(24mL)和水(6mL)的混合物，于室温搅拌过夜。将反应用水稀释，用2N HCl酸化，用乙酸乙酯萃取，经MgSO4干燥，并减压浓缩。将油状的粗品经30％乙酸乙酯(含20％HOAc)的己烷溶液洗脱的色谱法。生成的固体由乙酸乙酯/己烷重结晶，得到需要的酸(140mg)。400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ7.88(m，2H)，7.49(m，5H)，7.35(m，3H)，7.26(d，1H，J＝9.0Hz)，7.17(d，1H，J＝2.9Hz)，7.00(d，1H，J＝2.4Hz)，6.77(dd，1H，J＝9.0，2.4Hz)，6.25(d，1H，J-2.9Hz)，5.68(s，1H)，4.34(t，2H，J＝6.6Hz)，2.87(t，2H，J＝6.6Hz)，1.87(s，3H)。mp176-178。
{1-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-1H-吲哚-5-基氧基}-苯基-乙酸甲酯(168)是按照下面的方法制备得到的。
(a){1-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-1H-吲哚-5-基氧基}-苯基-乙酸甲酯(168)
将1-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-1H-吲哚-5-醇(167，1.16g，3.64mmol)、碳酸铯(2.37g，7.29mmol)和α-溴苯基乙酸甲酯(1.15mL，7.29mmol)的DMF(35mL)混合物，于55℃加热过夜。反应用水稀释，用2N HCl酸化，用乙酸乙酯萃取，经MgSO4干燥，并减压浓缩。将油状的粗品经15％-25％乙酸乙酯(含20％HOAc)的己烷溶液洗脱的色谱法，得到需要的产物(1.44g，85％)。
(b)1-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-1H-吲哚-5-醇(167)
在H2下，将3-(5-苄氧基-吲哚-1-基)-丙酸甲酯(166，1.93g，4.72mmol)和20％Pd/C(360mg)的乙醇(40mL)和THF(10mL)的混合物搅拌18小时。将反应过滤并浓缩。经色谱法纯化，得到接近定量产率的脱保护产物。
(c)5-苄氧基-1-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-1H-吲哚(166)
将5-苄氧基吲哚(2.0g，8.96mmol)溶于二甲基甲酰胺(90mL)中，并加入60％氢化钠(540mg，13.4mmol)。加入甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酯(600μL，5.37mmol)。将反应于室温搅拌过夜。反应用水稀释，酸化，用乙酸乙酯萃取，经MgSO4干燥，并减压浓缩。经色谱法纯化。产率1.93g(60％)。
实施例63
2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(173)
Figure A0282163502071
将2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯(172，250mg，0.51mmol)溶于2-甲氧基乙醇(4mL)和H2O(1mL)中。加入LiOH一水合物(60mg，2.53mmol)，并将悬浮液搅拌过夜。将反应用水稀释，用乙酸乙酯萃取，经MgSO4干燥，并减压浓缩，得到接近定量产率的需要产物。400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ7.85(m，2H)，7.58(d，1H，J＝7.8Hz)，7.44(m，3H)，7.32(t，1H，J＝6.6Hz)，7.17(s，1H)，7.08(m，3H)，6.96(m，1H)，6.75(dd，2H，J＝8.5，6.6Hz)，4.10(m，2H)，3.97(m，1H)，3.67(s，3H)，2.95(m，2H)，2.84(t，2H，J＝6.3Hz)，2.29(s，3H)。MS m/z 481(M+1)。
2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯(172)是按照下面的方法制备得到的。
(a)2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯(172)
将(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酸甲酯(171，450mg，2.21mmol)的四氢呋喃(14mL)溶液冷却至0℃。加入双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(1.0M的THF溶液，2.32mL，2.32mmol)，并将混合物于0℃搅拌1小时。加入4-[2-(4-氯甲基-苯氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-噁唑(835mg，2.55mmol)的THF(4mL)溶液，并将反应温热至室温，并搅拌6小时。将反应用水稀释，用乙酸乙酯萃取，经MgSO4干燥，并减压浓缩。将油状的粗品经15％-20％乙酸乙酯(20％HOAc)的己烷溶液洗脱的色谱法，得到需要的产物(250mg，23％)。
(b)4-[2-(4-氯甲基-苯氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-噁唑(171)
将{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-甲醇(170，2.0g，6.46mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液冷却至0℃。加入甲磺酰氯(550μL，7.16mmol)和三乙胺(1.80mL，12.9mmol)，并将混合物温热至室温过夜。将反应用饱和NH4Cl溶液稀释，用CH2Cl2萃取，用盐水洗，经MgSO4干燥，并减压浓缩，得到需要的产物。
(c)(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酸甲酯(170)
将TMS-重氮甲烷(7.93mL，15.9mmol，2.0M的己烷溶液)加入到1-甲基-3-吲哚乙酸(2.0g，10.6mmol)的甲苯(80mL)和甲醇(20mL)溶液中。将反应于室温搅拌30分钟，用乙酸来终止反应，并浓缩。得到接近定量产率的需要酯。
实施例64
3-(4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙氧基]-吲哚-1-基)-丙酸(174)
Figure A0282163502081
按照实施例53所描述的，用4-(3-溴-丙基)-5-甲基-2-苯基-噁唑制备得到。m.p.133-134，CHN(理论值)：71.27％C，5.98％H，6.93％N。实测值：71.19％C，5.92％H，6.93％N.
实施例65
2-(4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-吲哚-1-基)-丙酸(175)
按照实施例53所描述的，用2-溴丙酸甲酯制备得到的。Mp157C-159C，CHN(理论)：70.75％C，5.68％H，7.17％N。实测值：70.82％C，5.74％H，7.13％N.
实施例67
3-(4-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-吲哚-1-基)-丙酸(176)
Figure A0282163502092
按照实施例53所描述的方法制备得到的，除了吲哚氧上的烷基化是按照下面的方法完成的。将3-(4-羟基-吲哚-1-基)丙酸甲酯(1.73g，7.89mmol)、三苯膦(2.07g，7.89mmol)和2-(2-三氟甲基-苯基)-乙醇(1.25mL，7.89mmol)溶于四氢呋喃(35mL)中。滴加偶氮二羧酸二乙酯(1.28mL的5mLTHF溶液，7.89mmol)，并将反应于室温搅拌过夜。将混合物浓缩，并经色谱法纯化。产率＝290mg，10％.m.p.＝126-129，理论值：63.66％C，4.81％H，3.71％N.实际值：63.68％C，4.97％H，3.71％N。
实施例67
(4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙氧基]-吲哚-1-基)-乙酸(177)
Figure A0282163502101
按照实施例69所描述的方法由4-(3-溴-丙基)-5-甲基-2-苯基-噁唑制备得到。CHN：理论值：70.75％C，5.68％H，7.17％N。分析值：69.37％C，5.59％H，6.82％N.MS m/z 391(M+1)。
实施例68
4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-吲哚-1-基}-乙酸(178)
将4-苄氧基吲哚(1.0g，4.48mmol)溶于二甲基甲酰胺(45mL)中，并加入60％氢化钠(180mg，4.48mmol)。加入溴乙酸乙酯(600μL，5.37mmol)。将反应于室温搅拌过夜。将反应用水稀释，用乙酸乙酯萃取，经MgSO4干燥，并减压浓缩。接近定量的产率。然后此化合物按照实施例53所描述的制备得到。分子量＝376.41，mp.193-196，CHN：理论值：70.20％C，5.36％H，7.44％N.分析值：69.89％C，5.33％H，7.39％N。
实施例69
4-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-吲哚-1-基}-丁酸(179)
Figure A0282163502111
将4-苄氧基吲哚(2.0g，8.96mmol)溶于甲苯(5mL)中，并加入60％氢化钠(360mg，8.96mmol)。将混合物于100℃加热20分钟。将残余物吸收于二甲基甲酰胺(20mL)中，并加入γ-丁内酯(1.38mL，17.9mmol)。将反应于150℃加热72小时。反应用水稀释，用2N HCl酸化，用乙酸乙酯萃取，经MgSO4干燥，并减压浓缩。然后将此化合物按照PD#0333941-0000所描述的制备得到。73140×27，分子量＝404.4，mp 151-154；CHN；理论值：71.27％C，5.98％H，6.93％N；分析值：71.01％C，6.02％H，6.83％N。
实施例70
3-(3-氟-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(S)-吡咯-1-基-丙酸(180)。
按照实施例1所描述的方法使用5-氟-L-酪氨酸制备得到。73140×37分子量＝434.4，mp＝154-155，CHN；理论值：69.11％C，5.34％H，6.45％N；分析值：69.09％C，5.25％H，6.26％N。
实施例71
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡啶-4-基-丙酸(181)
标题化合物是按照实施例12中所描述的方法，用4-吡啶基乙酸乙酯作为原料(45mg，7％)合成的。1H NMR d6-DMSOδ2.30(s，3H)2.85(m，3H)3.02(m，2H)4.11(t，2H)6.80(d，2H)7.06(d，2H)7.44(m，3H)7.65(d，2H)7.84(d，2H)8.63(s，2H)。MS(M-44)(减去羧基酯)：385.1.对C26H24O4N2·1.67 H2O的分析计算值：C，68.05；H，5.82；N，6.11。实测值：C，68.03；H，6.00；N，6.11。
实施例72
2-甲基-5-(2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-1-苯基-乙基)-2H-四唑(186a)和1-甲基-5-(2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-1-苯基-乙基)-1H-四唑(186b)
将5-(2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-1-苯基-乙基)-1H-四唑(185a)和5-(2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-1-苯基-乙基)-2H-四唑(185b)(0.23g，0.51mmol)、碘甲烷(0.20mL，3.2mmol)、TEA(0.22mL，1.6mmol)的混合物在乙腈中回流1小时。将反应冷却并浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗，干燥(MgSO4)。经柱色谱法(25％-35％乙酸乙酯/己烷)分离得到产物。
2-甲基四唑(186a)：前蒸馏点(13％)。C28H27N5O2质量计算＝465.555；M+1(观测)＝466.2. HPLC：c-18柱，87％，20/80(CH3CN/H2O)-90/10经20分钟，rt＝18.876分钟，254nm。H35/H23之间缺少NOE确定区域化学。
1-甲基四唑(186b)：末蒸馏点(24％)。C28H27N5O2的质量计算＝465.555；M+1(观测)＝466.2.HPLC：c-18柱，85％，20/80(CH3CN/H2O)-90/10经20分钟，rt＝17.438分钟，254nm。H35/H23之间存在NOE确定区域化学。
5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-1-苯基-乙基)-1H-四唑(185a)和5-(2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-1-苯基-乙基)-2H-四唑(185b)是按照下面的方法制备得到的。
(a)5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-1-苯基-乙基)-1H-四唑(185a)和5-(2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-1-苯基-乙基)-2H-四唑(185b)
将3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基-丙腈(184，1.81g，4.47mmol)与叠氮三丁基锡(2.3mL，8.4mmol)在20mL二噁烷中回流25小时。将反应浓缩，并将残余物溶于Et2O中。将HCl气通入到溶液中。将溶液浓缩，并用己烷研磨，并将己烷层倒出。将剩余的残余物经柱色谱法(25％-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到5-(2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-1-苯基-乙基)-1H-四唑(185a)和5-(2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-1-苯基-乙基)-2H-四唑(185b)的混合物(23％回收的原料，14％产物)。
(b)3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基-丙腈(184)
标题化合物是根据一般步骤B用3-(4-羟基-苯基)-2-苯基-丙腈(183)和2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙醇作为起始物制备得到的。
(c)3-(4-羟基-苯基)-2-苯基-丙腈(183)
将3-(4-苄氧基-苯基)-2-苯基-丙腈(182)中的苄基基团经氢解用10％Pd/C作为催化剂除去。
(d)3-(4-苄氧基-苯基)-2-苯基-丙腈(182)
此化合物是按照与化合物89相同的方法，用苄基氰(2.4mL，21mmol)和化合物88(5.85g，21mmol)作为起始物合成的。
实施例73
2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-噻吩-2-基-丙酸(189)
此化合物是按照实施例32中所描述的方法，用2-噻吩-3-基-丙酸乙酯(188)和化合物88作为起始物制备得到的。Mp：165-166C。对C26H25O4NS的分析计算值：C，69.78；H，5.63；N，3.13。实测值：C，69.65；H，5.88；N，3.00。
2-噻吩-2-基-丙酸乙酯是按照下面的方法制备得到的。
(a)2-噻吩-2-基-丙酸乙酯(188)。
此化合物是按照化合物89所描述的方法，用2-噻吩乙酸乙酯和碘甲烷作为起始物制备得到的。
实施例74
2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-噻吩-3-基-丙酸(191)
此化合物是按照实施例32中所描述的方法，用2-噻吩-3-基-丙酸乙酯(191)和化合物88作为起始物制备得到。Mp：165-166℃。对C26H25O4NS的分析计算值：C，69.78；H，5.63；N，3.13。实测值：C，69.65；H，5.88；N，3.00。
2-噻吩-3-基-丙酸乙酯(190)是按照下面的方法制备得到的。
(a)2-噻吩-3-基-丙酸乙酯(190)
此化合物是按照化合物89所描述的方法，用3-噻吩乙酸乙酯和碘甲烷作为起始物制备得到的。
实施例75
N-(2，2-二甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酰基)-甲磺酰胺(192)
将化合物102(0.493g，1.3mmol)、4-DMAP(0.169g，1.4mmol)、EDC(0.266g，1.4mmol)和甲磺酰胺(0.132g，1.4mmol)合并于10mL的CH2Cl2中，并于环境温度搅拌过夜。将反应用1N HCl和H2O洗，干燥(MgSO4)。用柱色谱法(25％-40％乙酸乙酯/己烷)分离纯的化合物，将其由Et2O/己烷重结晶(73mg，12％)。Mp：112-113C。对C24H28O5N2S的分析计算值：C，63.14；H，6.18；N，6.14。实测值：C，63.46；H，6.20；N，6.09。
实施例76
N-(2-氟-3-14-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基)-2-苯基-丙酰基)-甲磺酰胺(193)
将化合物103(1.003g，2.3mmol)处于与上文PD0333437相同的条件下。(32mg，2％)。Mp：118-120℃。对C28H27O5N2SF的分析计算值：C，64.35；H，5.21；N，5.36。实测值：C，64.02；H，5.00；N，5.15。
实施例77
3-3-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-异噁唑-5-基}-2-吡咯-1-基-丙酸(199)
将3-{3-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-异噁唑-5-基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(198，0.2g，0.5mmol)通过用一般步骤A进行水解(0.16g，81％)。Mp：143-144℃。对C22H21N3O5·0.17H2O的分析计算值：C，64.32；H，5.20；N，10.23。实测值：C，64.37；H，5.24；N，9.79。C22H21N3O5质量计算＝407.426；M+1(观测)＝408.2。
3-{3-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-异噁唑-5-基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(198)是按照下面的方法制备得到的。
(a)3-{3-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-异噁唑-5-基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(198)
标题化合物是按照化合物89所描述的，用吡咯-2-基-乙酸甲酯(197，0.139g，1mmol)和5-溴甲基-3-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-异噁唑(196，0.359g，0.99mmol)作为起始物制备得到的(0.20g，48％)。
(b)吡咯-2-基-乙酸甲酯(197)
将一般步骤C(用于化合物1的合成)用于合成吡咯-2-基-乙酸甲酯，使用甘氨酸甲酯盐酸盐(1.26g，10mmol)作为原料，加热直到反应开始变黄(7-10分钟)。(1.01g，73％)
(c)5-溴甲基-3-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-异噁唑(196)
将四溴化碳(1.99g，6mmol)加入到0℃的{3-[2-(195，5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-噁唑-5-基}-甲醇(0.91g，3mmol)和Ph3P(1.99g，7.6mmol)的15mL THF溶液中。将反应于0℃搅拌1小时。将反应浓缩，并经柱色谱法(15％-20％乙酸乙酯/己烷)分离(0.62g，57％)。
(d){3-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-噁唑-5-基}-甲醇(195)
在0℃下，将硼氢化钠(0.20g，5.3mmol)加入到3-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-噁唑-5-羧酸甲酯(194，0.57g，1.7mmol)的15mL甲醇的悬液中。将反应于环境温度温热2小时。用水终止反应，并除去溶剂。将残余物溶于Et2O中，用水和盐水洗，干燥(MgSO4)并浓缩，得到白色固体。(0.47g，90％)
(e)3-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-噁唑-5-羧酸甲酯(194)
将一般步骤B用于合成此化合物，使用3-羟基-5-异噁唑羧基甲酯(1.423g，10mmol)和2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)乙醇(2.141g，10.5mmol)作为起始物。(2.71g，83％)
实施例78
2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-丙酸(204)
将一般步骤A用于水解3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-r-基)-丙基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(203)得到终产物。(0.54g，80％)。C32H30N2O4质量计算值＝506.601；M+1(观测)＝507.3.对C32H30O4N2·0.17H2O的分析计算值：C，75.35；H，5.95；N，5.49。实测值：C，75.19；H，6.06；N，5.28。
3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-r-基)-丙基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(203)是按照下面的方法制备得到的。
(a)3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-r-基)-丙基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(203)
标题化合物是按照化合物89所描述的方法，使用2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙酸甲酯(0.55g，2.3mmol)和4-[3-(4-溴甲基-苯基)-丙基]-5-甲基-2-苯基-噁唑(202，0.78g，2.1mmol)作为起始物制备得到的。
(b)4-[3-(4-溴甲基-苯基)-丙基]-5-甲基-2-苯基-噁唑(202)
将四溴化碳(2.65g，8mmol)加入到0℃的{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-甲醇(202，1.25g，4mmol)和Ph3P(2.67g，10mmol)的40mL THF溶液中。将反应于0℃搅拌1小时。将反应浓缩，并经柱色谱法(5％乙酸乙酯/己烷)分离。(0.83g，53％)。
(c){4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-甲醇(202)
将{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙-1-炔基]-苯基}-甲醇(201，6.63g，21.8mmol)在阮内镍的1∶1甲醇/THF溶液中进行还原。将催化剂过滤出来，并将滤液浓缩得到淡黄色固体(6.45g，100％)。
(d){4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-甲醇(202)
将5-甲基-2-苯基-4-丙-2-炔基噁唑(化合物117，11.74g，60mmol)的50mL吡咯烷溶液加入到4-碘苄基乙醇(10.71g，46mmol)、四(三苯膦)钯(O)(5.30g，4.6mmol)和碘化铜(I)(0.431g，2.3mmol)的50mL吡咯烷溶液中。在炔加完后，反应完成。将反应浓缩，并将残余物溶于乙酸乙酯中。有机相用饱和NH4Cl和盐水洗，过滤，干燥(MgSO4)。将粗产物用CH2Cl2研磨，并过滤。将此过程重复两次，将其由乙酸乙酯/己烷重结晶得到两批需要的物质，(6.63g，48％)。
实施例79
2-(5-甲基-2苯基-噁唑-4-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(205)
此化合物是按照实施例32所描述的方法，使用2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙酸甲酯和化合物88作为起始物合成的。Mp：120℃。MS(M+1)：509.2。
实施例80
3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-苯基丙酸(211)
将3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-苯基丙酸(210，0.86g，1.96mmol)的甲醇溶液，用过量的LiOH(1.0M)处理，并于环境温度搅拌。反应完成后，将反应用饱和NH4Cl稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用盐水、随后经Na2SO4干燥，并经色谱法(5-60％乙酸乙酯的己烷溶液)得到120mg的标题化合物。MS m/z 426(M+H)+。
3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-苯基丙酸甲酯(210)是按照下面的方法制备得到的。
(a)3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-苯基丙酸甲酯(210)
在H2下，将3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)-丙-1-炔基]-苯基}-2-苯基丙酸甲酯(209，0.89g，2.0mmol)的甲醇(50mL)溶液与20％Pd/C(0.13g)搅拌13.5小时。过滤得到96％产率的需要化合物。
(b)3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)-丙-1-炔基]-苯基}-2-苯基丙酸甲酯(208)
将5-甲基-2-苯基-4-丙-炔基噁唑(1.0，5.07mmol)、2-苯基-3-(4-三氟甲基磺酰基苯基)-丙酸甲酯(207，1.52g，3.9mmol)和四(三苯膦)钯(O)(0.32g，0.27mmol)的混合物合并于3mL DMF中。向混合物中通入氮气，随后加入TEA(0.163mL，1.17mmol)和CuI(15mg，0.078mmol)。于80℃搅拌18小时后，将混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗，经Na2SO4干燥，并经色谱法(5％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到0.89g的标题化合物。
(c)2-苯基-3-(4-三氟甲基磺酰基苯基)-丙酸甲酯(207)
向2-苯基-3-(4-羟基苯基)-丙酸甲酯(2.0g，7.8mmol)的CH2Cl2(25mL)溶液中通入氮气。加入TEA(1.2mL，8.6mmol)，并将混合物冷却至0℃。加入三氟甲磺酸酐(1.38mL，8.2mmol)，并将反应温热至环境温度。18小时后，将反应用乙酸乙酯稀释，用5％NaHCO3、水和盐水洗，经Na2SO4干燥，并经色谱法(10％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到2.84g的标题化合物。
实施例81
3-{6-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-2-吡咯-1-基-丙酸(216)
Figure A0282163502191
向5-溴甲基-2-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-吡啶(215，0.73g，1.96mmol)和吡咯-1-基-乙酸甲酯(0.54g，3.91mmol)的20mL无水THF溶液中通入干燥的氮气，并用双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(1.0M的THF溶液，3.9mL)处理。在室温搅拌18小时后，将反应用乙酸乙酯稀释，并用饱和NH4Cl洗。由有机层的TLC和MS表明某些甲酯发生了水解。将有机层用盐水洗，并蒸发至干。将生成的油状物溶于甲醇中，并用过量的LiOH(1M的水溶液)处理。在于室温搅拌18小时后，将混合物蒸发至干，并将其在乙酸乙酯和pH7的缓冲液之间分配。当用盐水洗有机层时，产物沉淀出来。将固体收集，用水和乙醚洗，并真空干燥至重量恒定，得到287mg(34％)的标题化合物。MSm/z 465(M+H)+。
5-溴甲基-2-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-吡啶(215)是按照下面的方法制备得到的。
(a)5-溴甲基-2-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-吡啶(215)
Figure A0282163502192
将{6-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-甲醇(214，1.50g，4.83mmol)溶于无水CH2Cl2(40mL)中，并向其中通入干燥的氮气，并冷却至0℃。加入三苯膦(1.34g，5.12mmol)，随后加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.95g，5.36mmol)。30分钟后，将反应混合物浓缩，并经色谱法(5-25％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到1.19g(66％)的溴化物。
(b){6-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-甲醇(214)
Figure A0282163502201
用约5分钟的时间，向通入氮气的6-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-烟酸甲酯(213，1.87g，5.53mmol)的无水乙醚(50mL)溶液中，加入氢化锂铝(1.0M的THF溶液，11.1mL)。将水浴除去，并使反应于环境温度搅拌4小时。加入HCl(1.0M)，并将反应于室温搅拌过夜。加入Na2CO3(5％)至pH为8。将混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用水和盐水洗，经无水Na2SO4干燥，并蒸发，得到62％产率的标题化合物。
(c)6-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-烟酸甲酯(213)
Figure A0282163502202
将6-羟基烟酸甲酯(212，3.47g，22.7mmol)、2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙醇(5.53g，27.2mmol)和三苯膦(7.1g，27.2mmol)合并于无水THF(100mL)中，并向其中通入干燥的氮气，并冷却至0℃。用5分钟加入DEAD(5.9g，34.0mmol)，并将混合物慢慢温热至环境温度过夜。减压除去THF，并将残余物在乙酸乙酯和5％NaHCO3之间分配。将有机层用5％NaHCO3、水和盐水洗，经无水Na2SO4干燥，并经色谱法(5-40％乙酸乙酯的己烷溶液)得到2.98g(39％)的标题化合物。
(d)6-羟基烟酸甲酯(212)
Figure A0282163502211
向6-羟基烟酸(10.0g，71.9mmol)的无水CH2Cl2(80mL，加3滴DMF)悬液中通入氮气，冷却至0℃，并用草酰氯(7.53mL，86.3mmol)处理。于室温18小时后，小心的加入过量的甲醇。将反应蒸发，并经色谱法(20％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到2.74g(25％)的标题化合物。
实施例82
3-{6-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-2-苯基丙酸甲酯(217)
Figure A0282163502212
标题化合物是按照与PD-341440-0000相似的方法，使用苯基乙酸甲酯制备得到的，产率79％。MS m/z 443(M+H)+。
实施例83
3-{6-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-2-苯基丙酸(218)
Figure A0282163502213
将3-{6-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-2-苯基丙酸甲酯(0.52g，1.18mmol)的10mL甲醇溶液，用过量的1M LiOH处理。反应完成后，将反应用饱和NH4Cl稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液经盐水随后经Na2SO4干燥，并经色谱法(5-60％乙酸乙酯的己烷溶液)得到323mg的标题化合物。MS m/z 429(M+H)+。
实施例84
3-{6-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-2-噻吩-2-基-丙酸(219)
标题化合物(155mg)是按照与PD-341440-0000相似的方法，使用噻吩-2-基乙酸甲酯制备得到的。MS m/z 435(M+H)+。
实施例85
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯基-丙烯酸(222)
Figure A0282163502222
将3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯基-丙烯酸甲酯(221，0.31g，0.71mmol)的10mL甲醇溶液，用过量的1M LiOH处理。反应完成后，将反应用饱和NH4Cl稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液经盐水随后经Na2SO4干燥，并经色谱法(5-60％乙酸乙酯的己烷溶液)得到241mg的标题化合物。MS m/z 426(M+H)+。
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯基丙烯酸甲酯(221)是按照下面的方法制备得到的。
(a)3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯基-丙烯酸甲酯(221)
Figure A0282163502231
将三苯膦(0.57g，2.17mmol)、3-(4-羟基苯基)-2-苯基丙烯酸甲酯(220，0.46g，1.81mmol)和2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)-乙醇(0.44g，2.17mmol)合并于THF(10mL)中，并向其中通入氮气，并冷却至0℃。加入DEAD(0.43mL，2.71mmol)，并将混合物温热至环境温度过夜。将反应用乙酸乙酯稀释，并用5％NaHCO3、水和盐水洗，经Na2SO4干燥，并经色谱法(0-60％乙酸乙酯的己烷溶液)得到0.31g的标题化合物。
(b)3-(4-羟基苯基)-2-苯基丙烯酸甲酯(220)
将3-(4-羟基苯基)-2-苯基丙烯酸(2.5g，10.4mmol)的甲醇(50mL)悬液，用H2SO4(1mL)处理，并回流72小时。将大部分溶剂减压除去，并将残余物用乙酸乙酯稀释，并用5％NaHCO3、水和盐水洗，经Na2SO4干燥，并经色谱法(5-60％乙酸乙酯的己烷溶液)得到0.46g的白色固体标题化合物。
实施例87
{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苄基氨基}-苯基乙酸(223)
Figure A0282163502241
将{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苄基氨基}-苯基乙酸甲酯(0.30g，0.66mmol)的10mL甲醇溶液，用过量的1M LiOH处理。反应完成后，将反应用饱和NH4Cl稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液经盐水随后经Na2SO4干燥，并经色谱法(5-60％乙酸乙酯的己烷溶液)得到71％产率的标题化合物。MS m/z 443(M+H)+。
实施例87
{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苄基氨基}-苯基乙酸甲酯(226)
将三苯膦(2.00g，7.65mmol)、(4-羟基苄基氨基)-苯基乙酸甲酯(225，1.73g，6.38mmol)和2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)-乙醇(1.56g，7.65mmol)合并于THF(25mL)中，并向其中通入氮气，并冷却至0℃。加入DEAD(1.20mL，7.65mmol)，并将混合物温热至环境温度过夜。将反应用乙酸乙酯稀释，并用5％NaHCO3、水和盐水洗，经Na2SO4干燥，并经色谱法(0-60％乙酸乙酯的己烷溶液)得到1.52g的标题化合物。MS m/z 457(M+H)+。
(4-羟基苄基氨基)-苯基乙酸甲酯(225)是按照下面的方法制备得到的。
(a)(4-羟基苄基氨基)-苯基乙酸甲酯(225)
将苯基甘氨酸甲酯(224，1.63g，9.87mmol)和4-羟基苯甲醛(0.80g，6.58mmol)合并于1％HOAc的甲醇(100mL)溶液中。加入氰基硼氢化钠(0.62g，9.87mmol)，并将混合物于室温搅拌。18小时后，减压浓缩反应，并将其在乙酸乙酯和5％NaHCO3之间分配。将有机层用水和盐水洗，经Na2SO4干燥，并经色谱法(0-50％乙酸乙酯的己烷溶液)得到97％产率的标题化合物。
(b)苯基甘氨酸甲酯(224)
将苯基甘氨酸(10.0g，66.2mmol)与2mL H2SO4溶于100mL甲醇中，并回流过夜。减压浓缩反应，并将其在乙醚和水之间分配。加入固体NaHCO3至pH为7。将水层用乙醚和乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用水和盐水洗，并经Na2SO4干燥，得到1.63g的标题化合物。
实施例88
甲基-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苄基氨基}-苯基乙酸(230)
Figure A0282163502261
将甲基-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苄基氨基}-苯基乙酸甲酯(229，0.18g，0.38mmol)的5mL甲醇溶液，用过量的1M LiOH处理。反应完成后，将反应用饱和NH4Cl稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液经盐水随后经Na2SO4干燥，并经色谱法(5-60％乙酸乙酯的己烷溶液)得到62％产率的标题化合物。MS m/z 457(M+H)+。
甲基-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苄基氨基}-苯基乙酸甲酯(229)是按照下面的方法制备得到的。
(a)甲基-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苄基氨基}-苯基乙酸甲酯(229)
Figure A0282163502262
将{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苄基氨基}-苯基乙酸甲酯(228，0.30g，0.66mmol)、甲醛(37％的水溶液，0.26mL，3.10mmol)和HOAc(0.056mL，0.99mmol)的CH3CN(5mL)溶液，用氰基硼氢化钠(45mg，0.72mmol)处理。18小时后，将产物按照制备(4-羟基苄基氨基)-苯基乙酸甲酯的方法纯化，得到65％产率的标题化合物。MS m/z 471(M+H)+。
(b)乙酰基-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苄基氨基}-苯基乙酸(228)
Figure A0282163502271
将乙酰基-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苄基氨基}-苯基乙酸甲酯(227，0.25g，0.50mmol)的5mL甲醇溶液，用过量的1M LiOH处理。反应完成后，将反应用饱和NH4Cl稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液经盐水随后经Na2SO4干燥，并经色谱法(5-60％乙酸乙酯的己烷溶液)得到55％产率的标题化合物。MS m/z 485(M+H)+。
(c)乙酰基-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苄基氨基}-苯基乙酸甲酯(227)
Figure A0282163502272
将{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苄基氨基}-苯基乙酸甲酯(0.30g，0.66mmol)和三乙胺(0.10mL，0.72mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液，用乙酰氯(0.050mL，0.69mmol)处理。18小时后，将反应混合物蒸发，并经色谱法(5-20％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到85％产率的标题化合物。MS m/z 499(M+H)+。
实施例89
6-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-2-羧酸(231)
将6-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-2-羧酸甲酯(231)的甲醇(5mL)溶液，用过量的LiOH(1.0M)处理，并于环境温度搅拌。反应完成后，将反应用饱和NH4Cl稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液经盐水随后经Na2SO4干燥，并经色谱法(5-60％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到131mg的标题化合物。MS m/z 374(M+H)+。
6-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-2-羧酸甲酯(231)是按照下面的方法制备得到的。
(a)6-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-2-羧酸甲酯(231)
将三苯膦(1.65g，6.29mmol)、6-羟基萘-2-羧酸甲酯(1.06g，5.24mmol)和2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)-乙醇(1.28g，6.29mmol)合并于THF(25mL)中，并向其中通入氮气，并冷却至0℃。加入DEAD(1.20mL，7.65mmol)，并将混合物温热至环境温度过夜。将反应用乙酸乙酯稀释，并用5％NaHCO3、水和盐水洗，经Na2SO4干燥，并经色谱法(0-60％乙酸乙酯的己烷溶液)得到0.58g的标题化合物。
实施例90
3-{5-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-萘-1-基}-2-吡咯-1-基-丙酸(237)
将3-{5-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-萘-1-基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(236，0.15g，0.31mmol)的甲醇溶液，用过量的LiOH(1M的水溶液)处理。于环境温度搅拌过夜后，将反应混合物用水稀释，并用乙醚洗。将水层用1MHCl酸化，并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液用盐水洗，经Na2SO4干燥，并蒸发得到84mg(56％)的标题化合物。
3-{5-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-萘-1-基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(236)是按照下面的方法制备得到的。
(a)3-{5-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-萘-1-基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(236)
向4-烯丙基-5-甲基-2-苯基-噁唑(0.38g，1.89mmol)的溶液中通入氮气，冷却至0℃，并用9-硼杂二环[3.3.1]壬烷(0.5M的THF溶液，7.6mL)处理。将反应慢慢温热至境温度过夜。将9-BBN的加成物溶液转移到净化的3-(5-溴-萘-1-基)-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(235，0.52g，1.45mmol)、[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)络合物与二氯甲烷(1∶1)(0.10g，0.15mmol)、碳酸铯(1.32g，4.06mmol)、三苯基胂(44mg，0.15mmol)、水(0.31mL，17.4mmol)和DMF(4mL)的混合物中。将反应于室温搅拌24小时，随后冷却至0℃，并加入NaOAc(3.0M，6mL)和H2O2(30％，3mL)。2小时后，将混合物用水稀释，并用7∶1的乙醚/乙酸乙酯的混合物萃取，将合并的有机萃取液用水和盐水洗，经无水Na2SO4干燥，蒸发，并经快速色谱法(5-50％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到0.15g(22％)的标题化合物。
(b)3-(5-溴-萘-1-基)-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(235)
Figure A0282163502301
向1-溴-5-溴甲基-萘(234，1.05g，3.50mmol)和吡咯-1-基-乙酸甲酯(0.97g，7.00mmol)的无水THF(20mL)溶液中通入氮气，并用LiN(TMS)2(1.0M，7.0mL)处理。在环境温度下，约30分钟后，将反应于50℃加热48小时。浓缩反应混合物，并经色谱法(5-50％乙酸乙酯的己烷溶液)得到0.80g(64％)的标题化合物。
(c)1-溴-5-溴甲基-萘(234)
向(5-溴-萘-1-基)-甲醇(233，1.13g，4.77mmol)的无水CH2Cl2(20mL)溶液中通入氮气，并冷却至0℃。加入三苯膦(1.33g，5.05mmol)随后加入NBS(0.94g，5.29mmol)。在0℃下，30分钟后，浓缩混合物，并经两次色谱法(5-25％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到1.05g(73％)的标题化合物。
(d)(5-溴-萘-1-基)-甲醇(233)
向5-溴萘-1-羧酸(2.50g，9.96mmol，PD-59348，Lot P)的无水THF(100mL)溶液中通入氮气。加入硼烷(1.0M的THF溶液，20mL)，并将反应回流6小时。将反应冷却至环境温度，用10mL甲醇处理，并于环境温度搅拌过夜。浓缩混合物，将其溶于乙醚中，并用1M NaOH、水和盐水洗，经无水Na2SO4干燥。将粗产物由CH2Cl2/己烷的重结晶纯化，得到1.5g(64％)的标题化合物。
实施例91
3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-1，2，3-三唑-1-基-丙酸(242)
一般方法91。将3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-1，2，3-三唑-2-基-丙酸乙酯(241a)(2.37g，5.331mmol)溶于THF(60mL)中，并加入水(15mL)。将氢氧化锂一水合物(0.335g，8.00mmol)混合其中，并使混合物于室温搅拌1小时。在室温下，将有机溶剂在旋转蒸发仪中除去。将水溶液残余物用水稀释，并用Et2O(2×45mL)萃取。向水相中通入空气来除去残余的乙醚。然后将水相用10％HCl酸化。经真空过滤分离沉淀的固体，并用水洗。将固体在空气中干燥过夜，然后于45℃ 14小时，得到灰白色固体的标题化合物(2.11g，95％)：mp(在50-85℃之间变软或熔化，形成另一种固体其在153-153.5℃熔化)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.98-7.96(m，2H)，7.62(s，2H)，7.43-7.40(m，3H)，7.03(d，J＝8.1Hz，2H)，6.98(d，J＝8.1Hz，2H)，5.52(dd，J＝10.4和5.0Hz，1H)，3.65-3.49(m，2H)，2.58(t，J＝7.6Hz，2H)，2.48(t，J＝7.6Hz，2H)，2.27(s，3H)，1.93(m，J＝7.6Hz，2H)；CIMS m/z417(M+1)。HPLC：纯度：100％；柱：对称C18，4.6×150mm，5μM，流动相：A：水+0.1％TEA，B：乙腈+0.1％TFA；保留时间：15.914分钟；波长：254nm。
3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-1，2，3-三唑-2-基-丙酸乙酯(241a)是按照下面的方法制备得到的。
(a)3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-1，2，3-三唑-2-基-丙酸乙酯(241a)
Figure A0282163502321
一般方法92-a。在氮气下，于0℃将5-甲基-2-苯基-4-丙-2-烯基噁唑(化合物239)(1.716g，8.614mmol)的干燥THF(25mL)溶液加入到0.5M的9-BBN的THF(34.45mL)溶液中。撤掉冰浴，并将混合物于室温搅拌过夜。然后将9-BBN加成物加入到含溴化物238a(2.148g，6.626mmol)、PdCl2(dppf)(0.485g，0.662mmol)、Cs2CO3(3.88g，11.927mmol)、Ph3As(0.203g，0.662mmol)、水(1.4mL，79.5mmol)和DMF(15mL)的烧瓶中。将反应混合物在氮气下于室温搅拌2天。在此时间末，将混合物于冰浴中冷却，并加入3M NaOAc(16mL)，随后加入30％H2O2(8mL)。继续搅拌2小时，使反应慢慢温热至室温。加入水(100mL)随后加入Et2O和乙酸乙酯。分离两相，并将水相用Et2O-乙酸乙酯(60∶10mL×4)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗，经硫酸镁干燥，并除去溶剂。经乙酸乙酯的己烷(0-22％)溶液洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到浓油状酯241a(2.37g，80％)：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.98-7.95(m，2H)，7.61(s，2H)，7.44-7.38(m，3H)，7.03(d，J＝8.3Hz，2H)，7.00(d，J＝8.3Hz，2H)，5.50(dd，J＝10.2和5.6Hz，1H)，4.18(q，J＝7.1Hz，2H)，3.71-3.57(m，2H)，2.58(t，J＝7.6Hz，2H)，2.46(t，J＝7.6Hz，2H)，2.24(s，3H)，1.93(m，J＝7.6Hz，2H)，1.19(t，J＝7.1Hz，3H)；CIMS m/z 445(M+1)。
(b)溴化物240a(PD 0341554)
Figure A0282163502322
一般方法91-b。将酯238a(3.0g，19.336mmol)溶于干燥的THF(60mL)中，并于氮气下冷却至-78℃。加入1.0M叔丁醇钾的THF(20.3mL，20.3mmol)溶液。将混合物于-78℃搅拌45分钟。加入4-溴苄基溴(5.56g，22.236mmol)的THF(20mL)溶液。使反应慢慢达到室温，并然后于室温搅拌6天。将此混合用水(60mL)终止，并用Et2O和乙酸乙酯稀释。分离两相，并将水相用Et2O-乙酸乙酯(50∶5mL×3)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗，经硫酸镁干燥，并除去溶剂。经乙酸乙酯的己烷(0-16％)溶液洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到油状的标题化合物(1.668g，26％)：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.62(s，2H)，7.32(d，J＝8.5Hz，2H)，6.97(d，J＝8.5Hz，2H)，5.48(dd，J＝10.4和5.4Hz，1H)，4.19(q，J＝7.1Hz，2H)，3.70-3.55(m，2H)，1.20(t，J＝7.1Hz，3H)；CIMSm/z 324(M)+。
(c)2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)乙酸乙酯(238a)
标题化合物是按照由Kume等人所描述的步骤(Kume，M.；Kubota，T.；Kimura，Y.；Nakashimizu，H.；Motokawa，K.；Nakano，M.J.Antibiotics 1993，46，177-192)制备得到的。按照此步骤，由1H-1，2，3-三唑(18.17g，0.263mol)作为起始物，经乙酸乙酯的己烷溶液(0-55％)洗脱的硅胶柱色谱法之后，得到液体状的酯238a(9.2g，22％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.68(s，2H)，5.23(s，2H)，4.24(q，J＝7.1Hz，2H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)；CIMS m/z 156(M+1)。
经相同的纯化，得到主产物N-1烷基化产物238b(26.45g，65％)：1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.75(d，J＝1.0Hz，1H)，7.71(d，J＝1.0Hz，1H)，5.19(s，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)；CIMS m/z 156(M+1)。
实施例92
3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-1，2，3-三唑-1-基-丙酸(245)
Figure A0282163502341
由酯244(1.0g，2.249mmol)按照一般方法92制备得到的。得到白色固体标题化合物(0.854g，91％)：mp 162-163.5℃；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.93(m，2H)，7.66(s，1H)，7.63(s，1H)，7.41(m，3H)，7.01(d，J＝8.0Hz，2H)，6.92(d，J＝8.0Hz，2H)，5.62(dd，J＝8.3和6.1Hz，1H)，3.46-3.35(m，2H)，2.56(t，J＝7.3Hz，2H)，2.48(t，J＝7.3Hz，2H)，2.28(s，3H)，1.89(m，2H)；CIMS m/z 417(M+1)。
3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-1，2，3-三唑-1-基-丙酸甲酯(244)是按照下面的方法制备得到的。
(a)3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-1，2，3-三唑-1-基-丙酸甲酯(244)
标题化合物是由溴化物243(1.2g，3.702mmol)用一般方法92a制备得到的。得到浓油状的酯244b(1.00g，61％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.98(m，2H)，7.66(s，1H)，7.63(s，1H)，7.44-7.38(m，3H)，7.06(d，J＝8.0Hz，2H)，6.93(d，J＝8.0Hz，2H)，5.59(dd，J＝8.3和6.6Hz，1H)，4.19(q，J＝7.3Hz，2H)，3.49-3.38(m，2H)，2.61(t，J＝7.6Hz，2H)，2.48(t，J＝7.3Hz，2H)，2.27(s，3H)，1.96(m，2H)，1.21(t，J＝7.1Hz，3 H)；CIMS m/z 445(M+1)。
(b)溴化物243
Figure A0282163502342
在氮气下，于-20℃将二异丙基胺(2.0mL，14.18mmol)的Et2O(30mL)溶液冷却。加入1.6M的BuLi的己烷(9.7mL，15.47mmol)溶液。将混合物搅拌25分钟。加入酯238b(2.0g，12.89mmol)的Et2O(20mL)溶液。将混合物搅拌30分钟。加入4-溴苄基溴化物(3.70g，14.82mmol)的Et2O(20mL)溶液。将反应混合物于-20℃保持2.5小时，并且然后慢慢温热至室温。继续于室温搅拌24小时。在此时，将混合用水终止，并用Et2O稀释。分离两相，并将水层用Et2O(3×40mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗，经硫酸镁干燥，并除去溶剂。经硅胶柱色谱法纯化，得到淡黄色油状的溴化物243(1.21g，29％)：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.67(d，J＝0.7Hz，1H)，7.63(d，J＝1.0Hz，1H)，7.35(d，J＝8.5Hz，2H)，6.89(d，J＝8.5Hz，2H)，5.54(dd，J＝8.7和6.5Hz，1H)，4.21(q，J＝7.1Hz，2H)，3.51-3.39(m，2H)，1.22(t，J＝7.3Hz，3H)；CIMS m/z 324(M)+。
实施例93
3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-吡唑-1-基-丙酸(249)
Figure A0282163502351
标题化合物是由248(0.735g，1.657mmol)按照一般方法92制备得到。得到淡黄色固体PD0339165(0.602g，87％)：mp75-77℃；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.96(m，2H)，7.61(d，J＝2.0Hz，1H)，7.40(m，3H)，7.09(d，J＝2.0Hz，1H)，7.02(d，J＝8.0Hz，2H)，6.80(d，J＝8.0Hz，2H)，6.19(t，J＝2.2Hz，1H)，5.02(dd，J＝10.0和4.6Hz，1H)，3.45-3.27(m，2H)，2.59(t，J＝7.6Hz，2H)，2.47(t，J＝7.6Hz，2H)，2.27(s，3H)，1.93(m，2 H)；CIMS m/z 416(M+1)。对C25H25N3O3·0.4 H2O的分析计算值：C，71.04；H，6.15；N，9.94。实测值：C，70.76；H，6.08；N，9-91。
3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-吡唑-1-基-丙酸乙酯(248)是按照下面的方法制备得到的。
(a)3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-吡唑-1-基-丙酸乙酯(4c)
Figure A0282163502361
由溴化物247(0.760g，2.351mmol)按照一般方法95制备得到的。经柱色谱法纯化，得到248(0.735g，70％)：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.96(m，2H)，7.52(d，J＝1.5Hz，1H)，7.44-7.38(m，4H)，7.05(d，J＝8.0Hz，2H)，6.94(d，J＝8.0Hz，2H)，6.22(t，J＝2.1Hz，1H)，5.11(t，J＝7.7Hz，1H)，4.16(q，J＝7.1Hz，2H)，2.60(t，J＝7.6Hz，2H)，2.47(t，J＝7.3Hz，2H)，2.26(s，3H)，1.95(m，2H)，1.18(t，J＝7.1Hz，3 H)；CIMS m/z 444(M+1)。
(b)吡唑-1-基乙酸乙酯(247)
Figure A0282163502362
在冰冷却下，将钠(3.7g，161mmol)溶于乙醇(150mL)中。加入吡唑(10g，146mmol)。滴加溴乙酸乙酯(32mL，292mmol)。在加入完成后，撤去冰浴，并将混合物于室温搅拌5天。除去溶剂，并将残余物用冷的6N HCl稀释，并用Et2O(2×50mL)萃取。将水层用固体碳酸钠中和，然后将其用氯仿萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗，经硫酸镁干燥，并除去溶剂。经蒸馏纯化，得到油状物247(12.495g，55％)：bp 65-80℃于2mm Hg下；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.55(d，J＝1.7Hz，1H)，7.47(d，J＝2.2Hz，1H)，6.32(t，J＝2.0Hz，1H)，4.92(s，2H)，4.22(q，J＝7.1Hz，2H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)；CIMSm/z 155(M+1)。
溴化物246。标题化合物是由酯246(2.0g，12.97mmol)按照一般方法92-b制备得到的。得到浓油状的溴化物247(0.768g，18％)：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.53(d，J＝1.7Hz，1H)，7.36(d，J＝2.0Hz，1H)，7.33(d，J＝8.5Hz，2H)，6.88(d，J＝8.3Hz，2H)，5.07-5.03(m，1H)，4.18(q，J＝7.0Hz，2H)，3.49-3.39(m，2H)，1.20(t，J＝7.1Hz，3H)；CIMS m/z 323(M)+。
实施例94
3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-1，2，4-三唑-1-基-丙酸(253)
Figure A0282163502371
由酯252(0.492g，1.106mmol)按照一般方法92制备得到的。得到白色固体标题化合物(0.33g，72％)：mp 169-171℃；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.16(s，1H)，8.00(m，2H)，7.98(s，1H)，7.45-7.40(m，3H)，7.01(d，J＝8.0Hz，2H)，6.87(d，J＝8.0Hz，2H)，5.24(t，J＝7.1Hz，1H)，3.42(d，J＝7.1Hz，2H)，2.57(t，J＝7.6Hz，2H)，2.52(t，J＝7.6Hz，2H)，2.28(s，3H)，1.93(m，2H)；CIMS m/z 417(M+1)。
3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基}-苯基}-2-1，2，4-三唑-1-基-丙酸乙酯(252)是按照下面的方法制备得到的。
(a)3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-1，2，4-三唑-1-基-丙酸乙酯(252)
由溴化物251(0.440g，1.357mmol)按照一般方法95-a制备得到的。得到浓油状的标题化合物(0.492g，82％)：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.08(m，2H)，8.00(s，1H)，7.94(s，1H)，7.48-7.41(m，3H)，7.06(d，J＝8.0Hz，2H)，6.88(d，J＝8.0Hz，2H)，5.17(dd，J＝8.0和6.6Hz，1H)，4.21(q，J＝7.1Hz，2H)，3.43(d，J＝7.3Hz，2H)，2.62(t，J＝7.6Hz，2H)，2.53(d，J＝7.3Hz，2H)，2.28(s，3H)，1.23(t，J＝7.1Hz，3H)；CIMS m/z 445(M+1)。
(b)2-1，2，4-三唑-1-基乙酸乙酯(250)和溴化物(251)
酯250是按照由Ainsworth和Jones所描述的步骤(Ainsworth，C.；Jones，R.G.J.Am.Chem.Soc.1955，77，621-624)制备得到的。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.19(s，1H)，7.97(s，1H)，4.96(s，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3 H)；CIMS m/z 156(M+1)。
溴化物251。标题化合物是由酯250(1.0g，6.445mmol)按照一般方法III制备得到的。得到浓油状的溴化物251(0.447g，21％)：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.10(s，1H)，7.98(s，1H)，7.35(d，J＝8.3Hz，2H)，6.86(d，J＝8.5Hz，2H)，5.16(dd，J＝8.1和6.7Hz，1H)，4.22(q，J＝7.1Hz，2H)，3.46(d，J 7.6Hz，2H)，1.23(t，J＝7.1Hz，3H)；CIMS m/z 324(M)+。
实施例95
5-甲基-2-苯基-4-丙-2-烯基噁唑(239)
将酰胺256(2.00g，9.205mmol)溶于TFA(16mL)中，并加入TFAA(8mL)。将混合物于35-40℃加热16小时。将混合物冷却，并减压除去溶剂。将残余物用饱和NaHCO3(50mL)稀释，并将固体NaHCO3加入来中和混合物。然后用乙酸乙酯(3×60mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗，经MgSO4干燥，过滤并除去溶剂。经己烷∶乙酸乙酯(15∶1)洗脱的快速硅胶色谱法纯化，得到噁唑239(1.75g，95％)：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.98(d，J＝7.8Hz，2H)，7.43-7.35(m，3H)，6.03-5.93(m，1H)，5.13(dq，J＝16.9和1.7Hz，1H)，5.09(dq，J＝10.0和1.5Hz，1H)，3.29(d，J＝6.3Hz，2H)，2.32(s，3H)；CIMS m/z200(M+H)+；IR 3070，2924，1638，1450cm-1。
Figure A0282163502391
酰胺(256)是按照下面的方法制备得到的。
(a)N-(1-乙酰基丁-3-烯基)苯甲酰胺(256)
在氮气下，将酰胺255(2.098g，11.839mmol)溶于THF(120mL)中，并冷却至-78℃。加入1.0M的LHMDS的THF(11.9mL，11.9mmol)溶液，并将混合物搅拌40分钟。加入烯丙基溴(1.33mL，15.39mmol)的THF(10mL)溶液。将混合物温热至室温，并搅拌过夜。将混合物用盐水稀释，并分离两相。将水相用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，并将合并的有机萃取液经MgSO4干燥，过滤并除去溶剂。经己烷∶乙酸乙酯(2∶1-1∶1)洗脱的快速硅胶色谱法纯化，得到酰胺256(2.02g，78％)：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.79(d，J＝7.1Hz，2H)，7.51-7.41(m，3H)，6.95(bd，J＝5.4Hz，1H)，5.74-5.64(m，1H)，5.17-5.12(m，2H)，4.88(dt，J＝6.8和5.4Hz，1H)，2.85-2.78(m，1H)，2.61-2.54(m，1H)，2.28(s，3H)；CIMS m/z 218(M+H)+；IR 3263，3081，1719，1632，1556cm-1，对C13H15NO2的分析计算值：C，71.87；H，6.96；N，6.45。实测值：C，71.91；H，7.03；N，6.52。
(b)酰胺(255)
根据Ellinger，L P.；Goldberg，A.A.J.Chem.Soc.1949，263的方法。将醇254(3.0g，16.7mmol)溶于CH2Cl2(60mL)中，并加入PDC(9.42g，25.0mmol)。将混合物于室温搅拌24小时，并加入更多的PDC(9.42g，25.0mmol)。继续搅拌24小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，并经硅藻土垫过滤。然后将残余物通过用乙酸乙酯洗脱的shoroom温度的硅胶柱。除去溶剂，并将残余物经含甲醇(0-4％)的己烷∶乙酸乙酯(1∶1)溶液洗脱的快速硅胶色谱法纯化。经此纯化得到白色固体酰胺255(2.21g，75％)：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.76(dd，J＝7.0和1.5Hz，2H)，7.48-7.36(m，3H)，6.96(bs，1H)，4.30(d，J＝4.6Hz，2H)，2.21(s，3H)；CIMS m/z 178(M+H)+。
(b-1)另一种制备苯甲酰氨基酮255的路线如下所示。
此路线排除了麻烦的后处理的PDC氧化。此方法不需色谱法纯化，并且两步可以得到63％的酰胺6。
(c)N-(2-羟基丙基)苯甲酰胺(254)
标题化合物是根据Arai，K.；Tamura，S.；Masumizu，T.；Kawai，K.-I.；Nakajima，S.；Ueda，A.Can.J.Chem.1990；68：903-907的方法制备得到的。在氮气下，将DL-1-氨基-2-丙醇(3.4mL，43.2mmol)和三乙胺(16.4mL，117.9mmol)的CH2Cl2(60mL)溶液于-78℃冷却。滴加苯甲酰氯(4.6mL，39.3mmol)。将混合物慢慢温热，并于室温搅拌过夜。然后用CH2Cl2(100mL)稀释，并用冷的5％HCl和盐水洗。分离两相，并将水相用CH2Cl2(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取液经MgSO4干燥，过滤并除去溶剂。真空干燥残余物，得到淡黄色固体酰胺254(6.21g，88％)：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.75(d，J＝6.8Hz，2H)，7.49-7.39(m，3H)，6.57(bs，1H)，4.00(m，1H)，3.67-3.61(m，1H)，3.31-3.24(m，1H)，1.22(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例96
3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙-1-炔基]-苯基}-2-吡啶-3-基-丙酸(261)
Figure A0282163502411
一般步骤96。将3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙-1-炔基]-苯基}-2-吡啶-3-基-丙酸甲酯4a(0.284g，0.630mmol)溶于THF(15mL)中，并加入水(5mL)。混入氢氧化锂一水合物(0.040g，0.945mmol)，并将混合物于室温搅拌1小时。在旋转蒸发仪中于室温除去有机溶剂。将水溶液残余物用水稀释，并用Et2O(2×45mL)萃取。然后将水相用10％HCl酸化。将产物用CH2Cl2-氯仿萃取。将萃取液经硫酸镁干燥，过滤并除去溶剂。经甲醇的氯仿(0-10％)溶液洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到固体的标题化合物(0.100g，37％)：mp115-117℃；CIMS m/z 423.1(M+1)。
3-4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙-1-炔基]-苯基}-2-吡啶-3-基-丙酸甲酯(260)是按照下面的方法制备得到的。
(a)3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙-1-炔基]-苯基}-2-吡啶-3-基-丙酸甲酯(260)
Figure A0282163502421
一般步骤96-a。将溴化物258.354g，4.051mmol)和炔259.04g，5.266mmol)溶于干燥的DMF(14mL)中。加入三乙胺(1.7mL，12.153mmol)，并将氮气通入反应混合物中0.5小时。加入Pd(PPh3)4(0.328g，0.284mmol)，随后加入CuI(0.154g，0.810mmol)。在氮气下，将混合物于80℃加热24小时。将混合物冷却，并用水(100mL)和Et2O(70mL)稀释。分离两相，并将水相用Et2O(4×60mL)萃取。将合并的有机萃取液用水和盐水洗。加入活性炭，并将混合物煮沸15-20分钟。冷却至室温后，将混合物经MgSO4干燥，过滤并除去溶剂。经乙酸乙酯的己烷(0-30％)溶液洗脱的快速硅胶色谱法纯化，得到浓油状的纯260(0.838g，46％)：CIMS m/z 451(M+H)+。
(b)3-(4-溴-苯基)-2-吡啶-3-基-丙酸乙酯(258)
Figure A0282163502422
一般步骤96-b。在氮气下，将酯257.63g，9.861mmol)溶于干燥的THF(20mL)中，并冷却至-78℃。加入1.0M LHMDS的THF(10.8mL，10.8mmol)溶液。将混合物于-78至-40℃搅拌1.25小时。加入4-氯苄基溴(2.43g，11.833mmol)的THF(5mL)溶液。使反应达到室温过夜。用水(40mL)终止混合物，并用乙酸乙酯(30mL)稀释。分离两相，并将水相用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗，经硫酸镁干燥，并除去溶剂。经乙酸乙酯的己烷(0-45％)溶液洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到油状的溴化物258(1.37g，42％)：CIMS m/z 334.0(M)+。
实施例97
3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-吡啶-3-基丙酸(264)
Figure A0282163502431
此化合物是由3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-吡啶-3-基-丙酸乙酯263，按照一般步骤100制备得到的。得到58％产率的固体标题化合物：mp138-141℃，CIMS m/z 427.2(M+1)。对C27H26N2O3·1.0H2O的分析计算值：C，72.95；H，6.35；N，6.30。实测值：C，72.64；H，6.32；N，5.97。
3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-吡啶-3-基-丙酸乙酯(263)是按照下面的方法制备得到的。
(a)3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-吡啶-3-基-丙酸乙酯(263)
Figure A0282163502432
一般步骤97-a。在氮气下，于0℃将5-甲基-2-苯基-4-丙-2-烯基噁唑(262)(0.20g，1.003mmol)的干燥THF(5mL)溶液加入到0.5M 9-BBN的THF(4mL，2.0mmol)溶液中。撤去冰浴，并将混合物于室温搅拌过夜。然后将9-BBN加成物加入到含溴化物258(0.351g，1.053mmol)、PdCl2(dppf)(0.073g，0.1mmol)、Cs2CO3(0.588g，1.805mmol)、Ph3As(0.030g，0.1mmol)、水(0.22mL，12mmol)和DMF(5mL)的烧瓶中。在氮气下，将反应混合物于室温搅拌过夜。在此时间末，将混合物于冰浴中冷却，并加入3M NaOAc(6mL)，随后加入30％H2O2(3mL)。继续搅拌2小时，使反应慢慢温热至室温。加入水(50mL)随后加入Et2O和乙酸乙酯。分离两相，并将水相用Et2O-乙酸乙酯(30∶5mL×4)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗，经硫酸镁干燥，并除去溶剂。经乙酸乙酯的己烷(0-25％)溶液洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到浓油状的酯263(0.272，60％)：CIMS m/z 455.2(M+1)。
实施例98
3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-吡啶-3-基-丙酸(267)
Figure A0282163502441
此化合物是由3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-噻吩-3-基-丙酸乙酯(266)制备得到。此纯化是通过乙酸乙酯的己烷(0-45％)溶液洗脱的硅胶色谱法完成的。得到58％产率的固体标题化合物：mp112-114℃；CIMSm/z 432.1(M+1)。对C26H25NO3S的分析计算值：C，72.36；H，5.84；N，3.25。实测值：C，72.18；H，5.97；N，3.04。
3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-噻吩-3-基-丙酸乙酯(266)是按照下面的方法制备得到的。
(a)3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-噻吩-3-基-丙酸乙酯(267)
此化合物是按照一般步骤98-a，用溴化物266经Suzuki偶合作用制备得到的。得到78％产率的浓油状酯267：CIMS m/z 460.2(M+1)。
(b)3-(4-溴-苯基)-2-噻吩-3-基-丙酸乙酯(266)
此化合物266是由酯265，按照一般步骤98-b制备得到，并得到94％产率的浓油状物：CIMS m/z 339.0(M)+。
实施例99
2-联苯-4-基-3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-丙酸(270)
此化合物是由2-联苯-4-基-3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-丙酸乙酯(269)经水解制备得到的。此纯化是通过乙酸乙酯的己烷(0-30％)溶液洗脱的硅胶色谱法完成的。得到96％产率的固体标题化合物：mp158-160℃；CIMS m/z 502.3(M+1)。对C34H31NO3的分析计算值：C，81.41；H，6.23；N，2.79。实测值：C，81.05；H，6.42；N，2.63。
2-联苯-4-基-3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-丙酸乙酯(269)是按照下面的方法制备得到的。
(a)2-联苯-4-基-3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-丙酸乙酯(269)
将2-联苯-4-基-3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙-1-炔基]-苯基}-丙酸乙酯(268，见实施例104)(0.325g，0.618mmol)溶于THF(50mL)中，并经阮内镍(1.0g)氢化过夜。将混合物过滤出去，并除去溶剂。经乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的硅胶色谱法纯化，得到透明油状物6c(0.254g，77％)：CIMS m/z 530.2(M+1)。
实施例100
2-联苯-4-基-3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙-1-炔基]-苯基}-丙酸(273)
Figure A0282163502462
此化合物是由酯272制备得到的。将反应混合物于80℃加热7小时。此纯化是通过甲醇的氯仿(0-6％)溶液洗脱的硅胶色谱法完成的。得到54％产率的橙色固体标题化合物：mp163-165℃；CIMS m/z 498.2(M+1)。
2-联苯-4-基-3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙-1-炔基]-苯基}-丙酸乙酯(268)是按照下面的方法制备得到的。
(a)2-联苯-4-基-3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙-1-炔基]-苯基}-丙酸乙酯(268)
Figure A0282163502471
此化合物是由溴化物271，按照一般方法II得到的。得到37％产率的橙色浓油状的酯268：CIMS m/z 526(M+1)。
(b)2-联苯-3-(4-溴-苯基)-丙酸乙酯(271)
此化合物是由27制备得到的。得到35％产率的白色固体：CIMS m/z409.0(M)+。
实施例101
2-联苯-3-基-3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙-1-炔基]-苯基}-丙酸(278)
Figure A0282163502473
此化合物是由酯277制备得到的。此纯化是通过乙酸乙酯的己烷(0-45％)溶液洗脱的硅胶色谱法完成的。得到96％产率的固体标题化合物：mp105-107℃；CIMS m/z 498.2(M+1)。对C34H27NO3·1.3H2O的分析计算值：C，78.38；H，5.73；N，2.69。实测值：C，78.22；H，5.57；M，2.59。
2-联苯-3-基-3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙-1-炔基]-苯基}-丙酸甲酯(277)是按照下面的方法制备得到的。
(a)2-联苯-3-基-3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙-1-炔基]-苯基}-丙酸甲酯(277)
Figure A0282163502481
此化合物是由溴化物276，按照一般步骤100-a得到的。得到12％产率的橙色浓油状的酯277：CIMS m/z 512.2(M+1)。
(b)2-联苯-3-基-3-(4-溴-苯基)-丙酸甲酯(276)
Figure A0282163502482
此化合物是由酯275制备得到的。得到98％产率的无色浓油状物：CIMSm/z 395.1(M)+。
(c)2-联苯-3基-乙酸甲酯(275)
将溴化物274(1.872g，8.172mmol)和苯基硼酸(1.49g，12.258mmol)溶于DME中。加入碳酸钠(1.73g，16.344mmol)。向反应混合物中通入氮气25分钟。加入Pd(PPh3)4(0.471g，0.408mmol)，并将反应混合物于90℃加热40小时。使混合物于常温冷却，用乙酸乙酯(30mL)稀释，并加入水(30mL)。分离两相。将水相用乙酸乙酯(3×35mL)萃取。将合并的萃取液经硫酸镁干燥，过滤并除去溶剂。将残余物经乙酸乙酯的己烷(0-5％)溶液洗脱的硅胶柱色谱法纯化。得到浓油状的酯275(0.706g，38％)：CIMS m/z 227.0(M+1)。
(d)2-(3-溴-苯基)-乙酸甲酯(274)
Figure A0282163502492
将2-(3-溴-苯基)-乙酸(5.00g，23.25mmol)溶于甲苯/甲醇(10∶5mL)中。将溶液于冰浴中冷却，并滴加2.0M三甲基甲硅烷基重氮甲烷的己烷(14mL，28mmol)溶液。将混合物于室温搅拌过夜。用乙酸终止混合，并搅拌0.5小时。除去溶剂，并将残余物经乙酸乙酯的己烷(0-5％)溶液洗脱的硅胶柱色谱法纯化。得到透明油状的酯274(4.59g，86％)：CIMS m/z 228.9(M)+。
实施例102
2-联苯-3-基-3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-丙酸(280)
此化合物是由酯279，按照一般步骤100制备得到的。此纯化是通过乙酸乙酯的己烷(0-30％)溶液洗脱的硅胶色谱法完成的。得到69％产率的固体标题化合物：mp75-80℃；CIMS m/z 502.3(M+1)。对C34H31NO3·0.1H2O的分析计算值：C，81.12；H，6.25；N，2.78。实测值：C，80.80；H，6.33；N，2.69。
2-联苯-3-基-3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-丙酸甲酯(279)是按照下面的方法制备得到的。
(a)2-联苯-3-基-3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-丙酸甲酯(279)
此化合物是按照实施例104，用溴化物272经Suzuki偶合作用制备得到的。得到37％产率的浓油状的酯279：CIMS m/z 516.3(M+1)。
实施例103
2-(5-甲基-异噁唑-3-基)-3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-丙酸(284)
Figure A0282163502502
此化合物是由酯3-(4-溴-苯基)-2-(5-甲基-异噁唑-3-基)-丙酸乙酯(283)经LiOH-介导的水解制备得到的。此纯化是通过乙酸乙酯的己烷(0-30％)溶液洗脱的硅胶色谱法完成的。得到69％产率的固体标题化合物：mp75-80℃；CIMSm/z 502.3(M+1)。对C34H31NO3·0.1H2O的分析计算值：C，81.12；H，6.25；N，2.78。实测值：C，80.80；H，6.33；N，2.69。
2-(5-甲基-异噁唑-3-基)-3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-丙酸乙酯(283)(PD0335776-0000)是按照下面的方法制备得到的。
(a)2-(5-甲基-异噁唑-3-基)-3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-丙酸乙酯(283)
此化合物是按照一般步骤100-a，用溴化物282经Suzuki偶合作用制备得到的。得到84％产率的浓油状的酯283：CIMS m/z 459.3(M+1)。
(b)3-(4-溴-苯基)-2-(5-甲基-异噁唑-3-基)-丙酸乙酯(282)
Figure A0282163502511
此化合物是由酯281按照一般步骤97-b制备得到的，并得到56％产率的浓油状物：CIMS m/z 338.0(M)+。
实施例104
2-(3-甲基-异噁唑-5-基)-3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-丙酸(288)
Figure A0282163502512
此化合物是由2-(3-甲基-异噁唑-5-基)-3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-丙酸甲酯(287)，按照一般步骤96制备得到的。此纯化是通过甲醇的氯仿(0-5％)溶液洗脱的硅胶色谱法完成的。得到85％产率的灰白色固体标题化合物：mp 133-135℃；CIMS m/z 431.2(M+1)。对C26H26N2O4的分析计算值：C，72.54；H，6.09；N，6.51。实测值：C，72.32；H，6.28；N，6.41。
2-(3-甲基-异噁唑-5-基)-3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-丙酸甲酯(287)是按照下面的方法制备得到的。
(a)2-(3-甲基-异噁唑-5-基)-3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-丙酸甲酯(287)
Figure A0282163502521
此化合物是按照一般步骤96-a，用溴化物286经Suzuki偶合作用制备得到的。得到60％产率的浓油状的2-(3-甲基-异噁唑-5-基)-3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-丙酸甲酯(287)：CIMS m/z 459.3(M+1)。
(b)3-(4-溴-苯基)-2-(3-甲基-异噁唑-5-基)-丙酸乙酯(286)
此化合物是由酯285按照一般步骤96-b制备得到的，并得到34％产率的浓油状物：CIMS m/z 324.0(M)+。
(c)3-甲基-异噁唑-5-基-乙酸甲酯(285)
将3-甲基-异噁唑-5-基-乙酸(3.0g，21.257mmol)溶于甲醇(50mL)中，并于冰浴中冷却。加入亚硫酰氯(2.3mL，31.9mmol)，并撤去冰浴。将混合物于40℃加热24小时。除去溶剂，并将残余物经蒸馏纯化。得到透明油状的标题化合物(2.62g，79％)；bp81-82℃(0.7mmHg)；CIMS m/z 154.1(M+1)。
实施例105
(S)-3-(4-{[(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-2-吡咯-1-基-丙酸(294)
Figure A0282163502531
此化合物是由酯293，按照一般步骤100制备得到的。此纯化是通过甲醇的氯仿(0-5％)溶液洗脱的硅胶色谱法完成的。得到74％产率的灰白色固体标题化合物：mp163-165℃；CIMS m/z 416.2(M+1)。对C25H25N3O3·0.42CHCl3的分析计算值：C，65.57；H，5.50；N，9.02。实测值：C，65.26；H，5.81；N，8.86。
(S)-3-(4-{[(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(293)是按照下面的方法制备得到的。
(a)(S)-3-(4-{[(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(293)
将氨基甲酸酯292(0.326g，1.130mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，并于冰浴中冷却。加入TFA(3mL)，并将混合物搅拌10分钟，并撤去冰浴。将反应混合物于室温搅拌3小时。除去溶剂，并将残余物在高真空下干燥。然后将残余物溶于1，2-二氯乙烷(15mL)中，并加入Et3N(0.39mL，2.825mmol)。5分钟后，加入醛290(0.215g，0.837mmol)，10分钟后，加入NaBH(OAc)3(0.283g，1.339mmol)。将混合物于室温搅拌18小时。另外加入NaBH(OAc)3(0.300g)，并继续搅拌5小时。将混合物用二氯甲烷稀释，并经硅藻土垫过滤。加入饱和NaHCO3，并分离两相。将水相用二氯甲烷(3×25mL)萃取。将合并的萃取液经硫酸镁干燥，过滤并除去溶剂。除去溶剂，并将残余物经甲醇的氯仿(0-5％)溶液洗脱的硅胶柱色谱法纯化。得到浓油状的酯293(0.236g，66％)：CIMS m/z 430.2(M+1)。
(b)(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(292)的制备
Figure A0282163502541
在氮气下，将酸291(3.0g，13.8mmol)溶于二氯甲烷(70mL)中。将混合物于冰浴中冷却，并且然后加入草酰氯(1.7mL，19.32mmol)，随后加入DMF(0.053mL，0.69mmol)。20分钟后撤去冰浴，并将反应混合物于室温搅拌5小时。除去溶剂。将残余物溶于丙酮中，并于0℃冷却。加入叠氮化钠(1.19g，18.354mmol)的水(4.2mL)溶液。将混合物于0℃搅拌1小时，然后将其用水稀释，并用甲苯(4×35mL)萃取。将合并的萃取液经硫酸镁干燥，过滤并除去溶剂。将残余物溶于甲苯(80mL)中，并加入叔丁醇(2.64mL，27.6mmol)。将溶液加热回流18小时。除去溶剂，并将残余物经乙酸乙酯的己烷(0-25％)溶液洗脱的硅胶柱色谱法纯化。得到固体氨基甲酸酯292(2.33g，58％)：CIMS m/z 289.1(M+1)。
(c)(S)-2-吡咯-1-基-3-(4-甲酰基-苯基)-丙酸甲酯(290)
Figure A0282163502542
将三氟甲磺酸酯289(3.0g，7.950mmol)、Pd(OAc)2(0.065g，0.289mmol)、dppp(0.122g，0.295mmol)、Et3N(0.92mL，6.60mmol)、(辛基)3SiH(2.38mL，5.298mmol)的DMF(45mL)的混合物搅拌，并在500psi的CO下，于70℃加热14小时。除去溶剂，并将残余物用Et2O(50mL)稀释，并用水(70mL)洗。将水相用Et2O(4×50mL)萃取。将合并的萃取液经硫酸镁干燥，过滤并除去溶剂。将残余物经乙酸乙酯的己烷(0-25％)溶液洗脱的硅胶柱色谱法纯化。得到橙色固体的标题化合物290(1.11g，54％)：CIMS m/z 258.1(M+1)。
实施例106
(S)-3-(4-{[乙酰基-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-2-吡咯-1-基-丙酸(296)
将酯295(0.268g，0.570mmol)溶于THF(15mL)中，并加入水(5mL)。混入氢氧化锂一水合物(0.036g，0.885mmol)，并将混合物于室温搅拌2.5小时。在旋转蒸发仪中于室温除去有机溶剂。将水溶液残余物用水稀释，并于冰浴中冷却。然后将其用10％HCl酸化。将所得到的固体过滤分离，用水洗，并在高真空下，于50℃干燥12小时，得到淡黄色-淡棕色固体的标题化合物(0.241g，92％)：mp 97-100℃；CIMS m/z 458.2(M+1)。对C27H27N3O4·0.5H2O的分析计算值：C，69.51；H，6.05；N，9.01。实测值：C，69.32；H，6.02；N，8.73。
(S)-3-(4-{[乙酰基-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(295)的制备是按照下面的方法制备得到的。
(a)(S)-3-(4-{[乙酰基-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(15)
将(S)-3-(4-{[(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(293)(0.245g，0.570mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，并于冰浴中冷却。加入吡啶(0.115mL，1.425mmol)，随后加入Ac2O(0.107mL，1.14mmol)。30分钟后撤去冰浴，并将混合物于室温搅拌20小时。加入二氯甲烷(50mL)，并将溶液用10％HCl、饱和NaHCO3、饱和NaCl洗。将有机相经硫酸镁干燥，过滤并除去溶剂。除去溶剂，并将残余物在高真空下干燥过夜，得到淡黄色油状物(0.295g)：CIMS m/z 472(M+1)。
实施例107
(S)-3-(4-{[甲基-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-2-吡咯-1-基-丙酸(298)
Figure A0282163502561
此化合物是由酯(S)-3-(4-{[甲基-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(297)，按照一般步骤96制备得到的。此纯化是通过甲醇的氯仿(0-10％)溶液洗脱的硅胶色谱法完成的。得到89％产率的固体标题化合物：mp133-135℃；CIMS m/z 430.3(M+1)。对C26H27N3O3·1.71H2O的分析计算值：C，67.84；H，6.66；N，9.13。实测值：C，67.85；H，6.39；N，8.73。
(S)-3-(4-{[甲基-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(297)是按照下面的方法制备得到的。
(a)(S)-3-(4-{[甲基-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(16)
将(S)-3-(4-{[(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(293)(0.432g，1.006mmol)溶于1，2-二氯乙烷(10mL)中，并加入37％甲醛溶液(0.090mL，1.106mmol)，随后加入NaBH(OAc)3(0.300g，1.408mmol)。在氮气下将混合物于室温搅拌24小时。加入饱和NaHCO3(30mL)，并将混合物搅拌20分钟。在此时，用二氯甲烷稀释，并分离两相。将水相用二氯甲烷(3×30mL)萃取。将合并的萃取液经硫酸镁干燥，过滤并除去溶剂。除去溶剂，并将残余物经甲醇的氯仿(0-3％)溶液洗脱的硅胶柱色谱法纯化。得到淡黄色浓油状的酯16(0.417g，93％)：CIMS m/z 444.2(M+1)。
实施例108
(S)-3-(4-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氨基]-甲基}-苯基)-2-吡咯-1-基-丙酸(304)
此化合物是由(S)-3-(4-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氨基]-甲基}-苯基)-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(303)，按照一般步骤97制备得到的。此纯化是通过甲醇的氯仿(0-12％)溶液洗脱的硅胶色谱法完成的。得到54％产率的白色固体标题化合物：mp 208-210℃；CIMS m/z 430.2(M+1)。对C26H27N3O3·0.6H2O的分析计算值：C，70.92；H，6.46；N，9.54。实测值：C，70.60；H，6.34；N，9.48。
(S)-3-(4-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氨基]-甲基}-苯基)-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(303)是按照下面的方法制备得到的。
(a)(S)-3-(4-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氨基]-甲基}-苯基)-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(303)
将胺302(0.392g，1.642mmol)悬浮于1，2-二氯乙烷(15mL)中。加入Et3N(0.252mL，1.806mmol)，并将混合物搅拌10分钟。混入醛290(0.352g，1.368mmol)的1，2-二氯乙烷(15mL)溶液。10分钟后，加入NaBH(OAc)3(0.405g，1.915mmol)。将混合物于室温搅拌18小时。另外加入NaBH(OAc)3(0.290g)和4_MS(0.4g)，并继续搅拌12小时。再加入NaBH(OAc)3(0.150g)，并继续搅拌3天。将混合物用二氯甲烷稀释，并经硅藻土垫过滤。加入饱和NaHCO3，并分离两相。将水相用二氯甲烷(3×25mL)萃取。将合并的萃取液经硫酸镁干燥，过滤并除去溶剂。除去溶剂，并将残余物经甲醇的氯仿(0-5％)溶液洗脱的硅胶柱色谱法纯化。得到黄色油状的酯21(0.461g，76％)：CIMS m/z 444.2(M+1)。
(b)2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙胺盐酸盐(302)
将醇299(3.87g，19.04mmol)溶于二氯甲烷(60mL)中，并冷却至0℃。加入TsCl(4.35g，22.85mmol)，随后加入Et3N(5.3mL，38.08mmol)。将混合物温热至室温过夜。然后用二氯甲烷(100mL)稀释，并将溶液用冷的5％HCl(2×50mL)、饱和NaHCO3(50mL)洗，经硫酸镁干燥，过滤并除去溶剂。除去溶剂，并将残余物经乙酸乙酯的己烷(0-30％)溶液洗脱的硅胶柱色谱法纯化。得到淡黄色固体甲苯磺酸酯300(4.41g，65％)：CIMS m/z 358.1(M+1)。
将甲苯磺酸酯300(4.41g，12.34mmol)溶于DMSO中，并加入NaN3(1.04g，16.04mmol)。将混合物于室温搅拌3天。将溶液用水(150mL)稀释，并用Et2O(5×100mL)萃取。将合并的萃取液经硫酸镁干燥，过滤并除去溶剂。得到橙色油状的叠氮化物301(2.86g)：CIMS m/z 229.1(M+1)。
将叠氮化物301(2.86g，12.53mmol)溶于THF(50mL)中，并加入PPh3(6.57g，25.06mmol)，随后加入水(2.25mL，125.3mmol)。将混合物于室温搅拌20小时。除去溶剂，将残余物溶于Et2O中，并将溶液用10％HCl(3×20mL)萃取。将合并的水溶液萃取液用Et2O洗。将溶液的pH用氢氧化钠颗粒调至14。将混合物用Et2O(3×30mL)萃取。将合并的萃取液经硫酸镁干燥，过滤并除去溶剂，剩下较少的体积。滴加1.0N HCl的Et2O溶液。将沉淀的固体过滤分离，用Et2O洗，并干燥过夜，得到胺盐酸盐302。得到灰白色固体胺302(2.316g，77％)：CIMS m/z 203.1(M+1)。
实施例109
(S)-3-[4-({苄基-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-氨基}-甲基)-苯基]-2-吡咯-1-基-丙酸(306)
此化合物是由(S)-3-[4-({苄基-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-氨基}-甲基)-苯基]-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(22)，按照一般步骤96制备得到的。经10％HCl酸化后得到固体。将固体过滤分离，用水洗，并在高真空下干燥，得到灰白色固体(93％)：mp 110-113℃；CIMS m/z 520.3(M+1)。对C33H33N3O3·HCl的分析计算值：C，71.27；H，6.16；N，7.56。实测值：C，71.22；H，6.26；N，7.42。
(S)-3-[4-({苄基-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-氨基}-甲基)-苯基]-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(305)是按照下面的方法制备得到的。
此化合物是由(S)-3-(4-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氨基]-甲基}-苯基)-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(303)和苯甲醛，按照实施例112步骤a制备得到的，得到85％产率的油状物：CIMS m/z 534.3(M+1)。
实施例110
(S)-3-[4-({苯甲酰基-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-氨基}-甲基)-苯基]-2-吡咯-1-基-丙酸(308)
此化合物是由(S)-3-[4-({苯甲酰基-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-氨基}-甲基)-苯基]-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(307)制备得到的。得到91％的白色固体标题化合物：mp105-110℃；CIMS m/z 534.2(M+1)。对C33H31N3O4·0.2H2O的分析计算值：C，73.78；H，5.89；N，7.82。实测值：C，73.46；H，5.76；N，7.70。
(S)-3-[4-({苯甲酰基-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-氨基}-甲基)-苯基]-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(307)是按照下面的方法制备得到的。
(a)(S)-3-[4-({苯甲酰基-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-氨基}-甲基)-苯基]-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(307)
将(S)-3-(4-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氨基]-甲基}-苯基)-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(303)(0.286g，0.645mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，并于冰浴中冷却。加入Et3N(0.180mL，1.29mmol)，随后加入PhCOCl(0.082mL，0.709mmol)。30分钟后，撤去冰浴，并将混合物于室温搅拌20小时。加入二氯甲烷(50mL)，并将溶液用10％HCl、饱和NaHCO3、饱和NaCl洗。将有机相经硫酸镁干燥，过滤并除去溶剂。除去溶剂，并将残余物经乙酸乙酯的己烷(0-45％)溶液洗脱的硅胶柱色谱法纯化。得到透明油状的标题化合物(0.319g，90％)：CIMS m/z 548.2(M+1)。
实施例111
(S)-3-[4-({乙酰基-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-氨基}-甲基)-苯基]-2-吡咯-1-基-丙酸(311)
Figure A0282163502621
此化合物是由(S)-3-[4-({乙酰基-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-氨基}-甲基)-苯基]-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(310)，按照一般步骤97制备得到的。此纯化是通过甲醇的氯仿(0-10％)溶液洗脱的硅胶色谱法完成的。得到79％产率的白色固体标题化合物：mp 82-87℃；CIMS m/z 472.2(M+1)。对C28H29N3O4·0.4H2O的分析计算值：C，70.25；H，6.27；N，8.78。实测值：C，69.92；H，6.16；N，8.47。
(S)-3-[4-({乙酰基-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-氨基}-甲基)-苯基]-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(310)是按照下面的方法制备得到的。
(a)(S)-3-[4-({乙酰基-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-氨基}-甲基)-苯基]-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(310)
将(S)-3-(4-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氨基]-甲基}-苯基)-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(303)(0.388g，0.875mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，并于冰浴中冷却。加入吡啶(0.177mL，2.187mmol)，随后加入Ac2O(0.165mL，1.75mmol)。30分钟后撤去冰浴，并将混合物于室温搅拌20小时。加入二氯甲烷(50mL)，并将溶液用10％HCl、饱和NaHCO3、饱和NaCl洗。将有机相经硫酸镁干燥，过滤并除去溶剂。将残余物经乙酸乙酯的己烷(0-40％)溶液洗脱的硅胶柱色谱法纯化。得到淡黄色油状的标题化合物(0.376g，88％)：CIMS m/z486.3(M+1)。
实施例112
4-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丁酸(312)。
将4-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丁酸甲酯，按照一般步骤A进行水解，得到90％产率的羧酸312。(δ)NMR(CHCl3)7.86(2H，m)；7.33(3H，m)；7.03(2H，d，J＝8.1Hz)；6.97(2H，d，J＝8.8Hz)，6.68(2H，m)；6.14(2H，m)；4.46(1H，m)；2.56(3H，m)；2.44(5H，m)；2.22(3H，s)；1.88(2H，m)。CIMS m/z 429.3(M)+。
4-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丁酸甲酯是按照下面的方法制备得到的。
(a)4-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丁酸甲酯(311)
Figure A0282163502641
标题化合物是按照制备酯120a-d的步骤制备得到的，产率为38％。将2-吡咯-1-基-4-(4-三氟甲基磺酰基-苯基)-丁酸甲酯用作三氟甲磺酸酯成分。(δ)NMR(CHCl3)8.00(2H，m)；7.47(3H，m)；7.10(2H，d，J＝7.6Hz)；7.62(2H，d，J＝7.6Hz)；6.74(2H，s)；6.21(2H，s)；4.50(1H，m)；3.69(3H，s)；2.58(6H，m)；2.37(2HO；2.31(3H，s)；1.99(2H，m)。CIMS m/z 44.3(M)+。
实施例116
2-吡咯-1-基-4-(4-三氟甲基磺酰基-苯基)-丁酸甲酯(314)
标题化合物是按照(S)-2-吡咯-1-基-3-[(4-三氟甲基磺酰氧基)苯基]-丙酸甲酯(119)合成中所描述的方法，由高酪氨酸(CAS141899-12-9)根据制备吡咯基酪氨酸甲酯(1)中所描述的方法经酯化和吡咯缩合制备得到的。(δ)NMR(CHCl3)7.18(4H，s)；6.71(2H，s)；6.21(2H，s)；4.51(1H，m)；3.70(3H，s)；2.45(4H，s)。CIMS m/z 391.9(M)+。
实施例117
3-{1-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-哌啶-4-基}-2-吡咯-1-基-丙酸(318)
Figure A0282163502651
标题化合物是由3-{1-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-哌啶-4-基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(317)通过一般步骤A制备得到的，产率为43％。NMR(δ；CHCl3)；7.9(2H，m)；7.40(3H，m)；6.65(2H，s)；6.13(2H，s)；6.01(1H，m)；4.61(1H，m)；3.50(2H，m)；2.91(2H，m)；2.59(2H，m)；2.29(3H，m)；2.27(3H，s)；2.05(3H，m)；1.85(1H，m)；1.55(1H，m)。CIMS m/z 422.3(M)+。
3-{1-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-哌啶-4-基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(317)是按照下面的方法制备得到的。
(a)3-{1-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-哌啶-4-基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(317)
Figure A0282163502661
标题化合物是由氨基酯TFA盐(316)，通过实施例1中的吡咯形成反应制备得到的，产率为28％。NMR(δ；CHCl3)；7.95(2H，m)；7.45(3H，m)；6.70(2H，s)；6.16(2H，s)；4.66(1H，m)；3.71(3H，s)；2.52(2H，m)；2.31(3H，s)；2.03(3H，m)；1.59(3H，m)；1.21(6H，m)。CIMS m/z 436.3(M)+。
(b)2-氨基-3-{1-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-哌啶-4-基}-丙酸甲酯三氟乙酸盐(316)
通过将2-叔丁氧基羰基氨基-3-{1-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-哌啶-4-基}-丙酸甲酯(315)与5当量三氟乙酸的二氯甲烷溶液，于23℃处理24小时制备得到的。除去溶剂得到三氟乙酸盐，其可不需进一步纯化被使用。
(c)2-叔丁氧基羰基氨基-3-{1-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-哌啶-4-基}-丙酸甲酯
Figure A0282163502671
标题化合物是通过在N2下，于23℃将4-(3-溴-丙基)-5-甲基-2-苯基-噁唑(1.21g，4.6mmol)、2-叔丁氧基羰基氨基-3-哌啶-4-基-丙酸甲酯(315，1g，3.67mmol)和Cs2Co3(1.79g，5.5mmol)在乙腈(30mL)中混合制备得到的。将混合物剧烈搅拌2天，之后将反应过滤，并真空除去溶剂。将残余物经30％乙酸乙酯/己烷的色谱法(SiO2)，并得到525mg的淡黄色油状物(30％产率)。NMR(δ；CHCl3)；7.86(2H，m)；7.43(3H，m)；4.35(1H，m)；3.72(3H，s)；2.51(3H，m)；2.40(4H，m)；2.32(3H，s)；1.51(5H，m)；1.40(9H，s)。CIMS m/z486.4(M)+。
(d)2-叔丁氧基羰基氨基-3-哌啶-4-基-丙酸甲酯(315，CAS 256925-70-9)
Figure A0282163502672
标题化合物是按照吡咯基酪氨酸(1)的酯化制备得到的。其可不需进一步纯化被使用。
实施例118
3-{3-甲氧基-4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙烯基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸(321)
由3-{3-甲氧基-4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙烯基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(320)，使用一般水解步骤A制备得到57％产率的浅褐色泡沫状物。NMR(δ；CHCl3)；8.02(2H，m)；7.41(4H，m)；7.29(1H，d，J＝7.8Hz)；6.73(1H，d，J＝16Hz)；6.64(2H，m)；6.60(1H，d，J＝7.8Hz)；6.32(1H，m)；6.19(1H，s)；6.14(2H，s)；4.60(1H，m)；3.63(3H，s)；3.45(2H，d，J＝6.8Hz)；3.25(2H，m)；2.03(3H，s)。CIMS m/z 441.3(M)-。
3-{3-甲氧基-4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙烯基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(320)是按照下面的方法制备得到的。
(a)3-{3-甲氧基-4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙烯基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(320)
标题化合物是按照用于制备酯(120)a-d的Pd偶合步骤，由3-(3-甲氧基-4-三氟甲基磺酰氧基-苯基)-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯和有机硼烷(117)制备得到7％产率的浅褐色泡沫状物。NMR(δ；CHCl3)；8.00(2H，d，J＝8.0Hz)；7.44(3H，m)；7.23(1H，d，J＝7.1Hz)；6.74(1H，d，J＝16Hz)；6.69(2H，m)；6.61(1H，d，J＝7.8Hz)；6.30(1H，m)；6.25(1H，s)；6.14(2H，m)；4.70(1H，m)；3.75(1H，m)；3.71(3H，s)；3.66(3H，s)；3.45(2H，d，J＝6.6Hz)；3.25(2H，m)；2.40(3H，s)。CIMS m/z 457.3(M)+。
(b)3-(3-甲氧基-4-三氟甲基磺酰氧基-苯基)-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(319)
标题化合物是用合成三氟甲磺酸酯(119)的一般步骤制备得到的。由3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯，得到57％产率的淡棕色油状产物。微量分析CHN理论值；C＝47.18，H＝3.96，N＝3.44；观测值；C＝47.19，H＝3.64；N＝3.42。
(c)3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(CAS256925-70-9)
由2-氨基-3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-丙酸甲酯，按照形成吡咯基酪氨酸(1)的方法得到69％产率的黄色油状标题化合物。CIMS m/z 276.1(M)+。
实施例119
由相应的甲酯通过一般步骤A，得到92％产率的标题化合物。微量分析CHN理论值；72.95，H＝6.35，N＝6.30；观测值C＝72.94，H＝6.42，N＝6.00。M.P.120-121℃。
3-{3-甲氧基-4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(322)是通过下面的方法得到的。
(a)3-{3-甲氧基-4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(322)
Figure A0282163502702
通过用于制备酯130a-c的一般氢化步骤，得到标题化合物。微量分析CHN理论值C＝73.34，H＝6.59；N＝6.11；观测值；C＝73.29，H＝6.53；N＝6.03。
实施例120
3-{3-甲氧基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸(325)
标题化合物是由3-{3-甲氧基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(324)，通过一般水解步骤A得到的，产率86％。微量分析CHN理论值C＝69.94，H＝5.87，N＝6.27；观测值C＝70.25，H＝5.75，N＝6.04；M.P.＝142-143℃。
3-{3-甲氧基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(324)是通过下面的方法得到的。
标题化合物是由3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯，通过一般的偶合步骤B得到的，产率35％。微量分析CHN理论值C＝70.42，H＝6.13，N＝6.08；观测值C＝70.42，H＝6.03，N＝6.04。
实施例121
丁烷-1-磺酸(3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酰基)-酰胺(326)
标题化合物是由相应的酸，通过用于获得酰基磺酰胺(17)的相同步骤得到的，产率50％。NMR(δ；CHCl3)；7.96(2H，m)；7.43(3H，m)；7.04(2H，d，J＝8Hz)；6.88(2H，d，J＝8.0Hz)；6.61(2H，m)；6.22(2H，m)；4.71(1H m)；3.355(1H，m)；3.30(2H，m)；3.20(1H；m)；2.60(2H，m)；2.45(2H，m)；2.25(3H，s)；1.95(2H，m)；1.69(2H，m)；1.45(2H，m)；0.95(3H，m)。CIMS m/z 534.3(M)+。
实施例122
N-(3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酰基)-甲磺酰胺(327)
Figure A0282163502722
标题化合物是由相应的酸，通过用于获得酰基磺酰胺(327)的相同步骤得到40％产率的棕色油状物。NMR(δ；CHCl3)；7.96(2H，m)；7.40(3H，m)；7.03(2H，d，J＝*.1Hz)；6.89(2H，d，J＝8.1Hz)；6.65(1H，s)；6.14(2H，s)；4.69(2H，m)；3.49(1H，m)；3.17(1H，m)；3.08(2H，m)；2.58(2H，t，J＝7.3，8.0Hz)；
2.45(2H，t，J＝7.3，7.6Hz)；2.24(3H，s)；1.85(2H，m)。CIMS m/z 492.3(M)+。
实施例123
3-{3-碘-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸(330)
标题化合物是通过一般步骤A，由相应的3-{3-碘-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(329)的水解，得到68％产率的白色晶体。微量分析CHN理论值C＝72.95，H＝6.35，N＝6.30；观测值C＝72.71，H＝6.44，N＝6.29。M.P.＝202-203℃。
3-{3-碘-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(329)是按照下面的方法制备得到的。
Figure A0282163502732
标题化合物是通过一般的偶合方法B，由3-(4-羟基-3-碘-苯基)-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯得到的，产率63％。CIMS m/z 557.1(M)+。
(b)3-(4-羟基-3-碘-苯基)-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(328)
标题化合物是按照吡咯基酪氨酸甲酯(1)的合成，经两步反应得到84％的产率。CIMS m/z 372.0(M)+。
实施例124
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-3-丙-1-炔基-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸(332)
标题化合物是由3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-3-丙-1-炔基-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(331，PD0333000-0000)，通过一般水解步骤A得到由乙酸乙酯结晶的白色晶体，产率66％。M.P.＝155-156℃.微量分析CHN理论值：73.99，H＝5.77，N＝6.16；观测值C＝74.04，H＝5.72，H＝5.85。
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-3-丙-1-炔基-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(331)是按照下面的方法制备得到的。
(a)3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-3-丙-1-炔基-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(331)
Figure A0282163502751
在N2下，于23℃将标题化合物(1.0g，1.8mol)溶于甲苯中。向此溶液中加入三丁基-丙-1-炔基-锡烷(1.10mL，3.6mmol)和Pd(Cl2(PPh3)2(38mg，0.054mmol)，并将烧瓶加热回流18小时。将反应用KF(1×50mL)水溶液、水(2×50mL)和盐水(1×50mL)洗。将有机层经Na2SO4干燥，并真空除去溶剂。将残余物经10-30％乙酸乙酯/己烷的色谱法，得到400mg(47％产率)的浅褐色胶状产物。CIMS m/z 469.2(M)。
实施例125
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-3-乙烯基-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸(334)
标题化合物是由3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-3-乙烯基-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(333)，使用水解步骤A得到的，产率54％。NMR(δ；CHCl3)；7.96(2H，m)；7.41(3H，m)；6.99(1H，s)；6.90(2H，m)；6.71(3H，m)；6.15(2H，s)；5.58(1H，d，J＝17Hz)；5.17(1H，d，J＝11Hz)；4.72(1H，m)；4.20(2H，m)；3.36(1H，m)；3.20(1H，m)；2.99(2H，m)；2.35(3H，s)。CIMS m/z 443.1(M)+。
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-3-乙烯基-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(333)是按照下面的方法得到的。
(a)3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-3-乙烯基-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(333)
标题化合物是使用乙烯基三丁基锡烷以及与用于合成实施例125的相似步骤得到61％的产率。微量分析CHN理论值C＝73.66，H＝6.18，N＝6.14.观测值C＝73.55，H＝5.92，N＝5.60含有0.1当量的乙酸乙酯杂质。
实施例126
3-{3-乙基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸(336)
Figure A0282163502762
标题化合物是由3-{3-乙基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(335)，使用一般水解步骤A得到68％的产率。微量分析CHN理论值C＝72.95，H＝6.35，N＝6.30；观测值72.71，H＝6.44，N＝6.29。M.P.＝164-165。
3-{3-乙基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(335)是按照下面的方法制备得到的。
(a)3-{3-乙基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(335)
标题化合物是由相应的乙烯基-苯基衍生物，通过用于制备酯130a-c的氢化步骤得到70％产率的白色粉末状物。微量分析CHN理论值C＝73.34，H＝6.59，N＝6.11；观测值72.96，H＝6.60，N＝6.10。
实施例127
3-{6-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-联苯-3-基}-2-吡咯-1-基-丙酸(338)
标题化合物是由3-{6-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-联苯-3-基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(337)，通过一般水解步骤A得到56％产率的白色晶体。M.P.163-164℃.微量分析CHN理论值C＝75.59，H＝5.73，N＝5.69；观测值75.39，H＝5.83，N＝5.43。
3-{6-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-联苯-3-基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(338)是按照下面的方法制备得到的。
Figure A0282163502781
标题化合物是由苯基-硼酸，经与用于获得乙烯基-苯基基团相似的Pd催化步骤得到的，产率96％。CIMS m/z 507.2(M)+。
实施例128
下面举例说明具有代表性用于人的治疗或预防用途的含式I化合物(化合物4f)的药物剂型。
(i)
片剂                                   mg/片
本发明化合物                           25.0
乳糖                                   50.0
玉米淀粉(用于混合)                     10.0
玉米淀粉(糊剂)                         10.0
硬脂酸镁(1％)                          3.0
                                       300.0
将联苯基磺酰胺、乳糖和玉米淀粉(用于混合)混合均匀。将玉米淀粉(用于粘合)悬浮于200mL的水中，并搅拌加热形成糊剂。此糊剂用于制粒混合的粉末。将湿的颗粒通过8号筛网，并于80℃干燥。将干燥的颗粒用1％硬脂酸镁润滑，并挤压成片剂。可将此种片剂按一天1-4次给药于人用于治疗致病性细菌感染。
(ii)
片剂                                   mg/胶囊
本发明化合物                           10.0
胶体二氧化硅                           1.5
乳糖                                   465.5
预胶凝淀粉                             120.0
硬脂酸镁(1％)                         3.0
                                      600.0
(iii)
口服溶液制剂                          用量
化合物4f                              400mg
山梨糖醇溶液(70％N.F.)                40mL
苯甲酸钠                              20mg
糖精                                  5mg
樱桃香料                              20mg
蒸馏水加至                            100mL
将山梨糖醇溶液加入到40mL的蒸馏水中，并将联苯基磺酰胺溶于其中。加入糖精、苯甲酸钠、香料和染料并溶解。将体积用蒸馏水调至100mL。每毫升糖浆中含有4mg的本发明化合物。
(iv)肠胃外给药溶液
在700mL丙二醇和200mL注射用水的溶液中悬浮20g的2-氨基-4-环丙基-7-氟-5-甲基-6-[3-(1-甲氨基-乙基)-吡咯烷-1-基]-吡啶并[1，2-c]嘧啶-1，3-二酮(化合物4f)。在悬浮完成后，将pH用1N氢氯酸调至6.5，并用注射用水将体积调节成1000mL。将制剂灭菌，注入5.0mL的安瓿中使每瓶含2.0mL，并在氮气下密封。
(v)
注射剂1(1mg/mL)                       用量
本发明化合物                          1.0
磷酸氢二钠                            12.0
磷酸二氢钠                            0.7
氯化钠                                4.5
N氢氧化钠溶液                         足量
(pH调至7.0-7.5)
注射用水                              足量至1mL
(vi)
注射剂2(10mg/mL)                      用量
本发明化合物                          10.0
磷酸氢二钠                            1.1
磷酸二氢钠                            0.3
聚乙二醇400                           200.0
N氢氯酸溶液                           足量
(pH调至7.0-7.5)
注射用水                              足量加至1mL
(vii)
注射剂2(10mg/mL)                      用量
本发明化合物                          20.0
油酸                                  10.0
三氯一氟甲烷                          5,000.0
二氯二氟甲烷                          10,000.0
二氯四氟乙烷                          5,000.0.
所有的专利和专利文件在此引入作为参考，与每件独自地引入作为参考一样地陈述完全。本发明参考不同的具体和优选的实施方案和方法进行了描述。然而，应当理解可在本发明的本质和范围内进行许多变化和修饰。

Claims (15)

1.式(I)化合物
或其可药用盐，其中：
芳基和取代芳基，
杂芳基和取代杂芳基，
稠合杂芳基和取代稠合杂芳基，
(C3-C7)环烷基和取代环烷基，或
杂环烷基和取代杂环烷基；
X为2-5个原子长的链，选自
Figure A028216350002C2
或
Figure A028216350002C4
其中
Figure A028216350002C5
表示结合点；
Q为芳基或取代芳基；杂芳基或取代杂芳基；稠合杂芳基或取代稠合杂芳基；条件是当q为5元杂芳基的时候，X到Q的连接点不在杂芳基的杂原子上；
Y和Z可独立地不存在或为(CR1R2)n和(CR3R4)m，其中R1-R4每个独立地为H、卤素、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基，并且m和n每个独立地为1、2或3；
B为H、卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；
D为H、H、-NH-芳基和-NH-取代芳基、(C1-C6)链烷酰基和取代链烷酰基、苯甲酰基和取代苯甲酰基、芳基和取代芳基、杂芳基和取代杂芳基、(C3-C7)环烷基和取代环烷基、或杂环烷基和取代杂环烷基；
E为COR5，其中R5为(C1-C6)烷基、OH、(C1-C6)烷氧基、NR6R7，其中R6和R7每个独立地为H或(C1-C6)烷基，或R6和R7中一个为H或(C1-C6)烷基并且另一个为SO2R8，其中R8为H或(C1-C6)烷基，或E为取代的杂芳基或
Figure A028216350003C1
条件是当A为 x为 Q为苯基，Y和Z为CH2，B为H并且E为CO2H的时候，D不为比咯基。
2.权利要求1的化合物，其中
A为
Figure A028216350003C4
X为2-5个原子长的链，选自
Figure A028216350003C5
或
Q为芳基或取代芳基；杂芳基或取代杂芳基；稠合杂芳基或取代稠合杂芳基；条件是当q为5元杂芳基的时候，X到Q的连接点不在杂芳基的杂原子上；
Y为CH2；
Z不存在；
B为H、卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；
D为H、H、-NH-芳基和-NH-取代芳基、(C1-C6)链烷酰基和取代链烷酰基、苯甲酰基和取代苯甲酰基、芳基和取代芳基、杂芳基和取代杂芳基、(C3-C7)环烷基和取代环烷基、或杂环烷基和取代杂环烷基；并且
E为CO2H、CO2Me、CO2Et、
3.权利要求1的化合物，其中
A为
X为2-5个原子长的链，选自
Figure A028216350004C4
或
Figure A028216350004C6
Q为
Figure A028216350005C1
Figure A028216350005C2
或
Y为CH2；
Z不存在；
B为H、卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；
D为H、H、-NH-芳基和-NH-取代芳基、(C1-C6)链烷酰基和取代链烷酰基、苯甲酰基和取代苯甲酰基、芳基和取代芳基、杂芳基和取代杂芳基、(C3-C7)环烷基和取代环烷基、或杂环烷基和取代杂环烷基；以及
E为CO2H、CO2Me、CO2Et、
Figure A028216350005C4
Figure A028216350005C5
或
Figure A028216350005C6
4.权利要求1的化合物，其中
A为
Figure A028216350006C1
X为2-5个原子长的链，选自
Figure A028216350006C2
Figure A028216350006C3
或
Q为
Figure A028216350006C5
或
Y为CH2；
Z不存在；
B为H、卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；
D为H、Me、
或
Figure A028216350007C3
以及
E为CO2H、CO2Me、CO2Et、
Figure A028216350007C4
或
Figure A028216350007C6
5.权利要求1的化合物，其中
A为
X为
Figure A028216350008C2
或-CH2CH2CH2-；
Q为 或
Y为CH2；
Z不存在；
B为H；
D为H、 以及
E为CO2H。
6.权利要求1的化合物，其中
A为
Figure A028216350008C6
X为 或-CH2CH2CH2-；
Q为
Figure A028216350008C8
Y为CH2；
Z不存在；
B为H；
D为H、 或
Figure A028216350008C10
和
E为CO2H。
7.化合物，其为
Figure A028216350009C1
8.化合物，其为
Figure A028216350009C2
9.化合物，其为
(R)-2-(2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-1-吡咯-1-基-乙基)-5-丙基-1，3，4-噁二唑；
(R)-2-乙基-5-(2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-1-吡咯-1-基-乙基)-1，3，4-噁二唑；
(R)-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-1-吡咯-1-基-乙基)-1，3，4-噁二唑；
(R)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
(R)-3-甲基-5-(2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-1-(S)-吡咯-1-基-乙基)-4H-1，2，4-三唑；
(R)-2-(3-溴-吡咯-1-基)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；
(S)-3，3，3-三氟-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)乙氧基]-苄基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
(R)-3，3，3-三氟-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苄基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
(R)-2-乙基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
(S)-2-乙基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
(R)-2-丙基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
(S)-2-丙基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
(S)-3，3，3-三氟乙基-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苄基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
(R)-3，3，3-三氟乙基-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苄基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
(R)2-氟甲基-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苄基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
(S)2-氟甲基-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苄基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
(S)-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-2-氟甲基-2-吡咯-1-基-丙酸；
(R)-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-2-氟甲基-2-吡咯-1-基-丙酸；
(S)-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-1-吡咯-1-基-乙基)-5-丙基-1，3，4-噁二唑；
(R)-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-1-吡咯-1-基-乙基)-5-丙基-1，3，4-噁二唑；
(S)-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-1-吡咯-1-基-乙基)-5-丙基-1，3，4-噁二唑；
(R)-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-1-吡咯-1-基-乙基)-1，3，4-噁二唑；
(S)-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-1-吡咯-1-基-乙基)-1，3，4-噁二唑；
(R)-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
(S)-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
(R)-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-1-(S)-吡咯-1-基-乙基)-4H-1，2，4-三唑；
(S)-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-1-(S)-吡咯-1-基-乙基)-4H-1，2，4-三唑；
(R)-2-(3-溴-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基3-丙酸；
(S)-2-(3-溴-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；
(S)-3，3，3-三氟-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
(R)-3，3，3-三氟-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
(R)-2-乙基-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
(S)-2-乙基-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
(R)-2-丙基-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
(S)-2-丙基-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
(S)-3，3，3-三氟乙基-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
(R)-3，3，3-三氟乙基-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
(S)-2-吡咯-1-基-3-[4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸；
(R)-2-吡咯-1-基-3-[4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸；
(R)-2-(2-[4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基)-苯基}]-1-吡咯-1-基-乙基)-5-丙基-1，3，4-噁二唑；
(S)-2-(2-[4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基)-苯基}]-1-吡咯-1-基-乙基)-5-丙基-1，3，4-噁二唑；
(R)-2-乙基-2-[4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基)-苯基}]-1-吡咯-1-基-乙基)-1，3，4-噁二唑；
(S)-2-乙基-2-[4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基)-苯基}]-1-吡咯-1-基-乙基)-1，3，4-噁二唑；
(R)-2-2-[4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基)-苯基]-1-吡咯-1-基-乙基)-1，3，4-噁二唑；
(S)-2-2-[4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基)-苯基]-1-吡咯-1-基-乙基)-1，3，4-噁二唑；
(R)-2-甲基-3-[4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基)-苯基]-2-吡咯-1-基-丙酸；
(S)-2-甲基-3-[4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基)-苯基]-2-吡咯-1-基-丙酸；
(R)-3-甲基-5-(3-[4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基)-苯基]-1-(S)-吡咯-1-基-乙基)-4H-1，2，4-三唑；
(S)-3-甲基-5-(3-[4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基)-苯基]-1-(S)-吡咯-1-基-乙基)-4H-1，2，4-三唑；
(R)-2-(3-溴-吡咯-]-基)-3-[4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸；
(R)-2-(3-溴-吡咯-1-基)-3-[4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸；
(S)-3，3，3-三氟-2-[4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基)-苄基]-2-吡咯-1-基-丙酸；
(R)-3，3，3-三氟-2-[4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基)-苄基]-2-吡咯-1-基-丙酸；
(R)-2-乙基-3-[4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基)-苯基]-2-吡咯-1-基-丙酸；
(S)-2-乙基-3-[4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基)-苯基]-2-吡咯-1-基-丙酸；
(R)-2-丙基-3-[4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基)-苯基]-2-吡咯-1-基-丙酸；
(S)-2-丙基-3-[4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基)-苯基]-2-吡咯-1-基-丙酸；
(S)-3，3，3-三氟乙基-2-[4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基)-苄基]-2-吡咯-1-基-丙酸；
(R)-3，3，3-三氟乙基-2-[4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基)-苄基]-2-吡咯-]-基-丙酸；
(R)2-氟甲基-2-[4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基)-苄基]-2-吡咯-1-基-丙酸；
(S)2-氟甲基-2-[4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基)-苄基]-2-吡咯-1-基-丙酸；
(S)-2-3-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙氧基]-苯基}-1-吡咯-1-基-乙基)-5-丙基-1，3，4-噁二唑；
(R)-2-3-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙氧基]-苯基}-1-吡咯-1-基-乙基)-5-丙基-1，3，4-噁二唑；
(S)-2-乙基-2-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙氧基]-苯基}-1-吡咯-1-基-乙基)-1，3，4-噁二唑；
(R)-2-乙基-2-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙氧基]-苯基}-1-吡咯-1-基-乙基)-1，3，4-噁二唑；
(R)-2-2-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙氧基]-苯基}-1-吡咯-1-基-乙基)-1，3，4-噁二唑；
(S)-2-2-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙氧基]-苯基}-1-吡咯-1-基-乙基)-1，3，4-噁二唑；
(R)-2-甲基-3-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
(S)-2-甲基-3-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
(R)-3-甲基-5-(3-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙氧基]-苯基}-1-(S)-吡咯-1-基-乙基)-4H-1，2，4-三唑；
(S)-3-甲基-5-(3-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙氧基]-苯基}-1-(S)-吡咯-1-基-乙基)-4H-1，2，4-三唑；
(R)-2-(3-溴-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；
(S)-2-(3-溴-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；
(S)-3，3，3-三氟-2-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙氧基]-苄基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
(R)-3，3，3-三氟-2-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙氧基]-苄基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
(R)-2-乙基-3-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
(S)-2-乙基-3-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
(R)-2-丙基-3-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
(S)-2-丙基-3-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙氧基]-苯基-2-吡咯-1-基-丙酸；
(S)-3，3，3-三氟甲基-2-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙氧基]-苄基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
(R)-3，3，3-三氟乙基-2-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙氧基]-苄基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
(R)2-氟甲基-2-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙氧基]-苄基}-2-吡咯-1-基-丙酸；或
(S)2-氟甲基-2-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙氧基]-苄基}-2-吡咯-1-基-丙酸。
10.化合物，其为：
(S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
(S)-2-(2-苯甲酰基-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；
(S)-2-(3-苯甲酰基-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；
(S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(3-苯基-吡咯-1-基)-丙酸；
(S)-3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-(3-苯基-吡咯-1-基)-丙酸；
N-(S)-(3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酰基)-苯磺酰胺；
N-(S)-(3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酰基)-甲磺酰胺；
(S)-2-(3-异丁酰基-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；
(S)-2-(3-环己烷羰基-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；
(S)-3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-(3-环己烷羰基-吡咯-1-基)-丙酸；
(S)-2-(3-环己烷羰基-吡咯-1-基)-3-[4-(2-氟-苄氧基)-苯基]-丙酸；
(S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-[2-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吡咯-1-基]-丙酸；
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡啶-4-基-丙酸；
2-甲基-5-(2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-1-苯基-乙基)-2H-四唑；
2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-噻吩-2-基-丙酸；
N-(2，2-二甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酰基)-甲磺酰胺；
N-(2-氟-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯基-丙酰基)-甲磺酰胺；
2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-丙酸；
2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；
3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-苯基-丙酸；
(S)-2-(2-乙酰基-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；
3-{4-[2-(苯并噻唑-2-基硫基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
(S)-2-吡咯-1-基-3-{4-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；
(S)-3-{4-[2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
(S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
(S)-2-(3-氯-2，5-二甲基-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；
(S)-3-(4-{2-[(7-氯-喹啉-4-基)-甲基-氨基]-乙氧基}-苯基)-2-吡咯-1-基-丙酸；
(S)-2-(3-乙酰基-2，5-二甲基-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(4-甲基-2-苯基-噁唑-5-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；
(S)-2-[2，5-二甲基-3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吡咯-1-基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；
3-{4-[2-(2-苯基-苯并咪唑-1-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
2-(3-溴-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-]乙氧基}-苯基}-丙酸；
2-(2-溴-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；
2-(2-氯-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；
(S)-2-(2-丁酰基-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；
(S)-2-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-3-[4-(2-氟-苄氧基)-苯基]-丙酸；
(S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-甲基-5-苯基-吡咯-1-基)-丙酸；
(S)-2-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；
3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙酰基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-噻吩-2-基-丙酸；
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡啶-3-基-丙酸；
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯基-丙酸；
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(3-三氟苯基)-丙酸；
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯基-丙酸；(R)
2-(4-甲氧基-苯基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氨基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯基-丙酸；
2，2-二甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；
2-氟-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯基-丙酸；
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙酸；
2-乙基-5-(2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-1-苯基-乙基)-1，3，4-噁二唑；
3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙酰基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡啶-3-基-丙酸；
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯基-丙酸；
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(3-三氟苯基)-丙酸；
(R)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯基-丙酸；
(S)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯；
3-{5-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-吲哚-1-基}-丙酸；
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-吲哚-1-基}-丙酸；
(S)-2-(2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-1-吡咯-1-基-乙基)-5-丙基-1，3，4-噁二唑；
(S)-2-乙基-5-(2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-1-吡咯-1-基-乙基)-1，3，4-噁二唑；
(S)-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-1-吡咯-1-基-乙基)-1，3，4-噁二唑；
(S)-3-甲基-5-(2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-1-(S)-吡咯-1-基-乙基)-4H-1，2，4-三唑；
2-(3-溴-吡咯-1-基)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；
3，3，3-三氟-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苄基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
2-(4-苄氧基-吲哚-1-基)-丙酸；
3-(1-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苄基}-1H-吡咯-2-基)-丙酸；
(1-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-1H-吲哚-5-基氧基)-苯基-乙酸；
2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；
3-(4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙氧基]-吲哚-1-基)-丙酸；
2-(4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-吲哚-1-基)-丙酸；
3-(4-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-吲哚-1-基)-丙酸；
(4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙氧基]-吲哚-1-基)-乙酸；
4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-吲哚-1-基}-乙酸；
4-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-吲哚-1-基}-丁酸；
3-(3-氟-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基)-2-(S)-吡咯-1-基丙酸；
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡啶-4-基-丙酸；
2-甲基-5-(2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-1-苯基-乙基)-2H-四唑；
1-甲基-5-(2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-1-苯基-乙基)-1H-四唑；
2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-噻吩-2-基-丙酸；
2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-噻吩-3-基-丙酸；
N-(2，2-二甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酰基)-甲磺酰胺；
N-(2-氟-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯基-丙酰基)-甲磺酰胺；
3-{3-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-异噁唑-5-基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-丙酸；
2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；
3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-苯基-丙酸；
3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-苯基丙酸；
3-{6-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
3-{6-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-2-苯基丙酸；
3-{6-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-2-苯基丙酸；
3-{6-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-2-噻吩-2-基-丙酸；
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯基-丙烯酸；
{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]苄基氨基}苯基乙酸；
{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]苄基氨基}苯基乙酸甲酯；
甲基-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苄基氨基}-苯基乙酸；
6-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-2-羧酸；
3-{5-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-萘-1-基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-1，2，3-三唑-1-基-丙酸；乙酯
3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-1，2，3-三唑-1-基-丙酸；
3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-吡唑-1-基-丙酸；
3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-1，2，4-三唑-1-基-丙酸；
5-甲基-2-苯基-4-丙-2-烯基噁唑；
3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙-1-炔基]-苯基}-2-吡啶-3-基-丙酸；
3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-吡啶-3-基-丙酸；
3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-吡啶-3-基-丙酸；
2-联苯-4-基-3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-丙酸；
2-联苯-4-基-3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙-1-炔基]-苯基}-丙酸；
2-联苯-3-基-3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙-1-炔基]-苯基}-丙酸；
2-联苯-3-基-3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-丙酸；
2-(5-甲基-异噁唑-3-基)-3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-丙酸；
2-(3-甲基-异噁唑-5-基)-3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-丙酸；
(S)-3-(4-{[(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-2-吡咯-1-基-丙酸；
(S)-3-(4-{[乙酰基-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-2-吡咯-1-基-丙酸；
(S)-3-(4-{[甲基-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-2-吡咯-1-基-丙酸；
(S)-3-(4-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氨基]-甲基}-苯基)-2-吡咯-1-基-丙酸；
(S)-3-[4-({苄基-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-氨基}-甲基)-苯基]-2-吡咯-1-基-丙酸；
(S)-3-[4-({苯甲酰基-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-氨基}-甲基)-苯基]-2-吡咯-1-基-丙酸；
(S)-3-{乙酰基-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-氨基}-甲基)-苯基]-2-吡咯-1-基-丙酸；
4-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丁酸；
3-1-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-哌啶-4-基]-2-吡咯-1-基-丙酸；
3-{3-甲氧基-4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙烯基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
3-{3-甲氧基-4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
3-{3-甲氧基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
丁烷-1-磺酸；(3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酰基)-酰胺；
N-(3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酰基)-甲磺酰胺；
3-{3-碘-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-3-丙-1-炔基-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
3-{3-乙基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
3-{6-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-联苯-3-基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
4-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丁酸；
2-吡咯-1-基-4-(4-三氟甲基磺酰基-苯基)-丁酸；甲酯；
3-{1-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-哌啶-4-基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
3-{3-甲氧基-4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙烯基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
3-{3-甲氧基-4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
3-{3-甲氧基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
丁烷-1-磺酸；(3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)丙基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酰基)-酰胺；
N-(3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酰基)-甲磺酰胺；
3-{3-碘-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-3-丙-1-炔基-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；
3-{3-乙基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；或
3-{6-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-联苯-3-基}-2-吡咯-1-基-丙酸。
11.化合物，其为：
(S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯；
(S)-2-(2-苯甲酰基-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯；
(S)-2-(3-苯甲酰基-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯；
(S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(3-苯基-吡咯-1-基)-丙酸甲酯；
(S)-3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-(3-苯基-吡咯-1-基)-丙酸甲酯；
N-(S)-(3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酰基)-苯磺酰胺；
N-(S)-(3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酰基)-甲磺酰胺；
(S)-2-(3-异丁酰基-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯；
(S)-2-(3-环己烷羰基-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯；
(S)-3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-(3-环己烷羰基-吡咯-1-基)-丙酸甲酯；
(S)-2-(3-环己烷羰基-吡咯-1-基)-3-[4-(2-氟-苄氧基)-苯基]-丙酸甲酯；
(S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-[2-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吡咯-1-基]-丙酸甲酯；
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡啶-4-基-丙酸甲酯；
2-甲基-5-(2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-1-苯基-乙基)-2H-四唑；
2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-噻吩-2-基-丙酸甲酯；
N-(2，2-二甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酰基)-甲磺酰胺；
N-(2-氟-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯基-丙酰基)-甲磺酰胺；
2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-丙酸甲酯；
2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯；
3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-苯基-丙酸甲酯；
(S)-2-(2-乙酰基-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯；
3-{4-[2-(苯并噻唑-2-基硫基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯；
(S)-2-吡咯-1-基-3-{4-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯；
(S)-3-{4-[2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯；
(S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯；
(S)-2-(3-氯-2，5-二甲基-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯；
(S)-3-(4-{2-[(7-氯-喹啉-4-基)-甲基-氨基]-乙氧基}-苯基)-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯；
(S)-2-(3-乙酰基-2，5-二甲基-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(4-甲基-2-苯基-噁唑-5-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯；
(S)-2-[2，5-二甲基-3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吡咯-1-基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯；
3-{4-[2-(2-苯基-苯并咪唑-1-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯；
2-(3-溴-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯；
2-(2-溴-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯；
2-(2-氯-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯；
(S)-2-(2-丁酰基-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯；
(S)-2-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-3-[4-(2-氟-苄氧基]-苯基]-丙酸甲酯；
(S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-甲基-5-苯基-吡咯-1-基)-丙酸甲酯；
(S)-2-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯；
3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙酰基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯；
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-噻吩-2-基-丙酸甲酯；
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡啶-3-基-丙酸甲酯；
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯基-丙酸甲酯；
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(3-三氟苯基)-丙酸甲酯；
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯基-丙酸甲酯；(R)
2-(4-甲氧基-苯基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯；
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氨基]-苯基}-2-吡咯-1-基]-丙酸甲酯；
2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯基-丙酸甲酯；
2，2-二甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯；
2-氟-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯基-丙酸甲酯；
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙酸甲酯；
2-乙基-5-(2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-1-苯基-乙基)-1，3，4-噁二唑；
3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙酰基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯；
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡啶-3-基-丙酸甲酯；
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯基-丙酸甲酯；
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(3-三氟苯基)-丙酸甲酯；
(R)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯基-丙酸甲酯；
(S)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯；甲酯
3-{5-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-吲哚-1-基}-丙酸甲酯；
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-吲哚-1-基}-丙酸甲酯；
(S)-2-(2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-1-吡咯-1-基-乙基)-5-丙基-1，3，4-噁二唑；
(S)-2-乙基-5-(2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-1-吡咯-1-基-乙基)-1，3，4-噁二唑；
(S)-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-1-吡咯-1-基-乙基}-1，3，4-噁二唑；
(S)-3-甲基-5-(2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-1-(S)-吡咯-1-基-乙基)-4H-1，2，4-三唑；
2-(3-溴-吡咯-1-基)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯；
3，3，3-三氟-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苄基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯；
2-(4-苄氧基-吲哚-1-基)-丙酸甲酯；
3-(1-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苄基}-1H-吡咯-2-基)-丙酸甲酯；
(1-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-1H-吲哚-5-基氧基)-苯基-乙酸甲酯；
2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯；
3-(4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙氧基]-吲哚-1-基)-丙酸甲酯；
2-(4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-吲哚-1-基)-丙酸甲酯；
3-(4-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-吲哚-1-基)-丙酸甲酯；
(4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙氧基]-吲哚-1-基)-乙酸甲酯；
4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-吲哚-1-基}-乙酸甲酯；
4-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-吲哚-1-基}-丁酸甲酯；
3-(3-氟-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基)-2-(S)-吡咯-1-基-丙酸甲酯；
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡啶-4-基-丙酸甲酯；
2-甲基-5-(2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-1-苯基-乙基)-2H-四唑；
1-甲基-5-(2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-1-苯基-乙基)-1H-四唑；
2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基}-2-噻吩-2-基-丙酸甲酯；
2-甲基-3-{4-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-噻吩-3-基-丙酸甲酯；
N-(2，2-二甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酰基)-甲磺酰胺；
N-(2-氟-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯基-丙酰基)-甲磺酰胺；
3-{3-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-异噁唑-5-基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯；
2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-丙酸甲酯；
2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基}-丙酸甲酯；
3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-苯基-丙酸甲酯；
3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-苯基丙酸甲酯；
3-{6-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯；
3-{6-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-2-苯基丙酸甲酯；
3-{6-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-2-苯基丙酸甲酯；
3-{6-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-2-噻吩-2-基-丙酸甲酯；
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯基-丙烯酸甲酯；
{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)乙氧基]-苄基氨基}-苯基乙酸甲酯；
{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苄基氨基}-苯基乙酸甲酯；甲酯；
甲基-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苄基氨基}-苯基乙酸甲酯；
6-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-2-羧酸甲酯；
3-{5-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-萘-1-基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯；
3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-1，2，3-三唑-1-基-丙酸甲酯；乙酯
3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-1，2，3-三唑-1-基-丙酸甲酯；
3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-吡唑-1-基-丙酸甲酯；
3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-1，2，4-三唑-1-基-丙酸甲酯；
5-甲基-2-苯基-4-丙-2-烯基噁唑；
3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙-1-炔基]-苯基}-2-吡啶-3-基-丙酸甲酯；
3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-吡啶-3-基-丙酸甲酯；
3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-吡啶-3-基-丙酸甲酯；
2-联苯-4-基-3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-丙酸甲酯；
2-联苯-4-基-3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙-1-炔基]-苯基}-丙酸甲酯；
2-联苯-3-基-3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙-1-炔基]-苯基}-丙酸甲酯；
2-联苯-3-基-3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-丙酸甲酯；
2-(5-甲基-异噁唑-3-基)-3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-丙酸甲酯；
2-(3-甲基-异噁唑-5-基)-3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-丙酸甲酯；
(S)-3-(4-{[(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯；
(S)-3-(4-{[乙酰基-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯；
(S)-3-(4-{[甲基-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯；
(S)-3-(4-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氨基]-甲基}-苯基)-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯；
(S)-3-[4-({苄基-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-氨基}-甲基)-苯基]-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯；
(S)-3-[4-({苯甲酰基-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-氨基}-甲基)-苯基]-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯；
(S)-3-[4-({乙酰基-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-氨基}-甲基)-苯基]-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯；
4-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丁酸甲酯；
3-{1-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-哌啶-4-基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯；
3-{3-甲氧基-4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙烯基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯；
3-{3-甲氧基-4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯；
3-{3-甲氧基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯；
丁烷-1-磺酸甲酯；(3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酰基)-酰胺；
N-(3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酰基)-甲磺酰胺；
3-{3-碘-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯；
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-3-丙-1-炔基-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯；
3-{3-乙基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯；
3-{6-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-联苯-3-基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯；
4-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丁酸甲酯；
2-吡咯-1-基-4-(4-三氟甲磺酰-苯基)丁酸甲酯；甲酯
3-{1-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-哌啶-4-基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯；
3-{3-甲氧基-4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙烯基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯；
3-{3-甲氧基-4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯；
3-{3-甲氧基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯；
丁烷-1-磺酸甲酯；(3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酰基)-酰胺；
N-(3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酰基)-甲基磺酰胺；
3-{3-碘-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯；
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-3-丙-1-炔基-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯；
3-{3-乙基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯；或
3-{6-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-联苯-3-基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯。
12.一种药物组合物，包含权利要求1的化合物以及载体、稀释剂或赋形剂。
13.一种治疗、预防或控制哺乳动物非胰岛素依赖型糖尿病、肥胖症、高血糖症、高血脂症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化症、高甘油三酯血症、高胰岛素血症或胰岛素抗性综合征的方法，所述方法包括向需要的哺乳动物施用有效量的权利要求1的化合物。
14.一种调节哺乳动物中PPAR活性、降低血糖或调节脂肪细胞分化的方法，所述方法包括给哺乳动物施用有效量的式I、II或III的PPAR调节剂。
15.一种制备式I化合物的方法，
其中：
A为芳基和取代芳基、杂芳基和取代杂芳基、稠合杂芳基和取代稠合杂芳基、(C3-C7)环烷基和取代环烷基、或杂环烷基和取代杂环烷基；
X为2-5个原子长的链，选自
或
Figure A028216350030C4
其中
Figure A028216350030C5
表示结合点；
Q为芳基或取代芳基；杂芳基或取代杂芳基；稠合杂芳基或取代稠合杂芳基；条件是当q为5元杂芳基的时候，X到Q的连接点不在杂芳基的杂原子上；
Y和Z可独立地不存在或为(CR1R2)n和(CR3R4)m，其中R1-R4每个独立地为H、卤素、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基，并且m和n每个独立地为1、2或3；
B为H、卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；
D为H、H、-NH-芳基和-NH-取代芳基、(C1-C6)链烷酰基和取代链烷酰基、苯甲酰基和取代苯甲酰基、芳基和取代芳基、杂芳基和取代杂芳基、(C3-C7)环烷基和取代环烷基、或杂环烷基和取代杂环烷基；
E为CO2H；
条件是当A为 x为
Figure A028216350030C7
Q为苯基，Y和Z为CH2，B为H并且E为CO2H的时候，D不为吡咯基；该方法包括
(a)在碱性条件下，使式I-A化合物中的酯部分水解为酸部分。
Figure A028216350030C8
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