SK1182004A3 - Perorálne antidiabetické činidlá - Google Patents

Perorálne antidiabetické činidlá Download PDF

Info

Publication number
SK1182004A3
SK1182004A3 SK118-2004A SK1182004A SK1182004A3 SK 1182004 A3 SK1182004 A3 SK 1182004A3 SK 1182004 A SK1182004 A SK 1182004A SK 1182004 A3 SK1182004 A3 SK 1182004A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
phenyl
methyl
ethoxy
propionic acid
pyrrol
Prior art date
Application number
SK118-2004A
Other languages
English (en)
Inventor
Christopher Franklin Bigge
Alexander James Bridges
Agustin Casimiro-Garcia
Stephen Alan Fakhoury
Helen Tsenwhei Lee
Jessica Elizabeth Reed
Robert Philipp Schaum
Kevin Matthew Schlosser
Karen Elaine Sexton
Hairong Zhou
Original Assignee
Warner-Lambert Company Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner-Lambert Company Llc filed Critical Warner-Lambert Company Llc
Publication of SK1182004A3 publication Critical patent/SK1182004A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/38—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms one oxygen atom in position 2 or 4, e.g. pyrones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Perorálne antidiabetické činidlá
Oblasť techniky
Vynález sa týka zlúčenín, ktoré sú užitočné ako antidiabetické činidlá.
Doterajší stav techniky
Diabetes typu II, alebo non-inzulín dependentný diabetes (NIDDM) je značný zdravotný problém, ktorého incidencia stúpa. V období rokov 1990 až 1998 prevalencia NIDDM v USA vzrástla o 33 %, tzn. na 13 miliónov osôb. Okrem toho sa predpokladá, že pri 5 miliónoch osôb NIDDM nebola diagnostikovaná a ďalších 14 miliónov osôb má porušenú glukózovú toleranciu. Priame náklady zdravotníctva súvisiace s diabetes v roku 1997 robili 44 miliárd dolárov, prevažne v spojitosti s komplikáciami diabetes súvisiacimi s hyperglykémiou, ako sú diabetická angiopatia, atetroskleróza, diabetická nefropatia, diabetická neuropatia a diabetické očné komplikácie, ako je retinopatia, sivý zákal a zelený zákal.
NIDDM je jedným z radu chorobných stavov, ktoré súvisia s fenoménom inzulínovej rezistencie. Inzulínová rezistencia je definovaná ako znížená citlivosť voči pôsobeniu inzulínu v celom organizme alebo izolovaných tkanivách, ako je tkanivo kostrového svalstva, tkanivo myokardu, tukové tkanivo alebo tkanivo pečene. Inzulínová rezistencia sa vyskytuje pri jedincoch s diabetes mellitus i bez neho. Pojmom syndróm inzulínovej rezistencie” sa označuje súbor prejavov, ktoré zahŕňajú inzulínovú rezistenciu; hyperinzulinémiu, non-inzulín dependentný diabetes mellitus (NIDDM); arteriálnu hypertenziy; centrálnu (viscerálnu) obezitu a dyslipidémiu.
01-0032-04-Če
Primárnym cieľom pri liečení IRS, a teda liečení diabetes, je znížiť hladinu glukózy v krvi tak, aby sa zabránilo akútnym a dlhodobým komplikáciám tejto choroby. V prípade niektorých osôb je možné tento ciel dosiahnuť úpravou stravy a zvýšením telesnej námahy. V prípade, že sa úpravou stravy a zvýšenou telesnou námahou tento cieľ nedosiahne, zaháji sa farmakoterapia pri použití antidiabetických činidiel.
Už bol vyvinutý rad antidiabetických činidiel. Na stimuláciu inzulínu sa napríklad zvyčajne používajú sulfonylmočoviny. Na zlepšenie citlivosti na inzulín a zníženie produkcie glukózy v pečeni sa používa biguanid metformínu. Na obmedzenie postprandiálnej hyperglykémie sa používa akarbóza a na zvýšenie účinku inzulínu sa používajú tiazolidín-2,4-dióny.
Nové terapie NIDDM sa čiastočne zamerali na objav nových agonistov receptorov aktivovaného proliferátoru peroxizómov (PPAR). PPAR patria do nadrodiny jadrových receptorov transkripčných faktorov, ako sú steroidné receptory, tyroidné receptory a receptory vitamínu D. PPAR sa podieľajú na riadení expresie proteínov, ktoré regulujú metabolizmus lipidov. Existujú tri podtypy PPAR: PPARa, PPAR5 a PPARy.
Každý receptor PPAR má odlišný profil expresie v tkanivách. Ďalší rozdiel predstavuje aktivácia štruktúrne odlišnými zlúčeninami. Napríklad PPARy je v najväčšej miere exprimovaný v adipóznom tkanive a najmenej v kostrovom svalstve, srdci, pečeni, črevách, obličkách, bunkách vaskulárneho endotelu a bunkách hladkého svalstva a tiež v makrofágoch. Existujú dve izoformy PPARy, označované ako' yi a V2. PPARv sú mediátory adipocytovej signalizácie, ukladania lipidov a metabolizmu tukov. Doterajšie dôkazy podporujú záver, že PPARy je primárnym a snáď aj jediným molekulárnym
01-0032-04-Če cieľom sprostredkovávajúcim senzitizujúci účinok, ktorý má jedna trieda antidiabetických činidiel, tiazolidin-2, 4-diónov.
V rámci monoterapie alebo kombinovanej terapie sú nové a zavedené antidiabetiká stále považované za činidlá s nejednotnou a dokonca obmedzenou účinnosťou. Účinnosť perorálnej antidiabetickej liečby môže byť čiastočne limitovaná špatnou alebo obmedzenou kontrolou glykémie alebo nízkou komplianciou pacienta vyplývajúcou zo vzostupu hmotnosti alebo dokonca závažnejších komplikácií. Napríklad pri niektorých pacientoch, ktorí berú sulfonylmočoviny, je pozorovaná hypoglykémia. Metformin, substituovaný biguanid, môže vyvolávať hnačky a gastrointestinálne ťažkosti. S podávaním niektorých tiazolidín-2,4-diónových antidiabetických činidiel sú tiež dávané do súvislosti opuchy, vzostup hmotnosti a v niektorých prípadoch hepatotoxickosť. Obvyklá je kombinovaná liečba, pri ktorej sa používajú aspoň dve činidlá, ktoré však zvyčajne vedú iba k postupnému zlepšeniu glykemickej kontroly.
Existuje teda potreba vyvinúť perorálne antidiabetické činidlá, ktoré by sa používali samotné alebo v kombinácii a nevyvolávali by vedľajšie účinky, ako je retencia tekutín, periférny edém, vzostup hmotnosti alebo závažnejšie komplikácie.
Podstata vynálezu
Tieto a iné požiadavky splňuje tento vynález. Predmetom vynálezu sú nové zlúčeniny všeobecného vzorca I
A-X-Q'Y
B
Z—E
D (I) kde
01-0032-04-Če
Ä predstavuje arylskupinu a substituovanú arylskupinu, heteroarylskupinu a substituovanú heteroarylskupinu, anelovanú heteroarylskupinu a substituovanú anelovanú heteroarylskupinu, (C3-C7)cykloalkylskupinu a substituovanú cykloalkylskupinu, alebo heterocykloalkylskupinu a substituovanú heterocykloalkylskupinu;
X predstavuje mostík obsahujúci 2 až 5 atómov zvolený z ™ CHyO— — CH2-CH2O— —CH2'CH2-CH2- ~ΌΗ2-Ξ?’ ’ ’ a kde vlnovka predstavuje miesto pripojenia;
Q predstavuje arylskupinu alebo substituovanú arylskupinu;
heteroarylskupinu alebo substituovanú heteroarylskupinu;
anelovanú heteroarylskupinu alebo substituovanú anelovanú heteroarylskupinu; pričom keď Q predstavuje 5člennú heteroarylskupinu, potom miesto pripojenia X k Q nie je na heteroatóme tejto heteroarylskupiny;
Y a Z nezávisle chýba alebo predstavujú (CR1R2)n a (CR3R3)m, kde každý z R1 až R4 predstavuje nezávisle H, halogén, (Ci-Cg)alkylskupinu, hydroxyskupinu, (Ci-Cg)alkoxyskupinu, a m a n predstavuje každý nezávisle číslo 1, 2 alebo 3;
B predstavuje H, halogén, (Ci-Cä)alkylskupinu, halogén(C1-C5) alkylskupinu alebo (Ci-Cs) alkoxyskupinu;
D predstavuje
01-0032-04-Ce
H, H, -NH-arylskupinu a -NH-substituovanú arylskupinu, (C-.-C?) alkanoylskupinu a substituovanú alkanoylskupinu, benzoylskupinu a substituovanú benzoylskupinu, arylskupinu a substituovanú arylskupinu, heteroarylskupinu a substituovanú heteroarylskupinu, (C3-C7)cykloalkylskupinu a substituovanú cykloalkylskupinu alebo heterocykloalkylskupinu a substituovanú heterocykloalkylskupinu;
E predstavuje skupinu COR5, kde R5 predstavuje (Ci-Cg) alkylskupinu, OH, (Οι-Οε) alkoxyskupinu, skupinu NR6R7, kde R6 a R7 predstavuje každý nezávisle H alebo (Ci-Cg) alkylskupinu, alebo jeden z R6 a R7 predstavuje H alebo (Οι-Οε)alkylskupinu a druhý predstavuje skupinu SO2R8, kde R8 predstavuje H alebo (Ci-Cg)alkylskupinu, alebo E predstavuje substituovanú heteroarylskupinu alebo skupinu vzorca
Me pričom, keď A predstavuje skupinu vzorca
X predstavuje skupinu vzorca 'v^CH2'CH2'Ow >
Q predstavuje fenylskupinu, Y a Z predstavujú skupinu CH2, B predstavuje H a E predstavuje skupinu CO2H, potom D nepredsta vuje pyrolylskupinu;
a ich farmaceutický vhodné soli.
01~0032-04-Če
Predmetom vynálezu sú ďalej zlúčeniny všeobecného vzorca
II
kde
X predstavuje mostík obsahujúci 2 až 5 atómov zvolený z —CHj-O— — CH2-CH2-O— —CH2-CH2-CH2^ — CH2-=r
CH kde vlnovka predstavuje miesto pripojenia;
Q predstavuje arylskupinu alebo substituovanú arylskupinu; heteroarylskupinu alebo substituovanú heteroarylskupinu; anelovanú heteroarylskupinu alebo substituovanú anelovanú heteroarylskupinu; pričom keď Q predstavuje 5clennú heteroarylskupinu, potom miesto pripojenia X k Q nie je na heteroatóme tejto heteroarylskupiny;
B predstavuje H, halogén, (Οχ-Οε)alkylskupinu, halogén(Ci-C6) alkylskupinu alebo (Οχ-Οε)alkoxyskupinu;
E predstavuje skupinu COR5, kde R3 predstavuje (Ci~C--)alkylskupinu, OH, (Ci-Cg) alkoxyskupinu, skupinu NR’R7, kde R6 a R7 predstavuje každý nezávisle H alebo (Ct-Cc) alkylskupinu, alebo jeden z R6 a R7 predstavuje H alebo (C-,-Οε) alkylskupinu a druhý predstavuje skupinu ΞΟςΡο, koe RĽ
01-0032-04-Če predstavuje H alebo (Ci~C6) alkylskupinu, alebo E predstavuje substituovanú heteroarylskupinu alebo skupinu vzorci
S * 12 · *
R az R predstavuje každý nezávisle H, halogén, arylskupinu, (Ci-C6) alkylskupinu, halogén (Ci-Cg) alkylskupinu, (Ci~Cs) alkanoylskupinu, halogén(C1-C6)alkanoylskupinu, (C3-C7)cykloalkylkarbonylskupinu, benzoylskupinu alebo halogén(C2-C6)alkanoylskupinu; a jeden alebo dva z J, K a L predstavujú N, pričom keď J, K alebo L predstavujú N, potom R9, R10, R11, alebo R12 v tejto polohe chýba;
a ich farmaceutický vhodné soli.
Predmetom vynálezu sú tiež zlúčeniny všeobecného vzorca
III kde
(III)
A predstavuje arylskupinu a substituovanú arylskupinu, heteroarylskupinu a substituovanú heteroarylskupinu, anelovanú heteroarylskupinu a substituovanú anelovanú heteroarylskupinu, (C3-C7)cykloalkylskupinu a substituovanú cykloalkylskupinu, alebo
01-0032-04-Če heterocykloalkylskupinu a substituovanú heterooykloalkylskupinu;
X predstavuje mostík obsahujúci 2 až 5 atómov zvolený z ch2-o ch2-ch2-o ch2-ch2-ch2 ch2-ch2-o
kde vlnovka predstavuje miesto pripojenia, pričom zvyšok -XA môže byť pripojený v polohe 3, 4, 5 alebo 6 indolínového jadra; a
E predstavuje skupinu COR5, kde R5 predstavuje (Ci-Ce) ~ alkylskupinu, OH, (Ci-Cg)alkoxyskupinu, skupinu NR6R7, kde R6 a R7 predstavuje každý nezávisle H alebo (Ci-Cg) alkylskupinu, alebo jeden z R6 a R7 predstavuje H alebo (Ci-Cä)alkylskupinu a druhý predstavuje skupinu SO2R8, kde R8 predstavuje H alebo (Ci-Cg)alkylskupinu, alebo E predstavuje substituovanú heteroarylskupinu alebo skupinu vzorca
Me
a ich farmaceutický vhodné soli.
Predmetom vynálezu sú tiež zlúčeniny vzorca
01-0032-04-Če
COOH
Predmetom vynálezu sú tiež zlúčeniny vzorca
COOMe
Predmetom vynálezu sú tiež zlúčeniny, ktorými sú (R)-2-(2-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl)-1-pyrol-l-yletyl)-5-propyl-l,3,4-oxadiazol;
(R) -2-etyl-5- (2 - {4 - [2 - (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl) etoxy) fenyl)-1-pyrol-l-yletyl)-1,3,4-oxadiazol;
(R) —2—{4 —[2-(5-mety1-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl)-1-pyrol -1-yletyl)-1,3,4-oxadiazol;
01-0 C 32-04-Če (R) -2-metyl-3- {4-(2-( 5-metyl-2-fenylcxa zol--4-yl) enoxy] ”p-.iyl} -2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
(R) -3-metyl-5-(2 — {4 — [2—(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-l-(S)-pyrol-l-yletyl)-4H-1,2,4-triazol;
(R) -2-(3-brómpyrol-l-yl)-2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyljpropiónová kyselina;
(S) -3,3,3-trifluór-2-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]benzyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
(R) -3,3,3-trifluór-2-{4-[2 - (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]benzyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
(R) -2-etyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
(S) -2-etyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
(R) -2-propyl-3-{4-[2- (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
(S) -2-propyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
(S)-3,3,3-trifluóretyl-2-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]benzyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
(R) -3,3,3-trifluóretyl-2-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]benzyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
01-0332 (R) -2-fluórmetyl-2-{4 - [2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl) e to?: y] benzyl} -2-pvrol-l-ylprcpi ónová kyselina ;
(S) -2-fluórmetyl-2-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl) etoxy] benzyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
(S)—3—{4—[2—(5-etylpyridin-2-yl)etoxy]fenyl}-2-fluórmetyl-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
(R) —3—{4—[2—(5-etylpyridin-2-yl)etoxy]fenyl}-2-fluórmetyl-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
(S) —3—{4—[2—(5-etylpyridin-2-yl)etoxy]fenyl}-1-pyrol-l-yletyl)-5-propyl-l,3, 4-oxadiazol;
(R) -3-{4-[2-(5-etylpyridin-2-yl)etoxy]fenyl}-1-pyrol-l-yletyl)-5-propyl-l,3,4-oxadiazol;
(S) —3—{4—[2-(5-etylpyridin-2-yl)etoxy]fenyl]-1-pyrol-l-yletyl)-5-propyl-l,3,4-oxadiazol;
(R) —3—{4—[2—(5-etylpyridin-2-yl)etoxy]fenyl}-1-pyrol-l-yletyl)-1,3,4-oxadiazol;
(S) —3—{4—[2-(5-etylpyridin-2-yl)etoxy]fenyl]-1-pyrol-l-yletyl)-1,3,4-oxadiazol;
(R) —3—{4—[2—(5-etylpyridin-2-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
(S) —3—{4—[2—(5-etylpyridin-2-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
Ol-Cô 32-04-Če (R) — 3 — {4 —[2-<5-etylpyridin-2-yl)etoxy]fenyl}-1-(S)-pyrol-l-yle -yl) -4 21-1,2, 4-triazol;
(S) —3—{4—[2—(5-etylpyridin-2-yl)etoxy]fenyl}-1-(S)-pyrol-1-yletyl)-4H-1,2,4-triazol;
(R) -2-(3-brómpyrol-l-yl)—3—{4 — [2-(5-etylpyridin-2-yl)etoxy]fenyl}propiónová kyselina;
(S) -2-(3-brómpyrol-l-yl)—3—{4 —[2-(5-etylpyridin-2-yl)etoxy]fenyl}propiónová kyselina;
(S)-3,3,3-trifluór-3-{4-[2-(5-etylpyridin-2-yl) etoxy]fenyl]-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
(R)-3,3,3-trifluór-3-{4-[2-(5-etylpyridin-2-yl)etoxy]fenyl]-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
(R) -2-etyl-3-{4-[2 - (5-etylpyridin-2-yl)etoxy]fenyl]-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
(S) -2-etyl-3-{4-[2- (5-etylpyridin-2-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
(R) -2-propyl-3-{4-[2 - (5-etylpyridin-2-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
(S) -2-propyl-3-{4-[2 - (5-etylpyridin-2-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
(S)-3,3,3-trifluóretyl-3-{4-[2-(5-etylpyridin-2-yl)etoxy]-fenyl·}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
01-0032-04-Če (R) -3,3,3-trifluóretyl-3-{4-[2-(5-etylpyridin-2-yl)etoxy]-fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
(S) -2-pyrol-l-yl-3- [4- (4' -trif luórmetylbif enyl-4-ylrr.etoxy) fenyljpropiónová kyselina;
(R)-2-pyrol-l-yl-3-[4-(4’-trifluórmetylbifenyl-4-ylmetoxy)fenyljpropiónová kyselina;
(R) -2-(2-[4-(4’-trifluórmetylbifenyl-4-ylmetoxy)fenyl}]-1-pyrol-l-yletyl)-5-propyl-l,3,4-oxadiazol;
(S) -2-(2-[4-(4’-trifluórmetylbifenyl-4-ylmetoxy) fenyl·}J-1-pyrol-l-yletyl)-5-propyl-l,3,4-oxadiazol;
(R) -2-etyl-2-[4-(4’-trifluórmetylbifenyl-4-ylmetoxy)fenyl}]-l-pyrol-l-yletyl)-1,3,4-oxadiazol;
(S) -2-etyl-2-[4-(4'-trifluórmetylbifenyl-4-ylmetoxy)fenyl}]-1-pyrol-l-yletyl)-1,3,4-oxadiazol;
(R) -2-2-[4- (4'-trifluórmetylbifenyl-4-ylmetoxy)fenyl]-1-pyrol-l-yletyl)-1,3,4-oxadiazol;
(S) -2-2-[4- (4’-trifluórmetylbifenyl-4-ylmetoxy)fenyl]-1-pyrol-l-yletyl)-1,3,4-oxadiazol;
(R) -2-metyl-3-[4-(4’-trifluórmetylbifenyl-4-ylmetoxy)fenyl]-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
(S) -2-mety1-3- [4-(4'-trifluórmetylbifenyl-4-ylmetoxy)fenyl]-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
01-C032-04-Če (R) -3-metyl-5-(3-f 4 -(4’-trif1uórmetylbifenyl-4-ylmetoxy)fenyl]-1-(S)-pyrol-l-yletyl)-4H-1,2, 4-triazcl;
(S) ~3-metyl-5-(3-[4-(4'-trifluórmetylbifenyl-4-ylmetoxy)fenyl]-1-(S)-pyrol-l-yletyl)-4H-1,2,4-triazol;
(R)-2-(3-brómpyrol-l-yl)-3-[4-(4'-trifluórmetylbifenyl-4-ylmetoxy)fenyl]propiónová kyselina;
(R) -2-(3-brómpyrol-l-yl)-3-[4-(4'-trifluórmetylbifenyl-4-ylmetoxy)fenyl]propiónová kyselina;
(S) -3,3,3-trifluór-2-[4-(4'-trifluórmetylbifenyl-4-ylmetoxy)benzyl]-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
(R) -3,3,3-trifluór-2-[4 —(4'-trifluórmetylbifenyl-4-ylmetoxy)benzyl]-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
(R) -2-etyl-3-[4-(4’-trifluórmetylbifenyl-4-ylmetoxy)fenyl]-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
(S) -2-etyl-3-[4-(4’-trifluórmetylbifenyl-4-ylmetoxy)fenyl]-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
(R) -2-propyl-3-[4-(4'-trifluórmetylbifenyl-4-ylmetoxy)fenyl]-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
(S) -2-propyl-3-[4-(4'-trifluórmetylbifenyl-4-ylmetoxy)fenyl]-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
(S)-3,3,3-trifluóretyl-2-[4-(4'-trifluórmetylbifenyl-4-ylmetoxy)benzyl]-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
01-0032-04-Če (R) -3,3, 3-trifluóretyl-2- [4 - (4 ' -trifluórmetylbirenyľ -4- yl~ metoxy)benzyl]-2-pyrcl-l-ylpropičnová kyselina;
(R) -2-fluórmetyl-2-[4 - (4 '-trifluórmetylbifenyl-4-ylmetoxy)benzyl]-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
(S) -2-fluórmetyl-2-[4-(4'-trifluórmetylbifenyl-4-ylmetoxy)benzyl]-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
(S)—2—3—{4—[2—(metylpyridin-2-ylamino)etoxy]fenyl}-1-pyrol-1-yletyl)-5-propyl-l,3,4-oxadiazol;
(R) —2—3—{4-[2-(metylpyridin-2-ylamino)etoxy]fenyl}-1-pyrol-1-yletyl)-5-propyl-l,3,4-oxadiazol;
(S) -2-etyl-2-{4-[2-(metylpyridin-2-ylamino)etoxy]fenyl}-l-pyrol-l-yletyl)-1,3,4-oxadiazol;
(R)-2-etyl-2-{4-[2-(metylpyridin-2-ylamino)etoxy]fenyl}-l-pyrol-l-yletyl)-1,3,4-oxadiazol;
(R) -2-2-{4-[2-(metylpyridin-2-ylamino)etoxy]fenyl}-1-pyrol-1-yletyl)-1,3,4-oxadiazol;
(S) —2—2—{4—[2—(metylpyridin-2-ylamino)etoxy]fenyl}-1-pyrol-1-yletyl)-1,3,4-oxadiazol;
(R) -2-metyl-3-{4-[2-(metylpyridin-2-ylamino)etoxy]fenyl]-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
(S) -2-metyl-3-{4-[2-(metylpyridin-2-ylamino)etoxy]fenyl]-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
-0032-04-Če
ÍR) -3-metyl-5-(3—{4-[2-(metylpyridin-2-ylamino)etoxy]fenyl}-1-(S)-pyro 1-1-yletyl)-4 H-l,2,4-tria zol;
(S) -3-metyl-5-(3-{4-[2 - (metylpyridin-2-ylamino)etoxy]fenyl}-1-(S)-pyrol-l-yletyl)-4H-l,2,4-triazol;
(R) - 2-(3-brómpyrol-l-yl)-3-{4-[2-(metylpyridin-2-ylamino)etoxy]fenyljpropiónová kyselina;
(S) -2-(3-brómpyrol-l-yl)-3-{4-[2-(metylpyridin-2-ylamino)etoxy]fenyl}propiónová kyselina;
(S) -3,3,3-trifluór-2-{4 - [2 - (metylpyridin-2-ylamino)etoxy]benzyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
(R)-3,3,3-trifluór-2-{4 - [2-(metylpyridin-2-ylamino) etoxy]benzyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
(R) -2-etyl-3-{4-[2- (metylpyridin-2-ylamino)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
(S) -2-etyl-3-{4-[2- (metylpyridin-2-ylamino)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
(R) -2-propyl-3-{4- [2- (metylpyridin-2-ylamino)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
(S) -2-propyl-3-{4- [2- (metylpyridin-2-ylamino)etoxy]fenyl-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
(S) - 3,3, 3-trifluóretyl-2-{4-[2-(metylpyridin-2-ylamino)etoxy]benzyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
01-0032-04-Če (R) -3, 3, 3-trif luóretyl-2 -{4 - [2 - (rr.ety] pyridin-2-ylamino) etoxy]benzyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
(R) -2-fluórmetyl-2-{4-[2-(metylpyridin-2-ylamino)etoxy]benzyl]-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina; a (S) -2-fluórmetyl-2-{4-[2-(metylpyridin-2-ylamino)etoxy]benzyl]-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina.
Predmetom vynálezu sú tiež zlúčeniny, ktorými sú (S) —3 — {4—[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl]-2-pyrol-1-ylpropiónová kyselina;
(S) -2-(2-benzoylpyrol-l-yl)—3—{4—[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl]propiónová kyselina;
(S)-2-(3-benzoylpyrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl) etoxy]fenyl}propiónová kyselina;
(S)—3—{4—[2—(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-(3-fenylpyrol-l-yl)propiónová kyselina;
(S)—3—{4—[2—(benzooxazol-2-yl-metylamino)etoxy]fenyl}-2-(3-fenylpyrol-l-yl)propiónová kyselina;
N-(S)-(3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl} -2-pyrol-l-ylpropionyl)benzénsulfónamid;
N-(S)-(3-(4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl]-2-pyrol-l-ylpropionyl)metánsulfónamid;
(S) -2-(3-izobutyrylpyrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxasol-4-yl)etoxy]fenyl]propiónová kyselina;
01-0032-04-Ce (S) -2- (3-cyklohexár.karbonylpyrol-l-yl) -3- {4 — Γ2— (o-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenylJpropiónová kyselina;
(S)—3—{4—[2—(benzooxazol-2-ylmetylamino)etoxy]fenyl}-2-(3-cyklohexánkarbonylpyrol-l-yl)propiónová kyselina;
(S) -2-(3-cyklohexánkarbonylpyrol-l-yl) -3-[4-(2-fluórbenzyloxy)fenyl]propiónová kyselina;
(S)—3—{4—[2—(5-mety1-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl]-2-[2-(2,2,2-trifluóracetyl)pyrol-l-yl]propiónová kyselina;
3—{4—[2—(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyridin-4-ylpropiónová kyselina;
2-metyl-5-(2-{4 - [2 - (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-1-fenyletyl)-2H-tetrazol;
2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl) etoxy]fenyl}-2-tiofen-2-ylpropiónová kyselina;
N-(2,2-dimetyl-3-{4- [2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4~yl)etoxy]-fenyl}propionyl)metánsulfónamid;
N-(2-fluór-3-{4-[2- (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-fenylpropionyl)metánsulfónamid;
2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)-3-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenylJpropiónová kyselina;
2-(5-mety1-2-fenyloxazol-4-yl)-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}propiónová kyselina;
01-0032-04-Če
3-(4-(3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl;-2-fenylprcpičnová kyselina;
(S) - 2-(2-acetylpyrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}propiónová kyselina;
3-(4-(2-(benzotiazol-2-ylsulfanyl)etoxy]fenyl-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
(S)-2-pyrol-l~yl-3-(4- [2- (2-trifluórmetylfenyl)etoxy]fenyl}propiónová kyselina;
(S)—3—(4—[2—(4-fenylpiperazin-l-yl)etoxy]fenyl·}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
(S) -3-(4-[2-(5-metyl-2-fenyltiazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-1-ylpropiónová kyselina;
(S) -2-(3-chlór-2,5-dimetylpyrol-l-yl)-3-(4-(2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenylJpropiónová kyselina;
(S)-3-(4-(2-((7-chlórchinolin-4-yl)metylamino]etoxy}fenyl)-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
(S) -2-(3-acetyl-2,5-dimetylpyrol-l-yl)-3-(4-(2-(4-mety1-2-fenyloxazol-5-yl)etoxy]fenyl}propiónová kyselina;
(S)-2-[2,5-dimetyl-3- (2,2,2-trifluóracetyl)pyrol-l-yl]—3—{4 —
-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}propiónová kyselina;
3-(4-(2-(2-fenylbenzimidazol-l-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-yl-propiónová kyselina;
C1-0C32 -04-Ce
2-(3-brómpyrol-l-yl)-3-(4-(2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyljpropiónová kyselina;
2-(2-brómpyrol-l-yl)—3—{4—[2—(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}propiónová kyselina;
2-(2-chlórpyrol-l-yl)-3-(4-(2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}propiónová kyselina;
(S)-2-(2-butyrylpyrol-l-yl)—3—{4 —[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}propiónová kyselina;
(S)-2-(2,5-dimetylpyrol-l-yl)-3-[4-(2-fluórbenzyloxy)fenyl]propiónová kyselina;
(S)—3—{4—[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-(2-metyl-5-fenylpyrol-l-yl)propiónová kyselina;
(5)-2-(2,5-dimetylpyrol-l-yl)-3-(4-(2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}propiónová kyselina;
3—{4—[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propionyl]fenyl}-2-pyrol-1-ylpropiónová kyselina;
3-(4-(2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-tiofen-2-ylpropiónová kyselina;
3—{4 — [2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyridin-3-ylpropiónová kyselina;
3-(4-(2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-fenylpropiónová kyselina;
01-0032-04-Če
3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl) etoxy]fenyl}-2-(3-trifluórfenyl)propiónová kyselina;
3—{4 — [2 —(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl) etoxy]fenyl}-2-fenylpropiónová kyselina; (R)
2- (4-metoxyfenyl)-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyljpropiónová kyselina;
3— {4—[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etylamino]fenyl}-2-pyrol-1-ylpropiónová kyselina;
2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-fenylpropiónová kyselina;
2,2-ciimetyl-3-{4- [2- (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl) etoxy] fenyl}propiónová kyselina;
2- fluór-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-fenylpropiónová kyselina;
3— {4 —[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-(2-oxo-pyrolidin-l-yl)propiónová kyselina;
2- etyl-5~(2-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-1-fenyletyl)-1,3,4-oxadiazol;
3- {4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propionyl]fenyl}-2-pyrol-1-ylpropiónová kyselina;
3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyridin-3-ylpropiónová kyselina;
01-0032-0 4-Če
- { 4 - [ 2 - (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl) e t οχ y] fenyl} - 2-f enyl.propiónová kyselina;
3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-(3-trifluórfenyl)propiónová kyselina;
(R) —3—{4 — [2 —(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-fenylpropiónová kyselina;
metylester (S)-2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny;
3—{5—[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]indol-l-yl}propiónová kyselina;
3—{4 —[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]indol-l-yl}propiónová kyselina;
(S) —2— (2—{4—[2 —(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl) etoxy]fenyl}-1-pyrol-l-yletyl)-5-propyl-l,3,4-oxadiazol;
(S)-2-etyl-5-(2—{4—[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl]-1-pyrol-l-yletyl)-1,3,4-oxadiazol;
(S)-2-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-1-pyrol-1-yletyl)-1,3,4-oxadiazol;
(S)-3-metyl-5~(2—{4—[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-l-(S)-pyrol-l-yletyl)-4H-1,2,4-triazol;
2-(3-brómpyrol-l-yl)-2-metyl-3-{4 -[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyljpropiónová kyselina;
01-0032-04-Če
3,3,3-trifluór-2-{4-Γ2-(5-metyl-2-fenylcxazol-4-yl)etoxy]benzyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
2- (4-benzyloxyindol-l-yl)propiónová kyselina;
3- (l—{4—[3—(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]benzyl}-1H-pyrol-2-yl)propiónová kyselina;
(1-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl) etyl]-lH-indol-5-yloxy)fenyloctová kyselina;
2- (1-mety1-lH-indol-3-y1)-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}propiónová kyselina;
3- (4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propoxy]indol-l-yl)propiónová kyselina;
2- (4-(2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]indol-l-yl)propiónová kyselina;
3- (4-[2-(2-trifluórmetylfenyl)etoxy]indol-l-yl)propiónová kyselina;
(4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propoxy]indol-l-yl)octová kyselina;
4- [2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]indol-l-yl}octová kyselina;
— {4 —[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]indol-l-yl}maslová kyselina;
3-(3-fluór-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-(S)-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
01-Ο Ο 32 - 04-Če
3- { 4 - [2- ( 5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl) etoxy] fenyl} -2-pyrit; in-4-ylpropiónová kyselina;
2-mety1-5-(2—{4—[2—(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-1-fenyletyl)-2H-tetrazol;
1- metyl-5- (2—{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-1-fenyletyl)-lH-tetrazol
2- metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-tiofen-2-ylpropiónová kyselina;
2- metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl]-2-tiofen-3-ylpropiónová kyselina;
N-(2,2-dimetyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}propionyl)metánsulfónamid;
N-(2-fluór-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl) etoxy] fenyl}-2-fenylpropionyl)metánsulfónamid;
3— {3—[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]izoxazol-5-yl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)-3-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}propiónová kyselina;
2- (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl- oxa zol- 4 -yl) etoxy]fenyl}propiónová kyselina;
3- {4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-fenylpropiónová kyselina;
Ο 1-0032-04-Č e
3-(4-(3- (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl) propyl] fenyl} -2-fenylpropiónová kyselina;
3-{6-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]pyridin-3-yl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
3-{6-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]pyridin-3-yl}-2-fenylpropiónová kyselina;
3-{6-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]pyridin-3-yl}-2-fenylpropiónová kyselina;
3-{6-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]pyridin-3-yl}-2-tiofen-2-ylpropiónová kyselina;
3—{4 —[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-fenylakrylová kyselina {4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]benzylamino}fenyloctová kyselina;
metyl-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]benzylamino}fenyloctová kyselina;
6-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]naftalén-2-karboxylová kyselina;
3—{5—[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]naftalen-l-yl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
etylester 3-(4-(3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-1,2, 3-triazol-l-ylpropiónovej kyseliny;
01-C 032-04-Če
3—{4 — [ 3— (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl) propyl] fenyl} -2-1,2,3-triazol-l-ylpropiónová kyselina;
3—{4 — [3—(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propylj fenyl}-2-pyrazol-1-ylpropiónová kyselina;
3-{4 -[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-1,2,4-triazol-l-ylpropiónová kyselina;
5-metyl-2-fenyl-4-prop-2-enyloxazol;
3-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)prop-l-ynyl]fenyl·}-2-pyridin-3-ylpropiónová kyselina;
3- (4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyridin-3-ylpropiónová kyselina;
- {4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyridin-3-ylpropiónová kyselina;
2-bifenyl-4-yl-3-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}propiónová kyselina;
2-bifenyl-4-yl-3-{4-[3 - (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)prop-1-ynyl]fenyl}propiónová kyselina;
2-bifenyl-3-yl-3-{4-[3 - (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)prop-1-ynyl]fenyl}propiónová kyselina;
2-bifenyl-3-yl-3-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}propiónová kyselina;
2-í5-metylizoxazol-3-yl)-3-(4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl·)propyl]fenyl}propiónová kyselina ;
01-0032-04-Če
2-(3-metylizoxazol-5-yl)-3-{4-[3-(5-metyl-2-renyloxazcl-4-yl)propyl]fenyljpropiónová kyselina;
(S)-3-(4—{[(5-metyl-2-fenyloxazol-4-ylmetyl)amíno]metyl}fenyl)-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
(S) -3-(4 — {[acetyl-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-ylmetyl)aminojmetyl]fenyl)-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
(S)-3-(4-{[metyl-(5-metyl~2-fenyloxazol-4-ylmetyl)amino]metyl}fenyl)-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
(S)-3-(4—{[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etylaminojmetylJ fenyl)-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
(S)-3-[4-((benzyl-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol~4-yl)etyl]aminojmetyl)fenyl]-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
(S) -3-[4-({benzoyl-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etyl]aminojmetyl)fenyl]-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
(S)-3-[4-([acetyl-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etyl]aminojmetyl)fenyl]-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
4-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrol-l-ylmaslová kyselina;
3-{1-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]piperidin-4-ylJ-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
3-{3-metoxy-4-[3-(5-mety1-2-fenyloxazol-4-yl)propenyl]fenylJ -2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
02-0032-04-Ce
3-{3-metoxy-4-[3-(5-metyl-2-fenylozazol-4-yl)propyl·]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
3-{3-metoxy-4-[2-(5-mety1-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
(3 — {4- [3- (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropionyl)amid bután-1-sulfónovej kyseliny;
N-(3-{4-[3- (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl) propyl] fenyl}-2-pyrol-1-ylpropionyl)metánsulfónamid;
3-{3-jód-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]-3-prop-l-ynylfenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
3-{3-etyl-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
3— {6—[2—(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]bifenyl-3-yl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
4- {4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl] fenyl}-2-pyrol-l-ylmaslová kyselina;
metylester 2-pyrol-l~yl-4-(4-trifluórmetánsulfonylfenyl·)maslovej kyseliny;
3-{1-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]piperidin-4-yl}- 2 -pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
01-0032-04-Če
3-{3-metexy-4-[3-(5-mety1-2-fenyloxazol-4-yl)propenyl]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
3-{3-metoxy-4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
3-{3-metoxy-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl]-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
(3—{4—[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropionyl)amid bután-1-sulfónovej kyseliny;
N-(3-{4-[3-(5-metyl~2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrol-1-ylpropionyl)metánsulfónamid;
3-{3-jód-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]-3-prop-l-ynylfenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
3-{3-etyl-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina; a
3—{6—[2—(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]bifenyl-3-yl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina.
Predmetom vynálezu sú tiež zlúčeniny, ktorými sú metylester (S)—3—{4—[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny;
metylester (S)-2-(2-benzoylpyrol-l-yl)— 3-{4—[2—(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}propiónovej kyseliny;
Oi-OC32-04-Če metylester (S)-2-(3-benzoylpyrol-l-yl)— 3 — {4 —[2-í e-nety1-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}propiónovej kyseliny;
metylester (S)—3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-(3-fenylpyrol-l-yl)propiónovej kyseliny;
metylester (S)—3—{4—[2—(benzooxazol-2-ylmetylamino)etoxy]fenyl}-2-(3-fenylpyrol-l-yl)propiónovej kyseliny;
N—(S)—(3—{4—[2—(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl} - 2-pyrol-l-ylpropionyl)benzénsulfónamid;
N—(S) — (3—{4—[2 —(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol~l-ylpropionyl)metánsulfónamid;
metylester (S)-2-(3-izobutyrylpyrol-l-yl)-3-(4-(2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenylJpropiónovej kyseliny;
metylester (S)-2-(3-cyklohexánkarbonylpyrol-l-yl)-3-{4-[2—(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy)fenyl}propiónovej kyseliny;
metylester (S)—3—{4—[2-(benzooxazol-2-ylmetylamino)etoxy]fenyl}-2-(3-cyklohexánkarbonylpyrol-l-yl)propiónovej kyseliny;
metylester (S)-2-(3-cyklohexánkarbonylpyrol-l-yl)-3-[4-(2-fluórbenzyloxy)fenyl]propiónovej kyseliny;
metylester (S)-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-[2-(2,2,2-trifluóracetyl)pyrol-l-yl]propiónovej kyseliny;
metylester 3—{4 — [2—(5-metyl-2-fényž oxazol-4-yl) etoxy] fenyl}-2-pyridin-4-ylpropiónovej kyseliny;
C’l-0032-C!4-Če
2-metyl-5- (2-(4- [2- (5-rr.etyl-2-fenyloxazol-4~yl) etoxy] fenyl} -1 -fenyletyl)-2H-tetrazol;
metylester 2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-tiofen-2-ylpropiónovej kyseliny;
N-(2,2-dimetyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenylJpropionyl)metánsulfónamid;
N-(2-fluór-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl} -2-fenylpropionyl)metánsulfónamid;
metylester 2-(5-metyl-2-fenyloxazol~4-yl)—3—{4—[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyljpropiónovej kyseliny;
metylester 2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-y1)-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyljpropiónovej kyseliny;
metylester 3-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-fenylpropiónovej kyseliny;
metylester (S)-2- (2-acetylpyrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyljpropiónovej kyseliny;
metylester 3-{4-[2-(benzotiazol-2-ylsulfanyl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny;
metylester (S)-2-pyrol-l-yl-3-{4-[2-(2-trifluórmetylfenyl)etoxy]fenyljpropiónovej kyseliny;
metylester (S)-3-(4-(2-(4-fenylpiperazin-l-yl) etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny;
01-í. 332-04-Če metylester (S)—3—{4—[2—(5-metyl-2-fenyltiazol-4 -yl)etcxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropióncvej kyseliny;
metylester (S)-2-(3-chlór-2,5-dimetylpyrol-l-yl)—3—{4—[2—(5— -metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxyj fenyl}propiónovej kyseliny;
metylester (S)—3—(4—{2—[(7-chlórchinolin-4-yl)metylamino]etoxy}fenyl)-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny;
metylester (S)-2-(3-acetyl-2,5-dimetylpyrol-l-yl)-3-(4-(2-(4-metyl-2-fenyloxazol-5-yl)etoxy]fenyljpropiónovej kyseliny;
metylester (S)-2-[2,5-dimetyl-3-(2,2,2-trifluóracetyl)pyrol-1 -yl]-3-(4-(2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}propiónovej kyseliny;
metylester 3-{4-[2-(2-fenylbenzimidazol-l-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny;
metylester 2-(3-brómpyrol-l-yl)-3-(4-(2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyljpropiónovej kyseliny;
metylester 2-(2-brómpyrol-l-yl)-3-(4-(2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}propiónovej kyseliny;
metylester 2-(2-chlórpyrol-l-yl)-3-(4-(2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}propiónovej kyseliny;
metylester (S)-2-(2-butyrylpyrol-l-yl)—3—{4—[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyljpropiónovej kyseliny;
metylester (S)-2-(2,5-dimetylpyrol-l-yl)-3-[4-(2-fluórbenzyloxy)fenyl]propiónovej kyseliny;
01-0032-04-Če metylester (S) -3— {4-[2- (S-metyl^-fenyloxazol-i-yl) etoxy]fenyl·]-2-(2-metyl-5-fenylpyrol-l-\l)propiónovej kyseliny;
metylester (S)-2-(2,5-dimetylpyrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-mety1-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyljpropiónovej kyseliny;
metylester 3-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propionyl]fenyl]-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny;
metylester 3—{4—[2—(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl]-2-tiofen-2-ylpropiónovej kyseliny;
metylester 3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl]-2-pyridin-3-ylpropiónovej kyseliny;
metylester 3-{4-[2-(5-metyl~2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl]-2-fenylpropiónovej kyseliny;
metylester 3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-(3-trifluórfenyl)propiónovej kyseliny;
metylester 3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl]-2-fenylpropiónovej kyseliny; (R) metylester 2-(4-metoxyfenyl)—3—{4—[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}propiónovej kyseliny;
metylester 3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl) etylamino]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny;
metylester 2-metyl-3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl]-2-fenylpropiónovej kyseliny;
01-: 032-04-Če
4 metylester 2,2-dimetyl-3-{4-(2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}propiónovej kyseliny;
metylester 2-fluór-3-(4- [2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-fenylpropiónovej kyseliny;
metylester 3-{4-[2- (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-(2-oxopyrolidin-l-yl)propiónovej kyseliny;
2-etyl-5-(2-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-1—fenyletyl)-1,3,4-oxadiazol;
metylester 3-{4-[3- (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propionyl]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny;
metylester 3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyridin-3-ylpropiónovej kyseliny;
metylester 3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-fenylpropiónovej kyseliny;
metylester 3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-(3-trifluórfenyl)propiónovej kyseliny;
metylester (R)-3-(4-(2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-fenylpropiónovej kyseliny;
metylester (S)-2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny;
metylester 3-(5-(2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]indol-1-yl}propiónovej kyseliny;
O 0032-04-Če metylester 3—{4—[2 - (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]indol-1-yljpropiónovej kyseliny;
(S)—2—(2—[4—[2—(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-1-pyrol-l-yletyl)-5-propyl-l,3,4-oxadiazol;
(S) -2-etyl-5-(2 — {4—[2- (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-1-pyrol-l-yletyl)-1,3,4-oxadiazol;
(S) —2 — {4—[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-1-pyrol-1-yletyl)-1,3,4-oxadiazol;
(S) -3-metyl~5-(2-{4-[2 - (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-1-(S)-pyrol-l-yletyl)-4H-l,2,4-triazol;
metylester 2-(3-brómpyrol-l-yl)-2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}propiónovej kyseliny;
metylester 3,3,3-trifluór-2-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl) etoxy]benzyl}-2-pyrol-l-vlpropiónovej kyseliny;
metylester 2-(4-benzyloxyindol-l-yl)propiónovej kyseliny;
metylester 3—(1—{4—[3—(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]benzyl}-lH-pyrol-2-yl)propiónovej kyseliny;
metylester (1-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etyl]-lH-indol-5-yloxy)fenyloctovej kyseliny;
metylester 2-(l-metyl-lH-indol-3-yl)-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}propiónovej kyseliny;
metylester 3-(4-[3-(5-mety1-2-fenyloxazo1-4-yl)propoxy]indol-1-yl)propiónovej kyseliny;
C : -C032-04-Če
6 metylester 2-(4-[2- (5-metyl-2-fenylo>:azol-4-yl)etoxy]indol-1-yl)propiónovej kyseliny;
metylester 3-(4-[2- (2-trifluórmetylfenyl)etoxy]indol-1-yl)propiónovej kyseliny;
metylester (4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol~4-yl)propoxy]indol-1-yl)octovej kyseliny;
metylester 4-[2- (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]indol-1-yl}octovej kyseliny;
metylester 4-{4 - [2 - (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]indol-1-yljmaslovej kyseliny;
metylester 3-(3-fluór-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-(S)-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny;
metylester 3-{4-[2- (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyridin-4-ylpropiónovej kyseliny;
2-metyl-5-(2—{4-[2- (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-1-fenyletyl)-2H-tetrazol;
l-metyl-5-(2—{4-[2- (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-1-fenyletyl)-lH-tetrazol;
metylester 2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-tiofen-2-ylpropiónovej kyseliny;
metylester 2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-tiofen-3-ylpropiónovej kyseliny;
03-0032-04-Če
N- (2,2-dimetyl-3-{4-(2- (5-metyl-2- fenylox·?zol-4-yl)etoxy]fenyl· Jpropionyl)metánsulfónamid;
N-(2-fluór-3-{4-[2 - (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-fenylpropionyl)metánsulfónamid;
metylester 3-{3-[2 - (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]izoxazol-5-yl]-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny;
metylester 2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)-3-(4-(3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}propiónovej kyseliny;
metylester 2- (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)-3-(4-(2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyljpropiónovej kyseliny;
metylester 3-{4-[3- (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-fenylpropiónovej kyseliny;
metylester 3-(4-(3- (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-fenylpropiónovej kyseliny;
metylester 3-{6-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]pyridin-3-yl]-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny;
metylester 3-{6-(2- (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]pyridin-3-yl]-2-fenylpropiónovej kyseliny;
metylester 3-{6-[2- (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]pyridin-3-yl}-2-fenylpropiónovej kyseliny;
metylester 3-(6-(2 - (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]pyridin-3-yl}-2-tiofen-2-ylpropiónovej kyseliny;
01-0032-04-Če metylester 3-(4-(2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}~2~ -fenylakrylovej kyseliny;
metylester {4 - [2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]benzylamino}fenyloctovej kyseliny;
metylester {4 - [2- (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]benzylamino]fenyloctovej kyseliny;
metylester metyl-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]benzylamino}fenyloctovej kyseliny;
metylester 6-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]-naftalén-2-karboxylovej kyseliny;
metylester 3-{5-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]naftalen-1-yl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny;
metylester 3—{4—[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-1,2,3-triazol-l-ylpropiónovej kyseliny; etylester metylester 3-{4 - [3- (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-1,2,3-triazol-l-ylpropiónovej kyseliny;
metylester 3 — {4—[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrazol-l-ylpropiónovej kyseliny;
metylester 3—{4—[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-1,2,4-triazol-l-ylpropiónovej kyseliny;
5-metyl~2-fenyl-4-prop-2-enyloxazol;
metylester 3-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)prop-l-ynyl]fenyl}-2-pyridin-3-ylpropióncvej kyseliny;
01-0032-04-Če <·
J i metylester 3-{4- [3- (5-metyl-2-fenyZoxazol-4-yl)propyl]fenyl·J-2-pyridin-3-ylpropiónovej kyseliny;
metylester 3-{4-[3- (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenylj-2-pyridin-3-ylpropiónovej kyseliny;
metylester 2-bifenyl-4-yl-3-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyljpropiónovej kyseliny;
metylester 2-bifenyl-4-yl-3-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)prop-l-ynyl]fenyljpropiónovej kyseliny;
metylester 2-bifenyl-3-yl-3-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)prop-l-ynyl]fenyljpropiónovej kyseliny;
metylester 2-bifenyl-3-yl-3-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyljpropiónovej kyseliny;
metylester 2-(5-metylizoxazol~3~yl)-3-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyljpropiónovej kyseliny;
metylester 2-(3-metylizoxazol-5-yl)-3-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyljpropiónovej kyseliny;
metylester (S)-3-(4-{[(5-metyl~2-fenyloxazol-4-ylmetyl)aminojmetyl}fenyl)-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny;
metylester (S)-3-(4-{[acetyl-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-ylmetyl)aminojmetyl}fenyl)-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny;
metylester (S)-3-(4-{[metyl-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-ylmetvl)smino]metylJ fenyl)-2-pyrol-l-ylpropiónovéj kyseliny;
-0032-04-Če
0 metylester (S)-3 - (4-{ [2 - (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl) etylaminojmetyl}fenyl)-2-pyrol-l-ylpxopiónovej kyseliny;
metylester (S)-3-[4-((benzyl-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etyl]aminojmetyl)fenyl]-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny; metylester (S)-3-[4-({benzoyl-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4~
-yl)etyl]aminojmetyl)fenyl]-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny; metylester (S)-3-[4- ((acetyl-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etyl]aminojmetyl)fenyl]-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny; metylester 4-(4-(3 - (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrol-l-ylmaslovej kyseliny;
metylester 3-(1-(3- (5-metyl-2-fenyloxazol~4-yl)propyl]piperidin-4-yl]-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny;
metylester 3-{3-metoxy-4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propenyl]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny;
metylester 3-{3-metoxy-4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny; metylester 3-{3-metoxy-4- [2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl) etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny;
metylester bután-l-sulfónovej kyseliny;
(3-(4-(3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropionyl)amid;
N-(3-{4-[3-(5-metyl-2-fenylonazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrol-1-ylpropionyl)metánsulfónamid;
01-0032-C4-Če metylester 3-{3-jód-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-y1)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny;
metylester 3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]-3-prop-1-ynylfenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny;
metylester 3-{3-etyl-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny;
metylester 3-{6-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]bifenyl3-yl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny;
metylester 4-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl·}-2-pyrol-l-ylmaslovej kyseliny;
metylester 2-pyrol-l-yl-4-(4-trifluórmetánsulfonylfenyl)maslovej kyseliny; metylester metylester 3-(1-(3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]piperidin-4-yl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny;
metylester 3-{3-metoxy-4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propenyl]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny;
metylester 3-{3-metoxy-4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl·}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny;
metylester 3-{3-metoxy-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny;
metylester bután-1-sulfónovej kyseliny; (3-{4-[3-(5-metyl~2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropionyl)amid;
01-0032-04-Če
N—(3—{4—[3—(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrol-1-ylpropionyl) metánsulf ónam.id;
metylester 3-{3-jód-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny;
metylester 3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]-3-prop-1-ynylfenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny;
metylester 3-{3-etyl-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny a metylester 3-{6-[2- (5-metyl-2-fenyloxazol~4-yl)etoxy]bifenyl-3-yl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny.
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I, II alebo III v zmesi s nosičom, riedidlom alebo excipientom.
Predmetom vynálezu je ďalej spôsob liečenia, prevencie alebo potlačovania non-inzulín dependentného diabetes mellitus u cicavcov, ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi, ktorý to potrebuje, podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I, II alebo III.
Predmetom vynálezu je ďalej spôsob liečenia, prevencie alebo potlačovania obezity u cicavcov, ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi, ktorý to potrebuje, podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I, II alebo III.
Predmetom vynálezu je ďalej spôsob znižovania telesnej hmotnosti obéznych cicavcov, ktorého podstata spočíva v tom,
01-C032-04-Če že sa cicavcovi, ktorý to potrebuje, podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I, II alebo III.
Predmetom vynálezu je ďalej spôsob liečenia, prevencie alebo potlačovania hyperglykémie u cicavcov, ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi, ktorý to potrebuje, podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I, II alebo III.
Predmetom vynálezu je ďalej spôsob liečenia, prevencie alebo potlačovania hyperlipidémie u cicavcov, ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi, ktorý to potrebuje, podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I, II alebo III.
Predmetom vynálezu je ďalej spôsob liečenia, prevencie alebo potlačovania hypercholesterolémie u cicavcov, ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi, ktorý to potrebuje, podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I, II alebo III.
Predmetom vynálezu je ďalej spôsob liečenia, prevencie alebo potlačovania aterosklerózy u cicavcov, ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi, ktorý to potrebuje, podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I, II alebo III.
Predmetom vynálezu je ďalej spôsob liečenia, prevencie alebo potlačovania hypertriglyceridémie u cicavcov, ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi, ktorý to potrebuje, podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I, II alebo III.
Predmetom vynálezu je ďalej spôsob liečenia pacientov trpiacich inzulínovými abnormalitami a/alebo príznakmi glukózovej poruchy súvisiacej s cirkulujúcimi glukokortíkoidmi, rastovým hormónom, katecholamínmi, glukagónom
01-0032-04-Če
4 alebo paratyroidným hormónom, ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi, ktorý to potrebuje, podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I, II alebo III.
Predmetom vynálezu je ďalej spôsob liečenia, prevencie alebo potlačovania syndrómu inzulínovej rezistencie u ludí, ktorého podstata spočíva v tom, že sa pacientovi, ktorý to potrebuje, podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I, II alebo III.
Predmetom vynálezu je ďalej spôsob modulácie aktivity PPAR u cicavcov, ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I, II alebo III.
Predmetom vynálezu je ďalej spôsob znižovania glukózy v krvi cicavcov, ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I, II alebo III.
Predmetom vynálezu je ďalej spôsob modulácie diferenciácie tukových buniek u cicavcov, ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I, II alebo III.
Predmetom vynálezu je tiež spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I, kde
A predstavuje arylskupinu a substituovanú arylskupinu, heteroarylskupinu a substituovanú heteroarylskupinu, anelovanú heteroarylskupinu a substituovanú anelovanú heteroarylskupinu, (C3-C7) cykloalkvlskupinu a substituovanú cykloalkylskupinu, alebo
C2.-CO32-O4-Če heterocykloalkylskupinu a substituovanú heterocykloalkylskupinu;
X predstavuje mostík obsahujúci 2 až 5 atómov zvolený z —CH2-Ow — —CH2-CH2-CH2^ ,
CH kde vlnovka predstavuje miesto pripojenia;
Q predstavuje arylskupinu alebo substituovanú arylskupinu;
heteroarylskupinu alebo substituovanú heteroarylskupinu;
anelovanú heteroarylskupinu alebo substituovanú anelovanú heteroarylskupinu; pričom keď Q predstavuje 5člennú heteroarylskupinu, potom miesto pripojenia X ku Q nie je na heteroatóme tejto heteroarylskupiny;
Y a Z nezávisle chýba alebo predstavujú (CRxR2)n a (CR3R4)m, kde každý z R1 až R4 predstavuje nezávisle H, halogén, (Cj-Cž)alkylskupinu, hydroxyskupinu, (Ci~C6)alkoxyskupinu, a m a n predstavuje každý nezávisle číslo 1, 2 alebo 3;
B predstavuje H, halogén, (Ci-Ce)alkylskupinu, halogén(Ci-C6) alkylskupinu alebo (Ci-Cé)alkoxyskupinu;
D predstavuje
H, H, -NH-arylskupinu a -NH-substituovanú arylskupinu, (Ci-Cé)alkanoylskupinu a substituovanú alkanoylskupinu, benzoylskupinu a substituovanú benzoylskupinu, arylskupinu a substituovanú arylskupinu, heteroarylskupinu a substituovanú heteroarylskupi.au, : -0032-04-Če (C3-C7)cykloalkylskupinu a substituovanú cykloalkylskupinu alebo heterocykloalkylskupinu a substituovanú heterocyklcalkylskupinu;
E predstavuje skupinu COR5, kde R5 predstavuje (Ci-Cž)alkylskupinu, OH, (Ci-Ce)alkoxyskupinu, skupinu NR6R7, kde Rs a R1 predstavuje každý nezávisle H alebo (Ci—Ce)alkylskupinu, alebo jeden z R6 a R7 predstavuje H alebo (Οχ-Οβ)alkylskupinu a druhý predstavuje skupinu SO2R8, kde R8 predstavuje H alebo (Ci-Cg)alkylskupinu, alebo E predstaalebo skupinu vzorca xMe vuje substituovanú heteroarylskupinu
pričom, keď A predstavuje skupinu vzorca
X predstavuje skupinu vzorca 1—CH2-CH2-OW ,
Q predstavuje fenylskupinu, Y a Z predstavujú skupinu CH2, B predstavuje H a E predstavuje skupinu CO2H, potom D nepredstavuje pyrolylskupinu;
ktorého podstata spočíva v tom,, že zahŕňa (a) hydrolýzu esterového zvyšku zlúčeniny všeobecného vzorca ΪΑ, kde R predstavuje metylskupinu alebo etylskupinu, na zvyšok kyseliny za bázických podmienok
01-0032-C4-Ce
B B
XY—1—Z-CO?R A-X-Q ητ A-X-0rŤ-2-C^H D
Predmetom vynálezu je ďalej spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca II
(II) kde
X predstavuje mostík obsahujúci 2 až 5 atómov zvolený z ''CIVO--CH2-CH2-Ow ) ™CH2-CH2-CH2~ , ~CH2-CH2-O~, —CHz-=:— a ý
kde vlnovka predstavuje miesto pripojenia;
Q predstavuje arylskupinu alebo substituovanú arylskupinu;
heteroarylskupinu alebo substituovanú heteroarylskupinu;
anelovanú heteroarylskupinu alebo substituovanú anelovanú heteroarylskupinu; pričom keď Q predstavuje ôčlennú heteroarylskupinu, potom miesto pripojenia X ku Q nie je na heteroatóme tejto heteroarylskupiny;
predstavuje H, halogén, (Ci-C«) alkylskupinu, halogén(C1-C6)alkylskupinu alebo (Ci-Cg)alkoxyskupinu;
01-0032-04-Če predstavuje skupinu COR5, kce R3 predstavuje (C’-Cs; alkylskupinu, OH, (Ci-Cg) alkoxyskupinu, skupinu NReR7, kde R6 a R7 predstavuje každý nezávisle H alebo (C-±-C6) alkylskupinu, alebo jeden z R6 a R7 predstavuje H alebo (Ci-Cé) alkylskupinu a druhý predstavuje skupinu SO2R8, kde R8 predstavuje H alebo (Ci-Cg)alkylskupinu, alebo E predstavuje substituovanú heteroarylskupinu alebo skupinu vzorca
Me
R9 až R12 predstavuje každý nezávisle H, halogén, arylskupinu, (C1-C6) alkylskupinu, halogén (Ci-Οε) alkylskupinu, (Ci-CJ alkanoylskupinu, halogén(Ci-Cé) alkanoylskupinu, (C3-C7)cykloalkylkarbonylskupinu, benzoylskupinu alebo halogén(Cž-Ce) alkanoylskupinu; a jeden alebo dva z J, K a L predstavujú N, pričom keď J, K alebo L predstavujú N, potom R9, R10, R11, alebo R12 v tejto polohe chýba;
ktorého podstata spočíva v tom, že zahŕňa (a) alkyláciu zlúčeniny vzorca 1 činidlom 2) a dekarboxyláciu zlúčeniny vzorca 2, keď n predstavuje číslo 2
01-0032-04-Ce η = 1 alebo 2 (b) kopuláciu zlúčeniny vzorca 2 so zlúčeninou vzorca 3' za vzniku zlúčeniny vzorca 4
9-BBN,
THF, rt
PdCI2(dppf)2,Cs2CO3,
Ph3As, DMF-H2O, rt
rt = teplota miestnosti (c) hydrolýzu esterového zvyšku v zlúčenine vzorca 4 za vzniku zlúčeniny podlá vynálezu
01-0032-04-Če
LiOK, THF-H2O
Predmetom vynálezu je tiež spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca III
(III) kde
A predstavuje arylskupinu a substituovanú arylskupinu, heteroarylskupinu a substituovanú heteroarylskupinu, anelovanú heteroarylskupinu a substituovanú anelovanú heteroarylskupinu, (C3-C7) cykloalkylskupinu a substituovanú cykloalkylskupinu, alebo heterocykloalkylskupinu a substituovanú heterocykloalkylskupinu;
X predstavuje mostík obsahujúci 2 až 5 atómov zvolený z
CH
01-0032-04-Če kde vlnovka predstavuje miesto pripojenia; a
E predstavuje skupinu COR5, kde R5 predstavuje (Ci~C6) alkylskupinu, OH, (Ci-C6> alkoxyskupinu, skupinu NR6R7, kde R6 a R7'predstavuje každý nezávisle H alebo (Ci-Ce) alkylskupinu, alebo jeden z R6 a R7 predstavuje H alebo (Ci-C6) alkylskupinu a druhý predstavuje skupinu SO2R8, kde R8 predstavuje H alebo (Ci-Cg) alkylskupinu, alebo E predstavuje substituovanú heteroarylskupinu alebo skupinu vzorca
Me
ktorého podstata spočíva v tom, že zahŕňa (a) prípravu zlúčeniny vzorca 6 kopuláciou beta-hydroxyesteru vzorca 6 s indolovým derivátom vzorca 5
(b) odstránenie benzylskupiny v zlúčenine vzorca 7 za vzniku zlúčeniny vzorca 9
01-C C32-04-Če
(d) hydrolýzu esterového zvyšku v zlúčenine vzorca 10 za vzniku zlúčeniny podía vynálezu.
Nasleduje podrobnejší opis vynálezu.
Ďalej sú vysvetlené niektoré pojmy, ktoré sa vyskytujú v tomto texte. Pod pojmom halogén sa rozumie fluór, chlór, bróm alebo jód. Do rozsahov pojmu alkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl apod. spadajú skupiny s reťazcom priamym i rozvetveným. Pokial je však uvedený konkrétny zvyšok, ako propyl, potom zahŕňa iba zvyšok s priamym reťazcom. Izoméry s rozvetveným reťazcom, ako izopropyl, sú uvádzané pod svojim vlastným názvom.
Pod pojmom (Ci~Cg)alkyl sa rozumie uhľovodíkový zvyšok s 1 až 6 atómami uhlíka a reťazcom priamym alebo rozvetveným, ako je napríklad metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-buty.1, sek-butyl, izobutyl, terc-butyl, n-pentyl a n-hexyl.
01-0032-04-Če
Pod pojmom heterocykloalkyl sa rozumie monocyklický, anelovaný, premostený alebo spirocyklický bicyklický heterocyklický kruhový systém. Monocyklické heterocyklické kruhy obsahujú asi 3 až 12 kruhových atómov s 1 až 5 heteroatómami zvolenými z N, O a S a prednostne 3 až 7 kruhovými atómami. Bicyklické heterocyklické systémy obsahujú 7 až 17 kruhových atómov, prednostne 7 až 12 kruhových atómov. Bicyklické heterocyklické systémy obsahujú asi 7 až asi 17 kruhových atómov, prednostne 7 až 12 kruhových atómov. Bicyklické heterocyklické systémy môžu byť anelované, spirocyklické alebo premostené kruhové systémy. Ako príklady heterocyklických skupín je možné uviesť cyklické étery (oxirány), ako etylénoxid, tetrahydrofurán, dioxán a substituované cyklické étery, ktorých substituenty sú substituentmi uvedenými hore pre alkylskupinu a cykloalkylskupinu. Ako typické substituované cyklické étery je možné uviesť propylénoxid, fenyloxirán (styrénoxid), cis-2-buténoxid (2,3-dimetyloxirán), 3-chlórtetrahydrofurán, 2,6-dimetyl-l,4-dioxán apod. Ako heterocykloalkylskupiny obsahujúce dusík je možné uviesť pyrolidin, piperidín, piperazín, tetrahydrotriazín, tetrahydropyrazol a substituované skupiny, ako 3-aminopyrolidin, 4-metylpiperazín-1-yl apod. Ako typické heterocykly obsahujúce síru je možné uviesť tetrahydrotiofén, dihydro-1,3-ditiol-2-yl a hexahydrotiepin-4-yl. Ako iné zvyčajne používané heterocykly je možné uviesť dihydrooxatiol-4-yl, tetrahydrooxazolyl, tetrahydrooxadiazolyl, tetrahydrodioxazolyl, tetrahydrooxatiazolyl, hexahydrotriazinyl, tetrahydrooxazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tetrahydropyrimidinyl, dioxolinyl, oktahydrobenzofuryl, oktahydrobenzimidazolyl a oktahydrobenzotiazolyl.
K heterocyklom obsahujúcim síru sa tiež riadia heterocykly obsahujúce oxicovanú síru, skupiny SO a SO2. Ako ich príklady je možné uviesť sulfoxidovú a sulfónovú formu tetrahydrotiofénu.
01-0032-04-Č e
Pod pojmom aryl sa rozumie cyklický alebo polycyklický aromatický kruh obsahujúci 5 až 12 atómov uhlíka, ktorý je nesubstituovaný alebo je substituovaný až 3 substituentmi uvedenými hore pre alkyl-, alkenyl- a alkynylskupi.nu. Ako príklady arylskupín je možné uviesť fenyl, 2,6-dichlórfenyl,
3-metoxyfenyl, naftyl, 4-tionaftyl, tetralinyl, antryl, fenantrenyl, benzonaftyl, fluórenyl, 2-acetamidofluóren-9-yl a 4'-brómbifenyl.
Pod pojmom heteroaryl sa rozumie aromatický cyklický alebo anelovaný polycyklický kruhový systém, ktorý obsahuje 1 až 8 heteroatómov zvolených z N, O a S. Heteroarylové skupiny alebo anelované heteroarylové skupiny môžu byť nesubstituované, alebo substituované 1 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru uvedeného hore pre alkylskupinu, alkenylskupinu a alkynylskupinu, ako je napríklad kyanotienyl a formylpyrolyl.
Ako typické heteroarylové skupiny je možné uviesť 2- alebo 3-tienyl, 2- alebo 3-furyl, 2- alebo 3-pyrolyl, 2-, 4- alebo 5-imidazolyl, 3-, 4- alebo 5-pyrazolyl-, 2-, 4- alebo 5-tiazolyl-, 3-, 4- alebo 5-izotiazolyl-, 2-, 4- alebo 5-oxazolyl-, 3-, 4- alebo 5-izoxazolyl-, 3- alebo 5-1,2,4-triazolyl-, 4alebo 5-1,2,3-triazolyl-, tetrazolyl-, 2-, 3- alebo 4-pyridyl-, 3- alebo 4-pyridazinyl-, 3-, 4- alebo 5-pyrazinyl-, 2-pyrazinyl-, 2-, 4- alebo 5-pyrimidinylskupinu.
Ako neobmedzujúce príklady aromatických anelovaných heteroarylových skupín s 8 až 20 atómami je možné uviesť 1-,
2- , 3-, 5-, 6-, 7- alebo 8-indolizinyl-, 1-, 3-, 4-, 5-, 6 alebo 7-izoindolyl-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-indolyl-, 2-,
3- , 4-, 5-, 6- alebo 7-indazolyl-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-purinyl-, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- alebo 9-chinolizinyl-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-chinolyl-, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-izochinolyl-, 1-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-ftalazinyl-,
01-0032-04-Če
2-, 3-, 4-, 5- alebo 6-naftyridinyl-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- alebo 8-chinazolinyl-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-cinolinyl-, 2-,
4-, 6- alebo 7-pteridinyl-, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo
8-4aH karbazolyl·-, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-karba-
zolyl-, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- alebo 9-karbolinyl-, 1-,
2-, 3-, 4-, 6-/ 7-, 8-, 9- alebo 10-fenantridinyl-, 1-, 2-,
3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- alebo 9-akridinyl-, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-,
7-, 8- alebo 9-pyrimidinyl-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9- alebo 10-fenatrolinyl-, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- alebo 9-fenazinyl-, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- alebo 10-fenotiazinyl-,
1- , 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-fenoxazinyl-, 2-, 3-, 4-,
5-, 6- alebo 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- alebo 10-benzizochinolinyl-, 2-, 3-, 4- alebo tieno[2,3-b]furyl-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- alebo ll-7H-pyrazino[2,3-c]karbazolyl-,2-, 3-, 5-, 6- alebo 7-2H-furo[3,2—b]pyranyl-, 2-, 3-, 4-, 5-, 7- alebo 8-5H-pyrido[2,3-d]-o-oxazinyl-, 1-, 3alebo 5-lH-pyrazolo [4,3-d]-oxazolyl-, 2-, 4- alebo 5-4H-imidazo[4,5-d]tiazolyl-, 3-, 5- alebo 8-pyrazino[2,3-d]pyridazinyl-, 2-, 3-, 5- alebo 6-imidazo[2,1-b]tiazolyl-, 1-, 3-, 6-, 7-, 8- alebo 9-furo[3,4-c]cinolinyl-, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10 alebo ll-4H-pyrido[2,3-c]karbazolyl-, 2-,
3- , 6- alebo 7-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazinyl-, 7-benzo[b]tienyl-, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzoxazolyl-, 2-, 4-, 5-, 6alebo 7-benzimidazolyl-, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzotiazolyl-, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- alebo 9-benzoxapinyl-,
2- , 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-benzoxazinyl-, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- alebo 11-lH-pyrolo[1,2-b][2]benzazepinyl. Ako typické anelované heteroarylové skupiny je okrem iných možné uviesť 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-chinolinyl·-, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-izochinolinyl-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-indolyl-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzo[b]tienyl-, 2-,
4- , 5-, 6- alebo 7-benzoxazolyl-, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzimidazolyl-, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzotiazolyl.
01-0032-04-Če
Ako ďalšie hetercarylové skupiny je možné uviesť skupiny vzorca
J
N N 'UJ
N \L_ kde vlnovka označuje miesto pripojenia.
Alkylové, cykloalkylové, heterocykloalkylové, arylové a heteroarylové skupiny môžu byť substituované 1 až 4 skupinami zvolenými z halogénu, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, Ci-Ce alkoxyskupiny, nitroskupiny, nitrososkupiny, aminoskupiny, Ci-C6 alkylaminoskupiny, di-Ci~C6 alkylaminoskupiny, karboxyskupiny, Ci-06 C1-C6 alkanoylskupiny, C1-C6 alkoxykarbonylskupiny, aminokarbonylskupiny, halogénmetylskupiny, dihalogénmetylskupiny, trihalogénmetylskupiny, halogénetylskupiny, dihalogénetylskupiny, trihalogénetylskupiny, tetrahalogénetylskupiny, pentahalogénetylskupiny, tiolovej skupiny, (C1-C4)alkylsulfanylskupiny, (C1-C4)alkylsulfinylskupiny a aminosulfonylskupiny. Ako príklady substituovaných alkylskupín je možné uviesť fluórmetyl-, tribrómmetyl-, hydroxymetyl-,
3-metoxypropyl-, 3-karboxypentyl-, 3,5-dibróm-6-aminokarbonyldecyl- a 4-etylsulfinyloktylskupinu.
Pod pojmom proliečivo sa rozumie zlúčenina, ktorá sa in vivo transformuje na účinnú zlúčeninu. Pod pojmom proliečivová skupina sa rozumie zvyšok, ktorý sa in vivo transformuje za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde E predstavuje substituovanú heteroarylskupinu alebo -CO2H. Také skupiny sú v odbore všeobecne známe a ako ich príklady je možné uviesť esterotvorné skupiny, ako je benzyloxyskupina, di (Ci-Ce)alkylaminoetyloxvskupina, acetoxymetylskupina, piva loyloxymetylskupir.a, f talidoylskupina, etoxykarbonyloxy
01-0032-04 -Če etylskupina, 5-metyl-2-oxo-l, 3-dioxol-4-yl-metylskupina a (C1-C6) alkoxyskupina prípadne substituovaná N-morfolinoskupinou, a amidotvorné skupiny, ako je di (Ci~C6) alkylaminoskupina. Ako iné proliečivové skupiny je možné uviesť Ci~C6 alkoxyskupinu a skupiny vzorca 0~M+, kde M+ predstavuje katión. Ako prednostné katióny je možné uviesť katióny sodíka, draslíka a amóniový katión. Ako iné katióny je možné uviesť katióny horčíka a vápnika. Ako ďalšie proliečivové skupiny je možné menovať skupiny O2’M2+, kde M2+ predstavuje dvojmocný katión, ako katión horčíka alebo vápnika.
Pod pojmom diabetes sa rozumie metabolická porucha, pri ktorej je porušená utilizácia glukózy, čo vyvoláva hyperglykémiu. Prehľad patogenézy a morfológie diabetes a jeho neskorých komplikácií, najmä NIDDM, môžu odborníci v tomto odbore nájsť napríklad v publikácii Robins' Pathologic Basis of Disease (5. vydanie, str. 910 až 922). Ako príklad inej metabolickej poruchy spojenej s porušenou utilizáciou glukózy je možné uviesť hore opísaný IRS. Okrem hlavných komplikácií neskorých štádií NIDDM (diabetická angiopatia, ateroskleróza, diabetická nefropatia, diabetická neuropatia a diabetické okulárne komplikácie, ako je retinopatia a vznik zeleného alebo sivého zákalu) je s NIDDM spojený rad iných stavov, ako je dyslipidémia, inzulínová rezistencia indukovaná glukokortikoidmi, syndróm polycystických vaječníkov, obezita, hyperglykémia, hyperlipidémia, hypercholesterolémia, hypertriglyceridémia, hyperinzulinémia a hypertenzia. Stručné definície týchto stavov je možné napríklad nájsť v lekárskom výkladovom slovníku, ako je napríklad Stedman's Medical Dictionary (X. vydanie).
Pod pojmom modulová!” sa rozumie meniť (niečo, ako účinok alebo proces) tak, aby to lepšie vyhovovalo danej situácii, pozri Cambridge Dictionaries Online
01-0032-04-Če (http://dictionary.cambridge.org/define.asp?key=modulate*2+0, navštívené posledný raz 20. júna 2002).
Odborníkom v tomto odbore bude zrejmé, že zlúčeniny podía vynálezu, ktoré obsahujú centrum chirality, sa môžu vyskytovať v opticky aktívnych a racemických formách. Niektoré zlúčeniny podľa vynálezu môžu vykazovať polymorfizmus. Do rozsahu vynálezu spadajú všetky racemické, opticky aktívne, polymorfné alebo stereoizomérne formy zlúčenín podľa vynálezu a ich zmesi, ktoré vykazujú uvedené užitočné vlastnosti. Odborníkom v tomto odbore sú známe spôsoby prípravy racemických foriem (napríklad optické štiepenie racemickej formy, rekryštalizačné postupy, syntéza z opticky aktívnych východiskových látok, chirálna syntéza alebo chromatografická separácia pri použití chirálnej stacionárnej fázy) a tiež spôsoby stanovenia aktivity alebo cytotoxickosti využívajúce štandardné skúšky opísané v tomto texte alebo skúšky podobné, ktoré sú v tomto odbore známe.
Ďalej sú uvedené ilustratívne konkrétne a prednostné významy zvyškov, substituentov a rozmedzí. Uvedené významy slúžia len ako ilustratívne príklady a rozsah definovaných významov alebo iných hodnôt nijak neobmedzujú.
Ako konkrétne významy: (Ci-C6>alkylskupiny je možné uviesť metyl-, etyl-, propyl-, izopropyl-, butyl-, izobutyl-, sek-butyl-, pentyl-, 3-pentyl- alebo hexylskupinu; (Ci-Cž) alkoxyskupiny je možné uviesť metoxy-, etoxy-, propoxy-, izopropoxy-, butoxy-, izobutoxy-, sek-butoxy-, pentoxy-, 3-pentoxyalebo hexyloxyskupinu; halogén(Ci-Cô)alkylskupiny je možné uviesť jódmetyl-, brómmetyl-, chlórmetyl-, fluórmetyl-, trichlórmetyl-, trifluórmetyl-, 2-chlóretyl-, 2-fluóretyl-, 2,2,2-trifluóretyl- alebo pentafluóretylskupinu; (C3-C7)heterocykloalkylskupiny je možné uviesť pyrolidinyl-, piperidinyl-,
01-0032-04-Če furyl-, pyranyl-, tiofuryl- a tiopyranylskupinu; a heteroarylskupiny je možné uviesť furyl-, imidazolyl-, triazolyl-, triazinyl-, oxazoyl-, izoxazovl-, tiazolyl-, izotiazoyl-, pyrazolyl-, pyrolyl-, pyrazinyl-, tetrazolyl-, pyridylskupinu (alebo jej N-oxid), tienylskupinu, pyrimiainylskupinu (alebo jej N-oxid), indolylskupinu, izochinolylskupinu (alebo jej N-oxid) alebo chinolylskupinu (alebo jej N-oxid).
Ako konkrétny význam A je možné uviesť skupinu vzorca
Ako ďalší konkrétny význam A je možné uviesť skupinu vzorca
kde vlnovka označuje miesto pripojenia. Ako ďalší konkrétny význam A je možné uviesť skupinu vzorca
Ako
Me konkrétny
uviesť skupinu vzorca
Ako ďalší
konkrétny význam A je možné uviesť skupinu vzorca
Ako ďalší konkrétny význam A je možné uviesť skupinu vzorca
O': -0232-04-Če
Ako ďalší konkrétny význam A je možné uviesť skupinu vzorca
H
Ako ďalší konkrétny význam A je možné uviesť skupinu vzorca
F
Ako ďalší konkrétny význam A je možné uviesť skupinu vzorca
Ako ďalší
konkrétny význam A je možné uviesť skupinu vzorca
Ako konkrétny význam X je možné uviesť skupinu vzorca —ch2o— kde vlnovka označuje miesto pripojenia. Ako ďalší konkrétny význam X je možné uviesť skupinu vzorca —CHa'CHj-O _
Ako ďalší konkrétny význam X je možné uviesť skupinu vzorca
01-0032-04
Ako ďalší X je možné uviesť skupinu vzorca
Ckk’CHjO
Ako ďalší X je možné uviesť skupinu vzorca
-CH2-5
Ako ďalší X je možné uviesť skupinu vzorca
Ako k· '< je možné uviesť skupinu vzorca
kde vlnovke význam Q je pripojenia. Ako ďalší konkrétny upinu vzorca
Ako ďalší k
Ako ďalší k
Ako ďalší
2 je možné uviesť skupinu vzorca
1.
2 je možné uviesť skupinu vzorca
-°v
~v
> je možné uviesť skupinu vzorca
01-C032-04-Če
Ako ďalší konkrétny význam Q je možné uviesť skupinu vzorca
Ako ďalší
konkrétny význam Q je možné uviesť skupinu vzorca
Ako ďalší konkrétny význam Q je možné uviesť skupinu vzorca
Ako ďalší konkrétny
uviesť skupinu vzorca
Ako ďalší konkrétny význam Q je možné uviesť skupinu vzorca
A i’alší konkrétny význam Q je možné uviesť skupinu vzorca
Ako ďalší konkrétny význam Q je možné uviesť skupinu vzorca
01-0032-04-Ce
Ako ďalší konkrétny význam Q je možné uviesť skupinu vzorca
Ako ďalší
konkrétny význam Q je možné uviesť skupinu vzorca
Ako konkrétny význam X je možné uviesť skupinu CH2.
Ako konkrétny význam Y je možné uviesť skupinu CH2.
Ako konkrétny význam B je možné uviesť H, Ako ďalší konkrétny význam B je možné uviesť F. Ako ďalší konkrétny význam B je možné uviesť metylskupinu. Ako ďalší konkrétny význam B je možné uviesť metoxyskupinu.
Ako konkrétny význam D je možné uviesť H. Ako ďalší konkrétny význam D je možné uviesť metyl. Ako ďalší konkrétny význam D je možné uviesť skupinu vzorca
kde vlnovka označuje miesto pripojenia. Ako ďalší konkrétny význam D je možné uviesť skupinu vzorca
II
01-0032-04-Če
Ako konkrétny význam D
Ako ďalší
uviest skupinu konkrétny
rca vzorca
Ako ďalší konkrétny význam D je možné uviesť skupinu vzorca
Ako ďalší konkrétny
uviesť skupinu vzorca
Ako ďalší konkrétny
Ako ďalší
uviesť skupinu vzorca význam D je možné konkrétny
uviesť skupinu vzorca
Ako ďalší konkrétny význam D je možné uviesť skupinu vzorca
Cl-C032-04-Če
Ako ďalší konkrétny význam D je možné uviesť skupinu vzorca
Ako ďalší
uviesť skupinu vzorca
Ako ďalší konkrétny význam D je možné uviesť skupinu vzorca
Ako ďalší konkrétny
Ako ďalší konkrétny
Ako ďalší konkrétny
význam D je možné
význam D je možné
Me význam D je možné
uviesť uviesť uviesť skupinu skupinu skupinu vzorca vzorca vzorca
01-0032-C4-Ce
Ako ďalší konkrétny význam D je možné uviesť skupinu vzorca
Ako ďalší
Ako ďalší
Ako ďalší
konkrétny význam D je možné uviesť skupinu vzorca
konkrétny význam D je možné uviesť skupinu vzorca
konkrétny význam D je možné uviesť skupinu vzorca
Ako ďalší konkrétny význam D je možné uviesť skupinu vzorca
Ako ďalší konkrétny význam D je možné uviesť skupinu vzorca
Ako ďalší konkrétny význam D je možné uviesť skupinu vzorca
01-0 0 32 - 04-Če
Ako ďalší
Ako ďalší
Ako ďalší
Ako ďalší
Ako ďalší
Ako ďalší
konkrétny význam D je možné uviesť skupinu konkrétny konkrétny konkrétny vzorca význam význam význam
je možné uviesť skupinu vzorca
je možné uviesť skupinu vzorca
je možné uviesť skupinu vzorca
konkrétny význam D je možné uviesť skupinu vzorca
konkrétny význam
OMe.
uviesť skupinu 'vzorca
01-0032-04-Če σ
Ako ďalší
Ako ďalší
Ako ďalší
Ako ďalší
konkrétny význam D je možné
íl 1 7
-N
Me.
konkrétny význam D je možné
uviesť skupinu uviesť skupinu konkrétny význam D je možné vzorca vzorca uviesť skupinu vzorca konkrétny význam je možné uviesť skupinu vzorca é·
Ako ďalší konkrétny význam je možné uviesť skupinu vzorca alebo
O
Jednu skupinu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde A podlá vynálezu tvoria zlúčeniny predstavuje arylskupinu alebo substituovanú arylskupinu, heteroarylskupinu alebo substituovanú heteroarylskupinu, anelovanú heteroarylskupinu alebo substituovanú anelovanú heteroarylskupinu, alebo heterocykloalkylskupinu a substituovanú heterocykloalkylskupinu; X predstavuje mostík s 2 až 5 atómami zvolený zo súboru skladajúceho sa z
Ο1-ϋΟ22-Ο4-0β kde vlnovka označuje miesto pripojenia; Q predstavuje arylskupinu alebo substituovanú arylskupinu; heteroarylskupinu alebo substituovanú heteroarylskupinu; anelovanú heteroarylskupinu alebo substituovanú anelovanú heteroarylskupinu; pričom, keď Q predstavuje 5člennú heteroarylskupinu, potom miesto pripojenia X ku Q nie je na heteroatóme tejto heteroarylskupiny; Y a Z nezávisle chýba alebo predstavujú (CI^R2),, a (CR3R4)m, kde R1-R4 predstavuje každý nezávisle H, halogén, (Ci-Ce) alkylskupinu, hydroxyskupinu, (Ci-C6) alkoxysklupinu, a m a n predstavuje každý nezávisle číslo 1, 2 alebo 3; B predstavuje H, halogén, (Ci-Cg) alkylskupinu, halogén (Ci-Cg) alkylskupinu alebo (C1-C6)alkoxyskupinu; D predstavuje H, arylskupinu a substituovanú arylskupinu, alebo heteroarylskupinu a substituovanú heteroarylskupinu; E predstavuje skupinu CO2H, COzMe, ΟΟςΕϊ,
pričom, keď A predstavuje skupinu vzorca
X predstavuje skupinu vzorca —CHa-CHzOQ predstavuje fenylskupinu, B predstavuje H, a E predstavuje
CO2H, potom D nepredstavuje pyrolylskupinu.
01-0032-04-Če
Ďalšiu skupinu zlúčenín podlá vynálezu tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde A predstavuje arylsk :pinu alebo substituovanú arylskupinu, heteroarylskupinu alebo substituovanú heteroarylskupinu, anelovanú heteroarylskupinu alebo substituovanú anelovanú heteroarylskupinu, alebo heterocykloalkylskupinu a substituovanú heterocykloalkylskupinu; X predstavuje mostík s 2 až 5 atómami zvolený zo súboru skladajúceho sa z
kde vlnovka označuje miesto pripojenia; Q predstavuje arylskupinu alebo substituovanú arylskupinu; heteroarylskupinu alebo substituovanú heteroarylskupinu; anelovanú heteroarylskupinu alebo substituovanú anelovanú heteroarylskupinu; pričom, keď Q predstavuje 5člennú heteroarylskupinu, potom miesto pripojenia X ku Q nie je na heteroatóme tejto heteroarylskupiny; Y a Z nezávisle chýba alebo predstavujú CH2; B predstavuje H, halogén, (Ci-Cs) alkylskupinu, halogén (Ci-Ce) alkylskupinu alebo (C1-C6)alkoxyskupinu; D predstavuje H, heteroarylskupinu alebo substituovanú heteroarylskupinu; a E predstavuje skupinu CCbH, CCbMe, COžEt,
Me .O
NH
n u 0 alebo 1 M pričom, keď A predstavuje skupinu vzorca
Me
X predstavuje skupinu vzorca ch2-ch2-o·
Cl -0032-04-Če
Q predstavuje fenylskupinu, Y a Z predstavujú CH2, B predstavuje H, a E predstavuje CO2H, potom D nepredstavuje pyrolylskupinu.
Ďalšiu skupinu zlúčenín podía vynálezu tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde A predstavuje arylskupinu alebo substituovanú arylskupinu, heteroarylskupinu alebo substituovanú heteroarylskupinu, anelovanú heteroarylskupinu alebo substituovanú anelovanú heteroarylskupinu, alebo heterocykloalkylskupinu a substituovanú heterocykloalkylskupinu; X predstavuje mostík s 2 až 5 atómami zvolený zo súboru skladajúceho sa z —CH2-CH2-O~ '-CH2-CH2-CH2-) —CH2-=— a kde vlnovka označuje miesto pripojenia; Q.predstavuje fenylskupinu alebo substituovanú fenylskupinu, naftylskupinu alebo substituovanú naftylskupinu, indolylskupinu alebo substituovanú indolylskupinu, pyridylskupinu alebo substituovanú pyridylskupinu, alebo piperidinylskupinu alebo substituovanú piperidinylskupinu; Y a Z nezávisle chýba alebo predstavujú CH2; B predstavuje H, F, metylskupinu alebo metoxyskupinu, D predstavuje H, substituovanú pyrolylskupinu, pyridylskupinu, substituovanú fenylskupinu, diazoylskupinu alebo triazoylskupinu; a E predstavuje CO2H, CO2Me, alebo CO2Et.
Ďalšiu skupinu zlúčenín podía vynálezu tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde A predstavuje arylskupinu alebo substituovanú arylskupinu, heteroarylskupinu alebo substituovanú heteroarylskupinu, anelovanú heteroarylskupinu alebo substituovanú anelovanú heteroarylskupinu, alebo heterocykloalkylskupinu a substituovanú heterocykloalkylskupinu; X predstavuje mostík s 2 až 5 atómami zvolený zo súboru skladajúceho sa z
01-0C32~O4-Če — CH2-CH2O— —CH2-CH2-CH2-( —CH2-^— a kde vlnovka označuje miesto pripojenia; Q predstavuje fenylskupinu alebo substituovaná fenylskupinu, naftylskupinu alebo substituovanú naftylskupinu, indolylskupinu alebo substituovanú indolylskupinu, pyridylskupinu alebo substituovanú pyridylskupinu alebo piperidinylskupinu alebo substituovanú piperidinylskupinu; Y a Z nezávisle chýba alebo predstavujú CH2; B predstavuje H, F, metylskupinu alebo metoxyskupinu; D predstavuje H, substituovanú pyrolylskupinu, pyridylskupinu, substituovanú fenylskupinu, diazoylskupinu alebo triazoylskupinu; a E predstavuje CO2H, CO2Me, alebo CO2Et.
Ďalšiu skupinu zlúčenín podía vynálezu tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde A predstavuje skupinu
Me
kde vlnovka označuje miesto pripojenia; X predstavuje skupinu ''-CH2-CH2-CH2*f wCH2-CH2Owj —CH2-^ alebo
Q predstavuje arylskupinu alebo substituovanú arylskupinu, heteroarylskupinu alebo substituovanú heteroarylskupinu alebo anelovanú heteroarylskupinu alebo substituovanú heteroarylskupinu; pričom, keď Q predstavuje 5člennú heteroarylskupinu, potom miesto pripojenia X ku Q nie je na heteroatóme tejto heteroarylskupiny; B predstavuje H, halogén, (Ci-Cg)alkylskupinu, halogén (Ci-Cg) alkylskupinu alebo (Ci-Cg) alkoxyskupinu; D predstavuje heteroarylskupinu alebo substituovanú hetero01-0032-04-Č e
arylskupinu;
Y predstavuje CH2; Z predstavuje Ch2 alebo chýba;
E predstavuje skupinu CO2H, C02Me, CO2Et,
Ďalšiu skupinu zlúčenín podľa vynálezu tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde A predstavuje skupinu
kde vlnovka označuje miesto pripojenia; X predstavuje skupinu . — CH2-CH2-CH2- alebo —CH2-CH2-O—
Q predstavuje arylskupinu alebo substituovanú arylskupinu, heteroarylskupinu alebo substituovanú heteroarylskupinu alebo anelovanú heteroarylskupinu alebo substituovanú heteroarylskupinu; pričom, keď Q predstavuje 5člennou heteroarylskupinu, potom miesto pripojenia X ku Q nie je na heteroatóme tejto heteroarylskupiny; B predstavuje H; Y predstavuje CH2;
Z predstavuje CH2 alebo chýba; D predstavuje fenylskupinu alebo nesubstituovanú pyrolylskupinu alebo pyrolylskupinu substituovanú 1, 2, 3 alebo 4 skupinami zvolenými z metylskupiny, brómu, chlóru, acetylskupiny, trifluóracetylskupiny, benzoylskupiny, cyklohexánkarbonylskupiny a propionylskupiny; alebo í
N alebo
N
01-0032-04-Če
a E predstavuje CO2H, CC^Me, COjEt,
Me
Ďalšiu skupinu zlúčenín podlá vynálezu tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde A predstavuje skupinu
kde vlnovka označuje miesto pripojenia; X predstavuje skupinu ~~'CH2*CH2*CH2v alebo —(CH2)2—o—;
Q predstavuje fenylskupinu, indolinylskupinu, pyrolylskupinu alebo pyridinylskupinu, z ktorých každá môže byť substituovaná alebo nesubstituovaná; Y predstavuje -(CH2)2~; Z predstavujeCH2 alebo chýba; B predstavuje H; D predstavuje H alebo skupinu vzorca
alebo
a E predstavuje skupinu CO2H, CC^Me, CC>2Et.
Ďalšiu skupinu zlúčenín podlá vynálezu tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca 1, kde A predstavuje skupinu vzorca
01-0032-04-Ce kde vlnovka označuje miesto pripojenia; X predstavuje skupinu vzorca —CH2-CH2-CH2- alebo —(CH2)2—O—;
Q predstavuje skupinu vzorca
Y predstavuje -(CH2)2~; Z predstavuje CH2; B predstavuje H;
predstavuje H; a E predstavuje CO2H, CO2Me, CO2Et.
Ďalšiu skupinu zlúčenín podlá vynálezu tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde A predstavuje skupinu
kde vlnovka označuje miesto pripojenia;
X predstavuje skupinu —CHa-CHg-O— alebo —CH2-CH2-CH2
Q predstavuje skupinu
Y predstavuje CH2; Z chýba; B predstavuje H; D predstavuje skupinu n'N'n 'LJ >
alebo zN N 'ý, a E predstavuje CO2H, CC>2Me alebo CC>2Et.
01-0032-04-Če
Ďalšiu skupinu zlúčenín podía vynálezu tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde A predstavuje skupinu
Me
kde vlnovka označuje miesto pripojenia; X predstavuje skupinu —ch2-ch2-ch2Q predstavuje skupinu
Y predstavuje CH2; Z chýba; B predstavuje H; D predstavuje skupinu
alebo
a E predstavuje CO2H.
Ďalšiu skupinu zlúčenín podía vynálezu tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde A predstavuje skupinu
kde vlnovka označuje miesto pripojenia; X predstavuje skupinu —ch2-ch2-ch2Q predstavuje skupinu
01-0032-C4-Če
Y predstavuje CH2; Z chýba;
B predstavuje H; D predstavuje skupinu
alebo
a E predstavuje CO2H, CO2Me alebo CO2Et.
Ďalšiu skupinu zlúčenín podlá vynálezu tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde A predstavuje skupinu
kde vlnovka označuje miesto pripojenia; X predstavuje skupinu •^CH2-CH2-CH2Q predstavuje skupinu
Y predstavuje CH2; B predstavuje H;
D predstavuje skupinu n'n'n aleb° <N'N a E predstavuje CO2H.
Jednu skupinu zlúčenín podlá vynálezu tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde X predstavuje mostík s 2 až 5 atómami zvolený zo súboru skladajúceho sa z —ch2-o —ch2-ch2-o —ch2-ch2-ch2
a
C1-Ο 032-04-Če kde vlnovka označuje miesto pripojenia; Q predstavuje arylskupinu alebo substituovanú arylskupinu; heteroarylskupinu alebo substituovanú heteroarylskupinu; anelovanú heteroarylskupinu alebo substituovanú anelovanú heteroarylskupinu; pričom, keď Q predstavuje 5člennou heteroarylskupinu, potom miesto pripojenia X ku Q nie je na heteroatóme tejto heteroarylskupiny; B predstavuje H, halogén, (Ci-Cč)alkylskupinu, halogén (Cj-Ce) alkylskupinu alebo (Cj-Ce) alkoxyskupinu; a jeden alebo dva z troch členov J, K a L predstavujú N za vzniku skupiny vzorca
a E predstavuje COR5, kde R5 predstavuje (Ci-Cg) alkylskupinu, OH, (Ci-C6) alkoxyskupinu, NR6R7, kde R6 a R7 predstavuje každý nezávisle H alebo (Οι-Οε) alkylskupinu, alebo jeden z R6 a R7 predstavuje H alebo (Ci-Cé)alkylskupinu a druhý predstavuje SO2R8, kde R8 predstavuje H alebo (Ci—Ce) alkylskupinu, alebo E predstavuje substituovanú heteroarylskupinu alebo skupinu vzorca
Ďalšiu skupinu zlúčenín podľa vynálezu tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde X predstavuje mostík s 2 až 5 atómami zvolený zo súboru skladajúceho sa z
01-0032-C4-Če kde vlnovka označuje miesto pripojenia; Q predstavuje arvlskupinu alebo substituovanú arylskupinu; heteroarylskupinu alebo substituovanú heteroarylskupinu; anelovanú heteroarylskupinu alebo substituovanú anelovanú heteroarylskupinu; pričom, keď Q predstavuje 5člennú heteroarylskupinu, potom miesto pripojenia X ku Q nie je na heteroatóme tejto heteroarylskupiny; B predstavuje H, fluór, metylskupinu, trifluórmetylskupinu alebo metoxyskupinu; jeden alebo dva z troch členov J, K a L predstavujú N za vzniku skupiny
Ďalšiu skupinu zlúčenín podía vynálezu tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde X predstavuje mostík s 2 až 5 atómami zvolený zo súboru skladajúceho sa z '-'CH2-CH2-CH2-“•CHg-CHzO'- —CH2-=r
kde vlnovka označuje miesto pripojenia; Q predstavuje arylskupinu alebo substituovanú arylskupinu; heteroarylskupinu alebo substituovanú heteroarylskupinu; anelovanú heteroarylskupinu alebo substituovanú anelovanú heteroarylskupinu; pričom, keď Q predstavuje Sčlennú heteroarylskupinu, potom miesto pripojenia X ku Q nie je na heteroatóme tejto heteroarylskupiny; B predstavuje H, fluór, metylskupinu, trifluór01-0032-04-Ce metylskupinu alebo metoxyskupinu; jeden alebo dva z troch členov J, K a L predstavujú N za vzniku skupiny x .
N N , 'U/ a E predstavuje CO2H,
J alebo ,N
N > \\ '' '—N ·
J
CCbMe alebo CO?Et.
Ďalšiu skupinu zlúčenín podľa vynálezu tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde X predstavuje mostík s 2 až 5 atómami zvolený zo súboru skladajúceho sa z —ch2-ch2-ch2~~ch2-ch2-ow kde vlnovka označuje miesto pripojenia; Q predstavuje arylskupinu alebo substituovanú arylskupinu; B predstavuje H, fluór, metylskupinu, trifluórmetylskupinu alebo metoxyskupinu;
jeden alebo dva z troch členov J, K a L predstavujú N za vzniku skupiny
a E predstavuje CO2H, CO2Me alebo CChEt.
Ďalšiu skupinu zlúčenín podía vynálezu tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde X predstavuje môstik s 2 až 5 atómami zvolený zo súboru skladajúceho sa z —CH2-CH2-CH2 v a —CH2-CH2-O— kde vlnovka označuje miesto pripojenia; Q predstavuje arylskupinu alebo substituovanú arylskupinu; B predstavuje H; jeden alebo dva z troch členov J, K a L predstavujú N za vzniku skupiny $ ,N, N N
alebo
01-0032-04-Če a E predstavuje CO2H.
Jednu skupinu zlúčenín podía vynálezu tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde A predstavuje arylskupinu alebo substituovanú arylskupinu; heteroarylskupinu alebo substituovanú heteroarylskupinu, anelovanú heteroarylskupinu alebo substituovanú anelovanú heteroarylskupinu, alebo heterocykloalkylskupinu a substituovanú heterocykloalkylskupinu; X predstavuje mostík s 2 až 5 atómami zvolený zo súboru skladajúceho sa z ''-'CHgO— —CH2-CH2-OW —CH2-CH2-CH2 v — ’ 9 *
kde vlnovka označuje miesto pripojenia; a E predstavuje CO2H,
CO2Me, CO2Et,
Ďalšiu skupinu zlúčenín podía vynálezu tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde A predstavuje arylskupinu alebo substituovanú arylskupinu; heteroarylskupinu alebo substituovanú heteroarylskupinu, anelovanú heteroarylskupinu alebo substituovanú anelovanú heteroarylskupinu, alebo heterocykloalkylskupinu a substituovanú heterocykloalkylskupinu; X predstavuje mostík s 2 až 5 atómami zvolený zo súboru skladajúceho sa z —CH2-CH2-O— f ~CH2<3H2-CH2~, — CH2-^— a kde vlnovka označuje miesto pripojenia; a E predstavuje CO2H, CO2Me, CO2Et,
01-G032-04-Če
Ďalšiu skupinu zlúčenín podľa vynálezu tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde A predstavuje arylskupinu alebo substituovanú arylskupinu; heteroarylskupinu alebo substituovanú heteroarylskupinu, anelovanú heteroarylskupinu alebo substituovanú anelovanú heteroarylskupinu, alebo heterocykloalkylskupinu a substituovanú heterocykloalkylskupinu; X predstavuje mostík s 2 až 5 atómy zvolený zo súboru skladajúceho sa z —CH2-CH2-Ow a ^CH2-CH2-CH2~· kde vlnovka označuje miesto pripojenia; a E predstavuje CO2H,
CO2Me alebo CO2Et.
Ďalšiu skupinu zlúčenín podía vynálezu tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde A predstavuje heteroarylskupinu alebo substituovanú heteroarylskupinu, X predstavuje môstik s 2 až 5 atómami zvolený zo súboru skladajúceho sa z —CH2-CH2-O—' a ~~CH2-CH2-CH2~ kde vlnovka označuje miesto pripojenia; a E predstavuje CO2H, CO2Me alebo CO2Et.
Ďalšiu skupinu zlúčenín podía vynálezu tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde A predstavuje skupinu
//
Cl-0032-04-Če kde vlnovka označuje miesto pripojenia; X predstavuje skupinu —CH2-CH2-CH2~- alebo —CH2-CH2-O— a E predstavuje CO2H.
Spôsoby a nové medziprodukty užitočné pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca I predstavujú ďalšie rozpracovanie tohto vynálezu a sú ilustrované v nasledujúcich postupoch, v ktorých všeobecné symboly majú hore uvedený význam, pokial to nie je uvedené inak. Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca I sú užitočné ako medziprodukty pri príprave iných zlúčenín všeobecného vzorca I.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné pripravovať pri použití chrániacich skupín. Vhodné použitie a volba chrániacich skupín spadá do odbornej rutiny a samozrejme sa neobmedzuje na konkrétne príklady, ktoré sú uvedené v tomto texte. Také skupiny však nemusia slúžiť iba ako ochrana chemicky reaktívnych miest, ale tiež môžu zvyšovať rozpustnosť alebo inak meniť fyzikálne vlastnosti. Ako kvalitnú všeobecnú publikáciu v oblasti zavádzania a odstraňovania chrániacich skupín je možné uviesť Protecting Groups in Organic Synthesis T. W. Green a P. G. Wuts. Rad obvyklých reakcií, ako oxidačných a redukčných reakcií apod. nie je podrobne ilustrovaný, a ich realizácia je v rozsahu odbornej rutiny. Všeobecné transformácie sú dôkladne prehľadne opísané v publikácii Comprehensive Organic Transformations (Richard Larock) a radu Compendium of Organic Synthetic Methods vydaných firmou Wiley-lnterscience. Východiskové látky zvyčajne pochádzajú z komerčných zdrojov, pokial to nie uvedené inak.
01-0032-04-Če
Odborníkom v tomto odbore bude zrejmé, že zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré obsahujú centrum chirality, sa môžu vyskytovať, a byť izolované v opticky aktívnych a racemických formách. Niektoré zlúčeniny podľa vynálezu môžu vykazovať polymorfizmus. Do rozsahu vynálezu spadajú všetky racemické, opticky aktívne, polymorfné, geometrické alebo stereoizomérne formy zlúčenín podľa vynálezu a ich zmesi, ktoré vykazujú uvedené užitočné vlastnosti. Odborníkom v tomto odbore sú známe spôsoby prípravy opticky aktívnych foriem (napríklad optické štiepenie racemickej formy rekryštalizačnými postupmi, syntéza z opticky aktívnych východiskových látok, chirálna syntéza alebo chromatografická separácia pri použití chirálnej stacionárnej fázy) a tiež spôsoby stanovenia aktivity alebo cytotoxickosti využívajúce štandardné skúšky opísané v tomto texte alebo skúšky podobné, ktoré sú v tomto odbore známe.
Odborníkom v tomto odbore bude zrejmé, že v nasledujúcich schémach je znázornená syntéza zlúčenín, kde všeobecné symboly A, X, Q, Y, B, D, Z alebo E majú konkrétny význam. Pri použití stratégií znázornených v schémach je však možné pripravovať aj iné zlúčeniny, ako aké sú konkrétne uvedené.
V schéme 1 je znázornený všeobecný prístup k príprave zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých je pyrolylskupina nesubstituovaná.
0j.-0032-04-Če
ROH (C j
DEAD, Ph3P, TUF
E ph
ROH
C
Podľa schémy 1 sa najskôr pripraví ester pyrolotyrozínu vzorca B tak, že sa ester tyrozinu A podrobí reakcii s 2,5-dimetoxytetrahydrofuránom v prítomnosti bázy. V schéme je znázornený metylester, ale je možné použiť tiež iné estery. Kopuláciou analógu esteru pyrolotyrozínu so zlúčeninou nesúcou primárnu alebo sekundárnu hydroxyskupinu za podmienok Mitsunobuho typu alebo za podobných podmienok sa získa derivát metylesteru pyrolotyrozínu vzorca D. Hydrolýzou derivátu metylesteru pyrolotyrozínu vzorca D za bázických podmienok sa získa zlúčenina podlá vynálezu vzorca E.
V schéme 2 je znázornená príprava zlúčenín všeobecného vzorca I, kde pyrolylskupina nesie alkylový alebo arylkarbonylový substituent.
01-0032-04-Če
Schéma 2
X
K2CO3, MeOH
LiOH«H2O
THF, H2O
Pri postupe podía schémy 2 sa skupina fenolu v esteru pyrolotyrozinu vzorca B najskôr chráni pri použití halogenidu alebo anhydridu kyseliny spôsobmi, ktoré sú odborníkom v tomto odbore známe. Chránený metylester pyrolotyrozinu vzorca E sa potom podrobí reakcii s halogenidom kyseliny, ako benzoyl
01-0032-04-Če chloridom (je však možné použiť iné halogenidy alebo anhydridy kyselín). V polohe 2 alebo 3 pyrolového kruhu sa vykoná acv~ lácia za vzniku zmesi 2- a 3-substituovaných benzoylových derivátov G-l a G-2, ktoré je možné obvyklými spôsobmi izolovať. Deprotekciou benzoylskupiny derivátov pyrolotyrozínu vzorca G1 alebo G2 a následnou Mitsuhobuho kopuláciou sa získa predposledný metylester vzorca H-l alebo H-2. Hydrolýzou tohto metylesteru sa získa zlúčenina podľa vynálezu vzorca J-l alebo J-2.
Alternatívny prístup k príprave substituovaného derivátu pyrolotyrozínu vzorca G-l je znázornený v schéme 3.
Schéma 3
Podľa tejto schémy sa metyl-2,5-dihydro-2,5-dimetoxy-2-furánkarboxylát vzorca K podrobí reakcii s fenyllítiom za vzniku benzoylového derivátu vzorca L. Benzoylový derivát vzorca L sa potom podrobí reakcii s metylesterom tyrozínu vzorca B za vzniku zlúčeniny vzorca G-l. Zlúčeninu G-l je možné premeniť na zlúčeninu podľa vynálezu v stupňoch opísaných hore.
Ol-OG32-O4-Če
V schéme 4 je opísaný iný spôsob výroby zlúčenín podľa vynálezu, kde pyrolylskupína nesie viac ako jeden substituent.
Schéma 4
RSn(Bu)3
V riadku 1 schémy 4 je znázornená syntéza derivátov metylesteru pyrolotyrozínu nesúcich substituent v polohe 2 pyrolylskupiny. Metylester pyrolotyrozínu vzorca B sa podrobí reakcii s N-brómsukcínimidom alebo podobným činidlom za vzniku 2-brómderivátu metylesteru pyrolotyrozínu vzorca M. Tento 2-brómderivát vzorca M je možné podrobiť kopulácii s alkoholom vzorca C a hydrolýze za vzniku zlúčeniny podľa vynálezu. Alternatívne je 2-brómderivát metylesteru pyrolotyrozínu možné za známych podmienok podrobiť reakcii s činidlom obsahujúcim alkylcín za vzniku 2-alkylového derivátu metylesteru pyrolo
Cl-0032-04-Če tyrozínu vzorca N, ktorý je možné podrobiť kopulácii a hydrolýze za vzniku iných zlúčenín podľa vynálezu.
V riadku 2 schémy 4 je znázornená syntéza disubstituovaných derivátov metylesteru pyrolotyrozínu. Diketón vzorca P sa teda podrobí reakcii s metylesterom tyrozinu vzorca A v prítomnosti kyseliny, čím sa získa derivát metylesteru pyrolotyrozínu vzorca P, v ktorom poloha 2 a 5 pyrolylového kruhu nesie alkylový alebo arylový substituent. Derivát metylesteru pyrolotyrozínu vzorca P je možné kopulovať s alkoholom vzorca C alebo alternatívne alkoholom za podmienok Mitsunobuho typu a potom je možné uskutočniť hydrolýzu esteru za vzniku zlúčeniny podľa vynálezu vzorca R.
Alternatívne je derivát metylesteru pyrolotyrozínu vzorca R možné použiť na výrobu iných zlúčenín podľa vynálezu, kde pyrolylový kruh je trisubstituovaný. V riadku 3 schémy 4 je teda znázornená bromácia derivátov metylesteru pyrolotyrozínu vzorca R pri použití N-brómsukcínimidu alebo podobného činidla, ktorou sa získa brómovaná zlúčenina vzorca S. Brómovanú zlúčeninu vzorca S je možné hore opísaným spôsobom podrobiť kopulácii a hydrolýze za vzniku zlúčeniny podlá vynálezu. Brómovanú zlúčeninu vzorca S je tiež možné podrobiť reakcii s alkylcínovým činidlom za vzniku trisubstituovaných derivátov, ako je zlúčenina vzorca V.
V schéme 5 je znázornená alternatívna syntéza zlúčenín podľa vynálezu, v ktorých je pyrolylový kruh substituovaný v polohe 2.
01-0032-04-Če
Schéma 5
Pri postupe podlá schémy 5 sa metylester vzorca W, pripravený kopuláciou derivátu*metylesteru brómpyrolotyrozínu vzorca M s alkoholom C, môže podrobiť alkylačnej alebo arylačnej kopulácii katalyzovanej paládiom za vzniku 2-arylsubstituovaného metylderivátu pyrolotyrozinu vzorca X. 2-Alkyl- alebo 2-arylsubstituovaný derivát pyrolotyrozinu (znázornený je arylový derivát vzorca X). Hydrolýzou sa z arylového derivátu X získa zlúčenina podľa vynálezu.
V schéme 6 je znázornený spôsob výroby zlúčenín podľa vynálezu z disubstituovaných derivátov metylesteru pyrolotyrozínu vzorca R.
Schéma 6
Po reakcii s bázou za vzniku fenoxidu, je derivát metyl esteru pyrolotyrozinu vzorca 5 možné podrobiť reakcii s
01-0022-04-Če 91 rôznymi známymi alkylačnými činidlami (pozri napríklad alkylačné činidlá uvedené v Aldrich Hancbook of Fine Chemicals (2000-2001)) . Pri postupe podía schémy 6 sa fenoxid derivátu metylesteru pyrolotyrozinu vzorca R podrobí reakcii s 2-fluórbenzylbromidom vzorca Y a potom hydrolýze za vzniku zlúčeniny podía vynálezu vzorca Z.
V schéme 7 je znázornená syntéza zlúčenín všeobecného vzorca I, kde X predstavuje skupinu -CH2CH2-NH-.
Schéma 7
Nitrozlúčenina vzorca AA sa teda podrobí reakcii s 2,5-dimetoxyfuránom za vzniku pyroloderivátu vzorca BB. Pyroloderivát vzorca BB sa potom esterifikuje pri použití trimetylsilylazidu, čím sa získa metylester vzorca CC. Redukciou nitroskupiny esteru vzorca CC pri použití Raney-niklu v
01-0032-04-Če prítomnosti vodíka sa získa amínová zlúčenina vzorca DD.
Amír.ová zlúčenina vzorca DD sa pridá 1 aldehydu vzorca E’F (získanému oxidáciou z alkoholu vzorca EE) a po následnej redukcii sa získa amín vzorca GG. Amín vzorca GG sa hore opísaným spôsobom hydrolyzuje za vzniku zlúčeniny podľa vynálezu.
V schéme 8 je znázornená syntéza zlúčenín všeobecného vzorca I, kde X predstavuje skupinu -CH2CH2S-.
Schéma 8
HH
Pri postupe podľa tejto schémy sa metylester pyrolotyrozínu vzorca B podrobí reakcii s dimetyltiokarbamoylchloridom za vzniku zlúčeniny vzorca JJ. Zlúčenina vzorca JJ sa zahrieva na 250°C, čím dôjde k prešmyku za vzniku zlúčeniny vzorca KK. Zlúčenina vzorca KK sa nechá reagovať s bázou za vzniku tiofénoxidu, ktorý sa podrobí reakcii so znázornenými
01-0032-04-Če alkylhalogenidom vzorca LL za vzniku tio-variantu zlúčeniny všeobecného vzorca I, zlúčeniny vzorca MM.
Alternatívna príprava tio-variantu zlúčenín všeobecného vzorca I je znázornená v schéme 9.
Schéma 9
Metylester pyrolotyrozínu vzorca B je možné podrobiť reakcii s chlórsulfónovou kyselinou v prítomnosti elementárneho cínu, čím sa získa tiofenol vzorca NN. Alkyláciou zlúčeniny vzorca NN a hydrolýzou esteru je možné získať zlúčeninu podía vynálezu vzorca MM.
V schéme 10 je znázornená syntéza ďalších zlúčenín podía vynálezu, v ktorých je namiesto pyrolylskupiny tiopyrolylskupina.
01-C032-04-Če
Schéma 10
RR ss
QQ
4-Hydroxybenzylalkohol vzorca QQ sa teda podrobí reakcii s benzylbromidom za vzniku alkoholu vzorca RR. Alkohol vzorca RR sa reakciou s tribrómfosfinom v prítomnosti pyridínu premení na bromid vzorca SS. Bromid vzorca SS sa podrobí reakcii s tiopyrolom vzorca W za obvyklých alkylačných podmienok. Po deprotekcii sa získa zlúčenina vzorca WW. Kopuláciou zlúčeniny vzorca WW Mitsunobuho typu s alkoholom vzorca C sa získa ester vzorca XX. Hydrolýzou esteru vzorca XX sa získa zlúčenina podía vynálezu.
V schéme 11 je znázornená syntéza zlúčenín podľa vynálezu, v ktorých je pyrolylskupina nahradená inou arylskupinou, ako fenylsubstituovanou fenylskupinou.
01-0032~C4-Če
Schéma 11
Pri postupe podlá tejto schémy sa teda esterifikáciou 4-hydroxyfenylalanínu vzorca YY získa metylester vzorca ZZ. Kopuláciou Mitsunobuho typu a hydrolýzou esteru sa zo zlúčeniny vzorca ZZ získa zlúčenina podlá vynálezu.
V schéme 12 je znázornená syntéza zlúčenín podlá vynálezu, kde X predstavuje skupinu -CH-CH=CH-, a D predstavuje heteroarylskupinu.
Schéma 1 2
O ZVO-S-CFg 7° katalyzátor
d cooch3 'COOCH3
AAA BBB
Pri postupe podlá schémy 12 sa trifluórmetánsulfonát vzorca AAA kopuluje s vinylovou zlúčeninou v prítomnosti organokovového katalyzátoru za vzniku vinylesteru vzorca BBB. Hydrolýzou esterového zvyšku v zlúčenine vzorca BBB hore opísaným spôsobom sa získa zlúčenina podía vynálezu, kde R predstavuje alkylskupinu alebo substituovanú alkylskupinu, arylskupinu alebo substituovanú arylskupinu, heteroarylsku
01-0032-Ο 4-Če pinu alebo substituovanú heteroarylskupinu, heterocykloalkylskupinu a substituovanú heterocykloalkylskupinu alebo heteroalkylskupinu alebo substituovanú heteroalkylskupinu.
V schéme 13 je znázornená syntéza ďalších zlúčenín podľa vynálezu, kde X predstavuje skupinu -CsC-CH2-, a D predstavuje heteroarylskupinu.
Schéma 13
CCC DDD
Pri postupe podľa schémy 13 sa trifluórmetánsulfonát vzorca AAA kopuluj e s alkynylovou zlúčeninou vzorca CCC v prítomnosti organokovového katalyzátoru, čím sa získa alkynylester vzorca DDD. Hore opísaným spôsobom sa hydrolyzuje esterový zvyšok v zlúčenine vzorca DDD, čím sa získa zlúčenina podľa vynálezu, kde R predstavuje alkylskupinu alebo substituovanú alkylskupinu, arylskupinu alebo substituovanú arylskupinu, heteroarylskupinu alebo substituovanú heteroarylskupinu, heterocykloalkylskupinu a substituovanú heterocykloalkylskupinu alebo heteroalkylskupinu alebo substituovanú heteroalkylskupinu.
V schéme 14 je znázornená syntéza zlúčenín podľa vynálezu, kde X predstavuje skupinu -(CH2)3~, a D predstavuje heteroarylskupinu .
Ol-C032-04-Če
Schéma 14
[H]
EEE
DDD
Podľa schémy 14 je vinylovú zlúčeninu vzorca BBB alebo alkynylovú zlúčeninu vzorca DDD možné za známych podmienok redukovať za vzniku nasýteného variantu vzorca EEE.
V schéme 15 je znázornený jeden pristúp k príprave zlúčenín podľa vynálezu, kde Q predstavuje heteroarylskupinu alebo substituovanú heteroarylskupinu.
Schéma 15
TMSCHN,
C θ' N N-a
Me , Ph-ťJ^N-O-^J-COjCHa
Suzukiho kopulácia HHH
LiHMDS
Ph—CO2CH3
01-0032-04-Če
Pri postupe podľa schémy 15 sa nikotínová kyselina vzorca FFF esterifikuje za vzniku zlúčeniny vzorca GGG. Zlúčenina vzorca GGG sa kopuluje so zlúčeninou vzorca C (pozri diskusiu hore) za vzniku zlúčeniny vzorca HHH. Esterový zvyšok v zlúčenine vzorca HHH sa redukuje za vzniku zlúčeniny vzorca JJJ, ktorá sa potom obvyklým spôsobom premení na halogenid vzorca KKK. Alkyláciou metylesteru fenyloctovej kyseliny pri použití zlúčeniny vzorca KKK sa získa produkt vzorca LLL. Zlúčenina vzorca LLL sa za hore opísaných podmienok hydrolyzuje za vzniku zlúčeniny podľa vynálezu.
Schéma 16 sa týka zlúčenín podľa vynálezu, kde B predstavuje H.
Schéma 16
MMM
OH
5-Substituovaný indolový derivát sa pripraví rovnakým spôsobom, ale v druhom stupni sa použije 5-benzylozyindol.
01-0032-04-Če
Pri postupe podlá tejto schémy sa zlúčenina vzorca MMM premení na pyrolový derivát vzorca NNN spôsobom opísaným hore. Hydroxyskupina zlúčeniny vzorca NNN sa premení na odstupujúcu skupinu, ako bromidovú, metánsulfonátovú, toluénsulfátovú apod. skupinu, podrobí adičnej reakcii v polohe N s benzylsubstituovaným hydroxyindolovým derivátom za vzniku zlúčeniny vzorca 000. Po odstránení chrániacej benzylskupiny zo zlúčeniny vzorca 000 a kopulácii so zlúčeninou vzorca C za hore opísaných podmienok sa získa zlúčenina vzorca QQQ. Zmydelnením esterového zvyšku zlúčeniny vzorca QQQ sa získa zlúčenina podlá vynálezu vzorca RRR.
V schéme 17 je znázornená syntéza zlúčeniny podľa vynálezu, kde B predstavuje halogénalkylskupinu.
Schéma 17
YYY zzz
01-0032 - 04-Č e
100
Pri postupe podľa tejto schémy sa indolový derivát vzorca SSS reakciou s formaldehydom alebo jeho ekvivalentom a následnou halogenáciou za obvyklých podmienok premení na brómmetylovú zlúčeninu vzorca TTT. Zlúčenina vzorca TTT sa potom premení na Grignardove činidlo, ktoré sa následne podrobí 1,2adicii pri použití imínu vzorca UUU, čím sa získa zlúčenina vzorca VW. Amidový zvyšok v zlúčenine vzorca WV sa hydrolyzuje za vzniku zlúčeniny vzorca WWW. Kopuláciou zlúčeniny vzorca WWW so zlúčeninou vzorca C, uvedeného hore, sa získa zlúčenina vzorca XXX. Vytvorením pyrolylového kruhu za vzniku zlúčeniny vzorca YYY a zmydelnením esterového zvyšku v zlúčenine vzorca YY sa získa zlúčenina podľa vynálezu vzorca ZZZ.
V schéme 18 je znázornená syntéza zlúčeniny podľa vynálezu, kde B predstavuje F.
Schéma 18
Spôsob 1
O
ΌΗ ’OMe
HO
OMe ’OMe
BBBB
ΌΗ
CCCC
DDDD
01-0032-C4-Če
101
Spôsob 2
5-Substituovaný derivát sa pripraví rovnakým spôsobom, ale pri použití 5-benzyloxyindolu.
Pri spôsobe 1 podľa schémy 18 sa deprotónuje l-fluór-2-fenyloctová kyselina. Po reakcii so zlúčeninou vzorca TTT sa získa zlúčenina vzorca ΑΑΆΑ. Pri spôsobe 2 podľa schémy 18 sa Grignardove činidlo odvodené od zlúčeniny vzorca TTT nechá reagovať s hydroxymetylovým derivátom vzorca EEEE za vzniku zlúčeniny vzorca FFFF.
V schéme 19 je znázornená alternatívna syntéza zlúčenín podľa vynálezu, kde B predstavuje F. Rozdiel medzi spôsobom 1 a spôsobom 2 znázorneným v schéme 19 spočíva v spôsobe, akým sa používa pyrol (vzorca GGGG alebo QQQQ).
01-0032-04-Če
102
Schéma 19
Spôsob 1
H O
O
GGGG
5-Substituovaný derivát sa pripraví rovnakým spôsobom, ale pri použití 5-benzyloxyindolu.
Spôsob 2
NNNN
PPPP
QQOQ
01-0032-04-Če
103
Pri spôsobe 1 sa požadovaný pyrolový derivát vzorca GGGG kopuluje so zlúčeninou vzorca TTT (pozri schému 17) za vzniku zlúčeniny vzorca HHHH. Kopuláciou zlúčeniny HHHH so zlúčeninou vzorca C a následným zmydelnením sa získa zlúčenina podía vynálezu vzorca LLLL. Pri spôsobe 2 sa požadovaný pyrol vzorca QQQQ pripraví zo zlúčeniny vzorca MMMM fluoráciou, dekarboxyláciou a redukciou. Zlúčenina vzorca QQQQ sa potom použije pri spôsobe 1, ktorým sa pripraví zlúčenina podľa vynálezu.
Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca I sú schopné tvoriť farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami alebo soli s bázami. Všetky tieto formy spadajú do rozsahu tohto vynálezu.
Farmaceutický vhodné adičné soli zlúčenín všeobecného vzorca I zahŕňajú soli odvodené od netoxických anorganických kyselín, ako je kyselina chlorovodíková, dusičná, fosforečná, sírová, bromovodiková, jodovodiková, fluorovodíková, fosforečná apod., a tiež soli odvodené od netoxických organických kyselín, ako alifatických mono- a dikarboxylových kyselín, fenylsubstituovaných alkánových kyselín, hydroxyalkánových kyselín, alkándiových kyselín, aromatických kyselín, alifatických a aromatických sulfónových kyselín apod. Ako príklady takých solí je možné uviesť sulfáty, pyrosulfáty, hydrogensulfáty, sulfity, hydrogensulfity, nitráty, fosfáty, monohydrogenfosfáty, dihydrogenfosfáty, metafosfáty, pyrofosfáty, acetáty, trifluóracetáty, propionáty, kapryláty, izobutyráty, oxaláty, malonáty, sukcináty, suberáty, sebakáty, fumaráty, maleáty, mandeláty, benzoáty, chlórbenzoáty, metylbenzoáty, dinitrobenzoáty, ftaláty, benzénsulfonáty, toluénsulfonáty, fenylacetáty, citráty, laktáty, maleáty, tartráty, metánsulfonáty apod. Do rozsahu vynálezu tiež spadajú soli s aminokyselinami, ako argináty apod. a glukonáty, galakturonáty (pozri napríklad Berge S. M. et al., Pharmaceutical Salts, Journal of Pharmaceutical Science, 1977: 66: 1 až 19).
01-0032-04-Če
104
Adičné soli bázických zlúčenín s kyselinami sa pripravujú tak, že sa voľná báza obvyklým spôsobom uvedie do styku s dostatočným množstvom požadovanej kyseliny.
Farmaceutický vhodné adičné soli s bázami sa pripravujú pri použití kovov alebo amínov, ako alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín alebo organických amínov. Ako príklady kovov, ktoré sa používajú ako katióny, je možné uviesť sodík, draslík, horčík, vápnik apod. Ako príklady vhodných amínov je možné uviesť N,N'-dibenzyletyléndiamín, chlórprokaín, cholín, dietanolamín, dicyklohexylamín, etyléndiamín, N-metylglukamín a prokaín (pozri napríklad Berge S. M., hore citovaná publikácia, 1977).
Adičné soli kyslých zlúčenín s bázami sa zvyčajne pripravujú tak, že sa voľná kyselina uvedie do styku s dostatočným množstvom požadovanej bázy.
Niektoré zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu vyskytovať vo formách nesolvátovaných i formách solvátovaných, vrátane hydratovaných foriem. Solvátované formy, vrátane hydratovaných foriem, sú zvyčajne ekvivalentné formám nesolvátovaným, a spadajú do rozsahu tohto vynálezu.
Niektoré zlúčeniny podľa vynálezu obsahujú jedno alebo viaceré centrá chirality, a každé centrum sa môže vyskytovať v R(D) alebo S(L) konfigurácii. Do rozsahu vynálezu spadajú všetky enantiomérne a epimérne formy a zmesi takých foriem.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné spracovávať do podoby farmaceutických kompozícií a podávať cicavcom, ako ľuďom, v rôznych formách, ktoré sú prispôsobené s ohľadom na zvolený spôsob podávania, tzn. perorálne alebo parenterálne,
01-0032-04-Če
105 intravenózne, intramuskulárne, topické alebo subkutánne podávanie.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné teda podávať systemicky, napríklad perorálne, v zmesi s farmaceutický vhodnými vehikulami, ako inertnými riedidlami alebo asimilovatelnými požívateľnými nosičmi. Môžu byť obsiahnuté v tvrdých alebo mäkkých želatínových tobolkách, lisované na tablety alebo začlenené do potravy pacienta. V prípade perorálneho podávania je účinnú zlúčeninu možné miešať s jedným alebo viacerými excipientmi a používať vo forme tabliet podávaných ústami, bukálnych tabliet, pastiliek, elixírov, suspenzií, sirupov, oblátok apod. Také kompozície a prípravky by mali obsahovať aspoň 0,1 % účinnej zlúčeniny. Koncentrácia látky v kompozícii alebo prípravku samozrejme môže kolísať, a účelne robí asi 2 až asi 60 % hmotnostných danej jednotkovej aplikačnej formy. Množstvo účinnej zlúčeniny v takých terapeuticky užitočných kompozíciách je také, aby umožnilo dosiahnuť účinnú dávkovú hladinu.
Tablety, pastilky, piluly, tobolky apod. takisto môžu obsahovať nasledujúce látky: spojivá, ako tragant, živicu, kukuričný škrob alebo želatínu; excipienty, ako dikalciumfosfát; rozvoľňovadlá, ako kukuričný škrob, zemiakový škrob, kyselinu alginovou apod.; lubrikanty, ako stearan horečnatý; a sladidlá, ako sacharózu, fruktózu, laktózu alebo aspartam a možné je tiež pridať aromatizačné prísady, ako matovú alebo čerešňovú arómu. Tobolky môžu okrem látok hore uvedeného typu tiež obsahovať kvapalné nosiče, ako rastlinné oleje alebo polyetylénglykol. Ďalšie látky môžu byť prítomné ako obaly alebo látky inak modifikujúce fyzikálnu formu prvej jednotkovej aplikačnej formy. Napríklad tablety, piluly alebo tobolky môžu byť obalené želatínou, voskom, šelakom alebo cukrom apod. Sirupy alebo elixíry môžu obsahovať účinnú
01-0032-04-Če
6 zlúčeninu, sacharózu alebo fruktózu, ako sladidlo, metylalebo propylparabén ako konzervačné činidlo, farbiace činidlo a aromatizačné činidlo, ako čerešňovú alebo pomarančovú arómu. Všetky látky, ktoré sa používajú pri príprave jednotkových aplikačných foriem, by samozrejme mali byť farmaceutický vhodné a v použitých množstvách v podstate netoxické. Účinná zlúčenina okrem toho môže byť začlenená do prípravku alebo zariadenia s dlhodobým uvoľňovaním.
Účinné zlúčeniny je možné podávať intravenózne alebo intraperitoneálne pomocou infúzií - alebo injekcií. Je možné pripravovať roztoky účinných zlúčenín alebo ich solí vo vode, ktoré môžu prípadne obsahovať netoxické povrchovo aktívne látky. Tiež je možné pripravovať disperzie v glycerole, kvapalných polyetylénglykoloch, triacetíne a zmesiach týchto látok a rovnako v olejoch. Za obvyklých podmienok skladovania a použitia tieto prípravky obsahujú konzervačné látky, ktoré zabraňujú množeniu mikroorganizmov.
Ako farmaceutické aplikačné formy vhodné na podávanie pomocou infúzií alebo injekcií je možné uviesť sterilné vodné roztoky alebo disperzie alebo sterilné prášky, ktoré obsahujú účinnú prísadu, ktorá je prispôsobená na prípravu sterilného injekčného alebo infúzneho roztoku v čase potreby, prípadne zapuzdrené v lipozómoch. Vo všetkých prípadoch definitívna aplikačná forma musí byť sterilná, kvapalná a stabilná za podmienok výroby a skladovania. Ako kvapalné nosiče alebo vehikulá je možné uviesť rozpúšťadlá alebo kvapalné disperzie obsahujúce médium, ako je napríklad voda, etanol, polyol (napríklad glycerol, propylénglykol, kvapalný polyetylénglykol apod.), rastlinné oleje, netoxické glycerylestery a ich vhodné zmesi. Zodpovedajúcu tekutosť je možné napríklad zachovať pomocou lipozómov, udržaním požadovanej veľkosti častíc v prípade disperzie alebo použitím povrchovo aktívnych
01-0032-04-Če
107 látok. Pôsobeniu mikroorganizmov je možné napríklad zabrániť pomocou rôznych antibakteriálnych a antifungálnych činidiel, napríklad parabénov, chlórbutanolu, fenolu, kyseliny sorbovej, timerosalu apod. V radu prípadov sa venuje prednosť izotonickým činidlám, napríklad cukrom, tlmivým roztokom alebo chloridu sodnému. Predĺženú absorpciu injekčných kompozícií je možné dosiahnuť pri použití činidiel, ktorá spomaľujú absorpciu, ako je napríklad alumínium monostearát a želatína.
Sterilné injekčné roztoky sa pripravujú tak, že sa účinná zlúčenina v požadovanom množstve zmieša s požadovaným množstvom vhodného rozpúšťadla, v prípade potreby pri použití rôznych iných prísad, ktoré sú uvedené hore. Vzniknutý roztok sa potom sterilizuje filtráciou. Prednostnými spôsobmi sterilných práškov určených na prípravu sterilných injekčných roztokov sú vákuové sušenie a lyofilizačné techniky. Tak sa získa prášok obsahujúci účinnú prísadu plus ktorúkoľvek prídavnú potrebnú prísadu uvedenú hore v súvislosti s roztokmi sterilizovanými filtráciou.
Zlúčeniny podľa vynálezu je topicky možné aplikovať v čistej forme, tzn. keď sú kvapalinami. Zvyčajne je však žiadúce ich podávať na kožu vo forme kompozícii alebo formulácií, v zmesi dermatologicky vhodným nosičom, ktorý môže byť tuhý alebo kvapalný.
Ako užitočné tuhé nosiče je možné uviesť jemne rozdrobené pevné látky, ako je mastenec, kaolín, mikrokryštalická celulóza, silika, alumina apod. Ako užitočné kvapalné nosiče je možné uviesť vodu, alkoholy alebo glykoly alebo zmesi vody a alkoholu/glykolu, v ktorých je zlúčeninu podľa vynálezu možné rozpustiť alebo dispergovať prípadne pri použití netoxických povrchovo aktívnych látok. Vlastnosti kompozícií je možné z hľadiska daného použitia zlepšovať pomocou adjuvansov, ako
01-0032-04-Če
108 aróm a prídavných antimikrobiálnych činidiel. Výsledné kvapalné kompozície je možné naniesť na vrstvu absorbentu, použiť na napustenie obväzov a iných krycích materiálov alebo nastriekať na postihnutú oblasť pomocou rozprašovača s pumpičkou alebo aerosólového rozprašovača.
Pri príprave roztierateľných pást, želé, mastí, mydiel apod. je tiež možné použiť zahusťovadlá, ako sú syntetické polyméry, mastné kyseliny, soli a estery mastných kyselín, alkoholy mastných kyselín, modifikované celulózy alebo modifikované minerálne látky. Také kompozície alebo formulácie je možné aplikovať priamo na kožu užívateľa.
Príklady užitočných dermatologických kompozícií, ktoré je možné používať na dodávku zlúčenín všeobecného vzorca I na kožu sú známe: pozri napríklad Jacquet et al. (US patent č. 4 608 392), Geria (US patent č. 4 992 478), Smith et al. (US patent č. 4 559 157) a Wortzman (US patent č. 4 820 508).
Užitočné dávky zlúčenín všeobecného vzorca I je možné stanoviť porovnaním ich aktivity in vitro a aktivity in vivo pri modelových skúškach na zvieratách. Spôsoby extrapolácie účinných dávok u myší a iných zvierat na ľudí sú známe: pozri napríklad US patent č. 4 938 949.
Koncentrácia zlúčeniny (alebo zlúčenín) všeobecného vzorca I v kvapalnej kompozícii, ako je lotión, bude v rozmedzí od asi 0,1 do 25 % hmotn., prednostne od asi 0,5 do 10 % hmotn. Koncentrácia v polotuhých alebo tuhých kompozíciách, ako je gél alebo prášok, bude ležať v rozmedzí od asi 0,1 do 5 % hmotn., prednostne od asi 0,5 do 2,5 % hmotn.
Množstvo zlúčeniny alebo jej aktívnej soli alebo derivátu, ktoré je potrebné použiť pri liečení, bude kolísať nie len v
Cl-0032-04-Če
109 závislosti od konkrétne zvolenej soli, ale tiež v závislosti od spôsobu podávania, charakteru liečeného stavu a veku a stavu pacienta, pričom definitívne rozhodnutie je v rukách ošetrujúceho lekára.
Vhodná denná dávka však zvyčajne leží v rozmedzí od asi 0,005 do asi 100 mg/kg, napríklad v rozmedzí od asi 0,1 do asi 75 mg/kg telesnej hmotnosti, ako je 0,03 až 50 mg/kg telesnej hmotnosti recipienta, prednostne v rozmedzí od 0,06 do 90 mg/kg, a najvýhodnejšie v rozmedzí od 0,15 do 60 mg/kg.
Zlúčeniny je účelne možné podávať v jednotkových dávkovacích formách, pričom jednotková dávkovacia forma napríklad obsahuje 0,05 až 1000 mg, účelne 0,1 až 750 mg, a najúčelnejšie 0,5 až 500 mg účinnej prísady.
Účinná prísada by sa ideálne mala podávať tak, aby sa dosiahol pik koncentrácie účinnej zlúčeniny v plazme v rozmedzí od asi 0,005 do asi 75μΜ, prednostne asi 0,01 až 50μΜ, a najvýhodnejšie asi 0,02 až asi 30μΜ. To je možné dosiahnuť napríklad pri použití intravenóznej injekcie 0,0005 až 5% roztoku účinnej prísady, prípadne v solnom roztoku, alebo perorálnym podaním bolu, ktorý obsahuje asi 0,01 až 1 mg účinnej prísady. Žiadúcu hladinu v krvi je možné udržovať pomocou kontinuálnej infúzie 0,0001 až 5 mg/kg/h alebo prerušovaných infúzií obsahujúcich asi 0,004 až 15 mg/kg účinnej prísady (alebo prísad).
Požadovaná dávka môže byť účelne podávaná ako dávka jediná alebo vo forme čiastkových dávok aplikovaných vo vhodných intervaloch, napríklad ako dve, tri, štyri či viac čiastkových látok podávaných počas dňa. Čiastkové dávky je možné ďalej deliť, napríklad na niekoľko diskrétnych priestorovo voľne
01-0032-04-Če
110 obmedzených aplikácií, ako je viacnásobná inhalácia z insuflátoru alebo aplikácia niekolkých kvapiek do oka.
Antidiabetickú schopnosť zlúčenín podlá vynálezu je možné demonštrovať pri použití farmakologických modelov, ktoré sú v tomto odbore dobre známe, napríklad pri použití modelových skúšok, ako sú skúšky opísané ďalej.
Skúška A - Stanovenie s diferenciáciou adipocytov 3T3-L1 (ADPDIFF)
Toto stanovenie sa používa pri určovaní potenciálu domnelých ligandov PPAR-γ indukovať diferenciáciu tukových buniek. Na stanovenie schopnosti potenciálnych ligandov PPAR-y podporovať adipogenézu preadipocytov 3T3-L1 bola vyvinutá kvantitatívna metóda. Preadipocyty 3T3-L1 sa navzorkujú na 96jamkové platne (20 000 buniek/jamka). Po dosiahnutí konfluencie sa na 4 dni pridajú zlúčeniny, ktoré na počiatku boli ohodnotené ako pozitívne pri stanoveniach s vytesnením ligandu PPAR-γ a transkripcie chimérického receptoru PPAR-γ, v konečnej koncentrácii 2,5, 5,0 a 10μΜ (n = 3). Každá platňa obsahuje pozitívne kontrolné vzorky (5μΜ BRL 49653 a 5μΜ triglitazon) a kontrolné vzorky (vehikulum DMSO). Bunky sa v deň 5 po ošetrení liečivom doplnia médiom obsahujúcim FBS a inkubujú počas ďalších 4 až 6 dní. Bunky sa za účelom kvantitatívneho stanovenia obsahu lipidov v bunke farbia fluorescenčným lipofilným farbivom BODIPY. Toto stanovenie je optimalizované na formát platní s 96 jamkami. Asi 10 dní po ošetrení liečivom sa bunky fixujú v 3% roztoku formalínu počas 15 minút a potom 20 minút pri teplote miestnosti farbia farbivom BODIPY (80 pg/ml). Platne sa potom umiestnia do zariadenia CYTOFLUOR a mieri sa fluorescencia BODIPY (excitácia = 485/20, emisia = 530/25). Za účelom výpočru
01-C332-04-Ce
111 priemernej hodnoty merania BODIPY sa vytvorí šablóna v tabuľkovom procesore a údaje sa uvedú ako % BRL 49653 pri 5uM.
Skúška B - ANTCV1 Transkripčné stanovenie antagonistu
Transripčné stanovenie ANTCV1 je stanovenie in vitro, pri ktorom sa bunky CV-1 (línia buniek z obličiek mačiakov Cercopitecus aetiops} transfekujú luciferázovým reportérovým konštruktom obsahujúcim fragment promotoru väzbového protelnu mastnej kyseliny (FATP) umiestneného pred boxom TK TATA. Efektivita transfekcie sa kontroluje kotransfekciou porovnávacím plazmidem CMV - β-galaktozidáza. DNA sa elektroporáciou transientne transfekujú do buniek a bunky sa navzorkujú na 96jamkové misky. Skúšané zlúčeniny sa v individuálnych jamkách obsahujúcich 300nM BRL zriedia na konečnú koncentráciu 25μΜ. Kontrolné jamky obsahujú buď 0,5% DMSO (kontrolné vehikulum), antagonistu PD 0157724-0000 s 25μΜ koncentráciou a 300nM BRL, alebo iba 300nM BRL. Bunky sa inkubujú s obidvoma liečivami počas 48 hodín a potom zoberú. Pri použití duálneho luciferázového kitu od firmy Tropix v luminometri EG&G Bertold MicroLumat LB96P sa stanoví aktivita luciferázy a β-galaktozidázy lyzátov. Aby stanovenie bolo považované za platné, musí byť relatívna aktivácia BRL 49653 pri každom stanovení vyššia ako 4.
Prvotné údaje sa prevedú do Excelu a pre každú zlúčeninu sa stanovia pomery luciferáza/p-galaktozidáza. Percento inhibície BRL 49653 pre každú zlúčeninu sa vyráta tak, že sa delí pomer luciferáza^-galaktozidáza pre každú zlúčeninu pomerom luciferáza/p-galaktozidáza kontrolného vehikula DMSO. Toto číslo sa potom dosadí do nasledujúcej rovnice % inhibície BRL = (relatívna aktivácia BRL - relatívna aktivácia skúšanou zlúčeninou & BRL/relatívna aktivácia BRL - 1) x 100
01-0032-04-Če
112
Skúška C - Transkripčné stanovenie s natívnymi receptormi
CV-1 (MKMRCV1)
Účelom tejto skúšky je identifikovať ligandy, ktoré aktivujú endogénne jadrové receptory v bunkách CV-1. Protokol: Bunky XV-1 sa kotransfekuj ú luciferázovým reportérom obsahujúcim fragment promotoru FATP pred TK TATA boxom a plazmid CMV-p-galaktozid. Transfekované bunky sa 48 hodín inkubujú so skúšobnými ligandami. Bunkové lyzáty sa zoberú a stanoví sa aktivita luciferázy a β-galaktozidázy. Opis: Aktivita luciferázy a β-galaktozidázy v bunkových lyzátoch sa mieri pri použití luminometru EG&G Bertold. Tieto hodnoty sa prevedú do Excelu, pomocou ktorého sa vyrátajú pomery luciferáza : β-galaktozidáza a údaje sa vyjadria ako percento aktivity porovnávacej zlúčeniny, BRL 49653.
Skúška D - Meranie glukózy v krvi (Glukóza Δ)
Glukóza sa stanoví 4 hodiny po podaní dávky (injekcia do chvostovej vény, 5 μΐ plnej krvi) bdelých zvierat, ktorá bola ponechaná 4 hodiny na lačno. Krv sa kapilárnym účinkom odvedie do glukózovej kyvety a analyzuje v zariadení HemoCue Glucose Analyzer (Ryan Diagnostics). Pokial je hladina glukózy vyššia ako 400 mg/dl (meradlo s vysokým rozmedzím), krv sa v pomere 1 : 2 zriedi soľným roztokom a výsledky sa vynásobia dvoma.
Skúška E - Transientné reportérové stanovenie s 3T3-L1
Táto skúška sa používa na stanovenie potenciálu zdanlivých ligandov PPAR-γ aktivovať promotor/enhancer myšieho génu aP2. Preadipocyty 3T3-L1 sa pestujú na miskách potiahnutých kolagénom v DMEM obsahujúcom 10% teľacie sérum počas 48 hodín po dosiahnutí konfluencie. Potom sa bunky pestujú asi 3 dni v DMEM obsahujúcom 10% fetálne hovädzie sérum (TBS), 0,5mM
01-0032-04-Če
113 metylizobutínxantín, 0,25μΜ dexametazón a inzulín (1 μα/ml). Bunky sa od misiek odlúčia pri použití trypsín-EDTA a resuspendujú vo fosfátom tlmenom solnom roztoku (PBS).
Reportérový konštrukt, ktorý sa používa pri tejto skúške, obsahuje -5,4 Kb 5' lemujúcu oblasť myšieho génu aP2 inzertovanú do klonovacieho miesta luciferázového vektoru TKpGL3. Efektívnosť transfekcie sa kontroluje kotransfekciou porovnávacieho plazmidu CMV - β-galaktozidáza. Reportérový konštrukt a porovnávací plazmid sa transientne kotransfekujú do buniek elektroporáciou. Transfekované bunky sa navzorkujú na 96jamkové platne potiahnuté kolagénom a cez noc kultivujú. Bunky sa ďalej inkubujú 48 hodín so skúšanými zlúčeninami a potom zoberú. Pri lyzáte sa mieri aktivita luciferázy a βgalaktozidázy pri použití kitu Dual-Light® od firmy Tropix v luminometri EG&G Bertold MicroLumat LB96P.
Údaje sú súhrnne uvedené v tabuľkách 1 až 3.
01-C032-04-Če
114
Zlúčenina
Tabulka 1
ADPDIFF -.Δ %BRL MKNRCV1MKNRCV1 ANTCV1 %BRL GlukÓ7fl EC50 %BRL INHIB @ 5 μΜ @ 25 μΜ @ 25 μΜ
117 2 87 -80,3333
122 9,5 63 37
131 34 59
99 13 44 65
¥ 83 @5pM -22
115
01-0032-04-Če
Zlúčenina
ADPDIFF Δ %BRL MKNRCV1 MKNRCV1 ANTCV1
%BRL Glukóza ec50 %BRL INHIB
@ 5 μΜ 33 108,6 -50,3 12,9 @ 25 μΜ 46 @ 25 μΜ
113,3
-157,2
-57,5
105
1,9 87 @ 5 μΜ -15
54,8 -40,1 0,01 70
-196,0 109,4 0,03 86
-17,5
01-0032-04-Če
116
Zlúčenina
ADPDIFF Δ %BRL MKNRCV1 MKNRCV1 ANTCV1
%BRL Glukóza %BRL INHIB
@ 5 μΜ @ 25 μΜ @ 25 μΜ
125 0,9 54 29
4,7 83 -12
23,6 70 -10
0,7 42
0,9 54
01-0032 - 04-Če
117
Zlúčenina
ADPDIFF
Δ %BRL MKNRCV1. MKNRCV1 ANTCV1 %BRL @ 5 μΜ
Glukóza ec50 %brl inhib © 25 μΜ @ 25 μΜ
16,0 28 12
27 -15
2000 55 5
0,15
106
-104
Gl-0032-04-Če
118
Zlúčenina
ADPDIFF %BRL @ 5 μΜ . 3]
Δ
Glukóza %BRL MKNRCV1 MKNRCV1 %BRL @ 25 μΜ 50 ec50
2000
ANTCVi
INHIB @25μΜ
111 -127
29 . -94
2,7 75 -65
55
49 @ 5 μΜ -15
2,7 86 @ 5 μΜ -21 @ 5 μΜ 15
110@ 18 μΜ
01-0032-04-Če
119
Zlúčenina
ADPDIFF %BRL @ 5 μΜ
Glukóza
A %BRL MKNRCV1 MKNRCVI %BRL @ 25 μΜ 0.1122 ec50
ANTCV1 INHIB @25 μΜ
2000 48 @ 5 μΜ -3
1,4 92 -46
71
2000
2,9
0,4
76-20
443
71-32
92-31
80-27
01-0032-04-Če
120
Zlúčenina
ADPDIEF Δ %BRL MKNRCV1 MKNRCV1 ANTCV]
%BRL Glukóza 'ec50 %BRL INHIB
@ 5 μΜ @ 25 μΜ @ 25 μΜ
97 155,0 -66,5 0,7 102 -102
0,1 123 -114
-108
-146
01-0032-04-Če
121
Zlúčenina
ADPDIFF Δ %BRL MKNRCV1 MKNRCV1
%BRL Glukóza ec50 %BRL
@ 5 μΜ @25 uM
61 63,0 -27,0 ' V 68
ANTCV1 INHIB @ 25 μΜ
110 0,7 96 2
112 1,3 78 -42
1,7
-29
183
1/4 157 0
2000 47 25
40 44
-40
-218
-44
01-0032-04-Če
122
Zlúčenina o
112
113
ADPDIFF %BRL @ 5 μΜ
Δ %BRL MKNRCV1 MKNRCV1 ANTCV1
Glukóza EC5Q %BRL INHIB
@ 25 μΜ @ 25 μΜ
18 28
11,1 65 4
28 1
2000 59 -41
1,0
70 -58
82@5μΜ 62
3,6 a 47 @ 5 μΜ
01-0032-04-Če
123
Zlúčenina
ADPDIFF .Δ %BRL MKNRCV1 MKNRCV1 %BRL Glukóza . EC5Q %BRL @ 5 μΜ @25 μΜ a 39 @ 5 μΜ .
ANTCV]
INHIB @ 25 μΜ -5
@ 5 μΜ
@ 5 μΜ
01-0032-04-Če
124
Tabuľka 2
Biologická aktivita
PD č./ Príklad č. Štruktúra AD3T3-L1 reportér In vivo
ec50 (nM) Max. % Rosiglitazon ňglukóza 620 mg/kg % Rosiglitazon
0336683 94 ros- 9700 62, 8 -53 24,38
0338227 92 ťTi”” 9570 59 neskúšané
0338228 91 /n? Ct 1,06 96 -293,07 128, 9 %
0339165 93 CT 10,0 aktivita racemátu 90 Aktivita S— -enantioméru PD 344170: -219 @ lOmg/kg 102,49 %
0333941 53 i w COOH 113 50 96 %
Čo sa týka tabuľky 2, ukázalo sa, že zlúčenina PD 0033941 na myšom modeli diabetes (myši Ob/Ob) dosahuje nižšiu hladinu glukózy pri dávke 3 mg/kg. Táto zlúčenina v prípade vzťahu závislosti odpovedi na dávke dosahuje maximálny účinok pri 30 mg/kg.
01-0032-04-Če
125
Čo sa ďalej týka tabuľky 2, zlúčenina PD 0338228 bola hodnotená z hľadiska selektivity voči trom typom PPAR pri použití buniek HepG2. Zlúčenina 338228 v prípade stanovenia HepG2-hALFA (PPAR alfa) vykázala EC50 71,8nM a v prípade stanovenia HepG2-mGAMMA (PPAR gama) EC50 92,5nM. Proti PPAR beta bola neúčinná. Pri stanovení PPAR alfa maximálny účinok zlúčeniny PD 3328228 dosahuje iba 61 % maximálneho účinku porovnávacieho činidla (GW9578). Výsledky, ktoré sa dosiahli s Rosiglitazonom a zlúčeninou PD 326234 sú uvedené v nasledujúcej tabuľke 3.
Tabuľka 3
Prehľad selektívnej aktivity zlúčeniny 338228 stanovenej na bunkách HepG2 (2-1-2002)
Zlúčenina HepG2-hAlfa HEPG2-hBeta HEPG2-mGamma
Max.odpoveď Max.odpoveď % Max.odpoveď %
relat. (μΜ) % GW9578 EC50 relat. (μΜ) % GW501516 EC50 relat. (pM) % Rosiglitazon EC50
GW9578 00 in 100,0 130nM
GW501516 54,8 (D 100,0 2,49nM
Rosiglitazon 7,02 (20) 100,0 259,7nM
0338228- 0000(P) 27,9 (10) 61,0 71,8 4,9 (20) 9,0 neúčinná 26,7 (10) 381,0 92,5nM
Pod označením GW9578 sa v tabuľke 3 rozumie zlúčenina vzorca
01-C Ο 32-04-Če
126
Pod poznačením GW501516 sa v tabulke 3 rozumie zlúčenina vzorca
Zlúčenina PD 338228 bola pri reportérovom stanovení AD3T3L1 identifikovaná ako silný plný agonista PPARgama. Okrem toho táto zlúčenina pôsobí ako duálny alfa/gama agonista, o čom svedči stanovenie selektivnosti. V prípade PPARalfa zlúčenina vykazuje profil pariálneho agonistu. Pri modelovej skúške diabetes na myších Ob/Ob bola zlúčenina PD 338228 v dávke 20 mg/kg počas 14 dní schopná celkom normalizovať hladinu glukózy. Účinnosť tejto zlúčeniny je porovnateľná, alebo dokonca lepšia ako účinnosť rosiglitazonu. PD 338228 je potenciálnym činidlom pri liečení diabetes typu II a dislipidémií, ako je tento stav opísaný napríklad v Merck Manual (1992).
Všeobecne zlúčeniny podľa vynálezu môžu indukovať diferenciáciu tukových buniek, pozri skúšku A. Výsledky skúšky E predovšetkým svedčia o tom, že zlúčeniny podľa vynálezu môžu znižovať hladinu glukózy pri myšiach.
01-0032-04--Če
127
Pretože zlúčeniny podľa vynálezu indukujú diferenciáciu adipccytov a znižujú hladinu glukózy, môžu byť užitočné pri liečení porúch spojených s inzulínovou rezistenciou. Ako príklady takých porúch je možné uviesť NIDDM, diabetickú angiopatiu, aterosklerózu, diabetickú nefropatiu, diabetickú neuropatiu a diabetické očné komplikácie, ako je retinopatia, zelený a sivý zákal, a ako inzulínovú rezistenciu vyvolanú glukokortikoidmi, dyslipidémiu, syndróm polycystických vaječníkov, obezitu, hyperglykémiu, hyperlipidémiu, hypercholestesterolémiu, hypertriglyceridémiu, hyperinzulinémiu a hypertenziu.
Predmetom vynálezu je tiež spôsob liečenia chorôb u človeka alebo iného živočícha, ktorý také liečenie potrebuje, pri ktorom sa predpokladá inzulínová rezistencia a je potrebné znížiť jeho hladinu glukózy, ktorého podstata spočíva v tom, že sa takému človeku alebo cicavcovi podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli. Predmetom vynálezu je tiež spôsob liečenia alebo prevencie inzulínovej rezistencie u cicavcov, ktorého podstata spočíva v tom, že sa takému cicavcovi podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli. Okrem toho je možné zlúčeniny podľa vynálezu používať in vitro alebo in vivo ako farmakologické a biochemické prostriedky, ktoré slúžia pri vývoji a hodnotení iných činidiel znižujúcich glukózu a agonistov PPARy.
Estery všeobecného vzorca VI sa ľahko hydrolyzujú na zlúčeniny podľa vynálezu. Predmetom vynálezu je tiež spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I hydrolýzou zlúčeniny všeobecného vzorca VI.
01-0032-04-Če
128
Estery všeobecného vzorca VI je možné ďalej určiť ako zlúčeniny, ktoré pôsobia ako proliečivá zlúčenín všeobecného vzorca I. Predmetom vynálezu je teda tiež spôsob liečenia chorôb u človeka alebo iného živočícha, ktorý také liečenie potrebuje, pri ktorom sa predpokladá inzulínová rezistencia a je potrebné znížiť jeho hladinu glukózy, ktorého podstata spočíva v tom, že sa takému človekovi alebo cicavcovi podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca VI alebo jej farmaceutický vhodnej soli.
01-0032-04-Če
129
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (S)—3—{4—[2—(5-Metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-1-ylpropiónová kyselina (3)
Všeobecný postup hydrolýzy esteru (všeobecný postup A)
Metylester (S)-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (400 mg, 0,930 mmol) sa rozpustí v tetrahydrofuráne (10 ml) a vode (10 ml). K vzniknutému roztoku sa v jednej dávke pridá monohydrát hydroxidu lítneho (45 mg, 1,07 mmol). Výsledná suspenzia sa 1 hodinu mieša. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom (20 ml) a vodou (20 ml). Organická vrstva sa oddelí, vodnou kyselinou chlorovodíkovou okyslí na pH asi 2 a extrahuje etylacetátom (2 x 20 ml). Organické vrstvy sa spoja a premyjú vodou (10 ml) a vodným chloridom sodným (10 ml) a vysušia síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a získa sa zlúčenina vzorca 3 vo forme bielych kryštálov (320 mg, 0,769 mmol). Po prekryštalizovaní zo zmesi EtOAc/Hex sa získa produkt vo forme jemných bielych ihličiek v 51% výťažku.
Teplota topenia = 155 až 156°C. C25H24N2O4 hmotnosť vyrátané=416,475; M+l (zistené)= 417,2. 1H NMR (400MHz) CDCI3 δ: 7,91 (2H, m), 7,38 (3H, m), 6,90 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,71 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,69 (2H, t, J=2,0, 2,1 Hz), 6,12 (2H, t,
01-003 2-04-Če
130
J=l,9, 1,9 Hz), 4,69 (1H, dd, J=7,08, 8,03 Hz), 4,16 (2H, t,
6,5, 6,5 Hz), 3,34 (1H, dd, J=6,6, 6,6 Hz), 3,17 (1H, dd,
J=8,3, 8,3 Hz), 2,93 (2H, t, J=6,6, 6,6 Hz), 2,32 (3H, s). CHN teória: C=72,10, H=5,81, N=6,73, CHN zistené: C=72,09, H=5,58,
N= 6,63.
Metylester (S)-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (2) sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
(a) Metylester (S)-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)- etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (2)
Všeobecný kopulačný postup (všeobecný postup B). Metylester pyrolotyrozínu (1) (2,68 g, 10,9 mmol), 2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etanol (2,22 g, 10,9 mmol) a trifenylfosfin (3,15 g, 12,0 mmol) sa pod atmosférou dusíka pri 0°C rozpusti v bezvodom tetrahydrofuráne (100 ml). K vzniknutému roztoku sa pomaly počas 30 minút pridá roztok dietylazodikarboxylátu (DEAD) (1,89 ml, 12,0 mmol) v tetrahydrofuráne (50 ml). Po 18hodinovej ekvilibrácii pri 23°C sa roztok zriedi etylacetátom (50 ml), premyje vodou (30 ml) a vodným chloridom sodným (30 ml) a vysuší síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Chromatografiou pri použití 10% EtOAc/Hex ako elučného činidla sa získa 2,4 g zlúčeniny 2 (51 %) vo forme číreho oleja. Hmotnostná spektroskopia s nízkym rozlíšením (LRMS) C2GH26N2O4 MH=430,501 vyrátané M+l=431,2 zistené. ‘H NMR (400 MHz) CDCI3 δ: 7,95 (2H, d, J=5,8 Hz), 7,40
01-0032-04-Če
131 (3H, m), 6,85 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,72 (2H, d, 0=8,5 Hz), 6,66 (2H, s), 6,10 (2H, s), 4,63 (1H, dd, J=6,83, 8,30 Hz), 4,16 (2H, t, 6,6, 6,6 Hz), 3,65 (3H, s), 3,29 (1H, dd, 0=6,3, 6,3 Hz), 3,13 (1H, dd, J=8,8, 8,8 Hz), 2,93 (2H, t, J=6,6, 6,6
Hz), 2,32 (3H, s).
(b) Metylester pyrolotyrozinu (1)
Metylester S-tyrozínu (25,6 g, 131 mmol), 2,5-dimetoxytetrahydrofurán (17 ml, 223 mmol) a octan sodný (21,5 g, 262 mmol) sa rozpustia v zmesi vody a kyseliny octovej v pomere 1 : 1 (150 ml : 150 ml). Roztok sa mieša, kým nie je homogénny (asi 30 minút). Potom sa teplota v olejovom kúpeli na 20 minút zvýši na 100°C, pričom sa roztok zafarbí na tmavohnedo. Po uplynutí uvedeného času sa roztok vyberie zo zahrievacieho kúpela a nechá schladnúť na 23°C. Reakčná zmes sa zriedi vodou (100 ml) a extrahuje etylacetátom (3 x 75 ml). Organické vrstvy sa spoja a premyjú postupne vodou (2 x 75 ml), vodným chloridom sodným (50 ml) a vysušia síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a surový zvyšok sa chromatografuj e pri použití 5% MeOH/CHC13 ako elučného činidla. Získa sa 15 g (35% výťažok) krémovo zafarbených kryštálov. XH
NMR (400 MHz) δ (CDC13) 6,83 (2H, d, 8 Hz), 6,67 (2H, d, 2 Hz) ,
6, 65 (2H, d, 8 Hz), 6,11 (2H, d, 2Hz) , 4,65 (1H, q, 6 Hz) ,
4, 66 (1H, s), 3,66 (3H, s), 3,31 (1H, dd, 6 Hz), 3,28 (1H, dd,
Hz) .
01-0032-04-Če
132
Postupy opísané v príklade 1 sa použijú pri príprave (R)-3-(4-(2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-1-ylpropiónovej kyseliny a racemickej (S)-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny.
Príklad 2 (S)-2-(2-Benzoylpyrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyljpropiónová kyselina (9)
O
Hydrolýza metylesteru (S)-2-(2-benzoylpyrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-metyl~2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}propiónovej kyseliny (8) sa vykonáva podobným spôsobom, aký je opísaný vo všeobecnom postupe A. Po reakcii s hydroxidom lítnym sa z metylesteru (S)-2-(2-benzoylpyrol-l-yl)—3—{4 —[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}propiónovej kyseliny (9) (498 mg, 0,932 mmol) získa 430 mg (S)-2-(2-benzoylpyrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}propiónovej kyseliny (10) (0,827 mmol) v 89% výťažku. C32H28N2O5 Mol.
hmotn.: 520,5752; M+l (zistené) = 521,2. XH NMR (400 MHz,
CDCI3) δ: 7,93 (2H, d, J=8,l Hz), 7,66 (2H, d, J=7, 6 Hz),7,48 (1H, m), 7,37 (6H, m), 7,16 (1H, s), 6,92 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,67 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,64 (1H, d, J=3,2 Hz), 6,16 (1H,t,
J=2, 9, 2,9 Hz), 5,78(1H, s), 4,09 (2H, m), 3,52 (1H,dd,
J=6,1, 14,4 Hz), 3,21 (1H, dd, J=9,03, 14,1 Hz), 2,91 (2H, t,
J=6,6, 6,6 Hz), 2,31 (3H, s).
01-0032 - 04-Če
133
Metylester (S)-2-(2-benzoylpyrol-l-ylj—3—{4—[2—(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}propiónovej kyseliny (8) sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
(a) Metylester (S)-2-(2-benzoylpyrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl]propiónovej kyseliny (8)
Metylester (S)-2-(2-benzoylpyrol-l-yl)-3-(4-hydroxyfenyl)propiónovej kyseliny (7) sa kopuluje s 2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etanolom podobným spôsobom, aký je opísaný vo všeobecnom postupe B. Fenol 7 (3,1 g, 8,88 mmol) sa zmieša s 1 molárnym ekvivalentom každej z nasledujúcich látok: alkohol (1,8 g, 8,88 mmol), trifenylfosfín (2,33 g, 8,88 mmol) a dietylazodikarboxylát (1,40 ml, 8,88 mmol). Získa sa 2,3 g (4,31 mmol) 2-substituovaného produktu v 49% výťažku vo forme svetložltého oleja. C33H30N2O5 Mol. hmotn.: 534,602; M+l (zistené) =535,2. XH NMR (CDCI3) δ: 7,96 (2H, dd, J=l,9, 7,8 Hz), 7,54 (2H, m), 7,40 (6H, m), 7,09 (1H, s), 6,88 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,66 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,56 (1H, dd, J=l,5, 3,9 Hz), 6,12 (1H, dd, J=l,5, 2,7 Hz), 6,10 (1H, bs) , 4,10 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,44 (1H, dd, J=5,4, 13,9 Hz), 3,18 (1H, dd, J=10, 14 Hz), 2,91 (2H, t, J=6, 6, 6,6 Hz), 2,32 (3H, s).
(b) Metylester (S)-2-(2-benzoylpyrol-l-yl)-3-(4-hydroxyfenyl)propiónovej kyseliny (7)
01-0032-04-Če
134
Všeobecný postup C (S)-4-[2-(2-Benzoylpyrol-l-yl)-2-metoxykarbonyletyl]fenylester benzoovej kyseliny (5) (300 mg, 0,661 mmol) sa rozpustí v bezvodom metanole (10 ml). Vzniknutý roztok sa umiestni pod atmosféru dusíka pri 23°C. Po prídavku uhličitanu draselného (136 mg, 0,991 mmol) sa suspenzia 3 hodiny intenzívne mieša a periodicky monitoruje pomocou TLC. Po dokončení reakcie sa metanol odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa chromatografuje pri použití 10% etylacetátu v hexánoch ako elučného činidla. Získa sa voľný fenol 7 v 90% výťažku (200 mg, 0,60 mmol) vo forme bieleho prášku, metylester (S) -2-(2-benzoylpyrol-l-yl)-3-(4-hydroxyfenyl)propiónovej kyseliny (7). C21H19NO4 Mol', hmotn.: 349,380; M+l (zistené) =350,3. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7,57 (2H, dd, J=l,5, 7,5 Hz) 7,46 (1H, m), 7,36 (2H, m), 7,09 (1H, s), 6,86 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,60 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,60 (1H, s), 6,13 (1H, dd, J=2,7, 4,1 Hz), 6,09 (1H, s), 4,62 (1H, s), 3,73 (3H s), 3,44 (1H, dd, J=5,6, 14,1 Hz), 3,17 (1H, dd, J=9,8, 14,1 Hz) .
(c) (S)-4-[2-(2-Benzoylpyrol-l-yl)-2-metoxykarbonyletyl]- fenylester benzoovej kyseliny (5) a (S)-4-[2-(3-benzoylpyrol-l-yl)-2-metoxykarbonyletyl]fenylester benzoovej kyseliny (6)
01-003204-Če
135
Všeobecný postup D
Trifluórmetánsulfónová kyselina (45 μΐ, 0,516 mmol) sa pri 28°C pod atmosférou dusíka pridá k miešanému roztoku 4-(2-metoxykarbonyl-2-pyrol-l-yletyl)fenylester benzoovej kyseliny (4) (150 mg, 0,430 mmol) a benzoylchloridu (60 μΐ, 0,516 mmol) v dichlórmetáne (20 ml). Po 18 hodinách miešania sa pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití 10% etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla. Získa sa 80 mg 2-substituovanej pyrolovej zlúčeniny (5) (0,177 mmol, 40%) a 37 mg 3-substituovanej pyrolovej zlúčeniny (6) (0,082 mmol, 20% výťažok).
(S)-4-[2-(2-Benzoylpyrol-l-yl)-2-metoxykarbonyletyl]fenylester benzoovej kyseliny (5) C28H23NO5: Hmotnosť (vyrátané) 453, 4860; M+l (zistené) =454,2. 2H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 8,13 (2H, dd, J=l,2, 8,5 Hz), 7,61 (3H, m), 7,47 (3H, m), 7,40 (2H,
m), 7,07 (2H, d, J=8,8 Hz),7,04 (1H, s), 7,00 (2H, d, J=8,
Hz) , 6,62 (1H, t, J=l,7, 2,4 Hz) , 6,15 (1H, dd, J=2,7, 3,9
Hz) , 6, 15 (1H, s) , 3,76 (3H, s), 3,55 (1H, dd, J=5,6, 14,1
Hz), 3,29 (1H, dd , J=10, 14,1 Hz ) ·
(S)-4-[2-(3-Benzoylpyrol-l-yl)-2-metoxykarbonyletyl] fenylester benzoovej kyseliny (6). C28H23NO5: Hmotnosť
01-CC32-04-Če
136 (vyrátané) 453,4860; M+l (zistené) =454,2. TH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8,14 (2H, d, J=7,l Hz), 7,70 (2H, d, J=7,1 Hz), 7,60 (1H, m), 7,43 (5H, m), 7,16 (1H, t, J=l,7, 1,9 Hz), 7,09 (2H, d, J=8,8), 7,04 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,76 (1H, q, J=l,0, 1,9, 2,2 Hz), 6,69 (1H, q, J=l,2, 1,7, 1,7 Hz), 4,73 (1H, dd, J=5,9, 9,5 Hz), 3,74 (3H, S), 3,43 (1H, dd, 5,8, 14,1 Hz),
3,25 (1H, dd, J=9,2, 13,9 Hz).
(d) 4-(2-Metoxykarbonyl-2-pyrol-l-yletyl)fenylester benzoovej kyseliny (4)
Všeobecný postup E
Trietylamin (290 μΐ, 2,06 mmol) sa pod atmosférou dusíka pri 23°C pridá k miešanému roztoku metylesteru pyrolotyrozínu (252 mg, 1,03 mmol) v dichlórmetáne (20 ml). K vzniknutej zmesi sa počas 5 minút prikvapká benzoylchlorid (143 μΐ, 1,23 mmol). Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití 10% etylacetátu v hexánoch ako elučného činidla. Získa sa benzoylester 4 v 86% výťažku (310 mg, 0,89 mmol) vo forme bielej peny. C21H19NO4 hmotnosť vyrátané=349,380; M+l
(zis tené) =350,2. XH NMR (400 MHz, CDCI3) ó: 8,17 (2H r d,
J=6, 35 Hz), 7,62 (1H, m), 7,47 (2H m), 7,09 (2H, d, J=8, 8
Hz) , 7,04 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,71 (2H, t, J= 2,2, 2,1 Hz) , 6, 16
(2H, t, J=2,2, 2,2 Hz), 4,72 (1H, dd, J=2,4, 2,4 Hz) , 3,7 0
(3H, s), 3,43 (1H, dd, J=6,3, 6,3 Hz), 3,25 (1H, dd, J=9, 0,
9,0 Hz) .
01-0032-04-Če
137
Príklad 3 (S)-2-(3-Benzoylpyrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenylJpropiónová kyselina (12)
Hydrolýza esteru sa uskutočňuje podobným spôsobom, aký je opísaný vo všeobecnom postupe A. Po reakcii s hydroxidom lítnym sa z metylesteru (S)-2-(3-benzoylpyrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyljpropiónovej kyseliny (11) (400 mg, 0,749 mmol) získa 260 mg karboxylovej kyseliny, (S) -2-(3-benzoylpyrol-l-yl)—3—{4—[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyljpropiónovej kyseliny (12) (0,500 mmol) v 67% výťažku. C32H28N2O5 Mol. hmotn.: 520,5752; M+l (zistené) =521,2 XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 7,92 (2H, m), 7,62 (2H, d, J=8,0
Hz) , 7,26 (6H, m), 7,06 (1H, s) , 6,85 (2H, d, J=8,3 Hz), 6, 69
(2H, d, J= =7,8 Hz) , 6,68 (1H, s) , 6,60 (1H, t, J=l,5, 1,5 Hz),
4, 65 (1H, t, J=6,8, 8,1 Hz) , 4, 09 (3H,m) , 3,31 (1H, dd, J=6,6,
14, 0 Hz) , 3,10 (1H, dd, J=9, 0, 14,1 Hz), 2,95 (2H, J=6,6, 6,1
Hz) , 2,31 (3H, s).
Metylester (S)-2- (3-benzoylpyrol-l-yl)—3 — {4 —[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyljpropiónovej kyseliny (11) sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
Cl-0032-04-Če (a) Metylester (S) -2- (3-benzoylpyrol-l-yl) -3 — {4 — [2- (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyljpropiónovej kyseliny (11)
Zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom, aký je opísaný vo všeobecnom postupe B. Metylester (S)-2-(3-benzoylpyrol~l-yl)-3-(4-hydroxyfenyl)propiónovej kyseliny (8) (800 mg, 2,29 mmol) sa zmieša s 1 molárnym ekvivalentom každej z nasledujúcich látok: 2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etanolom (465 mg, 2,29 mmol), trifenylfosfinom (600 mg, 2,29 mmol) a dietylazodikarboxylátom (360 μΐ, 2,29 mmol). Získa sa 400 mg (0,749 mmol) 3-substituovaného produktu (11) v 32% výťažku vo forme svetložltého oleja. C33H3QN2O5 Mol. hmotn.: 534,602; M+l (zistené) =535,2. XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 8,00 (2H, m), 7,67 (2H, d, J=6,8 Hz), 7,40 (6H, m), 7,08 (1H, t, J=l,9, 1,9Hz), 6,84 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,72 (2H, d, J8,5 Hz), 6,71 (1H, t, J=2,2, 2,2 Hz), 6,66 (1H, t, J=l,7 Hz), 4,65 (1H, dd, J=5,6 Hz), 4,16 (2H, m), 3,71 (3H, s), 3,31 (1H, dd, J=5,8, 14,1 Hz), 3,13 (1H, dd, J=9,3, 14,0 Hz), 2,98 (2H, m), 2,01 (3H, s) .
(b) Metylester (S)-2-(3-benzoylpyrol-l-yl)-3-(4-hydroxyfenyl)propiónovej kyseliny (10) ο;-ο:>32-04-0θ
139
Zlúčenina sa pripraví z (S)-4-[2-(3-benzoylpyrol-l-yl)-2-metoxykarbonyletyl]fenylesteru benzoovej kyseliny (6) pri použití všeobecných postupov C-E. C2iHi3NO4 Mol. hmotn. : 349,380; M+l (zistené) =350,3. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7,68 (2H, d, J=6,8 Hz), 7,48 (1H, m), 7,40 (3H, m), 7,10 (1H, t, J=l,7, 1,9 Hz), 6,81 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,73 (1H, t, J=2,9 Hz, 2,2 Hz), 6,67 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,65 (1H, s), 4,66 (1H, dd, J=5, 6, 9,2 Hz), 3,72 (3H, s), 3,31 (1H, dd, J=5,6, 13,9 Hz),
3,13 (1H, dd, J=9,5, 14,1 Hz).
Príklad 4 (S)-3-{4-[2-(5-Metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl)-2-(3-fenylpyrol-l-yl)propiónová kyselina (15)
C. -0032-04-Če
140
Zlúčenina sa pripraví pri použití všeobecného postupu A.
Mectylester (S)—3—{4 — [2 — (5-raetyl-2-fenyloxôzcl-4-yl) etcxy] fenyl}-2-(3-fenyl-pyrol-l-yl)propiónovej kyseliny (14) (1,6 g,
3,14 mmol) sa hydrolyzuje za vzniku (S)-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-(3-fenylpyrol-l-yl)propiónovej kyseliny (15) (1,2 g, 2,43 mmol) v 77% výťažku vo forme krémovo zafarbených kryštálov, ktoré sa prekryštalizujú zo zmesi EtOAc/hexány. Teplota topenia 146°C až 147°C.
C31H28N2O4 Mol. hmotn 1.: 492,565; M+l=493,2. ΤΗ NMR (4 00 MHz,
CDCI3) δ: 7,91 (2H, dd, J=3,7, 7,3 Hz), 7,44 (2H, d, J=7,3 Hz) ,
7,37 (3H, m) , 7,27 (2H, t, J=7,5, 7,8 Hz), 7, 11 (1H, t, J=7,3,
7,3 Hz) , 7, 01 (1H, s), 6,93 (2H, d, J=8,5 Hz) , 6,71 ( 2H, d,
J=8,5 Hz) , 6,6 9 (1H t, J=2,4, 2,4 Hz), 6,42 (1H, t, J=2,0,
2,7 Hz), 4, 67 (1H, t, J=7,l, 7,8 Hz), 4,10 (2 :h, t, J= 6,3, 6,6
Hz), 3,36 (1H, dd, J=6,8, 14,2 Hz), 3,18 (1H, dd, J=8 ,0, 13,9
Hz), 2,93 (2H, m) , 2,32 (3H, s). CHN (teória) C=75,59 ; H=5,73;
N=5,69; (zistené) C=75,42; H=5,80; N=5,50.
Metylester (S)-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-(3-fenylpyrol-l-yl)propiónovej kyseliny (14) sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
(a) Metylester (S)-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl) etoxy]fenyl}-2-(3-fenylpyrol-l-yl)propiónovej kyseliny (14)
OJ -C032-04-Č-?
141
Zlúčenina sa pripraví Mitsunobuho kopuláciou opísanou vo všeobecnom postupe B. Z metylesteru (S)-3-(4-nydrox7fenvl)-2-(3-fenylpyrol-l-yl)propiórovej kyseliny (13) (2,0 g, 6,23 mmol) sa získa kopulovaný produkt, metylester (S)-3-{4- [2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl)-2-(3-fenylpyrol-l-yl)propiónovej kyseliny (14) (1,6 g, 3,16 mmol) v 51% výťažku vo forme svetložltého oleja. C32H3ON2O4 Mol. hmotn.: 506,592; M+l (zistené) =507,1. TH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7,94 (2H, d, J=8,l
Hz ), 7,46 : (2H, d, J=8,l Hz) , 7,40 ' (3H, m) , 7,29 (2 H, t, J=7,3
7, 6 Hz), 7,12 (1H, t, J=7,3, 7,2 Hz) , 7,00 (1H, s) , 6,90 (2H,
d, J=8,l Hz) , 6,74 (2H, d, J=8,l Hz) , 6, 68 (1H, s) , 6,42 (1H,
s) , 4,65 (1H, t, J=7,8, 7,3 Hz), 4,17 (2H, t, J=6, 6, 6, 8 Hz) ,
3, 69 (3H, s) , 3,33 (1H, dd, J=6,6 , 13, 9 Hz) , 3,19 (1H, dd,
J=9,3, 13,7 Hz), 2,92 (2H, t, J=6,6, 7,1 Hz), 2,35 (3H, s).
(b) Metylester (S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-(3-fenylpyrol-l-yl)propiónovej kyseliny (13)
Metylester tyrozínu (390 mg, 2,0 mmol) sa pridá k suspenzii 3-fenyl-2,5-dimetoxytetrahydrofuránu (500 mg, 2,4 mmol) a octanu sodného (328 mg, 2,4 mmol) vo vode (10 ml) a kyseline octovej (10 ml). Vzniknutá zmes sa 1 hodinu zahrieva k spätnému toku. Získa sa metylester (S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-(3-fenylpyrol-l-yl)propiónovej kyseliny (13) v 87% výťažku vo forme svetložltého c leja. C20H19NO3 Mol. hmotn.: 321,370; M+l (zistené) =322,1. *4 NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 7,47 (2H, d, J=7,3
01-0032-04-Če
142
Hz) , 7,3C ) (2H, t, J=7,6, 7,8 Hz), 7,14 (1H, t, J=7,3, 7,3 Hz)
7,01 (1H, s) , 6,88 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,67 (1H, s) , 6,87 (2 H,
d, J: = 8,5 Hz) , 6,43 (1H, s), 4,65 (1H, dd, J=6,3, 8,5 Hz), 4,60
(1H, s) , 3,71 (3H, s), 3,34 (1H, dd, J=6,3, 13,9 Hz), 3,20
(1H, dd, J=8,8 , 13 ,9 Hz) .
Príklad 5 (S)-3-{4-[2-(Benzooxazol-2-yl-metylamino)etoxy]fenyl}-2-(3-fenylpyrol-l-yl)propiónová kyselina (16)
Metylester (S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-(3-fenylpyrol-l-yl)propiónovej kyseliny (13) sa kopuluje s 2-(benzooxazol-2-ylmetylamino)etanolom ako vo všeobecnom postupe B (24% výťažok). Hydrolýzou esteru podlá všeobecného postupu A sa získa kyselina, (S)—3—{4— [2- (benzooxazol-2-yl-metylamino)etoxy]fenyl}-2-(3-fenylpyrol-l-yl)propiónová kyselina (16) v 34% výťažku. C29H27N3O4, Mol. hmotn.: 481,543; M+l=482, 2; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 7,49 (2H, d, J=7,l Hz), 7,30 (5H, m), 7,13 (2H, dt, J=l,5, 7,3 Hz), 7,09 (1H, t, J=2,0, 2,0 Hz), 7,00 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,77 (1H, t, J=2,4, 2,7 Hz), 6,73 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,47 (1H, t, J=2,0, 2,7 Hz), 4,73 (1H, t, J=7,6, 7,8 Hz),
4,15 (1H, m), 4,02 (1H, m), 3,92 (1H, m), 3,80 (1H, m), 3,40 (1H, dd, J=7,6, 13,9 Hz), 3,26 (3H, s), 3,25 (1H, m).
143
Príklad 6
N-(S)-(3—{4—[2-(5-Metyl-2-fenyloxazol-4~yl·)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropionyl)benzénsulfónamid (17)
(S)—3—{4—[2—(5-Metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina (3) (275 mg, 0,661 mmol) sa pod atmosférou dusíka pri teplote 23°C rozpustí v CH2CI2 (10 ml) . K vzniknutému roztoku sa pridá 1,1-karbonyldiimidazol (128 mg, 0,793 mmol). Roztok sa 16 hodín mieša. V oddelenej nádobe sa k miešanému roztoku benzénsulfónamidu (124 mg, 0,793 mmol) v suchom dimetylformamide pri -78°C pod atmosférou dusíka pridá 60% suspenzia hydridu sodného (26 mg, 0,661 mmol). Po 30 minútach sa roztok nechá 1 hodinu ekvilibrovať pri 23°C a potom pomocou injekčnej striekačky prikvapká k predtým pripravenému roztoku zmesového anhydridu. Po 2 hodinách sa reakčná zmes zriedi dichlórmetánom (50 ml) a premyje vodou (20 ml) a vodným chloridom sodným (20 ml) a vysuší síranom horečnatým. Chromatografiou pri použití 30% EtOAc/Hex sa získa acylsulfónamid 17 (37 mg, 0,067 mmol) v 10% výťažku vo forme číreho oleja. C31H29N3O5S; Mol. hmotn.; 555, 645; M+l=556,0. XH
NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 8,01 (4H, m), 7,70 (1H, m), 7,55 (3H,
m), 7,44 (2H, d, J=l,9 Hz), 6,74 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,67 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,48 (2H, s), 6,21 (2H, s), 4,73 (1H, s), 4,55 (1H, dd, J=4,4, 10,5 Hz), 4,19 (2H, t, J=6,3, 6,1 Hz), 3,41 (1H, dd, J=3,9, 14,6 Hz), 3,02 (3H, m), 2,37 (3H, s).
01-0032-64-Ce
144
Príklad 7
N-(S)~(3-{4-[2-(5-Metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropionyl)metánsulfónamid (18)
Spôsobom opísaným v príklade 6 sa z (S)-3-{4-[2-(5-metyl -2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl]-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (3) (200 mg, 0,481 mmol) získa N-(S)-(3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl]-2-pyrol-l-ylpropionyl)metánsulfónamid (18) (130 mg, 0,263) v 55% výťažku vo forme číreho oleja, podobne ako sa získa N-(S)- (3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropionyl) benzénsulfónamid (17). C26H27N3O5S; Mol. hmotn.: 493,576; M+l=494,2. 2H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7,93 (2H, dd, J=2,4, 7,8 Hz), 7,4 (3H, m), 6,99 (1H, s), 6,85 (2H, d, J=8,3
Hz), 6,68 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,66 (2H, s), 6,03 (2H,s), (1H, bs), 4,57 (1H, m), 4,13 (2H, t, J=6,5, 6,8 Hz), 3,35 (1H ,dd,
J=5,l, 14,2 Hz), 3,09 (1H, m), 3,09 (3H, s), 2,91 (2H, t, J=6,6, 6,6 Hz), 2,33 (3H, s).
Príklad 8 (S)-2-(3-Izobutyrylpyrol-l-yl)—3—{4—[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenylJpropiónová kyselina (21)
O
01-0032-04-Če
145
Hydrolýzou 107 mg metylesteru (S)-2-(3-izobutyrylpyrol-l-yl)-3-{4 —[2 —(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}prOpiónovej kyseliny (20) podľa všeobecného postupu A sa získa (S)-2-(3-izobutyrylpyrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenylJpropiónová kyselina (21) (23 mg,
0,047 mmol) v 22% výťažku vo forme žltého oleja. C29H30N2O5
Mol. hmotn. (S)-2-(3-izobutyrylpyrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyljpropiónovej kyseliny (21); 486,559; M-l=485,2. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7,96 (2H, dd, J=2,2, 2,2 Hz), 7,41(3H, m), 7,31 (1H, t, J=2,0, 2,0 Hz), 6,92
d, J= 8,8 Hz) ,
6,53 (1H, dd,
4,12 (2H, t,
3,17 (1H, dd,
, 6,6 Hz) , 2,
(a) Metylester (S)-2-(3-izobutyrylpyrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyljpropiónovej kyseliny (20) sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
Metylester (S)-2- (3-izobutyrylpyrol-l-yl)propiónovej kyseliny (19) (300 mg, 0,952 mmol) sa kopuluje s 2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etanolom ako vo všeobecnom postupe B. Získa sa metylester (S)-2-(3-izobutyrylpyrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-metyl~2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyljpropiónovej kyseliny (20) (120 mg, 0,240 mmol) v 25% výťažku.
01-0G32-Q4-Če (b) Metylester (S)-2-(3-izobutyrylpyrol-l-yl)pršpiónovej kyseliny· (19)
Zlúčenina sa pripraví pri použití všeobecných postupov C-E. Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví podobným spôsobom ako zlúčenina č. 10 pri použití izobutyrylchloridu. NMR (δ; CHC13) ; 7,22 (1H, s); 6,79 (2H, d, J=8,5 Hz); 6,69 (2H, d, J=8,4 Hz); 6,67 (1H, m); 6,57 (1H, m); 4,68 (1H, m); 3,74 (3H, s); 3,34 (1H, m); 3,11 (2H, m); 1,13 (6H, t, J=7,0, 7,0 Hz). CIMS m/z 316,1 (M)+.
Príklad 9 (S)-2-(3-Cyklohexánkarbonylpyrol-l-yl)—3—{4—[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyljpropiónová kyselina (24)
Zlúčenina sa pripraví z metylesteru (S)-2-(3-cyklohexánkarbonylpyrol-l-yl)-3-(4-(2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy] fenyl}propiónovej kyseliny (23) ako vo všeobecnom postupe A. C32H34N2O5 Mol. hmotn.: 526, 623; M+l = 527,2. 1H NMR
01-0032-04-Če
7 (400 MHz, CDC13) δ: 7,91 (2H, dd, J=3,7, 7,1 Hz), 7,39 (3H, t,
J=3,2, 2, 7 Hz; 1, 7,30 ( ih, s; ), 6,89 (2 H, m), 6,75 (3H, m), 6,
(1H, m), 4,68 (1H, m), 4,09 (2H, m), 3,34 (1H, m), 3,13 (1H,
m) , 2,95 (2H, m), 2,79 (1H, m) , 2,34 (3H, s), 1,74 (5H, m),
1,66 (1H, m) , 1,45 (2H , m) , 1,26 (1H, m) .
Metylester (S)-2-(3-cyklohexánkarbonylpyrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}propiónovej kyseliny (23) sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
(a) Metylester(S)-2-(3-cyklohexánkarbonylpyrol-l-yl)—3—{4—[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl]propiónovej kyseliny (23)
Metylester (S)-2-(3-cyklohexánkarbonylpyrol-l-yl)propiónovej kyseliny (22) sa kopuluje s 2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etanolom podlá všeobecného postupu B. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise.
(b) Metylester (S)-2-(3-cyklohexánkarbonylpyrol-l-yl)propiónovej kyseliny (22)
01-C 032-04-Ce
8
Zlúčenina uvedená v nadpise sa získa v 43% výťažku podobným spôsobom ako zlúčenina č. 10 pri použití cyklo’nexán-
karbonylchloridu. NMR (δ; CHCI;) : 6, 80 (2H, d, J=8,5 Hz); 6,(
(2H, d, J=8,5 Hz); 6,63 (1H, s); 6,54 (1H, s); 4,90 (1H, s);
4,65 (1H, m); 3,71 (3H, s); 3,30 (1H, m) ; 3,13 (1H, m); 2,81
(1H, m); 1,79 (4H, m); 1,67 (1H, m) ; 1 ,45 (2H, m); 1,29 (3H,
m) .
Príklad 10 (S)-3-{4-[2-(Benzooxazol-2-yl-metylamino)etoxy]fenyl}-2-(3-cyklohexánkarbonylpyrol-l-yl)propiónová kyselina (26)
Hydrolýzou metylesteru (S)-3-{4-[2-(benzooxazol-2-ylmetylamino)etoxy]fenyl}-2-(3-cyklohexánkarbonylpyrol-l-yl)propiónovej kyseliny (25) ako vo všeobecnom postupe A sa získa zlúčenina uvedená v nadpise. C30H33N3O5 Mol. hmotn.: 515,600; M+l=516,2. *H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7,35 (2H, m), 7,34 (1H, s), 7,23 (1H, s), 7,15 (1H, dt=J=l,0, 7,5 Hz), 7,02 (1H, dt, J=l,2, 7,8 Hz), 6,97 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,74 (1H, s), 6,72 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,57 (1H, dd, J=l,5, 2,9 Hz), 4,73 (1H, t, J=7,6, 7,6 Hz), 4,07 (2H, m), 3,88 (2H, m), 3,37 (1H, dd, J=7,6, 13,9 Hz), 3,28 (3H, s), 3,18 (1H, dd, J=7,6, 13,9 Hz), 2,83 (1H, t, J=8,8, 8,8 Hz), 1,77 (4H, m), 1,66 (1H, m), 1,46 (2H, dd, J=2,4, 3,9 Hz), 1,27 (3H, m).
01-3G32-04-Če
149
Metylester (S)—3—{4—[2 — (benzocxa zol-2-y.l-metylamino) etoxy]fenyl}-2-(3-cyklohexánkarbonylpyrol-l-yl)propiónovej kyseliny (25) sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
(a) Metylester (S)-3-{4-[2-(benzooxazol-2-ylmetylamino)etoxy]fenyl}-2-(3-cyklohexánkarbonylpyrol-l-yl)propiónovej kyseliny (25)
Zlúčenina sa pripraví podía všeobecného postupu B pri použití 2-(benzooxazol-2-ylmetylamino)etanolu ako alkoholu. NMR (δ; CHC13) : 7,34 (1H, d, J=7,5 Hz); 7,25 (1H, s); 7,15 (1H, t, J=7,5, 7,8 Hz); 7,00 (1H, t, J=7,5, 7,8 Hz); 6,86 (2H, d, J=8,3 Hz); 6,73 (2H, d, J=8,3 Hz); 6,65 (1H, s); 6,55 (1H, s); 4,66 (1H, m); 4,20 (2H, t, J=5,l, 5,1 Hz); 3,92 (2H, t, J=5,l, 5,1 Hz); 3,72 (3H, s); 3,32 (1H, m); 3,32 (3H, s); 3,18 (1H, m); 2,81 (1H, m); 1,79 (4H, m); 1,65 (1H, m); 1,42 (2H, m);
1,22 (3H, m).
Príklad 11 (S)-2-(3-Cyklohexánkarbonylpyrol-l-yl)-3-[4-(2-fluórbenzyloxy)fenyl]propiónová kyselina (28)
C1-0032-04-Če
150
Hydrolýzou metylesteru (S)-2-(3-cyklohexánkarbcnvlpyrol-1-yl)-3-[4-(2-fluórbenzyloxy)fenyl]propiónovej kyseliny (27) podľa všeobecného postupu A sa získa (S)-2-(3-cyklohexánkarbonylpyrol-l-yl) -3-[4-(2-fluórbenzyloxy)fenyl]propiónová kyselina (28) (20 mg, 0,044 mmol) v 16% výťažku vo forme svetložltého oleja. C27H2eFNO^ Mol. hmotn.: 449, 514; M+l=450,l 2H NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 7,46 (1H, t, J=7,5, 7,5 Hz), 7,20 (1H, m), 7,14 (1H, t, J=7,3, 7,3 Hz), 7,07 (1H, t, J=9,0, 9,5 Hz), 6,91 (2H, d, J=8,5, 8,5 Hz), 6,90 (1H, s), 6,84 (2H, d, J=8,5, 8,5 Hz), 6,66 (1H, s), 6,58 (1H, s), 5,06 (2H, s), 4,74 (1H, m), 3,40 (1H, m), 3,22 (1H, m), 2,83 (1H, t, d=12,2, 12,2 Hz),1,80 (2H, m), 1,68 (2H, m), 1,47 (3H, m), 1,29 (3H, m).
Metylester (S)-2-(3-cyklohexánkarbonylpyrol-l-yl)-3- [4-(2-fluórbenzyloxy)fenyl]propiónovej kyseliny (27) sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
(a) Metylester (S)-2-(3-cyklohexánkarbonylpyrol-l-yl)-3-[4-(2-fluórbenzyloxy)fenyl]propiónovej kyseliny (27)
Podľa všeobecného postupu B sa kopuláciou metylesteru (S)-2-(3-cyklohexánkarbonylpyrol-l-yl)propiónovej kyseliny (27) s 2-fluórbenzylalkoholom izoluje zlúčenina uvedená v nadpise v 70% výťažku.
Príklad 12
01-- 3032-04-Ce
151 (S)—3—{4—[2—(5-Metyl-2-fenyloxazo1-4-yl)etoxy]fenyl}—2—[2 —
-(2,2,2-trifluóracetyl)pyrol-l-yl]prcpiónová kyselina (33)
CF3
Podía všeobecného postupu A. K miešanému roztoku metylesteru (S)-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-[2-(2,2,2-trifluóracetyl)pyrol-l-yl]propiónovej kyseliny (32) (2,608 g, 4,7 mmol) v 2-metoxyetanole (8 ml) a vode (2 ml) sa pridá hydroxid lítny (113 mg). Reakčná zmes sa 20 minút mieša pri teplote miestnosti a naleje do vody. Vodná zmes sa okyslí vodnou kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje etylacetátom a vysuší síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi 1:1 EtOAc:hexán. Získaná biela pena sa prekryštalizuje pri použití zmesi etylacetátu a hexánu. Získajú sa biele ihlicovité kryštály. Výťažok = 1,232 g, 51 %. Teplota topenia 187 až 188°C. 500 MHz XH NMR (CDC13) δ: 7,87 (m, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,17 (m, 1H), 7,0 (s, 1H, br) 6,80 (d, 2H J=8 Hz), 6,66 (d, 2H, J=8 Hz), 6,15 (m, 1H), 4,07 (t, 2H, J=6,7 Hz), 3,41 (d,d 1H J=14,4, 5,0) 3,11 (dd, 1H J=14,4, 9, 28) 2,89 (m, 2H) , 2,29 (s, 3H) ; MS m/z -513 (M+l) , 514 Anál, vyrátané pre C27H23F3N2O5 C, 63,28; H, 4,52; N, 5,47. Zistené: C, 63,19; H, 4,48; N, 5,27.
Metylester (S)—3 — {4—[2 — (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)-etoxy]fenyl}—2 — [2 — (2,2,2-trifluóracetyl)pyrol-l-yl]propiónovej kyseliny (32) sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
01-0032-04-Če
152 (a) Metylester (S)-3-(4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-vl)etoxy]fenyl}-2-[2-(2,2,2-trifluóracetyl)pyrol-l-ylj propiónovej kyseliny (32)
Spôsobom 32-A: K miešanému roztoku metylesteru (S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-(2-(2,2,2-trifluóracetyl)pyrol-l-yl]propiónovej kyseliny (31) (1,0 g, 2,93 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (10 ml) sa pridá trifenylfosfin (768 mg, 2,93 mmol) a 2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etanol (595 mg, 2,93 mmol). K vzniknutej zmesi sa prikvapká roztok dietylazodikarboxylátu (DEAD) (461 μΐ, 2,93 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (5 ml). Reakčná zmes sa 48 hodín mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Získa sa žltý olej.
Spôsobom 32-B: K miešanému roztoku metylesteru (S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-(2-(2,2,2-trifluóracetyl) pyrol-l-yl]propiónovej kyseliny (32) (800 mg, 2,34 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (10 ml) sa pridá trifenylfosfin (615 mg, 2,34 mmol) a 2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etanol (476 mg, 2,34 mmol). K vzniknutej zmesi sa prikvapká roztok diizopropylazodikarboxylátu (DIAD) (369 μΐ, 2,34 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (5 ml). Reakčná zmes sa 48 hodín mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku.
Získa sa žltý olej.
Reakčné zmesi z postupov 32-A a 32-B sa spoja a prečistia chromatografiou pri použití elučného gracíentu etylacetát :
01-00
C 4 - Č e
153 hexán 1 : 10 až 1 : 1. Zlúčenina uvedená v nadpise sa izoluje vo forme oleja (2,608 g, 89¾ výťažok) . 5ύ0 MHz ’h NMR (CDCI3) 5:7,96 (m, 2H), 7,39 (m, 3H), 7,18 (m, 1H), 7,0 (s, 1H, br) 6,79 (d, 2H J=8,3 Hz), 6,68 (d, 2H, J=8,3 Hz), 6,20 (m, 1H), 4,15 (t, 2H, J=6,6 Hz), 3,70 (s, 3H) 3,43 (d,d 1H J=14,4, 5,12) 3,12 (dd, 1H J=14,4, 9,5) 2,92 (t, 2H J=6,6), 2,32 (s, 3H); MS m/z 526 (M+l), 527.
(b) Metylester (S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-[2-(2,2,2-trifluóracetyl)pyrol-l-yl]propiónovej kyseliny (31)
Me
HO.
i
K miešanému roztoku metylesteru (S)-3-(4-acetoxyfenyl)-2-[2-(2,2,2-trifluóracetyl)pyrol-l-yl]propiónovej kyseliny (30) (2,13 g, 5,57 mmol) v bezvodom metanole (20 ml) sa pridá K2CO3 (770 mg, 5,57 mmol). Reakčná zmes sa 20 minút mieša pri teplote miestnosti a potom naleje do vody. Vodná zmes sa okyslí vodnou kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje etylacetátom, vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Získa sa svetložltý olej. (1,826 g, 96% výťažok). 500 MHz NMR (CDCI3) 5:7,19 (m, 1H) , 7,1 (s, 1H, br), 6,79 (d, 2H J=8,6 Hz), 6,62 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,22 (m, 1H), 4,67 (s, 1H) 3,72 (s, 3H), 3,44 (d,d 1H J=14,4, 5,4), 3,12 (dd, 1H J=14,4, 9,8), 2,01 (s, 3H); MS m/z 342 (M+l), 343 .
(c, Metylester (S)-3-(4-acetoxvfenyl)-2-r2-(2,2,2-trifluóracetyl)pyrol-l-yl]propiónovej kyseliny (30)
154
K miešanému roztoku metylesteru (S)-3-(4-acetoxyfenyl)-2-[pyrol-l-yl]propiónovej kyseliny (29) (2,9 g, 10,1 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) sa pridá anhydrid kyseliny trifluóroctovej (1,71 ml, 12,1 mmol) a trifluórmetánová kyselina (1,07 ml, 12,1 mmol). Reakčná zmes sa stane oranžovou. Reakčná zmes sa 5 minút mieša a potom naleje do roztoku chloridu amónneho, extrahuje etylacetátom, vysuší síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Výsledný oranžový olej sa prečistí chromatografiou pri použití elučného gradientu etylacetát :hexán 1 : 10 až 1 : 1. Získa sa požadovaný produkt vo forme číreho oleja (2,13 g, 55% výťažok). 500 MHz 2Η NMR (CDC13) δ: 7,21 (m, 1H) , 7,19 (s, 1H, br), 6,94 (d, 2H J=8,6 Hz), 6,90 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,23 (m, 1H), 3,72 (s, 3H) , 3,51 (dd, 1H, J=14,4, 5,4), 3,18 (dd, 1H J=14,4, 9,5), 2,23 (s, 3H); MS m/z 384 (M+l), 385.
(d) Metylester (S)-3-(4-acetoxyfenyl)-2-[pyrol-l-yl]propiónovej kyseliny (29)
01-06 32-C 4-Če
155
K miešanému roztoku metylesteru (S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-[pyrcl-l-yl]propióncvej kyseliny 1 (10 g, 4C mmol) v dichlórmetáne (100 ml), sa pridá 2,6-lutidin (9,5 ml, 81,6 mmol) a acetylchlorid (5,8 ml, 8,16 mmol). Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a naleje do vody. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom, vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Olejovitý zvyšok sa prečistí chromatografiou pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 5 ako elučného činidla. Získa sa produkt vo forme číreho oleja (8,25 g, 71%). 500 MHz XH NMR (CDCI3) 6,96 (d, 2H J=8,8 Hz), 6,91 (d, 2H, J=8,8 Hz), 6,67 (t, 2H, J=2,0 Hz), 6,11 (t, 2H, J=2,0 Hz), 4,68 (dd, 1H, J=6,3, 8,8), 3,67 (s, 3H), 3,37 (dd, 1H, J=14,4, 6,3), 3,25 (dd, 1H J=14,4, 8,8), 2,24 (s, 3H); MS m/z 288 (M+l), 289.
Príklad 13
3-{4-[2-(5-Metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl]-2-pyridin-4-ylpropiónová kyselina (34, PD 0330732)
Táto zlúčenina sa syntetizuje ako zlúčenina 33 pri použití etyl-4-pyridylacetátu ako východiskovej látky. 1H NMR d6~DMSO δ: 2,30 (s, 3H) 2,85 (m, 3H) 3,02 (m, 2H) 4,11 (t, 2H) 6,80 (d, 2H) 7,06 (d, 2H) 7,44 (m, 3H) 7,65 (d, 2H) 7,84 (d, 1H) 8,63 (s, 2H). MS(M-44) (mínus karboxylát): 385,1. Analýza: vyrátané pre C26H24O4N2 . 1,67 H2O: C, 68,05; H, 5,82; N, 6,11. Zistené: C, 68,03; H, 6,00; N, 6,11.
Príklad 14 (S) -2- (2-Acetylpyrol-l-yl) - 3-(4-(2 - (5-rnetyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}propiónová kyselina (37) jl-0032-C4-Če
6
Metylester (S)-2-(2-acetylpyrol-l-yl)-3-(4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyljpropiónovej kyseliny (36) (601 mg, 1,27 mmol) sa hydrolyzuje spôsobom opísaným vo všeobecnom postupe A. Získa sa titulná zlúčenina vo forme bielej peny (129 mg, 22% výťažok). Teplota topenia 110°C až 112°C. 500 MHz :H NMR (CDC13) 5:7,91 (m, 2H) , 7,37 (m, 3H) , 6,95 (m, 1H) , 6,87 (m, 3H, br) 6,70 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,09 (m, 1H) , 4,12 (t, 2H, J=6,8 Hz), 3,47 (d,d 1H J=14,4, 4,0) 3,15 (dd, 1H J=14,4, 9,0) 2,90 (t, 2H, J=6,8 Hz), 2,37 (s, 3H), 2,31 (s, 3H); MS m/z 459 (M+l), 460.
Metylester (S)-2-(2-acetylpyrol-l-yl)—3—{4—[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenylJpropiónovej kyseliny (36) sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
(a) Metylester (S)-2-(2-acetylpyrol-l-yl)—3—{4—[2-(5-metyl-2-
-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyljpropiónovej kyseliny (36)
01-0032-04-Če
157
Spôsobom 36-A: K miešanému roztoku metylesteru (S)-2-(2-acetylpyrol-l-yl)-3-{4 - [hydroxy]fenyljpropiónovej kyseliny (35) (500 mg, 1,74 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (15 ml) sa pridá trifenylfosfín (685 mg, 2,61 mmol) a 2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etanol (388 mg, 1,91 mmol). K vzniknutej zmesi sa prikvapká roztok DEAD (411 μΐ, 2,61 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (5 ml) a reakčná zmes sa 48 hodín mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Získa sa zvyšok vo forme žltého oleja.
Spôsobom 36-B: K miešanému roztoku metylesteru (S)-2-(2-acetylpyrol-l-yl)-3-{4- [hydroxy]fenyljpropiónovej kyseliny (35) (500 mg, 1,74 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (15 ml) sa pridá trifenylfosfin (685 mg, 2,61 mmol) a 2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etanol (388 mg, 1,91 mmol). K vzniknutej zmesi sa prikvapká roztok DIAD (514 μΐ, 2,61 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (5 ml) a reakčná zmes sa 48 hodín mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Získa sa zvyšok vo forme žltého oleja.
Surové produkty z reakcií 36-A a 36-B sa spoja a prečistia chromatografiou pri použití elučného gradientu etylacetát : hexán 1 : 10 až 1 : 1. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja. (601 mg, 73% výťažok). 500 MHz *H NMR (CDCI3) δ:
7, 94 (m, 2H), 7,40 (m, 3H) , , 6,92 (m, 1H) , 6 , 88 (s, 1H, br)
6,82 (m, 2H) 6, 61 (m, 2H) , 6,09 (m, 1H), 4, 12 (t, 2H, J=6,8
Hz), 3,69 (s, 3H) 3,42 (dd 1H J=14,2, 5, 37) 3, 12 (dd, 1H
J=14, 4, 9,76) 2,91 (t, 2H, J=6, 8 Hz) , 2, 35 (s, 3H), 2,31 (s,
3H) ; MS m/z 4 73 (M+l), 474.
(b) Metylester (S)-2-(2-acetylpyrol-1-yl)-3-{4-[hydroxy]fenyljpropiónovej kyseliny (35)
01-0032-04-Če
158
Medziprodukt, metylester (S)-2-(2-acetylpyrol-l-yl)-3-{4-[acetoxy]fenyljpropiónovej kyseliny (34), sa deacetyluje spôsobom opísaným vo všeobecnom postupe C. Produkt sa prečisti chromatografiou pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 1 ako elučného činidla. Získa sa číry olej, ktorý počas státia stuhne (1,756 g, 88% výťažok). 500 MHz Ή NMR (CDC13) 5:6,93 (m, 1H), 6,83 (d, 2H J=8,3 Hz) 6,63 (d, 2H, J=8,3 Hz), 6,10 (m, 1H) , 5,37 (s, 1H, br), 3,68 (s, 3H) 3,40 (d,d 1H J=14,2, 5,61 Hz) 3,12 (dd, 1H J=14,2, 9,52) 2,35 (s, 3H), MS m/z 288 (M+l), 289.
(c) Metylester (S)-2-(2-acetylpyrol-l-yl)-3-{4-[acetoxy]fenyljpropiónovej kyseliny (34)
Podľa všeobecného postupu D a E. K miešanému roztoku metylestéru (S)-3- (4-acetoxyfenyl)-2-[pyrol-l-yl]propiónovej kyseliny (30) (4,40 g, 15,3 mmol) v dichlórmetáne (50 ml) sa pridá acetylchlorid (1,31 ml, 18,4 mmol) a trifliórmetánsulfónová kyselina (1,63 ml, 18,4 mmol). Reakčná zmes sa stane
01-0032-Ο 4-Če
159 oranžovou. Reakčná zmes sa 5 minút mieša a potom naleje do roztoku chloridu amónneho. Výsledná zmes sa extrahuje etyl·acetátom a vysuší síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Oranžový olejovitý zvyšok sa prečistí chromatografiou pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 1 ako elučného činidla. Získa sa požadovaný produkt vo forme číreho oleja (2,27 g, 45%). 500 MHz XH NMR (CDCI3) 5:500 MHz 7H NMR (CDCI3) 5: 6,96 (d, 2H J=8,3 Hz) 6,92 (m, 2H) 6,89 (d, 2H, J=8,3 Hz), 6,10 (m, 1H) , 3,70 (s, 3H) 3,47 (d,d 1H J=14,4, 5,62 Hz) 3,12 (dd, 1H J=14,4, 9,52) 2,35 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), MS m/z 330 (M+l), 331.
Príklad 15
3-{4-[2-(Benzotiazol-2-ylsulfanyl) etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina (39)
Podlá všeobecného postupu A. Medziproaukt, metylester
3—{4—[2-(benzotiazol-2-ylsulfanyl)etoxy]fenyl]-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (38) sa hydrolyzuje za vzniku bielej pevnej látky, ktorá sa prekryštalizuje pri použití EtOAC a hexánu. Získa sa biely kryšt Teplota topenia 165°C až 166 (d, 1H, J=8,05 Hz), 7,75 (d, 1H), 6,91 (d, 2H J=8,54 Hz) , 2H), 6,14 (m, 2H), 4,72 (dd, 2H, J=6,59 Hz), 3,7C (t, 2H, 5,86 Hz) , 3,22 (dd, 1H J=14,:
ilický prášok. (390 mg, 79 %)
C; 500 MHz 7H NMR (CDCI3) δ: 7,85
8,05 Hz), 7,42 (m, 1H), 7,30 (m,
6,82 (d, 2H, J=8,54 Hz), 6,69 (m,
1H, J=5,86, 8,79 Hz), 4,31 (t,
J=6,59 Hz), 3,38 (d,d 1H J=14,16, 6, 8,79); MS m/z 404 (M+l).
01-0032-04-Če
160
Mety2.es t er (S)-3-{4-[2-(benzotiazol-2-ylsulfanyl) etoxy] fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (38) sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
(a) Metylester (S)-3-{4-[2-(benzotiazol-2-ylsulfanyl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (38)
Pri použití všeobecného postupu B. K miešanému roztoku metylesteru (S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-[pyrol-l-yl]propiónovej kyseliny (1) (828 mg, 3,38 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (15 ml) sa pridá trifenylfosfin (886 mg, 3,38 mmol) a 2- (benzotiazol-2-ylsulfanyl)etanol (800 mg, 3,38 mmol). K vzniknutej zmesi sa prikvapká roztok DIAD (665 μΐ, 3,38 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (5 ml) . Reakčná zmes sa 48 hodín mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí chromatografiou pri použití elučného gradientu etylacetát : hexán 1 : 10 až 1 : 1. Získa sa produkt vo forme oleja. Výťažok = 510 mg, 29%. 500 MHz :H NMR (CDC13) δ:7,85 (d, 1H, J=8,06 Hz), 7,75 (d, 8,06 Hz), 7,40 (m, 1H), 7,30 (m,lH), 6,90 (d, 2H J=8,8 Hz), 6,83 (d, 2H, J=8,8 Hz), 6,70 (m, 2H), 6,14 (m, 2H), 4,68 (dd, 1H, J=6,34, 8,79 Hz), 4,32 (t, 2H, J=6,59 Hz), 3,71 (t, 2H, J=6,59 Hz), 3,693 (s, 3H) , 3,33 (d, d 1H J=13,9, 6,59 Hz), 3,19 (dd, 1H J=13,9, 8,79); MS m/z 439 (M-tl).
01-0032-04-Če
Príklad 16 (S)-2-Pyrol-l-y1-3-(4-(2-(2-trifluórmetyl“enyl;etoxy}fenyl}propiónová kyselina (41)
Zlúčenina sa pripraví z metylesteru (S)-2-pyrol-l-yl-3-{4-[2-(2-trifluórmetylfenyl)etoxy]fenylJpropiónovej kyseliny (40) pri použití hydrolýzy opísanej vo všeobecnom postupe A. Získa sa (S)-2-pyrol-l-yl-3-{4-[2-(2-trifluórmetylfenyl)etoxy]fenyl·}propiónová kyselina (42) vo forme číreho oleja (454 mg, 45% výťažok) δ: 7,85 (d, 1H, J=8,05 Hz), 7,45 (m,
2H), 7,33 (t, 1H, J=8,05 Hz) 6,90 (d,lH, J=8,54), 6,75 (d, 2H
J=8,54) 6,69 (m, 2H),
6,15 (m, 2H)
4,73 (dd, 1H, J=5,86,
9,3),
4,12 (t, 2H, J=6,84) 3,37 (dd, 1H, J=13,9, 5,86)
MS m/z 425 (M+l) Anál, vyrátané pre C22H20F3NO3 C,
3,25 (m, 5H)
65,50; H,
5,00; N, 3,47. Zistené: C, 64,92; H, 5,15; N, 3,28.
Metylester (S)-2-pyrol-l-yl-3-{4-[2-(2-trifluórmetylfenyl)etoxy]fenyljpropiónovej kyseliny (40) sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
(a) Metylester (S)-2-pyrol-l-yl-3-{4-[2-(2-trifluórmetylfenyl)etoxy]fenyl}propiónovej kyseliny (40)
01-0032-04-Če
1.62
Podľa všeobecného postupu B. Zlúčenina sa pripraví z medziproduktu, metylesteru (S) -6 - (4-hydroxyf er.yl) -2-[pyrol~l-yl]propiónovej kyseliny (1) a 2-(2-trifluórmetylfenyl)etanolu. Metylester (S)-2-pyrol-l-yl-3-{4-[2-(2-trifluórmetylfenyl)etoxy]fenyl}propiónovej kyseliny (40) sa získa vo forme nepriehľadného oleja (1,04 g, 61% výťažok), δ: 7,64 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,46 (m, 2H), 7,33 (t, 1H, J=7,8) 6,89 (d, 1H, J=6, 59) , 6,75 (d, 2H J=6,59), 6, 69 (m, 2H) , 6,14 (m, 2H) , 4,68 (dd, 1H, J=6,59, 8,78), 4,12 (t, 2H, J=6,8), 3,69 (s, 3H) , 3,33 (dd, 1H, J=13, 9, 6,59), 3,25 (t, 2H, J=6,8), 3,16 (dd, 1H, J=13,9, 8,78); MS m/z 418 (M+l).
Príklad 17 (S)—3—{4—[2-(4-Fenylpiperazin-l-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina (43)
Zlúčenina sa pripraví z metylesteru (S)-3-{4-[2-(4-fenylpiperazin-l-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (42) pri použití hydrolýzy opísanej vo všeobecnom postupe A. Získa sa požadovaný produkt vo forme ružovej peny. Výťažok = 270 mg, 38 %. 500 MHz ΤΗ NMR (CDC13) δ: 7,28 (m, 2H) , 7,09 (d, 2H, J=9 Hz), 7,18 (m, 1H), 6,90(m, 3H) 6,73 (m, 4H), 6,10 (m, 2H), 4,65 (d,d 1H, J=5,85, 8,79 Hz), 4,125 (t, 2H, J=5,15 Hz), 3,40 (dd, 1H J=13,7, 8,79), 3,27-3,08 (m, 11H); MS m/z 420 (M+l), 419 (M-l).
01-0032-04-Če
163
Metylester (S)—3—{4—[2-(4-fenylpiperazin-l-yl)etoxy]fenyl]-2-pyrol-l-ylpropiór.ovej kyseliny (42) sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
(a) Metylester (S)-3-{4-[2-(4-fenylpiperazin-l-yl)etoxy]- fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (42)
Podlá všeobecného postupu B. Zlúčenina sa pripraví z medziproduktu, metylesteru (S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-[pyrol-1yl]propiónovej kyseliny (1) a 2-(4-fenylpiperazin-l-yl)etanolu. Metylester (S)—3—{4—[2-(4-fenylpiperazin-l-yl)etoxy]fenyl]-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (41) sa získa vo forme číreho oleja (740 mg, 70% výťažok). 500 MHz 1H NMR (CDC13) δ: 7,26 (m, 2H) , 6,91 (d, 2H, J=9 Hz) , 6, 98-6, 76 (m, 5H) , 6,70(m, 2H), 6,14 (m, 2H) , 4,69 (d,d 1H, J=6, 95, 8, 79 Hz), 4,12 (t, 2H, J=7,08 Hz), 3,69 (s, 3H), 3,43 (dd, 1H J=6,35, 13,9), 3,21-3,16 (m, 5H), 2,85 (br s, 2H), 2,73 (br s, 4H); MS m/z 434 (M+l).
Príklad (S)-3-{4-[2-(5-Metyl-2-fenyltiazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-1-ylpropiónová kyselina (45)
01-0032-04-Če
164
Zlúčenina sa pripraví z metylesteru (S)-3-{4-[2-;5-metyl-2-fenyltiazol-4-yl)etoxy] fenyl}-2-pyrol-l-ylproptónovéj kyseliny (44) pri použití hydrolýzy opísanej vo všeobecnom postupe A. Produkt sa prekryštalizuj e z etylacetátu a hexánu. Získa sa požadovaný produkt vo forme bielych ihličiek. Výťažok = 1,20 g, 58 %. Teplota topenia = 157 až 158°C. 1H NMR (500 MHz) CDC13 δ: 7,80 (2H, m), 7,34 (3H, m), 6,87 (d, 2H J=8,5 Hz), 6,73 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,66 (2H, m), 6,11 (2H, m), 4,68 (1H, dd, J=6,35, 8,79 Hz), 4,20 (2H, t, 6,83 Hz), 3,34 (1H, dd, J=6,l, 13,9 Hz), 3,17 (1H, dd, J=, 8,79, 13,9 Hz), 3,12 (2H, t, J=6,59 Hz), 2,40 (3H, s). Anál, vyrátané pre C25H24N2O3S: C, 69, 42; H, 5,59; N, 6,48. Zistené: C, 69,41; H, 5,53; N, 6,29. MS m/z 433 (M+l), 431 (M-l).
Metylester (S)-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyltiazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (44) sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
(a) (S)—3—{4—[2-(5-Metyl-2-fenyltiazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina (44)
Podľa všeobecného postupu B. Zlúčenina sa pripraví z medziproduktu, metylesteru (S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-(pyrol-1-yl]propiónovej kyseliny (1) a 2-(5-metyl-2-fenyltiazol-4-yl)etanolu. (S)-3-(4-(2-(5-Metyl-2-fenyltiazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina (44) sa získa vo forme
GL-0032-04-Če
165 číreho oleja. Výťažok - 2,15 g, 59%. NMR (500 MHz) CDC13 δ: 7,82 (2H, m), 7,35 (3H, m), 6,84 (m, 2H) , 6,73 (2H, m), 6,66 (2H, m), 6,10(24, m), 4,65 (1H, dd, J=6,59, 8,78 Hz), 4,23 (2H, t, 6,83 Hz), 3,65 (3H, m), 3,30 (1H, dd, J=6,59, 13,9 Hz), 3,17-3,11 (3H, m), 2,41 (3H, s). MS m/z 447 (M+l).
Príklad 19 (S) -2-(3-chlór-2,5-dimetylpyrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yI)etoxy]fenylJpropiónová kyselina (49)
Zlúčenina sa pripraví z medziproduktu, metylesteru 2-(3-chlór-2,5-dimetylpyrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyljpropiónovej kyseliny (48), pri použití hydrolýzy opísanej vo všeobecnom postupe A. Produkt sa prečistí chromatografiou a prekryštalizuj e zo zmesi etylacetátu a hexánu. Získa sa požadovaný produkt vo forme bieleho kryštalického prášku. Výťažok = 158 mg,. 25 %. 1H NMR (500 MHz) CDCI3 δ: 7,98 (2H, m), 7,43 (3H, m), 6,75 (dd, 4H, J=9,0 Hz), 5,75 (1H, s), 4,70 (1H, dd, J=4,64, 10,25 Hz), 4,19 (2H, t, 6,59 Hz), 3,30 (1H, dd, J-4,64, 14,16 Hz), 3,08 (1H, dd, J=14,16, 10,25 Hz), 2,98 (2H, t, 6,59), 2,37 (3H, s), 1,99 (3H, br,s), 1,88 (3H br,s) MS m/z 479 (M+l) 477 (M—1).
Metylester (S)-2-(3-chlór-2,5-dimetylpyrol-l-yl) -3-{4-[acetoxy]fenyljpropiónovej kyseliny (48) sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
C1-0 Ο ; 2-ϋ4-Če
166 (s) Metylester (S) -2 - (3-ch.lór~2,5-dimetylpyrol-l-yl)-3-(4-(2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}propiónovej kyseliny (48)
K miešanému roztoku metylesteru (S)-2-(3-chlór-2,5-dimetylpyrol-l-yl)-3-{4-[acetoxy]fenyl}propiónovej kyseliny (674 mg, 1,93 mmol) opísaného v príklade 47 v bezvodom metanole (10 ml) sa pridá K2CO3 (266 mg, 1,93 mmol). Reakčná zmes sa 40 minút mieša pri teplote miestnosti, naleje do etylacetátu, premyje vodou a vysuší síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Získa sa metylester 2-(3-chlór-2,5-dimetylpyrol-l-yl)-3-{4-[hydoxy]fenyljpropiónovej kyseliny vo forme oleja. Táto látka sa použije pri kopulačnej reakcii podľa všeobecného postupu B.
K miešanému roztoku metylesteru (S)-2-(3-chlór-2,5-dimetylpyrol-l-yl)-3-{4-[hydoxy]fenyljpropiónovej kyseliny (47) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa pri teplote miestnosti pridá trifenylfosfin (541 mg, 2,06 mmol) a 2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etanol (541 mg 2,06 mmol). K vzniknutej zmesi sa prikvapká roztok DIAD (406 μΐ, 2,06 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (5 ml). Reakčná zmes sa 72 hodín mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí chromatografiou pri použití elučného gradientu etylacetác : hexán 1 : 10 až 1 : 1. Získa sa požadovaný produkt vo forme číreho oleja. Výťažok = 651 mg,
Ol-CΟ 32~04-Če
167
68%. TH NMR (500 MHz) CDC13 δ: 7,95 (2H, m), 7,40 (3H, m?, 6,76 (m, 4H) , 5,75 (1H, s), 4,65 (1H, dd, J=4,64, 10,25 Hz), 4,20 (2H, t, 6,59 Hz), 3,78 (3H,s), 3,42 (1H, dd, J=4,64, 14,16 Hz), 3,06 (1H, dd, J=14,16, 10,25 Hz), 2,91 (2H, t, 6,59), 2,30 (3H, s), 1,90 (3H, br,s), 1,82 (3H br,s) MS m/z 493 (M+l), 492 (M-l).
(b) Metylester (S)-2-(3-chlór-2,5-dimetylpyrol-l-yl)-3-{4-
-[acetoxy]fenyl}propiónovej kyseliny (47)
Me
K miešanému roztoku metylesteru (S)-2-(2,5-dimetylpyrol-l-yl)-3-{4-[acetoxy]fenyl}propiónovej kyseliny (46) (2,45 g,
7,77 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa pri 0°C pridá N-chlór sukcínimid (1,04 g, 7,77 mmol). Po 30 minútach sa pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo a zvyšok sa prečisti chromatografiou pri použití elučného gradientu etylacetát : hexán 1 : 10 až 1 : 1. Získa sa žltý olej. Výťažok = 674 mg, 25%. 1H NMR (500 MHz) CDCI3 δ: 6, 92-6, 83 (m, 4H) , 5,71 (s, 1H), 4,66 (1H, dd, J=4,64, 10,01 Hz), 3,49 (1H, dd, J=4,64, 14,16 Hz), 3,08 (1H, dd, J=14,16, 10,01 Hz), 2,23 (3H, s), 2,30 (3H, s), 1,92 (3H, br,s), 1,82 (3H br,s) MS m/z 350 (M+l) 348 (M-l) .
(c) Metylester (S)-2-(2,5-dimetylpyrol-l-yl)-3-{4-[acetoxy]fenyl}propiónovej kyseliny (46)
01-0032-C4-Ce
168
K miešanému roztoku L-metylesteru tyrozínu (25 g, 0,128 mol) v toluéne (300 ml) sa pridá 2,5-hexándión (15 ml, 0,128 mol) a p-toluénsulfónová kyselina (1,22 g, 6,4 mmol). Výsledná zmes sa pri použití Dean-Starkovho odlučovača 12 hodín zahrieva k spätnému toku. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte. Etylacetátový roztok sa prefiltruje cez vrstvu silikagélu. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Produkt vo forme žltého oleja sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho prečistenia. 500 MHz 'ÚH NMR (CDC13) 5:6,60 (d, 2H, J=6,6 Hz), 6,47 (d, 2H, J=8,5 Hz), 5,47 (s, 2H), 4,90 (dd, 1H, J=ll,2, 4,3 Hz), 3,63 (s, 3H), 3,24 (dd, 1H, J=13,9, 4,3 Hz), 2,92 (dd, 1H, J=13,9, 11,2 Hz), 1,85 (s, 6H); MS m/z 274 (M+l).
Metylester (S)-2-(2,5-dimetylpyrol-l-yl)-3-[4-hydroxyfenyl)propiónovej kyseliny sa potom rozpustí v dichlórmetáne (300 ml) a k výslednému roztoku sa pridá acetylchlorid (9,1 ml, 0,128 mol) a 2,6-lutidín (14,9 ml, 0,128 mol). Reakčná zmes sa cez noc mieša a potom naleje do etylacetátu. Etylacetátová zmes sa extrahuje vodným chloridom sodným. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Získa sa hnedý olej. Tento olej sa prečisti chromatografiou pri použití elučného gradientu etylacetát : hexán 1:5 až 1:1. Získa sa číry olej. Výťažok = 22,14 g, 55 %. ΊΗ NMR 500 MHz (CDCI3) ó: 6,89-6,83(m, 4H) 5,70 (s, 2H), 4,70 (dd, 1H, J=9,77, 4,88 Hz), 3,72 (s, 3H1, 3,50
01-0032-04-Če
169 (dd, 1H, J=13,9, 4,88 Hz), 3,11 (dd, 1H, J=13,9, 9,77 Hz),
2,23 (3H, s), 1,93 (s, 6H) ; MS m/z 316 OM), 314 (M-l). Príklad 20 (S) -3-(4-(2-[(7-Chlórchinolin-4-yl)metylamino]etoxy}fenyl)-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina (51)
Metylester 3-(4-(2-((7-chlórchinolin-4-yl)metylamino]etoxy}fenyl)-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (50) sa hydrolyzuje spôsobom opísaným vo všeobecnom postupe A. Získa sa 3-(4 — {2— (7-chlórchinolin-4-yl)metylamino]etoxy}fenyl)-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina, 253 mg, 19 %. 1H NMR 500 MHz (D6 DMSO) δ: 8,59 (1H, d, J=5,13 Hz), 8,22 (1H, d, J=9,03 Hz), 7,90 (1H, d, J=2,13 Hz) 7,46 (1H, d, J=9,03 Hz), 6,95 (1H, d, J=5,13 Hz), 6,85 (1H, d, J=8,05) 6,66-6,64 (4H, m), 5,80 (2H, s), 4,20 (1H br s), 4,17 (2H, br s), 3,60 (2H, br s) 3,26-3,19 (1H, m), 2,96, (3H, s), 2,91-2,88 (1H, m) MS m/z 448 (M-l).
Metylester (S)-3-(4—{2—[(7-chlórchinolin-4-yl)metylamino] etoxy} fenyl) -2-pyrol-l-ylpropiónove j kyseliny (50) sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
(a) Metylester (S)-3-(4-{2-[(7-chlórchinolin-4-yl)metylamino] etoxy} f enyl) -2-pyrol-l-ylpropiónove j kyseliny (5C)
Jl-0032-C4-Ce
170
Podía všeobecného postupu B. K miešanému roztoku metylesteru 3-(4-hydroxyfenyl)-2-[pyrol-l-yl]propiónovej kyseliny z príkladu 1 (828 mg, 3,38 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (15 ml) sa pridá trifenylfosfín (886 mg, 3,38 mmol a 2—[(7— -chlór-4-chinolyl)metylamino]etanol (800 mg, 3,38 mmol). K vzniknutej zmesi sa prikvapká roztok DIAD (665 μΐ, 3,38 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (5 ml) a reakčná zmes sa 48 hodín mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí chromatografiou pri použití elučného gradientu etylacetát : hexán 1 : 10 až 1 : 1. Produkt sa získa vo forme oleja. Výťažok = 1,36 g, 87 %. MS m/z 464 (M+l), 462 (M-l).
Príklad 21 (S)-2-(3-Acetyl-2,5-dimetylpyrol-l-yl)-3-{4-[2-(4-metyl-2-fenyloxazol-5-yl)etoxy]fenylJpropiónová kyselina (55)
01-0032-04-Če
171
Zlúčenina sa pripraví z metylesteru (S)-2-(3-acetyl-2,5-dimetylpyrol-l-yl)-3-{4 —[2—(4-metyl-2-fenyloxazol-5-yl) etoxy]fenyl}propiónovej kyseliny (54) spôsobom opísaným vo všeobecnom postupe A. Získa sa požadovaný produkt vo forme krémovo zafarbeného kryštalického prášku. Výťažok = 148 mg.
Metylester (S)-2-(3-acetyl-2,5-dimetylpyrol-l-yl)-3-(4-[2-{4-metyl-2-fenyloxazol-5-yl)etoxy]fenyljpropiónovej kyseliny (54) sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
(a) Metylester (S)-2-(3-acetyl-2,5-dimetylpyrol-l-yl)-3-{4-
- [2- (4-metyl-2-fenyloxazol-5-yl)etoxy]fenyl}propiónovej kyseliny (54)
Zlúčenina sa pripraví z metylesteru (S)-2-(3-acetyl-2,5-dimetylpyrol-l-yl)—3—{4 —[hydroxy]fenyl}propiónovej kyseliny (53) a 2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etanolu spôsobom opísaným vo všeobecnom postupe B. Získa sa požadovaný produkt vo forme číreho oleja. Výťažok = 474 mg.
(b) Metylester (S)-2-(3-acetyl-2,5-dimetylpyrol-l-yl)-3-{4-
-[hydroxy]fenylJpropiónovej kyseliny (53)
01-0032-04-Če
172
Metylester 2-(3-acetyl-2,5-dimetylpyrol-l-yl)-3-{4-[acetoxy]fenyljpropiónovej kyseliny (52) sa deacetyluje pri použití spôsobu opísaného v príklade 32. Produkt sa prečistí chromatografiou pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1:1. Získa sa produkt vo forme oleja, ktorý počas státia stuhne. Získa sa biela kryštalická pevná látka. Výťažok = 487 mg, 72 %.
(c) Metylester (S)-2-(3-acetyl-2,5-dimetylpyrol-l-yl)-3-{4-
-[acetoxy]fenylJpropiónovej kyseliny (52)
Me
K miešanému roztoku metylesteru 2-(2,5-dimetylpyrol-l-yl)-3-{4-[acetoxy]fenylJpropiónovej kyseliny (2,45 g, 7,77 mmol) v dichlórmetáne sa pridá acetylchlorid a trifluórmetánsulfónová kyselina. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou pri použití elučného gradientu etylacetát : hexán 1 : 10 až 1 : 1. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltého oleja. Výťažok = 674 mg, 25 %.
01-0032-04
173
Príklad 22 (S )-2-[2,5-Dimetyl-3-(2,2,2-trifluóracetyl)pyrol-l-yl]-3-{4 -[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}propiónová kyselina (59)
Podía všeobecného postupu A. Zlúčenina sa pripraví z esteru (58) (1,48 g, 2,62 mmol). Získa sa požadovaný produkt vo forme bieleho prášku, 0,50 g, 34%. Hmotnostné spektrum (M+l), 541 (M-l) 539.
Metylester (S)-2-[2,5-dimetyl-3-(2,2,2-trifluóracetyl)pyrol-l-yl]-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenylJpropiónovej kyseliny (58) sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
(a) Metylester (S)-2-[2,5-dimetyl-3-(2,2,2-trifluóracetyl)pyrol-l-yl]—3—{4—[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}propiónovej kyseliny (58)
01-G J 32-C-4
174
Zlúčenina sa pripraví podľa všeobecného postupu B pri použití metylesteru (S)-2-[2,5-dimetyl-3-(2,2,2-triflu?racetyl)pyrol-l-yl]-3-{4-[hydroxy]fenyl}propiónovej kyseliny (57) (1,08 g, 2,9 mmol). Požadovaný produkt sa získa chromatografiou pri použití elučného gradientu etylacetát : hexán 1 : 10 až 1 : 1 vo forme bielej peny. Výťažok - 1,48 g, 92 %. Hmotnostné spektrum (M+l), 555 (M-l) 553.
(b) Metylester (S)-2-[2,5-dimetyl-3-(2,2,2-trifluóracetyl)pyrol-l-yl]-3-{4-[hydroxy]fenyljpropiónovej kyseliny (57)
Zlúčenina sa pripraví z medziproduktu, metylesteru (S) - 2-[2,5-dimetyl-3-(2,2,2-trifluóracetyl)pyrol-l-yl]-3-{4-[acetoxy]fenyljpropiónovej kyseliny (56), deacetyláciou spôsobom opísaným vo všeobecnom postupe C. Produkt sa prečistí chromatografiou pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1:1. Produkt sa získa vo forme oleja, ktorý počas státia stuhne na bielu kryštalickú pevnú látku. Výťažok 4,5 g, 81 %. (M+l) 370 (M-l) 368.
(c) Metylester (S)-2-[2,5-dimetyl-3-(2,2,2-trifluóracetyl)pyrol-l-yl]-3-{4-[acetoxy]fenyljpropiónovej kyseliny (56)
Me
01-Ο032- 04-Če
K miešanému roztoku metylesteru 2-(2,5-dimetylpyrol-l-yl)-3-{4~[acetoxy]fenyl}propiónovej kyseliny (6,0 g, 19 etc!) v dichlórmetáne (50 ml) sa pridá anhydrid kyseliny trifluóroctovej (4,0 ml, 28,5 mmol) a trifluórmetánsulfónová kyselina (4,0 ml, 28,5 mmol). Reakčná zmes sa 20 minút mieša pri teplote miestnosti a naleje do roztoku chloridu amónneho. Výsledná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou pri použití elučného gradientu etylacetát : hexán 1 : 10 až 1 : 1. Získa sa žltý olej. Výťažok = 6,22 g, 80 %. (M+l) 412 (M-l) 410.
Príklad 23
3-(4-(2-(2-Fenylbenzimidazol-l-yl)etoxy]fenyl]-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina (61)
Zlúčenina sa pripraví z metylesteru 3-{4-[2-(2-fenylbenzimidazol-l-yl)etoxy]fenyl]-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (60) pri použití hydrolýzy opísanej vo všeobecnom postupe A. Získa sa požadovaný produkt vo forme bielej peny. Výťažok = 697 mg, 65 %. Teplota topenia 210 až 212°C. (M+l)
452, (M-l) 450.
Metylester 3-(4-(2 - (2-fenylbenzimidazol-l-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (60) sa pripraví ďalej opísaným, spôsobom.
€1-002 2-0 4-0.176 (a) Metylester 3-{4-[2-(2-tenylbenzimidazol-l-yl)etoxy]fenyl]-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (60)
Zlúčenina sa pripraví z medziproduktu, metylesteru
3-(4-hydroxyfenyl)-2-[pyrol-l-yl]propiónovej kyseliny (1) opísaného v príklade 1 a 2-(2-fenylbenzimidazol-l-yl)etanolu spôsobom opísaným vo všeobecnom postupe B. Získa sa požadovaný produkt vo forme bielej peny. 1,125 g, 71% výťažok. M+l (zistené) = 466.
Príklad. 24
2-(3-Brómpyrol-l-yl)—3—{4—[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyljpropiónová kyselina (64)
Zmes metylesteru (S)-2-(3-brómpyrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}propiónovej kyseliny (64) (150 mg, 0,29 mmol) a hydroxidu lítneho (35 mg, 1,47 mmol) v 2-metoxyetanole (4 ml) a vode (1 ml) sa 1 hodinu mieša úl-0C32-04-Če
1'7 7 pri teplote miestnosti a potom naleje do vody. Vodná zmes sa okysží 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje etylacetátom a vysuší síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Získa sa požadovaná propiónová kyselina
(125 mg, 87 %) vo forme bielej pevnej látky. 500 MHz 2H
(CDC13) δ :7,96 (m, 2H) , 7,43 (m, 3H), 6,92 (d, 2H, J=8,
6,74 (m, 3H) , 6,57 (m, 1H), 6, 12 (m, 1H), 4,63 (dd, 1H,
6,8 Hz) , 4,16 (t, 2H, J=6,6 Hz ), 3,33 (dd, 1H, J=13,9,
Hz) , 3,14 (dd, 1H, J=13,9, 8,3 Hz) , 2 ,98 (t, 2H, J=6, 6
2,37 (s, 3H); MS m/z 495, 497 (M+l).
Metylester (S)-2- (3-brómpyrol-l-yl)—3—{4—[2-(5-metyl-2fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyljpropiónovej kyseliny (63) sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
(a) Metylester (S)-2-(3-brómpyrol-l-yl)—3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}propiónovej kyseliny (63)
Podlá všeobecného postupu B. K miešanému roztoku metylesteru (S)-2-(2-brómpyrol-l-yl)-3-(4-hydroxyfenyl)propiónovej kyseliny (63) (1,00 g, 3,08 mmol), trifenylfosfinu (809 mg,
3,08 mmol) a 2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etanolu (626 mg, 3,08 mmol) v tetrahydrofuráne (15 ml) sa prikvapká roztok dietylazodikarboxylátu (500 μΐ, 3,08 mmol) v tetrahydrofuráne (4 ml). Reakčná zmes sa cez noc mieša a potom skoncentruje. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použotí 30% až 40% etylacetátu v hexánoch ako elučného činidla. Získa sa
01-0032-04-Če
178 kopulovaný produkt (590 mg, 38 %) vo forme žltého oleja. 500 MHz 1H NMR (CDC13) δ:7,99 (m, 2H) , 7,43 (m, 3H) , 6,27 (m, 2H) ,
6,73 (m, 3H) , 6,55 (m, 1H) , 6,11 (m 1H), 4,59 (dd, 1H, J=9, 0, 6,1 Hz), 4,20 (t, 2H, J=6,6 Hz), 3,71 (s, 3H), 3,29 (dd, 1H, J=13,9, 6,1 Hz), 3,14 (dd, 1H, J=13,9, 9,0 Hz), 2,97 (t, 2H, J=6,6 Hz), 2,36 (s, 3H); MS m/z 509, 511 (M+l).
(b) Metylester (S)-2-(3-brómpyrol-l-yl)-3-(4-hydroxyfenyl)propiónovej kyseliny (62)
K miešanému chladenému (-78°C) roztoku metylesteru (S)—3— -(4-hydroxyfenyl)-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (1,00 g, 4,08 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa pridá N-brómsukcínimid (724 mg, 4,08 mmol). Výsledná zmes sa zahreje na 0°C a 3 hodiny mieša. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití 17% až 27% etylacetátu v hexánoch ako elučného činidla. Získa sa požadovaný produkt (1,08 g, 82%) vo forme svetlohnedého oleje.
500 MHz TH NMR (CDCI3) 5: 6,86 (d, 2H, J=8,5 Hz), 6,71 (m, 3H) , 6,55 (m, 1H), 6,11 (m, 1H), 4,59 (dd, 1H, J=9,0, 6,3), 3,71 (s, 3H), 3,29 (dd, 1H, J=13,9, 6,3), 3,12 (dd, 1H, J=13,9, 9, 0); MS m/z 325 (M+l) .
01~G032-04-Če
179
Príklad 25
2- (2-Brómpyrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-mety1-2-fenyloxazol-4-yl) etoxy]fenyl}propiónová kyselina (67)
Zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným vo všeobecnom postupe Ά z metylesteru (S)-2-(2-brómpyrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}propiónovej kyseliny (67). Získa sa požadovaná propiónová kyselina (93 %) vo forme špinavo bielej pevnej látky. 500 MHz 1H NMR (CDC13) 5:7,95 (m,
2H), 7,41 (m, 3H), 6, 94 (m, 2H), 6,88 (m, 1H), 6,75 (m, 2H) ,
6,18 (t, 1H, J=3,4 Hz) , 6,10 (m, 1H), 5,10 (dd, 1H, J=8 ,8, 6,1
Hz) , 4,15 (m, 2H), 3,41 (dd, 1H, J=14,2,.6,1 Hz), 3, 18 (dd,
1H, J=14,2, 8,8 Hz) 2, 9 6 (m , 2H) , 2,35 (s, 3H); MS m/ z 495,
497 (M+l).
Metylester (S)-2-(2-brómpyrol-l-yl)—3—{4—[2—(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}propiónovej kyseliny (66) sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
(a) Metylester (S)-2-(2-brómpyrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-metyl-2-
-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}propiónovej kyseliny (66)
Cll-Oú 32-0 4-Če
180
Zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným vo všeobecnom postupe B z metylesteru (S)-2-(2-brómpyrol-l-yl)-3-(4-hydroxyfenyl) propiónovej kyseliny (65), ktorým sa získa zmes východiskovej látky a požadovaného produktu. K roztoku zvyšku (0,61 mmol) v acetonitrile (10 ml) sa pridá trietylamin (110 μΐ, 0,93 mmol) a benzoylchlorid (130 μΐ, 0,93 mmol). Zmes sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití 20% až 30% etylacetátu v hexánoch ako elučného činidla. Získa sa požadovaný ester (190 mg, 12 % celkom) vo forme žltého oleja. 500 MHz JH NMR (CDC13) δ: 7,97 (m, 2H) , 7,41 (m, 3H), 6,89 (m, 3H), 6,76 (d, 2H, J=8,5 Hz), 6,17 (m, 1H), 6,09 (m, 1H), 5,05 (dd, 1H, J=9,0, 6,1 Hz), 4,19 (t, 2H, J=6, 6 Hz), 3,71 (s, 3H), 3,35 (dd, 1H, J=14,2, 6,1 Hz), 3,15 (dd, 1H, J=14,2, 9,0 Hz), 2,95 (t, 2H, J=6,6 Hz), 2,35 (s, 3H); MS m/z 509, 511 (M+l).
(b) Metylester (S)-2-(2-brómpyrol-l-yl)-3-(4-hydroxyfenyl)propiónovej kyseliny (65)
01-C032-C4~Če
181
K miešanému chladenému (-78°C) roztoku metylesteru (S)—3— -- (4-hydroxyfenyl) -2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (1,00 g, 4,08 rmol) v tetrahydrofuráne(20 ml) sa pridá N-brómsukcínimid (724 mg, 4,08 mmol). Výsledná zmes sa 15 minút mieša pri -78°C, potom zahreje na 0°C a 3 hodiny mieša. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití 17% až 27% etylacetátu v hexánoch ako elučného činidla. Získa sa požadovaný pyrol (1,01 g, 77 %) vo forme svetlohnedého oleja. 500 MHz 1H NMR (CDCI3) δ: 6,89 (m, 3H) , 6,69 (d, 2H, J=8,5 Hz), 6,18 (m, 1H), 6,09 (m, 1H), 5,05 (dd, 1H, J=9,0, 6,3 Hz), 3,72 (s, 3H), 3,35 (dd, 1H, J=14,2, 6,3 Hz), 3,15 (dd, 1H, J=14,2, 9,0 Hz); MS m/z 324, 326 (M+l).
Príklad 26
2-(2-Chlórpyrol-l-yl)—3—{4—[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl·)etoxy]fenyl]propiónová kyselina (70)
Zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným vo všeobecnom postupe A. Hydrolýzou metylesteru (70) sa získa požadovaná kyselina (59 %) vo forme bielej pevnej látky. 500 MHz 1H NMR (CDCI3) 5:8,03 (m, 2H) , 7,44 (m, 3H) , 6,93 (m, 2H) , 6,75 (m, 3H) , 6,13 (m, 1H), 6,00 (m, 1H), 5,08 (dd, 1H, J=9,0, 6,1 Hz), 4,20 (t, 2H, J=6,4 Hz), 3,40 (dd, 1H, J=14,2,6,l Hz), 3,19 (dd, 1H, J 14,2,9,0 Hz), 3,00 (t, 2H, J=6,4 Hz), 2,37 (s, 3H) ;
MS m/z 451, 453 (M+l).
01-0032-04-Če
182
Metylester (S)-2- (2-chlórpyrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-raetyl-2~ -fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}propiónovej kyseliny (69) sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
(a) Metylester (S)-2-(2-chlórpyrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyljpropiónovej kyseliny (69)
Zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným vo všeobecnom postupe B z metylesteru (S)-2-(2-chlórpyrol-l-yl)-3-(4hydroxyfenyl)propiónovej kyseliny (70). Získa sa požadovaný produkt (45 %) vo forme žltého oleja. 500 MHz 2H NMR (CDCI3) δ: 7,97 (m, 2H), 7,40 (m, 3H), 6,90 (d, 2H, J=8,5 Hz), 6,75 (m,
3H) , 6,12 (m, 1H) , 5,98 (m, 1H) , 5,02 (dd, 1H, J=9,3, 6,1 Hz),
4,19 (t, 2H, J=6,7 Hz), 3,71 (s, 3H) , 3,36 (dd, 1H, J=14,2, 6,1 Hz), 3,15 (dd, 1H, J=14,2, 9,3 Hz), 2,95 (t, 2H, J=6,7
Hz), 2,35 (s, 3H); MS m/z 465, 467 (M+l).
(b) Metylester (S)-2-(2-chlórpyrol-l-yl)-3-(4-hydroxyfenyl)propiónovej kyseliny (68)
6S
Cl-0932-04-Če
3
Zlúčenina sa pripraví z metylesteru (S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (1) a -J-chlórsukcínimidu. Získa sa požadovaný pyrol (41 %) vo forme žltého oleja. 500 MHz 1H NMR (CDC13) δ: 6,88 (d, 2H, J=8,5 Hz), 6,77 (m, 1H) , 6,6 (d, 2H, J=8,5 Hz), 6,13 (m, 1H), 5,98 (m, 1H), 5,02 (dd, 1H, J=9,3, 6,1 Hz), 3,72 (s, 3H), 3,36 (dd, 1H, J=14,2, 6,1 Hz), 3,15 (dd, 1H, J=14,2, 9,3 Hz); MS m/z 314, 316 (M+l).
Príklad 27 (S) -2-(2-Butyrylpyrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyljpropiónová kyselina (74)
Zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným vo všeobecnom postupe A z metylesteru (S)-2-(2-butyrylpyrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyljpropiónovej kyseliny (75). Získa sa titulná kyselina. 500 MHz 1H NMR (CDCI3) δ: 7,97 (m, 2H), 7,42 (m, 3H), 6,98 (m, 1H), 6,89 (m, 3H), 6,71 (d, 2H, J=8,8 Hz), 6,12 (m, 1H), 4,16 (t, 2H, J=6,6Hz), 3,51 (m, 1H), 3,19 (dd, 1H, J=14,5, 9,4 Hz), 2,95 (t, 2H, J=6,6 Hz), 2,71 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,67 (q, 2H, J=7,3 Hz), 0,92 (t, 3H, J=7,3 Hz). MS m/z 487 (M+l).
Metylester(S)-2- (2-butyrylpyrol-l-yl)—3—{4—[2—(5-metyl-2-fenvloxazol-4-yl)etoxy]fenyl[propiónovej kyseliny (73) sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
01-0032-04-Če
184 (a) Metylester (S)-2-(2-butyrylpyrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}propiónovej kyseliny :73)
Zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným vo všeobecnom postupe B z metylesteru (S)-2-(2-butyrylpyrol-l-yl)-3-(4hydroxyfenyl)propiónovej kyseliny (74). Získa sa požadovaný produkt (27%) vo forme bezfarbého oleja. 500 MHz 1H NMR (CDCI3) δ: 7,96 (m, 2H), 7,42 (m, 3H), 6,94 (m, 1H), 6,84 (d, 2H, J=8,3 Hz), 6,08 (m, 1H), 4,16 (t, 2H, J=6,6 Hz), 3,70 (s, 3H), 3,44 (dd, 1H, J=14,2, 5,4 Hz), 3,15 (dd, 1H, J=14,2, 9,8 Hz), 2,93 (t, 2H, J=6,6 Hz), 2,66 (m, 2H) , 2,34 (s, 3H), 1,64 (m, 2H), 0,90 (t, 3H, J=7,3 Hz); MS m/z 501 (M+l).
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia pri použití všeobecných postupov C-E.
(b) Metylester (S)-2-(2-butyrylpyrol-l-yl)-3-(4-hydroxyfenyl)propiónovej kyseliny (72)
01-C032-C4-Če
185
K miešanému roztoku metylesteru (S)-3-(4-acetoxyfenyl)-2 -(2-butyrylpyrol-l-yl)propiónovej kyseliny (73) (790 mg, 2,21 mmol) v bezvodom metanole (20 ml) sa pridá uhličitan draselný (306 mg, 2,21 mmol). Vzniknutá zmes sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšok sa vyberie do etylacetátu, etylacetátový roztok sa premyje 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou a vysuší síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Získa sa požadovaný fenol (580 mg, 83%) vo forme bezfarbého oleja. 500 MHz XH NMR (CDC13) 5:6,90 (m, 4H), 6,65 (d, 2H, J=8,5 Hz), 6,12 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,44 (dd, 1H, J=14,3, 5,6 Hz), 3,15 (dd, 1H, J=14,3, 9,5 Hz), 2,68 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 0,92 (t, 3H, J=7,4 Hz); MS m/z 316 (M+l).
(c) Metylester (S)-3-(4-acetoxyfenyl)-2-(2-butyrylpyrol-l-
-yl)propiónovej kyseliny (71)
K miešanému roztoku metylesteru (S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (1) (1,0 g, 4,04 mmol) v acetonitrile (40 ml) sa pridá trietylamín (735 μΐ, 5,26 mmol) a acetylchlorid (375 μΐ, 5,26 mmol). Reakčná zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti a potom skoncentruje. Zvyšok sa vyberie do vody a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Surová látka sa potom rozpustí v dichlórmetáne (15 ml). K dichlórmetánovému roztoku sa pridá butyrylchlorid (505 μΐ, 4,95 mmol) a potom trifluórmetánsulfónová kyselina (430 μΐ, 4,85 mmol). Reakčná zmes sa 10 sekúnd mieša a potom naleje do nasýteného vodného roztoku
C1 - 0032 - 04-Če
136 chloridu amónneho. Vzniknutá zmes sa extrahuje etylacetátom.
Organická vrstva sa vysuší a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli ori použití 25% až 30% etylacetátu v hexánoch. Získa sa požadovaný pyrol (790 mg, 55 %) vo forme číreho oleja. 500 MHz ľH NMR (CDC13) δ: 6,91 (m, 6H), 6,14 (m, 1H) , 4,86 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,52 (m, 1H), 3,23 (m, 1H) , 2,70 (m, 2H) , 2,25 (s, 3H), 1,66 (m, 2H), 0,93 (t, 3H, J=8,5 Hz); MS m/z 358 (M+l).
Príklad 28 (S)-2-(2,5-Dimetylpyrol-l-yl)-3-[4-(2-fluórbenzyloxy)fenyl]propiónová kyselina (76)
K miešanému roztoku metylesteru (S)-2-(2,5-dimetylpyrol-l-yl)-3-(4-hydroxyfenyl)propiónovej kyseliny (1) (500 mg, 1,82 mmol) v dimetylformamide (20 ml) sa pridá hydrid sodný (218 mg, 5,46 mmol). Výsledná zmes sa 15 minút mieša pri teplote miestnosti a pridá sa k nej 2-fluórbenzylbromid (440 μΐ, 3,64 mmol). Vzniknutá zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a zriedi vodou. Vodná zmes sa okyslí 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje etylacetátom, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa vyberie do metanolu (10 ml) a k metanolickému roztoku sa pridá hydroxid lítny (437 mg, 18,2 mmol). Reakčná zmes sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti, zriedi vodou, okyslí 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje etylacetátom. Extrakt sa vysuší síranom horečnatým, skoncentruje pri zníženom tlaku a
01-0032-04-Če
187 chromatografuje pri použití 10% až 25% zmesi 6:1 EtOAc:HOAc v hexánoch. Získa sa požadovaná propiónová kyselina (300 mg, 45 %) . 500 MHz 2H NMR (DMSO) 5:7,46 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,16 (m, 2H) , 6,76 (m, 4H) , 5,47 (s, 2H) , 5,00 (s, 2H) , 4,82 (dd, 1H, J=ll,2, 4,4 Hz), 3,29 (m, 1H) , 2,96 (dd, 1H, J=13,8, 11,2 Hz), 2,45 (s, 6H); MS m/z 368 (M+l).
Metylester (S)-2-(2,5-dimetylpyrol-l-yl)-3-(4-hydroxyfenyl) propiónovej kyseliny (75) sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
Metylester (S)-2-(2,5-dimetylpyrol-l-yl) - 3-(4-hydroxyfenyl) propiónovej kyseliny (75)
K miešanému roztoku L-metylesteru tyrozínu (3,90 g,
20,0 mmol) v toluéne (200 ml) sa pridá 2,5-hexándión (2,34 ml, 20,0 mmol) a p-toluénsulfónová kyselina (100 mg, 0,5 mmol). Vzniknutá zmes sa 96 hodín zahrieva k spätnému toku a potom skoncentruje. Nerozpustná látka sa odfiltruje a premyje etylacetátom. Filtrát sa skoncentruje a chromatografuje pri použití 10% až 25% zmesi 6:1 EtOAc:HOAc v hexánoch. Získa sa požadovaný pyrol (3,14 g, 57%) vo forme žltého oleja. 500 MHz TH NMR (CDC13) δ: 6,60 (d, 2H, J=6,6 Hz), 6,47 (d, 2H, J=8,5 Hz), 5,47 (s, 2H), 4,90 (dd, 1H, J=ll,2, 4,3 Hz), 3,63 (s, 3H) , 3,24 .(dd, 1H, J=13,9, 4,3 Hz), 2,92 (dd, 1H, J=13,9, 11,2 Hz), 1,85 (s, 6H); MS m/z 274 (M+l).
01-0032-Cí-Če
188
Príklad 29 (S)—3—{4—[2—(5-Metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl} -2-(2
-metyl-5-fenylpyrol-l-yl)propiónová kyselina (80)
Zlúčenina sa pripraví podlá všeobecného postupu A z metylesteru (S)-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-(2-metyl~5-fenylpyrol-l-yl)propiónovej kyseliny (79), ktorý sa hydrolyzuje za vzniku požadovanej propiónovej kyseliny (98%) vo forme hnedej pevnej látky. 500 MHz NMR (CDCI3) δ:
81,3 (m, 2H), 7,46 (m, 3H), 7,16 (m, 3H), 6, 83 (m, 2H), 6, 60
(d, 2H, J=9,0 Hz), 6,55 (d, 2H, J = 8,8 Hz) , 5 ,96 (m, 1H) , 5 ,89
(d, 1H, J=3,4 Hz), 4,95 (dd , 1H, J=10,0, 5,1 Hz), 4,22 (t, 2H,
J=6,1 Hz), 3,25 (m, 2H), 3, 07 (m, 3H), 2, 86 (m, 1H), 2, 40 (s,
3H), 2,33 (s, 3H); MS m/z 507 (M+l).
Metylester (S)—3—{4—[2—(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-(2-metyl-5-fenylpyrol-l-yl)propiónovej kyseliny (79) sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
(a) Metylester (S)-3-{4-[2- (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2- (2-metyl-5-fenyípyrol-l-yl)-propiónovej kyseliny (79)
Me
01-0032-04-Če
189
Zlúčenina sa pripraví podlá všeobecného postupu B z metylesteru 3-(4-hydroxyfenyl)-2-(2-metvl-5-fenylpyrol-l-yl)propiónovej kyseliny (1) a chromatografuje na silikagéli pri použití 15% až 50% etylacetátu v hexánoch ako elučného činidla. Získa sa požadovaný pyrol (300 mg, 39 %) vo forme žltého oleja. 500 MHz XH NMR (CDCI3) δ: 8,03 (m, 2H) , 7,43 (m, 3H) , 7,17 (m, 3H) , 6,84 (m, 2H), 6,59 (d, 2H, J=8,8 Hz), 6,53 (d, 2H, J=8,8 Hz), 5,94 (d, 1H, J=3,4 Hz), 5,87 (d, 1H, J=3,4
Hz), 4,92 (dd, 1H, J=9,9, 5,0 Hz), 4,18 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 2,99 (m, 3H), 2,86 (t, 1H, J=6,3 Hz), 2,37 (s,
3H), 2,25 (s, 3H); MS m/z 521 (M+l).
(b) 3-[4-(2-Fluórbenzyloxy)fenyl]-2-(2-metyl-5-fenylpyrol-l-
-yl)propiónová kyselina (78)
Zlúčenina sa pripraví podlá všeobecného postupu A z metylesteru 3-(4-hydroxyfenyl)-2-(2-metyl-5-fenylpyrol-l-yl)propiónovej kyseliny (77). Získa sa požadovaná propiónová kyselina (23%) vo forme žltej pevnej látky. 500 MHz 1H NMR
(DMSO) δ: 7,49 (t, 1H, J=7,3 Hz), 7,38 (m, 1H), 7,19 (m, 5H) ,
6,78 (m, 2H), 6,67 (d, 2H, J= =8,8 Hz) , 6,53 (d, 2H, J=8,5 Hz) ,
5,81 (d, 2H, J=3,2 Hz), 5,70 (d, 2H, J=3, 4 Hz), 5,02 (s, 2H) ,
4,85 (dd, 1H, J=10, 7, 4,6 Hz) , 3, 17 (m, 1H) , 2,92 (m, 1H) /
2,23 (s, 3H); MS m/z 430 (M+l).
(c) Metylester 3-(4-hydroxyfenyl)-2-(2-metyl-5-fenylpyrol-l-
-yl)propiónovej kyseliny (77)
01-C 032-04-Če
19C
Zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 27 (a) z 1-fenyl-l,4-pentándiónu. Surový pyrol sa použije v nasledujúcich stupňoch. MS m/z 336 (M+l).
Príklad 30 (S) -2- (2,5-Dimetylpyrol-l-yl) -3- {4- [2- (5-metyl-2-fer.yloxazol-4-yl)etoxy]fenyljpropiónová kyselina (82)
Zlúčenina sa pripraví všeobecným postupom A in situ hydrolýzou metylesteru (81). Produkt sa chromatografuje na silikagéli pri použití 30% až 60% etylacetátu v hexánoch, čím sa izoluje požadovaná propiónová kyselina (5%) vo forme červených kryštálov. 500 MHz 1H NMR (CDCI3) δ: 7,96 (m, 2H) , 7,40 (m, 3H), 6,63 (m, 4H), 5,61 (s, 2H), 4,63 (dd, 1H, J=10,0, 4,9 Hz), 4,38 (t, 2H, J=6,5 Hz), 3,38 (dd, 1H, J=13,9, 4,9 Hz), 3,00 (dd, 1H, J=13,9, 10,0 Hz), 2,77 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,84 (s, 6H); MS m/z 445 (M+l).
C 1-OC32-04-Če y y, 1
P r ó. klad 31
- { 4 - [3- (5-Metyl-2-fenyloxazol-4-yl) propionyl] fenyl} -2-pyrol--1-ylpropiónová kyselina (87)
Podľa všeobecného postupu A. Hydroxid litny (0,24 g, 10 mmol) v 10 ml vody sa pridá k roztoku etylesteru 3—{4—[3—(5— -metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propionyl]fenyl]-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (86) v 20 ml zmesi tetrahydrofuránu a metanolu (1:1). Vzniknutá zmes sa 17 hodín mieša. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa rozpustí vo vode. Vodná zmes sa okyslí IM kyselinou chlorovodíkovou a produkt sa odfiltruje. 0,36 g (56% výťažok). Teplota topenia: 90°C až 92°C., MS (M+l) 429.
Etylester 3-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propionyl]fenyl]-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (86) sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
(a) Etylester 3-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propionyl]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (86)
01-0032-04-Če
192
Oxalylchlorid (0,5 ml) sa pridá k roztoku 2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)octovéj kyseliny (84) (0,7 g, 2,68 mmol) v ml dichlórmetánu s kvapkou dimetylformamidu. Vzniknutá zmes sa hodinu mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozpusti v dichlórmetáne (20 ml). K dichlórmetánovej zmesi sa pridá etyl 3-fenyl-2-pyrolopropionát (85) a potom chlorid hlinitý (0,77 g, 5,75 mmol). Výsledná zmes sa 17 hodín mieša a potom sa k nej pridá voda a etylacetát. Organická vrstva sa premyje vodným chloridom sodným a nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným. Stĺpcovou chromatografiou pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 2 : 1 sa izoluje čistý produkt (0,62 g, 45 %). MS: M+l: 457,2.
(b) Etyl-3-fenyl-2-pyrolopropionát (85)
O
OEt
Trietylamín (3,3 ml) sa pridá k roztoku etylfenylalanínu v 50 ml dichlórmetánu. Výsledná zmes sa 20 minút mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa rozpusti v dietyléteri. HC1 sol trietylamínu sa odfiltruje a filtrát sa skoncentruje na olej. K tomuto zvyšku sa pridá voda (25 ml), kyselina octová (25 ml) a octan sodný (3,87 g, 47,2 mmol) a 2,5-dimetoxytetrahydrofurán (5,2 ml, 40,1 mmol). Vzniknutá zmes sa 15 minút zahrieva na 100°C, potom ochladí na teplotu miestnosti a zriedi zmesou etylacetátu a vody. Organická vrstva sa premyje vodnými chloridom sodným a vysuší síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Po prečistení zvyšku stĺpcovou chromatografiou pri
G1-0032-04-Če použití 10% etylacetátu v hexánoch ako elučného činidla sa získa 2,54 g čistého produktu (47 %).
(c) 2-(5-Metyl-2-fenyloxazol-4-yl)octová kyselina (84)
Vzniknutá zmes sa
Hydroxid draselný (1,79 g, 31,8 mmol) sa pri teplote miestnosti pridá k roztoku 4-(2-kyanoetyl)-5-metyl-2-fenylg, 7,07 mmol) v zmesi etanolu a vody.
hodín zahrieva k spätnému toku. Rozpúšpri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí vo vode. Vodný roztok sa premyje IM kyselinou chlorovodíkovou. Získa sa biely prášok (0,7 g, ťadlo sa odstráni éterom a vodná vrstva sa okysli Produkt sa odfiltruje a vysuší. 44 %) .
(d) 4-(2-Kyanoetyl)-5-metyl-2-fenyloxazol (83)
4-(2-Brómetyl)-5-metyl~2-fenyloxazol (84-1) (1,33 g, 5 mmol) sa pri teplote miestnosti pridá k suspenzii kyanidu draselného (0,65 g, 10 mmol) v 10 ml dimetylsulfoxidu. Výsledná zmes sa 17 hodin mieša pri teplote miestnosti a potom zriedi
01-C032-G4-Če
194 vodou (100 ml). Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom, vysuší a odparí. Získa sa 1,1 g produktu, ktorý sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho prečistenia.
(e) 4-(2-Brómetyl)-5-metyl-2-fenyloxazol (82)
Trifenylfosfin (18 g, 68,9 mmol) a N-brómsukcínimid (12 g, 68,9 mmol) sa pridajú k roztoku 2-(5-metyl-2-fenyloxazol—4—yl)etanolu (11,16 g, 54,9 mmol) v 100 ml tetrahydrofuránu. Vzniknutá zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti. TLC a MS ukáže, že reakcia je dokončená. Reakčná zmes sa rozdelí medzi etylacetát a nasýtený hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva sa premyje vodným chloridom sodným, vysuší a prečistí stĺpcovou chromatografiou pri použití zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 3 : 1 ako elučného činidla. Produkt sa izoluje vo forme svetložltého prášku (13,5 g, 92,5 %).
Príklad 32
3—{4—[2-(5-Metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-tiofen-2-ylpropiónová kyselina (91)
01-0 Ο 32 - Ο 4-Če
195
Podlá všeobecného postupu A. Cielová zlúčenina sa zišla bázickou hydrolýzou (hydrcxidom lítnym) 3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-tiofen-2-ylpropiónovej kyseliny (90) v zmesi tetrahydrofuránu a vody. Teplota topenia: 146°C až 147°C, MS(M+1): 434, Analýza: vyrátané pre C25H23O4NS: C, 69,26; H, 5,35; N, 3,23. Zistené: C, 68,90; H, 5,43; N, 3,06. XH NMR (DMSO-D6) δ: 7,95-6,75 (m, 14H) , 4,1 (t, 2H) , 4,05 (t, 2H), 3,1 (m, IH), 2,85 (m, 2H), 2,3 (s, 3H) .
Etylester 3—{4— [2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-tiofen-2-ylpropiónovej kyseliny (90) sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
(a) Etylester 3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-tiofen-2-ylpropiónovej kyseliny(90)
OEt
Z etyl-3-(p-benzyloxyfenyl)-2-tiofénpropionátu (89)) sa pôsobením TMSI pri použití acetonitrilu ako rozpúšťadla odstráni benzylskupina. Titulná zlúčenina sa pripraví podľa všeobecného postupu B. K roztoku 2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etanolu a výsledného fenolu a trifenylfosfínu v 10 ml tetrahydrofuránu sa pri 0°C pridá DEAD (1,00 ml, 6,4 mmol). Vzniknutá zmes sa 20 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Etylester 3-(4-(2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-tiofen-2-ylpropiónovej kyseliny (90) sa izoluje stĺpcovou chromatografiou (2,1 g, 84 %) .
Cl- 0032-04-Če
196 (b) Etyl-3-(p-benzyloxyfenyl)-2-tiofénpropiociát (89)
K roztoku etyl-2-tiofénacetátu (1,5 ml, 9,99 mmol) v 50 ml tetrahydrofuránu sa pod atmosférou dusíka pri -40°C prikvapká LiHMDS (10 ml, l,0M v tetrahydrofuráne). Vzniknutá zmes sa 30 minút mieša a pridá sa k nej zlúčenina 3 v tetrahydrofuráne (50 ml). Výsledná zmes sa ďalších 20 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Produkt sa zhromaždí stĺpcovou chromatografiou (2,9 g, 81 %) .
(c) p-Benzyloxybenzylbromid (88)
K roztoku 4,6 g PBr3 v 5 ml suchého tetrahydrofuránu sa pri -5°C pridá roztok 0,66 ml pyridínu v 1,3 ml tetrahydrofuránu a potom roztok zlúčeniny 2 v 75 ml tetrahydrofuránu. Výsledná zmes sa potom 20 minút mieša pri teplote okolia. TLC a MS ukáže, že reakcia je dokončená. Reakčná zmes sa zriedi tetrahydrofuránom (100 ml) a prefiltruje cez celit. Získaný produkt (12 g, 87%) sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho prečistenia.
01-0032-04-Če
197
Príklad 33
3-{4-[2-(5-Metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyridin-3-ylpropiónová kyselina (92)
Táto zlúčenina sa syntetizuje rovnakým spôsobom, aký je opísaný v príklade 32 s tým rozdielom, že sa etyl-2-tiofénacetát nahradí metyl-2-pyridin-3-ylacetátom. Teplota topenia: 74,4 až 75,80°C, MS (M+l) : 471, Analýza: vyrátané pre C26H24O4N2: C, 66,32; H, 5,49; N, 5,95. Zistené: C, 66,34; H, 5,86; N, 5,81. ľH NMR(DMSO-D6) δ: 8,37-6,73 (m, 13H) , 4,1 (t, 2H) , 3,8 (t, 2H), 2,95 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 2,3 (s, 3H).
Príklad 34
3—{4—[2-(5-Metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-fenylpropiónová kyselina (93)
Táto zlúčenina sa syntetizuje rovnakým spôsobom, aký je opísaný v príklade 32 s tým rozdielom, že sa namiesto 2~ -tiofénacetátu použije metyl-2-fenylacetát. Teplota točenia:
01-0032-04-Če
177,9°C až 179,1°C. MS(M+l): 417. Analýza: vyrátané pre
C2sH24O:N2: C, 72,10; H, 5,81; N, 6,73. Zi tené: C, 73,41; H, 6,04; N, 6,64. ΤΗ NMR(CDC13) δ: 6,6-7,9 (m, 15H) , 4,3 (ä, 2H) 3,7 (m, 2H), 3,41 (m, 1H), 3,2 (m, 2H), 2,3 (s, 3H).
Príklad 35
3—{4—[2-(5-Metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxyl]fenyl}-2-(3-tri fluórfenyl)propiónová kyselina (94)
Táto zlúčenina sa syntetizuje rovnakým spôsobom, aký je opísaný v príklade 32 s tým rozdielom, že sa namiesto 2-tiofénacetátu použije metyl-2-(3-trifluórfenyl)acetát. Teplota topenia: 118,8°C až 110°C. MS(M+l) : 496, 2,; Analýza: vyrátané pre C28H24O4NF3.HC1: C, 65, 00; H, 4,79; N, 2,71.
Zistené: C, 65,17; H, 4,37; N, 2,32. XH NMR(DMSO-De) δ: 6,65-
7,9 (m, 14H), 4,1 (t, 2H) , 4,0 (m, 2H) , 2H) , 2,3 (s, 3H) . 3,35 (m, 1H), 3,2 (m,
Príklad 3 6
3-(4-(2-(5-Metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-fenylpropiónová kyselina (R) (95)
- Ο Ο 3 2 - G < - C e
199
K roztoku 2-fenyloctovej kyseliny (10 g, 73,4 mmol) v oxalylchloride (7 ml, 80,2 mmol) a 200 ml dichlórmetánu sa pridajú 2 kvapky dimetylformamidu. Vzniknutá zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote okolia a potom sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustí v 50 ml tetrahydrofuránu. K tomuto roztoku sa prikvapká roztok lítium-(R)-(+)-4-benzyl-2-oxazolidinónu (6,58 g, 37,1 mmol) v tetrahydrofuráne (50 ml). Výsledná zmes sa 17 hodín mieša pri teplote okolia. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa zmieša s nasýtenými chloridom amónnym. Výsledná zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyje vodným chloridom sodným a odstráni sa z nej rozpúšťadlo. Získa sa 10,5 g oleja (97 %). Teplota topenia: 124,1°C až 125°C. MS(M+1): 428,1; Analýza: vyrátané pre C27H25O4N: C, 75, 86; H, 5,89; N, 3,28. Zistené: C, 75, 84; H, 5,91; N, 3,24. 2H NMR(DMSO-Dg) 5:12,5 (br s, 1H) , 7,05-6,75 (m, 14H), 4,1 (t, 2H), 3,72 (t, 2H), 3,15 (m, 1H), 2,7-2,88 (m, 2H) , 2,3 (s, 3H) .
Príklad 37
2-(4-Metoxyfenyl)-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyljpropiónová kyselina (96)
01-0 C32-04-Č
CO
Táto zlúčenina sa syntetizuje rovnakým spôsobom, aký je opísaný v príklade 32 s tým rozdielom, že sa namiesto 2-tiofénacetátu použije metyl-p-metoxyfenylacetát. Teplota topenia: 114,7°C až 116,6°C. MS(M+l): 458,1; Analýza: vyrátané pre C28H27O5N: C, 73,51; H, 5,95; N, 3,06. Zistené: C, 73,31; H, 5,76; N, 2,89. NMR (DMSO-D6) 5:7,85-6,70 (m, 13H), 3,65 (s,3H), 4,1 (t, 2H), 3,1 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,7-2,88 (m, 2H) , 2,25 (s, 3H) .
Príklad 38
3—{4—[2—(5-Metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etylamino]-fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina (100)
Zlúčenina 99 (0,213 g, 1,06 mmol) a 97 (0,285 g, 1,17 mmol) v 20 ml dichlórmetánu sa zmieša s NaBH(OAc)3 (0,337 mg, 1,6 mmol) a HOAc (0,7 ml ) pri 0°C počas 24 hodín. Reakčná zmes sa zriedi dichlórmetánom a dichlórmetánová zmes sa premyje nasýteným hydrogenuhličitanom sodným. Organická vrstva sa skoncentruje a prečistí chromatografiou pri použití zmesi etylacetátu a hexánov v pomere 4 : 1 ako elučného činidla. Získa sa produkt vo forme pevnej látky (0,15 g, 35 %). Teplota topenia: 85,1°C až 87,4°C. MS(M+l): 416,1; Analýza: vyrátané pre C25H25O3N3: C, 70,42; H, 5,98; N, 9,85. Zistené: C, 70,36; H, 5,97; N, 9,65. \h NMR(DMSO-Dg) 5: 7,9-5,9 (m, 13H) , 4,79 (t, 2H), 2,89-3,5 (m, 3H), 2,6 (t, 2H), 2,2 (s, 3H).
01-0032-C 4-Če
201
Zlúčeniny 99 a 98 sa pripravia nasledujúcim spôsobom.
(a) Metylester 3-(4-aminofenyl)-2-pyrolopropiónovej kyseliny (99)
Nitroskupina v zlúčenine 98 sa redukuje na aminoskupinu pri použití Raney-niklu v metanole. Produkt sa použije bez ďalšieho prečistenia.
(b) Metylester 3-(4-nitrofenyl)-2-pyrolopropiónovej kyseliny (98)
Zmes 4-nitrofenylalanínu (2,03 g, 9,66 mmol), 2,5-dimetoxytetrahydrofuránu (2,15 ml, 16,6 mmol) a octanu sodného (1,603 g, 19,5 mmol) v 10 ml vody a 10 ml kyseliny octovej sa 20 minút zahrieva na 100°C. Čierna pevná látka sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa vysuší a odstráni sa z nej rozpúšťadlo. Stĺpcovou chromatografiou pri použití 5% metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla sa získa 0,6 g čistej zlúčeniny (3-(4-nitrofenyl)-2-pyrolopropiónovej kyseliny) . Tento produkt sa nechá reagovať s TMSCHN2, čím sa získa metylester (98).
(c) 2-(5-Metyl-2-fenyloxazol-4-yl)acetaldehyd (97)
Ol.-OO32-O4-Če
202
2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etanol (0,5 g, 2,5 mmol) sa pridá k roztoku ([1,1,1-triacetoxy-l,1-dihydro-l, 2-benzjódoxol-3(1H)onu (Dess-Martine činidlo) v 10 ml dichlórmetánu. Výsledná zmes sa hodinu mieša pri teplote okolia. TLC a MS ukáže, že reakcia je dokončená. Izoluje sa aldehyd 97 vo forme olej a.
Príklad 39
2-Metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl]-2
-fenylpropiónová kyselina (101)
Táto zlúčenina sa syntetizuje rovnakým spôsobom, aký je opísaný v príklade 32 s tým rozdielom, že sa namiesto 2-tiofénacetátu použije metyl-2,2-metylfenylacetát. Teplota topenia: 178°C až 179°C. MS(M+l): 442,1; Analýza: vyrátané pre C28H27O5N1.1/3 H2O: C, 75,08; H, 6,18; N, 3,12. Zistené: C, 75,21; H, 6,34; N, 2,77. NMR(DMSO-D6) δ: 7,9-6,5 (m, 14H) , 4,1 (t, 2H) , 2,85 (t, 2H), 2,45 (s, 3H) , 2,3 (s, 2H), 1,25 (s, 3H).
01-0032-04-Če
203
Príklad 40
2,2-Dimetyl-3-{4-[2- (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyljpropiónová kyselina (102)
Táto zlúčenina sa syntetizuje rovnakým spôsobom, aký je opísaný v príklade 32 s tým rozdielom, že sa namiesto 2-tiofénacetátu použije metyl-2,2-dimetylacetát. Teplota topenia: 133°C až 134°C. MS(M+1): 380,1. Analýza: vyrátané pre C23H25O4N: C, 72,80; H, 6,64; N, 3,69. Zistené: C, 72, 60; H, 6,66; N, 3,50. TH NMR (DMSO-D6) δ: 7,85 (m, 2H) , 7,45 (m, 3H) , 6,95 (d, 2H), 4,15 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,65 (s, 2H) , 2,3 (s, 3H), 0,99 (s, 3H) .
Príklad 41
2-Fluór-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-fenylpropiónová kyselina (103)
103
01-0032-C4-Ce
204
Táto zlúčenina sa syntetizuje rovnakým spôsobom, aký je opísaný v príklade 32 s tým rozdielom, že sa namiesto 2-tiofénacetátu použije metyl-2,2-fluórfenylacetát. Teplota topenia: 163 až 165°C. MS(M-l): 444,0; Analýza: vyrátané pre C27H24O4NF: C, 72,80; H, 5,43; N, 3,14. Zistené: C, 72,50; H, 5,56; N, 3,06. NMR(DMSO-D6) δ: 7,9-6,72 (m, 14H) , 4,10 (t, 2H), 3,5 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,3 (s, 3H) .
Príklad 42
3-{4-[2-(5-Metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl]-2-(2-oxo-pyrolidin-l-yl)propiónová kyselina (104)
Táto zlúčenina sa syntetizuje rovnakým spôsobom, aký je opísaný v príklade 32 s tým rozdielom, že sa namiesto 2-tiofénacetátu použije metyl-2-(2-oxo-pyrolidin-l-ylfenyl)acetát. MS(M-l): 435,1. Analýza: vyrátané pre C25H26O5N2.H2O: C,
66,30; H, 6,19; N, 6,19. Zistené: C, 66,26; H, 6,19; N, 6,19.
NMR(DMSO-D6) δ: 7,88 (d, 2H), 7,4 (m, 3H) , 7,05 (d, 2H),
6,75 (d, 2H), 4,60 (m, 1H), 4,1 (t, 2H), 3,1-2,75 (m, 4H) , 2,3
(s, 3H) , 2,1-1, 65 (m, 6H) .
Príklad 4 3
2-Etyl-5-(2-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl]-1-fenyletyl)-1,3,4-oxadiazol (105) ~ O O j η “ u 4 - Čo
205
K 3-{4-[2-(5-Metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-fenylpropiónovej kyseline (93) (0,197 g, 0,46 mmol) v 3 ml tetrahydrofuránu sa pri 0°C pod atmosférou dusíka pridá 4-metylmorfolín (0,084 ml, 0,65 mmol) a potom izobutylchlórformiát (0,084 ml, 0,65 mmol). Reakčná zmes sa 30 minút mieša pri 0°C a potom prefiltruje do roztoku hydrazínu (0,07 ml, 2,23 mmol) v 3 ml tetrahydrofuránu s teplotou. Výsledná zmes sa 50 minút mieša pri 0’C a potom sa k nej pridá etylacetát (10 ml), voda a chlorid amónny. Organická vrstva sa oddelí a odparí na pevný zvyšok. Tento zvyšok sa rozpustí v 4 ml dioxánu. K dioxánovému roztoku sa pridá trietylortopropionát (0,28 ml, 1,39 mmol) a metánsulfónová kyselina (0,06, 0,09 mmol). Výsledná zmes sa 15 minút zahrieva na 105°C, potom ochladí na teplotu okolia a pridá sa k nej etylacetát. Etylacetátová zmes sa premyje nasýteným hydrogenuhličitanom sodným a vodným chloridom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa trituruje s dietyléterom a hexánmi. Získa sa biela pevná látka (105). Teplota topenia: 110°C. MS(M+1): 480,2; Analýza: vyrátané pre C30H29O3N3 I/2H2O: C, 73, 97; H, 6,31; N,8,40.
Zistené: C, 73,68; H, 6,14; N, 8,59. NMR (CDCI3) 5:7,95(d,
2H) , 7,45-7,2 (m, 8H). 6,95 (d, 2H), (d, 2H) , 6,6,7 (d, 2H),
4,35 (t, 1H), 4,15 (t, 2H), 3,5 (m, 1H) , 3,2 (m, 1H), 2,95(t,
2H), 2,75 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 1,3 (t,3H).
01-0032-Ο 4-Če 20b
Príklad 44
3-{4- [3- (5-Metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propionyl]fenyl}-2-pyrol
-1-ylpropiónová kyselina (107)
Podlá všeobecného postupu A. Hydroxid lítny (0,24 g, 10 mmol) v 10 ml vody sa pridá k roztoku zlúčeniny 8 v 20 ml zmesi tetrahydrofuránu a metanolu (1:1). Výsledná zmes sa 17 hodín mieša. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa rozpustí vo vode. Vzniknutý roztok sa okyslí IM kyselinou chlorovodíkovou. Produkt sa odfiltruje. Celková hmotnosť 0,36 g (56%). Teplota topenia: 90°C až 92°C. MS (M+l) 429.
Etylester 3-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propionyl]fenyl]-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (106) sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
(a) Etylester 3-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propionyl]fenyl)-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (106) o O
106
Oxalylchlorid (0,5 ml) sa pridá k roztoku 2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)octovéj kyseliny (pozri príklad 31) (0,7 g,
2,88 mmol) v 10 ml dichlórmetánu s kvapkou dimetylformamidu. Vzniknutá zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a
01-0032-04-Če
207 potom sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpusti v dichlórmetáne (20 ml). K dichlórmetánovému roztoku sa pridá etyl-3-fenyl-2-pyrolopropionát (pozri príklad 31) a potom chlorid hlinitý (0,77 g, 5,75 mmol). Výsledná zmes sa 17 hodín mieša a potom sa k nej pridá voda a etylacetát. Organická vrstva sa premyje vodným chloridom sodným a nasýteným hydrogenuhličitanom sodným. Stĺpcovou chromatografiou pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 2 : 1 sa izoluje čistý produkt . (0,62 g, 45 %).
Príklad 45
3-{4-[2-(5-Metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl]-2-pyridin-3-ylpropiónová kyselina (108)
Táto zlúčenina sa syntetizuje rovnakým spôsobom, aký je opísaný v príklade 32 s tým rozdielom, že sa namiesto 2-tiofénacetátu použije metyl-2-2-pyridin-3-ylacetát. Teplota topenia: 74,4°C až 75,80°C. MS (M+l):471, Analýza: vyrátané pre C2SH24O4N2: C, 66,32; H, 5,49; N, 5,95. Zistené: C, 66,34; H, 5,86; N, 5,81. NMR(DMSO-Dg) δ: 8,37-6,73 (m, 13 H), 4,1 (t, 2H), 3,8 (t, 2H), 2,95 (m, 1H) , 2,80 (m, 2H) , 2,3 (s, 3H)
Príklad 46
3-{4-[2-(5-Metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl]-2-fenylpropiónová kyselina (110)
01-0032-04-Če
C 8
O
ΌΗ
110
Táto zlúčenina sa syntetizuje rovnakým spôsobom, aký je opísaný v príklade 32 zo zodpovedajúceho metylesteru s tým rozdielom, že sa pri kopulačnej reakcii použije zlúčenina 108. Teplota topenia: 177,9°C až 179,1°C. MS(M+l): 417. Analýza: vyrátané pre C25H24O4N2: C, 72,10; H, 5,81; N, 6,73. Zistené: C, 73,41; H, 6,04; N, 6,64. 1HNMR(CDC13) δ: 6,6-7,9 (m, 15H) , 4,3 (t, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,41 (m, 1H), 3,2 (m, 2H) , 2,3 (s, 3H) .
Metyl-2-fenyl-3-(p-hydroxy)fenylpropionát (109 sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
(a) Metyl-2-fenyl-3-(p-hydroxy)fenylpropionát (109)
HO
109
Zlúčenina sa pripraví z 2-fer.yl~3- (p-hydroxy) fenylpropiónovej kyseliny pri použití trimetylsilylazidu ako esterifikačného činidla.
01-0032-04-Če
209
Príklad 47
3-{4-[2-(5-Metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-(3-trifluórfenyl)propiónová kyselina (111)
Táto zlúčenina sa syntetizuje rovnakým spôsobom, aký je opísaný v príklade 32, s tým rozdielom, že sa namiesto 2-tiofénacetátu použije metyl-2-(3-trifluórfenyl)acetát. Teplota topenia: 118,8°C až 110°C. MS(M+l): 496,2; Analýza: vyrátané pre C28H24O4NF3.0,6HC1: C, 65,00; H, 4,79; N, 2,71. Zistené: C, 65,17; H, 4,37; N, 2,32. ΤΗ NMR(DMSO-D6) δ: 6,657,9 (m, 14H), 4,1 (t, 2H), 4,0 (m, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,2 (m, 2H), 2,3 (s, 3H).
Príklad 48 (R)—3—{4—[2-(5-Metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2fenylpropiónová kyselina (113)
113
Zlúčenina sa syntetizuje rovnakým spôsobom, aký je opísaný v príklade 32 s tým rozdielom, že sa namiesto etyl-2-tiofénacetátu použije zlúčenina 112. Teplota topenia: 124,1°C až
01-0032-04-Če
210
125°C. MS (M+l) : 428,1; Analýza: vyrátané pre C27H25O4N: C,
75,86; H, 5,89; N, 3,28. Zistené: C, 75,84; H, 5,91; N, 3,24.
XH NMR(DMSO-Ds) δ: 12,5 (b, 1H) , 7,06-6,75 (m, 14H) , 4,1 (t,
2H) , 3,72 (t, 2H), 3,15 (m, 1H), 2,7-2,88 (m, 2H), 2,3 (s,
3H) .
Zlúčenina 112 sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
(a) Zlúčenina (112) .
K roztoku 2-fenyloctovej kyseliny (10 g, 73,4 mmol) v oxalylchloride (7 ml, 80,2 mmol) a 200 ml dichlórmetánu, sa pridajú 2 kvapky dimetylformamidu. Vzniknutá zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote okolia. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa rozpustí v 50 ml tetrahydrofuránu. K tomuto roztoku sa prikvapká roztok lítium-(R)-(+)-4-benzyl-2-oxazolidinónu (6,58 g, 37,1 mmol) v tetrahydrofuráne (50 ml). Výsledná zmes sa 17 hodín mieša pri teplote okolia. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa zmieša s nasýteným chloridom amónnym a vzniknutá zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Dichlórmetánová vrstva sa premyje vodným chloridom sodným, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje pri zníženom tlaku, čím sa získa 10,5 g oleja (97% výťažok).
Príklad 49
Ph
01-0032-04-Če
211
Všeobecný postup prípravy analógov 121 a-d.
(S)—3—{4—[3—(Metylfenylamino)prcp-l-ynyl]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina (121a)
Ester 120a (0,82 g, 2,201 mmol) sa rozpustí v zmesi tetrahydrofuránu a vody (40:10 ml). K tetrahydrofuránovému roztoku sa pridá hydrát hydroxidu lítneho (0,138 g, 3,301 mmol). Výsledná zmes sa 3,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa zriedi vodou. Vodná zmes sa okyslí 10% kyselinou chlorovodíkovou. Vzniknutá zmes sa extrahuje trichlórmetánom (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a odstráni sa rozpúšťadlo. Chromatografickým prečistením na silikagéli pri použití 0 až 2% metanolu v trichlórmetáne s obsahom kyseliny mravčej (0 až 0,1 %) sa získa čistá zlúčenina 129a vo forme svetlohnedej pevnej látky (0,727 g, 92 %) . Teplota topenia 55°C až 60°C. XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 7,29-7,25 (m, 2 H), 7,21 (d, J=8,0 Hz, 2 H), 6,92 (d, J=8,0 Hz, 2 H), 6,88 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 6,83 (t, J=7,4 Hz, 1 H), 6,65 (t, J=2,0 Hz, 2 H), 6,13 (t, J=2,0 Hz, 2 H), 4,72 (dd, J=9,2 a 6,0 Hz, 1 H), 4,23 (s, 2 H), 3,41-3,20 (m, 2 .H), 3,00 (s, 3 H); CIMS m/z 359 (M+H)+; IR 3418, 2960, 1726, 1597, 1272 cm-1. Analýza: vyrátané pre C23H22N2O2.0, 3 H2O: C, 75,93; H, 6,26; N, 7,74. Zistené: C, 75,73; H, 6,19;.N, 7,53.
(S)—3—(4—[3—(5-Metyl-2-fenyloxazol-4-yl)prop-l-ynyl]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina (121b)
Zlúčenina sa pripraví z metylesteru 120b (0,337 g, 0,794 mmol) pri použití všeobecného postupu opísaného na výrobu zlúčeniny 129a. Chromatografickým prečistením na silikagéli pri použití zmesi hexány:etylacetát (2:1) a potom hexány:etylacetát (2:1) s obsahom 0,2 % kyseliny mravenčej sa získa ky
01-0032-04-Č e
212 selir.a 128b vo forme svetložltej pevnej látky (0,231 g, 71 %) , Teplota topenia 178°C až 180°C. 3Η NMR (CĽ>C13, 400 MHz) o: 7,78-7,76 (m, 2 H), 7,22 (m, 3 H), 7,05 (d, J=8,0 Hz,2 H), 6,72 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 6,46 (t, J=2,0 Hz, 2 H), 5,86 (t, J=2,0 Hz, 2 H), 4,48 (dd, J=9,6 a 5,6 Hz, 1 H), 3,50 (s, 2 H), 3,27-2,97 (m, 2 H), 2,26 (s, 3 H); CIMS m/z 409 (M-H)\ Analýza: vyrátané pre C26H22N2O3: C, 76, 08; H, 5,40; N, 6,82.
Zistené: C, 75,77; H, 5,45; N, 6,70.
(S)-3-{4-[3-(4-Fenylpiperidin-l-yl)prop-l-ynylJ fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina (121c)
Zlúčenina sa pripraví z esteru 120c (0,344 g, 0,806 mmol) pri použití všeobecného postupu opísaného na prípravu zlúčeniny 129a. Chromatografickým prečistením pri použití 0 až 8% metanolu v trichlórmetánu s obsahom 0,1 % kyseliny mravčej sa získa čistá zlúčenina 129c vo forme bielej pevnej látky (0,307
9/ 92%) . Teplota topenia 201°C až 203°C. XH NMR (CDCI3, 400
MHz ) δ: 7 ,33-21 (m, 5 H), 7,17 (d, J=7,3 Hz, 2 H), 7,01 (d,
J=8 , 3 Hz, 2 H), 6,70 (t, J=2,2 Hz, 2 H), 6,08 (t, J=2,2 Hz, 2
H), 4, 68 (dd, J=8,8 a 6,1 Hz, 1 H) , 3,91 (s, 2 H), 3,48-3,20
(m, 4 H), 2,98 (t, J=ll,5 Hz, 2 H) , 2,61 (t, J=ll, 9 Hz, 1 H) ,
2,2 5-2,13 (m, 2 H) , 1, 96 (d, J=12, 7 Hz, 2 ! H); CIMS m/z 413
(M+H)+. Analýza: vyrátané pre C27H28N2O2.0, 9 H2O: C, 75,64; H, 7,01; N, 6,53. Zistené: C, 75,29; H, 6,75; N, 6,44.
(S)—3—{4—[3—(Metylpyridin-2-ylamino)-prop-l-ynyl]fenyl}-2pyrol-l-ylpropiónová kyselina (121d)
Zlúčenina sa pripraví z esteru 120d (0,110 g, 0,294 mmol) pri použití hore opísaného všeobecného postupu. Kyselina 129d sa získa vo forme žltej pevnej látky (0,098 g, 93 %). 3Η NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 8,02 (m, 1 H), 7,51-7,46 (m, 1 H), 7,14 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 6,82 (d, 1=8,0 Hz, 2 H), 6,62-6,54 (m, 2 H),
01-0032-04-Če
213
6,58 (t, J=2,0 Hz, 2 H), 6,00 (t, J=2,2 Hz, 2 H), 4,61 (dd, J=9,4 a 5,6 Hz, 1 H), 4,37 (s, 2 H), 3,35-3,10 (m, 2 H), 3,05 (s, 3 H); CIMS m/z 360 (M+H)+. Analýza: vyrátané pre C22H21N3O2. .0,5C4H8O2: C, 71,44; H, 6,25; N, 10,41. Zistené: C, 71,14; H, 6,07; N, 10,20.
Esterové východiskové látky sa pripravia nasledujúcim spôsobom.
(a) (120a-d)
120c
120a rZki.CH3 N i Ph
Všeobecný postup syntézy esterov 120a-d.
Metylester (S)—3—{4 — [3—(metylfenylamino)prop-l-ynyl]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (120a).
Trifluórmetánsulfonát 119 (1,66 g, 4,399 mmol) a tetrakis(trifenylfosfín)paládium (0,356 g, 0,308 mmol) sa rozpustí v suchom dimetylformamide (10 ml). K vzniknutému roztoku sa pridá roztok N-metyl-N-prop-2-ynylanilínu (Magnus, P.; Ladlow, M.; Elliot, J.; Sook Kim, C.; J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1989,
01-0032-04-Če
214
518-519) (1,27 g, 8,798 mmol) v dimetylforir.amide (2 ml) a potom trietylamín (1,84 ml, 13,197 mmol). Reakčnou zmesou sa 0,5 hodiny nechá prechádzať dusík a pridá sa k nej jodid med’ný (0,167 g, 0,880 mmol). Vzniknutá zmes sa 6 hodín pod atmosférou dusíka zahrieva na 45 až 50°C a potom sa k nej pridá ďalšie trifenylfosfínpaládium (0,356 g, 0,308 mmol). V zahrievaní sa 14 hodín pokračuje a k zmesi sa pridá ďalší N-metyl-N-prop-2-ynylanilín (0,635 g, 4,399 mmol) a katalyzátor (0,254 g, 0,220 mmol). Vzniknutá zmes sa zahrieva ďalších 12 hodín. Potom sa zmes nechá schladnúť a zriedi vodou (150 ml) a dietyléterom (100 ml). Fázy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje dietyléterom (4 x 80 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú vodou a vodným chloridom sodným. K zmesi sa pridá aktivovaný uhlík. Zmes sa 15 až 20 hodín vari, potom vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a odstráni sa z nej rozpúšťadlo. Prečistením rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití 60% až 0% petroléteru v dichlórmetáne a potom druhou chromatografiou pri použití elučného gradientu hexány:etylacetát (7:1 až 5:1) sa získa čistá zlúčenina 11 vo forme hustého oleja (1,256 g, 77 %): NMR (CDC13, 400 MHz) 5:7,297,21 (m, 4 H), 7,23 (d, J=8,0 Hz, 2 H), 6, 92-6, 66 (m, 1 H), 6,89 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 6,66 (t, J=2,4 Hz, 2 H), 6,12 (t, J=2,4 Hz, 2 H), 6,68 (dd, J=9,2 a 6,4 Hz, 1 H), 4,24 (s, 2 H), 3,67 (s, 3 H), 3,39-3,18 (m, 2 H), 3,02 (s, 3 H); CIMS m/z 373 M+H)+.
Metylester (S)—3—{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)prop-1-ynyl]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (120b)
Táto zlúčenina sa pripraví z trifluórmetánsulfonátu 119 (1,47 g, 3,9 mmol) a 5-metyl-2-fenyl-4-prop-2-ynyloxazolu 125 (1,0 g, 5,070 mmol) pri použití všeobecného postupu opísaného na prípravu zlúčeniny 128a, s tým rozdielom, že sa nepridáva ďalší katalyzátor alebo sa pridá 127 a reakcia sa vykonáva
01-0032-04-Če
215 pri 90°C. Chromatografickým prečistením pri použití elučného gradientu hexány:etylacetát (5:1 až 4:1) sa získa čistá zlúčenina 128b vo forme hustého oleja (1,20, 73%) : NMR (CDC13, 400 MHz) 5:7,99 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,98 (d, J=7,2 Hz,
1 H), 7,45-7,39 (m, 3 H), 7,29 (d, J=8,0 Hz, 2 H) , 6,92 (d,
J=8, 4Hz, 2 H) , 6, 68 (t, J= =2,0 Hz, 2 H), 6,13 (t, J=2,0 Hz, 2
H), 4,70 (dd, J=8,8 a 6, 4 Hz, 1 H) , 3,71 (s, 2 H) , 3,69 (s, 3
H), 3,40-3,20 (m, 2 H), 2,46 (s, 3 H); CIMS m/z 425 (M+H)+.
Metylester (S)-3-{4-[3-(4-Fenylpiperidin-l-yl)prop-l-ynyl]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (120c)
Táto zlúčenina sa pripraví z trifluórmetánsulfonátu 119 (0,500 g, 1,325 mmol) a N-prop-2-ynyl-4-fenylpiperidínu (Lambert, S. J.; Kabalka, G. W.; Knapp, F. F. Jr.; Srivastava, P. C.; J. Org. Chem. 1991, 56, 3707-3711) (0,396 g, 1,987 mmol) pri použití všeobecného postupu opísaného na prípravu zlúčeniny 128a s tým rozdielom, že reakcia sa vykonáva pri 85°C. Po 20 hodinách sa pridá ďalší katalyzátor (5 mol. %) a N-prop-2-ynyl-4-fenylpiperidín (0,132 g, 0,662 mmol). Prečistením rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití 35% až 45% etylacetátu v hexánoch sa získa čistá zlúčenina 128c vo forme hustého oleja (0,344 g, 61 %): 1H NMR (CDCI3,
400 MHz) 5:7,32-7,17 (m, 5 H), 7,31 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 6,93
(d, ď =8, 0 Hz, 2 H), 6, 69 (t, J=2,0 Hz, 2 H), 6 ,14 (t, J=2,0
Hz, 2 H) , 4,71 (dd, J=9, 2 a 6,4 Hz, 1 H), 3,70 (s, 3 H) , 3, 53
(s, 2 H) , 3,41-3,21 (m, 2 H) , 3,08 (bd, J=ll,6 Hz, 2 H), 2,55-
2,46 (m, 1 H) , 2,36 (t, J=ll,2 Hz, 1 H), 2,35 (t, J=ll,2 Hz,
1 H) f 1, 91-1,79 (m, 4 H) ; CIMS m/z 427 (M+H)+.
Metylester (S)-3-{4-[3-(metylpyridin-2-ylamino)-prop-l-ynyl]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (120d)
1-0'03 2-G 4-Če
216
Táto zlúčenina sa pripraví z trifluórmetánsulfonátu 119 (0,526 g, 1,394 mmol) a 2-(N-metyl-N-prop-2-ynyl)pyridínu (pozri 126 ďalej) (0,407 g, 2,788 mmol) pri použití všeobecného postupu opísaného na prípravu zlúčeniny 128a, s tým rozdielom, že sa ako rozpúšťadlo namiesto dimetylformamidu použije piperidín. Chromatografickým prečistením na silikagéli pri použití zmesi hexány:etylacetát (4:1) sa získa zlúčenina 128d vo forme žltastého hustého oleja (0,132 g, 25,3 %) : XH NMR (CDCla, 400 MHz) δ: 8,19-8,17 (m, 1H), 7,48-7,43 (m, 1 H), 7,22
(d, J= = 8, 0 Hz, 2 H) , 6,87 (d, J=8,0 Hz, 2 H) , 6, 64 (t, J=2,0
Hz, 2 H) , 6,59 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 6,58 (d, J=6,4 Hz, 1 H),
6,09 1 (t, J=2,0 Hz, 2 H), 4,66 (dd, J=9, 0 a 6,4 Hz, 1 H) , 4,54
(s, 2 H) , 3,65 (s, 3 H), 3,36-3,16 (m, 2 H) , 3,09 (s, 3 H) ;
CIMS m/z 374 (M+H)+.
(b) Trifluórmetánsulfonát 119, ktorý sa používa pri hore opísanej kopulačnej reakcii, sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
Metylester (S)-2-pyrol-l-yl-3-[(4-trifluórmetánsulfonyloxy) fenyl]propiónovej kyseliny (119)
Zmes fenolu 1 (pozri príklad 1) (6,64 g, 27,088 mmol) a
N-fenyltrifluórmetánsulfónimidu (10,47 g, 27,9 mmol) v dichlórmetáne (70 ml) sa pod atmosférou dusíka ochladí na 0°C a pomaly sa k nej pridá trietylamín (4,15 ml, 29,8 mmol). Vzniknutá zmes sa 1 hodinu mieša pri 0°C. Potom sa teplota nechá pomaly vyrovnať s teplotou miestnosti. Zmes sa pri tejto
01-3032-04-Če
217 teplote 2,5 hodiny mieša a potom zriedi dietyléterom (70 ml). Dietyléterová zmes sa premyje vodou, IM hydroxidom sodným a vodným chloridom sodným. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a z filtrátu sa odstráni rozpúšťadlo. Prečistením rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi hexány:etylacetát (5:1) sa získa zlúčenina 127 vo forme hustého oleja (9,55 g, 93 %), ktorý počas chladenia a triturácie stuhne na bielu pevnú látku, [a] 2°d -93, 6° (c=5, CHCI3) ; XH NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 7,13 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,02 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 6,66 (t, J=2,l Hz, 2 H), 6,14 (t, J=2,l Hz, 2 H), 4,69 (dd, J=9,3 a 5,9 Hz, 1 H), 3,72 (s, 3 H), 3,43-3,25 (m, 2 H); IR 1731, 1426, 1203, 1136 cm’l; CIMS m/z 378 (M+H)+. Analýza: vyrátané pre C15H14F3NO5S: C, 47,75; H, 3,74; N, 3,71. Zistené: C, 47,83; H, 3,64; N, 3,54.
(c) Alkyny, ktoré sa používajú pri kopulačnej reakcii sa pripravia nasledujúcim spôsobom.
2-(N-Metyl-N-prop-2-ynyl)pyridín (118)
118
Hydrid sodný (0,467 g, 11,673 mmol) sa pod atmosférou dusíka suspenduje v dimetylformamide (10 ml). Vzniknutá suspenzia sa mieša v ladovom kúpeli a pridá sa k nej 2-(metylamino)pyridín (1 ml, 9,728 mmol). Výsledná zmes sa 45 minút mieša pri 0°C a pridá sa k nej 80% roztok propargylbromidu v toluéne (1,19 ml, 10,7 mmol). Vzniknutá zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti a cez noc mieša a potom zriedi vodou. Vodná zmes sa extrahuje dietyléterom. Spojené organické extrakty sa premyjú vodou a vodným chloridom sodným, vysušia
0032'04-Če
218 síranom horečnatým, prefiltrujú a z filtrátu sa odstráni rozpúšťadlo. Prečistením rýchlou chromatografiou na silikagél pri použití zmesi hexány:etylacetát (8:1) sa získa zlúčenina 126 vo forme oleja (0, 867 g, 61 %) : XH NMR (CDC13, 400 MHz) 5:8,17 (dd, J=4,6 a 1,7 Hz, 1 H), 7,46 (dt, J=8,5 a 2,0 Hz, 1 H), 6,58 (m, 2 H), 4,35 (d, J=2,4 Hz, 2 H), 3,04 (s, 3 H), 2,11 (t, J=2,4 Hz, 1 H); CIMS m/z 147 (M+H)\
5-Metyl-2-fenyl-4-prop-2-ynyloxazol (117)
117
Zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v Hulin, B.;
Newton, L. S.; Lewis, D. M.; Genereux P. E.; Gibbs, M.; Clark, D. A.; J. Med. Chem. 1996, 39, 3897-3907). Alkyn 7 (3,01 g, 10,472 mmol) sa rozpustí v metanole (150 ml). Metanolický roztok sa zmieša s 10% hydroxidom draselným. Vzniknutá zmes sa 4,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti, potom sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa zriedi vodou a 6M kyselinou chlorovodíkovou okysli na pH asi 2. Vyzrážaná pevná látka sa izoluje vákuovou filtráciou a vysuší. Filtrát sa extrahuje etylacetátom (3 x 30 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a z filtrátu sa odstráni rozpúšťadlo. Pevná látka získaná v predchádzajúcich stupňoch (2,19 g) sa pri 35 až 40°C počas noci zmieša s TFA (16 ml) a TFAA (8 ml) - pozri citáciu Hulin et al., hore. Po prečistení rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu hexány:etylacetát (10:1 až 9:1) sa získa oxazol 125 vo forme špinavo bielej pevnej látky (1,89 g, 94 %) : 1H NMR (CDC13, 400 MHz) 5:7,96-7,99 (m, 2 H), 7,37-7,44
01-0032-04-Če
219 (m, 3 H), 3,50 (d, J=2,3 Hz, 2 H), 2,41 (s, 3 H), 2,12 (t,
J=2,8 Hz, 1 H); CIMS m/z 198 (M+H)+.
N-[(l-Acetyl-4-(trimetylsilyl)but-3-ynyl]benzamid (116)
Amid 123 (2,55 g, 14,4 mmol) sa rozpustí v tetrahydrofuráne (150 ml) a pod atmosférou dusíka ochladí na -78°C. K vzniknutému roztoku sa pridá l,0M roztok LHMDS v tetrahydrofuráne (14,4 ml, 14,4 mmol). Vzniknutá zmes sa 0,5 hodiny mieša, potom sa k nej pridá roztok 3-bróm-l-(trimetylsilyl)-1-propynu (2,6 ml, 18,7 mmol) v tetrahydrofuráne (15 ml). Vzniknutá zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti, cez noc mieša a zriedi vodou. Fázy sa oddelia. Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a z filtrátu sa odstráni rozpúšťadlo. Prečistením rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi hexány:etylacetát (3:1) sa získa amid 124 vo forme bielej pevnej látky (3,01 g, 73 %) : 1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 7,68 (d, J=7,2 Hz, 2 H), 7,40 (t, J=7,2 Hz, 1 H), 7,32 (t, J=7,2 Hz, 2 H), 7,02 (bd, J=6,4 Hz, 1 H), 4,71 (q, J=5,2 Hz, 1 H), 2,78 (d, J=5,6 Hz, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 0,01 (s, 9 H); CIMS m/z 288 (M+H)+; IR 3396, 2961, 2174, 1722, 1644,1481, 1250 cm~l. Analýza: vyrátané pre C16H21NO2SÍ: C, 66,86; H, 7,36; N, 4,87. Zistené: C, 67,15; H, 7,49; N, 4,72.
Benzamidoacetón (115)
115
01-C 032-0 4-Če
220
Zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v Ellinger, L.
P.; Goldberg, A. A.; J. Chem. Soc. 1949, 263). N-(2-Hydroxypropyl)benzamid (123) (3,0 g, 16,7 mmol) sa rozpustí v dichlórmetáne (60 ml). K vzniknutému roztoku sa pridá PDC (9,42 g, 25,0 mmol). Vzniknutá zmes sa 24 hodín mieša pri teplote miestnosti a pridá sa k nej ďalší PDC (9,42 g, 25,0 mmol). Zmes sa mieša ďalších 24 hodín a potom zriedi etylacetátom. Etylacetátová zmes sa prefiltruje cez vrstvu celitu. Zvyšok sa nechá prejsť krátkym stĺpcom silikagélu pri použití etylacetátu. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi hexányretylacetát (1:1) s obsahom metanolu (0 až 4 %). Po tomto prečistení sa získa amid 122 vo forme bielej pevnej látky (2,21 g, 75 %): TH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 7,76 (dd, J=7,0 a 1,5 Hz, 2 H), 7,48-7,36 (m, 3 H), 6,96 (bs, 1 H), 4,30 (d, J=4,6 Hz, 2 H), 2,21 (s, 3 H); CIMS m/z 178 (M+H)+.
N-(2-Hydroxypropyl)benzamid (114)
Zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v Arai, K.; Tamura, S.; Masumizu, T.; Kawai, K.-I.; Nakajima, S.; Ueda, A.; Can. J. Chem. 1990, 68, 903-907). Roztok DL-l-amino-2-propanolu (3,4 ml, 43,2 mmol) a trietylamínu (16,4 ml, 117,9 mmol) v dichlórmetáne (60 ml) sa pod atmosférou dusíka ochladí na -78°C a prikvapká sa k nemu benzoylchlorid (4,6 ml, 39,3 mmol). Vzniknutá zmes sa nechá pomaly zahriať, cez noc mieša pri teplote miestnosti a zriedi dichlórmetánom (100 ml). Dichlórmetánová zmes sa premyje chladnou 5% kyselinou chlorovodíkovou a vodným chloridom sodným. Fázy sa oddelia a vodná
C>l-0032-04-Če
221 fáza sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 50 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a z filtrátu sa odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa vysuší za vákua Získa sa amid 5 vo forme svetložltej pevnej látky (6,21 g, 88 %) : ľH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 7,75 (d, J=6,8 Hz, 2 H), 7,497,39 (m, 3 H), 6,57 (bs, 1 H), 4,00 (m, 1 H), 3,67-3,61 (m, 1 H), 3,31-3,24 (m, 1 H), 1,22 (d, J=6,3 Hz, 3 H).
Príklad 50
128a
128c R < CH3
N i Ph
128b R eCN,CH3
128dRÄQ
Ph
Všeobecný postup prípravy analógov 129a-d.
(S)—3—{4—[ (E)-3-(5-Metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propenyl]fenyl)-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina (129a).
Zlúčenina sa pripraví z esteru 128a (0,140 g, 0,328 mmol) pri použití všeobecného postupu. Chromatografickým prečistením na silikagéli pri použití zmesi hexány:etylacetát (2:1) s obsahom kyseliny mravčej (0 až 0,2%) sa získa kyselina 138a vo forme špinavej bielej pevnej látky (0,085 g, 63 %): Teplota
01-0032-04-Če
222 topenia 132°C až 133°C. 7H NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 7,95-7,92 (m, 2 H), 7,41-7,39 (m, 3 H), 7,19 (d, J=8,0 Hz, 2 H), 6,90 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 6,65 (t, J=2,0 Hz, 2 H), 6,37 (d, J=15,6
Hz, 1 H), 6,25 (dt, J=16,0 a 6,4 Hz, 1 H), 6,13 (t, J=2,0 Hz,
H), 4,57 (dd, J=8,8 a 6,0 Hz, 1 H), 3,39 (d, J=6,8 Hz, 2 H), 3,38-3,15 (m, 2 H), 2,33 (s, 3 H); CIMS m/z 413 (M+H)+. Analýza: vyrátané pre C26H24N2O3.0,1 H2O: C, 75, 38; H, 5,89; N, 6,76. Zistené: C, 75,58; H, 6,21; N, 6,37.
(S)—3—{4—[(E)-3-(Metylpyridin-2-ylamino)propenyl]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina (129b)
Zlúčenina sa pripraví z esteru 128b (0,481 g, 1,281 mmol) pri použití všeobecného postupu opísaného hore. Chromatografickým prečistením na silikagéli pri použití 0 až 15% metanolu v trichlórmetáne a potom tetrahydrofuráne ako elučného činidla
%): Teplota topenia sa získa čistá zlúčenina 138b (0,123 g,
155°C až 165°C. XH NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,98 (dd, J=5,2 a
1,0 Hz, 1 H), 7,52-7,47 (m, 1 H), 7,13 (d, J=8,4 : Hz, 2 H),
6,91 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 6,66 (t, J=2,0 Hz, 2 H) i 56 (dd,
J=6,4 a 5,2 Hz, 1 H), 6,38 (d, J=15,6 Hz, 1 H), 6, 14 (dt,
J=16,0 a 5,6 Hz, 1 H), 5,92 (t, J=2,0 Hz, 2 H), 4,58 (dd,
J=9, 6 a 5,6 Hz, 1 H), 4,22 (dd, J=5,6 a 1,2 Hz, 2 H) , 3,34-
(M+H)
3,08 (m, 2 H), 3,02 (s, 3 H); CIMS m/z 362 (S)—3—{4—[(E)-3-(Metylfenylamino)propenyl]fenyl]-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina (129c)
Ester 128c (0,877 g, 2,342 mmol) sa rozpustí v zmesi tetrahydrofuránu a vody (40:10 ml) a k vzniknutej zmesi sa pridá hydrát hydroxidu lítneho (0,147 g, 3,513 mmol). Výsledná zmes sa 3,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa zriedi vodou a okyslí 10% kyselinou chlorovodíkovou. Vzniknutá zmes sa extrahuje trichlórmetánom
01-0032-04-Če
223 (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a z filtrátu sa odstráni rozpúšťadlo. Chromatografickým prečistením na silikagéli pri použití 0 až 3% metanolu v trichlórmetáne s obsahom 0,1 % kyseliny mravčej sa získa čistá zlúčenina 138c vo forme hnedastej pevnej látky (0,280 g, 33 %): Teplota topenia 85°C až 90°C. NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: E-izomér: 7,26-7,18 (m, 3 H), 6,92 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 6,81-6,69 (m, 4 H), 6,68 (t, J=2 Hz, 2 H), 2 H), 6,44 (d, J=15,6 Hz, 1 H), 6,14 (t, J=2,0 Hz, 2 H), 4,73 (dd, J=9,2 a 6,0 Hz, 1 H), 4,03 (dd, J=5,6 a 1,2 Hz, 2 H), 3,48-3,24 (m, 2 H), 2,97 (s, 3 H); CIMS m/z 361 (M+H)+. Analýza: vyrátané pre C23H24N2O2.0, 9 H2O: C, 74,41; H, 6,84; N, 7,55. Zistené: C, 74,03; H, 6,62; N, 7,36.
(S)-3-{4-[(E)-3-(4-Fenylpiperidin-l-yl)propenyl]fenyl}-2pyrol-l-ylpropiónová kyselina (129d)
Zlúčenina sa pripraví z esteru 128d (1,772 g, 4,135 mmol) pri použití všeobecného postupu. Chromatografickým prečistením na silikagéli pri použití 0 až 12% metanolu v trichlórmetáne s obsahom kyseliny mravčej (0% až 0,1%) sa získa kyselina 138d vo forme svetložltej peny (1,38 g, 80 %): Teplota topenia 126°C až 130°C. XH NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 7,30-7,18 (m, 5 H), 7,17 (d, J=7,l Hz, 2 H), 6,95 (d, J=8,l Hz, 2 H), 6,57 (d, J=16,0 Hz, 1 H), 6,55 (t, J=2,0 Hz, 2 H), 6,26 (dt, J=15,6 a 7,3 Hz, 1 H), 6,02 (t, J=2,0 Hz, 2 H), 4,56 (dd, J=8,8 a 6,1
Hz, 1 H), 3,69-3,49 (m, 4 H) , 3,42-3,12 (m, 2 H), 2,70-2,62
(m, 3 H), 2,33-2,26 (m, 2 H), 1,91 (m, 2 H) ; CIMS m/z 415
(M+H)+ . Analýza: vyrátané pre C27H30N2O2.1, 0CH2O2: C, 73,02; H,
7,00; N, 6,08. Zistené: C, 72,85; H, 7,05; N, 6,06.
Esterové východiskové látky sa pripravia nasledujúcim spôsobom.
01-0032-04-Ce
224
Estery 128a-b
Metylester (S)-3-{4-[(E)-3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propenyl]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (128a)
Zmes trifluórmetánsulfonátu 119 (Príklad 49) (1,5 g, 3,975 mmol), 5-metyl-2-fenyl-4-prop-2-enyloxazolu 135 (1,19 g, 5,962 mmol), Pd(OAc)2 (0,045 g, 0,199 mmol), PPh3 (0,114 g, 0,437 mmol) a trietylamínu (1,10 ml, 7,95 mmol) sa rozpustí v dimetylformamide (15 ml). Zmesou sa 20 až 25 minút nechá prechádzať dusík. Reakčná zmes sa pod atmosférou dusíka 44 hodín zahrieva na 90°C, potom nechá schladnúť a prefiltruje cez vrstvu celitu pri použití etyléteru ako premývacieho činidla. K filtrátu sa pridá voda a oddelia sa fázy. Vodná fáza sa extrahuje etyléterom (4 x 60 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú vodou a vodným chloridom sodným, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a z filtrátu sa odstráni rozpúšťadlo. Chromatografickým prečistením na silikagéli pri použití 20% až 25% etylacetátu v hexánoch sa získa zlúčenina 137a vo forme
hustého oleja (0,668, 39 %) : ’H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 8,00-
7,97 (m, 2 H), 7,44-7 ,39 (m, 3 H), 7,22 (d, J=8,0 Hz, 2 H) ,
6,91 (d, J=8,0 Hz, 2 H) , 6,69 ( t, J=2,0 Hz, 2 H), 6,42 (d,
J=14,8 Hz, 1 H ) , 6,32 (dt , J=15 ,6 a 6,4 Hz, 1 H), 6,13 (t,
01-0032-04-Če
225
J=2,0 Hz, 2 H), 4,71 (dd, J=8,3 a 6,4 Hz, 1 H), 3,68 (s, 3 H), 3,42 (d, J=6,4 Hz, 2 H). 3,39-3,18 (m, 2 H), 2,34 (s, 3 H) ; CIMS m/z 427 (M+H)+.
Metylester (S)-3-{4-[(E)-3-(metylpyridin-2-ylamino)propenyl]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (128b)
Táto zlúčenina sa pripraví z trifluórmetánsulfonátu 119 (1,0 g, 5,30 mmol) a 2-(N-metyl-N-prop-2-enyl)pyridinu 136 (0,785 g, 5,300 mmol) podobným spôsobom ako zlúčenina 137a.
Po 16 hodinách sa pridá ďalší Pd(OAc)2 (5 mol. %) . Reakcia je dokončená po 24 hodinách. Chromatografickým prečistením pri použití 20% až 25% etylacetátu v hexánoch sa získa zlúčenina 137b vo forme hustého oleja (0,600, 60 %): XH NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 8,18-8,16 (m, 1 H), 7,47-7,42 (m, 1 H), 7,21 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 6,92 (d, J=8,0 Hz, 2 H), 6,69 (t, J=2,0 Hž, 2 H), 6,67-6,51 (m, 2 H), 6,42 (d, J=15,6 Hz, 1 H), 6,18 (dt, J=16,0 a 5,6 Hz, 1 H), 6,13 (t, J=2,0 Hz, 2 H), 4,71 (dd, J=8,6 a 6,0
Hz, 1 H), 4,30 (dd, J=5,6 a 1,2 Hz, 2 H), 3,66 (s, 3 H), 3,393,19 (m, 2 H), 3,05 (s, 3 H); CIMS m/z 376 (M+H)+.
2-(N-Metyl-N-prop-2-enyl)pyridin (127)
CHg
127
Hydrid sodný (0,82 g, 20,4 mmol) sa pod atmosférou dusíka suspenduje v dimetylformamide (10 ml). Suspenzia sa mieša v ľadovom kúpeli a pridá sa k nej 2-(metylamino)pyridin (1,5 ml, 14,6 mmol). Ľadový kúpeľ sa odstaví a zmes sa 0,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti, potom opäť ochladí v ľadovom kúpeli a
01-0032~C4-Če
6 pridá sa k nej alylbromid (1,9 ml, 21,9 mmol). Vzniknutá zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti a cez noc mieša. Vzniknutá zmes sa zriedi vodou a extrahuje dietyléterom. Spojené organické extrakty sa premyjú vodou a vodným chloridom sodným, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a z filtrátu sa odstráni rozpúšťadlo. Prečistením rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi hexány:etylacetát (20:1) sa získa zlúčenina 127 vo forme oleja (1,74 g, 80 %) : :H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 8,15 (m, 1 H), 7,42 (m, 1 H), 6,53 (dd, J=6,8 a 4,8 Hz, 1 H), 6,48 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 5,89-5,79 (m, 1 H), 5,14 (m, 1 H), 4,14 (d, J=5,l Hz, 2 H), 3,03 (s, 3 H); CIMS m/z
149 (M+H)+.
5-Metyl-2-fenyl-4-prop-2-enyloxazol (126)
Amid 125 (2,00 g, 9,205 mmol) sa rozpustí v TFA (16 ml).
K vzniknutému roztoku sa pridá TFAA (8 ml). Vzniknutá zmes sa 16 hodín zahrieva na 35 až 40°C, potom nechá schladnúť a pri zníženom tlaku sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa zriedi nasýteným hydrogenuhličitanom sodným (50 ml) a výsledná zmes sa zneutralizuje prídavkom pevného hydrogenuhličitanu sodného a potom extrahuje etylacetátom (3 x 60 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú vodným chloridom sodným, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a z filtrátu sa odstráni rozpúšťadlo. Prečistením rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi hexány:etylacetát (15:1) sa získa zlúčenina 135 (1,751 g, 95,5 %): NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 7,98 (d, J=7,8 Hz, 2 H),
7,43-7,35 (m, 3 H), 6,03-5,93 (m, 1 H), 5,13 (dq, J=16,9 a 1,7
01-0032-04-Če
227
Hz, 1 H), 5,09 (dq, J=10,0 a 1,5 Hz, 1 H), 3,29 (d, J=6,3 Hz,
H), 2,32 (s, 3 H); CIMS m/z 200 (M+H); IR 3070, 2924, 1638, 1450 cm-1.
N-(l-acetylbut-3-enyl)benzamid (125)
Benzamidoacetón (pozri príklad 49) (2,098 g, 11,839 mmol) sa rozpusti v tetrahydrofuráne (120 ml). Vzniknutý roztok sa pod atmosférou dusíka ochladí na -78°C a pridá sa k nemu l,0M roztok LHMDS v tetrahydrofuráne (11,9 ml, 11,9 mmol). Výsledná zmes sa 40 minút mieša a pridá sa k nej roztok alylbromidu (1,33 ml, 15,39 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml). Vzniknutá zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti, cez noc mieša a zriedi vodným chloridom sodným. Fázy sa oddelia. Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a z filtrátu sa odstráni rozpúšťadlo. Prečistením rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu hexány:etylacetát (2:1 až 1:1) sa získa amid 9 (2,019 g, 78,5 %) : 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 7,79 (d, J=7,l Hz, 2 H), 7,51-7,41 (m, 3 H), 6,95 (bd, J=5,4 Hz, 1 H), 5,74-5,64 (m, 1 H), 5,17-5,12 (m, 2 H), 4,88 (dt, J=6,8 a 5,4 Hz, 1 H), 2,85-2,78 (m, 1 H), 2,61-2,54 (m, 1 H), 2,28 (s, 3 H); CIMS m/z 218 (M+H)+; IR 3263, 3081, 1719, 1632, 1556 cm-1. Analýza: vyrátané pre C13H15NO2: C, 71,87; H, 6,96; N, 6,45. Zistené: C, 71,91; H, 7,03; N, 6,52.
(a-2) Estery 128c-d sa pripravia nasledujúcim spôsobom.
01-OC32-04-Če
228
128c R = < CHa i
Ph
128d R =
Metylester (S)—3—{4— [(E)—3—(metylfenylamino)propenyl]fenyl}-2pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (128c)
Trifluórmetánsulfonát 127 (0,98 g, 2,592 mmol), boronátový ester 124 (0,850 g, 3,111 mmol) a uhličitan draselný (0,716 g, 5,184 mmol) sa miešajú v suchom toluéne (25 ml). Zmesou sa 0,5 hodiny nechá prechádzať dusík. Po prídavku Pd(PPh3)4 (0,149 g, 0,129 mmol) sa reakčná zmes 24 hodín zahrieva na 85 až 90°C. Vzniknutá zmes sa nechá schladnúť, zriedi etylacetátom (70 ml) a premyje nasýteným hydrogenuhličitanom sodným, vodou a vodným chloridom sodným. Organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a z filtrátu sa odstráni rozpúšťadlo. Prečistením rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití 50 až 0% petroléteru v dichlórmetáne a potom druhou chromatografiou pri použití elučného gradientu hexány:etylacetát (8:1 až 5:1) sa získa ester 137c ako zmes E a Z izomérov 94 : 6 (0,819 g, 84 %). E-izomér: XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 7,23-7,20 (m, 2 H), 7,21 (d, J=8,0 Hz, 2 H), 6,92 (d, J=8,0 Hz, 2 H), 6, 77-6,70 (m, 3 H), 6,69 (t, J=2,0 Hz, 2 H), 6,44 (d, J=16,0 Hz, 1 H), 6,19 (dt, J=15,6 a 5,6 Hz, 1 H), 6,13 (t, J=2,0 Hz, 2 H), 4,71 (dd, u = 9,2 a 6,4 Hz, 1 H), 4,05 (dd, J=5, 6 a 1,2 Hz, 2 H), 3,69 (s, 3 H), 3,40-3,19 (m, 2 H), 2,95 (s, 3 H); CIMS m/z 375 (M+H)+.
01-0032-04-Če
229
Metylester (S)-3-{4-[ (E)-3-(4-fenylpiperidin-l-yl)propenyl]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (128d)
Táto zlúčenina sa pripraví z trifluórmetánsulfonátu 127 (2,0 g, 5,296 mmol) a boronátového esteru 124 (2,6 g, 7,944 mmol) podobným spôsobom ako zlúčenina 128c. Prečistením rýchlou chromatografiou pri použití 33 až 45% etylacetátu v hexánoch s obsahom 1 % trietylamínu sa získa zlúčenina 128d (E-izomér, 1,801 g, 79 %) a E:Z zmes (0,217 g, 9,9 %) vo forme oleja. E-izomér: 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 7,50-7,15 (m, 7 H), 6,95 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 6,69 (t, J=2,0 Hz, 2 H), 6,45 (d, J=16,0 Hz, 1 H), 6,27 (dt, J=15,6 a 6,8 Hz, 1 H), 6,13 (t, J=2,0 Hz, 2 H), 4,71 (dd, J=8,8 a 6,4 Hz, 1 H), 3,68 (s, 3 H),
3,40-3,19 (m, 2 H), 3,16 (d, J=6,8 Hz, 2 H), 3,08 (d, J=ll,6 Hz, 2 H), 2,51-2,46 (m, 1 H), 2,07 (t, J=ll,2 Hz, 1 H), 2,06 (t, J=ll,2 Hz, 1 H), 1,84-1,77 (m, 4 H); CIMS m/z 429 (M+H)+.
Metylfenyl-[2-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)vinyljamín (124)
Zmes N-metyl-N-prop-2-ynylanilínu (1,0 ml, 6,873 mmol) a pinakolboránu (1,2 ml, 8,247 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) sa pri 0°C pridá k CpžZrHCl (0,088 g, 0,343 mmol). Vzniknutá zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti a 8 dní mieša pod atmosférou dusíka. Potom sa zmes zriedi dietyléterom (50 ml) a premyje vodou (30 ml). Fázy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje dietyléterom (2 x 30 ml). Spojené organické extrakty sa
01-0032-04-Če
230 vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a z filtrátu sa odstráni rozpúšťadlo. Chromatografickým prečistením na silikagéli pri použití elučného gradientu hexány : etylacetát (20:1 až 10:1) sa získa zlúčenina 124 vo forme špinavej bielej pevnej látky (0,99 g, 53 %): XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 7,217,17 (m, 2 H), 6, 69-6,64 (m, 3 H), 6,60 (dt, J=18,0 a 4,4 Hz, 1 H), 5,55 (dt, J=18,0 a 1,6 Hz, 1 H), 3,99 (dd, J=4,4 a 1,6 Hz, 2 H), 2,94 (s, 3 H), 1,25 (s, 12 H); CIMS m/z 274 (M+H)+.
Metylester (S)—3—(4—[(E)—3—(metylfenylamino)propenyl]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (123)
Táto zlúčenina sa pripraví z trifluórmetánsulfonátu 119 (2,0 g, 5,296 mmol) a boronátového esteru 124 (2,6 g, 7,944 mmol) podobným spôsobom ako zlúčenina 137c. Prečistením rýchlou chromatografiou pri použití 33 až 45% etylacetátu v hexánoch s obsahom 1 % trietylamínu sa získa zlúčenina 123 (E-izomér, 1,801 g, 79 %) a E:Z zmes (0,217 g, 9,9 %) vo forme oleja. E-izomér: NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 7,50-7,15 (m, 7 H),
6,95 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 6,69 (t, J=2,0 Hz, 2 H), 6,45 (d, J=16,0 Hz, 1 H), 6,27 (dt, J=15,6 a 6,8 Hz, 1 H), 6,13 (t, J=2,0 Hz, 2 H), 4,71 (dd, J=8,8 a 6,4 Hz, 1 H), 3,68 (s, 3 H),
3,40-3,19 (m, 2 H), 3,19 (d, J=6,8 Hz, 2 H), 3,08 (d, J=ll,6 Hz, 2 H), 2,51-2,46 (m, 1 H), 2,07 (t, J=ll,2 Hz, 1 H), 2,06 (t, J=ll,2 Hz, 1 H), 1,84-1,77 (m, 4 H); CIMS m/z 429 (M+H)+.
4-Fenyl-l-[2-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)vinyl]piperidín (130)
122
01-00+:-04 - Če
Zmes N-prop-2-ynyl-4-fenylpiperidinu (1,5 g, 7,526 mmol) a pinakolboránu (1,64 ml, 11,289 mmol) v dichlórmetáne (8 ml) sa pri 0°C pridá k Cp2ZrHCl (0,194 g, 0,753 mmol). Vzniknutá zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti, 48 hodín mieša pod atmosférou dusíka a potom zriedi dietyléterom (50 ml). K dietyléterovej zmesi sa opatrne pridá voda (30 ml). Fázy sa oddelia a organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a z filtrátu sa odstráni rozpúšťadlo. Získa sa zlúčenina 18 vo forme pevnej látky (2,46 g, 100 %): 1H NMR
(CDCls, 400 MHz) δ: 7,29-7,18 Hz, 1 H) , 5, 62 (dt, J=18,0 a 1,6 Hz, 2 H), 3,04 (d, J=12,0 2,10-2,03 (m, 2 H) , 1,84-1,79 (m, 5 H), 6,68 (dt, J=17,6 a 6, 1,6 Hz, 1 H), 3,11 (dd, J=6,4 a Hz, 2 H), 2,51-2,44 (m, 1 H), (m, 4 H), 1,26 (s, 12 H); CIMS
m/z 328 (M+H)+.
P r i k 1 a d 5 1
131a R < CH3 N i Ph
131άΗ=<Ν^Η3
131c Rj<
Ph
Všeobecný postup prípravy analógov 131a-d.
(S)—3—{4—[3—(Metylfenylamino)propyl]fenyl}-2-pyrol-lylprociónová kyselina (131a) . Ester 13Ga (0,223 g, 0,592
01-0032-04-Če
232 mmol) sa rozpustí v zmesi tetrahydrofuránu a vody (10:4 ml) a k vzniknutému roztoku sa pridá hydrát hydroxidu lítneho (0,03': g, 0,888 mmol). Výsledná zmes sa 3,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni, zvyšok sa zriedi vodou a vodná zmes sa okyslí 10% kyselinou chlorovodíkovou. Vzniknutá zmes sa extrahuje trichlórmetánom (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a z filtrátu sa odstráni rozpúšťadlo. Chromatografickým prečistením na silikagéli pri použití 0 až 5% metanolu v trichlórmetáne s obsahom kyseliny mravčej (0 až 0,1 %) sa získa čistá zlúčenina 140a vo forme svetlohnedej pevnej látky (0,190 g, 88 %) : NMR (CDCls, 400 MHz) δ: 7,33 (m, 2 H), 7,12-7,06 (m, 3
H), 6,95 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 6,91 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 6,69 (t, J=2,0 Hz, 2 H), 6,10 (t, J=2,0 Hz, 2 H), 4,73 (dd, J=9,l a 6,3 Hz, 1 H), 3,42-3,18 (m, 4 H), 2,52 (t, J=7,3 Hz, 2 H), 1,881,81 (m, 2 H). Analýza: vyrátané pre C23H26N2O2.0,1 H20: C, 75,84; H, 7,25; N, 7,69. Zistené: C, 75,73; H, 7,40; N, 7,50.
(S)—3—{4—[3—(5-Metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina (131b)
Zlúčenina sa pripraví z esteru 130b (0,243 g, 0,567 mmol) pri použití všeobecného postupu. Prečistením rýchlou chromatografiou pri použití 33 až 50% etylacetátu v hexánoch s obsahom kyseliny mravčej (0-0,2 %) ako elučného činidla sa získa čistá zlúčenina 140b vo forme svetložltej pevnej látky (0,206 g, 88 %): Teplota topenia 167°C až 168°C. :H NMR (CDCI3, 400 MHz)
5:7, 94 (m, 2 H) , 7,40 (m, 3 H) , 7,04 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 6, 93
(d, J=7,8 Hz, 2 H), 6, 71 (bs, 2 H), 6,14 (bs, 2 H) , 4,72 (m,
1 H) , 3,39-3,16 (m, 2 H), 2,58 (t, J=7,3 Hz, 2 H) , 2,47 (t,
J=7, 3 Hz, 2 H), 2,26 ( s, 3 H) , 1, 92 (qn, J=7,3 Hz, 2 H); CIMS
m/z 415 (M+H)+.
01-Ο 032-04-Če
233 (S)—3—{4—[3—(4-Fenylpiperidin-l-yl)propyl]fenyl]-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina (131c)
Zlúčenina sa pripraví z esteru 131c (0,248 g, 0,576 mmol) pri použití hore opísaného všeobecného postupu. Chromatografickým prečistením na silikagéli pri použití 0 až 9% metanolu v trichlórmetáne s obsahom kyseliny mravčej (0 až 0,1 %) ako elučného činidla sa získa čistá zlúčenina 139c vo forme bielej peny (0,137 g, 57 %): Teplota topenia 95°C až 100°C. XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 7,29-7,16 (m, 3 H), 7,14 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 6,98 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 6,95 (d, J=8,0 Hz, 2 H), 6,67 (t, J=2,0 Hz, 2 H), 6,04 (t, J=2,0 Hz, 2 H), 4,64 (t, J=7,5 Hz, 1 H), 3,50 (m, 1 H), 3,45 (m, 1 H), 3,41-3,09 (m, 2 H), 2,822,78 (m, 2 H), 2,57-2,33 (m, 4 H), 2,21 (m, 2 H), 2,03-1,99 (m, 2 H), 1,84 (m, 2 H); CIMS m/z 417 (M+H) + . Analýza: vyrátané pre C27H32N2.1,0 Η2Ο: C, 74, 62; H, 7,89; N, 6,45. Zistené: C, 74,23; H, 7,63; N, 6,25.
(S)—3—{4—[3—(Metylpyridin-2-ylamino)propyl]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina (131d)
Zlúčenina sa pripraví z esteru 131d (0,378 g, 1,001 mmol) pri použití všeobecného postupu. Prečistením rýchlou chromatografiou pri použití 0 až 15% metanolu v trichlórmetáne sa získa zlúčenina 142d vo forme bielej pevnej látky (0,280 g, 77 %). Teplota topenia 66°C až 68°C. XH NMR (CD3OD, 400 MHz) δ:7,90-7,85 (m, 1 H), 7,82 (d, J=6,0 Hz, 1 H), 7,01 (t, J=8,0 Hz, 3 H), 6,94 (d, J=8,0 Hz, 2 H), 6,87 (t, J=6,8 Hz, 1 H), 6,66 (t, J=2,0 Hz, 2 H), 5,96 (t, J=2,0 Hz, 2 H), 4,80 (dd, J=10,0 a 5,6 Hz, 1 H), 3,55 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 3,37-3,15 (m, 2 H), 3,12 (s, 3 H), 2,62 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 1,94 (qn, J=7,2 Hz, 2 H); CIMS m/z 364 (M+H)+. Analýza: vyrátané pre
C22H25N3O2.0,3 CHCI3: C, 67,08; N, 6,39; N, 10,52. Zistené:
C, 67,30; H, 6,39; N, 10,21.
01-0032-04-Če
234 (a) Estery 130a~c sa pripravia nasledujúcim spôsobom.
Metylester (S)-3-{4 - [3 - (metylfenylamino)propyl]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (130a).
Alkyn 120a (0,648 g, 1,739 mmol) sa rozpustí v metanole (50 ml) k vzniknutému roztoku sa pridá 20% paládium na uhlíku (0,050 g). Vzniknutá zmes sa 18 hodín hydrogenuje pri teplote miestnosti, potom prefiltruje cez celit a odstráni sa z nej rozpúšťadlo. Prečistením rýchlou chromatografiou pri použití zmesi hexány:etylacetát (6:1) sa získa zlúčenina 130a vo forme oleja (0, 439 g, 67 %) : ľH NMR (CDCls, 400 MHz) δ: 7,20 (t, J=8,0 Hz, 2 H), 7,05 (d, J=7,6 Hz, 2 H), 6,92 (d, J=8,0 Hz, 2 H), 6,71 (t, J=2,0 Hz, 2 H), 6,65 (t, J=7,8 Hz, 3 H), 6,14 (t, J=2,0 Hz, 2 H), 4,73 (dd, J=8,8 a 6,4 Hz, 1 H) , 3,69 (s, 3 H),
3,41-3,20 (m, 2 H), 3,30 (t, J=7,4 Hz, 2 H), 2,90 (s, 3 H), 2,59 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 1,86 (qn, J=7,6 Hz, 2 H); CIMS m/z 377 (M+H)+.
Metylester (S)—3—{4—[3—(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (130b)
01-0032-04-Če
235
Táto zlúčenina sa pripraví z alkynu 120b (0,249 g, 0,586 mmol) pri použití všeobecného postupu opísaného na prípravu zlúčeniny 130a s tým rozdielom, že sa reakcia vykonáva v tetrahydrofuráne. Surový produkt sa použije pre nasledujúce transformácie. Ester 130b sa získa vo forme oleja (0,243, 96,8 %) : XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 7,91 (dd, J=8,0 a 1,6 Hz, 2 H), 7,37-7,32 (m, 3 H), 6,99 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 6,85 (d, J=8,0 Hz, 2 H), 6,64 (t, J=2,0 Hz, 2 H), 6,07 (t, J=2,0 Hz, 2 H), 4,65 (dd, J=8,8 a 6,8 Hz, 1 H), 3,62 (s, 3 H), 3,33-3,11 (m, 2 H), 2,54 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 2,41 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 2,19 (s, 3 H), 1,89 (qn, J=7,6 Hz, 2 H); CIMS m/z 429 (M+H)+.
Metylester (S)-3-{4-[3- (4-fenylpiperidin-l-yl)propyl]fenyl]-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (130c)
Táto zlúčenina sa pripraví z alkynu 120c (0,408 g, 0,956 mmol) podobným spôsobom ako zlúčenina 130a. Reakcia sa vykonáva v tetrahydrofuráne. Po prečistení chromatografiou pri použití 33 až 45% etylacetátu v hexánoch s obsahom 1,0 % trietylamínu sa získa zlúčenina 130c vo forme oleja (0,262 g, 64 %): XH NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 7,24-7,10 (m, 5 H), 7,00 (d, J=8,0 Hz, 2 H), 6,85 (d, J=8,0 Hz, 2 H), 6,65 (t, J=2,0 Hz, 2 H), 6,08 (t, J=2,0 Hz, 2 H), 4,66 (dd, J=8,8 a 6,4 Hz, 1 H), 3,62 (s, 3 H), 3,34-3,12 (m, 2 H), 2,98 (d, J=ll,6 Hz, 2 H), 2,52 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 2,42 (m, 1 H), 2,31 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 1,99-1,93 (m, 2 H), 1,80-1,72 (m, 6 H); CIMS m/z 431 (M+H)+.
Metylester (S)—3—{4—[3-(metylpyridin-2-ylamino)propyl]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (130d)
G 3 - G Ο 3 2 - Ο 4 - Č e
236
Alkén 128b (0,430 g, 1,145 mmol) sa rozpustí v tetrahydrofuráne (16 ml). K vzniknutému roztoku sa pridá 5% paládium na uhlíku (0,050 g). Výsledná zmes sa hydrogenuje pri teplote miestnosti počas 24 hodín. K reakčnej zmesi sa pridá ďalší katalyzátor (0,050 g) a v reakcii sa pokračuje ďalších 24 hodín. Katalyzátor sa odfiltruje a z filtrátu sa odstráni rozpúšťadlo. Získa sa ester 130d vo forme hustého oleja (0,378
g, 87 %) : XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ : 8,08-8,06 (m, 1 H) , 7,36-
7, 31 (m, 1 H) , 6,99 (d, J=8,0 Hz, 2 H), 6,85 (d, J=8,0 Hz, 2
H) , 6 ,64 (t, J=2,0 Hz, 2 H), 6,43 (dd, J=6,4 a 5,4 Hz, 1 H) ,
6, 33 (d, J=8, 8 Hz, 6,07 (t, J=2,0 Hz, 2 H), 6,65 (dd, J-8,8 a
6, 8 H z, 1 H), 3,62 (s, 3 H), 3,45 (t, J=7,4 Hz, 2 H) , 3,33-
3, 12 (m, 2 H) , 2,94 (s, 3 H) , 2,5( 3 (t, J=7, 6 Hz, 2 H) , 1, 81
(qn, J=7,6 Hz, 2 H); CIMS m/z 378 (M+H)+.
Príklad 52
Metylester (S)-2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (134)
134
01-0032-04-Če
237
K miešanému roztoku metylesteru (S)-2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (3,33 g, 7,5 mmol) v 2-metoxyetanole (20 ml) a vode (5 ml) sa pridá hydroxid lítny (180 mg, 7,5 mmol). Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, naleje do vody a vodná zmes sa okyslí zriedenou kyselinou chlorovodíkovou. Okyslená zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a prečisti chromatografiou. Po prekryštalizovani z etylacetátu a hexánu sa získa produkt vo forme bielych kryštálov. Výťažok = 1,3 g, 40 %. Teplota topenia 149,5°C až 150,5°C. 500 MHz TH NMR (CDC13) δ: 7,94 (m, 2H), 7,41 (m, 3H), 6,76 (m, 2H) , 6,70 (d, J=9 Hz) 6,65 (d, J=9 Hz) 6,18 (m, 2H) 4,15 (t, 2H, J=6, 8 Hz), 3,36 (d, 1H, J=13,9) 3,29 (d, 1H J=13,9) 2,96 (t, 2HJ=6,8 Hz) 2,36 (s, 3H), 1,62 (s, 3H) ; MS m/z 431 (M+l), 429 (M-l) Anál, vyrátané pre C26H26N2O4 C, 72,54; H, 6,09; N, 6,51. Zistené: C, 72,17; H, 6,15; N 6,50.
Metylester (S)-2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
(a) Metylester (S)-2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (133)
Me
133
K miešanému roztoku metylesteru (S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-metyl-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (pozri príklad 1)
01-0032-04-Če
238 (2,44 g, 9,4 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (25 ml) sa pridá trifenylfosfín (2,47 g, 9,4 rrmol) a 2-(5-metyl-2-f enyloxazol-4-yl)etanol (1,911 g, 9,4 mmol). K vzniknutej zmesi sa prikvapká roztok DIAD (1,85 ml, 9,4 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (10 ml). Reakčná zmes sa 48 hodín mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Získa sa žltý olej. Reakčná zmes sa prečistí chromatografiou pri použití elučného gradientu etylacetát : hexán 1 : 10 až 1 : 1. Získa sa požadovaný ester vo forme nepriehľadného oleja (3,33 g, 80%). MS m/z 445 (M+l).
(b) Metylester (S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-metyl-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (132)
K miešanému chladenému (0°C) roztoku metanolu (20 ml) sa prikvapká tionylchlorid (2,06 ml, 28,2 mmol). Reakčná zmes sa 5 minút mieša a pridá sa k nej a-metyl-L-tyrozín (5 g, 25,6 mmol). Reakčná zmes sa zahreje na teplotu miestnosti, potom 6 hodín zahrieva k spätnému toku, ochladí na teplotu miestnosti a pri zníženom tlaku sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Surový metylester sa rozpustí vo vode (50 ml) a k vodnému roztoku sa pridá kyselina octová (50 ml), octan sodný 3,36 g, 40,9 mmol) a 2,5-dimetoxytetrahydrofurán (5,29 ml, 40,9 mmol). Reakčná zmes sa 15 minút zahrieva na 90°C, naleje do vody (200 ml) a extrahuje etylacetátom (3 x 100 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou (pri použití elučného gradientu etylacetát : hexány 1:10 až 1:1).
01-0032-04-Če
239
Získa sa požadovaný pyrol (5,38 g, 81 %) vo forme číreho Oleja. 500 MHz 1NMR (CDC13) δ: 6,71 (m, 2H) , 6,63 (d, 2H J=8,4 Hz), 6,57 (d, 2H J=8,4 Hz), 6,17 (m, 2H) 3,34 (s, 3H), 3,36 (d, 1H, J=13,9,) 3,25 (d, 1H, J=13,9) 1,6 (s, 3H) ; MS m/z 258 (M-l).
Príklad 53
3-{5-[2-(5-Metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]indol-l-yl}propiónová kyselina (140)
140
Zmes metylesteru 4-{5-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]indol-l-yl}propiónovej.kyseliny (136, 0,81 g, 2,00 mmol) a hydroxidu lítneho (240 mg, 10,0 mmol) v·DME (16 ml) a vode (4 ml) sa cez noc mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi vodou, okyslí 2M kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje etylacetátom, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje pri zníženom tlaku. Pevná látka sa prekryštalizuj e zo zmesi etylacetátu a hexánov. Získa sa požadovaná propiónová kyselina (560 mg, 72 %) . 400 MHz NMR (DMSO-d-;) δ: 7,86 (m, 2H), 7,43
01-0032-04-Če
240 (m, 3H), 7,31 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,23 (d, 1H, J=2,9 Hz), 7,01 (d, 1H, J=2, 4 Hz), 6,71 (dd, 1H, J=8,3, 2,4 Hz), 6,24 (d, 1H, J=2,9 Hz), 4,28 (t, 2H, J=6,8 Hz), 4,14 (t, 2H, J=6,6 Hz), 2,88 (t, 2H, J=6,6 Hz), 2,65 (t, 2H, J-6,8 Hz), 2,32 (s, 3H). MS m/z 391 (M+l).
Metylester 4-(5-(2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]indol-l-yl}propiónovej kyseliny sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
(a) Metylester 4-{5-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]indol-l-yl}propiónovej kyseliny (139)
Zmes metylesteru 3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]indol-l-yl]propiónovej kyseliny (0,88 g, 2,18 mmol) a hydroxidu litneho (260 mg,.10,9 mmol) v 2-metoxyetanole (16 ml) a vode (4 ml) sa cez noc mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi vodou, okyslí 2M kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje etylacetátom, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje pri zníženom tlaku. Pevná látka sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a hexánov. Získa sa požadovaná propiónová kyselina (400 mg, 47 %). 400 MHz NMR (DMSO-de) δ: 7,86 (m, 2H), 7,43 (m, 3H), 7,16 (d, 1H, J=3,2 Hz), 6,99 (m,
01-0032-04-Če
241
2H), 6,50 (d, 1H, J=7,3 Hz), 6,30 (d, 1H, J=2,7 Hz), 4,29 (t, 2H, J=6,8 Hz), 4,24 (t, 2H, J=6,4 Hz), 2,94 (t, 2H, J=6, 4 Hx) , 2,65 (t, 2H, J=6,8 Hz), 2,35 (s, 3H). MS m/z 391 (M-l).
(b) Metylester 3-(4-hydroxyindol-l-yl)propiónovej kyseliny (138)
OH
138
Zmes metylesteru 3-(4-hydroxyindol-l-yl)propiónovej kyseliny (0,56 g, 2,55 mmol), uhličitanu cézneho (1,66 g, 5,11 mmol) a 2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etylesteru toluén-4-sulfónovej kyseliny (1,63 g, 4,57 mmol) v dimetylformamide (25 ml) sa cez noc zahrieva na 50°C. Reakčná zmes sa zriedi vodou, okysli 2M kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje etylacetátom, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový olej sa chromatografuje pri použití 20% až 25% etylacetátu (s 20 % HOAc) v hexánoch. Získa sa požadovaná propiónová kyselina (0,88 g, 85 %). 400 MHz XH NMR (DMSO-de) δ: 7,86 (m, 2H) , 7,44 (m, 3H) , 7,14 (d, 1H, J=3,2 Hz), 6,99 (m, 2H), 6,50 (dd, 1H, J=7,l, 1,0 Hz), 6,30 (d, J=3,2 Hz), 4,33 (t, 2H, J=6,8 Hz), 4,24 (t, 2H, J=6,4 Hz), 3,49 (s, 3H) , 2,94 (t, 2H, J=6,4 Hz), 2,74 (t, 2H, J=6,8 Hz), 2,35 (s, 3H). MS m/z 405 (M+l).
(c) Metylester 3-(4-benzyloxyindol-l-yl)propiónovej kyseliny (137)
137
Cl-0032-04-Če
242
Zmes metylesteru 3-(4-benzyloxyindol-l-yl)propiónovej kyseliny (1,52 g, 4,91 mmol) a 20% paládia na uhlíku (160 mg) v metanole (25 ml) a tetrahydrofuráne (25 ml) sa 3 dni mieša pod atmosférou vodíka, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Získa sa surový nechránený produkt. MS m/z 220 (M+l).
(d) 3-(4-Benzyloxyindol-l-yl)propiónová kyselina (136)
136 .
Roztok 4-benzyloxyindolu (1,61 g, 7,21 mmol) a hydroxidu draselného (2,02 g, 36,1 mmol) v dimetylsulfoxide (12 ml) sa
1,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti a pridá sa k nej etyl-3-brómpropionát (1,11 ml, 8,65 mmol). Reakčná zmes sa cez noc mieša, zriedi vodou, okyslí 2M kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje etylacetátom, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový olej sa chromatografuje pri použití 25% až 30% etylacetátu (s 20 % HOAc) v hexánoch ako elučného činidla. Získa sa požadovaná propiónová kyselina (1,65 g, 77 %) . 400 MHz :H NMR (DMSO-dg) δ: 7,44 (m, 2H) , 7,35 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,18 (d, 1H, J=3,2 Hz), 7,04 (d, 1H, J=8,3 Hz), 6,97 (m, 1H), 6,55 (d, 1H, J=7,3 Hz), 6,39 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,30 (t, 2H, J=6,8 Hz), 2,67 (t, 2H, J=6,8 Hz). MS m/z 296 (M+l).
(e) 2-(5-Metyl-2~fenyloxazol-4-yl)etylester toluén-4-
-sulfónovej kyseliny (135)
01-0032-04-Če
243
Roztok 2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etanol (2 g, 9,84 mmol), p-toluénsulfonylchlorid (2,25 g, 11,8 mmol) a DMAP (10 mg) v dichlórmetáne (40 ml) sa ochladí na 0°C a prikvapká sa k nej trietylamín (2,75 ml, 19,7 mmol). Reakčná zmes sa 3 hodiny mieša pri 0°C, potom cez noc zahreje na teplotu miestnosti. Získaný roztok sa ochladí na 0°C, zriedi vodou (25 ml) a zneutralizuje IM kyselinou chlorovodíkovou. Vzniknutá zmes sa extrahuje dichlórmetánom, premyje nasýteným hydrogenuhličitanom sodným a vodným chloridom sodným, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Získa sa hnedá pevná látka v takmer kvantitatívnom výťažku. 400 MHz XH NMR (DMSO-de) δ: 6,83 (m, 2H) , 6,66 (m, 4H), 6,11 (m, 2H), 4,65 (dd, 1H, J=8,8, 6,6 Hz), 3,66 (s, 3H), 3,30 (dd, 1H, J=13,9, 6,6 Hz), 3,15 (dd, 1H, J=13,9, 8,8 Hz). MS m/z 246 (M+l).
Príklad 53a
4—{5 —[2-(5-Metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]indol-l-yl·}propiónová kyselina (140a)
N\
01-0032-04-Če
244
Zlúčenina sa pripraví podlá príkladu 53 zo zodpovedajúcej
3- (5-benzyloxyindol-l-yl)propiónovej kyseliny. Zmes metylesteru 3-(5-(2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]indol-l-yl}propiónovej kyseliny (0,81 g, 2,00 mmol) a hydroxidu lítneho (240 mg, 10,0 mmol) v 2-metoxyetanolu (16 ml) a vode (4 ml) sa cez noc mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi vodou, okyslí 2M kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje etylacetátom, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje pri zníženom tlaku. Pevná látka sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a hexánov. Získa sa požadovaná propiónová kyselina (560 mg, 72 %) . 400 MHz 'H NMR (DMSO-d6) δ: 7,86 (m, 2H) , 7,43 (m, 3H), 7,31 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,23 (d, 1H, J=2,9 Hz), 7,01 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,71 (dd, 1H, J=8,8, 2,4 Hz), 6,24 (d, 1H, J=2,9 Hz), 4,28 (t, 2H, J=6,8 Hz), 4,14 (t, 2H, J=6,6 Hz), 2,88 (t, 2H, J=6,6 Hz), 2,65 (t, 2H, J=6,8 Hz), 2,32 (s, 3H). MS m/z 391 (M+l).
4— {5—(2-(5-Metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]indol-l-yl)propiónová kyselina (139a)
Zmes metylesteru 3-(5-hydroxyindol-l-yl)propiónovej kyseliny (1,14 g, 5,20 mmol), uhličitanu cézneho (3,39 g, 10,4 mmol) a 2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etylesteru toluén-4-sulfónovej kyseliny (3,27 g, 9,14 mmol) v dimetylformamide (50 ml) sa cez noc zahrieva na 50°C. Reakčná zmes sa zriedi vodou, okyslí 2M kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje etylacetátom, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový olej sa chromatografuje pri použití 25% až 30% etylacetátu (s 20 % HOAc) v hexánoch ako elučného činidla. Získa sa požadovaná propiónová kyselina (0,81 g, 39 %) . 400 MHz 7H NMR (DMSO-dg) δ: 7,86 (, m, 2H) , 7,44 (m, 3H) , 7,31 (d, 1H, 9,0 Hz), 7,21 (d, 1H, 2,9 Hz), 7,01 (d, 1H, 2,2 Hz), 6,71 (dd, 1H, 9,0, 2,2 Hz), 6,24 (m, 1H) , 4,32 (t, 2H, J=6,8 Hz), 4,14 (t, 2H, J=6,8 Hz), 3,50 (s, 3H), 2,88 (t, 2H,
01-0032-04-Če
245
J=6,8 Hz), 2,75 (t, 2H, J=6,8 Hz), 2,32 (s, 3H). MS m/z 405 (M+l).
Metylester 3-(5-hydroxyindol-l-yl)propiónovej kyseliny (138a)
Zmes metylesteru 3-(5-benzyloxyindol-l-yl)propiónovej kyseliny (2,38 g, 7,69 mmol) a 20% paládia na uhlíku (145 mg) v metanole (25 ml) a tetrahydrofuráne (25 ml) sa 18 hodín mieša pod atmosférou vodíka. Reakčná zmes sa prefiltruje a skoncentruje. Získa sa nechránený produkt v takmer kvantitatívnom výťažku. 400 MHz ľH NMR (DMSO-ds) δ: 7,19 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,15 (d, 1H, J=2,6 Hz)., 6,78 (1H, d, J=2,6 Hz), 6,58 (dd, 1H, J=8,8, 2,4 Hz), 6,15 (d, 1H, J=2,4 Hz), 4,28 (t, 2H, J=6,8 Hz), 3,51 (s, 3H), 2,74 (t, 2H, J=6,8 Hz). MS m/z 220 (M+l).
Metylester 3-(5-benzyloxyindol-l-yl)propiónovej kyseliny (137a)
TMS-diazometán (6,65 ml, 13,3 mmol, 2,0 M v hexánoch) sa pridá k roztoku 3-(5-benzyloxyindol-l-yl)propiónovej kyseliny (2,27 g, 8,87 mmol) v toluéne (72 ml) a metanole (18 ml). Reakčná zmes sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti, rozloží kyselinou octovou a skoncentruje. Požadovaný ester vo forme hnedého oleja sa získa v takmer kvantitatívnom výťažku. 400
MHz :H NMR (DMSO-de) δ: 7,41 (m, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,25 (m,
2H) , 7,06 (d, 1H, J=2,4 Hz) , 6,80 (dd, 1H, J=9,0, 2,4 Hz] ) ,
6, 25 (d, 1H, J=2,4 Hz) , 5,03 (s, 2H), 4,33 (t, 2H, J=6,7 Hz) ,
3,50 (s, 3H), 2,75 (t, 2H, J=6,7 Hz). MS m/z 310 (M+l).
3-(5-Benzyloxyindol-l-yl)propiónová kyselina (136a)
Roztok 5-benzyloxyindolu (4 g, 17,9 mmol) a hydroxidu draselného (5,03 g, 89,6 mmol) v dimetylsulfoxide (30 ml) sa
1,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti a pridá sa k nemu
01-0032-04 - Če
4 5 etyl-3-brómpropionát (2,75 ml, 21,5 mmol). Reakčná zmes sa 3 hodiny mieša, zriedi vodou, okysli 2M kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje etylacetátom, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový olej sa chromatografuje pri použití 25% až 30% etylacetátu (s 20 % HOAc) v hexánoch ako elučného činidla. Získa sa požadovaná propiónová kyselina (2,56 g, 49 %) . 400 MHz XH NMR (DMSO-ds) δ: 7,40 (m, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,25 (m, 2H), 7,06 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,80 (dd, 1H, J=8,8, 2,4 Hz), 6,24 (dd, 1H, J=2,9, 0,7 Hz), 5,03 (s, 2H) , 4,29 (t, 2H, J=6,7 Hz), 2,66 (t, 2H, J=6,7 Hz). MS m/z 324 (M+l).
Príklad 54 (S)-2-(2—{4—[2—(5-Metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-1-pyrol-l-yletyl)-5-propyl-l,3,4-oxadiazol (147)
Hydrazid (S)-3-(4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (147, 2,95 g, 6,95 mmol) sa rozpustí v dioxáne (20 ml). K dioxánovému roztoku sa pridá trimetylortobutyrát (3,29 ml, 20,5 mmol) a metánsulfónová kyselina (100 μΐ, 1,37 mmol). Reakčná zmes sa 15 minút zahrieva na 105°C, potom naleje do vody a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x 100 ml). Organická vrstva sa premyje hydrogenuhličitanom sodným a vodným chloridom sodným a vysuší síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a olejovitý zvyšok sa prečistí chromatografiou
01-0032-C4-Če
247 pri použití elučného gradientu 1:10 až 1:1 etylacetát:hexán. (S)-2-(2—{4— [2 —(5-Metyl-2-fenyloxazol-4-yl) etoxy] fenyl}-1-pyrol-l-yletyl)-5-propyl-l,3,4-oxadiazol sa izoluje vo forme číreho oleja. Výťažok = 0,80 g, 24 %. NMR (400 MHz) δ (CDC13)
7,97 (2H, m) , 7,41 (3H, m), 6,88 (2H dd, J=2,2, 5,85) 6,74
(2H, dd, J=l, 95, 6, 59 Hz ), 6,69 (2H, t, J=2,2 Hz) , 6,13 (2H,
t, J=2,2 Hz), 5,33 (1H, dd, J=6,83, 8 ,78 Hz), 4,18 (2H, t,
J=6,83), 3,52 (1H, dd, J =6,59, 14,16 Hz,), 3,45 (1H, dd,
J=8,78, 14,16 Hz) . 2, 95 (2H, t, J=6,59 Hz) 2,77 (2H, m) 2,35
(3H, s), 1,76 (2H, sex, J=7,32), 0,97 (3H, t, J=7,32), MS m/
483 (M+l).
Hydrazid (S)-3- (4- [2- (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy] fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (146) sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
(a) Hydrazid (S)-3-(4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy] fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (146)
(S)—3—{4—[2-(5-Metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2pyrol-l-ylpropiónová kyselina pripravená podľa príkladu 1 (5 g, 12 mmol) sa rozpustí v tetrahydrofuráne (60 ml). K tetrahydrof uránovému roztoku sa pridá 4-metylmorfolín (1,70 ml,
15,5 mmol) a potom izobutylchlórformiát (2,22 ml, 17,2 mmol). Získaná suspenzia sa 30 minút mieša pri 10°C a potom prefiltruje do chladeného (0°C) roztoku hydrazinu (1,88 ml, 60 mmol) v tetrahydrofuráne (40 ml). Výsledná zmes sa 45 minút mieša a naleje do etylacetátu. Etylacetátová zmes sa premyje vodou,
01-0032-04-Če
243 potom nasýteným roztokom chloridu amónneho a potom vodným chloridom sodným. Organická vrstva sa oddelí a vysuší síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Získa sa požadovaný monoacylhydrazid vo forme číreho oleja, ktorý sa použije bez ďalšieho prečistenia. 1H NMR (400 MHz) δ (CDCI3) 7,96 (2H, m), 7,40 (3H, m), 6,88 (2H d, J=8,78) 6,73 (2H, dd, J=l,95, 6,59 Hz), 6,62 (2H, t, J=2,2 Hz), 6,16 (2H, t, J=2,2 Hz), 5,59 (1H, dd, J=4,63, 10,49 Hz), 4,16 (2H, t, J=6,59), 3,57 (1H, dd, J=4,63, 6,59, 14,4 Hz,), 3,15 (1H, dd, J=14,40, 10,49 Hz). 2,93 (2H, t, J=6,59 Hz) 2,33 (3H, s) MS m/z 431 (M+l).
Príklad 55 (S)-2-Etyl-5-(2-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-1-pyrol-l-yletyl)-1,3,4-oxadiazol (148)
148
Me
Hydrazid (S)-3-(4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl]-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (146, 2,89 g, 6,72 mmol) sa rozpustí v dioxáne (20 ml) a k vzniknutému roztoku sa pridá trietylpropionát (4,06 ml, 20,2 mmol) a metánsulfónová kyselina (98 μΐ, 1,34 mmol). Reakčná zmes sa 15 minút zahrieva na 105°C a potom naleje do vody. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (2.x 100 ml). Organická vrstva sa premyje hydrogenuhličitanom sodným a vodným chloridom sodným a vysuší síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a olejovitý zvyšok sa prečistí chromatografiou pri použití elučného gradientu 1:10 až 1:1 etylacetát:hexán. 2-Etyl-5-(201-0032-04-Če
4 9
-{4 - [2-(5-metyl~2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-1-pyrol-l-yletyl)-1,3,4-oxadiazol sa izoluje vo forme číreho cleia. Výťažok = 0,82 g, 26 %. Časť olejovitého produktu sa rozpustí v etyléteri a výsledný roztok sa pomaly odparí. Získajú sa číre kryštály. Výťažok = 58 mg, Teplota topenia: 96,5 až 98°C. C28H28N4O3 vyrátané C, 71,78; H, 6, 02; N,11,96. Zistené C, 71,68; H,6,15; N,11,89. 73431 x 34 mh=468,54.
Príklad 56 (S)—2 — {4 —[2-(5-Metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-l-pyrol-1-yletyl)-1,3,4-oxadiazol (149)
149
Hydrazid (S)-3-(4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (146, 1,22 g, 2,85 mmol) sa rozpustí v dioxáne (20 ml). K dioxánovému roztoku sa pridá trímetylortoformiát (1,42 ml, 8,56 mmol) a metánsulfónová kyselina (42, 0,57 mmol). Reakčná zmes sa 15 minút zahrieva na 105°C, potom naleje do vody a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x 100 ml). Organická vrstva sa premyje hydrcgenuhličitanom sodným a vodným chloridom sodným a vysuší síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a olejovitý zvyšok sa prečistí chromatografiou pri použití elučného gradientu 1:10 až 1:1 etylacetát:hexán. (S)—2 —{4—[2 —
-(5-Metyl-2-fenyloxazol-4-y1)etoxy]fenyl}-1-pyrol-l-yl-etyl)-1,3,4-oxadiazol sa izoluje vo forme číreho mazľavého oleja. Výťažok = 401 mg, 32 %. Či NMR (400 MHz) δ (CDCls) 8,34 (1H, s), 7,96 (2H, m), 7,41 (3H, m), 6,88 (2H d, J=8,79) 6, 73 (2H,
01-0032-04-Če
250
m), 6,62 (2H, t, J=2,2 Hz), 6,16 (2H, t, J=2,2 Hz), 5,42 (1H, dd, J=6,83, 8,73 Hz), 4,18 (2H, t, J=6,59), 3,57 (1H, dd,
J=6,6, 13,9 Hz,), 3,15 (1H, dd, J=8,54, 13,9 Hz). 2,95 (2H, t J=6,59 Hz) 2,35 (3H, s) MS m/z 431 (M+l).
Príklad 57 (S)-3-Metyl-5-(2-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-l-(S)-pyrol-l-yletyl)-4H-1,2,4-triazol (151)
N'-(1-iminoetyl)hydrazid (S)—3—{4—[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl]-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (150, 0,860 g, 1,82 mmol) sa suspenduje v p-xyléne (15 ml).
Vzniknutá suspenzia sa v uzatvorenej nádobe 24 hodín zahrieva na 120°C. Produkt sa izoluje chromatografiou pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 1 ako elučného činidla. Získa sa požadovaný produkt vo forme bielej peny. Výťažok = 684 mg, 76 %. 2H NMR (400 MHz) δ (CDC13) 7,96 (2H, m), 7,40 (3H, m), 6,87 (2H d, J=8,54) 6,77 (2H, t, J=l,95), 6,11 (2H, d, J=8,54 Hz), 6,11 (2H, t, J=l,95 Hz), 5,25 (1H, dd, J=6,34, 9,27 Hz), 4,16 (2H, t, J=6,83), 3,51 (1H, dd, J=6,l, 14,16 Hz,), 3,38 (1H, dd, J=9,27, 14,16 Hz) 2,93 (2H, t, J=6,59 Hz) 2,42 (3H, s) 2,34 (3H, s) MS m/z 454 (M+l).
N'-(1-iminoetyl)hydrazid (S)—3—{4—[2-(5-metvi-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (150) sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
01-0032 - 04-Č s 251 (a) N ' - (1-iminoetyl) hydrazid (S)-3-{4 - [2-(5-rr.etyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-1-ylpropiónovej kyseliny (150)
150
Hydrazid (S)-3- (4-[2- (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl]-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (146, 1,22 g, 2,83 mmol) sa rozpustí v tetrahydrofuráne (20 ml). Tetrahydrofuránový roztok sa ochladí na 0°C a pridá sa k nemu hydrochlorid etylacetimidátu (420 mg, 3,40 mmol) a trietylamín (513 μΐ, 3,68 mmol). Reakčná zmes sa 1,5 hodiny mieša pri 0°C, potom cez noc pri teplote miestnosti a prečistí chromatografiou pri použití elučného gradientu metanol : dichlórmetán 1:20 až 1:4. Získa sa požadovaný produkt vo forme ružovej pevnej látky.
Výťažok = 860 mg, 64 %. XH NMR (400 MHz) δ: (D6DMSO) 7,85 (2H, m), 7,42 (3H, m), 6,95 (2H d, J=8,54), 6,90 (2H, t, J=8,30), 6,73 (4H, m), 5,85 (1H, m), 4,08 (2H, t J=6,83), 3,11-2,93 (4H, m) 2,83 (2H, m) 2,43 (3H, s) MS m/z 472 (M+l).
Príklad 58
2-(3-Brómpyrol-l-yl)-2-raetyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyljpropiónová kyselina (154)
154
Br
01-0032-04-Če
252
Metylester (S)-2- (3-brór.pyrol-l-yl) -2-metyl-3- { 4- [2 - (5-metyl-2-fanyloxazol-4-yl' -'-t cxy] fenyl}).:ropiónovej kyseliny (153, 1,46 g, 2,79 mmol) sa hydrolyzuje spôsobom opísaným v postupe A. Požadovaný produkt sa izoluje chromatografiou pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 1 ako elučného činidla. Výťažok = 0,633, 45 %. Teplota topenia 158 až 159°C.
ľH NMR (400 MHz) δ (CDC13) 8,06 (2H, m) , 7,46 (3H, m) , 6,75-6,61
(6H, m) , 6,15 (1H, m), 4, ,21 (2H, t , J-6,1 ), 3,25 (2H, m) 3,05
(2H, t, J=6,1) 2,41 (3H, s), 1,58 (3H, s) MS m/z 511 (M+l).
Metylester (S)-2 - (3-brómpyrol-l-yl)-2-metyl-3-{4-[2- (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyljpropiónovej kyseliny (153) sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
(a) Metylester (S)-2-(3-brómpyrol-l-yl)-2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyljpropiónovej kyseliny (153)
Metylester (S)-2- (3-brómpyrol-l-yl)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-metylpropiónovej kyseliny (152, 4,01 g, 11,8 mmol) sa spôsobom opísaným vo všeobecnom postupe B podrobí kopulačnej reakcii. Požadovaný ester sa izoluje chromatografiou, pri použití elučného gradientu etylacetát:hexány 1:10 až 1:1, vo forme oleja. Výťažok = 1,46 g, 24 %. XH NMR (400 MHz) δ (CDC13) 7,96 (2H, m), 7,40 (3H, m), 6,75-6,57 (6H, m), 6,15 (1H, m), 4,13 (2H, m), 3,73 (3H, s) 3,21 (2H, m), 2,35 (3H, s), 1,54 (3H, s) MS m/z 525 (M+l).
253 (b) Metylester (S)-2-(3-brómpyrol-l-yl)-3-(4-hydrcxyf ·ητΊ)-2-metylpropióncvej kyselJay (152;
Metylester (S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-metyl-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (5,4 g 20,8 mmol) sa rozpustí v dichlórmetáne (50 ml). Dichlórmetánový roztok sa ochladí na -78°C a pridá sa k nemu N-brómsukcínimid (4,08 g, 22,9 mmol). Reakčná zmes sa zahreje na teplotu miestnosti a 3 hodiny mieša. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšok sa naadsorbuje na silikagél. Po chromatografii pri použití elučného gradientu etylacetát : hexán 1 : 10 až 1 : 1 sa získa požadovaný produkt vo forme živice. Výťažok = 6,44 g, 91 %. 1H NMR (400 MHz) δ (CDCls) 6,71-6,58 (6H, m), 6,16 (1H, m), 3,75 (3H, s) 3,31-3,18 (2H, m), 1,55 (3H, s) MS m/z 525 (M+l).
Príklad 59
3,3,3-Trifluór-2-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]benzyl]-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina (159)
159 úl-v j32 -C4-re 254 tylesr.er 3,3,3-trif luór-2- { 4- [- (5-metyl-2-feny1 .oza zol.-4-yl) etoxy] benzyl}-2-pyrol-l—/lprc. iónovej kyseliny ·. - 8 , C, 33 g, 13,3 mmol) sa hydrolyzuje spôsobom opísaným vo všeobecnom postupe B. Produkt sa prekryštalizuj e z horúceho etylacetátu. Získa sa 2,03 g produktu (31 %). Teplota topenia: 201 až 203°C. XH NMR (400 MHz) δ (DgDMSO) 7,85 (2H, m), 7,42 (3H, m), 7,71 (2H, d J=8,78), 6,93 (2H, br s), 6,79 (2H, d, J=8,78), 6,06 (2H, t, J=2,19) 4,12 (2H, t, J=6,59), 3,74 (1H, d, J=14,39 Hz), 3,62 (1H, d, J=14,64) 2,85 (2H, t, J=6,58 Hz) 2,29 (3H, s) MS m/z 485 (M+l).
Etylester 3,3,3-trifluór-2-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]benzyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (158) sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
(a) Etylester 3,3,3-trifluór-2-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]benzyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (158)
Etylester 3,3,3-trifluór-2-(4-hydroxy-benzyl)-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (157, 4,92 g, 15 mmol) sa spôsobom opísaným vo všeobecnom postupe B podrobí kopulačnej reakcii. Produkt sa prečistí chromatografiou. Získa sa požadovaný produkt. Výťažok = 6,83 g, 88 %. 1H NMR (400 MHz) δ (CDCI3) 8,05 (2H, m), 7,44 (3H, m), 6,98 (2H, d J=8,54), 6,81 (2H, br s), 6,75 (2H, dd, J-2,19, 6, 06), 6, 23 (2H, t, J=2,19) 4,22 (4H, m), 3,67 (2H, 2d, J=14,39, Hz), 3,01 (2H, t, J=6,58 Hz) 2,38 '3H, s) 1,21 (3H, m) MS m/z 513 (M+l).
01-G C32-04-Če ; 5 (b) Etylester 3,3,3-trifluór-2-(4-hydroxybenzyl)-2-pyrol-l-ylpropiónovej kvseliny (157) o
Ό Me
HO
157
Etylester 2-(4-benzyloxybenzyl)-2-terc-butoxykarbonylamino-3,3,3-trifluórpropiónovej kyseliny (156, 10,72 g) sa rozpustí v tetrahydrofuráne a hydrogenuje v prítomnosti paládia na uhlíku. Produkt, etylester 2-terc-butoxykarbonylamino-3,3,3-trifluór-2-(4-hydroxybenzyl)propiónovej kyseliny (156a), sa v nasledujúcom stupni použije v surovom stave.
Tionylchlorid (3,46 ml, 47,4 mmol) sa pri 0°C pridá k metanolu (100 ml). K vzniknutej zmesi sa pridá etylester 2-terc-butoxykarbonylamino-3,3,3-trifluór-2-(4-hydroxybenzyl) propiónovej kyseliny (8,94 g, 23,7 mmol). Reakčná zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti a 24 hodín mieša. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a surový produkt, hydrochlorid etylesteru 2-amino-3,3,3-trifluór-2-(4-hydroxybenzyl) propiónovej kyseliny, sa použije priamo v nasledujúcom stupni. MS m/z 278 (M+l).
Hydrochlorid etylesteru 2-amino-3,3,3-trifluór-2-(4-hydroxybenzyl)propiónovej kyseliny (156a, 7,13 g, 22,7 mmol) sa rozpustí vo vode (40 ml) a kyseline octovej (40 ml) . K vzniknutému roztoku sa pridá octan sodný (2,98 g, 36,3 mmol) a 2,5-dimetoxytetrahydrofurán (4,7 ml, 36,3 mmol). Reakčná zmes sa 20 minút zahrieva na 90°C, kým analýza hmotnostnou spektrometriou neukáže absenciu východiskovej látky. P.eakčná zmes sa naleje do vody a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom a zneutralizuje uhličitanom sodným. Organická vrstva sa vysuší
01-:032--Če 216 síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa oástrár.i pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí r h;· omatografio·; pri použití elučr.-'-ho gradienau etylacetéo : h ·-.·.·< á n L : 11 až 1 : 1. Získa sa požadovaný produkt, etylester 3,3, 3-trif luór-2-(4-h.ydroxybenzyl)-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny vo forme bielej pevnej látky. Výťažok = 4,95 g, 66 %. 1H NMR (400 MHz) (CDCI3) 6,98 (2H, m), 6,83 (2H, br s), 6,75 (2H, m), 6,24 (2H, t, J=2,44) 4,24 (2H, m), 3,70 (1H, d, J=14,64 Hz), 3,66 (1H, d, J=14,64) 1,21 (3H, t, J=7,32) MS m/z 328 (M+l).
(c) Etylester 2-(4-benzyloxybenzyl)-2-terc-butoxykarbonylamino-3,3,3-trifluórpropiónovej kyseliny (156)
Horčíkové hobliny (2,82 g, 0,16 mol) v toluéne (5 ml) sa miešajú pri teplote miestnosti. K vzniknutej zmesi sa prikvapká 4-benzyloxybenzylchlorid (11,3 g, 48,5 mmol) v tetrahydrofuráne (100 ml). Tvorba Grignardovho činidla sa starostlivo reguluje. Po dokončení prídavku chloridu sa reakčná zmes mieša až do konštantného zafarbenia. Grignardove činidlo sa kanylou pri -78°C prikvapká k roztoku etylesteru 2-terc-butoxykarbonyl-imino-3,3,3-trifluórpropiónovej kyseliny (155, 29,4 mmol) v tetrahydrofuráne (50 ml). Reakčná zmes sa zahreje na 0°C, 10 minút mieša a rozloží nasýteným vodným chloridom amónnym. Produkt sa extrahuje etylacetátom.
Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Požadovaný produkt sa izoluje chromatografiou pri použití elučného gradientu etylacetát : hexán 1 : 10 až 1:1. Etylester 2-(4-benzyloxybenzyl)-2~terc~ (; 1 - Ο ϋ 3 2 — Ο 4
257
-butoxykarbonylamir.o-3,3,3-trifluórpropiónovej kyseliny sa získa vo ícrme bielej pevnej látky. Výťažok = 10,72 o, 73 (3 stupne). Td NMR (400 MHz) δ (CDC13) 7,43-7,32 (5H, m), 7,11 (2H, d, J=8,78), 6,87 (2H, d, J=8,78), 5,52 (IHbrs), 5,02 (2H, s), 4,30 (2H, m), 3,70 (2H, d, J=13,9Hz), 1,46, (9H, s),
1,33 (3H, t, J=7,32) MS m/z 466 (M-l).
(d) Etylester 2-terc-butoxykarbonylimino-3,3,3-trifluór- propiónovej kyseliny (155)
Etyl-3,3,3 trifluórpyruvát (5 g, 29,4 mmol) sa rozpustí v dichlórmetáne. K dichlórmetánovému roztoku sa pridá terc-butylkarbamát (3,44 g, 29,4 mmol). Reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Získaná biela pevná látka sa rozpustí v éteri (50 ml). K éterovému roztoku sa počas 30 minút za intenzívneho miešania prikvapká anhydrid trifluóroctovej kyseliny (4,57 ml, 32,34 mmol) a po ďalšom 30minútovom miešaní pyridín (5,23 ml, 64,7 mmol). Reakčná zmes sa mieša ďalšie 2 hodiny a pridá sa k nej hexán (100 ml). Reakčná zmes sa ochladí na -78°C a rýchlo prefiltruje. Izolovaný produkt, etylester 2-terc-butoxykarbonylimino-3,3,3-trifluórpropiónovej kyseliny sa uchováva pod vákuom a použije bez ďalšieho prečistenia. *H NMR (400 MHz) δ (CDC13) 4,30 (2H, q, J=7,32), 1,57, (9H, s), 1,37 (3H, t,
J=7,32) MS m/z 269 (M).
58
Príklad 60
2-(4-Benzyloxyindol-l-yl)propiónová kyselina (160)
Zlúčenina sa pripraví podlá príkladu 53 pri použití metyl2-brómpropionátu. Teplota topenia 143°C až 146°C. CHN;
Vyrátané: C, 73,20; H, 5,80; N, 4,74; Zistené: C, 72,95; H, 5,86; N, 4,62.
Príklad 61
3—(1—{4—[3—(5-Metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]-benzyl}-1H-pyrol-2-yl)propiónová kyselina (165)
Zmes metylesteru 3~(l~{4-[3-(5~metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]-benzyl]-lH-pyrol-2-yl)propiónovej kyseliny (164, 0,44 g, 1,48 mmol) a hydroxidu lítneho (175 mg, 7,39 mmol) v 2-metoxyetanole (12 ml) a vode (3 ml) sa cez noc mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi vodou, ckyslí, extrahuje etylacetátom, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje pri zníženom tlaku. Surová pevná látka si prekry
01-0032-04-Če
9 štalizuje zo zmesi etylacetátu a hexánov. Získa sa požadovaná kyselina. 400 MHz 1.H NMR (tMSO-d6) δ: 7,··’4 (m, 1H) , 7,43 (r. 3H) , 7,11 (d, 2H, J=8,l Hz), 6,88 (d, 2H, 0=8,1 Hz), 6,67 (m, 1H) , 5,88 (m, 1H), 5,75 (dd, 1H, J=3,4, 2,7 Hz), 5,00 (s, 2H), 2,55 (m, 4H), 2,38 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 1,82 (m, 2H). Teplota topenia 139-141.
Metylester 3- (1—{4 —[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]benzyl}-lH-pyrol-2-yl)propiónovej kyseliny (164) sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
(a) Metylester 3-(1-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)-
-propyl]benzyl]-lH-pyrol-2-yl)propiónovej kyseliny (164)
Zmes metylesteru 3-(1-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]benzyl}-lH-pyrol-2-yl)akrylovej kyseliny (163, 0,47 g, 1,07 mmol) a 10% paládia na uhlíku (59 mg) v metanole (40 ml) a tetrahydrofuráne (10 ml) sa 17 hodín mieša pod atmosférou vodíka. Reakčná zmes sa prefiltruje a skoncentruje. Získa sa požadovaný produkt.
(b) Metylester 3-(l-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]benzyl}-lH-pyrol-2-yl)akrylovej kyseliny (163)
Hydrid sodný (60%, 85 mg, 2,10 mmol) sa pridá k roztoku metylesteru 3-(lH-pyrol-2-yl)akrylovej kyseliny (162, 265 mg, 1,75 mmol) v dimetylformamide (15 ml). Výsledná zmes sa mieša 15 minút pri teplote miestnosti a pridá sa k nej 4-(3-(4-chlórmetylfenyl)propyl]-5-metyl-2-fenyloxazol (161, 1,14 g, 3,50 mmol). Reakčná zmes sa cez noc zahrieva na 60°C, zriedi vodou, okyslí, extrahuje etylacetátom, vysuší sírancm horečnatým a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zmes produktu a východiskovej látky sa použije v nasledujúcom stupni.
Ο . -OOÍZ-XX-ČC 2 · J (c) Metylester 3-(IH-pj -·:ο1-2-ν1) akrylovej kyseliny (162)
Roztok pyrol-2-karbcxalde:’.ydu (2, o g, 26,3 mmol) a metyl(trifenylfosforanylidín)acetátu (9,23 g, 27,6 mmol) v toluéne (250 ml) sa cez noc zahrieva na 45°C. Reakčná zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový olej sa chromatografuje pri použití 20% až 30% etylacetátu v hexánoch ako elučného činidla. Získa sa požadovaný produkt (2,70 g, 69 %).
(d) 4-[3-(4-Chlórmetylfenyl)propyl]-5-metyl-2-fenyloxazol (161)
Roztok {4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}metanolu (2,0 g, 6,51 mmol) v dichlórmetáne (25 ml) sa ochladí na 0°C a pridá sa k nemu metánsulfanylchlorid (550 μΐ, 7,16 mmol) a trietylamín (1,81 ml, 13,0 mmol). Vzniknutá zmes sa cez noc zahreje na teplotu miestnosti, zriedi nasýteným chloridom amónnym, extrahuje dichlórmetánom, premyje vodným chloridom sodným, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa požadovaný produkt.
Príklad 62 (1-[2-(5-Metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etyl]-lH-indol-5-yloxy)fenyloctová kyselina (169)
169
61
61-ú 332-04-Če
Zmes metylesteru {l-[2-(5-metyl-2-ffenyloxazol-4-yl)etyl]· -lH-indol-5-yloxy)fenyloctovej kyseliny (168, 1,44 g, 3,03 nmol) a hydroxidu lítneho (370 mg, 15,4 : rol) v 2--metoxyetanole (24 ml) a vode (6 ml) sa cez noc mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi vodou, okysli 2M kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje etylacetátom, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový olej sa chromatografuje pri použití 30% etylacetátu (s 20 % HOAc) v hexánoch ako elučného činidla. Získaná pevná látka sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a hexánov. Získa sa požadovaná kyselina (140 mg). 400 MHz 1H NMR (DMSO-de) δ: 7,88 (m, 2H), 7,49 (m, 5H), 7,35 (m, 3H) , 7,26 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,17 (d, 1H, J=2,9 Hz), 7,00 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,77 (dd, 1H, J=9,0, 2,4 Hz), 6,25 (d, 1H, J=2,9 Hz), 5,68 (s, 1H), 4,34 (t, 2H, J=6,6 Hz), 2,87 (t, 2H, J=6,6 Hz), 1,87 (s, 3H). Teplota topenia 176 až 178°C.
Metylester {1- [2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etyl]-1H-indol-5-yloxy}fenyloctovej kyseliny (168) sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
(a) Metylester {1-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etyl]-1H-indol-5-yloxy}fenyloctovej kyseliny (168)
Zmes 1-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etyl]-lH-indol-5-olu (167, 1,16 g, 3,64 mmol), uhličitanu cézneho (2,37 g, 7,29 mmol) a metyl-a-brómfenylacetátu (1,15 ml, 7,29 mmol) v dimetylformamide (35 ml) sa cez noc zahrieva na 55°C. Reakčná zmes sa zriedi vodou, okysli 2M kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje etylacetátom, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový olej sa chromatografuje pri použití 15% až 25% etylacetátu (s 20 % HOAc) v hexánoch ako elučného činidla. Získa sa požadovaný produkt (1,44 g, 85 %).
01—0032-04-Ce
262 (b) 1-[2-(5-Metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etyl]-lH-indol-5-ol (167)
Zmes metylesteru 3-(5-benzyloxyindol-l-yl)propiónovej kyseliny (166, 1, 93 g, 4,72 mmol) a 20% paládia na u’nliku (360 mg) v etanole (40 ml) a tetrahydrofuráne (10 ml) sa 18 hodín mieša pod atmosférou vodíka. Reakčná zmes sa prefiltruje a skoncentruje. Po chromatografickom prečistení sa získa nechránený produkt v takmer kvantitatívnom výťažku.
(c) 5-Benzyloxy-l-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4~yl)etyl]-1H-
-indol (166)
5-Benzyloxyindol (2,0 g, 8,96 mmol) sa rozpusti v dimetylformamide (90 ml) a k vzniknutému roztoku sa pridá 60% hydrid sodný (540 mg, 13,4 mmol) a 2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etylester toluén-4-sulfónovej kyseliny (600 μΐ, 5,37 mmol). Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, zriedi vodou, okyslí, extrahuje etylacetátom, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje pri zníženom tlaku. Po chromatografickom prečistení sa získa 1,93 g produktu (60 %).
Príklad 63
2-(l-Metyl-lH-indol-3-yl)—3—{4—[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-
-yl)etoxy]fenyl]propiónová kyselina (173)
N
MeZ
173
O1-OC32-C4-Če
263
Metylester 2- (l-metyl-lH-indol-3-yl) -3 - { 4 - [2 - (5-metyl-2-fenylcxazol-4-yl) etoxy] fenyljpropiónovej kyseliny (172, 250 mg, 0,51 mmol) sa rozpustí v 2-metoxyetanole (4 ml) a vode (1 ml). K vzniknutej zmesi sa v jednej dávke pridá monohydrát hydroxidu lítneho (60 mg, 2,53 mmol). Výsledná suspenzia sa cez noc mieša. Reakčná zmes sa zriedi vodou, extrahuje etylacetátom, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa požadovaný produkt v takmer kvantitatívnom výťažku. 400 MHz 1H NMR (DMSO-dg) δ: 7,85 (m, 2H), 7,58 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,44 (m, 3H), 7,32 (t, 1H, J=6,6 Hz), 7,17 (s, 1H), 7,08 (m, 3H), 6,96 (m, 1H), 6,75 (dd, 2H, J=8,5, 6,6 Hz), 4,10 (m, 2H) , 3,97 (m, 1H) , 3,67 (s, 3H) , 2,95 (m, 2H), 2,84 (t, 2H, J=6,3 Hz), 2,29 (s, 3H). MS m/z 481 (M+l).
Metylester 2-(l-metyl-lH-indol-3-yl)-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyljpropiónovej kyseliny (172) sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
(a) Metylester 2-(l-metyl-lH-indol-3-yl)-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyljpropiónovej kyseliny (172)
Roztok metylesteru (l-metyl-lH-indol-3-yl)octovej kyseliny (171, 450 mg, 2,21 mmol) v tetrahydrofuráne (14 ml) sa ochladí na 0°C a pridá sa k nemu litiumbis(trimetylsilyl)amid (1,0 M v tetrahydrofuráne, 2,32 ml, 2,32 mmol). Výsledná zmes sa 1 hodinu mieša pri 0°C a pridá sa k nej roztok 4-[2-(4-chlórmetylfenoxy)etyl]-5-metyl-2-fenyloxazolu (835 mg, 2,55 mmol) v tetrahydrofuráne (4 ml). Reakčná zmes sa zahreje na teplotu miestnosti, 6 hodín mieša, zriedi vodou, extrahuje etylacetátom, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový olej sa chromatografuje pri použití 15% až 20% etylacetátu (s 20 % HOAc) v hexánoch ako elučného činidla. Získa sa požadovaný produkt (250 mg, 23 %).
01-0032-04-Če (b) 4-[2-(4-Chlórmetylfenoxy)etyl]-5-metyl-2-fenyloxazol (171)
Roztok {4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}metanolu (170, 2,0 g, 6,46 mmol) v dichlórmetáne (25 ml) sa ochladí na 0°C a pridá sa k nemu metánsulfanylchlorid (550 μΐ, 7,16 mmol) a trietylamín (1,80 ml, 12,9 mmol). Zmes sa cez noc zahreje na teplotu miestnosti, potom zriedi s nasýteným chloridom amónnym, extrahuje dichlórmetánom, premyje vodným chloridom sodným, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa požadovaný produkt.
(c) Metylester (l-metyl-lH-indol-3-yl)octovej kyseliny (170)
TMS-diazometán (7,93 ml, 15,9 mmol, 2,0 M v hexánoch) sa pridá k roztoku l-metyl-3-indoloctovej kyseliny (2,0 g, 10,6 mmol) v toluéne (80 ml) a metanole (20 ml). Reakčná zmes sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti, rozloží kyselinou octovou a skoncentruje. Požadovaný ester sa získa v takmer kvantitatívnom výťažku.
Príklad
3-(4-[3-(5-Metyl~2-fenyloxazol-4-yl)propoxy]indol-l-yl)propiónová kyselina (174)
OH
Me
174
01-0032-04-Če
65
Zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 53 pri použití 4-(3-brómpropyl)-5-nety1-2-fenyloxazolu. Teploaa topenia: 133 až 134°C, CHN teória: 71,27%; C, 5,98%; H, 6,93%; N. Zistené: 71,19%; C, 5,92%; H, 6,93%; N.
Príklad 65
2-(4-[2-(5-Metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]indol-l-yl)propiónová kyselina (175)
Zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 53 pri použití metyl-2-brómpropionátu. Teplota topenia 157’C až 159°C. CHN teórie: 70,75%; C, 5,68%; H, 7,17%; N. Zistené: 70,82%; C, 5,74%; H, 7,13%; N.
Príklad 67
3- (4-[2- (2-Trifluórmetylfenyl)etoxy]indol-l-yl)propiónová kyselina (176)
176
6c
01-0 . 32 - C4-C e
Zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 53 s tým rozdielom, že alkylácia indolového kyslíka sa vykonáva takto: Metylester 3-(4-hydroxyindol-l-yl)propiónovej kyseliny (1,73 g, 7,89 mmol), trifenylfosfin (2,07 g, 7,89 mmol) a 2(2-tri-fluórmetylfenyl)etanol (1,25 ml, 7,89 mmol) sa rozpustia v tetrahydrofuráne (35 ml). K vzniknutému roztoku sa prikvapká dietylazodikarboxylát (1,28 ml v 5 ml tetrahydrofuránu, 7,89 mmol). Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Vzniknutá zmes sa skoncentruje a prečistí chromatografiou. Výťažok = 290 mg, 10 %. Teplota topenia: 126 až 129°C, Teória: 63,66%; C, 4,81%; H, 3,71%; Skutočnosť: 63,68%; C, 4,97%; H, 3,71%; N.
Príklad 67 (4-[3-(5-Metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propoxy]indol-l-yl)octová kyselina (177)
Zlúčenina sa pripraví z 4-(3-brómpropyl)-5-metyl-2-fenyloxazolu spôsobom opísaným v príklade 69. CHN: Teória: 70,75%; C, 5,68%; H, 7,17%; N. Skutočnosť: 69,37%; C, 5,59%; H, 6,82%; N. MS m/z 391 (M+l).
Príklad 68
4-[2-(5-Metyl -2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]indol-l-yl}octová kyselina (178)
01-0022-04-Če
267
4-Benzyloxyindol (1,0 g, 4,48 mmol) sa rozpusti v dimetylformamide (45 ml) a k vzniknutému roztoku sa pridá 60% hydrid sodný 180 mg, 4,48 mmol) a etylbrómacetát (600 μΐ, 5,37 mmol). Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, zriedi vodou, extrahuje etylacetátom, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje pri zníženom tlaku. Dosiahne sa takmer kvantitatívny výťažok. Ďalej sa postupuje podía príkladu 53. MH=376,41, Teplota topenia 193 až 196°C, CHN: Teória: 70,20%; C, 5,36%; H, 7,44%; N. Skutočnosť: 69,89%; C, 5,33%; H, 7,39%; N.
Príklad 69
4—{4—[2-(5-Metyl-2~fenyloxazol-4-yl)etoxy]indol-l-ylJmaslová kyselina (179)
4-Benzyloxyindol (2,0 g,
8,9 6 rrmol) sa rozpustí v toluéne (5 ml) a k toluénovému roztoku sa pridá 60% hydrid sodný (360 mg, 8,96 mmol). Vzniknutá zmes sa 20 minút zahrieva na 100°C.
Zvyšok sa vyberie do dimetylformamidu (20 ml). K dimetylform
01-0032-34-Če
268 amidovému roztoku sa pridá γ-butyrolaktón (1,38 ml,17,9 mmol). Reakčná zmes sa 72 hc-iin zahrieva na 15C’C, potom zriedi vodou, okvslí 2M kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje etylacetátom, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje pri zníženom tlaku. Ďalej sa postupuje ako pri príprave zlúčeniny PD#0333941-0000. 73140 x 27, MH=404,4, Teplota topenia 151 až 154°C; CHN; Teória: 71,27%; C, 5,98%; H, 6,93%; N; Skutočnosť: 71,01%; C, 6,02%; H, 6,83%; N.
Príklad 70
3-(3-Fluór-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-(S)-pyrol-l-ylpropiónová kyselina (180)
Zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 pri použití 5-fluór-L-tyrozínu. 73140 x 37, MH=434,4, Teplota topenia 154 až 155°C, CHN; Teória: 69,11%; C, 5,34%; H, 6,45%; N; Skutočnosť: 69,09%; C, 5,25%; H, 6,26%; N.
Príklad 71
3-{4-[2-(5-Metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyridin-4-vlpropiónová kyselina (181)
Titulná zlúčenina sa syntetizuje spôsobom opísaným v príklade 12 pri použití etyl-4-pyridylacetátu ako východiskovej látky (45 mg, 7 %). JH NMR d$-DMSO δ: 2,30 (s, 3H) 2,85
CL-0032-04-Če
69 (m, 3H) 3,02 (m, 2H) 4,11 (t, 2H) 6,80 'd, 2H) 7,06 (d, 2H) 7,44 (m, 3H) 7,65 (d, 2H) 7,34 (d, 2H) 8,63 (s, 2 H) . MS (M — 4 4) (mínus karboxylát) : 385,1. Analýza: vyrátané pre C26H24O4N2,1, 67 H20: C, 68,05; H, 5,82; N, 6,11. Zistené: C, 68,03; H, 6,00; N, 6,11.
Príklad 72
2-Metyl-5-(2—{4—[2—(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]-fenyl}-
1-fenyletyl)-2H-tetrazol (186a) a l-metyl-5-(2-(4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-1-fenyletyl)-lH-tetrazol (186b)
Zmes 5—(2—{4—[2—(5-mety1-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-1-fenyletyl)-ΙΗ-tetrazolu (185a) a 5-(2-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-l-fenyletyl)-2H-tetrazolu (185b) (0,23 g, 0,51 mmol), metyljodidu (0,20 ml, 3,2 mmol) a TEA (0,22 ml, 1,6 mmol) v acetonitrile sa 1 hodinu zahrieva k spätnému toku. Reakčná zmes sa ochladí a skoncentruje. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte, premyje vodou a vysuší síranom horečnatým. Produkty sa izolujú stĺpcovou chromatografiou (25% až 35% EtOAc/hex).
2-Metyltetrazol (186a) : predná škvrna (13 %) . C28H27N5O2 hmotnosť vyrátané=465,555; M+l (zistené) =466,2. HPLC: stĺpec c-18 , 87%, 20:80 (CH3CN/H2O) až 90:10 počas 20 min, retenčný čas = 18, 876 min, 254 nm. Absencia NOE medzi H35/H23 sa potvrdí regiochémiou.
1-Metyltetrazol (186b) : zadná škvrna (24 %) . C28H27N5O2 hmotnosť vyrátané=465,555; M+l (zistené) =466,2. HPLC: stĺpec c-18, 85%, 20.80 (CH3CN/H2O) až 90:10 počas 20 min, retenčný čas = 17,438 min, 254 nm. Prítomnosť NOE medzi H35/H23 sa potvrdí regiochémiou.
Ol·-? j32-O4-Če
270
5-(2-(4-(2- (5-Metyl-2-fenyloxazol-4-yl) etoxy1 fenyl}-1-fenyletyl)-ΙΗ-tetrazol (185a) a 5-(2-{4-[2-(5-metyl-2—fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-1-fenyletyl)-2H-tetrazol (185b) sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
(a) 5-(2-(4-(2-(5-Metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-1-
-fenyletyl)-ΙΗ-tetrazol (185a) a 5-(2-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-1-fenyletyl)-2H-tetrazol (185b)
3-(4-(2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl) etoxy]fenylpropionitril (184, 1,81 g, 4,47 mmol) a azidobutylcín (2,3 ml, 8,4 mmol) v 20 ml dioxánu sa 25 hodín zahrievajú k spätnému toku. Reakčná zmes sa skoncentruje a zvyšok sa rozpustí v dietyléteri. Výsledným roztokom sa nechá prebublávať chlorovodík. Roztok sa skoncentruje a zvyšok sa trituruje s hexánmi. Hexánová vrstva sa dekantuje. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou (25% až 100% EtOAc/hex). Získa sa zmes 5-(2-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-1-fenyletyl)-ΙΗ-tetrazolu (185a) a 5-(2-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-1-fenyletyl)-2H-tetrazolu (185b) (23 % regenerovaná východisková látka a 14 % produkt).
(b) 3-(4-(2-(5-Metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenylpropio- nitril (184)
Titulná zlúčenina sa pripraví podlá všeobecného postupu B pri použití 3-(4-hydroxyfenyl)-2-fenylpropionitrilu (183) a 2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etanolu ako východiskových látok.
(c) 3-(4-Hydroxyfenyl)-2-fenylpropionítril (113) ¢1-3032-04-Je
271
Benzylskupina 3- (4-benzvloxyfenyl)-2-fenylpropionitrílu (182) sa odstráni hydrogenolýzou pri použití 10% paládia na uhlíku ako katalyzátoru.
(d) 3-(4-Benzyloxyfenyl)-2-fenylpropionitril (182)
Táto zlúčenina sa syntetizuje rovnakým spôsobom ako zlúčenina 89 pri použití benzylcyanidu (2,4 ml, 21 mmol) a zlúčeniny 88 (5,85 g, 21 mmol) ako východiskových látok.
Príklad 73
2-Metyl-3-{4-[2- (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-tiofen-2-ylpropiónová kyselina (189)
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 32 pri použití etylesteru 2-tiofen-3-ylpropiónovej kyseliny (188) a zlúčeniny 88 ako východiskových látok. Teplota topenia: 165 až 166°C. Analýza: vyrátané pre C26H25O4NS: C, 69,78; H, 5,63;
N, 3,13. Zistené: C, 69,65; H, 5,88; N, 3,00.
Etylester 2-tiofen-2-ylpropiónovej kyseliny sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
(a) Etylester 2-tiofen-2-ylpropiónovej kyseliny (188)
Táto zlúčenina sa pripraví ako zlúčenina 89, pri použití etyl-2-tiofenacetátu a metyljodidu ako východiskových látok.
Príklad 74
2-Metyl-3-{4-[2-(5-metvl-2-fenyloxazol-4-yl) etoxy]fenyl}-2-tiofen-3-ylpropiónová kyselina (191)
01-0032 -ΰ4-Če
2
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 32 pri použití etylesteru 2-tiofen-3-ylpropiónovej kyseliny (191) a zlúčeniny 88 ako východiskových látok. Teplota topenia: 165 až 166°C. Analýza: vyrátané pre C26H25O4NS: C, 69,78; H, 5,63; N, 3,13. Zistené: C, 69,65; H, 5,88; N, 3,00.
Etylester 2-tiofen-3-ylpropiónovej kyseliny (190) sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
(a) Etylester 2-tiofen-3-ylpropiónovej kyseliny (190)
Táto zlúčenina sa pripraví ako zlúčenina 89, pri použití etyl-3-tiofenacetátu a metylj odídu ako východiskových látok.
Príklad 75
N-(2,2-Dimetyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}propionyl)metánsulfónamid (192)
Zlúčenina 102 (0,493 g, 1,3 mmol), 4-DMAP (0,169 g, 1,4 mmol), EDC (0,266 g, 1,4 mmol) a metánsulfónamid (0,132 g, 1,4 mmol) sa zmiešajú v 10 ml CH2CI2. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote okolia, premyje IM kyselinou chlorovodíkovou a vodou a vysuší síranom horečnatým. Stĺpcovou chromatografiou (25% až 40% EtOÄc/Hex) sa izoluje čistá zlúčenina, ktorá sa prekryštalizuje zo zmesi Et2O/hex (73 mg, 12 %). Teplota topenia: 112 až 113 °C. Analýza: vyrátané pre C2<iH28O5N2S : C, 63,14; H, 6,18; N, 6,14. Zistené: C, 63,46; H, 6,20; N, 6,09.
Príklad 76
N-(2-Fluór-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-fenylpropionyl)metánsulfónamid (193)
01-0032-04-Če
Zlúčenina 103 (1,003 g, 2,3 mraol) sa podrobí rovnakým podmienkam, aké sa používajú pri príprave zlúčená ry PD 0333437. (32 mg, 2 %). Teplota topenia: 118 až 120°C. Analýza:
vyrátané pre C28H27O5N2SF: C, 64,35; H, 5,21; N, 5,36. Zistené: C, 64,02; H, 5,00; N, 5,15.
Príklad 77
3—{3—[2—(5-Metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]izoxazol-5-yl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina (199)
Metylester 3-(3-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]izoxazol-5-yl]-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (198, 0,2 g, 0,5 mmol) sa hydrolyzuje spôsobom opísaným vo všeobecnom postupe A. (0,16 g, 81 %). Teplota topenia: 143 až 144°C. Analýza: vyrátané pre C22H21O5N3, 0,17 H2O: C, 64,32; H, 5,20; N, 10,23. Zistené: C, 64,37; H, 5,24: N, 9,79. C22H21N3O5 hmotnosť vyrátané=407,426; M+l, zistené=408,2.
Metylester 3-{3-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]izoxazol-5-yl)-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (198) sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
(a) Metylester 3-{3-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]izoxazol-5-yl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (198)
Titulná zlúčenina sa syntetizuje rovnakým spôsobom ako zlúčenina 89 pri použití metylesteru pyrol-2-yloctovej kyseliny (197, 0,139 g, 1 mmol) a 5-brómmetyl~3-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]izoxazolu (196, 0,359 g, 0,99 mmol) ako východiskových látok. (0,20 g, 48%).
(b) Metylester pyrol-2-yloctovej kyseliny (197) :jl-0032-04-Ce
274
Metylester pyrol-2-yloctovej kyseliny sa syntetizuje spôsobom, ktorý je opísaný vo všeobecnom postupe C (syntéza zlúčeniny 1) pri použití hydrochloridu metylesteru glvcínu (1,26 g, 10 mmol) ako východiskovej látky. Reakčná zmes sa zahrieva, kým nezačne žltnúť (7 až 10 minút). (1,01 g, 73 %).
(c) 5-Brómmetyl-3-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]izoxazol (196)
Tetrabrómmetán (1,99 g, 6 mmol) sa pridá k roztoku {3—[2— -(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]oxazol-5-yl}metanolu (0,91 g, 3 mmol) a PhsP (1,99 g, 7,6 mmol) v 15 ml tetrahydrofuránu s teplotou 0°C. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri 0°C a skoncentruje. Produkt sa izoluje stĺpcovou chromatografiou (15% až 20% EtOAc/hex). (0,62 g, 57 %) .
(d) {3—[2 —(5-Mety1-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]oxazol-5-yl}metanol (195)
Tetrahydroboritan sodný (0,20 g, 5,3 mmol) sa po častiach pri 0°C pridá k suspenzii metylesteru 3-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]oxazol-5-karboxylovej kyseliny (194, 0,57 g, 1,7 mmol) v 15 ml metanolu. Reakčná zmes sa počas 2 hodín nechá zahriať na teplotu okolia, rozloží vodou a odstráni sa z nej rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustí v EtzO, roztok sa premyje vodou a vodným chloridom sodným, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Získa sa biela pevná látka (0,47 g, 90 %).
(e) Metylester 3-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl) etoxy]oxazol-5-karboxylovej kyseliny (194)
Táto zlúčenina sa syntetizuje spôsobom opísaným vo všeobecnom postupe B pri použití metyl-3-hydroxy-5-izoxazolkarboxylátu (1,423 g, 10 mmol) a 2-(5-metyl-2-fányloxazol-401-0032-04-Če
275
-vi)etanolu (2,141 g, 10,5 mmol) ako východiskových látok. (2,71 g, 83 %) .
Príklad 78
2-(5-Metyl-2-fenyloxazol-4-yl)—3—{4 —[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}propiónová kyselina (204)
Metylester 3-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl·}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (203) sa hydrolyzuje spôsobom opísaným vo všeobecnom postupe A. Získa sa konečný produkt (0,54 g, 80 %) . C32H30N2O4 hmotnosť vyrátané=506,601; M+l (zistené) =507,3. Anál, vyrátané pre C32H30O4N20,17 H2O: C, 75,35; H, 5,95; N, 5,49. Zistené: C, 75,19; H, 6,06; N, 5,28.
Metylester 3—{4—[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (203) sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
(a) Metylester 3-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (203)
Titulná zlúčenina sa syntetizuje ako zlúčenina 89 pri použití metyl-2-(5-metyl-2-fenyl-l,3-oxazol-4-yl) acetátu (0,55 g, 2,3 mmol) a 4-[3-(4-brómmetylfenyl)propyl]-5-metyl-2-fenyloxazolu (202, 0,78 g, 2,1 mmol) ako východiskových látok.
(b) 4-[3-(4-Brómmetylfenyl)propyl]-5-metyl-2-fenyloxazol (202)
Tetrabrómmetán (2,65 g, 8 mmol) sa pridá k roztoku (4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}metanolu (202, 1,25 g, 4 mmol) a Ph3P (2,67 g, 10 mmol) v 40 ml tetrahydrofuránu s teplotou 0°C. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri 0°C a
Cl-0032 - 04-Ce
276 skoncentruje. Produkt sa izoluje stĺpcovou chromatografiou (5« EtOAc/hex). (0,83 g, 53 %).
(c) {4-[3-(5-Metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}metanol (202) {4-[3-(5-Metyl-2-fenyloxazol-4-yl)pro-l-ynyl]fenyl}metanol (201, 6,63 g, 21,8 mmol) sa redukuje pri použití Raney-niklu v zmesi metanolu a tetrahydrofuránu v pomere 1:1. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa skoncentruje. Získa sa svetložltá pevná látka (6,45 g, 100 %) .
(d) {4-[3-(5-Metyl-2-fenyloxazol-4-yl)prop-l-ynyl]fenyl}metanol (201)
5-Metyl-2-fenyl-4-prop-2-ynyloxazol (zlúčenina 117, 11,74 g, 60 mmol) v 50 ml pyrolidínu sa pridá k suspenzii 4—jódbenzylalkoholu (10,71 g, 46 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)paládia(O) (5,30 g, 4,6 mmol) a jodidu med’ného (0,431 g, 2,3 mmol) v 50 ml pyrolidínu. Reakcia je dokončená po prídavku alkynu. Reakčná zmes sa skoncentruje a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte. Organická vrstva sa premyje nasýteným chloridom amónnym a vodným chloridom sodným, prefiltruje a vysuší síranom horečnatým. Surová látka sa trituruje s dichlórmetánom a odfiltruje. Tento postup sa uskutoční dvakrát, čím sa získajú dve frakcie požadovanej látky, ktoré sa prekryštalizujú z EtOAc/hex (6,63 g, 48 %).
Príklad 79
2-(5-Metyl-2-fenyloxazol-4-yl)-3-(4-(2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl(propiónová kyselina (205)
01-0032-04-Če
277
Táto zlúčenina sa syntetizuje spôsobom opísaným v príklade 32 pri použiuí metyl-2-(5-metyl-2-fenyl-1, 3-oxazcl-4-yl)acetátu a zlúčeniny 88 ako východiskových látok. Teplota topenia: 120°C. MS(M+l): 509,2.
Príklad 80
3-(4-(3 - (5-Metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-fenylpropiónová kyselina (211)
Roztok 3-(4-(3 - (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl} -2-fenylpropiónovej kyseliny (210, 0,86 g, 1,96 mmol) v metanole sa zmieša s nadbytkom hydroxidu lítneho (l,0M). Vzniknutá zmes sa mieša pri teplote okolia. Po dokončení reakcie sa reakčná zmes zriedi nasýteným chloridom amónnym a extrahuje etylacetátom. Spojené organické extrakty sa vysušia vodným chloridom sodným a potom NazSCh a chromatografujú (5 až 60% etylacetát v hexánoch). Získa sa 120 mg titulnej zlúčeniny. MS m/z 42 6 (M+H)+.
Metylester 3—{4—(3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl] fenyl}-2-fenylpropiónovej kyseliny (210) sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
(a) Metylester 3-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-fenylpropiónovej kyseliny (210)
01-0032-04-Če
2'ľ 8
Roztok metylesteru 3-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)prop-l-ynyl]fenyl}-2-fenylpropiónovej kyseliny (209, 0,89 g, 2,0 mmol) v metanole (50 ml) s 20% paládiom na uhlíku (0,13 g) sa 13,5 hodiny mieša pod atmosférou vodíka. Filtráciou sa izoluje požadovaná zlúčenina v 96% výťažku.
(b) Metylester 3-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)prop-l-
-ynyl]fenyl}-2-fenylpropiónovej kyseliny (208)
Zmes 5-metyl-2-fenyl-4-propynyloxazolu (1,0, 5,07 mmol), metylesteru 2-fenyl-3-(4-trifluórmetánsulfonylfenyl)propiónovej kyseliny (207, 1,52 g, 3,9 mmol) a tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) (0,32 g, 0,27 mmol) sa zmieša v 3 ml dimetylformamidu. Vzniknutá zmes sa premyje dusíkom a pridá sa k nej TEA (0,163 ml, 1,17 mmol) a jodid meďný (15 mg, 0,078 mmol). Reakčná zmes sa 18 hodín mieša pri 80°C, zriedi etylacetátom, premyje vodou a vodným chloridom sodným, vysuší síranom sodným a chromatografuj e (5% etylacetát v hexánoch) . Získa sa 0,89 g titulnej zlúčeniny.
01-0032-04-Če
279 (c) Metylester 2-fenyl-3-(4-trifluórmetánsulfonylfenyl)- propiónovej kyseliny (207)
Roztok metylesteru 2-fenyl-3-(4-hydroxyfenyl)propiónovej kyseliny (2,0 g, 7,8 mmol) v dichlórmetáne (25 ml) sa premyje dusíkom a pridá sa k nej TEA (1,2 ml, 8,6 mmol). Výsledná zmes sa ochladí na 0°C a pridá sa k nej anhydrid trifluórmetánsulfónovej kyseliny (1,38 ml, 8,2 mmol). Reakčná zmes sa nechá zahriať na teplotu okolia a po 18 hodinách zriedi etylacetátom. Etylacetátová zmes sa premyje 5% hydrogenuhličitanom sodným, vodou a vodným chloridom sodným, vysuší síranom sodným a chromatografuje (10% etylacetát v hexánoch). Získa sa 2,84 g titulnej zlúčeniny.
Príklad 81
3-{6-[2-(5-Metyl-2-fenyloxazol-4~yl)etoxy]pyridin-3-yl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina (216)
Roztok 5-brómmetyl-2-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]pyridínu (215, 0,73 g, 1,96 mmol) a metylesteru pyrol-1-yloctovej kyseliny (0,54 g, 3,91 mmol) v 20 ml cezvodého
01-0032-04-Če
2c j tetrahydrofuránu sa premyje suchým dusíkom a zmieša sa s litiumbis(trimetylsilyl)amidom (1,OM v tetrahydrofuráne, 3,9 ml). Reakčná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti, zriedi etylacetátom a etylacetátová zmes sa premyje nasýteným chloridom amónnym. TLC a MS ukáže hydrolýzu metylesteru. Organická vrstva sa premyje vodným chloridom sodným a odparí do sucha. Olejovitý zvyšok sa rozpustí v metanole a metanolický roztok sa zmieša s nadbytkom hydroxidu litneho (IM vo vode). Vzniknutá zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa odparí do sucha a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a tlmivý roztok (pH 7). Organická vrstva sa premyje vodným chloridom sodným a produkt sa vyzráža. Pevná látka sa zhromaždí, premyje vodou a éterom a za vákua suší do konštantnej hmotnosti. Získa sa 287 mg (34%) titulnej zlúčeniny. MS m/z 465 (M+H)+.
5-Brómmetyl-2-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]pyridín (215) sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
(a) 5-Brómmetyl-2-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]pyridín (215)
Me
Br
215 {6-[2-(5-Metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]pyridin-3-yl]metanol (214, 1,50 g, 4,83 mmol) sa rozpustí v bezvodom dichlórmetáne (40 ml). Dichlórmetánový roztok sa premyje suchým dusíkom, ochladí na 0°C a pridá sa k nemu trifenylfosfin (1,34 g, 5,12 mmol) a potom N-brómsukcínímid (0,95 g, 5,36 mmol). Po 30 minútach sa reakčná zmes skoncentruje a
01-0032-04-Če
181 zvyšok sa chromatografuj e (5 až 25% etylacetát v hexánoch), Získa sa 1,19 g (66 %) bromidu.
(b) {6-[2-(5-Mety1-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]pyridin-3-yl}- metanol (214)
K roztoku metylesteru 6-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl) etoxy]nikotínovéj kyseliny (213, 1,87 g, 5,53 mmol) v bezvodom éteri (50 ml) premytému dusíkom sa počas asi 5 minút pridá litiumaluminiumhydrid (1,0 M v tetrahydrofuráne, 11,1 ml). Kúpeľ sa odstaví a reakčná zmes sa 4 hodiny mieša pri teplote okolia a pridá sa k nej kyselina chlorovodíková (l,0M). Reakčná zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti a pridá sa k nej uhličitan sodný (5%, do pH 8). Vzniknutá zmes sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú vodou a vodným chloridom sodným, vysušia bezvodým síranom sodným a odparia. Získa sa titulná zlúčenina v 62% výťažku.
(c) Metylester 6-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]nikotínovej kyseliny (213)
Metylester 6-hydroxynikotínovej kyseliny (212, 3,47 g, 22,7 mmol), 2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etanol (5,53 g, 27,2 mmol) a trifenylfos fín (7,1 g, 27,2 mmol) sa zmiešajú v bezvodom tetrahydrofuráne (100 ml). Vzniknutá zmes sa premyje
01-0032-04-Če
282 suchým dusíkom, ochladí na 0°C a počas 5 minút sa k nej pridá DSAD (5,9 g, 34,0 mmol). Výsledná zmes sa cez noc nechá pomaly zahriať na teplotu okolia. Tetra’nydrof urán sa odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a 5% hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva sa premyje 5% hydrogenuhličitanom sodným, vodou a vodným chloridom sodným, vysuší bezvodým síranom sodným a chromatografuj e (5 až 40% etylacetát v hexánoch). Získa sa 2,98 g (39%) titulnej zlúčeniny.
(d) Metylester 6-hydroxynikotínovej kyseliny (212)
Suspenzia 6-hydroxynikotínovej kyseliny (10,0 g, 71,9 mmol) v bezvodom dichlórmetáne (80, plus 3 kvapky dimetylformamidu) sa premyje dusíkom, ochladí na 0°C a zmieša s oxalylchloridom (7,53 ml, 86,3 mmol). Po 18 hodinách pri teplote miestnosti sa opatrne pridá metanol v nadbytku. Reakčná zmes sa odparí a chromatografuje (20% etylacetát v hexánoch). Získa sa 2,74 g (25 %) titulnej zlúčeniny.
Príklad 82
Metylester 3-{6-[2- (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]pyridin-3-yl}-2-fenylpropiónovej kyseliny (217)
2.17
01-0032-04-Če
283
Titulná zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom ako PD341440-0C00 pri použití metylfer.ylacetátu v 79% výťažku. MS m/z 443 (M+H)+.
Príklad 83
3-{6-[2-(5-Metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]pyridin-3-yl}-2-fenylpropiónová kyselina (218)
Roztok metylesteru 3-{6-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]pyridin-3-yl}-2-fenylpropiónovej kyseliny (0,52 g, 1,18 mmol) v 10 ml metanolu sa zmieša s nadbytkom IM hydroxidu litneho. Reakčná zmes sa zriedi nasýteným chloridom amónnym a extrahuje etylacetátom. Spojené organické extrakty sa vysušia vodným chloridom sodným a potom síranom sodným a chromatografujú (5 až 60% etylacetát v hexánoch). Získa sa 323 mg titulnej zlúčeniny. MS m/z 429 (M+H)+.
Príklad 84
3-{6-[2-(5-Metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]pyridin-3-yl}-2-tiofen-2-ylpropiónová kyselina (219)
219
01-0032-04-Če
284
Titulná zlúčenina (155 mg) sa pripraví podobným spôsobom ako PD-341440-0000 pri použití metyltiofen-2-ylacetátu. MS m/ 435 (M+H)+.
Príklad 85
3—{4—[2-(5-Metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-fenylakrylová kyselina (222)
Roztok metylesteru 3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)~ etoxy]fenyl}-2-fenylakrylovej kyseliny (221, 0,31 g, 0,71 mmol) v 10 ml metanolu sa zmieša s nadbytkom IM hydroxidu litneho. Po dokončení sa reakčná zmes zriedi nasýteným chloridom amónnym a extrahuje etylacetátom. Spojené organické extrakty sa vysušia vodným chloridom sodným a potom síranom sodným a chromatografujú (5 až 60% etylacetát v hexánoch). Získa sa 241 mg titulnej zlúčeniny. MS m/z 426 (M+H)+.
Metylester 3—{4—(2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-fenylakrylovej kyseliny (221) sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
(a). Metylester 3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl.) etoxy] - fenyl}-2-fenylakrylovej kyseliny (221)
221
01-0032-04-Ce
285
Trifenylfosfín (0,57 g, 2,17 mmol), metylester 3-(4-hydroxyfenyl) -2-~enylakrylovej kyseliny (220, 0,46 g, 1 .. 81 mmol) a 2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etanol (0,44 g, 2,17 mmol) sa zmiešajú v tetrahydrofuráne (10 ml). Tetrahydrofuránový roztok sa premyje dusíkom, ochladí na 0°C a pridá sa k nemu DEAD (0,43 ml, 2,71 mmol). Výsledná zmes sa nechá cez noc zahriať na teplotu okolia. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom, premyje 5% hydrogenuhličitanom sodným, vodou a vodným chloridom sodným, vysuší síranom sodným a chromatografuje (0 až 60% etylacetát v hexánoch). Získa sa 0,31 g titulnej zlúčeniny.
(b) Metylester 3-(4-hydroxyfenyl)-2-fenylakrylovej kyseliny (220)
Suspenzia 3-(4-hydroxyfenyl)-2-fenylakrylovej kyseliny (2,5 g, 10,4 mmol) v metanole (50 ml) sa zmieša s kyselinou sírovou (1 ml) a 72 hodín zahrieva k spätnému toku. Väčšina rozpúšťadla sa odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšok sa zriedi etylacetátom. Etylacetátová zmes sa premyje 5% hydrogenuhličitanom sodným, vodou a vodným chloridom sodným. Po chromatografii (5 až 60% etylacetát v hexánoch) sa získa 0,46 g titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky.
Príklad 87 {4-[2-(5-Metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]benzylamino)fenyloctová kyselina (223)
223
C1-UO32-04-Če
Roztok metylesteru {4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl) etoxy]benzylamino}fenyloczovej kyseliny (0,30 g, 0,66 mmol) v 10 ml metanolu sa zmieša s nadbytkom IM hydroxidu litneho. Po dokončení sa reakčná zmes zriedi nasýteným chloridom amónnym a extrahuje etylacetátom. Spojené organické extrakty sa vysušia vodným chloridom sodným a potom síranom sodným a chromatografujú (5 až 60% etylacetátu v hexánoch). Získa sa titulná zlúčenina v 71% výťažku. MS m/z 443 (M+H)+.
Príklad 87
Metylester {4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]benzylamino}fenyloctovej kyseliny (226)
Trifenylfosfín (2,00 g, 7,65 mmol), metylester (4-hydroxybenzylamino)fenyloctovej kyseliny (225, 1,73 g, 6,38 mmol) a 2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etanol (1,56 g, 7,65 mmol) sa zmieša v tetrahydrofuráne (25 ml). Vzniknutá zmes sa premyje dusíkom, ochladí na 0°C a pridá sa k nej DEAD (1,20 ml, 7,65 mmol). Výsledná zmes sa nechá cez noc zahriať na teplotu okolia, potom zriedi etylacetátom a premyje 5% hydrogenuhličitanom sodným, vodou a vodným chloridom sodným, vysuší síranom sodným a chromatografuje (0 až 60% etylacetát v hexánoch) Získa sa 1,52 g titulnej zlúčeniny. MS m/z 457 (M+H)+.
01-0032-04-Če
287
Metylester (4-hydroxybenzylamino)fenyloctovej kyseliny (225) sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
(a) Metylester (4-hydroxybenzylamino)fenyloctovej kyseliny (225)
Metylester fenylglycínu (224, 1,63 g, 9,87 mmol) a 4-hydroxybenzaldehyd (0,80 g, 6,58 mmol) sa zmiešajú v 1% HOAc v metanole (100 ml). K vzniknutej zmesi sa pridá kyánbórhydrid sodný (0,62 g, 9,87 mmol). Reakčná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a 5% hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva sa premyje vodou a vodným chloridom sodným, vysuší síranom sodným a chromatografuje (0 až 50% etylacetát v hexánoch). Získa sa titulná zlúčenina v 97% výťažku.
(b) Metylester fenylglycínu (224)
Fenylglycín (10,0 g, 66,2 mmol) sa rozpustí v 100 ml metanolu s obsahom 2 ml kyseliny sírovej. Reakčná zmes sa cez noc zahrieva k spätnému toku a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi éter a vodu. Pridá sa pevný hydrogenuhličitan sodný (do pH 7). Vodná vrstva sa extrahuje
01-Ú 032-04-Če
288 éterom a etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú vodou a vedným chloridom sodným a vysušia síranom sodným. Získa sa 1,63 g titulnej zlúčeniny.
Príklad 88
Metyl-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxyjbenzylamino}fenyloctová kyselina (230)
N CO2H
Me
230
Roztok raetylesteru metyl-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]benzylamino}fenyloctovej kyseliny (229, 0,18 g, 0,38mmol) v 5 ml metanolu sa zmieša s nadbytkom IM hydroxidu lítneho. Po dokončení sa reakčná zmes zriedi nasýteným chloridom amónnym a extrahuje etylacetátom. Spojené organické extrakty sa vysušia vodným chloridom sodným a potom síranom sodným a chromatografujú (5 až 60% etylacetát v hexánoch) Získa sa titulná zlúčenina v 62% výťažku. MS m/z 457 (M+H)+.
Metylester metyl-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]benzylamino}fenyloctovej kyseliny (229) sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
(a) Metylester metyl-{4-[2-(5-metyl~2-fenyloxazol-4-yl)etoxyjbenzylamino}fenyloctovej kyseliny (229) ’N CO2Me
Me
229
01-0032-04-Če
9
Roztok metylesteru {4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-vl)~ etoxy]benzylamino}fenyloctovej kyseliny (223, 0,30 g, C, 66 mmol), formaldehydu (37% vo vode, 0,26 ml, 3,10 mmol) a HOAc (0,056 ml, 0,99 mmol) v CH3CN (5 ml) sa zmieša s kyánbórhydridom sodným (45 mg, 0,72 mmol). Po 18 hodinách sa produkt prečistí rovnako ako pri príprave metylesteru (4-hydroxybenzylamino)fenyloctovej kyseliny. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise v 65% výťažku. MS m/z 471 (M+H)+.
(b) Acetyl-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]benzylamino} fenyloctová kyselina (228)
Roztok metylesteru acetyl-]4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]benzylamino}fenyloctovej kyseliny (227, 0,25 g, 0,50 mmol) v 5 ml metanolu sa zmieša s nadbytkom IM hydroxidu lítneho. Po dokončení sa reakčná zmes zriedi nasýteným chloridom amónnym a extrahuje etylacetátom. Spojené organické extrakty sa vysušia vodným chloridom sodným a potom síranom sodným a chromatografujú (5 až 60% etylacetát v hexánoch). Získa sa titulná zlúčenina v 55% výťažku. MS m/z 485 (M+H)+.
(c) Metylester acetyl-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)- etoxy]benzylamino}fenyloctovej kyseliny (227)
01-0032-04-Če
290
Roztok metylesteru {4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]benzyiamino] fenyloctovej kyseliny (C, 30 g, 0,66 mmol' a trietylamín (0,10 ml, 0,72 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) sa zmiešajú s acetylchloridom (0,050 ml, 0,69 mmol). Po 18 hodinách sa reakčná zmes odparí a zvyšok sa chromatografuje (5 až 20% etylacetát v hexánoch). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise v 85% výťažku. MS m/z 499 (M+H)+.
Príklad 89
6-[2-(5-Metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]naftalén-2-karboxylová kyselina (232)
Roztok metylesteru 6-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]naftalén-2-karboxylovej kyseliny (231) v metanole (5 ml) sa zmieša s nadbytkom hydroxidu lítneho (1,0 M). Vzniknutá zmes sa mieša pri teplote okolia. Po dokončení sa reakčná zmes zriedi nasýteným chloridom amónnym a extrahuje etylacetátom. Spojené organické extrakty sa vysušia vodným chloridom sodným a potom síranom sodným a chromatografujú (5 až 60% etylacetát v hexánoch). Získa sa 131 mg titulnej zlúčeniny. MS m/z 374 (M+H)+.
Metylester 6-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]naftalén-2-karboxylovej kyseliny (231) sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
01-OC32-04-C& 291 (a) Metylester 6-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]- naftalén-2-karboxylovej kyseliny (231)
O
Trifenylfosfin (1,65 g, 6,29 mmol), metylester 6—hydroxynaftalén-2-karboxylovej kyseliny (1,06 g, 5,24 mmol) a 2—(5— -metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etanol (1,28 g, 6,29 mmol) sa zmiešajú v tetrahydrofuráne (25 ml). Vzniknutá zmes sa premyje dusíkom, ochladí na 0°C a pridá sa k nej DEAD (1,00 ml, 6,29 mmol). Výsledná zmes sa nechá cez noc zahriať na teplotu okolia, zriedi etylacetátom a premyje 5% hydrogenuhličitanom sodným, vodou a vodným chloridom sodným, vysuší síranom sodným a chromatografuje (0 až 60% etylacetát v hexánoch). Získa sa 0,58 g titulnej zlúčeniny.
Príklad 90
3-{-5-[3-(5-Metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]naftalen-l-yl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina (237)
Roztok metylesteru 3-{5-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]naftalen-l-yl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (236, 0,15 g, 0,31 mmol) v metanole sa zmieša s nadbytkom hydroxidu lítneho (1 M ve vode). Výsledná zmes sa cez noc mieša pri teplote okolia, zriedi vodou a premyje éterom. Vodná vrstva sa
C1-OC32- 04-Ce
292 ckyslí IM kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje etylacetátom. Spojená extrakty sa premyjú vodným chloridom sodným, vysušia síranom sodným a odparia. Získa sa 84 mg (56 %) titulnej zlúčeniny.
Metylester 3-(5-(3 - (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]-naftalen-l-yl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (236) sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
(a) Metylester 3-{5-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]-naftalen-l-yl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (236)
Roztok 4-alyl-5-metyl-2-fenyloxazolu (0,38 g, 1,89 mmol) sa premyje dusíkom, ochladí na 0°C a zmieša s 9-bórabicyklo[3,3,1]nonánom (0,5 M v tetrahydrofuráne, 7,6 ml). Reakčná zmes sa cez noc nechá pomaly zahriať na teplotu okolia. Roztok 9-BBN aduktu sa pridá k premytej zmesi metylesteru 3-(5-brómnaftalen-l-yl)-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (235, 0,52 g, 1,45 mmol), komplexu [1,ľ-bis(difenylfosfino)ferocén]dichlórpaládia (II) s dichlórmetánom (1:1) (0,10 g, 0,15 mmol), uhličitanu cézneho (1,32 g, 4,06'mmol), trifenylarsinu (44 mg, 0,15 mmol), vody (0,31 ml, 17,4 mmol) a dimetylformamidu (4 ml). Reakčná zmes sa 24 hodín mieša pri teplote miestnosti, ochladí na 0°C a pridá sa k nej octan sodný (3,0M, 6 ml) a peroxid vodíka (30%, 3 ml). Po 2 hodinách sa výsledná zmes zriedi vodou a extrahuje zmesou éteru a etylacetátu v pomere 7:1. Spojené organické extrakty sa premyjú vedou a vodným chloridom sodnými, vysušia bezvodým síranom sodným a odparia.
01-0032-04-Če
293
Zvyšok sa podrobí rýchlej chromatografii (5 až 50% etylacetát v hexánoch). Získa sa 0,15 g (22 %) titulnej zlúčeniny.
(b) Metylester 3-(5-brómnaftalen-l-yl)-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (235)
Roztok l-bróm-5-brómmetylnaftalónu (234, 1,05 g, 3,50 mmol) a metylesteru pyrol-l-yloctovej kyseliny (0,97 g, 7,00 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (20 ml) sä premyje dusíkom a zmieša s LiN(TMS)2 (1,0 M, 7,0 ml). Po asi 30 minútach pri teplote okolia sa reakčná zmes 48 hodín zahrieva na 50°C a potom skoncentruje. Zvyšok sa chromatografuje (5 až 50% etylacetát v hexánoch). Získa sa 0,80 g (64 %) titulnej zlúčeniny.
(c) l-Bróm-5-brómmetylnaftalén (234)
234
Roztok (5-brómnaftalen-l-yl)metanolu (233, 1,13 g, 4,77 mmol) v bezvodom dichlórmetáne (20 ml) sa premyje dusíkom, ochladí na 0°C a pridá sa k nemu trifenylfosfín (1,33 g, 5,05 mmol) a potom NBS (0,94 g, 5,29 mmol). Po 30 minútach pri 0°C sa zmes dvakrát chromatografuje (5 až 25% etylacetát v hexánoch). Získa sa 1,05 g (73 %) titulnej zlúčeniny.
(d) (5-Brómnaftalen-l-yl)metanol (233)
01-0032 - . 4-Če
233
Roztok 5-brómnaftalén-1-karboxylovéj kyseliny (2,50 g, 9,96 mmol, PD-59348, várka P) v bezvodom tetrahydrofuráne (100 ml) sa premyje dusíkom a pridá sa k nemu borán (1,0 M v tetrahydrofuráne, 20 ml). Reakčná zmes sa 6 hodín zahrieva k spätnému toku, ochladí na teplotu okolia a zmieša s 10 ml metanolu. Metanolická zmes sa mieša cez noc pri teplote okolia, skoncentruje a zvyšok sa rozpustí v éteru. Éterový roztok sa premyje IM hydroxidom sodným, vodou a vodným chloridom sodným a vysuší bezvodým síranom sodným. Surový produkt sa prečistí kryštalizáciou zo zmesi dichlórmetánu a hexánov. Získa sa 1,5 g (64 %) titulnej zlúčeniny.
Príklad 91
3—{4—[3-(5-Metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-1,2,3-triazol-l-ylpropiónová kyselina (242)
Všeobecný postup 91
Etylester 3—{4—[3—(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-1,2,3-triazol-2-ylpropiónovej kyseliny (241a) (2,37 g, 5,331 mmol) sa rozpustí v tetrahydrofuráne (60 ml). K tetrahydrofuránovému roztoku sa pridá voda (15 ml) a k vodnej
01-0032-04-Če
295 zmesi sa pridá monohydrát hydroxidu litneho (0,335 a, 8,00 mmol). Výsledná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti. Organické rozpúšťadlo sa odstráni v rotačnom odparovači pri teplote miestnosti. Vodný zvyšok sa zriedi vodou a vodná zmes sa extrahuje dietyléterom (2 x 45 ml). Vodnou fázou sa vedie prúd vzduchu, aby sa odstránil zvyškový éter. Vodná fáza sa okyslí 10% kyselinou chlorovodíkovou. Vyzrážaná pevná látka sa oddelí vákuovou filtráciou a suší cez noc na vzduchu a potom 14 hodín pri 45°C. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme špinavej bielej pevnej látky (2,11 g, 95 %): Teplota topenia: Zlúčenina, ktorá mäkne alebo sa topí pri teplote 50 až 85°C, tvorí inú pevnú látku, ktorá sa topí pri 153 až 153,5°C. XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 7, 98-7, 96 (m, 2 H), 7,62 (s, 2 H), 7,43-7,40 (m, 3 H), 7,03 (d, J=8,l Hz, 2 H), 6,98 (d, J=8,l Hz, 2 H), 5,52 (dd, J=10,4 a 5,0 Hz, 1 H), 3,65-3,49 (m, 2 H), 2,58 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 2,48 (t, J=7,6 Hz, 2 H),
2,27 (s, 3 H), 1,93 (m, J=7,6 Hz, 2 H); CIMS m/z 417 (M+l). HPLC: čistota: 100%; symetrický stĺpec Cig, 4,6 x 150 mm, 5 μΜ; mobilná fáza: A: voda+0,1% TFA, B: acetonitril+0,1% TFA; retenčný čas: 15,914 min; vlnová dĺžka: 254 nm.
Etylester 3-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl)-2-1,2,3-triazol-2-ylpropiónovej kyseliny (241a) sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
(a) Etylester 3-{4-[3-(5-metyl~2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-l,2,3-triazol-2-ylpropiónovej kyseliny (241a)
240a
PdCl2(dppl),CS2CO3,
PhaAs, DMF-H2O
S-BBN, THF teplota miestn.
80% teplota miestn.
239
01-0032-04-Če
Všeobecný postup 92-a
Roztok 5-metyl-2-fenyl-4-prcp-2-enyloxazolu (zlúčeniny
239) (1,716 g, 8,614 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (25 ml) sa pri 0°C pod atmosférou dusíka pridá k 0,5M roztoku 9-BBN v tetrahydrofuráne (34,45 ml). Ľadový kúpel sa odstaví a vzniknutá zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. 9-BBN adukt sa pridá do nádoby obsahujúcej bromid 238a (2,148 g, 6,626 mmol), PdC12(dppf) (0,485 g, 0,662 mmol), CS2CO3 (3,88 g, 11,927 mmol), Ph3Äs (0,203 g, 0,662 mmol), vodu (1,4 ml, 79,5 mmol) a DMF (15 ml). Reakčná zmes sa 2 dni pod atmosférou dusíka mieša pri teplote miestnosti, potom ochladí v ľadovom kúpeli a pridá sa k nej 3M octan sodný (16 ml) a potom 30% peroxid vodíka (8 ml). Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša, pomaly nechá zahriať na teplotu miestnosti a pridá sa k nej voda (100 ml) a potom dietyléter a etylacetát. Fázy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje zmesou dietyléteru a etylacetátu (60:10 ml x 4). Spojené organické extrakty sa premyjú vodným chloridom sodným, vysušia síranom horečnatým a odstráni sa z nich rozpúšťadlo. Po prečistení stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití etylacetátu v hexánoch (0 až 22%) sa získa ester 241a vo forme hustého oleja (2,37 g, 80 %) : XH NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 7,98-7,95 (m, 2 H), 7,61 (s, 2 H), 7,447,38 (m, 3 H), 7,03 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,00 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 5,50 (dd, J=10,2 a 5,6 Hz, 1 H), 4,18 (q, J=7,l Hz, 2 H), 3,71-3,57 (m, 2 H), 2,58 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 2,46 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 1,93 (m, J=7,6 Hz, 2 H), 1,19 (t, J=7,l Hz, 3 H); CIMS m/z 445 (M+l).
(b) Bromid 240a (PD 0341554)
1) KOtBu, THF, -78 °C /3^ ^Sr
Br
238a
240a
01-0032-04-Če
297
Všeobecný postup 91-b
Ester 238a (3,0 g, 19,336 mmol) sa rozpustí v suchom tetrahydrofuráne (60 ml). Vzniknutý roztok sa pod atmosférou dusíka ochladí na -78°C a pridá sa k nemu 1, 0M roztok terc-butoxidu draselného v tetrahydrofuráne (20,3 ml, 20,3 mmol)**. Vzniknutá zmes sa 45 minút mieša pri -78°C a pridá sa k nej roztok 4-brómbenzylbromidu (5,56 g, 22,236 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml). Reakčná zmes sa pomaly nechá zahriať na teplotu miestnosti, 6 dni mieša pri teplote miestnosti a rozloží vodou (60 ml). Vodná zmes sa zriedi dietyléterom a etylacetátom. Fázy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje zmesou dietyléteru a etylacetátu (50:5 ml x 3). Spojené organické extrakty sa premyjú vodným chloridom sodným, vysušia síranom horečnatým a odstráni sa z nich rozpúšťadlo. Po prečistení stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití etylacetátu v hexánoch (0 až 16%) sa získa titulná zlúčenina vo forme oleja (1, 668 g, 26 %) : 2H NMR (CDC13, 400 MHz) δ:7,62 (s, 2 H), 7,32 (d, J=8,5 Hz, 2 H), 6,97 (d, J=8,5 Hz, 2 H), 5,48 (dd, J=10,4 a 5,4 Hz, 1 H), 4,19 (q, J=7,l Hz, 2H), 3,70-3,55 (m, 2H), 1,20 (t, J=7,l Hz, 3 H); CIMS m/z 324 (M) sup,30.
(c) 2-(2H-1, 2,3-Triazol-2-yl)etylacetát (238a) o
Na2CO3, acetón ' /-N^COOCH2CH3 , zTN^COOCH2CH3 __30°C-7dní r O + vn
VN
238a, 22% 238b, 65%
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v Kume, M.; Kubota, T.; Kimura, Y.; Nakashimizu, H.; Motckawa, K.; Nakano, M.; J. Antibiotics 1993, 46, 177-192. Pri tomľo spôsobe sa používa 1H-1,2,3-triazol (18,17 g, 0,263 mol) ako
01-00 32-C 4-Ce
98 východisková látka. Ester 238a sa získa vo forme kvapaliny (9,2 g, 22%) ρο stĺpcovej chromatografii na silikagéli pri použití etylacetátu v hexánoch (0 až 55%) : XH NMR (CDCI3, 400 MHz) δ:7,68 (s, 2 H), 5,23 (s, 2 H), 4,24 (q, J=7,l Hz, 2 H),
1,27 (t, J=7,l Hz, 3 H); CIMS m/z 156 (M+l).
Pri rovnakej purifikácii sa ako hlavný produkt získa N-l alkylovaný produkt 238b (26, 45 g, 65 %) : 2H NMR (CDC13, 400 MHz) δ:7,75 (d, J=l,0 Hz, 1 H), 7,71 (d, J=l,0 Hz, 1 H), 5,19 (s, 2 H), 4,25 (q, J=7,l Hz, 2 H), 1,28 (t, J=7,l Hz, 3 H); CIMS m/z 156 (M+l).
Príklad 92
3-{4-[3-(5-Metyl-2-fenyloxazol~4-yl)propyl]fenyl]-2-1,2,3-triazol-l-ylpropiónová kyselina (245)
Zlúčenina sa pripraví z esteru 244 (1,0 g, 2,249 mmol) podía všeobecného postupu 92. Titulná zlúčenina sa získa vo forme bielej pevnej látky (0,854 g, 91 %): Teplota topenia 162 až 163,5°C. XH NMR (CDCI3, 400 MHz) δ:7,93 (m, 2 H), 7,66 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,41 (m, 3 H), 7,01 (d, J=8,0 Hz, 2 H),
6,92 (d, J=8,0 Hz, 2 H), 5,62 (dd, J=8,3 a 6,1 Hz, 1 H), 3,463,35 (m, 2 H), 2,56 (t, J=7,3 Hz, 2 H), 2,48 (t, J=7,3 Hz, 2
H), 2,28 (s, 3 H), 1,89 (m, 2 H); CIMS m/z 417 (M+l).
01-0032-04-Če
299
Metylester 3—{4—[3—(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl1 fenyl}-2-l,2,3-triazol-ľ-ylpropiónovej kyseliny (244) sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
(a) Metylester 3-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-1,2,3-triazol-l-ylpropiónovej kyseliny (244)
Titulná zlúčenina sa pripraví z bromidu 243 (1,2 g, 3,702 mmol) pri použití všeobecného postupu 92a. Ester 244b sa získa vo forme hustého oleja (1,00 g, 61 %) : :Η NMR (CDCI3, 400 MHz) 5:7,98 (m, 2 H), 7,66 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,44-7,38 (m, 3 H), 7,06 (d, J=8,0 Hz, 2 H), 6,93 (d, J=8,0 Hz, 2 H), 5,59 (dd, J=8,3 a 6,6 Hz, 1 H), 4,19 (q, J=7,3 Hz, 2 H), 3,49-3,38 (m, 2 H), 2,61 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 2,48 (t, J=7,3 Hz, 2 H),
2,27 (s, 3 H), 1,96 (m, 2 H), 1,21 (t, J=7,l Hz, 3 H); CIMS m/z 445 (M+l).
(b) Bromid 243
COOCHjCH
238b
Roztok diizopropylamínu (2,0 ml, 14,18 mmol) v dietyléteri (30 ml) sa pod atmosférou dusíka ochladí na -20°C a pridá sa k nemu 1,6M roztok n-butyllítia v hexánoch (9,7 ml, 15,47 mmol). Vzniknutá zmes sa 25 minút mieša a pridá sa k nej roztok esteru 238b (2,0 g, 12,89 mmol) v dietyléteri (20 ml). Získaná zmes sa 30 minút mieša a pridá sa k nej roztok 4-brómbenzylbromidu (3,70 g, 14,82 mmol) v dietyléteri (20 ml). Reakčná zmes sa 2,5 hodiny udržuje pri -20°C, potom pomaly nechá zahriať na teplotu miestnosti, pri teplote miestnosti 24
01-0032-04-Če
300 hodín mieša a rozloží vodou. Vodná zmes sa zriedi dietyléteror. Fázy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje dieuyléterom (3 x 40 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú vodným chloridom sodným, vysušia síranom horečnatým a odstráni sa z nich rozpúšťadlo. Po prečistení stĺpcovou chromatografiou na silikagéli sa získa bromid 243 vo forme svetložltého oleja (1,21 g, 29 %) : JH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 7,67 (d, J=0,7 Hz, 1 H), 7,63 (d, J=l,0 Hz, 1 H), 7,35 (d, J=8,5 Hz, 2 H), 6,89 (d, J=8,5 Hz, 2 H), 5,54 (dd, J=8,7 a 6,5 Hz, 1 H), 4,21 (q, J=7,l Hz, 2 H), 3,51-3,39 (m, 2 H), 1,22 (t, J=7,3 Hz, 3 H); CIMS m/z 324 (M)+.
Príklad 93
3-{4-[3-(5-Metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrazol-1-ylpropiónová kyselina (249)
249, PD 339165
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny 248 (0,735 g, 1,657 mmol) všeobecným spôsobom 92. PD 0339165 sa získa vo forme žltastej pevnej látky (0,602 g, 87 %) : Teplota topenia 75 až 77°C. :Η NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 7,96 (m, 2 H), 7,61 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 7,40 (m, 3 H), 7,09 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 7,02 (d, J=8,0 Hz, 2 H), 6,80 (d, J=8,0 Hz, 2 H), 6,19 (t, J=2,2 Hz, 1 H), 5,02 (dd, J=10,0 a 4,6 Hz, 1 H), 3,45-3,27 (m, 2 H), 2,59 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 2,47 (t, J=7, 6 Hz, 2 H), 2,27 (s, 3 H), 1,93 (m, 2 H); CIMS m/z 416 (M+l). Analýza: vyrátané pre C25H25N3O3.0,4 H20: C, 71,04; H, 6,15; N, 9,94. Zistené: C, 70,76; H, 6,08; N, 9,91.
01-0032-04-Če
101
Etvlester 3-(4-(3- (5-metyl~2-fenyloxazol-4-yl) proryl]fenyl}-2-pyrazol-l-ylpropiónovej kyseliny (248) sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
(a) Etylester 3-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrazol-l-ylpropiónovej kyseliny (4c)
/OCHjCHg
248
Zlúčenina sa pripraví z bromidu 247 (0,760 g, 2,351 mmol) všeobecným spôsobom 95. Po prečistení stĺpcovou chromatografiou sa získa zlúčenina 248 (0,735 g, 70 %): TH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 7,96 (m, 2 H), 7,52 (d, J=l,5 Hz, 1 H), 7,44-7,38 (m, 4 H), 7,05 (d, J=8,0 Hz, 2 H), 6,94 (d, J=8,0 Hz, 2 H), 6,22
(t, J=2,l Hz, 1 H), 5,11 (t, J=7,7 Hz, 1 H), 4,16 (q, J=7,l
HZ, 2 H) , 2,60 (t, J=7,6 Hz, 2 H) , 2,47 (t, J=7,3 Hz, 2 H),
2,26 (s, 3 H), 1,95 (m, 2 H) , 1,18 (t, J=7,l Hz, 3 H) ; CIMS
m/z 444 (M+l).
(b) Etylester pyrazol-l-yloctovej kyseliny (247)
EtOH
Ύ0Β
O
247
01-3032-04-Če
302
Sodík (3,7 g, 161 mmol) sa za chladenia ľadom rozpustí v etanole (150 ml). K vzniknutému roztoku sa pridá pyrazol (10 g, 146 mmol) a prikvapká etylbrómacetát (32 ml, 292 mmol). Po dokončení prídavku sa ľadový kúpeľ odstaví. Reakčná zmes sa 5 dní mieša pri teplote miestnosti, potom sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa zriedi chladnou 6M kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje dietyléterom (2 x 50 ml). Vodná vrstva sa zneutralizuje pevným uhličitanom sodným a extrahuje chloroformom. Spojené organické extrakty sa premyjú vodným chloridom sodným, vysušia síranom horečnatým a odstráni sa z nich rozpúšťadlo. Po destilačnom prečistení sa získa zlúčenina 247 vo forme oleja (12,495 g, 55 %): Teplota varu 65 až 80°C za tlaku 0,2 MPa. NMR (CDCI3, 400 MHz) 5:7,55 (d, J=l,7 Hz, 1 H), 7,47 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 6,32 (t, J=2,0 Hz, 1 H), 4,92 (s, 2 H), 4,22 (q, J=7,l Hz, 2 H), 1,27 (t, J=7,l Hz, 3 H); CIMS m/z 155 (M+l).
Bromid 246
Titulná zlúčenina sa pripraví z esteru 246 (2,0 g, 12,97 mmol) všeobecným postupom 92-b. Bromid 247 sa získa vo forme hustého oleja (0,768 g, 18 %) : XH NMR (CDCI3, 400 MHz) 5: 7,53 (d, J=l,7 Hz, 1 H), 7,36 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 7,33 (d, J=8,5 Hz, 2 H), 6,88 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 5,07-5,03 (m, 1 H), 4,18 (q, J=7,0 Hz, 2 H), 3,49-3,39 (m, 2 H), 1,20 (t, J=7,l Hz, 3 H); CIMS m/z 323 (M)+.
Príklad 94
3-{4-[3-(5-Metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl)}-2-1,2,4-triazol-l-ylpropiónová kyselina (253)
01-Ο 032-C 4-Če
303
253, PD 336683
Zlúčenina sa pripraví z esteru 252 (0,492 g, 1,106 mmol) všeobecným spôsobom 92. Titulná zlúčenina sa získa vo forme bielej pevnej látky (0,33 g, 72 %): Teplota topenia 169 až
171°C 1 H NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1 3,16 (s, 1 H) , 8,00 (m, 2 H)
7, 98 (s, 1 H), 7,45-7,40 (m, 3 H) , 7,01 (d, J=8,0 Hz, 2 H),
6, 87 (d, J=8,0 Hz, 2 H), 5,24 (t, J=7,l Hz, 1 H), 3,42 (d,
J=7,1 Hz , 2 H) , 2,57 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 2,52 (t, J=7,6 Hz,
2 H), 2, 28 (s, 3 H) , 1,93 (m, 2 H) ; CIMS m/z 417 (M+l).
Etylester 3-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-l,2,4-triazol-l-ylpropiónovej kyseliny (252) sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
(a) Etylester 3-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-l,2,4-triazol-l-ylpropiónovej kyseliny (252)
Zlúčenina sa pripraví z bromidu 251 (0,440 g, 1,357 mmol) všeobecným spôsobom 95-a. Titulná zlúčenina sa získa vo forme
hustého oleja (0,492 g, 82 %) : TH NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 8,08
(m, 2 H) , 8,00 (s, 1 H), 7,94 (s, 1 H) , 7,48-7,41 (m, 3 H) ,
7,06 (d, J=8,0 Hz, 2 H), 6,88 (d, u ~ 8, 0 Hz, 2 H), 5,17 (do,
01-0032-04-Ce
304
J-8,0 a 6,6 Hz, 1 H), 4,21 (q, J=7,1 Hz, 2 H), 3,43 (d, J=7,3 Hz, 2 H), 2,62 (u, J=7,6 Hz, 2 H), 2,53 (d, J=7,3 Hz, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 1,23 (t, J=7,l Hz, 3 H); CIMS m/z 445 (M+l).
(b) Etyl-2-1,2,4-Triazol-l-ylacetát (250) a bromid (251)
Na, EtOH N^N ΒΓ-γ0Ε’ O
70%.
/~N COOCH2CH3 n^n
1) LDA, Et2O, -20 °C
21%
250
Ester 250 sa pripraví spôsobom opísaným v Ainsworth, C.;
Jones, R. G.; J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 621-624. *H NMR (CDCls, 400 MHz) δ; 8,19 (s, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 4,96 (s, 2 H), 4,25 (q, J=7,l Hz, 2 H), 1,28 (t, J=7,l Hz, 3 H); CIMS m/z 156 (M+l).
Bromid 251. Titulná zlúčenina sa pripraví z esteru 250 (1,0 g, 6,445 mmol) všeobecným postupom III. Bromid 251 sa získa vo forme hustého oleja (0,447 g, 21 %): 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 8,10 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,35 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 6,86 (d, J=8,5 Hz, 2 H), 5,16 (dd, J=8,l a 6,7 Hz, 1 H), 4,22 (q, J=7,l Hz, 2 H), 3,46 (d, J 7,6 Hz, 2 H), 1,23 (t, J=7,l Hz, 3 H); CIMS m/z 324 (M)+.
Príklad 95
5-Metyl-2-fenyl-4-prop-2-enyloxazol (239)
Amid 256 (2,00 g, 9,205 mmol) sa rozpustí v TFA (16 ml).
K výslednému roztoku sa pridá TFAA (8 ml). Vzniknutá zmes sa hodín zahrieva na 35 až 40°C, nechá schladr.úť a pri zníženom tlaku sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa zriedi
01-0032-04-Če
305 nasýteným hydrogenuhličitanom sodným (59 ml) -. roztok sa zneutralizuje pevným hydrogenuhličitanom sodným. Vzniknutá zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 60 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú vodným chloridom sodným, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a z filtrátu sa odstráni rozpúšťadlo. Prečistením rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi hexány:etylacetát (15:1) sa získa oxazol 239 (1,75 g, 95 %) : NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 7,98 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,437,35 (m, 3 H), 6,03-5,93 (m, 1 H), 5,13 (dq, J=16,9 a 1,7 Hz, 1 H), 5,09 (dq, J=10,0 a 1,5 Hz, 1 H), 3,29 (d, J=6,3 Hz, 2 H), 2,32 (s, 3 H); CIMS m/z 200 (M+H)+; IR 3070, 2924, 1638, 1450 cm'1.
TFA, TFAA
95%'
01-0032-04-Če
Amid (256) sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
(a) R-(l-Acetylbut-3-enyl)benzamid (256)
Amid 255 (2,098 g, 11,839 mmol) sa rozpustí v tetrahydrofuráne (120 ml). Vzniknutý roztok sa pod atmosférou dusíka ochladí na -78 °C a pridá sa k nemu l,0M roztok LHMDS v tetrahydrofuráne (11,9 ml, 11,9 mmol). Výsledná zmes sa 40 minút mieša a pridá sa k nej alylbromid (1,33 ml, 15,39 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml). Vzniknutá zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti, cez noc mieša a potom zriedi vodným chloridom sodným. Fázy sa oddelia. Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a z filtrátu sa odstráni rozpúšťadlo. Prečistením rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu hexány:etylacetát (2:1 až 1:1) sa získa amid 256 (2, 02 g, 78 %) : 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 7,79 (d, J=7,l Hz, 2 H), 7,51-7,41 (m, 3 H), 6,95 (bd, J=5,4 Hz, 1 H), 5,74-5,64 (m, 1 H), 5,17-5,12 (m, 2 H), 4,88 (dt, J=6,8 a 5,4 Hz, 1 H), 2,85-2,78 (m, 1 H), 2,61-2,54 (m, 1 H), 2,28 (s, 3 H); CIMS m/z 218 (M+H)+; IR 3263, 3081, 1719, 1632, 1556 cm-1. Analýza: vyrátané pre C13H15NO2: C, 71,87; H, 6,96; N, 6,45. Zistené: C, 71,91; H, 7,03; N, 6,52.
(b) Amid (255)
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v Ellinger, L. P.; Goldberg, A. A.; J. Chem. Soc. 1949, 263. Alkohol 254 (3,0 g, 16,7 mmol) sa rozpustí v dichlórmetáne (60 ml) a k vzniknutému roztoku sa pridá PDC (9,42 g, 25,0 mmol). Výsledná zmes sa 24 hodín mieša pri teplote miestnosti a pridá sa k nej ďalší PDC (9,42 g, 25,0 mmol). Reakčná zmes sa ďalších 24 hodín mieša, potom zriedi etylacetátom a prefiltruje cez vrstvu celitu. Zvyšok sa nechá prejsť krátkym stĺpcom silika01-0032-04-Če
07 gélu pri použití etylacetátu. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa prečisti rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi hexány : etylacetát (1:1) s obsahom metanolu (0 až 4 %) . Po tomto prečistení sa získa amid 255 vo forme bielej pevnej
látky (2, 21 g, 75 %): 2H NMR (CDC13, 400 MHz) 5:7,76 (dd, J=7,0
a 1,5 Hz, 2 H), 7,48-7,36 (m, 3 H) , 6,96 (bs , 1 H), 4,30 (d,
J=4, 6 Hz, 2 H) , 2,21 (s, 3 H) ; CIMS m/z 178 (M+H) \
(b-1) Ďalej je znázornený alternatívny spôsob výroby benzamidoacetónu. Tento spôsob eliminuje PDC oxidáciu, ktorej realizácia je ťažká, a nevyžaduje chromatografické prečistenie. Získa sa amid 6 vo výťažku 63 % (z dvoch stupňov).
(c) N-(2-Hydroxypropyl)benzamid (254)
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v Arai, K.; Tamura, S.; Masumizu, T.; Kawai, K.-I.; Nakajima, S.; Ueda, A.; Can. J. Chem. 1990; 68: 903 až 907. Roztok DL-1-amino-2-propanolu (3,4 ml, 43,2 ~mol) a trietylamínu (16,4 ml, 117,9 mmol) v dichlórmetáne (60 ml) sa pod atmosférou dusíka ochladí na -78°C a prikvapká sa k nemu benzoylchlorid
308
01-0032-04-Ce (4,6 ml, 39,3 mmol). Vzniknutá zmes sa nechá pomaly zahriať, cez noc mieša pri teplote miestnosti a potom zriedi dichlórmetánom (100 ml). Dichlórmetánová zmes sa premyje 5% vodnou kyselinou chlorovodíkovou a vodným chloridm sodným. Fázy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 50 ml) . Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a z filtrátu sa odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa vysuší za vákua. Získa sa amid 254 vo forme svetložltej pevnej
látky (6, 21 g, 88 %) ) : TH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 7,75 (d, J= 6, 8
Hz, 2 H), 7,49-7,39 (m, 3 H) , 6,57 (bs, 1 H), 4,00 (m, 1 H) ,
3,67-3,61 (m, 1 H), 3,31-3,24 (m, 1 H) , 1,22 (d, J=6,3 Hz, 3
H) .
Príklad 96
3-{4-[3-(5-Metyl~2-fenyloxazol-4-yl)prop-l-ynyl]fenyl}-2-
-pyridin-3-ylpropiónová kyselina (261)
Všeobecný postup 96
Metylester 3-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)prop-1-ynyl]fenyl}-2-pyridin-3-ylpropiónovej kyseliny 4a (0,284 g, 0,630 mmol) sa rozpustí v tetrahydrofuráne (15 ml). K tetrahydrofuránovému roztoku sa pridá voda (5 ml) a potom monohydrát hydroxidu lítneho (0,040 g, 0,945 mmol). Výsledná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti. Organické rozpúšťadlo sa odstráni v rotačnom odparovači pri teplote miestnosti. Vodný zvyšok sa zriedi vodou a extrahuje dietyléterom (2 x 45
01-0032-04-Če
309 ml) . Vodná fáza sa potom okyslí 10ľ> kyselinou chlorovodíkovou Produkt sa extrahuje zmesou dichlcrmetánu a trichlórmetánu. Extrakty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a z filtrátu sa odstráni rozpúšťadlo. Po prečistení stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití metanolu v chloroforme (0 až 10%) sa získa titulná zlúčenina vo forme pevnej látky (0,100 g, 37 %): Teplota topenia 115 až 117°C. CIMS m/z 423,1 (M+l).
Metylester 3-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)prop-1-ynyl]fenyl}-2-pyridin-3-ylpropiónovej kyseliny (260) sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
(a) Metylester 3-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)prop-1-ynyl]fenyl}-2-pyridin-3-ylpropiónovej kyseliny (260)
260
Všeobecný postup 96-a
Bromid 258 (354 g, 4,051 mmol) a alkyn 259,04 g, 5,266 mmol) sa rozpustia v suchom dimetylformamide (14 ml). K vzniknutému roztoku sa pridá trietylaraín (1,7 ml, 12,153 mmol). Reakčnou zmesou sa 0,5 hodiny vedie dusík. K reakčnej zmesi sa pridá Pd(PPh3)4 (0,328 g, 0,284 mmol) a potom jodid meďný (0,154 g, 0,810 mmol). Vzniknutá zmes sa 24 hodín pod atmosférou dusíka zahrieva na 80°C, potom nechá schladnúť a
01-0032-04-Če
310 zriedi vodou (100 ml) a diétyléterom (70 ml) . Fázy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje dietyléterom (4 x 60 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú vodou a vodným chloridom sodným a pridá sa k nim aktívne uhlie. Výsledná zmes sa 15 až 20 minút varí, potom ochladí na teplotu miestnosti, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a z filtrátu sa odstráni rozpúšťadlo. Prečistením rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití etylacetátu v hexánoch (0 až 30%) sa získa čistá zlúčenina 260 vo forme hustého oleja (0,838 g, 46 %): CIMS m/z 451 (M+H)+.
(b) Etylester 3-(4-Brómfenyl)-2-pyridin-3-ylpropiónovej kyseliny (258)
COOCH2CH3
257
Všeobecný postup 96-b
Ester 257,63 g, 9,861 mmol) sa rozpustí v suchom tetrahydrofuráne (20 ml). Tetrahydrofuránový roztok sa pod atmosférou dusíka ochladí na -78°C a pridá sa k nemu 1,OM roztok LHMDS v tetrahydrofuráne (10,8 ml, 10,8 mmol). Vzniknutá zmes 1,25 hodiny mieša pri -78 až -40°C a pridá sa k nej roztok
4-chlórbenzylbromidu (2,43 g, 11,833 mmol) v tetrahydrofuráne (5 ml). Reakčná zmes sa cez noc nechá zahriať na teplotu miestnosti, potom rozloží vodou (40 ml) a zriedi etylacetátom (30 ml). Fázy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (30 ml x 3). Spojené organické extrakty sa premyjú vodným chloridom sodným, vysušia síranom horečnatým a odstráni
-0032-í.4-Če
311 sa rozpúšťadlo. Po prečistení stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití etylacetátu v hexánoch (0 až 45%) sa získa brornid 258 vo forme oleja (1,37 g, 42%): CIMS m/z 334,0 (M) + .
Príklad 97
3-{4-[3-(5-Metyl-2~fenyloxazol-4~yl) propyl]fenyl}-2-pyridin-3-ylpropiónová kyselina (264)
Táto zlúčenina sa pripraví z etylesteru 3-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyridin-3-ylpropiónovej kyseliny 263 všeobecným postupom 100. Titulná zlúčenina sa získa vo forme pevnej látky v 58% výťažku. Teplota topenia 138 až 141°C. CIMS m/z 427,2 (M+l). Analýza; vyrátané pre C27H26N2O3.1,0 H2O: C, 72, 95; H, 6,35; N, 6,30. Zistené: C, 72,64; H, 6,32; N, 5,97.
Etylester 3-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyridin-3-ylpropiónovej kyseliny (263) sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
(a) Etylester 3-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyridin-3-ylpropiónovej kyseliny (263)
262
01-0032-04-Če
Všeobecný postup 97-a
Roztok 5-metyl-2-fenyl-4-prop-2-enyloxazolu (262) (0,20 g, 1,003 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (5 ml) sa pri 0°C pod atmosférou dusíka pridá k 0,5M roztoku 9-BBN v tetrahydrofuráne (4 ml, 2,0 mmol). Ľadový kúpeľ sa odstaví a získaná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. 9-BBN adukt sa pridá do nádoby obsahujúcej bromid 258 (0,351 g, 1,053 mmol), PdC12(dppf) (0,073 g, 0,1 mmol), CS2CO3 (0,588 g, 1,805 mmol), Ph3Äs (0,030 g, 0,1 mmol), vodu (0,22 ml, 12 mmol) a dimetylformamid (5 ml). Reakčná zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka, potom ochladí v ľadovom kúpeli a pridá sa k nej 3M octan sodný (6 ml) a následne peroxid vodíka (30%, 3 ml). Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša, pomaly nechá zahriať na teplotu miestnosti a pridá sa k nej voda (50 ml) a potom dietyléter a etylacetát. Fázy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje zmesou dietyléteru a etylacetátu (30:5 ml x 4). Spojené organické extrakty sa premyjú vodným chloridom sodným, vysušia síranom horečnatým a odstráni sa z nich rozpúšťadlo. Po prečistení stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití etylacetátu v hexánoch (0 až 25%) sa získa ester 263 vo forme hustého oleja (0,272, 60 %): CIMS m/z 455,2 (M+l).
Príklad 98
3-{4-[3-(5-Metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyridin-3-ylpropiónová kyselina (267)
267, PD 0333430-0000
01-0032-04-Če
313
Táto zlúčenina sa pripraví etylesteru 3-(4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-riofen-3-ylpropiónovej kyseliny (266). Prečistenie sa vykonáva chromatografiou na silikagéli pri použití etylacetátu v hexánoch (0 až 45%). Titulná zlúčenina sa získa vo forme pevnej látky v 58% výťažku. Teplota topenia 112 až 114°C. CIMS m/z 432,1 (M+l). Analýza: vyrátané pre C2eH2sNO3S: C, 72,36; H, 5,84; N, 3,25. Zistené: C, 72,18; H, 5,97; N, 3,04.
Etylester 3-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-tiofen~3-ylpropiónovej kyseliny (266) sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
(a) Etylester 3-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-tiofen-3-ylpropiónovej kyseliny (267)
Táto zlúčenina sa pripraví všeobecným postupom 98-a, pričom pri Suzukiho kopulácii sa použije bromid 266. Ester 267 sa získa vo forme oleja v 78% výťažku: CIMS m/z 460,2 (M+l).
(b) Etylester 3-(4-brómfenyl)-2-tiofen-3-ylpropiónovej kyseliny (266)
265
Táto zlúčenina 266 sa pripraví z esteru 265 všeobecným postupom 98-b. Produkt sa získa vo forme oleja v 94% výťažku: CIMS m/z 339,0 (M) + .
01-0032-04-Če
314
Príklad 99
2-Bifenyl-4-yl-3-{- [3- (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propylJfenyljpropiónová kyselina (270)
Táto zlúčenina sa pripraví z etylesteru 2-bifenyl-4-yl-3-{ 4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyljpropiónovej kyseliny (269) hydrolýzou. Prečistenie sa uskutočňuje chromatografiou na silikagéli pri použití etylacetátu v hexánoch (0 až 30%). Titulná zlúčenina sa získa vo forme pevnej látky v 96% výťažku. Teplota topenia 158 až 160°C. CIMS m/z 502,3 (M+l). Analýza: vyrátané pre C34H31NO3: C, 81,41; H, 6,23; N, 2,79. Zistené: C, 81,05; H, 6,42; N, 2,63.
Etylester 2-bifenyl-4-yl-3-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyljpropiónovej kyseliny (269) sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
(a) Etylester 2-bifenyl-4-yl-3-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenylJpropiónovej kyseliny (269)
269
01-0032-04-Če
315
Etylester 2-bifenyl-4-yl-3-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)prop-l-ynyl]fenyljpropiónovej kyseliny (268, pozri príklad 104) (0,325 g, 0,618 mmol) sa rozpustí v tetrahydrofuráne (50 ml). Vzniknutý roztok sa cez noc hydrogenuje v prítomnosti Raney-niklu (1,0 g). Vzniknutá zmes sa prefiltruje a odstráni sa z nej rozpúšťadlo. Chromatografickým prečistením na silikagéli pri použití etylacetátu v hexánoch sa získa 6c vo forme číreho oleja (0,254 g, 77 %): CIMS m/z 530,2 (M+l).
Príklad 100
2-Bifenyl-4-yl-3-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)prop-1-ynyl]fenylJpropiónová kyselina (273)
Táto zlúčenina sa pripraví z esteru 272. Reakčná zmes sa 7 hodín zahrieva na 80°C. Prečistenie sa vykonáva chromatografiou na silikagéli pri použití metanolu v chloroforme (0 až 6%). Titulná zlúčenina sa získa vo forme oranžovej pevnej látky v 54% výťažku. Teplota topenia 163 až 165°C. CIMS m/z 4 98,2 (M+l).
Etylester 2-bifenyl-4-yl-3-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)prop-l-ynyl]fenyljpropiónovej kyseliny (268) sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
(a) Etylester 2-bifenyl-4-yl-3-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)prop-l-ynyl]fenyljpropiónovej kyseliny (268)
01-0032-04-Če
316
Táto zlúčenina sa získa z bromidu 271 všeobecným postupom II. Ester 268 sa získa vo forme hustého oranžového oleja v 37% výťažku: CIMS m/z 526 (M+l).
(b) Etylestesr 2-bifenyl-3-(4-bromofenyl)propiónovej kyseliny (271)
Táto zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny 270. Produkt sa získa vo forme bielej pevnej látky v 35% výťažku: CIMS m/z 409, 0 (M)+.
Príklad 101
2-Bifenyl-3-yl-3-[4-[3-(5-metyl-2-fenvloxazol-4-yl)prop-1-vnyl]fenyl}propiónová kyselina (278)
01-0032-04-Ce
317
Táto zlúčenina sa pripraví z esteru 277. Prečistenie sa vykonáva chromatografiou na silikagéli pri použití etylacetátu v hexánoch (0 až 45%). Titulná zlúčenina sa získa vo forme pevnej látky v 96% výťažku: Teplota topenia 105 až 107°C. CIMS m/z 498,2 (M+l). Analýza: vyrátané pre C34H27NO3.1,3 Η2Ο: C, 78,38; H, 5,73; N, 2,69. Zistené: C, 78,22; H, 5,57; M, 2,59.
Metylester 2-bifenyl-3-yl-3-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)prop-l-ynyl]fenyl}propiónovej kyseliny (277) sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
(a) Metylester 2-bifenyl-3-yl-3-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)prop-l-ynyl]fenyl}propiónovej kyseliny (277)
03-003 2-04-Č e
318
Táto zlúčenina sa získa z bromidu 276 všeobecným·, postupom
IGO-a. Ester 277 sa získa vj forme hustého oranžového cle^a v 12% výťažku: CIMS m/z 512,2 (M+l).
(b) Metylester 2-bifenyl-3-yl-3-(4-brómfenyl)propiónovej kyseliny (276)
Táto zlúčenina sa pripraví z esteru 275. Produkt sa získa vo forme hustého bezfarbého oleja v 98% výťažku: CIMS m/z 395,1 (M)+.
(c) Metylester 2-bifenyl-3-yloctovej kyseliny (275) ^Y^CO2CH3 PhB(OH)2, Pd(PPh3)4, J Na2CO3> DME
Br 38%
274
Bromid 274 (1,872 g, 8,172 mmol) a fenylborónová kyselina (1,49 g, 12,258 mmol) sa rozpustia v DME. K vzniknutému roztoku sa pridá uhličitan sodný (1,73 g, 16,344 mmol). Zmesou sa 25 minút nechá prebublávať dusík a potom sa k zmesi pridá Pd(PPh3)4 (0,471 g, 0,408 mmol). Reakčná zmes sa 40 hodín zahrieva na 90°C, potom ochladí na teplotu miestnosti a zriedi etylacetátom (30 ml) a pridá sa k nej voda (30 ml). Fázy sa oddelia. Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (3 z 35 ml). Spojené extrakty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú
01-C032-04-Če
319 a z filtrátu sa odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečisui stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití etylacetátu v hexánoch (0 až 5%). Ester 275 sa získa vo forme hustého oleja (0,706 g, 38 %) : CIMS m/z 227,0 (M+l).
(d) Metylester 2-(3-brómfenyl)octovej kyseliny (274)
tmsch2n2 Toluén. :MeOH ---------------->86%
2-(3-Brómfenyl)octová kyselina (5,00 g, 23,25 mmol) sa rozpustí v zmesi toluénu a metanolu (10:5 ml). Výsledný roztok sa ochladí v ľadovom kúpeli a prikvapká sa k nemu 2,0M roztok trimetylsilyldiazometánu v hexánoch (14 ml, 28 mmol). Vzniknutá zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, rozloží kyselinou octovou a 0,5 hodiny mieša. Rozpúšťadlá sa odstránia a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití etylacetátu v hexánoch (0 až 5%). Ester 274 sa získa vo forme číreho oleja (4,59 g, 86%) : CIMS m/z 228, 9 (M) + .
Príklad 102
2-Bifenyl-3-yl-3-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyljpropiónová kyselina (280)
01-0032-04-Če
0
Táto zlúčenina sa pripraví z esteru 279 všeobecným postupom 100. Prečistenie sa vykonávš chromatografiou ma silikagéli pri použití etylacetátu v hexánoch (0 až 30%). Titulná zlúčenina sa získa vo forme pevnej látky v 69% výťažku. Teplota topenia 75 až 80°C. CIMS m/z 502,3 (M+l). Analýza: vyrátané pre C34H31NO3.0, 1 H2O: C, 81,12; H, 6,25;
N, 2,78. Zistené: C, 80,80; H, 6,33; N, 2,69.
Metylester 2-bifenyl-3~yl-3-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}propiónovej kyseliny (279) sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
(a) Metylester 2-bifenyl-3-yl-3-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenylpropiónovej kyseliny (279)
Táto zlúčenina sa pripraví podľa príkladu 104 pri použití bromidu 272 pri Suzukiho kopulácii. Ester 279 sa získa vo forme hustého oleja v 37% výťažku: CIMS m/z 516,3 (M+l).
Príklad .103
2-(5-Metylizoxazol-3-yl)—3—{4—[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenylJpropiónová kyselina (284)
Táto zlúčenina sa pripraví z etylesteru 3-(4-brómfenyl)-2- (5-metylizoxazol-3-yl)propiónovej kyseliny (28?) hydrolýzou hydroxidom lítnvm. Prečistenie sa vykonáva chromatografiou na silikagéli pri použití etylacetácu v hexánoch (0 až 30%) .
01-0032-04- Ce
321
Titulná zlúčenina sa získa vo forme pevnej látky v 69% výťažku: Teplota topenia 75 až 80°C. CĽ'S m/z 502,3 (M-l). Analýza: vyrátané pre C34H31NO3.0,1 H2G: C, 81,12; H, 6,25; N, 2,78. Zistené: C, 80,80; H, 6,33; N, 2,69.
Etylester 2-(5-metylizoxazol-3-yl)—3—{4—[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyljpropiónovej kyseliny (283) (PD 0335776-0000) sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
(a) Etylester 2-(5-etylizoxazol-3-yl)-3-{4-[3-(5-metyl-2fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyljpropiónovej kyseliny (283)
Táto zlúčenina sa pripraví všeobecným postupom 100-a pri použití bromidu 282 pri Suzukiho kopulácii. Ester 283 sa získa vo forme oleja v 84% výťažku: CIMS m/z 459,3 (M+l).
(b) Etylester 3-(4-brómfenyl)-2-(5-metylizoxazol-3-yl)propiónovej kyseliny (282)
Táto zlúčenina sa pripraví z esteru 281 všeobecným postupom 97-b. Získa sa produkt vo forme hustého oleja v 56% výťažku: CIMS m/z 338,0 (M)+.
-0032-04-06
Príklad 104
322
-(3-Metylizoxazol-5-yl)-3-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxa zol-4-yl)propyl]fenyl}propiónová kyselina (288)
Táto zlúčenina sa pripraví z metylesteru 2-(3-metylizoxazol-5-yl)-3-{4-[3- (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}propiónovej kyseliny (287) všeobecným postupom 96. Prečistenie sa vykonáva chromatografiou na silikagéli pri použití metanolu v chloroforme (0 až 5%). Titulná zlúčenina sa získa vo forme špinavej bielej pevnej látky v 85% výťažku: Teplota topenia 133 až 135°C. CIMS m/z 431,2 (M+l). Analýza: vyrátané pre C26H26N2O4: C, 72,54; H, 6,09; N, 6,51. Zistené: C, 72,32; H, 6,28; N, 6,41.
Metylester 2-(3-metylizoxazol-5-yl)-3-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyljpropiónovej kyseliny (287) sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
(a) Metylester 2-(3-metylizoxazol-5-yl)-3-(4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyljpropiónovej kyseliny (287)
01-0032-04-Če
323
Táto zlúčenina sa pripraví všeobecným postupom 96-a pri použití bromidu 286 pri Suzukiho kopulácii. Metylester 2-<3— -metylizoxazol-5-yl)-3-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyljpropiónovej kyseliny (287) sa získa vo forme oleja v 60% výťažku: CIMS m/z 459,3 (M+l).
(b) Metylester 3-(4-brómfenyl)-2-(3-metylizoxazol-5-yl)- propiónovej kyseliny (286)
Táto zlúčenina sa pripraví z esteru 285 všeobecným postupom 96-b. Získa sa produkt vo forme hustého oleja v 34% výťažku: CIMS m/z 324,0 (M)+.
(c) Metylester 3-metylizoxazol-5-yloctovej kyseliny (285)
3-Metylizoxazol-5-yloctová kyselina (3,0 g, 21,257 mmol) sa rozpustí v metanole (50 ml). Metanolický roztok sa ochladí v ladovom kúpeli a pridá sa k nemu tionylchlorid (2,3 ml, 31,9 mmol). Ľadový kúpel sa odstaví a vzniknutá zmes sa 24 hodín zahrieva na 40°C. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa prečisti destiláciou. Titulná zlúčenina sa získa vo forme číreho oleja (2,62 g, 79%); teplota varu 81 až 82°C (za tlaku 0,9 kPa); CIMS m/z 154,1 (M+l).
Príklad 105 (S)-3-(4-{[(5-Metyl-2-fenyloxazol-4-ylmetyl)amino]metyl)fenyl)-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina (294)
01-0032-04-Če
Táto zlúčenina sa pripraví z esteru 293 všeobecným spôsobom 100. Prečistenie sa vykonáva chromatografiou na silikagéli pri použití metanolu v chloroforme (0 až 5%). Titulná zlúčenina sa získa vo forme špinavej bielej pevnej látky v 74% výťažku: Teplota topenia 163 až 165°C. CIMS m/z 416,2 (M+l) . Analýza: vyrátané pre C25H25N3O3. 0, 42 CHCI3: C, 65,57; H, 5,50; N, 9,02. Zistené: C, 65,26; H, 5,81; N, 8,86.
Metylester (S)-3- (4-{[(5-metyl-2-fenyloxazol-4-ylmetyl)amino]metyl}fenyl)-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (293) sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
(a) Metylester (S)-3-(4-([(5-metyl-2-fenyloxazol-4~ylmetyl)amino]metyl}fenyl)-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (293)
01-0032-04-Ce
325
Karbamát 292 (0,326 g, 1,130 mmol) sa rozpusti v dichlórrsetáne (6 ml). Dichlórmetár.ový roztok sa ochladí v ľadovom kúpeli a pridá sa k nemu TFA (3 ml). Výsledná zmes sa 10 minút mieša a ľadový kúpeľ sa odstaví. Reakčná zmes sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlá sa odstránia. Zvyšok sa vysuší za vysokého vákua. Zvyšok sa rozpustí v 1,2-dichlóretáne (15 ml) a k vzniknutému roztoku sa pridá trietylamín (0,39 ml, 2,825 mmol), po 5 minútach aldehyd 290 (215 g, 0,837 mmol a po 10 minútach NaBH(0Ac)3 (0,283 g, 1,339 mmol). Vzniknutá zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti a pridá sa k nej ďalší NaBH(OAc)3 (0,300 g) . Zmes sa ďalších 5 hodín mieša, zriedi dichlórmetánom a prefiltruje cez vrstvu celítu. K filtrátu sa pridá nasýtený hydrogenuhličitan sodný. Fázy sa oddelia. Vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 25 ml). Spojené extrakty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a z filtrátu sa odstránia rozpúšťadlá. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití metanolu v chloroforme (0 až 5%). Ester 293 sa získa vo forme hustého oleja (0,236 g, 66 %): CIMS m/z 430,2 (M+l).
(b) Príprava terc-butylesteru (5-metyl-2-fenyloxazol-4—ylmetyl)karbámovej kyseliny (292)
Kyselina 291 (3,0 g, 13,8 mmol) sa pod atmosférou dusíka rozpustí v dichlórmetáne (70 ml). Vzniknutá zmes sa ochladí v ľadovom kúpeli pridá sa k nej oxalylchlorid (1,7 ml, 19,32 mmol) a potom dimetylformamid (0,053 ml, 0,69 mmol·). Po 20 minútach sa ľadový kúpeľ odscaví. Reakčná zmes sa mieša 5
01-0032-04-Če
316 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni. Zvyšok sa rozpusti v acetóne, ochladí na 0°C a pridá sa k nej roztok azidu sodného (1,19 g, 18,354 mmol) vo vode (4,2 ml).
Vzniknutá zmes sa 1 hodinu mieša pri 0°C a zriedi vodou. Vodná zmes sa extrahuje toluénom (4 x 35 ml). Spojené extrakty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a z filtrátu sa odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustí v toluéne (80 ml) a k toluénovému roztoku sa pridá terc-butanol (2,64 ml, 27,6 mmol). Získaný roztok sa 18 hodín zahrieva k spätnému toku. Rozpúšťadlá sa odstránia a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití etylacetátu v hexánoch (0 až 25%) . Karbamát 292 sa získa vo forme pevnej látky (2,33 g, 58 %): CIMS m/z 289,1 (M+l).
(c) Metylester (S)-2-pyrol-l-yl~3-(4-formylfenyl)propiónovej kyseliny (290)
Zmes trifluórmetánsulfonátu 289 (3,0 g, 7,950 mmol), Pd(OAc)2 (0,065 g, 0,289 mmol), dppp (0,122 g, 0,295 mmol), Et3N (0,92 ml, 6,60 mmol), (oktyl)3SiH (2,38 ml, 5, 298 mmol) v dimetylformamide (45 ml) sa za tlaku CO 3447 kPa 14 hodín za miešania zahrieva na 70°C. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa zriedi dietyléterom (50 ml) . Dietyléterová zmes sa premyje vodou (70 ml). Vodná fáza sa extrahuje dietyléterom (4 x 50 ml). Spojené extrakty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a z filtrátu sa odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečisti stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití etyl01-0032-04-Če
327 acetátu v hexánoch (0 až 25%). Titulná zlúčenina 290 sa získa \o forme oranžovej pevnej látky (1,11 g, 54 %): CIMS m/z 258,1 (M+l).
Príklad 106 (S)-3-(4-{[Acetyl-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-ylmetyl)amino]metyl}fenyl)-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina (296)
kvánt.
AczO, Pyr, CH2CI2
LiOH, THF-H2O
92%
Ester 295 (0,268 g, 0,570 mmol) sa rozpustí v tetrahydrofuráne (15 ml). K tetrahydrofuránovému roztoku sa pridá voda (5 ml). K výslednej zmesi sa pridá monohydrát hydroxidu lítneho (0,036 g, 0,885 mmol). Výsledná zmes sa 2,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Organické rozpúšťadlo sa odstráni v rotačnom odparovači pri teplote miestnosti. Vodný zvyšok sa zriedi vodou, ochladí v lacovom kúpeli a okyslí 10% kyselinou chlorovodíkovou. Vytvorená pevná látka sa odfiltruje, premyje vodou a 12 hodín suší za vysokého vákua pri 50°C. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltasto
91-0032-04-Če
328 hnedej pevnej látky (0,241 g, 92%) : Teplota topenia 97 až 100°C. CIMS m/z 458,2 (M+l). Analýza: vyrátané pre 327112-1.+ 0.1. 0,5 H2O: C, 69,5 1; H, 6,05; N, 9,01. Zistené: C, 69,32; H, 6,02; N, 8,73.
Metylester (S)—3— (4—{[acetyl-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-ylmetyl)amino]metyl)fenyl)-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (295) sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
(a) Metylester (S)-3-(4-{[acetyl-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-ylmetyl)amino]metyl}fenyl)-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (15)
Metylester (S)-3- (4—{[(5-metyl-2-fenyloxazol-4-ylmetyl)amino]metyl}fenyl)-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (293) (0,245 g, 0,570 mmol) sa rozpustí v dichlórmetáne (10 ml). Dichlórmetánový roztok sa ochladí v ľadovom kúpeli a pridá sa k nemu pyridín (0,115 ml, 1,425 mmol) a potom Αο2Ο (0,107 ml, 1,14 mmol). Po 30 minútach sa ľadový kúpeľ odstaví a zmes sa 20 hodín mieša pri teplote miestnosti a pridá sa k nej dichlórmetán (50 ml). Vzniknutý roztok sa premyje 10% kyselinou chlorovodíkovou, nasýteným hydrogenuhličitanom sodným a nasýteným chloridom sodným. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a z filtrátu sa odstráni rozpúšťadlo. Rozpúšťadlá sa odstránia a zvyšok sa cez noc suší za vysokého vákua. Získa sa svetložltý olej (0,295 g): CIMS m/z 472 (M+l).
Príklad 107 (S)-3-(4—{[Metyl-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-ylmetyl)amino]metyl}fenyl)-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina (298) •01-0032-04-Če
329
293
Táto zlúčenina sa pripraví z metylesteru (S)-3-(4—{[metyl(5-metyl-2-fenyloxazol-4-ylmetyl)amino]metyl}-fenyl)-2-pyrol-1-ylpropiónovej kyseliny (297) všeobecným postupom 96. Prečistenie sa vykonáva chromatografiou na silikagéli pri použití metanolu v chloroforme (0 až 10%). Titulná zlúčenina sa získa vo forme pevnej látky v 89% výťažku. Teplota topenia 133 až 135°C. CIMS m/z 430,3 (M+l). Analýza: vyrátané pre C26H27N3O3.1,71 H2O: C, 67,84; H, 6,66; N, 9,13. Zistené: C, 67,85; H, 6,39; N, 8,73.
Metylester (S)-3-(4-{[metyl-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-ylmetyl)amino]metyl}fenyl)-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (297) sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
(a) Metylester (S)-3-(4—{[metyl-(5-metyl-2-fenyloxazol~4-ylmetyl)amino]metyl}fenyl)-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (16)
01-0032-04-Ce
330
Metylester (S)—3 — (4 — {[(5-metyl-2-fenyloxazol-4-y1metyl)aminc]metyl}fenyl)-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (293) (0,432 g, 1,006 mmol) sa rozpustí v 1,2-dichlóretáne (10 ml). K vzniknutému roztoku sa pridá 37% roztok formaldehydu (0,090 ml, 1,106 mmol) a potom NaBH(OAc)3 (0,300 g, 1,408 mmol). Vzniknutá zmes sa 24 hodín mieša pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka a pridá sa k nej nasýtený hydrogenuhličitan sodný (30 ml). Výsledná zmes sa 20 minút mieša a zriedi dichlórmetánom. Fázy sa oddelia. Vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 30 ml). Spojené extrakty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a z filtrátu sa odstráni rozpúšťadlo. Rozpúšťadlá sa odstránia. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití metanolu v chloroforme (0 až 3%). Ester 16 sa získa vo forme hustého svetložltého oleja (0,417 g, 93 %): CIMS m/z 444,2 (M+l) .
Príklad 108 (S)-3-(4 — {[2-(5-Metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etylamino]metyl}fenyl)-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina (304)
304, PD 0333439-0000
Ol-OG-,2-01-Če
331
Táto zlúčenina sa pripraví z metylesteru (S)-3-(4-{(2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etylamino]metyl)fenyl)-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny '303) všeobecným postupom 97. Prečistenie sa vykonáva chromatografiou na silikagéli pri použití metanolu v chloroforme (0 až 12%). Titulná zlúčenina sa získa vo forme bielej pevnej látky v 54% výťažku. Teplota topenia 208 až 210°C. CIMS m/z 430,2 (M+l). Analýza: vyrátané pre C26H27N3O3. 0,6 H2O: C, 70,92; H, 6,46; N, 9,54. Zistené: C, 70,60; H, 6,34; N, 9,48.
Metylester (S)-3-(4-{[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etylamino]metyl}fenyl)-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (303) sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
(a) Metylester (S)-3-(4-{[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etylamino]metyl}fenyl)-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (303)
Amín 302 (0,392 g, 1,642 mmol) sa suspenduje v 1,2-dichlóretáne (15 ml). K vzniknutej suspenzii sa pridá trietylamín (0,252 ml, 1,806 mmol). Výsledná zmes sa 10 minút mieša a pridá sa k nej roztok aldehydu 290 (0,352 g, 1,368 mmol) v 1,2-dichlóretáne (15 ml) a po 10 minútach NaBH(OAc)3 (0,405 g, 1,915 mmol). Vzniknutá zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti, pridá sa ďalší NaBH(OAc)3 (0,290 g) a molekulárne sito 4Á (0,4 nm, 0,4 g). Reakčná zmes sa 12 hodín mieša a pridá sa k nej ďalší NaBH(OAc)3 (0,150 g) . Reakčná zmes sa 3 dni mieša, potom zriedi dichlórmetánom a prefiltruje cez vrstvu celitu. K filtrátu sa pridá nasýtený hydrogenuhličitan sodný. Fázy sa oddelia. Vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 25 ml). Spojené extrakty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a z filtrátu sa odstráni rozpúšťadlo. Rozpúšťadlá sa odstránia a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití metanolu v chloroforme '0 až 5%). Ester
01-0032-04-Če
332 sa získa vo forme žltého oleja (0,461 g, 76%): CIMS m/z
4 4,2 (M+l).
(b) Hydrochlorid 2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etylamínu (302)
Alkohol 299 (3,87 g, 19,04 mmol) sa rozpustí v dichlórmetáne (60 ml). Dichlórmetánový roztok sa ochladí na 0°C a pridá sa k nemu TsCl (4,35 g, 22,85 mmol) a potom trietylamín (5,3 ml, 38,08 mmol). Vzniknutá zmes sa cez noc nechá zahriať na teplotu miestnosti a zriedi dichlórmetánom (100 ml). Dichlórmetánová zmes sa premyje chladnou 5% kyselinou chlorovodíkovou (2 x 50 ml) a nasýteným hydrogenuhličitanom sodným (50 ml), vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a z filtrátu sa odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití etylacetátu v hexánoch (0 až 30%). Tozylát 300 sa získa vo forme žltastej pevnej látky (4,41 g, 65 %): CIMS m/z 358,1 (M+l).
Tozylát 300 (4,41 g, 12,34 mmol) sa rozpustí v dimetylsulfoxide a k vzniknutému roztoku sa pridá azid sodný (1,04 g, 16,04 mmol). Vzniknutá zmes sa 3 dni mieša pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa zriedi vodou (150 ml) a extrahuje
Cl-Ο 032-04-C e
333 dietyléterom (5 x 100 ml). Spojené extrakty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a z filtrátu sa odstráni rozpúšťadlo. Azid 301 sa získa vo forme oranžového oleja (2,86 g): CIMS m/z 229, 1 (M+l) .
Azid 301 (2,86 g, 12,53 mmol) sa rozpustí v tetrahydrofuráne (50 ml). K tetrahydrofuránovému roztoku sa pridá PPh3 (6,57 g, 25,06 mmol) a potom voda (2,25 ml, 125,3 mmol). Vzniknutá zmes sa 20 hodín mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlá sa odstránia a zvyšok sa rozpusti v dietylétere. Dietyléterový roztok sa extrahuje 10% kyselinou chlorovodíkovou (3 x 20 ml). Spojené vodné extrakty sa premyjú dietyléterom. Hodnota pH roztoku sa pri použití hydroxidu sodného vo forme kôstok upraví na 14. Vzniknutá zmes sa extrahuje dietyléterom (3 x 30 ml). Spojené extrakty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odstránením rozpúšťadla skoncentruje na malý objem a prikvapká sa k nemu l,0M roztok chlorovodíka v dietylétere. Vyzrážaná pevná látka sa odfiltruje, premyje dietyléterom a cez noc suší. Získa sa zlúčenina 302 ako hydrochloridová sol. Amín 302 sa získa vo forme špinavej bielej pevnej látky (2,316 g, 77 %) : CIMS m/z 203,1 (M+l).
Príklad 109 (S)-3-[4-({Benzyl-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etyl]aminojmetyl)fenyl]-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina (306)
Cl-0032-04-Če
334
NaBH(0Ac)3
E13N, DCE,
85%
1) LiOH,
306, PD 0334176-0002
Táto zlúčenina sa pripraví z metylesteru (S>—3—[4—
-({benzyl-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etyl]amino}metyl)fenyl]-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (22) všeobecným postupom 96. Po okysleni 10% kyselinou chlorovodíkovou vznikne pevná látka, ktorá sa odfiltruje, premyje vodou a vysuší za vysokého vákua. Získa sa produkt vo forme špinavej bielej pevnej látky (93 %). Teplota topenia 110 až 113°C. CIMS m/z 520,3 (M+l). Analýza: vyrátané pre C33H33N3O3. HC1: C, 71,27; H, 6,16; N, 7,56. Zistené: C, 71,22; H, 6,26; N, 7,42.
Metylester (S)-3-[4-((benzyl-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl) etyl] amino)metyl) f enyl] -2-pyrol-l-ylpropiór.ove j kyseliny (305) sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
01-0032-04-Če
335
Táto zlúčenina sa pripraví z metylesteru (S>—3—(4 — {[2— (5 -metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etylamino]metyl}fenyl)-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (303) a benzaldehydu podía stupňa a) príkladu 112. Získa sa produkt vo forme oleja v 85% výťažku: CIMS m/z 534,3 (M+l).
Príklad 110 (S)-3-[4-({Benzoyl-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etyl]amino}metyl)fenyl]-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina (308)
ĽiOH, THF-H2O
308, PD 0334172-0000
Táto zlúčenina sa pripraví z metylesteru (S)-3-[4({benzoyl-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl) etyl]amino}metyl)fenyl]-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (307). Titulná zlúčenina sa získa vo forme bielej pevnej látky v 91% výťažku: Teplota topenia 105 až 110°C. CIMS m/z 534,2 (M+l). Analýza:
6
21-0032-04-Če vyrátané pre C33H31N3O4.0,2 H2O: C, 73,78; H, 5,89; ’T, 7,82. Zistené: C, 73,46; H, 5,76; N, 7,70.
Metylester (S)-3-[4-({benzoyl-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etyl]amino}metyl)fenyl]-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (307) sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
(a) Metylester (S)-3-[4-({benzoyl-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etyl]aminojmetyl)fenyl]-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (307)
Metylester (S)-3-(4-}[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etylamino]metyl}fenyl)-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (303) (0,286 g, 0,645 mmol) sa rozpustí v dichlórmetáne (10 ml). Dichlórmetánový roztok sa ochladí v ladovom kúpeli a pridá sa k nemu trietylamin (0,180 ml, 1,29 mmol) a potom PhCOCl (0,082 ml, 0,709 mmol). Ľadový kúpe! sa po 30 minútach odstaví. Získaná zmes sa 20 hodín mieša pri teplote miestnosti a pridá sa k nej dichlórmetán (50 ml). Výsledný roztok sa premyje 10% kyselinou chlorovodíkovou, nasýteným hydrogenuhličitanom sodným a nasýteným chloridom sodným. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a z filtrátu sa odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečisti stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití etylacetátu v hexánoch (0 až 45%). Titulná zlúčenina sa získa vo forme číreho oleja (0,319 g, 90 %): CIMS m/z 548,2 (M+l).
Príklad 111 (S)-3-[4-({Acetyl-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etyl]amino}metyl)fenyl]-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina (311)
01-0032-C4-Če
337
UOH, THF-H2O
PD 0334175-0000
Táto zlúčenina sa pripraví z metylesteru (S)-3-[4-({acetyl-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etyl]amino]metyl)fenyl]-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (310) všeobecným postupom 97. Prečistenie sa vykonáva chromatografiou na silikagéli pri použití metanolu v chloroforme (0 až 10%). Titulná zlúčenina sa získa vo forme bielej pevnej látky v 79% výťažku. Teplota topenia 82 až 87°C. CIMS m/z 472,2 (M+l). Analýza: vyrátané pre C28H29N3O4.0,4 H2O: C, 70, 25; H, 6,27; N, 8,78. Zistené: C, 69,92; H, 6,16; N, 8,47.
Metylester (S)-3-[4-({acetyl-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etyl]amino}metyl)fenyl]-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (310) sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
01-0032-04-Če
338 (a) Metylester (S)-3-[4-((acetyl-[2-(5-meL_yl-2-fenyloxazol-4-yl)etyl]aminojmetyl)fenyl]-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (310)
Metylester (S)—3 — (4 — {[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etylamino]metyl}fenyl)-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (303) (0,388 g, 0,875 mmol) sa rozpusti v dichlórmetáne (10 ml). Dichlórmetánový roztok sa ochladí v ľadovom kúpeli a pridá sa k nemu pyridín (0,177 ml, 2,187 mmol) a potom Ac20 (0,165 ml, 1,75 mmol). Ľadový kúpeľ sa po 30 minútach odstaví a výsledná zmes sa 20 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom sa k nej pridá dichlórmetán (50 ml). Dichlórmetánový roztok sa premyje 10% kyselinou chlorovodíkovou, hydrogenuhličitanom sodným a nasýteným chloridom sodným. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a z filtrátu sa odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití etylacetátu v hexánoch (0 až 40%). Titulná zlúčenina sa získa vo forme svetložltého oleja (0,376 g, 88 %): CIMS m/z 486, 3 (M+l).
Príklad
112
4-{4-[3-(5-Metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrol-l-ylmaslová kyselina (312)
OH
N.
312
01-0032-04-Ce
339
Metylester 4-(4-(3 - (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrol-l-ylmáslovej kyseliny sa hydrolyzuje podľa všeobecného postupu A. Získa sa karboxylová kyselina 312 v 90% výťažku, (δ) NMR (CHCI3) 7,86 (2H, m); 1,33 (3H, m); 7,03 (2H, d, J=8,l Hz); 6,97 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,68 (2H, m); 6,14 (2H, m); 446 (1H, m); 2,56 (3H, m); 2,44 (5H, m); 2,22 (3H, s); 1,88 (2H, m). CIMS m/z 429,3 (M)+.
Metylester 4-(4-[3- (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrol-l-ylmaslovej kyseliny sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
(a) Metylester 4-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrol-l-ylmaslovej kyseliny (311)
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným pri príprave esterov 120 a-d v 38% výťažku. Ako trifluórmetánsulfonátová zložka sa použije metylester 2-pyrol-l-yl-4-(4-
-trifluórmetánsulfonylfenyl)maslová kyselina, (δ) NMR (CHCI3)
8,00 (2H, m); 7,47 (3H, m); 7,10 (2H, d, J=7,6 Hz) ; 7, 62 (2H,
d, J=7, 6 Hz) ; 6,74 (2H, s); 6,21 (2H, s); 4,50 (1H, m) ; 3,69
(3H, s); 2,58 (6H, m); 2,37 (2H0; 2,31 (3H, s); 1,99 ( 2H, m).
CIMS m/z 44,3 (M) + .
Cl-Ď032-04-Če
340
Príklad 116
Metylester 2-pyrol-l-yl-4-(4-trifluórmetánsulfonylfenyl)maslovej kyseliny (314) .Me
314
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v súvislosti so syntézou metylesteru (S)-2-pyrol-l-yl-3-[ (4-trifluórmetánsulfonyloxy)fenyl]propiónovej kyseliny (119) z homotyrozínu (CAS 141899-12-9), esterifikáciou a kondenzáciou pyrolu, ako sú opísané v súvislosti s prípravou metylesteru pyrolotyrozínu (1). (δ) NMR (CDCI3) 7,18 (4H, s); 6,71 (2H, s); 6,21 (2H, s); 4,51 (1H, m); 3,70 (3H, s); 2,45 (4H, s). CIMS m/z 391,9 (M)+.
Príklad 117
3-{1-[3-(5-Metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl] piperidin-4-yl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina (318)
OH
318 úl-0032-04-C e
341
Titulná zlúčenina sa pripraví z metylesteru 3-(1-(3-(5-metyl-2-fenvloxazol-4-yl)propyl]piperidin-4-yl}-2-pyrol-lylpropiónovej kyseliny (317) všeobecným postupom A v 43% výťažku. NMR (δ; CHCI3) : 7,9 (2H, m); 7,40 (3H, m); 6,65 (2H, s); 6,13 (2H, s); 6,01 (1H, m); 4,61 (1H, m); 3,50 (2H, m); 2,91 (2H, m); 2,59 (2H, m); 2,29 (3H, m); 2,27 (3H, s); 2,05 (3H, m); 1,85 (1H, m); 1,55 (1H, m). CIMS m/z 422,3 (M)+.
Metylester 3-(1-(3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]piperidin-4-yl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (317) sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
(a) Metylester 3-{1-(3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl] piperidin-4-yl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (317)
OMe
317
Titulná zlúčenina sa pripraví z TFA soli aminoesteru (316) reakciou, pri ktorej vzniká pyrol, ako je opísaná v príklade 1. Výťažok 28 %. NMR (δ; CHC13) . 7,95 (2H, m); 7,45 (3H, m); 6,70 (2H, s); 6,16 (2H, s); 4,66 (1H, m); 3,71 (3H, s); 2,52 (2H, m); 2,31 (3H, s); 2,03 (3H, m); 1,59 (3H, m); 1,21 (6H, m). CIMS m/z 436,3 (M)+.
(b) Sol metylesteru 2-amino-3-(l-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-
-yl)propyl]piperidin-4-yl}propiónovej kyseliny s kyselinou trifluóroctovou (316)
01-0032-04-Če
2
Metylester 2-terc-butoxykarbonylamino-3-{1-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]piperidin-4-yl}propiónovej kyseliny (315) sa nechá 24 hodín pri 23°C reagovať s 5 ekvivalentmi kyseliny trifluóroctovej v dichlórmetáne. Rozpúšťadlo sa odstráni a získaná soľ s trifluóroctovou kyselinou sa použije bez ďalšieho prečistenia.
(c) Metylester 2-terc-butoxykarbonylamino-3-{1-[3-(5-metyl-2-
-fenyloxazol-4-yl)propyl]piperidin-4-yl}propiónovej kyseliny
Titulná zlúčenina sa pripraví tak, že sa pri 23°C pod atmosférou dusíku zmieša 4-(3-brómpropyl)-5-metyl-2-fenyloxazol (1,21 g, 4,6 mmol), metylester 2-terc-butoxykarbonylamino-3-piperidin-4-ylpropiónovej kyseliny (315, 1 g, 3,67 mmol) a uhličitan cézny (1,79 g, 5,5 mmol) v acetonitrile (30 ml). Vzniknutá zmes sa 2 dni intenzívne mieša a potom
01-0032-04-Če
343 prefiltruje. Z filtrátu sa pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa chromatografuje (S1O2) pri použití 30% etylacetátu v hexánoch ako elučného činidla. Získa sa 525 mg produktu (30% výťažok) vo forme svetložltého oleja. NMR (δ; CHC13) : 7,86 (2H, m); 7,43 (3H, m); 4,35 (1H, m); 3,72 (3H, s);
2,51 (3H, m); 2,40 (4H, m); 2,32 (3H, s); 1,51 (5H, m); 1,40 (9H, s). CIMS m/z 486,4 (M)+.
(d) Metylester 2-terc-butoxykarbonylamino-3-piperidin-4-ylpropiónovej kyseliny (315, CAS 256925-70-9)
315
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom použitým pri esterifikácii pyrolotyrozinu (1). Produkt sa použije bez ďalšieho prečistenia.
Príklad 118
3-{3-Metoxy-4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propenyl]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina (321)
321
01-0032-04-Če
4 4
Zlúčenina sa pripraví z metylesteru 3-{3-metoxy-4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propenyl]fenyl}-2-pyro1-1—ylpropiónovej kyseliny (320) pri použití všeobecného hydrolytického postupu A v 57% výťažku vo forme béžovej peny. NMR (δ; CHC13) : 8,02 (2H, m); 7,41 (4H, m); 7,29 (1H, d, J=7,8Hz) 6,73 (1H, d, J=16 Hz); 6,64 (2H, m); 6,60 (1H, d, J=7,8 Hz);
6,32 (1H, m); 6,19 (1H, s); 6,14 (2H, s); 4,60 (1H, m); 3,63 (3H, s); 3,45 (2H, d, J=6,8 Hz); 3,25 (2H, m); 2,03 (3H, s).
CIMS m/z 441,3 (M)’.
Metylester 3-{3-metoxy-4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propenyl]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (320) sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
(a) Metylester 3-(3-metoxy-4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl) propenyl]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (320)
Titulná zlúčenina sa pripraví kopulačným postupom v prítomnosti katalyzátoru obsahujúceho paládium, ktorý sa používa pri príprave esterov (120) a-d, z metylesteru 3-(3-metoxy-4-trifluórmetánsulfonyloxyfenyl)-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny a organoboránu (117). Produkt sa získa v 7% výťažku vo forme béžovej peny. NMR (o; CHCI3) ; 8,00 (2H, d, J=8,0 Hz); 7,44 (3H, m); 7,23 (1H, d, J=7,l Hz); 6,74 (1H, d, J=16 Hz); 6,69 (2H, m); 6,61 (1H, d, J=7,8 Hz); 6,30 (1H, m); 6,25 (1H, s); 6,14 (2H, m); 4,70 (1H, m); 3,75 (1H, m);
01-0032-Ο 4-Če
345
3,71 (3Η, s); 3,66 (3H, s); 3,45 (2H, d, J=6,6 Hz); 3,25 (2H, m); 2,40 (3H, s). CIMS m/z 457,3 (M) + .
(b) Metylester 3-(3-metoxy~4-trifluórmetánsulfonyloxyfenyl)-2-
-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (319)
Titulná zlúčenina sa pripraví pri použití všeobecného postupu, ktorým sa syntetizuje trifluórmetánsulfonát (119). Z metylesteru 3-(4-hydroxy-3-metoxyfenyl)-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny sa získa produkt vo forme svetlohnedého oleja v 57% výtažku. Mikroanalýza CHN: teória: C=47,18, H=3,96, N=3,44; skutočnosť: C=47,19, H=3,64; N=3,42.
(c) Metylester 3-(4-hydroxy-3-metoxyfenyl)-2-pyrol-l—yl- propiónovej kyseliny (CAS256925-70-9)
Titulní zlúčenina sa získa z metylesteru 2-amino-3-(4-hydroxy-3-metoxyfenyl)propiónovej kyseliny spôsobom, ktorý
Cl-C 032-04-Če
346 sa používa pri príprave pyrolotyrozínu (1). Získa sa produkt v 69% výťažku vo forme žltého oleja. CIMS m/z 276,1 (M) + .
Príklad 119
Zlúčenina uvedená v nadpise sa získa v 92% výťažku zo zodpovedajúceho metylesteru všeobecným postupom A. Mikroanalýza CHN: teória: 72,95, H=6,35, N=6,30; zistené: C= 72,94, H=6,42, N=6,00. Teplota topenia 120 až 121°C.
Metylester 3-(3-metoxy-4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (322) sa získa nasledujúcim spôsobom.
(a) Metylester 3-{3-metoxy-4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (322)
322
Titulná zlúčenina sa získa všeobecným hydrogenačným postupom, ktorý sa používa pri príprave esterov 130 a-c.
01-0032-04-Če
347
Mikroanalýza CHN: teória C=73,34, H=6,59, N=6,ll; zistené:
C=73,29, H=6,53, N=6,03.
Príklad 120
3-{3-Metoxy-4-[2 - (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina (325)
325
Titulná zlúčenina sa získa z metylesteru 3-{3-metoxy-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (324) všeobecným hydrolytickým postupom A v 86% výťažku. Mikroanalýza CHN: teória: C=69,94, H=5,87, N=6,27; zistené: C=70,25, H=5,75, N=6,04; Teplota topenia = 142 až 143°C.
Metylester 3-{3-metoxy-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (324) sa získa nasledujúcim spôsobom.
324
01-0032-04-Če
348
Titulná zlúčenina sa získa z metylesteru 3-(4-hydroxy-3-ir.etoxyf enyl)-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny všeobecným kopulačným postupom B v 35% výťažku. Mikroanalýza CHN: teória: C=70,42, H=6,13, N=6,08; zistené: 070,42, H=6,03, N=6,04.
Príklad 121 (3—{4—[3-(5-Metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropionyl)amid bután-l-sulfónovej kyseliny (326)
326
Titulná zlúčenina sa získa zo zodpovedajúcej kyseliny v
50% výťažku rovnakým postupom, ktorý je opísaný na prípravu acylsulfónamidu (17). NMR (δ; CHCI3) ; 7,96 (2H, m); 7,43 (3H,
m) ; 7,04 (2H, d, J=8 Hz); 6,88 (2H, d, J=8,0 Hz); 6,61 (2H,
m) ; 6,22 (2H, m); 4,71 (1H, m); 3,35 (1H, m); 3,30 (2H, m) ;
3,20 (1H, m) ; 2,60 (2H, m); 2,45 (2H, m); 2,25 (3H, s); 1, 95
(2H, m) ; 1, 69 (2H, m); 1,45 (2H, m); 0,95 (3H, m). CIMS m/z
534, 3 (M)+.
Príklad 122
N-(3—{4—(3-(5-Metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrol-1-yl-propionyl)metánsulfónamid (327)
01-0032-04-Če
349
Titulná zlúčenina sa získa vo forme hnedej pevnej látky zo zodpovedajúcej kyseliny v 40% výťažku rovnakým postupom, aký je opísaný na prípravu acylsulfónamidu (327). NMR (δ;
CHCls); 7,96 I (2H, m); 7,40 (3H, m); 7,03 (2H, d, J=8,lHz); 6,89
(2H, d, J=8,l Hz) ; 6,65 (1H, s); 6,14 (2H, s); 4,69 (2H, m) ;
3,49 (1H, m); 3,17 (1H, m); 3,08 (2H, m); 2,58 (2H, t, J= =7,3,
8,0 Hz); 2,45 (2H, t, J=7,3, 7,6 Hz); 2,24 (3H, s); 1,85 (2H,
m). CIMS m/z 492,3 (M)+.
Príklad 123
3-{3-Jód-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl·}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina (330)
330
Titulná zlúčenina sa získa hydrolýzou zodpovedajúceho metylesteru 3-(3-jód-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl)-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (329) všeobecným
01-0032-04-Če
350 postupom A. Produkt je vo forme bielych kryštálov (výťažok 68 %). Mikroanalýza CHN: teória: C=72,95, E=6,35, 3=6,30; zistené: C=72,71, H=6,44, N=6,29. Teplota topenia = 202 až 203°C.
Metylester 3-{3-jód-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (329) sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
329
Titulná zlúčenina sa získa všeobecným kopulačným postupom B z metylesteru 3-(4-hydroxy-3-jódfenyl)-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny v 63% výťažku. CIMS m/z 557,1 (M)+.
(b) Metylester 3-(4-hydroxy-3-jód-fenyl)-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (328)
Zlúčenina uvedená v nadpise sa získa spôsobom opísaným pri syntéze metylesteru pyrolotyrozínu (1) vo výťažku 84 % (z dvoch stupňov) . CIMS m/z 372,0 (M) *.
01-0032-04-Če
351
Príklad 124
3-{4-[2-(5-Metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]-3-prop-l-ynylfenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina (332)
Titulná zlúčenina sa získa z metylesteru 3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]-3-prop-l-ynylfenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (331, PD0333000-0000) všeobecným hydrolytickým postupom A v 66% výťažku vo forme bielych kryštálov (z etylacetátu). Teplota topenia = 155 až 156°C. Mikroanalýza CHN: teória: 73,99, H=5,77, N=6,16; zistené: C=74,04, H=5,72, H=5,85.
Metylester 3-(4-(2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]-3-prop-l-ynylfenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (331) sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
(a) Metylester 3—(4—[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]-3-prop-l-ynylfenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (331)
01-0032-04-Če
352
Titulná zlúčenina (1,0 g, 1,8 mol) sa pod atmosférou dusíka pri 23°C rozpustí v toluéne. K tomuto roztoku sa pridá tributylprop-l-ynylstanan (1,10 ml, 3,6 mmol) a Pd (Cl2(PPh3) 2 (38 mg, 0,054 mmol). Reakčná nádoba sa 18 hodín zahrieva k spätnému toku. Reakčná zmes sa premyje vodným KF (1 x 50 ml), vodou (2 x 50 ml) a vodným chloridom sodným (1 x 50 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom sodným a pri zníženom tlaku sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa chromatografuje pri použití 10 až 30% EtOAc/Hex. Získa sa 400 mg (47% výťažok) produktu vo forme béžovej živice. CIMS m/z 4 69,2 (M) .
Príklad 125
3-(4-(2 - (5-Metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]-3-vinylfenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina (334)
334
01-0032-04-Če
353
Titulná zlúčenina sa získa z metylesteru 3—{4—[2—(5— -metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]-3-vinylfenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (333) v 54% výťažku pri použití hydrolytického postupu A. NMR (5;CHC13): 7,96 (2H, m); 7,41 (3H, m); 6,99 (1H, s); 6,90 (2H, m); 6,71 (3H, m); 6,15 (2H, s); 5,58 (1H, d, J=17 Hz); 5,17 (1H, d, J=1 Hz); 4,72 (1H, m); 4,20 (2H, m); 3,36 (1H, m); 3,20 (1H, m); 2,99 (2H, m); 2,35 (3H, s). CIMS n/z 443,1 (M)+.
Metylester 3—{4—[2- (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]-3-vinylfenyl·}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (333) sa získa nasledujúcim spôsobom.
(a) Metylester 3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]-3-vinylfenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (333)
OCH
333
Zlúčenina uvedená v nadpise sa získa v 61% výťažku pri použití vinyltributylstanánu podobným postupom, aký je opísaný v príklade 125. Mikroanalýza CHN: teória: C=73,66, H=6,18, N=6,14. Zistené: C=73,55, H=5,92, N=5,60 s 0,1 ekvivalentu etylacetátu, ako nečistotou.
Príklad 126
3-{3-Etyl-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina (336)
01-0032-04-Če
354
Titulná zlúčenina sa získa z metylesteru 3-{3-etyl-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl]-2-pyrol-l—ylpropiónovej kyseliny (335) v 6Ô% výťažku pri použití všeobecného hydrolytického postupu A. Mikroanalýza CHN: teória: C=72,95, H=6,35, N=6,30; zistené: 72,71, H=6,44, N=6,29. Teplota topenia = 164 až 165°C.
Metylester 3-{3-etyl-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl]-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (335) sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
(a) Metylester 3-{3-etyl-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl)-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (335)
Titulná zlúčenina sa získa zo zodpovedajúceho vinylfenylového derivátu hydrogenačným postupom, ktorý sa používa pri príprave esterov 130a-c. Produkt je vo forme bieleho prášku
01-0032-04-Če
355 (výťažok 70 %) . Mikroanalýza CHN: teória: C=73,34, H=6,59, N=6,11; zistené: 72,96, H=6,60, N=6,10.
Príklad 127
3—{6-[2-(5-Metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]bifenyl-3-yl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina (338)
OH
338
Titulná zlúčenina sa získa z metylesteru 3-{6-[2-(5-metyl2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]bifenyl-3-yl}-2-pyrol-l—ylpropiónovej kyseliny (337) všeobecným hydrolytickým postupom A v 56% výťažku vo forme bielych kryštálov. Teplota topenia 163 až 164°C. Mikroanalýza CHN: teória: C=75,59, H=5,73, N=5,69; zistené: 75,39, H=5,83, N=5,43.
Metylester 3-{6-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]bifenyl-3-yl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny (338) sa pripraví ďalej opísaným spôsobom.
OMe
337
01-0032-04-Če
356
Zlúčenina uvedená v nadpise sa získa v 96% výťažku z fenylborónovej kyseliny postupom v prítomnosti katalyzátoru obsahujúceho paládium, ktorý sa používa pri vytvorení vinylfenylskupiny. CIMS m/z 507,2 (M)+.
Príklad 128
Ďalej sú ilustrované reprezentatívne farmaceutické aplikačné formy, ktoré obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca I (zlúčeninu 4f), ktoré sú určené na terapeutické alebo profy-
laktické použitie u ľudí.
(i) Tableta mg/tableta
Zlúčenina podlá vynálezu Laktóza Kukuričný škrob (pre zmes) Kukuričný škrob (pre pastu) Stearan horečnatý (1%) 25, 0 50,0 10, 0 10,0 3,0
300, 0
Bifenylsulfónamid, laktóza a kukuričný škrob (pre zmes) sa miešajú, kým nevznikne homogénna zmes. Kukuričný škrob (pre pastu) sa suspenduje v 200 ml vody. Vzniknutá suspenzia sa za miešania zahrieva, čím sa získa pasta. Pri použití tejto pasty sa granuluje prášková zmes. Vlhké granuly sa pretlčú ručným sitom č. 8 a sušia pri 80°C. Trenie suchých granúl sa zníži pomocou 1% stearanu horečnatého. Granuly sa lisujú na tablety. Také tablety je pri liečení infekcií bakteriálnymi patogénmi možné človeku podávať raz až štyrikrát za deň.
01-0032-04-Če
357
Tableta mg/tobolka
Zlúčenina podľa vynálezu 10,0
Koloidný oxid kremičitý 1,5
Laktóza 465,5
Predželatínovaný škrob 120, 0
Stearan horečnatý 3,0
600,0
Perorálny roztok množstvo
Zlúčenina 4f 4 00 mg
Roztok sorbitolu (70% N.F) 40 ml
Benzoan sodný 20 mg
Sacharín 5 mg
Čerešňová aróma 2 0 mg
Destilovaná voda 100 ml
Roztok sorbitolu sa pridá k 40 ml destilovanej vody. Vo vzniknutej zmesi sa rozpusti bifenylsulfónamid. K takto pripravenému roztoku sa pridá sacharín, benzoan sodný, aróma a farbiaca prísada. Objem prípravku sa destilovanou vodou doplní do 100 ml. Každý mililiter sirupu obsahuje 4 mg zlúčeniny podľa vynálezu.
(iv) Parenterálny roztok
V roztoku 700 ml propylénglykolu a 200 ml vody pre injekcie sa suspenduje 20 g 2-amino-4-cyklopropyl-7-fluór-5-metyl-6-[3-(1-metylaminoetyl)pyrolidin-l-yl]-pyrido[1,2—cJ— pyrimidín-1,3-diónu (zlúčenina 4f). Po dokončení suspendovania sa pH suspenzie IM kyselinou chlorovodíkovou upraví na 6,5 a objem prípravku sa vodou pre injekcie doplní do 1000 ml. Formulácia sa sterilizuje a plní do 5,0ml ampuliek, z ktorých každá obsahuje 2 ml. Ampulky sa uzatvoria pod atmosférou dusíka.
01-0032-04-Če
358
(V) Injekcia (1 mg/ml) Množstvo
Zlúčenina podía vynálezu 1,0
Dibázický fosforečnan sodný 12,0
Monobázický fosforečnan sodný 0,7
Chlorid sodný 4,5
N roztok hydroxidu sodného q.s.
(úprava pH na 7,0 až 7,5)
Voda pre injekcie q.s. 1 ml
(vi) Injekcia 1 (10 mg/ml) Množstvo
Zlúčenina podía vynálezu 10,0
Dibázický fosforečnan sodný 1,1
Monobázický fosforečnan sodný 0,3
Polyetylénglykol 400 200, 0
Chlorid sodný 4,5
N roztok kyseliny chlorovodíkovej q.s.
(úprava pH na 7,0 až 7,5)
Voda pre injekcie q.s. 1 ml
ívii) Injekcia 2 (10 mg/ml) Množstvo
Zlúčenina podía vynálezu 20,0
Kyselina olejová 10, 0
Trichlórmonofluórmetán 5 000,0
Dichlórdifluórmetán 10 000,0
Dichlórtetrafluóretán 5 000,0
Všetky patenty a patentové dokumenty sú v texte citované náhradou za prenesenie ich obsahu. Vynález je opísaný s odkazom na rôzne konkrétne a prednostné realizácie a rôzne a prednostné spôsoby. Je zrejmé, že tieto uskutočnenia je možné rôzne pozmeňovať, bez toho aby to predstavovalo únik z rozsahu tohto vynálezu.
P P W8~2x>oý
01-0032-04-Če

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčeniny všeobecného vzorca I kde
    A predstavuje arylskupinu a substituovanú arylskupinu, heteroarylskupinu a substituovanú heteroarylskupinu, anelovanú heteroarylskupinu a substituovanú anelovanú heteroarylskupinu, (C3-C7)cykloalkylskupinu a substituovanú cykloalkylskupinu, alebo heterocykloalkylskupinu a substituovanú heterocykloalkylskupinu;
    X predstavuje mostík obsahujúci 2 až 5 atómov zvolený z
    CH2-Ow —ΟΗ2-ΟΗ2-ΟΗ2- —CH2-CH2-O~ kde vlnovka predstavuje miesto pripojenia;
    Q predstavuje arylskupinu alebo substituovanú arylskupinu;
    heteroarylskupinu alebo substituovanú heteroarylskupinu;
    anelovanú heteroarylskupinu alebo substituovanú anelovanú heteroarylskupinu; pričom keď Q predstavuje 5člennú heteroarylskupinu, potom miesto pripojenia X ku Q nie je na heteroatóme tejto heteroarylskupiny;
    Y a Z nezávisle chýba alebo predstavujú (CR1R2)n a (CR3R4)m, kde každý z R1 až R4 predstavuje nezávisle H, halogén, (Ci-Ce)
    01-0032-04-Če
    360 alkylskupinu, hydroxyskupinu, (Ci-C6)alkoxyskupinu, a m a n predstavuje každý nezávisle číslo 1, 2 alebo 3;
    B predstavuje H, halogén, (Ci-Ce)alkylskupinu, halogén(Ci-C6) alkylskupinu alebo (Οι-Οε)alkoxyskupinu;
    D predstavuje
    H, H, -NH-arylskupinu a -NH-substituovanú arylskupinu, (C1-C6)alkanoylskupinu a substituovanú alkanoylskupinu, benzoylskupinu a substituovanú benzoylskupinu, arylskupinu a substituovanú arylskupinu, heteroarylskupinu a substituovanú heteroarylskupinu, (C3-C7)cykloalkylskupinu a substituovanú cykloalkylskupinu alebo heterocykloalkylskupinu a substituovanú heterocykloalkylskupinu;
    E predstavuje skupinu COR5, kde R5 predstavuje (Ci~C6) alkylskupinu, OH, (Ci-Cg) alkoxyskupinu, skupinu NRSR7, kde R6 a R7 predstavuje každý nezávisle H alebo (Οχ-Οε)alkylskupinu, alebo jeden z R6 a R7 predstavuje H alebo (Ci-C6)alkylskupinu a druhý predstavuje skupinu SO2R8, kde R8 predstavuje H alebo (Ci—Ce)alkylskupinu, alebo E predstavuje substituovanú heteroarylskupinu alebo skupinu vzorca pričom, keď A predstavuje skupinu vzorca
    01-0032-04-Če
    361
    X predstavuje skupinu vzorca ''~XCH2-CH2*OW
    Q predstavuje fenylskupinu, Y a Z predstavujú skupinu CH2, B predstavuje H a E predstavuje skupinu CO2H, potom D nepredstavuje pyrolylskupinu;
    a ich farmaceutický vhodné soli.
  2. 2. Zlúčeniny podlá nároku 1, kde A predstavuje skupinu
    X predstavuje mostík obsahujúci 2 až 5 atómov zvolený z alebo
    O '~'CH2-CH2-C'v^w kde vlnovka predstavuje miesto pripojenia;
    01-0032-04-Če
    362
    Q predstavuje arylskupinu alebo substituovanú arylskupinu; heteroarylskupinu alebo substituovanú heteroarylskupinu; anelovanú heteroarylskupinu alebo substituovanú anelovanú heteroarylskupinu; pričom keď Q predstavuje 5člennú heteroarylskupinu, potom miesto pripojenia X ku Q nie je na heteroatóme tejto heteroarylskupiny;
    Y predstavuje CH2
    Z chýba;
    B predstavuje H, halccén, (Ci-Ce) alkylskupinu, halooénbenzoylskupinu a substituovanú benzoylskupinu, arylskupinu a substituovanú arylskupinu, heteroarylskupinu a substituovanú heteroarylskupinu, (C3-C7)cykloalkylskupinu a substituovanú cykloalkylskupinu alebo heterocykloalkylskupinu a substituovanú heterocykloalkylskupinu; a predstavuje skupinu CO2H, CO2Me, CO2Et, f
    01-0032-04-Če
    363
  3. 3. Zlúčeniny podlá nároku 1, kde
    A predstavuje skupinu vzorca predstavuje mostík obsahujúci 2 až 5 atómov zvolený z
    Me ~“CH2-CH2Ow •w'CH2-CH2-CH2'v', WN—CH^CHyO-'·'''· —CH2-CH2Ow j alebo predstavuje skupinu vzorca
    01-0032-04-Če
    364
    Y predstavuje CH2;
    Z chýba;
    B predstavuje H, halogén, (Ci-Cs)alkylskupinu, halogén(Ci-C6) alkylskupinu alebo (Ci-Cé) alkoxyskupinu;
    D predstavuje
    H, H, -NH-arylskupinu a -NH-substituovanú arylskupinu, (Ci-C6)alkanoylskupinu a substituovanú alkanoylskupinu, benzoylskupinu a substituovanú benzoylskupinu, arylskupinu a substituovanú arylskupinu, heteroarylskupinu a substituovanú heteroarylskupinu, (C3-C7)cykloalkylskupinu a substituovanú cykloalkylskupinu alebo heterocykloalkylskupinu a substituovanú heterocykloalkylskupinu; a
    E predstavuje skupinu CO2H, CO2Me, CO2Et, ^JLN-SO2Me J^n-SO2Bu
    Me
  4. 4. Zlúčeniny podlá nároku 1, kde
    01-0032-04-Če
    365
    X predstavuje môstik obsahujúci 2 až 5 atómov zvolený z
    -^ch2-ch2-o— >
    -^όη2-οη2-οη2·>
    Me WN—CH2-CH2-Ow —ch2-ch2-o—
    Q predstavuje skupinu
    01-0032-04-Če
    366
    Y predstavuje CH2;
    Z chýba;
    B predstavuje H, halogén, (C1-C6)alkylskupinu, halogén(C1-C6)alkylskupinu alebo (C1-C6) alkoxyskupinu;
    D predstavuje H, Me
    01-0032-04-Če
    367 skupinu CO2H, CO2Me,
    CO2Et predstavuje i
    í? 0
    O ^-SO2Bu i H
  5. 5. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde predstavuje skupinu
    X predstavuje skupinu ~^CH2-CH2-O alebo —CH2CH2CH2—;
    Q predstavuje skupinu alebo
    01-0032-04-Če
    368
    Y predstavuje CH2;
    Z chýba;
    B predstavuje H;
    D predstavuje H alebo skupinu alebo
    E predstavuje CO2H.
  6. 6. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde predstavuje skupinu
    X predstavuje skupinu wCH2-CH2-Ow alebo —CH2CH2CH2—;
    Q predstavuje skupinu
    Y predstavuje CH2;
    Z chýba;
    01-0032-04-Če
    369
    B predstavuje H;
    D predstavuje H alebo skupinu
    E predstavuje CO2H.
  7. 7. Zlúčeniny vzorca
  8. 8. Zlúčeniny vzorca
    01-0032-04-Če
    370
  9. 9. Zlúčeniny, ktorými sú (R) -2-(2—{4—[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-l-pyrol-l-yletyl)-5-propyl-l,3,4-oxadiazol;
    (R) -2-etyl-5-(2-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-1-pyrol-l-yletyl)-1,3,4-oxadiazol;
    (R)—2—{4—[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-l-pyrol-1-yletyl)-1,3,4-oxadiazol;
    (R)-2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
    (R)-3-metyl-5-(2—{4—[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-1-(S)-pyrol-l-yletyl)-4H-1, 2,4-triazol;
    (R) -2-(3-brómpyrol-l-yl)-2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}propiónová kyselina;
    (S) -3,3,3-trifluór-2-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]benzyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
    01-0032-04-Če
    371 (R) -3,3,3-trifluór-2-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl) etoxy]benzyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
    (R) -2-etyl-3-{4- [2- (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
    (S) -2-etyl-3-{4-[2- (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
    (R) -2-propyl-3-{4-[2- (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
    (S) -2-propyl-3-{4-[2- (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
    (S) -3,3,3-trifluóretyl-2-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]benzyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
    (R) -3,3,3-trifluóretyl-2-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]benzyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
    (R) -2-fluórmetyl-2-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]benzyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
    (S) -2-fluórmetyl-2-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]benzyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
    (S) —3—{4—[2-(5-etylpyridin-2-yl)etoxy]fenyl}-2-fluórmetyl-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
    (R)-3-{4-[2-(5-etylpyridin-2-yl)etoxy]fenyl}-2-fluórmetyl-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
    01-0032-04-Če
    372 (S) —3—{4—[2-(5-etylpyridin-2-yl)etoxy]fenyl}-1-pyrol-l-yletyl)-5-propyl-l,3,4-oxadiazol;
    (R) —3—{4—[2—(5-etylpyridin-2-yl)etoxy]fenyl}-1-pyrol-l-yletyl)-5-propyl-l,3,4-oxadiazol;
    (S) -3-{4-[2-(5-etylpyridin-2-yl)etoxy]fenyl}-1-pyrol-l-yletyl)-5-propyl-l,3,4-oxadiazol;
    (R) —3—{4—[2-(5-etylpyridin-2-yl)etoxy]fenyl}-1-pyrol-l-yletyl)-1,3,4-oxadiazol;
    (S) —3—{4—[2—(5-etylpyridin-2-yl)etoxy]fenyl}-1-pyrol-l-yletyl)-1,3,4-oxadiazol;
    (R) -3-{4-[2-(5-etylpyridin-2-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
    (S) —3—{4—[2—(5-etylpyridin-2-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
    (R) -3-{4-[2-(5-etylpyridin-2-yl)etoxy]fenyl}-1-(S)-pyrol-1-yletyl)-4H-1,2,4-triazol;
    (S) —3 — {4—[2-(5-etylpyridin-2-yl) etoxy]fenyl}-l-(S)-pyrol-1-yletyl)-4H-1,2,4-triazol;
    (R) -2-(3-brómpyrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-etylpyridin-2-yl)etoxy]fenylJpropiónová kyselina;
    (S) -2-(3-brómpyrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-etylpyridin-2-yl)etoxy]fenylJpropiónová kyselina;
    01-0032-04-Če
    373 (S)-3,3,3-trifluór-3-{4- [2-(5-etylpyridin-2-yl) etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
    (R) -3, 3,3-trifluór-3-{4-[2-(5-etylpyridin-2-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
    (R) -2-etyl-3-{4-[2-(5-etylpyridin-2-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
    (S) -2-etyl-3-{4-[2 - (5-etylpyridin-2-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
    (R) -2-propyl-3-{4- [2- (5-etylpyridin-2-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
    (S) -2-propyl-3-{4-[2-(5-etylpyridin-2-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
    (S) -3,3,3-trifluóretyl-3-{4-[2-(5-etylpyridin-2-yl)etoxy]-fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
    (R) -3,3,3-trifluóretyl-3-{4-[2-(5-etylpyridin-2-yl)etoxy]-fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
    (S) -2-pyrol-l-yl-3-[4-(4'-trifluórmetylbifenyl-4-ylmetoxy)fenyl]propiónová kyselina;
    (R)-2-pyrol-l-yl-3- [4- (4’-trifluórmetylbifenyl-4-ylmetoxy)fenyl]propiónová kyselina;
    (R)-2-(2-[4-(4’-trifluórmetylbifenyl-4-ylmetoxy)fenyl}]-1-pyrol-l-yletyl)-5-propyl-l,3,4-oxadiazol;
    01-0032-04-Če
    374 (S)-2- (2- [4- (4'-trifluórmetylbifenyl-4-ylmetoxy)fenyl}]-1-pyrol-l-yletyl)-5-propyl-l, 3,4-oxadiazol;
    (R) -2-etyl-2-[4-(4'-trifluórmetylbifenyl-4-ylmetoxy)fenyl}]-1-pyrol-l-yletyl)-1,3,4-oxadiazol;
    (S) -2-etyl-2-[4-(4'-trifluórmetylbifenyl-4-ylmetoxy)fenyl}]-1-pyrol-l-yletyl)-1,3,4-oxadiazol;
    (R) -2-2- [4- (4’-trifluórmetylbifenyl-4-ylmetoxy)fenyl]-1-pyrol-l-yletyl)-1,3,4-oxadiazol;
    (S) -2-2-[4-(4’-trifluórmetylbifenyl-4-ylmetoxy)fenyl]-1-pyrol-l-yletyl)-1,3,4-oxadiazol;
    (R) -2-metyl-3-[4-(4'-trifluórmetylbifenyl-4-ylmetoxy)fenyl]-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
    (S) -2-metyl-3- [4- (4 '-trifluórmetylbifenyl-4-ylmetoxy)fenyl]-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
    (R) -3-metyl-5-(3-[4-(4'-trifluórmetylbifenyl-4-ylmetoxy) fenyl]-1-(S)-pyrol-l-yletyl)-4H-1, 2, 4-triazol;
    (S) -3-metyl-5- (3-[4-(4'-trifluórmetylbifenyl-4-ylmetoxy)fenyl]-1-(S)-pyrol-l-yletyl)-4H-1,2,4-triazol;
    (R)-2-(3-brómpyrol-l-yl)-3-[4- (4 '-trifluórmetylbifenyl-4-ylmetoxy)fenyl]propiónová kyselina;
    (R)-2-(3-brómpyrol-l-yl)-3-[4-(4’-trifluórmetylbifenyl-4-ylmetoxy)fenyl]propiónová kyselina;
    01-0032-04-Če
    375 (S)-3,3,3-trifluór-2-[4- (4 '-trifluórmetylbifenyl-4-ylmetoxy) benzyl]-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
    (R)-3,3,3-trifluór-2-[4-(4'-trifluórmetylbifenyl-4-ylmetoxy)benzyl]-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
    (R) -2-etyl-3-[4-(4’-trifluórmetylbifenyl-4-ylmetoxy)fenyl]-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
    (S) -2-etyl-3-[4 - (4'-trifluórmetylbifenyl-4-ylmetoxy)fenyl]-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
    (R) -2-propyl-3- [4 - (4’-trifluórmetylbifenyl-4-ylmetoxy)fenyl]-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
    (S) -2-propyl-3-[4-(4’-trifluórmetylbifenyl-4-ylmetoxy)fenyl]-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
    (S)-3,3,3-trifluóretyl-2-[4-(4’-trifluórmetylbifenyl-4-ylmetoxy)benzyl]-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
    (R)-3,3,3-trifluóretyl-2-[4-(4'-trifluórmetylbifenyl-4-ylmetoxy)benzyl]-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
    (R) -2-fluórmetyl-2-[4-(4'-trifluórmetylbifenyl-4-ylmetoxy)benzyl]-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
    (S) -2-fluórmetyl-2-[4-(4'-trifluórmetylbifenyl-4-ylmetoxy)benzyl]-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
    (S)—2—3—{4—[2—(metylpyridin-2-ylamino) etoxy]fenyl}-1-pyrol-1-yletyl)-5-propyl-l,3,4-oxadiazol;
    01-0032-04-Če
    376 (R) -2-3-{4-[2-(metylpyridin-2-ylamino)etoxy]fenyl}-1-pyrol-1-yletyl)-5-propyl-l,3,4-oxadiazol;
    (S) -2-etyl-2-{4-[2-(metylpyridin-2-ylamino)etoxy]fenyl}-1-pyrol-l-yletyl)-1,3,4-oxadiazol;
    (R)-2-etyl-2-{4-[2-(metylpyridin-2-ylamino)etoxy]fenyl}-1-pyrol-l-yletyl)-1,3,4-oxadiazol;
    (R) -2-2-{4-[2-(metylpyridin-2-ylamino)etoxy]fenyl}-1-pyrol-1-yletyl)-1,3,4-oxadiazol;
    (S) -2-2-{4-[2-(metylpyridin-2-ylamino)etoxy]fenyl}-1-pyrol-1-yletyl)-1,3,4-oxadiazol;
    (R) -2-metyl-3-{4-[2-(metylpyridin-2-ylamino) etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
    (S) -2-metyl-3-{4-[2-(metylpyridin-2-ylamino)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
    (R) -3-metyl-5-(3-{4 -[2-(metylpyridin-2-ylamino)etoxy]fenyl}-1-(S)-pyrol-l-yletyl)-4H-1,2,4-triazol;
    (S) -3-metyl-5-(3-{4-[2-(metylpyridin-2-ylamino) etoxy]fenyl}-1-(S)-pyrol-l-yletyl)-4H-1,2,4-triazol;
    (R) -2-(3-brómpyrol-l-yl)—3—{4—[2-(metylpyridin-2-ylamino)etoxy]fenyljpropiónová kyselina;
    (S) -2-(3-brómpyrol-l-yl)—3-{4—[2-(metylpyridin-2-ylamino)etoxy]fenyljpropiónová kyselina;
    01-0032-04-Če
    377 (S)-3,3,3-trifluór-2-{4-[2-(metylpyridin-2-ylamino)etoxy]benzyl]-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
    (R)-3,3,3-trifluór-2-{4-[2-(metylpyridin-2-ylamino)etoxy]benzyl]-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
    (R) -2-etyl-3-{4-[2-(metylpyridin-2-ylamino)etoxy]fenyl}-2- -pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
    (S) -2-etyl-3-{4-[2-(metylpyridin-2-ylamino)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
    (R) -2-propyl-3-{4-[2-(metylpyridin-2-ylamino)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
    (S) -2-propyl-3-{4-[2-(metylpyridin-2-ylamino)etoxy]fenyl-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
    (S)-3,3,3-trifluóretyl-2-{4-[2-(metylpyridin-2-ylamino)etoxy]benzyl]-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
    (R)-3,3,3-trifluóretyl-2-{4-[2-(metylpyridin-2-ylamino)etoxy]benzyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
    (R) -2-fluórmetyl-2-{4-[2-(metylpyridin-2-ylamino)etoxy]benzyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina; a (S) -2-fluórmetyl-2-{4-[2-(metylpyridin-2-ylamino)etoxy]benzyl]-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina.
  10. 10. Zlúčeniny, ktorými sú (S)—3—{4—[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-1-ylpropiónová kyselina;
    01-0032-04-Če
    378 (S) -2- (2-benzoylpyrol-l-yl) -3-{4- [2- (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl{propiónová kyselina;
    (S)-2-(3-benzoylpyrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}propiónová kyselina;
    (S)-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl]-2-(3-fenylpyrol-l-yl)propiónová kyselina;
    (S)—3—{4—[2-(benzooxazol-2-yl-metylamino)etoxy]fenyl}-2-(3-fenylpyrol-l-yl)propiónová kyselina;
    N-(S)-(3—{4—[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropionyl)benzénsulfónamid;
    N-(S)-(3—{4—[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropionyl)metánsulfónamid;
    (S)-2-(3-izobutyrylpyrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl]propiónová kyselina;
    (S)-2-(3-cyklohexánkarbonylpyrol-l-yl)—3—{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl]propiónová kyselina;
    (S)—3—{4 — [2 — (benzooxazol-2-ylmetylamino)etoxy]fenyl}-2-(3-cyklohexánkarbonylpyrol-l-yl)propiónová kyselina;
    (S)-2- (3-cyklohexánkarbonylpyrol-l-yl)-3-[4-(2-fluórbenzyloxy)fenyl]propiónová kyselina;
    (S)—3 — {4 — [2—(5-mety1-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}—2—[2— -(2,2,2-trifluóracetyl)pyrol-l-yl]propiónová kyselina;
    01-0032-04-Če
    379
    3—{4 —[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyridin-4-ylpropiónová kyselina;
    2-metyl-5-(2-{4-[2 - (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-1-fenyletyl)-2H-tetrazol;
    2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-tiofen-2-ylpropiónová kyselina;
    N-(2,2-dimetyl-3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]-fenyl}propionyl)metánsulfónamid;
    N-(2-fluór-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-fenylpropionyl)metánsulfónamid;
    2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)-3-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}propiónová kyselina;
    2- (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)-3-(4-(2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}propiónová kyselina;
    3- (4-(3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-fenylpropiónová kyselina;
    (S)-2-(2-acetylpyrol-l-yl)-3-(4-(2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}propiónová kyselina;
    3-(4-(2-(benzotiazol-2-ylsulfanyl)etoxy]fenyl-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
    (S)-2-pyrol-l-yl-3-{4-[2 - (2-trifluórmetylfenyl)etoxy]fenyl}propiónová kyselina;
    01-0032-04-Če
    380 (S)-3-{4-[2-(4-fenylpiperazin-l-yl)etoxy]fenyl]-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
    (S)-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyltiazol-4-yl)etoxy] fenyl]-2-pyrol-1-ylpropiónová kyselina;
    (S) -2-(3-chlór-2,5-dimetylpyrol-l-yl)—3—{4—[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}propiónová kyselina;
    (S)—3—(4—{2—[(7-chlórchinolin-4-yl)metylamino]etoxy]fenyl)-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
    (S)-2-(3-acetyl-2,5-dimetylpyrol-l-yl)—3—{4—[2-(4-metyl-2-fenyloxazol-5-yl)etoxy]fenylJpropiónová kyselina;
    (S)-2-[2,5-dimetyl-3-(2,2,2-trifluóracetyl)pyrol-l-yl]—3—{4 —
    -[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}propiónová kyselina;
    3-(4-(2-(2-fenylbenzimidazol-l-yl)etoxy]fenyl]-2-pyrol-l-yl-propiónová kyselina;
    2-(3-brómpyrol-l-yl)-3-(4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyljpropiónová kyselina;
    2-(2-brómpyrol-l-yl)-3-(4-(2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyljpropiónová kyselina;
    2-(2-chlórpyrol-l-yl)-3-(4-(2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyljpropiónová kyselina;
    (S) -2-(2-butyrylpyrol-l-yl)-3-(4-(2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyljpropiónová kyselina;
    01-0032-04-Če
    381 (S) -2-(2,5-dimetylpyrol-l-yl)-3-[4- (2-fluórbenzyloxy)fenyl]propiónová kyselina;
    (S)-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-(2-metyl-5-fenylpyrol-l-yl)propiónová kyselina;
    (S) -2-(2,5-dimetylpyrol-l-yl)-3—{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}propiónová kyselina;
    3-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propionyl]fenyl}-2-pyrol-1-ylpropiónová kyselina;
    3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-tiofen-2-ylpropiónová kyselina;
    3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyridin-3-ylpropiónová kyselina;
    3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-fenylpropiónová kyselina
    3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-(3-trifluórfenyl)propiónová kyselina;
    3—{4 —[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-fenylpropiónová kyselina; (R)
    2-(4-metoxyfenyl)—3—{4—[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyljpropiónová kyselina;
    3 — {4 —[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etylamino]fenyl}-2-pyrol-1-ylpropiónová kyselina;
    01-0032-04-Če
    382
    2-metyl-3-{4-[2 - (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-fenylpropiónová kyselina;
    2,2-dimetyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}propiónová kyselina;
    2- fluór-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl) etoxy]fenyl}-2-fenylpropiónová kyselina;
    3— {4—[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-(2-oxo-pyrolidin-l-yl)propiónová kyselina;
    2- etyl-5-(2-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-1-fenyletyl)-1,3,4-oxadiazol;
    3- {4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propionyl]fenyl}-2-pyrol-1-ylpropiónová kyselina;
    3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyridin-3-ylpropiónová kyselina;
    3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-fenylpropiónová kyselina;
    3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-(3-trifluórfenyl)propiónová kyselina;
    (R)—3—{4 — [2—(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-fenylpropiónová kyselina;
    metylester (S)-2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny;
    01-0032-04-Če
    383
    3-{5-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]-indol-l-yl}propiónová kyselina;
    3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]-indol-l-yl]propiónová kyselina;
    (S)—2—(2—{4—[2—(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-l-pyrol-l-yletyl)-5-propyl-1,3,4-oxadiazol;
    (S) -2-etyl-5-(2—{4—[2—(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-1-pyrol-l-yletyl)-1,3,4-oxadiazol;
    (S)-2-(4- [2- (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-1-pyrol-1-yletyl)-1,3,4-oxadiazol;
    (S)-3-metyl-5-(2—{4 —[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-1-(S)-pyrol-l-yletyl)-4H-1,2,4-triazol;
    2-(3-brómpyrol-l-yl)-2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}propiónová kyselina;
    3,3,3-trifluór-2-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]benzyl]-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
    2- (4-benzyloxyindol-l-yl)propiónová kyselina;
    3— (1—{4—[3—(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]benzyl}-1H-pyrol-2-yl)propiónová kyselina;
    <1—[2—(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etyl]-lH-indol-5-yloxy)fenyloctová kyselina;
    2-(l-metyl-lH-indol-3-yl)-3-(4-(2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}propiónová kyselina;
    01-0032-04-Če
    384
    3-(4-(3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propoxy]indol-l-yl)propiónová kyselina;
    2- (4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]indol-l-yl)propiónová kyselina;
    3- (4-[2-(2-trifluórmetylfenyl)etoxy]indol-l-yl)propiónová kyselina;
    (4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propoxy]indol-l-yl)octová kyselina;
    4- [2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]indol-l-yl}octová kyselina;
    4—{4—[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]indol-l-yl}maslová kyselina;
    3-(3-fluór-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-(S)-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
    3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl]-2-pyridin-4-ylpropiónová kyselina;
    2-metyl-5-(2—{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-1-fenyletyl)-2H-tetrazol;
    1- metyl-5-(2-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl]-1-fenyletyl)-lH-tetrazol
    2- metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-tiofen-2-ylpropiónová kyselina;
    01-0032-04-Če
    385
    2- metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-tiofen-3-ylpropiónová kyselina;
    N-(2,2-dimetyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenylJpropionyl)metánsulfónamid;
    N-(2-fluór-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-fenylpropionyl)metánsulfónamid;
    3- (3-(2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]izoxazol-5-yl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
    2-(5-mety1-2-fenyloxazol-4-yl)-3-(4-(3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyljpropiónová kyselina;
    2- (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyljpropiónová kyselina;
    3- (4-(3- (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-fenylpropiónová kyselina;
    3-(4-(3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-fenylpropiónová kyselina;
    3-{6-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]pyridin-3-yl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
    3-(6-(2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]pyridin-3-yl}-2-fenylpropiónová kyselina;
    3-(6-(2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]pyridin-3-yl}-2-fenylpropiónová kyselina;
    01-0032-04-Če
    386
    3-{ 6-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]pyridin-3-yl}-2-tiofen-2-ylpropiónová kyselina;
    3—{4—[2—(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl]-2-fenylakrylová kyselina;
    {4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]benzylamino]fenyloctová kyselina;
    metylester {4 - [2 - (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]benzylamino]fenyloctovej kyseliny;
    metyl-{4 -[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]benzylamino]fenyloctová kyselina;
    6-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]naftalén-2-karboxylová kyselina;
    3—{5—[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]naftalen-l-yl]-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
    etylester 3-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl]-2-1,2,3-triazol-l-ylpropiónovej kyseliny;
    3-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl]-2-1,2,3-triazol-l-ylpropiónová kyselina;
    3-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrazol-1-ylpropiónová kyselina;
    3-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl]-2-1, 2,4-triazol-l-ylpropiónová kyselina;
    5-metyl-2-fenyl-4-prop-2-enyloxazol;
    01-0032-04-Če
    387
    3-(4-(3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)prop-l-ynyl]fenyl}-2-pyridin-3-ylpropiónová kyselina;
    3-(4-(3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyridin-3-ylpropiónová kyselina;
    3-(4-(3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyridin-3-ylpropiónová kyselina;
    2-bifenyl-4-yl-3-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyljpropiónová kyselina;
    2-bifenyl-4-yl-3-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)prop-l-ynyl]fenyl}propiónová kyselina;
    2-bifenyl-3-yl-3-{4-[3- (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)prop-l-ynyl]fenyljpropiónová kyselina;
    2-bifenyl-3-yl-3-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyljpropiónová kyselina;
    2-(5-metylizoxazol~3-yl)—3—{4—[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyljpropiónová kyselina;
    2-(3-metylizoxazol-5-yl)-3-(4-(3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyljpropiónová kyselina;
    (S)-3-(4-{[(5-metyl-2-fenyloxazol-4-ylmetyl)aminojmetyljfenyl)-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
    (S)-3-(4-{[acetyl-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-ylmetyl)aminojmetylj fenyl)-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
    01-0032-04-Če
    388 (S)-3-(4-{[metyl-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-ylmetyl) amino]metyl}fenyl)-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
    (S) -3-(4-{[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etylamino]metyl}fenyl)-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
    (S)-3-[4-({benzyl-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etyl]amino}metyl)fenyl]-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
    (S)-3-[4-({benzoyl-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etyl]amino}metyl)fenyl]-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
    (S)-3-[4-({acetyl-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl) etyl]amino}metyl)fenyl]-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
    4-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrol-l-ylmaslová kyselina;
    3-{1-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]piperidín-4-yl}-2 -pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
    3-{3-metoxy-4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propenyl]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
    3-{3-metoxy-4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
    3- { 3-metoxy-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
    (3-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropionyl)amid bután-1-sulfónovej kyseliny;
    01-0032-04-Če
    389
    N- (3-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropionyl)metánsulfónamid;
    3-{3-j ód-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
    3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]-3-prop-l-ynylfenyl]-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
    3-{3-etyl-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl} -2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
    3-{6-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]bifenyl-3-yl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
    4 - { 4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-y1)propyl]fenyl]-2-pyrol-l-ylmaslová kyselina;
    metylester 2-pyrol-l-yl-4-(4-trifluórmetánsulfonylfenyl) maslovej kyseliny;
    3- {1-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]piperidin-4-yl]-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
    3-{3-metoxy-4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propenyl]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
    3-{3-metoxy~4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
    3-{3-metoxy-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
    01-0032-04-Če
    390 (3-{4-[3- (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropionyl)amid bután-1-sulfónovej kyseliny;
    N-(3-{4-[3 - (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl]-2-pyrol-1-ylpropionyl) metánsulfónamid;
    3-{3-jód-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl]-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
    3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]-3-prop-l-ynylfenyl]-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina;
    3 - (3-etyl-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina; a
    3-{6-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]bifenyl-3-yl} -2-pyrol-l-ylpropiónová kyselina.
  11. 11. Zlúčeniny, ktorými sú metylester (S)—3—{4—[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny;
    metylester (S)-2-(2-benzoylpyrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-mety1-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl{propiónovej kyseliny;
    metylester (S)-2- (3-benzoylpyrol-l-yl)—3 — {4—[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl{propiónovej kyseliny;
    metylester (S)-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl]-2- (3-fenylpyrol-l-yl)propiónovej kyseliny;
    metylester (S)—3—(4—[2—(benzooxazol-2-ylmetylamino)etoxy]fenyl]-2-(3-fenylpyrol-l-yl)propiónovej kyseliny;
    01-0032-04-Če
    391
    N—(S) — (3 —{4 —[2—(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropionyl)benzénsulfónamid;
    N-(S) -(3—{4—[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropionyl)metánsulfónamid;
    metylester (S)-2-(3-izobutyrylpyrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyljpropiónovej kyseliny;
    metylester (S)-2-(3-cyklohexánkarbonylpyrol-l-yl)—3—{4—[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyljpropiónovej kyseliny;
    metylester (S)—3—{4—[2-(benzooxazol-2-ylmetylamino)etoxy]fenyl}-2- (3-cyklohexánkarbonylpyrol-l-yl)propiónovej kyseliny;
    metylester (S)-2-(3-cyklohexánkarbonylpyrol-l-yl)-3-[4-(2-fluórbenzyloxy)fenyljpropiónovej kyseliny;
    metylester (S)-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-[2-(2,2,2-trifluóracetyl)pyrol-l-yl]propiónovej kyseliny;
    metylester 3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl} - 2-pyridin-4-ylpropiónovej kyseliny;
    2-metyl-5-(2 — {4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-1-fenyletyl)-2H-tetrazol;
    metylester 2-metyl-3-(4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-tiofen-2-ylpropiónovej kyseliny;
    N-(2,2-dimetyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyljpropionyl)metánsulfónamid;
    01-0032-04-Če
    392
    N-(2-fluór-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-fenylpropionyl)metánsulfónamid;
    metylester 2-(5-metyl-2-fenyloxazol~4-yl)-3-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl(propiónovej kyseliny;
    metylester 2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)-3-(4-(2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl(propiónovej kyseliny;
    metylester 3-{4-[3- (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-fenylpropiónovej kyseliny;
    metylester (S)-2-(2-acetylpyrol-l-yl)-3-{4-(2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl(propiónovej kyseliny;
    metylester 3-(4-(2-(benzotiazol-2-ylsulfanyl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny;
    metylester (S)-2-pyrol-l-yl-3-{4-[2-(2-trifluórmetylfenyl)etoxy]fenyl(propiónovej kyseliny;
    metylester (S)-3-(4-[2-(4-fenylpiperazin-l-yl)etoxy]fenyl(-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny;
    metylester (S)-3-(4-(2-(5-metyl-2-fenyltiazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny;
    metylester (S)-2-(3-chlór-2,5-dimetylpyrol-l-yl)-3-{4— [2- (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl(propiónovej kyseliny;
    metylester (S)-3-(4-(2-[(7-chlórchinolin-4-yl)metylamino]etoxy}fenyl)-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny;
    01-0032-04-Če
    393 metylester (S)-2-(3-acetyl-2,5-dimetylpyrol-l-yl)—3—{4 —[2-(4-metyl-2-fenyloxazol-5-yl)etoxy]fenyljpropiónovej kyseliny;
    metylester (S)-2-[2,5-dimetyl-3-(2,2,2-trifluóracetyl)pyrol-1-yl]-3-{4-[2 - (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl]propiónovej kyseliny;
    metylester 3-{4-[2 - (2-fenylbenzimidazol-l-yl)etoxy]fenyl]-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny;
    metylester 2-(3-brómpyrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyljpropiónovej kyseliny;
    metylester 2-(2-brómpyrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyljpropiónovej kyseliny;
    metylester 2-(2-chlórpyrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyljpropiónovej kyseliny;
    metylester (S)-2- (2-butyrylpyrol-l-yl)—3—{4—[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyljpropiónovej kyseliny;
    metylester (S)-2- (2,5-dimetylpyrol-l-yl)-3-[4-(2-fluórbenzyloxy)fenyl]propiónovej kyseliny;
    metylester (S)-3-{4 - [2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenylJ-2- (2-metyl-5-fenylpyrol-l-yl)propiónovej kyseliny;
    metylester (S)-2- (2,5-dimetylpyrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyljpropiónovej kyseliny;
    metylester 3-{4-[3- (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propionyl]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny;
    01-0032-04-Če
    394 metylester 3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-tiofen-2-ylpropiónovej kyseliny;
    metylester 3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyridin-3-ylpropiónovej kyseliny;
    metylester 3—{4—[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-fenylpropiónovej kyseliny;
    metylester 3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-(3-trifluórfenyl)propiónovej kyseliny;
    metylester 3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-fenylpropiónovej kyseliny; (R) metylester 2-(4-metoxyfenyl)-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyljpropiónovej kyseliny;
    metylester 3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etylamino]fenyl]-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny;
    metylester 2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-fenylpropiónovej kyseliny;
    metylester 2, 2-dimetyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyljpropiónovej kyseliny;
    metylester 2-fluór-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-fenylpropiónovej kyseliny;
    metylester 3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-(2-oxopyrolidin-l-yl)propiónovej kyseliny;
    01-0032-04-Če
    395
    2-etyl-5-(2-(4-(2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-y1)etoxy]fenyl}-1-fenyletyl)-1,3,4-oxadiazol;
    metylester 3-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol~4-yl)propionyl]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny;
    metylester 3-(4-(2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyridin-3-ylpropiónovej kyseliny;
    metylester 3—{4—[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-fenylpropiónovej kyseliny;
    metylester 3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-(3-trifluórfenyl)propiónovej kyseliny;
    metylester (R)-3-(4-(2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-fenylpropiónovej kyseliny;
    metylester (S)-2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny;
    metylester 3—{5—[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]indol-1-yl]propiónovej kyseliny;
    metylester 3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]indol-1-yl}propiónovej kyseliny;
    CS)—2—(2—(4—[2—(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-1-pyrol-l-yletyl)-5-propyl-l,3,4-oxadiazol;
    (S)-2-etyl-5-(2-(4-(2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-l-pyrol-l-yletyl)-1,3,4-oxadiazol;
    01-0032-04-Če
    396 (S)—2—{4—[2—(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl]-1-pyrol-1-yletyl)-1,3,4-oxadiazol;
    (S)-3-metyl-5-(2—{4— [2- (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl]-1-(S)-pyrol-l-yletyl)-4H-1,2,4-triazol;
    metylester 2-(3-brómpyrol-l-yl)-2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyljpropiónovej kyseliny;
    metylester 3,3,3-trifluór-2-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl) etoxy]benzyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny;
    metylester 2-(4-benzyloxyindol-l-yl)propiónovej kyseliny;
    metylester 3—(1—{4—[3—(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]benzyl]-lH-pyrol-2-yl)propiónovej kyseliny;
    metylester (1-[2- (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etyl]-lH-indol-5-yloxy)fenyloctovej kyseliny;
    metylester 2-(l-metyl-lH-indol-3-yl)—3—{4—[2 —(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyljpropiónovej kyseliny;
    metylester 3-(4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propoxy]indol-1-yl)propiónovej kyseliny;
    metylester 2-(4-[2- (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]indol-1-yl)propiónovej kyseliny;
    metylester 3-(4-[2-(2-trifluórmetylfenyl)etoxy]indol-1-yl)propiónovej kyseliny;
    metylester (4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propoxy]indol-1-yl)octovej kyseliny;
    01-0032-04-Če
    397 metylester 4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]indol-1-yl]octovej kyseliny;
    metylester 4-{4-[2- (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]indol-1-yljmaslovej kyseliny;
    metylester 3-(3-fluór-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl) etoxy]fenyl}-2-(S)-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny;
    metylester 3-{4-[2- (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy] fenyl}-2-pyridin-4-ylpropiónovej kyseliny;
    2-metyl-5-(2 — {4—[2- (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-l-fenyletyl)-2H-tetrazol;
    l-metyl-5-(2-{4-[2 - (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-1-fenyletyl)-lH-tetrazol;
    metylester 2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl) etoxy]fenyl}-2-tiofen-2-ylpropiónovej kyseliny;
    metylester 2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-tiofen-3-ylpropiónovej kyseliny;
    N-(2,2-dimetyl-3-{4-[2 - (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenylJpropionyl)metánsulfónamid;
    N-(2-fluór-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-fenylpropionyl)metánsulfónamid;
    metylester 3-{3-[2- (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]izoxazol-5-yl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny;
    01-0032-04-Če
    398 metylester 2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)-3-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl]propiónovej kyseliny;
    metylester 2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)—3—{4—[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl]propiónovej kyseliny;
    metylester 3-(4-(3 - (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl]-2-fenylpropiónovej kyseliny;
    metylester 3-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl]-2-fenylpropiónovej kyseliny;
    metylester 3-{6-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]pyridin-3-yl]-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny;
    metylester 3-(6-(2- (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]pyridin-3-yl]-2-fenylpropiónovej kyseliny;
    metylester 3-{6-[2- (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]pyridin-3-yl]-2-fenylpropiónovej kyseliny;
    metylester 3-(6-(2 - (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]pyridin-3-yl]-2-tiofen-2-ylpropiónovej kyseliny;
    metylester 3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl]-2-fenylakrylovej kyseliny;
    metylester (4-(2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]benzylamino]fenyloctovej kyseliny;
    metylester {4-(2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]benzylamino]fenyloctovej kyseliny;
    01-0032-04-Če
    399 metylester metyl-{4 - [2 - (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]benzylamino}fenyloctovej kyseliny;
    metylester 6-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl) etoxy]-naftalén-2-karboxylovej kyseliny;
    metylester 3-{5-[3- (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]naftalen-l-yl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny;
    metylester 3-{4-[3- (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-1,2,3-triazol-l-ylpropiónovej kyseliny; etylester metylester 3—{4—[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-1,2,3-triazol-l-ylpropiónovej kyseliny;
    metylester 3—{4— [3- (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrazol-l-ylpropiónovej kyseliny;
    metylester 3 — {4 — [3- (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-1,2,4-triazol-l-ylpropiónovej kyseliny;
    5-metyl-2-fenyl-4-prop-2-enyloxazol;
    metylester 3-{4-[3- (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)prop-l-ynyl]fenyl}-2-pyridin-3-ylpropiónovej kyseliny;
    metylester 3-(4-(3- (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyridin-3-ylpropiónovej kyseliny;
    metylester 3-(4-(3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyridin-3-ylpropiónovej kyseliny;
    metylester 2-bifenyl-4-yl-3-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}propiónovej kyseliny;
    01-0032-04-Če
    400 metylester 2-bifenyl-4-yl-3-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)prop-l-ynyl]fenyljpropiónovej kyseliny;
    metylester 2-bifenyl-3-yl-3-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)prop-l-ynyl]fenyljpropiónovej kyseliny;
    metylester 2-bifenyl-3-yl-3-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyljpropiónovej kyseliny;
    metylester 2-(5-metylizoxazol-3-yl)—3—{4—[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyljpropiónovej kyseliny;
    metylester 2-(3-metylizoxazol-5-yl)—3—{4 — [3—(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyljpropiónovej kyseliny;
    metylester (S)-3-(4 — {[(5-metyl-2-fenyloxazol-4-ylmetyl)amino]metylJfenyl)-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny;
    metylester (S)-3-(4—{[acetyl-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-ylmetyl)amino]metyl}fenyl)-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny;
    metylester (S)-3-(4 — {[metyl-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-ylmetyl)aminojmetyljfenyl)-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny;
    metylester (S)-3-(4-{[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etylaminojmetyl]fenyl)-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny;
    metylester (S)-3-[4-({benzyl-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etylj aminojmetyl)fenyl]-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny; metylester (S)-3-[4-({benzoyl-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etyl]aminojmetyl)fenyl]-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny;
    01-0032-04-Če
    401 metylester (S)-3-[4-({acetyl-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etyl]amino}metyl)fenyl]-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny;
    metylester 4-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-
    2-pyrol-l-ylmaslovej kyseliny;
    metylester 3-{1-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]piperidin-4-yl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny;
    metylester 3-{3-metoxy-4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propenyl]fenyl)-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny;
    metylester 3-{3-metoxy-4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny;
    metylester 3-{3-metoxy-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny;
    metylester bután-l-sulfónovej kyseliny;
    (3—{4—[3- (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropionyl)amid;
    N- (3-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrol-1-ylpropionyl)metánsulfónamid;
    metylester 3-{3-j ód-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny;
    metylester 3—{4 —[2 —(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]-3-prop-1-ynylfenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny;
    metylester 3-{3-etyl-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny;
    01-0032-04-Če
    402 metylester 3-{6-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]bifenyl-3-yl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny;
    metylester 4-{4-[3 - (5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrol-l-ylmaslovej kyseliny;
    metylester 2-pyrol-l-yl-4-(4-trifluórmetánsulfonylfenyl)maslovej kyseliny; metylester metylester 3-{1-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]piperidin-4-yl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny;
    metylester 3-{3-metoxy-4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propenyl]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny;
    metylester 3-{3-metoxy-4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny;
    metylester 3-{3-metoxy-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l~ylpropiónovej kyseliny;
    metylester bután-1-sulfónovej kyseliny; (3-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropionyl)amid;
    N—(3—{4—[3—(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrol-1-ylpropionyl)metánsulfónamid;
    metylester 3-{3-jód-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny;
    metylester 3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]-3-prop-1-ynylfenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny;
    01-0032-04-Če
    403 metylester 3-{3-etyl-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny a metylester 3-{6-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]-bifenyl-
    3-yl}-2-pyrol-l-ylpropiónovej kyseliny.
  12. 12. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podlá nároku 1 v zmesi s nosičom, riedidlom alebo excipientom.
  13. 13. Spôsob liečenia, prevencie alebo kontroly non-inzulín dependentného diabetes mellitus, obezity, hyperglykémie, hyperlipidémie, hypercholesterolémie, aterosklerózy, hypertriglyceridémie, hyperinzulinémie alebo syndrómu inzulínovej rezistencie u cicavca, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcovi, ktorý to potrebuje, podáva účinné množstvo zlúčeniny podía nároku 1.
  14. 14. Spôsob modulácie aktivity PPAR, znižovania glukózy v krvi alebo modulácie diferenciácie tukových buniek u cicavca, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcovi podáva účinné množstvo PPAR modulátoru všeobecného vzorca T, II alebo III.
  15. 15. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I (I)
    A predstavuje arylskupinu a substituovanú arylskupinu, heteroarylskupinu a substituovanú heteroarylskupinu, anelovanú heteroarylskupinu a substituovanú anelovanú heteroarylskupinu,
    01-0032-04-Če
    404 (C3-C7)cykloalkylskupinu a substituovanú cykloalkylskupinu, alebo heterocykloalkylskupinu a substituovanú heterocykloalkylskupinu;
    X predstavuje mostík obsahujúci 2 až 5 atómov zvolený z —-'~‘CH2-CH2-OW WCH2-CH2-CH2 V kde vlnovka predstavuje miesto pripojenia;
    Q predstavuje arylskupinu alebo substituovanú arylskupinu;
    heteroarylskupinu alebo substituovanú heteroarylskupinu;
    anelovanú heteroarylskupinu alebo substituovanú anelovanú heteroarylskupinu; pričom keď Q predstavuje 5člennú heteroarylskupinu, potom miesto pripojenia X ku Q nie je na heteroatóme tejto heteroarylskupiny;
    Y a Z nezávisle chýba alebo predstavujú (CR1R2)n a (CR3R4)m, kde každý z R1 až R4 predstavuje nezávisle H, halogén, (Ci~Cs)~ alkylskupinu, . hydroxyskupinu, (Ci-Cs) alkoxyskupinu, a m a n predstavuje každý nezávisle číslo 1, 2 alebo 3;
    B predstavuje H, halogén, (Ci-Ce)alkylskupinu, halogén(Ci-Cg) alkylskupinu alebo (Ci-Cô) alkoxyskupinu;
    D predstavuje
    H, H, -NH-arylskupinu a -NH-substituovanú arylskupinu, (Ci-Ce) alkanoylskupinu a substituovanú alkanoylskupinu, benzoylskupinu a substituovanú benzoylskupinu, arylskupinu a substituovanú arylskupinu,
    01-0032-04-Če
    405 heteroarylskupinu a substituovanú heteroarylskupinu, (C3-C7) cykloalkylskupinu a substituovanú cykloalkylskupinu alebo heterocykloalkylskupinu a substituovanú heterocykloalkylskupinu;
    E predstavuje skupinu CO2H;
    pričom,
    Me keď A predstavuje skupinu vzorca
    X predstavuje skupinu vzorca •'~CH2-CH2-C)w’
    Q predstavuje fenylskupinu, Y a Z predstavujú skupinu CH2, B predstavuje H a E predstavuje skupinu CO2H, potom D nepredstavuje pyrolylskupinu;
    vyznačujúci sa tým, že zahŕňa (a) hydrolýzu esterového zvyšku zlúčeniny všeobecného vzorca IA, kde R predstavuje metylskupinu alebo etylskupinu, na zvyšok kyseliny za bázických podmienok
SK118-2004A 2001-08-29 2002-07-15 Perorálne antidiabetické činidlá SK1182004A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31572801P 2001-08-29 2001-08-29
PCT/IB2002/002843 WO2003018553A1 (en) 2001-08-29 2002-07-15 Oral antidiabetic agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK1182004A3 true SK1182004A3 (sk) 2005-03-04

Family

ID=23225787

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK118-2004A SK1182004A3 (sk) 2001-08-29 2002-07-15 Perorálne antidiabetické činidlá

Country Status (35)

Country Link
EP (2) EP1423363B1 (sk)
JP (1) JP2005504778A (sk)
KR (1) KR20040044515A (sk)
CN (1) CN1558897A (sk)
AP (1) AP2002002616A0 (sk)
AR (1) AR036301A1 (sk)
AT (1) ATE323674T1 (sk)
BG (1) BG108597A (sk)
BR (1) BR0212069A (sk)
CA (1) CA2458621A1 (sk)
CZ (1) CZ2004272A3 (sk)
DE (1) DE60210784T2 (sk)
EA (1) EA200400140A1 (sk)
EC (1) ECSP044999A (sk)
EE (1) EE200400075A (sk)
ES (1) ES2260456T3 (sk)
GT (1) GT200200175A (sk)
HN (1) HN2002000242A (sk)
HR (1) HRP20040164A2 (sk)
HU (1) HUP0401620A2 (sk)
IL (1) IL159886A0 (sk)
IS (1) IS7114A (sk)
MA (1) MA27135A1 (sk)
MX (1) MXPA04001968A (sk)
NO (1) NO20040881L (sk)
OA (1) OA12653A (sk)
PA (1) PA8553701A1 (sk)
PE (1) PE20030563A1 (sk)
PL (1) PL369569A1 (sk)
SK (1) SK1182004A3 (sk)
SV (1) SV2003001213A (sk)
TN (1) TNSN04038A1 (sk)
UY (1) UY27424A1 (sk)
WO (1) WO2003018553A1 (sk)
ZA (1) ZA200400374B (sk)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003059907A1 (fr) * 2002-01-17 2003-07-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Composes heterocycliques azotes : procede de preparation et d'utilisation
PA8594401A1 (es) * 2003-02-21 2004-09-16 Pfizer Acidos carboxilicos de heteroarilo condensado como agonista del ppar
US7592361B2 (en) * 2003-04-28 2009-09-22 Bayer Pharmaceuticals Corporation Indole acetic acid derivatives and their use as pharmaceutical agents
MXPA05013579A (es) * 2003-06-27 2006-03-09 Warner Lambert Co Preparacion de 1,2,3-triazoles alquilados en n2.
AU2004255580B2 (en) * 2003-07-02 2009-10-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Indolyl derivatives substituted with a thiazole ring and their use as PPAR modulators
WO2005009958A1 (en) * 2003-07-17 2005-02-03 Plexxikon, Inc. Ppar active compounds
AU2004291259A1 (en) * 2003-11-05 2005-06-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Heteroaryl derivatives as PPAR activators
CN1886133B (zh) 2003-12-04 2010-12-01 财团法人卫生研究院 吲哚化合物
FR2863610B1 (fr) * 2003-12-11 2006-01-20 Galderma Res & Dev NOUVEAUX COMPOSES MODULATEURS DES RECEPTEURS DE TYPE PPARs ET LEUR UTILISATION DANS DES COMPOSITIONS COSMETIQUES OU PHARMACEUTIQUES
WO2005058844A2 (en) * 2003-12-11 2005-06-30 Galderma Research & Development, S.N.C. Novel compounds which are modulators of the ppar-type receptors and their use in cosmetic or pharmaceutical compositions
TW200523247A (en) 2003-12-25 2005-07-16 Takeda Pharmaceutical 3-(4-benzyloxyphenyl) propanoic acid derivatives
EP1725546B1 (en) * 2004-03-09 2008-10-08 F.Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolyl indolyl derivatives as ppar activators
US7405236B2 (en) * 2004-08-16 2008-07-29 Hoffman-La Roche Inc. Indole derivatives comprising an acetylene group
TW200724138A (en) * 2005-03-29 2007-07-01 Sk Corp Substituted carboxylic acid derivatives for the treatment of diabetes and lipid disorders, their preparation and use
MX2008013292A (es) * 2006-04-18 2008-11-14 Nippon Chemiphar Co Agente activador para el receptor ? activado por el proliferador de peroxisoma.
AU2013202514B2 (en) * 2006-04-18 2015-09-17 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Activating agent for peroxisome proliferator activated receptor delta
PE20080188A1 (es) * 2006-04-18 2008-03-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados del acido benzoazepin-oxi-acetico como agonistas de ppar-delta usados para aumentar hdl-c, reducir ldl-c y reducir colesterol
BRPI0911197A2 (pt) 2008-04-15 2015-10-13 Nippon Chemiphar Co composto, ativador de receptor ativado pelo proliferador de peroxissoma, e, medicamento para o tratamento e /ou profilaxia de uma doença.
FR2976943B1 (fr) * 2011-06-23 2013-07-12 Metabolys Derives de piperazine, leurs procedes de preparation et leurs utilisations dans le traitement de l'insulinoresistance
FR2976942B1 (fr) * 2011-06-23 2013-07-12 Metabolys Derives de piperazine, leurs procedes de preparation et leurs utilisations dans le traitement de l'insulinoresistance
WO2013139341A1 (en) * 2012-03-20 2013-09-26 Syddansk Universitet Gpr120 receptor modulators
WO2013185766A1 (en) * 2012-06-15 2013-12-19 Syddansk Universitet Gpr120 receptor modulators

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE451346T1 (de) * 1998-03-10 2009-12-15 Ono Pharmaceutical Co Carbonsäurederivate und medikamente die diese als aktiven wirkstoff enthalten
AU1120599A (en) * 1998-04-23 1999-03-08 Dr. Reddy's Research Foundation New heterocyclic compounds and their use in medicine, process for their reparation and pharmaceutical compositions containing them
EP1123279A1 (en) * 1998-10-21 2001-08-16 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
US6274608B1 (en) * 1999-04-20 2001-08-14 Novo Nordisk A/S Compounds, their preparation and use
AU781079B2 (en) * 1999-04-28 2005-05-05 Dr. Reddy's Laboratories Limited Substituted bicyclic heterocycles, process for their preparation and their use as antiobesity and hypocholesterolemic agents
US6506781B1 (en) * 1999-09-08 2003-01-14 Smithkline Beecham Corporation Oxazole PPAR antagonist

Also Published As

Publication number Publication date
AR036301A1 (es) 2004-08-25
HN2002000242A (es) 2002-12-12
ATE323674T1 (de) 2006-05-15
PL369569A1 (en) 2005-05-02
EP1423363B1 (en) 2006-04-19
TNSN04038A1 (fr) 2006-06-01
DE60210784D1 (de) 2006-05-24
JP2005504778A (ja) 2005-02-17
ZA200400374B (en) 2005-03-30
BG108597A (bg) 2005-03-31
OA12653A (en) 2006-06-16
ECSP044999A (es) 2004-04-28
EP1423363A1 (en) 2004-06-02
GT200200175A (es) 2003-05-23
HRP20040164A2 (en) 2004-10-31
UY27424A1 (es) 2003-03-31
EP1577305A1 (en) 2005-09-21
DE60210784T2 (de) 2006-11-02
BR0212069A (pt) 2004-07-20
EE200400075A (et) 2004-08-16
CN1558897A (zh) 2004-12-29
PE20030563A1 (es) 2003-06-23
WO2003018553A8 (en) 2004-04-08
KR20040044515A (ko) 2004-05-28
ES2260456T3 (es) 2006-11-01
MXPA04001968A (es) 2004-06-07
EA200400140A1 (ru) 2004-08-26
CA2458621A1 (en) 2003-03-06
MA27135A1 (fr) 2005-01-03
HUP0401620A2 (hu) 2004-11-29
IS7114A (is) 2004-01-15
AP2002002616A0 (en) 2002-09-30
SV2003001213A (es) 2003-03-18
CZ2004272A3 (cs) 2005-02-16
PA8553701A1 (es) 2003-07-28
NO20040881L (no) 2004-04-19
WO2003018553A1 (en) 2003-03-06
IL159886A0 (en) 2004-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK1182004A3 (sk) Perorálne antidiabetické činidlá
JP3255930B2 (ja) ＰＰＡＲ―γに対するアゴニスト活性を有する置換４―ヒドロキシフェニルアルカン酸誘導体
AU2013341945B2 (en) GPR40 receptor agonist, methods of preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same as an active ingredient
JP5232771B2 (ja) Ｈｄｌ−ｃの増加、ｌｄｌ−ｃの低下およびコレステロールの低下のために使用されるｐｐａｒ−デルタ作用物質としてのベンゾアゼピン−オキシ−酢酸誘導体
CN113195441A (zh) 雄激素受体调节剂及其使用方法
WO2004106276A1 (ja) 縮合環化合物
EA011010B1 (ru) Соединения, модулирующие рецептор gpr40, фармацевтическая композиция, способ лечения заболеваний, чувствительных к модулированию рецептора gpr40 (варианты), способ модулирования функции gpr40 (варианты) и способ модулирования циркулирующей концентрации инсулина
EP1465872A1 (en) 4-sulfide/sulfoxide/sulfonyl-1h-pyrazolyl derivative compounds, for use in diseases associated with the 5-ht2c receptor
KR20080056288A (ko) Ｐｐａｒ 조절제로서의 화합물 및 조성물
JP2011251974A (ja) 新規ヘテロアリール誘導体
JP2017519025A (ja) チオフェン−２−イル−ピリジン−２−イル−１ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸誘導体、および可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化剤としてのその使用
KR20080059635A (ko) Ｐｐａｒ 조절제로서의 화합물 및 조성물
JPWO2006075638A1 (ja) 新規ヘテロアリール誘導体
KR20220141331A (ko) P2x3 조정제
WO2014199164A1 (en) Diaryl substituted heteroaromatic compounds
KR20080065674A (ko) 신규한 인돌 함유 베타 효능제, 이의 제조 방법 및약제로서의 이의 용도
US20030171377A1 (en) Antidiabetic agents
CN113677659B (zh) 可用作类法尼醇x受体调节剂的经取代的酰胺化合物
CN113677666A (zh) 作为类法尼醇x受体调节剂的经取代的双环化合物
AU2002317434A1 (en) Oral antidiabetic agents
JP2006036730A (ja) 新規ピロール誘導体
KR20070030791A (ko) Ｐｐａｒ 조절제로서의 화합물 및 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application