EA007163B1 - Агонисты рецепторов, активируемых пероксисомным пролифератором - Google Patents

Агонисты рецепторов, активируемых пероксисомным пролифератором Download PDF

Info

Publication number
EA007163B1
EA007163B1 EA200400748A EA200400748A EA007163B1 EA 007163 B1 EA007163 B1 EA 007163B1 EA 200400748 A EA200400748 A EA 200400748A EA 200400748 A EA200400748 A EA 200400748A EA 007163 B1 EA007163 B1 EA 007163B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
methyl
mmol
phenyl
alkyl
Prior art date
Application number
EA200400748A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200400748A1 (ru
Inventor
Трейси Энн Гибсон
Ричард Дуэйн Джонстон
Натан Брайан Мантло
Ричард Крейг Томпсон
Ксиаодонг Ванг
Леонард Лэрри Джуниор Виннероски
Янпинг Ксу
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эли Лилли Энд Компани filed Critical Эли Лилли Энд Компани
Publication of EA200400748A1 publication Critical patent/EA200400748A1/ru
Publication of EA007163B1 publication Critical patent/EA007163B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям, представленным следующей структурной формулой (I)где (a) R1 выбран из группы, состоящей из водорода, замещенной или незамещенной группы, выбранной из С1-С8 алкила, арил-С0-С4 алкила, гетероарил-С0-С4 алкила, С3-С6 циклоалкил-С0-С2 алкила и -CH-C(О)-R17-R18, где R17 представляет собой О или NH и R18 представляет собой необязательно замещенный бензил; (b) R2 выбран из группы, состоящей из С1-С6 алкила, C1-С6 алкенила, арил-С0-С4 алкила, гетероарил-С0-С4 алкила, С1-С4 алкилсульфонамида, С1-С4 алкиламида, OR10 и С3-С6 циклоалкила; (с) W представляет собой О или S; (d) X представляет собой необязательно замещенную С1-С5 алкиленовую связывающую группу, где один углеродный атом может быть необязательно заменен О, NH, S, и необязательно два углеродных атома вместе могут образовывать двойную связь; (е) Y выбран из группы, состоящей из С, О, S, NH и прямой связи; и (f) E выбран из группы, состоящей из C(R3)(R4)A, A и замещенной или незамещенной группы, выбранной из группы, состоящей из (CH)nCOOR19.

Description

Рецепторы, активируемые пероксисомным пролифератором (РРАК), являются членами надсемейства ядерных рецепторов гормонов, представляющими собой лигандактивированные факторы транскрипции, регулирующие экспрессию генов. Уже открыты различные подтипы РРАК. Указанные подтипы включают, например, РРАКа, РРАКу и РРАКб.
Рецепторы РРАКа, РРАКу и РРАКб причастны к сахарному диабету, сердечно-сосудистым заболеваниям, ожирению, синдрому X и желудочно-кишечным заболеваниям, таким как воспалительное заболевание кишечника. Синдром X представляет собой комбинацию симптомов, включающую гиперинсулемию в сочетании с гипертензией, повышенной массой тела, повышенными триглицеридами и повышенным БББ.
Современное лечение синдрома X агонистами РРАК связано с применением тиазолидиндионов (ΤΖΏ) или других усилителей чувствительности к инсулину (Ι8Ε). ΤΖΙ) - это класс агонистов РРАКгамма, усиливающих, как известно, чувствительность клеток, чувствительных к инсулину. Не столько количество инсулина в крови, сколько усиление чувствительности к инсулину снижает вероятность гипогликемической комы. Однако ΤΖΏ и Ι8Ε обычно имеют низкий эффект в предупреждении сердечнососудистой части синдрома X, поскольку их введение приводит не к снижению уровней триглицеридов и БББ-холестерина, а к повышению уровня НББ-холестерина. Кроме того, с лечением ΤΖΙ) обычно связаны клинически существенные побочные эффекты. Таким образом, существует потребность в новых фармацевтических средствах, влияющих на лечение или профилактику сердечно-сосудистого заболевания, в частности, связанного с синдромом X, с предупреждением или минимизацией при этом увеличения массы тела, и, более предпочтительно, с усилением чувствительности к инсулину. В соответствии с настоящим изобретением предлагаются новые соединения, обладающие требуемой фармакологической активностью.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, представленным следующей структурной формулой
Формула I
и их фармацевтически приемлемым солям, сольватам и гидратам, где (a) К1 выбран из группы, состоящей из водорода, замещенной или незамещенной группы, выбранной из С1-С8 алкила, арил-С0-С4 алкила, гетероарил-С0-С4 алкила, С3-С6 циклоалкил-С0-С2 алкила и -СН2-С(О)-К17-К18, где К17 представляет собой О или ИН и К18 представляет собой необязательно замещенный бензил;
(b) К2 представляет собой Н или замещенную или незамещенную группу, выбранную из группы, состоящей из С1-С6 алкила, С1-С6 алкенила, арил-С0-С4 алкила, гетероарил-С0-С4 алкила, С1-С4 алкилсульфонамида, С1-С4 алкиламида, ОК10 и С3-С6 циклоалкила;
(c) А представляет собой О или 8;
(ά) X представляет собой необязательно замещенную С1-С5 алкиленовую связывающую группу, где один углеродный атом может быть необязательно заменен О, ИН, 8, и, необязательно, два углеродных атома вместе могут образовывать двойную связь;
(е) Υ выбран из группы, состоящей из С, О, 8, ИН и прямой связи; и (ί) Е выбран из группы, состоящей из С(К3)(К4)А, А и замещенной или незамещенной группы, выбранной из группы, состоящей из (СН2)пСООК19, где (ΐ) п представляет собой 0, 1, 2 или 3;
(ΐΐ) А представляет собой функциональную группу, выбранную из группы, состоящей из карбоксила, С1-С3 алкилнитрила, карбоксамида, замещенного или незамещенного сульфонамида, замещенного или незамещенного ацилсульфонамида, замещенного или незамещенного тетразола и замещенного или незамещенного изоксазола;
(ΐϊϊ) К3 выбран из группы, состоящей из Н, С1-С5 алкила, арил-С0-С2 алкокси и С1-С5 алкокси;
(ΐν) К4 выбран из группы, состоящей из Н, галогена и замещенной или незамещенной группы, выбранной из С1-С5 алкила, С1-С5 алкокси, С3-С6 циклоалкила, арил-С0-С4 алкила, арил-С0-С2 алкокси и фенила; или К3 и К4 объединены друг с другом с образованием С3-С8 циклоалкила; и (ν) К19 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного арилметила и необязательно замещенного С1-С4 алкила;
- 1 007163 (д) К8 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С4 алкила, С1-С4 алкиленила и галогена;
(И) К9 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С4 алкила, С1-С4 алкиленила, галогена, заме щенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арил-С1-С4 алкила, замещенного или незамещенного гетероарила, С1-С6 алкенила и ΘΚ10;
(1) К10 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С1-С4 алкила;
(|) К21 выбран из группы, состоящей из водорода, =О и замещенной или незамещенной группы, выбранной из группы, состоящей из С1-С6 алкила, арила, С1-С4 алкиларила и гетероарила;
(k) К22 выбран из группы, состоящей из водорода и замещенной или незамещенной группы, выбранной из группы, состоящей из С1-С6 алкила, арила, С1-С4 алкиларила и гетероарила; и (l) --- представляет собой необязательную двойную связь.
Соединение формулы I'
и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты, где:
(a) К1 выбран из группы, состоящей из водорода, замещенной или незамещенной группы, выбранной из С1-С8 алкила, арил-С0-С4 алкила, гетероарил-С0-С4 алкила, С3-С6 циклоалкил-С0-С2 алкила и СН2-С(О)-К17-К18, где К17 представляет собой О или ΝΗ и К18 представляет собой необязательно замещенный бензил:
(b) К2 представляет собой Н или замещенную или незамещенную группу, выбранную из группы, состоящей из С1-С6 алкила, С1-С6 алкенила, арил-С0-С4 алкила, гетероарил-С0-С4 алкила, С1-С4 алкилсульфонамида, С1-С4 алкиламида, ОК10 и С3-С6 циклоалкила;
(c) представляет собой О или 8;
(б) X представляет собой необязательно замещенную С1-С5 алкиленовую связывающую группу, где один углеродный атом может быть необязательно заменен О, ΝΗ или 8;
(е) Υ представляет собой С, О, 8, ΝΗ или прямую связь; и (ί) Е выбран из группы, состоящей из С(К3)(К4)А, А и замещенной или незамещенной группы, выбранной из группы, состоящей из (СН2)НСООК19, где (ί) η представляет собой 0, 1, 2 или 3;
(и) А представляет собой функциональную группу, выбранную из группы, состоящей из карбоксила, С1-С3 алкилнитрила, карбоксамида, замещенного или незамещенного сульфонамида, замещенного или незамещенного ацилсульфонамида и замещенного или незамещенного тетразола;
(111) К3 представляет собой Н, насыщенный или ненасыщенный С1-С5 алкил, арил-С0-С2 алкокси или С1-С5 алкокси;
(ΐν) К4 представляет собой Н, галоген, замещенную или незамещенную группу, выбранную из С1С5 алкила, С1-С5 алкокси, С3-С6 циклоалкила, арил-С0-С4 алкила, арил-С0-С2 алкокси и фенила; или К3 и К4 объединены друг с другом с образованием С3-С8 циклоалкила; и (ν) К19 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного арилметила и необязательно замещенного С1-С4 алкила;
(д) К8 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С4 алкила, С1-С4 алкиленила и галогена;
(И) К9 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С4 алкила, С1-С4 алкиленила, галогена, заме щенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арил-С1-С4 алкила, замещенного или незамещенного гетероарила, С1-С6 алкенила и ОК10;
(ί) К10 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С1-С4 алкила;
(|) К21 выбран из группы, состоящей из водорода, =О и замещенной или незамещенной группы, выбранной из группы, состоящей из С1-С6 алкила, арила, С1-С4 алкиларила и гетероарила;
(k) К22 выбран из группы, состоящей из водорода и замещенной или незамещенной группы, выбранной из группы, состоящей из С1-С6 алкила, арила, С1-С4 алкиларила и гетероарила; и (l) --- представляет собой необязательную двойную связь.
Дополнительный вариант представляет собой соединение и фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты структурной формулы II:
- 2 007163
Другой дополнительный вариант представляет собой соединение и фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты структурной формулы III
Еще один вариант настоящего изобретения представляет собой соединение формулы IV следующей структуры:
и его соли, сольваты и гидраты.
Одним предпочтительным вариантом настоящего изобретения является соединение, выбранное из 2-метил-3-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]этокси}фенил)-2-феноксипропионовой кислоты и 2-метил-3-(4-{3-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4ил]пропил } фенил)-2-феноксипропионовой кислоты.
В следующем варианте настоящего изобретения заявленное соединение является соединением, ме ченым радиоизотопом.
В одном из вариантов настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим по крайней мере одно соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство и фармацевтически приемлемый носитель.
В другом варианте настоящее изобретение относится к способу модулирования одного или нескольких РРАК рецепторов введением рецептора в контакт по крайней мере с одним соединением, представленным структурной формулой I, или его фармацевтически приемлемыми солями, сольватами и гид ратами.
В следующем варианте настоящее изобретение относится к способу селективного модулирования одного или нескольких РРЛК рецепторов введением рецептора в контакт по крайней мере с одним соединением, представленным структурной формулой I, или его фармацевтически приемлемыми солями, сольватами и гидратами. Еще один вариант настоящего изобретения представляет собой преимущественно модулирование одного РРАК рецептора и дополнительно модулирование второго, отличного от первого, РРАК рецептора для обеспечения требуемого двойного агонизма.
И в еще одном варианте настоящее изобретение относится к способу получения соединения, представленного структурной формулой I.
Предполагается, что соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты эффективны при лечении и профилактике синдрома X, диабета типа II, гипергликемии, гиперлипидемии, ожирения, коагулопатии, гипертензии, атеросклероза и других нарушений, связанных с синдромом X и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Кроме того, соединения оказывают меньше побочных эффектов, чем соединения, используемые в настоящее время для лечения указанных состояний. Далее, соединения по настоящему изобретению могут быть полезны для снижения фибриногена, повышения уровней НБЬ, лечения болезни почек, регулирования желаемой массы тела, лечения демиелинизирующих заболеваний, лечения некоторых вирусных инфекций и лечения болезни печени.
Подробное описание изобретения
Термины, использованные для описания настоящего изобретения, имеют следующие значения.
При использовании в данном описании алкильные группы включают неразветвленные или разветвленные углеводороды, которые полностью насыщены. Указанные разветвленные углеводороды могут быть в соответствующих случаях первичными, вторичными, третичными или четвертичными.
При использовании в данном описании алкиленовая связывающая группа представляет собой С1С5 неразветвленную или разветвленную углеводородную группу. Однако термин «алкиленовая связывающая группа, где один углеродный атом может быть необязательно заменен О, NΗ, 8 и необязательно два углеродных атома вместе могут образовывать двойную связь» относится к алкиленовой связи, имеющей О, ΝΗ или 8 в связующем звене. Алкиленовые связывающие группы, имеющие два углерод
- 3 007163 ных атома, вместе образующих двойную связь, представляют собой, например, -СН-СНСН2-, -СН2СНСН-, -СН2СН2СНСН- и тому подобное. Например, но, не ограничиваясь ими, -СН2СН2О-, -СН2СН2ЫН-, -СН2СН28-, -СН2ОСН2-, -ОСН2СН2- и тому подобное.
Циклоалкильные группы при использовании в данном описании включают циклические углеводороды, которые частично или полностью насыщены.
При использовании в данном описании арильные группы включают карбоциклические ароматические кольцевые системы (например, фенил), конденсированные полициклические ароматические кольцевые системы (например, нафтил и антраценил) и ароматические кольцевые системы, конденсированные с карбоциклическими неароматическими кольцевыми системами (например, 1,2,3,4-тетрагидронафтил и бензодиоксил).
Гетероциклическая группа при использовании в данном описании представляет собой кольцевую систему, содержащую по крайней мере один гетероатом, такой как азот, сера или кислород. Гетероциклические группы включают бензофуранил, бензотиазолил, бензотиенил, изохинолил, изоксазолил, морфолино, оксадиазолил, пиридил, пиримидинил, пирролил, хинолил, тетрагидропиранил и тиенил.
Гетероарил при использовании в данном описании представляет собой ароматическую кольцевую систему, конденсированные полициклические ароматические кольцевые системы и ароматические кольцевые системы, конденсированные с неароматическими кольцевыми системами, где по крайней мере один углеродный атом заменен гетероатомом, таким как атом азота, серы или кислорода. Может быть предпочтительным, чтобы гетероарил содержал 1-3 гетероатома. Может быть предпочтительным, чтобы гетероарил содержал 1-2 атома азота. Одной гетероарильной группой, которая может быть желательной, является группа:
Другой гетероарильной группой, которая может быть желательной, является группа:
Каждый из терминов «аралкил», «арилметил», «арил-С0-С2 алкокси» и «арилокси» представляет собой заместитель, в котором арильная группа связана с исходной молекулой через алкил, метил и окси, соответственно. Кроме того, когда словосочетание «арил-С0-С2 алкокси» представляет собой СО алкокси, это означает, что арил связан с исходной молекулой через оксигруппу.
Примерами подходящих заместителей для К1, К5, Е, К19 и К9, когда указанные К1, Е, К5, К19 или К9 представляет собой одну или несколько групп, независимо выбранных из группы, состоящей из С1С8 алкила, С1-С4 алкила, арила, арилметила, (СН2)пСООК19, С1-С6 алкенила, тио-С1-С4 алкила, тиоарила, С1-С4 алкоксиарила, С1-С4 алкокси-С1-С4 алкила, аминоарила, амино-С1-С4 алкила, арил-С0-С4 алкила, гетероарил-С0-С4 алкила, гетероциклической группы, -СН2-С(О)-К17-К18, С3-С6 циклоалкиларил-С0-С2 алкила и циклоалкила, тогда подходящие замещенные группы, включают, например, С1-С5 алкил, С1-С5 алкокси, С0-С5 галогеналкил, С1-С5 тригалогеналкил, С1-С5 тригалогеналкокси, С1-С5 галогеналкокси, нитро, циано, СНО, =О, гидроксил, С1-С4 алкановую кислоту, фенил, арилокси, 8О2К7, 8К7, бензилокси, алкилкарбоксамидо или СООН. К7 представляет собой алкил или галогеналкил. Когда К1, К5, Е, К19 или К9 является замещенной группой, предпочтительно имеется 1-3 заместителя в указанной группе К1, К5, Е, К19 или К9. Особенно предпочтительной тригалогеналкильной группой является трифтор-С1-С5 алкил.
Примеры подходящих заместителей для «необязательно замещенной С2-С5 алкиленовой связывающей группы» включают один или несколько заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из С1-С6 алкила, оксо, замещенного или незамещенного арил-С0-С3 алкила, С1-С3 алкокси, гидрокси, С3-С6 циклоалкила и галогена. Когда алкиленовая связывающая группа является замещенной группой, предпочтительно имеется от одного до трех независимых заместителей.
Примеры подходящих заместителей для замещенного С1-С3 алкилена включают один или несколько заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из С1-С6 алкила, оксо, арил-С0-С3 алкила, С1-С3 алкокси, гидрокси и галогена. Когда алкилен является замещенной группой, предпочтительно имеется 1-3 независимых заместителя.
Подходящие заместители для замещенных групп К2, где К2 представляет собой С1-С6 алкил, С1С6 алкенил, арил-С0-С4 алкил, С1-С4 алкилсульфонамид, С1-С4 алкиламид, ОК10 или С3-С6 циклоалкил, включают, например, одну или несколько групп, независимо выбранных из группы, состоящей из ОН, алкокси, галогеналкила, амино, СООН, гетероарил-О-, гетероарил-С(О)-, алкил-О-, алкил-С(О)-, С3С6 циклоалкила, арил-О-, арил-С(О)-, гетероарила, арила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкил-О- и гетероциклоалкил-С(О)-. Когда К2 является замещенной группой, предпочтительно имеется 1-3 независимых заместителя в указанной группе К2.
- 4 007163
Примеры подходящих заместителей для групп А, где А представляет собой сульфонамид, включают один или несколько заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из С1-С4 алкила, С1С4 галогеналкила, замещенного или незамещенного гетероарила или замещенного или незамещенного арила. Когда группа А является замещенной группой, предпочтительно имеется 1-3 независимых заместителя в группе А.
Примеры подходящих заместителей для групп А, где А представляет собой ацилсульфонамид и тетразол, включают, например, один или несколько заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из С1-С4 алкила, С1-С4 галогеналкила, замещенного или незамещенного гетероарила или замещенного или незамещенного арила.
Подходящие заместители для К4, где К4 представляет собой С1-С5 алкил, С1-С5 алкокси, С1-С6 циклоалкил, арил-С0-С4 алкил, арил-С0-С2 алкокси или фенил, включают, например, галоген, фенил, С1-С4 алкокси, гидрокси и арил-С0-С2 алкокси. Когда К4 является замещенной группой, предпочтительно имеется 1-4 независимо выбранных заместителя в группе К.4.
Для соответственных фармацевтических композиций является предпочтительным, когда в соединениях по настоящему изобретению, представленных структурной формулой I, представляет собой кислород.
Соединения структурной формулы I могут содержать один или несколько хиральных центров и существуют в разных оптически активных формах. Когда соединения структурной формулы I содержат один хиральный центр, они существуют в двух энантиомерных формах и настоящее изобретение охватывает оба энантиомера и смеси энантиомеров, такие как рацемические смеси. Энантиомеры могут быть разделены методами, известными специалистам в данной области техники, например, образованием диастереоизомерных солей, которые могут быть разделены, например, кристаллизацией; образованием диастереоизомерных производных или комплексов, которые могут быть разделены, например, кристаллизацией, газожидкостной хроматографией или жидкостной хроматографией; осуществлением избирательного взаимодействия одного энантиомера со специфичным к энантиомеру реагентом, например, ферментативной этерификацией; или газожидкостной или жидкостной хроматографией в хиральной среде, например, на хиральном носителе, таком как диоксид кремния, со связанным хиральным лигандом или в присутствии хирального растворителя. Понятно, что в случае преобразования требуемого энантиомера в другой химический структурный объект одним из методов разделения, описанных выше, требуется дополнительная стадия для выделения требуемой энантиомерной формы. В соответствии с другим вариантом конкретные энантиомеры могут быть синтезированы методом асимметрического синтеза с использованием оптически активных реагентов, субстратов, катализаторов или растворителей или преобразованием одного энантиомера в другой методом асимметрического превращения.
Когда соединение, представленное структурной формулой I, имеет более одного хирального заместителя, оно может существовать в диастереоизомерных формах. Диастереоизомерные пары могут быть разделены методами, известными специалистам в данной области техники, например, хроматографией или кристаллизацией, и отдельные энантиомеры могут быть выделены так, как описано выше. Настоящее изобретение включает каждый диастереоизомер соединений структурной формулы I и их смеси.
Некоторые соединения структурной формулы I могут существовать в разных устойчивых конформационных формах, которые могут быть разделяемыми. Торсиональная асимметрия, обусловленная ограниченным вращением вокруг асимметрической одинарной связи, например, из-за пространственного затруднения или деформации кольца, может позволить разделение разных конформеров. Настоящее изобретение охватывает каждый конформационный изомер соединений структурной формулы I и их смеси.
Некоторые соединения структурной формулы I могут существовать в цвиттерионной форме и настоящее изобретение охватывает каждую цвиттерионную форму соединений структурной формулы I и их смеси.
Некоторые соединения структурной формулы I и их соли могут также существовать в форме сольватов, например, гидратов, и настоящее изобретение охватывает каждый сольват и их смеси.
«Фармацевтически приемлемая соль» относится к солям соединений структурной формулы I, по существу нетоксичным по отношению к млекопитающим. Типичные фармацевтически приемлемые соли включают указанные соли, полученные осуществлением взаимодействия соединений по настоящему изобретению с минеральной или органической кислотой или органическим или неорганическим основанием. Такие соли известны как кислотно- и основно-аддитивные соли, соответственно. Следует понимать, что конкретный противоион, образующий часть всякой соли по настоящему изобретению, не имеет решающего значения, пока соль в целом является фармацевтически приемлемой и пока противоион не придает нежелательных свойств соли в целом.
Благодаря своему кислотному фрагменту соединение структурной формулы I образует соли с фармацевтически приемлемыми основаниями. Некоторые примеры основно-аддитивных солей включают соли металлов, таких как алюминий; соли щелочных металлов, таких как литий, натрий или калий; соли щелочно-земельных металлов, таких как кальций и магний; и аммониевые или замещенные аммониевые соли. Примеры замещенных аммониевых солей включают, например, соли с низшими алкиламинами, такими как триметиламин, триэтиламин, гидроксиалкиламинами, такими как 2-гидроксиэтиламин, бис(2- 5 007163 гидроксиэтил)амин или три(2-гидроксиэтил)амин, циклоалкиламинами, такими как бициклогексиламин, или дибензилпиперидином, Ν-бензил-в-фенетиламином, дегидроабиетиламином, Ν,Ν'бисдегидроабиетиламином, глюкамином, Ν-метилглюкамином; основаниями пиридинового типа, такими как пиридин, коллидин, хинин или хинолин, и соли основных аминокислот, таких как лизин и аргинин.
Примеры неорганических оснований включают, без ограничения, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат калия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, гидроксид кальция, карбонат кальция и тому подобное.
Соединения структурной формулы I, замещенные основной группой, могут существовать в виде солей с фармацевтически приемлемыми кислотами. Настоящее изобретение охватывает такие соли. Примеры таких солей включают гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, метансульфонаты, нитраты, малеаты, ацетаты, цитраты, фумараты, тартраты [например, (+)-тартраты, (-)-тартраты или их смеси, включая рацемические смеси], сукцинаты, бензоаты и соли с аминокислотами, такими как глутаминовая кислота.
Указанные соли могут быть получены способами, известными специалистам в данной области техники.
Некоторые соединения структурной формулы I и их соли могут также существовать в форме сольватов, например, гидратов, и настоящее изобретение охватывает каждый сольват и их смеси.
Кроме того, обычно является нежелательным изготавливать лекарственные средства, содержащие значительные количества органического растворителя (например, этилацетата) из-за возможной токсичности растворителя по отношению к его реципиенту и изменения действенности лекарственного средства в зависимости от растворителя. Кроме того, с точки зрения изготовления обычно является также менее желательным получение некристаллических веществ, когда указанное получение включает сбор конечного продукта фильтрованием. Операции указанного фильтрования часто труднее выполнять, когда собираемый материал некристаллический. Далее, обычно также является менее желательным, с производственной точки зрения, изготавливать лекарственные средства, содержащие значительные количества воды (гидратов), потому что уровень гидратации оказывает некоторое влияние на относительную влажность, при которой лекарственное средство получают и хранят. Другими словами, обычно гидрат более проблематичен в отношении изменения действенности лекарственного средства, чем безводная форма. Настоящее изобретение дает требуемую кристаллическую форму.
Пролекарства представляют собой соединения по настоящему изобретению, которые содержат химически или метаболически отщепляемые группы и становятся в результате сольволиза или в физиологических условиях соединениями по настоящему изобретению, которые фармацевтически активны ίη νίνο. Пролекарства включают производные кислот, хорошо известные практикующим врачам в данной области, такие как, например, сложные эфиры, полученные взаимодействием исходного кислотного соединения с подходящим спиртом, или амиды, полученные взаимодействием исходного кислотного соединения с подходящим амином. Одинарные алифатические или ароматические сложные эфиры, производные по боковым кислотным группам соединений по настоящему изобретению, являются предпочтительными пролекарствами. В некоторых случаях является желательным получение пролекарств типа двойных сложных эфиров, таких как (ацилокси)алкиловые эфиры или ((алкоксикарбонил)окси) алкиловые эфиры. Особенно предпочтительными сложными эфирами в качестве пролекарств являются метиловый, этиловый, пропиловый, изопропиловый, н-бутиловый, изобутиловый, трет-бутиловый, морфолиноэтиловый и Ν,Ν-диэтилгликольамидоэфир.
Пролекарства в виде метиловых сложных эфиров могут быть получены взаимодействием кислотной формы соединения формулы I в такой среде, как метанол, с кислотным или основным катализатором этерификации (например, ΝαΟΗ, Н2804). Пролекарства в виде этиловых сложных эфиров получают аналогичным образом с использованием этанола вместо метанола.
Пролекарства в виде морфолинилэтиловых сложных эфиров могут быть получены взаимодействием натриевой соли соединения структурной формулы I (в такой среде, как диметилформамид) с 4-(2хлорэтил)морфингидрохлоридом (поставляется фирмой А1йпс11 Сйеш1са1 Со., Мй^аикее, Αίδοοηκίη И8А, Йеш № С4,220-3).
Термин «активный компонент» означает соединения, в общем представленные структурной формулой I, а также соли, сольваты и пролекарства таких соединений.
Термин «фармацевтически приемлемый» означает, что носитель, разбавитель, эксципиенты и соль должны быть совместимы с другими компонентами композиции и безвредны для реципиента. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению изготавливают методами хорошо известными в данной области техники, с использованием хорошо известных и легко доступных компонентов.
«Профилактика» относится к снижению вероятности того, что у реципиента возникнет или обнаружится какое-либо из патологических состояний, указанных в данном описании.
«Лечение» относится к лечению лекарственным средством заболевания или состояния и профилактике или ослаблению ее(его) дальнейшего развития или уменьшению интенсивности симптомов, связанных с заболеванием или состоянием.
«Фармацевтически приемлемое количество» означает то количество соединения или его соли, соль
- 6 007163 вата, гидрата или пролекарства, которое вызовет биологическую или медицинскую реакцию ткани, системы или млекопитающего. Такое количество может быть введено профилактически пациенту, предположительно подверженному проявлению болезни или состояния. Указанное количество, будучи введенным пациенту профилактически, может также эффективным в предотвращении или уменьшении тяжести РРАК опосредованного состояния. Предполагается, что указанное количество включает количество, достаточное для модулирования РРЛК рецептора или для профилактики или лечения заболевания или состояния. Состояния, которые предупреждают или лечат РРАК рецепторами, включают, но не ограничиваются ими, сахарный диабет, сердечно-сосудистое заболевание, синдром X, ожирение и желудочнокишечное заболевание.
«Млекопитающее» - это отдельное животное, являющееся членом таксономического класса «млекопитающие». Класс млекопитающих включает людей, обезьян, шимпанзе, горилл, крупный рогатый скот, свиней, лошадей, овец, собак, кошек, мышей и крыс.
Введение соединений настоящего изобретения человеку является наиболее предпочтительным. Соединения и композиции по настоящему изобретению могут быть полезны для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистого заболевания, для повышения уровня НПЬ-холестерина в сыворотке крови, для снижения уровней триглицеридов в сыворотке крови и для снижения уровня ЬПЬ-холестерина в сыворотке крови. Повышенные уровни триглицеридов и ЬПЬ и низкие уровни НОЬ считаются опасными факторами развития болезни сердца, внезапного мозгового удара и нарушений и заболеваний системы кровообращения.
Соединения и композиции по настоящему изобретению могут быть также использованы для лечения и/или профилактики ожирения.
Кроме того, указанные соединения и композиции могут быть полезны для лечения и/или профилактики инсулиннезависимого сахарного диабета (ΝΙΌΌΜ) с понижением или отсутствием прироста массы тела пациента. Далее, соединения и композиции по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения и/или профилактики острых или преходящих нарушений чувствительности к инсулину, например, иногда случающихся после хирургической операции, травмы, инфаркта миокарда и подобного. Обычный практикующий врач может определить, какому человеку будет польза от введения соединений и композиций по настоящему изобретению.
В соответствии с настоящим изобретением предлагается также способ лечения и/или профилактики гипергликемии у человека или отличного от человека млекопитающего, включающий введение эффективного, нетоксичного количества соединения общей формулы (I) или его таутомерной формы и/или его фармацевтически приемлемой соли, и/или их фармацевтически приемлемого сольвата нуждающемуся в этом человеку или отличному от человека млекопитающему, страдающему от гипергликемии.
Указанные соединения могут использоваться в качестве терапевтических веществ для профилактики или лечения синдрома X, сахарного диабета и связанных с ними эндокринных и сердечно-сосудистых расстройств и заболеваний у человека и животных, отличных от человека.
Настоящее изобретение относится также к применению соединения формулы I, как описано выше, для изготовления лекарственного средства для лечения опосредованного РРАК рецептором состояния.
Терапевтически эффективное количество соединения структурной формулы I может быть использовано для изготовления лекарственного средства, полезного для лечения синдрома X, диабета, лечения ожирения, снижения уровней триглицеридов, снижения уровня ЬПЬ, повышения уровня в плазме липопротеина высокой плотности и для лечения, профилактики или снижения риска развития атеросклероза, а также для предупреждения или снижения риска первого или последующего проявления атеросклероза у млекопитающих, в частности, у человека. В общем, терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению обычно снижает уровни триглицеридов в сыворотке крови примерно на 20% или более и повышает уровень НОЬ в сыворотке крови человека. Предпочтительно, рост уровня НОЬ составляет примерно 30% или более. Кроме того, терапевтически эффективное количество соединения, используемое для профилактики или лечения ΝΙΌΌΜ, обычно снижает у пациента уровень глюкозы в сыворотке крови, а более конкретно НЬА1е, примерно на 0,7% или более.
Композиции, содержащие соединение структурной формулы I и/или его соли, целесообразно изготавливать в виде дозированной лекарственной формы. Каждая лекарственная форма предпочтительно содержит от примерно 1 до примерно 500 мг активного компонента.
Но, конечно, понятно, что фактически вводимое количество соединения или соединений структурной формулы I в каждом конкретном случае определяется лечащим врачом.
При использовании в данном описании термин «синдром X» включает преддиабетический синдром инсулинорезистентности и его осложнения, инсулинорезистентность, инсулиннезависимый диабет, дислипидемию, гипергликемию, ожирение, коагулопатию, гипертензию и другие осложнения, связанные с диабетом. Способы лечения, указанные выше, включают и лечение и/или профилактику любого одного из или любого сочетания следующих заболеваний: преддиабетический синдром инсулинорезистентности, его осложнения, инсулинорезистентность, инсулиннезависимый (или типа II) диабет, дислипидемия, гипергликемия, ожирение и осложнения, связанные с диабетом, включая сердечно-сосудистое заболевание, в частности, атеросклероз.
- 7 007163
Соединения по настоящему изобретению могут быть полезны при лечении РРАК опосредованных состояний и для применения в качестве средств исследования. Некоторые соединения и режимы в объеме настоящего изобретения являются предпочтительными. Следующие условия, варианты изобретения и характеристики соединений, перечисленные в форме таблицы, могут быть независимо скомбинированы с получением самых разных предпочтительных соединений и режимов лечения. Следующий перечень вариантов настоящего изобретения не следует считать как-то ограничивающим объем изобретения.
Некоторыми предпочтительными характеристиками соединений формулы I являются следующие:
(a) КЗ представляет собой метил;
(b) КЗ представляет собой арил-С0-С2 алкилокси;
(c) К4 представляет собой арил-С0-С2 алкилокси;
(б) К4 представляет собой арилалкил;
(е) КЗ и К4, каждый представляет собой С1-С6 алкил;
(ί) А представляет собой карбоксил;
(д) представляет собой О;
(к) представляет собой 8;
(ί) X представляет собой -СН2СН2СН2-;
(ί) X представляет собой -СН2СН2О-;
(k) К9 представляет собой метил;
(l) К9 представляет собой бензил;
(т) К9 представляет собой гетероарилалкил;
(п) К8 представляет собой водород;
(o) К10 представляет собой метил;
(р) Υ представляет собой СН2;
(с.|) Υ представляет собой О;
(г) К21 представляет собой =О;
(8) К21 представляет собой Н;
(1) К22 представляет собой Н;
(и) К1 представляет собой арилалкил;
(ν) К1 представляет собой замещенный арилалкил;
(те) К2 представляет собой метил;
(х) К2 представляет собой Н;
(у) Е представляет собой С(К3)(К4)А;
(ζ) А представляет собой тетразол;
(аа) А представляет собой ацилсульфонамид;
(ЬЬ) К21 представляет собой арилалкил;
(сс) К1 представляет собой арилалкил, замещенный СР3;
(бб) Арил представляет собой фенильную группу;
(ее) Гетероарильная группа содержит Ν;
(ГГ) «—» представляет собой двойную связь, как показано в формуле I в данном описании;
(дд) Соединение формулы I, которое селективно модулирует альфа-рецептор;
(кк) Соединение формулы I, которое является коагонистом РРАК, модулирующим альфа-рецептор и гамма-рецептор; и (ίί) Соединение формулы I для применения в лечении сердечно-сосудистого заболевания;
(p) Соединение формулы I для применения в лечении диабета типа II и/или синдрома X.
Композиции изготавливают в виде лекарственных форм и вводят одним и тем же общим способом, подробно описанным ниже. Соединения по настоящему изобретению можно эффективно использовать в отдельности или в сочетании с одним или несколькими дополнительными активными средствами в зависимости от желаемой цели терапии. Комбинированная терапия включает введение разовой дозированной формы, содержащей соединение структурной формулы I и одно или несколько дополнительных активных средств, а также введение соединения структурной формулы I и каждого активного средства в его собственной отдельной дозированной форме. Например, соединение структурной формулы I или его соль и средство, стимулирующее секрецию инсулина, такое как бигуаниды, тиазолидиндионы, сульфонилмочевины, инсулин или ингибиторы α-глюкозидазы, могут быть введены пациенту вместе в разовой пероральной дозированной форме, такой как таблетка или капсула, или каждое средство может быть введено в виде отдельной пероральной дозированной формы. При использовании отдельных дозированных форм соединение структурной формулы I и одно или несколько дополнительных активных средств могут быть введены по существу в одно и то же время, т. е. одновременно, или в разнесенные моменты времени, т. е. последовательно, и понятно, что комбинированная терапия включает все указанные режимы.
Примером комбинированного способа лечения или профилактики атеросклероза является способ, в котором соединение структурной формулы I или его соли вводят в сочетании с одним или несколькими из следующих активных средств: средства против гиперлипидемии, средства, повышающие уровень
- 8 007163
НЭЬ в плазме крови, средства против гиперхолистеринемии, фибраты, витамины, аспирин и тому подобное. Как указано выше, соединения структурной формулы I могут быть введены в сочетании с более чем одним дополнительным активным средством.
Другим примером комбинированной терапии может быть лечение диабета и связанных с ним расстройств, при котором соединения структурной формулы I, их соли могут быть эффективно использованы в сочетании, например, с сульфонилмочевинами, бигуанидами, тиазолидиндионами, ингибиторами αглюкозидазы, другими средствами, стимулирующими секрецию инсулина, инсулином, а также описанными выше активными средствами для лечения атеросклероза.
Соединения по настоящему изобретению и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты обладают ценными фармакологическими свойствами и могут быть использованы в фармацевтических композициях, содержащих терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров или пролекарств в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Эксципиенты представляют собой инертные вещества, такие как, без ограничения, носители, разбавители, наполнители, корригенты, подслащиватели, смазывающие вещества, солюбилизаторы, суспендирующие вещества, смачивающие вещества, связывающие вещества, разрыхлители, инкапсулирующий материал и другие традиционные вспомогательные вещества. Подходящий состав композиции зависит от выбранного пути введения. Фармацевтические композиции обычно содержат от примерно 1 до примерно 99 массовых процентов активного компонента, которым является соединение по настоящему изобретению.
Лекарственное средство предпочтительно приготавливают в виде единичной дозированной формы. «Единичная дозированная форма» - это физически дискретная единица, содержащая стандартную дозу, подходящую для введения людям или другим млекопитающим. Например, единичная дозированная форма может представлять собой капсулу или таблетку или много капсул или таблеток. «Стандартная доза» означает заданное количество активного соединения по настоящему изобретению, рассчитанное на создание требуемого терапевтического эффекта, в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Количество активного компонента в стандартной дозе можно изменять или регулировать от примерно 0,1 до примерно 1000 мг или более в соответствии с конкретным назначенным лечением.
Схему лекарственного лечения с использованием соединений по настоящему изобретению выбирает обычный специалист в области медицины или ветеринарии с учетом самых разных факторов, включающих, без ограничения, вид, возраст, массу, пол и медицинское состояние реципиента, тяжесть состояния, которое нужно лечить, путь введения лекарственного средства, уровень метаболической и экскреторной деятельности реципиента, используемую лекарственную форму, используемые конкретное соединение и его соль и тому подобное.
Соединения по настоящему изобретению предпочтительно вводят в виде разовой суточной дозы или общую суточную дозу можно вводить разделенными дозами два, три или более раз в сутки. Когда доставку лекарства производят с использованием чрескожных форм, то, конечно, введение происходит непрерывно.
Подходящие пути введения фармацевтических композиций по настоящему изобретению включают, например, пероральное, капельное в глаза, ректальное, трансмукальное, местное или кишечное введение, парентеральное введение (инъекция ударной дозы вещества или вливание), включая внутримышечные, подкожные, интрамедуллярные инъекции, а также внутриоболочечное, прямое внутрижелудочковое, внутривенное, внутрибрюшинное, внутриносовое или внутриглазное введение. Соединения по настоящему изобретению могут быть также введены в системе прицельной доставки лекарственного вещества, такой как, например, липосома, покрытая антителом, специфичным к эндотелиальным клеткам.
Для перорального введения из соединений можно легко изготовить лекарственные формы смешением активных соединений с фармацевтически приемлемыми носителями, хорошо известными в данной области техники. Указанные носители позволяют изготовить из соединений по настоящему изобретению лекарственные формы в виде таблеток, пилюль, порошков, саше, гранул, драже, капсул, жидкостей, эликсиров, настоек, гелей, эмульсий, сиропов, взвесей, суспензий и тому подобное, для перорального приема внутрь пациентом, которого нужно лечить. Фармацевтические препараты для перорального применения могут быть приготовлены смешиванием активного соединения с твердым эксципиентом, необязательным размалыванием полученной смеси и переработкой смеси гранул после добавления подходящих вспомогательных веществ, если требуется, с получением таблеток или ядер драже.
Для перорального введения в форме таблеток или капсул активный компонент может быть смешан с нетоксичным фармацевтически приемлемым носителем для перорального применения, таким как (без ограничения) лактоза, крахмал, сахароза, глюкоза, метилцеллюлоза, карбонат кальция, фосфат кальция, сульфат кальция, карбонат натрия, маннит, сорбит и тому подобное; вместе, необязательно, с разрыхлителями, такими как (без ограничения) сшитый поливинилпирролидон, кукурузный крахмал, метилцеллюлоза, агар, бентонит, ксантановая камедь, альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия, и тому подобное; и, необязательно, связывающими веществами, например, (без ограничения) желатином, аравийской камедью, природными сахарами, бета-лактозой, сахаристыми веществами из кукурузы, при- 9 007163 родными и синтетическими камедями, трагакантом, альгинатом натрия, карбоксиметилцеллюлозой, полиэтиленгликолем, восками и тому подобное; и, необязательно, смазывающими веществами, например, (без ограничения) стеаратом магния, стеаратом натрия, стеариновой кислотой, олеатом натрия, бензоатом натрия, ацетатом натрия, хлоридом натрия, тальком и тому подобное. Когда единичной дозированной формой является капсула, она может содержать, в дополнение к описанным выше веществам, жидкий носитель, такой как жирное масло.
Твердые лекарственные формы включают порошки, таблетки и капсулы. Твердым носителем может быть одно или несколько веществ, которые могут действовать как корригенты, смазывающие вещества, солюбилизаторы, суспендирующие вещества, связывающие вещества, разрыхлители для таблеток и инкапсулирующие материалы.
В порошках носитель представляет собой тонкоизмельченное твердое вещество, которое смешано с тонкоизмельченным активным компонентом. В таблетках активный компонент смешан с носителем, обладающим необходимыми связывающими свойствами, в подходящих пропорциях и смесь спрессована в таблетки требуемых формы и размера.
В качестве покрытий или веществ для модификации физической формы лекарственного средства могут присутствовать другие вещества. Например, таблетки могут быть покрыты шеллаком, сахаром или тем и другим. Сироп или эликсир может содержать, кроме активного компонента, сахарозу в качестве подслащивающего вещества, метил- и пропилпарабены в качестве консервантов, краситель и корригент, такой как вишневый или апельсиновый ароматизатор.
Стерильные жидкие препараты включают суспензии, эмульсии, сиропы и эликсиры. Активный компонент может быть растворен или суспендирован в фармацевтически приемлемом носителе, таком как стерильная вода, стерильный органический растворитель или смесь стерильной воды и стерильного органического растворителя.
Активный компонент может быть также растворен в подходящем органическом растворителе, например, водном пропиленгликоле. Другие композиции могут быть изготовлены диспергированием тонкоизмельченного активного компонента в водном растворе крахмала или натрий-карбоксиметилцеллюлозы или в подходящем масле.
Ядра драже снабжают подходящими покрытиями. Для этой цели можно использовать концентрированные растворы сахара, которые могут, необязательно, содержать гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, карбополгель, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, растворы лака и подходящие органические растворители или смеси растворителей. В покрытия таблеток или драже могут быть добавлены красители или пигменты для идентификации и характеризации различных комбинаций доз активных соединений.
Фармацевтические препараты, которые можно применять перорально, включают твердые капсулы с крышечкой, изготовленные из желатина, а также мягкие герметичные капсулы, изготовленные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Твердые капсулы могут содержать активные компоненты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связывающими веществами, такими как крахмалы, и/или смазывающие вещества, такие как тальк или стеарат магния, и, необязательно, стабилизаторы. В мягких капсулах активные соединения могут быть растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли. Кроме того, могут быть добавлены стабилизаторы.
Все препараты для перорального введения должны иметь дозы, подходящие для такого введения. Особенно подходящими композициями для перорального введения являются стандартные лекарственные формы, такие как таблетки и капсулы.
Для парентерального введения соединения по настоящему изобретению или их соли могут быть смешаны со стерильной водной или органической средой для образования впрыскиваемых растворов или суспензий. Лекарственные средства для инъекции могут находиться в единичной дозированной форме, такой как ампулы или многодозовые емкости, с добавленным консервантом. Композиции могут быть в виде суспензий, растворов или эмульсий в масляных или водных носителях и могут содержать формообразующие вещества, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие вещества. Фармацевтические формы, подходящие для инъкционного применения, включают стерильные водные растворы или дисперсии и стерильные порошки для импровизированного приготовления стерильных инъекционных растворов или дисперсий. Во всех случаях форма должна быть стерильной и текучей в степени, обеспечивающей возможность каждого вида шприцевания. Она должна быть устойчивой в условиях производства и хранения и должна быть предохранена от загрязнения. Носителем может быть растворитель или дисперсионная среда, содержащая, например, воду, предпочтительно в физиологически совместимых буферах, таких как раствор Хенкса, раствор Рингера или физиологический раствор, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), подходящие их смеси и растительные масла. В обычных условиях хранения и применения указанные препараты содержат консервант, препятствующий размножению микроорганизмов.
Инъекционные растворы, приготовленные описанным образом, могут быть затем введены внутривенно, внутрибрюшинно, подкожно или внутримышечно, причем предпочтительным для людей является
- 10 007163 внутримышечное введение.
В лекарственной форме для трансмукального введения используют пенетранты, соответствующие барьеру, сквозь который нужно проникнуть. Такие пенетранты хорошо известны в данной области техники. Активные соединения могут быть также введены в нос, в виде, например, капель или струи жидкости.
Для трансбуккального введения композициям может быть придана форма таблеток или пастилок, изготовленных обычным образом.
Для введения ингаляцией соединения по настоящему изобретению целесообразно поставлять в виде ингалятора с сухим порошком или применять аэрозольным распылением из упаковок под давлением или распылителя с использованием подходящего пропеллента, например, дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа. В случае выдачи под действием давления аэрозоля дозирующее устройство может быть снабжено клапаном для выдачи дозированного количества. Для применения в ингаляторе или инсуффляторе могут быть изготовлены капсулы и картриджи из желатина, содержащие порошковидную смесь соединения и подходящей порошковидной основы, такой как лактоза или крахмал.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть изготовлены известным самим по себе образом, например, с использованием обычных процессов смешивания, растворения, гранулирования, изготовления драже, растирания в порошок, эмульгирования, капсулирования, захватывания или лиофилизации.
При изготовлении композиций по настоящему изобретению активный компонент обычно смешивают с носителем, разбавляют носителем или заключают в носителе, который может быть в виде капсулы, саше, бумаги или другой емкости. Когда носитель служит в качестве разбавителя, он может представлять собой твердый, лиофилизованный твердый или тестообразный, полутвердый или жидкий материал, который действует как носитель, или может быть в виде таблеток, пилюль, порошков, пастилок, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (твердых или в жидкой среде) или мази, содержащих, например, до 10 мас.% активного соединения. Соединениям по настоящему изобретению перед введением предпочтительно придают лекарственную форму.
Следующие лекарственные формы 1-8 являются лишь иллюстративными и не должны рассматриваться как каким-то образом ограничивающие объем настоящего изобретения. «Активный компонент» относится к соединению структурной формулы I или его солям.
Лекарственная форма 1. Получают твердые желатиновые капсулы, используя следующие компоненты:
Количество (мг/капсула)
Активный компонент250
Крахмал, высушенный
Стеарат магния
Итого
200
460 мг
Лекарственная форма 2. Получают таблетки, используя следующие компоненты: Количество (мг/таблетка)
Активный компонент250
Целлюлоза, микрокристаллическая400
Диоксид кремния, коллоидальный10
Стеариновая кислота5
Итого 665 мг
Компоненты смешивают и прессуют в форме таблеток, каждая массой 665 мг.
Лекарственная форма 3. Получают аэрозольный раствор, содержащий следующие компоненты:
Масса Активный компонент0,25
Этанол25,75
Пропеллент 22 (хлордифторметан)74,00
Итого 100 мг
Активный компонент смешивают с этанолом и смесь добавляют к части пропеллента 22, охлажденной до 30°С, и переносят в заполняющее устройство. Затем в сосуд из нержавеющей стали вводят необходимое количество и разбавляют его остатком пропеллента. Далее на сосуд устанавливают клапанное устройство.
Лекарственная форма 4. Таблетки, содержащие каждая 60 мг активного компонента, изготавливают следующим образом:
Активный компонент 60 мг
Крахмал 45 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 35 мг
Поливинилпирролидон (в виде 10% раствора в воде) 4 мг
Натрий-карбоксиметилкрахмал 4,5 мг
- 11 007163
Стеарат магния 0,5 мг
Тальк 5 мг
Итого 665 мг
Активный компонент, крахмал и целлюлозу пропускают через сито № 45 по стандарту США и тщательно смешивают. С полученным порошком смешивают водный раствор, содержащий поливинилпирролидон, и затем смесь пропускают через сито № 14 по стандарту США. Полученные при этом гранулы сушат при 50°С и пропускают через сито № 18 по стандарту США. Затем к гранулам добавляют натрийкарбоксиметилкрахмал, стеарат магния и тальк, предварительно пропущенные через сито № 60 по стандарту США, и после смешивания прессуют на таблеточной машине таблетки массой 150 мг каждая.
Лекарственная форма 5. Капсулы, содержащие каждая 80 мг активного компонента, изготавливают следующим образом:
Активный компонент 80 мг
Крахмал 59 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 59 мг
Стеарат магния 2 мг
Итого 200 мг
Активный компонент, целлюлозу, крахмал и стеарат магния смешивают, пропускают через сито №
по стандарту США и помещают в твердые желатиновые капсулы в количестве 200 мг.
В еще одном варианте соединений по настоящему изобретению соединение мечено радиоизотопом, таким как углерод-14, или тритировано. Такие меченные радиоизотопом или тритированные соединения применимы в качестве стандартов для анализов ίη νίΐτο с целью идентификации новых агонистов ΡΡΑΚα и/или ΡΡΑΚδ.
Синтез
Соединения по настоящему изобретению получают так, как конкретно описано в примерах. Кроме того, многие соединения получали по более общим схемам, показанным ниже. Могут быть эффективными также альтернативные способы синтеза, известные специалистам в данной области техники.
Для получения некоторых соединений по настоящему изобретению может быть использован способ, показанный на следующей схеме:
- 12 007163
Синтез-1 гидантоина и имидазолона
1) МеОН, НзО*
2) ΒΒγ3,ΟΗ2ΟΙ;
3) К-СОд, ДМФА, Мд2О
Вг
1) ИОН, диоксанЛ^О
2) этилхлорформиат· Ε^Ν затем №ВН,, ТГФ, МеОН
3) рсс,снга2
Н1Х,КгСО3
МдВО4,ДМФА
Синтез-11 гидантоина
1) этилхлорформиат, ЕуМ затемМаВН.,ТГФ, МеОН
- 13 007163
Синтез-ΙΙΙ гидантоина и имидазолона
ΝβΟΜβ
МеОН. ’ мнение с обрап холодильником
1)Κ,0Ο„ΕΙΟΗ
2) ΝβΟΗ ° АгСН-МСО
Синтез-1У гидантоина и имидазолона
Взаимодействие промежуточного соединения А с избытком трифторуксусной кислоты при температуре окружающей среды в метиленхлориде в течение ночи дает фибратную кислоту (см. схему непо- 14 007163 средственно над данным текстом). Фибратную кислоту промывают, пока в неочищенном продукте не останутся лишь следы трифторуксусной кислоты, и затем используют для получения соединений по настоящему изобретению.
Схема 1. Общий пример А: Этиловый эфир 2-этокси-2-метил-3-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]этокси}фенил)пропионовой кислоты
К раствору сложного α-гидроксиэфира (0,04 г, 0,08 ммоль) в ДМФА добавляют оксид серебра (0,28 г, 1,2 ммоль) и этилиодид (0,07 мл, 1,0 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч и затем перемешивают при 50°С еще 16 ч. Смесь фильтруют, фильтрат промывают водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой упаривают, сушат (Мд8О4), концентрируют и хроматографируют (силикагель; гексан/ЕЮАе, 1:1-0:1). Выделяют сложный этиловый эфир в виде масла (25 мг, 59%). МС (Ε8Σ) т/ζ 537 (М+Н)+. Эфир затем гидролизуют 5,0н. ΝαΟΗ в метаноле при 60°С в течение 4 ч. Подкисляют концентрированной НС1, экстрагируют ЕЮАе, органический слой сушат (Мд8О4) и концентрируют с получением указанной в заголовке кислоты. МС (Ε8Σ) т/ζ 509 (М+Н)+. Другие представители данного семейства можно получить таким же самым способом с использованием соответствующего алкилиодида.
Общий пример В.
К смеси 54 мг (0,13 ммоль) этилового эфира 2-метил-3-{4-[2-(3-метил-2-оксоимидазолидин-4ил)этокси]фенил}-2-феноксипропионовой кислоты в 2 мл сухого ДМФА при 0°С в атмосфере азота добавляют 10 мг №Н (0,253 ммоль). Полученный раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 20 мин. Затем добавляют 0,26 ммоль соответствующего арилгалогенида и полученную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и 1н. НС1. Органический слой затем промывают 1н. НС1 (2x10 мл) , насыщенным раствором соли (2x10 мл), сушат над Να28Ο4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученные сложные эфиры очищают флэшхроматографией, после чего они могут быть использованы в качестве исходных веществ в последующих реакциях сочетания или гидролизованы до конечных соединений. Для гидролиза сложный эфир растворяют в 2 мл МеОН и 0,3 мл 5н. ΝαΟΗ и смесь нагревают до 50°С в течение 2 ч. Затем удаляют органический растворитель и остаток растворяют в СН2С12 и 1н. НС1. Водный слой промывают СН2С12 (2x10 мл).
- 15 007163
Объединенный органический слой сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенное вещество очищают МС/ЖХ или флэш-хроматографией с получением конечных продуктов.
Общий пример С. Связывание по Сузуки.
К арилбромиду (или хлориду) (0,07 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) в продутой Ν2 герметически закупоренной пробирке добавляют арилбороновую кислоту (0,12 ммоль), фторид цезия (0,18 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)Рб(0) (0,007 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 110°С в течение 2 ч. Охлаждают, разбавляют ЕЮАс и гасят водой. Органический слой сушат (Мд8О4) , фильтруют и концентрируют. Остаток гидролизуют 5,0н. №ОН в метаноле при 60°С в течение 2 ч. Подкисляют, экстрагируют ЕЮАс, неочищенную кислоту хроматографируют (силикагель; ЕЮАс/МеОН, 10:0-10:1).
Общий пример Ό. Связывание по Бухвальду.
Общая методика
Фенилбромид (0,04 г, 0,067 ммоль), фенол (12 мг, 0,13 ммоль), Сз2СО3 (33 мг, 0,1 ммоль), (СиОТ£)2-РИН (2 мг), этилацетат (0,0033 ммоль, 5,0 мол.%) и толуол вводят в герметически закупоренную пробирку, продутую азотом. Смесь нагревают до 100°С, пока не израсходуется фенилбромид, что определяют методом ЖХ-МС. Смесь охлаждают, разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органический слой сушат (Мд8О4), концентрируют и получают неочищенный продукт. Неочищенный сложный эфир затем гидролизуют 5,0н. №ОН в МеОН при 60°С в течение 2 ч. Подкисляют, экстрагируют этилацетатом, органический слой сушат (Мд8О4), концентрируют и хроматографируют (силикагель; ЕЮАс/МеОН, 10:0-10:1) с получением чистой кислоты.
Схема 4
О
Метиловый эфир 2-изопропокси-3-(4-{2-[1-(4-метоксибензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4ил]этокси} фенил)пропионовой кислоты
О
Метиловый эфир 3-(4-гидроксифенил)-2-изопропоксипропионовой кислоты (1,7 г, 7,3 ммоль), 2-[1(4-метоксибензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этиловый эфир толуол-4-сульфоновой кислоты (3,4 г, 8,0 ммоль) и Сз2СО3 (3,6 г, 11 ммоль) смешивают в 10 мл ДМФА и нагревают при 55°С в течение 18 ч. После охлаждения смесь разбавляют 100 мл воды и экстрагируют 3x20 мл этилацетата. Органику сушат, концентрируют и остаток очищают флэш-хроматографией с использованием смеси этилацетат/гексаны (7/3), получая 3,0 г (86%) указанного в заголовке соединения в виде масла. 'Н ЯМР.
Общий пример Е. Метиловый эфир 3-{4-[2-(1-замещенный бензил-3-метил-2-оксоимидазолидин-4ил)этокси]фенил}-2-изопропоксипропионовой кислоты.
- 16 007163
Получают, как в общем примере В, используя метиловый эфир 2-изопропокси-3-{4-[2-(3-метил-2оксоимидазолидин-4-ил)этокси]фенил}пропионовой кислоты и соответствующий бензилгалогенид. Полученные сложные эфиры очищают флэш-хроматографией, после чего они могут быть использованы в качестве исходных веществ в последующих реакциях связывания или гидролизованы до конечных соединений. Для гидролиза сложный эфир растворяют в 2 мл МеОН и 0,3 мл 5н. ИаОН и смесь нагревают до 50°С в течение 2 ч. Затем удаляют органический растворитель и остаток растворяют в СН2С12 и 1н. НС1. Водный слой промывают СН2С12 (2x10 мл). Органические слои объединяют, сушат над Иа28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенное вещество очищают МС/ЖХ или флэшхроматографией с получением конечных продуктов.
Общий пример Г. 3-{4-[2-(1-Замещенный бифенил-4-илметил-3-метил-2-оксоимидазолидин-4ил)этокси]фенил}-2-изопропоксипропионовая кислота.
В
Получают, как в общем примере С, связывая метиловый эфир 3-(4-{2-[1-(4-бромбензил)-3-метил-2оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенил)-2-изопропоксипропионовой кислоты и соответствующую бороновую кислоту, с последующим гидролизом полученного продукта до карбоновой кислоты.
Приведенные в данном описании примеры иллюстрируют настоящее изобретение и не должны рассматриваться как каким-то образом ограничивающие объем изобретения.
Экспериментальная часть
Инструментальный анализ
Инфракрасные спектры снимали на спектрометре Регкт Е1тег 781. 'Н ЯМР-спектры снимали на спектрометре Уапап (400 МГц) при температуре окружающей среды. Представлены следующие данные: химический сдвиг в м.д. относительно внутреннего стандарта тетраметилсилана на шкале δ, мультиплетность (ш=широкий, с=синглет, д=дублет, т=триплет, кв=квартет, квн=квинтет и м=мультиплет), интеграция, постоянная взаимодействия (Гц) и отнесение. 13С ЯМР-спектры снимали на спектрометре Уапап (400 МГц) при температуре окружающей среды. Представлены химические сдвиги в м. д. относительно тетраметилсилана на шкале δ с использованием резонанса растворителя в качестве внутреннего стандарта (СИС13 при 77,0 м.д. и ДМСО-06 при 39,5 м.д.). Анализы сжиганием были выполнены на фирме Е11 Ь111у апд Сотрапу М1сгоапа1уГса1 ГаЬога!огу. Масс-спектры высокого разрешения были получены на спектрометрах УО ΖАΒ 3Г или УО 70 8Е. Аналитическую тонкослойную хроматографию выполняли на пластинах ЕМ Кеадеп! со слоем силикагеля 60-Г толщиной 0,25 мм. Визуализацию осуществляли УФсветом.
Получения
Получение 1. Получение 2-[1-(4-метоксибензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты.
Стадия А. Метиловый эфир (2,5-диоксоимидазолидин-4-ил)уксусной кислоты.
5-Гидантоинуксусную кислоту (20,57 г, 0,130 моль) в МеОН (210 мл) обрабатывали концентрированной Н28О4 (7 мл) и кипятили с обратным холодильником в атмосфере И2 в течение 2,5 ч. Полученный прозрачный раствор охлаждали и растворитель удаляли в вакууме с получением масла, которое разбавляли водой (65 мл) и экстрагировали 4 раза ЕЮАс. Органический слой сушили (Мд8О4) и растворитель удаляли в вакууме с получением 19,81 г (88%) метилового эфира (2,5-диоксоимидазолидин-4-ил) уксусной кислоты. Масс-спектрометрия: (Е8+) вычислено для С6Н6И2О4 (М+1) 173. Найдено т/ζ 173 (100%).
- 17 007163 1Н ЯМР.
Стадия В. Метиловый эфир [1-(4-метоксибензил)-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил]уксусной кислоты.
Раствор метилового эфира (2,5-диоксоимидазолидин-4-ил)уксусной кислоты (26,6 г, 0,155 моль) в ДМФА (500 мл) обрабатывали 4-метоксибензилхлоридом (26,6 г, 0,170 моль), Мд8О4 (18,6 г, 0,154 моль) и затем 325 меш К2СО3 (42,71 г, 0,309 моль) при 0°С. Полученную смесь нагревали до комнатной температуры в атмосфере Ν2 и затем нагревали при 45°С в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали и затем к фильтрату добавляли водный 2н. раствор НС1 (200 мл). Фильтрат экстрагировали ЕЮАс и органический слой сушили (Мд8О4). Удаляли в вакууме растворитель с получением 11,43 г неочищенного продукта, который очищали флэш-хроматографией, используя градиент 3:1-1:1 смеси гексан-ацетон, получая 9,81 г (22%) метилового эфира [1-(4-метоксибензил)-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил]уксусной кислоты. Масс-спектрометрия: (Е8+) вычислено для ^4Η17Ν2Ο5 (М+1) 293. Найдено т/ζ 293 (100%). 1Н ЯМР.
Стадия С. Метиловый эфир [1-(4-метоксибензил)-3-метил-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил]уксусной кислоты.
Раствор при 0°С метилового эфира [1-(4-метоксибензил)-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил]уксусной кислоты (9,84 г, 33,7 ммоль) в ДМФА (30 мл) обрабатывали гидридом натрия (60% дисперсия, 1,37 г, 34,3 ммоль), нагревали до комнатной температуры и перемешивали в атмосфере Ν2 в течение 20 мин. Полученную смесь охлаждали до 0°С, затем обрабатывали метилиодидом (6,16 г, 43,4 ммоль) и затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили водной 1н. НС1 (60 мл) и затем экстрагировали ЕЮАс и водой. Органический слой сушили (Мд8О4) и удаляли в вакууме растворитель с получением неочищенного продукта, который очищали флэш-хроматографией, используя смесь гексан-ацетон (3:1), с получением 7,46 г (85%) метилового эфира [1-(4-метоксибензил)3-метил-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил]уксусной кислоты. Масс-спектрометрия: (Е8+) вычислено для СзН^Оз (М+1) 307. Найдено т/ζ 307 (100%). Ή ЯМР.
Стадия Ό. 4-(2-Гидроксиэтил)-1 -(4-метоксибензил)-3 -метилимидазолидин-2-он.
Раствор метилового эфира [1-(4-метоксибензил)-3-метил-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил]уксусной кислоты (7,45 г, 24,3 ммоль) в метаноле (100 мл) обрабатывали водным 5н. раствором №1ОН (49 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и удаляли в вакууме растворитель. Полученный остаток подкисляли водным 1н. раствором НС1 (300 мл) и экстрагировали этилацетатом и водой. Органический слой сушили (Мд8О4) и удаляли в вакууме растворитель с получением 7,73 г (100%) кислоты, которую использовали без очистки. Раствор неочищенной кислоты (7,73 г, примерно 24,3 ммоль) в ТГФ (100 мл) обрабатывали, добавляя по каплям 1М раствор комплекса боранТГФ в ТГФ (146 мл, 0,145 моль), и затем перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили метанолом (100 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Удаляли в вакууме растворитель с получением неочищенного продукта, который очищали флэш-хроматографией, используя смесь гексан-ацетон (2:1), с получением 4,76 г (74%) 4-(2гидроксиэтил)-1-(4-метоксибензил)-3-метилимидазолидин-2-она. Масс-спектрометрия: (Е8+) вычислено для С14Н21^О3 (М+1) 265. Найдено т/ζ 265 (100%). Ή ЯМР.
Стадия Е. 2-[1-(4-Метоксибензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этиловый эфир толуол-4сульфоновой кислоты.
- 18 007163
Раствор 4-(2-гидроксиэтил)-1-(4-метоксибензил)-3-метилимидазолидин-2-она (4,75 г, 18,0 ммоль), пиридина (4,98 г, 62,9 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,66 г, 5,40 ммоль) в СН2С12 (200 мл) обрабатывали п-толуолсульфоновым ангидридом (9,38 г, 28,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 1,5 ч. Реакционную смесь промывали водным 1н. раствором НС1 (140 мл), органический слой сушили (Мд8О4) и растворитель удаляли в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали флэш-хроматографией, используя смесь гексан-ацетон (3:1), с получением 6,93 г (92%) 2-[1-(4-метоксибензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты. Масс-спектрометрия: (Б8+) вычислено для ί.’2|Η2-Ν2Ο58 (М+1) 419. Найдено т/ζ 419 (100%). !Н ЯМР.
Примеры соединений
Пример 1. 2-(4-{2-[1-(4-трет-Бутилбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}-2-метилфе-
Стадия А. Этиловый эфир 2-(4-{2-[1-(4-метоксибензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}2-метилфенокси)-2-метилпропионовой кислоты.
К смеси 2-[1-(4-метоксибензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этилового эфира толуол-4сульфоновой кислоты (0,100 г, 0,239 ммоль) и этилового эфира 2-(4-гидрокси-2-метилфенокси)-2метилпропионовой кислоты (0,063 г, 0,262 ммоль) в безводном ДМФА (2,0 мл) добавляли карбонат цезия (0,093 г, 0,287 ммоль). После нагревания при 65°С в течение примерно 16 ч, реакционную смесь распределяли между этилацетатом (5 мл) и 1,0н. водным раствором НС1 (5 мл) и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x5 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором соли (3x5 мл) . Органический слой сушили над Να28Ο.·|. фильтровали и концентрировали в вакууме. Хроматография на силикагеле (0-40% ацетон/гексан) давала бесцветное масло (0,107 г, 91%). Масс-спектрометрия: [ΕΙ+] 485 (М+Н)+.
Стадия В. Этиловый эфир 2-метил-2-{2-метил-4-[2-(3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил)этокси] фенокси}пропионовой кислоты.
Этиловый эфир 2-(4-{2-[1-(4-метоксибензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}-2-метилфенокси)-2-метилпропионовой кислоты (0,105 г, 0,217 ммоль) обрабатывали триэтилсиланом (0,064 г, 0,743 ммоль) в ТЕА (8,0 мл) при комнатной температуре в течение примерно 6 ч. После выпаривания растворителя остаток очищали, используя силикагель (0-50% ацетон/гексан). Бесцветное масло (0,041 г, 51%). Масс-спектрометрия: [ΕΙ+] 365 (М+Н)+, 729 (2М+Н)+.
Стадия С. 2-(4-{2-[1-(4-трет-Бутилбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}-2-метилфенокси)-2-метилпропионовая кислота.
К раствору этилового эфира 2-метил-2-{2-метил-4-[2-(3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил)этокси] фенокси}пропионовой кислоты (0,040 г, 0,110 ммоль) в ДМФА (2,0 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 0,0066 г, 0,165 ммоль) одной порцией. Смесь перемешивали 15 мин при комнатной температуре, затем добавляли 4-трет-бутилбензилбромид (0,030 мл, 0,165 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 ч реакционную смесь распределяли между этилацетатом (5 мл) и
- 19 007163 насыщенным водным раствором ИН4С1 (5 мл) и водный слой еще экстрагировали этилацетатом (3x5 мл) . Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором соли (3x5 мл), сушили над Ж28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали на силикагеле (040% ацетон/гексан). Полученный этиловый эфир обрабатывали смесью МеОН (2 мл)/5,0 н ΝαΟΗ (1 мл) при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрировали. Полученный остаток разбавляли водой (2 мл), охлаждали до 0°С, подкисляли до рН=2 добавлением по каплям концентрированной НС1. Водную суспензию загружали в колонку Скеш е1и! 1005 и элюировали, используя ЭСМ (50 мл) . Выпаривание метиленхлорида давало указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (0,022 г, 42%). Масс-спектрометрия: [ΕΙ+] 483 (М+Н)+, [ΕΙ-] 481 (М-Н)-.
Пример 2. 2-(4-{2-[1-(4-трет-Бутилбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}-3-пропилфенокси)-2-метилпропионовая кислота.
Стадия А. Этиловый эфир 2-(4-{2-[1-(4-метоксибензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}3-пропилфенокси)-2-метилпропионовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали по методике примера 1, стадия А, используя 2-[1-(4метоксибензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этиловый эфир толуол-4-сульфоновой кислоты (0,200 г, 0,478 ммоль) и этиловый эфир 2-(4-гидрокси-3-пропилфенокси)-2-метилпропионовой кислоты (0,140 г, 0,526 ммоль), что давало бесцветное масло (0,122 г, 50%). Масс-спектрометрия: [ΕΙ+] 513 (М+Н)+.
Стадия В. Этиловый эфир 2-метил-2-{4-[2-(3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил)этокси]-3-пропилфенокси}пропионовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали по методике примера 1, стадия В, используя этиловый эфир 2-(4-{2-[1-(4-метоксибензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}-3-пропилфенокси)-2-метилпропионовой кислоты (0,120 г, 0,234 ммоль), что давало бесцветное масло (0,054 г, 57%). Массспектрометрия: [ΕΙ+] 393 (М+Н)+, 785 (2М+Н)+.
Стадия С. 2-(4-{2-[1-(4-трет-Бутилбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}-3-пропилфенокси)-2-метилпропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали по методике примера 1, стадия С, используя этиловый эфир 2-метил-2-{4-[2-(3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил)этокси]-3-пропилфенокси}пропионовой кислоты (0,054 г, 0,138 ммоль), что давало бесцветное масло (0,051 г, 72%). Масс-спектрометрия: [ΕΙ+] 511 (М+Н)+, [ΕΙ-] 509 (М-Н)-.
Пример 3. 2-(4- { 3 -[ 1 -(4-трет-Бутилбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил] пропил }-2-метилфенокси)-2-метилпропионовая кислота.
Стадия А. 1-(4-трет-Бутилбензил)-4-[3-(3-иод-4-метоксифенил)пропил]-3-метилимидазолидин-2-он.
К раствору 1-(4-трет-бутилбензил)-4-[3-(4-метоксифенил)пропил]-3-метилимидазолидин-2-она (0,630 г, 1,60 ммоль) в этаноле (15 мл) добавляли иод (0,810 г, 3,20 ммоль) и затем сульфат серебра (0,998 г, 3,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Осадок удаляли фильтрованием и раствор концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, градиентное элюирование 0-20% ацетоном в гексане) с получением белого пенистого твердого вещества (0,584 г, 70%). Масс-спектрометрия: [ΕΙ+] 521 (М+Н)+.
Стадия В. 1-(4-трет-Бутилбензил)-4-[3-(4-метокси-3-метилфенил)пропил]-3-метилимидазолидин-2он.
- 20 007163
I
1-(4-трет-Бутилбензил)-4-[3-(3-иод-4-метоксифенил)пропил]-3-метилимидазолидин-2-он (0,300 г, 0,580 ммоль), метилбороновую кислоту (0,069 г, 1,16 ммоль) и карбонат цезия (0,264 г, 1,7 4 ммоль) смешивали в диоксане (6,0 мл). После барботирования азотом в течение 15 мин добавляли хлорид 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) (0,060 г, 0,015 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 4 ч. Удаляли на роторном испарителе растворитель и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, градиентное элюирование 0-20% ацетоном в гексане) с получением желтого масла (0,153 г, 65%). Масс-спектрометрия: [ЕХ] 409 (М+Н)+, 817 (М+Н)+.
Стадия С. 1-(4-трет-Бутилбензил)-4-[3-(4-гидрокси-3-метилфенил)пропил]-3-метилимидазолидин-2он.
К раствору 1-(4-трет-бутилбензил)-4-[3-(4-метокси-3-метилфенил)пропил]-3-метилимидазолидин-2она (0,250 г, 0,612 ммоль) в БСМ (2,0 мл) при -78°С добавляли по каплям раствор ББг3 (0,230 мл, 2,44 ммоль) в метиленхлориде (2,0 мл). Реакционную смесь держали 30 мин при примерно -78°С, затем нагревали до 0°С и перемешивали в течение часа. Затем ее гасили добавлением смеси (1:1) МеОН/БСМ (20 мл) и перемешивали еще час при 0°С. Реакционную смесь распределяли между БСМ (25 мл) и водой (25 мл), органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли (3x25 мл), сушили над Να28Ο4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, градиентное элюирование 0-20% ацетоном в гексане) с получением желтого масла (0,126 г, 53%). Масс-спектрометрия: + ] 395 (М+Н)+, 789 (М+Н)+, [ЕЕ] 509 (М-Н)-.
Стадия Б. Этиловый эфир 2-(4-{3-[1-(4-трет-бутилбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]пропил}-2-метилфенокси)-2-метилпропионовой кислоты.
1-(4-трет-Бутилбензил)-4-[3-(4-гидрокси-3-метилфенил)пропил]-3-метилимидазолидин-2-он (0,060 г, 0,152 ммоль) растворяли в ДМФА (1,5 мл) и к раствору добавляли этил 2-бромизобутират (0,141 г, 0, 760 ммоль) и затем карбонат калия (0,105 г, 0, 760 ммоль). После нагревания при 50°С в течение ночи реакционную смесь разбавляли этилацетатом (2 мл), промывали водой (2 мл), отделенный органический слой пропускали через колонку СЬет е1и! и колонку промывали дополнительным БСМ (50 мл). Выпаривание растворителя с последующей хроматографией на силикагеле, (градиентное элюирование 0-40% этилацетатом в гексане) давали масло (0,068 г, 88%). Масс-спектрометрия: [ЕХ| 510 (М+Н)+.
Стадия Е. 2-(4-{3-[1-(4-трет-Бутилбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]пропил}-2-метилфенокси)-2-метилпропионовая кислота.
Этиловый эфир 2-(4-{3-[1-(4-трет-бутилбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]пропил}-2-метилфенокси)-2-метилпропионовой кислоты (0,065 г, 0,128 ммоль) обрабатывали смесью (3:1) МеОН/5,0н. ΝαΟΗ (4 мл) при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрировали. Полученный остаток разбавляли водой (2 мл), охлаждали до 0°С, подкисляли до рН=2 добавлением по каплям концентрированной НС1. Водную суспензию загружали в колонку СЬет е1и! и элюировали, используя БСМ (50 мл). Выпаривание метиленхлорида давало указанное в заголовке соединение в виде масла (0,060 г, 98%). Масс-спектрометрия: [ЕХ] 481 (М+Н)+, [ЕХ] 479 (М-Н)-.
Пример 4. 2-(2-Бутил-4-{3-[3-метил-2-оксо-1 -(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]пропил} фенокси)-2-метилпропионовая кислота.
- 21 007163
Стадия А. Этиловый эфир 2-метил-2-(4-{3-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил) имидазолидин-4-ил]пропил}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали по методике примера 3, стадия Ό, используя 4-[3-(4гидроксифенил)пропил]-3-метил-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-2-он (0,445 г, 1,13 ммоль), что давало масло (0,464 г, 85%). Масс-спектрометрия: [ΕΙ+] 507 (М+Н)+.
Стадия В. Этиловый эфир 2-(2-иод-4-{3-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин4-ил]пропил} фенокси) -2-метилпропионовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали по методике примера 3, стадия А, используя этиловый эфир 2-метил-2-(4-{3-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]пропил}фенокси)-2метилпропионовой кислоты (0,460 г, 0,960 ммоль), что давало масло (0,273 г, 48%). Масс-спектрометрия: [ΕΙ+] 633 (М+Н)+.
Стадия С. Этиловый эфир 2-(2-бутил-4-{3-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил) имидазолидин-4-ил]пропил}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали по методике примера 3, стадия В, используя этиловый эфир 2-(2-иод-4-{3-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]пропил}фенокси)-2метилпропионовой кислоты (0,270 г, 0,430 ммоль) и н-бутилбороновую кислоту (0,218 г, 0,215 ммоль), что давало масло (0,115 г, 48%). Масс-спектрометрия: [ΕΙ+] 563 (М+Н)+.
Стадия Ό. 2-(2-Бутил-4-{3-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]пропил} фенокси)-2-метилпропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали по методике примера 3, стадия Ε, используя этиловый эфир 2-(2-бутил-4-{3-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]пропил}фенокси)-2метилпропионовой кислоты (0,110 г, 0,196 ммоль), что давало масло (0,029 г, 28%). Масс-спектрометрия: [ΕΙ+] 535 (М+Н)+, [ΕΙ-] 533 (М-Н)-.
В следующих примерах указанные в заголовках соединения получали по существу так же, как опи сано выше.
Пример 5. 2-Метил-3-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(3-феноксибензил)имидазолидин-4-ил]этокси} фенил)-2-феноксипропионовая кислота.
- 22 007163
Выход (0,135 г, 86%). Масс-спектрометрия: [ЕН] 581 (М+Н)+, [ЕЕ] 579 (М-Н)-.
Пример 6. 2-Метил-З -(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(3 -феноксибензил)имидазолидин-4-ил]этокси } фенил)-2-феноксипропионовая кислота.
Выход (0,192 г, 52%). Масс-спектрометрия: [ЕН] 581 (М+Н)+, [ЕЕ] 579 (М-Н)-.
Пример 7. 2-Метил-3-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(3-трифторметоксибензил)имидазолидин-4-ил] этокси}фенил)-2-феноксипропионовая кислота. Выход (0,127 г, 35%). Масс-спектрометрия: [ЕН] 573 (М+Н)+, [ЕЕ] 571 (М-Н)-.
Пример 8. 2-Метил-3-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(3-трифторметоксибензил)имидазолидин-4-ил] этокси } фенил)-2-феноксипропионовая кислота.
Выход (0,238 г, 63%). Масс-спектрометрия: [ЕН] 573 (М+Н)+, [ЕЕ] 571 (М-Н)-.
Пример 9. 2-(2-Фторфенокси)-3-(4-{2-[1 -(4-метоксибензил)-3 -метил-2-оксоимидазолидин-4-ил] этокси}фенил)-2-метилпропионовая кислота.
К раствору БЭА (1,5 М в циклогексане, 33 мл, 4 9,5 ммоль) в ТГФ (40 мл) при -78°С добавляли по каплям раствор этилового эфира 2-(2-фторфенокси)пропионовой кислоты (7,70 г, 36,3 ммоль) в ТГФ (100 мл). После перемешивания в течение 30 мин при -78°С в реакционную смесь впрыскивали раствор 4иодметилфенилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты (12,8 г, 33,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение одного часа, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывали 5,0н. №ОН (50 мл) в присутствии метанола (200 мл). После выпаривания метанола водный раствор подкисляли концентрированной НС1 до рН=1 и экстрагировали этилацетатом (2x300 мл). Объединенные органические слои сушили, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в МеОН (200 мл) и обрабатывали концентрированной серной кислотой (2 мл) при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (500 мл) и водой (500 мл), органический слой промывали насыщенным раствором соли (3x500 мл), сушили, фильтровали и концентрировали в вакууме. Соединение очищали хроматографией (силикагель, градиентное элюирование 0-20% этилацетатом в гексане) с получением масла (6,02 г, 60%), которое затем разделяли хиральной ВЭЖХ с получением энантиомера в виде масла (2,30 г). Масс-спектрометрия: [ЕН] 322 ^ΤΝ^)*, [ЕЕ] 303 (М-Н)-.
Стадия В Метиловый эфир 2-(2-фторфенокси)-3-(4-{2-[1-(4-метоксибензил)-3-метил-2оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенил)-2-метилпропионовой кислоты.
- 23 007163
Указанное в заголовке соединение получали по методике примера 1, стадия А, используя 2-[1-(4метоксибензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этиловый эфир толуол-4-сульфоновой кислоты (0,888 г, 2,12 ммоль) и метиловый эфир 2-(2-фторфенокси)-3-(4-гидроксифенил)-2-метилпропионовой кислоты (0,645 г, 2,12 ммоль), что давало масло (0,95 г, 81%). Масс-спектрометрия: [ΕΙ+] 551 (М+Н)+.
Стадия С. 2-(2-Фторфенокси)-3-(4-{2-[1-(4-метоксибензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил] этокси}фенил)-2-метилпропионовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали по методике примера 3, стадия Е, используя метиловый эфир 2-(2-фторфенокси)-3-(4-{2-[1-(4-метоксибензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси} фенил)-2-метилпропионовой кислоты (0,224 г, 0,406 ммоль), что давало белое пенистое твердое вещество (0,199 г, 91%). Масс-спектрометрия: [ΕΙ+] 537 (М+Н)+, [ΕΙ-] 535 (М-Н)-.
Пример 10. 3-{4-[2-(1-Бифенил-4-илметил-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил)этокси]фенил}-2-(2фторфенокси)-2-метилпропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали по существу способами, описанными выше, что давало белое пенистое твердое вещество (0,0858 г, 40%). Масс-спектрометрия: [ΕΙ+] 583 (М+Н)+, [ΕΙ-] 581 (МН)-.
Пример 11. 3-(4-{2-[1-(4-трет-Бутилбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенил)-2-(2фторфенокси)-2-метилпропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали по методике, по существу такой, как описано выше, что давало белое пенистое твердое вещество (0,101 г, 77%). Масс-спектрометрия: [ΕΙ+] 563 (М+Н)+, [ΕΙ-] 561 (М-Н)-.
Пример 12. 2-(2-Фторфенокси)-2-метил-3-{4-[2-(3-метил-1-нафталин-2-илметил-2-оксоимидазолидин-4-ил)этокси] фенил } пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали по существу так, как описано выше, с выходом (0,0753 г, 58%) . Масс-спектрометрия: [ΕΙ+] 543 (М+Н)+, [ΕΙ-] 541 (М-Н)-.
Пример 13.
Метиленхлоридный раствор (300 мл) 4-(4-метоксифенил)бутанола (10,0 г, 0,055 моль) охлаждали до 0°С и перемешивали. Медленно добавляли к раствору пиридинийхлорхромата (17,8 г, 0,082 моль) и рас
- 24 007163 твор перемешивали, помещали под осушительную трубку и нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат промывали насыщенным водным раствором соли и затем сушили над сульфатом натрия. Выпаривали растворитель с получением неочищенного продукта в виде масла. Очистка флэш-хроматографией (смесь гексаны-этилацетат) давала требуемый альдегид (6,8 г). С11Н14О2 (ΜΑ' 178,23); 1Н ЯМР.
Стадия В
Цианид калия (10,3 г, 0,158 моль) и карбонат аммония (38,1 г, 0,396 моль) смешивали в метаноле (100 мл) и воде (100 мл). Добавляли продукт примера 13, стадия А (6,7 г, 0,038 моль) и реакционную смесь перемешивали, нагревая при 45°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, осадок отфильтровывали и промывали водой. Полученное твердое вещество растворяли в ТГФ и сушили над сульфатом натрия. Выпаривали растворитель с получением твердого вещества, которое промывали смесью этилацетат: гексаны (50:50) и затем сушили на воздухе с получением требуемого гидантоина (16,6 г). С13Н16ХО3 (ΜΑ' 248,3); 1Н ЯМР.
Пример 14.
Стадия А. Получение соединения
К охлажденному (0°С) раствору трибромида бора (50 г, 200 ммоль) в СН2С12 (50 мл) добавляли раствор метил 4-[4-метоксифенил)бутирата (15,5 г, 74,4 ммоль) в СН2С12 (100 мл) по каплям в течение часа. После перемешивания в течение еще одного часа при 0°С реакционную смесь обрабатывали смесью (1:1) СН3ОН:СН2С12 (120 мл) при охлаждении и перемешивании в течение ночи при температуре окружающей среды. Смесь концентрировали с получением масла, которое распределяли между этилацетатом (150 мл) и водой (150 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x50 мл) и объединенные органические экстракты промывали водой (50 мл), насыщенным раствором соли (50 мл), сушили и затем концентрировали с получением требуемого фенола в виде масла. С11Н14О3 (Μ А' 194,23); масс-спектроскопия: т/ζ (М++1)=195.
Стадия В. Получение соединения
Фенол со стадии А (18,6 г, 96 ммоль) растворяли в ДМФА (300 мл) и обрабатывали трет-бутил 2бромизобутиратом (50 мл, 288 ммоль), порошкообразным К2СО3 (53,0 г, 384 ммоль) и Мд8О4 (1,6 г, 96 ммоль) и полученную смесь нагревали при 75°С в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь декантировали в 1н. водную НС1 (300 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (3x150 мл). Полученные после декантации твердые частицы промывали несколько раз диэтиловым эфиром. Содержавшие диэтиловый эфир экстракты и промывные воды объединяли, промывали 1н. водной НС1 (150 мл), сушили Ха28О4) и концентрировали до темного масла. Очистка флэшхроматографией (градиентное элюирование, гексаны-смесь гексаны: этилацетат=95:5) давала требуемый простой эфир в виде масла. С19Н28О5 (ΜΑ' 336,43); масс-спектроскопия: т/ζ (М++1)=337.
Сложный диэфир со стадии В (10,7 г, 0,032 моль) растворяли в диоксане (100 мл), затем обрабатывали водным раствором (50 мл) ЫОН (1,5 г, 0,063 моль). Полученную смесь перемешивали при комнат- 25 007163 ной температуре в течение 2ч, по истечении которых ТСХ показывала завершение реакции. Растворитель концентрировали до примерно 10 мл, затем остаток разбавляли водой (200 мл) и промывали эфиром (1x100 мл). Водный экстракт подкисляли 5н. НС1 (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x150 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Ха28О4 и концентрировали с получением требуемой карбоновой кислоты (10,6 г, >99%) . СщН26О5 (МА 332,40); масс-спектроскопия: т/ζ (Μ+ΝΠ4 +)=340,3 (М-Н)=321,3.
Раствор в ТГФ (100 мл) карбоновой кислоты со стадии С (10 г, 0,031 моль) охлаждали до 0°С и обрабатывали триэтиламином (5,6 мл, 0,040 моль) и затем этилхлорформиатом (3,8 мл, 0,040 моль). Почти сразу же образовывался густой белый осадок. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и после перемешивания в течение ночи фильтровали. Фильтрат охлаждали до 0°С и обрабатывали борогидридом натрия (3,5 г, 0,092 моль). Добавляли по каплям за 30-40 мин раствор метанола (20 мл) в ТГФ (40 мл), затем полученную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Снова охлаждали раствор до 0°С и осторожно гасили его добавлением 1н. НС1 (100 мл). Смесь разбавляли водой (400 мл) и экстрагировали СН2С12 (2x300 мл). Объединенные органические экстракты сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное масло очищали флэш-хроматографией (гексаны :этилацет=5:1) с получением требуемого спирта в виде бесцветного масла (8,69 г, 88%).
Стадия Е
Н
Спирт со стадии Ό (8,7 г, 0,028 моль) растворяли в СН2С12 и охлаждали до 0°С. К раствору добавляли порциями пиридинийхлорхромат (9,0 г, 0,042 моль) и затем смесь нагревали до комнатной температуры. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь фильтровали, используя целит. Фильтрат концентрировали и полученное неочищенное масло очищали хроматографией (гексаны:этилацет=10:1) с получением требуемого альдегида в виде бесцветного масла (4,45 г, 52%).
Цианид калия (1,1 г, 7,2 ммоль) и карбонат аммония (1,7 г, 18,0 ммоль) смешивали в метаноле (15 мл) и воде (15 мл). Добавляли альдегид со стадии Е (1,1 г, 3,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали, нагревая до 50°С. Через 3 ч добавляли еще карбонат аммония (1,7 г, 18,0 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение ночи при 50°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и затем экстрагировали этилацетатом (2 раза). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над Nа28О4 и концентрировали. Очистка хроматографией (градиент : гексаны : этилацетат=10:1-3:1-3:2) давала требуемый гидантоин (0,9 г, 66%).
С20Н2^2О5 (МА 376,46); масс-спектроскопия: (М+-трет-бутил)=321,2, (МН-)=375,4.
Пример 15.
- 26 007163
Гидантоин примера 14 (1,0 г, 2,66 ммоль) и 4-(трет-бутил)бензилбромид (0,63 мл, 2,93 ммоль) перемешивали в ДМФА (20 мл). Добавляли карбонат калия (порошкообразный, 1,5 г, 10,64 ммоль) и сульфат магния (0,5 г, 4,00 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь осторожно добавляли к 1н. хлористо-водородной кислоте (50 мл) и полученный раствор экстрагировали дважды этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором соли и затем сушили над сульфатом натрия. Выпаривание растворителя с последующей очисткой флэш-хроматографией (смесь гексаны-этилацетат) давали требуемый продукт (1,05 г).
Ο31Η42Ν2Θ5 (МФ 552,7).
Гидантоин примера 15, стадия А (0,15 г, 0,29 ммоль) перемешивали в этаноле, медленно добавляли борогидрид натрия (0,11 г, 2,90 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды под осушительной трубкой в течение ночи.
Реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в этилацетате, промывали водой и насыщенным водным раствором соли и затем сушили. Выпаривание растворителя с последующей очисткой флэш-хроматографией (смесь гексаны-этилацетат) давали требуемый продукт (0,071 г).
Ο31Η42Ν2Θ4 (МФ 506,7).
Продукт примера 15, стадия В (0,071 г, 0,14 ммоль) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) с трифторуксусной кислотой (0,1 мл, 1,3 ммоль) под сушильной трубкой в течение ночи. Выпаривали растворитель и затем остаток очищали флэш-хроматографией (этилацетат-гексаны) с получением требуемого продукта (0,035 г).
Ο27Η34Ν2Θ4 (МФ=450,6); масс-спектроскопия: (М11', 451,3).
Пример 16.
Ο25Η30Ν2Θ4 (МФ=422,5); масс-спектроскопия: (М11', 423,3).
Продукт получали по методике примера 15, стадия А, используя гидантоин примера 14 (1,0 г, 2,66 ммоль) и 3,4-диметилбензилхлорид (ТгапзшогМ, 0,42 мл, 2,93 моль). Данную реакционную смесь нагревали до 50°С для завершения реакции, получая требуемый продукт (0,550 г).
029Η38Ν2θ5 (МФ=494,6) .
По методике примера 15, стадия В, использовали алкилированный гидантоин примера 16, стадия А (0,15 г, 0,3 ммоль) и борогидрид натрия (0,11 г, 3,00 ммоль) с получением требуемого имидазолона
- 27 007163 (0,032 г).
С29Н38^04 (МА 478,6).
По методике примера 15, стадия С, использовали имидазолон со стадии В (0,032 г, 0,066 ммоль) и трифторуксусную кислоту (0,1 мл) с получением требуемого продукта (0,026 г).
С25Н30№204 (МА 422,5); масс-спектроскопия: (МН+, 423,3).
Пример 17.
Указанное в заголовке соединение получали, по существу, по методике, описанной выше. Выход: 26% за две стадии.
С24Н2^205 (МА=424,50); масс-спектроскопия: (МН+)=425,3.
Пример 18.
Указанное в заголовке соединение получали по существу по методике, описанной выше. С26Н27^04 (МА=445,5); масс-спектроскопия: (МН+, 446,3).
Пример 19.
Указанное в заголовке соединение получали по существу по методике, описанной выше. С24Н2^204 (МА=408,5); масс-спектроскопия: (МН+)=409,2.
Пример 20.
- 28 007163
Гидантоин примера 14 (0,500 г, 0,0013 моль) растворяли в ДМФА и обрабатывали 3,5дифторбромбензолом (0,189 г, 0,0015 моль) и порошкообразным К2СО3 (0,718 г, 0,0052 моль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь вливали в 1н. НС1 и смешивали с этилацетатом. Органический слой экстрагировали, промывали насыщенным раствором соли и затем сушили и концентрировали. Очистка неочищенного вещества флэш-хроматографией (гексаны :этилацетат=4:1, гексаны :этилацетат=1:1) давала требуемый гидантоин в виде прозрачного масла (0,420 г, 64%).
С27Н32Г2У2О5 (Мк=502,23); масс-спектроскопия: (МН+)=447,1.
Гидантоин со стадии А (0,410 г, 0,00082 моль) растворяли в метиленхлориде (5 мл), обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,315 мл, 0,0041 моль) и перемешивали в течение ночи.
Растворитель концентрировали и полученный продукт сушили в вакууме.
С23Н24Г2У2О5 (Мк=446,17); масс-спектроскопия: (МН+)=447,2.
Кислоту со стадии В (0,428 г, 0,00096 моль) растворяли в этаноле (20 мл) и обрабатывали борогидридом натрия (0,363 г, 0,0096 моль). Через один час добавляли дополнительный борогидрид натрия (0,363 г) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. К реакционной смеси добавляли 5н. НС1 (50 мл) и затем воду (50 мл). Водный раствор экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Органический слой промывали, сушили и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией (100% этилацетат) давала требуемую кислоту в виде твердого вещества цвета красного бургундского вина (0,150 г, 36%).
С23Н24Г2У2О4 (Мк 430,17); масс-спектроскопия: (МН+) =431,1.
Пример 21.
Раствор в ДМФА (20 мл) гидантоина примера 14 (455,2 мг, 1,21 ммоль) обрабатывали последовательно бензилбромидом (160 мкл, 1,35 ммоль), К2СО3 (0,44 г, 3,2 ммоль) и Мд8О4 (0,48 г, 4,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили медленным добавлением 1н. НС1. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (2x75 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, затем сушили над №28О4 и концентрировали. Очистка хроматографией (гексаны :этилацетат=2:1) давала требуемый алкилированный гидантоин в виде белого твердого вещества (512,0 мг, 91%).
С27Н34У2О5 (Мк=466,58); масс-спектроскопия: (МН+-трет-бутил)=411,1, (МН-) =465,3.
Стадия В.
- 29 007163
Раствор в СН2С12 (15 мл) сложного эфира со стадии А (495,5 мг, 1,06 ммоль) охлаждали до 0°С и обрабатывали ТТЛ (2 мл, 26 ммоль). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Концентрировали растворитель с получением неочищенной кислоты. Удаляли следы ТГА концентрированием из толуола (3x15 мл), затем продукт использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.
С23Н26^О5 (МГ 410,47); масс-спектроскопия: (МН+)=411,1, (МН-)=409,2.
Стадия С.
Гидантоин со стадии В растворяли в этаноле (20 мл) и обрабатывали \аВ11| (400 мг, 10,5 ммоль). Через 3 ч добавляли к реакционной смеси дополнительный \аВ114 (200 мг, 4,8 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли к реакционной смеси дополнительный \аВН4 (370 мг, 9,7 ммоль) и продолжали перемешивание в течение примерно двух суток. Реакционную смесь гасили осторожным добавлением 5н. НС1. Смесь перемешивали 30 минут, затем разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали, сушили и концентрировали. Очистка хроматографией (градиент: 100% СН2С12-5% метанол в СН2С12) давала требуемый имидазолон в виде стекловидного твердого вещества (93,2 мг, 22% за две стадии).
С23Н26^О4 (МГ 394,47) ; масс-спектроскопия: (МН+)=395,1, (МН-) =393, 2.
Пример 22.
Стадия А. Соответствующий гидантоин получали, используя в основном методики, описанные выше.
Выход: 84%.
С31Н36^О5 (МГ=516,64); масс-спектроскопия: (МН+-трет-бутил)=461,2, (МН-)=515,4.
Стадия В.
Раствор в СН2С12 (15 мл) сложного эфира со стадии А (387,8 мг, 0,751 ммоль) охлаждали до 0°С и обрабатывали ТГА (2 мл, 26 ммоль). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Концентрировали растворитель с получением неочищенной кислоты. Удаляли следы ТГА концентрированием из толуола (3x15 мл), затем продукт использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.
С27Н2^2О5 (МГ=460,53); масс-спектроскопия: (МН+)=461,2, (МН-)=459,3.
Гидантоин со стадии В растворяли в смеси этанол-ТГФ (2:1, 30 мл) и обрабатывали \аВ11| (313 мг, 8,2 ммоль) . Через 3 ч добавляли к реакционной смеси доподнитедьный \аВ11| (180 мг, 4,7 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили осторожным добавлением 5н. НС1. Смесь перемешивали 30 мин, затем разбавляли водой (75 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x75 мл). Объединенные органические экстракты промывали, сушили и концентрировали. Очистка хроматографией (градиент: 100% СН2С12-5% метанол в СН2С12) давала требуемый имидазолон в виде белой пены (109,0 мг, 33% за две стадии).
- 30 007163 (Ζ27Η28Ν2Ο4 (М\¥=444, 54) ; масс-спектроскопия: (ΜίΓ) =445, 2, (МН’)=443,1.
В следующих примерах соединения получали, используя в основном методики, описанные выше. Пример 23.
(Ζ24Η28Ν2Ο4 (МЛ¥=408,50); масс-спектроскопия: (МН+)=409,2, (МН) =407,1. Пример 24.
Ο26Η32Ν2Ο4 (МЛ¥=436,56); масс-спектроскопия: (МН) =437,2, (МН')=435,1. Пример 25.
Продукт получали по методике примера 15, стадия А, используя гидантоин примера 14 (0,5 г, 1,33 ммоль) и 4-этилбензилхлорид (АШпсЬ, 0,2 мл, 1,46 моль). Данную реакционную смесь нагревали до 45°С для завершения реакции, получая, после очистки, требуемый продукт (0,41 г).
Ο29Η38Ν2Ο5 (М\¥=494,6); масс-спектроскопия: (МН, 495,3, М+18, 512,3).
Продукт примера 25, стадия А, (0,4 г, 0,8 ммоль) перемешивали с трифторуксусной кислотой (АШпсй, 2 мл) под осушительной трубкой в течение ночи. Выпаривали растворитель и полученный остаток помещали в вакуум, получая требуемую карбоновую кислоту (0,36 г).
ϋ25Η30Ν2Ο5 (М\¥=438,5); масс-спектроскопия: (МН, 437,1).
Продукт примера 25, стадия В (0,33 г, 0,75 ммоль) перемешивали в этаноле (30 мл) и медленно добавляли борогидрид натрия (0,28 г, 7,5 ммоль). После перемешивания в течение ночи, медленно добавляли 5н. хлористо-водородную кислоту (5 мл) и смеси давали перемешиваться в течение 1 ч. Добавляли
-31 007163 воду (50 мл) и смесь экстрагировали дважды этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Выпаривание растворителя и последующая очистка флэш-хроматографией (метиленхлорид-метанол) давали требуемый продукт (0,120 г).
025Η3οΝ204 (МА=422,5); масс-спектроскопия: (МН+, 423,3, М-, 421,1).
Пример 26.
Раствор в ДМФА (75 мл) гидантоина примера 13 (1,5 г, 6,0 ммоль) обрабатывали последовательно бензилбромидом (1,8 мл, 15 ммоль), К2СО3 (3,7 г, 27 ммоль) и М§804 (4,2 г, 35 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили медленным добавлением 1н. НС1 (100 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, затем сушили над №28О4 и концентрировали. Очистка хроматографией (гексаны:этилацетат=5:1) давала требуемый алкилированный гидантоин в виде бесцветного масла (1,33 г, 52%).
Ο27Η28Ν2Ο3 (МА=428,21); масс-спектроскопия: (МН+)=429,2.
К суспензии ΕΑΝ (122 мг, 3,2 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0°С в атмосфере Ν2 добавляли гидантоин со стадии А (1,02 г, 2,38 ммоль) в виде раствора в ТГФ (10 мл). Через 10 мин реакционную смесь гасили добавлением 5н. НС1 (4 мл) в ТГФ (2 мл) , перемешивали 30 мин, затем разбавляли водой (75 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (2x75 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили и концентрировали. Очистка хроматографией (градиент: гексаны:этилацет=5:1-1:1) давала требуемый имидазолон в виде бесцветного масла (0,873 г, 89%).
Ο27Η28Ν2Ο2 (МА=412,54); масс-спектроскопия: (МН+)=413,1.
Стадия С
Имидазолон со стадии В (0,81 г, 2,0 ммоль) растворяли в СН2С12 и охлаждали до 0°С в атмосфере Ν2. Добавляли по каплям раствор ВВгз (600 мкл, 6,3 ммоль) в СН2С12 (15 мл), затем смесь нагревали до комнатной температуры. Через 1 ч раствор снова охлаждали до 0°С и гасили медленным добавлением раствора метанола (10 мл) в СН2С12 (50 мл). Полученную смесь экстрагировали водой (150 мл). Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над №28О4 и концентрировали с получением требуемого фенола в виде пенообразного твердого вещества (0,78 г, 98%).
Ο26Η26Ν2Ο2 (МА=398,51); масс-спектроскопия: (МН+)=399,2, (МН’)=397,3.
-32007163
Этанольный раствор (40 мл) фенола со стадии С (0,78 г, 1,9 ммоль) обрабатывали последовательно этил 2-бромизобутиратом (1,5 мл, 10,2 ммоль), К2СО3 (1,4 г, 10,1 ммоль) и М§804 (1,2 г, 10 ммоль). Полученную смесь нагревали до 50°С в течение двух суток. Реакционную смесь гасили медленным добавлением 1н. НС1 (15 мл), затем вливали в 0,5н. НС1 (100 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (2x70 мл). Объединенные органические экстракты промывали, затем сушили и концентрировали. Очистка хроматографией (градиент: гексаны:этилацет=3:1-1:1) давала требуемый сложный эфир в виде светло-желтого масла (0,79 г, 81%).
Сз2НзбХ2О4 (М\У=512,65); масс-спектроскопия: (МН+)=513,3.
Диоксановый раствор (15 мл) сложного эфира со стадии Э (0,741 г, 1,45 ммоль) обрабатывали водным раствором (5 мл) 1лОН (120,4 мг, 5,0 ммоль). После перемешивания в течение ночи, растворитель концентрировали, полученное масло разбавляли водой (70 мл) и экстрагировали Е12О (70 мл). Водный экстракт подкисляли 1н. НС1 и экстрагировали этилацетатом (2x70 мл). Объединенные органические экстракты промывали, сушили и концентрировали с получением требуемой карбоновой кислоты в виде светло-желтого пенообразного твердого вещества (0,601 г, 86%).
03οΗ32Ν204 (М\У=484,60); масс-спектроскопия: (МН+)=485,3, (МН’) =483,3.
Пример 27. 3-{4-[2-(1 -Бензил-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил)этокси]фенил}-2-(2-фторфенокси)-
2-метилпропионовая кислота.
Этиловый эфир 2-(2-фторфенокси)пропионовой кислоты.
Карбонат цезия (65,69 г, 201,61 ммоль) добавляли к раствору 2-фторфенола (9 мл, 100,84 ммоль, 4=1,256) в безводном ДМФА (300 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Через 5 мин быстро добавляли по каплям этил 2-бромпропионат (13,1 мл, 100,84 ммоль, 4=1,394) и полученной смеси давали перемешиваться при 90°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром, затем экстрагировали дважды 1н. НС1 и дважды водой. Органический слой сушили, концентрировали и очищали флэш-хроматографией (25% эфир в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения (20,14 г, 94%). Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,07-6,96 (м, 2Н), 6,93-6,87 (м, 2Н), 4,73, 4,71 (АВга, 1Н, 1=6,7 Гц), 4,21-4,15 (м, 2Н), 1,61 (д, ЗН, 1=6,7 Гц), 1,21 (т, ЗН, 1=6,7 Гц). МС [ΕΙ+] 507 (М+Н)+. 1^=0,39 в 20% ацетоне в гексанах.
-33 007163
Стадия В
Этиловый эфир 3-(4-бензилоксифенил)-2-(2-фторфенокси)-3-гидрокси-2-метилпропионовой кислоты.
Раствор ΕϋΑ (49,6 мл, 99,15 ммоль, 2М в циклогексане) в безводном ТГФ (150 мл) охлаждали до -78°С на бане с сухим льдом и ацетоном и добавляли к раствору этилового эфира 2-(2-фторфенокси) пропионовой кислоты в безводном ТГФ (150 мл), также охлажденному до -78°С, в атмосфере азота. Через 5 мин добавляли одной порцией 4-бензилоксибензальдегид (10,52 г, 99,15 ммоль). После перемешивания в течение одной минуты, реакционную смесь гасили уксусной кислотой (9,5 мл, 165,3 ммоль, 6=1,049) и насыщенным водным раствором ЫН4С1 (100 мл). Двухфазной смеси давали нагреться до комнатной температуры и разбавляли диэтиловым эфиром (1 л). Органический слой промывали, сушили и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (20% ацетон в гексанах) с получением смеси диастереомеров этиловый эфир 3-(4-бензилоксифенил)-2-(2-фторфенокси)-3-гидрокси-2-метилпропионовой кислоты (16,21 г, 69%). 2Н ЯМР (400 МГц, ΟϋΟ13): δ 7,45-7,33 (м, 7Н), 7,09-6,95 (м, 6Н), 5,07 (с, 2Н), 4,21-4,17 (м, 2Н), 3,10 (д, 1Н, 1=5,4 Гц), 1,39 (с, ЗН), 1,20 (т, ЗН, 1=6,1 Гц). Кд=0,06 в 25% ацетоне в гексанах.
Этиловый эфир 3-(4-бензилоксифенил)-2-(2-фторфенокси)-2-метилпропионовой кислоты.
Эфират трифторида бора (21,62 мл, 171,85 ммоль, 6=1,128) быстро добавляли по каплям к раствору (0°С) этилового эфира 3-(4-бензилоксифенил)-2-(2-фторфенокси)-3-гидрокси-2-метилпропионовой кислоты (16,21 г, 38,19 ммоль) и триэтилсилана (27,45 мл, 171,85 ммоль, 6=0,728) в безводном СН2С12 (150 мл). Смесь перемешивали 90 мин, постепенно нагревали до температуры окружающей среды. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором карбоната натрия и экстрагировали СН2С12. Органический слой сушили над М§8О4, концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией (20% ацетон в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения (12,8 г, 82%). 2Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,46 (д, 2Н, 1=6,7 Гц), 7,42 (д, 2Н, 1=6,7 Гц), 7,39-7,33 (м, 1Н), 7,26 (д, 2Н, 1=8,2 Гц), 7,11-7,06 (м, 1Н), 7,01-6,93 (м, 5Н), 4,23 (кв, 2Н, 1=7,2 Гц), 3,31, 3,21 (АВкв, 2Н, 1=13,4 Гц), 1,45 (с, ЗН), 1,26 (т, ЗН, 1=7,2 Гц). 4,=0,25 в 20% ацетоне в гексанах.
Стадия ϋ
Этиловый эфир 2-(2-фторфенокси)-3-(4-гидроксифенил)-2-метилпропионовой кислоты.
Этиловый эфир 3-(4-бензилоксифенил)-2-(2-фторфенокси)-2-метилпропионовой кислоты (12,8 г, 31,34 ммоль) растворяли в этаноле (500 мл), обрабатывали 10% палладием на углероде (6,0 г) и перемешивали в атмосфере водорода в течение 90 мин. Суспензию фильтровали через целит и концентрировали с получением этилового эфира 2-(2-фторфенокси)-3-(4-гидроксифенил)-2-метилпропионовой кислоты (9,65 г, 97%). Указанное в заголовке соединение отделяли хиральной хроматографией (колонка ΟΙ, 40% ΙΡΑ в гептане, 1 мл/мин, 240 нм УФ). 2Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,13 (д, 2Н, 1=8,0 Гц), 7,07-7,02 (м, 1Н), 6,98-6,88 (м, ЗН), 6,74 (д, 2Н, 1=8,0 Гц), 6,05 (с, 1Н), 4,20 (кв, 2Н, 1=6,9 Гц), 3,24, 3,16 (АВкв, 2Н, 1=13,4 Гц), 1,39 (с, ЗН), 1,23 (т, ЗН, 1=6,8 Гц).
Стадия Е
-34007163
Этиловый эфир 2-(2-фторфенокси)-3-(4-{2-[1-(4-метоксибензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4ил]этокси} фенил)-2-метилпропионовой кислоты.
Карбонат цезия (8,23 г, 25,3 ммоль) добавляли к раствору этилового эфира 2-(2-фторфенокси)-3-(4гидроксифенил)-2-метилпропионовой кислоты (2,68 г, 8,43 ммоль) и 2-[1-(4-метоксибензил)-3-метил-2оксоимидазолидин-4-ил]этилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты (3,88 г, 9,27 ммоль) в ДМФА (30 мл). Полученную смесь перемешивали при 65°С в атмосфере азота в течение 18 ч, затем разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали 1н. НС1, водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили, концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией (17% ацетон в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения (4,4 г, 93%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,19-7,15 (м, 4Н), 7,06-7,01 (м, 1Н), 6,97-6,87 (м, 3Н), 6,83 (д, 2Н, 1= 8,6 Гц), 6,74 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 4,31, 4,27 (АВкв, 2Н, 1=14,8 Гц), 4,21, 4,17 (АВ^, 2Н, 1=7,2 Гц), 3,96-3,92 (м, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 3,60-3,53 (м, 1Н), 3,33 (т, 1Н, 1=8,6 Гц), 3,25, 3,13 (АВкв, 2Н, 1=13,8 Гц), 2,994-2,83 (м, 2Н), 2,82 (с, 3Н), 2,24-2,16 (м, 1Н), 1,89-1,80 (м, 1Н), 1,37 (с, 3Н), 1,22 (т, 3Н, 1=7,2 Гц). МС [Е1+] 565 (М+Н)+, Щ=0, 56 в 50% ацетоне в гексанах.
Стадия Г
Этиловый эфир 2-(2-фторфенокси)-2-метил-3-{4-[2-(3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил)этокси] фенил (пропионовой кислоты.
Трифторуксусную кислоту (70 мл) добавляли по каплям к раствору триэтилсилана (2,5 мл, 15,73 ммоль, й=0,728) и этилового эфира 2-(2-фторфенокси)-3-(4-{2-[1-(4-метоксибензил)-3-метил-2оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенил)-2-метилпропионовой кислоты (4,44 г, 7,86 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 2 ч, затем концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли этилацетатом и затем промывали насыщенным водным раствором карбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (3,5 г, 100%). 1Н ЯМР (400 МГц, СВС13): δ 7,20 (д, 2Н, 1=8,7 Гц), 7,06-7,01 (т, 1Н), 6,97-6,87 (т, 3Н), 6,79 (д, 2Н, 1=8,7 Гц), 5,04-4,98 (м, 1Н), 4,20 (кв, 2Н, 1=6,8 Гц), 4,02 (т, 2Н, 1=6,8 Гц), 3,76-3,69 (т, 1Н), 3,55 (т, 1Н, 1=8,7 Гц), 3,26, 3,14 (АВкв, 2Н, 1=14,5 Гц), 3,21 (т, 1Н, 1=8,7 Гц), 2,78 (с, 3Н), 2,27-2,20 (т, 1Н), 1,99-1,90 (м, 1Н), 1,38 (с, 3Н), 1,23 (т, 3Н, 1=6,8 Гц), 0,96 (т, 2Н, 1=7,7 Гц). МС [Е1+] 445 (М+Н)+, Щ=0,50 в 10% ацетоне в гексанах.
Этиловый эфир 3-{4-[2-(1-бензил-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил)этокси]фенил}-2-(2-фторфенокси)-2-метилпропионовой кислоты.
Бензилбромид (0,02 мл, 0,172 ммоль, й=1,438) и тетрабутиламмонийиодид (каталитическое количество) добавляли к суспензии (0°С) этилового эфира 2-(2-фторфенокси)-2-метил-3-{4-[2-(3-метил-2оксоимидазолидин-4-ил)этокси]фенил}пропионовой кислоты (0,051 г, 0,115 ммоль) и гидрида натрия (0,011 г, 0,287 ммоль, 60% суспензия в минеральном масле), предварительно перемешанной в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч, разбавляли этилацетатом и промывали 1н. НС1, водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии. МС [Е1+] 535 (М+Н)+.
Стадия Н
3-{4-[2-(1-Бензил-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил)этокси]фенил}-2-(2-фторфенокси)-2-метил
- 35 007163 пропионовая кислота.
Раствор этилового эфира 3-{4-[2-(1-бензил-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил)этокси]фенил}-2-(2фторфепокси)-2-метилпропиоповой кислоты и 5п. №ОН (0,2 мл) в этаноле (2 мл) кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1 ч, охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли 1н. НС1, экстрагировали СН2С12, сушили, концентрировали в вакууме и очищали ЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения. !Н ЯМР (400 МГц, ΟϋΟ13): δ 7,55 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,34-7,21 (м, 6Н), 7,10-7,01 (м, 4Н), 6,74 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 4,46-3,36 (м, 2Н), 3,96 (кв, 2Н, 1=6,0 Гц), 3,74-3,65 (м, 1Н), 3,45-3,39 (м, 1Н), 3,28, 3,16 (АВкв, 2Н, 1=14,7 Гц), 3,05 (кв, 1Н, 1=8,6 Гц), 2,26-2,19 (м, 1Н), 1,93-1,86 (м, 1Н), 1,41 (с, ЗН). МС [ΕΙ+] 507 (М+Н)+.
Пример 28. 3-(4-{2-[1-(4-Хлорбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенил)-2-(2-фтор-
4-Хлорбензилбромид (0,037 г, 0,179 ммоль) и тетрабутиламмонийиодид (каталитическое количество) добавляли к суспензии (0°С) этилового эфира 2-(2-фторфенокси)-2-метил-3-{4-[2-(3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил)этокси]фенил}пропионовой кислоты (0,053 г, 0,119 ммоль) и гидрида натрия (0,012 г, 0,298 ммоль, 60% суспензия в минеральном масле), предварительно перемешанной в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч, разбавляли этилацетатом и промывали. Органический слой сушили, концентрировали и очищали ЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения. 2Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,31-
7,21 (м, 4Н), 7,16 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,11-7,00 (м, 4Н), 6,74 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 4,33, 4,31 (АВкв, 2Н, 1=15,5 Гц), 3,96 (т, 2Н, 1=6,0 Гц), 3,71-3,64 (м, 1Н), 3,39 (т, 1Н, 1=8,3 Гц), 3,29, 3,17 (АВ^, 2Н, 1=14,3 Гц), 3,01 (т, 1Н, 1=8,3 Гц), 2,84 (с, ЗН), 2,25-2,20 (м, 1Н), 1,93-1,84 (м, 1Н), 1,41 (с, ЗН). МС [Е8+] т/ζ точная масса, вычисленная для Ο29Η31Ν2Ο5 541,1906, найдено 541,1913.
Пример 29. 2-(2-Фторфенокси)-2-метил-3-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]этокси}фенил)пропионовая кислота.
4-Трифторметилбензилбромид (0,03 мл, 0,169 ммоль) и тетрабутиламмонийиодид (каталитическое количество) добавляли к суспензии (0°С) этилового эфира 2-(2-фторфенокси)-2-метил-3-{4-[2-(3-метил-
2-оксоимидазолидин-4-ил)этокси]фенил}пропионовой кислоты (0,050 г, 0,112 ммоль) и гидрида натрия (0,011 г, 0,281 ммоль, 60% суспензия в минеральном масле), предварительно перемешанной в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч, разбавляли этилацетатом и промывали 1н. НС1, водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили, концентрировали и очищали ЖХ-МС. 2Н ЯМР (400 МГц, ΟϋΟ13): δ
7,54 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,35 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,25-7,21 (м, ЗН), 7,16 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,08-6,95 (м, 4Н), 6,73 (д, 2Н, 1=7,8 Гц), 4,45, 4,37 (АВкв, 2Н, 1=15,0 Гц), 3,95 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 3,68-3,60 (м, 1Н), 3,38 (т, 1Н, 1=8,5 Гц), 3,29, 3,15 (АВкв, 2Н, 1=13,7 Гц), 3,02-2,97 (м, 1Н), 2,84 (с, ЗН), 2,25-2,19 (м, 1Н), 1,92-1,83 (м, 1Н), 1,39 (с, ЗН). МС [Е8+] т/ζ точная масса, вычисленная для С30Н31ЧО5Г4 575,2169, найдено 575,2172.
Пример 30. 2-(2-Фторфенокси)-2-метил-3-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(3-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]этокси}фенил)пропионовая кислота.
-36007163
Этиловый эфир 2-(2-фторфенокси)-2-метил-3-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(3-трифторметилбензил) имидазолидин-4-ил]этокси} фенил )пропионовой кислоты.
3-Трифторметилбензилбромид (0,03 мл, 0,175 ммоль, 6=1,565) и тетрабутиламмонийиодид (каталитическое количество) добавляли к суспензии (0°С) этилового эфира 2-(2-фторфенокси)-2-метил-3-{4-[2(3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил)этокси] фенил} пропионовой кислоты (0,052 г, 0,117 ммоль) и гидрида натрия (0,012 г, 0,292 ммоль, 60% суспензия в минеральном масле), предварительно перемешанной в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч, разбавляли этилацетатом и промывали 1н. НС1, водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили, концентрировали и использовали на следующей стадии. МС [ΕΙ+] 603 (М+Н)+.
Стадия В
2-(2-Фторфенокси)-2-метил-3-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(3-трифторметилбензил)имидазолидин-4ил] этокси} фенил )пропионовая кислота.
Раствор этилового эфира 2-(2-фторфенокси)-2-метил-3-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(3-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]этокси}фенил) пропионовой кислоты и 5н. ΝαΟΙΙ (0,2 мл) в этаноле (2 мл) кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1 ч, охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли 1н. НС1, экстрагировали СН2С12, сушили, концентрировали в вакууме и очищали ЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения. 'Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 7,53-7,42 (м, 2Н), 7,29-6,93 (м, 7Н), 6,85-6,73 (м, 3Н), 4,49-4,29 (м, 2Н), 3,993,95 (м, 2Н), 3,81-3,68 (м, 1Н), 3,46-3,41 (м, 1Н), 3,28, 3,16 (АВ„, 2Н, 1=13,7 Гц), 3,09-3,04 (м, 1Н), 2,86 (д, 3Н, 6=5,6 Гц), 2,25-2,21 (м, 1Н), 1,93-1,87 (м, 1Н), 1,40 (с, 3Н). МС [Ε8+] т/ζ точная масса, вычисленная для С30Н3^2О5Е4 575,2169, найдено 575,2156.
Пример 31. 2-(2-Фторфенокси)-3-(4-{2-[1-(3-метоксибензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил] этокси} фенил)-2-метилпропионовая кислота.
ох
Стадия А. Этиловый эфир 2-(2-фторфенокси)-3-(4-{2-[1-(3-метоксибензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси} фенил )-2-метилпропионовой кислоты.
3-Метоксибензилбромид (0,02 мл, 0,172 ммоль, 6=1,436) и тетрабутиламмонийиодид (каталитическое количество) добавляли к суспензии (0°С) этилового эфира 2-(2-фторфенокси)-2-метил-3-{4-[2-(3метил-2-оксоимидазолидин-4-ил)этокси] фенил} пропионовой кислоты (0,051 г, 0,115 ммоль) и гидрида натрия (0,011 г, 0,287 ммоль, 60% суспензия в минеральном масле), предварительно перемешанной в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч, разбавляли этилацетатом и промывали 1 н. НС1, водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над М§8О4, концентрировали в вакууме и использовали на следующей стадии. МС [ΕΙ+] 565 (М+Н)+.
- 37 007163
2-(2-Фторфенокси)-3-(4-{2-[1-(3-метоксибензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенил)-
2-метилпропионовая кислота.
Раствор этилового эфира 2-(2-фторфенокси)-3-(4-{2-[1-(3-метоксибензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенил)-2-метилпропионовой кислоты и 5н. №ОН (0,2 мл) в этаноле (2 мл) кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1 ч, охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали. Остаток разбавляли 1н. НС1, экстрагировали СН2С12, сушили, концентрировали и очищали ЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения. 2Н ЯМР (400 МГц, ΟϋΟ13): δ 7,33-7,20 (м, 6Н), 7,10-7,01 (м, ЗН), 6,81-6,73 (м, ЗН), 4,36, 4,30 (АВкв, 2Н, 1=14,9 Гц), 3,95 (т, 2Н, 1=6,5 Гц), 3,71-3,68 (м, 1Н), 3,45-3,40 (м, 1Н), 3,29, 3,17 (АВкв, 2Н, 1=14,0 Гц), 3,08-3,03 (м, 1Н), 2,85 (с, ЗН), 2,24-2,20 (м, 1Н), 1,94-1,85 (м, 1Н), 1,41 (с, ЗН). МС [Е8+] τη/ζ точная масса, вычисленная для Сз0Н34Н2О6 537,2401, найдено 537,2418.
Пример 32. 3-{4-[2-(1-Бензил-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил)этокси]фенил}-2-(2-фторфенокси)2-метилпропионовая кислота.
Стадия А
Этиловый эфир 2-(2-фторфенокси)-3-(4- {2-[ 1 -(4-метоксибензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4ил]этокси}фенил)-2-метилпропионовой кислоты.
Карбонат цезия (6,12 г, 18,76 ммоль) добавляли к раствору этилового эфира 2-(2-фторфенокси)-3(4-гидроксифенил)-2-метилпропионовой кислоты (1,99 г, 6,26 ммоль) и 2-[1-(4-метоксибензил)-3-метил2-оксоимидазолидин-4-ил]этилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты (2,88 г, 6,88 ммоль) в ДМФА (20 мл). Полученную смесь перемешивали при 65°С в атмосфере азота в течение 18 ч, затем разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали 1н. НС1, водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над М§804, концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией (17% ацетон в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения (3,4 г, 97%). 2Н ЯМР (400 МГц, ΟϋΟ13): δ 7,19 (д, 2Н, 1=5,4 Гц), 7,17 (д, 2Н, 1=5,4 Гц), 7,07-7,01 (м, 1Н), 6,97-6,87 (м, ЗН), 6,83 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 6,74 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 4,32, 4,28 (АВ^, 2Н, 1=14,6 Гц), 4,20 (кв, 2Н, 1=7,5 Гц), 3,94 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 3,77 (с, ЗН), 3,60-3,53 (м, 1Н), 3,33 (т, 1Н, 1=8,6 Гц), 3,26, 3,14 (АВ^, 2Н, 1=14,0 Гц), 2,92 (т, 1Н, 1=8,6 Гц), 2,82 (с, ЗН), 2,24-2,17 (м, 1Н), 1,89-1,82 (м, 1Н), 1,38 (с, ЗН), 1,23 (т, ЗН, 1=7,5 Гц). МС [ΕΙ+] 565 (М+Н)+, 11,=0,48 в 50% ацетоне в гексанах.
Этиловый эфир 2-(2-фторфенокси)-2-метил-3-{4-[2-(3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил)этокси]фенил}пропионовой кислоты.
Трифторуксусную кислоту (55 мл) добавляли по каплям к раствору триэтилсилана (1,95 мл, 12,18 ммоль, 6=0,728) и этилового эфира 2-(2-фторфенокси)-3-(4-{2-[1-(4-метоксибензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенил)-2-метилпропионовой кислоты (3,44 г, 6,09 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при температуре окружающей среды в течение 2 ч, затем концентрировали. Остаток разбавляли этилацетатом и затем промывали. Органический слой сушили и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (2,7 г, 78%). 'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,20 (д, 2Н, 1=8,7 Гц), 7,06-7,01 (м, 1Н), 6,97-6,87 (м, ЗН), 6,79 (д, 2Н, 1=8,7 Гц), 5,04-4,98 (м, 1Н), 4,20 (кв, 2Н, 1=6,8 Гц), 4,02 (т, 2Н, 1=6,8 Гц), 3,76-3,69 (м, 1Н), 3,55 (т, 1Н, 1=8,7 Гц), 3,26, 3,14 (АВкв,
-38007163
2Н, 1=14,5 Гц), 3,21 (т, 1Н, 1=8,7 Гц), 2,78 (с, 3Н), 2,27-2,20 (м, 1Н), 1,99-1,90 (т, 1Н), 1,38 (с, 3Н), 1,23 (т,
3Н, 1=6,8 Гц), 0,96 (т, 2Н, 1=7,7 Гц). МС [ЕТ+] 445 (М+Н)+. КГ=0,38 в 10% метаноле в метиленхлориде.
Стадия С
Этиловый эфир 3-{4-[2-(1-бензил-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил)этокси]фенил}-2-(2-фторфенокси)-2-метилпропионовой кислоты.
Бензилбромид (0,02 мл, 0,179 ммоль, 6=1,438) и тетрабутиламмонийиодид (каталитическое количество) добавляли к суспензии (0°С) этилового эфира 2-(2-фторфенокси)-2-метил-3-{4-[2-(3-метил-2оксоимидазолидин-4-ил)этокси]фенил}пропионовой кислоты (0,053 г, 0,119 ммоль) и гидрида натрия (0,012 г, 0,298 ммоль, 60% суспензия в минеральном масле), предварительно перемешанной в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч, разбавляли этилацетатом и промывали 1н. НС1, водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии. МС [ЕТ+] 535 (М+Н)+.
3-{4-[2-(1-Бензил-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил)этокси]фенил}-2-(2-фторфенокси)-2метилпропионовая кислота.
Раствор этилового эфира 3-{4-[2-(1-бензил-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил)этокси]фенил}-2-(2фторфенокси)-2-метилпропионовой кислоты и 5н. Να()Ι I (0,2 мл) в этаноле (2 мл) кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1 ч, охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли 1н. НС1, экстрагировали СН2С12, сушили, концентрировали и очищали ЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,55 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,34-7,21 (м, 6Н) , 7,10-7,01 (м, 4Н), 6,74 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 4,46-3,36 (м, 2Н), 3,96 (кв, 2Н, 1=6,0 Гц), 3,74-3,65 (м, 1Н), 3,45-3,39 (м, 1Н), 3,28, 3,16 (АВкв, 2Н, 1=14,7 Гц), 3,05 (кв, 1Н, 1=8,6 Гц), 2,262,19 (м, 1Н), 1,93-1,86 (м, 1Н), 1,41 (с, 3Н). МС [ЕС+] т/ζ точная масса, вычисленная для С29Н3А2О5Е 507,2295, найдено 507,2308.
Пример 33. 3-(4-{2-[1-(4-Хлорбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенил)-2-(2-фторфенокси)-2-метилпропионовая кислота.
4-Хлорбензилбромид (0,037 г, 0,172 ммоль) и тетрабутиламмонийиодид (каталитическое количество) добавляли к суспензии (0°С) этилового эфира 2-(2-фторфенокси)-2-метил-3-{4-[2-(3-метил-2оксоимидазолидин-4-ил)этокси]фенил}пропионовой кислоты (0,051 г, 0,115 ммоль) и гидрида натрия (0,011 г, 0,287 ммоль, 60% суспензия в минеральном масле), предварительно перемешанной в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч, разбавляли этилацетатом и промывали. Органический слой сушили, концентрировали и очищали ЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения. 1Н ЯМР (4 00 МГц, СЭС13): δ 7,31-7,22 (м, 5Н), 7,15-7,01 (м, 5Н), 6,74 (д, 2Н, 1=7,8 Гц), 4,34 (д, 2Н, 1=14,3 Гц), 3,96 (с, 2Н), 3,73-3,71 (м, 1Н), 3,46-3,40 (м, 1Н), 3,28, 3,16 (АВкв, 2Н, 1=14,3 Гц), 3,08-3,06 (м, 1Н), 2,85 (с, 3Н), 2,23-2,20 (м, 1Н), 1,91-1,89 (м, 1Н), 1,41 (с, 3Н). МС [Е8+] т/ζ точная масса, вычисленная для С29Н3А2О5ЕС1 541,1906, найдено 541,1909.
Пример 34. 2-(2-Фторфенокси)-2-метил-3-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имида- 39 007163 золидин-4-ил]этокси}фенил)пропионовая кислота.
Стадия А
Этиловый эфир 2-(2-Фторфенокси)-2-метил-3-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил) имидазолидин-4-ил] этокси} фенил)пропионовой кислоты.
4-Трифторметилбензилбромид (0,03 мл, 0,169 ммоль, 4=1,546) и тетрабутиламмонийиодид (каталитическое количество) добавляли к суспензии (0°С) этилового эфира 2-(2-фторфенокси)-2-метил-3-{4-[2(3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил)этокси]фенил}пропионовой кислоты (0,050 г, 0,113 ммоль) и гидрида натрия (0,011 г, 0,281 ммоль, 60% суспензия в минеральном масле), предварительно перемешанной в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч, разбавляли этилацетатом и промывали 1н. НС1, водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили, концентрировали и использовали на следующей стадии. МС [ЕН] 603 (М+Н)+.
Стадия В
2-(2-Фторфенокси)-2-метил-3-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил] этокси} фенил)пропионовая кислота.
Раствор этилового эфира 2-(2-фторфенокси)-2-метил-3-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил) имидазолидин-4-ил] этокси}фенил) пропионовой кислоты и 5н. \'аО11 (0,2 мл) в этаноле (2 мл) кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1 ч, охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли 1н. НС1, экстрагировали СН2С12, сушили, концентрировали и очищали ЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,56-7,51 (м 1Н), 7,48-7,33 (м, 2Н), 7,26-7,21 (м, 3Н), 7,11-6,98 (м, 4Н), 6,74 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 4,49-4,34 (м, 2Н), 3,98 (т, 2Н, 1=5,3 Гц), 3,74-3,67 (м, 1Н), 3,42 (т, 1Н, 1=8,4 Гц), 3,35, 3,23 (АВкв, 2Н, 1=14,5 Гц), 3,08-3,03 (м, 1Н), 2,86 (с, 3Н), 2,27-2,20 (м, 1Н), 1,95-1,88 (м, 1Н), 1,42 (с, 3Н) . МС [Е8+] т/ζ точная масса, вычисленная для С30Н31ХО5Г4 575,2169, найдено 575,2175.
Пример 35. 2-(2-Фторфенокси)-2-метил-3-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(3-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]этокси}фенил)пропионовая кислота.
- 40 007163
Стадия А. Этиловый эфир 2-(2-фторфенокси)-2-метил-3-(4-{2-[3-метил-2-ОКСО-1-(3-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]этокси}фенил)пропионовой кислоты.
З-Трифторметилбензилбромид (0,03 мл, 0,165 ммоль, 4=1,565) и тетрабутиламмонийиодид (каталитическое количество) добавляли к суспензии (0°С) этилового эфира 2-(2-фторфенокси)-2-метил-3-{4-[2(3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил)этокси]фенил}пропионовой кислоты (0,049 г, 0,110 ммоль) и гидрида натрия (0,011 г, 0,276 ммоль, 60% суспензия в минеральном масле), предварительно перемешанной в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч, разбавляли этилацетатом и промывали. Органический слой сушили, концентрировали и использовали на следующей стадии. МС [ΕΙ+] 603 (М+Н)+.
2-(2-Фторфенокси)-2-метил-3-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(3-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил] этокси} фенил)пропионовая кислота.
Раствор этилового эфира 2-(2-фторфенокси)-2-метил-3-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(3-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]этокси}фенил) пропионовой кислоты и 5н. №ОН (0,2 мл) в этаноле (2 мл) кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1 ч, охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли 1н. НС1, экстрагировали СН2С12, сушили, концентрировали и очищали ЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения. 'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,51-7,41 (м, 2Н), 7,28-7,19 (м, ЗН), 7,09-6,99 (м, 4Н), 6,81-6,73 (м, ЗН), 4,48-4,28 (м, 2Н), 3,98-3,94 (м, 2Н), 3,73-3,65 (м, 1Н), 3,42 (τ, 1Н, 1=8,7 Гц), 3,29, 3,15 (АВкв, 2Н, 1=13,6 Гц), 3,06-3,01 (м, 1Н), 2,85 (д, ЗН, 1=5,6 Гц), 2,25-2,21 (м, 1Н), 1,93-1,87 (м, 1Н), 1,40 (с, ЗН). МС [Е8+] точная масса, вычисленная для θ3οΗ3ιΝ2θ5Ε4 575,2169, найдено 575,2172.
Пример 36. 2-(2-Фторфенокси)-3-(4-{2-[ 1-(3-метоксибензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил] этокси} фенил)-2-метилпропионовая кислота.
Стадия А. Этиловый эфир 2-(2-фторфенокси)-3-(4-{2-[1-(3-метоксибензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенил)-2-метилпропионовой кислоты.
З-Метоксибензилбромид (0,03 мл, 0,179 ммоль, 4=1,436) и тетрабутиламмонийиодид (каталитическое количество) добавляли к суспензии (0°С) этилового эфира 2-(2-фторфенокси)-2-метил-3-{4-[2-(3метил-2-оксоимидазолидин-4-ил)этокси]фенил}пропионовой кислоты (0,053 г, 0,119 ммоль) и гидрида натрия (0,012 г, 0,298 ммоль, 60% суспензия в минеральном масле), предварительно перемешанной в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч, разбавляли этилацетатом и промывали. Органический слой сушили, концентрировали и использовали на следующей стадии. МС [ΕΙ+] 565 (М+Н)+.
Стадия В
-41 007163
2-(2-Фторфенокси)-3-(4-{2-[1-(3-метоксибензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенил)2-метилпропионовая кислота.
Раствор этилового эфира 2-(2-фторфенокси)-3-(4-{2-[1-(3-метоксибензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенил)-2-метилпропионовой кислоты и 5н. №ОН (0,2 мл) в этаноле (2 мл) кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1 ч, охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли 1н. НС1, экстрагировали СН2С12, сушили через картридж Уапап СНетЕкй, концентрировали в вакууме и очищали ЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения. ХН ЯМР (400 МГц, СЭС1з): δ 7,26-7,19 (м, ЗН), 7,08-6,99 (м, 4Н), 6,83-6,78 (м, ЗН), 6,74 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 4,36, 4,30 (АВ^, 2Н, 1=14,9 Гц), 3,95 (т, 2Н, 1=6,5 Гц), 3,77 (с, ЗН), 3,65-3,58 (м, 1Н),
3,37 (т, 1Н, 1=8,8 Гц), 3,28, 3,16 (АВкв, 2Н, 1=14,4 Гц), 2,97 (т, 1Н, 1=8,8 Гц), 2,83 (с, ЗН), 2,25-2,17 (м, 1Н), 1,92-1,83 (м, 1Н), 1,40 (с, ЗН) . МС [Е8+] точная масса, вычисленная для 03οΗ34Ν206Γ 537,2401, найдено 537,2413.
Пример 37. 3-{4-[2-( 1 -Бензил-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил)этокси]фенил}-2-бутокси-2-метилпропионовая кислота.
О
Этиловый эфир 3-(4-бензилоксифенил)-2-метилакриловой кислоты.
Триэтил-2-фосфонопропионат (22,2 мл, 103,65 ммоль, 4=1,111) добавляли к взвеси (0°С) гидрида натрия (4,15 г, 103,65 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) в безводном ТГФ (150 мл), затем давали нагреться до температуры окружающей среды в течение 30 мин. Взвесь вновь охлаждали до 0°С и добавляли одной порцией в виде твердого вещества 4-бензилоксибензальдегид (20 г, 94,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 18ч при температуре окружающей среды и затем разбавляли диэтиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, водой и насыщенным раствором соли, затем сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (24,3 г, 87%). 'Н ЯМР (400 МГц, ΟϋΟ13): δ 7,67 (с, 1Н), 7,46-7,35 (м, 6Н), 7,01 (д, 2Н, 1=8,1 Гц), 5,10 (с, 2Н), 4,28 (кв, 2Н, 1=7,2 Гц), 2,15 (с, ЗН), 1,36 (т, ЗН, 1=7,2 Гц). К(=0,31 в 20% ацетоне в гексанах.
Этиловый эфир 3-(4-бензилоксифенил)-2,3-дигидрокси-2-метилпропионовой кислоты.
Этиловый эфир 3-(4-бензилоксифенил)-2-метилакриловой кислоты (13,86 г, 46,70 ммоль) добавляли к раствору ацетона (235 мл), Ν-оксида 4-метилморфолина (6,02 г, 51,37 ммоль), трет-бутилового спирта (24 мл) и 4% тетроксида осмия в воде (14,7 мл) и затем перемешивали в течение 20 ч. Реакционную смесь гасили гидросульфитом натрия (4,7 г, 26,81 ммоль), разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой сушили, концентрировали и очищали флэш-хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (12,9 г, 83%). 'Н ЯМР (400 МГц, СЭС1з): δ 7,44-7,32 (м, 7Н), 6,82 (д, 2Н, 1=9,3 Гц), 5,06 (с, 2Н), 4,78 (д, 1Н, 1=6,0 Гц), 4,32-4,27 (м, 2Н), 3,52 (с, 1Н), 2,66 (д, 1Н, 1=7,3 Гц), 1,33 (т, ЗН, 1=7,3 Гц), 1,17 (с, ЗН). К(=0,48 в 50% ацетоне в гексанах.
Этиловый эфир 3-(4-бензилоксифенил)-2-гидрокси-2-метилпропионовой кислоты.
Эфират трифторида бора добавляли к раствору (0°С) этилового эфира 3-(4-бензилоксифенил)-2,3дигидрокси-2-метилпропионовой кислоты (12,9 г, 38,96 ммоль) и триэтилсилана (28 мл, 175,3 ммоль, 4=0,728) в безводном СН2С12, затем смеси давали постепенно нагреться до температуры окружающей среды в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали дополнительным СН2С12. Органический слой сушили, концентрировали и разделяли хиральной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (11,7 г, 96%). 'Н ЯМР (400
-42007163
МГц, ΟΌΟ13): δ 7,44-7,33 (м, 5Н), 7,12 (д, 2Н, 1=6,85 Гц), 6,90 (д, 2Н, 1=6,85 Гц), 5,04 (с, 2Н), 4,22-4,14 (м, 2Н), 3,03 (д, 1Н, 1=13,69 Гц), 2,87 (д, 1Н, 1=13,69 Гц), 1,48 (с, ЗН), 1,27 (т, ЗН, 1=7,34 Гц). К{=0,60 в 50% ацетоне в гексанах.
Этиловый эфир 2-гидрокси-3-(4-гидроксифенил)-2-метилпропионовой кислоты.
Этиловый эфир 3-(4-бензилоксифенил)-2-гидрокси-2-метилпропионовой кислоты (5,9 г, 18,77 ммоль) растворяли в этаноле (375 мл), обрабатывали 10% палладием на углероде (2,95 г) и перемешивали в атмосфере водорода в течение 2 ч. Суспензию фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения. 'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,00 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 6,69 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 4,18-4,13 (м, 2Н), 2,99, 2,83 (АВ^, 2Н, 1=13,7 Гц), 1,47 (с, ЗН), 1,24 (т, ЗН, 1=7,34 Гц). 1^=0,58 в 50% ацетоне в гексанах.
Этиловый эфир 2-гидрокси-3-(4-{2-[1-(4-метоксибензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси } фенил)-2-метилпропионовой кислоты.
Карбонат цезия (21,9 г, 67,3 ммоль) добавляли к раствору этилового эфира 2-гидрокси-3-(4-гидроксифенил)-2-метилпропионовой кислоты (5,03 г, 22,4 ммоль) и 2-[1-(4-метоксибензил)-3-метил-2оксоимидазолидин-4-ил]этилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты (10,33 г, 24,7 ммоль) в ДМФА (100 мл). Полученную смесь перемешивали при 55°С в атмосфере азота в течение 18 ч, затем разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали. Органический слой сушили, концентрировали и очищали флэш-хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (735 мг, 70%). 'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,16 (д, 2Н, 1=8,7 Гц), 7,07 (д, 2Н, 1=7,9 Гц), 6,82 (д, 2Н, 1=7,9 Гц), 6,70 (д, 2Н, 1=8,7 Гц), 4,31, 4,27 (АВкв, 2Н, 1=15,1 Гц), 4,19-4,11 (м, 2Н), 3,91 (т, 2Н, 1=7,2 Гц), 3,77 (с, ЗН), 3,59-3,52 (м, 1Н), 3,32 (т, 1Н, 1=8,7 Гц), 3,01-2,83 (м, 6Н), 2,81 (с, ЗН), 2,23-2,15 (м, 1Н), 1,88-1,80 (м, 1Н), 1,45 (с, ЗН), 1,26 (т, 6Н, 1=6,65 Гц), 0,87 (т, ЗН, 1=6,5 Гц). К{=0,41 в 50% ацетоне в гексанах.
Стадия Г \
Этиловый эфир 2-бутокси-3-(4-{2-[1-(4-метоксибензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси} фенил)-2-метилпропионовой кислоты.
Взвесь этилового эфира 2-гидрокси-3-(4-{2- [1-(4-метоксибензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4ил]этокси}фенил)-2-метилпропионовой кислоты (7,35 г, 15,62 ммоль) и гидрида натрия (2,5 г, 62,5 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) в ДМФА (50 мл) перемешивали в течение 45 мин, затем охлаждали до 0°С. Добавляли иодбутан (36 мл, 312 ммоль, 4=1,617) и 18-краун-6 (16,5 г, 62,5 ммоль), затем реакционную смесь перемешивали 18 ч при температуре окружающей среды и разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали, затем сушили, концентрировали в вакууме и разбавляли этанолом (400 мл) и 5н. ИаОН (40 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали в вакууме. Остаток промывали, сушили, концентрировали и снова растворяли в этаноле (300 мл). К реакционному раствору добавляли концентрированную Н28О4 (30 мл), затем смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждали до температуры окружающей среды, концентрировали и разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали, сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (5,3 г, 65%). 'Н ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ13): δ 7,17 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,09 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 6,84 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 6,70 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 4,32, 4,28 (АВ^, 2Н, 1=14,7 Гц), 4,17-4,11 (м, 2Н), 3,93 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 3,78 (с, ЗН),
-43 007163
3,61-3,53 (м, ЗН), 3,40-3,31 (τ, ЗН), 2,97-2,89 (τ, ЗН), 2,97-2,89 (м, ЗН), 2,81 (с, ЗН), 2,25-2,15 (т, 1Н), 1,891,81 (τ, 1Н), 1,59-1,49 (м, 2Н), 1,42-1,33 (м, 2Н), 1,29 (с, ЗН), 1,24 (т, ЗН, 1=7,2 Гц), 0,91 (т, ЗН, 1=7,2 Гц). К{=0,43 в 50% ацетоне в гексанах.
Этиловый эфир 2-бутокси-2-метил-3-{4-[2-(3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил)этокси]фенил}пропионовой кислоты.
Трифторуксусную кислоту (110 мл) добавляли по каплям к раствору этилового эфира 2-бутокси-З(4-{2-[1-(4-метоксибензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенил)-2-метилпропионовой кислоты (5,31 г, 10,1 ммоль) и триэтилсилана (3,22 мл, 20,2 ммоль, 4=0,728). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при температуре окружающей среды в течение 4 ч, концентрировали в вакууме и разбавляли этилацетатом. Раствор промывали, затем сушили, концентрировали и очищали флэшхроматографией с получением указанного в заголовке соединения (4,1 г, 100%). Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,09 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 6,74 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 5,36 (с, 1Н), 4,17-4,07 (τ, 2Н), 4,02-3,96 (τ, 2Н), 3,76-3,68 (м, 2Н), 3,55 (τ, 1Н, 1=8,8 Гц), 3,40-3,31 (м, 2Н), 3,20 (τ, 1Н, 1=8,0 Гц), 2,95, 2,91 (АВга, 2Н, 1=13,6 Гц), 2,76 (с, ЗН), 2,24-2,18 (τ, 1Н), 1,97-1,88 (τ, 1Н), 1,58-1,51 (м, 2Н), 1,41-1,31 (м, 2Н), 1,27 (с, ЗН),
1,22 (т, ЗН, 1=7,2 Гц), 0,89 (т, ЗН, 1=7,2 Гц). Г,=0,44 в 10% СН3ОН в СН2С12.
Этиловый эфир 3-{4-[2-(1-бензил-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил)этокси]фенил}-2-бутокси-2метилпропионовой кислоты.
Бензилбромид (0,021 мл, 0,174 ммоль, 4=1,438) и тетрабутиламмонийиодид (каталитическое количество) добавляли к суспензии (0°С) этилового эфира 2-бутокси-2-метил-3-{4-[2-(3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил)этокси]фенил}пропионовой кислоты (0,047 г, 0,116 ммоль) и гидрида натрия (0,012 г, 0,29 ммоль, 60% суспензия в минеральном масле), предварительно перемешанной в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 48 ч, разбавляли этилацетатом и промывали 1н. НС1 и водой. Органический слой сушили, концентрировали и использовали на следующей стадии. МС [ΕΙ+] 497 (М+Н)+.
3-{4-[2-( 1 -Бензил-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил)этокси]фенил } -2-бутокси-2-метилпропионовая кислота.
Раствор этилового эфира 3-{4-[2-(1-бензил-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил)этокси]фенил}-2-бутокси-2-метилпропионовой кислоты и 5н. №ОН (0,3 мл) в этаноле (3 мл) кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1 ч, охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали. Остаток разбавляли 1н. НС1, экстрагировали СН2С12, сушили, концентрировали и очищали ЖХМС с получением указанного в заголовке соединения. Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,33-7,22 (м, 5Н), 7,07 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 6,71 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 4,39, 4,35 (АВкв, 2Н, 1=15,3 Гц), 3,94 (τ, 2Н, 1=5,7 Гц), 3,69-3,62 (м, 1Н), 3,58-3,52 (м, 1Н), 3,50-3,44 (м, 1Н), 3,40 (τ, 1Н, 1=9,1 Гц), 3,04-3,01 (м, 1Н), 3,02, 2,94 (АВкв, 2Н, 1=13,9 Гц), 2,85 (с, ЗН), 2,25-2,18 (м, 1Н), 1,92-1,85 (м, 1Н), 1,62-1,54 (м, 1Н), 1,46 (с, ЗН), 1,42-1,32 (м, 2Н), 0,92 (т, ЗН, 1=7,2 Гц). МС [ΕΙ+] 469 (М+Н)+, [ΕΙ-] 467 (М-Н)+.
Пример 38. 2-Бутокси-3-(4-{2-[1-(3-метоксибензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенил)-2-метилпропионовая кислота.
Стадия А. Этиловый эфир 2-бутокси-3-(4-{2-[1-(3-метоксибензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4
-44007163 ил]этокси}фенил)-2-метилпропионовой кислоты.
З-Метоксибензилбромид (0,024 мл, 0,170 ммоль, 6=1,436) и тетрабутиламмонийиодид (каталитическое количество) добавляли к суспензии (0°С) этилового эфира 2-бутокси-2-метил-3-{4-[2-(3-метил-2оксоимидазолидин-4-ил)этокси] фенил (пропионовой кислоты (0,046 г, 0,114 ммоль) и гидрида натрия (0,011 г, 0,28 ммоль, 60% суспензия в минеральном масле), предварительно перемешанной в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 48 ч, разбавляли этилацетатом и промывали 1н. НС1 и водой. Органический слой сушили, концентрировали и использовали на следующей стадии. МС [ΕΙ+] 527 (М+Н)+.
Стадия В. 2-Бутокси-З -(4- { 2- [ 1 -(3 -метоксибензил)-3 -метил-2-оксоимид азолидин-4-ил]этокси } фенил)-2-метилпропионовая кислота.
Раствор этилового эфира 2-бутокси-3-(4-{2-[1-(3-метоксибензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4ил]этокси}фенил)-2-метилпропионовой кислоты и 5н. №ОН (0,3 мл) в этаноле (3 мл) кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1 ч, охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли 1н. НС1, экстрагировали, сушили, концентрировали и очищали ЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения. 'Н ЯМР (400 МГц, СОС1з): δ 7,22 (т, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,07 (д, 2Н, 1=8,5 Гц), 6,83-6,79 (м, ЗН), 6,72 (д, 2Н, 1=8,5 Гц), 4,38, 4,30 (АВкв, 2Н, 1=15,1 Гц), 3,95 (т, 2Н, 1=6,0 Гц), 3,78 (с, ЗН), 3,69-3,62 (м, 1Н), 3,60-3,54 (м, 1Н), 3,50-20 3,45 (м, 1Н), 3,50-3,45 (м, 1Н), 3,40 (т, 1Н, 1=9,0 Гц), 3,03-3,00 (м, 1Н), 3,01, 2,95 (АВкв, 2Н, 1=14,6 Гц), 2,85 (с, ЗН), 2,26-2,19 (м, 1Н), 1,92-1,85 (м, 1Н), 1,62-1,55 (м, 2Н), 1,48 (с, ЗН), 1,42 (м, 2Н), 0,93 (т, ЗН, 1=7,0 Гц). МС [ΕΙ+] 499 (М+Н)+, [ΕΙ-] 497 (М-Н)+.
Пример 39. 2-Бутокси-З-(4-{2-[ 1 -(4-хлорбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенил)2-метилпропионовая кислота.
4-Фенилбензилхлорид (0,31 мл, 0,152 ммоль) и тетрабутиламмонийиодид (каталитическое количество) добавляли к суспензии (0°С) этилового эфира 2-бутокси-2-метил-3-{4-[2-(3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил)этокси] фенил (пропионовой кислоты (0,041 г, 0,101 ммоль) и гидрида натрия (0,010 г, 0,25 ммоль, 60% суспензия в минеральном масле), предварительно перемешанной в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 48 ч, разбавляли этилацетатом и промывали 1н. НС1 и водой. Органический слой сушили, концентрировали и очищали ЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения. 'Н ЯМР (4 00 МГц,
СОС13): δ 7,58-7,53 (м, 5Н), 7,43 (т, 2Н, 1=7,9 Гц), 7,35 (д, 1Н, 1=7,5 Гц), 7,33 (д, 2Н, 1=7,9 Гц), 7,05 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 6,72 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 4,44, 4,38 (АВкв, 2Н, 1=14,7 Гц), 3,96 (т, ЗН, 1=6,3 Гц), 3,71-3,64 (м, 1Н), 3,58-3,53 (м, 1Н), 3,49-3,42 (м, 2Н), 3,06, 3,04 (АВкв, 2Н, 1=13,7 Гц), 2,99, 2,93 (АВкв, 2Н, 1=13,7 Гц), 2,86 (с, ЗН), 2,27-2,21 (м, 1Н), 1,93-1,87 (м, 1Н), 1,60-1,53 (м, 2Н), 1,47 (с, ЗН), 1,40-1,31 (м, 2Н), 0,92 (т, ЗН, 1=7,4 Гц). МС [ΕΙ+] 545 (М+Н)+, [ΕΙ-] 543 (М-Н)+.
Пример 40. 2-Бутокси-2-метил-3 -(4- { 2- [3 -метил-2-оксо-1 -(3 -трифторметилбензил)имидазолидин-4ил]этокси } фенил)пропионовая кислота.
Стадия А. Этиловый эфир 2-Бутокси-2-метил-3-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(3-трифторметилбензил) имидазолидин-4-ил]этокси } фенил)пропионовой кислоты.
З-Трифторметил бензил бромид (0,037 мл, 0,157 ммоль) и тетрабутиламмонийиодид (каталитическое количество) добавляли к суспензии (0°С) этилового эфира 2-бутокси-2-метил-3-{4- [2-(3-метил-2оксоимидазолидин-4-ил)этокси] фенил (пропионовой кислоты (0,043 г, 0,105 ммоль) и гидрида натрия (0,010 г, 0,26 ммоль, 60% суспензия в минеральном масле), предварительно перемешанной в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 48 ч, разбавляли этилацетатом и промывали 1н. НС1 и водой. Органический слой сушили
-45 007163 над Мд§04, концентрировали в вакууме и использовали на следующей стадии. МС [ΕΙ+] 565 (М+Н)+.
Стадия В. 2-Бутокси-2-метил-3-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(3-трифторметилбензил)имидазолидин-4ил]этокси}фенил)пропионовая кислота.
Раствор этилового эфира 2-бутокси-2-метил-3-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(3-трифторметилбензил) имидазолидин-4-ил]этокси}фенил)пропионовой кислоты и 5н. ΝαΟΗ (0,3 мл) в этаноле (3 мл) кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1 ч, охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали. Остаток разбавляли 1н. НС1, экстрагировали СН2С12, сушили, концентрировали и очищали ЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) : δ 7,51-
7,38 (м, 4Н), 7,04 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 6,69 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 4,46, 4,34 (АВкв, 2Н, 1=14,9 Гц), 3,94 (т, 2Н, 1=5,7 Гц), 3,68-3,60 (м, 1Н), 3,57-3,52 (м, 1Н), 3,48-3,43 (м, 1Н), 3,38 (т, 1Н, 1= 8,8 Гц), 2,98, 2,92 (АВкв, 2Н, 1=14,4 Гц), 2,83 (с, 3Н), 2,25-2,18 (м, 1Н), 1,91-1,83 (м, 1Н), 1,59-1,52 (м, 2Н), 1,45 (с, 3Н), 1,39-1,30 (м, 2Н), 0,91 (т, 3Н, 1=7,2 Гц). МС [ΕΙ+] 537 (М+Н)+, [ΕΙ-] 535 (М-Н)+.
Пример 41. 2-Бутокси-3 -(4-{2-[1 -(4-хлорбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенил)2-метилпропионовая кислота.
4-Хлорбензилхлорид (0,04 мл, 0,174 ммоль) и тетрабутиламмонийиодид (каталитическое количество) добавляли к суспензии (0°С) этилового эфира 2-бутокси-2-метил-3-{4-[2-(3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил)этокси]фенил}пропионовой кислоты (0,047 г, 0,116 ммоль) и гидрида натрия (0,012 г, 0,29 ммоль, 60% суспензия в минеральном масле), предварительно перемешанной в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 48 ч, разбавляли этилацетатом и промывали 1н. НС1 и водой. Органический слой сушили, концентрировали и очищали ЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,27 (д, 2Н, 1=8,7 Гц), 7,17 (д, 2Н, 1=8,7 Гц), 7,07 (д, 2Н, 1=8,7 Гц), 7,71 (д, 2Н, 1=8,7 Гц), 4,34, 4,32 (АВкв, 2Н, 1=15,0 Гц), 3,95 (т, 3Н, 1=5,9 Гц), 3,69-3,62 (м, 1Н), 3,61-3,55 (м, 1Н), 3,51-3,45 (м, 1Н),
3,38 (т, 1Н, 1=8,7 Гц), 3,04-2,93 (м, 3Н), 2,84 (с, 3Н), 2,26-2,18 (м, 1Н), 1,92-1,84 (м, 1Н), 1,62-1,54 (м, 2Н), 1,49 (с, 3Н), 1,42-1,33 (м, 3Н), 0,93 (т, 3Н, 1=7,3 Гц). МС [ΕΙ+] 503 (М+Н)+, [ΕΙ-] 501 (М-Н)+.
Пример 42. 2-Бутокси-3-(4-{2-[1-(4-метоксибензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенил)-2-метилпропионовая кислота.
Раствор этилового эфира 2-бутокси-2-метил-3-{4-[2-(3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил)этокси] фенил}пропионовой кислоты и 5н. №ЮН (0,2 мл) в этаноле (2 мл) кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1 ч, охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали. Остаток разбавляли 1н. НС1, экстрагировали СН2С12, сушили, концентрировали и очищали ЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения (0,024 г, 84%). 'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,16 (д, 2Н, 1=140,1 Гц), 7,08 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 6,83 (д, 2Н, 1=10,1 Гц), 6,70 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 4,32, 4,28 (АВкв, 2Н, 1=14,7 Гц), 3,92 (т, 2Н, 1=6,1 Гц), 3,78 (с, 3Н), 3,61-3,44 (м, 3Н), 3,31 (т, 1Н, 1=8,5 Гц), 3,00, 2,92 (АВкв, 2Н, 1=14,0 Гц), 2,93 (т, 1Н, 1=8,5 Гц), 2,82 (с, 3Н), 2,23-2,16 (м, 1Н), 1,89-1,81 (м, 1Н), 1,61-1,54 (м 2Н), 1,43 (с, 3Н), 1,41-1,32 (м, 2Н), 0,91 (т, 3Н, 1=7,3 Гц). МС [ΕΙ+] 499 (М+Н)+, [ΕΙ-] 497 (М-Н)+.
Пример 43. 2-Этокси-3-(4-{2-[1-(4-метоксибензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенил)-2-метилпропионовая кислота.
Стадия А. Этиловый эфир 2-этокси-3-(4-{2-[1-(4-метоксибензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4ил]этокси}фенил)-2-метилпропионовой кислоты.
Взвесь этилового эфира 2-гидрокси-3-(4-{2-[1-(4-метоксибензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4ил]этокси}фенил)-2-метилпропионовой кислоты (3,75 г, 7,97 ммоль) и гидрида натрия (1,28 г, 31,88 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) в ДМФА (30 мл) перемешивали в течение 45 мин, затем охлаждали до 0°С. Добавляли иодэтан (12,75 мл, 159,38 ммоль, й=1,95) и 18-краун-6 (8,43 г, 31,88 ммоль), затем реакционную смесь перемешивали 18 ч при температуре окружающей среды и разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали, сушили, концентрировали и очищали флэшхроматографией (20% ацетон в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения (3,23 г, 80%). 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,17(д, 2Н, 1=8,6 Гц), 7,08 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 6,83 (д, 2Н, 1=9,1 Гц), 6,70 (д, 2Н, 1=9,1 Гц), 4,31, 4,27 (АВкв, 2Н, 1=14,5 Гц), 4,17-4,11 (м, 2Н), 3,93 (т, 2Н, 1=6,4 Гц), 3,77 (с, 3Н), 3,60-3,53 (м, 1Н), 3,48-3,39 (м, 2Н), 3,32 (т, 1Н, 1=8,6 Гц), 2,98-2,89 (м, 3Н), 2,81(с, 3Н), 2,24-2,16 (м, 1Н), 1,88-1,80 (м, 1Н), 1,29 (с, 3Н), 1,25-1,15 (м, 6Н). К(=0,54 в 50% ацетоне в гексанах.
Стадия В. 2-Этокси-3-(4-{2-[1-(4-метоксибензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенил)-2-метилпропионовая кислота.
Раствор этилового эфира 2-этокси-3-(4-{2-[1-(4-метоксибензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4ил]этокси}фенил)-2-метилпропионовой кислоты (0,038 г, 0,076 ммоль) и 5н. №0Н (0,2 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали. Остаток разбавляли СН2С12, промывали, сушили и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,027 г, 77%). 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,16 (д, 2Н, 1=8,7 Гц), 7,07 (д, 2Н, 1=8,1 Гц), 6,83 (д, 2Н, 1=8,7 Гц), 6,70 (д, 2Н, 1=8,1 Гц), 4,31, 4,27 (АВкв, 2Н, 1=14,9 Гц), 3,92 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 3,78 (с, 3Н), 3,59-3,52 (м, 3Н), 3,33 (т, 1Н, 1=8,2 Гц), 3,03-2,91 (м, 3Н), 2,81 (с, 3Н), 2,21-2,17 (м, 1Н), 1,90-1,81 (м, 1Н), 1,43 (с, 3Н), 1,20 (т, 3Н, 1=7,0 Гц). МС [Ε8+] т/ζ точная масса, вычисленная для
- 46 007163
С26Н35^0в 471,2495, найдено 471,2507.
Пример 44. 2-Этокси-2-метил-3-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4ил]этокси} фенил)пропионовая кислота.
Стадия А. Этиловый эфир 2-гидрокси-2-метил-3-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил) имидазолидин-4-ил]этокси} фенил)пропионовой кислоты.
Карбонат цезия (8,72 г, 26,76 ммоль) добавляли к раствору этилового эфира 2-гидрокси-3-(4-{2-[1(4-метоксибензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенил)-2-метилпропионовой кислоты (2,0 г, 8,92 ммоль) и 2-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]этилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты (4,34 г, 9,51 ммоль) в ДМФА (50 мл). Полученную смесь перемешивали при 55°С в атмосфере азота в течение 18 ч, затем разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали, сушили, концентрировали и очищали флэш-хроматографией (25% ацетон в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,95 (с, 1Н), 7,50 (д, 2Н, 1=8,2 Гц), 7,32 (д, 2Н, 1=8,2 Гц), 7,03 (д, 2Н, 1=8,2 Гц), 6,65 (д, 2Н, 1=8,2 Гц), 4,40, 4,32 (АВкв, 2Н, 1=14,7 Гц), 4,14-4,07 (м, 2Н), 3,91 (т, 2Н, 1=5,7 Гц), 3,61-3,55 (м, 1Н), 3,33 (т, 1Н, 1=8,2 Гц), 2,96-2,79 (м, 6Н), 2,22-2,15 (м, 1Н), 1,87-1,80 (м, 1Н), 1,40 (с, 3Н), 1,21 (т, 3Н, 1=7,4 Гц). Κι=0,38 в 50% ацетоне в гексанах.
Этиловый эфир 2-этокси-2-метил-3-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-
4-ил]этокси} фенил)пропионовой кислоты.
Взвесь этилового эфира 2-гидрокси-3-(4-гидроксифенил)-2-метилпропионовой кислоты (0,509 г, 1,00 ммоль) и гидрида натрия (0,16 г, 4,00 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) в ДМФА (3 мл) перемешивали в течение 45 мин, затем охлаждали до 0°С. Добавляли иодэтан (1,60 мл, 20,02 ммоль, 6=1,95) и 18-краун-6 (1,06 г, 4,00 ммоль), затем реакционную смесь перемешивали 18 ч при температуре окружающей среды и разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали, сушили, концентрировали и очищали флэш-хроматографией (20% ацетон в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения (3,23 г, 80%). МС [ΕΣ+] 537 (М+Н)+. Κι=0,44 в 50% ацетоне в гексанах.
Стадия С. 2-Этокси-2-метил-3-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил] этокси} фенил)пропионовая кислота.
Раствор этилового эфира 2-этокси-2-метил-3-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил) имидазолидин-4-ил]этокси}фенил)пропионовой кислоты (0,19 г, 0,347 ммоль) и 5н. Ха011 (0,5 мл) в этаноле (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали. Остаток разбавляли СН2С12, промывали, сушили и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,63 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,44 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,08 (д, 2Н, 1=8,7 Гц), 6,76 (д, 2Н, 1=8,7 Гц), 4,37, 4,35 (АВкв, 2Н, 1=16,4 Гц), 3,99-3,89 (м, 2Н), 3,63-3,53 (м, 1Н), 3,43-3,23 (м, 2Н), 2,98 (т, 1Н, 1=8,8 Гц), 2,86, 2,84 (АВкв, 2Н, 1=15,4 Гц), 2,71 (с, 3Н), 2,51-2,49 (м, 3Н), 2,23-2,13 (м, 1Н), 1,86-1,74 (м, 1Н), 1,15 (с, 20 3Н), 1,08 (т, 3Н, 1=6,9 Гц). МС [Е8+] т/ζ точная масса, вычисленная для С26Н3^205Е3 509,2263, найдено 509,2288.
Пример 45. 2-Метил-3-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]этокси} фенил)-2-пропоксипропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали, используя в основном методики, описанные выше, и очищали методом ЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения (0,017 г, 34% после двух стадий). 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 7,48 (д, 2Н, 1=8,0 Гц), 7,29 (д, 2Н, 1=7,2 Гц), 7,01 (д, 2Н, 1=7,2 Гц), 6,63 (д, 2Н, 1=8,0 Гц), 4,45, 4,39 (АВкв, 2Н, 1=15,4 Гц), 3,96 (т, 2Н, 1=6,0 Гц), 3,69-3,62 (м, 1Н), 3,57-3,52 (м, 1Н), 3,46-3,37 (м, 3Н), 3,04-2,93 (м, 4Н), 2,85 (с, 3Н), 2,28-2,20 (м, 1Н), 1,93-1,84 (м, 1Н), 1,67-1,58 (м, 2Н), 1,49 (с, 3Н), 0,93 (т, 3Н, 1=7,4 Гц). МС [ΕΣ+] 523 (М+Н)+, [ЕГ] 521 (М-Н)+.
Пример 46. 2-Бутокси-2-метил-3-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4ил]этокси} фенил)пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали, используя в основном методики, описанные выше, и очищали методом ЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения (0,022 г, 52% после двух
- 47 007163 стадий). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС^): δ 7,56 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,36 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,07 (д, 2Н, 1=9,0 Гц), 6,71 (д, 2Н, 1=9,0 Гц), 4,46, 4,38 (АВкв, 2Н, 1=15,2 Гц), 3,96 (т, 2Н, 1=5,5 Гц), 3,67-3,61 (м, 1Н), 3,60-3,54 (м, 1Н), 3,50-3,45 (м, 1Н), 3,39 (т, 1Н, 1=9,0 Гц), 3,03-2,92 (м, 3Н), 2,85 (с, 3Н), 2,27-2,20 (м, 1Н), 1,93-1,84 (м, 1Н), 1,62-1,54 (м, 2Н), 1,48 (с, 3Н), 1,41-1,32 (м, 2Н), 0,92 (т, 3Н, 1=6, 9 Гц). МС [ЕН] 537 (М+Н)+, [ЕБ] 535 (М-Н)+.
Пример 47. 2-Этокси-2-метил-3-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметоксибензил)имидазолидин-
4-ил]этокси} фенил)пропионовая кислота.
Стадия А. Этиловый эфир 2-этокси-2-метил-3-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметоксибензил) имидазолидин-4-ил]этокси} фенил)пропионовой кислоты.
4-(Трифторметокси)бензилбромид (0,03 мл, 0,19 ммоль) и тетрабутиламмонийиодид (каталитическое количество) добавляли к суспензии (0°С) этилового эфира 2-этокси-2-метил-3-{4-[2-(3-метил-2оксоимидазолидин-4-ил)этокси]фенил}пропионовой кислоты (0,048 г, 0,127 ммоль) и гидрида натрия (0,013 г, 0,32 ммоль, 60% суспензия в минеральном масле), предварительно перемешанной в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 90 мин, разбавляли этилацетатом и промывали. Органический слой сушили, концентрировали и использовали на следующей стадии. МС [ЕН] 553 (М+Н)+.
Стадия В. 2-Этокси-2-метил-3 -(4-{2-[3-метил-2-оксо-1 -(4-трифторметоксибензил)имидазолидин-4ил]этокси}фенил)пропионовая кислота.
Раствор этилового эфира 2-этокси-2-метил-3-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметоксибензил) имидазолидин-4-ил] этокси} фенил) пропионовой кислоты и 5н. Να(.)Ι I (0,3 мл) в этаноле (3 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали. Остаток разбавляли СН2С12, сушили, концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,022 г, 32% после двух стадий). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,24-7,19 (м, 1Н), 7,09 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 6,83-6,78 (м, 3Н), 6,69 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 4,38, 4,28 (АВкв, 2Н, 1=14,8 Гц), 3,94-3,91 (м, 3Н), 3,77 (с, 3Н), 3,60-3,53 (м, 3Н), 3,36 (т, 1Н, 1=9,0 Гц), 3,04-2,92 (м, 1Н), 1,89-1,83 (м, 1Н), 1,40 (с, 3Н),
1,23 (т, 3Н, 1=6,9 Гц). МС [ЕН] 525 (М+Н)+, [ЕБ] 523 (М-Н) + . К=0,27 в 10% СН3ОН в СН2С12.
Пример 48. 2-Этокси-3-(4-{2-[1-(3-метоксибензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенил)-2-метилпропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали, используя в основном методики, описанные выше, и очищали методом ЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения (0,022 г, 32% после двух стадий). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,22 (т, 1Н, 1=7,7 Гц), 7,06 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 6,83-6,79 (м, 3Н), 6,72 (д, 2Н, 1=7,1 Гц), 4,37, 4,29 (АВкв, 2Н, 1=14,8 Гц), 3,95 (т, 2Н, 1=6,3 Гц), 3,68-3,52 (м, 6Н), 3,39 (т, 3Н, 1=8,5 Гц), 3,04-2,93 (м, 3Н), 2,84 (с, 3Н), 2,26-2,20 (м, 1Н), 1,92-1,85 (м, 1Н), 1,49 (с, 3Н), 1,24 (т, 3Н, 1=7,1 Гц). МС [ЕН] 471 (М+Н)+, [ЕБ] 469 (М-Н) +. К=0, 27 в 10% СН3ОН в СН2С12.
Пример 49. 2-Этокси-2-метил-3-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(3-трифторметоксибензил)имидазолидин4-ил]этокси} фенил)пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали, используя в основном методики, описанные выше, и очищали методом ЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения (0,022 г, 32% после двух стадий). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,33 (т, 1Н, 1=8,2 Гц), 7,17 (д, 1Н, 1=7,5 Гц), 7,13-7,06 (м, 4Н), 6,72 (д, 2Н, 1=8,9 Гц), 4,42, 4,34 (АВкв, 2Н, 1=15,3 Гц), 3,96 (т, 2Н, 1=5,6 Гц), 3,71-3,52 (м, 3Н), 3,41 (т, 1Н, 1=8,3 Гц), 3,05-2,93 (м, 3Н), 2,85 (с, 3н), 2,27-2,20 (м, 1Н), 1,94-1,85 (м, 1Н), 1,47 (с, 3Н), 1,23 (т, 3Н, 1=7,3 Гц). МС [ЕН] 525 (М+Н)+, [ЕБ] 523 (М-Н)+.
Пример 50. 2-Этокси-2-метил-3-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(3-трифторметилбензил) имидазолидин-4ил]этокси} фенил)пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали, используя в основном методики, описанные выше, и очищали методом ЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения. 1Н ЯМР (400 МГц, С1)С13): δ 7,54-7,42 (м, 4Н), 7,07 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 6,70 (д, 2Н, 1=9,3 Гц), 4,47, 4,37 (АВкв, 2Н, 1=15,3 Гц), 3,96 (т, 2Н, 1=6,4 Гц), 3,73-3,65 (м, 1Н), 3,64-3,51 (м, 2Н), 3,42 (т, 1Н, 1=8,3 Гц), 3,05 (т, 1Н, 1=7,2 Гц), 3,01, 2,95 (АВкв, 2Н, 1=14,3 Гц), 2,86 (с, 3Н), 2,27-2,20 (м, 1Н), 1,94-1,87 (м, 1Н), 1,46 (с, 3Н), 1,23 (т, 3Н, 1=7,2 Гц). МС [ЕН] 509 (М+Н)+, [ЕБ] 507 (М-Н)+.
Пример 51. 3-{4-[2-(1-Бифенил-4-илметил-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил)этокси]фенил}-2этокси-2-метилпропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали, используя в основном методики, описанные выше, и очищали хроматотроном (градиент смеси СН3ОН-СН2С12) с получением указанного в заголовке соединения (0,033 г, 55%). 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 7,58-7,52 (м, 4Н), 7,43 (т, 2Н, 1=7,8 Гц), 7,35-7,31 (м, 3Н),
- 48 007163
7,05 (д, 2Н, 1=7,8 Гц), 6,72 (д, 2Н, 1=8,5 Гц), 4,45, 4,37 (АВкв, 2Н, 1=14,8 Гц), 3,95 (т, 2Н, 1=5,6 Гц), 3,643,52 (м, 3Н), 3,40 (т, 1Н, 1=8,3 Гц), 3,02-2,91 (м, 3Н), 2,85 (с, 3Н), 2,25-2,20 (м, 1Н), 1,91-1,85 (м, 1Н), 1,46 (с, 3Н), 1,23 (т, 3Н, 1=7,2 Гц). МС [Е8+] т/ζ точная масса, вычисленная для С31Н37^О5 517,2702, найдено 517,2711. К£=0,31 в 10% СН3ОН в СН2С12.
Пример 52. 3-(4-{2-[1-(3,4-Дифторбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенил)-2-метил-2-феноксипропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали, используя в основном методики, описанные выше, и очищали флэш-хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (0,042 г, 63%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,26-723 (м, 3Н), 7,19 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,11-7,04 (м, 3Н), 6,91 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 6,926,90 (м, 1Н), 6,75 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 4,21, 4,15 (АВкв, 2Н, 1=14,8 Гц), 3,87 (т, 2Н, 1=6, 6 Гц), 3,59-3,53 (м, 1Н), 3,30 (т, 1Н, 1=8,2 Гц), 3,23, 3,03 (АВкв, 2Н, 1=13,1 Гц), 2,91 (т, 1Н, 1=8,2 Гц), 2,74 (с, 3Н), 2,16-2,10 (м, 1Н), 1,81-1,76 (м, 1Н), 1,42 (с, 3Н). МС [Е1+] 525 (М+Н)+, [Е1-] 523 (М-Н)+.
Пример 53. 2-Этокси-2-метил-3-(4-{2- [3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4ил]этокси}фенил)пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали, используя в основном методики, описанные выше, и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,029 г, 83%). 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,55 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 7,36 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 7,07 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 6,70 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 4,45, 4,37 (АВкв, 2Н, 1=15, 6 Гц), 3,95 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 3,66-3,51 (м, 3Н), 3,37 (т, 1Н, 1=8,6 Гц), 3,032,92 (м, 3Н), 2,84 (с, 3Н), 2,26-2,19 (м, 1Н), 2,26-2,19 (м, 1Н), 1,42 (с, 3Н), 1,22 (т, 3Н, 1=7,0 Гц). МС [Е1+] 509 (М+Н)+, [Е1-] 507 (М-Н) +.
Пример 54. 2-Этокси-2-метил-3-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4ил] этокси} фенил)пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали, используя в основном методики, описанные выше, и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,036 г, 88%). 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,55 (д, 2Н, 1=8, 6 Гц), 7,36 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 7,07 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 6,70 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 4,45, 4,37 (АВкв, 2Н, 1=15,6 Гц), 3,95 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 3,66-3,51 (м, 3Н), 3,37 (т, 1Н, 1=8,6 Гц), 3,032,92 (с, 3Н), 2,26-2,19 (м, 1Н), 1,91-1,84 (м, 1Н), 1,42 (с, 3Н), 1,22 (т, 3Н, 1=7,0 Гц). МС [Е1 + ] 509 (М+Н)+, [Е1-] 507 (М-Н)+.
Пример 55. 2-Метил-3-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]этокси}фенил)-2-феноксипропионовая кислота.
Стадия А. Этиловый эфир 3-(4-{2-[3-(4-метоксибензил)-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]этокси}фенил)-2-метил-2-феноксипропионовой кислоты.
Карбонат цезия (2,18 г, 6,702 ммоль) добавляли к раствору этилового эфира 3-(4-гидроксифенил)-2метил-2-феноксипропионовой кислоты (1,55 г, 5,155 ммоль) и 2-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]этилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты (3,19 г, 5,67 ммоль) в ДМФА (30 мл). Полученную смесь перемешивали при 55°С в атмосфере азота в течение 18 ч, затем разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали, затем сушили, концентрировали и очищали флэш-хроматографией (17% ацетон в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения (3,46 г, 97%). !Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 7,57 (д, 2Н, 1=7,01 Гц), 7,37 (д, 2Н, 1=7,1 Гц), 7,23-7,19 (м, 4Н), 7,13 (д, 2Н, 1=8,7 Гц), 6,97 (т, 1Н, 1=7,1 Гц), 6,87-6,80 (м, 4Н), 6,67 (д, 2Н, 1=8,7 Гц), 4,79, 4,07 (АВкв; 2Н, 1=15,0 Гц), 4,47, 4,43 (АВкв, 2Н, 1=15,0 Гц), 4,20 (кв, 2Н, 1=7,1 Гц), 3,92-3,87 (м, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,61-3,55 (м, 1Н), 3,31 (т, 2Н, 1=8,7 Гц), 3,24, 3,10 (АВкв, 2Н, 1=14,2 Гц), 3,00 (т, 1Н, 1=7,9 Гц), 2,21-2,14 (м, 1Н), 1,871,78 (м, 1Н), 1,38 (с, 3Н), 1,21 (т, 3Н, 1=7,1 Гц). МС [Е1 + ] 691 (М+Н)+. В(=0,49 в 50% ацетоне в гексанах.
Стадия В. Этиловый эфир 2-метил-3-(4-{2-[2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4ил]этокси}фенил)-2-феноксипропионовой кислоты.
Трифторуксусную кислоту (60 мл) добавляли по каплям к раствору этилового эфира 3-(4-{2-[3-(4метоксибензил)-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил) имидазолидин-4-ил]этокси}фенил)-2-метил-2-феноксипропионовой кислоты (3,46 г, 5,01 ммоль) и триэтилсилана (1,6 мл, 10,0 ммоль, 6=0,728). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч, концентрировали и разбавляли этилацетатом. Раствор промывали, затем сушили и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) : δ 7,58 (д, 2Н, 1=8,2 Гц), 7,38 (д, 2Н, 1=8,2 Гц), 7,23-7,14 (м, 4Н), 6,97 (т, 1Н, 1=7,4 Гц), 6,82 (д, 2Н, 1=7,4 Гц), 6,78 (д, 2Н, 1=7,4 Гц), 4,44, 4,38 (АВкв, 2Н, 1=15,6 Гц), 4,20 (кв, 2Н, 1=7,4 Гц), 4,07-3,99 (м, 2Н), 3,96-3,89 (м, 1Н), 3,47 (т, 1Н, 1=8,2 Гц), 3,27, 3,09 (АВкв, 2Н, 1=14,1 Гц), 3,04, 3,02 (АВкв, 1Н, 1=6,7 Гц), 2,08-1,99 (м, 1Н), 1,98-1,92 (м, 1Н), 1,38 (с, 3Н), 1,21 (т, 3Н, 1=6,7 Гц). МС [Е1+] 571 (М+Н)+, [Е1-] 569 (М-Н)+. К,- 0.07 в 33% ацетоне в гексанах.
Стадия С. Этиловый эфир 2-метил-3-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]этокси}фенил)-2-феноксипропионовой кислоты.
Взвесь этилового эфира 2-метил-3-(4-{2-[2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил] этокси}фенил)-2-феноксипропионовой кислоты (0,544 г, 0,953 ммоль) и гидрида натрия (0,042 г, 1,05 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) в ДМФА (10 мл) перемешивали в течение 1 ч, затем охлаждали до 0°С. Добавляли иодметан (0,60 мл, 9,53 ммоль, 6=2,28), затем реакционную смесь перемешива
- 49 007163 ли 18 ч при температуре окружающей среды и разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали, сушили, концентрировали и очищали флэш-хроматографией с получением указанного в заголовке соединения. 'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,56 (д, 2Н, 1=8,0 Гц), 7,37 (с, 2Н, 1=8,0 Гц), 7,26-7,19 (м, 2Н), 7,15 (д, 2Н, 1=8,9, Гц), 6,97 (т, 1Н, 1=8,0 Гц), 6,82 (д, 2Н, 1=8,0 Гц), 6,74 (д, 2Н, 1=8,9 Гц), 4,46, 4,38 (АВкв, 2Н, 1=15,1 Гц), 4,20 (кв, 2Н, 1=7,1 Гц), 3,97 (т, 2Н, 1=7,1 Гц), 3,67-3,59 (м, 1Н), 3,78 (т, 1Н, 1=8,9 Гц), 3,26, 3,10 (АВкв, 2Н, 1=14,2 Гц), 2,99 (т, 1Н, 1=8,9 Гц), 2,85 (с, 3Н), 2,28-2,21 (м, 1Н), 1,93-1,84 (м, 1Н), 1,39 (с, 3Н), 1,21 (т, 3Н, 1=7,1 Гц). МС [Е1+] 585 (М+Н)+. Кг 0,35 в 50% ацетоне в гексанах.
Стадия Ό. 2-Метил-3-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]этокси} фенил)-2-феноксипропионовая кислота.
Раствор этилового эфира 2-метил-3-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин4-ил] этокси }фенил)-2-феноксипропионовой кислоты и 5н. ИаОН (0,7 мл) в этаноле (6 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали. Остаток разбавляли СН2С12, промывали, сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,186 г, 100%). 'Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 7,54 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,35 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,24-7,17 (м, 4Н), 7,00 (т, 1Н, 1=7,4 Гц), 6,89 (д, 2Н, 1=7,4 Гц), 6,73 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 4,45, 4,37 (АВкв, 2Н, 1=15,7 Гц), 3,96 (т, 2Н, 1=5,5 Гц), 3,68-3,62 (м, 1Н), 3,38 (т, 1Н, 1=8,3 Гц), 3,32, 3,10 (АВкв, 2Н, 1=12,9 Гц), 3,00 (т, 1Н, 1=8,3 Гц), 2,84 (с, 3Н), 2,27-2,19 (м, 1Н), 1,92-1,85 (м, 1Н), 1,39 (с, 3Н). МС [ΕΙ+] 557 (М+Н)+, [Е1-] 555 (М-Н)+.
Пример 56. 3 -(4- { 2- [3 -Этил-2-оксо-1 -(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]этокси } фенил)-2метил-2-феноксипропионовая кислота.
Стадия А. Этиловый эфир 3- (4-{2-[3-(4-метоксибензил)-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]этокси}фенил)-2-метил-2-феноксипропионовой кислоты.
Карбонат цезия (2,49 г, 7,647 ммоль) добавляли к раствору этилового эфира 3-(4-гидроксифенил)-2метил-2-феноксипропионовой кислоты (1,77 г, 5,88 ммоль) и 2-[3-(4-метоксибензил)-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]этилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты (3,64 г, 6,47 ммоль) в ДМФА (40 мл). Полученную смесь перемешивали при 55°С в атмосфере азота в течение 18 ч, затем разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали, затем сушили, концентрировали и очищали флэш-хроматографией (градиент смеси ацетон-гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (3,80 г, 94%). 'Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 7,57 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,37 (д, 2Н, 1=7,8 Гц), 7,23-7,19 (м, 4Н), 7,13 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 6,97 (т, 1Н, 1=7,8 Гц), 6,86 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 6,81 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 6,67 (д, 2Н, 1=7,8 Гц), 4,66, 4,20 (АВкв, 2Н, 1=14,9 Гц), 4,47, 4,43 (аВкв, 2Н, 1=15,5 Гц), 4,20 (кв, 2Н, 1=7,1 Гц), 3,893,85 (м, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,61-3,55 {м, 1Н), 3,31 (т, 1Н, 1=9,1 Гц), 3,26, 3,08 (АВкв, 2Н, 1=13,6 Гц), 3,00 (т, 1Н, 1=9,1 Гц), 2,20-2,14 (м, 1Н), 1,87-1,78 (м, 1Н), 1,38 (с, 3Н), 1,21 (т, 3Н, 1=7,1 Гц). МС [ΕΙ+] 691 (М+н)+. Кг=0,46 в 50% ацетоне в гексанах.
Этиловый эфир 2-метил-3-(4-{2-[2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]этокси}фенил)-2-феноксипропионовой кислоты.
Трифторуксусную кислоту (66 мл) добавляли по каплям к раствору этилового эфира 3-(4-{2-[3-(4метоксибензил)-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]этокси}фенил)-2-метил-2-феноксипропионовой кислоты (3,80 г, 5,50 ммоль) и триэтилсилана (1,76 мл, 11,0 ммоль, ά=0,728). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч, концентрировали в вакууме и разбавляли этилацетатом. Раствор промывали, затем сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения. 'Н ЯМР (400 МГц, СПС13) : δ 7,58 (д, 2Н, 1=7,7 Гц), 7,38 (д, 2Н, 1=7,7 Гц), 7,22 (т, 2Н, 1=9,1 Гц), 7,15 (д, 2Н, 1=9,1 Гц), 6,97 (т, 1Н, 1=7,7 Гц), 6,82 (д, 2Н, 1=7,7 Гц), 6,78 (д, 2Н, 1=9,1 Гц), 4,41 (кв, 2Н, 1=14,8 Гц), 4,22, 4,18 (АВкв, 2Н, 1=7,0 Гц), 4,04-4,01 (м, 2Н), 3,97-3,90 (м, 1Н), 3,43 (т, 1Н, 1=8,4 Гц), 3,26, 3,10 (АВкв, 2Н, 1=14,1 Гц), 3,04, 3,02 (АВкв, 1Н, 1=7,0 Гц), 2,08-1,99 (м, 1Н), 1,98-1,90 (м, 1Н), 1,38 (с, 3Н), 1,21 (т, 3Н, 1=7,0 Гц). МС [ΕΙ+] 571 (М+Н)+, [ΕΙ-] 569 (М-Н) + . Кг=0,17 в 33% ацетоне в гексанах.
- 50 007163
Этиловый эфир 3 -(4- {2-[3 -этил-2-оксо-1 -(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]этокси } фенил)-2-метил-2-феноксипропионовой кислоты.
Взвесь этилового эфира 2-метил-3-(4-{2-[2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил] этокси}фенил)-2-феноксипропионовой кислоты (0,500 г, 0,875 ммоль) и гидрида натрия (0,039 г, 0,96 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) в ДМФА (10 мл) перемешивали в течение 1 ч, затем охлаждали до 0°С. Добавляли иодэтан (0,70 мл, 8,75 ммоль, 6=1,975), затем реакционную смесь перемешивали 18 ч при температуре окружающей среды и разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали, сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения. 'Н ЯМР (400 МГц, СОС1з): δ 7,55 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,37 (д, 2Н, 1=8,0 Гц), 7,21 (т, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,15 (д, 2Н, 1=8,0 Гц), 6,96 (т, 1Н, 1=7,2 Гц), 6,82 (д, 2Н, 1=7,2 Гц), 6,74 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 4,43, 4,39 (АВкв, 2Н, 1=15,2 Гц), 4,22, 4,17 (АВга, 2Н, 1=7,2 Гц), 3,96 (т, 1Н, 1=6,4 Гц), 3,85-3,78 (м, 1Н), 3,61-3,55 (м, 1Н), 3,35 (т, 1Н, 1=8,8 Гц), 3,26, 3,12 (АВкв, 2Н, 1=13,6 Гц), 3,16-3,07 (м, 2Н), 2,99 (т, 1Н, 1=8,0 Гц), 2,26-2,19 (м, 1Н), 1,90-1,83 (м, 1Н), 1,39(с, ЗН), 1,21 (т, ЗН, 1=7,2 Гц), 1,14 (т, ЗН, 1=7,2 Гц). МС [ΕΙ + ] 599 (М+Н)+
Стадия ϋ. 3-(4-{2-[3-Этил-2-оксо-1 -(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]этокси}фенил)-2метил-2-феноксипропионовая кислота.
Раствор этилового эфира 3-(4-{2-[3-этил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил] этокси}фенил)-2-метил-2-феноксипропионовой кислоты (0,31 г, 0,518 ммоль) и 5н. ИаОН (1 мл) в этаноле (9 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали. Остаток разбавляли СНгСЦ промывали, сушили и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,256 г, 87%). 'Н ЯМР (400 МГц, СОС1з): δ 7,54 (д, 2Н, 1=7,6 Гц), 7,35 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,21-7,17 (м, 4Н), 6,97 (т, 1Н, 1=7, 6 Гц), 6,88 (д, 2Н, 1=7,6 Гц), 6,72 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 4,42, 4,38 (АВ^, 2Н, 1=15,1 Гц), 3,94 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 3,87-3,81 (м, 1Н), 3,62-3,53 (м, 1Н), 3,36 (т, 1Н, 1=8,4 Гц), 3,31, 3,08 (АВ^, 2Н, 1=8,4 Гц), 3,15-3,08 (м, 1Н), 3,00 (т, 1Н, 1=8,4 Гц), 2,23-2,19 (м, 1Н), 1,89-1,82 (м, 1Н), 1,37 (с, ЗН), 1,13 (т, ЗН, 1=6,7 Гц). МС [ΕΙ+] 571 (М+Н)+, [ΕΙ-] 569 (М-Н) + .
Пример 57. 3-(4-{2-[3-(2-Метоксиэтил)-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]этокси}фенил)-2-метил-2-феноксипропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали, используя в основном методики, описанные выше, и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,139 г, 88%). 'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,54 (д, 2Н, 1=7,5 Гц), 7,35 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,22-7,17 (м, 4Н), 6,97 (т, 1Н, 1=7,5 Гц), 6,88 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 6,72 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 4,42, 4,40 (АВ^, 2Н, 1=15,8 Гц), 3,95-3,90 (м, ЗН), 3,69-3,63 (м, 1Н), 3,55-3,63 (м, 2Н), 3,33 (с, ЗН), 3,41-3,23 (м, ЗН), 3,11-3,01 (м, 2Н), 2,73-2,34 (м, 1Н), 1,91-1,87 (м, 1Н), 1,38 (с, ЗН). МС [ΕΙ+] 601 (М+Н)+, [ΕΙ-] 599 (М-Н)+.
Пример 58. 2-Бутокси-2-метил-3-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1 -(3-трифторметилбензил)имидазолидин-4ил]этокси}фенил)пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали, используя в основном методики, описанные выше, и очищали флэш-хроматографией (25% ацетон в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения (0,62 г, 83%). 'Н ЯМЕ (400 МГц, СОС13): δ 7,51-7,38 (м, 4Н), 7,04 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 6,69 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 4,46, 4,34 (АВкв, 2Н, 1=14,9 Гц), 3,94 (т, 2Н, 1=5,7 Гц), 3,68-3,60 (м, 1Н), 3,57-3,52 (м, 1Н), 3,48-3,43 (м, 1Н), 3,38 (т, 1Н, 1=8,8 Гц), 2,98, 2,92 (АВга, 2Н, 1=14,4 Гц), 2,83 (с, ЗН), 2,25-2,18 (м, 1Н), 1,91-1,83 (м, 1Н), 1,59-1,52 (м, 2Н), 1,45 (с, ЗН), 1,39-1,30 (м, 2Н), 0,91 (т, ЗН, 1=7,2 Гц). МС [ΕΙ+] 537 (М+Н)+, [ΕΙ-] 535 (М-Н)+.
Пример 59. 3-{4-[2-(1-Бифенил-4-илметил-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил)этокси]фенил}-2бутокси-2-метилпропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали, используя в основном методики, описанные выше, и очищали методом ЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения (5,5 мг, 14% после двух стадий). 'Н ЯМР (400 МГц, СОС1з): δ 7,56-7,51 (м, 4Н), 7,41 (т, 2Н, 1=7,8 Гц), 7,33-7,28 (м, ЗН), 7,03 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 6,70 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 4,43, 4,35 (АВга, 2Н, 1=15,6 Гц), 3,94 (т, 2Н, 1=6,0 Гц), 3,66-3,59 (м, 1Н), 3,47-3,38 (м, 1Н), 3,01 (т, 1Н, 1=7,8 Гц), 2,97, 2,91 (АВ^, 2Н, 1=13,8 Гц), 2,83 (с, ЗН), 2,25-2,18 (м, 1Н), 1,91-1,83 (м, 1Н), 1,58-1,51 (м, 2Н), 1,45 (с, ЗН), 1,38-1,29 (м, 2Н), 0,89 (т, ЗН, 1=7,8 Гц). МС [ΕΙ+] 545 (М+Н)+, [ΕΙ-] 543 (М-Н)+.
Пример 60. 3-{4-[2-(1-Бензил-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил)этокси]фенил}-2-бутокси-2-метил
- 51 007163 пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали, используя в основном методики, описанные выше, и очищали методом ЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения (5,5 мг, 14% за две стадии). 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,31-7,21 (м, 5Н), 7,04 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 6,69 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 3,38, 3,32 (АВкв, 2Н, 1=15,7 Гц), 3,92 (т, 2Н, 1=6,3 Гц), 3,62-3,53 (м, 2Н), 3,48-3,43 (м, 1Н), 3,35 (т, 1Н, 1=8,6 Гц), 2,99-2,93 (АВкв, 2Н, 1=14,1 Гц), 2,99, 2,93 (АВкв, 2Н, 1=14,1 Гц), 2,95 (т, 2Н, 1=7,9 Гц), 2,88 (с, 3Н), 2,232,17 (м, 1Н), 1,88-1,82 (м, 1Н), 1,60-1,52 (м, 2Н), 1,47 (с, 3Н), 1,38-1,32 (м, 2Н), 1,23 (т, 1Н, 1=7,1 Гц), 0,91 (т, 3Н, 1=7,1 Гц). МС [ΕΙ+] 469 (М+Н)+, [ΕΙ-] 467 (М-Н)+.
Пример 61. 2-Метокси-2-метил-3-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4ил]этокси}фенил)пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали, используя в основном методики, описанные выше, и очищали флэш-хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (48 мг, 39% за две стадии). 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,53 (д, 2Н, 1=8,2 Гц), 7,34 (д, 2Н, 1=8,2 Гц), 7,07 (д, 2Н, 1=8,2 Гц), 6,64 (д, 2Н, 1=8,2 Гц), 4,40, 4,36 (АВкв, 2Н, 1=15,5 Гц), 3,90-3,87 (м, 2Н), 3,62-3,56 (м, 1н), 3,35 (т, 1Н, 1=8,2 Гц), 3,26 (с, 3Н), 3,04-2,87 (м, 4Н), 2,82 (с, 3Н), 2,20-2,16 (м, 1Н), 1,87-1,80 (м, 1н), 1,31 (с, 3Н). МС [ΕΙ+] 495 (М+Н)+, [ΕΙ-] 493 (М-Н)+.
Пример 62. 2-Метокси-2-метил-3 -(4-{2-[3 -метил-2-оксо-1 -(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4ил]этокси}фенил)пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали, используя в основном методики, описанные выше, и очищали флэш-хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (88 мг, 63% за две стадии). 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,53 (д, 2Н, 1=8,2 Гц), 7,34 (д, 2Н, 1=8,2 Гц), 7,07 (д, 2Н, 1=8,2 Гц), 6,64 (д, 2Н, 1=8,2 Гц), 4,40, 4,36 (АВкв, 2Н, 1=15,5 Гц), 3,90-3,87 (м, 2Н), 3,62-3,56 (м, 1н), 3,35 (т, 1Н, 1=8,2 Гц), 3,26 (с, 3Н), 3,04-2,87 (м, 4Н), 2,82 (с, 3Н), 2,20-2,16 (м, 1Н), 1,87-1,80 (м, 1н), 1,31 (с, 3Н). МС [ΕΙ+] 495 (М+Н)+, [ΕΙ-] 493 (М-Н)+.
Пример 63. 2-Метил-3-(4-{2-[3 -метил-2-оксо-1 -(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил ]этокси}фенил)-2-феноксипропионовая кислота.
Стадия А. Этиловый эфир 3-(4-{2-[3-(4-метоксибензил)-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]этокси}фенил)-2-метил-2-феноксипропионовой кислоты.
Карбонат цезия (2,18 г, 6,702 ммоль) добавляли к раствору этилового эфира 3-(4-гидроксифенил)-2метил-2-феноксипропионовой кислоты (1,55 г, 5,155 ммоль) и 2-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]этилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты (3,19 г, 5,67 ммоль) в ДМФА (30 мл). Полученную смесь перемешивали при 55°С в атмосфере азота в течение 18 ч, затем разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали, затем сушили, концентрировали и очищали флэш-хроматографией (17% ацетон в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения (3,46 г, 97%). 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 7,57 (д, 2Н, 1=7,01 Гц), 7,37 (д, 2Н, 1=7,1 Гц), 7,23-7,19 (м, 4Н), 7,13 (д, 2Н, 1=8,7 Гц), 6,97 (т, 1Н, 1=7,1 Гц), 6,87-6,80 (м, 4Н), 6,67 (д, 2Н, 1=8,7 Гц), 4,79, 4,07 (АВкв, 2Н, 1=15,0 Гц), 4,47, 4,43 (АВкв, 2Н, 1=15,0 Гц), 4,20 (кв, 2Н, 1=7,1 Гц), 3,92-3,87 (м, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,61-3,55 (м, 1Н), 3,31 (т, 2Н, 1=8,7 Гц), 3,24, 3,10 (АВкв, 2Н, 1=14,2 Гц), 3,00 (т, 1Н, 1=7,9 Гц), 2,21-2,14 (м, 1Н), 1,871,78 (м, 1Н), 1,38 (с, 3Н), 1,21 (т, 3Н, 1=7,1 Гц). МС [ΕΙ + ] 691 (М+Н)+. К(=0,49 в 50% ацетоне в гексанах.
Стадия В. Этиловый эфир 2-метил-3-(4-{2-[2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4ил]этокси}фенил)-2-феноксипропионовой кислоты.
Трифторуксусную кислоту (60 мл) добавляли по каплям к раствору этилового эфира 3-(4-{2-[3-(4метоксибензил)-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил) имидазолидин-4-ил]этокси}фенил)-2-метил-2-феноксипропионовой кислоты (3,46 г, 5,01 ммоль) и триэтилсилана (1,6 мл, 10,0 ммоль, 6=0,728). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч, концентрировали и разбавляли этилацетатом. Раствор промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли, затем сушили над Να28Ο4 и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,58 (д, 2Н, 1=8,2 Гц), 7,38 (д, 2Н, 1=8,2 Гц), 7,23-7,14 (м, 4Н), 6,97 (т, 1Н, 1=7,4 Гц), 6,82 (д, 2Н, 1=7,4 Гц), 6,78 (д, 2Н, 1=7,4 Гц), 4,44, 4,38 (АВкв, 2Н, 1=15,6 Гц), 4,20 (кв, 2Н, 1=7,4 Гц), 4,07-3,99 (м, 2Н), 3,96-3,89 (м, 1Н), 3,47 (т, 1Н, 1=8,2 Гц), 3,27, 3,09 (АВкв, 2Н, 1=14,1 Гц), 3,04, 3,02 (АВкв, 1Н, 1=6,7 Гц), 2,08-1,99 (м, 1Н), 1,98-1,92 (м, 1Н), 1,38 (с, 3Н), 1,21 (т, 3Н, 1=6,7 Гц). МС [ΕΙ+] 571 (М+Н)+, [ΕΙ-] 569 (М-н) + . К(=0,07 в 33% ацетоне в гексанах.
- 52 007163
Стадия С. Этиловый эфир 2-метил-3-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]этокси}фенил) -2-феноксипропионовой кислоты.
Взвесь этилового эфира 2-метил-3-(4-{2-[2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил] этокси}фенил)-2-феноксипропионовой кислоты (0,544 г, 0,953 ммоль) и гидрида натрия (0,042 г, 1,05 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) в ДМФА (10 мл) перемешивали в течение 1 ч, затем охлаждали до 0°С. Добавляли подметан (0,60 мл, 9,53 ммоль, ά=2,28), затем реакционную смесь перемешивали 18 ч при температуре окружающей среды и разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали, сушили, концентрировали и очищали флэш-хроматографией с получением указанного в заголовке соединения. !Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,56 (д, 2Н, 1=8,0 Гц), 7,37 (д, 2Н, 1=8,0 Гц), 7,26-7,19 (м, 2Н), 7,15 (д, 2Н, 1=8,9 Гц), 6,97 (т, 1Н, 1=8,0 Гц), 6,82 (д, 2Н, 1=8,0 Гц), 6,74 (д, 2Н, 1=8,9 Гц), 4,46, 4,38 (АВкв, 2Н, 1=15,1 Гц), 4,20 (кв, 2Н, 1=7,1 Гц), 3,97 (т, 2Н, 1=7,1 Гц), 3,67-3,59 (м, 1Н), 3,78 (т, 1Н, 1=8,9 Гц), 3,26, 3,10 (АВкв, 2Н, 1=14,2 Гц), 2,99 (т, 1Н, 1=8, 9 Гц), 2,85 (с, ЗН), 2,28-2,21 (м, 1Н), 1,93-1,84 (м, 1Н), 1,39 (с, ЗН), 1,21 (т, ЗН, 1=7,1 Гц). МС [ΕΙ + ] 585 (М+Н)+. К(=0,35 в 50% ацетоне в гексанах.
Стадия Э. 2-Метил-3-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]этокси} фенил)-2-феноксипропионовая кислота.
Раствор этилового эфира 2-метил-3-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин4-ил]этокси}фенил)-2-феноксипропионовой кислоты и 5н. ΝηΟΗ (0,7 мл) в этаноле (6 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли СН2С12, промывали, сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,186 г, 100%). 'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,54 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,35 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,24-7,17 (м, 4Н), 7,00 (т, 1Н, 1=7,4 Гц), 6,89 (д, 2Н, 1=7,4 Гц), 6,73 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 4,45, 4,37 (АВкв, 2Н, 1=15,7 Гц), 3,96 (т, 2Н, 1=5,5 Гц), 3,68-3,62 (м, 1Н), 3,38 (т, 1Н, 1=8,3 Гц), 3,32, 3,10 (АВкв, 2Н, 1=12,9 5 Гц), 3,00 (т, 1Н, 1=8,3 Гц), 2,84 (с, ЗН), 2,27-2,19 (м, 1Н), 1,92-1,85 (м, 1Н), 1,39 (с, ЗН). МС [ΕΙ+] 557 (М+Н)+, [ΕΙ-] 555 (М-Н)+.
Пример 64. 2,2-Диметил-3-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил] этокси }фенил)пропионовая кислота.
Стадия А. Метиловый эфир 2,2-диметил-3-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]этокси}фенил)пропионовой кислоты.
К раствору метилового эфира 3-(4-гидроксифенил)-2,2-диметилпропионовой кислоты (31 мг, 0,15 ммоль) и 2-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]этилового эфира толуол-4сульфоновой кислоты (75 мг, 0,16 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли С§2СОз (64 мг, 0,19 ммоль) и смесь нагревали при 60°С в течение 15 ч. Смесь охлаждали, разбавляли водой (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли (25 мл), сушили (Νπ28Ο |) и концентрировали до масла. Очистка флэш-хроматографией на картридже Вю1аде с диоксидом кремния (градиентное элюирование, от гексаны:этилацетат=2:1 до гексаны:этилацетат=1:4) давала масло (69 мг, 94%). МС [ΕΙ+] 493 (М+Н)+. Структура подтверждена1Н ЯМР.
Стадия В. 2,2-Диметил-3 -(4-{2-[3 -метил-2-оксо-1 -(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил] этокси }фенил)пропионовая кислота.
К раствору эфира, полученного на стадии А (66 мг, 0,13 ммоль), в метаноле (1,5 мл) добавляли 5 и №ОН (0,3 мл, 1,5 ммоль) и смесь перемешивали 20 ч при температуре окружающей среды. Смесь вливали в 1н. НС1 (20 мл), затем экстрагировали этилацетатом (2x15 мл). Объединенные этилацетатные экстракты промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили (Νη28Ο4) и концентрировали до пены (62 мг, 97%). МС [ΕΙ+] 479 (М+Н)+. Структура подтверждена1Н ЯМР.
Пример 65. 2-Метил-3-(4-{2-[1-(4-метилбензил)-2-оксо-3-пропилимидазолидин-4-ил]этокси}фенил)-2-феноксипропионовая кислота.
Стадия А
Раствор метилового эфира (2,5-диоксоимидазолидин-4-ил)уксусной кислоты (2,35 г, 13,7 ммоль) в ДМФ (100 мл) обрабатывали п-метилбензилбромидом (2,90 г, 15,7 ммоль), Мд§О4 (3,30 г, 27,4 ммоль) и затем К2СОз (3,77 г, 27,3 ммоль). Полученную смесь перемешивали в атмосфере Ν2 на ледяной бане в течение 30 мин и затем нагревали до комнатной температуры в течение 16 ч. Реакционную смесь затем фильтровали, затем к фильтрату добавляли 1н. водный раствор НС1 (150 мл). Фильтрат экстрагировали ЕЮ Ас и органический слой сушили. Удаляли растворитель с получением 4,11 г неочищенного продукта, который очищали флэш-хроматографией, используя 100% СН2С12 и затем смесь СН2С12-МеОН=97,5:2,5 с получением 3,67 г (97%) метилового эфира [1-(4-метилбензил)-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил]уксусной
-53 007163 кислоты. !Н ЯМР, МС (Е8+) вычислено для Οι4Ηι7Ν2θ4 (М+1) 277. Найдено ш/ζ 277 (100%). Стадия В
Раствор (0°С) метилового эфира [1-(4-метилбензил)-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил]уксусной кислоты (1,60 г, 5,8 ммоль) в ДМФА (28 мл) обрабатывали гидридом натрия (60% дисперсия, 0,25 г, 6,4 ммоль), нагревали до комнатной температуры и перемешивали в атмосфере Ν2 в течение 15 мин. Полученную смесь охлаждали до 0°С и затем обрабатывали 1-пропилиодидом (1,08 г, 6,4 ммоль), затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили 1н. водным раствором НС1 (28 мл) и затем экстрагировали ЕЮАс и водой. Органический слой сушили и удаляли растворитель с получением неочищенного продукта, который очищали флэш-хроматографией, используя градиент смеси гексаны:ЕЮАс=10:1-1:1, с получением 1,40 г (76%) метилового эфира [1-(4метилбензил)-2,5-диоксо-3-пропилимидазолидин-4-ил] уксусной кислоты. !Н ЯМР. МС (Е8+) вычислено для 0ι7Η23Ν2Ο4 (М+1) 319. Найдено ш/ζ 319 (100%).
Стадия С
Раствор метилового эфира [1- (4-метилбензил)-2,5-диоксо-3-пропилимидазолидин-4-ил]уксусной кислоты (1,67 г, 5,20 ммоль) в метаноле (40 мл) обрабатывали водным 5н. ЫаОН (4,4 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали и удаляли растворитель. Полученный остаток подкисляли и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили и удаляли растворитель с получением 1,56 г (98%) [1-(4-метилбензил)-2,5-диоксо-3-пропилимидазолидин-4-ил]уксусной кислоты. ^ЯМР. МС (Е8+) вычислено для 0ι6Ηι9Ν2Ο2 (М-1) 303. Найдено ш/ζ 303 (100%).
Стадия ϋ
Раствор [1-(4-метилбензил)-2,5-диоксо-3-пропилимидазолидин-4-ил]уксусной кислоты (3,23 г, 10,6 ммоль) в ТГФ (50 мл) обрабатывали по каплям 1 М раствором комплекса боран-ТГФ в ТГФ (53,1 мл,
53,1 ммоль) и затем перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили метанолом (30 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Удаляли растворитель с получением неочищенного продукта, который очищали флэш-хроматографией, используя смесь СН2С12 :МеС)Н=97,5:2,5, с получением 2,46 г (84%) 4-(2-гидроксиэтил)-1-(4-метилбензил)-
З-пропилимидазолидин-2-она. !Н ЯМР. МС (Е8+) вычислено для С1бН25Ы2О2 (М+1) 277. Найдено ш/ζ 277 (100%).
Раствор 4-(2-гидроксиэтил)-1-(4-метилбензил)-3-пропилимидазолидин-2-она (2,46 г, 8,90 ммоль), пиридина (2,46 г, 31,1 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,33 г, 2,70 ммоль) в СН2С12 обрабатывали п
-54007163 толуолсульфоновым ангидридом (4,65 г, 14,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 1,5 ч. Реакционную смесь промывали водной 0,5н. НС1 (100 мл), органический слой сушили и удаляли растворитель с получением неочищенного продукта, который очищали флэш-хроматографией, используя 100% СН2С12, затем смесь СН2С12:МеОН=97,5:2,5, с получением 3,31 г (86%) 2-[1-(4-метилбензил)-2-оксо-3-пропилимидазолидин-4-ил]этилового эфира толуол-4сульфоновой кислоты. 'Н ЯМР. МС (Е§+) вычислено для Ε’23Η3|Ν2Ο4 (М+1) 431. Найдено ш/ζ 431 (100%).
Стадия Р
Смесь этилового эфира 3-(4-гидроксифенил)-2-метил-2-феноксипропионовой кислоты (0,80 г, 2,66 ммоль), 2-[1-(4-метилбензил)-2-оксо-3-пропилимидазолидин-4-ил]этилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты (1,26 г, 2,93 ммоль) и С§2СО3 (1,04 г, 3,19 ммоль) в ДМФА (40 мл) нагревали до 55°С в атмосфере Ν2 в течение 17 ч. Реакционную смесь охлаждали, гасили 1н. НС1 (20 мл) и экстрагировали ЕьО и водой. Органический слой сушили и удаляли растворитель с получением неочищенного продукта, который очищали флэш-хроматографией, используя смесь гексаны:ацетон=7:1, с получением 1,02 г (68%) этилового эфира 2-метил-3-(4-{2-[1-(4-метилбензил)-2-оксо-3-пропилимидазолидин-4-ил]этокси}фенил) -2-феноксипропионовой кислоты. Диастереомерные продукты разделяли хиральной ВЭЖХ (гептан:1РА=90:10, 280 мл/мин, 220 нм) с получением продуктов при >99% бе. В(=0,49 (ацетон:гексаны=1:1). !Н ЯМР. МС (Е§+) вычислено для С34Н43К2О5 (М+1) 559. Найдено ш/ζ 559 (100%).
Стадия С
Раствор этилового эфира 2-метил-3-(4-{2-[1-(4-метилбензил)-2-оксо-3-пропилимидазолидин-4-ил] этокси}фенил)-2-феноксипропионовой кислоты (0,456 г, 0,816 ммоль) в этаноле (20 мл) обрабатывали водным 5н. ΝηΟΗ (2 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали, растворитель удаляли. Полученный остаток подкисляли и экстрагировали СН2С12. Органический слой сушили и удаляли растворитель с получением 0,419 г (97%) 2-метил-3-(4-{2-[1-(4-метилбензил)-2-оксо-3-пропилимидазолидин-4-ил]этокси}фенил)-2-феноксипропионовой кислоты. 'Н ЯМР. ВРМС (Е§+) ш/ζ точная масса, вычисленная для 032Η39Ν205 (М+1) 531,2859. Найдено ш/ζ 531,2866.
Пример 66. Получение 2-метил-3-{4-[2-(3-метил-1-нафталин-2-илметил-2-оксоимидазолидин-4-ил) этокси]фенил}-2-феноксипропионовой кислоты.
Стадия А
Раствор метилового эфира (2,5-диоксоимидазолидин-4-ил)уксусной кислоты (6,48 г, 37,6 ммоль) в ДМФ (250 мл) обрабатывали 2-(бромметил) нафтфалином (9,15 г, 41,4 ммоль), М§§04 (4,53 г, 37,6 ммоль) и затем К2СО3 (15,61 г, 0,113 моль) при 0°С. Полученную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в атмосфере Ν2 в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали, затем к фильтрату добавляли 1н. НС1 (300 мл). Фильтрат экстрагировали ЕьО и органический слой сушили. Удаляли растворитель с получением неочищенного масла, которое очищали флэш-хроматографией, используя
-55 007163 смесь гексаны:ацетон=2:1, с получением 6,27 г метилового эфира (1-нафталин-2-илметил-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил)уксусной кислоты (53%). К{=0,32 (гексаны:ацетон=1:1). 'Н ЯМР.
Стадия В
Раствор (0°С) метилового эфира (1-нафталин-2-илметил-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил)уксусной кислоты (6,29 г, 20,1 ммоль) в ДМФА (60 мл) обрабатывали гидридом натрия (60% дисперсия, 0,97 г, 24,3 ммоль), нагревали до комнатной температуры и перемешивали в атмосфере Ν2 в течение 20 мин. Полученную смесь охлаждали до 0°С и затем обрабатывали 4-метоксибензилхлоридом (6,35 г, 40,6 ммоль), затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили 1н. водным раствором НС1 (100 мл) и затем экстрагировали ЕьО и водой. Органический слой сушили и удаляли растворитель с получением неочищенного продукта, который очищали флэшхроматографией, используя градиент смеси гексаны:ацетон=4:1, с получением 8,31 г (95%) метилового эфира [3-(4-метоксибензил)-1-нафталин-2-илметил-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил]уксусной кислоты. К{=0,44 (гексаны:ацетон=1:1). 'Н ЯМР.
Стадия С
Раствор метилового эфира [3-(4-метоксибензил)-1-нафталин-2-илметил-2,5-диоксоимидазолидин-4ил]уксусной кислоты (8,31 г, 19,2 ммоль) в метаноле (100 мл) обрабатывали водным 5н. ΝηΟΗ (40 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и удаляли в вакууме растворитель. Полученный остаток подкисляли водной 1н. НС1 (300 мл) и экстрагировали ЕьО и водой. Органический слой сушили и удаляли в вакууме растворитель с получением 8,08 г (100%) кислоты, которую использовали без дополнительной очистки. Раствор неочищенной кислоты (8,08 г, примерно 19,2 ммоль) в ТГФ (100 мл) обрабатывали по каплям 1 М раствором комплекса боран-ТГФ в ТГФ (116,0 мл, 0,116 моль) и затем перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили метанолом (100 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Удаляли растворитель с получением неочищенного продукта, который очищали флэш-хроматографией, используя градиент смеси гексаны:ацетон=3:1-2:1, с получением 5,10 г (68%) 4-(2-гидроксиэтил)-3-(4метоксибензил)-1-нафталин-2-илметилимидазолидин-2-она. 'Н ЯМР. МС (Е§+) вычислено для 024Η27Ν2θ3 (М+1) 391. Найдено ш/ζ 391 (100%).
Стадия ϋ
Раствор 4-(2-гидроксиэтил)-3-(4-метоксибензил)-1-нафталин-2-илметилимидазолидин-2-она (5,10 г,
13,1 ммоль), пиридина (3,62 г, 45,7 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,48 г, 3,92 ммоль) в СН2С12 (100 мл) обрабатывали п-толуолсульфоновым ангидридом (6,82 г, 20,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 1,5 ч. Реакционную смесь промывали водной 1н. НС1 (100 мл), органический слой сушили и удаляли в вакууме растворитель с получением неочищенного продукта, который очищали флэш-хроматографией, используя смесь гексаны:ацетон=3:1, с получением 6,74 г (95%) 2-[3-(4-метоксибензил)-1-нафталин-2-илметил-2-оксоимидазолидин-4-ил]эти
-56007163 лового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты. 'Н ЯМР. МС (Е§+) вычислено для С31Η33Ν2Ο5 (М+1) 545. Найдено т/ζ 545 (100%).
Стадия Е
Смесь этилового эфира 3-(4-гидроксифенил)-2-метил-2-феноксипропионовой кислоты (0,231 г, 0,735 ммоль), 2-[3-(4-метоксибензил)-1-нафталин-2-илметил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты (1,74 г, 3,19 ммоль) и С§2СОз (1,14 г, 3,5 ммоль) в ДМФА (40 мл) нагревали до 65°С в атмосфере Ν2 в течение 17 ч. Реакционную смесь охлаждали, гасили 1н. НС1 (10 мл) и экстрагировали Е12О и водой. Органический слой сушили и удаляли растворитель с получением неочищенного продукта, который очищали флэш-хроматографией, используя смесь гексаны:ацетон=8:1, затем 7:1, с получением 1,53 г (78%) этилового эфира 3-(4-{2-[3-(4-метоксибензил)-1-нафталин-2-илметил-2оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенил)-2-метил-2-феноксипропионовой кислоты. И(=0.43 (ацетон: гексаны=1:1). 'Н ЯМР. МС (Е§+) вычислено для Ο|2Η|7Ν204 (М+1) 673. Найдено т/ζ 673 (100%).
Стадия Е рз о
Раствор этилового эфира 3-(4-{2-[3-(4-метоксибензил)-1-нафталин-2-илметил-2-оксоимидазолидин-
4-ил]этокси}фенил)-2-метил-2-феноксипропионовой кислоты (1,54 г, 2,2 9 ммоль) и триэтилсилана (0,53 г, 4,56 ммоль) в трифторуксусной кислоте (40 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили и удаляли в вакууме растворитель с получением неочищенного продукта, который очищали флэш-хроматографией, используя смесь гексаны: ацетон = 3:1, затем 1:1, с получением 1,25 г (100%) этилового эфира 2-метил-3-{4-[2-(1-нафталин-2-илметил-2-оксоимидазолидин-4-ил)этокси]фенил}-2-феноксипропионовой кислоты. Диастереомерную смесь можно разделять хиральной ВЭЖХ (подвижная фаза 1РА:гептан = 2:3, 14 мл/мин, 225 нм) с получением >99% бе этиловых эфиров 2-метил-3-{4-[2-(1нафталин-2-илметил-2-оксоимидазолидин-4-ил)этокси]фенил}-2-феноксипропионовой кислоты. К(=0,19 (ацетон:гексаны=1:1). 'Н ЯМР. МС (Е§+) вычислено для Ε2,|Η2,-Ν2Ο2 (М+1) 553. Найдено т/ζ 553 (100%).
Стадия С
О
Раствор диастереомерной смеси этилового эфира 2-метил-3-{4-[2-(1-нафталин-2-илметил-2оксоимидазолидин-4-ил)этокси]фенил}-2-феноксипропионовой кислоты (0,275 г, 0,498 ммоль) в ДМФА (7 мл) обрабатывали ΝηΗ (60% масляная суспензия, 0,030 г, 0,750 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, обрабатывали иодметаном (0,141 г, 0,996 ммоль) и затем нагревали до комнатной температуры в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили 1н. НС1 (5 мл) и экстрагировали Е12О и водой. Органический слой сушили и удаляли в вакууме растворитель с получением неочищенного продукта, который очищали флэш-хроматографией, используя смесь гексаны:ацетон=4:1, с получением 0,268 г (95%) этилового эфира 2-метил-3-{4-[2-(3метил-1-нафталин-2-илметил-2-оксоимидазолидин-4-ил)этокси]фенил}-2-феноксипропионовой кислоты. Диастереомерные продукты разделяли хиральной ВЭЖХ (С1йга1рак АО 8 х 32 см, 100% ΙΡΑ, 350 мл/мин, 270 нм) с получением продуктов при >99% бе. 'Н ЯМР. Е(=0.35 (ацетон:гексаны=1:1) . МС (Е§+) вычис-57007163 лено для (М+1) 567. Найдено т/ζ 567 (100%).
Стадия Н
Раствор этилового эфира 2-метил-3-{4-[2-(3-метил-1-нафталин-2-илметил-2-оксоимидазолидин-4ил)этокси]фенил}-2-феноксипропионовой кислоты (0,161 г, 0,284 ммоль) в этаноле (8 мл) обрабатывали водным 5н. ΝηΟΗ (0,75 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали, растворитель удаляли в вакууме. Полученный остаток подкисляли водной 1н. НС1 (10 мл) и экстрагировали СН2С12. Органический слой сушили (Ла28О4) и удаляли в вакууме растворитель с получением 0,113 г (74%) 2-метил-3-{4-[2-(3-метил-1-нафталин-2-илметил-2-оксоимидазолидин-4-ил)этокси] фенил}-2-феноксипропионовой кислоты.
'Н ЯМР. ВРМС(НКМ§) (Е§+) ш/ζ точная масса, вычисленная для 033Η35Ν205 (М+1) 539,2546. Найдено ш/ζ 539,2548.
Пример 67. 2-Метил-3-{4-[2-(1-нафталин-2-илметил-2-оксоимидазолидин-4-ил)этокси]фенил}-2феноксипропионовая кислота.
Раствор этилового эфира 2-метил-3-{4-[2-(1-нафталин-2-илметил-2-оксоимидазолидин-4-ил)этокси] фенил}-2-феноксипропионовой кислоты (0,021 г, 0,040 ммоль) в этаноле (8 мл) обрабатывали водным 5н. ΝηΟΗ (1 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали, растворитель удаляли в вакууме. Полученный остаток подкисляли водной 1н. НС1 (10 мл) и экстрагировали СН2С12. Органический слой сушили (№ь8О|) и удаляли в вакууме растворитель с получением 0,021 г (100%) 2-метил-3-{4-[2-(1-нафталин-2-илметил-2-оксоимидазолидин-4-ил)этокси]фенил}-2-феноксипропионовой кислоты. 'Н ЯМР. ВРМС (Е§+) ш/ζ точная масса, вычисленная для 032Η33Ν205 (М+1) 525,2389. Найдено ш/ζ 525,2382.
Пример 68. 3-(4-{2-[1-(3-Метоксибензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенил)-2метил-2-феноксипропионовая кислота.
Стадия А. Раствор этилового эфира 2-метил-3-{4-[2-(3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил)этокси] фенил}-2-феноксипропионовой кислоты (0,40 г, 0,94 ммоль) в ДМФА (10 мл) обрабатывали ΝηΗ (60% масляная суспензия, 0,094 г, 2,35 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и обрабатывали тетрабутиламмонийиодидом (0,040 г, 0,11 ммоль) и 3-метоксибензилбромидом (0,29 г, 1,43 ммоль), затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1,5 ч. Реакционную смесь гасили 1н. НС1 (15 мл) и экстрагировали Е12О и водой. Органический слой сушили (Мд§О4) и удаляли в вакууме растворитель с получением неочищенного продукта, который очищали флэш-хроматографией, используя смесь гексаны:ацетон=2:1, с получением 0,28 г (55%) этилового эфира 3-(4-{2-[1-(3-метоксибензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4ил]этокси}фенил)-2-метил-2-феноксипропионовой кислоты. 'Н ЯМР. К(=0,41 (ацетон/гексаны= 1:1) . МС (Е§+) вычислено для 032Η39Ν206 (М+1) 547. Найдено ш/ζ 547 (100%).
Стадия В. Раствор этилового эфира 3-(4-{2-[1-(3-метоксибензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4ил]этокси}фенил)-2-метил-2-феноксипропионовой кислоты (0,28 г, 0,51 ммоль) в этаноле (20 мл) обрабатывали водным 5н. ΝηΟΗ (2 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали, растворитель удаляли в вакууме. Полученный остаток подкисляли водной 1н. НС1 (20 мл) и экстрагировали СН2С12. Органический слой сушили (Νη;8Ο4) и удаляли в вакууме растворитель с получением 0,257 г (97%) 3-(4-{2-[1-(3-метоксибензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенил)-2-метил-2-феноксипропионовой кислоты.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13) δ 7,28-7,20 (м, ЗН), 7,18 (д, 2Н, 1=8,80 Гц), 7,04 (т, 1Н, 1=7,34 Гц), 6,91 (д, 2Н, 1=7,83 Гц), 6,82 (т, 1Н, 1=7,83 Гц), 6,79-6,78 (м, 2Н), 6,73 (д, 2Н, 1=8,83 Гц), 4,38, 4,28 (АВкв, 2Н, 1=14,92 Гц), 3,95 (т, 2Н, 1=5,87 Гц), 3,77 (с, ЗН), 3,60 (ддд, 1Н, 1=12,2 Гц, 1=8,40 Гц, 1=3,42 Гц), 3,36 (т, 1Н, 1=7,83 Гц), 3,30, 3,10 (АВкв, 2Н, 1=13,69 Гц), 2,96 (т, 1Н, 1=7,83 Гц), 2,83 (с, ЗН), 2,25-2,18 (м, 1Н),
-58007163
1,92-1,84 (м, ΙΗ), 1,42 (с, ЗН). ВРМС (Е8) т/ζ точная масса, вычисленная для СзоНз5Х2Об (М+1) 519,2495. Найдено ш/ζ 519,2504.
Пример 69. 2-Метил-3-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(2-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]этокси} фенил)-2-феноксипропионовая кислота.
Раствор этилового эфира 2-метил-3-{4-[2-(3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил)этокси]фенил}-2феноксипропионовой кислоты (0,109 г, 0,255 ммоль) в ДМФА (7 мл) обрабатывали ХаН (60% масляная суспензия, 0,021 г, 0,525 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Х2 в течение 20 мин. Реакционную смесь обрабатывали 2-трифторметилбензилбромидом (0,092 г, 0,385 ммоль), затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили кислотой и экстрагировали Е12О и водой. Органический слой сушили и удаляли растворитель с получением неочищенного продукта, который растворяли в этаноле (20 мл), обрабатывали водным 5н. ХаОН (1,5 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и удаляли растворитель. Полученный остаток подкисляли водной 1н. НС1 (20 мл) и экстрагировали СН2С12. Органический слой сушили и удаляли в вакууме растворитель с получением неочищенной кислоты, которую очищали препаративной ВЭЖХ с получением 0,096 г (68%) 2-метил-3-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(2-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]этокси}фенил)-2-феноксипропионовой кислоты. 'Н ЯМР. ВРМС (Е8+) ш/ζ точная масса, вычисленная для Сз0Нз2Х2О5Ез (М+1) 557,2263. Найдено ш/ζ 557,2274.
Пример 70. 3-(4-{2-[1-(2-Метоксибензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенил)-2метил-2-феноксипропионовая кислота.
Раствор этилового эфира 2-метил-3-{4-[2-(3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил) этокси] фенил }-2феноксипропионовой кислоты (0,12 г, 0,281 ммоль) в ДМФА (7 мл) обрабатывали ХаН (60% масляная суспензия, 0,023 г, 0,575 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 20 мин. Реакционную смесь обрабатывали 2-метоксибензилхлоридом (0,066 г, 0,421 ммоль), затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили 1н. НС1 (10 мл) и экстрагировали Е12О и водой. Органический слой сушили (М§804) и удаляли в вакууме растворитель с получением неочищенного продукта, который растворяли в этаноле (20 мл) , обрабатывали водным 5н. ХаОН (1,5 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и удаляли в вакууме растворитель. Полученный остаток подкисляли водной 1н. НС1 (20 мл) и экстрагировали СН2С12. Органический слой сушили (Ха28О4) и удаляли в вакууме растворитель с получением неочищенной кислоты, которую очищали препаративной ВЭЖХ с получением 0,077 г (53%) 3-(4-{2[1-(2-метоксибензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил] этокси}фенил)-2-метил-2-феноксипропионовой кислоты. 'Н ЯМР. ВРМС (Е8+) ш/ζ точная масса, вычисленная для Сз0Н35Х2О6 (М+1) 519,2495. Найдено ш/ζ 519,2515.
Пример 71.
2-Метил-3-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]этокси}фенил)-2феноксипропионовая кислота.
К смеси 54 мг этилового эфира 2-метил-3-{4-[2-(3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил)этокси]фенил}-
2-феноксипропионовой кислоты в 2 мл сухого ДМФА при 0°С в атмосфере азота добавляли 10 мг ХаН (0,253 ммоль). Полученный раствор выдерживали при температуре окружающей среды в течение 20 мин.
- 59007163
Затем добавляли 61 мг 4-трифторметилбензилбромида и полученную смесь выдерживали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли Εΐ2Ο и 1н. НС1. Органический слой затем промывали 1н. НС1 (2x10 мл), насыщенным раствором соли (2x10 мл), сушили над Να28Ο4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество растворяли в 5 мл ΕΐΟН и 0,3 мл 5н. ΝαΟΙ 1. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем удаляли в вакууме органический растворитель и остаток растворяли в СН2С12 и 1н. НС1. Водный слой промывали СН2С12 (2x10 мл). Объединенный органический слой сушили над Να28Ο4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали МС-ЖХ с получением 35 мг (49%) указанного в заголовке продукта. 2Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,56 (д, 2Н, 1=8,0 Гц), 7,35 (д, 2Н, 1=8,0 Гц), 7,28-7,18 (м, 4Н), 7,05 (т, 1Н, 1=7,2 Гц), 6,91 (д, 2Н, 1=8,0 Гц), 6,74 (д, 2Н, 1=8,0 Гц), 5,49 (шс, 1н), 4,45, 4,39 (АВкв, 2Н, 1=15,4 Гц), 3,98 (т, 2Н, 1=5,8 Гц), 3,77-3,65 (м, 1Н), 3,42 (т, 1Н, 1=8,5 Гц), 3,28, 3,14 (АВкв, 2Н, 1=14,0 Гц), 3,05 (т, 1Н, 1=8,5 Гц), 2,86 (с, 3Н), 2,28-2,20 (м, 1Н), 1,95-1,85 (м, 1Н), 1,43 (с, 3Н). ВРМС (Ε8+) т/ζ точная масса, вычисленная для 10 СзοНз2N205Γз (М+1) 557,2263. Найдено 557,2257.
Пример 72. 3-(4-{2-[1-(4-трет-Бутилбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенил)-2-(4фторфенокси)-2-метилпропионовая кислота.
К смеси 80 мг этилового эфира 2-(4-фторфенокси)-2-метил-3-{4-[2-(3-метил-2-оксоимидазолидин-4ил) этокси] фенил} пропионовой кислоты в 5 мл сухого ДМФА при 0°С в атмосфере азота добавляли 18 мг ЫаН (0,45 ммоль). Полученный раствор выдерживали при комнатной температуре в течение 20 мин. Затем добавляли 0,08 мл 4-трет-бутилбензилбромида и полученную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли Εΐ2Ο и 1н. НС1. Органический слой затем промывали 1н. НС1 (2x10 мл), насыщенным раствором соли (2x10 мл), сушили над Να28Ο4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество растворяли в 5 мл Ε1ΟΗ и 0,4 мл 5н. ΝαΟΗ. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем удаляли в вакууме органический растворитель и остаток растворяли в СН2С12 и 1н. НС1. Водный слой промывали СН2С12 (2x10 мл). Объединенный органический слой сушили над Να28Ο4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали МС-ЖХ с получением 45 мг (45%) указанного в заголовке продукта. 2Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,33 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,18, 7,16 (АВкв, 4Н, 1=8,6 Гц), 6,96-6,92 (м, 2Н), 6,88-6,85 (м, 2Н), 6,77 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 4,38, 4,29 (АВкв, 2Н, 1=14,8 Гц), 3,98 (т, 2Н, 1=6,0 Гц), 3,69 (шс, 1Н), 3,73-3,66 (м, 1Н), 3,44 (т, 1Н, 1=8,6 Гц), 3,25, 3,11 (АВкв, 2Н, 1=13,8 Гц), 3,06 (т, 1Н, 1=8,6 Гц), 2,86 (с, 3Н), 2,28-2,19 (м, 1Н), 1,971,89 (м, 1Н), 1,38 (с, 3Н), 1,30 (с, 9Н). ВРМС (Ε8+) т/ζ точная масса, вычисленная для С^Н^Ы^^ (М+1) 563,2921. Найдено 563,2917.
Пример 73. 2-(4-Фторфенокси)-2-метил-3-{4-[2-(3-метил-1-нафталин-2-илметил-2-оксоимидазолидин-4-ил)этокси] фенил} пропионовая кислота.
К смеси 80 мг этилового эфира 2-(4-фторфенокси)-2-метил-3-{4-[2-(3-метил-2-оксоимидазолидин-4ил)этокси] фенил} пропионовой кислоты в 5 мл сухого ДМФА при 0°С в атмосфере азота добавляли 18 мг МН (0,45 ммоль). Полученный раствор выдерживали при комнатной температуре в течение 20 мин. Затем добавляли 99 мг 2-бромметилнафталина и полученную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли Εΐ2Ο и 1н. НС1. Органический слой затем промывали 1н. НС1 (2x10 мл), насыщенным раствором соли (2x10 мл) , сушили над Να28Ο4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество растворяли в 5 мл ΕΐΟΗ и 0,4 мл 5н. ΝαΟΙ 1. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем удаляли в вакууме органический растворитель и остаток растворяли в СН2С12 и 1н. НС1. Водный слой промывали СН2С12 (2x10 мл). Объединенный органический слой сушили над Να28Ο4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали МС-ЖХ с получением 51 мг (51%) указанного в заголовке продукта. 2Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,82-7,79 (м, 3Н), 7,67 (с, 1Н), 7,50-7,44 (м, 2Н), 7,35 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,14 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 6,93 (т, 2Н, 1=8,4 Гц), 6,87-6,83 (м, 2Н), 6,71 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 5,11 (шс, 1Н), 4,53 (с, 2Н), 3,95-3,90 (м, 2Н), 3,85-3,70
- 60 007163 (м, 1Н), 3,46 (т, 1Н, 1=8,7 Гц), 3,23, 3,09 (АВкв, 2Н, 1=14,0 Гц), 3,07 (т, 1Н, 1=8,7 Гц), 2,89 (с, 3Н), 2,26-2,18 (м, 1Н), 1,96-1,87 (м, 1Н), 1,36 (с, 3Н). ВРМС (Е8+) т/ζ точная масса, вычисленная для С33Н34^О5Р (М+1) 557,2452. Найдено 557,2439.
Пример 74. 3-(4-{2-[1-(3,4-Диметилбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенил)-2-(4фторфенокси)-2-метилпропионовая кислота.
К смеси 80 мг этилового эфира 2-(4-фторфенокси)-2-метил-3-{4-[2-(3-метил-2-оксоимидазолидин-4ил)этокси]фенил}пропионовой кислоты в 5 мл сухого ДМФА при 0°С в атмосфере азота добавляли 18 мг №Н (0,45 ммоль). Полученный раствор выдерживали при комнатной температуре в течение 20 мин. Затем добавляли 0,07 мл 3,4-диметилбензилхлорида и полученную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли Е12О и 1н. НС1. Органический слой затем промывали 1н. НС1 (2x10 мл) , насыщенным раствором соли (2x10 мл), сушили над №ь8О4. фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество растворяли в 5 мл Е1ОН и 0,4 мл 5н. №1ОН. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем удаляли в вакууме органический растворитель и остаток растворяли в СН2С12 и 1 н НС1. Водный слой промывали СН2С12 (2x10 мл). Объединенный органический слой сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали МС-ЖХ с получением 54 мг (56%) указанного в заголовке продукта. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,18 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,06 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,00 (с, 1Н), 6,97-6,85 (м, 5Н), 6,75 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 4,34, 4,25 (АВкв, 2Н, 1=15,0 Гц), 4,31 (шс, 1Н), 3,98-3,90 (м, 2Н), 3,69-3,61 (м, 1Н), 3,39 (т, 1Н, 1=8,7 Гц), 3,25, 3,11 (АВкв, 2Н, 1=14,0 Гц), 3,00 (т, 1Н, 1=8,7 Гц), 2,84 (с, 3Н), 2,29-2,17 (м, 1Н), 2,22 (с, 6Н), 1,94-1,87 (м, 1Н), 1,37 (с, 3Н). ВРМС (Е8+) т/ζ точная масса, вычисленная для С31Н3^2О5Р (М+1) 535,2608. Найдено 535,2614.
Пример 75. 3-(4-{2-[1-(4-трет-Бутилбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенил)-2метил-2-(4-трифторметилфенокси)пропионовая кислота.
К смеси 80 мг этилового эфира 2-метил-3-{4-[2-(3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил)этокси]фенил}2-(4-трифторметилфенокси) пропионовой кислоты в 5 мл сухого ДМФА при 0°С в атмосфере азота добавляли 16 мг №1Н (0,40 ммоль). Полученный раствор выдерживали при комнатной температуре в течение 20 мин. Затем добавляли 0,07 мл 4-трет-бутилбензилбромида и полученную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли Е12О и 1н. НС1. Органический слой затем промывали 1н. НС1 (2x10 мл), насыщенным раствором соли (2x10 мл), сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество растворяли в 5 мл Е1ОН и 0,5 мл 5н. №ОН. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем удаляли в вакууме органический растворитель и остаток растворяли в СН2С12 и 1н. НС1. Водный слой промывали СН2С12 (2x10 мл). Объединенный органический слой сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали МС-ЖХ с получением 40 мг (40%) указанного в заголовке продукта. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,51 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,38-7,32 (м, 2Н), 7,16 (т, 4Н, 1=8,8 Гц), 6,95 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 6,76 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 4,37, 4,28 (АВкв, 2Н, 1=14,8 Гц), 4,24 (шс, 1Н), 3,97 (т, 2Н, 1=6,0 Гц), 3,74-3,67 (м, 1Н), 3,44 (т, 1Н, 1=9,2 Гц), 3,31, 3,16 (АВкв, 2Н, 1=13,8 Гц), 3,07 (т, 1Н, 1=9,2 Гц), 2,85 (с, 3Н), 2,27-2,18 (м, 1Н), 1,98-1,89 (м, 1Н), 1,50 (с, 3Н), 1,29 (с, 9Н). ВРМС (Е8+) т/ζ точная масса, вычисленная для С34Н40^О5Р3 (М+1) 613,2889. Найдено 613,2872.
Пример 76. 2-Метил-3-{4-[2-(3-метил-1-нафталин-2-илметил-2-оксоимидазолидин-4-ил)этокси]фенил}-2-(4-трифторметилфенокси)пропионовая кислота.
К смеси 80 мг этилового эфира 2-метил-3-{4-[2-(3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил)этокси]фенил}2-(4-трифторметилфенокси)пропионовой кислоты в 5 мл сухого ДМФА при 0°С в атмосфере азота добавляли 16 мг №1Н (0,40 ммоль). Полученный раствор выдерживали при комнатной температуре в течение 20 мин. Затем добавляли 89 мг 2-бромметилнафталина и полученную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли Е12О и 1н. НС1.
Органический слой затем промывали 1н. НС1 (2x10 мл), насыщенным раствором соли (2x10 мл), сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество растворяли в 5 мл Е1ОН и 0,5 мл 5н. №1ОН. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем удаляли в вакууме органический растворитель и остаток растворяли в СН2С12 и 1н. НС1. Водный слой промывали СН2С12 (2x10 мл). Объединенный органический слой сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали МС-ЖХ с получением 51 мг (51%) указанного в заголовке продукта. !Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 7,81-7,77 (м, 3Н), 7,66 (с, 1Н), 7,48-7,45 (м, 4Н), 7,35 (дд, 1Н, 1=8,8, 1,6 Гц), 7,12 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 6,92 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 6,69 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 6,20 (шс, 1Н), 4,51 (с, 2Н), 3,92-3,90 (м, 2Н), 3,72-3,64 (м, 1Н), 3,41 (т, 1Н, 1=8,8 Гц), 3,29, 3,13 (АВкв, 2Н, 1=13,8 Гц), 3,03 (т, 1Н, 1=8,8 Гц), 2,86 (с, 3Н), 2,22-2,15 (м, 1Н), 1,93-1,84 (м, 1Н), 1,46 (с, 3Н). ВРМС (Е8+) т/ζ точная масса, вычисленная для С34Н34^О5Р3 (м+1) 607,2420. Найдено 607,2417.
Пример 77. 3-(4-{2-[1-(3,4-Диметилбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенил)-2метил-2-(4-трифторметилфенокси)пропионовая кислота.
К смеси 80 мг этилового эфира 2-метил-3-{4-[2-(3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил)этокси]фенил}2-(4-трифторметилфенокси) пропионовой кислоты в 5 мл сухого ДМФА при 0°С в атмосфере азота до
- 61 007163 бавляли 16 мг Ν;ιΗ (0,40 ммоль). Полученный раствор выдерживали при комнатной температуре в течение 20 мин. Затем добавляли 0,06 мл 3,4-диметилбензилхлорида и полученную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли ЕьО и 1н. НС1. Органический слой затем промывали 1н. НС1 (2x10 мл), насыщенным раствором соли (2x10 мл), сушили над №2ЗО |. фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество растворяли в 5 мл ЕЮН и 0,5 мл 5н. №ОН. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем удаляли в вакууме органический растворитель и остаток растворяли в СН2С12 и 1н. НС1. Водный слой промывали СН2С12 (2x10 мл). Объединенный органический слой сушили над №2ЗО |. фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали МС-ЖХ с получением 54 мг (56%) указанного в заголовке продукта. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,51 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 7,16 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 7,10 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,06 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 6,99-6,94 (м, ЗН), 6,75 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 4,33, 4,25 (АВкв, 2Н, 1=14,8 Гц), 4,07 (шс, 1Н), 3,97-3,93 (м, 2Н), 3,70-3,65 (м, 1Н), 3,41 (т, 1Н, 1=8,8 Гц), 3,32, 3,16 (АВкв, 2Н, 1=13,8 Гц), 3,03 (т, 1Н, 1=8,8 Гц), 2,85 (с, ЗН), 2,28-2,20 (м, 1Н), 2,22 (с, ЗН), 1,96-1,88 (м, 1Н), 1,50 (с, ЗН). ВРМС (Е§+) ш/ζ точная масса, вычисленная для Γ’32Η36Ν2Ο3Ε3 (М+1) 585,2576. Найдено 585,2578.
Пример 79. 2-Метил-3-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(3-феноксибензил)имидазолидин-4-ил]этокси}фенил)-2-феноксипропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методиками, по существу такими, как описано выше, с выходом (0,192 г, 52%). Масс-спектрометрия [ΕΙ+] 581 (М+Н)+, [ΕΙ-] 579 (М-Н)'.
Пример 80. 2-Метил-3-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(3-трифторметоксибензил)имидазолидин-4-ил]этокси}фенил) -2-феноксипропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методиками, по существу такими, как описано выше, с выходом (0,127 г, 35%). Масс-спектрометрия [ΕΙ+] 573 (М+Н)+, [ΕΙ-] 571 (М-Н)'.
Пример 81. 2-Метил-3-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(3-трифторметоксибензил)имидазолидин-4-ил] этокси}фенил)-2-феноксипропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методиками, по существу такими, как описано выше, с выходом (0,238 г, 63%). Масс-спектрометрия [ΕΙ+] 573 (М+Н)+, [ΕΙ-] 571 (М-Н)'.
Пример 82. 2-(2-Фторфенокси)-2-метил-3-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметоксибензил)имидазолидин-4-ил]этокси}фенил)пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методиками, по существу такими, как описано выше, в виде белого пенообразного твердого вещества (0,087 г, 64%). Масс-спектрометрия [Е1+] 591 (М+Н)+, [ΕΙ-] 589 (М-Н)’.
Пример 83. 2-(2-Фторфенокси)-2-метил-3-(4-{2-[3-метил-1-(4-метилбензил)-2-оксоимидазолидин-4ил]этокси}фенил)пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методиками, по существу такими, как описано выше, в виде белого пенообразного твердого вещества (0,022 г, 18%). Масс-спектрометрия [ΕΙ+] 521 (М+Н)+, [ΕΙ-] 519 (М-Н)’.
Пример 84. 3-(4-{2-[1-(3,4-Дихлорбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенил)-2-(2фторфенокси)-2-метилпропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методиками, по существу такими, как описано выше, в виде белого пенообразного твердого вещества (0,107 г, 80%). Масс-спектрометрия [ΕΙ+] 574, 577 (М+Н)+, [ΕΙ-] 573, 575 (М-Н)'.
Пример 85. 3-(4-{2-[1-(3,4-Дифторбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенил)-2-(2фторфенокси)-2-метилпропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методиками, по существу такими, как описано выше, в виде белого пенообразного твердого вещества (0,107 г, 84%). Масс-спектрометрия [ΕΙ+] 543 (М+Н)+, [ΕΙ-] 541 (М-Н)’.
Пример 86. 3-(4-{2-[1-(3,5-Дифторбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенил)-2-(2фторфенокси)-2-метилпропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методиками, по существу такими, как описано выше, в виде белого пенообразного твердого вещества (0,0824 г, 65%). Масс-спектрометрия [ΕΙ+] 543 (М+Н)+, [ΕΙ-] 541 (М-Н)'.
Пример 87. 2-(2-Фторфенокси)-2-метил-3-{4-[2-(3-метил-1-нафталин-2-илметил-2-оксоимидазолидин-4-ил)этокси] фенил}пропионовая кислота.
-62007163
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методиками, по существу такими, как описано выше, в виде белого пенообразного твердого вещества (0,0753 г, 58%). Масс-спектрометрия [ΕΙ+] 543 (М+Н)+, [ΕΙ-] 541 (М-Н)’.
Пример 88. 3-{4-[2-(1 -Бифенил-4-илметил-З -метил-2-оксоимидазолидин-4-ил)этокси] фенил} -2метил-2-феноксипропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методиками, по существу такими, как описано выше, и концентрировали до масла, которое очищали методом МС-ЖХ с получением масла (25 мг, 25%). МС [ΕΙ+] 565 (М+Н)+. Структура подтверждена 1Н ЯМР.
Пример 89. 2-Метил-З -(4- {2- [3 -метил-2-оксо-1 -(4-трифторметоксибензил)имидазолидин-4-ил^токси }фенил)-2-фен оксипропионовая кислота.
\аН (8,8 мг, 0,22 ммоль, 60% мас./мас., в минеральном масле) добавляли к охлажденному (0°С) раствору этилового эфира 2-метил-З-{4-[2-(3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил)этокси]фенил}-2-феноксипропионовой кислоты (78,5 мг, 0,18 ммоль) в ДМФА (1 мл). Через 5 мин реакционную смесь снимали с охлаждающей бани и перемешивали, нагревая до температуры окружающей среды в течение часа. Затем раствор снова охлаждали до 0°С, добавляли одной порцией 4-(трифторметокси) бензилбромид (59 мкл, 0,37 ммоль), убирали охлаждающую баню и смесь перемешивали в течение часа. Реакционную смесь гасили добавлением 1н. НС1 и экстрагировали этилацетатом (2 раза). Органические экстракты промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили (Х2О4) и концентрировали до масла. Неочищенный продукт растворяли в метаноле (5 мл), обрабатывали 5н. ХаОН (0,5 мл) и перемешивали 14 ч при температуре окружающей среды. После концентрирования для удаления метанола остаток распределяли между диэтиловым эфиром и водой. Водный слой доводили до рН 2 концентрированной НС1, затем экстрагировали этилацетатом (2x15 мл). Объединенные этилацетатные экстракты промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили (Ν2Ο4) и концентрировали до масла, которое очищали МС-ЖХ с получением масла (33 мг, 31%). МС [ΕΙ+] 573 (М+Н)+. Структура подтверждена ^ЯМР.
Пример 90. 3-(4-{2-[1-(4-Фтор-3-трифторметилбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси} фенил)-2-метил-2-феноксипропионовая кислота.
\аН (9,2 мг, 0,23 ммоль, 60%, мас./мас, в минеральном масле) добавляли к охлажденному (0°С) раствору этилового эфира 2-метил-З-{4-[2-(3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил)этокси]фенил}-2-феноксипропионовой кислоты (82,0 мг, 0,19 ммоль) в ДМФА (1 мл). Через 5 мин реакционную смесь снимали с охлаждающей бани и перемешивали, нагревая до температуры окружающей среды в течение часа. Затем раствор снова охлаждали до 0°С, добавляли одной порцией 4-фтор-3-(трифторметил)бензилбромид (148 мг, 0,57 ммоль), убирали охлаждающую баню и смесь перемешивали в течение часа. Реакционную смесь гасили добавлением 1н. НС1 и экстрагировали этилацетатом (2 раза). Органические экстракты промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили (Ха28О4) и концентрировали до масла. Неочищенный продукт растворяли в метаноле (5 мл), обрабатывали 5н. ХаОН (0,5 мл) и перемешивали 18 ч при температуре окружающей среды. После концентрирования для удаления метанола, остаток распределяли между диэтиловым эфиром и водой. Водный слой доводили до рН 2 концентрированной НС1, затем экстрагировали этилацетатом (2x15 мл). Объединенные этилацетатные экстракты промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили (Ха28О4) и концентрировали до масла, которое очищали МС-ЖХ с получением масла (41 мг, 37%). МС [ΕΙ+] 575 (М+Н)+. Структура подтверждена ^ЯМР.
Пример 91. 3-(4-{2-[1-(3-Фтор-4-трифторметилбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси} фенил)-2-метил-2-феноксипропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали по существу так же, как описано выше, и концентрировали до масла, которое очищали методом МС-ЖХ с получением масла (45 мг, 41%). МС [ΕΙ+] 575 (М+Н)+. Структура подтверждена 1Н ЯМР.
Пример 92. 2-Метил-3-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(3-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]этокси} фенил)-2-феноксипропионовая кислота.
Стадия А. Этиловый эфир 2-метил-3-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(3-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]этокси} фенил) -2-феноксипропионовой кислоты.
ХаН (34 мг, 0,84 ммоль, 60%, мас./мас., в минеральном масле) добавляли к охлажденному (0°С) раствору этилового эфира 2-метил-З-{4-[2-(3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил)этокси]фенил}-2-феноксипропионовой кислоты (300 мг, 0,70 ммоль) в ДМФА (1,5 мл). Через 5 мин реакционную смесь снимали с охлаждающей бани и перемешивали, нагревая до температуры окружающей среды в течение 1,5 ч. Затем раствор снова охлаждали до 0°С, добавляли одной порцией 3-(трифторметил)бензилбромид (217 мг, 0,91 ммоль), убирали охлаждающую баню и смесь перемешивали в течение 2,5 ч. Реакционную смесь гасили
- 63 007163 добавлением 1н. НС1 и экстрагировали этилацетатом (2 раза). Органические экстракты промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили (№28О4) и концентрировали до масла. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на картридже Вю!аде с диоксидом кремния (градиентное элюирование, от гексаны:этилацетат=5:1 до гексаны:этилацетат=1:1) с получением масла (273 мг), которое представляло собой смесь указанного в заголовке соединения и соответствующего бензилзамещенного сложного эфира в виде двух близко элюирующихся соединений. МС [ΕΙ+] 585 (М+Н)+. Структура подтверждена 1Н ЯМР.
Стадия В. 2-Метил-3-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(3-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]этокси} фенил)-2-феноксипропионовая кислота.
К раствору сложных эфиров, полученных со стадии А (270 мг), в абсолютном этаноле (4,5 мл) добавляли 5н. №ОН (1,9 мл, 9,5 ммоль) и смесь перемешивали 20 ч при температуре окружающей среды. Смесь вливали в 1н. НС1, затем экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные этилацетатные экстракты промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили (№28О4) и концентрировали до масла, которое очищали флэш-хроматографией на картридже Вю!аде с диоксидом кремния (градиентное элюирование, от гексаны:этилацетат=3:1 до гексаны:этилацетат= 1:2) с получением пены (78 мг). МС [ΕΙ+] 557 (М+Н) . Структура подтверждена 'Н ЯМР.
Пример 93. 3-(4-{2-[1-(3,4-Дихлорбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенил)-2-метил-2-феноксипропионовая кислота.
Стадия А. Этиловый эфир 3-(4-{2-[1-(3,4-дихлорбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси} фенил)-2-метил-2-феноксипропионовой кислоты.
КаН (34 мг, 0,84 ммоль, 60%, мас./мас, в минеральном масле) добавляли к охлажденному (0°С) раствору этилового эфира 2-метил-3-{4-[2-(3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил)этокси]фенил}-2-феноксипропионовой кислоты (300 мг, 0,70 ммоль) в ДМФА (1,5 мл). Через 5 мин реакционную смесь снимали с охлаждающей бани и перемешивали, нагревая до температуры окружающей среды в течение 1,5 ч. Затем раствор снова охлаждали до 0°С, добавляли одной порцией 3,4-дихлорбензилбромид (218 мг, 0,91 ммоль), убирали охлаждающую баню и смесь перемешивали в течение 2,5 ч. Реакционную смесь гасили добавлением 1н. НС1 и экстрагировали этилацетатом (2 раза). Органические экстракты промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили (№28О4) и концентрировали до масла. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на картридже Вю!аде с диоксидом кремния (градиентное элюирование, от гексаны:этилацетат=5:1 до гексаны:этилацетат=1:1) с получением масла (320 мг) , которое представляло собой смесь указанного в заголовке соединения и соответствующего бензилзамещенного сложного эфира в виде двух близко элюирующихся соединений. МС [ΕΙ+] 586 (М+Н)+. Структура подтверждена 1Н ЯМР.
Стадия В. 3-(4-{2-[1-(3,4-Дихлорбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенил)-2-метил-2-феноксипропионовая кислота.
К раствору сложных эфиров, полученных со стадии А (320 мг), в абсолютном этаноле (5,5 мл) добавляли 5н. №ОН (2,2 мл, 10,9 ммоль) и смесь перемешивали 20 ч при температуре окружающей среды. Смесь вливали в 1н. НС1, затем экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные этилацетатные экстракты промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили (№28О4) и концентрировали до масла, которое очищали флэш-хроматографией на картридже Вю!аде с диоксидом кремния (градиентное элюирование, от гексаны:этилацетат=3:1 до гексаны:этилацетат=1:2) с получением пены (180 мг). МС [ΕΙ+] 558 (М+Н)+. Структура подтверждена !Н ЯМР.
Пример 94. 3-(4-{2-[1-(3,5-Бистрифторметилбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси} фенил)-2-метил-2-феноксипропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали, используя в основном методики, описанные выше.
Пример 95. 3-(4-{2-[1-(3,5-Бистрифторметилбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенил)-2-метил-2-феноксипропионовая кислота.
Стадия А. Этиловый эфир 3-(4-{2-[1-(3,5-бистрифторметилбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4ил]этокси} фенил)-2-метил-2-феноксипропионовой кислоты.
-64007163
К охлажденной (0°С) суспензии NаΗ (41 мг, 1,03 ммоль, 60%, мас./мас., в минеральном масле) в ДМФА (1,0 мл) добавляли раствор этилового эфира 2-метил-3-{4-[2-(3-метил-2-оксоимидазолидин-4ил)этокси]фенил}-2-феноксипропионовой кислоты (294 мг, 0,69 ммоль) в ДМФА (1,5 мл). Через 5 мин реакционную смесь снимали с охлаждающей бани и перемешивали, нагревая до температуры окружающей среды в течение 45 мин. Затем раствор снова охлаждали до 0°С, добавляли одной порцией 3,5-бис (трифторметил) бензилбромид (423 мг, 1,38 ммоль), убирали охлаждающую баню и смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением 1н. НС1 и экстрагировали этилацетатом (2 раза). Органические экстракты промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили (№ь8О4) и концентрировали до масла. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на картридже Вю1аде с диоксидом кремния (градиентное элюирование, от гексаны:этилацетат=5:1 до гексаны:этилацетат=1:1) с получением масла (380 мг), которое представляло собой смесь указанного в заголовке соединения и соответствующего бензилзамещенного сложного эфира в виде двух близко элюирующихся соединений. МС [ЕН] 653 (М+Н)+. Структура подтверждена 1Н ЯМР.
Стадия В. 3-(4-{2-[1-(3,5-Бистрифторметилбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенил)-2-метил-2-феноксипропионовая кислота.
К раствору сложных эфиров, полученных со стадии А (378 мг) , в абсолютном этаноле (4 мл) добавляли 5н. №1ОН (1,5 мл, 7,5 ммоль) и смесь перемешивали 20 ч при температуре окружающей среды. Смесь вливали в 1н. НС1, затем экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные этилацетатные экстракты промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили (Ыа28О4) и концентрировали до масла, которое очищали флэш-хроматографией на картридже Вю1аде с диоксидом кремния (градиентное элюирование, от гексаны:этилацетат=3:1 до гексаны:этилацетат=1:2) с получением пены (266 мг). МС [ЕН] 625 (М+Н)+. Структура подтверждена 1Н ЯМР.
Пример 96. 3-(4-{2-[1-(4-Бензоилбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенил)-2-метил-2-феноксипропионовая кислота.
Стадия А. Этиловый эфир 3-(4-{2-[1-(4-бензоилбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси} фенил)-2-метил-2-феноксипропионовой кислоты.
К охлажденной (0°С) суспензии NаΗ (45 мг, 1,1 ммоль, 60% мас./мас, в минеральном масле) в ДМФА (0,5 мл) добавляли раствор этилового эфира 2-метил-3-{4-[2-(3-метил-2-оксоимидазолидин-4ил)этокси]фенил}-2-феноксипропионовой кислоты (320 мг, 0,75 ммоль) в ДМФА (1,5 мл). Через 5 мин реакционную смесь снимали с охлаждающей бани и перемешивали, нагревая до температуры окружающей среды в течение 30 мин. Затем раствор снова охлаждали до 0°С, добавляли одной порцией 4(бромметил)бензофенон (188 мг, 0,68 ммоль), убирали охлаждающую баню и смесь перемешивали в течение часа. Реакционную смесь гасили добавлением 1н. НС1 и экстрагировали этилацетатом (2 раза). Органические экстракты промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили (Ыа28О4) и концентрировали до масла. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на картридже Вю1аде с диоксидом кремния (градиентное элюирование, от гексаны: этилацетат=2:1 до гексаны: этилацетат=1:2) с получением масла (46 мг, 10%). МС [ЕН] 621 (М+Н)+. Структура подтверждена 1Н ЯМР.
Стадия В. 3-(4-{2-[1-(4-Бензоилбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенил)-2-метил2-феноксипропионовая кислота.
К раствору сложных эфиров, полученных со стадии А (46 мг, 0,1 ммоль), в абсолютном этаноле (2 мл) добавляли 5н. №1ОН (0,5 мл, 2,5 ммоль) и смесь перемешивали 14 ч при температуре окружающей среды. Смесь вливали в 1н. НС1, затем экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные этилацетатные экстракты промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили (№28О4) и концентрировали до масла, которое очищали МС-ЖХ с получением масла (26 мг, 7%). МС [ЕН]593 (М+Н)+. Структура подтверждена 1Н ЯМР.
Пример 97. 3-(4-{2-[1-(4-Изопропилбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенил)-2метил-2-феноксипропионовая кислота.
К охлажденной (0°С) суспензии NаΗ (24 мг, 0,60 ммоль, 60% мас./мас., в минеральном масле) в ДМФА (1 мл) добавляли раствор этилового эфира 2-метил-3-{4-[2-(3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил) этокси]фенил}-2-феноксипропионовой кислоты (128 мг, 0,30 ммоль) в ДМФА (1,5 мл). Через 5 мин реакционную смесь снимали с охлаждающей бани и перемешивали, нагревая до температуры окружающей среды в течение 45 мин. Затем раствор снова охлаждали до 0°С, добавляли одной порцией 4изопропилбензилхлорид (126 мг, 0,75 ммоль), убирали охлаждающую баню и смесь перемешивали в течение 50 мин. Реакционную смесь гасили добавлением 1н. НС1 и экстрагировали этилацетатом (2 раза). Органические экстракты промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили (№ь8О4) и концентрировали до масла. Неочищенный продукт растворяли в этаноле (4 мл), обрабатывали 5н. №1ОН (1,5 мл) и перемешивали 24 ч при температуре окружающей среды. Смесь вливали в 1н. НС1, затем экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные этилацетатные экстракты промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили (№ь8О4) и концентрировали до масла, которое очищали МС-ЖХ с получением пены (110 мг, 69%). МС [ЕН] 531 (М+Н)+. Структура подтверждена 1Н ЯМР.
Пример 98. 2-Метил-3-(4-{2-[3-метил-1-(6-метилнафталин-2-илметил)-2-оксоимидазолидин-4-ил] этокси}фенил)-2-феноксипропионовая кислота.
- 65 007163
Указанное в заголовке соединение получали по существу так же, как описано выше, и концентрировали до масла, которое очищали методом ЖХ-МС с получением белого твердого вещества (83 мг, 50%). МС [ΕΙ+] 553 (М+Н)+. Структура подтверждена1Н ЯМР.
К раствору сложных эфиров, полученных со стадии А (69 мг, 0,1 ммоль), в метаноле (2 мл) добавляли 5н. ΝηΟΗ (0,2 мл, 1 ммоль) и смесь перемешивали 16 ч при температуре окружающей среды. Смесь вливали в 1н. НС1 (20 мл), затем экстрагировали этилацетатом (2x15 мл). Объединенные этилацетатные экстракты промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили (Νη23Ο|) и концентрировали до пены (62 мг, 100%). МС [ΕΙ + ] 625 (М+Н)+. Структура подтверждена1Н ЯМР.
Пример 99. 2-Метил-3-(3-{2-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил) имидазолидин-4-ил]этокси}фенил)-2-феноксипропионовая кислота (диастереомер 4).
Стадия А. Этиловый эфир 2-метил-3-(3-{2-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил) имидазолидин-4-ил]этокси}фенил)-2-феноксипропионовой кислоты (диастереомер 4).
К раствору этилового эфира 3-(3-гидроксифенил)-2-метил-2-феноксипропионовой кислоты (изомер 2) (43 мг, 0,143 ммоль) и 2-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]этилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты (изомер 2) (72 мг, 0,157 ммоль) в ДМФА (1 мл) при 23 °С добавляли С§2СО3 (61 мг, 0,186 ммоль) и суспензию нагревали при 55°С в течение 7 ч. Смесь охлаждали, фильтровали и отфильтрованный осадок промывали ДМФА (10 мл). Фильтрат вливали в 1н. НС1 (35 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (25 мл), насыщенным раствором соли (20 мл), сушили (Νη23Ο|) и концентрировали до масла. Очистка флэшхроматографией на картридже Вю1аде с диоксидом кремния (градиентное элюирование, от гексаны: эти лацетат=4:1 до гексаны:этилацетат=1:1) давала масло (72 мг, 87%) (диастереомер 4). МС [ΕΙ+] 585 (М+Н)+. Структура подтверждена1Н ЯМР.
Стадия В. 2-Метил-3-(3-{2-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]этокси} фенил)-2-феноксипропионовая кислота (диастереомер 4).
К раствору эфира, полученного со стадии А (72 мг, 0,12 ммоль), в метаноле (2 мл) добавляли 5н. №ОН (0,5 мл, 2,5 ммоль) и смесь перемешивали 20 ч при температуре окружающей среды. Смесь вливали в 1н. НС1 (20 мл), затем экстрагировали этилацетатом (2x15 мл). Объединенные этилацетатные экстракты промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили (Νη23Ο|) и концентрировали до масла (64 мг, 94%) (диастереомер 4). МС [ΕΙ+] 557 (М+Н)+. Структура подтверждена1Н ЯМР.
Пример 100. 2-Метил-3-(4-{3-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]пропил}фенил)-2-феноксипропионовая кислота.
Стадия А
Раствор неочищенного иодида 3-метил-1-(4-трифторметилбензил)-4-[2-(трифенил-5-фосфанил) этил]имидазолидин-2-она (0,65 г, 0,964 ммоль) в сухом ТГФ (4 мл) обрабатывали ХаН (60% масляная суспензия, 0,081 г, 2,02 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 20 мин с образованием илида. Затем раствор этилового эфира 3-(4-формилфенил)-2-метил-2-феноксипропионовой кислоты (0,21 г, 0,672 ммоль) в ТГФ (4 мл) добавляли к илидной смеси по каплям при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли Е12О и промывали 1н. НС1 и водой. Органический слой сушили (№ьЗО|) и удаляли в вакууме растворитель с получением неочищенного продукта, который очищали флэш-хроматографией, используя смесь гексаны:ацетон=6:1, с получением 0,070 г (18%) этилового эфира 2-метил-3-(4-{3-[3-метил-2-оксо1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]пропенил}фенил)-2-феноксипропионовой кислоты.
И(=0.22 (1:1 ацетон:гексаны) 'Н ЯМР. МС (ЕЗ) ш/ζ вычислено для Ε’33Η36Ν2Ο|Ε3(Μ+Ι) 581. Найдено ш/ζ 581 (100%).
Стадия В
ΟΕΙ
Смесь этилового эфира 2-метил-3-(4-{3-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-66007163
4-ил]пропенил}фенил)-2-феноксипропионовой кислоты (0,069 г, 0,119 ммоль) и 10% Рб/С (70 мг) в ЕЮ Ас (50 мл) продували Ν2 и затем Н2, затем перемешивали в атмосфере Н2 из баллона при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через «гифло» (Ιινίΐο) и удаляли в вакууме растворитель с получением 0,069 г (100%) этилового эфира 2-метил-3-(4-{3-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]пропил}фенил)-2-феноксипропионовой кислоты. 'Н ЯМР. МС (Е8+) т/ζ вычислено для СззНз^гСЦЕз (М+1) 583. Найдено т/ζ 583 (100%).
Стадия С он
Раствор этилового эфира 2-метил-3-(4-{3-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин4-ил]пропил}фенил)-2-феноксипропионовой кислоты (0,062 г, 0,106 ммоль) в этаноле (8 мл) обрабатывали водным 5н. ΝαΟΗ (1 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Раствор охлаждали, затем удаляли в вакууме растворитель. Полученный остаток подкисляли водной 1н. НС1 (20 мл) и экстрагировали СН2С12. Органический слой сушили (Να28Ο4) и удаляли в вакууме растворитель с получением 0,062 г (100%) 2-метил-3-(4-{3-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]пропил} фенил)-2-феноксипропионовой кислоты. 'Н ЯМР. ВРМС (Е8 ) т/ζ точная масса, вычисленная для Сз1Нз4Н2О4Гз (М+1) 555,2471. Найдено т/ζ 555,2459.
Пример 101. 3-(2-(1,3 - Диоксо-1,3 -дигидроизоиндол-2-илметил)-4- {2- [3 -метил-2-оксо-1 -(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]этокси}фенил)пропионовая кислота.
он
Стадия А. трет-Бутиловый эфир 3- (2-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илметил)-4-{2-[3-метил-2оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]этокси}фенил)пропионовой кислоты.
К раствору трет-бутилового эфира 3-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илметил)-4-гидроксифенил]пропионовой кислоты (57 мг, 0,15 ммоль) и 2-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]этилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты (75 мг, 0,16 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли Сз2СОз (64 мг, 0,19 ммоль) и смесь нагревали при 60°С в течение 14 ч. Смесь охлаждали, разбавляли водой (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли (30 мл), сушили (Νη28Ο4) и концентрировали до масла. Очистка флэш-хроматографией на картридже Вю1а§е с диоксидом кремния (градиентное элюирование, гексаны :ацетон=5:1-1: 1) давала масло (72 мг, 73%). МС [ΕΙ+] 666 (М+Н)+. Структура подтверждена 'Н ЯМР.
Стадия В. 3-(2-(1,3 - Диоксо-1,3 -дигидроизоиндол-2-илметил)-4- {2- [3 -метил-2-оксо-1 -(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]этокси} фенил)пропионовая кислота.
Раствор эфира, полученного на стадии А (70 мг, 0,10 ммоль), в трифторуксусной кислоте (1 мл) и метиленхлориде (2 мл) перемешивали при 23°С в течение 7 ч. Концентрирование реакционной смеси давало масло, которое распределяли между этилацетатом (20 мл) и водой (25 мл). Этилацетатный слой промывали водой (15 мл), насыщенным раствором соли (20 мл) , сушили (Νη28Ο4) и концентрировали до масла, которое очищали хроматографией на картридже Вю1а§е с диоксидом кремния (градиентное элюирование, от 100% метиленхлорида до смеси метиленхлорид:метанол=10:1) с получением масла (31 мг, 48%). МС [ΕΙ+] 610 (М+Н)+. Структура подтверждена 'Н ЯМР.
Пример 102. 2,2-Диметил-3-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил] этокси}фенил)пропионовая кислота.
-67007163
Стадия А. Метиловый эфир 2,2-диметил-3-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]этокси} фенил)пропионовой кислоты.
К раствору метилового эфира 3-(4-гидроксифенил)-2,2-диметилпропионовой кислоты (31 мг, 0,15 ммоль) и 2-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]этилового эфира толуол-4сульфоновой кислоты (75 мг, 0,16 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли С§2СО3 (64 мг, 0,19 ммоль) и смесь нагревали при 60°С в течение 15 ч. Смесь охлаждали, разбавляли водой (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли (25 мл), сушили (№28О4) и концентрировали до масла. Очистка флэш-хроматографией на картридже Вю1аде с диоксидом кремния (градиентное элюирование, от гексаны:этилацетат=2:1 до гексаны:этилацетат=4:1) давала масло (64 мг, 88%). МС [ΕΙ+] 493 (М+Н)+. Структура подтверждена Ή ЯМР.
Стадия В. 2,2-Диметил-3-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил) имидазолидин-4-ил] этокси}фенил) пропионовая кислота.
К раствору эфира, полученного со стадии А (61 мг, 0,12 ммоль), в метаноле (1,5 мл) добавляли 5н. №ОН (0,3 мл, 1,5 ммоль) и смесь перемешивали 20 ч при температуре окружающей среды. Смесь вливали в 1н. НС1 (20 мл), затем экстрагировали этилацетатом (2x15 мл). Объединенные этилацетатные экстракты промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили (№28О4) и концентрировали до пены (56 мг, 97%). МС [ΕΙ+] 479 (М+Н)+. Структура подтверждена Ή ЯМР.
Пример 103.
Гидантоин примера 13 (4,0 г, 16,1 ммоль) и 3,4-диметилбензилхлорид (2,5 мл, 17,7 ммоль) перемешивали в ДМФА (100 мл). Добавляли карбонат калия (8,9 г, 64,4 ммоль) и сульфат магния (3,0 г, 25,0 ммоль) и полученную смесь нагревали до 45°С в течение 16 ч под осушительной трубкой. Реакционную смесь охлаждали, медленно добавляли к 1н. хлористо-водородной кислоте (300 мл) и экстрагировали дважды этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Выпаривание растворителя с последующей очисткой флэшхроматографией (смесь гексаны-этилацетат) давали требуемый алкилированный гидантоин (1,6 г).
Ο22Η26Ν2Ο3 (МА=366,5); МС (М+, 367,3, М-365,4).
Гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,1 г, 2,4 ммоль) суспендировали в ДМФА (25 мл) и охлаждали до 0°С под осушительной трубкой. Медленно добавляли продукт примера 103, стадия А (0,8 г, 2,2 ммоль), растворенный в ДМФА (5 мл), и смеси давали возможность перемешиваться при 0°С в течение 45 мин. Добавляли к реакционной смеси иодпропан (0,23 мл, 2,4 ммоль) и смеси давали возможность перемешиваться в течение 2,5 ч. Медленно добавляли хлористо-водородную кислоту (1н.), реакционную смесь вводили в воду и экстрагировали три раза этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Выпаривание растворителя с последующей очисткой флэш-хроматографией (смесь гексаны-этилацетат) давали требуемый
-68007163 продукт (0,7 г).
С25Н32М2О3 (М\¥=408,6); МС (М+, 409,3).
Стадия С
Литийалюминийгидрид (0,084 г, 2,2 ммоль) суспендировали в ТГФ (10 мл) и охлаждали до 0°С под осушительной трубкой. Медленно добавляли продукт примера 103, стадия В (0,7 г, 1,7 ммоль), растворенный в ТГФ (5 мл), и перемешивали в течение 20 мин. Медленно добавляли хлористоводородную кислоту (5н., 5 мл) и смесь перемешивали 30 мин. Реакционную смесь вводили в воду (40 мл) и экстрагировали два раза этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором соли и затем сушили над сульфатом натрия. Выпаривание растворителя с последующей очисткой флэшхроматографией (смесь гексаны-этилацетат) давали требуемый продукт (0,53 г). С25Н32М2О2 (М\¥=392,6); МС (М+, 393,2).
Трибромид бора перемешивали в метиленхлориде и охлаждали до 0°С. Добавляли продукт примера 103, стадия С (0,5 г, 1,3 ммоль) и смесь перемешивали 30 мин. Медленно добавляли метанол (2 мл), смесь вводили в воду и экстрагировали дважды метиленхлоридом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором соли и затем сушили над сульфатом натрия. Выпаривание растворителя давало требуемый неочищенный продукт (0,5 г).
С24Н30М2О2 (Μ\ν=378,5); МС (М+, 379,3).
Продукт примера 103, стадия ϋ (0,5 г, 1,3 ммоль) и этил 2-бромизобутират (0,57 мл, 3,9 ммоль) перемешивали в этаноле (15 мл). Добавляли карбонат калия (порошкообразный, АШпсй, 0,72 г, 5,2 ммоль) и сульфат магния (0,16 г, 1,3 ммоль) и смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, осторожно добавляли к 5н. хлористо-водородной кислоте (30 мл) и полученный раствор экстрагировали дважды метиленхлоридом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором соли и затем сушили над сульфатом натрия. Выпаривание растворителя с последующей очисткой флэш-хроматографией (смесь гексаны-этилацетат) давали требуемый продукт (0,48 г).
С30Н40М2О4 (М\¥=492,7); МС (М+, 493,3).
Стадия Г
Продукт примера 103, стадия Е (0,45 г, 0,91 ммоль) растворяли в диоксане (8 мл), добавляли гидроксид лития (0,04 г, 1,8 ммоль, в 2 мл воды) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Водный слой подкисляли добавлением 5н. хлористо-водородной кислоты и затем экстрагировали дважды метиленхлоридом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором соли и затем сушили над сульфатом натрия. Выпаривание растворителя и помещение в вакуум давали требуемый продукт (0,37 г).
-69007163
С28Н36Х2О4 (Μλ¥=464,6); МС (М+, 465,3, Μ-, 463,4).
Гидантоин примера 13 (3,0 г, 12,1 ммоль) и п-трет-бутилбензилбромид (АИпсЬ, 2,4 мл, 13,3 ммоль) перемешивали в ДМФА (75 мл). Добавляли карбонат калия (порошкообразный, А1дпсЬ, 2,4 г, 13,3 ммоль) и сульфат магния (1,8 г, 15,0 ммоль) и полученную смесь нагревали до 50°С в течение 4 ч под осушительной трубкой. Реакционную смесь охлаждали, медленно добавляли к 5н. хлористо-водородной кислоте (100 мл) и экстрагировали три раза этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Выпаривание растворителя с последующей очисткой флэш-хроматографией (смесь гексаны-этилацетат) давали требуемый алкилированный гидантоин (2,8 г).
6’24Η3„Ν2Ο3 (Μλ¥=394,5); МС (М+, 395,2, М-, 393,3).
Стадия В
Гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,1 г, 2,5 ммоль) суспендировали в ДМФА (25 мл) и охлаждали до 0°С под осушительной трубкой. Медленно добавляли продукт примера 104, стадия А (0,9 г, 2,3 ммоль), растворенный в ДМФА (5 мл), и смеси давали возможность перемешиваться при 0°С в течение 90 минут. Добавляли к реакционной смеси подметан (0,15 мл, 2,5 ммоль) и смеси давали возможность перемешиваться в течение 30 мин. Медленно добавляли хлористо-водородную кислоту (5н., 1 мл) для гашения реакционной смеси, которую затем вводили в воду (75 мл) и экстрагировали два раза этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Выпаривание растворителя с последующей очисткой флэш-хроматографией (смесь гексаны-этилацетат) давали требуемый продукт (0,82 г).
Ο25Η32Ν2Ο2 (Μλ¥=408,6); МС (М+, 409,2).
Следуя методике примера 103, стадия С, использовали продукт примера 104, стадия В (0,82 г, 2,0 ммоль) и литийалюминийгидрид (0,114 г, 3,00 ммоль) с получением требуемого имидазолона в виде неочищенного продукта (0,61 г).
Υ5Η32Ν2Ο2 (Μλ¥=392,6); МС (М+, 393,1).
Продукт примера 104, стадия С (0,6 г, 1,5 ммоль) перемешивали в метиленхлориде (10 мл) и добав
-70007163 ляли шприцем трибромид бора (0,28 мл, 3,0 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, затем гасили ее медленным добавлением метанола. Смесь вводили в воду (50 мл) и экстрагировали дважды метиленхлоридом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Выпаривание растворителя давало требуемый неочищенный продукт (0,51 г).
024Η3οΝ202 (М\У=378,5); МС (М+, 379,2).
Следуя методике примера 103, стадия Е, использовали продукт примера 104, стадия ϋ (0,5 г, 1,3 ммоль), этил 2-бромизобутират (0,57 мл, 3,9 ммоль), карбонат калия (порошкообразный, АМпсН, 0,72 г,
5,2 ммоль) и сульфат магния (0,16 г, 1,3 ммоль) с получением требуемого продукта (0,13 г).
СзоНдо^СЦ (М\У=492,7); МС (М+, 493,3).
Следуя методике примера 103, стадия Е, использовали продукт примера 104, стадия Е (0,12 г, 0,24 ммоль) и гидроксид лития (0,02 г, 0,72 ммоль) с получением требуемого продукта после выпаривания растворителя и помещения в вакуум (0,089 г).
С28Нзб^О4 (М\У=464,6); МС (М+, 465,1, М-, 463,2).
Пример 105.
Следуя методике примера 104, стадия В, использовали продукт примера 104, стадия А (0,9 г, 2,3 ммоль), гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,1 г, 2,5 ммоль) и иодэтан (0,2 мл, 2,5 ммоль) с получением требуемого продукта (0,68 г).
С26Нз^20з (М\У=422,6); МС (М+, 423,2).
Стадия В
Следуя методике примера 103, стадия С, использовали продукт примера 105, стадия А (0,68 г, 1,6 ммоль) и литийалюминийгидрид (0,091 г, 2,4 ммоль) с получением требуемого имидазолона в виде неочищенного продукта (0,6 г).
С26Нз^2О2 (М\У=406,6); МС (М+, 407,1).
-71 007163
Следуя методике примера 104, стадия ϋ, использовали продукт примера 105, стадия В (0,6 г, 1,5 ммоль) и трибромид бора (0,28 мл, 3,0 ммоль) с получением неочищенного продукта (0,52 г).
С25Н32Х2О2 (МЛ¥=392,6); МС (М+, 393,2).
Следуя методике примера 103, стадия Е, использовали продукт примера 105, стадия С (0,5 г, 1,3 ммоль), этил 2-бромизобутират (0,57 мл, 3,9 ммоль), карбонат калия (порошкообразный, А1с1пс11, 0,72 г,
5,2 ммоль) и сульфат магния (0,16 г, 1,3 ммоль) с получением требуемого продукта (0,31 г). СзхН^МгСЕ (МЛ¥=506,7); МС (М+, 507,1).
Следуя методике примера 103, стадия Р, использовали продукт примера 105, стадия ϋ (0,30 г, 0,59 ммоль) и гидроксид лития (0,04 г, 1,7 ммоль) с получением требуемого продукта в виде пены после выпаривания растворителя и помещения в вакуум (0,244 г).
С29Нз8^О4 (МШ=478,6); МС (М+, 479,1, М-, 477,2).
Пример 106
Стадия А
Следуя методике примера 104, стадия В, использовали продукт примера 104, стадия А (0,9 г, 2,3 ммоль), гидрид натрия (дисперсия в минеральном масле, 0,1 г, 2,5 ммоль) и иодпропан (0,2 мл, 2,5 ммоль) с получением требуемого продукта (0,56 г).
С27Н36Ы2Оз (МЛ¥=436,6); МС (М+, 437,2).
Следуя методике примера 103, стадия С, использовали продукт примера 106, стадия А (0,56 г, 1,3 ммоль) и литийалюминийгидрид (А14г1с11, 0,076 г, 2,0 ммоль) с получением требуемого имидазолона в виде неочищенного продукта (0,51 г).
-72007163
С27Нзб^О2 (М\¥=420,6); МС (М+, 421,1).
Стадия С
Следуя методике примера 104, стадия ϋ, использовали продукт примера 106, стадия В (0,5 г, 1,2 ммоль) и трибромид бора (0,23 мл, 2,4 ммоль) с получением неочищенного продукта (0,45 г).
С26Нз4^О2 (М\¥=406,6); МС (М+, 407,3).
Стадия ϋ
Следуя методике примера 103, стадия Е, использовали продукт примера 106, стадия С (0,45 г, 1,1 ммоль), этил 2-бромизобутират (0,57 мл, 3,9 ммоль), карбонат калия (0,72 г, 5,2 ммоль) и сульфат магния (0,16 г, 1,3 ммоль) с получением требуемого продукта (0,26 г).
Сз2Н44^О4 (Μλ¥=520,7); МС (М+, 521,3).
Следуя методике примера 103, стадия Е, использовали продукт примера 106, стадия ϋ (0,26 г, 0,50 ммоль) и гидроксид лития (0,036 г, 1,5 ммоль) с получением требуемого продукта после выпаривания растворителя и помещения в вакуум (0,184 г).
СзоН40^04 (М\¥=492,7); МС (М+, 493,3, М-, 491,4).
Пример 107.
О
Гидантоин примера 17, стадия А (490,6 мг, 0,988 ммоль) растворяли в ДМФА (10 мл) и охлаждали до 0°С в атмосфере Ν2. Смесь обрабатывали №Н (60% дисперсия в масле, 45,7 мл, 1,14 ммоль) и через 30 мин н-пропилиодидом (112 мкл, 1,15 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 1 ч, затем вливали в 1н. НС1 (50 мл). Полученный раствор экстрагировали этил-73 007163 ацетатом (2x50 мл). Объединенные органические экстракты сушили над №28О4 и концентрировали. Очистка хроматографией (гексаны:этилацетат=4:1) давала требуемый продукт в виде бесцветного масла (416,1 мг, 78%).
Ο3ιΗ42Ν2Ο6 (МА¥=538,69); масс-спектроскопия: (Μ+ΝΗ4 +)=556, 3.
Раствор сложного эфира со стадии А (0,411 г, 0,764 ммоль) в СН2С12 (15 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали ТРА (2,0 мл, 2 6 ммоль). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Растворитель концентрировали с получением неочищенной кислоты, которую использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.
С27Н34П2О6 (МА¥=482,58); масс-спектроскопия: (МН+)=483,2, (МН’)=481,3
Гидантоин со стадии В растворяли в этаноле (15 мл) и обрабатывали №ВН4 (331 мг, 8,8 ммоль). Спустя 5 ч к реакционной смеси добавляли дополнительный №ВН4 (150 мг, 4,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем гасили осторожным добавлением 5н. НС1 (5 мл). Смесь перемешивали 30 мин, затем разбавляли дополнительной 5н. НС1 (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над Па28О4 и концентрировали. Очистка хроматографией (градиент: этилацетат:гексан=2:1-100% этилацетат-этилацетат:метанол=9:1) давала требуемый имидазолон в виде белого твердого вещества (237 мг, 66% за две стадии).
Ο27Η34Ν2Ο5 (М\¥=466,58); масс-спектроскопия: (МН+)=467,3, (МН') =465,3.
Пример 108.
Сложный эфир примера 14, стадия А (1,88 г, 0,0050 моль) растворяли в ДМФА и обрабатывали осхлор-п-ксилолом (0,773 г, 0,0055 моль) и порошкообразным К2СО3. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь вливали в 1н. НС1 и смешивали с этилацетатом. Органический слой экстрагировали и промывали насыщенным раствором соли, затем сушили и концентрировали. Очистка неочищенного продукта флэш-хроматографией (гексаны:этилацетат=4:1)
-74007163 давала требуемый гидантоин (2,10 г, 88%).
Ο28Η36Ν2Ο5 (М\¥=480,26); масс-спектроскопия: (МН+)=480,1.
Гидрид натрия (0,050 г, 0,0011 моль) растворяли в ДМФА (5 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли гидантоин со стадии А (0,50 г, 0,0010 моль) в виде раствора в ДМФА (10 мл). Смесь перемешивали в течение 90 мин. Добавляли к реакционной смеси иодметан (0,068 мл, 0,0011 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут. Добавляли хлористоводородную кислоту для гашения реакционной смеси. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой концентрировали. Очистка полученного продукта флэш-хроматографией (гексаны:этилацетат=10:1) давала требуемый гидантоин (0,247 г, 0,0010 моль).
Ο29Η38Ν2Ο5 (М\¥=494,28); масс-спектроскопия: (МН+) =494,0.
Гидантоин со стадии В (0,247 г, 0,0035 моль) растворяли в метиленхлориде (5 мл), обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,269 мл, 0,0035 моль) и перемешивали в течение ночи.
Растворитель концентрировали и полученный продукт сушили в вакууме.
С25Н3(№05 (Μλ¥=438,22); масс-спектроскопия: (МН+)=439.
Кислоту со стадии С (0,289 г, 0,00066 моль) растворяли в этаноле (10 мл) и обрабатывали борогидридом натрия (0,249 г, 0,0066 моль). Через час добавляли дополнительный борогидрид натрия (0,249 г) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. На следующий день еще добавляли борогидрид натрия (0,249 г), чтобы продолжить реакцию. Реакционную смесь оставляли перемешиваться. На пятый день к реакционной смеси добавляли 5н. НС1 (50 мл) и затем воду (50 мл). Водный раствор экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над N62804 и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией (100% этилацетат) давала требуемую кислоту в виде белого твердого вещества (0,062 г, 23%).
025Η3οΝ204 (М\¥=422,53); масс-спектроскопия (МН+)=423,2.
Пример 109.
-75 007163
Гидантоин примера 13 (1,0 г, 4,0 ммоль), 2-(хлорметил)хинолингидрохлорид (0,9 г, 4,4 ммоль) и триэтиламин (0,4 г, 4,0 ммоль) смешивали в ДМФА (25 мл).
Добавляли карбонат калия (2,2 г, 16,0 ммоль) и сульфат магния (0,6 г, 5,0 ммоль) и смесь нагревали до 50°С под осушительной трубкой в течение ночи. Реакционную смесь добавляли к хлористоводородной кислоте (1н., 50 мл) и экстрагировали три раза метиленхлоридом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором соли, затем сушили над сульфатом натрия. Выпаривание растворителя и промывка смесью (7:3) гексан/этилацетат давали требуемый продукт в виде твердого вещества (0,8 г).
ε23Η23Ν3Ο3 (МЛ¥=389,5); МС (М+, 390,2).
Следуя методике примера 104, стадия В, использовали продукт примера 109, стадия А (0,5 г, 1,3 ммоль), гидрид натрия (АНпсй, дисперсия в минеральном масле, 0,06 г, 1,4 ммоль) и иодпропан (АНпсй, 0,14 мл, 1,4 ммоль) с получением требуемого продукта (0,41 г).
С26Н29Х3О3 (М\¥=431,5); МС (М+, 432,1).
Следуя методике примера 103, стадия С, использовали продукт примера 109, стадия В (0,4 г, 0,93 ммоль) и литийалюминийгидрид (0,05 г, 1,4 ммоль) с получением требуемого имидазолона в виде неочищенного продукта (0,45 г).
С26Н29Х3О2 (М\¥=415,5); МС (М+, 416,2).
Следуя методике примера 104, стадия ϋ, использовали продукт примера 109, стадия С (0,39 г, 0,93 ммоль) и трибромид бора (0,19 мл, 2,0 ммоль) с получением неочищенного продукта (0,47 г).
С25Н27Х3О2 (М\¥=401,5); МС (М+, 402,2).
Стадия Е
Следуя методике примера 103, стадия Е, использовали продукт примера 109, стадия ϋ (0,37 г, 0,93 ммоль), этил 2-бромизобутират (0,48 мл, 3,3 ммоль), карбонат калия (порошкообразный, АМпсЕ, 0,58 г,
4,2 ммоль) и сульфат магния (0,18 г, 1,5 ммоль) с получением требуемого продукта (0,05 г).
ε3ιΗ37Ν3Ο4(Μ\ν=515,7); МС (М+, 516,3).
Следуя методике примера 103, стадия Е, использовали продукт примера 109, стадия Е (0,05 г, 0,1 ммоль) и гидроксид лития (0,07 г, 0,3 ммоль) с получением требуемого продукта после выпаривания растворителя и помещения в вакуум (0,022 г).
-76007163
029Η33Ν3Ο4 (М\¥=487,6); МС (Μ+, 488,3, Μ-, 486,4). Пример ПО.
Простой метоксиэфир примера 13 (3,0 г, 0,012 моль) растворяли в ДМФА и обрабатывали пметилхлорбензолом (1,87 г, 0,013 моль) и порошкообразным К2СО3 (6,62 г, 0,048 моль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь вливали в 1н. НС1 и смешивали с этилацетатом. Органический слой экстрагировали и промывали насыщенным раствором соли, затем сушили и концентрировали. Очистка неочищенного продукта флэш-хроматографией (гексаны :эти л ацетат=2:1) давала требуемый гидантоин (3,15 г, 75%).
02ιΗ24Ν2Ο3 (МА¥=352,18); масс-спектроскопия (МН+) =353.
Гидантоин со стадии А (0,750 г, 0,0021 моль) растворяли в ДМФА (5 мл) и обрабатывали ИаН (0,091 г, 0,0023 моль) и затем 1-иодпропаном (0,228 мл, 0,0023 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере азота. Реакционную смесь вливали в 1н. НС1 и смешивали с этилацетатом. Органический слой экстрагировали и промывали насыщенным раствором соли, затем сушили и концентрировали. Очистка неочищенного продукта флэш-хроматографией (гексаны:этилацетат=4:1) давала требуемый продукт (0,454 г, 55%).
Ο24Η30Ν2Ο3 (Μλ¥=394,52); масс-спектроскопия (МН+)=395,2.
Литийалюминийгидрид (0,0651 г, 0,0017 моль) растворяли в ТГФ (5 мл). Добавляли раствор гидантоина со стадии В в ТГФ. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили добавлением 5н. НС1. После перемешивания в течение 30 мин добавляли воду и раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой экстрагировали и промывали насыщенным раствором соли, затем сушили и концентрировали. Неочищенный продукт использовали дальше без дополнительной очистки (0,400 г, 96%).
Ο24Η30Ν2Ο2 (Μλ¥=378,23); масс-спектроскопия (МН+) =379,2.
-77007163
Простой метоксиэфир со стадии С (0,400 г, 0,001 моль) растворяли в метиленхлориде (5 мл) и охлаждали до 0°С. К полученному раствору добавляли по каплям раствор ВВг3 (0,200 мл, 0,002 моль) в метиленхлориде (5 мл). После перемешивания в течение примерно 30 мин, реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили добавлением по каплям смеси метанол/метиленхлорид. Растворитель концентрировали и полученный продукт растворяли в метиленхлориде. Органический слой экстрагировали водой и затем насыщенным раствором соли. После выпаривания растворителя полученный фенол (0,334 г, 92%) использовали дальше без дополнительной очистки.
Ο23Η28Ν2Ο2 (МА¥=364,22); масс-спектроскопия (МН+)=365,2.
Фенол со стадии Ό (0,334 г, 0,00092 моль) растворяли в Е1ОН (5 мл) и обрабатывали этил 2бромизобутиратом (0,404 г, 0,0028 моль), порошкообразным К2СО3 (0,508 г, 0,0037 моль) и М§304 (0,110 г, 0,00092 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 55°С. После охлаждения реакционную смесь вливали в 5н. НС1 и смешивали с ЕЮАс. Органический слой экстрагировали водой и затем насыщенным раствором соли, затем концентрировали досуха. Очистка флэш-хроматографией (гексаны:этилацетат=1:1) давала требуемый сложный эфир (0,205 г, 46%).
Ο29Η38Ν2Ο4 (МА¥=478,28); масс-спектроскопия (МН+)=479,3.
Сложный эфир со стадии Е (0,205 г, 0,00043 моль) растворяли в метаноле (4 мл) и обрабатывали раствором ПОН в воде (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали и добавляли в него воду (20 мл). Затем раствор подкисляли добавлением 1н. НС1 до рН=3, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой концентрировали с получением требуемой карбоновой кислоты (0,128 г, 66%).
027Η34Ν204 (МА¥=450,58); масс-спектроскопия (МН+)=451,2.
Пример 111.
-78007163
Гидантоин примера 110, стадия А (0,748 г, 0,0021 моль) растворяли в ДМФА (5 мл) и обрабатывали ЫаН (0,091 г, 0,0023 моль) и затем 1-иодгексаном (0,339 мл, 0,0023 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере азота. Реакционную смесь вливали в 1н. НС1 и смешивали с этилацетатом. Органический слой экстрагировали и промывали насыщенным раствором соли, затем сушили и концентрировали. Очистка неочищенного продукта флэш-хроматографией (гексаны:этилацетат=5:1) давала требуемый продукт (0,622 г, 68%).
(М\У=502,23); масс-спектроскопия (МН+)=447,1.
Литийалюминийгидрид (0,622 г, 0,0014 моль) растворяли в ТГФ (10 мл). Добавляли раствор гидантоина со стадии А в ТГФ. Реакционную смесь перемешивали 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили добавлением 5н. НС1. После перемешивания в течение 30 мин добавляли воду и раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой экстрагировали и промывали насыщенным раствором соли, затем сушили и концентрировали. Неочищенный продукт использовали дальше без дополнительной очистки (0,556 г, 95%).
(М\У=502,23); масс-спектроскопия (МН) =447,1.
Простой метоксиэфир со стадии В (0,556 г, 0,0013 моль) растворяли в метиленхлориде (7 мл) и охлаждали до 0°С. К полученному раствору добавляли по каплям раствор ВВг3 (0,250 мл, 0,0026 моль) в метиленхлориде (5 мл). После перемешивания в течение примерно 20 мин реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили добавлением по каплям смеси метанол/метиленхлорид. Растворитель концентрировали и полученный продукт растворяли в метиленхлориде. Органический слой экстрагировали водой и затем насыщенным раствором соли. После выпаривания растворителя полученный фенол (0,465 г, 88%) использовали дальше без дополнительной очистки.
С22Н27Х3О2 (М\У=365,48); масс-спектроскопия (1^0^)=366,3.
-79007163
Фенол со стадии С (0,4 65 г, 0,0011 моль) растворяли в ЕЮН (10 мл) и обрабатывали этил 2бромизобутиратом (0,504 г, 0,0034 моль), порошкообразным К2СО3 (0,607 г, 0,0044 моль) и М§804 (0,132 г, 0,0011 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 55°С. После охлаждения реакционную смесь вливали в 5н. НС1 и смешивали с ЕЮАс. Органический слой экстрагировали водой, затем насыщенным раствором соли и затем концентрировали досуха. Очистка флэш-хроматографией (гексаны: этил ацетат=3:1; гексаны:этилацетат=2:1) давала требуемый сложный эфир (0,241 г, 42%).
Ο28Η37Ν3Ο4 (МА=479,62); масс-спектроскопия (МН+)=480,3.
Сложный эфир со стадии ϋ (0,241 г, 0,00046 моль) растворяли в метаноле (4 мл) и обрабатывали раствором ЕЮН в воде (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали и добавляли в него воду (20 мл). Затем раствор подкисляли добавлением 1н. НС1 до рН=3, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой концентрировали с получением требуемой карбоновой кислоты (0,089 г, 40%). Ο2όΗ33Ν3Ο4 (Μλ¥=451,57); масс-спектроскопия (МН+) =452,3.
Пример 112.
Раствор (55 мл) в ДМФА гидантоина примера 13 (1,92 г, 7,73 ммоль) обрабатывали последовательно 2-бромметил-1 -нафталином (1,87 г, 8,46 ммоль), К2СО3 (2,2 г, 16 ммоль) и М§804 (2,3 г, 19 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили медленным добавлением 1н. НС1 (150 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, затем сушили над №28О4 и концентрировали. Очистка хроматографией (градиент:гексаны:этилацетат=3:1-1:1) давала требуемый алкилированный гидантоин в виде белого твердого вещества (1,47 г, 49%).
Ο24Η24Ν2Ο3 (МА=388,47); масс-спектроскопия (МН+)=389,2, (МН-)=387,2.
-80007163
Гидантоин со стадии А (637 мг, 1,64 ммоль) растворяли в ДМФА (20 мл) и охлаждали до 0°С в атмосфере Ν2. Смесь обрабатывали КаН (60% дисперсия в масле, 76,3 г, 1,91 ммоль) и затем, через 15 мин, н-пропилиодидом (192 мкл, 1,97 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 1 ч, затем вливали в 1н. НС1 (100 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (2x75 мл). Объединенные органические экстракты сушили над №28О4 и концентрировали. Очистка хроматографией (гексаны:этилацетат=4:1) давала требуемый продукт в виде светло-желтого масла (693 мг, 98%).
Ο27Η30Ν2Ο3 (Μλ¥=430,55); масс-спектроскопия (МН+)=431,2.
К взвеси БАН (99,3 мг, 2,6 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0°С в атмосфере Ν2 добавляли гидантоин со стадии В (0,693 г, 1,61 ммоль) в виде раствора в ТГФ (10 мл). Через 15 мин реакционную смесь гасили добавлением 5н. НС1 (5 мл) в ТГФ (5 мл), перемешивали 30 минут и затем разбавляли водой (75 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над №28О4 и концентрировали с получением требуемого имидазолона. Неочищенный продукт использовали дальше без дополнительной очистки.
Ο27Η30Ν2Ο2 (Μλ¥=414,55); масс-спектроскопия (МН+)=415,2.
Имидазолон со стадии С растворяли в СН2С12 (15 мл) и охлаждали до 0°С в атмосфере Ν2. Добавляли по каплям ВВг3 (475 мкл, 5,0 ммоль) и затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Через 1 ч раствор снова охлаждали до 0°С и гасили медленным добавлением раствора метанола (4 мл) в СН2С12 (12 мл). Полученную смесь экстрагировали водой (50 мл) . Водный экстракт промывали СН2С12 (50 мл), затем объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над №28О4 и концентрировали с получением требуемого фенола в виде масла. Неочищенный продукт использовали дальше без дополнительной очистки.
С26Н281\[2С)2 (Μλ¥=400,53); масс-спектроскопия (МН+)=401,2.
стадии ϋ обрабатывали последовательно этил 2Этанольный раствор (15 мл) фенола со бромизобутиратом (900 мкл, 6,6 ммоль), К2СО3 (1,0 г, 7,2 ммоль) и М§804 (1,0 г, 8,3 ммоль). Полученную смесь нагревали до 55-65°С в течение ночи. Реакционную смесь гасили медленным добавлением 1н. НС1 (5 мл), затем вливали в дополнительную 1н. НС1 (50 мл). Полученную смесь экстрагировали СН2С12
-81 007163 (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, затем сушили над №28О4 и концентрировали. Очистка хроматографией (градиент: гексаны:этилацетат=2:1-1:1) давала требуемый сложный эфир в виде светло-желтого масла (536,4 мг, 65% за три стадии).
Ο32Η38Ν2Ο4 (МА=514,67); масс-спектроскопия: (МН+) =515,4.
Диоксановый раствор (10 мл) сложного эфира со стадии Е (516,5 мг, 1,0 ммоль) обрабатывали водным раствором (5 мл) ЬЮН (88 мг, 3,7 ммоль). Смесь нагревали до 50°С в течение 2 ч, затем концентрировали растворитель, полученное масло разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали Εΐ2Ο (50 мл). Водный экстракт подкисляли 1н. НС1 и экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над №28О4 и концентрировали с получением требуемой карбоновой кислоты в виде светло-желтого пенообразного твердого вещества (392,8 мг, 81%).
Ο30Η34Ν2Ο4 (МА=486, 62); масс-спектроскопия: (МН+) =487,2, (МН-) =485,4.
Пример 113.
Простой метоксиэфир примера 13 (1,0 г, 0,0040 моль) растворяли в ДМФА и обрабатывали 3,5дифторбромбензолом (0,574 мл, 0,0044 моль) и порошкообразным К2СО3 (2,20 г, 0,0080 моль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь вливали в 1н. НС1 и смешивали с этилацетатом. Органический слой экстрагировали и промывали насыщенным раствором соли, затем сушили и концентрировали. Очистка неочищенного продукта флэш-хроматографией (гексаны : этилацетат=4 :1; гексаны: эти л ацетат=4 :1) давала требуемый гидантоин (0,710 г, 46%).
С20Н20Р2Х2О3 (МА=364,14); масс-спектроскопия: (МН+)=375,1.
Гидантоин со стадии А (0,710 г, 0,0019 моль) растворяли в ДМФА (10 мл) и обрабатывали ХаН (0,084 г, 0,0021 моль) и затем 1-иодпропаном (0,200 мл, 0,0021 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере азота. Реакционную смесь вливали в 1н. НС1 и смешивали с этилацетатом. Органический слой экстрагировали и промывали насыщенным раствором соли, затем сушили и концентрировали. Очистка неочищенного продукта флэш-хроматографией (гексаны:этилацетат=2:1) давала требуемый продукт (0,742 г, 94%).
Ο23Η26Ρ2Ν2Ο3 (МА=416,19); масс-спектроскопия: (МН+)=417.
- 82007163
Литийалюминийгидрид (0,742 г, 0,0018 моль) растворяли в ТГФ (7 мл). Добавляли раствор в ТГФ гидантоина со стадии В.
Реакционную смесь перемешивали в течение 90 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили добавлением 5н. НС1. После перемешивания в течение 30 минут добавляли воду и раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой экстрагировали и промывали насыщенным раствором соли, затем сушили и концентрировали. Неочищенный продукт использовали дальше без дополнительной очистки (0,690 г, 96%).
Ο23Η26Ρ2Ν2Ο2 (МА¥=400,20); масс-спектроскопия: (МН+)=401.
Простой метоксиэфир со стадии С (0,690 г, 0,0017 моль) растворяли в метиленхлориде и охлаждали до 0°С. К полученному раствору добавляли по каплям раствор ВВг3 (0,326 мл, 0,0035 моль) в метиленхлориде. После перемешивания в течение примерно 30 мин, реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили добавлением по каплям смеси метанол/метиленхлорид. Растворитель концентрировали и полученный продукт растворяли в метиленхлориде. Органический слой экстрагировали водой и затем насыщенным раствором соли. После выпаривания растворителя полученный фенол (0,550 г, 84%) использовали дальше без дополнительной очистки.
Ο22Η24Ρ2Ν2Ο2 (МА¥=386,18); масс-спектроскопия: (МН+)=387,2.
Стадия Е
Фенол со стадии Ό (0,055 г, 0,0014 моль) растворяли в ΕΐΟΗ (7 мл) и обрабатывали этил 2бромизобутиратом (0,627 г, 0,0043 моль), порошкообразным К2СО3 (0,773 г, 0,0056 моль) и М§804 (0,168 г, 0,0014 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 77°С. После охлаждения реакционную смесь вливали в 5н. НС1 и смешивали с ЕЮАс. Органический слой экстрагировали водой, затем насыщенным раствором соли и затем концентрировали досуха. Очистка флэш-хроматографией (гексаны :эти л ацетат=1:1) давала требуемый сложный эфир (0,135 г, 19%).
Ο28Η34Ρ2Ν2Ο4 (МЛ¥=500,25); масс-спектроскопия: (МН+) =501,2.
-83007163
Сложный эфир со стадии Е (0,135 г, 0,00027 моль) растворяли в метаноле (4 мл) и обрабатывали раствором ЫОН в воде (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали и добавляли в него воду (20 мл). Затем раствор подкисляли добавлением 1н. НС1 до рН=3, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой концентрировали с получением требуемой карбоновой кислоты.
С2бНз0Е21У2О4 (М\У=472.22); масс-спектроскопия: (МН+)=473,1.
Пример 114.
Следуя методике примера 104, стадия В, использовали продукт примера 103, стадия А (1,0 г, 2,7 ммоль), гидрид натрия (А1с1псЬ. 60% дисперсия в минеральном масле, 0,12 г, 3,0 ммоль) и (бромметил) циклопропан (АШпсй, 0,29 мл, 3,0 ммоль) с получением требуемого продукта (1,05 г).
СгеНзгИгОз (Μλ¥=420,6); МС (М+, 421,2).
Стадия В
Следуя методике примера 103, стадия С, использовали продукт примера 114, стадия А (1,0 г, 2,4 ммоль) и литийалюминийгидрид (АШпсй, 0,14 г, 3,6 ммоль) с получением требуемого имидазолона в виде неочищенного продукта (0,94 г).
ί'26Η32Ν2Ο2 (Μλ¥=404,6); МС (М+, 405,2).
Стадия С
Следуя методике примера 104, стадия Э. использовали продукт примера 114, стадия В (0,9 г, 2,2 ммоль) и трибромид бора (АШпсй, 0,47 мл, 5,0 ммоль) с получением неочищенного продукта (0,9 г).
ί'25Η3οΝ202 (Μλ¥=390,5); МС (М+, 391,2, М’, 389,4).
Стадия Э
Следуя методике примера 103, стадия Е, использовали продукт примера 114, стадия С (0,8 г, 2,0 ммоль), этил 2-бромизобутират (АШпсй, 0,9 мл, 6,0 ммоль), карбонат калия (порошкообразный, АШпсй,
1,1 г, 8,0 ммоль) и сульфат магния (Ма11ткгос11. 0,3 г, 2,5 ммоль) с получением требуемого продукта (0,7
г).
Сз1Н4оХ204 (Μλ¥=504,7); МС (М+, 505,4).
- 84007163
Следуя методике примера 103, стадия Р, использовали продукт примера 114, стадия ϋ (0,7 г, 1,4 ммоль), гидроксид лития (0,07 г, 2,8 ммоль), метанол (8 мл) и воду (2 мл) с получением требуемого продукта в виде пены после выпаривания растворителя и помещения в вакуум (0,295 г).
Ο29Η36Ν2Ο4 (М\У=476,6); МС (ΙϋΓ, 477,3, М’, 475,2).
Пример 115.
Раствор (20 мл) в ДМФА гидантоина примера 13 (960,6 мг, 3,87 ммоль) обрабатывали последовательно бензилбромидом (507 мкл, 4,26 ммоль), К2СО3 (1,2 г, 8,7 ммоль) и М§804 (1,2 г, 10,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили медленным добавлением 1н. НС1 (55 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, затем сушили над №28О4 и концентрировали. Очистка хроматографией (градиент : гексаны : этилацетат=3:1-2:1) давала требуемый алкилированный гидантоин в виде белого твердого вещества (932,3 мг, 71%).
Ο20Η22Ν2Ο3 (М\¥=338,41); масс-спектроскопия: (МН+)=339,1, (МН’)=337,2.
Гидантоин со стадии А (897,8 мг, 2,65 ммоль) растворяли в ДМФА (15 мл) и охлаждали до 0°С в атмосфере Ν2. Смесь обрабатывали \аН (60% дисперсия в масле, 125,5 мг, 3,0 ммоль) и затем, через 10 мин, н-пропилиодидом (297 мкл, 3,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 45 мин, затем гасили добавлением воды (0,5 мл). После перемешивания в течение ночи, смесь вливали в 1н. НС1 (50 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Ма28О4 и концентрировали. Очистка хроматографией (градиент: гексаны:этилацетат=5:1-3:1) давала требуемый продукт в виде светло-желтого масла (951,7 мг, 94%).
Ο23Η28Ν2Ο3 (М\У=380,49) ; масс-спектроскопия: (МН+)=381,1.
- 85 007163
Гидантоин со стадии В (938,4 мг, 2,47 ммоль) растворяли в ТГФ (20 мл) и охлаждали до 0°С в атмосфере Ν2. Добавляли одной порцией ГАН (145,7 мг, 3,8 ммоль) и через 30 минут реакционную смесь гасили добавлением 5н. НС1 (5 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, затем разбавляли водой (150 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над №28О4 и концентрировали с получением требуемого имидазолона (871,3 мг, 97%). Неочищенный продукт использовали дальше без дополнительной очистки.
С23Н2^2О2 (МА 364,49); масс-спектроскопия: (МН+)=365,3.
Имидазолон со стадии С (845,6 мг, 2,32 ммоль) растворяли в СН2С12 (20 мл) и охлаждали до 0°С в атмосфере Ν2. Добавляли по каплям ВВг3 (1/0 мл, 10,6 ммоль) и затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Через 30 мин раствор снова охлаждали до 0°С и гасили медленным добавлением раствора метанола (1 мл) в СН2С12 (10 мл). Добавляли дополнительную смесь метанол: СН2С12=1:1 (10 мл) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Полученную смесь экстрагировали водой (50 мл). Водный экстракт промывали СН2С12 (50 мл), затем объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над №28О.| и концентрировали с получением требуемого фенола в виде пены (782,9 мг, 96%). Неочищенный продукт использовали дальше без дополнительной очистки.
С22Н26^О2 (МА=350,46); масс-спектроскопия: (МН+)=351,3, (МН-) =349,0.
Этанольный раствор (20 мл) фенола со стадии Ό (775 мг, 2,21 ммоль) обрабатывали последовательно этил 2-бромизобутиратом (900 мкл, 6,6 ммоль), К2СО3 (1,5 г, 10,9 ммоль) и Мд8О4 (1,6 г, 13,3 ммоль). Полученную смесь нагревали при 55-65°С в течение ночи. Реакционную смесь гасили медленным добавлением 1н. НС1 (10 мл), затем вливали в дополнительную 1н. НС1 (50 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, затем сушили над №28О.| и концентрировали. Очистка хроматографией (градиент : гексаны : этилацетат=10:1-1:1) давала требуемый сложный эфир в виде светло-желтого масла (659,0 мг, 64%).
С28Н36^О4 (МА 464,61) ; масс-спектроскопия: (МН+)=465,2.
- 86 007163
Диоксановый раствор (15 мл) сложного эфира со стадии Е (633,5 мг, 1,4 ммоль) обрабатывали водным раствором (5 мл) МОН (100 мг, 4,2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Концентрировали растворитель и полученное масло разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали Εΐ2Ο (50 мл). Водный экстракт подкисляли 1н. НС1 и экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над Ба28О4 и концентрировали с получением требуемой карбоновой кислоты в виде светло-желтого пенообразного твердого вещества (539,9 мг, 91%).
Ο26Η32Ν2Ο4 (МЛ¥=436,56); масс-спектроскопия: (МН+) =437,3, (МН’) =435,1.
Пример 116.
Следуя методике примера 104, стадия В, использовали продукт примера 16, стадия А (0,5 г, 1,0 ммоль), гидрид натрия (АИпсН, 60% дисперсия в минеральном масле, 0,05 г, 1,1 ммоль) и простой бромэтилметиловый эфир (АНпсН, 0,1 мл, 1,1 ммоль) с получением требуемого продукта (0,41 г).
С32Н44Х2О6 (М\¥=552,7); *Н ЯМР.
Следуя методике примера 25, стадия В, использовали продукт примера 116, стадия А (0,4 г, 0,72 ммоль) и трифторуксусную кислоту (2 мл) с получением требуемого продукта (0,36 г).
С28Н36Х2О6 (МА¥=496,6); МС (М+, 497,3).
____Стадия С
Следуя методике примера 15, стадия В, использовали продукт примера 116, стадия В (0,36 г, 0,72 ммоль) и борогидрид натрия (0,54 г, 15,4 ммоль) с получением требуемого продукта после флэшхроматографии (метиленхлорид:метанол) (0,032 г, 22%).
С28Н36Х2О5 (М\¥=480,6); МС (М+, 481,1, М’, 479,0).
Пример 117. Стадия А
Следуя методике примера 104, стадия В, использовали продукт примера 103, стадия А (1,0 г, 2,7 ммоль), гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,12 г, 3,0 ммоль) и иодметан (0,19 мл, 3,0 ммоль) с получением требуемого продукта (1,1 г).
С23Н2Х2О3 (М\¥=380,5); МС (М+, 381,2).
- 87 007163
Стадия В
Следуя методике примера 103, стадия С, использовали продукт примера 117, стадия А (1,0 г, 2,4 ммоль) и литийалюминийгидрид (0,16 г, 4,1 ммоль) с получением требуемого имидазолона в виде неочищенного продукта (0,92 г).
СгзНгзЧОг (М\¥=364,5); МС (М+, 365,2).
Следуя методике примера 104, стадия Ό, использовали продукт примера 117, стадия В (0,92 г, 2,5 ммоль) и трибромид бора (0,47 мл, 5,0 ммоль) с получением неочищенного продукта (0,86 г) .
СггНгвЧОг (М\¥=350,5); масс-спектроскопия: (Μζ 351,2, (М'349,3).
Стадия ϋ
Следуя методике примера 103, стадия Е, использовали продукт примера 117, стадия С (0,85 г, 2,4 ммоль), этил 2 бромизобутират (1,1 мл, 7,2 ммоль), карбонат калия (1,3 г, 9,6 ммоль) и сульфат магния (0,4 г, 3,0 ммоль) с получением требуемого продукта (0,75 г).
СгзНзбЧОд (М\¥=464,6); МС (М+, 465,3).
Следуя методике примера 103, стадия Е, использовали продукт примера 117, стадия ϋ (0,04 г, 0,04 ммоль), гидроксид натрия (2н., 1 мл) и метанол (4 мл) с получением требуемого продукта после выпаривания растворителя и помещения в вакуум (0,0095 г).
СгбНзгЧСЦ (М\¥=436,6); МС (М+, 473,3, М’, 435,1).
Пример 118.
Следуя методике примера 15, стадия А, использовали гидантоин примера 13 (1,0 г, 4,0 ммоль), 3хлорбензилбромид (0,67 мл, 4,4 ммоль), карбонат калия (2,2 г, 16,0 ммоль) и сульфат магния (0,6 г, 5,0 ммоль) с получением требуемого продукта (0,8 г) .
СгоНгЧОзС! (М\¥=372,9); МС (Μζ 373,2).
- 88 007163
Следуя методике примера 104, стадия В, использовали продукт примера 118, стадия А (0,75 г, 2,0 ммоль), гидрид натрия (0,12 г, 3,0 ммоль) и иодпропан (0,29 мл, 3,0 ммоль) с получением требуемого продукта (0,55 г).
Ο23Η27Ν2Ο3α (МЛ¥=414,9); МС (М+, 415,1).
Следуя методике примера 103, стадия С, использовали продукт примера 118, стадия В (0,5 г, 1,2 ммоль) и литийалюминийгидрид (0,07 г, 1,8 ммоль) с получением требуемого имидазолона в виде неочищенного продукта (0,5 г). С23Н27П2О2С1 (МА¥=389,9); МС (М+, 390,2).
Стадия Ό
Следуя методике примера 104, стадия Ό, использовали продукт примера 118, стадия С (0,5 г, 1,3 ммоль) и трибромид бора (0,34 мл, 3,5 ммоль) с получением неочищенного продукта (0,5 г).
С22Н25П2О2С1 (МА¥=384,9); МС (М+, 385,2).
Следуя методике примера 103, стадия Е, использовали продукт примера 118, стадия Ό (0,5 г, 1,3 ммоль), этил 2-бромизобутират (0,57 мл, 3,9 ммоль), карбонат калия (0,7 г, 5,2 ммоль) и сульфат магния (0,1 г, 1,5 ммоль) с получением требуемого продукта (0,21 г).
С28Н35П2О4С1 (М\¥=499,1); МС (М+, 499,2).
Следуя методике примера 103, стадия Р, использовали продукт примера 118, стадия Е (0,2 г, 0,4 ммоль), гидроксид натрия (2н., 4 мл) и метанол (10 мл) с получением требуемого продукта после выпаривания растворителя и помещения в вакуум (0,163 г).
С26Н31П2О4С1 (МА¥=471,0); 2Н ЯМР.
Пример 119.
-89007163
Простой метоксиэфир примера 13 (1,0 г, 0,004 моль) растворяли в ДМФА и обрабатывали 3,4дифторбромбензолом (0,568 мл, 0,0044 моль) и порошкообразным К2СО3 (2,20 г, 0,0080 моль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь вливали в 1н. НС1 и смешивали с этилацетатом. Органический слой экстрагировали и промывали насыщенным раствором соли, затем сушили и концентрировали. Очистка неочищенного продукта флэш-хроматографией (гексаны:этилацетат=4:1; гексаны:этилацетат= 1:1) давала требуемый гидантоин (0,530 г, 35%).
Γ2οΗ20Ε2Ν203 (М\¥=374,14); масс-спектроскопия: (МН+) =375,2.
Гидантоин со стадии А (0,530 г, 0,00141 моль) растворяли в ДМФА (5 мл) и обрабатывали \аН (0,062 г, 0,00156 моль) и затем 1-иодпропаном (0,152 мл, 0,00156 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере азота. Реакционную смесь вливали в 1н. НС1 и смешивали с этилацетатом. Органический слой экстрагировали и промывали насыщенным раствором соли, затем сушили и концентрировали. Очистка неочищенного продукта флэш-хроматографией (гексаны:этилацетат=2:1) давала требуемый продукт (0,505 г, 86%).
Ο23Η26Ε2Ν2Ο3 (Μ\ν=416,19); масс-спектроскопия: (МН+)=417,2.
Литийалюминийгидрид (0,0609 г, 0,0018 моль) растворяли в ТГФ (5 мл). Добавляли раствор в ТГФ гидантоина (0,505 г, 0,0012 моль) со стадии В. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили добавлением 5н. НС1. После перемешивания в течение 30 мин, добавляли воду и раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой экстрагировали и промывали насыщенным раствором соли, затем сушили и концентрировали. Неочищенный продукт использовали дальше без дополнительной очистки (0,483 г, 100%).
Ο23Η26Ε2Ν2Ο2 (Μ\ν=400,20); масс-спектроскопия: (МН+)=401.
Простой метоксиэфир со стадии С (0,483 г, 0,0012 моль) растворяли в метиленхлориде (5 мл) и охлаждали до 0°С. К полученному раствору добавляли по каплям раствор ВВг3 (0,228 мл, 0,0024 моль) в метиленхлориде (5 мл). После перемешивания в течение примерно 30 мин реакционную смесь охлажда
-90007163 ли до 0°С и гасили добавлением по каплям смеси метанол/метиленхлорид. Растворитель концентрировали и полученный продукт растворяли в метиленхлориде. Органический слой экстрагировали водой и затем насыщенным раствором соли. После выпаривания растворителя получали фенол (0,438 г, 95%), который использовали дальше без дополнительной очистки.
С22Н24Р2П2О2 (МА¥=386,18); масс-спектроскопия: (МН+)=387,2.
Стадия Е
Фенол со стадии Ό (0,438 г, 0,00110 моль) растворяли в ЕЮН (7 мл) и обрабатывали этил 2бромизобутиратом (0,500 г, 0,0034 моль), порошкообразным К2СО3 (0,607 г, 0,0044 моль) и М§804 (0,132 г, 0,00110 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 77,7°С. После охлаждения реакционную смесь вливали в 5н. НС1 и смешивали с ЕЮАс. Органический слой экстрагировали водой, затем насыщенным раствором соли и затем концентрировали досуха. Очистка флэш-хроматографией (гексаны :этилацетат=1:1) давала требуемый сложный эфир (0,267 г, 49%).
Ο28Η34Ρ2Ν2Ο4 (МЛ¥=500,59); масс-спектроскопия: (МН+)=501,3.
Сложный эфир со стадии Е (0,253 г, 0,00050 моль) растворяли в метаноле (4 мл) и обрабатывали раствором ЕЮН в воде (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали и добавляли в него воду (20 мл). Затем раствор подкисляли добавлением 1н. НС1 до рН=3, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой концентрировали с получением требуемой карбоновой кислоты (0,112 г, 47%).
Ο26Η30Ρ2Ν2Ο4 (МЛ¥=472,22); масс-спектроскопия (МН+) =473,2.
Пример 120.
Следуя методике примера 15, стадия А, использовали гидантоин примера 13 (1,0 г, 4,0 ммоль), 3,4дихлорбензилбромид (0,8 мл, 4,4 ммоль), карбонат калия (2,2 г, 16,0 ммоль) и сульфат магния (0,6 г, 5,0 ммоль) с получением требуемого продукта (1,03 г).
С20Н20П2О3С12 (М\¥=407,3); 2Н ЯМР.
Стадия В
-91 007163
Следуя методике примера 104, стадия В, использовали продукт примера 120, стадия А (1,0 г, 2,46 ммоль), гидрид натрия (0,11 г, 2,7 ммоль) и иодпропан (0,26 мл, 2,71 ммоль) с получением требуемого продукта (0,91 г).
Ε23Η26Ν2Ο3ΕΙ2 (МЛ¥=449,4); МС (М+, 449,1, 451,1).
Следуя методике примера 103, стадия С, использовали продукт примера 120, стадия В (0,9 г, 2,0 ммоль) и литийалюминийгидрид (0,11 г, 3,0 ммоль) с получением требуемого имидазолона в виде неочищенного продукта (0,85 г).
С23Н26Х2О2С12 (МЛ¥=433,4); МС (М+, 433,1, 435,1).
Следуя методике примера 104, стадия ϋ, использовали продукт примера 120, стадия С (0,85 г, 2,0 ммоль) и трибромид бора (0,6 мл, 6,0 ммоль) с получением неочищенного продукта.
Ε22Η24Ν202Ο2 (МЛ¥=419,4); МС (М+, 419,1, 421,1).
Стадия Е
Следуя методике примера 103, стадия Е, использовали продукт примера 120, стадия ϋ (0,8 г, 1,9 ммоль), этил 2-бромизобутират (0,83 мл, 5,7 ммоль), карбонат калия (1,0 г, 7,6 ммоль) и сульфат магния (0,3 г, 2,5 ммоль) с получением требуемого продукта (0,48 г).
С28Н34Х2О4С12 (МЛ¥=533,5); МС (М+, 533,2, 535,2).
Стадия Р
Следуя методике примера 103, стадия Р, использовали продукт примера 120, стадия Е (0,48 г, 0,9 ммоль), гидроксид лития (0,04 г, 1,8 ммоль), метанол (8 мл) и воду (2 мл) с получением требуемого продукта после выпаривания растворителя и помещения в вакуум (0,45 г).
С26Н3оХ204С12 (МЛ¥=505,5); МС (М+, 505,2, 507,2).
Пример 121.
Следуя методике примера 15, стадия А, использовали гидантоин примера 13 (1,0 г, 4,0 ммоль), 4
-92007163 фторбензилбромид (0,52 мл, 4,4 ммоль), карбонат калия (2,2 г, 16,0 ммоль) и сульфат магния (0,6 г, 5,0 ммоль) с получением требуемого продукта (1,0 г).
С20Н21Х2О3Е (МА=356,4); МС (М+, 357,2).
Стадия В
Следуя методике примера 104, стадия В, использовали продукт примера 121, стадия А (1,0 г, 2,8 ммоль), гидрид натрия (0,12 г, 3,1 ммоль) и иодпропан (0,3 мл, 3,1 ммоль) с получением требуемого продукта (0,85 г).
6'23Η27Ν2Ο3Ε (МА=398,5); МС (М+, 399,2).
Стадия С
Следуя методике примера 103, стадия С, использовали продукт примера 121, стадия В (0,85 г, 2,1 ммоль) и литийалюминийгидрид (0,12 г, 3,2 ммоль) с получением требуемого имидазолона в виде неочищенного продукта (0,64 г).
С23Н27Х2О2Е (МА=382,5); МС (М+, 383,2).
Стадия ϋ
Следуя методике примера 104, стадия ϋ, использовали подукт примера 121, стадия С (0,64 г, 1,7 ммоль) и трибромид бора (0,49 мл, 5,1 ммоль) с получением неочищенного продукта.
С22Н25Х2О3Е (МА=368,5); МС (М+, 369,2).
Следуя методике примера 103, стадия Е, использовали продукт примера 121, стадия ϋ (0,62 г, 1,7 ммоль), этил 2-бромизобутират (0,74 мл, 5,1 ммоль), карбонат калия (0,9 г, 6,8 ммоль) и сульфат магния (0,3 г, 2,5 ммоль) с получением требуемого продукта (0,49 г).
С28Н35Х2О4Н (МА=482,6); МС (М+, 483,3).
Стадия Е
Следуя методике примера 103, стадия Е, использовали продукт примера 121, стадия Е (0,49 г, 1,0 ммоль), гидроксид натрия (2н., 2 мл) и метанол (8 мл) с получением требуемого продукта после выпаривания растворителя и помещения в вакуум (0,4 г) .
С26Н31Х2О4Е (МА=454,6); МС (М+, 455,3, М’, 453,1).
-93 007163
Пример 122.
Следуя методике примера 15, стадия А, использовали гидантоин примера 13 (1,0 г, 4,0 ммоль), 3,5бистрифторметилбензилбромид (0,78 мл, 4,4 ммоль), карбонат калия (2,2 г, 16,0 ммоль) и сульфат магния (0,6 г, 5,0 ммоль) с получением требуемого продукта (0,85 г).
С22Н20М2О3Рб (М\¥=474,4); МС (М+, 475,1).
Следуя методике примера 104, стадия В, использовали продукт примера 122, стадия А (1,5 г, 3,2 ммоль), гидрид натрия (0,13 г, 3,5 ммоль) и иодпропан (0,34 мл, 3,5 ммоль) с получением требуемого продукта (1,0 г).
С25Н2бМ2О3Рб (М\¥=516,5); МС (М+, 517,2).
Следуя методике примера 103, стадия С, использовали продукт примера 122, стадия В (1,0 г, 1,9 ммоль) и литийалюминийгидрид (0,11 г, 2,9 ммоль) с получением требуемого имидазолона в виде неочищенного продукта (0,84 г).
С25Н2бМ2О2Рб (М\¥=500,5); МС (М+, 501,2).
Стадия ϋ
Следуя методике примера 104, стадия ϋ, использовали продукт примера 122, стадия С (0,84 г, 1,7 ммоль) и трибромид бора (0,49 мл, 5,1 ммоль) с получением неочищенного продукта.
С24Н24М2О2Р6 (М\¥=486,5); МС (М+, 487,2).
-94007163
Следуя методике примера 103, стадия Е, использовали продукт примера 122, стадия О (0,62 г, 1,7 ммоль), этил 2-бромизобутират (0,74 мл, 5,1 ммоль), карбонат калия (0,9 г, 6,8 ммоль) и сульфат магния (0,3 г, 2,5 ммоль) с получением требуемого продукта (0,57 г).
СзοΗз4N204Ε6 (МФ=600,6); МС (М+, 601,3).
Следуя методике примера 103, стадия Е, использовали продукт примера 122, стадия Е (0,57 г, 0,9 ммоль), гидроксид натрия (2н., 2 мл) и метанол (8 мл) с получением требуемого продукта после выпаривания растворителя и помещения в вакуум (0,54 г).
С28ΗзοN204Е6 (МФ=572,6); МС (М+, 573,3, М-, 571,1).
Пример 123.
Раствор в ДМФА (50 мл) гидантоина примера 13 (1,22 г, 4,2 ммоль) обрабатывали последовательно фенетилбромидом (574 мкл, 4,2 ммоль), К2СО3 (1,3 г, 9,4 ммоль) и М§804 (1,8 г, 15 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением 1н. 11С1 (200 мл) , экстрагировали диэтиловым эфиром (1x200 мл) . Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли, затем сушили над \а280.| и концентрировали. Очистка хроматографией (градиент: гексаны:этилацетат=2:1-1:1) давала требуемый алкилированный гидантоин в виде белого твердого вещества (766,6 мг, 52%).
ΑΗ24Ν203 (МФ=352,44); масс-спектроскопия (МН+)=353,2, (М-)=351,3.
- 95 007163
Гидантоин со стадии А (761,5 мг, 2,16 ммоль) растворяли в ДМФА (15 мл) и охлаждали до 0°С в атмосфере Ν2. Смесь обрабатывали \аН (60% дисперсия в масле, 101 мг, 2,52 ммоль) и через 15 мин нпропилиодидом (243 мкл, 2,49 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение ночи, затем вливали в 1н. НС1 (100 мл). Полученный раствор экстрагировали диэтиловым эфиром, органический экстракт сушили над №28О4 и концентрировали.
Очистка хроматографией (градиент: гексаны :этилацетат=5:1-3:1) давала требуемый продукт в виде бесцветного масла (720,8 мг, 85%).
С24Н30^О3 (МА 394,52); масс-спектроскопия (МН ) 395,3.
Стадия С
Гидантоин со стадии В (704,9 мг, 1,79 ммоль) растворяли в ТГФ (20 мл) и охлаждали до 0°С в атмосфере Ν2. Добавляли одной порцией ЬАН (68 мг, 1,79 ммоль) и через 45 мин реакционную смесь гасили добавлением 5н. НС1 (5 мл) . Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над №28О4 и концентрировали с получением требуемого имидазолона (667,6 мг, 99%). Неочищенный продукт использовали дальше без дополнительной очистки.
С24Н30^О2 (МА 378,52); масс-спектроскопия (МН ) 379,2. Стадия Ό
ОН
Имидазолон со стадии С (659,4 мг, 1,74 ммоль) растворяли в СН2С12 (20 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли по каплям ВВг3 (823 мкл, 8,70 ммоль) и затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Через 1 ч раствор снова охлаждали до 0°С и гасили медленным добавлением смеси метанол :СН2С12=1:4. Полученную смесь экстрагировали водой (50 мл) . Водный экстракт промывали СН2С12 (50 мл), затем объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над №28О4 и концентрировали с получением требуемого фенола в виде пены. Неочищенный продукт использовали дальше без дополнительной очистки.
С23Н2^2О2 (МА=364,49); масс-спектроскопия (МН+)=365,3, (МН-)=363,3.
Стадия Ε
Раствор в ДМФА (20 мл) фенола со стадии Ό обрабатывали последовательно этил 2-бромизобу-
нагревали до 55-65°С в течение двух суток. Реакционную смесь гасили добавлением 1н. НС1 (100 мл), затем экстрагировали диэтиловым эфиром (2x70 мл). Объединенные органические экстракты промывали
- 96 007163 насыщенным раствором соли и затем сушили над №28О4 и концентрировали. Очистка хроматографией (градиент: гексаны :этилацетат=2:1-1:1) давала требуемый сложный эфир в виде светло-желтого масла (325,6 мг, 39% за две стадии).
С29Н3^2О4 (ММ 478, 64) ; масс-спектроскопия (МН+) =479, 4 .
Диоксановый раствор (10 мл) сложного эфира со стадии Ε (317,6 мг, 0,66 ммоль) обрабатывали водным раствором (5 мл) ЫОН (53 мг, 2,2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов. Концентрировали растворитель и полученное масло разбавляли водой (50 мл) и 1н. Х’аОН (10 мл), затем экстрагировали ГгО (50 мл). Водный экстракт подкисляли 1н. НС1 и экстрагировали диэтиловым эфиром (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над №28О4 и концентрировали с получением требуемой карбоновой кислоты в виде пенообразного твердого вещества (253,6 мг, 85%).
С^Н^Од (ММ450,58); масс-спектроскопия (МН+)=451,3, (МН-)=449,1.
Пример 124.
Раствор в ДМФА (50 мл) гидантоина примера 13 (1,02 г, 4,1 ммоль) обрабатывали раствором в ДМФА (10 мл) 4-изопропилбензилбромидом (0,693 г, 4,1 ммоль), затем К2СО3 (1,2 г, 8,7 ммоль) и М§8О4 (1,2 г, 10 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь вливали в 1н. НС1 (150 мл), затем экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, затем сушили над №28О4 и концентрировали. Очистка хроматографией (градиент: гексаны :этилацетат=3:1-1:1) давала требуемый алкилированный гидантоин в виде белого твердого вещества (842,5 мг, 54%).
С23Н28^О3 (ММ=380,49); масс-спектроскопия (МН+)=381,3, (МН-)=379,1.
Гидантоин со стадии А (827,3 мг, 2,17 ммоль) растворяли в ДМФА (15 мл) и охлаждали до 0°С. Смесь обрабатывали МН (60% дисперсия в масле, 106 мг, 2,65 ммоль) и через 15 мин н-пропилиодидом (244 мкл, 2,50 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение ночи, затем вливали в 1н. НС1 (100 мл) . Полученный раствор экстрагировали диэтиловым эфиром и органический экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над №28О4 и концентрировали.
- 97 007163
Очистка хроматографией (градиент: гексаны :этилацетат=5:1-3:1) давала требуемый продукт в виде бесцветного масла (705,3 мг, 77%).
С26Н34^О3 (МА=422,57); масс-спектроскопия (МН+)=423,3.
Гидантоин со стадии В (687,0 мг, 1,63 ммоль) растворяли в ТГФ (20 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли одной порцией ЬАН (63 мг, 1,66 ммоль) и через 45 мин реакционную смесь гасили добавлением 5н. НС1 (5 мл) в ТГФ (10 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, затем разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над №28О4 и концентрировали с получением требуемого имидазолона (640,1 мг, 97%). Неочищенный продукт использовали дальше без дополнительной очистки.
С26Н34^О2 (МА=406,57); масс-спектроскопия (МН+) =407,2.
Имидазолон со стадии С (630,8 мг, 1,55 ммоль) растворяли в СН2С12 (20 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли по каплям ВВг3 (733 мкл, 7,75 ммоль) и затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Через 1 ч раствор снова охлаждали до 0°С и гасили медленным добавлением смеси метанол :СН2С12=1:4. Полученную смесь экстрагировали водой (50 мл). Водный экстракт промывали СН2С12 (50 мл), затем объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над Να:8Ο| и концентрировали с получением требуемого фенола в виде пены. Неочищенный продукт использовали дальше без дополнительной очистки.
С25Н32^О2 (МА=392,55); масс-спектроскопия (МН+) =393,3, (МН-) =391,4.
Раствор в ДМФА (20 мл) фенола со стадии I) обрабатывали последовательно этил 2-бромизобутиратом (650 мкл, 4,8 ммоль), К2СО3 (1,1 г, 8,0 ммоль) и Мд8О4 (1,1 г, 9,2 ммоль). Полученную смесь нагревали до 55-65°С в течение двух суток. Реакционную смесь гасили добавлением 1н. НС1 (100 мл), затем экстрагировали диэтиловым эфиром (2x70 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, затем сушили над Να:8Ο| и концентрировали. Очистка хроматографией (градиент: гексаны: этилацетат=2:1-1:1) давала требуемый сложный эфир в виде светло-желтого масла (202,1 мг, 26% за две стадии).
С27Н42^О4 (МА=506,69); масс-спектроскопия (МН+)=507,4.
Диоксановый раствор (10 мл) сложного эфира со стадии Е (194,5 мг, 0,43 ммоль) обрабатывали водным раствором (5 мл) ПОН (45 мг, 1,9 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Концентрировали растворитель и полученное масло разбавляли водой (50 мл) и 1н. ИаОН (10 мл), затем экстрагировали Е12О (50 мл). Водный экстракт подкисляли 1н. НС1 и экстрагировали диэтиловым эфиром (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над На28О4 и концентрировали с получением требуемой карбоновой кислоты в виде пенообразного твердого вещества (163,0 мг, 79%).
Ο29Η38Ν2Ο4 (Μ\ν=478, 64); масс-спектроскопия (МН+)=479,3, (МН’) =477,1.
Пример 125.
Следуя методике примера 15, стадия А, использовали гидантоин примера 13 (1,0 г, 4,0 ммоль), 4этилбензилхлорид (0,7 мл, 4,4 ммоль), карбонат калия (2,2 г, 16,0 ммоль) и сульфат магния (0,6 г, 5,0 ммоль) с получением требуемого продукта (0,9 г).
6'22Η26Ν2Ο3 (Μ\ν=366,5); МС (М‘, 365,1).
Следуя методике примера 104, стадия В, использовали продукт примера 125, стадия А (0,9 г, 2,5 ммоль), гидрид натрия (0,12 г, 2,8 ммоль) и иодпропан (0,3 мл, 2,8 ммоль) с получением требуемого продукта (0,77 г).
С25Н32Н2Оз (МА¥=408,6); МС (М+, 409,3).
Следуя методике примера 103, стадия С, использовали продукт примера 125, стадия В (0,76 г, 1,9 ммоль) и литийалюминийгидрид (0,11 г, 2,9 ммоль) с получением требуемого имидазолона в виде неочищенного продукта (0,72 г).
6'25Η32Ν2Ο2 (М\¥=392,6); МС (М+, 393,3).
Стадия ϋ
Следуя методике примера 104, стадия ϋ, использовали продукт примера 125, стадия С (0,72 г, 1,8 ммоль) и трибромид бора (АШпсй, 0,52 мл, 5,4 ммоль) с получением неочищенного продукта.
ε24Η30Ν2Ο2 (Μ\ν=378,5); МС (М+, 379,2).
-99007163
Следуя методике примера 103, стадия Е, использовали продукт примера 125, стадия ϋ (0,68 г, 1,8 ммоль), этил 2-бромизобутират (0,83 мл, 5,4 ммоль), карбонат калия (1,0 г, 7,2 ммоль) и сульфат магния (0,36 г, 3,0 ммоль) с получением требуемого продукта (0,29 г).
03οΗ4οΝ204 (М\¥=492,7); МС (ίΥ, 4 93,3).
Стадия Е
Следуя методике примера 103, стадия Е, использовали продукт примера 125, стадия Е (0,49 г, 1,0 ммоль), гидроксид натрия (2н., 1 мл) и метанол (4 мл) с получением требуемого продукта после выпаривания растворителя и помещения в вакуум.
С28Н3бХ2О4 (М\¥=464,6); МС (1МГ, 465,2, М’, 463,4).
Пример 126.
Продукт примера 16, стадия А (0,6 г, 1,2 ммоль), 4-пиколилхлоридгидрохлорид (0,2 г, 1,3 ммоль) и триэтиламин (0,2 мл) перемешивали в ДМФА (20 мл). Добавляли карбонат калия (0,7 г, 4,8 ммоль) и сульфат магния (0,2 г, 1,5 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь осторожно добавляли к 1н. хлористо-водородной кислоте (50 мл) и полученный раствор экстрагировали дважды этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором соли, затем сушили над сульфатом натрия. Выпаривание растворителя и последующая очистка флэш-хроматографией (гексаны:этилацетат) давали требуемый продукт (0,42 г).
Ο35Η43Ν3Ο5 (Μ\ν=585,8); МС (1МГ, 586,3).
Стадия В
Следуя методике примера 25, стадия В, использовали продукт примера 126, стадия А (0,4 г, 0,7 ммоль) и трифторуксусную кислоту (2 мл) с получением требуемого продукта.
^ιΗ35Ν3Ο5 (М\У=529,6); МС (1МГ, 530,4).
- 100007163
Следуя методике примера 15, стадия В, использовали продукт примера 126, стадия В (0,35 г, 0,7 ммоль) и борогидрид натрия (0,28 г, 7,5 ммоль) с получением требуемого продукта после флэшхроматографии (метил енхлорид: метанол).
СзхНззЧСБ (МДУ=513,6); МС (М+, 514,4, М’, 452,2).
Пример 127.
Следуя методике примера 15, стадия А, использовали гидантоин примера 13 (1,0 г, 4,0 ммоль), иодпропан (0,43 мл, 4,4 ммоль), карбонат калия (2,2 г, 16,0 ммоль) и сульфат магния (0,6 г, 5,0 ммоль) с получением требуемого продукта (0,95 г).
абНггЧОз (МД¥=290,4); МС (М+, 291,2).
Следуя методике примера 104, стадия В, использовали продукт примера 127, стадия А (0,9 г, 3,1 ммоль), гидрид натрия (0,13 г, 3,4 ммоль) и 3,4-диметилбензилхлорид (0,5 мл, 3,4 ммоль) с получением требуемого продукта (1,1 г).
СгзНзгЧОз (М№=408,6); МС (М+, 409,3).
Следуя методике примера 103, стадия С, использовали продукт примера 127, стадия В (0,8 г, 1,9 ммоль) и литийалюминийгидрид (0,16 г, 4,1 ммоль) с получением требуемого имидазолона в виде неочищенного продукта (0,8 г).
СгзНзгЧОг (МА=392.6); МС (М+, 393,3).
- 101 007163
Следуя методике примера 104, стадия Ό, использовали продукт примера 127, стадия С (0,8 г, 2,1 ммоль) и трибромид бора (0,6 мл, 6,3 ммоль) с получением неочищенного продукта (0,7 г).
ϋ24Η3οΝ2θ3 (МА¥=378,5); МС (М4, 379,2).
Следуя методике примера 103, стадия Е, использовали продукт примера 127, стадия Ό (0,7 г, 1,8 ммоль), этил 2-бромизобутират (0,8 мл, 5,4 ммоль), карбонат калия (1,0 г, 7,2 ммоль) и сульфат магния (0,4 г, 3,0 ммоль) с получением требуемого продукта (0,42 г).
СзоН40М204 (МА¥=492,7); МС (М4, 493,3).
Следуя методике примера 103, стадия Р, использовали продукт примера 127, стадия Е (0,4 г, 1,0 ммоль), гидроксид натрия (2н., 1,5 мл) и метанол (5 мл) с получением требуемого продукта после выпаривания растворителя и помещения в вакуум.
028Η36Ν204 (М№=4 64,6); МС (ΝΓ, 465,3, М’> 463,1).
Пример 128.
Раствор в СН2С12 (15 мл) сложного эфира примера 16, стадия А (279,9 мг, 0,57 ммоль) охлаждали до 0°С и обрабатывали ТРА (1 мл, 13 ммоль). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1,5 ч. Концентрировали растворитель с получением неочищенной кислоты, которую растворяли в 1н. №ОН (25 мл) и промывали диэтиловым эфиром (25 мл). Затем водный раствор подкисляли 5н. НС1 и экстрагировали диэтиловым эфиром (1x25 мл) и этилацетатом (1x25 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Ыа28О4 и концентрировали с получением требуемой карбоновой кислоты в виде белой пены (257,3 мг).
025Η3οΝ205 (МА¥=438,53); масс-спектроскопия (МН+)=439,1, (МН) =437,3.
Пример 129.
- 102007163
См. пример 22, стадию В Пример 130.
Гидантоин примера 16, стадия А (234,0 мг, 0,47 ммоль) растворяли в ДМФА (20 мл) и охлаждали до 0°С в атмосфере Ν2. Смесь обрабатывали ХаН (60% дисперсия в масле, 25 мг, 0,63 ммоль) и через 10 мин н-пропилиодидом (55 мкл, 0,56 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение ночи, затем вливали в 1н. НС1 (100 мл). Полученный раствор экстрагировали диэтиловым эфиром (2x70 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Nа28Ο4 и концентрировали. Очистка хроматографией (гексаны :этилацетат=5:1) давала требуемый продукт в виде бесцветного масла (70,8 мг, 28%).
С32Н44Л2О5 (МА==536,72); масс-спектроскопия (МН+-т-бутил) =481,4, (М+КН4 +)=554,5.
Стадия В
Раствор в СН2С12 (10 мл) сложного эфира со стадии А (65 мг, 0,12 ммоль) охлаждали до 0°С и обрабатывали ТГА (0,5 мл, 6,5 ммоль). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Концентрировали растворитель с получением неочищенной кислоты, которую растворяли в 1н. №О11 (50 мл) и промывали диэтиловым эфиром (50 мл). Затем водный раствор подкисляли 5н. НС1 и экстрагировали этилацетатом (2x25 мл). Объединенные органические экстракты сушили над №2ВС)| и концентрировали с получением требуемой карбоновой кислоты в виде бесцветного масла (55,1 мг, 95%).
С28Н36^О5 (МА 480,61); масс-спектроскопия (МН+) =481,2, (МН-) =479,3.
Пример 131.
- 103 007163
Гидантоин примера 22, стадия А (1,06 г, 2,05 ммоль) растворяли в ДМФА (25 мл) и охлаждали до 0°С в атмосфере Ν2. Смесь обрабатывали №Н (60% дисперсия в масле, 101 мг, 2,5 ммоль) и через 5 мин слегка избыточным количеством 4-метоксибензилхлорида. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 2 ч, затем вливали в 1н. НС1 (100 мл) . Полученный раствор экстрагировали диэтиловым эфиром (2x70 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над Νη28Ο4 и концентрировали. Очистка хроматографией (гексаны:этилацетат=2:1) давала требуемый продукт в виде бесцветного масла (70,8 мг, 28%).
Сз9Н44Т42Об (МФ=636,80); масс-спектроскопия (Μ+ΝΗ4 ) =654,4.
Раствор в СН2С12 (10 мл) сложного эфира со стадии А (55 мг, 0,086 ммоль) охлаждали до 0°С и обрабатывали ТРА (0,5 мл, 6,5 ммоль). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Концентрировали растворитель с получением неочищенной кислоты, которую растворяли в 1н. ΝηΟΗ (50 мл) и промывали диэтиловым эфиром (50 мл). Затем водный раствор подкисляли 5н. НС1 и экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органический экстракт сушили над Νη28Ο4 и концентрировали с получением требуемой карбоновой кислоты (55,4 мг).
СззНзеАОб (МФ=580,69); масс-спектроскопия (МШ) =581,2, (МН’) =579,4.
Пример 132.
4-(4-Метоксифенил)масляную кислоту (10,04 г, 0,052 моль) и гидроксиламин (5,04 г, 0,052 моль) смешивали в ТГФ и обрабатывали ΕϋΑΟ (11,86 г, 0,062 моль), НОВ! (7,0 г, 0,052 моль) и диизопропилэтиламином (16,9 мл, 0,124 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали до половины ее первоначального объема. Добавляли этилацетат (100 мл) и раствор экстрагировали 1н. НС1. Органический слой промывали 2н. ΝπΟΗ и затем концентрировали. Очистка неочищенного продукта флэш-хроматографией (гексаны:этилацетат=2:1) давала амид Вейнреба (ФетгеЬ) (9,77 г, 78%).
Οι3Η19ΝΟ3 (МФ=237,14); масс-спектроскопия (МН )=238,0.
Стадия В
Амид Вейнреба со стадии А (4,7 г, 0,0198 моль) растворяли в диэтиловом эфире (164 мл) и охлаждали до 0°С. К реакционной смеси медленно добавляли метилмагнийбромид (3,0 М в диэтиловом эфире, 33 мл, 99 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли хлористоводородную кислоту (1н., 50 мл) и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой упаривали с получением метилкетона в виде прозрачного масла (3,66 г, 96%).
С12Н1бО2 (МФ=192,12); масс-спектроскопия (МН+) =192,1.
- 104007163
Стадия С й—& _
Метилкетон со стадии В (3,66 г, 0,0190 моль) смешивали с цианидом калия (2,73 г, 0,042 моль) и карбонатом аммония (9,13 г, 0,095 моль) в смеси метанол:вода=1:1 (35:35 мл) и перемешивали в течение ночи при 50°С. Реакционную смесь вливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, затем концентрировали. Очистка неочищенного продукта флэш-хроматографией (гексаны:этилацет=2:1) давала требуемый гидантоин в виде густого прозрачного масла.
Οι4Η18Ν2Ο3 (М\¥=262,13); масс-спектроскопия (МН+)=263,1.
Гидантоин со стадии С (1 г, 0,0038 моль) растворяли в ДМФА (20 мл) и обрабатывали К2СО3 (2,09 г, 0,0152 моль) и сульфатом магния (0,689 г, 0,0057 моль) и затем 3,5-дифторбромбензолом (0,543 мл, 0,0042 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли хлористоводородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой концентрировали. Очистка неочищенного продукта флэш-хроматографией (этилацетат:гексаны=4:1) давала алкилированный гидантоин (1,12 г, 76%).
СгхЕЕгЕгХОэ (М\¥=388,16); масс-спектроскопия (МГТ)=389,2.
Гидрид натрия (0,121 г, 0,0030 моль) суспендировали в ДМФ (5 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли гидантоин со стадии ϋ (1,07 г, 0,00276 моль) в виде раствора в ДМФА (5 мл). В раствор впрыскивали шприцем иодпропан (0,295 мл, 0,0030 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь вливали в 1н. НС1 и экстрагировали этилацетатом. Очистка неочищенного продукта флэш-хроматографией (гексаны:этилацетат=4:1) давала требуемый продукт в виде прозрачного масла (0,951 г, 80%).
Ο24Η28Γ2Ν2Ο3 (М\¥=430,21); масс-спектроскопия (МЕГ) =431,2.
Простой метоксиэфир со стадии Е (0,951 г, 0,0022 моль) растворяли в метиленхлориде (5 мл) и охлаждали до 0°С. К полученному раствору добавляли по каплям раствор ВВг3 (0,418 мл, 0,0044 моль) в метиленхлориде (5 мл). После перемешивания в течение примерно 20 мин реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили добавлением по каплям смеси метанол/метиленхлорид. Растворитель концентрировали и полученный продукт растворяли в метиленхлориде. Органический слой экстрагировали водой и затем насыщенным раствором соли. После выпаривания растворителя получали фенол (0,910 г, 99%), который использовали дальше без дополнительной очистки.
- 105 007163
СгзНгвЕгХгОд (М\¥=416,19); масс-спектроскопия (МН+)=417,2.
Фенол со стадии Е (0,910 г, 0,00220 моль) растворяли в ЕЮН и обрабатывали этил 2-бромизобутиратом (0,963 г, 0,0066 моль), порошкообразным К2СО3 (1,210 г, 0,0088 моль) и М§§04 (0,264 г, 0,0022 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 77,7°С. После охлаждения реакционную смесь вливали в 5н. НС1 и смешивали с ЕЮ Ас. Органический слой экстрагировали водой, затем насыщенным раствором соли и затем концентрировали досуха. Очистка флэш-хроматографией (гексаны:этилацетат=5:1) давала требуемый сложный эфир (0,850 г, 69%).
СгэНзбЕгХгОд (М\¥=530,26); масс-спектроскопия (МН+)=531,3.
Сложный эфир со стадии О (0,500 г, 0,00094 моль) растворяли в метаноле (8 мл) и обрабатывали раствором ПОН в воде (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали и добавляли в него воду. Затем раствор подкисляли добавлением 1н. НС1 до рН=3, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой концентрировали с получением требуемой карбоновой кислоты (0,112 г, 47%). Очистка неочищенного продукта хроматографией с обращенной фазой (ацетонитрил :вода=7:3) давала требуемую кислоту (0,033 мг, 7%).
С27Нз2Е2Х2О5 (М\¥=502,23); масс-спектроскопия (МН )=503,3.
Пример 133.
4-(4-Метоксифенил)масляную кислоту (10,04 г, 0,052 моль) и гидроксиламин (5,04 г, 0,052 моль) смешивали в ТГФ и обрабатывали ΕϋΑΟ (11,86 г, 0,062 моль), НОВ! (7,0 г, 0,052 моль) и диизопропилэтиламином (16,9 мл, 0,124 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали до половины ее первоначального объема. Добавляли этилацетат (100 мл) и раствор экстрагировали 1н. НС1. Органический слой промывали 2н. №ОН и затем концентрировали. Очистка неочищенного продукта флэш-хроматографией (гексаны:этилацетат=2:1) давала амид Вейнреба (9,77 г, 78%).
С1зН19Ж)з (М\¥=237,14); масс-спектроскопия (МН+)=238,0.
Стадия В
- 106007163
Амид Вейнреба со стадии А (4,7 г, 0,0198 моль) растворяли в диэтиловом эфире (164 мл) и охлаждали до 0°С. К реакционной смеси медленно добавляли метилмагнийбромид (3,0 М в диэтиловом эфире, 33 мл, 99 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли хлористоводородную кислоту (1н., 50 мл) и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой упаривали с получением метилкетона в виде прозрачного масла (3,66 г, 96%).
С12Н16О2 (Μλ¥=192,12); масс-спектроскопия (МН+)=192,1.
Стадия С
Метилкетон со стадии В (3,66 г, 0,0190 моль) смешивали с цианидом калия (2,73 г, 0,042 моль) и карбонатом аммония (9,13 г, 0,095 моль) в смеси метанол:вода=1:1 (35:35 мл) и перемешивали в течение ночи при 50°С. Реакционную смесь вливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, затем концентрировали.
Очистка неочищенного продукта флэш-хроматографией (гексаны:этилацет=2:1) давала требуемый гидантоин в виде густого прозрачного масла.
0ι4Ηι8Ν2Ο3 (МД¥=262,13); масс-спектроскопия (МН+) =263,1.
Гидантоин со стадии С (1 г, 0,0038 моль) растворяли в ДМФА (20 мл) и обрабатывали К2СО3 (2,09 г, 0,0152 моль) и сульфатом магния (0,689 г, 0,0057 моль) и затем 3,4-диметилбромбензолом (0,607 мл, 0,0042 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли хлористоводородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой концентрировали. Очистка неочищенного продукта флэш-хроматографией (этилацетат:гексаны=2:1) давала алкилированный гидантоин (1,30 г, 91%).
023Η28Ν2Ο3 (Μλ¥=3 80,21); масс-спектроскопия (МН+)=381,2.
Гидрид натрия (0,150 г, 0,0038 моль) суспендировали в ДМФ (5 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли гидантоин со стадии Ό (1,30 г, 0,00340 моль) в виде раствора в ДМФА (5 мл). В раствор впрыскивали шприцем иодпропан (0,367 мл, 0,0038 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь вливали в 1н. НС1 и экстрагировали этилацетатом. Очистка неочищенного продукта флэш-хроматографией (гексаны:этилацетат=2:1) давала требуемый продукт в виде прозрачного масла (1,27 г, 89%).
С26Н34М2О3 (Μλ¥=422,26); масс-спектроскопия (МН+)=423,2.
Простой метоксиэфир со стадии Е (1,27 г, 0,0030 моль) растворяли в метиленхлориде (10 мл) и охлаждали до 0°С. К полученному раствору добавляли по каплям раствор ВВг3 (0,569 мл, 0,0060 моль) в
- 107007163 метиленхлориде (5 мл). После перемешивания в течение примерно 20 мин реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили добавлением по каплям смеси метанол/метиленхлорид. Растворитель концентрировали и полученный продукт растворяли в метиленхлориде. Органический слой экстрагировали водой и затем насыщенным раствором соли. После выпаривания растворителя получали фенол (1,19 г, 98%), который использовали дальше без дополнительной очистки.
С.Н\О (Мк 408,24); масс-спектроскопия (МН^)=409,2.
Фенол со стадии Р (1,19 г, 0,00290 моль) растворяли в ЕЮН и обрабатывали этил 2бромизобутиратом (1,28 г, 0,0087 моль), порошкообразным К2СО3 (1,610 г, 0,0117 моль) и Мд8О4 (0,348 г, 0,0029 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 77,7°С. После охлаждения реакционную смесь вливали в 5н. НС1 и смешивали с ЕЮЛс. Органический слой экстрагировали водой, затем насыщенным раствором соли и затем концентрировали досуха. Очистка флэш-хроматографией (гексаны:этилацетат=5:1) давала требуемый сложный эфир (1,26 г, 83%).
СН:.\О. (Мк=522,31); масс-спектроскопия (МН') = 409,2.
Сложный эфир со стадии О (0,500 г, 0,00095 моль) растворяли в метаноле (8 мл) и обрабатывали раствором ЫОН в воде (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали и добавляли в него воду. Затем раствор подкисляли добавлением 1н. НС1 до рН=3, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой концентрировали с получением требуемой карбоновой кислоты (0,239 г, 51%). Очистка неочищенного продукта хроматографией с обращенной фазой (ацетонитрил:вода=7:3) давала требуемую кислоту (0,033 мг, 7%).
С29Н38Х2О5 (Мк=494,28); масс-спектроскопия (МН') 495,3.
Пример 134.
Сложный диэфир примера 14, стадия В (10 г, 0,032 моль) растворяли в диоксане. Добавляли по каплям в течение 10 мин раствор ЬЮН в воде. Реакционной смеси давали возможность перемешиваться в течение двух часов. Концентрировали растворитель, полученный остаток вновь растворяли в воде и затем промывали диэтиловым эфиром. Водный раствор подкисляли 5н. НС1 и экстрагировали этилацетатом (2 раза). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали с получением требуемой кислоты в виде желтого масла (9,61 г, 93%).
С18Н26О5 (Мк=322,18); масс-спектроскопия (МН') =321,0.
- 108 007163
о.
Стадия В \=/ Х'о-д ΐ
Кислоту со стадии А (9,60 г, 0,0298 моль) смешивали с Ν-метил, О-метилгидроксиламином, ΕϋΑΟ (6,83 г, 0,0358 моль), ΗΟΒΐ (4,02 г, 0,0298 моль) и ϋΙΕΑ (10 мл, 0,075 моль) в ТГФ (80 мл) . Реакционной смеси давали перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. Концентрировали растворитель, полученный продукт вновь растворяли в этилацетате и экстрагировали 1н. НС1 и затем насыщенным раствором соли. Органический слой концентрировали. Очистка флэш-хроматографией (гексан:этилацетат=4:1) давала амид Вейнреба (7,23 г, 66%). Ο26Η31ΝΟ5 (М\У=365,22); масс-спектроскопия (МН) =366, 22.
Стадия С
Раствор амида Вейнреба со стадии В (3,4 г, 0,0093 моль) в ТГФ (50 мл) охлаждали до -7 8 °С и добавляли к нему метилмагнийбромид (3,0 М в диэтиловом эфире, 15 мл, 0,04 6 моль). После перемешивания в течение двух часов добавляли 1н. НС1 для гашения реакционной смеси. Реакционную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Эфирный слой концентрировали. Очистка флэш-хроматографией (гексаны:этилацетат=9:1) давала метилкетон в виде бесцветного масла (1,77 г, 60%).
С19Н28О4 (М\У=320,20); масс-спектроскопия (МН+)=321,0.
Метилкетон со стадии С (1,77 г, 0,0055 моль) смешивали с цианидом калия (0,792 г, 0,0122 моль) и карбонатом аммония (2,65 г, 0,0277 моль) в смеси метанол:вода=1:1 (20:20 мл) и перемешивали в течение ночи при 50°С. Реакционную смесь вливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, затем концентрировали с получением гидантоина в виде белого твердого вещества (2,11 г, 99%), которое использовали дальше без дополнительной очистки.
Ο2ιΗ30Ν2Ο5 (М\У=390,22); масс-спектроскопия (МН+)=391,3.
Гидантоин со стадии ϋ (0,600 г, 0,0015 моль) растворяли в ДМФА (10 мл) и обрабатывали К2СО3 (0,849 г, 0,0060 моль) и сульфатом магния (0,271 г, 0,0023 моль) и затем 3,4-диметилбензилхлоридом (0,245 мл, 0,00169 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 45°С. Добавляли хлористоводородную кислоту (5н.) и смесь экстрагировали этилацетатом (2 раза). Органический слой концентрировали. Очистка неочищенного продукта флэш-хроматографией (этилацетат:гексаны=4:1; этилацетат: гексаны=2:1) давала алкилированный гидантоин (0,560 г, 73%).
03οΗ40Ν2θ5 (Μ\ν=508,29); масс-спектроскопия (МН+)=509,4.
Сложный эфир со стадии Е (0,560 г, 0,0011 моль) растворяли в дихлорметане (10 мл) и обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,425 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Раствор концентрировали и полученный остаток вновь растворяли в воде и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой экстрагировали 2н. №ОН. Давали возможность слоям разделиться, при этом из раствора выпадал белый осадок. Твердое вещество отфильтровывали. Спектральные данные показали, что
- 109007163 твердое вещество было требуемой карбоновой кислотой (0,170 г, 34%). Ο26Η32Ν2Ο5 (М\¥=452,23) ; массспектроскопия (МН+)=453,3.
Пример 135.
Сложный диэфир примера 14, стадия В (10 г, 0,032 моль) растворяли в диоксане. Добавляли по каплям в течение 10 мин раствор 1лОН в воде. Реакционной смеси давали возможность перемешиваться в течение двух часов. Концентрировали растворитель и полученный остаток вновь растворяли в воде и затем промывали диэтиловым эфиром. Водный раствор подкисляли 5н. НС1 и экстрагировали этилацетатом (2 раза). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали с получением требуемой кислоты в виде желтого масла (9,61 г, 93%).
С18Н26О5 (М\¥=322,18); масс-спектроскопия (МН+) =321,0.
Стадия В
Кислоту со стадии А (9,60 г, 0,0298 моль) смешивали с Ν-метил, О-метилгидроксиламином, ЕЭАС (6,83 г, 0,0358 моль), НОВ! (4,02 г, 0,0298 моль) и ΌΙΕΑ (10 мл, 0,075 моль) в ТГФ (80 мл). Реакционной смеси давали перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. Концентрировали растворитель и полученный продукт вновь растворяли в этилацетате и экстрагировали 1н. НС1 и затем насыщенным раствором соли. Органический слой концентрировали. Очистка флэш-хроматографией (гексан: этил ацетат=4:1) давала амид Вейнреба (7,23 г, 66%). Ο20Η3ιΝΟ5 (М\¥=365,22); масс-спектроскопия (МН? =366,22.
Стадия С
Раствор амида Вейнреба со стадии В (3,4 г, 0,0093 моль) в ТГФ (50 мл) охлаждали до -78°С и добавляли к нему метилмагнийбромид (3,0 М в диэтиловом эфире, 15 мл, 0,046 моль). После перемешивания в течение двух часов, добавляли 1н. НС1 для гашения реакционной смеси. Реакционную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Эфирный слой концентрировали. Очистка флэш-хроматографией (гексаны:этилацетат=9:1) давала метилкетон в виде бесцветного масла (1,77 г, 60%).
С19Н28О4 (М\¥=320,20); масс-спектроскопия (МН+) =321,0.
Стадия ϋ
Метилкетон со стадии С (1,77 г, 0,0055 моль) смешивали с цианидом калия (0,792 г, 0,0122 моль) и карбонатом аммония (2,65 г, 0,0277 моль) в смеси метанол:вода=1:1 (20:20 мл) и перемешивали в течение ночи при 50°С. Реакционную смесь вливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, затем концентрировали с получением гидантоина в виде белого твердого вещества (2,11 г, 99%), которое использовали дальше без дополнительной очистки.
Ο2ιΗ30Ν2Ο5 (М\¥=390,222) ; масс-спектроскопия (МН+)=391,3.
- 110007163
Гидантоин со стадии ϋ (0,600 г, 0,0015 моль) растворяли в ДМФА (10 мл) и обрабатывали К2СО3 (0,849 г, 0,0060 моль) и сульфатом магния (0,271 г, 0,0023 моль) и затем 4-этилбензилхлоридом (0,252 мл, 0,00169 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь вливали в 5н. НС1 и экстрагировали этилацетатом (2 раза). Органический слой концентрировали. Очистка неочищенного продукта флэш-хроматографией (этилацетат:гексаны=2:1) давала алкилированный гидантоин в виде бесцветного масла (0,752 г, 98%).
θ3οΗ4οΝ2θ5 (МШ=508,29); масс-спектроскопия (МН+)=509,3.
Стадия Г
Сложный эфир со стадии Е (0,752 г, 0,00148 моль) растворяли в дихлорметане (20 мл) и обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,570 мл, 0,0074 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Раствор концентрировали. Очистка неочищенного продукта флэш-хроматографией (гексаны:этилацетат=2:1) давала требуемый продукт в виде белого твердого вещества (0,358 г, 54%).
Ο26Η32Ν2Ο5 (МШ=452,23); масс-спектроскопия (МН+)=453,3.
Пример 136.
Раствор гидантоина примера 22, стадия А (855,1 мг, 1,34 ммоль) в ТГФ (15 мл) в атмосфере азота обрабатывали ВН3-ТГФ (1,0 М в ТГФ, 13,5 мл, 13,5 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем охлаждали до 0°С и осторожно обрабатывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (25 мл). Через 2 ч добавляли дополнительный бикарбонат (20 мл) вместе с Н2О (100 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединенные органические экстракты сушили над №28О4 и концентрировали. Очистка хроматографией (гексаны:этилацетат=2:1) давала требуемый продукт в виде бесцветного масла (595,4 мг, 71%).
Ο39Η46Ν2Ο5 (Μ\ν=622,81); масс-спектроскопия (МН+)=623,3.
- 111 007163
Раствор продукта со стадии А (595,4 мг, 0,956 ммоль) в ТРА (10 мл) обрабатывали триэтилсиланом (618 мл, 3,8 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрировали и полученный остаток разбавляли 0,5н. №ОН (50 мл). Водный раствор промывали диэтиловым эфиром (50 мл), подкисляли 5н. НС1 и затем экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические экстракты сушили над №28О4 и концентрировали с получением требуемой карбоновой кислоты в виде пенообразного твердого вещества (417,8 мг, 98%).
С27Нз(Х2О4 (Μλ¥=446,55); масс-спектроскопия (МН+)=447,2, (МН’) =445, 4.
Пример 137.
4-Гидроксифенетиловый спирт (15,0 г, 109 ммоль) и этил 2-бромизобутират (24 мл, 163,5 ммоль) перемешивали в ДМФА (250 мл). Добавляли карбонат калия (44,9 г, 325 ммоль) и сульфат магния (13,1 г, 109 ммоль) и смесь перемешивали при 75°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали через Целит и осадок на фильтре промывали этилацетатом. Объединенные фильтраты разбавляли этилацетатом, промывали водой и 2н. хлористо-водородной кислотой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток растворяли в эфире и промывали 2н. гидроксидом натрия и насыщенным водным раствором соли, затем сушили над сульфатом натрия. Выпаривание растворителя и последующая очистка флэш-хроматографией (гексаны:этилацетат) давали требуемый продукт (11,8 г). С14Н20О4 (Μλ¥=252,3); МС (М+, 253,1).
Карбонилдиимидазол (10,0 г, 61,7 ммоль) перемешивали в метиленхлориде (100 мл) и добавляли по каплям бензиламин (13,5 мл, 23,4 ммоль, в СН2С12, 20 мл). Во время добавления под колбу ставили ледяную баню. По окончании добавления смеси давали возможность перемешиваться в течение ночи при температуре окружающей среды. Полученное твердое вещество промывали эфиром и отфильтровывали с получением требуемого продукта в виде белого твердого вещества (13,9 г).
Οι5Η16Ν2Ο (Μλ¥=240,3); МС (М+, 241,0).
Продукт примера 137, стадия В (10,0 г, 41,7 ммоль) перемешивали в диоксане и добавляли шприцем оксалилхлорид (3,6 мл, 41,7 ммоль). Смесь нагревали до 75°С в течение ночи. Выпаривание растворителя и промывка полученного твердого вещества эфиром давали требуемый продукт в виде белого твердого вещества (12,1 г).
С17Н14^О3 (Μλ¥=294,3); Ή ЯМР.
- 112007163
Стадия I)
Продукт примера 137, стадия С (2,0 г, 6,8 ммоль) перемешивали в ТГФ (50 мл) и метаноле (30 мл). Добавляли борогидрид натрия и перемешивали в течение 5 мин. Добавляли воду (1 мл) и концентрированную хлористоводородную кислоту (1 мл), затем смесь выдерживали над сульфатом натрия в течение ночи. Выпаривание растворителя давало остаток, который растворяли в воде и этилацетате. Разделяли слои и органический слой промывали насыщенным водным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Выпаривание растворителя давало требуемый продукт (2,0 г).
ε17Ηΐ6Ν2Ο3 (Μ\ν=296,3); 'НЯМР.
Продукты примера 137, стадия А (1,7 г, 6,8 ммоль) и стадия I) (1,0 г, 3,4 ммоль) перемешивали вместе в ацетонитриле (10 мл) с п-толуолсульфоновой кислотой (0,1 г, 0,5 ммоль) и нагревали до 80°С в течение 6 ч. Полученную смесь концентрировали и добавляли метиленхлорид. Смесь промывали водой и насыщенным водным раствором соли, затем сушили над сульфатом натрия. Выпаривание растворителя и последующая очистка флэш-хроматографией (гексаны/этилацетат) давали требуемый продукт (0,8 г).
ε31Η34Ν2Ο6 (М\У=530,6); 'Н ЯМР.
Продукт примера 137, стадия Е (0,25 г, 0,47 ммоль) растворяли в метаноле (2 мл), добавляли гидроксид лития (0,02 г, 1,0 ммоль, в воде, 5 мл) и нагревали до 50°С в течение 1 ч, затем перемешивали в течение двух суток при температуре окружающей среды. Завершали гидролиз кипячением с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь вводили в воду и экстрагировали эфиром. Водный слой подкисляли концентрированной хлористоводородной кислотой и экстрагировали два раза этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Выпаривание растворителя давало требуемый продукт (0,19 г).
029Η3οΝ206 (МА¥=502,6); МС (М‘, 501,1).
Пример 138. 1-Изоцианатметил-4-метилбензол.
Смесь п-метилбензиламина (25 г, 0,21 моль) в СН2С12 (200 мл) и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (200 мл) охлаждали до 0°С и затем обрабатывали по каплям 20% раствором фосгена в толуоле (100 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин, затем органический слой удаляли и водный слой подвергали обратной экстракции, используя СН2С12. Органический слой сушили (Иа28О4) и удаляли в вакууме растворитель с получением 20,6 г 1-изоцианатметил4-метилбензола, который использовали непосредственно в следующей реакции без очистки.
Стадия В. 1 -(4-Метилбензил)-3 -(2-оксотетрагидрофуран-З -ил)мочевина.
Взвесь (0°С) ос-амино-у-бутиролактонгидробромида (25 г, 0,137 моль) в ТГФ (200 мл) смешивали с
- 113 007163
1-изоцианатметил-4-метилбензолом (20,6 г, 0,139 моль) и затем обрабатывали по каплям Ν,Νдиизопропилэтиламином (19,5 г, 0,151 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Удаляли в вакууме растворитель с получением 48,5 г неочищенной 1-(4метилбензил)-3-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)мочевины, которую использовали непосредственно в следующей реакции без очистки.
МС (Е8+) вычислено для Χ3Η17Ν2Ο3 (М+1) 24 9. Найдено ш/ζ 249 (100%). !Н ЯМР.
Стадия С. 5-(2-Гидроксиэтил)-3-(4-метилбензил) имидазолидин-2,4-дион.
Раствор неочищенной 1-(4-метилбензил)-3-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)мочевины (48,5 г, примерно 0,137 моль) в МеОН (1,5 л) обрабатывали метоксидом натрия (21,1 г, 0,391 моль) и кипятили с обратным холодильником в атмосфере Ν2 в течение 2 ч, пока тонкослойная хроматография (СН2С12: МеОН=9:1) не подтвердила окончание реакции. Реакционную смесь охлаждали и удаляли в вакууме растворитель с получением остатка, который смешивали с водной 1н. НС1 (640 мл) и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили (Мд8О4) и удаляли в вакууме растворитель с получением 24,72 г (73%) неочищенного 5-(2-гидроксиэтил)-3-(4-метилбензил)имидазолидин-2,4-диона в виде желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без очистки.
МС (Е8+) вычислено для Χ3Η17Ν2Ο3 (М+1) 249. Найдено ш/ζ 249 (100%). Ή ЯМР.
Стадия ϋ. 5-[2-(трет-Бутилдифенилсиланилокси)этил]-3-(4-метилбензил)имидазолидин-2,4-дион.
Раствор неочищенного 5-(2-гидроксиэтил)-3-(4-метилбензил)имидазолидин-2,4-диона (24,68 г, 99,4 ммоль) и имидазола (10,15 г, 0,149 моль) в ДМФА (250 мл) обрабатывали по каплям третбутилдифенилсилилхлоридом (27,37 г, 99,6 ммоль) и затем перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 7 ч. Реакционную смесь экстрагировали водной 1 и НС1 (300 мл), диэтиловым эфиром и насыщенным раствором соли, органический слой сушили (Мд8О4) и растворитель удаляли в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали флэш-хроматографией, используя градиент смеси гексаны:ЕЮАс=5:1-2:1, с получением 23,82 г (49%) 5-[2-(трет-бутилдифенилсиланилокси) этил]-3-(4-метилбензил)имидазо лидин-2,4-диона.
МС (Е8+) вычислено для Ε29Η37Ν2Ο38ί (М+1) 487. Найдено ш/ζ 487 (100%).1Н ЯМР.
Стадия Е. 5-[2-(трет-Бутилдифенилсиланилокси)этил]-3-(4-метилбензил)-1-пропилимидазолидин2,4-дион.
Раствор (0°С) 5-[2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)этил]-3-(4-метилбензил)имидазолидин-2,4диона (14,26 г, 29,3 ммоль) в ДМФА (250 мл) обрабатывали гидридом натрия (60% дисперсия, 1,29 г, 32,2 ммоль), нагревали до комнатной температуры и перемешивали в атмосфере Ν2 в течение 30 мин. Полученную смесь охлаждали до 0°С, затем обрабатывали 1-пропилиодидом (5,47 г, 32,2 ммоль), затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали 3 ч. Реакционную смесь гасили водной 1н. НС1 (60 мл) и затем экстрагировали диэтиловым эфиром и водой. Органический слой сушили (Мд8О4) и удаляли в вакууме растворитель с получением неочищенного продукта, который очищали флэшхроматографией, используя смесь гексаны : ацетон=6:1, с получением 14,8 г (96%) 5-[2-(третбутилдифенилсиланилокси)этил]-3-(4-метилбензил)-1-пропилимидазо лидин-2,4-диона.
МС (Е8+) вычислено для Ο32Η40Ν2Ο38ί (М+1) 529. Найдено ш/ζ 529 (100%).1Н ЯМР.
Стадия Р. 4-(2-Гидроксиэтил)-1 -(4-метилбензил)-3 -пропил-1,3 -дигидроимидазол-2-он.
-114007163
Раствор 5-[2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)этил]-3-(4-метилбензил)-1-пропилимидазолидин-2,4диона (14,71 г, 27,8 ммоль) в ЕЮН (500 мл) обрабатывали борогидридом натрия (15,78 г, 0,417 моль) тремя порциями за 6 ч и перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение еще 16 ч. Густую реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и медленно гасили водной 1н. НС1 (~1 л) в течение 1 ч. Затем реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс, водой и насыщенным раствором соли, органический слой сушили (Мд8О4) и растворитель удаляли в вакууме с получением 16,79 г неочищенного 4[2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)этил] - 1-(4-метилбензил)-3 -пропил-1,3 -дигидроимидазол-2-она, который сразу же десилилировали.
4-[2-(трет-Бутилдифенилсиланилокси)этил] -1 -(4-метилбензил)-3 -пропил-1,3 -дигидроимидазол-2-он (16,79 г, предположительно 27,8 ммоль) растворяли в ТГФ (160 мл) и затем обрабатывали 1 М раствором тетрабутиламмонийфторида в ТГФ (55,6 мл, 55,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 20 мин. Реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс и водой, органический слой сушили (Мд8О4) и растворитель удаляли в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали флэш-хроматографией, используя 3% МеОН в СН2С12, с получением 4,65 г (61%) 4- (2-гидроксиэтил)-1 -(4-метилбензил)-3 -пропил-1,3 -дигидроимидазол-2-она.
МС (Е8+) вычислено для СкД-зИгОг (М+1) 275. Найдено ш/ζ 275 (100%). Ή ЯМР.
Стадия С. 2-[1-(4-Метилбензил)-2-оксо-3-пропил-2,3-дигидро-1Н-имидазол-4-ил]этиловый эфир толуол-4-сульфоновой кислоты.
Раствор 4-(2-гидроксиэтил)-1-(4-метилбензил)-3-пропил-1,3-дигидроимидазол-2-она (0,126 г, 0,459 ммоль), пиридина (0,146 г, 1,85 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,017 г, 0,139 ммоль) в СН2С12 (10 мл) обрабатывали п-толуолсульфоновым ангидридом (0,240 г, 0,735 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 1,5 ч. Реакционную смесь промывали водной 1н. НС1 (4 мл), органический слой сушили (Мд8О4) и растворитель удаляли в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали флэш-хроматографией, используя 100% СН2С12 и затем 2,5% МеОН в СН2С12, с получением 0,194 г (98%) 2-[1-(4-метилбензил)-2-оксо-3-пропил-2,3-дигидро-1Нимидазол-4-ил]этилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты.
МС (Е8+) вычислено для 023Η29Ν2048 (М+1) 429. Найдено ш/ζ 429 (100%). !Н ЯМР.
Стадия Н. 2-Метил-2-(4-{2-[1-(4-метилбензил)-2-оксо-3-пропил-2,3-дигидро-1Н-имидазол-4-ил] этокси} фено кси)пропионовая кислота.
он
Смесь 2-[1-(4-метилбензил)-2-оксо-3-пропил-2,3-дигидро-1Н-имидазол-4-ил]этилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты.
(0,194 г, 1,51 ммоль), этилового эфира 2-(4-гидроксифенокси)-2-метилпропионовой кислоты (0,088 г, 0,392 ммоль) и С§2СО3 (0,156 г, 0,478 ммоль) в ДМФА (15 мл) нагревали при 55°С в атмосфере Ν2 в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили водной 1н. НС1 (2 мл) и экстрагировали ЕЮАс и водой. Органический слой сушили (Мд8О4) и удаляли в вакууме растворитель с получением неочищенного продукта, который очищали, используя градиент смеси гексаны:ацетон=4:11:1, с получением 0,036 г (19%) этилового эфира 2-метил-2-(4-{2-[1-(4-метилбензил)-2-оксо-3-пропил2,3-дигидро-1Н-имидазол-4-ил] этокси}фенокси) пропионовой кислоты.
Этиловый эфир 2-метил-2-(4-{2-[1-(4-метилбензил)-2-оксо-3-пропил-2,3-дигидро-1Н-имидазол-4ил]этокси}фенокси)пропионовой кислоты (0,036 г, 0,075 ммоль) смешивали с водным раствором 5н. ΝηΟΗ (0,15 мл) в ЕЮН (5 мл) и кипятили с обратным холодильником в атмосфере Ν2 в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и удаляли в вакууме растворитель с получением остатка, который подкисляли водной 1н. НС1 (1 мл). Смесь экстрагировали Εΐ2Ο и водой, органический слой сушили (Мд8О4) и удаляли в вакууме растворитель с получением 0,024 г (71%) 2-метил-2-(4-{2-[1-(4-метилбензил)-2-оксо-115 007163
3-пропил-2,3-дигидро-1Н-имидазол-4-ил] этокси}фенокси) пропионовой кислоты. ВРМС (Е8+) вычислено для СЧНззХзОз (М+1) 453,2389, найдено 453,2387. 1Н ЯМР. Пример 139. 2-Метокси-2-метил-3-(4-{2-[ 1 -(4-метилбензил)-2-оксо-3-пропил-2,3-дигидро- 1Н-имидазол-4-ил]этокси}фенил)пропионовая кислота.
Смесь 2-[1-(4-метилбензил)-2-оксо-3-пропил-2,3-дигидро-1Н-имидазол-4-ил]этилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты (0,079 г, 0,184 ммоль), этилового эфира 3-(4-гидроксифенил)-2-метокси-2метилпропионовой кислоты (0,038 г, 0,169 ммоль) и К2СО3 (0,047 г, 0,340 ммоль) в ЕЮН (8 мл) нагревали при 75°С в атмосфере Ν2 в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили водной 1н. НС1 (1 мл). Удаляли в вакууме растворитель с получением остатка, который разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили (М§804) и удаляли в вакууме растворитель с получением неочищенного продукта, который очищали, используя смесь гексаны:ацетон=2:1, с получением 0,036 г (44%) этилового эфира 2-метокси-2-метил-3-(4-{2-[1-(4-метилбензил)-2-оксо-3пропил-2,3-дигидро-1Н-имидазол-4-ил]этокси}фенил)пропионовой кислоты.
Этиловый эфир 2-метокси-2-метил-3-(4-{2-[1-(4-метилбензил)-2-оксо-3-пропил-2,3-дигидро-1Нимидазол-4-ил]этокси}фенил)пропионовой кислоты (0,015 г, 0,031 ммоль) смешивали с водным раствором 5н. ХаОН (0,1 мл) в ЕЮН (3 мл) и кипятили с обратным холодильником в атмосфере Ν2 в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и удаляли в вакууме растворитель с получением остатка, который подкисляли водной 1н. НС1 (3 мл). Смесь экстрагировали ЕьО и водой, органический слой сушили (М§804) и удаляли в вакууме растворитель с получением 0,015 г (100%) 2-метокси-2-метил-3-(4-{2-[1-(4метилбензил)-2-оксо-3-пропил-2, 3-дигидро-1Н-имидазол-4-ил]этокси}фенил)пропионовой кислоты.
МС (Е8+) ш/ζ вычислено для С2бНз2Х2О5 (М+1) 453, найдено 453. 'Н ЯМР.
Пример 140. 2-Метил-3-(4-{2-[1-(4-метилбензил)-2-оксо-3-пропил-2,3-дигидро-1Н-имидазол-4-ил] этокси}фенил)-2-феноксипропионовая кислота.
Смесь 2-[1-(4-метилбензил)-2-оксо-3-пропил-2,3-дигидро-1Н-имидазол-4-ил]этилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты (0,029 г, 0,0677 ммоль), этилового эфира 3-(4-гидроксифенил)-2-метил-2 феноксипропионовой кислоты (0,018 г, 0,0599 ммоль) и С§2СО3 (0,024 г, 0,0736 ммоль) в ДМФА (3 мл) нагревали при 55°С в атмосфере Ν2 в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили водной 1н. НС1 (0,3 мл), затем разбавляли водой и экстрагировали ЕьО. Органический слой сушили (М§804) и удаляли в вакууме растворитель с получением неочищенного продукта, который очищали, используя градиент от смеси гексаны:ЕЮАс=4:1 до смеси ЕЮАс: гексаны=2:1, с получением 0,011 г (32%) этилового эфира 2-метил-3-(4-{2-[1-(4-метилбензил)-2-оксо-3-пропил-2, 3-дигидро-1Нимидазол-4-ил]этокси}фенил)-2-феноксипропионовой кислоты.
Этиловый эфир 2-метил-3-(4-{2-[1-(4-метилбензил)-2-оксо-3-пропил-2,3-дигидро-1Н-имидазол-4ил]этокси}фенил)-2-феноксипропионовой кислоты (0,011 г, 0,020 ммоль) смешивали с водным раствором 5н. ХаОН (0,2 мл) в ЕЮН (3 мл) и кипятили с обратным холодильником в атмосфере Ν2 в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и удаляли в вакууме растворитель с получением остатка, который подкисляли водной 1н. НС1 (2 мл). Смесь экстрагировали ЕьО и водой, органический слой сушили (М§804) и удаляли в вакууме растворитель с получением 0,007 г (67%) 2-метил-3-(4-{2-[1-(4-метилбензил)-2оксо-3-пропил-2,3-дигидро-1Н-имидазол-4-ил] этокси}фенил) -2-феноксипропионовой кислоты.
ВРМС (Е8+) ш/ζ вычислено для С32Н37Х2О5 (М+1) 529,2702, найдено 52 9,2715. Ή ЯМР.
Пример 141.
Стадия А. 1-(3,4-Диметилбензил)-4-[3-(4-метоксифенил)пропил]-5-метил-3-пропил-1,3-дигидроимидазол-2-он.
-116007163
Раствор (0°С) 3 -(3,4-диметилбензил)-5-[3 -(4-метоксифенил)пропил] -1 -пропилимидазолидин-2,4диона (0,155 г, 0,379 ммоль) в ТГФ (6 мл) обрабатывали по каплям 3 молярным раствором метилмагнийбромида в Εΐ2Ο (0,76 мл, 2,28 ммоль) и затем перемешивали при 0°С в атмосфере Ν2 в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили 1н. НС1 (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин для элиминирования, затем экстрагировали ЕЮАс и водой. Органический слой сушили (Мд§О4) и удаляли в вакууме растворитель с получением 0,155 г (100%) 1-(3,4-диметилбензил)-4-[3-(4-метоксифенил) пропил]-5-метил-З-пропил-1,3-дигидроимидазол-2-она, который использовали без очистки.
МС (Е§+) вычислено для СЧНз+;О; (М+1) 407. Найдено ш/ζ 407 (100%). Ή ЯМР.
Стадия В. Этиловый эфир 2-(4-{3-[1-(3,4-диметилбензил)-5-метил-2-оксо-3-пропил-2,3-дигидро-1Нимидазол-4-ил]пропил}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты.
А
Раствор (0°С) 1-(3,4-диметилбензил)-4-[3-(4-метоксифенил)пропил]-5-метил-3-пропил-1,3-дигидроимидазол-2-она (0,145 г, 0,357 ммоль) в СН2С12 (6 мл) обрабатывали по каплям ВВг3 (0,10 мл, 1,06 ммоль) и затем перемешивали при 0°С в атмосфере Ν2 в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли Εΐ2Ο и затем гасили льдом и затем водой. Органический слой сушили (Мд§О4) и удаляли в вакууме растворитель с получением 0,169 г (100%) 1-(3,4-диметилбензил)-4-[3-(4-гидроксифенил)пропил]-5-метил-3пропил-1,3-дигидроимидазол-2-она, который использовали без очистки.
Неочищенный 1 -(3,4-диметилбензил)-4-[3 -(4-гидроксифенил)пропил] -5-метил-З -пропил-1,3 -дигидроимидазол-2-он (0,169 г) смешивали с этил 2-бромизобутиратом (0,366 г, 1,87 ммоль), Мд§О4 (0,043 г, 0,357 ммоль) и К2СО3 325 меш (0,197 г, 1,43 ммоль) в этаноле (8 мл) и нагревали при 75°С в течение 16 ч в атмосфере Ν2. Реакционную смесь охлаждали и удаляли в вакууме растворитель. Остаток подкисляли 1 и НС1 (10 мл) и экстрагировали ЕЮАс и водой. Органический слой сушили (Мд§О4) и удаляли в вакууме растворитель с получением неочищенного продукта, который очищали флэш-хроматографией, используя смесь гексаны:ацетон=2:1, с получением 0,124 г (69%) этилового эфира 2-(4-{3-[1-(3,4-диметилбензил)-5метил-2-оксо-3-пропил-2,3-дигидро-1Н-имидазол-4-ил]пропил}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты.
МС (Е8+) вычислено для 03ΐΗ43Ν2Ο4 (М+1) 507. Найдено ш/ζ 507 (100%). Ή ЯМР.
Стадия С. 2-(4-{3-[1-(3,4-Диметилбензил)-5-метил-2-оксо-3-пропил-2,3-дигидро-1Н-имидазол-4-ил] пропил}фенокси)-2-метилпропионовая кислота.
Раствор этилового эфира 2-(4-{3-[1-(3,4-диметилбензил)-5-метил-2-оксо-3-пропил-2,3-дигидро-1Нимидазол-4-ил]пропил}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты (0,124 г, 0,24 4 ммоль) в ЕЮН (10 мл) обрабатывали водным 5н. ΝηΟΗ (0,5 мл) и кипятили с обратным холодильником в атмосфере Ν2 в течение 1 ч. Реакционную смесь и удаляли в вакууме растворитель с получением остатка, который подкисляли водной 1н. НС1. Смесь экстрагировали Εΐ2Ο и водой, органический слой сушили (Мд§О4) и удаляли в вакууме растворитель с получением 0,104 г (89%) 2-(4-{3-[1-(3, 4-диметилбензил)-5-метил-2-оксо-3пропил-2,3-дигидро-1Н-имидазол-4-ил]пропил}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты.
ВРМС (Е§+) ш/ζ вычислено для СгуБЕМО, (М+1) 479,2910, найдено 479,2917. Ή ЯМР.
Пример 142. 2-(4-{3-[1-(3,4-Диметилбензил)-5-этил-2-оксо-3-пропил-2,3-дигидро-1Н-имидазол-4ил]пропил}фенокси)-2-метилпропионовая кислота.
А
Применяли описанные выше методики, используя этилмагнийбромид, и получали 2-(4-{3-[1-(3,4диметилбензил)-5-этил-2-оксо-3-пропил-2,3-дигидро-1Н-имидазол-4-ил]пропил}фенокси)-2-метилпропионовую кислоту.
ВРМС (Е§+) ш/ζ вычислено для 03οΗ4ιΝ204 (М+1) 493,3066, найдено 493,3079. 1Н ЯМР.
Эксперименты с циклической мочевиной
Общая методика
Стадия А. Этиловый эфир 2-(4-{2-[1-(4-метоксибензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси} фенокси)-2-метилпропионовой кислоты.
-117007163
Смесь 2-[1-(4-метоксибензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этилового эфира толуол-4сульфоновой кислоты (3,10 г, 7,41 ммоль), этилового эфира 2-(4-гидроксифенокси)-2-метилпропионовой кислоты (1,50 г, 6,69 ммоль) и С§2СО3 (2,62 г, 8,04 ммоль) в ДМФА (70 мл) нагревали при 65°С в атмосфере Ν2 в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили водной 1н. НС1 (25 мл) и экстрагировали ЕЮАс и водой. Органический слой сушили (Мд8О4) и удаляли в вакууме растворитель с получением неочищенного продукта, который очищали флэш-хроматографией, используя смесь гексаны:ацетон=5:1, с получением 2,92 г (93%) этилового эфира 2-(4-{2-[1-(4-метоксибензил)-3метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты.
МС (Е8+) вычислено для 036Η47Ν206 (М+1) 603. Найдено ш/ζ 603 (100%). 'Н ЯМР.
Стадия В. Этиловый эфир 2-метил-2-{4-[2-(3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил)этокси]фенокси} пропионовой кислоты.
Смесь этилового эфира 2-(4-{2-[1-(4-метоксибензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси} фенокси)-2-метилпропионовой кислоты (2,72 г, 5,78 ммоль) и триэтилсилана (1,34 г, 11,5 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (70 мл) и перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили (Мд§О4) и удаляли в вакууме растворитель с получением неочищенного продукта, который очищали флэш-хроматографией, используя смесь СН2С12:МеОН=98:2, с получением 2,40 г (100%) этилового эфира 2-метил-2-{4- [2-(3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил)этокси]фенокси}пропионовой кислоты.
К(=0,09 (гексаны:ацетон=1:1); МС (Е§ ) вычислено для €.’|ΧΗ;-Ν;Ο3 (М+1) 351. Найдено ш/ζ 351 (100%). !Н ЯМР.
Стадия С. Этиловый эфир 2-(4-{2-[1-(4-метансульфонилбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4ил]этокси}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты.
Раствор этилового эфира 2-метил-2-{4-[2-(3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил)этокси]фенокси}пропионовой кислоты (0,143 г, 0,408 ммоль) в сухом ДМФА (4 мл) обрабатывали 60% суспензией ΝηΗ (0,033 г, 0,825 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин в атмосфере Ν2. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, затем обрабатывали п-метилсульфонилбензилхлоридом, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч.
Реакционную смесь подкисляли водной 1н. НС1 (4 мл), разбавляли водой и экстрагировали Е12О. Органический слой сушили (Мд§О4) и удаляли в вакууме растворитель с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией, используя градиент смеси гексаны:ацетон=4:11:1, с получением 0,90 г (42%) этилового эфира 2-(4-{2-[1-(4-метансульфонилбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты.
Я(=0,40 (гексаны:ацетон=1:1); МС (Е8+) вычислено для €.’2ί,Η33Ν2Ο-8 (М+1) 518. Найдено ш/ζ 518 (100%). !Н ЯМР.
Стадия Э. 2-(4-{2-[1-(4-Метансульфонилбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси} фенокси)-2-метилпропионовая кислота.
Раствор этилового эфира 2-(4-{2-[1-(4-метансульфонилбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил] этокси}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты (0,087 г, 0,168 ммоль) в этаноле (8 мл) обрабатывали водным 5н. ХаОН (1 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и удаляли в вакууме растворитель. Полученный остаток подкисляли водной 1н. НС1 (5 мл) и экстрагировали СН2С12. Органический слой сушили (Мд8О4) и удаляли в вакууме растворитель с получением
-118007163
0,043 г (52%) 2-(4-{2-[1-(4-метансульфонилбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенокси)2-метилпропионовой кислоты.
ВРМС (Е§+) т/ζ вычислено для СгдНз^СрЗ 491,1852, найдено 491,1879. 'Н ЯМР.
Пример 143. 2-(4-{2-[1-(4-Метоксибензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенокси)-2 метилпропионовая кислота.
Раствор этилового эфира 2-(4-{2-[1-(4-метоксибензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси} фенокси)-2-метилпропионовой кислоты (0,198 г, 0,421 ммоль) в этаноле (10 мл) обрабатывали водным 5 и ΝηΟΗ (1 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали и удаляли в вакууме растворитель. Полученный остаток подкисляли водной 1н. НС1 (10 мл) и экстрагировали ЕьО. Органический слой сушили (М§§04) и удаляли в вакууме растворитель с получением 0,147 г (79%) 2-(4-{2-[1-(4-метоксибензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенокси) -2-метилпропионовой кислоты.
МС (Е8+) вычислено для 024Η31Ν206 (М+1) 443. Найдено ш/ζ 443 (100%). 'Н ЯМР.
Пример 144. (К)-2-Метил-2-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил] этокси} фено кси)пропионовая кислота.
Применяли описанные выше методики, используя 4-трифторметилбензилбромид, и получали (В)-2метил-2-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]этокси}фенокси)пропионовую кислоту.
ВРМС (Е§+) ш/ζ точная масса, вычисленная для €.’2 |Η2ΧΝ2Ο3Ε3481.1950. найдено 481,1960. 'Н ЯМР.
Пример 145. (В)-2-(4-{2-[1-(3,4-Дифторбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенокси)-2-метилпропионовая кислота.
Применяли описанные выше методики, используя 3,4-дифторбензилбромид, и получали (В)-2-(4{2-[1-(3,4-дифторбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенокси)-2-метилпропионовую кислоту.
ВРМС (Е§+) ш/ζ точная масса, вычисленная для €.’23Η2-Ν2Ο3Ε2449.1888. найдено 449,1888. 'Н ЯМР. Пример 146. (В)-2-Метил-2-{4-[2-(3-метил-2-оксо-1-хинолин-2-илметилимидазолидин-4-ил)этокси] фенокси}пропионовая кислота.
Э'А.ХС'+гЕ
Применяли описанные выше методики, используя 2-(хлорметил)хинолин, и получали (В)-2-метил2-{4-[2-(3-метил-2-оксо-1-хинолин-2-илметилимидазолидин-4-ил)этокси]фенокси}пропионовую кислоту.
ВРМС (Е§+) ш/ζ точная масса, вычисленная для €.’2ί,Η3υΝ3Ο3 464.2185. найдено 464,2193. 'Н ЯМР.
Пример 147 (В)-2-(4-{2- [1-(3,5-Дифторбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенокси)-2-метилпропионовая кислота.
-119007163
ЭХ-ОХ»
Применяли описанные выше методики, используя 3,5-дифторбензилбромид, и получали (К)-2-(4{2-[1-(3,5-дифторбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенокси)-2-метилпропионовую кислоту.
ВРМС (Е§+) ш/ζ точная масса, вычисленная для С33Н2-Н3О3Е3449.1888. найдено 449,1913. 'Н ЯМР.
Пример 148. (К)-2-(4-{2-[1-(3-Метоксибензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенокси)2-метилпропионовая кислота.
эЮо-Х»
Применяли описанные выше методики, используя 3-метоксибензилбромид, и получали (К)-2-(4-{2[1-(3-метоксибензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенокси)-2-метилпропионовую кислоту.
ВРМС (Е§+) ш/ζ точная масса, вычисленная для Ε3|Η3|Ν3Ο3 443,2182, найдено 443,2182. 'Н ЯМР.
Пример 149. (В)-2-(4-{2-[1-(4-Хлорбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенокси)-2метилпропионовая кислота.
Применяли описанные выше методики, используя 4-хлорбензилбромид, и получали (В)-2-(4-{2-[1(4-хлорбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенокси)-2-метилпропионовую кислоту.
ВРМС (Е§+) ш/ζ точная масса, вычисленная для С23Н2ХН2О3С1 447.1687, найдено 447,1667. 'Н ЯМР.
Пример 150. (В)-2-Метил-2-{4-[2-(3-метил-2-оксо-1-пиридин-2-илметилимидазолидин-4-ил)этокси] фенокси}пропионовая кислота.
Применяли описанные выше методики, используя 2-пиколилхлоридгидрохлорид, и получали (Я)-2метил-2-{4-[2-(3-метил-2-оксо-1-пиридин-2-илметилимидазолидин-4-ил)этокси]фенокси}пропионовую кислоту.
ВРМС (Е§+) ш/ζ точная масса, вычисленная для Ε33Η3ΧΝ3Ο3 414.2029, найдено 414.2028. 'Н ЯМР.
Пример 151. Стадия А. Метиловый эфир [1-(3,4-диметилбензил)-2,5-диоксоимидазолидин-4ил]уксусной кислоты.
Раствор метилового эфира (2,5-диоксоимидазолидин-4-ил) уксусной кислоты (6,0 г, 34,8 ммоль) в ДМФА (240 мл) обрабатывали 3,4-диметилбензилбромидом (5,93 г, 38,3 ммоль), М§§04 (8,40 г, 60,8 ммоль) и затем К2СО3 325 меш (9,15 г, 66,2 ммоль) при 0°С. Полученную смесь нагревали до комнатной температуры в атмосфере Ν2 и затем нагревали при 50°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем фильтровали и затем к фильтрату добавляли водную 1н. НС1 (140 мл). Фильтрат экстрагировали ЕЮ Ас и органический слой сушили (М§§04). Удаляли в вакууме растворитель с получением 11,43 г неочищенного продукта, который очищали флэш-хроматографией, используя смесь гексаны:ацетон=3:1, с получением 6,35 г продукта, который растирали в смеси ЕьО/гсксаны и отфильтровывали с получением 2,24 г (22%) метилового эфира [1-(3,4-диметилбензил)-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил]уксусной кислоты.
-120007163
МС (Е§+) вычислено для €ι5Η19Ν2Ο4 (М+1) 291. Найдено т/ζ 291 (100%). 'Н ЯМР.
Стадия В. Метиловый эфир [1-(3,4-диметилбензил)-3-(4-метоксибензил) -2,5-диоксоимидазолидин-
4-ил]уксусной кислоты.
Раствор (0°С) метилового эфира [1-(3,4-диметилбензил)-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил]уксусной кислоты (2,24 г, 7,71 ммоль) в ДМФА (30 мл) обрабатывали гидридом натрия (60% дисперсия, 0,37 г, 9,25 ммоль), нагревали до комнатной температуры и перемешивали в атмосфере Ν2 в течение 20 мин. Полученную смесь охлаждали до 0°С, затем обрабатывали 4-метоксибензилхлоридом (2,41 г, 15,4 ммоль), затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили 25 мл водной 1н. НС1 и затем экстрагировали Е12О и водой. Органический слой сушили (Мд§О4) и удаляли в вакууме растворитель с получением неочищенного продукта, который очищали флэшхроматографией, используя градиент смеси гексаны:ацетон=5:1, с получением 3,23 г (100%) метилового эфира [1-(3,4-диметилбензил)-3-(4-метоксибензил) -2,5-диоксоимидазолидин-4-ил]уксусной кислоты.
МС (Е§+) вычислено для Γ23Η26Ν2Ο3 (М+1) 411. Найдено ш/ζ 411 (100%). 'Н ЯМР.
Стадия С. 1-(3,4-Диметилбензил)-4-(2-гидроксиэтил)-3-(4-метоксибензил) имидазолидин-2-он.
он
Раствор метилового эфира [1- (3,4-диметилбензил)-3-(4-метоксибензил)-2,5-диоксоимидазолидин-4ил]уксусной кислоты (3,22 г, 7,84 ммоль) в метаноле (50 мл) обрабатывали водным 5н. ΝηΟΗ (25,7 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали и удаляли в вакууме растворитель. Полученную смесь подкисляли водной 1н. НС1 (200 мл) и экстрагировали Е12О и водой. Органический слой сушили (Мд§О4) и удаляли в вакууме растворитель с получением 3,18 г (100%) кислоты, которую использовали без очистки. Раствор неочищенной кислоты (3,18 г, предположительно 7,84 ммоль) в ТГФ (50 мл) обрабатывали по каплям 1 М раствором комплекса боран-ТГФ в ТГФ (47 мл, 47 ммоль) и затем перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили метанолом (30 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Удаляли в вакууме растворитель с получением неочищенного продукта, который очищали флэшхроматографией, используя смесь гексаны:ацетон=3:1, с получением 1,89 г (65%) 1-(3,4-диметилбензил)4- (2-гидроксиэтил)-3 -(4-метоксибензил)имидазолидин-2-она.
МС (Е§+) вычислено для Τ’22Η2ΧΝ2Ο3 (М+1) 369. Найдено ш/ζ 369 (100%). 'Н ЯМР.
Стадия Э. 2-(1-(3,4-Диметилбензил)-3-(4-метоксибензил)-2-оксоимидазолидин-4-ил]этиловый эфир толуол-4-сульфоновой кислоты.
Мео·
Раствор 1- (3,4-диметилбензил)-4-(2-гидроксиэтил)-3-(4-метоксибензил)имидазолидин-2-она (1,89 г, 5,13 ммоль), пиридина (1,42 г, 17,9 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,188 г, 1,54 ммоль) в СН2С12 обрабатывали п-толуолсульфоновым ангидридом (2,68 г, 8,21 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 1,5 ч.
Реакционную смесь промывали водной 0,5н. НС1 (100 мл), органический слой сушили (Мд§О4) и растворитель удаляли в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали флэшхроматографией, используя смесь гексаны:ацетон=3:1, с получением 2,57 г (96%) 2- [1-(3,4-диметилбензил)-3-(4-метоксибензил)-2-оксоимидазолидин-4-ил]этилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты.
МС (Е§+) вычислено для €.’29Η3 ΙΝ2Ο38 (М+1) 523. Найдено ш/ζ 523 (100%). 'Н ЯМР.
Стадия Е. Этиловый эфир 2-(4-{2-[1-(3,4-диметилбензил)-3-(4-метоксибензил)-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты.
-121 007163
Смесь 2-[ 1 -(3,4-диметилбензил)-3 -(4-мето ксибензил)-2-оксоимидазолидин-4-ил]этилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты (2,54 г, 4,86 ммоль), этилового эфира 2-(4-гидроксифенокси)-2метилпропионовой кислоты (0,99 г, 4,01 ммоль) и С§2СО3 (1,73 г, 5,31 ммоль) в ДМФА (60 мл) нагревали при 55°С в атмосфере Ν2 в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили водной 1н. НС1 (25 мл) и экстрагировали ЕЮАс и водой. Органический слой сушили (М§§04) и удаляли в вакууме растворитель с получением неочищенного продукта, который очищали флэшхроматографией, используя смесь гексаны:ацетон=4:1, с получением 2,51 г (99%) этилового эфира 2-(4{2-[1-(3,4-диметилбензил)-3-(4-метоксибензил)-2-оксоимидазо лидин-4-ил]этокси}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты.
МС (Е§+) вычислено для Ε3 ΙΗ Ι3Ν2Ο6 (М+1) 575. Найдено ш/ζ 575 (100%). !Н ЯМР.
Стадия Р. Этиловый эфир 2-(4-{2-[1-(3,4-диметилбензил)-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты.
Раствор этилового эфира 2-(4-{2-[1-(3,4-диметилбензил)-3-(4-метоксибензил)-2-оксоимидазолидин4-ил]этокси}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты (2,51 г, 4,36 ммоль) в трифторуксусной кислоте (70 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕьО. Органический слой сушили (М§§04) и удаляли в вакууме растворитель с получением неочищенного продукта, который очищали флэш-хроматографией, используя смесь СН2С12:МеОН=98:2, с получением 1,20 г (60%) этилового эфира 2-(4-{2-[1-(3,4-диметилбензил)-2оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты.
МС (Е§+) вычислено для 026Η35Ν205 (М+1) 455. Найдено ш/ζ 455 (100%). 'Н ЯМР.
Стадия С. 2-(4-{2-[1-(3,4-Диметилбензил)-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенокси)-2-метилпропионовая кислота.
А ’ν-νον..
Раствор этилового эфира 2-(4-{2-[1-(3,4-диметилбензил)-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси} фенокси)-2-метилпропионовой кислоты (0,087 г, 0,191 ммоль) в этаноле (8 мл) обрабатывали водным 5н. ΝηΟΗ (0,4 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали и удаляли в вакууме растворитель. Полученный остаток подкисляли водной 1н. НС1 (5 мл) и экстрагировали Е12О. Органический слой сушили (М§§04) и удаляли в вакууме растворитель с получением 0,059 г (72%) 2-(4-{2-[1-(3,4-диметилбензил)-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты.
ВРМС (Е§+) ш/ζ точная масса, вычисленная для 024Η3ιΝ205 [М+1] 427,2233, найдено 427,2232. 'Н ЯМР.
Пример 152. Стадия А. Этиловый эфир 2-(4-{2-[1-(3,4-диметилбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты.
Раствор этилового эфира 2-(4-{2-[1-(3,4-диметилбензил)-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты (0,128 г, 0,280 ммоль) в ДМФА (4 мл) обрабатывали 60% масляной суспензий №1Н (0,028 г, 0,70 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 15 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и обрабатывали иодметаном (0,16 г, 1,13 ммоль), затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили 1н. НС1 (3 мл) и экстрагировали ЕьО и водой. Органический слой сушили (М§§04) и удаляли в вакууме растворитель с получением неочищенного продукта, который очищали флэш-хроматографией, используя
- 122007163 смесь гексаны:ацетон=5:1, с получением 0,098 г (74%) этилового эфира 2-(4-{2-[1-(3, 4-диметилбензил)-
3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты.
МС (Е§+) вычислено для С2-Нз-Н20я (М+1) 469. Найдено т/ζ 469 (100%). 'Н ЯМР.
Стадия В. 2-(4-{2-[1-(3,4-Диметилбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенокси)-2метилпропионовая кислота.
он
Раствор этилового эфира 2-(4-{2-[1-(3,4-диметилбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси} фенокси)-2-метилпропионовой кислоты (0,098 г, 0,209 ммоль) в этаноле (8 мл) обрабатывали водным 5н. ΝηΟΗ (0,5 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и удаляли в вакууме растворитель. Полученный остаток подкисляли водной 1н. НС1 (5 мл) и экстрагировали ЕьО. Органический слой сушили (Мд§О4) и удаляли в вакууме растворитель с получением 0,050 г (54%) 2-(4-{2-[1-(3,4-диметилбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты.
ВРМС (Е§+) ш/ζ точная масса, вычисленная для С2зН33Н2Оз [М+1] 441,2389, найдено 441,2390. 'Н ЯМР.
Пример 153. 2-(4-{2-[1-(3,4-Диметилбензил)-3-этил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенокси)-2метилпропионовая кислота.
он
Применяли описанные выше методики, используя этилиодид, и получали 2-(4-{2-[1-(3,4-диметилбензил)-3-этил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенокси)-2-метилпропионовую кислоту.
МС (Е§+) вычислено для С2зН3зН2Оз (М+1) 455. Найдено ш/ζ 455 (100%). 'Н ЯМР.
Пример 154. 2-(4-{2-[1-(3,4-Диметилбензил)-2-оксо-3-пропилимидазолидин-4-ил]этокси}фенокси)2-метилпропионовая кислота.
Применяли описанные выше методики, используя пропилиодид, и получали 2-(4-{2-[1-(3,4диметилбензил)-2-оксо-3-пропилимидазолидин-4-ил] этокси}фенокси)-2-метилпропионовую кислоту.
МС (Е§+) вычислено для СЬ-Нз-ЕССЕ (М+1) 469. Найдено ш/ζ 469 (100%). !Н ЯМР.
Пример 155. (В)-2-Метил-2-(4-{2-[1-(4-метилбензил)-2-оксо-3-пропилимидазолидин-4-ил]этокси} фенокси)пропионовая кислота.
Использовали описанные выше методики с получением 2-метил-2- (4-{2- [1- (4-метилбензил)-2оксо-3-пропилимидазолидин-4-ил]этокси}фенокси)пропионовой кислоты.
ВРМС (Е§+) ш/ζ точная масса, вычисленная для СЧНзФгСЕ [М+1] 455,2546, найдено 455,2565. 'Н ЯМР.
Пример 156. (В)-2-Метил-2-(4-{2-[3-метил-1-(4-метилбензил)-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси} фенокси)пропионовая кислота.
он
Использовали описанные выше методики с получением 2-метил-2-(4-{2-[3-метил-1-(4-123 007163 метилбензил)-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенокси)пропионовой кислоты.
ВРМС (Е§+) т/ζ точная масса, вычисленная для ^4Η33Ν2Ο5 [М+1] 427,2233, найдено 427,2233. 'Н ЯМР.
Пример 157. 2-(4-{2-[1-(4-трет-Бутилбензил)-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенокси)-2-метилпропионовая кислота.
он
Использовали описанные выше методики с получением 2-(4-{2-[1-(4-трет-бутилбензил)-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты.
ВРМС (Е§+) т/ζ точная масса, вычисленная для СззНзАзОз [М+1] 455,2546, найдено 455,2538. 'Н ЯМР.
Пример 158. 2-(4-{2-[1-(4-трет-Бутилбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенокси)2-метилпропионовая кислота.
он
Использовали описанные выше методики с получением 2-(4-{2-[1-(4-трет-бутилбензил)-3-метил-2оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты.
ВРМС (Е§+) т/ζ точная масса, вычисленная для С2-Нз-Н20з [М+1] 469,2702, найдено 469,2690. 'Н ЯМР.
Пример 159. 2-(4-{2-[1-(4-трет-Бутилбензил)-3-этил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенокси)-2метилпропионовая кислота.
Использовали описанные выше методики с получением 2-(4-{2-[1-(4-трет-бутилбензил)-3-этил-2оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты.
МС (Е§+) вычислено для С2хН3зН20з (М+1) 483. Найдено т/ζ 483 (100%). Ή ЯМР.
Пример 160. 2-(4-{2-[1-(4-трет-Бутилбензил)-2-оксо-3-пропилимидазолидин-4-ил]этокси}фенокси)2-метилпропионовая кислота.
он
Использовали описанные выше методики с получением 2-(4-{2-[1-(4-трет-бутилбензил)-2-оксо-3пропилимидазолидин-4-ил]этокси}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты.
МС (Е§+) вычислено для С29Н41М2О5 (М+1) 497. Найдено т/ζ 497 (100%). Ή ЯМР.
Пример 161. 2-Метил-2-{4-[2-(1-нафталин-2-илметил-2-оксоимидазолидин-4-ил)этокси]фенокси} пропионовая кислота.
он
Использовали описанные выше методики с получением 2-метил-2-{4-[2-(1-нафталин-2-илметил-2оксоилметилимидазолидин-4-ил)этокси] фенокси}пропионовой кислоты.
-124007163
МС (Е§+) вычислено для ХНзХзОз (М+1) 449. Найдено т/ζ 449 (100%). Ή ЯМР.
Пример 162. 2-Метил-2-{4-[2-(3-метил-1-нафталин-2-илметил-2-оксоимидазолидин-4-ил)этокси] фенокси}пропионовая кислота.
Использовали описанные выше методики с получением 2-метил-2-{4-[2-(3-метил-1-нафталин-2илметил-2-оксоилметилимидазолидин-4-ил)этокси]фенокси}пропионовой кислоты.
МС (Е§+) вычислено для С’з-НзХОз (М+1) 463. Найдено ш/ζ 463 (100%). Ή ЯМР.
Пример 163. 2-Метил-2-{4-[2-(1-нафталин-2-илметил-2-оксо-3-пропилимидазолидин-4-ил)этокси] фенокси}пропионовая кислота.
Использовали описанные выше методики с получением 2-метил-2-{4-[2-(1-нафталин-2-илметил-2оксо-З-пропилилметилимидазолидин-4-ил) этокси]фенокси}пропионовой кислоты.
МС (Е§+) вычислено для СгэНзХОз (М+1) 4 91. Найдено ш/ζ 491 (100%). !Н ЯМР.
Пример 164. 2,2-Диметил-3-(4-{2-[1-(4-метилбензил)-2-оксо-3-пропилимидазолидин-4-ил]этокси} фенил)пропионовая кислота.
р
Использовали описанные выше методики с получением 2,2-диметил-3-(4-{2-[1-(4-метилбензил)-2оксо-3-пропилимидазолидин-4-ил]этокси}фенил)пропионовой кислоты.
ВРМС (Е§+) ш/ζ точная масса, вычисленная для ίΥΗνΧΟ ι [М+1] 453,2753, найдено 453,2754. 'Н ЯМР.
Пример 165. 2-Метил-2-(3-{2-[1-(4-метилбензил)-2-оксо-3-пропилимидазолидин-4-ил]этокси}фенокси)пропионовая кислота.
но
Использовали описанные выше методики с получением 2-метил-2-(3-{2-[1-(4-метилбензил)-2-оксо3-пропилимидазолидин-4-ил]этокси}фенокси)пропионовой кислоты.
ВРМС (Е§+) ш/ζ точная масса, вычисленная для СзНззХОз [М+1] 455,2546, найдено 455,2549. 'Н ЯМР.
Пример 166. 2-Метокси-2-метил-3-(4-{2-[1-(4-метилбензил)-2-оксо-3-пропилимидазолидин-4-ил] этокси }фенил)пропионовая кислота.
Р
Использовали описанные выше методики с получением 2-метокси-2-метил-3-(4-{2-[1-(4-метилбензил)-2-оксо-3-пропилимидазолидин-4-ил]этокси}фенил)пропионовой кислоты.
ВРМС (Е§+) ш/ζ точная масса, вычисленная для С’з-НзХзОз [М+1] 469,2702, найдено 469,2709. 'Н ЯМР.
-125 007163
Пример 167. 2-(4-{2-[1-(4-Метилбензил)-2-оксо-3-пропилимидазолидин-4-ил]этокси}бензил)масляная кислота.
Использовали описанные выше методики с получением 2-(4-{2-[1-(4-метилбензил)-2-оксо-3-пропилимидазолидин-4-ил]этокси}бензил)масляной кислоты.
ВРМС (Е§+) ш/ζ точная масса, вычисленная для Ο-Ην,ΝΌι [М+1] 453,2753, найдено 453,2749. 'Н ЯМР.
Пример 168. 4-{2-[1-(4-Метилбензил)-2-оксо-3-пропилимидазолидин-4-ил]этокси}бензойная кислота
ρΎ-οΑ
Использовали описанные выше методики с получением 4-{2-[1-(4-метилбензил)-2-оксо-3-пропилимидазолидин-4-ил]этокси}бензойной кислоты.
ВРМС (Е§+) ш/ζ точная масса, вычисленная для 0+3Η29Ν2Ο| [М+1] 397,2127, найдено 397,2112. 'Н ЯМР.
Пример 169. (4-{2-[1-(4-Метилбензил)-2-оксо-3-пропилимидазолидин-4-ил]этокси}фенил)уксусная кислота.
Использовали описанные выше методики с получением (4-{2-[1-(4-метилбензил)-2-оксо-3пропилимидазолидин-4-ил]этокси}фенил)уксусной кислоты.
ВРМС (Е§+) ш/ζ точная масса, вычисленная для СгдНзЩгОд [М+1] 411,2284, найдено 411,2269. !Н ЯМР.
Пример 170. 3-(4-{2-[1-(4-Метилбензил)-2-оксо-3-пропилимидазолидин-4-ил]этокси}фенил)пропионовая кислота.
Использовали описанные выше методики с получением 3-(4-{2-[1-(4-метилбензил)-2-оксо-3пропилимидазолидин-4-ил]этокси}фенил)пропионовой кислоты.
ВРМС (Е§+) ш/ζ точная масса, вычисленная для €.’33Η33Ν30ι [М+1] 425,2440, найдено 425,2427. 'Н ЯМР.
Пример 171. 3-{2-[1-(4-Метилбензил)-2-оксо-3-пропилимидазолидин-4-ил]этокси}бензойная кислота.
Использовали описанные выше методики с получением 3-{2-[1-(4-метилбензил)-2-оксо-3-пропилимидазолидин-4-ил]этокси}бензойной кислоты.
ВРМС (Е§+) ш/ζ точная масса, вычисленная для €.’33Η39Ν3Ο| [М+1] 397,2127, найдено 397,2118. 'Н ЯМР.
Пример 172. Стадия А. Этиловый эфир 1-(4-гидроксифенил)циклопентанкарбоновой кислоты.
-126007163
Раствор 1-(п-метоксифенил)циклопентанкарбоновой кислоты 093909 (5,0 г, 22,7 ммоль) в этаноле (50 мл) обрабатывали концентрированной Н28О4 (4,40 г, 44,9 ммоль) и кипятили с обратным холодильником в атмосфере Ν2 в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали и удаляли в вакууме растворитель с получением остатка, который экстрагировали ЕЮАс и водой. Органический слой сушили (Мд8О4) и удаляли в вакууме растворитель с получением 5,93 г неочищенного сложного эфира (100%), который использовали без очистки. Сложный эфир (5,93 г, предположительно 22,7 ммоль) растворяли в сухом СН2С12 (75 мл), охлаждали до -78°С и затем обрабатывали по каплям ВВт3 (11,4 г, 45,6 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 0°С в течение 15 мин, затем гасили метанолом и затем водой. Реакционную смесь экстрагировали СН2С12 и водой, органический слой сушили (Мд8О4) и удаляли в вакууме растворитель с получением неочищенного продукта, который очищали флэш-хроматографией, используя смесь гексаны:Е1ОАс=6:1, с получением 4,34 г (79%) этилового эфира 1-(4-гидроксифенил)циклопентанкарбоновой кислоты.
МС (Е8+) вычислено для С14Н19О3 (М+1) 235. Найдено ш/ζ 235 (100%). 'Н ЯМР.
Стадия В. 1-(4-{2-[1-(4-Метилбензил)-2-оксо-3-пропилимидазолидин-4-ил]этокси}фенил)циклопентанкарбоновая кислота.
Смесь этилового эфира 1-(4-гидроксифенил)циклопентанкарбоновой кислоты (0,042 г, 0,179 ммоль), 2-[1-(4-метилбензил)-2-оксо-3-пропилимидазолидин-4-ил]этилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты (0,085 г, 0,197 ммоль) и К2СО3 325 меш (0,050 г, 0,362 ммоль) в этаноле (5 мл) кипятили с обратным холодильником в атмосфере Ν2 в течение 16 ч. Затем реакционную смесь обрабатывали водным 5н. ΝηΟΗ (0,5 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали и удаляли в вакууме растворитель. Полученный остаток подкисляли водной 1н. НС1 (10 мл) и экстрагировали ЕьО. Органический слой сушили (Мд8О4) и удаляли в вакууме растворитель с получением 0,058 г неочищенной кислоты, которую очищали препаративной ВЭЖХ с получением 0,033 г (40%)
1-(4-{2-[1-(4-метилбензил)-2-оксо-3-пропилимидазолидин-4-ил]этокси}фенил)циклопентанкарбоновой кислоты.
МС (Е8+) вычислено для Ε.’;χΕΕ,-Ν;Ο4 (М+1) 4 65. Найдено т/ζ 4 65 (100%).1Н ЯМР.
Пример 173. 2-Метил-2-(4-{2-[1-(4-метилбензил)-2-оксо-3-пропилимидазолидин-4-ил]этокси}фенокси)-3-фенилпропионовая кислота.
Использовали описанные выше методики с получением 2-метил-2-(4-{2-[1-(4-метилбензил)-2-оксо3-пропилимидазолидин-4-ил]зтокси}фенокси)-3-фенилпропионовой кислоты.
ВРМС (Е8+) ш/ζ точная масса, вычисленная для Ε.’32Η3ΧΝ2Ο3 [М+1] 531,2859, найдено 531,2855. 'Н ЯМР.
Пример 174. 2-Метокси-3-(4-{2-[1-(4-метилбензил)-2-оксо-3-пропилимидазолидин-4-ил]этокси} фенил)пропионовая кислота.
Использовали описанные выше методики с получением 2-метокси-3-(4-{2-[1-(4-метилбензил)-2оксо-3-пропилимидазолидин-4-ил]этокси}фенил)пропионовой кислоты.
МС (Е8+) вычислено для Ε.’26Η33Ν2Ο3 (М+1) 455. Найдено ш/ζ 455 (100%). 'Н ЯМР.
Пример 175. Стадия А. 5-[3-(4-Метоксифенил)пропил]-3-(4-метилбензил)имидазолидин-2,4-дион.
- 127007163 «+σРаствор 5-[3-(4-метоксифенил)пропил]имидазолидин-2,4-диона (2,00 г, 8,05 ммоль) в ДМФА (80 мл) обрабатывали п-метилбензилбромидом (1,64 г, 8,86 ммоль), М§§04 (1,94 г, 16,1 ммоль) и затем К2СО3 325 меш (2,12 г, 15,3 ммоль). Полученную смесь перемешивали в атмосфере Ν2 на ледяной бане в течение 30 мин и затем нагревали до комнатной температуры в течение 16 ч. Далее реакционную смесь фильтровали и затем к фильтрату добавляли водную 1н. НС1 (40 мл). Фильтрат экстрагировали ЕЮАс и органический слой сушили (М§§04). Удаляли в вакууме растворитель с получением неочищенного продукта, который очищали флэш-хроматографией, используя смесь гексаны: ЕЮ Ас=3: Е с получением 2,41 г (85%) 5-[3-(4-метоксифенил)пропил]-3-(4-метилбензил)имидазолидин-2,4-диона.
МС (Е§+) вычислено для С2| Η2,Ν2Ο3 (М+1) 353. Найдено ш/ζ 353 (100%). Ή ЯМР.
Стадия В. 5-[3-(4-Метоксифенил)пропил] -3 -(4-метилбензил)-1 -пропилимидазо лидин-2,4-дион.
Раствор (0°С) 5-[3-(4-метоксифенил)пропил]-3-(4-метилбензил) имидазолидин-2,4-диона (2,41 г, 6,84 ммоль) в ДМФА (35 мл) обрабатывали гидридом натрия (60% дисперсия, 0,23 г, 5,75 ммоль), нагревали до комнатной температуры и перемешивали в атмосфере Ν2 в течение 15 мин. Полученную смесь охлаждали до 0°С и затем обрабатывали 1-пропилиодидом (0,96 г, 5,64 ммоль), затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили 1н. НС1 (20 мл) и затем экстрагировали ЕьО и водой. Органический слой сушили (М§§04) и удаляли в вакууме растворитель с получением неочищенного продукта, который очищали флэш-хроматографией, используя смесь гексаны:ЕЮАс=6:1. с получением 1,58 г (71%) 5-[3-(4-метоксифенил)пропил]-3-(4-метилбензил)-1-пропилимидазо лидин-2,4-диона.
МС (Е§+) вычислено для Ε.’2 ΙΗ3ΙΝ2Ο3 (М+1) 395. Найдено ш/ζ 395 (100%). Ή ЯМР.
Стадия С. 4-[3-(4-Метоксифенил)пропил]-1-(4-метилбензил)-3-пропилимидазолидин-2-он.
Раствор 5-[3-(4-метоксифенил)пропил]-3-(4-метилбензил)-1-пропилимидазолидин-2,4-диона (1,26 г, 3,19 ммоль) в ТГФ (20 мл) обрабатывали по каплям 1 М раствором комплекса боран-ТГФ в ТГФ (16 мл, 16 ммоль) и затем перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 22 ч. Реакционную смесь гасили метанолом (20 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Удаляли в вакууме растворитель с получением 1,25 г (100%) неочищенного 4-[3-(4-метоксифенил)пропил]-Г(4метилбензил)-3-пропилимидазолидин-2-она, который использовали дальше без очистки.
МС (Е§+) вычислено для С2 |Н3+2О2 (М+1) 381. Найдено ш/ζ 381 (100%). Ή ЯМР.
Стадия ϋ. 4-[3-(4-Гидроксифенил)пропил]-Г(4-метилбензил)-3-пропилимидазолидин-2-он.
Раствор 4-[3-(4-метоксифенил)пропил]-Г(4-метилбензил)-3-пропилимидазолидин-2-она (1,22 г, предположительно 3,21 ммоль) растворяли в сухом СН2С12 (25 мл), охлаждали до 0°С и затем обрабатывали по каплям ВВг3 (2,41 г, 9,63 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕьО и водой, органический слой сушили (М§§04) и удаляли в вакууме растворитель с получением неочищенного продукта, который очищали флэш-хроматографией, используя смесь гексаны: ЕЮ Ас= Е Е с получением 0,687 г (68%) 4-[3-(4-гидроксифенил)пропил]-1-(4-метилбензил)-3 -пропилимидазо лидин-2-она.
МС (Е§+) вычислено для Ε.’23Η3ΙΝ2Ο2 (М+1) 367. Найдено ш/ζ 367 (100%). Ή ЯМР.
-128007163
Стадия Е. Этиловый эфир 2-метил-2-(4-{3-[1-(4-метилбензил)-2-оксо-3-пропилимидазолидин-4-ил] пропил}фенокси)пропионовой кислоты.
Смесь 4-[3-(4-гидроксифенил)пропил]-1-(4-метилбензил)-3-пропилимидазолидин-2-она (0,687 г, 1,87 ммоль), этил 2-бромизобутирата (2,55 г, 13,1 ммоль), Мд§04 (0,22 г, 1,83 ммоль) и К2СО3 325 меш (0,77 г, 5,57 ммоль) в этаноле (60 мл) нагревали при 70°С в атмосфере Ν2 в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали и удаляли в вакууме растворитель с получением остатка, который подкисляли 1н. НС1 (20 мл). Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и промывали водой. Органический слой сушили (Мд§О4) и удаляли в вакууме растворитель с получением неочищенного продукта, который очищали флэшхроматографией, используя смесь гексаны:ацетон=5:1, с получением 0,648 г (72%) этилового эфира 2метил-2-(4-{3-[1-(4-метилбензил)-2-оксо-3-пропилимидазолидин-4-ил]пропил}фенокси)пропионовой кислоты.
МС (Е§+) вычислено для 029Η41Ν204 (М+1) 481. Найдено ш/ζ 481 (100%). Ή ЯМР.
Стадия Р. 2-Метил-2-(4-{3-[1-(4-метилбензил)-2-оксо-3-пропилимидазолидин-4-ил]пропил}фенокси)пропионовая кислота.
он
Раствор этилового эфира 2-метил-2-(4-{3-[1-(4-метилбензил)-2-оксо-3-пропилимидазолидин-4ил]пропил}фенокси)пропионовой кислоты (0,191 г, 0,397 ммоль) в этаноле (10 мл) обрабатывали водным 5н. ΝηΟΗ (0,8 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали и удаляли в вакууме растворитель. Полученный остаток подкисляли водной 1н. НС1 (10 мл) и экстрагировали ЕьО. Органический слой сушили (Мд§О4 и удаляли в вакууме растворитель с получением 0,178 г (99%) 2-метил-2-(4-{3-[1-(4-метилбензил)-2-оксо-3-пропилимидазолидин-4-ил]пропил}фенокси)пропионовой кислоты.
ВРМС (Е§+) ш/ζ точная масса, вычисленная для 027Η37Ν204 [М+1] 453,2753, найдено 453,2751. 'Н ЯМР.
Пример 176. (К)-2-Метил-2-(4-{3-[1-(4-метилбензил)-2-оксо-3-пропилимидазолидин-4-ил]пропил} фенокси)пропионовая кислота.
он
Использовали методики, описанные выше, с получением (К)-2-метил-2-(4-{3-[1-(4-метилбензил)-2оксо-3-пропилимидазолидин-4-ил]пропил}фенокси)пропионовой кислоты.
ВРМС (Е§+) ш/ζ точная масса, вычисленная для 027Η37Ν204 [М+1] 453,2753, найдено 453,2757. 'Н ЯМР.
Пример 177. Стадия А. трет-Бутиловый эфир 2-(4-{3-[1-(3,4-диметилбензил)-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил]пропил}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты.
трет-Бутиловый эфир 2-{4-[3-(2,5-диоксоимидазолидин-4-ил)пропил]фенокси}-2-метилпропионовой кислоты (0,29 г, 0,770 ммоль) в ДМФА (10 мл) обрабатывали 3,4-диметилбензилхлоридом (0,131 г, 0,847 ммоль), Мд§О4 (0,185 г, 1,54 ммоль) и затем К2СО3 325 меш (0,213 г, 1,54 ммоль). Полученную смесь нагревали при 50°С в атмосфере Ν2 в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали, гасили 1н. НС1 (8 мл) и затем экстрагировали ЕЮАс и водой. Органический слой сушили (Мд§О4) и удаляли в вакууме растворитель с получением неочищенного продукта, который очищали флэш-хроматографией, используя градиент смеси гексаны:ЕЮАс=4:1, затем 1:1, с получением 0,202 г (53%) трет-бутилового эфира 2-(4
-129007163 {3-[1-(3,4-диметилбензил)-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил]пропил}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты.
МС (Е§+) вычислено для ^9Η39Ν2Ο5 (М+1) 495. Найдено т/ζ 495 (100%). 'Н ЯМР.
Стадия В. трет-Бутиловый эфир 2-(4-{3-[1-(3,4-диметилбензил) -2-оксоимидазолидин-4-ил]пропил} фенокси)-2-метилпропионовой кислоты.
Раствор трет-бутилового эфира 2-(4-{3-[1-(3,4-диметилбензил)-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил]пропил}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты (0,113 г, 0,228 ммоль) в ТГФ (6 мл) обрабатывали по каплям 1 М раствором комплекса боран-ТГФ в ТГФ (4,4 мл, 4,4 ммоль) и затем перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 32 ч. Реакционную смесь гасили метанолом (6 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Удаляли в вакууме растворитель с получением неочищенного продукта, который очищали флэш-хроматографией, используя смесь СН2С12 :МеОН=97:3, с получением (0,051 г, 47%) трет-бутилового эфира 2-(4-{3-[1-(3,4-диметилбензил)-2-оксоимидазолидин-4ил]пропил}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты.
МС (Е§+) вычислено для €.’29Η4ΙΝ2Ο4 (М+1) 481. Найдено ш/ζ 481 (100% . Ή ЯМР.
Стадия С. 2-(4-{3-[1-(3,4-Диметилбензил)-2-оксоимидазолидин-4-ил]пропил}фенокси)-2-метилпропионовая кислота.
Раствор трет-бутилового эфира 2-(4-{3-[1-(3,4-диметилбензил)-2-оксоимидазолидин-4-ил]пропил} фенокси)-2-метилпропионовой кислоты (0,051 г, 0,106 ммоль) в СН2С12 (3 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 5 ч. Удаляли в вакууме растворитель с получением неочищенной кислоты, которую очищали флэшхроматографией, используя смесь СН2С12:МеОН=94:6, с получением 0,011 г (24%) 2-(4-{3-[1-(3,4-диметилбензил)-2-оксоимидазолидин-4-ил]пропил}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты.
МС (Е§+) вычислено для €.’27Η33Ν2Ο4 (М+1) 425. Найдено ш/ζ 425 (100%). Ή ЯМР.
Пример 178. 2-(4-{3-[1-(4-трет-Бутилбензил)-2-оксоимидазолидин-4-ил]пропил}фенокси)-2-метилпропионовая кислота.
он
Использовали описанные выше методики с получением 2-(4-{3-[1-(4-трет-бутилбензил)-2оксоимидазолидин-4-ил]пропил}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты.
МС (Е§+) вычислено для С27Н37Х2О4 (М+1) 453. Найдено ш/ζ 453 (100%). Ή ЯМР.
Пример 179. 2-(4-{3-[1-(4-Хлорбензил)-2-оксоимидазолидин-4-ил]пропил}фенокси)-2-метилпропионовая кислота.
,С1 он
Использовали описанные выше методики с получением 2-(4-{3-[1-(4-хлорбензил)-2-оксоимидазолидин-4-ил]пропил}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты.
МС (Е§+) вычислено для С23Н28СШ2О4 (М+1) 431. Найдено ш/ζ 431 (100%).
Пример 180. 2-(4-{3-[1-(4-Хлорбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]пропил}фенокси)-2метилпропионовая кислота.
-130007163
Использовали описанные выше методики с получением 2-(4-{3-[1-(4-хлорбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]пропил}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты.
МС (Е§+) вычислено для С2 |Н3иС1Н2О | (М+1) 445. Найдено ш/ζ 445 (100%).
Пример 181. 2-Метил-2-{4-[3-(3 -метил-1 -нафталин-2-илметил-2-оксоимидазолидин-4-ил)про пил] фенокси}пропионовая кислота.
Использовали описанные выше методики с получением 2-метил-2-{4-[3-(3-метил-1-нафталин-2илметил-2-оксоимидазолидин-4-ил)пропил]фенокси}пропионовой кислоты.
МС (Е§+) вычислено для €.’2ΧΗ33Ν2Ο | (М+1) 461. Найдено ш/ζ 461 (100%).
Пример 182. 2-{4-[3-(3-Этил-1-нафталин-2-илметил-2-оксоимидазолидин-4-ил)пропил]фенокси}-2метилпропионовая кислота.
Использовали описанные выше методики с получением 2-{4-[3-(3-этил-1-нафталин-2-илметил-2оксоимидазолидин-4-ил)пропил]фенокси}-2-метилпропионовой кислоты.
МС (Е§+) вычислено для €.+Η33Ν;Ο| (М+1) 475. Найдено ш/ζ 475 (100%).
Пример 183. 2-Метил-2-{4-[3 -(1 -нафталин-2-илметил-2-оксо-З -пропилимидазолидин-4-ил)пропил] фенокси}пропионовая кислота.
Использовали описанные выше методики с получением 2-метил-2-{4-[3-(1-нафталин-2-илметил-2оксо-3-пропилимидазолидин-4-ил)пропил]фенокси}пропионовой кислоты.
МС (Е§+) вычислено для €.’3υΗ3-Ν;Ο | (М+1) 489. Найдено ш/ζ 489 (100%).
Пример 184. 2-(4-{3-[1-(4-трет-Бутилбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]пропил}фенокси)-
2-этилмасляная кислота.
Смесь 1-(4-трет-бутилбензил)-4-[3-(4-гидроксифенил) пропил]-3-метилимидазолидин-2-она (0,077 г, 0,202 ммоль), трет-бутоксида калия (0,091 г, 0,745 ммоль) и этил а-бромдиэтилацетата (0,361 г, 1,61 ммоль) в 2-метил-2-пропаноле (8 мл) нагревали до 100°С в атмосфере Ν2 в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли водный 5н. ΝηΟΗ (1,5 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником еще 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и гасили 1н. НС1. Затем смесь разбавляли водой и экстрагировали СН2С12. Органический слой сушили (№ьЗО|) и удаляли в вакууме растворитель с получением 0,288 г неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ с получением 0,014 г (14%) 2-(4-{3-[1-(4-третбутилбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]пропил}фенокси)-2-этилмасляной кислоты. 'Н ЯМР.
ВРМС (Е§+) ш/ζ точная масса, вычисленная для €.’3ηΗ |3Ν2Ο | [М+1] 495,3223, найдено 495,3252.
Пример 185. 1 -(4-{ 3 -[ 1-(4-трет-Бутилбензил)-3 -метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]пропил}фенокси) циклогексанкарбоновая кислота.
-131 007163
Смесь 1-(4-трет-бутилбензил)-4-[3-(4-гидроксифенил)пропил]-3-метилимидазолидин-2-она (0,074 г, 0,194 ммоль) и трет-буто ксида калия (0,044 г, 0,392 ммоль) в 2-метил-2-пропаноле (8 мл) нагревали до 60°С в атмосфере Ν2 и затем к раствору при 60°С добавляли по каплям 1-бромциклогексанкарбоксилат (0,274 г, 1,16 ммоль). К реакционной смеси добавляли дополнительное количество трет-бутоксида калия (0,044 г, 0,392 ммоль) и метил 1-бромциклогексанкарбоксилата (0,274 г, 1,16 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и гасили 1н. НС1. Затем смесь разбавляли водой и экстрагировали СН2С12. Органический слой сушили (№2ЗО |) и удаляли в вакууме растворитель с получением 0,4 00 г неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ с получением 0,059 г (60%)
1- (4-{3-[1-(4-трет-бутилбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]пропил}фенокси)циклогексанкарбоновой кислоты.
'Н ЯМР. ВРМС (Е§+) т/ζ точная масса, вычисленная для 03ΐΗ43Ν2θ4 [М+1] 507,3223, найдено 507,3237.
Пример 186. 2-(4-{3-[1-(4-трет-Бутилбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]пропил}фенокси)-
2- этилгексановая кислота.
Использовали описанные выше методики с получением 2-(4-{3-[1-(4-трет-бутилбензил)-3-метил-2оксоимидазолидин-4-ил]пропил}фенокси)-2-этилгексановой кислоты.
'Н ЯМР. ВРМС (Е§+) т/ζ точная масса, вычисленная для 6.’32Η |-Ν2Ο| [М+1] 523,3536, найдено 523,3555. Ή ЯМР.
Пример 187. 2-(4-{3-[1-(4-трет-Бутилбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]пропил}фенокси) пентановая кислота.
Использовали описанные выше методики с получением 2-(4-{3-[1-(4-трет-бутилбензил)-3-метил-2оксоимидазолидин-4-ил]пропил}фенокси)пентановой кислоты.
'Н ЯМР. ВРМС (Е§+) т/ζ точная масса, вычисленная для С29Н42М2О4 [М+1] 481,3066, найдено 481,3062. Ή ЯМР.
Пример 188. 2-(4-{3-[1 -(4-трет-Бутилбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]пропил}фенокси)-
4-метилпентановая кислота.
Использовали описанные выше методики с получением 2-(4-{3-[1-(4-трет-бутилбензил)-3-метил-2оксоимидазолидин-4-ил] пропил}фенокси)-4-метилпентановой кислоты.
'Н ЯМР. ВРМС (Е§+) т/ζ точная масса, вычисленная для С30Н43М2О4 [М+1] 495,3223, найдено 495,3244. Ή ЯМР.
Пример 189. Стадия А. 2-Бром-2-метилпентановая кислота.
-132007163
Смесь 2-метилпентановой кислоты (10,0 г, 86,1 ммоль), Ν-бромсукцинимида (22,98 г, 129 ммоль) и концентрированной Н28О4 (2,5 мл) в трифторуксусной кислоте (50 мл) кипятили с обратным холодильником в атмосфере Ν2 в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали и удаляли в вакууме растворитель, затем полученное неочищенное масло очищали вакуумной перегонкой (1 мм, 135-140°С) с получением медленно кристаллизующегося масла, которое разбавляли СН2С12 и затем фильтровали для удаления твердых частиц. Удаляли в вакууме растворитель с получением 9,08 г (54%) 2-бром-2-метилпентановой кислоты. 1Н ЯМР.
Стадия В. 4-[3-(4-Гидроксифенил)пропил]-3-метил-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-2-он.
Раствор 4-[3 -(4-метоксифенил)пропил] -3 -метил-1 -(4-трифторметилбензил)имидазолидин-2-она (3,51 г, 8,63 ммоль) в сухом СН2С12 (60 мл) охлаждали до -78°С и затем обрабатывали по каплям ВВт3 (6,49 г, 25,9 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 0°С и перемешивали в течение 2 ч в атмосфере Ν2. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали СН2С12. Органический слой сушили (Мд8О4) и удаляли в вакууме растворитель с получением неочищенного продукта, который очищали флэшхроматографией, используя смесь гексаны:ацетон=2:1, с получением 3,01 г (89%) 4-[3-(4-гидроксифенил) пропил] -3 -метил-1 -(4-трифторметилбензил)имидазо лидин-2-она.
!Н ЯМР. МС (Е8+) вычислено для С2| Η2 ΙΝ2Ο2Ρ3 (М+1) 393. Найдено ш/ζ 393 (100%).
Стадия С. Этиловый эфир 2-метил-2-(4-{3-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]пропил}фенокси)пентановой кислоты.
Смесь 4-[3-(4-гидроксифенил)пропил]-3-метил-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-2-она (0,51 г, 1,30 ммоль) и 2-бром-2-метилпентановой кислоты (2,54 г, 13,0 ммоль) в 2-метил-2-пропаноле (10 мл) нагревали до 45°С в атмосфере Ν2 и затем добавляли по каплям 1 М раствор трет-бутоксида калия в 2метил-2-пропаноле (27,3 мл, 27,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 45°С в течение 40 мин. Реакционную смесь охлаждали и гасили 1н. НС1 (50 мл). Затем смесь разбавляли водой и экстрагировали Е12О. Органический слой сушили (Νη28Ο4) и удаляли в вакууме растворитель с получением неочищенного продукта, который смешивали с Е1ОН (50 мл) и концентрированной Н28О4 (6 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали и удаляли в вакууме растворитель. Остаток разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс и органический слой сушили (Νη28Ο4). Удаляли в вакууме растворитель с получением неочищенного продукта, который очищали флэшхроматографией, используя смесь гексаны:ацетон=5:1, с получением 0,491 г (71%) этилового эфира 2метил-2-(4-{3-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]пропил}фенокси)пентановой кислоты. Данный продукт можно очистить хиральной препаративной ВЭЖХ (условия).
'Н ЯМР. МС (Е8+) ш/ζ вычислено для €.’29Η3ΧΝ2Ο |Ρ3 (М+1) 535. Найдено 535 (100%).
Стадия Э. 2-Метил-2-(4-{ 3- [3 -метил-2-оксо-1 -(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]пропил} фенокси)пентановая кислота.
Смесь этилового эфира 2-метил-2-(4-{3-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин4-ил]пропил}фенокси)пентановой кислоты (0,020 г, 0,040 ммоль) и 5н. ΝηΟΗ (0,5 мл) в ЕЮН (6 мл) ки-133 007163 пятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и гасили 1н. НС1. Затем смесь разбавляли водой и экстрагировали СН2С12. Органический слой сушили (Ъ1а28О4) и удаляли в вакууме растворитель с получением 0,010 г (53%) 2-метил-2-(4-{3-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил] пропил} фено кси)пентановой кислоты.
'Н ЯМР. ВРМС (Е8 ) т/ζ точная масса, вычисленная для С27Н34У2О4Е3 [М+1] 507,2471, найдено 507,2459.
Пример 190. Стадия А. Этиловый эфир 2-метокси-3-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил) мидазолидин-4-ил] этокси}фенил) пропионовой кислоты.
ΟΕΙ
Смесь этилового эфира 3-(4-гидроксифенил)-2-метоксипропионовой кислоты (0,027 г, 0,120 ммоль), 2-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]этилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты (0,061 г, 0,133 ммоль) и Сз2СО3 (0,059 г, 0,181 ммоль) в ДМФА (4 мл) нагревали до 55°С в атмосфере Ν2 в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали и гасили 1н. НС1 (10 мл) и экстрагировали Εΐ2Ο и водой. Органический слой сушили (М§804) и удаляли в вакууме растворитель с получением неочищенного продукта, который очищали флэш-хроматографией, используя смесь гексаны:ацетон=4:1, затем 3:1, с получением 0,040 г (64%) этилового эфира 2-метокси-3-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]этокси}фенил)пропионовой кислоты.
!Н ЯМР. МС (Е8 ) вычислено для 026Η32Ν205Ρ3 (М+1) 509. Найдено т/ζ 509 (100%).
Стадия В. 2-Метокси-3-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]этокси}фенил)пропионовая кислота.
он
Раствор этилового эфира 2-метокси-3-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил) имидазолидин-4-ил]этокси}фенил)пропионовой кислоты (0,040 г, 0,079 ммоль) в этаноле (5 мл) обрабатывали водным раствором 5н. ИаОН (0,5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Удаляли в вакууме растворитель. Полученный остаток подкисляли водной 1н. НС1 (10 мл) и экстрагировали СН2С12. Органический слой сушили (№28О4) и удаляли в вакууме растворитель с получением 0,026 г (68%) 2метокси-3-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]этокси}фенил)пропионовой кислоты.
'Н ЯМР. МС (Е8+) т/ζ вычислено для 024Η28Ν205Ρ3 (М+1) 481. Найдено 481.
Пример 191. 2-Этокси-3-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]этокси}фенил)пропионовая кислота.
Использовали описанные выше методики с получением 2-этокси-3-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]этокси}фенил) пропионовой кислоты.
'Н ЯМР. МС (Е8+) т/ζ вычислено для Ο25Η30Ν2θ5Γ3 (М+1) 495. Найдено 495.
Пример 192. 3-(4-{2-[3-Метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]этокси}фенил) -2-пропоксипропионовая кислота.
.СР,
ОН
- 134007163
Использовали описанные выше методики с получением 3-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]этокси}фенил)-2-пропоксипропионовой кислоты.
1Н ЯМР. ВРМС (Е§+) ш/ζ точная масса, вычисленная для Ε.’2ίΗ32Ν2Ο3Ε3 [М+1] 509,2263, найдено ш/ζ 509,2268.
Пример 193. Стадия А. Циклопентиловый эфир 3-(4-бензилоксифенил)-2-циклопентилоксипропионовой кислоты.
Смесь 3-(4-бензилоксифенил)-2-гидроксипропионовой кислоты (1,0 г, 3,67 ммоль), циклопентилиодида (7,2 г, 36,7 ммоль) и оксида серебра (I) (4,25 г, 18,3 ммоль) в ДМФА (15 мл) нагревали при 55°С в атмосфере Ν2 в течение 72 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли Е12О и фильтровали через тифло. Фильтрат экстрагировали водой, органический слой сушили (Мд§О4 и удаляли в вакууме растворитель с получением неочищенного продукта, который очищали флэш-хроматографией, используя смесь гексаны:ацетон=10:1, с получением 0,255 г (17%) циклопентилового эфира 3-(4-бензилоксифенил)-2циклопентилоксипропионовой кислоты.
К(=0,67 (гексаны/ацетон=1:1). 'Н ЯМР.
Стадия В. Циклопентиловый эфир 2-циклопентилокси-3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты.
„0-СГ^о-О υ
Смесь циклопентилового эфира 3-(4-бензилоксифенил)-2-циклопентилоксипропионовой кислоты (0,137 г, 0,335 ммоль) и 10% Ρά/С (0,14 г) в ЕЮ Ас (70 мл) продували Ν2, затем Н2, затем перемешивали в атмосфере Н2 из баллона в течение 3 ч при комнатной температуре. По окончании реакции добавляли Мд§О4 и смесь фильтровали через тифло. Удаляли в вакууме растворитель с получением 0,090 г (84%) циклопентилового эфира 2-циклопентилокси-3-(4-гидроксифенил) пропионовой кислоты.
'Н ЯМР. МС (Е§ ) вычислено для С19Н25О4 (М-1) 317. Найдено ш/ζ 317 (100%).
Стадия С. Циклопентиловый эфир 2-циклопентилокси-3-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]этокси}фенил)пропионовой кислоты.
Смесь циклопентилового эфира 2-циклопентилокси-3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты (0,090 г, 0,283 ммоль), 2-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]этилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты (0,140 г, 0,307 ммоль) и С§2СО3 (0,138 г, 0,423 ммоль) в ДМФА (10 мл) нагревали до 65°С в атмосфере Ν2 в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали и гасили 1н. НС1 (10 мл) и экстрагировали ЕьО и водой. Органический слой сушили (Мд§О4) и удаляли в вакууме растворитель с получением неочищенного продукта, который очищали флэш-хроматографией, используя смесь гексаны:ацетон=3:1, затем 3:1, с получением 0,108 г (64%) циклопентилового эфира 2-циклопентилокси-
3-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]этокси}фенил)пропионовой кислоты.
Ή ЯМР. МС (Е§+) вычислено для С33Н42И2О5Е3 (М+1) 603. Найдено ш/ζ 603 (100%).
Стадия ϋ. 2-Циклопентилокси-3-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4ил]этокси}фенил)пропионовая кислота.
Раствор циклопентилового эфира 2-циклопентилокси-3-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]этокси}фенил)пропионовой кислоты (0,108 г, 0,179 ммоль) в этаноле (10 мл) обрабатывали водным 5н. ΝηΟΗ (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Удаляли в вакууме растворитель. Полученный остаток подкисляли водной 1н. НС1 (10 мл) и экстраги
-135 007163 ровали СН2С12. Органический слой сушили (Ха28О4) и удаляли в вакууме растворитель с получением 0,106 г неочищенной кислоты, которую очищали хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак АО, 20x250 мм, гептан: 1РА=3:2 с 0,1% трифторуксусной кислотой в качестве подвижной фазы, 14 мл/мин, 225 нм) с получением 0,080 г (83%) 100% бе 2-циклопентилокси-3-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил] этокси } фенил)пропионовой кислоты.
'Н ЯМР. ВРМС (Е8+) ш/ζ точная масса, вычисленная для САНг^О-Ю, [М+1] 535,2420. Найдено ш/ζ 535,2408.
Пример 194.
Стадия А. 5-(4-Бензилоксибензил)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-он.
Смесь 3-(4-бензилоксифенил)-2-гидроксипропионовой кислоты (2,0 г, 7,34 ммоль), 2,2-диметоксипропана (18,63 г, 179 ммоль) и п-толуолсульфоната пиридиния (0,92 г, 3,66 ммоль) в СНС1з (80 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 40 мин в атмосфере Ν2. Реакционную смесь охлаждали и экстрагировали СН2С12 и водой. Органический слой сушили (№28О4) и удаляли в вакууме растворитель с получением неочищенного продукта, который очищали флэш-хроматографией, используя смесь гексаны:ацетон=10:1, с получением 2,01 г (88%) 5-(4-бензилоксибензил)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-она. Я(=().53 (гексаны:ацетон=1:1).
Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ 7,43-7,35 (м, 4Н), 7,34-7,29 (м, 1Н), 7,16 (д, 2Н, 1=8,80 Гц), 6,91 (д, 2Н, 1=8,80 Гц), 5,04 (с, 2Н), 4,61 (дд, 1Н, 1=6,36 Гц, 1=4,40 Гц), 3,13 (дд, 1Н, 1=14,67 Гц, 1=4,40 Гц), 2,99 (дд, 1Н, 1=14,67 Гц, 1=4,40 Гц), 1,50 (с, ЗН), 1,36 (с, ЗН); МС (Е8+) вычислено для С19Н20О4 (Μ+ΝΗ4) 330. Найдено ш/ζ 330 (100%).
Стадия В. 5-(4-Гидроксибензил)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-он.
Смесь 5-(4-бензилоксибензил)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-она (1,0 г, 3,20 ммоль) и 10% Рс1/С (0,75 г) в ЕЮАс (40 мл) продували Ν2, затем Н2, затем перемешивали в атмосфере Н2 из баллона в течение 3 ч при комнатной температуре. По окончании реакции добавляли №ь8О| и смесь фильтровали через тифло. Удаляли в вакууме растворитель с получением 0,747 г (100%) 5-(4-гидроксибензил)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-она. Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ 7,11 (д, 2Н, 1=8,31 Гц), 6,76 (д, 2Н, 1=8,31 Гц), 4,92 (шс, 1Н), 4,61 (дд, 1Н, 1=6,36 Гц, 1=4,40 Гц), 3,11 (дд, 1Н, 1=14,67 Гц, 1=4,40 Гц), 2,98 (дд, 1Н, 1=14,67 Гц, 1=4,40 Гц), 1,50 (с, ЗН), 1,36 (с, ЗН); МС (Е8 ) вычислено для С12Н13О4 (М-1) 221. Найдено ш/ζ 221 (100%).
Стадия С. Этиловый эфир 3-(4-гидроксифенил)-2-изо пропоксипропио новой кислоты.
НО’
Раствор (0°С) (4-гидроксибензил)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-она (0,20 г, 0,900 ммоль) и триэтилсилана (1,05 г, 9,0 ммоль) в сухом СН2С12 (10 мл) обрабатывали по каплям 1 мольным раствором Т1С14 в СН2С12 (0,90 мл, 0,900 ммоль) в атмосфере Ν2. Полученную красную взвесь перемешивали при 0°С в течение 15 минут и затем нагревали до комнатной температуры в течение 45 мин. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили (Νη28Ο4) и удаляли в вакууме растворитель с получением 0,320 г неочищенной кислоты, которую использовали дальше в том виде, как она есть. Полученное масло растворяли в ЕЮН (25 мл) и обрабатывали концентрированной Η2δΟ4 (1 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч в атмосфере Ν2. Удаляли в вакууме растворитель и полученное масло экстрагировали ЕЮАс и водой. Органический слой сушили (Νη28Ο4) и удаляли в вакууме растворитель с получением неочищенного продукта, который очищали флэшхроматографией, используя смесь гексаны:ацетон=5:1, с получением 0,158 г (70%) этилового эфира 3-(4гидроксифенил)-2-изопропоксипропионовой кислоты. [1(=0.48 (гексаны:ацетон=1:1). 'Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ 7,10 (д, 2Н, 1=8,80 Гц), 6,73 (д, 2Н, 1=8,31 Гц), 4,79 (шс, 1Н) 4,20-4,12 (м, 2Н), 3,99 (дд, 1Н, 1=8,31 Гц, 1=4,89 Гц), 3,49 (йр, 1Н, 1=5,87 Гц), 2,95-2,83 (м, 2Н), 1,23 (т, ЗН, 1=6,85 Гц), 1,14 (д, ЗН, 1=6,36 Гц), 0,97 (д, ЗН, 1=6,36 Гц); МС (Е8 ) вычислено для С14Н19О4 (М-1) 251. Найдено ш/ζ 251 (100%). 97,6% ее согласно анализу методом хиральной ВЭЖХ (СЫга1се1 01, 4,6x250 мм, гептан/1РА=90/10 в качестве элюента, 1 мл/мин, 266 нм).
Стадия Э. Этиловый эфир 3-(4-{2-[1-(4-гидроксибензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}
-136007163 фенил)-2-изопропоксипропионовой кислоты.
Смесь этилового эфира 3-(4-гидроксифенил)-2-изопропоксипропионовой кислоты (0,034 г, 0,134 ммоль), 2-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]этилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты (0,068 г, 0,149 ммоль) и С82СО3 (0,066 г, 0,202 ммоль) в ДМФА (6 мл) нагревали до 65°С в атмосфере Ν2 в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали и гасили 1н. НС1 (10 мл) и экстрагировали ЕьО и водой. Органический слой сушили (Мд§О4) и удаляли в вакууме растворитель с получением неочищенного продукта, который очищали флэш-хроматографией, используя смесь гексаны:ацетон=4:1, с получением 0,048 г (67%) этилового эфира 3-(4-{2-[1-(4-гидроксибензил)-3-метил-2оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенил)-2-изопропоксипропионовой кислоты. К(=0,36 (гексаны: ацетон=1:1). Ή ЯМР (500 МГц, СОС13) δ 7,56 (д, 2Н, 1=8,07 Гц), 7,36 (д, 2Н, 1=8,07 Гц), 7,13 (д, 2Н, 1=8,80 Гц), 6,72 (д, 2Н, 1=8,80 Гц), 4,47, 4,36 (АВкв, 2Н, 1=15,16 Гц), 4,20-4,12 (м, 2Н), 4,00-3,94 (м, ЗН), 3,66-3,59 (м, 1Н), 3,48 (Ьр, 1Н, 1=5,87 Гц), 3,37 (т, 1Н, 1=8,80 Гц), 2,98 (т, 1Н, 1=8,80 Гц), 2,90-2,85 (м, 2Н), 2,84 (с, ЗН), 2,27-2,23 (м, 1Н), 1,93-1,84 (м, 1Н), 1,23 (т, ЗН, 1=6,85 Гц), 1,14 (д, ЗН, 1=5,87 Гц), 0,97 (д, ЗН, 1=5,87 Гц). МС (Е§+) вычислено для С2хН36Н2О±з (М+1) 537. Найдено ш/ζ 537 (100%).
Стадия Е. 3-(4-{2-[1-(4-Гидроксибензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенил)-2-изопропоксипропионовая кислота.
он
Раствор этилового эфира 3-(4-{2-[1-(4-гидроксибензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси} фенил)-2-изопропоксипропионовой кислоты (0,048 г, 0,089 ммоль) в этаноле (8 мл) обрабатывали водным 5н. ΝηΟΗ (1,5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Удаляли в вакууме растворитель. Полученный остаток подкисляли водной 1н. НС1 (15 мл) и экстрагировали СН2С12. Органический слой сушили (Νη28Ο |) и удаляли в вакууме растворитель с получением 0,038 г (84%) 3- (4-{2[1-(4-гидроксибензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил] этокси}фенил)-2-изопропоксипропионовой кислоты. !Н ЯМР (500 МГц, СОС13) δ 7,49 (д, 2Н, 1=8,07 Гц), 7,30 (д, 2Н, 1=8,07 Гц), 7,06 (д, 2Н, 1=8,31 Гц), 6,66 (д, 2Н, 1=8,31 Гц), 4,40, 4,31 (АВкв, 2Н, 1=15,65 Гц), 4,03-4,01 (м, 1Н), 3,90 (т, 2Н, 1=5,87 Гц), 3,59-3,53 (м, 1Н), 3,48 (Ьр, 1Н, 1=5,87 Гц), 3,31 (т, 1Н, 1=8,80 Гц), 3,12-2,96 (м, 1Н), 2,95 (т, 1Н, 1=8,80 Гц), 2,90-2,79 (м, 1Н), 2,78 (с, ЗН), 2,27-2,23 (м, 1Н), 1,93-1,84 (м, 1Н), 1,14 (д, ЗН, 1=5,87 Гц), 0,97 (д, ЗН, 1=5,87 Гц). ВРМС (Е§+) ш/ζ точная масса, вычисленная для СЧНзгХОзЕз (М+1) 509,2274. Найдено ш/ζ 509,2263.
Пример 195. 2-( 1-Этилпропокси)-3 -(4-{2-[ 1 -(4-гидроксибензил)-3 -метил-2-оксоимидазолидин-4ил]этокси}фенил)пропионовая кислота.
Использовали описанные выше методики с получением 2-(1-этилпропокси)-3-(4-{2-[1-(4-гидроксибензил)-3-метил-2 -оксоимидазолидин -4-ил]этокси}фенил)пропионовой кислоты.
!Н ЯМР. МС (Е§+) ш/ζ вычислено для С2хН3зН2ОзЕз (М+1) 537. Найдено ш/ζ 537.
Пример 196. 2-Мето кси-3 -(4-{ 3 -[3 -метил-2-оксо- 1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил] пропил}фенил) пропионовая кислота.
- 137007163
Использовали описанные выше методики с получением 2-метокси-3-(4-{3-[3-метил-2-оксо-1-(4трифторметилбензил)-имидазолидин-4-ил]пропил}фенил)пропионовой кислоты.
'Н ЯМР. ВРМС (Е8 ) ш/ζ точная масса, вычисленная для 027Η3υΝ20|Ε3 [М+1] 479,2158. Найдено ш/ζ 479,2171.
Пример 197. 2-Метокси-2-метил-3-(4-{3-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил) имидазолидин-
4-ил] пропил}фенил)пропионовая кислота.
Использовали описанные выше методики с получением 2-метокси-2-метил-3-(4-{3-[3-метил-2-оксо1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]пропил}фенил)пропионовой кислоты.
'Н ЯМР. ВРМС (Е8 ) ш/ζ точная масса, вычисленная для Τ’2ίΗ32Ν2Ο4Ε3 [М+1] 493,2314. Найдено ш/ζ 493,2321.
Пример 198. Стадия А. Этиловый эфир 2-(4-трифторметилфенокси)пропионовой кислоты.
Смесь трифторметил-п-крезола (9,74 г, 60,1 ммоль), этил 2-бромпропионата (10,9 г, 60,1 ммоль) и С§2СО3 (39,15 г, 120 ммоль) в ДМФА (450 мл) нагревали при 90°С в атмосфере Ν2 в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали и фильтровали, используя ЕьО для промывки твердых частиц. Фильтрат промывали 1н. НС1 (200 мл) и водой. Органический слой сушили (№28О |) и удаляли в вакууме растворитель с получением 19,03 г неочищенного продукта, который очищали флэш-хроматографией, используя смесь гексаны:ацетон=6:1, с получением 13,96 г (89%) этилового эфира 2-(4-трифторметилфенокси) пропионовой кислоты.
1С=0,63 (гексаны:ацетон=1:1). 'Н ЯМР.
Стадия В. Этиловый эфир 3-(3-бензилоксифенил)-3-гидрокси-2-метил-2-(4-трифторметилфенокси) пропионовой кислоты.
Раствор этилового эфира 2-(4-трифторметилфенокси)пропионовой кислоты (10,0 г, 38,1 ммоль) в ТГФ (80 мл) при -78°С вводили с помощью канюли в 1,5 М раствор (-78°С) комплекса ЕЭА-ТГФ (45,8 мл, 68,7 ммоль) в ТГФ (80 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 5 минут при -78°С, затем добавляли одной порцией 3-бензилоксибензальдегид (7,3 г, 34,4 ммоль), реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 5 мин и затем гасили раствором (-78°С) в ТГФ уксусной кислоты (6,82 г, 113,5 ммоль). Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором ΝΗ|Γ1 и экстрагировали ЕьО. Органический слой сушили (№128О4) и удаляли в вакууме растворитель с получением 19,84 г неочищенного продукта, который очищали, используя смесь гексаны:ацетон=8:1, затем 4:1, с получением 7,88 г, (44%) этилового эфира 3-(3-бензилоксифенил)-3-гидрокси-2-метил-2-(4-трифторметилфенокси)пропионовой кислоты в виде смеси диастереомеров.
К(=0,55 (гексаны:ацетон=1:1). 'Н ЯМР.
-138007163
Стадия С. Этиловый эфир 3-(3-гидроксифенил)-2-метил-2-(4-трифторметилфенокси)пропионовой кислоты.
Трифторуксусный ангидрид (6,99 г, 33,3 ммоль) добавляли по каплям к раствору (0°С) этилового эфира 3-(3-бензилоксифенил)-3-гидрокси-2-метил-2-(4-трифторметилфенокси) пропионовой кислоты (7,88 г, 16,6 ммоль) и пиридина (13,10 г, 0,166 моль) в СН2С12 (150 мл). Реакционный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в атмосфере Ν2 в течение 3 ч. Реакционный раствор промывали дважды водной 1н. НС1 (175 мл каждый раз) и органический слой сушили (М§§04). Удаляли в вакууме растворитель с получением 9,03 г (95%) неочищенного этилового эфира 3-(3-бензилоксифенил)-2метил-3-(2,2,2-трифторацетокси)-2-(4-трифторметилфенокси)пропионовой кислоты, которую сразу же использовали дальше.
Этиловый эфир 3 -(3 -бензилоксифенил)-2-метил-3 -(2,2,2-трифторацетокси)-2-(4-трифторметилфенокси)пропионовой кислоты (9,03 г, 15,8 ммоль) смешивали с 10% Ρά/С (9,0 г) в этилацетате (200 мл). Смесь продували Ν2, затем Н2 и затем перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Н2 из баллона в течение примерно 48 ч. Реакционную смесь фильтровали через гифло для удаления катализатора и полученный фильтрат сушили (М§§04). Удаляли в вакууме растворитель с получением неочищенного продукта, который очищали флэш-хроматографией, используя смесь гексаны:ацетон=3:1, с получением 1,96 г (32%) этилового эфира 3-(3-гидроксифенил)-2-метил-2-(4-трифторметилфенокси)пропионовой кислоты. Полученный рацемический фенол очищали препаративной хиральной ВЭЖХ (СЫга1се1 ОЭ. 5x37 см, гептан:1РА=95:5 в качестве подвижной фазы, 150 мл/мин, 285 нм, СК8-А015150-031).
Ή ЯМР. МС (Е8) вычислено для С^Н^ОдРз (М-1) 367. Найдено ш/ζ 367 (100%).
Стадия Э. Этиловый эфир 2-метил-3-(3-{2-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]этокси}фенил)-2-(4-трифторметилфенокси)пропионовой кислоты.
ЕЮ
Смесь этилового эфира 3-(3-гидроксифенил)-2-метил-2-феноксипропионовой кислоты (0,100 г, 0,271 ммоль), 2-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]этилового эфира толуол4-сульфоновой кислоты (0,136 г, 0,298 ммоль) и С§2СО3 (0,133 г, 0,408 ммоль) в ДМФА (8 мл) нагревали до 65°С в атмосфере Ν2 в течение 17 ч. Реакционную смесь охлаждали и гасили 1н. НС1 (10 мл) и экстрагировали ЕьО и водой. Органический слой сушили (М§804 и удаляли в вакууме растворитель с получением неочищенного продукта, который очищали флэш-хроматографией, используя смесь гексаны:ацетон=4:1, с получением 0,113 г (64%) этилового эфира 2-метил-3-(3-{2-[3-метил-2-оксо-1-(4трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]этокси}фенил)-2-(4-трифторметилфенокси)пропионовой кислоты.
Ή ЯМР. МС (Е8+) вычислено для С33Н3Х2О3Е6 (М+1) 653. Найдено ш/ζ 653 (100%).
Стадия Е. 2-Метил-3-(3-{2-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]этокси} фенил)-2-(4-трифторметилфенокси)пропионовая кислота.
Раствор этилового эфира 2-метил-3-(3-{2-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]этокси}фенил)-2-(4-трифторметилфенокси)пропионовой кислоты (0,113 г, 0,173 ммоль) в этаноле (12 мл) обрабатывали водным 5н. ΝηΟΗ (2 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 1
-139007163
ч. Реакционную смесь охлаждали и удаляли в вакууме растворитель. Полученный остаток подкисляли водной 1н. НС1 (15 мл) и экстрагировали СН2С12. Органический слой сушили (№28О4) и удаляли в вакууме растворитель с получением 0,108 г (100%) 2-метил-3-(3-{2-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]этокси}фенил)-2-(4-трифторметилфенокси)пропионовой кислоты.
'Н ЯМР. ВРМС (Е8+) т/ζ точная масса, вычисленная для Сз1Н31Х2О5Ез [М+1] 625,2137. Найдено т/ζ 625,2134.
Пример 199. 2-Метил-3-(3-{2-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]этокси}фенил)-2-(3-трифторметилфенокси)пропионовая кислота.
Использовали описанные выше методики с получением 2-метил-3-(3-{2-[3-метил-2-оксо-1-(4трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]этокси}фенил)-2-(3-трифторметилфенокси)пропионовой кислоты.
'Н ЯМР. ВРМС (Е8+) т/ζ точная масса, вычисленная для С31Нз1Х2О5Ез [М+1] 625,2137. Найдено т/ζ 625,2128.
Пример 200. 3-{4-[2-(1-Гексил-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил)этокси]фенил}-2-метил-2-феноксипропионовая кислота.
Использовали описанные выше методики с получением 3-{4-[2-(1-гексил-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил)этокси]фенил} -2-метил-2-феноксипропионовой кислоты.
'Н ЯМР. ВРМС (Е8+) т/ζ точная масса, вычисленная для €28Η39Ν2Ο5 [М+1] 483,2859. Найдено т/ζ 483,2882.
Пример 201. 3-{4-[2-(1-Бензо[1,3]диоксол-5-илметил-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил)этокси] фенил }-2-метил-2-феноксипропионовая кислота.
о
Использовали описанные выше методики с получением 3-{4-[2-(1-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-3метил-2-оксоимидазолидин-4-ил)этокси] фенил} -2-метил-2-феноксипропионовой кислоты.
'Н ЯМР. ВРМС (Е8+) т/ζ точная масса, вычисленная для СзоИзз^Оу [М+1] 533,2288. Найдено т/ζ 533,2305.
Пример 202. 2-Метил-3-{4-[2-(3-метил-2-оксо-1-хинолин-2-илметилимидазолидин-4-ил)этокси]фенил}-2-феноксипропионовая кислота.
Использовали описанные выше методики с получением 2-метил-3-{4- [2- (3-метил-2-оксо-1-хинолин-2-илметилимидазолидин-4-ил)этокси]фенил}-2-феноксипропионовой кислоты.
- 140007163
Ή ЯМР. ВРМС (Е8) т/ζ точная масса, вычисленная для С2,2Н2+2,О2 [М+1] 540,2498. Найдено т/ζ 540,2523.
Пример 203. 2-Метил-3-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметоксибензил)имидазолидин-4-ил] этокси}фенил)-2-феноксипропионовая кислота.
Использовали описанные выше методики с получением 2-метил-3-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметоксибензил)имидазолидин-4-ил]этокси}фенил)-2-феноксипропионовой кислоты.
Ή ЯМР. МС (Е§+) ш/ζ вычислено для €.\Η2,2Ν2Ο2Ρ2, (М+1) 573.
Найдено ш/ζ 573.
Пример 204. 2-Метил-3-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]этокси}фенил)-2-п-толилоксипропионовая кислота.
Использовали описанные выпе методики с получением 2-метил-3-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]этокси}фенил)-2-п-толилоксипропионовой кислоты.
Ή ЯМР. ВРМС (Е8 ) ш/ζ точная масса, вычисленная для Ε2,|Η2,|Ν2Ο2Ρ2, [М+1] 571,2420. Найдено ш/ζ 571,2423.
Пример 205. 2-(Бензо[1,3]диоксол-5-илокси)-2-метил-3-(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]этокси}фенил)пропионовая кислота.
Использовали описанные выше методики с получением 2-(бензо[1,3]диоксол-5-илокси)-2-метил-3(4-{2-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]этокси}фенил)пропионовой кисло ты.
Ή ЯМР. ВРМС (Е8 ) ш/ζ точная масса, вычисленная для Ε2,|Η2,2Ν2Ο-Ρ2, [М+1] 601,2162. Найдено ш/ζ 601,2180.
Пример 206. 3-(4-{2-[1-(4-Гидроксибензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенил)-2-метил-2-(4-трифторметилфенокси)пропионовая кислота.
Использовали описанные выше методики с получением 3-(4-{2-[1-(4-гидроксибензил)-3-метил-2оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенил)-2-метил-2-(4-трифторметилфенокси)пропионовой кислоты.
Ή ЯМР. ВРМС (Е8 ) ш/ζ точная масса, вычисленная для Ε2,|Η2,|Ν2Ο2Ρ2 [М+1] 625,2137. Найдено ш/ζ 625,2144.
Пример 207. 3-(4-{2-[1-(3,4-Диметилбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенил)-2метил-2-феноксипропионовая кислота.
-141 007163
Использовали описанные выше методики с получением 3-(4-{2-[1-(3,4-диметилбензил)-3-метил-2оксоимидазолидин-4-ил]этокси}фенил)-2-метил-2-феноксипропионовой кислоты.
Ή ЯМР. ВРМС (Е8) т/ζ точная масса, вычисленная для θ3ΐΗ37Ν2θ5 [М+1] 517,2702. Найдено т/ζ 517,2704.
Пример 208. 2-(2-Бутил-4-{3-[ 1-(4-трет-бутилбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]пропил} фенокси)-2-метилпропионовая кислота.
Стадия А. Метиловый эфир 2-(2-бутил-4-{3-[1-(4-трет-бутилбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин4-ил]пропил}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали, используя метиловый эфир 2-(4-{3-[1-(4-третбутилбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]пропил}-2-иодфенокси)-2-метилпропионовой кислоты (0,121 г, 0,200 ммоль) и н-бутилборную кислоту (0,061 г, 0,600 ммоль), с образованием бесцветного масла (0,04 6 г, 45%). Масс-спектрометрия: [ΕΙ+] 537 (М+Н)+.
Стадия В. 2-(2-Бутил-4-{3-[1- (4-трет-бутилбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]пропил}фенокси)-2-метилпропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали, используя метиловый эфир 2-(2-бутил-4-{3-[1-(4-третбутилбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]пропил}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты (0,043 г, 0,080 ммоль), с образованием бесцветного масла (0,033 г, 81%). Масс-спектрометрия: [ΕΙ+] 523 (М+Н)+, [ΕΙ-] 521 (М-Н)’.
Пример 209. 2-(4-{3-[1-(4-трет-Бутилбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]пропил}-2-изобутилфенокси)-2-метилпропионовая кислота.
Стадия А. Метиловый эфир 2-(4-{3-[1-(4-трет-бутилбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4ил]пропил}-2-изобутилфенокси)-2-метилпропионовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали, используя метиловый эфир 2-(4-{3-[1-(4-трет
- 142007163 бутилбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]пропил}-2-иодфенокси)-2-метилпропионовой кислоты (0,121 г, 0,200 ммоль) и изобутилборную кислоту (0,061 г, 0,600 ммоль), с образованием бесцветного масла (0,089 г, 83%). Масс-спектрометрия: [ΕΙ+] 537 (М+Н)+.
Стадия В. 2-(4- {3- [1 -(4-трет-Бутилбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]пропил} -2-изобутилфенокси)-2-метилпропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали, используя метиловый эфир 2-(4-{3-[1-(4-третбутилбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]пропил}-2-изобутилфенокси)-2-метилпропионовой кислоты (0,088 г, 0,164 ммоль), с образованием бесцветного масла (0,0747 г, 87%). Масс-спектрометрия: [ΕΙ+] 523 (М+Н)+, [ΕΙ-] 521 (М-Н)’.
Пример 210. 2-(5- {3- [ 1 -(4-трет-Бутилбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]пропил}бифенил2-илокси)-2-метилпропионовая кислота.
Стадия А. Метиловый эфир 2-(5-{3-[1-(4-трет-бутилбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил] пропил} бифенил-2-илокси) -2-метилпропионовой кислоты.
/
Указанное в заголовке соединение получали, используя метиловый эфир 2-(4-{3-[1-(4-третбутилбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]пропил}-2-иодфенокси)-2-метилпропионовой кислоты (0,121 г, 0,200 ммоль) и фенилборную кислоту (0,073 г, 0,600 ммоль), с образованием бесцветного масла (0,103 г, 93%). Масс-спектрометрия: [ΕΙ+] 557 (М+Н)+.
Стадия В. 2-(5-{3-[1-(4-трет-Бутилбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]пропил}бифенил-2илокси)-2-метилпропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали, используя метиловый эфир 2-(5-{3-[1-(4-третбутилбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]пропил}бифенил-2-илокси)-2-метилпропионовой кислоты (0,103 г, 0,185 ммоль), с образованием бесцветного масла (0,0967 г, 77%). Масс-спектрометрия: [ΕΙ+] 543 (М+Н)+, [ΕΙ-] 541 (М-Н)’.
Пример 211. 2-(4-{3-[1-(4-трет-Бутилбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]пропил}-2-винилфенокси)-2-метилпропионовая кислота.
Стадия А. Метиловый эфир 2-(4-{3-[1-(4-трет-бутилбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил] пропил} -2-винилфенокси)-2-метилпропионовой кислоты
Метиловый эфир 2-(4-{3-[1-(4-трет-бутилбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]пропил}-2иодфенокси)-2-метилпропионовой кислоты (0,264 г, 0,435 ммоль) и трибутил(винил)олово (0,207 г, 0,652 ммоль) смешивали в толуоле (4,0 мл). После барботирования азотом в течение 15 мин добавляли тетра
- 143 007163 кие(трифенилфосфин)иалладий(0) (0,050 г, 0,043 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Удаляли на роторном испарителе растворитель и полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, градиентное элюирование 0-30% ацетоном в гексане) с получением бесцветного масла (0,158 г, 71%). Масс-спектрометрия: [ΕΙ+] 507 (М+Н)+.
Стадия В. 2-(4-{3-[1-(4-трет-Бутилбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]пропил}-2-винилфенокси)-2-метилпропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали, используя метиловый эфир 2-(4-{3-[1-(4-третбутилбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]пропил}-2-винилфенокси)-2-метилпропионовой кислоты (0,048 г, 0,094 ммоль), с образованием масла (0,0445 г, 95%). Масс-спектрометрия: [ΕΙ+] 493 (М+Н)+, [ΕΙ-] 491 (М-Н)’.
Пример 212. 2-(4-{3-[1 -(4-трет-Бутил бензил )-3 -метил-2-оксоимидазоли дин-4-ил] пропил } -2-этилфенокси)-2-метилпропионовая кислота.
Стадия А. Метиловый эфир 2-(4-{3-[1-(4-трет-бутилбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил] пропил } -2-этилфенокси)-2-метилпропионовой кислоты.
Метиловый эфир 2-(4-{3-[1-(4-трет-бутилбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]пропил}-2винилфенокси)-2-метилпропионовой кислоты (0,110 г, 0,217 ммоль) растворяли в абсолютном этаноле (4 мл). После продувки раствора азотом в течение 15 мин добавляли 10% Ρά/С (0,040 г). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода из баллона при комнатной температуре в течение 2 ч. Удаляли фильтрованием катализатор и удаляли на роторном испарителе растворитель с получением бесцветного масла (0,110 г, 100%). Масс-спектрометрия: [ΕΙ+] 509 (М+Н)+.
Стадия В. 2-(4- { 3 - [ 1 -(4-трет-Бутил бензил )-3 -метил-2-оксоимидазоли дин-4-ил] пропил } -2-этилфенокси)-2-метилпропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали, используя метиловый эфир 2-(4-{3-[1-(4-третбутилбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]пропил}-2-этилфенокси)-2-метилпропионовой кислоты (0,110 г, 0,216 ммоль), с образованием масла (0,0905 г, 85%). Масс-спектрометрия: [ΕΙ+] 495 (М+Н)+, [ΕΙ-] 493 (М-Н);
Пример 213. 2-(2-Аллил-4- {3-[ 1 -(4-трет-бутилбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]пропил}
Стадия А. Метиловый эфир 2-(2-аллил-4-{3-[1-(4-трет-бутилбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин4-ил]пропил}фенокси) -2-метилпропионовой кислоты
- 144007163
Указанное в заголовке соединение получали, используя метиловый эфир 2-(4-{3-[1-(4-третбутилбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]пропил}-2-иодфенокси)-2-метилпропионовой кислоты (0,200 г, 0,330 ммоль) и аллилтрибутилолово (0,218 г, 0,659 ммоль), с образованием бесцветного масла (0,102 г, 59%). Масс-спектрометрия: [ΕΙ+] 521 (М+Н)+.
Стадия В. 2-(2-Аллил-4-{3-[1-(4-трет-бутилбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]пропил} фенокси)-2-метилпропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали, используя метиловый эфир 2-(2-аллил-4-{3-[1-(4-третбутилбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]пропил}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты (0,040 г, 0,076 ммоль), с образованием бесцветного масла (0,027 г, 69%). Масс-спектрометрия: [ΕΙ+] 507 (М+Н)+, [ΕΙ-] 508 (Μ-Н)’.
Пример 214. 2-(4-{3-[1 -(4-трет-Бутил бензил)-3 -метил-2-оксоимид азол ид ин-4-ил ]пропил } -2-пропилфенокси)-2-метилпропионовая кислота.
Стадия А. Метиловый эфир 2-(4-{3-[1-(4-трет-бутилбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил] пропил}-2-пропилфенокси)-2-метилпропионовой кислоты.
Метиловый эфир 2-(2-аллил-4- { 3 - [ 1 -(4-трет-бутил бензил)-3 -метил-2-оксоимид азол ид ин-4-ил ] пропил}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты (0,060 г, 0,115 ммоль) растворяли в абсолютном этаноле (10 мл). После продувки раствора азотом в течение 15 мин добавляли 10% Рс1/С (0,030 г). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода из баллона при комнатной температуре в течение 2 ч. Удаляли фильтрованием катализатор и удаляли на роторном испарителе растворитель с получением бесцветного масла (0,053 г, 88%). Масс-спектрометрия: [ΕΙ+] 523 (М+Н)+.
Стадия В. 2-(4- { 3 - [ 1 -(4-трет-Бутилбензил)-3 -метил-2-оксоимидазолидин-4-ил] пропил } -2-пропилфенокси)-2-метилпропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали, используя метиловый эфир 2-(4-{3-[1-(4-третбутилбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]пропил}-2-пропилфенокси)-2-метилпропионовой кислоты (0,052 г, 0,100 ммоль), с образованием бесцветного масла (0,050 г, 100%). Масс-спектрометрия: [ΕΙ+] 509 (М+Н)+, [ΕΙ-] 507 (М-Н)’.
Пример 215. 2-Метил-2- { 2-метил-4- [3 -(3 -метил-2-оксоимид азол ид ин-4-ил)пропил] фенокси } пропионовая кислота.
Стадия А. Метиловый эфир 2-(4-{3-[1-(4-трет-бутилбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил] пропил } -2-метилфенокси)-2-метилпропионовой кислоты
К раствору 2-(4- { 3 - [ 1 -(4-трет-бутилбензил)-3 -метил-2-оксоимидазолидин-4-ил] пропил } -2-метилфе- 145 007163 нокси)-2-метилпропионовой кислоты (0,610 г, 1,27 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли 15 капель концентрированной серной кислоты. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После выпаривания растворителя остаток распределяли между этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и затем насыщенным раствором соли (3x50 мл), сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением масла (0,624 г, 99%). Масс-спектрометрия: [ΕΙ+] 495 (М+Н)+.
Стадия В Метиловый эфир 2-метил-2-{2-метил-4-[3-(3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил)пропил] фенокси}пропионовой кислоты.
/
Метиловый эфир 2-(4- {3-[ 1 -(4-трет-бутилбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]пропил} -2метилфенокси)-2-метилпропионовой кислоты (0,620 г, 1,25 ммоль) растворяли в 20% НО Ас в ЕЮАс (50 мл). После продувки раствора азотом в течение 15 мин добавляли 10% Ρά/С (0,600 г). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода из баллона при комнатной температуре в течение ночи. Удаляли фильтрованием катализатор и удаляли на роторном испарителе растворитель с получением бесцветного масла (0,337 г, 77%). Масс-спектрометрия: [ΕΙ+] 349 (М+Н)+.
Стадия С. 2-Метил-2-{2-метил-4-[3-(3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил)пропил]фенокси}пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали, используя метиловый эфир 2-метил-2-{2-метил-4-[3(3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил)пропил]фенокси}пропионовой кислоты (0,112 г, 0,322 ммоль), с образованием масла (0,054 г, 50%).
Масс-спектрометрия: [ΕΙ+] 355 (М+Н)+, [ΕΙ-] 333 (М-Н)'.
Пример 216. 2-{4-[3-(1-Бифенил-4-илметил-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил)пропил]-2-метилфенокси} -2-метилпропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали, используя метиловый эфир 2-метил-2-{2-метил-4-[3(3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил)пропил]фенокси}пропионовой кислоты (0,112 г, 0,322 ммоль) и 4фенилбензилхлорид (0,078 г, 0,186 ммоль), с образованием масла (0,054 г, 34%). Масс-спектрометрия: [ΕΙ+] 501 (М+Н)+, [ΕΙ-] 499 (М-Н)’.
Пример 217. 2-(4- {3- [ 1 -(4-Бромбензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]пропил} -2-метилфенокси) -2 -метилпропионов ая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали, используя метиловый эфир 2-метил-2-{2-метил-4-[3(3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил)пропил]фенокси}пропионовой кислоты (0,100 г, 0,287 ммоль) и 4бромбензилбромид (0,108 г, 0,431 ммоль), с образованием масла (0,058 г, 40%). Масс-спектрометрия: [ΕΙ+] 503, 505 (М+Н)+, [ΕΙ-] 501, 503 (М-Н)’.
Пример 218. 2-(4-{3-[1-(3-Метоксибензил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]пропил}-2-метил-
-146007163
Указанное в заголовке соединение получали, используя метиловый эфир 2-метил-2-{2-метил-4-[3(3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил)пропил]фенокси}пропионовой кислоты (0,100 г, 0,287 ммоль) и 3метоксибензилбромид (0,087 г, 0,431 ммоль), с образованием бесцветного масла (0,042 г, 32%). Массспектрометрия: [ΕΙ+] 455 (М+Н)+, [ΕΙ-] 453 (М-Н)'.
Пример 219. 2-Метил-2-{2-метил-4-[3-(3-метил-2-оксо-1-хинолин-2-илметилимидазолидин-4-ил)
Указанное в заголовке соединение получали, используя метиловый эфир 2-метил-2-{2-метил-4-[3(3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил)пропил]фенокси}пропионовой кислоты (0,100 г, 0,287 ммоль) и 2хлорметилхинолин (0,092 г, 0,431 ммоль), с образованием масла (0,023 г, 17%). Масс-спектрометрия: [ΕΙ+] 476 (М+Н)+, [ΕΙ-] 474 (М-Н)’.
Пример 220. 2-Метил-2-{2-метил-4-[3-(3-метил-1-нафталин-2-илметил-2-оксоимидазолидин-4-ил) пропил]фенокси}пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали, используя метиловый эфир 2-метил-2-{2-метил-4-[3(3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил)пропил]фенокси}пропионовой кислоты (0,100 г, 0,287 ммоль) и 2бромметилнафталин (0,095 г, 0,431 ммоль), с образованием масла (0,080 г, 59%). Масс-спектрометрия: [ΕΙ+] 476 (М+Н)+, [ΕΙ-] 474 (М-Н)’.
Пример 221. 2-{4-[3-(1-Бифенил-4-илметил-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил)пропил]-2-бутилфенокси}-2-метилпропионовая кислота.
Стадия А. Этиловый эфир 2-(2-бутил-4-{3-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]пропил}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали, используя 4-[3-(3-бутил-4-гидроксифенил) пропил]-3метил-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-2-он (0,210 г, 0,468 ммоль), с образованием масла (0,258 г, 98%). Масс-спектрометрия: [ΕΙ+] 563 (М+Н)+.
Стадия В. Этиловый эфир 2-(2-бутил-4-{3-[3-метил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]пропил}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты.
- 147007163
Указанное в заголовке соединение получали, используя этиловый эфир 2-(2-бутил-4-{3-[3-метил-2оксо-1 -(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]пропил} фенокси)-2-метилпропионовой кислоты (0,215 г, 0,382 ммоль), с образованием масла (0,049 г, 32%). Масс-спектрометрия: [ΕΙ+] 405 (М+Н)+.
Стадия С. 2-{4-[3-(1-Бифенил-4-илметил-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил)пропил]-2-бутилфенокси}-2-метилпропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали, используя этиловый эфир 2-(2-бутил-4-{3-[3-метил-2оксо-1-(4-трифторметилбензил)имидазолидин-4-ил]пропил} фенокси)-2-метилпропионовой кислоты (0,049 г, 0,120 ммоль) и 4-фенилбензилбромид (0,029 г, 0,144 ммоль), и в результате получили масло (0,042 г, 65%). Масс-спектрометрия: [ΕΙ+] 543 (М+Н)+, [ΕΙ-] 541 (М-Н)-.
Некоторые соединения по настоящему изобретению могут быть получены способами, проиллюстрированными следующими схемами:
2) №ОН, ΕΙΟΗ
сисоэ, ДМФА
2)Ν«ΟΗ
1) Ρΰ/С, ЕЮАс
Синтез-УПциклической мочевины
Синтез- X циклической мочевины
- 148 007163
Биологические пробы
Исследования связывания и котрансфекции
Активность соединений в модулировании ΡΡΑΚγ и ΡΡΑΚα рецепторов ίη νίΐΐΌ определяют по методикам, подробно описанным ниже. ДНК-зависимое связывание (АБСИ-связывание) осуществляют, используя методику 8ΡΑ с ΡΡΑΚ рецепторами. Меченые тритием агонисты ΡΡΑΚγ и ΡΡΑΚα используют в качестве радиолигандов для получения кривых сдвига и значений 1С50 с использованием соединений по настоящему изобретению. Пробы на котрансфекцию выполняют в клетках СУ-1. Репортер-плазмида содержала ацил-КоА-оксидазу (ΑΟΧ) ΡΡΚΕ и ТК промотор за люциферазой репортер-кДНК. Соответствующие ΡΡΑΚ и ΚΧΚα конститутивно экспрессируют, используя плазмиды, содержащие СМ¥ промо
- 149 007163 тор. Для ΡΡΆΚα и ΡΡΆΚδ эндогенный ΡΡΆΚγ в клетках СУ-1 является помехой. Для устранения такой помехи используют химерную систему СЛЫ, при этом ДНК-связывающий домен трансфектированного ΡΡΆΚ заменяют ДНК-связывающим доменом САЬ4 и реагирующий элемент САЬ4 используют вместо АОХ ΡΡΚΕ. Определяют эффективность котрансфекции относительно исходных молекул агониста ΡΡΛΕα и агониста ΡΡΑΚγ. Эффективность определяют с помощью компьютера в соответствии с кривой зависимости «концентрация-эффект» или в некоторых случаях по одной только высокой концентрации агониста (10 мкМ). Для исследований связывания или котрансфекции с рецепторами, отличными от ΡΡΑΚ, аналогичные анализы проводят, используя соответствующие конкретному рецептору лиганды, рецепторы, репортер-конструкции и т.д.
Указанные исследования проводят, чтобы оценить способность соединений по настоящему изобретению связываться с различными ядерными факторами транскрипции, в частности, ΙπιΡΡΛΚα («йи» означает «человеческий») и ΗυΡΡΑΡγ, и/или активировать их. Указанные исследования дают ίη νίΙΐΌ данные, касающиеся эффективности и селективности соединений по настоящему изобретению. Далее, данные о связывании и котрансфекции для соединений по настоящему изобретению сравнивают с соответствующими данными для рыночных соединений, действующих либо на ΗυΡΡΑΚα, либо на ΙιιιΡΡΛΚγ.
Чтобы определить связывание, данные о связывании и котрансфекции для представительных соединений по настоящему изобретению сравнивают с соответствующими данными для эталона.
Найденные значения эффективности связывания и котрансфекции для соединений по настоящему изобретению и соединений по настоящему изобретению, полезных для модулирования рецепторов ΡΡΑΚ альфа, <100 нМ и >50%, соответственно. Когда требуются модуляторы коагонистов, значения могут быть сбалансированы с избирательностью для подтипа альфа, гамма, дельта или другого требуемого подтипа рецептора ΡΡΑΚ.
Оценка снижения триглицеридов и оценка уровня ИБЬ-холестерина у трансгенных мышей НиароА1
Исследования проводили, чтобы оценить эффект соединений по настоящему изобретению на уровни НЭЙ и триглицеридов у мышей с человеческим ароА1. Для каждого испытуемого соединения мышейсамцов возрастом семь-восемь недель, трансгенных по человеческому ароА1 (С57В^/6-ΐдη(арοа1)1^иЬ. ίαοΡδοη й-нЬон-Иогу, Ваг НагЬог, МБ) , акклиматизируют в индивидуальных клетках в течение двух недель, снабжая стандартным пищевым рационом (Липпа 5001) и водой до насыщения. После акклиматизации мышей и пищу взвешивают и произвольно разделяют мышей на тест-группы (η=5) по массе тела. В течение 8 суток мышам ежедневно вводят перорально дозу назначенных средств с помощью 1-1/2 дюймовой изогнутой иглы калибра 29 для искусственного кормления (Боррег & Зопк). Носителем для контролен, испытуемых соединений и положительного контроля (фенофибрат 100 мг/кг) является 1% карбоксиметилцеллюлоза (мас./об.) с 0,25% твином 80 (мас./об.). Всем мышам ежедневно от 6 до 8 ч утра вводят дозу объемом 0,2 мл. По окончании эксперимента взвешивают животных и пищу и вычисляют изменение массы тела и расход пищи. Через три часа после последней дозы мышей безболезненно умерщвляют с помощью СО2 и берут кровь (0,5-1,0 мл) сердечной пункцией. После умерщвления иссекают и взвешивают печень, сердце и эпидидимальную жировую подушку. Крови дают свернуться и отделяют сыворотку из крови путем центрифугирования.
Уровни холестерина и триглицеридов измеряют колориметрически, используя коммерчески доступные реактивы (например, поставляемые фирмами 81дша # 339-1000 и Косйе # 450061 для триглицеридов и холестерина, соответственно). Модифицируют методики из опубликованной работы (МсСо\тап М.А. е! а1., С11п Сйет 29:538-542, 1983; А11ат СС. е! а1., С1ш Сйет 20:470-475, 1974). Коммерчески доступные стандарты для триглицеридов и общего холестерина, соответственно, коммерчески доступную плазму для контроля качества и образцы измеряют дублированно, используя 200 мкл реактива. Дополнительная аликвота образца, добавленная в лунку, содержащую 200 мкл воды, является контрольной для каждого препарата. Планшет инкубируют при комнатной температуре на устройстве для встряхивания планшетов и считывают оптическую плотность при 500 нм и 540 нм для общего холестерина и триглициридов, соответственно. Значения для позитивного контроля всегда находятся в ожидаемом интервале и коэффициент вариаций для образцов составляет ниже 10%. Все образцы для эксперимента анализируют одновременно, чтобы минимизировать межанализную изменчивость.
Липопротеины сыворотки разделяют и определяют количество холестерина жидкостной экспресс хроматографией белков (РЙЙС) с использованием встроенной системы детектирования. Образцы наносят на эксклюзионную колонку Зирегоке 6 ΗΚ (Атегкйат Ейатшаша Вю!есй) и элюируют смесью забуференный фосфатом солевой раствор-ЭДТА при 0,5 мл/мин. Реактив для холестерина (Косйе Эхадпокбск Сйо1/Нй 704036) при 0,16 мл/мин смешивают через Т-соединение с вытекающим из колонки потоком и смесь пропускают через так же присоединенный трубчатый реактор 15 мх0,5 мм, погруженный водяную баню при 37°С. Окрашенный продукт, полученный в присутствии холестерина, контролируют в потоке при 505 нм и аналоговое напряжение от контрольного прибора преобразуют в цифровой сигнал для сбора и анализа. Изменение напряжения, соответствующее изменению концентрации холестерина, представляют в виде графика зависимости от времени и с помощью компьютерной программы ?егкш й1тег
- 150 007163
ТигЬоскготе вычисляют площадь под кривой, соответствующую элюированию липопротеина очень низкой плотности (УБПЬ), липопротеина низкой плотности (ЬОБ) и липопротеина высокой плотности (НПЬ).
Чтобы идентифицировать соединения, которые могли бы быть особенно полезными для снижения триглицеридов, сравнивают уровень триглицеридов в сыворотке крови у мышей, получивших дозу соединения по настоящему изобретению, с уровнем триглицеридов у мышей, получивших носитель. Обычно снижение триглицеридов после приема дозы 30 мг/кг, которое превышает или равно 30% (тридцать процентов) в сравнении с контролем, предполагает соединение, которое может быть особенно полезным для снижения уровня триглицеридов.
Чтобы идентифицировать соединения по настоящему изобретению, которые могли бы быть особенно полезными для повышения уровня НОЬ, сравнивают процентный рост уровня НОЬ в сыворотке крови у мышей, получивших дозу соединения по настоящему изобретению, с уровнем НОЬ у мышей, получивших носитель. Обычно повышение уровня НОЬ после приема дозы 30 мг/кг, которое превышает или равно 25% (двадцать пять процентов), предполагает соединение, которое может быть особенно полезным для повышения уровня НОЬ.
Может быть особенно желательным выбор соединений по настоящему изобретению, которые и снижают уровень триглицеридов, и повышают уровень НОЬ. Однако желательными могут быть также и соединения, которые либо снижают уровень триглицеридов, либо повышают уровень НОЬ.
Оценка уровня глюкозы у ЙЬ/ЙЬ мышей
Эффекты на глюкозу в плазме от введения различных доз различных соединений по настоящему изобретению исследуют, используя следующие методики.
Больных диабетом (ЙЬ/ЙЬ) мышей-самцов возрастом пять-шесть недель [например, С57В1К5/]т+/+Ьерг(йЬ), 1аск§ои ЬаЬогаГогу, Ваг НагЬог, МЕ] или тощих особей одного помета размещают по 6 на клетку с всегда доступными пищей и водой. После 2-недельного периода акклиматизации мышей для их идентификации индивидуально метят надрезами на ушах, взвешивают и берут у них кровь из хвостовой вены для определения первоначального уровня глюкозы. Кровь собирают (100 мкл) у неголодавших животных, завернув каждую мышь в полотенце, отрезав кончик хвоста скальпелем и выдавив кровь из хвоста, в гепаринизированную капиллярную трубку. Образец загружают в гепаринизированный микроконтейнер с гель-сепаратором и держат на льду. Плазму получают после центрифугирования при 4°С и сразу же измеряют уровень глюкозы. Оставшуюся плазму замораживают и хранят до завершения эксперимента, когда уровни глюкозы и триглицеридов будут определены во всех образцах. Животных группируют по первоначальным уровням глюкозы и массе тела. Начиная со следующего утра, мышам ежедневно вводят перорально дозу назначенных средств посредством зонда для искусственного кормления в течение 7 дней. Терапевтическими средствами являются испытуемые соединения (30 мг/кг), средство для положительного контроля (30 мг/кг) или носитель [смесь 1% карбоксиметилцеллюлоза (мас./об.)/0,25% твин 80 (мас./об.); 0,3 мл/мышь] . На день 7 мышей взвешивают и берут у них кровь (хвостовая вена) через 3 ч после введения дозы. Спустя двадцать четыре часа после введения седьмой дозы (т.е. на день 8) у животных снова берут кровь (хвостовая вена). Образцы, взятые у находящихся в чувстве животных на день 0, 7 и 8, анализируют на глюкозу. После отбора крови через указанные 24 ч животных взвешивают и вводят им дозу в последний раз. Через три часа после введения дозы на день 8 животных анестезируют ингаляцией изофлурана и берут кровь путем сердечной пункции (0,5-0,7 мл). Всю кровь переносят в пробирки для отделения сыворотки, охлаждают на льду и дают ей свернуться. Сыворотку получают после центрифугирования при 0°С и замораживают на время до проведения анализа на содержание соединения. После умерщвления путем шейного вывиха иссекают и взвешивают печень, сердце и эпидидимальные жировые подушки.
Уровень глюкозы определяют колориметрически, пользуясь коммерчески доступными реактивами. Согласно производителям модифицируют методики из опубликованной работы (МсСотеаи, М.А., АйХ. Ι.Ό., 8ГгаийЬегдк, Ό.Β. & 2ак, В. Ски Скет, 20:470-5 (1974) апй КекГои, А. 8ресШс со1опте1пс еп/утаЧс аиа1уйса1 геадеиГк Гог д1исо§е. АЬкГгасГ оГ рарегк 129Гк МееГшд АС8, 31С (1956)), которые зависят от высвобождения моля пероксида водорода на каждый моль аналита, в сочетании с цветной реакцией, впервые описанной Триндером (Тгшйег, Р. ОеГегтшаГюи оГ дкюоке ίη Ь1оой икшд дкюо^е о.\1Йа5е текк аи акегиайуе о\удеп ассерГог. Аии Ски Вюскет, 6:24 (1969)). Оптическая плотность полученного красителя линейно связана с аналитом в образце. Исследования были дополнительно модифицированы в лаборатории авторов для применения в 96-луночном формате. Коммерчески доступный стандарт для глюкозы, коммерчески доступную плазму для контроля качества и образцы (2 или 5 мкл/лунка) измеряют дублированно, используя 200 мкл реактива. Дополнительная аликвота образца, добавленная пипеткой в третью лунку и разбавленная 200 мкл воды, является контрольной для каждого препарата. Планшеты инкубируют при комнатной температуре в течение 18 мин для глюкозы на устройстве (ЭРС М|согт1\ 5) для встряхивания планшетов и считывают оптическую плотность при 500 нм на устройстве для считывания данных с планшетов. Оптическую плотность образцов сравнивают со стандартной кривой (100-800 для глюкозы). Значения для образца для контроля качества всегда находятся в ожидаемом интервале и коэффициент вариаций для образцов составляет ниже 10%. Все образцы для эксперимента анализируют од
- 151 007163 новременно, чтобы минимизировать межанализную изменчивость.
Оценка эффектов соединений по настоящему изобретению на массу тела, массу жира, уровень глюкозы и уровень инсулина у мышей
Мыши-самки линии Ау
Мышей-самок Ау размещают по одиночке, держат в стандартизированных условиях (22°С, 12часовой цикл свет-темнота) и обеспечивают им свободный доступ к пище и воде на протяжении всего исследования. Мышей возрастом двадцать недель произвольным образом разделяют на группы: контрольные с мышами, обработанными носителем, и лечебные с мышами, подвергнутыми лечению, на основе массы тела и содержания жира в теле, определенных ВЕХА сканированием (Ν=6). Затем через час после начала светлого периода (например, около 7 ч утра) мышам вводят перорально через зонд для искусственного кормления дозу носителя или соединения по настоящему изобретению (50 мг/кг) в течение 18 дней. Ежедневно на протяжении всего исследования измеряют массу тела мышей. На 14 день мышей держат в индивидуальных камерах исследования метаболизма для непосредственной оценки расходования энергии и утилизации пищи. На 18 день мышей снова подвергают ЭЕХА сканированию для определения состава тела после лечения.
Оценивают результаты воздействия перорального дозированного введения соединения в течение 18 дней на массу тела, массу жира и массу мышечной ткани и делают вывод, какие соединения по настоящему изобретению могут быть особенно полезными для поддержания желаемой массы тела и/или обеспечения желаемого соотношения жира и мышечной ткани.
Косвенные калориметрические измерения показывают существенное снижение дыхательного коэффициента (ДК, КО) у животных, подвергнутых лечению, в темный период суток [0,864±0,013 (контроль) против 0,803±0,007 (леченные); р<0,001]. Данное снижение ДК указывает на повышенную утилизацию жира в активный (темный) период. Кроме того, леченные животные показывают значительно более высокие скорости расходования энергии, чем контрольные животные.
Мыши-самцы линии КК/Ау
Мышей-самцов КК/Ау размещают по одиночке, держат в стандартизированных условиях (22°С, 12часовой цикл свет-темнота) и обеспечивают им свободный доступ к пище и воде на протяжении всего исследования. Мышей возрастом двадцать две недели произвольным образом разделяют на группы: контрольные с мышами, обработанными носителем, и лечебные с мышами, подвергнутыми лечению, на основе уровня глюкозы в плазме. Затем через час после начала светлого периода (7 ч утра) мышам вводят перорально через зонд для искусственного кормления дозу носителя или соединения по настоящему изобретению (30 мг/кг) в течение 14 дней. На 14 день оценивают уровни глюкозы, триглицеридов и инсулина в плазме крови.
Оценивают результаты воздействия перорального дозированного введения соединения в течение 14 дней на уровни глюкозы, триглицеридов и инсулина в плазме, чтобы идентифицировать соединения по настоящему изобретению, которые могут быть особенно желательными. Метод, иллюстрирующий эффект снижения уровня ЬПЬ-холестерина, общего холестерина и триглицеридов.
Сирийских хомяков-самцов (Наг1ап Зргадие Оа\\'1су) массой 80-120 г сажают на высокожирную богатую холестерином диету за две-три недели до использования. Пищу и воду дают сколько угодно в ходе всего эксперимента. В указанных условиях хомяки приобретают гиперхолестеринемию с уровнем холестерина в плазме в интервале 180-280 мг/дл. (Хомяки, потребляющие нормальную пищу, имеют уровень общего холестерина в плазме в диапазоне 100-150 мг/дл). Хомяков с высоким холестерином произвольно разбивают на лечебные группы по уровню общего холестерина, пользуясь программой ОтоирОрйш£геУ211.х18.
Соединение по настоящему изобретению растворяют в водном носителе (содержащем СМС с твином 80) так, что каждый хомяк, получая раз в сутки приблизительно 1 мл раствора, вводимого через желудочный зонд, принимает дозы соединения 3 и 30 мг/кг массы тела. Для слепого контроля используют только носитель. Дозы вводят ежедневно ранним утром в течение 14 дней.
Определение количества липидов в плазме крови
В последний день испытания через 2 ч после введения дозы у хомяков берут кровь (400 мкл) из подглазничной пазухи при анестезии изофлураном. Образцы крови собирают в гепаринизированные микрофужные пробирки, охлаждаемые на бане со льдом. Образцы плазмы отделяют от клеток крови кратковременным центрифугированием. Общий холестерин и триглицериды определяют ферментативными методами анализа, осуществляемыми автоматически на аппаратуре типа Мопагск (1п81гитеп1а1юп ЬаЬота1оту) в соответствии с методикой производителя. Липопротеины плазмы (УЕПЬ, ЬПЬ и НИЬ) растворяют впрыскиванием 25 мкл пулированных образцов плазмы в систему РРЬС, элюируемых забуференным фосфатом солевым раствором при 0,5 мл/мин через колонку Зиретозе 6 НК 10/30 (РйаттаОа) при комнатной температуре. Детектирование и идентификацию выделенных липидов плазмы осуществляют последующей инкубацией вытекающего из колонки потока с реактивом С1ю1е81его1/НР (например, Коске ЬаЬ 8уз1ет; вливаемым с расходом 0,12 мл/мин) в присоединенном спиральном реакторе, работающем при 37°С. Интенсивность цвета образовавшегося окрашенного раствора пропорциональна концентрации холестерина и ее измеряют фотометрически при 505 нм.
- 152 007163
Эффект введения соединения по настоящему изобретению в течение 14 дней исследуют по снижению в процентах уровня ЬВЬ относительно группы хомяков, которым вводили носитель. Эффективность снижения ЬВЬ для некоторых соединений по настоящему изобретению может быть особенно желательной. Особенно желательными могут быть соединения по настоящему изобретению, снижающие уровень ЬВЬ на 30% (тридцать процентов) или более по сравнению с носителем.
Исследуют также эффекты снижения соединением по настоящему изобретению общего холестерина и триглицеридов. Данные о снижении уровня общего холестерина и триглицеридов после лечения соединением по настоящему изобретению в течение 14 дней сравнивают с данными для носителя, чтобы предложить соединения, которые могут быть особенно желательными.
Метод, иллюстрирующий эффект снижения уровня фибриногена модуляторами РРАК Модель с использованием крыс Ζиске^ Га11у
Исследование соединений по настоящему изобретению на эффект снижения уровня фибриногена является частью исследований тех же самых соединений на антидиабетическую активность. В последний (14-тый) день периода лечения, когда животные находятся под хирургической анестезией, путем сердечной пункции берут ~3 мл крови в шприц, содержащий цитратный буфер. Пробу крови охлаждают и центрифугируют при 4°С, чтобы выделить плазму, которую хранят при -70°С до проведения анализа на фибриноген.
Определение количества фибриногена в плазме крови
Уровень фибриногена в плазме крови крыс определяют количественно, используя коммерческую систему для анализа, состоящую из аппарата для коагуляции, по методике производителя. Из каждого препарата берут в качестве образца 100 мкл плазмы и с помощью буфера приготавливают разведение 1/20. Разведенную плазму инкубируют при 37°С в течение 240 с. Затем добавляют пятьдесят микролитров свертывающего раствора тромбина (поставляемого производителем аппарата в стандартной концентрации). Аппарат регистрирует время свертывания как функции концентрации фибриногена, количественно определяемой относительно стандартных образцов.
Соединения по настоящему изобретению могут снижать уровень фибриногена ίη νίνο. Соединения, снижающие уровень фибриногена больше, чем носитель, могут быть особенно желательными.
Метод, иллюстрирующий эффекты противодействия соединений по настоящему изобретению увеличению массы тела и аппетиту
Четырнадцатидневное исследование на моделях с использованием крыс1 Ζиске^ Га11у или крыс2 ΖΒΕ
Крыс-самцов 2иекег Еайу, недиабетических (СБаг1ез ΚίνβΓ ЬаБогаЮпез, Ф11ттд!оп, МА) или крыссамцов ΖΌΕ (Оепейе Мо6е1з, 1пс, 1пФапаро118, ΙΝ) сравнимых возраста и массы подвергают акклиматизации в течение 1 недели до лечения. Крысам дают обычную еду и воду без ограничения в ходе всего эксперимента.
Соединения по настоящему изобретению растворяют в водном носителе так, что каждая крыса, получая раз в сутки приблизительно 1 мл раствора, вводимого через желудочный зонд, принимает дозы соединения 0,1, 0,3, 1 и 3 мг/кг массы тела. В качестве контрольных средств дают фенофибрат (81дта Сйет1са1, приготовленный в виде суспензии в том же самом носителе), известный как альфа-агонист, в дозах 300 мг/кг, а также носитель. Введение доз осуществляют ежедневно ранним утром в течение 14 дней. В ходе всего эксперимента контролируют массу тела и расход пищи.
Эквиваленты
Настоящее изобретение подробно показано и описано со ссылками на его предпочтительные варианты, но специалистам в данной области техники будет очевидно, что возможны различные изменения по форме и в деталях, не выходя за пределы объема изобретения, определенного прилагаемой формулой изобретения.

Claims (10)

1. Соединение структурной формулы I и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты, где:
(а) К1 выбран из группы, состоящей из водорода, замещенной или незамещенной группы, выбранной из С1-С8 алкила, арил-С0-С4 алкила, гетероарил-С0-С4 алкила, С3-С6 циклоалкиларил-С0-С
2 алкила и -СН2-С(О)-К17-К18, где К17 представляет собой О или ΝΗ и К18 представляет собой бензил или бензил, замещенный от одного до двух заместителей, каждый из которых независимо выбирается из
- 153 007163 группы, состоящей из СРЗ, С1-С4 алкил и галоген; и где каждый из замещенных фрагментов имеет от одного до трех заместителей, каждый из которых независимо выбирается из группы, состоящей из С1-С5 алкил, С1-С5 алкокси, С0-С5 галоалкил, С1-С5 тригалоалкил, С1-С5 тригалоалкокси, нитро, циано, СНО, =СНО, гидроксил, С1-С4 алкановые кислоты, фенил, арилокси, 8О2К7, 8К7, бензилокси, алкилкарбоксамидо и СООН; К7 представляет собой С1-С4 алкил или гало С1-С4 алкил; и далее где арил представляет собой заместители, выбранные из группы, состоящей из фенила, нафтила, антраценила, 1,2,3,4тетрагидронафтила и бензодиоксила; и дополнительно гетероарил выбирают из группы, состоящей из (b) К2 представляет собой Н или замещенную или незамещенную группу, (c) выбранную из группы, состоящей из С1-С6 алкила, С1-С6 алкенила, арил-С0-С4 алкила, гетероарил-С0-С4 алкила, С1-С4 алкилсульфонамида, С1-С4 алкиламида, ОКЮ и СЗ-С6 циклоалкила, и где каждый из замещенных фрагментов имеет от одного до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из ОН, алкокси, галоалкил, амино, СООН, гетероарил-Ο-, гетероарил-С(О)-, алкил-Ο-, алкилС(О), СЗ-С6 циклоалкил, арил-Ο-, арил-С(О)-, и далее, где арил представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из фенила, нафтила, антраценила, 1,2,3,4-тетрагидронафтила и бензодиоксила; и дополнительно гетероарил выбирают из группы, состоящей из (б) А представляет собой О или 8;
(е) X представляет собой необязательно замещенную С1-С5 алкиленовую связывающую группу, где один углеродный атом может быть необязательно заменен О, ΝΗ, 8 и необязательно два углеродных атома вместе могут образовывать двойную связь и где заместители, когда алкиленовая связывающая группа является замещенной, присутствуют в количестве от одного до трех, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из С1-С6 алкила, оксо, арил СО-СЗ, С1-СЗ алкокси, гидрокси, СЗС6 циклолалкил и галоген; и где дополнительно арил выбирают из группы, состоящей из фенила, нафтила, антраценила, 1,2,3,4-тетрагидронафтила и бензодиоксила;
(ί) Υ выбран из группы, состоящей из С, О, 8, ΝΗ и простой связи; и (§) Е выбран из группы, состоящей из С(КЗ)(К4)А, А и замещенной или незамещенной группы, выбранной из группы, состоящей из (СН2) пСООК19, и где каждый из заместителей имеет от одного до трех заместителей, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из С1-С5 алкила, С1С5 алкокси, С0-С5 галоалкил, С1-С5 тригалоалкила, С1-С5 тригалоалкокси, С1-С5 галоалкокси, нитро, циано, СНО, =О, гидроксил, С1-С4 алкановой кислоты, фенила, арилокси, 8О2К7, 8К7, бензилокси, алкилкарбоксамидо и СООН; К7 представляет собой С1-С4 алкил или гало С1-С4;
(И) η представляет собой 0, 1, 2 или 3;
(ΐ) А представляет собой функциональную группу, выбранную из группы, состоящей из карбоксила, С1-СЗ алкилнитрила, карбоксамида, сульфонамида, сульфонамида, замещенного от одной до трех групп, каждую из которых независимо выбирают из группы, состоящей из С1-С4 алкила, С1-С4 галоалкила, гетероарила и арила; ацилсульфонамида и ацилсульфонамида, замещенного от одного до трех заместителей, каждый независимо выбирают из группы, состоящей из С1-С4 алкила, С1-С4 галоалкила, гетероарила и арила;
тетразол, тетразол, имеющий от одного до трех заместителей, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из С1-С4 алкила, С1-С4 галоалкила, гетероарила и арила; и изоксазола; и далее где арил представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из фенила, нафтила, антраценила, 1,2,3,4-тетрагидронафтила и бензодиоксила; и далее гетероарил выбирают из группы, состоящей из (у) КЗ выбран из группы, состоящей из Н, С1-С5 алкила, арил-С0-С2 алкокси и С1-С5 алкокси, и (к) К4 выбран из группы, состоящей из Н, галогена и замещенной или незамещенной группы, выбранной из С1-С5 алкила, С1-С5 алкокси, СЗ-С6 циклоалкила, арил-С0-С4 алкила, арил-С0-С2 алкокси и фенила; или КЗ и К4 объединены друг с другом с образованием СЗ-С8 циклоалкила; и где когда К4 представляет собой замещенную группу и затем упомянутая ранее замещенная группа имеет от одного до четырех заместителей, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, фенила, С1-С4 алкокси, гидрокси, и арилС0-С2 аклкокси; и далее, где арил представляет собой заместитель, выбранный из группы состоящей из фенила, нафтила, антраценила, 1,2,3,4-тетрагидронафтила и бензо- 154007163 диоксила; и далее гетероарил выбирают из группы, состоящей из (ι) Κ19 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного арилметила и необязательно замещенного С1-С4 алкила; и где каждый из замещенных фрагментов имеет от одного до трех заместителей, каждый из которых независимо выбирают из группы, сосотящей из С1-С5 алкила, С1-С5 алкокси, Со-С5 галоалкила, С1-С5 тригалоалкила, С1-С5 тригалоалкокси, С1-С5 галоалкокси, нитро, циано, СНО, =Ο, гидроксил, С1-С4 алкановые кислоты, фенил, арилокси гидроксил, 8Ο2Κ7,8Κ7, бензилокси, алкилкарбоксамидо и СООН; Κ7 представляет собой С1-С4 алкил или гало С1-С4 алкил; и далее где арил представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из фенила, нафтила, антраценила, 1,2,3,4-тетрагидронафтила и бензодиоксила;
(т) Κ8 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С4 алкила, С1-С4 алкиленила и галогена;
(η) Κ9 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С4 алкила, С1-С4 алкиленила, галогена, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арил-С1-С4 алкила, замещенного или незамещенного гетероарила, С1-С6 алкенила и ΟΚ10, и где каждый из замещенных фрагментов имеет от одного до трех заместителей, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из С1-С5 алкила, С1-С5 алкокси, С0-С5 галоалкила, С1-С5 тригалоалкила, С1-С5 тригалоалкокси, С1-С5 галоалкокси, нитро, циано, СНΟ, =Ο, гидроксил, С1-С4 алкановые кислоты, фенил, арилокси, 8Ο2Κ7, 8Κ7, бензилокси, алкилкарбоксамидо и ί.Χ')ΟΙ I; Κ7 представляет собой С1-С4 алкил или гало С1-С4 алкил; и далее, где арил представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из фенила, нафтила, антраценила, 1,2,3,4-тетрагидронафтила и бензодиоксила; и далее, где гетероарил выбирают из группы, сосотящей из (o) Κ10 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С1-С4 алкила;
(p) Κ21 выбран из группы, состоящей из водорода, и группы, выбранной из группы, состоящей из С1-С6 алкила, арила, С1-С4 алкиларила и гетероарила; и далее где арил представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из фенила, нафтила, антраценила, 1,2,3,4-тетрагидронафтила и бензодиоксила; и далее, где гетероарил выбирают из группы, сосотящей из (ф Κ22 выбран из группы, состоящей из водорода, и группы, выбранной из группы, состоящей из С1-С6 алкила, арила, С1-С4 алкиларила и гетероарила; и далее, где арил представляет собой заместитель, выбранный из группы, сосотящей из фенила, нафтила, антраценила, 1,2,3,4-тетрагидронафтила и бензодиоксила; и далее, где гетероарил выбирают из группы, сосотящей из (г)---- представляет собой необязательную двойную связь.
и его соли, сольваты и гидраты.
3. Соединение, представленное в п.1, представленное следующими структурными формулами:
- 155 007163
- 156 007163
- 157 007163
- 158 007163
4. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и по крайней мере одно соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат.
5. Способ модулирования рецептора, активированного пероксисомным пролифератором, включающий стадию введения рецептора в контакт по крайней мере с одним соединением по любому из пп.13 или его фармацевтически приемлемой(ым) солью, сольватом или гидратом.
6. Способ лечения сахарного диабета у млекопитающего, включающий стадию введения млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества по крайней мере одного соединения по пп.1-3 или его фармацевтически приемлемой(ого) соли, сольвата или гидрата.
7. Способ профилактики сахарного диабета у млекопитающего, включающий стадию введения млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества по крайней мере одного соединения по пп.1-3 или его фармацевтически приемлемой(ого) соли, сольвата или гидрата.
8. Способ лечения синдрома X у млекопитающего, включающий стадию введения млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества по крайней мере одного соединения по пп.1-3 или его фармацевтически приемлемой(ого) соли, сольвата или гидрата.
9. Способ лечения сердечно-сосудистого заболевания у млекопитающего, включающий стадию введения млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества по крайней мере одного соединения по пп.1-3 или его фармацевтически приемлемой(ого) соли, сольвата или гидрата.
10. Применение соединения для изготовления лекарственного средства для лечения состояния, опосредованного рецептором, активированным пероксисомным пролифератором, причем указанное соединение или его фармацевтически приемлемая(ый) соль, сольват или гидрат является соединением по пп.1-3.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
EA200400748A 2001-11-30 2002-11-26 Агонисты рецепторов, активируемых пероксисомным пролифератором EA007163B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33445301P 2001-11-30 2001-11-30
PCT/US2002/036128 WO2003048130A2 (en) 2001-11-30 2002-11-26 Peroxisome proliferator activated receptor agonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200400748A1 EA200400748A1 (ru) 2004-12-30
EA007163B1 true EA007163B1 (ru) 2006-08-25

Family

ID=23307275

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200400748A EA007163B1 (ru) 2001-11-30 2002-11-26 Агонисты рецепторов, активируемых пероксисомным пролифератором

Country Status (19)

Country Link
US (1) US7544812B2 (ru)
EP (1) EP1453811A2 (ru)
JP (1) JP2005517643A (ru)
KR (1) KR20050044606A (ru)
CN (1) CN1582279A (ru)
AU (1) AU2002356927A1 (ru)
BR (1) BR0214437A (ru)
CA (1) CA2468846A1 (ru)
CO (1) CO5640129A2 (ru)
EA (1) EA007163B1 (ru)
HR (1) HRP20040469A2 (ru)
HU (1) HUP0402486A3 (ru)
IL (1) IL161578A0 (ru)
MX (1) MXPA04005123A (ru)
NO (1) NO20042737L (ru)
NZ (1) NZ532909A (ru)
PL (1) PL370515A1 (ru)
WO (1) WO2003048130A2 (ru)
ZA (1) ZA200404173B (ru)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1517882A1 (en) 2002-06-19 2005-03-30 Eli Lilly And Company Amide linker peroxisome proliferator activated receptor modulators
US7816385B2 (en) * 2002-12-20 2010-10-19 High Point Pharmaceuticals, Llc Dimeric dicarboxylic acid derivatives, their preparation and use
DE10351859A1 (de) * 2003-11-06 2005-06-09 Beiersdorf Ag Emulsionen mit zwei Verdickungsmitteln
EP1734963A4 (en) 2004-04-02 2008-06-18 Merck & Co Inc METHOD FOR TREATING PEOPLE WITH METABOLIC AND ANTHROPOMETRIC DISORDER
US7456164B2 (en) 2004-05-07 2008-11-25 Pfizer, Inc 3- or 4-monosubtituted phenol and thiophenol derivatives useful as H3 ligands
KR101202066B1 (ko) * 2004-09-28 2012-11-15 알러간, 인코포레이티드 특이적인 또는 선택적인 알파2 아드레날린성아고니스트로서 작용하는 비치환된 및 치환된4-벤질-1,3-디히드로-이미다졸-2-티온 및 이를 사용하는방법
US7504517B2 (en) 2006-06-20 2009-03-17 Wyeth Kv1.5 potassium channel inhibitors
FR2903984B1 (fr) * 2006-07-24 2008-10-03 Genfit Sa Derives d'imidazolones substitues, preparation et utilisations
WO2008094860A2 (en) 2007-01-30 2008-08-07 Allergan, Inc. Treating ocular diseases using peroxisome proliferator-activated receptor delta antagonists
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US20100120694A1 (en) 2008-06-04 2010-05-13 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders
CA3089569C (en) 2007-06-04 2023-12-05 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP2321341B1 (en) 2008-07-16 2017-02-22 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
CN101875636B (zh) * 2010-05-18 2012-01-04 浙江大学 咪唑啉-2,4-二酮类衍生物及制备方法和用途
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
JP2016514670A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 他の薬物と組み合わせたグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
RS65632B1 (sr) 2013-06-05 2024-07-31 Bausch Health Ireland Ltd Ultra-prečišćeni agonisti guanilat-ciklaze c, postupak njihove pripreme i upotrebe
CN114835655A (zh) * 2022-04-14 2022-08-02 河南师范大学 一种合成光学活性三氟甲基丙烯酸酯类化合物的方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3452041A (en) * 1965-05-19 1969-06-24 American Home Prod Hydantoin compounds and methods of preparation
NL7706064A (nl) * 1976-06-03 1977-12-06 Wellcome Found Werkwijze ter bereiding van heterocyclische verbindingen alsmede van farmaceutische pre- paraten die deze verbindingen als actieve component omvatten.
GB1601310A (en) * 1978-05-23 1981-10-28 Lilly Industries Ltd Aryl hydantoins
JPS59159163A (ja) * 1983-03-01 1984-09-08 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラ−感光材料
GB9604242D0 (en) * 1996-02-28 1996-05-01 Glaxo Wellcome Inc Chemical compounds
WO1998039303A1 (en) * 1997-03-03 1998-09-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
CA2382966A1 (en) 1999-08-27 2001-03-08 Eli Lilly And Company Biaryl-oxa(thia)zole derivatives and their use as ppars modulators

Also Published As

Publication number Publication date
PL370515A1 (en) 2005-05-30
HRP20040469A2 (en) 2004-10-31
CN1582279A (zh) 2005-02-16
HUP0402486A2 (hu) 2005-03-29
US20050020652A1 (en) 2005-01-27
NO20042737L (no) 2004-08-17
WO2003048130A3 (en) 2003-11-20
JP2005517643A (ja) 2005-06-16
EA200400748A1 (ru) 2004-12-30
BR0214437A (pt) 2004-10-13
IL161578A0 (en) 2004-09-27
US7544812B2 (en) 2009-06-09
WO2003048130A2 (en) 2003-06-12
KR20050044606A (ko) 2005-05-12
CA2468846A1 (en) 2003-06-12
CO5640129A2 (es) 2006-05-31
NZ532909A (en) 2006-08-31
HUP0402486A3 (en) 2007-05-02
EP1453811A2 (en) 2004-09-08
MXPA04005123A (es) 2005-02-17
ZA200404173B (en) 2005-08-23
AU2002356927A1 (en) 2003-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA007163B1 (ru) Агонисты рецепторов, активируемых пероксисомным пролифератором
US7507832B2 (en) Triazole PPAR modulators
JP4243101B2 (ja) ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファアゴニスト
EP1313716B1 (en) Oxazolyl-arylpropionic acid derivatives and their use as ppar agonists
US20090176863A1 (en) Thiophene derivative ppar modulators
DE60131001T2 (de) Oxazolylarylpropionsäure derivate und ihre verwendung als ppar agonisten
AU2003241579B9 (en) Amide linker peroxisome proliferator activated receptor modulators
WO2003043997A1 (en) Peroxisome proliferator activated receptor alpha agonists

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU