CN1582279A - 过氧化物酶体激活的受体激动剂 - Google Patents

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L·L·小温纳罗斯基
徐彦平
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Abstract

本发明涉及以下结构式(I)代表的化合物，(a)R1选自氢、取代或未取代的选自C1－C8烷基、芳基－C0－4－烷基、杂芳基－C0－4－烷基、C3－C6环烷基芳基－C0－2－烷基、和－CH2－C(O)－R17－R18的基团，其中R17为O或NH，以及R18为任选取代的苄基；(b)R2选自C1－C6烷基、C1－C6链烯基、芳基－C0－4－烷基、杂芳基－C0－4－烷基、C1－C4烷基磺酰胺、C1－C4烷酰胺、OR10和C3－C6环烷基；(c)W为O或S；(d)X为任选取代的C1－C5亚烷基链，其中该链的一个碳原子任选可被O、NH、S取代以及任选两个碳原子一起形成双键；(e)Y选自C、O、S、NH和单键；(f)E选自C(R3)(R4)A、A、以及取代或者未取代的选自(CH2) nCOOR19的基团。

Description

过氧化物酶体激活的受体激动剂
                     发明背景
过氧化物酶体增生物激活的受体(PPARs)是核激素受体超家族的成员，它们是调控基因表达的配体激活的转录因子。已经发现PPARs的各种亚型。例如，其中包括PPARα、PPARγ和PPARδ。
PPARα、PPARγ和PPARδ受体与糖尿病、心血管病、肥胖、综合症X和胃肠疾病例如炎症性肠病有关。综合症X是一种综合症状，包括高胰岛素血症(hyperinsulemia)伴随高血压、体重增加、高甘油三酯和高LDL。
目前治疗综合征X使用的PPAR激动剂涉及噻唑烷二酮类(TZDs)或者其它胰岛素敏感性增强剂(ISEs)。TZDs是一类PPARγ激动剂，它们表现出增强胰岛素敏感细胞的敏感性。增强对胰岛素的敏感性而不增加血中胰岛素的量减少了低血糖昏迷的可能性。然而，TZDs和ISEs通常在预防心血管部分综合征X的效果很小，因为服用这些药尽管提高了HDL-胆固醇水平，但常不会导致甘油三酯和LDL-胆固醇水平的降低。此外，用TZDs治疗一般会出现临床上显著的副作用。
因此，需要新的药物以便能够有效地治疗或预防心血管病，特别是与综合征X相关的心血管疾病，同时能够预防或者尽可能减小体重的增加，更优选能够增加对胰岛素的敏感性。本发明提供表现出所需药理活性的新化合物。
                     发明概述
本发明涉及以下结构式代表的化合物，
结构式(I)
Figure A0282380000221
及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物，其中：
(a)R1选自氢、取代或未取代的选自C1-C8烷基、芳基-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基、C3-C6环烷基芳基-C0-2-烷基、和-CH2-C(O)-R17-R18的基团，其中R17为O或NH，以及R18为任选取代的苄基；
(b)R2为氢或者取代或未取代的选自C1-C6烷基、C1-C6烯基、芳基-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基、C1-C4烷基磺酰胺、C1-C4烷基酰胺、OR10和C3-C6环烷基的基团；
(c)W为O或S；
(d)X为任选取代的C1-C5亚烷基链，其中该链的一个碳原子任选可被O、NH、S替代以及任选两个碳原子一起形成双键；
(e)Y选自C、O、S、NH和单键；和
(f)E选自C(R3)(R4)A、A、以及取代或者未取代的选自(CH2)nCOOR19的基团；且其中
(i)n为0、1、2或者3；
(ii)A为选自羧基、C1-C3烷基腈、甲酰胺、取代或未取代的磺酰胺、取代或未取代的酰基磺酰胺、取代或未取代的四唑基以及取代或未取代的异噁唑基的官能团；
(iii)R3选自H、C1-C5烷基、芳基-C0-2-烷氧基、C1-C5烷氧基，以及
(iv)R4选自H、卤素、和取代或未取代的选自C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C3-C6环烷基、芳基C0-C4烷基、芳基C0-C2烷氧基以及苯基的基团；或者R3与R4结合形成C3-C8环烷基；
(v)R19选自氢、任选取代的芳基甲基和任选取代的C1-C4烷基；
(g)R8选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烯基和卤素；
(h)R9选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烯基、卤素、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基-C1-C4-烷基、取代或未取代的杂芳基、C1-C6链烯基、和OR10；
(i)R10独立地选自氢和C1-C4烷基；
(j)R21选自氢、＝O和取代或未取代的选自C1-C6烷基、芳基、C1-C4烷基芳基和杂芳基的基团；
(k)R22选自氢、和取代或未取代的选自C1-C6烷基、芳基、C1-C4烷基芳基和杂芳基的基团；以及
(l)---代表任选的双键。
式(I’)化合物
Figure A0282380000241
及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物，其中：
(a)R1选自氢、取代或未取代的选自C1-C8烷基、芳基-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基、C3-C6环烷基芳基-C0-2-烷基、和-CH2-C(O)-R17-R18的基团，其中R17为O或NH，以及R18为任选取代的苄基；
(b)R2为氢或者取代或未取代的选自C1-C6烷基、C1-C6烯基、芳基-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基、C1-C4烷基磺酰胺、C1-C4烷基酰胺、OR10和C3-C6环烷基的基团；
(c)W为O或S；
(d)X为任选取代的C1-C5亚烷基链，其中该链的一个碳原子任选可被O、NH、S替代；
(e)Y选自C、O、S、NH和单键；和
(f)E选自C(R3)(R4)A、A、以及取代或者未取代的选自(CH2)nCOOR19的基团；且其中
(i)n为0、1、2或者3；
(ii)A为选自羧基、C1-C3烷基腈、甲酰胺、取代或未取代的磺酰胺、取代或未取代的酰基磺酰胺和取代或未取代的四唑基的官能团；
(iii)R3为H、饱和或不饱和的C1-C5烷基、芳基-C0-2-烷氧基、C1-C5烷氧基，和
(iv)R4为H、卤素、取代或未取代的选自C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C3-C6环烷基、芳基C0-C4烷基、芳基C0-C2烷氧基以及苯基的基团；或者R3与R4结合形成C3-C8环烷基；
(v)R19选自氢、任选取代的芳基甲基和任选取代的C1-C4烷基；
(g)R8选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烯基和卤素；
(h)R9选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烯基、卤素、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基-C1-C4-烷基、取代或未取代的杂芳基、C1-C6链烯基、和OR10；
(i)R10独立地选自氢和C1-C4烷基；
(j)R21选自氢、＝O和取代或未取代的选自C1-C6烷基、芳基、C1-C4烷基芳基和杂芳基的基团；
(k)R22选自氢、和取代或未取代的选自C1-C6烷基、芳基、C1-C4烷基芳基和杂芳基的基团；和
(l)---代表任选的双键。
另一个实施方案是结构式(II)的化合物和药学上可接受的盐、溶剂化物以及水合物：
Figure A0282380000251
另一个实施方案是结构式(III)的化合物和药学上可接受的盐、溶剂化物以及水合物：
Figure A0282380000252
本发明的另一个实施方案是以下结构式代表的式(IV)化合物：
及其药学上可接受的盐、溶剂化物以及水合物。
本发明的一个优选的实施方案是选自2-甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-苯氧基-丙酸和2-甲基-3-(4-{3-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-丙基}-苯基)-2-苯氧基-丙酸的化合物。
在本发明的另一个特征中，此处要求保护的化合物是放射标记的。
在一个实施方案中，本发明还涉及药物组合物，其包括至少一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前体药物，和药学上可接受的载体。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种通过使受体与至少一种结构式I代表的化合物和其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物接触调节一种或多种PPAR受体的方法。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种通过使受体与至少一种结构式I代表的化合物和其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物接触选择性地调节PPAR受体的方法。本发明的另一个实施方案优选地调节一种PPAR受体并另外还调节另一种不同的PPAR受体以产生所需的双重激动。
在再一个实施方案中，本发明涉及一种制备结构式I代表的化合物的方法。
我们相信本发明的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物在治疗和预防综合症X、II型糖尿病、高血糖、高血脂、肥胖、凝血病(coagaulophathy)、高血压、动脉粥样硬化和其它与综合症X以及心血管疾病有关的病变方面是有效的。另外，该化合物比目前用于治疗这些疾病的化合物显示更少的副作用。而且，本发明的化合物在降低纤维蛋白原、提高HDL水平、治疗肾疾病、控制预期的体重、治疗脱髓鞘疾病、治疗某些病毒感染和治疗肝脏疾病方面是有用的。
                本发明的详细说明
用于描述本发明的术语在此处具有以下含义。
此处所用的烷基包括完全饱和的直链或支链的烃。所述的支链的烃可以适当地为伯、仲、叔、或季烃。
此处所用的亚烷基链为C1-C5直链或支链烃基。然而，术语“其中一个链碳原子任选可被O、NH、S替代，且任选两个碳一起可以形成一个双键的亚烷基链”是指在链中具有一个O、NH或S的亚烷基链。具有两个碳一起形成一个双键的亚烷基链是指例如-CH-CHCH2-、-CH2CHCH-、-CH2CH2CHCH-等。例如但不局限于-CH2CH2O-、-CH2CH2NH-、-CH2CH2S-、-CH2OCH2-、-OCH2CH2-等。
此处所用的环烷基包括部分或完全饱和的环状烃。
此处所用的芳基包括碳环芳环系(例如苯基)，稠合的多环芳环系(例如萘基和蒽基)和与碳环非芳环系稠合的芳环系(例如1，2，3，4-四氢萘基和苯并二氧杂环己烷基)。
此处所用的杂环基是具有至少一个杂原子例如氮、硫或氧的环系。杂环基包括苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、异喹啉基、异噁唑基、吗啉基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四氢吡喃基和噻吩基。
此处所用的杂芳基是其中至少一个碳原子被杂原子例如氮、硫或氧替代的芳香环系、稠合的多环芳香环系以及与非芳香环系稠合的芳香环系。优选的杂芳基可含有1-3个杂原子。优选的杂芳基可含有1-2个氮原子。一个可能需要的杂芳基是
Figure A0282380000271
另一个可能需要的杂芳基是
术语“芳烷基”、“芳基甲基”、“芳基C0-C2烷氧基”和“芳氧基”各自分别代表芳基通过烷基、甲基、和氧连接在母体分子上的取代基。另外，当短语“芳基C0-C2烷氧基”为C0烷氧基时，其含义是指芳基通过氧连接在母体分子上。
当所述R1、E、R5、R19和R9为至少一个或多个独立地选自C1-C8烷基、C1-C4烷基、芳基、芳基甲基、(CH2)nCOOR19、C1-C6链烯基、硫代C1-C4烷基、硫代芳基、C1-C4烷氧芳基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、氨基芳基、氨基C1-C4烷基、芳基-C0-C4烷基、杂芳基C0-4烷基、杂环基、-CH2-C(O)-R17-R18、(C3-C6)环烷基芳基-C0-2-烷基和环烷基时，那么R1、R5、E、R19和R9的合适取代基的实施例包括，例如，C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C0-C5卤代烷基、C1-C5三卤代烷基、C1-C5三卤代烷氧基、C1-C5卤代烷氧基、硝基、氰基、CHO、＝O、羟基、C1-C4链烷酸、苯基、芳氧基、SO2R7、SR7、苄氧基、烷基甲酰胺基(alkylcarboxamido)或COOH。R7为烷基或者卤代烷基。当R1、R5、E、R19和R9被取代时，优选在所述R1、R5、E、R19和R9基团上有1-3个取代基。特别优选的三卤代烷基为三氟C1-C5烷基。
“任选取代的C2-C5亚烷基链”的合适取代基的实施例包括1个或者多个独立地选自C1-C6烷基、氧、取代或未取代的芳基C0-C3烷基、C1-C3烷氧基、羟基、C3-C6环烷基和卤素的取代基。当亚烷基链被取代时，优选具有1至3个独立的取代基。
取代的C1-C3亚烷基的合适取代基的实施例包括一个或者多个独立地选自C1-C6烷基、氧、芳基C0-C3烷基、C1-C3烷氧基、羟基和卤素的取代基。当亚烷基被取代时，优选具有1-3个独立的取代基。
其中R2为C1-C6烷基、C1-C6烯基、芳基C0-C4烷基、芳基C0-C4烷基、C1-C4烷基磺酰胺、C1-C4烷酰胺、OR10或C3-C6环烷基时，取代的R2基团的合适取代基包括例如一个或者多个独立地选自OH、烷氧基、卤代烷基、氨基、COOH、杂芳基-O-、杂芳基-C(O)-、烷基-O-、烷基C(O)-、C3-C6环烷基、芳基-O-、芳基-C(O)-、杂芳基、芳基、杂环烷基、杂环烷基-O-和杂环烷基-C(O)-的取代基。当R2被取代时，优选在R2基团上有1-3个独立的取代。
其中A为磺酰胺时，A基团的合适取代基的实施例包括一个或多个独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的芳基的取代基。当A基团被取代时，优选在A基团上具有1-3个独立的取代。
其中A为酰基磺酰胺和四唑时，A基团的合适取代基的实施例包括，例如，一个或多个独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的芳基的取代基。
其中R4为C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C6环烷基、芳基C0-C4烷基、芳基C0-C2烷氧基或苯基时，R4的合适取代基包括，例如，卤素、苯基、C1-C4烷氧基、羟基和芳基C0-C2烷氧基。当R4被取代时，优选在R4基团上具有1-4个独立的取代基。
对于本发明的结构式I所代表化合物及其相应的药物组合物，优选W为氧。
结构式I化合物可以含有一个或多个手性中心，并以不同旋光活性形式存在。当结构式I化合物具有1个手性中心，化合物以两种对映体形式存在，且本发明包括对映体和对映体的混合物，例如外消旋混合物。对映体可以通过本领域技术人员已知的方法进行拆分，例如通过形成可以通过例如结晶进行分离的非对映体的盐；形成可以通过例如结晶、气液或者液相色谱分离的非对映体衍生物或络合物；选择性地将一种对映体与对映体特异性试剂反应，例如酶酯化；或者手性环境的气液或者液相色谱，例如在手性固定相如连接手性配体的硅胶上或者在手性溶剂中。应当理解的是当所需的对映体在其中一种上述的分离过程中被转化为另一种化学体时，需要进一步的步骤将所需对映体形式释放出来。另外，特定的对映体可以通过采用光学活性试剂、底物、催化剂或溶剂进行不对称合成而合成得到，或者通过不对称转化将一种对映体转化为另一种对映体。
当结构式I代表的化合物具有多于一个手性基团时，其可以以非对映体的形式存在。各对非对映体可以通过本领域技术人员已知的方法分离，例如色谱或结晶，且各对非对映体中的单个对映体可以通过上述方法分离。本发明包括结构式I化合物的各个非对映体及其混合物。
某些结构式I化合物可能存在可被分离的不同的稳定构型。不对称单键的受限旋转例如由立体位阻或环张力所致的扭转不对称，使得对不同的构型能够被分离。本发明包括结构式I的各个构型异构体及其混合物。
某些结构式I化合物可能存在两性离子形式，本发明包括结构式I化合物的各个两性离子形式及其混合物。
某些结构式I化合物及其盐也可存在溶剂化物形式，例如水合物，本发明包括各种溶剂化物及其混合物。
“药学上可接受的盐”是指对哺乳动物基本无毒性的结构式I化合物的盐。常用的药学上可接受的盐包括通过将本发明化合物与无机酸或有机酸或者有机碱或无机碱反应制得的盐。这类盐各自被称为碱加成盐。应当认识的是构成本发明任何盐的一部分的特定平衡离子不是关键的因素，只要盐作为整体是药学上可被接受的且只要平衡离子不会使作为整体的盐产生不良性质即可。
鉴于其酸性基团，结构式I化合物可与药学上可接受的碱形成盐。一些碱加成盐的实施例包括金属盐如铝盐；碱金属盐如锂、钠或钾盐；和碱土金属盐如钙和镁盐；和铵盐或取代铵盐。取代铵盐的实施例包括例如与低级烷胺如三甲胺、三乙胺，羟基烷胺如2-羟基乙胺、二-(2-羟基乙基)-胺或三-(2-羟基乙基)-胺，环烷胺如二环己胺或二苄基哌啶、N-苄基-β-苯乙胺、脱氢枞胺、N，N’-二脱氢枞胺、葡糖胺、N-甲基葡糖胺，吡啶类碱如吡啶、可力丁、奎宁、喹啉所形成的盐；以及碱性氨基酸的盐例如赖氨酸盐和精氨酸盐。无机碱的实施例包括但不局限于氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钙、碳酸钙等。
被碱性基团取代的结构式I化合物可以以与药学上可接受的酸形成的盐的形式存在。本发明包括这类盐。这类盐的实施例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐[如(+)-酒石酸盐、(-)酒石酸盐或它们的混合物包括外消旋混合物]、琥珀酸盐、苯甲酸盐以及与氨基酸如谷氨酸形成的盐。
这些盐可以通过本领域技术人员公知的方法制备。
一些结构式I化合物及其盐也可以以溶剂化物的形式存在，例如水合物，本发明包括各个溶剂化物及其混合物。
另外，由于对其服用者可能产生的溶剂毒性以及作为溶剂的功能能够改变药物的强度，通常不希望配制含有相当大量的有机溶剂(如乙酸乙酯)的药物。还有，从生产的角度出发，当制备过程需要过滤获得精制产物时，通常也不太希望制备非晶体物质。当获得的物质是非晶体时这种过滤通常更难操作。而且，从生产的角度出发，通常也不太希望配制含有相当量水(水合物)的药物，因为水合程度通常与药物制备和贮存中相对湿度所产生的作用有关。换句话说，水合物相对于其无水形式通常产生更大的可变性问题。本发明提供所需的晶体形式。
前体药物属于本发明的化合物，其具有化学或代谢可去除基团，并通过溶剂分解或在生理条件下变成具有体内药物活性的本发明化合物。前体药物包括本领域技术人员熟知的酸衍生物如通过将母体酸性化合物与合适的醇反应生成的酯，或者通过将母体酸化合物与合适的氨反应生成的酰胺。由本发明化合物上的酸性基团形成简单的脂肪或芳香酯是优选的前体药物。在某些情况下需要制备二酯类前体药物例如(酰氧)烷基酯或者((烷氧羰基)氧)烷基酯。特别优选的作为前体药物的酯为甲基酯、乙基酯、丙基酯、异丙基酯、n-丁基酯、异丁基酯、叔丁基酯、吗啉乙基酯和N，N-二乙基乙二醇胺酯(N，N-ethylglycolamido)。
甲基酯前体药物可以通过结构式I化合物的酸性形式在溶剂例如甲醇中在酸或碱酯化催化剂(如NaOH，H2SO4)的存在下反应制得。乙基酯前体药物通过用乙醇代替甲醇以相同的方式进行制备。
吗啉乙基酯前体药物可以通过将结构式I化合物的钠盐(在溶剂如二甲基甲酰胺中)与4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(Aldrich ChemicalCo.，Milwaukee，Wisconsin USA有售，序号C4,220-3)反应制得。
术语“活性成分”指由结构式I总体概括的化合物以及这些化合物的盐、溶剂化物和前体药物。
术语“药学上可接受的”指载体、稀释剂、赋性剂和盐必须能够与组合物的其它成分相客，且对其服用者无毒。本发明的药物组合物采用本领域公知的方法采用公知的可以购得的组分制备。
“预防”指减少服药者发生或发展本申请描述的任何病理状态的可能性。
“治疗”指调节一种疾病或状况并预防、减轻其进一步发展或改善疾病或者状况相关的症状。
“药学有效量”指能够引发组织、系统、或哺乳动物的生物学或医学反应的化合物、或其盐、溶剂化物、水合物或前体药物的量。可以给被认为容易感染或发生疾病或状况的患者预防性地服用该剂量。预防性地给患者服用的该剂量也可以有效地预防或减轻PPAR介导的状况的严重程度。这种量是包括足以调节PPAR受体或预防或调节疾病或状况的量。由PPAR受体预防或治疗的状况包括但不局限于糖尿病、心血管病、综合征X、肥胖和胃肠疾病。
哺乳动物是指作为分类学哺乳纲一员的个体动物。哺乳纲包括人、猴、黑猩猩、大猩猩、牛、猪、马、羊、狗、猫、小鼠和大鼠。
最优选给人服用。本发明的化合物和组合物可以用于治疗和/或预防心血管病、升高血清HDL胆固醇水平、降低血清甘油三酸酯水平、和降低血清LDL胆固醇水平。升高的甘油三酸酯和LDL水平和降低的HDL水平被认为是发生心脏病、中风、以及循环系统紊乱和疾病危险因素。
本发明化合物和组合物也可以用于治疗和/或防止肥胖。
而且，这些化合物和可以用于治疗和/或预防患者的体重减少或不增加的非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)。此外，本发明化合物和组合物可以用于治疗或预防急性的或瞬时胰岛素敏感性紊乱，例如有时在手术、外伤、心肌梗死等后发生的。普通熟练医师可以鉴别能够受益于服用本发明化合物和组合物的人。
本发明进一步的提供治疗和/或预防人或非人哺乳动物高血糖的方法，包括给予需要给药的患有高血糖的人或非人哺乳动物有效、无毒量的通式(I)化合物或其互变异构体和/或其药学上可接受的盐和/或其药学上可接受的溶剂化物。
它们在预防或治疗人或非人动物的综合征X、糖尿病和相关内分泌和心血管的紊乱和疾病方面是有用的物质。
本发明还涉及将上述式I化合物用于生产治疗PPAR受体介导状况的药物的用途。
治疗有效量的结构式I化合物可以用来制备用于哺乳动物特别是人体内治疗综合征X、糖尿病、治疗肥胖、降低甘油三酸酯水平、降低血清LDL水平、升高血浆高密度脂蛋白水平，和治疗、预防或减少动脉粥样硬化产生的危险、和预防或减少原发或继发动脉粥样硬化疾病过程的药物。一般而言，治疗有效量的本发明化合物通常使患者血清甘油三酸酯水平减少约20％或更多，并提高患者血清HDL水平。优选HDL水平被提高约30％或更多。另外治疗有效量的用于预防或治疗NIDDM的化合物通常使患者血清葡萄糖水平，更具体地，使HbAlc的水平减少0.7％或更多。
为方便起见，含有结构式和/或其盐的组合物可以以剂量单元的形式提供。优选每个剂量单元含有约1至约500mg活性成分。不过，显然实际给予的结构式化合物的量应当由医师根据总体相关情况进行确定。
此处所用的综合征X包括糖尿病前胰岛素抵抗综合征及其所导致的复杂并发症、胰岛素抗药性、非胰岛素依赖型糖尿病、血脂异常(dyslipidemia)、高血糖肥胖、凝血病、高血压以及其它糖尿病相关的并发症。此处所述的方法和治疗包括上述的并包含以下的任何一种或任何联合的治疗和/或预防：糖尿病前胰岛素抗药性综合征、其导致的并发症、胰岛素抗药性、II型或非胰岛素依赖型糖尿病、血脂异常、高血糖、肥胖以及糖尿病相关的并发症包括心血管病、尤其是动脉粥样硬化。
本发明化合物可以用于治疗PPAR介导的状况和用作研究工具。本发明范围内的某些化合物和状况是优选的。以下以列表形式列出的状况、发明的实施方案和化合物特性可以独立地组合以制备各种优选的化合物和治疗状况。以下本发明实施方案的列表不是以任何方式对本发明范围进行限定。
式I化合物的一些优选的特征为：
(a)R3为甲基；
(b)R3为芳基C0-C2烷氧基；
(c)R4为芳基C0-C2烷氧基；
(d)R4为芳基烷基；
(e)R3和R4各自为C1-C6烷基；
(f)A为羧基；
(g)W为O；
(h)W为S；
(i)X为-CH2CH2CH2-；
(j)X为-CH2CH2O-；
(k)R9为甲基；
(l)R9为苄基；
(m)R9为杂芳基烷基；
(n)R8为氢；
(o)R10为甲基；
(p)Y为CH2；
(q)Y为O；
(r)R21为＝O；
(s)R21为H；
(t)R22为H；
(u)R1为芳基烷基；
(v)R1为取代的芳基烷基；
(w)R2为甲基；
(x)R2为H；
(y)E为C(R3)(R4)A；
(z)A为四唑；
(aa)A为酰基磺酰胺；
(bb)R21为芳基烷基；
(cc)R1芳基烷基被CF3取代；
(dd)芳基为苯基；
(ee)杂芳基含有一个N；
(ff)“---”代表双键，如此处式(I)所示。
(gg)一种式(I)化合物，选择性地调节α受体；
(hh)一种式(I)化合物，是调节α受体和γ受体的PPAR的共激动剂(coagaonist)；和
(ii)一种式(I)化合物，用于治疗心血管疾病。
(jj)一种式(I)化合物，用于治疗II型糖尿病和/或综合症X。
组合物按照与此处所详述的相同的通用方式配制和给药。本发明的化合物可以有效地单独或与一种或多种其它活性药物联合使用，取决于所需的治疗目标。联合治疗包括给予包含一种结构式I化合物和一种或多种其它活性药物的单个药物剂型，和以各自分开药物剂型给予结构式I化合物和各个活性药物。例如，结构式I化合物或其和一种胰岛素促分泌素例如双胍类、噻唑烷二酮类(thiazolidinediones)、磺酰脲类、胰岛素类或α-葡糖苷酶抑制剂可以以单个口服剂型组合物例如片剂或胶囊一起对患者给药，或者每种药物以分开的口服剂型给药。当使用分开的剂型时，结构式I化合物和一种或多种其它活性药物可以基本上同时给药，即并行给药，或者在分开的错开交错时间，即按顺序给药；联合治疗应当理解为包括所有这些给药方法。
联合治疗或者预防动脉粥样硬化的一个实施例可以是其中结构式I化合物或其盐与一个或多个以下活性药物联合给药：抗高血脂药；血浆HDL增高剂；抗高胆甾醇血药、纤维酸盐、维生素、阿斯匹林等。如上所述，结构式I化合物可以与多于一种的其它活性药物联合给药。
联合治疗的另一个实施例在治疗糖尿病和相关失调中见到，其中结构式I化合物、其盐可以有效地与例如磺酰脲类、双胍、噻唑烷二酮类(thiazolidinediones)、α-葡糖苷酶抑制剂、其它胰岛素促分泌剂、胰岛素以及上述活性物质联用治疗动脉粥样硬化。
本发明的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物以及水合物具有重要的药理学特性，并可与一种或多种药学上可接受的赋形剂结合用于含有治疗有效量本发明化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物的药物组合物。赋形剂为惰性物质例如但不局限于载体、稀释剂、填充剂、调味剂、甜味剂、润滑剂、增溶剂、助悬剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、包囊材料以及其它传统的助剂。合适的剂型取决于所选择的给药途径。药物组合物通常含有约1至99重量百分数的本发明化合物活性成分。
优选药物制剂为单位剂型。“单位剂型”是含有单位剂量适合对人服用者或其它哺乳动物给药的物理分离单元。例如：单位剂型可以为一个胶囊或片剂，或者许多胶囊或片剂。单位剂量是通过计算产生预期治疗效果的预先决定量的本发明活性物质与一种或多种药学上可接受的赋形剂的组合物。单位剂量中活性成分的量根据特定的相关治疗在约0.1至约1000毫克或更多的范围内变化或调节。
本发明化合物给药方案的使用由医学或兽医领域的普通技术人员通过考虑各种固素，包括但不局限于个体种类、年龄、体重、性别和接受者的医疗条件、所治疗状况的严量强度、给药途径、接受者的代谢水平和排泄功能、所用的剂型、所用的具体化合物和其盐等，而进行选择。
优选本发明化合物以单个日服剂量给药，或者全部日服剂量以分开的剂量给药，每日两次、三次或更多次。当药物释放是通过透皮剂型时，当然给药是连续的。
本发明药物组合物的合适给药途径包括例如口服、滴眼液、直肠、透粘膜(transmucosal)、局部或肠内给药；非肠道释放(集合药团或输液)，包括肌内、皮下、髓内注射，以及鞘内、直接心室内、静脉内、腹膜内、鼻内或眼球内注射。本发明化合物也可以以靶向药物释放系统给药，例如以覆有内皮细胞特异抗体的脂质体的形式。
对于口服给药，化合物很容易通过将活性物质与本领域公知的药学上可接受的载体结合制成制剂。这样载体使本发明化合物能够被制成片剂、药丸、散剂、小袋、颗粒剂、糖衣丸、胶囊剂、液体制剂、酏剂(elixers)、酊剂、凝胶剂、乳剂、糖浆剂、浆液、混悬剂等，用于受治疗者口服摄取。口服用的药物制剂能够通过将活性化合物与固体赋形剂混合，任选研磨所得混合物，并加工颗粒混合物，如果需要，在添加合适辅助剂后，获得片剂或糖衣丸芯而制得。
对于片剂或胶囊剂剂型的口服给药，活性成分可以与一种口服的无毒的、药学上可接受的载体例如但不局限于乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、碳酸钠、甘露糖醇、山梨糖醇等，同时任选与崩解剂例如但不局限于交联聚乙烯基吡咯烷酮、玉米、淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶、藻酸或其盐例如海藻酸钠等，任选与粘合剂例如但不局限于凝胶、阿拉伯树胶、天然糖类、β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶、阿拉伯树胶、黄芪胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等，以及任选润滑剂例如但不局限于硬脂酸镁、硬脂酸钠、硬脂酸、油酸钠、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、滑石粉等结合。当剂量单位剂型为胶囊时，除上述种类以外，其可以含有液体载体例如脂肪油。
固态制剂包括散剂、片剂和胶囊剂。固体载体可以是一种或多种物质，其还可以充当调味剂、润滑剂、增溶剂、助悬剂、粘合剂、片剂崩解剂和包囊材料。
在散剂中，载体为精细粉碎的固体，其与精细粉碎的活性成分形成掺和物。在片剂中，活性成分与具有必要粘合性能的载体以合适的比例混合并压制成一定的形状和尺寸。
还可以存在各种其它物质作为包衣或用来调整剂量单元的物理形态。例如，片剂可以被虫胶、糖或两者涂敷。糖浆剂或酏剂除了含有活性成分以外，还含有蔗糖作为甜味剂、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯作为防腐剂、染料和调味剂例如樱桃或桔子味道。
无菌液体制剂包括混悬剂、乳剂、糖浆剂和酏剂。活性成分可以溶解或悬浮在药学上可接受的载体中，例如无菌水、无菌有机溶剂或无菌水和无菌有机溶剂的混合物。
活性成分也可以溶于合适的有机溶剂，例如，含水丙二醇。其它组合物可以通过将细碎活性成分分散在含水淀粉或羧甲基纤维素钠溶液或合适的油中。
糖衣丸芯可以具有合适的包衣。为此目的，可以使用浓糖溶液，其任选可含有阿拉伯树胶、滑石粉、聚乙烯基吡咯烷酮、卡巴浦尔凝胶、聚乙二醇、和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。染料或色素可以加入到片剂或糖衣丸包衣中以识别或表征不同活性化合物剂量的组合。
可以口服的药物制剂包括由明胶制得的压入配合式胶囊，以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇制得的软质密封胶囊剂。压入配合胶囊可含有与填料如乳糖、粘结剂如淀粉、和/或润滑剂如滑石粉或硬脂酸镁和任选的稳定剂混合的活性化合物。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮在合适的液体如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。另外，还可以添加稳定剂。
所有口服制剂应当具有适合该给药途径的剂量。具体的适合口服的组合物有单元剂型例如片剂和胶囊剂。
对于肠胃外(parental)给药本发明化合物或其盐可与无菌水或有机介质混合形成可注射溶液或混悬剂。注射制剂可以为单元剂型，例如置于安瓿或多剂量容器中，并在其中加入防腐剂。组合物可以是例如置于油性或含水赋形剂中的混悬剂、溶液或乳剂，并可以含有制剂试剂例如混悬、稳定和/或分散试剂。适合于注射用的药物剂型包括无菌水溶液或分散液和用于临时制备无菌注射溶液或分散液的无菌散剂。在任何情况下，剂型都是无菌的且具有一定程度的流动性，以使其都具有可注射性。其在生产和储存的条件下必须是稳定的，且被保护不受污染。载体可以是溶剂或者分散介质，其含有例如水，优选生理相容的缓冲液如Hanks′溶液、林格氏溶液、或生理盐水缓冲液、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、丙二醇和液体聚乙二醇)、其合适的混合物和植物油。在普通储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物生长。
因而这样制得的注射液可以通过静脉注射、腹膜内注射、皮下注射或肌内注射给药，在人体中优选肌内注射给药。
透粘膜给药，在制剂中使用适合屏障渗透的渗透剂。这种渗透剂通常是本领域公知的。活性物质也可以以例如滴液或喷雾剂通过鼻内给药。
对于口腔颊给药，组合物可以是通过常规方法配制的片剂或锭剂的剂型。
对于吸入给药，根据本发明所用的化合物可以以干燥粉末吸入器的形式，或以出自加压袋或喷雾器的气雾剂喷雾的形式在使用合适推进剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适气体的条件下方便地释放。对于压力气雾剂的情况，剂量单元可以通过提供阀门释放测定的量而确定。用于吸入器或吹入器的胶囊剂和凝胶药筒可以配制成含有化合物和合适粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
本发明的药物组合物可以通过其本身已知的方法生产，例如通过传统的混合、溶解、制粒、糖衣丸制作、细研、乳化、装囊、密封或冻干方法。
在制备本发明的组合物的过程中，活性成分通常与载体混合，或者用载体稀释，或用载体包埋，且被置于胶囊、小袋、纸袋或其它容器中。当载体充当稀释剂时，它可以是固体、冻干固体或面团、半固体、或充当溶剂的液体物质，或者是含有例如至多10％重量的活性物质的片剂、药丸、散剂、锭剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液、糖浆剂、气雾剂(作为固体或液体介质)、或软膏剂。本发明化合物优选在给药前制成制剂。
以下药物制剂1至8仅为示例性的，而不是任何方式的对本发明范围的限制。“活性成分”是指根据结构式I的化合物或其盐。
                 制剂1
硬胶囊采用以下组分制备：
                      量
                   (mg/胶囊)
活性成分              250
淀粉，干燥的          200
硬脂酸镁              10
总量                  460mg
                  制剂2
片剂采用以下组分制备：
                      量
                    (mg/片)
活性成分              250
纤维素，微晶的        400
二氧化硅，雾化        10
硬脂酸                5
总量                  665mg
各组分被混合并压制成各重665mg的片剂。
                    制剂3
气雾剂溶液由以下组分制备：
                        重量
活性组分                0.25
乙醇                    25.75
推进剂22(氯二氟甲烷)    74.00
总量                    100.00
将活性成分与乙醇混合，将该混合物加入到一部分推进剂22中，冷却至30℃，并转移到填充装置中。将所需的量注入不锈钢容器中并用剩余的推进剂稀释。然后给该容器安装阀门。
                               制剂4
片剂，各自含有60mg活性成分，制备如下：
活性成分                            60mg
淀粉                                45mg
微晶纤维素                          35mg
聚乙烯吡咯烷酮(10％的水溶液)        4mg
羧甲基淀粉钠                        4.5mg
硬脂酸镁                            0.5mg
滑石粉                              1mg
总量                                150mg
活性成分、淀粉和纤维素通过No.45目U.S.筛网并充分混合。将含有聚乙烯吡咯烷酮的水溶液与所得粉末混合，然后将混合物通过No.14目U.S.筛网。将如此得到的颗粒在50℃下干燥，并通过No.18目U.S.筛网。羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉，首先通过No.60目U.S.筛网，然后加入到颗粒中，混合后，在压片机中压制制得每片重150mg的片剂。
                            制剂5
胶囊剂，每个含有80mg活性成分，制备如下：
活性成分                        80mg
淀粉                            59mg
微晶纤维素                      59mg
硬脂酸镁                        2mg
总量                            150mg
将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过No.45目U.S.筛网并以200mg的量填充到硬胶囊中。
在本发明化合物的又一个实施方案中，化合物被放射标记，例如碳-14标记、或氚标记。所述放射标记或氚标记化合物可作为对照标准，用于体外试验以鉴别新的PPARα和或PPARδ激动剂。
                            合成
按照实施例中具体描述方法制备本发明的化合物。而且，许多化合物更一般地如以下所示合成路线制备。其它合成方法也可以是有效的，并且是本领域技术人员已知的。
以下合成路线所示的方法可以用来制备本发明的某些化合物：
乙内酰脲和咪唑酮合成-1
Figure A0282380000421
乙内酰脲和咪唑酮合成-II
Figure A0282380000431
乙内酰脲和咪唑酮合成-III
乙内酰脲和咪唑酮合成-IV
中间体A与过量的三氟乙酸在二氯甲烷中于室温反应过夜制得纤维酸(见以上紧挨着的合成路线)。洗涤纤维酸直到仅有痕量三氟乙酸残留于粗产物中，然后用该纤维酸制备本发明所要求保护的化合物。
                        合成路线1
一般实施例A：2-乙氧基-2-甲基-3-(4-{2-[3-[甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)丙酸乙酯
向α-羟基酯(0.04g，(0.08mmol)的DMF溶液中加入氧化银(0.28g，1.2mmol)和乙基碘(0.07ml，1.0mmol)。将该混合物在室温下搅拌16小时，然后在50℃下再搅拌16小时。过滤，滤液用水洗涤并用EtOAc萃取。蒸发有机层，干燥(MgSO4)，浓缩并进行层析(硅胶；己烷/EtOAc，1∶1至0∶1)。分离得到一种乙酯油(25mg，59％)。MS(ESI)m/z(M+H)+。然后将该酯用5.0N的NaOH甲醇溶液在60℃下水解4小时。用浓盐酸酸化，EtOAc萃取，干燥(MgSO4)有机层，浓缩得标题酸。MS(ESI)m/z 509(M+H)+。该族的其它化合物可以用同样的方法和合适的烷基碘制备。
                        合成路线2
Figure A0282380000452
一般实施例B：
在氮气气氛下，向溶于2ml干燥DMF的54mg(0.13mmol)2-甲基-3-{4-[2-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)乙氧基]苯基}-2-苯氧基-丙酸乙酯的混合物中于0℃加入10mg NaH(0.253mmol)。将所得溶液于室温维持20分钟。然后加入0.26mmol合适的芳基卤化物，将所得混合物于室温维持3h。反应混合物用乙酸乙酯和1N的HCl稀释。然后将有机层用1N的HCl(2×10ml)、盐水(2×10ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。所得酯通过闪式色谱纯化，并可以作为随后偶合反应的起始原料，或者水解成终产物：若要水解，将酯溶解于2ml的MeOH和0.3ml的5N的NaOH中，将该混合物加热至50℃维持2小时。然后真空除去有机溶剂，残留物溶于CH2Cl2和1N的HCl中。水层用CH2Cl2(2×10ml)洗涤。合并有机层，并用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗物质通过MS/LC闪式色谱纯化，得到终产物。
一般实施例C：Suzuki偶合
Figure A0282380000462
向用N2吹洗密封的管内溶于1，4-二氧六环(2ml)的芳基溴化物(或氯化物)(0.07mmol)中加入芳基硼酸(0.12mmol)、氟化铯(0.18mmol)和四(三苯基膦)Pd(O)(0.007mmol)。将反应混合物于110℃下搅拌2h。冷却，用EtOAc稀释，并用水猝灭。有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。然后残留物用5.0N的NaOH在甲醇中于60℃下水解2h。酸化，用EtOAc萃取，将粗品酸进行层析(硅胶；EtOAc/MeOH，10∶0至10∶1)。
一般实施例D：Buchwald偶合
一般步骤：
将苯基溴化物(0.04g，0.067mmol)、苯酚(12mg，0.13mmol)、Cs2CO3(33mg，0.1mmol)、(CuOTf)2·PhH(2mg)、乙酸乙酯(0.0033mmol，5.0mol％)和甲苯加入到用氮气吹洗的密封管中。将化合物加热到100℃直到用LC-MS确定苯基溴化物完全消耗。冷却，用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。有机层用Mg2SO4干燥，浓缩得粗产物。然后将粗酯用5.0N的NaOH在60℃下水解2h。酸化，用乙酸乙酯萃取，有机层用Mg2SO4干燥，浓缩并进行层析(硅胶；EtOAc/MeOH，10∶0至10∶1)得到纯的酸。
                       合成路线4
2-异丙氧基-3-(4-{2-[1-(4甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]乙氧基}-苯基)-丙酸甲酯
将3-(4-羟基-苯基)-2-异丙氧基-丙酸甲酯(1.7g，7.3mmol)、甲苯-4-磺酸2-[1-(4-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙酯(3.4g，8.0mmol)、和Cs2CO3(3.6，11mmol)混合于10ml的DMF中，并于55℃下加热18h。冷却后，将该混合物用100ml水洗涤并用3×20ml乙酸乙酯萃取。干燥有机层，浓缩，残留物通过闪式色谱使用7/3乙酸乙酯/己烷进行纯化，得到3.0g(86％)的标题化合物油。NMR
一般实施例E：
3-{4-[2-(1-取代苄基-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-异丙氧基-丙酸甲酯
按照一般实施例B，使用2-异丙氧基-3-{4-[2-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯和合适的苄基卤化物制备。将所得酯用闪式色谱进行纯化，并可以作为随后偶合反应的起始原料，或者水解成最终化合物：若要水解，将酯溶于2ml的MeOH和0.3ml的5N NaOH中，将混合物于50℃加热2小时。然后真空除去有机溶剂，残留物溶于CH2Cl2和1N的HCl中。将水层用CH2Cl2(2×10ml)洗涤。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗品用MS/LC或闪式色谱进行纯化，得到终产物。
一般实施例F：
3-4-[2-(1-取代的-联苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4基)-乙氧基]-苯基}-2-异丙氧基-丙酸
Figure A0282380000482
按照一般实施例C，通过偶合3-(4-{2-[1-(4-溴代-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-异丙氧基-丙酸甲酯和合适的硼酸，然后水解成羧酸来制备。
此处提供的实施例是要求保护的本发明的示例，而不是为了通过任何方式对所要求保护发明的范围进行限定。
                       实施例
                       仪器分析
红外光谱用Perkin Elmer 781光谱仪记录。1H NMR光谱用Varian400MHz光谱仪在室温下记录。数据报告如下：在δ标尺上距离内标三甲基硅烷的化学位移ppm，峰裂数(b＝宽峰，s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qn＝五重峰，m＝多重峰)，积分，偶合常数(Hz)以及分布(assignment)。13C NMR光谱用Varian 400MHz光谱仪在室温下记录。化学位移用在δ标尺上距离三甲基硅烷的ppm来表示，使用溶剂共振作为内标(CDCl3位于77.0ppm，DMSO-d6位于39.5ppm)。燃烧分析由Eli Lilly和Company MicroanalyticalLaboratory完成。高分辨质谱在VG ZAB 3F或VG 70 SE光谱仪上获得。分析薄层色谱在EM Reagent 0.25mm硅胶60-F板上进行。目测通过紫外光完成。
                         制备
                        制备1
甲苯-4-磺酸2-[1-(4-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙基酯的制备
                         步骤A
(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-乙酸甲酯
Figure A0282380000491
5-乙内酰脲乙酸(20.57g，0.130mol)的甲醇(210ml)溶液用浓硫酸(7ml)处理并在氮气下加热回流2.5小时。将得到的澄清液冷却，在真空下除去溶剂得到油状物，用水(65ml)稀释该油状物并用乙酸乙酯萃取4次。将有机层干燥(用MgSO4)并在真空下除去溶剂得到19.81g(88％)(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-乙酸甲酯。MS(ES+)C6H9N2O4的(M+1)计算值173。测量值m/z 173(100％)。1H NMR。
                        步骤B
[1-(4-甲氧基-苄基)-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基]-乙酸甲酯
(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-乙酸甲酯(26.6g，0.155mol)溶于DMF(500ml)中形成的溶液在0℃下用4-甲氧基苄基氯(26.6g，0.170mol)、MgSO4(18.6g，0.154mol)处理，然后用325目K2CO3(42.71g，0.309mol)处理。将得到的混合物在氮气下加热到室温，然后加热到45℃恒温4小时。将反应混合物过滤，并向滤液中加入1N HCl水溶液(200ml)。滤液用乙酸乙酯萃取，干燥有机层(用MgSO4)。在真空下除去溶剂得11.43g粗产品，通过使用梯度为3∶1到1∶1的己烷∶丙酮的闪式色谱纯化该粗产品得到9.81g(22％)[1-(4-甲氧基-苄基)-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基]-乙酸甲酯。MS(ES+)C14H17N2O5的(M+1)计算值293。测量值m/z 293(100％)。1H NMR。
                           步骤C
[1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基]-乙酸甲酯
Figure A0282380000502
化合物[1-4-甲氧基-苄基)-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基]-乙酸甲酯(9.84g 33.7mmol)在DMF(30mL)中形成的0℃溶液用氢化钠(60％分散系，1.37g，34.3mmol)处理并加热到室温，在N2下搅拌20分钟。将所得的混合物冷却到0℃，然后用碘甲烷(6.16g，43.4mmol)处理，然后加热到室温并且搅拌16小时。用1N HCl水溶液(60mL)猝灭然后用乙酸乙酯和水萃取。将有机层干燥(用MgSO4)，在真空中除去溶剂得到粗产品，通过使用3∶1的己烷∶丙酮的闪式色谱法纯化该粗产品，得到7.46g(85％)[1-(4-甲氧基-苄基)-3-甲基-2，5-二氧-代咪唑烷-4-基]-乙酸甲酯。MS(ES+)C15H19N2O5的(M+1)计算值307。测量值m/z 307 100％。1HNMR。
                        步骤D
4-(2-羟基-乙基)-1-(4-甲氧基-苄基)-3-甲基-咪唑烷-2-酮
Figure A0282380000511
将[1-(4-甲氧基-苄基)-3-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基]-乙酸甲酯(7.45g，24.3mmol)的甲醇(100ml)溶液用5N NaOH水溶液(49ml)处理并加热回流1小时。将反应混合物冷却，真空下除去溶剂。得到的残余物用1N HCl水溶液(300mL)酸化，并用乙酸乙酯和水萃取。将有机层干燥(用MgSO4)并且在真空下除去溶剂，得到7.73g(100％)没有纯化就直接使用的酸。向粗品酸(7.73g，大约24.3mmol)的THF(100mL)溶液中滴加1M溶于THF(146mL，0.145mol)中的硼化氢-四氢呋喃络合物，然后在室温下N2保护搅拌16小时。用甲醇(100mL)猝灭反应并且在室温下搅拌1小时。在真空下除去溶剂得到粗产品，通过使用2∶1的己烷∶丙酮的闪式色谱纯化该粗产品，得到4.76g(74％)4-(2-羟基乙基)-1-(4-甲氧基-苄基)-3-甲基咪唑烷-2-酮。MS(ES+)C14H21N2O3的(M+1)计算值265。测量值m/z 265 100％)。1H NMR。
                     步骤E
甲苯-4-磺酸2-[1-(4-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙酯
4-(2-羟基乙基)-1-(4-甲氧基-苄基)-3-甲基咪唑烷-2-酮(4.75g，18.0mmol)，吡啶(4.98g，62.9mmol)和4-甲基氨基吡啶(0.66g，5.40mmol)的CH2Cl2(200mL)溶液用对甲苯磺酸酐(9.38g，28.7mmol)处理，在室温下N2保护搅拌1.5小时。反应混合物用1N HCl(140mL)水溶液洗涤，干燥有机层(用MgSO4)，在真空下除去溶剂得到粗产品，通过使用3∶1的己烷∶丙酮的闪式色谱纯化该粗产品，得到6.93g(92％)甲苯-4-磺酸2-[1-(4-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙酯。MS(ES+)C21H27N2O5S的(M+1)计算值419。测量值m/z 419(100％)。1H NMR。
                     化合物实施例
                       实施例1
2-(4-[2-[1-(4-叔丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸
                         步骤A
2-(4-{2-[1-(4-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
向甲苯-4-磺酸2-[1-(4-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙酯(0.100g，0.239mmol)和2-(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(0.063g，0.262mmol)的无水DMF(2.0mL)混合物中加入碳酸铯(0.093g，0.287mmol)。在65℃下加热16小时后，将反应混合物在乙酸乙酯(5ml)和1.0N HCl水溶液(5ml)中分离，水溶液层用更多的乙酸乙酯(2×5ml)洗涤。合并有机层，并用盐水洗涤(3×5ml)。用Na2SO4干燥有机层，过滤，在真空下浓缩。通过使用硅胶(0-40％丙酮/己烷)的色谱纯化，得到一种无色的油状物(0.107g，91％)。质谱[EI+]485(M+H)+。
                          步骤B
2-甲基-2-{2-甲基-4-[2-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯
2-(4-{2-[1-(4-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(0.105g，0.217mmol)在TFA(8.0mL)中与三乙基硅烷(0.064g，0.743mmol)室温下反应约6小时。将溶剂蒸发后，残留物用硅胶(0-50％丙酮/己烷)纯化。无色油状物(0.041g，51％)。质谱[EI+]365(M+H)+，729(2M+H)+。
                          步骤C
2-(4-[2-[1-(4-叔丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸
往2-甲基-2-{2-甲基-4-[2-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯(0.040g，0.110mmol)的DMF(2.0mL)溶液中一次性加入氢化钠(60％矿物油中，0.0066g，0.165mmol)。反应混合物在室温下搅拌15分钟，然后加入4-叔丁基-苄基溴(0.030mL，0.165mmol)。室温下搅拌4小时后，在乙酸乙酯(5ml)和饱和的NH4Cl水溶液(5ml)中分离反应混合物，水溶液用更多的乙酸乙酯(2×5ml)萃取。合并的有机层用盐水(3×5ml)洗涤，Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。粗产品用硅胶(0-40％丙酮/己烷)纯化。上述得到的乙酸乙酯用甲醇(2mL)/5.0N NaOH(1mL)混合物室温下处理过夜，然后浓缩。得到的残留物用水(2ml)稀释，冷却到0℃，逐滴加入浓HCl酸化到pH＝2。水悬浮液加载到Chem elut 1005管上，用DCM(50mL)洗脱。蒸发掉二氯甲烷即得到无色油状的标题化合物(0.022g，42％)。质谱[EI+]483(M+H)+，[EI-]481(M-H)-。
                        实施例2
2-(4-[2-[1-(4-叔丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-3-丙基-苯氧基)-2-甲基-丙酸
Figure A0282380000541
                         步骤A
2-(4-[2-[1-(4-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-3-丙基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
根据实施例1步骤A的步骤来制备标题化合物，使用甲苯-4-磺酸2-[1-(4-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙酯(0.200g，0.478mmol)和2-(4-羟基-3-丙基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(0.140g，0.526mmol)得到一种无色的油状物(0.122g，50％)。质谱[EI+]513(M+H)+。
                         步骤B
2-甲基-2-{4-[2-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-3-丙基-苯氧基}-丙酸乙酯
根据实施例1步骤B的步骤制备标题化合物，使用2-(4-[2-[1-(4-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-3-丙基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(0.120g，0.234mmol)制备得无色油状物(0.054g，57％)。质谱[EI+]393(M+H)+，785(2M+H)+。
                         步骤C
2-(4-[2-[1-(4-叔丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-3-丙基-苯氧基)-2-甲基-丙酸
根据实施例1步骤B的步骤制备标题化合物，使用2-甲基-2-{4-[2-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-3-丙基-苯氧基}-丙酸乙酯(0.054g，0.138mmol)制得无色油状物(0.051g，72％)。质谱[EI+]511(M+H)+，[EI-]509(M-H)-。
                        实施例3
2-(4-[3-[1-(4-叔丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸
Figure A0282380000551
                         步骤A
1-(4-叔丁基-苄基)-4-[3-(3-碘代-4-甲氧基-苯基)-丙基]-3-甲基-咪唑烷-2-酮
Figure A0282380000552
往1-(4-叔丁基-苄基)-4-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-3-甲基-咪唑烷-2-酮(0.630g，1.60mmol)的乙醇(15mL)溶液中加入碘(0.810g，3.20mmol)，然后加入硫酸银(0.998g，3.20mmol)。将反应混合物室温下搅拌过夜。过滤除去沉淀物，在真空下浓缩溶液。残留物通过柱色谱(硅胶，梯度洗脱0-20％丙酮的己烷液)纯化，得到白色泡沫状固体(0.584g，70％)。质谱[EI+]521(M+H)+。
                         步骤B
1-(4-叔丁基-苄基)-4-[3-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-丙基]-3-甲基-咪唑烷-2-酮
将1-(4-叔丁基-苄基)-4-[3-(3-碘代-4-甲氧基-苯基)-丙基]-3-甲基-咪唑烷-2-酮(0.300g，0.580mmol)，甲基二羟基硼酸(boronic acid)(0.069g，1.16mmol)和碳酸铯(0.264g，1.74mmol)在二氧六环中混合，鼓入氮气泡15分钟后，加入1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)(0.060g，0.015mmol)。加热反应物到80℃反应4小时。旋转蒸发除去溶剂，粗产品通过柱色谱(硅胶，梯度洗脱0-20％丙酮的己烷液)纯化，得到黄色油状物(0.153g，65％)。质谱[EI+]409(M+H)+，817(M+H)+。
                         步骤C
1-(4-叔丁基-苄基)-4-[3-(4-羟基-3-甲基-苯基)-丙基]-3-甲基-咪唑烷-2-酮
往-78℃的1-(4-叔丁基-苄基)-4-[3-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-丙基]-3-甲基-咪唑烷-2-酮(0.250g，0.612mmol)的DCM(2.0mL)溶液中逐滴加入BBr3(0.230mL，2.44mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液。保持大约-78℃反应30分钟，然后加热到0℃搅拌1小时。接着加入1∶1 MeOH/DCM(20mL)，在0℃下再搅拌1小时。反应混合物在DCM(25mL)和水(25mL)中分离，分离出有机层，用盐水(3×25mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。粗产品通过柱色谱(硅胶，梯度洗脱0-20％丙酮的己烷液)纯化，得到黄色油状物(0.126g，53％)。质谱[EI+]395(M+H)+，789(M+H)+，[EI-]393(M-H)-。
                         步骤D
2-(4-[3-[1-(4-叔丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
Figure A0282380000562
将1-(4-叔丁基-苄基)-4-[3-(4-羟基-3-甲基-苯基)-丙基]-3-甲基-咪唑烷-2-酮(0.060g，0.152mmol)溶解在DMF(1.5mL)中，向其中加入2-溴异丁酸乙酯(0.141g，0.760mmol)以及碳酸钾(0.105g，0.760mmol)。在50℃加热过夜后，用乙酸乙酯(2ml)稀释反应混合物，并用水(2mL)洗涤，使分离的有机层通过一个化学洗脱管，并用更多的DCM(50mL)洗涤洗脱管。蒸发掉溶剂后通过硅胶色谱(梯度洗脱0-40％乙酸乙酯的己烷液)，得到一种油状物(0.068g，88％)。质谱[EI+]510(M+H)+。
                         步骤E
2-(4-[3-[1-(4-叔丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸
将2-(4-[3-[1-(4-叔丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(0.065g，0.128mmol)用3∶1 MeOH/5.0N NaOH(4mL)室温下处理过夜，然后浓缩。得到的残留物用水(2mL)稀释，冷却到0℃，滴加浓HCl酸化到pH＝2。悬浮水溶液加载到化学洗脱管上，用DCM(50mL)洗脱。蒸发掉二氯甲烷即得到油状的标题化合物(0.060g，98％)。质谱[EI+]481(M+H)+，[EI-]479(M-H)-。
                        实施例4
2-(2-丁基-4-3-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸
Figure A0282380000571
                         步骤A
2-甲基-2-(4-{3-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-丙基}-苯氧基)丙酸乙酯
根据实施例3步骤D的步骤制备标题化合物，使用4-[3-(4-羟基-苯基)-丙基]-3-甲基-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-2-酮(0.445g，1.13mmol)得到一种油状物(0.464g，85％)。质谱[EI+]507(M+H)+。
                         步骤B
2-(2-碘代-4-3-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
Figure A0282380000581
根据实施例3步骤A的步骤制备标题化合物，使用2-甲基-2-(4-{3-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-丙基}-苯氧基)丙酸乙酯(0.460g，0.960mmol)得到一种油状物(0.273g，48％)。质谱[EI+]633(M+H)+。
                         步骤C
2-(2-丁基-4-3-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
根据实施例3步骤B的步骤制备标题化合物，使用2-(2-碘代-4-3-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(0.270g，0.430mmol)和正丁基硼酸(0.218g，0.215mmol)得到一种油状物(0.115g，48％)。质谱[EI+]563(M+H)+。
                         步骤D
2-(2-丁基-4-3-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸
根据实施例3步骤E的过程制备标题化合物，使用2-(2-丁基-4-3-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(0.110g，0.196mmol)得到一种油状物(0.029g，28％)。质谱[EI+]535(M+H)+，[EI-]533(M-H)-。
下面的实施例大体上都是如上所述的方法制备得到标题化合物：
                        实施例5
2-甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(3-苯氧基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-苯氧基-丙酸
Figure A0282380000591
产率(0.135g，86％)。质谱[EI+]581(M+H)+，[EI-]579(M-H)-。
                        实施例6
2-甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(3-苯氧基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-苯氧基-丙酸
产率(0.192g，52％)。质谱[EI+]581(M+H)+，[EI-]579(M-H)-。
                        实施例7
2-甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲氧基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-苯氧基-丙酸
产率(0.127g，35％)。质谱[EI+]573(M+H)+，[EI-]571(M-H)-。
                        实施例8
2-甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲氧基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-苯氧基-丙酸
产率(0.238g，63％)。质谱[EI+]573(M+H)+，[EI-]571(M-H)-。
                        实施例9
2-(2-氟代-苯氧基)-3-(4-{2-[1-(4-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-丙酸
Figure A0282380000601
                         步骤A
2-(2-氟代-苯氧基)-3-(4-羟基-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯
往-78℃下LDA(1.5M环己烷溶液，33mL，49.5mmol)的THF(40mL)溶液中滴加2-(2-氟代-苯氧基)-丙酸乙酯(7.70g，36.3mmol)的THF(100mL)溶液。在-78℃下搅拌30分钟后，向反应混合物中注入甲苯-4-磺酸4-碘甲基-苯酯(12.8g，33.0mmol)。于-78℃下搅拌1小时，然后加热到室温搅拌过夜。反应物在甲醇(200mL)存在下用5.0N NaOH(50mL)处理。蒸发掉甲醇后，水溶液用浓HCl酸化到pH＝1，并用乙酸乙酯(2×300mL)萃取。合并的有机层干燥，过滤并在真空下浓缩。将残留物溶于甲醇(200mL)并用浓硫酸(2mL)在80℃下处理过夜。反应混合物在乙酸乙酯(500mL)和水(500mL)中分离，有机层用盐水(3×500mL)洗涤，干燥，过滤并在真空下浓缩。用色谱法(硅胶，梯度洗脱0-20％乙酸乙酯的己烷液)纯化该化合物得到一种油状物(6.02g，60％)，然后通过手性HPLC解析得到一种油状对映体(2.30g)。质谱[EI+]322(M+NH4)+，[EI-]303(M-H)-。
                         步骤B
2-(2-氟代-苯氧基)-3-(4-{2-[1-(4-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯
Figure A0282380000611
根据实施例1步骤A的过程制备标题化合物，使用甲苯-4-磺酸2-[1-(4-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙酯(0.888g，2.12mmol)和2-(2-氟代-苯氧基)-3-(4-羟基-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯(0.645g，2.12mmol)得到一种油状物(0.95g，81％)。质谱[EI+]551(M+H)+。
                         步骤C
2-(2-氟代-苯氧基)-3-(4-{2-[1-(4-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-丙酸
根据实施例3步骤E的过程制备标题化合物，使用2-(2-氟代-苯氧基)-3-(4-{2-[1-(4-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯(0.224g，0.406mmol)得到一种白色泡沫状固体(0.199g，91％)。质谱[EI+]537(M+H)+，[EI-]535(M-H)-。
                        实施例10
3-4-[2-(1-联苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-氟代-苯氧基)-2-甲基-丙酸
Figure A0282380000612
用如上所述大体相同的过程制备标题化合物，得到一种白色泡沫状固体(0.0858g，40％)。质谱[EI+]583(M+H)+，[EI-]581(M-H)-。
                        实施例11
3-(4-{2-[1-(4-叔丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-(2-氟代-苯氧基)-2-甲基-丙酸
根据如上所述大体相同的过程制备标题化合物，得到一种白色泡沫状固体(0.101g，77％)。质谱[EI+]563(M+H)+，[EI-]561(M-H)-。
                        实施例12
2-(2-氟代-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(3-甲基-1-萘-2-基甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸
根据如上所述大体相同的过程制备标题化合物，得到(0.0753g，58％)。质谱[EI+]543(M+H)+，[EI-]541(M-H)-。
                        实施例13
Figure A0282380000623
                         步骤A
Figure A0282380000624
将4-(4-甲氧苯基)丁醇(10.0g，0.055mol)的二氯甲烷(300ml)溶液冷却到0℃同时搅拌。向搅拌着的溶液中缓慢加入氯代铬酸吡啶盐(17.8g，0.082mol)，上方置一干燥管，加热到室温反应过夜。将反应混合物过滤，滤液用盐水洗涤然后用硫酸钠干燥。蒸发掉溶剂就得到油状的粗产品。用闪式色谱(己烷∶乙酸乙酯)纯化就得到了想要的醛(6.8g)。C11H14O2(MW＝178.23)；1H NMR
                         步骤B
往甲醇(100ml)和水(100ml)中加入氰化钾(10.3g，0.158mol)和碳酸铵(38.1g，0.396mol)。加入实施例13步骤A的产物(6.7g，0.038mol)并搅拌反应物，同时加热到45℃过夜。将反应物冷却，过滤沉淀物并用水洗涤。将所得的固体溶解到THF中并用硫酸钠干燥。蒸发掉溶剂得到一种固体，用乙酸乙酯∶己烷(50∶50)洗涤，然后空气干燥得到所需要的乙内酰脲(16.6g)。C13H16N2O3(MW＝248.3)；1HNMR
                        实施例14
Figure A0282380000632
                         步骤A
制备
用一小时往冷却的(0℃)三溴化硼(50g，200mmol)的CH2Cl2(50ml)溶液中逐滴加入4-(4-甲氧苯基)丁酸甲酯(15.5g，74.4mmol)的CH2Cl2(100ml)溶液。在0℃再搅拌一小时后，用冷的1∶1 CH3OH∶CH2Cl2(120ml)处理反应混合物，并在室温下搅拌过夜。浓缩混合物得到一种油状物，在乙酸乙酯(150ml)和水(150ml)中分离，水层用乙酸乙酯(2×50ml)萃取，合并的有机提取物用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，干燥，然后浓缩，得到所需要的油状酚。C11H14O3(MW＝194.23)；MS：m/z(M++1)＝195
                         步骤B
                        制备
Figure A0282380000641
将步骤A得到的酚(18.6g，96mmol)溶解在DMF(300ml)中，用2-溴代异丁酸叔丁酯(50ml，288mmol)、粉末状的K2CO3(53.0g，384mmol)和MgSO4(1.6g，96mmol)处理，得到的混合物加热到75℃过夜。冷却到室温后，将反应混合物倒入1N HCl水溶液(300ml)中，用二乙醚(3×150ml)萃取。倾倒剩下的固体用二乙醚洗涤数次。合并二乙醚提取液和洗涤液，用1N HCl水溶液(150ml)洗涤，干燥(用Na2SO4)并浓缩，得到一种黑色的油状物。用闪式色谱(梯度洗脱，95∶5己烷∶乙酸乙酯的己烷液)得到所需要的油状的醚。C19H28O5(MW＝336.43)；MS：m/z(M++1)＝337
                         步骤C
将步骤B的二酯(10.7g，0.032mol)溶解在二氧六环(100mL)中，然后用LiOH(1.5g，0.063mol)的水溶液(50mL)处理。得到的混合物在室温下搅拌2小时，同时用薄层色谱(TLC)指示整个反应。将溶剂浓缩到约10ml然后用水(200ml)稀释，并用乙醚(1×100mL)洗涤。水溶液提取液用5N HCl(25mL)酸化并用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，浓缩，即得到所需要的羧酸(10.6g，＞99％)。
C18H26O5(MW＝322.40)；质谱：(M+NH4 +)＝340.3，(M-H)＝321.3
                         步骤D
将步骤C的羧酸(10g，0.031mol)的THF溶液(100mL)冷却到0℃，用三乙基胺(5.6mL，0.040mol)处理，接着用氯甲酸乙酯(3.8mL，0.040mol)处理。几乎立即生成了大量白色沉淀物。将反应混合物加热到室温，搅拌过夜后，过滤混合物。滤液冷却到0℃并用硼氢化钠(3.5g，0.092mol)处理。在0-40分钟期间逐滴加入甲醇(20mL)的THF(40mL)溶液，然后将得到的混合物加热到室温并搅拌1小时。再将溶液冷却到0℃，小心的加入1N HCl(100mL)猝灭。用水(400ml)稀释混合物并用CH2Cl2(2×300mL)萃取。合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产品油状物用闪式色谱(5∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化得到所需要的无色油状的醇(8.69g，88％)。
                         步骤E
将步骤D的醇(8.7g，0.028mol)溶解在二氯甲烷中并冷却到0℃。往溶液中分批加入氯代铬酸吡啶盐(9.0g，0.042mol)，之后将混合物加热到室温。将反应混合物搅拌过夜后用硅藻土过滤。将滤液浓缩，得到的粗产品油状物通过色谱(10∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到所需要的无色油状醛(4.45g，52％)。
                         步骤F
Figure A0282380000652
将氰化钾(1.1g，7.2mmol)和碳酸铵(1.7g，18.0mmol)在甲醇(15ml)和水(15ml)中混合。加入步骤E的醛(1.1g，3.6mmol)，搅拌反应物同时加热到50℃。3小时后另外再加入碳酸铵(1.7g，18.0mmol)，所得的混合物在50℃下搅拌过夜。将反应物冷却到室温，用水稀释，然后用乙酸乙酯(2×)萃取。合并的有机提取液用盐水洗涤，硫酸钠干燥，并浓缩。通过色谱(梯度：10∶1到3∶1到3∶2己烷∶乙酸乙酯)纯化后得到所需要的乙内酰脲(0.9g，66％)。C20H28N2O5(MW＝376.46)；质谱：(MH+-叔丁基)＝321.2，(MH-)＝375.4
                        实施例15
                         步骤A
实施例14的乙内酰脲(1.0g，2.66mmol)和4-(叔丁基)苄基溴(0.63ml，2.93mmol)一起在DMF(20ml)中搅拌。加入碳酸钾(粉末，1.5g，10.64mmol)和硫酸镁(0.5g，4.00mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物小心的加入到1N盐酸(50ml)中，所得液用乙酸乙酯萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。蒸发掉溶剂，随后用闪式色谱(己烷∶乙酸乙酯)纯化得到所需要的产物(1.05g)。
C31H42N2O5(MW＝522.7)
                         步骤B
实施例15步骤A的乙内酰脲(0.15g，0.29mmol)在乙醇中搅拌，缓慢加入硼氢化钠(0.11g，2.90mmol)，混合物在室温下于干燥管下搅拌过夜。浓缩反应混合物，将残余物溶于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，然后干燥。蒸发掉溶剂随后用闪式色谱(乙基己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到所需要的产品(0.071g)。
C31H42N2O4(MW＝506.7)
                         步骤C
Figure A0282380000671
在干燥管下，实施例15步骤B的产物(0.071g，0.14mmol)与三氟乙酸(0.1ml，1.3mmol)在二氯甲烷(4ml)中搅拌过夜。蒸发掉溶剂，随后用闪式色谱(乙酸乙酯∶己烷)纯化得到所需要的产物(0.035g)。
C27H34N2O4(MW＝450.6)；MS(M+，451.3)
                        实施例16
C25H30N2O4(MW＝422.5)；MS(M+，423.3)
                         步骤A
根据实施例15步骤A的过程，使用实施例14的乙内酰脲(1.0g，2.66mmol)和3，4-二甲基苄基氯(Transworld，0.42ml，2.93mol)得到产物。为了反应完全，此反应加热到50℃，得到产物(0.550g)。
C29H38N2O5(MW＝494.6)
根据实施例15步骤B的过程，使用实施例16步骤A的烷基化乙内酰脲(0.15g，0.3mmol)和硼氢化钠(0.11g，3.00mmol)得到所需要的咪唑啉酮(0.032g)。
C29H38N2O4(MW＝478.6)
                         步骤C
Figure A0282380000681
根据实施例15步骤C的过程，使用步骤B的咪唑啉酮(0.032g，0.066mmol)和三氟乙酸(0.1ml)得到所需要的产物(0.026g)。
C25H30N2O4(MW＝422.5)；MS(M+，423.3)
                        实施例17
使用如上所述大体相同的过程制备标题化合物。两步的产率26％。
C24H28N2O5(MW＝424.50)；质谱：(MH+)＝425.3
                        实施例18
Figure A0282380000683
使用如上所述大体相同的过程制备标题化合物。
C26H27N3O4(MW＝445.5)；MS(M+，446.3)
                        实施例19
Figure A0282380000691
使用如上所述大体相同的过程制备标题化合物，得到产物。
C24H28N2O4(MW＝408.50)；质谱：(MH+)＝409.2
                        实施例20
                         步骤A
Figure A0282380000693
将实施例14的乙内酰脲(0.500g，0.0013mol)溶于DMF中，用3，5-二氟溴苯(0.189g，0.0015mol)和K2CO3粉末(0.718g，0.0052mol)处理。得到的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入1NHCl中并与乙酸乙酯合并。提取有机层，用盐水洗涤，然后干燥和浓缩。用闪式色谱(4∶1己烷∶乙酸乙酯，1∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化粗产品，得到所需要的澄清油状乙内酰脲(0.420g，64％)。C27H32F2N2O5(MW＝502.23)；质谱(MH+)＝447.1
                         步骤B
Figure A0282380000701
将步骤A的乙内酰脲(0.410g，0.00082mol)溶于二氯甲烷(5ml)中，用三氟乙酸(0.315ml，0.0041mol)处理并搅拌过夜。浓缩除去溶剂，产物真空干燥。C23H24F2N2O5(MW＝446.17)；质谱(MH+)＝447.2
                         步骤C
将步骤B的酸(0.428g，0.00096mol)溶于乙醇(20ml)中，用硼氢化钠(0.363g，0.0096mol)处理。1小时后，再加入硼氢化钠(0.363g)并搅拌过夜。将50毫升5N HCl加入到反应混合物中，接着加入水(50ml)。水溶液用乙酸乙酯(2×，50ml)萃取。将有机层洗涤，干燥并浓缩。用闪式色谱(100％乙酸乙酯)纯化后得到需要的酸，勃艮第(burgundy)固体(150g，36％)。
C23H24F2N2O4(MW＝430.17)；质谱(MH+)＝431.1
                        实施例21
Figure A0282380000703
                         步骤A
Figure A0282380000711
实施例14的乙内酰脲(455.2mg，1.21mmol)的DMF溶液(20mL)依次用苄基溴(160μL，1.35mmol)，K2CO3(0.44g，3.2mmol)，和MgSO4(0.48g，4.0mmol)处理。得到的混合物在室温下搅拌过夜。缓慢加入1N HCl将反应猝火。得到的混合物用乙酸乙酯(2×75mL)萃取。合并的有机提取液用盐水洗涤然后Na2SO4干燥并浓缩。用色谱(2∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化得到所需要的烷基化乙内酰脲，白色固体(512.0mg，91％)。
C27H34N2O5(MW＝466.58)；质谱：(MH+-叔丁基)＝411.1，(MH-)＝465.3
                         步骤B
将步骤A的酯(495.5mg，1.06mmol)的CH2Cl2溶液(15mL)冷却到0℃，并用TFA(2mL，26mmol)处理。混合物加热到室温并搅拌过夜。将溶剂浓缩得到粗产品酸。从甲苯(3×15mL)中浓缩除去痕量的TFA，之后产物直接在随后的反应中使用，不经过进一步纯化。
C23H26N2O5(MW＝410.47)；质谱：(MH+)＝411.1，(MH-)＝409.2
                         步骤C
将步骤B的乙内酰脲溶于乙醇(20ml)并用NaBH4(400mg，10.5mmol)处理。3小时后再往反应混合物中添加NaBH4(200mg，4.8mmol)。所得的混合物室温下搅拌过夜。另外再往反应混合物中添加NaBH4(370mg，9.7mmol)并持续搅拌大约两天。小心添加5N HCl将反应猝灭。混合物搅拌30分钟，然后用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机提取液洗涤，干燥并浓缩。用色谱(梯度：100％CH2Cl2到5％甲醇的CH2Cl2液)纯化后得到所需要的咪唑啉酮，玻璃状固体(93.2mg，两步的产率22％)。
C23H26N2O4(MW＝394.47)；质谱：(MH+)＝395.1，(MH-)＝393.2
                        实施例22
Figure A0282380000721
                         步骤A
使用如上所述大体相同的过程制备相应的乙内酰脲。
产率：84％。
C31H36N2O5(MW＝516.64)；质谱：(MH+-叔丁基)＝461.2，(MH-)515.4
                         步骤B
将步骤A的酯(387.8mg，0.751mmol)的CH2Cl2溶液(15mL)冷却到0℃并用TFA(2mL，26mmol)处理。混合物加热到室温并搅拌过夜。将溶剂浓缩得到粗产品酸。从甲苯(3×15mL)中浓缩除去痕量的TFA，之后产物直接在随后的反应中使用，不经过进一步纯化。
C27H28N2O5(MW＝460.53)；质谱：(MH+)＝461.2，(MH-)＝ 459.3
                         步骤C
将步骤B的乙内酰脲溶于乙醇∶THF(2∶1，30mL)溶液中，并用NaBH4(313mg，8.2mmol)处理。3小时后再往反应混合物中添加NaBH4(180mg，4.7mmol)。所得的混合物室温下搅拌过夜。小心添加5N HCl将反应猝灭。混合物搅拌30分钟，然后用水(75mL)稀释，用乙酸乙酯(2×75mL)萃取。将合并的有机提取液洗涤，干燥并浓缩。用色谱(梯度：100％CH2Cl2到5％甲醇的CH2Cl2液)纯化后得到所需要的咪唑啉酮，白色泡沫(109.0mg，两步的产率33％)。
C27H28N2O4(MW＝444.54)；质谱：(MH+)＝445.2，(MH-)＝443.1
下面的例子用与前面描述的大体相同的过程制备。
                        实施例23
C24H28N2O4(MW＝408.50)；质谱：(MH+)＝409.2，(MH-)＝407.1
                        实施例24
C26H32N2O4(MW＝436.56)；质谱：(MH+)＝437.2，(MH-)＝435.1
                        实施例25
                         步骤A
根据实施例15步骤A的过程，使用实施例14的乙内酰脲(0.5g，1.33mmol)与4-乙基苄基氯(Aldrich，0.2ml，1.46mol)得到产物。将反应物加热到45℃使反应完全，得到纯化后的产品(0.41g)。
C29H38N2O5(MW＝494.6)；MS(M+，495.3，M+18，512.3)
                         步骤B
实施例25步骤A的产物(0.4g，0.8mmol)在二氯甲烷(10ml)中与三氟乙酸(Aldrich，2ml)一起搅拌，在干燥管下反应过夜。溶剂蒸发后得到的残留物置于真空下，得到所需要的羧酸(0.36g)。
C25H30N2O5(MW ＝438.5)；MS(M-，437.1)
                         步骤C
Figure A0282380000751
实施例25步骤B的产物(0.33g，0.75mmol)在乙醇(30ml)中搅拌，缓慢加入硼氢化钠(0.28g，7.5mmol)。搅拌反应过夜后，缓慢加入5N盐酸(5ml)并继续搅拌1小时。加入水(50ml)并用乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸发除去溶剂，随后用闪式色谱(二氯甲烷∶甲醇)纯化，得到所需要的产物(0.120g)。
C25H30N2O4MW＝422.5)；MS(M+，423.3，M-，421.1)
                        实施例26
                         步骤A
Figure A0282380000753
将实施例13的乙内酰脲(1.5g，6.0mmol)的DMF溶液(75mL)依次用苄基溴(1.8mL，15mmol)，K2CO3(3.7g，27mmol)，andMgSO4(4.2g，35mmol)处理。得到的混合物在室温下搅拌过夜。缓慢加入1N HCl(100mL)将反应猝灭。所得混合物用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的有机提取液用盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥并浓缩。用色谱(5∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化得到所需要的烷基化乙内酰脲，无色油状物(1.33g，52％)。
C27H28N2O3(MW＝428.21)；质谱：(MH+)＝429.2
                         步骤B
Figure A0282380000761
N2保护下往0℃的LAH(122mg，3.2mmol)的THF(10mL)浆液中加入步骤A的乙内酰脲(1.02g，2.38mmol)。10分钟后加入5N HCl(4mL)的THF(2mL)液将反应猝灭，搅拌30分钟，然后用水(75mL)稀释。所得的混合物用乙酸乙酯(2×75mL)萃取。合并的有机提取液用盐水洗涤，干燥并浓缩。用色谱(梯度：5∶1到1∶1的己烷∶乙酸乙酯)纯化得到所需要的咪唑啉酮，无色油状物(0.873g，89％)。
C27H28N2O2(MW＝412.54)；质谱：(MH+)＝413.1
                         步骤C
Figure A0282380000762
N2氛围下将步骤B的乙内酰脲(0.81g，2.0mmol)溶于CH2Cl2中并冷却到0℃。逐滴加入BBr3(600μL，6.3mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液，然后将反应混合物加热到室温。1小时后，再将溶液冷却到0℃，并缓慢加入甲醇(10ml)的CH2Cl2(50mL)溶液使反应猝灭。所得的混合物用水(150mL)萃取。有机提取液用盐水洗涤，Na2SO4干燥，浓缩，得到所需要的酚，泡沫状固体(0.78g，98％)。
C26H26N2O2(MW＝398.51)；质谱：(MH+)＝399.2，(MH-)＝397.3
                         步骤D
Figure A0282380000771
将步骤C的酚(0.78g，1.9mmol)的乙醇溶液(40mL)依次用2-溴异丁酸乙酯(1.5mL，10.2mmol)，K2CO3(1.4g，10.1mmol)，和MgSO4(1.2g，10mmol)处理。得到的混合物加热到50℃反应两天。缓慢加入1N HCl(15mL)将反应猝灭，然后倒入0.5N HCl(100mL)中。所得的混合物用乙酸乙酯(2×70mL)萃取。将合并的有机提取液洗涤，干燥并浓缩。通过色谱(梯度：3∶1到1∶1的己烷∶乙酸乙酯)纯化后得到所需要的酯，淡黄色油状物(0.79g，81％)。
C32H36N2O4(MW＝512.65)；质谱：(MH+)＝513.3
                         步骤E
Figure A0282380000772
将步骤D的酯(0.741，1.45mmol)的二氧六环溶液(15mL)用LiOH(120.4mg，5.0mmol)的水溶液(5mL)处理。搅拌过夜后浓缩溶剂，得到的油状物用H2O(70mL)稀释，并用Et2O(70mL)萃取。水溶液提取物用1N HCl酸化，用乙酸乙酯(2×70mL)萃取。将合并的有机提取液洗涤，干燥并浓缩，得到所需要的羧酸，淡黄色泡沫状固体(0.601g，86％)。
C30H32N2O4(MW＝484.60)；质谱：(MH+)＝485.3，(MH-)＝483.3
                        实施例27
3-{4-[2-(1-苄基-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-氟代-苯氧基)-2-甲基-丙酸
                         步骤A
2-(2-氟代-苯氧基)-丙酸乙酯：在氮气氛围中，室温下将碳酸铯(65.69g，201.61mmol)加入到2-氟苯酚(9mL，100.84mmol，d＝1.256)的无水DMF(300mL)溶液中。5分钟后，向所得混合物中快速滴加2-溴丙酸乙酯(13.1mL，100.84mmol，d＝1.394)，将得到的混合物在90℃下搅拌18小时。反应混合物用乙醚稀释，然后用1N HCl萃取两次，水萃取两次。有机层干燥，浓缩，通过闪式色谱(25％乙醚的己烷液)纯化即得到标题化合物(20.14g，94％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：□..7.07-6.96(m 2H)，6.93-6.87(m，2H)，4.73，4.71(ABq，1H，J＝6.7Hz)..4.21-4.15(m，2H)，1.61(d，3H，J＝6.7Hz)，1.21(t，3H，J＝6.7Hz)
MS[EI+]507(M+H)+。
20％丙酮的己烷液中Rf＝0.39。
                         步骤B
3-(4-苄氧基-苯基)-2-(2-氟代-苯氧基)-3-羟基-2-甲基-丙酸乙酯：在氮气氛围下，将LDA(49.6mL，99.15mmol，2M环己烷溶液)的无水THF(150mL)溶液在干冰/丙酮浴中冷却到-78℃，加入同样冷却到-78℃的2-(2-氟代-苯氧基)-丙酸乙酯的无水THF(150mL)溶液。5分钟后，一次性加入4-苄氧基苯甲醛(10.52g，99.15mmol)。搅拌1分钟后，用乙酸(9.5mL，165.3mmol，d＝1.049)和饱和的NH4Cl(100mL)水溶液将反应混合物猝灭。将两相混合物加热到室温，用乙醚(1L)稀释。将有机层洗涤，干燥并浓缩。残留物通过闪式色谱(20％丙酮的己烷液)纯化得到3-(4-苄氧基-苯基)-2-(2-氟代-苯氧基)-3-羟基-2-甲基-丙酸乙酯的非对映异构体混合物(16.21g，69％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.45-7.33(m，7H)，7.09-6.95(m，6H)，5.07(s，2H)，4.21-4.17(m，2H)，3.10(d，1H，J＝5.4Hz)，1.39(s，3H)，1.20(t，3H，J＝6.1Hz)
25％丙酮的己烷液中Rf＝0.06。
                         步骤C
3-(4-苄氧基-苯基)-2-(2-氟代-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯：将三氟化硼醚合物(21.62mL，171.85mmol，d＝1.128)快速滴加到0℃的3-(4-苄氧基-苯基)-2-(2-氟代-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(16.21g，38.19mmol)和三乙基硅烷(27.45mL，171.85mmol，d＝0.728)的无水CH2Cl2(150mL)溶液中。混合物搅拌90分钟，逐渐升温到室温。反应混合物用饱和的碳酸钠水溶液猝灭，并用CH2Cl2萃取。有机层用MgSO4干燥，在真空下浓缩，并且通过闪式色谱(20％丙酮的己烷液)纯化，得到标题化合物(12.8g，82％)。
                                               1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.46(d，2H，J ＝6.7Hz)，7.42(d，2H，J＝6.7Hz)，7.39-7.33(m，1H)，7.26(d，2H，J＝8.2Hz)，7.11-7.06(m，1H)，7.01-6.93(m，5H)，4.23(q，2H，J＝7.2Hz)，3.31，3.21(ABq，2H，J＝13.4Hz)，1.45(s，3H)，1.26(t，3H，J＝7.2Hz).
20％丙酮的己烷液中Rf＝0.25。
                         步骤D
Figure A0282380000801
2-(2-氟代-苯氧基)-3-(4-羟基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯：将3-(4-苄氧基-苯基)-2-(2-氟代-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(12.8g，31.34mmol)溶于乙醇(500mL)中，用10％的钯碳(6.0g)处理，并在氢气氛围下搅拌90分钟。悬浮液用硅藻土过滤并浓缩，得到2-(2-氟代-苯氧基)-3-(4-羟基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯(9.65g，97％)。通过手性色谱分离标题化合物(Column OJ，40％IPA的庚烷溶液，1mL/Mmin，240nmUV)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.13(d，2H，J＝8.0Hz)，7.07-7.02(m，1H)，6.98-6.88(m，3H)，6.74(d，2H，J＝8.0Hz)，6.05(s，1H)，4.20(q，2H，J＝6.9Hz)，3.24，3.16(ABq，2H，J＝13.4Hz)，1.39(s，3H)，1.23(t，3H，J＝6.8Hz).
                         步骤E
Figure A0282380000811
2-(2-氟代-苯氧基)-3-(4-2-[1-(4-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基)-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯：将碳酸铯(8.23g，25.3mmol)加入到2-(2-氟代-苯氧基)-3-(4-羟基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯(2.68g，8.43mmol)和甲苯-4-磺酸2-[1-(4-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙酯(3.88g，9.27mmol)的DMF(30mL)溶液中。所得混合物在氮气氛围65℃下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯稀释。有机层用1N HCl、水以及盐水洗涤。将有机层干燥，真空下浓缩，通过闪式色谱(17％丙酮的己烷液)纯化得到标题化合物(4.4g，93％)。
1H NMR 400MHz，CDCl3)：δ7.19-7.15(m，4H)，7.06-7.01(m，1H)，6.97-6.87(m，3H)，6.83(d，2H，J＝8.6Hz)，6.74(d，2H，J＝8.6Hz)，4.31，4.27(ABq，2H，J＝14.8Hz)，4.21，4.17(ABq，2H，J＝7.2Hz)，3.96-3.92(m，2H)，3.76(s，3H)，3.60-3.53(m，1H)，3.33(t，1H，J＝8.6Hz)，3.25，3.13(ABq，2H，J＝13.8Hz)，2.994-2.83(m，2H)，2.82(s，3H)，2.24-2.16(m，1H)，1.89-1.80(m，1H)，1.37(s，3H)，1.22(t，3H，J＝7.2Hz).
MS[EI+]565(M+H)+。50％丙酮的己烷液中Rf＝0.56。
                         步骤F
Figure A0282380000812
2-(2-氟代-苯氧基)-2-甲基3-{4-[2-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}丙酸乙酯：将三氟乙酸(70mL)滴加到三乙基硅烷(2.5mL，15.73mmol，d＝0.728)和2-(2-氟代-苯氧基)-3-(4-2-[1-(4-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯(4.44g，7.86mmol)的溶液中。搅拌反应混合物2小时，然后在真空下浓缩。残留物用乙酸乙酯稀释，然后用饱和的碳酸钠水溶液、水和盐水洗涤。有机层干燥浓缩就得到标题化合物(3.5g，100％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.20(d，2H，J＝8.7Hz)，7.06-7.01(m，1H)，6.97-6.87(m，3H)，6.79(d，2H，J＝8.7Hz)，5.04-4.98(m，1H)，4.20(q，2H，J＝6.8Hz)，4.02(t，2H，J＝6.8Hz)，3.76-3.69(m，1H)，3.55(t，1H，J＝8.7Hz)，3.26，3.14(ABq，2H，J＝14.5Hz)，3.21(t，1H，J＝8.7Hz)，2.78(s，3H)，2.27-2.20(m，1H)，1.99-1.90(m，1H)，1.38(s，3H)，1.23(t，3H，J＝6.8Hz)，0.96(t，2H，J＝7.7Hz).
MS[EI+]445(M+H)+。10％甲醇的二氯甲烷溶液中Rf＝0.50。
                         步骤G
3-{4-[2(1-苄基-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基-苯基}-2-(2-氟代-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯：将苄基溴(0.02mL，0.172mmol，d＝1.438)和碘化四丁基铵(催化量)加入到2-(2-氟代-苯氧基)-2-甲基3-{4-[2-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}丙酸乙酯(0.051g，0.115mmol)和氢化钠(0.011g，0.287mmol，60％矿物油悬浮液)的悬浮液中，在室温下预搅拌1小时。反应混合物在室温下搅拌18小时，用乙酸乙酯稀释，并用1N HCl、水以及盐水洗涤。有机层干燥并在真空下浓缩得到标题化合物，在下一步骤中使用。
MS[EI+]535(M+H)+。
                         步骤H
3-{4-[2-(1-苄基-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-氟代-苯氧基)-2-甲基-丙酸：3-{4-[2(1-苄基-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基-苯基}-2-(2-氟代-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯和5N NaOH(0.2mL)的乙醇(2mL)溶液在氮气下回流1小时，冷却到室温，并在真空下浓缩。残留物用1N HCl稀释，用CH2Cl2萃取，干燥，真空下浓缩，通过LCMS纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.55(d，1H，J＝8.4Hz)，7.34-7.21(m，6H)，7.10-7.01(m，4H)，6.74(d，2H，J＝8.4Hz)，4.46-3.36(m，2H)，3.96(q，2H，J＝6.0Hz)，3.74-3.65(m，1H)，3.45-3.39(m，1H)，3.28，3.16(ABq，2H，J＝14.7Hz)，3.05(q，1H，J＝8.6Hz)，2.26-2.19(m，1H)，1.93-1.86(m，1H)，1.41(s，3H).
MS[EI+]507(M+H)+。
                        实施例28
3-(4-{2-[1-(4-氯代-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-(2-氟代-苯氧基)-2-甲基-丙酸
Figure A0282380000832
将4-氟苄基溴(0.037g，0.179mmol)和碘化四丁基铵(催化量)加入到0℃的2-(2-氟代-苯氧基)-2-甲基3-{4-[2-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}丙酸乙酯(0.053g，0.119mmol)和氢化钠(0.012g，0.298mmol，60％矿物油悬浮液)的悬浮液中，在室温下预搅拌1小时。将反应混合物在室温下搅拌18小时，用乙酸乙酯稀释，并洗涤。有机层干燥，浓缩，通过LCMS纯化即得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.31-7.21(m，4H)，7.16(d，2H，J＝8.3Hz)，7.11-7.00(m，4H)，6.74(d，2H，J＝8.3Hz)，4.33，4.31(ABq，2H，J＝15.5Hz)，3.96(t，2H，J＝6.0Hz)，3.71-3.64(m，1H)，3.39(t，1H，J＝8.3Hz)，3.29，3.17(ABq，2H，J＝14.3Hz)，3.01(t，1H，J＝8.3Hz)，2.84(s，3H)，2.25-2.20(m，1H)，1.93-1.84(m，1H)，1.41(s，3H).
MS[ES+]m/z C29H31N2O5的精确质量计算值541.1906，测量值541.1913。
                        实施例29
2-(2-氟代-苯氧基)-2-甲基3-{4-[2-(3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}丙酸
将4-三氟甲基苄基溴(0.03mL，0.169mmol，d＝1.546)和碘化四丁基铵(催化量)加入到0℃的2-(2-氟代-苯氧基)-2-甲基3-{4-[2-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}丙酸乙酯(0.050g，0.112mmol)和氢化钠(0.011g，0.281mmol，60％矿物油悬浮液)的悬浮液中，并在室温下预搅拌1小时。反应混合物在室温下搅拌18小时，用乙酸乙酯稀释，并用1N HCl、水以及盐水洗涤。有机层干燥，浓缩，并用LCMS纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.54(d，1H，J＝7.8Hz)，7.35(d，1H，J＝7.8Hz)，7.25-7.21(m，3H)，7.16(d，1H，J＝7.8Hz)，7.08-6.95(m，4H)，6.73(d，2H，J＝7.8Hz)，4.45，4.37(ABq，2H，J＝15.0Hz)，3.95(t，2H，J＝5.9Hz)，3.68-3.60(m，1H)，3.38(t，1H，J＝8.5Hz)，3.29，3.15(ABq，2H，J＝13.7Hz)，3.02-2.97(m，1H)，2.84(s，3H)，2.25-2.19(m，1H)，1.92-1.83(m，1H)，1.39(s，3H).
MS[ES+]m/z C30H31N2O5F4的精确质量计算值575.2169，测量值575.2172。
                        实施例30
2-(2-氟代-苯氧基)-2-甲基3-{4-[2-(3-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}丙酸
                         步骤A
Figure A0282380000851
2-(2-氟代-苯氧基)-2-甲基3-{4-[2-(3-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}丙酸乙酯：将3-三氟甲基苄基溴(0.03mL，0.175mmol，d＝1.565)和碘化四丁基铵(催化量)加入到0℃的2-(2-氟代-苯氧基)-2-甲基3-{4-[2-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}丙酸乙酯(0.052g，0.117mmol)和氢化钠(0.012g，0.292mmol，60％矿物油悬浮液)的悬浮液中，并在室温下预搅拌1小时。反应混合物在室温下搅拌18小时，用乙酸乙酯稀释，并用1N HCl、水以及盐水洗涤。有机层干燥，浓缩，送入到下一步骤中。MS[EI+]603(M+H)+。
                         步骤B
2-(2-氟代-苯氧基)-2-甲基3-{4-[2-(3-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}丙酸：2-(2-氟代-苯氧基)-2-甲基3-{4-[2-(3-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}丙酸乙酯和5N NaOH(0.2mL)的乙醇(2mL)溶液在氮气下回流1小时，冷却到室温，并在真空下浓缩。残留物用1N HCl稀释，用CH2Cl2萃取，干燥，真空下浓缩，通过LCMS纯化得到标题化合物。
                                           1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.53-7.42(m，2H)，7.29-6.93(m，7H)，6.85-6.73(m，3H)，4.49-4.29(m，2H)，3.99-3.95(m，2H)，3.81-3.68(m，1H)，3.46-3.41(m，1H)，3.28，3.16(ABq，2H，J＝13.7Hz)，3.09-3.04(m，1H)，2.86(d，3H，J＝5.6Hz)，2.25-2.21(m，1H)，1.93-1.87(m，1H)，1.40(s，3H).
MS[ES+]m/z C30H31N2O5F4的精确质量计算值575.2169，测量值575.2156。
                        实施例31
2-(2-氟代-苯氧基)-3-(4-{2-[1-(3-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-丙酸
                         步骤A
2-(2-氟代-苯氧基)-3-(4-{2-[1-(3-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯：将3-甲氧基苄基溴(0.02mL，0.172mmol，d＝1.436)和碘化四丁基铵(催化量)加入到0℃的2-(2-氟代-苯氧基)-2-甲基3-{4-[2-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}丙酸乙酯(0.051g，0.115mmol)和氢化钠(0.011g，0.287mmol，60％矿物油悬浮液)的悬浮液中，并在室温下预搅拌1小时。反应混合物在室温下搅拌18小时，用乙酸乙酯稀释，并用1N HCl、水以及盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥，真空下浓缩，并送入到下一步骤中。MS[EI+]565(M+H)+。
                         步骤B
Figure A0282380000872
2-(2-氟代-苯氧基)-3-(4-{2-[1-(3-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯：2-(2-氟代-苯氧基)-3-(4-{2-[1-(3-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯和5N NaOH(0.2mL)的乙醇(2mL)溶液在氮气下回流1小时，冷却到室温，并浓缩。残留物用1N HCl稀释，用CH2Cl2萃取，干燥，浓缩，并通过LCMS纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.33-7.20(m，6H)，7.10-7.01(m，3H)，6.81-6.73(m，3H)，4.36，4.30(ABq，2H，J＝14.9Hz)，3.95(t，2H，J＝6.5Hz)，3.71-3.68(m，1H)，3.45-3.40(m，1H)，3.29，3.17(ABq，2H，J＝14.0Hz)，3.08-3.03(m，1H)，2.85(s，3H)，2.24-2.20(m，1H)，1.94-1.85(m，1H)，1.41(s，3H).
MS[EI+]m/z精确质量计算值537.2401，测量值537.2418。
                        实施例32
3-{4-[2-(1-苄基-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-氟代-苯氧基)-2-甲基-丙酸
                         步骤A
2-(2-氟代-苯氧基)-3-(4-{2-[1-(4-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯：将碳酸铯(6.12g，18.76mmol)加入到2-(2-氟代-苯氧基)-3-(4-羟基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯(1.99g，6.26mmol)和甲苯-4-磺酸2-[1-(4-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙基酯(2.88g，6.88mmol)的DMF(20mL)溶液中。所得混合物在氮气氛围65℃下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯稀释。有机层用1N HCl、水以及盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥，真空下浓缩，通过闪式色谱(17％丙酮的己烷液)纯化得到标题化合物(3.4g，97％)。
                       1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.19(d，2H，J＝5.4Hz)，7.17(d，2H，J＝5.4Hz)，7.07-7.01(m，1H)，6.97-6.87(m，3H)，6.83(d，2H，J＝8.6Hz)，6.74(d，2H，J＝8.6Hz)，4.32，4.28(ABq，2H，J＝14.6Hz)，4.20(q，2H，J＝7.5Hz)，3.94(t，2H，J＝5.9Hz)，3.77(s，3H)，3.60-3.53(m，1H)，3.33(t，1H，J＝8.6Hz)，3.26，3.14(ABq，2H，J＝14.0Hz)，2.92(t，1h，J ＝8.6Hz)，2.82(s，3H)，2.24-2.17(m，1H)，1.89-1.82(m，1H)，1.38(s，3H)，1.23(t，3H，J＝7.5Hz).
MS[EI+]565(M+H)+。50％丙酮的己烷液中Rf＝0.48。
                         步骤B
2-(2-氟代-苯氧基)-2-甲基3-{4-[2-(3-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}丙酸乙酯：将三氟乙酸(55mL)滴加到三乙基硅烷(1.95mL，12.18mmol，d＝0.728)和2-(2-氟代-苯氧基)-3-(4-2-[1-(4-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯(3.44g，6.09mmol)的溶液中。在氮气下室温搅拌反应混合物2小时，然后浓缩。残留物用乙酸乙酯稀释，然后洗涤。有机层干燥，真空下浓缩就得到标题化合物(2.7g，78％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.20(d，2H，J＝8.7Hz)，7.06-7.01(m，1H)，6.97-6.87(m，3H)，6.79(d，2H，J＝8.7Hz)，5.04-4.98(m，1H)，4.20(q，2H，J＝6.8Hz)，4.02(t，2H，J＝6.8Hz)，3.76-3.69(m，1H)，3.55(t，1H，J＝8.7Hz)，3.26，3.14(ABq，2H，J＝14.5Hz)，3.21(t，1H，J＝8.7Hz)，2.78(s，3H)，2.27-2.20(m，1H)，1.99-1.90(m，1H)，1.38(s，3H)，1.23(t，3H，J＝6.8Hz)，0.96(t，2H，J＝7.7Hz).
MS[EI+]445(M+H)+。
10％甲醇的二氯甲烷溶液中Rf＝0.38。
                         步骤C
Figure A0282380000901
3-{4-[2-(1-苄基-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-氟代-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯：将苄基溴(0.02mL，0.179mmol，d＝1.438)和碘化四丁基铵(催化量)加入到0℃的2-(2-氟代-苯氧基)-2-甲基3-{4-[2-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}丙酸乙酯(0.053g，0.119mmol)和氢化钠(0.012g，0.298mmol，60％矿物油悬浮液)的悬浮液中，在室温下预搅拌1小时。反应混合物在室温下搅拌18小时，用乙酸乙酯稀释，并用1N HCl、水以及盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥，真空下浓缩，得到标题化合物，送入到下一步骤中。MS[EI+]535(M+H)+。
                         步骤H
3-{4-[2-(1-苄基-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-氟代-苯氧基)-2-甲基-丙酸：3-{4-[2-(1-苄基-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-氟代-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯和5N NaOH(0.2mL)的乙醇(2mL)溶液在氮气下回流1小时，冷却到室温，并真空浓缩。残留物用1N HCl稀释，用CH2Cl2萃取，干燥，浓缩，并通过LCMS纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.55(d，1H，J＝8.4Hz)，7.34-7.21(m，6H)，7.10-7.01(m，4H)，6.74(d，2H，J＝8.4Hz)，4.46-3.36(m，2H)，3.96(q，2H，J＝6.0Hz)，3.74-3.65(m，1H)，3.45-3.39(m，1H)，3.28，3.16(ABq，2H，J＝14.7Hz)，3.05(q，1H，J＝8.6Hz)，2.26-2.19(m，1H)，1.93-1.86(m，1H)，1.41(s，3H).
MS[ES+]m/z C29H32N2O5F的精确计算值507.2295，测量值507.2308。
                        实施例33
3-(4-{2-[1-(4-氯代-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-(2-氟代-苯氧基)-2-甲基-丙酸
Figure A0282380000911
将4-氯苄基溴(0.035g，0.172mmol)和碘化四丁基铵(催化量)加入到0℃的2-(2-氟代-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}丙酸乙酯(0.051g，0.115mmol)和氢化钠(0.011g，0.287mmol，60％矿物油悬浮液)的悬浮液中，在室温下预搅拌1小时。反应混合物在室温下搅拌18小时，用乙酸乙酯稀释，并洗涤。有机层干燥，浓缩，通过LCMS纯化即得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.31-7.22(m，5H)，7.15-7.01(m，5H)，6.74(d，2H，J＝7.8Hz)，4.34(d，2H，J＝14.3Hz)，3.96(s，2H)，3.73-3.71(m，1H)，3.46-3.40(m，1H)，3.28，3.16(ABq，2H，J＝14.3Hz)，3.08-3.06(m，1H)，2.85(s，3H)，2.23-2.20(m，1H)，1.91-1.89(m，1H)，1.41(s，3H).
MS[ES+]m/z C29H31N2O5FCl的精确计算值541.1906，测量值541.1909。
                        实施例34
2-(2-氟代-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}丙酸
Figure A0282380000921
                         步骤A
Figure A0282380000922
2-(2-氟代-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}丙酸乙酯：将4-三氟甲基苄基溴(0.03mL，0.169mmol，d＝1.546)和碘化四丁基铵(催化量)加入到0℃的2-(2-氟代-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}丙酸乙酯(0.050g，0.113mmol)和氢化钠(0.011g，0.281mmol，60％矿物油悬浮液)的悬浮液中，并在室温下预搅拌1小时。反应混合物在室温下搅拌18小时，用乙酸乙酯稀释，并用1N HCl、水以及盐水洗涤。有机层干燥，浓缩，送入到下一步骤中。MS[EI+]603(M+H)+。
                         步骤B
2-(2-氟代-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}丙酸：2-(2-氟代-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}丙酸乙酯和5N NaOH(0.2mL)的乙醇(2mL)溶液在氮气下回流1小时，冷却到室温，并真空浓缩。残留物用1NHCl稀释，用CH2Cl2萃取，干燥，浓缩，并通过LCMS纯化得到标题化合物。
                    1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.56-7.51(m 1H)，7.48-7.33(m，2H)，7.26-7.21(m，3H)，7.11-6.98(m，4H)，6.74(d，2H，J＝8.4Hz)，4.49-4.34(m，2H)，3.98(t，2H，J＝5.3Hz)，3.74-3.67(m，1H)，3.42(t，1H，J＝8.4Hz)，3.35，3.23(ABq，2H，J＝14.5Hz)，3.08-3.03(m，1H)，2.86(s，3H)，2.27-2.20(m，1H)，1.95-1.88(m，1H)，1.42(s，3H).
MS[ES+]m/z C30H31N2O5F4的精确质量计算值575.2169，测量值575.2175。
                        实施例35
2-(2-氟代-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(3-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}丙酸
Figure A0282380000941
                         步骤A
2-(2-氟代-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(3-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}丙酸乙酯：将3-三氟甲基苄基溴(0.03mL，0.165mmol，d＝1.565)和碘化四丁基铵(催化量)加入到0℃的2-(2-氟代-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}丙酸乙酯(0.049g，0.110mmol)和氢化钠(0.011g，0.276mmol，60％矿物油悬浮液)的悬浮液中，并在室温下预搅拌1小时。反应混合物在室温下搅拌18小时，用乙酸乙酯稀释，并洗涤。有机层干燥，浓缩，并送入到下一步骤中。MS[EI+]603(M+H)+。
                         步骤B
2-(2-氟代-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(3-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}丙酸乙酯：2-(2-氟代-苯氧基)-2-甲基3-{4-[2-(3-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}丙酸乙酯和5N NaOH(0.2mL)的乙醇(2mL)溶液在氮气下回流1小时，冷却到室温，并真空浓缩。残留物用1N HCl稀释，用CH2Cl2萃取，干燥，浓缩，并通过LCMS纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.51-7.41(m，2H)，7.28-7.19(m，3H)，7.09-6.99(m，4H)，6.81-6.73(m，3H)，4.48-4.28(m，2H)，3.98-3.94(m，2H)，3.73-3.65(m，1H)，3.42(t，1H，J＝8.7Hz)，3.29，3.15(ABq，2H，J＝13.6Hz)，3.06-3.01(m，1H)，2.85(d，3H，J＝5.6Hz)，2.25-2.21(m，1H)，1.93-1.87(m，1H)，1.40(s，3H).
MS[ES+]m/z C30H31N2O5F4的精确质量计算值575.2169，测量值575.2172。
                        实施例36
2-(2-氟代-苯氧基)-3-(4-{2-[1-(3-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯
                         步骤A
2-(2-氟代-苯氧基)-3-(4-{2-[1-(3-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯：将3-甲氧基苄基溴(0.03mL，0.179mmol，d＝1.436)和碘化四丁基铵(催化量)加入到0℃的2-(2-氟代-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}丙酸乙酯(0.053g，0.119mmol)和氢化钠(0.012g，0.298mmol，60％矿物油悬浮液)的悬浮液中，并在室温下预搅拌1小时。反应混合物在室温下搅拌18小时，用乙酸乙酯稀释，并洗涤。有机层干燥，浓缩，并送入到下一步骤中。MS[EI+]565(M+H)+。
                         步骤B
Figure A0282380000961
2-(2-氟代-苯氧基)-3-(4-{2-[1-(3-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯：2-(2-氟代-苯氧基)-3-(4-{2-[1-(3-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯和5N NaOH(0.2mL)的乙醇(2mL)溶液在氮气下回流1小时，冷却到室温，并真空浓缩。残留物用1N HCl稀释，用CH2Cl2萃取，通过Varian ChemElut筒干燥，真空下浓缩，并用LCMS纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.26-7.19(m，3H)，7.08-6.99(m，4H)，6.83-6.78(m，3H)，6.74(d，2H，J＝8.4Hz)，4.36，4.30(ABq，2H，J＝14.9Hz)，3.95(t，2H，J＝6.5Hz)，3.77(s，3H)，3.65-3.58(m，1H)，3.37(t，1H，J＝8.8Hz)，3.28，3.16(ABq，2H，J＝14.4Hz)，2.97(t，1H，J＝8.8Hz)，2.83(s，3H)，2.25-2.17(m，1H)，1.92-1.83(m，1H)，1.40(s，3H).
MS[ES+]m/z C30H34N2O6F的精确质量计算值537.2401，测量值537.2413。
                        实施例37
3-{4-[2-(1-苄基-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-丁氧基-2-甲基-丙酸
                         步骤A
3-(4-苄氧基-苯基)-2-甲基-丙烯酸乙酯：将三乙基-2-膦酰基丙酸酯(22.2mL，103.65mmol，d＝1.111)加入到0℃下氢化钠(4.15g，103.65mmol，60％矿物油分散液)的无水THF(150mL)浆液中，然后用30分钟以上的时间加热到室温。再一次将浆液冷却到0℃，一次性加入固体4-苄氧基苯甲醛(20g，94.23mmol)。反应混合物在室温下搅拌18小时，然后用乙醚稀释。有机层用饱和的氯化铵水溶液、水以及盐水洗涤，然后用MgSO4干燥，并真空浓缩。残留物通过闪式色谱纯化得到标题化合物(24.3g，87％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.67(s，1H)，7.46-7.35(m，6H)，7.01(d，2H，J＝8.1Hz)，5.10(s，2H)，4.28(q，2H，J＝7.2Hz)，2.15(s，3H)，1.36(t，3H，J＝7.2Hz).
20％丙酮的己烷液中Rf＝0.31。
                         步骤B
3-(4-苄氧基-苯基)-2，3-二羟基-2-甲基-丙酸乙酯：将3-(4-苄氧基-苯基)-2-甲基-丙烯酸乙酯(13.84g，46.70mmol)加入到丙酮(235mL)，4-甲基吗啉N-氧化物(6.02g，51.37mmol)，叔丁醇(24mL)，和4％四氧化锇水溶液的混合溶液中，搅拌20小时。用硫酸氢钠(4.7g，26.81mmol)将反应猝灭，用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。有机层干燥，浓缩，并通过闪式色谱纯化即得到标题化合物(12.9g，83％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.44-7.32(m，7H)，6.82(d，2H，J＝9.3Hz)，5.06(s，2H)，4.78(d，1H，J＝6.0Hz)，4.32-4.27(m，2H)，3.52(s，1H)，2.66(d，1H，J＝7.3Hz)，1.33(t，3H，J＝7.3Hz)，1.17(s，3H).
50％丙酮的己烷液中Rf＝0.48。
                         步骤C
3-(4-苄氧基-苯基)-2-羟基-2-甲基-丙酸乙酯：将三氟化硼乙醚合物加入到0℃下3-(4-苄氧基-苯基)-2，3-二羟基-2-甲基-丙酸乙酯(12.9g，38.96mmol)和三乙基硅烷(28mL，175.3mmol，d＝0.728)的无水CH2Cl2溶液中，然后用3小时的时间逐渐加热到室温。反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液猝灭，并用另外的CH2Cl2萃取。有机层干燥，浓缩，并且通过手性色谱分离得到标题化合物(11.7g，96％)。
                                  1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.44-7.33(m，5H)，7.12(d，2H，J＝6.85Hz)，6.90(d，2H，J＝6.85Hz)，5.04(s，2H)，4.22-4.14(m，2H)，3.03(d，1H，J＝13.69Hz)，2.87(d，1H，J＝13.69Hz)，1.48(s，3H)，1.27(t，3H，J＝7.34Hz).
50％丙酮的己烷液中Rf＝0.60。
                         步骤D
Figure A0282380000982
2-羟基-3-(4-羟基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯：将3-(4-苄氧基-苯基)-2-羟基-2-甲基-丙酸乙酯(5.9g，18.77mmol)溶于乙醇(375mL)中，用10％的钯碳(2.95g)处理，氢气氛围下搅拌2小时。悬浮物过滤浓缩即得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.00(d，2H，J＝8.3Hz)，6.69(d，2H，J＝8.3Hz)，4.18-4.13(m，2H)，2.99，2.83(ABq，2H，J＝13.7Hz)，1.47(s，3H)，1.24(t，3H，J＝7.34Hz).
50％丙酮的己烷液中Rf＝0.58。
                         步骤E
2-羟基-3-(4-{2-[1-(4-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯：将碳酸铯(21.9g，67.3mmol)加入到2-羟基-3-(4-{2-[1-(4-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯(5.03g，22.4mmol)和甲苯-4-磺酸2-[1-(4-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙基酯(10.33g，24.7mmol)的DMF(100mL)溶液中。所得的混合物在氮气氛围55℃下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯稀释。洗涤有机层，干燥，浓缩，并通过闪式色谱纯化得到标题化合物(735g，70％)。
                                   1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.16(d，2H，J＝8.7Hz)，7.07(d，2H，J＝7.9Hz)，6.82(d，2H，J＝7.9Hz)，6.70(d，2H，J＝8.7Hz)，4.31，4.27(ABq，2H，J＝15.1Hz)，4.19-4.11(m，2H)，3.91(t，2H，J＝7.2Hz)，3.77(s，3H)，3.59-3.52(m，1H)，3.32(t，1H，J＝8.7Hz)，3.01-2.83(m，6H)，2.81(s，3H)，2.23-2.15(m，1H)，1.88-1.80(m，1H)，1.45(s，3H)，1.26(t，6H，J＝6.65Hz)，0.87(t，3H，J＝6.5Hz).
50％丙酮的己烷液中Rf＝0.41。
                         步骤F
2-丁氧基-3-(4-{2-[1-(4-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯：将2-羟基-3-(4-{2-[1-(4-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯(7.35g，15.62mmol)和氢化钠(2.5g，62.5mmol，60％矿物油悬浮液)的DMF(50mL)浆液搅拌45分钟，然后冷却到0℃。加入碘代丁烷(36mL，312mmol，d＝1.617)和18-冠-6(16.5g，62.5mmol)，然后在室温下搅拌18小时，并用乙酸乙酯稀释。有机层洗涤，真空干燥，并用乙醇(400mL)和5N NaOH(40mL)稀释。将反应混合物回流1小时，冷却到室温并真空浓缩。残留物洗涤，干燥，浓缩，并再次溶解到乙醇(300ml)中。往反应液中加入浓H2SO4(30mL)，然后将混合物回流1小时，冷却到室温，浓缩，并用乙酸乙酯稀释。有机层洗涤，干燥，并浓缩得到标题化合物(5.3g，65％)。
                                              1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.17(d，2H，J＝8.8Hz)，7.09(d，2H，J＝8.8Hz)，6.84(d，2H，J＝8.8Hz)，6.70(d，2H，J＝8.8Hz)，4.32，4.28(ABq，2H，J＝14.7Hz)，4.17-4.11(m，2H)，3.93(t，2H，J＝5.9Hz)，3.78(s，3H)，3.61-3.53(m，3H)，3.40-3.31(m，3H)，2.97-2.89(m，3H)，2.97-2.89(m，3H)，2.81(s，3H)，2.25-2.15(m，1H)，1.89-1.81(m，1H)，1.59-1.49(m，2H)，1.42-1.33(m，2H)，1.29(s，3H)，1.24(t，3H，J＝7.2Hz)，0.91(t，3H，J＝7.2Hz).
50％丙酮的己烷液中Rf＝0.43。
                         步骤G
2-丁氧基-2-甲基-3-{4-[2-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}丙酸乙酯：将三氟乙酸(110ml)滴加到2-丁氧基-3-(4-{2-[1-(4-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯(5.31g，10.1mmol)和三乙基硅烷(3.22mL，20.2mmol，d＝0.728)的混合液中。在室温下搅拌反应混合物4小时，真空浓缩，并用乙酸乙酯稀释。溶液洗涤，然后干燥，浓缩，通过闪式色谱纯化得到标题化合物(4.1g，100％)。
                               1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.09(d，2H，J＝8.4Hz)，6.74(d，2H，J＝8.4Hz)，5.36(s，1H)，4.17-4.07(m，2H)，4.02-3.96(m，2H)，3.76-3.68(m，2H)，3.55(t，1H，J＝8.8hz)，3.40-3.31(m，2H)，3.20(t，1H，J＝8.0Hz)，2.95，2.91(ABq，2H，J＝13.6Hz)，2.76(s，3H)，2.24-2.18(m，1H)，1.97-1.88(m，1H)，1.58-1.51(m，2H)，1.41-1.31(m，2H)，1.27(s，3H)，1.22(t，3H，J＝7.2Hz)，0.89(t，3H，J＝7.2Hz).
10％CH3OH的CH2Cl2液中Rf＝0.44。
                         步骤H
Figure A0282380001011
3-{4-[2-(1-苄基-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-丁氧基-2-甲基-丙酸乙酯：将苄基溴(0.021mL，0.174mmol，d＝1.438)和碘化四丁基铵(催化量)加入到0℃的2-丁氧基-2-甲基3-{4-[2-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}丙酸乙酯(0.047g，0.116mmol)和氢化钠(0.012g，0.29mmol，60％矿物油悬浮液)的悬浮液中，并在室温下预搅拌1小时。反应混合物在室温下搅拌48小时，用乙酸乙酯稀释，并用1N HCl和水洗涤。有机层干燥，浓缩，送入到下一步骤中。MS[EI+]497(M+H)+。
                         步骤I
Figure A0282380001021
3-{4-[2-(1-苄基-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-丁氧基-2-甲基-丙酸：3-{4-[2-(1-苄基-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-丁氧基-2-甲基-丙酸乙酯和5N NaOH(0.3mL)的乙醇(3mL)溶液在氮气下回流1小时，冷却到室温，并浓缩。残留物用1N HCl稀释，CH2Cl2萃取，干燥，浓缩，并通过LCMS纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.33-7.22(m，5H)，7.07(d，2H，J＝8.6Hz)，6.71(d，2H，J＝8.6Hz)，4.39，4.35(ABq，2H，J＝15.3Hz)，3.94(t，2H，J＝5.7Hz)，3.69-3.62(m，1H)，3.58-3.52(m，1H)，3.50-3.44(m，1H)，3.40(t，1H，J＝9.1Hz)，3.04-3.01(m，1H)，3.02，2.94(ABq，2H，J＝13.9Hz)，2.85(s，3H)，2.25-2.18(m，1H)，1.92-1.85(m，1H)，1.62-1.54(m，1H)，1.46(s，3H)，1.42-1.32(m，2H)，0.92(t，3H，J＝7.2Hz).
MS[EI+]469(M+H)+，[EI-]467(M-H)+。
                        实施例38
2-丁氧基-3-(4-{2-[1-(3-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-丙酸
                         步骤A
2-丁氧基-3-(4-{2-[1-(3-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯：将3-甲氧基苄基溴(0.024mL，0.170mmol，d＝1.436)和碘化四丁基铵(催化量)加入到0℃的2-丁氧基-2-甲基-3-{4-[2-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}丙酸乙酯(0.046g，0.114mmol)和氢化钠(0.011g，0.28mmol，60％矿物油悬浮液)的悬浮液中，在室温下预搅拌1小时。反应混合物在室温下搅拌48小时，用乙酸乙酯稀释，并用1N HCl和水洗涤。有机层干燥，浓缩，并在下一步骤中使用。MS[EI+]527(M+H)+。
                         步骤B
2-丁氧基-3-(4-{2-[1-(3-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-丙酸：2-丁氧基-3-(4-{2-[1-(3-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯和5N NaOH(0.3mL)的乙醇(3mL)溶液在氮气下回流1小时，冷却到室温，并真空浓缩。残留物用1N HCl稀释，萃取，干燥，浓缩，并通过LCMS纯化得到标题化合物。
                                            1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.22(t，1H，J＝8.0Hz)，7.07(d，2H，J＝8.5Hz)，6.83-6.79(m，3H)，6.72(d，2H，J＝8.5Hz)，4.38，4.30(ABq，2H，J＝15.1Hz)，3.95(t，2H，J＝6.0Hz)，3.78(s，3H)，3.69-3.62(m，1H)，3.60-3.54(m，1H)，3.50-3.45(m，1H)，3.50-3.45(m，1H)，3.40(t，1H，J＝9.0Hz)，3.03-3.00(m，1H)，3.01，2.95(ABq，2H，J＝14.6Hz)，2.85(s，3H)，2.26-2.19(m，1H)，1.92-1.85(m，1H)，1.62-1.55(m，2H)，1.48(s，3H)，1.42(m，2H)，0.93(t，3H，J＝7.0Hz).
MS[EI+]499(M+H)+，[EI-]497(M-H)+。
                        实施例39
2-丁氧基-3-(4-{2-[1-(4-氯代-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-丙酸
Figure A0282380001031
将4-苯基苄基氯(0.031g，0.152mmol)和碘化四丁基铵(催化量)加入到0℃的2-丁氧基-2-甲基3-{4-[2-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}丙酸乙酯(0.041g，0.101mmol)和氢化钠(0.010g，0.25mmol，60％矿物油悬浮液)的悬浮液中，在室温下预搅拌1小时。反应混合物在室温下搅拌48小时，用乙酸乙酯稀释，并用1NHCl和水洗涤。有机层干燥，浓缩，并通过LCMS纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.58-7.53(m，5H)，7.43(t，2H，J＝7.9Hz)，7.35(d，1H，J＝7.5Hz)，7.33(d，2H，J＝7.9Hz)，7.05(d，2H，J＝8.8Hz)，6.72(d，2H，J＝8.8Hz)，4.44，4.38(ABq，2H，J＝14.7Hz)，3.96(t，3H，J＝6.3Hz)，3.71-3.64(m，1H)，3.58-3.53(m，1H)，3.49-3.42(m，2H)，3.06，3.04(ABq，2H，J＝13.7Hz)，2.99，2.93(ABq，2H，J＝13.7Hz)，2.86(s，3H)，2.27-2.21(m，1H)，1.93-1.87(m，1H)，1.60-1.53(m，2H)，1.47(s，3H)，1.40-1.31(m，2H)，0.92(t，3H，J＝7.4Hz).
MS[EI+]545(M+H)+，[EI-]543(M-H)+。
                        实施例40
2-丁氧基-2-甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)丙酸
Figure A0282380001041
                         步骤A
2-丁氧基-2-甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)丙酸乙酯：将3-氟甲基苄基溴(0.037g，0.157mmol)和碘化四丁基铵(催化量)加入到0℃的2-丁氧基-2-甲基3-{4-[2-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}丙酸乙酯(0.043g，0.105mmol)和氢化钠(0.010g，0.26mmol，60％矿物油悬浮液)的悬浮液中，在室温下预搅拌1小时。反应混合物在室温下搅拌48小时，用乙酸乙酯稀释，并用1N HCl和水洗涤。有机层用MgSO4干燥，真空浓缩，并在下一步骤中使用。MS[EI+]565(M+H)+。
                         步骤B
2-丁氧基-2-甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)丙酸：2-丁氧基-2-甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)丙酸乙酯和5N NaOH(0.3mL)的乙醇(3mL)溶液在氮气下回流1小时，冷却到室温，并浓缩。残留物用1N HCl稀释，CH2Cl2萃取，干燥，浓缩，并通过LCMS纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.51-7.38(m，4H)，7.04(d，2H，J＝8.8Hz)，6.69(d，2H，J＝8.8Hz)，4.46，4.34(ABq，2H，J＝14.9Hz)，3.94(t，2H，J＝5.7Hz)，3.68-3.60(m，1H)，3.57-3.52(m，1H)，3.48-3.43(m，1H)，3.38 (t，1H，J＝8.8Hz)，2.98，2.92(ABq，2H，J＝14.4Hz)，2.83(s，3H)，2.25-2.18(m，1H)，1.91-1.83(m，1H)，1.59-1,52(m，2H)，1.45(s，3H)，1.39-1.30(m，2H)，0.91(t，3H，J＝7.2Hz).
MS[EI+]537(M+H)+，[EI-]535(M-H)+。
                        实施例41
2-丁氧基-3-(4-{2-[1-(4-氯代-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-丙酸：将4-氯苄基氯(0.04g，0.174mmol)和碘化四丁基铵(催化量)加入到0℃的2-丁氧基-2-甲基3-{4-[2-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}丙酸乙酯(0.047g，0.116mmol)和氢化钠(0.012g，0.29mmol，60％矿物油悬浮液)的悬浮液中，在室温下预搅拌1小时。反应混合物在室温下搅拌48小时，用乙酸乙酯稀释，并用1N HCl和水洗涤。有机层干燥，浓缩，并通过LCMS纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.27(d，2H，J＝8.7Hz)，7.17(d，2H，J＝8.7Hz)，7.07(d，2H，J＝8.7Hz)，7.71(d，2H，J＝8.7Hz)，4.34，4.32(ABq，2H，J＝15.0Hz)，3.95(t，3H，J＝5.9Hz)，3.69-3.62(m，1H)，3.61-3.55(m，1H)，3.51-3.45(m，1H)，3.38(t，1H，J＝8.7Hz)，3.04-2.93(m，3H)，2.84(s，3H)，2.26-2.18(m，1H)，1.92-1.84(m，1H)，1.62-1.54(m，2H)，1.49(s，3H)，1.42-1.33(m，3H)，0.93(t，3H，J＝7.3Hz).
MS[EI+]503(M+H)+，[EI-]501(M-H)+。
                        实施例42
2-丁氧基-3-(4-{2-[1-(4-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-丙酸：2-丁氧基-2-甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)丙酸乙酯和5N NaOH(0.2mL)的乙醇(2mL)溶液在氮气下回流1小时，冷却到室温，并浓缩。残留物用1N HCl稀释，CH2Cl2萃取，干燥，浓缩，并通过LCMS纯化得到标题化合物(0.024g，84％)。
                                1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.16(d，2H，J＝140.1Hz)，7.08(d，2H，J＝8.4Hz)，6.83(d，2H，J＝10.1Hz)，6.70(d，2H，J＝8.4Hz)，4.32，4.28(ABq，2H，J＝14.7Hz)，3.92(t，2H，J＝6.1Hz)，3.78(s，3H)，3.61-3.44(m，3H)，3.31(t，1H，J＝8.5Hz)，3.00，2.92(ABq，2H，J＝14.0Hz)，2.93(t，1H，J＝8.5Hz)，2.82(s，3H)，2.23-2.16(m，1H)，1.89-1.81(m，1H)，1.61-1.54(m 2H)，1.43(s，3H)，1.41-1.32(m，2H)，0.91(t，3H，J＝7.3Hz).
MS[EI+]499(M+H)+，[EI-]497(M-H)+。
                        实施例43
2-乙氧基-3-(4-{2-[1-(4-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-丙酸
                         步骤A
2-乙氧基-3-(4-{2-[1-(4-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯：将2-羟基-3-(4-{2-[1-(4-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯(3.75g，7.97mmol)和氢化钠(1.28g，31.88mmol，60％矿物油悬浮液)的DMF(50mL)浆液搅拌45分钟，然后冷却到0℃。加入碘代乙烷(12.75mL，159.38mmol，d＝1.95)和18-冠-6(8.43g，31.88mmol)，然后在室温下搅拌18小时，接着用乙酸乙酯稀释。有机层洗涤，干燥，浓缩并通过闪式色谱(20％丙酮的己烷液)纯化得到标题化合物(3.23g，80％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.17(d，2H，J＝8.6Hz)，7.08(d，2H，J＝8.6Hz)，6.83(d，2H，J＝9.1Hz)，6.70(d，2H，J＝9.1Hz)，4.31，4.27(ABq，2H，J＝14.5Hz)，4.17-4.11(m，2H)，3.93(t，2H，J＝6.4Hz)，3.77(s，3H)，3.60-3.53(m，1H)，3.48-3.39(m，2H)，3.32(t，1H，J＝8.6Hz)，2.98-2.89(m，3H)，2.81(s，3H)，2.24-2.16(m，1H)，1.88-1.80(m，1H)，1.29(s，3H)，1.25-1.15(m，6H).
50％丙酮的己烷液中Rf＝0.54。
                         步骤B
2-乙氧基-3-(4-{2-[1-(4-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-丙酸：将2-乙氧基-3-(4-{2-[1-(4-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯(0.038g，0.076mmol)和5N NaOH(0.2mL)的溶液回流1小时，冷却到室温，并浓缩。残留物用CH2Cl2稀释，洗涤，干燥并真空浓缩得到标题化合物(0.027g，77％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.16(d，2H，J＝8.7Hz)，7.07(d，2H，J＝8.1Hz)，6.83(d，2H，J＝8.7Hz)，6.70(d，2H，J＝8.1Hz)，4.31，4.27(Abq，2H，J＝14.9Hz)，3.92(t，2H，J＝6.2Hz)，3.78(s，3H)，3.59-3.52(m，3H)，3.33(t，1H，J＝8.2Hz)，3.03-2.91(m，3H)，2.81(s，3H)，2.21-2.17(m，1H)，1.90-1.81(m，1H)，1.43(s，3H)，1.20(t，3H，J＝7.0Hz).
MS[ES+]m/z C26H35N2O6的精确质量计算值471.2495，测量值471.2507。
                        实施例44
2-乙氧基-2-甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)丙酸
Figure A0282380001081
                         步骤A
2-羟基-2-甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)丙酸乙酯：将碳酸铯(8.72g，26.76mmol)加入到2-羟基-3-(4-{2-[1-(4-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯(2.0g，8.92mmol)和甲苯-4-磺酸2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙酯(4.34g，9.51mmol)的DMF(50mL)溶液中。所得的混合物在氮气氛围55℃下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯稀释。洗涤有机层，干燥，浓缩，并通过闪式色谱(25％丙酮的己烷液)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.95(s，1H)，7.50(d，2H，J＝8.2Hz)，7.32(d，2H，J＝8.2Hz)，7.03(d，2H，J＝8.2Hz)，6.65(d，2H，J＝8.2Hz)，4.40，4.32(ABq，2H，J＝14.7Hz)，4.14-4.07(m，2H)，3.91(t，2H，J＝5.7Hz)，3.61-3.55(m，1H)，3.33(t，1H，J＝8.2Hz)，2.96-2.79(m，6H)，2.22-2.15(m，1H)，1.87-1.80(m，1H)，1.40(s，3H)，1.21(t，3H，J＝7.4Hz).
50％丙酮的己烷液中Rf＝0.38。
                         步骤B
2-乙氧基-2-甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)丙酸乙酯：将2-羟基-3-(4-羟基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯(0.509g，1.00mmol)和氢化钠(0.16g，4.00mmol，60％矿物油悬浮液)的DMF(3mL)浆液搅拌45分钟，然后冷却到0℃。加入碘乙烷(1.60mL，20.02mmol，d＝1.95)和18-冠-6(1.06g，4.00mmol)，然后在室温下搅拌18小时，接着用乙酸乙酯稀释。有机层洗涤，干燥，浓缩并通过闪式色谱(20％丙酮的己烷液)纯化得到标题化合物(3.23g，80％)。
MS[EI+]537(M+H)+。50％丙酮的己烷液中Rf＝0.44。
                         步骤C
2-乙氧基-2-甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)丙酸：将2-乙氧基-2-甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)丙酸乙酯(0.19g，0.347mmol)和5N NaOH(0.5mL)的乙醇(5ml)溶液回流1小时，冷却到室温，并浓缩。残留物用CH2Cl2稀释，洗涤，干燥并真空浓缩得到标题化合物。
                                         1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.63(d，2H，J＝8.4Hz)，7.44(d，2H，J＝8.4Hz)，7.08(d，2H，J＝8.7Hz)，6.76(d，2H，J＝8.7Hz)，4.37，4.35(ABq，2H，J＝16.4Hz)，3.99-3.89(m，2H)，3.63-3.53(m，1H)，3.43-3.23(m，2H)，2.98(t，1H，J＝8.8Hz)，2.86，2.84(ABq，2H，J＝15.4Hz)，2.71(s，3H)，2.51-2.49(m，3H)，2.23-2.13(m，1H)，1.86-1.74(m，1H)，1.15(s，3H)，1.08(t，3H，J＝6.9Hz).
MS[ES+]m/z C26H32N2O5F3的精确质量计算值509.2263，测量值509.2288。
                        实施例45
2-甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-丙氧基-丙酸
使用这里描述的大体相同的过程制备标题化合物并通过LCMS纯化得到标题化合物(0.017g，两步后产率34％)。
                                          1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.48(d，2H，J＝8.0Hz)，7.29(d，2H，J＝7.2Hz)，7.01(d，2H，J＝7.2Hz)，6.63(d，2H，J＝8.0Hz)，4.45，4.39(ABq，2H，J＝15.4Hz)，3.96(t，2H，J＝6.0Hz)，3.69-3.62(m，1H)，3.57-3.52(m，1H)，3.46-3.37(m，3H)，3.04-2.93(m，4H)，2.85(s，3H)，2.28-2.20(m，1H)，1.93-1.84(m，1H)，1.67-1.58(m，2H)，1.49(s，3H)，0.93(t，3H，J＝7.4Hz).
MS[EI+]523(M+H)+，[EI-]521(M-H)+。
                        实施例46
2-丁氧基-2-甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)丙酸
使用这里描述的大体相同的过程制备标题化合物并通过LCMS纯化得到标题化合物(0.022g，两步后产率52％)。
                                       1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.56(d，2H，J＝8.3Hz)，7.36(d，2H，J＝8.3Hz)，7.07(d，2H，J＝9.0Hz)，6.71(d，2H，J＝9.0Hz)，4.46，4.38(ABq，2H，J＝15.2Hz)，3.96(t，2H，J＝5.5Hz)，3.67-3.61(m，1H)，3.60-3.54(m，1H)，3.50-3.45(m，1H)，3.39(t，1H，J＝9.0Hz)，3.03-2.92(m，3H)，2.85(s，3H)，2.27-2.20(m，1H)，1.93-1.84(m，1H)，1.62-1.54(m，2H)，1.48(s，3H)，1.41-1.32(m，2H)，0.92(t，3H，J＝6.9Hz).
MS[EI+]537(M+H)+，[EI-]535(M-H)+。
                        实施例47
2-乙氧基-2-甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)丙酸
将三氟乙酸(70mL)滴加到2-乙氧基-2-甲基3-{4-[2-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}丙酸乙酯(3.19g，6.40mmol)和三乙基硅烷(2.04mL，12.8mmol，d＝0.728)的溶液中。在室温下搅拌反应混合物4小时，浓缩，并用乙酸乙酯稀释。将溶液洗涤，干燥，并真空浓缩即得到标题化合物(2.2g，92％)。
                             1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.11(d，2H，J＝9.3Hz)，6.76(d，2H，J＝9.3Hz)，4.19-4.10(m，2H)，4.04-3.98(m，2H)，3.77-3.69(m，1H)，3.56(t，1H，J＝8.8Hz)，3.51-3.38(m，2H)，3.22(t，1H，J＝8.8Hz)，2.96，2.94(ABq，2H，J＝14.0Hz)，2.78(s，3H)，2.27-2.20(m，1H)，1.99-1.92(m，1H).
MS[EI+]379(M+H)+。
                         步骤A
2-乙氧基-2-甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)丙酸乙酯：将4-三氟甲氧基苄基溴(0.03mL，0.19mmol)和碘化四丁基铵(催化量)加入到0℃的2-乙氧基-2-甲基-3-{4-[2-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}丙酸乙酯(0.048g，0.127mmol)和氢化钠(0.013g，0.32mmol，60％矿物油悬浮液)的悬浮液中，在室温下预搅拌1小时。反应混合物在室温下搅拌90分钟，用乙酸乙酯稀释，并洗涤。有机层干燥，浓缩，并在下一步骤中使用。MS[EI+]553(M+H)+。
                         步骤B
2-乙氧基-2-甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)丙酸：将2-乙氧基-2-甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)丙酸乙酯和5N NaOH(0.3mL)的乙醇(3ml)溶液回流1小时，冷却到室温，并浓缩。残留物用CH2Cl2稀释，干燥，并真空浓缩得到标题化合物(0.022g，两步后产率32％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.24-7.19(m，1H)，7.09(d，2H，J＝8.3Hz)，6.83-6.78(m，3H)，6.69(d，2H，J＝8.3Hz)，4.38，4.28(ABq，2H，J＝14.8Hz)，3.94-3.91(m，3H)，3.77(s，3H)，3.60-3.53(m，3H)，3.36(t，1H，J＝9.0Hz)，3.04-2.92(m，1H)，1.89-1.83(m，1H)，1.40(s，3H)，1.23 (t，3H，J＝6.9Hz).
MS[EI+]525(M+H)+[EI-]523(M-H)+。10％CH3OH的CH2Cl2液中Rf＝0.27。
                        实施例48
2-乙氧基-3-(4-{2-[1-(3-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-丙酸
使用这里描述的大体相同的过程制备标题化合物，并通过LCMS纯化得到标题化合物(0.022g，两步后产率32％)。
                                          1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.22(t，1H，J＝7.7Hz)，7.06(d，2H，J＝8.3Hz)，6.83-6.79(m，3H)，6.72(d，2H，J＝7.1Hz)，4.37，4.29 (ABq，2H，J＝14.8Hz)，3.95(t，2H，J＝6.3Hz)，3.68-3.52(m，6H)，3.39(t，3H，J＝8.5Hz)，3.04-2.93(m，3H)，2.84(s，3H)，2.26-2.20(m，1H)，1.92-1.85(m，1H)，1.49(s，3H)，1.24(t，3H，J＝7.1Hz).
MS[EI+]471(M+H)+，[EI-]469(M-H)+。10％CH3OH的CH2Cl2液中Rf＝0.27。
                        实施例49
2-乙氧基-2-甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲氧基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)丙酸
使用这里描述的大体相同的过程制备标题化合物，并通过LCMS纯化得到标题化合物(0.022g，两步后产率32％)。
                                  1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.33(t，1H，J＝8.2Hz)，7.17(d，1H，J＝7.5Hz)，7.13-7.06(m，4H)，6.72(d，2H，J＝8.9Hz)，4.42，4.34(ABq，2H，J＝15.3Hz)，3.96(t，2H，J＝5.6Hz)，3.71-3.52(m，3H)，3.41(t，1H，J＝8.3Hz)，3.05-2.93(m，3H)，2.85(s，3H)，2.27-2.20(m，1H)，1.94-1.85(m，1H)，1.47(s，3H)，1.23(t，3H，J＝7.3Hz).
MS[EI+]525(M+H)+，[EI-]523(M-H)+。
                        实施例50
2-乙氧基-2-甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)丙酸
使用这里描述的大体相同的过程制备标题化合物，并通过LCMS纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.54-7.42(m，4H)，7.07(d，2H，J＝8.3Hz)，6.70(d，2H，J＝9.3Hz)，4.47，4.37(ABq，2H，J＝15.3Hz)，3.96(t，2H，J＝6.4Hz)，3.73-3.65(m，1H)，3.64-3.51(m，2H)，3.42(t，1H，J＝8.3Hz)，3.05(t，1H，J＝7.2Hz)，3.01，2.95(ABq，2H，J＝14.3Hz)，2.86(s，3H)，2.27-2.20(m，1H)，1.94-1.87(m，1H)，1.46(s，3H)，1.23(t，3H，J＝7.2Hz).
MS[EI+]509(M+H)+，[EI-]507(M-H)+。
                        实施例51
3-4-[2-(1-联苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-2-甲基-丙酸，通过色谱法(chromatotron)(CH3OH/CH2Cl2梯度液)纯化得到标题化合物(0.033g，55％)。
                                     1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.58-7.52(m，4H)，7.43(t，2H，J＝7.8Hz)，7.35-7.31(m，3H)，7.05(d，2H，J＝7.8Hz)，6.72(d，2H，J＝8.5Hz)，4.45，4.37(ABq，2H，J＝14.8Hz)，3.95(t，2H，J＝5.6Hz)，3.64-3.52(m，3H)，3.40(t，1H，J＝8.3Hz)，3.02-2.91(m，3H)，2.85(s，3H)，2.25-2.20(m，1H)，1.91-1.85(m，1H)，1.46(s，3H)，1.23(t，3H，J＝7.2Hz).
MS[ES+]m/z C31H37N2O5的精确质量计算值517.2702，测量值517.2711。10％CH3OH的CH2Cl2液中Rf＝0.31。
                        实施例52
3-(4-{2-[1-(3，4-二氟代-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸，
并且通过闪式色谱纯化得到标题化合物(0.42g，63％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.26-7.23(m，3H)，7.19(d，2H，J＝8.3Hz)，7.11-7.04(m，3H)，6.91(d，2H，J＝8.3Hz)，6.92-6.90(m，1H)，6.75(d，2H，J＝8.3Hz)，4.21，4.15(ABq，2H，J＝14.8Hz)，3.87(t，2H，J＝6.6Hz)，3.59-3.53(m，1H)，3.30n(t，1H，J＝8.2Hz)，3.23，3.03(ABq，2H，J＝13.1Hz)，2.91(t，1H，J＝8.2hz)，2.74(s，3H)，2.16-2.10(m，1H)，1.81-1.76(m，1H)，1.42(s，3H).
MS[EI+]525(M+H)+，[EI-]523(M-H)+。
                        实施例53
2-乙氧基-2-甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)丙酸，真空浓缩得到标题化合物(0.029g，83％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.55(d，2H，J＝8.6Hz)，7.36(d，2H，J＝8.6Hz)，7.07(d，2H，J＝8.6Hz)，6.70(d，2H，J＝8.6Hz)，4.45，4.37(ABq，2H，J＝15.6Hz)，3.95(t，2H，J＝6.2Hz)，3.66-3.51(m，3H)，3.37(t，1H，J＝8.6Hz)，3.03-2.92(m，3H)，2.84(s，3H)，2.26-2.19(m，1H)，2.26-2.19(m，1H)，1.42(s，3H)，1.22(t，3H，J＝7.0Hz).
MS[EI+]509(M+H)+，[EI-]507(M-H)+。
                        实施例54
2-乙氧基-2-甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)丙酸
使用这里描述的大体相同的过程制备标题化合物，并真空浓缩得到标题化合物(0.036g，88％)。
                                   1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.55(d，2H，J＝8.6Hz)，7.36(d，2H，J＝8.6Hz)，7.07(d，2H，J＝8.6Hz)，6.70(d，2H，J＝8.6Hz)，4.45，4.37(ABq，2H，J＝15.6Hz)，3.95(t，2H，J＝6.2Hz)，3.66-3.51(m，3H)，3.37(t，1H，J＝8.6Hz)，3.03-2.92(s，3H)，2.26-2.19(m，1H)，1.91-1.84(m，1H)，1.42(s，3H)，1.22(t，3H，J＝7.0Hz).
MS[EI+]509(M+H)+，[EI-]507(MH)+。
                        实施例55
2-甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-苯氧基-丙酸
                         步骤A
3-(4-{2-[3-(4-甲氧基-苄基)-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸乙酯：将碳酸铯(2.18g，6.702mmol)加入到3-(4-羟基-苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸乙酯(1.55g，5.155mmol)和甲苯-4-磺酸2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙基酯(3.19g，5.67mmol)的DMF(30mL)溶液中。所得的混合物在氮气氛围55℃下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯稀释。洗涤有机层，干燥，浓缩，并通过闪式色谱(17％丙酮的己烷液)纯化得到标题化合物(3.46g，97％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.57(d，2H，J＝7.01Hz)，7.37(d，2H，J＝7.1Hz)，7.23-7.19(m，4H)，7.13(d，2H，J＝8.7Hz)，6.97(t，1H，J＝7.1Hz)，6.87-6.80(m，4H)，6.67(d，2H，J＝8.7Hz)，4.79，4.07(ABq，2H，J＝15.0Hz)，4.47，4.43(ABq，2H，J＝15.0Hz)，4.20(q，2H，J＝7.1Hz)，3.92-3.87(m，2H)，3.80(s，3H)，3.61-3.55(m，1H)，3.31(t，2H，J＝8.7Hz)，3.24，3.10(ABq，2H，J＝14.2Hz)，3.00(t，1H，J＝7.9Hz)，2.21-2.14(m，1H)，1.87-1.78(m，1H)，1.38(s，3H)，1.21(t，3H，J＝7.1Hz).
MS[EI+]691(M+H)+。50％丙酮的己烷液中Rf＝0.49。
                         步骤B
2-甲基-3-(4-{2-[2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-苯氧基-丙酸乙酯：将三氟乙酸(60ml)滴加到3-(4-{2-[3-(4-甲氧基-苄基)-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸乙酯(3.46g，5.01mmol)和三乙基硅烷(1.6mL，10.0mmol，d＝0.728)的溶液中。反应混合物在室温下搅拌2小时，浓缩，并用乙酸乙酯稀释。溶液洗涤，干燥，并真空浓缩得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.58(d，2H，J＝8.2Hz)，7.38(d，2H，J＝8.2Hz)，7.23-7.14(m，4H)，6.97(t，1H，J＝7.4Hz)，6.82(d，2H，J＝7.4Hz)，6.78(d，2H，J＝7.4Hz)，4.44，4.38(ABq，2H，J＝15.6Hz)，4.20(q，2H，J＝7.4Hz)，4.07-3.99(m，2H)，3.96-3.89(m，1H)，3.47(t，1H，J＝8.2Hz)，3.27，3.09(ABq，2H，J＝14.1Hz)，3.04，3.02(ABq，1H，J＝6.7Hz)，2.08-1.99(m，1H)，1.98-1.92(m，1H)，1.38(s，3H)，1.21(t，3H，J＝6.7Hz).
MS[EI+]571(M+H)+，[EI-]569(M-H)+。33％丙酮的己烷液中Rf＝0.07。
                         步骤C
2-甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-苯氧基-丙酸乙酯：将2-甲基-3-(4-{2-[2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-苯氧基-丙酸乙酯(0.544g，0.953mmol)和氢化钠(0.042g，1.05mmol，60％矿物油悬浮液)的DMF(10mL)浆液搅拌1小时，然后冷却到0℃。加入碘甲烷(0.60mL，9.53mmol，d＝2.28)，然后将反应混合物在室温下搅拌18小时，并用乙酸乙酯稀释。有机层洗涤，干燥，浓缩，并通过闪式色谱纯化得到标题化合物。
                                               1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.56(d，2H，J＝8.0Hz)，7.37(d，2H，J＝8.0Hz)，7.26-7.19(m，2H)，7.15(d，2H，J＝8.9Hz)，6.97(t，1H，J＝8.0Hz)，6.82(d，2H，J＝8.0Hz)，6.74(d，2H，J＝8.9Hz)，4.46，4.38(ABq，2H，J＝15.1Hz)，4.20(q，2H，J＝7.1Hz)，3.97(t，2H，J＝7.1Hz)，3.67-3.59(m，1H)，3.78(t，1H，J＝8.9Hz)，3.26，3.10(ABq，2H，J＝14.2Hz)，2.99(t，1H，J＝8.9Hz)，2.85(s，3H)，2.28-2.21(m，1H)，1.93-1.84(m，1H)，1.39(s，3H)，1.21(t，3H，J＝7.1Hz).
MS[EI+]585(M+H)+。50％丙酮的己烷液中Rf＝0.35。
                         步骤D
2-甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-苯氧基-丙酸：2-甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-苯氧基-丙酸乙酯和5N NaOH(0.7mL)的乙醇(6ml)溶液回流1小时，冷却到室温，并浓缩。残留物用CH2Cl2稀释，洗涤，干燥，并浓缩得到标题化合物(0.186g，100％)。
                                  1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.54(d，2H，J＝8.3Hz)，7.35(d，2H，J＝8.3Hz)，7.24-7.17(m，4H)，7.00(t，1H，J＝7.4Hz)，6.89(d，2H，J＝7.4Hz)，6.73(d，2H，J＝8.3Hz)，4.45，4.37(ABq，2H，J＝15.7Hz)，3.96(t，2H，J＝5.5Hz)，3.68-3.62(m，1H)，3.38(t，1H，J＝8.3Hz)，3.32，3.10(ABq，2H，J＝12.9Hz)，3.00(t，1H，J＝8.3Hz)，2.84(s，3H)，2.27-2.19(m，1H)，1.92-1.85(m，1H)，1.39(s，3H).
MS[EI+]557(M+H)+，[EI-]555(M-H)+。
                        实施例56
3-(4-{2-[3-乙基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸
                         步骤A
3-(4-{2-[3-(4-甲氧基-苄基)-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸乙酯：将碳酸铯(2.49g，7.647mmol)加入到3-(4-羟基-苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸乙酯(1.77g，5.88mmol)和甲苯-4-磺酸2-[3-(4-甲氧基-苄基)-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]乙基酯(3.64g，6.47mmol)的DMF(40mL)溶液中。所得的混合物在氮气氛围55℃下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯稀释。洗涤有机层，干燥，浓缩，并通过闪式色谱(丙酮/己烷梯度液)纯化得到标题化合物(3.80g，94％)。
                                  1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.57(d，2H，J＝8.4Hz)，7.37(d，2H，J＝7.8Hz)，7.23-7.19(m，4H)，7.13(d，2H，J＝8.4Hz)，6.97(t，1H，J＝7.8Hz)，6.86(d，2H，J＝8.4Hz)，6.81(d，2H，J＝8.4Hz)，6.67(d，2H，J＝7.8Hz)，4.66，4.20(ABq，2H，J＝14.9Hz)，4.47，4.43(ABq，2H，J＝15.5Hz)，4.20(q，2H，J＝7.1Hz)，3.89-3.85(m，2H)，3.80(s，3H)，3.61-3.55(m，1H)，3.31(t，1H，J＝9.1Hz)，3.26，3.08(ABq，2H，J＝13.6Hz)，3.00(t，1H，J＝9.1Hz)，2.20-2.14(m，1H)，1.87-1.78(m，1H)，1.38(s，3H)，1.21(t，3H，J＝7.1Hz).
MS[EI+]691(M+H)+。50％丙酮的己烷液中Rf＝0.46。
                         步骤B
Figure A0282380001181
2-甲基-3-(4-{2-[2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-苯氧基-丙酸乙酯：将三氟乙酸(66ml)滴加到3-(4-{2-[3-(4-甲氧基-苄基)-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸乙酯(3.80g，5.50mmol)和三乙基硅烷(1.76mL，11.0mmol，d＝0.728)的溶液中。反应混合物在室温下搅拌4小时，真空浓缩，并用乙酸乙酯稀释。溶液洗涤，干燥，并浓缩得到标题化合物。
                                  1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.58(d，2H，J＝7.7Hz)，7.38(d，2H，J＝7.7Hz)，7.22(t，2H，J＝9.1Hz)，7.15(d，2H，J＝9.1Hz)，6.97(t，1H，J＝7.7Hz)，6.82(d，2H，J＝7.7Hz)，6.78(d，2H，J＝9.1Hz)，4.41(q，2H，J＝14.8Hz)，4.22，4.18(ABq，2H，J＝7.0Hz)，4.04-4.01(m，2H)，3.97-3.90(m，1H)，3.43(t，1H，J＝8.4Hz)，3.26，3.10(ABq，2H，J＝14.1Hz)，3.04，3.02(ABq，1H，J＝7.0Hz)，2.08-1.99(m，1H)，1.98-1.90(m，1H)，1.38(s，3H)，1.21(t，3H，J＝7.0Hz).
MS[EI+]571(M+H)+，[EI-]569(M-H)+。33％丙酮的己烷液中Rf＝0.17。
                         步骤C
3-(4-{2-[3-乙基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸乙酯：将2-甲基-3-(4-{2-[2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-苯氧基-丙酸乙酯(0.500g，0.875mmol)和氢化钠(0.039g，0.96mmol，60％矿物油悬浮液)的DMF(10mL)浆液搅拌1小时，然后冷却到0℃。加入碘乙烷(0.70mL，8.75mmol，d＝1.975)，然后将反应混合物在室温下搅拌18小时，并用乙酸乙酯稀释。有机层洗涤，干燥，并浓缩即得到标题化合物。
                                  1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.55(d，2h，J＝8.8Hz)，7.37(d，2H，J＝8.0Hz)，7.21(t，2H，J＝8.8Hz)，7.15(d，2H，J＝8.0Hz)，6.96(t，1H，J＝7.2Hz)，6.82(d，2H，J＝7.2Hz)，6.74(d，2H，J＝8.8Hz)，4.43，4.39(ABq，2H，J＝15.2Hz)，4.22，4.17(ABq，2H，J＝7.2Hz)，3.96(t，1H，J＝6.4Hz)，3.85-3.78(m，1H)，3.61-3.55(m，1H)，3.35(t，1H，J＝8.8Hz)，3.26，3.12(ABq，2H，J＝13.6Hz)，3.16-3.07(m，2H)，2.99(t，1H，J＝8.0Hz)，2.26-2.19(m，1H)，1.90-1.83(m，1H)，1.39(s，3H)，1.21(t，3H，J＝7.2Hz)，1.14(t，3H，J＝7.2Hz).
MS[EI+]599(M+H)+。
                         步骤D
3-(4-{2-[3-乙基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸：3-(4-{2-[3-乙基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸乙酯(0.31g，0.518mmol)和5N NaOH(1mL)的乙醇(9ml)溶液回流1小时，冷却到室温，并浓缩。残留物用CH2Cl2稀释，洗涤，干燥，并真空浓缩得到标题化合物(0.256g，87％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.54(d，2H，J＝7.6Hz)，7.35(d，2H，J＝8.4Hz)，7.21-7.17(m，4H)，6.97(t，1H，J＝7.6Hz)，6.88(d，2H，J＝7.6Hz)，6.72(d，2H，J＝8.4Hz)，4.42，4.38(ABq，2H，J＝15.1Hz)，3.94(t，2H，J＝5.9Hz)，3.87-3.81(m，1H)，3.62-3.53(m，1H)，3.36(t，1H，J＝8.4Hz)，3.31，3.08(ABq，2H，J＝8.4Hz)，3.15-3.08(m，1H)，3.00(t，1H，J＝8.4Hz)，2.23-2.19(m，1H)，1.89-1.82(m，1H)，1.37(s，3H)，1.13(t，3H，J＝6.7Hz).
MS[EI+]571(M+H)+，[EI-]569(M-H)+。
                        实施例57
3-(4-{2-[3-(2-甲氧基-苄基)-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸
使用这里描述的大体相同的过程制备标题化合物，并真空浓缩得到标题化合物(0.139g，88％)。
                                    1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.54(d，2h，J＝7.5Hz)，7.35(d，2H，J＝8.3Hz)，7.22-7.17(m，4H)，6.97(t，1H，J＝7.5Hz)，6.88(d，2H，J＝8.3Hz)，6.72(d，2H，J＝8.3Hz)，4.42，4.40(ABq，2H，J＝15.8Hz)，3.95-3.90(m，3H)，3.69-3.63(m，1H)，3.55-3.63(m，2H)，3.33(s，3H)，3.41-3.23(m，3H)，3.11-3.01(m，2H)，2.73-2.34(m，1H)，1.91-1.87(m，1H)，1.38(s，3H).
MS[EI+]601(M+H)+，[EI-]599(M-H)+。
                        实施例58
使用这里描述的大体相同的过程制备标题化合物，并通过闪式色谱(25％丙酮的己烷液)纯化得到标题化合物(0.62g，83％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.51-7.38(m，4H)，7.04(d，2H，J＝8.8Hz)，6.69(d，2H，J＝8.8Hz)，4.46，4.34(ABq，2H，J＝14.9Hz)，3.94(t，2H，J＝5.7Hz)，3.68-3.60(m，1H)，3.57-3.52(m，1H)，3.48-3.43(m，1H)，3.38(t，1H，J＝8.8Hz)，2.98，2.92(ABq，2H，J＝14.4Hz)，2.83(s，3H)，2.25-2.18(m，1H)，1.91-1.83(m，1H)，1.59-1.52(m，2H)，1.45(s，3H)，1.39-1.30(m，2H)，0.91(t，3H，J＝7.2Hz).
MS[EI+]537(M+H)+，[EI-]535(M-H)+。
                        实施例59
3-{4-[2-(1-联苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-丁氧基-2-甲基-丙酸
使用这里描述的大体相同的过程制备标题化合物，并通过LCMS纯化得到标题化合物(5.5mg，两步产率14％)。
                                             1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.56-7.51(m，4H)，7.41(t，2H，J＝7.8Hz)，7.33-7.28(m，3H)，7.03(d，2H，J＝8.4Hz)，6.70(d，2H，J＝8.4Hz)，4.43，4.35(ABq，2H，J＝15.6Hz)，3.94(t，2H，J＝6.0Hz)，3.66-3.59(m，1H)，3.47-3.38(m，1H)，3.01(t，1H，J＝7.8Hz)，2.97，2.91(ABq，2H，J＝13.8Hz)，2.83(s，3H)，2.25-2.18(m，1H)，1.91-1.83(m，1H)，1.58-1.51(m，2H)，1.45(s，3H)，1.38-1.29(m，2H)，0.89(t，3H，J＝7.8Hz).
MS[EI+]545(M+H)+，[EI-]543(M-H)+。
                        实施例60
3-{4-[2-(1-苄基-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-丁氧基-2-甲基-丙酸
使用这里描述的大体相同的过程制备标题化合物，并通过LCMS纯化得到标题化合物(5.5mg，两步产率14％)。
                                               1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.31-7.21(m，5H)，7.04(d，2H，J＝8.6Hz)，6.69(d，2H，J＝8.6Hz)，3.38，3.32(ABq，2H，J＝15.7Hz)，3.92(t，2H，J＝6.3Hz)，3.62-3.53(m，2H)，3.48-3.43(m，1H)，3.35(t，1H，J＝8.6Hz)，2.99-2.93(ABq，2H，J＝14.1Hz)，2.99，2.93(ABq，2H，J＝14.1Hz)，2.95(t，2H，J＝7.9Hz)，2.88(s，3H)，2.23-2.17(m，1H)，1.88-1.82(m，1H)，1.60-1.52(m，2H)，1.47(s，3H)，1.38-1.32(m，2H)，1.23(t，1H，J＝7.1Hz)，0.91(t，3H，J＝7.1Hz).
MS[EI+]469(M+H)+，[EI-]467(M-H)+。
                        实施例61
2-甲氧基-2-甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸
使用这里描述的大体相同的过程制备标题化合物，并通过闪式色谱纯化得到标题化合物(48mg，两步产率39％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.53(d，2H，J＝8.2Hz)，7.34(d，2H，J＝8.2Hz)，7.07(d，2H，J＝8.2Hz)，6.64(d，2H，J＝8.2Hz)，4.40，4.36(ABq，2H，J＝15.5Hz)，3.90-3.87(m，2H)，3.62-3.56(m，1H)，3.35(t，1H，J＝8.2Hz)，3.26(s，3H)，3.04-2.87(m，4H)，2.82(s，3H)，2.20-2.16(m，1H)，1.87-1.80(m，1H)，1.31(s，3H).
MS[EI+]495(M+H)+，[EI-]493(M-H)+。
                        实施例62
2-甲氧基-2-甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸
使用这里描述的大体相同的过程制备标题化合物，并通过闪式色谱纯化得到标题化合物(88mg，两步产率63％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.53(d，2H，J＝8.2Hz)，7.34(d，2H，J＝8.2Hz)，7.07(d，2H，J＝8.2Hz)，6.64(d，2H，J＝8.2 Hz)，4.40，4.36(ABq，2H，J＝15.5Hz)，3.90-3.87(m，2H)，3.62-3.56(m，1H)，3.35(t，1H，J＝8.2Hz)，3.26(s，3H)，3.04-2.87(m，4H)，2.82(s，3H)，2.20-2.16(m，1H)，1.87-1.80(m，1H)，1.31(s，3H).
(M+H)+，[EI-]493(M-H)+。
MS[EI+]495(M+H)+，[EI-]493(M-H)+。
                        实施例63
2-甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-苯氧基-丙酸
                         步骤A
3-(4-{2-[3-(4-甲氧基-苄基)-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸乙酯：将碳酸铯(2.18g，6.702mmol)加入到3-(4-羟基-苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸乙酯(1.55g，5.155mmol)和甲苯-4-磺酸2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]乙基酯(3.19g，5.67mmol)的DMF(30mL)溶液中。所得的混合物在氮气氛围55℃下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯稀释。洗涤有机层，干燥，浓缩，并通过闪式色谱(17％丙酮的己烷液)纯化得到标题化合物(3.46g，97％)。
           1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.57(d，2H，J＝7.01Hz)，7.37(d，2H，J＝7.1Hz)，7.23-7.19(m，4H)，7.13(d，2H，J＝8.7Hz)，6.97(t，1H，J＝7.1Hz)，6.87-6.80(m，4H)，6.67(d，2H，J＝8.7Hz)，4.79，4.07(ABq，2H，J＝15.0Hz)，4.47，4.43(ABq，2H，J＝15.0Hz)，4.20(q，2H，J＝7.1Hz)，3.92-3.87(m，2H)，3.80(s，3H)，3.61-3.55(m，1H)，3.31(t，2H，J＝8.7Hz)，3.24，3.10(ABq，2H，J＝14.2Hz)，3.00(t，1H，J＝7.9Hz)，2.21-2.14(m，1H)，1.87-1.78(m，1H)，1.38(s，3H)，1.21(t，3H，J＝7.1Hz).
MS[EI+]691(M+H)+。50％丙酮的己烷液中Rf＝0.49。
                         步骤B
2-甲基-3-(4-{2-[2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-苯氧基-丙酸乙酯：将三氟乙酸(60ml)滴加到3-(4-{2-[3-(4-甲氧基-苄基)-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸乙酯(3.46g，5.01mmol)和三乙基硅烷(1.6mL，10.0mmol，d＝0.728)的溶液中。反应混合物在室温下搅拌2小时，浓缩，并用乙酸乙酯稀释。溶液用饱和的碳酸氢钠水溶液，水以及盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，并真空浓缩得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.58(d，2H，J＝8.2Hz)，7.38(d，2H，J＝8.2Hz)，7.23-7.14(m，4H)，6.97(t，1H，J＝7.4Hz)，6.82(d，2H，J＝7.4Hz)，6.78.(d，2H，J＝7.4Hz)，4.44，4.38(ABq，2H，J＝15.6Hz)，4.20(q，2H，J＝7.4Hz)，4.07-3.99(m，2H)，3.96-3.89(m，1H)，3.47(t，1H，J＝8.2Hz)，3.27，3.09(ABq，2H，J＝14.1Hz)，3.04，3.02(ABq，1H，J＝6.7Hz)，2.08-1.99(m，1H)，1.98-1.92(m，1H)，1.38(s，3H)，1.21(t，3H，J＝6.7Hz).
MS[EI+]571(M+H)+，[EI-]569(M-H)+。33％丙酮的己烷液中Rf＝0.07。
                         步骤C
2-甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-苯氧基-丙酸乙酯：将2-甲基-3-(4-{2-[2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-苯氧基-丙酸乙酯(0.544g，0.953mmol)和氢化钠(0.042g，1.05mmol，60％矿物油悬浮液)的DMF(10mL)浆液搅拌1小时，然后冷却到0℃。加入碘甲烷(0.60mL，9.53mmol，d＝2.28)，然后将反应混合物在室温下搅拌18小时，并用乙酸乙酯稀释。有机层洗涤，干燥，浓缩，并通过闪式色谱纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.56(d，2H，J＝8.0Hz)，7.37(d，2H，J＝8.0Hz)，7.26-7.19(m，2H)，7.15(d，2H，J＝8.9Hz)，6.97(t，1H，J＝8.0Hz)，6.82(d，2H，J＝8.0Hz)，6.74(d，2H，J＝8.9Hz)，4.46，4.38(ABq，2H，J＝15.1Hz)，4.20(q，2H，J＝7.1Hz)，3.97(t，2H.J＝7.1Hz)，3.67-3.59(m，1H)，3.78(t，1H，J＝8.9Hz)，3.26，3.10(ABq，2H，J＝14.2Hz)，2.99(t，1H，J＝8.9Hz)，2.85(s，3H)，2.28-2.21(m，1H)，1.93-1.84(m，1H)，1.39(s，3H)，1.21(t，3H，J＝7.1Hz).
MS[EI+]585(M+H)+。50％丙酮的己烷液中Rf＝0.35。
                         步骤D
2-甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-苯氧基-丙酸：将2-甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-苯氧基-丙酸乙酯和5N NaOH(0.7mL)的乙醇(6ml)溶液回流1小时，冷却到室温，并真空浓缩。残留物用CH2Cl2稀释，洗涤，干燥，并浓缩得到标题化合物(0.186g，100％)。
                                   1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.54(d，2H，J＝8.3Hz)，7.35(d，2H，J＝8.3Hz)，7.24-7.17(m，4H)，7.00(t，1H，J＝7.4Hz)，6.89(d，2H，J＝7.4Hz)，6.73(d，2H，J＝8.3Hz)，4.45，4.37(ABq，2H，J＝15.7Hz)，3.96(t，2H，J＝5.5Hz)，3.68-3.62(m，1H)，3.38(t，1H，J＝8.3Hz)，3.32，3.10(ABq，2H，J＝12.9Hz)，3.00(t，1H，J＝8.3Hz)，2.84(s，3H)，2.27-2.19(m，1H)，1.92-1.85(m，1H)，1.39(s，3H).
MS[EI+]557(M+H)+，[EI-]555(M-H)+。
                        实施例64
2，2-二甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸
                         步骤A
2，2-二甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸甲酯
往3-(4-羟基-苯基)-2，2-二甲基丙酸甲酯(31mg，0.15mmol)和甲苯-4-磺酸2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]乙基酯(75mg，0.16mmol)的DMF(1mL)溶液中加入碳酸铯(64mg，0.19mmol)，并将混合物加热到60℃反应15小时。冷却混合物，用水(25ml)稀释，并用乙酸乙酯(2×25ml)萃取。合并的有机提取液用盐水(25ml)洗涤，干燥(用Na2SO4)，并浓缩成为油状物。通过Biotage硅胶筒闪式色谱(梯度洗脱液，2∶1己烷∶乙酸乙酯到1∶4己烷∶乙酸乙酯)纯化得到一种油状物(69mg，94％)。MS[EI+]493(M+H)+。结构通过1H-NMR确认。
                          步骤B
2，2-二甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸
往步骤A得到的酯(66mg，0.13mmol)的甲醇(1.5ml)溶液中加入5N NaOH(0.3ml，1.5mmol)，并将混合物在室温下搅拌20小时。将混合物倒入到1N HCl(20ml)中，然后用乙酸乙酯(2×15ml)萃取。合并的乙酸乙酯提取液用水、盐水洗涤，干燥(用Na2SO4)，并浓缩得到一种泡沫(62mg，97％)。MS[EI+]479(M+H)+。结构通过1H-NMR确认。
                        实施例65
2-甲基-3-(4-{2-[1-(4-甲基-苄基)-2-氧-3-丙基-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-苯氧基-丙酸
                         步骤A
Figure A0282380001271
将溶于DMF(100ml)的(2，5-二氧-咪唑烷-4-基)-乙酸甲酯(2.35g，13.7mmol)溶液用对-甲基溴代甲苯(2.90g，15.7mmol)、MgSO4(3.30g，27.4mmol)以及然后K2CO3(3.77g，27.3mmol)处理。将所得混合物在N2下于冰浴中搅拌30分钟，然后升至室温维持16小时。然后过滤反应混合物，再向滤液中加入1N的HCl(150ml)水溶液。滤液用EtOAc萃取，干燥有机层。除去溶剂得4.11g粗品产物，将其通过闪式色谱使用100％的CH2Cl2然后使用97.5∶2.5的CH2Cl2∶MeOH进行纯化，得到3.67g(97％)[1-(4-甲基-苄基)-2，5-二氧-咪唑烷-4-基]-乙酸甲酯
1H NMR。MS(ES+)C14H17N2O4(M+1)计算值277。测量值m/z277(100％)。
                         步骤B
将0℃的溶于DMF(28ml)的化合物[1-(4-甲基-苄基)-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基]-乙酸甲酯(1.60g，5.8mmol)溶液用氢化钠(60％分散液，0.25g，6.4mmol)处理，然后升至室温，并在N2下搅拌15分钟。将所得混合物冷却至0℃，然后用1-丙基碘(1.08g，6.4mmol)处理，再升至室温并搅拌30分钟。将反应用1N的HCl(28ml)水溶液猝灭，然后用EtOAc和水萃取。将有机层干燥并除去溶剂得粗品产物，将其通过闪式色谱使用10∶1至1∶1的己烷∶EtOAc梯度进行纯化，得1.40g(76％)[1-(4-甲基-苄基)-2，5-二氧代-3-丙基-咪唑烷-4-基]-乙酸甲酯。1H NMR。MS(ES+)C17H23N2O4(M+1)计算值319。测量值m/z 319(100％)。
                         步骤C
将溶于甲醇(40ml)的[1-(4-甲基-苄基)-2，5-二氧代-3-丙基-咪唑烷-4-基]-乙酸甲酯(1.67g，5.20mmol溶液用5N的NaOH水溶液(4.4ml)处理，加热回流1.5小时。将反应混合物冷却，除去溶剂。将所得残留物酸化并用EtOAc萃取。将有机层干燥，并干燥得到1.56g(98％)[1(4-甲基-苄基)2，5-二氧代-3-丙基-咪唑烷-4-基]-乙酸。1H NMR。MS(ES-)C16H19N2O4(M-1)计算值303。测量值m/z 303(100％)。
                         步骤D
向溶于THF(50ml)的[1-(4-甲基-苄基)-2，5-二氧代-3-丙基-咪唑烷-4-基]-乙酸(3.23g，10.6mmol)溶液中滴加溶于THF(53.1ml，53.1mmol)的1M的硼烷-四氢呋喃络合物溶液进行处理，然后在N2下室温搅拌4小时。反应用甲醇(30ml)猝灭并在室温搅拌16小时。除去溶剂得粗品产物，将其通过闪式色谱使用97.5/2.5的CH2Cl2∶MeOH进行纯化得2.46g(84％)4-(2-羟基-乙基)-1-(4-甲基-苄基)-3-丙基-咪唑烷-2-酮。1HNMR。MS(ES+)C16H25N2O2(M+1)计算值277。测量值m/z  277(100％)。
                         步骤E
将溶于CH2Cl2的4-(2-羟基-乙基)-1-(4-甲基-苄基)-3-丙基-咪唑烷-2-酮(2.46g，8.90mmol)、吡啶(2.46g，31.1mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.33g，2.70mmol)的溶液用对-甲苯磺酸酐(4.65g，14.2mmol)处理，将反应物在N2下于室温搅拌1.5小时。将反应混合物用0.5N的HCl水溶液(100ml)洗涤，干燥有机层，除去溶剂得粗品产物，将其通过闪式色谱用100％的CH2Cl2然后用97.5∶2.5的CH2Cl2∶MeOH进行纯化，得3.31g(86％)甲苯-4-磺酸2-[1-(4-甲基-苄基)-2-氧-3-丙基-咪唑烷-4-基]乙基酯。1H NMR。MS(ES+)C23H31N2O4(M+1)计算值431。测量值m/z 431(100％)。
                         步骤F
Figure A0282380001292
将溶于DMF(40ml)的3-(4-羟基-苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸乙酯(0.80g，2.66mmol)、甲苯-4-磺酸2-[1-(4-甲基-苄基)-2-氧-3-丙基-咪唑烷-4-基]-乙基酯(1.26g，2.93mmol)和Cs2CO3(1.04g，3.19mmol)的混合物在N2下于55℃加热17小时。将反应冷却并用1N的HCl(20ml)猝灭，用Et2O和水萃取。干燥有机层并除去溶剂得粗品产物，将其通过闪式色谱用7∶1的己烷∶丙酮纯化得到1.02g(68％)2-甲基-3(4-2-[1-(4-甲基-苄基)-2-氧代-3-丙基-咪唑烷-4基]乙氧基}-苯基)-2-苯氧基-丙酸乙酯。非对映体产物通过手性HPLC分离(90∶10庚烷∶IPA，280ml/分钟，220nm，)得＞99％的产物。Rf＝0.49(1∶1丙酮∶己烷)。1H NMR。MS(ES+)C34H43N2O5(M+1)计算值559。测量值m/z 559(100％)。
                        步骤G
将溶于乙醇(20ml)的2-甲基-3-(4-{2-[1-(4-甲基-苄基)-2-氧-3-丙基-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-苯氧基-丙酸乙酯(0.456g，0.816mmol)溶液用5N的NaOH(2ml)处理，并加热回流1小时。将反应混合物冷却，除去溶剂。将所得残留物酸化，并用CH2Cl2萃取。干燥有机层并除去溶剂得0.419g(97％)2-甲基-3-(4-{2-[1-(4-甲基-苄基)-2-氧-3-丙基-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-苯氧基-丙酸。1HNMR。HRMS(ES+)m/z C32H39N2O5(M+1)精确质量计算值531.2859。测量值m/z 531.2866(100％)。
                       实施例66
2-甲基-3-{4-[2-(3-甲基-1-萘-2-基甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯氧基-丙酸的制备
                        步骤A
将溶于DMF(250ml)的(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-乙酸甲酯(6.48g，37.6mmol)溶液在0℃下用2-(溴代乙基)-萘(9.15g，41.4mmol)，MgSO4(4.53g，37.6mmol)和K2CO3(15.61g，0.113mol)处理。将所得混合物升温至室温，并在N2下搅拌16小时。将反应混合物过滤，然后向滤液中加入1N的HCl水溶液(300ml)。用Et2O萃取滤液，干燥有机层。除去溶剂得粗油产物，将其通过闪式色谱用2∶1己烷∶丙酮纯化得6.27g(1-萘-2-基甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-乙酸甲酯(53％)。Rf＝0.32(1∶1己烷∶丙酮)。1H NMR。
                        步骤B
将0℃的溶于DMF(60ml)的化合物(1-萘-2-基甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-乙酸甲酯(6.29g，20.1mmol)的溶液用氢化钠(60％分散液，0.97g，24.3mmol)处理，升温至室温并在N2下搅拌20分钟。将所得混合物冷却至0℃，然后用4-甲氧基苄基氯化物(6.35g，40.6mmol)处理，再升温至室温并搅拌16小时。将反应用1N的HCl水溶液(100ml)猝灭，然后用Et2O和水萃取。干燥有机层并除去溶剂得粗品产物，将其通过闪式色谱用梯度的4∶1的己烷∶丙酮纯化得8.31g(95％)[3-(4-甲氧基-苄基)-1-萘-2-基甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基]-乙酸甲酯。Rf＝0.44(1∶1己烷∶丙酮)。1H NMR。
                        步骤C
将溶于甲醇(100ml)的[3-(4-甲氧基-苄基)-1-萘-2-基甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基]-乙酸甲酯(8.31g，19.2mmol)的溶液用5N的NaOH水溶液(40ml)处理并加热回流1小时。冷却反应混合物，真空除去溶剂。所得残留物用1N的HCl水溶液(300ml)酸化并用Et2O和水萃取。干燥有机层并真空除去溶剂，得到8.08g(100％)酸，其不需纯化即可进一步反应。向溶于THF(100ml)的粗酸(8.08g，假定为19.2mmol)溶液中滴加1M的溶于四氢呋喃(116.0ml，0.116mol)的硼烷-四氢呋喃络合物进行处理，然后在N2下室温搅拌16小时。将反应用甲醇(100ml)猝灭并在室温下搅拌1小时。除去溶剂得粗品产物，将其通过闪式色谱用3∶1至2∶1己烷∶丙酮的梯度进行纯化，得5.10g(68％)4-(2-羟基-乙基)-3-(4-甲氧基-苄基)-1-萘-2-基甲基-咪唑烷-2-酮。1HNMR。MS(ES+)C24H27N2O3的(M+1)计算值391。测量值m/z 391(100％)。
                        步骤D
将溶于CH2Cl2(100ml)的4-(2-羟基-乙基)-3-(4-甲氧基-苄基)-1-萘-2-基甲基-咪唑烷-2-酮(5.10g，13.1mmol)、吡啶(3.62g，45.7mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.48g，3.92mmol)的溶液用对-甲苯磺酸酐(6.82g，20.9mmol)处理，反应物在N2下于室温搅拌1.5h。将反应混合物用1N的HCl水溶液(100ml)洗涤，干燥有机层，真空除去溶剂得粗品产物，将其通过闪式色谱使用3∶1己烷∶丙酮纯化得6.74g(95％)甲苯-4-磺酸2-[3-(4-甲氧基-苄基)-1-萘-2-基甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙基酯。1H NMR。MS(ES+)C31H33N2O5(M+1)计算值545。测量值m/z 545(100％)。
                        步骤E
将溶于DMF(40ml)的3-(4-羟基-苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸乙酯(0.231g，0.735mmol)、2-[3-(4-甲氧基-苄基)-1-萘-2-基甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙酯(1.74g，3.19mmol)和Cs2CO3(1.14g，3.5mmol)的混合物在N2下于65℃加热17h。将反应冷却，用1N的HCl(10ml)猝灭，并用Et2O和水萃取。干燥有机层并除去溶剂，得粗品产物，将其通过闪式色谱使用8∶1然后用7∶1的己烷∶丙酮纯化，得1.53g(78％)3-(4-{2-[3-(4-甲氧基-苄基)-1-萘-2-基甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸乙酯。Rf＝0.43(1∶1丙酮∶己烷)。1H NMR。MS(ES+)C42H45N2O6(M+1)计算值673。测量值m/z 673(100％)。
                        步骤F
将溶于三氟乙酸(40ml)的3-(4-{2-[3-(4-甲氧基-苄基)-1-萘-2-基甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸乙酯(1.54g，2.29mmol)和三乙基硅烷(0.53g，4.56mmol)的溶液在N2下室温搅拌4小时。反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。干燥有机层并真空除去溶剂得粗品产物，将其通过闪式色谱使用3∶1然后用1∶1的己烷∶丙酮纯化，得1.25g(100％)2-甲基-3-{4-[2-(1-萘-2-基甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯氧基-丙酸乙酯。非对映体混合物可以通过手性HPLC(2∶3IPA∶庚烷的流动相，14ml/min，225nm)分离，得到＞99％de的2-甲基-3-{4-[2-(1-萘-2-基甲基-氧代-咪唑烷-4基)-乙氧基]-苯基}-2-苯氧基丙酸乙酯。Rf＝0.19(1∶1丙酮∶己烷)。1H NMR。MS(ES+)C34H37N2O5(M+1)计算值553。测量值m/z 553(100％)。
                      步骤G
将溶于DMF(7ml)的2-甲基-3-{4-[2-(1-萘-2-基甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯氧基-丙酸乙酯的非对映体混合物溶液(0.275g，0.498mmol)用NaH(60％油混悬液，0.030g，0.750mmol)处理并在N2下室温搅拌30分钟。将反应冷却至0℃，并用碘代甲烷(0.141g，0.996mmol)处理，然后升温至室温并搅拌3小时。将反应用1N的HCl(5ml)猝灭，并用Et2O和水萃取。干燥有机层，并真空除去溶剂，得粗品产物，将其通过闪式色谱使用4∶1的己烷∶丙酮进行纯化，得0.268g(95％)2-甲基-3-{4-[2-(3-甲基-1-萘-2-基甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯氧基-丙酸乙酯。非对映体产物通过手性HPLC(8×32cm Chiralpak AD，100％IPA，350ml/min，270nm)，得＞99％de的产物。1H NMR。Rf＝0.35(1∶1丙酮∶己烷)。MS(ES+)C35H39N2O5(M+1)计算值567。测量值m/z 567(100％)。
                      步骤H
Figure A0282380001341
将溶于乙醇(8ml)的2-甲基-3{4-[2-(3-甲基-1-萘-2-基甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯氧基-丙酸乙酯(0.161g，0.284mmol)溶液用5N的NaOH水溶液(0.75ml)处理，并加回流1小时。冷却反应混合物，真空除去溶剂。将残留物用1N的HCl水溶液(10ml)酸化，并CH2Cl2萃取。干燥(Na2SO4)有机层，真空除去溶剂，得0.113g(74％)2-甲基-3-{4-[2-(3-甲基-1-萘-2-基甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)乙氧基]-苯基}-2-苯氧基-丙酸。1H NMR。HRMS(ES+)m/z C33H35N2O5(M+1)精确质量计算值539.2546。测量值m/z 539.2548。
                     实施例67
2-甲基-2-{4-2-(1-萘-2-基甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基)-2-苯氧基-丙酸
将溶于乙醇(8ml)的2-甲基-3{4-[2-(1-萘-2-基甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯氧基-丙酸乙酯(0.021g，0.040mmol)溶液用5N的NaOH水溶液(1ml)处理并加热回流1小时。冷却反应混合物，真空除去溶剂。将残留物用1N的HCl水溶液(10ml)酸化，并CH2Cl2萃取。干燥(Na2SO4)有机层，真空除去溶剂，得0.021g(100％)2-甲基-3-{4-[2-(1-萘-2-基甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)乙氧基]-苯基}-2-苯氧基-丙酸。1H NMR。HRMS(ES+)m/z C32H33N2O5(M+1)精确质量计算值525.2389。测量值m/z 525.2382。
                     实施例68
3-(4-{2-[1-(3-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸
                      步骤A
将溶于DMF(10ml)的2-甲基-3-{4-[2-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯氧基-丙酸乙酯(0.40g，0.94mmol)的溶液用NaH(60％的油混悬液，0.094g，2.35mmol)处理，并在N2下室温搅拌30分钟。将反应冷却至0℃，并用碘化四丁铵(0.040g，0.11mmol)和3-甲氧苄基溴(0.29g，1.43mmol)处理，然后升温至室温并搅拌1.5小时。用1N的HCl(15ml)淬灭反应，并用Et2O和水萃取。干燥有机层(MgSO4)，并真空除去溶剂，得粗品产物，将其通过闪式色谱使用2∶1的己烷∶丙酮纯化，得0.28g(55％)3-(4-{2-[1-(3-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-2苯氧基-丙酸乙酯。1H NMR。Rf＝0.41(1∶1丙酮∶己烷)。MS(ES+)C32H39N2O6(M+1)的计算值547。测量值m/z 547(100％)。
                      步骤B
将溶于乙醇(20ml)的3-(4-{2-[1-(3-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸乙酯(0.28g，0.51mmol)溶液用5N的NaOH水溶液(2ml)处理，并加热回流1小时。冷却反应混合物，真空除去溶剂。将所得残留物用1N的HCl水溶液(20ml)酸化，并用CH2Cl2萃取。干燥有机层(Na2SO4)并真空除去溶剂，得0.257g(97％)3-(4-{2-[1-(3-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸。
1H NMR(500MHz，CDCl3)□7.28-7.20(m，3H)，7.18(d，2H，J＝8.80Hz)，7.04(t，1H，J＝7.34Hz)，6.91(d，2H，J＝7.83Hz)，6.82(t，1H，J＝7.83Hz)，6.79-6.78(m，2H)，6.73(d，2H，J＝8.83Hz)，4.38，4.28(ABq，2H，J＝14.92Hz)，3.95(t，2H，J＝5.87Hz)，3.77(s，3H)，3.60(ddd，1H，J＝12.2Hz，J＝8.40Hz，J＝3.42Hz)，3.36(t，1H，J＝7.83Hz)，3.30，3.10(ABq，2H，J＝13.69Hz)，2.96(t，1H，J＝7.83Hz)，2.83(s，3H)，2.25-2.18(m，1H)，1.92-1.84(m，1H)，1.42(s，3H).
HRMS(ES+)m/z C30H35N2O6(M+1)精确质量计算值519.2495。测量值m/z 519.2504。
                     实施例69
2-甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(2-三氟甲基苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-苯氧基-丙酸
Figure A0282380001361
将溶于DMF(7ml)的2-甲基-3-{4-[2-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯氧基-丙酸乙酯(0.109g，0.255mmol)的溶液用NaH(60％油混悬液，0.021g，0.525mmol)处理，并在N2下室温搅拌20分钟。将反应用2-三氟甲基苄基溴(0.092g，0.385mmol)处理，然后升温至室温，并搅拌3小时。将反应用酸猝灭并用Et2O和水萃取。干燥有机层，除去溶剂，得粗品产物，将其溶于乙醇(20ml)中，用5N的NaOH水溶液(1.5ml)处理，并加热回流1小时。冷却反应混合物，除去溶剂。将所得残留物用1N的HCl水溶液(20ml)酸化，并用CH2Cl2萃取。干燥有机层，真空除去溶剂，得粗品酸，将其用制备HPLC纯化，得0.096g(68％)2-甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧-1-(2-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-苯氧基-丙酸。1H NMR。RMS(ES+)m/z C30H32N2O5F3(M+1)精确质量计算值557.2263。测量值m/z 557.2274。
                     实施例70
3-(4-{2-[1-(2-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸
将溶于DMF(7ml)的2-甲基-3-{4-[2-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯氧基-丙酸乙酯(0.12g，0.281mmol)的溶液用NaH(60％油混悬液，0.023g，0.575mmol)处理，并在N2下室温搅拌20分钟。将反应用2-甲氧基苄基氯(0.066g，0.421mmol)处理，然后升温至室温，并搅拌3小时。将反应用1N的HCl(10ml)淬灭并用Et2O和水萃取。干燥有机层(MgSO4)并真空除去溶剂，得粗品产物，将其溶于乙醇(20ml)，用5N的NaOH(1.5ml)处理，并加热回流1小时。冷却反应混合物，真空除去溶剂。将所得残留物用1N的HCl水溶液(20ml)酸化，并用CH2Cl2萃取。干燥有机层(Na2SO4)并真空除去溶剂，得粗酸，将其用制备HPLC纯化，得0.077g(53％)3-(4-{2-[1-(2-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸。1H NMR。HRMS(ES+)m/z C30H35N2O6(M+1)精确质量计算值519.2495。测量值m/z 519.2515。
                     实施例71
Figure A0282380001372
2-甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-苯氧基-丙酸
在氮气气氛下，于0℃向54mg 2-甲基-3-{4-{2-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯氧基丙酸乙酯溶于2ml干燥DMF的混合物中，加入10mg NaH(0.253mmol)。将所得溶液维持环境温度20分钟。然后加入61mg的4-三氟甲基苄基溴，将所得混合物维持环境温度过夜。将反应混合物用Et2O和1N的HCl稀释。然后有机层用1N的HCl(2×10ml)、盐水(2×10ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将该粗品溶于5ml的EtOH和0.3ml 5N的NaOH中。将该混合物加热回流1小时。然后真空除去有机溶剂，残留物溶于CH2Cl2和1N的HCl中。水层用CH2Cl2(2×10ml)洗涤。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将该粗品通过MS/LC纯化，得35mg(49％)的标题产物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.56(d，2H，J＝8.0Hz)，7.35(d，2H，J＝8.0Hz)，7.28-7.18(m，4H)，7.05(t，1H，J＝7.2Hz)，6.91(d，2H，J＝8.0Hz)，6.74(d，2H，J＝8.0Hz)，5.49(bs，1H)，4.45，4.39(ABq，2H，J＝15.4Hz)，3.98(t，2H，J＝5.8Hz)，3.77-3.65(m，1H)，3.42(t，1H，J＝8.5Hz)，3.28，3.14(ABq，2H，J＝14.0Hz)，3.05(t，1H，J＝8.5Hz)，2.86(s，3H)，2.28-2.20(m，1H)，1.95-1.85(m，1H)，1.43(s，3H).
HRMS(ES+)m/z C30H32N2O5F3(m+1)的精确质量计算值557.2263，测量值557.2257。
                     实施例72
3-(4-{2-[1-(4-叔丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-(4-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸
在氮气气氛下，于0℃向80mg 2-(4-氟-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸乙酯溶于5ml干燥DMF的混合物中，加入18mg NaH(0.45mmol)。将所得溶液维持室温20分钟。然后加入0.08ml的4-叔丁基苄基溴，将所得混合物维持室温过夜。将反应混合物用Et2O和1N的HCl稀释。然后有机层用1N的HCl(2×10ml)、盐水(2×10ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将该粗品溶于5ml的EtOH和0.4ml 5N的NaOH中。将该混合物加热回流1小时。然后真空除去有机溶剂，残留物溶于CH2Cl2和1N的HCl中。将水层用CH2Cl2(2×10ml)洗涤。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将该粗品通过MS/LC纯化，得45mg(45％)的标题产物。
                    1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.33(d，2H，J＝8.4Hz)，7.18，7.16(ABq，4H，J＝8.6Hz)，6.96-6.92(m，2H)，6.88-6.85(m，2H)，6.77(d，2H，J＝8.8Hz)，4.38，4.29(ABq，2H，J＝14.8Hz)，3.98(t，2H，J＝6.0Hz)，3.69(bs，1H)，3.73-3.66 (m，1H)，3.44(t，1H，J＝8.6Hz)，3.25，3.11(ABq，2H，J＝13.8Hz)，3.06(t，1H，J＝8.6Hz)，2.86(s，3H)，2.28-2.19(m，1H)，1.97-1.89(m，1H)，1.38(s，3H)，1.30(s，9H).
HRMS(ES+)m/z C33H40N2O5F(m+1)精确质量计算值563.2921，测量值563.2917。
                     实施例73
Figure A0282380001391
2-(4-氟-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(3-甲基-1-萘-2-基甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基-乙氧基]-苯基}-丙酸
在氮气气氛下，于0℃向80mg 2-(4-氟-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸乙酯溶于5ml干燥DMF的混合物中，加入18mg NaH(0.45mmol)。将所得溶液维持室温20分钟。然后加入99mg的2-溴甲基萘，将所得混合物维持室温过夜。将反应混合物用Et2O和1N的HCl稀释。然后有机层用1N的HCl(2×10ml)、盐水(2×10ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将该粗品溶于5ml的EtOH和0.4ml 5N的NaOH中。将该混合物加热回流1小时。然后真空除去有机溶剂，残留物溶于CH2Cl2和1N的HCl中。将水层用CH2Cl2(2×10ml)洗涤。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将该粗品通过MS/LC纯化，得51mg(51％)的标题产物。
                      1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.82-7.79(m，3H)，7.67(s，1H)，7.50-7.44(m，2H)，7.35(d，1H，J＝8.4Hz)，7.14(d，2H，J＝8.6Hz)，6.93(t，2H，J＝8.Hz)，6.87-6.83 (m，2H)，6.71(d，2H，J＝8.6 Hz)，5.11(bs，1H)，4.53(s，2H)，3.95-3.90(m，2H)，3.85-3.70(m，1H)，3.46(t，1H，J＝8.7Hz)，3.23，3.09(ABq，2H，J＝14.0Hz)，3.07(t，1H，J＝8.7Hz)，2.89(s，3H)，2.26-2.18(m，1H)，1.96-1.87(m，1H)，1.36(s，3H).
HRMS(ES+)m/z C33H34N2O5F(m+1)精确质量计算值557.2452，测量值557.2439。
                     实施例74
3-(4-{2-[1-(3，4-二甲基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-(4-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸
在氮气气氛下，于0℃向80mg 2-(4-氟-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸乙酯溶于5ml干燥DMF的混合物中，加入18mg NaH(0.45mmol)。将所得溶液维持室温20分钟。然后加入0.07ml的3，4-二甲苄基氯，将所得混合物维持室温过夜。将反应混合物用Et2O和1N的HCl稀释。然后有机层用1N的HCl(2×10ml)、盐水(2×10ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将该粗品溶于5ml的EtOH和0.4ml 5N的NaOH中。将该混合物加热回流1小时。然后真空除去有机溶剂，残留物溶于CH2Cl2和1N的HCl中。将水层用CH2Cl2(2×10ml)洗涤。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将该粗品通过MS/LC纯化，得54mg(56％)的标题产物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.18(d，2H，J＝8.4Hz)，7.06(d，1H，J＝7.6Hz)，7.00(s，1H)，6.97-6.85(m，5H)，6.75(d，2H，J＝8.4Hz)，4.34，4.25(ABq，2H，J＝15.0Hz)，4.31(bs，1H)，3.98-3.90(m，2H)，3.69-3.61(m，1H)，3.39(t，1H，J＝8.7Hz)，3.25，3.11(ABq，2H，J＝14.0Hz)，3.00(t，1H，J＝8.7Hz)，2.84(s，3H)，2.29-2.17(m，1H)，2.22(s，6H)，1.94-1.87(m，1H)，1.37(s，3H).
HRMS(ES+)m/z C31H36N2O5F(m+1)精确质量计算值535.2608，测量值535.2614。
                     实施例75
3-(4-{2-[ 1-(4-叔丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-2-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙酸
在氮气气氛下，于0℃向80mg的2-甲基-3-{4-[2-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙酸乙酯溶于5ml干燥DMF的混合物中，加入16mg NaH(0.40mmol)。将所得溶液维持室温20分钟。然后加入0.07ml的4-叔丁基苄基溴，将所得混合物维持室温过夜。将反应混合物用Et2O和1N的HCl稀释。然后有机层用1N的HCl(2×10ml)、盐水(2×10ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将该粗品溶于5ml的EtOH和0.5ml 5N的NaOH中。将该混合物加热回流1小时。然后真空除去有机溶剂，残留物溶于CH2Cl2和1N的HCl中。将水层用CH2Cl2(2×10ml)洗涤。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将该粗品通过MS/LC纯化，得40mg(40％)的标题产物。
                                           1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.51(d，2H，J＝8.8Hz)，7.38-7.32(m，2H)，7.16(t，4H，J＝8.8Hz)，6.95(d，2H，J＝8.8Hz)，6.76(d，2H，J＝8.8Hz)，4.37，4.28(ABq，2H，J＝14.8Hz)，4.24(bs，1H)，3.97(t，2H，J＝6.0Hz)，3.74-3.67(m，1H)，3.44(t，1H，J＝9.2Hz)，3.31，3.16(ABq，2H，J＝13.8Hz)，3.07(t，1H，J＝9.2Hz)，2.85(s，3H)，2.27-2.18(m，1H)，1.98-1.89(m，1H)，1.50(s，3H)，1.29(s，9H).
HRMS(ES+)m/z C34H40N2O5F3(m+1)精确质量计算值613.2889，测量值613.2872。
                     实施例76
2-甲基--3{4-[2-(3-甲基-1-萘-2-基甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙酸
在氮气气氛下，于0℃向80mg的2-甲基-3-(4-[2-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙酸乙酯溶于5ml干燥DMF的混合物中，加入16mg NaH(0.40mmol)。将所得溶液维持室温20分钟。然后加入89mg的2-溴甲基萘，将所得混合物维持室温过夜。将反应混合物用Et2O和1N的HCl稀释。然后有机层用1N的HCl(2×10ml)、盐水(2×10mml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将该粗品溶于5ml的EtOH和0.5ml 5N的NaOH中。将该混合物加热回流1小时。然后真空除去有机溶剂，残留物溶于CH2Cl2和1N的HCl中。将水层用CH2Cl2(2×10ml)洗涤。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将该粗品通过MS/LC纯化，得51mg(51％)的标题产物。
                1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.81-7.77(m，3H)，7.66(s，1H)，7.48-7.45(m，4H)，7.35(dd，1H，J＝8.8，1.6Hz)，7.12(d，2H，J＝8.8Hz)，6.92(d，2H，J＝8.4Hz)，6.69(d，2H，J＝8.4Hz)，6.20(bs，1H)，4.51(s，2H)，3.92-3.90(m，2H)，3.72-3.64(m，1H)，3.41(t，1H，J＝8.8Hz)，3.29，3.13(ABq，2H，J＝13.8Hz)，3.03(t，1H，J＝8.8Hz)，2.86(s，3H)，2.22-2.15(m，1H)，1.93-1.84(m，1H)，1.46(s，3H).
HRMS(ES+)m/z C34H34N2O5F3(m+1)精确质量计算值607.2420，测量值607.2417。
                     实施例77
3-(4-{2-[1-(3，4-二甲基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-2-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙酸
在氮气气氛下，于0℃向80mg的2-甲基-3-{4-[2-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙酸乙酯溶于5ml干燥DMF的混合物中，加入16mg NaH(0.40mmol)。将所得溶液维持室温20分钟。然后加入0.06ml的3，4-二甲基苄基氯，将所得混合物维持室温过夜。将反应混合物用Et2O和1N的HCl稀释。然后有机层用1N的HCl(2×10ml)、盐水(2×10ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将该粗品溶于5ml的EtOH和0.5ml 5N的NaOH中。将该混合物加热回流1小时。然后真空除去有机溶剂，残留物溶于CH2Cl2和1N的HCl中。将水层用CH2Cl2(2×10ml)洗涤。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将该粗品通过MS/LC纯化，得54mg(56％)的标题产物。
                                        1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.51(d，2H，J＝8.6Hz)，7.16(d，1H，J＝8.6Hz)，7.10(d，1H，J＝8.0Hz)，7.06(d，1H，J＝8.0Hz)，6.99-6.94(m，3H)，6.75(d，2H，J＝8.4Hz)，4.33，4.25(ABq，2H，J＝14.8Hz)，4.07(bs，1H)，3.97-3.93(m，2H)，3.70-3.65(m，1H)，3.41(t，1H，J＝8.8Hz)，3.32，3.16(ABq，2H，J＝13.8Hz)，3.03(t，1H，J＝8.8Hz)，2.85(s，3H)，2.28-2.20(m，1H)，2.22(s，3H)，1.96-1.88(m，1H)，1.50(s，3H).
HRMS(ES+)m/z C32H36N2O5F3(m+1)精确质量计算值585.2576，测量值585.2578。
                     实施例79
2-甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(3-苯氧基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-苯氧基-丙酸
该标题化合物基本按照此处所描述的方法制备，产量(0.192g，52％)。质谱[EI+]581(M+H)+，[EI-]579(M-H)-。
                     实施例80
2-甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲氧基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-苯氧基-丙酸
该标题化合物基本按照此处所描述的方法制备，产量(0.127g，35％)。质谱[EI+]573(M+H)+，[EI-]571(M-H)-。
                     实施例81
2-甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲氧基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-苯氧基-丙酸
该标题化合物基本按照此处所描述的方法制备，产量(0.238g，63％)。质谱[EI+]573(M+H)+，[EI-]571(M-H)-。
                     实施例82
2-(2-氟-苯氧基)-2-甲基-3-(4-(2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸
该标题化合物基本按照此处所描述的方法制备，制得白色泡沫状固体(0.087g，64％)。质谱[EI+]591(M+H)+，[EI-]589(M-H)-。
                     实施例83
2-(2-氟-苯氧基)-2-甲基-3(4-{2-[3-甲基-1-(4-甲基-苄基)-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸
该标题化合物基本按照此处所描述的方法制备，制得白色泡沫状固体(0.022g，18％)。质谱[EI+]521(M+H)+，[EI-]519(M-H)-。
                     实施例84
3-(4-{2-[1-(3，4-二氯-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-(2-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸该标题化合物基本按照此处所描述的方法制备，制得白色泡沫状固体(0.107g，80％)。质谱[EI+]574，577(M+H)+，[EI-]573，575(M-H)-。
                     实施例85
3-(4-{2-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-(2-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸
该标题化合物基本按照此处所描述的方法制备，制得白色泡沫状固体(0.107g，84％)。质谱[EI+]543(M+H)+，[EI-]541(M-H)-。
                     实施例86
3-(4-{2-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-(2-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸
该标题化合物基本按照此处所描述的方法制备，制得白色泡沫状固体(0.0824g，65％)。质谱[EI+]543(M+H)+，[EI-]541(M-H)-。
                     实施例87
2-(2-氟-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(3-甲基-1-萘-2-基甲基-2-氧-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸该标题化合物基本按照此处所描述的方法制备，制得白色泡沫状固体(0.0753g，58％)。质谱[EI+]543(M+H)+，[EI-]541(M-H)-。
                     实施例88
3-4-[2-(1-联苯基-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-2-苯氧基-丙酸
该标题化合物基本按照此处所描述的方法制备，浓缩得到油，将其通过MS/LC纯化得油(25mg，25％)。MS[EI+]565(M+H)+。结构通过1H-NMR确证。
                     实施例89
2-甲基-3-(4-(2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-苯氧基-丙酸
将NaH(8.8mg，0.22mmol，60％w/w溶于矿物油中)加入到冷却的(0℃)2-甲基-3{4-[2-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯氧基-丙酸乙酯(78.5mg，0.18mmol)的DMF(1ml)溶液中。5分钟后，将反应混合物从冷却槽中取出，在1小时内搅拌升温至环境温度。将溶液再次冷却至0℃后，一次性加入4-(三氟甲氧基)苄基溴(59ul，0.37mmol)，移去冷却槽，将混合物搅拌1小时。将反应化合物用1N的HCl猝灭，并用乙酸乙酯(2×)萃取。将有机层用水、盐水萃取，干燥(Na2SO4)并浓缩成油。将该粗品产物溶于甲醇(5ml)中，用5N的NaOH(0.5ml)处理，于环境温度搅拌14小时。浓缩除去甲醇后，残留物用乙醚和水分开。水层用浓HCl调节pH至2，然后用乙酸乙酯(2×15ml)萃取。合并的乙酸乙酯层用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩成油，将其通过MS/LC纯化，得到油(33mg，31％)。MS[EI+]573(M+H)+。结构通过1H-NMR确证。
                     实施例90
3-(4-{2-[1-(4-氟-3-三氟甲基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸
将NaH(9.2mg，0.23mmol，60％w/w溶于矿物油中)加入到冷却的(0℃)2-甲基-3{4-[2-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯氧基-丙酸乙酯(82.0mg，0.19mmol)的DMF(1ml)溶液中。5分钟后，将反应混合物从冷却槽中取出，在1小时内搅拌升温至环境温度。将溶液再次冷却至0℃后，一次性加入4-氟-3(三氟甲基)苄基溴(148mg，0.57mmol)，移去冷却槽，将混合物搅拌1小时。将反应化合物用1N的HCl猝灭，并用乙酸乙酯(2×)萃取。将有机层用水、盐水萃取，干燥(Na2SO4)并浓缩成油。将该粗品产物溶于甲醇(5ml)中，用5N的NaOH(0.5ml)处理，于环境温度搅拌18小时。浓缩除去甲醇后，残留物用乙醚和水分开。水层用浓HCl调节pH至2，然后用乙酸乙酯(2×15ml)萃取。合并的乙酸乙酯层用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩成油，将其通过MS/LC纯化，得到油(41mg，37％)。MS[EI+]575(M+H)+。结构通过1H-NMR确证。
                     实施例91
3-(4-{2-[1-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸
该标题化合物基本按照此处所描述的方法制备，并浓缩成油，将其通过MS/LC纯化，的得到油(45mg，41％)。MS[EI+]575(M+H)+。结构通过1H-NMR确证。
                     实施例92
2-甲基-3-(4-(2-[3-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-苯氧基丙酸
                     步骤A
2-甲基-3(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-苯氧基-丙酸乙酯
将NaH(34mg，0.84mmol，60％w/w溶于矿物油中)加入到冷却的(0℃)2-甲基-3 {4-[2-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯氧基-丙酸乙酯(300mg，0.70mmol)的DMF(1ml)溶液中。5分钟后，将反应混合物从冷却槽中取出，在1.5小时内搅拌升温至环境温度。将溶液再次冷却至0℃后，一次性加入3-(三氟甲基)苄基溴(217mg，0.91mmol)，移去冷却槽，将混合物搅拌2.5小时。将反应化合物用1N的HCl猝灭，并用乙酸乙酯(2×)萃取。将有机层用水、盐水萃取，干燥(Na2SO4)并浓缩成油。将粗品产物通过闪式色谱在Biotage硅胶柱上(梯度洗脱，5∶1的己烷∶乙酸乙酯至1∶1的己烷∶乙酸乙酯)进行纯化，得到油(273mg)，它是标题化合物与相应取代苄基酯的混合物，是两个洗脱接近的化合物
MS[EI+]585(M+H)+。结构通过1H-NMR确证。
                      步骤B
2-甲基-3(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-苯氧基-丙酸
Figure A0282380001482
向步骤A中制得的酯(270mg)的无水乙醇(4.5ml)溶液中，加入5N的NaOH(1.9ml，9.5mmol)，将混合物在环境温度下搅拌20小时。将混合物倒入1N的HCl中，然后用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。合并的乙酸乙酯萃取物用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩成油，将其通过闪在Biotage硅胶柱上(梯度洗脱，3∶1的己烷乙酸乙酯至1∶2的己烷∶乙酸乙酯)进行纯化，得到泡沫产物(78mg)。MS[EI+]557(M+H)+。结构通过1H-NMR确证。
                     实施例93
3-(4-{2-[1-(3，4-二氯-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸
Figure A0282380001491
                      步骤A
3-(4-{2-[1-(3，4-二氯-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸乙酯
将NaH(34mg，0.84mmol，60％w/w溶于矿物油中)加入到冷却的(0℃)2-甲基-3{4-[2-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯氧基-丙酸乙酯(300mg，0.70mmol)的DMF(1.5ml)溶液中。5分钟后，将反应混合物从冷却槽中取出，在1.5小时内搅拌升温至环境温度。将溶液再次冷却至0℃后，一次性加入3，4-二氯苄基溴(218mg，0.91mmol)，移去冷却槽，将混合物搅拌2.5小时。将反应化合物用1N的HCl猝灭，并用乙酸乙酯(2×)萃取。将有机层用水、盐水萃取，干燥(Na2SO4)并浓缩成油。将粗品产物通过闪式色谱在Biotage硅胶柱上(梯度洗脱，5∶1的己烷∶乙酸乙酯至1∶1的己烷∶乙酸乙酯)进行纯化，得到油(320mg)，它是标题化合物与相应取代苄基酯的混合物，是两个洗脱接近的化合物。MS[EI+]586(M+H)+。结构通过1H-NMR确证。
                      步骤B
3-(4-{2-[1-(3，4-二氯-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸
向步骤A中制得的酯(320mg)的无水乙醇(5.5ml)溶液中，加入5N的NaOH(2.2ml，10.9mmol)，将混合物在环境温度下搅拌20小时。将混合物倒入1N的HCl中，然后用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。合并的乙酸乙酯萃取物用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩成油，将其通过闪式色谱在Biotage硅胶柱上(梯度洗脱，3∶1的己烷∶乙酸乙酯至1∶2的己烷∶乙酸乙酯)进行纯化，得到泡沫产物(180mg)。MS[EI+]558(M+H)+。结构通过1H-NMR确证。
                     实施例94
3-(4-{2-[1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸
该标题化合物基本按照此处所描述的方法制备。
                     实施例95
3-(4-{2-[1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸
                      步骤A
3-(4-{2-[1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸乙酯
向冷却(0℃)的NaH(41mg，1.03mmol，60％w/w矿物油中)的DMF(1.0ml)混悬液中加入2-甲基-3-{4-[2-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯氧基丙酸乙酯(294mg，0.69mmol)的DMF(1.5ml)溶液。5分钟后，将反应混合物从冷却槽中取出，在45分钟内搅拌升温至环境温度。将溶液再次冷却至0℃后，一次性加入3，5-二(三氟甲基)苄基溴(423mg，1.38mmol)，移去冷却槽，将混合物搅拌1小时。将反应化合物用1N的HCl猝灭，并用乙酸乙酯(2×)萃取。将有机层用水、盐水萃取，干燥(Na2SO4)并浓缩成油。将粗品产物通过闪式色谱在Biotage硅胶柱上(梯度洗脱，5∶1的己烷∶乙酸乙酯至1∶1的己烷∶乙酸乙酯)进行纯化，得到油(380mg)，它是标题化合物与相应取代苄基酯的混合物，是两个洗脱接近的化合物。MS[EI+]653(M+H)+。结构通过1H-NMR确证。
                      步骤B
3-(4-{2-[1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸
向步骤A中制得的酯(378mg)的无水乙醇(4ml)溶液中，加入5N的NaOH(1.5ml，7.5mmol)，将混合物在环境温度下搅拌20小时。将混合物倒入1N的HCl中，然后用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。合并的乙酸乙酯萃取物用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩成油，将其通过闪式色谱在Biotage硅胶柱上(梯度洗脱，3∶1的己烷∶乙酸乙酯至1∶2的己烷∶乙酸乙酯)进行纯化，得到泡沫产物(266mg)。MS[EI+]625(M+H)+。结构通过1H-NMR确证。
                     实施例96
3-(4-{2-[1-(4-苯甲酰基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸
                      步骤A
3-(4-{2-[1-(4-苯甲酰基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸乙酯
向冷却(0℃)的NaH(45mg，1.1mmol，60％w/w矿物油中)的DMF(0.5ml)混悬液中加入2-甲基-3-{4-[2-(3-甲基-2-氧-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯氧基丙酸乙酯(320mg，0.75mmol——的DMF(1.5ml)溶液。5分钟后，将反应混合物从冷却槽中取出，在30分钟内搅拌升温至环境温度。将溶液再次冷却至0℃后，一次性加入4-(溴甲基)二苯甲酮(188mg，0.68mmol)，移去冷却槽，将混合物搅拌1小时。将反应化合物用1N的HCl猝灭，并用乙酸乙酯(2×)萃取。将有机层用水、盐水萃取，干燥(Na2SO4)并浓缩成油。将粗品产物通过闪式色谱在Biotage硅胶柱上(梯度洗脱，2∶1的己烷∶乙酸乙酯至1∶2的己烷∶乙酸乙酯)进行纯化，得到油(46mg，10％)。
MS[EI+]621(M+H)+。结构通过1H-NMR确证。
                      步骤B
3-(4-{2-[1-(4-苯甲酰基-苄基)-3-甲基-2-氧-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸
向步骤A中制得的酯(46mg，0.01mmol)的无水乙醇(2ml)溶液中，加入5N的NaOH(0.5ml，2.5mmol)，将混合物在环境温度下搅拌14小时。将混合物倒入1N的HCl中，然后用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。合并的乙酸乙酯萃取物用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩成油，将其通过MS/LC纯化，得到油(26mg，7％)。
MS[EI+]593(M+H)+。结构通过1H-NMR确证。
                     实施例97
3-(4-{2-[1-(4-异丙基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸
向冷却(0℃)的NaH(24mg，0.60mmol，60％w/w矿物油中)的DMF(1ml)混悬液中加入2-甲基-3-{4-[2-(3-甲基-2-氧-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯氧基-丙酸乙酯(128mg，0.30mmol)的DMF(1.5ml)溶液。5分钟后，将反应混合物从冷却槽中取出，在45分钟内搅拌升温至室温。将溶液再次冷却至0℃后，一次性加入4-异丙基苄基氯(126mg，0.75mmol)，移去冷却槽，将混合物搅拌50分钟。将反应化合物用1N的HCl猝灭，并用乙酸乙酯(2×)萃取。将有机层用水、盐水萃取，干燥(Na2SO4)并浓缩成油。将该粗产物溶于甲醇(4ml)中，用5N的NaOH(1.5ml)处理，在环境温度下搅拌24小时。将混合物倒入1N的HCl中，然后用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。合并的乙酸乙酯萃取物用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩成油，将其通过MS/LC纯化，得到泡沫物(110mg，69％)。
MS[EI+]531(M+H)+。结构通过1H-NMR确证。
                     实施例98
2-甲基-3-(4-{2-[3-甲基-1-(6-甲基-萘-2-基甲基)-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-苯氧基-丙酸
该标题化合物基本按照此处所描述的方法制备，并浓缩成油，将其通过MS/LC纯化，得到白色固体(83mg，50％)。MS[EI+]553(M+H)+。结构通过1H-NMR确证。向步骤A中制得的酯(69mg，0.1mmol)的甲醇(2ml)溶液中，加入5N的NaOH(0.2ml，1mmol)，将混合物在环境温度下搅拌16小时。将混合物倒入1N的HCl(20ml)中，然后用乙酸乙酯萃取(2×15ml)。将合并的乙酸乙酯萃取物用水、盐水萃取，干燥(Na2SO4)，并浓缩成泡沫物(62mg，100％)。MS[EI+]625(M+H)+。结构通过1H-NMR确证。
                     实施例99
2-甲基-3-(3-{2-[3-甲基-2-氧-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-苯氧基丙酸(非对映体4)
                      步骤A
2-甲基-3-(3-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-苯氧基-丙酸乙酯(非对映体4)
于23℃向3-(3-羟基-苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸乙酯(异构体2)(43mg，0.143mmol)和甲苯-4-磺酸2-[3-甲基-2-氧-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙基酯(异构体2)(72mg，0.157mmol)的DMF(1ml)溶液中加入CS2CO3(61mg，0.186mmol)，将该混悬液加热至55℃维持7小时。将反应混合物冷却，过滤，滤饼用DMF(10ml)洗涤。将滤液倒入1N的HCl(35ml)中，用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(25ml)、盐水(20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩成油。将其通过闪式色谱在Biotage硅胶柱上(梯度洗脱，4∶1的己烷∶丙酮至1∶1的己烷∶丙酮)进行纯化，得到油(72mg，87％)(非对映体4)。MS[EI+]585(M+H)+。结构通过1H-NMR确证。
                      步骤B
2-甲基-3-(3-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-苯氧基丙酸(非对映体4)
向步骤A中制得的酯(72mg，0.12mmol)的甲醇(2ml)溶液中，加入5N的NaOH(0.5ml，2.5mmol)，将混合物在环境温度下搅拌20小时。将混合物倒入1N的HCl(20ml)中，然后用乙酸乙酯萃取(2×15ml)。将合并的乙酸乙酯萃取物用水、盐水萃取，干燥(Na2SO4)，并浓缩成油(64mg，94％)(非对映体4)。MS[EI+]557(M+H)+。结构通过1H-NMR确证。
                     实施例100
2-甲基-3-(4-{3-[3-甲基-2-氧-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-丙基}-苯基)-2-苯氧基-丙酸
                      步骤A
将粗的3-甲基-(4-三氟甲基-苄基)-4-[2-(三苯基-λ5-膦基)-乙基]-咪唑烷-2-酮碘化物(0.65g，0.964mmol)的无水THF(4mL)溶液用NaH(60％油混悬液，0.081g，2.02mmol)处理，并在N2下室温搅拌20分钟形成内盐。将3-(4-甲酰-苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸乙酯(0.21g，0.672mmol)的THF(4mL)溶液在室温下滴加到该内盐混合物中，将反应搅拌16小时。将反应用Et2O稀释，并用1N的HCl和水洗涤。干燥有机层(Na2SO4)，真空除去溶剂，得到粗产物，将其通过闪式色谱使用6∶1的己烷∶丙酮进行纯化，得0.070g(18％)2-甲基-3-(4-{3-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-丙烯基}-苯基)-2-苯氧基-丙酸乙酯。Rf＝0.22(1∶1丙酮∶己烷)。1H NMR。MS(ES+)C33H36N2O4F3计算值(M+1)581。测量值m/z 581(100％)。
                      步骤B
Figure A0282380001542
将EtOAc中(50mL)的2-甲基-3-(4-{3-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-丙烯基}-苯基-2-苯氧基-丙酸乙酯(0.069g，0.119mmol)和10％的Pd/C(70mg)混合物用N2吹洗，再用H2吹洗，然后在H2气泡下室温搅拌2小时。将该反应混合物通过hyflo过滤，真空除去溶剂，得0.069g(100％)2-甲基-3-(4-{3-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-丙基}-苯基)-2-苯氧基-丙酸乙酯。1H NMR。MS(ES+)C33H38N2O4F3(M+1)计算值583。测量值m/z 583(100％)。
                      步骤C
将2-甲基-3-(4-(3-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-丙基}-苯基)-2-苯氧基-丙酸乙酯(0.062g，0.106mmol)的乙醇(8ml)溶液用5N的NaOH水溶液(1ml)处理，并加热回流1小时。冷却反应混合物，真空除去溶剂。将所得残留物用1N的HCl水溶液(20ml)酸化，并用CH2Cl2萃取。干燥有机层(Na2SO4)，真空除去溶剂，得0.062g(100％)2-甲基-3-(4-{3-[3-甲基-2-氧-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-丙基}-苯基)-2-苯氧基丙酸。1H NMR。
HRMS(ES+)m/z C34H43N2O5(M+1)精确质量计算值555.2471。测量值m/z 555.2459。
                     实施例101
3-(2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-4-{2-[3-甲基-2-氧-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸
                      步骤A
3-(2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-4-{2-3-甲基-2-氧-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸叔丁基酯
向3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2基甲基)-4-羟基-苯基]-丙酸叔丁基酯(57mg，0.15mmol)和甲苯-4-磺酸2-[3-甲基-2-氧-1-(4-三氟甲基--苄基)-咪唑烷-4-基]-乙基酯(75mg，0.16mmol)的DMF(1ml)溶液中加入Cs2CO3(64mg，0.19mmol)，将该混合物加热至60℃维持14小时。将混合物冷却，用水(25ml)稀释，并用乙酸乙酯(2×25ml)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(30ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩成油。将其通过闪式色谱在Biotage硅胶柱上(梯度洗脱，5∶1至1∶1的己烷∶丙酮)进行纯化，得到油(72mg，73％)。
MS[EI+]666(M+H)+。结构通过1H-NMR确证。
                      步骤B
3-(2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-4-{2-[3-甲基-2-氧-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸将步骤A中得到的酯溶液(70mg，0.10mmol)加入三氟乙酸(1ml)和二氯甲烷(2ml)中，在23℃下搅拌7小时。浓缩该反应混合物，得到油，将其用乙酸乙酯(20ml)和水(25ml)分开。将乙酸乙酯层用水(15ml)、盐水(20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩成油，将其通过色谱在Biotage硅胶柱上(梯度洗脱，100％二氯甲烷至10∶1的二氯甲烷∶甲醇)进行纯化，得到一种油(31mg，48％)。
MS[EI+]610(M+H)+。结构通过1H-NMR确证。
                     实施例102
2，2-二甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸
                      步骤A
2，2-二甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸甲酯
向3-(4-羟基-苯基)-2、2-二甲基-丙酸甲酯(31mg，0.15mmol)和甲苯-4-磺酸2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙基酯(75mg，0.16mmol)的DMF(1ml)溶液中加入Cs2CO3(64mg，0.19mmol)，并加热至60℃维持15小时。将混合物冷却，用水(25ml)稀释，并用乙酸乙酯(2×25ml)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(25ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩成油。将其通过色谱在Biotage硅胶柱上(梯度洗脱，2∶1的己烷∶乙酸乙酯至1∶4的己烷∶乙酸乙酯)进行纯化，得到一种油(64mg，88％)。
MS[EI+]493(M+H)+。结构通过1H-NMR确证。
                      步骤B
2，2-二甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸
向步骤A中制得的酯(61mg，0.12mmol)的甲醇(1.5ml)溶液中，加入5N的NaOH(0.3ml，1.5mmol)，将混合物在环境温度下搅拌20小时。将混合物倒入1N的HCl(20ml)中，然后用乙酸乙酯萃取(2×15ml)。将合并的乙酸乙酯萃取物用水、盐水萃取，干燥(Na2SO4)，并浓缩成泡沫物(56mg，97％)。
MS[EI+]479(M+H)+。结构通过1H-NMR确证。
                     实施例103
                      步骤A
将实施例13中的乙内酰脲(4.0g，16.1mmol)和3，4-二甲基苄基氯(2.5ml，17.7mmol)于DMF(100ml)中一起搅拌。加入碳酸钾(8.9g，64.4mmol)和硫酸镁(3.0g，25.0mmol)，将所得溶液在干燥管存在下加热至45℃维持16小时。将反应冷却，缓慢加入1N的盐酸(300ml)并用乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂后通过闪式色谱(己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到目标烷基化乙内酰脲(1.6g)C22H26N2O3(MW＝366.5)；MS(M+，367.3，M-，365.4)。
                      步骤B
将氢化钠(60％油分散液，0.1g，2.4mmol)混悬于DMF(25ml)中，并在干燥管的存在下冷却至0℃。缓慢加入溶于DMF(5ml)的实施例103步骤A中的产物(0.8g，2.2mmol)并在0℃下搅拌45分钟。将碘丙烷(0.23ml，2.4mmol)加入到反应物中，并搅拌2.5小时。缓慢加入盐酸(1N)，将反应物加入到水中，并用乙酸乙酯萃取3次。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，然后通过闪式色谱(己烷∶乙酸乙酯)纯化得到目标产物(0.7g)。
C25H32N2O3(MW＝408.6)；MS(M+，409.3)
                      步骤C
Figure A0282380001582
将氢化锂铝(0.084g，2.2mmol)混悬于THF(10ml)中，在干燥管存在下冷却至0℃。缓慢加入溶于THF(5ml)的实施例103步骤B中的产物(0.7g，1.7mmol)，搅拌20分钟。缓慢加入盐酸(5N，5ml)，搅拌30分钟。将反应物加入到水(40ml)中，并用乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，用盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，然后通过闪式色谱(己烷∶乙酸乙酯)纯化得到目标产物(0.53g)。
C25H32N2O2(MW＝392.6)；MS(M+，393.2)。
                      步骤D
将三溴化硼置于二氯甲烷中搅拌，并冷却至0℃。加入实施例103步骤C中的产物(0.5g，1.3mmol)并搅拌30分钟。缓慢加入甲醇(2ml)，将混合物加入到水中，将其用二氯甲烷萃取两次。合并有机层，用盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。蒸发溶剂得目标粗产物(0.5g)。
C24H30N2O2(MW＝378.5)；MS(M+，379.3)。
                      步骤E
将实施例103步骤D中的产物(0.5g，1.3mmol)和2-溴代异丁酸乙酯(0.57ml，3.9mmol)一起在乙醇(15ml)中搅拌。加入碳酸钾(粉末，Aldrich，0.72g，5.2mmol)和硫酸镁(0.16g，1.3mmol)，将混合物在60℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却，小心地加入5N的盐酸(30ml)，将所得溶液用二氯甲烷萃取两次。合并有机层，用盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，然后通过闪式色谱(己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到目标产物(0.48g)。
C30H40N2O4(MW＝492.7)；MS(M+，493.3)。
                      步骤F
将实施例103步骤E中的产物(0.45g，0.91mmol)溶于二氧六环(8ml)中，加入氢氧化锂(0.04g，1.8mmol，置于2ml水中)，并在环境温度下搅拌过夜。将反应物加入到水中，用乙醚洗涤。将水层用5N的盐酸酸化，然后用二氯甲烷萃取两次。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，在真空中放置，得目标粗产物(0.37g)。
C28H36N2O4(MW＝464.6)；MS(M+，465.3，M-，463.4)。
                     实施例104
Figure A0282380001601
                      步骤A
Figure A0282380001602
将实施例13中的乙内酰脲(3.0g，12.1mmol)与对-叔丁基苄基溴(Aldrich，2.4ml，13.3mmol)一起在DMF(75ml)中搅拌。加入碳酸钾(粉末，Aldrich，6.7g，48.4mmol)和硫酸镁(1.8g，15.0mmol)，将所得混合物在干燥管存在下加热至50℃维持4小时。将反应物冷却，缓慢加入5N的盐酸(100ml)，并用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，然后通过闪式色谱(己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到目标烷基化乙内酰脲(2.8g)。
C24H30N2O3(MW＝394.5)；MS(M+，395.2，M-，393.3)
                      步骤B
Figure A0282380001603
将氢化钠(60％油分散液，0.1g，2.5mmol)混悬于DMF(25ml)中，并在干燥管的存在下冷却至0℃。缓慢加入溶于DMF(5ml)的实施例104步骤A中的产物(0.9g，2.3mmol)并在0℃下搅拌90分钟。将碘甲烷(0.15ml，2.5mmol)加入到反应物中，并搅拌30分钟。缓慢加入盐酸(5N，1ml)猝灭反应，然后加入到水(75ml)中，并用乙酸乙酯萃取2次。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，然后通过闪式色谱(己烷∶乙酸乙酯)纯化得到目标产物(0.82g)。
C25H32N2O3(MW＝408.6)；MS(M+，409.2)
                      步骤C
Figure A0282380001611
按照实施例103步骤C的方法，使用实施例104步骤B中的产物(0.82g，2.0mmol)和氢化锂铝(0.114g，3.00mmol)得到目标咪唑酮(0.61g)。
C25H32N2O2(MW＝392.6)；MS(M+，393.1)。
                      步骤D
Figure A0282380001612
将实施例104步骤C中的产物(0.6g，1.5mmol)在二氯甲烷(10ml)中搅拌，用注射器加入三溴化硼(0.28ml，3.0mmol)。将混合物在环境温度下搅拌30分钟。然后缓慢加入甲醇猝灭反应。将混合物加入到水(50ml)中，用二氯甲烷萃取两次。合并有机层，用盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。蒸发溶剂得目标粗产物(0.51g)。
C24H30N2O2(MW＝378.5)；MS(M+，379.2)。
                      步骤E
Figure A0282380001613
按照实施例103步骤E的方法，使用实施例104步骤D中的产物(0.5g，1.3mmol)，2-溴代异丁酸乙酯(0.57ml，3.9mmol)，碳酸钾(粉末，Aldrich，0.72g，5.2mmol)和硫酸镁(0.16g，1.3mmol)，得到目标产物(0.13g)。
C30H40N2O4(MW＝492.7)；MS(M+，493.3)。
                      步骤F
Figure A0282380001621
按照实施例103步骤F的方法，使用实施例104步骤E的产物(0.12g，0.24mmol)和氢氧化锂(0.02g，0.72mmol)，在蒸发溶剂并在真空中放置后得到目标产物(0.089g)
C28H36N2O4(MW＝464.6)；MS(M+，465.1，M-，463.2)。
                     实施例105
                      步骤A
按照实施例104步骤B的方法，使用实施例104步骤A中的产物(0.9g，2.3mmol)、氢化钠(60％油分散液，0.1g，2.5mmol)和碘乙烷(0.2ml，2.5mmol)，得到目标产物(0.68g)
C26H34N2O3(MW＝422.6)；MS(M+，423.2)
                      步骤B
按照实施例103步骤C的方法，使用实施例105步骤A中的产物(0.68g，1.6mmol)和氢化锂铝(0.091g，2.4mmol)，得到目标咪唑酮粗产物(0.6g)。
C26H34N2O2(MW＝406.6)；MS(M+，407.1)。
                      步骤C
Figure A0282380001632
按照实施例104步骤D的方法，使用实施例105步骤B中的产物(0.6g，1.5mmol)和三溴化硼(0.28ml，3.0mmol)，得到粗产物(0.52g)
C25H32N2O2(MW＝392.6)；MS(M+，393.2)。
                      步骤D
Figure A0282380001633
按照实施例103步骤E的方法，使用实施例105步骤C中的产物(0.5g，1.3mmol)，2-溴代异丁酸乙酯(0.57ml，3.9mmol)，碳酸钾(粉末，Aldrich，0.72g，5.2mmol)和硫酸镁(0.16g，1.3mmol)，得到产物(0.31g)。
C31H42N2O4(MW＝506.7)；MS(M+，507.1)。
                      步骤E
按照实施例103步骤F的方法，使用实施例105步骤D的产物(0.30g，0.59mmol)和氢氧化锂(0.04g，1.7mmol)，在蒸发溶剂并在真空中放置后得到目标泡沫产物(0.244g)
C29H38N2O4(MW＝478.6)；MS(M+，479.1，M-，477.2)。
                     实施例106
                      步骤A
Figure A0282380001642
按照实施例104步骤B的方法，使用实施例104步骤A的产物(0.9g，2.3mmol)、氢化钠(油分散液，0.1g，2.5mmol)和碘丙烷(0.2ml，2.5mmol)，得到目标产物(0.56g)
C27H36N2O3(MW＝436.6)；MS(M+，437.2)
                      步骤B
Figure A0282380001643
按照实施例103步骤C的方法，使用实施例106步骤A中的产物(0.56g，1.3mmol)和氢化锂铝(Aldrich，0.076g，2.0mmol)，得到目标咪唑酮粗产物(0.51g)。
C27H36N2O2(MW＝420.6)；MS(M+，421.1)。
                      步骤C
Figure A0282380001651
按照实施例104步骤D的方法，使用实施例106步骤B中的产物(0.5g，1.2mmol)和三溴化硼(0.23ml，2.4mmol)，得到粗产物(0.45g)
C26H34N2O2(MW＝406.6)；MS(M+，407.3)。
                      步骤D
Figure A0282380001652
按照实施例103步骤E的方法，使用实施例106步骤C的产物(0.45g，1.1mmol)，2-溴代异丁酸乙酯(0.57ml，3.9mmol)，碳酸钾(0.72g，5.2mmol)和硫酸镁(0.16g，1.3mmol)，得到产物(0.26g)。
C32H44N2O4(MW＝520.7)；MS(M+，521.3)。
                      步骤E
Figure A0282380001653
按照实施例103步骤F的方法，使用实施例106步骤D的产物(0.26g，0.50mmol)和氢氧化锂(0.036g，1.5mmol)，在蒸发溶剂并在真空中放置后得到目标产物(0.184g)
C30H40N2O4(MW＝492.7)；MS(M+，493.3，M-，491.4)。
                     实施例107
Figure A0282380001661
                      步骤A
将实施例17步骤A中的乙内酰脲(490.6mg，0.988mmol)溶于DMF(10ml)中，在N2气氛下冷却至0℃。将混合物用NaH(60％油中的分散体，45.7mg，1.14mmol)，30分钟后，再用正丙基碘(112μl，1.15mmol)处理。将反应混合物升温至室温，搅拌1小时，然后倒进1N的HCl(50ml)中。将所得溶液用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。合并有机萃取物，用Na2SO4干燥并浓缩。通过色谱(4∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到无色油目标产物(416.1mg，78％)。
C31H42N2O6(MW＝538.69)；质谱(M+NH4 +)＝556.3
                      步骤B
Figure A0282380001671
将步骤A中的酯(0.411g，0.764mmol)的CH2Cl2溶液(15ml)冷却至0℃，并用TFA(2.0ml，26mmol)处理。将混合物升至室温并搅拌3小时。浓缩溶剂得到粗品酸，不需进一步纯化将其用于随后的反应。
C27H34N2O6(MW＝482.58)；质谱(MH+)＝483.2，(MH-)＝481.3。
                      步骤C
Figure A0282380001672
将步骤B中的乙内酰脲溶于甲醇(15ml)并用NaBH4(331mg，8.8mmol)处理。5小时后再向反应混合物中加入NaBH4(150mg，4.0mmol)。将所得混合物室温搅拌过夜，然后小心地加入5N的HCl(5ml)猝灭反应。将混合物搅拌30分钟，然后用另一份5N的HCl(50ml)稀释，并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并有机萃取物，用盐水洗涤，硫酸钠干燥并浓缩。通过色谱(梯度：2∶1的乙酸乙酯∶己烷至100％的乙酸乙酯至9∶1的乙酸乙酯∶甲醇)纯化，得到目标咪唑酮白色固体(237mg，两步骤产率66％)。
C27H34N2O5(MW＝466.58)；质谱(MH+)＝467.3，(MH-)＝465.3。
                     实施例108
                      步骤A
将实施例14步骤F中的酯(1.88g，0.0050mol)溶于DMF中，并用α-氯-对-二甲苯(0.773g，0.0055mol)和粉末K2CO3处理。将所得混合物室温搅拌过夜。将反应混合物倒入1N的HCl中，并与乙酸乙酯混合。将有机层萃取并用盐水洗涤，干燥并浓缩。粗产物通过闪式色谱(4∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到目标乙内酰脲(2.10g，88％)。
C28H36N2O5(MW＝480.26)；质谱(MH+)＝480.1。
                      步骤B
将氢化钠(0.050g，0.0011mol)溶于DMF(5ml)并冷却至0℃。加入步骤A中的乙内酰脲(0.50g，0.0010mol)的DMF(10ml)溶液。将反应搅拌90分钟。加入盐酸猝灭反应。用乙酸乙酯萃取水层。浓缩有机层。将所得物质通过闪式色谱(10∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化，得目标乙内酰脲(0.247g，0.0010mol)。
C29H38N2O5(MW＝494.28)；质谱(MH+)＝494.0。
                      步骤C
Figure A0282380001691
将步骤B中的乙内酰脲(0.247g，0.00050mol)溶于二氯甲烷(5ml)中，用三氟乙酸(0.269ml，0.0035mol)处理并搅拌过夜。浓缩溶剂，真空干燥产物。
C25H30N2O5(MW＝438.22)；质谱(MH+)＝439
                      步骤D
将步骤C中的酸(0.289，0.00066mol)溶于乙醇(10ml)中，用硼氢化钠(0.249g，0.0066mol)处理。1小时后，加入另一份硼氢化钠(0.249g)，反应搅拌过夜。第二天，再加入硼氢化钠(0.249g)促进反应。继续搅拌反应。第五天，向反应混合物中加入5N的HCl(50ml)，随后加入水(50ml)。水溶液用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。通过闪式色谱(100％乙酸乙酯)纯化，得到白色固体的目标酸(0.062g，23％)。
C25H30N2O4(MW＝422.53)；质谱(MH+)＝423.2。
                     实施例109
Figure A0282380001693
                      步骤A
将实施例13中的乙内酰脲(1.0g，4.0mmol)、2-(氯甲基)喹啉盐酸盐(0.9g，4.4mmol)和三乙胺(0.4g，4.0mmol)混合在DMF(25ml)中。加入碳酸钾(2.2g，16.0mmol)和硫酸镁(0.6g，5.0mmol)，在干燥管存在下将该混合物加热至50℃，维持过夜。向反应混合物中加入盐酸(1N，50ml)，用二氯甲烷萃取三次。合并有机层，用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，用7∶3的己烷/乙酸乙酯洗涤，得到固体目标产物(0.8g)
C23H23N3O3(MW＝389.5)；质谱(M+，390.2)。
                      步骤B
按照实施例104步骤B的方法，使用实施例109步骤A的产物(0.5g，1.3mmol)、氢化钠(Aldrich，60％油分散液，0.06g，1.4mmol)和碘丙烷(Aldrich，0.14ml，1.4mmol)，得到目标产物(0.41g)。
C26H29N3O3(MW＝431.5)；MS(M+，432.1)
                      步骤C
Figure A0282380001703
按照实施例103步骤C的方法，使用实施例109步骤B的产物(0.4g，0.93mmol)和氢化锂铝(0.05ml，1.4mmol)，得到目标咪唑酮粗产物(0.45g)。
C26H29N3O2(MW＝415.5)；MS(M+，416.2)
                      步骤D
按照实施例104步骤D的方法，使用实施例109步骤C的产物(0.39g，0.93mmol)和三溴化硼(0.19ml，2.0mmol)，得到粗产物(0.47g)。
C25H27N3O2(MW＝401.5)；MS(M+，402.2)
                      步骤E
按照实施例103步骤E的方法，使用实施例109步骤D的产物(0.37g，0.93mmol)、2-溴代异丁酸乙酯(0.48ml，3.3mmol)、碳酸钾(粉末，Aldrich，0.58g，4.2mmol)和硫酸镁(0.18g，1.5mmol)，得到产物(0.05g)。
C31H37N3O4(MW＝515.7)；MS(M+，516.3)
                      步骤F
Figure A0282380001713
按照实施例103步骤F的方法，使用实施例109步骤E的产物(0.05g，0.1mmol)和氢氧化锂(0.07g，0.3mmol)，得到目标产物(0.022g)。
C29H33N3O4(MW＝487.6)；MS(M+，488.3，M-，486.4)。
                     实施例110
Figure A0282380001721
                      步骤A
将实施例13的甲氧基醚(3.0g，0.012mol)溶于DMF中，并用对-甲基氯代苯(1.87g，0.013mol)和粉末K2CO3(6.62g，0.048mol)处理。将所得混合物室温搅拌过夜。将反应混合物倒入1N的HCl中，并与乙酸乙酯混合。有机层用盐水萃取并洗涤，干燥并浓缩。粗产物通过闪式色谱(2∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到目标乙内酰脲(3.15g，75％)。
C21H24N2O3(MW＝352.18)；质谱(MH+)＝353。
                      步骤B
Figure A0282380001723
将步骤A中的乙内酰脲(0.750g，0.0021mol)溶于DMF(5ml)中，用NaH(0.091g，0.0023mol)处理，然后用1-碘-丙烷(0.228ml，0.0023mol)处理。反应在氮气下搅拌过夜。将反应混合物倒入1N的HCl中，并与乙酸乙酯混合。有机层用盐水萃取并洗涤，干燥并浓缩。粗产物通过闪式色谱(4∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到目标产物(0.454g，55％)。
C24H30N2O3(MW＝394.52)；质谱(MH+)＝395.2。
                      步骤C
Figure A0282380001731
将氢化锂铝(0.0651g，0.0017mol)溶于THF(5ml)中。加入步骤B中的乙内酰脲的THF溶液。反应室温搅拌过夜。加入5N的HCl猝灭反应。搅拌30分钟后，加入水，溶液用乙酸乙酯萃取。将有机层用萃取盐水并洗涤，然后干燥并浓缩。粗产物不需进行纯化继续反应(0.400g，96％)。C24H30N2O2(MW＝378.23)；质谱(MH+)＝379.2。
                      步骤D
Figure A0282380001732
将步骤C中的甲氧基醚(0.400g，0.001mol)溶于二氯甲烷(5ml)中并冷却至0℃。向该溶液中滴加BBr3(0.200ml，0.002mol)的二氯甲烷(5ml)溶液。搅拌约30分钟后，将反应混合物冷却至0℃并滴加甲醇/二氯甲烷猝灭反应。浓缩溶剂，将所得物质溶于二氯甲烷中。有机层用水萃取后再用盐水萃取。蒸发溶剂后，得一种酚(0.334g，92％)，其不需纯化即可继续反应。C23H28N2O2(MW＝364.22)；质谱(MH+)＝365.2
                      步骤E
将步骤D中的酚(0.334g，0.00092mol)溶于EtOH(5ml)中，用2-溴代异丁酸乙酯(0.404ml，0.0028mol)、粉末K2CO3(0.508g，0.0037mol)和MgSO4(0.110g，0.00092mol)处理。将反应在55℃下搅拌过夜。冷却后，将反应混合物倒入5N的HCl中，并与EtOAc混合。有机层用水萃取后用盐水萃取，然后浓缩至干。通过闪式色谱(1∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到酯(0.205g，46％)。C29H38N2O4(MW＝478.28)；质谱(MH+)＝479.3。
                      步骤F
Figure A0282380001742
将步骤E中的酯(0.205g，0.00043mol)溶于甲醇(4ml)，并用LiOH的水(1ml)溶液处理。将反应搅拌过夜。将反应冷却，并向溶液中加入水(20ml)。然后溶液用1N的HCl酸化至pH＝3，再用乙酸乙酯萃取。浓缩有机层得到所需要的羧酸(0.128g，66％)。C27H34N2O4(MW＝450.58)；质谱(MH+)＝451.2。
                     实施例111
Figure A0282380001751
                      步骤A
将实施例110步骤A中的乙内酰脲(0.784g，0.0021mol)溶解于DMF(5ml)，用NaH(0.091g，0.0023mol)处理后再用1-碘-己烷(0.339ml，0.0023mol)处理。将反应在氮气下搅拌过夜。将反应混合物倒入1N的HCl中，并与乙酸乙酯混合。有机层用萃取并盐水洗涤，干燥并浓缩。粗产物通过闪式色谱(5∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到目标产物(0.622g，68％)。
C27H32F2N2O5(MW＝502.23)；质谱(MH+)＝447.1。
                      步骤B
Figure A0282380001761
将氢化锂铝(0.622g，0.0014mol)溶于THF(10ml)中。加入步骤A中的乙内酰脲的THF溶液。将反应室温搅拌30分钟。加入5N的HCl猝灭反应。搅拌30分钟后，加入水，将该溶液用乙酸乙酯萃取。提出有机层，用盐水洗涤，然后干燥并浓缩。粗产物不需进一步纯化即可应用(0.556g，95％)。
C27H32F2N2O5(MW＝502.23)；质谱(MH+)＝447.1。
                      步骤C
Figure A0282380001762
将步骤B中的甲氧基醚(0.556g，0.0013mol)溶解于二氯甲烷(7ml)中，冷却至0℃。向该溶液中滴加BBr3(0.250ml，0.0026mol)的二氯甲烷(5ml)溶液。搅拌约20分钟后，将反应混合物冷却至0℃并滴加甲醇/二氯甲烷淬灭反应。浓缩溶剂，将所得物质溶于二氯甲烷中。有机层用水萃取后再用盐水萃取。蒸发溶剂后，得一种酚(0.465g，88％)，其不需纯化即可继续反应。C22H27N3O2(MW＝365.48)；质谱(MH+)＝366.3
                      步骤D
Figure A0282380001771
将步骤C中的酚(0.465g，0.0011mol)溶于乙醇(10ml)中，并用2-溴代异丁酸乙酯(0.504ml，0.0034mol)、粉末K2CO3(0.607g，0.0044mol)和MgSO4(0.132g，0.0011mol)处理。将反应在55℃下搅拌过夜。冷却后，将反应混合物倒入5N的HCl中，并与EtOAc混合。有机层用水萃取后再用盐水萃取并浓缩至干。通过闪式色谱(3∶1己烷∶乙酸乙酯；2∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到酯(0.241g，42％)。C28H37N3O4(MW＝479.62)；质谱(MH+)＝480.3。
                      步骤E
将步骤D中的酯(0.241g，0.00046mol)溶解于甲醇(4ml)中，并用LiOH的水(1ml)溶液处理。将反应搅拌过夜。将反应冷却，并向溶液中加入水(20ml)。然后溶液用1N的HCl酸化至pH＝3，再用乙酸乙酯萃取。浓缩有机层得到所需要的羧酸(0.089g，40％)。C26H33N3O4(MW＝451.57)；质谱(MH+)＝452.3。
                     实施例112
Figure A0282380001781
                      步骤A
Figure A0282380001782
将实施例13的乙内酰脲(1.92g，7.73mmol)的DMF溶液(55ml)依次用2-溴甲基-1-萘(1.87g，8.46mmol)、K2CO3(2.2g，16mmol)、和MgSO4(2.3g，19mmol)进行处理。将反应混合物室温搅拌过夜。缓慢加入1N的HCl(150ml)猝灭反应。所得混合物用乙酸乙酯萃取(2×100ml)。合并的有机萃取物用盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥并浓缩。通过色谱(梯度：3∶1至1∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到目标烷基化乙内酰脲(1.47g，49％)。
C24H24N2O3(MW＝388.47)；质谱(MH+)＝389.2。
                      步骤B
Figure A0282380001783
将步骤A中的乙内酰脲(637mg，1.64mmol)溶解于DMF(20ml)，在N2气氛冷却至0℃。将混合物用NaH(60％分散于油中，76.3mg，1.91mmol)处理，15分钟后，再用n-丙基碘(192μl，1.97mmol)处理。将反应混合物升至室温，搅拌1小时，然后倒入1N的HCl(100ml)中。所得溶液用乙酸乙酯萃取(2×75ml)。合并的有机萃取物用Na2SO4干燥并浓缩。通过色谱(4∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化得到类黄色油状目标产物(693mg，98％)。
C27H30N2O3(MW＝430.55)；质谱(MH+)＝431.2。
                      步骤C
Figure A0282380001791
向THF(10ml)中的LAH(99.3mg，2.6mmol)浆液中在N2下于0℃加入步骤B中的乙内酰脲(0.693g，1.61mmol)的THF(10ml)溶液。15分钟后，加入置于THF(5ml)中的5N的HCl(5ml)猝灭反应，搅拌30分钟，然后用H2O(75ml)稀释。所得混合物用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。得到目标咪唑酮。粗产物不需进一步纯化即可继续反应。
C27H30N2O2(MW＝414.55)；质谱(MH+)＝415.2
                      步骤D
将步骤C中的咪唑酮溶于CH2Cl2(15ml)中，在N2的气氛下冷却至0℃。滴加BBr3(475μl，5.0mmol)，然后将反应混合物升温至室温。1小时后，将该溶液再次冷却至0℃，并通过缓慢加入甲醇(4ml)的CH2Cl2(12ml)溶液猝灭反应。所得混合物用H2O(50ml)萃取。水层萃取物用CH2Cl2(50ml)洗涤，然后合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩，得目标酚的油。粗产物不需纯化即可继续反应。
C26H28N2O2(MW＝400.53)；质谱(MH+)＝401.2，(MH-)＝399.3。
                      步骤E
Figure A0282380001801
随后将步骤D中的酚的EtOH(15ml)溶液，用2-溴代异丁酸乙酯(900μl，6.6mmol)、K2CO3(1.0g，7.2mmol)和MgSO4(1.0g，8.3mol)处理。将所得混合物加热到55-65℃保持过夜。缓慢加入1N的HCl(5ml)猝灭反应，然后再倒入1N的HCl(50ml)。所得混合物用CH2Cl2萃取(2×50ml)。合并的有机萃取物用盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥并浓缩。用色谱(梯度：2∶1至1∶1的己烷∶乙酸乙酯)进行纯化，得到目标酯的微黄色的油(536.4mg，3步骤总产率65％)。
C32H38N2O4(MW＝514.67)；质谱(MH+)＝515.4。
                      步骤F
Figure A0282380001802
将步骤E的酯(516.5mg，1.0mmol)的二氧六环(10ml)溶液用LiOH(88mg，3.7mmol)的水溶液(5ml)处理。将混合物加热至50℃保持2小时，然后浓缩溶剂，所得油用H2O(50ml)稀释并用Et2O(50ml)萃取。水层萃取物用1N的HCl酸化并用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。合并的有机萃取物用盐水洗涤，Na2SO4干燥并浓缩，得到目标羧酸的微黄泡沫状固体(392.8mg，81％)。
C30H34N2O4(MW＝486.62)；质谱(MH+)＝487.2，(MH-)＝485.4。
                     实施例113
                      步骤A
将实施例13中的甲氧基醚(1.0g，0.0040mol)溶解于DMF中，用3，5-二氟溴苯(0.574ml，0.0044mol)和粉末K2CO3(2.20g，0.0080mol)处理。将所得混合物室温搅拌过夜。将反应混合物倒入1N的HCl中并与乙酸乙酯混合。有机层用盐水萃取并洗涤，然后干燥并浓缩。粗产物通过闪式色谱(4∶1己烷∶乙酸乙酯；4∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到目标乙内酰脲(0.710g，46％)。
C20H20F2N2O3(MW＝3664.14)；质谱(MH+)＝375.1。
                      步骤B
将步骤A中的乙内酰脲(0.710g，0.0019mol)溶于DMF(10ml)中，用NaH(0.084g，0.0021mol)处理，然后用1-碘-丙烷(0.200ml，0.0021mol)处理。反应在氮气下搅拌过夜。将反应混合物倒入1N的HCl中，并与乙酸乙酯混合。将有机层萃取并用盐水洗涤，干燥并浓缩。粗产物通过闪式色谱(2∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到目标产物(0.742g，94％)。
C23H26F2N2O3(MW＝416.19)；质谱(MH+)＝417。
                      步骤C
将氢化锂铝(0.742g，0.0018mol)溶于THF(7ml)。加入步骤B中的乙内酰脲的THF溶液。将反应室温搅拌90分钟。加入5N的HCl淬灭反应。搅拌30分钟后，加入水，溶液用乙酸乙酯萃取。将有机层萃取并用盐水洗涤，干燥并浓缩。粗产物不需纯化即可继续反应(0.690g，96％)。
C23H26F2N2O2(MW＝400.20)；质谱(MH+)＝401。
                      步骤D
Figure A0282380001822
将步骤C中的甲氧基醚(0.690g，0.0017mol)溶于二氯甲烷并冷却至0℃。向该溶液中滴加BBr3(0.326ml，0.0035mol)的二氯甲烷溶液。搅拌约30分钟后，将反应混合物冷却至0℃并滴加甲醇/二氯甲烷猝灭反应。浓缩溶剂，将所得物质溶于二氯甲烷中。有机层用水萃取后再用盐水萃取。蒸发溶剂后，得一种酚(0.550g，84％)，其不需纯化即可继续反应。C22H24F2N2O2(MW＝386.18)；质谱(MH+)＝387.2
                      步骤E
将步骤D中的酚(0.055g，0.0014mol)溶于EtOH(7ml)中，用2-溴代异丁酸乙酯(0.627ml，0.0043mol)、粉末K2CO3(0.773g，0.0056mol)和MgSO4(0.168g，0.0014mol)处理。将反应在77℃下搅拌过夜。冷却后，将反应混合物倒入5N的HCl中，并与EtOAc混合。有机层用水萃取后用盐水萃取，然后浓缩至干。通过闪式色谱(1∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到酯(0.135g，19％)。C28H34F2N2O4(MW＝500.25)；质谱(MH+)＝501.2。
                      步骤F
Figure A0282380001832
将步骤D中的酯(0.135g，0.00027mol)溶解于甲醇(4ml)中，并用LiOH的水(1ml)溶液处理。将反应搅拌过夜。将反应冷却，并向溶液中加入水(20ml)。然后溶液用1N的HCl酸化至pH＝3，再用乙酸乙酯萃取。浓缩有机层得到目标羧酸。
C26H30F2N2O4(MW＝472.22)；质谱(MH+)＝473.1。
                     实施例114
                      步骤A
Figure A0282380001841
按照实施例104步骤B的方法，使用实施例103步骤A中的产物(1.0g，2.7mmol)、氢化钠(Aldrich，60％油分散液，0.12g，3.0mmol)和(溴甲基)环丙烷(Aldrich，0.29ml，3.0mmol)，得到目标产物(1.05g)。
C26H32N2O3(MW＝420.6)；质谱(M+，421.2)。
                      步骤B
Figure A0282380001842
按照实施例103步骤C的方法，使用实施例114步骤A中的产物(1.0g，2.4mmol)和氢化锂铝(Aldrich，0.14g，3.6mmol)，得到目标咪唑酮粗产物(0.94g)。
C26H32N2O2(MW＝404.6)；质谱(M+，405.2)。
                      步骤C
Figure A0282380001843
按照实施例104步骤D的方法，使用实施例114步骤B中的产物(0.9g，2.2mmol)和三溴化硼(Aldrich，0.47ml，5.0mmol)，得到粗产物(0.9g)。
C25H30N2O2(MW＝390.5)；质谱(M+，391.2，M-，389.4)。
                      步骤D
Figure A0282380001851
按照实施例103步骤E的方法，使用实施例114步骤C中的产物(0.8g，2.0mmol)、2-溴异丁酸乙酯(Aldrich，0.9ml，6.0mmol)，碳酸钾(粉末，Aldrich，1.1g，8.0mmol)和硫酸镁(Mallinkrodt，0.3g，2.5mmol)，得到产物(0.7g)。
C31H40N2O4(MW＝504.7)；质谱(M+，505.4)。
                      步骤E
Figure A0282380001852
按照实施例103步骤F的方法，使用实施例114步骤D中的产物(0.7g，1.4mmol)、氢氧化锂(0.07g，2.8mmol)，甲醇(8ml)和水(2ml)，蒸发溶剂并真空放置后，得到目标产物泡沫(0.295g)。
C29H36N2O4(MW＝476.6)；质谱(M+，477.3，M-，475.2)。
                     实施例115
Figure A0282380001853
                      步骤A
Figure A0282380001854
将实施例13的乙内酰脲(960.6mg，3.87mmol)的DMF溶液(20ml)依次用苄基溴(507μl，4.26mmol)、K2CO3(1.2g，8.7mmol)、和MgSO4(1.2g，10.0mmol)进行处理。将反应混合物室温搅拌过夜。缓慢加入1N的HCl(55ml)猝灭反应。所得混合物用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。合并的有机萃取物用盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥并浓缩。通过色谱(梯度：3∶1至2∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到目标烷基化乙内酰脲白色固体(932.3mg，71％)。
C20H22N2O3(MW＝338.41)；质谱(MH+)＝339.1，(MH-)＝337.2。
                      步骤B
将步骤A中的乙内酰脲(897.8mg，2.65mmol)溶解于DMF(15ml)，在N2气氛冷却至0℃。将混合物用NaH(60％分散于油中，125.5mg，3.0mmol)处理，10分钟后，再用n-丙基碘(297μl，3.0mmol)处理。将反应混合物升至室温，搅拌45分钟，然后加入H2O(0.5ml)淬灭反应。搅拌过夜后，将该混合物倒入1N的HCl(50ml)中。所得溶液用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。合并的有机萃取物用Na2SO4干燥并浓缩。通过色谱(梯度：5∶1至3∶1的己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到类黄色油状目标产物(951.7mg，94％)。
C23H28N2O3(MW＝380.49)；质谱(MH+)＝381.1。
                      步骤C
Figure A0282380001862
将步骤B中的乙内酰脲(938.4mg，2.47mmol)溶于THF(20ml)中并在N2气氛下冷却至0℃。一次性加入LAH(145.7mg，3.8mmol)，30分钟后，加入5N的HCl(5ml)猝灭反应。将所得混合物室温搅拌30分钟，然后用H2O(150ml)稀释，并用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。得到目标咪唑酮(871.3mg，97％)。粗产物不需进一步纯化即可继续反应。
C23H28N2O2(MW＝364.49)；质谱(MH+)＝365.3
                      步骤D
将步骤C中的咪唑酮(845.6mg，2.32mmol)溶于CH2Cl2(20ml)中，在N2的气氛下冷却至0℃。滴加BBr3(1.0ml，10.6mmol)，然后将反应混合物升温至室温。30分钟后，将该溶液再次冷却至0℃，并通过缓慢加入甲醇(1ml)的CH2Cl2(10ml)溶液猝灭反应。再加入一份甲醇∶CH2Cl2(1∶1，10ml)将反应升至室温。所得混合物用H2O(50ml)萃取。水层萃取物用CH2Cl2(50ml)洗涤，然后合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩，得目标酚的泡沫(782.9mg，96％)。粗产物不需纯化即可继续反应。
C22H26N2O2(MW＝350.46)；质谱(MH+)＝351.3，(MH-)＝349.0。
                      步骤E
Figure A0282380001872
将步骤D中的酚(775mg，2.21mmol)的EtOH溶液(20ml)用2-溴代异丁酸乙酯(900μl，6.6mmol)、K2CO3(1.5g，10.9mmol)和MgSO4(1.6g，13.3mmol)处理。将所得混合物加热到55-65℃保持过夜。缓慢加入1N的HCl(10ml)猝灭反应，然后再倒入1N的HCl(50ml)。所得混合物用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。合并的有机萃取物用盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥并浓缩。用色谱(梯度：10∶1至1∶1的己烷∶乙酸乙酯)进行纯化，得到目标酯的微黄色油(659.0mg，64％)。
C28H36N2O4(MW＝464.61)；质谱(MH+)＝465.2。
                      步骤F
Figure A0282380001881
将步骤E的酯(633.5mg，1.4mmol)的二氧六环溶液(15ml)用LiOH(100mg，4.2mmol)的水溶液(5ml)处理。将混合物室温搅拌过夜，然后浓缩溶剂，所得油用H2O(50ml)稀释并用Et2O(50ml)萃取。水层萃取物用1N的HCl酸化并用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。合并的有机萃取物用盐水洗涤，Na2SO4干燥并浓缩，得到目标羧酸的微黄泡沫状固体(539.9mg，91％)。
C26H32N2O4(MW＝436.56)；质谱(MH+)＝437.3，(MH-)＝435.1。
                     实施例116
                      步骤A
Figure A0282380001883
按照实施例104步骤B的方法，使用实施例16步骤A的产物(0.5g，1.0mmol)、氢化钠(Aldrich，60％油分散液，0.05g，1.1mmol)和溴代乙基甲基醚(Aldrich，0.1ml，1.1mmol)，得到目标产物(0.41g)
C32H44N2O6(MW＝552.7)；1H NMR
                      步骤B
Figure A0282380001891
按照实施例25步骤B的方法，使用实施例116步骤A中的产物(0.4g，0.72mmol)和三氟乙酸(2ml)，得到目标产物(0.36g)。
C28H36N2O6(MW＝496.6)；MS(M+，497.3)。
                      步骤C
Figure A0282380001892
按照实施例15步骤B的方法，使用实施例116步骤B中的产物(0.36g，0.72mmol)和硼氢化钠(0.54g，15.4mmol)，经闪式色谱(二氯甲烷∶甲醇)后，得到目标产物(0.032g，22％)
C28H36N2O5(MW＝480.6)；MS(M+，481.1，M-，479.0)。
                     实施例117
                      步骤A
Figure A0282380001893
按照实施例104步骤B的方法，使用实施例103步骤A的产物(1.0g，2.7mmol)、氢化钠(60％油分散液，0.12g，3.0mmol)和碘甲烷(0.19ml，3.0mmol)，得到目标产物(1.1g)
C23H28N2O3(MW＝380.5)；MS(M+，381.2)
                      步骤B
Figure A0282380001901
按照实施例103步骤C的方法，使用实施例117步骤A中的产物(1.0g，2.7mmol)和氢化锂铝(0.16g，4.1mmol)，得到目标咪唑酮粗产物(0.92g)。
C23H28N2O2(MW＝364.5)；MS(M+，365.2)。
                      步骤C
按照实施例104步骤D的方法，使用实施例117步骤B中的产物(0.92g，2.5mmol)和三溴化硼(0.47ml，5.0mmol)，得到粗产物(0.86g)
C22H26N2O2(MW＝350.5)；MS(M+，351.2，M-，349.3)。
                      步骤D
按照实施例103步骤E的方法，使用实施例117步骤C的产物(0.85g，2.4mmol)，2-溴代异丁酸乙酯(1.1ml，7.2mmol)，碳酸钾(1.3g，9.6mmol)和硫酸镁(0.4g，3.0mmol)，得到产物(0.75g)。
C21H36N2O4(MW＝464.6)；MS(M+，465.3)。
                      步骤E
Figure A0282380001911
按照实施例103步骤F的方法，使用实施例117步骤D的产物(0.04g，0.04mmol)和氢氧化钠(2N，1ml)和甲醇(4ml)，在蒸发溶剂并在真空中放置后得到目标产物(0.0095g)
C26H32N2O4(MW＝436.6)；MS(M+，437.3，M-，435.1)。
                     实施例118
Figure A0282380001912
                      步骤A
按照实施例15步骤A的方法，使用实施例13的乙内酰脲(1.0g，4.0mmol)、3-氯苄基溴(0.67ml，4.4mmol)、碳酸钾(2.2g，16.0mmol)和硫酸镁(0.6g，5.0mmol)，得到目标产物(0.8g)
C20H21N2O3Cl(MW＝372.9)；MS(M+，373.2)
                      步骤B
按照实施例104步骤B的方法，使用实施例118步骤A中的产物(0.75g，2.0mmol)、氢化钠(0.12g，3.0mmol)和碘丙烷(0.29ml，3.0mmol)，得到目标产物(0.55g)。
C23H27N2O3Cl(MW＝414.9)；MS(M+，415.1)。
                      步骤C
按照实施例103步骤C的方法，使用实施例118步骤B中的产物(0.5g，1.2mmol)和氢化铝锂(0.07g，1.8mmol)，得到目标咪唑酮粗产物(0.5g)
C23H27N2O2Cl(MW＝389.9)；MS(M+，390.2)。
                      步骤D
按照实施例104步骤D的方法，使用实施例118步骤C的产物(0.5g，1.3mmol)和三溴化硼(0.34ml，3.5mmol)，得到粗产物(0.5g)。
C22H25N2O2Cl(MW＝384.9)；MS(M+，385.2)。
                      步骤E
Figure A0282380001923
按照实施例103步骤E的方法，使用实施例118步骤D的产物(0.5g，1.3mmol)，2-溴代异丁酸乙酯(0.57ml，3.9mmol)，碳酸钾(0.7g，5.2mmol)和硫酸镁(0.1g，1.5mmol)，得到产物(0.21g)。
C20H35N2O4Cl(MW＝499.1)；MS(M+，499.2)。
                      步骤F
Figure A0282380001931
按照实施例103步骤F的方法，使用实施例118步骤E的产物(0.2g，0.4mmol)、氢氧化钠(2N，4ml)和甲醇(10ml)，在蒸发溶剂并在真空中放置后得到目标产物(0.163g)
C26H31N2O4Cl(MW＝471.0)；1H NMR。
                     实施例119
                      步骤A
将实施例13中的甲氧基醚(1.0g，0.004mol)溶解于DMF中，用3，4-二氟溴苯(0.568ml，0.0044mol)和粉末K2CO3(2.20g，0.0080mol)处理。将所得混合物室温搅拌过夜。将反应混合物倒入1N的HCl中并与乙酸乙酯混合。有机层用盐水萃取并洗涤，然后干燥并浓缩。粗产物通过闪式色谱(4∶1己烷∶乙酸乙酯；1∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到目标乙内酰脲(0.530g，35％)。
C20H20F2N2O3(MW＝374.14)；质谱(MH+)＝375.2。
                      步骤B
将步骤A中的乙内酰脲(0.530g，0.00141mol)溶于DMF(5ml)中，用NaH(0.062g，0.00156mol)处理，然后用1-碘-丙烷(0.152ml，0.00156mol)处理。反应在氮气下搅拌过夜。将反应混合物倒入1N的HCl中，并与乙酸乙酯混合。将有机层萃取并用盐水洗涤，然后干燥并浓缩。粗产物通过闪式色谱(2∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到目标产物(0.505g，86％)。
C23H26F2N2O3(MW＝416.19)；质谱(MH+)＝417.2。
                      步骤C
Figure A0282380001942
将氢化锂铝(0.0609g，0.0018mol)溶于THF(5ml)。加入步骤B中的乙内酰脲(0.505g，0.0012mol)的THF溶液。将反应室温搅拌过夜。加入5N的HCl淬灭反应。搅拌30分钟后，加入水，溶液用乙酸乙酯萃取。将有机层萃取并用盐水洗涤，然后干燥并浓缩。粗产物不需纯化即可继续反应(0.483g，100％)。
C23H26F2N2O2(MW＝400.20)；质谱(MH+)＝401。
                      步骤D
Figure A0282380001951
将步骤C中的甲氧基醚(0.483g，0.0012mol)溶于二氯甲烷(5ml)并冷却至0℃。向该溶液中滴加BBr3(0.228ml，0.0024mol)的二氯甲烷(5ml)溶液。搅拌约30分钟后，将反应混合物冷却至0℃并滴加甲醇/二氯甲烷猝灭反应。浓缩溶剂，将所得物质溶于二氯甲烷中。有机层用水萃取后再用盐水萃取。蒸发溶剂后，得一种酚(0.438g，95％)，其不需纯化即可继续反应。C22H24F2N2O2(MW＝386.18)；质谱(MH+)＝387.2
                      步骤E
Figure A0282380001952
将步骤D中的酚(0.438g，0.00110mol)溶于EtOH(7ml)中，用2-溴代异丁酸乙酯(0.500ml，0.0034mol)、粉末K2CO3(0.607g，0.0044mol)和MgSO4(0.132g，0.00110mol)处理。将反应于77.7℃搅拌过夜。冷却后，将反应混合物倒入5N的HCl中，并与EtOAc混合。有机层用水萃取后用盐水萃取，然后浓缩至干。通过闪式色谱(1∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到酯(0.267g，49％)。C28H34F2N2O4(MW＝500.59)；质谱(MH+)＝501.3。
                      步骤F
Figure A0282380001961
将步骤E中的酯(0.253g，0.00050mol)溶解于甲醇(4ml)中，并用LiOH的水(1ml)溶液处理。将反应搅拌过夜。将反应冷却，并向溶液中加入水(20ml)。然后溶液用1N的HCl酸化至pH＝3，再用乙酸乙酯萃取。浓缩有机层得到目标羧酸(0.112g，47％)。
C26H30F2N2O4(MW＝472.22)；质谱(MH+)＝473.2。
                     实施例120
Figure A0282380001962
                      步骤A
按照实施例15步骤A的方法，使用实施例13的乙内酰脲(1.0g，4.0mmol)、3，4-二氯苄基溴(0.8ml，4.4mmol)、碳酸钾(2.2g，16.0mmol)和硫酸镁(0.6g，5.0mmol)，得到目标产物(1.03g)
C20H20N2O3Cl2(MW＝407.3)；1H NMR
                      步骤B
按照实施例104步骤B的方法，使用实施例120步骤A中的产物(1.0g，2.46mmol)、氢化钠(0.11g，2.7mmol)和碘丙烷(0.26ml，2.71mmol)，得到目标产物(0.91g)。
C23H26N2O3Cl2(MW＝449.4)；MS(M+，449.1，451.1)。
                      步骤C
按照实施例103步骤C的方法，使用实施例120步骤B中的产物(0.9g，2.0mmol)和氢化铝锂(0.11g，3.0mmol)，得到目标咪唑酮粗产物(0.85g)
C23H26N2O2Cl2(MW＝433.4)；MS(M+，433.1，435.1)。
                      步骤D
按照实施例104步骤D的方法，使用实施例120步骤C的产物(0.85g，2.0mmol)和三溴化硼(0.6ml，6.0mmol)，得到粗产物。
C22H24N2O2Cl2(MW＝419.4)；MS(M+，419.1，421.1)。
                      步骤E
按照实施例103步骤E的方法，使用实施例120步骤D的产物(0.8g，1.9mmol)，2-溴代异丁酸乙酯(0.83ml，5.7mmol)，碳酸钾(1.0g，7.6mmol)和硫酸镁(0.3g，2.5mmol)，得到产物(0.48g)。
C28H34N2O4Cl2(MW＝533.5)；MS(M+，533.2，535.2)。
                      步骤F
按照实施例103步骤F的方法，使用实施例120步骤E的产物(0.48g，0.9mmol)、氢氧化钠(0.04g，1.8mmol)、甲醇(8ml)和水(2ml)，在蒸发溶剂并在真空中放置后得到目标产物(0.45g)
C26H30N2O4Cl2(MW＝505.5)；MS(M+，505.2，507.2)
                     实施例121
Figure A0282380001982
                      步骤A
按照实施例15步骤A的方法，使用实施例13的乙内酰脲(1.0g，4.0mmol)、4-氟苄基溴(0.52ml，4.4mmol)、碳酸钾(2.2g，16.0mmol)和硫酸镁(0.6g，5.0mmol)，得到目标产物(1.0g)
C20H21N2O3F(MW＝356.4)；MS(M+，357.2)
                      步骤B
按照实施例104步骤B的方法，使用实施例121步骤A中的产物(1.0g，2.8mmol)、氢化钠(0.12g，3.1mmol)和碘丙烷(0.3ml，3.1mmol)，得到目标产物(0.85g)。
C23H27N2O3F(MW＝398.5)；MS(M+，399.2)。
                      步骤C
按照实施例103步骤C的方法，使用实施例121步骤B中的产物(0.85g，2.1mmol)和氢化铝锂(0.12g，3.2mmol)，得到目标咪唑酮粗产物(0.64g)
C23H27N2O2F(MW＝382.5)；MS(M+，383.2)。
                      步骤D
Figure A0282380001992
按服实施例104步骤D的方法，使用实施例121步骤C的产物(0.64g，1.7mmol)和三溴化硼(0.49ml，5.1mmol)，得到粗产物。
C22H25N2O2F(MW＝368.5)；MS(M+，369.2)。
                      步骤E
按照实施例103步骤E的方法，使用实施例121步骤D的产物(0.62g，1.7mmol)，2-溴代异丁酸乙酯(0.74ml，5.1mmol)，碳酸钾(0.9g，6.8mmol)和硫酸镁(0.3g，2.5mmol)，得到产物(0.49g)。
C28H35N2O4F(MW＝482.6)；MS(M+，483.3)。
                      步骤F
Figure A0282380002001
按照实施例103步骤F的方法，使用实施例121步骤E的产物(0.49g，1.0mmol)、氢氧化钠(2N，2ml)和甲醇(8ml)，在蒸发溶剂并在真空中放置后得到目标产物(0.4g)
C26H31N2O4F(MW＝454.6)；MS(M+，455.3，M-，453.1)
                     实施例122
                      步骤A
按照实施例15步骤A的方法，使用实施例13的乙内酰脲(1.0g，4.0mmol)、3，5-二(三氟甲基)苄基溴(0.78ml，4.4mmol)、碳酸钾(2.2g，16.0mmol)和硫酸镁(0.6g，5.0mmol)，得到目标产物(0.85g)
C22H20N2O3F6(MW＝474.4)；MS(M+，475.1)
                      步骤B
按照实施例104步骤B的方法，使用实施例122步骤A中的产物(1.5g，3.2mmol)、氢化钠(0.13g，3.5mmol)和碘丙烷(0.34ml，3.5mmol)，得到目标产物(1.0g)。
C25H26N2O3F6(MW＝516.5)；MS(M+，517.2)。
                      步骤C
Figure A0282380002011
按照实施例103步骤C的方法，使用实施例122步骤B中的产物(1.0g，1.9mmol)和氢化铝锂(0.11g，2.92mmol)，得到目标咪唑酮粗产物(0.84g)
C25H26N2O2F6(MW＝500.5)；MS(M+，501.2)。
                      步骤D
按照实施例104步骤D的方法，使用实施例122步骤C的产物(0.84g，1.7mmol)和三溴化硼(0.49ml，5.1mmol)，得到粗产物。
C24H24N2O2F6(MW＝486.5)；MS(M+，487.2)。
                      步骤E
按照实施例103步骤E的方法，使用实施例122步骤D的产物(0.62g，1.7mmol)，2-溴代异丁酸乙酯(0.74ml，5.1mmol)，碳酸钾(0.9g，6.8mmol)和硫酸镁(0.3g，2.5mmol)，得到产物(0.57g)。
C30H34N2O4F6(MW＝600.6)；MS(M+，601.3)。
                      步骤F
Figure A0282380002021
按照实施例103步骤F的方法，使用实施例122步骤E的产物(0.57g，0.9mmol)、氢氧化钠(2N，2ml)和甲醇(8ml)，在蒸发溶剂并在真空中放置后得到目标产物(0.54g)
C28H30N2O4F6(MW＝572.6)；MS(M+，573.3，M-，571.1)
                     实施例123
                      步骤A
Figure A0282380002023
将实施例13的乙内酰脲(1.22g，4.2mmol)的DMF溶液(50ml)依次用苯乙基溴(574μl，4.2mmol)、K2CO3(1.3g，9.4mmol)、和MgSO4(1.8g，15mmol)进行处理。将反应混合物室温搅拌过夜。反应用1N的HCl(200ml)猝灭，用乙醚萃取(1×200ml)。有机萃取物用盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥并浓缩。通过色谱(梯度：2∶1至1∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到目标烷基化乙内酰脲白色固体(766.6mg，52％)。
C21H24N2O3(MW＝352.44)；质谱(MH+)＝353.2，(MH-)＝351.3。
                      步骤B
将步骤A中的乙内酰脲(761.5mg，2.16mmol)溶解于DMF(15ml)，在N2气氛冷却至0℃。将混合物用NaH(60％分散于油中，101mg，2.52mmol)处理，15分钟后，再用n-丙基碘(243μl，2.49mmol)处理。将反应混合物升至室温，搅拌过夜，然后倒入1N的HCl(100ml)中。所得溶液用乙醚萃取，有机萃取物用Na2SO4干燥并浓缩。通过色谱(梯度：5∶1至3∶1的己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到无色油状目标产物(720.8mg，85％)。
C24H30N2O3(MW＝394.52)；质谱(MH+)＝395.3。
                      步骤C
将步骤B中的乙内酰脲(704.9mg，1.79mmol)溶于THF(20ml)中并冷却至0℃。一次性加入LAH(68mg，1.79mmol)，45分钟后，加入5N的HCl(5ml)猝灭反应。将所得混合物室温搅拌30分钟，然后用H2O(100ml)稀释，并用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到目标咪唑酮(667.6mg，99％)。粗产物不需进一步纯化即可继续反应。
C24H30N2O2(MW＝378.52)；质谱(MH+)＝379.2
                      步骤D
Figure A0282380002041
将步骤C中的咪唑酮(659.4mg，1.74mmol)溶于CH2Cl2(20ml)中，并冷却至0℃。滴加BBr3(823μl，8.70mmol)，然后将反应混合物升至室温。1小时后，将该溶液再次冷却至0℃，并通过缓慢加入甲醇∶CH2Cl2(1∶4)的溶液猝灭反应。所得混合物用H2O(50ml)萃取。水层萃取物用CH2Cl2(50ml)洗涤，然后合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩，得目标酚的泡沫。粗产物不需纯化即可继续反应。
C23H28N2O2(MW＝364.49)；质谱(MH+)＝365.3，(MH-)＝363.3。
                      步骤E
将步骤D中酚的DMF溶液(20ml)依次用2-溴代异丁酸乙酯(725μl，5.35mmol)、K2CO3(1.2g，8.7mmol)和MgSO4(1.2g，10mmol)处理。将所得混合物加热到55-65℃保持两天。反应用1N的HCl(100ml)猝灭，然后用乙醚萃取(2×70ml)。合并的有机萃取物用盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥并浓缩。用色谱(梯度：2∶1至1∶1的己烷∶乙酸乙酯)进行纯化，得到目标酯的微黄色油(325.6mg，两步产率39％)。
C29H30N2O4(MW＝478.64)；质谱(MH+)＝479.4。
                      步骤F
Figure A0282380002051
将步骤E的酯(317.6mg，0.66mmol)的二氧六环溶液(10ml)用LiOH(53mg，2.2mmol)的水溶液(5ml)处理。将混合物室温搅拌两小时，然后浓缩溶剂，所得油用H2O(50ml)和1N的NaOH(10ml)稀释，并用乙醚萃取(50ml)。水层萃取物用1N的HCl酸化并用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。合并的有机萃取物用盐水洗涤，Na2SO4干燥并浓缩，得到目标羧酸的泡沫状固体(253.6mg，85％)。
C27H34N2O4(MW＝450.58)；质谱(MH+)＝451.3，(MH-)＝449.1。
                     实施例124
Figure A0282380002052
                      步骤A
将实施例13的乙内酰脲(1.02g，4.1mmol)的DMF溶液(50ml)用4-异丙基苄溴(0.693g，4.1mmol)处理，接着用K2CO3(1.2g，8.7mmol)、和MgSO4(1.2g，10mmol)处理。将反应混合物室温搅拌过夜。将反应物倒入1N的HCl(150ml)中，然后用乙酸乙酯萃取(2×100ml)。合并的有机萃取物用盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥并浓缩。通过色谱(梯度：3∶1至1∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到目标烷基化乙内酰脲白色固体(842.5mg，54％)。
C23H28N2O3(MW＝380.49)；质谱(MH+)＝381.3，(MH-)＝379.1。
                      步骤B
将步骤A中的乙内酰脲(827.3mg，2.17mmol)溶解于DMF(15ml)中，冷却至0℃。将混合物用NaH(60％分散于油中，106mg，2.65mmol)处理，15分钟后，再用n-丙基碘(244μl，2.50mmol)处理。将反应混合物升至室温，搅拌过夜，然后倒入1N的HCl(100ml)中。所得溶液用乙醚萃取，有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过色谱(梯度：5∶1至3∶1的己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到无色油状目标产物(705.3mg，77％)。
C26H34N2O3(MW＝422.57)；质谱(MH+)＝423.3。
                      步骤C
将步骤B中的乙内酰脲(687.0mg，1.63mmol)溶于THF(20ml)中并冷却至0℃。一次性加入LAH(63mg，1.66mmol)，45分钟后，加入置于THF(10ml)的5N的HCl(5ml)猝灭反应。将所得混合物室温搅拌30分钟，然后用H2O(100ml)稀释，并用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到目标咪唑酮(640.1mg，97％)。粗产物不需进一步纯化即可继续反应。
C26H34N2O2(MW＝406.57)；质谱(MH+)＝407.2
                      步骤D
将步骤C中的咪唑酮(630.8mg，1.55mmol)溶于CH2Cl2(20ml)中，并冷却至0℃。滴加BBr3(733μl，7.75mmol)，然后将反应混合物升至室温。1小时后，将该溶液再次冷却至0℃，并通过缓慢加入甲醇∶CH2Cl2(1∶4)的溶液猝灭反应。所得混合物用H2O(50ml)萃取。水层萃取物用CH2Cl2(50ml)洗涤，然后合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩，得目标酚的泡沫。粗产物不需纯化即可继续反应。
C25H32N2O2(MW＝392.55)；质谱(MH+)＝393.3，(MH-)＝391.4。
                      步骤E
Figure A0282380002081
将步骤D中酚的DMF溶液(20ml)依次用2-溴代异丁酸乙酯(650μl，4.8mmol)、K2CO3(1.1g，8.0mmol)和MgSO4(1.1g，9.2mmol)处理。将所得混合物加热到55-65℃保持两天。反应用1N的HCl(100ml)猝灭，然后用乙醚萃取(2×75ml)。合并的有机萃取物用盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥并浓缩。用色谱(梯度：2∶1至1∶1的己烷∶乙酸乙酯)进行纯化，得到目标酯的微黄色油(202.1mg，两步产率26％)。
C27H42N2O4(MW＝506.69)；质谱(MH+)＝507.4。
                      步骤F
将步骤E的酯(194.5mg，0.43mmol)的二氧六环溶液(10ml)用LiOH(45mg，1.9mmol)的水溶液(5ml)处理。将混合物室温搅拌两小时，然后浓缩溶剂，所得油用H2O(50ml)和1N的NaOH(10ml)稀释，然后用Et3O萃取(50ml)。水层萃取物用1N的HCl酸化并用乙醚萃取(2×50ml)。合并的有机萃取物用盐水洗涤，Na2SO4干燥并浓缩，得到目标羧酸的泡沫状固体(163.0mg，79％)。
C29H38N2O4(MW＝478.64)；质谱(MH+)＝479.3，(MH-)＝477.1。
                     实施例125
Figure A0282380002091
                      步骤A
Figure A0282380002092
按照实施例15步骤A的方法，使用实施例13的乙内酰脲(1.0g，4.0mmol)、4-乙基苄基溴(0.7ml，4.4mmol)、碳酸钾(2.2g，16.0mmol)和硫酸镁(0.6g，5.0mmol)，得到目标产物(0.9g)
C22H26N2O3(MW＝366.5)；(MH-，365.1)
                      步骤B
按照实施例104步骤B的方法，使用实施例125步骤A中的产物(0.9g，2.5mmol)、氢化钠(0.12g，2.8mmol)和碘丙烷(0.3ml，2.8mmol)，得到目标产物(0.77g)。
C25H32N2O3(MW＝408.6)；MS(M+，409.3)。
                      步骤C
按照实施例103步骤C的方法，使用实施例125步骤B中的产物(0.76g，1.9mmol)和氢化铝锂(0.11g，2.9mmol)，得到目标咪唑酮粗产物(0.72g)
C25H32N2O2(MW＝392.6)；MS(M+，393.3)。
                      步骤D
按照实施例104步骤D的方法，使用实施例125步骤C的产物(0.72g，1.8mmol)和三溴化硼(Aldrich，0.52ml，5.4mmol)，得到粗产物。
C24H30N2O2(MW＝378.5)；MS(M+，379.2)。
                      步骤E
Figure A0282380002102
按照实施例103步骤E的方法，使用实施例125步骤D的产物(0.68g，1.8mmol)，2-溴代异丁酸乙酯(0.83ml，5.4mmol)，碳酸钾(1.0g，7.2mmol)和硫酸镁(0.36g，3.0mmol)，得到产物(0.29g)。
C30H40N2O4(MW＝492.7)；MS(M+，493.3)。
                      步骤F
Figure A0282380002103
按照实施例103步骤F的方法，使用实施例125步骤E的产物(0.49g，1.0mmol)、氢氧化钠(2N，1ml)和甲醇(4ml)，在蒸发溶剂并在真空中放置后得到目标产物。
C28H36N2O4(MW＝464.6)；MS(M+，465.2，M-，463.4)
                     实施例126
                      步骤A
将实施例16，步骤A中的产物(0.6g，1.2mmol)和4-吡啶甲基氯盐酸盐(0.2ml，1.3mmol)和三乙胺(0.2ml)一起在DMF(20ml)中搅拌。加入碳酸钾(0.7g，4.8mmol)和硫酸镁(0.2g，1.5mmol)，将混合物在环境温度下搅拌过夜。向反应混合物中小心地加入1N的盐酸(50ml)，所得溶液用乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，用盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，然后通过闪式色谱(己烷∶乙酸乙酯)纯化，得目标产物(0.42g)。
C35H43N3O5(MW＝585.8)；MS(M+，586.3)
                      步骤B
Figure A0282380002113
按照实施例25步骤B的方法，使用实施例126步骤A中的产物(0.4g，0.7mmol)和三氟乙酸(2ml)，得到目标产物。
C31H35N3O5(MW＝529.6)；MS(M+，530.4)。
                      步骤C
Figure A0282380002114
按照实施例15步骤B的方法，使用实施例126步骤B中的产物(0.35g，0.7mmol)和硼氢化钠(0.28g，7.5mmol)，经闪式色谱(二氯甲烷∶甲醇)后，得到目标产物。
C31H35N3O4(MW＝513.6)；MS(M+，514.4，M-，512.2)。
                     实施例127
                      步骤A
Figure A0282380002122
按照实施例15步骤A的方法，使用实施例13的乙内酰脲(1.0g，4.0mmol)、碘丙烷(0.43ml，4.4mmol)、碳酸钾(2.2g，16.0mmol)和硫酸镁(0.6g，5.0mmol)，得到目标产物(0.95g)
C16H22N2O3(MW＝290.4)；(MH+，291.2)
                      步骤B
Figure A0282380002123
按照实施例104步骤B的方法，使用实施例127步骤A中的产物(0.9g，3.1mmol)、氢化钠(0.13g，3.4mmol)和3，4-二甲基苄基氯(0.5ml，3.4mmol)，得到目标产物(1.1g)。
C25H32N2O3(MW＝408.6)；MS(M+，409.3)。
                      步骤C
Figure A0282380002131
按照实施例103步骤C的方法，使用实施例127步骤B中的产物(0.8g，1.9mmol)和氢化铝锂(0.16g，4.1mmol)，得到目标咪唑酮粗产物(0.8g)
C25H32N2O2(MW＝392.6)；MS(M+，393.3)。
                      步骤D
Figure A0282380002132
按服实施例104步骤D的方法，使用实施例127步骤C的产物(0.8g，2.1mmol)和三溴化硼(0.6ml，6.3mmol)，得到粗产物(0.7g)。
C24H30N2O2(MW＝378.5)；MS(M+，379.2)。
                      步骤E
按照实施例103步骤E的方法，使用实施例127步骤D的产物(0.7g，1.8mmol)，2-溴代异丁酸乙酯(0.8ml，5.4mmol)，碳酸钾(1.0g，7.2mmol)和硫酸镁(0.4g，3.0mmol)，得到产物(0.42g)。
C30H40N2O4(MW＝492.7)；MS(M+，493.3)。
                      步骤F
按照实施例103步骤F的方法，使用实施例127步骤E的产物(0.4g，1.0mmol)、氢氧化钠(2N，1.5ml)和甲醇(5ml)，在蒸发溶剂并在真空中放置后得到目标产物。
C28H36N2O4(MW＝464.6)；MS(M+，465.3，M-，463.1)
                     实施例128
Figure A0282380002142
将实施例16步骤A中的酯(279.9mg，0.57mmol)的CH2Cl2溶液(15ml)冷却至0℃，用TFA(1ml，13mmol)处理。将混合物升至室温并搅拌1.5小时。浓缩溶剂得到粗品酸，将其溶解于1N的NaOH(25ml)中，用乙醚(25ml)洗涤。然后水溶液用5N的HCl酸化，并用乙醚(1×25ml)和乙酸乙酯(1×25ml)萃取。合并的有机萃取物用Na2SO4干燥并浓缩，得目标羧酸白色泡沫(257.3mg)。
C25H30N2O5(MW＝438.53)；质谱(MH+)＝439.1，(MH-)＝437.3
                     实施例129
Figure A0282380002143
参见实施例22，步骤B
                     实施例130
Figure A0282380002151
                      步骤A
Figure A0282380002152
将实施例16步骤A中的乙内酰脲(234.0mg，0.47mmol)溶于DMF(20ml)中，在N2的气氛下冷却至0℃。将混合物用NaH(60％分散于油中，25mg，0.63mmol)处理，10分钟后，再用n-丙基碘(55μl，0.56mmol)处理。将反应混合物升至室温，搅拌过夜。然后倒入1N的HCl(100ml)中。将所得溶液用乙醚(2×70ml)萃取。合并的有机萃取物用Na2SO4干燥并浓缩。经色谱(5∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化得到无色油目标产物(70.8mg，28％)。
C32H44N2O5(MW＝536.72)；质谱(MH+-t-丁基)＝481.4，(M+NH4 +)＝554.5
                      步骤B
Figure A0282380002161
将步骤A中的酯(65mg，0.12mmol)的CH2Cl2溶液(10ml)冷却至0℃，用TFA(0.5ml，6.5mmol)处理。将混合物升至室温，并搅拌2小时。浓缩溶剂得到粗品酸，将其溶解于1N的NaOH(50ml)中，用乙醚(50ml)洗涤。然后水溶液用5N的HCl酸化，并用乙酸乙酯(2×25ml)萃取。合并的有机萃取物用Na2SO4干燥并浓缩，得目标羧酸的无色油(55.1mg，95％)。
C28H36N2O5(MW＝480.61)；质谱(MH+)＝481.2，(MH-)＝479.3
                     实施例131
                      步骤A
将实施例22步骤A中的乙内酰脲(1.06g，2.05mmol)溶于DMF(25ml)中，在N2的气氛下冷却至0℃。将混合物用NaH(60％分散于油中，101mg，2.5mmol)处理，5分钟后，再用稍过量的4-甲氧基苄基氯处理。将反应混合物升至室温，搅拌2小时。然后倒入1N的HCl(100ml)中。将所得溶液用乙醚(2×100ml)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。经色谱(2∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化得到目标产物的无色油(70.8mg，28％)。
C39H44N2O6(MW＝636.80)；质谱：(M+NH4 +)＝654.4
                      步骤B
Figure A0282380002171
将步骤A中的酯(55mg，0.086mmol)的CH2Cl2溶液(10ml)冷却至0℃，用TFA(0.5ml，6.5mmol)处理。将混合物升至室温，并搅拌2小时。浓缩溶剂得到粗品酸，将其溶解于1N的NaOH(50ml)中，用乙醚(50ml)洗涤。然后水溶液用5N的HCl酸化，并用乙酸乙酯(50ml)萃取。有机萃取物用Na2SO4干燥并浓缩，得目标羧酸(55.4mg)。
C35H36N2O6(MW＝580.69)；质谱(MH+)＝581.2，(MH-)＝579.4
                     实施例132
Figure A0282380002172
                      步骤A
Figure A0282380002173
将4-(4-甲氧基苯基)丁酸(10.04g，0.052mol)和羟胺(5.04g，0.052mol)混合在THF中，用EDAC(11.86g，0.062mol)、HOBt(7.0g，0.052mol)和二异丙基乙胺(16.9ml，0.124mol)处理。将反应搅拌过夜。将反应物浓缩至原体积的一半。加入乙酸乙酯(100ml)，溶液用1N的HCl萃取。有机层用2N的NaOH洗涤，然后浓缩。将粗产物通过闪式色谱(2∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化，得Weinreb酰胺(9.77g，78％)。C13H19NO3(MW＝237.14)；质谱(MH+)＝238.0
                      步骤B
Figure A0282380002181
将步骤A中的Weinreb酰胺(4.7g，0.0198mol)溶于乙醚(164ml)中并冷却至0℃。向反应混合物中缓慢加入甲基溴化镁(乙醚中3.0M，33ml，99mmol)。将反应搅拌过夜。加入盐酸(1N，50ml)，混合物用乙醚萃取。有机层除去溶剂，得到甲基酮的澄清的油(3.66g，96％)。C12H16O2(MW＝192.12)；质谱(MH+)＝192.1
                      步骤C
将步骤B中的甲基酮(3.66g，0.0190mol)与氰化钾(2.73g，0.042mol)和碳酸铵(9.13g，0.095mol)混合于1∶1的甲醇∶水(35∶35ml)中，并在50℃下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，然后浓缩。将粗产物用闪式色谱(2∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到目标乙内酰脲的稠的澄清油。C14H18N2O3(MW＝262.13)；质谱(MH+)＝263.1
                      步骤D
将步骤C中的乙内酰脲(1g，0.0038mol)溶解于DMF(20ml)中，用K2CO3(2.09g，0.0152mol)和硫酸镁(0.689g，0.0057mol)处理，然后用3，5-二氟-溴苯(0.543ml，0.0042mol)。将反应搅拌过夜。加入盐酸，混合物用乙酸乙酯萃取。浓缩有机层。粗产物用闪式色谱(4∶1乙酸乙酯∶己烷)纯化，得到烷基化的乙内酰脲(1.12g，76％)。
C21H22F2N2O3(MW＝388.16)；质谱(MH+)＝389.2
                      步骤E
将氢化钠(0.121g，0.0030mol)混悬于DMF(5ml)中并冷却至0℃。加入步骤D中的乙内酰脲(1.07g，0.00276mol)的DMF(5ml)溶液。向该溶液中注射碘丙烷(0.295ml，0.0030mol)，将反应室温搅拌过夜。将反应混合物倒入1N的HCl中，用乙酸乙酯萃取。粗产物用闪式色谱(4∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到目标产物的澄清油(0.951g，80％)。C24H28F2N2O3(MW＝430.21)；质谱(MH+)＝431.2
                      步骤F
将步骤E中的甲氧基醚(0.951g，0.0022mol)溶于二氯甲烷(5ml)中并冷却至0℃。向该溶液中滴加BBr3(0.418ml，0.0044mol)的二氯甲烷(5ml)溶液。搅拌约20分钟后，将反应混合物冷却至0℃，滴加甲醇/二氯甲烷猝灭反应。浓缩溶剂，将所得产物溶于二氯甲烷中。有机层用水萃取后再用盐水萃取。蒸发溶剂后，得一种酚(0.910g，99％)，其不需纯化即可继续反应。C23H26F2N2O3(MW＝416.19)；质谱(MH+)＝417.2
                      步骤G
Figure A0282380002201
将步骤F中的酚(0.910g，0.00220mol)溶于EtOH中，用2-溴代异丁酸乙酯(0.963ml，0.0066mol)、粉末K2CO3(1.210g，0.0088mol)和MgSO4(0.264g，0.0022mol)处理。将反应在77.7℃下搅拌过夜。冷却后，将反应混合物倒入5N的HCl中，并与EtOAc混合。有机层用水萃取后用盐水萃取，然后浓缩至干。通过闪式色谱(5∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到酯(0.850g，69％)。C29H36F2N2O5(MW＝530.26)；质谱(MH+)＝531.3。
                      步骤H
将步骤G中的酯(0.500g，0.00094mol)溶于甲醇(8ml)中，并用LiOH的水(2ml)溶液处理。将反应搅拌过夜。将反应冷却，并向溶液中加入水。然后溶液用1N的HCl酸化至pH＝3，再用乙酸乙酯萃取。浓缩有机层得到所需要的羧酸(0.112g，47％)。将粗产物用反相色谱(7∶3乙腈∶水)纯化，得到目标酸(0.033mg，7％)。C27H32F2N2O5(MW＝502.23)；质谱(MH+)＝503.3。
                     实施例133
Figure A0282380002211
                      步骤A
将4-(4-甲氧基苯基)丁酸(10.04g，0.052mol)和羟胺(5.04g，0.050mol)混合在THF中，用EDAC(11.86g，0.062mol)、HOBt(7.0g，0.052mol)和二异丙基乙胺(16.9ml，0.124mol)处理。将反应搅拌过夜。将反应物浓缩至原体积的一半。加入乙酸乙酯(100ml)，溶液用1N的HCl萃取。有机层用2N的NaOH洗涤，然后浓缩。将粗产物通过闪式色谱(2∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化，得Weinreb酰胺(9.77g，78％)。C13H19NO3(MW＝237.14)；质谱(MH+)＝238.0
                      步骤B
将步骤A中的Weinreb酰胺(4.7g，0.0198mol)溶于乙醚(164ml)中并冷却至0℃。向反应混合物中缓慢加入甲基溴化镁(乙醚中3.0M，33ml，99mmol)。将反应搅拌过夜。加入盐酸(1N，50ml)，混合物用乙醚萃取。有机层除去溶剂，得到甲基酮的澄清的油(3.66g，96％)。C12H16O2(MW＝192.12)；质谱(MH+)＝192.1
                      步骤C
将步骤B中的甲基酮(3.66g，0.0190mol)与氰化钾(2.73g，0.042mol)和碳酸铵(9.13g，0.095mol)混合于1∶1的甲醇∶水(35∶35ml)中，并在50℃下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，然后浓缩。将粗产物用闪式色谱(2∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到目标乙内酰脲的稠的澄清油。C14H18N2O3(MW＝262.13)；质谱(MH+)＝263.1
                      步骤D
Figure A0282380002221
将步骤C中的乙内酰脲(1g，0.0038mol)溶解于DMF(20ml)中，用K2CO3(2.09g，0.0152mol)和硫酸镁(0.689g，0.0057mol)处理，然后用3，4二甲基-氯苯(0.607ml，0.0042mol)处理。将反应搅拌过夜。加入盐酸，混合物用乙酸乙酯萃取。浓缩有机层。粗产物用闪式色谱(2∶1乙酸乙酯∶己烷)纯化，得到烷基化的乙内酰脲(1.30g，91％)。
C23H28N2O3(MW＝380.21)；质谱(MH+)＝381.2
                      步骤E
将氢化钠(0.150g，0.0038mol)混悬于DMF(5ml)中并冷却至0℃。加入步骤D中的乙内酰脲(1.30g，0.00340mol)的DMF(5ml)溶液。向该溶液中注入碘丙烷(0.367ml，0.0038mol)，将反应室温搅拌过夜。将反应混合物倒入1N的HCl中，用乙酸乙酯萃取。粗产物用闪式色谱(2∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到目标产物的澄清油(1.27g，89％)。C26H34N2O3(MW＝422.26)；质谱(MH+)＝423.2
                      步骤F
将步骤E中的甲氧基醚(1.27g，0.0030mol)溶于二氧甲烷(10ml)中并冷却至0℃。向该溶液中滴加BBr3(0.569ml，0.0060mol)的二氯甲烷(5ml)溶液。搅拌约20分钟后，将反应混合物冷却至0℃，并滴加甲醇/二氯甲烷猝灭反应。浓缩溶剂，将所得产物溶于二氯甲烷中。有机层用水萃取后再用盐水萃取。蒸发溶剂后，得一种酚(1.19g，98％)，其不需纯化即可继续反应。C25H32N2O(MW＝408.24)；质谱(MH+)＝409.2
                      步骤G
将步骤F中的酚(1.19g，0.00290mol)溶于EtOH中，用2-溴代异丁酸乙酯(1.28ml，0.0087mol)、粉末K2CO3(1.610g，0.0117mol)和MgSO4(0.348g，0.0029mol)处理。将反应在77.7℃下搅拌过夜。冷却后，将反应混合物倒入5N的HCl中，并与EtOAc混合。有机层用水萃取后用盐水萃取，然后浓缩至干。通过闪式色谱(5∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到酯(1.26g，83％)。C31H42N2O3(MW＝522.31)；质谱(MH+)＝
                      步骤H
将步骤G中的酯(0.500g，0.00095mol)溶于甲醇(8ml)中，并用LiOH的水(2ml)溶液处理。将反应搅拌过夜。将反应冷却，并向溶液中加入水。然后溶液用1N的HCl酸化至pH＝3，再用乙酸乙酯萃取。浓缩有机层得到所需要的羧酸(0.239g，51％)。将粗产物用反相色谱(7∶3乙腈∶水)纯化，得到目标酸(0.033mg，7％)。C29H38N2O5(MW＝494.28)；质谱(MH+)＝495.3。
                     实施例134
Figure A0282380002242
                      步骤A
将实施例14步骤B中的二酯(10g，0.032mol)溶于二氧六环中。在10分钟内滴加LiOH水溶液。将反应搅拌2小时。浓缩溶剂，所得残留物用水再溶解，然后用乙醚洗涤。水溶液用5N的HCl酸化并用乙酸乙酯(2×)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。得到目标酸的黄色油(9.61g，93％)。C18H26O5(MW＝322.18)；质谱(MH+)＝321.0。
                      步骤B
将步骤A中的酸(9.60g，0.0298mol)与N-甲基、O-甲基羟胺、EDAC(6.83g，0.0358mol)，HOBt(4.02g，0.0298mol)和DIEA(10ml，0.075mol)在THF(80ml)中混合。将反应室温搅拌过夜。浓缩溶剂，所得产物再溶解于乙酸乙酯中，并用1N的HCl萃取后再用盐水洗涤。有机层浓缩。通过闪式色谱(4∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到Weinreb酰胺(7.23g，66％)。C26H31NO5(MW＝365.22)；质谱(MH+)＝366.22
                      步骤C
将步骤B中的Weinreb酰胺(3.4g，0.0093mol)的THF溶液(50ml)冷却至-78℃，向该溶液中加入甲基溴化镁(乙醚中3.0M，15ml，0.046mol)。搅拌2小时后，加入1N的HCl猝灭反应。反应混合物用乙醚萃取。浓缩醚层。通过闪式色谱(9∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到甲基酮的无色油(1.77g，60％)。C19H28O4(MW＝320.20)；质谱(MH+)＝321.0
                      步骤D
将步骤C中的甲基酮(1.77g，0.0055mol)与氰化钾(0.792g，0.0122mol)和碳酸铵(2.65g，0.0277mol)混合于1∶1的甲醇∶水(20∶20ml)中，并在50℃下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，然后浓缩，得到乙内酰脲白色固体(2.11g，99％)，其不需要进一步纯化即可进一步反应。C21H30N2O5(MW＝390.22)；质谱(MH+)＝391.3
                      步骤E
Figure A0282380002261
将步骤D中的乙内酰脲(0.600g，0.0015mol)溶解于DMF(10ml)中，用K2CO3(0.849g，0.0060mol)和硫酸镁(0.271g，0.0023mol)处理，然后用3，4-二甲基-苄基氯(0.245ml，0.00169mol)处理。将反应于45℃搅拌过夜。加入盐酸(5N)，混合物用乙酸乙酯萃取(2×)。浓缩有机层。粗产物用闪式色谱(4∶1乙酸乙酯∶己烷；2∶1乙酸乙酯∶己烷)纯化，得到烷基化的乙内酰脲(0.560g，73％)。
C30H40N2O5(MW＝508.29)；质谱(MH+)＝509.4
                      步骤F
将步骤E中的酯(0.560g，0.0011mol)溶于二氯甲烷(10ml)中，并用三氟乙酸(0.425ml)处理。将反应搅拌过夜。浓缩溶液，所得残留物再溶解于水，并用二氯甲烷萃取。有机层用2N的NaOH萃取。待分层时，溶液中析出白色沉淀。过滤沉淀；光谱数据表明固体为目标羧酸(0.170g，34％)。C26H32N2O5(MW＝452.23)；质谱(MH+)＝453.3。
                     实施例135
Figure A0282380002263
                      步骤A
Figure A0282380002271
将实施例14步骤B中的二酯(10g，0.032mol)溶于二氧六环中。在10分钟内滴加LiOH水溶液。将反应搅拌2小时。浓缩溶剂，所得残留物用水再溶解，然后用乙醚洗涤。水溶液用5N的HCl酸化并用乙酸乙酯(2×)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。得到目标酸的黄色油(9.61g，93％)。C18H26O5(MW＝322.18)；质谱(MH+)＝321.0。
                      步骤B
Figure A0282380002272
将步骤A中的酸(9.60g，0.0298mol)与N-甲基、O-甲基羟胺、EDAC(6.83g，0.0358mol)，HOBt(4.02g，0.0298mol)和DIEA(10ml，0.075mol)在THF(80ml)中混合。将反应室温搅拌过夜。浓缩溶剂，所得产物再溶解于乙酸乙酯中，并用1N的HCl萃取后再用盐水萃取。有机层浓缩。通过闪式色谱(4∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到Weinreb酰胺(7.23g，66％)。C20H31NO5(MW＝365.22)；质谱(MH+)＝366.22
                      步骤C
将步骤B中的Weinreb酰胺(3.4g，0.0093mol)的THF溶液(50ml)冷却至-78℃，向该溶液中加入甲基溴化镁(乙醚中3.0M，15ml，0.046mol)。搅拌2小时后，加入1N的HCl猝灭反应。反应混合物用乙醚萃取。浓缩醚层。通过闪式色谱(9∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到甲基酮的无色油(1.77g，60％)。C19H28O4(MW＝320.20)；质谱(MH+)＝321.0
                      步骤D
将步骤C中的甲基酮(1.77g，0.0055mol)与氰化钾(0.792g，0.0122mol)和碳酸铵(2.65g，0.0277mol)混合于1∶1的甲醇∶水(20∶20ml)中，并在50℃下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，然后浓缩，得到乙内酰脲白色固体(2.11g，99％)，其不需要进一步纯化即可进一步反应。C21H30N2O5(MW＝390.22)；质谱(MH+)＝391.3
                      步骤E
将步骤D中的乙内酰脲(0.600g，0.0015mol)溶解于DMF(10ml)中，用K2CO3(0.849g，0.0060mol)和硫酸镁(0.271g，0.0023mol)处理，然后用4-乙基-苄基氯(0.252ml，0.00169mol)。将反应室温搅拌过夜。反应混合物倒入5N的HCl中，用乙酸乙酯萃取(2×)。浓缩有机层。粗产物用闪式色谱(2∶1乙酸乙酯∶己烷)纯化，得到烷基化的乙内酰脲无色油(0.752g，98％)。
C30H40N2O5(MW＝508.29)；质谱(MH+)＝509.3
                      步骤F
将步骤E中的酯(0.752g，0.00148mol)溶于二氯甲烷(20ml)中，并用三氟乙酸(0.570ml，0.0074mol)处理。将反应搅拌过夜。浓缩溶液。粗产物用闪式色谱(2∶1乙烷∶乙酸乙酯)纯化，得到白色固体目标产物(0.358g，54％)。C26H32N2O5(MW＝452.23)；质谱(MH+)＝453.3。
                     实施例136
Figure A0282380002291
                      步骤A
Figure A0282380002292
将实施例22步骤A中的乙内酰脲(855.1mg，1.34mmol)的THF(15ml)溶液在N2气氛下用BH3-THF(THF中1.0M，13.5ml，13.5mmol)处理。反应混合物室温搅拌3小时，然后冷却至0℃，并小心地用碳酸氢钠饱和水溶液(25ml)处理。2小时后，再加入另一份碳酸氢钠(20ml)和H2O(100ml)。所得溶液用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并的有机萃取物用Na2SO4干燥并浓缩。通过色谱(2∶1乙烷∶乙酸乙酯)纯化，得到目标产物无色油(595.4mg，71％)。C39H46N2O5(MW＝622.81)；质谱(MH+)＝623.3。
                     步骤B
将步骤A的产物(595.4mg，0.956mmol)的TFA溶液(10ml)用三乙基硅烷(618ml，3.8mmol)处理，并在室温搅拌1.5小时。浓缩反应混合物，残留物用0.5N的NaOH(50ml)稀释。水溶液用乙醚(50ml)洗涤，用5N的HCl酸化，然后用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。合并的有机萃取物用Na2SO4干燥并浓缩，得目标羧酸的泡沫状固体(417.8mg，98％)。C27H30N2O4(MW＝446.55)；质谱(MH+)＝447.2，(MH-)＝445.4。
                     实施例137
Figure A0282380002301
                      步骤A
将4-羟基苯乙醇(15.0g，109mmol)和2-溴代异丁酸乙酯(24ml，163.5mmol)一起在DMF(250ml)中搅拌。加入碳酸钾(44.9g，325mmol)和硫酸镁(13.1g，109mmol)，混合物在75℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却，通过硅藻土(Celite)过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼。合并的滤液用乙酸乙酯稀释，用水和2N的盐酸洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物溶于乙醚中，用2N的氢氧化钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，然后用闪式色谱(己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到目标产物(11.8g)。C14H20O4(MW＝252.3)；MS(M+，253.1)
                      步骤B
Figure A0282380002303
将羰基二咪唑(10.0g，61.7mmol)在二氯甲烷(100ml)中搅拌，滴加苄胺(13.5ml，23.4mmol，CH2Cl2中，20ml)。加入时烧瓶下放置冰浴。加入完毕后，将混合物在环境温度下搅拌过夜。将所得固体用乙醚洗涤，过滤得目标产物的白色固体(13.9g)。C15H16N2O(MW＝240.3)；MS(M+，241.0)
                      步骤C
将实施例137步骤B中的产物(10.0g，41.7mmol)在二氧六环中搅拌，用注射器加入草酰氯(3.6ml，41.7mmol)。将混合物加热至75℃过夜。蒸发溶剂并用乙醚洗涤所得固体，得目标产物白色固体(12.1g)。C17H14N2O3(MW＝294.3)；1NMR
                      步骤D
Figure A0282380002312
将实施例137步骤C中的产物(2.0g，6.8mmol)在THF(50ml)和甲醇(30ml)中搅拌。加入硼氢化钠并搅拌5分钟。加入水和浓盐酸(1ml)，然后放置于硫酸钠中过夜。蒸发溶剂得到残留物，将其溶解于水和乙酸乙酯中。分层，有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。蒸发溶剂得到目标产物(2.0g)。C17H16N2O3(MW＝296.3)；1NMR
                      步骤E
将实施例137步骤A中的产物(1.7g，6.8mmol)和步骤D中的产物(1.0g，3.4mmol)在乙腈(10ml)中与对-甲苯磺酸(0.1g，0.5mmol)一起搅拌，并加热至80℃维持6小时。将所得混合物浓缩并加入二氯甲烷。将其用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。蒸馏溶剂，然后用闪式色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到目标产物(0.8g)。C31H34N2O6(MW＝530.6)；1NMR
                      步骤F
Figure A0282380002321
将实施例137步骤E中的产物(0.25g，0.47mmol)溶解于甲醇(2ml)中，加入氢氧化锂(0.02g，1.0mmol，水中，5ml)，加热至50℃维持1小时，然后在环境温度下搅拌2天。加热回流1小时，完成水解。将反应物加入到水中，并用乙醚萃取。水层用浓盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。蒸发溶剂得到目标产物(0.19g)。
C29H30N2O6(MW＝502.6)；MS(M-，501.1)
                     实施例138
           1-异氰酸基甲基-4-甲基-苯
Figure A0282380002322
将CH2Cl2(200ml)中的对-甲基苯胺(25g，0.21mol)与碳酸氢钾的饱和溶液(200ml)的混合物冷却至0℃，然后滴加20％的光气的甲苯溶液(100ml)进行处理。反应在室温搅拌20分钟，然后除去有机层，水层用CH2Cl2反萃取。干燥(Na2SO4)有机层，真空除去溶剂，得到20.6g的1-异氰酸基甲基-4-甲基-苯，其不需要纯化即可直接用于下一步的反应。
                      步骤B
1-(4-甲基-苄基)-3-(2-氧代-四氢-呋喃-3-基)-脲
将0℃的α-氨基-γ-丁内酯氢溴酸盐(25g，0.137mol)的THF(200ml)浆液与1-异氰酸基甲基-4-甲基-苯(20.6g，0.139mol)混合，滴加N，N-二异丙基乙胺(19.5g，0.151mol)进行处理。将反应混合物室温搅拌2小时。真空除去溶剂得48.5g粗1-(4-甲基-苄基)-3-(2-氧代-四氢-呋喃-3-基)-脲，其不需要纯化即可直接用于下一步的反应。
MS(ES+)C13H17N2O3(M+1)计算值249。测量值m/z 249(100％)。
1H NMR。
                      步骤C
5-(2-羟基-乙基)-3-(4-甲基-苄基)-咪唑烷-2，4-二酮
将1-(4-甲基-苄基)-3-(2-氧代-四氢-呋喃-3-基)-脲粗品(48.5g，假定为0.137mol)的MeOH(1.5L)溶液用甲醇钠(21.1g，0.391mol)处理，在N2下加热回流2小时，直到薄层色谱(9∶1的CH2Cl2∶MeOH)显示反应完成。将反应物冷却，真空除去溶剂，得到的残留物与1N的HCl(640ml)混合，用EtOAc萃取。干燥(MgSO4)有机层，真空除去溶剂，得到24.72g(73％)粗5-(2-羟基-乙基)-3-(4-甲基-苄基)-咪唑烷-2，4-二酮黄色固体，其不需纯化继续进行下一步的反应。
MS(ES+)C13H17N2O3(M+1)计算值249。测量值m/z 249(100％)。
1H NMR。
                      步骤D
5-[2-(叔丁基-二苯基-硅氧基)-乙基]-3-(4-甲基-苄基)-咪唑烷-2，4-二酮
Figure A0282380002333
将5-(2-羟基-乙基)-3-(4-甲基-苄基)-咪唑烷-2，4-二酮粗品(24.68g，99.4mmol)与咪唑(10.15g，0.149mol)的DMF(250ml)溶液滴加叔-丁基联苯基硅烷基氯(27.37g，99.6mmol)进行处理，然后在N2下室温搅拌7小时。将溶液用1N的HCl(300ml)、乙醚、盐水萃取，有机层干燥(MgSO4)，真空除去溶剂，得到产物粗品。将其通过闪式色谱采用5∶1至2∶1的己烷∶EtOAc梯度进行纯化，得到23.82g(49％)5-[2-(叔丁基-二苯基-硅氧基)-乙基]-3-(4-甲基-苄基)-咪唑烷-2，4-二酮。
MS(ES+)C29H35N2O3Si(M+1)计算值487。测量值m/z 487(100％)。
1H NMR。
                      步骤E
5-[2-(叔-丁基-二苯基-硅氧基)-乙基]-3-(4-甲基-苄基)-1-丙基-咪唑烷-2，4-二酮
将0℃的5-[2-(叔丁基-二苯基-硅氧基)-乙基]-3-(4-甲基-苄基)-咪唑烷-2，4-二酮(14.26g，29.3mmol)的DMF(250ml)溶液用氢化钠(60％分散液，1.29g，32.2mmol)处理，并升至室温，在N2下搅拌30分钟。将所得混合物冷却至0℃，然后用1-丙基碘(5.47g，32.2mmol)处理，然后升至室温，并搅拌3小时。将反应用1N的HCl(60ml)淬灭，然后用乙醚和水萃取。有机层干燥(MgSO4)，真空除去溶剂，得粗产物，将其通过闪式色谱使用6∶1己烷∶丙酮纯化，得14.8g(96％)5-[2-(叔丁基-二苯基-硅氧基)-乙基]-3-(4-甲基-苄基)-1-丙基-咪唑烷-2，4-二酮。MS(ES+)C32H40N2O3Si(M+1)计算值529。测量值m/z529(100％)。1H NMR。
                      步骤F
4-(2-羟基-乙基)-1-(4-甲基-苄基)-3-丙基-1，3-二氢-咪唑-2-酮
Figure A0282380002342
将5-[2-(叔丁基-二苯基-硅氧基)-乙基]-3-(4-甲基-苄基)-1-丙基-咪唑烷-2，4-二酮(14.71g，27.8mmol)的EtOH(500ml)溶液用硼氢化钠(15.78g，0.417mol)在6小时内分三批处理，并在N2下室温再搅拌16小时。将该稠的反应混合物在冰浴中冷却，并缓慢用1N的HCl(-1L)在1小时期间猝灭反应。然后将反应混合物用EtOAc、水和盐水萃取，干燥(MgSO4)有机层，真空除去溶剂，得16.79g粗的4-[2-(叔丁基-二苯基-硅氧基)-乙基]-1-(4-甲基-苄基)-3-丙基-1，3-二氢-咪唑-2-酮。将其立即脱硅烷化。
将4-[2-(叔丁基-二苯基-硅氧基)-乙基]-1-(4-甲基-苄基)-3-丙基-1，3-二氢-咪唑-2-酮(16.79g，假定为27.8mmol)溶于THF(160ml)中，然后用1M的四丁基氟化铵的THF(55.6ml，55.5mmol)溶液处理，反应在N2下室温搅拌20分钟。将反应用EtOAc和水萃取，干燥(MgSO4)有机层，真空除去溶剂，得到粗产物，将其通过闪式色谱使用3％的溶于CH2Cl2的MeOH进行纯化，得到4.65g(61％)4-(2-羟基-乙基)-1-(4-甲基-苄基)-3-丙基-1，3-二氢-咪唑-2-酮。MS(ES+)C16H23N2O2(M+1)计算值275。测量值m/z 275(100％)。1H NMR。
                      步骤G
甲苯-4-磺酸2-[1-(4-甲基-苄基)-2-氧代-3-丙基-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基]-乙基酯
Figure A0282380002351
将4-(2-羟基-乙基)-1-(4-甲基-苄基)-3-丙基-1，3-二氢-咪唑-2-酮(0.126g，0.459mmol)、吡啶(0.146g，1.85mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.017g，0.139mmol)的CH2Cl2溶液用对-甲苯磺酸酐(0.240g，0.735mmol)处理，并将反应在N2下室温搅拌1.5小时。将反应混合物用1N的HCl水溶液(4ml)洗涤，干燥(MgSO4)有机层，真空除去溶剂，得到粗品产物，将其通过闪式色谱使用100％的CH2Cl2、接着使用2.5％MeOH的CH2Cl2溶液进行纯化，得到0.194g(98％)甲苯-4-磺酸2-[1-(4-甲基-苄基)-2-氧代-3-丙基-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基]-乙基酯。
MS(ES+)C23H29N2O4S(M+1)计算值429。测量值m/z 275(100％)。1H NMR。
                      步骤H
2-甲基-2-(4-{2-[1-(4-甲基-苄基)-2-氧代-3-丙基-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸
Figure A0282380002361
将溶于DMF(15ml)的甲苯-4-磺酸2-[1-(4-甲基-苄基)-2-氧代-3-丙基-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基]-乙基酯(0.194g，1.51mmol)、2-(4-羟基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(0.088g，0.392mmol)和Cs2CO3(0.156g，0.478mmol)的混合物在N2下加热至55℃维持16小时。将反应混合物冷却至室温，用1N的HCl水溶液(2ml)猝灭反应，用EtOAc和水萃取。干燥(MgSO4)有机层，真空除去溶剂，得到粗产物，将其通过闪式色谱使用4∶1至1∶1的己烷∶丙酮梯度进行纯化，得0.036g(19％)2-甲基-2-(4-{2-[1-(4-甲基-苄基)-2-氧代-3-丙基-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸乙酯。
将2-甲基-2-(4-{2-[1-(4-甲基-苄基)-2-氧代-3-丙基-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸乙酯(0.036g，0.075mmol)与5N的NaOH水溶液(0.15ml)混合物于乙醇(5ml)中，在N2下加热回流1小时。将反应冷却，真空除去溶剂得残留物，将其用1N的HCl水溶液(1ml)酸化。将该混合物用Et2O和水萃取，干燥有机层(MgSO4)，真空除去溶剂，得到0.024g(71％)的2-甲基-2-(4-{2-[1-(4-甲基-苄基)-2-氧代-3-丙基-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸。HRMS(ES+)C26H33N2O5(M+1)m/z精确质量计算值453.2389。测量值453.2387。1H NMR。
                     实施例139
2-甲氧基-2-甲基-3-(4-{2-[1-(4-甲基-苄基)-2-氧代-3-丙基-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸
将溶于乙醇(8ml)的甲苯-4-磺酸2-[1-(4-甲基-苄基)-2-氧代-3-丙基-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基]-乙基酯(0.079g，0.184mmol)、3-(4-羟基-苯基)-2-甲氧基-2-甲基-丙酸乙酯(0.038g，0.169mmol)和K2CO3(0.047g，0.340mmol)的混合物在N2下加热至75℃雏持16小时。将反应混合物冷却至室温，用1N的HCl水溶液(1ml)猝灭反应。真空除去溶剂，得到的残留物用水稀释，并用EtOAc萃取。干燥(MgSO4)有机层，真空除去溶剂，得到粗产物，将其通过闪式色谱使用2∶1的己烷∶丙酮进行纯化，得0.036g(44％)2-甲氧基-2-甲基-3-(4-{2-[1-(4-甲基-苄基)-2-氧代-3-丙基-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸乙酯。
将2-甲氧基-2-甲基-3-(4-{2-[1-(4-甲基-苄基)-2-氧代-3-丙基-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸乙酯(0.015g，0.031mmol)与5N的NaOH水溶液(0.1ml)混合物于乙醇(3ml)中，在N2下加热回流1小时。将反应冷却，真空除去溶剂得残留物，将其用1N的HCl水溶液(3ml)酸化。将该混合物用Et2O和水萃取，干燥有机层(MgSO4)，真空除去溶剂，得到0.015g(100％)的2-甲氧基-2-甲基-3-(4-{2-[1-(4-甲基-苄基)-2氧代-3-丙基-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸。MS(ES+)m/z C26H32N2O5(M+1)计算值453。测量值453。1H NMR。
                     实施例140
2-甲基-3-(4-{2-[1-(4-甲基-苄基)-2-氧代-3-丙基-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-苯氧基-丙酸
将溶于DMF(3ml)的甲苯-4-磺酸2-[1-(4-甲基-苄基)-2-氧代-3-丙基-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基]-乙基酯(0.029g，0.0677mmol)、3-(4-羟基-苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸乙酯(0.018g，0.0599mmol)和Cs2CO3(0.024g，0.0736mmol)的混合物在N2下加热至55℃维持16小时。将反应混合物冷却至室温，用1N的HCl水溶液(0.3ml)猝灭反应。然后用水稀释，并用Et2O萃取。干燥(MgSO4)有机层，真空除去溶剂，得到粗产物，将其通过闪式色谱使用4∶1的己烷∶EtOAc至2∶1的EtOAc∶己烷进行纯化，得0.011g(32％)2-甲基-3-(4-{2-[1-(4-甲基-苄基)-2-氧代-3-丙基-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-苯氧基-丙酸乙酯。
将2-甲基-3-(4-{2-[1-(4-甲基-苄基)-2-氧代-3-丙基-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-苯氧基-丙酸乙酯(0.011g，0.020mmol)与5N的NaOH水溶液(0.2ml)混合物于乙醇(3ml)中，在N2下加热回流1小时。将反应冷却，真空除去溶剂得残留物，将其用1N的HCl水溶液(2ml)酸化。将该混合物用Et2O和水萃取，干燥有机层(MgSO4)，真空除去溶剂，得到0.007g(67％)的2-甲基-3-(4-{2-[1-(4-甲基-苄基)-2-氧代-3-丙基-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-苯氧基-丙酸。HRMS(ES+)m/z C32H37N2O5(M+1)精确质量计算值529.2702，测量值529.2715。1H NMR。
                     实施例141
                      步骤A
1-(3，4-二甲基-苄基)-4-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-5-甲基-3-丙基-1，3-二氢-咪唑-2-酮
Figure A0282380002381
将0℃的溶于THF(6ml)的3-(3，4-二甲基-苄基)-5-[3-(4-甲氧基-萃基)-丙基]-1-丙基-咪唑烷-2，4-二酮(0.155g，0.379mmol)溶液滴加3摩尔甲基溴化镁的Et2O(0.76ml，2.28mmol)溶液进行处理，然后在N2下于0℃搅拌1小时。将反应用1N的HCl(5ml)淬灭反应，并在室温搅拌15分钟，以有效地进行消除，然后用EtOAc和水进行萃取。有机层干燥(MgSO4)，真空除去溶剂，得到0.155g(100％)1-(3，4-二甲基-苄基)-4-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-5-甲基-3-丙基-1，3-二氢-咪唑-2-酮，其不需纯化即可使用。MS(ES+)C26H35N2O2(M+1)计算值407。测量值m/z 407(100％)。1H NMR。
                      步骤B
2-(4-{3-[1-(3，4-二甲基-苄基)-5-甲基-2-氧代-3-丙基-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
将0℃的溶于CH2Cl2(6ml)的1-(3，4-二甲基-苄基)-4-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-5-甲基-3-丙基-1，3-二氢-咪唑-2-酮(0.145g，0.357mmol)溶液滴加BBr3(0.10ml，1.06mmol)进行处理，然后在N2下于0℃搅拌30分钟。将反应用Et2O稀释，然后用冰接着用水进行猝灭。干燥有机层(MgSO4)，真空除去溶剂，得到0.169g(100％)1-(3，4-二甲基-苄基)-4-[3-(4-羟基-苯基)-丙基]-5-甲基-3-丙基-1，3-二氢-咪唑-2-酮，其不需纯化即可使用。
将粗的1-(3，4-二甲基-苄基)-4-[3-(4-羟基-苯基)-丙基]-5-甲基-3-丙基-1，3-二氢-咪唑-2-酮(0.169g)与2-溴代异丁酸乙酯(0.366g，1.87mmol)、MgSO4(0.043g，0.357mmol)和325目的K2CO3(0.197g，1.43mmol)在乙醇(8ml)中进行混合，并在N2下于75℃加热16小时。将反应冷却，真空除去溶剂。残留物用1N的HCl(10ml)酸化，并用EtOAc和水萃取。干燥有机层(MgSO4)，真空除去溶剂，得到的粗产物通过闪式色谱使用2∶1的己烷∶丙酮进行纯化，得到0.124g(69％)2-(4-{3-[1-(3，4-二甲基-苄基)-5-甲基-2-氧代-3-丙基-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯。MS(ES+)C31H43N2O4(M+1)计算值507。m/z测量值507(100％)。1H NMR。
                      步骤C
2-(4-{3-[1-(3，4-二甲基-苄基)-5-甲基-2-氧代-3-丙基-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸
将溶于乙醇(10ml)的2-(4-{3-[1-(3，4-二甲基-苄基)-5-甲基-2-氧代-3-丙基-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(0.124g，0.244mmol)溶液用5N的NaOH水溶液(0.5ml)进行处理，并在N2下加热回流1小时。冷却反应，真空除去溶剂，得到的残留物用1N的HCl水溶液进行酸化。混合物用Et2O和水萃取，有机层干燥(MgSO4)，真空除去溶剂，得到0.104g(89％)的2-(4-{3-[1-(3，4-二甲基-苄基)-5-甲基-2-氧代-3-丙基-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸。HRMS(ES+)m/zC29H39N2O4(M+1)精确质量计算值479.2910，测量值479.2917。1HNMR。
                     实施例142
2-(4-{3-[1-(3，4-二甲基-苄基)-5-乙基-2-氧代-3-丙基-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸
Figure A0282380002401
采用此处的方法，使用乙基溴化镁，得到2-(4-{3-[1-(3，4-二甲基-苄基)-5-乙基-2-氧代-3-丙基-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸。HRMS(ES+)m/z C20H41N2O4(M+1)精确质量计算值493.3066，测量值493.3079。1H NMR。
                     环脲实施例
                     一般方法
                      步骤A
2-(4-{2-[1-(4-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
将DMF(70ml)中的甲苯-4-磺酸2-[1-(4-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙基酯(3.10g，7.41mmol)、2-(4-羟基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(1.50g，6.69mmol)和Cs2CO3(2.26g，8.04mmol)的混合物在N2下于65℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温，用1N的HCl水溶液(25ml)淬灭反应，用EtOAc和水萃取。有机层干燥(MgSO4)，真空除去溶剂，得到的粗产物通过闪式色谱使用5∶1己烷∶丙酮纯化，得到2.92g(93％)2-(4-{2-[1-(4-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯。MS(ES+)C36H47N2O6(M+1)计算值603。测量值m/z 603(100％)。1H NMR。
                      步骤B
2-甲基-2-{4-[2-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯
将2-(4-{2-[1-(4-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(2.72g，5.78mmol)和三乙基硅烷(1.34g，11.5mmol)的混合物用三氟乙酸(70ml)处理，并在N2下室温搅拌5小时。反应混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。有机层干燥(MgSO4)，真空除去溶剂，得到粗产物通过闪式色谱用98∶2的CH2Cl2∶甲醇进行纯化，得到2.40g(100％)2-甲基-2-{4-[2-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯。Rf＝0.09(1∶1己烷∶丙酮)；MS(ES+)C18H27N2O5(M+1)计算值351。测量值m/z 351(100％)。1H NMR。
                      步骤C
2-(4-{2-[1-(4-甲烷磺酰基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
将溶于干燥DMF(4ml)的2-甲基-2-{4-[2-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯(0.143g，0.408mmol)溶液用NaH(0.033g，0.825mmol)60％的混悬液处理，所得的混合物在N2下室温搅拌20分钟。将反应混合物冷却至0℃，然后用对-甲基磺酰苄基氯处理，然后升至室温并搅拌16小时。将反应用1N的HCl水溶液(4ml)酸化，用水稀释并用Et2O萃取。干燥有机层(MgSO4)，真空除去溶剂，得到的粗产物通过柱层析使用4∶1至1∶1己烷∶丙酮的梯度进行纯化，得到0.090g(42％)的2-(4-{2-[1-(4-甲烷磺酰基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯。Rf＝0.40(1∶1己烷∶丙酮)；MS(ES+)C26H35N2O7S(M+1)计算值518。测量值m/z 518(100％)。1H NMR。
                      步骤D
2-(4-{2-[1-(4-甲烷磺酰基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸
将溶于乙醇(8ml)的2-(4-{2-[1-(4-甲烷磺酰基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(0.087g，0.168mmol)的溶液用5N的NaOH水溶液(1ml)进行处理，并加热回流1小时。冷却反应混合物，真空除去溶剂，得到的残留物用1N的HCl水溶液(5ml)进行酸化，并用CH2Cl2萃取，有机层干燥(MgSO4)，真空除去溶剂，得到0.043g(52％)2-(4-{2-[1-(4-甲烷磺酰基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸。HRMS(ES+)m/z C24H31N2O7S精确质量计算值491.1852，测量值491.1879。1H NMR。
                     实施例143
2-(4-{2-[1-(4-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸
Figure A0282380002422
将溶于乙醇(10ml)的2-(4-{2-[1-(4-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(0.198g，0.421mmol)的溶液用5N的NaOH水溶液(1ml)进行处理，并加热回流1.5小时。冷却反应，真空除去溶剂，得到的残留物用1N的HCl水溶液(10ml)进行酸化，并用Et2O萃取，有机层干燥(MgSO4)，真空除去溶剂，得到0.147g(79％)2-(4-{2-[1-(4-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸。MS(ES+)C24H31N2O6(M+1)计算值443。测量值m/z 443(100％)。1H NMR。
                     实施例144
(R)-2-甲基-2-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸
Figure A0282380002431
采用此处的方法，使用4-三氟甲基苄基溴制备(R)-2-甲基-2-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸。HRMS(ES+)m/z C24H28N2O5F3精确质量计算值481.1950，测量值481.1960。1H NMR。
                     实施例145
(R)-2-(4-{2-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸
Figure A0282380002432
采用此处的方法，使用3，4-二氟苄基溴制备(R)-2-(4-{2-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸。HRMS(ES+)m/z C23H27N2O5F2精确质量计算值449.1888，测量值449.1888。1H NMR。
                     实施例146
(R)-2-甲基-2-{4-[2-(3-甲基-2-氧代-1-喹啉-2-基甲基-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯氧基}-丙酸
采用此处的方法，使用2-(氯甲基)喹啉制备(R)-2-甲基-2-{4-[2-(3-甲基-2-氧代-1-喹啉-2-基甲基-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯氧基}-丙酸。HRMS(ES+)m/z C16H30N3O5精确质量计算值464.2185，测量值464.2193。1H NMR。
                     实施例147
(R)-2-(4-{2-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸
采用此处的方法，使用3，5-二氟苄基溴制备(R)-2-(4-{2-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸。HRMS(ES+)m/z C23H27N2O5F2精确质量计算值449.1888，测量值499.1913。1H NMR。
                     实施例148
(R)-2-(4-{2-[1-(3-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸
采用此处的方法，使用3-甲氧基苄基溴制备(R)-2-(4-{2-[1-(3-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸。HRMS(ES+)m/z C24H31N2O6精确质量计算值443.2182，测量值443.2182。1H NMR。
                     实施例149
(R)-2-(4-{2-[1-(4-氟-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸
采用此处的方法，使用4-氯苄基溴制备(R)-2-(4-{2-[1-(4-氯-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸。HRMS(ES+)m/z C23H28N2O5cl精确质量计算值447.1687，测量值447.1667。1H NMR。
                     实施例150
(R)-2-甲基-2-{4-[2-(3-甲基-2-氧代-1-吡啶-2-基甲基-咪唑烷-4-基]-乙氧基)-苯氧基)-丙酸
采用此处的方法，使用2-吡啶甲基氯盐酸盐制备(R)-2-甲基-2-{4-[2-(3-甲基-2-氧代-1-吡啶-2-基甲基-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸。HRMS(ES+)m/z C22H28N3O5精确质量计算值414.2029，测量值414.2028。1H NMR。
                     实施例151
                      步骤A
[1-(3，4-二甲基-苄基)-2，5-二氧代-咪唑烷-4基]-乙酸甲酯
将溶于DMF(240ml)的(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-乙酸甲酯(6.0g，34.8mmol)溶液用3，4-二甲基苄基溴(5.93g，38.3mmol)、MgSO4(8.40g，60.8mmol)、以及再用325目的K2CO3(9.15g，66.2mmol)在0℃进行处理。将所得混合物在N2下升至室温，然后于50℃下加热5小时。将反应混合物冷却至室温，然后过滤，再向滤液中加入1N的HCl水溶液(140ml)。滤液用EtOAc萃取，有机层干燥(MgSO4)。真空除去溶剂得到11.43g粗产物，将其通过闪式色谱使用3∶1己烷∶丙酮进行纯化，得到6.35g产物，将其在Et2O/己烷中研磨并过滤，得2.24g(22％)[1-(3，4-二甲基-苄基)-2，5-二氧代-咪唑烷-4基]-乙酸甲酯。MS(ES+)C15H19N2O4(M+1)计算值291。测量值m/z 291(100％)。1H NMR。
                      步骤B
[1-(3，4-二甲基-苄基)-3-(4-甲氧基-苄基)-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基]乙酸甲酯
将0℃的溶于DMF(30ml)的化合物[1-(3，4-二甲基-苄基)-3-(4-甲氧基-苄基)-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基]乙酸甲酯(2.24g，7.7lmmol)溶液用氢化钠(60％分散液，0.37g，9.25mmol)处理，升至室温，并在N2下搅拌20分钟。将所得混合物冷却至0℃，然后用4-甲氧基苄基氯(2.41g，15.4mmol)处理，然后升至室温并搅拌16小时。将反应用25ml 1N的HCl水溶液猝灭，然后用Et2O和水萃取。有机层干燥(MgSO4)，真空除去溶剂得粗产物，将其通过闪式色谱使用5∶1己烷∶丙酮的梯度进行纯化，得到3.23g(100％)[1-(3，4-二甲基-苄基)-3-(4-甲氧基-苄基)-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基]乙酸甲酯。MS(ES+)C23H26N2O5(M+1)计算值411。测量值m/z 411(100％)。1H NMR。
                      步骤C
1-(3，4-二甲基-苄基)-4-(2-羟基-乙基)-3-(4-甲氧基-苄基)-咪唑烷-2-酮
将溶于甲醇(50ml)的[1-(3，4-二甲基-苄基)-3-(4-甲氧基-苄基)-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基]乙酸甲酯(3.22g，7.84mmol)溶液用5N的NaOH水溶液(25.7ml)处理并搅拌回流1.5小时。将反应混合物冷却，真空除去溶剂。所得残留物用1N的HCl水溶液(200ml)酸化，并用Et2O和水萃取。有机层干燥(MgSO4)，真空除去溶剂，得到3.18g(100％)酸，其不需纯化即可使用。将溶于THF(50ml)的粗品酸(3.18g，假定为7.84mmol)溶液滴加1M的硼-THF络合物的THF(47ml，47mmol)溶液进行处理，然后在N2下室温搅拌16小时。将反应用甲醇(30ml)淬灭，并在室温搅拌30分钟。真空除去溶剂，得粗产物，将其通过闪式色谱使用3∶1己烷∶丙酮进行纯化，得到1.89g(65％)1-(3，4-二甲基-苄基)-4-(2-羟基-乙基)-3-(4-甲氧基-苄基)-咪唑烷-2-酮。MS(ES+)C22H28N2O3(M+1)计算值369。测量值m/z 369(100％)。1H NMR。
                      步骤D
甲苯-4-磺酸2-[1-(3，4二甲基-苄基)-3-(4-甲氧基-苄基)-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙基酯
将1-(3，4-二甲基-苄基)-4-(2-羟基-乙基)-3-(4-甲氧基-苄基)-咪唑烷-2-酮(1.89g，5.13mmol)、吡啶(1.42g，17.9mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.188g，1.54mmol)的CH2Cl2溶液用对-甲苯磺酸酐(2.68g，8.21mmol)处理，并将反应在N2下室温搅拌1.5小时。将反应混合物用0.5N的HCl水溶液(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)有机层，真空除去溶剂，得到粗品产物，将其通过闪式色谱使用3∶1己烷∶丙酮进行纯化，得到2.57g(96％)甲苯-4-磺酸2-[1-(3，4二甲基-苄基)-3-(4-甲氧基-苄基)-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙基酯。MS(ES+)C29H34N2O5S(M+1)计算值523。测量值m/z 523(100％)。1HNMR。
                      步骤E
2-(4-{2-[1-(3，4-二甲基-苄基)-3-(4-甲氧基-苄基)-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
Figure A0282380002472
将DMF(60ml)中的甲苯-4-磺酸2-[1-(3，4二甲基-苄基)-3-(4-甲氧基-苄基)-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙基酯(2.54g，4.86mmol)、2-(4-羟基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(0.99g，4.01mmol)和Cs2CO3(1.73g，5.31mmol)的混合物在N2下于55℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温，用1N的HCl水溶液(25ml)淬灭反应，用EtOAc和水萃取。干燥(MgSO4)有机层，真空除去溶剂，得到粗产物，将其通过闪式色谱使用4∶1己烷∶丙酮进行纯化，得2.51g(99％)2-(4-{2-[1-(3，4-二甲基-苄基)-3-(4-甲氧基-苄基)-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯。MS(ES+)C34H43N2O6(M+1)计算值575。测量值m/z 575(100％)。1H NMR。
                      步骤F
2-(4-{2-[1-(3，4-二甲基-苄基)-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
Figure A0282380002481
将溶于三氟乙酸(70ml)的2-(4-{2-[1-(3，4-二甲基-苄基)-3-(4-甲氧基-苄基)-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(2.51g，4.36mmol)溶液在N2下室温搅拌1小时。反应物用水稀释，用Et2O萃取。有机层干燥(MgSO4)，真空除去溶剂，得到粗产物，将其通过闪式色谱使用98∶2的CH2Cl2∶MeOH进行纯化，得1.20g(60％)2-(4-{2-[1-(3，4-二甲基-苄基)-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯。MS(ES+)C26H35N2O5(M+1)计算值455。测量值m/z 455(100％)。1H NMR。
                      步骤G
2-(4-{2-[1-(3，4-二甲基-苄基)-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸
将2-(4-{2-[1-(3，4-二甲基-苄基)-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(0.087g，0.191mmol)的乙醇(8ml)溶液用5N的NaOH水溶液(0.4ml)进行处理，并加热回流1.5小时。将反应混合物冷却，真空除去溶剂。所得残留物用1N的HCl水溶液(5ml)酸化，并用Et2O萃取。有机层干燥(MgSO4)，真空除去溶剂，得0.059g(72％)2-(4-{2-[1-(3，4-二甲基-苄基)-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸。HRMS(ES+)m/z C24H31N2O5[M+1]精确质量计算值427.2233，测量值427.2232。1H NMR。
                     实施例152
                      步骤A
2-(4-{2-[1-(3，4-二甲基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
将溶于干燥DMF(4ml)的2-(4-{2-[1-(3，4-二甲基-苄基)-2-氧代-咪唑烷-4-基]乙氧基}-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯(0.128g，0.280mmol)溶液用NaH(0.033g，0.825mmol)60％的油混悬液处理，并在N2下室温搅拌15分钟。将反应混合物冷却至0℃，然后用碘甲烷(0.16g，1.13mmol)处理，然后升至室温并搅拌1小时。将反应用1N的HCl(3ml)淬灭，用Et2O和水萃取。干燥有机层(MgSO4)，真空除去溶剂，得到的粗产物通过闪式色谱使用5∶1己烷∶丙酮进行纯化，得到0.098g(74％)的2-(4-{2-[1-(3，4-二甲基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯。MS(ES+)C27H37N2O5(M+1)计算值469。测量值m/z 469(100％)。1H NMR。
                      步骤B
2-(4-{2-[1-(3，4-二甲基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸
Figure A0282380002492
将溶于乙醇(8ml)的2-(4-{2-[1-(3，4-二甲基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(0.098g，0.209mmol)溶液用5N的NaOH水溶液(0.5ml)进行处理，并加热回流1小时。冷却反应混合物，真空除去溶剂，所得的残留物用1N的HCl水溶液(5ml)进行酸化，并用Et2O萃取。有机层干燥(MgSO4)，真空除去溶剂，得到0.050g(54％)2-(4-{2-[1-(3，4-二甲基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸。HRMS(ES+)m/z C25H33N2O5[M+1]精确质量计算值441.2389，测量值441.2390。1H NMR。
                     实施例153
2-(4-{2-[1-(3，4-二甲基-苄基)-3-乙基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸
采用此处的方法，使用乙基碘制得2-(4-{2-[1-(3，4-二甲基-苄基)-3-乙基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸。MS(ES+)C26H35N2O5(M+1)计算值455。测量值m/z 455(100％)。1H NMR。
                     实施例154
2-(4-{2-[1-(3，4-二甲基-苄基)-2-氧代-3-丙基-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸
采用此处的方法，使用丙基碘制得2-(4-{2-[1-(3，4-二甲基-苄基)-2-氧代-3-丙基-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸。MS(ES+)C27H37N2O5(M+1)计算值469。测量值m/z 469(100％)。1H NMR。
                     实施例155
(R)-2-甲基-2-(4-{2-[1-(4-甲基-苄基)-2-氧代-3-丙基-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸
采用此处的方法制备(R)-2-甲基-2-(4-{2-[1-(4-甲基-苄基)-2-氧代-3-丙基-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸。HRMS(ES+)m/z C26H35N2O5[M+1]精确质量计算值455.2546，测量值455.2565。1H NMR。
                     实施例156
(R)-2-甲基-2-(4-{2-[3-甲基-1-(4-甲基-苄基)-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸
Figure A0282380002511
采用此处的方法制备(R)-2-甲基-2-(4-{2-[3-甲基-1-(4-甲基-苄基)-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸。HRMS(ES+)m/zC24H31N2O5[M+1]精确质量计算值427.2233，测量值427.2233。1H NMR。
                     实施例157
2-(4-{2-[1-(4-叔-丁基-苄基)-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸
Figure A0282380002512
采用此处的方法制备2-(4-{2-[1-(4-叔-丁基-苄基)-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸。HRMS(ES+)m/z C26H35N2O5[M+1]精确质量计算值455.2546，测量值455.2538。1H NMR。
                     实施例158
2-(4-{2-[1-(4-叔-丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸
采用此处的方法制备2-(4-{2-[1-(4-叔-丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸。HRMS(ES+)m/zC27H37N2O5[M+1]精确质量计算值469.2702，测量值469.2690。1H NMR。
                     实施例159
2-(4-{2-[1-(4-叔-丁基-苄基)-3-乙基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸
Figure A0282380002514
采用此处的方法制备2-(4-{2-[1-(4-叔-丁基-苄基)-3-乙基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基)-苯氧基)-2-甲基-丙酸。MS(ES+)C28H39N2O5(M+1)计算值483。测量值m/z 483(100％)。1H NMR。
                     实施例160
2-(4-{2-[1-(4-叔-丁基-苄基)-2-氧代-3-丙基-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸
Figure A0282380002521
采用此处的方法制备2-(4-{2-[1-(4-叔-丁基-苄基)-2-氧代-3-丙基-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸。MS(ES+)C29H41N2O5(M+1)计算值497。测量值m/z 497(100％)。1H NMR。
                     实施例161
2-甲基-2-{4-[2-(1-萘-2-基甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯氧基}-丙酸
采用此处的方法制备2-甲基-2-{4-[2-(1-萘-2-基甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯氧基}-丙酸。MS(ES+)C26H29N2O5(M+1)计算值449。测量值m/z 449(100％)。1H NMR。
                     实施例162
2-甲基-2-{4-[2-(3-甲基-1-萘-2-基甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯氧基}-丙酸
采用此处的方法制备2-甲基-2-{4-[2-(3-甲基-1-萘-2-基甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯氧基}-丙酸。MS(ES+)C27H31N2O5(M+1)计算值463。测量值m/z 463(100％)。1H NMR。
                     实施例163
2-甲基-2-{4-[2-(1-萘-2-基甲基-2-氧代-3-丙基-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯氧基}-丙酸
Figure A0282380002531
采用此处的方法制备2-甲基-2-{4-[2-(1-萘-2-基甲基-2-氧代-3-丙基-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯氧基}-丙酸。MS(ES+)C29H35N2O5(M+1)计算值491。测量值m/z 491(100％)。1H NMR。
                     实施例164
2，2-二甲基-3-(4-{2-[1-(4-甲基-苄基)-2-氧代-3-丙基-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸
采用此处的方法制备2，2-二甲基-3-(4-{2-[1-(4-甲基-苄基)-2-氧代-3-丙基-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸。HRMS(ES+)m/zC27H37N2O4[M+1]精确质量计算值453.2753，测量值453.2754。1H NMR。
                     实施例165
2-甲基-2-(3-{2-[1-(4-甲基-苄基)-2-氧代-3-丙基-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸
Figure A0282380002533
采用此处的方法制备2-甲基-2-(3-{2-[1-(4-甲基-苄基)-2-氧代-3-丙基-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸。HRMS(ES+)m/zC26H34N2O5[M+1]精确质量计算值455.2546，测量值455.2549。1H NMR。
                     实施例166
2-甲氧基-2-甲基-3-(4-{2-[1-(4-甲基-苄基)-2-氧代-3-丙基-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸
Figure A0282380002541
采用此处的方法制备2-甲氧基-2-甲基-3-(4-{2-[1-(4-甲基-苄基)-2-氧代-3-丙基-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸。HRMS(ES+)m/z C27H36N2O5[M+1]精确质量计算值469.2702，测量值469.2709。1HNMR。
                     实施例167
2-(4-{2-[1-(4-甲基-苄基)-2-氧代-3-丙基-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苄基)-丁酸
Figure A0282380002542
采用此处的方法制备2-(4-{2-[1-(4-甲基-苄基)-2-氧代-3-丙基-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苄基)-丁酸。HRMS(ES+)m/z C27H36N2O4[M+1]精确质量计算值453.2753，测量值453.2749。1H NMR。
                     实施例168
4-{2-[1-(4-甲基-苄基)-2-氧代-3-丙基-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯甲酸
采用此处的方法制备4-{2-[1-(4-甲基-苄基)-2-氧代-3-丙基-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯甲酸。HRMS(ES+)m/z C23H29N2O4[M+1]精确质量计算值397.2127，测量值397.2112。1H NMR。
                     实施例169
(4-{2-[1-(4-甲基-苄基)-2-氧代-3-丙基-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-乙酸
Figure A0282380002544
采用此处的方法制备(4-{2-[1-(4-甲基-苄基)-2-氧代-3-丙基-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-乙酸。HRMS(ES+)C24H31N2O4 m/z精确质量计算值[M+1]411.2284，测量值411.2269。1H NMR。
                     实施例170
3-(4-{2-[1-(4-甲基-苄基)-2-氧代-3-丙基-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸
采用此处的方法制备3-(4-{2-[1-(4-甲基-苄基)-2-氧代-3-丙基-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸。HRMS(ES+)m/z C25H33N2O4[M+1]精确质量计算值425.2440，测量值425.2427。1H NMR。
                     实施例171
3-{2-[1-(4-甲基-苄基)-2-氧代-3-丙基-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯甲酸
采用此处的方法制备3-{2-[1-(4-甲基-苄基)-2-氧代-3-丙基-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯甲酸。HRMS(ES+)m/z C23H29N2O4[M+1]精确质量计算值397.2127，测量值397.2118。1H NMR。
                     实施例172
                      步骤A
1-(4-羟基-苯基)-环戊烷羧酸乙酯
将1-(对-甲氧基苯基)-环戊烷羧酸093909(5.0g，22.7mmol)的乙醇(50ml)溶液用浓H2SO4(4.40g，44.9mmol)处理，并在N2下加热回流12小时。将反应冷却，真空除去溶剂得到残留物，将其用EtOAc和水萃取。有机层干燥(MgSO4)，真空除去溶剂，得到5.93g粗品酯(100％)，其不需纯化即可使用。将该酯(5.93g，假定为22.7mmol)溶于干燥的CH2Cl2(75ml)中，冷却至-78℃，然后滴加BBr3(11.4g，45.6mmol)处理。将反应升至0℃维持15分钟，然后用甲醇接着用水淬灭。将反应混合物用CH2Cl2和水萃取，干燥有机层(MgSO4)，真空除去溶剂得到粗产物，将其通过闪式色谱使用6∶1己烷∶EtOAc纯化，得到4.34g(79％)1-(4-羟基-苯基)-环戊烷羧酸乙酯。MS(ES+)C14H19O3(M+1)计算值235。测量值m/z 235(100％)。1H NMR。
                      步骤B
1-(4-{2-[1-(4-甲基-苄基)-2-氧代-3-丙基-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-环戊烷羧酸
Figure A0282380002561
将乙醇(5ml)中的1-(4-羟基-苯基)-环戊烷羧酸乙酯(0.042g，0.179mmol)、甲苯-4-磺酸2-[1-(4-甲基-苄基)-2-氧代-3-丙基-咪唑烷-4-基]-乙酯(0.085g，0.197mmol)和325目的K2CO3(0.050g，0.362mmol)混合物在N2下加热回流16小时。然后将反应物用5N的NaOH水溶液(0.5ml)处理，并加热回流1.5小时。将反应冷却，真空除去溶剂。残留物用1N的HCl(10ml)酸化，并用Et2O萃取。干燥有机层(MgSO4)，真空除去溶剂，得到0.058g粗酸，将其通过制备HPLC进行纯化，得到0.033g(40％)1-(4-{2-[1-(4-甲基-苄基)-2-氧代-3-丙基-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-环戊烷羧酸。MS(ES+)C28H37N2O4(M+1)计算值465。m/z测量值465(100％)。1H NMR。
                     实施例173
2-甲基-2-(4-{2-[1-(4-甲基-苄基)-2-氧代-3-丙基-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯氧基)-3-苯基-丙酸
采用此处的方法制备2-甲基-2-(4-{2-[1-(4-甲基-苄基)-2-氧代-3-丙基-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯氧基)-3-苯基-丙酸。HRMS(ES+)m/z C32H38N2O5[M+1]精确质量计算值531.2859，测量值531.2855。1HNMR。
                     实施例174
2-甲氧基-3-(4-{2-[1-(4-甲基-苄基)-2-氧代-3-丙基-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸
采用此处的方法制备2-甲氧基-3-(4-{2-[1-(4-甲基-苄基)-2-氧代-3-丙基-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸。MS(ES+)C26H35N2O5(M+1)计算值455。m/z测量值455(100％)。1H NMR。
                     实施例175
                      步骤A
5-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-3-(4-甲基-苄基)-咪唑烷-2，4-二酮
将5-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-咪唑烷-2，4-二酮(2.00g，8.05mmol)的DMF(80ml)溶液用对-甲基苄基溴(1.64g，8.86mmol)、MgSO4(1.94g，16.1mmol)和325目的K2CO3(2.12g，15.3mmol)处理。将所得混合物在N2下于冰浴中搅拌30分钟，然后升至室温维持16小时。然后过滤反应混合物，向滤液中加入1N的HCl水溶液(40ml)。滤液用EtOAc萃取，干燥有机层(MgSO4)。真空除去溶剂，得到的粗产物，将其通过闪式色谱使用3∶1的己烷∶EtOAc进行纯化，得到2.41g(85％)5-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-咪唑烷-2，4-二酮。MS(ES+)C21H25N2O3(M+1)计算值353。m/z测量值353(100％)。1H NMR。
                      步骤B
5-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-3-(4-甲基-苄基)-1-丙基-咪唑烷-2，4-二酮
Figure A0282380002581
将0℃的化合物5-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-3-(4-甲基-苄基)-咪唑烷-2，4-二酮(2.41g，6.84mmol)的DMF(35ml)溶液用氢化钠(60％分散液，0.23g，5.57mmol)处理，并升至室温，在N2下搅拌15分钟。将所得混合物冷却至0℃，然后用1-丙基碘(0.96g，5.64mmol)处理，然后升至室温，并搅拌1小时。将反应用1N的HCl(20ml)淬灭，然后用Et2O和水萃取。有机层干燥(MgSO4)，真空除去溶剂，得粗产物，将其通过闪式色谱使用6∶1己烷∶EtOAc纯化，得1.58g(71％)5-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-3-(4-甲基-苄基)-1-丙基-咪唑烷-2，4-二酮。MS(ES+)C24H31N2O3(M+1)计算值395。测量值m/z 395(100％)。1H NMR。
                      步骤C
4-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-1-(4-甲基-苄基)-3-丙基-咪唑烷-2-酮
向5-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-3-(4-甲基-苄基)-1-丙基-咪唑烷-2，4-二酮(1.26g，3.19mmol)的THF(20ml)溶液中滴加1M的硼烷-四氢呋喃络合物的THF溶液(16ml，16mmol)进行处理，然后在N2下室温搅拌22小时。反应用甲醇(20ml)淬灭，并在室温搅拌2小时。真空除去溶剂，得1.25g(100％)粗品4-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-1-(4-甲基-苄基)-3-丙基-咪唑烷-2-酮，其不需纯化即可用于下一步反应。MS(ES+)C24H33N2O2(M+1)计算值381。测量值m/z 381(100％)。1H NMR。
                      步骤D
4-[3-(4-羟基-苯基)-丙基]-1-(4-甲基-苄基)-3-丙基-咪唑烷-2-酮
Figure A0282380002591
将4-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-1-(4-甲基-苄基)-3-丙基-咪唑烷-2-酮(1.22g，假定为3.21mmol)溶于干燥的CH2Cl2(25ml)中，冷却至0℃。然后滴加BBr3(2.41g，9.63mmol)进行处理。将反应物于0℃搅拌1小时。将反应混合物用Et2O和水稀释，有机层干燥(MgSO4)，真空除去溶剂，得到粗产物，将其通过闪式色谱使用1∶1己烷∶EtOAc进行纯化，得到0.687g(68％)4-[3-(4-羟基-苯基)-丙基]-1-(4-甲基-苄基)-3-丙基-咪唑烷-2-酮。MS(ES+)C23H31N2O2(M+1)计算值367。测量值m/z 367(100％)。1H NMR。
                      步骤E
2-甲基-2-(4-{3-[1-(4-甲基-苄基)-2-氧代-3-丙基-咪唑烷-4-基]-丙基}-苯氧基)-丙酸乙酯
将乙醇(60ml)中的4-[3-(4-羟基-苯基)-丙基]-1-(4-甲基-苄基)-3-丙基-咪唑烷-2-酮(0.687g，1.87mmol)、2-溴代异丁酸乙酯(2.55g，13.1mmol)、MgSO4(0.22g，1.83mmol)和325目K2CO3(0.77g，5.57mmol)混合物在N2下于70℃加热16小时。将反应混合物冷却，真空除去溶剂，得到的残留物用1N的HCl(20ml)酸化。反应物用EtOAc稀释并用水洗涤。有机层干燥(MgSO4)，真空除去溶剂得到粗产物，将其通过闪式色谱使用5∶1己烷∶丙酮进行纯化，得到0.648g，(72％)2-甲基-2-(4-{3-[1-(4-甲基-苄基)-2-氧代-3-丙基-咪唑烷-4-基]-丙基}-苯氧基)-丙酸乙酯。MS(ES+)C29H41N2O4(M+1)计算值481。测量值m/z 481(100％)。1H NMR。
                      步骤F
2-甲基-2-(4-{3-[1-(4-甲基-苄基)-2-氧代-3-丙基-咪唑烷-4-基]-丙基}-苯氧基)-丙酸
将2-甲基-2-(4-{3-[1-(4-甲基-苄基)-2-氧代-3-丙基-咪唑烷-4-基]-丙基}-苯氧基)-丙酸乙酯(0.191g，0.397mmol)的乙醇(10ml)溶液用5N的NaOH水溶液(0.8ml)处理，加热回流1.5小时。将反应混合物冷却，真空除去溶剂。将所得残留物用1N的HCl水溶液(10ml)酸化并用Et2O萃取。将有机层干燥(MgSO4)，真空除去溶剂，得到0.178g(99％)2-甲基-2-(4-{3-[1-(4-甲基-苄基)-2-氧代-3-丙基-咪唑烷-4-基]-丙基}-苯氧基)-丙酸。HRMS(ES+)m/zC27H37N2O4[M+1]精确质量计算值453.2753，测量值453.2751。1HNMR。
                     实施例176
(R)-2-甲基-2-(4-{3-[1-(4-甲基-苄基)-2-氧代-3-丙基-咪唑烷-4-基]-丙基}-苯氧基)-丙酸
Figure A0282380002602
采用此处的方法制备(R)-2-甲基-2-(4-{3-[1-(4-甲基-苄基)-2-氧代-3-丙基-咪唑烷-4-基]-丙基}-苯氧基)-丙酸。HRMS(ES+)m/zC27H37N2O4[M+1]精确质量计算值453.2753，测量值453.2757。1HNMR。
                     实施例177
                      步骤A
2-(4-{3-[1-(3，4-二甲基-苄基)-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸叔丁基酯
将溶于DMF(10ml)的2-{4-[3-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-丙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸叔-丁基酯(0.29g，0.770mmol)用3，4-二甲基-苄基氯(0.131g，0.847mmol)、MgSO4(0.185g，1.54mmol)、然后再用325目的K2CO3(0.213g，1.54mmol)进行处理。将所得混合物在N2下加热至50℃维持4小时。将反应混合物冷却，并用1N的HCl(8ml)猝灭反应，然后用EtOAc和水萃取。有机层干燥(MgSO4)，真空除去溶剂，得到粗产物，将其通过闪式色谱使用4∶1然后1∶1己烷∶乙酸乙酯的梯度进行纯化，得到0.202g(53％)2-(4-{3-[1-(3，4-二甲基-苄基)-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸叔丁基酯。MS(ES+)C29H39N2O5(M+1)计算值495。测量值m/z 495(100％)。1H NMR。
                      步骤B
2-(4-{3-[1-(3，4-二甲基-苄基)-2-氧代-咪唑烷-4基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸叔丁基酯
向2-(4-{3-[1-(3，4-二甲基-苄基)-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸叔丁基酯(0.113g，0.28mmol)的THF(6ml)溶液滴加1M的硼烷-四氢呋喃络合物的THF溶液(4.4ml，4.4mmol)进行处理，然后在N2下室温搅拌32小时。反应用甲醇(6ml)淬灭并在室温搅拌2小时。真空除去溶剂得粗品产物，将其通过闪式色谱使用97∶3的CH2Cl2∶MeOH进行纯化，得0.051g(47％)2-(4-{3-[1-(3，4-二甲基-苄基)-2-氧代-咪唑烷-4基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸叔丁基酯。MS(ES+)C29H41N2O4(M+1)计算值481。测量值m/z 481(100％)。1H NMR。
                      步骤C
2-(4-{3-[1-(3，4-二甲基-苄基)-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸
将2-(4-{3-[1-(3，4-二甲基-苄基)-2-氧代-咪唑烷-4基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸叔丁基酯(0.051g，0.106mol)的二氯甲烷(10ml)溶液用三氟乙酸(0.5ml)处理，并在N2下室温搅拌5小时。真空浓缩溶剂，得到粗品酸，将其通过闪式色谱使用94∶6的CH2Cl2∶MeOH进行纯化，得到0.011g(24％)2-(4-{3-[1-(3，4-二甲基-苄基)-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸。MS(ES+)C25H33N2O4(M+1)计算值425。测量值m/z 425(100％)。1H NMR。
                     实施例178
2-(4-{3-[1-(4-叔-丁基-苄基)-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸
采用此处的方法制备2-(4-{3-[1-(4-叔-丁基-苄基)-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸。MS(ES+)C27H37N2O4(M+1)计算值453。测量值m/z 453(100％)。1H NMR。
                     实施例179
2-(4-{3-[1-(4-氯-苄基)-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸
Figure A0282380002622
采用此处的方法制备2-(4-{3-[1-(4-氯-苄基)-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸。MS(ES+)C23H28ClN2O4(M+1)计算值431。测量值m/z 431(100％)。1H NMR。
                     实施例180
2-(4-{3-[1-(4-氯-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸
采用此处的方法制备2-(4-{3-[1-(4-氯-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸。MS(ES+)C24H30ClN2O4(M+1)计算值445。测量值m/z 445(100％)。1H NMR。
                     实施例181
2-甲基-2-{4-[3-(3-甲基-1-萘-2-基甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-丙基]-苯氧基}-丙酸
采用此处的方法制备2-甲基-2-{4-[3-(3-甲基-1-萘-2-基甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-丙基]-苯氧基}-丙酸。MS(ES+)C28H33N2O4(M+1)计算值461。测量值m/z 461(100％)。1H NMR。
                     实施例182
2-{4-[3-(3-乙基-1-萘-2-基甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-丙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸
采用此处的方法制备2-{4-[3-(3-乙基-1-萘-2-基甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-丙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸。MS(ES+)C29H35N2O4(M+1)计算值475。测量值m/z 475(100％)。1H NMR。
                     实施例183
2-甲基-2-{4-[3-(1-萘-2-基甲基-2-氧代-3-丙基-咪唑烷-4-基)-丙基]-苯氧基}-丙酸
Figure A0282380002633
采用此处的方法制备2-甲基-2-{4-[3-(1-萘-2-基甲基-2-氧代-3-丙基-咪唑烷-4-基)-丙基]-苯氧基}-丙酸。MS(ES+)C30H37N2O4(M+1)计算值489。测量值m/z 489(100％)。1H NMR。
                     实施例184
2-(4-{3-[1-(4-叔-丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-乙基-丁酸
将置于2-甲基-2-丙醇(8ml)的1-(4-叔-丁基-苄基)-4-[3-(4-羟基-苯基)-丙基]-3-甲基-咪唑烷-2-酮(0.077g，0.202mmol)、叔丁醇钾(0.091g，0.745mmol)和α-溴代二乙基乙酸乙酯(0.361g，1.61mmol)的混合物在N2下加热至100℃维持16小时。向反应混合物中加入5N的NaOH水溶液(1.5ml)，将其再加热回流1小时。将反应冷却，并用1N的HCl淬灭。然后用水稀释混合物并用CH2Cl2萃取。有机层干燥(Na2SO4)，真空除去溶剂得0.288g粗产物，将其通过制备HPLC纯化，得0.014g(14％)2-(4-{3-[1-(4-叔-丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-乙基-丁酸。1H NMR。HRMS(ES+)m/z C30H43N2O4(M+1)精确质量计算值495.3223。测量值495.3252。
                     实施例185
1-(4-{3-[1-(4-叔-丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-苯氧基)-环己烷羧酸
Figure A0282380002642
将置于2-甲基-2-丙醇(8ml)的1-(4-叔-丁基-苄基)-4-[3-(4-羟基-苯基)-丙基]-3-甲基-咪唑烷-2-酮(0.074g，0.194mmol)和叔丁醇钾(0.44g，0.392mmol)的混合物在N2下加热至60℃，然后向该60℃的溶液滴加1-溴代环己烷羧酸甲酯(0.274g，1.16mmol)。向该反应物中再加入另一份叔丁醇钾(0.044g，0.392mmol)和1-溴代环己烷羧酸甲酯(0.274g，1.16mmol)，并搅拌2小时。将反应冷却，并用1N的HCl淬灭。然后用水稀释混合物，并用CH2Cl2萃取。有机层干燥(Na2SO4)，真空除去溶剂得0.400g粗产物，将其通过制备HPLC纯化，得0.059g(60％)1-(4-{3-[1-(4-叔-丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-苯氧基)-环己烷羧酸。1H NMR。HRMS(ES+)m/z C31H43N2O4(M+1)精确质量计算值507.3223。测量值507.3237。
                     实施例186
2-(4-{3-[1-(4-叔-丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-乙基-己酸
采用此处的方法制备2-(4-{3-[1-(4-叔-丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-乙基-己酸。1H NMR。HRMS(ES+)m/z C32H47N2O4(M+1)精确质量计算值523.3536。测量值523.3555。
                     实施例187
2-(4-{3-[1-(4-叔-丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-苯氧基)-戊酸
采用此处的方法制备2-(4-{3-[1-(4-叔-丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-苯氧基)-戊酸。1H NMR。HRMS(ES+)m/zC29H42N2O4(M+1)精确质量计算值481.3066。测量值481.3062。
                     实施例188
2-(4-{3-[1-(4-叔-丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-苯氧基)-4-甲基-戊酸
Figure A0282380002661
采用此处的方法制备2-(4-{3-[1-(4-叔-丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基)-苯氧基)-4-甲基-戊酸。1H NMR。HRMS(ES+)m/z C30H43N2O4(M+1)精确质量计算值495.3223。测量值495.3244。
                     实施例189
                      步骤4
2-溴-2甲基-戊酸
Figure A0282380002662
将溶于三氟乙酸(50ml)的2-甲基戊酸(10.0g，86.1mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(22.98g，129mmol)和浓硫酸(2.5ml)的混合物在N2下加热回流16小时。将反应冷却，真空除去溶剂，粗品油通过真空蒸馏(1mm，135-140℃)进行纯化，得到缓慢结晶的油，将其用CH2Cl2稀释，然后过滤除去固体。真空除去溶剂，得9.08g(54％)2-溴-2-甲基-戊酸。1H NMR。
                      步骤B
4-[3-(4-羟基-苯基)-丙基]-3-甲基-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-2-酮
Figure A0282380002663
将溶于干燥CH2Cl2(60ml)的4-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-3-甲基-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-2-酮(3.51g，8.63mmol)溶液冷却至-78℃，然后滴加BBr3(6.49g，25.9mmol)进行处理。将反应在N2下升至0℃并搅拌2小时。用水稀释反应混合物并用CH2Cl2萃取。干燥有机层(MgSO4)，真空除去溶剂得到粗产物，将其通过闪式色谱使用2∶1己烷∶丙酮进行纯化，得到3.01g(89％)4-[3-(4-羟基-苯基)-丙基]-3-甲基-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-2-酮。1H NMR。MS(ES+)C21H24O2F3(M+1)计算值393。测量值m/z 393(100％)。
                      步骤C
2-甲基-2-(4-{3-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-丙基}-苯氧基)-戊酸乙酯
Figure A0282380002671
将溶于2-甲基-2-丙醇(10ml)的4-[3-(4-羟基-苯基)-丙基]-3-甲基-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-2-酮(0.51g，1.30mmol)与2-溴-2甲基-戊酸(2.54g，13.0mmol)的混合物在N2下加热至45℃，然后滴加1M的叔丁醇钾的2-甲基-2-丙醇溶液(27.3ml，27.3mmol)，将反应物于45℃搅拌40分钟。将反应混合物冷却，并用1N的HCl(50ml)淬灭反应。然后将混合物用水稀释，并用Et2O萃取。干燥有机层(Na2SO4)，真空除去溶剂，将得到的粗产物与EtOH(50ml)和浓硫酸混合。将混合物加热回流3小时。将反应混合物冷却，真空除去溶剂，残留物用水稀释，用EtOAc萃取，有机层干燥(Na2SO4)。真空除去溶剂，得粗产物，将其通过闪式色谱使用5∶1己烷∶丙酮进行纯化，得到0.491g(71％)2-甲基-2-(4-{3-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-丙基}-苯氧基)-戊酸乙酯。该物质可以通过手性制备HPLC(条件，)进行纯化。1H NMR。MS(ES+)C29H38N2O4F3(M+1)计算值535。测量值m/z 535(100％)。
                      步骤D
2-甲基-2-(4-{3-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-丙基}-苯氧基)-戊酸
将置于乙醇(6ml)的2-甲基-2-(4-{3-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-丙基}-苯氧基)-戊酸乙酯(0.020g，0.040mmol)与5N的NaOH(0.5ml)的混合物加热回流1小时。将反应冷却，用1N的HCl淬灭反应。然后混合物用水稀释，并用CH2Cl2萃取。干燥有机层(Na2SO4)，真空除去溶剂，得到0.010g(53％)2-甲基-2-(4-{3-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-丙基}-苯氧基)-戊酸。1H NMR。HRMS(ES+)m/z C27H34N2O4F3(M+1)精确质量计算值507.2471。测量值507.2459。
                     实施例190
                      步骤A
2-甲氧基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸乙酯
将置于DMF(4ml)中的3-(4-羟基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯(0.027g，0.120mmol)、甲苯-4-磺酸2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙酯(0.061g，0.133mmol)和Cs2CO3(0.059g，0.181mmol)的混合物在N2下加热至55℃维持16小时。将反应冷却并用1N的HCl(10ml)淬灭，用Et2O和水萃取。干燥有机层(MgSO4)，真空除去溶剂，得粗品产物，将其通过闪式色谱用4∶1然后用3∶1的己烷∶丙酮纯化，得到0.040g(64％)2-甲氧基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸乙酯。1H NMR。MS(ES+)C26H32N2O5F3(M+1)计算值509。测量值m/z 509(100％)。
                      步骤B
2-甲氧基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸
Figure A0282380002682
将2-甲氧基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸乙酯(0.040g，0.079mmol)的乙醇(5ml)溶液用5N的NaOH水溶液(0.5ml)进行处理，并在室温搅拌2小时。真空除去溶剂。所得残留物用1N的HCl水溶液(10ml)酸化，并用CH2Cl2萃取。干燥有机层(Na2SO4)，真空除去溶剂，得到0.026g(68％)2-甲氧基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸。1H NMR。MS(ES+)C24H28N2O5F3 m/z(M+1)计算值481。测量值m/z 481(100％)。
                     实施例191
2-乙氧基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸
采用此处的方法制备2-乙氧基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸。1H NMR。MS(ES+)C25H30N2O5F3 m/z(M+1)计算值495。测量值m/z 495(100％)。
                     实施例192
3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-丙氧基-丙酸
Figure A0282380002692
采用此处的方法制备3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-丙氧基-丙酸。1H NMR。HRMS(ES+)m/z C26H32N2O5F3(M+1)精确质量计算值509.2263。测量值509.2268。
                     实施例193
                      步骤A
3-(4-苄氧基-苯基)-2-环戊氧基-丙酸环戊基酯
Figure A0282380002701
将置于DMF(15ml)中的3-(4-苄氧基-苯基)-2-羟基-丙酸(1.0g，3.67mmol)，环戊基碘(7.2g，36.7mmol)和氧化银(I)(4.25g，18.3mmol)的混合物在N2下于55℃加热72小时。将反应混合物冷却，用Et2O稀释，通过hyflo过滤。滤液用水萃取，有机层干燥(MgSO4)，真空除去溶剂，得粗产物，将其通过闪式色谱使用10∶1己烷∶丙酮进行纯化，得到0.255g(17％)3-(4-苄氧基-苯基)-2-环戊氧基-丙酸环戊基酯。Rf＝0.67(1∶1己烷∶丙酮)。1H NMR。
                      步骤B
2-环戊氧基-3-(4-羟基-苯基)-丙酸环戊基酯
Figure A0282380002702
将置于EtOAc(70ml)中的3-(4-苄氧基-苯基)-2-环戊氧基-丙酸环戊基酯(0.137g，0.335mmol)和10％Pd/C(0.14g)的混合物用N2吹洗后用H2吹洗，然后在H2气泡的环境下室温搅拌3小时。反应结束后，加入MgSO4，混合物通过hyflo过滤。真空除去溶剂。得0.090g(84％)2-环戊氧基-3-(4-羟基-苯基)-丙酸环戊基酯。1H NMR。MS(ES-)C19H25O4(M-1)计算值317。测量值m/z 317(100％)。
                      步骤C
2-环戊氧基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸环戊基酯
Figure A0282380002703
将置于DMF(10ml)中的2-环戊氧基-3-(4-羟基-苯基)-丙酸环戊基酯(0.090g，0.283mmol)、甲苯-4-磺酸2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙基酯(0.140g，0.307mmol)和Cs2CO3(0.138g，0.423mmol)的混合物在N2下加热至65℃维持16小时。将反应冷却并用1N的HCl(10ml)猝灭，用Et2O和水萃取。干燥有机层(MgSO4)，真空除去溶剂，得粗品产物，将其通过闪式色谱用3∶1的己烷∶丙酮进行纯化，得到0.108g(64％)2-环戊氧基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸环烷基酯。1H NMR。MS(ES+)C33H42N2O5F3(M+1)计算值603。测量值m/z 603(100％)。
                      步骤D
2-环戊氧基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸
Figure A0282380002711
将2-环戊氧基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸环烷基酯(0.108g，0.179mmol)的乙醇(10ml)溶液用5N的NaOH水溶液(1ml)处理，并室温搅拌3小时。真空除去溶剂。所得残留物用1N的HCl水溶液(10ml)酸化，并用CH2Cl2萃取。干燥有机层(Na2SO4)，真空除去溶剂，得0.106g粗品酸，将其通过手性HPLC(20×250mm Chiralpak AD，含0.1％三氟乙酸的3∶2庚烷∶IPA流动相，14ml/min，225nm)进行纯化，得到0.080g(83％)100％de的2-环戊氧基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸。1H NMR。HRMS(ES+)m/z C28H34N2O5F3(M+1)精确质量计算值535.2420。测量值535.2408。
                     实施例194
                      步骤A
5-(4-苄氧基-苄基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-酮
将溶于CHCl3(80ml)的3-(4-苄氧基-苯基)-2-羟基-丙酸(2.0g，7.34mmol)、2，2-二甲氧基-丙烷(18.63g，179mmol)和吡啶对-甲苯磺酸盐(0.92g，3.66mmol)的混合物在N2下加热回流40分钟。将反应物冷却，并用CH2Cl2和水萃取。干燥有机层(Na2SO4)，真空除去溶剂，得到粗产物，将其通过闪式色谱使用10∶1己烷∶丙酮进行纯化，得到2.01g(88％)5-(4-苄氧基-苄基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-酮。Rf＝0.53(1∶1己烷∶丙酮)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.43-7.35(m，4H)，7.34-7.29(m，1H)，7.16(d，2H，J＝8.80Hz)，6.91(d，2H，J＝8.80Hz)，5.04(s，2H)，4.61(dd，1H，J＝6.36Hz，J＝4.40Hz)，3.13(dd，1H，J＝14.67Hz，J＝4.40Hz)，2.99(dd，1H，J＝14.67Hz，J＝4.40Hz)，1.50(s，3H)，1.36(s，3H)；
MS(ES+)C19H20O4(M+NH4)计算值330。测量值m/z 330(100％)。
                      步骤B
5-(4-羟基-苄基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-酮
将置于EtOAc(40ml)中的5-(4-苄氧基-苄基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-酮(1.0g，3.20mmol)和10％Pd(0.75g)的混合物用N2吹洗后用H2吹洗，然后在H2气泡的环境下室温搅拌3小时。反应结束后，加入Na2SO4，混合物通过hyflo过滤。真空除去溶剂。得0.747g(100％)5-(4-羟基-苄基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-酮。
                      1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.11(d，2H，J＝8.31Hz)，6.76(d，2H，J＝8.31Hz)，4.92(bs，1H)，4.61(dd，1H，J＝6.36Hz，J＝4.40Hz)，3.11(dd，1H，J＝14.67Hz，J＝4.40Hz)，2.98(dd，1H，J＝14.67Hz，J＝4.40Hz)，1.50(s，3H)，1.36(s，3H)；
MS(ES-)C12H13O4(M-1)计算值221。测量值m/z 221(100％)。
                      步骤C
3-(4-羟基-苯基)-2-异丙氧基-丙酸乙酯
Figure A0282380002722
向0℃的溶于干燥CH2Cl2的5-(4-羟基-苄基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-酮(0.20g，0.900mmol)和三乙基硅烷(1.05g，9.0mmol)的溶液在N2下滴加1M的TiCl4的CH2Cl2溶液(0.90ml，0.900mmol)进行处理。将所得红色浆液于0℃搅拌15分钟，然后升至室温维持45分钟。将反应混合物用水淬灭，用EtOAc萃取。有机层干燥(Na2SO4)，真空除去溶剂，得0.320g粗品酸，将其进一步反应。将该油溶于EtOH(25ml)中，用浓硫酸(1ml)处理，然后在N2下室温搅拌17小时。真空除去溶剂，用EtOAc和水萃取该油。有机层干燥(Na2SO4)，真空除去溶剂，得粗产物，将其通过闪式色谱使用5∶1己烷∶丙酮进行纯化，得到0.158g(70％)3-(4-羟基-苯基)-2-异丙氧基-丙酸乙酯。Rf＝0.48(1∶1己烷∶丙酮)。
          1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.10(d，2H，J＝8.80Hz)，6.73(d，2H，J＝8.31Hz)，4.79(bs，1H)4.20-4.12(m，2H)，3.99{dd，1H，J＝8.31Hz，J＝4.89Hz)，3.49(hp，1H，J＝5.87Hz)，2.95-2.83(m，2H)，1.23(t，3H，J＝6.85Hz)，1.14(d，3H，J＝6.36Hz)，0.97(d，3H，J＝6.36Hz)；
MS(ES-)C14H19O4计算值(M-1)251。测量值m/z 251(100％)。HPLC实验(Chiralcel OJ，4.6×250mm，90/10庚烷/IPA洗脱，1ml/min，266nm)测得97.6％ee。
                      步骤D
3-(4-{2-[1-(4-羟基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}苯基)-2-异丙氧基-丙酸乙酯
将置于DMF(6ml)中的3-(4-羟基-苯基)-2-异丙氧基-丙酸乙酯(0.034g，0.134mmol)、甲苯-4-磺酸2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙基酯(0.068g，0.149mmol)和Cs2CO3(0.066g，0.202mmol)的混合物在N2下于65℃加热16小时。将反应物冷却，用1N的HCl(10ml)猝灭，用Et2O和水萃取。有机层干燥(MgSO4)，真空除去溶剂，得到的粗产物通过闪式色谱使用4∶1己烷∶丙酮纯化，得到0.0488(67％)3-(4-{2-[1-(4-羟基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}苯基)-2-异丙氧基-丙酸乙酯。Rf＝0.36(1∶1己烷∶丙酮)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1H NMR(500NHz，CDCl3)□7.56(d，2H，J＝8.07Hz)，7.36(d，2H，J＝8.07Hz)，7.13(d，2H，J＝8.80Hz)，6.72(d，2H，J＝8.80Hz)，4.47，4.36(ABq，2H，J＝15.16Hz)，4.20-4.12(m，2H)，4.00-3.94(m，3H)，3.66-3.59(m，1H)，3.48(hp，1H，J＝5.87Hz)，3.37(t，1H，J＝8.80Hz)，2.98(t，1H，J＝8.80Hz)，2.90-2.85(m，2H)，2.84(s，3H)，2.27-2.23(m，1H)，1.93-1.84(m，1H)，1.23(t，3H，J＝6.85Hz)，1.14(d，3H，J＝5.87Hz)，0.97(d，3H，J＝5.87Hz).
MS(ES+)C28H36N2O5F3(M+1)计算值537。测量值m/z 537(100％)。
                      步骤E
3-(4-{2-[1-(4-羟基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基)苯基)-2-异丙氧基-丙酸
将3-(4-(2-[1-(4-羟基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}苯基)-2-异丙氧基-丙酸乙酯(0.048g，0.089mmol)的乙醇(8ml)溶液用5N的NaOH水溶液(1.5ml)进行处理，并室温搅拌2小时。真空除去溶剂，所得残留物用1N的HCl水溶液(15ml)酸化，并用CH2Cl2萃取。有机层干燥(MgSO4)，真空除去溶剂，得0.038g(84％)3-(4-{2-[1-(4-羟基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}苯基)-2-异丙氧基-丙酸。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.49(d，2H，J＝8.07Hz)，7.30(d，2H，J＝8.07Hz)，7.06(d，2H，J＝8.31Hz)，6.66(d，2H，J＝8.31Hz)，4.40，4.31(ABq，2H，J＝15.65Hz)，4.03-4.01(m，1H)，3.90(t，2H，J＝5.87Hz)，3.59-3.53(m，1H)，3.48(hp，1H，J＝5.87Hz)，3.31(t，1H，J＝8.80Hz)，3.12-2.96(m，1H)，2.95(t，1H，J＝8.80Hz)，2.90-2.79(m，1H)，2.78(s，3H)，2.27-2.23(m，1H)，1.93-1.84(m，1H)，1.14(d，3H，J＝5.87Hz)，0.97(d，3H，J＝5.87Hz).
HRMS(ES+)m/z C26H32N2O5F3[M+1]精确质量计算值509.2274，测量值m/z 509.2263。
                     实施例195
2-(1-乙基-丙氧基)-3-(4-{2-[1-(4-羟基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}苯基)-丙酸
采用此处的方法制备2-(1-乙基-丙氧基)-3-(4-{2-[1-(4-羟基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}苯基)-丙酸。1H NMR。MS(ES+)C28H35N2O5F3(M+1)m/z计算值537，测量值m/z 537。
                     实施例196
2-甲氧基-3-(4-{3-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-丙基}-苯基)-丙酸
Figure A0282380002752
采用此处的方法制备2-甲氧基-3-(4-{3-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-丙基)-苯基)-丙酸。1H NMR。HRMS(ES+)m/z C25H30N2O4F3(M+1)精确质量计算值479.2158。测量值m/z479.2171。
                     实施例197
2-甲氧基-2-甲基-3-(4-{3-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-丙基}-苯基)-丙酸
Figure A0282380002761
采用此处的方法制备2-甲氧基-2-甲基-3-(4-{3-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-丙基}-苯基)-丙酸。1HNMR。HRMS(ES+)m/z C26H32N2O4F3(M+1)精确质量计算值493.2314。测量值m/z 493.2321。
                     实施例198
                      步骤A
2-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙酸乙酯
Figure A0282380002762
将置于DMF(450ml)中的对-三氟甲基苯酚(rifluromethyl-p-cresol)(9.74g，60.1mmol)、2-溴丙酸乙酯(10.9g，60.1mmol)和Cs2CO3(39.15g，120mmol)的混合物在N2下于90℃加热16小时。将反应物冷却并过滤，用Et2O冲洗固体。滤液用1N的HCl(200ml)和水洗涤。有机层干燥(Na2SO4)，真空除去溶剂，得到19.03g粗产物，将其通过闪式色谱使用6∶1的己烷∶丙酮纯化，得到13.96g(89％)2-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙酸乙酯。Rf＝0.63(1∶1己烷∶丙酮)。1NMR。
                      步骤B
3-(3-苄氧基-苯基)-3-羟基-2-甲基-2-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙酸乙酯
Figure A0282380002763
将-78℃的2-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙酸乙酯(10.0g，38.1mmol)的THF(80ml)溶液通过套管转化为-78℃的1.5M的LDA-THF络合物(45.8ml，68.7mmol)的THF(80ml)溶液。将所得化合物于-78℃下搅拌5分钟然后一次性加入3-苄氧基苯甲醛(7.3g，34.4mmol)，反应混合物于-78℃搅拌5分钟，然后用-78℃的乙酸(6.82g，113.5mmol)的THF溶液淬灭。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液稀释，并用Et2O萃取。有机层干燥(Na2SO4)，真空除去溶剂，得19.84g粗产物，将其通过闪式色谱使用8∶1然后4∶1的己烷∶丙酮进行纯化，得到7.88g(44％)3-(3-苄氧基-苯基)-3-羟基-2-甲基-2-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙酸乙酯非对映体混合物。Rf＝0.55(1∶1己烷∶丙酮)。1NMR。
                      步骤C
3-(3-羟基-苯基)-2-甲基-2-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙酸乙酯
将三氟乙酸酐(6.99g，33.3mmol)滴加至0℃的3-(3-苄氧基-苯基)-3-羟基-2-甲基-2-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙酸乙酯(7.88g，16.6mmol)和吡啶(13.10g，0.166mmol)的CH2Cl2(150ml)溶液中。将反应溶液升至室温并在N2下搅拌3小时。将反应溶液用1N的HCl水溶液洗涤两次(各175ml)，干燥有机层(MgSO4)。真空除去溶剂，得9.03g(95％)3-(3-苄氧基-苯基)-2-甲基-3-(2，2，2-三氟-乙酰氧基)-2-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙酸乙酯粗品，将其直接进一步反应。
将3-(3-苄氧基-苯基)-2-甲基-3-(2，2，2-三氟-乙酰氧基)-2-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙酸乙酯(9.03g，15.8mmol)与10％的Pd/C(9.0g)在乙酸乙酯(200ml)中进行混合。将混合物用N2吹洗后用H2吹洗，然后在H2气泡下室温搅拌约48小时。将反应混合物通过hyflo过滤除去催化剂，干燥所得滤液(MgSO4)。真空除去溶剂，得粗产物，将其通过闪式色谱使用3∶1的己烷∶丙酮纯化，得1.96g(32％)3-(3-羟基-苯基)-2-甲基-2-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙酸乙酯。将该外消旋酚通过制备手性HPLC(Chiralcel OD，5×37cm，95∶5庚烷∶IPA流动相，150ml/min，285nm，GK8-A015150-031)。Rf＝0.32(1∶1己烷∶丙酮)。1NMR。MS(ES-)C19H18O4F3(M-1)计算值367。测量值m/z 367(100％)。
                      步骤D
2-甲基-3-(3-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙酸乙酯
Figure A0282380002781
将置于DMF(8ml)的3-(3-羟基-苯基)-2-甲基-2-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙酸乙酯(0.100g，0.271mmol)、甲苯-4-磺酸2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙基酯(0.136g，0.298mmol)和Cs2CO3(0.133g，0.408mmol)混合物在N2下加热至65℃维持17小时。将反应冷却，并用1N的HCl(10ml)淬灭，用Et2O和水萃取。干燥有机层(MgSO4)，真空除去溶剂，得粗产物，将其通过闪式色谱使用4∶1己烷∶丙酮进行纯化，得到0.113g(64％)2-甲基-3-(3-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙酸乙酯。1H NMR。MS(ES+)C33H35N2O5F6(M+1)计算值653。测量值m/z 653(100％)。
                      步骤E
2-甲基-3-(3-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]乙氧基}-苯基)-2-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙酸
Figure A0282380002782
将2-甲基-3-(3-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙酸乙酯(0.446g，0.173mmol)的乙醇(12ml)溶液用5N的NaOH水溶液(2ml)进行处理并加热回流1小时。将反应混合物冷却，真空除去溶剂。所得残留物用1N的HCl水溶液(15ml)进行酸化，并用CH2Cl2萃取。有机层干燥(Na2SO4)，真空除去溶剂3得到0.108g(100％)2-甲基-3-(3-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]乙氧基}-苯基)-2-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙酸。1H NMR。HRMS(ES+)m/zC31H31N2O5F6(M+1)精确质量计算值625.2137。测量值m/z625.2134。
                     实施例199
2-甲基-3-(3-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-(3-三氟甲基-苯氧基)-丙酸
Figure A0282380002791
采用此处的方法制备2-甲基-3-(3-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-(3-三氟甲基-苯氧基)-丙酸。1H NMR。HRMS(ES+)m/z C31H31N2O5F6(M+1)精确质量计算值625.2137。测量值m/z 625.2128。
                     实施例200
3-{4-[2-(1-己基-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-2-苯氧基-丙酸
Figure A0282380002792
采用此处的方法制备3-{4-[2-(1-己基-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-2-苯氧基-丙酸。1H NMR。HRMS(ES+)m/zC28H39N2O5(M+1)精确质量计算值483.2859。测量值m/z 483.2882。
                     实施例201
3-{4-[2-(1-苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲基-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸
采用此处的方法制备3-{4-[2-(1-苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲基-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-2-苯氧基-丙酸。1H NMR。HRMS(ES+)m/z C30H33N2O7(M+1)精确质量计算值533.2288。测量值m/z 533.2305。
                     实施例202
2-甲基-3-{4-[2-(3-甲基-2-氧代-1-喹啉-2-基甲基-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯氧基-丙酸
Figure A0282380002802
采用此处的方法制备2-甲基-3-{4-[2-(3-甲基-2-氧代-1-喹啉-2-基甲基-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯氧基-丙酸。1H NMR。HRMS(ES+)m/z C32H34N3O5(M+1)精确质量计算值540.2498。测量值m/z 540.2523。
                     实施例203
2-甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-苯氧基-丙酸
采用此处的方法制备2-甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-苯氧基-丙酸。1HNMR。MS(ES+)C30H32N2O6F3(M+1)计算值m/z 573。测量值m/z 573(100％)。
                     实施例204
2-甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-p-甲苯氧基-丙酸
采用此处的方法制备2-甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-p-甲苯氧基-丙酸。1HNMR。HRMS(ES+)m/z C31H34N2O5F3(M+1)精确质量计算值571.2420。测量值m/z 571.2423。
                     实施例205
2-(苯并[1，3]二氧戊环-5-基氧)-2-甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸
采用此处的方法制备2-(苯并[1，3]二氧戊环-5-基氧)-2-甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸。1H NMR。HRMS(ES+)m/z C31H32N2O7F3(M+1)精确质量计算值601.2162。测量值m/z 601.2180。
                     实施例206
3-(4-{2-[1-(4-羟基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-2-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙酸
采用此处的方法制备3-(4-{2-[1-(4-羟基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-2-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙酸。1H NMR。HRMS(ES+)m/z C31H31N2O5F6(M+1)精确质量计算值625.2137。测量值m/z 625.2144。
                     实施例207
3-(4-{2-[1-(3，4-二甲基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸
Figure A0282380002821
采用此处的方法制备3-(4-{2-[1-(3，4-二甲基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸。1HNMR。HRMS(ES+)m/z C31H37N2O5(M+1)精确质量计算值517.2702。测量值m/z 517.2704。
                     实施例208
2-(2-丁基-4-{3-[1-(4-叔-丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸
                      步骤A
2-(2-丁基-4-{3-[1-(4-叔-丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯
该标题化合物使用2-(4-{3-[1-(4-叔-丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4基]-丙基}-2-碘-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯(0.121g，0.200mmol)和正丁基硼酸(n-butyl bornic acid)(0.061，0.600mmole)制备，得无色油(0.046g，45％)。质谱[EI+]537(M+H)+。
                      步骤B
2-(2-丁基-4-{3-[1-(4-叔-丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸
该标题化合物使用2-(2-丁基-4-{3-[1-(4-叔-丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯(0.043g，0.080mmole)制备，得无色油(0.033g，81％)。质谱[EI+]523(M+H)+，[EI-]521(M-H)-。
                     实施例209
2-(4-{3-[1-(4-叔-丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-2-异丁基-苯氧基)-2-甲基-丙酸
Figure A0282380002831
                      步骤A
2-(4-{3-[1-(4-叔-丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-2-异丁基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯
该标题化合物使用2-(4-{3-[1-(4-叔-丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基)-2-碘-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯(0.121g，0.200mmole)和异丁基硼酸(isobutyl bornic acid)(0.061，0.600mmole)制备，得无色油(0.089g，83％)。质谱[EI+]537(M+H)+。
                 步骤B
2-(4-{3-[1-(4-叔-丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-2-异丁基-苯氧基)-2-甲基-丙酸
该标题化合物使用2-(4-{3-[1-(4-叔-丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-2-异丁基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯(0.088g，0.164mmole)制备，得无色油(0.0747g，87％)。质谱[EI+]523(M+H)+，[EI-]521(M-H)-。
                     实施例210
2-(5-{3-[1-(4-叔-丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-联苯-2-基氧基)-2-甲基-丙酸
Figure A0282380002841
                      步骤A
2-(5-{3-[1-(4-叔-丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-联苯-2-基氧基)-2-甲基-丙酸甲酯
该标题化合物使用2-(4-{3-[1-(4-叔-丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-2-碘-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯(0.121g，0.200mmole)和苯基硼酸(phenyl bornic acid)(0.073，0.600mmole)制备，得无色油(0.103g，93％)。质谱[EI+]557(M+H)+。
                      步骤B
2-(5-{3-[1-(4-叔-丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-联苯-2-基氧基)-2-甲基-丙酸
该标题化合物使用2-(5-{3-[1-(4-叔-丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-联苯-2-基氧基)-2-甲基-丙酸甲酯(0.103g，0.185mmole)制备，得无色油(0.0967g，97％)。质谱[EI+]543(M+H)+，[EI-]541(M-H)-。
                     实施例211
2-(4-{3-[1-(4-叔-丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-2-乙烯基-苯氧基)-2-甲基-丙酸
Figure A0282380002851
                      步骤A
2-(4-{3-[1-(4-叔-丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-2-乙烯基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯
Figure A0282380002852
将2-(4-{3-[1-(4-叔丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-2-碘-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯(0.264g，0.435mmole)和三丁基(乙烯基)锡(0.207g，0.652mmole)混合于甲苯(4.0ml)中。用氮气吹洗15分钟后，加入四(三苯基膦)钯(O)(0.050g，0.043mmole)。将反应物加热至80℃过夜。旋转蒸发除去溶剂，粗产物通过柱层析(硅胶，0-30％丙酮的己烷溶液梯度洗脱)，得无色油(0.158g，71％)。质谱[EI+]507(M+H)+。
                      步骤B
2-(4-{3-[1-(4-叔丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-2-乙烯基-苯氧基)-2-甲基-丙酸
该标题化合物使用2-(4-{3-[1-(4-叔丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-2-乙烯基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯(0.048g，0.094mmole)制备，得无色油(0.0445g，95％)。质谱[EI+]493(M+H)+，[EI-]491(M-H)-。
                     实施例212
2-(4-{3-[1-(4-叔丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-2-乙基-苯氧基)-2-甲基-丙酸
Figure A0282380002861
                      步骤A
2-(4-{3-[1-(4-叔-丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-2-乙基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯
将2-(4-{3-[1-(4-叔-丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-2-乙烯基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯(0.110g，0.217mmole)溶于无水乙醇(4ml)中。用N2吹洗该溶液15分钟后，加入10％Pd/C(0.040g)。将反应在氢气气泡下室温搅拌2小时。过滤除去催化剂，旋转蒸发除去溶剂，得无色油(0.110g，100％)。质谱[EI+]509(M+H)+。
                      步骤B
2-(4-{3-[1-(4-叔-丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-2-乙基-苯氧基)-2-甲基-丙酸
该标题化合物使用2-(4-{3-[1-(4-叔-丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-2-乙基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯(0.110g，0.216mmole)制备，得无色油(0.0905g，85％)。质谱[EI+]495(M+H)+，[EI-]493(M-H)-。
                     实施例213
2-(2-烯丙基-4-{3-[1-(4-叔-丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸
                      步骤A
2-(2-烯丙基-4-{3-[1-(4-叔-丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯
Figure A0282380002872
该标题化合物使用2-(4-{3-[1-(4-叔-丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-2-碘-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯(0.200g，0.330mmole)和丙稀基三丁基锡(0.218g，0.659mmole)制备，得无色油(0.102g，59％)。质谱[EI+]521(M+H)+。
                      步骤B
2-(2-烯丙基-4-{3-[1-(4-叔-丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸
该标题化合物使用2-(2-烯丙基-4-{3-[1-(4-叔-丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯(0.040g，0.076mmole)制备，得无色油(0.027g，69％)。质谱[EI+]507(M+H)+，[EI-]508(M-H)-。
                     实施例214
2-(4-{3-[1-(4-叔-丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-2-丙基-苯氧基)-2-甲基-丙酸
Figure A0282380002881
                      步骤A
2-(4-{3-[1-(4-叔-丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-2-丙基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯
Figure A0282380002882
2-(2-烯丙基-4-{3-[1-(4-叔-丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯(0.060g，0.115mmole)溶于无水乙醇(10ml)中。用N2吹洗该溶液15分钟后，加入10％Pd/C(0.030g)。将反应在氢气气泡下室温搅拌2小时。过滤除去催化剂，旋转蒸发除去溶剂，得无色油(0.053g，88％)。质谱[EI+]523(M+H)+。
                      步骤B
2-(4-{3-[1-(4-叔-丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-2-丙基-苯氧基)-2-甲基-丙酸
该标题化合物使用2-(4-{3-[1-(4-叔-丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-2-丙基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯(0.052g，0.100mmole)制备，得到油(0.050g，100％)。质谱[EI+]509(M+H)+，[EI-]507(M-H)-。
                     实施例215
2-甲基-2-{2-甲基-4-[3-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-丙基]-苯氧基}-丙酸
                      步骤A
2-(4-{3-[1-(4-叔-丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯
Figure A0282380002892
向2-(4-{3-[1-(4-叔-丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸(0.610g，1.27mmole)的甲醇(10ml)溶液中加入15滴浓硫酸。将混合物室温搅拌过夜。蒸发溶剂后，残留物在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)中进行分离。有机层用饱和碳酸氢钠(50ml)洗涤，然后用盐水洗涤(3×50ml)，干燥(Na2SO4)过滤并真空浓缩，得到油(0.624g，99％)。质谱[EI+]495(M+H)+。
                      步骤B
2-甲基-2-{2-甲基-4-[3-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-丙基]-苯氧基}-丙酸甲酯
将2-(4-{3-[1-(4-叔-丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯(0.620g，1.25mmole)溶于20％的HOAc的EtOAc溶液(50ml)中，用N2吹洗该溶液15分钟后，加入10％Pd/C(0.600g)。将反应在氢气气泡下室温搅拌过夜。过滤除去催化剂，旋转蒸发除去溶剂，得无色油(0.337g，77％)。质谱[EI+]349(M+H)+。
                      步骤C
2-甲基-2-{2-甲基-4-[3-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-丙基]-苯氧基}-丙酸
该标题化合物使用2-甲基-2-{2-甲基-4-[3-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-丙基]-苯氧基}-丙酸甲酯(0.112g，0.322mmole)制备，得到油(0.054g，50％)。质谱[EI+]335(M+H)+，[EI-]333(M-H)-。
                     实施例216
2-{4-[3-(1-联苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-丙基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸
Figure A0282380002901
该标题化合物使用2-甲基-2-(2-甲基-4-[3-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-丙基]-苯氧基}-丙酸甲酯(0.112g，0.322mmole)和4-苯基苄基氯(0.078g，0.186mmole)制备，得到一种油(0.054g，34％)。质谱[EI+]501(M+H)+，[EI-]499(M-H)-。
                     实施例217
2-(4-{3-[1-(4-溴-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸
该标题化合物使用2-甲基-2-{2-甲基-4-[3-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-丙基]-苯氧基}-丙酸甲酯(0.100g，0.287mmole)和4-溴苄基溴(0.108g，0.431mmole)制备，得到一种油(0.058g，40％)。质谱[EI+]503，505(M+H)+，[EI-]501，503(M-H)-。
                     实施例218
2-(4-{3-[1-(3-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基)-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸
Figure A0282380002911
该标题化合物使用2-甲基-2-{2-甲基-4-[3-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-丙基]-苯氧基}-丙酸甲酯(0.100g，0.287mmole)和3-甲氧基苄基溴(0.087g，0.431mmole)制备，得到一种油(0.042g，32％)。质谱[EI+]455(M+H)+，[EI-]453(M-H)-。
                     实施例219
2-甲基-2-{2-甲基-4-[3-(3-甲基-2-氧代-1-喹啉-2-基甲基-咪唑烷-4-基)-丙基]-苯氧基}-丙酸
Figure A0282380002912
该标题化合物使用2-甲基-2-{2-甲基-4-[3-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-丙基]-苯氧基}-丙酸甲酯(0.100g，0.287mmole)和2-氯代甲基-喹啉(0.092g，0.431mmole)制备，得到一种油(0.023g，17％)。质谱[EI+]476(M+H)+，[EI-]474(M-H)-。
                     实施例220
2-甲基-2-{2-甲基-4-[3-(3-甲基-1-萘-2-基甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-丙基]-苯氧基}-丙酸
该标题化合物使用2-甲基-2-{2-甲基-4-[3-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-丙基]-苯氧基}-丙酸甲酯(0.100g，0.287mmole)和2-溴甲基-萘(0.095g，0.431mmole)制备，得到一种油(0.080g，59％)。质谱[EI+]476(M+H)+，[EI-]474(M-H)-。
                     实施例221
2-{4-[3-(1-联苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-丙基]-2-丁基-苯氧基}-2-甲基-丙酸
                      步骤A
2-(2-丁基-4-{3-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
该标题化合物使用4-[3-(3-丁基-4-羟基-苯基)-丙基]-3-甲基-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-2-酮(0.210g，0.468mmole)制备，得到一种油(0.258g，98％)。质谱[EI+]563(M+H)+。
                      步骤B
2-(2-丁基-4-{3-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
该标题化合物使用2-(2-丁基-4-{3-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(0.215g，0.382mmole)制备，得到一种油(0.049g，32％)。质谱[EI+]405(M+H)+。
                      步骤C
2-{4-[3-(1-联苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-丙基]-2-丁基-苯氧基}-2-甲基-丙酸
该标题化合物使用2-(2-丁基-4-{3-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(0.049g，0.120mmole)和4-苯基苄基溴(0.029g，0.144mmole)制备，得到一种油(0.042g，65％)。质谱[EI+]543(M+H)+，[EI-]541(M-H)-。
本发明的某些化合物可以通过以下合成路线所示的方法制备：
Figure A0282380002932
Figure A0282380002961
                     生物学分析
                   结合和共转染研究
化合物体外调节PPARγ和PPARα受体的强度通过以下详细说明的方法测定。DNA依赖的结合(ABCD结合)采用SPA技术使用PPAR受体进行。用氚标记的PPARα和PPARγ激动剂作为制作置换曲线和测定本发明化合物IC50值的标记配体。共转染分析在CV-1细胞中进行。报道质粒在荧光素酶报道cDNA上游含有酰基CoA氧化酶(AOX)PPRE(过氧化物酶体增殖物反应元件)和TK启动子。合适的PPARs和RXRα结构上(constitutively)采用含有CMV启动子的质粒表达。对于PPARα和PPARδ，内源性PPARγ的干扰是一个问题。为了消除这种干扰，采用GAL4嵌合(chimeric)系统，其中转染的PPAR的DNA结合域被GAL4的DNA结合域代替，并且应用GAL4反应元件代替AOX PPRE。共转染效能相对于PPARα激动剂和PPARγ激动剂的对照分子进行确定。效能通过计算机模拟浓度-反应曲线进行确定，或者某些情况下以单个高浓度(10μM)激动剂进行确定。对于PPARs以外的受体的结合和共转染研究，针对具体的受体采用合适的配体、受体、报道构建体等，进行类似的分析。
进行这些研究的目的是评价本发明化合物结合和/或激活各种核转录因子，特别是huPPAR(“hu”指“人”)和huPPAR的能力。这些研究提供了有关本发明化合物效能和选择性的体外数据。此外，还将本发明化合物的结合和共转染数据与市售的作用于huPPARα或huPPARγ的化合物的相应数据进行了对比。
将本发明的代表化合物的结合和共转染数据与对照品相应数据进行对比以对结合能力进行测定。
本发明的化合物和本发明有调节PPARα受体作用的化合物的结合和共转染效能实测值分别为≤100nM和≥50％。当需要共激动剂调节剂时，该值可对α、γ、δ或其它所需的PPAR受体亚型的选择性保持平衡。
HuapoAI转基因小鼠甘油三酯水平降低和HDL胆固醇水平
                        升高的评价
进行本研究目的是评价本发明化合物对人apoAI小鼠的HDL和甘油三酯水平的作用。对每个测试的化合物，使用人apoAI(C57BL/6-TGN(APOAL)1rub，缅因州Bar港Jackson实验室(JacksonLaboratory，Bar Harbor，ME))7-8周龄的转基因的雄性小鼠单笼饲养，给予标准食物(Purina 5001)，无限制供水，适应2周。适应以后，对小鼠和食物进行称量，按照体重随机分配试验组(n＝5)。小鼠借助29口径(gauge)、1至1/2英寸弯曲灌喂针(Popper & Sons)通过口服灌喂每日给药，给药8天。对照、测试化合物和阳性对照品(非诺贝特100mg/kg)的载体为含0.25％吐温80(w/v)的1％的羧甲基纤维素(w/v)。所有小鼠每天在上午6点-8点钟给予0.2ml的剂量体积。在停止给药以前，对动物和消耗的食物进行称重，计算体重变化和食物的消耗。在给予最后剂量3小时后，将小鼠用CO2无痛处死，通过心脏穿刺取出血液(0.5-1.0ml)。处死后，摘下肝脏、心脏和附睾脂肪层，并称重。待血液凝固后，通过离心从血液中分离血清。
采用市场上制备的试剂(例如，Sigma提供的#339-1000和Roche提供的#450061分别用于甘油三酯和胆固醇)对胆固醇和甘油三酯进行比色测定。方法参考出版的著作(McGowan M.W.等Clin Chem29：538-542，1983；Allain C.C.等Clin Chem 20：470-475，1974)并进行改动而获得。分别对市售的甘油三酯和总胆固醇标准品，市场质量控制(quality control)血浆和样品使用200μl试剂各测定两组。另一份等分量的样品加入到含有200μl水的孔中，为每一份样本提供空白对照。将测定板置于测定板振荡器中进行室温培养。总胆固醇和甘油三酯的吸光率分别于500nm和540nm进行观察。阳性对照的值始终在预期的范围内，样品的变异系数低于10％。同一试验的所有样品都同时测试，以测试间的误差降到最小。
将血清脂蛋白分离，胆固醇通过与检测系统联机的快速蛋白质液相色谱(FPLC)进行测定。样品装于Superose 6 HR规格的排阻柱上(Amersham Pharmacia Biotech)，并用磷酸盐缓冲盐水-EDTA以0.5ml/min速率进行洗脱。胆固醇试剂(Roche Diagnostics Chol/HP 704036)以0.16ml/min通过T-接头与柱流动相混合，混合物流经15m×0.5mm内径的置于37℃水浴中的融合管(knitted tubing)反应器。含胆固醇的有色产物在液流(flow stream)中于505nm进行检测，检测器的模拟电压转换为用于收集和分析的数字信号。将相应于胆固醇浓度改变的电压改变对时间作图，相应于极低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)洗脱液的曲线下面积采用Perkin Elmer Turbochrome软件进行计算。
将给予本发明化合物的小鼠血清甘油三酯水平与接受载体的小鼠进行比较，以鉴定出降低甘油三酯方面特别有用的化合物。通常，按照30mg/kg剂量给药，与对照相比甘油三酯降低水平大于或等于30％(百分之三十)，说明该化合物在降低甘油三酯水平方面特别是有用的。
将接受本发明化合物的小鼠血清HDL水平升高百分数与接受载体的小鼠进行比较，以鉴定出在提高HDL水平方面特别有用的本发明化合物。
通常，按照30mg/kg剂量给药，HDLc水平升高程度大于或等于25％(百分之二十五)，说明该化合物在提高HDLc水平方面是特别有用的。
特别需要的是选出既能降低甘油三酯水平又能提高HDLc水平本发明化合物。然而，降低甘油三酯水平或者升高HDLc水平的化合物也是需要的。
db/db小鼠中葡萄糖水平的评价
采用以下方法研究给予各种剂量水平本发明的不同化合物对血浆葡萄糖的作用。
将五星期龄的雄性糖尿病(db/db)小鼠[例如c57blks/j-m+/+Lepr(db)，Jackson实验室，Bar Harbor，ME]或同源小鼠(lean littermates)每笼饲养6只，一直提供食物和水。经2星期的适应期后，动物各自通过剪耳标识，称量，并通过尾静脉取血以测定起始葡萄糖浓度。将每只小鼠裹在毛巾中，用手术刀切断尾巴尖端，从尾巴将血液(100μl)挤到肝素化的毛细管中，对未禁食动物进行取血。将样品释放至肝素化的具有凝胶隔板的微容器(microtainer)中，并放置在冰上。在4℃下离心后获得血浆，立即测定葡萄糖浓度。将剩余的血浆冷冻直到实验结束，所有样品中的葡萄糖和三酸甘油酯浓度都已经测试。基于起始葡萄糖浓度和体重对动物进行分组。从第二天早晨开始，小鼠每天灌喂给药维持7天。处理物质为测试化合物(30mg/kg)、阳性对照试剂(30mg/kg)或者载体[1％羧甲基纤维素(w/v)/0.25％土温80(w/v)；0.3ml/只小鼠]。在第7天，给药3小时后将小鼠称量并取血(尾静脉)。第7个剂量24小时之后(即第8天)，对动物再次取血(尾静脉)。测定第0、7和8天从清醒动物获得的样品的葡萄糖浓度。该24-小时取血之后，将动物称重，并给予最后一剂量。第8天给药3小时后，通过吸入异氟烷将动物麻醉，通过心脏穿刺取血(0.5-0.7ml)。将所有血液转移至血清分离管中，在冰上冷凝并使其成为团块。在4℃离心后获得血清，在分析化合物浓度之前将其冷冻。将颈脱臼处死之后，分离肝脏、心脏和附睾脂肪层并称重。
采用市售试剂比色测定葡萄糖浓度。根据厂家说明，采用对已出版著作(McGowan，M.W.，Artiss，J.D.，Strandbergh，D.R.& Zak，B.的Clin Chem，20：470-5(1974)和Keston，A.的Specificcolorimetric enzymatic analytical reagents for glucose。129thMeeting ACS，31C(1956)报纸摘要)进行修改的方法；并依据每摩尔分析物释放1摩尔过氧化氢，联合使用Trinder首先描述的显色反应(Trinder，P.Determination of glucose in blood using glucoseoxidase with an alternative oxygen acceptor. Ann ClinBiochem，6：24(1969))。产生的有色物质的吸光率与样品中受试物成线性关系。将测试方法进一步在我们的实验室中进行修改，用于96孔格式。市售的葡萄糖标准品、市售的质量控制血浆和样品(2或5μl/孔)采用200μl试剂测定2组。将另一份等分样品用移液管置于第3个孔中，并用200μl水稀释，为每一个样品提供空白。对于葡萄糖将测定板(plates)在测定板振荡器(DPC Micormix 5)中室温培养18分钟，在测定板读数器中于500nm读取吸光率。将样品吸光率与标准曲线进行比较(葡萄糖为100-800)。质量控制样品的值始终在预期的范围内，且样品变异系数低于10％。同一实验中的所有都同时测试，以使测试之间的误差降到最低。
本发明化合物对A y 小鼠体重、脂肪质量、葡萄糖和胰岛素
                  浓度影响的评价
雌性A y 小鼠
将雌性Ay小鼠在标准条件下(22℃，12小时光照/黑暗周期)单笼饲养，整个研究期间自由饮食。在20周龄时，基于体重和用双能X射线吸收(DEXA)扫描测定的体内脂肪含量，将小鼠随机分配载体对照组和治疗组(n＝6)。光周期开始1小时后(例如早上7点)给小鼠灌喂载体或者本发明的化合物(50mg/kg)，给药18天。在整个研究期间，每天称体重。在第14天将小鼠置于各自代谢室中，以对能量消耗和燃料利用率进行间接热量测定。在第18天，将小鼠再次进行DEXA扫描，以测定治疗和机体组成。
灌喂给药本发明化合物18天后，评价体重、脂肪质量、肌肉质量的结果，以说明哪些本发明化合物在维持所需体重或者促使所需肌肉比脂肪的质量比。
间接热量测定显示治疗组动物呼吸商(RQ)在黑暗周期中显著的降低[0.864±0.013(对照)比0.803±0.007(治疗)p＜0.001]。这种降低表明在动物活动(黑暗)周期脂肪利用率增加。此外，治疗组与对照组相比，能量消耗速率显著增加。
雄性KK/A y 小鼠
将雄性KK/Ay小鼠在标准条件下(22oC，12h光照/黑暗循环)单笼饲养，整个研究期间自由饮食。在20周龄时，基于血浆葡萄糖水平，将小鼠随机分配载体对照组和治疗组。光周期开始1小时后(早上7点)给小鼠灌喂载体或者本发明的化合物(30mg/kg)，给药14天。在给药第14天，测定血浆葡萄糖、甘油三酯及胰岛素水平。
评价口服灌喂本发明化合物14天血浆葡萄糖、甘油三酯及胰岛素水平的结果，并确定本发明中哪些化合物是所需要的。
评价化合物LDL胆固醇、总胆固醇及甘油三酯降低效果的方法
将体量为80-120g的雄性叙利亚仓鼠(Harlan Sprague Dawley)在使用前用高脂、富含胆固醇的饲料饲养2-3周。在整个实验过程中动物自由饮食，在此条件下，动物血中胆固醇含量过高，血浆胆固醇水平显示为180-280mg/dl之间(用正常饲料饲养的仓鼠的血浆总胆固醇水平在100-150mg/dl之间)。将高血浆胆固醇(180mg/dl和以上)的仓鼠按总胆固醇水平用GroupOptimizeV211.xls程序进行随机分组。
将本发明化合物溶解于含水载体中(含有CMC及吐温80)，每天给每只仓鼠灌喂该溶液一次约1ml，给药剂量为3和30mg/kg体重，空白对照组只给载体，每天早上给药，连续给药14天。
血浆脂类定量测定
在试验的最后一天，给药2小时后，将动物用异氟烷麻醉，从仓鼠眼眶下窦取血(400μl)。血浆样品收集于肝素化的小试管中，并置于冰浴中冷却。简单离心后将血浆从血细胞中分离。利用Monarch仪器(Instrumentation Laboratory公司)，按厂家说明，对血浆进行自动酶分析以测定总胆固醇及甘油三酯。将25μl混合血浆样品进到FPLC系统，在室温下通过Superose 6 HR 10/30色谱柱(Pharmacia)用磷酸盐缓冲液以0.5ml/min的速率进行洗脱，分离血浆脂蛋白(VLDL、LDL及HDL)。将洗脱液与胆固醇/HP试剂(如RocheLab System；混合速率0.12ml/min)在融合的反应螺旋管中维持37oC进行柱后保温，从而对分离出的血浆脂质进行检测和表征。形成的色密度与与胆固醇的浓度成正比，并在505nm通过光度计进行测定。
针对本发明化合物给药14天后的效果，研究了与载体组相比LDL水平降低的百分率。对本发明某些化合物LDL降低效能是特别需要的。本发明化合物中与载体组相比使LDL水平降低30％或大于30％(百分之三十)的是特别需要的。
还研究了本发明化合物降低总胆固醇及甘油三酯的效果。将给药本发明化合物14天后，与载体组相比降低胆固醇及甘油三酯的效果，以确定哪些化合物是特别需要的。
评价PPAR调节剂降低纤维蛋白原效果的方法
Zucher肥胖大鼠模型
针时本发明化合物降低纤维蛋白原效果研究的生命周期(lifephase)研究是针对这些化合物抗糖尿病效果的生命周期过程的一部分。在治疗期的最后一天(第14天)，将动物进行外科麻醉，用含有枸椽酸缓冲液的注射器心脏穿刺取血约3ml，血样冷却并在4oC离心分离血浆，并在进行纤维蛋白原分析前于-70℃保存。
大鼠血浆纤维蛋白原定量
使用一个由凝血仪器组成的商品化分析系统，按照产品使用说明对血浆纤维蛋白原水平进行定量。实质上，从每个样本中取样100μl，并用缓冲液配制1/20的稀释液。稀释的血浆在37℃下保温240秒，然后加入50μl凝血试剂凝血酶溶液(由仪器生产商提供的标准浓度溶液)。由仪器监测凝血时间，它是纤维蛋白原浓度的函数，通过参照标准样品进行定量。
结果
本发明化合物可以降低体内纤维蛋白原水平。比载体组降低纤维蛋白原水平的程度更大的化合物是特别需要的。
评价本发明化合物抵抗体重增加以及抵抗食欲效果的方法
对Zucker肥胖大鼠1或ZDF大鼠2模型的14天研究
将非糖尿病雄性Zucker肥胖大鼠(Charles RiverLaboratories，Wilmington，MA)或雄性ZDF大鼠(Genetic ModelsInc，Indianapolis，IN)，年龄及体重相近，在处理前适应1周，在整个实验期间大鼠无限制地给予正常食物和水。
将本发明化合物溶解于含水载体中，每天给每只大鼠灌喂给药一次约1ml，给药剂量为0.1，0.3，1和3mg/kg体重；将以300mg/kg剂量给予的作为PPARα激动剂的非诺贝特(Sigma Chemical，用相同的载体制成混悬液)和载体作为对照。每天早上给给药，给药14天。在实验过程中，监测动物体重及食物消耗量。
根据该实验，本发明化合物导致体重显著地降低。
同等发明
虽然本发明被具体地显示出来，并通过其优选的实施方案进行了描述，但是本领域技术人员可以理解，在不背离由附加的叔利要求所限定的本发明范围的情况下，可以对其形式和细节进行各种改变。

Claims (43)

1、结构式(I)化合物
Figure A028238000002C1
及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物，其中：
(a)R1选自氢、取代或未取代的选自C1-C8烷基、芳基-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基、C3-C6环烷基芳基-C0-2-烷基、和-CH2-C(O)-R17-R18的基团，其中R17为O或NH，以及R18为任选取代的苄基；
(b)R2为氢或者取代或未取代的选自C1-C6烷基、C1-C6链烯基、芳基-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基、C1-C4烷基磺酰胺、C1-C4烷酰胺、OR10和C3-C6环烷基；
(c)W为O或S；
(d)X为任选取代的C1-C5亚烷基链，其中该链的一个碳原子任选可被O、NH、S替代以及任选两个碳原子一起形成双键；
(e)Y选自C、O、S、NH和单键；和
(f)E选自C(R3)(R4)A、A、以及取代或未取代的选自(CH2)nCOOR19的基团；且其中
(i)n为0、1、2或者3；
(ii)A为选自羧基、C1-C3烷基腈、甲酰胺、取代或未取代的磺酰胺、取代或未取代的酰基磺酰胺、取代或未取代的四唑基以及取代或未取代的异噁唑基的官能团；
(iii)R3选自H、C1-C5烷基和C1-C5烷氧基，和
(iv)R4选自H、卤素、和取代或未取代的选自C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C3-C6环烷基、芳基C0-C4烷基、芳基C0-C2烷氧基以及苯基的基团；或者R3与R4结合形成C3-C8环烷基；
(v)R19选自氢、任选取代的芳基甲基和任选取代的C1-C4烷基；
(g)R8选自氢、C1-C4烷基、C1-C4链烯基和卤素；
(h)R9选自氢、C1-C4烷基、C1-C4链烯基、卤素、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基-C1-C4-烷基、取代或未取代的杂芳基、C1-C6链烯基、和OR10；
(i)R10独立地选自氢和C1-C4烷基；
(j)R21选自氢、＝O和取代或未取代的选自C1-C6烷基、芳基、C1-C4烷基芳基和杂芳基的基团；
(k)R22选自氢、和取代或未取代的选自C1-C6烷基、芳基、C1-C4烷基芳基和杂芳基的基团；和
(l)---代表任选的双键。
2、权利要求1所述的化合物，由以下结构式代表：
Figure A028238000003C1
及其盐、溶剂化物和水合物。
3、权利要求1所述的化合物，由以下结构式代表：
Figure A028238000003C2
及其盐、溶剂化物和水合物。
4、权利要求1所述的化合物，由以下结构式代表：
Figure A028238000003C3
及其盐、溶剂化物和水合物。
5、权利要求1、2、3或4任意一项所述的化合物，其中W为O。
6、权利要求1、2、3、4或5任意一项所述的化合物，其中E为A。
7、权利要求1、2、3、4、5或6任意一项所述的化合物，其中A为COOH。
8、权利要求1、2、3、4、5、6或7任意一项所述的化合物，其中Y为O。
9、权利要求1、2、3、4、5、6或7任意一项所述的化合物，其中Y为C。
10、权利要求1、2、3、4、5、6、8或9任意一项所述的化合物，其中Y为C(R3)(R4)A。
11、权利要求1、2、3、4、5、6、8或9任意一项所述的化合物，其中E为式：
Figure A028238000004C1
代表的基团，其中R14选自H、CF3、取代或未取代的苯基、取代或未取代的芳基-C0-4-烷基和C1-6-烷基。
12、权利要求1、2、3、4、5、6、8或9任意一项所述的化合物，其中E为式；
Figure A028238000004C2
代表的基团，其中R17选自H和C1-6-烷基。
13、权利要求1-12任意一项所述的化合物，其中X为任选取代的C2-C5亚烷基。
14、权利要求1-13任意一项所述的化合物，其中X为亚丙基。
15、权利要求1-14任意一项所述的化合物，其中E-Y基团相对于X链位于对位。
16、权利要求1-15任意一项所述的化合物，其中R2为C1-C2烷基。
17、权利要求1-16任意一项所述的化合物，其中R1为取代的苄基。
18、权利要求1-17任意一项所述的化合物，其中R1为取代的苄基，且其中苄基的取代基为一个或者两个独立地选自CF3、C1-C4烷基和卤素的基团。
19、权利要求1-18任意一项所述的化合物，其中R1为取代的苄基，且其中苄基环上具有对位取代的苄基的取代基。
20、权利要求1-19任意一项所述的化合物，其中X为C1-C3烷基-O-。
21、权利要求1-5、8、9和12-20任意一项所述的化合物，其中R4为芳氧基。
22、权利要求1、4-12、15-20任意一项所述的化合物，由以下结构式代表：
Figure A028238000005C1
其中，
(a)  LI为O或CH2；
(b)  V为一个键或者取代或未取代的C1-C3亚烷基；
(c)  R5为取代或未取代的选自芳基、杂芳基和环烷基的基团；和
(d)  其盐、溶剂化物、和水合物。
23、权利要求1-5、8、9和12-21任意一项所述的化合物，其中R4相对于R3具有S立体化学。
24、权利要求1、4-12、15-21和23任意一项所述的化合物，由以下结构式代表：
及其盐、溶剂化物和水合物。
25、权利要求1、4-12、15-21和24任意一项所述的化合物，由以下结构式代表：
Figure A028238000006C2
其中，Q为C、O或S；及其盐、溶剂化物和水合物。
26、权利要求1、4-12、15-21和23-25任意一项所述的化合物，由以下结构式代表：
其中，Q为C、O或S；及其盐、溶剂化物和水合物。
27、权利要求1、4-12、15-21和23-26任意一项所述的化合物，由以下结构式代表：
及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物，其中
(a)  X为任选取代的C1-C5亚烷基链，其中该链的一个碳原子任选可被O、NH、S替代；
(b)  R3为H、C1-C5烷基、或C1-C5烷氧基；
(c)  R4为H、卤素、取代或未取代的选自C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、芳氧基、C3-C6环烷基和苯基的基团；或者R3与R4结合形成C3-C8环烷基；
(d)  V为一个键或者未取代或取代的C1-C3亚烷基；和
(e)  R5为取代或未取代的选自芳基、杂芳基和环烷基的基团。
28、权利要求1、4-12、15-21和23-27任意一项所述的化合物，由以下结构式代表：
Figure A028238000007C2
及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物，其中
(a)X为任选取代的C1-C5亚烷基链，其中该链的一个碳原子任选可被O、NH、S替代；
(b)R3为H、C1-C5烷基、或C1-C5烷氧基；
(c)V为一个键或者未取代或取代的C1-C3亚烷基；和
(d)R5为取代或未取代的选自芳基、杂芳基和环烷基的基团。
29、权利要求1、4-12、15-21和22-28任意一项所述的化合物，
由以下结构式代表：
及其盐、溶剂化物和水合物，其中
(a)R3为H或C1-C5烷基；
(b)V为一个键或者未取代或取代的C1-C3亚烷基；
(c)R5为取代或未取代的选自芳基、杂芳基和环烷基的基团。
30、权利要求1、4-12、15-21和23-29任意一项所述的化合物，由以下结构式代表：
Figure A028238000008C2
其中
(a)R3为H或C1-C5烷基；
(b)V为一个键或者未取代或取代的C1-C3亚烷基；
(c)R5为取代或未取代的选自芳基、杂芳基和环烷基的基团；和
(d)其盐、溶剂化物和水合物。
31、权利要求1所述的化合物，由以下结构式代表：
及其盐、溶剂化物和水合物。
32、权利要求4所述的化合物，其为2-甲基-3-(4-{3-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-丙基}-苯基)-2-苯氧基-丙酸或者2-甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-苯氧基-丙酸。
33、一种药物组合物，其包括药学上可接受的载体和至少一种权利要求1-32任意一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
34、一种调节过氧化物酶体增生剂激活的受体的方法，包括使受体与至少一种权利要求1-32任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物进行接触的步骤。
35、一种治疗哺乳动物糖尿病的方法，包括给予需要治疗的动物治疗有效量的权利要求1-32所述的至少一种化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的步骤。
36、一种预防哺乳动物糖尿病的方法，包括给予需要治疗的动物治疗有效量的权利要求1-32所述的至少一种化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的步骤。
37、一种治疗哺乳动物综合症X的方法，包括给予需要治疗的动物治疗有效量的权利要求1-32所述的至少一种化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的步骤。
38、一种治疗哺乳动物心血管疾病的方法，包括给予需要治疗的动物治疗有效量的权利要求1-32所述的至少一种化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的步骤。
39、一种化合物用于制备治疗由过氧化物酶体增生剂激活的受体调节的状况的药物的用途，其中所述化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物为权利要求1-32所述的化合物。
40、所有本发明中公开的制备结构式I代表的化合物的方法。
41、本发明的任意一个实施例所公开的化合物。
42、权利要求1所述的化合物，选自：
2-(4-{2-[1-(4-叔丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-(4-{2-[1-(4-甲氧基-苄基}-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯；
2-(4-{2-[1-(4-叔丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-3-丙基-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-(4-{3-[1-(4-叔丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
1-(4-叔丁基-苄基)-4-[3-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-
2-(2-丁基)-4-{3-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(3-苯氧基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-苯氧基-丙酸；
2-甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲氧基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-苯氧基-丙酸；
2-甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲氧基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-苯氧基-丙酸；
2-(2-氟代-苯氧基)-3-(4-{2-[1-(4-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-丙酸；
2-(2-氟代-苯氧基)-3-(4-羟基-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯；
2-(2-氟代-苯氧基)-3-(4-{2-[1-(4-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-丙酸；
3-4-[2-(1-联苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-氟代-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
3-(4-[2-[1-(4-叔丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基]-2-(2-氟代-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-(2-氟代-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(3-甲基-1-萘-2-基甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；
3-{4-[2-(1-苄基-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-氟代-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
3-(4-{2-[1-(4-氯代-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-(2-氟代-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-(2-氟代-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；
2-(2-氟代-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(3-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；
2-(2-氟代-苯氧基)-3-(4-{2-[1-(3-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-丙酸；
3-{4-[2-(1-苄基-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-氟代-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
3-(4-{2-[1-(4-氯代-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-(2-氟代-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-(2-氟代-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}丙酸；
2-(2-氟代-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(3-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}丙酸；
2-(2-氟代-苯氧基)-3-(4-{2-[1-(3-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯；
2-(2-氟代-苯氧基)-3-(4-{2-[1-(3-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯；
3-{4-[2-(1-苄基-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-丁氧基-2-甲基-丙酸；
2-丁氧基-3-(4-{2-[1-(3-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-丙酸；
2-丁氧基-3-(4-{2-[1-(4-氯代-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-丙酸；
2-丁氧基-2-甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸；
2-丁氧基-3-(4-{2-[1-(4-氯代-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-丙酸；
2-丁氧基-3-(4-{2-[1-(4-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-丙酸；
2-乙氧基-3-(4-{2-[1-(4-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-丙酸；
2-乙氧基-2-甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸；
2-甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-丙氧基-丙酸；
2-丁氧基-2-甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)丙酸；
2-乙氧基-2-甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)丙酸；
2-乙氧基-3-(4-{2-[1-(3-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-丙酸；
2-乙氧基-2-甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲氧基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)丙酸；
2-乙氧基-2-甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)丙酸；
3-4-[2-(1-联苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-2-甲基-丙酸；
3-(4-{2-[1-(3，4-二氟代-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸；
2-乙氧基-2-甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)丙酸；
2-乙氧基-2-甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸；
2-甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-苯氧基-丙酸；
2-甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-苯氧基-丙酸；
3-(4-{2-[3-乙基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸；
3-(4-{2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸；
2-丁氧基-2-甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸；
3-{4-[2-(1-联苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-丁氧基-2-甲基-丙酸；
3-{4-[2-(1-苄基-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-丁氧基-2-甲基-丙酸；
2-甲氧基-2-甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸；
2-甲氧基-2-甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸；
2-甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-苯氧基-丙酸；
2，2-二甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸；
2-甲基-3-(4-{2-[1-(4-甲基-苄基)-2-氧代-3-丙基-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-苯氧基-丙酸；
2-甲基-3-{4-[2-(3-甲基-1-萘-2-基甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯氧基-丙酸；
2-甲基-3-{4-[2-(1-萘-2-基甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯氧基-丙酸；
2-甲基-3-{4-[2-(1-萘-2-基甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯氧基-丙酸；
3-(4-{2-[1-(3-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸；
2-甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(2-三氟甲基苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-苯氧基-丙酸；
3-(4-{2-[1-(2-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸；
2-甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-苯氧基-丙酸；
3-(4-{2-[1-(4-叔丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-(4-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-(4-氟-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(3-甲基-1-萘-2-基甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基-乙氧基]-苯基}-丙酸；
3-(4-{2-[1-(3，4-二甲基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-(4-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
3-(4-{2-[1-(4-叔丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-2-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙酸；
2-甲基-3{4-[2-(3-甲基-1-萘-2-基甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙酸；
3-(4-{2-[1-(3，4-二甲基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-2-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙酸；
2-甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(3-苯氧基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-苯氧基-丙酸；
2-甲基-3-(4-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲氧基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-苯氧基-丙酸；
2-甲基-3-(4-[2-[3-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲氧基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-苯氧基-丙酸；
2-(2-氟-苯氧基)-2-甲基-3-(4-(2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸；
2-(2-氟-苯氧基)-2-甲基-3-(4-{2-[3-甲基-1-(4-甲基-苄基)-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸；
3-(4-{2-[1-(3，4-二氯-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-(2-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸；3-(4-{2-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-(2-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
3-(4-{2-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-(2-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-(2-氟-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(3-甲基-1-萘-2-基甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基-乙氧基]-苯基}-丙酸；3-4-[2-(1-联苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-2-苯氧基-丙酸；
2-甲基-3-(4-(2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-苯氧基-丙酸；
3-(4-{2-[1-(4-氟-3-三氟甲基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸；
3-(4-{2-[1-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基)-苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸；
2-甲基-3-(4-(2-[3-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-苯氧基-丙酸；
3-(4-{2-[1-(3，4-二氯-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸；
3-(4-{2-[1-(3，5-二-(三氟甲基)-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸；
3-(4-{2-[1-(3，5-二-(三氟甲基)-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸；
3-(4-{2-[1-(4-苯甲酰基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸；
3-(4-{2-[1-(4-异丙基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸；
2-甲基-3-(4-{2-[3-甲基-1-(6-甲基-萘-2-基甲基)-2-氧代-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-苯氧基-丙酸；
2-甲基-3-(3-{2-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-苯氧基丙酸(非对映体4)；
2-甲基-3-(4-{3-[3-甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-咪唑烷-4-基]-丙基-苯基)-2-苯氧基-丙酸；
2-(2-丁基-4-{3-[1-(4-叔-丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-(4-{3-[1-(4-叔-丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-2-异丁基-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-(5-{3-[1-(4-叔-丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-联苯-2-基氧基)-2-甲基-丙酸；
2-(4-{3-[1-(4-叔-丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-2-乙烯基-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-(4-{3-[1-(4-叔-丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-2-乙基-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-(2-烯丙基-4-{3-[1-(4-叔-丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-(4-{3-[1-(4-叔-丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-2-丙基-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-{2-甲基-4-[3-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-丙基]-苯氧基}-丙酸；
2-{4-[3-(1-联苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-丙基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸；
2-(4-{3-[1-(4-溴-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-(4-{3-[1-(3-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-{2-甲基-4-[3-(3-甲基-2-氧代-1-喹啉-2-基甲基-咪唑烷-4-基)-丙基]-苯氧基}-丙酸；
2-甲基-2-{2-甲基-4-[3-(3-甲基-1-萘-2-基甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-丙基]-苯氧基}-丙酸；
2-{4-[3-(1-联苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-丙基]-2-丁基-苯氧基}-2-甲基-丙酸；
2-(2-丁基-4-{3-[1-(4-叔-丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-(4-{3-[1-(4-叔-丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-2-异丁基-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-(5-{3-[1-(4-叔-丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-联苯-2-基氧基)-2-甲基-丙酸；
2-(4-{3-[1-(4-叔-丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-2-乙烯基-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-(4-{3-[1-(4-叔-丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-2-乙基-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-(2-烯丙基-4-{3-[1-(4-叔-丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-(4-{3-[1-(4-叔-丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-2-丙基-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-{2-甲基-4-[3-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-丙基]-苯氧基}-丙酸；
2-{4-[3-(1-联苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-丙基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸；
2-(4-{3-[1-(4-溴-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-(4-{3-[1-(3-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-{2-甲基-4-[3-(3-甲基-2-氧代-1-喹啉-2-基甲基-咪唑烷-4-基)-丙基]-苯氧基}-丙酸；
2-甲基-2-{2-甲基-4-[3-(3-甲基-1-萘-2-基甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-丙基]-苯氧基}-丙酸；
2-{4-[3-(1-联苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-丙基]-2-丁基-苯氧基}-2-甲基-丙酸；
和式：
Figure A028238000018C1
的化合物。
43、权利要求1的化合物，选自：
2-(4-{3-[1-(4-叔丁基-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-(4-{3-[1-(3，4-二甲基-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-(4-{3-[1-(3-甲氧基-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-{4-[3-(2-氧代-1-喹啉-2-基甲基-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基)-丙基]-苯氧基}-丙酸；
2-甲基-2-(4-{3-[1-(4-甲基-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基]-丙基}-苯氧基)-丙酸；
2-(4-{3-[1-(3，5-二氟-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-{4-[3-(1-苄基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基)-丙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-{4-[3-(1-萘-2-基甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基)-丙基]-苯氧基}-丙酸；
2-甲基-2-{4-[3-(2-氧代-1-苯乙基-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基)-丙基]-苯氧基}-丙酸；
2-(4-{3-[1-(4-异丙基-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-(4-{3-[1-(4-乙基-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-{4-[3-(1，3-二苄基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基)-丙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸；
2-(4-{3-[1-(3，4-二甲基-苄基)-2-氧代-3-丙基-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-(4-{3-[1-(4-叔-丁基-苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-(4-{3-[1-(4-叔-丁基-苄基)-3-乙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-(4-{3-[1-(4-叔-丁基-苄基)-2-氧代-3-丙基-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-(4-{3-[1-(3-甲氧基-苄基)-2-氧代-3-丙基-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-(4-{3-[3-甲基-1-(4-甲基-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基]-丙基}-苯氧基)-丙酸；
2-甲基-2-{4-[3-(2-氧代-3-丙基-1-喹啉-2-基甲基-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基)-丙基]-苯氧基}-丙酸；
2-甲基-2-(4-{3-[1-(4-甲基-苄基)-2-氧代-3-丙基-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基]-丙基}-苯氧基)-丙酸；
2-(4-{3-[3-己基-1-(4-甲基-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-{4-[3-(1-萘-2-基甲基-2-氧代-3-丙基-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基)-丙基]-苯氧基}-丙酸；
2-(4-{3-[1-(3，5-二氟-苄基)-2-氧代-3-丙基-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-(4-{3-[3-环丙基甲基-1-(3，5-二氟-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-{4-[3-(1-苄基-2-氧代-3-丙基-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基)-丙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸；
2-(4-{3-[1-(3，4-二甲基-苄基)-3-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-(4-{3-[1-(3，4-二甲基-苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-(4-{3-[1-(3-氯-苄基)-2-氧代-3-丙基-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-(4-{3-[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-3-丙基-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-(4-{3-[1-(3，4-二氯-苄基)-2-氧代-3-丙基-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-(4-{3-[1-(4-氟-苄基)-2-氧代-3-丙基-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-(4-{3-[1-(3，5-二-(三氟甲基)-苄基)-2-氧代-3-丙基-2，3-二氢-1 H-咪唑-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-{4-[3-(2-氧代-1-苯乙基-3-丙基-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基)-丙基]-苯氧基}-丙酸；
2-(4-{3-[1-(4-异丙基-苄基)-2-氧代-3-丙基-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-(4-{3-[1-(4-乙基-苄基)-2-氧代-3-丙基-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-(4-{3-[1-(3，4-二甲基-苄基)-2-氧代-3-吡啶-4-基甲基-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-(4-{3-[3-(3，4-二甲基-苄基)-2-氧代-1-丙基-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-(4-{3-[1-(3，4-二甲基-苄基)-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-{4-[3-(1-萘-2-基甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-苯氧基)-丙酸；
2-(4-{3-[1-(3，4-二甲基-苄基)-2，5-二氧代-3-丙基-咪唑烷-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-(4-{3-[3-(4-甲氧基-苄基)-1-萘-2-基甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-(4-{3-[1-(3，5-二氟-苄基)-4-甲基-2，5-二氧代-3-丙基-咪唑烷-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-(4-{3-[1-(3，4-二甲基-苄基)-4-甲基-2，5-二氧代-3-丙基-咪唑烷-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-(4-{3-[1-(3，4-二甲基-苄基)-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-(4-{3-[1-(4-乙基-苄基)-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-{4-[3-(1-萘-2-基甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-丙基]-苯氧基}-丙酸；和
2-{4-[2-(1，3-二苄基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基氧基)-乙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸。
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