HRP20040469A2 - Peroxisome proliferator activated receptor agonists - Google Patents

Peroxisome proliferator activated receptor agonists Download PDF

Info

Publication number
HRP20040469A2
HRP20040469A2 HR20040469A HRP20040469A HRP20040469A2 HR P20040469 A2 HRP20040469 A2 HR P20040469A2 HR 20040469 A HR20040469 A HR 20040469A HR P20040469 A HRP20040469 A HR P20040469A HR P20040469 A2 HRP20040469 A2 HR P20040469A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
methyl
oxo
propionic acid
benzyl
phenoxy
Prior art date
Application number
HR20040469A
Other languages
English (en)
Inventor
Tracey Ann Gibson
Richard Duane Johnston
Nathan Bryan Mantlo
Richard Craig Thompson
Xiadong Wang
Leonard Larry Winneroski
Yanping Xu
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of HRP20040469A2 publication Critical patent/HRP20040469A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Receptori aktivirani proliferatorom peroksisoma (PPAR) članovi su superobitelji jezgrinih hormonskih receptora, te predstavljaju ligandom aktivirane transkripcijske faktore koji reguliraju ekspresiju gena. Pronađeni su različiti podtipovi ovih receptora, kao na primjer PPARα, PPARγ i PPARδ.
PPARα, PPARγ i PPARδ receptori imaju određenu ulogu u dijabetesu melitusu, bolestima srca i krvožilja, pretilosti, Sindromu X te gastrointestinalnim bolestima poput upalne bolesti zdjelice. Sindrom X je kombinacija simptoma koji uključuju hiperinzulemiju vezanu s hipertenzijom, povećanom tjelesnom težinom, povećanim trigliceridima te povećanim LDL-om.
Trenutno liječenje Sindroma X vezano je uz upotrebu tiazolidindiona (TZD) ili drugih pojačivača osjetljivosti na inzulin (engl. insulin sensitivity enhancers, ISEs). TZD pripadaju agonistima PPARγ receptora. za koje je pokazano da povećavaju osjetljivost stanica osjetljivih na inzulin. Povećanje osjetljivosti na inzulin više smanjuje vjerojatnost hipoglikemične kome, nego što to čini povećana količina inzulina u krvi. Ipak, TZD i ISE imaju mali utjecaj na sprečavanje kardiovaskularnih simptoma Sindroma X, jer njihovo unošenje uglavnom ne rezultira smanjivanjem triglicerida i LDL kolesterola, dok u isto vrijeme povećava HDL kolesterol. Nadalje, klinički značajne nuspojave uobičajene su za tretman TZD-ima. Stoga postoji potreba za novim farmakološkim čimbenicima koji bi učinkovito liječili ili sprečavali kardiovaskularne bolesti, posebno one vezane uz Sindrom X, a da pri tome sprečavaju ili smanjuju porast tjelesne težine, te još poželjnije, poboljšavaju osjetljivost na inzulin. Ovaj izum osigurava nove spojeve koji pokazuju željeni farmakološki učinak.
Bit izuma
Ovaj izum usmjeren je prema spojevima predstavljenim slijedećom strukturnom formulom:
[image]
i njihovim farmaceutski prihvatljivim solima, solvatima i hidratima, gdje:
a) R1 je odabran iz grupe koja sadrži vodik, supstituiranu ili nesupstituiranu grupu izabranu između C1-C8 alkila, aril-C0-4-alkila, heteroaril-C0-4-alkila, C3-C6 cikloalkilaril-C0-2-alkila, i -CH2-C(O)-R17-R18, gdje je R17 O ili NH i R18 je proizvoljno supstituiran benzil;
b) R2 je H ili supstituirana ili nesupstituirana grupa izabrana iz grupe koja sadrži C1-C6 alkil, C1-C6 alkenil, aril-CO-4-alkil, heteroaril-C0-4-alkil, C1-C4 alkil sulfonamid, C1-C4 alkil amid, OR10 i C3-C6 cikloalkil;
c) W je O ili S
d) X je proizvoljno supstituirana C1-C5 alkilenska poveznica gdje jedan ugljikov atom može biti proizvoljno zamijenjen s O, NH, S te proizvoljno dva ugljika mogu zajedno tvoriti dvostruku vezu;
e) Y je odabran iz grupe koja sadrži C, O, S, NH i jednostruku vezu; i
f) E je odabran iz grupe koja sadrži C(R3)(R4)A, A i supstituiranu ili nesupstituiranu grupu odabranu iz grupe koja sadrži (CH2)nCOOR19; i gdje
i. n je 0, 1, 2 ili 3;
ii. A je funkcionalna grupa odabrana iz grupe koja sadrži karboksil, C1-C3 alkilnitril, karboksamid, supstituiran ili nesupstituiran sulfonamid, supstituiran ili nesupstituiran acilsulfonamid, supstituiran ili nesupstituiran tetrazol i supstituiran ili nesupstituiran izoksazol;
iii. R3 je odabran iz grupe koja sadrži H, C1-C5 alkil, arilC0-C2alkoksi i C1-C5 alkoksi, i
iv. R4 je odabran iz grupe koja sadrži H, halo, i supstituiranu ili nesupstituiranu grupu izabranu iz C1-C5 alkil, C1-C5 alkoksi, C3-C6 cikloalkil, aril C0-C4 alkil, arilC0-C2alkoksi i fenil; ili su R3 i R4 kombinirani tako da tvore C3-C8 cikloalkil;
v. R19 je odabran iz grupe koja sadrži vodik, proizvoljno supstituiran arilmetil i proizvoljno supstituiran C1-C4 alkil
g) R8 je odabran iz grupe koja sadrži vodik, C1-C4 alkil, C1-C4 alkilenil, i halo;
h) R9 je odabran iz grupe koja sadrži vodik, C1-C4 alkil, C1-C4 alkilenil, halo, supstituiran ili nesupstituiran aril, supstituiran ili nesupstituiran aril-C1-C4 alkil, supstituiran ili nesupstituiran heteroaril, C1-C6 alkenil, i OR10;
i) R10 je neovisno izabran iz grupe koja sadrži vodik i C1-C4 alkil;
j) R21 je izabran iz grupe koja sadrži vodik, =O, i supstituiranu ili nesupstituiranu grupu izabranu iz grupe koja sadrži C1-C6 alkil, aril, C1-C4 alkilaril, i heteroaril;
k) R22 je izabran iz grupe koja sadrži vodik, i supstituiranu ili nesupstituiranu grupu izabranu iz grupe koja sadrži C1-C6 alkil, aril, C1-C4 alkilaril, i heteroaril; i
l) ---- predstavlja proizvoljnu dvostruku vezu.
Spoj formule I'
[image]
i njegove farmaceutski prihvatljive soli, otapala i hidrati, gdje:
a) R1 je odabran iz grupe koja sadrži vodik, supstituiranu ili nesupstituiranu grupu izabranu od C1-C8 alkila, aril-C0-4-alkila, heteroaril-C0-4-alkila,C3-C6 cikloalkilaril-C0-2-alkila, i –CH2-C(O)-R17-R18, gdje je R17 O ili NH i R18 je proizvoljno supstituiran benzil;
b) R2 je H ili supstituirana ili nesupstituirana grupa izabrana iz grupe koja sadrži C1-C6 alkil, C1-C6 alkenil, aril-CO-4-alkil, heteroaril-C0-4-alkil, C1-C4 alkilsulfonamid, C1-C4 alkilamid, OR10 i C3-C6 cikloalkil;
c) W je O ili S;
d) X je proizvoljno supstituirana C1-C5 alkilenska poveznica gdje jedan ugljikov atom može biti zamijenjen sa O, NH ili S;
e) Y je C, O, S, NH ili jednostruka veza; i
f) E je odabran iz grupe koja sadrži C(R3)(R4)A, A, supstituiran ili nesupstituiran odabran iz grupe koja sadrži (CH2)nCOOR19; i gdje
i. n je 0, 1, 2 ili 3,
ii. A je funkcionalna grupa odabrana iz grupe koja sadrži karboksil, C1-C3 alkilnitril, karboksamid, supstituiran ili nesupstituiran sulfonamid, supstituiran ili nesupstituiran acilsulfonamid i supstituiran ili nesupstituiran tetrazol;
iii. R3 je H, zasićen ili nezasićen C1-C5 alkil, arilC0-C2alkoksi, C1-C5 alkoksi, i
iv. R4 je H, halo, supstituirana ili nesupstituirana grupa odabrana između C1-C5 alkil, C1-C5 akoksi, C3-C6 cikloalkil, aril C0-C4 alkil, arilC0-C2alkoksi i fenil, ili su R3 i R4 kombinirani tako da tvore C3-C8 cikloalkil;
v. R19 je odabran iz grupe koja sadrži vodik, proizvoljno supstituiran arilmetil i proizvoljno supstituiran C1-C4 alkil;
g) R8 je odabran iz grupe koja sadrži vodik, C1-C4 alkil, C1-C4 alkilenil, i halo;
h) R9 je odabran iz grupe koja sadrži vodik, C1-C4 alkil, C1-C4 alkilenil, halo, supstituiran ili nesupstituiran aril, supstituiran ili nesupstituiran aril-C1-C4 alkil, supstituiran ili nesupstituiran heteroaril, C1-C6 alkenil, i OR10;
i) R10 je neovisno izabran iz grupe koja sadrži vodik i C1-C4 alkil;
j) R21 je izabran iz grupe koja sadrži vodik, =O, i supstituiranu ili nesupstituiranu grupu izabranu iz grupe koja sadrži C1-C6 alkil, aril, C1-C4 alkilaril, i heteroaril;
k) R22 je izabran iz grupe koja sadrži vodik, i supstituiranu ili nesupstituiranu grupu izabranu iz grupe koja sadrži C1-C6 alkil, aril, C1-C4 alkilaril, i heteroaril; i
l) «----» predstavlja proizvoljnu dvostruku vezu.
Dodatno ostvarenje je spoj i farmaceutski prihvatljive soli, solvati i hidrati strukturne formule II:
[image]
Dodatno ostvarenje je spoj i farmaceutski prihvatljive soli, otapala i hidrati strukturne formule III:
[image]
Slijedeće ostvarenje ovog izuma je spoj formule IV predstavljen slijedećom strukturom:
[image]
i njegove soli, solvati i hidrati.
Jedno od poželjnih ostvarenja ovog izuma jest spoj odabran iz grupe koja sadrži 2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-fenoksi-propionsku kiselinu i 2-metil-3-(4-{3-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-propil}-fenil)-2-fenoksi-propionsku kiselinu.
U drugom svojstvu ovog izuma, ovdje opisani spoj je radioaktivno obilježen.
U jednom ostvarenju, ovaj izum se također odnosi na farmaceutske smjese koje uključuju barem jedan spoj iz ovog izuma, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvate, hidrate ili prolijekove, i farmaceutski prihvatljivi nosač.
U slijedećem ostvarenju, ovaj izum odnosi se na metodu modulacije jednog ili više PPAR receptora i to dovodeći receptor u kontakt s barem jednim spojem predstavljenim strukturnom formulom I, te njegovim farmaceutski prihvatljivim solima, solvatima i hidratima.
U slijedećem ostvarenju, ovaj izum odnosi se na metodu selektivne modulacije PPAR receptora i to dovodeći u kontakt receptor s barem jednim spojem predstavljenjim strukturnom formulom I, te njegovim farmaceutski prihvatljivim solima, solvatima i hidratima. Drugo ostvarenje ovog izuma je preferencijalno moduliranje jednog PPAR receptora i dodatno moduliranje drugog, različitog, PPAR receptora kako bi se omogućio željeni dualni agonizam.
U slijedećem ostvarenju ovaj izum odnosi se na metodu pripremanja spoja predstavljenog strukturnom formulom I.
Za spojeve iz ovog izuma i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvate i hidrate vjeruje se da imaju učinak u prevenciji Sindroma X, dijabetesa tipa II, hiperglikemije, hiperlipidemije, pretilosti, koagulopatije, hipertenzije, ateroskleroze te drugih poremećaja vezanih uz Sindrom X i kardiovaskularne bolesti. Dodatno, spojevi iz ovog izuma pokazuju manje nuspojava nego spojevi koji se trenutno upotrebljavaju u liječenju ovih stanja. Nadalje, spojevi iz ovog izuma mogu biti korisni u snižavanju fibrinogena, povišavanju razine HDL-a, liječenju bolesti bubrega, kontroliranju željene tjelesne težine, liječenju bolesti demijelinizacije, liječenju određenih viralnih infekcija te liječenju bolesti jetre.
Detaljan opis izuma
Izrazi koji se koriste u opisivanju izuma imaju slijedeća značenja.
Kao što se koristi ovdje, alkilne grupe uključuju ravnolančane ili razgranate ugljikovodike koji su potpuno zasićeni. Navedeni razgranati ugljikovodici mogu biti primarni, sekundarni, tercijarni ili kvaterni.
Kao što se koristi ovdje, alkilenska poveznica je C1-C5 ravnolančana ili razgranata ugljikovodikova grupa. Ipak izraz «alkilenska poveznica gdje jedan ugljik u vezi može proizvoljno biti zamijenjen sa O, NH, S te dva ugljika mogu tvoriti dvostruku vezu» odnosi se na alkilensku vezu koja ima O, NH ili S u vezi. Alkilenske poveznice koje imaju dva ugljika koja tvore dvostruku vezu znače na primjer: -CH-CHCH2-, CH2CHCH-, -CH2CH2CHCH-, i slično. Na primjer, ali ne i ograničeno na, -CH2CH2O-, -CH2CH2NH, -CH2CH2S-, -OCH2CH2- i slično.
Cikloalkilne grupe korištene ovdje uključuju cikličke ugljikovodike koji su djelomično ili potpuno zasićeni.
Arilne grupe korištene ovdje uključuju sustave cikličkih ugljikovih aromatskih prstenova (npr. fenil), sustave vezanih policikličkih aromatskih prstenova (npr. naftil, antracenil), te sustave aromatskih prstenova vezanih na sustave karbocikličkih nearomatskih prstenova (npr. 1,2,3,4-tetrahidronaftil i benzodioksil).
Heterociklična grupa korištena ovdje jest prsten koji ima barem jedan heteroatom kao na primjer dušik, sumpor ili kisik. Heterociklična grupa uključuje benzofuranil, benzotiazolil, benzotienil, izokinolil, izoksazolil, morfolino, oksadiazolil, piridil, pirimidinil, pirolil, kinolil, tetrahidropiranil i tienil.
Heteroaril korišten ovdje je aromatski prsten vezan za policiklički aromatski prsten i aromatski prsten vezan za nearomatski prsten gdje je barem jedan atom ugljika zamijenjen heteroatomom kao što je dušik, sumpor ili kisik. Može se dogoditi da preferencijalno heteroaril sadrži 1-2 dušikova atoma. Jedna poželjna heteroarilna grupa moze biti [image] .
Druga poželjna heteroarilna grupa može biti [image] .
Izrazi «arilalkil» «arilmetil», «arilC0-C2alkoksi» i «ariloksi» predstavljaju supstituente u kojima je arilna grupa vezana na roditeljsku molekulu preko alkilne, metilne odnosno oksi grupe. Dodatno, kad je u «arilC0-C2alkoksi» C0 alkoksi to znači da je aril vezan na roditeljsku molekulu preko oksi grupe.
Primjeri prihvatljivih supstituenta R1, R5, E, R19 i R9 kad se kaže R1, E, R5, R19 ili R9 jesu barem jedan ili više neovisno odabranih iz grupe koja sadrži C1-C8 alkil, C1-C4 alkil, aril, arilmetil, (CH2)nCOOR19, C1-6 alkenil, tio-C1-C4 alkil, tioaril, C1-C4 alkoksiaril, C1-C4 alkoksi C1-C4 alkil, aminoaril, amino C1-C4 alkil, aril-C0-4 alkil, heteroarilC0-4alkil, heterociklični, -CH2-C(O)-R17-R18, (C3-C6) cikloalkilaril-C0-2 alkil i cikloalkil, tada prihvatljive supstituirane grupe uključuju, na primjer, C1-C5 alkil, C1-C5 alkoksi, C0-C5 haloalkil, C1-C5 trihaloalkil, C1-C5 trihaloalkoksi, C1-C5 haloalkoksi, nitro, cijano, CHO, =O, hidroksi, C1-C4 alkanoičnu kiselinu, fenil, ariloksi, SO2R7, SR7, benziloksi, alkilkarboksamido ili COOH. R7 je alkil ili haloalkil. Kad su R1, R5, E, R19 ili R9 supstituirani, preferira se da su u obliku 1-3 supstitucije na spomenutoj R1, R5, E, R19 ili R9 grupi. Posebno preferirana trihaloalkilna grupa je trifluoro C1-C5 alkil.
Primjeri prihvatljivih supstituenata za «proizvoljno supstituiranu C2-C5 alkilensku poveznicu» uključuju jedan ili više neovisno odabranih iz grupe koja sadrži C1-C6 alkil, okso, supstituirani ili nesupstituirani arilC0-C3alkil, C1-C3 alkoksi, hidroksi, C3-C6cikloalkil i halo. Kad je alkilenska poveznica supstituirana preferira se da to bude jedna do tri neovisne supstitucije.
Primjeri prihvatljivih supstituenata za supstituirani C1-C3 alkilen uključuju jedan ili više neovisno odabranih iz grupe koja sadrži C1-C6 alkil, okso, aril C0-C3alkil, C1-C3 alkoksi, hidroksi i halo. Kad je alkilen supstituiran preferira se da to budu 1-3 neovisne supstitucije.
Prihvatljivi supstituenti za suspstituiranu R2 grupu su C1-C6 alkil, C1-C6alkenil, arilC0-C4alkil, C1-C4 alkilsulfonamid, C1-C4 alkil amid, OR10 ili C3-C6cikloalkil, uključujući na primjer, jedan ili više neovisno odabranih iz grupe koja sadrži OH, alkoksi, haloalkil, amino, COOH, heteroaril-O-, heteroaril-C(O)-, alkil-O-, alkil-C(O)-, C3-C6 cikloalkil, aril-O-, aril-C(O)-, heteroaril, aril, heterocikloalkil-C(O)-. Kad je R2 supstituiran preferira se da to bude 1-3 neovisne supstitucije na R2 grupi.
Primjeri prihvatljivih supstituenata za A grupe, gdje je A sulfonamid uključuju jedan ili više neovisno odabranih od C1-C4 alkil, C1-C4 haloalkil, supstituirani ili nesupstituirani heteroaril, ili supstituirani ili nesupstituirani aril. Kad je A grupa supstituirana preferira se da to bude 1-3 neovisne supstitucije na A grupi.
Primjeri prihvatljivih supstituenata za A grupe kad je A acilsulfonamid i tetrazol uključuju, na primjer, jedan ili više neovisno odabranih između C1-C4 alkila, C1-C4 haloalkila, supstituiranog ili nesupstituiranog heteroarila, ili supstituiranog ili nesupstituiranog arila.
Prihvatljivi supstituenti za R4 gdje je R4 C1-C5 alkil, C1-C5alkoksi, C1-C6cikloalkil,arilC0-C4alkil, arilC0-C2alkoksi ili fenil, uključujući na primjer halo, fenil, C1-C4 alkoksi, hidroksi, i arilC0-C2alkoksi. Kad je R4 supstituiran preferira se da budu 1-4 neovisno odabrane supstitucije na R4 grupi.
Poželjno je, za spojeve ovdje predstavljenog izuma, da u strukturnoj formuli I te u pojedinim farmaceutskim pripravcima, W predstavlja kisik.
Spojevi strukturne formule I mogu sadržati jedan ili više kiralnih centara, i postoje u različitim optički aktivnim formama. Kad sastojci strukturne formule I sadrže jedan kiralni centar, sastojci postoje u dvije enantiomerne forme i ovdje predstavljeni izum uključuje obje enantiomerne forme te mješavinu enantiomera, kao što su racemične smjese. Enantiomeri mogu biti razdvojeni metodama poznatima onima koji su stručni u tom polju, i to na primjer formacijom dijastereoizomeričkih soli koje mogu biti razdvojene na primjer kristalizacijom; formacija dijastereoizomeričkih derivata ili kompleksa koji mogu biti razdvojeni na primjer kristalizacijom, plinsko-tekućinskom kromatografijom ili tekućinskom kromatografijom; selektivnom reakcijom jednog enantiomera s enantiomer-specifičnim reagensom, na primjer enzimatskom esterifikacijom; ili plinsko-tekućinskom ili tekućinskom kromatografijom u kiralnoj okolini, na primjer na kiralnoj podlozi kao što je silikon s vezanim kiralnim ligandom ili u prisustvu kiralnog otapala. U slučaju kad je željeni enantiomer konvertiran u spoj s drugačijim kemijskim svojstvima jednom od gore navedenih metoda odvajanja, poželjan je slijedeći korak oslobađanja željene enantiomerne forme. U obrnutom slučaju, specifični enantiomeri mogu biti sintetizirani asimetričnim sintezama koristeći optički aktivne reagense, supstrate, katalizatore ili otapala, ili promjenom jednog enantiomera u drugi asimetričnom transformacijom.
Kad spoj prikazan strukturnom formulom I sadrži više od jednog kiralnog supstituenta može postojati u dijastereoizomernoj formi. Dijastereoizomerni parovi mogu se odvojiti metodama poznatima onima koji su vješti u tom polju, kao na primjer kromatografijom ili kristalizacijom, a pojedinačni enantiomeri unutar svakog para mogu biti odvojeni kao što je već gore opisano. Ovaj izum uključuje svaki dijastereoizomer spojeva strukturne formule I i mješavinu istih.
Pojedini sastojci strukturne formule I mogu postojati u različito stabilnim formama koje se mogu međusobno odvojiti. Zbog ograničene rotacije oko asimetrične jednostruke veze, na primjer zbog steričkih smetnji prstenaste strukture, torziona asimetrija omogućava odvajanje različitih konformera. Ovo izum uključuje svaki konformacijski izomer spoja strukturne formule I i njihove smjese.
Pojedini spojevi strukturne formule I mogu postojati u zwitterionskom obliku i ovo izum uključuje svaki zwitterionski oblik spojeva strukturne formule I i njihove smjese.
Pojedini spojevi strukturne formule I i njihove soli mogu postojati u obliku otopine, na primjer hidrati, i ovo izum uključuje svako otapalo i mješavinu istog.
"Farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na soli spojeva Strukturne Formule I koji nisu toksični za sisavce. Tipične farmaceutski prihvatljive soli uključuju one soli pripremljene reakcijom spojeva ovog izuma s mineralnim ili organskim kiselinama ili anorganskim ili organskim bazama. Takve soli poznate su kao bazične adicijske soli. Treba prepoznati da svaki protuion koji tvori dio bilo koje soli ovog izuma nema kritičnu ulogu i to tako dugo dok je sol u cjelini farmaceutski prihvatljiva i tako dugo dok protuion ne pridodaje neželjene karakteristike samoj soli.
Zbog karakteristika svog kiselinskog dijela spoj strukturne formule I stvara soli s farmaceutski prihvatljivim bazama. Neki primjeri bazičnih adicijskih soli uključuju soli metala kao što je aluminij; soli alkalijskih metala kao što je litij, natrij ili kalij; soli zemnoalkalijskih metala kao što su kalcij i magnezij; amonijeve ili supstituirane amonijeve soli. Primjeri supstituiranih amonijevih soli uključuju na primjer one s nižim alkilaminima kao trimetilamin, trietilamin; hidroksialkilamine kao 2-hidroksietilamin, bis-(2-hidroksietil)-amin ili tri-(2-hidroksietil)-amin, cikloalkilamine kao bicikloheksilamin ili dibenzilpiperidin, N-benzil-β-fenetilamin, dehidroabietilamin, N,N'-bisdehidro-abietilamin, glukamine, N-metilglukamin; baze piridinskog tipa kao što su piridin, kolidin, kinin ili kinolin; i soli bazičnih aminokiselina kao što su lizin i arginin.
Primjeri anorganskih baza uključuju bez ograničenja natrijev hidroksid, kalij hidroksid, kalij karbonat, natrij karbonat, natrij bikarbonat, kalij bikarbonat, kalcij hidroksid, kalcij karbonat i slično.
Spojevi stukturne formule I koji su supstituirani bazičnom grupom mogu postojati kao soli s farmakološki prihvatljivim kiselinama. Ovaj izum uključuje takve soli. Primjeri takvih soli uključuju hidrokloride, hidrobromide, sulfate, metansulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartrate, (npr. (+)-tartrate, (-)-tartrate ili njihove mješavine uključujući racemične mješavine), sukcinate, benzoate i soli s aminokiselinama kao što je glutaminska kiselina.
Ove soli mogu se pripremiti metodama poznatim onima koji su vješti u ovom području.
Neki od spojeva strukturne formule I i njihove soli također postoje i u obliku solvata, na primjer hidrata, i ovaj izum uključuje svako otapalo i mješavinu istog.
Dodatno, nije poželjno formulirati farmakološke pripravke koji sadrže priličnu količinu organskih otapala (npr. etil-acetat) zbog moguće toksičnosti otapala za primaoca te mogućnosti promjene svojstava samog pripravka kao funkcije otapala. Također, sa gledišta proizvođača, nije poželjno pripravljati materijale koji ne kristaliziraju kad u tijeku postupka pripreme finalno sakupljanje produkta uključuje filtraciju. Taj korak filtracije teško je izvediv kad produkt koji je potrebno sakupiti ne kristalizira. Nadalje, uglavnom je nepoželjno sa stajališta proizvođača formulirati famakološke pripravke koji sadrže priličnu količinu vode (hidrata) jer je razina hidratacije ovisna o relativnom stupnju vlažnosti pri kojem je pripravak spravljen ili uskladišten. Drugim riječima, mogućnost varijacije je više problematična sa hidratiziranim u odnosu na nehidratizirane oblike. Ovaj izum omogućuje željeni kristalni oblik.
Prolijekovi su spojevi ovog izuma koji sadrže grupu koja može biti kemijski ili metabolički odcijepljena te na taj način solvolizom ili pod fiziološkim uvjetima spojevi iz ovog izuma postaju in vivo farmakološki aktivni. Prolijekovi uključuju derivate kiselina dobro poznate onima koji rade u ovom području, kao na primjer estere dobivene reakcijom roditeljskog kiselinskog sastojka sa prihvatljivim alkoholom, ili amidi dobiveni reakcijom roditeljskog kiselinskog sastojka sa prihvatljivim aminom. Poželjni prolijekovi su jednostavni alifatski ili aromatski esteri dobiveni od kiselinskih grupa sastojaka ovog otkrića. U nekim slučajevima poželjno je pripremiti prolijekove dvostrukog esterskog tipa kao što su (aciloksi) alkil esteri ili ((akoksikarbonil)oksi)alkil esteri. Posebno poželjni esteri kao prolijekovi su metil, etil, propil, izopropil, n-butil, izobutil, tert-butil, morfolinoetil i N,N-dietilglicolamido.
Metil-esterski prolijekovi mogu se pripraviti u reakciji kiselog oblika spoja Formule I u mediju kao što je metanol sa kiselim ili bazičnim esterifikacijskim katalizatorom (npr. NaOH, H2SO4). Etil-esterski prolijekovi pripravljaju se na sličan način koristeći etanol umjesto metanola. Morfoliniletil-esterski prolijekovi mogu se pripraviti u reakciji natrijeve soli spoja strukturne formule I (u mediju kao što je dimetilformamid) 4-(2-kloroetil)morfin hidrokloride (dostupan od Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin USA, Item No. C4,220-3).
Izraz «aktivni spoj» označava spojeve generički opisane Stukturnom Formulom I kao i soli, otapala, prolijekove od istih spojeva.
Izraz «farmaceutički prihvatljivo» označava da nosač, razrjeđivač, ekscipijent i sol moraju biti kompatibilni sa ostalim spojevima sinteze i ne smiju biti pogubni za primatelja istih. Farmaceutske sinteze ovog otkrića pripravljene su postupcima poznatima onome tko se bavi ovim područjem koristeći dobro poznate i dostupne sastojke.
«Sprečavanje» se odnosi na smanjivanje vjerojatnosti da će primatelj zadobiti ili razviti bilo koje od ovdje opisanih patoloških stanja.
«Liječenje» označava djelovanje na bolest odnosno stanje te sprečavanje njezinog daljnjeg širenja ili poboljšanje simptoma vezanih za bolest odnosno bolesno stanje.
«Farmaceutski učinkovita količina» jest količina spoja, njegove soli, solvata, hidrata ili prolijeka koja će pobuditi biološki ili medicinski odgovor tkiva, organizma odnosno sisavca. Ta količina može biti unešena i profilaktički u pacijenta za kojeg se očekuje da je prijemljiv za razvoj bolesti odnosno bolesnog stanja. Takva količina unešena profilaktički može također imati učinka u sprečavanju ili smanjivanju ozbiljnosti stanja posredovanih PPAR. Ta količina trebala bi biti dovoljna za modulaciju PPAR receptora ili za sprečavanje odnosno ublažavanje bolesti odnosno bolesnog stanja. Stanja koja se mogu spriječiti ili tretirati PPAR receptorima uključuju dijabetes melitus, kardiovaskularna oboljenja, Sindrom X, prekomjernu tjelesnu težinu i gastrointestinalne bolesti, ali nisu ograničena na iste.
«Sisavac» je individualna životinja koja pripada taksonomskom razredu Mammalia. Razred Mammalia uključuje ljude, majmune, čimpanze, gorile, goveda, svinje, konje, ovce, pse, mačke, miševe i štakore.
Najpoželjnije je unošenje u čovjeka. Spojevi i sinteze ovog izuma korisni su u tretmanu i/ili profilaksi kardiovaskularnih bolesti, za podizanje razine HDL kolesterola u serumu, snižavanje razine triglicerida u serumu i za snižavanje razine LDL kolesterola u serumu. Povećana količina triglicerida i LDL kolesterola te smanjena količina HDL kolesterola smatraju se faktorima rizika za razvoj bolesti srca, infarkta te poremećaja krvožilnog sustava.
Spojevi i sinteze iz ovog izuma mogu također biti korišteni u prevenciji/tretmanu pretilosti.
Nadalje, ovi spojevi i sinteze mogu biti korisni u tretiranju i/ili profilaksi dijabetesa melitusa neovisnog o inzulinu (NIDDM) sa gubitkom tjelesne težine pacijenata. Također ovi spojevi i sinteze mogu biti korisni u tretiranju ili prevenciji akutnih ili prolaznih poremećaja osjetljivosti na inzulin kao što se ponekad dogodi nakon operativnih zahvata, trauma, miokardijalnih infekcija i sličnog. Liječnik opće prakse može odrediti kojem će pacijentu koristiti unos spojeva i sinteza ovog otkrića.
Ovo izum nadalje omogućuje metodu tretmana i/ili profilakse hiperglikemije u ljudi ili ostalih sisavaca koja se sastoji od unosa efektivne, netoksične količine spoja opće formule (I), ili tautomerne forme istog i/ili farmaceutski prihvatljive soli istog i/ili farmaceutski prihvatljive otopine istog, hiperglikemičnom pacijentu ili pripadniku ostalih sisavaca kojemu je slično potrebno.
Ovi spojevi također su korisni kao terapeutske supstance u prevenciji ili tretiranju Sindroma X, dijabetesa melitusa i povezanih endokrinih i kardiovaskularnih poremećaja ili bolesti u ljudi i ostalih sisavaca.
Ovaj izum povezuje također upotrebu spojeva Formule I kao što je to gore opisano za proizvodnju lijekova za tretman PPAR receptorom posredovanih stanja.
Terapeutski efektivna količina spoja Strukturne Formule I može se koristiti za pripremu lijekova korisnih za tretiranje Sindroma X, dijabetesa, pretilosti, smanjivanje razine triglicerida, smanjivanje razine LDL-a u serumu, povišavanje HDL-a u plazmi, te za tretiranje, prevenciju ili smanjivanje rizika za razvoj ateroskleroze, i za prevenciju ili smanjivanje rizika od ateroskleroznih oboljenja po prvi ili više uzastopnih puta u sisavaca, osobito u čovjeka. Općenito, terapeutski efektivna količina spoja ovog izuma tipično smanjuje razinu triglicerida u serumu za 20% ili više, i povećava razinu HDL-a u serumu pacijenta. Poželjno će razina HDL-a biti povećana 30% ili više. Dodatno, terapeutski efektivna količina ovog spoja, korištena u tretmanu NIDDM-a, smanjuje količinu glukoze u serumu pacijenta, ili specifičnije HbA1c, za 0,7% ili više.
Prednost ovog izuma jest i mogućnost pakiranja pripravaka koje sadrže spojeve Strukturne Formule I i/ili njezine soli u određenim doznim jedinicama. Poželjno svaka dozna jedinica sadrži od 1 do 500 mg aktivnog spoja. Iako je naravno jasno da će količina spoja ili spojeva Strukturne Formuke I koju će pacijent primiti biti određena od strane liječnika upoznatog sa stanjem pacijenta.
Sindrom X o kojem je ovdje riječ uključuje sindrom preddijabetske inzulinske rezistencije i posljedične komplikacije, rezistenciju na inzulin, dijabetes neovisan o inzulinu, dislipidemiju, pretilost sa hiperglikemijom, koagulopatiju, hipertenziju i ostale komplikacije vezane uz dijabetes. Metode i tretmani spominjani ovdje uključuju i sadržavaju tretman i/ili profilaksu bilo koje od ili kombinaciju dolje navedenih stanja: sindrom preddijabetske inzulinske rezistencije i posljedične komplikacije istog, rezistenciju na inzulin, dijabetes neovisan o inzulinu ili dijabetes tipa II, dislipidemiju, hiperglikemiju, pretilost i komplikacije vezane uz dijabetes uključujući kardiovsakularne bolesti, pogotovo aterosklerozu.
Spojevi iz ovog izuma mogu biti korisni u tretmanu PPAR vezanih stanja te u svrhu istraživanja. Moguće je preferiranje pojedinih spojeva i stanja unutar ovog izuma. Slijedeći uvjeti, ostvarenja izuma i karakteristike spojeva nabrojani u vidu tablice mogu biti neovisno kombinirani sa željom da se dobije čitav niz produkata i uvjeta za njihovu upotrebu. Slijedeća lista ostvarenja izuma ni na koji način ne želi ograničiti upotrebu ovog izuma.
Neke poželjne karakteristike spojeva Formule I su:
R3 je metil;
R3 je arilC0-C2alkoksi;
R4 je arilC0-C2alkoksi;
R4 je arilalkil;
R3 i R4 su svaki C1-C6 alkili;
A je karboksil;
W je O;
W je S;
X je –CH2CH2CH2-;
X je –CH2CH2O-;
R9 je metil;
R9 je benzil;
R9 je heteroarilalkil;
R8 je vodik;
R10 je metil;
Y je CH2;
Y je O;
R21 je =O;
R21 je H;
R22 je H;
R1 je arilalkil;
R1 je supstituiran arilalkil;
R2 je metil;
R2 je H;
E je C(R3)(R4)A;
A je tetrazol;
A je acilsulfonamid;
R21 je arilalkil;
R1 arilalkil je supstituiran sa CF3;
Aril je fenilna grupa;
Heteroarilna grupa sadrži N;
«----» predstavlja dvostruku vezu kao što je prikazano u Formuli I;
Spoj Formule I koji selektivno modulira alfa receptor;
Spoj Formule I koji je PPAR koagonist koji modulira alfa receptor i gama receptor;
Spoj Formule I koji se koristi u tretmanu kardiovaskularnih bolesti;
Spoj Formule I koji se koristi u tretmanu dijabetesa tipa II i/ili Sindroma X.
Pripravci su formulirani i primjenjeni na općeprihvatljiv način kao što je to opisano u detalje ovdje. Spojevi iz ovog izuma mogu se efikasno koristiti sami ili u kombinaciji sa jednim ili više aktivnih agensa ovisno o željenoj ciljnoj terapiji. Kombinirana terapija uključuje primjenu pojedine farmaceutske doze pripravka koja sadrži spoj Strukturne Formule I i jedan ili više dodatnih aktivnih agensa, kao i primjenu spoja strukturne formule I i svakog aktivnog agensa u njegovoj zasebnoj farmaceutski doziranoj formulaciji. Na primjer, spoj sturkturne formule I i tvari koje pospješuju lučenje inzulina, kao što su bigvanidi, tiazolidindioni, sulfonilurea, inzulin ili inhibitori α-glukozidaze mogu se dati pacijentu u samo jednoj oralnoj dozi u obliku tablete ili kapsule, ili se svaki agens može dati odvojeno u oralnoj dozi. Kad se upotrebljavaju odvojene doze spoj strukturne formule I i jedan ili više dodatnih aktivnih agensa mogu se dati istovremeno, tj. u isto vrijeme ili u odvojenim određenim vremenskim razmacima, tj. postepeno u nizu; u kombinacijskoj terapiji razumljivo je uključivanje svih ovih režima.
U primjeru kombinacijskog tretmana ili prevencije ateroskleroze spoj strukturne formule I ili njegova sol može se dati u kombinaciji sa jednim ili više slijedećih aktivnih agensa: antihiperlipidemični agensi; agensi koji povišavaju razinu HDL-a u plazmi; antihiperkoesterolemični agensi; fibrati, vitamini, aspirin i slično. Kao što je spomenuto gore, spojevi strukturne formule I mogu se dati u kombinaciji sa više od jednim dodatnim aktivnim agensom.
Slijedeći primjer kombinacijske terapije može se vidjeti u tretmanu dijabetesa i povezanih poremećaja gdje se spojevi strukturne formule I i njihove soli mogu uspješno koristiti u kombinaciji sa na primjer sulfonilureom, bigvanidima, tiazolidindionima, inhibitorima α-glukozidaze, ostalim tvarima koje pospješuju lučenje inzulina, inzulinom kao i sa aktivnim agensima prije navedenim za tretman ateroskleroze.
Spojevi iz ovog izuma i farmaceutski prihvatljive soli, solvati i hidrati imaju vrijedna farmakološka svojstva i mogu se upotrijebiti u farmaceutskim pripravcima koji će sadržavati terapeutski učinkovitu količinu spoja iz ovog izuma, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, estere i prolijekove, u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata. Ekscipijenti su inertne tvari poput, bez ograničenja, nosača, razrjeđivača, punila, aroma, zaslađivača, maziva, otapala, podupirajućih agensa, ovlaživača, veziva, razarajućih agensa, materijala za inkapsuliranje te drugih konvencionalnih adjuvanata. Ispravna formulacija ovisi o odabranom načinu davanja lijeka. Farmaceutski pripravci tipično sadrže 1 do 99 masenih udjela aktivnog sastojka koji je zapravo spoj iz ovog izuma.
Poželjno je da farmaceutska formulacija bude jedinica dozirajućeg oblika. «Jedinica dozirajućeg oblika» je fizikalna diskretna jedinica koja sadrži dozirajuću jedinicu pogodnu za davanje čovjeku ili drugim sisavcima. Na primjer, jedinica dozirajućeg oblika može biti kapsula ili tableta, ili određeni broj kapsula odnosno tableta. «Jedinična doza» je predodređena količina aktivnog spoja iz ovog izuma određena tako da proizvede željeni terapeutski učinak i to zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata. Količina aktivnog spoja u jediničnoj dozi može varirati i biti prilagođena u rasponu od 0,1 do 1000 miligrama ili više, ovisno o korištenom tretmanu.
Način doziranja koristeći spojeve ovog izuma odabire se na osnovu iskustva u medicini odnosno veterini te u ovisnosti o nizu faktora uključujući bez ograničenja vrstu, starost, težinu, spol i medicinsko stanje primatelja, ozbiljnost poremećaja koji će se tretirati, način davanja lijeka, razinu metaboličke aktivnosti primatelja, oblik doziranja, određeni spoj i njegovu sol koji će se koristiti i slično.
Poželjno, spojevi ovog izuma daju se u jednoj dnevnoj dozi, ili ukupna dnevna doza može biti podijeljena na više doza, dvije, tri ili više tijekom dana. U slučaju unosa u transdermalnoj formi, unos lijeka je naravno kontinuiran.
Prihvatljivi načini davanja farmaceutskih pripravaka spojeva ovog izuma mogu biti oralno, u obliku kapi za oči, rektalno, putem mukoze, lokalno, ili intestinalno; parenteralni unos (čepić ili infuzija), uključujući intramuskularne, intravenske, intraperitonealne, intranazalne ili intraokularne injekcije. Spojevi iz ovog izuma mogu se dati i ciljnim sustavom koji unosi lijek, kao na primjer putem liposoma obloženog antitijelom specifičnim za određeni tip endotelnih stanica.
Za oralni unos, sastojci mogu biti formulirani kombinacijom aktivnih tvari sa farmaceutski prihvatljivim nosačima dobro poznatima u struci. Takvi nosači omogućuju formuliranje spojeva iz ovog izuma u obliku tableta, pilula, pudera, eliksira, tinktura, gelova, vrećica, granula, dražeja, kapsula, tekućina, emulzija, sirupa, suspenzija i sličnih oblika kojima pacijent može biti oralno tretiran. Farmaceutski preparati za oralnu upotrebu mogu se dobiti kombinacijom aktivnih spojeva sa čvrstim ekscipijentom, proizvoljno drobljenjem u mješavinu od koje se kasnije mogu pripremiti granule ili dodavanjem pogodnih pomoćnih sredstava za oblikovanje tableta odnosno dražeja.
Za oralni unos u obliku tablete ili kapsule aktivni spoj može se kombinirati sa oralnim, netoksičnim, farmaceutski prihvatljivim nosačem kao što su, bez ograničenja, laktoza, škrob, saharoza, glukoza, metil-celuloza, kalcijev karbonat, kalcijev fosfat, kalcijev sulfat, natrijev karbonat, manitol, sorbitol i slično; zajedno sa, po izboru, razarajućim agensima kao što su, bez ograničenja, križno vezani polivinil pirolidon, kukuruz, škrob, metil-celuloza, agar, bentonit, ksantan guma, alginska kiselina ili sol iste kao natrijev alginat i slično; i po izboru vezujućim agensima, na primjer želatina, akacija, prirodni šećeri, beta-laktoza, kukuruzni zaslađivači, prirodne i sintetske gume, tragakant, natrijev alginat, karboksimetil-celuloza, polietilen glikol, vosak i slično; i po izboru podmazujući agensi, na primjer magnezijev stearat, natrijev stearat, stearna kiselina, natrijev oleat, natrijev benzoat, natrijev acetat, natrijev klorid, puder i slično. Kad je dozna jedinica kapsula, ista može sadržavati uz gore nabrojene materijale i tekući nosač kao masno ulje.
Čvrsti oblici formulacija uključuju prašak, tablete i kapsule. Čvrsti nosač može biti jedna ili više supstancija koje u isto vrijeme mogu davati i okus, podmazivači, otapala, suspenzijski agensi, veziva, tablete, razarajući agensi i materijal za inkapsuliranje.
U praškastim oblicima nosač je fino usitnjena čvrsta tvar pomiješana sa fino usitnjenim aktivnim spojem. U tabletama je aktivni spoj pomiješan sa nosačem koji ima neophodna vezujuća svojstva u prihvatljivom omjeru te se može oblikovati u željeni oblik i veličinu.
Ostali materijali mogu biti prisutni kao tvari za oblaganje ili modifikatori fizičke forme dozne jedinice. Tako na primjer tablete mogu biti obložene šelakom, šećerom ili oboma. Sirup ili eliksir mogu zajedno sa aktivnim sastojkom sadržavati saharozu kao zaslađivač, metil i propilparabene kao prezervativ, boju i agense koji daju okus kao na primjer okus trešnje ili naranče.
Sterilne tekuće formulacije uključuju suspenzije, emulzije, sirupe i eliksire. Aktivni spoj može biti rastopljen ili suspendiran u farmaceutski prihvatljivom nosaču, kao što je sterilna voda, sterilno organsko otapalo, ili mješavina sterilne vode i sterilnog organskog otapala zajedno.
Aktivni sastojak može također biti rastopljen u prihvatljivom organskom otapalu kao na primjer vodenom propilenskom glikolu. Ostali pripravci mogu biti pripremljeni raspršivanjem fino usitnjenog aktivnog spoja u vodenoj otopini škroba ili natrijeve karboksimetil-celuloze ili u prihvatljivom ulju.
Jezgre dražeja imaju prihvatljiv ovoj. U tu svrhu koriste se koncentrirane otopine šećera koje mogu sadržavati arapsku gumu, puder, polivinil-pirolidin, karbopel gel, polietilen-glikol, i/ili titanijev dioksid, otopine za lakiranje i prihvatljiva organska otapala ili mješavine istih. Boje i pigmenti mogu biti dodani tabletama ili dražejama da bi omogućile identifikaciju odnosno karakterizaciju različitih kombinacija doziranja aktivnih sastojaka.
Farmaceutski pripravci koji se mogu uzimati oralno uključuju i «push-fit» kapsule pripravljene od želatine te mekane zatvorene kapsule pripremljene od želatine i plastifikatora kao što su glicerol ili sorbitol. «Push-fit» kapsule mogu sadržavati aktivni spoj u mješavini sa punilima kao što je laktoza, vezivima kao što je škrob i/ili mazivima poput pudera, magnezijevog stearata i proizvoljno stabilizatora. U mekanim kapsulama aktivni spoj može biti rastopljen ili suspendiran u prihvatljivoj otopini poput masnog ulja, tekućeg parafina ili tekućeg polietilen-glikola. Dodatno mogu biti dodani i stabilizatori.
Sve formulacije za oralno uzimanje trebale bi biti u dozama prikladnima za oralno uzimanje. Posebno prikladni pripravci za oralno uzimanje jesu dozne jedinice poput tableta ili kapsula.
Za parentalno uzimanje spojevi iz ovog izuma ili njihove soli, mogu biti kombinirani sa sterilnim vodenim ili organskim medijem te na taj način oblikovati otopine ili suspenzije koje se mogu dati putem injekcije. Formulacije za injekcije mogu biti predstavljene u doznoj jedinici u obliku ampula ili više doznih spremnika kojima mogu biti dodani prezervativi. Pripravci u tom slučaju mogu biti u obliku suspenzije, otopine ili emulzije u uljnom ili vodenom okruženju, te mogu sadržavati formulacijske agense poput suspenzijskih, stabilizacijskih i/ili disperzijskih agensa. Farmaceutski oblici pogodni za unošenje putem injekcije uključuju sterilne vodene otopine ili disperzije te sterilne praškove, od kojih se kasnije mogu pripremiti sterilne otopine odnosno disperzije za unos putem injekcije. U svakom slučaju oblik mora biti sterilan i dovoljno fluidan za prolaz kroz iglu. Mora biti stabilan u uvjetima proizvodnje i skladištenja te mora biti očuvan od kontaminacije. Nosač može biti otapalo ili disperzijski medij koji sadrži na primjer vodu, poželjno fiziološki pufer poput Hanksove otopine, Ringerove otopine ili fiziološku otopinu, etanol, poliol (npr. glicerol, propilen glikol i tekući polietilen-glikol), pogodne mješavine istih te biljna ulja. Pod uobičajenim uvjetima skladištenja i upotrebe ove preparacije sadrže prezervative koji sprečavaju rast mikroorganizama.
Otopine koje će biti davane putem injekcije mogu se dati intravenozno, intraperitonealno, subkutano, intramuskularno, pri čemu je intramuskularno davanje poželjnije kod ljudi.
Za unos preko mukoze u formulaciji se koriste penetranti koji imaju mogućnost prolaska kroz mukoznu barijeru. Takvi penetranti dobro su poznati onima koji rade u ovom polju. Aktivni spojevi mogu također biti unešeni intranazalno i to putem kapi ili spreja.
Za bukalni unos preparati mogu biti u obliku tableta ili pastila pripremljenih uobičajenim metodama.
Za unos inhalacijom spojevi iz ovog izuma unose se u obliku suhog praškastog inhalatora ili aerosolnog spreja i to iz pakiranja koja su pod tlakom ili iz raspršivača uz upotrebu pogodnog agensa za raspršivanje, npr. diklorodifluorometana, triklorofluorometana, diklorotetrafluoroetana, ugljikovog dioksida ili drugih pogodnih plinova. U slučaju podtlačnog aerosola, dozna jedinica se može odrediti korištenjem dozatora za unos točno određene količine. Kapsule i punila od želatine za korištenje u inhalatoru ili insuflatoru mogu biti formulirani tako da sadrže praškastu smjesu spoja i pogodne praškaste baze kao što je škrob ili laktoza.
Farmaceutski pripravci iz ovog izuma mogu biti proizvedeni na već poznate načine, konvencionalnim miješanjem, rastapanjem, pripremanjem granula, pripremanjem dražeja, mrvljenjem, pripremanjem emulzije, spremanjem u kapsule, uklapanjem ili postupkom liofilizacije.
U pripremanju pripravaka iz ovog izuma, aktivni sastojci će se uglavnom miješati sa nosačem, ili će biti otopljeni u nosaču, ili će biti zatvoreni unutar nosača koji može biti u obliku kapsule, vrećice, papira ili nekog drugog spremnika. Kad nosač služi kao razrjeđivač može biti u čvrstom stanju, liofiliziran ili u obliku paste, u polučvrstom stanju ili tekućina koja će služiti kao nosač, ili može biti u obliku tableta, pilula, praška, pastila, eliksira, suspenzije, emulzija, otopina, sirupa, aerosoli (kao čvrst ili tekući medij), ili masti, sadržavajući na primjer do 10% aktivnog sastojka. Poželjno je da se spojevi iz ovog izuma formuliraju prije njihove upotrebe.
Slijedeće farmaceutske formulacije od 1 do 8 služe samo kao ilustracija i nije im namjera ograničiti upotrebu ovog izuma ni na koji način. «Aktivni sastojak» predstavlja spoj kao što je prikazano strukturnom formulom I i njegove soli.
Formulacija 1
Tvrde želatinozne kapsule pripremaju se koristeći slijedeće sastojke:
Količina
(mg/kapsuli)
Aktivni sastojak 250
Škrob, osušeni 200
Magnezijev stearat 10
Ukupno 460 mg
Formulacija 2
Tableta se priprema koristeći slijedeće sastojke:
Količina
(mg/tableti)
Aktivni sastojak 250
Celuloza, mikrokristalinična 400
Silikon-dioksid, dimni 10
Stearna kiselina 5
Ukupno 665 mg
Sastojci se pomiješaju i komprimiraju u tabletu koja ima masu 665mg.
Formulacija 3
Aerosolna solucija priprema se koristeći slijedeće sastojke:
Težina
Aktivni sastojak 0.25
Etanol 25.75
Propellant 22 (klorodifluorometan) 74.00
Ukupno 100.00
Aktivni sastojak miješa se sa etanolom, mješavina se doda udjelu propellenta 22, ohladi na 30°C i premjesti u uređaj za punjenje. Potrebna količina se nakon toga stavi u spremnik od nehrđajućeg čelika i razrijedi sa ostatkom propellanta. Nakon toga se napune dozne jedinice.
Formulacija 4
Tablete od kojih svaka sadrži 60 mg aktivnog sastojka pripremaju se prema slijedećem:
Aktivni sastojak 60 mg
Škrob 45 mg
Mikrokristalinična celuloza 35 mg
Polivinilpirolidon (10%-tna vodena otopina) 4 mg
Natrijev karboksimetil škrob 4.5 mg
Magnezijev stearat 0.5 mg
Puder 1 mg
Ukupno 150 mg
Aktivni sastojak, škrob i celuloza propuštaju se kroz sito br. 45 «mesh» SAD i dobro smiješaju. Dobivenoj smjesi doda se vodena otopina polivinilpirolidona te se ta smjesa propusti kroz sito br.14 «mesh» SAD. Tako dobivene granule suše se na 50°C i propuštaju kroz sito br. 18 «mesh» SAD. Granulama se dodaju natrijev karboksimetil škrob, magnezijev stearat i puder koji su predhodno propušteni kroz sito br. 60 «mesh» SAD te se nakon miješanja granule komprimiraju u tablete mase 150 mg.
Formulacija 5
Kapsule od kojih svaka sadrži 80 mg aktivnog sastojka pripremaju se prema slijedećem:
Aktivni sastojak 80 mg
Škrob 59 mg
Mikrokristalinična celuloza 59 mg
Magnezijev stearat 2 mg
Ukupno 200 mg
Aktivni sastojak, celuloza, škrob i magnezijev stearat se pomiješaju, propuste kroz sito br. 45 «mesh» SAD i pune u tvrde želatinozne kapsule u količini od 200 mg.
U drugom ostvarenju spojeva iz ovog izuma, spoj je radioaktivno obilježen, bilo sa ugljikom 14 ili tricijem. Tako obilježeni spojevi korisni su kao referentni standardi za in vitro testove identifikacije novih PPARα i/ili PPARδ agonista.
SINTEZA
Spojevi iz ovog izuma formirani su kao što je to specifično opisano u primjerima. Nadalje, mnogi spojevi pripremljeni su dosta općenitije nego što je prikazano na slijedećim shemama. Alternativne metode sinteze mogu također biti učinkovite i poznate stručnjaku.
[image]
Proces, kako je prikazan na slijedećoj shemi, može se koristiti za pripremu određenih spojeva iz ovog izuma:
Sinteza hidantoina i imidazolona – I
[image]
Sinteza hidantoina i imidazolona – II
[image]
Sinteza hidantoina i imidazolona – III
[image]
Sinteza hidantoina i imidazolona – IV
[image]
Reakcija međuprodukta A sa suviškom trifluorooctene kiseline u metilen-kloridu preko noći pri sobnoj temperaturi, daje fibratnu kiselinu (vidi gornju shemu). Fibratna kiselina je isprana dok nisu ostali samo tragovi trifluorooctene kiseline u sirovom produktu, te je potom fibratna kiselina korištena u pripremi spojeva navednih u ovom zahtjevu.
Shema 1
Opći primjer A:
2-etoksi-2-metil-3-(4-{2-[3-[metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}fenil)propionska kiselina-etil-ester
[image]
Otopini α-hidroksi estera (0,04 g, 0,08 mmol) u dimetilformamidu, dodani su srebro-oksid (0,28 g, 1,2 mmol) i etil-jodid (0,07 ml, 1,0 mmol). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 16 h, te potom slijedećih 16 h na 50°C. Nakon filtriranja, filtrat je ispran vodom i ekstrahiran etil-acetatom. Organski sloj je evaporiran, osušen (MgSO4), koncentriran i kromatografiran (silikagel; heksan/EtOAc, 1:1 do 0:1). Izolirano je ulje kao etil-ester (25 mg, 59%). MS (ESI) m/z 537 (M+H)+. Ester je potom hidroliziran s 5 N NaOH u metanolu pri 60°C tijekom 4 h, zakiseljen koncentriranom HCl i ekstrahiran s EtOAc. Organski sloj je osušen (MgSO4) i koncentriran kako bi se dobila kiselina iz naslova. MS (ESI) m/z 509 (M+H)+. Drugi članovi ove obitelji mogu se pripremiti koristeći istu metodu i odgovarajući alkil-jodid.
Shema 2
[image]
Opći primjer B:
[image]
Smjesi 54 mg (0,13 mmol) 2-metil-3-{4-[2-(3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)etoksi]-fenil}-2-fenoksi-propionska kiselina-etil-estera u 2 ml suhog dimetilformamida, nadslojenu dušikom pri 0°C, dodano je 10 mg NaH (0,253 mmol). Nastala otopina ostavljena je na sobnoj temperaturi tijekom 20 min. Potom je dodano 0,26 mmol odgovarajućeg aril-halida, te je nastala smjesa ostavljena na sobnoj temperaturi tijekom 3 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je etil-acetatom i 1 N HCl. Organski sloj ispran je 1 N HCl (2 x 10 ml) i slanom vodom (2 x 10 ml), osušen na Na2SO4, filtriran i koncentriran u vakuumu. Nastali esteri pročišćeni su «flash» kromatografijom, te su se kao takvi mogli koristiti kao početni materijal u reakcijama vezanja, ili biti hidrolizirani do konačnog produkta: u svrhu hidrolize, ester je otopljen u 2 ml MeOH i 0,3 ml 5 N NaOH, te je takva smjesa grijana na 50°C tijekom 2 h. Organsko otaplao je uklonjeno pod vakuumom i talog otopljen u CH2Cl2 i 1 N HCl. Vodeni sloj ispran je s CH2Cl2 (2 x 10 ml). Spojeni organski slojevi osušeni su na Na2SO4, filtrirani i koncentrirani u vakuumu. Sirovi materijal pročišćen je «flash» kromatografijom kako bi se dobili konačni produkti.
Opći primjer C: Suzukijeva povezivanja
[image]
Aril-bromidu (ili kloridu) (0,07 mmol) u 1,4-dioksanu (2 ml) u čvrsto zatvorenoj epruveti pročišćenoj dušikom, dodani su aril-boronska kiselina (0,12 mmol), cezijev fluorid (0,18 mmol) i tetrakis (trifenilfosfine) Pd (0) (0,007 mmol). Reakcijska smjesa miješana je na 110°C tijekom 2 h, ohlađena i razrijeđena s EtOAc. Reakcija je zaustavljena vodom. Organski sloj je osušen (MgSO4), filtriran i koncentriran. Talog je hidroliziran s 5 N NaOH u metanolu pri 60°C tijekom 2 h, zakiseljen i ekstrahiran s EtOAc. Sirova kiselina je kromatografirana (silikagel; EtOAc/MeOH, 10:0 do 10:1).
Opći primjer D: Buchwaldova povezivanja
Opći postupak:
Fenil-bromid (0,04 g, 0,067 mmol), fenol (12 mg, 0,13 mmol), Cs2CO3 (33 mg, 0,1 mmol), (CuOTf)2•PhH (2 mg), etil-acetat (0,0033 mmol, 5,0 mol) i toluen dodani su u zatvorenu epruvetu prethodno pročišćenu dušikom. Smjesa je grijana na 100°C dok fenil-bromid nije izreagirao, što je određeno pomoću LC-MS, ohlađena, razrijeđena etil-acetatom i isprana vodom. Organski sloj je osušen (MgSO4) i koncentriran kako bi se dobio sirovi produkt. Sirovi ester je potom hidroliziran s 5 N NaOH u MeOH na 60°C tijekom 2 h, zakiseljen i ekstrahiran etil-acetatom. Organski sloj je osušen (MgSO4), koncentriran i kromatografiran (silikagel; EtOAc/MeOH, 10:0 do 10:1) kako bi se dobila sirova kiselina.
Shema 4
[image]
2-izopropoksi-3-(4-{2-[1-(4-metoksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)propionska kiselina-metil-ester
[image]
3-(4-hidroksi-fenil)2-izopropoksi-propionska kiselina-metil-ester (1,7 g, 7,3 mmol), toluen-4-sulfonska kiselina 2-[1-(4-metoksi-benzil)3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etil-ester (3,4 g, 8,0 mmol) i Cs2CO3 (3,6 g, 11 mmol) pomiješani su u 10 ml DMF i grijani na 55°C tijekom 18 h. Nakon hlađenja, smjesa je razrijeđena sa 100 ml vode i ekstrahirana s 3 x 20 ml etil-acetata. Organski slojevi su osušeni i koncentrirani, a talog je pročišćen «flash» kromatografijom koristeći 7/3 etil-acetat/heksani kako bi se dobilo 3,0 g (86%) spoja iz naslova u obliku ulja.
Opći primjer E:
3-{4-[2-(1-supstituirani-benzil-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)etoksi]-fenil}-2-izopropoksi-propionska kiselina-metil-ester
[image]
Pripremljen kao Opći primjer B koristeći 2-izopropoksi-3-{4-[2-(3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina-metil-ester i odgovarajući benzil-halid. Nastali esteri pročišćeni su «flash» kromatografijom, te su se kao takvi mogli koristiti kao početni materijal u reakcijama vezanja, ili biti hidrolizirani do konačnog produkta: u svrhu hidrolize, ester je otopljen u 2 ml MeOH i 0,3 ml 5 N NaOH, te je takva smjesa grijana na 50°C tijekom 2 h. Organsko otaplao uklonjeno je pod vakuumom i talog otopljen u CH2Cl2 i 1 N HCl. Vodeni sloj ispran je s CH2Cl2 (2 x 10 ml). Spojeni organski slojevi osušeni su na Na2SO4, filtrirani i koncentrirani u vakuumu. Sirovi materijal pročišćen je pomoću MS/LC ili «flash» kromatografijom kako bi se dobili konačni produkti.
Opći primjer F:
3-{4-[2-(1-substitut-bifenil-4-ilmetil-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)etoksi]-fenil}-2-izopropoksi-propionska kiselina
[image]
Pripremljen kao Opći primjer C vezivanjem 3-(4-{2-[1-(4-bromo-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}fenil)-2-izopropoksi-propionska kiselina-metil-estera i odgovarajuće boronske kiseline, nakon čega je uslijedila hidroliza do karboksilne kiseline.
Ovdje navedeni primjeri pojašnjavaju zatjevani izum i nije im namjena ograničenje dosega zahtjevanog izuma u bilo kojem pogledu.
DOKAZIVANJE POMOĆU PRIMJERA
Instrumentalna analiza
Infracrveni spektri snimljeni su na Perkin Elmer 781 spektrometru. 1H NMR spektar snimljen je na Varian 400 MHz spektrometru pri sobnoj temperaturi. Podaci su prikazani kako slijedi: kemijski pomaci u ppm od unutarnjeg standarda tetrametilsilana na δ mjeri, multiplicitet (b = široko, s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, qn = kvintet i m = multiplitet), integracija, konstante sprezanja (Hz) i dodjeljivanje. 13C NMR snimljeni su na Varian 400 MHz spektrometru pri sobnoj temperaturi. Kemijski pomaci navedeni su u ppm od tetrametilsilana na δ mjeri, uz rezonanciju otapala korištenu kao unutarnji standard (CDCl3 na 77,0 ppm i DMSO-d6 na 39,5 ppm). Analize sagorijevanja provedene su u mikroanalitičkom laboratoriju Eli Lilly and Company. Maseni spektri visokog razlučivanja dobiveni su na VG ZAB 3F ili VG 70 SE spektrometrima. Analitička tankoslojna kromatografija izvedena je na pločicama od EM reagensa s 0,25 Mr silikagela 60-F. Vizualizacija je postignuta s UV svjetlom.
Pripreme
Priprema 1
Priprema toluen-4-sulfonska kiselina 2-[1-(4-metoksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etil-estera
Korak A
(2,5-diokso-imidazolidin-4-il)-octena kiselina-metil-ester
[image]
5-hidantoin octena kiselina (20,57 g, 0,130 mol) u metanolu (210 ml) tretirana je konc. H2SO4 (7 ml) i nadslojena dušikom zagrijana do refluksa tijekom 2,5 sata. Nastala bistra otopina je ohlađena i otapalo uklonjeno u vakuumu kako bi se dobilo ulje koje je razrijeđeno vodom (65 ml) i ekstrahirano 4 puta s EtOAc. Organski sloj je osušen (MgSO4) i otapalo uklonjeno u vakuumu, kako bi se dobilo 19,81 g (88%) (2,5-diokso-imidazolidin-4-il)-octena kiselina-metil-estera. MS (ES+) izračunato za C6H9N2O4 (M +1) 173. Dobiveno m/z 173 (100 %). 1H NMR.
Korak B
[1-(4-metoksi-benzil)-2,5-diokso-imidazolidin-4-il)-octena kiselina-metil-ester
[image]
Otopina (2,5-diokso-imidazolidin-4-il)-octena kiselina-metil-estera (26,6 g, 0.155 mol) u DMF (500 mL) tretirana je 4-metoksibenzil-kloridom (26,6 g, 0,170 mol), MgSO4 (18,6 g, 0,154 mol) i potom 325 «mesh» K2CO3 (42,71 g, 0,0309 mol) na 0°C. Nastala smjesa nadslojena dušikom, zagrijana je na sobnu temperaturu i potom grijana na 45°C tijekom 4 h. Reakcijska smjesa je filtrirana te je potom filtratu dodana vodena 1 N HCl (200 ml). Filtrat je ekstrahiran s EtOAc i organski sloj osušen (MgSO4). Otapalo je uklonjeno u vakuumu kako bi se dobilo 11,43 g sirovog produkta koji je pročišćen «flash» kromatografijom koristeći gradijent 3:1 do 1:1 heksani:aceton kako bi se dobilo 9,81 g (22%) [1-(4-metoksi-benzil)-2,5-diokso-imidazolidin-4-il]-octena kiselina-metil-estera. MS (ES+) izračunato za C14H17N2O5 (M +1) 293. Dobiveno m/z 293 (100 %). 1H NMR.
Korak C
[1-(4-metoksi-benzil)-3-metil-2,5-diokso-imidazolidin-4-il]-octena kiselina-metil-ester
[image]
Otopina [1-(4-metoksi-benzil)-2,5-diokso-imidazolidin-4-il]-octena kiselina-metil-estera (9,84 g, 33,7 mmol) u DMF (30 mL) temperature 0°C, tretirana je natrijevim hidridom (60%-tna disperzija, 1,37 g, 34,3 mmol) i zagrijana na sobnu temperaturu te miješana pod dušikom tijekom 16 h. Reakcija je zaustavljena vodenom 1 N HCl (60 ml) i potom ekstrahirana EtOAc i vodom. Organski sloj je osušen (MgSO4) i otapalo uklonjeno u vakuumu kako bi se dobio sirovi produkt koji je pročišćen «flash» kromatografijom koristeći 3:1 heksani:aceton kako bi se dobilo 7,46 g (85%) [1-(4-metoksi-benzil)-3-metil-2,5-diokso-imidazolidin-4-il]-octena kiselina-metil-estera. MS (ES+) izračunato za C15H19N2O5 (M +1) 307. Dobiveno m/z 307 (100 %). 1H NMR.
Korak D
4-(2-hidroksi-etil)-1-(4-metoksi-benzil)-3-metil-imidazolidin-2-on
[image]
Otopina [1-(4-metoksi-benzil)-2,5-diokso-imidazolidin-4-il]-octena kiselina-metil-estera (7,45 g, 24,3 mmol) u metanolu (100 mL) tretirana je vodenim 5 N NaOH (49 mL) i zagrijana do refluksa tijekom 1 h. Reakcijska smjesa je ohlađena i otapalo uklonjeno u vakuumu. Nastali talog zakiseljen je vodenom 1 N HCl (300 ml) i ekstrahiran EtOAc i vodom. Organski sloj je osušen (MgSO4) i otapalo uklonjeno u vakuumu, kako bi se dobilo 7,73 g (100%) kiseline, koja je korištena bez daljnjeg pročišćavanja. Otopina sirove kiseline (7,73 g, pretpostavka 24,3 mmol) u THF (100 ml) postupno je tretirana 1 M otopinom boran-THF kompleksa u THF (146 ml, 0,145 mol) i potom miješana na sobnoj temperaturi pod dušikom tijekom 16 h. Reakcija je zaustavljena metanolom (100 ml) i miješna na sobnoj temperaturi tijekom 1 h. Otapalo je uklonjeno u vakuumu kako bi se dobio sirovi produkt koji je pročišćen «flash» kromatografijom koristeći 2:1 heksani:aceton kako bi se dobilo 4,76 g (74 %) 4-(2-hidroksi-etil)-1-(4-metoksi-benzil)-3-metil-imidazolidin-2-ona. MS (ES+) izračunato za C14H21 N2O3 (M +1) 265. Dobiveno m/z 265 (100 %). 1H NMR.
Korak E
Toluen-4-sulfonska kiselina 2-[1-(4-metoksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etil-ester
[image]
Otopina 4-(2-hidroksi-etil)-1-(4-metoksi-benzil)-3-metil-imidazolidin-2-ona (4,75 g, 18,0 mmol), piridina (4,98 g, 62,9 mmol) i 4-dimetil-amino-piridina (0,66g, 5,40 mmol) u CH2Cl2 (200 ml) tretirana je p-toluensulfonskim anhidridom (9,38 g, 28,7 mmol), te je reakcja miješana na sobnoj temperaturi pod dušikom tijekom 1,5 sata. Reakcijska smjesa je isprana vodenom 1 N HCl (140 ml), organski sloj je osušen (MgSO4) i otapalo uklonjeno u vakuumu, kako bi se dobio sirovi produkt koji je pročišćen «flash» kromatografijom koristeći gradijent 3:1 heksani:aceton, da bi se dobilo 6,93 g (92 %) toluen-4-sulfonske kiseline 2-[1-(4-metoksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etil-estera. MS (ES+) izračunato za C21H27N2O5S (M +1) 419. Dobiveno m/z 419 (100 %). 1H NMR.
Primjeri spojeva
Primjer 1
2-(4-{2-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]etoksi}-2-metil-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina
[image]
Korak A
2-(4-{2-[1-(4-metoksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]etoksi}-2-metil-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina-etil-ester
[image]
Smjesi toluen-4-sulfonska kiselina 2-[1-(4-metoksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etil-estera (0,100 g, 0,239 mmol) i 2-(4-hidroksi-2-metil-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina-etil-estera (0.063g, 0,262 mmol) u nevodenom DMF (2,0 mL), dodan je cezijev karbonat (0,093 g, 0,287 mmol). Nakon grijanja na 65°C tijekom 16 h, reakcijska smjesa je razdijeljena između etil-acetata (5 ml) i 1,0 N HCl aq. (5 ml), te je vodeni sloj ekstrahiran s još etil-acetata (2 x 5 ml). Spojeni organski slojevi isprani su slanom vodom (3 x 5 ml). Organski sloj je osušen na Na2SO4, filtriran i koncentriran u vakuumu. Kromatografija na silikagelu (0-40% aceton/heksan) daje bezbojno ulje (0,107 g, 91%). Masa [EI+] 485 (M+H)+.
Korak B
2-metil-2-{2-metil-4-[2-(3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenoksi}-propionska kiselina-etil-ester
[image]
2-(4-{2-[1-(4-metoksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]etoksi}-2-metil-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina-etil-ester (0,105 g, 0,217 mmol) tretiran je trietilsilanom (0,064 g, 0,743 mmol) u TFA (8,0 mL) na sobnoj temperaturi tijekom otprilike 6 sati. Nakon evaporacije otapala, talog je pročišćen koristeći silikagel (0-50% aceton/heksan). Bezbojno ulje (0,41 g, 51%). Masa [EI+] 365 (M+H)+, 729 (2M+H)+.
Korak C
2-(4-{2-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]etoksi}-2-metil-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina
Otopini 2-metil-2-{2-metil-4-[2-(3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenoksi}-propionska kiselina-etil-estera (0,040 g, 0,110 mmol) u DMF (2,0 mL) dodan je natrijev hidrid (60% u mineralnom ulju, 0,0066g, 0,165 mmol) u jednom dijelu. Smjesa je miješana tijekom 15 minuta na sobnoj temperaturi, te je potom dodan 4-tert-butil-benzil-bromid (0,030 ml, 0,165 mmol). Nakon miješanja na sobnoj temperaturi tijekom 4 sata, reakcijska smjesa je razdijeljena između etil-acetata (5 ml) i zasićenog NH4Cl aq. (5 ml), te je vodeni sloj ekstrahiran s još etil-acetata (2 x 5 ml). Spojeni organski slojevi isprani su slanom vodom (3 x 5 ml). Organski sloj je osušen na Na2SO4, filtriran i koncentriran u vakuumu. Sirovi produkt pročišćen je na silikagelu (0-40% aceton/heksan). Gore dobiveni etil-ester tretiran je smjesom MeOH (2 ml)/ 5 N NaOH (1 ml) na sobnoj temperaturi preko noći i potom koncentriran. Nastali talog razrijeđen je vodom (2 ml), ohlađen na 0°C i zakiseljen do pH=2 postupnim dodavanjem koncentrirane HCl. Vodena suspenzija nanešena je na Chem elut 1005 epruvetu i eluirana s DCM (50 ml). Evaporacija metilen-klorida daje spoj iz naslova kao bezbojno ulje (0,022 g, 42%). Masa [EI+] 483 (M+H)+, [EI-] 481 (M-H)-.
Primjer 2
2-(4-{2-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]etoksi}-3-propil-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina
[image]
Korak A
2-(4-{2-[1-(4-metoksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-3-propil-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina-etil-ester
Spoj iz naslova pripremljen je prema postupku iz primjera 1, korak A, koristeći toluen-4-sulfonsku kiselinu 2-[1-(4-metoksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etil-ester (0,200 g, 0,478 mmol) i 2-(4-hidroksi-3-propil-fenoksi)-2-metil-propionsku kiselinu etil-ester (0,140 g, 0,526 mmol) kako bi se dobilo bezbojno ulje (0,122 g, 50 %). Masa [EI+] 513 (M+H)+.
Korak B
2-metil-2-{4-[2-(3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)etoksi]-3-propil-fenoksi)-propionska kiselina-etil-ester
Spoj iz naslova pripremljen je prema postupku iz primjera 1, korak B, koristeći 2-(4-{2-[1-(4-metoksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-3-propil-fenoksi)-2-metil-propionsku kiselinu etil-ester (0,120 g, 0,234 mmol) kako bi se dobilo bezbojno ulje (0,054 g, 57 %). Masa [EI+] 393 (M+H)+, 785 (2M+H)+.
Korak C
2-(4-{2-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-3-propil-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je prema postupku iz primjera 1, korak B, koristeći 2-metil-2-{4-[2-(3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-3-propil-fenoksi}-propionsku kiselinu etil-ester (0,054 g, 0,138 mmol) kako bi se dobilo bezbojno ulje (0,051 g, 72 %). Masa [EI+] 511 (M+H)+, [EI-]785 (M-H)-.
Primjer 3
2-(4-{3-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-2-metil-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina
[image]
Korak A
1-(4-tert-butil-benzil)-4-[3-(3-jodo-4-metoksi-fenil)-propil]-3-metil-imidazolidin-2-on
[image]
Otopini 1-(4-tert-butil-benzil)-4-[3-(4-metoksi-fenil)-propil]-3-metil-imidazolidin-2-ona (0,630 g, 1,60 mmol) i etanola (15 mL), dodan je jodin (0,810 g, 3,20 mmol), te potom srebro-sulfat (0,998 g, 3,20 mmol). Reakcijska smjesa miješana je na sobnoj temperaturi preko noći. Talog je uklonjen filtracijom i otopina koncentrirana u vakuumu. Talog je pročišćen kromatografijom na koloni (silikagel, elucija u gradijentu 0-20% acetona u heksanu) kako bi se dobila bijela pjenasta krutina (0,584 g, 70%). Masa [EI+] 521 (M+H)+.
Korak B
1-(4-tert-butil-benzil)-4-[3-(4-metoksi-3-metil-fenil)-propil]-3-metil-imidazolidin-2-on
[image]
1-(4-tert-butil-benzil)-4-[3-(3-jodo-4-metoksi-fenil)-propil]-3-metil-imidazolidin-2-on (0,300 g, 0,580 mmol), metil-boronska kiselina (0,069 g, 1,16 mmol) i cezijev karbonat (0,264 g, 1,74 mmol) pomiješani su u dioksanu (6,0mL). Nakon propuhivanja dušikom tijekom 15 minuta, dodan je 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocenc-paladijev (II) klorid. Reakcija je grijana na 80°C tijekom 4 sata. Otapalo je uklonjeno na digitalnom rotirajućem isparivaču i sirovi produkt pročišćen kromatografijom na koloni (silikagel, elucija u gradijentu 0-20% acetona u heksanu) kako bi se dobilo žuto ulje (0,153 g, 65%). Masa [EI+] 409 (M+H)+, [EI+] 817 (M+H)+.
Korak C
1-(4-tert-butil-benzil)-4-[3-(4-hidroksi-3-metil-fenil)-propil]-3-metil-imidazolidin-2-on
[image]
Otopini 1-(4-tert-butil-benzil)-4-[3-(4-metoksi-3-metil-fenil)-propil]-3-metil-imidazolidin-2-ona (0,250 g, 0,612 mmol) u DCM (2,0 mL) na -78°C, postupno je dodana otopina BBr3 (0,230 mL, 2,44 mmol) u metilen-kloridu (2,0 ml). Reakcija je održavana na -78°C tijekom 30 minuta, te potom zagrijana na 0°C i miješana 1 sat. Reakcija je potom zaustavljena s 1:1 MeOH/DCM (20 ml), te miješana 1 sat na 0°C. Reakcijska smjesa je razdijeljena između DCM (25 ml) i vode (25 ml), organski sloj je odvojen, ispran slanom vodom (3 x 25 ml), osušen na Na2SO4, filtriran i koncentriran u vakuumu. Sirovi produkt pročićen je kromatografijom na koloni (silikagel, elucija u gradijentu 0-20% acetona u heksanu) kako bi se dobilo žuto ulje (0,126 g, 53%). Masa [EI+] 395 (M+H)+, [EI+] 789 (M+H)+, [EI-] 393 (M-H)-.
Korak D
2-(4-{3-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-2-metil-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina-etil-ester
[image]
1-(4-tert-butil-benzil)-4-[3-(4-hidroksi-3-metil-fenil)-propil]-3-metil-imidazolidin-2-on (0,630 g, 0,152 mmol) otopljen je u DMF (1,5 mL), te je na njega dodan etil-2-bromoizoburat (0,141 g, 0,760 mmol) i potom kalijev karbonat (0,105 g, 0,760 mmol). Nakon grijanja na 50°C preko noći, reakcijska smjesa je razrijeđena etil-acetatom (2 ml), isprana vodom (2 ml), odvojeni organski sloj propušten je kroz «chem elut» epruvetu, te je epruveta isprana s još DCM (50 ml). Nakon uparavanja otapala, uslijedila je kromatografija na silikagelu (elucija u gradijentu 0-40% etil-acetata u heksanu) kako bi se dobilo ulje (0,068 g, 88%). Masa [EI+] 510 (M+H)+.
Korak E
2-(4-{3-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-2-metil-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina
2-(4-{3-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-2-metil-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina-etil-ester (0,065 g, 0,128 mmol) tretiran je sa 3:1 MeOH/5 N NaOH (4 mL) na sobnoj temperaturi preko noći i potom koncentriran. Nastali talog razrijeđen je vodom (2 ml), ohlađen na 0°C , te potom zakiseljen do pH=2 postupnim dodavanjem koncentrirane HCl. Vodena suspenzija nanesena je na «chem elut» epruvetu i eluirana s DCM (50 ml). Uparavanje metilen-klorida daje spoj iz naslova kao ulje (0,060 g, 98%). Masa [EI+] 481 (M+H)+, [EI-] 479 (M-H)-.
Primjer 4
2-(2-butil-4-{3-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina
[image]
Korak A
2-metil-2-(4-{3-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoksi)-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je prema postupku iz primjera 3, korak D, koristeći 4-[3-(4-hidroksi-fenil)-propil]-3metil-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-2-on (0,445 g, 1,13 mmol) kako bi se dobilo ulje (0,464 g, 85%). Masa [EI+] 507 (M+H)+.
Korak B
2-(2-jodo-4-{3-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina-etil-ester
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je prema postupku iz primjera 3, korak A, koristeći 2-metil-2-(4-{3-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoksi)-propionska kiselina-etil-ester (0,460 g, 0,960 mmol) kako bi se dobilo ulje (0,273 g, 48%). Masa [EI+] 633 (M+H)+.
Korak C
2-(2-butil-4-{3-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina-etil-ester
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je prema postupku iz primjera 3, korak D, koristeći 2-(2-jodo-4-{3-[3-metil-2-okso-
1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina-etil-ester (0,270 g, 0,430 mmol) i n-butil boronsku kiselinu (0,218 g, 0,215 mmol) kako bi se dobilo ulje (0,115 g, 48%). Masa [EI+] 563 (M+H)+.
Korak D
2-(2-butil-4-{3-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je prema postupku iz primjera 3, korak E, koristeći 2-metil-2-(4-{3-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoksi)-propionska kiselina-etil-ester (0,110 g, 1,196 mmol) kako bi se dobilo ulje (0,029 g, 28%). Masa [EI+] 535 (M+H)+, [EI-] 533 (M-H)-.
Slijedeći primjeri pripremljeni su kako je opisano ovdje gore da bi se dobili spojevi iz naslova:
Primjer 5
2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(3-fenoksi-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-fenoksi-propionska kiselina
[image]
Iskorištenje (0,135 g, 86%). Masa [EI+] 851 (M+H)+, [EI-] 579 (M-H)-.
Primjer 6
2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(3-fenoksi-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-fenoksi-propionska kiselina
[image]
Iskorištenje (0,192 g, 52%). Masa [EI+] 851 (M+H)+, [EI-] 579 (M-H)-.
Primjer 7
2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(3-trifluorometoksi-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-fenoksi-propionska kiselina
Iskorištenje (0,127 g, 35%). Masa [EI+] 573 (M+H)+, [EI-] 571 (M-H)-.
Primjer 8
2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(3-trifluorometoksi-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-fenoksi-propionska kiselina
[image]
Iskorištenje (0,238 g, 63%). Masa [EI+] 573 (M+H)+, [EI-] 571 (M-H)-.
Primjer 9
2-(2-fluoro-fenoksi)-3(4-{2-[1-(4-metoksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-propionska kiselina
[image]
Korak A
2-(2-fluoro-fenoksi)-3-(4-hidroksi-fenil)-2-metil-propionska kiselina-metil-ester
[image]
Otopini LDA (1,5 M u cikloheksanu, 33ml, 49,5 mmol) u THF (40 ml) pri -78°C, postupno je dodana otopina 2-(2-fluoro-fenoksi)-propionska kiselina-etil-estera (7,70 g, 36,3 mmol) u THF (100 ml). Nakon miješanja tijekom 30 minuta pri -78°C, reakcijskoj smjesi injektirana je otopina toluen-4-sulfonska kiselina 4-jodometil-fenil-estera (12,8 g, 33,0 mmol). Reakcija je miješana pri -78°C tijekom 1 sata, te potom zagrijana na sobnu temperaturu i miješana preko noći. Reakcija je tretirana 5 N NaOH (50 ml) u prisustvu metanola (200 ml). Nakon uparavanja metanola, vodena otopina zakiseljena je koncentriranom HCl do pH=1 te ekstrahirana etil-acetatom (2 x 300 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni, filtrirani i koncentrirani u vakuumu. Talog je otopljen u MeOH (200 ml) i tretiran koncentriranom sumpornom kiselinom (2 ml) pri 80°C preko noći. Reakcijska smjesa je razdijeljena između etil-acetata (500 ml) i vode (500 ml), organski sloj je ispran slanom vodom (3 x 500 ml), osušen, filtriran i koncentriran u vakuumu. Spoj je pročišćen kromatografijom (silikagel, elucija u gradijentu 0-20% etil-acetata u heksanu) kako bi se dobilo ulje (6,02 g, 60%), koje je potom razdvojeno kiralnim HPLC-om kako bi se dobio enantiomer kao ulje (2,30 g). Masa [EI+] 322 (M+NH4)+, [EI-] 303 (M-H)-.
Korak B
2-(2-fluoro-fenoksi)-3-(4-{2-[1-(4-metoksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-propionska kiselina-metil-ester
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je prema postupku iz primjera 1, korak A, koristeći toluen-4-sulfonska kiselina 2-[1-(4-metoksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etil-ester (0,888 g, 2,12 mmol) i 2-(2-fluoro-fenoksi)-3-(4-hidroksi-fenil)-2-metil-propionska kiselina-metil-ester (0,645 g, 2,12 mmol) kako bi se dobilo ulje (0,95 g, 81%). Masa [EI+] 551 (M+H)+.
Korak C
2-(2-fluoro-fenoksi)-3-(4-{2-[1-(4-metoksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je prema postupku iz primjera 3, korak E, koristeći 2-(2-fluoro-fenoksi)-3-(4-{2-[1-(4-metoksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-propionska kiselina-metil-ester (0,224 g, 0,460 mmol) kako bi se dobila bijela pjenasta krutina (0,199 g, 91%). Masa [EI+] 537 (M+H)+, [EI-] 535 (M-H)-.
Primjer 10
3-{4-[2-(1-bifenil-4-ilmetil-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-(2-fluoro-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je koristeći gore opisane procese, kako bi se proizvela bijela pjenasta krutina (0,0858 g, 40%). Masa [EI+] 583 (M+H)+, [EI-] 581 (M-H)-.
Primjer 11
3-(4-{2-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-(2-fluoro-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je prema gore opisanim postupcima, kako bi se proizvela bijela pjenasta krutina (0,101 g, 77%). Masa [EI+] 563 (M+H)+, [EI-] 561(M-H)-.
Primjer 12
2-(2-fluoro-fenoksi)-2-metil-3-{4-[2-(3-metil-1-naftalen-2-ilmetil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je kako je gore opisano, kako bi se dobilo 0,0753 g (58%). Masa [EI+] 543 (M+H)+, [EI-] 541 (M-H)-.
Primjer 13
[image]
Korak A
[image]
Otopina 4-(4-metoksifenil)butanola (10,0 g, 0,055 mol) u metilen-kloridu (300 ml) ohlađena je na 0°C, i miješana. Tijekom miješanja, otopini je postupno dodavan piridinijev klorokromat (17,8 g, 0,082 mol), otopina je stavljena pod cijev za sušenje i zagrijana na sobnu temperaturu preko noći. Reakcijska smjesa je filtrirana i filtrat ispran slanom vodom, te potom osušen na natrijevom sulfatu. Uparavanje otapala daje sirovi produkt kao ulje. Pročišćavanje «flash» kromatografijom (heksani:etil-acetat) daje željeni aldehid (6,8 g).
C11H14O2 (Mr =178,23); 1H NMR
Korak B
[image]
Kalijev cijanid (10,3 g, 0,158 mol) i amonijev karbonat (38,1 g, 0,396 mol) pomiješani su u metanolu (100 ml) i vodi (100 ml). Dodan je produkt iz primjera 13, koraka A (6,7 g, 0,038 mol), te je reakcija miješana uz zagrijavanje do 45°C preko noći. Reakcija je ohlađena i precipitat filtriran i ispran vodom. Dobivena krutina otopljena je u THF i osušena na natrijevom sulfatu. Uparavanje otapala daje krutinu koja je isprana otopinom etil-acetat:heksana (50:50), te osušena na zraku kako bi se dobio željeni hidantoin (16,6 g).
C13H16N2O2 (Mr=248,3); 1H NMR
Primjer 14
[image]
Korak A
Priprema:
[image]
Ohlađenoj (0°C) otopini boran-tribromida (50 g, 200 mmol) u CH2Cl2 (50 ml), dodana je otopina metil-4-(4-metoksifenil)butirata (15,5 g74,4 mmol) u CH2Cl2 (100 ml), postupno tijekom jednog sata. Nakon miješanja slijedećih sat vremena na 0°C, reakcijska smjesa tretirana je 1:1 smjesom CH3OH:CH2Cl2 (120 ml) uz hlađenje, te miješanje preko noći na sobnoj temperaturi. Koncentriranje smjese daje ulje koje je razdvojeno između etil-acetata (150 ml) i vode (150 ml). Vodeni sloj ekstrahiran je etil-acetatom (2 x 50 ml), te su spojeni organski ekstrakti isprani vodom (50 l), slanom vodom (50 ml), osušeni, i koncentrirani do željenog fenola u obliku ulja.
C11H14O2 (Mr = 194,23); MS: m/z (M+ + 1) = 195
Korak B
Priprema:
[image]
Fenol iz koraka A (18,6 g, 96 mmol) otopljen je u DMF (300 ml) i tretiran t-butil-2-bromoizobutiratom (50 ml, 288 mmol), K2CO3 u prahu (53,0 g, 384 mmol) i MgSO4 (1,6 g, 96 mmol), te je nastala smjesa grijana na 75°C preko noći. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakcijska smjesa je dekantirana u 1 N vodeni HCl (300 ml) i ekstrahirana dietil-eterom (3 x 150 ml). Preostale krutine nakon dekantiranja, isprane su nekoliko puta dietil-eterom. Produkti ekstrakcije i ispiranja dietil-eterom spojeni su i isprani 1 N vodenim HCl (150 ml), osušeni (Na2SO4) i koncentrirani do tamnog ulja. Pročišćavanje «flash» kromatografijom (elucija u gradijentu, heksani do 95:5 heksani:etil-acetat) daje željeni eter kao ulje.
C19H28O5 (Mr = 336,43); MS: m/z (M+ + 1) = 337
Korak C
[image]
Diester iz koraka B (10,7 g, 0,032 mol) otopljen je u dioksanu (100 ml) i tretiran vodenom otopinom (50 ml) litijevog hidroksida (1,5 g, 0,063 mol). Nastala smjesa miješana je na sobnoj temperaturi tijekom 2 sata, kad je TLC ukazao na potpunu reakciju. Otapalo je koncentrirano do otprilike 10 ml te je potom razrijeđeno vodom (200 ml) i isprano eterom (1x100 ml). Vodeni ekstrakt zakiseljen je 5 N HCl (25 ml) i ekstrahiran etil-acetatom (2x150 ml). Spojeni organski ekstrakti osušeni su na Na2SO4 i koncentrirani kako bi se dobila željena karboksilna kiselina (10,6 g, >99%).
C18H28O5 (Mr = 322,40); masena spektroskopija: (M+NH4+) = 340,3, (M-H) = 321,3
Korak D
[image]
Karboksilna kiselina iz koraka C (10 g, 0,031 mol) otopljena u THF (100 ml) ohlađena je na 0°C i tretirana trietil-aminom (5,6 ml, 0,040 mol) te potom etil-kloroformatom (3,8 ml, 0,040 mol). Gotovo odmah nastaje gusti bijeli precipitat. Reakcijska smjesa zagrijana je na sobnu temperaturu. Nakon miješanja preko noći, smjesa je filtrirana. Filtrat je ohlađen na 0°C i tretiran natrijevim borohidridom (3,5 g, 0,092 mol). Otopina metanola (20 ml) u THF (40 ml) postupno je dodavana tijekom perioda od 30-40 minuta i nastala smjesa zagrijana na sobnu temperaturu, te miješana tijekom 1 sata. Otopina je ponovno ohlađena na 0°C i reakcija pažljivo zaustavljena dodavanjem 1 N HCl (100 ml). Smjesa je razrijeđena vodom (400 ml) i ekstrahirana s CH2Cl2 (2x300 ml). Spojeni organski ekstrakti osušeni su na Na2SO4, filtrirani i koncentrirani. Sirovo ulje pročišćeno je «flash» kromatografijom (5:1 heksani:etil-acetat) kako bi se dobio željeni alkohol kao bezbojno ulje (8,69 g, 88%).
Korak E
[image]
Alkohol iz koraka D (8,7 g, 0,028 mol) otopljen je u CH2Cl2 i ohlađen na 0°C. Piridinijev klorokromat (9,0 g, 0,042 mol) postupno je dodavan u otopinu, nakon čega je smjesa zagrijana na sobnu temperaturu. Nakon miješanja preko noći, reakcijska smjesa je filtrirana uz upotrebu celita. Filtrat je koncentriran i nastalo sirovo ulje pročišćeno kromatografijom (10:1 heksani:etil-acetat) kako bi se dobio željeni aldehid kao bezbojno ulje. (4,45 g, 52%).
Korak F
[image]
Kalijev cijanid (1,1 g, 7,2 mmol) i amonijev karbonat (1,7 g, 18,0 mmol) pomiješani su u metanolu (15 ml) i vodi (15 ml). U reakciju je dodan aldehid iz koraka E (1,1 g, 3,6 mol) i reakcijska smjesa miješana uz grijanje na 50°C. Nakon 3 sata, dodano je još amonijevog karbonata (1,7 g, 18,0 mmol) i nastala smjesa miješana preko noći na 50°C. Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu, razrijeđena vodom, te ekstrahirana etil-acetatom (2x). Spojeni organski ekstrakti isprani su slanom vodom, osušeni na Na2SO4 i koncentrirani. Pročišćavanje kromatografijom (gradijent: 10:1 do 3:1 do 3:2 heksani:etil-acetat) daje željeni hidantoin (0,9 g, 66%). C20H28N2O5 (Mr = 376,46); masena spektroskopija: (MH+-t-butil) = 321,2, (MH-) = 375,4
Primjer 15
[image]
Korak A
[image]
Hidantoin iz primjera 14 (1,0 g, 2,66 mmol) i 4-(tert-butil)benzil-bromid (0,63 ml, 2,93 mmol) miješani su zajedno u DMF (20 ml). Dodani su kalijev karbonat (u prahu, 1,5 g, 10,64 mmol) i magnezijev sulfat (0,5 g, 4,00 mmol) i smjesa je miješana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcijskoj smjesi je pažljivo dodana 1 N klorovodična kiselina (50 ml) i nastala otopina eksrahirana dva puta etil-acetatom. Organski slojevi su spojeni, isprani slanom vodom i osušeni na natrijevom sulfatu. Uparavanje otapala i pročišćavanje «flash» kromatografijom (heksani:etil-acetat) daje željeni produkt (1,05 g).
C31H42N2O5 (Mr = 522,7)
[image]
Korak B
Hidantoin iz primjera 15, korak A (0,15 g, 0,29 mmol) miješan je u etanolu. Postupno je dodavan natrijev borohidrid (0,11 g, 2,90 mmol) i smjesa je miješana na sobnoj temperaturi, pod cijevi za sušenje preko noći. Reakcijska smjesa je koncentrirana i talog otopljen u etil-acetatu, ispran vodom i slanom vodom te osušen. Uparavanje otapala i pročišćavanje «flash» kromatografijom (etil-heksani:etil-acetat) daje željeni produkt (0,071 g).
C31H42N2O5 (Mr = 506,7)
Korak C
[image]
Produkt iz primjera 15, korak B (0,071 g, 0,14 mmol) miješan je u metilen-kloridu (4 ml) sa trifluorooctenom kiselinom (0,1 ml, 1,3 mmol), pod cijevi za sušenje preko noći. Uparavanje otapala i pročišćavanje «flash» kromatografijom (etil-acetat:heksan) daje željeni produkt (0,035 g).
C27H34N2O4 (Mr = 450,6); MS (M+, 451,3)
Primjer 16
[image]
C25H30N2O4 (MR = 422,5); MS (M+, 423,3)
Korak A
[image]
Prema postupku iz primjera 15, korak A, produkt je dobiven koristeći hidantoin iz primjera 14 (1,0 g, 2,66 mmol) i 3,4-dimetilbenzil klorid (Transworld, 0,42 ml, 2,93 mol). Ova reakcija grijana je na 50°C kako bi se postigla potpuna reakcija dajući produkt (0,550 g).
C29H38N2O5 (Mr = 494,6)
Korak B
[image]
Prema postupku iz primjera 15, korak B alkilirani hidantoin iz primjera 16, korak A (0,15 g, 0,3 mmol) i natrijev borohidrid (0,11 g, 3,00 mmol) korišteni su za dobivanje željenog imidazolona (0,032 g).
C29H38N2O5 (Mr = 478,6)
Korak C
[image]
Prema postupku iz primjera 15, korak C imidazolon iz koraka B (0,032 g, 0,066 mmol) i trifluorooctena kiselina (0,1 ml) korišteni su za dobivanje željenog produkta (0,026 g).
C25H30N2O4 (Mr = 422,5); MS (M+, 423,3)
Primjer 17
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je prema gore opisanim postupcima. Iskorištenje: 26% za dva koraka.
C24H28N2O5 (Mr = 424,50); masena spektroskopija: (MH+) = 425,3
Primjer 18
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je prema gore opisanim postupcima.
C26H27N3O4 (Mr = 445,5); MS (M+, 446,3)
Primjer 19
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je prema gore opisanim postupcima kako bi se dobio produkt.
C24H28N2O4 (Mr = 408,50); masena spektroskopija: (MH+) = 409,2
Primjer 20
[image]
Korak A
[image]
Hidantoin iz primjera 14 (0,500 g, 0,0013 mmol) otopljen je u DMF i tretiran 3,5-difluoro-bromobenzenom (0,189 g, 0,0015 mol) i K2CO3 u prahu (0,718 g, 0,0052 mol). Nastala smjesa miješana je na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcijska smjesa ulivena je u 1 N HCl i spojena s etil-acetatom. Organski sloj ekstrahiran je i ispran slanom vodom. te potom osušen i ukoncentriran. Pročišćavanje sirovog materijala «flash» kromatografijom (4:1 heksani:etil-acetat, 1:1 heksani:etil-acetat) daje željeni hidantoin kao bistro ulje (0,420 g, 64%).
C27H32F2N2O5 (Mr = 502,23); masena spektroskopija: (MH+) = 447,1
Korak B
[image]
Hidantoin iz koraka A (0,410 g, 0,00082 mol) otopljen je u metilen-kloridu (5 ml) i tretiran trifluorooctenom kiselinom (0,15 ml, 0,0041 mol) te je otopina miješana preko noći. Otapalo je ukoncentrirano i produkt osušen u vakuumu. C23H24F2N2O5 (Mr = 446,17); masena spektroskopija: (MH+) = 447,2
Korak C
[image]
Kiselina iz koraka B (0,428 g, 0,00096 mol) otopljena je u etanolu (20 ml) i tretirana natrijevim borohidridom (0,363 g, 0,0096 mol). Jedan sat kasnije, dodano je još natrijevog borohidrida (0,363 g) i reakcija miješana preko noći. Pedeset mililitara 5 N HCl dodano je u reakcijsku smjesu, nakon čega je dodana voda (50 ml). Vodena otopina ekstrahirana je etil-acetatom (2x, 50 ml). Organski sloj je ispran, osušen i ukoncentriran. Pročišćavanje «flash» kromatografijom (100% etil acetat) daje željenu kiselinu kao crvenu krutinu (150g, 36%). C23H24F2N2O4 (Mr = 430,17); masena spektroskopija: (MH+) = 431,1
Primjer 21
[image]
Korak A
[image]
Otopina hidantoina iz primjera 14 (455.2 mg, 1,21 mmol) u DMF (20 ml) postupno je tretirana benzil-bromidom (160 μL, 1,35 mmol), K2CO3 (0,44 g, 3,2 mmol) i MgSO4 (0,48 g, 0,4 mmol). Nastala smjesa miješana je na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je zaustavljena etil-acetatom (2x75 ml). Spojeni organski ekstrakti isprani su slanom vodom i osušeni na Na2SO4 te ukoncentrirani. Pročišćavanje kromatografijom (2:1 heksani:etil-acetat) daje željeni alkilirani hidantoin kao bijelu krutinu (512.0 mg, 91%).
C27H34N2O5 (Mr = 466,58); masena spektroskopija: (MH+-t-butil) = 411,1; (MH-) = 465,3
Korak B
Otopina estera iz koraka A (495,5 mg, 1,06 mmol) u CH2Cl2 (15 ml) ohlađena je na 0°C i tretirana s TFA (2 ml, 26 mmol). Smjesa je zagrijana na sobnu temperaturu i miješana preko noći. Otapalo je ukoncentrirano kako bi se dobila sirova kiselina. Tragovi TFA uklonjeni su ukoncentriravanjem iz toluena (3x15 ml), nakon čega je produkt korišten u slijedećim reakcijama bez daljnjeg pročišćavanja.
C23H26N2O5 (Mr = 410,47); masena spektroskopija: (MH+) = 411,1; (MH-) = 409,2
Korak C
Hidantoin iz koraka B otopljen je u etanolu (20 ml) i tretiran s NaBH4 (400 mg, 10,5 mmol). U reakcijsku smjesu je nakon 3 sata dodano još NaBH4 (200 mg, 4,8 mmol). Nastala smjesa miješana je na sobnoj temperaturi preko noći. Ponovno je dodan NaBH4 u reakcijsku smjesu (370 mg, 9,7 mmol) i miješanje je nastavljeno oko dva dana. Reakcija je zaustavljena pažljivim dodavanjem 5 N HCl. Smjesa je miješana narednih 30 minuta te potom razrijeđena vodom i ekstrahirana etil-acetatom. Spojeni organski ekstrakti isprani su, osušeni i ukoncentrirani. Pročišćavanje kromatografijom (gradijent: 100% CH2Cl2 do 5% metanol u CH2Cl2) daje željeni imidazolon kao krutinu nalik staklu (93,2 mg, 22% za dva koraka).
C23H26N2O4 (Mr = 394,47); masena spektroskopija: (MH+) = 395,1; (MH-) = 393,2
Primjer 22
[image]
Korak A
Odgovarajući hidantoin pripremljen je prema gore opisanim postupcima.
[image]
Iskorištenje: 84%
C31H36N2O5 (Mr = 516,64); masena spektroskopija: (MH+-t-butil) = 461,2; (MH-) = 515,4
Korak B
Otopina estera iz koraka A (387,8 mg, 0,751 mmol) u CH2Cl2 (15 ml) ohlađena je na 0°C i tretirana s TFA (2 ml, 26 mmol). Smjesa je zagrijana na sobnu temperaturu i miješana preko noći. Otapalo je ukoncentrirano kako bi se dobila sirova kiselina. Tragovi TFA uklonjeni su ukoncentriravanjem iz toluena (3x15 ml), nakon čega je produkt korišten bez daljnjeg pročišćavanja.
C27H28N2O5 (Mr = 460,53); masena spektroskopija: (MH+) = 461,2; (MH-) = 459,3
Korak C
[image]
Hidantoin iz koraka B otopljen je u smjesi etanol:THF (2:1, 30 ml) i tretiran sa NaBH4 (313 mg, 8,2 mmol). Nakon 3 sata u reakcijsku smjesu dodano je još NaBH4 (180 mg, 4,7 mmol). Nastala smjesa miješana je na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je zaustavljena pažljivim dodavanjem 5 N HCl. Smjesa je miješana 30 minuta i potom razrijeđena vodom (75 ml) i ekstrahirana etil-acetatom (2x75 ml). Spojeni organski ekstrakti isprani su, osušeni i ukoncentrirani. Pročišćavanje kromatografijom (gradijent: 100% CH2Cl2 do 5% metanol u CH2Cl2) daje željeni imidazolon kao bijelu pjenu (109,0 mg, 33% za dva koraka).
C27H28N2O4 (Mr = 444,54); masena spektroskopija: (MH+) = 445,2; (MH-) = 443,1
Slijedeći primjeri pripremljeni su prema gore opisanim postupcima.
Primjer 23
[image]
C24H28N2O4 (Mr = 408,50); masena spektroskopija: (MH+) = 409,2; (MH-) = 407,1
Primjer 24
[image]
C26H32N2O4 (Mr = 436,56); masena spektroskopija: (MH+) = 437,2; (MH-) = 435,1
Primjer 25
[image]
Korak A
[image]
Prema postupku iz primjera 15, korak A, koristeći hidantoin iz primjera 14 (0,5 g, 1,33 mmol) i 4-etilbenzil-klorid (Aldrich, 0,2 ml, 1,46 mol), dobiven je produkt. Reakcija je zagrijana do 45°C kako bi reaktanti potpuno izreagirali, dajući, nakon pročišćavanja, produkt (0,41 g).
C29H38N2O5 (Mr = 494,6); MS (M+, 495,3; M+18, 512,3)
Korak B
[image]
Produkt iz primjera 25, korak A (0,4 g, 0,8 mmol) miješan je u metilen-kloridu (10 ml) s trifluorooctenom kiselinom (Aldrich, 2 ml), pod cijevi za sušenje preko noći. Otapalo je upareno kako bi se dobila željena karboksilna kiselina (0,36 g).
C25H30N2O5 (Mr = 438,5); MS (M-, 437,1)
Korak C
[image]
Produkt iz primjera 25, korak B (0,33 g, 0,75 mmol) miješan je u etanolu (30 ml) uz postupno dodavanje natrijevog borohidrida (0,28 g, 7,5 mmol). Nakon miješanja preko noći, polako je dodavana klorovodična kiselina (5 ml) i miješanje je nastavljeno 1 sat. Dodana je voda (50 ml) i smjesa ekstrahirana dva puta etil-acetatom. Organski slojevi su spojeni, isprani slanom vodom i osušeni na natrijevom sulfatu. Uparavanje otapala i pročišćavanje «flash» kromatografijom (metilen-klorid:metanol) daje željeni produkt (0,120 g).
C25H30N2O4 (Mr = 422,5); MS (M+, 423,3; M-, 421,1)
Primjer 26
[image]
Korak A
[image]
Otopina hidantoina u DMF (75 ml) iz primjera 13 (1,5 g, 6,0 mmol) postupno je tretirana benzil-bromidom (1,8 ml, 15 mmol), K2CO3 (3,7 g, 27 mmol) i MgSO4 (4,2 g, 35 mmol). Nastala smjesa miješana je na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je zaustavljena pažljivim dodavanjem 1 N HCl. Nastala smjesa ekstrahirana je etil-acetatom (2x100 ml). Spojeni organski ekstrakti isprani su slanom vodom, osušeni na natrijevom sulfatu i ukoncentrirani. Pročišćavanje kromatografijom (5:1 heksani:etil-acetat) daje željeni imidazolon kao bezbojno ulje (0,873 g, 89%).
C27H28N2O3 (Mr = 428,21); masena spektroskopija: (MH+) = 429,2
Korak B
[image]
Gustoj otopini LAH (122 mg, 3,2 mmol) u THF (10 ml) na 0°C pod dušikom, dodan je hidantoin iz koraka A (1,02 g, 2,38 mmol) kao otopina u THF (10 ml). Nakon 10 minuta reakcija je zaustavljena dodavanjem 5 N HCl (4 ml) u THF (2 ml), te potom miješana 30 minuta i razrijeđena vodom (75 ml). Nastala smjesa ekstrahirana je etil-acetatom (2x75 ml). Spojeni organski ekstrakti isprani su slanom vodom, osušeni i ukoncentrirani. Pročišćavanje kromatografijom (gradijent: 5:1 do 1:1 heksani:etil-acetat) daje željeni imidazolon kao bezbojno ulje (0,873 g, 89%).
C27H28N2O2 (Mr = 412,54); masena spektroskopija: (MH+) = 413,1
Korak C
[image]
Imidazolon iz koraka B (0,81 g, 2,0 mmol) otopljen je u CH2Cl2 i ohlađen na 0°C pod dušikom. Postupno je dodavana otopina BBr3 (600 μl, 6,3 mmol) u CH2Cl2 (15 ml), te je reakcijska smjesa zagrijana na sobnu temperaturu. Nakon 1 sat, otopina je ponovno ohlađena na 0°C i reakcija zaustavljena polaganim dodavanjem metanola (10 ml) u otopini CH2Cl2 (50 ml). Nastala smjesa ekstrahirana je vodom (150 ml). Organski ekstrakti isprani su slanom vodom, osušeni na natrijevom sulfatu i ukoncentrirani, kako bi se dobio željeni fenol kao krutina nalik pjeni (0,78 g, 98%).
C26H26N2O2 (Mr = 398,51); masena spektroskopija: (MH+) = 399,2; (MH-) = 397,3
Korak D
[image]
Otopina fenola iz koraka C (0,78 g, 1,9 mmol) u etanolu (40 ml) postupno je tretirana etil-2-bromoizobutiratom (1,5 mL, 10,2 mmol), K2CO3 (1,4 g, 10,1 mmol) i MgSO4 (1,2 g, 10 mmol). Nastala smjesa grijana je na 50°C 2 dana. Reakcija je zaustavljena polaganim dodavanjem 1 N HCl (15 ml) te potom ulivena u 0,5 N HCl (100 ml). Nastala smjesa ekstrahirana je etil-acetatom (2x70 ml). Spojeni organski ekstrakti isprani su, osušeni i ukoncentrirani. Pročišćavanje kromatografijom (gradijent: 3:1 do 1:1 heksani:etil-acetat) daje željeni ester kao lagano žuto ulje (0,79 g, 81%).
C32H36N2O4 (Mr = 512,65); masena spektroskopija: (MH+) = 513,3
Korak E
[image]
Otopina estera iz koraka D (0,714 g, 1,45 mmol) u dioksanu (15 ml) tretirana je vodenom otopinom (5 ml) litijevog hidroksida (120,4 mg, 5,0 mmol). Nakon miješanja preko noći, otapalo je ukoncentrirano i nastalo ulje razrijeđeno vodom (70 ml) i ekstrahirano s Et2O (70 ml). Vodeni ekstrakt zakiseljen je 1 N HCl i ekstrahiran etil-acetatom (2x70 ml). Spojeni organski ekstrakti isprani su, osušeni i ukoncentrirani, kako bi se dobila željena karbokslina kiselina kao lagano žuta krutina nalik pjeni (0,601 g, 86%).
C30H32N2O4 (Mr = 484,60); masena spektroskopija: (MH+) = 485,3; (MH-) = 483,3
Primjer 27
3-{4-[2-(1-benzil-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}-2-(2-fluoro-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina
[image]
Korak A
[image]
2-(2-fluoro-fenoksi)-propionska kiselina-etil-ester: Otopini 2-fluorofenola (9 mL, 100,84 mmol, d=1,256) u nevodenom DMF (300ml) na sobnoj temperaturi pod slojem dušika, dodan je cezijev karbonat (65,69 g, 201,61 mmol). Nakon pet minuta, brzo je kap po kap dodan etil-2-bromopropionat (13,1 ml, 100,84 mmol, d=1,394) i nastala smjesa miješana na 90°C tijekom 18 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je dietil-eterom, te potom dva puta ekstrahirana 1 N HCl i dva puta vodom. Organski sloj je osušen, ukoncentriran i pročišćen «flash» kromatografijom (25% eter u heksanima) kako bi se dobio spoj iz naslova (20,14 g, 94%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,07-6,96 (m, 2H), 6,93-6,87 (m, 2H), 4,73, 4,71 (ABq, 1H, J = 6,7 Hz), 4,21-4,15 (m, 2H), 1,61 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,21 (t, 3H, J = 6,7 Hz). MS [EI+] 507 (M+H)+.
Rf=0,39 u 20% acetona u heksanima.
Korak B
[image]
3-(4-benziloksi-fenil)-2-(2-fluoro-fenoksi)-3-hidroksi-2-metil-propionska kiselina-etil-ester: Otopina LDA (49,6 ml, 99,15 ml, 2 M u cikloheksanu) u nevodenom THF (150 ml) ohlađena je na -78°C u kupelji suhog leda/acetona i dodana otopini 2-(2-fluoro-fenoksi)-propionska kiselina-etil-estera u nevodenom THF također ohlađenog na -78°C pod dušikom. Nakon 5 minuta, dodan je 4-benziloksibenzaldehid (10,52 g, 99,15 mmol) u jednom dijelu. Nakon miješanja 1 minutu, reakcija je zaustavljena octenom kiselinom (9,5 ml, 165,3 mmol, d=1,049) i zasićenom otopinom vodenog NH4Cl (100 ml). Bifazna smjesa zagrijana je na sobnu temperaturu i razrijeđena dietil-eterom (1 l). Organski sloj je ispran, osušen i koncentriran. Talog je pročišćen «flash» kromatografijom (20% acetona u heksanima) kako bi se dobila smjesa dijastereomera 3-(4-benziloksi-fenil)-2-(2-fluoro-fenoksi)-3-hidroksi-2-metil-propionska kiselina-etil-estera (16,21 g, 69%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,45-7,33 (m, 7H), 7,09-6,95 (m, 6H), 5,07 (s, 2H), 4,21-4,17 (m, 2H), 3,10 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 1,39 (s, 3H), 1,20 (t, 3H, J = 6,1 Hz). Rf=0,06 u 25% acetona u heksanu.
Korak C
[image]
3-(4-benziloksi-fenil)-2-(2-fluoro-fenoksi)- 2-metil-propionska kiselina-etil-ester: Boran-trifluorid-etarat (21,62 ml, 171,85 ml, d=1,128) dodan je brzo kap po kap u otopinu 3-(4-benziloksi-fenil)-2-(2-fluoro-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina-etil-estera (16,21 g, 38,19 mmol) i trietilsilana (27,45 ml, 171,85 mmol, d=0,728) u nevodenom CH2Cl2 (150 ml) temperature 0°C. Smjesa je miješana 90 minuta, tijekom čega se postupno zagrijavala na sobnu temperaturu. Reakcija je zaustavljena zasićenom otopinom vodenog natrijevog karbonata i ekstrahirana sa CH2Cl2. Organski sloj je osušen na MgSO4, koncentriran u vakuumu i pročišćen «flash» kromatografijom (20% acetona u heksanima) kako bi se dobio spoj iz naslova (12,8 g, 82%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,46 (d, 2H, J = 6,7 Hz), 7,42 (d, 2H, J = 6,7 Hz), 7,39-7,33 (m, 1H), 7,26 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,11-7,06 (m, 1H), 7,01-6,93 (m, 5H), 4,23 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,31, 3,21 (Abq, 2H, J = 13,4 Hz), 1,45 (s, 3H), 1,26 (t, 3H, J = 7,2 Hz). Rf=0,25 u 20% acetona u heksanu.
Korak D
[image]
2-(2-fluoro-fenoksi)-3-(4-hidroksi-fenil)-2-metil-propionska kiselina-etil-ester: 3-(4-benziloksi-fenil)-2-(2-fluoro-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina-etil-ester (12,8 g, 31,34 mmol) otopljen je u etanolu (500 ml), tretiran 10%-tnim paladijem na ugljiku (6,0 g) i miješan pod atmosferom vodika tijekom 90 minuta. Suspenzija je profiltrirana kroz celit i koncentrirana kako bi se dobio 2-(2-fluoro-fenoksi)-3-(4-hidroksi-fenil)-2-metil-propionska kiselina-etil-ester (9,65 g, 97%). Spoj iz naslova odvojen je kiralnom kromatografijom (OJ kolona, 40% IPA u heptanu, 1ml/Mmin, 240 nm UV). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,13 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,07-7,02 (m, 1H), 6,98-6,88 (m, 3H), 6,74 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 6,05 (s, 1H), 4,20 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 3,24, 3,16 (ABq, 2H, J = 13,4 Hz), 1,39 (s, 3H), 1,23 (t, 3H, J = 6,8 Hz).
Korak E
[image]
2-(2-fluoro-fenoksi)-3-(4-{2-[1-(4-metoksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-propionska kiselina-etil-ester: Cezijev karbonat (8,23 g, 25,3 mmol) dodan je otopini 2-(2-fluoro-fenoksi)-3-(4-hidroksi-fenil)-2-metil-propionska kiselina-etil-estera (2,68 g, 8,43 mmol) i toluen-4-sulfonska kiselina 2-[1-(4-metoksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etil-estera (3,88 g, 9,27 mmol) u DMF (30 mL). Nastala smjesa miješana je na 65°C pod atmosferom dušika tijekom 18 h, te potom razrijeđena etil-acetatom. Organski sloj ispran je 1 N HCl, vodom i slanom vodom. Organski sloj je osušen, koncentriran u vakuumu i pročišćen «flash» kromatografijom (17% acetona u heksanima) kako bi se dobio spoj iz naslova (4,4 g, 93%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,19-7,15 (m, 4H), 7,06-7,01 (m, 1H), 6,97-6,87 (m, 3H), 6,83 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,74 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 4,31, 4,27 (ABq, 2H, J = 14,8 Hz), 4,21, 4,17 (ABq, 2H, J = 8,0 Hz), 3,96-3,92 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,60-3,53 (m, 1H), 3,33 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 3,25, 3,13 (ABq, 2H, J = 13,8 Hz), 2,94-2,83 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,24-2,16 (m, 1H), 1,89-1,80 (m, 1H), 1,37 (s, 3H), 1,22 (t, 3H, J = 7,2 Hz). MS [EI+] 565 (M+H)+. Rf=0,56 u 50% acetona u heksanima.
Korak F
[image]
2-(2-fluoro-fenoksi)-2-metil-3-{4-[2-(3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi]-fenil}-propionska kiselina-etil-ester: Trifluorooctena kiselina (70 ml) dodavana je kap po kap u otopinu trietilsilana (2,5 ml, 15,73 mmol, d=0,728) i 2-(2-fluoro-fenoksi)-3-(4-{2-[1-(4-metoksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-propionska kiselina-etil-estera (4,44 g, 7,86 mmol). Reakcijska smjesa miješana je 2 h, te potom koncentrirana u vakuumu. Talog je otopljen u etil-acetatu, te potom ispran zasićenom otopinom vodenog natrijevog karbonata, vodom i slanom vodom. Organski sloj je osušen i koncentriran kako bi se dobio spoj iz naslova (3,5 g, 100%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,20 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,06-7,01 (m, 1H), 6,97-6,87 (m, 3H), 6,79 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 5,4-4,98 (m, 1H), 4,20 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 4,02 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,76-3,69 (m, 1H), 3,55 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 3,26, 3,14 (ABq, 2H, J = 14,5 Hz), 3,21 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 2,78 (s, 3H), 2,27-2,20 (m, 1H), 1,99-1,90 (m,1H), 1,38 (s, 3H), 1,23 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 0,96 (t, 2H, J = 7,7 Hz). MS [EI+] 445 (M+H)+. Rf=0,50 u 10% metanola u metilen-kloridu.
Korak G
[image]
3-{4-[2-(1-benzil-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}-2-(2-fluoro-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina-etil-ester: Benzil bromid (0,02 mL, 0,172 mmol, d=1,438) i tetrabutil-amonijev jodid (katalitičke količine) dodani su u suspenziju 2-(2-fluoro-fenoksi)-2-metil-3-{4-[2-(3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina-etil-estera (0,051 g, 0,115 mmol) i natrijevog hidrida (0,011 g, 0,287 mmol, 60%-tna suspenzija u mineralnom ulju) temperature 0°C, prethodno miješane 1 h na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa miješana je na sobnoj temperaturi 18 h, razrijeđena etil-acetatom i isprana 1 N HCl, vodom i slanom vodom. Organski sloj je osušen i koncentriran u vakuumu kako bi se dobio spoj iz naslova, koji je korišten u slijedećem koraku. MS [EI+] 535 (M+H)+.
Korak H
[image]
3-{4-[2-(1-benzil-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}-2-(2-fluoro-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina: Otopina 3-{4-[2-(1-benzil-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}-2-(2-fluoro-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina-etil-estera i 5 N NaOH (0,2 ml) u etanolu (2 ml) refluksirana je pod dušikom tijekom 1 h, ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrirana u vakuumu. Talog je otopljen u 1 N HCl, ekstrahiran s CH2Cl2, osušen, koncentriran u vakuumu i pročišćen pomoću LCMS kako bi se dobio spoj iz naslova. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,55 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,34-7,21 (m, 6H), 7,10-7,01 (m, 4H), 6,74 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 4,46-4,36 (m, 2H), 3,96 (q, 2H, J = 6,0 Hz), 3,74-3,65 (m, 1H), 3,45-3,39 (m, 1H), 3,28, 3,16 (ABq, 2H, J = 14,7 Hz), 3,05 (q, 1H, J = 8,6 Hz), 2,26-2,19 (m, 1H), 1,93-1,86 (m, 1H), 1,41 (s, 3H). MS [EI+] 507 (M+H)+.
Primjer 28
3-(4-{2-[1-(4-kloro-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-(2-fluoro-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina
[image]
4-klorobenzil bromid (0,037 g, 0,179 mmol) i tetrabutil-amonijev jodid (katalitičke količine) dodani su suspenziji 2-(2-fluoro-fenoksi)-2-metil-3-{4-[2-(3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}-2-metil
propionska kiselina-etil-estera (0,053 g, 0,119 mmol) i natrijevog hidrida (0,012 g, 0,298 mmol, 60%-tna suspenzija u mineralnom ulju), temperature 0°C, prethodno miješanoj 1 h na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa miješana je na sobnoj temperaturi 18 h, razrijeđena etil-acetatom i isprana. Organski sloj je osušen, koncentriran i pročišćen pomoću LCMS kako bi se dobio spoj iz naslova. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,31-7,21 (m, 4H), 7,16 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,11-7,00 (m, 4H), 6,74 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 4,33, 4,31 (ABq, 2H, J = 15,5 Hz), 3,96 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,71-3,64 (m, 1H), 3,39 (t, 2H, J = 8,3 Hz), 3,29, 3,17 (ABq, 2H, J = 14,3 Hz), 3,01 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 2,84 (s, 3H), 2,25-2,20 (m, 1H), 1,93-1,84 (m, 1H), 1,41 (s, 3H). MS [EI+] m/z točna masa izračunata za C29H31 N2O5 541,1906, dobiveno 541,1913.
Primjer 29
2-(2-fluoro-fenoksi)-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil) propionska kiselina
[image]
4-trifluorometilbenzil bromid (0,03 ml, 0,169 mmol, d=1,546) i tetrabutil-amonijev jodid (katalitičke količine) dodani su suspenziji 2-(2-fluoro-fenoksi)-2-metil-3-{4-[2-(3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}-2-metil-propionska kiselina-etil-estera (0,050 g, 0,112 mmol) i natrijevog hidrida (0,011 g, 0,281 mmol, 60%-tna suspenzija u mineralnom ulju), temperature 0°C, prethodno miješanoj 1 h na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa miješana je na sobnoj temperaturi 18 h, razrijeđena etil-acetatom i isprana s 1 N HCl, vodom i slanom vodom. Organski sloj je osušen, koncentriran i pročišćen pomoću LCMS. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,54 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,25-7,21 (m, 3H), 7,16 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,08-6,95 (m, 4H), 6,73 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 4,45, 4,37 (ABq, 2H, J = 15,0 Hz), 3,95 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,68-3,60 (m, 1H), 3,38 (t, 1H, J = 8,5 Hz), 3,29, 3,15 (ABq, 2H, J = 13,7 Hz), 3,02- 2,97 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,25-2,19 (m, 1H), 1,92-1,83 (m, 1H), 1,39 (s, 3H). MS [EI+] m/z točna masa izračunata za C30H31 N2O5F4 575,2169, dobiveno 575,2172.
Primjer 30
2-(2-fluoro-fenoksi)-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(3-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil) propionska kiselina
Korak A
[image]
2-(2-fluoro-fenoksi)-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil) propionska kiselina-etil-ester: 3-trifluorometilbenzil-bromid (0,03 ml, 0,175 mmol, d=1,565) i tetrabutil-amonijev jodid (katalitičke količine) dodani su suspenziji 2-(2-fluoro-fenoksi)-2-metil-3-{4-[2-(3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}-2-metil-propionska kiselina-etil-estera (0,052 g, 0,117 mmol) i natrijevog hidrida (0,012 g, 0,292 mmol, 60%-tna suspenzija u mineralnom ulju), temperature 0°C, prethodno miješanoj 1 h na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa miješana je na sobnoj temperaturi 18 h, razrijeđena etil-acetatom i isprana 1 N HCl, vodom i slanom vodom. Organski sloj je osušen, koncentriran te korišten u slijedećem koraku. MS [EI+] 603 (M+H)+.
Korak B
[image]
2-(2-fluoro-fenoksi)-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil) propionska kiselina: Otopina 2-(2-fluoro-fenoksi)-2-metil-3-{4-[2-(3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}-2-metil-propionska kiselina-etil-estera i 5 N NaOH (0,2 ml) u etanolu (2 ml) refluksirana je pod dušikom tijekom 1 h, ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrirana u vakuumu. Talog je otopljen u 1 N HCl, ekstrahiran s CH2Cl2, osušen, koncentriran u vakuumu i pročišćen pomoću LCMS kako bi se dobio spoj iz naslova. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,53-7,42 (m, 2H), 7,29-6,93 (m, 7H), 6,85-6,73 (m, 3H), 4,49-4,29 (m, 2H), 3,99-3,95 (m, 2H), 3,81-3,68 (m, 1H), 3,46-3,41 (m, 1H), 3,28, 3,16 (ABq, 2H, J = 13,7 Hz), 3,09-3,04 (m, 1H), 2,89 (d, 3H, J = 5,6 Hz), 2,25-2,21 (m, 1H), 1,93-1,87 (m, 1H), 1,40 (s, 3H). MS [EI+] m/z točna masa izračunata za C30H31 N2O5F4 575,2169, dobiveno 575,2156.
Primjer 31
2-(2-fluoro-fenoksi)-3-(4-{2-[3-metoksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-
propionska kiselina
Korak A
[image]
2-(2-fluoro-fenoksi)-3-(4-{2-[3-mtoksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil) propionska kiselina-etil-ester: 3-metoksibenzil bromid (0,02 ml, 0,172 mmol, d=1,436) i tetrabutil-amonijev jodid (katalitičke količine) dodani su suspenziji 2-(2-fluoro-fenoksi)-2-metil-3-{4-[2-(3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}-2-metil-propionska kiselina-etil-estera (0,051 g, 0,115 mmol) i natrijevog hidrida (0,011 g, 0,287 mmol, 60%-tna suspenzija u mineralnom ulju), temperature 0°C, prethodno miješanoj 1 h na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa miješana je na sobnoj temperaturi 18 h, razrijeđena etil-acetatom i isprana 1 N HCl, vodom i slanom vodom. Organski sloj je osušen na MgSO4, koncentriran u vakuumu te korišten u slijedećem koraku. MS [EI+] 565 (M+H)+.
Korak B
[image]
2-(2-fluoro-fenoksi)-3-(4-{2-[1-(3-metoksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil propionska kiselina-etil-ester: Otopina 2-(2-fluoro-fenoksi)-3-(4-{2-[1-(3-metoksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-propionska kiselina-etil-estera i 5 N NaOH (0,2 ml) u etanolu (2 ml) refluksirana je pod dušikom tijekom 1 h, ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrirana. Talog je otopljen u 1 N HCl, ekstrahiran sa CH2Cl2, osušen, koncentriran u vakuumu i pročišćen pomoću LCMS kako bi se dobio spoj iz naslova. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,33-7,20 (m, 6H), 7,10-7,01 (m, 3H), 6,81-6,73 (m, 3H), 4,36, 4,30 (ABq, 2H, J = 14,9 Hz), 3,95 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 3,71-3,68 (m, 1H), 3,45-3,40 (m, 1H), 3,29, 3,17 (ABq, 2H, J = 14,0 Hz), 3,08-3,03 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,24-2,20 (m, 1H), 1,94-1,85 (m, 1H), 1,41 (s, 3H). MS [EI+] m/z točna masa izračunata za C30H34N2O6 537,2401, dobiveno 537,2418.
Primjer 32
3-{4-[2-(1-benzil-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}-2-(2-fluoro-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina
Korak A
[image]
2-(2-fluoro-fenoksi)-3-(4-{2-[1-(4-metoksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-propionska kiselina-etil-ester: Cezijev karbonat (6,12 g, 18,76 mmol) dodan je otopini 2-(2-fluoro-fenoksi)-3-(4-hidroksi-fenil)-2-metil-propionska kiselina-etil-estera (1,99 g, 6,26 mmol) i toluen-4-sulfonska kiselina 2-[1-(4-metoksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etil-estera (2,88 g, 6,88 mmol) u DMF (20 ml). Nastala smjesa miješana je na 65°C pod atmosferom dušika tijekom 18 h, te potom razrijeđena etil-acetatom. Organski sloj je ispran 1 N HCl, vodom i slanom vodom. Organski sloj je osušen na MgSO4, koncentriran u vakuumu i pročišćen «flash» kromatografijom na koloni (17% acetona u heksanima) kako bi se dobio spoj iz naslova (3,4 g, 97%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,19 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 7,17 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 7,07-7,01 (m, 1H), 6,97-6,87 (m, 3H), 6,83 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,74 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 4,32, 4,28 (ABq, 2H, J = 14,6 Hz), 4,20 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 3,94 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,60-3,53 (m, 1H), 3,33 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 3,26, 3,14 (ABq, 2H, J = 14,0 Hz), 2,92 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 2,82 (s, 3H), 2,24-2,17 (m, 1H), 1,89-1,82 (m, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,23 (t, 3H, J = 7,5 Hz). MS [EI+] 565 (M+H)+. Rf=0,48 u 50% acetona u heksanu.
Korak B
[image]
2-(2-fluoro-fenoksi)-2-metil-3-{4-[2-(3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina-etil-ester: Trifluorooctena kiselina (55 ml) dodana je kap po kap u otopinu trietilsilana (1,95 ml, 12,18 mmol, d=0,728) i 2-(2-fluoro-fenoksi)-3-(4-{2-[1-(4-metoksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-propionska kiselina-etil-estera (3,44 g, 6,09 mmol). Reakcijska smjesa je miješana pod dušikom pri sobnoj temperaturi tijekom 2 h i potom koncentrirana. Talog je otopljen u etil-acetatu, te ispran. Organski sloj je osušen i koncentriran u vakuumu kako bi se dobio spoj iz naslova (2,7 g, 78%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,20 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,06-7,01 (m, 1H), 6,97-6,87 (m, 3H), 6,79 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 5,04-4,98 (m, 1H), 4,20 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 4,02 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,76-3,69 (m, 1H), 3,55 (t, 1H, J = 8,7 Hz), 3,26, 3,14 (ABq, 2H, J = 14,5 Hz), 3,01 (t, 1H, J = 8,7 Hz), 2,78 (s, 3H), 2,27-2,20 (m,1H), 1,99-1,90 (m, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,23 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 0,96 (t, 2H, J = 7,7 Hz). MS [EI+] 445 (M+H)+. Rf=0,38 u 10% metanol u metilen-kloridu.
Korak C
[image]
3-{4-[2-(1-benzil-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}-2-(2-fluoro-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina-etil-ester: Benzil bromid (0,02 ml, 0,179 mmol, d=1,438) i tetrabutil-amonijev jodid (katalitička količina) dodani su u suspenziju 2-(2-fluoro-fenoksi)-2-metil-3-{4-[2-(3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina-etil-estera (0,053 g, 0,119 mmol) i natrijevog hidrida (0,012 g, 0,298 mmol, 60%-tna suspenzija na mineralnom ulju), temperature 0°C, prethodno miješanoj 1 h na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa miješana je na sobnoj temperaturi 18 h, razrijeđena etil-acetatom i isprana 1 N HCl, vodom i slanom vodom. Organski sloj je osušen na MgSO4 i koncentriran u vakuumu, kako bi se dobio spoj iz naslova koji je korišten u slijedećem koraku. MS [EI+] 535 (M+H)+.
Korak H
[image]
3-{4-[2-(1-benzil-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}-2-(2-fluoro-fenoksi)2-metil-propionska kiselina: Otopina 3-{4-[2-(1-benzil-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}-2-(2-fluoro-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina-etil-estera i 5 N NaOH (0,2 ml) u etanolu (2 ml) refluksirana je pod dušikom tijekom 1 h, ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrirana u vakuumu. Talog je otopljen u 1 N HCl, ekstrahiran sa CH2Cl2, osušen, koncentriran i pročišćen pomoću LCMS kako bi se dobio spoj iz naslova. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,55(d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,34-7,21 (m, 6H), 7,10-7,01 (m, 4H), 6,74 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 4,46-4,36 (m, 2H), 3,96 (q, 2H, J = 6,0 Hz), 3,74-3,65 (m, 1H), 3,45-3,39 (m, 1H), 3,28, 3,16(ABq, 2H, J = 14,7 Hz), 3,05 (q, 1H, J = 8,6 Hz), 2,26-2,19 (m, 1H), 1,93-1,86 (m, 1H), 1,41 (s, 3H). MS [EI+] m/z točna masa izračunata za C29H32N2O5F 507,2295, dobiveno 507,2308.
Primjer 33
3-(4-{2-[1-(4-kloro-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-(2-fluoro-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina
[image]
4-klorobenzil bromid (0,035 g, 0,172 mmol) i tetrabutil-amonijev jodid (katalitička količina) dodani su u suspenziju 2-(2-fluoro-fenoksi)-2-metil-3-{4-[2-(3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina-etil-estera (0,051 g, 0,115 mmol) i natrijevog hidrida (0,011 g, 0,287 mmol, 60%-tna suspenzija na mineralnom ulju), temperature 0°C, prethodno miješanoj 1 h na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa miješana je na sobnoj temperaturi 18 h, razrijeđena etil-acetatom i isprana. Organski sloj je osušen, koncentriran i pročišćen pomoću LCMS kako bi se dobio spoj iz naslova. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,31-7,22 (m, 5H), 7,15-7,01 (m, 5H), 6,74 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 4,34 (d, 2H, J = 14,3 Hz), 3,96 (s, 2H), 3,73-3,71 (m, 1H), 3,46-3,40 (m, 1H), 3,28, 3,16 (ABq, 2H, J = 14,3 Hz), 3,08-3,03 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,23-2,20 (m, 1H), 1,91-1,89 (m, 1H), 1,41 (s, 3H). MS [EI+] m/z točna masa izračunata za C29H31 N2O5FCl 541,1906, dobiveno 541,1909.
Primjer 34
2-(2-fluoro-fenoksi)-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
Korak A
[image]
2-(2-fluoro-fenoksi)-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina-etil-ester: 4-trifluorometilbenzil bromid (0,03 mL, 0,169 mmol, d=1,546) i tetrabutil-amonijev jodid (katalitička količina) dodani su u suspenziju 2-(2-fluoro-fenoksi)-2-metil-3-{4-[2-(3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina-etil-estera (0,050 g, 0,113 mmol) i natrijevog hidrida (0,011 g, 0,281 mmol, 60%-tna suspenzija na mineralnom ulju), temperature 0°C, prethodno miješanoj 1 h na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa miješana je na sobnoj temperaturi 18 h, razrijeđena etil-acetatom i isprana 1 N HCl, vodom i slanom vodom. Organski sloj je osušen, koncentriran te korišten u slijedećem koraku. MS [EI+] 603 (M+H)+.
Korak B
[image]
2-(2-fluoro-fenoksi)-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina-etil-ester: Otopina 2-(2-fluoro-fenoksi)-2-metil-3-{4-[2-(3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina-etil-estera i 5 N NaOH (0,2 ml) u etanolu (2 ml) refluksirana je pod dušikom tijekom 1 h, ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrirana u vakuumu. Talog je otopljen u 1 N HCl, ekstrahiran sa CH2Cl2, osušen, koncentriran i pročišćen pomoću LCMS kako bi se dobio spoj iz naslova. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,56-7,51 (m, 1H), 7,48-7,33 (m, 2H), 7,26-7,21 (m, 3H), 7,11-6,98 (m, 4H), 6,74 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 4,49-4,34 (m, 2H), 3,98 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,74-3,67 (m, 1H), 3,42 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 3,35, 3,23 (ABq, 2H, J = 14,5 Hz), 3,08-3,03 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,27-2,20 (m, 1H), 1,95-1,88 (m, 1H), 1,42 (s, 3H). MS [EI+] m/z točna masa izračunata za C30H31 N2O5F4 575,2169, dobiveno 575,2175.
Primjer 35
2-(2-fluoro-fenoksi)-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(3-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
Korak A
2-(2-fluoro-fenoksi)-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(3-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina-etil-ester: 3-trifluorometilbenzil bromid (0,03 mL, 0,165 mmol, d=1,565) i tetrabutil-amonijev jodid (katalitička količina) dodani su u suspenziju 2-(2-fluoro-fenoksi)-2-metil-3-{4-[2-(3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina-etil-estera (0,049 g, 0,110 mmol) i natrijevog hidrida (0,011 g, 0,276 mmol, 60%-tna suspenzija na mineralnom ulju), temperature 0°C, prethodno miješanoj 1 h na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa miješana je na sobnoj temperaturi 18 h, razrijeđena etil-acetatom i isprana. Organski sloj je osušen, koncentriran te korišten u slijedećem koraku. MS [EI+] 603 (M+H)+.
Korak B
[image]
2-(2-fluoro-fenoksi)-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina-etil-ester: Otopina 2-(2-fluoro-fenoksi)-2-metil-3-{4-[2-(3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina-etil-estera i 5 N NaOH (0,2 ml) refluksirana je pod dušikom tijekom 1 h, ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrirana u vakuumu. Talog je otopljen u 1 N HCl, ekstrahiran sa CH2Cl2, osušen, koncentriran i pročišćen pomoću LCMS kako bi se dobio spoj iz naslova. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,51-7,41 (m, 2H), 7,28-7,19 (m, 3H), 7,7,09-6,99 (m, 4H), 6,81-6,73 (m, 3H), 4,48-4,28 (m, 2H), 3,98-3,94 (m, 2H), 3,73-3,65 (m, 1H), 3,42 (t, 1H, J = 8,7 Hz), 3,29, 3,15 (ABq, 2H, J = 13,6 Hz), 3,06-3,01 (m, 1H), 2,85 (d, 3H, J = 5,6 Hz), 2,25-2,21 (m, 1H), 1,93-1,87 (m, 1H), 1,40 (s, 3H). MS [EI+] m/z točna masa izračunata za C30H31 N2O5F4 575,2169, dobiveno 575,2175.
Primjer 36
2-(2-fluoro-fenoksi)-3-(4-{2-[1-(3-metoksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-propionska kiselina-etil-ester
[image]
Korak A
2-(2-fluoro-fenoksi)-3-(4-{2-[1-(3-metoksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-propionska kiselina-etil-ester: 3-metoksibenzil bromid (0,03 mL, 0,179 mmol, d=1,436) i tetrabutil-amonijev jodid (katalitička količina) dodani su u suspenziju 2-(2-fluoro-fenoksi)-2-metil-3-{4-[2-(3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina-etil-estera (0,053 g, 0,119 mmol) i natrijevog hidrida (0,012 g, 0,298 mmol, 60%-tna suspenzija na mineralnom ulju), temperature 0°C, prethodno miješanoj 1 h na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa miješana je na sobnoj temperaturi 18 h, razrijeđena etil-acetatom i isprana. Organski sloj je osušen, koncentriran te korišten u slijedećem koraku. MS [EI+] 565 (M+H)+.
Korak B
[image]
2-(2-fluoro-fenoksi)-3-(4-{2-[1-(3-metoksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-propionska kiselina-etil-ester: Otopina 2-(2-fluoro-fenoksi)-3-(4-{2-[1-(3-metoksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-propionska kiselina-etil-estera i 5 N NaOH (0,2 ml) refluksirana je pod dušikom tijekom 1 h, ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrirana u vakuumu. Talog je otopljen u 1 N HCl, ekstrahiran sa CH2Cl2, osušen kroz Varian ChemElut spremnik, koncentriran u vakuumu i pročišćen pomoću LCMS kako bi se dobio spoj iz naslova.1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,26-7,19 (m, 3H), 7,08-6,99 (m, 4H), 6,83-6,78 (m, 3H), 6,74 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 4,36, 4,30 (ABq, 2H, J = 14,9 Hz), 3,95 (t, 1H, J = 6,5 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,65-3,58 (m, 1H), 3,37 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 3,28, 3,16 (ABq, 2H, J = 14,4 Hz), 2,97 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 2,83 (s, 3H), 2,25-2,17 (m, 1H), 1,92-1,83 (m, 1H), 1,40 (s, 3H). MS [EI+] m/z točna masa izračunata za C30H34N2O6F 537,2401, dobiveno 537,2413.
Primjer 37
3-{4-[2-(1-benzil-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}-2-butoksi-2-metil-propionska kiselina
Korak A
[image]
3-(4-benziloksi-fenil)-2-metil-akrilična kiselina-etil-ester: Trietil-2-fosfonopropionat (22,2 ml, 103,65 mmol, d=1,111) dodan je gustoj otopini natrijevog hidrida (4,15 g, 103,65 mmol, 60%-tna disperzija na mineralnom ulju) u nevodenom THF (150 ml) temperature 0°C, te potom ostavljen preko 30 minuta da se zagrije na sobnu temperaturu. Gusta otopina je ponovno ohlađena na 0°C te je u jednom dijelu dodan 4-benziloksibenzaldehid (20 g, 94,23 mmol) kao krutina. Reakcijska smjesa miješana je na sobnoj temperaturi 18 h, te potom razrijeđena dietil-eterom. Organski sloj je ispran zasićenom otopinom vodenog amonijevog klorida, vodom i slanom vodom, te osušen na MgSO4 i koncentriran u vakuumu. Talog je pročišćen «flash» kromatografijom kako bi se dobio spoj iz naslova. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,67 (s, 1H), 7,46-7,35 (m, 6H), 7,01 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 5,10 (s, 2H), 4,28 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,15 (s, 3H), 1,36 (t, 3H, J = 7,2 Hz). Rf=0,31 u 20% acetona u heksanima.
Korak B
[image]
3-(4-benziloksi-fenil)-2,3-dihidroksi-2-metil-propionska kiselina-etil-ester: 3-(4-benziloksi-fenil)-2-metil-akrilična kiselina-etil-ester (13,84 g, 46,70 mmol) dodan je otopini acetona (125 ml), 4-morfolin N-oksida (6,02 g, 51,37 mmol), tert-butil alkohola (24 ml) i 4%-tnog osmijevog tetroksida u vodi (14,7 ml), te miješan 20 h. Reakcija je zaustavljena natrijevim hidrosulfitom (4,7 g, 26,81 mmol), razrijeđena etil-acetatom i isprana vodom. Organski sloj je osušen, koncentriran i pročišćen «flash» kromatografijom kako bi se dobio spoj iz naslova (12,9 g, 83%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,44-7,32 (m, 7H), 6,82 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 5,06 (s, 2H), 4,78 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 4,32-4,27 (m, 2H), 3,52 (s, 1H), 2,66 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 1,33 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,17 (s, 3H). Rf=0,48 u 50% acetona u heksanima.
Korak C
[image]
3-(4-benziloksi-fenil)-2-hidroksi-2-metil-propionska kiselina-etil-ester: Boran-trifluorid je dodan otopini 3-(4-benziloksi-fenil)-2,3-dihidroksi-2-metil-propionska kiselina-etil-estera (12,9 g, 38,96 mmol) i trietilsilana (28 ml, 175,3 mmol, d=0,758) u nevodenom CH2Cl2 temperature 0°C, te je potom reakcija ostavljena preko 3 h da se zagrije na sobnu temperaturu. Reakcija je zaustavljena zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata i ekstrahirana dodatnim CH2Cl2. Organski sloj je osušen, koncentriran i odvojen kiralnom kromatografijom kako bi se dobio spoj iz naslova (11,7 g, 96%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,44-7,33 (m, 5H), 7,12 (d, 2H, J = 6,85 Hz), 6,90 (d, 2H, J = 6,85 Hz), 5,04 (s, 2H), 4,22-4,14 (m, 2H), 3,03 (d, 1H, J = 13,69 Hz), 2,87 (d, 1H, J = 13,69 Hz), 1,48 (s, 3H), 1,27 (t, 3H, J = 7,34 Hz). Rf=0,60 u 50% acetona u heksanima.
Korak D
[image]
2-hidroksi-3-(4-hidroksi-fenil)-2-metil-propionska kiselina-etil-ester: 3-(4-benziloksi-fenil)-2-hidroksi-2-metil-propionska kiselina-etil-ester (5,9 g, 18,77 mmol) otopljen je u etanolu (375 ml), tretiran 10%-tnim paladijem na ugljiku (2,95 g) i miješan pod atmosferom dušika tijekom 2 h. Suspenzija je filtrirana i koncentrirana kako bi se dobio spoj iz naslova. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,00 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 6,69 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 4,18-4,13 (m, 2H), 2,99, 2,83 (ABq, 2H, J = 13,7 Hz), 1,47 (s, 3H), 1,24 (t, 3H, J = 7,34 Hz). Rf=0,58 u 50% acetona u heksanima.
Korak E
[image]
2-hidroksi-3-(4-{2-[1-(4-metoksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil propionska kiselina-etil-ester: Cezijev karbonat (21,9 g, 67,3 mmol) dodan je otopini 2-hidroksi-3-(4-{2-[1-(4-metoksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-propionska kiselina-etil-estera (5,03 g, 22,4 mmol) i toluen-4-sulfonske kiseline 2-[1-(4-metoksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etil-estera (10,33 g, 24,7 mmol) u DMF (100 ml). Nastala smjesa miješana je pri 55°C pod atmosferom dušika tijekom 18 h, te potom razrijeđena etil-acetatom. Organski sloj je ispran. Organski sloj je osušen, koncentriran i pročišćen «flash» kromatografijom kako bi se dobio spoj iz naslova (735 g, 70%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,16 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,07 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 6,82 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 6,70 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 4,31, 4,27 (ABq, 2H, J = 15,1 Hz), 4,19-4,11 (m, 2H), 3,91 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,59-3,52 (m, 1H), 3,32 (t, 1H, J = 8,7 Hz), 3,01-2,83 (m, 6H), 2,81 (s, 3H), 2,23-2,15 (m, 1H), 1,88-1,80 (m, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,26 (t, 6H, J = 6,65 Hz), 0,87 (t, 3H, J = 6,5 Hz). Rf=0,41 u 50% acetona u heksanima.
Korak F
[image]
2-butoksi-3-(4-{2-[1-(4-metoksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil propionska kiselina-etil-ester: Gusta otopina 2-hidroksi-3-(4-{2-[1-(4-metoksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil propionska kiselina-etil-estera (7,35 g, 15,62 mmol) i natrijevog hidrida (2,5 g, 62,5mmol, 60%-tna disperzija na mineralnom ulju) u DMF (50 ml) miješana je tijekom 45 minuta, te potom ohlađena na 0°C. Dodani su jodobutan (36 ml, 312 mmol, d=1,617) i 18-kruna-6 (16,5 g, 62,5 mmol) te je reakcijska smjesa miješana tijekom 18 h na sobnoj temperaturi i potom razrijeđena etil-acetatom. Organski sloj je ispran, osušen, koncentriran u vakuumu i razrijeđen etanolom (400 ml) i 5 N NaOH (40 ml). Reakcijska smjesa refluksirana je tijekom 1 h, ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrirana u vakuumu. Talog je ispran, osušen, koncentriran i ponovno otopljen u etanolu (300 ml). Koncentrirana H2SO4 (30 ml) dodana je u reakcijsku otopinu, te je smjesa refluksirana tijekom 1 h, ohlađena na sobnu temperaturu, koncentrirana i razrijeđena etil-acetatom. Organski sloj je ispran, osušen i koncentriran kako bi se dobio spoj iz naslova (5,3 g, 65%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,17 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,09 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,84 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,70 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,32, 4,28 (ABq, 2H, J = 14,7 Hz), 4,17-4,11 (m, 2H), 3,93 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,61-3,53 (m, 3H), 3,40-3,31 (m, 3H), 2,97-2,89 (m, 3H), 2,81 (s, 3H), 2,25-2,15 (m, 1H), 1,89-1,81 (m, 1H), 1,59-1,49 (m, 2H), 1,42-1,33 (m, 2H), 1,29 (s, 3H), 1,24 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 0,91 (t, 3H, J = 7,2 Hz). Rf=0,43 u 50% acetona u heksanima.
Korak G
[image]
2-butoksi-2-metil-3-{4-[2-(3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina-etil-ester: Trifluorooctena kiselina (110 ml) dodavana je kap po kap u otopinu 2-butoksi-3-(4-{2-[1-(4-metoksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil propionska kiselina-etil-estera (5,31 g, 10,1 mmol) i trietilsilana (3,22 ml, 20,2 mmol, d=0,728). Reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 4 h, koncentrirana u vakuumu i razrijeđena etil-acetatom. Otopina je isprana, osušena, koncentrirana i pročišćena «flash» kromatografijom, kako bi se dobio spoj iz naslova (4,1 g, 100%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,09 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,74 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 5,36 (s, 1H), 4,17, 4,07 (m, 2H), 4,02-3,96 (m, 2H), 3,76-3,68 (m, 2H), 3,55 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 3,40-3,31 (m, 2H), 3,20 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 2,95, 2,91 (ABq, 2H, J = 13,6 Hz), 2,76 (s, 3H), 2,24-2,18 (m, 1H), 1,97-1,88 (m, 1H), 1,58-1,51 (m, 2H), 1,41-1,91 (m, 2H), 1,27 (s, 3H), 1,22 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 0,89 (t, 3H, J = 7,2 Hz). Rf=0,44 u 10% CH3OH u CH2Cl2
Korak H
[image]
3-{4-[2-(1-benzil-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}-2-butoksi-2-metil-propionska kiselina-etil-ester: Benzil bromid (0,21 ml, 0,174 mmol, d=1,438) i tetrabutil-amonijev jodid (katalitička količina) dodani su u suspenziju 2-butoksi-2-metil-3-{4-[2-(3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina-etil-estera (0,047 g, 0,116 mmol) i natrijevog hidrida (0,012 g, 0,29 mmol, 60%-tna suspenzija na mineralnom ulju), temperature 0°C, prethodno miješanoj 1 h na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa miješana je na sobnoj temperaturi 48 h, razrijeđena etil-acetatom i isprana 1 N HCl i vodom. Organski sloj je osušen, koncentriran te korišten u slijedećem koraku MS [EI+] 497 (M+H)+.
Korak I
[image]
3-{4-[2-(1-benzil-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}-2-butoksi-2-metil-propionska kiselina-etil-ester: Otopina 3-{4-[2-(1-benzil-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}-2-butoksi-2-metil-propionska kiselina-etil-estera i 5 N NaOH (0,3 ml) u etanolu (3 ml) refluksirana je pod dušikom tijekom 1 h, ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrirana. Talog je otopljen u 1 N HCl, ekstrahiran sa CH2Cl2, osušen, koncentriran i pročišćen pomoću LCMS kako bi se dobio spoj iz naslova. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,33-7,22 (m, 5H), 7,07 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,71 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 4,39, 4,35 (ABq, 2H, J = 15,3 Hz), 3,94 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,69-3,62 (m, 1H), 3,58-3,52 (m, 1H), 3,50-3,44 (m, 1H), 3,40 (t, 1H, J = 9,1 Hz), 3,04-3,01 (m, 1H), 3,02, 2,94 (ABq, 2H, J = 13,9 Hz), 2,85 (s, 3H), 2,25-2,18 (m, 1H), 1,92-1,85 (m, 1H), 1,62-1,54 (m, 1H), 1,46 (s, 3H), 1,42-1,32 (m, 2H), 0,92 (t, 3H, J = 7,2 Hz). MS [EI+] 469 (M+H)+, MS [EI-] 467 (M-H)+.
Primjer 38
2-butoksi-3-(4-{2-[1-(4-metoksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-propionska kiselina-etil-ester
Korak A
2-butoksi-3-(4-{2-[1-(4-metoksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil propionska kiselina-etil-ester: 3-metoksibenzil bromid (0,024 mL, 0,170 mmol, d=1,436) i tetrabutil-amonijev jodid (katalitička količina) dodani su u suspenziju 2-butoksi-2-metil-3-{4-[2-(3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-feniln-propionska kiselina-etilester (0,046 g, 0,114 mmol) i natrijevog hidrida (0,011 g, 0,28 mmol, 60%-tna suspenzija na mineralnom ulju), temperature 0°C, prethodno miješanoj 1 h na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa miješana je na sobnoj temperaturi 48 h, razrijeđena etil-acetatom i isprana 1 N HCl i vodom. Organski sloj je osušen, koncentriran te korišten u slijedećem koraku. MS [EI+] 527 (M+H)+.
Korak B
2-butoksi-3-(4-{2-[1-(4-metoksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil propionska kiselina-etil-ester: Otopina 2-butoksi-3-(4-{2-[1-(4-metoksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil propionska kiselina-etil-estera i 5 N NaOH (0,3 ml) u etanolu (3 ml) refluksirana je pod dušikom tijekom 1 h, ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrirana u vakuumu. Talog je otopljen u 1 N HCl, ekstrahiran, osušen, koncentriran i pročišćen pomoću LCMS kako bi se dobio spoj iz naslova. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,22 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,07 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,83-6,79 (m, 3H), 6,72 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 4,38-4,30 (ABq, 2H, J = 15,1 Hz), 3,95 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,69-3,62 (m, 1H), 3,6,-3,54 (m, 1H), 3,50-3,45 (m, 1H), 3,40 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 3,03-3,00 (m, 1H), 3,0, 2,95 (ABq, 2H, J = 14,6 Hz), 2,85 (s, 3H), 2,26-2,19 (m, 1H), 1,92-1,85 (m, 1H), 1,62-1,55 (m, 2H), 1,48 (s, 3H), 1,42 (m, 2H), 0,93 (t, 3H, J = 7,0 Hz). MS [EI+] 499 (M+H)+, MS [EI-] 497 (M-H)+.
Primjer 39
2-butoksi-3-(4-{2-[1-(4-kloro-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-propionska kiselina-etil-ester
[image]
4-fenilbenzil(0,031 g, 0,152 mmol) i tetrabutil-amonijev jodid (katalitička količina) dodani su u suspenziju 2-butoksi-2-metil-3-{4-[2-(3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina-etil-estera (0,041 g, 0,101 mmol) i natrijevog hidrida (0,010 g, 0,25 mmol, 60%-tna suspenzija na mineralnom ulju), temperature 0°C, prethodno miješanoj 1 h na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa miješana je na sobnoj temperaturi 48 h, razrijeđena etil-acetatom i isprana 1 N HCl i vodom. Organski sloj je osušen, koncentriran i pročišćen pomoću LCMS, kako bi se dobio spoj iz naslova. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,58-7,53 (m, 5H), 7,43 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,33 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,05 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,72 (d, 2H, J = 8,8 Hz) 4,44, 4,38 (ABq, 2H, J = 14,7 Hz), 3,96 (t, 3H, J = 6,3 Hz), 3,71-3,64 (m, 1H), 3,58-3,53 (m, 1H), 3,49-3,42 (m, 2H), 3,06, 3,04 (ABq, 2H, J = 13,7 Hz), 2,99, 2,93 (ABq, 2H, J = 13,7 Hz), 2,86 (s, 3H), 2,27-2,21 (m, 1H), 1,93-1,87 (m, 1H), 1,60-1,53 (m, 2H), 1,47 (s, 3H), 1,40-1,31 (m, 2H), 0,92 (t, 3H, J = 7,4 Hz). MS [EI+] 545 (M+H)+, MS [EI-] 543 (M-H)+.
Primjer 40
2-butoksi-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(3-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina-etil-ester
[image]
Korak A
2-butoksi-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(3-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina-etil-ester: 3-trifluorometilbenzil bromid (0,037 g, 0,157 mmol) i tetrabutil-amonijev jodid (katalitička količina) dodani su u suspenziju 2-butoksi-2-metil-3-{4-[2-(3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina-etil-estera (0,043 g, 0,105 mmol) i natrijevog hidrida (0,010 g, 0,26 mmol, 60%-tna suspenzija na mineralnom ulju), temperature 0°C, prethodno miješanoj 1 h na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa miješana je na sobnoj temperaturi 48 h, razrijeđena etil-acetatom i isprana s 1 N HCl i vodom. Organski sloj je osušen na MgSO4, koncentriran u vakuumu te korišten u slijedećem koraku. MS [EI+] 565 (M+H)+.
Korak B
2-butoksi-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(3-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina: Otopina 2-butoksi-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(3-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina-etil-ester i 5 N NaOH (0,3 ml) u etanolu (3 ml) refluksirana je pod dušikom tijekom 1 h, ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrirana. Talog je otopljen u 1 N HCl, ekstrahiran sa CH2Cl2, osušen, koncentriran i pročišćen pomoću LCMS kako bi se dobio spoj iz naslova. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,51-7,38 (m, 4H), 7,04 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,69 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,46, 4,34 (ABq, 2H, J = 14,9 Hz), 3,94 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,68-3,60 (m, 1H) 3,57-3,52 (m, 1H), 3,48-3,43 (m, 1H), 3,38 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 2,98, 2,92 (ABq, 2H, J = 14,4 Hz), 2,83 (s, 3H), 2,25-2,18 (m, 1H), 1,91-1,83 (m, 1H), 1,59-1,52 (m, 2H), 1,45 (s, 3H), 1,39-1,30 (m, 2H), 0,91 (t, 3H, J = 7,2 Hz). MS [EI+] 537 (M+H)+, MS [EI-] 535 (M-H)+.
Primjer 41
2-butoksi-3-(4-{2-[1-(4-kloro-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-propionska kiselina: 4-kloroenzil klorid (0,04 g, 0,174 mmol) i tetrabutil-amonijev jodid (katalitička količina) dodani su u suspenziju 2-butoksi-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina-etil-estera (0,047 g, 0,116 mmol) i natrijevog hidrida (0,012 g, 0,29 mmol, 60%-tna suspenzija na mineralnom ulju), temperature 0°C, prethodno miješanoj 1 h na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa miješana je na sobnoj temperaturi 48 h, razrijeđena etil-acetatom i isprana s 1 N HCl i vodom. Organski sloj je osušen, koncentriran i pročišćen pomoću LCMS kako bi se dobio spoj iz naslova. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,27 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,07 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,34, 4,32 (ABq, 2H, J = 15,0 Hz), 3,95 (t, 3H, J = 5,9 Hz), 3,69-3,62 (m, 1H) 3,61-3,55 (m, 1H), 3,51-3,45 (m, 1H), 3,38 (t, 1H, J = 8,7 Hz), 3,04-2,93 (m, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,26-2,18 (m, 1H), 1,92-1,84 (m, 1H), 1,62-1,54 (m, 2H), 1,49 (s, 3H), 1,42-1,33 (m, 3H), 0,93 (t, 3H, J = 7,3 Hz). MS [EI+] 503 (M+H)+, MS [EI-] 501 (M-H)+.
Primjer 42
2-butoksi-3-(4-{2-[1-(4-metoksi-benzol)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-propionska kiselina: Otopina 2-butoksi-2-metil-3-{4-[2-(3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina-etil-estera i 5 N NaOH (0,2 ml) u etanolu (2 ml) refluksirana je pod dušikom tijekom 1 h, ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrirana. Talog je otopljen u 1 N HCl, ekstrahiran sa CH2Cl2, osušen, koncentriran i pročišćen pomoću LCMS, kako bi se dobio spoj iz naslova. (0,024 g, 84%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,16 (d, 2H, J = 140,1 Hz), 7,08 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 10,1 Hz), 6,70 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 4,32, 4,28 (ABq, 2H, J = 14,7 Hz), 3,92 (t, 2H, J = 6,1 Hz) 3,78 (s, 3H), 3,61-3,44 (m, 3H), 3,31 (t, 1H, J = 8,5 Hz), 3,00, 2,92 (ABq, 2H, J = 14,0 Hz), 2,93 (t, 1H, J = 8,5 Hz), 2,82 (s, 3H), 2,23-2,16 (m, 1H), 1,89-1,81 (m, 1H), 1,61-1,54 (m, 2H), 1,43 (s, 3H), 1,41-1,32 (m, 2H), 0,91 (t, 3H, J = 7,3 Hz). MS [EI+] 499 (M+H)+, MS [EI-] 497 (M-H)+.
Primjer 43
2-etoksi-3-(4-{2-[1-(4-metoksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-propionska kiselina
Korak A
2-etoksi-3-(4-{2-[1-(4-metoksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-propionska kiselina-etil-ester: Gusta otopina 2-hidroksi-3-(4-{2-[1-(4-metoksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-propionska kiselina-etil-estera (3,75 g, 7,97 mmol) i natrijevog hidrida (1,28 g, 31,88 mmol, 60%-tna disperzija na mineralnom ulju) u DMF (30 ml) miješana je 45 minuta te potom ohlađena na 0°C. Dodani su jodometan (12,75 ml, 159,38 mmol, d=1,95) i 18-kruna-6 (8,43 g, 31,88 mmol) te je reakcijska smjesa miješana tijekom 18 h na sobnoj temperaturi i potom razrijeđena etil-acetatom. Organski sloj je ispran, osušen, koncentriran u vakuumu i pročišćen «flash» kromatografijom (20% acetona u heksanima), kako bi se dobio spoj iz naslova (3,23 g, 80%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,17 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,08 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 6,70 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 4,31, 4,27 (ABq, 2H, J = 14,5 Hz), 4,17-4,11 (m, 2H) 3,93 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,60-3,53 (m, 1H), 3,48-3,39 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 2,98-2,89 (m, 3H), 2,81 (s, 3H), 2,24-2,16 (m, 1H), 1,88-1,80 (m, 1H), 1,29 (s, 3H), 1,25-1,15 (m, 6H). Rf=0,54 u 50% acetona u heksanima.
Korak B
2-etoksi-3-(4-{2-[1-(4-metoksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-propionska kiselina: Otopina 2-etoksi-3-(4-{2-[1-(4-metoksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-propionska kiselina-etil-estera (0,038 g, 0,076 mmol) i 5 N NaOH (0,2 ml) refluksirana je pod dušikom tijekom 1 h, ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrirana. Talog je otopljen u 1 N HCl, ekstrahiran sa CH2Cl2, ispran, osušen i koncentriran u vakuumu kako bi se dobio spoj iz naslova. (0,027 g, 77%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,16 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,07 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,70 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 4,31, 4,27 (ABq, 2H, J = 14,9 Hz), 3,92 (t, 2H, J = 6,2 Hz) 3,78 (s, 3H), 3,59-3,52 (m, 3H), 3,33 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 3,03-2,91 (m, 3H), 2,81 (s, 3H), 2,21-2,17 (m, 1H), 1,90-1,81 (m, 1H), 1,43 (s, 3H), 1,20 (t, 3H, J = 7,0 Hz). MS [EI+] m/z točna masa izračunata za C26H35 N2O6 471,2495, dobiveno 471,2507.
Primjer 44
2-etoksi-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)- propionska kiselina
[image]
Korak A
2-hidroksi-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)- propionska kiselina-etil-ester: Cezijev karbonat (8,72 g, 26,76 mmol) dodan je u otopinu 2-hidroksi-3-(4-{2-[1-(4-metoksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-propionska kiselina-etil-estera (1,0 g, 8,92 mmol) i toluen-4-sulfonska kiselina 2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etil-estera (4,34 g, 9,51 mmol) u DMF (50 ml). Nastala smjesa miješana je pri 55°C pod atmosferom dušika tijekom 18 h, te potom razrijeđena etil-acetatom. Organski sloj je ispran, osušen, koncentriran i pročišćen «flash» kromatografijom (25% acetona u heksanima), kako bi se dobio spoj iz naslova. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,95 (s, 1H), 7,50 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 6,65 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 4,40, 4,32 (ABq, 2H, J = 14,7 Hz) 4,14-4,07 (m, 2H), 3,91 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,61-3,55 (m, 1H), 3,33 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 2,96-2,79 (m, 6H), 2,22-2,15 (m, 1H), 1,87-1,80 (m, 1H), 1,40 (s, 3H), 1,21 (t, 3H, J = 7,4 Hz). Rf=0,38 u 50% acetona u heksanima.
Korak B
[image]
2-etoksi-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)- -propionska kiselina-etil-ester: Gusta otopina 2-hidroksi-3-(4-hidroksi-fenil)-2-metil-propionska kiselina-etil-estera (0,509 g, 1,00 mmol) i natrijevog hidrida (0,16 g, 4,00 mmol, 60%-tna disperzija na mineralnom ulju) u DMF (3 ml) miješana je 45 minuta te potom ohlađena na 0°C. Dodani su jodometan (1,60 ml, 20,02 mmol, d=1,95) i 18-kruna-6 (1,06 g, 4,00 mmol) te je reakcijska smjesa miješana tijekom 18 h na sobnoj temperaturi i potom razrijeđena etil-acetatom. Organski sloj je ispran, osušen, koncentriran i pročišćen «flash» kromatografijom (20% acetona u heksanima), kako bi se dobio spoj iz naslova (3,23 g, 80%). MS [EI+] 537 (M+H)+. Rf=0,44 u 50% acetona u heksanima.
Korak C
2-etoksi-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)- propionska kiselina: Otopina 2-etoksi-2-metil3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina-etil-estera (0,19 g, 0,347 mmol) i 5 N NaOH (0,5 ml) u etanolu (5 ml) refluksirana je tijekom 1 h, ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrirana. Talog je otopljen u CH2Cl2, ispran, osušen i koncentriran u vakuumu kako bi se dobio spoj iz naslova. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,63 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,44 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,76 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 4,37, 4,35 (ABq, 2H, J = 16,4 Hz), 3,99-3,89 (m, 2H) 3,63-3,53 (m, 1H), 3,43-3,23 (m, 2H), 2,98 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 2,86, 2,84 (ABq, 2H, J = 15,4Hz), 2,71 (s, 3H), 2,51-2,49 (m, 3H), 2,23-2,13 (m, 1H), 1,86-1,74 (m, 1H), 1,15 (s, 3H), 1,08 (t, 3H, J = 6,9 Hz). MS [EI+] m/z točna masa izračunata za C26H32N2O6F3 509,2263, dobiveno 509,2288.
Primjer 45
2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-propoksi-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je prema postupku opisanom ovdje gore i pročišćen pomoću LCMS, kako bi se dobio spoj iz naslova (0,017 g, 34% nakon dva koraka). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,48 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,29 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,63 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 4,45, 4,39 (ABq, 2H, J = 15,4 Hz), 3,96 (t, 2H, J = 6,0 Hz) 3,69-3,62 (m, 1H), 3,57-3,52 (m, 1H), 3,46-3,37 (m, 3H), 3,04-2,93 (m, 4H), 2,85 (s, 3H), 2,28-2,20 (m, 1H), 1,93-1,84 (m, 1H), 1,67-1,58 (m, 2H), 1,49 (s, 3H), 0,93 (t, 3H, J = 7,4 Hz). MS [EI+] 523 (M+H)+, MS [EI-] 521 (M-H)+.
Primjer 46
2-butoksi-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je prema postupcima opisanim ovdje gore i pročišćen pomoću LCMS, kako bi se dobio spoj iz naslova (0,022 g, 52% nakon dva koraka). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,56 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,36 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,07 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 6,71 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 4,46, 4,38 (ABq, 2H, J = 15,2 Hz), 3,96 (t, 2H, J = 5,5 Hz) 3,67-3,61 (m, 1H), 3,60-3,54 (m, 1H), 3,50-3,45 (m, 1H), 3,39 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 3,03-2,92 (m, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,27-2,20 (m, 1H), 1,93-1,84 (m, 1H), 1,62-1,54 (m, 2H), 1,48 (s, 3H), 1,41-1,32 (m, 2H), 0,92 (t, 3H, J = 6,9 Hz). MS [EI+] 537 (M+H)+, MS [EI-] 535 (M-H)+.
Primjer 47
2-etoksi-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometoksi-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)- propionska kiselina
Trifluorooctena kiselina (70 ml) dodavana je kap po kap u otopinu 2-etoksi-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina-etil-estera (3,19 g, 6,40 mmol) i trietilsilana (2,04 ml, 12,8 mmol, d=0,728). Reakcijska smjesa miješana je na sobnoj temperaturi 4 h, koncentrirana i razrijeđena etil-acetatom. Otopina je isprana, te potom osušena i koncentrirana u vakuumu kako bi se dobio spoj iz naslova (2,2 g, 92%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,11(d, 2H, J = 9,3 Hz), 6,76 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 4,19-4,10 (m, 2H), 4,04-3,98 (m, 2H), 3,77-3,69 (m, 1H), 3,56 (t, 1H, J = 8,8 Hz) 3,51-3,38 (m, 2H), 3,22 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 2,96, 2,94 (ABq, 2H, J = 14,0 Hz), 2,78 (s, 3H), 2,27-2,20 (m, 1H), 1,99-1,92 (m, 1H). MS [EI+] 379 (M+H)+.
Korak A
2-etoksi-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometoksi-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)- propionska kiselina-etil-ester: 4-(trifluoromoksi)benzil bromid (0,03 ml, 0,19 mmol) i tetrabutil-amonijev jodid (katalitička količina) dodani su u suspenziju 2-etoksi-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina-etil-estera (0,048 g, 0,127 mmol) i natrijevog hidrida (0,013 g, 0,32 mmol, 60%-tna suspenzija na mineralnom ulju), temperature 0°C, prethodno miješanoj 1 h na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa miješana je na sobnoj temperaturi 90 minuta, razrijeđena etil-acetatom i isprana. Organski sloj je osušen, koncentriran i korišten u slijedećem koraku. MS [EI+] 553 (M+H)+.
Korak B
2-etoksi-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometoksi-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)- propionska kiselina : Otopina 2-etoksi-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-
imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina-etil-estera i 5 N NaOH (0,3 ml) i etanola (3 ml) refluksirana je tijekom 1 h, ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrirana. Talog je otopljen u CH2Cl2, osušen i koncentriran u vakuumu kako bi se dobio spoj iz naslova (0,022 g, 32% nakon dva koraka). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,24-7,19 (m, 1H), 7,09 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 6,83-6,78 (m, 3H), 6,69 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 4,38, 4,28 (ABq, 2H, J = 14,8 Hz), 3,94-3,91 (m, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,60-3,53 (m, 3H), 3,36 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 3,04-2,92 (m, 1H), 1,89-1,83 (m, 1H), 1,40 (s, 3H), 1,23 (t, 3H, J = 6,9 Hz). MS [EI+] 525 (M+H)+, MS [EI-] 523 (M-H)+. Rf=0,27 u 10% CH3OH u CH2Cl2.
Primjer 48
2-etoksi-3-(4-{2-[1-(3-metoksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je prema postupcima opisanim ovdje gore i pročišćen pomoću LCMS, kako bi se dobio spoj iz naslova (0,022 g, 32% nakon dva koraka). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,22 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,06 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 6,83-6,79 (m, 3H), 6,72 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 4,37, 4,29 (ABq, 2H, J = 14,8 Hz), 3,95 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,68-3,52 (m, 6H), 3,39 (t, 3H, J = 8,5 Hz), 3,04-2,93 (m, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,26-2,20 (m, 1H), 1,92-1,85 (m, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,24 (t, 3H, J = 7,1 Hz). MS [EI+] 471 (M+H)+, MS [EI-] 469 (M-H)+. Rf=0,27 u 10% CH3OH u CH2Cl2.
Primjer 49
2-etoksi-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(3-trifluorometoksi-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)- propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je prema postupcima opisanim ovdje gore i pročišćen pomoću LCMS, kako bi se dobio spoj iz naslova (0,022 g, 32% nakon dva koraka). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,33 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,17 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,13-7,06 (m, 4H), 6,72 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 4,42, 4,34 (ABq, 2H, J = 15,3 Hz), 3,96 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 3,71-3,52 (m, 3H), 3,41 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 3,05-2,93 (m, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,27-2,20 (m, 1H), 1,94-1,85 (m, 1H), 1,47 (s, 3H), 1,23 (t, 3H, J = 7,3 Hz). MS [EI+] 525 (M+H)+, MS [EI-] 523 (M-H)+.
Primjer 50
2-etoksi-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(3-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)- propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je prema postupcima opisanim ovdje gore i pročišćen pomoću LCMS, kako bi se dobio spoj iz naslova. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,54-7,42 (m, 4H), 7,07 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 6,70 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 4,47, 4,37 (ABq, 2H, J = 15,3 Hz), 3,96 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,73-3,65 (m, 1H), 3,64-3,51 (m, 2H), 3,42 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 3,05 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 3,01, 2,95 (ABq, 2H, J = 14,3 Hz), 2,86 (s, 3H), 2,27-2,20 (m, 1H), 1,94-1,87 (m, 1H), 1,46 (s, 3H), 1,23 (t, 3H, J = 7,2 Hz). MS [EI+] 509 (M+H)+, MS [EI-] 507 (M-H)+.
Primjer 51
3-{4-[2-(1-bifenil-4-ilmetil-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}-2-etoksi-2-metil-propionska kiselina,
i pročišćena pomoću kromatotrona (gradijent CH3OH/CH2Cl2) kako bi se dobio spoj iz naslova (0,033 g, 55%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,58-7,52 (m, 4H), 7,43 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 7,35-7,31 (m, 3H), 7,05 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 6,72 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 4,45, 4,37 (ABq, 2H, J = 14,8 Hz), 3,95 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 3,64-3,52 (m, 3H), 3,440 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 3,02-2,91 (m, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,25-2,20 (m, 1H), 1,91-1,85 (m, 1H), 1,46 (s, 3H), 1,23 (t, 3H, J = 7,2 Hz). MS [EI+] m/z točna masa izračunata za C31H37N2O6 517,2702, dobiveno 517,2711. Rf=0,31 u 10% CH3OH u CH2Cl2.
Primjer 52
3-(4-{2-[1-(3,4-difluoro-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-2-fenoksi- propionska kiselina,
i pročišćena «flash» kromatografijom kako bi se dobio spoj iz naslova (0,42 g, 63%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,26-7,23 8m, 3H), 7,19 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,11-7,04 (m, 3H), 6,91 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 6,92-6,90 (m, 1H), 6,75 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 6,75 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 4,21, 4,15 (ABq, 2H, J = 14,8 Hz), 3,87 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,59-3,53 (m, 1H), 3,30 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 3,23-3,03 (ABq, 2H, J = 13,1 Hz), 2,91 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 2,74 (s, 3H), 2,16-2,10 (m, 1H), 1,81-1,76 (m, 1H), 1,42 (s, 3H). MS [EI+] 525 (M+H)+, MS [EI-] 523 (M-H)+.
Primjer 53
2-etoksi-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)- propionska kiselina
i koncentrirana u vakuumu kako bi se dobio spoj iz naslova (0,029 g, 83%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,55 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,36 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,07 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,70 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 4,45, 4,37 (ABq, 2H, J = 15,6 Hz), 3,95 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,66-3,51 (m, 3H), 3,37 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 3,03-2,92 (m, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,26-2,19 (m, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,22 (t, 3H, J = 7,0 Hz). MS [EI+] 509 (M+H)+, MS [EI-] 507 (M-H)+.
Primjer 54
2-etoksi-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)- propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je prema postupcima opisanim ovdje gore i koncentriran u vakuumu, kako bi se dobio spoj iz naslova (0,033 g, 88%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,55 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,36 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,07 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,70 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 4,45, 4,37 (ABq, 2H, J = 15,6 Hz), 3,95 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,66-3,51 (m, 3H), 3,37 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 3,03-2,92 (s, 3H), 2,26-2,19 (m, 1H), 1,91-1,84 (m, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,22 (t, 3H, J = 7,0 Hz). MS [EI+] 509 (M+H)+, MS [EI-] 507 (M-H)+.
Primjer 55
2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-fenoksi- propionska kiselina
Korak A
3-(4-{2-[3-(4-metoksi-benzil)-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-2-fenoksi-propionska kiselina-etil-ester: Cezijev karbonat (2,18 g, 6,702 mmol) dodan je otopini 3-(4-hidroksi-fenil)-2-metil-2-fenoksi-propionska kiselina-etil-estera (1,55 g, 5,155 mmol) i toluen-4-sulfonska kiselina 2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il] etil-estera (3,19 g, 5,67 mmol) u DMF (30 ml). Nastala smjesa miješana je pri 55°C pod atmosferom dušika tijekom 18 h, te potom razrijeđena etil-acetatom. Organski sloj je ispran, osušen, koncentriran i pročišćen «flash» kromatografijom (17% acetona u heksanima), kako bi se dobio spoj iz naslova (3,46 g, 97%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,57 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 7,37 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 7,2,-7,19 (m, 4H), 7,13 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,97 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 6,87-6,80 (m, 4H), 6,67 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 4,79, 4,77 (ABq, 2H, J = 15,0 Hz), 4,47, 4,43 (ABq, 2H, J = 15,0 Hz), 4,20 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,92-3,87 (m, 2H), 3,80 (s, 3H),3,61-3,55 (m, 1H), 3,31 (t, 1H, J = 8,7 Hz), 3,24, 3,10 (ABq, 2H, J = 14,2 Hz), 3,00 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 2,21-2,14 (m, 1H), 1,87-1,78 (m, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,21 (t, 3H, J = 7,1 Hz). MS [EI+] 691 (M+H)+. Rf=0,49 u 50% acetona u heksanima.
Korak B
2-metil-3-(4-{2-[2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-fenoksi-propionska kiselina-etil-ester: Trifluorooctena kiselina (60 ml) dodavana je kap po kap u otopinu 3-(4-{2-[3-(4-metoksi-benzil)-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-2-fenoksi-prpoionska kiselina-etil-estera (3,46 g, 5,01 mmol) i trietilsilana (1,6 ml, 10,0 mmol, d=0,728). Reakcijska smjesa miješana je na sobnoj temperaturi 2 h, koncentrirana i razrijeđena etil-acetatom. Otopina je isprana, te potom osušena i koncentrirana u vakuumu kako bi se dobio spoj iz naslova.1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,58 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,38 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,23-7,14 (m, 4H), 6,97 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 6,82 (d, 2H, J = 7,4 Hz), 6,78 (d, 2H, J = 7,4 Hz), 4,44, 4,38 (ABq, 2H, J = 15,6 Hz), 4,20 (q, 2H, J = 7,4 Hz), 4,07-3,99 (m, 2H), 3,96-3,89 (m, 1H), 3,47 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 3,27, 3,09 (ABq, 2H, J = 14,1 Hz), 3,04, 3,02 (ABq, 2H, J = 6,7 Hz), 2,08-1,99 (m, 1H), 1,98-1,92 (m, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,21 (t, 3H, J = 6,7 Hz). MS [EI+] 571 (M+H)+, MS [EI-] 569 (M-H)+. Rf=0,07 u 33% acetona u heksanima.
Korak C
2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-fenoksi-propionska kiselina-etil-ester: Gusta otopina 2-metil-3-(4-{2-[2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-fenoksi-propionska kiselina-etil-estera (0,5544 g, 0,953 mmol) i natrijevog hidrida (0,042 g, 1,05 mmol, 60% disperzija na mineralnom ulju) u DMF (10 ml) miješana je 1 h te potom ohlađena na 0°C. Dodan je jodometan (0,60 ml, 9,53 mmol, d=2,28) te je reakcijska smjesa miješana tijekom 18 h na sobnoj temperaturi i potom razrijeđena etil-acetatom. Organski sloj je ispran, osušen, koncentriran i pročišćen «flash» kromatografijom, kako bi se dobio spoj iz naslova 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,56 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,37 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,26-7,19 (m, 2H), 7,15 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,97 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 6,82 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 6,74 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 4,46, 4,38 (ABq, 2H, J = 15,1 Hz), 4,20 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,97 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 3,673,59 (m, 1H), 3,78 (t, 1H, J = 8,9 Hz), 3,26, 3,10 (ABq, 2H, J = 14,2 Hz), 2,99 (t, 1H, J = 8,9 Hz), 2,85 (s, 3H), 2,28-2,21 (m, 1H), 1,93-1,84 (m.1H), 1,39 (s, 3H), 1,21 (t, 3H, J = 7,1 Hz). MS [EI+] 585 (M+H)+. Rf=0,35 u 50% acetona u heksanima.
Korak D
2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-fenoksi-propionska kiselina: Otopina 2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-fenoksi-propionska kiselina-etil-estera i 5 N NaOH (0,7 ml) u etanolu (6 ml) refluksirana je tijekom 1 h, ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrirana. Talog je otopljen u CH2Cl2, ispran, osušen i koncentriran kako bi se dobio spoj iz naslova (0,186 g, 100%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,54 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,24-7,17 (m, 4H), 7,00 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 6,89 (d, 2H, J = 7,4 Hz), 6,73 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 4,45, 4,37 (ABq, 2H, J = 15,7 Hz), 3,96 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 3,68-3,62 (m, 1H), 3,38 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 3,32, 3,10 (ABq, 2H, J = 12,9 Hz), 3,00 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 2,84 (s, 3H), 2,27-2,19 (m, 1H), 1,92-1,85 (m, 1H), 1,39 (s, 3H). MS [EI+] 557 (M+H)+, MS [EI-] 555 (M-H)+.
Primjer 56
3-(4-{2-[3-etil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-2-fenoksi-propionska kiselina
Korak A
3-(4-{2-[3-(4-metoksi-benzil)-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-2-fenoksi-propionska kiselina-etil-ester: Cezijev karbonat (2,49 g, 7,647 mmol) dodan je otopini 3-(4-hidroksi-fenil)-2-metil-2-fenoksi-propionska kiselina-etil-estera (1,77 g, 5,88 mmol) i toluen-4-sulfonska kiselina 2-[3-(4-metoksi-benzil)-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etil-estera (3,64 g, 6,47 mmol) u DMF (40 ml). Nastala smjesa miješana je pri 55°C pod atmosferom dušika tijekom 18 h, te potom razrijeđena etil-acetatom. Organski sloj je ispran, osušen, koncentriran i pročišćen «flash» kromatografijom (gradijent acetona/heksana), kako bi se dobio spoj iz naslova (3,80 g, 94%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,57 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,37 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,23-7,19 (m, 4H), 7,13 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,97 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,67 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 4,66, 4,20 (ABq, 2H, J = 14,9 Hz), 4,47, 4,43 (ABq, 2H, J = 15,5 Hz), 4,20 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,89-3,85 (m, 1H), 3,31 (t, 1H, J = 9,1 Hz), 3,26, 3,08 (ABq, 2H, J = 13,6 Hz), 3,00 (t, 1H, J = 9,1 Hz), 2,20-2,14 (m, 1H), 1,87-1,78 (m, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,21 (t, 3H, J = 7,1 Hz). MS [EI+] 691 (M+H)+. Rf=0,46 u 50% acetona u heksanima.
Korak B
[image]
2-metil-3-(4-{2-[2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-fenoksi-propionska kiselina-etil-ester: Trifluorooctena kiselina (66 ml) dodavana je kap po kap u otopinu 3-(4-{2-[3-(4-metoksi-benzil)-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-2-fenoksi-propionska kiselina-etil-estera (3,80 g, 5,50 mmol) i trietilsilana (1,76 ml, 11,0 mmol, d=0,728). Reakcijska smjesa miješana je na sobnoj temperaturi 4 h, koncentrirana u vakuumu i razrijeđena etil-acetatom. Otopina je isprana, te potom osušena i koncentrirana kako bi se dobio spoj iz naslova. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,58 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,38 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,22 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 7,15 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 6,97 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 6,82 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 6,78 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 4,41 (q, 2H, J = 14,8 Hz), 4,22, 4,18 (ABq, 2H, J = 7,0 Hz), 4,04-4,01 (m, 2H), 3,97-3,90 (m, 1H), 3,43 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 3,26, 3,10 (ABq, 2H, J = 14,1 Hz), 3,04, 3,02 (ABq, 2H, J = 7,0 Hz), 2,08-1,99 (m, 1H), 1,98-1,90 (m, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,21 (t, 3H, J = 7,0 Hz). MS [EI+] 571 (M+H)+, MS [EI-] 569 (M-H)+. Rf=0,17 u 33% acetona u heksanima.
Korak C
[image]
3-(4-{2-[3-etil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-2-fenoksi-propionska kiselina-etil-ester: Gusta otopina 2-metil-3-(4-{2-[2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-fenoksi-propionska kiselina-etil-estera (0,500 g, 0,875 mmol) i natrijevog hidrida (0,039 g, 0,96 mmol, 60%-tna disperzija na mineralnom ulju) u DMF (10 ml) miješana je 1 h te potom ohlađena na 0°C. Dodan je jodometan (0,70 ml, 8,75 mmol, d=1,975) te je reakcijska smjesa miješana tijekom 18 h na sobnoj temperaturi i potom razrijeđena etil-acetatom. Organski sloj je ispran, osušen i koncentriran, kako bi se dobio spoj iz naslova. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,55 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,37 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,21 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 7,15 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 6,96 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,82 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 6,74 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,43, 4,39 (ABq, 2H, J = 15,2 Hz), 4,22, 4,17(ABq, 2H, J = 7,2 Hz), 3,96 (t, 1H, J = 6,4 Hz), 3,85-3,78 (m, 1H), 3,61-3,55 (m, 1H), 3,35 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 3,26, 3,12 (ABq, 2H, J = 13,6 Hz), 3,16, 3,07 (m, 2H), 2,29 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 2,26-2,19 (m, 1H), 1,90-1,83 (m, 1H), 1,39 (s, 3H), 1,21 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,14 (t, 3H, J = 7,24 Hz). MS [EI+] 599 (M+H)+.
Korak D
3-(4-{2-[3-etil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-2-fenoksi-propionska kiselina: Otopina 3-(4-{2-[3-etil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-2-fenoksi-propionska kiselina-etil-estera (0,31 g, 0,518 mmol) i 5 N NaOH (1 ml) u etanolu (9 ml) refluksirana je tijekom 1 h, ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrirana. Talog je otopljen u CH2Cl2, ispran, osušen i koncentriran u vakuumu kako bi se dobio spoj iz naslova (0,256 g, 87%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,54 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,21-7,17 (m, 4H), 6,79 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 6,88 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 6,72 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 4,42, 4,38 (ABq, 2H, J = 15,1 Hz), 3,94 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,87-3,81 (m, 1H), 3,66-3,53 (m, 1H), 3,36 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 3,31, 3,28 (ABq, 2H, J = 8,4 Hz), 3,15-3,08 (m, 1H), 3,00 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 2,23-2,19 (m, 1H), 1,89-1,82 (m, 1H), 1,37 (s, 3H), 1,13 (t, 3H, J = 6,7 Hz). MS [EI+] 571 (M+H)+, MS [EI-] 569 (M-H)+.
Primjer 57
3-(4-{2-[3-(2-metoksi-etil)-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-2-fenoksi-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je prema postupcima opisanim ovdje gore i koncentriran u vakuumu, kako bi se dobio spoj iz naslova (0,139 g, 88%). (0,139 g, 88%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,54 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,38 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,27-7,17 (m, 4H), 6,97 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 6,88 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 6,72 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 4,42, 4,40 (ABq, 2H, J = 15,8 Hz), 3,95-3,90 (m, 3H), 3,69-3,63 (m, 1H), 3,55-3,33 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,41-3,23 (m, 3H), 3,11-3,01 (m, 2H), 2,74-2,34 (m, 1H), 1,91-1,87 (m, 1H), 1,38 (s, 3H). MS [EI+] 601 (M+H)+, MS [EI-] 599 (M-H)+.
Primjer 58
2-butoksi-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(3-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)- propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je prema postupcima opisanim ovdje gore i pročišćen «flash» kromatografijom (25% acetona u heksanima), kako bi se dobio spoj iz naslova (0,62 g, 83%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,51-7,38 (m, 4H), 7,04 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,46, 4,34 (ABq, 2H, J = 14,9 Hz), 3,94 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,68-3,60 (m, 1H), 3,57-3,52 (m, 1H), 3,48-3,43 (m, 1H), 3,38 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 2,96, 2,92 (ABq, 2H, J = 14,4 Hz), 2,83 (s, 3H), 2,25-2,18 (m, 1H), 1,91-1,83 (m, 1H), 1,59-1,52 (m, 2H), 1,45 (s, 3H), 1,39-1,30 (m, 2H), 0,91 (t, 3H, J = 7,2 Hz). MS [EI+] 537 (M+H)+, MS [EI-] 535 (M-H)+.
Primjer 59
3-{4-[2-(1-bifenil-4-ilmetil-3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}-2-butoksi-2-metil-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je prema postupcima opisanim ovdje gore i pročišćen pomoću LCMS, kako bi se dobio spoj iz naslova (5,5 mg, 14% nakon dva koraka). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,56-7,51 (m, 4H), 7,41 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 7,33-7,28 (m, 2H), 7,03 (t, 1H, J = 8,4 Hz4), 6,70 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 4,43, 4,35 (ABq, 2H, J = 15,6 Hz), 3,94 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,66-3,59 (m, 1H), 3,47-3,38 (m, 1H), 3,01 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 2,97, 2,91 (ABq, 2H, J = 13,8 Hz), 2,83 (s, 3H), 2,25-2,18 (m, 1H), 1,91-1,83 (m, 1H), 1,58-1,51 (m, 2H), 1,45 (s, 3H), 1,38-1,29 (m, 2H), 0,89 (t, 3H, J = 7,8 Hz). MS [EI+] 545 (M+H)+, MS [EI-] 543 (M-H)+.
Primjer 60
3-{4-[2-(1-benzil-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}-2-butoksi-2-metil-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je prema postupcima opisanim ovdje gore i pročišćen pomoću LCMS, kako bi se dobio spoj iz naslova (5,5 mg, 14% nakon dva koraka). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,31-7,21 (m, 5H), 7,04 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,69 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 3,38, 3,32 (ABq, 2H, J = 15,7 Hz), 3,92 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,62-3,53 (m, 2H), 3,48-3,43 (m, 1H), 3,35 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 2,99, 2,93 (ABq, 2H, J = 14,1 Hz), 2,99, 2,93 (ABq, 2H, J = 14,1 Hz), 2,95 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 2,88 (s, 3H), 2,23-2,17 (m, 1H), 1,88-1,82 (m, 1H), 1,60-1,52 (m, 2H), 1,47 (s, 3H), 1,38-1,32 (m, 2H), 1,23 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 0,91(t, 3H, J = 7,1 Hz). MS [EI+] 469 (M+H)+, MS [EI-] 467 (M-H)+.
Primjer 61
2-metoksi-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)- propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je prema postupcima opisanim ovdje gore i pročišćen «flash» kromatografijom, kako bi se dobio spoj iz naslova (48 mg, 39% nakon dva koraka). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,53 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,34 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,07 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 6,64 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 4,40, 4,36 (ABq, 2H, J = 15,5 Hz), 3,90-3,87 (m, 2H), 3,62-3,56 (m, 1H), 3,35 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 3,26 (s, 3H), 3,04-2,87 (m, 4H), 2,82 (s, 3H), 2,20-2,16 (m, 1H), 1,87-1,80 (m, 1H), 1,31 (s, 3H). MS [EI+] 495 (M+H)+, MS [EI-] 493 (M-H)+.
Primjer 62
2-metoksi-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)- propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je prema postupcima opisanim ovdje gore i pročišćen «flash» kromatografijom, kako bi se dobio spoj iz naslova (88 mg, 63% nakon dva koraka). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,53 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,34 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,07 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 6,64 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 4,40, 4,36 (ABq, 2H, J = 15,5 Hz), 3,90-3,87 (m, 2H), 3,62-3,56 (m, 1H), 3,35 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 3,26 (s, 3H), 3,04-2,87 (m, 4H), 2,82 (s, 3H), 2,20-2,16 (m, 1H), 1,87-1,80 (m, 1H), 1,31 (s, 3H). MS [EI+] 495 (M+H)+, MS [EI-] 493 (M-H)+.
Primjer 63
2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-fenoksi propionska kiselina
[image]
Korak A
3-(4-{2-[3-(4-metoksi-benzil)-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-2-fenoksi-propionska kiselina-etil-ester: Cezijev karbonat (2,18 g, 6,702 mmol) dodan je otopini 3-(4-hidroksi-fenil)-2-metil-2-fenoksi-propionska kiselina-etil-estera (1,55 g, 5,155 mmol) i toluen-4-sulfonska kiselina 2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etil-estera (3,19 g, 5,67 mmol) u DMF (30 ml). Nastala smjesa miješana je pri 55°C pod atmosferom dušika tijekom 18 h, te potom razrijeđena etil-acetatom. Organski sloj je ispran, osušen, koncentriran i pročišćen «flash» kromatografijom (17% acetona u heksanima), kako bi se dobio spoj iz naslova (3,46 g, 97%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,57 (d, 2H, J = 7,01 Hz), 7,37 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 7,23-7,19 (m, 4H), 7,13 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,97 (t, 1H, J = 7,1 Hz), 6,87-6,80 (m, 4H), 6,67 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 4,79, 4,07 (ABq, 2H, J = 15,0 Hz), 4,47, 4,43 (ABq, 2H, J = 15,0 Hz), 4,20 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,92-3,87 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,61-3,55 (m, 1H), 3,31 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 3,24, 3,10 (ABq, 2H, J = 14,2 Hz), 3,00 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 2,21-2,14 (m, 1H), 1,87-1,78 (m, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,21 (t, 3H, J = 7,1 Hz). MS [EI+] 691 (M+H)+. Rf=0,49 u 50% acetona u heksanima.
Korak B
2-metil-3-(4-{2-[2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-fenoksi propionska kiselina-etil-ester: Trifluorooctena kiselina (60 ml) dodavana je kap po kap u otopinu 3-(4-{2-[3-(4-metoksi-benzil)-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-2-fenoksi-propionska kiselina-etil-estera (3,46 g, 5,01 mmol) i trietilsilana (1,6 ml, 10,0 mmol, d=0,728). Reakcijska smjesa miješana je na sobnoj temperaturi 2 h, koncentrirana i razrijeđena etil-acetatom. Otopina je isprana zasićenom otopinom vodenog natrijevog bikarbonata, vodom i slanom vodom, te potom osušena na Na2SO4 i koncentrirana u vakuumu, kako bi se dobio spoj iz naslova.1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,58 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,23-7,14 (m, 4H), 6,97 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 6,82 (d, 2H, J = 7,4 Hz), 6,78 (d, 2H, J = 7,4 Hz), 4,44, 4,38 (ABq, 2H, J = 15,6 Hz), 4,20 (q, 2H, J = 7,4 Hz), 4,07-3,99 (m, 2H), 3,96-3,89 (m, 1H), 3,47 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 3,27, 3,09 (ABq, 2H, J = 14,1 Hz), 3,04, 3,02 (ABq, 1H, J = 6,7 Hz), 2,08-1,99 (m, 1H), 1,98-1,92 (m, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,21 (t, 3H, J = 6,7 Hz). MS [EI+] 571 (M+H)+, MS [EI-] 569 (M-H)+. Rf=0,07 u 33% acetona u heksanima.
Korak C
2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-fenoksi propionska kiselina-etil-ester: Gusta otopina 2-metil-3-(4-{2-[2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-fenoksi propionska kiselina-etil-estera (0,544 g, 0,953 mmol) i natrijevog hidrida (0,042 g, 1,05 mmol, 60%-tna disperzija na mineralnom ulju) u DMF (10 ml) miješana je 1 h te potom ohlađena na 0°C. Dodan je jodometan (0,60 ml, 9,53 mmol, d=2,28) te je reakcijska smjesa miješana tijekom 18 h na sobnoj temperaturi i potom razrijeđena etil-acetatom. Organski sloj je ispran, osušen, koncentriran i pročišćen «flash» kromatografijom, kako bi se dobio spoj iz naslova 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,56 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,37 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,26-7,19 (m, 2H), 7,15 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,97 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 6,82 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 4,46, 4,38 (ABq, 2H, J = 15,1 Hz), 4,20 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,67-3,59 (m, 1H), 3,78 (t, 1H, J = 8,9 Hz), 3,26, 3,10 (ABq, 2H, J = 14,2 Hz), 2,99 (t, 1H, J = 8,9 Hz), 2,85 (s, 3H), 2,28-2,21 (m, 1H), 1,93-1,84 (m, 1H), 1,39 (s, 3H), 1,21 (t, 3H, J = 7,1 Hz). MS [EI+] 585 (M+H)+. Rf=0,35 u 50% acetona u heksanima.
Korak D
2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-fenoksi propionska kiselina: Otopina 2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-fenoksi propionska kiselina-etil-estera i 5 N NaOH (0,7 ml) u etanolu (6 ml) refluksirana je tijekom 1 h, ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrirana u vakuumu. Talog je otopljen u CH2Cl2, ispran, osušen i koncentriran, kako bi se dobio spoj iz naslova (0,186 g, 100%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,54 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,24-7,17 (m, 4H), 7,00 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 6,89 (d, 2H, J = 7,4 Hz), 6,73 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 4,45, 4,37 (ABq, 2H, J = 15,7 Hz), 3,96 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 3,68-3,62 (m, 1H), 3,38 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 3,32, 3,10 (ABq, 2H, J = 12,9 Hz), 3,00 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 2,84 (s, 3H), 2,27-2,19 (m, 1H), 1,91-1,85 (m, 1H), 1,39(s, 3H). MS [EI+] 557 (M+H)+, MS [EI-] 555 (M-H)+.
Primjer 64
2,2-dimetil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
Korak A
2,2-dimetil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
Otopini 3-(4-hidroksi-fenil)2,2-dimetil-propionska kiselina-metil-estera (31 mg, 0,15 mmol) i toluen-4-sulfonska kiselina 2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etil-estera (75 mg, 0,16 mmol) u DMF (1 ml) dodan je cezijev karbonat (64 mg, 0,19 mmol) i smjesa grijana na 60°C tijekom 15 sati. Smjesa je ohlađena, razrijeđena vodom (25 ml) i ekstrahirana etil-acetatom (2 x 25 ml). Spojeni organski ekstrakti isprani su slanom vodom (25 ml), osušeni (Na2SO4) i koncentrirani do ulja. Pročišćavanje «flash» kromatografijom na Biotage silika punilu (gradijentna elucija, 2:1 heksani:etil-acetat do 1:4 heksani:etil-acetat) dalo je ulje (69 mg, 94%). MS [EI+] 493 (M+H)+. Struktura je potvrđena 1H NMR-om.
Korak B
2,2-dimetil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-fenoksi propionska kiselina
Otopini estera dobivenog u koraku A (66 mg, 0,13 mmol) u metanolu (1,5 ml) dodan je 5 N NaOH (0,3 ml, 1,5 mmol) i smjesa je miješana tijekom 20 sati na sobnoj temperaturi. Smjesa je ulivena u 1 N HCl (20 ml), te potom ekstrahirana etil-acetatom (2 x 15 ml). Spojeni etil-acetatni ekstrakti isprani su vodom, slanom vodom, osušeni(Na2SO4) i koncentrirani do pjene (62 mg, 97%). MS [EI+] 479 (M+H)+. Struktura je potvrđena 1H NMR-om.
Primjer 65
2-metil-3-(4-{2-[1-(4-metil-benzil)-2-okso-3-propil-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-fenoksi propionska kiselina
Korak A
[image]
Otopina (2,5-diokso-imidazolidin-4-il)octena kiselina-metil-estera (2,35 g, 27,4 mmol) u DMF (100 ml) tretirana je p-metil-benzil-bromidom (2,90 g, 15,7 mmol), MgSO4 (3,30 g, 27,4 mmol) i potom K2CO3 (3,77 g, 27,3 mmol). Nastala smjesa miješana je pod dušikom u ledenoj kupelji 30 minuta i potom zagrijana na sobnu temperaturu tijekom 16 sati. Reakcijska smjesa je filtrirana, te je u filtrat dodana vodena 1 N HCl (150 ml). Filtrat je ekstrahiran etil-acetatom te je organski sloj osušen. Otapalo je uklonjeno kako bi se dobilo 4,11 g sirovog produkta koji je pročišćen «flash» kromatografijom koristeći 100% CH2Cl2, te potom 97,5:2,5 CH2Cl2:MeOH kako bi se dobilo 3,67 (97%) [1-(4-metil-benzil)-2,5-diokso-imidazolidin-4-il]-octena kiselina-metil-estera. 1H NMR. MS (ES+) izračunato za C14H17N2O4 (M + 1) 277, dobiveno m/z 277 (100%).
Korak B
[image]
Otopina [1-(4-metil-benzil)-2,5-diokso-imidazolidin-4-il]-octena kiselina-metil-estera (1,60 g, 5,8 mmol) u DMF (28 ml) tretirana je natrijevim hidridom (60%-tna disperzija, 0,25 g, 6,4 mmol) i zagrijana na sobnu temperaturu te miješana pod dušikom 15 minuta. Nastala smjesa ohlađena je na 0°C i potom tretirana 1-propil-jodidom (1,08 g, 6,4 mmol) te zagrijana na sobnu temperaturu i miješana 30 minuta. Reakcija je zaustavljena vodenom 1 N HCl (28 ml) te potom obrađena etil-acetatom i vodom. Organski sloj je osušen i otapalo uklonjeno, kako bi se dobio sirovi produkt koji je pročišćen «flash» kromatografijom koristeći gradijent heksana:EtOAc 10:1 do 1:1, kako bi se dobilo 1,40 g (76%) [1-(4-metil-benzil)-2,5-diokso-3-propil-imidazolidin-4-il]-octena kiselina-metil-estera. 1H NMR. MS (ES+) izračunato za C17H23N2O4 (M + 1) 319, dobiveno m/z 319 (100%).
Korak C
[image]
Otopina [1-(4-metil-benzil)-2,5-diokso-3-propil-imidazolidin-4-il]-octena kiselina-metil-estera (1,67 g, 5,20 mmol) u metanolu (40 ml) tretirana je vodenim 5 N NaOH (4,4 ml) i zagrijana do refluksa tijekom 1,5 sata. Reakcijska smjesa je ohlađena i otapalo uklonjeno. Nastali talog je zakiseljen i ekstrahiran s EtOAc. Organski sloj je osušen kako bi se dobilo 1,56 g (98%) [1-(4-metil-benzil)-2,5-diokso-3-propil-imidazolidin-4-il]-octene kiseline.1H NMR. MS (ES+) izračunato za C16H19N2O4 (M + l) 303, dobiveno m/z 303 (100%).
Korak D
[image]
Otopina [1-(4-metil-benzil)-2,5-diokso-3-propil-imidazolidin-4-il]-octena kiselina-metil-estera (3,23 g, 10,6 mmol) u THF (50 ml) tretirana je kap po kap s 1 M otopinom boran-THF kompleksa u THF (53,1 ml, 53,1 mmol) i potom miješana na sobnoj temperaturi pod dušikom tijekom 4 sata. Reakcija je zaustavljena metanolom (30 ml) te potom miješana na sobnoj temperaturi tijekom 16 sati. Otapalo je uklonjeno kako bi se dobio sirovi produkt koji je pročišćen «flash» kromatografijom koristeći 97,5:2,5 CH2Cl2:MeOH kako bi se dobilo 2,46 g (80%) 4-(2-hidroksi-etil)-1-(4-metil-benzil)-3-propil-imidazolidin-2-ona.1H NMR. MS (ES+) izračunato za C16H25 N2O2 (M + l) 277, dobiveno m/z 277 (100%).
Korak E
[image]
Otopina 4-(2-hidroksi-etil)-1-(4-metil-benzil)-3-propil-imidazolidin-2-ona (2,46 g, 8,90 mmol), piridina (2,46 g, 31,1 mmol) i 4-dimetil-amino-piridina (0,33 g, 2,70 mmol) u CH2Cl2 tretirana je p-toluensulfonskim anhidridom (4,65 g, 14,2 mmol) te je reakcija miješana na sobnoj temperaturi pod dušikom tijekom 1,5 sata. Reakcijska smjesa je isprana vodenom 0,5 N HCl (100 ml), organski sloj je osušen i otapalo uklonjeno kako bi se dobio sirovi produkt koji je pročišćen «flash» kromatografijom koristeći 100% CH2Cl2, te potom 97,5:2,5 CH2Cl2:MeOH kako bi se dobilo 3,31 (86%) toluen-4-sulfonska kiselina 2-[1-(4-metil-benzil)-2-okso-3-propil-imidazolidin-4-il]-etil-estera. 1H NMR. MS (ES+) izračunato za C23H31 N2O4 (M + l) 431, dobiveno m/z 431 (100%).
Korak F
[image]
Smjesa 3-(4-hidroksi-fenil)-2-metil-fenoksi-propionska kiselina-etil-estera (0,80 g, 2,66 mmol), toluen-4-sulfonska kiselina 2-[1-(4-metil-benzil)-2-okso-3-propil-imidazolidin-4-il]-etil-estera (1,26 g, 2,93 mmol) i Cs2CO3 (1,04 g, 3,19 mmol) u DMF (40 ml) zagrijana je na 55°C pod dušikom tijekom 17 h. Reakcija je ohlađena te zaustavljena 1 N HCl (20 ml) i obrađena Et2O i vodom. Organski sloj je osušen i otapalo uklonjeno kako bi se dobio sirovi produkt koji je pročišćen «flash» kromatografijom koristeći heksane:aceton u omjeru 7:1 kako bi se dobilo 1,02 g (68%) 2-metil-3-(4-{2-[1-(4-metil-benzil)-2-okso-3-propil-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-fenoksi-propionska kiselina-etil-estera. Dijastereomerni produkti razdvojeni su kiralnim HPLC-om (90:10 heptan:IPA, 280 ml/min, 220 nm) što je dalo produkte čistoće >99%. Rf=0,49 (1:1 aceton:heksani). 1H NMR. MS (ES+) izračunato za C34H43N2O5 (M + l) 559, dobiveno m/z 559 (100%).
Korak G
[image]
Otopina 2-metil-3-(4-{2-[1-(4-metil-benzil)-2-okso-3-propil-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-fenoksi-
propionska kiselina-etil-estera (0,456 g, 0,816 mmol) u etanolu (20 ml) tretirana je vodenim 5 N NaOH (2 ml) i grijana do refluksa 1 h. Reakcijska smjesa je ohlađena i otapalo uklonjeno. Nastali talog je zakiseljen i ekstrahiran sa CH2Cl2. Organski sloj je osušen i otapalo uklonjeno kako bi se dobilo 0,419 g (97%) 2-metil-3-(4-{2-[1-(4-metil-benzil)-2-okso-3-propil-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-fenoksi-propionske kiseline.
1H NMR. HRMS (ES+) m/z točna masa izračunata za C32H39N2O5 (M + l) 531,2859, dobiveno m/z 531,2866.
Primjer 66
Priprema 2-metil-3-{4-[2-(3-metil-1-naftalen-2-ilmetil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}-2-fenoksi-propionske kiseline
Korak A
[image]
Otopina (2,5-diokso-imidazolidin-4-il)-octena kiselina-metil-estera (6,48 g, 37,6 mmol) u DMF (259 ml) tretirana je 2-(bromometil)-naftalenom (9,15 g, 41,4 mmol), MgSO4 (4,53 g, 37,6 mmol) i zatim K2CO3 (15,61 g, 0,113 mmol) pri 0°C. Nastala smjesa zagrijana je na sobnu temperaturu i miješana pod dušikom tijekom 16 sati. Reakcijska smjesa je filtrirana, te je u filtrat dodana vodena 1 N HCl (300 ml). Filtrat je ekstrahiran s Et2O te je organski sloj osušen. Otapalo je uklonjeno kako bi se dobilo sirovo ulje koje je pročišćeno «flash» kromatografijom koristeći smjesu heksani:aceton u omjeru 2:1, kako bi se dobilo 6,27 g (1-naftalen-2-ilmetil-2,5-diokso-imidazolidin-4-il)-octena kiselina-metil-estera (53%). Rf=0,32 (1:1 heksani:aceton). 1H NMR.
Korak B
[image]
Otopina (1-naftalen-2-ilmetil-2,5-diokso-imidazolidin-4-il)-octena kiselina-metil-estera (6,29 g, 2,01 mmol) u DMF (60 ml) temeperature 0°C, tretirana je natrijevim hidridom (60%-tna disperzija, 0,97 g, 24,3 mmol) i zagrijana do sobne temperature te miješana pod dušikom tijekom 20 minuta. Nastala smjesa ohlađena je na 0°C i potom tretirana 4-metoksibenzil-kloridom (6,35 g, 40,6 mmol) te zagrijana na sobnu temperaturu i miješana 16 sati. Reakcija je zaustavljena vodenom 1 N HCl (100 ml) te potom obrađena s Et2O i vodom. Organski sloj je osušen i otapalo uklonjeno, kako bi se dobio sirovi produkt koji je pročišćen «flash» kromatografijom koristeći gradijent heksana:acetona 4:1, kako bi se dobilo 8,31 g (95%) [3-(4-metoksi-benzil)-1-naftalen-2,5-diokso-imidazolidin-4-il]-octena kiselina-metil-estera. Rf=0,44 (1:1 heksani:aceton). 1H NMR.
Korak C
[image]
Otopina [3-(4-metoksi-benzil)-1-naftalen-2,5-diokso-imidazolidin-4-il]-octena kiselina-metil-estera (8,31 g, 19,2 mmol) u metanolu (100 ml) tretirana je vodenim 5 N NaOH (40 ml) i grijana do refluksa tijekom 1 h. Reakcijska smjesa je ohlađena i otapalo uklonjeno u vakuumu. Nastali talog je zakiseljen 1 N HCl (300 ml) i ekstrahiran s Et2O i vodom. Organski sloj je osušen i otapalo uklonjeno u vakuumu kako bi se dobila 8,08 g (100%) kiselina koja je potom dalje korištena bez pročišćavanja. Otopina sirove kiseline (8,08 g, pretpostavljamo 19,2 mmol) u THF (100 ml) tretirana je kap po kap 1 M otopinom boran-THF kompleksa u THF (116,0 ml, 0,116 mol) i potom miješana na sobnoj temperaturi pod dušikom tijekom 16 sati. Reakcija je zaustavljena metanolom (100 ml) i miješana na sobnoj temperaturi 1 h. Otapalo je uklonjeno kako bi se dobio sirovi produkt pročišćen «flash» kromatografijom koristeći gradijent 3:1 do 2:1 heksani:aceton kako bi se dobilo 5,10 g (68%) 4-(2-hidroksi-etil)-3-(4-metoksi-benzil)-1-naftalen-2-ilmetil-imidazolidin-2-on. 1H NMR. MS (ES+) izračunato za C24H27N2O3 (M + l) 391, dobiveno m/z 391 (100%).
Korak D
[image]
Otopina 4-(2-hidroksi-etil)-3-(4-metoksi-benzil)-1-naftalen-2-ilmetil-imidazolidin-2-on (5,10 g, 13,1 mmol), piridina (3,62 g, 45,7 mmol) i 4-dimetil amino piridina (0,48 g, 3,92 mmol) u CH2Cl2 (100 ml) tretirana je p-toluensulfonskim anhidridom (6,82 g, 20,9 mmol) te je reakcija miješana na sobnoj temperaturi pod dušikom tijekom 1,5 sata. Reakcijska smjesa je isprana vodenom 1 N HCl (100 ml), organski sloj je osušen i otapalo uklonjeno u vakuumu, kako bi se dobio sirovi produkt koji je pročišćen «flash» kromatografijom koristeći 3:1 heksoni:aceton kako bi se dobilo 6,74 g (95%) toluen-4-sulfonska kiselina 2-[3-(4-metoksi-benzil)-1-naftalen-2-ilmetil-imidazolidin-4-il]-etil-ester. 1H NMR. MS (ES+) izračunato za C31H33N2O5 (M + l) 545, dobiveno m/z 545 (100%).
Korak E
[image]
Mješavina 3-(4-hidroksi-fenil)-2-metil-2-fenoksi-propionska kiselina-etil-estera (0,231 g, 0,735 mmol), 2-[3-(4-metoksi-benzil)-1-naftalen-2-ilmetil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etil-estera (1,74 g, 3,19 mmol) i Cs2CO3 (1,14 g, 3,5 mmol) u DMF (40 ml) zagrijana je na 65°C pod dušikom tijekom 17 h. Reakcija je ohlađena te zaustavljena 1 N HCl (10 ml) i obrađena Et2O i vodom. Organski sloj je osušen i otapalo uklonjeno kako bi se dobio sirovi produkt koji je pročišćen «flash» kromatografijom koristeći heksane:aceton u omjeru 8:1 te potom 7:1 kako bi se dobilo 1,53 g, (78%) 3-(4-{2-[3-(4-metoksi-benzil)-1-naftalen-2-ilmetil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-2-fenoksi-propionska kiselina-etil-ester. Rf=0,43 (1:1 aceton:heksani). 1H NMR. MS (ES+) izračunato za C42H45 N2O6 (M + l) 673, dobiveno m/z 673 (100%).
Korak F
[image]
Otopina 3-(4-{2-[3-(4-metoksi-benzil)-1-naftalen-2-ilmetil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-2
-fenoksi-propionska kiselina-etil-ester (1,54 g, 2,29 mmol) i trietilsilana (0,53 g, 4,56 mmol) u trifluorooctenoj kiselini (40 ml) miješana je na sobnoj temperaturi pod dušikom tijekom 4 sata. Reakcijska smjesa je razrijeđena vodom i ekstrahirana s EtOAc. Organski sloj je osušen i otapalo uklonjeno u vakuumu, kako bi se dobio sirovi produkt koji je pročišćen «flash» kromatografijom koristeći smjesu 3:1 te potom 1:1 heksani:aceton kako bi se dobilo 1,25 g (100%) 2-metil-3-{4-[2-(1-naftalen-2-ilmtil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}-2-fenoksi-propionska kiselina-etil-ester. Dijastereomerna smjesa može se razdvojiti kiralnim HPLC-om (2:3 IPA:heptan mobilna faza, 14 ml/min, 225 nm) kako bi se dobili produkti čistoće >99% 2-metil-3-{4-[2-(1-naftalen-2-ilmtil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}-2-fenoksi-propionska kiselina-etil-estera. Rf=0,19 (1:1 aceton:heksani). 1H NMR. MS (ES+) izračunato za C34H37N2O5 (M + l) 553, dobiveno m/z 553 (100%).
Korak G
[image]
Otopina dijastereomerne smjese 2-metil-3-{4-[2-(1-naftalen-2-ilmtil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}-2-fenoksi-propionska kiselina-etil-estera (0,275 g, 0,498 mmol) u DMF (7 ml) tretirana je s NaH (60% uljna suspenzija 0,030 g, 0,750 mmol) i miješana na sobnoj temperaturi pod dušikom tijekom 3 sata. Reakcijska smjesa je zaustavljena 1 N HCl (5 ml) i obrađena Et2O i vodom. Organski sloj je osušen i otapalo uklonjeno u vakuumu, kako bi se dobio sirovi produkt koji je pročišćen «flash» kromatografijom koristeći 4:1 heksani:aceton kako bi se dobilo 0,268 g (95%) 2-metil-3-{4-[2-(3-metil-1-naftalen-2-ilmtil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}-2-fenoksi-propionska kiselina-etil-estera. Dijastereomerni produkti razdvojeni su kiralnim HPLC-om (8x32 cm Chiralpak AD, 100% IPA, 350 ml/min, 270 nm) što je dalo produkte čistoće >99% na 1H NMR. Rf=0,19 (1:1 aceton:heksani). MS (ES+) izračunato za C35H39N2O5 (M + l) 567, dobiveno m/z 567 (100%).
Korak H
[image]
Otopina 2-metil-3-{4-[2-(3-metil-1-naftalen-2-ilmtil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}-2-fenoksi
-propionska kiselina-etil-estera (0,161 g, 0,284 mmol) u etanolu (8 ml) tretirana je vodenim 5 N NaOH (0,75 ml) i grijana do refluksa tijekom 1 h. Reakcijska smjesa je ohlađena i otapalo uklonjeno u vakuumu. Nastali talog je zakiseljen vodenom 1 N HCl (10 ml) i ekstrahiran sa CH2Cl2. Organski sloj je osušen (Na2SO4) i otapalo uklonjeno u vakuumu kako bi se dobilo 0,113 g (74%) 2-metil-3-{4-[2-(3-metil-1-naftalen-2-ilmtil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}-2-fenoksi-propionska kiselina.HRMS (ES+) točna masa izračunata za C33H35 N2O5 (M + l) 539,2546, dobiveno m/z 539,2548.
Primjer 67
2-metil-3-{4-[2-(1-naftalen-2-ilmetil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}-2-fenoksi-propionska kiselina
[image]
Otopina 2-metil-3-(4-{2-[1-(3-metoksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-2
-fenoksi-propionska kiselina-etil-estera (0,021 g, 0,040 mmol) u etanolu (8 ml) tretirana je vodenim 5 N NaOH (0,75 ml) i grijana do refluksa tijekom 1 h. Reakcijska smjesa je ohlađena i otapalo uklonjeno u vakuumu. Nastali talog je zakiseljen vodenom 1 N HCl (10 ml) i ekstrahiran sa CH2Cl2. Organski sloj je osušen (Na2SO4) i otapalo uklonjeno u vakuumu kako bi se dobilo 0,021 g (100%) 2-metil-3-{4-[2-(1-naftalen-2-ilmtil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}-2-fenoksi-propionska kiselina. HRMS (ES+) točna masa izračunata za C32H33N2O5 (M + l) 525,2389, dobiveno m/z 525,2382.
Primjer 68
3-(4-{2-[1-(3-metoksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-2-fenoksi-propionska kiselina
Korak A
Otopina 2-metil-3-{4-[2-(3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}-2-fenoksi-propionska kiselina-etil-estera (0,040 g, 0,94 mmol) u DMF (10 ml) tretirana je s NaH (60% uljna suspenzija 0,094 g, 2,35 mmol) i miješana na sobnoj temperaturi pod dušikom tijekom 30 minuta. Reakcija je ohlađena na 0°C i tretirana tetrabutilamonijevim jodidom (0,040 g, 0,11 mmol) i 3-metoksibenzil-bromidom (0,29 g, 1,432 mmol) te potom zagrijana na sobnu temperaturu i miješana tijekom 1,5 h. Reakcija je zaustavljena 1 N HCl (15 ml) i obrađena Et2O i vodom. Organski sloj je osušen (MgSO4) i otapalo uklonjeno u vakuumu, kako bi se dobio sirovi produkt koji je pročišćen «flash» kromatografijom koristeći 2:1 heksani:aceton kako bi se dobilo 0,28 g (55%) 3-(4-{2-[1-(3-metoksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-2-fenoksi-propionska kiselina-etil-estera. 1H NMR. Rf=0,41 (1:1 aceton:heksani). 1H NMR. MS (ES+) izračunata za C32H39N2O6 (M + l) 547, dobiveno m/z 547 (100%).
Korak B
Otopina 3-(4-{2-[1-(3-metoksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-2-fenoksi
-propionska kiselina-etil-estera (0,28 g, 0,51 mmol) u etanolu (20 ml) tretirana je vodenim 5 N NaOH (2 ml) i grijana do refluksa tijekom 1 h. Reakcijska smjesa je ohlađena i otapalo uklonjeno u vakuumu. Nastali talog je zakiseljen vodenom 1 N HCl (20 ml) i ekstrahiran sa CH2Cl2. Organski sloj je osušen (Na2SO4) i otapalo uklonjeno u vakuumu kako bi se dobilo 0,257 g (97%) 3-(4-{2-[1-(3-metoksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-2-fenoksi-propionska kiselina. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,28-7,20 (m, 3H), 7,18 (d, 2H, J = 8,80 Hz), 7,04(t, 1H, J = 7,34 Hz), 6,91 (d, 2H, J = 7,83 Hz), 6,82 (t, 1H, J = 7,83 Hz), 6,79-6,78 (m, 2H), 6,73 (d, 2H, J = 8,83 Hz), 4,38, 4,28 (ABq, 2H, J = 14,92 Hz), 3,95 (t, 2H, J = 5,87 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,60 (ddd, 1H, J = 12,2 Hz, J = 8,40 Hz, J = 3,42 Hz), 3,36, (t, 1H, J = 7,83 Hz), 3,30, 3,10 (ABq, 2H, J = 13,69 Hz), 2,96 (t, 1H, J = 7,83 Hz), 2,83 (s, 3H), 2,25-2,18 (m, 1H), 1,92-1,84 (m, 1H), 1,42 (s, 3H). HRMS (ES+) točna masa izračunata za C30H35 N2O6 (M + l) 519,2495, dobiveno m/z 519,2504.
Primjer 69
2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(2-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-fenoksi-propionska kiselina
[image]
Otopina 2-metil-3-{4-[2-(3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}-2-fenoksi-propionska kiselina-etil-estera (0,109 g, 0,255 mmol) u DMF (7 ml) tretirana je s NaH (60% uljna suspenzija 0,030 g, 0,750 mmol) i miješana na sobnoj temperaturi pod dušikom tijekom 20 minuta. Reakcija je tretirana 2-trifluorometil-benzil-bromidom (0,092 g, 0,385 mmol) i potom zagrijana na sobnu temperaturu i miješana 3 sata. Reakcija je zaustavljena kiselinom i obrađena Et2O i vodom. Organski sloj je osušen i otapalo uklonjeno, kako bi se dobio sirovi produkt koji je otopljen u etanolu (20 ml) i tretiran vodenim 5 N NaOH (1,5 ml) i grijan do refluksa tijekom 1 sata. Reakcijska smjesa je ohlađena i otapalo uklonjeno. Nastali talog je zakiseljen vodenom 1 N HCl (20 ml) i ekstrahiran sa CH2Cl2. Organski sloj je osušen i otapalo uklonjeno u vakuumu kako bi se dobila sirova kiselina pročišćena preparativnim HPLC-om, kako bi se dobilo 0,096 g (68%) 2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(2-trifluoroetil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-fenoksi-propionska kiselina 1H NMR. HRMS (ES+) točna masa izračunata za C30H32N2O5F3 (M + l) 557,2263, dobiveno m/z 557,2274.
Primjer 70
3-(4-{2-[1-(2-metoksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-2-fenoksi-propionska kiselina
[image]
Otopina 2-metil-3-{4-[2-(3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}-2-fenoksi-propionska kiselina-etil-estera (0,12 g, 0,281 mmol) u DMF (7 ml) tretirana je s NaH (60%-tna uljna suspenzija 0,030 g, 0,750 mmol) i miješana na sobnoj temperaturi pod dušikom tijekom 20 minuta. Reakcija je tretirana 2-metoksibenzil-kloridom (0,066 g, 0,421 mmol) i potom zagrijana na sobnu temperaturu i miješana 3 sata. Reakcija je zaustavljena 1 N HCl (10 ml) i obrađena Et2O i vodom. Organski sloj je osušen (MgSO4) i otapalo uklonjeno u vakuumu, kako bi se dobio sirovi produkt koji je koji je otopljen u etanolu (20 ml) i tretiran vodenim 5 N NaOH (1,5 ml) i grijan do refluksa tijekom 1 sata. Reakcijska smjesa je ohlađena i otapalo uklonjeno u vakuumu. Nastali talog je zakiseljen vodenom 1 N HCl (20 ml) i ekstrahiran sa CH2Cl2. Organski sloj je osušen (Na2SO4) i otapalo uklonjeno u vakuumu kako bi se dobila sirova kiselina pročišćena preparativnim HPLC-om, kako bi se dobilo pročišćen 0,077 g (53%) 3-(4-{2-[1-(3-metoksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-2-fenoksi-propionska kiselina. 1H NMR. HRMS (ES+) točna masa izračunata za C30H35 N2O6 (M + l) 519,2495, dobiveno m/z 519,2515.
Primjer 71
[image]
2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-fenoksi-propionska kiselina
Smjesi 2-metil-3-{4-[2-(3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}-2-fenoksi-propionska kiselina-etil-estera u 2 ml suhog DMF pri 0°C pod dušikom, dodano je 10 mg NaH (0,253 mmol). Nastala otopina ostavljena je na sobnoj temperaturi tijekom 20 minuta. Potom je dodan 61 mg 4-trifluorometilbenzil-bromida, te je nastala smjesa ostavljena na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcijska smjesa razrijeđena je s Et2O i 1 N HCl. Organski sloj ispran je 1 N HCl (2x10 ml), slanom vodom (2x10 ml), osušen na Na2SO4, filtriran i koncentriran pod vakuumom. Sirovi materijal je u 5 ml etanola i 0,3 ml 5 N NaOH. Smjesa je grijana do refluksa tijekom 1 h. Organsko otapalo je uklonjeno pod vakuumom i talog otopljen u CH2Cl2 i 1 N HCl. Vodeni sloj je ispran sa CH2Cl2 (2x10 ml). Spojeni organski slojevi osušeni su na Na2SO4, filtrirani i koncentrirani pod vakuumom. Sirovi materijal pročišćen je pomoću MS/LC kako bi se dobilo 35 mg (49%) spoja iz naslova. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,56 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,28-7,17 (m, 4H), 7,05 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,91 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 6,74 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 5.49 (bs, 1H), 4,45, 4,39 (ABq, 2H, J = 15,4 Hz), 3,98 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,77-3,65 (m, 1H), 3,42 (t, 1H, J = 8,5 Hz), 3,28, 3,14 (ABq, 2H, J = 14,0 Hz), 3,05 (t, 1H, J = 8,5 Hz), 2,86 (s, 3H), 2,28-2,20 (m, 1H), 1,95-1,85 (m, 1H), 1,43 (s, 3H). HRMS (ES+) točna masa izračunata za C30H32N2O5F3 (M + l) 557,2263, dobiveno m/z 557,2257.
Primjer 72
3-(4-{2-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-(4-fluoro-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina
[image]
Smjesi od 80 mg 2-(4-fluoro-fenoksi)-2-metil-3-{4-[2-(3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}
-propionska kiselina-etil-estera u 5 ml suhog DMF pri 0°C pod dušikom, dodano je 18 mg NaH (0,45 mmol). Nastala otopina ostavljena je na sobnoj temperaturi tijekom 20 minuta. Potom je dodano 0,08 ml 4-tert-butilbenzil-bromida, te je nastala smjesa ostavljena na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcijska smjesa razrijeđena je s Et2O i 1 N HCl. Organski sloj ispran je 1 N HCl (2x10 ml), slanom vodom (2x10 ml), osušen na Na2SO4, filtriran i koncentriran pod vakuumom. Sirovi materijal je u 5 ml etanola i 0,4 ml 5 N NaOH. Smjesa je grijana do refluksa tijekom 1 h. Organsko otapalo je uklonjeno pod vakuumom i talog otopljen u CH2Cl2 i 1 N HCl. Vodeni sloj je ispran sa CH2Cl2 (2x10 ml). Spojeni organski slojevi osušeni su na Na2SO4, filtrirani i koncentrirani pod vakuumom. Sirovi materijal pročišćen je pomoću MS/LC kako bi se dobilo 45 mg (45%) spoja iz naslova. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,33 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,18, 7,16 (ABq, 2H, J = 8,6 Hz), 6,96-6,92 (m, 2H), 6,88-6,85 (m, 2H), 6,77 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,38, 4,29 (ABq, 2H, J = 14,8 Hz), 3,98 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,69 (bs, 1H), 3,73-3,66 (m, 1H), 3,44 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 3,25, 3,11 (ABq, 2H, J = 13,8 Hz), 3,06 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 2,86 (s, 3H), 2,28-2,19 (m, 1H), 1,97-1,89 (m, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,30 (s, 9H). HRMS (ES+) točna masa izračunata za C33H40N2O5F (M + l) 563,2921, dobiveno m/z 563,2917.
Primjer 73
[image]
2-(4-fluoro-fenoksi)-2-metil-3-{4-[2-(3-metil-1-naftalen-2-ilmetil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}- propionska kiselina
Smjesi od 80 mg 2-(4-fluoro-fenoksi)-2-metil-3-{4-[2-(3-metil-1-naftalen-2-ilmetil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}- propionska kiselina-etil-estera u 5 ml suhog DMF pri 0°C pod dušikom, dodano je 18 mg NaH (0,45 mmol). Nastala otopina ostavljena je na sobnoj temperaturi tijekom 20 minuta. Potom je dodano 99 mg 2-bromoetil-naftalena, te je nastala smjesa ostavljena na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcijska smjesa razrijeđena je s Et2O i 1 N HCl. Organski sloj ispran je 1 N HCl (2x10 ml), slanom vodom (2x10 ml), osušen na Na2SO4, filtriran i koncentriran pod vakuumom. Sirovi materijal je u 5 ml etanola i 0,4 ml 5 N NaOH. Smjesa je grijana do refluksa tijekom 1 h. Organsko otapalo je uklonjeno pod vakuumom i talog otopljen u CH2Cl2 i 1 N HCl. Vodeni sloj je ispran sa CH2Cl2 (2x10 ml). Spojeni organski slojevi osušeni su na Na2SO4, filtrirani i koncentrirani pod vakuumom. Sirovi materijal pročišćen je pomoću MS/LC kako bi se dobio 51 mg (51%) spoja iz naslova. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,82-7,79 (m, 3H), 7,67 (s, 1H), 7,50-7,44 (m, 2H), 7,35 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,14 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,93 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 6,87-6,83 (m, 2H), 6,71 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 5,11 (bs, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,95-3,90 (m, 2H), 3,85-3,70 (m, 1H), 3,46 (t, 1H, J = 8,7 Hz), 3,23, 3,09 (ABq, 2H, J = 14,0 Hz), 3,07 (t, 1H, J = 8,7 Hz), 2,89 (s, 3H), 2,26-2,18 (m, 1H), 1,96-1,87 (m, 1H), 1,36(s, 3H). HRMS (ES+) točna masa izračunata za C33H34N2O5F (M + l) 557,2452, dobiveno m/z 557,2439.
Primjer 74
3-(4-{2-[1-(3,4-dimetil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-(4-fluoro-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina
Smjesi od 80 mg 2-(4-fluoro-fenoksi)-2-metil-3-{4-[2-(3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina-etil-estera u 5 ml suhog DMF pri 0°C pod dušikom, dodano je 18 mg NaH (0,45 mmol). Nastala otopina ostavljena je na sobnoj temperaturi tijekom 20 minuta. Potom je dodano 0,07 ml 3,4-dimetilbenzil-klorida, te je nastala smjesa ostavljena na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcijska smjesa razrijeđena je s Et2O i 1 N HCl. Organski sloj ispran je 1 N HCl (2x10 ml), slanom vodom (2x10 ml), osušen na Na2SO4, filtriran i koncentriran pod vakuumom. Sirovi materijal je u 5 ml etanola i 0,4 ml 5 N NaOH. Smjesa je grijana do refluksa tijekom 1 h. Organsko otapalo je uklonjeno pod vakuumom i talog otopljen u CH2Cl2 i 1 N HCl. Vodeni sloj je ispran sa CH2Cl2 (2x10 ml). Spojeni organski slojevi osušeni su na Na2SO4, filtrirani i koncentrirani pod vakuumom. Sirovi materijal pročišćen je pomoću MS/LC kako bi se dobilo 54 mg (56%) spoja iz naslova. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,18 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,06 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,00 (s, 1H), 6,97-6,85 (m, 5H), 6,75 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 4,34, 4,25 (ABq, 2H, J = 15,0 Hz), 4,31 (bs, 1H), 3,98-3,90 (m, 2H), 3,69-3,61 (m, 1H), 3,39 (t, 1H, J = 8,7 Hz), 3,25, 3,11 (ABq, 2H, J = 14,0 Hz), 3,00 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 2,84 (s, 3H), 2,29-2,17 (m, 1H), 2,22 (s, 6H), 1,94-1,87 (m, 1H), 1,37 (s, 3H). HRMS (ES+) točna masa izračunata za C31H36N2O5F (M + l) 535,2608, dobiveno m/z 535,2614.
Primjer 75
3-(4-{2-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-2-(4-trifluoro-fenoksi)-propionska kiselina
Smjesi od 80 mg 2-metil-3-{4-[2-(3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}-2-(4-trifluorometil-fenoksi)
-propionska kiselina-etil-estera u 5 ml suhog DMF pri 0°C pod dušikom, dodano je 16 mg NaH (0,40 mmol). Nastala otopina ostavljena je na sobnoj temperaturi tijekom 20 minuta. Potom je dodano 0,07 ml 4-tert-butilbenzil-bromida, te je nastala smjesa ostavljena na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcijska smjesa razrijeđena je s Et2O i 1 N HCl. Organski sloj ispran je 1 N HCl (2x10 ml), slanom vodom (2x10 ml), osušen na Na2SO4, filtriran i koncentriran pod vakuumom. Sirovi materijal je u 5 ml etanola i 0,5 ml 5 N NaOH. Smjesa je grijana do refluksa tijekom 1 h. Organsko otapalo je uklonjeno pod vakuumom i talog otopljen u CH2Cl2 i 1 N HCl. Vodeni sloj je ispran sa CH2Cl2 (2x10 ml). Spojeni organski slojevi osušeni su na Na2SO4, filtrirani i koncentrirani pod vakuumom. Sirovi materijal pročišćen je pomoću MS/LC kako bi se dobilo 40 mg (40%) spoja iz naslova. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,51 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,7,38-7,32 (m, 2H), 7,16 (t, 4H, J = 8,8 Hz), 6,95 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,76 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,37, 4,28 (ABq, 2H, J = 14,8 Hz), 4,24 (bs, 1H), 3,97 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,74-3,67 (m, 1H), 3,44 (t, 1H, J = 9,2 Hz), 3,31, 3,16 (ABq, 2H, J = 13,8 Hz), 3,07 (t, 1H, J = 9,2 Hz), 2,85 (s, 3H), 2,27-2,18 (m, 1H), 1,98-1,89 (m, 1H), 1,50 (s, 3H), 1,29 (s, 9H). HRMS (ES+) točna masa izračunata za C34H40N2O5F3 (M + l) 613,2889, dobiveno m/z 613,2872.
Primjer 76
2-metil-3-{4-[2-(3-metil-1-naftalen-2-ilmetil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}-2-(4-trifluorometil-fenoksi)-propionska kiselina
Smjesi od 80 mg 2-metil-3-{4-[2-(3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}-2-(4-trifluorometil-fenoksi)
-propionska kiselina-etil-estera u 5 ml suhog DMF pri 0°C pod dušikom, dodano je 16 mg NaH (0,40 mmol). Nastala otopina ostavljena je na sobnoj temperaturi tijekom 20 minuta. Potom je dodano 89 mg 2-bromoetil-naftalena, te je nastala smjesa ostavljena na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcijska smjesa razrijeđena je s Et2O i 1 N HCl. Organski sloj ispran je 1 N HCl (2x10 ml), slanom vodom (2x10 ml), osušen na Na2SO4, filtriran i koncentriran pod vakuumom. Sirovi materijal je u 5 ml etanola i 0,5 ml 5 N NaOH. Smjesa je grijana do refluksa tijekom 1 h. Organsko otapalo je uklonjeno pod vakuumom i talog otopljen u CH2Cl2 i 1 N HCl. Vodeni sloj je ispran sa CH2Cl2 (2x10 ml). Spojeni organski slojevi osušeni su na Na2SO4, filtrirani i koncentrirani pod vakuumom. Sirovi materijal pročišćen je pomoću MS/LC kako bi se dobio 51 mg (51%) spoja iz naslova. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,81-7,77 (m, 3H), 7,66 (s, 3H), 7,48-7,45 (m, 4H), 7,35 (dd, 1H, J = 8,8, 1,6 Hz), 7,12 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,92 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,69 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,20 (bs, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,92-3,90 (m, 2H), 3,72-3,64 (m, 1H), 3,41 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 3,29, 3,13 (ABq, 2H, J = 13,8 Hz), 3,03 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 2,86 (s, 3H), 2,22-2,15 (m, 1H), 1,93-1,84 (m, 1H), 1,46 (s, 3H). HRMS (ES+) točna masa izračunata za C34H34N2O5F3 (M + l) 607,2420, dobiveno m/z 607,2417.
Primjer 77
3-(4-{2-[1-(3,4-dimetil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-2-(4-trifluorometil-fenoksi)-propionska kiselina
Smjesi od 80 mg 2-metil-3-{4-[2-(3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}-2-(4-trifluorometil-fenoksi)
-propionska kiselina-etil-estera u 5 ml suhog DMF pri 0°C pod dušikom, dodano je 16 mg NaH (0,40 mmol). Nastala otopina ostavljena je na sobnoj temperaturi tijekom 20 minuta. Potom je dodano 0,06 ml 3,4-dimetilbenzil-klorida, te je nastala smjesa ostavljena na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcijska smjesa razrijeđena je s Et2O i 1 N HCl. Organski sloj ispran je 1 N HCl (2x10 ml), slanom vodom (2x10 ml), osušen na Na2SO4, filtriran i koncentriran pod vakuumom. Sirovi materijal je u 5 ml etanola i 0,4 ml 5 N NaOH. Smjesa je grijana do refluksa tijekom 1 h. Organsko otapalo je uklonjeno pod vakuumom i talog otopljen u CH2Cl2 i 1 N HCl. Vodeni sloj je ispran sa CH2Cl2 (2x10 ml). Spojeni organski slojevi osušeni su na Na2SO4, filtrirani i koncentrirani pod vakuumom. Sirovi materijal pročišćen je pomoću MS/LC kako bi se dobio 54 mg (56%) spoja iz naslova. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,51 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,16 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,06 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 6,99-6,94 (m, 3H), 6,75 (d, 2H, J = 8,4Hz), 4,33, 4,25 (ABq, 2H, J = 14,8 Hz), 4,07 (bs, 1H), 3,97-3,93 (m, 2H), 3,70-3,65 (m, 1H), 3,41 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 3,22, 3,16 (ABq, 2H, J = 13,8 Hz), 3,03 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 2,85 (s, 3H), 2,28-2,20 (m, 1H), 1,96-1,88 (m, 1H), 1,50 (s, 3H). HRMS (ES+) točna masa izračunata za C32H36N2O5F3 (M + l) 585,2576, dobiveno m/z 585,2578.
Primjer 79
2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(3-fenoksi-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-fenoksi-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je prema postupcima opisanim ovdje gore, iskorištenje (0,192 g, 52%). Masa [EI+] 581 (M+H)+, [EI-] 579 [M-H]-.
Primjer 80
2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(3-trifluorometoksi-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-fenoksi-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je prema postupcima opisanim ovdje gore, iskorištenje (0,127 g, 35%). Masa [EI+] 573 (M+H)+, [EI-] 571 [M-H]-.
Primjer 81
2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(3-trifluorometoksi-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-fenoksi-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je prema postupcima opisanim ovdje gore, iskorištenje (0,238 g, 63%). Masa [EI+] 573 (M+H)+, [EI-] 571 [M-H]-.
Primjer 82
2-(2-fluoro-fenoksi)-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(3-trifluorometoksi-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je prema postupcima opisanim ovdje gore kako bi se proizvela bijela pjenasta krutina (0,087 g, 64%). Masa [EI+] 591 (M+H)+, [EI-] 589 [M-H]-.
Primjer 83
2-(2-fluoro-fenoksi)-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-1-(4-metil-benzil)-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je prema postupcima opisanim ovdje gore kako bi se proizvela bijela pjenasta krutina (0,022 g, 18%). Masa [EI+] 521 (M+H)+, [EI-] 519 [M-H]-.
Primjer 84
3-(4-{2-[1-(3,4 dikloro-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-(2-fluoro-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je prema postupcima opisanim ovdje gore kako bi se proizvela bijela pjenasta krutina (0,107 g, 80%). Masa [EI+] 574, 577 (M+H)+, [EI-] 573, 575 [M-H]-.
Primjer 85
3-(4-{2-[1-(3,4-difluoro-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-(2-fluoro-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je prema postupcima opisanim ovdje gore kako bi se proizvela bijela pjenasta krutina (0,107 g, 84%). Masa [EI+] 543 (M+H)+, [EI-] 541 [M-H]-.
Primjer 86
3-(4-{2-[1-(3,5-difluoro-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-(2-fluoro-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je prema postupcima opisanim ovdje gore kako bi se proizvela bijela pjenasta krutina (0,0824 g, 65%). Masa [EI+] 543 (M+H)+, [EI-] 541 [M-H]-.
Primjer 87
2-(fluoro-fenoksi)-2-metil-3-{4-[2-(3-metil-1-naftalen-2-ilmetil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je prema postupcima opisanim ovdje gore, iskorištenje (0,0753 g, 58%). Masa [EI+] 543 (M+H)+, [EI-] 541 [M-H]-.
Primjer 88
3-{4-[2-(1-bifenil-4-ilmetil-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}-2-metil-2-fenoksi-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je prema postupcima opisanim ovdje gore, i koncentriran do ulja koje je pročišćeno pomoču MS/LC kako bi se dobilo ulje (0,25 mg, 25%). Masa [EI+] 565 [M+H]+. Struktura je potvrđena 1H NMR-om.
Primjer 89
2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometoksi-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-fenoksi-propionska kiselina
NaH (8,8 mg, 0,22 mmol, 60% w/w u mineralnom ulju) dodan je u ohlađenu (0°C) otopinu 2-metil-3-{4-[2-(3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}-2-fenoksi-propionska kiselina-etil-estera (78,5 mg, 0,18 mmol) u DMF (1 ml). Nakon 5 minuta, reakcijska smjesa je uklonjena iz ledene kupelji i miješana dok se zagrijavala na sobnu temperaturu tijekom 1 sata. Nakon što je otopina ponovno ohlađena na 0°C, u jednom dijelu je dodan 4-(trifluorometoksi)benzil-bromid (59 μl, 0,37 mmol), uklonjena je ledena kupelj i smjesa miješana jedan sat. Reakcijska smjesa je zaustavljena 1 N HCl i ekstrahirana etil-acetatom (2x). Organski ekstrakti su isprani vodom i slanom vodom, osušeni (Na2SO4), i koncentrirani do ulja. Sirovi produkt je otopljen u metanolu (5 ml), tretiran 5 N NaOH (0,5 ml) i miješani na sobnoj temperaturi 14 sati. Nakon koncentriranja kojim se uklonio metanol, talog je razdijeljen između dietil-etera i vode. Vodeni sloj je podešen na pH 2 pomoću koncentrirane HCl, te potom ekstrahiran s etil-acetatom (2x15 ml). Spojeni etil-acetatni ekstrakti isprani su vodom, slanom vodom, osušeni (Na2SO4) i koncentrirani do ulja koje je pročišćeno pomoću MS/LC kako bi se dobilo ulje (33 mg, 31%).
MS [EI+] 573 [M+H]+. Struktura je potvrđena 1H NMR-om.
Primjer 90
3-(4-{2-[1-(4-fluoro-3-trifluorometil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-2-fenoksi-propionska kiselina
NaH (9,2 mg, 0,23 mmol, 60% w/w u mineralnom ulju) dodan je u ohlađenu (0°C) otopinu 2-metil-3-{4-[2-(3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}-2-fenoksi-propionska kiselina-etil estra (82,0 mg, 0,19 mmol) u DMF (1 ml). Nakon 5 minuta, reakcijska smjesa je uklonjena iz ledene kupelji i miješana dok se zagrijavala na sobnu temperaturu tijekom 1 sata. Nakon što je otopina ponovno ohlađena na 0°C, u jednom dijelu je dodan 4fluoro-3-(trifluorometil)benzil-bromid (148 mg, 0,57 mmol), uklonjena je ledena kupelj i smjesa miješana jedan sat. Reakcijska smjesa je zaustavljena 1 N HCl i ekstrahirana etil-acetatom (2x). Organski ekstrakti su isprani vodom i slanom vodom, osušeni (Na2SO4), i koncentrirani do ulja. Sirovi produkt je otopljen u metanolu (5 ml), tretiran 5 N NaOH (0,5 ml) i miješani na sobnoj temperaturi 18 sati. Nakon koncentriranja kojim se uklonio metanol, talog je razdijeljen između dietil-etera i vode. Vodeni sloj je podešen na pH 2 pomoću koncentrirane HCl, te potom ekstrahiran s etil-acetatom (2x15 ml). Spojeni etil-acetatni ekstrakti isprani su vodom, slanom vodom, osušeni (Na2SO4) i koncentrirani do ulja koje je pročišćeno pomoću MS/LC kako bi se dobilo ulje (41 mg, 37%).
MS [EI+] 575 [M+H]+. Struktura je potvrđena 1H NMR-om.
Primjer 91
3-(4-{2-[1-(3-fluoro-4-trifluorometil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-2-fenoksi-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je prema postupcima opisanim ovdje gore, i koncentriran do ulja koje je pročišćeno pomoču MS/LC kako bi se dobilo ulje (45 mg, 41%).
MS [EI+] 575 [M+H]+. Struktura je potvrđena 1H NMR-om.
Primjer 92
2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(3-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-fenoksi-propionska kiselina
Korak A
2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(3-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-fenoksi-propionska kiselina-etil-ester
[image]
NaH (34 mg, 0,84 mmol, 60% w/w u mineralnom ulju) dodan je u ohlađenu (0°C) otopinu 2-metil-3-{4-[2-(3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}-2-(4-trifluorometil-fenoksi)-2-fenoksi-propionska kiselina-etil estra (300 mg, 0,70 mmol) u DMF (1,5 ml). Nakon 5 minuta, reakcijska smjesa je uklonjena iz ledene kupelji i miješana dok se zagrijavala na sobnu temperaturu tijekom 1,5 sata. Nakon što je otopina ponovno ohlađena na 0°C, u jednom dijelu je dodan 3-(trifluorometil)benzil-bromid (217 mg, 0,91 mmol), uklonjena je ledena kupelj i smjesa miješana 2,5 sata. Reakcijska smjesa je zaustavljena 1 N HCl i ekstrahirana etil-acetatom (2x). Organski ekstrakti su isprani vodom i slanom vodom, osušeni (Na2SO4), i koncentrirani do ulja. Sirovi produkt je pročišćen «flash» kromatografijom na Biotage silika punilu (gradijentna elucija, 5:1 heksani:etil-acetat do 1:1 heksani:etil-acetat) kako bi se dobilo ulje (273 mg) kao smjesa dva spoja koja se jako blizu eluiraju - spoja iz naslova i odgovarajućeg supstituiranog benzil-estera.
MS [EI+] 585 [M+H]+. Struktura je potvrđena 1H NMR-om.
Korak B
2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(3-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-fenoksi-propionska kiselina
[image]
Otopini estera dobivenog u koraku A (270 mg) u apsolutnom etanolu (4,5 ml) dodan je 5 N NaOH (1,9 ml, 9,5 mmol), te je smjesa miješana na sobnoj temperaturi tijekom 20 sati. Smjesa je ulivena u 1 N HCl te potom ekstrahirana etil-acetatom (2x20 ml). Spojeni etil-acetatni ekstrakti isprani su vodom, slanom vodom, osušeni (Na2SO4) i koncentrirani do ulja koje je pročišćeno «flash» kromatografijom na Biotage silika punilu (gradijentna elucija, 3:1 heksani:etil-acetat do 1:2 heksani:etil-acetat) kako bi se dobila pjena (78 mg).
MS [EI+] 557 [M+H]+. Struktura je potvrđena 1H NMR-om.
Primjer 93
3-(4-{2-[1-(3,4 dikloro-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-2-fenoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
3-(4-{2-[1-(3,4 dikloro-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-2-fenoksi-propionska kiselina
NaH (34 mg, 0,84 mmol, 60% w/w u mineralnom ulju) dodan je u ohlađenu (0°C) otopinu 2-metil-3-{4-[2-(3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}-2-fenoksi-propionska kiselina-etil estra (300 mg, 0,70 mmol) u DMF (1,5 ml). Nakon 5 minuta, reakcijska smjesa je uklonjena iz ledene kupelji i miješana dok se zagrijavala na sobnu temperaturu tijekom 1,5 sata. Nakon što je otopina ponovno ohlađena na 0°C, u jednom dijelu je dodan 3,4-diklorobenzil-bromid (218 mg, 0,91 mmol), uklonjena je ledena kupelj i smjesa miješana 2,5 sata. Reakcijska smjesa je zaustavljena 1 N HCl i ekstrahirana etil-acetatom (2x). Organski ekstrakti su isprani, vodom i slanom vodom, osušeni (Na2SO4), i koncentrirani do ulja. Sirovi produkt je pročišćen «flash» kromatografijom na Biotage silika punilu (gradijentna elucija, 5:1 heksani:etil-acetat do 1:1 heksani:etil-acetat) kako bi se dobilo ulje (320 mg) kao smjesa dva spoja koja se jako blizu eluiraju - spoja iz naslova i odgovarajućeg supstituiranog benzil-estera.
MS [EI+] 586 [M+H]+. Struktura je potvrđena 1H NMR-om.
Korak B
3-(4-{2-[1-(3,4 dikloro-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-2-fenoksi-propionska kiselina
Otopini estera dobivenog u koraku A (320 mg) u apsolutnom etanolu (5,5 ml) dodan je 5 N NaOH (2,2 ml, 10,9 mmol), te je smjesa miješana na sobnoj temperaturi tijekom 20 sati. Smjesa je ulivena u 1 N HCl te potom ekstrahirana etil-acetatom (2x20 ml). Spojeni etil-acetatni ekstrakti isprani su vodom, slanom vodom, osušeni (Na2SO4) i koncentrirani do ulja koje je pročišćeno «flash» kromatografijom na Biotage silika punilu (gradijentna elucija, 3:1 heksani:etil-acetat do 1:2 heksani:etil-acetat) kako bi se dobila pjena (180 mg).
MS [EI+] 558 [M+H]+. Struktura je potvrđena 1H NMR-om.
Primjer 94
3-(4-{2-[1-(3,5 bis-trifluorometil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-2-fenoksi-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je prema postupcima opisanim ovdje gore.
Primjer 95
3-(4-{2-[1-(3,5 bis-trifluorometil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-2-fenoksi-propionska kiselina
Korak A
3-(4-{2-[1-(3,5 bis-trifluorometil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-2-fenoksi
-propionska kiselina-etil-ester
U ohlađenu (0°C) suspenziju NaH (41 mg, 1,03 mmol, 60% w/w u mineralnom ulju) u DMF (1,0 ml) dodana je otopina 2-metil-3-{4-[2-(3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}-2-fenoksi-propionska kiselina-etil-estera (294 mg, 0,69 mmol) u DMF (1,5 ml). Nakon 5 minuta, reakcijska smjesa je uklonjena iz ledene kupelji i miješana dok se zagrijavala na sobnu temperaturu tijekom 45 minuta. Nakon što je otopina ponovno ohlađena na 0°C, u jednom dijelu je dodan 3,5-bis(trifluorometil)benzil-bromid (423 mg, 1,38 mmol), uklonjena je ledena kupelj i smjesa miješana jedan sat. Reakcijska smjesa je zaustavljena 1 N HCl i ekstrahirana etil-acetatom (2x). Organski ekstrakti su isprani, vodom i slanom vodom, osušeni (Na2SO4), i koncentrirani do ulja. Sirovi produkt je pročišćen «flash» kromatografijom na Biotage silika punilu (gradijentna elucija, 5:1 heksani:etil-acetat do 1:1 heksani:etil-acetat) kako bi se dobilo ulje (380 mg) kao smjesa dva spoja koja se jako blizu eluiraju - spoja iz naslova i odgovarajućeg supstituiranog benzil-estera.
MS [EI+] 653 [M+H]+. Struktura je potvrđena 1H NMR-om.
Korak B
3-(4-{2-[1-(3,5 bis-trifluorometil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-2-fenoksi
-propionska kiselina
Otopini estera dobivenog u koraku A (378 mg) u apsolutnom etanolu (4 ml) dodan je 5 N NaOH (1,5 ml, 7,5 mmol), te je smjesa miješana na sobnoj temperaturi tijekom 20 sati. Smjesa je ulivena u 1 N HCl te potom ekstrahirana etil-acetatom (2x20 ml). Spojeni etil-acetatni ekstrakti isprani su vodom, slanom vodom, osušeni (Na2SO4) i koncentrirani do ulja koje je pročišćeno «flash» kromatografijom na Biotage silika punilu (gradijentna elucija, 3:1 heksani:etil-acetat do 1:2 heksani:etil-acetat) kako bi se dobila pjena (266 mg).
MS [EI+] 625 [M+H]+. Struktura je potvrđena 1H NMR-om.
Primjer 96
3-(4-{2-[1-(4-benzol-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-2-fenoksi-propionska kiselina
Korak A
3-(4-{2-[1-(4-benzol-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-2-fenoksi-propionska kiselina-etil-ester
U ohlađenu (0°C) suspenziju NaH (45 mg, 1,1 mmol, 60% w/w u mineralnom ulju) u DMF (0,5 ml) dodana je otopina 2-metil-3-{4-[2-(3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}-2-fenoksi-propionska kiselina-etil-estera (320 mg, 0,75 mmol) u DMF (1,5 ml). Nakon 5 minuta, reakcijska smjesa je uklonjena iz ledene kupelji i miješana dok se zagrijavala na sobnu temperaturu tijekom 30 minuta. Nakon što je otopina ponovno ohlađena na 0°C, u jednom dijelu je dodan 4-(bromometil)benzofenon (188 mg, 0,68 mmol), uklonjena je ledena kupelj i smjesa miješana jedan sat. Reakcijska smjesa je zaustavljena 1 N HCl i ekstrahirana etil-acetatom (2x). Organski ekstrakti su isprani, vodom i slanom vodom, osušeni (Na2SO4), i koncentrirani do ulja. Sirovi produkt je pročišćen «flash» kromatografijom na Biotage silika punilu (gradijentna elucija, 2:1 heksani:etil-acetat do 1:2 heksani:etil-acetat) kako bi se dobilo ulje (46 mg, 10%).
MS [EI+] 621 [M+H]+. Struktura je potvrđena 1H NMR-om.
Korak B
3-(4-{2-[1-(4-benzol-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-2-fenoksi-propionska kiselina
Otopini estera dobivenog u koraku A (46 mg, 0,1 mmol) u apsolutnom etanolu (2 ml) dodan je 5 N NaOH (0,5 ml, 2,5 mmol), te je smjesa miješana na sobnoj temperaturi tijekom 14 sati. Smjesa je ulivena u 1 N HCl te potom ekstrahirana etil-acetatom (2x20 ml). Spojeni etil-acetatni ekstrakti isprani su vodom, slanom vodom, osušeni (Na2SO4) i koncentrirani do ulja koje je pročišćeno pomoću MS/LC kako bi se dobilo ulje (26mg, 7%).
MS [EI+] 593 [M+H]+. Struktura je potvrđena 1H NMR-om.
Primjer 97
3-(4-{2-[1-(4-izopropil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-2-fenoksi-propionska kiselina
U ohlađenu (0°C) suspenziju NaH (24 mg, 0,60 mmol, 60% w/w u mineralnom ulju) u DMF (1 ml) dodana je otopina 2-metil-3-{4-[2-(3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}-2-fenoksi-propionska kiselina-etil-estera (128 mg, 0,30 mmol) u DMF (1,5 ml). Nakon 5 minuta, reakcijska smjesa je uklonjena iz ledene kupelji i miješana dok se zagrijavala na sobnu temperaturu tijekom 45 minuta. Nakon što je otopina ponovno ohlađena na 0°C, u jednom dijelu je dodan 4-izopropilbenzil-klorid (126 mg, 0,75 mmol), uklonjena je ledena kupelj i smjesa miješana jedan 50 minuta. Reakcijska smjesa je zaustavljena 1 N HCl i ekstrahirana etil-acetatom (2x). Organski ekstrakti su isprani, vodom i slanom vodom, osušeni (Na2SO4), i koncentrirani do ulja. Sirovi produkt je otopljen u etanolu (4 ml), tretiran 5 N NaOH (1,5 ml) i miješani na sobnoj temperaturi 24 sata. Spojeni etil-acetatni ekstrakti isprani su vodom, slanom vodom, osušeni (Na2SO4) i koncentrirani do ulja koje je pročišćeno pomoću MS/LC kako bi se dobilo ulje (110 mg, 69%).
MS [EI+] 531 [M+H]+. Struktura je potvrđena 1H NMR-om.
Primjer 98
2-metil-3-(4-{2-[3-metil-1-(6-metil-naftalen-2-ilmetil)-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-fenoksi-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je prema postupcima opisanim ovdje gore, i koncentriran do ulja koje je pročišćeno pomoču MS/LC kako bi se dobila bijela krutina (83 mg, 50%). MS [EI+] 553 [M+H]+. Struktura je potvrđena 1H NMR-om.
Otopini estera dobivenih u koraku A (69 mg, 0,1 mmol) u metanolu (2 ml) dodan je 5 N NaOH (0,2 ml, 1 mmol), te je smjesa miješana na sobnoj temperaturi tijekom 16 sati. Smjesa je ulivena u 1 N HCl (20 ml) te potom ekstrahirana etil-acetatom (2x15 ml). Spojeni etil-acetatni ekstrakti isprani su vodom, slanom vodom, osušeni (Na2SO4) i koncentrirani do pjene (62 mg, 100%).
MS [EI+] 625 [M+H]+. Struktura je potvrđena 1H NMR-om.
Primjer 99
2-metil-3-(3-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-fenoksi-propionska kiselina (dijastereomer 4)
Korak A
2-metil-3-(3-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-fenoksi-propionska kiselina-etil-ester (diastereomer 4)
Otopini 3-(3-hidroksi-fenil)-2-metil-2-fenoksi-propionska kiselina-etil-estera (izomer 2) (43 mg, 0,143 mmol) i toluen-4-sulfonske kiseline 2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etil-estera (izomer 2) (72 mg, 0,157 mmol) u DMF (1 ml) na 23°C, dodan je cezijev karbonat (61 mg, 0,186 mmol) te je suspenzija grijana na 55°C tijekom 7 sati. Smjesa je ohlađena, filtrirana i «kolač» ispran s DMF (10 ml). Filtrat je uliven u 1 N HCl (35 ml) i ektrahiran etil-acetatom (2x20 ml). Spojeni organski ekstrakti isprani su vodom (25 ml), slanom vodom (20 ml), osušeni (Na2SO4) i koncentrirani do ulja. Pročišćavanje «flash» kromatografijom na Biotage silika punilu (gradijentna elucija, 4:1 heksani:aceton do 1:1 heksani:aceton) dalo je ulje (72 mg, 87%) (dijastereomer 4).
MS [EI+] 585 [M+H]+. Struktura je potvrđena 1H NMR-om.
Korak B
2-metil-3-(3-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-fenoksi-propionska kiselina (diastereomer 4)
Otopini estera dobivenog u koraku A (72 mg, 0,12 mmol) u metanolu (2 ml) dodan je 5 N NaOH (0,5 ml, 2,5 mmol), te je smjesa miješana na sobnoj temperaturi tijekom 20 sati. Smjesa je ulivena u 1 N HCl (20 ml) te potom ekstrahirana etil-acetatom (2x15 ml). Spojeni etil-acetatni ekstrakti isprani su vodom, slanom vodom, osušeni (Na2SO4) i koncentrirani do ulja (dijastereomer 4).
MS [EI+] 557 [M+H]+. Struktura je potvrđena 1H NMR-om.
Primjer 100
2-metil-3-(4-{3-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-fenoksi-propionska kiselina
Korak A
[image]
Otopina sirovog 3-metil-1-(4-trifluorometil-benzil)-4-[2-(trifenil-5-fosfanil)etil]imidazolidin-2-on jodida (0,65 g, 0,964 mmol) u suhom THF (4 ml) tretirana je s NaH (60%-tna uljna suspenzija, 0,081 g, 2,02 mmol) i miješana na sobnoj temperaturi pod dušikom tijekom 20 minuta kako bi nastao ilid. Otopina 3-(4-formil-fenil)-2-metil-2-fenoksi-propionska kiselina-etil-estera (0,21 g, 0,672 mmol) u TFA (4 ml) dodana je kap po kap u smjesu ilida pri sobnoj temperaturi i reakcija miješana tijekom 16 h. Reakcija je razrijeđena s Et2O i isprana 1 N HCl i vodom. Organski sloj je osušen (Na2SO4) i otapalo uklonjeno u vakuumu kako bi se dobio sirovi produkt koji je pročišćen «flash» kromatografijom koristeći smjesu heksani:aceton u omjeru 6:1 kako bi se dobilo 0,070 g (18%) 2-metil-3-(4-{3-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-propenil}-fenil)-2-fenoksi-propionska kiselina-etil-estera. Rf=0,22 (1:1 aceton:heksani). 1H NMS (ES+) izračunato za C33H36N2O5F3 (M + l) 851, dobiveno m/z 851 (100%).
Korak B
[image]
Smjesa 2-metil-3-(4-{3-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-fenoksi-propionska kiselina-etil-estera (0,069 g, 0,119 mmol) i 10%-tnog Pd/C (70 mg) u EtOAc (50 ml) pročišćena je dušikom i potom vodikom, te potom miješana pod atmosferom vodika na sobnoj temperaturi 2 h. Reakcijska smjesa je filtrirana kroz «hyflo» i otapalo uklonjeno u vakuumu kako bi se dobilo 0,069 g (100%) 2-metil-3-(4-{3-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-fenoksi-propionska kiselina-etil-estera. 1H NMR. MS (ES+) izračunata za C33H38N2O6F3 (M + l) 583, dobiveno m/z 583 (100%).
Korak C
[image]
Otopina 2-metil-3-(4-{3-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-fenoksi-propionska kiselina-etil-estera (0,062 g, 0,106 mmol) u etanolu (8 ml) tretirana je vodenim 5 N NaOH (1 ml) i grijana do refluksa tijekom 1 h. Reakcijska smjesa je ohlađena i otapalo uklonjeno u vakuumu. Nastali talog je zakiseljen vodenom 1 N HCl (20 ml) i ekstrahiran sa CH2Cl2. Organski sloj je osušen (Na2SO4) i otapalo uklonjeno u vakuumu kako bi se dobilo 0,062 g (100%) 2-metil-3-(4-{3-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-fenoksi-propionska kiselina. 1H NMR. HRMS (ES+) m/z točna masa izračunata za C31H34N2O4F3 (M + l) 555,2471, dobiveno m/z 555,2459.
Primjer 101
3-(2-(1,3-diokso-1,3-dihidro-iziondol-2-ilmetil)-4-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
Korak A
3-(2-(1,3-diokso-1,3-dihidro-iziondol-2-ilmetil)-4-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina tert butil ester
Otopini 3-(2-(1,3-diokso-1,3-dihidro-iziondol-2-ilmetil)-4-hidroksi-fenil]-propionska kiselina tert-butil estera (57 mg, 0,15 mmol) i toluen-4-sulfonska kiselina 2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etil-estera (75 mg, 0,16 mmol) u DMF (1 ml) dodan je cezijev karbonat (64 mg, 0,19 mmol) te je suspenzija grijana na 60°C tijekom 14 sati. Smjesa je ohlađena, razrijeđena vodom (25 ml) i ektrahirana etil-acetatom (2x25 ml). Spojeni organski ekstrakti isprani su slanom vodom (30 ml), osušeni (Na2SO4) i koncentrirani do ulja. Pročišćavanje «flash» kromatografijom na Biotage silika punilu (gradijentna elucija, 5:1 heksani:aceton do 1:1 heksani:aceton) dalo je ulje (72 mg, 73%).
MS [EI+] 666 [M+H]+. Struktura je potvrđena 1H NMR-om.
Korak B
3-(2-(1,3-diokso-1,3-dihidro-iziondol-2-ilmetil)-4-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
Otopina estera dobivenog u koraku A (70 mg, 0,10 mmol) u trifluorooctenoj kiselini (1 ml) i metilen-klorid (2 ml) miješani su na 23°C tijekom 7 sati. Koncentriranje reakcijske smjese dalo je ulje koje je razdijeljeno između etil-acetata (20 ml) i vode (25 ml). Etil-acetatni sloj je ispran vodom (15 ml), slanom vodom (20 ml), osušen (Na2SO4) i koncentriran do ulja, koje je pročišćeno kromatografijom na Biotage silika punilu (gradijentna elucija, 100% metilen-klorid do 10:1 metilen:klorid:metanol) kako bi se dobilo ulje (31 mg, 48%).
MS [EI+] 610 [M+H]+. Struktura je potvrđena 1H NMR-om.
Primjer 102
2,2-dimetil-3-4-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
Korak A
2,2-dimetil-3-4-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina-metil-ester
Otopini 3-(4-hidroksi.fenil)-2,2-dimetil-propionska kiselina-metil-estera (31 mg, 0,15 mmol) i toluen-4-sulfonska kiselina 2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etil-estera (75 mg, 0,16 mmol) u DMF (1 ml) dodan je cezijev karbonat (64 mg, 0,19 mmol) te je smjesa grijana na 60°C tijekom 15 sati. Smjesa je ohlađena, razrijeđena vodom (25 ml) i ektrahirana etil-acetatom (2x25 ml). Spojeni organski ekstrakti isprani su slanom vodom (25 ml), osušeni (Na2SO4) i koncentrirani do ulja. Pročišćavanje «flash» kromatografijom na Biotage silika punilu (gradijentna elucija, 2:1 heksani:aceton do 1:4 heksani:aceton) dalo je ulje (64 mg, 88%).
MS [EI+] 493 [M+H]+. Struktura je potvrđena 1H NMR-om.
Korak B
2,2-dimetil-3-4-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
Otopini estera dobivenog u koraku A (61 mg, 0,12 mmol) u metanolu (1,5 ml) dodan je 5 N NaOH (0,3 ml, 1,5 mmol), te je smjesa miješana na sobnoj temperaturi tijekom 20 sati. Smjesa je ulivena u 1 N HCl (20 ml) te potom ekstrahirana etil-acetatom (2x15 ml). Spojeni etil-acetatni ekstrakti isprani su vodom, slanom vodom, osušeni (Na2SO4) i koncentrirani do pjene (56 mg, 97%).
MS [EI+] 479 [M+H]+. Struktura je potvrđena 1H NMR-om.
Primjer 103
[image]
Korak A
[image]
Hidantoin iz primjera 13 (4,0 g, 16,1 mmol) i 3,4-dimetilbenzil-klorid (2,5 ml, 17,7 mmol) miješani su zajedno u DMF-u (100 ml). Dodani su kalijev karbonat (8,9 g, 64,4 mmol) i magnezijev sulfat (3,0 g, 25,0 mmol) i nastala smjesa grijana na 45°C tijekom 16 sati pod cijevi za sušenje. Reakcija je ohlađena, polako dodana u 1 N klorovodičnu kiselinu (300 ml) i dva puta ekstrahirana etil-acetatom. Organski slojevi su spojeni, isprani slanom vodom i osušeni na natrijevom sulfatu. Uparavanje otapala i pročišćavanje «flash» kromatografijom (heksani:etil-acetat) dalo je željeni alkilirani hidantoin (1,6 g).
C22H26N2O3 (Mr = 366,5); MS (M+, 367,3, M-365,4).
[image]
Korak B
Natrijev hidrid (60%-tna disperzija na mineralnom ulju, 0,1 g, 2,4 mmol) otopljen je u DMF-u (25 ml) i ohlađen na 0°C pod cijevi za sušenje. Produkt iz primjera 103, korak A (0,8 g, 2,2 mmol), otopljen u DMF (5 ml), dodan je polako te je reakcija miješana na 0°C tijekom 45 minuta. Dodan je jodopropan (0,23 ml, 2,4 mmol) i reakcija miješana 2,5 sata. Polako je dodana klorovodična kiselina (1 N), reakcija je dodana u vodu i tri puta ekstrahirana etil-acetatom. Organski slojevi su spojeni, isprani slanom vodom i osušeni na natrijevom sulfatu. Uparavanje otapala i pročišćavanje «flash» kromatografijom (heksani:etil-acetat) dalo je željeni produkt (0,7 g).
C25H32N2O3 (Mr = 408,6); MS (M+, 409,3).
Korak C
[image]
Litijev aluminij-hidrid (0,084 g, 2,2 mmol) otopljen je u THF (10 ml) i ohlađen na 0°C pod cijevi za sušenje. Produkt iz primjera 103, korak B (0,7 g, 1,7 mmol), otopljen u THF (5 ml), polako je dodan te je reakcija miješana tijekom 20 minuta. Polako je dodana klorovodična kiselina (5 N, 5 ml) te je nastavljeno miješanje tijekom 30 minuta. Reakcijska smjesa je dodana u vodu (40 ml) i dva puta ekstrahirana etil-acetatom. Organski slojevi su spojeni, isprani slanom vodom i osušeni na natrijevom sulfatu. Uparavanje otapala i pročišćavanje «flash» kromatografijom (heksani:etil-acetat) dalo je željeni produkt (0,53 g).
C25H32N2O2 (Mr = 392,6); MS (M+, 393,2).
Korak D
[image]
Boran-tribromid umiješan je u metilen-klorid i ohlađen na 0°C. Dodan je produkt iz primjera 103, korak C (0,5 g, 1,3 mmol), te je reakcija miješana tijekom 30 minuta. Polako je dodan metanol (2 ml), smjesa je dodana u vodu te dva puta ekstrahirana metilen-kloridom. Organski slojevi su spojeni, isprani slanom vodom i osušeni na natrijevom sulfatu. Uparavanje otapala dalo je željeni produkt (0,5 g).
C24H30N2O2 (Mr = 378,5); MS (M+, 379,3).
Korak E
[image]
Produkt iz primjera 103, korak D (0,5 g, 1,3 mmol) i etil-2-bromoizobutirat (0,57 ml, 3,9 mmol) zajedno su miješani u etanolu (15 ml). Dodani su kalijev karbonat (u prahu, Aldrich, 0,72 g, 5,2 mmol) i magnezijev sulfat (0,16 g, 1,3 mmol) i nastala smjesa grijana na 60°C preko noći. Reakcija je ohlađena, polako dodana u 5 N klorovodičnu kiselinu (30 ml) te je nastala otopina dva puta ekstrahirana metilen-kloridom. Organski slojevi su spojeni, isprani slanom vodom i osušeni na natrijevom sulfatu. Uparavanje otapala i pročišćavanje «flash» kromatografijom (heksani:etil-acetat) dalo je željeni produkt (0,48 g).
C30H40N2O4 (Mr = 492,7); MS (M+, 493,3).
Korak F
[image]
Produkt iz primjera 103, korak E (0,45 g, 0,91 mmol) otopljen je u dioksanu (8 ml), te je dodan litijev hidroksid (0,04 g, 1,8 mmol, u 2 ml vode) i reakcijska smjesa miješana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je dodana u vodu i isprana eterom. Vodeni sloj je zakiseljen dodavanjem 5 N klorovodične kiseline te je potom dva puta ekstrahiran metilen-kloridom. Ovi organski slojevi su spojeni, isprani slanom vodom i osušeni na natrijevom sulfatu. Uparavanje otapala i stavljanje pod vakuum dalo je željeni produkt (0,37 g).
C28H36N2O4 (Mr = 464,6); MS (M+, 465,3, M-, 463,4).
Primjer 104
[image]
Korak A
[image]
Hidantoin iz primjera 13 (3,0 g, 12,1 mmol) i p-tert-butilbenzilbromid (Aldrich, 2,4 ml, 13,3 mmol) miješani su zajedno u DMF-u (75 ml). Dodani su kalijev karbonat (u prahu, Aldrich, 6,7 g, 48,4 mmol) i magnezijev sulfat (1,8 g, 15,0 mmol) i nastala smjesa grijana na 50°C tijekom 4 sata pod cijevi za sušenje. Reakcija je ohlađena, polako dodana u 5 N klorovodičnu kiselinu (100 ml) i tri puta ekstrahirana etil-acetatom. Organski slojevi su spojeni, isprani slanom vodom i osušeni na natrijevom sulfatu. Uparavanje otapala i pročišćavanje «flash» kromatografijom (heksani:etil-acetat) dalo je željeni alkilirani hidantoin (2,8 g).
C24H30N2O3 (Mr = 394,5); MS (M+, 395,2, M-393,3).
Korak B
[image]
Natrijev hidrid (60%-tna disperzija na mineralnom ulju, 0,1 g, 2,5 mmol) otopljen je u DMF-u (25 ml) i ohlađen na 0°C pod cijevi za sušenje. Polako je dodan produkt iz primjera 104, korak A (0,9 g, 2,3 mmol) otopljen u DMF-u (5 ml) i reakcijska smjesa miješana na 0°C tijekom 90 minuta. U reakciju je dodan jodometan (0,15 ml, 2,5 mmol) te je reakcijska smjesa miješana 30 min. Polako je dodana klorovodična kiselina (5 N, 1 ml) kako bi se zaustavila reakcija koja je potom dodana u vodu (75 ml) i isprana dva puta etil-acetatom. Organski slojevi su spojeni, isprani slanom vodom i osušeni na natrijevom sulfatu. Uparavanje otapala i pročišćavanje «flash» kromatografijom (heksani:etil-acetat) dalo je željeni produkt (0,82 g).
C25H32N2O3 (Mr = 408,6); MS (M+, 409,2).
Korak C
[image]
Slijedeći postupak iz primjera 103, korak C, produkt iz primjera 104, korak B (0,82 g, 2,0 mmol) i litijev aluminij-hidroksid (0,114 g, 3,00 mmol) korišteni su za dobivanje imidazolona kao sirovog produkta (0,61 g).
C25H32N2O2 (Mr = 392,6); MS (M+, 393,1).
Korak D
[image]
Produkt iz primjera 104, korak C (0,6 g, 1,5 mmol) miješan je u metilen-kloridu (10 ml) te je uštrcan boran-tribromid (0,28 ml, 3,0 mmol). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 30 minuta, te je potom reakcija zaustavljena polaganim dodavanjem metanola. Smjesa je dodana u vodu (50 ml) i dva puta ekstrahirana metilen-kloridom. Organski slojevi su spojeni, isprani slanom vodom i osušeni na natrijevom sulfatu. Uparavanje otapala dalo je željeni sirovi produkt (0,51 g).
C24H30N2O2 (Mr = 378,5); MS (M+, 379,2).
Korak E
[image]
Slijedeći postupak iz primjera 103, korak E, produkt iz primjera 104, korak D (0,5 g, 1,3 mmol), etil 2-bromoizobutirat (0,57 ml, 3,9 mmol), kalijev karbonat (u prahu, Aldrich, 0,72 g, 5,2 mmol) i magnezijev sulfat (0,16 g, 1,3 mmol) korišteni su za dobivanje željenog produkta (0,13 g).
C30H40N2O4 (Mr = 492,7); MS (M+, 493,3).
Korak F
[image]
Slijedeći postupak iz primjera 103, korak F, produkt iz primjera 104, korak E (0,12 g, 0,24 mmol) i litijev hidroksid (0,02 g, 0,72 mmol) korišteni su za dobivanje željenog produkta nakon uparavanja otapala i stavljanja pod vakuum (0,089 g).
C28H36N2O4 (Mr = 464,6); MS (M+, 465,1, M-, 463,2).
Primjer 105
[image]
Korak A
[image]
Slijedeći postupak iz primjera 104, korak B, produkt iz primjera 104, korak A (0,9 g, 2,3 mmol), natrijev hidrid (60%-tna disperzija na mineralnom ulju, 0,1 g, 2,5 mmol) i jodoetan (0,2 ml, 2,5 mmol) korišteni su za dobivanje željenog produkta (0,68 g).
C26H34N2O3 (Mr = 422,6); MS (M+, 423,2).
Korak B
[image]
Slijedeći postupak iz primjera 103, korak C, produkt iz primjera 105, korak A (0,68 g, 1,6 mmol) i litijev aluminij-hidroksid (0,091 ml, 2,4 mmol) korišteni su za dobivanje željenog imidazolona kao sirovog produkta (0,6 g).
C26H34N2O2 (Mr = 406,6); MS (M+, 407,1).
Korak C
[image]
Slijedeći postupak iz primjera 104, korak D, produkt iz primjera 105, korak B (0,6 g, 1,5 mmol) i boran-tribromid (0,28 ml, 3,0 mmol) korišteni su za dobivanje sirovog produkta (0,52 g).
C25H32N2O2 (Mr = 392,6); MS (M+, 393,2).
Korak D
[image]
Slijedeći postupak iz primjera 103, korak E, produkt iz primjera 105, korak C (0,5 g, 1,3 mmol), etil-2-bromoizobutirat (0,57 ml, 3,9 mmol), kalijev karbonat (u prahu, Aldrich, 0,72 g, 5,2 mmol) i magnezijev sulfat (0,16 g, 1,3 mmol) korišteni su za dobivanje produkta (0,31 g).
C31H24N2O4 (Mr = 506,7); MS (M+, 507,1).
Korak E
[image]
Slijedeći postupak iz primjera 103, korak F, produkt iz primjera 105, korak D (0,30 g, 0,59 mmol) i litijev hidroksid (0,04 g, 1,7 mmol) korišteni su za dobivanje željenog produkta kao pjene, nakon uparavanja otapala i stavljanja pod vakuum (0,244 g).
C29H38N2O4 (Mr = 478,6); MS (M+, 479,1, M-477,2).
Primjer 106
[image]
Korak A
[image]
Slijedeći postupak iz primjera 104, korak B, produkt iz primjera 104, korak A (0,9 g, 2,3 mmol), natrijev hidrid (60%-tna disperzija na mineralnom ulju 0,1 g, 2,5 mmol) i jodopropan (0,2 ml, 2,5 mmol) korišteni su za dobivanje željenog produkta (0,56 g).
C27H36N2O3 (Mr = 436,6); MS (M+, 437,2).
Korak B
[image]
Slijedeći postupak iz primjera 103, korak C, produkt iz primjera 106, korak A (0,56 g, 1,3 mmol), i litijev aluminij-hidrid (Aldrich, 0,076 g, 2,0 mmol) korišteni su za dobivanje željenog imidazolona kao sirovog produkta (0,51 g).
C27H36N2O2 (Mr = 420,6); MS (M+, 421,1, M-365,4).
Korak C
[image]
Slijedeći postupak iz primjera 104, korak D, produkt iz primjera 106, korak B (0,5 g, 1,2 mmol) i boran-tribromid (0,23 ml, 2,4 mmol) korišteni su za dobivanje sirovog produkta (0,45 g).
C26H34N2O2 (Mr = 406,6); MS (M+, 407,3).
Korak D
[image]
Slijedeći postupak iz primjera 103, korak F, produkt iz primjera 106, korak E (0,45 g, 1,1 mmol), etil-2-bromoizobutirat (0,57 g, 3,9 mmol), kalijev karbonat (0,72 g, 5,2 mmol) i magnezijev sulfat (0,16 g, 1,3 mmol) korišteni su za dobivanje produkta (0,26 g).
C32H44N2O4 (Mr = 520,7); MS (M+, 521,3).
Korak E
[image]
Slijedeći postupak iz primjera 103, korak F, produkt iz primjera 106, korak D (0,26 g, 0,50 mmol) i litijev hidroksid (0,036 g, 1,5 mmol) korišteni su za dobivanje željenog produkta, nakon uparavanja otapala i stavljanja pod vakuum (0,184 g).
C30H40N2O4 (Mr = 429,7); MS (M+, 493,3, M-491,4).
Primjer 107
[image]
Korak A
[image]
Hidantoin iz primjera 17, korak A (490,6 mg, 0,988 mmol), otopljen je u DMF (10 ml) i ohlađen na 0°C pod atmosferom dušika. Smjesa je tretirana s NaH (60%-tna disperzija na mineralnom ulju, 45,7 mg, 1,14 mmol) i nakon 30 minuta, n-propil-jodidom (112 μl, 1,15 mmol). Reakcijska smjesa je zagrijana na sobnu temperaturu, miješana tijekom 1 sata, te potom ulivena u 1 N HCl (50 ml). Nastala otopina ekstrahirana je etil-acetatom (2x50 ml). Spojeni organski ekstrakti osušeni su na Na2SO4 i koncentrirani. Pročišćavanje kromatografijom (4:1 heksani:etil-acetat) dalo je željeni produkt kao bezbojno ulje (416,1 mg, 78%).
C31H42N2O6 (Mr = 538,69); masena spektroskopija: (M+NH4+) = 556,3
Korak B
[image]
Otopina estera iz koraka A (0,411 g, 0,764 mmol) u CH2Cl2 (15 ml) ohlađena je na 0°C i tretirana s TFA (2,0 ml, 26 mmol). Smjesa je zagrijana na sobnu temperaturu i miješana tijekom 3 sata. Otapalo je koncentrirano kako bi se dobila sirova kiselina, koja je korištena u narednim reakcijama bez daljnjeg pročišćavanja.
C27H34N2O6 (Mr = 482,58); masena spektroskopija: (MH+) = 483,2, (MH-) = 481,3
Korak C
[image]
Hidantoin iz koraka B otopljen je u etanolu (15 ml) i tretirana s NaBH4 (331 mg, 8,8 mmol). Nakon 5 sati u reakcijsku smjesu je dodano još NaBH4 (150 mg, 4,0 mmol). Nastala smjesa miješana je na sobnoj temperaturi preko noći te je reakcija zaustavljena polaganim dodavanjem 5 N HCl (5 ml). Smjesa je miješana 30 minuta, te potom razrijeđena dodatnom 5 N HCl (50 ml) i ekstrahirana etil-acetatom (2x50 ml). Spojeni organski ekstrakti isprani su slanom vodom, osušeni na Na2SO4 i koncentrirani. Pročišćavanje kromatografijom (gradijent: 2:1 etil-acetat:heksan do 100% etil-acetata do 9:1 etil-acetat:metanol) dalo je željeni imidazolon kao bijelu krutinu (237 mg, 66% za dva koraka).
C27H34N2O5 (Mr = 466,58); masena spektroskopija: (MH+) = 467,3, (MH-) = 465,3
Primjer 108
[image]
Korak A
[image]
Ester iz primjera 14, korak F, (1,88 g, 0,0050 mol) otopljen je u DMF i tretiran α-kloro-p-ksilenom (0,773 g, 0,0055 mol) i K2CO3 u prahu. Nastala smjesa miješana je na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcijska smjesa je ulivena u 1 N HCl i spojena s etil-acetatom. Organski sloj je ekstrahiran i ispran slanom vodom te potom osušen i koncentriran. Pročišćavanje sirovog materijala «flash» kromatografijom (4:1 heksani:etil-acetat) dalo je željeni hidantoin (2,10 g, 88%).
C28H36N2O5 (Mr = 480,26); masena spektroskopija: (MH+) = 480,1
Korak B
[image]
Natrijev hidrid (0,050 g, 0,0011 mol) otopljen je u DMF (5 ml) i ohlađen na 0°C. Hidantoin iz koraka A (0,50 g, 0,0010 mol), dodan je kao otopina u DMF (10 ml). Smjesa je miješana 90 minuta. Dodan je jodometan (0,068 ml, 0,0011 mol) i reakcijska smjesa miješana 30 minuta. Dodana je klorovodična kiselina kako bi se zaustavila reakcija. Vodeni sloj je ekstrahiran etil-acetatom. Organski sloj je koncentriran. Pročišćavanje nastalog materijala «flash» kromatografijom (10:1 heksani:etil-acetat) dalo je željeni hidantoin (0,247 g, 0,0010 mol).
C29H38N2O5 (Mr = 494,28); masena spektroskopija: (MH+) = 494,0
Korak C
[image]
Hidantoin iz koraka B (0,247 g, 0,00050) otopljen je u metilen-kloridu (5 ml) i tretiran trifluorooctenom kiselinom (0,269 ml, 0,0035 mol) te miješan preko noći. Otapalo je koncentrirano i produkt osušen u vakuumu. C25H30N2O4 (Mr = 422,53); masena spektroskopija: (MH+) = 423,2
Korak D
[image]
Kiselina iz koraka C (0,289 g, 0,00066mol) otopljena je u etanolu (10 ml) i tretirana natrijevim borohidridom (0,249 g, 0,0066 mol). Nakon jednog sata, dodano je još natrijevog borohidrida (0,249 g) te je reakcija miješana preko noći. Slijedeći dan dodano je još natrijevog borohidrida (0,249 g) kako bi se katalizirala reakcija. Reakcija je ostavljena uz miješanje. Peti dan dodana je 5 N HCl (50 ml) te potom voda (50 ml). Vodeni sloj je ekstrahiran etil-acetatom (2x50 ml). Organski sloj je ispran slanom vodom te potom osušen na Na2SO4 i koncentriran. Pročišćavanje «flash» kromatografijom (100% etil-acetata) dalo je željenu kiselinu kao bijelu krutinu (0,062 g, 23%).
C25H30N2O4 (Mr = 422,53); masena spektroskopija: (MH+) = 423,2
Primjer 109
[image]
Korak A
[image]
Hidantoin iz primjera 13 (0,1 g, 4,0 mmol), 2-(klorometil)kinolin-hidroklorid (0,9 ml, 4,4 mmol) i trietilamin (0,4 g, 4,0 mmol) miješani su u DMF (25 ml). Dodani su kalijev karbonat (2,2 g, 16,0 mmol) i magnezijev sulfat (0,6 g, 5,0 mmol) te je smjesa grijana na 50°C preko noći pod cijevi za sušenje. Reakcijska smjesa je dodana u klorovodičnu kiselinu (1 N, 50 ml) i tri puta ekstrahirana metilen-kloridom. Organski slojevi su spojeni, isprani slanom vodom te potom osušeni na Na2SO4. Uparavanje otapala i ispiranje sa smjesom heksana i etil-acetata u omjeru 7:3 dalo je željeni produkt kao krutinu (0,8 g).
C23H23N3O3 (Mr = 389,5); MS (M+, 390,2).
Korak B
[image]
Slijedeći postupak iz primjera 104, korak B, produkt iz primjera 109, korak B (0,5 g, 1,3 mmol), natrijev hidrid (Aldrich, 60%-tna disperzija na mineralnom ulju, 0,06 g, 1,4 mmol) i jodopropan (Aldrich, 0,14 ml, 1,4 mmol), korišteni su za dobivanje željenog produkta (0,41 g).
C26H29N3O3 (Mr = 431,5); MS (M+, 432,1).
Korak C
[image]
Slijedeći postupak iz primjera 103, korak C, produkt iz primjera 109, korak B (0,4 g, 0,93 mmol) i litijev aluminij-hidroksid (0,05 g, 1,4 mmol) korišteni su za dobivanje željenog imidazolona kao sirovog produkta (0,45 g).
C26H29N3O2 (Mr = 415,5); MS (M+, 416,2).
Korak D
[image]
Slijedeći postupak iz primjera 104, korak D, produkt iz primjera 109, korak C (0,39 g, 0,93 mmol) i boran-tribromid (0,19 ml, 2,0 mmol) korišteni su za dobivanje sirovog produkta (0,47 g).
C25H27N3O2 (Mr = 401,5); MS (M+, 402,2).
Korak E
[image]
Slijedeći postupak iz primjera 103, korak E, produkt iz primjera 109, korak D (0,37 g, 0,93 mmol), etil-2-bromoizobutirat (0,48 ml, 3,3 mmol), kalijev karbonat (u prahu, Aldrich, 0,58 g, 4,2 mmol) i magnezijev sulfat (0,18 g, 1,5 mmol) korišteni su za dobivanje željenog produkta (0,05 g).
C31H37N3O4 (Mr = 515,7); MS (M+, 516,3).
Korak F
[image]
Slijedeći postupak iz primjera 103, korak F, produkt iz primjera 109, korak E (0,05 g, 0,1 mmol) i litijev hidroksid (0,07 g, 0,3 mmol) korišteni su za dobivanje željenog produkta (0,022 g).
C29H33N3O4 (Mr = 487,6); MS (M+, 488,3, M-486,4).
Primjer 110
[image]
Korak A
[image]
Metoksi eter iz primjera 13 (3,0 g, 0,012 mol) otopljen je u DMF i tretiran p-metil-klorobenzenom (1,87 g, 0,013 mol) i K2CO3 u prahu. Nastala smjesa miješana je na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcijska smjesa je ulivena u 1 N HCl i spojena s etil-acetatom. Organski sloj je ekstrahiran i ispran slanom vodom te potom osušen i koncentriran. Pročišćavanje sirovog materijala «flash» kromatografijom (2:1 heksani:etil-acetat) dalo je željeni hidantoin (3,15 g, 75%).
C21H24N2O3 (Mr = 352,18); masena spektroskopija: (MH+) = 353
Korak B
[image]
Hidantoin iz koraka A (0,750 g, 0,0021 mol) otopljen je u DMF (5 ml) i tretiran s NaH (0,091 g, 0,0023 mol) te potom 1-jodo-propanom(0,228 ml, 0,0023 mol). Reakcija je miješana je preko noći pod dušikom. Reakcijska smjesa je ulivena u 1 N HCl i spojena s etil-acetatom. Organski sloj je ekstrahiran i ispran slanom vodom te potom osušen i koncentriran. Pročišćavanje sirovog materijala «flash» kromatografijom (4:1 heksani:etil-acetat) dalo je željeni produkt (0,454 g, 55%).
C24H30N2O3 (Mr = 394,52); masena spektroskopija: (MH+) = 395,2
Korak C
[image]
Litijev aluminij-hidrid (0,0651 g, 0,0017 mol) otopljen je u THF (10 ml). Dodana je otopina hidantoina iz koraka B u THF. Reakcija je miješana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je zaustavljena dodavanjem 5 N HCl. Nakon miješanja tijekom 30 minuta, dodana je voda i otopina ekstrahirana etil-acetatom. Organski sloj je ekstrahiran i ispran slanom vodom te potom osušen i koncentriran. Sirovi produkt je korišten bez pročišćavanja (0,400 g, 96%).
C24H30N2O2 (Mr = 378,23); masena spektroskopija: (MH+) = 379,2
Korak D
[image]
Metoksi eter iz koraka C (0,400 g, 0,001 mol) otopljen je u metilen-kloridu (5 ml) i ohlađen na 0°C. Ovoj otopini postupno je dodana otopina BBr3 (0,200 ml, 0,002 mol) u metilen-kloridu (5 ml). Nakon miješanja tijekom otprilike 30 minuta, reakcijska smjesa je ohlađena na 0°C i zaustavljena dodavanjem smjese metanola i metilen-klorida kap po kap. Otapalo je koncentrirano i nastali materijal otopljen u metilen-kloridu. Organski sloj je ekstrahiran vodom te potom slanom vodom. Nakon uparavanja otapala, dobiven je fenol (0,334 g, 92%), koji je korišten bez daljnjeg pročišćavanja.
C23H28N2O2 (Mr = 364,22); masena spektroskopija: (MH+) = 365,2
Korak E
[image]
Fenol iz koraka D (0,334 g, 0,00092 mol) otopljen je u etanolu (5 ml) i tretiran etil-2-bromoizobutiratom (0,404 ml, 0,0028 mol), K2CO3 u prahu (0,508 g, 0,0037 mol) i magnezijevim sulfatom (0,110 g, 0,00092 mol). Reakcija je miješana na 55°C preko noći. Nakon hlađenja, reakcijska smjesa je ulivena u 5 N HCl i spojena s etil-acetatom. Organski sloj je ekstrahiran vodom te slanom vodom i koncentriran do suhoće. Pročišćavanje «flash» kromatografijom (1:1 heksani:etil-acetat) dalo je ester (0,205 g, 46%).
C29H38N2O4 (Mr = 478,28); masena spektroskopija: (MH+) = 479,3
Korak F
[image]
Ester iz koraka E (0,205 g, 0,00043 mol) otopljen je u metanolu (4 ml) i tretiran otopinom litijevog hidroksida u vodi (1 ml). Reakcija je miješana preko noći. Reakcijska smjesa je ohlađena te je u otopinu dodana voda (20 ml). Otopina je potom zakiseljena 1 N HCl do pH 3 te potom ekstrahirana etil-acetatom. Organski sloj je koncentriran kako bi se dobila željena karboksilna kiselina (0,128 g, 66%).
C27H34N2O4 (Mr = 450,58); masena spektroskopija: (MH+) = 451,2
Primjer 111
[image]
Korak A
[image]
Hidantoin iz primjera 110, korak A (0,748 g, 0,0021 mol) otopljen je u DMF (5 ml) i tretiran s NaH (0,091 g, 0,0023 mol) te potom 1-jodo-heksanom (0,339 ml, 0,0023 mol). Reakcijska smjesa je miješana preko noći pod dušikom. Reakcijska smjesa je ulivena u 1 N HCl i spojena s etil-acetatom. Organski sloj je ekstrahiran i ispran slanom vodom te potom osušen i koncentriran. Pročišćavanje sirovog materijala «flash» kromatografijom (5:1 heksani:etil-acetat) dalo je željeni produkt (0,622 g, 68%).
C27H32F2N2O5 (Mr = 502,23); masena spektroskopija: (MH+) = 447,1
Korak B
[image]
Litijev aluminij-hidrid (0,622 g, 0,0014 mol) otopljen je u THF (10 ml). Dodan je hidantoin iz koraka A otopljen u THF. Reakcijska smjesa miješana je 30 minuta na sobnoj temperaturi. Reakcija je zaustavljena dodavanjem 5 N HCl. Nakon miješanja tijekom 30 minuta, dodana je voda i otopina ekstrahirana etil-acetatom. Organski sloj je ekstrahiran i ispran slanom vodom te potom osušen i koncentriran. Sirovi produkt korišten je dalje bez pročišćavanja (0,556 g, 95%).
C27H32F2N2O5 (Mr = 502,23); masena spektroskopija: (MH+) = 447,1
Korak C
[image]
Metoksi eter iz koraka B (0,556 g, 0,0013 mol) otopljen je u metilen-kloridu (7 ml) i ohlađen na 0°C. Ovoj otopini postupno je dodana otopina BBr3 (0,250 ml, 0,0026 mol) u metilen-kloridu (5 ml). Nakon miješanja tijekom otprilike 20 minuta, reakcijska smjesa je ohlađena na 0°C i zaustavljena dodavanjem smjese metanola i metilen-klorida kap po kap. Otapalo je koncentrirano i nastali materijal otopljen u metilen-kloridu. Organski sloj je ekstrahiran vodom te potom slanom vodom. Nakon uparavanja otapala, dobiven je fenol (0,465 g, 88%), koji je korišten bez daljnjeg pročišćavanja.
C22H27N3O2 (Mr = 365,48); masena spektroskopija: (MH+) = 366,3
Korak D
[image]
Fenol iz koraka C (0,465 g, 0,0011 mol), otopljen je u etanolu (10 ml) i tretiran etil-2-bromoizobutiratom (0,504 ml, 0,0034 mol), K2CO3 u prahu (0,607 g, 0,0044 mol) i magnezijevim sulfatom (0,132 g, 0,0011 mol). Reakcija je miješana na 55°C preko noći. Nakon hlađenja, reakcijska smjesa je ulivena u 5 N HCl i spojena s etil-acetatom. Organski sloj je ekstrahiran vodom te slanom vodom i koncentriran do suhoće. Pročišćavanje «flash» kromatografijom (3:1 heksani:etil-acetat, 2:1 heksani:etil-acetat) dalo je ester (0,241 g, 42%).
C28H37N3O4 (Mr = 479,62); masena spektroskopija: (MH+) = 480,3
Korak E
[image]
Ester iz koraka D (0,241 g, 0,00046 mol) otopljen je u metanolu (4 ml) i tretiran otopinom litijevog hidroksida u vodi (1 ml). Reakcija je miješana preko noći. Reakcijska smjesa je ohlađena te je u otopinu dodana voda (20 ml). Otopina je potom zakiseljena 1 N HCl do pH 3 te potom ekstrahirana etil-acetatom. Organski sloj je koncentriran kako bi se dobila željena karboksilna kiselina (0,089 g, 40%).
C26H33N3O4 (Mr = 451,57); masena spektroskopija: (MH+) = 452,3
Primjer 112
[image]
Korak A
[image]
Hidantoin iz primjera 13 (1,92 g, 7,73 mmol) otopljen u DMF (55 ml) postupno je tretiran 2-bromometil-1-naftalenom (1,87 g, 8,46 mmol), K2CO3 (2,2 g, 16 mmol) i MgSO4 (2,3 g, 19 mmol). Nastala smjesa miješana je na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je zaustavljena dodavanjem 1 N HCl (150 ml). Nastala smjesa ekstrahirana je etil-acetatom (2x100 ml). Spojeni organski ekstrakti isprani su slanom vodom te potom osušeni na Na2SO4 i koncentrirani. Pročišćavanje kromatografijom (gradijent: 3:1 do 1:1 heksani:etil-acetat) dalo je željeni alkilirani hidantoin kao bijelu krutinu (1,47 g, 49%).
C24H24N2O3 (Mr = 388,47); masena spektroskopija: (MH+) = 389,2, (MH-) = 387,2
Korak B
[image]
Hidantoin iz koraka A (637 mg, 1,64 mmol) otopljen je u DMF (10 ml) i ohlađen na 0°C pod atmosferom dušika. Smjesa je tretirana s NaH (60%-tna disperzija na mineralnom ulju, 76,3 mg, 1,91 mmol) i nakon 15 minuta, n-propil-jodidom (192 μl, 1,97 mmol). Reakcijska smjesa je zagrijana na sobnu temperaturu, miješana tijekom 1 sata, te potom ulivena u 1 N HCl (100 ml). Nastala otopina ekstrahirana je etil-acetatom (2x75 ml). Spojeni organski ekstrakti osušeni su na Na2SO4 i koncentrirani. Pročišćavanje kromatografijom (4:1 heksani:etil-acetat) dalo je željeni produkt kao žućkasto ulje (693 mg, 98%).
C27H30N2O3 (Mr = 430,55); masena spektroskopija: (MH+) = 431,2
Korak C
[image]
Gustoj otopini LAH (99,3 mg, 2,6 mmol) u THF (10 ml) na 0°C pod dušikom, dodan je hidantoin iz koraka B (0,693 g, 1,61 mmol) otopljen u THF (10 ml). Nakon 15 minuta, reakcija je zaustavljena dodavanjem 5 N HCl (5 ml) u THF (5 ml), miješana tijekom 30 minuta i potom razrijeđena vodom (75 ml). Spojeni organski ekstrakti isprani su slanom vodom, osušeni na Na2SO4 i koncentrirani kako bi se dobio željeni imidazolon. Sirovi produkt je dalje korišten bez pročišćavanja.
C27H30N2O2 (Mr = 414,55); masena spektroskopija: (MH+) = 415,2
Korak D
[image]
Imidazolon iz koraka C otopljen je u CH2Cl2 (15 ml) i ohlađen na 0°C pod atmosferom dušika. Postupno je dodan BBr3 (475 μl, 5,0 mmol) te je reakcijska smjesa zagrijana na sobnu temperaturu. Nakon 1 sata, otopina je ohlađena na 0°C i rekacija zaustavljena polaganim dodavanjem otopine metanola (4 ml) u CH2Cl2 (12 ml). Nastala smjesa ekstrahirana je vodom (50 ml). Vodeni ekstrakt ispran je sa CH2Cl2 (50 ml). Spojeni organski ekstrakti isprani su slanom vodom, osušeni na Na2SO4 i koncentrirani, kako bi se dobio željeni fenol kao ulje. Sirovi produkt korišten je bez daljnjeg pročišćavanja.
C26H28N2O2 (Mr = 400,53); masena spektroskopija: (MH+) = 401,2, (MH-) = 399,3
Korak E
[image]
Fenol iz koraka D otopljen u etanolu (15 ml), postupno je tretiran etil-2-bromoizobutilatom (900 µL, 6,6 mmol), K2CO3 (1,0 g, 7,2 mmol) i MgSO4 (1,0 g, 8,3 mmol). Reakcija je miješana na 55-60°C preko noći. Reakcija je zaustavljena polaganim dodavanjem 1 N HCl (5 ml) te potom ulivena u 1 N HCl (50 ml). Nastala smjesa ekstrahirana je sa CH2Cl2 (2x50 ml). Spojeni organski ekstrakti isprani su slanom vodom, osušeni na Na2SO4 i koncentrirani. Pročišćavanje kromatografijom (gradijent: 2:1 do 1:1 heksani:etil-acetat) dalo je željeni ester kao blago žuto ulje (536,4 mg, 65% za 3 koraka).
C32H38N2O4 (Mr = 514,67); masena spektroskopija: (MH+) = 515,4
Korak F
[image]
Ester iz koraka E (516,5 mg, 1,0 mol) otopljen u dioksanu (10 ml) tretiran je vodenom otopinom (5 ml) litijevog hidroksida (88 mg, 3,7 mmol). Smjesa je grijana do 50°C tijekom 2 sata, te je potom otapalo koncentrirano i nastalo ulje razrijeđeno vodom (50 ml) i ekstrahirano s Et2O (50 ml). Vodeni ekstrakt zakiseljen je 1 N HCl i ekstrahiran etil-acetatom (2x50 ml). Spojeni organski ekstrakti isprani su slanom vodom, osušeni na Na2SO4 i koncentrirani, kako bi se dobila željena karboksilna kiselina kao blago žuta krutina nalik pjeni (392,8 mg, 81%).
C30H34N2O4 (Mr = 486,62); masena spektroskopija: (MH+) = 487,2, (MH-) = 485,4
Primjer 113
[image]
Korak A
[image]
Metoksi ester iz primjera 13 (1,0 g, 0,0040 mol) otopljen je u DMF i tretiran 3,5-difluoro-bromobenzenom (0,574 ml, 0,0044 mol) i K2CO3 u prahu (2,20 g, 0,0080 mol). Nastala smjesa miješana je na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcijska smjesa ulivena je u 1 N HCl i spojena s etil-acetatom. Organski sloj je ekstrahiran i ispran slanom vodom te potom osušen i koncentriran. Pročišćavanje sirovog materijala «flash» kromatografijom (4:1 heksani:etil-acetat) dalo je željeni hidantoin (0,710 g, 46%).
C20H20F2N2O3 (Mr = 3664,14); masena spektroskopija: (MH+) = 375,1
Korak B
[image]
Hidantoin iz koraka A (0,710 g, 0,0019 mol) otopljen je u DMF (10 ml) i tretiran s NaH (0,084 g, 0,0021 mol) te potom 1-jodo-propanom (0,200 ml, 0,0021 mol). Reakcijska smjesa je miješana preko noći pod dušikom. Reakcijska smjesa je ulivena u 1 N HCl i spojena s etil-acetatom. Organski sloj je ekstrahiran i ispran slanom vodom te potom osušen i koncentriran. Pročišćavanje sirovog materijala «flash» kromatografijom (2:1 heksani:etil-acetat) dalo je željeni produkt (0,742 g, 94%).
C23H26F2N2O3 (Mr = 416,19); masena spektroskopija: (MH+) = 417
Korak C
[image]
Litijev aluminij-hidrid (0,742 g, 0,0018 mol) otopljen je u THF (7 ml). Dodan je hidantoin iz koraka B otopljen u THF. Reakcijska smjesa miješana je 90 minuta na sobnoj temperaturi. Reakcija je zaustavljena dodavanjem 5 N HCl. Nakon miješanja tijekom 30 minuta, dodana je voda i otopina ekstrahirana etil-acetatom. Organski sloj je ekstrahiran i ispran slanom vodom te potom osušen i koncentriran. Sirovi produkt korišten je dalje bez pročišćavanja (0,0690 g, 96%).
C23H26F2N2O2 (Mr = 500,20); masena spektroskopija: (MH+) = 401
Korak D
[image]
Metoksi eter iz koraka C (0,690 g, 0,0017 mol) otopljen je u metilen-kloridu i ohlađen na 0°C. Ovoj otopini postupno je dodana otopina BBr3 (0,326 ml, 0,0035 mol) u metilen-kloridu. Nakon miješanja tijekom otprilike 30 minuta, reakcijska smjesa je ohlađena na 0°C i zaustavljena dodavanjem smjese metanola i metilen-klorida kap po kap. Otapalo je koncentrirano i nastali materijal otopljen u metilen-kloridu. Organski sloj je ekstrahiran vodom te potom slanom vodom. Nakon uparavanja otapala, dobiven je fenol (0,550 g, 84%), koji je korišten bez daljnjeg pročišćavanja.
C22H24F2N2O2 (Mr = 386,18); masena spektroskopija: (MH+) = 387,2
Korak E
[image]
Fenol iz koraka D (0,055 g, 0,0014 mol) otopljen je u etanolu (7 ml) i tretiran etil-2-bromoizobutiratom (0,627 ml, 0,0043 mol), K2CO3 u prahu (0,773 g, 0,0056 mol) i magnezijevim sulfatom (0,168 g, 0,0014 mol). Reakcija je miješana na 77°C preko noći. Nakon hlađenja, reakcijska smjesa je ulivena u 5 N HCl i spojena s etil-acetatom. Organski sloj je ekstrahiran vodom te slanom vodom i koncentriran do suhoće. Pročišćavanje «flash» kromatografijom (1:1 heksani:etil-acetat) dalo je ester (0,135 g, 19%).
C28H34F2N2O4 (Mr = 500,25); masena spektroskopija: (MH+) = 501,2
Korak F
[image]
Ester iz koraka D (0,135 g, 0,00027 mol) otopljen je u metanolu (4 ml) i tretiran otopinom litijevog hidroksida u vodi (1 ml). Reakcija je miješana preko noći. Reakcijska smjesa je ohlađena te je u otopinu dodana voda (20 ml). Otopina je potom zakiseljena 1 N HCl do pH 3 te potom ekstrahirana etil-acetatom. Organski sloj je koncentriran kako bi se dobila željena karboksilna kiselina.
C26H30F2N2O4 (Mr = 472,22); masena spektroskopija: (MH+) = 473,1
Primjer 114
[image]
Korak A
[image]
Slijedeći postupak iz primjera 104, korak B, produkt iz primjera 103, korak A (1,0 g, 2,7 mmol), natrijev hidrid (Aldrich, 60%-tna disperzija na mineralnom ulju, 0,12 g, 3,0 mmol) i (bromometil)-ciklopropan (Aldrich, 0,29 ml, 3,0 mmol) korišteni su za dobivanje željenog produkta (1,05 g).
C26H32N2O3 (Mr = 420,6); MS (M+, 421,2)
Korak B
[image]
Slijedeći postupak iz primjera 103, korak C, produkt iz primjera 114, korak A (1,0 g, 2,4 mmol) i litijev aluminij-hidroksid (Aldrich, 0,14 ml, 3,6 mmol) korišteni su za dobivanje željenog imidazolona kao sirovog produkta (0,94 g).
C26H32N2O2 (Mr = 404,6); MS (M+, 405,2)
Korak C
[image]
Slijedeći postupak iz primjera 104, korak D, produkt iz primjera 114, korak B (0,9 g, 2,2 mmol) i boran tribromid (Aldrich, 0,47 ml, 5,0 mmol) korišteni su za dobivanje sirovog produkta (0,9 g).
C25H30N2O2 (Mr = 390,5); MS (M+, 391,2, M-, 389,4)
Korak D
[image]
Slijedeći postupak iz primjera 103, korak E, produkt iz primjera 114, korak C (0,8 g, 2,0 mmol), etil 2-bromoizobutirat (Aldrich, 0,9 ml, 6,0 mmol), kalijev karbonat (u prahu, Aldrich, 1,1 g, 8,0 mmol) i magnezijev sulfat (Mallinkrodt, 0,3 g, 2,5 mmol) korišteni su za dobivanje produkta (0,7 g).
C29H36N2O4 (Mr = 504,7); MS (M+, 505,4)
Korak E
[image]
Slijedeći postupak iz primjera 103, korak F, produkt iz primjera 114, korak D (0,7 g, 1,4 mmol), litijev hidroksid (0,07 g, 2,8 mmol), metanol (8 ml) i voda (2 ml) korišteni su za dobivanje željenog produkta kao pjene, nakon uparavanja otapala i stavljanja pod vakuum (0,295 g).
C29H36N2O4 (Mr = 477,3); MS (M+, 391,2, M-, 475,2)
Primjer 115
[image]
Korak A
[image]
Hidantoin iz primjera 13 (960,6 mg, 3,87 mmol) otopljen u DMF (20 ml) postupno je tretiran benzil-bromidom (507 μl, 4,26 mmol), K2CO3 (1,2 g, 8,7 mmol) i MgSO4 (1,2 g, 10,0 mmol). Nastala smjesa miješana je na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je zaustavljena dodavanjem 1 N HCl (55 ml). Nastala smjesa ekstrahirana je etil-acetatom (2x50 ml). Spojeni organski ekstrakti isprani su slanom vodom te potom osušeni na Na2SO4 i koncentrirani. Pročišćavanje kromatografijom (gradijent: 3:1 do 2:1 heksani:etil-acetat) dalo je željeni alkilirani hidantoin kao bijelu krutinu (932,3 mg, 71%).
C20H22N2O3 (Mr = 338,41); masena spektroskopija: (MH+) = 339,1, (MH-) = 337,2
Korak B
[image]
Hidantoin iz koraka A (897,8 mg, 2,65 mmol) otopljen je u DMF (10 ml) i ohlađen na 0°C pod atmosferom dušika. Smjesa je tretirana s NaH (60%-tna disperzija na mineralnom ulju, 125,5 mg, 3,0 mmol) i nakon 10 minuta, n-propil-jodidom (297 μl, 3,0 mmol). Reakcijska smjesa je zagrijana na sobnu temperaturu, miješana tijekom 45 minuta, te je potom reakcija zaustavljena dodavanjem vode (0,5 ml). Nakon miješanja preko noći, smjesa je ulivena u 1 N HCl (50 ml). Nastala otopina ekstrahirana je etil-acetatom (2x50 ml). Spojeni organski ekstrakti osušeni su na Na2SO4 i koncentrirani. Pročišćavanje kromatografijom (gradijent: 5:1 do 3:1 heksani:etil-acetat) dalo je željeni produkt kao žućkasto ulje (951,7 mg, 94%).
C23H28N2O3 (Mr = 380,49); masena spektroskopija: (MH+) = 381,1
Korak C
[image]
Hidantoin iz koraka B (938,4 mg, 2,47 mmol) otopljen je u THF (20 ml) i ohlađen na 0°C pod atmosferom dušika. U jednom dijelu dodan je LAH (145,7 mg, 3,8 mmol) i nakon 30 minuta, reakcija zaustavljena dodavanjem 5 N HCl (5ml). Nastala smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 30 minuta, te potom razrijeđena vodom (150 ml) i ekstrahirana etil-acetatom (3x50 ml). Spojeni organski ekstrakti isprani su slanom vodom, osušeni na Na2SO4 i koncentrirani kako bi se dobio željeni imidazolon (871,3 mg, 97%). Sirovi produkt korišten je dalje bez pročišćavanja.
C23H28N2O2 (Mr = 364,49); masena spektroskopija: (MH+) = 389,2, (MH-) = 365,3
Korak D
[image]
Imidazolon iz koraka C (845,6 mg, 2,32 mmol) otopljen je u CH2Cl2 (20 ml) i ohlađen na 0°C pod atmosferom dušika. Postupno je dodan BBr3 (1,0 ml, 10,6 mmol) te je reakcijska smjesa zagrijana na sobnu temperaturu. Nakon 30 min, otopina je ohlađena na 0°C i rekacija zaustavljena polaganim dodavanjem otopine metanola (1 ml) u CH2Cl2 (10 ml). Dodano je još smjese metanola i CH2Cl2 (1:1, 10 ml). Nastala smjesa ekstrahirana je vodom (50 ml). Vodeni ekstrakt ispran je sa CH2Cl2 (50 ml). Spojeni organski ekstrakti isprani su slanom vodom, osušeni na Na2SO4 i koncentrirani, kako bi se dobio željeni fenol kao pjena (782,9 mg, 96%). Sirovi produkt korišten je bez daljnjeg pročišćavanja.
C22H26N2O2 (Mr = 350,46); masena spektroskopija: (MH+) = 351,3, (MH-) = 349,0
Korak E
[image]
Fenol iz koraka D (775 mg, 2,21 mmol) otopljen je u etanolu (20 ml) i tretiran etil-2-bromoizobutiratom (900 μl, 6,6 mmol), K2CO3 (1,5 g, 10,9 mmol) i magnezijevim sulfatom (1,6 g, 13,3 mmol). Reakcija je grijana na 55-65°C preko noći. Reakcija je zaustavljena polaganim dodavanjem 1 N HCl (10 ml) i potom ulivena u 1 N HCl (50 ml). Nastala smjesa ekstrahirana je etil-acetatom (2x50 ml). Spojeni organski ekstrakti isprani su slanom vodom, osušeni na Na2SO4 i koncentrirani. Pročišćavanje kromatografijom (gradijent: 10:1 do 1:1 heksani:etil-acetat) dalo je željeni ester kao blago žuto ulje (659,0 mg, 64%).
C28H36N2O4 (Mr = 464,61); masena spektroskopija: (MH+) = 465,2
Korak F
[image]
Ester iz koraka E (633,5 mg, 1,4 mmol) otopljen u dioksanu (15 ml) tretiran je vodenom otopinom (5 ml) litijevog hidroksida (100 mg, 4,2 mmol). Smjesa je miješana na sobnoj temeperaturi preko noći. Otapalo je koncentrirano i nastalo ulje razrijeđeno vodom (50 ml) i ekstrahirano s Et2O (50 ml). Vodeni ekstrakt zakiseljen je 1 N HCl i ekstrahiran etil-acetatom (2x50 ml). Spojeni organski ekstrakti isprani su slanom vodom, osušeni na Na2SO4 i koncentrirani, kako bi se dobila željena karboksilna kiselina kao blago žuta krutina nalik pjeni (539,9 mg, 91%).
C26H32N2O4 (Mr = 436,56); masena spektroskopija: (MH+) = 437,3, (MH-) = 435,1
Primjer 116
[image]
Korak A
[image]
Slijedeći postupak iz primjera 104, korak B, produkt iz primjera 16, korak A (0,5 g, 1,0 mmol), natrijev hidrid (Aldrich, 60%-tna disperzija na mineralnom ulju, 0,05 g, 1,1 mmol) i bromometiletil-eter (Aldrich, 0,1 ml, 1,1 mmol) korišteni su za dobivanje želejnog produkta (0,41 g).
C32H44N2O6 (Mr = 552,7); 1H NMR
Korak B
[image]
Slijedeći postupak iz primjera 25, korak B, produkt iz primjera 116, korak A (0,4 g, 0,72 mmol) i trifluorooctena kiselina (2 ml) korišteni su za dobivanje željenog produkta (0,36 g).
C28H36N2O6 (Mr = 496,6); MS (M+, 497,3)
Korak C
[image]
Slijedeći postupak iz primjera 15, korak B, produkt iz primjera 116, korak B (0,36 g, 0,72 mmol) i natrijev borohidrid (0,54 g, 15,4 mmol) korišteni su za dobivanje željenog produkta nakon «flash» kromatografije (metilen-klorid:metanol) (0,032 g, 22%).
C28H36N2O5 (Mr = 480,6); MS (M+, 481,1, M-, 479,0)
Primjer 117
Korak A
[image]
Slijedeći postupak iz primjera 104, korak B, produkt iz primjera 103, korak A (1,0 g, 2,7 mmol), natrijev hidrid (60%-tna disperzija na mineralnom ulju, 0,12 g, 3,0 mmol) i jodometan (0,19 ml, 3,0 mmol) korišteni su za dobivanje produkta (1,1 g).
C23H28N2O3 (Mr = 380,5); MS (M+, 381,2)
Korak B
[image]
Slijedeći postupak iz primjera 103, korak C, produkt iz primjera 117, korak A (1,0 g, 2,7 mmol) i litijev aluminij-hidroksid (0,16 g, 4,1 mmol) korišteni su za dobivanje sirovog produkta (0,92 g).
C23H28N2O2 (Mr = 364,5); MS (M+, 365,2)
Korak C
[image]
Slijedeći postupak iz primjera 104, korak D, produkt iz primjera 117, korak B (0,92 g, 2,5 mmol) i boran tribromid (0,47 ml, 5,0 mmol) korišteni su za dobivanje sirovog produkta (0,86 g).
C22H26N2O2 (Mr = 350,5); MS (M+, 351,2, M-, 349,3)
Korak D
[image]
Slijedeći postupak iz primjera 103, korak E, produkt iz primjera 117, korak C (0,85 g, 2,4 mmol), etil-2-bromoizobutirat (1,1 ml, 7,2 mmol), kalijev karbonat (1,3 g, 9,6 mmol) i magnezijev sulfat (0,4 g, 3,0 mmol) korišteni su za dobivanje produkta (0,75 g).
C28H36N2O4 (Mr = 464,6); MS (M+, 465,3)
Korak E
[image]
Slijedeći postupak iz primjera 103, korak F, produkt iz primjera 117, korak D (0,04 g, 0,04 mmol), natrijev hidroksid (2 N, 1 ml) i metanol (4 ml) korišteni su za dobivanje željenog produkta, nakon uparavanja otapala i stavljanja pod vakuum (0,0095 g).
C26H32N2O4 (Mr = 436,6); MS (M+, 437,3, M-, 435,1)
Primjer 118
[image]
Korak A
[image]
Slijedeći postupak iz primjera 15, korak A, produkt iz primjera 13 (1,0 g, 4,0 mmol), 3-klorobenzilbromid (0,67 ml, 4,4 mmol), kalijev karbonat (2,2 g, 16,0 mmol) i magnezijev sulfat (0,6 g, 5,0 mmol) korišteni su za dobivanje željenog produkta (0,8 g).
C20H21N2O3Cl (Mr = 372,9); MS (M+, 373,2)
Korak B
[image]
Slijedeći postupak iz primjera 104, korak B, produkt iz primjera 118, korak A (0,75 g, 2,0 mmol), natrijev hidrid (0,12 g, 3,0 mmol), jodopropan (0,29 ml, 3,0 mmol) i magnezijev sulfat (0,4 g, 3,0 mmol) korišteni su za dobivanje željenog produkta (0,55 g).
C23H27N2O3Cl (Mr = 414,9); MS (M+, 415,1)
Korak C
[image]
Slijedeći postupak iz primjera 103, korak C, produkt iz primjera 118, korak B (0,5 g, 1,2 mmol) i litijev aluminij-hidroksid (0,07 g, 1,8 mmol) korišteni su za dobivanje sirovog produkta (0,5 g).
C23H27N2O2Cl (Mr = 389,9); MS (M+, 390,2)
Korak D
[image]
Slijedeći postupak iz primjera 104, korak D, produkt iz primjera 118, korak C (0,5 g, 1,3 mmol) i boran-tribromid (0,34 ml, 3,5 mmol) korišteni su za dobivanje sirovog produkta (0,5 g).
C22H25N2O2Cl (Mr = 384,9); MS (M+, 385,2)
Korak E
[image]
Slijedeći postupak iz primjera 103, korak E, produkt iz primjera 118, korak D (0,5 g, 1,3 mmol), etil-2-bromoizobutirat (0,57 ml, 3,9 mmol), kalijev karbonat (0,7 g, 5,2 mmol) i magnezijev sulfat (0,1 g, 1,5 mmol) korišteni su za dobivanje produkta (0,21 g).
C28H35N2O4 (Mr = 499,1); MS (M+, 499,2)
Korak F
[image]
Slijedeći postupak iz primjera 103, korak F, produkt iz primjera 118, korak E (0,2 g, 0,4 mmol), natrijev hidrid (2 N, 4 ml) i metanol (10 ml) korišteni su za dobivanje željenog produkta, nakon uparavanja otapala i stavljanja pod vakuum (0,163 g).
C26H31N2O4Cl (Mr = 471,0); 1H NMR
Primjer 119
[image]
Korak A
[image]
Metoksi eter iz primjera 13 (1,0 g, 0,004 mmol) otopljen je u DMF i tretiran 3,4-difluoro-bromobenzenom (0,568 ml, 0,0044 mol) i K2CO3 u prahu (2,20 g, 0,0080 mol). Nastala smjesa miješana je na sobnoj temperaturi preko noći. Nastala smjesa miješana je na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcijska smjesa ulivena je u 1 N HCl i spojena s etil-acetatom. Organski sloj je ekstrahiran i ispran slanom vodom te potom osušen i koncentriran. Pročišćavanje sirovog materijala «flash» kromatografijom (4:1 heksani:etil-acetat; 1:1 heksani:etil-acetat) dalo je željeni hidantoin (0,530 g, 35%).
C20H20F2N2O3 (Mr = 374,14); masena spektroskopija: (MH+) = 375,2
Korak B
[image]
Hidantoin iz koraka A (0,530 g, 0,00141 mol) otopljen je u DMF (5 ml) i tretiran s NaH (0,062 g, 0,00156 mol) te potom 1-jodo-propanom (0,152 ml, 0,00156 mol). Reakcijska smjesa je miješana preko noći pod dušikom. Reakcijska smjesa je ulivena u 1 N HCl i spojena s etil-acetatom. Organski sloj je ekstrahiran i ispran slanom vodom te potom osušen i koncentriran. Pročišćavanje sirovog materijala «flash» kromatografijom (2:1 heksani:etil-acetat) dalo je željeni produkt (0,505 g, 86%).
C23H26F2N2O3 (Mr = 416,19); masena spektroskopija: (MH+) = 417,2
Korak C
[image]
Litijev aluminij-hidrid (0,0609 g, 0,0018 mol) otopljen je u THF (5 ml). Dodan je hidantoin iz koraka B (0,505 g, 0,0012 mol) otopljen u THF. Reakcijska smjesa miješana je preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je zaustavljena dodavanjem 5 N HCl. Nakon miješanja tijekom 30 minuta, dodana je voda i otopina ekstrahirana etil-acetatom. Organski sloj je ekstrahiran i ispran slanom vodom te potom osušen i koncentriran. Sirovi produkt korišten je dalje bez pročišćavanja (0,483 g, 100%).
C23H26F2N2O2 (Mr = 400,20); masena spektroskopija: (MH+) = 401
Korak D
[image]
Metoksi eter iz koraka C (0,483 g, 0,0012 mol) otopljen je u metilen-kloridu i ohlađen na 0°C. Ovoj otopini postupno je dodana otopina BBr3 (0,228 ml, 0,0024 mol) u metilen-kloridu (5 ml) Nakon miješanja tijekom otprilike 30 minuta, reakcijska smjesa je ohlađena na 0°C i zaustavljena dodavanjem smjese metanola i metilen-klorida kap po kap. Otapalo je koncentrirano i nastali materijal otopljen u metilen-kloridu. Organski sloj je ekstrahiran vodom te potom slanom vodom. Nakon uparavanja otapala, dobiven je fenol (0,438 g, 95%), koji je korišten bez daljnjeg pročišćavanja.
C22H24F2N2O2 (Mr = 386,18); masena spektroskopija: (MH+) = 387,2
Korak E
[image]
Fenol iz koraka D (0,438 g, 0,00110 mol) otopljen je u etanolu (7 ml) i tretiran etil-2-bromoizobutiratom (0,500 ml, 0,0034 mol), K2CO3 u prahu (0,607 g, 0,0044 mol) i magnezijevim sulfatom (0,132 g, 0,00110 mol). Reakcija je miješana na 77,7°C preko noći. Nakon hlađenja, reakcijska smjesa je ulivena u 5 N HCl i spojena s etil-acetatom. Organski sloj je ekstrahiran vodom te potom slanom vodom i koncentriran do suhoće. Pročišćavanje «flash» kromatografijom (1:1 heksani:etil-acetat) dalo je ester (0,267 g, 49%).
C28H34F2N2O4 (Mr = 500,59); masena spektroskopija: (MH+) = 501,3
Korak F
[image]
Ester iz koraka E (0,253 g, 0,00050 mol) otopljen je u metanolu (4 ml) i tretiran otopinom litijevog hidroksida u vodi (1 ml). Reakcija je miješana preko noći. Reakcijska smjesa je ohlađena te je u otopinu dodana voda (20 ml). Otopina je potom zakiseljena 1 N HCl do pH 3, te potom ekstrahirana etil-acetatom. Organski sloj je koncentriran kako bi se dobila željena karboksilna kiselina (0,112 g, 47%).
C26H30F2N2O4 (Mr = 472,22); masena spektroskopija: (MH+) = 473,2
Primjer 120
[image]
Korak A
[image]
Slijedeći postupak iz primjera 15, korak A, produkt iz primjera 13 (1,0 g, 4,0 mmol), 3,4-diklorobenzilbromid (0,8 ml, 4,4 mmol), kalijev karbonat (2,2 g, 16,0 mmol) i magnezijev sulfat (0,6 g, 5,0 mmol) korišteni su za dobivanje željenog produkta (1,03 g).
C20H20N2O3Cl2 (Mr = 407,3); 1H NMR
Korak B
[image]
Slijedeći postupak iz primjera 104, korak B, produkt iz primjera 120, korak B (1,0 g, 2,46 mmol), natrijev hidrid (0,11 g, 3,0 mmol) i jodopropan (0,26 ml, 2,71 mmol) korišteni su za dobivanje sirovog produkta (0,91 g).
C28H26N2O2CL2 (Mr = 449,4); MS (M+, 449,1, 451,1)
Korak C
[image]
Slijedeći postupak iz primjera 103, korak C, produkt iz primjera 120, korak B (0,9 g, 2,0 mmol) i litijev aluminij-hidroksid (0,11 g, 3,0 mmol) korišteni su za dobivanje sirovog produkta (0,85 g).
C23H26N2O2CL2 (Mr = 433,4); MS (M+, 433,1, 435,1)
Korak D
[image]
Slijedeći postupak iz primjera 104, korak D, produkt iz primjera 120, korak C (0,85 g, 2,0 mmol) i boran-tribromid (0,6 ml, 6,0 mmol) korišteni su za dobivanje sirovog produkta.
C22H24N2O2CL2 (Mr = 419,4); MS (M+, 419,1, 421,1)
Korak E
[image]
Slijedeći postupak iz primjera 103, korak E, produkt iz primjera 120, korak D (0,8 g, 1,9 mmol), etil-2-bromoizobutirat (0,83 ml, 5,7 mmol), kalijev karbonat (1,0 g, 7,6 mmol) i magnezijev sulfat (0,3 g, 2,5 mmol) korišteni su za dobivanje produkta (0,48 g).
C28H34N2O4CL2 (Mr = 533,5); MS (M+, 533,2, 535,2)
Korak F
[image]
Slijedeći postupak iz primjera 103, korak F, produkt iz primjera 120, korak E (0,48 g, 0,9 mmol), litijev hidroksid (0,04 g, 1,8 mmol), metanol (8 ml) i voda (2 ml) korišteni su za dobivanje željenog produkta, nakon uparavanja otapala i stavljanja pod vakuum (0,45 g).
C26H30N2O4CL2 (Mr = 505,5); MS (M+, 505,2, 507,2)
Primjer 121
[image]
Korak A
[image]
Slijedeći postupak iz primjera 15, korak A, produkt iz primjera 13 (1,0 g, 4,0 mmol) 4-fluorobenzilbromid (0,52 ml, 4,4 mmol), kalijev karbonat (2,2 g, 16,0 mmol) i magnezijev sulfat (0,6 g, 5,0 mmol) korišteni su za dobivanje produkta (1,0 g).
Korak B
[image]
Slijedeći postupak iz primjera 104, korak B, produkt iz primjera 121, korak A (1,0 g, 2,8mmol), natrijev hidrid (0,12 g, 3,1 mmol) i jodopropan (0,3 ml, 3,1 mmol) korišteni su za dobivanje produkta (0,85 g).
C23H27N2O2F (Mr = 398,5); MS (M+, 399,2)
Korak C
[image]
Slijedeći postupak iz primjera 103, korak C, produkt iz primjera 121, korak B (0,85 g, 2,1 mmol) i litijev aluminij-hidroksid (0,12 g, 3,2 mmol) korišteni su za dobivanje sirovog produkta (0,64 g).
C23H27N2O2F (Mr = 382,5); MS (M+, 383,2)
Korak D
[image]
Slijedeći postupak iz primjera 104, korak D, produkt iz primjera 121, korak C (0,64 g, 1,7 mmol) i boran-tribromid (0,49 ml, 5,1 mmol) korišteni su za dobivanje sirovog produkta .
C22H25N2O2F (Mr = 368,5); MS (M+, 369,2)
Korak E
[image]
Slijedeći postupak iz primjera 103, korak E, produkt iz primjera 121, korak D (0,62 g, 1,7 mmol), etil-2-bromoizobutirat (0,74 ml, 5,1 mmol), kalijev karbonat (0,9 g, 6,8 mmol) i magnezijev sulfat (0,3 g, 2,5 mmol) korišteni su za dobivanje produkta (0,49 g).
C28H35N2O4F (Mr = 482,6); MS (M+, 483,3)
Korak F
[image]
Slijedeći postupak iz primjera 103, korak F, produkt iz primjera 121, korak E (0,49 g, 1,0 mmol), natrijev hidroksid (2 N, 2 ml) i metanol (8 ml) korišteni su za dobivanje željenog produkta, nakon uparavanja otapala i stavljanja pod vakuum (0,4 g).
C26H31N2O4F (Mr = 454,6); MS (M+, 455,3, M-, 453,1)
Primjer 122
[image]
Korak A
[image]
Slijedeći postupak iz primjera 15, korak A, produkt iz primjera 13 (1,0 g, 4,0 mmol), 3,5-bistrifluorometilbenzil-bromid (0,78 ml, 4,4 mmol), kalijev karbonat (2,2 g, 16,0 mmol) i magnezijev sulfat (0,6 g, 5,0 mmol) korišteni su za dobivanje željenog produkta (0,85 g).
C22H20N2O3F6 (Mr = 474,4); MS (M+, 475,1)
Korak B
[image]
Slijedeći postupak iz primjera 104, korak B, produkt iz primjera 122, korak A (1,5 g, 3,2 mmol), natrijev hidrid (0,13 g, 3,5 mmol) i jodopropan (0,34 ml, 3,5 mmol) korišteni su za dobivanje željenog produkta (1,0 g).
C25H26N2O3F6 (Mr = 516,5); MS (M+, 517,2)
Korak C
[image]
Slijedeći postupak iz primjera 103, korak C, produkt iz primjera 122, korak B (1,0 g, 1,9 mmol) i litijev aluminij-hidroksid (0,11 g, 2,9 mmol) korišteni su za dobivanje sirovog produkta (0,84 g).
C25H26N2O2F6 (Mr = 500,5); MS (M+, 501,2)
Korak D
[image]
Slijedeći postupak iz primjera 104, korak D, produkt iz primjera 122, korak C (0,84 g, 1,7 mmol) i boran tribromid (0,49 ml, 5,1 mmol) korišteni su za dobivanje sirovog produkta (0,5 g).
C24H24N2O2F6 (Mr = 486,5); MS (M+, 487,2)
Korak E
[image]
Slijedeći postupak iz primjera 103, korak E, produkt iz primjera 122, korak D (0,62 g, 1,7 mmol), etil-2-bromoizobutirat (0,74 ml, 5,1 mmol), kalijev karbonat (0,9 g, 6,8 mmol) i magnezijev sulfat (0,3 g, 2,5 mmol) korišteni su za dobivanje produkta (0,57 g).
C30H34N2O4F6 (Mr = 600,6); MS (M+, 601,3)
Korak F
[image]
Slijedeći postupak iz primjera 103, korak F, produkt iz primjera 122, korak E (0,57 g, 0,9 mmol), natrijev hidroksid (2 N, 2 ml) i metanol (8 ml) korišteni su za dobivanje željenog produkta, nakon uparavanja otapala i stavljanja pod vakuum (0,54 g).
C28H24N2O4F6 (Mr = 572,6); MS (M+, 573,3, M-, 571,1)
Primjer 123
[image]
Korak A
[image]
Hidantoin iz primjera 13 (1,22 g, 4,2 mmol) otopljen u DMF (50 ml) postupno je tretiran fenetil-bromidom (574 μl, 4,2 mmol), K2CO3 (1,3 g, 9,4 mmol) i MgSO4 (1,8 g, 15 mmol). Nastala smjesa miješana je na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je zaustavljena dodavanjem 1 N HCl (200 ml). Nastala smjesa ekstrahirana je dietil-eterom (1x200 ml). Organski ekstrakt ispran je slanom vodom te potom osušen na Na2SO4 i koncentriran. Pročišćavanje kromatografijom (gradijent: 2:1 do 1:1 heksani:etil-acetat) dalo je željeni alkilirani hidantoin kao bijelu krutinu (766,6 mg, 52%).
C21H24N2O3 (Mr = 352,44); masena spektroskopija (MH+) = 353,2, (MH-) = 351,3
Korak B
[image]
Hidantoin iz koraka A (761,5 mg, 2,16 mmol) otopljen je u DMF (15 ml) i ohlađen na 0°C pod atmosferom dušika. Smjesa je tretirana s NaH (60%-tna disperzija na ulju, 101 mg, 2,52 mmol) i nakon 15 minuta, n-propil-jodidom (243 μl, 2,49 mmol). Reakcijska smjesa je zagrijana na sobnu temperaturu, miješana preko noći, te je potom ulivena u 1 N HCl (100 ml). Nastala otopina ekstrahirana je dietil-eterom te je organski ekstrakt osušen na Na2SO4 i koncentriran. Pročišćavanje kromatografijom (gradijent: 5:1 do 3:1 heksani:etil-acetat) dalo je željeni produkt kao bezbojno ulje (720,8 mg, 85%).
C24H30N2O3 (Mr = 394,52); masena spektroskopija (MH+) = 395,3
Korak C
[image]
Hidantoin iz koraka B (704,9 mg, 1,79 mmol) otopljen je u THF (20 ml) i ohlađen na 0°C pod atmosferom dušika. U jednom dijelu dodan je LAH (68 mg, 1,79 mmol) i nakon 45 minuta, reakcija zaustavljena dodavanjem 5 N HCl (5 ml). Nastala smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 30 minuta, te potom razrijeđena vodom (100 ml) i ekstrahirana etil-acetatom (2x50 ml). Spojeni organski ekstrakti isprani su slanom vodom, osušeni na Na2SO4 i koncentrirani kako bi se dobio željeni imidazolon (667,6 mg, 99%). Sirovi produkt korišten je dalje bez pročišćavanja.
C24H30N2O2 (Mr = 378,52); masena spektroskopija (MH+) = 379,2
Korak D
[image]
Imidazolon iz koraka C otopljen je u CH2Cl2 (20 ml) i ohlađen na 0°C pod atmosferom dušika. Postupno je dodan BBr3 (823 μl, 8,70 mmol) te je reakcijska smjesa zagrijana na sobnu temperaturu. Nakon 1 sata, otopina je ohlađena na 0°C i rekacija zaustavljena polaganim dodavanjem otopine metanola u CH2Cl2 (1:4). Nastala smjesa ekstrahirana je vodom (50 ml). Vodeni ekstrakt ispran je sa CH2Cl2 (50 ml). Spojeni organski ekstrakti isprani su slanom vodom, osušeni na Na2SO4 i koncentrirani, kako bi se dobio željeni fenol kao pjena. Sirovi produkt korišten je bez daljnjeg pročišćavanja.
C23H28N2O2 (Mr = 364,49); masena spektroskopija (MH+) = 365,3, (MH-) = 363,3
Korak E
[image]
Fenol iz koraka D otopljen je u DMF (20 ml) i tretiran etil-2-bromoizobutiratom (725 μl, 5,35 mmol), K2CO3 (1,2 g, 8,7 mmol) i magnezijevim sulfatom (1,2 g, 10 mmol). Reakcija je grijana na 55-65°C tijekom dva dana. Reakcija je zaustavljena polaganim dodavanjem 1 N HCl (100 ml) i potom ekstrahirana je dietil-eterom (2x70 ml). Spojeni organski ekstrakti isprani su slanom vodom, osušeni na Na2SO4 i koncentrirani. Pročišćavanje kromatografijom (gradijent: 2:1 do 1:1 heksani:etil-acetat) dalo je željeni ester kao blago žuto ulje (325,6 mg, 39% za dva koraka).
C29H38N2O4 (Mr = 478,64); masena spektroskopija (MH+) = 479,4
Korak F
[image]
Ester iz koraka E (317,6 mg, 0,66 mmol) otopljen u dioksanu (10 ml) tretiran je vodenom otopinom (5 ml) litijevog hidroksida (53 mg, 2,2 mmol). Smjesa je miješana na sobnoj temeperaturi preko noći. Otapalo je koncentrirano i nastalo ulje razrijeđeno vodom (50 ml) i 1 N NaOH (10 ml), te ekstrahirano s Et2O (50 ml). Vodeni ekstrakt zakiseljen je 1 N HCl i ekstrahiran dietil-eterom (2x50 ml). Spojeni organski ekstrakti isprani su slanom vodom, osušeni na Na2SO4 i koncentrirani, kako bi se dobila željena karboksilna kiselina kao krutina nalik pjeni (253,6 mg, 85%).
C27H34N2O4 (Mr = 450,58); masena spektroskopija (MH+) = 451,3, (MH-) = 449,1
Primjer 124
[image]
Korak A
[image]
Hidantoin iz primjera 13 (1,02 g, 4,1 mmol) otopljen u DMF (50 ml) tretiran je 4-izopropilbenzil-bromidom (0,693 g, 4,1 mmol) otopljenim u DMF (10 ml), te potom K2CO3 (1,2 g, 8,7 mmol) i MgSO4 (1,2 g, 10,0 mmol). Nastala smjesa miješana je na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je zaustavljena dodavanjem 1 N HCl (150 ml), te potom ekstrahirana etil-acetatom (2x100 ml). Spojeni organski ekstrakti isprani su slanom vodom te potom osušeni na Na2SO4 i koncentrirani. Pročišćavanje kromatografijom (gradijent: 3:1 do 1:1 heksani:etil-acetat) dalo je željeni alkilirani hidantoin kao bijelu krutinu (842,5 mg, 54%).
C23H28N2O3 (Mr = 380,49); masena spektroskopija (MH+) = 381,3, (MH-) = 379,1
Korak B
[image]
Hidantoin iz koraka A (827,3 mg, 2,17 mmol) otopljen je u DMF (15 ml) i ohlađen na 0°C pod atmosferom dušika. Smjesa je tretirana s NaH (60%-tna disperzija na ulju, 106 mg, 2,65 mmol) i nakon 15 minuta, n-propil-jodidom (244 μl, 2,50 mmol). Reakcijska smjesa je zagrijana na sobnu temperaturu, miješana preko noći, te je potom ulivena u 1 N HCl (100 ml). Nastala otopina ekstrahirana je dietil-eterom. te je organski ekstrakt osušen na Na2SO4 i koncentriran. Pročišćavanje kromatografijom (gradijent: 5:1 do 3:1 heksani:etil-acetat) dalo je željeni produkt kao bezbojno ulje (705,3 mg, 77%).
C26H34N2O3 (Mr = 422,57); masena spektroskopija (MH+) = 423,3
Korak C
[image]
Hidantoin iz koraka B (687,0 mg, 1,63 mmol) otopljen je u THF (20 ml) i ohlađen na 0°C pod atmosferom dušika. U jednom dijelu dodan je LAH (63 mg, 1,66 mmol) i nakon 45 minuta, reakcija zaustavljena dodavanjem 5 N HCl (5 ml). Nastala smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 30 minuta, te potom razrijeđena vodom (100 ml) i ekstrahirana etil-acetatom (2x50 ml). Spojeni organski ekstrakti isprani su slanom vodom, osušeni na Na2SO4 i koncentrirani kako bi se dobio željeni imidazolon (640,1 mg, 97%). Sirovi produkt korišten je dalje bez pročišćavanja.
C26H34N2O2 (Mr = 406,57); masena spektroskopija (MH+) = 407,2
Korak D
[image]
Imidazolon iz koraka C (630,8 mg, 1,55 mmol) otopljen je u CH2Cl2 (20 ml) i ohlađen na 0°C pod atmosferom dušika. Postupno je dodan BBr3 (733 μl, 7,75 mmol) te je reakcijska smjesa zagrijana na sobnu temperaturu. Nakon 1 sata, otopina je ohlađena na 0°C i rekacija zaustavljena polaganim dodavanjem otopine metanola u CH2Cl2 (1:4). Nastala smjesa ekstrahirana je vodom (50 ml). Vodeni ekstrakt ispran je sa CH2Cl2 (50 ml). Spojeni organski ekstrakti isprani su slanom vodom, osušeni na Na2SO4 i koncentrirani, kako bi se dobio željeni fenol kao ulje. Sirovi produkt korišten je bez daljnjeg pročišćavanja.
C25H32N2O2 (Mr = 392,55); masena spektroskopija (MH+) =393,3 (MH-) = 391,4
Korak E
[image]
Fenol iz koraka D otopljen je u etanolu (20 ml) i tretiran etil-2-bromoizobutiratom (650 μl, 4,8 mmol), K2CO3 (1,1 g, 8,0 mmol) i magnezijevim sulfatom (1,1 g, 9,2 mmol). Reakcija je grijana na 55-65°C tijekom dva dana. Reakcija je zaustavljena polaganim dodavanjem 1 N HCl (100 ml) i potom ekstrahirana dietil-eterom (2x75 ml). Spojeni organski ekstrakti isprani su slanom vodom, osušeni na Na2SO4 i koncentrirani. Pročišćavanje kromatografijom (gradijent: 2:1 do 1:1 heksani:etil-acetat) dalo je željeni ester kao blago žuto ulje (202,1 mg, 26% za dva koraka).
C27H42N2O3 (Mr = 506,69); masena spektroskopija (MH+) = 507,4
Korak F
[image]
Ester iz koraka E (194,5 mg, 0,43 mmol) otopljen u dioksanu (10 ml) tretiran je vodenom otopinom (5 ml) litijevog hidroksida (45 mg, 1,9 mmol). Smjesa je miješana na sobnoj temeperaturi dva sata. Otapalo je koncentrirano i nastalo ulje razrijeđeno vodom (50 ml) i 1 N NaOH (10 ml) te ekstrahirano s Et2O (50 ml). Vodeni ekstrakt zakiseljen je 1 N HCl i ekstrahiran dietil-eterom (2x50 ml). Spojeni organski ekstrakti isprani su slanom vodom, osušeni na Na2SO4 i koncentrirani, kako bi se dobila željena karboksilna kiselina kao krutina nalik pjeni (163,0 mg, 79%).
C29H38N2O4 (Mr = 478,64); masena spektroskopija (MH+) = 479,3, (MH-) = 477,1
Primjer 125
[image]
Korak A
[image]
Slijedeći postupak iz primjera 15, korak A, produkt iz primjera 13 (1,0 g, 4,0 mmol), 4-etilbenzil-klorid (0,7 ml, 4,4 mmol), kalijev karbonat (2,2 g, 16,0 mmol) i magnezijev sulfat (0,6 g, 5,0 mmol) korišteni su za dobivanje željenog produkta (0,9 g).
C22H26N2O3 (Mr = 366,5); MS (M+, 365,1)
Korak B
[image]
Slijedeći postupak iz primjera 104, korak B, produkt iz primjera 125, korak A (0,9 g, 2,5 mmol), natrijev hidrid (0,12 g, 2,8 mmol) i jodopropan (0,3 ml, 2,8 mmol) korišteni su za dobivanje željenog produkta (0,77 g).
C25H32N2O3 (Mr = 408,6); MS (M+, 409,3)
Korak C
[image]
Slijedeći postupak iz primjera 103, korak C, produkt iz primjera 125 korak B (0,76 g, 1,9 mmol) i litijev aluminij-hidroksid (0,11 g, 2,9 mmol) korišteni su za dobivanje sirovog produkta (0,72 g).
C25H32N2O2 (Mr = 392,6); MS (M+, 393,3)
Korak D
[image]
Slijedeći postupak iz primjera 104, korak D, produkt iz primjera 125, korak C (0,72 g, 1,8 mmol) i boran tribromid (Aldrich 0,52 ml, 5,4 mmol) korišteni su za dobivanje sirovog produkta.
C24H30N2O2 (Mr = 378,5); MS (M+, 379,2)
Korak E
[image]
Slijedeći postupak iz primjera 103, korak E, produkt iz primjera 125, korak D (0,85 g, 2,4 mmol), etil-2-bromoizobutirat (0,83 ml, 5,4 mmol), kalijev karbonat (1,0 g, 7,2 mmol) i magnezijev sulfat (0,36 g, 3,0 mmol) korišteni su za dobivanje produkta (0,29 g).
C30H40N2O4 (Mr = 492,7); MS (M+, 493,3)
Korak F
[image]
Slijedeći postupak iz primjera 103, korak F, produkt iz primjera 125, korak E (0,04 g, 0,04 mmol), natrijev hidroksid (2 N, 1 ml) i metanol (4 ml) korišteni su za dobivanje željenog produkta, nakon uparavanja otapala i stavljanja pod vakuum.
C28H36N2O4 (Mr = 464,6); MS (M+, 465,2, M-, 463,4)
Primjer 126
[image]
Korak A
[image]
Produkt iz primjera 16, korak A (0,6 g, 1,2 mmol), 4-pikolil-klorid-hidroklorid (0,2 ml, 1,3 mmol) i trietilamin (0,2 ml) miješani su zajedno u DMF-u (20 ml). Dodani su kalijev karbonat (0,7 g, 4,8 mmol) i magnezijev sulfat (0,2 g, 1,5 mmol) te je smjesa miješana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcijska smjea je pažljivo dodana u 1 N klorovodičnu kiselinu (50 ml) i nastala otopina dva puta ekstrahirana etil-acetatom. Organski slojevi su spojeni, isprani slanom vodom i osušeni na natrijevom sulfatu. Uparavanje otapala, te potom pročišćavanje «flash» kromatografijom (heksani:eil-acetat), dalo je željeni produkt (0,42 g).
C35H42N3O5 (Mr = 585,8); MS (MH+, 586,3)
Korak B
[image]
Slijedeći postupak iz primjera 25, korak B, produkt iz primjera 126, korak B (0, 4 g, 0,7 mmol), trifluorooctena kiselina (2 ml) i metanol (4 ml) korišteni su za dobivanje željenog produkta.
C31H35N3O5 (Mr = 529,6); MS (M+, 530,4)
Korak C
[image]
Slijedeći postupak iz primjera 15, korak B, produkt iz primjera 126, korak A (0,35 g, 0,7 mmol), i natrijev borohidrid (0,28 ml, 7,5 mmol) korišteni su za dobivanje željenog produkta nakon «flash» kromatografije (metilen-klorid:metanol).
C31H35N3O4 (Mr = 513,6); MS (M+, 514,4, M-, 512,2)
Primjer 127
[image]
Korak A
[image]
Slijedeći postupak iz primjera 15, korak A, produkt iz primjera 13 (1,0 g, 4,0 mmol), jodopropan (0,43 ml, 4,4 mmol), kalijev karbonat (2,2 g, 16,0 mmol) i magnezijev sulfat (0,6 g, 5,0 mmol) korišteni su za dobivanje željenog produkta (0,95 g).
C16H22N2O3 (Mr = 290,4); MS (M+, 291,2)
Korak B
[image]
Slijedeći postupak iz primjera 104, korak B, produkt iz primjera 127, korak A (0,9 g, 3,1 mmol), natrijev hidrid (0,13 g, 3,4 mmol) i 3,4-dimetilbenzil klorid (0,5 ml, 3,4 mmol) korišteni su za dobivanje željenog produkta (1,1 g).
C25H32N2O3 (Mr = 408,6); MS (M+, 409,3)
Korak C
[image]
Slijedeći postupak iz primjera 103, korak C, produkt iz primjera 127, korak B (0,8 g, 1,9 mmol) i litijev aluminij-hidroksid (0,16 g, 4,1 mmol) korišteni su za dobivanje željenog imidazolona kao sirovog produkta (0,8 g).
C25H32N2O2 (Mr = 392,6); MS (M+, 393,3)
Korak D
[image]
Slijedeći postupak iz primjera 104, korak D, produkt iz primjera 127, korak C (0,8 g, 2,1 mmol) i boran tribromid (0,6 ml, 6,3 mmol) korišteni su za dobivanje sirovog produkta (0,7 g).
C24H30N2O2 (Mr = 378,6); MS (M+, 379,2)
Korak E
[image]
Slijedeći postupak iz primjera 103, korak E, produkt iz primjera 127, korak D (0,7 g, 1,8 mmol), etil-2-bromoizobutirat (0,8 ml, 5,4 mmol), kalijev karbonat (1,0 g, 7,2 mmol) i magnezijev sulfat (0,4 g, 3,0 mmol) korišteni su za dobivanje produkta (0,42 g).
C30H40N2O4 (Mr = 492,7); MS (M+, 493,3)
Korak F
[image]
Slijedeći postupak iz primjera 103, korak F, produkt iz primjera 127, korak E (0, 4 g, 1,0 mmol), natrijev hidroksid (2 N, 1,5 ml) i metanol (5 ml) korišteni su za dobivanje željenog produkta, nakon uparavanja otapala i stavljanja pod vakuum.
C28H36N2O4 (Mr = 464,6); MS (M+, 465,3, M-, 463,1)
Primjer 128
[image]
Ester iz primjera 16, korak A (279,9 mg, 0,57 mmol) otopljen je u CH2Cl2 (15 ml) i ohlađen na 0°C te potom tretiran s TFA (1 ml, 13 mmol). Smjesa je zagrijana na sobnu temperaturu i miješana 1,5 sat. Otapalo je koncentrirano kako bi se dobila sirova kiselina, koja je otopljena u 1 N NaOH (25 ml) i isprana dietil-eterom (25 ml). Vodena otopina zakiseljena je 5 N HCl i ekstrahirana dietil-eterom (1x25 ml) i etil-acetatom (1x25 ml). Spojeni organski ekstrakti osušeni su na Na2SO4 i koncentrirani, kako bi se dobila željena karboksilna kiselina kao bijela pjena (257,3 mg).
C25H30N2O5 (Mr = 438,53); masena spektroskopija (MH+) = 439,1, (MH-) = 437,3
Primjer 129
[image]
vidi primjer 22, korak B
Primjer 130
[image]
Korak A
[image]
Hidantoin iz primjera 16, korak A (234,0 mg, 0,47 mmol) otopljen je u DMF (20 ml) i ohlađen na 0°C pod atmosferom dušika. Smjesa je tretirana s NaH (60%-tna disperzija na ulju, 25 mg, 0,63 mmol) i nakon 10 minuta, n-propil-jodidom (55 μl, 0,56 mmol). Reakcijska smjesa je zagrijana na sobnu temperaturu, miješana preko noći, te je potom ulivena u 1 N HCl (100 ml). Nastala otopina ekstrahirana je dietil-eterom (2x70 ml). Spojeni organski ekstrakti osušeni su na Na2SO4 i koncentrirani. Pročišćavanje kromatografijom (gradijent: 5:1 heksani:etil-acetat) dalo je željeni produkt kao bezbojno ulje (70,8 mg, 28%).
C32H44N2O5 (Mr = 536,72); masena spektroskopija (MH+-t-butil) = 481,4, (MH+NH4+) = 554,5
Korak B
[image]
Ester iz koraka A (65 mg, 0,12 mmol) otopljen je u CH2Cl2 (10 ml) i ohlađen na 0°C te potom tretiran s TFA (0,5 ml, 6,5 mmol). Smjesa je zagrijana na sobnu temperaturu i miješana 2 sata. Otapalo je koncentrirano kako bi se dobila sirova kiselina, koja je otopljena u 1 N NaOH (50 ml) i isprana dietil-eterom (50 ml). Vodena otopina zakiseljena je 5 N HCl i ekstrahirana etil-acetatom (2x25 ml). Spojeni organski ekstrakti osušeni su na Na2SO4 i koncentrirani, kako bi se dobila željena karboksilna kiselina kao bezbojno ulje (55,1 mg, 95%).
C28H36N2O5 (Mr = 480,61); masena spektroskopija (MH+) = 481,2, (MH-) = 479,3
Primjer 131
[image]
Korak A
[image]
Hidantoin iz koraka A (1,06 g, 2,05 mmol) otopljen je u DMF (25 ml) i ohlađen na 0°C pod atmosferom dušika. Smjesa je tretirana s NaH (60%-tna disperzija na mineralnom ulju, 101 mg, 2,5 mmol) i nakon 5 minuta, n-propil-jodidom u blagom suvišku. Reakcijska smjesa je zagrijana na sobnu temperaturu, miješana tijekom 2 sata, te je ulivena u 1 N HCl (100 ml). Nastala otopina ekstrahirana je dietil-eterom (2x100 ml). Spojeni organski ekstrakti osušeni su na Na2SO4 i koncentrirani. Pročišćavanje kromatografijom (2:1 heksani:etil-acetat) dalo je željeni produkt kao bezbojno ulje (70,8 mg, 28%).
C39H44N2O6 (Mr = 636,80); masena spektroskopija (MH+NH4+) = 465,4
Korak B
[image]
Ester iz koraka A (55 mg, 0,086 mmol) otopljen je u CH2Cl2 (10 ml) i ohlađen na 0°C te potom tretiran s TFA (0,5 ml, 6,5 mmol). Smjesa je zagrijana na sobnu temperaturu i miješana 2 sata. Otapalo je koncentrirano kako bi se dobila sirova kiselina, koja je otopljena u 1 N NaOH (50 ml) i isprana dietil-eterom (50 ml). Vodena otopina zakiseljena je 5 N HCl i ekstrahirana etil-acetatom (50 ml). Spojeni organski ekstrakti osušeni su na Na2SO4 i koncentrirani, kako bi se dobila željena karboksilna kiselina (55,4 mg).
C35H36N2O6 (Mr = 580,69); masena spektroskopija (MH+) = 581,2, (MH-) = 579,4
Primjer 132
[image]
Korak A
[image]
4-(4-metoksifenil)-butirična kiselina (10,04 g, 0,052 mol) i hidroksilamin (5,04 g, 0,052 mol) spojeni su u THF i tretirani s EDAC (11,86 g, 0,062 mol), HOBt (7,0 g, 0,052 mol) i diizopropil-etil-aminom (16,9 ml, 0,124 mol). Reakcija je miješana preko noći. Reakcija je koncentrirana do jedne polovine početnog volumena. Dodan je etil-acetat (100 ml) i otopina ekstrahirana 1 N HCl. Organski sloj ispran je 2 N NaOH te potom koncentriran. Pročišćavanje sirovog materijala «flash» kromatografijom (2:1 heksani:etil-acetat) dalo je Weinrebov amin (9,77 g, 78%).
C13H19NO3 (Mr = 237,14); masena spektroskopija (MH+) = 238,0
Korak B
[image]
Weinrebov amin iz koraka A (4,7 g, 0,0198 mol) otopljen je u eteru (164 ml) i ohlađen na 0°C. U reakcijsku smjesu polagano je dodan metil-magnezijev bromid (3,0 M u eteru, 33 ml, 99 mmol). Reakcija je miješana preko noći. Dodana je klorovodična kiselia (1 N, 50 ml) i smjesa je ekstrahirana eterom. Organski sloj je uklonjen kako bi se dobio metil-keton kao bistro ulje (3,66 g, 96%).
C12H16O2 (Mr = 192,12); masena spektroskopija (MH+) = 192,1
Korak C
[image]
Metil-keton iz koraka B (3,66 g, 0,0190 mol) spojen je s kalijevim cijanidom (2,73 g, 0,042 mol) i amonijevim karbonatom (9,13 g, 0,095 mol) u smjesi metanola i vode omjera 1:1 (35:35 ml) te je smjesa miješana preko noći pri 50°C. Reakcijska smjesa je ulivena u vodu i ekstrahirana etil-acetatom. Organski sloj ispran je slanom vodom i potom koncentriran. Pročišćavanje sirovog materijala «flash» kromatografijom (2:1 heksani:etil-acetat) dalo je željeni hidantoin kao gusto, bistro ulje.
C14H18N3O3 (Mr = 262,13); masena spektroskopija (MH+) = 263,1
Korak D
[image]
Hidantoin iz koraka C (1 g, 0,0038,mmol) otopljen je u DMF (20 ml) i tretiran s K2CO3 (2,09 g, 0,0152 mmol) i magnezijevim sulfatom (0,689 g, 0,0057 mol), te potom 3,5-difluoro-bromobenzenom (0,543 ml, 0,0042 mol). Reakcija je miješana preko noći. Dodana je klorovodična kiselina te je smjesa ekstrahirana etil-acetatom. Organski sloj je koncentriran. Pročišćavanje sirovog materijala «flash» kromatografijom (4:1 heksani:etil-acetat) dalo je alkilirani hidantoin (1,12 g, 76%).
C21H22F2N2O3 (Mr = 388,16); masena spektroskopija (MH+) = 389,2
Korak E
[image]
Natrijev hidrid (0,121 g, 0,0030 mol) otopljen je u DMF (5 ml) i ohlađen na 0°C. Hidantoin iz koraka D (1,07 g, 0,00276 mol) dodan je kao otopina u DMF (5 ml). U otopinu je uštrcan jodopropan (0,295 ml, 0,0030 mol) i reakcijska smjesa miješana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa ulivena je u 1 N HCl i ekstrahirana etil-acetatom. Pročišćavanje sirovog materijala «flash» kromatografijom (4:1 heksani:etil-acetat) dalo je željeni produkt kao bistro ulje (0,951 g, 80%).
C24H28F2N2O3 (Mr = 430,21); masena spektroskopija (MH+) = 431,2
Korak F
[image]
Metoksi eter iz koraka E (0,951 g, 0,0022 mol) otopljen je u metilen-kloridu (5 ml) i ohlađen na 0°C. Ovoj otopini postupno je dodana otopina BBr3 (0,418 ml, 0,0044 mol) u metilen-kloridu (5 ml) Nakon miješanja tijekom otprilike 20 minuta, reakcijska smjesa je ohlađena na 0°C i zaustavljena dodavanjem smjese metanola i metilen-klorida kap po kap. Otapalo je koncentrirano i nastali materijal otopljen u metilen-kloridu. Organski sloj je ekstrahiran vodom te potom slanom vodom. Nakon uparavanja otapala, dobiven je fenol (0,910 g, 99%), koji je korišten bez daljnjeg pročišćavanja.
C23H26F2N2O3 (Mr = 416,19); masena spektroskopija (MH+) = 417,2
Korak G
[image]
Fenol iz koraka F (0,910 g, 0,00220 mol) otopljen je u etanolu i tretiran etil-2-bromoizobutiratom (0,963 ml, 0,0066 mol), K2CO3 u prahu (1,210 g, 0,0088 mol) i magnezijevim sulfatom (0,264 g, 0,0022 mol). Reakcija je miješana na 77,7°C preko noći. Nakon hlađenja, reakcijska smjesa ulivena je u 5 N HCl i spojena s etil-acetatom. Organski sloj ekstrahiran je vodom i potom slanom vodom, te koncentriran do suhoće. Pročišćavanje «flash» kromatografijom (5:1 heksani:etil-acetat) dalo je ester (0,85 g, 69%).
C29H36F2N2O5 (Mr = 530,26); masena spektroskopija (MH+) = 531,3
Korak H
[image]
Ester iz koraka G (0,500 g, 0,00094 mol) otopljen je u metanolu (8 ml) i tretiran otopinom litijevog hidroksida u vodi (2 ml). Reakcija je miješana preko noći. Reakcijska smjesa je ohlađena te je u otopinu dodana voda. Otopina je potom zakiseljena 1 N HCl do pH 3, te potom ekstrahirana etil-acetatom. Organski sloj je koncentriran kako bi se dobila željena karboksilna kiselina (0,112 g, 47%). Pročišćavanje sirovog materijala pomoću kromatografije obrnutih faza (7:3 acetonitril:voda) dalo je željenu kiselinu (0,033 mg, 7%).
C27H32F2N2O5 (Mr = 502,23); masena spektroskopija (MH+) = 503,3
Primjer 133
[image]
Korak A
[image]
4-(4-metoksifenil)-butirična kiselina (10,04 g, 0,052 mol) i hidroksilamin (5,04 g, 0,052 mol) spojeni su u THF i tretirani s EDAC (11,86 g, 0,062 mol), HOBt (7,0 g, 0,052 mol) i diizopropil-etil-aminom (16,9 ml, 0,124 mol). Reakcija je miješana preko noći. Reakcija je koncentrirana do jedne polovine početnog volumena. Dodan je etil-acetat (100 ml) i otopina ekstrahirana 1 N HCl. Organski sloj ispran je 2 N NaOH te potom koncentriran. Pročišćavanje sirovog materijala «flash» kromatografijom (2:1 heksani:etil-acetat) dalo je Weinrebov amin (9,77 g, 78%).
C13H19NO3 (Mr = 237,14); masena spektroskopija (MH+) = 238,0
Korak B
[image]
Weinrebov amin iz koraka A (4,7 g, 0,0198 mol) otopljen je u eteru (164 ml) i ohlađen na 0°C. U reakcijsku smjesu polagano je dodan metil-magnezijev bromid (3,0 M u eteru, 33 ml, 99 mmol). Reakcija je miješana preko noći. Dodana je klorovodična kiselia (1 N, 50 ml) i smjesa je ekstrahirana eterom. Organski sloj je uklonjen kako bi se dobio metil-keton kao bistro ulje (3,66 g, 96%).
C12H16O2 (Mr = 192,12); masena spektroskopija (MH+) = 192,1
Korak C
[image]
Metil-keton iz koraka B (3,66 g, 0,0190 mol) spojen je s kalijevim cijanidom (2,73 g, 0,042 mol) i amonijevim karbonatom (9,13 g, 0,095 mol) u smjesi metanola i vode omjera 1:1 (35:35 ml) te je smjesa miješana preko noći pri 50°C. Reakcijska smjesa je ulivena u vodu i ekstrahirana etil-acetatom. Organski sloj ispran je slanom vodom i potom koncentriran. Pročišćavanje sirovog materijala «flash» kromatografijom (2:1 heksani:etil-acetat) dalo je željeni hidantoin kao gusto, bistro ulje.
C14H18N2O3 (Mr = 262,13); masena spektroskopija (MH+) = 263,1
Korak D
[image]
Hidantoin iz koraka C (1 g, 0,0038 mol) otopljen je u DMF (20 ml) i tretiran s K2CO3 (2,09 g, 0,0152 mmol) i magnezijevim sulfatom (0,689 g, 0,0057 mol), te potom 3,4-dimetil-klorobenzenom (0,607 ml, 0,0042 mol). Reakcija je miješana preko noći. Dodana je klorovodična kiselina te je smjesa ekstrahirana etil-acetatom. Organski sloj je koncentriran. Pročišćavanje sirovog materijala «flash» kromatografijom (2:1 heksani:etil-acetat) dalo je alkilirani hidantoin (1,30 g, 91%).
C23H28N2O3 (Mr = 380,21); masena spektroskopija (MH+) = 381,2
Korak E
[image]
Natrijev hidrid (0,150 g, 0,0038 mol) otopljen je u DMF (5 ml) i ohlađen na 0°C. Hidantoin iz koraka D (1,30 g, 0,00340 mol), dodan je kao otopina u DMF (5 ml). U otopinu je uštrcan jodopropan (0,367 ml, 0,0038 mol) i reakcijska smjesa miješana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa ulivena je u 1 N HCl i ekstrahirana etil-acetatom. Pročišćavanje sirovog materijala «flash» kromatografijom (2:1 heksani:etil-acetat) dalo je željeni produkt kao bistro ulje (1,27 g, 89%).
C26H34N2O3 (Mr = 422,26); masena spektroskopija (MH+) = 423,2
Korak F
[image]
Metoksi eter iz koraka E (1,27 g, 0,0030 mol) otopljen je u metilen-kloridu (10 ml) i ohlađen na 0°C. Ovoj otopini postupno je dodana otopina BBr3 (0,569 ml, 0,0060 mol) u metilen-kloridu (5 ml) Nakon miješanja tijekom otprilike 20 minuta, reakcijska smjesa je ohlađena na 0°C i zaustavljena dodavanjem smjese metanola i metilen-klorida kap po kap. Otapalo je koncentrirano i nastali materijal otopljen u metilen-kloridu. Organski sloj je ekstrahiran vodom te potom slanom vodom. Nakon uparavanja otapala, dobiven je fenol (1,19 g, 98%), koji je korišten bez daljnjeg pročišćavanja.
C25H32N2O (Mr = 408,24); masena spektroskopija (MH+) = 409,2
Korak G
[image]
Fenol iz koraka F (1,19 g, 0,00290 mol) otopljen je u etanolu i tretiran etil-2-bromoizobutiratom (1,28 ml, 0,0087 mol), K2CO3 u prahu (1,610 g, 0,0117 mol) i magnezijevim sulfatom (0,348 g, 0,0029 mol). Reakcija je miješana na 77,7°C preko noći. Nakon hlađenja, reakcijska smjesa ulivena je u 5 N HCl i spojena s etil-acetatom. Organski sloj ekstrahiran je vodom i potom slanom vodom, te koncentriran do suhoće. Pročišćavanje «flash» kromatografijom (5:1 heksani:etil-acetat) dalo je ester (1,26 g, 83%).
C31H42N2O3 (Mr = 522,31); masena spektroskopija (MH+) =
Korak H
[image]
Ester iz koraka G (0,500 g, 0,00095 mol) otopljen je u metanolu (8 ml) i tretiran otopinom litijevog hidroksida u vodi (2 ml). Reakcija je miješana preko noći. Reakcijska smjesa je ohlađena te je u otopinu dodana voda. Otopina je potom zakiseljena 1 N HCl do pH 3, te potom ekstrahirana etil-acetatom. Organski sloj je koncentriran kako bi se dobila željena karboksilna kiselina (0,239 g, 51%). Pročišćavanje sirovog materijala pomoću kromatografije obrnutih faza (7:3 acetonitril:voda) dalo je željenu kiselinu (0,033 g, 7%).
C29H38N2O5 (Mr = 494,28); masena spektroskopija (MH+) = 495,3
Primjer 134
[image]
Korak A
[image]
Diester iz primjera 14, korak B (10 g, 0,032 mol) otopljen je u dioksanu. Dodana je otopina litijevog hidroksida u vodi, kap po kap u periodu od 10 minuta. Reakcija je miješana dva sata. Otapalo je koncentrirano i nastali talog otopljen u vodi te potom ispran eterom. Vodena otopina zakiseljena je 5 N HCl i ekstrahirana etil-acetatom (2x). Spojeni organski slojevi isprani su slanom vodom, osušeni na Na2SO4, filtrirani i koncentrirani, kako bi se dobila željena kiselina kao žuto ulje (9,61 g, 93%).
C18H26O5 (Mr = 322,18); masena spektroskopija (MH+) = 321,0
Korak B
[image]
Kiselina iz koraka A (9,60 g, 0,0298 mol) spojena je s N-metilom, O-metil-hidroksil-aminom, EDAC (6,83 g, 0,0358 mol), HOBt (4,02 g, 0,0298 mol) i DIEA (10 ml, 0,075 mol) u THF (80 ml). Reakcija je ostavljena na sobnoj temperaturi preko noći. Otapalo je koncentrirano i nastali materijal otopljen u etil-acetatu i ekstrahiran 1 N HCl te potom slanom vodom. Organski sloj je koncentriran. Pročišćavanje «flash» kromatografijom (4:1 heksan:etil-acetat) dalo je Weinrebov amid (7,23 g, 66%).
C26H31NO5 (Mr = 365,22); masena spektroskopija (MH+) = 366,22
Korak C
[image]
Weinrebov amin iz koraka B (3,4 g, 0,0093 mol) otopljen u THF (50 ml) ohlađen je na -78°C, te je u otopinu dodan metil-magnezijev bromid (3,0 M u eteru, 15 ml, 0,046 ml). Nakon miješanja tijekom 2 sata, dodana je 1 N HCl kako bi se zaustavila reakcija. Reakcijska smjesa je ekstrahirana eterom. Eterni sloj je koncentriran. Pročišćavanje «flash» kromatografijom (9:1 heksan:etil-acetat) dalo je metil-keton kao bezbojno ulje (1,77 g, 60%).
C19H28O4 (Mr = 320,20); masena spektroskopija (MH+) = 321,0
Korak D
[image]
Metil-keton iz koraka C (1,77 g, 0,0055 mol) spojen je s kalijevim cijanidom (0,792 g, 0,0122 mol) i amonijevim karbonatom (2,65 g, 0,0277 mol) u smjesi metanola i vode omjera 1:1 (20:20 ml) te je smjesa miješana preko noći pri 50°C. Reakcijska smjesa je ulivena u vodu i ekstrahirana etil-acetatom. Organski sloj ispran je slanom vodom i potom koncentriran, kako bi se dobio hidantoin kao bijela krutina. (2,11 g, 99%), koji je dalje korišten bez daljnjeg pročišćavanja.
C21H30N2O5 (Mr = 390,22); masena spektroskopija (MH+) = 391,3
Korak E
[image]
Hidantoin iz koraka D (0,600 g, 0,0015 mol) otopljen je u DMF (10 ml) i tretiran s K2CO3 (0,849 g, 0,0060 mmol) i magnezijevim sulfatom (0,271 g, 0,0023 mol), te potom 3,4-dimetil-benzil-kloridom (0,245 ml, 0,00169 mol). Reakcija je miješana preko noći pri 45°C. Dodana je klorovodična kiselina (5N) te je smjesa ekstrahirana etil-acetatom (2x). Organski sloj je koncentriran. Pročišćavanje sirovog materijala «flash» kromatografijom (4:1 heksani:etil-acetat) dalo je alkilirani hidantoin (0,560 g, 73%).
C30H40N2O5 (Mr = 508,29); masena spektroskopija (MH+) = 509,4
Korak F
[image]
Ester iz koraka E (0,560 g, 0,0011 mol) otopljen je u diklorometanu (10 ml) i tretiran trifluorooctenom kiselinom (0,425 ml). Reakcija je miješana preko noći. Otopina je koncentrirana i nastali talog otopljen u vodi i ekstrahiran metilen-kloridom. Organski sloj je ekstrahiran 2 N NaOH. Dok su se slojevi odvajali, bijeli precipitat istaložio se iz otopine. Krutina je filtrirana; podaci iz spektra pokazali su da je krutina željena karboksilna kiselina (0,170 g, 34%).
C26H32N2O5 (Mr = 452,23); masena spektroskopija (MH+) = 453,3
Primjer 135
[image]
Korak A
[image]
Diester iz primjera 14, korak B (10 g, 0,032 mol) otopljen je u dioksanu. Dodana je otopina litijevog hidroksida u vodi, kap po kap u periodu od 10 minuta. Reakcija je miješana dva sata. Otapalo je koncentrirano i nastali talog otopljen u vodi te potom ispran eterom. Vodena otopina zakiseljena je 5 N HCl i ekstrahirana etil-acetatom (2x). Spojeni organski slojevi isprani su slanom vodom, osušeni na Na2SO4, filtrirani i koncentrirani, kako bi se dobila željena kiselina kao žuto ulje (9,61 g, 93%).
C18H26O5 (Mr = 322,18); masena spektroskopija (MH-) = 321,0
Korak B
[image]
Kiselina iz koraka A (9,60 g, 0,0298 mol) spojena je s N-metilom, O-metil-hidroksil-aminom, EDAC (6,83 g, 0,0358 mol), HOBt (4,02 g, 0,0298 mol) i DIEA (10 ml, 0,075 mol) u THF (80 ml). Reakcija je ostavljena na sobnoj temperaturi preko noći. Otapalo je koncentrirano i nastali materijal otopljen u etil-acetatu i ekstrahiran 1 N HCl te potom slanom vodom. Organski sloj je koncentriran. Pročišćavanje «flash» kromatografijom (4:1 heksan:etil-acetat) dalo je Weinrebov amid (7,23 g, 66%).
C20H31NO5 (Mr = 365,22); masena spektroskopija (MH+) = 366,22
Korak C
[image]
Weinrebov amin iz koraka B (3,4 g, 0,0093 mol) otopljen u THF (50 ml) ohlađen je na -78°C, te je u otopinu dodan metil-magnezijev bromid (3,0 M u eteru, 15 ml, 0,046 ml). Nakon miješanja tijekom 2 sata, dodana je 1 N HCl kako bi se zaustavila reakcija. Reakcijska smjesa je ekstrahirana eterom. Eterni sloj je koncentriran. Pročišćavanje «flash» kromatografijom (9:1 heksan:etil-acetat) dalo je metil-keton kao bezbojno ulje (1,77 g, 60%).
C19H28O4 (Mr = 320,20); masena spektroskopija (MH+) = 321,0
Korak D
[image]
Metil-keton iz koraka C (1,77 g, 0,0055 mol) spojen je s kalijevim cijanidom (0,792 g, 0,0122 mol) i amonijevim karbonatom (2,65 g, 0,0277 mol) u smjesi metanola i vode omjera 1:1 (20:20 ml) te je smjesa miješana preko noći pri 50°C. Reakcijska smjesa je ulivena u vodu i ekstrahirana etil-acetatom. Organski sloj ispran je slanom vodom i potom koncentriran, kako bi se dobio hidantoin kao bijela krutina. (2,11 g, 99%), koji je dalje korišten bez daljnjeg pročišćavanja.
C21H30N2O5 (Mr = 390,22); masena spektroskopija (MH+) = 391,3
Korak E
[image]
Hidantoin iz koraka D (0,600 g, 0,0015 mol) otopljen je u DMF (10 ml) i tretiran s K2CO3 (0,849 g, 0,0060 mmol) i magnezijevim sulfatom (0,271 g, 0,0023 mol), te potom 3,4-etil-benzil-kloridom (0,252 ml, 0,00169 mol). Reakcija je miješana preko noći pri sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa ulivena je u 5N klorovodičnu kiselinu te je smjesa ekstrahirana etil-acetatom (2x). Organski sloj je koncentriran. Pročišćavanje sirovog materijala «flash» kromatografijom (2:1 heksani:etil-acetat) dalo je alkilirani hidantoin kao bezbojno ulje (0,752 g, 98%).
C30H40N2O5 (Mr = 508,29); masena spektroskopija (MH+) = 509,3
Korak F
[image]
Ester iz koraka E (0,752 g, 0,00148 mol) otopljen je u diklorometanu (20 ml) i tretiran trifluorooctenom kiselinom (0,570 ml, 0,0074 mol). Reakcija je miješana preko noći. Otopina je koncentrirana. Pročišćavanje sirovog materijala «flash» kromatografijom (2:1 heksani:etil-acetat) dalo je željeni produkt kao bijelu krutinu (0,358 g, 54%).
C26H32N2O5 (Mr = 452,23); masena spektroskopija (MH+) = 453,3
Primjer 136
[image]
Korak A
[image]
Hidantoin iz primjera 22, korak A (855,1 mg, 1,34 mmol) otopljen u THF (15 ml) pod atmosferom dušika, tretiran je s BH3-THF (1,0 M u THF, 13,5 ml, 13,5 mmol). Reakcijska smjesa miješana je na sobnoj temperaturi tijekom 3 sata te potom ohlađena na 0°C i pažljivo tretirana zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata (25 ml). Nakon 2 sata dodano je još bikarbonata (20 ml) i uz to voda (100 ml). Nastala otopina ekstrahirana je etil-acetatom (2x100 ml). Spojeni organski ekstrakti osušeni su na Na2SO4 i koncentrirani. Pročišćavanje kromatografijom (2:1 heksan:etil-acetat) dalo je željeni produkt kao bezbojno ulje (595,4 mg, 71%).
C39H46N2O5 (Mr = 622,81); masena spektroskopija (MH+) = 623,3
Korak B
[image]
Produkt iz koraka A (595,4 mg, 0,956 mmol) otopljen u TFA (10 ml) tretiran je tiretilsilanom (618 ml, 3,8 mmol) i miješan na sobnoj temperaturi 1,5 sat. Reakcijska smjesa je koncentrirana i talog razrijeđen 0,5 N NaOH (50 ml). Vodena otopina isprana je dietil-eterom (50 ml), zakiseljena 5 N HCl te potom ekstrahirana etil-acetatom (2x50 ml). Spojeni organski ekstrakti osušeni su na Na2SO4 i koncentrirani, kako bi se dobila željena karboksilna kiselina kao krutina nalik pjeni (417,8 mg, 98%).
C27H30N2O4 (Mr = 446,55); masena spektroskopija (MH+) = 447,2, (MH-) = 445,4
Primjer 137
[image]
Korak A
[image]
4-hidrksifenetil-alkohol (15,0 g, 109 mmol) i etil-2-bromoizobutirat (24 ml, 163,5 mmol) miješani su zajedno u DMF (250 ml). Dodani su kalijev karbonat (44,9 g, 325 mmol) i magnezijev sulfat (13,1 g, 109 mmol) te je smjesa miješana na 75°C preko noći. Reakcijska smjesa je ohlađena, filtrirana preko Celita, te je «kolač» ispran etil-acetatom. Spojeni filtrati razrijeđeni su etil-acetatom, isprani vodom i 2 N klorovodičnom kiselinom, osušeni na natrijevom sulfatu, filtrirani i koncentrirani. Dobiveni talog otopljen je u eteru i ispran 2 N natrijevim hidroksidom i slanom vodom, te osušen na natrijevom sulfatu. Uparavanje otapala i pročišćavanje «flash» kromatografijom (heksani:etil-acetat) dalo je željeni produkt (11,8 g).
C14H20O3 (Mr = 252,3); MS (M+, 253,1)
Korak B
[image]
Karbonildiimidazol (10,0 g, 61,7 mmol) miješan je u metilen-kloridu (100 ml) te je kap po kap dodavan benzilamin (13,5 ml, 23,4 mmol, u CH2Cl2, 20 ml). Tijekom dodavanja, pod bočicu je postavljena ledena kupelj. Nakon što je sve u potpunosti dodano, smjesa je miješana preko noći na sobnoj temperaturi. Nastala krutina isprana je eterom i filtrirana kako bi se dobio željeni produkt kao bijela krutina (13,9 g).
C15H16N2O (Mr = 240,3); MS (M+, 241,0)
Korak C
[image]
Produkt iz primjera 137, korak B (10,0 g, 41,7 mmol) miješan je u dioksanu te je putem štrcaljke dodan oksalil-klorid (3,6 ml, 41,7 mmol). Smjesa je grijana na 75°C preko noći. Uparavanje otapala i ispiranje dobivene krutine eterom, dalo je željeni produkt kao bijelu krutinu (12,1 g).
C17H14N2O3 (Mr = 294,3); 1NMR
Korak D
[image]
Produkt iz primjera 137, korak C (2,0 g, 6,8 mmol) miješan je u THF (50 ml) i metanolu (30 ml). Dodan je natrijev borohidrid te je nastavljeno miješanje 5 minuta. Dodani su voda (1 ml) i koncentrirana klorovodična kiselina (1 ml), te su ostavljeni na natrijevom sulfatu preko noći. Uparavanje otapala dalo je talog koji je otopljen u vodi i etil-acetatu. Slojevi su odvojeni i organski sloj ispran slanom vodom i osušen na natrijevom sulfatu. Uparavanje otapala dalo je željeni produkt (2,0 g).
C17H16N2O3 (Mr = 296,3); 1NMR
Korak E
[image]
Produkti iz primjera 137, korak A (1,7 g, 6,8 mmol) i koraka D (1,0 g, 0,5 mmol) miješani su zajedno u acetonitrilu (10 ml) uz p-toluensulfonsku kiselinu (0,1 g, 0,5 mmol) i grijani pri 80°C tijekom 6 sati. Nastala smjesa je koncentrirana te je dodan metilen-klorid. Smjesa je isprana vodom i slanom vodom te osušena na natrijevom sulfatu. Uparavanje otapala i potom pročišćavanje «flash» kromatografijom (heksani/etil-acetat) dalo je željeni produkt (0,8 g).
C31H34N2O6 (Mr = 530,6); 1NMR
Korak F
[image]
Produkt iz primjera 137, korak E (0,25 g, 0,47 mmol) otopljen je u metanolu (2 ml), dodan u litijev hidroksid (0,02 g, 1,0 mmol, u vodi, 5 ml) i grijan pri 50°C tijekom 1 sata, te potom miješan više od dva dana pri sobnoj temperaturi. Potpuna hidroliza postignuta je zagrijavanjem do refluksa tijekom 1 sata. Reakcija je dodana u vodu i ekstrahirana eterom. Vodeni sloj je zakiseljen klorovodičnom kiselinom i ekstrahiran dva puta etil-acetatom. Organski slojevi su spojeni, isprani slanom vodom i osušeni na natrijevom sulfatu. Uparavanje otapala dalo je željeni produkt (0,19 g).
C29H30N2O6 (Mr = 502,6); MS (M-,501,1)
Primjer 138
1-izocijanatmetil-4-metil-benzen
[image]
Smjesa p-metil-benzilamina (25 g, 0,21 mol) u CH2Cl2 (200 ml) i zasićena vodena otopina natrijevog bikarbonata (200 ml) ohlađeni su na 0°C i potom tretirani kap po kap 20%-tnom otopinom fosgena u toluenu (100 ml). Reakcija je miješana na sobnoj temperaturi 20 minuta, te je potom organski sloj uklonjen, a vodeni sloj ekstrahiran pomoću CH2Cl2. Organski sloj je osušen (Na2SO4) i otapalo uklonjeno u vakuumu kako bi se dobilo 20,6 g 1-izocijanatmetil-4-metil-benzen koji je korišten u slijedećoj reakciji bez prethodnog pročišćavanja.
Korak B
1-(4-metil-benzil)-3-(2-okso-tetrahidro-furan-3-il)-urea
[image]
Gusta otopina α-amino-γ-butirolakton-hidrobromida (25 g, 0,137 mol) u THF (200 ml) spojena je s 1-izocijanatometil-4-metil-benzenom (20,6 g, 0,139 mol) i potom tretirana kap po kap N,N-diizopropiletilaminom (19,5 g, 0,151 mol). Reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 2 sata. Otapalo je uklonjeno u vakuumu kako bi se dobilo 48,5 g sirove 1-(4-metil-benzil)-3-(2-okso-tetrahidro-furan-3-il)-uree koja je korištena u slijedećoj reakciji bez prethodnog pročišćavanja.
MS [ES+] izračunata za C13H17 N2O3 (M +1) 249, dobiveno m/z 249 (100%). 1H NMR.
Korak C
5-(2-hidroksi-etil)-3-(4-metil-benzil)-imidazolidin-2,4-dion
[image]
Otopina sirove 1-(4-metil-benzil)-3-(2-okso-tetrahidro-furan-3-il)-uree (48,5 g, pretpostavljamo 0,137 mol) u MeOH (1,5 l) tretirana je natrijevim metoksidom (21,1 g, 0,391 mol) i grijana do refluksa pod dušikom tijekom 2 h dok nije podvrgnuta tankoslojnoj kromatografiji (9:1 CH2Cl2:MeOH). Reakcija je ohlađena i otapalo uklonjeno u vakuumu kako bi se dobio talog koji je spojen s vodenom 1 N HCl (640 ml) i ekstrahiran pomoću EtOAc. Organski sloj je osušen (MgSO4) i otapalo uklonjeno u vakuumu kako bi se dobilo 24,72 g (73%) sirovog 5-(2-hidroksi-etil)-3-(4-metil-benzil)-imidazolidin-2,4-diona kao žute krutine koja je korištena u slijedećem koraku bez prethodnog pročišćavanja.
MS [ES+] izračunata za C13H17N2O3 (M +1) 249, dobiveno m/z 249 (100%). 1H NMR.
Korak D
5-[2-(tert-butil-difenil-silaniloksi)-etil]-3-(4-metil-benzil)-imidazolidin-2,4-dion
[image]
Otopina sirovog 5-(2-hidroksi-etil)-3-(4-metil-benzil)-imidazolidin-2,4-diona (24,68 g, 99,4 mmol) i imidazola (10,15 g, 0,149 mol) u DMF (250 ml) tretirana je kap po kap tert-butildifenilsilil-kloridom (27,37 g, 99,6 mol) te potom miješana na sobnoj temperaturi pod dušikom tijekom 7 h. Reakcija je obrađena ekstrakcijom s vodenom 1 N HCl (300 ml), dietil-eterom i slanom vodom te je organski sloj osušen (MgSO4) i otapalo uklonjeno u vakuumu kako bi se dobio sirovi produkt koji je pročišćen «flash» kromatografijom koristeći gradijent heksana i EtOAc u omjeru 5:1 do 2:1 kako bi se dobilo 23,82 g (49%) 5-[tert-butil-difenil-silaniloksi)-etil]-3-(4-metil-benzil)-imidazolidin-2,4-diona.
MS [ES+] izračunata za C29H35N2O3Si (M +1) 487, dobiveno m/z 487 (100%). 1H NMR.
Korak E
5-[2-(tert-butil-difenil-silaniloksi)-etil]-3-(4-metil-benzil)-1-propil-imidazolidin-2,4-dion
[image]
Otopina 5-[tert-butil-difenil-silaniloksi)-etil]-3-(4-metil-benzil)-imidazolidin-2,4-diona (14,26 g, 29,3 mmol) u DMF (250 ml) temperature 0°C, tretirana je natrijevim hidridom (60%-tna disperzija, 1,29 g, 32,2 mmol) i zagrijana na sobnu temperaturu, te miješana pod dušikom 30 minuta. Nastala smjesa ohlađena je na 0°C i potom tretirana 1-propil-jodidom (5,47 g, 32,2 mmol) te potom zagrijana na sobnu temperaturu i miješana 3 h. Reakcija je zaustavljena vodenom 1 N HCl (60 ml). Reakcija je obrađena ekstrakcijom s dietil-eterom i vodom te je organski sloj osušen (MgSO4) i otapalo uklonjeno u vakuumu kako bi se dobio sirovi produkt koji je pročišćen «flash» kromatografijom koristeći smjesu heksana i EtOAc u omjeru 6:1 kako bi se dobilo 14,8 g (96%) 5-[2-(tert-butil-difenil-silaniloksi)-etil]-3-(4-metil-benzil)-1-propil-imidazolidin-2,4-diona.
MS [ES+] izračunata za C32H40N2O3Si (M +1) 529, dobiveno m/z 529 (100%). 1H NMR.
Korak F
4-(2-hidroksi-eti-)-1-(4-metil-benzil)-3-propil-1,3-dihidro-imidazol-2-on
[image]
Otopina 5-[2-(tert-butil-difenil-silaniloksi)-etil]-3-(4-metil-benzil)-1-propil-imidazolidin-2,4-diona (14,71 g, 27,8 mmol) u EtOH (500 ml) tretirana je natrijevim hidridom (15,78 g, 0,417 mol) u tri dijela tijekom 6 h te miješana na sobnoj temperaturi pod dušikom dodatnih 16 sati. Gusta reakcijska smjesa ohlađena je u ledenoj vodenoj kupelji i polako zaustavljena vodenom 1 N HCl (~1 l) tijekom 1 sata. Reakcijska smjesa je obrađena ekstrakcijom s etil-acetatom, vodom i slanom vodom, te je organski sloj osušen (MgSO4) i otapalo uklonjeno u vakuumu kako bi se dobilo 16,79 g sirovog 4-[2-(tert-butil-difenil-silaniloksi)-etil]-1-(4-metil-benzil)-3-propil-1,3-dihidro-imidazol-2-ona koji je odmah desililiziran.
4-[2-(tert-butil-difenil-silaniloksi)-etil]-1-(4-metil-benzil)-3-propil-1,3-dihidro-imidazol-2-on (16,79 g, pretpostavljamo 27,8 mmol) otopljen je u THF (160 ml) i potom tretiran 1 M otopinom tetrabutilamonijevog fluorida u THF (55,6 ml, 55,5 mmol) te je reakcija miješana na sobnoj temperaturi pod dušikom 20 minuta. Reakcijska smjesa je obrađena ekstrakcijom s etil-acetatom i vodom, te je organski sloj osušen (MgSO4) i otapalo uklonjeno u vakuumu kako bi se dobio sirovi produkt koji je pročišćen «flash» kromatografijom koristeći 3%-tni MeOH u CH2Cl2 kako bi se dobilo 4,65 g (61%) 4-(2-hidroksi-etil]-1-(4-metil-benzil)-3-propil-1,3-dihidro-imidazol-2-ona.
MS [ES+] izračunata za C16H23N2O2 (M +1) 275, dobiveno m/z 275 (100%). 1H NMR.
Korak G
toluen-4-sulfonska kiselina 2-[1-(4-metil-benzil)-2-okso-3-propil-2,3-imidazol-4-il]-etil-ester
[image]
Otopina 4-(2-hidroksi-etil]-1-(4-metil-benzil)-3-propil-1,3-dihidro-imidazol-2-ona (0,126 g, 0,459 mmol), piridina (0,146 g, 1,85 mmol) i 4-dimetil-amino-piridina (0,017 g, 0,139 mmol) u CH2Cl2 (10 ml) tretirana je p-toluensulfonskim anhidridom (0,240 g, 0,735 mmol), te je reakcija miješana na sobnoj temperaturi pod dušikom tijekom 1,5 sata. Reakcijska smjesa je isprana vodenom 1 N HCl (4 ml), organski sloj je osušen (MgSO4) i otapalo uklonjeno u vakuumu, kako bi se dobio sirovi produkt koji je pročišćen «flash» kromatografijom koristeći 100% CH2Cl2 te potom 2,5% MeOH u CH2Cl2 kako bi se dobilo 0,194 g (98%) toluen-4-sulfonska kiselina 2-[1-(4-metil-benzil)-2-okso-3-propil-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il]-etil-estera.
MS [ES+] izračunata za C23H29N2O4S (M +1) 429, dobiveno m/z 429 (100%). 1H NMR.
Korak H
2-metil-2-(4-{2-[1-(4-metil-benzil)-2-okso-3-propil-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
Smjesa toluen-4-sulfonska kiselina 2-[1-(4-metil-benzil)-2-okso-3-propil-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il]-etil-estera (0,194 g, 1,51 mmol), 2-(4-hidroksi-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina-etil-estera (0,088 g, 0,392 mmol) i cezijevog karbonata (0,156 g, 0,478 mmol) u DMF (15 ml), grijana je pod dušikom na 55°C tijekom 15 h. Reakcijska smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu, zaustavljena vodenom 1 N HCl (2 ml) i obrađena ekstrakcijom s etil-acetatom i vodom. Organski sloj je osušen (MgSO4) i otapalo uklonjeno u vakuumu kako bi se dobio sirovi produkt koji je pročišćen «flash» kromatografijom koristeći gradijent heksana i acetona u omjeru 4:1 do 1:1 kako bi se dobilo 0,036 g (19%) 2-metil-2-(4-{2-[1-(4-metil-benzil)-2-okso-3-propil-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il]-etoksi}-fenoksi propionska kiselina-etil-estera.
2-metil-2-(4-{2-[1-(4-metil-benzil)-2-okso-3-propil-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il]-etoksi}-fenoksi propionska kiselina-etil-ester (0,036 g, 0,075 mmol) spojen je s vodenim 5 N NaOH (0,15 ml) i EtOH (5 ml) i grijan do refluksa pod dušikom tijekom 1 sata. Reakcija je ohlađena i otapalo uklonjeno u vakuumu kako bi se dobio talog koji je zakiseljen vodenom 1 N HCl (1 ml). Smjesa je ekstrahirana dietil-eterom i vodom, organski sloj je osušen (MgSO4) i otapalo uklonjeno u vakuumu kako bi se dobilo 0,024 g (71%) 2-metil-2-(4-{2-[1-4-metil-benzil)-2-okso-3-propil-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il]-etoksi}-fenoksi propionske kiseline.
HRMS [ES+] m/z točna masa izračunata za C26H33N2O5 [M +1] 453,2389, dobiveno 453,2387. 1H NMR.
Primjer 139
2-metoksi-2-metil-2-(4-{2-[1-(4-metil-benzil)-2-okso-3-propil-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
Smjesa toluen-4-sulfonska kiselina 2-[1-(4-metil-benzil)-2-okso-3-propil-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il]-etil-estera (0,079 g, 0,184 mmol), 3-(4-hidroksi-fenoksi)-2-metoksi-2-metil-propionska kiselina-etil-estera (0,038 g, 0,169 mmol) i kalijevog karbonata (0,047 g, 0,340 mmol) u EtOH (8 ml), grijana je pod dušikom na 75°C tijekom 16 h. Reakcijska smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu i zaustavljena vodenom 1 N HCl (1 ml). Otapalo je uklonjeno u vakuumu kako bi se dobio talog koji je razrijeđen vodom i ekstrahiran etil-acetatom. Organski sloj je osušen (MgSO4) i otapalo uklonjeno u vakuumu kako bi se dobio sirovi produkt koji je pročišćen «flash» kromatografijom koristeći smjesu heksana i acetona u omjeru 2:1 kako bi se dobilo 0,036 g (44%) 2-metoksi-2-metil-3-(4-{2-[1-(4-metil-benzil)-2-okso-3-propil-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il]-etoksi}-fenil propionska kiselina-etil-estera.
2-metoksi-2-metil-3-(4-{2-[1-(4-metil-benzil)-2-okso-3-propil-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il]-etoksi}-fenil propionska kiselina-etil-ester (0,015 g, 0,031 mmol) spojen je s vodenim 5 N NaOH (0,1 ml) i EtOH (3 ml) i grijan do refluksa pod dušikom tijekom 1 sata. Reakcija je ohlađena i otapalo uklonjeno u vakuumu kako bi se dobio talog koji je zakiseljen vodenom 1 N HCl (3 ml). Smjesa je ekstrahirana dietil-eterom i vodom, organski sloj je osušen (MgSO4) i otapalo uklonjeno u vakuumu kako bi se dobilo 0,015 g (100%) 2-metoksi-2-metil-3-(4-{2-[1-(4-metil-benzil)-2-okso-3-propil-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il]-etoksi}-fenil propionske kiseline.
MS [ES+] izračunata za C26H32N2O5 [M +1] 453, dobiveno m/z 453 (100%). 1H NMR.
Primjer 140
2-metil-3-(4-{2-[1-(4-metil-benzil)-2-okso-3-propil-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il]-etoksi}-fenil)-2-fenoksi-propionska kiselina
[image]
Smjesa toluen-4-sulfonska kiselina 2-[1-(4-metil-benzil)-2-okso-3-propil-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il]-etil-estera (0,029 g, 0,0677 mmol), 3-(4-hidroksi-fenoksi)-2-fenoksi-propionska kiselina-etil-estera (0,018 g, 0,0599 mmol) i cezijevog karbonata (0,024 g, 0,0736 mmol) u DMF (3 ml), grijana je pod dušikom na 55°C tijekom 16 h. Reakcijska smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu, zaustavljena vodenom 1 N HCl (0,3 ml) i potom razrijeđena vodom i ekstrahirana dietil-eterom. Organski sloj je osušen (MgSO4) i otapalo uklonjeno u vakuumu kako bi se dobio sirovi produkt koji je pročišćen «flash» kromatografijom koristeći gradijent heksana i etil-acetata u omjeru 4:1 do 2:1 kako bi se dobilo 0,011 g (32%) 2-metil-3-(4-{2-[1-(4-metil-benzil)-2-okso-3-propil-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il]-etoksi}-fenil propionska kiselina-etil-estera.
2-metil-2-(4-{2-[1-(4-metil-benzil)-2-okso-3-propil-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il]-etoksi}-fenoksi propionska kiselina-etil-ester (0,011 g, 0,020 mmol) spojen je s vodenim 5 N NaOH (0,2 ml) i EtOH (3 ml) i grijan do refluksa pod dušikom tijekom 1 sata. Reakcija je ohlađena i otapalo uklonjeno u vakuumu kako bi se dobio talog koji je zakiseljen vodenom 1 N HCl (2 ml). Smjesa je ekstrahirana dietil-eterom i vodom, organski sloj je osušen (MgSO4) i otapalo uklonjeno u vakuumu kako bi se dobilo 0,007 g (67%) 2-metil-2-(4-{2-[1-4-metil-benzil)-2-okso-3-propil-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il]-etoksi}-2-fenoksi-propionske kiseline.
HRMS [ES+] m/z točna masa izračunata za C32H37N2O5 [M +1] 529,2702, dobiveno 529,2715. 1H NMR.
Primjer 141
Korak A
1-(3,4dimetil-benzil)-4-[3-(4-metoksi-benzil)-propil]-5-metil-3-propil-1,3-dihidro-imidazol-2-on
[image]
Otopina 3-(3,4-dimetil-benzil)-5-[3-(4-metoksi-fenil)-propil]-imidazolidin-2,4-diona (0,155 g, 0,379 mmol) u THF (6 ml) temperature 0°C, tretirana je kap po kap 3 M otopinom metil-magnezijvog bromida u dietil-eteru (0,76 ml, 2,28 mmol) te miješana pri 0°C pod dušikom 1 h. Reakcija je zaustavljena 1 N HCl (5 ml) i miješana na sobnoj temperaturi tijekom 15 minuta kako bi se pospješila eliminacija i potom obrađena ekstrakcijom s etil-acetatom i vodom. Organski sloj je osušen (MgSO4) i otapalo uklonjeno u vakuumu, kako bi se dobilo 0,155 g (100%) 1-(3,4-dimetil-benzil)-4-[3-(4-metoksi-fenil)-propil]-5-metil-3-propil-1,3-dihidro-imidazol-2-ona, koji je korišten bez pročišćavanja.
MS [ES+] izračunata za C26H35N2O2 (M +1) 407, dobiveno m/z 407 (100%). 1H NMR.
Korak B
2-(4-{3-[1-(3,4-dimetil-benzil)-5-metil-2-okso-3-propil-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina-etil-ester
[image]
Otopina 1-(3,4-dimetil-benzil)-4-[3-(4-metoksi-fenil)-propil]-5-metil-3-propil-1,3-dihidro-imidazol-2-ona (0,145 g, 0,357 mmol) u CH2Cl2 (6 ml) temperature 0°C, tretirana je kap po kap s BBr3 (0,10 ml, 1,06 mmol) te miješana pri 0°C pod dušikom 30 minuta. Reakcija je razrijeđena dietil-eterom i potom 169 g (100%) 1-(3,4-dimetil-benzil)-4-[3-(4-hidroksi-fenil)-propil]-5-metil-3-propil-1,3-dihidro-imidazol-2-ona, koji je korišten bez pročišćavanja.
Sirovi 1-(3,4-dimetil-benzil)-4-[3-(4-hidroksi-fenil)-propil]-5-metil-3-propil-1,3-dihidro-imidazol-2-on (0,169 g) spojen je s etil-2-bromoizobutiratom (0,366 g, 1,87 mmol), magnezijevim sulfatom (0,043 g, 0,357 mmol) i 325 «mesh» kalijevim karbonatom (0,197 g, 1,43 mmol) u etanolu (8 ml) te grijan pri 75°C pod dušikom tijekom 16 h. Reakcijska smjesa je ohlađena i otapalo uklonjeno u vakuumu. Talog je zakiseljen s 1 N HCl (10 ml) i ekstrahiran etil-acetatom i vodom. Organski sloj je osušen (MgSO4) i otapalo uklonjeno u vakuumu, kako bi se dobio sirovi produkt koji je pročišćen «flash» kromatografijom koristeći smjesu heksana i acetona u omjeru 2:1 kako bi se dobilo 0,124 g (69%) 2-(4-{3-[1-(3,4-dimetil-benzil)-5-metil-2-okso-3-propil-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina-etil-estera.
MS [ES+] izračunata za C31H43N2O4 (M +1) 507, dobiveno m/z 507 (100%). 1H NMR.
Korak C
2-(4-{3-[1-(3,4-dimetil-benzil)-5-metil-2-okso-3-propil-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina
[image]
Otopina 2-(4-{3-[1-(3,4-dimetil-benzil)-5-metil-2-okso-3-propil-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina-etil-estera (0,124 g, 0,244 mmol) u etanolu (10 ml) tretirana je vodenim 5 N NaOH (0,5 ml) i grijana do refluksa pod dušikom tijekom 1 sata. Reakcija je ohlađena i otapalo uklonjeno u vakuumu kako bi se dobio talog koji je zakiseljen vodenom 1 N HCl. Smjesa je ekstrahirana dietil-eterom i vodom, organski sloj je osušen (MgSO4) i otapalo uklonjeno u vakuumu, kako bi se dobilo 0,104 g (89%) 2-(4-{3-[1-(3,4-dimetil-benzil)-5-metil-2-okso-3-propil-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline.
HRMS [ES+] m/z točna masa izračunata za C29H39N2O4 [M +1] 479,2910, dobiveno 479,2917. 1H NMR.
Primjer 142
2-(4-{3-[1-(3,4-dimetil-benzil)-5-etil-2-okso-3-propil-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil propionska kiselina
[image]
U ovdje navedenim postupcima korišten je etil-magnezijev bromid kako bi se dobila 2-(4-{3-[1-(3,4-dimetil-benzil)-5-etil-2-okso-3-propil-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil propionska kiselina. HRMS [ES+] m/z točna masa izračunata za C30H41N2O4 [M +1] 493,3066, dobiveno 493,3079. 1H NMR.
Pokusi sa cikličkom ureom
Opći postupak
Korak A
2-(4-{2-[1-(4-metoksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenoksi)-2-metil propionska kiselina-etil-ester
[image]
Smjesa toluen-4-sulfonska kiselina 2-[1-(4-metoksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etil-estera (3,10 g, 7,41 mmol), 2-(4-hidroksi-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina-etil-estera (1,50 g, 6,69 mmol) i cezijevog karbonata (2,62 g, 8,04 mmol) u DMF (70 ml), grijana je pod dušikom na 65°C tijekom 16 h. Reakcijska smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu, zaustavljena vodenom 1 N HCl (25 ml) i potom ekstrahirana etil-acetatom i vodom. Organski sloj je osušen (MgSO4) i otapalo uklonjeno u vakuumu kako bi se dobio sirovi produkt koji je pročišćen «flash» kromatografijom koristeći smjesu heksana i acetona u omjeru 5:1, kako bi se dobilo 2,92 g (93%) 2-(4-{2-[1-(4-metoksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina-etil-estera.
MS [ES+] izračunata za C36H47N2O6 (M +1) 603, dobiveno m/z 603 (100%). 1H NMR.
Korak B
2-metil-2-{4-[2-(3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenoksi}-propionska kiselina-etil-ester
[image]
Smjesa 2-(4-{2-[1-(4-metoksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina-etil-estera (2,72 g, 5,78 mmol) i trietilsilana (1,34 g, 11,5 mmol) tretirana je trifluorooctenom kiselinom (70 ml) i miješana na sobnoj temperaturi pod dušikom tijekom 5 h. Reakcijska smjesa je razrijeđena vodom i potom ekstrahirana etil-acetatom. Organski sloj je osušen (MgSO4) i otapalo uklonjeno u vakuumu kako bi se dobio sirovi produkt koji je pročišćen «flash» kromatografijom koristeći smjesu CH2Cl2 i MeOH u omjeru 98:2, kako bi se dobilo 2,40 g (100%) 2-metil-2-{4-[2-(3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenoksi}-propionska kiselina-etil-estera.
Rf = 0,09 (1 : 1 heksan : aceton); MS [ES+] izračunata za C18H27N2O5 (M +1) 351, dobiveno m/z 351 (100%). 1H NMR.
Korak C
2-(4-{3-[1-(4-metansulfonil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina-etil-ester
[image]
Otopina 2-metil-2-{4-[2-(3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenoksi}-propionska kiselina-etil-estera (0,143 g, 0,408 mmol) u suhom DMF-u (4 ml) tretirana je 60%-tnom suspenzijom natrijevog hidrida (0,033 g, 0,825 mol) i nastala smjesa je miješana na sobnoj temperaturi pod dušikom 20 minuta. Reakcijska smjesa je ohlađena na 0°C i potom tretirana p-metilsulfonilbenzil-kloridom te zagrijana na sobnu temperaturu i miješana 16 sati. Reakcija je zakiseljena vodenom 1 N HCl (4 ml), razrijeđena vodom i ekstrahirana dietil-eterom. Organski sloj je osušen (MgSO4) i otapalo uklonjeno u vakuumu kako bi se dobio sirovi produkt koji je pročišćen kromatografijom na koloni koristeći gradijent heksana i acetona u omjeru 4:1 do 1:1 kako bi se dobilo 0,090 g (42%) 2-(4-{2-[1-(4-metansulfonil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina-etil-estera.
Rf = 0,40 (1 : 1 heksan : aceton); MS [ES+] izračunata za C26H35N2O7S (M +1) 518, dobiveno m/z 518 (100%). 1H NMR.
Korak D
2-(4-{3-[1-(4-metansulfonil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina
[image]
Otopina 2-(4-{2-[1-(4-metansulfonil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina-etil-estera (0,087 g, 0,168 mmol) u EtOH (8 ml) tretirana je vodenim 5 N NaOH (1 ml) i grijana do refluksa 1 h. Reakcijska smjesa je ohlađena i otapalo uklonjeno u vakuumu. Nastali talog je zakiseljen vodenom 1 N HCl (5 ml) i ekstrahiran s CH2Cl2. Organski sloj je osušen (MgSO4) i otapalo uklonjeno u vakuumu kako bi se dobilo 0,043 g (52%) 2-(4-{2-[1-(4-metansulfonil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline.
HRMS [ES+] m/z točna masa izračunata za C24H31N2O7S 491,1852, dobiveno 4191,1879. 1H NMR.
Primjer 143
2-(4-{2-[1-(4-metoksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina
[image]
Otopina 2-(4-{2-[1-(4-metansulfonil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina-etil-estera (0,198 g, 0,421 mmol) u EtOH (10 ml) tretirana je vodenim 5 N NaOH (1 ml) i grijana do refluksa 1,5 h. Reakcijska smjesa je ohlađena i otapalo uklonjeno u vakuumu. Nastali talog je zakiseljen vodenom 1 N HCl (5 ml) i ekstrahiran dietil-eterom. Organski sloj je osušen (MgSO4) i otapalo uklonjeno u vakuumu kako bi se dobilo 0,147 g (79%) 2-(4-{2-[1-(4-metoksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline.
MS [ES+] izračunata za C24H31N2O6 (M +1) 443, dobiveno m/z 443 (100%). 1H NMR.
Primjer 144
(R)-2-metil-2-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenoksi)- propionska kiselina
[image]
U ovdje navedenim postupcima korišten je 4-trifluorometilbenzil-bromid kako bi se dobila (R)-2-metil-2-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenoksi)-propionska kiselina.
HRMS [ES+] m/z točna masa izračunata za C24H28N2O5F3 481,1950, dobiveno 481,1960. 1H NMR.
Primjer 145
(R)-2-(4-{2-[1-(3,4-difluoro-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina
[image]
U ovdje navedenim postupcima korišten je 3,4-difluorobenzil-bromid kako bi se dobila (R)-2-(4-{2-[1-(3,4-difluoro-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina.
HRMS [ES+] m/z točna masa izračunata za C23H27N2O5F2 449,1888, dobiveno 449,1888. 1H NMR.
Primjer 146
(R)-2-metil-2-{4-[2-(3-metil-2-okso-1-kinolin-2-ilmetil-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenoksi}-propionska kiselina
[image]
U ovdje navedenim postupcima korišten je 2-(klorometil)-kinolin kako bi se dobila (R)-2-metil-2-{4-[2-(3-metil-2-okso-1-kinolin-2-ilmtil-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenoksi}-propionska kiselina.
HRMS [ES+] m/z točna masa izračunata za C26H30N2O5 464,2185, dobiveno 464,2193. 1H NMR.
Primjer 147
(R)-2-(4-{2-[1-(3,5-difluoro-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina
[image]
U ovdje navedenim postupcima korišten je 3,5-difluorobenzil-bromid kako bi se dobila (R)-2-(4-{2-[1-(3,5-difluoro-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina.
HRMS [ES+] m/z točna masa izračunata za C23H27N2O5F2 449,1888, dobiveno 449,1913. 1H NMR.
Primjer 148
(R)-2-(4-{2-[1-(3-metoksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina
[image]
U ovdje navedenim postupcima korišten je 3-metoksibenzil-bromid kako bi se dobila (R)-2-(4-{2-[1-(3-metoksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina.
HRMS [ES+] m/z točna masa izračunata za C24H31N2O6 443,2182, dobiveno 443,2182. 1H NMR.
Primjer 149
(R)-2-(4-{2-[1-(4-kloro-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina
[image]
U ovdje navedenim postupcima korišten je 4-klorobenzil-bromid kako bi se dobila (R)-2-(4-{2-[1-(4-kloro-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina.
HRMS [ES+] m/z točna masa izračunata za C23H28N2O5Cl447,1687, dobiveno 447,1667. 1H NMR.
Primjer 150
(R)-2-metil-2-{4-[2-(3-metil-2-okso-1-piridin-2-ilmetil-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenoksi}-propionska kiselina
[image]
U ovdje navedenim postupcima korišten je 2-pikolil-klorid-hidroklorid kako bi se dobila (R)-2-metil-2-{4-[2-(3-metil-2-okso-1-piridin-2-ilmetil-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenoksi}-propionska kiselina.
HRMS [ES+] m/z točna masa izračunata za C22H28N3O5 414,2029, dobiveno 414,2028. 1H NMR.
Primjer 151
Korak A
[1-(3,4-dimetil-benzil)-2,5-diokso-imidazolidin-4-il]-octena kiselina-metil-ester
[image]
Otopina (2,5-diokso-imidazolidin-4-il)-octena kiselina-metil-estera (6,0 g, 34,8 mmol) u DMF (240 ml) tretirana je 3,4-dimetil-benzil-bromidom (5,93 g, 38,3 mmol), magnezijevim sulfatom (8,40 g, 60,8 mmol) i potom 325 «mesh» kalijevim karbonatom (9,15 g, 66,2 mmol) pri 0°C. Nastala smjesa zagrijana je na sobnu temperaturu pod dušikom i potom grijana na 50°C tijekom 5 h. Reakcijska smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu i potom filtrirana, te je filtratu dodana vodena 1 N HCl (140 ml). Filtrat je ekstrahiran etil-acetatom i organski sloj osušen (MgSO4). Otapalo je uklonjeno u vakuumu, kako bi se dobilo 11,43 g sirovog produkta koji je pročišćen «flash» kromatografijom koristeći smjesu heksana i acetona u omjeru 3:1 kako bi se dobilo 6,35 g produkta koji je smrvljen sa smjesom dietil-etera i heksana i filtriran kako bi se dobilo 2,24 g (22%) [1-(3,4-dimetil-benzil)-2,5-diokso-imidazolidin-4-il]-octena kiselina-metil-estera.
MS [ES+] izračunata za C15H19N2O4 (M +1) 291, dobiveno m/z 291 (100%). 1H NMR.
Korak B
[1-(3,4-dimetil-benzil)-3-(4-metoksi-benzil)-2,5-diokso-imidazolidin-4-il]-octena kiselina-metil-ester
[image]
Otopina [1-(3,4-dimetil-benzil)-2,5-diokso-imidazolidin-4-il]-octena kiselina-metil-estera (2,24 g, 7,71 mmol) u DMF (30 ml) temperature 0°C tretirana je 60%-tnom dispenzijom natrijevog hidrida (0,37 g, 9,25 mmol) i grijana na sobnoj temperaturi pod dušikom 20 minuta. Nastala smjesa je ohlađena na 0°C i potom tretirana 4-metoksibenzil-kloridom (2,41 g, 15,4 mmol) te zagrijana na sobnu temperaturu i miješana 16 sati. Reakcija je zakiseljena vodenom 1 N HCl (25 ml), te ekstrahirana dietil-eterom i vodom. Organski sloj je osušen (MgSO4) i otapalo uklonjeno u vakuumu kako bi se dobio sirovi produkt koji je pročišćen «flash» kromatografijom koristeći gradijent heksana i acetona u omjeru 5:1 kako bi se dobilo 3,23 g (100%) [1-(3,4-dimetil-benzil)-3-(4-metoksi-benzil)-2,5-diokso-imidazolidin-4-il]-octena kiselina-metil-estera.
MS [ES+] izračunata za C23H26N2O5 (M +1) 411, dobiveno m/z 411 (100%). 1H NMR.
Korak C
1-(3,4-dimetil-benzil)-4-(2-hidroksi-etil)-3-(4-metoksi-benzil)-imidazolidin-2-on
[image]
Otopina [1-(3,4-dimetil-benzil)-3-(4-metoksi-benzil)-2,5-diokso-imidazolidin-4-il]-octena kiselina-metil-estera (3,22 g, 7,84 mmol) u metanolu (50 ml) tretirana je vodenim 5 N NaOH (25,7 ml) i grijana do refluksa 1,5 h. Reakcijska smjesa je ohlađena i otapalo uklonjeno u vakuumu. Nastali talog je zakiseljen vodenom 1 N HCl (200 ml) i ekstrahiran dietil-eterom i vodom. Organski sloj je osušen (MgSO4) i otapalo uklonjeno u vakuumu kako bi se dobilo 3,18 g (100%) kiseline koja je korištena bez daljnjeg pročišćavanja. Otopina sirove kiseline (3,18 g, pretpostavljamo 7,84 mmol) u THF (50 ml) tretirana je kap po kap 1 M otopinom boran-THF kompleksa u THF (47 ml, 27 mmol) i potom miješana na sobnoj temperaturi pod dušikom tijekom 16 h. Reakcija je zaustavljena metanolom (30 ml) i miješana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Otapalo je uklonjno u vakuumu kako bi se dobio sirovi produkt koji je pročišćen «flash» kromatografijom koristeći smjesu heksana i acetona u omjeru 3:1 kako bi se dobilo 1,89 g (65%) 1-(3,4-dimetil-benzil)-4-(2-hidroksi-etil)-3-(4-metoksis-benzil)-imidazolidin-2-ona.
MS [ES+] izračunata za C22H28N2O3 (M +1) 369, dobiveno m/z 369 (100%). 1H NMR.
Korak D
toluen-4-sulfonska kiselina 2-[1-(3,4-dimetil-benzil)-3-(4-metoksi-benzil)-2-okso-imidazolidin-4-il]-etil-ester
[image]
Otopina 1-(3,4-dimetil-benzil)-4-(2-hidroksi-etil)-3-(4-metoksis-benzil)-imidazolidin-2-ona (1,89 g, 5,13 mmol), piridina (1,42 g, 17,9 mmol) i 4-dimetil-amino-piridina (0,188 g, 1,54 mmol) u CH2Cl2 tretirana je p-toluensulfonskim anhidridom (2,68 g, 8,21 mmol), te je reakcija miješana na sobnoj temperaturi pod dušikom tijekom 1,5 sata. Reakcijska smjesa je isprana vodenom 0,5 N HCl (100 ml), organski sloj je osušen (MgSO4) i otapalo uklonjeno u vakuumu, kako bi se dobio sirovi produkt koji je pročišćen «flash» kromatografijom koristeći smjesu heksana i acetona u omjeru 3:1 kako bi se dobilo 2,57 g (96%) toluen-4-sulfonska kiselina 2-[1-(3,4-dimetil-benzil)-3-(4-metoksi-benzil)-2-okso-imidazolidin-4-il]-etil-estera.
MS [ES+] izračunata za C29H34N2O5S (M +1) 523, dobiveno m/z 523 (100%). 1H NMR.
Korak E
2-(4-{2-[1-(3,4-dimetil-benzil)-3-(4-metoksi-benzil)-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenoksi)-2-metil propionska kiselina-etil-ester
[image]
Smjesa toluen-4-sulfonska kiselina 2-[1-(3,4-dimetil-benzil)-3-(4-metoksi-benzil)-2-okso-imidazolidin-4-il]-etil-estera (2,54 g, 4,86 mmol), 2-(4-hidroksi-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina-etil-estera (0,99 g, 4,01 mmol) i cezijevog karbonata (1,73 g, 5,31 mmol) u DMF (60 ml), grijana je pod dušikom na 55°C tijekom 16 h. Reakcijska smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu, zaustavljena vodenom 1 N HCl (25 ml) i obrađena ekstrakcijom s etil-acetatom i vodom. Organski sloj je osušen (MgSO4) i otapalo uklonjeno u vakuumu kako bi se dobio sirovi produkt koji je pročišćen «flash» kromatografijom koristeći gradijent heksana i acetona u omjeru 4:1 kako bi se dobio 2,51 g (99%) 2-(4-{2-[1-(3,4-dimetil-benzil)-3-(4-metoksi-benzil)-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina-etil-estera.
MS [ES+] izračunata za C34H43N2O6 (M +1) 575, dobiveno m/z 575 (100%). 1H NMR.
Korak F
2-(4-{2-[1-(3,4-dimetil-benzil)-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenoksi)-2-metil propionska kiselina-etil-ester
[image]
Otopina 2-(4-{2-[1-(3,4-dimetil-benzil)-3-(4-metoksi-benzil)-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina-etil-estera (2,51 g, 4,36 mmol) u trifluorooctenoj kiselini (70 ml) miješana je na sobnoj temperaturi pod dušikom tijekom 1 h. Reakcijska smjesa je razrijeđena vodom i potom ekstrahirana dietil-eterom. Organski sloj je osušen (MgSO4) i otapalo uklonjeno u vakuumu kako bi se dobio sirovi produkt koji je pročišćen «flash» kromatografijom koristeći smjesu CH2Cl2 i MeOH u omjeru 98:2, kako bi se dobilo 1,20 g (60%) 2-(4-{2-[1-(3,4-dimetil-benzil)-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenoksi)-2-metil propionska kiselina-etil-estera.
MS [ES+] izračunata za C26H35N2O5 (M +1) 455, dobiveno m/z 455 (100%). 1H NMR.
Korak G
[image]
Otopina 2-(4-{2-[1-(3,4-dimetil-benzil)-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenoksi)-2-metil propionska kiselina-etil-estera (0,087 g, 0,191 mmol) u EtOH (8 ml) tretirana je vodenim 5 N NaOH (0,4 ml) i grijana do refluksa 1,5 h. Reakcijska smjesa je ohlađena i otapalo uklonjeno u vakuumu. Nastali talog je zakiseljen vodenom 1 N HCl (5 ml) i ekstrahiran dietil-eterom. Organski sloj je osušen (MgSO4) i otapalo ukonjeno u vakuumu kako bi se dobilo 0,059 g (72%) 2-(4-{2-[1-(3,4-dimetil-benzil)-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenoksi)-2-metil propionske kiseline.
HRMS [ES+] m/z točna masa izračunata za C24H31N2O5 427,2233, dobiveno 427,2232. 1H NMR.
Primjer 152
Korak A
2-(4-{2-[1-(3,4-dimetil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenoksi)-2-metil propionska kiselina-etil-ester
[image]
Otopina 2-(4-{2-[1-(3,4-dimetil-benzil)-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenoksi)-2-metil propionska kiselina-etil-estera (0,128 g, 0,280 mmol) u DMF (4 ml) tretirana je 60%-tnom uljnom suspenzijom natrijevog hidrida (0,028 g, 0,70 mol) i nastala smjesa je miješana na sobnoj temperaturi pod dušikom 15 minuta. Reakcijska smjesa je ohlađena na 0°C i potom tretirana jodometanom (0,16 g, 1,13 mmol) te zagrijana na sobnu temperaturu i miješana 1 sat. Reakcija je zaustavljena 1 N HCl (3 ml), te obrađena ekstrakcijom dietil-eterom i vodom. Organski sloj je osušen (MgSO4) i otapalo uklonjeno u vakuumu kako bi se dobio sirovi produkt koji je pročišćen «flash» kromatografijom koristeći gradijent heksana i acetona u omjeru 5:1 kako bi se dobilo 0,098 g (74%) 2-(4-{2-[1-(3,4-dimetil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenoksi)-2-metil propionska kiselina-etil-estera.
MS [ES+] izračunata za C27H37N2O5 (M +1) 469, dobiveno m/z 469 (100%). 1H NMR.
Korak B
2-(4-{2-[1-(3,4-dimetil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenoksi)-2-metil propionska kiselina
[image]
Otopina 2-(4-{2-[1-(3,4-dimetil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenoksi)-2-metil propionska kiselina-etil-estera (0,098 g, 0,209 mmol) u EtOH (8 ml) tretirana je vodenim 5 N NaOH (0,5 ml) i grijana do refluksa 1 h. Reakcijska smjesa je ohlađena i otapalo uklonjeno u vakuumu. Nastali talog je zakiseljen vodenom 1 N HCl (5 ml) i ekstrahiran dietil-eterom. Organski sloj je osušen (MgSO4) i otapalo ukonjeno u vakuumu kako bi se dobilo 0,050 g (54%) 2-(4-{2-[1-(3,4-dimetil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenoksi)-2-metil propionske kiseline.
HRMS [ES+] m/z točna masa izračunata za C25H33N2O5 441,2389, dobiveno 441,2390. 1H NMR.
Primjer 153
2-(4-{2-[1-(3,4-dimetil-benzil)-3-etil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenoksi)-2-metil propionska kiselina
[image]
U ovdje navedenim postupcima korišten je propil-jodid kako bi se dobila 2-(4-{2-[1-(3,4-dimetil-benzil)-3-etil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina.
MS [ES+] m/z izračunata za C26H35N2O5 (M +1) 455, dobiveno m/z 455 (100%). 1H NMR.
Primjer 154
2-(4-{2-[1-(3,4-dimetil-benzil)-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenoksi)-2-metil propionska kiselina
[image]
U ovdje navedenim postupcima korišten je propil-jodid kako bi se dobila 2-(4-{2-[1-(3,4-dimetil-benzil)-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina.
MS [ES+] m/z izračunata za C27H37N2O5 (M +1) 469, dobiveno m/z 469 (100%). 1H NMR.
Primjer 155
(R)-2-metil-2-(4-{2-[1-(4-metil-benzil)-2-okso-3-propil-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenoksi)-propionska kiselina
[image]
Ovdje navedeni postupci korišteni su za pripremu 2-metil-2-(4-{2-[1-(4-metil-benzil)-2-okso-3-propil-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenoksi)-propionske kiseline.
HRMS [ES+] m/z točna masa izračunata za C26H35N2O5 [M +1] 455,2546, dobiveno 455,2565, 1H NMR.
Primjer 156
(R)-2-metil-2-(4-{2-[3-metil-1-(4-metil-benzil)-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenoksi)-propionska kiselina
[image]
Ovdje navedeni postupci korišteni su za pripremu 2-metil-2-(4-{2-[3-metil-1-(4-metil-benzil)-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenoksi)-propionske kiseline.
HRMS [ES+] m/z točna masa izračunata za C24H31N2O5 [M +1] 427,2233, dobiveno 427,2233, 1H NMR.
Primjer 157
2-(4-{2-[1-(4-tert-butil-benzil)-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina
[image]
Ovdje navedeni postupci korišteni su za pripremu 2-(4-{2-[1-(4-tert-butil-benzil)-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline.
HRMS [ES+] m/z točna masa izračunata za C26H35N2O5 [M +1] 455,2546, dobiveno 455,2538, 1H NMR.
Primjer 158
2-(4-{2-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina
[image]
Ovdje navedeni postupci korišteni su za pripremu 2-(4-{2-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline.
HRMS [ES+] m/z točna masa izračunata za C27H37N2O5 [M +1] 469,2702, dobiveno 469,2690, 1H NMR.
Primjer 159
2-(4-{2-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-etil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina
[image]
Ovdje navedeni postupci korišteni su za pripremu 2-(4-{2-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-etil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline.
MS [ES+] m/z izračunato za C28H39N2O5 (M +1) 483, dobiveno m/z 483 (100%). 1H NMR.
Primjer 160
2-(4-{2-[1-(4-tert-butil-benzil)-2-okso-3-propil-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina
[image]
Ovdje navedeni postupci korišteni su za pripremu 2-(4-{2-[1-(4-tert-butil-benzil)-2-okso-3-propil-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline.
MS [ES+] m/z izračunato za C29H41N2O5 (M +1) 497, dobiveno m/z 497 (100%). 1H NMR.
Primjer 161
2-metil-2-{4-[2-(1-naftalen-2-ilmetil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenoksi}-propionska kiselina
[image]
Ovdje navedeni postupci korišteni su za pripremu 2-metil-2-{4-[2-(1-naftalen-2-ilmetil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenoksi}-propionske kiseline.
MS [ES+] m/z izračunato za C26H29N2O5 (M +1) 449, dobiveno m/z 449 (100%). 1H NMR.
Primjer 162
2-metil-2-{4-[2-(3-metil-1-naftalen-2-ilmetil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenoksi}-propionska kiselina
[image]
Ovdje navedeni postupci korišteni su za pripremu 2-metil-2-{4-[2-(3-metil-1-naftalen-2-ilmetil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenoksi}-propionske kiseline.
MS [ES+] m/z izračunato za C27H31N2O5 (M +1) 463, dobiveno m/z 463 (100%). 1H NMR.
Primjer 163
2-metil-2-{4-[2-(1-naftalen-2-ilmetil-2-okso-3-propil-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenoksi}-propionska kiselina
[image]
Ovdje navedeni postupci korišteni su za pripremu 2-metil-2-{4-[2-(1-naftalen-2-ilmetil-2-okso-3-propil-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenoksi}-propionske kiseline.
MS [ES+] izračunata za C29H35N2O5 (M +1) 491, dobiveno m/z 491 (100%). 1H NMR.
Primjer 164
2,2-dimetil-3-(4-{2-[1-(4-metil-benzil)-2-okso-3-propil-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
Ovdje navedeni postupci korišteni su za pripremu 2,2-dimetil-2-(4-{2-[1-(4-metil-benzil)-2-okso-3-propil-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline.
HRMS [ES+] m/z točna masa izračunata za C27H37N2O4 [M + 1] 453,2753, dobiveno 453,2754. 1H NMR.
Primjer 165
2-metil-2-(3-{2-[1-(4-metil-benzil)-2-okso-3-propil-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenoksi)-propionska kiselina
[image]
Ovdje navedeni postupci korišteni su za pripremu 2-metil-2-(3-{2-[1-(4-metil-benzil)-2-okso-3-propil-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenoksi)-propionske kiseline.
HRMS [ES+] m/z točna masa izračunata za C26H34N2O5 [M + 1] 455,2546, dobiveno 455,2549. 1H NMR.
Primjer 166
2-metoksi-2-metil-3-(4-{2-[1-(4-metil-benzil)-2-okso-3-propil-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
Ovdje navedeni postupci korišteni su za pripremu 2-metoksi-2-metil-3-(4-{2-[1-(4-metil-benzil)-2-okso-3-propil-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-propionske kiseline.
HRMS [ES+] m/z točna masa izračunata za C27H36N2O5 [M + 1] 469,2702, dobiveno 469,2709. 1H NMR.
Primjer 167
2-(4-{2-[1-(4-metil-benzil)-2-okso-3-propil-imidazolidin-4-il]-etoksi}-benzil)-butirična kiselina
[image]
Ovdje navedeni postupci korišteni su za pripremu 2-(4-{2-[1-(4-metil-benzil)-2-okso-3-propil-imidazolidin-4-il]-etoksi}-benzil)-butirične kiseline.
HRMS [ES+] m/z točna masa izračunata za C27H36N2O4 [M + 1] 453,2753, dobiveno 453,2749. 1H NMR.
Primjer 168
4-{2-[1-(4-metil-benzil)-2-okso-3-propil-imidazolidin-4-il]-etoksi}-benzojeva kiselina
[image]
Ovdje navedeni postupci korišteni su za pripremu 4-{2-[1-(4-metil-benzil)-2-okso-3-propil-imidazolidin-4-il]-etoksi}-benzojeve kiseline.
HRMS [ES+] m/z točna masa izračunata za C23H29N2O4 [M + 1] 397,2127, dobiveno 397,2112. 1H NMR.
Primjer 169
4-{2-[1-(4-metil-benzil)-2-okso-3-propil-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-octena kiselina
[image]
Ovdje navedeni postupci korišteni su za pripremu 4-{2-[1-(4-metil-benzil)-2-okso-3-propil-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-octene kiseline.
HRMS [ES+] m/z točna masa izračunata za C24H31N2O4 [M + 1] 411,2284, dobiveno 411,2269. 1H NMR.
Primjer 170
3-(4-{2-[1-(4-metil-benzil)-2-okso-3-propil-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
Ovdje navedeni postupci korišteni su za pripremu 3-(4-{2-[1-(4-metil-benzil)-2-okso-3-propil-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-propionske kiseline.
HRMS [ES+] m/z točna masa izračunata za C25H33N2O4 [M + 1] 425,2440, dobiveno 425,2427. 1H NMR.
Primjer 171
3-{2-[1-(4-metil-benzil)-2-okso-3-propil-imidazolidin-4-il]-etoksi}-propionska kiselina
[image]
Ovdje navedeni postupci korišteni su za pripremu 3-(4-{2-[1-(4-metil-benzil)-2-okso-3-propil-imidazolidin-4-il]-etoksi}-propionske kiseline.
HRMS [ES+] m/z točna masa izračunata za C23H29N2O4 [M + 1] 397,2127, dobiveno 397,2118. 1H NMR.
Primjer 172
Korak A
1-(4-hidroksil-fenil)-ciklopentankarboksilna kiselina-etil-ester
[image]
Otopina 1-(p-metoksifenil)-ciklopentankarboksilne kiseline 093909 (5,0 g, 2,7 mmol) u EtOH (50 ml) tretirana je konc. H2SO4 (4,40 g, 44,9 mmol) i grijana do refluksa pod dušikom 12 h. Reakcijska smjesa je ohlađena i otapalo uklonjeno u vakuumu kako bi se dobio talog koji je ekstrahiran etil-acetatom i vodom. Organski sloj je osušen (MgSO4) i otapalo ukonjeno u vakuumu kako bi se dobilo 5,93 g sirovog estera (100%) koji je korišten bez daljnjeg pročišćavanja. Ester (5,93 g, pretpostavljamo 22,7 mmol) je otopljen u suhom CH2Cl2 (75 ml), ohlađen na -78°C i tretiran kap po kap s BBr3 (11,4 g, 45,6 mmol). Reakcija je zagrijana na 0°C tijekom 15 minuta i potom zaustavljena metanolom i potom vodom. Reakcijska smjesa je ekstrahirana sa CH2Cl2 i vodom, organski sloj je osušen (MgSO4) i otapalo ukonjeno u vakuumu kako bi se dobio sirovi produkt koji je pročišćen «flash» kromatografijom koristeći smjesu heksana i etil-acetata u omjeru 6:1 kako bi se dobilo 4,34 g (79%) 1-(4-hidroksi-fenil)-ciklopentankarboksilna kiselina-etil-estera.
MS [ES+] izračunata za C14H19O3 (M +1) 235, dobiveno m/z 235 (100%). 1H NMR.
Korak B
1-(4-{2-[1-(4-metil-benzil)-2-okso-3-propil-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-ciklopentankarboksilna kiselina
[image]
Smjesa 1-(4-hidroksi-fenil)-ciklopentankarboksilna kiselina-etil-estera (0,042 g, 0,179 mmol), toluen-4-sulfonska kiselina 2-[1-(4-metil-benzil)-2-okso-3-propil-imidazolidin-4-il]-etil-estera (0,085 g, 0,197 mmol) i «mesh» kalijevog karbonata (0,050 g, 0,362 mmol) u etanolu (5 ml) grijana je do refluksa 1,5 sat. Reakcija je tretirana vodenim 5 N NaOH (0,5 ml) i grijana do refluksa 1,5 h. Reakcijska smjesa je ohlađena i otapalo uklonjeno u vakuumu. Nastali talog je zakiseljen vodenom 1 N HCl (10 ml) i ekstrahiran dietil-eterom. Organski sloj je osušen (MgSO4) i otapalo ukonjeno u vakuumu kako bi se dobilo 0,058 g sirove kiseline koja je pročišćena preparativnim HPLC-om kako bi se dobilo 0,033 g (40%) 1-(4-{2-[1-(4-metil-benzil)-2-okso-3-propil-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenoksi)-ciklopentankarboksilne kiseline.
MS [ES+] izračunata za C28H37N2O4 (M +1) 465, dobiveno m/z 465 (100%). 1H NMR.
Primjer 173
2-metil-2-(4-{2-[1-(4-metil-benzil)-2-okso-3-propil-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenoksi)-3-fenil-propionska kiselina
[image]
Ovdje navedeni postupci korišteni su za pripremu 2-metil-2-(4-{2-[1-(4-metil-benzil)-2-okso-3-propil-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenoksi)-3-fenil-propionske kiseline.
HRMS [ES+] m/z točna masa izračunata za C32H38N2O5 [M + 1] 531,2859, dobiveno 531,2855. 1H NMR.
Primjer 174
2-metoksi-3-(4-{2-[1-(4-metil-benzil)-2-okso-3-propil-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
Ovdje navedeni postupci korišteni su za pripremu 2-metoksi-3-(4-{2-[1-(4-metil-benzil)-2-okso-3-propil-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-propionske kiseline.
MS [ES+] izračunata za C26H35N2O5 (M +1) 455, dobiveno m/z 455 (100%). 1H NMR.
Primjer 175
Korak A
5-[3-(4-metoksi-fenil)-propil]-3-(4-metil-benzil)-imidazolidin-2,4-dion
[image]
Otopina 5-[3-(4-metoksi-fenil)-propil]-imidazolidin-2,4-diona (2,00 g, 8,05 mmol) u DMF (80 ml) tretirana je p-metil-benzil-bromidom (1,64 g, 8,86 mmol), magnezijevim sulfatom (1,94 g, 16,1 mmol) i potom 325 «mesh» kalijevim karbonatom (2,12 g, 15,3 mmol). Nastala smjesa miješana je pod dušikom u ledenoj vodenoj kupelji tijekom 30 minuta i potom grijana na sobnoj temperaturi tijekom 16 h. Reakcijska smjesa je filtrirana, te je filtratu dodana vodena 1 N HCl (40 ml). Filtrat je ekstrahiran etil-acetatom i organski sloj osušen (MgSO4). Otapalo je uklonjeno u vakuumu, kako bi se dobio sirovi produkt koji je pročišćen «flash» kromatografijom koristeći smjesu heksana i etil-acetat u omjeru 3:1 kako bi se dobilo 2,41 g (85%) 5-[3-(4-metoksi-fenil)-propil]-imidazolidin-2,4-diona.
MS [ES+] izračunata za C21H25N2O3 (M +1) 353, dobiveno m/z 353 (100%). 1H NMR.
Korak B
5-[3-(4-metoksi-fenil)-propil]-3-(4-metil-benzil)-1-propil-imidazolidin-2,4-dion
[image]
Otopina 5-[3-(4-metoksi-fenil)-propil]-imidazolidin-2,4-diona (2,41 g, 6,84 mmol) u DMF (35 ml) temperature 0°C, tretirana je 60%-tnom disperzijom natrijevog hidrida (0,23 g, 5,75 mol) te zagrijana na sobnu temperaturu i miješana pod dušikom 15 minuta. Reakcijska smjesa je ohlađena na 0°C i potom tretirana 1-propil-jodidom (0,96 g, 5,64 mmol) te zagrijana na sobnu temperaturu i miješana 1 sat. Reakcija je zakiseljena vodenom 1 N HCl (20 ml), te obrađena ekstrakcijom dietil-eterom i vodom. Organski sloj je osušen (MgSO4) i otapalo ukonjeno u vakuumu kako bi se dobio sirovi produkt koji je pročišćen «flash» kromatografijom koristeći gradijent heksana i etil-acetata u omjeru 6:1 kako bi se dobilo 1,58 g (71%) 5-[3-(4-metoksi-fenil)-propil]-3-(4-metil-benzil)-1-propil-imidazolidin-2,4-diona.
MS [ES+] izračunata za C24H31N2O3 (M +1) 395, dobiveno m/z 395 (100%). 1H NMR.
Korak C
4-[3-(4-metoksi-fenil)-propil]-1-(4-metil-benzil)-3-propil-imidazolidin-2-on
[image]
Otopina 5-[3-(4-metoksi-fenil)-propil]-3-(4-metil-benzil)-1-propil-imidazolidin-2,4-diona (1,26 g, 3,19 mmol) u THF (20 ml) tretirana je kap po kap 1 M otopinom boran-THF kompleksa u THF (16 ml, 16 mmol) i potom miješana na sobnoj temperaturi pod dušikom 22 h. Reakcija je zaustavljena metanolom (20 ml) i miješana na sobnoj temperaturi 2 h. Otapalo je uklonjeno u vakuumu kako bi se dobilo 1,25 g (100%) sirovog 4-[3-(4-metoksi-fenil)-propil]-1-(4-metil-benzil)-3-propil-imidazolidin-2-ona, koji je korišten bez pročišćavanja.
MS [ES+] izračunata za C24H33N2O2 (M +1) 381, dobiveno m/z 381 (100%). 1H NMR.
Korak D
4-[3-(4-hidroksi-fenil)-propil]-1-(4-metil-benzil)-3-propil-imidazolidin-2-on
[image]
Otopina 4-[3-(4-metoksi-fenil)-propil]-1-(4-metil-benzil)-3-propil-imidazolidin-2-ona (1,22 g, pretpostavljamo 3,21 mmol) otopljena je u suhom CH2Cl2 (25 ml), ohlađena na 0°C i tretirana kap po kap s BBr3 (2,41 g, 9,63 mmol). Reakcija je miješana na 0°C tijekom 1 sata. Reakcijska smjesa je razrijeđena dietil-eterom i vodom, organski sloj je osušen (MgSO4) i otapalo uklonjeno u vakuumu, kako bi se dobio sirovi produkt koji je pročišćen «flash» kromatografijom koristeći smjesu heksana i etil-acetata u omjeru 1:1, kako bi se dobilo 0,687 g (68%) 4-[3-(4-hidroksi-fenil)-propil]-1-(4-metil-benzil)-3-propil-imidazolidin-2-ona.
MS [ES+] izračunata za C23H31N2O2 (M +1) 367, dobiveno m/z 367 (100%). 1H NMR.
Korak E
2-metil-2-(4-{3-[1-(4-metil-benzil)-benzil]-2-okso-3-propil-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoksi)-propionska kiselina-etil-ester
[image]
Smjesa 4-[3-(4-hidroksi-fenil)-propil]-1-(4-metil-benzil)-3-propil-imidazolidin-2-ona (0,687 g, 1,87 mmol), etil-2-bromoizobutirata (2,55 g, 13,1 mmol), magnezijevog sulfata (0,22 g, 1,83 mmol) i 325 «mesh» kalijevog karbonata (0,77 g, 5,57 mmol) u etanolu (608 ml) grijana je pri 70°C pod dušikom tijekom 16 h. Reakcijska smjesa je ohlađena i otapalo uklonjeno u vakuumu, kako bi se dobio talog koji je zakiseljen 1 N HCl (20 ml). Reakcija je razrijeđena etil-acetatom i isprana vodom. Organski sloj je osušen (MgSO4) i otapalo uklonjeno u vakuumu, kako bi se dobio sirovi produkt koji je pročišćen «flash» kromatografijom koristeći smjesu heksana i acetona u omjeru 5:1 kako bi se dobilo 0,648 g (72%) 2-metil-2-(4-{3-[1-(4-metil-benzil)-2-okso-3-propil-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoksi)-propionska kiselina-etil-estera.
MS [ES+] izračunata za C29H41N2O4 (M +1) 481, dobiveno m/z 481 (100%). 1H NMR.
Korak F
2-metil-2-(4-{3-[1-(4-metil-benzil)-benzil]-2-okso-3-propil-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoksi)-propionska kiselina
[image]
Otopina 2-metil-2-(4-{3-[1-(4-metil-benzil)-2-okso-3-propil-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoksi)-propionska kiselina-etil-estera (0,191 g, 0,397 mmol) u EtOH (10 ml) tretirana je vodenim 5 N NaOH (0,8 ml) i grijana do refluksa 1,5 h. Reakcijska smjesa je ohlađena i otapalo uklonjeno u vakuumu. Nastali talog zakiseljen je vodenom 1 N HCl (10 ml) i ekstrahiran dietil-eterom. Organski sloj je osušen (MgSO4) i otapalo ukonjeno u vakuumu kako bi se dobilo 0,178 g (99%) 2-metil-2-(4-{3-[1-(4-metil-benzil)-2-okso-3-propil-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoksi)-propionske kiseline.
HRMS [ES+] m/z točna masa izračunata za C27H37N2O4 453,2753, dobiveno 453,2751. 1H NMR.
Primjer 176
(R)-2-metil-2-(4-{3-[1-(4-metil-benzil)-2-okso-3-propil-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoksi)-3-fenil-propionska kiselina
[image]
Ovdje navedeni postupci korišteni su za pripremu (R)-2-metil-2-(4-{3-[1-(4-metil-benzil)-2-okso-3-propil-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoksi)-propionske kiseline.
HRMS [ES+] m/z točna masa izračunata za C27H37N2O4 [M + 1] 453,2753, dobiveno 453,2757. 1H NMR.
Primjer 177
Korak A
2-metil-(4-{3-[1-(3,4-dimetil-benzil)-2,5-diokso-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina tert-butil ester
[image]
Spoj 2-{4-[3-(2,5-diokso-imidazolidin-4-il)-propil]-fenoksi}-2-metil-propionska kiselina tert-butil-ester (0,29 g, 0,770 mmol) u DMF (10 ml) tretiran je 3,4-dimetil-benzil-kloridom (0,131 g, 0,847 mmol), magnezijevim sulfatom (0,185 g, 1,54 mmol) i potom 325 «mesh» kalijevim karbonatom (0,213 g, 1,54 mmol). Nastala smjesa grijana je na 50°C pod dušikom tijekom 4 h. Reakcijska smjesa je ohlađena i reakcija zaustavljena 1 N HCl (8 ml), te potom ekstrahirana etil-acetatom i vodom. Organski sloj je osušen (MgSO4) i otapalo uklonjeno u vakuumu, kako bi se dobio sirovi produkt koji je pročišćen «flash» kromatografijom koristeći gradijentnu smjesu heksana i etil-acetata u omjeru 4:1 do 1:1 kako bi se dobilo 0,202 g (53%) 2-(4-{3-[1-(3,4-dimetil-benzil)-2,5-diokso-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil propionska kiselina tert-butil-estera.
MS [ES+] izračunata za C29H39N2O5 (M +1) 495, dobiveno m/z 495 (100%). 1H NMR.
Korak B
2-(4-{3-[1-(3,4-dimetil-benzil)-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina tert-butil ester
[image]
Otopina 2-(4-{3-[1-(3,4-dimetil-benzil)-2,5-diokso-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil propionska kiselina tert-butil-estera (0,113 g, 0,228 mmol) u THF (6 ml) tretirana je kap po kap 1 M otopinom boran-THF kompleksa u THF (4,4 ml, 4,4 mmol) i potom miješana na sobnoj temperaturi pod dušikom 32 h. Reakcija je zaustavljena metanolom (6 ml) i miješana na sobnoj temperaturi 2 h. Otapalo je uklonjeno u vakuumu kako bi se dobilo 1,25 g (100%) sirovog 4-[3-(4-metoksi-fenil)-propil]-1-(4-metil-benzil)-3-propil-imidazolidin-2-ona, koji je korišten bez pročišćavanja.
MS [ES+] izračunata za C29H41N2O4 (M +1) 481, dobiveno m/z 481 (100%). 1H NMR.
Korak C
2-(4-{3-[1-(3,4-dimetil-benzil)-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina
[image]
Otopina 2-(4-{3-[1-(3,4-dimetil-benzil)- 2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina-etil-estera (0,051 g, 0,106 mmol) u CH2Cl2 (3 ml) tretirana je trifluorooctenom kiselinom (0,5 ml) i miješana na sobnoj temperaturi pod dušikom tijekom 5 h. Otapalo je uklonjeno u vakuumu kako bi se dobila sirova kislina koja je pročišćena «flash» kromatografijom koristeći smjesu CH2Cl2 i MeOH u omjeru 94:6, kako bi se dobilo 0,011 g (24%) 2-(4-{3-[1-(3,4-dimetil-benzil)-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil propionske kiseline.
MS [ES+] izračunata za C25H33N2O4 (M +1) 425, dobiveno m/z 425 (100%). 1H NMR.
Primjer 178
2-(4-{3-[1-(4-tert-butil-benzil)-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina
[image]
Ovdje navedeni postupci korišteni su za pripremu 2-(4-{3-[1-(4-tert-butil-benzil)-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline.
MS [ES+] izračunata za C27H37N2O4 (M +1) 453, dobiveno m/z 453 (100%). 1H NMR.
Primjer 179
2-(4-{3-[1-(4-kloro-benzil)-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina
[image]
Ovdje navedeni postupci korišteni su za pripremu 2-(4-{3-[1-(4-kloro-benzil)-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline.
MS [ES+] izračunata za C23H28ClN2O4 (M +1) 431, dobiveno m/z 431 (100%). 1H NMR.
Primjer 180
2-(4-{3-[1-(4-kloro-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina
[image]
Ovdje navedeni postupci korišteni su za pripremu 2-(4-{3-[1-(4-kloro-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline.
MS [ES+] izračunata za C24H30ClN2O4 (M +1) 445, dobiveno m/z 445 (100%). 1H NMR.
Primjer 181
2-metil-2-{4-[3-(3-metil-1-naftalen-2-ilmetil-2-okso-imidazolidin-4-il)-propil]-fenoksi}-propionska kiselina
[image]
Ovdje navedeni postupci korišteni su za pripremu 2-metil-2-{4-[3-(3-metil-1-naftalen-2-ilmetil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoksi)-propionske kiseline.
MS [ES+] izračunata za C28H33N2O4 (M +1) 461, dobiveno m/z 461 (100%). 1H NMR.
Primjer 182
2-{4-[3-(3-etil-1-naftalen-2-ilmetil-2-okso-imidazolidin-4-il)-propil]-fenoksi}-2-metil-propionska kiselina
[image]
Ovdje navedeni postupci korišteni su za pripremu 2-{4-[3-(3-etil-1-naftalen-2-ilmetil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline.
MS [ES+] izračunata za C29H35N2O4 (M +1) 475, dobiveno m/z 475 (100%). 1H NMR.
Primjer 183
2-metil-2-{4-[3-(1-naftalen-2-ilmetil-2-okso-imidazolidin-4-il)-propil]-fenoksi}-propionska kiselina
[image]
Ovdje navedeni postupci korišteni su za pripremu 2-metil-2-{4-[3-(1-naftalen-2-ilmetil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoksi)-propionske kiseline.
MS [ES+] izračunata za C30H37N2O4 (M +1) 489, dobiveno m/z 489 (100%). 1H NMR.
Primjer 184
2-(4-{3-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoksi)-2-etil-butirična kiselina
[image]
Smjesa 1-(4-tert-buti-benzil)-4-[3-(4-hidroksi-fenil)-propil]-3-metil-imidazolidin-2-ona (0,077 g, 0,202 mmol), kalijevog tert-butoksida (0,091 g, 0,745 mmol) i etil-α-bromodietilacetata (0,361 g, 1,61 mmol) u 2-metil-2-propanolu (8 ml) grijana je pri 100°C pod dušikom tijekom 16 h. U reakcijsku smjesu dodan je vodeni 5 N NaOH (1,5 ml) te je smjesa grijana do refluksa 1 h. Reakcijska smjesa je ohlađena i reakcija zaustavljena 1 N HCl. Reakcija je razrijeđena vodom i ekstrahirana sa CH2Cl2. Organski sloj je osušen (MgSO4) i otapalo uklonjeno u vakuumu, kako bi se dobilo 0,288 g sirovog produkta koji je pročišćen preparativnim HPLC-om kako bi se dobilo 0,014 g (14%) 2-(4-{3-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoksi)-2-etil-butirične kiseline.
1H NMR. HRMS [ES+] m/z točna masa izračunata za C30H43N2O4 [M + 1] 495,3223, dobiveno 495,3252.
Primjer 185
1-(4-{3-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoksi)-cikloheksankarboksilna kiselina
[image]
Smjesa 1-(4-tert-buti-benzil)-4-[3-(4-hidroksi-fenil)-propil]-3-metil-imidazolidin-2-ona (0,074 g, 0,194 mmol) i kalijevog tert-butoksida (0,044 g, 0,392 mmol) u 2-metil-2-propanolu (8 ml) grijana je pri 60°C pod dušikom, te je potom u tu otopinu temperature 60°C kap po kap dodavan metil-1-bromocikloheksankarboksilat (0,274 g, 1,16 mmol). Dodatni kalijev tert-butoksid (0,044 g, 0,392 mmol) i metil-1-bromocikloheksankarboksilat (0,274 g, 1,16 mmol) dodani su u reakciju koja je potom miješana 2 h. Reakcijska smjesa je ohlađena i reakcija zaustavljena 1 N HCl. Reakcija je razrijeđena vodom i ekstrahirana sa CH2Cl2. Organski sloj je osušen (MgSO4) i otapalo uklonjeno u vakuumu, kako bi se dobilo 0,400 g sirovog produkta koji je pročišćen preparativnim HPLC-om kako bi se dobilo 0,059 g (60%) 1-(4-{3-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoksi)-cikloheksankarboksilne kiseline.
1H NMR. HRMS [ES+] m/z točna masa izračunata za C31H43N2O4 [M + 1] 507,3223, dobiveno 507,3237.
Primjer 186
2-(4-{3-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoksi)-2-etil-heksanska kiselina
[image]
Ovdje navedeni postupci korišteni su za pripremu 2-(4-{3-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoksi)-2-etil-heksanske kiseline.
1H NMR. HRMS [ES+] m/z točna masa izračunata za C32H47N2O4 [M + 1] 523,3536, dobiveno 523,3555.
Primjer 187
2-(4-{3-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoksi)-pentanoična kiselina
[image]
Ovdje navedeni postupci korišteni su za pripremu 2-(4-{3-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoksi)-pentanoične kiseline.
1H NMR. HRMS [ES+] m/z točna masa izračunata za C29H42N2O4 [M + 1] 481,3066, dobiveno 481,3062.
Primjer 188
2-(4-{3-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoksi)-4-metil-pentanoična kiselina
[image]
Ovdje navedeni postupci korišteni su za pripremu 2-(4-{3-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoksi)-4-metil-pentanoične kiseline.
1H NMR. HRMS [ES+] m/z točna masa izračunata za C30H43N2O4 [M + 1] 495,3223, dobiveno 495,3244.
Primjer 189
Korak A
2-bromo-2-metil-pentanoična kiselina
[image]
Smjesa 2-metil-pentanoične kiseline (10,0 g, 86,1 mmol), N-bromosukcinimida (22,98 g, 129 mmol) i konc. H2SO4 (2,5 ml) u trifluorooctenoj kiselini (50 ml) grijana je do refluksa pod dušikom tijekom 16 h. Reakcijska smjesa je ohlađena i otapalo uklonjeno u vakuumu, kako bi se dobilo sirovo ulje koje je pročišćeno vakuum destilcijom (1 mm, 135-140°C) kako bi se dobilo sporokristalizirajuće ulje koje je razrijeđeno sa CH2Cl2 i potom filtrirano kako bi se uklonile krutine. Otapalo je uklonjeno u vakuumu kako bi se dobilo 9,08 g (54%) 2-bromo-2-metil- pentanoične kiseline. 1H NMR.
Korak B
4-[3-(4-hidroksi-fenil)-propil]-3-metil-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-2-on
[image]
Otopina 4-[3-(4-metoksi-fenil)-propil]-3-metil-1-(4-trifluorometil-benzil)--imidazolidin-2-ona (3,51 g, 8,63 mmol) otopljena je u suhom CH2Cl2 (60 ml), ohlađena na -78°C i tretirana kap po kap s BBr3 (6,49 g, 25,9 mmol). Reakcija je zagrijana na 0°C i miješana pod dušikom tijekom 2 sata. Reakcijska smjesa je razrijeđena vodom i ekstrahirana sa CH2Cl2. Organski sloj je osušen (MgSO4) i otapalo uklonjeno u vakuumu, kako bi se dobio sirovi produkt koji je pročišćen «flash» kromatografijom koristeći smjesu heksana i etil-acetata u omjeru 2:1, kako bi se dobilo 3,01 g (89%) 4-[3-(4-hidroksi-fenil)-propil]-3-metil-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-2-ona.
1H NMR. MS [ES+] izračunata za C21H24N2O4F3 (M +1) 393, dobiveno m/z 393 (100%).
Korak C
2-metil-2-(4-{3-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoksi)-pentanoična kiselina-etil-ester
[image]
Smjesa 4-[3-(4-hidroksi-fenil)-propil]-3-metil-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-2-ona (0,51 g, 1,30 mmol) i 2-bromo-2-metil- pentanoične kiseline (2,54 g, 13,0 mmol) u 2-metil-2-propanolu (10 ml) grijana je pri 45°C pod dušikom, te je potom tijekom 45 minuta u tu otopinu temperature 45°C, kap po kap dodavana 1 M otopina kalijevog tert-butoksida u 2-metil-2-propanolu (27,3 ml, 27,3 mmol). Reakcijska smjesa je ohlađena i reakcija zaustavljena 1 N HCl (50 ml). Reakcija je razrijeđena vodom i ekstrahirana dietil-eterom. Organski sloj je osušen (Na2SO4) i otapalo uklonjeno u vakuumu, kako bi se dobio sirovi produkt koji je spojen s etanolom (50 ml) i konc. H2SO4 (6 ml). Smjesa je grijana do refluksa tijekom 3 h. Reakcijska smjesa je ohlađena i reakcija zaustavljena 1 N HCl (50 ml). Reakcija je razrijeđena vodom i ekstrahirana dietil-eterom. Talog je razrijeđen vodom i ekstrahiran etil-acetatom te je organski sloj osušen (Na2SO4). Otapalo je uklonjeno u vakuumu, kako bi se dobio sirovi produkt koji je pročišćen «flash» kromatografijom koristeći smjesu heksana i acetona u omjeru 5:1 kako bi se dobio 0,491 g (71%) 2-metil-2-(4-{3-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoksi)- pentanoična kiselina-etil-estera. Materijal se može pročistiti kiralnim preparativnim HPLC-om.
1H NMR. MS [ES+] izračunata za C29H38N2O4F3 (M +1) 535, dobiveno m/z 535 (100%).
Korak D
2-metil-2-(4-{3-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoksi)-pentanoična kiselina
[image]
Smjesa 2-metil-2-(4-{3-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoksi)- pentanoična kiselina-etil-estera (0,020 g, 0,040 mmol) i 5 N NaOH (0,5 ml) u EtOH (6 ml) grijana je do refluksa 1 h. Reakcijska smjesa je ohlađena i reakcija zaustavljena vodenom 1 N HCl. Smjesa je potom razrijeđena vodom i ekstrahirana sa CH2Cl2. Organski sloj je osušen (Na2SO4) i otapalo uklonjeno u vakuumu kako bi se dobilo 0,010 g (53%) 2-metil-2-(4-{3-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoksi)- pentanoične kiseline.
1H NMR. HRMS [ES+] m/z točna masa izračunata za C27H34N2O4F3 [M + 1] 5072471, dobiveno 507,2459.
Primjer 190
Korak A
2-metoksi-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina-etil-ester
[image]
Smjesa 3-(4-hidroksi-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina-etil-estera (0,027 g, 0,120 mmol), toluen-4-sulfonska kiselina 2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etil-estera (0,061 g, 0,133 mmol) i cezijevog karbonata (0,059 g, 0,181 mmol) u DMF (4 ml) grijana je pri 55°C pod dušikom tijekom 16 h. Reakcijska smjesa je ohlađena i reakcija zaustavljena 1 N HCl (10 ml) te potom obrađena ekstrakcijom dietil-eterom i vodom. Organski sloj je osušen (MgSO4) i otapalo uklonjeno u vakuumu, kako bi se dobio sirovi produkt koji je pročišćen «flash» kromatografijom koristeći smjesu heksana i acetona u omjeru 4:1 do 3:1 kako bi se dobilo 0,040 g (64%) 2-metoksi-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina-etil-estera.
1H NMR. MS [ES+] izračunata za C26H32N2O5F3 (M +1) 509, dobiveno m/z 509 (100%).
Korak B
2-metoksi-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
Otopina 2-metoksi-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina-etil-estera (0,040 g, 0,079 mmol) u EtOH (5 ml) tretirana je vodenim 5 N NaOH (0,5 ml) i miješana na sobnoj temperaturi tijekom 2 h. Otapalo je uklonjeno u vakuumu. Nastali talog zakiseljen je vodenom 1 N HCl (10 ml) i ekstrahiran sa CH2Cl2. Organski sloj je osušen (Na2SO4) i otapalo ukonjeno u vakuumu kako bi se dobilo 0,026 g (68%) 2-metoksi-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-propionske kiseline.
1H NMR. MS [ES+] izračunata za C24H28N2O5F3 (M +1) 481, dobiveno m/z 481.
Primjer 191
2-etoksi-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
Ovdje navedeni postupci korišteni su za pripremu 2-etoksi-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-propionske kiseline.
1H NMR. MS [ES+] izračunata za C25H30N2O4F3 (M +1) 495, dobiveno m/z 495.
Primjer 192
3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-popoksi-propionska kiselina
[image]
Ovdje navedeni postupci korišteni su za pripremu 3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-propoksi-propionske kiseline.
1H NMR. HRMS [ES+] m/z točna masa izračunata za C26H32N2O5F3 [M + 1] 509,2263, dobiveno 509,2268.
Primjer 193
Korak A
3-(4-benziloksi-fenil)-2-ciklopentiloksi-propionska kiselina ciklopentil ester
[image]
Smjesa 3-(4-benziloksi-fenil)-2-hidroksi-propionske kiseline (1,0 g, 3,67 mmol), ciklopentil-jodida (7,2 g, 36,7 mmol) i srebro(I)-oksida (4,25 g, 18,3 mmol) u DMF (15 ml) grijana je pri 55°C pod dušikom tijekom 72 h. Reakcijska smjesa je ohlađena, razrijeđena dietil-eterom i filtrirana kroz «hyflo». Filtrat je ekstrahiran vodom i organski sloj osušen (MgSO4) te je otapalo uklonjeno u vakuumu, kako bi se dobio sirovi produkt koji je pročišćen «flash» kromatografijom koristeći smjesu heksana i acetona u omjeru 10:1 kako bi se dobilo 0,255 g (17%) 3-(4-benziloksi-fenil)-2-ciklopentiloksi-propionska kiselina-ciklopentil-estera.
Rf = 0,67 (1:1 heksani:aceton). 1H NMR.
Korak B
2-ciklopentiloksi-3-(4-hidroksi-fenil)-propionska kiselina ciklopentil ester
[image]
Smjesa 3-(4-benziloksi-fenil)-2-ciklopentiloksi-propionska kiselina-ciklopentil-estera (0,137 g, 0,335 mmol) i 10% Pd/C (0,14 g) u etil-acetatu (70 ml) pročišćena je dušikom i potom vodikom te potom miješana pod atmosferom vodika na sobnoj temperaturi tijekom 3 h. Po završetku reakcije dodan je MgSO4 te je smjesa filtrirana kroz «hyflo». Otapalo je uklonjeno u vakuumu, kako bi se dobilo 0,090 g (84%) 2-ciklopentiloksi-3-(4-hidroksi-fenil)-propionska kiselina-ciklopentil-estera.
1H NMR. MS [ES+] izračunata za C19H25O4 (M -1) 317, dobiveno m/z 317 (100%).
Korak C
2-ciklopentiloksi-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina ciklopentil ester
[image]
Smjesa 2-ciklopentiloksi-3-(4-hidroksi-fenil)-propionska kiselina-ciklopentil-estera (0,090 g, 0,283 mmol), toluen-4-sulfonska kiselina 2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etil-estera (0,140 g, 0,307 mmol) i cezijevog karbonata (0,138 g, 0,423 mmol) u DMF (10 ml) grijana je pri 65°C pod dušikom tijekom 16 h. Reakcijska smjesa je ohlađena i reakcija zaustavljena 1 N HCl (10 ml) te potom obrađena ekstrakcijom dietil-eterom i vodom. Organski sloj je osušen (MgSO4) i otapalo uklonjeno u vakuumu, kako bi se dobio sirovi produkt koji je pročišćen «flash» kromatografijom koristeći smjesu heksana i acetona u omjeru 3:1 kako bi se dobilo 0,108 g (64%) 2-ciklopentiloksi-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi-fenil)-propionska kiselina-ciklopentil-estera.
1H NMR. MS [ES+] izračunata za C33H42N2O5F3 (M +1) 603, dobiveno m/z 603 (100%).
Korak D
2-ciklopentiloksi-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
Otopina 2-ciklopentiloksi-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi-fenil)-propionska kiselina-ciklopentil-estera (0,108 g, 0,179 mmol) u EtOH (10 ml) tretirana je vodenim 5 N NaOH (1 ml) i miješana na sobnoj temperaturi 3 h. Otapalo je uklonjeno u vakuumu. Nastali talog zakiseljen je vodenom 1 N HCl (10 ml) i ekstrahiran sa CH2Cl2. Organski sloj je osušen (Na2SO4) i otapalo ukonjeno u vakuumu kako bi se dobilo 0,106 g sirove kiseline koja je pročišćena kiralnim HPLC-om (20x250 mm Chiralpak AD, 3:2 heptan:IPA uz 0,1%-tnu trifluorooctenu kiselinu kao mobilnu fazu, 14 ml/min, 225 nm) kako bi se dobilo 0,080 g (83%) 2-ciklopentiloksi-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-propionske kiseline.
1H NMR. HRMS [ES+] m/z točna masa izračunata za C28H34N2O5F3 [M + 1] 535,2420, dobiveno 535,2408.
Primjer 194
Korak A
5-(4-benziloksi-benzil)-2,2-dimetil-[1,3]dioksan-4-on
[image]
Smjesa 3-(4-benziloksi-fenil)-2-hidroksi-propionske kiseline (2,0 g, 7,34 mmol), 2,2-dimetoksipropana (18,63 g, 179 mmol) i piridinijevog p-toluen-sulfonata (0,92 g, 3,66 mmol) u CHCl3 (80 ml) grijana je do refluksa pod dušikom tijekom 40 minuta. Reakcijska smjesa je ohlađena i obrađena ekstrakcijom sa CH2Cl2 i vodom. Organski sloj je osušen (Na2SO4) i otapalo uklonjeno u vakuumu, kako bi se dobio sirovi produkt koji je pročišćen «flash» kromatografijom koristeći smjesu heksana i acetona u omjeru 10:1 kako bi se dobio 2,01 g (88%) 5-(4-benziloksi-benzil)-2,2-dimetil-[1,3]dioksolan-4-ona. Rf = 0,53 (1:1 heksani:aceton). 1H NMR (500 MHz, CDCl3): d 7,43-7,35 (m, 4H), 7,34-7,29 (m, 1H), 7,16 (d, 2H, J = 8,80 Hz), 6,91 (d, 2H, J = 8,80 Hz), 5,04 (s, 2H), 4,61 (dd, 1H, J = 6,36 Hz, J = 4,40 Hz), 3,13 (dd, 1H, J = 14,67 Hz, J = 4,40 Hz), 2,99 (dd, 1H, J = 14,67 Hz, J = 4,40 Hz), 1,50 (s, 3H), 1,36 (s, 3H). MS [ES+] izračunata za C19H20O4 (M + NH4) 330, dobiveno m/z 330 (100%).
Korak B
5-(4-benziloksi-benzil)-2,2-dimetil-[1,3]dioksan-4-on
[image]
Smjesa 5-(4-benziloksi-benzil)-2,2-dimetil-[1,3]dioksolan-4-ona (1,0 g, 3,20 mmol) i 10% Pd/C (0,75 g) u etil-acetatu (40 ml) pročišćena je dušikom i potom vodikom te potom miješana pod atmosferom vodika na sobnoj temperaturi tijekom 3 h. Po završetku reakcije dodan je Na2SO4 te je smjesa filtrirana kroz «hyflo». Otapalo je uklonjeno u vakuumu, kako bi se dobilo 0,747 g (100%) 5-(4-benziloksi-benzil)-2,2-dimetil-[1,3]dioksalan-4-ona. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): d 7,11 (d, 2H, J = 8,31 Hz), 6,76 (d, 2H, J = 8,31 Hz), 4,92 (bs, 1H), 4,61 (dd, 1H, J = 6,36 Hz, J = 4,40 Hz), 3,11 (dd, 1H, J = 14,67 Hz, J = 4,40 Hz), 2,98 (dd, 1H, J = 14,67 Hz, J = 4,40 Hz), 1,50 (s, 3H), 1,36 (s, 3H). MS [ES-] izračunata za C12H13O4 (M - 1) 221, dobiveno m/z 221 (100%).
Korak C
3-(4-hidroksi-fenil)-2-izopropil-propionska kiselina-etil-ester
[image]
Smjesa 5-(4-benziloksi-benzil)-2,2-dimetil-[1,3]dioksalan-4-ona (0,20 g, 0,900 mmol) i trietilsilana (1,05 g, 9,0 mmol) u suhom CH2Cl2 (10 ml) temperature 0°C, tretirana je kap po kap 1 M otopinom TiCl4 u CH2Cl2 (0,90 ml, 0,900 mmol) pod dušikom. Nastala crvena gusta otopina pročišćena je dušikom i potom vodikom te potom miješana na 0°C tijekom 15 minuta te potom zagrijavana na sobnu temperaturu tijekom 45 minuta. Reakcija je zaustavljena vodom i reakcijska smjesa ekstrahirana etil-acetatom. Organski sloj je osušen (Na2SO4) i otapalo uklonjeno u vakuumu, kako bi se dobilo 0,320 g sirove kiseline koja je kao takva korištena u slijedećem koraku. Ulje je otopljeno u etanlolu (25 ml) i tretirano konc. H2SO4 (1 ml) te potom miješano na sobnoj temperaturi tijekom 17 h pod dušikom. Otapalo je uklonjeno u vakuumu i ulje ekstrairano etil-acetatom i vodom. Organski sloj je osušen (Na2SO4) i otapalo uklonjeno u vakuumu, kako bi se dobio sirovi produkt koji je pročišćen «flash» kromatografijom koristeći smjesu heksana i acetona u omjeru 5:1 kako bi se dobilo 0,158 g (70%) 3-(4-hidroksi-fenil)-2-izopropil-propionska kiselina-etil-estera. Rf = 0,53 (1:1 heksani:aceton). 1H NMR (500 MHz, CDCl3): d 7,10 (d, 2H, J = 8,80 Hz), 6,73 (d, 2H, J = 8,31 Hz), 4,79 (bs, 1H), 4,20-4,12 (m, 2H), 3,99 (dd, 1H, J = 8,31 Hz, J = 4,89 Hz), 3,49 (hp, 1H, J = 5,87 Hz), 2,95-2,83 (m, 2Hz), 1,23 (t, 3H, J = 6,85 Hz), 1,14 (d, 3H, J = 6,36 Hz), 0,97 (d, 3H, J = 6,36 Hz). MS [ES-] izračunata za C14H19O4 (M - 1) 251, dobiveno m/z 251 (100%). 97,6% ee kiralnim HPLC-om (Chialcel OJ, 4,6x250 mm, 90/10 heptan/IPA eluent, 1 ml/min, 266 nm).
Korak D
3-(4-{2-[1-(4-hidroksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-izopropoksi-propionska kiselina-etil-ester
[image]
Smjesa 3-(4-hidroksi-fenil)-2-izopropil-propionska kiselina-etil-estera (0,034 g, 0,134 mmol), toluen-4-sulfonska kiselina 2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etil-estera (0,068 g, 0,149 mmol) i cezijevog karbonata (0,066 g, 0,202 mmol) u DMF (6 ml) grijana je pri 65°C pod dušikom tijekom 16 h. Reakcijska smjesa je ohlađena i reakcija zaustavljena 1 N HCl (10 ml) te potom obrađena ekstrakcijom dietil-eterom i vodom. Organski sloj je osušen (MgSO4) i otapalo uklonjeno u vakuumu, kako bi se dobio sirovi produkt koji je pročišćen «flash» kromatografijom koristeći smjesu heksana i acetona u omjeru 4:1 kako bi se dobilo 0,048 g (67%) 3-(4-{2-[1-(4-hidroksi-benzikl)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-izopropoksi-propionska kiselina-etil-estera. Rf = 0,36 (1:1 heksani:aceton). 1H NMR (500 MHz, CDCl3): d 7,56 (d, 2H, J = 8,07 Hz), 7,36 (d, 2H, J = 8,07 Hz), 7,13 (d, 2H, J = 8,80 Hz), 6,72 (d, 2H, J = 8,80 Hz), 4,47, 4,36 (ABq, 2H, J = 15,16 Hz), 4,20-4,12 (m, 2H), 4,00-3,94 (m, 3H), 3,66-3,59 (m, 1H), 3,48 (hp, 1H, J = 5,87 Hz), 3,37 (t, 1H, J = 8,80 Hz), 2,98 (t, 1H, J = 8,80 Hz), 2,98 (t, 1H, J = 8,80 Hz), 2,90-2,85 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,27-2,23 (m, 1H), 1,93-1,84 (m, 1H), 1,23 (t, 3H, J = 6,85 Hz), 1,14 (d, 3H, J = 5,87 Hz), 0,97 (d, 3H, J = 5,87 Hz). MS [ES+] izračunata za C28H36N2O4F3 (M + 1) 537, dobiveno m/z 537 (100%).
Korak E
3-(4-{2-[1-(4-hidroksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-izopropoksi-propionska kiselina
[image]
Otopina 3-(4-{2-[1-(4-hidroksi-benzikl)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-izopropoksi-propionska kiselina-etil-estera (0,048 g, 0,089 mmol) u EtOH (8 ml) tretirana je vodenim 5 N NaOH (1,5 ml) i miješana na sobnoj temperaturi 2 h. Otapalo je uklonjeno u vakuumu. Nastali talog zakiseljen je vodenom 1 N HCl (15 ml) i ekstrahiran sa CH2Cl2. Organski sloj je osušen (Na2SO4) i otapalo ukonjeno u vakuumu kako bi se dobilo 0,038 g (84%) 3-(4-{2-[1-(4-hidroksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-izopropoksi-propionska kiselina. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): d 7,49 (d, 2H, J = 8,07 Hz), 7,30 (d, 2H, J = 8,07 Hz), 7,06 (d, 2H, J = 8,31 Hz), 6,66 (d, 2H, J = 8,31 Hz), 4,40, 4,31 (ABq, 2H, J = 15,65 Hz), 4,03-4,01 (m, 1H), 3,90 (t, 2H, J = 8,5,87 Hz), 3,59-3,53 (m, 1H), 3,48 (hp, 1H, J = 5,87 Hz), 3,31 (t, 1H, J = 8,80 Hz), 3,12-2,96 (m,1H), 2,95 (t, 1H, J = 8,80 Hz), 2,90-2,79 (m, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,27-2,23 (m, 1H), 1,93-1,84 (m, 1H), 1,14 (d, 3H, J = 5,87 Hz), 0,97 (d, 3H, J = 5,87 Hz). MS [ES+] izračunata za C26H32N2O5F3 (M + 1) 509,2274, dobiveno m/z 509,2274.
Primjer 195
2-(1-etil-propoksi)-3-(4-{2-[1-(4-hidroksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
Ovdje navedeni postupci korišteni su za pripremu 2-(1-etil-propoksi)-3-(4-{2-[1-(4-hidroksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-propionske kiseline.
1H NMR. MS [ES+] m/z izračunata za C28H35N2O5F3 (M +1) 537, dobiveno m/z 537.
Primjer 196
2-metoksi-3-(4-{3-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-propil}-fenil)-propionska kiselina
[image]
Ovdje navedeni postupci korišteni su za pripremu 2-metoksi-3-(4-{3-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-propil}-fenil)-propionske kiseline.
1H NMR. HRMS [ES+] m/z točna masa izračunata za C25H30N2O4F3 (M +1) 479,2158, dobiveno m/z 479,2171.
Primjer 197
2-metoksi-2-metil-3-(4-{3-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-propil}-fenil)-propionska kiselina
[image]
Ovdje navedeni postupci korišteni su za pripremu 2-metoksi-2-metil-3-(4-{3-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-propil}-fenil)-propionske kiseline.
1H NMR. HRMS [ES+] m/z točna masa izračunata za C26H32N2O4F3 (M +1) 493,2314, dobiveno m/z 493,2321.
Primjer 198
Korak A
2-(4-trifluorometil-fenoksi)-propionska kiselina-etil-ester
[image]
Smjesa trifluorometil-p-krezola (9,74 g, 60,1 mmol), etil-2-bromopropionata (10,9 g, 60,1 mmol) i cezijevog karbonata (39,15 g, 120 mmol) u DMF (450 ml) grijana je pri 90°C pod dušikom tijekom 16 h. Reakcijska smjesa je ohlađena i filtrirana koristeći dietil-eter kako bi se ipale krutine. Filtrat je ispran 1 N HCl (200 ml) te potom obrađena ekstrakcijom dietil-eterom i vodom. Organski sloj je osušen (Na2SO4) i otapalo uklonjeno u vakuumu, kako bi se dobilo 19,03 g sirovog produkta koji je pročišćen «flash» kromatografijom koristeći smjesu heksana i acetona u omjeru 6:1 kako bi se dobilo 13,96 g (89%) 2-(4-trifluorometil-fenoksi)-propionska kiselina-etil-estera. Rf = 0,63 (1:1 heksani:aceton). 1H NMR.
Korak B
3-(3-benziloksi-fenil)-3-hidroksi-2-metil-2-(4-trifluorometil-fenoksi)-propionska kiselina
[image]
Otopina 2-(4-trifluorometil-fenoksi)-propionska kiselina-etil-estera (10,0 g, 38,1 mmol) u THF (80 ml) temperature -78°C transferirana je via kanule u 1,5 M otopinu LDA-THF kompleksa (45,8 ml, 68,7 mmol) u THF (80 ml) temperature -78°C. Nastala smjesa miješana je 5 minuta na -78°C te je potom u jednom dijelu dodan 3-benziloksibenzaldehid (7,3 g, 34,4 mmol) te je reakcijska smjesa miješana na -78°C 5 minuta i potom reakcija zaustavljena otopinom octene kiseline u THF (6,82 g, 113,5 mmol) temperature -78°C. Reakcijska smjesa je razrijeđena vodenom zasićenom otopinom NH4Cl i ekstrahiran dietil-eterom. Organski sloj je osušen (Na2SO4) i otapalo uklonjeno u vakuumu kako bi se dobilo 19,84 g sirovog produkta koji je pročišćen «flash» kromatografijom koristeći smjesu heksana i acetona u omjeru 8:1 te potom 4:1, kako bi se dobilo 7,88 g (44%) 3-(3-benziloksi-fenil)-3-hidroksi-2-metil-2-(4-trifluorometil-fenoksi)-propionska kiselina-etil-estera kao smjesa dijastereomera.
Rf = 0,55 (1:1 heksani:aceton). 1H NMR.
Korak C
3-(3-hidroksi-fenil)-2-metil-2-(4-trifluorometil-fenoksi)-propionska kiselina-etil-ester
[image]
Trifluoroocteni anhidrid (6,99 g, 33,3 mmol) dodavan je kap po kap u otopinu 3-(3-benziloksi-fenil)-3-hidroksi-2-metil-2-(4-trifluorometil-fenoksi)-propionska kiselina-etil-estera (7,88 g, 16,6 mmol) i piridina (13,10 g, 0,166 mmol) u CH2Cl2 (150 ml) temperature 0°C. Reakcijska otopina je ugrijana na sobnu temperaturu i miješana pod dušikom tijekom 3 h. Reakcijska otopina je dva puta isprana vodenom 1 N HCl (175 ml svaki) i organski sloj osušen (MgSO4). Otapalo je uklonjeno u vakuumu kako bi se dobilo 9,03 g sirovog produkta 3-(3-benziloksi-fenil)-2-metil-3-(2,2,2-trifluoro-acetoksi)-2-(4-trifluorometil-fenoksi)-propionska kiselina-etil-estera, koji je odmah korišten u slijedećem koraku.
Rf = 0,32(1:1 heksani:aceton). 1H NMR. MS [ES+] m/z izračunata za C19H18O4F3 [M - 1] 367, dobiveno m/z 367.
Korak D
2-metil-3-(3-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-(4-trifluorometil-fenoksi)-propionska kiselina-etil-ester
[image]
Smjesa 3-(3-hidroksi-fenil)-2-metil-2-fenoksi-propionska kiselina-etil-estera (0,100 g, 0,271 mmol), toluen-4-sulfonska kiselina 2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etil-estera (0,136 g, 0,298 mmol) i cezijevog karbonata (0,133 g, 0,408 mmol) u DMF (8 ml) grijana je pri 65°C pod dušikom tijekom 17 h. Reakcijska smjesa je ohlađena i reakcija zaustavljena 1 N HCl (10 ml) te potom obrađena ekstrakcijom dietil-eterom i vodom. Organski sloj je osušen (MgSO4) i otapalo uklonjeno u vakuumu, kako bi se dobio sirovi produkt koji je pročišćen «flash» kromatografijom koristeći smjesu heksana i acetona u omjeru 4:1 kako bi se dobilo 0,113 g (64%) 2-metil-3-(3-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-(4-trifluorometil-fenoksi)-propionska kiselina-etil-estera.
1H NMR. MS [ES+] m/z izračunata za C33H35N2O5F6 (M + 1) 653, dobiveno m/z 653 (100%).
Korak E
2-metil-3-(3-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-(4-trifluorometil-fenoksi)-propionska kiselina
[image]
Otopina 2-metil-3-(3-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-(4-trifluorometil-fenoksi)-propionska kiselina-etil-estera (0,113 g, 0,173 mmol) u EtOH (12 ml) tretirana je vodenim 5 N NaOH (2 ml) i grijana do refluksa 1 h. Reakcijska smjesa je ohlađena i otapalo uklonjeno u vakuumu. Nastali talog zakiseljen je vodenom 1 N HCl (15 ml) i ekstrahiran sa CH2Cl2. Organski sloj je osušen (Na2SO4) i otapalo uklonjeno u vakuumu kako bi se dobilo 0,108 g (100%) 2-metil-3-(3-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-(4-trifluorometil-fenoksi)-propionske kiseline.
1H NMR. HRMS [ES+] m/z točna masa izračunata za C31H31N2O5F6 (M + 1) 625,2137, dobiveno m/z 625,2134.
Primjer 199
2-metil-3-(3-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-(3-trifluorometil-fenoksi)-propionska kiselina-etil-ester
[image]
Ovdje navedeni postupci korišteni su za pripremu 2-metil-3-(3-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-(3-trifluorometil-fenoksi)-propionske kiseline.
1H NMR. HRMS [ES+] m/z točna masa izračunata za C31H31N2O5F6 (M + 1) 625,2137, dobiveno m/z 625,2128.
Primjer 200
3-{4-[2-(1-heksil-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}-2-metil-2-fenoksi-propionska kiselina
[image]
Ovdje navedeni postupci korišteni su za pripremu 3-{4-[2-(1-heksil-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}-2-metil-2-fenoksi-propionske kiseline.
1H NMR. HRMS [ES+] m/z točna masa izračunata za C28H39N2O5 (M + 1) 483,2859, dobiveno m/z 483,2882.
Primjer 201
3-{4-[2-(1-benzo[1,3]dioksol-5-ilmetil-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}-2-metil-2-fenoksi-propionska kiselina
[image]
Ovdje navedeni postupci korišteni su za pripremu 3-{4-[2-(1-benzo[1,3]dioksol-5-ilmetil-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}-2-metil-2-fenoksi-propionske kiseline.
1H NMR. HRMS [ES+] m/z točna masa izračunata za C30H33N2O7 (M + 1) 533,2288, dobiveno m/z 533,2305.
Primjer 202
2-metil-3-{4-[2-(3-metil-2-okso-1-kinolin-2-ilmetil-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}-2-fenoksi-propionska kiselina
[image]
Ovdje navedeni postupci korišteni su za pripremu 2-metil-3-{4-[2-(3-metil-2-okso-1-kinolin-2-ilmetil-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}-2-fenoksi-propionske kiseline.
1H NMR. HRMS [ES+] m/z točna masa izračunata za C32H34N3O5 (M + 1) 540,2498, dobiveno m/z 540,2523.
Primjer 203
2-metil-3-{4-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometoksi-benzil)-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}-2-fenoksi-propionska kiselina
[image]
Ovdje navedeni postupci korišteni su za pripremu 2-metil-3-(3-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-(3-trifluorometil-fenoksi)-propionske kiseline.
1H NMR. HRMS [ES+] m/z točna masa izračunata za C31H31N2O5F6 (M + 1) 625,2137, dobiveno m/z 625,2128.
Primjer 204
2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-p-toliloksi-propionska kiselina
[image]
Ovdje navedeni postupci korišteni su za pripremu 2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-p-toliloksi-propionske kiseline.
1H NMR. HRMS [ES+] m/z točna masa izračunata za C31H31N2O5F6 (M + 1) 571,2420, dobiveno m/z 571,2423.
Primjer 205
2-(benzo[1,3]dioksol-5-iloksi)-2metil-3-{4-[2-(3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
Ovdje navedeni postupci korišteni su za pripremu 2-(benzo[1,3]dioksol-5-iloksi)-2metil-3-{4-[2-(3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-propionske kiseline.
1H NMR. HRMS [ES+] m/z točna masa izračunata za C31H32N2O7F3 (M + 1) 601,2162, dobivenom/z 601,2180.
Primjer 206
3-(4-{2-[1-(4-hidroksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2metil-2-(4-trifluorometil-fenoksi)-propionska kiselina
[image]
Ovdje navedeni postupci korišteni su za pripremu 3-(4-{2-[1-(4-hidroksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2metil-2-(4-trifluorometil-fenoksi)-propionske kiseline.
1H NMR. HRMS [ES+] m/z točna masa izračunata za C31H31N2O5F6 (M + 1) 625,2137, dobiveno m/z 625,2144.
Primjer 207
3-(4-{2-[1-(3,4-dimetil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2metil-2-fenoksi-propionska kiselina
[image]
Ovdje navedeni postupci korišteni su za pripremu 3-(4-{2-[1-(3,4-dimetil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2metil-2-fenoksi-propionske kiseline.
1H NMR. HRMS [ES+] m/z točna masa izračunata za C31H37N2O5 (M + 1) 517,2702, dobiveno m/z 517,2704.
Primjer 208
2-(2-butil-4-{3-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina
[image]
Korak A
2-(2-butil-4-{3-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina-metil-ester
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je koristeći 2-(4-{3-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-2-jodo-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina-metil-ester (0,121 g, 0,200 mmol) i n-butil boronske kiseline (0,061, 0,600 mmol) kako bi se dobilo bezbojno ulje (0,046 g, 45%). Masa [EI+] 537 (M+H)+.
Korak B
2-(2-butil-4-{3-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je koristeći 2-(4-{3-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-2-jodo-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina-metil-ester (0,043 g, 0,080 mmol) kako bi se dobilo bezbojno ulje (0,033 g, 81%). Masa [EI+] 523 (M+H)+, [EI-] 521 (M-H)-.
Primjer 209
2-(4-{3-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-2-izobutil-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina
[image]
Korak A
2-(4-{3-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-2-izobutil-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je koristeći 2-(4-{3-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-2-jodo-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina-metil-ester (0,121 g, 0,200 mmol) i izobutil boronske kiseline (0,061, 0,600 mmol) kako bi se dobilo bezbojno ulje (0,089 g, 83%). Masa [EI+] 537 (M+H)+.
Korak B
2-(4-{3-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-2-izobutil-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je koristeći 2-(4-{3-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-2-izobutil-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina-metil-ester (0,088 g, 0,164 mmol) kako bi se dobilo bezbojno ulje (0,0747 g, 87%). Masa [EI+] 523 (M+H)+, [EI-] 521 (M-H)-.
Primjer 210
2-(5-{3-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-bifenil-2-iloksi)-2-metil-propionska kiselina
[image]
Korak A
2-(5-{3-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-bifenil-2-iloksi)-2-metil-propionska kiselina-metil-ester
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je koristeći 2-(4-{3-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-2-jodo-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina-metil-ester (0,121 g, 0,200 mmol) i fenil boronske kiseline (0,073, 0,600 mmol) kako bi se dobilo bezbojno ulje (0,103 g, 93%). Masa [EI+] 557 (M+H)+.
Korak B
2-(5-{3-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-bifenil-2-iloksi)-2-metil-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je koristeći 2-(5-{3-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-bifenil-2-iloksi)-2-metil-propionska kiselina-metil-ester (0,103 g, 0,185 mmol) kako bi se dobilo bezbojno ulje (0,0967 g, 97%). Masa [EI+] 543 (M+H)+, [EI-] 541 (M-H)-.
Primjer 211
2-(4-{3-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-2-vinil-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina
[image]
Korak A
2-(4-{3-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-2-vinil-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina-metil-ester
[image]
2-(4-{3-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-2-jodo-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina-metil-ester (0,264 g, 0,435 mmol) i tributil(vinil)tin (0,207 g, 0,652 mmol) pomiješani su u toluenu (4,0 ml). Nakon što je reakcijska smjesa propuhana dušikom tijekom 15 minuta, dodan je tetrakis(trifenilfosfin)-paladij(0) (0,050 g, 0,043 mmol). Reakcija je grijana na 80°C preko noći. Otapalo je uklonjeno na digitalnom rotirajućem isparivaču, te je sirovi produkt pročišćen kromatografijom na koloni (silikagel, gradijentna elucija 0-30%-tni aceton u heksanu) kako bi se dobilo bezbojno ulje (0,158 g, 71%). Masa [EI+] 507 (M+H)+.
Korak B
2-(4-{3-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-2-vinil-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je koristeći 2-(4-{3-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-2-vinil-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina-metil-ester (0,048 g, 0,094 mmol) kako bi se dobilo ulje (0,0445 g, 95%). Masa [EI+] 493 (M+H)+, [EI-] 491 (M-H)-.
Primjer 212
2-(4-{3-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-2-etil-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina
[image]
Korak A
2-(4-{3-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-2-etil-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina-metil-ester
[image]
2-(4-{3-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-2-vinil-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina-metil-ester (0,110 g, 0,217 mmol) otopljen je u apsolutnom etanolu (4 ml). Nakon što je otopina pročišćena dušikom tijekom 15 min, dodan je 10%-tni Pd/C (0,040 g). Reakcija je miješana pod balonom vodika pri sobnoj temperaturi tijekom 2 sata. Katalizator je uklonjen filtracijom i otapalo uklonjeno na digitalnom rotirajućem isparivaču kako bi se dobilo bezbojno ulje (0,110 g, 100%). Masa [EI+] 509 (M+H)+.
Korak B
2-(4-{3-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-2-etil-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je koristeći 2-(4-{3-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-2-etil-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina-metil-ester (0,110 g, 0,216 mmol) kako bi se dobilo ulje (0,0905 g, 85%). Masa [EI+] 495 (M+H)+, [EI-] 493 (M-H)-.
Primjer 213
2-(2-alil-4-{3-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina
[image]
Korak A
2-(2-alil-4-{3-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina-metil-ester
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je koristeći 2-(4-{3-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-2-jodo-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina-metil-ester (0,200 g, 0,330 mmol) i alil-tributiltin (0,218, 0,659 mmol) kako bi se dobilo ulje (0,102 g, 59%). Masa [EI+] 521(M+H)+.
Korak B
2-(2-alil-4-{3-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}fenoksi)-2-metil-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je koristeći 2-(2-alil-4-{3-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina-metil-ester (0,040 g, 0,076 mmol) kako bi se dobilo ulje (0,027 g, 69%). Masa [EI+] 507 (M+H)+, [EI-] 508 (M-H)-.
Primjer 214
2-(4-{3-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-2-propil-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina
[image]
Korak A
2-(4-{3-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-2-propil-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina-metil-ester
[image]
2-(2-alil-4-{3-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}fenoksi)-2-metil-propionska kiselina-metil-ester (0,060 g, 0,115 mmol) otopljen je u apsolutnom etanolu (10 ml). Nakon što je otopina pročišćena dušikom tijekom 15 min, dodan je 10%-tni Pd/C (0,030 g). Reakcija je miješana pod balonom vodika pri sobnoj temperaturi tijekom 2 sata. Katalizator je uklonjen filtracijom i otapalo uklonjeno na digitalnom rotirajućem isparivaču kako bi se dobilo bezbojno ulje (0,053 g, 88%). Masa [EI+] 523 (M+H)+.
Korak B
2-(4-{3-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-2-propil-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je koristeći 2-(4-{3-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-2-propil-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina-metil-ester (0,052 g, 0,100 mmol) kako bi se dobilo bezbojno ulje (0,050 g, 100%). Masa [EI+] 509 (M+H)+, [EI-] 507 (M-H)-.
Primjer 215
2-metil-2-{2-metil-4-[3-(3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-propil]-fenoksi}-propionska kiselina
[image]
Korak A
2-(4-{3-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-2-metil-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina-metil-ester
[image]
Otopini 2-(4-{3-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-2-metil-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline (0,610 g, 1,27 mmol) u metanolu (10 ml) dodano je 15 kapi koncentrirane sumporne kiseline. Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi preko noći. Nakon uparavanja otapala, talog je razdijeljen između etil-acetata (50 ml) i vode (50 ml). Organski sloj je ispran zasićenim natrijevim bikarbonatom (50 ml), te potom slanom vodom (3x50 ml), osušen na Na2SO4, filtriran i koncentriran u vakuumu kako bi se dobilo ulje (0,624 g, 99%). Masa [EI+] 495 (M+H)+.
Korak B
2-metil-2-{2-metil-4-[3-(3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-propil]-fenoksi}-propionska kiselina-metil-ester
[image]
2-(4-{3-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-2-metil-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina-metil-ester (0,620 g, 0,1,25 mmol) otopljen je u 20%-tnom HOAc u EtOAc (50 ml). Nakon što je otopina pročišćena dušikom tijekom 15 min, dodan je 10%-tni Pd/C (0,600 g). Reakcija je miješana pod balonom vodika pri sobnoj temperaturi preko noći. Katalizator je uklonjen filtracijom i otapalo uklonjeno na digitalnom rotirajućem isparivaču kako bi se dobilo bezbojno ulje (0,337 g, 77%). Masa [EI+] 349 (M+H)+.
Korak C
2-metil-2-{2-metil-4-[3-(3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-propil]-fenoksi}-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je koristeći 2-metil-2-{2-metil-4-[3-(3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoksi)-propionska kiselina-metil-ester (0,112 g, 0,322 mmol) kako bi se dobilo ulje (0,054 g, 50%). Masa [EI+] 335 (M+H)+, [EI-] 333 (M-H)-.
Primjer 216
2-(4-{3-[1-bifenil-4-ilmetil-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-propil]-2-metil-fenoksi}-2-metil-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je koristeći 2-metil-2-{2-metil-4-[3-(3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-propil]-fenoksi}-propionska kiselina-metil-ester (0,112 g, 0,322 mmol) i 4-fenil-benzil-klorid (0,078 g, 0,168 mmol) kako bi se dobilo ulje (0,054 g, 34%). Masa [EI+] 501 (M+H)+, [EI-] 499 (M-H)-.
Primjer 217
2-(4-{3-[1-(4-bromo-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-2-metil-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je koristeći 2-metil-2-{2-metil-4-[3-(3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-propil]-fenoksi}-propionska kiselina-metil-ester (0,100 g, 0,287 mmol) i 4-bromo-benzil-bromid (0,108 g, 0,431 mmol) kako bi se dobilo ulje (0,058 g, 40%). Masa [EI+] 503, 505 (M+H)+, [EI-] 501,503 (M-H)-.
Primjer 218
2-(4-{3-[1-(3-metoksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-2-metil-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je koristeći 2-metil-2-{2-metil-4-[3-(3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-propil]-fenoksi}-propionska kiselina-metil-ester (0,100 g, 0,287 mmol) i 3-metoksi-benzil-bromid (0,087 g, 0,431 mmol) kako bi se dobilo ulje (0,042 g, 32%). Masa [EI+] 455 (M+H)+, [EI-] 453 (M-H)-.
Primjer 219
2-metil-2-{2-metil-4-[3-(3-metil-2-okso-1-kinolin-2-ilmetil-imidazolidin-4-il)-propil]-fenoksi}-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je koristeći 2-metil-2-{2-metil-4-[3-(3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-propil]-fenoksi}-propionska kiselina-metil-ester (0,100 g, 0,287 mmol) i 2-klorometil-kinolin (0,092 g, 0,431 mmol) kako bi se dobilo ulje (0,023 g, 17%). Masa [EI+] 476 (M+H)+, [EI-] 474 (M-H)-.
Primjer 220
2-metil-2-{2-metil-4-[3-(3-metil-1-naftalen-2-ilmetil-2-okso-imidazolidin-4-il)-propil]-fenoksi}-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je koristeći 2-metil-2-{2-metil-4-[3-(3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-propil]-fenoksi}-propionska kiselina-metil-ester (0,100 g, 0,287 mmol) i 2-bromometil-naftalen (0,095 g, 0,431 mmol) kako bi se dobilo ulje (0,080 g, 59%). Masa [EI+] 476 (M+H)+, [EI-] 474 (M-H)-.
Primjer 221
2-(4-{3-[1-bifenil-4-ilmetil-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-propil]-2-butil-fenoksi}-2-metil-propionska kiselina
[image]
Korak A
2-(2-butil-4-{3-[-3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina-etil-ester
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je koristeći 4-[3-(3-butil-4-hidroksi-fenil)-propil]-3-metil-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-2-on (0,210 g, 0,468 mmol) kako bi se dobilo ulje (0,258 g, 98%). Masa [EI+] 563(M+H)+.
Korak B
2-(2-butil-4-{3-[-3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina-etil-ester
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je koristeći 2-(2-butil-4-{3-[-3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina-etil-ester (0,215 g, 0,382 mmol) kako bi se dobilo ulje (0,049 g, 32%). Masa [EI+] 405 (M+H)+.
Korak C
2-(4-{3-[1-bifenil-4-ilmetil-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-propil]-2-butil-fenoksi}-2-metil-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je koristeći 2-(2-butil-4-{3-[-3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina-etil-ester (0,049 g, 0,120 mmol) i 4-fenil-benzil-bromid (0,029, 0,144 mmol) kako bi se dobilo ulje (0,042 g, 65%). Masa [EI+] 543 (M+H)+, [EI-] 541 (M-H)-.
Određeni spojevi iz ovog izuma mogu se pripremiti pomoću metoda prikazanih na slijedećim shemama:
Sinteza cikličke uree – V
[image]
Sinteza cikličke uree – VI
[image]
Sinteza cikličke uree – VII
[image]
Sinteza hidantoina i imidazolona – IX
[image]
Sinteza cikličke uree – X
[image]
[image]
Sinteza cikličke uree – VIII
[image]
Biološki testovi
Ispitivanja vezanja i kotransfekcije
Sposobnost spojeva da mijenjaju PPARγ i PPARα receptore in vitro određena je putem dolje opisanih postupaka. Vezanje ovisno o DNA (ABCD vezanje) provedeno je uz pomoć «SPA tehnologije» s PPAR receptorima. U svrhu dobivanja krivulja izmjene i IC50 vrijednosti za spojeve iz ovog izuma, kao radioligandi korišteni su PPARγ i PPARα agonisti obilježeni tricijem. Testovi kotransfekcije izvedeni su na CV-1 stanicama. Reporterski plazmid sadržavao je PPRE i TK promotor za acilCoA oksidazu (AOX) uzvodno od cDNA za luciferazu. Odgovarajući PPAR-ovi i RXRα konstitutivno su eksprimirani koristeći plazmide sa CMV pomotorima. Za PPARδ i PPARa, interferencija s endogenim PPARg u CV-1 stanicama predstavlja problem. Kako bi uklonili tu interferenciju, korišten je GAL4 kimerni sistem u kojem je DNA vezujuća domena transfeciranog PPAR zamijenjena onom GAL4, a umjesto AOX PPRE korišten je GAL4 reporterski element. Efikasnost kotransfekcije određena je u odnosu na referentne molekule PPARg agonista i PPARa agonista. Efikasnosti su određene kompjuterskim podešavanjem krivulje preživljenja u odnosu na koncentraciju agonista, ili u nekim slučajevima samo pomoću jedne visoke koncentracije agonista (10 μM). Za ispitivanja vezanja i kotransfekcije s drugim receptorima osim PPAR-ova, korišteni su slični testovi, uz upotrebu odgovarajućih liganda, receptora, reporterskih konstrukata, itd., koji odgovaraju tom određenom receptoru.
Ova ispitivanja provedena su kako bi se procijenila sposobnost spojeva iz ovog izuma da vežu i/ili aktiviraju razne jezgrene transkripcijske faktore, posebice huPPARα («hu» označava «humani») i huPPARg. Ova ispitivanja donose in vitro podatke o efikasnosti i selektivnosti spojeva iz ovog izuma. Nadalje, podaci iz pokusa vezanja i kotransfekcije sa spojevima iz ovog izuma, uspoređeni su s odgovarajućim podacima za spojeve koji djeluju na huPPARg i huPPARa, a prisutni su na tržištu.
Podaci iz pokusa vezanja i kotransfekcije s reprezentativnim spojevima iz ovog izuma, uspoređeni su s odgovarajućim podacima kao referenca za određivanje vezanja.
Nađene vrijednosti vezanja i efikasnosti transfekcije, za spojeve iz ovog izuma i spojeve iz ovog izuma korisne u mijenjanju PPARa receptora, su # 100 nM i [image] 50%. Kad su poželjni modulatori koagonista, vrijednosti se mogu uravnotežiti selektivno za alfa, gama, delta ili drugi željeni podtip PPAR receptora.
Procijena smanjenja triglicerida i razine HDL kolesterola u HuapoAI transgeničnim miševima
Provedena su ispitivanja kako bi se utvrdio učinak spojeva iz ovog izuma na razinu HDL-a i triglicerida u miševima s humanim genom za apoAI. Za svaki ispitani spoj, mužjaci sedam do osam tjedana starih miševa, transgeničnih za humani apoAI (C57BL/6-tgn(apoa1)1rub, Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME), prilagođavani su u pojedinačnim kavezima tijekom dva tjedna, uz standardnu prehranu (Purina 5001) i vodu dostupnu ad libitum. Nakon prilagođavanja, miševi i hrana su izvagani i nasumično u odnosu na tjelesnu težinu, razdijeljeni u eksperimentalne grupe (n=5). Miševi su tijekom 8 dana dnevno dozirani oralnim putem, koristeći zakrivljenu hranidbenu iglu od 29 gauge (promjer igle, G), 1-1/2 inča (Popper&Sons). Nosač za kontrolu, ispitivane spojeve i pozitivnu kontrolu (fenofibrat 100 mg/kg) je 1%-tna karboksimetilceluloza (w/v) s 0,25% tween 80 (w/v). Svi miševi su dozirani dnevno između 6 i 8 sati prijepodne, uz dozirani volumen od 0,2 ml. Prije kraja pokusa, životinje i hrana su izvagani, te je izračunata promjena tjelesne težine i unosa hrane. Tri sata nakon posljednje doze, miševi su eutanazirani sa CO2 te je krv uklonjena (0,5-1,0 ml) punkcijom srca. Nakon žrtvovanja, jetra, srce i masni jastučić epididimusa su uklonjeni i izvagani. Krv je ostavljena da se zgruša, te je serum odvojen iz krvi centrifugiranjem.
Kolesterol i trigliceridi izmjereni su kolorimetrijski, koristeći komercijalno pripremljene reagense (na primjer, dostupne od Sigme #339-1000 odnosno Rochea #450061, za trigliceride odnosno kolesterol). Postupci su modificirani iz prethodno objavljenog rada (McGowan M.W. et al., Clin Chem 29: 538-542, 1983; Allain C.C. et al., Clin Chem 20: 470-475, 1974). Komercijalno dostupni standardi za trigliceride i ukupni kolesterol, te uzorci, izmjereni su u duplikatu, koristeći 200 μl reagensa. Dodatni alikvot uzorka, dodan u bunarić s 200 μl vode, predstavlja «slijepu probu» za svaki uzorak. Pločice su inkubirane na sobnoj temperaturi uz miješanje, te je očitana apsorbancija pri 500 nm odnosno 540nm, za ukupni kolesterol odnosno trigliceride. Vrijednosti pozitivne kontrole uvijek su unutar očekivanog raspona, a koeficijent varijacije za uzorke je ispod 10%. Svi uzorci iz jednog pokusa ispitani su u isto vrijeme kako bi se smanjila varijabilnost između pojedinih mjerenja.
Odvojeni su serumski lipoproteini, te je kolesterol kvantificiran pomoću «fast protein» tekućinske kromatografije (FPLC) automatski povezane s detekcijskim sustavom. Uzorci su naneseni na Superose HR kolone za razdvajanje veličine 6 (Amersham Pharmacia Biotech) i eluirane s fiziološkom otopinom puferiranom fosfatima u kombinaciji s EDTA pri 0,5 ml/min. Kolesterol reagens (Roche Diagnostics Chol/HP 704036) pri 0,16 ml/min, pomiješan je s efluentom na koloni, kroz T-spoj i smjesa je propuštena kroz spojeni cjevasti reaktor veličine 15 m x 0,5 mm, uronjen u vodenu kupelj temperature 37°C. Obojeni produkt nastao u prisustvu kolesterola praćen je u protoku pri 505 nm, te je analogna voltaža s monitora pretvorena u digitalni signal za sakupljanje i analizu. Promjena u voltaži koja odgovara promjeni koncentracije kolesterola, prikazana je grafički u odnosu na vrijeme, te je površina ispod krivulje koja odgovara eluciji lipoproteina vrlo male gustoće (engl. very low density lipoprotein, VLDL), lipoproteina male gustoće (engl. low density lipoprotein, LDL) i lipoproteina visoke gustoće (engl. high density lipoprotein, HDL), izračunata pomoću Turbochrome kompjuterskog programa tvrtke Perkin Elmer.
U svrhu identificiranja spojeva koji bi mogli biti posebno korisni za snižavanje triglicerida, serumska razina triglicerida u miševa doziranih spojevima iz ovog izuma, uspoređena je s miševima koji su primili samo nosač. Općenito, smanjenja triglicerida veća ili jednaka 30% (trideset posto) u odnosu na kontrolu, nakon doze od 30 mg/kg, upućuju na spoj koji bi mogao biti posebno koristan u snižavanju razine triglicerida.
U svrhu identificiranja spojeva iz ovog izuma koji bi mogli biti posebno korisni za povećavanje razine HDL-a, postotak povećanja serumske razine HDLc u miševa doziranih spojevima iz ovog izuma, uspoređen je s miševima koji su primili samo nosač. Općenito, povećanje razine HDLc veće ili jednako 25% (dvadesetpet posto) u odnosu na kontrolu, nakon doze od 30 mg/kg, upućuju na spoj koji bi mogao biti posebno koristan u povećavanju razine HDLc.
Naročito poželjni mogu biti spojevi iz ovog izuma koji i snižavaju razinu triglicerida i povećavaju razinu HDLc. Međutim, također mogu biti poželjni spojevi koji ili snižavaju razinu triglicerida ili povećavaju razinu HDLc.
Određivanje razine glukoze u db/db miševa
Učinci primjene različitih doza različitih spojeva iz ovog izuma, na plazmatsku razinu glukoze, ispitani su slijedećim metodama.
Po šest mužjaka dijabetičnih miševa ( na primjer, C57B1Ks/j-m +/+ Lepr(db), Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) ili mršavih miševa iz istog legla smješteno je zajedno u jedan kavez, uz hranu i vodu dostupne cijelo vrijeme. Nakon perioda prilagođavanja od 2 tjedna, životinje su pojedinačno identificirane označavanjem na uški, izvagane i iskrvarene preko repne vene u svrhu određivanja početne razine glukoze. Krv je sakupljena (100 µl) iz životinja na način da je svaki miš zamotan u ručnik, odrezan mu je vrh repa skalpelom i iscijeđena krv iz repa u hepariziranu kapilarnu cjevčicu. Uzorak je stavljen u heparizirani mikrokontejner s gel-separatorom i ostavljen na ledu. Plazma je dobivena nakon centrifugiranja na 4°C te je glukoza odmah izmjerena. Preostala plazma je zamrznuta do kraja pokusa, kad su glukoza i trigliceridi ispitani u svim uzorcima. Životinje su grupirane na osnovi početne razine glukoze i tjelesne težine. S početkom slijedećeg jutra, miševi su dnevno dozirani oralnim putem tijekom 7 dana. Tretmani uključuju ispitivane spojeve (30 mg/kg), pozitivnu kontrolu (30 mg/kg) ili otapalo [1%-tnu karboksimetilcelulozu (w/v)/0,25% Tween80 (w/v); 0,3 ml/mišu]. Sedmi dan miševi su izvagani i iskrvareni (repna vena) 3 sata nakon doziranja. Dvadesetčetiri sata nakon 7. doze (tj, dan 8.), životinje su ponovno iskrvarene (repna vena). U uzorcima dobivenim iz svjesnih životinja na dan 0, 7 i 8 ispitana je razina glukoze. Nakon zadnjeg iskrvarenja, životinje su izvagane i dozirane posljednji put. Tri sata nakon doziranja na dan 8, životinje su anestezirane inhalacijom izoflurana i krv je dobivena punkcijom srca (0,5-0,7 ml). Ukupna krv je premještena u epruvete separatora seruma, ohlađena na ledu i ostavljena da se zgruša. Serum je dobiven nakon centrifugiranja na 4°C i zamrznut do analize razine spojeva. Nakon žrtvovanja cervikalnom dislokacijom, jetra, srce i masne naslage epididimusa su izrezani i izvagani.
Glukoza je izmjerena kolorimetrijski koristeći komercijalno dostupne reagense. Prema proizvođačima, postupci su modificirani iz prethodno objavljenih radova (McGowan, M.W., Artiss, J.D., Strandbergh D.R. i Zak, B. Clin Chem, 20: 470-5 (1974) i Keston, A. Specific colorimetric enzymatic analytical reagents for glucose. Abstract of papers 129th Meeting ACS, 31C (1956)), i ovisno o otpuštanju mola vodikovog peroksida za svaki mol analita, povezano s obojanom reakcijom prvi put opisanom od Trindera (Trinder, P. Determination of glucose in blood using glucose oxidase with an alternative oxygen acceptor. Ann Clin Biochem, 6: 24 (1969)). Apsorbancija proizvedene boje u linearnom je odnosu s analitom u uzorku. Testovi su, za upotrebu u pločicama s 96 bunarića, dodatno modificirani u našem laboratoriju. Komercijalno dostupni standard za glukozu, komercijalno dostupna kontrola kvalitete plazme i uzorci (2 ili 5 μl/bunariću) izmjereni su u duplikatu koristeći 200 μl reagensa. Dodatni alikvot uzorka, pipetiran u treći bunarić i razrijeđen u 200 ml vode, predstavlja «slijepu probu» za svaki uzorak. Pločice su inkubirane na sobnoj temperaturi 18 minuta na mješalici pločica (DPC Micormix 5) te je izmjerena apsorbancija pri 500 nm na čitaču pločica. Apsorbancije uzoraka uspoređene su sa standardnom krivuljom (100-800 za glukozu). Vrijednosti uzorka kontrole kvalitete uvijek su unutar očekivanog raspona, a koeficijent varijacije uzoraka je ispod 10%. Svi uzorci iz jednog pokusa analizirani su u isto vrijeme kako bi se smanjila varijabilnost između pokusa.
Procijena učinka spojeva iz ovog izuma
na tjelesnu težinu, udio masnoće, razinu glukoze i inzulina u Ay miševa
Ženke Ay miševa
Ženke Ay miševa su tijekom cijelog ispitivanja bile pojedinačno smještene u kavezima, pod standardnim uvjetima (22°C, ciklus svjetla i mraka od 12 h), uz pristup hrani i vodi. U dvadesetom tjednu starosti miševi su nasumično podijeljeni u kontrolne grupe tretirane otapalom i grupe tretirane ispitivanim spojevima, na osnovi tjelesne težine i tjelesne masnoće, određene prema DEXA pregledu (N=6). Miševi su potom oralno dozirani otapalom ili spojem iz ovog izuma (50 mg/kg) jedan sat nakon početka ciklusa svjetla (na primjer, oko 7 sati prijepodne) tijekom 18 dana. Tjelesne težine mjerene su dnevno tijekom cijelog ispitivanja. Na dan 14, miševi su stavljeni u pojedinačne metaboličke komore za posredno kalorimetrijsko određivanje energije ekspanzije i potrošnje goriva. Na dan 18, miševi su ponovno podvrgnuti DEXA pregledu u svrhu mjerenja tjelesnog sastava nakon tretmana.
Određeni učinak p.o. doziranja spoja tijekom 18 dana na tjelesnu težinu, udio masnoća i mršavu masu, ukazuje na spojeve iz ovog izuma posebno korisne u održavanju željene težine i/ili pospješivanju željenog odnosa mršave mase prema masi masnoća.
Posredna kalorimetrijska mjerenja ukazuju na značajno smanjenje respiratornog kvocijenta (RQ) kod tretiranih životinja tijekom ciklusa mraka (0,864±0,013 (kontrola) vs. 0,803±0,007 (tretirane); p<0,001). Ovo smanjenje RQ pokazatelj je povećane potrošnje masnoća kod životinja tijekom aktivnog dijela ciklusa (mraka). Nadalje, tretirane životinje pokazuju značajno veću brzinu ekspanzije energije nego kontrolne životinje.
Mužjaci KK/Ay miševa
Mužjaci KK/Ay miševa su tijekom cijelog ispitivanja bili pojedinačno smješteni u kavezima, pod standardnim uvjetima (22°C, ciklus svjetla i mraka od 12 h), uz pristup hrani i vodi. U dvadesetdrugom tjednu starosti miševi su nasumično podijeljeni u kontrolne grupe tretirane otapalom i grupe tretirane ispitivanim spojevima, na osnovi razine glukoze u plazmi. Miševi su potom oralno dozirani otapalom ili spojem iz ovog izuma (30 mg/kg) jedan sat nakon početka ciklusa svjetla (na primjer, oko 7 prijepodne) tijekom 14 dana. Na dan 14, određena je razina glukoze, triglicerida i inzulina u plazmi.
Određeni učinak p.o. doziranja spoja tijekom 14 dana na razinu glukoze, triglicerida i inzulina u plazmi, ukazuje na spojeve iz ovog izuma posebno poželjni.
Metoda za određivanje učinka snižavanja razine LDL-kolesterola, ukupnog kolesterola i triglicerida
Mužjaci Syrian hrčaka (Harlan Sprague Dawley) težine 80-120 g stavljeni su na dijetu bogatu kolesterolom i masnoćama tijekom dva do tri tjedna prije upotrebe. Hrana i voda bili su im dostupni ad libitum tijekom cijelog pokusa. Pod ovim uvjetima, hrčci su postali hiperkolesterolemični, uz razine kolesterola u plazmi od 180-280 mg/dl. (Hrčci hranjeni s normalnom hranom imaju 100-150 mg/dl ukupnog kolesterola u plazmi.) Hrčci s visokom razinom kolesterola u plazmi (180 mg/dl i više) su nasumično raspoređeni u grupe, na osnovi razine ukupnog kolesterola, koristeći program GroupOptimizeV211.xls.
Spoj iz ovog izuma otopljen je u vodenom otapalu (koji sadrži CMC s Tween80), tako da je svaki hrčak dobio jednom dnevno otprilike 1 ml otopine oralnim putem u dozama od 3 i 30 mg/kg tjelesne težine. Negativna kontrola je samo otapalo. Doziranje se provodilo dnevno, u rano jutro, tijekom 14 dana.
Kvantifikacija plazmatskih lipida
Zadnjeg dana testa, hrčci su iskrvareni (400 µl) iz suborbitalnog sinusa pod anestezijom izoflurana 2 h nakon doziranja. Uzorci krvi sakupljeni su u heparizirane mikroepruvete ohlađene na ledenoj kupelji. Uzorci plazme su kratkim centrifugiranjem odvojeni od krvnih stanica. Ukupni kolesterol i trigliceridi određeni su putem enzimatskih testova automatski provedenih na Monarch uređaju (Instrumentation Laboratory) prema uputama proizvođača. Plazmatski lipoproteini (VLDL, LDL i HDL) razdvojeni su injektiranjem 25 µl smjese svih uzoraka plazme u FPLC sistem, te eluiranjem fiziološkom otopinom puferiranom fosfatima pri 0,5 ml/min kroz Superose 6 HR 10/30 kolonu (Pharmacia) na sobnoj temperaturi. Detekcija i karakterizacija izoliranih plazmatskih lipida provedena je inkubacijom efluenta sa Cholesterol/HP reagensom (na primjer, Roche Lab System; pri 0,12 ml/min) u spojenoj reakcijskoj spirali održavanoj na 37°C. Intenzitet nastalog obojenja proporcionalan je koncentraciji kolesterola i mjeren je fotometrijski pri 505 nm.
Učinak primjene spoja iz ovog izuma tijekom 14 dana, određen je kao postotak smanjenja razine LDL-a u odnosu na grupu tretiranu otapalom. Efikasnost smanjenja LDL-a za pojedine spojeve iz ovog izuma može biti posebno poželjna. Spojevi iz ovog izuma koji smanjuju LDL više ili jednako 30% (trideset posto) u odnosu na otapalo, mogu biti posebno poželjni.
Također je ispitan i učinak spoja iz ovog izuma na smanjenje ukupnog kolesterola i triglicerida. Kako bi se izdvojili spojevi koji mogu biti posebno poželjni, podaci o smanjenju razine ukupnog kolesterola i triglicerida nakon primjene spoja iz ovog izuma tijekom 14 dana, uspoređeni su s podacima za otapalo.
Metoda za određivanje učinka smanjenja fibrinogena pomoću PPAR modulatora
«Zucker Fatty» štakorski model
Istraživanje in vivo učinka spojeva iz ovog izuma na snižavanje fibrinogena dio je postupaka u in vivo antidijabetskim istraživanjima istih spojeva. Posljednji (14.) dan tretmana, životinje su podvrgnute kirurškoj anesteziji, te je ~3 ml krvi sakupljeno, putem punkcije srca, u špricu za injekcije koja je sadržavala citratni pufer. Uzorci krvu su ohlađeni i centrifugirani na 4°C kako bi se izolirala plazma koja je čuvana na -70°C do fibrinogenskog testa.
Kvantificiranje fibrinogena u plazmi štakora
Razina fibrinogena u plazmi štakora kvantificirana je koristeći komercijalni sustav ispitivanja koji sadrži koagulacijski uređaj, prema uputama proizvođača. U kratko, 100 µl plazme uzeto je iz sakog uzorka, te je pripremljeno 1/20 razrijeđenje s puferom. Razrijeđena plazma inkubirana je na 37°C tijekom 20 sek. Dodano je pedeset mikrolitara otopine trombinskog reagensa za zgrušavanje (dostupno od proizvođača uređaja u standardnoj koncentraciji). Uređaj prati vrijeme zgrušavanja, koje je funkcija koncentracije fibrinogena kvantificirane prema referentnom standardnom uzorku.
Rezultati:
Spojevi iz ovog izuma mogu smanjivati razinu fibrinogena in vivo. Posebno su poželjni spojevi koji snižavaju razinu fibrinogena više od samog otapala.
Metoda za određivanje učinka spojeva iz ovog izuma na izostanak povećanja tjelesne težine i apetita
Četrnaestodnevno ispitivanje na modelima «Zucker Fatty» štakora i ZDF štakora
Mužjaci «Zucker Fatty» štakora, nedijabetski (Charles River Laboratories, Wilmington, MA) ili mužjaci ZDF štakora (Genetic Models, Inc, Indianapolis, IN) slične dobi i tjelesne težine aklimatizirani su 1 tjedan prije tretmana. Tijekom cijelog pokusa štakori su bili na normalnoj prehrani i vodi, dostupnim ad libitum.
Spojevi iz ovog izuma otopljeni su u vodenom otapalu tako da je svaki štakor dnevno primio otprilike 1 ml otopine oralnim putem u dozama od 0,1 , 0,3, 1 i 3 mg/kg tjelesne težine. Kontrole su bile fenofibrat (Sigma Chemical, pripremljen kao suspnzija u istom otapalu), poznati alfa-agonist, u dozi od 300 mg/kg, te samo otapalo. Doziranje je provođeno dnevno u rano jutro tijekom 14 dana. Tijekom izvedbe pokusa praćena je tjelesna težina i utrošak hrane.
Koristeći ovaj test, ustanovljeno je da spojevi iz ovog izuma značajno smanjuju tjelesnu težinu.
EKVIVALENTI:
Iako je ovaj izum posebno prikazan i opisan u odnosu na njegova poželjna ostvarenja, stručnjaci će razumijeti da se mogu provesti razne promjene u formi i detaljima, bez udaljavanja od dosega izuma obuhvaćenog dodanim patentnim zahtjevima.

Claims (43)

1. Spoj strukturne formule I, [image] i njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvati i hidrati, naznačeni time, da: a) R1 je odabran iz grupe koja sadrži vodik, supstituiranu ili nesupstituiranu grupu izabranu između C1-C8 alkila, aril-C0-4-alkila, heteroaril-C0-4-alkila, C3-C6 cikloalkilaril-C0-2-alkila, i –CH2-C(O)-R17-R18, gdje je R17 O ili NH i R18 je proizvoljno supstituiran benzil; b) R2 je H ili supstituirana ili nesupstituirana grupa izabrana iz grupe koja sadrži C1-C6 alkil, C1-C6 alkenil, aril-C0-4-alkil, heteroaril-C0-4-alkil, C1-C4 alkil sulfonamid, C1-C4 alkil amid, OR10 i C3-C6 cikloalkil; c) W je O ili S d) X je proizvoljno supstituirana C1-C5 alkilenska poveznica gdje jedan ugljikov atom može biti proizvoljno zamijenjen s O, NH, S te proizvoljno dva ugljika mogu zajedno tvoriti dvostruku vezu; e) Y je odabran iz grupe koja sadrži C, O, S, NH i jednostruku vezu; i f) E je odabran iz grupe koja sadrži C(R3)(R4)A, A i supstituiranu ili nesupstituiranu grupu odabranu iz grupe koja sadrži (CH2)nCOOR19; i gdje i. n je 0, 1, 2 ili 3; ii. A je funkcionalna grupa odabrana iz grupe koja sadrži karboksil, C1-C3 alkilnitril, karboksamid, supstituiran ili nesupstituiran sulfonamid, supstituiran ili nesupstituiran acilsulfonamid, supstituiran ili nesupstituiran tetrazol i supstituiran ili nesupstituiran izoksazol; iii. R3 je odabran iz grupe koja sadrži H, C1-C5 alkil, arilC0-C2alkoksi i C1-C5 alkoksi, i iv. R4 je odabran iz grupe koja sadrži H, halo, i supstituiranu ili nesupstituiranu grupu izabranu iz C1-C5 alkil, C1-C5 alkoksi, C3-C6 cikloalkil, aril C0-C4 alkil, arilC0-C2alkoksi i fenil; ili su R3 i R4 kombinirani tako da tvore C3-C8 cikloalkil; v. R19 je odabran iz grupe koja sadrži vodik, proizvoljno supstituiran arilmetil i proizvoljno supstituiran C1-C4 alkil g) R8 je odabran iz grupe koja sadrži vodik, C1-C4 alkil, C1-C4 alkilenil, i halo; h) R9 je odabran iz grupe koja sadrži vodik, C1-C4 alkil, C1-C4 alkilenil, halo, supstituiran ili nesupstituiran aril, supstituiran ili nesupstituiran aril-C1-C4 alkil, supstituiran ili nesupstituiran heteroaril, C1-C6 alkenil, i OR10; i) R10 je neovisno izabran iz grupe koja sadrži vodik i C1-C4 alkil; j) R21 je izabran iz grupe koja sadrži vodik, =O, i supstituiranu ili nesupstituiranu grupu izabranu iz grupe koja sadrži C1-C6 alkil, aril, C1-C4 alkilaril, i heteroaril; k) R22 je izabran iz grupe koja sadrži vodik, i supstituiranu ili nesupstituiranu grupu izabranu iz grupe koja sadrži C1-C6 alkil, aril, C1-C4 alkilaril, i heteroaril; i l) ---- predstavlja proizvoljnu dvostruku vezu.
2. Spoj kako je zahtijevan u zahtjevu 1, naznačen time, da je prikazan slijedećom strukturnom formulom: [image] i njegove soli, solvati i hidrati.
3. Spoj kako je zahtijevan u zahtjevu 1, naznačen time, da je prikazan slijedećom strukturnom formulom: [image] i njegove soli, solvati i hidrati.
4. Spoj kako je zahtijevan u zahtjevu 1, naznačen time, da je prikazan slijedećom strukturnom formulom: [image] i njegove soli, solvati i hidrati.
5. Spoj kako je zahtijevan u bilo kojem od zahtjeva 1, 2, 3 ili 4, naznačen time, da W predstavlja O.
6. Spoj kako je zahtijevan u bilo kojem od zahtjeva 1, 2, 3, 4 ili 5, naznačen time, da E predstavlja A.
7. Spoj kako je zahtijevan u bilo kojem od zahtjeva 1, 2, 3, 4, 5 ili 6, naznačen time, da A predstavlja COOH.
8. Spoj kako je zahtijevan u bilo kojem od zahtjeva 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7, naznačen time, da Y predstavlja O.
9. Spoj kako je zahtijevan u bilo kojem od zahtjeva 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7, naznačen time, da Y predstavlja C.
10. Spoj kako je zahtijevan u bilo kojem od zahtjeva 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8 ili 9, naznačen time, da E predstavlja C(R3) (R4)A.
11. Spoj kako je zahtijevan u bilo kojem od zahtjeva 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8 ili 9, naznačen time, da E predstavlja grupu formule: [image] gdje je R14 izabran iz grupe koja se sastoji od H, CF3, supstituiranog ili nesupstituiranog fenila, supstituiranog ili nesupstituiranog aril-C0-4-alkila i C1-6-alkila.
12. Spoj kako je zahtijevan u bilo kojem od zahtjeva 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8 ili 9, naznačen time, da E predstavlja grupu formule: [image] gdje je R17 izabran iz grupe koja se sastoji od H i C1-6-alkila.
13. Spoj kako je zahtijevan u bilo kojem od zahtjeva 1-12, naznačen time, da je X po izboru supstituirani C2-C5 alkilen.
14. Spoj kako je zahtijevan u bilo kojem od zahtjeva 1-13, naznačen time, da je X propilen.
15. Spoj kako je zahtijevan u bilo kojem od zahtjeva 1-14, naznačen time, da je E-Y grupa u para položaju u odnosu na X poveznicu.
16. Spoj kako je zahtijevan u bilo kojem od zahtjeva 1-15, naznačen time, da R2 predstavlja C1-C2 alkil.
17. Spoj kako je zahtijevan u bilo kojem od zahtjeva 1-16, naznačen time, da je R1 supstituirani benzil.
18. Spoj kako je zahtijevan u bilo kojem od zahtjeva 1-17, naznačen time, da je R1 supstituirani benzil, pri čemu su jedan ili dva benzilna supstituenta neovisno odabrana iz grupe koja se sastoji od CF3, C1-C4 alkila i halo.
19. Spoj kako je zahtijevan u bilo kojem od zahtjeva 1-18, naznačen time, da je R1 supstituirani benzil, pri čemu je na benzilnom prstenu prisutan jedan benzilnu supstituent supstuiran na para položaju.
20. Spoj kako je zahtijevan u bilo kojem od zahtjeva 1-19, naznačen time, da X predstavlja C1-C3alkil-O-.
21. Spoj kako je zahtijevan u bilo kojem od zahtjeva 1-5, 8, 9 i 12-20, naznačen time, da R4 predstavlja ariloksi.
22. Spoj kako je zahtijevan u bilo kojem od zahtjeva 1, 4-12, 15-20, predstavljen slijedećom strukturnom formulom: [image] naznačen time, da a) Li je O ili CH2; b) V je veza ili nesupstituirana ili supstituirana C1-C3 alkilenska grupa; c) R5 je supstituirana ili nesupstituirana grupa izabrana iz grupe koja se sastoji od arilne, heteroarilne i cikloalkilne grupe; i d) njegove soli, solvati i hidrati.
23. Spoj kako je zahtijevan u bilo kojem od zahtjeva 1-5, 8, 9 i 12-21, naznačen time, da R4 ima S stereokemiju u odnosu na R3.
24. Spoj kako je zahtijevan u bilo kojem od zahtjeva 1, 4-12, 15-21 i 23, naznačen time, da je predstavljen slijedećom strukturnom formulom: [image] i njegove soli, solvati i hidrati.
25. Spoj kako je zahtijevan u bilo kojem od zahtjeva 1, 4-12, 15-21 i 24, predstavljen slijedećom strukturnom formulom: [image] naznačen time, da Q predstavlja C, O ili S; i njegove soli, solvati i hidrati.
26. Spoj kako je zahtijevan u bilo kojem od zahtjeva 1, 4-12, 15-21 i 23-25, predstavljen slijedećom strukturnom formulom: [image] naznačen time, da Q predstavlja C, O ili S; i njegove soli, solvati i hidrati.
27. Spoj kako je zahtijevan u bilo kojem od zahtjeva 1, 4-12, 15-21 i 23-26, predstavljen slijedećom strukturnom formulom: [image] i njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvati i hidrati, naznačen time, da: a) X je po izboru supstituirana C1-C5 alkilenska poveznica, pri čemu jedan ugljikov atom poveznice može biti zamijenjen s O, NH ili S; b) R3 je H, C1-C5 alkil ili C1-C5 alkoksi; c) R4 je H, halo, supstituirana ili nesupstituirana grupa odabrana između C1-C5 alkil, C1-C5 alkoksi, ariloksi, C3-C6 cikloalkil i fenil, ili su R3 i R4 spojeni tako da tvore C3-C8 cikloalkil; d) V je veza ili nesupstituirana ili supstituirana C1-C3 alkilenska grupa; i e) R5 je supstituirana ili nesupstituirana grupa izabrana iz grupe koja se sastoji od arilne, heteroarilne i cikloalkilne grupe.
28. Spoj kako je zahtijevan u bilo kojem od zahtjeva 1, 4-12, 15-21 i 23-27, predstavljen slijedećom strukturnom formulom: [image] i njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvati i hidrati, naznačeni time, da a) X je po izboru supstituirana C1-C5 alkilenska poveznica, pri čemu jedan ugljikov atom poveznice može biti zamijenjen s O, NH ili S; b) R3 je H, C1-C5 alkil ili C1-C5 alkoksi; c) V je veza ili nesupstituirana ili supstituirana C1-C3 alkilenska grupa; i d) R5 je supstituirana ili nesupstituirana grupa izabrana iz grupe koja se sastoji od arilne, heteroarilne i cikloalkilne grupe.
29. Spoj kako je zahtijevan u bilo kojem od zahtjeva 1, 4-12, 15-21 i 22-28, predstavljen slijedećom strukturnom formulom: [image] i njegove soli, solvati i hidrati, naznačeni time, da: a) R3 je H ili C1-C5 alkil; b) V je veza ili nesupstituirana ili supstituirana C1-C3 alkilenska grupa; i c) R5 je supstituirana ili nesupstituirana grupa izabrana iz grupe koja se sastoji od arilne, heteroarilne i cikloalkilne grupe.
30. Spoj kako je zahtijevan u bilo kojem od zahtjeva 1, 4-12, 15-21 i 23-29, predstavljen slijedećom strukturnom formulom: [image] naznačen time, da a) R3 je H, C1-C5 alkil ili C1-C5 alkoksi; b) V je veza ili nesupstituirana ili supstituirana C1-C3 alkilenska grupa; i c) R5 je supstituirana ili nesupstituirana grupa izabrana iz grupe koja se sastoji od arilne, heteroarilne i cikloalkilne grupe; i d) njegove soli, solvati i hidrati.
31. Spoj kako je zahtijevan u zahtjevu 1, naznačen time, da je predstavljen slijedećom strukturnom formulom: [image] i njegove soli, solvati i hidrati.
32. Spoj kako je zahtijevan u zahtjevu 4, naznačen time, da je 2-metil-3-(4-{3-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-propil}-fenil)-2-fenoksi-propionska kiselina ili 2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-fenoksi-propionska kiselina.
33. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da obuhvaća farmaceutski prihvatljiv nosač i barem jedan spoj zahtijevan u bilo kojem od zahtjeva 1-32, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, solvat ili hidrat.
34. Metoda modulacije receptora aktiviranog proliferatorom peroksisoma, naznačena time, da obuhvaća korak u kojem barem jedan spoj zahtijevan u bilo kojem od zahtjeva 1-32, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, solvat ili hidrat, dolaze u doticaj s receptorom.
35. Metoda liječenja dijabetesa melitusa kod sisavca, naznačena time, da obuhvaća korak primjene terapeutski učinkovite količine barem jednog spoja zahtijevanog u bilo kojem od zahtjeva 1-32, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili hidrata, sisavcu kojem je takav tretman potreban.
36. Metoda prevencije dijabetesa melitusa kod sisavca, naznačena time, da obuhvaća korak primjene terapeutski učinkovite količine barem jednog spoja zahtijevanog u bilo kojem od zahtjeva 1-32, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili hidrata, sisavcu kojem je takav tretman potreban.
37. Metoda liječenja Sindroma X kod sisavca, naznačena time, da obuhvaća korak primjene terapeutski učinkovite količine barem jednog spoja zahtijevanog u bilo kojem od zahtjeva 1-32, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili hidrata, sisavcu kojem je takav tretman potreban.
38. Metoda liječenja kardiovaskularne bolesti kod sisavca, naznačena time, da obuhvaća korak primjene terapeutski učinkovite količine barem jednog spoja zahtijevanog u bilo kojem od zahtjeva 1-32, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili hidrata, sisavcu kojem je takav tretman potreban.
39. Upotreba spoja u pripremi lijeka za liječenje stanja ovisnih o receptoru aktiviranom proliferatorom peroksisoma, naznačena time, da je spoj, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, solvat ili hidrat, spoj iz zahtjeva 1-32.
40. Sve ovdje objavljene metode, naznačene time, da se koriste u pripremi spojeva prikazanih strukturnom formulom I.
41. Spoj, naznačen time, da je prikazan bilo kojim od ovdje navedenih primjera.
42. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time, da je izabran iz grupe koja se sastoji od: 2-(4-{2-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-2-metil-fenoksi)-2-metil propionske kiseline; 2-(4-{2-[1-(4-metoksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-2-metil-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline-etil-ester; 2-(4-{2-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-3-propil-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline; 2-(4-{3-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-2-metil-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline; 1-(4-tert-butil-benzil)-4-[3-(3-(4-metoksi-3-metil-fenil)-2-(2-butil-4-{3-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline; 2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(3-fenoksi-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-fenoksi-propionske kiseline; 2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(3-trifluorometoksi-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-fenoksi-propionske kiseline; 2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(3-trifluorometoksi-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-fenoksi-propionske kiseline; 2-(2-fluoro-fenoksi)-3-(4-{2-[1-(4-metoksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-propionske kiseline; 2-(2-fluoro-fenoksi)-3-(4-hidroksi-fenil)-2-metil-propionske kiseline-metil-ester; 2-(2-fluoro-fenoksi)-3-(4-{2-[1-(4-metoksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-propionske kiseline; 3-{4-[2-(1-bifenil-4-ilmetil-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-(2-fluoro-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline; 3-(4-{2-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-(2-fluoro-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline; 2-(2-fluoro-fenoksi)-2-metil-3-{4-[2-(3-metil-1-naftalen-2-ilmetil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-propionske kiseline; 3-{4-[2-(1-benzil-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-(2-fluoro-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline; 3-(4-{2-[1-(4-kloro-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-(2-fluoro-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline; 2-(2-fluoro-fenoksi)-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-propionske kiseline; 2-(2-fluoro-fenoksi)-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(3-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-propionske kiseline; 2-(2-fluoro-fenoksi)-3-(4-{2-[1-(3-metoksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-propionske kiseline; 3-{4-[2-(1-benzil-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-(2-fluoro-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline; 3-(4-{2-[1-(4-kloro-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-(2-fluoro-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline; 2-(2-fluoro-fenoksi)-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-propionske kiseline; 2-(2-fluoro-fenoksi)-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(3-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-propionske kiseline; 2-(2-fluoro-fenoksi)-3-(4-{2-[1-(3-metoksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-propionske kiseline-etil-ester; 2-(2-fluoro-fenoksi)-3-(4-{2-[1-(3-metoksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-propionske kiseline-etil-ester; 3-{4-[2-(1-benzil-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-butoksi-2-metil-propionske kiseline; 2-butoksi-3-(4-{2-[1-(3-metoksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-propionske kiseline; 2-butoksi-3-(4-{2-[1-(4-kloro-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-propionske kiseline; 2-butoksi-2-metil-3-(4-{2-[1-(3-metil-2-okso-1-(3-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-propionske kiseline; 2-butoksi-3-(4-{2-[1-(4-kloro-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-propionske kiseline; 2-butoksi-3-(4-{2-[1-(4-metoksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-propionske kiseline; 2-etoksi-3-(4-{2-[1-(4-metoksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-propionske kiseline; 2-etoksi-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-propionske kiseline; 2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-propoksi-propionske kiseline; 2-butoksi-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-propionske kiseline; 2-etoksi-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)- propionske kiseline; 2-etoksi-3-(4-{2-[1-(3-metoksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-propionske kiseline; 2-etoksi-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(3-trifluorometoksi-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)- propionske kiseline; 2-etoksi-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(3-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)- propionske kiseline; 3-{4-[2-(1-bifenil-4-ilmetil-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-etoksi-2-metil-propionske kiseline; 3-(4-{2-[1-(3,4-difluoro-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-2-fenoksi-propionske kiseline; 2-etoksi-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)- propionske kiseline; 2-etoksi-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)- propionske kiseline; 2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-fenoksi-propionske kiseline; 2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-fenoksi-propionske kiseline; 3-(4-{2-[3-etil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-2-fenoksi-propionske kiseline; 3-(4-{2-[3-(2-metoksi-etil)-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-2-fenoksi-propionske kiseline; 2-butoksi-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(3-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-propionske kiseline; 3-{4-[2-(1-bifenil-4-ilmetil-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}-2-butoksi-2-metil-propionske kiseline; 3-{4-[2-(1-benzil-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}-2-butoksi-2-metil-propionske kiseline; 2-metoksi-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-propionske kiseline; 2-metoksi-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-propionske kiseline; 2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-fenoksi-propionske kiseline; 2,2-dimetil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-propionske kiseline; 2-metil-3-(4-{2-[1-(4-metil-benzil)-2-okso-3-propil-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-fenoksi-propionske kiseline; 2-metil-3-(4-{2-[3-metil-1-naftalen-2-ilmetil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-fenoksi-propionske kiseline; 2-metil-3-{4-[2-(1-naftalen-2-ilmetil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}-2-fenoksi-propionske kiseline; 2-metil-3-{4-[2-(1-naftalen-2-ilmetil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}-2-fenoksi-propionske kiseline; 3-(4-{2-[1-(3-metoksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-fenoksi-propionske kiseline; 2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(2-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-fenoksi-propionske kiseline; 3-(4-{2-[1-(2-metoksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2metil-2-fenoksi-propionske kiseline; 2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-fenoksi-propionske kiseline; 3-(4-{2-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-(4-fluoro-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline; 2-(4-fluoro-fenoksi)-2-metil-3-{4-[2-(3-metil-1-naftalen-2-ilmetil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline; 3-(4-{2-[1-(3,4-dimetil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-(4-fluoro-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline; 3-(4-{2-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-2-(4-trifluorometil-fenoksi)-propionske kiseline; 2-metil-3-{4-[2-(3-metil-1-naftalen-2-ilmetil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}-2-(4-trifluorometil-fenoksi)-propionske kiseline; 3-(4-{2-[1-(3,4-dimetil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-2-(4-trifluorometil-fenoksi)-propionske kiseline; 2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(3-fenoksi-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-fenoksi-propionske kiseline; 2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(3-trifluorometoksi-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-fenoksi-propionske kiseline; 2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(3-trifluorometoksi-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-fenoksi-propionske kiseline; 2-(2-fluoro-fenoksi)-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometoksi-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-propionske kiseline; 2-(2-fluoro-fenoksi)-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-1-(4-trifluorometoksi-benzil)-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-propionske kiseline; 3-(4-{2-[1-(3,4-dicikloro-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-(2-fluoro-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline; 3-(4-{2-[1-(3,4-difluoro-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-(2-fluoro-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline; 3-(4-{2-[1-(3,5-difluoro-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-(2-fluoro-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline; 2-(2-fluoro-fenoksi)-2-metil-3-{4-[2-(3-metil-1-naftalen-2-ilmetil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline; 3-{4-[2-[1-bifenil-4-ilmetil-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-etoksi]-fenil}-2-metil-2-fenoksi-propionske kiseline; 2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometoksi-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-fenoksi-propionske kiseline; 3-(4-{2-[1-(4-fluoro-3-trifluorometil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-2-fenoksi-propionske kiseline; 3-(4-{2-[1-(3-fluoro-4-trifluorometil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-2-fenoksi-propionske kiseline; 2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(3-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-fenoksi-propionske kiseline; 3-(4-{2-[1-(3,4-dicikloro-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-2-fenoksi-propionske kiseline; 3-(4-{2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-2-fenoksi-propionske kiseline; 3-(4-{2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-2-fenoksi-propionske kiseline; 3-(4-{2-[1-(4-benzol-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-2-fenoksi-propionske kiseline; 3-(4-{2-[1-(4-izopropil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-metil-2-fenoksi-propionske kiseline; 2-metil-3-(4-{2-[3-metil-1-(6-metil-naftalen-2-ilmetil)-2-okso-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-fenoksi-propionske kiseline; 2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-etoksi}-fenil)-2-fenoksi-propionske kiseline (dijastereomer 4); 2-metil-3-(4-{3-[3-metil-2-okso-1-(4-trifluorometil-benzil)-imidazolidin-4-il]-propil}-fenil)-2-fenoksi-propionske kiseline; 2-(2-butil-4-{3-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline; 2-(4-{3-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-2-izobutil-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline; 2-(5-{3-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-bifenil-2-iloksi)-2-metil-propionske kiseline; 2-(4-{3-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-2-vinil-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline; 2-(4-{3-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-2-etil-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline; 2-(2-alil-4-{3-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline; 2-(4-{3-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-2-propil-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline; 2-metil-2-{2-metil-4-[3-(3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-propil]-fenoksi}-propionske kiseline; 2-(4-{3-[1-bifenil-4-ilmetil-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-2-metil-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline; 2-(4-{3-[1-(4-bromo-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-2-metil-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline; 2-(4-{3-[1-(3-metoksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-2-metil-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline; 2-metil-2-{2-metil-4-[3-(3-metil-2-okso-1-kinolin-2-ilmetil-imidazolidin-4-il)-propil]-fenoksi}-propionske kiseline; 2-metil-2-{2-metil-4-[3-(3-metil-1-naftalen-2-ilmetil-2-okso-imidazolidin-4-il)-propil]-fenoksi}-propionske kiseline; 2-(4-{3-[1-bifenil-4-ilmetil-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-2-butil-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline; 2-(2-butil-4-{3-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline; 2-(4-{3-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-2-izobutil-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline; 2-(5-{3-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-bifenil-2-iloksi)-2-metil-propionske kiseline; 2-(4-{3-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-2-vinil-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline; 2-(4-{3-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-2-etil-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline; 2-(2-alil-4-{3-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline; 2-(4-{3-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-2-propil-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline; 2-metil-2-{2-metil-4-[3-(3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il)-propil]-fenoksi}-propionske kiseline; 2-(4-{3-[1-bifenil-4-ilmetil-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-2-metil-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline; 2-(4-{3-[1-(4-bromo-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-2-metil-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline; 2-(4-{3-[1-(3-metoksi-benzil)-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-2-metil-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline; 2-metil-2-{2-metil-4-[3-(3-metil-2-okso-1-kinolin-2-ilmetil-imidazolidin-4-il)-propil]-fenoksi}-propionske kiseline; 2-metil-2-{2-metil-4-[3-(3-metil-1-naftalen-2-ilmetil-2-okso-imidazolidin-4-il)-propil]-fenoksi}-propionske kiseline; 2-(4-{3-[1-bifenil-4-ilmetil-3-metil-2-okso-imidazolidin-4-il]-propil}-2-butil-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline; i spoja formule: [image]
43. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time, da je izabran iz grupe koja se sastoji od: 2-(4-{3-[1-(4-tert-butil-benzil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline; 2-(4-{3-[1-(3,4-dimetil-benzil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline; 2-(4-{3-[1-(3-metoksi-benzil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline; 2-metil-2-{4-[3-(2-okso-1-kinolin-2-ilmetil-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline; 2-metil-2-(4-{3-[1-(4-metil-benzil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline; 2-(4-{3-[1-(3,5-difluoro-benzil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline; 2-{4-[3-(1-benzil-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il)-propil]-fenoksi}-2-metil-propionske kiseline; 2-metil-2-(4-{3-[1-naftalen-2-ilmetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline; 2-metil-2-{4-[3-(2-okso-1-fenetil-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il)-propil]-fenoksi}-2-metil-propionske kiseline; 2-(4-{3-[1-(4-izopropil-benzil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline; 2-(4-{3-[1-(4-etil-benzil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline; 2-{4-[3-(1,3-dibenzil-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il)-propil]-fenoksi}-2-metil-propionske kiseline; 2-(4-{3-[1-(3,4-dimetil-benzil)-2-okso-3-propil-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline; 2-(4-{3-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline; 2-(4-{3-[1-(4-tert-butil-benzil)-3-etil-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline; 2-(4-{3-[1-(4-tert-butil-benzil)-2-okso-3-propil-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline; 2-(4-{3-[1-(4-metoksi-benzil)-2-okso-3-propil-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline; 2-metil-2-(4-{3-[3-metil-1-(4-metil-benzil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline; 2-metil-2-{4-[3-(2-okso-3-propil-1-kinolin-2-ilmetil-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il)-propil]-fenoksi}-2-metil-propionske kiseline; 2-metil-2-(4-{3-[1-(4-metil-benzil)-2-okso-3-propil-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline; 2-(4-{3-[3-heksil-1-(4-metil-benzil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline; 2-metil-2-{4-[3-(1-naftalen-2-ilmetil-2-okso-3-propil-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline; 2-(4-{3-[1-(3,5-difluoro-benzil)-2-okso-3-propil-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline; 2-(4-{3-[3-ciklopropilmetil-1-(3,5-difluoro-benzil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline; 2-{4-[3-(1-benzil-2-okso-3-propil-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il)-propil]-fenoksi}-2-metil-propionske kiseline; 2-(4-{3-[1-(3,4-dimetil-benzil)-3-(2-metoksi-etil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline; 2-(4-{3-[1-(3,4-dimetil-benzil)-3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline; 2-(4-{3-[1-(3-kloro-benzil)-2-okso-3-propil-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline; 2-(4-{3-[1-(3,4-difluoro-benzil)-2-okso-3-propil-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline; 2-(4-{3-[1-(3,4-dikloro-benzil)-2-okso-3-propil-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline; 2-(4-{3-[1-(4-fluoro-benzil)-2-okso-3-propil-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline; 2-(4-{3-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-2-okso-3-propil-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline; 2-metil-2-{4-[3-(2-okso-1-fenetil-3-propil-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline; 2-(4-{3-[1-(4-izopropil-benzil)-2-okso-3-propil-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline; 2-(4-{3-[1-(4-etil-benzil)-2-okso-3-propil-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline; 2-(4-{3-[1-(3,4-dimetil-benzil)-2-okso-3-piridin-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline; 2-(4-{3-[1-(3,4-dimetil-benzil)-2-okso-1-propil-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline; 2-(4-{3-[1-(3,4-dimetil-benzil)-2,5-diokso-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline; 2-metil-2-{4-[3-(1-naftalen-2-ilmetil-2,5-diokso-imidazolidin-4-il)-propil]-fenoksi}-2-metil-propionske kiseline; 2-(4-{3-[1-(3,4-dimetil-benzil)-2,5-diokso-3-propil-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline; 2-(4-{3-[1-(4-metoksi-benzil)-1-naftalen-2-ilmetil-2,5-diokso-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline; 2-(4-{3-[1-(3,5-difluoro-benzil)-4-metil-2,5-diokso-3-propil-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline; 2-(4-{3-[1-(3,4-dimetil-benzil)-4-metil-2,5-diokso-3-propil-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline; 2-(4-{3-[1-(3,4-dimetil-benzil)-4-metil-2,5-diokso-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline; 2-(4-{3-[1-(4-etil-benzil)-4-metil-2,5-diokso-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline; 2-metil-2-{4-[3-(1-naftalen-2-ilmetil-2-okso-imidazolidin-4-il)-propil]-fenoksi}-propionske kiseline, i 2-{4-[2-(1,3-dibenzil-2,5-diokso-imidazolidin-4-iloksi)-etil]-fenoksi}-2-metil-propionske kiseline.
HR20040469A 2001-11-30 2004-05-27 Peroxisome proliferator activated receptor agonists HRP20040469A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33445301P 2001-11-30 2001-11-30
PCT/US2002/036128 WO2003048130A2 (en) 2001-11-30 2002-11-26 Peroxisome proliferator activated receptor agonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20040469A2 true HRP20040469A2 (en) 2004-10-31

Family

ID=23307275

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20040469A HRP20040469A2 (en) 2001-11-30 2004-05-27 Peroxisome proliferator activated receptor agonists

Country Status (19)

Country Link
US (1) US7544812B2 (hr)
EP (1) EP1453811A2 (hr)
JP (1) JP2005517643A (hr)
KR (1) KR20050044606A (hr)
CN (1) CN1582279A (hr)
AU (1) AU2002356927A1 (hr)
BR (1) BR0214437A (hr)
CA (1) CA2468846A1 (hr)
CO (1) CO5640129A2 (hr)
EA (1) EA007163B1 (hr)
HR (1) HRP20040469A2 (hr)
HU (1) HUP0402486A3 (hr)
IL (1) IL161578A0 (hr)
MX (1) MXPA04005123A (hr)
NO (1) NO20042737L (hr)
NZ (1) NZ532909A (hr)
PL (1) PL370515A1 (hr)
WO (1) WO2003048130A2 (hr)
ZA (1) ZA200404173B (hr)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2488972A1 (en) 2002-06-19 2003-12-31 Eli Lilly And Company Amide linker peroxisome proliferator activated receptor modulators
US7816385B2 (en) * 2002-12-20 2010-10-19 High Point Pharmaceuticals, Llc Dimeric dicarboxylic acid derivatives, their preparation and use
DE10351859A1 (de) * 2003-11-06 2005-06-09 Beiersdorf Ag Emulsionen mit zwei Verdickungsmitteln
WO2005097127A2 (en) 2004-04-02 2005-10-20 Merck & Co., Inc. Method of treating men with metabolic and anthropometric disorders
US7456164B2 (en) 2004-05-07 2008-11-25 Pfizer, Inc 3- or 4-monosubtituted phenol and thiophenol derivatives useful as H3 ligands
JP4986856B2 (ja) * 2004-09-28 2012-07-25 アラーガン、インコーポレイテッド 特異的または選択的α２アドレナリン作動剤としての不置換および置換４−ベンジル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−チオンならびにその使用方法
CN101573341A (zh) 2006-06-20 2009-11-04 惠氏公司 咪唑烷酮Kv1.5钾通道抑制剂
FR2903984B1 (fr) * 2006-07-24 2008-10-03 Genfit Sa Derives d'imidazolones substitues, preparation et utilisations
US20100183696A1 (en) 2007-01-30 2010-07-22 Allergan, Inc Treating Ocular Diseases Using Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Delta Antagonists
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EA020466B1 (ru) 2007-06-04 2014-11-28 Синерджи Фармасьютикалз Инк. Агонисты гуанилатциклазы, пригодные для лечения желудочно-кишечных нарушений, воспаления, рака и других заболеваний
EP2810951B1 (en) 2008-06-04 2017-03-15 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
CN101875636B (zh) * 2010-05-18 2012-01-04 浙江大学 咪唑啉-2,4-二酮类衍生物及制备方法和用途
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
PT3004138T (pt) 2013-06-05 2024-06-18 Bausch Health Ireland Ltd Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de produção e utilização dos mesmos
CN114835655A (zh) * 2022-04-14 2022-08-02 河南师范大学 一种合成光学活性三氟甲基丙烯酸酯类化合物的方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3452041A (en) * 1965-05-19 1969-06-24 American Home Prod Hydantoin compounds and methods of preparation
FR2362839A1 (fr) * 1976-06-03 1978-03-24 Wellcome Found Derives de l'hydantoine et medicaments contenant ces substances
GB1601310A (en) * 1978-05-23 1981-10-28 Lilly Industries Ltd Aryl hydantoins
JPS59159163A (ja) * 1983-03-01 1984-09-08 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラ−感光材料
GB9604242D0 (en) * 1996-02-28 1996-05-01 Glaxo Wellcome Inc Chemical compounds
DK0966447T3 (da) * 1997-03-03 2003-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Anvendelige små molekyler til behandling af betændelsessygdomme
CA2382966A1 (en) * 1999-08-27 2001-03-08 Eli Lilly And Company Biaryl-oxa(thia)zole derivatives and their use as ppars modulators

Also Published As

Publication number Publication date
US7544812B2 (en) 2009-06-09
WO2003048130A2 (en) 2003-06-12
ZA200404173B (en) 2005-08-23
PL370515A1 (en) 2005-05-30
CA2468846A1 (en) 2003-06-12
CO5640129A2 (es) 2006-05-31
HUP0402486A2 (hu) 2005-03-29
NZ532909A (en) 2006-08-31
MXPA04005123A (es) 2005-02-17
IL161578A0 (en) 2004-09-27
EA200400748A1 (ru) 2004-12-30
EA007163B1 (ru) 2006-08-25
EP1453811A2 (en) 2004-09-08
HUP0402486A3 (en) 2007-05-02
WO2003048130A3 (en) 2003-11-20
JP2005517643A (ja) 2005-06-16
CN1582279A (zh) 2005-02-16
KR20050044606A (ko) 2005-05-12
AU2002356927A1 (en) 2003-06-17
BR0214437A (pt) 2004-10-13
NO20042737L (no) 2004-08-17
US20050020652A1 (en) 2005-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20040469A2 (en) Peroxisome proliferator activated receptor agonists
KR100839705B1 (ko) 트리아졸 유도체 및 그의 퍼옥시좀 증식제 활성화 수용체 알파 효능제로서의 용도
US5767133A (en) Secondary amines as antidiabetic and antiobesity agents
AU2002228592A1 (en) Triazole derivatives and their use as peroxisome proliferator activated receptor alpha agonists
JP2013513569A (ja) Ａｍｐｋモジュレーターとして有用なスピロインドール−シクロプロパンインドリノン
DE60128239T2 (de) Oxazolylarylpropionsäure derivate und ihre verwendung als ppar agonisten
US20050004183A1 (en) Urea linker derivatives for use as ppar modulators
US7220880B2 (en) Amide linker peroxisome proliferator activated receptor modulators
DE60131001T2 (de) Oxazolylarylpropionsäure derivate und ihre verwendung als ppar agonisten
WO2003072099A1 (en) Peroxisome proliferator activated receptor modulators

Legal Events

Date Code Title Description
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
A1OB Publication of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20051115

Year of fee payment: 4

OBST Application withdrawn