KR100839705B1 - 트리아졸 유도체 및 그의 퍼옥시좀 증식제 활성화 수용체 알파 효능제로서의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물에 관한 것이다.
식 중,
R1은 C1-C8 알킬, 아릴-C0-2-알킬, 헤테로아릴-C0-2-알킬, C
3-C6 시클로알킬아릴-C0-2-알킬 또는 페닐에서 선택된 치환 또는 비치환기이다. W는 O 또는 S이다. R2는 H이거나, 또는 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 헤테로아릴에서 선택된 치환 또는 비치환 기이다. X는 결합기 중 1 개의 탄소 원자가 O, NH 또는 S로 대체될 수 있는 C2-C5 알킬렌 결합기이다. Y는 C, O, S, NH 또는 단일 결합이다. 또한, E는 (CH2)nCOOH (여기서, n은 0, 1, 2 또는 3임) 또는 C(R3)(R4)A (여기서, A는 카르복실, 카르복스아미드, 치환 또는 비치환 술폰아미드 또는 치환 또는 비치환 테트라졸과 같은 산성 관능기임)이다. R3은 H, 포화 또는 불포화 C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시이다. 또한, R4는 H, 할로이거나, 또는 C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, C3-C6 시클로알킬, 아릴C0-C4알킬 및 페닐에서 선택된 치환 또는 비치환 기이거나, 또는 R3과 R4가 결합하여 C3-C4 시클로알킬을 형성한다.
ＰＰＡＲ 알파 효능제, 증후군 Ｘ, 비만증, 중성지방, 저밀도 지단백질, 고밀도 지단백질
Description
퍼옥시좀 증식제 활성화 수용체 (PPAR)는 유전자 발현을 조절하는 리간드-활성화 전사 인자인 핵 호르몬 수용체 상과(super family)의 일종이다. PPAR의 다양한 아형들이 알려져 있다. 이들은 PPARα, NUC1, PPARγ및 PPARδ를 포함한다.
PPARα수용체 아형은 중쇄 및 장쇄 지방산에 의해 활성화되는 것으로 보고되어 있다. 이들은 지방산의 베타-산화를 자극하는 것과 연관되어 있으며, 보고된 바에 의하연 피브레이트의 활성화로 혈장내 중성지방을 상당히 저하시키고, 저밀도 지단백질 (LDL) 콜레스테롤을 적당히 저하시키는 것과 연관되어 있다.
PPARα, PPARγ및 PPARδ수용체는 진성 당뇨병, 심혈관 질환, 비만증, 증후군 X 및 위장관 질환, 예를 들어, 염증성 장 질환과 연루되어 있다. 증후군 X는 고혈압, 체중 증가, 중성지방 증가 및 LDL 증가와 함께 고인슐린혈증을 포함하는 일군의 증상들이다.
증후군 X에 대한 현행 PPAR 수용체 치료법은 티아졸리딘디온 (TZD) 또는 다른 인슐린 감수성 개선제 (ISE)의 사용에 관한 것이다. TZD는 인슐린 민감성 세포의 감수성을 증가시키는 것으로 알려진 일종의 PPAR 감마 효능제이다. 혈액내의 인슐린의 양 보다는 오히려 인슐린 감수성을 증가시켜 저혈당성 혼수 상태의 발생 가능성을 줄인다. 그러나, TZD 및 ISE는 투여시에 보통 중성지방 및 LDL-콜레스테롤을 저하시키지 않는 동시에, HDL-콜레스테롤도 증가시키지 않기 때문에, 증후군 X 중에서 심혈관 관련 부분을 예방하는 데는 대체로 별 효과가 없었다. 게다가, TZD의 치료와 연관된 부작용은 심각한 체중 증가를 포함하며, 트로글리타존은 간독성을 포함한다. 그러므로, 심혈관 질환, 특히 증후군 X와 연관된 질환을 치료 또는 예방하는 한편, 체중 증가를 방지하거나 최소화시키고, 더욱 바람직하게는 인슐린 감수성을 향상시키는 신규 제약 제제에 대한 요구가 있다.
<발명의 요약>
본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물에 관한 것이다.
식 중,
(a) R1은 수소이거나, 또는 C1-C8 알킬, 아릴-C0-4-알킬, 헤테로아릴-C
0-4-알킬, C3-C6 시클로알킬아릴-C0-2-알킬, 및 -CH2-C(O)-R17-R18 (여기서, R17은 O 또는 NH이고, R18은 치환 또는 비치환 벤질임)에서 선택된 치환 또는 비치환 기로 이루어진 군에서 선택되고;
(b) W는 O 또는 S이고;
(c) R2는 H이거나, 또는 C1-C6 알킬, C1-C6 알릴, 아릴-C0-4
-알킬, 헤테로아릴-C0-4-알킬, 술폰아미드, 아미드, OR10 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군에서 선택된 치환 또는 비치환 기이고;
(d) X는 결합기 중 1 개의 탄소 원자가 O, NH 또는 S로 대체될 수 있는 치환 또는 비치환 C1-C5 알킬렌 결합기이고;
(e) Y는 C, O, S, NH 또는 단일 결합이고;
(f) E는 수소이거나, 또는 (CH2)n COOR19, C1-C6 알킬, C1
-C6 알릴, 아릴-C0-4-알킬, 티오-C1-4-알킬, 티오아릴, C1-C4알콕시아릴, C1-4
알콕시 C1-4알킬, 아미노아릴 및 아미노C1-4알킬로 이루어진 군에서 선택된 치환 또는 비치환 C(R3)(R4)A, A로 이루어진 군에서 선택되고,
여기서, (i) n은 0, 1, 2 또는 3이고,
(ii) A는 카르복실, C1-C3알킬니트릴, 카르복스아미드, 치환 또는 비치환 술폰아미드, 치환 또는 비치환 아실술폰아미드 및 치환 또는 비치환 테트라졸로 이루어진 군에서 선택되는 관능기이고;
(iii) R3은 H, 포화 또는 불포화 C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시이고,
(iv) R4는 H, 할로이거나, 또는 C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, C3-C6 시클로알킬, 아릴 C0-C4 알킬 및 페닐에서 선택된 치환 또는 비치환 기이거나, 또는 R3과 R4가 결합하여 C3-C4 시클로알킬을 형성하고;
(v) R19는 수소, 치환 또는 비치환 C1-C4 알킬 및 치환 또는 비치환 아릴메틸로 이루어진 군에서 선택되고;
(g) R8은 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬렌일 및 할로로 이루어진 군에서 선택되고;
(h) R9는 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬렌일, 할로, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴-C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, C1-C6 알릴 및 OR10으로 이루어진 군에서 선택되고;
(i) R10은 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군에서 선택된다.
다른 실시양태는 하기 화학식 I'의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물이다.
화학식 I'에 있어서, R1은 C1-C8 알킬, 아릴-C0-2-알킬, 헤테로아릴-C0-2
-알킬, C3-C6 시클로알킬아릴-C0-2-알킬, 또는 페닐에서 선택된 치환 또는 비치환 기이다. W는 O 또는 S이다. R2는 H이거나, 또는 C1-C6 알킬 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군에서 선택된 치환 또는 비치환 기이다. X는 결합기 중 1 개의 탄소 원자가 O, NH 또는 S로 대체될 수 있는 C2-C5 알킬렌 결합기이다. Y는 C, O, S, NH 또는 단일 결합이다. 또한, E는 (CH2)n COOH (식 중, n은 0, 1, 2 또는 3임) 또는 C(R3)(R4)A (식 중, A는 카르복실, 카르복스아미드, 치환 또는 비치환 술폰아미드 또는 치환 또는 비치환 테트라졸과 같은 산성 관능기임)이다. R3은 H, 포화 또는 불포화 C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시이다. 또한, R4는 H, 할로이거나, 또는 C1
-C5 알킬, C1-C5 알콕시, C3-C6 시클로알킬 및 페닐에서 선택된 치환 또는 비치환 기이거나, 또는 R3과 R4가 결합하여 C3-C4 시클로알킬을 형성한다.
본 발명의 다른 실시양태는 하기 화학식으로 표시되는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물이다.
식 중,
(a) R1은 수소이거나, 또는 C1-C8 알킬, 아릴-C0-4-알킬, 헤테로아릴-C
0-4-알 킬, C3-C6 시클로알킬아릴-C0-2-알킬, 및 -CH2-C(O)-R17-R18 (여기서, R17은 O 또는 NH이고, R18은 치환 또는 비치환 벤질임)에서 선택된 치환 또는 비치환 기로 이루어진 군에서 선택되고;
(b) W는 O 또는 S이고;
(c) R2는 H이거나, 또는 C1-C6 알킬, C1-C6 알릴, 아릴-C0-4
-알킬, 헤테로아릴-C0-4-알킬, 술폰아미드, 아미드, OR10 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군에서 선택된 치환 또는 비치환 기이고;
(d) X는 결합기 중 1 개의 탄소 원자가 O, NH 또는 S로 대체될 수 있는 치환 또는 비치환 C1-C5 알킬렌 결합기이고;
(e) Y는 C, O, S, NH 또는 단일 결합이고;
(f) E는 수소이거나, 또는 (CH2)n COOR19, C1-C6 알킬, C1
-C6 알릴, 아릴-C0-4-알킬, 티오-C1-4-알킬, 티오아릴, C1-C4알콕시아릴, C1-4
알콕시 C1-4알킬, 아미노아릴 및 아미노C1-4알킬로 이루어진 군에서 선택된 치환 또는 비치환 C(R3)(R4)A, A로 이루어진 군에서 선택되고,
여기서, (i) n은 0, 1, 2 또는 3이고,
(ii) A는 카르복실, C1-C3알킬니트릴, 카르복스아미드, 치환 또는 비치환 술폰아미드, 치환 또는 비치환 아실술폰아미드 및 치환 또는 비치환 테트라졸로 이루어진 군에서 선택되는 관능기이고;
(iii) R3은 H, 포화 또는 불포화 C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시이고,
(iv) R4는 H, 할로이거나, 또는 C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, C3-C6 시클로알킬, 아릴 C0-C4 알킬 및 페닐에서 선택된 치환 또는 비치환 기이거나, 또는 R3과 R4가 결합하여 C3-C4 시클로알킬을 형성하고;
(v) R19는 수소, 치환 또는 비치환 C1-C4 알킬 및 치환 또는 비치환 아릴메틸로 이루어진 군에서 선택되고;
(g) R8은 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬렌일 및 할로로 이루어진 군에서 선택되고;
(h) R9는 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬렌일, 할로, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴-C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, C1-C6 알릴 및 OR10으로 이루어진 군에서 선택되고;
(i) R10은 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
(j) Z는 C0-C3 알킬렌, O, S, N, O-(C0-C2 알킬렌), S-(C0
-C2 알킬렌), 및 N-(C0-C2 알킬렌)이고;
(k) ---은 경우에 따라 이중 결합을 형성하는 결합이다.
본 발명의 다른 청구된 실시양태는 하기 화학식의 화합물이다.
본 발명의 다른 실시양태는 하기 화학식의 화합물이며, 이 화합물이 바람직할 수 있다.
본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물이 바람직할 수 있다.
본 발명의 추가의 실시양태에 있어서, 하기 화학식의 화합물이 바람직할 수 있다.
본 발명에서 청구된 바람직할 수 있는 다른 화합물은 하기 화학식으로 나타낸다.
본 발명의 다른 특성에 있어서, 본원에서 청구된 화합물은 방사선표지된다.
본 발명은 아실 세미카르바지드를 산과 접촉시키는 것을 포함하는 아실 세미카르바지드로부터의 트리아졸론의 제조 방법을 추가로 제공한다. 상기 공정에 바람직한 산은 술폰산 및 피리디늄 히드로클로라이드이다. 본 발명의 바람직한 실시양태는 상기 공정으로 제조된 트리아졸이 화학식 I의 화합물인 경우이다.
본 발명의 다른 실시양태는 하기 화학식의 화합물이다.
식 중,
(a) R1은 수소이거나, 또는 C1-C8 알킬, 아릴-C0-4-알킬, 헤테로아릴-C
0-4-알킬, C3-C6 시클로알킬아릴-C0-2-알킬에서 선택된 치환 또는 비치환 기로 이루어진 군에서 선택되고;
(b) R2는 H이거나, 또는 C1-C6 알킬, C1-C6 알릴, 아릴-C0-4
-알킬, 헤테로아릴-C0-4-알킬, 술폰아미드, 아미드, OR10 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군에서 선택된 치환 또는 비치환 기이고;
(c) X는 결합기 중 1 개의 탄소 원자가 O, NH 또는 S로 대체될 수 있는 치환 또는 비치환 C1-C5 알킬렌 결합기이고;
(d) Y는 C, O, S, NH 또는 단일 결합이고;
(e) E는 수소, (CH2)n COOR19이거나, 또는 C1-C6 알킬, C1
-C6 알릴, 아릴-C0-4-알킬, 티오-C1-4-알킬, 티오아릴, C1-C4알콕시아릴, C1-4
알콕시 C1-4알킬, 아미노아릴 및 아미노C1-4알킬로 이루어진 군에서 선택된 치환 또는 비치환 C(R3)(R4)A로 이루어진 군에서 선택되고,
여기서, (i) n은 0, 1, 2 또는 3이고,
(ii) A는 카르복실, C1-C3알킬니트릴, 카르복스아미드, 치환 또는 비치환 술폰아미드, 치환 또는 비치환 아실술폰아미드 및 치환 또는 비치환 테트라졸로 이루어진 군에서 선택되는 관능기이고;
(iii) R3은 H, 포화 또는 불포화 C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시이고,
(iv) R4는 H, 할로이거나, 또는 C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, C3-C6 시클로알킬, 아릴 C0-C4 알킬 및 페닐에서 선택된 치환 또는 비치환 기이거나, 또는 R3과 R4가 결합하여 C3-C4 시클로알킬을 형성하고;
(v) R19는 수소, 치환 또는 비치환 C1-C4 알킬 및 치환 또는 비치환 아릴메틸로 이루어진 군에서 선택되고;
(f) R8은 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬렌일 및 할로로 이루어진 군에서 선택되고;
(g) R9는 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬렌일, 할로, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴-C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, C1-C6 알릴 및 OR10으로 이루어진 군에서 선택되고;
(h) R10은 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
(i) R15는 수소, 및 C1-C4 알킬, 아릴 및 벤질로 이루어진 군에서 선택된 치환 또는 비치환 치환기로 이루어진 군에서 선택된다.
이 화합물은 본원 명세서에서 청구된 화합물의 제조를 위한 중간체로서 특히 유용하다.
본 발명의 다른 실시양태는 하기 화학식의 화합물이다.
식 중,
(a) R1은 수소이거나, 또는 C1-C8 알킬, 아릴-C0-4-알킬, 헤테로아릴-C
0-4-알킬 및 C3-C6 시클로알킬아릴-C0-2-알킬에서 선택된 치환 또는 비치환 기로 이루어진 군에서 선택되고;
(b) R2는 H이거나, 또는 C1-C6 알킬, C1-C6 알릴, 아릴-C0-4
-알킬, 헤테로아릴-C0-4-알킬, 술폰아미드, 아미드, OR10 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군에서 선택된 치환 또는 비치환 기이고;
(c) X는 결합기 중 1 개의 탄소 원자가 O, NH 또는 S로 대체될 수 있는 치환 또는 비치환 C1-C5 알킬렌 결합기이고;
(d) Y는 C, O, S, NH 또는 단일 결합이고;
(e) E는 수소이거나, 또는 (CH2)n COOR19, C(R3)(R4)A, C1-C6 알킬, C1-C6 알릴, 아릴-C0-4-알킬, 티오-C1-4-알킬, 티오아릴, C1-C4알콕시아릴, C1-4알콕시 C1-4알킬, 아미노아릴 및 아미노C1-4알킬로 이루어진 군에서 선택된 치환 또는 비치환 기로 이루어진 군에서 선택되고,
여기서, (i) n은 0, 1, 2 또는 3이고,
(ii) A는 카르복실, C1-C3알킬니트릴, 카르복스아미드, 치환 또는 비치환 술폰아미드, 치환 또는 비치환 아실술폰아미드 및 치환 또는 비치환 테트라졸로 이루어진 군에서 선택되는 산성 관능기이고;
(iii) R3은 H, 포화 또는 불포화 C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시이고,
(iv) R4는 H, 할로이거나, 또는 C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, C3-C6 시클로알킬, 아릴 C0-C4 알킬 및 페닐에서 선택된 치환 또는 비치환 기이거나, 또는 R3과 R4가 결합하여 C3-C4 시클로알킬을 형성하고;
(v) R19는 수소, 치환 또는 비치환 C1-C4 알킬 및 치환 또는 비치환 아릴메틸로 이루어진 군에서 선택되고;
(f) R8은 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬렌일 및 할로로 이루어진 군에서 선택되고;
(g) R9는 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬렌일, 할로, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴-C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, C1-C6 알릴 및 OR10으로 이루어진 군에서 선택되고;
(h) R10은 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군에서 선택된다.
이 화합물은 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 중간체로서 특히 유용하다.
본 명세서에서 청구된 본 발명의 다른 실시양태는 하기 화학식의 화합물이다.
식 중,
(a) R1은 수소이거나, 또는 C1-C8 알킬, 아릴-C0-4-알킬, 헤테로아릴-C
0-4-알킬 및 C3-C6 시클로알킬아릴-C0-2-알킬에서 선택된 치환 또는 비치환 기로 이루어진 군에서 선택되고;
(b) R2는 H이거나, 또는 C1-C6 알킬, C1-C6 알릴, 아릴-C0-4
-알킬, 헤테로아릴-C0-4-알킬, 술폰아미드, 아미드, OR10 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군에서 선택된 치환 또는 비치환 기이고;
(c) X는 결합기 중 1 개의 탄소 원자가 O, NH 또는 S로 대체될 수 있는 치환 또는 비치환 C1-C5 알킬렌 결합기이고;
(d) Y는 C, O, S, NH 또는 단일 결합이고;
(e) E는 수소이거나, 또는 (CH2)n COOR19, C(R3)(R4)A, C1-C6 알킬, C1-C6 알릴, 아릴-C0-4-알킬, 티오-C1-4-알킬, 티오아릴, C1-C4알콕시아릴, C1-4알콕시 C1-4알킬, 아미노아릴 및 아미노C1-4알킬로 이루어진 군에서 선택된 치환 또는 비치환 기로 이루어진 군에서 선택되고,
여기서, (i) n은 0, 1, 2 또는 3이고,
(ii) A는 카르복실, C1-C3알킬니트릴, 카르복스아미드, 치환 또는 비치환 술폰아미드, 치환 또는 비치환 아실술폰아미드 및 치환 또는 비치환 테트라졸로 이루어진 군에서 선택되는 산성 관능기이고;
(iii) R3은 H, 포화 또는 불포화 C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시이고,
(iv) R4는 H, 할로이거나, 또는 C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, C3-C6 시클로알킬, 아릴 C0-C4 알킬 및 페닐에서 선택된 치환 또는 비치환 기이거나, 또는 R3과 R4가 결합하여 C3-C4 시클로알킬을 형성하고;
(v) R19는 수소, 치환 또는 비치환 C1-C4 알킬 및 치환 또는 비치환 아릴메틸로 이루어진 군에서 선택되고;
(f) R8은 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬렌일 및 할로로 이루어진 군에서 선택되고;
(g) R9는 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬렌일, 할로, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴-C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, C1-C6 알릴 및 OR10으로 이루어진 군에서 선택되고;
(h) R10은 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군에서 선택된다.
이 화합물은 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 중간체로서 특히 유용하다.
화학식 I의 화합물의 경우, E가 C(R3)(R4)A인 것이 바람직하다. A가 카르복실기인 것이 더욱 바람직하다. E가 C(R3)(R4)COOH이고, R3이 H 또는 CH3인 것이 더욱 더 바람직하다.
본 발명은 결정성 프로판산, 화학식 I의 2-[4-[3-[2,5-디히드로-1-[(4-메틸페닐)메틸]-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로필]페녹시]-2-메틸-인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약을 제공한다.
한 실시양태에 있어서, 본 발명은 또한 1종 이상의 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
다른 실시양태에 있어서, 본 발명은 PPAR 알파 수용체를 1종 이상의 화학식 I로 표시되는 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물과 접촉시킴으로써 PPAR 알파 수용체를 조절하는 방법에 관한 것이다.
다른 실시양태에 있어서, 본 발명은 화학식 I로 표시되는 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물은 포유동물에서 증후군 X, 유형 II 당뇨병, 고혈당증, 고지혈증, 비만증, 혈액응고장애(coagaulopathy), 고혈압, 죽상경화증, 및 증후군 X와 연관된 다른 질병 및 심혈관 질환을 치료 및 예방하는 데 효과적인 것으로 생각된다. 또한, 본 발명의 화합물은 현재 이러한 증상들을 치료하는 데 사용되는 화합물들에 비해 부작용을 거의 나타내지 않는다. 게다가, 본 발명의 화합물은 피브리노겐을 저하시키고, HDL 수치를 증가시키며, 신장 질환을 치료하고, 체중을 원하는 대로 조절하고, 탈수초성 질환을 치료하고, 특정 바이러스 감염을 치료하고, 간 질환을 치료하는 데 유용할 수 있다.
본 발명을 기술하는 데 사용하는 용어들은 하기와 같은 의미를 갖는다.
본원에서 사용하는 알킬 기에는 완전히 포화된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소가 포함된다.
본원에서 사용하는 알킬렌 결합기는 치환 또는 비치환 C1-C5 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기이다.
본원에서 사용하는 시클로알킬 기에는 일부 또는 완전히 포화된 환형 탄화수소가 포함된다.
본원에서 사용하는 아릴 기에는 카르보시클릭 방향족 고리 시스템 (예를 들어, 페닐), 융합된 폴리시클릭 방향족 고리 시스템 (예를 들어, 나프틸 및 안트라세닐) 및 카르보시클릭 비-방향족 고리 시스템에 융합된 방향족 고리 시스템 (예를 들어, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸 및 벤조디옥실)이 포함된다.
본원에서 사용하는 헤테로시클릭 기는 질소, 황 또는 산소와 같은 1종 이상의 이종원자를 갖는 고리 시스템이다. 헤테로시클릭 기는 벤조푸라닐, 벤조티아졸 릴, 벤조티에닐, 이소퀴놀릴, 이속사졸릴, 모르폴리노, 옥사디아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀릴, 테트라히드로피라닐 및 티에닐을 포함한다.
R1, R5, E, R4, R19 및 R9의 예로는 R1, E, R4, R5, R19 및 R9이 독립적으로 C1-C8알킬, 아릴, (CH2)nCOOR19, C1-C6 알릴, 티오-C1-C4알킬, 티오아릴, C1-C4알콕시아릴, C1-C4알콕시 C1-C4알킬, 아미노아릴 및 아미노C1
-C4알킬, 아릴-C0-4알킬, 헤테로아릴C0-4알킬, 헤테로시클릭, -CH2-C(O)-R17-R18, (C3-C6)-시클로알킬아릴-C
0-2-알킬 및 시클로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1 개 이상일 때의 치환기가 적합하고, 또한 적합한 치환기에는 예를 들어, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, C1-C5 할로알킬, C1-C5 할로알콕시, 니트로, 시아노, CHO, 히드록실, C1-C4 알칸산 페닐, 아릴옥시, SO2R7, SR7, 벤질옥시, 알킬카르복스아미도 또는 COOH가 포함된다. R7은 알킬 또는 할로알킬이다. R1, R5, E, R4, R19 또는 R9가 치환될 때, R1, R5, E, R4, R19 또는 R9에 1 내지 3 개의 치환기가 있는 것이 바람직하다.
"치환 또는 비치환 C2-C5 알킬렌 결합기"에 적합한 치환기의 예로는 C1
-C6알킬, 옥소, 치환 또는 비치환 아릴C0-C3알킬, C1-C3알콕시, 히드록시, C3-C6시클로알킬 및 할로로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1종 이상의 치환기를 포함한다. 알킬렌 결합기가 치환될 때, 1 내지 3 개의 치환이 독립적으로 존재하는 것이 바람직하다.
치환된 C1-C3알킬렌에 적합한 치환기의 예로는 C1-C6알킬, 옥소, 아릴 C0-C3알킬, C1-C3알콕시, 히드록시 및 할로를 포함한다. 알킬렌이 치환될 때, 1 내지 3 개의 치환이 독립적으로 존재하는 것이 바람직하다.
R2가 C1-C6알킬, C1-C6알릴, 아릴C0-C4알킬, 아릴C0-C4알킬, 술폰아미드, 아미드, OR10 또는 C3-C6시클로알킬인 경우, 치환된 R2 기로 적합한 치환기는 예를 들어 OH, 알콕시, 할로알킬, 아미노, COOH, 헤테로아릴-O-, 헤테로아릴-C(O)-, 알킬-O-, 알킬-C(O)-, C3-C6 시클로알킬, 아릴-O-, 아릴-C(O)-, 헤테로아릴, 아릴, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬-O-, 및 헤테로시클로알킬-C(O)-로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1종 이상의 치환기를 포함한다. R2가 치환될 때, R2 기에 1 내지 3 개의 치환이 독립적으로 존재하는 것이 바람직하다.
A가 술폰아미드인 경우, A 기로 적합한 치환기의 예로는 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로아릴 또는 치환 또는 비치환 아릴에서 독립적으로 선택된 1종 이상의 치환기를 포함한다. A 기가 치환될 때, A 기에 1 내지 3 개의 치환이 독립적으로 존재하는 것이 바람직하다.
A가 아실술폰아미드 및 테트라졸인 경우, A 기로 적합한 치환기는 예를 들어, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로아릴 또는 치환 또는 비치환 아릴에서 독립적으로 선택된 1종 이상의 치환기를 포함한다.
R4가 C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, C1-C6 시클로알킬, 아릴C0-C4알킬 또는 페닐인 경우, R4에 적합한 치환기는 예를 들어 페닐, C1-C4 알콕시, 히드록시 및 알콕시를 포함한다. R4가 치환될 때, R4 기에 1 내지 4 개의 치환이 독립적으로 존재하는 것이 바람직하다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물, 및 그들 각각의 제약 조성물에서 이들은 화학식 I로 표시되며, W가 산소이다.
더욱 바람직하게는, 본 발명의 화합물, 및 그들 각각의 제약 조성물에서 이들은 하기 화학식 II로 표시되는 구조를 갖는다.
화학식 II에 있어서, R1, R2, X, R3, R4 및 A는 화학식 I에 정의된 바와 같다. Q가 C, O 또는 S이다.
화학식 I의 화합물의 경우, R3이 H 또는 CH3인 것이 바람직하다.
특히 바람직할 수 있는 화합물은 화학식 III의 화합물 및 그들 각각의 제약 조성물이다. 이 화합물은 하기 화학식 III으로 표시되는 구조를 갖는다.
화학식 III에 있어서, R1, R2, X, Q, R3 및 R4는 화학식 I 및 II에 정의된 바와 같다.
다른 바람직한 실시양태는 본 발명의 하기 화학식 IV의 화합물 및 그들 각각의 제약 조성물이며, 이들은 하기 화학식 IV로 표시되는 구조를 갖는다.
화학식 IV에 있어서, R2, X, R3 및 R4는 화학식 I 및 II에서 정의된 바와 같다. V는 결합이거나, 또는 옥소 또는 알킬 기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌이다. R5는 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬 기에서 선택된 치환 또는 비치환 기이다.
다른 바람직한 실시양태는 본 발명의 화합물 및 그들 각각의 제약 조성물에서 하기 화학식 V로 표시되는 구조를 갖는다.
화학식 V에 있어서, R2, X, R3, R4 및 V는 화학식 I, II 및 IV에 정의된 바와 같다. R6은 H, OH, C1-C5 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 니트로, 페닐, 아릴옥시, SO2R7, SR7, 시아노, 벤질옥시, 페녹시, 알킬카르복스아미도 또는 COOH이다. R7은 알킬 또는 할로알킬이다.
본 발명의 화합물 및 그들 각각의 제약 조성물에서 화학식 V로 표시되는 구조를 갖는 경우, V가 메틸렌인 것이 바람직하다. V가 메틸렌이고, X가 프로필렌인 것이 더욱 바람직하다. V가 메틸렌이고, X가 프로필렌, R3이 메틸이고, R4가 메틸인 것이 훨씬 더욱 바람직하다.
더욱 바람직한 실시양태는 본 발명의 화합물 및 그들 각각의 제약 조성물에서 하기 화학식 VI으로 표시되는 구조를 갖는다.
화학식 VI에 있어서, R2, R3, R4 및 R6은 화학식 I, II, IV 및 V에 정의된 바와 같다. 화학식 VI의 화합물의 경우, 독립적으로 R6 기가 각각 H 또는 메틸인 것이 바람직하다.
본 발명은 구리 방사원으로 2θ에서 수득한 X-선 회절 패턴이 13.2 +/- 0.2, 15.9 +/- 0.2, 20.7 +/- 0.2 및 24.1 +/- 0.2의 피크 중에서 1 개 이상을 포함하는 바람직한 결정성 프로판산, 2-[4-[3-[2,5-디히드로-1-[(4-메틸페닐)메틸]-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로필]페녹시]-2-메틸-을 추가로 제공한다.
화학식 I의 화합물은 1 개 이상의 키랄 중심을 포함할 수 있으며, 서로 다른 광학 활성 형태로 존재한다. 화학식 I의 화합물이 1 개의 키랄 중심을 갖는 경우, 화합물은 2 개의 거울쌍 이성질체 형태로 존재하며, 본 발명의 화합물은 2 개의 거울쌍 이성질체 및 라세미 혼합물과 같은 거울쌍 이성질체의 혼합물을 포함한다. 거울쌍 이성질체는 예를 들어, 결정화에 의해 분리할 수 있는 부분입체 이성질체 염의 형성; 예를 들어, 결정화, 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피로 분리할 수 있는 부분입체 이성질체 유도체 또는 착물의 형성; 예를 들어, 효소에 의한 에스테르화와 같이 1 개의 거울쌍 이성질체와 거울쌍 이성질체-특이 시약의 선택적 반응; 또는 키랄 환경, 예를 들어, 키랄 지지체 (예를 들어, 실리카) 상에서 결합된 키랄 리간드 또는 키랄 용매 존재하에서 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피와 같이 당업계의 숙련자들에게 공지된 방법으로 분리할 수 있다. 원하는 거울쌍 이성질체가 전술한 분리 절차 중 하나에 의해서 다른 화학 물질로 전환되는 경우, 원하는 거울쌍 이성질체 형태를 유리시키는 데 추가의 단계가 필요함을 알 것이다. 별법으로, 특정 거울쌍 이성질체는 광학 활성 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용하여 비대칭 합성함으로써 또는 1 개의 거울쌍 이성질체를 비대칭 변형시켜 다른 거울쌍 이성질체로 전환시킴으로써 합성할 수 있다.
화학식 I로 표시되는 화합물이 1 개 이상의 키랄 치환기를 갖는 경우, 부분입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 부분입체 이성질체 쌍은 예를 들어, 크로마토그래피 또는 결정화와 같이 당업계의 숙련자들에게 공지된 방법으로 분리할 수 있으며, 각각의 쌍 중에서 개별 거울쌍 이성질체는 전술한 바와 같이 분리할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 각각의 부분입체 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
화학식 I의 특정 화합물은 분리할 수 있는 서로 다른 안정한 배좌(conformation) 형태로 존재할 수 있다. 비대칭 단일 결합에 대하여 제한된 회전 (예를 들어, 입체 장애 또는 고리 뒤틀림)으로 인한 비틀기 비대칭성으로, 서로 다른 형태 이성질체를 분리할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 각각의 배좌 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
화학식 I의 특정 화합물은 쯔비터 이온 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 각각의 쯔비터 이온 형태 및 이들이 혼합물을 포함한다.
화학식 I의 특정 화합물 및 이들의 염은 또한 용매화물 형태, 예를 들어 수화물로 존재할 수 있으며, 본 발명은 각각의 용매화물 및 이들의 혼합물을 포함한다.
"제약상 허용되는 염"이란 포유동물에게 실제로 무독성인 화학식 I의 화합물의 염을 말한다. 전형적인 제약상 허용되는 염은 본 발명의 화합물을 무기 또는 유기산 또는 유기 또는 무기 염기와 반응시켜 제조한 염을 포함한다. 이러한 염은 각각 염기 부가 염으로 공지되어 있다. 본 발명의 염이 모두 제약상 허용되는 한, 그리고 반대이온이 모두 염에 원하지 않는 특성을 부여하지 않는 한, 본 발명의 임의의 염의 일부를 형성하는 특정 반대이온의 특성은 중요하지 않음을 알아야 한다.
산성 잔기에 의하여, 화학식 I의 화합물은 제약상 허용되는 염기와 염을 형성한다. 염기 부가 염의 몇몇 예로는 알루미늄과 같은 금속 염; 리튬, 나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리 금속 염; 및 칼슘, 마그네슘과 같은 알칼리 토금속 염; 및 암모늄 또는 치환된 암모늄 염을 들 수 있다. 치환된 암모늄 염의 예로는 트리메틸아민, 트리에틸아민과 같은 저급 알킬아민; 2-히드록시에틸아민, 비스-(2-히드록시에틸)-아민 또는 트리-(2-히드록시에틸)-아민과 같은 히드록시알킬아민, 비시클로헥실아민 또는 디벤질피페리딘, N-벤질-β-페네틸아민, 데히드로아비에틸아민, N,N'-비스데히드로-아비에틸아민, 글루카민, N-메틸글루카민과 같은 시클로알킬아 민; 피리딘, 콜리딘, 퀴닌 또는 퀴놀린과 같은 피리딘 형태의 염기; 및 리신 및 아르기닌과 같은 염기성 아미노산의 염을 들 수 있다.
무기 염기의 예로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 수산화칼슘, 탄산칼슘 등을 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
염기성 기로 치환된 화학식 I의 화합물은 제약상 허용되는 산과의 염으로서 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 염들을 포함한다. 이러한 염들의 예로는 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 메탄술폰산염, 질산염, 말레산염, 아세트산염, 시트르산염, 푸마르산염, 타르트르산염 (예를 들어, (+)-타르트르산염, (-)-타르트르산염 또는 라세미 혼합물을 포함하는 이들의 혼합물), 숙신산염, 벤조산염 및 글루탐산과 같은 아미노산과의 염을 들 수 있다.
이들 염은 당업계에 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 I의 특정 화합물 및 이들의 염은 또한 용매화물의 형태, 예를 들어 수화물로 존재할 수 있으며, 본 발명은 각각의 용매화물 및 이들의 혼합물을 포함한다.
거의 결정성이 없고(거나) 무정형인 물질은 전형적으로 제제화 과정에서 매우 결정성이 높은 물질 보다 덜 바람직하다. 무정형 물질은 상당량의 물을 흡수하는 경향이 있기 때문에, 화학적으로 및 물리적으로 덜 안정하다. 젤라틴 캡슐에서 무정형 물질에 의한 물의 흡수는 예를 들어 수분이 캡슐로부터 무정형 물질로 이동하기 때문에 캡슐을 오그라들거나 휘어지게 할 수 있다. 또한, 무정형 화합물은 이를 함유하는 용액을 침전시키는 경향이 있다. 무정형 약물이 운반 용액으로부터 침전되는 경우, 약물의 용해도 및 생체이용성에 부정적인 영향을 줄 수 있다.
또한, 수용자에 대한 잠재적인 용매의 독성 및 용매의 작용에 따른 제약의 효능 변화로 인하여, 일반적으로 실제량의 유기 용매 (예를 들어, 에틸 아세테이트)를 함유하는 제약을 제제화하는 것이 바람직하지 않다. 게다가, 제조 관점에서, 또한 일반적으로 제조할 때마다 여과를 통해 최종 생성물을 수거하는 공정을 포함하므로, 비-결정성 물질을 제조하는 것이 덜 바람직하다. 수거된 물질이 비-결정성인 경우, 이러한 여과를 수행하기가 더욱 더 어렵다. 더욱이, 또한 일반적으로 제조 관점에서 수화의 수준은 전형적으로 제약이 제조되고 저장될 때의 상대 습도가 얼마간 작용할 것이기 때문에, 물의 실제량을 포함하는 제약 (수화)을 제형화하는 것이 덜 바람직하다. 다시 말해, 효능의 변화가 전형적으로 무정형 형태에 비하여 수화물에서 더욱 문제가 된다. 본 발명은 바람직한 결정 형태를 제공한다.
전구약은 화학적으로 또는 대사적으로 분해되는 기를 갖고, 가용매 분해되거나 생리 조건하에 생체내에서 제약상 활성인 본 발명의 화합물이다. 전구약은 당업계의 의사들에게 공지된 산 유도체, 예를 들어 모 산성 화합물을 적합한 알콜과 반응시켜 제조한 에스테르, 또는 모 산성 화합물을 적합한 아민과 반응시켜 제조한 아미드를 포함한다. 본 발명의 화합물 상에 달려있는 산 기로부터 유도된 간단한 지방족 또는 방향족 에스테르가 바람직한 전구약이다. 몇몇의 경우, (아실옥시)알킬 에스테르 또는 ((알콕시카르보닐)옥시)알킬 에스테르와 같이 2중 에스테르 형태 전구약을 제조하는 것이 바람직하다. 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 모르폴리노에틸 및 N,N-디에틸글리콜아미도가 전구약으로서 특히 바람직한 에스테르이다.
메틸 에스테르 전구약은 메탄올과 같은 매질에서 화학식 I의 화합물의 산 형태를 산 또는 염기 에스테르화 촉매 (예를 들어, NaOH, H2SO4)와 반응시켜 제조할 수 있다. 에틸 에스테르 전구약은 메탄올 대신에 에탄올을 사용하여 같은 방식으로 제조한다.
모르폴리닐에틸 에스테르 전구약은 화학식 I의 화합물의 나트륨 염을 디메틸포름아미드와 같은 매질에서 4-(2-클로로에틸)모르핀 히드로클로라이드 (미국 위스콘신주 밀워키 소재 알드리치 케미칼 컴파니(Aldrich Chemical Co.) 제조, 제품명 C4,220-3)와 반응시켜 제조할 수 있다.
프로판산, 2-[4-[3-[2,5-디히드로-1-[(4-메틸페닐)메틸]-5-옥소-1H-1ㅡ2ㅡ4-트리아졸-3-일]프로필]페녹시]-2-메틸-결정형의 특성
시차 주사 열량계/열비중 분석 (DSC/TGA), 수분 흡수/탈수 및 X-선 분말 회절 (XRD) 방법을 프로판산, 2-[4-[3-[2,5-디히드로-1-[(4-메틸페닐)메틸]-5-옥소-1H-1ㅡ2ㅡ4-트리아졸-3-일]프로필]페녹시]-2-메틸-을 특성화하는 데 사용하였다. TGA는 온도의 함수로서 열로 인한 물질의 중량 손실을 측정한다. 이것은 고체의 전체 휘발성 성분 함량의 탈용매화를 연구하고, 정량적으로 측정법으로 가장 일반적으로 사용된다. DSC는 물질에 물리적 변화가 발생할 때의 온도가 그 물질의 통 상적인 특성이기 때문에 다형체에 대한 화합물을 검사하는 데 종종 사용되는 기술이다. 수분 흡수 등온선은 주어진 물질과 연관된 흡습의 정도 및 비-수화물 및 수화물의 특징에 대한 평가를 제공한다. 마지막으로, XRD는 결정성 물질에서 장거리 질서를 탐지하는 기술이다.
열역학적으로 유리한 결정성 프로판산, 2-[4-[3-[2,5-디히드로-1-[(4-메틸페닐)메틸]-5-옥소-1H-1ㅡ2ㅡ4-트리아졸-3-일]프로필]페녹시]-2-메틸-다형체는 CuKα방사원 (λ=1.54056 옹스트롬) 및 고체 상태 탐지기를 장착한 시에멘스(Siemens) D5000 회절측정기를 사용하여 특성화하였다.
임의로 주어진 결정 형태의 경우, 회절 피크의 상대 강도는 결정 형태 및 습성과 같은 인자로부터 생성되는 바람직한 배향에 따라서 변화될 수 있다는 것이 결정학 분야에 공지되어 있다. 바람직한 배향의 효과가 존재하는 경우, 피크 강도는 변경되지만, 다형체의 특성 피크 위치는 변화하지 않는다. 예를 들어, 문헌 [The United States Pharmacopeia #23, National Formulary #18, pages 1843-1844, 1995] 참조. 게다가, 임의의 주어진 결정 형태의 경우, 각 피크 위치가 약간 변할 수도 있다는 것 또한 결정학 분야에서 공지되어 있다. 예를 들어, 피크 위치는 시료를 분석할 때의 온도, 시료 이동 또는 내부 표준의 존재 여부에 따른 변화로 인하여 이동할 수 있다. 이 경우에, 2θ에서 피크 위치 변화를 ±0.2로 하면 바람직한 결정 형태를 명확하게 확인하는 것을 저해하지 않으면서, 이들의 잠재적인 변화를 고려할 수 있다. 문헌에 공지되어 있고, 인정된 결정 형태를 찾기 위한 방법은 "핑크(Pink)" 방법이다. 핑크 방법은 최초 검색한 4 개의 가장 강한 선과 그 다음 으로 강한 4 개의 선을 사용한다. 핑크 방법에 따라서, 피크 강도 뿐 아니라 피크 위치를 기준으로 하여, 프로판산, 2-[4-[3-[2,5-디히드로-1-[(4-메틸페닐)메틸]-5-옥소-1H-1ㅡ2ㅡ4-트리아졸-3-일]프로필]페녹시]-2-메틸-의 바람직한 결정 형태는 패턴을 구리 방사원으로부터 수득할 때 2θ에서 13.2 +/- 0.2, 15.9 +/- 0.2, 20.7 +/- 0.2 및 24.1 +/- 0.2의 피크가 존재한다는 것을 확인할 수 있다. 바람직한 프로판산, 2-[4-[3-[2,5-디히드로-1-[(4-메틸페닐)메틸]-5-옥소-1H-1ㅡ2ㅡ4-트리아졸-3-일]프로필]페녹시]-2-메틸- 결정형의 존재는 패턴을 구리 방사원으로부터 수득하는 경우, 2θ에서 7.9 +/- 0.2, 17.37 +/- 0.2, 및 19.57 +/- 0.2의 피크가 추가로 확인될 수 있다.
용어 "활성 성분"은 일반적으로 화학식 I로 기술한 화합물 뿐 아니라 그의 염, 용매화물 및 전구약을 의미한다.
용어 "제약상 허용되는"은 담체, 희석제, 부형제 및 염이 조성물의 다른 성분과 상용성이며, 수용자에게 해롭지 않다는 것을 의미한다. 본 발명의 제약 조성물은 공지되어 있으며 용이하게 이용할 수 있는 성분을 사용하여 당업계에 공지된 절차에 의해 제조한다.
"예방"은 수용자가 본원에서 기술한 임의의 병리 증상을 일으키거나 진행시킬 가능성을 낮추는 것을 의미한다.
"치료"란 질환 또는 증상을 매개하고, 추가의 진행을 예방 또는 진정시키거나, 또는 질환 또는 증상과 연관된 증상을 완화시키는 것을 말한다.
"제약상 유효량"이란 화합물 또는 그의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약이 포유동물의 조직, 전신의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도해내는 양을 말한다. 이러한 양은 질환 또는 증상이 발달하기 쉬운 환자에게 예방적으로 투여할 수 있다. 환자에게 예방적으로 투여하는 경우 이러한 양은 또한 매개된 증상의 중증도를 예방하거나 경감시키는 데 효과적일 수 있다. 이러한 양은 질환 또는 증상을 매개하는 PPARα수용체를 조절하는 데 충분한 양을 의미한다. PPARα수용체에 의해 예방 또는 치료된 증상은 진성 당뇨병, 심혈관 질환, 증후군 X, 비만증 및 위장관 질환을 포함한다.
"포유동물"은 분류학상 포유류(종)의 일종인 개별 동물이다. 포유류(종)은 인간, 원숭이, 침팬지, 고릴라, 소, 돼지, 말, 양, 개, 고양이, 마우스 및 래트를 포함한다.
인간에게 투여하는 것이 가장 바람직하다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 심혈관 질환의 치료 및(또는) 예방, 혈청내 HDL 콜레스테롤 수치의 상승, 혈청내 중성지방 수치의 저하 및 혈청내 LDL 콜레스테롤 수치의 저하에 유용하다. 중성지방 및 LDL 수치의 증가 및 HDL 수치의 저하는 심장병, 발작 및 순환계 질병 및 질환을 발달시키는 위험 인자이다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 또한 비만증을 치료 및(또는) 예방하는 데 유용하다.
또한, 이들 화합물 및 조성물은 환자의 체중 증가를 감소시키거나 또는 전혀 증가시킴없이 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병 (NIDDM)을 치료하고(거나) 예방하는 데 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물 및 조성물은 수술, 손상, 심근경색 등에 따라 종종 발생하는 급성 또는 일시적인 인슐린 감수성 질환을 치료 및(또는) 예방하는 데 유용하다. 숙련된 내과의사는 본 발명의 화합물 및 조성물을 투여하는 것이 유리한 사람을 판별해 내는 방법을 알 것이다.
본 발명은 효과적이고 무독성인 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체 형태 및(또는) 제약상 허용되는 염 및(또는) 제약상 허용되는 용매화물을 이를 필요로 하는 고혈당 인간 또는 비인간 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 인간 또는 비인간 포유동물의 고혈당증의 치료 및(또는) 예방 방법을 추가로 제공한다.
이들은 인간 또는 비인간 동물의 증후군 X, 진성 당뇨병 및 연관된 내분비 및 심혈관 질병 및 질환을 예방하거나 치료하는 데 있어서 치료 물질로서 유용하다.
본 발명은 또한 PPARα매개된 질환을 치료하는 의약을 제조하기 위한, 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
치료 유효량의 화학식 I의 화합물은 포유동물, 특히 인간의 증후군 X, 당뇨병을 치료하고, 비만증을 치료하고, 중성지방 수치를 저하시키고, 혈청내 LDL 수치를 저하시키고, 혈장내 고밀도 지단백질의 수치를 증가시키고, 죽상경화증을 치료하고, 예방하고, 발달 위험을 저하시키고, 최초 또는 후속 죽상경화성 질환 사건의 위험을 예방하거나 저하시키는 데 유용한 의약의 제조에 사용할 수 있다. 일반적으로, 치료 유효량의 본 발명의 화합물은 전형적으로 환자의 혈청내 중성지방 수치 를 약 20％ 이상 저하시키고, 환자의 혈청내 HDL 수치를 증가시킨다. 바람직하게는, HDL 수치가 약 30％ 이상 증가할 것이다. 또한, NIDDM을 예방 또는 치료하는 데 사용된 치료 유효량의 화합물은 전형적으로 혈청내 글루코스 수치, 더욱 구체적으로는 환자의 HbA1c를 약 0.7％ 이상 저하시킨다.
물론, 실제 투여하는 화학식 I의 화합물 또는 화합물들의 양은 정황을 모두 고려하여 의사가 결정할 것임을 쉽게 이해할 수 있지만, 유리하게는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 함유 조성물을 바람직하게는 각각의 투여 단위가 약 1 내지 약 500 mg을 함유하는 투여 단위 형태로 제공할 수 있다.
본원에서 증후군 X는 당뇨 전 인슐린 내성 증후군 및 이로 인한 합병증, 인슐린 내성, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 지질이상혈증, 고혈당증 비만증, 혈액응고장애, 고혈압 및 당뇨병과 연관된 기타 합병증을 포함한다. 본원에서 언급한 방법 및 치료법은 전술한 바를 포함하며, 당뇨 전 인슐린 내성 증후군, 이로 인한 합병증, 인슐린 내성, 유형 II 또는 비-인슐린 의존성 당뇨병, 지질이상혈증, 고혈당증, 비만증 및 심혈관 질환, 특히 죽상경화증을 포함하는 당뇨병과 연관된 기타 합병증 중 어느 하나 또는 임의로 이들의 조합 치료법 및(또는) 예방법을 포괄한다.
조성물은 본원에서 상술한 바와 동일한 일반적인 방법으로 제제화하고 투여한다. 본 발명의 화합물은 원하는 표적 요법에 따라서 단독으로 또는 1종 이상의 추가의 활성제와 조합하여 효과적으로 사용할 수 있다. 조합 요법은 화학식 I의 화합물 및 1종 이상의 추가의 활성제를 함유하는 단독 제약 투여 조성물의 투여, 뿐 아니라 개별 제약 투여 제제 중의 화학식 I의 화합물과 각각의 활성제 투여를 포함한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 및 인슐린 분비촉진물질 (예를 들어, 비구아나이드, 티아졸리딘디온, 술포닐우레아, 인슐린 또는 α-글루코시도스 억제제)를 함께 정제 또는 캡슐제와 같은 단독 경구 투여 조성물로 환자에게 투여하거나, 또는 별도의 경구 투여 제제로 각각의 제제를 투여할 수 있다. 별도의 투여 제제를 사용하는 경우, 화학식 I의 화합물 및 1종 이상의 추가 활성제를 완전히 동시에, 예를 들어, 동시투여, 또는 별도의 중첩되는 때, 예를 들어, 순차투여할 수 있고, 조합 요법은 이러한 모든 요법을 포함하는 것으로 이해한다.
죽상경화증의 조합 치료법 또는 예방법은 예를 들어 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 1종 이상의 활성제 (고지질혈증 억제제; 혈장내 HDL-상승제; 고콜레스테롤혈증 억제제, 피브레이트, 비타민, 아스피린 등)와 조합하여 투여하는 것이다. 상기에 밝힌 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 1종 이상의 추가의 활성제와 조합하여 투여할 수 있다.
당뇨병 및 관련 질환을 치료하기 위한 조합 요법의 다른 예로는 화학식 I의 화합물, 그의 염을 예를 들어, 술포닐우레아, 비구아나이드, 티아졸리딘디온, α-글루코시다제 억제제, 다른 인슐린 분비촉진물질, 인슐린 뿐 아니라 죽상경화증 치료용으로 전술한 활성제와 조합하여 효과적으로 사용할 수 있는 것을 들 수 있다.
본 발명의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물은 중요한 약물학적 특성이 있으며, 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약을 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 조합하여 함유하는 제약 조성물에 사용할 수 있다. 부형제는 담체, 희석제, 충전제, 향 미제, 감미제, 윤활제, 가용화제, 현탁제, 습윤제, 결합제, 붕해제, 캡슐화 물질 및 기타 통상적인 보조제와 같은 불활성 물질을 예로 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 적합한 제제는 선택한 투여 경로에 따라 다르다. 제약 조성물은 전형적으로 본 발명의 화합물인 활성 성분을 약 1 내지 약 99 중량％ 함유한다.
바람직하게는, 제약 제제는 단위 투여 형태이다. "단위 투여 형태"란 인간 피검자 또는 다른 포유동물에게 투여하기에 적합한 단위 투여량을 함유하는 물리적으로 나뉘어진 단위이다. 예를 들어, 단위 투여 형태는 한 개의 캡슐제 또는 정제 또는 여러 개의 캡슐제 또는 정제일 수 있다. "단위 투여량"은 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 함께, 원하는 치료 효과를 제공할 것으로 계산한 본 발명의 활성 화합물의 예정량이다. 단위 투여량 중의 활성 성분의 양은 관련된 특정 치료법에 따라서 약 0.1 내지 약 1,000 밀리그램 이상으로 변화하거나 조절할 수 있다.
본 발명의 화합물을 이용하는 투여 섭생은 수용자의 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 증상, 치료하고자 하는 증상의 중증도, 투여 경로, 수용자의 대사 및 배설 기능의 수준, 사용한 투여 형태, 사용한 특정 화합물 및 그의 염 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 인자를 고려하여 의학 또는 수의학 분야의 숙련자들이 선택한다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물을 단독 일일 투여량으로 투여하거나, 또는 전체 일일 투여량을 하루에 2회, 3회 또는 그 이상으로 나눈 투여량으로 투여할 수 있다. 국소 형태를 통해 운반하는 경우에는, 물론 연속하여 투여한다.
본 발명의 제약 조성물의 적합한 투여 경로는 예를 들어, 경구, 점안, 직장, 경막내, 국소, 또는 장 투여; 근육내, 피하, 수내 주사, 뿐 아니라 척수강내, 직접 뇌실내, 정맥내, 복강내, 비강내, 또는 안내 주사를 포함하는 비경구 운반 (환괴 또는 주사)를 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 표적 약물 운반 시스템, 예를 들어 내피 세포-특이 항체로 코팅된 리포좀으로 투여할 수 있다.
경구 투여의 경우, 활성 화합물을 당업계에 공지된 제약상 허용되는 담체와 함께 조합하여 용이하게 제제화시킬 수 있다. 이러한 담체는 본 발명의 화합물을 정제, 환제, 산제, 사세제, 과립제, 드라제(Dragee), 캡슐제, 액제, 엘릭시르제, 틴크제, 겔제, 유액제, 시럽제, 슬러리제, 현탁액제 등으로 제제화시킬 수 있고, 치료하고자 하는 환자에게 경구 섭취시킬 수 있다. 경구용 제약 제제는 활성 화합물을 고체 부형제와 합하고, 임의로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 과립의 혼합물을 가공하여, 원하는 경우 적합한 보조제를 첨가한 후, 정제 또는 드라제 핵을 수득함으로써 수득할 수 있다.
정제 또는 캡슐제 형태로 경구 투여하는 경우, 활성 성분은 경구, 무독성, 제약상-허용되는 담체 (예를 들어, 락토스, 전분, 슈크로스, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 탄산칼슘, 인산칼슘, 황산칼슘, 탄산나트륨, 만니톨, 소르비톨 등을 포함하나 이에 제한되지 않음); 임의로 붕해제 (예를 들어, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 메이즈, 전분, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토나이트, 크산탄 검, 알긴산, 또는 알긴산나트륨과 같은 그의 염 등을 포함하나 이에 제한되지 않음); 및, 임의로 결합제 (예를 들어, 젤라틴, 아카시아, 천연 당, 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 고무, 아카시아, 트라가칸트, 알긴산나트륨, 카르복시메틸-셀룰로스, 폴리에틸 렌 글리콜, 왁스 등을 포함하나 이에 제한되지 않음); 및, 임의로 윤활제 (예를 들어, 스테아르산마그네슘, 스테아르산나트륨, 스테아르산, 올레산나트륨, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 활석 등을 포함하나 이에 제한되지 않음)와 함께 조합할 수 있다. 투여 단위 형태가 캡슐인 경우, 상기 형태의 물질 이외에 지방 오일과 같은 액상 담체를 함유할 수 있다.
고체 형태 제제는 산제, 정제 및 캡슐제를 포함한다. 고체 담체는 향미제, 윤활제, 가용화제, 현탁제, 결합제, 정제, 붕해제 및 캡슐화 물질로서 작용할 수 있는 1종 이상의 물질일 수 있다.
산제의 경우, 담체는 미분된 활성 성분과 혼합한 미분된 고체이다.
정제의 경우, 활성 성분은 필요한 결합 특성을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합하고, 원하는 모양 및 크기로 압착시킨다.
다양한 기타 물질이 코팅으로 존재하거나 또는 투여 단위의 물리적 형태를 변형시킬 수 있다. 예를 들어, 정제는 셜락, 당 또는 둘다로 코팅될 수 있다. 시럽제 또는 엘릭시르제는 활성 성분 이외에 감미제로서 슈크로스, 방부제로서 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 체리향 또는 오렌지향과 같은 향료를 함유할 수 있다.
멸균 액상 제제는 현탁액제, 유액제, 시럽제, 및 엘릭시르제를 포함한다. 활성 성분은 멸균수, 멸균 유기 용매, 또는 멸균수 및 멸균 유기 용매 둘다의 혼합물과 같은 제약상 허용되는 담체에 용해시키거나 현탁시킬 수 있다.
활성 성분은 또한 적합한 유기 용매, 예를 들어, 수성 프로필렌 글리콜에 용해시킬 수 있다. 다른 조성물은 전분 또는 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 수용액 또는 적합한 오일 중에 미분된 활성 성분을 분산시켜 제조할 수 있다.
드라제 핵은 적합한 코팅으로 제공한다. 이 목적상, 농축시킨 당 용액을 사용할 수 있으며, 임의로 아라비아 고무, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및(또는) 이산화티탄, 래커액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 정제 또는 드라제 코팅에 염료 또는 안료를 첨가하여 활성 화합물 투여량의 서로 다른 조합을 확인하거나 또는 특성화할 수 있다.
경구적으로 사용할 수 있는 제약 제제는 젤라틴으로 제조된 푸쉬-핏(push-fit) 캡슐, 뿐 아니라 젤라틴 및 가소제 (예를 들어, 글리세롤 또는 소르비톨)로 제조된 연질, 밀봉된 캡슐을 포함한다. 푸쉬-핏 캡슐은 활성 성분을 충전제(예를 들어, 락토스), 결합제 (예를 들어, 전분), 및(또는) 윤활제 (예를 들어, 활석 또는 스테아르산마그네슘) 및, 임의로, 안정화제와 혼합하여 함유할 수 있다. 연질 캡슐의 경우, 활성 화합물은 지방 오일, 액상 파라핀, 또는 액상 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 액체에 용해시키거나 또는 현탁시킬 수 있다. 또한, 안정화제를 첨가할 수 있다.
모든 경구 투여용 제제는 상기 투여에 적합한 투여형이어야 한다. 경구 투여에 특히 적합한 조성물은 정제 및 캡슐제와 같은 단위 투여 형태이다.
비경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물 또는 그의 염은 멸균 수성 또는 유기 매질과 합하여 주사액 또는 현탁액을 제조한다. 주사용 제제는 방부제가 첨가된 앰플과 같은 단위 투여 형태, 또는 다중 투여 용기로 존재할 수 있다. 조성물은 현탁액, 용액 또는 오일성 또는 수성 비히클 중의 유액과 같은 형태를 취할 수 있 으며, 현탁화제, 안정화제 및(또는) 분산제와 같은 제제화 제제를 함유할 수 있다. 주사용으로 적합한 제약 형태는 멸균 수용액 또는 분산액 및 멸균 주사액 또는 분산액의 즉석 제조용 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에 있어서, 형태는 멸균되어야 하며, 각각 주사할 수 있는 양으로 액화되어야 한다. 제조 및 저장 조건하에서 안정해야 하며, 임의의 오염으로부터 보존되어야 한다. 담체는 예를 들어, 물, 바람직하게는 생리학상 상용가능한 완충제 (예를 들어, 행크(Hank) 용액, 링거액, 또는 생리 식염수 완충액), 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액상 폴리에틸렌 글리콜), 이들의 적합한 혼합물, 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 저장 및 사용하는 통상적인 조건하에서, 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하는 방부제를 함유한다.
이러한 방법으로 제조한 주사액은 이후 정맥내, 복강내, 피하, 또는 근육내 투여할 수 있으며, 근육내 투여가 인간에게 바람직하다.
경막내 투여의 경우, 투과하고자 하는 장벽에 적합한 투과제를 제제에 사용한다. 이러한 투과제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있다. 또한, 활성 화합물은 예를 들어, 액체 점적제 또는 분무제로서 비강내 투여된다.
협측 투여의 경우, 조성물은 통상적인 방법으로 제제화된 정제 또는 로젠지제의 형태를 취할 수 있다.
흡입에 의한 투여의 경우, 본 발명에 따라서 사용하기 위한 화합물은 통상적으로 적합한 추진제, 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체를 사용하여 건조 분말 흡입기, 또는 가압 팩 또는 네블라이저로부터 에어로졸 분무 발사의 형태로 운반된다. 가압 에어로졸의 경우, 투여 단위는 계량된 양을 운반시키도록 밸브를 조절함으로써 결정할 수 있다. 흡입기 또는 취입기에 사용하는 젤라틴 캡슐 및 카트리지는 화합물과 락토스 또는 전분과 같은 적합한 분말 기재의 분말 혼합물을 함유하도록 제제화할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 당업계에 공지된 방법, 예를 들어, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 드라제-제조, 가루화, 유액화, 캡슐화, 트랩핑화 또는 동결건조 과정에 의해서 제조할 수 있다.
본 발명의 조성물을 제조하는 경우, 활성 성분은 통상적으로 담체와 혼합할 수 있거나, 또는 담체로 희석되거나, 또는 캡슐, 사세, 종이 또는 기타 용기 형태일 수 있는 담체에 담길 수 있다. 담체가 희석제로서 작용하는 경우, 이는 비히클로 작용하는 고체, 동결건조된 고체 또는 페이스트, 반고체, 또는 액체 물질일 수 있거나, 또는 정제, 환제, 산제, 로젠지제, 엘릭시르제, 현탁액제, 유액제, 용액제, 시럽제, 고체로서 또는 액상 매질 중의 에어로졸제, 또는 연고제의 형태일 수 있으며, 이들은 예를 들어 활성 화합물을 10 중량％ 이하 함유한다. 본 발명의 화합물은 투여 직전에 제제화하는 것이 바람직하다.
하기 제약 제제 1 내지 8은 단지 예시하기 위함이며, 본 발명의 범위를 어떤 식으로든지 제한하기 위함이 아니다. "활성 성분"이란 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 말한다.
제제 1
경질 젤라틴 캡슐을 하기 성분을 사용하여 제조하였다.
| 양 (mg/캡슐) | |
| 활성 성분 | 250 |
| 건조시킨 전분 | 200 |
| 스테아르산마그네슘 | 10 |
| 합계 | 460 mg |
제제 2
정제를 하기 성분을 사용하여 제조하였다.
| 양 (mg/정제) | |
| 활성 성분 | 250 |
| 미세결정성 셀룰로스 | 400 |
| 발연 이산화규소 | 10 |
| 스테아르산 | 5 |
| 합계 | 665 mg |
상기 성분들을 블렌딩하고, 압착하여 각각의 중량이 665 mg인 정제가 되게 제조하였다.
제제 3
에어로졸 용액을 하기 성분을 사용하여 제조하였다.
| 중량 | |
| 활성 성분 | 0.25 |
| 에탄올 | 25.75 |
| 추진제 22 (클로로디플루오로메탄) | 74.00 |
| 합계 | 100.00 |
활성 성분을 에탄올과 혼합하고, 혼합물을 약간의 추진제 22에 첨가하고, 30 ℃로 냉각시키고, 충전 장치로 옮겼다. 이후, 필요한 양을 스테인리스 스틸 용기에 공급하고, 나머지 추진제로 희석하였다. 이후, 밸브 유닛을 용기에 장착하였 다.
제제 4
활성 성분을 각각 60 mg 함유하는 정제를 하기와 같이 제조하였다.
| 활성 성분 | 60 mg |
| 전분 | 45 mg |
| 미세결정성 셀룰로스 | 35 mg |
| 폴리비닐피롤리돈 (물 중의 10％ 용액) | 4 mg |
| 나트륨 카르복시메틸 전분 | 4.5 mg |
| 스테아르산마그네슘 | 0.5 mg |
| 활석 | 1 mg |
| 합계 | 150 mg |
활성 성분, 전분 및 셀룰로스를 45호 메시 U.S. 체에 거르고 철저하게 혼합하였다. 폴리비닐피롤리돈 함유 수용액을 생성된 분말과 혼합하고, 이후 혼합물을 14호 메시 U.S. 체에 걸렀다. 이렇게 제조한 과립을 50 ℃에서 건조하고, 18호 메시 U.S. 체에 걸렀다. 나트륨 카르복시메틸 전분, 스테아르산마그네슘 및 활석을 미리 60호 메시 U.S.체에 거른 후, 과립에 첨가하고, 혼합한 후, 정제기로 압착하여 각각의 무게가 150 mg인 정제를 수득하였다.
제제 5
활성 성분을 각각 80 mg 함유하는 캡슐을 하기와 같이 제조하였다.
| 활성 성분 | 80 mg |
| 전분 | 59 mg |
| 미세결정성 셀룰로스 | 59 mg |
| 스테아르산마그네슘 | 2 mg |
| 합계 | 200 mg |
활성 성분, 셀룰로스, 전분, 및 스테아르산마그네슘을 블렌딩하고, 45호 메시 U.S. 체에 거르고, 200 mg의 양이 되도록 경질 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제 6
활성 성분을 각각 225 mg 함유하는 좌제를 하기와 같이 제조하였다.
| 활성 성분 | 225 mg |
| 포화 지방산 글리세리드 | 2,000 mg |
| 합계 | 2,225 mg |
활성 성분을 60호 메시 U.S.체에 거르고, 열을 가능한 최소로 사용하여 미리 용융시킨 포화 지방산 글리세리드에 현탁시켰다. 이후, 혼합물을 명목상 2 g 용량의 좌제 성형틀에 붓고, 냉각시켰다.
제제 7
활성 성분을 각각 50 mg 함유하는 현탁액을 하기와 같이 제조하였다.
| 활성 성분 | 50 mg |
| 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 | 50 mg |
| 시럽 | 1.25 ㎖ |
| 벤조산 용액 | 0.10 ㎖ |
| 향미제 | 정량 |
| 착색제 | 정량 |
| 합계 5 ㎖가 되게 정제수를 첨가 | |
활성 성분을 45호 메시 U.S.체에 거르고, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 및 시럽과 혼합하여 연질 페이스트를 형성하였다. 벤조산 용액, 향미제 및 착색제에 약간의 물을 교반하면서 첨가하여 희석시켰다. 이후, 충분한 물을 첨가하여 필요한 부피가 되게 하였다.
제제 8
정맥내 제제를 하기와 같이 제조할 수 있다.
| 활성 성분 | 100 mg |
| 등장성 식염수 | 1,000 ㎖ |
상기 물질의 용액을 일반적으로 피검자에게 1 분 당 1 ㎖의 속도로 정맥내 투여하였다.
본 발명의 또다른 실시양태에 있어서, 화합물은 탄소-14와 같이 방사선표지되거나, 삼중수소표지되었다. 상기와 같은 방사선표지되거나 또는 삼중수소표지된 화합물은 신규한 PPARα효능제를 확인하기 위한 생체내 분석에서 참고용 표준으로 유용하다.
합성
본 발명의 화합물은 실시예에 상세하게 기술한 바와 같이 제조하였다. 또한, 여러 화합물을 하기 반응식에 나타낸 바와 같이 더욱 일반적으로 제조하였다. 별법의 합성법이 또한 당업자들에게 효율적이고 공지되어 있을 수 있다.
본 발명의 특정 화합물은 반응식 1에 나타낸 바와 같이 제조하였다. 중간체 1, 2는 상업적으로 입수가능한 p-브로모 살리실 알데히드 및 알파-브로모 에스테르로부터 수득하였다. 중간체 A 및 B는 반응식 2에 나타낸 반응 순서에 따라서 수득하였다. 최종 화합물은 중간체 1, 2와 중간체 A 또는 B의 팔라듐 촉매된 커플링 반응시킨 후, 에스테르를 산으로 염기성 가수분해시킴으로써 수득하였다.
본원 명세서에서 제공한 실시예는 본원에서 청구되는 발명의 예시이며, 어떤 방식으로든지 청구된 발명의 범주를 제한하기 위함이 아니다.
기기 분석
적외선 스펙트럼은 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 781 분광기로 기록하였다. 1H NMR 스펙트럼을 주변 온도에서 바리안 400 MHz 분광기로 기록하였다. 데이타를 하기와 같이 기록하였다: 내부 표준 테트라메틸실란으로부터의 δ 규모의 화학 이동 (ppm), 다중도 (b = 브로드, s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, qn = 오중선 및 m = 다중선), 적분, 커플링 상수 (Hz) 및 할당. 13C NMR은 주변 온도에서 바리안 400 MHz 분광계로 기록하였다. 화학 이동은 내부 표준 (77.0 ppm에서 CDCl3 및 39.5 ppm에서 DMSO-d6)으로 사용한 용매 공명으로 테트라메틸실란으로부터 δ규모(ppm)로 기록하였다. 연소 분석은 일라이 릴리 앤드 컴파니 마이크로애널리티컬 레버러토리 (Eli Lilly & Company Microanalytical Laboratory)에서 수행하였다. 고해상 질량 스펙트럼을 VG ZAB 3F 또는 VG 70 SE 분광계로 수득하였다. 분석용 박층 크로마토그래피를 EM 시약 0.25 mm 실리카 겔 60-F 판 상에서 수행하였다. UV 광으로 가시화하였다.
실시 화합물
실시예 1
화합물 1(1)
하기 나타낸 화합물 1을 하기 열거한 단계에 따라서 제조하였다:
단계 A: 
의 제조
이소프로판올 (5 ㎖) 중의 4-(4-히드록시페닐)부티릴히드라지드 (0.5 g, 2.58 mmol)의 현탁액에 3-클로로-벤즈알데히드 (알드리치, 420 mg, 3 mmol)를 첨가한 후, p-톨루엔술폰산 (25 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 분리하고, 여과하고, 이소프로판올 (0.25 ㎖)로 세척하고, 건조시켜 생성물을 고체로서 수득하였다. MS: m/z (M+ + 1): 317
3-클로로-벤즈알데히드를 적합한 벤즈알데히드로 치환함으로써 하기 나타낸 화합물을 추가로 제조하였다.
단계 B: 
의 제조
이소프로판올, 테트라히드로푸란 및 아세트산 (1:1:0.3)의 5 ㎖의 혼합물 중에서 단계 A 생성물 (650 mg, 2.05 mmol, 실시예 1)의 용액에 나트륨 시아노보로하이드라이드 (1.25 g, 20 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ㎖)로 희석하고, 물 (2×75 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 건조하고(Na2SO4), 농축 건조시켜 생성물을 시럽으로 수득하였다. MS: m/z (M+ + 1): 319
또한, 하기에 나타낸 화합물을 추가로 제조하였다.
단계 C: 
의 제조
무수 THF (5 ㎖)의 단계 B 생성물 (400 mg, 1.26 mmol)의 용액에 n-프로필이소시아네이트 (213 mg, 2.52 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 메탄올 (1 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 30 분 동안 더 계속하여 교반하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하여 생성물을 유성 잔류물로서 수득하였다. MS: m/z (M+ + 1): 404
또한, 하기에 나타낸 화합물을 추가로 제조하였다.
단계 D: 2-(3-클로로벤질)-5-(3-(4-히드록시페닐)프로필)-4-n-프로필트리아졸린-3H-3-온의 제조:
단계 C 생성물, [1-(4-(4-히드록시페닐))부티릴-2-(3-클로로벤질)-4-n-프로필카르바제이트] (200 mg)을 메탄올 (20 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 고체 수산화칼륨 (0.50 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하면서 24 시간 동안 환류하며 가열하였다. 반응 혼합물을 작은 부피 (5 ㎖)로 농축시키고, 물 (50 ㎖)로 희석하고, 이후 수층을 5N 염산 (pH 약 2)으로 산성화시켰다. 수층을 에틸 아세테이트 (2 ×50 ㎖)로 추출하고, 유기층을 건조하고(Na2SO4), 용매를 회전 증발기 상에서 제거하여 생성물을 유성 잔류물로 수득하였다. MS: m/z (M+ + 1): 386
또한, 하기에 나타낸 화합물을 추가로 제조하였다.
단계 E: 
의 제조
무수 DMF (5 ㎖) 중의 단계 D 생성물 [2-(3-클로로벤질)-5-(3-(4-히드록시페닐)프로필)-4-n-프로필트리아졸린-3H-3-온] (0.17 g, 0.45 mmol)의 용액에 tert-부틸 브로모이소부티레이트 (0.70 g, 3.14 mmol)를 첨가한 후, 무수 K2CO3 (1.0 g, 분말)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 64 시간 동안 50 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 ㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 ×25 ㎖)로 추출하였다. 에틸아세테이트층을 건조하고(Na2SO4), 회전 증발기 상에서 농축하여 유성 잔류물로 수득하고, 에틸 아세테이트-헥산 혼합물 (20 내지 30 v/v％)로 용출시킨 실리카겔 컬럼 (1 cm ×17.8 cm (7 in)) 상에서 추가로 정제하여 생성물을 오일로 수득하였다. MS: m/z (M+ + 1): 530
또한, 하기에 나타낸 화합물을 추가로 제조하였다.
단계 F: 
의 제조
단계 E 생성물 (180 mg)을 3 시간 동안 교반하면서 트리플루오로아세트산 및 디클로로메탄 (10 ㎖, 50 v/v％)의 혼합물로 처리하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 고진공하에 건조시켜 표제 화합물을 오일로 수득하였다. MS: m/z (M+ + 1): 472.9
또한, 하기에 나타낸 화합물을 추가로 제조하였다.
실시예 2
화합물 2(1)
하기에 나타낸 화합물을 하기와 같이 제조하였다:
단계 A: 
의 제조
CH2Cl2 (50 ㎖) 중의 삼브롬화붕소 (50 g, 200 mmol)의 차가운 (0 ℃) 용액에 CH2Cl2 (100 ㎖) 중의 메틸 4-(4-메톡시페닐)부티레이트 (15.5 g, 74.4 mmol)의 용 액을 1 시간 동안 적가하였다. 0 ℃에서 추가의 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 냉각시키면서 1:1 CH3OH:CH2Cl2 (120 ㎖)로 처리하고, 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 오일로 수득하고, 에틸 아세테이트 (150 ㎖)와 물 (150 ㎖) 사이에 분배시켰다. 수층을 에틸 아세테이트 (2×50 ㎖)로 추출하고, 합한 유기층을 물 (50 ㎖), 염수 (50 ㎖)로 세척하고, 건조한 후(Na2SO4), 농축시켜 원하는 페놀을 오일로 수득하였다. C11H14O3 (MW=194.23); MS: m/z (M
+ + 1): 195
단계 B: 
의 제조
단계 A의 페놀 (18.6 g, 96 mmol)을 DMF (300 ㎖)에 용해시키고, t-부틸 2-브로모이소부티레이트 (50 ㎖, 288 mmol), 분말 K2CO3 (53.0 g, 384 mmol) 및 MgSO
4 (1.6 g, 96 mmol)로 처리하고, 생성된 혼합물을 75 ℃에서 밤새 가열하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 1N 수성 HCl (300 ㎖)에 가만히 따르고, 디에틸 에테르 (3×150 ㎖)로 추출하였다. 따르고 남은 고체를 디에틸 에테르로 몇 차례 세척하였다. 디에틸 에테르 추출물 및 세척물을 합하고, 1N 수성 HCl (150 ㎖)로 세척하고, 건조하여 (Na2SO4), 진한 오일로 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (구배 용출, 헥산 내지 95:5 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 에테르를 오일로 수득하였다. C19H28O5 (MW = 336.43); MS: m/z (M+ + 1): 337
단계 C: 
의 제조
메탄올 (250 ㎖) 중의 단계 B의 에테르 (21.8 g, 64 mmol)의 용액을 히드라진 수화물 (32.0 g, 650 mmol)로 처리하고, 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (250 ㎖)와 물 (100 ㎖) 사이에 분배시켰다. 수층을 에틸 아세테이트 (2×100 ㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수 (100 ㎖)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축시켜 원하는 아실히드라지드를 오일로 수득하였다. C18H28N2O4 (MW = 336.43); MS: m/z (M+ + 1): 337
단계 D: 
의 제조
무수 THF (150 ㎖) 중의 단계 C의 아실히드라지드 (6.6 g, 19.6 mmol)의 용액에 메틸 이소시아네이트 (1.51 ㎖, 25.5 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반한 후, 농축시켜 원하는 아실세미카르바제이트를 오일로 수득하였다. C20H31N3O5 (MW = 393.49); MS: m/z (M
+ + 1): 394
또한, 메틸이소시아네이트를 적합한 알킬이소시아네이트 또는 아릴이소시아 네이트로 치환하여 하기에 나타낸 화합물을 제조하였다.
단계 E: 
의 제조
메탄올 (175 ㎖)의 단계 D의 아실세미카르바지드의 용액에 고체 수산화칼륨 (13 g, 231 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 48 시간 동안 환류하며 가열하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (50 ㎖) 및 메틸렌 클로라이드 (200 ㎖)로 희석한 후, 5N 염산으로 pH 2로 산성화시켰다. 수층을 메틸렌 클로라이드 (2×40 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (75 ㎖), 염수 (75 ㎖)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축시켜 원하는 트리아졸리논을 오일로 수득하였다. C16H21N3O4 (MW = 319.36); MS: m/z (M+ + 1): 320
또한, 하기 열거한 화합물을 이러한 고리화 방법으로 제조하였다.
단계 F: 
의 제조
메탄올 (150 ㎖) 중의 단계 E의 트리아졸리논의 용액에 진한 황산 (1 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축시켜 메탄올을 제거한 후, 오일을 에틸 아세테이트 (125 ㎖)에 용해시키고, 물 (50 ㎖)로 세척하 고, 포화 수성 NaHCO3 (50 ㎖) 및 염수 (50 ㎖)로 포화시켰다. 유기층을 건조하고(Na2SO4), 농축시켜 메틸 에스테르를 고체로 수득하였다. C17H
23N3O4 (MW = 333.39); MS: m/z (M+ + 1): 334
또한, 상기의 적합한 카르복실산을 피셔(Fisher) 에스테르화하여 하기 열거한 화합물을 제조하였다.
실시예 3
화합물 3(1)
단계 A: 
의 제조
DMF (2 ㎖) 중의 메틸 에스테르, 특히 화합물 2(1) (100 mg, 0.29 mmol)의 용액에 3,4,5-트리메톡시벤질 클로라이드 (129 mg, 0.6 mmol) 및 분말 탄산칼륨 (350 mg, 2.53 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 45 ℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (10 ㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3×3 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 오일로 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (구배 용출, 1:4 에틸 아세테이트:헥산 내지 4:1 에틸 아세테이트:헥산)로 정제하여 원하는 생성물을 오일로 수득하였다. C27H35N3O7
(MW = 513.60); MS: m/z (M+ + 1): 514
또한, 3,4,5-트리메톡시벤질 클로라이드 대신에 적합한 알킬할라이드를 사용 하여 N-메틸트리아졸리논을 알킬화시켜 하기 열거한 화합물을 제조하였다.
단계 B: 
의 제조
메탄올 (3 ㎖) 중의 단계 A의 메틸 에스테르 (125 mg, 0.24 mmol)의 용액을 5N 수성 NaOH (0.30 ㎖)로 처리하고, 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 농축 건조시킨 후, 잔류물을 물 (5 ㎖)에 용해시키고, 용액을 진한 염산으로 pH 3으로 산성화시킨 후, 메틸렌 클로라이드 (3×2 ㎖)로 추출하였다. 규조토로 채운 카트리지를 통해 용출시킴으로써 합한 유기 추출물을 건조시킨 후, 농축시켜 카르복실산을 밀랍성 고체로 수득하였다. C26H33N3O7 (MW = 499.57); MS: m/z (M+ + 1): 500
또한, 상기 열거한 적합한 메틸 에스테르를 가수분해시킴으로써 하기 열거한 화합물을 제조하였다.
실시예 4
화합물 4(1)
단계 A: 
의 제조
DMF (2 ㎖) 중의 화합물 2(2) (100 mg, 0.28 mmol)의 용액에 m-클로로벤질 브로마이드 (119 mg, 0.58 mmol) 및 분말 탄산칼륨 (350 mg, 2.53 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 24 시간 동안 45 ℃에서 가열하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (10 ㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3×3 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 오일로 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (구배 용출, 1:4 에틸 아세테이트:헥산 내지 4:1 에틸 아세테이트:헥산)로 정제하여 원하는 생성물을 오일로 수득하였다. C25H30ClN3O4 (MW = 417.99); MS: m/z (M+ + 1): 473
또한, m-클로로벤질 브로마이드 대신에 적합한 알킬할라이드를 사용하여 화 합물 2(2)를 알킬화시킴으로써 하기 열거한 화합물을 제조하였다.
단계 B: 
의 제조
메탄올 (3 ㎖) 중의 단계 A의 생성물 (125 mg, 0.24 mmol)의 용액을 5N 수성 NaOH (0.30 ㎖)로 처리하고, 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 농축 건조한 후, 잔류물을 물 (5 ㎖)에 용해시키고, 용액을 진한 염산으로 pH 3으로 산성화시킨 후, 메틸렌 클로라이드 (3×2 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 규조토로 채운 카트리지를 통해 용출시킴으로써 건조시킨 후, 농축시켜 카르복실산을 밀 랍성 고체로 수득하였다. C26H33N3O7 (MW = 457.96); MS: m/z (M+ + 1): 458
또한, 상기 열거한 적합한 메틸 에스테르를 가수분해시켜 하기 열거한 화합물을 제조하였다.
실시예 5
화합물 5(1)
단계 A: 
의 제조
무수 DMF (2 ㎖) 중의 트리아졸리논, 화합물 2(3) (0.4 mmol)의 용액에 2-브로모메틸나프탈렌 (0.8 ㎖)을 첨가한 후, 무수 K2CO3 (500 mg, 분말)를 첨가하였다. 반응물을 18 시간 동안 40 내지 45 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 ㎖)로 희석하고, 에틸아세테이트 (3 ×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조(Na2SO4)하고, 농축시켜 유성 잔류물을 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산 혼합물로 용출시킨 실리카를 미리 채운 컬럼 (바이오티지(Biotage), Quad 3)에서 조 생성물을 추가로 정제하여 생성물을 수득하였다. MS: m/z (M+ + 1): 502
또한, 2-브로모메틸나프탈렌 대신에 적합한 알킬할라이드를 사용하여 화합물 2(3)을 알킬화시킴으로써 하기 화합물을 제조하였다.
단계 B: 
의 제조
메탄올 (2 ㎖) 중의 단계 A의 메틸 에스테르 (150 mg)의 용액에 1N 수성 KOH 용액 (2 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 메탄올을 회전 증발기 상에서 제거하고, 수층을 물 (1 ㎖)로 희석하였다. 이후, 이를 5N 수성 HCl (pH 약 2)로 산성화시켰다. 수층을 디클로로메탄 (3×20 ㎖)으로 추출하고, 건조(Na2SO4)하고, 농축 건조시켜 생성물을 발포체로서 수득하였다. MS: m/z (M+ + 1): 488
또한, 적합한 메틸 에스테르를 가수분해하여 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 6
화합물 6(1)
단계 A: 
의 제조
무수 DMF (3 ㎖) 중의 4-부틸트리아졸리논 유도체, 화합물 2(4)(188 mg, 0.4 mmol)의 용액에 2-브로모메틸나프탈렌 (265 mg, 1.2 mmol)을 첨가한 후, 무수 K2CO3 (500 mg, 분말)를 첨가하였다. 반응물을 18 시간 동안 40 내지 45 ℃에서 교반하 였다. 반응 혼합물을 물 (20 ㎖)로 희석하고, 에틸아세테이트 (3 ×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축 건조시켜 유성 잔류물을 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산 혼합물로 용출시킨 실리카를 미리 채운 컬럼 (바이오티지, Quad 3)에서 조 생성물을 추가로 정제하여 생성물을 수득하였다. MS: m/z (M+ + 1): 516
또한, 2-브로모메틸나프탈렌 대신에 적합한 알킬할라이드를 사용하여 4-부틸트리아졸리논 유도체를 알킬화시킴으로써 하기 화합물을 제조하였다.
단계 B: 
의 제조
메탄올 (2 ㎖) 중의 단계 A의 에스테르 (150 mg)의 용액에 2N 수성 NaOH 용액 (2 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 메탄올을 회전 증발기 상에서 제거하였다. 반응 혼합물을 5N 수성 HCl (pH 약 3)로 산성화시키고, 디클로로메탄 (2×25 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축 건조시켜 생성물을 유성 잔류물로서 수득하였다. MS: m/z (M+ + 1): 502
또한, 적합한 메틸 에스테르를 가수분해하여 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 7
화합물 7(1)
단계 A: 
의 제조
무수 DMF (3 ㎖) 중의 4-n-펜틸트리아졸리논 유도체, 화합물 2(5)(150 mg, 0.39 mmol)의 용액에 3-트리플루오로메틸벤질 브로마이드 (286 mg, 1.2 mmol)를 첨가한 후, 무수 K2CO3 (500 mg, 분말)를 첨가하였다. 반응물을 18 시간 동안 40 내지 45 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 ㎖)로 희석하고, 에틸아세테이트 (3 ×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축 건조시켜 유성 잔류물을 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산 혼합물로 용출시킨 실리카를 미리 채운 컬럼 (바이오티지, Quad 3)에서 조 생성물을 추가로 정제하여 생성물을 수득하였다. MS: m/z (M+ + 1): 548
또한, 3-트리플루오로메틸벤질 브로마이드 대신에 적합한 알킬할라이드를 사용하여 4-n-펜틸트리아졸리논 유도체를 알킬화시킴으로써 동일한 방법으로 하기 화 합물을 제조하였다.
단계 B: 
의 제조
메탄올 (2 ㎖) 중의 단계 A의 에스테르 (170 mg)의 용액에 2N 수성 NaOH 용액 (2.5 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 메탄올을 회전 증발기 상에서 제거하였다. 반응 혼합물을 5N 수성 HCl (pH 약 3)로 산성화시키고, 디클로로메탄 (2×25 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축 건조시켜 생성물을 유성 잔류물로서 수득하였다. MS: m/z (M+ + 1): 534
또한, 적합한 메틸 에스테르를 가수분해하여 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 8
화합물 8(1)
단계 A: 
의 제조
무수 DMF (3 ㎖) 중의 4-헥실트리아졸리논 유도체, 화합물 2(6)(150 mg, 0.39 mmol)의 용액에 3-트리플루오로메틸벤질 브로마이드 (286 mg, 1.2 mmol)를 첨가한 후, 무수 K2CO3 (500 mg, 분말)를 첨가하였다. 반응물을 18 시간 동안 40 내지 45 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 ㎖)로 희석하고, 에틸아세테이트 (3 ×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축 건조시켜 유성 잔류물을 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산 혼합물로 용출시킨 실리카를 미리 채운 컬럼 (바이오티지, Quad 3)에서 조 생성물을 추가로 정제하여 생성물을 오일로 수득하였다.
3-트리플루오로-메틸벤질 브로마이드 대신에 적합한 알킬할라이드를 사용하 여 화합물 2(6)을 알킬화시켜 하기 열거한 화합물을 제조하였다.
단계 B: 
의 제조
메탄올 (2 ㎖) 중의 단계 A의 에스테르 (204 mg)의 용액에 2N 수성 NaOH 용액 (2.5 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 메탄올을 회전 증발기 상에서 제거하였다. 반응 혼합물을 5N 수성 HCl (pH 약 3)로 산성화시키고, 디클로로메탄 (2×25 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축 건조시켜 생성물을 유성 잔류물로서 수득하였다. MS: m/z (M+ + 1): 548
또한, 적합한 메틸 에스테르를 가수분해하여 하기 열거한 화합물을 제조하였 다.
실시예 9
화합물 9(1)
단계 A: 
의 제조
DMF (2 ㎖) 중의 화합물 2(7)의 4-(2,4-디메톡시벤질)-트리아졸리논 유도체 (190 mg, 0.40 mmol)의 용액에 3,5-디메틸벤질 브로마이드 (159 mg, 0.80 mmol) 및 분말 탄산칼륨 (350 mg, 2.53 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 24 시간 동안 45 ℃에서 가열하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (10 ㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3×3 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 오일로 농축하고, 플래시 크로마토그래피 (구배 용출, 1:4 에틸 아세테이트:헥산 내지 4:1 에틸 아세테이트: 헥산)로 정제하여 원하는 생성물을 오일로 수득하였다. C34H41N3
O6 (MW = 587.72); MS: m/z (M+ + 1): 588
3,5-디메틸벤질 브로마이드 대신에 적합한 브로마이드를 사용하여 표에 나타낸 바와 같이 하기 화합물을 제조하였다.
단계 B: 
의 제조
아세트산 (3 ㎖) 중에 브롬화수소 33 중량％ 중의 단계 A의 생성물 (157 mg, 0.26 mmol)의 용액을 24 시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 (30 g)으로 처리하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2×15 ㎖)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 오일로 농축시켰다. 오일을 메탄올 (3 ㎖)에 용해시키고, 5N 수성 NaOH (0.5 ㎖)로 처리하고, 생성된 용액을 18 시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 농축시켜 메탄올을 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 물 (10 ㎖)에 용해시키고, 생성된 용액을 진한 염산으로 pH 3으로 산성화시켰다. 현탁액을 메틸렌 클로라이드 (3×4 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 역상 HPLC로 정제하여 원하는 생성물을 발포체로서 수득하고, 동결건조시켰다. C24H29N3O4 (MW = 423.52); 질량 분석: (MH
+): 424
또한, 하기 열거한 화합물은 상응하는 메틸 에스테르로부터 제조하였다.
실시예 10
화합물 10
단계 A: 
의 제조
DMF (25 ㎖) 중의 화합물 2(7)의 4-(2,4-디메톡시벤질)-트리아졸리논 유도체 (9.0 g, 21.3 mmol)의 용액에 3,4-디메틸벤질 브로마이드 (4.62 g, 25 mmol) 및 분말 탄산칼륨 (10 g)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 24 시간 동안 주변 온도에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (100 ㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3×75 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 오일로 농축하였다. 별법으로, 플래시 크로마토그래피 (구배 용출, 1:4 에틸 아세테이트:헥산 내지 4:1 에틸 아세테이트: 헥산)로 생성물을 추가로 정제하여 원하는 생성물을 오일로 수득하였다. MS: m/z (M+ + 1): 588
단계 B: 
의 제조
아세트산 (50 ㎖) 중에 브롬화수소 33 중량％ 중의 단계 A의 생성물 (9.5 g)의 용액을 24 시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 (100 g)으로 처리하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 오일로 농축시켰다. 오일을 메탄올 (200 ㎖)에 용해시키고, 진한 H2SO4 (2 ㎖)로 처리하고, 생성된 용액을 18 시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 농축시켜 메탄올을 제거하여 잔류물을 수득하고, 메틸렌 클로라이드 (200 ㎖)에 용해시키고, 물 (2×100 ㎖)로 세척한 후, 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 건조(Na2SO4)하고, 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc/헥산)로 정제하여 원하는 생성물을 고체로 수득하였다. MS: m/z (M+ + 1): 438
단계 C: 
의 제조
메탄올 (3 ㎖) 중의 단계 B의 생성물 (150 mg)의 용액에 2N NaOH (2 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 메틸렌 클로라이드 (25 ㎖)로 희석하고, 물 (5 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 진한 HCl로 pH 약 2로 산성화시켰다. 층을 분리하고, 수층을 메틸렌 클로라이드 (2×25 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(Na2SO4)하고, 농축시켜 원하는 생성물을 고체로 수득하였다. MS: m/z (M+ + 1): 424
실시예 11
화합물 11
단계 A: 
의 제조
에틸 아세테이트 (15 ㎖) 중의 실시예 2, 단계 C의 아실 히드라지드 생성물 (5.4079 g, 16.07 mmol)에 p-메틸 벤즈알데히드 (1.90 ㎖, 1.936 g, 16.11 mmol)를 주사기를 통해 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 교반하고, 헥산 (30 ㎖)을 첨가하였다. 침전되기 시작하였고, 생성된 슬러리를 16 시간 동안 교반한 후, 0 ℃로 냉각시키고, 여과하였다. 필터 케이크를 차가운 헥산으로 헹구고, 공기 건조시 켜 원하는 이민 (6.49 g, 92.1％)을 백색 고체로 수득하였다.
단계 B: 
의 제조
THF (40 ㎖) 중의 단계 A의 생성물 (4.0 g, 9.12 mmol)에 산화백금 (0.2012 g)을 첨가하고, 생성된 슬러리를 실온, 40 psi에서 3 시간 동안 수소첨가시켰다. 용액을 여과하고, 산화백금 (0.303 g)을 추가로 채우고, 생성된 슬러리를 실온, 40 psi에서 16 시간 동안 수소첨가시켰다. 슬러리를 여과하고, 60 ℃에서 진공하에 농축시켜 원하는 아실 히드라지드 (3.88 g, 96.6％)를 점성있는 오일로 수득하였다. C26H36N2O4 (MW = 440.58); MS: m/z (M+ + 1): 441
단계 C: 
의 제조
단계 B의 아실 히드라지드 (287 g, 0.65 mol, 1 당량) 및 이소프로판올 (1.7 l)을 합하고, 50 ℃로 가열하였다. 트리메틸실릴이소시아네이트 (85％, 112 g, 0.98 mol, 1.5 당량)를 빠르게 첨가하였다. 반응물을 45 분 동안 교반한 후, 0 ℃ 로 냉각시키고, 30 분 동안 교반하였다. 무색 결정성 고체를 여과하여 수거하고, 건조시켜 생성물 아실 세미카르바지드 (253.7 g, 81％)를 제조하였다. C27H37N3
O5 (MW = 483.60); MS: m/z (M+ + 1): 484
단계 D: 
의 제조
단계 C의 아실세미카르바지드 생성물 (25.0 g, 0.0517 mol, 1.0 당량), 톨루엔 (250 ㎖) 및 메탄술폰산 (1.68 ㎖, 0.0258 mol, 0.5 당량)을 합하고, 생성된 용액을 4 시간 동안 물을 공비제거하며 환류 가열시켰다. 반응물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (250 ㎖)와 물 (50 ㎖) 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 유기상을 1N HCl (3×50 ㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고, 필터 케이크를 CH2Cl2 (3×30 ㎖)로 세척하였다. 여액을 백색 발포성 막으로 농축시키고, CH2Cl2 (200 ㎖)에 용해시키고, 1N HCl (4×100 ㎖, 이후 5×200 ㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 백색 발포체로 농축시켰다. 조 생성물을 가온한 에틸 아세테이트 (75 ㎖)에 용해시키고, 진정한 생성물로 시딩하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 1 시간 동안 방치한 후, 밤새 냉동시켰다. 무색 결정을 여과하여 수거하고, 최소량의 차가운 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조하여 원하는 트리아졸론 (12.5 g, 59％)을 수득하였다. C23H27N3O4 (MW = 409.48); MS: m/z (M+ + 1): 410
실시예 12
화합물 12(1)
단계 A: 
의 제조
DMF (25 ㎖) 중의 화합물 2(7)의 4-(2,4-디메톡시벤질)-트리아졸리논 유도체 (9.0 g, 21.3 mmol)의 용액에 4-메틸벤질 브로마이드 (4.62 g, 25 mmol) 및 분말 탄산칼륨 (10 g)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 24 시간 동안 주변 온도에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (100 ㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3×75 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 오일로 농축하였다. 별법으로, 플래시 크로마토그래피 (구배 용출, 1:4 에틸 아세테이트:헥산 내지 4:1 에틸 아세테이트: 헥산)로 생성물을 추가로 정제하여 원하는 생성물을 오일로 수득하였다. MS: m/z (M+ + 1): 588
단계 B: 
의 제조
단계 A의 4-(2,4-디메톡시벤질)트리아졸리논 유도체 (12.6 g, 21.9 mmol) 및 HBr 용액 (50 g, 초산 중에서 32 w/v％)의 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반하 였다. 분쇄된 얼음 (50 g)을 반응 혼합물에 첨가하고, 물 (100 ㎖)로 희석하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (400 ㎖)로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 물 (2 ×250 ㎖), 염수 (100 ㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트층을 회전 증발기 상에서 농축 건조시켜 유성 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 메탄올 (300 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 진한 황산 (5 ㎖)을 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 메탄올을 제거하여 작은 부피 (25 ㎖)가 되게 하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 ㎖)로 희석하고, 물 (2×200 ㎖), 포화 NaHCO3 용액 (2×100 ㎖), 염수 (100 ㎖)로 세척하고, Na2SO4
상에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트 층을 농축 건조시켜 잔류물을 수득하고, 플래시 실리카 컬럼 상에서 정제하여 생성물을 유성 잔류물로 수득하였다. MS: m/z (M + 1): 424
단계 C: 
의 제조
DMF (1 ㎖) 중의 단계 B의 생성물 (50 mg, 0.12 mmol)의 용액에 이소프로필메틸요오다이드를 첨가한 후, 무수 K2CO3 (250 mg, 분말)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 40 내지 45 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 ㎖)에 희석하고, 에틸 아세테이트 (3×15 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 회전 증발기 상에서 농축 건조시킨 후, 고진공하에서 2 시간 동안 농축 건조시켰다. 에틸 아세 테이트-헥산 혼합물 (30 내지 40 v/v％)으로 용출시킨 바이오티지 Quad3 병렬형 크로마토그래픽 시스템을 사용하여 실리카를 미리 채운 컬럼 상에서 조 생성물을 크로마토그래피하여 생성물을 유성 잔류물로 수득하였다. MS: m/z (M + 1): 480
하기 표에 열거한 적합한 알킬할라이드를 사용하여, 단계 B의 생성물을 알킬화시킴으로써 하기 화합물을 제조하였다.
단계 D: 
의 제조
MeOH (1 ㎖) 중의 단계 C의 생성물 (15 mg)의 용액에 2N NaOH (2 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 15 ㎖ 물로 희석하고, 진한 HCl로 pH 약 2로 산성화시키고, 메틸렌 클로라이드 (3×10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 농축하여 생성물을 오일로 수득하였다. MS: m/z (M + 1): 466
상응하는 메틸 에스테르로부터 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 13
화합물 13
단계 A: 
의 제조
무수 THF (5 ㎖) 중의 히드라지드, 특히 실시예 1, 단계 B의 3-메톡시페닐 화합물 (250 mg, 0.79 mmol)의 용액에 n-헥실이소시아네이트 (202 mg, 1.59 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 메탄올 (1 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 30 분 동안 더 교반하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 증발시켜 세미카르바제이트를 수득하였다. MS: m/z (M + 1): 442
단계 B: 
의 제조
메탄올 (20 ㎖) 및 물 (0.5 ㎖) 중의 단계 A의 생성물의 용액에 KOH (500 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 48 시간 동안 교반하면서 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 회전 증발기 상에서 농축시켜 작은 부피 (5 ㎖)가 되게 하였다. 반응 혼합물을 물 (30 ㎖)로 희석하고, 5N HCl (pH 2 내지 3)로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (2×35 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 회전 증발기 상에서 농축시켜 생성물을 무색 유성 잔류물로 수득하였다. MS: m/z (M + 1): 424
단계 C: 
의 제조
무수 DMF (5 ㎖) 중의 단계 B의 생성물 (300 mg, 0.71 mmol)의 용액에 tert-부틸 브로모이소부티레이트 (1 g, 4.48 mmol)을 첨가한 후, 분말 무수 K2CO3 (20 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 64 시간 동안 교반하면서 50 ℃에서 가열하였 다. 반응 혼합물을 물 (30 ㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2×30 ㎖)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 건조(Na2SO4)시키고, 회전 증발기 상에서 농축 건조하여 유성 잔류물을 수득하였다. 20％ 에틸 아세테이트-헥산 혼합물로 용출시킨 플래시 실리카 컬럼 상에서 조 생성물을 정제하여 생성물을 무색 오일로 수득하였다. MS: m/z (M + 1): 566
단계 D: 
의 제조
단계 C의 생성물 (225 mg)을 TFA와 디클로로메탄 50:50 혼합물 (10 ㎖)로 처리하였다. 반응물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 고진공하게 건조하여 생성물을 무색 오일로 수득하였다. MS: m/z (M + 1): 510
실시예 14
화합물 14(1)
단계 A: 
의 제조
THF (5 ㎖) 중의 4-(4-히드록시페닐)부티릴히드라진 (200 mg, 1.03 mmol)의 용액에 벤질이소시아네이트 (200 mg, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 48 시간 동안 실온에서 교반하였다. 메탄올 (1 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 30 분 동안 더 교반하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하여 생성물을 백색 고체로 수득하였다. MS: m/z (M + 1): 328
단계 B: 
의 제조
메탄올 (20 ㎖) 중의 단계 A의 세미카르바제이트 (315 mg)의 용액에 고체 KOH (1 g)을 첨가하였다. 반응물을 20 시간 동안 교반하면서 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하여 작은 부피 (5 ㎖)가 되게 하고, 5N HCl로 pH 3으로 산성화시켰다. 이후, 에틸 아세테이트 (2×30 ㎖)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 건조(Na2SO4)시키고, 농축 건조하여 생성물을 고무상 고체로 수득하였다. MS: m/z (M + 1): 310
단계 C: 
의 제조
DMF (7.5 ㎖) 중의 단계 B의 벤질 트리아졸리논 (270 mg)의 용액에 tert-부틸 이소부티레이트 (1.1 g)을 첨가한 후, 고체 분말 무수 K2CO3 (500 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 일 동안 교반하면서 50 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (400 ㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2×40 ㎖)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 건조(Na2SO4)시키고, 회전 증발기 상에서 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 60％ 에틸 아세테이트-헥산으로 용출시킨 플래시 실리카 컬럼 상에서 조 생성물을 정제하여 생성물을 수득하였다. MS: m/z (M + 1): 452
단계 D: 
의 제조
무수 THF (1 ㎖) 중의 단계 C의 벤질트리아졸리논 (30 mg)의 용액에 1-요오도프로판을 첨가한 후, 1M 메탄올계 KOH 용액 (1 ㎖)을 첨가하였다. 반응물을 처음에는 24 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후 반응물을 18 시간 동안 50 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (20 ㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2×20 ㎖)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 건조(Na2SO4)하고, 농축 건조시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 40％ 에틸 아세테이트-헥산 혼합물로 용출시킨 플래시 실리카 컬럼 상에서 정제하여 생성물을 수득하였다. MS: m/z (M + 1): 494
단계 E: 
의 제조
기술한 단계 D의 tert-부틸 에스테르 (16 mg)를 2 시간 동안 교반하며 트리플루오로아세트산 및 디클로로메탄 50％ 혼합물 (2 ㎖)로 처리하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 고진공하에 건조시켜 생성물을 오일로 수득하였다. MS: m/z (M + 1): 438
적합한 브로마이드를 사용하여 벤질트리아졸리논을 알킬화함으로써 하기 화합물을 합성하여 상응하는 생성물을 수득하였다.
실시예 15
화합물 15(1)
메틸렌 클로라이드 (2 ㎖) 중의 실시예 4, 화합물 4(19)에 기술되어 있는 화합물 (120 mg, 0.25 mmol), 트리플루오로메탄-술폰아미드 (37 mg, 0.25 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (31 mg, 0.25 mmol)의 용액에 주변 온도에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (65 mg, 0.50 mmol) 및 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (77 mg, 0.40 mmol)를 첨가하였다. 24 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 에틸 아세테이트와 1N 염산 사이에 분배시켰다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)하고, 오일로 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (구배 용출, 1:4 에틸 아세테이트:헥산 내지 100％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체로 수득하였다. C29H37N4O5SF3 (MW = 610.70); 질량 분석 (MH+
): 611
적합한 술폰아미드 (하기 표에 열거함)를 이용하여 화합물 15(1)을 제조하여 하기 화합물을 또한 제조하였다.
실시예 16
화합물 16
단계 A: 메틸 4-(4-메톡시페닐)-부티레이트의 제조
메탄올 (130 ㎖) 중의 4-(4-메톡시페닐)-부티르산 (25.1 g, 0.129 mol)의 용액에 진한 황산 (1.0 ㎖)을 적가하고, 밤새 실온에서 질소하에 교반하였다. 반응 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시키고, 이후, 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 ㎖)와 포화 중탄산나트륨 수용액 (200 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하고, 염수 (3×200 ㎖)로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조하고 여과시켰다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 오일 (26.8 g, 99％)로 수득하였다. 질량 분석 (MH+) =209
단계 B: 
의 제조
메탄올 (250 ㎖) 중의 단계 A의 메틸 4-(4-메톡시페닐)-부티레이트 (10.4 g, 0.0500 mol) 및 히드라진 수화물 (25.0 g, 0.500 mol)의 혼합물을 1 시간 동안 환류하며 가열하였다. 이후, 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 ㎖)와 물 (200 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수 (3×200 ㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 농축 건조시켜 표제 화합물을 백색 결정 (8.79 g, 85％)으로 수득하였다. 질량 분석 (MH+) =209
단계 C: 
의 제조
THF (200 ㎖) 중의 단계 B의 생성물 (8.76 g, 0.0421 mol)의 용액에 n-프로필 이소시아네이트 (알드리치, 4.34 ㎖, 0.0463 mol)를 적가하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 회백색 분말 (12.4 g, 100％)로 수득하였다. 질량 분석 (MH+) =294
단계 D: 
의 제조
메탄올 (200 ㎖) 중의 단계 C의 생성물 (12.4 g, 0.0421 mol)의 용액에 수산화칼륨 (35.4 g, 0.632 mol)을 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 36 시간 동안 70 ℃에서 가열하였다. 이후, 회전 증발기 상에서 농축하고, 이후, 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (150 ㎖)와 물 (150 ㎖) 사이에 분배시키고, 진한 HCl로 pH=7이 되게 한 후, 2개의 층을 분리시켰다. 수층을 추가의 메틸렌 클로라이드 (150 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (11.2 g, 97％)로 수득하였다. 질량 분석 (MH+) =276
단계 E: 
의 제조
DMF (100 ㎖) 중의 단계 D의 생성물 (5.51 g, 0.0200 mol)의 용액에 α-브로모-p-크실렌 (8.30 g, 0.0440 mol)을 첨가한 후, 탄산칼륨 분말 (13.8 g, 0.100 mol)을 첨가하였다. 질소하에 밤새 70 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ㎖)와 물 (200 ㎖) 사이에 분배시키고, 수층을 에틸 아세테이트 (200 ㎖)로 1회 더 추출하였다. 유기상을 합하고, 염수 (4×200 ㎖)로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조하고 여과하였다. 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 헥산 중의 20 내지 60％ 에틸 아세테이트로 용출시킨 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (6.59 g, 87％)로 수득하였다. 질량 분석 (MH+) =380
단계 F: 
의 제조
0 ℃에서 DCM (100 ㎖) 중의 단계 E의 생성물 (6.55 g, 0.0173 mol)의 용액에 메틸렌 클로라이드 (25 ㎖) 중의 BBr3 (4.91 ㎖, 0.0519 ㎖)의 용액을 적가하였다. 반응물을 0 ℃로 유지시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 이후, 1:1 MeOH/DCM (20 ㎖)로 급냉시키고, 0 ℃에서 1 시간 더 교반한 후, 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (3×100 ㎖)로 세척하고, 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고, 노란색 오일로 농축시키고, 이를 헥산 중의 20 내지 60％ 에틸 아세테이트로 용출시킨 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (2.39 g, 39％)로 수득하였다. 별법으로, 표제 화합물은 또한 동일한 규모에서 0 ℃ 대신에 -78 ℃에서도 백색 고체 (4.89 g, 78％)로 제조할 수 있었다. 질량 분석 (MH+) =366
단계 G: 
의 제조
단계 F의 생성물 (0.100 g, 0.000274 mol)을 DMF (1.0 ㎖)에 용해시키고, 여기에 메틸 브로모아세테이트 (0.103 g, 0.000548 mol)를 첨가한 후, 탄산칼륨 (0.189 g, 0.00137 mol)을 첨가하였다. 주말 내내 50 ℃에서 가열한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 ㎖)로 희석하고, 물 (2 ㎖)로 세척하고, 분리된 유기층을 켐 엘루트(chem elut) 1005 튜브를 통과시키고, 이 튜브를 에틸 아세테이트 (50 ㎖)로 1 회 더 세척하였다. 용매를 증발시켜 메틸 에스테르를 오일로 수득하고, 이를 바이오티지 Quad3 (실리카 겔, 헥산 중의 20 내지 60％ 에틸 아세테이트) 상에서 정제하였다. 질량 분석 (MH+) =438
단계 H: 
의 제조
단계 G에서 수득한 메틸 에스테르를 1:1 MeOH/5.0N NaOH (6 ㎖)로 밤새 실온에서 처리한 후 농축시켰다. 생성된 잔류물을 물 (2 ㎖)로 희석하고, 0 ℃로 냉각시키고, 진한 HCl을 적가하여 pH=2로 산성화시켰다. 수성 현탁액을 컴 엘루트 1005 튜브 상에 적재하고, DCM (50 ㎖)으로 용출시켰다. 메틸렌 클로라이드를 증발시켜 표제 화합물을 오일 (0.103 g, 89％)로 수득하였다. 질량 분석 (MH+) =424
단계 G에서 적합한 메틸 또는 에틸 α-치환된-α브로모 에스테르를 사용하여 상기 열거한 방법에 따라서 하기 열거한 화합물을 제조하였다.
실시예 17
화합물 17
메틸렌 클로라이드 (1 ㎖) 중의 실시예 16에서 기술한 화합물 ** 분명하게 해 주세요...(45 mg, 0.10 mmol), 트리플루오로메탄술폰아미드 (15 mg, 0.10 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (12 mg, 0.10 mmol)의 용액에 주변 온도에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (26 mg, 0.20 mmol) 및 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (31 mg, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 24 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 에틸 아세테이트와 1N 염산 사이에 분배시켰다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)하고, 오일로 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (구배 용출, 1:4 에틸 아세테이트:헥산 내지 100％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체로 수득하였다. C25H29F3N4O5S (MW = 554.59); 질량 분석 (MH+) =555
실시예 18
화합물 18
실시예 17에 기술된 절차에 따라서 실시예 16의 생성물 및 4-메톡시벤젠술폰 아미드를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. C31H36N4O6S
(MW = 592.72); 질량 분석 (MH+) =593
실시예 19
화합물 19
실시예 17에 기술된 절차에 따라서 실시예 5에 기재된 화합물, 화합물 5(8) 및 메탄 술폰아미드를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. C27H36N4O
5S (MW = 528.68); 질량 분석 (MH+) =529
실시예 20
화합물 20
메틸렌 클로라이드 (3 ㎖) 중의 실시예 4에 기술된 화합물, 화합물 4(19)(164 mg, 0.34 mmol)의 차가운 (0 ℃) 용액에 옥살릴 클로라이드 (178 ㎕, 2.0 mmol)을 첨가한 후, N,N-디메틸포름아미드 (1 방울)를 첨가하였다. 0.25 시간 동안 냉조에서 교반한 후, 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, 농축 건조시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (15 ㎖)에 용해시키고, 생성된 용액을 격렬하게 교반하면서 냉각된(0 ℃) 진한 수산화암모늄 (30 ㎖)에 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 0 ℃에서 교반한 후, 20 시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축시켜 잔류물을 수득하고, 에틸 아세테이트와 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분배시켰다. 에틸 아세테이트층을 물, 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)하고, 농축시켜, 원하는 생성물을 발포체로 수득하였다. C28H38N4O3 (MW = 478.64); 질량 분석 (MH+) =479
실시예 21
화합물 21
단계 A: 
의 제조
무수 DMF (70 ㎖) 중의 4-(4-메톡시페닐)-부티르산 (2.13 g, 11 mmol), 시클로프로필아민 (1.14 ㎖, 16 mmol), HOAt (1.49 g, 11 mmol) 및 DMAP (134 mg, 1 mmol)의 용액에 EDC 3.07 g (16 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 8 시간 동안 N2하에 방치하였다. 이후, 혼합물을 Et2O 50 ㎖로 희석하였다. 유기층 을 1N HCl (3×20 ㎖), 염수 (3×20 ㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)하고, 여과하였다. 유기 용매를 이후, 진공하에 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (M+1+) m/z 234
단계 B: 
의 제조
무수 CH2Cl2 (9 ㎖) 중의 단계 A의 생성물 (1.72 g, 7.37 mmol)의 용액에, 트리메틸-옥소늄 테트라플루오로보레이트 2.18 g (14.7 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 방치하였다. 유기 용매를 이후, 진공하에 제거하였다. 잔류물을 Et2O 50 ㎖로 희석하고, 차가운 포화 수성 K2CO3 (3×10 ㎖), 염수 (3×10 ㎖)로 세척하였다. 에테르층을 이후, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 무수 톨루엔 30 ㎖에 용해시켰다. 이 용액에, 에틸카르바제이트 0.79 g을 첨가하였다. 혼합물을 38 시간 동안 환류하며 가열하였다. 유기 용매를 이후, 진공하에 제거하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (M+1+) m/z 274
단계 C: 
의 제조
무수 DMF (25 ㎖) 중의 단계 B의 생성물 (1.53 g, 5.6 mmol), 4-메틸벤질 브 로마이드 (2.1 g, 11.2 mmol) 및 K2CO3 (7.7 g, 56 mmol)의 혼합물을 12 시간 동안 60 ℃에서 가열하였다. 혼합물을 이후, Et2O 75 ㎖로 희석하고 여과하였다. 유기층을 1N HCl (3×15 ㎖), 염수 (3×15 ㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (M+1+) m/z 377
단계 D: 
의 제조
-78 ℃에서, 무수 CH2Cl2 (50 ㎖) 중의 단계 C의 생성물 (1.01 g, 2.7 mmol)의 용액에, BBr3 0.8 ㎖ (8.1 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 10 분 동안 0 ℃로 가온시키고, 2 시간 동안 같은 온도를 유지시켰다. 이후, 혼합물을 Et2O 200 ㎖로 희석하였다. 유기층을 H2O (3×20 ㎖), 염수 (3×20 ㎖)로 세척하고, Na2SO4
상에서 건조하고 여과하였다. 유기 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 무수 EtOH 25 ㎖에 용해시켰다. 이 용액에, 2-브로모-에틸부티레이트 3.1 ㎖ (21.2 mmol), K2CO3 1.26 g (9,1 mmol) 및 MgSO4 365 mg (3.03 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 12 시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 고체를 여과하여 제거하고, 유기 용매를 진공하에 제거하였다. 이후, 잔류물을 CH2Cl2 75 ㎖에 용해시켰다. 유기층 을 1N HCl (3×10 ㎖), 염수 (3×10 ㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (M+1+) m/z 478
단계 E: 
의 제조
EtOH 20 ㎖ 중의 단계 D의 생성물 (490 mg, 1.03 mmol)의 용액에, 5N NaOH 1.0 ㎖를 첨가하였다. 생성된 용액을 30 분 동안 환류하며 가열하였다. 유기 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 30 ㎖에 용해시키고, 1N HCl (2×10 ㎖), 염수 (2×10 ㎖)로 세척하였다. 이후, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (M+1+) m/z 450
실시예 22
화합물 22
단계 A: 
의 제조
3-(4-메톡시페닐)프로판산 (알드리치, 10.15 g, 0.056 mmol)의 메탄올 용액 (500 ㎖)을 진한 H2SO4 (3 ㎖)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (150 ㎖)로 희석하였다. 생성된 용액을 포화 수성 중탄산나트륨 (1×150 ㎖)으로 추출한 후, 염수 (1×150 ㎖)로 추출한 후, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜, 원하는 메틸 에스테르를 무색 오일로 수득하였다. C11H14O3 (MW = 194.23); 질량 분석 (MH+) = 195.1
단계 B: 
의 제조
단계 A의 메틸 에스테르 (10.6 g, 0.055 mol)의 메탄올 용액 (60 ㎖)을 히드라진 수화물 (30 g, 0.60 mol)로 처리하고, 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (300 ㎖)에 용해시켰다. 생성된 용액을 H2O (300 ㎖)로 추출하였다. 수성 추출물을 에틸 아세테이트 (300 ㎖)로 추출한 후, 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 생성물을 헥산 (100 ㎖)에 현탁시킨 후, 여과하여 원하는 아실 히드라지드를 백색 고체로 수득하였다. C10H14N2O2 (MW = 194.23); 질량 분석 (MH+) = 195.1
단계 C: 
의 제조
단계 B의 아실 히드라지드 (9.2 g, 0.047 mol)의 THF 용액 (125 ㎖)을 n-프로필 이소시아네이트 (알드리치, 5.3 ㎖, 0.057 mol)의 THF 용액 (50 ㎖)으로 처리하고, 15 분 동안 적가하였다. 두꺼운 침전물이 형성될 때까지 혼합물을 밤새 교반하였다. 생성된 현탁액을 메탄올 (100 ㎖)로 처리하고, 약 2 시간 동안 교반하였다. 이후, 용매를 농축하여 원하는 아실 세미카르바지드를 백색 고체로 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 D: 
의 제조
단계 C의 아실 세미카르바지드 (13.4 g, 0.048 mol)를 메탄올 (100 ㎖)에 용해시키고, KOH (27 g, 0.48 mol)로 처리한 후, 16 시간 동안 60 ℃로 가열하고, 6 시간 더 85 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O에 부은 후, 에틸 아세테이트 (3×500 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 농축시켜 원하는 N4-프로필 트리아졸리논을 옅은 노란색 고체로 수득하였다. C14H19N3O2 (MW = 261.33); 질량 분석 (MH+
) = 262.1
단계 E: 
의 제조
단계 D의 N4-프로필 트리아졸리논 (1.05 g, 4.0 mmol)을 DMF (25 ㎖)에 용해시키고, α-브로모-p-크실렌 (1.17 g, 6.3 mmol) 및 분말 K2CO3 (3.17 g, 0.023 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 밤새 무수 튜브에서 50 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 HCl (1N, 75 ㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트 (75 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피 (1:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 N2-p-메틸벤질 트리아졸리논을 옅은 노란색 오일로 수득하였다. C22H27N3O2 (MW = 365.48); 질량 분석 (MH+
) = 366.1
단계 F: 
의 제조
단계 E의 N2-p-메틸벤질 트리아졸리논 (0.95 g, 2.6 mmol)을 CH2Cl2에 용해시키고, N2하에 0 ℃로 냉각시켰다. 이 용액에 BBr3 (1.0 ㎖, 10.6 mmol)의 CH2
Cl2 용 액 (10 ㎖)을 적가하였다. 0 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 메탄올/CH2Cl2를 적가하여 반응 혼합물을 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 H2O에 붓고, 추가의 CH2Cl2
(50 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조한 후, 농축하여 원하는 페놀을 옅은 노란색 오일로 수득하였다. C21H25N3O2
(MW = 351.45); 질량 분석 (MH+) = 352.2
단계 G: 
의 제조
단계 F의 페놀 (0.81 g, 2.3 mmol)을 에탄올 (무수, 15 ㎖)에 용해시키고, 에틸 2-브로모이소부티레이트 (1.2 ㎖, 8.2 mmol), 분말 K2CO3 (1.4 g, 10.1 mmol) 및 MgSO4 (1.0 g, 8.3 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 밤새 무수 튜브에서 60 ℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여액을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 CH2Cl2 (100 ㎖)에 용해시키고, 수성 HCl (1N, 100 ㎖)로 세척한 후 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피 (1:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 에틸 에스테르를 오일로 수득하였 다. C27H35N3O4 (MW = 465.60); 질량 분석 (MH+) = 466.2
단계 H: 
의 제조
단계 G의 에틸 에스테르 (277.3 mg, 0.60 mmol)를 디옥산/H2O (10 ㎖/3 ㎖)에 용해시키고, LiOH (44 mg, 1.8 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반한 후, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 CH2Cl2 (25 ㎖)로 희석시키고, 수성 NaOH (1N, 2×25 ㎖)로 추출하였다. 합한 수성 추출물을 수성 HCl (5N)을 조심스럽게 첨가하여 산성화시킨 후, CH2Cl2 (2×25 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축시켜 원하는 카르복실산을 무색 오일로 수득하였다. C25H31N3O4 (MW = 437.54); 질량 분석 (MH+) = 438.2 (MH-) = 436.3
실시예 23
화합물 23
단계 A: 
의 제조
실시예 22, 단계 D의 N4-프로필 트리아졸리논 (1.13 g, 4.3 mmol)을 DMF (25 ㎖)에 용해시키고, 페네틸브로마이드 (710 ㎕, 5.2 mmol) 및 분말 K2CO3 (1.25 g, 9.0 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 밤새 무수 튜브에서 50 내지 60 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 HCl (1N, 75 ㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트 (100 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피 (구배 2:1 내지 1:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 N2-페네틸 트리아졸리논을 오일로 수득하였다. C22H27N3O2 (MW = 365.48); 질량 분석 (MH+) = 366.1
단계 B: 
의 제조
단계 A의 N2-페네틸 트리아졸리논 (0.83 g, 2.3 mmol)을 CH2Cl2에 용해시키고, N2하에 0 ℃로 냉각시켰다. 이 용액에 BBr3 (1.0 ㎖, 10.6 mmol)의 CH2Cl
2 용액 (10 ㎖)을 적가하였다. 0 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 메탄올/CH2Cl2를 적가하여 반응 혼합물을 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 H2O에 붓고, 추가의 CH2Cl2 (50 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조한 후, 농축하여 원하는 페놀을 옅은 노란색 오일로 수득하였다. C21H25N3O2
(MW = 351.45); 질량 분석 (MH+) = 352.2
단계 C: 
의 제조
단계 B의 페놀 (0.78 g, 2.2 mmol)을 에탄올 (무수, 15 ㎖)에 용해시키고, 에틸 2-브로모이소부티레이트 (1.2 ㎖, 8.2 mmol), 분말 K2CO3 (1.4 g, 10.1 mmol) 및 MgSO4 (1.0 g, 8.3 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 밤새 무수 튜브에서 60 ℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여액을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 CH2Cl2 (100 ㎖)에 용해시키고, 수성 HCl (1N, 100 ㎖)로 세척한 후 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피 (1:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 에틸 에스테르를 오일로 수득하였다. C27H35N3O4 (MW = 465.60); 질량 분석 (MH+) = 466.2
단계 D: 
의 제조
단계 C의 에틸 에스테르 (0.78 g, 1.7 mmol)를 디옥산/H2O (20 ㎖, 3/1)에 용해시키고, LiOH (122 mg, 5.1 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반한 후, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ㎖)로 희석시키고, 수성 HCl (1N, 50 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 수성 NaOH (1N, 1×50 ㎖)로 다시 추출하였다. 생성된 수성 세척물을 수성 HCl (5N)을 조심스럽게 첨가하여 산성 화시킨 후, 에틸 아세테이트 (2×50 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축시켜 원하는 카르복실산을 무색 오일로 수득하였다. C25H31N3O4 (MW = 437.54); 질량 분석 (MH+) = 438.2 (MH-) = 436.3
실시예 24
화합물 24
단계 A: 
의 제조
실시예 22, 단계 D의 N4-프로필 트리아졸리논 (1.07 g, 4.1 mmol)을 DMF (25 ㎖)에 용해시키고, 3-페닐프로필 브로마이드 (750 ㎕, 4.9 mmol) 및 분말 K2CO3 (1.2 g, 8.7 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 밤새 무수 튜브에서 50 내지 60 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 HCl (1N, 75 ㎖) 에 붓고, 에틸 아세테이트 (100 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피 (1:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 N2-(3-페닐프로필)트리아졸리논을 옅은 노란색 오일로 수득하였다. C23H29N3O2 (MW = 379.51); 질량 분석 (MH+) = 380.1
단계 B: 
의 제조
단계 A의 N2-(3-페닐프로필)트리아졸리논 (0.92 g, 2.4 mmol)을 CH2Cl2에 용해시키고, N2하에 0 ℃로 냉각시켰다. 이 용액에 BBr3 (0.60 ㎖, 5.6 mmol)의 CH2Cl2 용액 (10 ㎖)을 적가하였다. 0 ℃에서 약 1.5 시간 동안 교반한 후, 메탄올/CH2Cl2를 적가하여 반응 혼합물을 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 H2O에 붓고, 추가의 CH2Cl2 (2×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조한 후, 농축하여 조 페놀을 무색 오일로 수득하였다 (추가의 정제 없이 사용하였다). C22H27N3O2 (MW = 365.48); 질량 분석 (MH+) = 366.2
단계 C: 
의 제조
단계 B의 페놀 (0.91 g, 2.5 mmol)을 에탄올 (무수, 15 ㎖)에 용해시키고, 에틸 2-브로모이소부티레이트 (1.2 ㎖, 8.2 mmol), 분말 K2CO3 (1.4 g, 10.1 mmol) 및 MgSO4 (0.62 g, 5.2 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 밤새 무수 튜브에서 60 ℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여액을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 수성 HCl (0.5N, 75 ㎖)로 희석하고, CH2Cl2 (2×75 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피 (구배 5:1 내지 1:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 에틸 에스테르를 무색 오일로 수득하였다. C28H37N3O4 (MW = 479.62); 질량 분석 (MH+) = 480.2
단계 D: 
의 제조
단계 C의 에틸 에스테르 (0.82 g, 1.7 mmol)를 디옥산/H2O (16 ㎖, 3/1)에 용해시키고, LiOH (140 mg, 5.8 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반한 후, 45 ℃에서 2 시간 더 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ㎖)로 희석하고, 수성 HCl로 추출하였다. 유기 추출물을 수성 NaOH (1N, 1×50 ㎖)로 다시 추출하였다. 생성된 수성 세척물을 수성 HCl (5N)을 첨가하여 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트 (1×50 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 원하는 카르복실산을 무색 오일로 수득하였다. C26H33N3O4 (MW = 451.25); 질량 분석 (MH+) = 452.3 (MH-) = 450.3
실시예 25
화합물 25
단계 A: 
의 제조
3-(4-메톡시페닐)-1-프로판올 (알드리치, 15.0 g, 0.090 mol)의 메틸렌 클로라이드 용액 (300 ㎖)를 0 ℃로 냉각시키고, 교반하였다. 피리디늄 클로로크로메이트 (알드리치, 23.4 g, 0.108 mol)를 용액에 서서히 첨가한 후, 실온으로 가온하고, 무수 튜브에서 방치하고, 주말 내내 (약 72 시간) 교반하였다. 반응 혼합물을 플로리실(Florisil)(알드리치) 패드를 통해 여과하고, 여액을 농축시켜 조 생성물을 진한 오일로 수득하였다. 플래시 크로마토그래피 (6:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 3-(4-메톡시페닐)프로피온알데히드를 옅은 노란색 오일로 수득하였다.
단계 B: 
의 제조
단계 A의 알데히드 (8.5 g, 0.052 mol)의 수용액 (18 ㎖)을 트리에틸포스포노아세테이트 (알드리치, 14.0 g, 0.062 mol) 및 탄산칼륨 (14.4 g, 0.104 mol)으로 처리하였다. 2상 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 물 (60 ㎖)을 혼합물에 첨가하고, 헥산 (3 회)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 증발시켜 조 생성물을 오일로 수득하였다. 플래시 크로마토그래피 (10:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 불포화 에틸 에스테르를 수득하였다.
단계 C: 
의 제조
단계 B의 불포화 에틸 에스테르 (6.2 g, 0.026 mol)의 에틸 아세테이트 용액 (100 ㎖)을 3목 플라스크에서 교반하였다. 플라스크에 진공과 질소를 교대로 넣어 플라스크의 분위기를 질소로 대체하였다. 탄소상 (5％) 팔라듐을 첨가하고, 분위기를 다시 퍼징시킨 후, 밤새 교반하면서 수소 (풍선)을 도입시켰다. 수소 분위기를 상기와 같이 질소로 대체하고, 생성된 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 농축하여 원하는 포화 생성물을 투명한 오일로 수득하였다.
단계 D: 
의 제조
단계 C의 에스테르 (6.0 g, 0.025 mol) 및 히드라진 수화물 (이엠 사이언시즈(EM Sciences), 12.7 g, 0.254 mol)의 에탄올 용액을 교반하고, 60 ℃에서 4 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 주말 내내 (약 72 시간) 교반하였다. 생성된 용액을 농축하고, 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (2회)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 증발시켜 고체 생성물을 수득하고, 헥산으로 세척하고, 여과하여 원하는 아실 히드라지드를 백색 고체로 수득하였다. C12H18O2N2 (MW = 222.29); 질량 분석 (MH+) = 223.2
단계 E: 
의 제조
단계 D의 아실 히드라지드 (2.6 g, 0.012 mol)의 테트라히드로푸란 용액 (25 ㎖)을 프로필 이소시아네이트 (알데히드, 1.2 g, 0.014 mol)로 처리하고, 침전이 형성될 때까지 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 현탁액을 메탄올로 처리하고, 추가의 30 분 동안 교반하였다. 이후, 용매를 증발시켜 원하는 아실 세미카르바지드를 백색 고체로 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 F: 
의 제조
단계 E의 아실 세미카르바지드 (3.4 g, 0.011 mol)의 메탄올 용액(50 ㎖)을 교반하고, 고체 수산화칼륨 (6.2 g, 0.110 mol)으로 처리하였다. 혼합물을 60 ℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 냉각시키고, 물 (150 ㎖)에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (3 회)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 증발시켜 고체를 수득하고, 헥산으로 세척하여 원하는 N4-프로필 트리아졸리논을 백색 고체로 수득하였다. C16H23N3O
2 (MW = 289); 질량 분석 (MH+) = 290.2
단계 G: 
의 제조
단계 F의 N4-프로필 트리아졸리논 (1.2 g, 0.0042 mol)을 DMF (25 ㎖)에 용해시키고, α-브로모-p-크실렌 (알드리치, 1.2 g, 0.0063 mol) 및 분말 탄산칼륨 (알드리치, 2.3 g, 0.0168 mol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 45 ℃에서 2 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 HCl (1N, 75 ㎖)에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (3 회)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축시켜 조 생성물을 오일로 수득하였다. 플래시 크로마토그래피 (구배: 헥산 내지 1:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 N2-p-메틸-벤질 트리아졸리논을 수득하였다.
단계 H: 
의 제조
단계 G의 N2-p-메틸벤질 트리아졸리논 (1.2 g, 0.0031 mol)을 메틸렌 클로라이드 (25 ㎖)에 용해시키고, 무수 튜브에서 0 ℃로 냉각시켰다. 메틸렌 클로라이드 (5 ㎖) 중의 삼브롬화붕소 (0.6 ㎖, 0.006 mol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 추가의 삼브롬화붕소 2 당량 (0.6 ㎖, 0.006 mol)을 첨가하고, 추가의 0.5 시간 동안 계속하여 교반하였다. 메틸렌 클로라이드 (4 ㎖) 중의 메탄올 (4 ㎖)을 적가하여 반응물을 급냉시켰다. 반응물을 추 가의 메틸렌 클로라이드 (60 ㎖)에 첨가하고, 물로 세척하였다. 이후, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하여 원하는 페놀을 노란색 고체로 수득하였다. C23H29N3O2 (MW = 379.5); 질량 분석 (MH+) = 380.3
단계 I: 
의 제조
단계 H의 페놀 (1.0 g, 0.0026 mol)을 에탄올 (무수, 25 ㎖)에 용해시키고, 에틸 2-브로모이소부티레이트 (알드리치, 1.5 g, 1.1 ㎖, 0.0078 mol), 분말 탄산칼륨 (알드리치, 1.4 g, 0.010 mol) 및 황산마그네슘 (0.3 g, 0.0026 mol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 교반하고, 무수 튜브에서 16 시간 동안 60 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, HCl (1N) 및 염수로 세척하였다. 이후, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피 (1:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 에틸 에스테르를 수득하였다. C29H39N3O4 (MW = 493.6); 질량 분석 (MH
+) = 494.3
단계 J: 
의 제조
단계 I의 에틸 에스테르 (0.6 g, 0.0012 mol)를 메탄올 (6 ㎖)에 용해시키 고, 물 (6 ㎖) 중의 수산화리튬 (0.06 g, 0.0024 mol)의 수용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 60 ℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (70 ㎖)에 첨가하고, 물로 세척하고, HCl (1N)을 첨가하여 유액을 생성하였다. 이를 에틸 아세테이트 (2회)로 추출하였다. 이러한 2 개의 층을 합하고, NaOH (1N)로 추출하고, 수층을 HCl (5N)로 산성화하고, 에틸 아세테이트 (2회)로 추출하였다. 이러한 2 개의 유기층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하여 원하는 카르복실산을 오일로 수득하였다. C27H35N3O
4 (MW = 465.6); 질량 분석 (MH+) = 466.3; (MH-) = 464.3
실시예 26
화합물 26
단계 A: 
의 제조
실시예 25, 단계 D의 아실 히드라지드 (2.6 g, 0.012 mol)를 테트라히드로푸란 (25 ㎖)에 용해시키고, 에틸 이소시아네이트 (알드리치, 1.2 g, 0.014 mol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 현탁액을 메탄올로 처리하고, 추가의 30 분 동안 교반하였다. 이후, 용매를 증발시켜 원하는 아 실 세미카르바지드를 백색 고체로 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 B: 
의 제조
단계 A의 아실 세미카르바지드 (3.3 g, 0.011 mol)의 메탄올 용액 (50 ㎖)을 교반하고, 고체 수산화칼륨 (6.2 g, 0.11 mol)으로 처리하였다. 혼합물을 밤새 60 ℃로 가열하였다. 생성된 혼합물을 냉각시키고, 물 (125 ㎖)에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (3회)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 증발시켜 원하는 N4-에틸 트리아졸리논을 백색 고체로 수득하였다. C15H21N3O2 (MW = 275.35); 질량 분석 (MH+
) = 276.1
단계 C: 
의 제조
단계 B의 N4-에틸 트리아졸리논 (1.2 g, 0.0044 mol)을 질소 기류하에 수소화나트륨 (광유 중의 60％ 분산액, 0.3 g, 0.009 mol)의 슬러리에 서서히 첨가하였다. 생성된 슬러리를 45 분 동안 교반한 후, α-브로모-p-크실렌 (알드리치, 1.2 g, 0.006 mol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 HCl (1N, 100 ㎖)에 서서히 첨가하고, 에틸 아세테이트 (3회)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하여 조 생성물을 오일로 수득하였다. 플래시 크로마토그래피 (구배: 1:1 헥산: 에 틸 아세테이트 내지 4:1 에틸 아세테이트:헥산)로 정제하여 원하는 N2-p-메틸벤질 트리아졸리논을 수득하였다.
단계 D: 
의 제조
단계 C의 N2-p-메틸벤질 트리아졸리논 (1.1 g, 0.0029 mol)을 메틸렌 클로라이드 (25 ㎖)에 용해시키고, 무수 튜브에서 0 ℃로 냉각시켰다. 메틸렌 클로라이드 중의 삼브롬화붕소 (0.4 ㎖, 0.004 mol)의 용액을 5 분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 10 분 동안 교반한 후, 메틸렌 클로라이드 중의 삼브롬화붕소 (0.4 ㎖, 0.004 mol)의 추가의 용액을 첨가하고, 1 시간 동안 계속하여 교반하였다. 메탄올 (2 ㎖)을 적가하여 반응물을 급냉시켰다. 반응물을 추가의 100 ㎖의 물에 첨가하고, 메틸렌 클로라이드 (3회)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 증발시켜 원하는 페놀을 백색 고체로 수득하였다. C22H27N3O2 (MW = 365.48); 질량 분석 (MH+) = 366.2
단계 E: 
의 제조
단계 D의 페놀 (0.8 g, 0.0022 mol)을 에탄올 (무수, 20 ㎖)에 용해시키고, 에틸 2-브로모-이소부티레이트 (알드리치, 1.3 g, 0.0066 mol), 분말 탄산칼륨 (알드리치, 1.2 g, 0.0088 mol) 및 황산마그네슘 (0.2 g, 0.002 mol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 교반하고, 48 시간 동안 무수 튜브에서 65 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피 (구배: 3:2 헥산:에틸 아세테이트 내지 1:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 에틸 에스테르를 수득하였다. C28H37N3O
4 (MW = 479.62); 질량 분석 (MH+) = 480.3
단계 F: 
의 제조
단계 E의 에틸 에스테르 (0.75 g, 0.0016 mol)를 메탄올 (7 ㎖)에 용해시키고, 물 (7 ㎖) 중의 수산화리튬 (0.08 g, 0.0032 mol)의 수용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 60 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (60 ㎖)에 첨가하고, 에테르로 세척하였다. 수층을 진한 수성 HCl로 pH 4로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 이러한 2 층을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 원하는 카르복실산을 오일로 수득하였다. C26H33N3O4 (MW = 451.57); 질량 분석 (MH+) = 452.2; (MH-) = 450.3
실시예 27
화합물 27
단계 A: 
의 제조
벤질옥시아세트산 (알드리치, 15.0 g, 0.090 mol)의 메탄올 용액 (75 ㎖)을 진한 H2SO4 (1 ㎖)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (150 ㎖)로 희석시켰다. 생성된 용액을 포화 수성 중탄산나트륨 (1 ×150 ㎖)으로 추출한 후, 염수 (1 ×150 ㎖)로 처리하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 원하는 메틸 에스테르를 무색 오일로 수득하였다. C10H12O3 (MW = 180.21); 질량 분석 (MH+) = 195.1
단계 B: 
의 제조
단계 A의 메틸 에스테르 (6.45 g, 0.036 mol)의 메탄올 용액 (100 ㎖)을 히 드라진 수화물 (20 ㎖, 0.41 mol)로 처리하고, 실온에서 며칠 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 ㎖)에 용해시켰다. 생성된 용액을 H2O (200 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 원하는 아실 히드라지드를 오일로 수득하였다.
단계 C: 
의 제조
단계 B의 아실 히드라지드 (3.56 g, 0.020 mol)의 THF 용액 (50 ㎖)을 0 ℃로 냉각시키고, n-프로필 이소시아네이트 (알드리치, 2.3 ㎖, 0.024 mol)의 THF 용액 (25 ㎖)로 처리하고, 15 분 동안 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 두꺼운 침전물이 형성될 때까지 밤새 교반하였다. 생성된 현탁액을 메탄올 (25 ㎖)로 처리하고, 약 1 시간 동안 교반하였다. 이후, 용매를 농축하여 원하는 아실 세미카르바지드를 백색 고체로 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다. C13H19N3O3 (MW = 265.31); 질량 분석 (MH+) = 266.1
단계 D: 
의 제조
단계 C의 아실 세미카르바지드 (5.02 g, 18.9 mmol)를 메탄올 (75 ㎖)에 용해시키고, KOH (10.2 g, 18.2 mmol)로 처리한 후, 밤새 환류시키며 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O (300 ㎖)에 부은 후, 에틸 아세테이트 (3 ×300 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (1 ×300 ㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조한 후, 농축하여 원하는 N4-프로필 트리아졸리논을 옅은 노란색 고체로 수득하였다. C13H17N3O2 (MW = 247.30); 질량 분석 (MH+) = 248.1
단계 E: 
의 제조
단계 D의 N4-프로필 트리아졸리논 (4.32 g, 17.5 mmol)을 DMF (100 ㎖)에 용해시키고, α-브로모-p-크실렌 (4.0 g, 21.6 mmol) 및 분말 K2CO3 (5.2 g, 38 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 무수 튜브에서 밤새 50 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 HCl (1N, 200 ㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트 (200 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조한 후, 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 N2-p-메틸벤질 트리아졸리논을 옅은 노란색 오일로 수득하였다. C21H25N3O
2 (MW = 351.45); 질량 분석 (MH+) = 352.2
단계 F: 
의 제조
에탄올 (50 ㎖) 중의 5％ Pd/C (320 mg)을 함유하는 슬러리에 단계 E의 벤질 에테르 (2.9 g, 8.25 mmol)를 THF 용액 (50 ㎖)으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소로 퍼징시킨 후, 수소로 퍼징시켰다. 풍선을 통하여 반응 혼합물에 수소의 분위기를 유지시켰다. 48 시간 후, 반응이 50％만 완결되었다고 판단하였다 (TLC 및 MS). 셀라이트 패드를 통해 여과하여 촉매를 제거하였다. 생성된 여액을 오일로 농축하고, CH3OH (50 ㎖)에 다시 용해시켰다. CH3OH (10 ㎖) 중의 5％ Pd/C (210 mg)을 함유하는 슬러리를 첨가하고, 혼합물을 질소로 퍼징시켰다. 앞에서 확립한 수소의 분위기를 5 일 동안 유지시켰다. 촉매를 다시 셀라이트 패드를 통해 여과하여 제거하였다. 여액을 농축시켜 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (구배: 5:1 내지 1:2 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 알콜을 백색 고체로 수득하였다. C14H19N3O2 (MW = 261.33); 질량 분석 (MH+) = 262.0
단계 G: 
의 제조
0 ℃에서 DMF (10 ㎖) 중의 NaH (오일 중 60％, 130 mg, 3.25 mmol)의 현탁액에 단계 F의 알콜 (383.7 mg, 1.47 mmol)의 DMF 용액 (5 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5 분 동안 교반한 후, 에틸 2-[4-(브로모메틸)페녹시]-2-메틸-프로피오네이트 (등록 58336-71-3, 457.2 mg, 1.52 mmol)의 DMF 용액 (5 ㎖)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 이후, 혼합물을 수성 HCl (1N, 100 ㎖)에 붓고, CH2Cl2 (100 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 수성 HCl (1N)로 2회 세척한 후, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (3:1 헥산:에틸 아세테이트)하여 원하는 생성물을 노란색 오일로 수득하였다. NMR 분석은 오일과 같았던 DMF가 Et2O (50 ㎖) 중에 용해되었음을 나타냈고, 수성 HCl (1N, 50 ㎖)로 세척한 후, 염수 (1 ×50 ㎖)로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4 상에 건조시킨 후, 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (3:1 헥산: 에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 에틸 에스테르를 수득하였다. C27H35N3O5 (MW = 481.60); 질량 분석 (MH+) = 482.2
단계 H: 
의 제조
단계 G의 에틸 에스테르 (252.9 mg, 0.53 mmol)를 디옥산/H2O (15 ㎖/5 ㎖)에 용해시키고, LiOH (50 mg, 2.1 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반한 후, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 H2O (70 ㎖)로 희석하고, Et2O (1×75 ㎖)로 세척하였다. 수성 추출물을 수성 HCl로 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트 (2 ×70 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조한 후, 농축시켜 원하는 카르복실산을 진한 무색 오일로 수득하였다. C25H31N3O5 (MW = 453.54); 질량 분석 (MH+) = 454.2; (MH-) = 452.2
실시예 28
화합물 28
단계 A: 
의 제조
메틸렌 클로라이드 (865 ㎖) 중의 4-메톡시 벤질 알콜 (11 ㎖, 0.088 mol)의 용액을 0 ℃로 냉각시킨 후, 트리에틸 아민 (18 ㎖, 0.129 mol)로 처리하였다. 아세틸 클로라이드 (7.2 ㎖, 0.101 mol)를 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 1N HCl, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척한 후, Na2SO4
상에서 건조시켰다. 유기층을 농축하여 원하는 화합물을 갈색 오일로 수득하였다.
단계 B: 
의 제조
단계 A의 아세테이트 (13 g, 0.072 mol)를 메틸렌 클로라이드 (600 ㎖)에 용해시키고, 1-메톡시-1-트리메틸 실록시-2-메틸-1-프로판 (알드리치, 29 ㎖, 0.193 mol)으로 처리한 후, Mg(CIO4)2 (1.7 g, 0.0073 mol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 물로 세척한 후, 염수로 세척하였다. 유기층을 농축시켜 노란색 오일을 수득하였다. 이후, 재료를 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 C: 
의 제조
메틸렌 클로라이드 (180 ㎖) 중의 BBr3 (9 ㎖, 0.048 mol)의 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드 (180 ㎖) 중의 단계 B의 메틸 에스테르 (10.56 g, 0.095 mol)의 용액으로 처리하였다. 반응물을 30 분 동안 교반하였다. 메틸렌 클 로라이드 및 메탄올 (1:1, 70 ㎖)을 첨가하여 반응물을 급냉시켰다. 용매를 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (3:1 헥산: 에틸 아세테이트)로 잔류물을 정제하여 페놀을 무색 오일로 수득하였다.
단계 D: 
의 제조
단계 C의 페놀 (173.3 mg, 0.83 mmol) 및 실시예 27, 단계 F의 알콜 (204.5 mg, 0.78 mmol)의 THF 용액을 트리페닐포스핀 (218.5 mg, 0.83 mmol) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (145 ㎕, 0.92 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 N2하에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 CH2Cl2 (50 ㎖)에 용해시켰다. 유기 용액을 H2O (1 ×50 ㎖) 및 염수 (1 ×50 ㎖)로 세척하고, Na2SO4
상에서 건조한 후, 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피 (4:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 메틸 에스테르를 오일로 수득하였다. C26H33N3O4 (MW = 451.57); 질량 분석 (MH+) = 452.2
단계 E: 
의 제조
단계 D의 메틸 에스테르 (190 mg, 0.42 mmol)를 디옥산/H2O (6 ㎖/3 ㎖)에 용해시키고, LiOH (50 mg, 2.1 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반한 후, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 H2O (50 ㎖)로 희석하고, Et2O (1×50 ㎖)로 세척하였다. 수성 추출물을 수성 HCl로 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트 (1×50 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수 (1 ×50 ㎖)로 추출한 후, Na2SO4 상에서 건조한 후, 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피 (구배 1:1 내지 1:2 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 카르복실산을 무색 오일로 수득하였다. C25H31N3O4 (MW = 437.54); 질량 분석 (MH+) = 438.1; (MH-) = 436.1
실시예 29
화합물 29
단계 A: 
의 제조
실시예 28, 단계 C의 페놀 (2.1 g, 0.010 mol) 및 메틸 4-브로모부티레이트 (2.2 g, 0.012 mol)의 DMF 용액 (65 ㎖)을 분말 K2CO3 (4.0 g, 0.030 mol) 및 MgSO
4 (4.0 g, 0.033 mol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 무수 튜브에서 60 내지 70 ℃로 가열하였다. 밤새 가열한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 수성 HCl (1N, 150 ㎖)로 희석하고, Et2O로 추출하였다. 유기 용액을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (10:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 메틸 에스테르를 옅은 노란색 오일로 수득하였다. C17H24O5 (MW = 308.38); 질량 분석 (MH+
) = 309.1
단계 B: 
의 제조
단계 A의 메틸 에스테르 (2 g, 0.0065 mol)의 메탄올 용액 (76 ㎖)을 히드라진 수화물 (0.95 ㎖, 0.019 mol)로 처리하고, 밤새 교반하였다. 추가의 히드라진 수화물 (0.95 ㎖, 0.019 mol)을 첨가하여 반응을 완결시켰다. 용매를 농축하고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 물로 세척하고, 염수로 세척한 후, 증발시켜 원하는 아실 히드라지드를 노란색 오일로 수득하였다. C16H24N2O4 (MW = 308.38); 질량 분석 (MH+) = 309.2
단계 C: 
의 제조
단계 B의 아실 히드라지드 (2 g, 0.006 mol)의 THF 용액 (20 ㎖)을 n-프로필 이소시아네이트 (알드리치, 0.791 ㎖, 0.0084 mol)의 THF 용액 (20 ㎖)으로 적가 처리하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 농축하여 정량적인 수율의 원하는 아실 세미카르바지드를 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 D: 
의 제조
단계 C의 아실 세미카르바지드 (2.68 g, 0.0068 mol)을 메탄올에 용해시키고, KOH (3.82 g, 0.068 mol)로 처리하였다. 반응물을 밤새 환류시켰다. 냉각시킨 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이후, 용액을 1N HCl을 사용하여 pH=3으로 산성화시켰다. 산성화된 층을 이후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고, 농축시켰다. 생성된 물질을 메탄올로 희석하고, 촉매량의 진한 H2SO4로 처리하였다. 용액을 밤새 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 농축하여 메틸 에스테르를 수득하였다. C20H29N3O4 (MW = 375.47); 질량 분석 (MH+) = 376.2
단계 E: 
의 제조
단계 D의 N4-프로필 트리아졸리논 (1.5 g, 0.004 mol)을 DMF (7 ㎖)에 용해시키고, α-브로모-p-크실렌 (1.11 g, 0.006 mol) 및 분말 K2CO3로 처리하였다. 생성된 혼합물을 67 ℃에서 밤새 교반하였다. 열원을 제거하고, 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 물로 추출한 후, 염수로 추출하고, 건조시킨 후, 농축시켰다. 노란색 오일을 플래시 크로마토그래피 (4:1 헥산: 에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 N4-p-메틸 벤질 트리아졸리논을 수득하였다. C28H37N3
O4 (MW = 479.62); 질량 분석 (MH+) = 480.3
단계 F: 
의 제조
단계 E의 메틸 에스테르 (0.160 g, 0.00033 mol)를 에탄올 (6 ㎖)에 용해시키고, 2N NaOH (3 ㎖)로 처리하였다. 반응물을 1 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고, 물 (20 ㎖)을 용액에 첨가하였다. 이후, 용액을 1N HCl을 사용하여 pH=3으로 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축하여 원하는 카르복실산을 무색 오일로 수득하였다. C27H35N3O4 (MW = 465.60); 질량 분석 (MH+) = 466.3
실시예 30
화합물 30
단계 A: 
의 제조
메틸-4-브로모 부티레이트 (3 g, 0.0166 mol) 및 2-(4-히드록시페닐)-2-메틸 프로판산 에틸 에스테르 (아메리칸 홈 프로덕츠(American Home Products) 미국 특허 제3795691호, 3.13 g, 0.014 mol))를 플라스크에서 합하고, 70 ℃로 가열하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 물로 희석하고, 에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척한 후, 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (4:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 디에스테르를 노란색 오일로 수득하였다. C17H24O6 (MW = 324.38); 질량 분석 (MH+) = 325.2
단계 B: 
의 제조
단계 A의 디에스테르 (1.64 g, 0.005 mol)의 메탄올 용액 (60 ㎖)을 히드라진 수화물 (1.23 ㎖, 0.025 mol)로 처리하고, 밤새 교반하였다. 추가의 히드라진 수화물 (2.46 ㎖, 0.050 mol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척한 후, 염수로 세척하였다. 유기층을 농축하여 아실 히드라지드를 수득하였다.
단계 C: 
의 제조
단계 B의 아실 히드라지드 (0.860 g, 0.00265 mol)의 THF 용액 (10 ㎖)을 n-프로필 이소시아네이트 (알드리치, 0.323 ㎖, 0.00345 mol)의 THF 용액 (10 ㎖)을 적가 처리하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 농축시켜 정량적인 수율의 원하는 아실 세미카르바지드를 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 D: 
의 제조
단계 C의 아실 세미카르바지드 (1 g, 0.0026 mol)를 메탄올에 용해시키고, KOH (1.48 g, 0.026 mol)로 처리하였다. 반응물을 밤새 환류시켰다. 냉각시킨 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이후 용액을 1N HCl을 사용하여 pH=3으로 산성 화시켰다. 산성화시킨 층을 이후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 물질을 메탄올로 희석하고, 촉매량의 진한 H2SO4로 처리하였다. 용액을 밤새 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 농축하여 원하는 N4-프로필-트리아졸리논을 수득하였다. C19H27N3O5
(MW = 377.44); 질량 분석 (MH+) = 378.2
단계 E: 
의 제조
단계 D의 N4-프로필 트리아졸리논 (0.92 g, 0.0024 mol)을 DMF (7 ㎖)에 용해시키고, α-브로모-p-크실렌 (0.476 ㎖, 0.0036 mol) 및 분말 K2CO3 (1.68 g, 0.012 mol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 67 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 열원을 제거하고, 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 물로 추출한 후, 염수로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조한 후, 농축시켰다. 노란색 오일을 플래시 크로마토그래피 (1:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 N2-p-메틸 벤질 트리아졸리논을 노란색 오일로 수득하였다. C27H35N3O5 (MW = 481.60); 질량 분석 (MH+) = 482.3
단계 F: 
의 제조
단계 E의 메틸 에스테르 (0.250 g, 0.0005 mol)를 에탄올 (8 ㎖)에 용해시키고, 2N NaOH (4 ㎖)로 처리하였다. 반응물을 30 분 동안 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고, 물 (10 ㎖)을 용액에 첨가하였다. 이후, 용액을 1N HCl을 사용하여 pH=3으로 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축하여 원하는 카르복실산을 수득하였다. C26H33N3O5 (MW = 467.57); 질량 분석 (MH+) = 468.2
실시예 31
화합물 31
단계 A: 
의 제조
피리디늄 클로로크로메이트 (14.2 g, 0.066 mol)를 0 ℃에서 메틸렌 클로라 이드 중의 4-(4-메톡시페닐)-1-부탄올 (10 g, 0.055 mol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 플로리실 패드를 통해 여과하고, 용매를 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피 (4:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 알데히드를 무색 오일로 수득하였다.
단계 B: 
의 제조
단계 A의 알데히드 (6.28 g, 0.035 mol)를 물 (120 ㎖) 중의 트리에틸 포스포노아세테이트 (알데히드, 8.39 ㎖, 0.042 mol) 및 탄산칼륨 (9.66 g, 0.07 mol)과 합하고, 밤새 교반하였다. 디옥산 (120 ㎖)을 첨가하고, 반응물을 며칠 동안 교반하였다. 용액을 헥산으로 추출하였다. 유기층을 증발시켰다. 생성된 물질을 플래시 크로마토그래피 (4:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 올레핀을 수득하였다.
단계 C: 
의 제조
단계 B의 올레핀 (2.5 g, 0.010 mol)을 에틸 아세테이트 (40 ㎖)에 용해시키고, 질소로 퍼징시켰다. 5％ Pd/C (0.40 g)를 첨가한 후, 용액을 질소로 퍼징시킨 후, H2 기체를 시스템을 통해 방출시켰다. 반응물을 밤새 교반하였다. 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 용매를 농축시켜 원하는 메틸 에테르를 수득하 고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 D: 
의 제조
단계 C에서 기술된 바와 같이 제조된 메틸 에테르 (3.92 g, 0.016 mol)를 메틸렌 클로라이드 (50 ㎖)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 이 용액에 메틸렌 클로라이드 (20 ㎖) 중의 BBr3 (4.5 ㎖, 0.48 mol)의 용액을 적가하였다. 약 45 분 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 0 ℃로 급냉시키고, 메탄올/메틸렌 클로라이드를 적가하여 급냉시켰다. 급냉시키는 동안, 메틸 에스테르에 대한 에틸 에스테르의 트란스에스테르화가 발생했다. 용매를 농축하여 진한 오일을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피 (4:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 페놀을 수득하였다.
단계 E: 
의 제조
단계 D의 페놀 (2.5 g, 0.011 mol)을 에탄올 (무수, 40 ㎖)에 용해시키고, 에틸 2-브로모이소부티레이트 (11.56 ㎖, 0.079 mol), 분말 K2CO3 (4.55 g, 0.033 mol) 및 MgSO4로 처리하였다. 반응물을 75 ℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시키면서, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 추출한 후 염수로 추출하였다. 유기층을 건조 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (9:1 헥산: 에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 디에스테 르를 수득하였다.
단계 F: 
의 제조
단계 E의 디에스테르 (2.65 g, 0.0076 mol)의 메탄올 용액 (76 ㎖)을 히드라진 수화물 (1.84 ㎖, 0.038 mol)로 처리하고, 밤새 교반하였다. 약 6 시간 후, 추가의 히드라진 수화물 (1.84 ㎖, 0.038 mol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 다시, 추가의 히드라진 수화물 (1.84 ㎖, 0.038 mol)을 첨가하였다. 몇 시간 후, 반응을 중단시키고, 용매를 증발시켰다. 생성된 혼합물을 플래시 크로마토그래피 (구배 100％ 에틸 아세테이트 내지 6:1 에틸 아세테이트:메탄올)로 정제하여 원하는 아실 히드라지드를 수득하였다.
단계 G: 
의 제조
단계 F의 아실 히드라지드 (0.5 g, 0.0015 mol)의 THF 용액 (7 ㎖)을 n-프로필 이소시아네이트 (알드리치, 0.181 ㎖, 0.0019 mol)의 THF 용액 (7 ㎖)으로 적가 처리하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 농축하여 정량적인 수율의 원하는 아실 세미카르바지드를 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 H: 
의 제조
단계 G의 아실 세미카르바지드 (1 g, 0.0024 mol)를 메탄올에 용해시키고, KOH (1.34 g, 0.024 mol)로 처리하였다. 반응물을 밤새 환류시켰다. 냉각시킨 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 1N HCl을 사용하여 pH=3으로 산성화시켰다. 이후, 산성화시킨 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 농축시켰다. 생성된 물질을 메탄올로 희석하고, 촉매량의 진한 H2SO4로 처리하였다. 용매를 밤새 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 농축하여 원하는 N4-프로필 트리아졸리논을 수득하였다. C21H31N3O4 (MW = 389.50); 질량 분석 (MH+) = 390.3
단계 I: 
의 제조
단계 H의 N4-프로필 트리아졸리논 (0.5 g, 0.0013 mol)을 DMF (7 ㎖)에 용해시키고, α-브로모-p-크실렌 (0.885 g, 0.0064 mol) 및 분말 K2CO3 (0.885 g, 0.0064 mol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 90 분 동안 67 ℃에서 교반하였다. 열원을 제거하고, 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 물로 추출한 후, 염수로 추출하고, 건조한 후, 농축시켰다. 노란색 오일을 플래시 크로마토그래피 (2:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 N2-p-메틸 벤질 트리아 졸리논을 수득하였다. C29H39N3O4 (MW = 493.65); 질량 분석 (MH+) = 494.3
단계 J: 
의 제조
단계 I의 메틸 에스테르 (0.129 g, 0.00026 mol)을 에탄올 (4 ㎖)에 용해시키고, 2N NaOH (2 ㎖)로 처리하였다. 반응물을 45 분 동안 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고, 물 (10 ㎖)을 용액에 첨가하였다. 이후, 용액을 1N HCl을 이용하여 pH=3으로 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축시켜 원하는 카르복실산을 무색 오일로 수득하였다. C28H37N3O2 (MW = 479.62); 질량 분석 (MH+) = 480.3
실시예 32
화합물 32
단계 A: 
의 제조
3-(3-메톡시페닐)-프로피온산 (알드리치, 10.0 g, 0.055 mol)의 메탄올 용액 (75 ㎖)을 진한 H2SO4 (2 ㎖)로 처리하고, 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (150 ㎖)로 희석하였다. 생성된 용액을 포화 수성 중탄산나트륨 (1×150 ㎖)으로 추출한 후, 염수 (1×150 ㎖)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 증발시킨 후, 원하는 메틸 에스테르를 노란색 오일로 수득하였다. C11H14O3 (MW = 194.23); 질량 분석 (MH+) = 195.0
단계 B: 
의 제조
단계 A의 메틸 에스테르 (10.3 g, 0.053 mol)의 메탄올 용액 (100 ㎖)을 히드라진 수화물 (30 ㎖, 0.60 mol)로 처리하고, 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 ㎖)에 용해시켰다. 생성된 용액을 H2O (200 ㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 원하는 아실 히드라지드를 백색 고체로 수득하였다. C10H14N2O2 (MW = 194.23); 질량 분석 (MH+) = 195.1
단계 C: 
의 제조
단계 B의 아실 히드라지드 (7.3 g, 0.038 mol)의 THF 용액 (125 ㎖)을 n-프로필 이소시아네이트 (알드리치, 4.5 ㎖, 0.048 mol)의 THF 용액 (25 ㎖)으로 처리하고, 15 분 동안 적가하였다. 두꺼운 침전물이 형성될 때까지 혼합물을 밤새 교반하였다. 생성된 현탁액을 메탄올 (100 ㎖)로 처리하고, 약 2 시간 동안 교반하였다. 이후, 용매를 농축시켜 원하는 아실 세미카르바지드를 백색 고체로 수득하고, 추가의 정제없이 사용하였다. C14H21N3O3 (MW = 279.34); 질량 분석 (MH+) = 280.2
단계 D: 
의 제조
단계 C의 아실 세미카르바지드 (10.0 g, 0.036 mol)를 메탄올 (200 ㎖)에 용해시키고, KOH (20 g, 0.36 mol)로 처리한 후, 밤새 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O (500 ㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (1×500 ㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축시켜 원하는 N4-프로필 트리아졸리논을 노란색 오일로 수득하였다. C14H19N3O2 (MW = 261.33); 질량 분석 (MH+) = 262.1
단계 E: 
의 제조
단계 D의 N4-프로필 트리아졸리논 (1.25 g, 4.8 mmol)을 DMF (25 ㎖)에 용해시키고, α-브로모-p-크실렌 (1.36 g, 7.3 mmol) 및 분말 K2CO3 (4.2 g, 0.030 mol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 무수 튜브에서 밤새 50 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 HCl (1N, 200 ㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트 (200 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수 (1×200 ㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조한 후, 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피 (구배 2:1 내지 1:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 N2-p-메틸벤질 트리아졸리논을 무색 오일로 수득하였다. C22H27N3O2 (MW = 365.48); 질량 분석 (MH+) = 366.1
단계 F: 
의 제조
단계 E의 N2-p-메틸벤질 트리아졸리논 (1.06 g, 0.0029 mol)을 메틸렌 클로라이드 (15 ㎖)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 이 용액에 메틸렌 클로라이드 (5 ㎖) 중의 BBr3 (0.0548 ㎖, 0.0058 mol)의 용액을 적가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 메탄올/메틸렌 클로라이드를 적가하여 급냉시켰다. 용매를 농축시키고, 생성된 물질을 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 유기층을 물로 추출한 후, 염수로 추출하였다. 용매를 증발시킨 후, 원하는 페놀을 수득하였다. C21H25N3O2 (MW = 351.45); 질량 분석 (MH
+) = 352.19
단계 G: 
의 제조
단계 F의 페놀 (1 g, 0.0028 mol)을 에탄올 (무수, 15 ㎖)에 용해시키고, 에틸 2-브로모이소부티레이트 (2.88 ㎖, 0.0196 mol), 분말 K2CO3 (1.157 g, 0.0084 mol) 및 MgSO4로 처리하였다. 반응물을 71 ℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 물로 추출한 후, 염수로 추출하였다. 유액이 되었다. 유기층을 염수를 첨가하여 분리한 후, 농축 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피 (구배: 3:1 헥산:에틸 아세테이트 내지 2:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 에스테 르를 수득하였다. C27H35N3O4 (MW = 465.60); 질량 분석 (MH
+) = 466.3
단계 H: 
의 제조
단계 G의 에스테르 (0.600 g, 0.0013 mol)를 메탄올 (6 ㎖)에 용해시키고, LiOH (0.062 g, 0.0026 mol)의 수용액으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (20 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수층을 1N HCl을 사용하여 pH=3으로 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축시켜 원하는 카르복실산을 수득하였다. C25H31N3
O4 (MW = 437.54); 질량 분석 (MH+) = 438.2
실시예 33
화합물 33
단계 A: 
의 제조
3-히드록시벤질 알콜 (알드리치, 5 g, 0.040 mol)의 에탄올 용액을 탄산칼륨 (분말, 18 g, 0.130 mol), 에틸 2-브로모이소부티레이트 (17 ㎖, 0.116 mol) 및 황산마그네슘 (15 g)과 합하였다. 반응물을 50 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하였다. 생성된 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 물로 추출한 후 염수로 추출하였다. 플래시 크로마토그래피 (구배 5:1 헥산:에틸 아세테이트 내지 2:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 알콜을 노란색 오일로 수득하였다.
단계 B: 
의 제조
단계 A의 알콜 (8.68 g, 0.036 mol)을 메틸렌 클로라이드 (150 ㎖)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 사브롬화탄소 (14.5 g, 0.044 mol)를 용액에 첨가한 후, 트리페닐포스핀 (11.5 g, 0.044 mol)을 서서히 첨가하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 물질을 에틸 에테르로 희석하였더니, 용액에서 부산물로서 트리페닐포스핀 옥시드가 침전되었다. 부산물을 여과하고, 여액을 농축시켰다. 생성된 물질을 헥산에 용해시켰더니, 부산물이 추가로 침전되었다. 다시 여과하고, 여액을 농축하였다. 조 물질 5 g을 플래시 크로마토그래피 (구배 95:5 헥산:에틸 아세테이 트 내지 9:1 헥산;에틸 아세테이트)로 정제하여 에스테르를 수득하였다. C13H17BrO
3 (MW = 301.18); 질량 분석 (MH+) = 302.0
단계 C: 
의 제조
무수 3목 둥근 바닥 플라스크에 THF (12 ㎖) 중의 수소화나트륨 (60％ 오일 분산액, 0.134 g, 0.0033 mol)을 첨가하고, 0 ℃로 냉각시켰다. THF 중의 실시예 27, 단계 F의 알콜 (0.4 g, 0.0015 mol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 단계 B의 브로마이드를 THF (12 ㎖) 중의 용액으로서 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 물로 세척한 후, 염수로 세척하였다. 플래시 크로마토그래피 (1:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다. C27H35N3O5 (MW = 481.60); 질량 분석 (MH+) = 482.1
단계 D: 
의 제조
단계 C의 에틸 에스테르 (0.270 g, 0.00056 mol)를 에탄올 (12 ㎖)에 용해시키고, 2N NaOH (6 ㎖)로 처리하였다. 반응물을 1 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고, 물 (25 ㎖)을 용액에 첨가하였다. 이후, 용액을 1N HCl을 사용하여 pH=3으로 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축하여 원하는 카르복실산을 진한 오일로 수득하였다. C25H31N3O5 (MW = 453.54); 질량 분석 (MH+) = 454.2
실시예 34
화합물 34
단계 A: 
의 제조
에틸 3-(3-메톡시-페닐)부티레이트 (등록 57816-01-0, 1.91 g, 0.0086 mol)의 메탄올 용액 (15 ㎖)을 히드라진 수화물 (4.2 ㎖, 0.086 mol)로 처리하고, 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ㎖)에 용해시켰다. 생성된 용액을 H2O (50 ㎖) 및 염수 (50 ㎖)로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축시켜 원하는 아실 히드라지드를 백색 고체로 수득하였다. C11H16N2
O2 (MW = 208.26); 질량 분석 (MH+) = 209.0
단계 B: 
의 제조
단계 A의 아실 히드라지드 (1.03 g, 0.0050 mol)의 THF 용액 (20 ㎖)을 n-프로필 이소시아네이트 (알데히드, 0.60 ㎖, 0.0064 mol)의 THF 용액으로 처리하고, 15 분 동안 적가하였다. 혼합물을 교반한 후, H2O (50 ㎖)로 처리하고, 약 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수용액으로 농축시키고, CH2Cl2 (2 ×75 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조한 후, 농축하여 원하는 아실 세미카르바지드를 백색 고체로 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다. C15H23N3
O3 (MW = 293.37); 질량 분석 (MH+) = 292.2
단계 C: 
의 제조
단계 B의 아실 세미카르바지드를 메탄올 (60 ㎖)에 용해시키고, KOH (3.0 g, 0.053 mol)로 처리한 후, 48 시간 동안 환류하며 가열시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O (200 ㎖)에 부은 후, 에틸 아세테이트 (2 ×200 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (250 ㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조한 후, 농축하여 원하는 N4-프로필 트리아졸리논을 고체로 수득하였다. C15H21N3O
2 (MW = 275.35); 질량 분석 (MH+) = 276.1
단계 D: 
의 제조
단계 C의 N4-프로필 트리아졸리논 (1.20 g, 4.4 mmol)을 DMF (20 ㎖)에 용해시키고, p-메틸벤질 브로마이드 (1.60 g, 8.6 mmol), 분말 K2CO3 (3.2 g, 0.023 mol) 및 MgSO4 (1.2 g, 0.010 mol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 무수 튜브에서 밤새 80 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 HCl (1N, 100 ㎖)에 붓고, Et2O (2 ×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (1×200 ㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피 (2:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 N2-p-메틸벤질 트리아졸리논을 무색 오일로 수득하였다. C23H29N3O2
(MW = 379.51); 질량 분석 (MH+) = 380.2
단계 E: 
의 제조
단계 D의 N2-p-메틸벤질 트리아졸리논 (0.7879 g, 0.02 mol)을 메틸렌 클로라이드 (15 ㎖)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 이 용액에 메틸렌 클로라이드 (5 ㎖) 중의 BBr3 (0.392 ㎖, 0.004 mol)을 적가하였다. 약 90 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 메탄올/메틸렌 클로라이드를 적가하여 급냉시켰다. 용매를 농축시키고, 생성된 물질을 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 유기층을 물로 추출한 후, 염수로 추출하였다. 용매를 증발시킨 후, 원하는 페놀을 수득하였다. C22H27N3O2 (MW = 365.48); 질량 분석 (MH+) = 366.3
단계 F: 
의 제조
단계 E의 페놀 (0.70 g, 0.0019 mol)을 DMF (400 ㎖)에 용해시키고, 에틸 2-브로모이소부티레이트 (1.97 ㎖, 0.013 mol), 분말 K2CO3 (0.797 g, 0.0057 mol) 및 MgSO4로 처리하였다. 반응물을 75 ℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 추출한 후, 염수로 추출하였다. 유기층을 농축 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피 (1:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 에스테르를 수득하였다. C28H37N3O4 (MW = 479.62); 질량 분석 (MH+) = 480.3
단계 G: 
의 제조
단계 F의 에스테르 (0.250 g, 0.00052 mol)를 에탄올 (8 ㎖)에 용해시키고, 2N NaOH (4 ㎖)로 처리하였다. 반응물을 30 분 동안 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고, 물 (20 ㎖)을 용액에 첨가하였다. 이후, 용액을 1N HCl을 사용하여 pH=3 으로 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축하여 원하는 카르복실산을 수득하였다. C26H33N3O4 (MW = 451.57); 질량 분석 (MH+) = 452.3
실시예 35
화합물 35
단계 A: 
의 제조
3-(3-메톡시페닐)-프로피온산 (알드리치, 10 g, 0.055 mol)의 메탄올 용액 (75 ㎖)을 촉매량의 진한 H2SO4로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (150 ㎖)로 희석하였다. 생성된 용액을 포화 수성 중탄산나트륨 (1 ×150 ㎖)로 추출한 후, 염수 (1 ×150 ㎖)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 원하는 메틸 에스테르를 무색 오일로 수득하였다. C11H14O3 (MW = 194.23); 질량 분석 (MH+) = 195.1
단계 B: 
의 제조
단계 A의 에스테르 (5 g, 0.0257 mol)를 톨루엔 (100 ㎖)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 과량의 DIBAL (1M, 50 ㎖, 0.050 mol)을 용액에 서서히 첨가하였다. 반응물을 1 시간 동안 교반하였다. 로쉘(Rochelle) 염의 수용액 (포화)을 첨가하고, 혼합물을 주말 내내 교반하였다. 생성된 2상 용액을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 교반한 후, 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (구배 4:1 내지 3:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 알콜을 수득하였다.
단계 C: 
의 제조
단계 B에서 제조한 알콜 (5.5 g, 0.033 mol)을 메틸렌 클로라이드 (165 ㎖)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 피리디늄 클로로크로메이트 (8.57 g, 0.040 mol)를 용액에 서서히 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과한 후, 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (4:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 알데히드를 수득하였다.
단계 D: 
의 제조
단계 C의 알데히드 (3.73 g, 0.023 mol)를 물 중의 트리에틸 포스포노아세테 이트 (알데히드, 6.12 g, 0.027 mol) 및 탄산칼륨 (6.26 g, 0.045 mol)과 합하고, 밤새 교반하였다. 디옥산을 첨가하고, 반응물을 다시 밤새 교반하였다. 반응 용액을 헥산으로 희석하고, 추출하였다. 유기층을 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (15:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 올레핀을 수득하였다.
단계 E: 
의 제조
단계 D의 올레핀 (2.5 g, 0.010 mol)을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 질소로 퍼징시켰다. 5％ Pd/C (0.250 g)을 첨가한 후, 용액을 질소로 퍼징시킨 후, H2 기체를 가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 용매를 농축시켜 포화 에스테르르 수득하고, 이를 추가의 정제없이 수득하였다.
단계 F: 
의 제조
단계 E의 에스테르 (2.5 g, 0.0105 mol)의 메탄올 용액 (60 ㎖)을 히드라진 수화물 (5.14 ㎖, 0.105 mol)로 처리하고, 3 일 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 물로 추출한 후, 염수로 추출하였다. 유기층을 농축하여 원하는 아실 히드라지드를 수득하였다. C12H18N2O2 (MW = 222.29); 질량 분석 (MH+) = 223
단계 G: 
의 제조
단계 F의 아실 히드라지드 (2.1 g, 0.0095 mol)의 THF 용액 (20 ㎖)을 n-프로필 이소시아네이트 (알데히드, 1.15 ㎖, 0.023 mol)의 THF 용액 (20 ㎖)으로 적가 처리하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 농축하여 원하는 아실 세미카르바지드를 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다. C16H25N3O3
단계 H: 
의 제조
단계 G의 아실 세미카르바지드 (2.95 g, 0.0096 mol)를 메탄올에 용해시키고, KOH (5.39 g, 0.096 mol)로 처리하였다. 반응물을 밤새 환류시켰다. 냉각시킨 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 1N HCl을 사용하여 pH=3으로 산성화시켰다. 이후, 산성화된 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (1:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 N4-프로필 트리아졸리논을 수득하였다. C16H23N3O2
(MW = 289.38); 질량 분석 (MH+) = 290.2
단계 I: 
의 제조
단계 H의 N4-프로필 트리아졸리논 (2.13 g, 0.0073 mol)을 DMF (75 ㎖)에 용해시키고, α-클로로-p-크실렌 (1.54 g, 0.0110 mol) 및 분말 K2CO3 (5.09 g, 0.037 mol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 67 ℃에서 밤새 교반하였다. 열원을 제거하고, 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 물로 추출한 후, 염수로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조한 후, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (2:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 N2-p-메틸 벤질 트리아졸리논을 수득하였다. C24H31N3O2 (MW = 393.53); 질량 분석 (MH
+) = 394.3
단계 J: 
의 제조
단계 I의 N2-p-메틸 벤질 트리아졸리논 (1.96 g, 0.005 mol)을 메틸렌 클로라이드 (30 ㎖)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 이 용액에 메틸렌 클로라이드 (10 ㎖) 중의 BBr3 (0.942 ㎖, 0.010 mol)의 용액을 적가하였다. 약 1 시간 동안 교반한 후, 추가로 2 당량의 BBr3을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 메탄올/메틸렌 클로라이드를 적가하여 급냉시켰다. 용매를 농축시켜 원하는 페놀을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다. C23H29N3O2
(MW = 379.51); 질량 분석 (MH+) = 380.3
단계 K: 
의 제조
단계 J의 페놀 (1.75 g, 0.0046 mol)을 에탄올 (무수, 20 ㎖)에 용해시키고, 에틸 2-브로모이소부티레이트 (4.74 ㎖, 0.032 mol), 분말 K2CO3 (1.90 g, 0.014 mol) 및 MgSO4로 처리하였다. 반응물을 77 ℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 추출한 후, 염수로 추출하였다. 유기층을 농축 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피 (1:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 에스테르를 무색 오일로 수득하였다. C29H39N3O4 (MW = 493.65); 질량 분석 (MH
+) = 494.3
단계 L: 
의 제조
단계 K의 에틸 에스테르 (1 g, 0.002 mol)를 에탄올 (24 ㎖)에 용해시키고, 2N NaOH (12 ㎖)로 처리하였다. 반응물을 1 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고, 물 (25 ㎖)을 용액에 첨가하였다. 이후, 용액을 1N HCl을 사용하여 pH=3으로 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축하여 원하는 카르복실산을 무색 오일로 수득하였다. C27H35N3O4 (MW = 465.6); 질량 분석 (MH+) = 466.7
실시예 36
화합물 36
단계 A: 
의 제조
실시예 22, 단계 F에서 제조된 페놀 (2.1 g, 0.0060 mol)을 DMF (25 ㎖)에 용해시키고, 에틸 4-브로모부티레이트 (알드리치, 1.4 g, 0.0072 mol), 분말 탄산칼륨 (알드리치, 3.3 g, 0.0230 mol) 및 소량의 황산마그네슘으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 교반하고, 18 시간 동안 65 ℃로 가열하였다. 생성된 반응 혼합물을 HCl (1N, 100 ㎖)에 서서히 첨가하고, 에테르 (3회)로 추출하였다. 에테르 층을 합하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피 (1:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 에틸 에스테르를 투명 오일로 수득하였다.
단계 B: 
의 제조
단계 A의 에틸 에스테르 (0.1 g, 0.0002 mol)를 메탄올 (2 ㎖)에 용해시키고, 물 (2 ㎖) 중의 수산화리튬 (0.01 g, 0.0004 mol)의 수용액으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 50 ℃로 가열한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 진한 수성 HCl로 pH 3으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (2회)로 추출하였다. 이러한 2 개의 층을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 원하는 카르복실산을 오일로 수득하였다. C25H31N3O4 (MW = 437.54); 질량 분석 (MH+) = 438.1
실시예 37
화합물 37
단계 A: 메틸 4-(4-요오도페닐)-부티레이트의 제조
메탄올 (1.3 ℓ) 중의 4-(p-요오도페닐)부티르산 (45.0 g, 0.155 mol)의 용액에 진한 황산 (8.4 ㎖)을 적가하고, 질소하에 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (700 ㎖)와 포화 중탄산나트륨 수용액 (500 ㎖) 사이에서 분배시켰다. 유기상을 분리하고, 염수 (2 ×200 ㎖)로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 오일로 수득하고, 이를 단계 B에서 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 B: 
의 제조
실온에서, 메탄올 (200 ㎖) 중의 단계 A의 메틸 4-(4-요요도페닐)-부티레이트 (47.0 g, 0.155 mol) 및 히드라진 수화물 (38.8 g, 0.775 mol)의 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (500 ㎖)와 물 (100 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 물 (3 ×100 ㎖) 및 염수 (2 ×100 ㎖)로 세척 하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축 건조시켜 표제 화합물을 백색 결정으로 수득하고, 이를 추가의 정제없이 단계 C에서 사용하였다.
단계 C: 
의 제조
THF (500 ㎖) 중의 단계 B의 생성물 (47.0 g, 0.155 mol)의 용액에 THF (200 ㎖) 중의 에틸 이소시아네이트 (알드리치, 14.7 ㎖, 0.186 mol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 회백색 분말로 수득하고, 이를 추가의 정제없이 단계 D에서 사용하였다.
단계 D: 
의 제조
메탄올 (775 ㎖) 중의 단계 C의 생성물 (58 g, 0.155 mol)의 용액에 수산화칼륨 (43,5 g, 0.775 mol)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 48 시간 동안 85 ℃에서 가열하였다. 부피의 반이 회전 증발기에서 증발된 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 (1.0 ℓ)와 물 (500 ㎖) 사이에 분배시키고, 2 개의 층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (2×200 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
단계 E; 
의 제조
메틸 에틸 케톤 (60 ㎖) 중의 단계 D의 생성물 (2.05 g, 0.00574 mol)의 용액에 4-(tert-부틸)벤질 브로마이드 (1.93 ㎖, 0.00861 mol)을 첨가한 후, 탄산칼륨 분말 (4.75 g, 0.0344 mol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 무수 튜브에서 24 시간 동안 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 (100 ㎖)와 NH4Cl 포화 수용액 (100 ㎖) 사이에 분배시켰다. 수층을 에틸 아세테이트 (100 ㎖)로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하였다. 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 헥산 중의 50％ 에틸 아세테이트로 용출시킨 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다.
단계 F: 
의 제조
실온에서, 벤젠 (5 ㎖) 중의 단계 E의 생성물 (2.4 g, 0.0048 mol)의 용액에 물 (8.9 ㎖) 중의 KOH (5.35 g, 0.0953 mol), 클로로포름 (19.2 ㎖) 및 Pd(Ph3P)2Cl2 (0.34 g, 0.00048 mol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 24 시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 디에틸 에테르 (20 ㎖)로 희석하고, pH를 1N HCl을 첨가하여 pH=1 내지 2로 조정하였다. 층을 분리하고, 수층을 디에틸 에테르 (3 ×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 먼저 헥산 중의 70％ 에틸 아세테이트로 용출시킨 후, 에틸 아세테이트로 용출시킨 실리카겔 컬럼 상에서 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다. 질량 분석 (MH+ = 422.5)
실시예 38
화합물 38
단계 A: 메틸 4-벤질옥시부티레이트의 제조
메탄올 (1.4 ℓ) 중의 4-벤질옥시부티르산 (54.8 g, 0.282 mol)의 용액에 진한 황산 (1.4 ㎖)을 적가하고, 질소하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (700 ㎖)와 포화 중탄산나트륨 수용액 (200 ㎖) 사이에서 분배시켰다. 유기상을 분리하고, 염수 (2 ×100 ㎖)로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조하고 여과하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 오일로 수득하고, 이를 추가의 정제없이 단계 B에서 사용하였다.
단계 B: 
의 제조
실온에서, 메탄올 (300 ㎖) 중의 메틸 4-벤질옥시부티레이트 (58.7 g, 0.282 mol) 및 히드라진 수화물 (56.4 g, 1.13 mol)의 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매 를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (1 ℓ)와 물 (100 ㎖) 사이에서 분배시켰다. 유기층을 물 (3 ×100 ㎖)과 염수 (2×100 ㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축 건조시켜 표제 화합물을 백색 결정으로 수득하고, 이를 추가의 정제없이 단계 C에서 사용하였다.
단계 C: 
의 제조
THF (600 ㎖) 중의 단계 B의 생성물 (58.7 g, 0.282 mol)의 용액에 THF (300 ㎖) 중의 에틸 이소시아네이트 (알드리치, 26.8 ㎖, 0.338 mol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 회백색 분말로 수득하고, 이를 추가의 정제없이 단계 D에서 사용하였다.
단계 D: 
의 제조
물 (380 ㎖) 중의 KOH (19.0 g, 0.339 mol)의 용액 (1.2 당량 5％ KOH 수용액) 중에 단계 C의 생성물 (78.6 g, 0.282 mol)의 현탁액을 1 시간 동안 110 ℃에서 가열하였다 (온도가 오르자 마자, 현탁액이 사라졌다). 이 때, TLC는 출발 물질이 남아있지 않음을 나타냈고, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 이후, pH를 1N HCl을 첨가하여 pH=6 내지 7로 조정하고, AcOEt (3×500 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
단계 E: 
의 제조
메틸 에틸 케톤 (400 ㎖) 중의 단계 D의 생성물 (9.7 g, 0.00374 mol)의 용액에 4-(tert-부틸)벤질 브로마이드 (17.2 ㎖, 0.00935 mol)를 첨가한 후, 탄산칼륨 분말 (25.8 g, 0.187 mol)을 첨가하였다. 24 시간 동안 무수 튜브에서 80 내지 85 ℃에서 생성된 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 (300 ㎖)와 NH4Cl 포화 수용액 (300 ㎖) 사이에 분배시켰다. 수층을 에틸 아세테이트 (200 ㎖)로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고 여과시켰다. 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 헥산 중의 50％ 에틸 아세테이트로 용출시킨 실리카켈 컬럼 상에서 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다.
단계 F: 
의 제조
실온에서, 에탄올 (100 ㎖) 중의 단계 E의 생성물 (4.2 g, 0.0103 mol)의 용액에 활성탄 상의 10％ 팔라듐 (1.03 g)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기 (풍선)하게 3 시간 동안 교반한 후, 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로 수득하고, 이를 추가의 정제없이 단계 G에서 사 용하였다.
단계 G: 
의 제조
질소 분위기하에 0 ℃에서, Et2O-CH3CN (20 ㎖) 3:1 혼합물 중의 트리페닐포스핀 (1.23 g, 4.68 mmol) 및 이미다졸 (0.32 g, 4.68 mmol)의 용액에 요오드 (1.19 g, 4.68 mmol)를 격렬하게 교반하면서 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 30 분 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, Et2O-CH3CN (5 ㎖) 1:1 혼합물 중의 단계 F의 생성물 (1.35 g, 4.25 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 0 ℃에서 15 분 동안 교반하고, 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 0.5N HCl (50 ㎖)에 부었다. 수층을 Et2O-헥산 (100 ㎖)의 1:1 혼합물로 2 회 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하였다. 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 헥산 중의 50％ 에틸 아세테이트로 용출시킨 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 표제 화합물을 노란색 오일로 수득하였다.
단계 H: 
의 제조
질소 분위기하에 60 ℃에서, 무수 THF (0.5 ㎖) 중의 아연 가루(dust)(0.21 g, 3.22 mmol)의 교반된 슬러리에 1,2-디브로모에탄 (13.9 ㎕, 0.16 mmol)을 첨가 하였다. 15 분 동안 격렬하게 교반한 후, 슬러리를 실온으로 냉각시키고, 클로로트리메틸실란 (17.1 ㎕, 0.135 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, 60 ℃로 다시 가열하였다. 이후, 무수 THF (1 ㎖) 중의 단계 G의 생성물 (0.23 g, 0.54 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 무수 THF (1 ㎖) 중의 tert-부틸 2-(4-브로모페닐술파닐)-2-메틸프로피오네이트 (0.36 g, 1.08 mmol), Pd(dba)2 (0.0155 g, 0.027 mmol) 및 트리-o-톨릴포스핀 (0.0164 g, 0.054 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 용액을 2 시간 동안 60 ℃로 유지시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 포화 NH4Cl 수용액 (20 ㎖)에 부었다. 수층을 에틸 아세테이트 (50 ㎖)로 추출하고, 유기층을 포화 NH4Cl 수용액 (2 ×100 ㎖)로 세척하였다. 합한 수상을 에틸 아세테이트 (50 ㎖)로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하였다. 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 헥산 중의 40％ 에틸 아세테이트로 용출시킨 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다. MS: m/z (M+ + 1): 552.4
단계 I: 
의 제조
단계 I의 생성물 (180 mg)을 3 시간 동안 교반하면서 트리플루오로아세트산 및 디클로로메탄 (10 ㎖, 50 v/v％)의 혼합물로 처리하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 고진공하에 건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 39
화합물 39
2-(4-{3-[1-(4-tert-부틸벤질)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]프로필}페녹시)-2-메틸-3-페닐프로피온산
단계 A: 4-(4-히드록시페닐)부티르산 히드라지드의 제조
메탄올 (64 ㎖) 중의 메틸 4-(4-히드록시페닐)부티레이트 (4.93 g, 0.025 mol) 및 히드라진 수화물 (25.4 g, 0.254 mol)의 혼합물을 1 시간 동안 환류하며 가열하였다. 이후, 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 및 물 (100 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 표제 화합물을 백색 결정 (3.30 g, 67％)으로 수득하였다.
단계 B: 
의 제조
THF (900 ㎖) 중의 단계 A의 생성물 (3.49 g, 0.0180 mol)의 용액에 메틸 이소시아네이트 (알드리치, 1.17 ㎖, 0.0198 mol)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 회백색 분말 (3.2 g, 71％)로 수득하였다. 질량 분석 (M-H-) = 250.30
단계 C: 5-[3-(4-히드록시페닐)프로필]-4-메틸-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온의 제조
메탄올 (64 ㎖) 중의 단계 B의 생성물 (3.21 g, 0.0128 mol)의 용액에 수산화칼륨 (10.8 g, 0.181 mol)을 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 36 시간 동안 70 ℃에서 가열하였다. 잔류물을 감압하에 농축하고, 물 (80 ㎖)에 용해시켰다. 수용액을 진한 HCl로 pH=2로 산성화시켜 생성물을 침전시켰다. 불균일 혼합물을 18 시간 동안 교반하고, 생성물을 여과하여 수거하여, 표제 화합물을 회백색 고체 (4.5 g, 과량의 이론적 수율)로 수득하였다.
단계 D: 2-(4-tert-부틸벤질)-5-{3-[4-(4-tert부틸벤질옥시)-페닐]프로필}-4-메틸-2,4-디히드로[1,2,4]트리아졸-3-온의 제조
DMF (21.2 ㎖) 중의 단계 C의 생성물 (1.00 g, 4.3 mmol)의 용액에 4-t-부틸벤질 브로마이드 (3.86 g, 17 mmol)를 첨가한 후, 탄산칼륨 분말 (2.92 g, 22 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 ㎖)와 물 (20 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하였다. 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 헥산 중의 20％ 에틸 아세테이트로 용출시킨 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (1.12 g, 59％)로 수득하였다.
단계 E: 2-(4-tert-부틸벤질)-5-[3-(4-히드록시페닐)프로필]-4-메틸-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온의 제조
EtOH (21 ㎖) 중의 단계 D의 생성물 (1.12 g, 2.1 mmol)의 용액에 5％ Pd/C (22 mg) 및 수소 풍선을 첨가하였다. 반응물을 18 시간 동안 교반하였다. 셀라이트 상의 촉매를 여과하여 제거한 후, 여액을 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
단계 F: 2-(4-{3-[1-(4-tert-부틸벤질)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]프로필}페녹시)프로피온산 에틸 에스테르의 제조
DMF (7.9 ㎖) 중의 단계 E의 생성물 (0.746 g, 1.97 mmol)의 용액에 에틸 브로모프로피오네이트 (0.713 g, 3.94 mmol)를 첨가한 후, 분말 탄산칼륨 (1.36 g, 9.85 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 후, 에틸 아세테이트 (20 ㎖)로 희석하고, 물 (10 ㎖)로 세척하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (20 ㎖) 로 역추출한 후, 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (90 g SiO2, 헥산 중의 50％ 에틸 아세테이트 내지 100％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 에틸 에스테르를 오일 (0.754 g, 80％)로 수득하였다.
단계 G: 2-(4-{3-[1-(4-tert-부틸벤질)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]프로필}페녹시)-2-메틸-3-페닐-프로피온산 에틸 에스테르의 제조
THF (12 ㎖) 중의 단계 F의 생성물 (0.752 g, 1.6 mmol)의 자석으로 교반한 용액을 질소하에 -78 ℃로 냉각시켰다. LHMDS (THF 중의 1M 용액, 1.96 ㎖)를 주사기를 통해 적가한 후, 벤질 브로마이드 (0.992 g, 5.8 mmol) 및 테트라부틸 암모늄 요오다이드 (57 mg, 0.15 mmol)의 혼합물을 주사기를 통해 첨가하였다. 반응을 -78 ℃에서 1 시간 동안 진행시킨 후, -20 ℃에서 4 시간 동안 진행시키고, 최종적으로 실온에서 1 시간 동안 진행시켰다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄으로 급냉 시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조한 후, 농축시켰다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (50 g SiO2, 헥산 중의 50％ 에틸 아세테이트 내지 100％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 에틸 에스테르를 오일 (0.224 g, 25％)로 수득하였다.
단계 H: 2-(4-{3-[1-(4-tert-부틸벤질)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]프로필}페녹시)-2-메틸-3-페닐-프로피온산의 제조
EtOH (1.3 ㎖) 중의 단계 G의 생성물 (0.073 g, 0.13 mmol)의 자석으로 교반한 용액을 NaOH (5M 수용액, 0.128 ㎖)으로 처리하고, 18 시간 동안 환류하며 가열하였다. 반응 혼합물을 1M HCl을 이용하여 pH=1로 산성화시키고, 실온으로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트를 10 ㎖ 첨가하고, 층을 분리하고, 수상을 EtOAc (3 ×10 ㎖)로 역추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축시켜 생성물을 점성의 고체 (0.054 g, 77％)로 수득하였다. 질량 분석 (M + H+) = 542.2, (M - H-
) = 540.2
실시예 40
화합물 40
2-(4-{3-[1-(4-tert-부틸벤질)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]프로필}페녹시)-3-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로피온산 에틸 에스테르
단계 A: 2-(4-{3-[1-(4-tert-부틸벤질)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]프로필}페녹시)-3-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로피온산 에틸 에스테르의 제조
THF (1.7 ㎖) 중의 2-(4-{3-[1-(4-tert-부틸벤질)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]프로필}페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 1, 단계 F)(0.119 g, 0.25 mmol)의 자석으로 교반된 용액을 질소하에 -78 ℃로 냉각시켰다. LHMDS (THF 중의 1M 용액, 0.31 ㎖)를 주사기를 통해 적가한 후, 4-플루오로벤질 브로마이드 (0.173 g, 0.91 mmol) 및 테트라부틸 암모늄 요오다이드 (10 mg, 0.03 mmol)의 혼합물을 주사기를 통해 첨가하였다. 반응을 -78 ℃에서 1 시간 동안 진행시킨 후, -20 ℃에서 4 시간 동안 진행시키고, 최종적으로 실온에서 1 시간 동안 진행시켰다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄으로 급냉시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조한 후, 농축시켰다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (30 g SiO2, 헥산 중의 50％ 에틸 아세테이트 내지 100％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 에틸 에스테르를 오일 (0.051 g, 35％)로 수득하였다.
단계 B: 2-(4-{3-[1-(4-tert-부틸벤질)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]프로필}페녹시)-3-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로피온산의 제조
EtOH (0.9 ㎖) 중의 단계 A의 생성물 (54 mg, 0.09 mmol)의 자석으로 교반한 용액을 NaOH (5M 수용액, 0.091 ㎖)으로 처리하고, 18 시간 동안 환류하며 가열하 였다. 반응 혼합물을 1M HCl을 이용하여 pH=1로 산성화시키고, 실온으로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트를 10 ㎖ 첨가하고, 층을 분리하고, 수상을 EtOAc (3 ×10 ㎖)로 역추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축시켜 생성물을 점성의 고체 (0.029 g, 57％)로 수득하였다.
실시예 41
화합물 41
2-메틸-2-(4-{3-[4-메틸-5-옥소-1-(3-트리플루오로메틸벤질)-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-프로필}-페녹시)-3-페닐-프로피온산
단계 A: 4-메틸-2-(3-트리플루오로메틸벤질)-5-{3-[4-(3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-프로필}-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온의 제조
DMF (5 ㎖) 중의 5-[3-(4-히드록시페닐)프로필]-4-메틸-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온 (실시예 1, 단계 C)(0.350 g, 1.50 mmol)의 용액에 3-트리플루오로벤질 브로마이드 (1.03 g, 4.29 mmol)를 첨가한 후, 탄산칼륨 분말 (0.74 g, 5.35 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 ㎖)와 물 (20 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하였다. 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 50％ EtOAc/헥산으로 용출시킨 실리카 겔 컬럼 (125 mg SiO2) 상에서 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (0.675 g, 82％)로 수득하였다.
단계 B: 5-[3-(4-히드록시페닐)-프로필]-4-메틸-2-(3-트리플루오로메틸-벤질)-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온의 제조
EtOH (50 ㎖) 중의 단계 A의 생성물 (0.67 g, 1.22 mmol)의 용액에 5％ Pd/C (85 mg) 및 수소 풍선을 첨가하였다. 반응물을 18 시간 동안 교반하였다. 셀라이트 상에 촉매를 여과하여 제거한 후, 여액을 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 ( 오일, 0.29 g, 60％). 질량 분석 (M + H+) = 392.2
단계 C: 2-메틸-3-(4-{3-[4-메틸-5-옥소-1-(3-트리플루오로메틸-벤질)-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-프로필}-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르의 제조
DMF (3 ㎖) 중의 단계 B의 생성물 (0.28 g, 0.74 mmol)의 용액에 에틸 브로모프로피오네이트 (0.27 g, 1.47 mmol, 0.19 ㎖)를 첨가한 후, 분말 탄산칼륨 (0.51 g, 3.7 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 후, 에틸 아세테이트 (20 ㎖)로 희석하고, 물 (10 ㎖)로 세척하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (20 ㎖)로 역추출한 후, 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 농축시켰다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (100 ㎖ SiO2, 헥산 중의 50％ 에틸 아세테이트 내지 100％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 에틸 에스테르를 오일 (0.754 g, 80％)로 수득하 였다.
단계 D: 2-메텔-2-(4-{3-[4-메틸-5-옥소-1-(3-트리플루오로메틸-벤질)-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-프로필}-페녹시)-3-페닐-프로피온산 에틸 에스테르의 제조
THF (2.8 ㎖) 중의 파트 C의 생성물 (0.22 g, 0.45 mmol)의 자석으로 교반된 용액을 질소하에 -78 ℃로 냉각시켰다. LHMDS (THF 중의 1M 용액, 0.56 ㎖)를 주사기를 통해 적가한 후, 벤질 브로마이드 (0.27 g, 1.6 mmol) 및 테트라부틸 암모늄 요오다이드 (16 mg, 0.045 mmol)의 혼합물을 주사기를 통해 첨가하였다. 반응을 -78 ℃에서 1 시간 동안 진행시킨 후, -20 ℃에서 4 시간 동안 진행시키고, 최종적으로 실온에서 1 시간 동안 진행시켰다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄으로 급냉시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조한 후, 농축시켰다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (100 g SiO2, 15％ EtOAc/헥산 내지 70％ EtOAc/헥산)로 정제하여 에틸 에스테르를 오일 (23 mg, 9％)로 수득하였다.
단계 E: 2-메틸-2-(4-{3-[4-메틸-5-옥소-1-(3-트리플루오로메틸-벤질)-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-프로필}-페녹시)-3-페닐-프로피온산의 제조
EtOH (2 ㎖) 중의 단계 D의 생성물 (20 mg, 0.034 mmol)의 자석으로 교반된 용액을 NaOH (5M 수용액, 40 ㎕)으로 처리하고, 18 시간 동안 환류하며 가열하였다. 반응 혼합물을 1M HCl을 사용하여 pH=1로 산성화시키고, 실온으로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트를 10 ㎖ 첨가하고, 층을 분리하고, 수상을 EtOAc (3×10 ㎖)로 역추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4 상에서 건조하고, 농축하여 생성물을 점성의 고체 (10.3 mg, 54％)로 수득하였다. 질량 분석 (M + H+) =554.3, (M - H-) = 552.3
실시예 42
화합물 42
2-메틸-2-(4-{3-[4-메틸-5-옥소-1-(3-페녹시벤질)-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]프로필}페녹시)-3-페닐프로피온산
단계 A: 4-메틸-2-(3-페녹시-벤질)-5-{3-[4-(3-페녹시-벤질옥시)-페닐]-프로필}-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온의 제조
DMF (5 ㎖) 중의 5-[3-(4-히드록시페닐)프로필}-4-메틸-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온 (실시예 1, 단계 C)(0.350 g, 1.50 mmol)의 용액에 3-페녹시벤질 클로라이드 (0.94 g, 4.29 mmol)을 첨가한 후, 탄산칼륨 분말 (0.74 g, 5.35 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 ㎖)와 물 (20 mo) 사이에 분배시켰다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하였다. 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 50％ EtOAc/헥산으로 용출시킨 실리카 겔 컬럼 (125 ㎖ SiO2) 상에서 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (0.078 g, 87％)로 수득하였다.
단계 B: 5-[3-(4-히드록시-페닐)-프로필]-4-메틸-2-(3-페녹시-벤질)-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온의 제조
EtOH (10 ㎖) 및 EtOAc (2 ㎖) 중의 단계 A의 생성물 (0.78 g, 1.30 mmol)의 용액에 5％ Pd/C (85 mg) 및 수소 풍선을 첨가하였다. 반응물을 72 시간 동안 교반하였다. 셀라이트 상의 촉매를 여과하여 제거한 후, 여액을 농축시켜 표제 화합물을 오일 (0.138 g, 25％)로 수득하였다. 질량 분석 (M + H+) = 416.1
단계 C: 2-(4-{3-[4-메틸-5-옥소-1-(3-페녹시벤질)-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]프로필}페녹시)프로피온산 에틸 에스테르의 제조
DMF (1.3 ㎖) 중의 단계 B의 생성물 (0.138 g, 0.33 mmol)의 용액에 에틸 브 로모프로피오네이트 (0.120 g, 0.66 mmol)를 첨가한 후, 분말 탄산칼륨 (0.23 g, 0.0017 mol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반한 후, 에틸 아세테이트 (20 ㎖)로 희석하고, 물 (10 ㎖)로 세척하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (20 ㎖)로 역추출한 후, 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (20 g SiO2, 헥산 중의 50％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 에틸 에스테르를 오일 (0.144 g, 84％)로 수득하였다.
단계 D: 2-메틸-2-(4-{3-[4-메틸-5-옥소-1-(3-페녹시벤질)-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]프로필}페녹시)-3-페닐프로피온산 에틸 에스테르의 제조
THF (2 ㎖) 중의 단계 C의 생성물 (0.144 g, 0.00028 mol)의 자석으로 교반한 용액을 질소하에 -78 ℃로 냉각시켰다. LHMDS (THF 중의 1M 용액, 0.348 ㎖)를 주사기를 통해 적가한 후, 벤질 브로마이드 (0.176 g, 0.00103 mol) 및 테트라부틸 암모늄 요오다이드 (0.010 g, 0.00003 mmol)의 혼합물을 주사기를 통해 첨가하였다. 반응을 -78 ℃에서 1 시간 동안 진행시킨 후, -20 ℃에서 4 시간 동안 진행시 키고, 최종적으로 실온에서 1 시간 동안 진행시켰다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄으로 급냉시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조한 후, 농축시켰다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (50 g SiO2, 헥산 중의 50％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 에틸 에스테르를 오일 (0.146 g, 87％)로 수득하였다.
단계 E: 2-메틸-2-(4-{3-[4-메틸-5-옥소-1-(3-페녹시벤질)-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]프로필}페녹시)-3-페닐프로피온산 에틸 에스테르의 제조
EtOH (2.0 ㎖) 중의 단계 D의 생성물 (0.120 g, 0.00020 mol)의 자석으로 교반된 용액을 NaOH (5M 수용액, 0.198 ㎖)으로 처리하고, 48 시간 동안 환류하며 가열하였다. 반응 혼합물을 1M HCl을 사용하여 pH=1로 산성화시키고, 실온으로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트를 10 ㎖ 첨가하고, 층을 분리하고, 수상을 EtOAc (3×10 ㎖)로 역추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 생성물을 점성의 고체 (0.097 g, 85％)로 수득하였다.
하기 나타낸 구조식을 갖는 본 발명의 화합물을 추가로 상기 실시예에 기술된 바와 동일한 방법으로 합성하였다.
이러한 추가의 화합물을 하기 표에 추가로 예시하였다.
<표 1>
또한, 하기 나타낸 구조식을 갖는 본 발명의 다른 화합물을 상기 실시예에 기술된 바와 동일한 방법으로 합성하였다.
실시예 116
(3-메톡시페닐)메틸렌히드라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
에틸 아세테이트 (15 ㎖) 중의 t-부톡시 카르바제이트 (5.59 g, 42.3 mmol)의 용액에 m-아니살데히드 (5.17 ㎖, 5.76 g, 42.3 mmol)를 교반하며 첨가하였다. 헥산 (70 ㎖)을 서서히 첨가하니, 결정이 생겼다. 생성된 슬러리를 45 분 동안 실온에서 교반한 후, 0 ℃로 냉각하였다. 슬러리를 60 분 동안 0 ℃에서 교반한 후, 여과하고, 차가운 헥산 (20 ㎖)으로 헹구고, 40 ℃에서 진공하에 건조하여 표제 화합물을 고체 (9.68 g, 91.4％)로 수득하였다.
에틸 아세테이트로부터 일부를 재결정하고, 원소 분석용으로 제출하였다.
(3-메톡시벤질)히드라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
(3-메톡시페닐)메틸렌히드라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (7.03 g, 28.1 mmol) 및 Pt/C (5％, 무수, 5.07 g)를 THF (80 ㎖)에 슬러리화하고, 실온, 50 psi에서 8 시간 동안 수소첨가시켰다. 이후, 슬러리를 셀라이트를 통해 여과하고, 50 ℃에서 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 투명한 오일 (6.68 g, 94.0％)로 수득하였다.
3-(아미노카르보닐)-2-(3-메톡시페닐메틸)히드라진 카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
(3-메톡시벤질)히드라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (6.30 g, 25.0 mmol)를 이소프로필 알콜 (IPA, 65 ㎖)에 용해시켰다. 트리메틸실릴 이소시아네이트 (4.73 g, 34.9 mmol)를 주사기를 통해 한 번에 첨가하고, 용액을 주변 온도에서 7 시간 동안 교반하였다. 슬러리를 0 내지 5 ℃로 냉각시키고, 고체를 차가운 IPA로 헹궜다. 고체를 40 ℃에서 진공하에 밤새 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (4.71 g, 63.9％)로 수득하였다. 여액을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc)로 정제하여 추가의 화합물 (0.91 g, 12.3％)을 수득하였다. 이러한 2 가지 분획을 합하여 표제 화합물 5.82 g (76.2％)을 수득하였다.
1-(3-메톡시페닐메틸)히드라진 카르복스아미드 메탄술포네이트
3-(아미노카르보닐)-2-(3-메톡시페닐메틸)히드라진 카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (5.30 g, 17.9 mmol)를 디클로로메탄 (60 ㎖)에 용해시켰다. 메탄술폰산 (1.93 g, 19.9 mmol)을 한 번에 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였 다. 생성된 슬러리를 0 내지 5 ℃로 냉각시키고, 여과하고, 고체를 냉각된 디클로로메탄으로 헹궜다. 고체를 40 ℃에서 진공하에 밤새 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (5.05 g, 96.6％)로 수득하였다.
1-[4-[4-(1-에톡시카르보닐-1-메틸에톡시)페닐]부티릴]-2-(3-메톡시페닐메틸)세미카르바지드
4-[4-(1-에톡시카르보닐-1-메틸-에톡시)-페닐]부티르산 (4.86 g, 16.5 mmol)을 에틸 아세테이트 (40 ㎖)에 용해시켰다. 옥살릴 클로라이드 (2.43 g, 19.14 mmol)를 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드 (100 mg, 1.37 mmol)의 존재하에 이 용액에 적가하였다. 산 클로라이드의 형성이 완결되었음을 HPLC로 확인하였다. 이후, 이 용액을 0 내지 5 ℃에서 에틸 아세테이트 (55 ㎖) 중의 1-(3-메톡시페닐메틸)히드라진 카르복스아미드 메탄술포네이트 (4.80 g, 16.5 mmol) 및 피리딘 (1.30 g, 16.5 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 6 시간 동안 0 내지 5 ℃에서 교반한 후, 피리딘 (1.30 g, 16.5 mmol)을 추가로 첨가하고, 반응이 완결될 때까지 용액을 1 시간 동안 0 내지 5 ℃에서 교반하였다. 용액을 실온으로 가온하고, 1N HCl (80 ㎖)로 2 회 세척하고, 5％ 수성 NaHCO3 (80 ㎖)로 2 회 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4)하고, 여과하고 밀랍성 고체로 농축하였다. 고체를 톨루엔 (17 ㎖)과 n-헵탄 (7 ㎖)의 혼합물로부터 60 ℃에서 재결정하고, 0 내지 5 ℃로 냉각하고 여과하였다. 고체를 진공하에 40 ℃에서 밤새 건조하여 표제 화합물을 백색 고체 (5.05 g, 65％)로 수득하였다.
2-(4-{3-[1-(3-메톡시-벤질)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3- 일]-프로필}-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르
1-[4-[4-(1-에톡시카르보닐-1-메틸에톡시)페닐]부티릴]-2-(3-메톡시페닐메틸)세미카르바지드 (4.08 g, 8.65 mmol)를 에틸 아세테이트 (7.5 ㎖)에 용해시켰다. 1S (+)-10-캄포술폰산 (2.21 g, 9.51 mmol)을 한 번에 첨가하고, 용액을 밤새 가열 환류시켰다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3 (40 ㎖ ×2)로 세척한 후, 1N HCl (40 ㎖ ×2)로 세척하였다. 유기층을 오렌지색 오일로 농축하였다. 이 오일을 에틸 아세테이트 (40 ㎖)에 다시 용해시켰다. 암버리스트-15 수지 (4.41 g)를 첨가하고, 혼합물을 50 ℃로 가열하고, 4 시간 동안 교반하여 불순물을 제거하였다. 이후, 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 여과하고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 9:1 에틸 아세테이트:헥산)로 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 오일 (1.93 g, 49.2％)로 수득하였다.
2-(4-{3-[1-(3-메톡시-벤질)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-프로필}-페녹시)-2-메틸-프로피온산
2-(4-{3-[1-(3-메톡시-벤질)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-프로필}-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (1.55 g, 3.42 mmol)를 에탄올 (7.5 ㎖)과 탈이온수 (7.5 ㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 고체 수산화나트륨 (0.36 g, 8.73 mmol)을 한 번에 첨가하고, 용액을 70 ℃로 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 주변 온도로 냉각시키고, pH를 6N HCl을 이용하여 7로 조정하였다. 용액을 흐린 노란색 오일로 농축시켰다. 이 오일을 1N HCl (10 ㎖)과 에틸 아세테이트 (15 ㎖) 사이에 분배시켰다. 수층을 에틸 아세테이트 (15 ㎖)로 다시 추출하고, 유기층을 합하고, 건조(MgSO4)하고, 여과하고, 진공하에 50 ℃에서 밤새 농축시 켜 표제 화합물을 투명한 오일 (1.41 g, 97.0％)로 수득하였다.
실시예 117
단계 A:
메틸 4-메톡시페닐아세테이트 (알드리치, 10.0 g, 0.056 mol) 및 히드라진 수화물 (이엠 사이언시즈, 27.8 g, 0.556 mol)의 메탄올 용액을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 농축하고, 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고, 수성 염수로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 증발시켜 고체 생성물을 수득하고, 헥산/에테르로 세척하고, 여과하 여 원하는 아실 히드라지드를 백색 고체로 수득하였다. C9H12O2N2
(MW = 180.21); 질량 분석 (MH+) = 181.0
단계 B:
단계 A의 아실 히드라지드 (8.0 g, 0.044 mol)의 테트라히드로푸란 용액 (150 ㎖)을 프로필 이소시아네이트 (알데히드, 1.2 g, 0.014 mol)로 처리하고, 침전물이 형성될 때까지 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 현탁액을 메탄올 (20 ㎖)로 처리하고, 30 분 더 교반하였다. 이후, 헥산을 첨가하고, 혼합물을 여과하여 원하는 아실 세미카르바지드를 백색 고체로 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다. C13H19N3O3 (MW = 265.31)
단계 C:
단계 B의 아실 세미카르바지드 (10.0 g, 0.038 mol)의 메탄올 용액 (150 ㎖)을 교반하고, 고체 수산화칼륨 (21.1 g, 0.377 mol)로 처리하였다. 혼합물을 60 ℃에서 24 시간 동안 가열한 후, 주변 온도로 냉각시키고, 48 시간 동안 교반하였다. 용매를 약 75 ㎖로 감소시키고, 물에 첨가하고, 진한 HCl로 pH 6으로 산성화 시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 합하고, 수성 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 증발시키고, 고체를 헥산/에테르로 세척하여 원하는 N4-프로필 트리아졸리논을 백색 고체로 수득하였다. C13H17N3
O2 (MW = 247.30); 질량 분석 (MH+) = 248.1
단계 D:
단계 C의 N4-프로필 트리아졸리논 (7.0 g, 0.028 mol)을 DMF (75 ㎖)에 용해시키고, 클로로-p-크실렌 (알드리치, 6.0 g, 0.043 mol) 및 분말 탄산칼륨 (알드리치, 15.6 g, 0.113 mol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 60 ℃에서 밤새 가열하였다. 차가운 반응 혼합물을 수성 HCl (1N, 200 ㎖)에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 수성 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 오일로 수득하였다. 플래시 크로마토그래피 (구배: 100％ 헥산 내지 2:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 N2-p-메틸벤질 트리아졸리논을 수득하였다. C21H25N3O2 (MW = 351.45); 질량 분석 (MH+) = 352.2
단계 E:
단계 D의 N2-p-메틸벤질 트리아졸리논 (1.5 g, 0.004 mol)을 메틸렌 클로라이드 (25 ㎖)에 용해시키고, 무수 튜브에서 냉각시켰다. 삼브롬화붕소 (3.1 g, 1.2 ㎖, 0.013 mol)의 용액을 적가하였다. 이후, 반응 혼합물을 주변 온도로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 추가의 메탄올 (5 ㎖)을 적가하여 반응물을 급냉시키고, 물에 첨가하고, 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축시켜 원하는 페놀을 오일로 수득하고, 이를 정제없이 사용하였다. C20H23N3O2 (MW = 337.4); 질량 분석 (MH
+) = 338.3
단계 F:
단계 E의 페놀 (1.3 g, 0.004 mol)을 에탄올 (50 ㎖)에 용해시키고, 에틸 2-브로모이소부티레이트 (알드리치, 2.3 g, 1.7 ㎖, 0.012 mol), 분말 탄산칼륨 (알드리치, 2.2 g, 0.016 mol) 및 황산마그네슘 (0.6 g, 0.005 mol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 교반하고, 무수 튜브에서 밤새 55 ℃로 가열하였다. 차가운 반응 혼합물을 HCl (5N, 70 ㎖)에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피 (구배: 100％ 헥산 내지 3:2 에틸 아세테이트:헥산)로 정제하여 원하는 에틸 에스테르를 수득하였다. C26H33N3O4 (MW = 451.6); 질량 분석 (MH+) = 452.3
단계 G:
단계 F의 에틸 에스테르 (0.8 g, 0.002 mol)을 메탄올 (12 ㎖)에 용해시키고, 수산화나트륨 (2N, 3.0 ㎖, 0.006 mol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl (5N, 15 ㎖)에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피 (구배: 100％ 헥산 내지 1:1 에틸 아세테이트/헥산 이후, 에틸아세테이트 중의 10％ 메탄올)로 정제하여 원하는 카르복실산을 백색 발포체로 수득하였다. C24H29N3O4 (MW = 423.5); 질량 분석 (MH+) = 424.3; (MH-) = 422.1
실시예 118
2-(n-프로필아미노카르보닐)-2-(4-메틸페닐메틸)히드라진 카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
4-메틸페닐메틸 히드라진 카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (5.02 g, 21.2 mmol)를 이소프로판올 (50 ㎖)에 용해시켰다. 프로필 이소시아네이트 (2.71 g, 31.9 mmol)를 주사기를 통해 한 번에 첨가하고, 용액을 1 시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 용액을 투명한 노란색 오일로 농축시켰다. 용액을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 2:3 에틸 아세테이트:헥산)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (5.58 g, 82％)로 수득하였다.
N-프로필-1-(4-메틸페닐메틸)히드라진카르복스아미드 메탄술포네이트
디클로로메탄 (25 ㎖) 중의 2-(프로필아미노카르보닐)-2-(4-메틸페닐메틸)히드라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (3.0204 g, 9.397 mmol)의 용액에 메탄술폰산 (762 ㎕, 11.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 21 시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 진공하에 오일로 농축시키고, 재결정하여 (에틸 아세테이트) 표제 화합물을 백색 고체 (2.0639 g, 6.502 mmol, 69％)로 수득하였다.
1-[(4-메톡시페닐)부티릴]-2-(4-메틸페닐메틸)-4-프로필)세미카르바지드
에틸 아세테이트 (25 ㎖) 중의 4-(4-메톡시페닐)부티르산 (2.0207 g, 10.42 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (2 방울)의 용액에 5 분 동안 옥살릴 클로라이드 (1.13 ㎖, 13.02 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, 진공하에 농축하여 과량의 옥살릴 클로라이드를 제거하였다. 생성된 오일을 에틸 아세테이트 (15 ㎖)에 다시 용해시킨 후, 0 내지 5 ℃에서 에틸 아세테이트 (10 ㎖) 중의 N-프로필-2-(4-메틸페닐메틸)히드라진카르복스아미드 메탄술포네이트 (3.1578 g, 9.95 mmol) 및 피리딘 (2 ㎖, 24 mmol)의 용액에 한 번에 첨가하였다. 반응물을 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, 1N HCl (2×50 ㎖), 포화 수성 NaHCO3 (2×50 ㎖) 및 포화 수성 NaCl (25 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4)하고, 여과하고 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피 (3:1 에틸 아세테이트:헥산)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (3.76 g, 9.47 mmol. 95％)로 수득하였다.
5-[3-(4-메톡시페닐)-프로필]-2-(4-메틸벤질)-4-프로필-2,4-디히드로[1,2, 4]트리아졸-3-온
에틸 아세테이트 (25 ㎖) 중의 1-[(4-메톡시페닐)부티릴]-2-(4-메틸페닐메틸)-4-프로필)세미카르바지드 (1.24 g, 3.12 mmol)의 용액에 캄포르술폰산 (0.80 g, 3.43 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 2 시간 동안 환류하며 교반하였다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3 (2 ×25 ㎖) 및 1N HCl (2×25 ㎖)로 세척한 후, 포화 수성 NaCl (25 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4)한 후, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 오일 (1.14 g, 3.00 mmol, 96％)로 수득하였다.
실시예 119
5-[3-(4-히드록시페닐)-프로필]-2-(4-메틸벤질)-4-프로필-2,4-디히드로- [1,2,4]트리아졸-3-온
5-[3-(4-메톡시페닐)-프로필]-2-(4-메틸벤질)-4-프로필-2,4-디히드로[1,2,4]트리아졸-3-온 (0.770 g, 2.03 mmol) 및 과량의 피리딘 히드로클로라이드를 180 ℃에서 교반하면서 2 시간 동안 함께 용융시켰다. 실온으로 냉각한 후, 내용물을 에틸 아세테이트 (50 ㎖) 및 물 (50 ㎖)에 희석하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (2 ×25 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 5N HCl (50 ㎖), 포화 수성 NaCl (25 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)하고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 노란색 오일 (0.670 g, 1.83 mmol, 90％)로 수득하였다.
실시예 120
2-메틸-2-(4-{3-[1-(4-메틸벤질)-5-옥소-4-프로필-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-프로필}-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르
나트륨 에톡시드 (1.22 ㎖, 3.28 mmol) 및 에틸 아세테이트 (322 ㎕, 3.28 mmol)의 혼합물에 에탄올 (10 ㎖) 중의 5-[3-(4-히드록시페닐)-프로필]-2-(4-메틸벤질)-4-프로필-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온 (1.2 g, 3.28 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 환류하며 교반하였다. 이후, 에틸-2-부틸 이소부티레이트 (1.08 ㎖, 7.38 mmol)를 첨가하고, 반응물을 1 시간 동안 계속하여 환류시켰다. 이후, 나트륨 에톡시드 (1.22 ㎖, 3.28 mmol)를 5 분 동안 적가하고, 반응물을 4.5 시간 동안 계속하여 환류시켰다. 추가의 나트륨 에톡시드 (520 ㎕, 1.4 mmol) 및 에틸-2-부틸 이소부티레이트 (205 ㎕, 1.4 mmol)를 첨가하고, 반응물을 4 시간 동안 계속하여 환류시켰다. 추가의 나트륨 에톡시드 (336 ㎕, 0.903 mmol) 및 에틸-2-부틸 이소부티레이트 (132 ㎕, 0.903 mmol)을 첨가하고, 반응물을 1.5 시간 동안 계속하여 환류시켰다. 마지막으로, 추가의 나트륨 에톡시드 (200 ㎕, 0.54 mmol) 및 에틸-2-부틸 이소부티레이트 (100 ㎕, 0.133 mmol)을 첨가하고, 반응물을 1.5 시간 동안 계속하여 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물 (50 ㎖) 중의 진한 HCl (1.5 g, 41 mmol)의 용액에 급냉시켰다. 이후, 생성된 용액을 진공하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 (100 ㎖)로 처리하고, 수층을 버렸다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3 (2×50 ㎖)로 세척한 후, 포화 수성 NaCl (2×25 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4)하고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (1:1 에틸 아세테이트:헥산)로 정제하여 표제 화합물을 노란색 오일 (990 mg, 2.06 mmol, 63％)로 수득하였다.
실시예 121
메탄올 (7 ㎖) 중의 2-메틸-2-(4-{3-[1-(4-메틸벤질)-5-옥소-4-프로필-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-프로필}-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르 (0.45 g, 0.938 mmol)의 용액에 실온에서 18 시간 동안 수성 1N NaOH (2 ㎖, 2 mmol)를 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 박막으로 농축시키고, 에틸 아세테이트 (25 ㎖)와 1N HCl (25 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 포화 수성 NaCl (25 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)하고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 노란색 고체 (0.400 g, 0.886 mmol, 94％)로 수득하였다.
실시예 122
4-(4-히드록시페닐)부티르산
22-L 4-목 둥근 바닥 플라스크에 콘덴서, 질소 도입구, 온도계 리드 및 오버헤드 교반 장치를 장착하였다. 플라스크를 4-(4-메톡시페닐)부티르산 (2250 g, 11.58 mol)로 채운 후, 피리딘 히드로클로라이드 (5360 g, 46.35 mol, 4 당량)로 채웠다. 생성된 2 가지 고체의 혼합물을 50 ℃에서 교반하기 시작하여, 질소하에 185 내지 195 ℃로 가열하였다. 플라스크 내용물을 185 내지 195 ℃로 유지하고, 반응의 진행을 TLC (가시화용으로, 50/50 v/v 헥산/에틸 아세테이트 + 1％ v/v 아세트산, p-아니살데히드 착색(stain))로 모니터링하였다. 2 시간 후, TLC 분석은 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타냈다. 열원을 제거하고, 혼합물을 90 ℃로 냉각시킨 후, 5N HCl (2900 ㎖, 14.47 mol, 1.25 당량) 및 H2O (2700 ㎖)를 연속하 여 첨가하였다. 반응기 온도가 35 ℃에 도달할 때까지 계속하여 교반하였다. 혼합물을 22-L 둥근 바닥 도입구 플라스크에 옮기고, t-부틸 메틸 에테르 (MTBE, 6000 ㎖)로 희석시켰다. 층을 분리하고, 수성 분획을 MTBE (3×4000 ㎖)로 다시 추출하였다. 유기 분획을 합하고, 5N HCl (750 ㎖)로 다시 세척하였다. 건조(Na2SO4)하고 여과한 후, 용액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (2020 g, 96.7％)로 수득하였다.
4-[4-(1-에톡시카르보닐-1-메틸에톡시)페닐]부티르산
12-L 3-목 둥근 바닥 플라스크에 오버헤드 공기 주입 교반기 장치, 콘덴서, 질소 도입구, 온도계/열전쌍 및 가열 맨틀을 장착하였다. 플라스크를 에탄올 용액 (3318 ㎖, 8.87 mol, 2 당량) 중의 에틸 아세테이트 (450 ㎖) 및 21 (중량)％ 나트륨 에톡시드로 채웠다. 생성된 혼합물을 질소 분위기하에 환류하며 가열하고, 30 분 동안 환류시켰다. 이후, 혼합물을 환류 온도 약간 아래로 냉각시키고, 4-(4-히드록시페닐)부티르산 (800 g, 4.43 mol)을 첨가하였다. 플라스크 내용물을 30 분 동안 환류시키면서 다시 가열하고, 이 온도에서 에틸 2-브로모이소부티레이트 (EBIB, 1954 ㎖, 13.32 mol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 1 시간 동안 환류시킨 후, 플라스크에 2-L 첨가 깔때기를 장착하고, 에탄올 용액 (1660 ㎖, 4.43 mol, 1 당량) 중의 나트륨 에톡시드를 채웠다. 나트륨 에톡시드 용액을 1 시간 동안 환류시키는 반응물에 적가하였다. 30 분 동안 더 환류시킨 후, HPLC 분석은 반응이 완결되었음을 나타냈다. 열원을 제거하고, 플라스크 내용물을 5 내지 10 ℃로 냉각시킨 후, 22-L 둥근-도입구 플라스크에 넣었다. 교반하는 동안, 묽은 인산 (600 ㎖)으로 혼합물을 급냉시키고, 20-L 부치(Buchi) 플라스크에 넣고, 진공하에 농축시켜 에탄올을 제거하였다. 생성된 결정과 과량의 EBIB의 수성 혼합물을 밤새 냉동시켰다. 이후, 결정을 여과하고, 물 (2000 ㎖)로 세척하였다. 고체를 깔때기로부터 제거하고, 오버헤드 교반 장치를 장착한 20-L 부치 플라스크에 넣었다. 물 (2000 ㎖)을 첨가한 후, 고체를 주변 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 여과하고, 헵탄 (2×2500 ㎖)로 세척하였다. 이후, 고체를 진공 오븐에 넣고, 45 ℃에서 건조하여 표제 화합물을 회백색 고체 (1247 g, 95.5％)로 수득하였다.
(4-메틸벤질)히드라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르)
이소프로판올 (10 ℓ)을 함유하는 10-gal 스테인리스 스틸 오토클레이브에 t-부틸 카르바제이트 (1.25 kg, 9.46 mol)을 넣은 후, 이소프로판올 (2 ℓ)을 넣었 다. 내용물을 교반하고, 30 분 동안 35 ℃에서 가열한 후, 4-메틸벤즈알데히드 (1.142 kg, 9.51 mol)를 첨가한 후, 이소프로판올 (0.3 ℓ)을 첨가하였다. 내용물을 45 ℃로 가열하고, 물 (0.3 ℓ) 중의 5％ Pd/C (0.3 kg) 및 이소프로판올 (4 ℓ)의 슬러리를 첨가한 후, 이소프로판올 (2×1 ℓ)로 헹궜다. 냉용물을 40 psi, 45 ℃에서 4 시간 동안 수소첨가시킨 후, 물 (0.3 ℓ) 중의 5％ Pd/C (0.3 kg) 및 이소프로판올 (4 ℓ)을 다시 첨가한 후, 이소프로판올 (2×1 ℓ)로 헹궜다. 40 psi, 45 ℃에서 14 시간 동안 계속하여 수소첨가시키고, HPLC로 반응이 완결되었는 지를 측정하였다. 이후, 내용물을 15 ℃로 냉각시키고, 여과하고, 필터 케이크를 이소프로판올 (15 ℓ)로 헹궜다. 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물 (1.97 kg, 88.2％)을 이소프로판올 중의 33.8 중량％ 용액으로 수득하였다.
2-(아미노카르보닐)-2-(4-메틸페닐메틸)히드라진 카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
22-L 4-목 플라스크에 오버헤드 교반 장치, 냉각조, 온도계 탐침 및 2-L 첨가 깔때기를 장착했다. 플라스크에 이소프로판올 (31.73％ 중량/중량 용액 중에 4988 g, 1583 g, 6.70 mol) 중의 (4-메틸벤질)히드라진카르복실산, 1,1-디메틸-에틸 에스테르의 용액을 채웠다. 추가의 이소프로판올 (3130 ㎖)을 첨가하여 용액의 전체 부피가 8933 ㎖가 되게 희석시켰다. 트리메틸실릴 이소시아네이트 (1179 ㎖, 8.71 mol, 1.3 당량)를 2-L 첨가 깔때기에 채우고, 45 분 동안 교반하는 반응 용 액에 적가하고, 이때 냉각조를 사용하여 온도를 15 내지 25 ℃로 유지시켰다. 반응 진행을 TLC (50/50 v/v 헥산/에틸 아세테이트, I2; Rf(sm) = 0.6, Rf(prod)= 0.1)로 모니터링하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, TLC는 반응이 완전히 완결되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 헵탄 (7800 ㎖)으로 처리하고, 5 내지 10 ℃로 냉각시키고, 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 케이크를 헵탄 (2×1000 ㎖)으로 세척하였다. 물질을 진공 오븐에서 30 내지 35 ℃로 건조하여 표제 화합물을 백색 고체 (1423 g, 96％)로 수득하였다.
1-(4-메틸페닐메틸)히드라진카르복스아미드 메탄술포네이트
22-L 4-목 플라스크에 오버헤드 교반 장치, 가온/냉각조, 온도계 탐침, 콘덴서 및 500-㎖ 첨가 깔때기를 장착하였다. 플라스크에 2-(아미노카르보닐)-2-(4-메틸페닐메틸)-히드라진 카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (1100 g, 3.94 mol) 및 디클로로메탄 (12 ℓ)으로 채웠다. 혼합물을 30 내지 35 ℃로 가온하여 모든 고체를 완전히 용해시킨 후, 25 내지 30 ℃로 냉각하고, 메탄술폰산 (MsOH) (398 g, 4.14 mol)을 30 분 동안 첨가하였다. 수조를 가열 맨틀로 대체하고, 반응 용액을 12 내지 20 시간 동안 환류시키면서 가열하고, TLC 분석 (에틸 아세테이트 100 ％; I2, Rf(sm) = 0.3, Rf(prod)=0.1)으로 완결되는 때를 모니터링하고, 반응 혼합물을 헵탄 (4000 ㎖)으로 희석하고, 10 내지 20 ℃로 냉각시키고, 30 분 동안 교반하였다. 여과한 후, 케이크를 헵탄 (2×1000 ㎖)으로 세척하고, 진공하에 35 내지 45 ℃로 건조하여 표제 화합물을 백색 고체 (1070 g, 98.6％)로 수득하였다.
2-(4-{3-[1-(4-메틸페닐메틸)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]프로필}페녹시)-2-메틸프로피온산 에틸 에스테르
22-L 4-목 플라스크에 온도계/열전쌍, 첨가 깔때기, 오버헤드 교반 장치, 질소 도입구 및 냉각조를 장착하였다. 플라스크를 4-[4-(1-에톡시카르보닐-1-메틸에톡시)페닐]부티르산 (1250 g, 4.247 mol), 에틸 아세테이트 (11,250 ㎖) 및 DMF (16.4 ㎖)로 채우고, 생성된 혼합물을 교반하여 고체를 용해시켰다. 수조를 사용하여 온도를 30 ℃ 이하로 유지하면서, 옥살릴 클로라이드 (426 ㎖, 4.88 mol, 1.15 당량)를 45 분 동안 반응 혼합물에 적가하였다. 이후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 용매 및 과량의 옥살릴 클로라이드를 제거하여 조 4-[4-(1-에톡시카르보닐-1-메틸에톡시)페닐]부티르산 클로라이드를 수득하였다. 별도의 22-L 4- 목 플라스크에 온도계/열전쌍, 첨가 깔때기, 질소 도입구, 오버헤드 교반 장치 및 냉각조를 장착하였다. 플라스크에 1-(4-메틸페닐메틸)히드라진-카르복스아미드 메탄술포네이트 (1169 g, 4.247 mol, 1 당량), 에틸 아세테이트 (8750 ㎖) 및 피리딘 (790 ㎖, 9.77 mol, 2.3 당량)을 채웠다. 플라스크의 내용물을 0 내지 5 ℃로 냉각시켰다. 조 산 클로라이드를 에틸 아세테이트 (1000 ㎖)에 용해시키고, 반응기 온도를 25 ℃ 이하로 유지시키면서, 1-(4-메틸페닐메틸)히드라진카르복스아미드 메탄술포네이트를 함유하는 혼합물을 20 분 동안 적가하였다. 생성된 혼합물을 주변 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, (±)-캄포술폰산 (1973 g, 8.494 mol, 2 당량)을 첨가하였다. 플라스크 내용물을 이후 16 시간 동안 환류하며 가열시켰다. 반응물을 20 ℃로 냉각시키고, 1N HCl (7500 ㎖)을 함유한 플라스크에 옮겼다. 교반한 후, 층을 분리하고, 유기층을 포화 Na2CO3 용액 (7500 ㎖) 및 물 (1000 ㎖)로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트 용액을 콘덴서, 질소 도입구, 온도계/열전쌍, 및 가열 맨틀을 장착한 4-목 플라스크에 옮겼다. 플라스크에 암버리스트-15 수지 (1975 g)을 넣고, 혼합물을 1 시간 동안 환류하며 가열시켰다. 20 ℃로 냉각시킨 후, 물질을 여과하여 수지를 제거하고, 수지를 에틸 아세테이트 (2×2000 ㎖)로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 갈색 고체를 수득하였다. MTBE (5000 ㎖)를 조 물질에 첨가하고, 모든 고체가 용해될 때까지 혼합물을 45 내지 50 ℃로 가온시켰다. 플라스크를 서서히 회전시키면서, 용액을 냉각시키자, 결정이 생겼다. 슬러리를 1 시간 동안 0 내지 5 ℃로 냉각시키고, 여과하고, 차가운 MTBE (1500 ㎖)로 헹구고, 45 ℃에서 진공하에 건조하여 표제 화합물을 백색 고체 (1027 g, 55.2％)로 수득하였다.
2-[4-[3-[2,5-디히드로-1-[(4-메틸페닐)메틸]-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로필]페녹시]-2-메틸-프로판산
4-목 플라스크에 오버헤드 교반 장치 및 온도계 탐침을 장착하였다. 플라스크에 2-(4-{3-[1-(4-메틸페닐메틸)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-프로필}페녹시)-2-메틸-프로판산, 에틸 에스테르 (800 g, 1.828 mol) 및 톨루엔 (4000 ㎖)으로 채운 후, 1N NaOH (4023 ㎖, 2.194 mol, 1.2 당량)를 채웠다. 생성된 혼합물을 주변 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 22-L 바닥 배출 플라스크에 옮기고, 층을 분리시켰다. 상기 층 분리한 수층을 플라스크에 채우고, 진한 HCl (337 ㎖)로 pH 2로 산성화시켰다. 에틸 아세테이트를 (8000 ㎖) 첨가하고, 혼합물을 22-L 바닥 배출 플라스크에 옮겼다. 층을 분리하고, 유기 용액을 증류 헤드 및 오버헤드 교반 장치가 장착된 22-L 3-목 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 혼합물을 에틸 아세테이트를 증류시켜 약 4000 ㎖로 농축시키고, 새로운 에틸 아세테이트 (3600 ㎖)를 반응 용기에 첨가하였다. 증류물을 3600 ㎖ 회수할 때까지 계속하여 증류시켰다. 가열을 중단하고, 혼합물을 60 내지 65 ℃로 서서히 냉각시키고, 원하는 생성물의 점 시드 결정 (0.8 g)을 첨가하였다. 결정이 개시될 때까지 플라스크 내용물을 서서히 냉각시킨 후 (55 내지 57 ℃), 혼합물을 0 내지 5 ℃로 냉각시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 차가운 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공하에 55 ℃로 건조하여 표제 화합물을 백색 고체 (713.6 g, 95.3％)로 수득하였다.
실시예 123
(3,5-디플루오로페닐)메틸렌히드라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
에틸 아세테이트 (10 ㎖) 중의 t-부틸 카르바제이트 (4.99 g, 37.76 mmol)의 용액에 3,5-디플루오로벤즈알데히드 (5.50 g, 38.7 mmol), 이후 헥산 (50 ㎖)을 교반하면서 첨가하였다. 결정이 생겼고, 생성된 슬러리를 15 분 동안 실온에서 교반한 후, 0 ℃로 냉각시키고, 이 온도에서 45 분 동안 유지시켰다. 고체를 여과하고, 차가운 헥산으로 헹구고, 진공하에 60 ℃에서 건조하여 표제 화합물을 고체 (9.04 g, 93.3％)로 수득하였다.
2-(3,5-디플루오로페닐메틸)히드라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
이민 (7.00 g, 27.3 mmol) 및 5％ Pt/C (5.05 g)을 대신해서, 테트라히드로푸란 (70 ㎖)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 50 psi에서 수소첨가시켰다. 4 시간 후, 5％ Pt/C (5.00 g)를 추가로 첨가하고, 12 시간 동안 계속하여 수소첨가시켰다. 내용물을 여과하고, 오일로 농축시킨 후, 5％ Pt/C (5.00 g)와 함께 THF (70 ㎖)에서 재구성하고, 실온, 50 psi에서 60 시간 동안 계속하여 수소첨가시켰다. 이후, 내용물을 여과하고, 농축시켰다. SiO2 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 20％ 에틸 아세테이트)하여 표제 화합물을 오일 (4.96 g, 19.2 mmol, 70％)로 수득 하였다.
2-(아미노카르보닐)-2-(3,5-디플루오로페닐메틸)히드라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
실온에서, 이소프로판올 (20 ㎖) 중의 디플루오로벤질 히드라진 (2.5649 g, 9.93 mmol) 대신에 트리메틸실릴 이소시아네이트 (1.808 g, 15.7 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 36 시간 동안 교반한 후, 고체로 농축시켰다. 재결정 (1:1 에틸 아세테이트:헥산)한 후, 헥산 (100 ㎖)으로 희석하여 교반한 후, 표제 화합물을 고체 (2.84 g, 9.43 mmol, 95％)로 수득하였다.
1-(3,5-디플루오로페닐메틸)히드라진카르복스아미드 메탄술포네이트
실온에서, 테트라히드로푸란 (25 ㎖) 중의 Boc 세미카르바지드 (1.81 g, 6.00 mmol)를 대신하여 메탄술폰산 (0.725 g, 6.3 mmol, 1.05 당량)을 한 번에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24 시간 동안 교반한 후, 22 시간 동안 환류하며 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 필터 케이크를 디클로로메탄으로 헹궜다. 고체를 진공하에 밤새 60 ℃로 건조시켜 표제 화합물을 고체 (1.32 g, 4.44 mmol, 74％)로 수득하였다.
1-[4-[4-(1-에톡시카르보닐-1-메틸에톡시)페닐]부티릴]-2-(3,5-디플루오로페닐-메틸)세미카르바지드
실온에서, 에틸 아세테이트 (10 ㎖) 중의 4-[4-(1-에톡시카르보닐-1-메틸에톡시)페닐]부티르산 (1.0072 g, 3.42 mmol)에 DMF (1 피펫 방울)를 첨가한 후, 옥살릴 클로라이드 (0.728 g, 5.73 mmol)을 5 분 동안 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 오일로 농축시켰다. 오일을 톨루엔 (20 ㎖)으로 2회 재구성하고, 오일로 농축한 후, 에틸 아세테이트 (3 ㎖)에 용해시켰다. 1-(3,5-디플루오로페닐메틸)히드라진 카르복스아미드 메탄술포네이트 (1.025 g, 3.45 mmol)를 0 ℃에서 에틸 아세테이트 (10 ㎖)에 현탁시키고, 피리딘 (0.65 ㎖, 636 ㎖, 8.04 mmol)을 첨가하였다. 에틸 아세테이트 중의 산 클로라이드의 용액을 이후 15 분 동안 적가하고, 생성된 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1N HCl로 2 회 세척한 후, 포화 수성 NaCl로 세척하였다. 이후, 건조(MgSO4)하고, 여과하고, 오일로 농축하고, 실리카 겔 (에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 고체 (1.1436 g, 70％)로 수득하였다.
2-(4-{3-[1-(3,5-디플루오로벤질)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-프로필}-페녹시)-2-메틸프로피온산, 에틸 에스테르
1-[4-[4-(1-에톡시카르보닐-1-메틸에톡시)페닐]부티릴]-2-(3,4-디클로로페닐메틸)-4-(n-프로필)세미카르바지드 (1.06 g, 2.26 mmol) 및 캄포술폰산 (0.5283 g, 2.27 mmol)을 대신하여, 에틸 아세테이트 (12 ㎖)를 첨가하고, 생성된 용액을 22 시간 동안 환류하며 가열시켰다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석한 후, 포화 수성 NaHCO3로 세척한 후, 포화 수성 NaCl로 세척하였다. 이후, 건조(MgSO4)하고, 여과하고 오일로 농축하고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (1:1 에틸 아세테이트:헥산)하여 표제 화합물을 오일 (0.3836 g, 37％)로 수득하였다.
2-(4-{3-[1-(3,5-디플루오로벤질)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-프로필}-페녹시)-2-메틸프로피온산
실온에서, 메탄올 (3 ㎖) 중의 트리아졸론 에틸 에스테르 (0.2971 g, 0.647 mmol)을 대신하여 1N NaOH (2 ㎖, 2.0 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에 서 16 시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 1N HCl을 첨가하여 산성화하고, 오일로 농축시키고, 에틸 아세테이트 (35 ㎖)와 물 (25 ㎖) 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 유기상을 포화 수성 NaCl로 세척한 후, 건조(MgSO4)하고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 오일 (0.2643 g, 95％)로 수득하였다.
실시예 124
(3-메톡시페닐)메틸렌히드라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
에틸 아세테이트 (15 ㎖) 중의 t-부틸 카르바제이트 (5.59 g, 42.3 mmol)의 용액에 m-아니살데히드 (5.17 ㎖, 5.76 g, 42.3 mmol)를 교반하면서 첨가하였다. 헥산 (70 ㎖)을 서서히 첨가하자, 결정이 생겼다. 생성된 슬러리를 실온에서 45 분 동안 교반한 후, 0 ℃로 냉각시켰다. 슬러리를 60 분 동안 0 ℃에서 교반한 후, 여과하고, 차가운 헥산 (20 ㎖)으로 헹구고, 40 ℃에서 진공하에 건조하여 표제 화합물을 고체 (9.68 g, 91.4％)로 수득하였다.
일부는 에틸 아세테이트로부터 재결정하였고, 원소 분석하였다.
(3-메톡시벤질)히드라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
(3-메톡시페닐)메틸렌히드라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (7.03 g, 28.1 mmol) 및 Pt/C (5％, 5.07 g)를 THF (80 ㎖)에 슬러리화시키고, 50 psi, 실온에서 8 시간 동안 수소첨가하였다. 이후, 슬러리를 셀라이트를 통해 여과하고, 50 ℃에서 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 오일 (6.68 g, 94.0％)로 수득하 였다.
3-(아미노카르보닐)-2-(3-메톡시페닐메틸)히드라진 카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
(3-메톡시벤질)히드라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (6.30 g, 25.0 mmol)를 이소프로필 알콜 (65 ㎖)에 용해시켰다. 트리메틸실릴 이소시아네이트 (4.73 g, 34.9 mmol)를 주사기를 통해 한 번에 첨가하고, 용액을 실온에서 7 시간 동안 교반하였다. 슬러리를 0 ℃로 냉각하고, 여과하고, 고체를 차가운 이소프로판올로 헹궜다. 고체를 진공하에 40 ℃로 건조하여 표제 화합물을 백색 고체 (4.17 g, 63.9％)로 수득하였다. 여액을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc)로 정제하여 추가의 화합물 (0.91 g, 12.3％)을 수득하였다. 이 2 개의 분 획을 합하여 표제 화합물 5.82 g (76.2％)을 수득하였다.
1-(3-메톡시페닐메틸)히드라진 카르복스아미드 메탄술포네이트
3-(아미노-카르보닐)-2-(3-메톡시페닐메틸)히드라진 카르복실산, 1,1-디메틸-에틸 에스테르 (5.30 g, 17.9 mmol)를 디클로로메탄 (60 ㎖)에 용해시켰다. 메탄술폰산 (1.93 g, 19.9 mmol)을 한 번에 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 슬러리를 0 ℃로 냉각시키고, 여과하고, 고체를 차가운 디클로로메탄으로 헹궜다. 고체를 진공하에 40 ℃에서 건조하여 표제 화합물을 백색 고체 (5.05 g, 96.6％)로 수득하였다.
1-[4-[4-(1-에톡시카르보닐-1-메틸에톡시)페닐]부티릴]-2-(3-메톡시페닐-메틸)세미카르바지드
4-[4-(1-에톡시카르보닐-1-메틸-에톡시)-페닐]부티르산 (4.86 g, 16.5 mmol)을 에틸 아세테이트 (40 ㎖)에 용해시켰다. 옥살릴 클로라이드 (2.43 g, 19.14 mmol)를 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드 (100 mg, 1.37 mmol)의 존재하에 이 용액에 적가하였다. 산 클로라이드의 형성이 완결되었음을 HPLC로 확인하였다. 이후, 이 용액을 0 ℃에서 에틸 아세테이트 (55 ㎖) 중의 1-(3-메톡시페닐메틸)히드라진 카르복스아미드 메탄술포네이트 (4.80 g, 16.5 mmol) 및 피리딘 (1.30 g, 16.5 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 0 ℃에서 6 시간 동안 교반한 후, 피리딘을 추가로 첨가하고 (1.30 g, 16.5 mmol), 용액을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 가온하고, 1N HCl (2×80 ㎖) 및 5％ 수성 NaHCO3 (2 ×80 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4)하고, 여과하고, 밀랍성 고체로 농축시켰다. 고체를 톨루엔 (17 ㎖)과 헵탄 (7 ㎖)의 혼합물로부터 60 ℃에서 재결정하고, 0 ℃로 냉각하고, 여과하였다. 이 고체를 진공하에 40 ℃에서 건조하여 표제 화합물을 백색 고 체 (5.50 g, 65％)로 수득하였다.
2-{4-{3-[1-(3-메톡시벤질)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-프로필}-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르
1-[4-[4-(1-에톡시카르보닐-1-메틸-에톡시)페닐]부티릴]-2-(3-메톡시페닐메틸)세미카르바지드 (4.08 g, 8.65 mmol)를 에틸 아세테이트 (7.5 ㎖)에 용해시켰다. 캄포르술폰산 (2.21 g, 9.51 mmol)을 한 번에 첨가하고, 용액을 밤새 환류하며 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3 (2×40 ㎖)로 세척한 후, 1N HCl (2×40 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 오일로 농축하고, 에틸 아세테이트 (40 ㎖)에 다시 용해시켰다. 암버리스트-15 수지 (4.41 g)를 첨가하고, 혼합 물을 50 ℃로 냉각시키고, 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 9:1 에틸 아세테이트:헥산)로 정제하여 표제 화합물을 오일 (1.93 g, 49.2％)로 수득하였다.
2-(4-{3-[1-(3-메톡시-벤질)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-프로필}-페녹시)-2-메틸-프로피온산
2-(4-{3-[1-(3-메톡시-벤질)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-프로필}-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (1.55 g, 3.42 mmol)를 에탄올 (7.5 ㎖)과 물 (7.5 ㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 고체 수산화나트륨 (0.36 g, 8.73 mmol)을 한 번에 첨가하고, 용액을 70 ℃로 가온하고, 1 시간 동안 교반하였 다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 6N HCl로 pH를 7로 조정하였다. 용액을 오일로 농축하고, 1N HCl (10 ㎖)과 에틸 아세테이트 (15 ㎖) 사이에 분배시켰다. 이후, 수층을 에틸 아세테이트 (15 ㎖)로 다시 추출하고, 합한 유기층을 건조(MgSO4)하고, 여과하고, 진공하에 50 ℃에서 농축하여 표제 화합물을 오일 (1.41 g, 97.0％)로 수득하였다.
실시예 125
(3,4-디클로로페닐)메틸렌히드라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
에틸 아세테이트 (10 ㎖) 중의 t-부틸 카르바제이트 (4.99 g, 37.76 mmol)의 용액에 격렬하게 교반하면서 에틸 아세테이트 (10 ㎖) 중의 3,4-디클로로벤즈알데히드 (6.77 g, 38.6 mmol)의 용액을 첨가한 후, 헥산 (40 ㎖)을 첨가하였다. 결정이 생기고, 생성된 슬러리를 실온에서 15 분 동안 교반한 후, 0 ℃로 냉각시키고, 이 온도에서 45 분 동안 유지시켰다. 고체를 여과하고, 차가운 헥산으로 헹구고, 진공하에 60 ℃에서 건조시켜 표제 화합물을 고체 (10.10 g, 92.4％)로 수득하였다.
일부를 분석하기 위해 재결정하였다 (에틸 아세테이트).
2-(3,4-디클로로페닐메틸)히드라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
이민 (2.90 g, 10.03 mmol) 및 5％ Pt/S/C (습윤 촉매 55％ 4.31 g, 1.94 g) 대신에, 테트라히드로푸란 (30 ㎖)을 첨가하고, 생성된 슬러리를 50 psi 수소, 실온에서 16 시간 동안 수소첨가하였다. 슬러리를 여과하고, 여액을 오일로 농축하고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산 내지 헥산 중의 15％ 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 표제 화합물을 오일 (2.56 g, 8.79 mmol, 88％)로 수득하였다.
2-(프로필아미노카르보닐)-2-(3,4-디클로로페닐메틸)히드라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
실온에서, 이소프로판올 (25 ㎖) 중의 히드라지드 (2.30 g, 7.90 mmol) 대신에 프로필 이소시아네이트 (0.89 ㎖, 0.808 g, 9.50 mmol)를 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 용액을 오일로 농축시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산 중의 40％ 에틸 아세테이트)하여 표제 화합물을 오일 (2.63 g, 88％)로 수득하였다.
N-프로필-1-(3,4-디클로로페닐메틸)히드라진카르복스아미드 메탄술포네이트
실온에서, 디클로로메탄 (20 ㎖) 중의 BOC 세미카르바지드 (2.15 g, 5.71 mmol) 대신에 메탄술폰산 (0.39 ㎖, 0.578 g, 6.01 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 16 시간 동안 환류시키면서 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 발포체로 농축시키고, t-부틸 메틸 에테르로 분쇄하여 표제 화합물을 고체 (2.03 g, 5.53 mmol, 95％)로 수득하였다. 분획을 분석하기 위해 재결정시켰다 (에틸 아세테이트/에탄올).
1-[4-[4-(1-에톡시카르보닐-1-메틸에톡시)페닐]부티릴]-2-(3,4-디클로로페닐-메틸)-4-(프로필)세미카르바지드
실온에서, 에틸 아세테이트 (10 ㎖) 중의 4-[4-(1-에톡시카르보닐-1-메틸에톡시)페닐]-부티르산 (1.005 g, 3.41 mmol)을 DMF (1 피펫 방울)를 첨가한 후, 옥살릴 클로라이드 (0.4 ㎖, 0.582 g, 4.58 mmol)을 3 분 동안 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 오일로 농축시켰다. 오일을 톨루엔 (20 ㎖)으로 2 회 재구성하고, 오일로 농축시킨 후, 에틸 아세테이트 (3 ㎖)에 용해시켰다. N-프로필-1-(3,4-디클로로페닐메틸)히드라진 메탄-술포네이트 (1.1458 g, 3.08 mmol)를 0 ℃에서 에틸 아세테이트 (10 ㎖)에 현탁시키고, 피리딘 (0.65 ㎖, 636 mg, 8.04 mmol)을 첨가하였다. 에틸 아세테이트 중의 산 클로라이드의 용액을 2 분 동안 적가하고, 생성된 혼합물을 0 ℃에서 15 분 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 에틸 아세테이트에 희석하고, 1N HCl로 2 회 세척한 후, 포화 수성 NaCl로 세척하였다. 이후, 건조(MgSO4)하고, 여과하고, 오일로 농축시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (3:2 에틸 아세테이트:헥산)하여 표제 화합물을 오일 (1.4397 g, 85％)로 수득하였다.
1-[4-[4-(1-카르복시-1-메틸에톡시)페닐]부티릴]-2-(3,4-디클로로페닐메틸)-4-(프로필)세미카르바지드
실온에서, 메탄올 (5 ㎖) 중의 1-[4-[4-(1-에톡시카르보닐-1-메틸에톡시)-페닐]부티릴]-2-(3,4-디클로로페닐메틸)-4-(프로필)세미카르바지드 (0.609 g, 1.10 mmol) 대신에 1N NaOH (2.0 ㎖, 2.0 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 16 시간 동안 교반하였다. 이후, 용액을 오일로 농축하고, 에틸 아세테이트와 1N HCl 사이에 분배시켰다. 이후, 유기상을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 건조 (MgSO4)하고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 무정형 고체 (0.5563 g, 1.06 mmol, 96％)로 수득하였다.
2-(4-{3-[1-(3,4-디클로로벤질)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-프로필}-페녹시)-2-메틸프로피온산
1-[4-[4-(1-카르복시-1-메틸에톡시)-페닐]부티릴]-2-(3,4-디클로로페닐메틸)-4-(프로필)세미카르바지드 (0.3658 g, 0.697 mmol) 및 캄포술폰산 (0.1658 g, 0.714 mmol) 대신에 톨루엔 (10 ㎖)을 첨가하고, 생성된 용액을 90 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 용액을 오일로 농축시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (7:3 에틸 아세테이트:헥산)하여 표제 화합물을 오일 (0.2397 g, 0.473 mmol, 68％)로 수득하였다.
2-(4-{3-[1-(3,4-디클로로벤질)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-프로필}-페녹시)-2-메틸프로피온산, 에틸 에스테르
1-[4-[4-(1-에톡시카르보닐-1-메틸에톡시)페닐]부티릴]-2-(3,4-디클로로페닐메틸)-4-(프로필)세미카르바지드 (0.4976 g, 0.901 mmol) 및 캄포술폰산 (0.2078 g, 0.895 mmol) 대신에 에틸 아세테이트 (10 ㎖)를 첨가하고, 생성된 용액을 12 시간 동안 환류하며 가열하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석한 후, 포화 수성 NaHCO3로 세척한 후, 포화 수성 NaCl로 세척하였다. 이후, 건조(MgSO4)하고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 오일 (0.4532 g, 0.848 mmol, 94％)로 수득하였다.
2-(4-{3-[1-(3,4-디클로로벤질)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-프로필]-페녹시)-2-메틸프로피온산
실온에서, 메탄올 (5 ㎖) 중의 트리아졸론 에틸 에스테르 (0.3879 g, 0.726 mmol) 대신에 수산화나트륨 (2.0M 용액 중 2.0 ㎖, 2.0 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 오일로 농축시키고, 에틸 아세테이트와 1N HCl 사이에 분배시켰다. 유기상을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 건조(MgSO4)하고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (0.336 g, 0.646 mmol, 89％)을 오일로 수득하였다.
실시예 126
페닐메틸렌히드라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
에틸 아세테이트 (15 ㎖) 중의 t-부틸 카르바제이트 (5.62 g, 42.5 mmol)의 용액에 교반하면서 벤즈알데히드 (4.51 g, 42.5 mmol)을 첨가하였다. 결정이 생겼고, 생성된 슬러리를 실온에서 45 분 동안 교반하였다. 헥산 (70 ㎖)을 첨가하고, 슬러리를 0 ℃로 냉각시켰다. 슬러리를 0 ℃에서 60 분 동안 교반한 후, 여과하고, 차가운 헥산 (20 ㎖)에 헹구고, 진공하에 40 ℃에서 건조시켜 표제 화합물을 고체 (8.34 g, 89.0％)로 수득하였다.
페닐메틸히드라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
페닐메틸렌-히드라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (7.00 g, 31.8 mmol) 및 5％ Pt/C (5.32 g)를 THF (70 ㎖)에 슬러리화시키고, 교반하고, 실온에서 3 시간 동안 (50 psi)에서 수소첨가하였다. 이후, 슬러리를 셀라이트를 통해 여과하여 촉매를 제거하고, 진공하에 50 ℃에서 농축시켜 표제 화합물을 투명한 오일 (6.36 g, 90.0％)로 수득하였다.
2-(프로필아미노카르보닐)-2-(페닐메틸)히드라진 카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
이소프로판올 (25 ㎖) 중의 페닐메틸히드라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (2.54 g, 11.4 mmol)의 용액에 프로필 이소시아네이트 (1.51 g, 17.6 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 백색 고체로 농축시켰다. 이 고체를 에틸 아세테이트 (25 ㎖)에 용해시키고, 물 (25 ㎖) 및 10％ 수성 NaCl (25 ㎖)로 세척하고, 건조 (MgSO4)하고, 여과하고 회백색 고체로 농축시켰다. 이후, 재결정 (2:3 에틸 아세테이트:헥산)하고 진공하에 건조하여 표제 화합물을 백색 고체 (2.53 g, 72.1％)로 수득하였다.
N-프로필-1-페닐메틸히드라진 카르복스아미드 메탄술포네이트
2-(프로필아미노카르보닐)-2-(페닐메틸)히드라진 카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (2.33 g, 7.58 mmol)를 디클로로메탄 (25 ㎖)에 용해시켰다. 메탄술폰산 (615 ㎕, 9.48 mmol)을 한 번에 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 8 시간 동안 환류하며 가열한 후, 농축시켜 표제 화합물을 조 백색 고체 (2.47 g, 107％)로 수득하였다.
1-[4-[4-(1-에톡시카르보닐-1-메틸에틸)페닐]부티릴]-2-페닐메틸-4-(프로필)세미카르바지드
4-[4-(1-에톡시카르보닐-1-메틸-에톡시)-페닐]부티르산 (1.50 g, 5.04 mmol)을 에틸 아세테이트 (10 ㎖)에 용해시켰다. 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드 (30.1 ㎕, 0.41 mmol)의 존재하에 옥살릴 클로라이드 (524 ㎕, 6.01 mmol)를 이 용액에 적가하였다. 산 클로라이드 형성이 완결되었는 지를 HPLC로 확인하였다. 이후, 이 용액을 농축하여 잔류하는 옥살릴 클로라이드를 제거하고, 생성된 오일을 에틸 아세테이트 (10 ㎖)에 다시 용해시켰다. 이후, 이 용액을 0 ℃에서 에틸 아세테이트 (15 ㎖) 중의 N-프로필-1-페닐메틸히드라진 카르복스아미드 메탄술포네이트 (1.52 g, 5.01 mmol) 및 피리딘 (970 ㎕, 12.6 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 용액을 실온으로 가온하고, 1N HCl (2 ×20 ㎖) 및 5％ 수성 NaHCO3 (2×20 ㎖)로 세척한 후, 포화 수성 NaCl (20 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4)하고, 여과하고, 노란색 오일로 농축시켰다. 오일을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 1:1 에틸 아세테이트:헥산)로 정제하여 표제 화합물을 투명 오 일 (1.42 g, 59％)로 수득하였다.
2-{4-[3-(1-페닐메틸-5-옥소-4-프로필-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-프로필]-페녹시}-2-메틸프로피온산 에틸 에스테르
1-[4-[4-(1-에톡시카르보닐-1-메틸에톡시)페닐]부티릴]-2-페닐메틸-4-(프로필)세미카르바지드 (1.26 g, 2.61 mmol)를 에틸 아세테이트 (15 ㎖)에 용해시켰다. 캄포르술폰산 (670 mg, 2.88 mmol)을 한 번에 첨가하고, 용액을 1 시간 동안 환류하며 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3 (2×10 ㎖)로 세척한 후, 1N HCl (2×10 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 건조(MgSO4)하고, 투명하고 무색의 오일로 농축시켰다. 물질을 플러그 실리카 겔 여과 (구배 디클로로메탄 내 지 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 투명하고 무색인 오일 (0.86 g, 71％)로 수득하였다.
2-(4-{3-[1-(페닐메틸)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-프로필}-페녹시)-2-메틸프로피온산
2-(4-{3-[1-(페닐메틸)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-프로필}-페녹시)-2-메틸프로피온산 에틸 에스테르 (557 mg, 1.20 mmol)를 에탄올 (5 ㎖)에 용해시키고, 1N 수성 NaOH (3.6 ㎖, 3.6 mmol)를 한 번에 첨가하고, 용액을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 용액을 불투명한 무색 오일로 농축시켰다. 이 오일을 물 (5 ㎖)로 희석시키고, t-부틸 메틸 에테르 (5 ㎖)로 세척하였다. 수층의 pH를 진한 HCl로 1 미만으로 조정하고, 수층을 에틸 아세테이트 (10 ㎖, 이후 5 ㎖)로 추출하였다. 이 용액을 1N 수성 HCl (5 ㎖) 및 포화 수성 NaCl (5 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 투명하고 무색인 오일 (442 mg, 84.5％)로 수득하였다.
실시예 127
단계 A:
N4- 에틸 트리아졸리논 (1 g, 0.003 mol)을 DMF (28 ㎖) 중의 벤질 브로모아세테이트 (0.089 ㎖, 0.0056 mol) 및 분말 K2CO3 (1.99 g, 0.014 mol)과 합하고, 67 ℃에서 밤새 교반하였다. 에테르를 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 물로 추출하였다. 플래시 크로마토그래피 (2:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 아 미드를 수득하였다. C27H33N3O6 (MW = 495.65); 질량 분석 (MH+) = 496.2
단계 B:
단계 A의 아미드 (1.28 g, 0.0026 mol)를 에틸 아세테이트 (20 ㎖)에 용해시키고, 질소로 퍼징하였다. 팔라듐 촉매 (0.128 g, 10％)를 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 퍼징시켰다. 수소 기체를 시스템에서 방출시키고, 반응물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 추가의 정제없이 사용하였다. C20H27N3O6 (MW = 405.45); 질량 분석 (MH+) = 406.3;
단계 C:
단계 B의 에스테르 (0.200 g, 0.00049 mol)를 에탄올 (6 ㎖)에 용해시키고, 2N NaOH (3 ㎖)로 처리하였다. 용액을 1 시간 동안 환류시켰다. 물을 혼합물에 첨가하고, 층을 에테르로 추출하였다. 수층을 1N HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조한 후, 농축 시켜 원하는 생성물을 백색 발포체로 수득하였다. C19H25N3O6 (MW = 391.43); 질량 분석 (MH+) = 392.3
실시예 128
단계 A:
실시예 127, 단계 B에서 기술한 산의 THF 용액 (0.190 g, 0.00047 mol)을 EDC (0.134 g, 0.0007 mol) 및 HOAt (0.064 g, 0.0047 mol)로 처리하였다. 동몰량의 4-메틸 벤질 아민 (0.060 ㎖, 0.00047 mol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 다시 용해시키고, 물로 추출하였다. 플래시 크로마토그래피 (100％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 아미드를 수득하였다. C28H36N4O5 (MW = 508.62); 질량 분석 (MH+) = 509.4
단계 B:
단계 A의 아미드 (0.150 g, 0.00029 mol)를 디옥산 (3 ㎖) 및 물 (3 ㎖)에 용해시킨 후, LiOH (0.007 g, 0.00029 mol)로 처리하였다. 반응물을 2 시간 동안 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 층을 에테르로 추출하였다. 수층을 1N HCl로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 농축시켜 원하는 생성물을 백색 발포체로 수득하였다. C27H34N4O5 (MW = 494.60); 질량 분석 (MH+) = 495.4
실시예 129
(나프탈렌-2-일)메틸렌히드라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
에틸 아세테이트 (22 ㎖) 중의 t-부틸 카르바제이트 (7.59 g, 57.4 mmol)의 용액에 2-나프탈데히드 (8.98 g, 57.5 mmol)을 교반하면서 첨가하였다. 이 투명한 노란색 용액을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 헥산 (105 ㎖)을 적가하고, 고체를 용액에 침전시켰다. 슬러리를 0 ℃로 냉각시키고, 고체를 여과하고, 차가운 헥산 (20 ㎖)으로 헹궜다. 고체의 제2 수확물을 여액으로부터 수득하고, 여과하고 제1 수확물과 합하였다. 합한 고체를 재결정하고 (EtOAc), 여과하였다. 여액을 원래 부피의 반으로 농축시켜 제2 수확물을 수거하고, 생성된 고체를 0 ℃에서 여과하였다. 고체의 제2 수확물을 합하고, 진공하에 40 ℃에서 건조시켜 표제 화합 물을 고체 (13.17 g, 85.0％)로 수득하였다.
(나프탈렌-2-일)메틸히드라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
(나프탈렌-2-일)메틸렌히드라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (7.08 g, 26.2 mmol) 및 5％ Pt/C (7.11 g)을 THF (70 ㎖)에 슬러리화하고, 50 psi, 실온에서 4 시간 동안 수소첨가하였다. 5％ Pt/C (1.78 g)의 제2 충전물을 첨가하고, 16 시간 동안 계속하여 수소첨가하였다. 슬러리를 셀라이트를 통해 여과하여 촉매를 제거하고, 진공하에 50 ℃로 농축하여 표제 화합물을 투명한 오일 (7.01 g, 98.3％)로 수득하였다.
2-(에틸아미노카르보닐)-2-(나프탈렌-2-일)메틸히드라진 카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
(나프탈렌-2-일)메틸-히드라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (2.84 g, 10.4 mmol)를 이소프로판올 (30 ㎖)에 용해시켰다. 에틸 이소시아네이트 (1.23 ㎖, 15.6 mmol)를 한 번에 첨가하고, 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 노란색 오일로 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 2:3 EtOAc:헥산)하여 표제 화합물을 투명하고 무색인 오일 (2.66 g, 55％)로 수득하였다.
N-에틸-2-(나프탈렌-2-일)메틸히드라진 카르복스아미드 메탄술포네이트
2-(에틸아미노카르보닐)-2-(나프탈렌-2-일)메틸히드라진 카르복실산, 1,1-디 메틸에틸 에스테르 (2.52 g, 7.34 mmol)를 디클로로메탄 (25 ㎖)에 용해시켰다. 메탄술폰산 (524 ㎕, 8.07 mmol)을 한 번에 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 용액을 8 시간 동안 환류하며 가열한 후, 농축시켜 표제 화합물을 백색 무정형 고체 (2.49 g, 96％)로 수득하였다.
1-[4-[4-(1-에톡시카르보닐-1-메틸에톡시)페닐]부티릴]-2-(나프탈렌-2-일)메틸-4-(프로필)세미카르바지드
4-[4-(1-에톡시카르보닐-1-메틸-에톡시)-페닐]부티르산 (1.35 g, 4.59 mmol)을 에틸 아세테이트 (10 ㎖)에 용해시켰다. 옥살릴 클로라이드 (425 ㎕, 4.86 mmol)를 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드 (25 ㎕, 0.34 mmol)의 존재하에 이 용액에 적가하였다. 산 클로라이드의 형성이 완결되었음을 HPLC로 확인하였다. 이후, 이 용액을 농축하여 잔류하는 옥살릴 클로라이드를 제거하고, 생성된 오일을 에틸 아세테이트 (10 ㎖)에 용해시켯다. 이후, 이 용액을 0 ℃에서 에틸 아세테이트 (15 ㎖) 중의 N-에틸-2-(나프탈렌-2-일)메틸히드라진 카르복스아미드 메탄술포네이트 (1.50 g, 4.42 mmol) 및 피리딘 (895 ㎕, 11.1 mol)의 현탁액에 적가하였다. 0 ℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 용액을 실온으로 가온하고, 1N HCl (2 ×25 ㎖)로 세척하고, 5％ 수성 NaHCO3 (2×25 ㎖)로 세척한 후, 포화 수성 NaCl (25 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4)하고, 여과하고 노란색 오일로 농축하고, 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 7:3 에틸 아세테이트:헥산)로 정제하여 표제 화합물을 오일 (1.59 g, 69％)로 수득하였다.
2-{4-[3-(4-에틸-1-(나프탈렌-2-일)메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-프로필]-페녹시}-2-메틸프로피온산 에틸 에스테르
1-[4-[4-(1-에톡시카르보닐-1-메틸에톡시)페닐]부티릴]-2-(나프탈렌-2-일)메 틸-4-(프로필)세미카르바지드 (1.30 g, 2.51 mmol)를 에틸 아세테이트 (15 ㎖)에 용해시켰다. 캄포르술폰산 (0.645 g, 2.78 mmol)을 한 번에 첨가하고, 용액을 4 시간 동안 환류하며 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3 (2×20 ㎖)로 세척한 후, 1N HCl (2×20 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4)하고, 농축하여 표제 화합물을 투명하고 무색인 오일 (1.23 g, 98％)로 수득하였다.
2-{4-[3-(4-에틸-1-(나프탈렌-2-일)메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-프로필]-페녹시}-2-메틸프로피온산
2-{4-[3-(4-에틸-1-(나프탈렌-2-일)-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-프로필]-페녹시}-2-메틸프로피온산 에틸 에스테르 (725 mg, 1.45 mmol)를 에탄올 (10 ㎖)에 용해시키고, 1N NaOH (4.3 ㎖, 4.3 mmol)를 한 번에 첨가하고, 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이후, 용액을 오일로 농축시키고, t-부틸 메틸 에테르 (5 ㎖)로 세척하였다. 수상의 pH를 진한 HCl로 1 미만으로 조정하고, 에틸 아세테이트 (2×10 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조(MgSO4)하고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 투명한 노란색 오일 (0.570 g, 83％)로 수득하였다.
실시예 130
5-[3-(4-히드록시-페닐)-프로필]-2-(4-메틸-벤질)-4-프로필-2,4-디히드로-[1,2,4]-트리아졸-3-온
1-[(4-메톡시페닐)부티릴]-2-(4-메틸페닐메틸)-4-프로필)세미카르바지드 (0.312 g, 0.785 mmol) 및 과량의 피리딘 히드로클로라이드를 180 ℃에서 1 시간 동안 교반하면서 함께 용융시켰다. 실온으로 냉각한 후, 내용물을 에틸 아세테이트 (25 ㎖) 및 5N HCl (25 ㎖)로 희석시켰다. 유기층을 추가의 5N HCl (25 ㎖)로 세척한 후, 포화 수성 NaHCO3 (2×25 ㎖)로 세척하였다. 이후, 유기층을 포화 수성 NaCl (25 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)하고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 노란색 오일 (0.201 g, 0.55 mmol, 70％)로 수득하였다. 이전 실시예에 따른 스펙트럼 데이타: C22H28N3O3로 계산한 정확한 질량 분석 (M + H+
): 366.2182. 실측치: 366.2192
실시예 131
(3,4-디메틸페닐)메틸렌히드라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
에틸 아세테이트 (15 ㎖) 중의 t-부틸 카르바제이트 (5.06 g, 38.3 mmol)의 용액에 3,4-디메틸벤즈알데히드 (5.20 ㎖, 5.26 g, 39.2 mmol)를 교반하면서 첨가하였다. 결정이 생겼고, 생성된 슬러리를 실온에서 45 분 동안 교반하였다. 헥산 (70 ㎖)을 첨가하고, 슬러리를 0 ℃로 냉각시켰다. 슬러리를 0 ℃에서 60 분 동안 교반한 후, 여과하고, 차가운 헥산 (20 ㎖)으로 헹구고, 진공하에 40 ℃에서 건조 시켜 표제 화합물을 고체 (8.76 g, 92.1％)로 수득하였다.
(3,4-디메틸벤질)히드라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
(3,4-디메틸페닐)메틸렌히드라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (7.02 g, 28.3 mmol) 및 5％ Pt/C (5.04 g)를 THF (70 ㎖)에 슬러리화시키고, 50 psi에서 실온에서 4 시간 동안 수소첨가하였다. 이후, 슬러리를 셀라이트를 통해 여과하고, 진공하에 50 ℃에서 농축시켜 표제 화합물을 투명한 오일 (6.74 g, 95.2％)로 수득하였다.
2-(메틸아미노카르보닐)-2-(3,4-디메틸페닐메틸)히드라진 카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
(3,4-디메틸페닐메틸)히드라진 카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (2.51 g, 10.0 mmol)를 이소프로판올 (25 ㎖)에 용해시켰다. 메틸 이소시아네이트 (1.0 ㎖, 16.7 mmol)를 주사기를 통해 한 번에 첨가하고, 용액을 주변 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (1H-NMR에 의해 87％ 효능 물질 3.30 g)로 수득하였다.
N-메틸-1-(3,4-디메틸페닐메틸)히드라진 카르복스아미드 메탄술포네이트
2-(메틸아미노카르보닐)-2-(3,4-디메틸페닐메틸)히드라진 카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (2.52 g, 8.20 mmol)를 디클로로메탄 (25 ㎖)에 용해시켰다. 메탄술폰산 (717 ㎕, 11.04 mmol)을 한 번에 첨가하고, 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 메탄술폰산 (132 ㎕, 2.0 mmol)을 추가로 첨가하고, 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 생성된 슬러리를 0 ℃로 냉각시키고, 여과하고, 고체를 차가운 디클로로메탄으로 헹궜다. 고체를 진공하에 40 ℃에서 밤새 건조시켜 백색 고체 (1.44 g)로 수득하였다. 여액을 농축하고, 재결정 (에틸 아세테이트)으로 정제하여 백색 고체 (0.73 g)를 추가로 수득하였다. 2 개의 수확물을 합하고, 균질화시쳐 표제 화합물을 백색 고체 (2.17 g, 87％)로 수득하였다.
1-[4-[4-(1-에톡시카르보닐-1-메틸에톡시)페닐]부티릴]-2-(3,4-디메틸페닐-메틸)-4-메틸세미카르바지드
4-[4-(1-에톡시카르보닐-1-메틸-에톡시)-페닐]부티르산 (1.46 g, 4.96 mmol)을 에틸 아세테이트 (10 ㎖)에 용해시켰다. 옥살릴 클로라이드 (474 ㎕, 5.46 mmol)를 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드 (30.6 ㎕, 0.39 mmol)의 존재하에 이 용액에 적가하였다. 산 클로라이드의 형성이 완결되었음을 HPLC로 확인하였다. 이후, 이 용액을 0 ℃에서 에틸 아세테이트 (15 ㎖) 중의 N-메틸-1-(3,4-디메틸페닐메틸)히드라진 카르복스아미드 메탄술포네이트 (1.50 g, 4.95 mmol) 및 피리딘 (1.00 ㎖, 12.9 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 0 ℃에서 6 시간 동안 교반한 후, 용액을 실온으로 가온하고, 1N HCl (2×20 ㎖), 5％ 수성 NaHCO3 (2×20 ㎖) 및 포화 수성 NaCl로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4)하고, 여과하고, 노란색 오일로 농축시켰다. 오일을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 9:1 에틸 아세테이트:헥산)로 정제하여 표제 화합물을 투명한 오일 (1.48 g, 62％)로 수득하였다.
2-(4-{3-[1-(3,4-디메틸페닐메틸)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-프로필}-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르
1-[4-[4-(1-에톡시카르보닐-1-메틸에톡시)페닐]부티릴]-2-(3,4-디메틸페닐메틸)-4-메틸세미카르바지드 (1.20 g, 2.47 mmol)를 에틸 아세테이트 (10 ㎖)에 용해시켰다. 캄포르술폰산 (0.64 g, 2.72 mmol)을 한 번에 첨가하고, 용액을 1 시간 동안 환류하며 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3 (2×8 ㎖), 이후 1N HCl (2×8 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 건조(MgSO4)하고, 농축시켜 표제 화합물을 투명하고, 무색인 오일 (1.08 g, 94％)로 수득하였다.
2-(4-{3-[1-(3,4-디메틸페닐메틸)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-프로필}-페녹시)-2-메틸프로피온산
2-(4-{3-[1-(3,4-디메틸페닐메틸)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-프로필}-페녹시)-2-메틸프로피온산 에틸 에스테르 (916 mg, 1.97 mmol)를 에탄올 (10 ㎖)에 용해시키고, 2N NaOH (3.0 ㎖, 6.0 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 용액을 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, 흐린 무색 오일로 농축시켰다. 이 오일을 1N HCl (10 ㎖)과 에틸 아세테이트 (10 ㎖) 사이에 분배시켰다. 수층을 에틸 아세테이트 (10 ㎖)로 다시 추출하였다. 고체를 교반하면서 이 용액으로부터 침전시켰다. 슬러리를 0 ℃로 냉각시키고, 여과하고, 진공하에 50 ℃에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (695 mg, 80％)로 수득하였다.
실시예 132
(4-t-부틸)메틸렌히드라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
에틸 아세테이트 (15 ㎖) 중의 t-부틸 카르바제이트 (5.02 g, 37.9 mmol)의 용액에 4-t-부틸벤즈알데히드 (6.40 ㎖, 6.21 g, 37.9 mmol)을 교반하면서 첨가하였다. 결정이 생겼고, 생성된 슬러리를 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 헥산 (30 ㎖)을 첨가하고, 슬러리를 0 ℃로 냉각시켰다. 슬러리를 0 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 여과하고, 차가운 헥산 (20 ㎖)으로 헹군 후, 진공하에 40 ℃에서 건조시켜 표제 화합물을 고체 (9.27 g, 88.3％)로 수득하였다.
(4-t-부틸벤질)히드라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
(4-t-부틸페닐)메틸렌히드라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (7.05 g, 25.5 mmol) 및 5％ Pt/C (5.01 g)을 THF (70 ㎖)에 슬러리화시키고, 50 psi, 실온에서 3 시간 동안 수소첨가시켰다. 이후, 슬러리를 셀라이트를 통해 여과시켜 촉매를 제거하고, 진공하에 50 ℃에서 농축시켜 표제 화합물을 투명한 오일 (6.79 g, 95.6％)로 수득하였다.
2-(메틸아미노카르보닐)-2-(4-t-부틸페닐메틸)히드라진 카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
(4-t-부틸벤질)히드라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (2.54 g, 9.12 mmo)를 이소프로판올 (25 ㎖)에 용해시켰다. 메틸 이소시아네이트 (0.83 g, 14.11 mmol)를 주사기를 통해 한 번에 첨가하고, 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시켜 표제 화합물을 밀랍성 백색 고체 (1H-NMR에 의해 89％ 효능 물질 3.22 g, 2.87 g, 93.7％)로 수득하였다.
N-메틸-1-(4-t-부틸페닐메틸)히드라진 카르복스아미드 메탄술포네이트
3-(메틸아미노카르보닐)-2-(4-t-부틸페닐메틸)히드라진 카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (2.56 g, 7.90 mmol)를 디클로로메탄 (25 ㎖)에 용해시켰다. 메탄술폰산 (641 ㎕, 9.88 mmol)을 한 번에 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 슬러리를 0 ℃로 냉각하고, 여과하고, 고체를 차가운 디클로로메탄으로 헹궜다. 고체를 진공하에 40 ℃에서 건조하여 표제 화합물을 백색 고체 (2.10 g, 80.1％)로 수득하였다.
1-[4-[4-(1-에톡시카르보닐-1-메틸에톡시)페닐]부티릴]-2-(4-t-부틸페닐-메틸)-4-메틸세미카르바지드
4-[4-(1-에톡시카르보닐-1-메틸-에톡시)-페녹시]부티르산 (0.89 g, 3.02 mmol)을 에틸 아세테이트 (10 ㎖)에 용해시켰다. 옥살릴 클로라이드 (316 ㎕, 3.62 mmol)를 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드 (17 ㎕, 0.24 mmol)의 존재하에 이 용액에 적가하였다. 산 클로라이드의 형성이 완결되었음을 HPLC로 확인하였다. 이후, 이 용액을 농축하여 과량의 옥살릴 클로라이드를 제거한 후, 에틸 아세테이트 (7 ㎖)에 다시 용해시켰다. 이후, 이 용액을 0 ℃에서 에틸 아세테이트 (10 ㎖) 중의 N-메틸-1-(3,4-디메틸페닐메틸)히드라진 카르복스아미드 메탄술포네이트 (1.02 g, 3.07 mmol) 및 피리딘 (256 ㎕, 6.14 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 0 ℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 피리딘 (256 ㎕, 6.14 mmol)을 추가로 첨가하고, 이 용액을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 실온으로 가온하고, 1N HCl (2×10 ㎖), 5％ 수성 NaHCO3 (2×10 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4)하고, 여과하고, 오렌지색 오일로 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 에틸 아세테이트)하여 표제 화합물을 투명한 오일 (1.06 g, 68％)로 수득하였다.
2-(4-{3-[1-(4-t-부틸페닐메틸)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-프로필]-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르
1-[4-[4-(1-에톡시카르보닐-1-메틸에톡시)페닐]부티릴]-2-(4-t-부틸 페닐메틸)-4-메틸세미카르바지드 (0.93 g, 1.82 mmol)를 에틸 아세테이트 (10 ㎖)에 용해시켰다. 캄포르술폰산 (0.46 g, 1.98 mmol)을 한 번에 첨가하고, 용액을 환류하며 가열하고, 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3 (2×8 ㎖), 1N HCl (2×8 ㎖) 및 포화 수성 NaCl (8 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 건조(MgSO4)하고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 투명하고 무색인 오일 (0.84 g, 93.6％)로 수득하였다.
2-(4-{3-[1-(4-t-부틸벤질)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-프로필}-페녹시)-2-메틸-프로피온산
2-(4-{3-[1-(4-t-부틸벤질)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-프로필}-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (0.69 g, 1.39 mmol)를 에탄올 (4 ㎖)에 용해시키고, 1N NaOH (4.75 ㎖)를 한 번에 첨가하고, 용액을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 용액을 흐린 무색의 오일로 농축시켰다. 이 오일을 1N HCl (5 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 사이에 분배시켰다. 이후, 수층을 에틸 아세테이트 (5 ㎖)로 다시 추출하고, 유기층을 합하고, 건조(MgSO4)하고, 여과하고, 진공하에 50 ℃로 농축시켜 표제 화합물을 투명한 오일 (0.56 g, 86％)로 수득하였다.
실시예 133
2-메틸-2-(4-{2-[5-옥소-4-프로필-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디히드 로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-에틸}-페녹시)-프로피온산
단계 A: 3-(4-메톡시-페닐)-N-프로필-프로피온아미드의 제조
메틸렌 클로라이드 (70 ㎖) 중의 3-(4-메톡시페닐)프로피온산 (8.0 g, 44.4 mmol), 프로필아민 히드로클로라이드 (4.24 g, 44.4 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (0.65 g, 5.33 mmol) 및 트리에틸아민 (6.9 ㎖, 48.96 mmol)의 용액에 1-[(3-디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (10.21 g, 53.28 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 주변 온도에서 교반한 후, 메틸렌 클로라이드로 희석하였다. 혼합물을 1N 염산, 2N 수산화나트륨, 물, 염수로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 증발시켜 순수한 생성물 (10.36 g, 95.4％)로 수득하였다.
단계 B: 3-(4-메톡시페닐)-N-프로필-프로피온이미드산 메틸 에스테르의 제 조
메틸렌 클로라이드 (15 ㎖) 중의 3-(4-메톡시-페닐)-N-프로필-프로피온아미드 (3.0 g, 13.57 mmol)의 용액에 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 92.0 g, 13.57 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. HPLC 및 TMC 분석은 출발 물질이 존재함을 나타냈다. 추가의 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (0.25 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2.5 시간 동안 교반하고, 차가운 포화 수성 탄산칼륨 용액으로 급냉시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 건조하고, 증발 건조시켜 순수한 생성물 (3.0 g, 93.8％)로 수득하였다.
단계 C:
의 제조
메틸렌 클로라이드 (10 ㎖) 중의 3-(4-메톡시페닐)-N-프로필-프로피온이미드 산 메틸 에스테르 (3.0 g, 12.77 mmol)의 용액에 메틸렌 클로라이드 (10 ㎖) 중의 4-트리플루오로메틸페닐히드라진 (2.25 g, 12.77 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 45 ℃에서 밤새 교반하였다. HPLC 및 TLC 분석은 상당한 출발 물질이 존재함을 나타냈다. 반응 혼합물을 밤새 환류시켰고, 별다른 변화가 없었다. 반응 용매를 증발시키고, 1,2-디클로로에탄 (20 ㎖)으로 대체하였다. 반응 혼합물을 84 ℃에서 72 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 건조하고, 농축 건조시켜 조 생성물 (5.3 g)을 수득하고, 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
ESMS m/z (상대 강도) 378.0 (M - H+, 50)
단계 D: 5-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-4-프로필-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온의 제조
무수 THF (25 ㎖) 중의 단계 C의 조 히드라진 중간체 (5.3 g)의 용액에 카르보닐디이미다졸 (2.5 g, 15.38 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 주변 온도에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토 그래피 (헥산 중의 에틸 아세테이트의 구배)로 정제하여 표제 화합물 (1.52 g)을 수득하였다.
단계 E: 5-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-4-프로필-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온의 제조
-78 ℃에서, 메틸렌 클로라이드 (36 ㎖) 중의 5-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-4-프로필-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온 (1.52 g, 3.75 mmol)의 용액에 삼브롬화붕소 (0.75 ㎖)를 첨가하고, 주변 온도로 가온하였다. 2 시간 후, 반응물을 물로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조하고, 증발 건조시켜 생성물 (1.35 g, 92.5％) 을 수득하였다.
단계 F: 2-메틸-2-(4-{2-[5-옥소-4-프로필-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-에틸}-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르의 제조
무수 DMF (2.5 ㎖) 중의 5-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-4-프로필-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온 (0.10 g, 0.26 mmol) 및 탄산세슘 (0.16 g, 0.49 mmol)의 혼합물에 에틸 2-브로모이소부티레이트 (81.1 mg, 60.6 ㎕, 0.42 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 75 ℃로 밤새 가열하였다. 추가의 에틸 2-브로모이소부티레이트 (30.3 ㎕)를 첨가하고, 혼합물을 110 ℃에서 밤새 교반하고, 주변 온도에서 주말 내내 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 5％ 수성 염화리튬 용액, 물, 염수로 세척하고, 건조하고 증발시켰다. 크로마토트론 크로마토그래피 (헥산 중의 에틸 아세테이트의 구배)하여 순수한 화합물 (94 mg, 70.7％)을 수득하였다.
단계 G: 2-메틸-2-(4-{2-[5-옥소-4-프로필-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-에틸}-페녹시)-프로피온산
2-메틸-2-(4-{2-[5-옥소-4-프로필-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-에틸}-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르 (94 mg, 0.19 mmol) 및 에탄올 (5 ㎖) 중의 수산화나트륨 (2.3 ㎖)의 2N 용액을 80 ℃에서 35 분 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 물을 첨가하고, 용액을 진한 염산 (pH 0 내지 1)으로 산성화시키고, 에테르로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발 건조시켜 순수한 화합물 (82 mg, 92.3％)로 수득하였다.
하기 화합물을 실질적으로 동일한 방법으로 제조하였다.
실시예 134
(4-{2-[5-옥소-4-프로필-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-에틸}-페녹시)-아세트산
실시예 135
2-메틸-2-(4-{2-[5-옥소-4-프로필-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-프로필}-페녹시)-프로피온산
실시예 136
(4-{2-[5-옥소-4-프로필-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-프로필}-페녹시)-아세트산
실시예 137
(4-{2-[4-[2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-5-옥소-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-에틸}-페녹시)-아세트산
실시예 138
2-(4-{2-[4-[2-(2-플루로올-페닐)-에틸]-5-옥소-1-(4-트리플루오로메틸-페 닐)-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-에틸}-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 139
(4-{3-[4-[2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-5-옥소-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-프로필}-페녹시)-아세트산
실시예 140
2-(4-{3-[4-[2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-5-옥소-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-프로필}-페녹시)-2-메톡시-프로피온산
실시예 141
2-메틸-4-{2-[5-옥소-4-프로필-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-에틸}-페녹시)-아세트산
단계 A: (2-요오도-4-{2-[5-옥소-4-프로필-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)- 4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-에틸}-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르의 제조
(4-{2-[5-옥소-4-프로필-1-(4-트리플루오로메틸페닐-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-에틸}-페녹시)아세트산 에틸 에스테르 (180 mg, 0.38 mmol), 요오드 (105 mg, 0.42 mmol), 황산은 (131 mg, 0.42 mmol) 및 에탄올의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 3.5 시간 후, 요오드 (86 mg) 및 황산은 (106 mg)을 추가로 첨가하고, 0.5 시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 건조하고, 증발 건조시켜 생성물 (217 mg, 95％)을 수득하였다.
단계 B: 2-메틸-4-{2-[5-옥소-4-프로필-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디 히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-에틸}-페녹시)아세트산 에틸 에스테르의 제조
디옥산 (3 ㎖) 중의 2-요오도-4-{2-[5-옥소-4-프로필-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-에틸}-페녹시)아세트산 (182 mg, 0.3 mmol), 메틸보론산 (53.9 mg, 0.9 mmol) 및 불화세슘 (136.7 mg, 0.9 mmol)의 혼합물을 탈기시키고,질소를 3 회 충전시킨 후, [1,1'-비스(디에페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄 (1:1)의 착물을 첨가하고, 반응 혼합물을 80 ℃로 가열하였다. 4 시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 증발시켰다. 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (헥산 중의 에틸 아세테이트의 구배)하여 순수한 혼합물 (73 mg, 49.3％)을 수득하였다.
단계 C: 2-메틸-4-{2-[5-옥소-4-프로필-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-에틸}-페녹시)아세트산의 제조
2-메틸-4-{2-[5-옥소-4-프로필-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-에틸}-페녹시)아세트산 에틸 에스테르 (70 mg, 0.14 mmol) 및 에탄올 (3.3 ㎖) 중의 수산화나트륨 (1.6 ㎖)의 2N 용액의 혼합물을 75 ℃에서 45 분 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 물을 첨가하고, 용액을 진한 염산 (pH 0 내지 1)로 산성화시키고, 에테르로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 건조하고, 증발 건조시켜 순수한 화합물 (60 mg, 96.4％)로 수득하였다.
하기 화합물을 실질적으로 동일한 방법으로 제조하였다.
실시예 142
2-메틸-2-(2-메틸-4-{2-[5-옥소-4-프로필-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-프로필}-페녹시)-프로피온산
실시예 143
2-메틸-2-(2-메틸-4-{2-[5-옥소-4-프로필-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-에틸}-페녹시)-프로피온산
실시예 144
2-메틸-2-(2-비닐-4-{2-[5-옥소-4-프로필-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5- 디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-에틸}-페녹시)-프로피온산
실시예 145
(2-요오도-4-{2-[5-옥소-4-프로필-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-에틸}-페녹시)-아세트산
실시예 146
(4-{2-[4-[2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-5-옥소-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-에틸}-2-메틸-페녹시)-아세트산
실시예 147
2-(4-{2-[4-(2-플루오로-페닐)-에틸]-5-옥소-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-에틸}-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 148
(4-{3-[4-[2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-5-옥소-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-프로필}-2-메틸-페녹시)-아세트산
실시예 149
2-(4-{3-[4-(2-플루오로-페닐)-에틸]-5-옥소-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-프로필}-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온 산
실시예 150
화학식 IV의 화합물의 다형체의 제조
표제 화합물 (5.75 g)을 에틸 아세테이트 (30 ㎖)와 합하고, 가열 환류하여 슬러리로 만들었다. 추가의 에틸 아세테이트 (9 ㎖)를 첨가하고, 환류하며 용액을 수득하였다. 용액을 냉각하자, 결정이 생겼다. 슬러리를 0 ℃로 냉각시키고, 이 온도를 1 시간 동안 유지시킨 후, 여과하고, 필터 케이크를 차가운 에틸 아세테이트로 헹궜다. 수득한 결정을 진공하에 60 ℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 원 하는 화학식 IV의 화합물의 다형체로 수득하였다. 5.45 g, 94.5％. 융점: 129.4 내지 130.3 ℃.
실시예 151
단계 A:
의 제조
실온에서 DMF (10 ㎖) 중의 5-브로모 살리실알데히드 (3.15 g, 15.6 mmol)의 용액에 K2CO3 (5.0 g, 36.2 mmol) 및 에틸 브로모아세테이트 (2.6 ㎖, 23.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르 (20 ㎖)로 희석하고, 1N HCl을 pH 3 내지 4까지 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B:
의 제조
MeONa (MeOH 10 ㎖ 중의 Na 88 mg (3.8 mmol)에서 제조)의 용액에 실온에서 메탄올 (1 ㎖) 중의 단계 A의 생성물의 용액을 첨가하였다. 예열된 조에서 80 ℃에서 혼합물을 10 분 동안 환류시켰다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 표제 화합물을 용액으로부터 백색 고체로 침전시켰다. 고체를 여과하여 제거 하고, 진공하에 건조시켰다. C10H7BrO3 (MW = 255.07); MS: m/z (M+
+ 1) = 256
단계 C:
의 제조
메틸 에틸 케톤 (300 ㎖) 중의 실시예 38, 단계 D에서 제조한 생성물 (11.3 g, 0.0436 mmol)의 용액에 3,4-디메틸벤질 클로라이드 (16.0 ㎖, 0.1089 mol)를 첨가한 후, 탄산칼륨 분말 (30.1 g, 0.1382 mol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 무수 튜브에서 48 시간 동안 0 내지 85 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 (300 ㎖)와 NH4Cl 포화 수용액 (300 ㎖) 사이에 분배시켰다. 수층을 에틸 아세테이트 (200 ㎖)로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 헥산 중의 50％ 에틸 아세테이트로 용출시킨 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다. C23H29N3O2 (MW = 379.51); MS: m/z (M+ + 1) = 380.2
단계 D:
의 제조
실온에서, 에탄올 (400 ㎖) 중의 단계 C의 생성물 (16.0 g, 0.0421 mol)의 용액에 활성탄 상의 10％ 팔라듐 (4.2 g)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기 ( 풍선)하에 3 시간 동안 교반한 후, 셀라이트의 플러그를 통해 여과하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 단계 E에 사용하였다. C16H23N3O2 (MW = 289.38); MS: m/z (M+ + 1) = 290.2
단계 E:
의 제조
Et2O-CH3CN 3:1 혼합물 (160 ㎖) 중에 트리페닐포스핀 (8.1 g, 31.0 mmol) 및 이미다졸 (2.1 g, 31.0 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에, 0 ℃에서 요오드 (7.8 g, 31.0 mmol)를 격렬하게 교반하면서 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 30 분 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, Et2O-CH3CN 1:1 혼합물 (40 ㎖) 중에 단계 D의 생성물 (6.0 g, 20.7 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 0 ℃에서 15 분 동안 교반하고, 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 0.5N HCl (200 ㎖)에 부었다. 수층을 Et2O-헥산 1:1 혼합물 (300 ㎖)로 2 회 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과시켰다. 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 헥산 중의 50％ 에틸 아세테이트로 용출시킨 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 표제 화합물을 노란색 오일로 수득하였다. C16H22IN3
O (MW = 399.28); MS: m/z (M+ + 1) = 400.2
단계 F:
의 제조
질소 분위기하에 60 ℃에서 무수 THF (5 ㎖) 중의 아연 가루 (0.968 g, 14.7 mmol)의 교반된 슬러리에 1,2-디브로모에탄 (63 ㎕, 0.7 mmol)을 첨가하였다. 15 분 동안 격렬하게 교반한 후, 슬러리를 실온으로 냉각시키고, 클로로트리메틸실란 (78 ㎕, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, 무수 THF (5 ㎖) 중의 단계 E의 생성물 (0.98 g, 2.46 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 60 ℃로 예열시킨 후, 10 분 동안 교반하였다. 무수 THF (2.5 ㎖) 중의 단계 B의 생성물 (0.210 g, 0.82 mmol), Pd(dba)2 (0.0237 g, 0.04 mmol) 및 트리-o-톨릴포스핀 (0.025 g, 0.082 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 용액을 60 ℃에서 2 시간 동안 유지시켰다. 이후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, AcOEt 및 0.5N HCl (40 ㎖)의 1:1 혼합물에 부었다. 층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트 (20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 0.5N HCl (20 ㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하였다. 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 헥산 중의 50％ 에틸 아세테이트로 용출시킨 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다. C26H29N3O4 (MW = 447.54); MS: m/z (M+ + 1) = 448.2
단계 G:
의 제조
실온에서, THF (10.5 ㎖) 중의 단계 F의 생성물 (0.235 g, 0.52 mmol)의 용액에 LiOH (4.2 ㎖, 4.2 mmol)의 1N 용액을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 후, 층을 분리하였다. 수층을 디에틸 에테르 (3×10 ㎖)로 세척하고, 0 ℃로 냉각시켰다. pH를 1N HCl을 첨가하여 1 내지 2 로 조정한 후, 수층을 AcOEt (2×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. C25H27N3O4 (MW = 433.51); MS: m/z (M+ + 1) = 434.2
실시예 152
단계 A:
의 제조
0 ℃에서 EtOH (10 ㎖) 중의 실시예 151, 단계 A의 생성물 (2.5 g, 8.7 mmol)의 용액에 NaBH4 (0.394 g, 10.4 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 온도가 올라가게 하면서, 혼합물을 90 분 동안 교반하였다. 이후, 아세톤 (1 ㎖)을 첨가하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 수득한 오일을 CH2Cl2 (20 ㎖)에 용해시키고, 염수 (20 ㎖)로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 순수한 형태로 수득하였다. C11H11BrO4
(MW = 289.11); MS: m/z (M+ + 1) = 290.1
단계 B:
의 제조
실온에서 CH2Cl2 (10 ㎖) 중의 SOCl2 (0.7 ㎖, 10.3 mmol) 및 피리딘 (3 방울)의 용액에 CH2Cl2 (5 ㎖) 중의 단계 A의 생성물 (2.5 g, 8.6 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 50 ℃로 가열한 후, 냉각시키고, NaHCO3 포화 수용액 (10 ㎖)으로 세척하였다. 층을 분리하고, 수층을 CH2Cl2 (2 ×10 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 순수한 형태로 수득하였다. C11H12BrClO3 (MW = 307.57); MS: m/z (M+ + 1) = 307.0
단계 C:
의 제조
0 ℃에서, 질소 분위기하에, N-메틸-2-피롤리디논 (6 ㎖) 중의 단계 B의 생 성물 (1.83 g, 5.9 mmol)의 용액에 NaH (60％ 광유, 0.238 g, 7 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 하루 동안 실온에서 교반한 후, MeOH를 몇 방울 첨가하였다. 혼합물을 AcOEt (20 ㎖) 및 HCl 10％ (20 ㎖)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 HCl 10％ (2×20 ㎖)로 세척하고, 마지막으로 염수 (20 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. C10H9BrO3 (MW = 257.09); MS: m/z (M+ + 1) = 257.0
단계 D:
의 제조
THF (400 ㎖) 중의 실시예 38, 단계 B의 생성물 (82.2 g, 0.423 mmol)의 용액에 THF (400 ㎖) 중의 프로필 이소시아네이트 (알드리치, 47.6 ㎖, 0.508 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 회백색 분말로 수득하고, 이를 추가의 정제없이 단계 E에서 사용하였다. C15H23N3O3 (MW = 293.37); MS: m/z (M+ + 1) = 294.2
단계 E:
의 제조
물 (570 ㎖) 중의 KOH (28.5 g, 0.508 mol)의 용액 중에 단계 D의 생성물 (124.0 g, 0.423 mol)의 현탁액 (5％ KOH 수용액의 1.2 당량)을 1 시간 동안 110 ℃에서 가열하였다 (온도가 증가하자 마자, 현탁액이 사라졌다). 이 때, TLC는 출 발 물질이 전혀 남아있지 않음을 나타냈고, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 이후, pH를 1N HCl을 첨가하여 pH =6 내지 7로 조정하고, AcOEt (3×500 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다. C15H21N3O2 (MW = 275.35); MS: m/z (M+ + 1) = 276.2
단계 F:
의 제조
메틸 에틸 케톤 (300 ㎖) 중의 단계 E의 생성물 (11.5 g, 0.0418 mol)의 용액에 4-메틸벤질 브로마이드 (11.6 g, 0.0616 mol)를 첨가한 후, 탄산칼륨 분말 (28.9 g, 0.209 mol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80 내지 85 ℃에서 무수 튜브에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 (300 ㎖)와 NH4Cl 포화 수용액 (300 ㎖) 사이에 분배시켰다. 수층을 에틸 아세테이트 (200 ㎖)로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하였다. 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 헥산 중의 50％ 에틸 아세테이트로 용출시킨 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다. C23H29N3O2 (MW = 379.51); MS: m/z (M+ + 1) = 380.2
단계 G:
의 제조
실온에서, 에탄올 (500 ㎖) 중의 단계 F의 생성물 (10.0 g, 0.0263 mol)의 용액에, 활성탄 상의 10％ 팔라듐 (2.6 g)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기 (풍선)하에 3 시간 동안 교반한 후, 셀라이트의 플러그를 통해 여과하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로 수득하고, 단계 H에서 추가의 정제없이 사용하였다. C16H23N3O2 (MW = 289.38); MS: m/z (M+ + 1) = 290.2
단계 H:
의 제조
질소 분위기하에 0 ℃에서, Et2O-CH3CN (200 ㎖)의 3:1 혼합물 중의 트리페닐포스핀 (10.3 g, 39.4 mmol) 및 이미다졸 (2.7 g, 39.4 mmol)의 용액에 요오드 (10.0 g, 39.4 mmol)을 격렬하게 교반하면서 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, Et2O-CH3CN (50 ㎖)의 1:1 혼합물 중의 단계 G의 생성물 (7.6 g, 26.3 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 0 ℃에서 15 분 동안 교반하고, 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 0.5N HCl (100 ㎖)에 부었다. 수층을 Et2O-헥산 (200 ㎖)의 1:1 혼합물 로 2회 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하였다. 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 헥산 중의 50％ 에틸 아세테이트로 용출시킨 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 표제 화합물을 노란색 오일로 수득하였다. C16H22IN3
O (MW = 399.28); MS: m/z (M+ + 1) = 400.2
단계 I:
의 제조
질소 분위기하에 60 ℃에서 무수 THF (1.5 ㎖) 중의 아연 가루 (0.411 g, 6.3 mmol)의 교반된 슬러리에 1,2-디브로모에탄 (27 ㎕, 0.31 mmol)을 첨가하였다. 15 분 동안 격렬하게 교반한 후, 슬러리를 실온으로 냉각시키고, 클로로트리메틸실란 (33 ㎕, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, 무수 THF (1.5 ㎖) 중의 단계 H의 생성물 (0.42 g, 1.05 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 60 ℃로 예열시킨 후, 10 분 동안 교반하였다. 무수 THF (2.5 ㎖) 중의 단계 C의 생성물 (0.285 g, 1.05 mmol), Pd(dba)2 (0.030 g, 0.052 mmol) 및 트리-o-톨릴포스핀 (0.032 g, 1.05 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 용액을 60 ℃에서 2 시간 동안 유지시켰다. 이후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, AcOEt 및 0.5N HCl (50 ㎖)의 1:1 혼합물에 부었다. 층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트 (2×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 0.5N HCl (25 ㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하였다. 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 헥산 중의 50％ 에틸 아세테이트로 용출시킨 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다. C26H31N3O4 (MW = 449.55); MS: m/z (M+
+ 1) = 450.2
단계 J:
의 제조
실온에서, THF (2.5 ㎖) 중의 단계 I의 생성물 (0.05 g, 0.11 mmol)의 용액에 NaOH (2.5 ㎖, 2.5 mmol)의 1N 용액을 첨가하였다. 혼합물을 2 일 동안 교반한 후, 층을 분리하였다. 수층을 디에틸 에테르 (4×5 ㎖)로 세척하고, 0 ℃로 냉각시켰다. pH를 1N HCl을 첨가하여 1 내지 2로 조정한 후, 수층을 AcOEt (2×10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. C25H29N3O4 (MW = 435.53); MS: m/z (M+ + 1) = 435.2
실시예 153
단계 A:
의 제조
실온에서 DMF (10 ㎖) 중의 5-브로모 살리실알데히드 (2.6 g, 13 mmol)의 용 액에 K2CO3 (5.5 g, 39 mmol) 및 에틸 2-브로모프로피오네이트 (2.6 ㎖, 19.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하여 제거하고, 여액을 1N HCl (10 ㎖) 및 H2O (10 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4
상에서 건조하고, 여과하였다. 용매를 증발시켜 고체를 수득하고, 헥산 (30 ㎖)에 현탁시키고, 여과하여 표제 화합물을 순수한 형태로 수득하였다. C12H13BrO4
(MW = 301.14); MS: m/z (M+ + 1) = 302.2
단계 B:
의 제조
0 ℃에서, EtOH (25 ㎖) 중의 단계 A의 생성물 (1.5 g, 4.98 mmol)의 용액에 NaBH4 (0.206 g, 5.47 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 온도가 올라가도록 하면서, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 이후, 아세톤 (1 ㎖)을 첨가하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 수득한 오일을 CH2Cl2 (20 ㎖)에 용해시키고, 염수 (20 ㎖)에 세척하였다. 층을 분리하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 순수한 형태로 수득하였다.
단계 C:
의 제조
실온에서, CH2Cl2 (5 ㎖) 중의 SOCl2 (0.43 ㎖, 5.97 mmol) 및 피리딘 (2 방울)의 용액에 CH2Cl2 (3 ㎖) 중의 단계 B의 생성물 (1.3 g, 4.38 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 90 분 동안 가열한 후, 냉각시키고, NaHCO3 (10 ㎖)의 포화 수용액으로 세척하였다. 층을 분리하고, 수층을 CH2Cl2 (2×10 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 순수한 형태로 수득하였다.
단계 D: 
의 제조
N2 분위기하에 0 ℃에서 N-메틸-2-피롤리디논 (4 ㎖) 중의 단계 C의 생성물 (1.3 g, 4 mmol)의 용액에 NaH (60％ 광유, 0.194 g, 4.85 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 하루 동안 실온에서 교반한 후, MeOH를 몇 방울 첨가하였다. 혼합물을 AcOEt (20 ㎖) 및 HCl 10％ (20 ㎖)에 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 HCl 10％ (2×20 ㎖)로 세척하고, 마지막으로 염수 (20 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 E:
의 제조
60 ℃에서 질소 분위기하에 무수 THF (1.5 ㎖) 중의 아연 가루 (0.411 g, 6.3 mmol)의 교반된 슬러리에 1,2-디브로모에탄 (27 ㎕, 0.31 mmol)을 첨가하였다. 격렬하게 교반한 지 15 분 후, 슬러리를 실온으로 냉각시키고, 클로로트리메틸실란 (33 ㎕, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, 무수 THF (1.5 ㎖) 중의 실시예 152, 단계 H의 생성물 (0.42 g, 1.05 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 60 ℃로 다시 가열한 후, 10 분 동안 교반하였다. 무수 THF (2.5 ㎖) 중의 단계 D의 생성물 (0.271 g, 1.0 mmol), Pd(dba)2 (0.030 g, 0.052 mmol) 및 트리-o-톨릴포스핀 (0.032 g, 0.105 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 용액을 60 ℃에서 2 시간 동안 유지시켰다. 반응물을 이후 실온으로 냉각시키고, AcOEt 및 0.5N HCl (50 ㎖)의 1:1 혼합물에 부었다. 층을 분리하고, 수상을 에틸 아세테이트 (2×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 0.5N HCl (25 ㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 여과하였다. 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 헥산 중의 50％ 에틸아세테이트로 용출시킨 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 표제 화합물 을 무색 오일로 수득하였다.
단계 F:
의 제조
실온에서 THF (2 ㎖) 중의 단계 D의 생성물 (0.05 g, 0.10 mmol)의 용액에 NaOH (2 ㎖, 2 mmol)의 1N 용액을 첨가하였다. 혼합물을 3 일 동안 교반한 후, 층을 분리하였다. 수층을 디에틸 에테르 (3×10 ㎖)로 세척하고, 0 ℃로 냉각하였다. pH를 1N HCl을 첨가하여 1 내지 2로 조정한 후, 수층을 AcOEt (2×10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 154
단계 A: 
의 제조
실시예 127, 단계 B에 기술된 산 (0.300 g, 0.0007 mol)의 THF 용액을 EDC (0.212 g, 0.0011 mol) 및 HOAt (0.095 g, 0.007 mol)로 처리하였다. 동몰량의 3,4-디메틸 벤질 아민 (0.10 ㎖, 0.007 mol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였 다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 다시 용해시키고, 물로 추출하였다. 플래시 크로마토그래피 (100％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 아미드를 수득하였다.
단계 B: 
단계 A의 아미드 (0.260 g, 0.0005 mol)를 디옥산 (3 ㎖)과 물 (3 ㎖)에 용해시킨 후, LiOH (0.012 g, 0.0005 mol)로 처리하였다. 반응물을 2 시간 동안 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 층을 에테르로 추출하였다. 수층을 1N HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조한 후, 농축시켜 원하는 생성물을 백색 발포체로 수득하였다.
실시예 155
단계 A: 
실시예 127, 단계 B에 기술된 산 (0.300 g, 0.0007 mol)의 THF 용액을 EDC (0.212 g, 0.0011 mol) 및 HOAt (0.095 g, 0.0007 mol)로 처리하였다. 동몰량의 벤질 아민 (0.076 ㎖, 0.0007 mol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 용매를 농축하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 다시 용해시키고, 물로 추출하였다. 플래시 크로마토그래피 (100％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 아미드를 수득하였다.
단계 B: 
의 제조
단계 A의 아미드 (0.176 g, 0.00035 mol)를 디옥산 (3 ㎖)과 물 (3 ㎖)에 용해시킨 후, LiOH (0.0085 g, 0.00035 mol)로 처리하였다. 반응물을 2 시간 동안 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 층을 에테르로 추출하였다. 수층을 1N HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 농축하여 원하는 생성물을 백색 발포체로 수득하였다.
실시예 156
단계 A: 
의 제조
실시예 127, 단계 B에 기술된 산 (0.300 g, 0.0007 mol)의 THF 용액을 EDC (0.212 g, 0.0011 mol) 및 HOAt (0.095 g, 0.0007 mol)로 처리하였다. 동몰량의 3-메톡시 벤질 아민 (0.090 ㎖, 0.0007 mol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 용매를 농축하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 다시 용해시키고, 물로 추출하였다. 플래시 크로마토그래피 (100％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 아미드를 수득하였다.
단계 B: 
단계 A의 아미드 (0.260 g, 0.00049 mol)를 디옥산 (3 ㎖) 및 물 (3 ㎖)에 용해시킨 후, LiOH (0.012 g, 0.00049 mol)로 처리하였다. 반응물을 2 시간 동안 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 층을 에테르로 추출하였다. 수층을 1N HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조한 후, 농축시켜 원하는 생서물을 백색 발포체로 수득하였다.
실시예 157
단계 A:
실시예 127, 단계 B에 기술된 산 (0.300 g, 0.0007 mol)의 THF 용액을 EDC (0.212 g, 0.0011 mol) 및 HOAt (0.095 g, 0.0007 mol)로 처리하였다. 동몰량의 3-메톡시 벤질 아민 (0.091 ㎖, 0.0007 mol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 용매를 농축하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 다시 용해시키고, 물로 추출하였다. 플래시 크로마토그래피 (100％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 아미드를 수득하였다.
단계 B:
단계 A의 아미드 (0.290 g, 0.00058 mol)를 디옥산 (3 ㎖)과 물 (3 ㎖)에 용해시킨 후, LiOH (0.013 g, 0.00058 mol)로 처리하였다. 반응물을 2 시간 동안 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 층을 에테르로 추출하였다. 수층을 1N HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4
상에서 건조한 후, 농축시켜 원하는 생성물을 백색 고체로 수득하였다.
생물학적 분석
결합 및 동시 트랜스팩션 연구
PPARα수용체를 조절하는 화합물의 시험관내 효능을 후술하는 절차에 따라서 측정하였다. SPA 기술을 사용하여 PPAR 수용체의 DNA-의존성 결합 (ABCD 결합)을 수행하였다. 본 발명의 화합물의 치환 곡선 및 IC50 값을 산출하기 위해 방사리간드로서 삼중수소-표지된 PPARα효능제를 사용하였다. 동시 트랜스팩션 분석을 CV-1 세포에서 수행하였다. 리포터 플라스미드는 아릴CoA 옥시다제(AOX) PPRE 및 TK 프로모터 상류의 루시페라제 리포터 cDNA를 함유했다. 적합한 PPAR들을 CMV 프로모터를 함유하는 플라스미드를 사용하여 구조적으로 발현시켰다. PPARα의 경우, CV-1 세포의 내생성 PPARγ에 의한 간섭이 문제였다. 이러한 간섭을 배제시키기 위하여, GAL4 키메라 시스템을 사용하고, 트랜스팩션한 PPAR의 DNA 결합 도메인을 GAL4로 대체하고, GAL4 반응 인자를 AOX PPRE 대신에 이용하였다. PPARα효능제 기준 분자에 대한 동시 트랜스팩션 효능을 측정하였다. 농도-반응 곡선, 또는 몇몇의 경우 효능제의 단일한 최고 농도 (10 μM)를 컴퓨터로 핏팅하여 효능을 측정하였다.
이러한 연구를 수행하여 다양한 핵 전사 인자, 특히 huPPARα("hu"는 "인간"을 의미함)와 결합하고(거나) 활성화시키는 본 발명의 화합물의 능력을 평가하였 다. 이러한 연구는 본 발명의 화합물의 효능 및 선택성에 관한 시험관내 데이타를 제공하였다. 또한, 본 발명의 화합물에 대한 결합 및 동시 트랜스팩션 데이타를 huPPARα에 작용하는 표적 화합물에 대한 상응하는 데이타와 비교하였다.
본 발명의 화합물에 대한 결합 및 동시 트랜스팩션 효능 값을 각각 ≤100 nM 및 ≤50％로 얻었으며, 이는 본 발명의 화합물이 PPAR 알파 수용체를 조절하는 데 유용하다는 것을 의미하였다.
HuapoAI 형질전환시킨 마우스에서 중성지방 감소 및 HDL 콜레스테롤 평가
17개의 서로 다른 종류의 연구를 수행하여 인간 apoAI 마우스의 HDL 및 중성지방 수치에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 평가하였다. 각각의 화합물을 시험하는 경우, 인간 apoAI으로 형질전환시킨 생후 7 내지 8주된 수컷 마우스 (C57Bl/6-tgn(apoa1)1rub, 미국 마이애미주 바 하버 소재, 잭슨 레버러토리(Jackson Laboratory))를 각각 언제든지 이용할 수 있는 표준 먹이 (푸리나 5001)와 물을 넣은 우리에서 2 주 동안 키웠다. 순응시킨 후, 마우스와 먹이의 무게를 재고, 체중으로 무작위로 시험 군 (n=5)으로 할당하였다. 마우스에 29 게이지, 1 내지 1/2 인치 (2.54 cm) 구부러진 공급 바늘 (포퍼 앤드 선즈 (Popper & Sons))을 이용하여 8 일 동안 매일 경구 위관시켜 투여하였다. 대조군용 비히클, 시험 화합물 및 양성 대조군 (페노피브레이트, 100 mg/kg)은 1％ 카르복시메틸셀룰로스 (w/v)/0.25％ 트윈(Tween) 80 (w/v)였다. 투여 부피를 0.2 ㎖로 하여 매일 오전 6시와 8 시 사이에 모든 마우스에 투여하였다. 끝내기 전에, 동물 및 음식물의 무게를 재고, 체중 변화 및 음식물 소비를 계산하였다. 최종 투여 3 시간 후, CO2로 마우스를 안락사시키고, 심장 천자를 통해 혈액을 채취하였다 (0.5 내지 1.0 ㎖). 사망시킨 후, 간, 심장 및 부고환의 지방 패드를 검사하고 칭량하였다. 혈액을 응고시키고, 혈청을 원심분리하여 혈액으로부터 분리해냈다.
비색계로부터 (예를 들어, 중성지방 및 콜레스테롤의 경우, 각각 시그마(Sigma) #339-1000 및 로쉐(Roche) #450061로 입수가능)한 상업적으로 제조된 시약을 사용하여 콜레스테롤 및 중성지방을 측정하였다. 알려진 작업 (McGowan M.W. et al., Clin Chem 29:538-542,1983; Allain C.C. et al., Clin Chem 20:470-475, 1974)으로부터 상기 절차를 변형하였다. 중성지방 및 전체 콜레스테롤 각각에 대한 상업적으로 입수가능한 표준품은 각각 상업적 품질의 대조군 혈장 및 시료를 200 ㎕의 시약을 사용하여 2 회 측정하였다. 추가의 시료 분취액을 200 ㎕ 물을 함유하는 웰에 첨가하고, 각각의 견본에 대한 블랭크로 제공하였다. 플레이트를 플레이트 진탕기에서 실온에서 인큐베이션하고, 전체 콜레스테롤 및 중성지방에 대한 흡광도를 각각 500 nm 및 540 nm에서 판독하였다. 양성 대조군에 대한 값은 항항 기대 범위 이내였고, 시료의 편차 계수는 10％ 미만이었다. 실험으로부터 모든 시료들을 동시에 분석하여 실험내 변수를 최소화하였다.
혈청내 지단백질을 분리하고, 인라인(inline) 탐지 시스템과 연결된 고속 단백질 지질 크로마토그래피 (FPLC)로 콜레스테롤을 정량하였다. 시료를 슈퍼로스 (Superose) 6 HR 입자 배제 컬럼 (아머샴 파마시아 바이오텍)에 넣고, 인산염 완충수-EDTA로 0.5 ㎖/분으로 용출시켰다. 콜레스테롤 시약 (로쉐 다이아그노스틱스 Chol/HP 704036)을 T-연결관을 통해 컬럼 유출물과 0.16 ㎖/분으로 혼합하고, 37 ℃ 수조에 담겨진 15 m ×0.5 mm 특수 원형질로 짜여진 튜브 반응기를 통과시켰다. 콜레스테롤의 존재하에 생성된 착색된 생성물을 505 nm에서 유류 중에서 모니터링하고, 모니터에서 아날로그 전압을 수거 및 분석용 디지탈 신호로 전환시켰다. 콜레스테롤 농도의 변화에 사응하는 전압의 변화를 시간에 대하여 플롯팅하고, 초저밀도 지단백질 (VLDL), 저밀도 지단백질 (LDL) 및 고밀도 지단백질 (HDL)의 용출에 상응하는 곡선하면적을 퍼킨 엘머 투보크롬 소프트웨어를 사용하여 계산하였다. 이 연구의 결과를 중성지방 및 HDL 콜레스테롤 수치에 대하여 하기 표에 나타냈다. 하기 표의 윗첨자의 숫자는 연구 번호임을 주목한다. 또한, 각각의 연구에서 측정한, 대조군 마우스의 중성지방 수치 및 페노피브레이트-처리된 마우스의 HDL 콜레스테롤 수치 값을 또한 하기 표에 제공하였다.
본 발명의 화합물을 투여한 마우스에서 혈청내 중성지방 수치를 비히클을 수용한 마우스와 비교하여 본 발명의 화합물이 중성지방을 저하시키는 데 특히 유용할 수 있다는 것을 입증하였다. 일반적으로, 중성지방은 대조군에 비하여 30％ 이상 감소하며, 따라서 30 mg/kg 투여는 본 발명의 화합물이 중성지방 수치를 저하시키는 데 특히 유용할 수 있음을 제시한다.
본 발명의 화합물을 수용한 마우스의 혈청내 HDL 수치의 증가율은 비히클을 수용한 마우스와 비교하여 본 발명의 화합물이 HDL 수치를 증가시키는 데 특히 유용할 수 있음을 입증하였다. 일반적으로, HDL 수치가 25％ 이상 증가되었으며, 따라서 30 mg/kg 투여는 본 발명의 화합물이 HDL 수치를 증가시키는 데 특히 유용할 수 있다는 것을 제시한다.
중성지방 수치를 저하시키고, HDL 수치를 증가시키기 위해 본 발명의 화합물을 선택하는 것이 특히 바람직할 수 있다. 그러나, 주성지방 수치만 저하시키거나, HDL 수치만 증가시키는 화합물도 또한 바람직할 수 있다.
db/db 마우스에서 글루코스 수치의 평가
5 개의 서로 다른 본 발명의 화합물 및 PPAR 감마 효능제 로시글리타존 (BRL49653) 또는 PPAR 알파 효능제 페노피브레이트 및 대조군을 다양한 투여 수준으로 수컷 db/db 마우스에 투여하여 혈장내 글루코스에 대한 영향을 연구하였다.
당뇨병에 걸린 (db/db) 생후 5주된 수컷 마우스 [C57BlKs/j-m +/+ Lepr (db), 미국 마이애미주 바 하버 소재, 잭슨 레버러토리] 또는 굶긴 새끼를 언제든지 이용할 수 있는 먹이와 물을 넣은 우리에서 우리 당 6 마리씩 키웠다. 2 주 동안 순응시킨 후, 귀에 표시하고, 체중을 재어 동물들을 개별적으로 확인하고, 꼬리의 정맥혈에서 최초 글루코스 수치를 측정하였다. 각각의 마우스를 타월로 덮고, 꼬리 끝을 메스로 자르고, 작업대 끝에 균형을 맞춘 헤파린처리한 모세관 (피셔 (Fisher))으로 꼬리의 혈액을 짜냄으로써 절식시키지 않은 동물들로부터 혈액을 채취 (100 ㎕)하였다. 겔 분리제가 들어 있는 헤파린처리한 마이크로테이너에 시료를 넣고, 얼음 위에 두었다. 4 ℃에서 원심분리한 후, 혈장을 수득하고, 글루코스를 즉시 측정하였다. 시험이 완결될 때까지, 즉 모든 시료에서 글루코스 및 중성지방을 분석할 때까지 남은 혈장을 냉동시켰다. 최초 글루코스 수치와 체중을 감안하여 동물을 그룹으로 나눴다. 다음날 아침 일찍, 7 일 동안 매일 경구 위관시켜 투여하였다. 시험 화합물 (30 mg/kg), 양성 대조군 (30 mg/kg) 또는 비히클 [1 ％ 카르복시메틸셀룰로스 (w/v)/0.25％ 트윈80 (w/v); 0.3 ㎖/마우스]로 처리하였다. 7일째에, 마우스의 체중을 재고, 투여 3 시간 후 꼬리 정맥혈을 방혈시켰다. 7일째 투여 24 시간 후 (즉, 8일째), 동물의 꼬리 정맥혈을 다시 방혈시켰다. 0, 7 및 8일째에 자각증상이 있는 동물로부터 시료를 수득하였다. 24 시간 동안 방혈시킨 후, 동물의 체중을 재고, 마지막으로 투여하였다. 8일 째 투여 3 시간 후, 이소플루란을 흡입시켜 동물을 마취시키고, 심장 천자를 통해 혈액을 채취하였다 (0.5 내지 0.7 ㎖). 전혈을 혈청 분리 튜브에 옮기고, 얼음 위에서 냉각시켜 응혈시켰다. 4 ℃에서 원심분리 후, 혈청을 수득하고, 화합물 수치에 대하여 분석할 때까지 냉동시켰다. 경추탈골시켜 사망시킨 후, 간, 심장 및 부고환의 지방 패드를 검사하고, 칭량하였다.
상업적으로 구입한 시약을 사용하여 비색계로 글루코스를 측정하였다. 제조사에 따라서, 알려진 작업 (McGowan, M. W., Artiss, J. D., Strandbergh, D. R. & Zak, B. Clin Chem, 20:470-5 (1974) and Keston, A. Specific colorimetric enzymatric analytical reagents for glucose. Abstract of papers 129th Metting ACS, 31C (1956).)으로부터 절차를 변형하였으며, 트린더(Trinder)(Trinder, P. Determination of glucose in blood using glucose oxidase with an alternative oxygen acceptior. Ann Clin Biochem, 6:23 (1969))가 최초로 기술한 색 반응과 함께, 분석물 각각의 1 몰에 대한 과산화수소 1 몰 방출에 따라 달랐다. 제조한 염료의 흡광도는 시료의 분석물에 대하여 선형 관계를 나타냈다. 본 발명자들의 실험실에서 96 웰 포맷을 사용하여 분석을 더욱 변형시켰다. 상업적으로 입수가능한 글루코스에 대한 표준, 상업적으로 입수가능한 품질의 대조군 혈장, 및 시료 (2 또는 5 ㎕/웰)를 200 ㎕의 시약을 사용하여 2 회 측정하였다. 시료의 추가 분취액을 제3 웰에 피펫팅하고, 200 ㎕의 물로 희석하고, 각 표본에 대한 블랭크로 제조하였다. 플레이트를 실온에서 플레이트 진탕기 (DPC 마이크로믹스 5) 상에서 18 분 동안 인큐베이션하고, 플레이트 판독기 상에서 500 nm에서 흡광도를 판독하였다. 시료 흡광도를 표준 곡선과 비교하였다 (글루코스에 대하여 100 내지 800). 품질 대조군 시료에 대한 값은 항상 기대 범위이내였으며, 시료에 대한 편차 계수는 10％ 미만이었다. 실험한 모든 시료들을 동시에 분석하여 실험내 변수를 최소화하였다.
연구 결과는 본 발명의 화합물이 db/db 마우스에서 로시글리타존에서 관찰된 것 보다 훨씬 적은 수준으로 체중을 증가시키면서, 혈장내 글루코스 수치를 상당하게 증가시킨다는 것을 제시하였다.
A
ν
마우스 체중, 지방 덩어리, 글루코스 및 인슐린 수치에 대한 본 발명의 화합물의 영향에 대한 평가
암컷 A
ν
마우스
암컷 Aν마우스를 표준 상태 (22 ℃, 12 시간 명암 주기)를 유지시키면서, 연구 기간 동안 먹이와 물에 자유롭게 접근할 수 있도록 하여 단독으로 키웠다. 마우스가 생후 20 주가 되었을 때, 체중과 DEXA 스캐닝 (N=6)으로 평가한 체지방 함량을 감안하여 무작위로 비히클 대조군과 처치군으로 할당하였다. 이후, 마우스에 18 일 동안 비히클 또는 본 발명의 화합물 (50 mg/kg) 중 하나를 명기 (예를 들어, 약 오전 7시)의 개시 1 시간 후에 경구 위관 투여하였다. 연구하는 내내 매일 체중을 측정하였다. 14일 째에, 마우스를 에너지 소비 및 음식물 이용에 대한 간접 열량계 평가용 개별 대사 챔버에 넣었다. 18일 째에, 처치후의 체내 조성을 측정하기 위해 마우스를 다시 DEXA 스캐닝하였다.
18 일 동안 화합물을 경구 투여하여 체중, 살찐 정도 및 야윈 정도에 대한 결과를 평가하였는데, 이는 본 발명의 화합물이 바람직한 체중을 유지하고(거나) 바람직한 야윈 내지 살찐 정도를 개선시키는 데 특히 유용할 수 있음을 제시하였다.
간접 열량계 측정은 암기 동안에 처치한 동물에서 호흡 지수 (RQ)가 상당히 감소되었음을 나타냈다 [0.864 ±0.013 (대조군) 대 0.803 ±0.007 (처치군); p ＜0.001]. 이러한 RQ의 감소는 동물의 활동 (암)기 동안 지방의 이용이 증가되었음의 지표이다. 따라서, 처치 동물은 대조군 동물보다 에너지 소비도 상당히 높은 비율을 나타냈다 (각각, 17.40 ±0.49 대 13.62 ±0.26 kacl/kg/hr)
수컷 KK/A
ν
마우스
수컷 KK/Aν마우스를 표준 상태 (22 ℃, 12 시간 명암 주기)를 유지시키면서, 연구 기간 동안 먹이와 물에 자유롭게 접근할 수 있도록 하여 단독으로 키웠다. 마우스가 생후 22 주가 되었을 때, 혈장내 글루코스 수치를 감안하여 비히클과 처치군으로 무작위로 할당하였다. 이후, 마우스를 14일 동안 비히클 또는 본 발명의 화합물 (30 mg/kg) 중 하나를 명기 (오전 7 시)의 개시 1 시간 후에 경구 위관 투여하였다. 혈장내 글루코스, 중성지방 및 인슐린 수치를 14일 째에 평가하였다.
14 일 동안 화합물을 경구 투여하여 혈장내 글루코스, 중성지방 및 인슐린에 대한 결과를 평가하여, 본 발명의 화합물이 특히 바람직할 수 있음을 입증하였다.
화합물 5(8)의 LDL-콜레스테롤, 전체-콜레스테롤 및 중성지방을 저하시키는 효과를 설명하기 위한 방법
체중이 80 내지 120인 수컷 시리아산 햄스터 (할란 스프라그 다울리(Harlan Sprague Dawley))를 사용하기 전 2 내지 3 주 동안 고지방 콜레스테롤 과다한 먹이를 주었다. 실험 기간 동안 내내 먹이 및 물을 자유롭게 공급하였다. 이러한 조건에서, 햄스터는 혈장내 콜레스테롤 수치가 180 내지 280 mg/dl을 나타내는 고콜레스테롤혈증이었다 (정상적인 먹이를 공급한 햄스터는 전체 혈장내 콜레스테롤 수치가 100 내지 150 mg/dl였음). 높은 혈장내 콜레스테롤 (180 mg/dl 이상)의 햄스터를 GropuOptimizeV211.xls 프로그램을 사용하여 이들의 전체 콜레스테롤 수치를 감안하여 처치군으로 무작위로 뽑았다.
각각의 햄스터가 1일 1회 약 1 ㎖의 용액을 위관 투여로 체중 1 kg 당 3 및 30 mg 수용하도록, 본 발명의 화합물을 수성 비히클 (트윈 80과 함께 CMC 함유)에 용해시켰다. 페노피브레이트 (시그마 케미칼, 동일한 비히클 중에 현탁액으로서 제조)를 200 mg/kg의 투여량으로 공지된 알파 효능제 대조군으로 하였으며, 블랭크 대조군은 비히클 단독이었다. 14 일 동안 매일 아침 일찍 투여하였다.
혈장내 지질의 정량:
시험의 최종 일에, 이소플루란을 투여한 지 2 시간 후 마취시킨 상태에서 안와하 굴에서 채혈 (400 ul)하였다. 빙조에서 냉각시킨 헤파린처리한 마이크로퓨즈 튜브에 혈액 시료를 수거하였다. 간단하게 원심분리하여 혈액으로부터 혈장 시료를 분리하였다. 제조사의 절차에 따라서 모나크(Monarch) 장비 (인스트루먼테이션 레버러토리 (Instrumentation Laboratory))에서 자동으로 효소 분석을 수행하여 전체 콜레스테롤 및 중성지방을 측정하였다. 실온에서 유지시킨 슈퍼로스 6 HR 10/30 컬럼 (파마시아)을 통해 인산염 완충 식염수로 0.5 ㎖/분으로 용출시킨 FPLC 시스템에 채취한 혈장 시료 25 ul을 주입하여 혈장내 지단백질 (VLDL, LDL 및 HDL)을 분해하였다. 짜여진 반응 코일로 37 ℃로 유지시킨 콜레스테롤/HP 시약 (예를 들어, 로쉐 랩 시스템; 0.12 ㎖/분 주입)을 유출물과 포스트컬럼(postcolumn) 인큐베이션하여 단리한 혈장내 지질을 검출하고 특성화하였다. 형성된 색의 강도는 코레스테롤 농도에 비례하였으며, 광도측정계로 505 nm에서 측정되었다.
본 발명의 화합물을 14 일 동안 투여한 효과를 비히클 군에 대한 LDL 수치의 감소율로 고찰하였다. 본 발명의 특정 화합물의 LDL 저하 효능은 페노피브레이트 보다 현저하게 강력하였다. 비히클에 비하여 30％ 이상으로 LDL을 감소시키는 본 발명의 화합물이 특히 바람직할 수 있다.
본 발명의 화합물의 전체 콜레스테롤 및 중성지방 저하 효과를 또한 연구하였다. 14 일 동안 본 발명의 화합물로 처치한 후, 전체 콜레스테롤 및 중성지방 수치의 감소 데이타를 비히클과 비교하였는데, 이는 본 발명의 화합물이 특히 바람직할 수 있음을 제시하였다. 공지된 대조군 페노피브레이트는 동일한 실험 조건에 서 상당한 효능을 나타내지 못했다.
PPAR 조절제의 피브리노겐-저하 효과를 설명하는 방법
주커 지방 래트 모델:
본 발명의 피브리노겐-저하 효과에 대한 연구 기간은 동일한 화합물의 항-당뇨병 연구에 대한 기간의 일부였다. 처리 기간의 최종 일 (14일 째)에, 외과용으로 마취시킨 동물들에서 심장 천자를 통하여 시트르산염 완충수를 함유한 주사기로 약 3 ㎖의 혈액을 수거하였다. 혈액 시료를 냉각시키고, 4 ℃에서 원심분리하여 혈장을 분리하고, 이를 피브리노겐 분석 전까지 -70 ℃에서 보관하였다.
래트 혈장 피브리노겐의 정량:
제조사의 프로토콜에 따라서 응혈 장비로 이루어진 상업적인 분석 시스템을 사용하여 래트 혈장 피브리노겐 수치를 정량하였다. 실제로, 혈장 100 ul을 각 견본으로 시료화하였고, 1/20 희석물을 완충액으로 제조하였다. 희석시킨 혈장을 37 ℃에서 240 초 동안 인큐베이션하였다. 이후, 응고한 시약 트롬빈 용액 50 ㎕ (제조업자의 지시에 따라 표준 농도로 제조)를 첨가하였다. 이 장비로 응고 시간을 모니터링하고, 피브리노겐 농도 함수를 표준 시료에 대하여 정량하였다.
결과:
본 발명의 화합물은 생체내 피브리노겐 수치를 저하시킬 수 있다. 비히클 보다 훨씬 큰 수치로 피브리노겐 수치를 저하시키는 화합물이 특히 바람직할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 콜레스테롤 및 중성지방 저하 효과는 주커 래트에 서도 나타났다.
본 발명의 화합물의 체중 증가 억제 및 식욕 억제 효과를 설명하기 위한 방법
주커 지방 래트
1
또는 ZDF 래트
2
모델에서 14 일 동안의 연구:
유사한 연령 및 체중의 당뇨병에 걸리지 않은 수컷 주커 지방 래트 (미국 마이애미 윌밍턴 소재 찰스 리버 레버러토리스(Charles River Laboratories)) 또는 수컷 ZDF 래트 (미국 인디애나주 인디애나폴리스 소재 제네틸 모델즈 인크(Genetic Models, Inc.))를 치료하기 전 1 주일 동안 키웠다. 래트에게 보통의 먹이와 물을 주었고, 실험하는 동안 내내 자유롭게 공급하였다. 각각의 래트가 1일 1회 약 1 ㎖의 용액을 위관 투여로 체중 1 kg 당 0.1, 0.3, 1 및 3 mg씩 수용하도록, α-효능제를 수성 비히클에 용해시켰다. 페노피브레이트 (시그마 케미칼, 동일한 비히클 중에 현탁액으로서 제조)를 300 mg/kg의 투여량으로 공지된 알파 효능제 대조군으로 하였으며, 비히클은 대조군이였다. 14 일 동안 매일 아침 일찍 투여하였다. 실험하는 동안, 체중 및 음식물 소비를 모니터링하였다. 이 분석을 사용하여, 본 발명의 화합물이 상당하게 체중을 감소시킨다는 것을 알아냈다.
등가물
본 발명은 본 발명의 바람직한 실시양태로 특히 나타내고 서술하였으며, 첨부한 청구 범위에 포함되는 본 발명의 범위로부터 이탈함이 없이 형식 및 상세한 설명의 다양한 변화가 이루어질 수 있음을 당업계의 숙련자들은 이해할 것이다.
Claims (94)
- 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.<화학식 I>
식 중,(a) R1은 수소, C1-C8 알킬, 아릴-C0-4-알킬, 헤테로아릴-C0-4-알킬, C3-C6 시클로알킬아릴-C0-2-알킬 및 -CH2-C(O)-R17-R18 (여기서, R17은 O 또는 NH이고, R18은 벤질임)로 이루어진 군에서 선택되고;(b) W는 O 또는 S이고;(c) R2는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알릴, 아릴-C0-4-알킬, 헤테로아릴-C0-4-알킬, 술폰아미드, 아미드, OR10 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;(d) X는 결합기 중 1 개의 탄소 원자가 O, NH 또는 S로 대체될 수 있는 C2-C5 알킬렌 결합기이고;(e) Y는 C, O, S, NH 또는 단일 결합이고;(f) E는 C(R3)(R4)A; C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, C1-C5 할로알킬, C1-C5 할로알콕시, 니트로, 시아노, CHO, 히드록실, C1-C4 알칸산 페닐, 아릴옥시, SO2R7, SR7(여기서, R7는 알킬 또는 할로알킬임), 벤질옥시, 알킬카르복스아미도 및 COOH로 이루어진 군에서 서로 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있는 (CH2)n COOR19;; 및
로 이루어지는 군에서 선택되고,여기서, (i) n은 0, 1, 2 또는 3이고,(ii) A는 카르복실, C1-C3알킬니트릴, 카르복스아미드, 술폰아미드, 아실술폰아미드 및 테트라졸로 이루어진 군에서 선택되는 잔기이고;(iii) R3은 H, 포화 또는 불포화 C1-C5 알킬 또는 C1-C5 알콕시이고,(iv) R4는 H, 할로, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, C3-C6 시클로알킬, 아릴 C0-C4 알킬 및 페닐로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는 R3과 R4가 결합하여 C3-C4 시클로알킬을 형성하고;(v) R19는 수소, 아릴메틸 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;(vi) R14는 CF3, 페닐, 아릴-C0-4-알킬 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;(g) R8은 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬렌일 및 할로로 이루어진 군에서 선택되고;(h) R9는 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬렌일, 할로, 아릴, 아릴-C1-C4 알킬, 헤테로아릴, C1-C6 알릴 및 OR10으로 이루어진 군에서 선택되고;(i) R10은 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군에서 선택된다. - 제1항에 있어서, 하기 화학식 I'로 표시되는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.<화학식 I'>
식 중,(a) R1은 C1-C8 알킬, 아릴-C0-2-알킬, 헤테로아릴-C0-2-알킬, C3-C6 시클로알킬아릴-C0-2-알킬 및 페닐로 이루어진 군에서 선택되고;(b) W는 O 또는 S이고;(c) R2는 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이고;(d) X는 결합기 중 1 개의 탄소 원자가 O, NH 또는 S로 대체될 수 있는 C2-C5 알킬렌 결합기이고;(e) Y는 C, O, S, NH 또는 단일 결합이고;(f) E는 (CH2)n COOH 또는 C(R3)(R4)A이고,여기서, (i) n은 0, 1, 2 또는 3이고,(ii) A는 카르복실, 카르복스아미드, 술폰아미드 또는 테트라졸과 같은 산성 관능기이고;(iii) R3은 H, 포화 또는 불포화 C1-C5 알킬 또는 C1-C5 알콕시이고,(iv) R4는 H, 할로, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, C3-C6 시클로알킬 및 페닐로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는 R3과 R4가 결합하여 C3-C4 시클로알킬을 형성한다. - 제2항에 있어서, W가 O인 화합물.
- 삭제
- 제3항에 있어서, A가 COOH인 화합물.
- 제5항에 있어서, Y가 O인 화합물.
- 제5항에 있어서, Y가 C인 화합물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제5항에 있어서, X가 프로필렌인 화합물.
- 제1항에 있어서, 프로판산, 2-[4-[3-[2,5-디히드로-1-[(4-메틸페닐)메틸]-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로필]페녹시]-2-메틸-인 화합물.
- 제13항에 있어서, 구리 방사원으로 수득한 X-선 회절 패턴이 2θ 값으로 13.2 +/- 0.2, 15.9 +/- 0.2, 20.7 +/- 0.2 및 24.1 +/- 0.2의 피크 중에서 1 개 이상을 포함하는 결정성 프로판산, 2-[4-[3-[2,5-디히드로-1-[(4-메틸페닐)메틸]-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로필]페녹시]-2-메틸-인 화합물.
- 제1항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
식 중,(a) R1은 수소, C1-C8 알킬, 아릴-C0-4-알킬, 헤테로아릴-C0-4-알킬, C3-C6 시클로알킬아릴-C0-2-알킬 및 -CH2-C(O)-R17-R18 (여기서, R17은 O 또는 NH이고, R18은 벤질임)로 이루어진 군에서 선택되고;(b) R2는 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 또는 헤테로아릴이고;(c) X는 결합기 중 1 개의 탄소 원자가 O, NH 또는 S로 대체될 수 있는 C2-C5 알킬렌 결합기이고;(d) Q는 C, O 또는 S이고;(e) A는 카르복실, C1-C3알킬니트릴, 카르복스아미드, 술폰아미드, 아실술폰아미드 및 테트라졸로 이루어진 군에서 선택되는 잔기이고;(f) R3은 H, 포화 또는 불포화 C1-C5 알킬 또는 C1-C5 알콕시이고,(g) R4는 H, 할로, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, C3-C6 시클로알킬 및 페닐로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는 R3과 R4가 결합하여 C3-C4 시클로알킬을 형성한다. - 제15항에 있어서, A가 COOH인 화합물.
- 제16항에 있어서, R3이 메틸인 화합물.
- 제16항 또는 제17항에 있어서, R4가 메틸인 화합물.
- 제1항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
식 중,(a) R1은 수소, C1-C8 알킬, 아릴-C0-4-알킬, 헤테로아릴-C0-4-알킬, C3-C6 시클로알킬아릴-C0-2-알킬 및 -CH2-C(O)-R17-R18 (여기서, R17은 O 또는 NH이고, R18은 벤질임)로 이루어진 군에서 선택되고;(b) R2는 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 또는 헤테로아릴이고;(c) X는 결합기 중 1개의 탄소 원자가 O, NH 또는 S로 대체될 수 있는 C2-C5 알킬렌 결합기이고;(d) Q는 C, O 또는 S이고;(e) R3은 H, 포화 또는 불포화 C1-C5 알킬 또는 C1-C5 알콕시이고;(f) R4는 H, 할로, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, C3-C6 시클로알킬 및 페닐로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는 R3과 R4가 결합하여 C3-C4 시클로알킬을 형성한다. - 제19항에 있어서, R1이 C1-C8 알킬, 아릴-C0-4-알킬, 헤테로아릴-C0-4-알킬 및 C3-C6 시클로알킬아릴-C0-2-알킬로 이루어진 군에서 선택된 화합물.
- 제20항에 있어서, R1이 치환된 아릴인 화합물.
- 제1항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
식 중,(a) R2는 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 또는 헤테로아릴이고;(b) X는 결합기 중 1개의 탄소 원자가 O, NH 또는 S로 대체될 수 있는 C2-C5 알킬렌 결합기이고;(c) R3은 H, 포화 또는 불포화 C1-C5 알킬 또는 C1-C5 알콕시이고;(d) R4는 H, 할로, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, C3-C6 시클로알킬 및 페닐로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는 R3과 R4가 결합하여 C3-C4 시클로알킬을 형성하고;(e) V는 결합 또는 C1-C3 알킬렌기이고;(f) R5는 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬기이다. - 제1항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
식 중,(a) R2는 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬기이고;(b) X는 결합기 중 1개의 탄소 원자가 O, NH 또는 S로 대체될 수 있는 C2-C5 알킬렌 결합기이고;(c) R3은 H, 포화 또는 불포화 C1-C5 알킬 또는 C1-C5 알콕시이고;(d) R4는 H, 할로, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, C3-C6 시클로알킬 및 페닐로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는 R3과 R4가 결합하여 C3-C4 시클로알킬을 형성하고;(e) V는 결합 또는 C1-C3 알킬렌기이고;(f) R6은 H, OH, C1-C5 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 니트로, 페닐, 아릴옥시, SO2R7, SR7 (여기서, R7은 알킬 또는 할로알킬임), 시아노, 벤질옥시, 페녹시, 알킬카르복스아미도 또는 COOH이다. - 제23항에 있어서, V가 메틸렌인 화합물.
- 제24항에 있어서, X가 프로필렌인 화합물.
- 제25항에 있어서, R3이 메틸인 화합물.
- 제26항에 있어서, R4가 메틸인 화합물.
- 제1항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
(a) R2는 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이고;(b) R3은 H, 포화 또는 불포화 C1-C5 알킬 또는 C1-C5 알콕시이고;(c) R4는 H, 할로, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, C3-C6 시클로알킬 및 페닐로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는 R3과 R4가 결합하여 C3-C4 시클로알킬을 형성하고;(d) R6은 독립적으로 H, OH, C1-C5 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 니트로, 페닐, 아릴옥시, SO2R7, SR7 (여기서, R7은 알킬 또는 할로알킬임), 시아노, 벤질옥시, 페녹시, 알킬카르복스아미도 및 COOH로 이루어진 군에서 선택된다. - 삭제
- 제28항에 있어서, 독립적으로 수소, C1-C5 알킬, Cl, F, OCH3, CF3 및 SCF3로 이루어진 군에서 선택된 2개의 R6 치환기를 갖는 화합물.
- 제1항에 있어서, EY가인 화합물.
- 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
식 중,(a) R1은 수소, C1-C8 알킬, 아릴-C0-4-알킬, 헤테로아릴-C0-4-알킬, C3-C6 시클로알킬아릴-C0-2-알킬 및 -CH2-C(O)-R17-R18 (여기서, R17은 O 또는 NH이고, R18은 벤질임)로 이루어진 군에서 선택되고;(b) W는 O 또는 S이고;(c) R2는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알릴, 아릴-C0-4-알킬, 헤테로아릴-C0-4-알킬, 술폰아미드, 아미드, OR10 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;(d) X는 결합기 중 1 개의 탄소 원자가 O, NH 또는 S로 대체될 수 있는 C2-C5 알킬렌 결합기이고;(e) Y는 C, O, S, NH 또는 단일 결합이고;(f) E는 C(R3)(R4)A; C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, C1-C5 할로알킬, C1-C5 할로알콕시, 니트로, 시아노, CHO, 히드록실, C1-C4 알칸산 페닐, 아릴옥시, SO2R7, SR7(여기서, R7는 알킬 또는 할로알킬임), 벤질옥시, 알킬카르복스아미도 및 COOH로 이루어진 군에서 서로 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있는 (CH2)n COOR19;; 및
로 이루어지는 군에서 선택되고,여기서, (i) n은 0, 1, 2 또는 3이고,(ii) A는 카르복실, C1-C3알킬니트릴, 카르복스아미드, 술폰아미드, 아실술폰아미드 및 테트라졸로 이루어진 군에서 선택되는 잔기이고;(iii) R3은 H, 포화 또는 불포화 C1-C5 알킬 또는 C1-C5 알콕시이고,(iv) R4는 H, 할로, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, C3-C6 시클로알킬, 아릴 C0-C4 알킬 및 페닐로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는 R3과 R4가 결합하여 C3-C4 시클로알킬을 형성하고;(v) R19는 수소, 아릴메틸 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;(vi) R14는 CF3, 페닐, 아릴-C0-4-알킬 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;(g) R8은 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬렌일 및 할로로 이루어진 군에서 선택되고;(h) R9는 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬렌일, 할로, 아릴, 아릴-C1-C4 알킬, 헤테로아릴, C1-C6 알릴 및 OR10으로 이루어진 군에서 선택되고;(i) R10은 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;(j) Z는 C0-C3 알킬렌, O, S, N, O-(C0-C2 알킬렌), S-(C0-C2 알킬렌) 또는 N-(C0-C2 알킬렌)이고;(k) ---은 경우에 따라 이중 결합을 형성하는 결합이다. - 제32항에 있어서, 화학식으로 표시되는 화합물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제33항에 있어서, A가 COOH인 화합물.
- 제38항에 있어서, W가 O인 화합물.
- 삭제
- 제39항에 있어서, X가 C2-C3 알킬렌인 화합물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제약상 허용되는 담체 및 1종 이상의 제1항 내지 제3항, 제5항 내지 제7항, 제12항 내지 제17항, 제19항 내지 제28항, 제30항 내지 제33항, 제38항, 제39항 및 제41항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는, 중성지방 수치의 저하를 위한 제약 조성물.
- 삭제
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- 제1항에 있어서, E가 C(R3)(R4)A 및 (CH2)n COOH로 이루어진 군에서 선택되는 화합물.
- 삭제
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