SK5412003A3 - Triazole derivatives and their use as peroxisome proliferator activated receptor alpha agonists - Google Patents

Triazole derivatives and their use as peroxisome proliferator activated receptor alpha agonists Download PDF

Info

Publication number
SK5412003A3
SK5412003A3 SK541-2003A SK5412003A SK5412003A3 SK 5412003 A3 SK5412003 A3 SK 5412003A3 SK 5412003 A SK5412003 A SK 5412003A SK 5412003 A3 SK5412003 A3 SK 5412003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
group
compound
compound according
Prior art date
Application number
SK541-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Ivan Collado Cano
Samuel James Dominianni
Garret Jay Junior Etgen
Cristina Garcia-Paredes
Richard Duane Johnston
Michael Edward Letourneau
Nathan Bryan Mantlo
Michael John Martinelli
Daniel Ray Mayhugh
Ashraf Saeed
Richard Craig Thompson
Xiadong Wang
David Scott Coffey
Christopher Randall Schmid
Jeffrey Thomas Vicenzi
Yanping Xu
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of SK5412003A3 publication Critical patent/SK5412003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/06—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/22—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having nitrogen atoms of amidino groups further bound to nitrogen atoms, e.g. hydrazidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/02—Compounds containing any of the groups, e.g. carbazates
    • C07C281/04—Compounds containing any of the groups, e.g. carbazates the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Breeding Of Plants And Reproduction By Means Of Culturing (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Cultivation Of Plants (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka zlúčenín, ktoré môžu slúžiť ako agonisty alfa receptorov aktivovaných proliferátormi peroxisómov.
Doterajší stav techniky
Receptory aktivované proliferátormi peroxisómov (Peroxisome Proliferator Activated Receptore - PPAR) sú členmi nadtriedy receptorov jadrových hormónov, ktoré sú ligandovo aktivované transkripčné faktory regulujúce expresiu génov. Objavili sa rôzne podtypy PPAR, ktoré zahrňujú PPARa, NUC1, PPARya PPARô.
Uvádza sa, že podtypy receptorov PPARa sú aktivované mastnými kyselinami so stredným a dlhým reťazcom. Zúčastňujú sa stimulácie betaoxidácie mastných kyselín a aktivity fibrátov, čo, ako sa opisuje, prináša podstatné zníženie hladiny triglyceridov v plazme a stredné zníženie hladiny cholesterolu vo forme lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL).
Receptory PPARa, PPARy a PPARô majú vplyv na diabetes mellitus, kardiovaskulárne ochorenia, obezitu, syndróm X a gastrointestinálne ochorenia, ako je zápalové črevné ochorenie. Syndróm X je kombinácia symptómov, ktoré zahrňujú hyperinzulínémiu spolu s hypertenziou, zvýšenou telesnou hmotnosťou, zvýšenou hladinou triglyceridov a zvýšenou hladinou LDL.
084/B
Súčasné liečenie syndrómu X pomocou agonistov PPAR sa vzťahuje k použitiu tiazolidíndiónov (TZD) alebo ďalších činidiel zlepšujúcich citlivosť na inzulín (insulin sensitivity enhancer - ISE). TZD sú trieda agonistov PPARô, u ktorých sa preukázalo, že zvyšujú citlivosť buniek citlivých na inzulín. Zvýšenie citlivosti na inzulín skôr ako množstvo inzulínu v krvi, znižuje pravdepodobnosť hypoglykemickej kómy. Avšak TZD a ISE majú typicky nízky účinok na prevenciu kardiovaskulárnej zložky syndrómu X v tom, že ich podávanie zvyčajne nevedie k znižovaniu hladín triglyceridov a LDL-cholesterolu za súčasného zvýšenia hladiny HDL cholesterolu. Okrem toho vedľajšie účinky zvyčajne spojené s liečením TZD zahrňujú významné zvýšenie telesnej hmotnosti, a, u troglitazónu, toxicitu pečene. Preto sú neustále potrebné nové farmaceutické činidlá, ktoré prinášajú liečbu alebo prevenciu kardiovaskulárnych ochorení, najmä tých kardiovaskulárnych ochorení, ktoré súvisia so syndrómom X, so súčasným predchádzaním alebo minimalizáciou zvýšenia telesnej hmotnosti a výhodnejšie prinášajú zlepšenie citlivosti na inzulín.
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I:
R9
R2
084/B a ich farmaceutický prijateľných solí, solvátov a hydrátov, pričom:
a) R1 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, prípadne substituovanú skupinu zvolenú zo súboru, zahrňujúceho CrC8-alkyl, aryl-C0-C4-alkyl, heteroaryl-C0-C4-alkyl, C3-C6-cykloalkyl-C0-C2-alkyl a CH2-C(O)-R17-R18, kde R17 je O alebo NH a R18 je prípadne substituovaný benzyl,
b) W je O alebo S,
c) R2 je H alebo prípadne substituovaná skupina zvolená zo súboru, zahrňujúceho CrC6-alkyl, CrC6-alyl, aryl-C0-C4-alkyl, heteroaryl-C0-C4alkyl, sulfónamid, amid, OR10 a C3-C6-cykloalkyl,
d) X je prípadne substituovaný Ci-Cs-alkylénový väzbový člen, pričom jeden uhlíkový atóm väzbového člena môže byť nahradený skupinou O, NH alebo S,
e) Y je C, O, S, NH alebo jednoduchá väzba, a
f) E je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, C(R3)(R4)A, A, prípadne substituovanú skupinu zvolenú zo súboru, zahrňujúceho (CH2)nCOOR19, CrCe-alkyl, Ci-C6-alyl, aryl-C0-C4-alkyl, tio-Ci-C4-alkyl, tioaryl, Ci-C4-alkoxyaryl, C-i-C4-alkoxy-Ci-C4-alkyl, aminoaryl a amino-CiC4-alkyl, kde:
i) n je 0, 1, 2 alebo 3, ii) A je funkčná skupina zvolená zo súboru, zahrňujúceho karboxyl, C1-C3-alkylnitril, karboxamid, prípadne substituovaný sulfónamid, prípadne substituovaný acylsulfónamid a prípadne substituovaný tetrazol, iii) R3 je H, nasýtený alebo nenasýtený CrCs-alkyl, CrC5-alkoxy a iv) R4 je H, atóm halogénu, prípadne substituovaná skupina zvolená zo súboru, zahrňujúceho Ci-C5-alkyl, CrCs-alkoxy, C3-C6cykloalkyl, aryl-Co-C4-alkyl a fenyl alebo R3 a R4 spoločne vytvárajú C3-C4-cykloalkyl,
084/B
v) R19 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, prípadne substituovaný (/-CZ-alkyl a prípadne substituovaný arylmetyl,
g) R8 je nezávisle zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, C/-C4alkyl, C-i-C4-alkylenyl a atóm halogénu,
h) R9 je nezávisle zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, CrC4alkyl, CrC^alkylenyl, atóm halogénu, prípadne substituovaný aryl, prípadne substituovaný aryl-C1-C4-alkyl, prípadne substituovaný heteroaryl, Ci-C6-alyl a OR10, a
R10 je nezávisle zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka a Ci-C4-alkyl.
Ďalším uskutočnením je zlúčenina všeobecného vzorca ľ a jej farmaceutický prijateľné soli, solváty a hydráty:
Všeobecný vzorec ľ Vo všeobecnom vzorci ľ:
R1 je prípadne substituovaná skupina zvolená zo súboru, zahrňujúceho Cr Ce-alkyl, aryl-C0-C2-alkyl, heteroaryl-C0-C2-alkyl, C3-C6-cykloalkylaryl-C0C2-alkyl alebo fenyl,
W je O alebo S,
R2 je H alebo prípadne substituovaná skupina zvolená zo súboru, zahrňujúceho Ci-C6-alkyl a C3-C6-cykloalkyl,
084/B
X je C2-C5-alkylénový väzbový člen, v ktorom jeden uhlíkový atóm väzbového člena môže byť nahradený skupinou O, NH alebo S,
Y je C, O, S, NH alebo jednoduchá väzba.
Okrem toho:
E je (CH2)nCOOH, kde n je 0, 1,2 alebo 3 alebo C(R3)(R4)A, kde A je kyslá funkčná skupina ako je karboxyl, karboxamid, prípadne substituovaný sulfónamid alebo prípadne substituovaný tetrazol,
R3 je H, nasýtený alebo nenasýtený CrCs-alkyl, CL-Cs-alkoxy.
Okrem toho:
R4 je H, atóm halogénu, prípadne substituovaná skupina zvolená zo súboru, zahrňujúceho Ci-Cs-alkyl, CrCs-alkoxy, C3-C6-cykloalkyl a fenyl a R3 a R4 spoločne vytvárajú C3-C4-cykloalkyl.
Ďalším uskutočnením predloženého vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca:
a jej farmaceutický prijateľné soli, solváty a hydráty, kde:
a) R1 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, pripadne substituovanú skupinu zvolenú zo súboru, zahrňujúceho CrCs-alkyl, aryl-C0-C4-alkyl, heteroaryl-C0-C4-alkyl, C3-C6-cykloalkylaryl-C0-C2-alkyl a -CH2-C(O)-R17-R18, kde R17 je O alebo NH a R18 je prípadne substituovaný benzyl,
084/B
b) WjeOaleboS,
c) R2 je H alebo prípadne substituovaná skupina zvolená zo súboru, zahrňujúceho Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alyl, aryl-C0-C4-alkyl, heteroaryl-C0-C4alkyl, sulfónamid, amid, OR10 a C3-C6-cykloalkyl,
d) X je prípadne substituovaný Ci-Cs-alkylénový väzbový člen, pričom jeden uhlíkový atóm väzbového člena môže byť nahradený skupinou O, NH alebo S,
e) Y je C, O, S, NH alebo jednoduchá väzba, a
f) E je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, C(R3)(R4)A, A, prípadne substituovanú skupinu zvolenú zo súboru, zahrňujúceho (CH2)nCOOR19, Ci-C6-alkyl, C-j-Cg-alyl, aryl-Co-C4-alkyl, tio-C-i-C4-alkyl, tioaryl, CrC4-alkoxyaryl, Ci-C4-alkoxy-Ci-C4-alkyl, aminoaryl a amino-Cr C4-alkyl, a kde:
i) n je 0, 1, 2 alebo 3, ii) A je funkčná skupina zvolená zo súboru, zahrňujúceho karboxyl, CrCs-alkylnitril, karboxamid, prípadne substituovaný sulfónamid, prípadne substituovaný acylsulfónamid a prípadne substituovaný tetrazol, iii) R3 je H, nasýtený alebo nenasýtený C1-C5-alkyl, Ci-C5-alkoxy a iv) R4 je H, atóm halogénu, pripadne substituovaná skupina zvolená zo súboru, zahrňujúceho Ci-C5-alkyl, Ci-C5-alkoxy, C3-C6cykloalkyl, aryl-Co-C4-alkyl a fenyl alebo R3 a R4 spoločne vytvárajú C3-C4-cykloalkyl,
v) R19 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, prípadne substituovaný C1-C4-alkyl a pripadne substituovaný arylmetyl,
g) R8 je nezávisle zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, Ci-C4alkyl, Ci-C4-alkylenyl a atóm halogénu,
h) R9 je nezávisle zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, Ci-C4alkyl, CrC^alkylenyl, atóm halogénu, prípadne substituovaný aryl,
084/B prípadne substituovaný aryl-CrCzt-alkyl, prípadne substituovaný heteroaryl, CvC6-alyl a OR10,
i) R10 je nezávisle zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka a Cfe-C^ alkyl,
j) Zje Co-C3-alkylén, O, S, N, O-(C0-C2-alkylén), S-(Co-C2-alkylén) a N-(C0C2-alkylén), a
k) — je prípadná väzba na vytvorenie dvojitej väzby.
Ďalším uskutočnením predloženého vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca:
Ďalším uskutočnením predloženého vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca, ktoré môžu byť výhodné:
084/B
V ďalšom uskutočnení predloženého vynálezu môžu byť výhodné zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca:
V ďalšom uskutočnení predloženého vynálezu môžu byť výhodné zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca:
Ďalšie zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, ktoré môžu byť výhodné, sú zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca:
084/B
V ďalšom uskutočnení predloženého vynálezu sa nárokovaná zlúčenina rádioaktívne označí.
Predložený vynález sa ďalej týka spôsobu prípravy triazolónu z acylsemikarbazidu, ktorý zahrňuje uvedenie daného acylsemikarbazidu do kontaktu s kyselinou. Výhodnými kyselinami pre uvedený spôsob prípravy sú sulfónová kyselina a hydrochlorid pyridínia. Výhodné uskutočnenie predloženého vynálezu je také, že triazol pripravený uvedeným spôsobom je zlúčenina všeobecného vzorca I.
Ďalším uskutočnením predloženého vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca:
v ktorom:
a) R1 je atóm vodíka alebo je zvolený zo súboru, zahrňujúceho prípadne substituovanú skupinu zvolenú zo súboru, zahrňujúceho Ci-Cs-alkyl, aryl-Co-C4-alkyl, heteroaryl-Co-C4-alkyl a C3-C6-cykloalkylaryl-Co-C2-alkyl,
b) R2 je H alebo prípadne substituovaná skupina zvolená zo súboru, zahrňujúceho Ci-Ce-alkyl, Ci-C6-alyl, aryl-Co-C4-alkyl, heteroaryl-Co-C4alkyl, sulfónamid, amid, OR10 a C3-Ce-cykloalkyl,
c) X je prípadne substituovaný Ci-C5-alkylénový väzbový člen, v ktorom jeden uhlíkový atóm väzbového člena môže byť nahradený skupinou O, NH alebo S,
084/B
d) Y je C, O, S, NH alebo jednoduchá väzba, a
e) E je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, (CH2)nCOOR19, C(R3)(R4)A, prípadne substituovanú skupinu zvolenú zo súboru, zahrňujúceho CrCg-alkyl, CrCg-alyl, aryl-C0-C4-alkyl, tio-Ci-C4-alkyl, tioaryl, C1-C4-alkoxyaryl, Ci-C4-alkoxy-C1-C4-alkyl, aminoaryl a amino-Cľ C4-alkyl, kde:
i) n je 0, 1, 2 alebo 3, ii) A je funkčná skupina zvolená zo súboru, zahrňujúceho karboxyl, Ci-C3-alkylnitril, karboxamid, prípadne substituovaný sulfónamid, prípadne substituovaný acylsulfónamid a prípadne substituovaný tetrazol, iii) R3 je H, nasýtený alebo nenasýtený Ci-C5-alkyl, Ci-C5-alkoxy a iv) R4 je H, atóm halogénu, prípadne substituovaná skupina zvolená zo súboru, zahrňujúceho Ci-C5-alkyl, Ch-Cs-alkoxy, C3-C6cykloalkyl, aryl-Co-C4-alkyl a fenyl alebo R3 a R4 spoločne vytvárajú C3-C4-cykloalkyl,
v) R19 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, prípadne substituovaný CrC4-alkyl a prípadne substituovaný arylmetyl,
f) R8 je nezávisle zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, Ci-C4alkyl, C-i-C4-alkylenyl a atóm halogénu,
g) R9 je nezávisle zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, Ci-C4alkyl, Ci-C4-alkylenyl, atóm halogénu, prípadne substituovaný aryl, prípadne substituovaný aryl-Ci-C4-alkyl, prípadne substituovaný heteroaryl, C-t-Ce-alyl a OR10, a
h) R10 je nezávisle zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka a Ci-C4alkyl, a
i) R15 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka a prípadne substituovaný substituent zvolený zo súboru, zahrňujúceho Ci-C4-alkyl, aryl a benzyl.
084/B
Takéto zlúčeniny sú obzvlášť vhodné ako medziprodukty prípravy tu nárokovaných zlúčenín.
Ďalším uskutočnením predloženého vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca:
v* v ktorom:
a) R1 je atóm vodíka alebo je zvolený zo súboru, zahrňujúceho prípadne substituovanú skupinu zvolenú zo súboru, zahrňujúceho CrCg-alkyl, aryl-Co-C4-alkyl, heteroaryl-Co-C4-alkyl a C3-C6-cykloalkylaryl-Co-C2-alkyl,
b) R2 je H alebo prípadne substituovaná skupina zvolená zo súboru, zahrňujúceho Ci-C6-alkyl, CrC6-alyl, aryl-Co-C4-alkyl, heteroaryl-Co-C4alkyl, sulfónamid, amid, OR10 a C3-Cs-cykloalkyl,
c) X je prípadne substituovaný Ci-C5-alkylénový väzbový člen, v ktorom jeden uhlíkový atóm väzbového člena môže byť nahradený skupinou O, NH alebo S,
d) Y je C, O, S, NH alebo jednoduchá väzba, a
e) E je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, prípadne substituovanú skupinu zvolenú zo súboru, zahrňujúceho (CH2)nCOOR19, C(R3)(R4)A, Ci-C6-alkyl, CrCe-alyl, aryl-Co-C4-alkyl, tio-Ci-C4-alkyl,
084/B tioaryl, C1-C4-alkoxyaryl, C-i-C4-alkoxy-Ci-C4-alkyl, aminoaryl a amino-C/C4-alkyl, kde:
i) n je 0, 1, 2 alebo 3, ii) A je kyslá funkčná skupina zvolená zo súboru, zahrňujúceho karboxyl, Ci-C3-alkylnitril, karboxamid, prípadne substituovaný sulfónamid, prípadne substituovaný acylsulfónamid a prípadne substituovaný tetrazol, iii) R3 je H, nasýtený alebo nenasýtený Ci-Cs-alkyl, Ci-C5-alkoxy a iv) R4 je H, atóm halogénu, prípadne substituovaná skupina zvolená zo súboru, zahrňujúceho CrCs-alkyl, Ci-C5-alkoxy, C3-C6cykloalkyl, aryl-Co-C4-alkyl a fenyl alebo R3 a R4 spoločne vytvárajú C3-C4-cykloalkyl,
v) R19 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, prípadne substituovaný C1-C4-alkyl a prípadne substituovaný arylmetyl,
f) R8 je nezávisle zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, C1-C4alkyl, Ci-C4-alkylenyl a atóm halogénu,
g) R9 je nezávisle zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, C1-C4alkyl, C1-C4-alkylenyl, atóm halogénu, prípadne substituovaný aryl, prípadne substituovaný aryl-C1-C4-alkyl, prípadne substituovaný heteroaryl, Ci-C6-alyl a OR10, a
h) R10 je nezávisle zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka a Ci-C4alkyl.
Takéto zlúčeniny sú obzvlášť vhodné ako medziprodukty na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I.
Ďalším uskutočnením predloženého vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca:
084/B
v ktorom:
a) R1 je atóm vodíka alebo je zvolený zo súboru, zahrňujúceho prípadne substituovanú skupinu zvolenú zo súboru, zahrňujúceho Ci-C8-alkyl, aryl-C0-C4-alkyl, heteroaryl-C0-C4-alkyl a C3-C6-cykloalkylaryl-Co-C2-alkyl,
b) R2 je H alebo prípadne substituovaná skupina zvolená zo súboru, zahrňujúceho Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alyl, aryl-Co-C4-alkyl, heteroaryl-C0-C4alkyl, sulfónamid, amid, OR10 a C3-C6-cykloalkyl,
c) X je prípadne substituovaný Ch-Cs-alkylénový väzbový člen, v ktorom jeden uhlíkový atóm väzbového člena môže byť nahradený skupinou O, NH alebo S,
d) Y je C, O, S, NH alebo jednoduchá väzba, a
e) E je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, prípadne substituovanú skupinu zvolenú zo súboru, zahrňujúceho (CH2)nCOOR19, C(R3)(R4)A, CrC6-alkyl, CrCe-alyl, aryl-C0-C4-alkyl, tio-CrC4-alkyl, tioaryl, Ci-C4-alkoxyaryl, Ci-C4-alkoxy-Ci-C4-alkyl, aminoaryl a amino-C0C4-alkyl, kde:
i) n je 0, 1, 2 alebo 3, ii) A je kyslá funkčná skupina zvolená zo súboru, zahrňujúceho karboxyl, Ch-Cs-alkylnitril, karboxamid, prípadne substituovaný sulfónamid, prípadne substituovaný acylsulfónamid a prípadne
084/B substituovaný tetrazol, iii) R3 je H, nasýtený alebo nenasýtený Ci-C5-alkyl, CrCs-alkoxy a iv) R4 je H, atóm halogénu, prípadne substituovaná skupina zvolená zo súboru, zahrňujúceho CrCs-alkyl, Ci-C5-alkoxy, C3-C6cykloalkyl, aryl-Co-C4-alkyl a fenyl alebo R3 a R4 spoločne vytvárajú C3-C4-cykloalkyl,
v) R19 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, prípadne substituovaný Ci-C4-alkyl a prípadne substituovaný arylmetyl,
f) R8 je nezávisle zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, C-|-C4alkyl, C1-C4-alkylenyl a atóm halogénu,
g) R9 je nezávisle zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, Cá-CUalkyl, Ci-C4-alkylenyl, atóm halogénu, prípadne substituovaný aryl, prípadne substituovaný aryl-Ci-C4-alkyl, prípadne substituovaný heteroaryl, Cá-Cg-alyl a OR10, a
h) R10 je nezávisle zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka a CrC4alkyl.
Takéto zlúčeniny sú mimoriadne vhodné ako medziprodukty na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I.
U zlúčenín všeobecného vzorca I je výhodné, aby E bolo C(R3)(R4)A.
Ešte výhodnejšie je, keď A je karboxylová skupina. Ešte výhodnejšie je, keď E je C(R3)(R4)COOH a R3 je H alebo CH3.
Predložený vynález sa ďalej týka kryštalickej 2-[4-[3-[2,5-dihydro-1-[(4metylfenyl)metyl]-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-3-yl]propyl]fenoxy]-2-metyl-propánovej kyseliny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu, hydrátu alebo prekurzora.
V jednom uskutočnení sa predložený vynález tiež týka farmaceutických kompozícií, obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu podľa predloženého vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, solvát, hydrát alebo prekurzor a farmaceutický prijateľný nosič.
084/B
V ďalšom uskutočnení sa predložený vynález týka spôsobu ovplyvňovania PPARa receptoru jeho uvedením do kontaktu s aspoň jednou zlúčeninou všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnou soľou, solvátom a hydrátom.
V ďalšom uskutočnení sa predložený vynález týka spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I.
Predpokladá sa, že zlúčeniny podľa predloženého vynálezu a ich farmaceutický prijateľné soli, solváty a hydráty sú účinné na liečbu a prevenciu nasledujúcich ochorení: syndróm X, diabetes typu II, hyperglykémia, hyperlipidémia, obezita, koagulopatia, hypertenzia, ateroskleróza a ďalšie poruchy vzťahujúce sa k syndrómu X a kardiovaskulárne ochorenia. Okrem toho zlúčeniny vykazujú menej vedľajších účinkov ako zlúčeniny používané v súčasnej dobe na liečenie uvedených stavov. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu okrem toho byť užitočné na znižovanie hladiny fibrinogénu, zvyšovanie hladiny HDL, liečbu obličkových ochorení, udržiavanie požadovanej hmotnosti, liečbu demyelinujúcich ochorení, liečbu istých vírusových infekcií a liečbu ochorení pečene.
Detailný opis predloženého vynálezu
Výrazy používané na opis predloženého vynálezu majú nasledujúce významy:
Ako sa tu používa, výraz alkylová skupina zahrňuje uhľovodíky s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktoré sú plne nasýtené.
Ako sa tu používa, alkylénový väzbový člen znamená prípadne nenasýtenú uhľovodíkovú skupinu s Ch-Cs priamym alebo rozvetveným reťazcom.
Cykloalkylová skupina, ako sa tu tento výraz používa, zahrňuje cyklické uhľovodíky, ktoré sú čiastočne alebo úplne nasýtené.
084/B
Ako sa tu používajú, arylové skupiny zahrňujú karbocyklické aromatické kruhové systémy (napríklad fenyl), kondenzované polycyklické aromatické kruhové systémy (napríklad naftyl a antracenyl) a aromatické kruhové systémy kondenzované ku karbocyklickým nearomatickým kruhovým systémom (napríklad 1,2,3,4-tetrahydronaftyl a benzodioxyl).
Heterocyklická skupina, ako sa tu výraz používa, je systém kruhov, ktorý obsahuje aspoň jeden heteroatóm ako je atóm dusíka, síry alebo kyslíka. Heterocyklické skupiny zahrňujú benzofuranyl, benzotiazolyl, benzotienyl, izochinolyl, izoxazolyl, morfolino, oxadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrolyl, chinolyl, tetrahydropyranyl a tienyl.
Príklady vhodných substituentov R1, R5, E, R4, R19 a R9, pokiaľ uvedené R1, E, R4, R5, R19 alebo R9 sú jedna alebo viacero skupín nezávisle zvolených zo súboru, zahrňujúceho C-i-C8-alkyl, aryl, (CH2)nCOOR19, C1-C6alyl, tio-Ci-O4-alkyl, tioaryl, Ci-C4-alkoxyaryl, Ci-C4-alkoxy-Ci-C4-alkyl, aminoaryl a amino-C1-C4-alkyl, aryl-C0-C4-alkyl, heteroaryl-C0-C4-alkyl, heterocyklický systém, -CH2-C(O)-R17-R18, (C3-C6)-cykloalkylaryl-Co_2-alkyl a cykloalkyl, potom vhodné substitujúce skupiny zahrňujú napríklad CrC5-alkyl, CrCô-alkoxy, Ci-Cs-halogénalkyl, Ci-Cs-halogénalkoxy, nitro, kyano, CHO, hydroxyl, Ci-C4-alkánovú kyselinu, fenyl, aryloxy, SO2R7, SR7, benzyloxy, alkylkarboxamido alebo COOH, kde R7 je alkyl alebo halogénalkyl.
Pokiaľ R1, R5, E, R4, R19 alebo R9 sú substituované, potom na týchto skupinách R1, R5, E, R4, R19 alebo R9 sú výhodne 1 - 3 substituenty.
Príklady vhodných substituentov pre prípadne substituovaný C2-C5alkylénový väzbový člen” zahrňujú jeden alebo viacero substituentov nezávisle zvolených zo súboru, zahrňujúceho C1-C6-alkyl, oxo, prípadne substituovaný aryl-C0-C3-alkyl, Ci-C3-alkoxy, hydroxy, C3-C6-cykloalkyl a atóm halogénu.
Pokiaľ alkylénový väzbový člen je substituovaný, má výhodne jednu až tri nezávislé substitúcie.
084/B
Príklady vhodných substituentov pre substituovaný Ci-C3-alkylén zahrňujú jednu alebo viacero nezávislých skupín, zvolených zo súboru, zahrňujúceho CrCe-alkyl, oxo, aryl-C0-C3-alkyl, Ci-C3-alkoxy, hydroxy a atóm halogénu. Pokiaľ alkylén je substituovaný, má výhodne jednu až tri nezávislé substitúcie.
Vhodné substituenty pre substituované R2 skupiny, kde R2 je Ci-C6alkyl, Ci-C6-alyl, aryl-C0-C4-alkyl, sulfónamid, amid, OR10 alebo C3-C6cykloalkyl, zahrňujú napríklad jednu alebo viacero skupín, nezávisle zvolených zo súboru, zahrňujúceho OH, alkoxy, halogénalkyl, amino, COOH, heteroaryl0-, heteroaryl-C(O)-, alkyl-Ο-, alkyl-C(O)-, C3-C6-cykloalkyl, aryl-Ο-, aryl-C(O)-, heteroaryl, aryl, heterocykloalkyl, heterocykloalkyl-O- a heterocykloalkyl-C(O)-. Pokiaľ R2 je substituovaný, má výhodne jednu až tri nezávislé substitúcie na skupine R2.
Príklady vhodných substituentov pre skupiny A, kde A je sulfónamid, zahrňujú jednu alebo viacero skupín nezávisle zvolených zo súboru, zahrňujúceho C1-C4-alkyl, Ci-C4-halogénalkyl, prípadne substituovaný heteroaryl alebo prípadne substituovaný aryl. Pokiaľ skupina A je substituovaná, má výhodne jednu až tri nezávislé substitúcie na skupine A.
Príklady vhodných substituentov pre skupiny A, kde A je acylsulfónamid a tetrazol, zahrňujú napríklad jednu alebo viacero skupín, nezávisle zvolených zo súboru, zahrňujúceho Ci-C4-alkyl, Ci-C4-halogénalkyl, prípadne substituovaný heteroaryl alebo prípadne substituovaný aryl.
Vhodné substituenty pre R4, kde R4 je Ci-C5-alkyl, CrCs-alkoxy, Ci-C6cykloalkyl, aryl-C0-C4-alkyl alebo fenyl, zahrňujú napríklad fenyl, CrC4-alkoxy, hydroxy a alkoxy. Pokiaľ R4 je substituovaný, má výhodne 1 - 4 nezávislé substitúcie na skupine R4.
Výhodne W v zlúčeninách podľa predloženého vynálezu, majúcich všeobecný vzorec I a ich zodpovedajúcich farmaceutických kompozíciách, je atóm kyslíka.
084/B
Výhodnejšie zlúčeniny podľa predloženého vynálezu a ich zodpovedajúce farmaceutické kompozície majú štruktúru, danú všeobecným vzorcom II:
Všeobecný vzorec II
Vo všeobecnom vzorci II sú R1, R2, X, R3, R4 a A ako bolo definované pre všeobecný vzorec I. Q je C, O alebo S.
Pre zlúčeniny všeobecného vzorca I je R3 výhodne H alebo CH3.
Zlúčeniny, ktoré môžu byť obzvlášť výhodné, sú zlúčeniny všeobecného vzorca III a ich zodpovedajúce farmaceutické kompozície. Takéto zlúčeniny majú štruktúru danú všeobecným vzorcom III:
Všeobecný vzorec III
084/B
Vo všeobecnom vzorci III sú R1, R2, X, Q, R3 a R4 ako bolo definované pre všeobecné vzorce I a II.
Ďalšie výhodné uskutočnenia sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, ktoré majú všeobecný vzorec IV a ich zodpovedajúce farmaceutické kompozície, ktoré majú štruktúru danú všeobecným vzorcom IV.
Všeobecný vzorec IV
Vo všeobecnom vzorci IV sú R2, X, R3 a R4 ako bolo definované pre všeobecné vzorce I a il. V je väzba, CrCa-alkylén, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný skupinou oxo alebo alkyl. R5 je prípadne substituovaná skupina zvolená zo súboru, zahrňujúceho aryl, heteroaryl a cykloalkyl.
Ďalším výhodným uskutočnením sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu a ich zodpovedajúce farmaceutické kompozície, ktoré majú štruktúru danú všeobecným vzorcom V.
084/B
Všeobecný vzorec V
Vo všeobecnom vzorci V sú R2, X, R3, R4 a V ako bolo definované pre všeobecné vzorce I, II a IV. R6 je H, OH, Ci-C5-alkyl, alkoxy, atóm halogénu, halogénalkyl, halogénalkoxy, nitro, fenyl, aryloxy, SO2R7, SR7, kyano, benzyloxy, fenoxy, alkylkarboxamido alebo COOH. R7 je alkyl alebo halogénalkyl.
Pre zlúčeniny podľa predloženého vynálezu a ich zodpovedajúce farmaceutické kompozície, ktorých štruktúru predstavuje všeobecný vzorec V, je V výhodne metylén. Je výhodnejšie, pokiaľ V je metylén a X je propylén. Ďalej je ešte výhodnejšie, pokiaľ V je metylén, X je propylén, R3 je metyl a R4 je metyl.
Ďalším výhodným uskutočnením sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu a ich zodpovedajúce farmaceutické kompozície, ktorých štruktúru predstavuje všeobecný vzorec VI:
084/B
Všeobecný vzorec VI
Vo všeobecnom vzorci VI sú R2, R3, R4 a R6 ako bolo definované pre všeobecné vzorce I, II, IV a V. Pre zlúčeniny všeobecného vzorca VI je výhodné, aby nezávisle každá skupina R6 bola H alebo metyl.
Predložený vynález sa ďalej týka požadovanej kryštalickej 2-[4-[3-[2,5dihydro-1 -[(4-metylfenyl)metyl]-5-oxo-1 H-1,2,4-tri azo l-3-y I] p ropy l]fe n oxy ]-2metyl-propánovej kyseliny, ktorá má róntgenovú difrakciu, ktorá zahrňuje aspoň jedno z nasledujúcich maxím: 13,2 ± 0,2, 15,9 ± 0,2, 20,7 ± 0,2 a 24,1 ± 0,2 pre 2Θ, pokiaľ sa spektrum získalo z medeného zdroja žiarenia.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu obsahovať jedno alebo viacero chirálnych centier a existovať v rôznych opticky aktívnych formách. Pokiaľ zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujú jedno chirálne centrum, zlúčeniny existujú v dvoch enantiomérnych formách a predložený vynález zahrňuje oba enantioméry a zmesi enantiomérov, ako sú racemické zmesi. Enantioméry sa môžu separovať spôsobmi známymi odborníkom v odbore, napríklad tvorbou diastereoizomérnych solí, ktoré sa môžu separovať napríklad kryštalizáciou; tvorbou diastereoizomérnych derivátov alebo komplexov, ktoré sa môžu
084/B separovať napríklad kryštalizáciou, plynovou - kvapalinovou alebo kvapalinovou chromatografiou; selektívnou reakciou jedného enantioméru s enantiomericky špecifickým činidlom, napríklad enzýmatickou esterifikáciou; alebo plynovokvapalinovou alebo kvapalinovou chromatografiou v chirálnom prostredí, napríklad na chirálnom nosiči, napríklad oxide kremičitom s viazaným chirálnym ligandom alebo v prítomnosti chirálneho rozpúšťadla. Je zrejmé, že pokiaľ sa požadovaný enantiomér premení na inú chemickú entitu jednou z vyššie uvedených separačných procedúr, je potrebný ďalší krok na uvoľnenie požadovanej enantiomérnej formy. Alternatívne sa môžu špecifické enantioméry syntetizovať asymetrickou syntézou použitím opticky aktívnych činidiel, substrátov, katalyzátorov alebo rozpúšťadiel alebo premenou jedného enantioméru na druhý asymetrickou transformáciou.
Pokiaľ zlúčenina všeobecného vzorca I má viac ako jeden chirálny substituent, môže existovať v diastereoizomérnych formách. Diastereoizomérne páry sa môžu separovať spôsobmi známymi odborníkom v odbore, napríklad chromatografiou alebo kryštalizáciou a jednotlivé enantioméry v každom páre sa môžu separovať ako je uvedené vyššie. Predložený vynález zahrňuje každý diastereoizomér zlúčenín všeobecného vzorca I a ich zmesi.
Isté zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu existovať v rôznych stabilných konformačných formách, ktoré môžu byť separovateľné. Torzná asymetria v dôsledku obmedzenej rotácie okolo asymetrickej jednoduchej väzby, napríklad v dôsledku sférického bránenia alebo pnutia kruhu, môže umožniť separáciu rôznych konformérov. Predložený vynález zahrňuje všetky konformačné izoméry zlúčenín všeobecného vzorca I a ich zmesi.
Isté zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu existovať v zwíteriónových formách a predložený vynález zahrňuje každú zwiteriónovú formu zlúčenín všeobecného vzorca I a ich zmesi.
Isté zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli môžu tiež existovať vo forme solvátov, napríklad hydrátov, a predložený vynález zahrňuje každý solvát a ich zmesi.
084/B
Výraz farmaceutický prijateľná soľ” označuje soli zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré sú v zásade netoxické pre cicavcov. Typické farmaceutický prijateľné soli zahrňujú soli získané reakciou zlúčenín podľa predloženého vynálezu s anorganickou alebo organickou kyselinou alebo organickou alebo anorganickou bázou. Takéto soli sú známe ako adičné soli kyselín, resp. báz. Je zrejmé, že konkrétny protiión, vytvárajúci súčasť ľubovoľnej soli podľa predloženého vynálezu nie je kritickej povahy, pokiaľ soľ ako celok je farmaceutický prijateľná a pokiaľ protiión neprispieva nežiaducim spôsobom k vlastnostiam soli ako celku.
V dôsledku prítomnosti kyslej skupiny vytvárajú zlúčeniny všeobecného vzorca I soli s farmaceutický prijateľnými bázami. Niektoré príklady adičných solí báz zahrňujú soli kovov ako je hliník; soli alkalických kovov ako je lítium, sodík alebo draslík; a soli kovov alkalických zemín ako je vápnik a horčík; a amónne alebo substituované amónne soli. Príklady substituovaných amónnych solí zahrňujú napríklad soli s nižšími alkylamínmi ako je trimetylamín, trietylamín; hydroxyalkylamínmi ako je 2-hydroxyetylamín, bis-(2-hydroxyetyl)amín alebo tri-(2-hydroxyetyl)amín, cykloalkylamíny ako je bicyklohexylamín alebo dibenzylpiperidín, N-benzyl-p-fenetylamín, dehydroabietylamín, N,N'bisdehydroabietylamín, glukamín, N-metylglukamín; bázy pyridínového typu ako je pyridín, kolidín, chinín alebo chinolín; a soli bázických aminokyselín ako je lyzín a arginín.
Príklady anorganických báz zahrňujú neobmedzujúcim spôsobom hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogénuhličitan sodný, hydrogénuhličitan draselný, hydroxid vápenatý, uhličitan vápenatý a podobne.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré sú substituované bázickou skupinou, môžu existovať ako soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami. Predložený vynález zahrňuje takéto soli. Príklady takýchto solí zahrňujú hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, metánsulfonáty, dusičnany, maleáty, octany, citronany, fumarany, vínany, (napríklad (+)-vínany, (-)-vínany alebo ich zmesi vrátane racemických zmesí), jantarany, benzoáty a soli
084/B s aminokyselinami ako je kyselina glutámová.
Tieto soli sa môžu pripraviť spôsobmi známymi odborníkom v odbore.
Isté zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli môžu tiež existovať vo forme solvátov, napríklad hydrátov, a predložený vynález zahrňuje každý solvát a ich zmesi.
Zle kryštalické a/alebo amorfné materiály sú typicky menej žiaduce ako silne kryštalické materiály na výrobu prípravkov. Amorfné zlúčeniny sú chemicky a fyzikálne menej stabilné, lebo majú tendenciu adsorbovať významné množstvo vody. Absorpcia vody napríklad amorfným materiálom v želatínovej kapsule môže spôsobiť zmrštenie alebo skrútenie kapsule, keď sa vlhkosť prenáša z kapsuly do amorfnej zložky. Okrem toho amorfné zlúčeniny majú tendenciu vyprecipitovať z roztokov, ktoré ich obsahujú. Ak amorfná liečivá látka precipituje z roztoku, v ktorom sa podáva, potom rozpustnosť a biologická dostupnosť látky sa môžu negatívne ovplyvniť.
Okrem toho nie je všeobecne žiaduce vytvárať prípravky s obsahom farmaceutických látok, obsahujúce významné množstvo organických rozpúšťadiel (napríklad etylacetátu) vzhľadom k potenciálnej toxicite rozpúšťadla voči jeho príjemcovi a zmenám účinnosti farmaceutickej látky v závislosti od rozpúšťadla. Okrem toho z hľadiska výrobcu je tiež všeobecne menej žiaduce pripravovať nekryštalické materiály, pokiaľ uvedený prípravok zahrňuje izoláciu finálneho produktu filtráciou. Takúto filtráciu je často problematické vykonávať, pokiaľ izolovaný materiál nie je kryštalický. Okrem toho je tiež z hľadiska výrobcu všeobecne menej žiaduce pripravovať farmaceutické prípravky obsahujúce významné množstvo vody (hydráty), pretože úroveň hydratácie je typicky istou funkciou relatívnej vlhkosti, v ktorej sa farmaceutický prípravok vyrába a uchováva. Inými slovami, potenciálna variabilita je typicky problematickejšia u hydrátu ako u bezvodej formy. Predložený vynález prináša požadované kryštalické formy.
084/B
Prekurzory sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, ktoré majú chemicky alebo metabolický odštiepiteľné skupiny a v dôsledku solvolýzy alebo za fyziologických podmienok vytvárajú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, ktoré sú farmaceutický účinné in vivo. Prekurzory zahrňujú deriváty kyselín dobre známe odborníkom v odbore, ako sú napríklad estery pripravené reakciou základnej kyslej zlúčeniny s vhodným alkoholom alebo amidy pripravené reakciou základnej kyslej zlúčeniny s vhodným amínom. Jednoduché alifatické alebo aromatické estery odvodené z kyslých skupín na zlúčeninách podľa predloženého vynálezu sú výhodné prekurzory. V niektorých prípadoch je žiaduce pripraviť prekurzory typu dvojitých esterov, ako sú (acyloxy)alkylestery alebo ((alkoxykarbonyl)oxy)alkylestery. Obzvlášť výhodné estery ako prekurzory sú metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, tercbutyl, morfolinoetyl a Ν,Ν-dietylglykolamido.
Metylesterové prekurzory sa môžu pripraviť reakciou kyslej formy zlúčeniny všeobecného vzorca I v prostredí ako je metanol s kyslým alebo bázickým katalyzátorom esterifikácie (napríklad NaOH, H2SO4). Etylesterové prekurzory sa pripravia podobným spôsobom použitím etanolu namiesto metanolu.
Morfolinyletylesterové prekurzory sa môžu pripraviť reakciou sodnej soli zlúčeniny všeobecného vzorca I (v prostredí ako je dimetylformamid) s hydrochloridom 4-(2-chlóretyl)morfínu (dodávaný spoločnosťou Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin USA, katalógové číslo 04,220-3).
Charakterizácia kryštalickej formy 2-[4-[3-[2,5-dihydro-1-[(4-metylfenyl)metyl]5-oxo-l H-1,2,4-triazol-3-yl]propyl]fenoxy]-2-metyl-propánovej kyseliny
Na charakterizáciu 2-[4-[3-[2,5-dihydro-1-[(4-metylfenyl)metyl]-5-oxo-1 H1,2,4-triazol-3-yl]propyl]fenoxy]-2-metyl-propánovej kyseliny sa použili diferenciálna skenovacia kalorimetria/termogravimetrická analýza (DSC/TGA), sorpcia/desorpcia vlhkosti a róntgenová prášková difrakcia (X-ray powder diffraction - XRD). TGA je miera teplotné indukovanej straty hmotnosti materiálu
084/B v závislosti od teploty. Je to najčastejšie používaný spôsob procesu desolvatácie a kvantitatívne určuje celkový obsah prchavých látok v pevnej látke. DSC je technika, ktorá sa často používa na triedenie zlúčenín podľa polymorfizmu, pretože teplota alebo teploty, pri ktorých dochádza k fyzikálnym zmenám v materiáli, sú zvyčajne charakteristické pre daný materiál. Izotermy sorpcie vlhkosti prinášajú zhodnotenie stupňa hydroskopickosti zodpovedajúcej danému materiálu a charakterizácii nehydrátov a hydrátov. Nakoniec XRD je spôsob, ktorý určuje usporiadanie kryštalického materiálu na dlhšiu vzdialenosť.
Termodynamicky výhodný polymorf kryštalickej 2-[4~[3-[2,5-dihydro-1[(4-metylfenyl)metyl]-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-3-yl]propyl]fenoxy]-2-metylpropánovej kyseliny sa charakterizoval difraktometrom Siemens D5000 vybaveným zdrojom žiarenia CuKa = 1,54056 Angstrómov a detektorom v pevnej fáze.
V odbore kryštalografie je dobre známe, že pre ľubovoľnú kryštalickú formu sa môžu relatívne intenzity difrakčných maxím meniť v dôsledku preferovanej orientácie v dôsledku faktorov ako je morfológia a povaha kryštálu.
Pokiaľ sú prítomné účinky preferovanej orientácie, intenzity maxím sa zmenia, ale polohy charakteristických maxím polymorfov sa nezmenia. Pozri napríklad The United States Pharmacopeia#, National Formulary#, str. 1843 1844, 1995. Okrem toho je tiež v odbore kryštalografie dobre známe, že pre ľubovoľnú kryštalickú formu sa môžu polohy uhlových maxím mierne meniť. Napríklad polohy maxím sa môžu posunúť v dôsledku zmien teploty, pri ktorej sa vzorka analyzovala, posunu vzorky alebo prítomnosti alebo neprítomnosti vnútorného štandardu. V skúmanom prípade sa zobrali do úvahy zmeny polohy maxima o 0,2 v 2Θ, ktoré zodpovedajú týmto potenciálnym odchýlkam bez toho, aby sa tým narušila jednoznačnosť identifikácie požadovanej kryštalickej formy.
084/B
Dobre známy a uznávaný spôsob hľadania kryštalických foriem v literatúre je Finkova” metóda. Finkova metóda používa štyri najintenzívnejšie čiary na počiatočné vyhľadávanie, nasledované nasledujúcimi štyrmi najintenzívnejšími čiarami. V súlade s Finkovou metódou, založenou na intenzitách maxím rovnako tak ako na ich polohách, požadovaná kryštalická forma 2-[4-[3-[2,5-dihydro-1-[(4-metylfenyl)metyl]-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-3yl]propyl]fenoxy]-2-metylpropánovej kyseliny sa môže identifikovať prítomnosťou maxím 13,2 ± 0,2, 15,9 ± 0,2, 20,7 ± 0,2 a 24,1 ± 0,2 v 2Θ; kde sa spektrum získalo z medeného zdroja žiarenia. Prítomnosť požadovanej kryštalickej formy 2-[4-[3-[2,5-dihydro-1-[(4-metylfenyl)metyl]-5-oxo-1H-1,2,4triazol-3-yl]propyl]fenoxy]-2-metylpropánovej kyseliny sa môže overiť maximami
7,9 ± 0,2, 17,37 ± 0,2 a 19,57 ± 0,2 v 2Θ; kde sa spektrum získalo z medeného zdroja žiarenia.
Výraz účinná zložka” znamená zlúčeniny všeobecne opísané všeobecným vzorcom I rovnako tak ako ich soli, solváty a prekurzory takýchto zlúčenín.
Výraz farmaceutický prijateľný” znamená, že nosič, riedidlo, excipienty a soli musia byť zlúčiteľné s ďalšími zložkami kompozície a nesmú byť škodlivé pre príjemcu kompozície. Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu sa pripravujú spôsobmi známymi v odbore s využitím dobre známych a ľahko dostupných prísad.
Prevencia” znamená zníženie pravdepodobnosti, že príjemca bude postihnutý alebo sa u neho vyvinie ľubovoľný z tu opísaných patologických stavov.
Liečba” znamená ovplyvnenie ochorenia alebo stavu a prevenciu alebo obmedzenie jeho ďalšieho vývoja alebo zlepšenie symptómov súvisiacich s ochorením alebo stavom.
Farmaceutický účinné množstvo” znamená množstvo zlúčeniny alebo jej soli, solvátu, hydrátu alebo prekurzoru, ktoré vyvolá biologickú alebo lekársku odozvu v tkanive, systéme alebo u cicavca. Takéto množstvo sa môže podávať
084/B profylaktický pacientovi, o ktorom sa predpokladá, že je náchylný k vývoju ochorenia alebo stavu. Takéto množstvo, pokiaľ sa podáva pacientovi profylaktický, môže byť tiež účinné na prevenciu alebo zníženie závažnosti liečeného stavu. Takéto množstvo sa myslí tak, že zahrňuje množstvo, ktoré je dostatočné na ovplyvnenie PPARa receptoru alebo na prevenciu alebo ovplyvnenie ochorenia alebo stavu.
Stavy, kvôli ktorých prevencii alebo liečbe sa ovplyvňujú PPARa receptory, zahrňujú diabetes mellitus, kardiovaskulárne ochorenia, syndróm X, obezitu a gastrointestinálne ochorenia.
Cicavec” je jednotlivý živočích, ktorý je členom taxonomickej triedy Mammalia. Trieda Mammalia zahrňuje človeka, opice, šimpanzy, gorily, hovädzí dobytok, ošípané, kone, ovce, psy, mačky, myši a krysy.
Najvýhodnejšie je podávanie človeku. Zlúčeniny a kompozície podľa predloženého vynálezu sú použiteľné na liečbu a/alebo profylaxiu kardiovaskulárnych ochorení, na zvýšenie hladín HDL cholesterolu v sére, na zníženie hladín triglyceridov v sére a na zníženie hladín LDL cholesterolu v sére. Zvýšené hladiny triglyceridov a LDL a nízke hladiny HDL sú rizikovými faktormi vývoja srdcových ochorení, mŕtvice a porúch a ochorení obehového systému.
Zlúčeniny a kompozície podľa predloženého vynálezu sa môžu tiež použiť na liečbu a/aiebo prevenciu obezity.
Tieto zlúčeniny a kompozície sa môžu ďalej použiť na liečbu a/alebo profylaxiu od inzulínu nezávislého diabetes mellitus (NIDDM) so zníženým alebo nulovým prírastkom hmotnosti pacientov. Ďalej sa zlúčeniny a kompozície podľa predloženého vynálezu môžu použiť na liečbu alebo prevenciu akútnych alebo prechodných porúch citlivosti na inzulín, k akým občas dochádza po chirurgickom zákroku, traume, infarkte myokardu a podobne. Bežne skúsený lekár vie, ako identifikovať ľudských pacientov, ktorým môže podávanie zlúčenín a kompozícií podľa predloženého vynálezu priniesť priaznivý účinok.
084/B
Predložený vynález sa ďalej týka spôsobov liečby a/alebo profylaxie hyperglykémie u človeka alebo iných cicavcov, ktoré zahrňujú podávanie účinného netoxického množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej tautomérnych foriem a/alebo jej farmaceutický prijateľných solí a/alebo jej farmaceutických prijateľných solvátov hyperglykemickému človeku alebo inému cicavcovi, ktorý ich potrebuje.
Sú použiteľné ako terapeutické substancie na prevenciu alebo liečbu syndrómu X, diabetes mellitus a súvisiacich endokrinných a kardiovaskulárnych porúch a ochorení u človeka alebo iného cicavca.
Predložený vynález sa tiež týka použitia zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako je uvedený vyššie, na výrobu liečiva na liečbu stavov ovplyvňovaných PPARa.
Terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môže použiť na prípravu liečiva použiteľného na liečbu syndrómu X, diabetes, liečbu obezity, znižovanie hladín triglyceridov, znižovanie hladín LDL v sére, zvyšovanie hladín lipoproteínov s vysokou hustotou v plazme a na liečbu, prevenciu alebo znižovanie rizika vývoja aterosklerózy a na prevenciu alebo znižovanie rizika prvej alebo následnej udalosti súvisiacej s aterosklerotickým ochorením u cicavcov, obzvlášť u človeka. Všeobecne terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa predloženého vynálezu typicky znižuje hladiny triglyceridov v sére pacienta o približne 20 % alebo viac a zvyšuje hladiny HDL v sére pacienta. Výhodne sa hladiny HDL zvýšia o približne 30 % alebo viac. Okrem toho terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny, použité na prevenciu alebo liečbu NIDDM, typicky znižuje hladiny glukózy v sére alebo špecifickejšie HbA1c u pacienta o približne 0,7 % alebo viac.
Výhodne kompozície obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej soli sa môžu podávať v jednotkovej dávkovej forme, výhodne každá dávková jednotka obsahuje od približne 1 do približne 500 mg na podanie, i keď je ľahko pochopiteľné, že množstvo zlúčeniny alebo zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré sa bude skutočne podávať, závisí od určenia ošetrujúcim lekárom v závislosti od všetkých relevantných okolností.
084/B
Ako sa tu používa, výraz syndróm X zahrňuje pre-diabetický syndróm rezistencie na inzulín a výsledné komplikácie, rezistenciu na inzulín, od inzulínu nezávislý diabetes, dyslipidémiu, hyperglykémiu, obezitu, koagulopatiu, hypertenziu a ďalšie komplikácie súvisiace s diabetes. Spôsoby a liečenia tu uvedené zahrňujú vyššie uvedené a spadá pod ne liečenie a/alebo profylaxia ľubovoľného jedného alebo kombinácia viacerých nasledujúcich stavov: syndróm pre-diabetickej rezistencie na inzulín a jeho výsledné komplikácie, rezistencia na inzulín, diabetes typu II alebo od inzulínu nezávislý diabetes, dyslipidémia, hyperglykémia, obezita a komplikácie súvisiace s diabetes vrátane kardiovaskulárnych ochorení, obzvlášť aterosklerózy.
Prípravky s kompozíciami sa vytvárajú a podávajú rovnakým spôsobom, ako je tu detailne uvedené. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu účinne použiť samotné alebo v kombinácii s jedným alebo viacerými dodatočnými účinnými činidlami závisiacimi od požadovanej cieľovej terapie. Kombinačná terapia zahrňuje podávanie jedinej farmaceutickej dávkovej kompozície, ktorá obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I a jedno alebo viacero dodatočných účinných činidiel, rovnako tak ako podávanie zlúčeniny všeobecného vzorca I a každého účinného činidla v oddelenom farmaceutickom dávkovom prípravku. Zlúčenina všeobecného vzorca I a napríklad sekretogóg inzulínu, ako sú biguanidy, tiazolidíndióny, sulfonylmočoviny, inzulín alebo inhibítory α-glukozidázy sa môžu podávať pacientovi spoločne v jednej orálnej dávkovej kompozícii ako sú tablety alebo kapsuly alebo každé činidlo sa podáva v oddelenom orálnom dávkovom prípravku. Pokiaľ sa použijú oddelené dávkové prípravky, zlúčenina všeobecného vzorca I a jedno alebo viacero dodatočných účinných činidiel sa môžu podávať v zásade súčasne alebo v rôznych časoch, t.j. postupne; kombinačná terapia sa chápe tak, že zahrňuje všetky tieto režimy.
Príkladmi kombinačnej liečby alebo prevencie aterosklerózy môže byť podávanie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej soli v kombinácii s jedným alebo viacerými nasledujúcimi účinnými činidlami: antihyperlipidemické činidlá; činidlá zvyšujúce hladinu HDL v plazme; antihypercholesterolemické činidlá,
084/B fibráty, vitamíny, aspirín a podobne. Ako je uvedené vyššie, zlúčeniny všeobecného vzorca sa môžu podávať v kombinácii s viac ako jedným dodatočným účinným činidlom.
Iným príkladom kombinačnej terapie môže byť liečba diabetes a súvisiacich porúch, kde zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo ich soli sa môžu účinne použiť v kombinácii s, napríklad, sulfonylmočovinami, biguanidmi, tiazolidíndiónmi, inhibítormi α-glukozidázy, ďalšími sekretogógmi inzulínu, inzulínom rovnako tak ako s účinnými činidlami uvedenými vyššie na liečbu aterosklerózy.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu a ich farmaceutický prijateľné soli, solváty a hydráty, majú cenné farmakologické vlastnosti a môžu sa použiť vo farmaceutických kompozíciách obsahujúcich terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa predloženého vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľné soli, estery alebo prekurzory, v kombinácii s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými excipientmi. Excipienty sú inertné látky ako sú neobmedzujúcim spôsobom nosiče, riedidlá, plnidlá, chuťové činidlá, sladidlá, lubrikanty, solubilizéry, suspenzné činidlá, zmáčadlá, väzbové činidlá, dezintegrujúce činidlá, enkapsulačný materiál a ďalšie bežné adjuvans. Vlastný prípravok je závislý od zvoleného spôsobu podávania. Farmaceutické kompozície typicky obsahujú od približne 1 do približne 99 % hmotn. účinnej zložky, ktorou je zlúčenina podľa predloženého vynálezu.
Výhodne je farmaceutický prípravok v jednotkovej dávkovej forme. Jednotková dávková forma” je fyzikálne diskrétna jednotka, obsahujúca jednotkovú dávku, vhodnú na podávanie človeku alebo ďalším cicavcom. Napríklad jednotková dávková forma môže byť kapsula alebo tableta alebo niekoľko kapsúl alebo tabliet. Jednotková dávka” je vopred určené množstvo účinnej zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, vypočítané na získanie požadovaného liečebného účinku spolu s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými excipientmi. Množstvo účinnej zložky v jednotkovej dávke sa môže meniť alebo upraviť od približne 0,1 do približne 1 000 mg alebo viac v závislosti od konkrétneho spôsobu liečby.
084/B
Dávkový režim, používajúci zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa zvolí bežným odborníkom v lekárskom alebo veterinárnom odbore v závislosti od radu faktorov zahrňujúcich neobmedzujúcim spôsobom druh, vek, hmotnosť, pohlavie a lekársky stav príjemcu, závažnosť liečeného stavu, spôsob podávania, úroveň metabolických a exkrečných funkcií príjemcu, použitú dávkovú formu, konkrétnu použitú zlúčeninu alebo soľ a podobne.
Výhodne sa zlúčeniny podľa predloženého vynálezu podávajú v jednej dennej dávke alebo celková denná dávka sa môže podávať v rozdelených dávkach dvakrát, trikrát alebo viackrát denne. Pokiaľ sa podáva transdermálnou cestou, podávanie je pochopiteľne kontinuálne.
Vhodné cesty podávania farmaceutických kompozícií podľa predloženého vynálezu zahrňujú napríklad orálne, očné kvapky, rektálne, transmukosálne, topické alebo intestinálne podávanie; parenterálne podávanie (bolus alebo infúzia), vrátane podávania intramuskulárneho, subkutánneho, intramedulárne injekcie, rovnako tak ako injekcie intratekálne, priame intraventrikulárne, intravenózne, intraperitoneálne, intranazálne alebo intraokulárne. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu tiež podávať v cielenom systéme podávania, ako sú napríklad lipozómy potiahnuté protilátkami špecifickými pre endoteliálne bunky.
Na orálne podávanie sa zlúčeniny môžu ľahko upraviť do formy prípravkov kombináciou účinných zlúčenín s farmaceutický prijateľnými nosičmi dobre známymi v odbore.
Takéto nosiče umožňujú pripraviť zlúčeniny podľa predloženého vynálezu vo forme tabliet, piluliek, práškov, vreciek, granúl, dražé, kapsúl, tekutín, elixírov, tinktúr, gélov, emulzií, sirupov, kaší, suspenzií a podobne, na orálne požitie pacientom, ktorý sa má liečiť. Farmaceutické prípravky na orálne použitie sa môžu získať kombináciou účinnej zlúčeniny s pevným excipientom, prípadne s rozomletím vzniknutej zmesi a spracovaním zmesi granúl, po pridaní vhodných doplnkových látok, ak sa to požaduje, kvôli získaniu tabliet alebo dražé.
084/B
Na orálne podávanie vo forme tabliet alebo kapsúl sa môže účinná zložka skombinovať s orálnym netoxickým farmaceutický prijateľným nosičom, ako je, neobmedzujúcim spôsobom, laktóza, škrob, sacharóza, glukóza, metylcelulóza, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý, síran vápenatý, uhličitan sodný, manitol, sorbitol a podobne; prípadne spolu s dezintegrujúcimi činidlami, ako je, neobmedzujúcim spôsobom, zosieťovaný polyvinylpyrolidón, kukuričný škrob, metylcelulóza, agar, bentonit, xantánová guma, kyselina algínová alebo jej soli ako je alginát sodný a podobne; a prípadne väzbové činidlá, napríklad neobmedzujúcim spôsobom želatína, akácia, prírodné cukry, beta-laktóza, obilné sladidlá, prírodné a syntetické gumy, akácia, tragakant, alginát sodný, karboxymetylcelulóza, polyetylénglykol, vosky a podobne; a prípadne lubrikačné činidlá, napríklad neobmedzujúcim spôsobom stearan horečnatý, stearan sodný, kyselina steárová, oleát sodný, benzoát sodný, octan sodný, chlorid sodný, mastenec a podobne. Pokiaľ je jednotkovou dávkovou formou kapsula, môže navyše okrem vyššie uvedených materiálov obsahovať kvapalný nosič ako je mastný olej.
Pevné prípravky zahrňujú prášky, tablety a kapsuly. Pevným nosičom môže byť jedna alebo viacero látok, ktoré môžu tiež pôsobiť ako chuťové činidlá, lubrikanty, solubilizéry, suspenzné činidlá, väzbové činidlá, činidlá dezintegrujúce tablety a enkapsulačný materiál.
V práškoch je nosičom jemne delená pevná látka, ktorá sa zmieša s jemne rozdelenou účinnou zložkou.
V tabletách sa účinná zložka zmieša s nosičom, ktorý má nutné väzbové vlastnosti vo vhodnom pomere a lisuje sa na požadovaný tvar a veľkosť.
Môžu sa použiť rôzne ďalšie materiály, ako sú povlaky alebo materiály modifikujúce fyzikálnu formu dávkovej jednotky. Napríklad tablety sa môžu povliecť šelakom, cukrom alebo oboma.
Sirup alebo elixír môže obsahovať okrem účinnej zložky tiež sacharózu ako sladidlo, metyl- a propylparabény ako konzervačné činidlá a farbivo a chuťové činidlo ako višňové alebo pomarančové chuťové činidlo.
084/B
Sterilné kvapalné prípravky zahrňujú suspenzie, emulzie, sirupy a elixíry.
Účinná zložka sa môže rozpustiť alebo suspendovať vo farmaceutický prijateľnom nosiči ako je sterilná voda, sterilné organické rozpúšťadlo alebo zmes sterilnej vody a sterilného organického rozpúšťadla.
Účinná zložka sa môže tiež rozpustiť vo vhodnom organickom rozpúšťadle, napríklad vo vodnom propylénglykole. Ďalšie kompozície sa môžu vyrobiť disperziou jemne rozdelenej účinnej zložky vo vodnom škrobe alebo roztoku sodnej soli karboxymetylcelulózy alebo vo vhodnom oleji.
Jadrá dražé sa opatria vhodnými povlakmi. Na tento účel sa môžu použiť koncentrované cukrové roztoky, ktoré môžu prípadne obsahovať arabskú gumu, mastenec, polyvinylpyrolidón, karbopol gél, polyetylénglykol a/alebo oxid titaničitý, roztoky lakov a vhodné organické rozpúšťadlá alebo zmesi rozpúšťadiel. Do povlakov tabliet alebo dražé sa môžu pridať farbivá alebo pigmenty kvôli identifikácii alebo charakterizácii rôznych kombinácií dávok účinnej zlúčeniny.
Farmaceutické prípravky, ktoré sa môžu použiť orálne, zahrňujú uzatvárateľné kapsuly vytvorené zo želatíny rovnako tak ako mäkké uzatvorené kapsuly vytvorené zo želatíny a plastifikátora ako je glycerol alebo sorbitol. Uzatvárateľné kapsuly môžu obsahovať účinné zložky zmiešané s plnidlom ako je laktóza, väzbové činidlá ako sú škroby a/alebo lubrikanty ako je mastenec alebo stearan horečnatý a prípadne stabilizátory. V mäkkých kapsulách sa účinné zložky môžu rozpustiť alebo suspendovať vo vhodných kvapalinách ako sú mastné oleje, kvapalný parafín alebo kvapalné polyetylénglykoly. Okrem toho sa môžu pridať stabilizátory.
Všetky prípravky na orálne podávanie by mali byť v dávkach vhodných na takéto podávanie. Obzvlášť vhodné kompozície na orálne podávanie sú jednotkové dávkové formy ako sú tablety a kapsuly.
Kvôli parenterálnemu podávaniu zlúčenín podľa predloženého vynálezu alebo ich solí sa môžu zlúčeniny skombinovať so sterilným vodným alebo organickým médiom kvôli vytvoreniu injektovateľných roztokov alebo suspenzií.
084/B
Prípravky pre injekcie môžu byť v jednotkovej dávkovej forme ako sú ampule alebo viacdávkové zásobníky, s pridaným konzervačným činidlom. Kompozície môžu tiež mať formu suspenzií, roztokov alebo emulzií v olejových alebo vodných vehikulách a môžu obsahovať činidlá ako sú suspenzné, stabilizačné a/alebo disperzné činidlá. Farmaceutické formy vhodné pre injekčné použitie zahrňujú sterilné vodné roztoky alebo disperzie a sterilné prášky na prípravu sterilných injektovateľných roztokov alebo disperzií na mieste pred použitím.
Vo všetkých prípadoch forma musí byť sterilná a musí byť dostatočne tekutá na použitie striekačkou. Musí byť stabilná za podmienok výroby a skladovania a musí sa chrániť proti ľubovoľnej kontaminácii. Nosič môže byť rozpúšťadlo alebo disperzné médium obsahujúce napríklad vodu, výhodne s fyziologicky zlúčiteľnými puframi ako je Hanksov roztok, Ringerov roztok alebo fyziologický soľný pufor, etanol, polyol (napríklad glycerol, propylénglykol a kvapalný polyetylénglykol), propylénglykol a kvapalný polyetylénglykol), ich vhodné zmesi a rastlinné oleje. Za bežných podmienok skladovania a použitia tieto prípravky obsahujú konzervačné činidlo na prevenciu rastu mikroorganizmov.
Injektovateľné roztoky pripravené týmto spôsobom sa môžu potom podávať intravenózne, intraperitoneálne, subkutánne alebo intramuskulárne, pričom intramuskulárne podávanie je u človeka výhodné.
Na transmukozálne podávanie sa používajú penetranty vhodné na prekonanie bariéry. Takéto penetranty sú všeobecne známe v odbore. Účinné zlúčeniny sa môžu tiež podávať intranazálne ako napríklad tekuté kvapky alebo sprej.
Na bukálne podávanie kompozície môžu mať formu tabliet alebo oplátok, vytvorených zvyčajným spôsobom.
Na podávanie inhaláciou zlúčeniny na použitie podľa predloženého vynálezu sa výhodne podávajú vo forme inhalátorov suchých práškov alebo aerosólových sprejov v tlakových obaloch alebo rozprašovačoch s použitím vhodného hnacieho plynu ako je napríklad dichlórdifluórmetán,
084/B trichlórfluórmetán, dichlórtetrafluóretán, oxid uhličitý alebo iný vhodný plyn.
V prípade tlakových aerosólov dávková jednotka sa môže vyhotoviť s ventilom kvôli odmeriavaniu množstva. Kapsuly a želatínové patróny na použitie v inhalačných prístrojoch alebo insuflátoroch sa môžu vytvoriť tak, že obsahujú práškovú zmes zlúčeniny a vhodné práškové bázy ako je laktóza alebo škrob.
Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu sa môžu vyrobiť spôsobom, ktorý je známy, napríklad bežným miešaním, rozpúšťaním, granuláciou, výrobou dražé, leštením, emulzifikáciou, enkapsuláciou, zachytávaním alebo lyofilizáciou.
Pri výrobe kompozícií podľa predloženého vynálezu sa účinná zložka zvyčajne zmieša s nosičom alebo zriedi s nosičom alebo sa obalí nosičom, ktorý môže byť vo forme kapsuly, vrecka, papierového obalu alebo iného obalu. Pokiaľ nosič slúži ako riedidlo, môže byť ním pevná látka, lyofilizovaná pevná látka alebo pasta, polotuhá látka alebo kvapalný materiál, slúžiaci ako vehikulum alebo môže byť vo forme tabliet, piluliek, práškov, oplátok, elixírov, suspenzií, emulzií, roztokov, sirupov, aerosólov (vo forme pevnej látky alebo v kvapalnom médiu) alebo masti, obsahujúcej napríklad až do 10 % hmotn. účinnej zlúčeniny. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú výhodne upravené do prípravkov pred podávaním.
Nasledujúce farmaceutické prípravky 1 až 8 sú len ilustrácie a nemyslia sa ako obmedzenie rozsahu predloženého vynálezu akýmkoľvek spôsobom. Výraz účinná zložka” označuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej soľ.
Prípravok 1
Tvrdé želatínové kapsuly sa pripravili použitím nasledujúcich zložiek:
Množstvo (mg/kapsula)
Účinná zložka 250
Škrob, sušený 200
Stearan horečnatý 10
Celkovo 460
084/B
Prípravok 2
Tableta sa pripravila použitím nasledujúcich zložiek:
Množstvo (mg/tableta)
Účinná zložka 250
Celulóza, mikrokryštalická 400
Dymový oxid kremičitý 10
Kyselina stearová 5
Celkovo 665
Zložky sa zmiešajú a lisujú kvôli vytvoreniu tabliet vážiacich každá 665 mg.
Prípravok 3
Pripraví sa aerosólový roztok obsahujúci nasledujúce zložky:
Hmotnosť
Účinná zložka 0,25
Etanol 25,75
Hnací plyn 22 (chlórdifluórmetán) 74,00
Celkovo 100,00
Účinná zložka sa zmieša s etanolom a zmes sa pridá k časti hnacieho plynu 22, ochladí sa na teplotu 30 °C a prenesie do plniaceho zariadenia. Požadované množstvo sa potom plní do obalov z nerezovej ocele a zriedi zvyškom hnacieho plynu. Na obal sa potom nasadia ventilové jednotky.
084/B
Prípravok 4
Tablety, každá obsahujúca 60 mg účinnej zložky, sa vyrobia nasledujúcim spôsobom:
Množstvo (mg/tableta)
Účinná zložka 60
Škrob 45
Mikrokryštalická celulóza 35
Polyvinylpyrolidón (ako 10 % roztok vo vode) 4
Karboxymetyl škrob, sodná soľ 4,5
Stearan horečnatý 0,5
Mastenec 1
Celkovo 150
Účinná zložka, škrob a celulóza sa nechajú prechádzať cez sito s okami veľkosti 45 U.S. mesh a dôkladne sa premiešajú. Vodný roztok obsahujúci polyvinylpyrolidón sa zmieša so vzniknutým práškom a zmes sa potom nechá prechádzať cez sito s okami veľkosti 14 U.S. mesh. Takto získané granuly sa sušia pri teplote 50 °C a nechajú sa prechádzať cez sito s okami veľkosti 18 U.S. mesh. Sodná soľ karboxymetyl škrobu, stearan horečnatý a mastenec, vopred preosiate cez sito s okami veľkosti 60 U.S. mesh, sa potom pridajú ku granulám, ktoré sa po miešaní lisujú na tabletovacom stroji kvôli získaniu tabliet s váhou 150 mg.
084/B
Prípravok 5
Kapsule, každá obsahujúca 80 mg účinnej zložky, sa vyrobia nasledujúcim spôsobom.
Množstvo (mg/kapsula)
Účinná zložka 80
Škrob 59
Mikrokryštalická celulóza 59
Stearan horečnatý 2
Celkovo 200
Účinná zložka, celulóza, škrob a stearan horečnatý sa zmiešajú, nechajú prechádzať cez sito s okami veľkosti 45 U. S. mesh a plnia do tvrdých želatínových kapsúl v množstve 200 mg.
Prípravok 6
Čapíky, každý obsahujúci 225 mg účinnej zložky, sa vyrobia nasledujúcim spôsobom:
Množstvo (mg)
Účinná zložka 225
Nasýtené glyceridy mastných kyselín 2,000
Celkovo 2,225
Účinná zložka sa nechá prechádzať cez sito s okami veľkosti 60 U.S. mesh a suspenduje sa v nasýtených glyceridoch mastných kyselín vopred roztavených použitím minimálneho množstva tepla. Zmes sa potom vleje do čapíkovej formy s nominálnou kapacitou 2 g a nechá sa ochladiť.
084/B
Prípravok 7
Suspenzie, každá obsahujúca 50 mg účinnej zložky v dávke 5 ml, sa vyrobia nasledujúcim spôsobom:
Množstvo
Účinná zložka 50 mg
Sodná soľ karboxymetylcelulózy 50 mg
Sirup 1,25 ml
Roztok kyseliny benzoovej 0,10 ml
Chuťové činidlo q.v.
Farbivo q.v.
Čistá voda na celkovo 5 ml
Účinná zložka sa nechá prechádzať cez sito s okami veľkosti 45 U.S. mesh a zmieša sa so sodnou soľou karboxymetylcelulózy a sirupom kvôli vytvoreniu jemnej pasty. Roztok kyseliny benzoovej, chuťové činidlo a farbivo sa zriedia časťou vody a pridajú za miešania. Potom sa pridá dostatočné množstvo vody kvôli získaniu požadovaného objemu.
Prípravok 8
Intravenózny prípravok sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:
Množstvo
Účinná zložka 100 mg
Izotonický soľný roztok 1,000 ml
Roztok vyššie uvedených materiálov sa všeobecne podáva intravenózne subjektu rýchlosťou 1 ml za minútu.
084/B
V ešte ďalšom uskutočnení zlúčenín podľa predloženého vynálezu je zlúčenina rádioaktívne označená, ako napríklad pomocou uhlíka-14 alebo trícia. Uvedené rádioaktívne označené alebo tríciované zlúčeniny možno použiť ako referenčné štandardy pre in vitro testy na identifikáciu nových PPARa agonistov.
Syntéza
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa vytvorili ako je špecificky opísané v príkladoch. Veľa ďalších zlúčenín sa pripravilo všeobecnejšie ako je znázornené v nasledujúcich schémach. Môžu sa použiť tiež alternatívne spôsoby syntézy a sú známe odborníkovi v odbore.
Isté zlúčeniny podľa predloženého vynálezu boli pripravené ako je znázornené v schéme 1. Medziprodukty 1, 2 sa získali z komerčne dostupného p-brómsalicyl-aldehydu a alfabrómesterov. Medziprodukty A a B sa získali nasledujúcou reakčnou postupnosťou znázornenou v schéme 2. Výsledné zlúčeniny sa získali paládiom katalyzovanou kopulačnou reakciou medzi 1 a 2 s A alebo B, nasledovanou bázickou hydrolýzou esteru na kyselinu.
084/B
Schéma 1
-CHO
CfcF,
KŕO.
St soct.
σ WaH N4£ett^ťymäänoft 'C?
ΧΧ^«ν* .4Q Οβ ’^’b
1) ZA.
t,&<jlbrearelhan OTMS,B.Pd(Arf^2. 2JUOR.TWF
ΐ)2α t,2-<Rronelhai) , CfTW9,AWtAíO32 sjuckw
HO
084/B
Schéma 2
BAf»^4Kh«*fcy«9n^
084/B
084/B
084/B
PFAB Alpha Agonlst 518674 DSR10-C0 “XVJL , **’ TľľľCr ΙΑ^Λ»
Wdhm;«O.« óv -s- óVr
Ud.tan. WIM Kra'< »
Mtes ZXJX
Ktokf
J,
ttťOH
M=l ten tffe» •s^ W3ÍW. Í7&J
SOK
Kra»*
Udín 4S5J3
Md Im. ΪΜΜ
MoSIWl »»»
K«»«.r i 6š%
Míriinn «Κ1 «Λ
Krt*»
l/d kra, ttltA
084/B
Príklady uskutočnenia vynálezu
Tu uvedené príklady sú len ilustráciou predloženého vynálezu, ako je opísaný v patentových nárokoch a nemyslia sa ako obmedzenie rozsahu predloženého vynálezu akýmkoľvek spôsobom.
Inštrumentálna analýza
Infračervené spektrá sa zaznamenávali spektrometrom Perkin Elmer 781. 1H NMR spektrá sa zaznamenávali spektrometrom Varian 400 MHz pri teplote okolia. Dáta sa opisujú nasledujúcim spôsobom: chemické posuny v ppm proti vnútornému štandardu tetrametylsilánu na δ stupnici, multiplicita (b = broad, s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, qn = kvintet a m = multiplet), integrácia, kopulačná konštanta (Hz) a priradenie. 13C NMR spektrá sa zaznamenávali spektrometrom Varian 400 MHz pri teplote okolia. Chemické posuny sa udávajú v ppm proti tetrametylsilánu na δ stupnici s rezonanciou rozpúšťadla použitou ako vnútorný štandard (CDCI3 na 77,0 ppm a DMSO-d6 na 39,5 ppm). Spaľovacie analýzy sa vykonávali v Eli Lilly and Company Microanalytical Laboratory. Hmotnostné spektrá s vysokým rozlíšením sa získali na spektrometroch VG ZAB 3F alebo VG 70 SE. Analytická chromatografia na tenkej vrstve sa vykonávala na silikagélových doštičkách EM Reagent 0,25 mm 60-F. Vizualizácia sa dosiahla v UV žiarení.
Príklady zlúčenín
Príklad 1
Zlúčenina 1 (1)
Zlúčenina 1, uvedená ďalej, sa pripravila postupom podľa krokov, ktoré sú stručne opísané ďalej:
084/B
Krok A:
Príprava zlúčeniny
Do suspenzie 4-(4-hydroxyfenyl)butyrylhydrazidu (0,5 g, 2,58 mmol) v izopropanole (5 ml) sa pridal 3-chlórbenzaldehyd (Aldrich, 420 mg, 3 mmol), nasledovala p-toluénsulfónová kyselina (25 mg). Reakčná zmes sa miešala pri teplote okolia počas 20 hodín. Pevná látka sa separovala, filtrovala, premývala izopropanolom (0,25 ml) a sušila kvôli získaniu produktu vo forme pevnej látky. MS: m/z(M++ 1): 317
Ďalšie zlúčeniny, uvedené ďalej, sa pripravili náhradou zodpovedajúceho benzaldehydu za 3-chlórbenzaldehyd.
084/B
R MS: m/z (M+ + 1)
3-metylfenyl 297
fenyl 283
2,4-difluórfenyl 319
2-metylfenyl 297
3-metoxyfenyl 313
Krok B:
Príprava zlúčeniny
Do roztoku produktu z kroku A (650 mg, 2,05 mmol, príklad 1) v zmesi 5 ml izopropanolu, tetrahydrofuránu a kyseliny octovej (1:1: 0,3) sa pridal kyanobórhydrid sodný (1,25 g, 20 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote okolia počas 30 hodín. Reakčná zmes sa zriedila etylacetátom (50 ml) a premývala vodou (2 x 75 ml). Organická fáza sa sušila (Na2SO4) a koncentrovala do sucha kvôli získaniu produktu vo forme sirupu.
MS: m/z (M++ 1): 319
Pripravili sa tiež ďalej uvedené zlúčeniny.
084/B
Η
R MS: m/z (M++ 1)
3-metylfenyl 299
fenyl 285
2,4-difluórfenyl 321
2-metylfenyl 299
3-metoxyfenyl 315
Krok C:
Príprava zlúčeniny
Do roztoku produktu z kroku B (400 mg, 1,26 mmol) v bezvodom THF (5 ml) sa pridal n-propylizokyanát (213 mg, 2,52 mmol). Reakčná zmes sa miešala počas 16 hodín. Metanol (1 ml) sa pridal do reakčnej zmesi a miešanie pokračovalo ďalších 30 minút. Rozpúšťadlo sa odstránilo v rotačnej odparke kvôli získaniu produktu vo forme olejovitého rezídua.
084/B
MS: m/z (M+ +1): 404
Pripravili sa tiež d’alej uvedené zlúčeniny.
HO
O^N „R
R MS: m/z (M+ + 1)
3-metylfenyl 384
fenyl 370
2,4-difluórfenyl 406
2-metylfenyl 384
3-metoxyfenyl 400
Krok D:
Príprava 2-(3-chlórbenzyl)-5-(3-(4-hydroxyfenyl)propyl)-4-n-propyltriazolín-3H-3ónu
Cl
HO
084/B
Produkt z kroku C, [1-(4-(4-hydroxyfenyl))butyryl-2-(3-chlórbenzyl)-4-npropylkarbazát] (200 mg) sa rozpustil v metanole (20 ml). Do tohto roztoku sa pridal pevný hydroxid draselný (0,50 g) a reakčná zmes sa zahrievala na teplotu spätného toku počas 24 hodín za miešania. Reakčná zmes sa koncentrovala na malý objem (5 ml) a zriedila vodou (50 ml) a vodná vrstva sa potom okyslila 5N kyselinou chlorovodíkovou (pH 2). Vodná vrstva sa extrahovala etylacetátom (2 x 50 ml), organická vrstva sa sušila (Na2SO4) a rozpúšťadlo sa odstránilo v rotačnej odparke kvôli získaniu produktu vo forme olejovitého rezídua.
MS: m/z (M++ 1): 386.
Pripravili sa tiež ďalej uvedené ďalšie zlúčeniny.
HO.
R MS: m/z (M++ 1)
3-metylfenyl 366
fenyl 352
2,4-difluórfenyl 388
2-metylfenyl 366
3-metoxyfenyl 382
084/B
Krok E:
Príprava zlúčeniny
Do roztoku produktu z kroku D [2-(3-chlórbenzyl)-5-(3-(4hydroxyfenyl)propyl)-4-n-propyltriazolín-3H-3-ón] (0,17 g, 0,45 mmol) v bezvodom DMF (5 ml) sa pridal terc-butylbrómizobutyrát (0,70 g, 3,14 mmol), nasledoval bezvodý K2CO3 (1,0 g, v prášku). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 50 °C počas 64 hodín. Reakčná zmes sa zriedila vodou (30 ml) a extrahovala etylacetátom (2 x 25 ml). Etylacetátová vrstva sa sušila (Na2SO4) a koncentrovala v rotačnej odparke kvôli získaniu olejovitého rezídua, ktoré sa ďalej čistilo na silikagélovej kolóne (1 cm x 7 in.) vymývajúc zmesou etylacetát hexán (20 - 30 % obj.) kvôli získaniu produktu vo forme oleja.
MS: m/z (M+ + 1): 530
Pripravili sa tiež ďalej uvedené ďalšie zlúčeniny.
084/B
R MS: m/z (M++ 1)
3-metylfenyl 466
fenyl 452
2,4-difluórfenyl 530
2-metylfenyl 466
3-metoxyfenyl
Krok F:
Príprava zlúčeniny
Produkt z kroku E (180 mg) sa spracovával zmesou kyseliny trifluóroctovej a dichlórmetánu (10 ml, 50 % obj.) za miešania počas 3 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo v rotačnej odparke a rezíduum sa sušilo za vysokého vákua kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme oleja.
MS: m/z (M++ 1): 472,9
Pripravili sa tiež ďalej uvedené ďalšie zlúčeniny.
084/B
Príklad R MS: m/z (M+ + 1)
1(2) 3-metylfenyl 452
1 (3) fenyl 438
1 (4) 2,4-difluôrfenyl 473
1 (5) 2-metylfenyl 452
1 (6) 3-metoxyfenyl 468
Príklad 2
Zlúčenina 2 (1)
Zlúčenina uvedená ďalej sa pripravila nasledujúcim spôsobom:
Krok A:
Príprava zlúčeniny
084/B
Do ochladeného (0 °C) roztoku bromidu boritého (50 g, 200 mmol) v CH2CI2 (50 ml) sa pridával roztok metyl-4-(4-metoxyfenyl)butyrátu (15,5 g,
74,4 mmol) v CH2CI2 (100 ml) po kvapkách v priebehu jednej hodiny. Po miešaní ďalšiu hodinu pri teplote 0 °C sa reakčná zmes spracovávala 1 : 1 zmesou CH3OH : CH2CI2 (120 ml) s ochladením a miešala cez noc pri teplote okolia. Koncentrácia zmesi poskytla olej, ktorý sa rozdelil medzi etylacetát (150 ml) a vodu (150 ml). Vodná vrstva sa extrahovala etylacetátom (2 x 50 ml) a spojené organické extrakty sa premývali vodou (50 ml), soľným roztokom (50 ml), sušili (Na2SO4), potom koncentrovali kvôli získaniu požadovaného fenolu vo forme oleja.
CnH14O3 (MW= 194,23)
MS: m/z (M++ 1) = 195.
Krok B:
Príprava zlúčeniny
084/B
Fenol z kroku A (18,6 g, 96 mmol) sa rozpustil v DMF (300 ml) a spracovával terc-butyl-2-brómizobutyrátom (50 ml, 288 mmol), práškovým K2CO3 (53,0 g, 384 mmol) a MgSO4 (1,6 g, 96 mmol) a výsledná zmes sa zahrievala na teplotu 75 °C cez noc. Po ochladení na teplotu okolia sa reakčná zmes dekantovala v 1N vodnom HCI (300 ml) a extrahovala dietyléterom (3 x 150 ml). Zvyšné pevné látky sa premývali niekoľkokrát dietyléterom. Dietyléterové extrakty a premyté látky sa skombinovali a premývali 1N vodným HCI (150 ml), sušili (Na2SO4) a koncentrovali na tmavý olej. Čistenie okamžitou chromatografiou (gradientové vymývanie, hexán až 95 : 5 hexán : etylacetát) poskytlo požadovaný éter vo forme oleja.
C19H28O5 (MW = 336,43)
MS: m/z (M++ 1) = 337.
Krok C:
Príprava zlúčeniny
Roztok éteru z kroku B (21,8 g, 64 mmol) v metanole (250 ml) sa spracovával hydrazínhydrátom (32,0 g, 650 mmol) a zmes sa miešala cez noc pri teplote okolia. Reakčná zmes sa koncentrovala a rezíduum sa rozdelilo medzi etylacetát (250 ml) a vodu (100 ml). Vodná vrstva sa extrahovala etylacetátom (2 x 100 ml) a spojené organické extrakty sa premývali soľným roztokom (100 ml), sušili (Na2SC>4) a koncentrovali kvôli získaniu požadovaného
084/B acylhydrazidu vo forme oleja. C18H28N2O4 (MW = 336,43) MS: m/z (M++ 1) = 337.
Krok D:
Príprava zlúčeniny
Do roztoku acylhydrazidu z kroku C (6,6 g, 19,6 mmol) v bezvodom THF (150 ml) sa pridal metylizokyanát (1,51 ml, 25,5 mmol) v jednej dávke. Reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote okolia, potom koncentrovala kvôli získaniu požadovaného acylsemikarbazátu vo forme oleja.
C20H31N3O5 (MW = 393,49)
MS: m/z (M++ 1) = 394.
Zlúčeniny uvedené ďalej sa tiež pripravili náhradou vhodného alkylizokyanátu alebo arylizokyanátu za metylizokyanát.
034/B
R MS: m/z (M++ 1)
etyl 408
n-propyl 422
n-butyl 436
n-pentyl 450
n-hexyl 464
2,4-dimetoxybenzyl 530
2,4,6-trimetoxybenzyl 664
alyl
Krok E:
Príprava zlúčeniny
Do roztoku acylsemikarbazidu z kroku D v metanole (175 ml ) sa pridal pevný hydroxid draselný (13 g, 231 mmol) a reakčná zmes sa zahrievala na teplotu spätného toku počas 48 hodín. Po ochladení na teplotu okolia sa reakčná zmes zriedila vodou (50 ml) a metylénchloridom (200 ml), potom okyslila na pH 2 pomocou 5N kyseliny chlorovodíkovej. Vodná vrstva sa extrahovala metylénchloridom (2 x 40 ml). Spojené organické extrakty sa premývali vodou (75 ml), soľným roztokom (75 ml), sušili (Na2SO4) a koncentrovali kvôli získaniu požadovaného triazolinónu vo forme oleja. C16H2iN3O4 (MW= 319,36)
084/B
MS: m/z (M+ + 1) = 320.
Ďalej uvedené zlúčeniny sa tiež pripravili touto cyklizačnou procedúrou.
R MS: m/z (M + 1)
etyl 334
n-propyl 348
n-butyl 362
n-pentyl 376
n-hexyl 390
2,4-dimetoxybenzyl 456
2,4,6-trimetoxybenzyl 590
alyl
Krok F:
Príprava zlúčeniny
084/B
Do roztoku triazolinónu z kroku E v metanole (150 ml) sa pridala koncentrovaná kyselina sírová (1 ml) a reakčná zmes sa miešala pri teplote okolia počas 18 hodín. Po koncentrácii kvôli odstráneniu metanolu sa olej rozpustil v etylacetáte (125 ml), premýval vodou (50 ml), nasýteným vodným NaHCC>3 (50 ml) a soľným roztokom (50 ml). Organická vrstva sa sušila (Na2SO4) a koncentrovala kvôli získaniu metylesteru vo forme pevnej látky. C17H23N3O4 (MW = 333,39)
MS: m/z (M+ + 1) = 334.
Ďalej uvedené zlúčeniny sa tiež pripravili Fisherovou esterifikáciou vhodnej karboxylovej kyseliny.
n
Príklad R MS: m/z(M+ + 1)
2(2) etyl 348
2(3) n-propyl 362
2(4) n-butyl 376
2(5) n-pentyl 390
2(6) n-hexyl 404
2(7) 2-4-dimetoxybenzyl 470
2(8) 2,4,6-trimetoxybenzyl 604
2(9) alyl
084/B
Príklad 3
Zlúčenina 3 (1)
Krok A:
Príprava zlúčeniny
Do roztoku metylesteru, konkrétne zlúčeniny 2 (1) (100 mg, 0,29 mmol) v DMF (2 ml) sa pridal 3,4,5-trimetoxybenzylchlorid (129 mg, 0,6 mmol) a práškový uhličitan draselný (350 mg, 2,53 mmol) a výsledná zmes sa zahrievala na teplotu 45 °C počas 24 hodín. Po ochladení na teplotu okolia sa reakčná zmes zriedila vodou (10 ml) a extrahovala etylacetátom (3x3 ml). Spojené organické extrakty sa koncentrovali na olej, ktorý sa čistil okamžitou chromatografiou (gradientové vymývanie, 1 : 4 etylacetát : hexán až 4 : 1
084/B etylacetát: hexán) kvôli získaniu požadovaného produktu vo forme oleja. C27H35N3O7 (MW = 513,60)
MS: m/z (M+ + 1) = 514.
Ďalej uvedené zlúčeniny sa tiež pripravili alkyláciou N-metyltriazolinónu použitím vhodných alkylhalogenidov namiesto 3,4,5-trimetoxybenzylchloridu.
R MS: m/z (M++ 1)
3,5-dimetoxyfenyl 484
4-bifenyl 500
3-chlórfenyl 458
3-chlór-4-metylfenyl 472
bis-trifluórmetylfenyl 560
3,4-difluórfenyl 460
3-fenoxyfenyl 516
4-izopropylfenyl 468
3-trifluórmetoxyfenyl 508
4-metoxyfenyl 454
4-trifluórmetoxyfenyl 508
4-metylsulfonylfenyl 502
3-(trifluórmetyltio)fenyl 524
4-etylfenyl 452
3,4-dimetylfenyl 452
084/B
4-terc-butylfenyl 480
2-naftyl 474
3-metylfenyl 438
fe n m etyl 438
3-(5-chlór)benzotiofén 515
4-metylfenyl 438
3,5-difluórfenyl 460
3-trifluórfenyl 492
3,4-dichlórfenyl 493
fenyl 424
3,5-dimetylfenyl 452
4-chlórfenyl 458
Krok B:
Príprava zlúčeniny
Roztok metylesteru z kroku A (125 mg, 0,24 mmol) v metanole (3 ml) sa spracovával 5N vodným NaOH (0,30 ml) a zmes sa miešala cez noc pri teplote okolia. Po koncentrácii do sucha sa rezíduum rozpustilo vo vode (5 ml), roztok sa okyslil na pH 3 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, potom extrahoval metylénchloridom (3x2 ml). Spojené organické extrakty sa sušili vymývajúc v patróne plnenej kremelinou, potom koncentrovali kvôli získaniu karboxylovej kyseliny vo forme voskovitej pevnej látky.
084/B
C26H33N3O7 (MW = 499,57)
MS: m/z (M++ 1) = 500.
Ďalej uvedené zlúčeniny sa tiež pripravili hydrolýzou vhodného metylesteru uvedeného vyššie.
Príklad R MS: m/z (M++ 1)
3(2) 3,5-dimetoxyfenyl 470
3(3) 4-bifenyl 486
3(4) 3-chlórfenyl 444
3(5) 3-chlór-4-metylfenyl 458
3(6) 2,4-difluórmetylfenyl 546
3(7) 3,4-difluórfenyíl 446
3(8) 3-fenoxyfenyl 502
3(9) 4-izopropylfenyl 452
3(10) 3-trifluórmetoxyfenyl 494
3(11) 4-metoxyfenyl 440
3 (12) 4-trifluórmetoxy 494
3(13) 4-metylsulfonylfenyl 488
3(14) 3-(trifluórmetyltio)fenyl 510
3(15) 4-etylfenyl 438
3(16) 3,4-dimetylfenyl 438
3(17) 4-terc-butylfenyl 466
084/B
Príklad R MS: m/z (M++ 1)
3 (18) 2-naftyl 460
3(19) 3-metylfenyl 424
3 (20) fenmetyl 424
3 (21) 3-(5-chlór)benzotiofén 501
3 (22) 4-metylfenyl 424
3 (23) 3,5-difluórfenyl 446
3(24) 3-trifluórfenyl 478
3(25) 3,4-dichlórfenyl 479
3(26) fenyl 410
3(27) 3,5-dimetylfenyl 438
3(28) 4-chlórfenyi 444
Príklad 4
Zlúčenina 4 (1)
Krok A:
Príprava zlúčeniny
084/B
Do roztoku zlúčeniny 2 (2) (100 mg, 0,28 mmol) v DMF (2 ml) sa pridal m-chlórbenzylbromid (119 mg, 0,58 mmol) a práškový uhličitan draselný (350 mg, 2,53 mmol) a výsledná zmes sa zahrievala na teplotu 45 °C počas 24 hodín. Po ochladení na teplotu okolia sa reakčná zmes zriedila vodou (10 ml) a extrahovala etylacetátom (3x3 ml). Spojené organické extrakty sa koncentrovali na olej, ktorý sa čistil okamžitou chromatografiou (gradientové vymývanie, 1 : 4 etylacetát : hexán až 4 : 1 etylacetát : hexán) kvôli získaniu požadovaného produktu vo forme oleja.
C25H3oCIN304 (MW = 471,99)
MS: m/z (M++ 1) = 473.
Ďalej uvedené zlúčeniny sa tiež pripravili alkyláciou zlúčeniny 2 (2) použitím vhodného alkylhalogenidu namiesto m-chlórbenzylbromidu.
084/B
R MS: m/z (M+ + 1)
n-propyl
3-chlórfenyl 472
3-metylfenyl 452
fenyl 438
2,4-difluórfenyl
3-trifluórmetylfenyl 506
4-metylfenyl 452
2-metylfenyl
3-nitrofenyl
4-karboxyfenyl
2-fenyletyl
3,5-difluórfenyl 474
2-pyridyl
4-pyridyl
3-pyridyl
2-chinolinoyl 489
6-(4-metoxy-2-trifluórmetyl)chinolinoyl
3-(5-chlór)benzo[b]tienyl
4-terc-butylfenyl 494
p-naftyl 488
a-metylbenzyl
3,5-dimetylfenyl
2,6-dichlórfenyl
3-kyanofenyl 463
5-(6-chlór)piperonyl
4-kyanofenyl 463
5-piperonyl 482
3-trifluórmetoxyfenyl 522
084/B
R MS: m/z (M++ 1)
bis-2,4-trifluórmetylfenyl
cyklohexyl
4-etylfenyl
3,4-dimetylfenyl 466
4-trifluórmetyltiofenyl
4-izopropylfenyl 480
4-metoxyfenyl 466
4-trifluórmetoxyfenyl 522
3,4-dichlórfenyl 507
4-chlórfenyl
3,4-difluórfenyl 474
4-metylsulfonylfenyl
2-metoxyfenyl
3,5-dimetoxyfenyl 498
3,4,5-trimetoxyfenyl 528
4-terc-pentylfenyl
2-(6-metyl)naftyl 502
2-naftoyl 516
5-(terc-butyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl 486
3-metyl-4-metoxyfenyl 482
4-benzyloxyfenyl 544
3-chlór-4-metylfenyl 487
3-fenoxyfenyl 530
4-acetamidofenyl 495
4-trifluórmetylfenyl 506
p-bifenyl 514
3,5-dimetylizoxazol-4-yl 457
084/B
Krok B:
Príprava zlúčeniny
k
Roztok produktu (125 mg, 0,24 mmol) z kroku A v metanole (3 ml) sa spracovával 5N vodným NaOH (0,30 ml) a zmes sa miešala cez noc pri teplote okolia. Po koncentrácii do sucha sa rezíduum rozpustilo vo vode (5 ml), roztok sa okyslil na pH 3 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, potom extrahoval metylénchloridom (3x2 ml). Spojené organické extrakty sa sušili vymývajúc patrónou plnenou kremelinou, potom koncentrovali kvôli získaniu karboxylovej kyseliny vo forme voskovitej pevnej látky.
C26H33N3O7 (MW = 457,96)
MS: m/z (M+ + 1) = 458.
Ďalej uvedené zlúčeniny sa tiež pripravili hydrolýzou zodpovedajúceho metylesteru uvedeného vyššie.
084/B
Príklad R MS: m/z (M + 1)
4(2) n-propyl
4(3) 3-metylfenyl 438
4(4) fenyl 424
4(5) 2,4-difluórfenyl
4(6) 3-trifluórmetylfenyl 492
4(7) 4-metylfenyl 438
4(8) 2-metylfenyl
4(9) 3-nitrofenyl
4(10) 4-karboxyfenyl
4(11) 2-fenyletyl
4(12) 3,5-difluórfenyl 460
4(13) 2-pyridyl
4(14) 4-pyridyl
4(15) 3-pyridyl
4(16) 2-chinolinoyl 475
4(17) 6-(4-metoxy-2-trifluórmetyl)chinolinoyl
4(18) 3-(5-chlór)benzo[b]tiofenyl 515
4 (19) 4-terc-butylfenyl 480
4(20) β-naftyl 474
4(21) cc-metylbenzyl
4(22) 3,5-dimetylfenyl
4(23) 2,6-dichlórfenyl
4(24) 3-kyanofenyl 449
4(25) 5-(6-chlór)piperonyl
4(26) 4-kyanofenyl 449
4(27) 5-piperonyl 468
4(28) 3-trifluórmetoxyfenyl 508
4(29) bis-2,4-trifluórmetylfenyl
084/B
Príklad R MS: m/z (M + 1)
4(30) cyklohexyl
4(31) 4-etylfenyl
4(32) 3,4-dimetylfenyl 452
4(33) 4-trifluórmetyltiofenyl
4(34) 4-izopropylfenyl 466
4(35) 4-metoxyfenyl 454
4(36) 4-trifluórmetoxyfenyl 508
4(37) 3,4-dichlórfenyl 493
4(38) 4-chlórfenyl
4(39) 3,4-difluórfenyl 460
4(40) 4-metylsulfonylfenyl
4(41) 2-metoxyfenyl
4(42) 3,5-dimetoxyfenyl 484
4(43) 3,4,5-trimetoxyfenyl 514
4 (44) 4-terc-pentylfenyl
4 (45) 2-(6-metyl)naftyl 488
4 (46) 2-naftoyl 502
4(47) 5-(terc-butyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl 472
4 (48) 3-metyl-4-metoxyfenyl 468
4 (49) 4-benzyloxyfenyl 530
4 (50) 3-chlór-4-metylfenyl 473
4(51) 3-fenoxyfenyl 516
4(52) 4-acetamidofenyl 481
4(53) 4-trifluórmetylfenyl 492
4 (54) p-bifenyl 500
4 (55) 3,5-dimetylizoxazol-4-yl 443
084/B
Príklad 5
Zlúčenina 5 (1)
Krok A:
Príprava zlúčeniny
Do roztoku triazolinónu, zlúčeniny 2 (3) (0,4 mmol) v bezvodom DMF (2 ml) sa pridal 2-brómmetylnaftalén (0,8 mmol), nasledoval bezvodý K2CO3 (500 mg, prášok). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 40 až 45 °C počas 18 hodín. Reakčná zmes sa zriedila vodou (20 ml) a extrahovala etylacetátom (3 x 20 ml). Skombinovaná organická vrstva sa sušila (Na2SO4) a koncentrovala kvôli získaniu olejovitého rezídua. Surová látka sa ďalej čistila na vopred naplnenej kolóne oxidu kremičitého (Biotage, Quad 3) vymývajúc zmesou etylacetát :
084/B hexán kvôli získaniu produktu.
MS: m/z (M++ 1) = 502.
Nasledujúce zlúčeniny sa tiež pripravili alkyláciou zlúčeniny 2 (3) použitím vhodných alkylhalogenidov namiesto 2-brómmetylnaftalénu.
R MS: m/z (M++ 1)
n-etyl 404
3-chlórfenyl 486
3-metylfenyl 466
fenyl 452
2,4-difluórfenyl 488
3-trifluórmetylfenyl 520
4-metylfenyl 466
2-metylfenyl 466
3-nitrofenyl 497
4-karboxyfenyl 496
2-fenylmetyl 466
3,5-difluórfenyl 488
2-pyridyl 443
4-pyridyl 443
3-pyridyi 443
084/B
R MS: m/z (M+ + 1)
2-chinolinoyl 503
6-(4-metoxy-2-trifluórmetyl)chinolinoyl 601
3-(5-chlór)benzo[b]tienyl 543
4-terc-butylfenyl 508
β-naftyl 502
a-metylbenzyl 466
3,5-dimetylfenyl 480
2,6-dichlórfenyl 521
3-kyanofenyl 477
5-(6-chlór)piperonyl 531
4-kyanofenyl 477
5-piperonyl 496
3-trifluórmetoxyfenyl 536
bis-2,4-trifluórmetylfenyl 588
cyklohexyl 458
4-etylfenyl 480
3,4-dimetyIfenyl 480
4-trifluórmetyltiofenyl 552
4-izopropylfenyl 494
4-metoxyfenyl 482
4-trifluórmetoxyfenyl 536
3,4-dichlórfenyl 521
4-chlórfenyl 486
3,4-difluórfenyl 488
4-metylsulfonylfenyl 530
2-metoxyfenyl 482
3,5-dimetoxyfenyl 512
3,4,5-trimetoxyfenyl 542
4-terc-pentylfenyl 522
2-(6-metyl) naftyl 516
084/B
R MS: m/z (M+ + 1)
2-naftoyl 530
5-(terc-butyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl 500
Krok B:
Príprava zlúčeniny
Do roztoku metylesteru z kroku A (150 mg) v metanole (2 ml) sa pridal 1 N vodný roztok KOH (2 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote okolia počas 4 hodín. Metanol sa odstránil v rotačnej odparke a vodná vrstva sa zriedila vodou (1 ml). Potom sa okyslila 5 N vodným HCI (pH 2). Vodná vrstva sa extrahovala dichlórmetánom (3 x 20 ml), sušila (Na2SO4) a koncentrovala do sucha kvôli získaniu produktu vo forme peny.
MS: m/z (M++ 1) = 488.
Nasledujúce zlúčeniny sa tiež pripravili hydrolýzou vhodného metylesteru.
084/B
Ο ^/ΟΗ >ο
Príklad R MS: m/z (M+ + 1)
5(2) n-etyl 390
5(3) 3-chlórfenyl 472
5(4) 3-metylfenyl 452
5(5) fenyl 438
5(6) 2,4-difluórfenyl 474
5(7) 3-trifluórmetylfenyl 506
5(8) 4-metylfenyl 452
5(9) 2-metylfenyl 452
5(10) 3-nitrofenyl 483
5(11) 4-karboxyfenyl 482
5(12) fenylmetyl 452
5(13) 3,5-difluórfenyl 474
5(14) 2-pyridyl 439
5(15) 4-pyridyl 439
5(16) 3-pyridyl 439
5(17) 2-chinolinoyl 489
5(18) 6-(4-metoxy-2-trifluórmetyl)chinolinoyl 587
5(19) 3-(5-chlór)benzo[b]tienyl 529
5(20) 4-terc-butylfenyl 494
5(21) a-metylbenzyl 452
084/Β
Príklad R MS: m/z (M++ 1)
5(22) 3,5-dimetylfenyl 466
5(23) 2,6-dichlórfenyl 507
5(24) 3-kyanofenyl 463
5(25) 5-(6-chlór)piperonyl 517
5(26) 4-kyanofenyl 463
5(27) 5-piperonyl 482
5(28) 3-trifluórmetoxyfenyl 522
5(29) bis-2,4-trifluórmetylfenyl 574
5(30) cyklohexyl 444
5(31) 4-etylfenyl 466
5(32) 3,4-dimetylfenyl 466
5 (33) 4-trifluórmetyltiofenyl 538
5(34) 4-izopropylfenyl 480
5 (35) 4-metoxyfenyl 468
5 (36) 4-trifluórmetoxyfenyl 522
5(37) 3,4-dichlórfenyl 507
5 (38) 4-chlórfenyl 472
5 (39) 3,4-difluórfenyl 474
5(40) 4-metylsulfonylfenyl 516
5(41) 2-metoxyfenyl 468
5(42) 3,5-dimetoxyfenyl 498
5(43) 3,4,5-trimetoxyfenyl 528
5 (44) 4-terc-pentylfenyl 508
5 (45) 2-(6-metyl)naftyl 502
5 (46) 2-naftoyI 516
5(47) 5-(terc-butyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl 486
084/B
Príklad 6
Zlúčenina 6 (1)
Krok A:
Príprava zlúčeniny po'
Do roztoku 4-butyltriazolinónového derivátu, zlúčeniny 2 (4) (188 mg, 0,4 mmol) v bezvodom DMF (3 ml) sa pridal 2-brómetylnaftalén (265 mg, 1,2 mmol), nasledoval bezvodý K2CO3 (500 mg, prášok). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 40 až 45 °C počas 18 hodín. Reakčná zmes sa zriedila vodou (20 ml) a extrahovala etylacetátom (3 x 20 ml). Skombinované organické vrstvy sa koncentrovali kvôli získaniu olejovitého rezídua. Surová látka sa ďalej čistila na vopred naplnenej kolóne oxidu kremičitého (Biotage, Quad 3) vymývajúc zmesou etylacetát: hexán kvôli získaniu produktu.
MS: m/z (M++ 1) = 516.
084/B
Nasledujúce zlúčeniny sa tiež pripravili alkyláciou 4-butyltriazoIinónového derivátu použitím vhodného alkylhalogenidu namiesto 2-brómetylnaftalénu.
r
-n.
\J
R MS: m/z (M+ + 1)
3-trifluórmetylfenyl 534
3-kyanofenyl 491
3,5-bis-trifluórmetylfenyl 502
fenyl 466
4-kyanofenyl 491
3,5-dimetylfenyl 494
4-terc-butylfenyl 522
4-metylfenyl 480
2-bifenyl 542
3,5-difluórfenyl 502
piperonyl 510
fenylmetyl 480
Krok B:
Príprava zlúčeniny
084/B
OM
Do roztoku esteru z kroku A (150 mg) v 2 ml metanolu sa pridal 2N vodný roztok NaOH (2 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote okolia počas 2 hodín. Metanol sa odstránil v rotačnej odparke. Reakčná zmes sa okyslila 5N vodným HCl (pH 3) a extrahovala dichlórmetánom (2 x 25 ml). Organická vrstva sa sušila nad Na2SO4 a koncentrovala do sucha kvôli získaniu produktu vo forme olejovitého rezídua.
MS: m/z (M+ + 1) = 502.
Nasledujúce zlúčeniny sa tiež pripravili hydrolýzou vhodného metylesteru.
X» rR
Príklad R MS: m/z (M+ + 1)
6(2) 3-trifluórmetylfenyl 520
6(3) 3-kyanofenyl 477
6(4) 3,5-bis-trifluórmetylfenyl 588
084/B
6(5) fenyl 452
6(6) 4-kyanofenyl 477
6(7) 3,5-dimetylfenyl 480
6(8) 4-terc-butylfenyl 508
6(9) 4-metylfenyl 466
6(10) 2-bifenyl 528
6(11) 3,5-difluórfenyl 488
6(12) piperonyi 496
6(13) fenylmetyl 466
Príklad 7
Zlúčenina 7 (1)
Krok A:
Príprava zlúčeniny
f
y
084/B
Do roztoku 4-n-pentyltriazolinónového derivátu, zlúčeniny 2 (5) (150 mg, 0,39 mmol) v bezvodom DMF (3 ml), sa pridal 3-trifluórmetylbenzylbromid (286 mg, 1,2 mmol), nasledoval bezvodý K2CO3 (500 mg, prášok). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 40 až 45 °C počas 18 hodín. Reakčná zmes sa zriedila vodou (20 ml) a extrahovala etylacetátom (3 x 20 ml). Skombinované organické vrstvy sa koncentrovali kvôli získaniu olejovitého rezídua. Surová látka sa ďalej čistila na vopred naplnenej kolóne oxidu kremičitého (Biotage, Quad 3) vymývajúc zmesou etylacetát: hexán kvôli získaniu produktu.
MS: m/z(M++ 1) = 548.
Nasledujúce zlúčeniny sa tiež pripravili rovnakým spôsobom alkyláciou 4n-pentyltriazolinónového derivátu použitím vhodného alkylhalogenidu namiesto
3-trifluórmetylbenzylbromidu.
R MS: m/z (M++ 1)
3,5-bis-trifluórmetylfenyl 616
fenyl 480
4-kyanofenyl 505
3,5-dimetylfenyl 508
4-terc-butylfenyl 536
4-metylfenyl 494
2-bifenyl 556
3,5-difluórfenyl 516
piperanyl 524
084/B
3-heptyl 502
2-naftyl
3-kyanofenyl
Krok B:
Príprava zlúčeniny
7» Y
Do roztoku esteru z kroku A (170 mg) v 2 ml metanolu sa pridal 2N vodný roztok NaOH (2,5 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote okolia počas 2 hodín. Metanol sa odstránil v rotačnej odparke. Reakčná zmes sa okyslila 5N vodným HCI (pH 3) a extrahovala dichlórmetánom (2 x 25 ml). Organická vrstva sa sušila nad Na2SO4 a koncentrovala do sucha kvôli získaniu produktu vo forme olejovitého rezídua.
MS: m/z (M++ 1) = 534.
Nasledujúce zlúčeniny sa tiež pripravili hydrolýzou vhodného metylesteru.
084/B
Ο
OH r-π
N-H •Si
Príklad R MS: m/z(M+ + 1)
7(2) 3,5-bis-trifluórmetylfenyl 602
7(3) fenyl 466
7(4) 4-kyanofenyl 491
7(5) 3,5-dimetylfenyl 494
7(6) 4-terc-butylfenyl 522
7(7) 4-metylfenyl 480
7(8) 2-bifenyl 542
7(9) 3,5-difluórfenyl 502
7(10) piperanyl 510
7(11) 3-heptyl 488
7(12) 2-naftyl 516
7(13) 3-kyanofenyl 491
084/B
Príklad 8
Zlúčenina 8 (1)
Krok A:
Príprava zlúčeniny
Do roztoku 4-hextyltriazolinónového derivátu, zlúčeniny 2 (6) (150 mg, 0,39 mmol) v bezvodom DMF (3 ml) sa pridal 3-trifluórmetylbenzylbromid (286 mg, 1,2 mmol), nasledoval bezvodý K2CO3 (500 mg, prášok). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 40 až 45 °C počas 18 hodín. Reakčná zmes sa zriedila vodou (20 ml) a extrahovala etylacetátom (3 x 20 ml). Skombinované organické vrstvy sa koncentrovali kvôli získaniu olejovitého rezídua. Surový produkt sa ďalej čistil na vopred naplnenej kolóne oxidu kremičitého (Biotage, Quad 3)
084/B vymývajúc zmesou etylacetát: hexán kvôli získaniu produktov vo forme olejov.
Ďalej uvedené zlúčeniny sa pripravili alkyláciou zlúčeniny 2 (6) a použitím vhodného alkylhalogenidu namiesto 3-trifluórmetylbenzylbromidu.
R MS: m/z (M+ + 1)
2-naftyl
3-kyanofenyl
3,5-bis-trifluórmetylfenyl
Krok B:
Príprava zlúčeniny
Do roztoku esteru z kroku A (204 mg) v 2 ml metanolu sa pridal 2N vodný roztok NaOH (2,5 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote okolia počas 2 hodín. Metanol sa odstránil v rotačnej odparke. Reakčná zmes sa okyslila 5N vodným HCI (pH 3) a extrahovala dichlórmetánom (2 x 25 ml). Organická vrstva sa sušila nad Na2SO4 a koncentrovala do sucha kvôli získaniu produktu vo forme olejovitého rezídua.
MS: m/z (M + 1) = 548.
084/B
Ďalej uvedené zlúčeniny sa pripravili hydrolýzou vhodného metylesteru.
Príklad R MS: m/z (M+ + 1)
8(2) 2-naftyl 530
8(3) 3-kyanofenyl 505
8(4) 3,5-bis-trifluórmetylfenyl 616
Príklad 9
Zlúčenina 9 (1)
Krok A:
Príprava zlúčeniny
084/B
Do roztoku 4-(2,4-dimetoxybenzyl)triazolinónového derivátu, zlúčeniny 2 (7) (190 mg, 0,40 mmol) v DMF (2 ml) sa pridal 3,5-dimetylbenzylbromid (159 mg, 0,80 mmol) a práškový uhličitan draselný (350 mg, 2,53 mmol) a výsledná zmes sa zahrievala na teplotu 45 °C počas 24 hodín. Po ochladení na teplotu okolia sa reakčná zmes zriedila vodou (10 ml) a extrahovala etylacetátom (3x3 ml). Spojené organické extrakty sa koncentrovali na olej, ktorý sa čistil okamžitou chromatografiou (gradientové vymývanie, 1 : 4 etylacetát : hexán až 4 : 1 etylacetát: hexán) kvôli získaniu požadovaného produktu vo forme oleja. C34H4iN3O6 (MW = 587,72)
MS: m/z (M++ 1) = 588.
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili použitím vhodného bromidu namiesto 3,5-dimetylbenzylbromidu, ako je uvedené v tabuľke.
084/B
R MS: m/z (M+ + 1)
4-terc-butylfenyl 616
3-fenoxyfenyl 652
3-metylfenyl 574
3-trifluórmetylfenyl 628
2-naftyl 610
3,5-dimetylfenyl 588
Krok B:
Príprava zlúčeniny
Roztok produktu z kroku A (157 mg, 0,26 mmol) v 33 % hmotn. hydrogénbromidu v kyseline octovej (3 ml) sa miešal pri teplote okolia počas 24 hodín. Reakčná zmes sa spracovávala ľadom (30 g) a zmes sa extrahovala etylacetátom (2 x 15 ml). Skombinované etylacetátové extrakty sa premývali vodou, soľným roztokom, sušili a koncentrovali na olej. Olej sa rozpustil v metanole (3 ml), spracovával 5N vodným NaOH (0,5 ml) a výsledný roztok sa miešal pri teplote okolia počas 18 hodín. Koncentrácia po odstránení metanolu poskytla rezíduum, ktoré sa rozpustilo vo vode (10 ml) a výsledný roztok sa okyslil na pH 3 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Suspenzia sa
084/B extrahovala metylénchloridom (3x4 ml). Spojené organické extrakty sa čistili
HPLC s obrátenými fázami kvôli získaniu požadovaného produktu vo forme peny po lyofilizácii.
C24H29N3O4 (MW = 423,52)
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 424.
Ďalej uvedené zlúčeniny sa pripravili zo zodpovedajúcich metylesterov.
—R
Príklad R MS: m/z (M++ 1)
9(2) 4-terc-butylfenyl 452
9(3) 3-fenoxyfenyl 488
9(4) 3-metylfenyl 410
9(5) 3-trifluórmetylfenyl 464
9(6) 2-naftyl 446
084/B
Príklad 10
Zlúčenina 10
Krok A:
Príprava zlúčeniny
Do roztoku 4-(2,4-dimetoxybenzyl)triazolinónu 2 (7) (9,0 g, 21,3 mmol) v DMF (25 ml) sa pridal 3,4-dimetylbenzylbromid (4,62 g, 25 mmol) a práškový uhličitan draselný (10 g) a výsledná zmes sa miešala pri teplote okolia počas 24 hodín. Reakčná zmes sa zriedila vodou (100 ml) a extrahovala etylacetátom (3 x 75 ml). Spojené organické extrakty sa koncentrovali na olej. Alternatívne produkt sa môže ďalej čistiť okamžitou chromatografiou (gradientové vymývanie, 1 : 4 etylacetát : hexán až 4 : 1 etylacetát : hexán) kvôli získaniu požadovaného produktu vo forme oleja.
084/B
MS: m/z (M++ 1) = 588.
Krok B:
Príprava zlúčeniny
Roztok produktu z kroku A (9,5 g) v 33 % hmotn. hydrogénbromidu v kyseline octovej (50 ml) sa miešal pri teplote okolia počas 24 hodín. Reakčná zmes sa spracovávala ľadom (100 g) a zmes sa extrahovala etylacetátom (2 x 100 ml). Skombinované etylacetátové extrakty sa premývali vodou, soľným roztokom, sušili a koncentrovali na olej. Olej sa rozpustil v metanole (200 ml), spracovával 2 ml koncentrovanej H2SO4 a výsledný roztok sa miešal pri teplote okolia počas 18 hodin. Koncentrácia po odstránení metanolu poskytla rezíduum, ktoré sa rozpustilo v metylénchloride (200 ml) a premývalo vodou (2 x 100 ml) nasledovanou nasýteným vodným NaHCO3. Spojené organické extrakty sa sušili (Na2SO4), koncentrovali a čistili okamžitou chromatografiou (SiO2, EtOAc/hexán) kvôli získaniu požadovaného produktu vo forme pevnej látky.
MS: m/z (M+ + 1) = 438.
084/B
Krok C:
Príprava zlúčeniny
HO
Roztok produktu z kroku B (150 mg) v metanole (3 ml) sa pridal k 2N NaOH (2 ml) a zmes sa miešala pri teplote okolia počas 4 hodín. Reakčná zmes sa koncentrovala, zriedila metylénchloridom (25 ml), pridala sa voda (5 ml) a zmes sa okyslila koncentrovaným HCI na pH 2. Vrstvy sa separovali a vodná vrstva sa extrahovala (2 x 25 ml) metylénchloridom. Spojené organické extrakty sa sušili (Na2SO4) a koncentrovali kvôli získaniu požadovaného produktu vo forme pevnej látky.
MS: m/z (M++ 1) = 424.
Príklad 11
Zlúčenina 11
084/B
Krok A:
Príprava zlúčeniny
Do acylhydrazidového produktu z príkladu 2, krok C (5,4079 g, 16,07 mmol) v etylacetáte (15 ml) sa striekačkou pridal p-metylbenzaldehyd (1,90 ml, 1,936 g, 16,11 mmol). Výsledný roztok sa miešal pri teplote okolia a pridal sa hexán (30 ml). Začal sa tvoriť precipitát a výsledná kašovitá suspenzia sa miešala počas 16 hodín, potom ochladila na teplotu 0 °C a filtrovala. Filtračný koláč sa prepláchol studeným hexánom a sušil vzduchom kvôli získaniu požadovaného imínu (6,49 g, 92,1 %) vo forme bielej pevnej látky.
Analýza pre C26H34N2O4:
Vypočítané: C 71,21 H 7,81 N 6,39
Nájdené: C 70,90 H 7,79 N 6,45.
Krok B:
Príprava zlúčeniny
084/B
Do produktu kroku A (4,0 g, 9,12 mmol) v THF (40 ml) sa pridal oxid platiny (0,2012 g) a výsledná kašovitá suspenzia sa hydrogenovala pri teplote okolia a tlaku 40 psí počas 3 hodín. Roztok sa filtroval a pridala sa ďalšia dávka oxidu platiny (0,303 g) a výsledná kašovitá suspenzia sa hydrogenovala pri teplote okolia a tlaku 40 psí počas 16 hodín. Kašovitá suspenzia sa filtrovala a koncentrovala vo vákuu pri teplote 60 °C kvôli získaniu požadovaného acylhydrazidu (3,88 g, 96,6 %) vo forme viskózneho oleja.
C26H36N2O4 (MW = 440,58)
MS: m/z (M++ 1) = 441.
Krok C:
Príprava zlúčeniny
Acylhydrazid z kroku B (287 g, 0,65 mol, 1 ekviv.) a izopropanol (1,7 I) sa skombinovali a zahrievali na teplotu 50 °C. Pridal sa rýchlo trimetylsilylizokyanát (85 %, 112 g, 0,98 mol, 1,5 ekviv.). Reakčná zmes sa miešala počas 45 minút, potom ochladila na teplotu 0 °C a miešala počas 30 minút. Bezfarebná kryštalická pevná látka sa izolovala filtráciou a sušila kvôli získaniu acylsemikarbazidového produktu (253,7 g, 81 %).
084/B
C27H37N3O5 (MW = 483,60) MS: m/z (M++ 1) = 484.
Krok D:
Acylsemikarbazidový produkt z kroku C (25,0 g, 0,0517 mol, 1,0 ekviv.), toluén (250 ml) a kyselina metánsulfónová (1,68 ml, 0,0258 mol, 0,5 ekviv.) sa skombinovali a výsledný roztok sa zahrieval na teplotu spätného toku s azeotropným odstraňovaním vody počas 4 hodín. Reakčná zmes sa koncentrovala vo vákuu a rezíduum sa rozdelilo medzi CH2CI2 (250 ml) a vodu (50 ml). Vrstvy sa separovali a organická fáza sa premývala 1N HCI (3 x 50 ml), sušila (Na2SO4), filtrovala a filtračný koláč sa premýval CH2CI2 (3 x 30 ml). Filtrát sa koncentroval na biely penovitý film, rozpustil v CH2CI2 (200 ml) a premýval 1N HCI (4 x 100 ml, potom 5 x 200 ml), sušil (Na2SO4) a koncentroval na bielu penu. Surový produkt sa rozpustil v horúcom etylacetáte (75 ml) a naočkoval autentickým produktom. Výsledná kašovitá suspenzia sa nechala na pokoji pri teplote okolia počas 1 hodiny, potom ochladila v chladničke cez noc. Bezfarebné kryštály sa izolovali filtráciou, premývali minimálnym množstvom studeného etylacetátu a sušili kvôli získaniu požadovaného triazolónu (12,5 g, 59 %).
C23H27N3O4 (MW = 409,48)
084/B
MS: m/z (M++ 1) = 410.
Príklad 12
Zlúčenina 12 (1)
Krok A:
Príprava zlúčeniny
Do roztoku 4-(2,4-dimetoxybenzyl)triazolinónového derivátu zlúčeniny 2 (7) (9,0 g, 21,3 mmol) v DMF (25 ml) sa pridal 4-metylbenzylbromid (4,62 g, 25 mmol) a práškový uhličitan draselný (10 g) a výsledná zmes sa miešala pri teplote okolia počas 24 hodín. Reakčná zmes sa zriedila vodou (100 ml) a extrahovala etylacetátom (3 x 75 ml). Spojené organické extrakty sa koncentrovali na olej. Alternatívne produkt sa môže ďalej čistiť okamžitou chromatografiou (gradientové vymývanie, 1 : 4 etylacetát : hexán až 4 : 1 etylacetát: hexán) kvôli získaniu požadovaného produktu vo forme oleja.
MS: m/z (M + 1) = 588.
Krok B:
Príprava zlúčeniny
084/B
Zmes 4-(2,4-dimetoxybenzyl)triazolinónového derivátu z kroku A (12,6 g,
21,9 mmol) a roztok HBr (50 ml, 32 % hmotn./obj. v ľadovej kyseline octovej) sa miešala pri teplote okolia počas 24 hodín. Do reakčnej zmesi sa pridal rozdrvený ľad (50 g) a zriedila sa vodou (100 ml). Vodná vrstva sa extrahovala etylacetátom (400 ml). Nasledovalo premývanie etylacetátovej vrstvy vodou (2 x 250 ml), soľným roztokom (100 ml) a sušenie nad Na2SO4. Etylacetátová vrstva sa koncentrovala do sucha v rotačnej odparke kvôli získaniu olejovitého rezídua. Rezíduum sa vybralo v metanole (300 ml). Do tohto roztoku sa za miešania pridala koncentrovaná kyselina sírová (5 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote okolia počas 18 hodín. Metanol sa odstránil na malý objem (25 ml) a rezíduum sa zriedilo etylacetátom (200 ml), premývalo vodou (2 x 200 ml), nasýteným roztokom NaHCO3 (2 x 100 ml), soľným roztokom (100 ml) a sušilo nad Na2SO4. Etylacetátová vrstva sa koncentrovala do sucha kvôli získaniu rezídua, ktoré sa čistilo na okamžitej kolóne oxidu kremičitého kvôli získaniu produktu vo forme olejovitého rezídua.
MS: m/z (M + 1) = 424.
Krok C:
Príprava zlúčeniny
084/B
100
Do roztoku produktu z kroku B (50 mg, 0,12 mmol) v DMF (1 ml) sa pridal izopropylmetyljodid, nasledoval bezvodým (250 mg, prášok). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 40 - 45 °C počas 18 hodín. Reakčná zmes sa zriedila vodou (10 ml) a extrahovala etylacetátom (3x15 ml). Skombinované organické vrstvy sa koncentrovali do sucha v rotačnej odparke a potom za vysokého vákua počas 2 hodín. Surová látka sa chromatografovala na vopred naplnenej kolóne oxidu kremičitého použitím paralelného chromatografického systému Biotage Quad 3 vymývajúc zmesou etylacetát: hexán (30 - 40 % obj.) kvôli získaniu produktu vo forme olejovitého rezídua.
MS: m/z (M + 1) = 480.
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili alkyláciou produktu z kroku B, použitím vhodného alkylhalogenidu uvedeného v tabuľke.
084/B
101
>=ο ú
R
Alkylhalogenid R MS: m/z (M + 1)
1-jód-2-metylpropán izobutyl 480
2-brómetyl metyléter 2-metoxyetyl 482
2-brómetyletyléter 2-etoxyetyl 496
1-brómbután-2-ón 2-oxobutyl 494
4-brómbutyl benzoát 4-hydroxy butyl 496
2-brómetylacetát 2-hydroxyetyl 468
2-(N,N-dietyl)etyl 523
1 -bróm-3,3-dimetylbután- 2-ón 3,3-dimetyl-2-oxobutyl 522
brómmetylcyklopropán cyklopropylmetyl 478
1 -morfolinokarbonyl-2- izopropylmetyl 593
metyl brómpropanoát 2-metoxykarbonyletyl 510
3-(2-tetrahydropyranyloxy)prop- 1-yl 66
1 -bróm-3-hydroxypropán 3-hydroxypropyl 482
metyl brómacetát 2-metoxykarbonylmetyl 496
izopropyljodid izopropyl 466
metoxyetoxyetyl 526
3-metoxy-2-hydroxypropyl 512
2-chlórmetylpyridín 2-pyridylmetyl 515
084/B
102
Alkylhalogenid R MS: m/z (M + 1)
4-chlórmetylpyridín 4-pyridylmetyl 515
benzyl bromid benzyl 514
2,2,2-trifluóretyl
3,3,3-trifluórpropyl
4,4,4-trifluórbutyl
Krok D:
Príprava zlúčeniny
Do roztoku produktu z kroku C (15 mg) v MeOH (1 ml) sa pridal 2N NaOH (2 ml) a zmes sa miešala pri teplote okolia počas 16 hodín. Reakčná zmes sa koncentrovala, zriedila 15 ml vody a okyslila na pH 2 koncentrovaným HCI a extrahovala metylénchloridom (3 x 10 ml). Skombinované organické vrstvy sa sušili (Na2SO4) a koncentrovali kvôli získaniu produktu vo forme oleja. MS: m/z (M + 1) = 466.
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili zo zodpovedajúcich metylesterov.
084/B
103
Ο
R
Príklad R MS: m/z (M + 1)
12(2) 2-metoxyetyl 468
12(3) 2-etoxyetyl 482
12(4) 2-oxobutyl 480
12(5) 4-hydroxybutyl 482
12(6) 2-hydroxyetyl 454
12(7) 2-(N,N-dietyl)etyl 509
12(8) 3,3-dimetyl-2-oxobutyl 508
12(9) cyklopropylmetyl 464
12 (10) 1-morfolinokarbonyl-2-etylpropyl 579
12 (11) 2-karboxyetyl 482
12 (12) THP-éter 552
12 (13) 3-hydroxypropyl 468
12 (14) karboxymetyl 468
12 (15) izopropyl 452
12 (16) metoxyetyloxyetyl 512
12 (17) 3-metoxy-2-hyd roxyp ropy I 498
12 (18) 2-pyridylmetyl 501
12 (19) 4-pyridylmetyl 501
12 (20) benzyl 500
12(21) 2,2,2-trifluóretyl 492
12 (22) 3,3,3-trifluórpropyl 506
12 (23) 4,4,4-trifluórbutyl 520
084/B
104
Príklad 13
Zlúčenina 13
Krok A:
Príprava zlúčeniny
Do roztoku hydrazidu, konkrétne 3-metoxyfenylovej zlúčeniny z príkladu 1, krok B (250 mg, 0,79 mmol) v bezvodom THF (5 ml) sa pridal nhexylizokyanát (202 mg, 1,59 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote okolia počas 18 hodín. Metanol (1 ml) sa pridal do reakčnej zmesi a zmes sa miešala ďalších 30 minút. Rozpúšťadlo sa odparilo v rotačnej odparke kvôli získaniu semikarbazátu.
MS: m/z (M + 1)442.
084/B
105
Krok B:
Príprava zlúčeniny
HO.
ODo roztoku produktu z kroku A v metanole (20 ml) a vode (0,5 ml) sa pridal KOH (500 mg). Reakčná zmes sa zahrievala na teplotu spätného toku za miešania počas 48 hodín. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu okolia a koncentrovala v rotačnej odparke na malý objem (5 ml). Reakčná zmes sa zriedila vodou (30 ml), okyslila 5N HCI (pH 2 ·· 3) a extrahovala etylacetátom (2 x 35 ml). Skombinované organické vrstvy sa sušili nad Na2SO4 a koncentrovali v rotačnej odparke kvôli získaniu produktu vo forme bezfarebného olejovitého rezídua.
MS: m/z (M + 1) = 424.
Krok C:
Príprava zlúčeniny p32 084/B
106
Do roztoku produktu z kroku B (300 mg, 0,71 mmol) v bezvodom DMF (5 ml) sa pridal terc-butylbrómizobutyrát (1 g, 4,48 mmol), nasledoval práškový bezvodý K2CO3 (20 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala na teplotu 50 °C za miešania počas 64 hodín. Reakčná zmes sa zriedila vodou (30 ml) a extrahovala etylacetátom (2 x 30 ml). Skombinovaná etylacetátová vrstva sa sušila (Na2SC>4) a koncentrovala do sucha v rotačnej odparke kvôli získaniu olejovitého rezídua. Surová látka sa čistila na okamžitej kolóne oxidu kremičitého vymývajúc zmesou 20 % etylacetát: hexán kvôli získaniu produktu vo forme bezfarebného oleja.
MS: m/z (M + 1) 566.
Krok D:
Príprava zlúčeniny
HO'
Produkt kroku C (225 mg) sa spracovával 50 : 50 zmesou TFA a dichlórmetánu (10 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote okolia počas 2 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo v rotačnej odparke a rezíduum sa sušilo za vysokého vákua kvôli získaniu produktu vo forme bezfarebného oleja.
MS: m/z (M + 1) = 510.
084/B
107
Príklad 14
Zlúčenina 14 (1)
Krok A:
Príprava zlúčeniny o
ŇH
Do roztoku 4-(4-hydroxyfenyl)butyrylhydrazínu (200 mg, 1,03 mmol) v THF (5 ml) sa pridal benzylizokyanát (200 mg, 1,5 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote okolia počas 48 hodín. Do reakčnej zmesi sa pridal metanol (1 ml) a zmes sa miešala ďalších 30 minút. Rozpúšťadlo sa odstránilo v rotačnej odparke kvôli získaniu produktu vo forme bielej pevnej látky.
MS: m/z (M + 1) = 328.
084/B
108
Krok B:
Príprava zlúčeniny
HO
O
Do roztoku semikarbazátu z kroku A (315 mg) v metanole (20 ml) sa pridal pevný KOH (1 g). Reakčná zmes sa zahrievala na teplotu spätného toku za miešania počas 20 hodín. Reakčná zmes sa koncentrovala na malý objem (5 ml), okyslila 5 N HCl na pH 3. Zmes sa potom extrahovala etylacetátom (2 x 30 ml). Etylacetátová vrstva sa sušila (Na2SO4) a koncentrovala do sucha kvôli získaniu produktu vo forme gumovitej pevnej látky.
MS: m/z (M + 1) = 310.
Krok C:
Príprava zlúčeniny
O
084/B
109
Do roztoku benzyltriazolinónu z kroku B (270 mg) v DMF (7,5 ml) sa pridal terc-butylizobutyrát (1,1 g), nasledoval práškový pevný bezvodý K2CO3 (500 mg). Reakčná zmes sa zahrievala na teplotu 50 °C za miešania počas 3 dni. Reakčná zmes sa zriedila vodou (40 ml) a extrahovala etylacetátom (2 x 40 ml). Etylacetátová vrstva sa sušila (Na2SO4) a koncentrovala v rotačnej odparke kvôli získaniu surového rezídua. Surová látka sa čistila na okamžitej kolóne oxidu kremičitého vymývajúc zmesou 60 % etylacetát : hexán kvôli získaniu produktu.
MS: m/z (M + 1) = 452.
Krok D:
Príprava zlúčeniny
Do roztoku benzyltriazolinónu z kroku C (30 mg) v bezvodom THF (1 ml) sa pridal 1-jódpropán, nasledoval 1M metanolický roztok KOH (1 ml). Reakčná zmes sa najprv miešala pri teplote okolia počas 24 hodín. Reakčná zmes sa potom zahrievala na teplotu 50 °C 18 hodín. Reakčná zmes sa zriedila vodou (920 ml) a extrahovala etylacetátom (2 x 20 ml). Etylacetátová vrstva sa sušila (Na2SO4) a koncentrovala do sucha kvôli získaniu rezídua. Rezíduum sa čistilo na okamžitej kolóne oxidu kremičitého vymývajúc zmesou 40 % etylacetát : hexán kvôli získaniu produktu.
MS: m/z (M + 1) = 494.
084/B
110
Krok E:
Príprava zlúčeniny
Terc-butylester z kroku D (16 mg) sa spracovával 50 % zmesou kyseliny trifluóroctovej a dichlórmetánu (2 ml) počas 2 hodín za miešania. Rozpúšťadlo sa odstránilo v rotačnej odparke a rezíduum sa sušilo za vysokého vákua kvôli získaniu produktu vo forme oleja.
MS: m/z (M + 1) = 438.
Nasledujúce zlúčeniny sa syntetizovali alkyláciou benzyltriazolinónu, použitím vhodného bromidu kvôli získaniu zodpovedajúcich produktov.
Príklad R MS: m/z (M + 1)
14(2) H
14(3) benzyl
14 (4) 4-terc-butylbenzyl
084/B
111
Príklad 15
Zlúčenina 15 (1)
Do roztoku zlúčeniny opísanej v príklade 4, zlúčenina 4 (19) (120 mg, 0,25 mmol), trifluórmetánsulfónamidu (37 mg, 0,25 mmol) a 4dimetylaminopyridínu (31 mg, 0,25 mmol) v metylénchloride (2 ml) sa pri teplote okolia pridal N,N-diizopropyletylamín (65 mg, 0,50 mmol) a hydrochlorid 1-[3(dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodiimidu (77 mg, 0,40 mmol). Po miešaní počas 24 hodín sa reakčná zmes koncentrovala vo vákuu kvôli získaniu rezídua, ktoré sa rozdelilo medzi etylacetát a 1N kyselinu chlorovodíkovú. Organická vrstva sa premývala vodou, soľným roztokom, sušila (Na2SO4) a koncentrovala na olej, ktorý sa čistil okamžitou chromatografiou (gradientové vymývanie, 1 : 4 etylacetát : hexán až 100 % etylacetát) kvôli získaniu požadovaného produktu vo forme bielej pevnej látky.
C29H37N4O5SF3 (MW = 610,70)
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 611.
Nasledujúce zlúčeniny sa tiež pripravili použitím vhodného sulfónamidu (uvedený v tabuľke) spôsobom prípravy zlúčeniny 15 (1).
084/B
112
Príklad RSO2NH2 R (MH)+
15(2) benzénsulfónamid fenyl 619
15(3) a-toluénsulfónamid benzyl 633
15(4) 4-metoxybenzénsulfónamid 4-metoxyfenyl 649
15(5) naftalén-2-sulfónamid β-naftyl 669
15(6) metánsulfónamid metyl 557
15(7) 5-brómtiofén-2-sulfónamid 5-bróm-2-tienyl 704
15(8) 3-chlórbenzénsulfónamid 3-chlórfenyl 654
15(9) 6-etoxy-2-benzotiazolsulfónamid 6-etoxy-2-benzotíazolyl 720
Príklad 16
Zlúčenina 16
HO
o
084/B
113
Krok A:
Príprava metyl-4-(4-metoxyfenyl)butyrátu
'0'
Do roztoku kyseliny 4-(4-metoxyfenyl)maslovej (25,1 g, 0,129 mol) v metanole (130 ml) sa po kvapkách pridala kyselina sírová (koncentrovaná, 1,0 ml) a zmes sa miešala pri teplote okolia cez noc pod dusíkovou atmosférou. Reakčná zmes sa koncentrovala v rotačnej odparke, rezíduum sa potom rozdelilo medzi etylacetát (200 ml) a nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného (200 ml). Organická fáza sa separovala, premývala soľným roztokom (3 x 200 ml), potom sušila nad Na2SO4 a filtrovala. Odparenie rozpúšťadla poskytlo zlúčeninu z názvu vo forme oleja (26,8 g, 99 %).
Hmotnosť (MH+) = 209.
Krok B:
Príprava zlúčeniny
N
084/B
114
Zmes metyl-4-(4-metoxyfenyl)butyrátu (10,4 g, 0,0500 mol) z kroku A a hydrazínhydrátu (25,0 g, 0,500 mol) v metanole (250 ml) sa zahrievala na teplotu spätného toku jednu hodinu. Potom sa ochladila na teplotu okolia a miešala cez noc. Rozpúšťadlo sa odparilo a rezíduum sa rozdelilo medzi etylacetát (200 ml) a vodu (200 ml). Organická vrstva sa premývala soľným roztokom (3 x 200 ml), sušila nad Na2SO4, filtrovala a koncentrovala do sucha kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bielych kryštálov (8,79 g, 85 %). Hmotnosť (MH+) = 209.
Krok C:
Príprava zlúčeniny
Do roztoku produktu z kroku B (8,76 g, 0,0421 mol) v THF (200 ml) sa po kvapkách pridal n-propyl-izokyanát (Aldrich, 4,34 ml, 0,0463 mol) a zmes sa miešala pri teplote okolia jednu hodinu. Odparenie rozpúšťadla poskytlo zlúčeninu z názvu vo forme šedobieleho prášku (12,4 g, 100 %).
Hmotnosť (MH+) = 294.
084/B
115
Krok D:
Príprava zlúčeniny
Do roztoku produktu z kroku C (12,4 g, 0,0421 mol) v metanole (200 ml) sa v jednej dávke pridal hydroxid draselný (35,4 g, 0,632 mol). Reakčná zmes sa zahrievala na teplotu 70 °C počas 36 hodín. Zmes sa potom koncentrovala v rotačnej odparke, rezíduum sa potom rozdelilo medzi metylénchlorid (150 ml) a vodu (150 ml), pH sa upravilo na hodnotu 7 koncentrovaným HCI predtým, ako sa dve vrstvy separovali. Vodná vrstva sa extrahovala ďalším metylénchloridom (150 ml). Skombinované organické vrstvy sa sušili nad Na2SO4 a filtrovali. Odparenie rozpúšťadla poskytlo zlúčeninu z názvu vo forme šedobielej pevnej látky (11,2 g, 97 %).
Hmotnosť (MH+) = 276.
Krok E:
Príprava zlúčeniny
084/B
116
Do roztoku produktu z kroku D (5,51 g, 0,0200 mol) v DMF (100 ml) sa pridal a-bróm-p-xylén (8,30 g, 0,0440 mol), nasledoval práškový uhličitan draselný (13,8 g, 0,100 mol). Zmes sa zahrievala na teplotu 70 °C pod dusíkovou atmosférou cez noc. Reakčná zmes sa rozdelila medzi etylacetát (200 ml) a vodu (200 ml), vodná vrstva sa ešte raz extrahovala etylacetátom (200 ml). Organická fáza sa skombinovala, premývala soľným roztokom (4 x 200 ml), potom sušila nad Na2SO4 a filtrovala. Odparenie rozpúšťadla poskytlo surový produkt, ktorý sa čistil na silikagélovej kolóne vymývajúc zmesou 20 - 60 % etylacetátu v hexáne kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bezfarebného oleja (6,59 g, 87 %).
Hmotnosť (MH+) = 380.
Krok F:
Príprava zlúčeniny
HO.
Do roztoku produktu z kroku E (6,55 g, 0,0173 mol) v DCM (100 ml) pri teplote 0 °C sa pridal po kvapkách roztok BBr3 (4,91 ml, 0,0519 mol) v metylénchloride (25 ml). Reakčná zmes sa udržiavala pri teplote 0 °C a miešala jednu hodinu. Reakcia sa potom zastavila zmesou 1 : 1 MeOH/DCM (20 ml), miešala ďalšiu hodinu pri teplote 0 °C, potom pri teplote okolia cez noc. Reakčná zmes sa premývala vodou (3 x 100 ml) a organická vrstva sa
084/B
117 separovala, sušila nad Na2SO4, filtrovala a koncentrovala na žltý olej, ktorý sa čistil chromatografiou na silikagélovej kolóne vymývajúc 20 - 60 % etylacetátom v hexáne kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bielej pevnej látky (2,39 g,
%). Alternatívne zlúčenina z názvu sa môže tiež vyrobiť pri teplote - 78 °C namiesto 0 °C v rovnakom meradle, biela pevná látka (4,89 g, 78 %).
Hmotnosť (MH+) = 366.
Krok G:
Príprava zlúčeniny
Produkt z kroku F (0,100 g, 0,000274 mol) sa rozpustil v DMF (1,0 ml), potom sa do neho pridal metyl - brómacetát (0,103 g, 0,000548 mol), nasledoval uhličitan draselný (0,189 g, 0,00137 mol). Po zahrievaní na teplotu 50 °C cez víkend sa reakčná zmes zriedila etylacetátom (2 ml), premývala vodou (2 ml), separovaná organická vrstva sa nechala prechádzať cez trubicu Chem elut 1005 a trubica sa premývala ďalším etylacetátom (50 ml). Odparenie rozpúšťadla poskytlo metylester vo forme oleja, ktorý sa čistil na Biotage Quad 3 (silikagél, 20 - 60 % etylacetát v hexáne).
Hmotnosť (MH+) = 438.
084/B
118
Krok H:
Príprava zlúčeniny
Metylester získaný z kroku G sa spracovával zmesou 1 : 1 MeOH/5,ON NaOH (6 ml) pri teplote okolia cez noc a potom koncentroval. Výsledné rezíduum sa zriedilo vodou (2 ml), ochladilo na teplotu 0 °C, okyslilo na pH = 2 pridaním koncentrovaného HCI po kvapkách. Vodná suspenzia sa vložila do trubice Chem elut 1005 a vymývala pomocou DCM (50 ml). Odparenie metylénchloridu poskytlo zlúčeninu z názvu vo forme oleja (0,103 g, 89 %). Hmotnosť (MH+) = 424.
Ďalej uvedené zlúčeniny sa pripravili spôsobom opísaným vyššie použitím vhodného metyl- alebo etyl-a-substituovaného-a-brómesteru v kroku G.
084/B
119
Príklad R1 R2 MS (m/z)
16 (2) metyl H 438
16(3) etyl H 452
16(4) izopropyl H 466
16(5) F F 460
16(6) -(CH2)3- 464
16(7) cyklohexyl H 506
16(8) fenyl H 500
16(9) hyd roxyety I H 468
16(10) F H 442
16 (11) n-butyl H 480
16(12) n-pentyl H 494
16(13) 4-fluórfenyl H 518
Príklad 17
Zlúčenina 17
Do roztoku zlúčeniny opísanej v príklade 16 (45 mg, 0,10 mmol), trifluórmetánsulfónamidu (15 mg, 0,10 mmol) a 4-dimetylaminopyridínu (12 mg, 0,10 mmol) v metylénchloride (1 ml) sa pri teplote okolia pridal N,Ndiizopropyletylamín (26 mg, 0,20 mmol) a hydrochlorid 1-[332 084/B
120 (dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodiimidu (31 mg, 0,16 mmol). Po miešaní počas 24 hodín sa reakčná zmes koncentrovala vo vákuu kvôli získaniu rezídua, ktoré sa rozdelilo medzi etylacetát a 1N kyselinu chlorovodíkovú. Organická vrstva sa premývala vodou, soľným roztokom, sušila (Na2SO4) a koncentrovala na olej, ktorý sa čistil okamžitou chromatografiou (gradientové vymývanie, 1 : 4 etylacetát : hexán až 100 % etylacetát) kvôli získaniu požadovaného produktu vo forme bielej pevnej látky.
C25H29F3N4O5S (MW = 554,59)
Hmotnostné spektroskopia (MH+) = 555.
Príklad 18
Zlúčenina 18
Zlúčenina z názvu sa pripravila použitím produktu príkladu 16 a 4metoxybenzénsulfónamidu spôsobom opísaným v príklade 17.
C3iH36N4O6S (MW = 592,72)
Hmotnostné spektroskopia (MH+) = 593.
084/B
121
Príklad 19
Zlúčenina 19
Zlúčenina z názvu sa pripravila použitím zlúčeniny opísanej v príklade 5 zlúčeniny 5 (8) a metánsulfónamidu spôsobom opísaným v príklade 17. C27H36N4O5S (MW = 528,68)
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 529.
Príklad 20
Zlúčenina 20
084/B
122
Do chladeného (0 °C) roztoku zlúčeniny opísanej v príklade 4, zlúčenina 4 (19) (164 mg, 0,34 mmol) v metylénchloride (3 ml) sa pridal oxalylchlorid (178 μΙ, 2,0 mmol), nasledoval Ν,Ν-dimetylformamid (1 kvapka). Po miešaní v studenom kúpeli počas 0,25 hodiny sa reakčná zmes miešala pri teplote okolia počas 1 hodiny, potom koncentrovala do sucha. Rezíduum sa rozpustilo v tetrahydrofuráne (15 ml) a výsledný roztok sa pridal po kvapkách do silne ochladeného (0 °C) koncentrovaného hydroxidu amónneho (30 ml) s intenzívnym miešaním. Zmes sa miešala pri teplote 0 °C počas 1 hodiny, potom miešala pri teplote okolia počas 20 hodín. Koncentrácia poskytla rezíduum, ktoré sa rozdelilo medzi etylacetát a nasýtený vodný hydrogénuhličitan sodný. Etylacetátová vrstva sa premývala vodou, soľným roztokom, sušila (Na2SO4) a koncentrovala kvôli získaniu požadovaného produktu vo forme peny.
C28H38N4O3 (MW = 478,64)
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 479.
084/B
123
Príklad 21
Zlúčenina 21
Krok A:
Príprava zlúčeniny
Do roztoku kyseliny 4-(4-metoxyfenyl)-maslovej (2,13 g, 11 mmol), cyklopropylamínu (1,14 ml, 16 mmol), HOAt (1,49 g, 11 mmol) a DMAP (134 mg, 1 mmol) v 70 ml bezvodého DMF sa pridalo v jednej dávke 3,07 g EDC (16 mmol). Výsledná zmes sa nechala na pokoji pod atmosférou N2 počas 8 hodín. Potom sa zmes zriedila 50 ml Et2O. Organická vrstva sa premývala 1N HCI (3 x 20 ml), soľným roztokom (3 x 20 ml), sušila nad Na2SO4 a filtrovala. Organické rozpúšťadlo sa potom odstránilo vo vákuu. Rezíduum sa čistilo stĺpcovou chromatografiou kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.
MS (M + 1+) m/z = 234.
32084/B
124
Krok B:
Príprava zlúčeniny
Do roztoku produktu z kroku A (1,72 g, 7,37 mmol) v 9 ml bezvodého CH2CI2 sa pridalo v jednej dávke 2,18 g trimetyl-oxónium tetrafluórboritanu (14,7 mmol). Zmes sa nechala na pokoji pri teplote okolia počas 4 hodín. Organické rozpúšťadlo sa potom odstránilo vo vákuu. Rezíduum sa znova rozpustilo v 50 ml Et2O a premývalo studeným nasýteným vodným K2CO3 (3 x 10 ml) a soľným roztokom (3 x 10 ml). Éterová vrstva sa potom sušila nad Na2SO4, filtrovala a koncentrovala. Rezíduum sa rozpustilo v 30 ml bezvodého toluénu. Do roztoku sa pridalo 0,79 g etylkarbazátu. Zmes sa zahrievala na teplotu spätného toku počas 38 hodín. Organické rozpúšťadlo sa potom odstránilo vo vákuu. Rezíduum sa čistilo chromatografiou kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.
MS (M+1+) m/z = 274.
Krok C:
Príprava zlúčeniny
32084/B
125
Ο
λ
Zmes produktu z kroku B (1,53 g, 5,6 mmol), 4-metylbenzylbromidu (2,1 g, 11,2 mmol) a K2CO3 (7,7 g, 56 mmol) v 25 ml bezvodého DMF sa zahrievala na teplotu 60 °C počas 12 hodín. Zmes sa potom zriedila 75 ml Et2O a filtrovala. Organická vrstva sa premývala 1N HCl (3x15 ml), soľným roztokom (3x15 ml), sušila nad MgSO4, filtrovala a koncentrovala. Rezíduum sa čistilo chromatografiou kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.
MS (M + 1+) m/z = 377.
Krok D:
Príprava zlúčeniny
Do roztoku produktu z kroku C (1,01 g, 2,7 mmol) v 50 ml bezvodého CH2CI2 sa pridalo po kvapkách pri teplote -78 °C 0,8 ml BBr3 (8,1 mmol). Výsledný roztok sa zahrial na 0 °C v priebehu 10 minút a udržiaval na tejto teplote počas 2 hodín. Zmes sa potom zriedila 200 ml Et2O. Organická vrstva sa premývala H2O (3 x 20 ml), soľným roztokom (3 x 20 ml) a sušila nad
32084/B
126
Na2SO4 a filtrovala. Organické rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Rezíduum sa rozpustilo v 25 ml absolútneho EtOH. Do roztoku sa pridalo 3,1 ml 2-brómetylbutyrátu (21,2 mmol), 1,26 g K2CO3 (9,1 mmol) a 365 mg MgSO4 (3,03 mmol). Výsledná zmes sa zahrievala na teplotu 70 °C počas 12 hodín. Pevná látka sa odfiltrovala a organické rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Rezíduum sa potom rozpustilo v 75 ml CH2CI2. Organická vrstva sa premývala 1N HCl (3 x 10 ml), soľným roztokom (3 x 10 ml), sušila nad Na2SO4, filtrovala a potom koncentrovala. Rezíduum sa čistilo chromatografiou kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.
MS (M + 1+) m/z = 478.
Krok E:
Príprava zlúčeniny
H
Do roztoku produktu z kroku D (490 mg, 1,03 mmol) sa v 20 ml EtOH pridalo 1,0 ml 5N NaOH. Výsledný roztok sa zahrieval na teplotu spätného toku počas 30 minút. Organické rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Rezíduum sa rozpustilo v 30 ml CH2CI2 a premývalo 1N HCl (2x10 ml), soľným roztokom (2 x 10 ml). Organická vrstva sa potom sušila nad Na2SO4, filtrovala a koncentrovala. Rezíduum sa čistilo chromatografiou kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.
MS (M + 1+) m/z = 450.
32084/B
127
Príklad 22
Zlúčenina 22
Krok A:
Príprava zlúčeniny
Metanolový roztok (500 ml) kyseliny 3-(4-metoxyfenyl)propiónovej (Aldrich, 10,15 g, 0,056 mol) sa spracovával H2SO4 (koncentrovaná, 3 ml) a miešal pri teplote okolia cez noc. Rozpúšťadlo sa odparilo a rezíduum sa zriedilo CH2CI2 (150 ml). Výsledný roztok sa extrahoval nasýteným vodným hydrogénuhličitanom sodným (1 x 150 ml), nasledoval soľný roztok (1 x 150 ml), potom sa sušil nad Na2SO4. Po odparení rozpúšťadla sa požadovaný metylester získal vo forme bezfarebného oleja.
CnHuCfe (MW = 194,23)
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 195,1.
32084/B
128
Krok B:
Príprava zlúčeniny
Metanolový roztok (60 ml) metylesteru z kroku A (10,6 g, 0,055 mol) sa spracovával hyd razí n hydrátom (30 g, 0,60 mol) a miešal cez noc. Rozpúšťadlo sa odparilo a rezíduum sa rozpustilo v etylacetáte (300 ml). Výsledný roztok sa extrahoval H2O (300 ml). Vodný extrakt sa spätne extrahoval etylacetátom (300 ml) a potom sa spojené organické extrakty sušili nad Na2SO4 a koncentrovali kvôli získaniu bielej pevnej látky. Produkt sa suspendoval v hexáne (100 ml) a potom filtroval kvôli získaniu požadovaného acylhydrizidu vo forme bielej pevnej látky.
C10Hi4N2O2 (MW= 194,23)
Hmotnostné spektroskopia (MH+) = 195,1.
Krok C:
Príprava zlúčeniny
32084/B
129
THF roztok (125 ml) acylhydrizidu z kroku B (9,2 g, 0,047 mol) sa spracovával THF roztokom (50 ml) n-propylizokyanátu (Aldrich, 5,3 ml, 0,057 mol) pridaného po kvapkách v priebehu 15 minút. Zmes sa miešala cez noc a v priebehu tejto doby sa vytvoril hustý precipitát. Výsledná suspenzia sa spracovávala metanolom (100 ml) a miešala približne 2 hodiny. Rozpúšťadlo sa potom koncentrovalo kvôli získaniu požadovaného acylsemikarbazidu vo forme bielej pevnej látky, ktorá sa používala bez ďalšieho čistenia.
Krok D:
Príprava zlúčeniny
Acylsemikarbazid z kroku C (13,4 g, 0,048 mol) sa rozpustil v metanole (100 ml), spracovával KOH (27 g, 0,48 mol), potom zahrieval na teplotu 60 °C počas 16 hodín a 85 °C ďalších 6 hodín. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu okolia, vliala do H2O, potom extrahovala etylacetátom (3 x 500 ml). Spojené organické extrakty sa sušili nad Na2SO4 a potom koncentrovali kvôli získaniu požadovaného N4-propyltriazolinónu vo forme svetložltej pevnej látky. C14H19N3O2 (MW = 261,33)
Hmotnostné spektroskopia (MH+) = 262,1.
32064/B
130
Krok E:
Príprava zlúčeniny
N4-propyltriazolinón z kroku D (1,05 g, 4,0 mmol) sa rozpustil v DMF (25 ml) a spracoval s a-brom-p-xylénom (1,17 g, 6,3 mmol) a práškovým K2CO3 (3,17 g, 0,023 mol). Výsledná zmes sa cez noc zahrievala na teplotu 50 °C v sušiacej trubici. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu okolia, vliala do vodného HCI (1N, 75 ml) a extrahovala do etylacetátu (75 ml). Organický extrakt sa premýval soľným roztokom, sušil nad Na2SO4, potom koncentroval kvôli získaniu surového produktu. Čistenie okamžitou chromatografiou (1 : 1 hexán : etylacetát) poskytlo požadovaný N2-p-metylbenzyl-triazolinón vo forme svetložltého oleja.
C22H27N3O2 (MW = 365,48)
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 366,1.
Krok F:
Príprava zlúčeniny
32084/B
131
N2-p-metylbenzyl-triazolinón z kroku E (0,95 g, 2,6 mmol) sa rozpustil v CH2CI2 a ochladil na teplotu 0 °C pod atmosférou N2. Do tohto roztoku sa po kvapkách pridal CH2CI2 roztok (10 ml), BBr3 (1,0 ml, 10,6 mmol). Po miešaní počas 2 hodín pri teplote 0 °C sa reakcia zastavila pridaním po kvapkách zmesi metanol/CH2CI2. Výsledná zmes sa vliala do H2O a extrahovala s dodatočným CH2CI2 (50 ml). Organický extrakt sa premýval soľným roztokom, sušil nad Na2SO4, potom koncentroval kvôli získaniu požadovaného fenolu vo forme svetložltého oleja.
C2iH25N3O2 (MW = 351,45)
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 352,2.
Krok G:
Príprava zlúčeniny
32084/B
132
Fenol z kroku F (0,81 g, 2,3 mmol) sa rozpustil v etanole (absolútny, 15 ml) a spracovával etyl-2-brómizobutyrátom (1,2 ml, 8,2 mmol), práškovým K2CO3 (1,4 g, 10,1 mmol) a MgSO4 (1,0 g, 8,3 mmol). Výsledná zmes sa zahrievala na teplotu 60 °C v sušiacej trubici cez noc. Po ochladení na teplotu okolia sa reakčná zmes filtrovala cez vrstvu celitu a filtrát sa koncentroval. Výsledné rezíduum sa rozpustilo v CH2CI2 (100 ml) a premývalo vodným HCI (1N, 100 ml), nasledoval soľný roztok. Organický extrakt sa sušil nad Na2SO4 a potom koncentroval kvôli získaniu surového produktu. Čistenie okamžitou chromatografiou (1 : 1 hexán : etylacetát) poskytlo požadovaný etylester vo forme oleja.
C27H35N3O4 (MW = 465,60)
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 466,2.
Krok H:
Príprava zlúčeniny
Etylester z kroku G (277,3 mg, 0,60 mmol) sa rozpustil v zmesi dioxán/H2O (10 ml/3 ml) a spracovával LiOH (44 mg, 1,8 mmol). Výsledná zmes sa miešala cez noc a potom koncentrovala. Výsledné rezíduum sa zriedilo CH2CI2 (25 ml) a extrahovalo vodným NaOH (1N, 2 x 25 ml).
32084/B
133
Skombinované vodné extrakty sa okyslili opatrným pridaním vodného HCI (5N) a potom extrahovali CH2CI2 (2 x 25 ml). Spojené organické extrakty sa sušili nad Na2SO4 a koncentrovali kvôli získaniu požadovanej karboxylovej kyseliny vo forme bezfarebného oleja.
C25H31N3O4 (MW = 437,54)
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 438,2 (MH') = 436,3.
Príklad 23
Zlúčenina 23
Krok A:
Príprava zlúčeniny
32084/B
134
N4-propyltriazolinón z príkladu 22, krok D (1,13 g, 4,3 mmol) sa rozpustil v DMF (25 ml) a spracovával fenetylbromidom (710 μΙ, 5,2 mmol) a práškovým K2CO3 (1,25 g, 9,0 mmol). Výsledná zmes sa zahrievala na teplotu 50 - 60 °C v sušiacej trubici cez noc. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu okolia, vliala do vodného HCl (1 N, 75 ml) a extrahovala etylacetátom (100 ml). Organický extrakt sa premýval soľným roztokom, sušil nad Na2SO4, potom koncentroval kvôli získaniu surového produktu. Čistenie okamžitou chromatografiou (gradient 2 : 1 až 1 : 1 hexán : etylacetát) poskytlo požadovaný N2-fenetyl-triazolinón vo forme oleja.
C22H27N3O2 (MW = 365,48)
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 366,1.
Krok B:
Príprava zlúčeniny
N2-fenetyl-triazolinón z kroku A (0,83 g, 2,3 mmol) sa rozpustil v CH2CI2 a ochladil na teplotu 0 °C pod atmosférou N2. Do tohto roztoku sa po kvapkách pridal CH2CI2 roztok (10 ml) BBr3 (1,0 ml, 10,6 mmol). Po miešaní počas 2 hodín pri teplote 0 °C sa reakcia zastavila pridaním po kvapkách zmesi
32084/B
135 metanol/CH2CI2. Výsledná zmes sa vliala do H2O a extrahovala ďalším CH2CI2 (50 ml). Organický extrakt sa premýval soíným roztokom, sušil nad Na2SO4, potom koncentroval kvôli získaniu požadovaného fenolu vo forme svetložltého oleja.
C21H25N3O2 (MW = 351,45)
Hmotnostné spektroskopia (MH+) = 352,2.
Krok C:
Príprava zlúčeniny
Fenol z kroku B (0,78 g, 2,2 mmol) sa rozpustil v etanole (absolútny, 15 ml) a spracovával etyl-2-brómizobutyrátom (1,2 ml, 8,2 mmol), práškovým K2CO3 (1,4 g, 10,1 mmol) a MgSO4 (1,0 g, 8,3 mmol). Výsledná zmes sa zahrievala na teplotu 60 °C v sušiacej trubici cez noc. Po ochladení na teplotu okolia sa reakčná zmes filtrovala cez vrstvu celitu a filtrát sa koncentroval. Výsledné rezíduum sa rozpustilo vCH2CI2 (100 ml) a premývalo vodným HCl (1N, 100 ml), nasledoval soľný roztok. Organický extrakt sa sušil nad Na2SO4 a potom koncentroval kvôli získaniu surového produktu. Čistenie okamžitou chromatografiou (1 : 1 hexán : etylacetát) poskytlo požadovaný etylester vo forme oleja.
C27H35N3O4 (MW = 465,60)
Hmotnostné spektroskopia (MH+) = 466,3.
32084/B
136
Krok D:
Príprava zlúčeniny
Etylester z kroku C (0,78 g, 1,7 mmol) sa rozpustil v zmesi dioxán/H2O (20 ml, 3/1) a spracovával LiOH (122 mg, 5,1 mmol). Výsledná zmes sa miešala cez noc a potom koncentrovala. Výsledné rezíduum sa zriedilo etylacetátom (50 ml) a extrahovalo vodným HCI (1N, 50 ml). Organický extrakt sa znova extrahoval vodným NaOH (1N, 1 x 50 ml). Výsledné vodné vrstvy sa okyslili pridaním vodného HCI (5N) a potom extrahovali etylacetátom (2 x 50 ml). Organické extrakty sa premývali soľným roztokom, sušili nad Na2SO4 a koncentrovali kvôli získaniu požadovanej karboxylovej kyseliny vo forme bezfarebného oleja.
C25H31N3O4 (MW = 437,54)
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 438,2; (MH') = 436,3.
Príklad 24
Zlúčenina 24
32084/B
137
Krok A:
Príprava zlúčeniny
N4-propyltriazolinón z príkladu 22, krok D (1,07 g, 4,1 mmol) sa rozpustil v DMF (25 ml) a spracovával 3-fenylpropylbromidom (750 I, 4,9 mmol) a práškovým K2CO3 (1,2 g, 8,7 mmol). Výsledná zmes sa zahrievala na teplotu 50 - 60 °C v sušiacej trubici cez noc. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu okolia, vliala do vodného HCI (1N, 75 ml) a extrahovala do etylacetátu (100 ml). Organický extrakt sa premýval soľným roztokom, sušil nad Na2SO4, potom koncentroval kvôli získaniu surového produktu. Čistenie okamžitou chromatografiou (1 : 1 hexán : etylacetát) poskytlo požadovaný N2-(3fenylpropyl)-triazolinón vo forme svetložltého oleja.
32084/B
138
C23H29N3O2 (MW = 379,51)
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 380,1.
Krok B:
Príprava zlúčeniny
N2-(3-fenylpropyl)-triazolinón z kroku A (0,92 g, 2,4 mmol) sa rozpustil v CH2CI2 a ochladil na teplotu 0 °C pod atmosférou N2. Do tohto roztoku sa po kvapkách pridal CH2CI2 roztok (10 ml) BBr3 (0,60 ml, 5,6 mmol). Po miešaní počas približne 1,5 hodiny pri teplote 0 °C sa reakcia zastavila pridaním po kvapkách zmesi metanol/CH2Cl2. Výsledná zmes sa vliala do H2O a extrahovala ďalším CH2CI2 (2 x 50 ml). Spojené organické extrakty sa premývali soľným roztokom, sušili nad Na2SO4, potom koncentrovali kvôli získaniu surového fenolu vo forme bezfarebného oleja (používa sa bez ďalšieho čistenia).
C22H27N3O2 (MW = 365,48)
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 366,2.
32084/B
139
Krok C:
Príprava zlúčeniny
Fenol z kroku B (0,91 g, 2,5 mmol) sa rozpustil v etanole (absolútny, 15 ml) a spracovával etyl-2-brómizobutyrátom (1,2 ml, 8,2 mmol), práškovým K2CO3 (1,4 g, 10,1 mmol) a MgSO4 (0,62 g, 5,2 mmol). Výsledná zmes sa zahrievala na teplotu 60 °C v sušiacej trubici cez noc. Po ochladení na teplotu okolia sa reakčná zmes filtrovala cez vrstvu celitu a filtrát sa koncentroval. Výsledné rezíduum sa zriedilo vodným HCl (0,5N, 75 ml) a extrahovalo CH2CI2 (2 x 75 ml). Spojené organické extrakty sa premývali sodným roztokom, sušili nad Na2SO4, potom koncentrovali kvôli získaniu surového produktu. Čistenie okamžitou chromatografiou (gradient 5 : 1 do 1 : 1 hexán : etylacetát) poskytlo požadovaný etylester vo forme bezfarebného oleja.
C28H37N3O4 (MW = 479,62)
Hmotnostné spektroskopia (MH+) = 480,2.
32084/B
140
Krok D:
Príprava zlúčeniny
Etylester z kroku C (0,82 g, 1,7 mmol) sa rozpustil v dioxáne/H2O (16 ml, 3/1) a spracovával LiOH (140 mg, 5,8 mmol). Výsledná zmes sa miešala pri teplote okolia počas 2 hodín, potom 45 °C ďalšie 2 hodiny. Zmes sa koncentrovala a výsledné rezíduum sa zriedilo etylacetátom (50 ml) a extrahovalo vodným HCI. Organický extrakt sa znova extrahoval vodným NaOH (1N, 1 x 50 ml). Výsledné vodné látky sa okyslili pridaním vodného HCI (5N) a potom extrahovali etylacetátom (1 x 50 ml). Organický extrakt sa sušil nad Na2SO4 a koncentroval kvôli získaniu požadovanej karboxylovej kyseliny vo forme bezfarebného oleja.
C26H33N3O4 (MW = 451,25)
Hmotnostné spektroskopia (MH+) = 452,3 (MH’) = 450,3.
32084/B
141
Príklad 25
Zlúčenina 25
Krok A:
Príprava zlúčeniny
\ J
- oMetylénchloridový roztok (300 ml) 3-(4-metoxyfenyl)-1-propanolu (Aldrich, 15,0 g, 0,090 mol) sa ochladil na teplotu 0 °C a miešal. Do roztoku sa pomaly pridal pyridínium chlórchromát (Aldrich, 23,4 g, 0,108 mol), ktorý sa potom zahrial na teplotu okolia, umiestnil v sušiacej trubici a miešal cez víkend (približne 72 hodín). Reakčná zmes sa filtrovala cez vrstvu Florisilu (Aldrich) a filtrát sa koncentroval kvôli získaniu surového produktu vo forme tmavého oleja. Čistenie okamžitou chromatografiou (6 : 1 hexán : etylacetát) poskytlo požadovaný 3-(4-metoxyfenyl)propiónaldehyd vo forme svetložltého oleja.
32084/B
142
Krok B:
Príprava zlúčeniny r
oVodný (18 ml) roztok aldehydu z kroku A (8,5 g, 0,052 mol) sa spracovával trietylfosfonoacetátom (Aldrich, 14,0 g, 0,062 mol) a uhličitanom draselným (14,4 g, 0,104 mol). Dvojfázový roztok sa miešal pri teplote okolia cez noc. Do zmesi sa pridala ďalšia voda (60 ml), pričom zmes sa extrahovala hexánom (3x). Skombinované organické vrstvy sa premývali soľným roztokom a potom sušili nad síranom sodným. Odparenie rozpúšťadla poskytlo surový produkt vo forme oleja. Čistenie okamžitou chromatografiou (10 : 1 hexán : etylacetát) poskytlo požadovaný nenasýtený etylester.
Krok C:
Príprava zlúčeniny
32084/B
143
Etylacetátový roztok (100 ml) nenasýteného etylesteru z kroku B (6,2 g, 0,026 mol) sa miešal v trojhrdlovej banke. Atmosféra v banke sa nahradila dusíkom alternáciou vákua a dusíka v banke. Pridalo sa paládium na uhlí (5 %), atmosféra sa znova vymenila a potom sa banka napojila na vodíkový balón za miešania cez noc. Vodíková atmosféra sa nahradila dusíkom, ako je uvedené vyššie, výsledná zmes sa filtrovala cez vrstvu celitu a filtračný koláč sa premýval etylacetátom. Filtrát sa koncentroval kvôli získaniu požadovaného nasýteného produktu vo forme číreho oleja.
Krok D:
Príprava zlúčeniny
Etanolový roztok esteru z kroku C (6,0 g, 0,025 mol) a hydrazínhydrát (EM Sciences, 12,7 g, 0,254 mol) sa miešali a zahrievali na teplotu 60 °C počas 4 hodín a potom ochladili na teplotu okolia a miešali cez víkend (približne 72 hodín). Výsledný roztok sa koncentroval, pridal do vody a extrahoval etylacetátom (2x). Organické vrstvy sa skombinovali a premývali soľným roztokom a potom sušili nad síranom sodným. Odparenie rozpúšťadla poskytlo pevný produkt, ktorý sa premýval hexánom a filtroval kvôli získaniu požadovaného acylhydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
Ci2Hi8O2N2 (MW = 222,29)
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 223,2.
32084/B
144
Krok E:
Príprava zlúčeniny
o.
o—
Tetrahydrofuranový roztok (25 ml) acylhydrazidu z kroku D (2,6 g, 0,012 mol) sa spracovával propylizokyanátom (Aidrich, 1,2 g, 0,014 mol) a miešal pri teplote okolia cez noc, v priebehu tejto doby sa vytvoril precipitát. Výsledná suspenzia sa spracovávala metanolom a miešala ďalších 30 minút. Rozpúšťadlo sa potom odparilo kvôli získaniu požadovaného acylsemikarbazidu vo forme bielej pevnej látky, ktorý sa používal bez ďalšieho čistenia.
Krok F:
Príprava zlúčeniny
32084/B
145
Metanolový roztok (50 ml) acylsemikarbazidu z kroku E (3,4 g, 0,011 mol) sa miešal a spracováva) pevným hydroxidom draselným (6,2 g 0,110 mol). Zmes sa zahrievala na teplotu 60 °C počas 48 hodín. Výsledná zmes sa ochladila, pridala do vody (150 ml) a extrahovala etylacetátom (3x). Organické vrstvy sa skombinovali, premývali soľným roztokom a sušili nad síranom sodným. Odparenie rozpúšťadla poskytlo pevnú látku, ktorá sa premývala hexánom kvôli získaniu požadovaného N4-propyltriazolinónu vo forme bielej pevnej látky.
C16H23N3O2 (MW = 289,00)
Hmotnostné spektroskopia (MH+) = 290,2.
Krok G:
Príprava zlúčeniny
N4-propyltriazolinón z kroku F (1,2 g, 0,0042 mol) sa rozpustil v DMF (25 ml) a spracoval α-bróm-p-xylénom (Aldrich, 1,2 g, 0,0063 mmol) a práškovým uhličitanom draselným (Aldrich, 2,3 g, 0,0168 mol). Výsledná zmes sa zahrievala na teplotu 45 °C počas 2 hodín a potom sa ochladila na teplotu okolia a miešala cez noc. Reakčná zmes sa pridala do vodného HCI (1N, 75 ml) a extrahovala etylacetátom (3x). Skombinované organické vrstvy sa premývali soľným roztokom, sušili nad síranom sodným a koncentrovali kvôli
32084/B
146 získaniu surového produktu vo forme oleja. Čistenie okamžitou chromatografiou (gradient: hexán až 1 : 1 hexán : etylacetát) poskytlo požadovaný N2-pmetylbenzyltriazolinón.
Krok H:
Príprava zlúčeniny
N2-p-metylbenzyltriazolinón z kroku G (1,2 g, 0,0031 mol) sa rozpustil v metylénchloride (25 ml) a ochladil na teplotu 0 °C v sušiacej trubici. Po kvapkách sa pridal roztok bromidu boritého (0,6 ml, 0,006 mol) v metylénchloride (5 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 0 °C počas 1 hodiny. Pridali sa ďalšie dva ekvivalenty bromidu boritého (0,6 ml, 0,006 mol) a miešanie pokračovalo ďalšiu 0,5 hodinu. Reakcia sa zastavila pridaním po kvapkách metanolu (4 ml) v metylénchloride (4 ml). Reakčná zmes sa pridala do ďalších 60 ml metylénchloridu a premývala vodou. Organická vrstva sa potom sušila nad síranom sodným a koncentrovala kvôli získaniu požadovaného fenolu vo forme žltej pevnej látky.
C23H29N3O2 (MW = 379,5)
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 380,3
32084/B
147
Krok I:
Príprava zlúčeniny
Fenol z kroku H (1,0 g, 0,0026 mol) sa rozpustil v etanole (absolútny, 25 ml) a spracovával etyl-2-brómizobutyrátom (Aldrich, 1,5 g, 1,1 ml, 0,0078 mol), práškovým uhličitanom draselným (Aldrich, 1,4 g, 0,010 mol) a síranom horečnatým (0,3 g, 0,0026 mol). Výsledná zmes sa miešala a zahrievala na teplotu 60 °C v sušiacej trubici počas 16 hodín. Reakčná zmes sa filtrovala cez vrstvu celitu a fiitrát sa koncentroval. Výsledné rezíduum sa rozpustilo vetylacetáte a premývalo HCl (1N) a soľným roztokom. Organická vrstva sa potom sušila nad síranom sodným a koncentrovala kvôli získaniu surového produktu. Čistenie okamžitou chromatografiou (1 : 1 hexán : etylacetát) poskytlo požadovaný etylester.
C29H39N3O4 (MW = 493,6)
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 494,3.
Krok J:
Príprava zlúčeniny
32084/B
148
‘Ο
Etylester z kroku I (0,6 g, 0,0012 mol) sa rozpustil v metanole (6 ml) a pridal sa vodný roztok hydroxidu lítneho (0,06 g, 0,0024 mol) vo vode (6 ml). Výsledná zmes sa zahrievala na teplotu 60 °C počas 2 hodín. Po ochladení na teplotu okolia sa reakčná zmes pridala do etylacetátu (70 ml) a premývala vodou, čo viedlo k vytvoreniu emulzie, ktorá sa rozpustila pridaním HCI (1N). Táto látka sa extrahovala etylacetátom (2x). Tieto dve vrstvy sa skombinovali a extrahovali NaOH (1N), vodná vrstvy sa okyslila HCI (5N) a extrahovala etylacetátom (2x). Tieto dve organické vrstvy sa skombinovali, sušili nad síranom sodným a koncentrovali kvôli získaniu požadovanej karboxylovej kyseliny vo forme oleja.
C27H35N3O4 (MW = 465,6)
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 466,3; (MH') = 464,3.
Príklad 26
Zlúčenina 26
32084/B
149
Krok A:
Príprava zlúčeniny
o—
Acylhydrazid z príkladu 25, krok D (2,6 g, 0,012 mol) sa rozpustil v tetrahydrofuráne (25 ml) a spracovával etylizokyanátom (Aldrich, 1,2 g, 0,014 mol). Výsledná zmes sa miešala pri teplote okolia cez noc. Výsledná suspenzia sa spracovávala metanolom a miešala ďalších 30 minút. Rozpúšťadlo sa potom odparilo kvôli získaniu požadovaného acylsemikarbazidu vo forme bielej pevnej látky, ktorá sa používala bez ďalšieho čistenia.
Krok B:
Príprava zlúčeniny
32084/B
150
Metanolový roztok (50 ml) acylsemikarbazidu z kroku A (3,3 g, 0,011 mol) sa miešal a spracovával pevným hydroxidom draselným (6,2 g, 0,11 mol). Zmes sa zahrievala na teplotu 60 °C cez noc. Výsledná zmes sa ochladila, pridala do vody (125 ml) a extrahovala etylacetátom (3x). Organické vrstvy sa skombinovali, premývali soľným roztokom a sušili nad síranom sodným. Odparenie rozpúšťadla poskytlo požadovaný N4-etyltriazolinón vo forme bielej pevnej látky.
C15H21N3O2 (MW = 275,35)
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 276,1.
Krok C:
Príprava zlúčeniny
N4-etyltriazolinón z kroku B (1,2 g, 0,0044 mol) sa pomaly pridal do kašovitej suspenzie hydridu sodného (60 % disperzia v minerálnom oleji, 0,3 g, 0,009 mol) pod prúdom dusíka. Výsledná kašovitá suspenzia sa miešala počas 45 minút a potom spracovávala α-bróm-p-xylénom (Aldrich, 1,2 g, 0,006 mol). Výsledná zmes sa miešala pri teplote okolia cez noc. Reakčná zmes sa pomaly pridala do vodného HCI (1N, 100 ml) a extrahovala etylacetátom (3x). Skombinované organické vrstvy sa premývali soľným roztokom, sušili nad síranom sodným a koncentrovali kvôli získaniu surového produktu vo forme
32084/B
151 oleja. Čistenie okamžitou chromatografiou (gradient: 1 : 1 hexán : etylacetát až 4 : 1 etylacetát: hexán) poskytlo požadovaný N2-p-metylbenzyltriazolinón.
Krok D:
Príprava zlúčeniny
N2-p-metylbenzyltriazolinón z kroku C (1,1 g, 0,0029 mol) sa rozpustil v metylénchloride (25 ml) a ochladil na teplotu 0 °C v sušiacej trubici. V priebehu piatich minút sa po kvapkách pridal roztok bromidu boritého (0,4 ml, 0,004 mol) v metylénchloride. Reakčná zmes sa miešala pri teplote 0 °C počas 10 minút. Potom sa pridal dodatočný roztok bromidu boritého (0,4 ml, 0,004 mol) v metylénchloride a miešanie pokračovalo počas 1 hodiny. Reakcia sa zastavila pridaním po kvapkách metanolu (2 ml). Reakčná zmes sa pridala do ďalších 100 ml vody a extrahovala metylénchloridom (3x). Organické vrstvy sa skombinovali, premývali soľným roztokom a sušili nad síranom sodným. Odparením rozpúšťadla sa získal požadovaný fenol vo forme bielej pevnej látky.
C22H27N3O2 (MW = 365,48)
Hmotnostné spektroskopia (MH+) = 366,2.
32084/B
152
Krok E:
Príprava zlúčeniny
Fenol z kroku D (0,8 g, 0,0022 mol) sa rozpustil v etanole (absolútny, 20 ml) a spracovával etyl-2-brómizobutyrátom (Aldrich, 1,3 g, 0,0066 mol), práškovým uhličitanom draselným (Aldrich, 1,2 g, 0,0088 mol) a síranom horečnatým (0,2 g, 0,002 mol). Výsledná zmes sa miešala a zahrievala na teplotu 65 °C v sušiacej trubici počas 48 hodín. Reakčná zmes sa filtrovala cez vrstvu celitu a filtrát sa koncentroval kvôli získaniu surového produktu. Čistenie okamžitou chromatografiou (gradient: 3 : 2 hexán : etylacetát až 1 : 1 hexán : etylacetát) poskytlo požadovaný etylester.
C28H37N3O4 (MW = 479,62)
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 480,3.
Krok F:
Príprava zlúčeniny
32084/B
153
Etylester z kroku E (0,75 g, 0,0016 mol) sa rozpustil v metanole (7 ml) a pridal sa vodný roztok hydroxidu lítneho (0,08 g, 0,0032 mol) vo vode (7 ml). Výsledná zmes sa zahrievala na teplotu 60 °C počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa pridala do vody (60 ml) a premývala éterom. Vodná vrstva sa okyslila vodným HCI (koncentrovaný) na pH 4 a extrahovala etylacetátom (2x). Tieto dve vrstvy sa skombinovali, premývali soľným roztokom a sušili nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparilo kvôli získaniu požadovanej karboxylovej kyseliny vo forme oleja.
C26H33N3O4 (MW = 451,57)
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 452,2 (MH') = 450,3
Príklad 27
Zlúčenina 27
Krok A:
Príprava zlúčeniny
32084/B
154
Metanolový roztok (75 ml) kyseliny benzyloxyoctovej (Aldrich, 15,0 g, 0,090 mol) sa spracovával H2SO4 (koncentrovaná, 1 ml) a miešal pri teplote okolia cez noc. Rozpúšťadlo sa odparilo a rezíduum sa zriedilo CH2CI2 (150 ml). Výsledný roztok sa extrahoval nasýteným vodným hydrogénuhličitanom sodným (1 x 150 ml), nasledoval soľný roztok (1 x 150 ml), potom sa sušil nad Na2SO4. Po odparení rozpúšťadla sa požadovaný metylester získal vo forme bezfarebného oleja.
CwH12O3 (MW= 180,21)
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 195,1.
Krok B:
Príprava zlúčeniny
Metanolový roztok (100 ml) metylesteru z kroku A (6,45 g, 0,036 mol) sa spracovával hydrazínhydrátom (20 ml, 0,41 mol) a miešal pri teplote okolia niekoľko dní. Rozpúšťadlo sa odparilo a rezíduum sa rozpustilo v etylacetáte (200 ml). Výsledný roztok sa extrahoval H2O (200 ml). Organický extrakt sa
32084/B
155 sušil nad Na2SO4 a koncentroval kvôli získaniu požadovaného acylhydrizidu vo forme oleja.
Krok C:
Príprava zlúčeniny
THF roztok (50 ml) acylhydrizidu z kroku B (3,56 g, 0,020 mol) sa ochladil na teplotu 0 °C, spracoval THF roztokom (25 ml), v priebehu 15 minút sa po kvapkách pridal n-propyl-izokyanát (Aldrich, 2,3 ml, 0,024 mol). Zmes sa zahriala na teplotu okolia a miešala cez noc a v priebehu tejto doby sa vytvoril hustý precipitát. Výsledná suspenzia sa spracovávala metanolom (25 ml) a miešala približne 1 hodinu. Rozpúšťadlo sa potom koncentrovalo kvôli získaniu požadovaného acylsemikarbazidu vo forme bielej pevnej látky, ktorá sa používala bez ďalšieho čistenia.
Ci3H19N3O3 (MW = 265,31)
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 266,1.
Krok D:
Príprava zlúčeniny
32084/B
156
Acylsemikarbazid z kroku C (5,02 g, 18,9 mmol) sa rozpustil v metanole (75 ml), spracovával KOH (10,2 g, 18,2 mmol) a potom zahrieval na teplotu spätného toku cez noc. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu okolia, vliala do H2O (300 ml), potom extrahovala etylacetátom (3 x 300 ml). Spojené organické extrakty sa premývali soľným roztokom (1 x 300 ml), sušili nad Na2SO4, potom koncentrovali kvôli získaniu požadovaného N4-propyltriazolinónu vo forme svetložltej pevnej látky.
C13Hi7N3O2 (MW = 247,30)
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 248,1.
Krok E:
Príprava zlúčeniny
32084/B
157
N4-propyltriazolinón z kroku D (4,32 g, 17,5 mmol) sa rozpustil v DMF (100 ml) a spracovával a-bróm-p-xylénom (4,0 g, 21,6 mmol) a práškovým K2CO3 (5,2 g, 38 mol). Výsledná zmes sa zahrievala na teplotu 50 °C v sušiacej trubici cez noc. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu okolia, vliala do vodného HCl (1N, 200 ml) a extrahovala do etylacetátu (200 ml). Organický extrakt sa premýval soľným roztokom, sušil nad Na2SO4, potom koncentroval kvôli získaniu surového produktu. Čistenie okamžitou chromatografiou poskytlo požadovaný N2-p-metylbenzyl-triazolinón vo forme svetložltého oleja. C21H25N3O2 (MW = 351,45)
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 352,2.
Krok F:
Príprava zlúčeniny
Do kašovitej suspenzie obsahujúcej 5 % Pd/C (320 mg) v etanole (50 ml) sa pridal benzyléter z kroku E (2,9 g, 8,25 mmol) vo forme THF roztoku (50 ml). Výsledná zmes sa prepláchla dusíkom a potom vodíkom. Atmosféra vodíka sa udržiavala nad reakčnou zmesou pomocou balónu. Po uplynutí 48 hodín sa usúdilo (na základe TLC a MS), že reakcia sa skončila len na 50 %. Katalyzátor sa odstránil filtráciou cez vrstvu celitu. Výsledný filtrát sa koncentroval na olej a znovu rozpustil v CH3OH (50 ml). Pridala sa kašovitá suspenzia obsahujúca 5
32084/B
158 % Pd/C (210 mg) v CH3OH (10 ml) a zmes sa prepláchla dusíkom. Atmosféra vodíka sa vytvorila ako prv a udržiavala počas 5 dní. Katalyzátor sa znova odstránil filtráciou cez vrstvu celitu. Koncentrácia filtrátu poskytla surový produkt, ktorý sa čistil okamžitou chromatografiou (gradient: 5 : 1 až 1 : 2 hexán : etylacetát) kvôli získaniu požadovaného alkoholu vo forme bielej pevnej látky. Ci4H19N3O2 (MW = 261,33)
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 262,0.
Krok G:
Príprava zlúčeniny
(
Do suspenzie NaH (60 % v oleji, 130 mg, 3,25 mmol) v DMF (10 ml) sa pri teplote 0 °C pridal DMF roztok (5 ml) alkoholu z kroku F (383,7 mg, 1,47 mmol). Výsledná zmes sa miešala 5 minút, potom spracovávala DMF roztokom (5 ml) etyl-2-[4-(brómmetyl)fenoxy]-2-metyl-propionátu (registr. č. 58336-71-3,
457,2 mg, 1,52 mmol). Reakčná zmes sa zahriala na teplotu okolia a miešala cez noc. Zmes sa potom vliala do vodného HCI (1N, 100 ml) a extrahovala do CH2CI2 (100 ml). Organický extrakt sa premýval druhýkrát vodným HCI (1N), nasledoval soľný roztok, sušil sa nad Na2SO4 a koncentroval. Okamžitá chromatografia (3 : 1 hexán : etylacetát) poskytla požadovaný produkt vo forme žltého oleja. NMR analýza indikovala prítomnosť DMF, takže olej sa rozpustil
32084/B
159 v Et2O (50 ml) a premýval vodným HCI (1 N, 50 ml), nasledoval soľný roztok (1 x ml). Organický roztok sa sušil nad Na2SC>4 a potom koncentroval. Čistenie okamžitou chromatografiou (3 : 1 hexán : etylacetát) poskytlo požadovaný etylester.
C27H35N3O5 (MW = 481,60)
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 482,2.
Krok H:
Príprava zlúčeniny
Etylester z kroku G (252,9 mg, 0,53 mmol) sa rozpustil v zmesi dioxán/H2O (15 ml/5 ml) a spracovával LiOH (50 mg, 2,1 mmol). Výsledná zmes sa miešala cez noc a potom koncentrovala. Výsledné rezíduum sa zriedilo H2O (70 ml) a premývalo Et2O (1 x 75 ml). Vodný extrakt sa okyslil vodným HCI a potom extrahoval etylacetátom (2 x 70 ml). Spojené organické extrakty sa sušili nad Na2SO4 a potom koncentrovali kvôli získaniu požadovanej karboxylovej kyseliny vo forme hustého bezfarebného oleja.
C25H31N3O5 (MW = 453,54)
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 454,2 (MH') = 452,2.
32084/B
160
Príklad 28
Zlúčenina 28
Krok A:
Príprava zlúčeniny
Roztok 4-metoxy-benzylalkoholu (11 ml, 0,088 mol) v metylénchloride (865 ml) sa ochladil na teplotu 0 °C a potom spracovával trietylamínom (18 ml, 0,129 mol). Do zmesi sa pridal acetylchlorid (7,2 ml, 0,101 mol). Reakčná zmes sa jednu hodinu miešala. Roztok sa premýval 1N HCl, nasýteným NaHCO3 a soľným roztokom a potom sušil nad Na2SO4. Organická vrstva sa koncentrovala kvôli získaniu požadovanej zlúčeniny vo forme hnedého oleja.
32084/B
161
Krok B:
Príprava zlúčeniny o
Ϊ
Acetát z kroku A (13 g, 0,072 mol) sa rozpustil v metylénchloride (600 ml) a spracovával 1-metoxy-1-trimetylsiloxy-2-metyl-1-propénom (Aldrich, 29 ml, 0,193 mol), nasledoval Mg(CIO4)2 (1,7 g, 0,0073 mol). Zmes sa miešala cez noc pri teplote okolia. Roztok sa premýval vodou a potom soľným roztokom. Organická vrstva sa koncentrovala kvôli získaniu žltého oleja. Materiál sa používal bez ďalšieho čistenia.
Krok C:
Príprava zlúčeniny
Roztok BBr3 (9 ml, 0,048 mol) v metylénchloride (180 ml) sa ochladil na teplotu 0 °C a spracovával roztokom metylesteru z kroku B (10,56 g, 0,095 mol) v metylénchloride (180 ml). Reakčná zmes sa nechala za miešania tridsať minút. Metylénchlorid a metanol (1 : 1,70 ml) sa pridali kvôli zastaveniu reakcie.
32084/B
162
Rozpúšťadlo sa koncentrovalo. Čistenie rezídua okamžitou chromatografiou (3 : 1 hexán : etylacetát) poskytlo fenol vo forme bezfarebného oleja.
Krok D:
Príprava zlúčeniny
THF roztok fenolu z kroku C (173,3 mg, 0,83 mmol) a alkoholu z príkladu 27, krok F (204,5 mg, 0,78 mmol) sa spracovával trifenylfosfínom (218,5 mg, 0,83 mmol) a dietyl-azodikarboxylátom (145 μΙ, 0,92 mmol). Výsledná zmes sa miešala cez noc pri teplote okolia pod atmosférou N2. Zmes sa koncentrovala a rezíduum sa rozpustilo v CH2CI2 (50 ml). Organický roztok sa premýval H2O (1 x 50 ml) a soľným roztokom (1 x 50 ml), sušil nad Na2SO4 a potom koncentroval kvôli získaniu surového produktu. Čistenie okamžitou chromatografiou (4 : 1 hexán : etylacetát) poskytlo požadovaný metylester vo forme oleja.
C26H33N3O4 (MW= 451,57)
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 452,2.
32084/B
163
Krok E:
Príprava zlúčeniny
Metylester z kroku D (190 mg, 0,42 mmol) sa rozpustil v zmesi dioxán/H2O (6 ml/3 ml) a spracovával LiOH (50 mg, 2,1 mmol). Výsledná zmes sa miešala cez noc a potom koncentrovala. Výsledné rezíduum sa zriedilo H2O (50 ml) a premývalo Et2O (1 x 50 ml). Vodný extrakt sa okyslil vodným HCI a potom extrahoval etylacetátom (1 x 50 ml). Organický extrakt sa premýval soľným roztokom (1 x 50 ml), sušil nad Na2SO4 a potom koncentroval kvôli získaniu surového produktu. Čistenie okamžitou chromatografiou (gradient 1 : 1 až 1 : 2 hexán : etylacetát) poskytlo požadovanú karboxylovú kyselinu vo forme bezfarebného oleja.
C25H31N3O4 (MW = 437,54)
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 438,1 (MH') = 436,1.
Príklad 29
Zlúčenina 29
32084/B
164
Krok A:
Príprava zlúčeniny
DMF roztok (65 ml) fenolu z príkladu 28, krok C (2,1 g, 0,010 mol) a metyl-4-brómbutyrátu (2,2 g, 0,012 mol) sa spracovával práškovým K2CO3 (4,0 g, 0,030 mol) a MgSO4 (4,0 g, 0,033 mol). Výsledná zmes sa zahrievala na teplotu 60 - 70 °C v sušiacej trubici. Po zahrievaní cez noc sa zmes ochladila na teplotu okolia a filtrovala cez vrstvu celitu. Filtrát sa zriedil vodným HCl (1N, 150 ml) a extrahoval Et2O. Organický roztok sa premýval soľným roztokom, sušil nad Na2SO4 a koncentroval. Čistenie okamžitou chromatografiou (10 : 1 hexán : etylacetát) poskytlo požadovaný metylester vo forme svetložltého oleja. Ci7H24O5 (MW = 308,38)
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 309,1.
32084/B
165
Krok B:
Príprava zlúčeniny
Metanolový roztok (76 ml) metylesteru z kroku A (2 g, 0,0065 mol) sa spracovával hydrazínhydrátom (0,95 ml, 0,019 mol) a miešal cez noc. Kvôli ukončeniu reakcie sa pridal dodatočný hyd razí n hyd rát (0,95 ml, 0,019 mol). Rozpúšťadlo sa koncentrovalo a výsledné rezíduum sa zriedilo etylacetátom. Organická vrstva sa premývala vodou, nasledoval soľný roztok a potom odparila kvôli získaniu požadovaného acylhydrízidu vo forme žltého oleja. C16H24N2O4 (MW = 308,38)
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 309,2.
Krok C:
Príprava zlúčeniny
32084/B
166
THF roztok (20 ml) acylhydrazidu z kroku B (2 g, 0,006 mol) sa spracovával THF roztokom (20 ml) n-propylizokyanátu (Aldrich, 0,791 ml,
0,0084 mol) pridaného po kvapkách. Zmes sa miešala cez noc. Rozpúšťadlo sa koncentrovalo kvôli získaniu kvantitatívneho výťažku požadovaného acylsemikarbazidu, ktorý sa používal bez ďalšieho čistenia.
Krok D:
Príprava zlúčeniny
Acylsemikarbazid z kroku C (2,68 g, 0,0068 mol) sa rozpustil v metanole a spracovával KOH (3,82 g, 0,068 mol). Reakčná zmes sa zahrievala na teplotu spätného toku cez noc. Po ochladení sa do reakčnej zmesi pridala voda a roztok sa potom okyslil použitím 1N HCl na pH = 3. Okyslená vrstva sa potom extrahovala etylacetátom. Organická vrstva sa premývala soľným roztokom, sušila a koncentrovala. Výsledný materiál sa zriedil metanolom a spracovával katalytickým množstvom koncentrovanej H2SO4. Roztok sa miešal cez noc. Rozpúšťadlo sa odparilo a potom sa rezíduum zriedilo metylénchloridom a premývalo vodou. Organická vrstva sa koncentrovala kvôli získaniu metylesteru.
C20H29N3O4 (MW = 375,47)
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 376,2.
32084/B
167
Krok E:
Príprava zlúčeniny
N4-propyltriazolinón z kroku D (1,5 g, 0,004 mol) sa rozpustil v DMF (7 ml) a spracovával a-bróm-p-xylénom (1,11 g, 0,006 mol) a práškovým K2CO3. Výsledná zmes sa miešala cez noc pri teplote 67 °C. Zdroj tepla sa odstránil a do reakčnej zmesi sa pridal etylacetát. Organická vrstva sa extrahovala vodou, nasledoval soľný roztok, sušila a potom koncentrovala. Čistenie žltého oleja okamžitou chromatografiou (4 : 1 hexán : etylacetát) poskytlo požadovaný N4p-metylbenzyltriazolinón.
C28H37N3O4 (MW = 479,62)
Hmotnostné spektroskopia (MH+) = 480,3.
Krok F:
32084/B
168
Metylester z kroku E (0,160 g, 0,00033 mol) sa rozpustil v etanole (6 ml) a spracovával 2N NaOH (3 ml). Reakčná zmes sa zahrievala na teplotu spätného toku počas jednej hodiny. Reakčná zmes sa ochladila a do roztoku sa pridala voda (20 ml). Roztok sa potom okyslil použitím 1N HCI na pH = 3 a potom extrahoval etylacetátom. Organická vrstva sa koncentrovala kvôli získaniu požadovanej karboxylovej kyseliny vo forme bezfarebného oleja. C27H35N3O4 (MW = 465,60)
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 466,3.
Príklad 30
Zlúčenina 30
Krok A:
Príprava zlúčeniny
32084/B
169
Metyl-4-brómbutyrát (3 g, 0,0166 mol) a etylester 2-(4-hydroxyfenyl)-2metylpropánovej kyseliny (American Home Products US pat. č. 3 795 691, 313 g, 0,014 mol) sa skombinovali v banke a zahrievali na teplotu 70 °C. Reakčná zmes sa miešala cez noc. Po ochladení sa reakčná zmes filtrovala cez celit. Filtrát sa zriedil vodou a extrahoval etyléterom. Organická vrstva sa premývala soľným roztokom, potom koncentrovala. Čistenie okamžitou chromatografiou (4 : 1 hexán : etylacetát) poskytlo požadovaný diester vo forme žltého oleja. C17H24O6 (MW = 324,38)
Hmotnostné spektroskopia (MH+) = 325,2.
Krok B:
Príprava zlúčeniny
Metanolový roztok (60 ml) diesteru z kroku A (1,64 g, 0,005 mol) sa spracovával hydrazínhydrátom (1,23 ml, 0,025 mol) a miešal cez noc. Pridal sa dodatočný hydrazínhydrát (2,46 ml, 0,050 mol) a reakčná zmes sa miešala cez noc. Rozpúšťadlo sa odparilo. Výsledné rezíduum sa zriedilo etylacetátom a premývalo vodou, nasledoval soľný roztok. Koncentrácia organickej vrstvy poskytla acylhydrizid.
32084/B
170
Krok C:
Príprava zlúčeniny
THF roztok (10 ml) acylhydrizidu z kroku B (0,860 g, 0,00265 mol) sa spracovával THF roztokom (10 ml) n-propylizokyanátu (Aidrich, 0,323 ml, 0,00345 mol) pridaného po kvapkách. Zmes sa miešala cez noc. Rozpúšťadlo sa koncentrovalo kvôli získaniu kvantitatívneho výťažku požadovaného acylsemikarbazidu, ktorý sa používal bez ďalšieho čistenia.
Krok D:
Príprava zlúčeniny
32084/B
171
Acylsemikarbazid z kroku C (1 g, 0,0026 mol) sa rozpustil v metanole a spracovával KOH (1,48 g, 0,026 mol). Reakčná zmes sa zahrievala na teplotu spätného toku cez noc. Po ochladení sa do reakčnej zmesi pridala voda a roztok sa potom okyslil použitím 1N HCl na pH = 3. Okyslená vrstva sa potom extrahovala etylacetátom. Organická vrstva sa premývala soľným roztokom, sušila nad Na2SO4 a koncentrovala. Výsledný materiál sa zriedil metanolom a spracovával katalytickým množstvom koncentrovanej H2SO4. Roztok sa miešal cez noc. Rozpúšťadlo sa odparilo a potom sa rezíduum zriedilo metylénchloridom a premývalo vodou. Organická vrstva sa koncentrovala kvôli získaniu požadovaného N4-propyl-triazolinónu.
C19H27N3O5 (MW = 377,44)
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 378,2.
Krok E:
Príprava zlúčeniny
N4-propyltriazolinón z kroku D (0,92 g, 0,0024 mol) sa rozpustil v DMF (7 ml) a spracovával ct-bróm-p-xylénom (0,476 ml, 0,0036 mol) a práškovým K2CO3 (1,68 g, 0,012 mol). Výsledná zmes sa miešala dve hodiny pri teplote 67
32084/B
172 °C. Zdroj tepla sa odstránil a do reakčnej zmesi sa pridal etylacetát. Organická vrstva sa extrahovala vodou, nasledoval soľný roztok, sušila nad Na2SO4, potom koncentrovala. Čistenie žltého oleja okamžitou chromatografiou (4 : 1 hexán : etylacetát) poskytlo požadovaný N2-p-metylbenzyltriazolinón vo forme žltého oleja.
C27H35N3O5 (MW = 481,60)
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 482,3.
Krok F:
Príprava zlúčeniny
Metylester z kroku E (0,250 g, 0,0005 mol) sa rozpustil v etanole (8 ml) a spracovával 2N NaOH (4 ml). Reakčná zmes sa zahrievala na teplotu spätného toku tridsať minút. Reakčná zmes sa ochladila a do roztoku sa pridala voda (10 ml). Roztok sa potom okyslil použitím 1N HCI na pH = 3 a potom extrahoval etylacetátom. Organická vrstva sa koncentrovala kvôli získaniu požadovanej karboxylovej kyseliny.
C26H33N3O5 (MW = 467,57)
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 468,2.
32084/B
173
Príklad 31
Zlúčenina 31
Krok A:
Príprava zlúčeniny
Do roztoku 4-(4-metoxyfenyl)-1-butanolu (10 g, 0,055 mol) v metylénchloride sa pomaly pridal pyridínium chlórchromát (14,2 g, 0,066 mol) pri teplote 0 °C. Reakčná zmes sa zahriala na teplotu okolia a miešala cez noc. Reakčná zmes sa filtrovala cez vrstvu Florisilu a rozpúšťadlo sa odparilo. Čistenie okamžitou chromatografiou (4 : 1 hexán : etylacetát) poskytlo požadovaný aldehyd vo forme bezfarebného oleja.
32084/B
174
Krok B:
Príprava zlúčeniny o
Aldehyd z kroku A (6,28 g, 0,035 mol) sa skombinoval s trietylfosfonoacetátom (Aldrich, 8,39 ml, 0,042 mol) a uhličitanom draselným (9,66 g, 0,07 mol) vo vode (120 ml) a miešal cez noc. Pridal sa dioxán (120 ml) a reakčná zmes sa miešala niekoľko dní. Roztok sa extrahoval hexánom. Organická vrstva sa odparila. Výsledný materiál sa čistil okamžitou chromatografiou (4 : 1 hexán : etylacetát) kvôli získaniu olefínu.
Krok C:
Príprava zlúčeniny
Olefín z kroku B (2,5 g, 0,010 mol) sa rozpustil v etylacetáte (40 ml) a prepláchol dusíkom. Po pridaní 5 % Pd/C (0,40 g) sa roztok prepláchol dusíkom
32084/B
175 a potom sa zo systému uvoľňoval plynný H2. Reakčná zmes sa miešala cez noc. Roztok sa filtroval cez vrstvu celitu. Rozpúšťadlo sa koncentrovalo kvôli získaniu požadovaného metyléteru, ktorý sa používal bez ďalšieho čistenia.
Krok D:
Príprava zlúčeniny
Metyléter, pripravený ako je uvedené v kroku C (3,92 g, 0,016 mol), sa rozpustil v metylénchloride (50 ml) a ochladil na teplotu 0 °C. Do tohto roztoku sa pridal po kvapkách roztok BBr3 (4,5 ml, 0,48 mol) v metylénchloride (20 ml). Po miešaní približne 45 minút pri teplote okolia sa reakčná zmes ochladila na teplotu 0 °C a reakcia sa zastavila pridaním po kvapkách zmesi metanol/metylénchlorid. V priebehu tejto operácie nastala transesterifikácia z etylesteru na metylester. Rozpúšťadlo sa koncentrovalo kvôli získaniu tmavého oleja. Čistenie okamžitou chromatografiou (4 : 1 hexán : etylacetát) poskytlo požadovaný fenol.
Krok E:
Príprava zlúčeniny
32084/B
176
Fenol z kroku D (2,5 g, 0,011 mol) sa rozpustil v etanole (absolútny, 40 ml) a spracovával etyl-2-brómizobutyrátom (11,56 ml, 0,079 mol), práškovým K2CO3 (4,55 g, 0,033 mol) a MgSO4. Reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote 75 °C. Po ochladení sa reakčná zmes filtrovala a filtrát sa koncentroval. Výsledné rezíduum sa zriedilo etylacetátom a extrahovalo vodou nasledovanou soľným roztokom. Organická vrstva sa koncentrovala do sucha. Čistenie okamžitou chromatografiou (9 : 1 hexán : etylacetát) poskytlo požadovaný diester.
Krok F:
Príprava zlúčeniny
Metanolový roztok (76 ml) diesteru z kroku E (2,65 g, 0,0076 mol) sa spracovával hydrazínhydrátom (1,84 ml, 0,038 mol) a miešal cez noc. Po približne šiestich hodinách sa pridal dodatočný hydrazínhydrát (1,84 ml, 0,038
32084/B
177 mol) a reakčná zmes sa miešala cez noc. Znova sa pridal dodatočný hydrazínhydrát (1,84 ml, 0,038 mol). Po niekoľkých hodinách sa reakcia zastavila a rozpúšťadlo sa odparilo. Výsledná zmes sa čistila okamžitou chromatografiou (gradient 100 % etylacetát až 6 : 1 etylacetát : metanol) kvôli získaniu požadovaného acylhydrizidu.
Krok G;
Príprava zlúčeniny
THF roztok (7 ml) acylhydrizidu z kroku F (0,5 g, 0,0015 mol) sa spracovával THF roztokom (7 ml) n-propylizokyanátu (Aldrich, 0,181 ml, 0,0019 mol), ktorý sa pridal po kvapkách. Zmes sa miešala cez noc. Rozpúšťadlo sa koncentrovalo kvôli získaniu kvantitatívneho výťažku požadovaného acylsemikarbazidu, ktorý sa používal bez ďalšieho čistenia.
Krok H:
Príprava zlúčeniny
32084/B
178
Acylsemikarbazid z kroku G (1 g, 0,0024 mol) sa rozpustil v metanole a spracovával KOH (1,34 g, 0,024 mol). Reakčná zmes sa zahrievala na teplotu spätného toku cez noc. Po ochladení sa do reakčnej zmesi pridala voda a roztok sa potom okyslil použitím 1N HCI na pH = 3. Okyslená vrstva sa potom extrahovala etylacetátom. Organická vrstva sa premývala soľným roztokom, sušila a koncentrovala. Výsledný materiál sa zriedil metanolom a spracovával katalytickým množstvom koncentrovanej H2SO4. Roztok sa miešal cez noc. Rozpúšťadlo sa odparilo a potom sa rezíduum zriedilo metylénchloridom a premývalo vodou. Organická vrstva sa koncentrovala kvôli získaniu požadovaného N4-propyltriazolinónu.
C2iH31N3O4 (MW = 389,50)
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 390,3.
Krok I:
Príprava zlúčeniny
N4-propyltriazolinón z kroku H (0,5 g, 0,0013 mol) sa rozpustil v DMF (7 ml) a spracovával a-bróm-p-xylénom (0,885 g, 0,0064 mol) a práškovým K2CO3
32084/B
179 (0,885 g, 0,0064 mol). Výsledná zmes sa miešala deväťdesiat minút pri teplote °C. Zdroj tepla sa odstránil a do reakčnej zmesi sa pridal etylacetát.
Organická vrstva sa extrahovala vodou, nasledoval soľný roztok, sušila a potom koncentrovala. Čistenie žltého oleja okamžitou chromatografiou (2 : 1 hexán :
etylacetát) poskytlo požadovaný N2-p-mety)benzyltriazolinón.
C29H39N3O4 (MW = 493,65)
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 494,3.
Krok J:
Príprava zlúčeniny
Metylester z kroku I (0,129 g, 0,00026 mol) sa rozpustil v etanole (4 ml) a spracovával 2N NaOH (2 ml). Reakčná zmes sa zahrievala na teplotu spätného toku počas štyridsaťpäť minút. Reakčná zmes sa ochladila a do roztoku sa pridala voda (10 ml). Roztok sa potom okyslil použitím 1N HCI na pH = 3 a potom extrahoval etylacetátom. Organická vrstva sa koncentrovala kvôli získaniu požadovanej karboxylovej kyseliny vo forme bezfarebného oleja. C28H37N3O2 (MW = 479,62)
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 480,3.
32084/B
180
Príklad 32
Zlúčenina 32
Krok A:
Príprava zlúčeniny
Metanolový roztok (75 ml) kyseliny 3-(3-metoxyfenyl)propiónovej (Aldrich, 10,0 g, 0,055 mol) sa spracovával H2SO4 (koncentrovaná, 2 ml) a miešal pri teplote okolia počas 2 dní. Rozpúšťadlo sa odparilo a rezíduum sa zriedilo CH2CI2 (150 ml). Výsledný roztok sa extrahoval nasýteným vodným hydrogénuhličitanom sodným (1 x 150 ml), nasledoval soľný roztok (1 x 150 ml), potom sušil nad Na2SO4. Po odparení rozpúšťadla sa požadovaný metylester získal vo forme žltkavého oleja.
32084/B
181
CnH14O3 (MW= 194,23)
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 195,0.
Krok B:
Príprava zlúčeniny
Metanolový roztok (100 ml) metylesteru z kroku A (10,3 g, 0,053 mol) sa spracovával hydrazínhydrátom (30 ml, 0,60 mol) a miešal cez noc. Rozpúšťadlo sa odparilo a rezíduum sa rozpustilo v etylacetáte (200 ml). Výsledný roztok sa premýval H2O (200 ml), sušil nad Na2SO4 a koncentroval kvôli získaniu požadovaného acylhydrizidu vo forme bielej pevnej látky.
Ci0H14N2O2 (MW = 194,23)
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 195,1.
Krok C:
Príprava zlúčeniny
32084/B
182
THF roztok (125 ml) acylhydrizidu z kroku B (7,3 g, 0,038 mol) sa spracovával THF roztokom (25 ml) n-propylizokyanátu (Aldrich, 4,5 ml, 0,048 mol) pridaného po kvapkách v priebehu 15 minút. Zmes sa miešala cez noc a v priebehu tejto doby sa vytvoril hustý precipitát. Výsledná suspenzia sa spracovávala metanolom (100 ml) a miešala približne 2 hodiny. Rozpúšťadlo sa potom koncentrovalo kvôli získaniu požadovaného acylsemikarbazidu vo forme bielej pevnej látky, ktorá sa používala bez ďalšieho čistenia.
C24H2iN3O3 (MW = 279,34)
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 280,2.
Krok D:
Príprava zlúčeniny
Acylsemikarbazid z kroku C (10,0 g, 0,036 mol) sa rozpustil v metanole (200 ml), spracovával KOH (20 g, 0,36 mol), potom zahrieval na teplotu spätného toku cez noc. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu okolia, vliala do H2O (500 ml) a extrahovala etylacetátom (2 x 500 ml). Spojené organické extrakty sa premývali soľným roztokom (1 x 500 ml), sušili nad Na2SO4 a potom koncentrovali kvôli získaniu požadovaného N4-propyltriazolinónu vo forme žltého oleja.
C14H19N3O2 (MW = 261,33)
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 262,1.
32084/B
183
Krok E:
Príprava zlúčeniny
N4-propyltriazolinón z kroku D (1,25 g, 4,8 mmol) sa rozpustil v DMF (25 ml) a spracovával a-bróm-p-xylénom (1,36 g, 7,3 mmol) a práškovým K2CO3 (4,2 g, 0,030 mol). Výsledná zmes sa zahrievala na teplotu 50 °C v sušiacej trubici cez noc. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu okolia, vliala do vodného HCI (1N, 200 ml) a extrahovala do etylacetátu (200 ml). Organický extrakt sa premýval soľným roztokom (1 x 200 ml), sušil nad Na2SO4 a potom koncentroval kvôli získaniu surového produktu. Čistenie okamžitou chromatografiou (gradient 2 : 1 až 1 :1 hexán : etylacetát) poskytlo požadovaný N2-p-metylbenzyltriazolinón vo forme bezfarebného oleja.
C22H27N3O2 (MW = 365,48)
Hmotnostné spektroskopia (MH+) = 366,1.
Krok F:
Príprava zlúčeniny 32084/B
184
N2-p-metylbenzyltriazolinón z kroku E (1,06 g, 0,0029 mol) sa rozpustil v metylénchloride (15 ml) a ochladil na teplotu 0 °C. Do tohto roztoku sa po kvapkách pridal roztok BBr3 (0,548 ml, 0,0058 mol) v metylénchloride (5 ml). Po miešaní počas 2 hodín sa reakčná zmes ochladila na teplotu 0 °C a reakcia sa zastavila pridaním po kvapkách zmesi metanol/metylénchlorid. Rozpúšťadlo sa koncentrovalo a výsledný materiál sa rozpustil v metylénchloride. Organická vrstva sa extrahovala vodou, nasledoval soľný roztok. Po odparení rozpúšťadla sa získal požadovaný fenol.
C21H25N3O2 (MW = 351,45)
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 352,19.
Krok G:
Príprava zlúčeniny
32084/B
185
Fenol z kroku F (1 g, 0,0028 mol) sa rozpustil v etanole (absolútny, 15 ml) a spracovával etyl-2-brómizobutyrátom (2,88 ml, 0,0196 mol), práškovým K2CO3 (1,157 g, 0,0084 mol) a MgSO4. Reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote 71 °C. Po ochladení sa reakčná zmes filtrovala a filtrát sa koncentroval. Výsledné rezíduum sa zriedilo metylénchloridom a extrahovalo vodou, nasledoval soľný roztok. Vznikla emulzia. Organická vrstva sa separovala pridaním soľného roztoku a potom koncentrovala do sucha. Čistenie okamžitou chromatografiou (gradient 3 : 1 hexán : etylacetát až 2 : 1 hexán : etylacetát) poskytlo požadovaný ester.
C27H35N3O4 (MW = 465,60)
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 466,3.
Krok H:
Príprava zlúčeniny
Ester z kroku G (0,600 g, 0,0013 mol) sa rozpustil v metanole (6 ml) a spracovával vodným roztokom LiOH (0,062 g, 0,0026 mol). Reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote okolia. Do reakčnej zmesi sa pridala voda (20 ml) a roztok sa extrahoval etylacetátom. Vodná vrstva sa potom okyslila použitím 1N HCl na pH = 3 a potom extrahovala etylacetátom. Organická vrstva sa
32084/B
186 koncentrovala kvôli získaniu požadovanej karboxylovej kyseliny. C25H31N3O4 (MW = 437,54)
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 438,2.
Príklad 33
Zlúčenina 33
Krok A:
Príprava zlúčeniny
Etanolový roztok 3-hydroxybenzylalkoholu (Aldrich, 5 g, 0,040 mol) sa skombinoval s uhličitanom draselným (prášok, 18 g, 0,130 mol), etyl-2brómizobutyrátom (17 ml, 0,116 mol) a síranom horečnatým (15 g). Reakčná
32084/B
187 zmes sa miešala cez noc pri teplote 50 °C. Reakčná zmes sa filtrovala a filtrát sa koncentroval. Výsledné rezíduum sa rozpustilo v metylénchloride a extrahovalo vodou, nasledoval soľný roztok. Čistenie okamžitou chromatografiou (gradient 5 : 1 hexán : etylacetát až 2 : 1 hexán : etylacetát) poskytlo požadovaný alkohol vo forme žltého oleja.
Krok B:
Príprava zlúčeniny
Alkohol z kroku A (8,68 g, 0,036 mol) sa rozpustil v metylénchloride (150 ml) a ochladil na teplotu 0 °C. Do roztoku sa pridal tetrabrómmetán (14,5 g, 0,044 mol) nasledovalo pomalé pridanie trifenylfosfínu (11,5 g, 0,044 mol). Rozpúšťadlo sa odparilo a výsledný materiál sa zriedil etyléterom, čo spôsobilo, že trifenylfosfínoxidový vedľajší produkt precipitoval z roztoku. Vedľajší produkt sa filtroval a filtrát sa koncentroval. Výsledný materiál sa rozpustil v hexáne, čo spôsobilo precipitáciu dodatočného vedľajšieho produktu. Vykonala sa druhá filtrácia a filtrát sa koncentroval. 5 g dávka surového materiálu sa čistila okamžitou chromatografiou (gradient 95 : 5 hexán : etylacetát až 9 : 1 hexán : etylacetát) kvôli získaniu esteru.
C13Hi7BrO3 (MW = 301,18)
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 302,0.
32084/B
188
Krok C:
Príprava zlúčeniny
Do suchej trojhrdlovej banky sa pridal hydrid sodný (60 % olej disperzia, 0,134 g, 0,0033 mol) v THF (12 ml) a zmes sa ochladila na teplotu 0 °C. Pridal sa roztok alkoholu (0,4 g, 0,0015 mol) z príkladu 27, krok F v THF (12 ml) a zmes sa miešala počas 5 minút. Bromid z kroku B sa potom pridal ako roztok v THF (12 ml) a výsledná zmes sa miešala cez noc. Reakčná zmes sa vliala do 1N HCl a extrahovala metylénchloridom. Organická vrstva sa premývala vodou a potom soľným roztokom. Čistenie okamžitou chromatografiou (1:1 hexán : etylacetát) poskytlo požadovaný produkt.
C27H35N3O5 (MW = 481,60)
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 482,1.
Krok D:
Príprava zlúčeniny
32084/B
189
ο
Etylester z kroku C (0,270 g, 0,00056 mol) sa rozpustil v etanole (12 ml) a spracovával 2N NaOH (6 ml). Reakčná zmes sa zahrievala na teplotu spätného toku počas jednej hodiny. Reakčná zmes sa ochladila a do roztoku sa pridala voda (25 ml). Roztok sa potom okyslil použitím 1N HCI na pH = 3 a potom extrahoval etylacetátom. Organická vrstva sa koncentrovala kvôli získaniu požadovanej karboxylovej kyseliny vo forme hustého oleja.
C25H31N3O5 (MW = 453,54)
Hmotnostné spektroskopia (MH+) = 454,2.
Príklad 34
Zlúčenina 34
32084/B
190
Krok A:
Príprava zlúčeniny
/ o
Metanolový roztok (15 ml) etyl-3-(3-metoxyfenyl)butyrátu (register 5781601-, 1,91 g, 0,0086 mol) sa spracovával hydrazínhydrátom (4,2 ml, 0,086 mol) a miešal cez noc. Rozpúšťadlo sa odparilo a rezíduum sa rozpustilo v etylacetáte (50 ml). Výsledný roztok sa premýval H2O (50 ml) a soľným roztokom (50 ml), potom sušil nad Na2SO4 a koncentroval kvôli získaniu požadovaného acylhydrizidu vo forme bielej pevnej látky.
CnHi6N2O2 (MW = 208,26)
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 209,0.
Krok B:
Príprava zlúčeniny
32084/B
191
THF roztok (20 ml) acylhydrizidu z kroku A (1,03 g, 0,0050 mol) sa spracovával THF roztokom n-propylizokyanátu (Aldrich, 0,60 ml, 0,0064 mol) pridaného po kvapkách v priebehu 15 minút. Zmes sa miešala a potom spracovávala H2O (50 ml) a miešala približne 2 hodiny. Zmes sa koncentrovala na vodný roztok, ktorý sa extrahoval CH2CI2 (2 x 75 ml). Spojené organické extrakty sa sušili nad Na2SO4 a potom koncentrovali kvôli získaniu požadovaného acylsemikarbazidu vo forme bielej pevnej látky, ktorá sa používala bez ďalšieho čistenia.
Ci5H23N3O3 (MW = 293,37)
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 292,2.
Krok C:
Príprava zlúčeniny
Acylsemikarbazid z kroku B sa rozpustil v metanole (60 ml), spracovával KOH (3,0 g, 0,053 mol), potom zahrieval na teplotu spätného toku počas 48 hodín. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu okolia, vliala do H2O (200 ml), potom extrahovala etylacetátom (2 x 200 ml). Spojené organické extrakty sa premývali soľným roztokom (250 ml), sušili nad Na2SO4 a potom koncentrovali kvôli získaniu požadovaného N4-propyltriazolinónu vo forme pevnej látky. C15H2iN3O2 (MW = 275,35)
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 276,1.
32084/B
192
Krok D:
Príprava zlúčeniny
N4-propyltriazolinón z kroku C (1,20 g, 4,4 mmol) sa rozpustil v DMF (20 ml) a spracovával p-metylbenzylbromidom (1,60 g, 8,6 mmol), práškovým K2CO3 (3,2 g, 0,023 mol) a MgSO4 (1,2 g, 0,010 mol). Výsledná zmes sa cez noc zahrievala na teplotu 80 °C v sušiacej trubici. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu okolia, vliala do vodného HCl (1N, 100 ml) a extrahovala do Et2O (2 x 100 ml). Spojené organické extrakty sa premývali soľným roztokom (1 x 200 ml), sušili nad Na2SO4, potom koncentrovali kvôli získaniu surového produktu. Čistenie okamžitou chromatografiou (2 : 1 hexán : etylacetát) poskytlo požadovaný N2-p-metylbenzyl-triazolinón vo forme bezfarebného oleja. C23H29N3O2 (MW = 379,51)
Hmotnostné spektroskopia (MH+) = 380,2.
Krok E:
Príprava zlúčeniny
32084/B
193
N2-p-metylbenzyltriazolinón z kroku D (0,7879 g, 0,002 mol) sa rozpustil v metylénchloride (15 ml) a ochladil na teplotu 0 °C. Do tohto roztoku sa po kvapkách pridal roztok BBr3 (0,392 ml, 0,004 mol) v metylénchloride (5 ml). Po miešaní približne 90 minút sa reakčná zmes ochladila na teplotu 0 °C a reakcia sa zastavila pridaním po kvapkách zmesi metanol/metylénchlorid. Rozpúšťadlo sa koncentrovalo a výsledný materiál sa rozpustil v metylénchloride. Organická vrstva sa extrahovala vodou, nasledoval soľný roztok. Po odparení rozpúšťadla sa získal požadovaný fenol.
C22H27N3O2 (MW = 365,48)
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 366,3.
Krok F:
Príprava zlúčeniny /
32084/B
194
Fenol z kroku E (0,70 g, 0,0019 mol) sa rozpustil v DMF (40 ml) a spracovával etyl-2-brómizobutyrátom (1,97 ml, 0,013 mol), práškovým K2CO3 (0,797 g, 0,0057 mol) a MgSO4. Reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote 75 °C. Po ochladení sa reakčná zmes filtrovala a filtrát sa koncentroval. Výsledné rezíduum sa zriedilo etylacetátom a extrahovalo vodou, nasledoval soľný roztok. Organická vrstva sa koncentrovala do sucha. Čistenie okamžitou chromatografiou (1 : 1 hexán : etylacetát) poskytlo požadovaný ester. C28H37N3O4 (MW = 479,62)
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 480,3.
Krok G:
Príprava zlúčeniny
Ester z kroku F (0,250 g, 0,00052 mol) sa rozpustil v etanole (8 ml) a spracovával 2N NaOH (4 ml). Reakčná zmes sa zahrievala na teplotu spätného toku tridsať minút. Reakčná zmes sa ochladila a do roztoku sa pridala voda (20 ml). Roztok sa potom okyslil použitím 1N HCI na pH = 3 a potom extrahoval etylacetátom. Organická vrstva sa koncentrovala kvôli získaniu požadovanej
32084/B
195 karboxylovej kyseliny.
C26H33N3O4 (MW = 451,57)
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 452,3.
Príklad 35
Zlúčenina 35
Krok A:
Príprava zlúčeniny
Metanolový roztok (75 ml) kyseliny 3-(3-metoxyfenyl)propiónovej (Aldrich, 10,0 g, 0,055 mol) sa spracovával katalytickým množstvom koncentrovanej H2SO4 a miešal pri teplote okolia cez noc. Rozpúšťadlo sa
32084/B
196 koncentrovalo a rezíduum sa zriedilo metylénchloridom (150 ml). Výsledný roztok sa extrahoval nasýteným vodným hydrogénuhličitanom sodným (1 x 150 ml), nasledoval soľný roztok (1 x 150 ml), potom sušil nad Na2SO4. Po odparení rozpúšťadla sa požadovaný metylester získal vo forme bezfarebného oleja.
CnHi4O3 (MW= 194,23)
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 195,1.
Krok B:
Príprava zlúčeniny
Ester z kroku A (5 g, 0,0257 mol) sa rozpustil v toluéne (100 ml) a ochladil na teplotu 0 °C. Prebytok DIBAL (1 M, 50 ml, 0,050 mol) sa pomaly pridal do roztoku a reakčná zmes sa miešala počas 1 hodiny. Pridal sa vodný roztok Rochellovej soli (nasýtený) a zmes sa miešala cez víkend. Výsledný dvojfázový roztok sa zriedil vodou a extrahoval etylacetátom. Organická vrstva sa premývala soľným roztokom, sušila nad Na2SO4 a potom koncentrovala. Čistenie okamžitou chromatografiou (gradient 4 : 1 až 3 : 1 hexán : etylacetát) poskytlo požadovaný alkohol.
Krok C:
Príprava zlúčeniny
32084/B
197
Alkohol, pripravený ako je uvedené v kroku B (5,5 g, 0,033 mol), sa rozpustil v metylénchloride (165 ml) a ochladil na teplotu 0 °C. Do roztoku sa pomaly pridal pyridínium chlórchromát (8,57 g, 0,040 mol). Reakčná zmes sa zahriala na teplotu okolia a miešala cez noc. Reakčná zmes sa filtrovala cez vrstvu celitu a potom koncentrovala. Čistenie okamžitou chromatografiou (4 : 1 hexán : etylacetát) poskytlo požadovaný aldehyd.
Krok D:
Príprava zlúčeniny
Aldehyd (3,73 g, 0,023 mol) z kroku C sa skombinoval s trietylfosfonoacetátom (Aldrich, 6,12 g, 0,027 mol) a uhličitanom draselným (6,26 g, 0,045 mol) vo vode a miešal cez noc. Pridal sa dioxán a reakčná zmes sa znova miešala cez noc. Reakčný roztok sa zriedil hexánom a extrahoval. Organická vrstva sa koncentrovala. Čistenie okamžitou chromatografiou (15 : 1 hexán : etylacetát) poskytlo požadovaný olefín.
32084/B
198
Krok E:
Príprava zlúčeniny o——/ o·
Olefín z kroku D (2,5 g, 0,010 mol) sa rozpustil v etylacetáte a prepláchol dusíkom. Po pridaní 5 % Pd/C (0,250 g) sa roztok prepláchol dusíkom a potom sa vystavil plynnému H2. Reakčná zmes sa miešala cez noc. Roztok sa filtroval cez vrstvu celitu. Rozpúšťadlo sa koncentrovalo kvôli získaniu nasýteného esteru, ktorý sa používal bez ďalšieho čistenia.
Krok F:
Príprava zlúčeniny
32084/B
199
Metanolový roztok (60 ml) esteru z kroku E (2,5 g, 0,0105 mol) sa spracovával hydrazínhydrátom (5,14 ml, 0,105 mol) a miešal tri dni.
Rozpúšťadlo sa odparilo. Výsledná zmes sa rozpustila v etylacetáte a roztok sa extrahoval vodou a potom soľným roztokom. Organická vrstva sa koncentrovala kvôli získaniu požadovaného acylhydrizidu.
Ci2H18N2O2 (MW = 222,29)
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 223.
Krok G:
Príprava zlúčeniny
THF roztok (20 ml) acylhydrizidu z kroku F (2,1 g, 0,0095 mol) sa spracovával THF roztokom (20 ml) n-propylizokyanátu (Aidrich, 1,15 ml, 0,012 mol) pridaného po kvapkách. Zmes sa miešala cez noc. Rozpúšťadlo sa koncentrovalo kvôli získaniu požadovaného acylsemikarbazidu, ktorý sa používal bez ďalšieho čistenia.
C16H25N3O3
Krok H:
Príprava zlúčeniny
32084/B
200
Acylsemikarbazid z kroku G (2,95 g, 0,0096 mol) sa rozpustil v metanole a spracovával KOH (5,39 g, 0,096 mol). Reakčná zmes sa zahrievala na teplotu spätného toku cez noc. Po ochladení sa do reakčnej zmesi pridala voda a roztok sa potom okyslil použitím 1N HCI na pH = 3. Okyslená vrstva sa potom extrahovala etylacetátom. Organická vrstva sa premývala soľným roztokom, sušila a koncentrovala. Čistenie okamžitou chromatografiou (1 : 1 hexán : etylacetát) poskytlo požadovaný N4-propyltriazolinón.
C16H23N3O2 (MW = 289,38)
Hmotnostné spektroskopia (MH+) = 290,2.
Krok I:
Príprava zlúčeniny
32084/B
201
N4-propyltriazolinón z kroku H (2,13 g, 0,0073 mol) sa rozpustil v DMF (75 ml) a spracovával a-chlór-p-xylénom (1,54 g, 0,0110 mmol) a práškovým K2CO3 (5,09 g, 0,037 mol). Výsledná zmes sa miešala cez noc pri teplote 67 °C. Zdroj tepla sa odstránil a do reakčnej zmesi sa pridal etylacetát. Organická vrstva sa extrahovala vodou, nasledoval soľný roztok, sušila nad Na2SO4 a potom koncentrovala. Čistenie rezídua okamžitou chromatografiou (2 : 1 hexán : etylacetát) poskytlo požadovaný N2-p-metylbenzyltriazolinón.
C24H31N3O2 (MW = 393,53)
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 394,3.
Krok J:
Príprava zlúčeniny
N2-p-metylbenzyltriazolinón z kroku I (1,96 g, 0,005 mol) sa rozpustil v metylénchloride (30 ml) a ochladil na teplotu 0 °C. Do tohto roztoku sa po kvapkách pridal roztok BBr3 (0,942 ml, 0,010 mol) v metylénchloride (10 ml). Po miešaní po približne jednu hodinu sa pridali dodatočné dva ekvivalenty BBr3. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu 0 °C a reakcia sa zastavila pridaním po kvapkách zmesi metanol/metylénchlorid. Rozpúšťadlo sa koncentrovalo kvôli
32084/B
202 získaniu požadovaného fenolu, ktorý sa používal bez ďalšieho čistenia. C23H29N3O2 (MW = 379,51)
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 380,3.
Krok K:
Príprava zlúčeniny
Fenol z kroku J (1,75 g, 0,0046 mol) sa rozpustil v etanole (absolútny, 20 ml) a spracovával etyl-2-brómizobutyrátom (4,74 ml, 0,032 mol), práškovým K2CO3 (1,90 g, 0,014 mol) a MgSO4. Reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote 77 °C. Po ochladení sa reakčná zmes filtrovala a filtrát sa koncentroval. Výsledné rezíduum sa zriedilo etylacetátom a extrahovalo vodou, nasledoval soľný roztok. Organická vrstva sa koncentrovala do sucha. Čistenie okamžitou chromatografiou (1 : 1 hexán : etylacetát) poskytlo ester vo forme bezfarebného oleja.
C29H39N3O4 (MW = 493,65)
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 494,3.
32084/B
203
Krok L:
Príprava zlúčeniny
Etylester z kroku K (1 g, 0,002 mol) sa rozpustil v etanole (24 ml) a spracovával 2N NaOH (12 ml). Reakčná zmes sa zahrievala na teplotu spätného toku počas jednej hodiny. Reakčná zmes sa ochladila a do roztoku sa pridala voda (25 ml). Roztok sa potom okyslil použitím 1N HCI na pH = 3 a potom extrahoval etylacetátom. Organická vrstva sa koncentrovala kvôli získaniu požadovanej karboxylovej kyseliny vo forme bezfarebného oleja. C27H35N3O4 (MW = 465,6)
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 466,7.
Príklad 36
Zlúčenina 36
32084/B
204
Krok A:
Príprava zlúčeniny
Fenol (2,1 g, 0,0060 mol), pripravený ako v príklade 22, krok F, sa rozpustil v DMF (25 ml) a spracovával etyl-4-brómbutyrátom (Aldrich, 1,4 g, 0,0072 mol), práškovým uhličitanom draselným (Aldrich, 3,3 g, 0,0240 mol) a malým množstvom síranu horečnatého. Výsledná zmes sa miešala a zahrievala na teplotu 65 °C počas 18 hodín. Výsledná reakčná zmes sa pomaly pridala do HCl (1N, 100 ml) a extrahovala éterom (3x). Éterové vrstvy sa skombinovali, premývali vodou a sušili nad síranom sodným. Odparenie rozpúšťadla poskytlo surový produkt. Čistenie okamžitou chromatografiou (1 : 1 hexán : etylacetát) poskytlo požadovaný etylester vo forme číreho oleja.
Krok B:
Príprava zlúčeniny
32084/B
205
Etylester z kroku A (0,1 g, 0,0002 mol) sa rozpustil v metanole (2 ml) a spracovával vodným roztokom hydroxidu litneho (0,01 g, 0,0004 mol) vo vode (2 ml). Výsledná zmes sa zahrievala na teplotu 50 °C počas 2 hodín, potom miešala pri teplote okolia cez noc. Reakčná zmes sa pridala do vody a okyslila vodným HCI (koncentrovaný) na pH = 3 a extrahovala etylacetátom (2x). Tieto dve vrstvy sa skombinovali, premývali soľným roztokom a sušili nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparilo kvôli získaniu požadovanej karboxylovej kyseliny vo forme oleja.
C25H3iN3O4 (MW = 437,54)
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 438,1.
Príklad 37
Zlúčenina 37
Krok A:
Príprava metyl-4-(4-jódfenyl)-butyrátu
32084/B
206
Do roztoku kyseliny 4-(p-jódfenyl)-maslovej (45,0 g, 0,155 mol) v metanole (1,3 I) sa po kvapkách pridala kyselina sírová (koncentrovaná, 8,4 ml) a zmes sa miešala pri teplote okolia pod dusíkovou atmosférou počas 3 hodín. Reakčná zmes sa koncentrovala v rotačnej odparke, rezíduum sa potom rozdelilo medzi etylacetát (700 ml) a vodný roztok nasýteného hydrogénuhličitanu sodného (500 ml). Organická fáza sa separovala, premývala soľným roztokom (2 x 200 ml) a potom sušila nad Na2SO4 a filtrovala. Odparenie rozpúšťadla poskytlo zlúčeninu z názvu vo forme oleja, ktorý sa použil v kroku B bez ďalšieho čistenia.
Krok B:
Príprava zlúčeniny
Zmes metyl-4-(4-jódfenyl)-butyrátu (47,0 g, 0,155 mol) z kroku A a hyd razí n hydrátu (38,8 g, 0,775 mol) v metanole (200 ml) sa pri teplote okolia miešala cez noc. Rozpúšťadlo sa odparilo a rezíduum sa rozdelilo medzi etylacetát (500 ml) a vodu (100 ml). Organická vrstva sa premývala vodou (3 x 100 ml) a soľným roztokom (2 x 100 ml), sušila nad Na2SO4, filtrovala a koncentrovala do sucha kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bielych kryštálov, ktoré sa použili v kroku C bez ďalšieho čistenia.
32084/B
207
Krok C:
Príprava zlúčeniny
Do roztoku produktu z kroku B (47,0 g, 0,155 mol) v THF (500 ml) sa po kvapkách pridal roztok etylizokyanátu (Aldrich, 14,7 ml, 0,186 mol) v THF (200 ml) a zmes sa miešala pri teplote okolia jednu hodinu. Odparenie rozpúšťadla poskytlo zlúčeninu z názvu vo forme šedobieleho prášku, ktorý sa použil v kroku D bez ďalšieho čistenia.
Krok D:
Príprava zlúčeniny
Do roztoku produktu z kroku C (58 g, 0,155 mol) v metanole (775 ml) sa v jednej dávke pridal hydroxid draselný (43,5 g, 0,775 mol). Reakčná zmes sa zahrievala na teplotu 85 °C počas 48 hodín. Polovica objemu sa potom odparila
32084/B
208 v rotačnej odparke, rezíduum sa potom rozdelilo medzi etylacetát (1,0 I) a vodu (500 ml) a dve vrstvy sa separovali. Vodná vrstva sa extrahovala etylacetátom (2 x 200 ml). Skombinované organické vrstvy sa sušili nad Na2SO4 a filtrovali.
Odparenie rozpúšťadla poskytlo zlúčeninu z názvu vo forme bielej pevnej látky.
Krok E:
Príprava zlúčeniny
Do roztoku produktu z kroku D (2,05 g, 0,00574 mol) v metyletylketóne (60 ml) sa pridal 4-(terc-butyl)benzylbromid (1,93 ml, 0,00861 mol), nasledoval práškový uhličitan draselný (4,75 g, 0,0344 mol). Výsledná zmes sa miešala pri teplote spätného toku v sušiacej trubici počas 24 hodín. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu okolia a potom rozdelila medzi etylacetát (100 ml) a nasýtený vodný roztok NH4CI (100 ml). Vodná vrstva sa extrahovala etylacetátom (100 ml) a spojená organická fáza sa sušila nad Na2SO4 a filtrovala. Odparenie rozpúšťadla poskytlo surový produkt, ktorý sa čistil na silikagélovej kolóne vymývajúc 50 % etylacetátom v hexáne kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bezfarebného oleja.
Krok F:
Príprava zlúčeniny
32084/B
209
Do roztoku produktu z kroku E (2,4 g, 0,0048 mol) v benzéne (5 ml) sa pridal pri teplote okolia roztok KOH (5,35 g, 0,0953 mol) vo vode (8,9 ml), chloroform (19,2 ml) a Pd(Ph3P)2Cl2 (0,34 g, 0,00048 mol) a zmes sa miešala počas 24 hodín. Potom sa zmes zriedila dietyléterom (20 ml) a pH sa upravilo na pH = 1 - 2 pridaním 1N HCI. Vrstvy sa separovali a vodná vrstva sa extrahovala dietyléterom (3 x 100 ml). Skombinované organické vrstvy sa sušili nad Na2SO4, filtrovali a odparili kvôli získaniu surového produktu, ktorý sa čistil na silikagélovej kolóne vymývajúc najprv 70 % etylacetátom v hexáne a potom etylacetátom. Zlúčenina z názvu sa získala vo forme bielej pevnej látky. Hmotnosť (MH+) = 422,5.
Príklad 38
Zlúčenina 38
32084/B
210
Krok A:
Príprava metyl-4-benzyloxybutyrátu
Do roztoku kyseliny 4-benzyloxymaslovej (54,8 g, 0,282 mol) v metanole (1,4 I) sa pridala po kvapkách kyselina sírová (koncentrovaná, 1,4 ml) a zmes sa miešala pri teplote okolia pod dusíkovou atmosférou cez noc. Reakčná zmes sa koncentrovala v rotačnej odparke, rezíduum sa potom rozdelilo medzi etylacetát (700 ml) a nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného (200 ml). Organická fáza sa separovala, premývala soľným roztokom (2 x 100 ml), potom sušila nad Na2SO4 a filtrovala. Odparenie rozpúšťadla poskytlo zlúčeninu z názvu vo forme oleja, ktorý sa použil v kroku B bez ďalšieho čistenia.
Krok B:
Príprava zlúčeniny
32084/B
211
Zmes metyl-4-benzyloxybutyrátu (58,7 g, 0,282 mol) z kroku A a hydrazínhydrátu (56,4 g, 1,13 mol) v metanole (300 ml) sa pri teplote okolia miešala cez noc. Rozpúšťadlo sa odparilo a rezíduum sa rozdelilo medzi etylacetát (1 I) a vodu (100 ml). Organická vrstva sa premývala vodou (3 x 100 ml) a soľným roztokom (2 x 100 ml), sušila nad Na2SO4, filtrovala a koncentrovala do sucha kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bielych kryštálov, ktoré sa použili v kroku C bez ďalšieho čistenia.
Krok C:
Príprava zlúčeniny
Do roztoku produktu z kroku B (58,7 g, 0,282 mol) v THF (600 ml) sa po kvapkách pridal roztok etylizokyanátu (Aldrich, 26,8 ml, 0,338 mol) v THF (300 ml) a zmes sa miešala pri teplote okolia jednu hodinu. Odparenie rozpúšťadla poskytlo zlúčeninu z názvu vo forme šedobiieleho prášku, ktorý sa použil v kroku D bez ďalšieho čistenia.
Krok D:
Príprava zlúčeniny
32084/B
212
F
N
Suspenzia produktu z kroku C (78,6 g, 0,282 mol) v roztoku KOH (19,0 g, 0,339 mol) vo vode (380 ml) (1,2 ekviv. 5 % vodný roztok KOH) sa zahrievala na teplotu 110 °C počas 1 hodiny (len čo teplota narástla, suspenzia zmizla). Po tejto dobe TLC nevykazovalo žiaden zvyšný východiskový materiál a reakčná zmes sa ochladila na teplotu okolia. Potom sa pH upravilo na pH = 6 7 pridaním 1N HCI a zmes sa extrahovala AcOEt (3 x 500 ml). Skombinované organické vrstvy sa sušili nad Na2SO4, filtrovali a odparili kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bielej pevnej látky.
Krok E:
Príprava zlúčeniny
Do roztoku produktu z kroku D (9,7 g, 0,00374 mol) v metyletylketóne (400 ml) sa pridal 4-(terc-butyl)benzylbromid (17,2 ml, 0,00935 mol), nasledoval práškový uhličitan draselný (25,8 g, 0,187 mol). Výsledná zmes sa miešala pri teplote 80 - 85 °C v sušiacej trubici počas 24 hodín. Reakčná zmes sa ochladila
32084/B
213 na teplotu okolia a potom rozdelila medzi etylacetát (300 ml) a nasýtený vodný roztok NH4CI (300 ml). Vodná vrstva sa extrahovala etylacetátom (200 ml) a spojená organická fáza sa sušila nad Na2SO4 a filtrovala. Odparenie rozpúšťadla poskytlo surový produkt, ktorý sa čistil na silikagélovej kolóne vymývajúc 50 % etylacetátom v hexáne kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bezfarebného oleja.
Krok F:
Príprava zlúčeniny
HO,
Do roztoku produktu z kroku E (4,2 g, 0,0103 mol) v etanole (100 ml) sa pridalo pri teplote okolia paládium, 10 % na aktivovanom uhlíku (1,03 g). Zmes sa miešala pod vodíkovou atmosférou (balón) počas 3 hodín a potom filtrovala cez vrstvu celitu. Odparenie rozpúšťadla poskytlo zlúčeninu z názvu vo forme bielej pevnej látky, ktorá sa použila v kroku G bez ďalšieho čistenia.
Krok G:
Príprava zlúčeniny
32084/B
214
Do roztoku trifenylfosfínu (1,23 g, 4,68 mmol) a imidazolu (0,32 g, 4,68 mmol) v 3 : 1 zmesi Et2O - CH3CN (20 ml) sa pri teplote 0 °C pod dusíkovou atmosférou pridal v malých dávkach jód (1,19 g, 4,68 mmol) za intenzívneho miešania. Výsledná zmes sa zahriala na teplotu okolia a miešala počas 30 minút. Potom sa zmes ochladila na teplotu 0 °C a pridal sa roztok produktu z kroku F (1,35 g, 4,25 mmol) v 1 : 1 zmesi Et2O - CH3CN (5 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 0 °C počas 15 minút a pri teplote okolia počas 30 minút a potom vliala do 0,5N HCl (50 ml). Vodná vrstva sa extrahovala dvakrát 1 : 1 zmesou Et2O : hexán (100 ml) a spojená organická fáza sa sušila nad Na2SO4 a filtrovala. Odparenie rozpúšťadla poskytlo surový produkt, ktorý sa čistil na silikagélovej kolóne vymývajúc 50 % etylacetátom v hexáne kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme žltého oleja.
Krok H:
Príprava zlúčeniny
32084/B
215
Do miešanej kašovitej suspenzie práškovitého zinku (0,21 g, 3,22 mmol) v bezvodom THF (0,5 ml) pod dusíkovou atmosférou pri teplote 60 °C sa pridal
1,2-dibrómetán (13,9 μΙ, 0,16 mmol). Po 15 minútach intenzívneho miešania sa kašovitá suspenzia nechala ochladiť na teplotu okolia a pridal sa chlórtrimetylsilán (17,1 μΙ, 0,135 mmol). Zmes sa miešala počas 30 minút a potom sa znova zahriala na teplotu 60 °C. Potom sa pridal po kvapkách roztok produktu z kroku G (0,23 g, 0,54 mmol) v bezvodom THF (1 ml) a zmes sa miešala počas 30 minút. Pridal sa roztok terc-butyl-2-(4-brómfenylsulfanyl)-2metylpropionátu (0,36 g, 1,08 mmol), Pd(dba)2 (0,0155 g, 0,027 mmol) a tri-otolylfosfínu (0,0164 g, 0,054 mmol) v bezvodom THF (1 ml) a výsledný roztok sa udržiaval na teplote 60 °C počas 2 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladila na teplotu okolia a vliala na nasýtený vodný roztok NH4CI (20 ml). Vodná vrstva sa extrahovala etylacetátom (50 ml) a organická vrstva sa premývala nasýteným vodným roztokom NH4CI (2x10 ml). Skombinovaná vodná fáza sa extrahovala etylacetátom (50 ml) a spojená organická fáza sa sušila nad Na2SO4 a filtrovala. Odparenie rozpúšťadla poskytlo surový produkt, ktorý sa čistil na silikagélovej kolóne vymývajúc 40 % etylacetátom v hexáne kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bezfarebného oleja.
MS: m/z (M+ + 1): 552,4.
Krok I:
Príprava zlúčeniny
HO
32084/B
216
Produkt z kroku I (180 mg) sa spracovával zmesou kyseliny trifluóroctovej a dichlórmetánu (10 ml, 50 % obj.) za miešania počas 3 hodín.
Rozpúšťadlo sa odstránilo v rotačnej odparke a rezíduum sa sušilo za vysokého vákua kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.
Príklad 39
Zlúčenina 39
2-(4-{3-[1-(4-terc-butylbenzyl)-4-metyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3yl]propyl}fenoxy)-2-metyl-3-fenylpropiónová kyselina
HO
Krok A:
Príprava hydrazidu kyseliny 4-(4-hydroxyfenyl)maslovej
NH,
32084/B
217
Zmes metyl-4-(4-hydroxyfenyl)butyrátu (4,93 g, 0,025 mol) a hydrazínhydrátu (25,4 g, 0,254 mol) v metanole (64 ml) sa zahrievala na teplotu spätného toku jednu hodinu. Potom sa ochladila na teplotu okolia a miešala cez noc. Rozpúšťadlo sa odparilo a rezíduum sa rozdelilo medzi etylacetát (100 ml) a vodu (100 ml). Organická vrstva sa sušila nad Na2SO4, filtrovala a koncentrovala do sucha kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bielych kryštálov (3,30 g, 67 %).
400 MHz 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,10 (s, 1 H), 8,89 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,63 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,32 (s, 2H), 2,40 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,97 (t, J =
7,2 Hz, 2H), 1,71 -1,67 (m, 2H).
Hmotnosť (M-H') = 193,27.
Krok B:
Príprava zlúčeniny
Do roztoku produktu z kroku A (3,49 g, 0,0180 mol) v THF (900 ml) sa po kvapkách pridal metylizokyanát (Aidrich, 1,17 ml, 0,0198 mol) a zmes sa miešala pri teplote okolia jednu hodinu. Odparenie rozpúšťadla poskytlo zlúčeninu z názvu vo forme šedobieleho prášku (3,2 g, 71 %).
Hmotnosť (M-H') = 250,30.
32084/B
218
Krok C:
Príprava 5-[3-(4-hydroxyfenyl)propyl]-4-metyl-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-ónu
Do roztoku produktu z kroku B (3,21 g, 0,0128 mol) v metanole (64 ml) sa pridal hydroxid draselný v jednej dávke (10,8 g, 0,181 mol). Reakčná zmes sa zahrievala na teplotu 70 °C počas 36 hodín. Rezíduum sa koncentrovalo za zníženého tlaku a rozpustilo vo vode (80 ml). Vodný roztok sa okyslil koncentrovaným HCI na pH = 2, čo viedlo k precipitácii produktu. Heterogénna zmes sa miešala počas 18 hodín a produkt sa izoloval filtráciou, čo poskytlo zlúčeninu z názvu vo forme šedobielej pevnej látky (4,5 g, v prebytku oproti teoretickému výťažku).
400 MHz 1H NMR (DMSO-d6): δ 11,37 (s, 1H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,50 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,42 (t, J = 7,6 Hz, 2H),
1,80- 1,77 (m, 2H).
Hmotnosť (M+H+) = 234,21 (M-H’) = 232,29.
Krok D:
Príprava 2-(4-terc-butylbenzyl)-5-{3-[4-(4-terc-butylbenzyloxy)fenyl]propyl}-4metyl-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-ónu
32084/B
219
Do roztoku produktu z kroku C (1,00 g, 4,3 mmol) v DMF (21,2 ml) sa pridal 4-terc-butylbenzylbromid (3,86 g, 17 mmol), nasledoval práškový uhličitan draselný (2,92 g, 22 mmol). Zmes sa miešala pri teplote okolia pod dusíkovou atmosférou cez noc. Reakčná zmes sa rozdelila medzi etylacetát (20 ml) a vodu (20 ml). Organická fáza sa sušila nad Na2SO4 a filtrovala. Odparenie rozpúšťadla poskytlo surový produkt, ktorý sa čistil na silikagélovej kolóne vymývajúc 20 % etylacetátom v hexáne kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bezfarebného oleja (1,12 g, 59 %).
400 MHz 1H NMR (CDCb): δ 7,42 - 7,26 (m, 8H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,00 (s, 2H), 4,89 (s, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,63 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,46 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,95 (kvintet, J = 7,6 Hz, 2H), 1,29 (m, 18H). Hmotnosť (M+H+) = 526,43.
Krok E:
Príprava 2-(4-terc-butylbenzyl)-5-[3-(4-hydroxyfenyl)propyl]-4-metyl-2,4-dihydro[1,2,4]triazol-3-ónu
HO,
32084/B
220
Do roztoku produktu z kroku D (1,12 g, 2,1 mmol) v EtOH (21 ml) sa pridalo 5 % Pd/C (22 mg) a vodíkový balón. Reakčná zmes sa miešala počas hodín. Po odfiltrovaní katalyzátora na celíte sa filtrát koncentroval kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bielej pevnej látky (0,746 mg, 92 %).
400 MHz 1H NMR (CDCI3): δ 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,89 (s, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,61 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,46 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,97 - 1,92 (m, 2H), 1,28 (s, 9H).
Hmotnosť (M+H+) = 380,26.
Krok F:
Príprava etylesteru kyseliny 2-(4-{3-[1-(4-terc-butylbenzyl)-4-metyl-5-oxo-4,5dihydro-1 H-[1,2,4]triazol-3-yl]propyl}fenoxy)propiónovej
Do roztoku produktu z kroku E (0,746 g, 1,97 mmol) v DMF (7,9 ml) sa pridal etylbrómpropionát (0,713 g, 3,94 mmol), nasledoval práškový uhličitan draselný (1,36 g, 9,85 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote okolia cez noc, potom sa zriedila etylacetátom (2,0 ml) a premývala vodou (10 ml). Vodná vrstva sa spätne extrahovala etylacetátom (20 ml) a potom skombinované organické látky sa sušili nad Na2SO4 a koncentrovali. Produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou (90 g SiO2, 50 % etylacetát v hexáne až 100 % etylacetát), čo
32084/B
221 poskytlo etylester vo forme oleja (0,754 g, 80 %).
400 MHz 1H NMR (CDCI3): δ 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,89 (s, 2H), 4,70 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 4,21 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,62 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,45 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,94 (kvintet, J = 7,2 Hz, 2H), 1,60 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,28 1,23 (m, 12H).
Hmotnosť (M+H+) = 480,2.
Krok G:
Príprava etylesteru kyseliny 2-(4-{3-[1-(4-terc-butylbenzyl)-4-metyl-5-oxo-4,5diľiydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]propyl}fenoxy)-2-metyl-3-fenyl-propiónovej
Magneticky miešaný roztok produktu z kroku F (0,752 g, 1,6 mmol) v THF (12 ml) sa ochladil na -78 °C pod dusíkovou atmosférou. Pridal sa LHMDS (1M roztok v THF, 1,96 ml) po kvapkách striekačkou, nasledovalo pridanie zmesi benzylbromidu striekačkou (0,992 g, 5,8 mmol) a tetrabutylamónium jodidu (57 mg, 0,15 mmol). Reakcia pokračovala 1 hodinu pri teplote -78 °C, potom počas 4 hodín pri -20 °C a nakoniec 1 hodinu pri teplote okolia. Reakcia sa zastavila nasýteným vodným chloridom amónnym a pridal sa etylacetát. Vrstvy sa separovali a organická fáza sa premývala soľným roztokom, sušila nad Na2SO4, potom koncentrovala. Produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou (50 g SiO2, 50 % etylacetát v hexáne až 100 % etylacetát), čo
32084/B
222 poskytlo etylester vo forme oleja (0,224 g, 25 %).
400 MHz 1H NMR (CDCI3): δ 7,34 - 7,25 (m, 9H), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,88 (s, 2H), 4,12 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,31 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 3,16 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 3,14 (s, 3H), 2,60 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,44 (t, J =
7,2 Hz, 2H), 1,95 -1,91 (m, 2H), 1,34 (s, 3H), 1,27 - 1,20 (m, 12H).
Hmotnosť (M+H+) = 570,3, (M+NH?) = 587,3.
Krok H:
Príprava kyseliny 2-(4-{3-[1-(4-terc-butylbenzyl)-4-metyl-5-oxo-4,5-dihydro-1 H[1,2,4]triazol-3-yl]propyl}fenoxy)-2-metyl-3-fenyl-propiónovej
Magneticky miešaný roztok produktu z kroku G (0,073 g, 0,13 mmol) v EtOH (1,3 ml) sa spracovával NaOH (5M vodný roztok, 0,128 ml) a zahrieval na teplotu spätného toku počas 18 hodín. Reakčná zmes sa okyslila na pH = 1 použitím 1N HCl a ochladila na teplotu okolia. Pridal sa etylacetát (10 ml), vrstvy sa separovali a vodná fáza sa spätne extrahovala EtOAc (3 x 10 ml). Skombinované organické fázy sa sušili nad Na2SO4 a koncentrovali kvôli získaniu produktu vo forme mierne lepivej pevnej látky (0,054 g, 77 %). Hmotnosť (M+H+) = 542,2, (M-H') = 540,2.
32084/B
223
Príklad 40
Zlúčenina 40
Etylester kyseliny 2-(4-{3-[1-(4-terc-butylbenzyl)-4-metyl-5-oxo-4,5-dihydro-1 H [1,2,4]triazol-3-yl]propyl}fenoxy)-3-(4-fluórfenyl)-2-metylpropiónovej
Krok A:
Príprava etylesteru kyseliny 2-(4-{3-[1-(4-terc-butylbenzyl)-4-metyl-5-oxo-4,5 dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]propyl}fenoxy)-3-(4-fluórfenyl)-2-metylpropiónovej
32084/B
224
Magneticky miešaný roztok etylesteru kyseliny 2-(4-{3-[1-(4-tercbutylbenzyl)-4-metyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]propyl}fenoxy)propiónovej (príklad 1, krok F) (0,119 g, 0,25 mmol) v THF (1,7 ml) sa ochladil na teplotu -78 °C pod dusíkovou atmosférou. Pridal sa LHMDS (1M roztok v THF, 0,31 ml) po kvapkách striekačkou, nasledovalo pridanie zmesi 4fluórbenzylbromidu striekačkou (0,173 g, 0,91 mmol) a tetrabutylamónium jodidu (10 mg, 0,03 mmol). Reakcia pokračovala 1 hodinu pri teplote -78 °C, potom počas 4 hodín pri teplote -20 °C a nakoniec 1 hodinu pri teplote okolia. Reakcia sa zastavila nasýteným vodným chloridom amónnym a pridal sa etylacetát. Vrstvy sa separovali a organická fáza sa premývala soľným roztokom, sušila nad Na2SO4 a potom koncentrovala. Produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou (30 g SiO2, 50 % etylacetát v hexáne), čo poskytlo etylester vo forme oleja (0,051 g, 35 %).
400 MHz 1H NMR (CDCb): δ 7,34 - 7,22 (m, 8H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,88 (s, 2H), 4,20 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,28 (d, J = 14,0 Hz, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,12 (d, J = 14,0 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,44 (t, J =
7,2 Hz, 2H), 1,95 -1,91 (m, 2H), 1,28 - 1,22 (m, 18H).
Krok B:
Príprava kyseliny 2-(4-{3-[1-(4-terc-butylbenzyl)-4-metyl-5-oxo-4,5-dihydro-1 H[1,2,4]triazol-3-yl]propyl}fenoxy)-3-(4-fluórfenyl)2-metylpropiónovej
32084/B
225
Magneticky miešaný roztok produktu z kroku A (54 mg, 0,09 mmol) v EtOH (0,9 ml) sa spracovával NaOH (5M vodný roztok, 0,091 ml) a zahrieval na teplotu spätného toku počas 18 hodín. Reakčná zmes sa okyslila na pH = 1 použitím 1N HCI a ochladila na teplotu okolia. Pridal sa etylacetát (10 ml), vrstvy sa separovali a vodná fáza sa spätne extrahovala EtOAc (3x10 ml). Skombinované organické fázy sa sušili nad Na2SO4 a koncentrovali kvôli získaniu produktu vo forme mierne lepivej pevnej látky (0,029 g, 57 %).
400 MHz 1H NMR (DMSO-d6): δ 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,76 (s, 2H), 3,08 (s, 2H), 2,53 - 2,45 (m, 4H), 1,82 1,78 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 1,22 (s, 9H).
Hmotnosť (M+H+) = 560,3, (M-H') = 558,3.
Príklad 41
Zlúčenina 41
2-metyl-2-(4-{3-[4-metyl-5-oxo-1-(3-trifluórmetylbenzyl)-4,5-dihydro-1H[1,2,4]triazol-3-yl]propyl}fenoxy)-3-fenylpropióriová kyselina
32084/B
226
Krok A:
Príprava 4-metyl-2-(3-trifluórmetylbenzyl)-5-{3-[4-(3-trifluórmetylbenzyloxy)fenyl]propyl}-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-ónu
Do roztoku 5-[3-(4-hydroxyfenyl)propyl]-4-metyl-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-ónu (príklad 1, krok C) (0,350 g, 1,50 mmol) v DMF (5 ml) sa pridal 3trifluórbenzylbromid (1,03 g, 4,29 mmol), nasledoval práškový uhličitan draselný (0,74 g, 5,35 mmol). Zmes sa miešala pri teplote okolia pod dusíkovou atmosférou cez noc. Reakčná zmes sa rozdelila medzi etylacetát (20 ml) a vodu (20 ml). Organická fáza sa sušila nad MgSO4 a filtrovala. Odparenie rozpúšťadla poskytlo surový produkt, ktorý sa čistil na silikagélovej kolóne (125 ml SiO2) vymývajúc zmesou 50 % EtOAc/hexán kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bezfarebného oleja (0,675 g, 82 %).
400 MHz 1H NMR (CDCI3): δ 7,70 (s, 1H), 7,63 - 7,42 (m, 7H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,09 (s, 2H), 4,98 (s, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,64 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,48 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,97 (kvintet, J = 7,6 Hz, 2H).
Hmotnosť (M+H+) = 550,3.
32084/B
227
Krok B:
Príprava 5-[3-(4-hydroxyfenyl)-propyl]-4-rnetyl-2-(3-trifluórmetylbenzyl)-2,4dihydro[1,2,4]triazol-3-ónu
Do roztoku produktu z kroku A (0,67 g, 1,22 mmol) v EtOH (50 ml) sa pridalo 5 % Pd/C (85 mg) a vodíkový balón. Reakčná zmes sa miešala počas 18 hodín. Po odfiltrovaní katalyzátora na celíte sa filtrát koncentroval kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (olej, 0,29 g, 60 %).
Hmotnosť (M+H+) = 392,2.
Krok C:
Príprava etylesteru kyseliny 2-metyl-3-(4-{3-[4-metyl-5-oxo-1-(3-trifluórmetylbenzyl)-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]propyl}fenoxy)propiónovej
32084/B
228
Do roztoku produktu z kroku B (0,29 g, 0,74 mmol) v DMF (3 ml) sa pridal etyl-brómpropionát (0,27 g, 1,47 mmol), nasledoval práškový uhličitan draselný (0,51 g, 3,7 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote okolia cez noc, potom zriedila etylacetátom (20 ml) a premývala vodou (10 ml). Vodná vrstva sa spätne extrahovala etylacetátom (20 ml), potom skombinované organické látky sa sušili nad MgSO4 a koncentrovali. Produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou (100 ml SiO2, 50 % etylacetát v hexáne až 100 % etylacetát), čo poskytlo etylester vo forme oleja (0,754 g, 80 %).
400 MHz 1H NMR (CDCI3): δ 7,57 (s, 1H), 7,51 - 7,49 (m, 2H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,95 (s, 2H), 4,68 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,19 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,60 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,44 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,93 (kvintet, J = 7,6 Hz, 2H), 1,58 (d, J = 6,8 Hz, 3H),
1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Hmotnosť (M+H+) = 492,1.
Krok D:
Príprava etylesteru kyseliny 2-metyl-2-(4-{3-[4-metyl-5-oxo-1-(3-trifluórmetylbenzyl)-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]propyl}fenoxy)-3-fenylpropiónovej
32084/B
229
Magneticky miešaný roztok časti produktu C (0,22 g, 0,45 mmol) v THF (2,8 ml) sa ochladil na teplotu -78 °C pod dusíkovou atmosférou. Pridal sa LHMDS (1M roztok v THF, 0,56 ml) po kvapkách striekačkou, nasledovalo pridanie zmesi benzylbromidu striekačkou (0,27 g, 1,6 mmol) a tetrabutylamónium jodidu (16 mg, 0,045 mmol). Reakcia pokračovala počas 1 hodiny pri teplote -78 °C, potom počas 4 hodín pri teplote -20 °C a nakoniec počas 1 hodiny pri teplote okolia. Reakcia sa zastavila nasýteným vodným chloridom amónnym a pridal sa etylacetát. Vrstvy sa separovali a organická fáza sa premývala soľným roztokom, sušila nad Na2SO4, potom koncentrovala. Produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou (100 ml SiO2, 15 % EtOAc/hexán až 70 % EtOAc/hexán), čo poskytlo etylester vo forme oleja (23 mg, 9 %).
400 MHz 1H NMR (CDCI3): δ 7,34 - 7,22 (m, 9H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,97 (s, 2H), 4,20 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,28 (d, J = 14,0 Hz, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,12 (d, J = 14,0 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,44 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,95 - 1,91 (m, 2H), 1,38 (s, 3H), 11,28 (s, 3H), 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Hmotnosť (M+H+) = 582,4, (M+NH?) = 599,4.
Krok E:
Príprava kyseliny 2-metyl-2-(4-{3-[4-metyl-5-oxo-1-(3-trifluórmety!benzyl)-4,5dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]propyl}fenoxy)-3-fenylpropiónovej
32084/B
230
Magneticky miešaný roztok produktu z kroku D (20 mg, 0,034 mmol) v EtOH (2 ml) sa spracovával NaOH (5M vodný roztok, 40 μΙ) a zahrieval na teplotu spätného toku počas 18 hodín. Reakčná zmes sa okyslila na pH = 1 použitím 1N HCl a ochladila na teplotu okolia. Pridal sa etylacetát (10 ml), vrstvy sa separovali a vodná fáza sa spätne extrahovala EtOAc (3x10 ml). Skombinované organické fázy sa sušili nad MgSO4 a koncentrovali kvôli získaniu produktu vo forme mierne lepivej pevnej látky (10,3 mg, 54 %). Hmotnosť (M+H+) = 554,3, (M-H') = 552,3.
Príklad 42
Zlúčenina 42
Kyselina 2-metyl-2-(4-{3-[4-metyl-5-oxo-1 -(3-fenoxybenzyl)-4,5-dihydro-1 H[1,2,4]triazol-3-yl]propyl}fenoxy)-3-fenylpropiónová
HO
Krok A:
Príprava 4-metyl-2-(3-fenoxybenzyl)-5-{3-[4-(3-fenoxybenzyloxy)fenyl]propyl}2,4-dihydro[1,2,4jtriazol-3-ónu
32084/B
231
Do roztoku 5-[3-(4~hydroxyfenyl)propyl]-4-metyl-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-ónu (príklad 1, krok C) (0,350 g, 1,50 mmol) v DMF (5 ml) sa pridal 3fenoxybenzylchlorid (0,94 g, 4,29 mmol), nasledoval práškový uhličitan draselný (0,74 g, 5,35 mmol). Zmes sa miešala pri teplote okolia pod dusíkovou atmosférou cez noc. Reakčná zmes sa rozdelila medzi etylacetát (20 ml) a vodu (20 ml). Organická fáza sa sušila nad MgSO4 a filtrovala. Odparenie rozpúšťadla poskytlo surový produkt, ktorý sa čistil na silikagélovej kolóne (125 ml SiO2) vymývajúc zmesou 50 % EtOAc/hexán kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bezfarebného oleja (0,078 g, 87 %).
400 MHz 1H NMR (CDCI3): δ 7,32 (q, J = 7,6 Hz, 4H), 7,30 - 7,25 (m, 3H), 7,20 6.90 (m, 10H), 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,01 (s, 2H),
4.91 (s, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,63 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,46 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,94 (kvintet, J = 7,6 Hz, 2H).
Hmotnosť (M+H+) = 598,4.
Krok B:
Príprava 5-[3-(4-hydroxyfenyl)propyl]-4-metyl-2-(3-fenoxybenzyl)-2,4-dihydro[1,2,4]triazol-3-ónu
32084/B
232
Do roztoku produktu z kroku A (0,78 g, 1,30 mmol) v EtOH (10 ml) a EtOAc (2 ml) sa pridalo 5 % Pd/C (85 mg) a vodíkový balón. Reakčná zmes sa miešala počas 72 hodín. Po odfiltrovaní katalyzátora na celíte sa filtrát koncentroval kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme oleja (0,138 g, 25 %). Hmotnosť (M+H+) = 416,1.
Krok C:
Príprava etylesteru kyseliny 2-(4-{3-[4-metyl-5-oxo-1-(3-fenoxybenzyl)-4,5dihydro-1 H-[1,2,4]triazol-3-yl]propyl}fenoxy)propiónovej
Do roztoku produktu z kroku B (0,138 g, 0,33 mmol) v DMF (1,3 ml) sa pridal etyl-brómpropionát (0,120 g, 0,66 mmol), nasledoval práškový uhličitan draselný (0,23 g, 0,0017 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote okolia
32084/B
233 cez noc, potom zriedila etylacetátom (20 ml) a premývala vodou (10 ml). Vodná vrstva sa spätne extrahovala etylacetátom (20 ml), potom skombinované organické látky sa sušili nad Na2SO4 a koncentrovali. Produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou (20 g SiO2, 50 % etylacetát v hexáne ), čo poskytlo etylester vo forme oleja (0,144 g, 84 %).
400 MHz 1H NMR (CDCfe): δ 7,22 - 7,15 (m, 4H), 7,00 - 6,69 (m, 9H), 4,81 (s, 2H), 4,61 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 4,12 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,52 (t, J =
7,2 Hz, 2H), 2,36 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,86 - 1,82 (m, 2H), 1,51 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,16 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
Hmotnosť (M+H+) = 516,3, (M+NH?) = 533,3.
Krok D:
Príprava etylesteru kyseliny 2-metyl-2-(4~{3-[4-metyl-5-oxo-1-(3-fenoxybenzyl)4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]propyl}fenoxy)-3-fenylpropiónovej
Magneticky miešaný roztok produktu z kroku C (0,144 g, 0,00028 mol) v THF (2 ml) sa ochladil na teplotu -78 °C pod dusíkovou atmosférou. Pridal sa LHMDS (1M roztok v THF, 0,348 ml) po kvapkách striekačkou, nasledovalo pridanie zmesi benzylbromidu striekačkou (0,176 g, 0,00103 mol) a tetrabutylamónium jodidu (0,010 g, 0,00003 mol). Reakcia pokračovala počas 1 hodiny pri teplote -78 °C, potom počas 4 hodín pri teplote -20 °C a nakoniec
32084/B
234 počas 1 hodiny pri teplote okolia. Reakcia sa zastavila nasýteným vodným chloridom amónnym a pridal sa etylacetát. Vrstvy sa separovali a organická fáza sa premývala soľným roztokom, sušila nad Na2SO4, potom koncentrovala.
Produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou (50 g SiO2, 50 % etylacetát v hexáne), čo poskytlo etylester vo forme oleja (0,146 g, 87 %).
400 MHz 1H NMR (CDCI3): δ 7,31 - 7,24 (m, 8H), 7,09 - 6,74 (m, 10H), 4,90 (s, 2H), 4,20 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,30 - 3,15 (m, 5H), 2,60 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,44 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,94 -1,91 (m, 2H), 1,38 (s, 3H), 1,27 - 1,20 (m, 3H). Hmotnosť (M+H+) = 606,2, (M+NH?) = 623,2.
Krok E:
Príprava kyseliny 2-metyl-2-(4-{ 3-[4-metyl-5-oxo-1 -(3-fenoxybenzyl)-4,5dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]propyl}fenoxy)-3-fenylpropiónovej
Magneticky miešaný roztok produktu z kroku D (0,120 g, 0,00020 mol) v EtOH (2,0 ml) sa spracovával NaOH (5M vodný roztok, 0,198 ml) a zahrieval na teplotu spätného toku počas 48 hodín. Reakčná zmes sa okyslila na pH = 1 použitím 1N HCl a ochladila na teplotu okolia. Pridal sa etylacetát (10 ml), vrstvy sa separovali a vodná fáza sa spätne extrahovala EtOAc (3 x 10 ml). Skombinované organické fázy sa sušili nad Na2SO4 a koncentrovali kvôli získaniu produktu vo forme mierne lepivej pevnej látky (0,097 g, 85 %).
400 MHz 1H NMR (DMSO-d6): δ 7,38 - 7,24 (m, 8H), 7,14 - 6,73 (m, 10H), 4,81
32084/B
235 (s, 2H), 3,25 - 3,07 (m, 5H), 2,52 (m, 4H), 1,82 -1,76 (m, 2H), 1,26 (s, 3H).
Hmotnosť (M+H+) = 578,3, (M-H') = 576,3.
Ďalšie zlúčeniny podlá predloženého vynálezu, ktoré majú všeobecný vzorec uvedený dálej, sa syntetizovali spôsobmi podobnými spôsobom popísaným v predchádzajúcich príkladoch.
Tieto dálšie zlúčeniny sú dálej príkladovo uvedené v nasledujúcej tabuľke.
32084/B
236
Tabuľka I
Príklad R4 R3 R2 R2U R21 R22
43 ch3 ch3 propyl OH H H
44 ch3 ch3 butyl H H och3
45 ch3 ch3 ch3 H H och3
46 ch3 ch3 propyl H no2 H
47 ch3 ch3 etyl H H och3
48 etyl ch3 propyl H ch3 H
49 benzyl ch3 propyl H ch3 H
50 H H propyl ch3 ch3 H
51 ch3 H propyl ch3 ch3 H
52 etyl H propyl ch3 ch3 H
53 izopropyl H propyl ch3 ch3 H
54 F F propyl ch3 ch3 H
55 cyklohexyl H propyl ch3 ch3 H
56 fenyl H propyl ch3 ch3 H
57 2-hydroxyetyl H propyl ch3 ch3 H
58 F H propyl ch3 ch3 H
59 butyl H propyl ch3 ch3 H
60 pentyl H propyl ch3 ch3 H
61 H H propyl H terc-butyl H
62 ch3 H propyl H terc-butyl H
63 etyl H propyl H terc-butyl H
64 izopropyl H propyl H terc-butyl H
65 F F propyl H terc-butyl H
66 cyklohexyl H propyl H terc-butyl H
67 fenyl H propyl H terc-butyl H
68 2-hydroxyetyl H propyl H terc-butyl H
69 butyl H propyl H terc-butyl H
32084/B
237
Príklad R4 R3 R2 R2U R21 R22
70 pentyl H propyl H terc-butyl H
71 ch3 ch3 2-metoxyetyl ch3 ch3 H
72 H H etyl H ch3 H
73 ch3 H etyl H ch3 H
74 etyl H etyl H ch3 H
75 izopropyl H etyl H ch3 H
76 cyklohexyl H etyl H ch3 H
77 fenyl H etyl H ch3 H
78 ch3 ch3 terc-butyl ch3 ch3 H
79 ch3 ch3 i-propyl ch3 ch3 H
80 ch3 ch3 H H H Cl
81 ch3 ch3 H cf3 H cf3
82 ch3 ch3 H H Cl Cl
83 ch3 ch3 H H F F
84 och3 H propyl H terc-butyl H
85 ch3 ch3 H H t-amyl H
86 ch3 ch3 H H cf3 H
87 ch3 ch3 H H ocf3 H
88 ch3 ch3 H H cf3 F
89 ch3 ch3 2-fenoxyetyl ch3 ch3 H
90 ch3 ch3 cyklopropylmetyl ch3 ch3 H
91 ch3 ch3 propyl H amino H
92 ch3 ch3 2,4-dimetoxybenzyl H ch3 H
93 ch3 ch3 2,4-dimetoxybenzyl ch3 H ch3
94 ch3 ch3 2,4-dimetoxybenzyl H terc-butyl H
95 ch3 ch3 2,4-dimetoxybenzyl H H fenoxy
96 ch3 ch3 2,4-dimetoxybenzyl H H ch3
97 ch3 ch3 2,4-dimetoxybenzyl H H cf3
98 ch3 ch3 2,4-dimetoxybenzyl ch3 ch3 H
99 ch3 ch3 2,4,6-trimetoxybenzyl H ch3 H
32084/B
238
Ďalšie zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, ktoré majú všeobecný vzorec uvedený ďalej, sa tiež syntetizovali spôsobmi podobnými spôsobom opísaným v predchádzajúcich príkladoch.
Príklad Rz R20 RZ1 R“
100 propyl ch3 ch3 H
101 propyl H terc-butyl H
102 etyl H ch3 H
103 metyl H ch3 H
32084/B
239
Príklad E Y x R1 Rz
104 2-(2-metyl)propánová kyselina 0 butylén 4-metylbenzyl etyl
105 2-(2-metyl)propánová kyselina 0 butylén 4-metylbenzyl propyl
106 etánová kyselina 0 propylén fenyl p ropy 1
107 2-(2-metyl)propánová kyselina 0 propylén fenyl propyl
108 2-(2-metyl)propánová kyselina 0 propylén β-naftylmetyl ch3
109 2-(2-tetrazol) 0 propylén 4-terc-butylbenzyl propyl
110 2-(2-metyl)propánová kyselina 0 etylén 3-metoxybenzyl hexyl
111 COOH - propylén 4-terc-butylbenzyl etyl
112 2-(2-metyl-3-tetrazol)- etyl 0 propylén 3,4- dimetoxybenzyl CH3
32084/B
240
Príklad Ŕ4 X R2 R21
113 CH3 propylén CH3 terc-butyl
114 benzyl propylén ch3 terc-butyl
115 CH3 butylén propyl metyl
Príklad 116
1,1-dimetyletylester(3-metoxyfenyl)metylénhydrazínkarboxylovej kyseliny /
Do roztoku terc-butylkarbazátu (5,59 g, 42,3 mmol) vetylacetáte (15 ml) sa pridal za miešania m-anizaldehyd (5,17 ml, 5,76 g, 42,3 mmol). Pomaly sa pridal hexán (70 ml) a prebehla kryštalizácia. Výsledná kašovitá suspenzia sa miešala pri teplote okolia počas 45 minút a potom sa ochladila na teplotu 0 °C. Kašovitá suspenzia sa miešala pri teplote 0 °C počas 60 minút, potom filtrovala a prepláchla studeným hexánom (20 ml) a sušila vo vákuu pri teplote 40 °C kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme pevnej látky (9,68 g, 91,4 %):
Teplota topenia: 135,6 - 137,4 °C.
1H NMR (DMSO-de): δ 10,93 (s, 1H), 7,29 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,14 (d, 2H, J = 7 Hz), 6,92 (q, 1H, J = 7 Hz), 3,75 (s, 3H), 1,45 (s, 9H).
13C NMR (DMSO-d6): δ 160,2, 153,1, 143,7, 136,8, 130,5, 120,0, 116,2, 111,3,
32084/B
241
80,1, 55,7, 28,7.
IR (KBr mull): 3360, 3010, 2982, 2838, 1510, 1487 cm'1.
Časť sa rekryštalizovala z etylacetátu a podrobila elementárnej analýze.
Analýza pre C13H18N2O3:
Vypočítané; C 62,38 H 7,25 N 11,19
Nájdené: C 62,34 H 7,46 N 11,19
1,1-dimetyletylester kyseliny (3-metoxybenzyl)hydrazínkarboxylovej /
1,1-dimetyletylester kyseliny (3-metoxyfenyl)metylénhydrazínkarboxylovej (7,03 g, 28,1 mmol) a Pt/C (5 %, suchý, 5,07 g) sa suspendovali v THF (80 ml) a hydrogenovali pri teplote okolia a tlaku 50 psig počas 8 hodín. Kašovitá suspenzia sa potom filtrovala cez celit a koncentrovala vo vákuu pri teplote 50 °C kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme číreho oleja (6,68 g, 94,0%):
1H NMR (DMSO-d6): δ 8,22 (s, 1H), 7,19 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 7 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 7 Hz), 3,84 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 1,37 (s, 9H).
13C NMR (DMSO-de): δ 159,9, 157,1, 141,1, 129,7, 121,1, 114,1, 113,1, 78,9,
55,5, 54,9, 28,9.
IR (CHCI3): 3008, 2982, 2935, 1712 cm'1.
32084/B
242
Presná hmotnosť:
Vypočítané m/z pre Ci3H2oN203Na: 275,1372
Nájdené: 275,1381.
1,1-dimetyletylester kyseliny 3-(aminokarbonyl)-2-(3-metoxyfenylmetyl)hydrazínkarboxylovej
NH,
1,1-dimetyletylester kyseliny (3-metoxybenzyl)hydrazínkarboxylovej (6,30 g, 25,0 mmol) sa rozpustil v izopropylalkohole (IPA, 65 ml). Trimetylsilylizokyanát (4,73 g, 34,9 mmol) sa pridal striekačkou v jednej dávke a roztok sa miešal pri teplote okolia počas 7 hodín. Kašovitá suspenzia sa ochladila na teplotu 0 - 5 °C, filtrovala a pevné látky sa prepláchli studeným IPA. Pevné látky sa sušili vo vákuu pri teplote 40 °C cez noc kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bielej pevnej látky (4,71 g, 63,9 %). Filtrát sa koncentroval a čistil stĺpcovou chromatografiou (SiO2, EtOAc) kvôli získaniu dodatočnej zlúčeniny (0,91 g, 12,3 %). Tieto dve časti sa skombinovali kvôli získaniu 5,82 g (76,2 %) zlúčeniny z názvu:
Teplota topenia: 136,3 - 138,5 °C.
1H NMR (DMSO-de, 60 °C): δ 8,70 (s, 1H), 7,20 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,80 (m, 3H), 5,90 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 1,36 (s, 9H).
32084/B
243 13C NMR (DMSO-d6, 20 °C): δ 159,9, 159,6, 155,0, 140,2, 129,8, 120,9, 114,0,
113,2, 80,2, 55,6, 51,1, 28,7.
IR (CHCIs): 3003, 2984, 2938, 1745, 1680 cm'1.
Analýza pre C14H21N3O4:
Vypočítané: C56,94 H 7,17 N 14,23
Nájdené: C56,54 H 7,17 N 13,98
1-(3-metoxyfenylmetyl)hydrazín karboxamid, metánsulfonát
1,1-dimetyletylester kyseliny 3-(aminokarbonyl)-2-(3-metoxyfenylmetyl)hydrazínkarboxylovej (5,30 g, 17,9 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (60 ml). Metánsulfonová kyselina (1,93 g, 19,9 mmol) sa pridala v jednej dávke a roztok sa miešal pri teplote okolia cez noc. Výsledná kašovitá suspenzia sa ochladila na teplotu 0 - 5 °C, filtrovala a pevné látky sa prepláchli studeným dichlórmetánom. Pevné látky sa sušili vo vákuu pri teplote 40 °C cez noc kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bielej pevnej látky (5,05 g, 96,6 %).
Teplota topenia: 130,3 - 132,1 °C.
1H NMR (DMSO-de): δ 9,7 (široký s, 3H), 7,30 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,05 (široký s, 2H), 6,88 (s, 3H), 4,69 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,34 (s, 3H).
32084/B
244 13C NMR (DMSO-d6): δ 160,1, 158,2, 137,3, 130,5, 120,7, 114,3, 114,0, 55,7,
52,7, 40,4.
IR (KBrmulI): 3186, 2939, 1719, 1707, 1168 cm'1.
Analýza pre C9H13N3O2'.
Vypočítané: C 41,23 H 5,88 N 14,42
Nájdené: C 40,86 H 5,92 N 14,61
1-[4-[4-(1-etoxykarbonyl-1-metyletoxy)fenyl]butyryl]-2-(3-metoxyfenylmetyl)semikarbazid
4-[4-(1-etoxykarbonyl-1-metyletoxy)fenyl]maslová kyselina (4,86 g, 16,5 mmol) sa rozpustila v etylacetáte (40 ml). Do tohto roztoku sa po kvapkách pridal oxalylchlorid (2,43 g, 19,14 mmol) v prítomnosti katalytického množstva Ν,Ν-dimetylformamidu (100 mg, 1,37 mmol). Ukončenie tvorby acidchloridu sa overilo pomocou HPLC. Tento roztok sa potom pridal po kvapkách do suspenzie metánsulfonátu 1-(3-metoxyfenylmetyl)hydrazínkarboxamidu (4,80 g,
16,5 mmol) a pyridínu (1,30 g, 16,5 mmol) v etylacetáte (55 ml) pri teplote 0-5 °C. Po miešaní pri teplote 0 - 5 °C počas 6 hodín sa pridala ďalšia dávka pyridínu (1,30 g, 16,5 mmol) a roztok sa miešal pri teplote 0 - 5 °C počas 1 hodiny, po ktorej sa reakcia skončila. Roztok sa zahrial na teplotu okolia a
32084/B
245 premýval dvakrát 1N HCl (80 ml) a dvakrát 5 % vodným NaHCO3 (80 ml). Organická vrstva sa sušila (MgSO4), filtrovala a koncentrovala na voskovitú pevnú látku. Pevné látky sa rekryštalizovali zo zmesi toluénu (17 ml) a nheptánu (7 ml) pri teplote 60 °C, ochladili na teplotu 0 - 5 °C a filtrovali. Pevné látky sa sušili vo vákuu pri teplote 40 °C cez noc, čo poskytlo zlúčeninu z názvu vo forme bielej pevnej látky (5,05 g, 65 %):
1H NMR (DMSO-de): δ 9,60 (s, 1H), 7,19 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,00 (d, 2H), 6,80 (m, 3H), 6,71 (d, 2H, J = 8 Hz), 5,92 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,15 (q, J = 7 Hz), 3,71 (s, 3H), 2,45 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,07 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,73 (kvint, 2H, J = 7 Hz), 1,48 (s, 6H), 1,17 (t, 3H, J = 7 Hz).
13C NMR (DMSO-de): δ 174,0, 171,9, 159,9, 159,3, 153,7, 140,5, 135,9, 129,9,
129,7, 120,9, 119,4, 114,1, 113,1, 79,2, 61,6, 55,5, 50,9, 34,3, 33,4, 27,2, 25,7,
14,6.
IR (KBr mull): 3450, 3320, 3275, 3202, 2997, 2940, 1730, 1646, 1511 cm’1. Analýza pre C25H33N3O6:
Vypočítané: C 63,68 H 7,05 N 8,91
Nájdené: C 63,49 H 7,02 N 8,99
Etylester kyseliny 2-(4-{3-[1-(3-metoxybenzyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1 H[1,2,4]triazol-3-yl]propyl}fenoxy)-2-metylpropiónovej
32084/B
246
1-[4-[4-(1-etoxykarbonyl-1-metyletoxy)fenyl)butyryl)-2-(3-metoxyfenylmetyl)semikarbazid (4,08 g, 8,65 mmol) sa rozpustil v etylacetáte (7,5 ml). Pridala sa 1S(+)-10-gáforsulfónová kyselina (2,21 g, 9,51 mmol) v jednej dávke a roztok sa zahrieval na teplotu spätného toku cez noc. Roztok sa ochladil na teplotu okolia a premýval nasýteným vodným NaHCO3 (40 ml x 2), nasledoval 1N HCl (40 ml x 2). Organické látky sa koncentrovali na oranžový olej. Tento olej sa znova rozpustil v etylacetáte (40 ml). Pridala sa živica Amberlyst-15 (4,41 g) a zmes sa zahrievala na teplotu 50 °C a miešala počas 4 hodín kvôli odstráneniu nečistôt zbavených močoviny. Zmes sa potom ochladila na teplotu okolia, filtrovala, koncentrovala a čistila stĺpcovou chromatografiou (SiO2, 9 : 1 etylacetát : hexán) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme oranžového oleja (1,93 g, 49,2%).
1H NMR (DMSO-d6): δ 11,47 (s, 1H), 7,22 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,04 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 2 Hz), 6,76 (m, 2H), 6,68 (d, 2H, J = 2 Hz), 4,73 (s, 2H),
4,13 (q, 2H, J = 7 Hz), 3,69 (s, 3H), 2,48 (t, 2H, J = 8 Hz), 2,36 (t, 2H, J = 8 Hz),
1,80 (kvínt, 2H, J = 7 Hz), 1,47 (s, 6H), 1,14 (t, 3H, J = 7 Hz).
13C NMR (DMSO-de): δ 174,0, 160,0, 155,0, 153,8, 146,7, 139,8, 135,5, 130,2,
129,8, 120,1, 119,5, 113,8, 113,2, 79,2, 61,6, 55,6, 47,8, 34,0, 28,4, 26,2, 25,7,
14,6.
IR (CHCI3): 2940, 1692, 1508, 1467 cm'1.
Analýza pre C25H31N3O5:
Vypočítané: C 66,21 Nájdené: C 66,29
H 6,89 N 9,26
H 6,75 N 9,19
Kyselina 2-(4-{3-[1-(3-metoxybenzyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3yljpropyl}fenoxy)-2-metylpropiónová
32084/B
247
Etylester kyseliny 2-(4-{3-[1-(3-metoxybenzyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1 H[1,2,4] triazol-3-yl]propyl}fenoxy)-2-metylpropíónovej (1,55 g, 3,42 mmol) sa rozpustil v zmesi etanolu (7,5 ml) a deionizovanej vody (7,5 ml). V jednej dávke sa pridal pevný hydroxid sodný (0,36 g, 8,73 mmol) a roztok sa zahrial na teplotu 70 °C a miešal jednu hodinu. Roztok sa ochladil na teplotu okolia a pH sa upravilo na 7 pomocou 6N HCl. Roztok sa koncentroval na kalný žltý olej. Tento olej sa rozdelil medzi 1N HCl (10 ml) a etylacetát (15 ml). Vodná vrstva sa potom znova extrahovala etylacetátom (15 ml) a organické vrstvy sa skombinovali, sušili (MgSO4), filtrovali a koncentrovali vo vákuu pri teplote 50 °C cez noc kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme číreho oleja (1,41 g, 97,0 %)· 1H NMR (DMSO-de): δ 13,0 (široký s, 1H), 11,47 (s, 1H), 7,23 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 2 Hz), 6,75 (m, 5H), 4,73 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,35 (široký s, 1H), 2,48 (t, 2H, J = 8 Hz), 2,36 (t, 2H, J = 8 Hz), 1,80 (kvint, 2H, J = 7 Hz), 1,46 (s, 6H).
13C NMR (DMSO-d6, 20 °C): 130,3, 129,7, 120,1, 119,5,
28,4, 27,5, 26,2, 25,7.
δ 175,8, 160,0, 155,0, 154,1, 146,8, 139,8, 135,0,
113,8, 113,2, 78,9, 55,6, 47,8, 40,6, 40,5, 34,0,
IR (CHCI3): 1707, 1603, 1509, 1159 cm’1.
Analýza pre C23H27N3O5: Vypočítané: C 64,93 H 6,40
Nájdené: C 65,02 H 6,65
N 9,88 N 9,57
32084/B
248
Príklad 117
Krok A:
Metanolový roztok metyl-4-metoxyfenylacetátu (Aldrich, 10,0 g, 0,056 mol) a hyd razí n hydrátu (EM Sciences, 27,8 g, 0,556 mol) sa miešali pri teplote okolia cez noc. Výsledný roztok sa koncentroval, pridal do vody a extrahoval etylacetátom (2x). Organické vrstvy sa skombinovali a premývali vodným soľným roztokom a potom sušili nad síranom sodným. Odparenie rozpúšťadla poskytlo pevný produkt, ktorý sa premýval zmesou hexán/éter a filtroval kvôli získaniu požadovaného acylhydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
C9H12O2N2 (MW = 180,21)
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 181,0
32084/B
249
Krok B:
Y'N o
Tetrahydrofuránový roztok (150 ml) acylhydrazidu z kroku A (8,0 g, 0,044 mol) sa spracovával propylizokyanátom (Aldrich, 1,2 g, 0,014 mol) a miešal pri teplote okolia cez noc a v priebehu tejto doby sa vytvoril precipitát. Výsledná suspenzia sa spracovávala metanolom (20 ml) a miešala ďalších 30 minút. Potom sa pridal hexán a zmes sa filtrovala kvôli získaniu požadovaného acylsemikarbazidu vo forme bielej pevnej látky, ktorá sa používala bez ďalšieho čistenia.
C13H19N3O3 (MW= 265,31)
Krok C:
.0
Metanolový roztok (150 ml) acylsemikarbazidu z kroku B (10,0 g, 0,038 mol) sa miešal a spracovával pevným hydroxidom draselným (21,1 g, 0,377 mol). Zmes sa zahrievala na teplotu 60 °C počas 24 hodín a potom sa ochladila na teplotu okolia a miešala počas 48 hodín. Rozpúšťadlo sa obmedzilo na
320S4/B
250 približne 75 ml, zmes sa pridala do vody, okyslila na pH 6 koncentrovaným HCI a extrahovala etylacetátom (3x). Organické vrstvy sa skombinovali, premývali vodným soľným roztokom a sušili nad síranom sodným. Odparenie rozpúšťadla poskytlo pevnú látku, ktorá sa premývala zmesou hexán/éter kvôli získaniu požadovaného N4-propyltriazolinónu vo forme bielej pevnej látky.
Ci3H17N3O2 (MW = 247,30)
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 248,1.
Krok D:
N4-propyltriazolinón z kroku C (7,0 g, 0,028 mol) sa rozpustil v DMF (75 ml) a spracoval chlór-p-xylénom (Aldrich, 6,0 g, 0,043 mmol) a práškovým uhličitanom draselným (Aldrich, 15,6 g, 0,113 mol). Výsledná zmes sa zahrievala na teplotu 60 °C cez noc. Ochladená reakčná zmes sa pridala do vodného HCI (1N, 200 ml) a extrahovala etylacetátom (3x). Skombinované organické vrstvy sa premývali vodným soľným roztokom, sušili nad síranom sodným a koncentrovali kvôli získaniu surového produktu vo forme oleja. Čistenie okamžitou chromatografiou (gradient: 100 % hexán až 2 : 1 hexán : etylacetát) poskytlo požadovaný N2-p-metylbenzyltriazolinón.
C2iH25N3O2 (MW = 351,45)
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 352,2.
Krok E:
32084/B
251 .0
N2-p-metylbenzyltriazolinón z kroku D (1,5 g, 0,004 mol) sa rozpustil v metylénchloride (25 ml) a ochladil v sušiacej trubici. Po kvapkách sa pridal roztok bromidu boritého (3,1 g, 1,2 ml, 0,013 mol). Reakčná zmes sa potom zahriala na teplotu okolia a miešala počas 2 hodín. Reakcia sa zastavila pridaním po kvapkách metanolu (5 ml), zmes sa pridala do vody a extrahovala metylénchloridom (2x). Organické vrstvy sa skombinovali, sušili nad síranom sodným a koncentrovali kvôli získaniu požadovaného fenolu vo forme oleja, ktorý sa použil bez čistenia.
C20H23N3O2 (MW = 337,4)
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 338,3.
Krok F:
Fenol z kroku E (1,3 g, 0,004 mol) sa rozpustil v etanole (50 ml) a spracovával etyl-2-brómizobutyrátom (Aldrich, 2,3 g, 1,7 ml, 0,012 mol), práškovým uhličitanom draselným (Aldrich, 2,2 g, 0,016 mol) a síranom horečnatým (0,6 g, 0,005 mol). Výsledná zmes sa miešala a zahrievala na
32084/B
252 teplotu 55 °C v sušiacej trubici cez noc. Ochladená reakčná zmes sa pridala do
HCI (5N, 70 ml) a extrahovala etylacetátom (2x). Skombinované organické vrstvy sa potom sušili nad síranom sodným a koncentrovali kvôli získaniu surového produktu. Čistenie okamžitou chromatografiou (gradient: 100 % hexán až 3 : 2 etylacetát: hexán) poskytlo požadovaný etylester.
C26H33N3O4 (MW = 451,6)
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 452,3.
Krok G:
Etylester z kroku F (0,8 g, 0,002 mol) sa rozpustil v metanole (12 ml) a pridal sa hydroxid sodný (2N, 3,0 ml, 0,006 mol). Výsledná zmes sa miešala pri teplote okolia cez noc. Reakčná zmes sa pridala do HCI (5N, 15 ml) a extrahovala etylacetátom (2x). Organické vrstvy sa skombinovali, sušili nad síranom sodným a koncentrovali kvôli získaniu surového produktu. Čistenie okamžitou chromatografiou (gradient: 100 % hexán až 1 : 1 etylacetát/hexán a potom 10 % metanol v etylacetáte) poskytlo požadovanú karboxylovú kyselinu vo forme bielej peny.
C24H29N3O4 (MW = 423,5)
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 424,3 (MH') = 422,1.
32084/B
253
Príklad 118
1,1-dimetyletylester kyseliny 2-(n-propylaminokarbonyl)-2-(4-metylfenylmetyl)hydrazínkarboxylovej
4-metylfenylmetylhydrazínkarboxylová kyselina, 1,1-dimetyletylester (5,02 g, 21,2 mmol) sa rozpustila v izopropanole (50 ml). Pridal sa propylizokyanát (2,71 g, 31,9 mmol) v jednej dávke striekačkou a roztok sa miešal pri teplote okolia počas 1 hodiny. Roztok sa koncentroval na číry žltý olej a čistil stĺpcovou chromatografiou (SiO2, 2 : 3 etylacetát : hexán) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bielej pevnej látky (5,58 g, 82 %).
Teplota topenia: 87,8 - 89,4 °C.
1H NMR (DMSO-de, 60 °C): δ 8,45 (s, 1H), 7,10 (d-d, 4H, J = 8,2 Hz), 6,21 (s, 1H), 4,43 (s, 1H), 3,01 (q, 2H, J = 6,4 Hz), 2,27 (s, 3H), 1,41 (sext., 2H, J = 7,3 Hz), 1,35 (s, 9H), 0,82 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
13C NMR (DMSO-de, 20 °C): δ 158,6, 155,1, 136,6, 135,5, 129,3, 129,0, 80,2, 51,0, 42,2, 28,6, 23,7, 21,4, 11,8.
Analýza pre Ci7H27N3O3:
Vypočítané: C 63,53 H 8,47 N 13,07
32084/B
254
N-propyl-1-(4-metylfenylmetyl)hydrazínkarboxamid, metánsulfonát
Do roztoku 2-(propylaminokarbonyl)-2-(4-metylfenylmetyl)hydrazínkarboxylovej kyseliny, 1,1-dimetyletylesteru (3,0204 g, 9,397 mmol) v dichlórmetáne (25 ml) sa pridala metánsulfónová kyselina (762 μΙ, 11,7 mmol) a zmes sa miešala počas 21 hodín. Zmes sa potom koncentrovala vo vákuu na olej a rekryštalizovala (etylacetát) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bielej pevnej látky (2,0639 g, 6,502 mmol, 69 %):
Teplota topenia: 108,5 -111,4 °C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 7,56 (s, 1H), 7,18 (s, 4H), 4,67 (s, 2H), 3,06 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,35 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 1,44 (m, 2H), 0,82 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
13C NMR (DMSO-d6): δ 157,7, 138,0, 132,5, 129,9, 128,8, 52,7, 42,7, 40,6,
23,3, 21,4, 11,9.
IR (CHCb): 3416, 3009, 2967, 2936, 2877, 1691, 1543 cm'1.
Analýza pre C12H19N3O . CH4O3S:
Vypočítané: C 49,19 H 7,30 N 13,24.
Nájdené: C 48,87 H 7,32 N 13,28.
32084/B
255
1-[(4-metoxyfenyl)butyryl]-2-(4-metylfenylmetyl)-4-propyl)semikarbazid
Do roztoku kyseliny 4-(4-metoxyfenyl)maslovej (2,0207 g, 10,42 mmol) a
N, N-dimetylformamidu (2 kvapky) v etylacetáte (25 ml) sa pridal po kvapkách v priebehu 5 minút oxalylchlorid (1,13 ml, 13,02 mmol). Výsledná zmes sa miešala počas 30 minút a potom koncentrovala vo vákuu kvôli odstráneniu prebytku oxalylchloridu. Výsledný olej sa znova rozpustil v etylacetáte (15 ml) a potom sa pridal v jednej dávke do roztoku metánsulfonátu N-propyl-2-(4metylfenylmetyl)hydrazínkarboxamidu (3,1578 g, 9,95 mmol) a pyridínu (2 ml, 24 mmol) v etylacetáte (10 ml) pri teplote 0 - 5 °C. Reakčná zmes sa miešala počas 1 hodiny pri teplote okolia, potom premývala 1N HCl (2 x 50 ml), nasýteným vodným NaHCCb (2 x 50 ml) a nasýteným vodným NaCl (25 ml). Organická vrstva sa sušila (MgSO4), filtrovala, koncentrovala a čistila silikagélovou chromatografiou (3 : 1 etylacetát: hexán) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bielej pevnej látky (3,76 g, 9,47 mmol, 95 %):
Teplota topenia: 86,5 - 88,2 °C.
1H NMR (DMSO-d6, 60 °C): δ 9,45 (s, 1H), 7,10 (m, 4H), 6,92 (AB, 4H, J = 8,0 Hz), 6,25 (s, 1H), 4,50 (s, 1H), 3,71 (2, 3H), 2,99 (m, 2H), 2,45 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 2,26 (s, 3H), 2,06 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,72 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,40 (m, 2H),
O, 81 (t, 3H, J = 8,0 Hz).
13C NMR (DMSO-de): δ 172,0, 158,2, 158,1, 136,7, 135,8, 134,1, 129,9, 129,4,
32084/B
256
128,9, 114,3, 55,6, 50,8, 42,3, 34,3, 33,4, 27,3, 23,7, 21,4, 11,9. IR (CHCI3): 3456, 2996, 2963, 2936, 2876, 1708, 1669 cm'1. Analýza pre C23H31N3O3: .
Vypočítané: C 69,49 H 7,86 N 10,57.
Nájdené: C 69,36 H 7,71 N 10,54.
5-[3-(4-metoxyfenyl)propyl]-2-(4-metylbenzyl)-4-propyl-2,4-dihydro[1,2,4]triazol3-ón
Do roztoku 1 -[(4-metoxyfenyl)butyryl]-2-(4-metylfenylmetyl)-4-propyl)semikarbazidu (1,24 g, 3,12 mmol) v etylacetáte (25 ml) sa pridala gáforsulfónová kyselina (0,80 g, 3,43 mmol) a výsledná zmes sa miešala pri teplote spätného toku počas 2 hodín. Organická vrstva sa premývala nasýteným vodným NaHCO3 (2 x 25 ml) a 1N HCI (2 x 25 ml), nasledoval nasýtený vodný NaCl (25 ml). Organická vrstva sa potom sušila (MgSO4), filtrovala a koncentrovala kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme oleja (1,14 g, 3,00 mmol, 96 %):
1H NMR (DMSO-d6): δ 7,10 (s, 4H), 7,06 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,81 (q, 2H, J = 5,0 Hz), 4,77 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,46 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,54 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,47 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,23 (s, 3H), 1,82 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 0,79 (t,
32084/B
257
3Η, J = 7,5 Hz).
13C NMR (DMSO-de): δ 158,2, 154,1, 146,8, 137,2, 135,1, 133,9, 129,9, 129,7,
128,1, 114,4, 55,6,48,3, 42,8, 34,0,28,1,24,8, 22,5,21,3, 11,5.
IR (CHCIs): 1691, 1513, 1465, 1247, 1225 cm’1.
Analýza pre C23H29N3O2:
Vypočítané: C 72,79 H 7,70 N 11,07.
Nájdené: C 72,82 H 7,87 N 11,11.
Príklad 119
5-[3-(4-hydroxyfenyl)propyl]-2-(4-metylbenzyl)-4-propyl-2,4-dihydro[1,2,4]triazol-3-ón
5-[3-(4-metoxyfenyl)propyl]-2-(4-metylbenzyl)-4-propyl-2,4dihydro[1,2,4]triazol-3-ón (0,770 g, 2,03 mmol) a prebytok hydrochloridu pyridínu sa spolu tavili počas 2 hodín za miešania pri teplote 180 °C. Po ochladení na teplotu okolia sa zmes zriedila v etylacetáte (50 ml) a vode (50 ml). Vodná vrstva sa extrahovala etylacetátom (2 x 25 ml). Skombinované organické látky sa premývali 5N HCl (50 ml), nasýteným vodným NaCl (25 ml),
32084/B
258 sušili (MgSCU), filtrovali a koncentrovali kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme žltého oleja (0,670 g, 1,83 mmol, 90 %).
1H NMR (DMSO-de): δ 9,13 (s, 1H), 7,10 (q, 4H, J = 3,0 Hz), 6,79 (AB, 4H, J =
8,5 Hz), 4,77 (s, 2H), 2,5 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,46 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,24 (s, 3H), 1,79 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 0,79 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
13C NMR (DMSO-de): δ 156,1, 154,1, 146,8, 137,2, 135,1, 132,1, 129,9, 129,7,
128,1, 115,7, 48,3, 42,8, 34,1, 28,2, 24,7, 22,5, 21,3, 11,5.
IR (CHCI3): 3007, 2937, 1690, 1515, 1463 cm'1.
Presná hmotnosť vypočítaná pre C22H28N3O2: 366,2182.
Nájdené: 366,2191.
Príklad 120
Etylester kyseliny 2-metyl-2-(4-{3-[1-(4-metylbenzyl)-5-oxo-4-propyl-4,5dihydro-1 H-[1,2,4]triazoI-3-yl]-propyl}fenoxy)propiónovej
Do zmesi etoxidu sodného (1,22 ml, 3,28 mmol) a etylacetátu (322 μΙ,
3,28 mmol) sa pridal 5-[3-(4-hydroxyfenyl)propyl]-2-(4-metylbenzyl)-4-propyl2,4-dihydro[1,2,4]triazol-3-ón (1,2 g, 3,28 mmol) v etanole (10 ml) a výsledná zmes sa miešala pri teplote spätného toku počas 1 hodiny. Potom sa pridal etyl-2-butylizobutyrát (1,08 ml, 7,38 mmol) a reakcia pokračovala pri teplote
32084/B
259 spätného toku počas 1 hodiny. Potom sa pridal po kvapkách etoxid sodný (1,22 ml, 3,28 mmol) v priebehu 5 minút a reakcia pokračovala pri teplote spätného toku počas 4,5 hodiny. Pridal sa dodatočný etoxid sodný (520 μΙ, 1,4 mmol) a etyl-2-butyl-izobutyrát (205 μΙ, 1,4 mmol) a reakcia pokračovala pri teplote spätného toku počas 4 hodín. Pridal sa dodatočný etoxid sodný (336 μΙ, 0,903 mmol) a etyl-2-butylizobutyrát (132 μΙ, 0,903 mmol) a reakcia pokračovala pri teplote spätného toku počas 3 hodín. Nakoniec sa pridal dodatočný etoxid sodný (200 μΙ, 0,54 mmol) a etyl-2-butylizobutyrát (100 μΙ, 0,133 mmol) a reakcia pokračovala pri teplote spätného toku počas 1,5 hodiny. Zmes sa nechala ochladiť sa na teplotu okolia a reakcia sa potom zastavila roztokom koncentrovaného HCI (1,5 g, 41 mmol) vo vode (50 ml). Výsledný roztok sa potom koncentroval vo vákuu, vybral v etylacetáte (100 ml) a vodná vrstva sa vyhodila. Organická vrstva sa premývala nasýteným vodným NaHCO3 (2 x 50 ml), nasledoval nasýtený vodný NaCl (2 x 25 ml). Organická vrstva sa sušila (MgSO4), filtrovala, koncentrovala a čistila silikagélovou chromatografiou (1 : 1 etylacetát : hexán) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme žltého oleja (990 mg, 2,06 mmol, 63 %):
1H NMR (DMSO-de): δ 7,10 (s, 4H), 6,87 (AB, 4H, J = 8,0 Hz), 4,77 (s, 2H),
4,14 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,46 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 2,54 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,47 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,24 (s, 3H), 1,82 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 1,47 (s, 6H), 1,14 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 0,79 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
13C NMR (DMSO-d6): 129,75, 129,66, 128,1
22,5,21,3, 14,5, 11,5.
δ 174,0, 154,1, 153,8, 146,7, 137,2, 135,6, 135,1,
119,6, 79,2, 61,6, 48,3, 42,8, 34,0, 27,8, 25,7, 24,8,
IR (CHCb): 3005, 2939, 2878, 1729, 1692, 1509 cm'1.
Analýza pre C28H37N3O4: Vypočítané: C 70,12 H 7,78
Nájdené: C 69,92 H 7,84
N 8,76.
N 8,77.
32084/B
260
Príklad 121
Do roztoku etylesteru kyseliny 2-metyl-2-(4-{3-[1-(4-metylbenzyl)-5-oxo4-propyl-4,5-dihydro-1 H-[1,2,4]triazol-3-yl]propyl}fenoxy)propiónovej (0,45 g, 0,938 mmol) v metanole (7 ml) sa pridával za miešania vodný 1N NaOH (2 ml, 2 mmol) pri teplote okolia počas 18 hodín. Reakčná zmes sa koncentrovala na tenký film a rozdelila medzi etylacetát (25 ml) a 1N HCl (25 ml). Organická vrstva sa premývala nasýteným vodným NaCl (25 ml), sušila (MgSO4), filtrovala a koncentrovala kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme žltej pevnej látky (0,400 g, 0,886 mmol, 94 %).
Teplota topenia: 94,0 - 96,5 °C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 12,92 (široký s, 1H), 7,10 (s, 4H), 6,88 (AB, 4H, J = 8,5 Hz), 4,77 (s, 2H), 3,46 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,54 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,48 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,82 (m, 2H), 1,52 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,46 (s, 6H), 0,79 (t, 3H, J = 8,0 Hz).
13C NMR (DMSO-de): δ 175,8, 154,1, 146,8, 137,2, 135,2, 135,1, 129,7, 128,1,
119,3, 79,0, 60,4, 48,3, 42,8, 34,0, 27,9, 25,7, 24,8, 22,5, 21,3, 14,8, 11,5.
IR (CHCb): 3007, 2939, 2878, 1692, 1573, 1508 cm'1.
Analýza pre C26H33N3O4:
32084/B
261
Vypočítané: C 69,16 H 7,37
Nájdené: C 68,90 H 7,55
N 9,31.
N 9,14.
Príklad 122
Kyselina 4-(4-hydroxyfenyl)maslová
OH
22-litrová 4-hrdlová banka sa vybavila kondenzátorom, prívodom dusíka, teplomerom a horným miešacím zariadením. Banka sa naplnila kyselinou 4-(4metoxyfenyl)maslovou (2 250 g, 11,58 mmol), nasledoval hydrochlorid pyridínu (5 360 g, 46,34 mmol, 4 ekviv.). Výsledná zmes dvoch pevných látok sa zahrievala pod dusíkovou atmosférou na teplotu 185 - 195 °C, za miešania, začínajúc pri teplote 50 °C. Obsah banky sa udržiaval na teplote 185 - 195 °C a postup reakcie sa monitoroval pomocou TLC (50/50 obj. hexán/etylacetát + 1 % obj. kyselina octová, panizaldehydové zafarbenie kvôli vizualizácii). Po dvoch hodinách TLC analýza indikovala úplné spotrebovanie východiskového materiálu. Zdroj tepla sa odstránil a zmes sa nechala ochladiť sa na 90 °C. Potom sa postupne pridali 5N HCI (2 900 ml, 14,47 mol, 1,25 ekviv.) a H2O (2 700 ml). Miešanie pokračovalo, kým teplota kadičky nedosiahla 35 °C. Zmes sa preniesla do 22-litrovej banky so spodným vývodom a zriedila tercbutylmetyléterom (MTBE, 6 000 ml). Vrstvy sa separovali a vodná časť sa znova extrahovala MTBE (3 x 4 000 ml). Organické časti sa skombinovali a spätne premývali 5N HCI (750 ml). Po sušení (Na2SO4) a filtráciou sa roztok koncentroval vo vákuu kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bielej pevnej látky (2 020 g, 96,7 %).
32084/B
262 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,70 (m, 2H), 2,15 (t, 2H), 2,45 (t, 2H), 3,33 (s, 1H), 6,65 (d, 2H), 6,95 (d, 2H).
13C NMR (DMSO-de): δ 26,5, 32,5, 33,5, 114,6, 129,0, 131,2, 155,3, 174,2.
Kyselina 4-[4-(1 -etoxykarbonyl-1 -metyletoxy)fenyl]maslová
OH
12-litrová 3-hrdlová banka sa vybavila horným, vzduchom poháňaným miešacím zariadením, kondenzátorom, prívodom dusíka, teplomerom/termočlánkom a zahrievacím zariadením. Banka sa naplnila etylacetátom (450 ml) a 21 % (hmotn.) etoxidom sodným v etanolovom roztoku (3 318 ml, 8,87 mol, 2 ekviv.). Výsledná zmes sa zahrievala na teplotu spätného toku pod dusíkovou atmosférou a udržiavala na teplote spätného toku počas 30 minút. Zmes sa potom nechala ochladiť mierne pod teplotu spätného toku a pridala sa kyselina 4-(4-hydroxyfenyl)maslová (800 g, 4,43 mol). Obsah banky sa znova zahrieval na teplotu spätného toku počas 30 minút, kedy sa pridal etyl-2-brómizobutyrát (EBIB, 1 954 ml, 13,32 mol, 3,0 ekviv.). Po 1 hodine zahrievania na teplotu spätného toku sa banka vybavila 2-litrovou dávkovacím lievikom, ktorá sa naplnila etoxidom sodným v etanolovom roztoku (1 660 ml, 4,43 mol, 1 ekviv.). Roztok etoxidu sodného sa pridal po kvapkách za zahrievania na teplotu spätného toku v priebehu 1 hodiny. Po dodatočných 30 minútach zahrievania na teplotu spätného toku HPLC analýza ukázala, že reakcia sa skončila. Zdroj tepla sa odstránil a obsah banky sa ochladil na teplotu 5 - 10 °C a potom preniesol do 22-litrovej banky so spodným vývodom.
32084/B
263
Za miešania sa reakcia zastavila zriedenou kyselinou fosforečnou (6 000 ml), zmes sa preniesla do 20-litrovej Buchiho banky a koncentrovala vo vákuu kvôli odstráneniu etanolu. Výsledná vodná zmes kryštálov a prebytku EBIB sa chladila v chladničke cez noc. Kryštály sa potom filtrovali a premývali vodou (2 000 ml). Pevné látky sa odstránili z lievika a vložili do 20-litrovej Buchiho banky vybavenej horným miešacím zariadením. Po adícii vody (2 000 ml) sa pevné látky miešali pri teplote okolia počas 30 minút, potom filtrovali a premývali heptánom (2 x 2 500 ml). Pevné látky sa potom umiestnili vo vákuovej peci a sušili pri teplote 45 °C kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme šedobielej pevnej látky (1 247 g, 95,5 %).
1H NMR (500 MHz, CDCb): δ 1,25 (t, 3H), 1,57 (s, 6H), 1,92 (m, 2H), 2,35 (t, 2H), 2,60 (t, 2H), 4,23 (q, 2H), 6,76 (d, 2H), 7,03 (d, 2H).
13C NMR (CDCb): δ 14,1, 25,4, 26,3, 33,3, 34,2, 61,4, 119,4, 129,1, 134,9,
153,7, 174,4, 179,7.
1,1-dimetyletylester kyseliny (4-metylbenzyl)hydrazínkarboxylovej
Do 10 galónového autoklávu z nerezovej ocele, obsahujúceho izopropanol (10 I) pod dusíkovou atmosférou sa vložil terc-butylkarbazát (1,25 kg, 9,46 mol), nasledoval izopropanol (2 I). Obsah autoklávu sa miešal a zahrieval na teplotu 35 °C počas 30 minút, potom sa pridal 4-metylbenzaldehyd (1,142 kg, 9,51 mol), nasledoval izopropanol (0,3 I). Obsah sa zahrieval na
32084/B
264 teplotu 45 °C a pridala sa kašovitá suspenzia 5 % Pd/C (0,3 kg) vo vode (0,3 I) a izopropanol (4 I), nasledovalo preplachovanie izopropanolom (2 x 1 I). Obsah sa hydrogenoval za tlaku 40 psig a teploty 45 °C počas 4 hodín, potom sa pridala druhá dávka 5 % Pd/C (0,3 kg) vo vode (0,3 I) a izopropanol (4 I), nasledovalo preplachovanie izopropanolom (2x1 I). Hydrogenácia pokračovala za tlaku 40 psig a teploty 45 °C počas 14 hodín, kedy sa určilo pomocou HPLC, že reakcia sa skončila. Obsah sa potom ochladil na teplotu 15 °C a filtroval a filtračný koláč sa prepláchol izopropanolom (15 I). Filtrát sa koncentroval vo vákuu kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (1,97 kg, 88,2 %) vo forme 33,8 % hmotn. roztoku v izopropanole.
1,1-dimetyletylester kyseliny 2-(aminokarbonyl)-2-(4-metylfenylmetyl)hydrazínkarboxylovej
H
22-litrová 4-hrdlová banka sa vybavila horným miešacím zariadením, chladiacim kúpeľom, teplomerovou sondou a 2-litrovým dávkovacím lievikom. Banka sa naplnila roztokom 1,1-dimetyletylesteru kyseliny (4metylbenzyl)hydrazínkarboxylovej v izopropanole (4 988 g, 31,73 % hmotn. roztok, 1 583 g, 6,70 mol). Do zriedeného roztoku sa pridal dodatočný izopropanol (3 130 ml) na celkový objem 8 933 ml. Trimetylsilylizokyanát (1 179 ml, 8,71 mol, 1,3 ekviv.) sa vložil do 2-litrového dávkovacieho lievika a pridal sa po kvapkách do miešaného reakčného roztoku v priebehu 45 minút, zatiaľ čo teplota sa udržiavala medzi 15 - 25 °C s použitím chladiaceho vodného kúpeľa.
32084/B
265
Postup reakcie sa monitoroval pomocou TLC (50/50 obj. hexán/etylacetát; 12; Rf (sm) = 0,6 Rf (prod) = 0,1). Po miešaní pri teplote okolia cez noc TLC indikovala, že reakcia sa v zásade skončila. Reakčná zmes sa spracovávala heptánom (7 800 ml), ochladila na teplotu 5 - 10 ’C a miešala počas 0,5 hodiny. Zmes sa filtrovala a koláč sa premýval heptánom (2 x 1 000 ml). Materiál sa sušil vo vákuovej peci pri teplote 30 - 35 °C kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bielej pevnej látky (1 423 g, 96 %).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,35 (s, 9H), 2,26 (s, 1H), 4,45 (br s, 2H), 6,06 (s, 2H), 7,10 (s, 4H), 8,88 (br s, 1H).
Analýza pre C14H21N3O3;
Vypočítané; C 60,20 H 7,58 N 15,04.
Nájdené; C 59,65 H 7,34 N 14,87.
1-(4-metylfenylmetyl)hydrazínkarboxamid, metánsulfonát
NH2‘CH3SO3H
22-litrová 4-hrdlová banka sa vybavila horným miešacím zariadením, zahrievacím/chladiacim kúpeľom, teplomerovou sondou, kondenzátorom a 500mililitrovým dávkovacím lievikom. Banka sa naplnila 1,1-dimetyletylesterom kyseliny 2-(aminokarbonyl)-2-(4-metylfenylmetyl)hydrazínkarboxylovej (1 100 g, 3,94 mol) a dichlórmetánom (12 I). Zmes sa zahriala na 30 - 35 °C kvôli úplnému rozpusteniu všetkých pevných látok, potom ochladila na teplotu 25 30 °C a pridala sa kyselina metánsulfónová (MsOH) (398 g, 4,14 mol)
32084/B
266 v priebehu 30 minút. Vodný kúpeľ sa nahradil zahrievacím zariadením a reakčný roztok sa zahrieval na teplotu spätného toku počas 12 - 20 hodín a monitoroval TLC analýzou (etylacetát 100 %, 12; Rf (sm) = 0,3 Rf (prod) = 0,1). Keď sa reakcia skončila, reakčná zmes sa zriedila heptánom (4 000 ml), ochladila na teplotu 10 - 20 °C a miešala počas 30 minút. Po filtrácii sa koláč premýval heptánom (2 x 1 000 ml) a sušil vo vákuu pri teplote 35 - 45 °C kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bielej pevnej látky (1 070 g, 98,6 %).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,35 (s, 9H), 2,26 (s, 1H), 4,45 (br s, 2H), 6,06 (s, 2H), 7,10 (s, 4H), 8,88 (br s, 1H).
Analýza pre CHH17N3O4S:
Vypočítané: C 43,62 H 6,22 N 15,26 S 11,64.
Nájdené: C 43,33 H 6,21 N 14,97.
Etylester kyseliny 2-(4-{3-[1-(4-metylfenylmetyl)-4-metyl-5-oxo-4,5-dihydro-1 H[1,2,4]triazol-3-yl]propyl}fenoxy)-2-metylpropiónovej
22-litrová 4-hrdlová banka sa vybavila teplomerom/termočlánkom, dávkovacím lievikom, horným miešacím zariadením, prívodom dusíka a chladiacim kúpeľom. Banka sa naplnila kyselinou 4-(4-(1-etoxykarbonyl-1metyletoxy)fenyl]maslovou (1 250 g, 4,247 mol), etylacetátom (11,250 ml) a DMF (16,4 ml) a výsledná zmes sa miešala kvôli rozpusteniu pevných látok. Po kvapkách sa pridal oxalylchlorid (426 ml, 4,88 mol, 1,15 ekviv.) do reakčnej
32084/B
267 zmesi v priebehu 45 minút, použitím vodného kúpeľa sa teplota udržiavala pod 30 °C. Reakčná zmes sa potom koncentrovala vo vákuu kvôli odstráneniu rozpúšťadla a prebytku oxalylchloridu kvôli získaniu surového chloridu kyseliny 4-(4-(1-etoxykarbonyl-1-metyletoxy)fenyl]maslovej. Oddelená 22-litrová 4hrdlová banka sa vybavila teplomerom/termočlánkom, dávkovacím lievikom, prívodom dusíka, horným miešacím zariadením a chladiacim kúpeľom. Banka sa naplnila metánsulfonátom 1-(4-metylfenylmetyl)hydrazínkarboxamidu (1 169 g, 4,247 mol, 1 ekviv.), etylacetátom (8 750 ml) a pyridínom (790 ml, 9,77 mol,
2,3 ekviv.). Obsah banky sa ochladil na teplotu 0 - 5 °C. V etylacetáte sa rozpustil surový chlorid kyseliny (1 000 ml) a pridával sa v priebehu 20 minút po kvapkách do zmesi obsahujúcej metánsulfonát 1-(4-metylfenylmetyl)hydrazínkarboxamidu, udržiavajúc teplotu nádoby pod 25 °C. Výsledná zmes sa miešala pri teplote okolia počas 1 hodiny, potom sa pridala (+)gáforsulfónová kyselina (1 973 g, 8,494 mol, 2 ekviv.). Obsah banky sa potom zahrieval na teplotu spätného toku počas 16 hodín. Reakčná zmes sa ochladila na 20 °C a preniesla do banky obsahujúcej 1N HCl (7 500 ml). Po miešaní sa vrstvy separovali a organická vrstva sa premývala nasýteným roztokom Na2CO3 (7 500 ml) a vodou (1 000 ml), potom sušila nad MgSO4. Etylacetátový roztok sa preniesol do 4-hrdlovej banky vybavenej kondenzátorom, prívodom dusíka, teplomerom/termočlánkom a zahrievacím zariadením. Banka sa naplnila živicou Amberlyst-15 (1 975 g) a zmes sa zahrievala na teplotu spätného toku počas 1 hodiny. Po ochladení na teplotu 20 °C sa materiál filtroval kvôli odstráneniu živice a živica sa premývala etylacetátom (2 x 2000 ml). Filtrát sa koncentroval vo vákuu kvôli získaniu svetlohnedej pevnej látky. Do surového materiálu sa pridal MTBE (5 000 ml) a zmes sa zahriala na 45 - 50 °C, kým sa všetky pevné látky nerozpustili. Za pomalého otáčania banky sa roztok ochladil a vtedy nastala kryštalizácia. Kašovitá suspenzia sa chladila na teplotu 0 - 5 °C počas 1 hodiny, filtrovala, prepláchla studeným MTBE (1 500 ml) a sušila vo vákuu pri teplote 45 °C kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bielej pevnej látky (1 027 g, 55,2 %).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,14 (t, 3H), 1,47 (s, 6H), 1,76 (m, 2H), 2,26 (t,
32084/B
268
2Η), 2,49 (t, 2H), 3,55 (s, 3H), 4,15 (q, 2H), 6,69 (d, 2H), 7,05 (d, 2H).
13C NMR (CDCI3): δ 14,0, 21,0, 25,3, 26,1, 28,1, 34,1, 48,3, 61,2, 79,0, 119,3,
127,8, 128,1, 129,0, 129,3, 133,2, 134,8, 137,5, 147,2, 148,3, 153,6, 155,8,
174,3.
2-[4-[3-[2,5-dihydro-1-[(4-metylfenyl)metyl]-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-3-yl]propyl]fenoxy]-2-metylpropánová kyselina
HO'
4-hrdlová banka sa vybavila horným miešacím zariadením a teplomerovou sondou. Banka sa naplnila etylesterom kyseliny 2-(4-{3-[1-(4metylfenylmetyl)-4-metyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]propyl}fenoxy)-2-metylpropiónovej (800 g, 1,828 mol) a toluénom (4 000 ml), nasledoval 1N NaOH (4 023 ml, 2,194 mol, 1,2 ekviv.). Výsledná zmes sa miešala pri teplote okolia počas 5 hodín. Zmes sa preniesla do 22-litrovej banky so spodným vývodom a vrstvy sa separovali. Vodná vrstva z vyššie uvedenej separácie vrstiev sa vložila do banky a okyslila na pH 2 koncentrovaným HCI (337 ml). Pridal sa etylacetát (8 000 ml) a zmes sa preniesla do 22-litrovej banky so spodným vývodom. Vrstvy sa separovali a organický roztok sa preniesol do 22-litrovej 3-hrdlovej banky vybavenej destilačnou hlavou a horným miešacím zariadením. Zmes sa koncentrovala destiláciou etylacetátu na približne 4000 ml a do reakčnej nádoby sa pridal čerstvý etylacetát (3 600
32084/B
269 ml). Destilácia pokračovala, kým sa nezískalo 3 600 ml destilátu. Zahrievanie sa zastavilo a zmes sa nechala pomaly ochladiť na 60 -65 °C, kedy sa naočkovali kryštály (0,8 g) požadovaného produktu. Obsah banky sa nechal pomaly ochladiť sa až do začiatku kryštalizácie (55 - 57 °C), potom sa zmes ochladila na teplotu 0 - 5 °C a miešala počas 1 hodiny. Produkt sa filtroval, premýval studeným etylacetátom a sušil vo vákuu pri teplote 55 °C kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bielej pevnej látky (713,6 g, 95,3 %).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,46 (s, 6H), 1,79 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,35 (t, 2H), 2,47 (t, 2H), 4,70 (s, 2H), 6,71 (d, 2H), 7,03 (d, 2H), 7,10 (m, 4H).
13C NMR (DMSO-d6): δ 20,6, 25,0, 25,5, 27,7 47,0, 78,3, 118,6, 127,4, 127,7,
128,9, 134,4, 134,5, 136,4, 145,9, 153,4, 154,3, 175,0.
Príklad 123
1,1-dimetyletylester kyseliny (3,5-difluórfenyl)metylénhydrazínkarboxylovej
F
F
Do roztoku terc-butylkarbazátu (4,99 g, 37,76 mmol) v etylacetáte (10 ml) sa pridal za miešania 3,5-difluórbenzaldehyd (5,50 g, 38,7 mmol), nasledoval hexán (50 ml). Nastala kryštalizácia a výsledná kašovitá suspenzia sa miešala pri teplote okolia počas 15 minút, potom ochladila na teplotu 0 °C a udržiavala na tejto teplote 45 minút. Pevné látky sa filtrovali, prepláchli studeným hexánom a sušili vo vákuu pri teplote 60 °C kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme pevnej látky (9,04 g, 93,3 %):
32084/B
270
Teplota topenia: 196,4 - 196,8 °C (dekompozícia).
1H NMR (DMSO-ds): δ 11,16 (brs, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,21 (t, 1H, J = 2,2 Hz), 1,45 (s, 9H).
13C NMR (DMSO-de): δ 163,3 (dd, J = 246,1, 13,5 Hz), 152,9, 141,2, 139,2 (t, J = 9,6 Hz), 109,9 (dd, J = 20,2, 5,8 Hz), 105,1 (t, J = 25,9 Hz), 80,5, 28,7.
IR (KBr mull): 3263, 2987, 1709, 1584, 1536 cm'1.
Časť sa rekryštalizovala (etylacetát) na analýzu.
Analýza pre C12Hi4F2N2O2:
Vypočítané: C 56,25 H 5,51 F 14,83 N 10,93.
Nájdené: C 56,11 H 5,49 N 10,86.
1,1-dimetyletylester kyseliny 2-(3,5-difluórfenylmetyl)hydrazínkarboxylovej
Do imínového substrátu (7,00 g, 27,3 mmol) a 5 % Pt/C (5,05 g) sa pridal tetrahydrofurán (70 ml) a výsledná suspenzia sa hydrogenovala pri teplote okolia a tlaku 50 psi. Po uplynutí 4 hodín sa pridala ďalšia dávka 5 % Pt/C (5,00
g) a hydrogenácia pokračovala počas 12 hodín. Obsah sa filtroval a koncentroval na olej, potom rekonštituoval v THF (70 ml) spolu s 5 % Pt/C (5,00
g) a hydrogenácia pokračovala 60 hodín pri teplote okolia a tlaku 50 psi. Obsah sa potom filtroval a koncentroval. SiO2 gélová chromatografia (20 % etylacetát v hexáne) poskytla zlúčeninu z názvu vo forme oleja (4,96 g, 19,2 mmol, 70 %).
32084/B
271
Ή NMR (DMSO-d6): δ 8,28 (br s, 1H), 7,03 (m, 3H), 5,03 (br s,1H), 3,88 (s, 2H), 1,35 (s, 9H).
13C NMR (DMSO-d6): δ 162,9 (dd, J = 243,6, 12,4 Hz), 144,9 (t, J = 9,6 Hz),
111,5 (d, J = 23,0 Hz), 102,5 (t, J = 25,9 Hz), 79,0, 53,9, 28,8.
IR (CHCb): 3444, 2982, 2933, 1712, 1628, 1597 cm’1.
HRMS vypočítané pre C^H^^Cb (M + H)+: 259,1258.
Nájdené: 259,1252.
2-(aminokarbonyl)-2-(3,5-difluórfenylmetyl)hydrazínkarboxylová kyselina, 1,1dimetyletylester
Do substrátu difluórbenzylhydrazínu (2,5649 g, 9,93 mmol) v izopropanole (20 ml) sa pri teplote okolia pridal v jednej dávke trimetylsilylizokyanát (1,808 g, 15,7 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote okolia počas 36 hodín, potom koncentrovala na pevnú látku. Za rekryštalizáciou (1 : 1 etylacetát: hexán) nasledovalo zriedenie hexánom (100 ml) kvôli uľahčeniu miešania a získala sa zlúčenina z názvu vo forme pevnej látky (2,84 g, 9,43 mmol, 95 %).
Teplota topenia: 128,7 - 129,9 °C.
1H NMR (DMSO-d6, 60 °C): δ 8,86 (br s, 1H), 6,97 (m, 3H), 6,00 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 1,36 (s, 9H).
32084/B
272 13C NMR (DMSO-d6): δ 162,7 (dd, J = 245,13 Hz), 159,5, 155,1, 143,7 (t, J = 9
Hz), 111,4 (d, J = 23 Hz), 102,8 (t, J = 26 Hz), 80,4, 51,4, 28,6.
IR (KBr mull): 3540, 3227, 3004, 2988, 1744, 1682 cm'1.
Analýza pre C13H17F2N3O3:
Vypočítané: C 51,82 H 5,69 N 13,95.
Nájdené: C 51,59 H 5,61 N 13,81.
Metánsulfonát 1 -(3,5-difluórfenylmetyl)hydrazínkarboxamidu
F
Do substrátu Boe semikarbazidu (1,81 g, 6,00 mmol) v tetrahydrofuráne (25 ml) sa pri teplote okolia pridala v jednej dávke kyselina metánsulfónová (0,725 g, 6,3 mmol, 1,05 ekviv.). Reakčná zmes sa miešala pri teplote okolia počas 24 hodín, potom zahrievala na teplotu spätného toku počas 22 hodín. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu okolia, filtrovala a filtračný koláč sa prepláchol dichlórmetánom. Pevné látky sa sušili vo vákuu cez noc pri teplote 60 °C kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme pevnej látky (1,32 g, 4,44 mmol, 74 %).
Teplota topenia: 138,4 - 139,5 °C (dekompozícia).
1H NMR (DMSO-d6, 60 °C): δ 7,94 (br s, 4H), 7,10 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 4,70, 4,06 (s, s, 2H celkovo, pár rotamérov), 2,48, 2,41 (s, s, 3H celkovo, pár rotamérov).
32084/B
273 13C NMR (DMSO-d6): 163,6 (dd, J = 246,13 Hz), 158,0, 140,9, 111,6 (dd, J =
20,6 Hz), 104,0 (t, J = 26 Hz), 52,1.
IR(KBrmull): 3411, 3281, 3211, 1706, 1685, 1457, 1209 cm'1.
HRMS vypočítané pre C8HgF2N3O (M + H+): 202,0792.
Nájdené: 202,0797.
1-[4-[4-(1-etoxykarbonyl-1-metyletoxy)fenyl]butyryl]-2-(3,5-difluórfenylmetyl)semikarbazid
Do kyseliny 4-[4-(1-etoxykarbonyl-1-metyletoxy)fenyl]maslovej (1,0072 g, 3,42 mmol) vetylacetáte (10 ml) sa pri teplote okolia pridal DMF (1 kvapka z pipety), nasledoval oxalylchlorid (0,728 g, 5,73 mmol) po kvapkách v priebehu 5 minút. Výsledný roztok sa miešal počas 30 minút pri teplote okolia, potom sa koncentroval na olej. Olej sa dvakrát rekonštituoval do toluénu (20 ml) a koncentroval na olej, potom rozpustil vetylacetáte (3 ml). Metánsulfonát 1-(3,5difluórfenylmetyl)hydrazín-karboxamidu (1,025 g, 3,45 mmol) sa suspendoval vetylacetáte (10 ml) pri teplote 0 °C, pridal sa pyridín (0,65 ml, 636 mg, 8,04 mmol). Potom sa po kvapkách v priebehu 15 minút pridával roztok chloridu kyseliny v etylacetáte a výsledná zmes sa miešala počas 30 minút pri teplote 0 °C. Zmes sa potom zriedila etylacetátom a premývala 1N HCI (2x), nasledoval nasýtený vodný NaCl. Zmes sa potom sušila (MgSO4), filtrovala a
32084/B
274 koncentrovala na olej, ktorý sa chromatografoval na silikagéli (etylacetát) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme pevnej látky (1,1436 g, 70 %).
Teplota topenia: 108,1 - 109,4 °C.
1H NMR (DMSO-d6, 60 °C): δ 9,73 (s, 1H), 7,00 (m, 5H), 6,70 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 6,03 (s, 2H), 4,54 (br s, 2H), 4,15 (q, 2H, J = 7 Hz), 2,45 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,48 (s, 6H), 1,17 (t, 3H, J = 7 Hz).
13C NMR (DMSO-de): 174,0, 172,0, 162,5 (dd, J = 244,13 Hz), 159,2, 153,8,
144.1, 135,8, 129,7, 119,4, 111,3 (d, J = 25 Hz), 102,8 (t, J = 26 Hz), 79,2,
51.1, 47,3, 34,3, 33,1,27,0, 25,7, 14,6.
IR (KBr): 3456, 3324, 1726, 1643, 1509, 1445 cm·1.
Analýza pre C24H29N3O5F2:
Vypočítané: C 60,37 H 6,12 N 8,80 F 7,96
Nájdené: C 60,48 H 6,28 N 8,67 F 7,75.
Etylester kyseliny 2-(4-(3-[1-(3,5-difluórbenzyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1 H-[1,2,4]triazol-3-yl]propyl)fenoxy)-2-metylpropiónovej
Do substrátu 1-[4-[4-(1-etoxykarbonyl-1-metyletoxy)fenyl]butyryl]-2-(3,4dichlórfenylmetyl)-4-(n-propyl)semikarbazidu (1,06 g, 2,26 mmol) a kyseliny
32084/B
275 gáforsulfónovej (0,5283 g, 2,27 mmol) sa pridal etylacetát (12 ml) a výsledný roztok sa zahrieval na teplotu spätného toku počas 22 hodín. Roztok sa zriedil etylacetátom, potom premýval nasýteným vodným NaHCO3, nasledoval nasýtený vodný NaCl. Roztok sa potom sušil (MgSO4), filtroval a koncentroval na olej, ktorý sa chromatografoval na silikagéli (1 : 1 etylacetát : hexán) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme oleja (0,3836 g, 37 %).
1H NMR (DMSO-de): δ 11,54 (s, 1H), 7,13 (t, 1H, J = 9,3 Hz), 7,04 (d, 2H, J =
8,5 Hz), 6,91 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 6,68 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 4,81 (s, 2H), 4,13 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 2,49 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,38 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,81 (m, 2H),
1,47 (s, 6H), 1,14 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
13C NMR (DMSO-d6): δ 174,0, 162,6 (dd, J = 245,13 Hz), 155,0, 153,8, 147,3,
142,9 (d, J = 9 Hz), 135,5, 129,8, 119,5, 111,1 (t, J = 26,6 Hz), 103,5 (t, J = 26 Hz), 79,2, 61,6, 47,1, 34,0, 28,3, 26,2, 25,7.
IR (CHCb): 3004, 1727, 1695, 1601, 1509, 1464 cm'1.
Analýza pre C24H27F2N3O4:
Vypočítané: C 62,74 H 5,92 N 9,14
Nájdené: C 62,65 H 5,99 N 8,98
Kyselina 2-(4-(3-[1-(3,5-difluórbenzyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1 H-[1,2,4]triazol-3-yl]propyl]fenoxy)-2-metylpropiónová
32084/B
276
Do substrátu, ktorým bol triazolón etylester (0,2971 g, 0,647 mmol) v metanole (3 ml) sa pri teplote okolia pridal 1N NaOH (2 ml, 2,0 mmol) a výsledná zmes sa miešala pri teplote okolia počas 16 hodín. Zmes sa potom okyslila pridaním 1N HCI a koncentrovala na olej, ktorý sa rozdelil medzi etylacetát (35 ml) a vodu (25 ml). Vrstvy sa separovali a organická fáza sa premývala nasýteným vodným NaCl, potom sušila (MgSO4), filtrovala a koncentrovala kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme oleja (0,2643 g, 95 %).
1H NMR (DMSO-de, 60 °C): δ 12,96 (br s, 1H), 11,54 (s, 1H), 7,13 (t, 1H, J = 9,5 Hz), 7,04 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 6,91 (d, 2H, J = 7 Hz), 6,72 (d, 2H, J = 8 Hz), 4,81 (s, 2H), 2,49 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,38 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,82 (m, 2H), 1,46 (s, 6H).
13C NMR (DMSO-de): δ 175,8, 163,0 (dd, J = 245,13 Hz), 155,0, 154,1, 147,3,
142,9, 135,0, 129,7, 119,2, 111,1 (m), 103,5 (t, J = 26 Hz), 78,9, 47,1, 34,0,
28,3, 26,2, 25,7.
IR (CHCI3): 3096, 3005, 2865, 1708, 1601, 1509, 1465, 1158, 1121 cm'1. Analýza pre C22H23F2N3O4:
Vypočítané: C 61,25 H 5,37 N 9,74
Nájdené: C 61,21 H 5,46 N 9,48.
Príklad 124
1,1-dimetyletylester kyseliny (3-metoxyfenyl)metylénhydrazínkarboxylovej /
32084/B
277
Do roztoku terc-butylkarbazátu (5,59 g, 42,3 mmol) v etylacetáte (15 ml) sa pridal za miešania m-anizaldehyd (5,17 ml, 5,76 g, 42,3 mmol). Pomaly sa pridal hexán (70 ml) a nastala kryštalizácia. Výsledná kašovitá suspenzia sa miešala pri teplote okolia počas 45 minút a potom ochladila na teplotu 0 °C. Kašovitá suspenzia sa miešala pri teplote 0 °C počas 60 minút, potom filtrovala a prepláchla studeným hexánom (20 ml) a sušila vo vákuu pri teplote 40 °C kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme pevnej látky (9,68 g, 91,4 %):
Teplota topenia: 135,6 -137,4 °C.
1H NMR (DMSO-de): δ 10,93 (s, 1H), 7,29 (t, 1 H, J = 8 Hz), 7,14 (d, 2H, J = 7 Hz), 6,92 (q, 1H, J = 7 Hz), 3,75 (s, 3H), 1,45 (s, 9H).
13C NMR (DMSO-d6): δ 160,2, 153,1, 143,7, 136,8, 130,5, 120,0, 116,2, 111,3,
80,1, 55,7, 28,7.
IR (KBr mull): 3360, 3010, 2982, 2838, 1510, 1487 cm’1.
Časť sa rekryštalizovala z etylacetátu a použila na elementárnu analýzu. Analýza pre C13H18N2O3:
Vypočítané: C 62,38 H 7,25 N 11,19.
Nájdené: C 62,34 H 7,46 N 11,19.
1,1-dimetyletylester kyseliny (3-metoxybenzyl)hydrazínkarboxylovej /
32084/B
278 (3-metoxyfenyl)metylénhydrazínkarboxylová kyselina, 1,1dimetyletylester (7,03 g, 28,1 mmol) a Pt/C (5 %, 5,07 g) sa suspendovali v THF (80 ml) a hydrogenovali pri teplote okolia a tlaku 50 psig počas 8 hodín.
Kašovitá suspenzia sa potom filtrovala cez celit a koncentrovala vo vákuu pri teplote 50 °C kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme oleja (6,68 g, 94,0 %).
1H NMR (DMSO-d6): δ 8,22 (s, 1H), 7,19 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 7 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 7 Hz), 3,84 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 1,37 (s, 9H).
13C NMR (DMSO-de): δ 159,9, 157,1, 141,1, 129,7, 121,1, 114,1, 113,1, 78,9,
55,5, 54,9, 28,9.
IR (CHCb): 3008, 2982, 2935, 1712 cm’1.
Presná hmotnosť: vypočítané pre C13H20N2O3: Na: 275,1372.
Nájdené: 275,1381.
1,1-dimetyletylester kyseliny 3-(aminokarbonyl)-2-(3-metoxyfenylmetyl)hydrazínkarboxylovej
1,1-dimetyletylester (3-metoxybenzyl)hydrazínkarboxylovej kyseliny (6,30 g, 25,0 mmol) sa rozpustil v izopropylalkohole (65 ml). Trimetylsilylizokyanát (4,73 g, 34,9 mmol) sa pridal striekačkou ako jedna dávka a roztok sa miešal
32084/B
279 pri teplote okolia počas 7 hodín. Kašovitá suspenzia sa ochladila na teplotu 0 °C, filtrovala a pevné látky sa prepláchli studeným izopropanolom. Pevné látky sa sušili vo vákuu pri teplote 40 °C kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bielej pevnej látky (4,71 g, 63,9 %). Filtrát sa koncentroval a čistil stĺpcovou chromatografiou (SiO2, EtOAc) kvôli získaniu dodatočnej zlúčeniny (0,91 g,
12,3 %). Tieto dve časti sa skombinovali kvôli získaniu 5,82 g (76,2 %) zlúčeniny z názvu.
Teplota topenia: 136,3 - 138,5 °C.
1H NMR (DMSO-de, 60 °C): δ 8,70 (s, 1H), 7,20 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,80 (m, 3H), 5,90 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 1,36 (s, 9H).
13C NMR (DMSO-de): δ 159,9, 159,6, 155,0, 140,2, 129,8, 120,9, 114,0, 113,2,
80,2, 55,6, 51,1,28,7.
IR (CHCb): 3003, 2984, 2938, 1745, 1680 cm'1.
Analýza pre C14H21N3O4:
Vypočítané: C 56,94 H 7,17 N 14,23.
Nájdené: 0 56,54 H 7,17 N 13,98.
Metánsulfonát 1-(3-metoxyfenylmetyl)hydrazínkarboxamidu
32084/B
280
3-(aminokarbonyl)-2-(3-metoxyfenylmetyl)hydrazínkarboxylová kyselina,
1,1-dimetyletylester (5,30 g, 17,9 mmol) sa rozpustila v dichlórmetáne (60 ml). V jednej dávke sa pridala metánsulfónová kyselina (1,93 g, 19,9 mmol) a roztok sa miešal pri teplote okolia cez noc. Výsledná kašovitá suspenzia sa ochladila na teplotu 0 °C, filtrovala a pevné látky sa prepláchli studeným dichlórmetánom. Pevné látky sa sušili vo vákuu pri teplote 40 °C kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bielej pevnej látky (5,05 g, 96,6 %).
Teplota topenia: 130,3 - 132,1 °C.
1H NMR (DMSO-de): δ 9,7 (široký s, 3H), 7,30 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,05 (široký s, 2H), 6,88 (s, 3H), 4,69 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,34 (s, 3H).
13C NMR (DMSO-de): δ 160,1, 158,2, 137,3, 130,5, 120,7, 114,3, 114,0, 55,7,
52,7, 40,4.
IR(KBrmull): 3186, 2939, 1719, 1707, 1168 cm'1.
Analýza pre C9H13N3O2:
Vypočítané: 0 41,23 H 5,88 N 14,42.
Nájdené: C40,86 H 5,92 N 14,61.
_[4_[4_(1 -etoxykarbonyl-1 -metyletoxy)fenyl]butyryl]-2-(3-metoxyfenylmetyl)semikarbazid
32084/B
281
Kyselina 4-[4-(1 -etoxykarbonyl-1 -metyletoxy)fenyl]maslová (4,86 g, 16,5 mmol) sa rozpustila v etylacetáte (40 ml). Do tohto roztoku sa po kvapkách v prítomnosti katalytického množstva N,N-dimetylformamidu (100 mg, 1,37 mmol) pridal oxalylchlorid (2,43 g, 19,14 mmol). Skončenie tvorby chloridu kyseliny sa overilo pomocou HPLC. Tento roztok sa potom pri teplote 0 °C pridal po kvapkách do suspenzie metánsulfonátu 1-(3metoxyfenylmetyl)hydrazínkarboxamidu (4,80 g, 16,5 mmol) a pyridínu (1,30 g,
16,5 mmol) v etylacetáte (55 ml). Po miešaní pri teplote 0 °C počas 6 hodín sa pridala ďalšia dávka pyridínu (1,30 g, 16,5 mmol) a roztok sa miešal pri teplote 0 °C počas 1 hodiny. Roztok sa zahrial na teplotu okolia a premýval 1N HCI (2 x 80 ml) a 5 % vodným NaHCO3 (2 x 80 ml). Organická vrstva sa sušila (MgSO4), filtrovala a koncentrovala na voskovitú pevnú látku. Pevné látky sa rekryštalizovali zo zmesi toluénu (17 ml) a heptánu (7 ml) pri teplote 60 °C, ochladili na teplotu 0 °C a filtrovali. Pevné látky sa sušili vo vákuu pri teplote 40 °C kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bielej pevnej látky (5,05 g, 65 %).
Teplota topenia: 91,9 - 93,4 °C.
1H NMR (DMSO-ds, 60 °C): δ 9,60 (s, 1H), 7,19 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,00 (d, 2H),
6,80 (m, 3H), 6,71 (d, 2H, J = 8 Hz), 5,92 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,15 (q, J = 7 Hz), 3,71 (s, 3H), 2,45 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,07 (t 2H, J = 7 Hz), 1,73 (kvint, 2H, J = 7 Hz), 1,48 (s, 6H), 1,17 (t, 3H, J = 7 Hz).
13C NMR (DMSO-de): δ 174,0, 171,9, 159,9, 159,3
153,7, 140,5, 135,9, 129,9,
129,7, 120,9, 119,4, 114,1, 113,1, 79,2, 61,6,
14,6.
55,5, 50,9, 34,3, 33,4, 27,2, 25,7,
IR (KBr mull): 3450, 3320, 3275, 3202, 2997, 2940, 1730, 1646, 1511 cm'1.
Analýza pre C25H33N3O6: Vypočítané: C 63,68 Nájdené: C 63,49
H 7,05 N 8,91
H 7,02 N 8,99
32084/B
282
Etylester kyseliny 2-(4-{3-[1-(3-metoxybenzyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1 H[1,2,4]triazol-3-yl]-propyl}fenoxy)-2-metylpropiónovej
-[4-[4-( 1 -etoxykarbonyl-1 -metyletoxy)fenyljbutyryl]-2-(3-metoxyfenylmetyl)semikarbazid (4,08 g, 8,65 mmol) sa rozpustil v etylacetáte (7,5 ml). V jednej dávke sa pridala gáforsulfónová kyselina (2,21 g, 9,51 mmol) a roztok sa zahrieval na teplotu spätného toku cez noc. Roztok sa ochladil na teplotu okolia a premýval nasýteným vodným NaHCO3 (2 x 40 ml), nasledoval 1N HCl (2 x 40 ml). Organická zložka sa koncentrovala na olej, ktorý sa znova rozpustil v etylacetáte (40 ml). Pridala sa živica Amberlyst-15 (4,41 g) a zmes sa zahrievala na teplotu 50 °C a miešala počas 4 hodín. Zmes sa potom ochladila na teplotu okolia, filtrovala, koncentrovala a čistila stĺpcovou chromatografiou (S1O2, 9 : 1 etylacetát : hexán) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme oleja (1,93 g, 49,2%).
Ή NMR (DMSO-d6): δ 11,47 (s, 1H), 7,22 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,04 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 2 Hz), 6,76 (m, 2H), 6,68 (d, 2H, J = 2 Hz), 4,73 (s, 2H), 4,13 (q, 2H, J = 7 Hz), 3,69 (s, 3H), 2,48 (t, 2H, J = 8 Hz), 2,36 (t, 2H, J = 8 Hz),
1,80 (kvínt, 2H, J = 7 Hz), 1,47 (s, 6H), 1,14 (t, 3H, J = 7 Hz).
13C NMR (DMSO-de): δ 174,0, 160,0, 155,0, 153,8, 146,7, 139,8, 135,5, 130,2,
14,6.
32084/B
283
IR (CHCIs): 2940, 1692, 1508, 1467 cm'1.
Analýza pre C25H31N3O5:
Vypočítané: C 66,21 H 6,89 N 9,26
Nájdené: C 66,29 H 6,75 N 9,19
Kyselina 2-(4-{3-[1-(3-metoxybenzyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]propyl}fenoxy)-2-metylpropiónová
Etylester kyseliny 2-(4-{3-[1-(3-metoxybenzyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1 H[1,2,4]triazol-3-yl]propyl}fenoxy)-2-metylpropiónovej (1,55 g, 3,42 mmol) sa rozpustil v zmesi etanolu (7,5 ml) a vody (7,5 ml). Pevný hydroxid sodný (0,36 g, 8,73 mmol) sa pridal v jednej dávke a roztok sa zahrial na teplotu 70 °C a miešal počas 1 hodiny. Roztok sa ochladil na teplotu okolia a pH sa upravilo na 7 pomocou 6N HCl. Roztok sa koncentroval na olej, ktorý sa rozdelil medzi 1N HCl (10 ml) a etylacetát (15 ml). Vodná vrstva sa potom znova extrahovala etylacetátom (15 ml) a skombinované organické vrstvy sa sušili (MgSO4), filtrovali a koncentrovali vo vákuu pri teplote 50 °C kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme oleja (1,41 g, 97,0 %).
1H NMR (DMSO-de): δ 13,0 (široký s, 1H), 11,47 (s, 1H), 7,23 (t, 1H, J = 8 Hz),
32084/B
284
7,03 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 2 Hz), 6,75 (m, 5H), 4,73 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,35 (široký s, 1H), 2,48 (t, 2H, J = 8 Hz), 2,36 (t, 2H, J = 8 Hz), 1,80 (kvínt, 2H, J = 7 Hz), 1,46 (s, 6H).
C NMR (DMSO-de, 20 °C): δ 175,8, 160,0, 155,0, 154,1, 146,8, 139,8, 135,0,
130,3, 129,7, 120,1, 119,1, 113,8, 113,2, 78,9, 55,6, 47,8, 40,6, 40,5, 34,0,
28,4, 27,5, 26,2, 25,7.
IR (CHCfe): 1707, 1603, 1509, 1159 cm’1.
Analýza pre C23H27N3O5:
Vypočítané: C 64,93 H 6,40
N 9,88
Nájdené: C 65,02 H 6,65
N 9,57.
Príklad 125
1,1-dimetyletylester kyseliny (3,4-dichlórfenyl)metylénhydrazínkarboxylovej
Do roztoku terc-butylkarbazátu (4,99 g, 37,76 mmol) v etylacetáte (10 ml) sa pridal za intenzívneho miešania roztok 3,4-dichlórbenzaldehydu (6,77 g,
38,6 mmol) v etylacetáte (10 ml), nasledoval hexán (40 ml). Nastala kryštalizácia a výsledná kašovitá suspenzia sa miešala pri teplote okolia počas 15 minút, potom ochladila na teplotu 0 °C a udržiavala za tejto teploty počas 45 minút. Pevné látky sa filtrovali, prepláchli studeným hexánom a sušili vo vákuu pri teplote 60 °C kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme pevnej látky (10,10
32084/B
285
g. 92,4 %):
Teplota topenia: 173,8 - 174,4 °C (dekompozícia).
1H NMR (DMSO-de): δ 11,16 (br s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,62 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,55 (m, 1H), 1,44 (s, 9H).
13C NMR (DMSO-de): δ 152,9, 141,1, 136,1, 132,3, 132,1, 131,6, 128,6, 127,0,
80,4, 28,7.
IR (KBr mull): 3358, 3010, 2983, 1736, 1508, 1475 cm'1.
Časť sa rekryštalizovala (etylacetát) na analýzu.
Analýza pre 0ΐ2Η14012Ν2Ο2:
Vypočítané: C 49,84 H 4,88 Cl 24,52 N 9,69.
Nájdené: C 49,59 H 4,71 Cl 24,43 N 9,57.
1,1-dimetyletylester kyseliny 2-(3,4-dichlórfenyImetyl)hydrazínkarboxylovej
Do substrátu tvoreného imínom (2,90 g, 10,03 mmol) a 5 % Pt/S/C (4,31 g 55 % vlhkého katalyzátora, 1,94 g) sa pridal tetrahydrofurán (30 ml) a výsledná kašovitá suspenzia sa hydrogenovala za tlaku 50 psi vodíka pri teplote okolia počas 16 hodín. Kašovitá suspenzia sa filtrovala a filtrát sa koncentroval na olej, ktorý sa chromatografoval na silikagéli (gradient hexán až 15 % etylacetát v hexáne) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme oleja (2,56 g,8,79 mmol, 88 %).
32084/B
286 1H NMR (DMSO-d6, 60 °C): δ 8,05 (br s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,52 (dd, 1H, J = 7,5,
1,5 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 3,87 (s, 2H), 1,36 (s, 9H).
13C NMR (DMSO-d6): δ 157,0, 141,0, 131,4, 130,8, 129,8, 129,3, 79,1, 53,6, 28,8.
IR (CHCIa): 3443, 2983, 1713, 1472, 1455, 1369 cm'1.
Analýza pre Ci2H16Ci2N2O2:
Vypočítané: C 49,50 H 5,54 N 9,62
Nájdené: C 49,82 H 5,39 N 9,50.
1,1-dimetyletylester kyseliny 2-(propylaminokarbonyl)-2-(3,4-dichlórfenylmetyl)hydrazínkarboxylovej
Do substrátu, tvoreného hydrazidom (2,30 g, 7,90 mmol) v izopropanole (25 ml) sa pri teplote okolia pridal propylizokyanát (0,89 ml, 0,808 g, 9,50 mmol). Po miešaní počas 30 minút sa roztok koncentroval na olej a chromatografoval na silikagéli (40 % etylacetát v hexáne) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme oleja (2,63 g, 88 %).
1H NMR (DMSO-ds, 60 °C): δ 8,72 (br s, 1H), 7,52 (dd, 1H, J = 8,0, 2,0 Hz), 7,48 (s, 1H), 7,24 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,39 (br s, 1H), 4,50 (br s, 2H), 3,13 (m, 2H), 1,41 (m, 2H), 1,35 (s, 9H), 0,82 (m, 3H).
13C NMR (DMSO-d6): δ 158,4, 155,1, 140,1, 131,3, 130,9, 130,1, 129,3, 80,4,
32084/B
287
51,2, 28,6, 23,7, 11,8.
IR (CHCI3): 3454, 3007, 2971,2936, 2876, 1743, 1671, 1524 cm’1. Analýza pre C16H23Cl2N3O3:
Vypočítané: C 51,07 H 6,16 N 11,17.
Nájdené: C 51,01 H 6,09 N 11,15.
Metánsulfonát N-propyl-1-(3,4-dichlórfenylmetyl)hydrazínkarboxamidu
Do substrátu tvoreného BOC semikarbazidom (2,15 g, 5,71 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) sa pri teplote okolia v jednej dávke pridala kyselina metánsulfónová (0,39 ml, 0,578 g, 6,01 mmol). Výsledný roztok sa miešal pri teplote okolia počas 16 hodín, potom zahrieval na teplotu spätného toku počas 16 hodín. Roztok sa ochladil a koncentroval na penu, ktorá sa rozotrela stercbutylmetyléterom kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme pevnej látky (2,03 g, 5,53 mmol, 95 %). Časť sa rekryštalizovala (etylacetát/etanol) kvôli analýze. Teplota topenia: 134,6 - 135,5 °C.
1H NMR (DMSO-de, 60 °C): δ 8,35 (br s, 4H), 7,60 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,27 (dd, 1H, J = 8,5, 2,0 Hz), 4,66 (s, 2H), 3,06 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,42 (s, 3H), 1,45 (m, 2H), 0,83 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
13C NMR (DMSO-d6): δ 157,6, 137,4, 131,8, 131,4, 131,2, 130,8, 129,1, 52,0,
42,7,40,4, 23,3, 11,9.
32084/B
288
IR (KBr mull): 3385, 2958, 2933, 2874, 1687, 1525, 1189 cm'1. Analýza pre CuHísC^NsO . CH4O3S:
Vypočítané: C 38,72 H 5,14
Nájdené: C 38,76 H 5,14
N 11,29. N 11,26.
-[4-[4-(1 -etoxykarbonyl-1 -metyletoxy)fenyl]butyryl]-2-(3,4-dichlórfenylmetyl)-4(propyl)semikarbazid
Do kyseliny 4-[4-(1-etoxykarbonyl-1-metyletoxy)fenyl]maslovej (1,005 g, 3,41 mmol) vetylacetáte (10 ml) sa pri teplote okolia pridal DMF (1 kvapka z pipety), nasledoval po kvapkách oxalylchlorid (0,4 ml, 0,582 g, 4,58 mmol) v priebehu 3 minút. Výsledný roztok sa miešal počas 30 minút pri teplote okolia, potom sa koncentroval na olej. Olej sa dvakrát rekonštituoval do toluénu (20 ml) a koncentroval na olej, potom rozpustil v etylacetáte (3 ml). Metánsulfonát Npropyl-1-(3,4-dichlórfenylmetyl)hydrazínu (1,1458 g, 3,08 mmol) sa suspendoval vetylacetáte (10 ml) pri teplote 0 °C a pridal sa pyridín (0,65 ml, 636 mg, 8,04 mmol). Potom sa po kvapkách v priebehu 2 minút pridal roztok chloridu kyseliny vetylacetáte a výsledná zmes sa miešala počas 15 minút pri teplote 0 °C. Zmes sa potom zriedila etylacetátom a premývala 1N HCl (2x), nasledoval nasýtený vodný NaCI. Zmes sa potom sušila (MgSO4), filtrovala a koncentrovala na olej, ktorý sa chromatografoval na silikagéli (3 : 2 etylacetát :
32084/B
289 hexán) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme oleja (1,4397 g, 85 %).
1H NMR (DMSO-d6, 60 °C): δ 9,61 (s, 1H), 7,50 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,23 (dd, 1H, J = 8,2 Hz), 7,01 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,71 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,41 (br m, 1H), 4,53 (br s, 2H), 4,15 (q, 2H, J = 7 Hz), 3,00 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 2,09 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,74 (m, 2H), 1,48 (s, 6H), 1,40 (m, 2H), 0,81 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
13C NMR (DMSO-d6): δ 174,0, 172,1, 158,1, 153,8, 140,4, 135,8, 131,4, 130,9,
130,6, 130,1, 129,7, 129,1, 119,5, 79,2, 61,6, 50,9, 42,3, 34,4, 33,5, 27,1, 25,7,
23,7,14,6,11,9.
IR (CHCb): 3457, 3008, 2876, 1727, 1673, 1509 cm'1. Analýza pre Ο27Η35ΟΙ12Ν3Ο5:
Vypočítané: C 58,70 H 6,39 N 7,61
Nájdené: C 58,60 H 6,49 N 7,67.
1-[4_[4-(1-karboxy-1-metyletoxy)fenyl]butyryl]-2-(3,4-dichlórfenylmetyl)-4(propyl)semikarbazid
Do substrátu tvoreného 1 -(4-(4-(1 -etoxykarbonyl-1-metyletoxy)fenyl]butyryl]-2-(3,4-dichlórfenylmetyl)-4-(propyl)semikarbazidom (0,609 g, 1,10 mmol) v metanole (5 ml) sa pri teplote okolia pridal 1N NaOH (2,0 ml, 2,0
32084/B
290 mmol) a výsledný roztok sa miešal počas 16 hodín. Roztok sa potom koncentroval na olej a rozdelil medzi etylacetát a 1N HCl. Organická fáza sa potom premývala nasýteným vodným NaCl, sušila (MgSO4), filtrovala a koncentrovala kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme amorfnej pevnej látky (0,5563 g, 1,06 mmol, 96 %).
1H NMR (DMSO-de, 60 °C): δ 9,61 (s, 1H), 7,50 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,23 (dd, 1H, J = 8,15 Hz), 7,01 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,75 (d, 2H, J =
8.5 Hz), 6,40 (br m, 1H), 4,53 (br s, 2H), 2,99 (q, 2H, J = 6,5 Hz), 2,46 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,09 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,74 (m, 2H), 1,47 (s, 6H), 1,40 (q, 2H, J =
7.5 Hz), 0,81 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
13C NMR (DMSO-d6): δ 175,8, 172,1, 158,1, 154,1, 140,4, 135,3, 131,5, 130,9,
130,6, 130,1, 129,6, 129,1, 119,1, 78,9, 50,9, 42,3, 40,7, 34,4, 33,5, 27,1, 25,7,
23,7, 11,9.
IR (CHCI3): 3379, 3291,2960, 2915, 1719, 1671, 1618, 1542, 1508 cm'1. Analýza pre C25H31CI2N3O5:
Vypočítané: C 57,26 H 5,96 N 8,01
Nájdené: C 57,15 H 5,89 N 7,94.
Kyselina 2-(4-{3-[1-(3,4-dichlórbenzyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1 H-[1,2,4]triazol-3yl]propyl}fenoxy)-2-metylpropiónová
32084/B
291
Do substrátu tvoreného 1-[4-[4-(1-karboxy-1-metyletoxy)fenyl]butyryl]-2(3,4-dichlórfenylmetyl)-4-(propyl)semikarbazidom (0,3658 g, 0,697 mmol) a kyselinou gáforsulfónovou (0,1658 g, 0,714 mmol) sa pridal toluén (10 ml) a výsledný roztok sa zahrieval na teplotu 90 °C počas 1 hodiny. Roztok sa koncentroval na olej a chromatografoval na silikagéli (7 : 3 etylacetát : hexán) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme oleja (0,2397 g, 0,473 mmol, 68 %).
1H NMR (DMSO-de): δ 12,95 (br s, 1H), 7,58 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,46 (d, 1H, J =
1,5 Hz), 7,19 (dd, 1H, J = 8,15 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,72 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 4,85 (s, 2H), 3,47 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,54 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,83 (m, 2H), 1,52 (q, 2H, J = 7 Hz), 1,45 (s, 6H), 0,79 (t, 3H, J = 7 Hz).
C NMR (DMSO-d6): δ 175,8, 154,1, 147,3, 139,2, 135,2, 131,7, 131,5, 130,8,
130,1, 129,7, 128,4, 119,3, 79,0, 47,3, 42,9, 34,0, 27,8, 25,7, 24,8, 22,5, 11,5.
IR (CHCI3): 3028, 3005, 2939, 2878, 1696, 1574, 1509, 1472 cm'1. Analýza pre C25H29CI2N3O4:
Vypočítané: C 59,29 H 5,77 N 8,30
Nájdené: C 59,33 H 5,63 N 8,10.
Etylester kyseliny 2-(4-{3-[1-(3,4-dichlórbenzyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1 H[1,2,4]triazol-3-yl]propyl}enoxy)-2-metylpropiónovej
32084/B
292
Do substrátu tvoreného 1-[4-[4-(1-etoxykarbonyl-1-metyletoxy)fenyl]butyryl]-2-(3,4-dichlórfenylmetyl)-4-(propyl)semikarbazidom (0,4976 g, 0,901 mmol) a kyselinou gáforsulfónovou (0,2078 g, 0,895 mmol) sa pridal etylacetát (10 ml) a výsledný roztok sa zahrieval na teplotu spätného toku počas 12 hodín. Roztok sa zriedil etylacetátom, potom premýval nasýteným vodným NaHCCb, nasledoval nasýtený vodný NaCl. Roztok sa potom sušil (MgSO4), filtroval a koncentroval kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme oleja (0,4532 g, 0,848 mmol, 94 %).
1H NMR (DMSO-de): δ 7,59 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,19 (dd, 1H, J = 8,52 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,69 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 4,85 (s, 2H), 4,13 (q, 2H, J = 7 Hz), 3,48 (t, 2H, J = 8 Hz), 2,55 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,83 (m, 2H), 1,52 (q, 2H, J = 7 Hz), 1,47 (s, 6H), 1,14 (t, 3H, J = 7 Hz), 0,79 (t, 3H, J = 7
Hz).
13C NMR (DMSO-de): δ 174,0, 154,1, 153,8, 147,3, 139,2, 135,6, 131,7, 131,5,
22,4, 14,6, 11,5.
IR (CHCI3): 3003, 2939, 1728, 1696, 1509 cm'1.
HRMS vypočítané pre C27H34C12N3O4 (M + H)+: 524,1926.
Nájdené: 534,1935.
Kyselina 2-(4-{3-[1-(3,4-dichlórbenzyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3yl]propyl}fenoxy)-2-metylpropiónová
HO'
32084/B
293
Do substrátu tvoreného triazolón etylesterom (0,3879 g, 0,726 mmol) v metanole (5 ml) sa pri teplote okolia pridal hydroxid sodný (2,0 ml, 2,0 M roztok, 2,0 mmol) a výsledná zmes sa miešala pri teplote okolia počas 16 hodín. Zmes sa potom koncentrovala na olej a rozdelila medzi etylacetát a 1N HCI. Organická fáza sa premývala nasýteným vodným NaCl, sušila (MgSO4), filtrovala a koncentrovala kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (0,336 g, 0,646 mmol, 89 %) vo forme oleja.
Príklad 126
1,1-dimetyletylester kyseliny fenylmetylénhydrazínkarboxylovej
Do roztoku terc-butylkarbazátu (5,62 g, 42,5 mmol) v etylacetáte (15 ml) sa pridal za miešania benzaldehyd (4,51 g, 42,5 mmol). Nastala kryštalizácia a výsledná kašovitá suspenzia sa miešala pri teplote okolia počas 45 minút. Pridal sa hexán (70 ml) a kašovitá suspenzia sa ochladila na teplotu 0 °C. Kašovitá suspenzia sa miešala pri teplote 0 °C počas 60 minút, potom filtrovala a prepláchla studeným hexánom (20 ml) a sušila vo vákuu pri teplote 40 °C kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme pevnej látky (8,34 g, 89,0 %):
Teplota topenia: 184,1 - 184,9 °C.
1H NMR (DMSO-de): δ 10,91 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,58 (d, 2H, J = 3 Hz), 7,39
32084/B
294 (m, 3H), 1,45 (s, 9H).
13,
C NMR (DMSO-dg): δ 153,0, 143,8, 135,3, 130,0, 129,4, 127,2, 80,1, 28,8.
IR(KBrmull): 2983, 1735, 1511, 1157 cm'1.
Časť sa rekryštalizovala (etylacetát) na analýzu.
Analýza pre Ci2Hi6N2O2:
Vypočítané: C 65,43 H 7,32 N 12,72.
Nájdené: C 65,16 H 7,43 N 12,62.
1,1-dimetyletylester kyseliny fenylmetylhydrazínkarboxylovej
Fenylmetylénhydrazínkarboxylová kyselina, 1,1-dimetyletylester (7,00 g, 31,8 mmol) a 5 % Pt/C (5,32 g) sa suspendovali v THF (70 ml) a hydrogenovali (50 psig) pri teplote okolia počas 3 hodín. Kašovitá suspenzia sa potom filtrovala cez celit kvôli odstráneniu katalyzátora a koncentrovala vo vákuu pri teplote 50 °C kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme číreho oleja (6,36 g, 90,0 %).
1H NMR (DMSO-d6): δ 8,23 (s, 1H), 7,29 (m, 4H), 7,20 (m, 1H), 4,62 (br s, 1H), 3,85 (s, 2H), 1,37 (s, 9H).
13C NMR (DMSO-d6): δ 157,1, 139,4, 129,1, 128,7, 127,4, 79,0, 55,1, 28,9.
IR (CHCb): 2982, 1712, 1454, 1273, 1159 cm'1.
32084/B
295
Presná hmotnosť: vypočítané pre C-12H21N2O2'. 245,1266.
Nájdené: 245,1273.
1,1-dimetyletylester kyseliny 2-(propylaminokarbonyl)-2-(fenylmetyl)hydrazínkarboxylovej
Do roztoku 1,1-dimetyletylesteru kyseliny fenylmetylhydrazínkarboxylovej (2,54 g, 11,4 mmol) v izopropanole (25 ml) sa pridal propylizokyanát (1,51 g, 17,6 mmol) a roztok sa miešal pri teplote okolia počas 1 hodiny. Roztok sa koncentroval na bielu pevnú látku. Táto pevná látka sa rozpustila v etylacetáte (25 ml) a premývala vodou (25 ml) a 10 % vodným NaCl (25 ml), sušila (MgSO4), filtrovala a koncentrovala na šedobielu pevnú látku. Tá sa potom rekryštalizovala (2 : 3 etylacetát : hexán) a sušila vo vákuu kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bielej pevnej látky (2,53 g, 72,1 %).
Teplota topenia: 122,8 - 124,5 °C.
1H NMR (DMSO-de, 60 °C): δ 8,58 (s, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,23 (m, 3H), 6,26 (s, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,02 (q, 2H, J = 7 Hz), 1,41 (kvint, 2H, J = 7 Hz), 1,35 (s, 9H), 0,83 (t, J = 7 Hz).
13C NMR (DMSO-d6): δ 158,6, 155,0, 138,7, 128,9, 128,8, 127,6, 80,2, 51,5,
42,3, 28,6, 23,7, 11,8.
32084/B
296
IR (CHCI3): 3007, 1745, 1665, 1523 cm'1.
Analýza pre C16H25N3O3:
Vypočítané: C 62,52 H 8,20 N 13,67.
Nájdené: C 62,28 H 8,14 N 13,51.
Metánsulfonát N-propyl-1-fenylmetylhydrazínkarboxamidu
1,1-dimetyletylester kyseliny 2-(propylaminokarbonyl)-2-(fenylmetyl) hydrazín-karboxylovej (2,33 g, 7,58 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (25 ml). V jednej dávke sa pridala metánsulfónová kyselina (615 ml, 9,48 mmol) a roztok sa miešal pri teplote okolia cez noc. Roztok sa zahrieval na teplotu spätného toku počas 8 hodín, potom koncentroval kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme surovej bielej pevnej látky (2,47 g, 107 %).
Teplota topenia: 78,1 - 82,9 °C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 9,7 (br s, 3H), 7,61 (br s, 1H), 7,38 (t, 1 H, J = 8 Hz), 7,32 (m, 4H), 4,74 (s, 2H), 3,07 (t, 2H, J = 8 Hz), 2,38 (s, 3H), 1,43 (kvint, 2H, J = 8 Hz), 0,81 (t, 3H, J = 8 Hz).
13C NMR (DMSO-d6): δ 157,5, 135,6, 129,3, 128,7, 128,6, 52,8, 42,7, 40,3,
23,3, 11,9.
IR (CHCI3): 3009, 1691, 1543, 1196 cm’1.
32084/B
297
Presná hmotnosť vypočítaná pre CnH^NsO: 208,1450. Nájdené: 208,1462.
-[4-[4-(1 -etoxykarbonyl-1 -metyletoxy)fenyl]butyryl]-2-fenylmetyl-4(propyl)semikarbazid
Kyselina 4-[4-(1 -etoxykarbonyl-1 -metyletoxy)fenyl]maslová (1,50 g, 5,04 mmol) sa rozpustila vetylacetáte (10 ml). Do tohto roztoku sa po kvapkách v prítomnosti katalytického množstva N,N-dimetylformamidu (30,1 μΙ, 0,41 mmol) pridal oxalylchlorid (524 μΙ, 6,01 mmol). Skončenie tvorby chloridu kyseliny sa overilo pomocou HPLC. Tento roztok sa potom koncentroval kvôli odstráneniu reziduálneho oxalylchloridu a výsledný olej sa znova rozpustil vetylacetáte (10 ml). Tento roztok sa potom po kvapkách pridal do suspenzie metánsulfonátu N-propyl-1-fenylmetylhydrazínkarboxamidu (1,52 g, 5,01 mmol) a pyridínu (970 μΙ, 12,6 mmol) v etylacetáte (15 ml) pri teplote 0 °C. Po miešaní pri teplote 0 °C počas 1 hodiny sa roztok zahrial na teplotu okolia a premýval 1N HCI (2 x 20 ml) a 5 % vodným NaHCO3 (2 x 20 ml), nasledoval nasýtený vodný NaCl (20 ml). Organická vrstva sa sušila (MgSO^, filtrovala a koncentrovala na žltý olej. Olej sa čistil stĺpcovou chromatografiou (SiO2, 1 : 1 etylacetát : hexán) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme číreho oleja (1,42 g, 59 %).
32084/B
298 1H NMR (DMSO-de, 60 °C): δ 9,51 (s, 1H), 7,20 (m, 5H), 7,01 (d, 2H, J = 8 Hz),
6,71 (t, 1H, J = 7 Hz), 4,55 (s, 2H), 4,17 (q, J = 7 Hz), 3,00 (q, 2H, J = 7 Hz),
2,45 (t, 2H, J = 2 Hz), 2,07 (t, 2H, J = 2 Hz), 1,73 (kvint, 2H, J = 7 Hz), 1,48 (s,
6H), 1,40 (q, 2H, J = 7 Hz), 1,17 (t, 3H, J = 7 Hz), 0,81 (t, 3H, J = 7 Hz).
13C NMR (DMSO-d6): δ 174,0, 172,0, 158,2, 153,8, 139,0, 135,8, 129,7, 128,84, 128,79, 127,6, 119,4, 79,2, 61,6, 51,3, 42,3, 34,3, 33,4, 27,1, 25,7,
23,7,14,6,11,9.
IR (CHCI3): 3009, 1726, 1672, 1143 cm'1.
Analýza pre C27H37N3O5: Vypočítané: 0 67,05 H 7,71
Nájdené: C 66,65 H 7,63
N 8,69
N 8,57.
Etylester kyseliny 2-{4-[3-( 1 -fenylmetyl)-5-oxo-4-propyl-4,5-dihydro-1 H[1,2,4]triazol-3-yl)propyl]fenoxy}-2-metylpropiónovej
-[4-[4-( 1 -etoxykarbonyl-1 -metyletoxy)fenyl]butyryl]-2-fenylmetyl-4(propyl)semikarbazid (1,26 g, 2,61 mmol) sa rozpustil vetylacetáte (15 ml). V jednej dávke sa pridala gáforsulfónová kyselina (670 mg, 2,88 mmol) a roztok sa zahrieval na teplotu spätného toku počas 1 hodiny. Roztok sa ochladil na teplotu okolia a premýval nasýteným vodným NaHCO3 (2x10 ml), nasledoval
32084/B
299
1Ν HCl (2 x 10 ml). Organická fáza sa sušila (MgSO4) a koncentrovala na číry bezfarebný olej. Materiál sa čistil filtráciou cez vrstvu silikagélu (gradient dichlórmetán až etylacetát) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme číreho bezfarebného oleja (0,86 g, 71 %).
1H NMR (DMSO-de): δ 7,30 (t, 3H, J = 7 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,20 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,04 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,69 (d, 2H, J = 8 Hz), 4,13 (q, 2H, J = 7 Hz),
3,47 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,55 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,48 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,83 (kvint, 2H, J = 7 Hz), 1,52 (m, 2H), 1,47 (s, 6H), 1,14 (t, 3H, J = 7 Hz), 0,79 (t, 3H, J = 7 Hz).
C NMR (DMSO-de): δ 174,0, 154,1, 153,8, 146,9, 138,1, 135,6, 129,8, 129,1, 128,0, 119,6, 79,3, 61,6, 48,5, 42,8, 34,0, 27,8, 25,7, 24,8, 22,5, 14,5, 11,5.
IR (CHCIe): 2878, 1692, 1509, 1143 cm’1.
Analýza pre C27H35N3O4:
Vypočítané: C 69,65 H 7,58
N 9,03
Nájdené: C 69,28 H 7,96
N 8,84.
2-(4-{3-[1-(fenylmetyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]propyl}fenoxy)2-metylpropiónová kyselina
32084/B
300
Etylester kyseliny 2-(4-{3-[1-(fenylmetyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1 H[1,2,4]triazol-3-yl]propyl}fenoxy)-2-metylpropiónovej (557 mg, 1,20 mmol) sa rozpustil v etanole (5 ml) a v jednej dávke sa pridal 1N vodný NaOH (3,6 ml, 3,6 mmol) a roztok sa miešal pri teplote okolia počas 16 hodín. Roztok sa potom koncentroval na zakalený bezfarebný olej. Tento olej sa zriedil vodou (5 ml) a premýval terc-butylmetyléterom (5 ml). pH vodnej vrstvy sa upravilo na < 1 koncentrovaným HCI a vodná vrstva sa extrahovala etylacetátom (10 ml, potom 5 ml). Tento roztok sa premýval 1N vodným HCI (5 ml) a nasýteným vodným NaCl (5 ml), sušil (MgSO4) a koncentroval vo vákuu kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme číreho bezfarebného oleja (442 mg, 84,5 %).
1H NMR (DMSO-de): δ 12,9 (br s, 1H), 7,30 (t, 2H, J = 7 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,20 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,04 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,72 (d, 2H, J = 8 Hz), 4,83 (s, 2H), 3,47 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,54 (t, 2H, J = 8 Hz), 2,49 (t, 2H, J = 8 Hz), 1,83 (kvint, 2H, J = 7 Hz), 1,53 (m, 2H), 1,46 (s, 6H), 0,80 (t, 3H, J = 7 Hz).
13C NMR (DMSO-de): δ 175,8, 154,1, 146,0, 138,1, 135,2, 129,7, 129,2, 128,0,
119,3, 79,0, 48,5, 42,8, 34,0, 27,9, 25,7, 24,8, 22,5, 11,5.
IR (CHCfe): 2938, 1509, 1468, 1233, 1155 cm’1.
Analýza pre C25H3iN3O4:
Vypočítané: C 68,63 H 7,14 N 9,60
Nájdené: C 68,24 H 6,95 N 9,40.
32084/B
301
Príklad 127
Krok A:
N-4 etyltriazolinón (1 g, 0,003 mol) sa skombinoval s benzylbrómacetátom (0,089 ml, 0,0056 mol) a práškovým K2CO3 (1,99 g, 0,014 mol) v DMF (28 ml) a miešal pri teplote 67 °C cez noc. Do reakčnej zmesi sa pridal éter a roztok sa extrahoval vodou. Čistenie okamžitou chromatografiou (2 : 1 hexán : etylacetát) poskytlo požadovaný amid. C27H33N3O6 (MW = 495,65).
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 496,2.
Krok B:
32084/B
302
Amid z kroku A (1,28 g, 0,0026 mol) sa rozpustil v etylacetáte (20 ml) a prepláchol dusíkom. Do roztoku sa pridal paládiový katalyzátor (0,128 g, 10 %). Reakčná zmes sa znova prepláchla. Plynný vodík sa uvoľňoval v celom systéme a reakčná zmes sa miešala cez noc. Reakčná zmes sa filtrovala a filtrát sa koncentroval. Výsledné rezíduum sa používalo bez ďalšieho čistenia. C2oH27N306 (MW = 405,45).
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 406,3.
Krok C:
CH
Ester z kroku B (0,200 g, 0,00049 mol) sa rozpustil v etanole (6 ml) a spracovával 2N NaOH (3 ml). Roztok sa zahrieval na teplotu spätného toku počas jednej hodiny. Do zmesi sa pridala voda a vrstva sa extrahovala éterom. Vodná vrstva sa okyslila 1N HCI a extrahovala etylacetátom. Organická vrstva sa premývala soľným roztokom, sušila nad Na2SO4 a potom koncentrovala kvôli získaniu požadovaného produktu vo forme bielej peny.
Ci9H25N3O6 (MW = 391,43).
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 392,3.
32084/B
303
Príklad 128
Krok A:
o—
THF roztok kyseliny opísanej v príklade 127, krok B (0,190 g, 0,00047 mol) sa spracovával EDC (0,134 g, 0,0007 mol) a HOAt (0,064 g, 0,0047 mol). Pridal sa ekvivalent 4-metylbenzylamínu (0,060 ml, 0,00047 mol) a reakčná zmes sa miešala cez noc. Rozpúšťadlo sa koncentrovalo a rezíduum sa znova rozpustilo v metylénchloride a extrahovalo vodou. Čistenie okamžitou chromatografiou (100 % etylacetát) poskytlo požadovaný amid.
CzsHae^Os (MW = 508,62).
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 509,4.
Krok B:
32084/B
304
Amid z kroku A (0,150 g, 0,00029 mol) sa rozpustil v dioxáne (3 ml) a vode (3 ml) a potom spracovával LiOH (0,007 g, 0,00029 mol). Reakčná zmes sa miešala dve hodiny. Do zmesi sa pridala voda a vrstva sa extrahovala éterom. Vodná vrstva sa okyslila 1N HCI a extrahovala etylacetátom. Organická vrstva sa premývala soľným roztokom, sušila nad Na2SO4 a potom koncentrovala kvôli získaniu požadovaného produktu vo forme bielej peny. C27H34N4O5 (MW = 494,60).
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 495,4.
Príklad 129
1,1-dimetyletylester kyseliny (naftalén-2-yl)metylénhydrazínkarboxylovej
Do roztoku terc-butylkarbazátu (7,59 g, 57,4 mmol) v etylacetáte (22 ml) sa pridal za miešania 2-naftaldehyd (8,98 g, 57,5 mmol). Tento číry žltý roztok sa miešal pri teplote okolia počas 15 minút. Po kvapkách sa pridal hexán (105 ml) a pevné látky precipitovali z roztoku. Kašovitá suspenzia sa ochladila na teplotu 0 °C, pevné látky sa filtrovali a prepiáchli studeným hexánom (20 ml). Druhá dávka pevných látok sa získala z filtrátu, filtrovala a skombinovala s prvou dávkou. Skombinované pevné látky sa rekryštalizovali (EtOAc) a
32084/B
305 filtrovali. Druhá dávka sa izolovala koncentráciou filtrátu na polovicu jeho pôvodného objemu a filtráciou výsledných pevných látok pri teplote 0 °C. Dve dávky pevných látok sa skombinovali a sušili vo vákuu pri teplote 40 °C kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme pevnej látky (13,17 g, 85,0 %):
Teplota topenia: 182,1 - 190,0 °C (dekompozícia).
1H NMR (DMSO-dg): δ 11,04 (s, 1H), 8,17 (s, 1 H), 7,99 (s, 1H), 7,93 - 7,86 (m, 4H), 7,52 - 7,49 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
13C NMR (DMSO-d6): δ 153,1, 143,9, 134,1, 133,6, 133,1, 129,1, 128,9, 128,5,
128,4, 127,5, 127,3, 123,1, 80,1, 28,8.
IR (CHCI3): 3061, 3010, 2982, 1733, 1505, 1369 cm'1.
Analýza pre Ci6H18N2O2:
Vypočítané: C 71,09 H 6,71 N 10,36
Nájdené: C 70,95 H 6,89 N 10,31.
1,1-dimetyletylester kyseliny (naftalén-2-yl)metylhydrazínkarboxylovej
1,1-dimetyletylester kyseliny (naftalén-2-yl)metylénhydrazínkarboxylovej (7,08 g, 26,2 mmol) a 5 % Pt/C (7,11 g) sa suspendovali v THF (70 ml) a hydrogenovali za tlaku 50 psig pri teplote okolia počas 4 hodín. Pridala sa druhá dávka 5 % Pt/C (1,78 g) a hydrogenácia pokračovala 16 hodín. Kašovitá suspenzia sa potom filtrovala cez celit kvôli odstráneniu katalyzátora a
32084/B
306 koncentrovala vo vákuu pri teplote 50 °C kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme číreho oleja (7,01 g, 98,3 %).
1H NMR (DMSO-de): δ 8,27 (s, 1H), 7,83 (m, 4H), 7,48 (m, 3H), 6,97 (m, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,04 (s, 2H), 1,37 (s, 9H).
13C NMR (DMSO-de): δ 137,1, 133,6, 132,9, 128,2, 128,1, 127,7, 127,3, 126,6,
126,4, 126,2, 79,0, 55,1, 28,9, 23,5.
IR (CHCI3): 3445, 1711, 1454, 1393, 1331 cm’1.
Presná hmotnosť: vypočítaná pre C16H20N2O2: 295,1422.
Nájdené: 295,1414.
1,1-dimetyletylester kyseliny 2-(etylaminokarbonyl)-2-(naftalén-2-yl)metylhydrazínkarboxylovej
(Naftalén-2-yl)metylhydrazínkarboxylová kyselina, 1,1-dimetyletylester (2,84 g, 10,4 mmol) sa rozpustil v izopropanole (30 ml). V jednej dávke sa pridal etylizokyanát (1,23 ml, 15,6 mmol) a roztok sa miešal pri teplote okolia počas 1 hodiny, potom koncentroval na žltý olej. Stĺpcová chromatografia (S1O2, 2 : 3 EtOAc : hexán) poskytla zlúčeninu z názvu vo forme číreho bezfarebného oleja (2,66 g, 55 %).
1H NMR (DMSO-de, 60 °C): δ 8,60 (s, 1H), 7,8 (m, 3H), 7,72 (s, 1H), 7,4 (m,
32084/B
307
3Η), 6,37 (s, 1H), 4,71 (s, 2H), 3,11 (kvínt, 2H, J = 6 Hz), 1,32 (s, 9H), 1,04 (t,
3H, J = 7 Hz).
13C NMR (DMSO-d6): δ 158,6, 155,0, 136,2, 133,5, 133,0, 129,3, 128,2, 128,1,
127,5, 126,7, 126,3, 60,4, 35,4, 28,6, 16,3, 14,7.
IR (CHCb): 3453, 2983, 1664, 1370, 1156 cm'1.
Presná hmotnosť vypočítaná pre C19H25N3O3: 366,1794.
Nájdené: 366,1797.
Metánsulfonát N-etyl-2-(naftalén-2-yl)metylhydrazínkarboxamidu
1,1-dimetyletylester kyseliny 2-(etylaminokarbonyl)-2-(naftalén-2yl)metylhydrazínkarboxylovej (2,52 g, 7,34 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (25 ml). V jednej dávke sa pridala metánsulfónová kyselina (524 μΙ, 8,07 mmol) a roztok sa miešal pri teplote okolia cez noc. Roztok sa potom zahrieval na teplotu spätného toku počas 8 hodín, potom koncentroval kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bielej amorfnej pevnej látky (2,49 g, 96 %).
Teplota topenia: 46,2 - 48,1 °C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 9,7 (br s, 3H), 7,9 (m, 3H), 7,82 (s, 1H), 7,61 (br s, 1 H), 7,52 (m, 2H), 7,44 (d, 1H, J = 7 Hz), 3,18 (kvint, 2H, J = 8 Hz), 2,38 (s, 3H), 1,07 (t, 3H, J = 7 Hz).
13C NMR (DMSO-d6): δ 157,5, 133,4, 133,3, 133,1, 129,0, 128,5, 128,3, 127,7,
32084/B
308
127,1, 126,9, 126,7, 53,2, 40,4, 35,9, 15,8.
IR (CHCI3): 3415, 2939, 1543, 1191, 1043 cm'1.
Presná hmotnosť vypočítaná pre Ci4H17N3O: 244,1450. Nájdené: 244,1460.
1-[4-[4-(1-etoxykarbonyl-1-metyletoxy)fenyl]butyryl]-2-(naftalén-2-yl)metyl-4(propyl)semikarbazid
Kyselina 4-[4-(1-etoxykarbonyl-1-metyletoxy)fenyl]maslová (1,35 g, 4,59 mmol) sa rozpustila v etylacetáte (10 ml). Do tohto roztoku sa po kvapkách v prítomnosti katalytického množstva N,N-dimetylformamidu (25 I, 0,34 mmol) pridal oxalylchlorid (425 μΙ, 4,86 mmol). Skončenie tvorby chloridu kyseliny sa overilo pomocou HPLC. Tento roztok sa potom koncentroval kvôli odstráneniu reziduálneho oxalylchloridu a výsledný olej sa znova rozpustil v etylacetáte (10 ml). Tento roztok sa potom po kvapkách pridal do suspenzie metánsulfonátu Netyl-2-(naftalén-2-yl)metylhydrazínkarboxamidu (1,50 g, 4,42 mmol) a pyridínu (895 μΙ, 11,1 mmol) v etylacetáte (15 ml) pri teplote 0 °C. Po miešaní pri teplote 0 °C počas 4 hodín sa roztok zahrial na teplotu okolia a premýval 1N HCl (2 x 25 ml) a 5 % vodným NaHCO3 (2 x 25 ml), nasledoval nasýtený vodný NaCl (25 ml). Organická vrstva sa sušila (MgSO4), filtrovala a koncentrovala na žltý olej, ktorý sa čistil stĺpcovou chromatografiou (SÍO2, 7 : 3 etylacetát : hexán) kvôli
32084/B
309 získaniu zlúčeniny z názvu vo forme oleja (1,59 g, 69 %).
Ή NMR (DMSO-de, 60 °C): δ 9,51 (s, 1H), 7,85 (m, 3H), 7,70 (s, 1H), 7,42 (m, 3H), 6,94 (d, 2H, J = 7 Hz), 6,67 (d, 2H, J = 7 Hz), 6,38 (s, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,16 (q, J = 7 Hz), 3,08 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,41 (t, 2H, J = 8 Hz), 2,07 (t, 2H, J = 8 Hz), 1,72 (kvint, 2H, J = 7 Hz), 1,47 (s, 6H), 1,17 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,01 (t, 3H, J = 7 Hz).
13C NMR (DMSO-de): δ 174,0, 172,1, 158,2, 153,7, 136,4, 135,8, 133,5, 133,0,
34,3, 33,5, 27,2, 25,7, 16,3, 14,6.
IR (CHCI3): 3454, 2938, 1727, 1670, 1509, 1233, 1142 cm’1.
Analýza pre C30H37N3O5:
Vypočítané: 0 69,34 H 7,18 N 8,09
Nájdené: 0 69,19 H 7,49 N 7,93.
Etylester kyseliny 2-{4-[3-(4-etyl-1-(naftalén-2-yl)metyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H[1,2,4]triazol-3-yl)propyl]fenoxy}-2-metylpropiónovej
-[4-[4-(1 -etoxykarbonyl-1 -metyletoxy)fenyl]butyryl]-2-(naftalén-2yl)metyl-4-(propyl)semikarbazid (1,30 g, 2,51 mmol) sa rozpustil v etylacetáte (15 ml). V jednej dávke sa pridala gáforsulfónová kyselina (0,645 g, 2,78 mmol)
32084/B
310 a roztok sa zahrieval na teplotu spätného toku počas 4 hodín. Roztok sa ochladil na teplotu okolia a premýval nasýteným vodným NaHCO3 (2 x 20 ml), nasledoval 1N HCI (2 x 20 ml). Organické látky sa sušili (MgSO4) a koncentrovali kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme číreho bezfarebného oleja (1,23 g, 98 %).
1H NMR (DMSO-de): δ 7,85 (t, 3H, J = 8 Hz), 7,73 (s, 1H), 7,48 (kvint, 2H, J = 4 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,02 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,66 (d, 2H, J = 8 Hz), 4,99 (s, 2H), 4,13 (q, 2H, J = 7 Hz), 3,57 (q, 2H, J = 8 Hz), 2,53 (m, 4H), 1,82 (kvint, 2H, J = 7 Hz), 1,46 (s, 6H), 1,13 (m, 6H).
13,
C NMR (DMSO-de): δ 174,0, 154,0, 146,7, 135,6, 135,5, 133,5, 132,9, 129,7,
128.9, 128,3, 128,2, 127,0, 126,8, 126,4, 119,5, 79,2, 61,6, 48,7, 36,4, 34,0,
27.9, 25,7, 24,8, 14,9, 14,5.
IR (CHCb): 2940, 1729, 1693, 1509, 1233, 1179, 1142 cm'1. Analýza pre C3oH35N304:
Vypočítané: C 71,83 H 7,03 N 8,38
Nájdené: 0 71,64 H 7,12 N 8,19.
Kyselina 2-{4-[3-(4-etyl-1-(naftalén-2-yl)metyl-5-oxo-4,5-dihydro-1 H-[1,2,4]triazol-3-yl)propyl]fenoxy}-2-metylpropiónová
Etylester kyseliny 2- {4-[3-(4-etyl-1 -(naftalén-2-yl)-metyl-5-oxo-4,5dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)propyl]fenoxy}-2-metylpropiónovej (725 mg, 1,45 mmol) sa rozpustil v etanole (10 ml) a v jednej dávke sa pridal 1N NaOH (4,3 ml, 4,3 mmol) a roztok sa miešal pri teplote okolia počas 1 hodiny. Roztok sa potom koncentroval na olej, ktorý sa premýval terc-butylmetyléterom (5 ml). pH vodnej fázy sa upravilo na < 1 koncentrovaným HCI a roztok sa extrahoval etylacetátom (2x10 ml). Skombinované extrakty sa sušili (MgSO4), filtrovali a koncentrovali kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme číreho žltého oleja (0,570 g, 83 %).
1H NMR (DMSO-de): δ 12,9 (br s, 1H), 7,86 (t, 2H, J = 8 Hz), 7,73 (s, 1H), 7,48
32084/B
311 (kvint, 2H, J = 4 Hz), 7,38 (d, 1H), 7,01 (d, 2H, J = 7 Hz), 6,69 (d, 2H, J = 7 Hz),
4,99 (s, 2H), 3,57 (kvint, 2H, J = 7 Hz), 2,52 (t, 2H, J = 8 Hz), 1,82 (kvint, 2H, J = 7 Hz), 1,45 (s, 6H), 1,12 (t, 3H, J = 7 Hz).
13C NMR (DMSO-d6); δ 175,8, 154,1, 154,0, 146,8, 135,6, 135,2, 133,5, 132,9,
34,0, 27,9, 25,7, 24,8, 14,9.
IR (CHCI3): 2940, 1693, 1509, 1469, 1156 cm'1.
Presná hmotnosť vypočítaná pre C28H31N3O4: 474,2393.
Nájdené: 474,2393.
Príklad 130
5-[3-(4-hydroxyfenyl)propyl]-2-(4-metylbenzyl)-4-propyl-2,4-dihydro-[1,2,4]~ triazol-3-όη
1-[(4-metoxyfenyl)butyryl]-2-(4-metylfenylmetyl)-4-(propyl)semikarbazid (0,312 g, 0,785 mmol) a prebytok hydrochloridu pyridínu sa spolu roztavili za miešania pri teplote 180 °C počas 1 hodiny. Po ochladení na teplotu okolia sa obsah zriedil etylacetátom (25 ml) a 5N HCl (25 ml). Organická vrstva sa premývala dodatočným 5N HCl (25 ml), nasledoval nasýtený vodný NaHCO3 (2
32084/B
312 x 25 ml). Organická vrstva sa potom premývala nasýteným vodným NaCl (25 ml), sušila (MgSO4), filtrovala a koncentrovala kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme žltého oleja (0,201 g, 0,55 mmol, 70 %).
Spektrálne dáta boli v súlade s predchádzajúcim príkladom.
Presná hmotnosť vypočítaná pre C22H28N3O3 (M + H)+: 366,2182.
Nájdené: 366,2192.
Príklad 131
1,1-dimetyletylester kyseliny (3,4-dimetylfenyl)metylénhydrazínkarboxylovej
N'
Do roztoku terc-butylkarbazátu (5,06 g, 38,3 mmol) v etylacetáte (15 ml) sa pridal za miešania 3,4-dimetylbenzaldehyd (5,20 ml, 5,26 g, 39,2 mmol). Nastala kryštalizácia a výsledná kašovitá suspenzia sa miešala pri teplote okolia počas 45 minút. Pridal sa hexán (70 ml) a kašovitá suspenzia sa ochladila na teplotu 0 °C. Kašovitá suspenzia sa miešala pri teplote 0 °C počas 60 minút, potom filtrovala a prepláchla studeným hexánom (20 ml) a sušila vo vákuu pri teplote 40 °C kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme pevnej látky (8,76 g, 92,1 %).
Teplota topenia: 167,7 - 168,6 °C.
H NMR (DMSO-de): δ 10,82 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,28 (d, 2H, J =
32084/B
313
Hz), 7,14 (d, 2H, J = 3 Hz), 2,26 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,44 (s, 9H).
13C NMR (DMSO-dg): δ 153,0, 144,1, 138,5, 137,3, 132,9, 130,5, 128,1, 124,8,
79,9, 28,8, 19,99, 19,97.
IR (KBrmulI): 3361, 3009, 2981, 1513, 1495 cm'1.
Časť sa ďalej čistila rekryštalizáciou z etylacetátu na analýzu.
Analýza pre C14H2oN202:
Vypočítané: 0 67,71 H 8,12 N 11,28.
Nájdené: 0 67,51 H 8,07 N 11,22.
1,1-dimetyletylester kyseliny (3,4-dimetylbenzyl)hydrazínkarboxylovej
1,1-dimetyletylester kyseliny (3,4-dimetylfenyl)metylénhydrazínkarboxylovej (7,02 g, 28,3 mmol) a 5 % Pt/C (5,04 g) sa suspendovali v THF (70 ml) a hydrogenovali za tlaku 50 psi a pri teplote okolia počas 4 hodín. Kašovitá suspenzia sa potom filtrovala cez celit a koncentrovala vo vákuu pri teplote 50 °C kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme číreho oleja (6,74 g, 95,2 %).
1H NMR (DMSO-dg, 20 °C): δ 8,20 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,01 (dd, 2H, J = 8,2 Hz), 4,56 (s, 1H), 3,77 (s, 2H), 2,18 (s, 6H), 1,38 (s, 9H).
32084/B
314 13C NMR (DMSO-de): δ 157,1, 136,5, 136,3, 135,2, 130,4, 129,8, 126,5, 78,9,
54,9, 28,9, 20,0, 19,7.
IR (CHCI3): 2982, 1712, 1453, 1369 cm’1.
Presná hmotnosť vypočítaná pre C14H22N2O2: 251,1759.
Nájdené: 251,1757.
1,1-dimetyletylester kyseliny 2-(metylaminokarbonyl)-2-(3,4-dimetylfenylmetyl)hydrazínkarboxylovej
1,1-dimetyletylester kyseliny (3,4-dimetylfenylmetyl)hydrazínkarboxylovej (2,51 g, 10,0 mmol) sa rozpustil v izopropanole (25 ml). V jednej dávke striekačkou sa pridal metylizokyanát (1,0 ml, 16,7 mmol) a roztok sa miešal pri teplote okolia počas 1 hodiny. Roztok sa koncentroval kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bielej pevnej látky (3,30 g, 87 % materiálu, určené 1H NMR, 2,86 g, 93 %).
Teplota topenia: 99,7 - 104,9 °C.
1H NMR (DMSO-de, 60 °C): δ 8,45 (s, 1H), 7,03 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,99 (s, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,26 (s, 1H), 4,45 (s, 2H), 2,60 (d, 3H, J = 7 Hz), 2,18 (s, 6H), 1,35 (s, 9H).
13C NMR (DMSO-de, 20 °C): δ 159,0, 155,0, 136,3, 135,7, 135,3, 130,3, 129,9,
32084/B
315
126,6, 80,1, 50,8, 28,7, 27,7, 20,1, 19,7.
IR (CHCI3): 3466, 1681, 1528, 1247, 1155 cm’1.
Časť sa rekryštalizovala pre elementárnu analýzu:
Analýza pre C16H25N3O3:
Vypočítané: C 62,52 H 8,20 N 13,67.
Nájdené: C 62,87 H 8,15 N 13,59.
Metánsulfonát N-metyl-1-(3,4-dimetylfenylmetyl)-hydrazínkarboxamidu
1,1-dimetyletylester kyseliny 2-(metylaminokarbonyl)-2-(3,4dimetylfenylmetyl)-hydrazínkarboxylovej (2,52 g, 8,20 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (25 ml). V jednej dávke sa pridala metánsulfónová kyselina (717 μΙ, 11,04 mmol) a roztok sa miešal pri teplote okolia počas 4 hodín. Pridala sa ďalšia dávka kyseliny metánsulfónovej (132 μΙ, 2,0 mmol) a roztok sa miešal pri teplote okolia počas 12 hodín. Výsledná kašovitá suspenzia sa ochladila na teplotu 0 °C, filtrovala a pevné látky sa prepláchli studeným dichlórmetánom. Pevné látky sa sušili vo vákuu pri teplote 40 °C cez noc kvôli získaniu bielej pevnej látky (1,44 g). Filtrát sa koncentroval a čistil rekryštalizáciou (etylacetát) kvôli získaniu dodatočného množstva bielej pevnej látky (0,73 g). Dve dávky sa skombinovali a homogenizovali kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bielej
32084/B
316 pevnej látky (2,17 g, 87 %).
Teplota topenia: 124,3 - 125,6 °C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 9,4 (široký s, 3H), 7,45 (široký s, 1H), 7,10 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,05 (s, 1H), 7,00 (d, 1H, J = 8 Hz), 4,61 (s, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,19 (s, 6H).
13C NMR (DMSO-de): δ 158,2, 137,0, 136,7, 132,8, 130,4, 129,9, 126,2, 52,7,
40,4,27,7,20,2,19,7.
IR (CHCb): 3004, 2946, 1693, 1505, 1171 cm'1.
Analýza pre C-12H21N3O5:
Vypočítané: C47,51 H 6,98 N 13,85.
Nájdené: 0 47,30 H 7,01 N 13,51.
-[4-[4-( 1 -etoxykarbonyl-1 -metyletoxy)fenyl]butyryl]-2-(3,4-dimetylfenylmetyl)-4metylsemikarbazid
Kyselina 4-[4-(1 -etoxykarbonyl-1 -metyletoxy)fenyl]maslová (1,46 g, 4,96 mmol) sa rozpustila vetylacetáte (10 ml). Do tohto roztoku sa po kvapkách v prítomnosti katalytického množstva N,N-dimetylformamidu (30,6 μΙ, 0,39 mmol) pridal oxalylchlorid (474 μΙ, 5,46 mmol). Skončenie tvorby chloridu kyseliny sa overilo pomocou HPLC. Tento roztok sa potom po kvapkách pridal
32084/B
317 do suspenzie metánsulfonátu N-metyl-1-(3,4-dimetylfenylmetyl)hydrazínkarboxamidu (1,50 g, 4,95 mmol) a pyridínu (1,00 ml, 12,9 mmol) v etylacetáte (15 ml) pri teplote 0 °C. Po miešaní pri teplote 0 °C počas 6 hodín sa roztok zahrial na teplotu okolia a premýval 1N HCl (2 x 20 ml), 5 % vodným NaHCO3 (2 x 20 ml) a nasýteným vodným NaCI. Organická vrstva sa sušila (MgSO4), filtrovala a koncentrovala na žltý olej. Olej sa čistil stĺpcovou chromatografiou (S1O2, 9 : 1 etylacetát: hexán) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme číreho oleja (1,48 g, 62 %).
1H NMR (DMSO-d6, 60 °C): δ 9,42 (s, 1H), 6,97 (m, 5H), 6,71 (d, 2H, J = 8 Hz),
6,23 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,15 (q, J = 7 Hz), 2,59 (s, 3H), 2,43 (t, 2H, J = 8 Hz),
2,15 (s, 6H), 2,06 (t, 2H, J = 8 Hz), 1,70 (kvint, 2H, J = 7 Hz), 1,48 (s, 6H), 1,17 (t, 3H, J = 7 Hz).
C NMR (DMSO-de): δ 174,0, 172,0, 158,7, 153,8, 136,4, 136,0, 135,9, 135,4,
130,2, 129,9, 129,7, 126,5, 119,5, 79,2, 61,6, 50,6, 34,4, 33,5, 27,6, 27,2, 25,7, 20,0, 19,7, 14,6.
IR (CHCI3): 3009, 1669, 1509, 1142 cm·1.
Presná hmotnosť vypočítaná pre C27H38N3O5: 484,2811.
Nájdené: 484,2822.
Etylester kyseliny 2-(4-{3-[1-(3,4-dimetylfenylmetyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H[1,2,4]triazol-3-yi]propyl}fenoxy)-2-metylpropiónovej
32084/B
318 i-[4-[4-(1 -etoxykarbonyl-1 -metyletoxy)fenyl]butyryl]-2-(3,4-dimetylfenylmetyl)-4-metylsemikarbazid (1,20 g, 2,47 mmol) sa rozpustil v etylacetáte (10 ml). V jednej dávke sa pridala gáforsulfónová kyselina (0,64 g, 2,72 mmol) a roztok sa zahrieval na teplotu spätného toku počas 1 hodiny. Roztok sa ochladil na teplotu okolia a premýval nasýteným vodným NaHCO3 (2x8 ml), nasledoval 1N HCI (2x8 ml). Organická fáza sa sušila (MgSO4) a koncentrovala kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme číreho bezfarebného oleja (1,08 g, 94 %).
1H NMR (DMSO-de): δ 7,04 (m, 3H), 7,03 (s, 1H), 6,93 (d, 1H, J = 2 Hz), 6,68 (d, 2H, J = 7 Hz), 4,72 (s, 2H), 4,13 (q, 2H, J = 7 Hz), 3,08 (s, 3H), 2,53 (t, 2H, J = 8 Hz), 2,47 (t, 2H, J = 8 Hz), 1,80 (kvint, 2H, J = 7 Hz), 1,47 (s, 6H), 1,14 (t, 3H, J = 7 Hz).
13C NMR (DMSO-d6): δ 174,0, 154,1, 147,1, 136,8, 135,9, 135,6, 135,3, 130,1, 129,8, 129,4, 125,7, 119,5, 79,2, 61,6, 48,4, 34,1, 27,7, 27,6, 25,7, 25,0, 20,0,
19,7, 14,6.
IR (CHCI3): 2941, 1729, 1509, 1238, 1143 cm'1. Analýza pre C27H35N3O4:
Vypočítané: C 69,65 H 7,58 N 9,03
Nájdené: C 69,25 H 7,47 N 8,88.
Kyselina 2-(4-{3-[1-(3,4-dimetylfenylmetyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1 H-[ 1,2,4]triazol3-yl]-propyl}fenoxy)-2-metylpropiónová
32084/B
319
Etylester kyseliny 2-(4-{3-[1-(3,4-dimetylfenylmetyl)-5-oxo-4,5-dihydro1H-[1,2,4]triazol-3-yl]-propyl}fenoxy)-2-metylpropiónovej (916 mg, 1,97 mmol) sa rozpustil v etanole (10 ml) a v jednej dávke sa pridal 2N NaOH (3,0 ml, 6,0 mmol). Roztok sa miešal pri teplote okolia počas 1 hodiny, potom sa koncentroval na zakalený bezfarebný olej. Tento olej sa rozdelil medzi 1N HCI (10 ml) a etylacetát (10 ml). Vodná vrstva sa potom znovu extrahovala etylacetátom (10 ml). Pevné látky precipitovali z tohto roztoku za miešania. Kašovitá suspenzia sa ochladila na teplotu 0 °C, filtrovala a sušila vo vákuu pri teplote 50 °C cez noc kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bielej pevnej látky (695 mg, 80 %).
Teplota topenia: 145,8 - 149,6 °C.
1H NMR (DMSO-de): δ 12,98 (s, 1H), 7,05 (dd, 3H, J = 8,5, 3,0 Hz), 7,00 (s, 1H), 6,93 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,73 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 4,73 (s, 2H), 2,52 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,47 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,14 (s, 6H), 1,80 (kvínt, 2H, J = 7,5 Hz), 1,46 (s, 6H).
C NMR (DMSO-d6, 20 °C): δ 175,8, 154,1, 154,0, 147,1, 136,8, 135,9, 135,3,
135,2, 130,1, 129,7, 129,4, 125,7, 119,2, 78,9, 48,4, 34,1, 27,7, 27,6, 25,7,
25,1, 20,0, 19,7.
IR (CHCb): 2936, 2490, 1730, 1658, 1510, 1148 cm’1. Analýza pre C25H31N3O4:
Vypočítané: C68,63 H 7,14 N 9,60.
Nájdené: 0 68,23 H 7,01 N 9,44.
Príklad 132
1,1-dimetyletylester kyseliny (4-terc-butyl)metylénhydrazínkarboxylovej
32084/B
320
Do roztoku terc-butylkarbazátu (5,02 g, 37,9 mmol) v etylacetáte (15 ml) sa pridal za miešania 4-terc-butylbenzaldehyd (6,40 ml, 6,21 g, 37,9 mmol). Nastala kryštalizácia a výsledná kašovitá suspenzia sa miešala pri teplote okolia počas 15 minút. Pridal sa hexán (30 ml) a kašovitá suspenzia sa ochladila na teplotu 0 °C. Kašovitá suspenzia sa miešala pri teplote 0 °C počas 30 minút, filtrovala a prepláchla studeným hexánom (20 ml), potom sušila vo vákuu pri teplote 40 °C kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme pevnej látky (9,27 g, 88,3 %).
Teplota topenia: 173,7 - 175,7 °C (dekompozícia).
1H NMR (DMSO-de): δ 10,85 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,50 (d, 2H, J = 3 Hz), 7,40 (d, 2H, J = 3 Hz), 1,45 (s, 9H), 1,25 (s, 9H).
13C NMR (DMSO-de): δ 152,7, 143,8, 132,6, 127,0, 126,2, 80,0, 39,7, 35,2,
31,7, 28,8.
IR (KBrmulI): 3361, 3010, 2968, 1514, 1500 cm'1.
Časť sa rekryštalizovala (etylacetát) na analýzu.
Analýza pre C16H24N2O2:
Vypočítané: C 69,53 H 8,75 N 10,13.
Nájdené: C 69,20 H 8,85 N 10,09.
32084/B
321
1,1-dimetyletylester kyseliny (4-terc-butylbenzyl)hydrazinkarboxylovej
1,1-dimetyletylester kyseliny (4-terc-butylfenyl)metylénhydrazínkarboxylovej (7,05 g, 25,5 mmol) a 5 % Pt/C (5,01 g) sa suspendovali v THF (70 ml) a hydrogenovali za tlaku 50 psig pri teplote okolia počas 3 hodín. Kašovitá suspenzia sa potom filtrovala cez celit kvôli odstráneniu katalyzátora a koncentrovala vo vákuu pri teplote 50 °C kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme číreho oleja (6,79 g, 95,6 %).
1H NMR (DMSO-d6, 60 °C): δ 7,30 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 4,44 (s, 1H), 3,82 (s, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,27 (s, 9H).
13C NMR (DMSO-de): δ 157,1, 149,8, 136,3, 128,9, 125,5, 78,9, 54,7, 34,8,
31,9, 28,9.
IR (CHCb): 3008, 2967, 2869, 1712 cm’1.
Analýza pre C16H26N2O2:
Vypočítané: C 69,03 H 9,41 N 10,06.
Nájdené: C 68,83 H 9,21 N 9,98.
32084/B
322
1,1-dimetyletylester kyseliny 2-(metylaminokarbonyl)-2-(4-terc-butylfenylmetyl)hydrazínkarboxylovej
1,1-dimetyletylester kyseliny (4-terc-butylbenzyl)hydrazínkarboxylovej (2,54 g, 9,12 mmol) sa rozpustil v izopropanole (25 ml). V jednej dávke striekačkou sa pridal metylizokyanát (0,83 g, 14,11 mmol) a roztok sa miešal pri teplote okolia počas 1 hodiny. Roztok sa koncentroval kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme voskovitej bielej pevnej látky (3,22 g, 89 % materiálu, určené 1H NMR, 2,87 g, 93,7 %).
Teplota topenia: 124,1 - 128,6 °C.
1H NMR (DMSO-d6, 60 °C): δ 8,54 (br s, 1H), 7,30 (d, 2H, J = 2 Hz), 7,16 (d, 2H, J = 2 Hz), 6,28 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 2,59 (d, 3H, J = 2 Hz), 1,31 (s, 9H), 1,26 (s, 9H).
13C NMR (DMSO-d6, 60 °C): δ 159,1, 155,0, 149,9, 135,5, 128,9, 125,5, 80,1,
50,9, 34,8, 31,9, 28,7, 27,7.
IR (CHCfe): 3005, 2968, 2938, 1666 cm'1.
Časť tohto materiálu sa rekryštalizovala (toluén) na elementárnu analýzu: Analýza pre C18H29N3O3:
Vypočítané: C 64,45 H 8,71 N 12,53.
32084/B
323
Nájdené: C 63,91 H 8,51 N 12,44.
N-metyl-1-(4-terc-butylfenylmetyl)-hydrazínkarboxamid metánsulfonát
1,1-dimetyletylester kyseliny 3-(metylaminokarbonyl)-2-(4-tercbutylfenylmetyl)-hydrazínkarboxylovej (2,56 g, 7,90 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (25 ml). V jednej dávke sa pridala metánsulfónová kyselina (641 μΙ, 9,88 mmol) a roztok sa miešal pri teplote okolia cez noc. Výsledná kašovitá suspenzia sa ochladila na teplotu 0 °C, filtrovala a pevné látky sa prepláchli studeným dichlórmetánom. Pevné látky sa sušili vo vákuu pri teplote 40 °C kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bielej pevnej látky (2,10 g, 80,1 %).
Teplota topenia: 96,8 - 97,4 °C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 9,7 (br s, 3H), 7,5 (br s, 1 H), 7,39 (d, 2H, J = 3 Hz), 7,20 (d, 2H, J = 3 Hz), 4,65 (s, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,26 (s, 9H).
13C NMR (DMSO-d6): δ 158,2, 151,1, 132,7, 128,4, 126,1, 52,6, 40,4, 34,9,
31,8, 27,7.
IR (KBr mull): 2967, 1690, 1550, 1188, 1076 cm'1.
Presná hmotnosť vypočítaná pre C13H22N 3O: 236,1763.
Nájdené: 236,1758.
1-[4-[4-(1 -etoxykarbonyl-1 -metyletoxy)fenyljbutyryl]-2-(4-terc-butylfenylmetyl)-4metylsemikarbazid
ΌΒ
32084/B
324
Kyselina 4-(4-(1-etoxykarbonyl-1-metyletoxy)fenyl]maslová (0,89 g, 3,02 mmol) sa rozpustila v etylacetáte (10 ml). Do tohto roztoku sa po kvapkách v prítomnosti katalytického množstva N,N-dimetylformamidu (17 I, 0,24 mmol) pridal oxalylchlorid (316 μΙ, 3,62 mmol). Skončenie tvorby chloridu kyseliny sa overilo pomocou HPLC. Roztok sa potom koncentroval kvôli odstráneniu prebytku oxalylchloridu a potom znova rozpustil v etylacetáte (7 ml). Tento roztok sa potom pridal po kvapkách do suspenzie metánsulfonátu N-metyl-1-(4terc-butylfenylmetyl)hydrazínkarboxamidu (1,02 g, 3,07 mmol) a pyridínu (256 μΙ, 6,14 mmol) v etylacetáte (10 ml) pri teplote 0 °C. Po miešaní pri teplote 0 °C počas 3 hodín sa pridala ďalšia dávka pyridínu (256 μΙ, 6,14 mmol) a roztok sa miešal pri teplote 0 °C počas 1 hodiny. Roztok sa zahrial na teplotu okolia a premýval 1N HCI (2 x 10 ml) a potom 5 % vodným NaHCO3 (2 x 10 ml). Organická vrstva sa sušila (MgSO4), filtrovala a koncentrovala na oranžový olej. Stĺpcová chromatografia (SiO2, etylacetát) poskytla zlúčeninu z názvu vo forme číreho oleja (1,06 g, 68 %).
1H NMR (DMSO-de, 60 °C): δ 9,50 (s, 1H), 7,29 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,16 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,01 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,71 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,27 (br s, 1H), 4,52 (br s, 2H), 4,15 (q, J = 7 Hz), 2,58 (d, 3H, J = 4 Hz), 2,44 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,07 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,72 (kvint, 2H, J = 7 Hz), 1,48 (s, 6H), 1,25 (s, 9H), 1,17 (t, 3H, J = 7 Hz).
13C NMR (DMSO-de): δ 174,0, 172,0, 158,7, 153,8, 149,9, 135,9, 129,7, 128,7,
125,6, 119,5, 79,2, 61,6, 50,8, 34,8, 34,4, 33,4, 31,8, 27,7, 27,1,25,7, 14,6.
IR (CHCI3): 3009, 2966, 1671, 1509, 1211 cm Analýza pre C2gH41N3O5:
Vypočítané: C 68,08 Nájdené: C 67,70
H 8,08 N 8,21.
H 7,86 N 8,11.
32084/B
325
Etylester kyseliny 2-(4-{3-[1-(4-terc-butylfenylmetyl)-4-metyl-5-oxo-4,5-ďihyclro1 H-[1 ,2,4]triazol-3-yl]propyl}fenoxy)-2-metylpropiónovej
1-[4-[4-(1 -etoxykarbonyl-1 -metyletoxy)fenyl]butyryl]-2-(4-terc-butylfenylmetyl)-4-metylsemikarbazid (0,93 g, 1,82 mmol) sa rozpustil vetylacetáte (10 ml). V jednej dávke sa pridala gáforsulfónová kyselina (0,46 g, 1,98 mmol) a roztok sa zahrieval na teplotu spätného toku a miešal počas 1 hodiny. Roztok sa ochladil na teplotu okolia a premýval nasýteným vodným NaHCO3 (2x8 ml), 1N HCI (2x8 ml) a nasýteným vodným NaCl (8 ml). Organická fáza sa sušila (MgSO4), filtrovala a koncentrovala kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme číreho bezfarebného oleja (0,84 g, 93,6 %).
1H NMR (DMSO-de): δ 7,30 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,15 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,05 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,68 (d, 2H, J = 8 Hz), 4,77 (s, 2H), 4,13 (q, 2H, J = 7 Hz), 3,69 (s, 3H), 2,53 (t, 2H, J = 8 Hz), 2,47 (t, 2H, J = 8 Hz), 1,81 (kvint, 2H, J = 7 Hz),
1,47 (s, 6H), 1,22 (s, 9H), 1,14 (t, 3H, J = 7 Hz).
C NMR (DMSO-de): δ 174,0, 154,1, 153,8, 150,4, 147,1, 135,6, 135,0, 129,8, 128,0, 125,9, 119,5, 79,2, 61,6, 48,3, 34,9, 34,1, 31,8, 27,7, 27,6, 25,7, 25,1,
14,6.
IR (CHCI3): 2967, 1695, 1509, 1475, 1232 cm'1.
32084/B
326
Analýza pre C29H39N3O4: Vypočítané: C 70,56 Nájdené: C 70,28
H 7,96 N 8,51
H 7,85 N 8,43.
Kyselina 2-(4-{3-[1-(4-terc-butylbenzyl)-4-metyl-5-oxo-4,5-dihydro-1 H-[1,2,4]triazol-3-yl]-propyl}fenoxy)-2-metylpropiónová
Etylester kyseliny 2-(4-{ 3-[ 1 -(4-terc-butylbenzyl)-4-metyl-5-oxo-4,5dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]propyl}fenoxy)-2-metylpropiónovej (0,69 g, 1,39 mmol) sa rozpustil v etanole (4 ml), v jednej dávke sa pridal 1N NaOH (4,75 ml) a roztok sa miešal pri teplote okolia cez noc. Roztok sa koncentroval na zakalený, bezfarebný olej. Tento olej sa rozdelil medzi 1N HCI (5 ml) a etylacetát (5 ml). Vodná vrstva sa potom znovu extrahovala etylacetátom (5 ml) a organické vrstvy sa skombinovali, sušili (MgSO4), filtrovali a koncentrovali vo vákuu pri teplote 50 °C kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme číreho oleja (0,56 g, 86 %).
1H NMR (DMSO-d6): δ 12,9 (br s, 1H), 7,31 (d, 2H, J = 6 Hz), 7,14 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,05 (d, 2H, J = 7 Hz), 6,73 (d, 2H, J = 2 Hz), 4,77 (s, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,53 (t, 2H, J = 8 Hz), 2,49 (t, 2H, J = 8 Hz), 1,81 (kvint, 2H, J = 7 Hz), 1,46 (s,
32084/B
327
6Η), 1,22 (s, 9H).
13C NMR (DMSO-dg ): δ 175,8, 154,14, 154,10, 150,5, 147,2, 135,2, 135,0,
IR (CHCI3): 2966, 1695, 1509, 1235 cm’1.
Analýza pre C27H35N3O4:
Vypočítané: 0 69,65 H 7,58 N 9,02.
Nájdené: C 69,30 H 7,30 N 8,96.
Príklad 133
Kyselina 2-metyl-2-(4-{2-[5-oxo-4-propyl-1-(4-trifluórmetylfenyl)-4,5-dihydro-1H[1,2,4]triazol-3-yl]etyl}fenoxy)propiónová
O
Krok A:
Príprava 3-(4-metoxyfenyl)-N-propyl-propiónamidu
32084/B
328
Ο
Do roztoku kyseliny 3-(4-metoxyfenyl)propiónovej (8,0 g, 44,4 mmol), hydrochloridu propylamínu (4,24 g, 44,4 mmol), 4-dimetylaminopyridínu (0,65 g, 5,33 mmol) a trietylamínu (6,9 ml, 48,96 mmol) v metylénchloride (70 ml) sa pridal hydrochlorid 1-[(3-dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodiimidu (10,21 g,
53,28 mmol). Reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote okolia a nasledovalo zriedenie metylénchloridom. Zmes sa premývala 1N kyselinou chlorovodíkovou, 2N hydroxidom sodným, vodou, soľným roztokom a sušila. Odparenie rozpúšťadla poskytlo čistý produkt (10,36 g, 95,4 %).
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,76 (br s, 1H), 7,10 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,79 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 3,68 (s, 3H), 2,95 (q, 2H, J = 5,6 Hz), 2,71 (t, 2H, J = 7,6 Hz),
2,28 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,34 (m, 2H), 0,77 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
ESMS m/z (relatívna intenzita): 222,2 (M + H+, 100).
Krok B:
Príprava metylesteru kyseliny 3-(4-metoxyfenyl)-N-propyl-propiónimidovej
32084/B
329
Do roztoku 3-(4-metoxyfenyl)-N-propyl-propiónamidu (3,0 g, 13,57 mmol) v metylénchloride (15 ml) sa pridal trimetyloxónium tetrafluórboritan (2,0 g, 13,57 mmol) a reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote okolia. HPLC a TLC analýza indikovali prítomnosť východiskového materiálu. Pridal sa ďalší trimetyloxónium tetrafluórboritan (0,25 g) a reakčná zmes sa miešala počas 2,5 hodiny a reakcia sa zastavila studeným nasýteným vodným roztokom uhličitanu draselného. Zmes sa extrahovala etylacetátom. Skombinované organické extrakty sa premývali vodou, soľným roztokom, sušili a odparili do sucha kvôli získaniu čistého produktu (3,0 g, 93,8 %).
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,10 (d, 2H), 6,80 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,08 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,70 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 0,86 (t, 3H, J = 7,6 Hz).
ESMS m/z (relatívna intenzita): 236,1 (M + H+, 100).
Krok C:
Príprava zlúčeniny
O
32084/B
330
Do roztoku metylesteru kyseliny 3-(4-metoxyfenyl)-N-propylpropiónimidovej (3,0 g, 12,77 mmol) v metylénchloride (10 ml) sa pridal 4trifluórmetylfenylhydrazín (2,25 g, 12,77 mmol) v metylénchloride (10 ml) a reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote 45 °C. HPLC a TLC analýza ukázala prítomnosť značného množstva východiskového materiálu. Reakčná zmes sa zahrievala na teplotu spätného toku cez noc bez badateľnej zmeny. Reakčné rozpúšťadlo sa odparilo a nahradilo 1,2-dichlóretánom (20 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 84 °C v priebehu 72 hodín. Reakcia sa zastavila vodou, reakčná zmes sa extrahovala etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premývali vodou, soľným roztokom, sušili a odparili do sucha kvôli získaniu surového produktu (5,3 g), ktorý sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
ESMS m/z (relatívna intenzita) 378,0 (M - H+, 50).
Krok D:
Príprava 5-[2-(4-metoxyfenyl)etyl]-4-propyl-2-(4-trifluórmetylfenyl)-2,4-dihydro[1,2,4]triazol-3-ónu
32084/B
331
Do roztoku surového hydrazínového medziproduktu z kroku C (5,3 g) v bezvodom THF (25 ml) sa pridal karbonyldiimidazol (2,5 g, 15,38 mmol) a reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote okolia. Rozpúšťadlo sa odparilo a rezíduum sa čistilo okamžitou chromatografiou na silikagéli (gradient etylacetátu v hexáne), čo poskytlo zlúčeninu z názvu (1,52 g).
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,18 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,18 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,83 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 3,80 (s, 3H), 3,55 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 3,08 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 2,82 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 0,96 (s, 3H).
ESMS m/z (relatívna intenzita): 406,2 (M + H+, 100).
Krok E:
Príprava 5-[2-(4-hydroxyfenyl)etyl]-4-propyl-2-(4-trifluórmetylfenyl)-2,4-dihydro[1,2,4]triazol-3-ónu
Do roztoku 5-[2-(4-metoxyfenyl)etyl]-4-propyl-2-(4-trifluórmetylfenyl)-2,4dihydro[1,2,4]triazol-3-ónu (1,52 g, 3,75 mmol) v metylénchloride (36 ml) sa pri teplote 78 °C pridal bromid boritý (0,75 ml) a zmes sa zahriala na teplotu okolia.
32084/B
332
Po uplynutí 2 hodín sa reakcia zastavila vodou a reakčná zmes sa extrahovala etylacetátom. Skombinované organické vrstvy sa premývali vodou, soľným roztokom, sušili a odparili do sucha kvôli získaniu produktu (1,35 g, 92,5 %).
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,13 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,09 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,66 (m, 2H), 3,56 (t, 2H), 2,89 (m, 4H), 1,58 (m, 2H), 0,84 (m, 3H).
ESMS m/z (relatívna intenzita): 392,2 (M + H+, 100), 390,1 (M - H', 100).
Krok F:
Príprava etylesteru kyseliny 2-metyl-2-(4-{2-[5-oxo-4-propyl-1-(4-trifluórmetylfenyl)-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]etyl}fenoxy)propiónovej
Do zmesi 5-[2-(4-hydroxyfenyl)etyl]-4-propyl-2-(4-trifluórmetylfenyl)-2,4dihydro[1,2,4]triazot-3-ónu (0,10 g, 0,26 mmol) a uhličitanu cézneho (0,16 g, 0,49 mmol) v bezvodom DMF (2,5 ml) sa pridal etyl-2-brómizobutyrát (81,1 mg,
60,6 μΙ, 0,42 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala na teplotu 75 °C cez noc. Pridal sa ďalší etyl-2-brómizobutyrát (30,3 μΙ) a zmes sa miešala pri teplote 110 °C cez noc a pri teplote okolia cez víkend. Reakcia sa zastavila vodou a
32084/B
333 reakčná zmes sa extrahovala etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premývali 5 % vodným roztokom chloridu lítneho, vodou, soľným roztokom, sušili a odparili. Chromatotrónna chromatografia (gradient etylacetátu v hexáne) poskytla čistú zlúčeninu (94 mg, 70,7 %).
1H NMR (400 MHz, CDCfe): δ 8,14 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 6,80 (m, 2H), 4,23 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,57 (s, 6H), 1,26 (m, 6H).
ESMS m/z (relatívna intenzita): 506,1 (M + H+, 100).
Krok G:
Kyselina 2-metyl-2-(4-{2-[5-oxo-4-propyl-1-(4-trifluórmetylfenyl)-4,5-dihydro-1H[1,2,4]triazol-3-yl]etyl}fenoxy)propiónová
Etylester kyseliny 2-metyl-2-(4-{2-[5-oxo-4-propyl-1-(4-trifluórmetylfenyl)-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]etyl}fenoxy)propiónovej (94 mg, 0,19 mmol) a 2N roztok hydroxidu sodného (2,3 ml) v etanole (5 ml) sa zahrievali na teplotu 80 °C počas 35 minút. Rozpúšťadlo sa odparilo, pridala sa voda a roztok sa okyslil koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (pH 0 - 1) a extrahoval éterom. Spojené organické extrakty sa premývali vodou, soľným roztokom, sušili a odparili do sucha kvôli získaniu čistej zlúčeniny (82 mg, 92,3
32084/B
334
%)· 1H NMR (400 MHz, CDCb): δ 8,06 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,59 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,09 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 3,45 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 3,02 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 2,79 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,52 (s, 6H), 0,87 (t, 3H, J = 7,8 Hz).
ESMS m/z (relatívna intenzita): 476,1 (M - H+, 50).
Nasledujúce zlúčeniny sa získali v zásade rovnakým spôsobom.
Príklad 134
Kyselina (4-{2-[5-oxo-4-propyl-1-(4-trifluórmetylfenyl)-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]etyl}fenoxy)-octová
1H NMR (400 MHz, CDCb): δ 8,08 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,60 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,12 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,82 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,60 (s, 2H), 3,48 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 3,03 (d, 2H, J = 7,4 Hz), 2,80 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 1,60 (m, 2H), 0,88 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
ESMS m/z (relatívna intenzita): 450,2 (M + H+, 80).
335
Príklad 135
Kyselina 2-metyl-2-(4-{2-[5-oxo-4-propyl-1-(4-trifluórmetylfenyl)-4,5-dihydro-1H[1,2,4]triazol-3-yl]etyl}fenoxy)piOpiónová
1H NMR (400 MHz, CDCb): δ 8,12 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,80 (d, 2H, J = 8,81 Hz), 7,12 (d, 2H, J = 8,31 Hz), 6,74 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 3,56 (m, 2H), 2,64 (m, 4H), 1,96 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,45 (s, 6H), 0,85 (t, 3H, J = 7,33 Hz).
ESMS m/z 492,15 (M + H+).
Príklad 136
Kyselina (4-{2-[5-oxo-4-propyl-1-(4-trifluórmetylfenyl)-4,5-dihydro-1 H-[1,2,4]triazol-3-yI]-propyl}fenoxy)-octová
336 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,12 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,80 (d, 2H, J = 8,8 Hz),
7,14 (d, 2H, J = 8,31 Hz), 6,82 (d, 2H, J = 8,32 Hz), 4,60 (s, 2H), 3,56 (t, 2H, J =
7,33 Hz), 2,64 (m, 4H), 1,96 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 0,85 (t, 3H, J = 7,34 Hz).
ESMS m/z 464,14 (M + H+).
Príklad 137
Kyselina (4-{2-[4-[2-(2-fluórfenyl)etyl]-5-oxo-1-(4-trifluórmetylfenyl)-4,5-dihydro1 H-[1,2,4]triazol-3-yl]etyl}fenoxy)-octová
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,48 - 2,52 (m, 2H), 2,75 - 2,79 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 4,44 (s, 2H), 6,78 (d, J = 7,82 Hz, 2H), 7,06 - 7,14 (m, 4H), 7,24 - 7,28 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,32 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 8,32 Hz, 2H).
MS (ES, m/z): C27H23F4N3O4: 529,99 (M+ + 1), 528,01 (M+ - 1).
Príklad 138
Kyselina 2-(4-{2-[4-[2-(2-fluórfenyl)etyl]-5-oxo-1-(4-trifluórmetylfenyl)-4,5dihydro-1 H-[1,2,4]triazol-3-yl]etyl}fenoxy)-2-metylpropiónová
32084/B
337
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,54 (s, 6H), 2,62 (t, J = 7,33 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 7,34 Hz, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,93 (m, 2H), 6,82 (d, J = 8,32 Hz, 2H), 7,15 7,23 (m, 4H), 7,33 - 7,37 (m, 2H), 7,89 (d, J = 8,32 Hz, 2H), 8,18 (d, J = 8,31 Hz, 2H).
MS (ES, m/z): C29H27F4N3O4: 558,05 (M+ + 1), 556,07 (M+ - 1).
Príklad 139
Kyselina (4-{3-[4-[2-(2-fluórfenyl)etyl]-5-oxo-1-(4-trifluórmetylfenyl)-4,5-dihydro1 H-[ 1,2,4]triazol-3-yl]-propyl}fenoxy)-octová
338 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,76 - 1,80 (m, 2H), 2,23 (t, J = 7,82 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 7,34 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 6,85 Hz, 2H), 3,83 (t, J = 6,85 Hz, 2H), 4,61 (s, 2H), 6,81 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 7,07 - 7,13 (m, 4H), 7,22 - 7,26 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 8,82 Hz, 2H).
MS (ES, m/z): C28H25F4N3O4: 544,24 (M+ + 1), 542,21 (M+ -1).
Príklad 140
Kyselina 2-(4-{3-[4-[2-(2-fluórfenyl)etyl]-5-oxo-1-(4-trifluórmetylfenyl)-4,5dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]-propyl}fenoxy)-2-metylpropiónová
1H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 1,46 (s, 6H), 1,78 (m, 2H), 2,24 (t, J = 7,83 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 7,82 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 6,36 Hz, 2H), 3,83 (t, J = 6,80 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 8,32 Hz, 2H), 7,05 - 7,11 (m, 4H), 7,24 (m, 2H), 7,79 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 8,32 Hz, 2H).
MS (ES, m/z): C30H29F4N3O4: 572,20 (M+ + 1), 570,30 (M+ - 1).
32084/B
339
Príklad 141
Kyselina 2-metyl-(4-{2-[5-oxo-4-propyl-1-(4-trifluórmetylfenyl)-4,5-dihydro-1H [1,2,4]triazol-3-yl]etyl}fenoxy)-octová
Krok A:
Príprava etylesteru kyseliny (2-jód-4-{2-[5-oxo-4-propyl-1-(4-trifluórmetylfenyl)
4,5-dihydro-1 H-[1,2,4]triazol-3-yl]etyl}fenoxy)-octovej
-F
F
340
Zmes etylesteru kyseliny (4-{2-[5-oxo-4-propyl-1-(4-trifluórmetylfenyl)4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]etyl}fenoxy)octovej (180 mg, 0,38 mmol), jódu (105 mg, 0,42 mmol), síranu strieborného (131 mg, 0,42 mmol) a etanolu sa miešala pri teplote okolia. Po uplynutí 3,5 hodiny sa pridal ďalší jód (86 mg) a síran strieborný (106 mg) a zmes sa miešala ďalšiu 0,5 hodiny. Reakcia sa zastavila vodou a reakčná zmes sa extrahovala etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premývali vodou, soľným roztokom, sušili a odparili do sucha kvôli získaniu produktu (217 mg, 95 %).
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,15 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,73 (s, 1H), 7,67 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,18 (m, 1H), 6,67 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,66 (s, 2H), 4,26 (q, 2H, J =
7,6 Hz), 3,68 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 3,05 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,82 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 1,7 (m, 2H), 1,29 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 0,96 (t, 3H, J = 7,6 Hz).
ESMS m/z (relatívna intenzita) 604,2 (M + H+, 100).
Krok B:
Etylester príprava 2-metyl-(4-{2-[5-oxo-4-propyl-1-(4-trifluórmetylfenyl)-4,5dihydro-1 H-[1,2,4]triazol-3-yl]etyl}fenoxy)-kyseliny octovej . 32084/B
341
Zmes kyseliny 2-jód-(4-{2-[5-oxo-4-propyl-1 -(4-trifluórmetylfenyl)-4,5dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]etyl}fenoxy)octovej (182 mg, 0,3 mmol), kyseliny metylbórovej (53,9 mg, 0,9 mmol) a fluoridu cézneho (136,7 mg, 0,9 mmol) sa odplynila a naplnila dusíkom trikrát v dioxáne (3 ml), potom [1,ľbis(difenylfosfino)ferocén]dichlórpaládiom (II), pridal sa dichlórmetán (1 : 1, 36 mg, 0,04 mmol) a reakčná zmes sa zahrievala na teplotu 80 °C. Po 4 hodinách sa reakčná zmes filtrovala cez celit a odparila. Okamžitá chromatografia na silikagéli (gradient etylacetát v hexáne) poskytola čistú zlúčeninu (73 mg, 49,3 %).
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,16 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,66 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,05 (s, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,64 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,62 (s, 2H), 4,25 (m, 2H), 3,56 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 3,02 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 2,83 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 2,29 (s, 3H), 1,7 (m, 2H), 1,29 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 0,95 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
ESMS m/z (relatívna intenzita) 492,2 (M + H+, 75).
Krok C:
Príprava kyseliny 2-metyl-4-{2-[5-oxo-4-propyl-1-(4-trifluórmetylfenyl)-4,5dihydro-1 H-[1,2,4]triazol-3-yl]etyl}fenoxy)octovej
342
Zmes etylesteru kyseliny 2-metyl-4-{2-[5-oxo-4-propyl-1-(4trifluórmetylfenyl)-4,5-dihydro-1 H-[1,2,4]triazol-3-yl]etyl}fenoxy)octovej (70 mg, 0,14 mmol) a 2N roztoku hydroxidu sodného (1,6 ml) v etanole (3,3 ml) sa zahrievala na teplotu 75 °C počas 45 minút. Rozpúšťadlo sa odparilo, pridala sa voda a roztok sa okyslil koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (pH 0 1) a extrahoval éterom. Spojené organické extrakty sa premývali vodou, soľným roztokom, sušili a odparili do sucha kvôli získaniu čistej zlúčeniny (60 mg, 96,4 %)· 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,09 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,60 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,99 (s, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,60 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,61 (s, 2H), 3,48 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 2,98 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 2,76 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,21 (s, 3H), 1,62 (m, 2H), 0,88 (t, 3H, J = 7,6 Hz).
ESMS m/z (relatívna intenzita) 464,2 (M + H+, 40), 462,1 (M - H+, 100).
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili v zásade rovnakým spôsobom.
Príklad 142
2-metyl-2-(2-metyl-4-{2-[5-oxo-4-propyl-1-(4-trifluórmetylfenyl)-4,5-dihydro-1H[1,2,4]triazol-3-yl]propyl}fenoxy)propiónová kyselina
32084/B
343 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,15 (m, 2H), 7,80 (m, 2H), 6,99 (s, 1H), 6,94 (m,
1H), 6,62 (m, 1H), 3,56 (m, 2H), 2,62 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,98 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,45 (s, 6H), 0,85 (m, 3H).
ESMS m/z 506,3 (M + H+).
Príklad 143
Kyselina 2-metyl-2-(2-metyl-4-{2-[5-oxo-4-propyl-1-(4-trifluórmetylfenyl)-4,5dihydro-1 H-[1,2,4]triazol-3-yl]etyl}fenoxy)propiónová
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,13 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,82 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 7,1 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 2,91 (s, 4H), 2,12 (s, 3H), 1,59 (m, 2H), 1,46 (s, 6H), 0,85 (m, 3H).
ESMS m/z 492,3 (M + H+).
Príklad 144
Kyselina 2-metyl-2-(2-vinyl-4-{2-[5-oxo-4-propyl-1-(4-trifluórmetylfenyl)-4,5dihydro-1 H-[1,2,4]triazol-3-yl]etyl}fenoxy)propiónová
344
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,13 (d, 2H, J = 8,32 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 2,44 Hz), 7,13 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,69 (m, 1H), 5,78 (m, 1H), 5,23 (m, 1H), 3,58 (t, 2H, J = 7,34 Hz), 2,96 (m, 4H), 1,60 (m, 2H), 1,46 (s, 6H), 0,84 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
ESMS m/z 504,03 (M + H+)·
Príklad 145
Kyselina (2-jód-4-{2-[5-oxo-4-propyl-1-(4-trifluórmetylfenyl)-4,5-dihydro-1H[1,2,4]triazol-3-yl]etyl}fenoxy)-octová
32084/B
345 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,08 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,69 (s, 1H), 7,61 (d, 2H,
J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,63 (s, 2H), 3,51 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 3,01 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,77 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,63 (m,
2H), 0,89 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
ESMS m/z (relatívna intenzita) 576,0 (M + H+, 100), 574,0 (M - H+, 100).
Príklad 146
Kyselina (4-{2-[4-[2-(2-fluórfenyl)etyl]-5-oxo-1-(4-trifluórmetylfenyl)-4,5-dihydro1H-[1,2,4]triazol-3-yl]etyl}-2-metylfenoxy)octová
1H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 2,15 (s, 3H), 2,47 - 2,51 (m, 2H), 2,75 (t, J = 7,34 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 6,36 Hz, 2H), 3,85 (t, J = 6,36 Hz, 2H), 4,63 (s, 2H), 6,70 (d, J = 8,32 Hz, 1H), 6,91 - 6,96 (m, 2H), 7,08 - 7,14 (m, 2H), 7,24 - 7,29 (m, 2H), 7,81 (d, J = 8,31 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 8,31 Hz, 2H).
MS (ES, m/z): C2eH25F4N3O4: 544,01 (M+ + 1), 542,05 (M+- 1).
Príklad 147
Kyselina 2-(4-{2-[4-[2-(2-fluórfenyl)etyl]-5-oxo-1-(4-trifluórmetylfenyl)-4,5dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]etyl}-2-metylfenoxy)-2-metylpropiónová
346
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,46 (s, 6H), 2,12 (s, 3H), 2,50 - 2,52 (m, 2H), 2,74 (t, J = 7,83 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 6,85 Hz, 2H), 3,84 (t, J = 6,85 Hz, 2H), 6,59 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,10 - 7,12 (m, 2H), 7,25 - 7,29 (m, 2H), 7,81 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 8,30 Hz, 2H).
MS (ES, m/z): C3oH29F4N304: 571,97 (M+ + 1), 570,00 (M+ - 1).
Príklad 148
Kyselina (4-{3-[4-[2-(2-fluórfenyl)etyl]-5-oxo-1-(4-trifluórmetylfenyl)-4,5-dihydro1 H-[1,2,4]triazol-3-yl]propyl}-2-metylfenoxy)octová
32084/B
347 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,76 - 1,80 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,23 (t, J = 7,82 Hz, 2Η), 2,45 - 2,48 (m, 2Η), 2,96 (t, J = 6,36 Hz, 2Η), 3,83 (t, J = 6,85 Hz, 2H), 4,63 (s, 2H), 6,70 (d, J = 8,32 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,07 - 7,12 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 8,32 Hz, 2H).
MS (ES, m/z): C29H27F4N3O4: 558,23 (M+ + 1), 556,23 (M+ -1).
Príklad 149
Kyselina 2-(4-{ 3-[4-[2-(2-fluórfenyl)etyl]-5-oxo-1 -(4-trifluórmetylfenyl)-4,5dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]propyl}-2-metylfenoxy)-2-metylpropiónová
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,46 (s, 6H), 1,76 - 1,80 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,23 (t, J = 7,82 Hz, 2H), 2,45 (t, J = 7,82 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 6,36 Hz, 2H), 3,83 (t, J = 6,85 Hz, 2H), 6,60 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 6,86 (dd, J; = 8,31 Hz, J2 = 1,96 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 1,96 Hz, 1H), 7,07-7,11 (m, 2H), 7,21 -7,26 (m, 2H), 7,79 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 8,80 Hz, 2H).
MS (ES, m/z): C3iH3iF4N3O4: 586,2 (M+ + 1), 584,2 (M+ - 1).
348
Príklad 150
Príprava polymorfu formy IV
Zlúčenina z názvu (5,75 g) sa skombinovala s etylacetátom (30 ml) a zahrievala na teplotu spätného toku ako kašovitá suspenzia. Pridal sa dodatočný etylacetát (19 ml) a získal sa roztok s teplotou spätného toku. Roztok sa ochladil a začala kryštalizácia. Kašovitá suspenzia sa ochladila na teplotu 0 °C a udržiavala na tejto teplote 1 hodinu, potom sa filtrovala a filtračný koláč sa prepláchol studeným etylacetátom. Získané kryštály sa sušili vo vákuu pri teplote 60 °C cez noc kvôli získaniu zlúčeniny z názvu ako požadovaný polymorf formy IV: 5,45 g, 94,5 %).
Teplota topenia: 129,4 - 130,3 °C.
32084/B
349
Forma IV
Uhol 2Θ (°) Hodnota d (Angstrôm) Intenzita (%)
6,863 12,87 4,7
7,933 11,135 25,7
13,225 6,689 49,9
13,746 6,437 12,5
15,023 5,893 1,2
15,97 5,545 33,9
16,669 5,314 4,3
17,005 5,21 3,1
17,327 5,114 23,1
17,925 4,944 12,0
19,598 4,526 30,5
20,132 4,407 2,0
20,453 4,339 3,2
20,764 4,274 100,0
21,714 4,089 2,0
21,954 4,045 2,2
22,736 3,908 2,4
24,055 3,697 32,5
24,538 3,625 3,2
24,803 3,587 5,5
25,498 3,491 5,0
26,667 3,34 7,4
27,83 3,203 3,4
28,333 3,147 1,6
28,739 3,104 6,5
29,503 3,025 0,8
•»->naA/R
350
Uhol 2© (°) Hodnota d (Angstrom) Intenzita (%)
30,193 2,9575 4,2
30,552 2,9236 1,4
30,894 2,8921 0,8
32,905 2,7197 1,1
33,296 2,6887 1,0
34,198 2,6198 2,7
Príklad 151
Príprava zlúčeniny
Krok A:
Príprava zlúčeniny
CO,El
J
Br
32084/B
351
Do roztoku 5-brómsalicylaldehydu (3,15 g, 15,6 mmol) v DMF (10 ml) sa pri teplote okolia pridal K2CO3 (5,0 g, 36,2 mmol) a etylbrómacetát (2,6 ml, 23,4 mmol). Zmes sa miešala pri teplote okolia počas jednej hodiny. Zmes sa zriedila dietyléterom (20 ml) a 1N HCl sa pridal do dosiahnutia pH 3 - 4. Organická vrstva sa separovala a premývala vodou a soľným roztokom. Organická vrstva sa sušila nad MgSO4 a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.
CnHnBrO4 (MW: 287,11).
MS: m/z (M++ 1)288,1.
Krok B:
Príprava zlúčeniny
Br
Z)
COaMe
Do roztoku MeONa (pripravený z 88 mg Na (3,8 mmol) v 10 ml MeOH) sa pri teplote okolia pridal roztok produktu z kroku A v metanole (1 ml). Zmes sa zahrievala na teplotu spätného toku počas 10 minút v kúpeli vopred zahriatom na teplotu 80 °C. Potom sa reakčná zmes nechala ochladiť na teplotu okolia a zlúčenina z názvu precipitovala z roztoku vo forme bielej pevnej látky. Pevná látka sa odfiltrovala a sušila za vákua.
C10H7BrO3 (MW: 255,07).
MS: m/z (M+ + 1) 256.
32084/B
352
Krok C:
Príprava zlúčeniny
rÓ
Do roztoku produktu pripraveného ako v príklade 38, krok D (11,3 g, 0,0436 mol) v metyletylketóne (300 ml) sa pridal 3,4-dimetylbenzylchlorid (16,0 ml, 0,1089 mol), nasledoval práškový uhličitan draselný (30,1 g, 0,1382 mol). Výsledná zmes sa miešala pri teplote 80 - 85 °C v sušiacej trubici počas 48 hodín. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu okolia a potom rozdelila medzi etylacetát (300 ml) a nasýtený vodný roztok NH4CI (300 ml). Vodná vrstva sa extrahovala etylacetátom (200 ml) a spojená organická fáza sa sušila nad Na2SO4 a filtrovala. Odparenie rozpúšťadla poskytlo surový produkt, ktorý sa čistil na silikagélovej kolóne vymývajúc 50 % etylacetátom v hexáne kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bezfarebného oleja.
C23H29N3O2 (MW: 379,51).
MS: m/z (M+ + 1) 380,2.
Krok D:
Príprava zlúčeniny
OH
32084/B
353
Do roztoku produktu z kroku C (16,0 g, 0,0421 mol) v etanole (400 ml) sa pridalo pri teplote okolia 10 % paládium na aktívnom uhlí (4,2 g). Zmes sa miešala pod vodíkovou atmosférou (balón) počas 3 hodín a potom filtrovala cez vrstvu celitu. Odparenie rozpúšťadla poskytlo zlúčeninu z názvu, ktorá sa použila v kroku E bez ďalšieho čistenia.
C16H23N3O2 (MW: 289,38).
MS: m/z (M++ 1)290,2.
Krok E:
Príprava zlúčeniny
Do roztoku trifenylfosfínu (8,1 g, 31,0 mmol) a imidazolu (2,1 g, 31,0 mmol) v 3 : 1 zmesi Et2O-CH3CN (160 ml) sa pri teplote 0 °C a pod dusíkovou atmosférou pridával v malých častiach a s intenzívnym miešaním jód (7,8 g, 31,0 mmol). Výsledná zmes sa zahriala na teplotu okolia a miešala počas 30 minút Potom sa zmes ochladila na teplotu 0 °C a pridal sa roztok produktu z kroku D (6,0 g, 20,7 mmol) v 1 ; 1 zmesi Et2O - CH3CN (40 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 0 °C 15 minút a pri teplote okolia 30 minút a potom vliala do 0,5N HCI (200 ml). Vodná vrstva sa extrahovala dvakrát 1 : 1 zmesou Et2O - hexán (300 ml) a spojená organická fáza sa sušila nad Na2SO4 a filtrovala. Odparenie rozpúšťadla poskytlo surový produkt, ktorý sa čistil na
32084/B
354 silikagélovej kolóne vymývajúc 50 % etylacetátom v hexáne kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme žltého oleja.
C16H22IN3O (MW: 399,28).
MS: m/z (M+ + 1) 400,2.
Krok F:
Príprava zlúčeniny
Do miešanej kašovitej suspenzie práškového zinku (0,968 g, 14,7 mmol) v bezvodom THF (5 ml) sa pod dusíkovou atmosférou pri teplote 60 °C pridal
1,2-dibrómetán (63 μΙ, 0,7 mmol). Po 15 minútach intenzívneho miešania sa kašovitá suspenzia ochladila na teplotu okolia a pridal sa chlórtrimetylsilán (78 μΙ, 0,6 mmol). Zmes sa miešala počas 30 minút a potom sa po kvapkách pridal roztok produktu z kroku E (0,98 g, 2,46 mmol) v bezvodom THF (5 ml). Zmes sa znova zahriala na teplotu 60 °C a potom miešala počas 10 minút. Potom sa pridali roztok z kroku B (0,210 g, 0,82 mmol), Pd(dba)2 (0,0237 g, 0,04 mmol) a tri-o-tolylfosf í n (0,025 g, 0,082 mmol) v bezvodom THF (2,5 ml) a výsledný roztok sa udržiaval pri teplote 60 °C počas 2 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladila na teplotu okolia a vliala sa do nej 1 : 1 zmes AcOEt a 0,5N HCl (40 ml). Vrstvy sa separovali a vodná fáza sa extrahovala etylacetátom (20 ml). Skombinované organické vrstvy sa premývali 0,5N HCl) (20 ml), sušili nad
32084/B
355
Na2SO4 a filtrovali. Odparenie rozpúšťadla poskytlo surový produkt, ktorý sa čistil na silikagélovej kolóne vymývajúc 50 % etylacetátom v hexáne kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bezfarebného oleja.
C26H29N3O4 (MW: 447,54).
MS: m/z (M++ 1) 448,2.
Krok G:
Príprava zlúčeniny
O.
HO
Do roztoku produktu z kroku F (0,235 g, 0,52 mmol) v THF (10,5 ml) sa pri teplote okolia pridal 1N roztok LiOH (4,2 ml, 4,2 mmol). Zmes sa miešala cez noc a potom sa vrstvy separovali. Vodná vrstva sa premývala dietyléterom (3 x 10 ml) a ochladila na teplotu 0 °C. Po upravení pH na hodnotu 1 - 2 pridaním 1N HCl sa vodná vrstva extrahovala AcOEt (2 x 20 ml). Skombinovaná organická vrstva sa sušila nad Na2SO4, filtrovala a koncentrovala do sucha kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.
C25H27N3O4 (MW: 433,51).
MS: m/z (M++ 1)434,2.
32084/B
356
Príklad 152
Príprava zlúčeniny
Krok A:
Príprava zlúčeniny
Do roztoku produktu z kroku A príkladu 151 (2,5 g, 8,7 mmol) v EtOH (10 ml) sa pri teplote 0 °C pridal v jednej dávke NaBH4 (0,394 g, 10,4 mmol). Zmes sa miešala počas 90 minút a teplota sa nechala rásť. Potom sa pridal acetón (1 ml) a rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua. Získaný olej sa rozpustil v CH2CI2 (20 ml) a premýval soľným roztokom (20 ml). Vrstvy sa separovali a organická vrstva sa sušila nad Na2SO4 a filtrovala. Odparenie rozpúšťadla poskytlo zlúčeninu z názvu v čistej forme.
32084/B
357
CnHnBrO4 (MW: 289,11). MS: m/z (M++ 1) = 290,1.
Krok B:
Príprava zlúčeniny
Br
Do roztoku SOCb (0,7 ml, 10,3 mmol) a pyridínu (3 kvapky) v CH2CI2 (10 ml) sa pri teplote okolia pridal po kvapkách roztok produktu z kroku A (2,5 g, 8,6 mmol) v CH2CI2 (5 ml). Reakčná zmes sa zahrievala na teplotu 50 °C počas 2 hodín, potom sa nechala ochladiť a premývala sa nasýteným vodným roztokom NaHCO3 (10 ml). Vrstvy sa separovali a vodná vrstva sa extrahovala CH2CI2 (2 x 10 ml). Organické látky sa spojili, sušili nad Na2SO4 a filtrovali. Odparenie rozpúšťadla poskytlo zlúčeninu z názvu v čistej forme.
CnH^BrClOs (MW: 307,57).
MS: m/z (M++ 1) = 307,0.
Krok C:
Príprava zlúčeniny
358
Br
COjMe
Do roztoku produktu z kroku B (1,83 g, 5,9 mmol) v N-metyl-2pyrolidinóne (6 ml) sa pri teplote 0 °C a pod atmosférou N2 pridal v jednej dávke NaH (60 % minerálny olej, 0,283 g, 7 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote okolia jeden deň, potom sa pridalo niekoľko kvapiek MeOH. Zmes sa zriedila v AcOEt (20 ml) a HCI 10 % (20 ml). Vrstvy sa separovali a organická vrstva sa premývala HCI 10 % (2 x 20 ml) a nakoniec soľným roztokom (20 ml). Organická vrstva sa sušila nad Na2SO4 a filtrovala. Odparenie rozpúšťadla poskytlo zlúčeninu z názvu.
C10H9BrO3 (MW: 257,09).
MS: m/z (M+ + 1) = 257,0.
Krok D:
Príprava zlúčeniny
O
32084/B
359
Do roztoku produktu z príkladu 38, krok B (82,2 g, 0,423 mol) v THF (400 ml) sa po kvapkách pridal roztok propylizokyanátu (Aldrich, 47,6 ml, 0,508 mol) v THF (400 ml) a zmes sa miešala pri teplote okolia jednu hodinu. Odparenie rozpúšťadla poskytlo zlúčeninu z názvu vo forme šedobieleho prášku, ktorý sa použil v kroku E bez ďalšieho čistenia.
C15H23N3O3 (MW: 293,37).
MS: m/z (M++ 1) = 294,2.
Krok E:
Príprava zlúčeniny
Suspenzia produktu z kroku D (124,0 g, 0,423 mol) v roztoku KOH (28,5 g, 0,508 mol) vo vode (570 ml) (1,2 ekviv. 5 % KOH vodný roztok) sa zahrievala na teplotu 110 °C počas 1 hodiny (len čo teplota narástla, suspenzia zmizla). V tomto okamihu TLC ukázala, že nezostal žiaden východiskový materiál a reakčná zmes sa ochladila na teplotu okolia. Potom sa pH upravilo na pH = 6 7 pridaním 1N HCl a zmes sa extrahovala AcOEt (3 x 500 ml). Skombinované organické vrstvy sa sušili nad Na2SC>4, filtrovali a odparili kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bielej pevnej látky.
C15H21N3O2 (MW: 275,35).
MS: m/z (M+ + 1) = 276,2.
32084/B
360
Krok F:
Príprava zlúčeniny
Do roztoku produktu z kroku E (11,5 g, 0,0418 mol) v metyletylketóne (300 ml) sa pridal 4-metylbenzylbromid (11,6 g, 0,0616 mol), nasledoval práškový uhličitan draselný (28,9 g, 0,209 mol). Výsledná zmes sa miešala pri teplote 80 - 85 °C v sušiacej trubici počas 24 hodín. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu okolia a potom rozdelila medzi etylacetát (300 ml) a nasýtený vodný roztok NH4CI (300 ml). Vodná vrstva sa extrahovala etylacetátom (200 ml) a spojená organická fáza sa sušila nad Na2SO4 a filtrovala. Odparenie rozpúšťadla poskytlo surový produkt, ktorý sa čistil na silikagélovej kolóne vymývajúc 50 % etylacetátom v hexáne kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bezfarebného oleja.
C23H29N3O2 (MW: 379,51).
MS: m/z (M++ 1) = 380,2.
Krok G:
Príprava zlúčeniny
32084/B
361
Do roztoku produktu z kroku F (10,0 g, 0,0263 mol) v etanole (500 ml) sa pri teplote okolia pridalo 10 % paládium na aktívnom uhlí (2,6 g). Zmes sa miešala pod vodíkovou atmosférou (balón) 3 hodiny a potom filtrovala cez vrstvu celitu. Odparenie rozpúšťadla poskytlo zlúčeninu z názvu vo forme bielej pevnej látky, ktorá sa použila v kroku H bez ďalšieho čistenia.
C16H23N3O2 (MW: 289,38).
MS: m/z (M+ + 1) = 290,2.
Krok H:
Príprava zlúčeniny
HO
Do roztoku trifenylfosfínu (10,3 g, 39,4 mmol) a imidazolu (2,7 g, 39,4 mmol) v 3 : 1 zmesi Et2O - CH3CN (200 ml) sa pri teplote 0 °C pod dusíkovou atmosférou pridal v malých dávkach a s intenzívnym miešaním jód (10,0 g, 39,4
32084/B
362 mmol). Výsledná zmes sa zahriala na teplotu okolia a miešala počas 1 hodiny. Potom sa zmes ochladila na teplotu 0 °C a pridal sa roztok produktu z kroku G (7,6 g, 26,3 mmol) v 1 : 1 zmesi Et2O - CH3CN (50 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 0 °C počas 15 minút a pri teplote okolia počas 1 hodiny a potom vliala do 0,5N HCI (100 ml). Vodná vrstva sa extrahovala dvakrát 1 : 1 zmesou Et2O - hexán (200 ml) a spojená organická fáza sa sušila nad Na2SO4 a filtrovala. Odparenie rozpúšťadla poskytlo surový produkt, ktorý sa čistil na silikagélovej kolóne vymývajúc 50 % etylacetátom v hexáne kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme žltého oleja.
C16H22IN3O (MW: 399,28).
MS: m/z (M+ + 1) = 400,2.
Krok I:
Príprava zlúčeniny
Do miešanej kašovitej suspenzie práškového zinku (0,411 g, 6,3 mmol) v bezvodom THF (1,5 ml) sa pod dusíkovou atmosférou a pri teplote 60 °C pridal 1,2-dibrómetán (27 μΙ, 0,31 mmol). Po 15 minútach intenzívneho miešania sa kašovitá suspenzia ochladila na teplotu okolia a pridal sa chlórtrimetylsilán (33 μΙ, 0,26 mmol). Zmes sa miešala počas 30 minút a potom sa pridal po kvapkách roztok produktu z kroku H (0,42 g, 1,05 mmol)
32084/B
363 v bezvodom THF (1,5 ml). Zmes sa znova zahriala na teplotu 60 °C a potom miešala počas 10 minút. Potom sa pridali roztok produktu z kroku C (0,285 g, 1,05 mmol), Pd(dba)2 (0,030 g, 0,052 mmol) a tri-o-tolylfosfín (0,032 g, 0,105 mmol) v bezvodom THF (2,5 ml) a výsledný roztok sa udržiaval pri teplote 60 °C počas 2 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladila na teplotu okolia a vliala do 1 : 1 zmesi AcOEt a 0,5N HCI (50 ml). Vrstvy sa separovali a vodná fáza sa extrahovala etylacetátom (2 x 20 ml). Skombinované organické vrstvy sa premývali 0,5N HCI (25 ml), sušili nad Na2SO4 a filtrovali. Odparenie rozpúšťadla poskytlo surový produkt, ktorý sa čistil na silikagélovej kolóne vymývajúc 50 % etylacetátom v hexáne kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bezfarebného oleja.
C26H31N3O4 (MW: 449,55).
MS: m/z (M+ + 1) = 450,2.
Krok J:
Príprava zlúčeniny
Do roztoku produktu z kroku I (0,05 g, 0,11 mmol) v THF (2,5 ml) sa pri teplote okolia pridal 1N roztok NaOH (2,5 ml, 2,5 mmol). Zmes sa miešala dva dni a potom sa vrstvy separovali. Vodná vrstva sa premývala dietyléterom (4 x 5 ml) a ochladila na teplotu 0 °C. Po upravení pH na hodnotu 1-2 pridaním 1N HCI sa vodná vrstva extrahovala AcOEt (2x10 ml). Skombinovaná organická
32084/B
364 vrstva sa sušila nad Na2SO4, filtrovala a koncentrovala do sucha kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.
C25H29N3O4 (MW: 435,53).
MS: m/z (M++ 1) = 435,2.
Príklad 153
Príprava zlúčeniny
PH
Krok A:
Príprava zlúčeniny co,et
CHO
32084/B
365
Do roztoku 5-brómsalicylaldehydu (2,6 g, 13 mmol) v DMF (10 ml) sa pri teplote okolia pridal K2CO3 (5,5 g, 39 mmol) a etyl-2-brómpropionát (2,6 ml, 19,5 mmol). Zmes sa miešala pri teplote okolia dve hodiny. Pevná látka sa odfiltrovala a filtrát sa premýval 1N HCI (10 ml) a H2O (10 ml). Organická vrstva sa sušila nad Na2SO4 a filtrovala. Odparenie rozpúšťadla poskytlo pevnú látku, ktorá sa suspendovala v hexáne (30 ml) a filtrovala, čo poskytlo zlúčeninu z názvu v čistej forme.
C12H13BrO4 (MW: 301,14).
MS: m/z (M++ 1) = 302,2.
Krok B:
Príprava zlúčeniny
Do roztoku produktu z kroku A (1,5 g, 4,98 mmol) v EtOH (25 ml) sa pri teplote 0 °C pridal v jednej dávke NaBH4 (0,206 g, 5,47 mmol). Zmes sa miešala počas 30 minút, teplota sa nechala rásť. Potom sa pridal acetón (1 ml) a rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua. Získaný olej sa rozpustil v CH2CI2 (20 ml) a premýval soľným roztokom (20 ml). Vrstvy sa separovali a organická vrstva sa sušila nad Na2SO4 a filtrovala. Odparenie rozpúšťadla poskytlo zlúčeninu z názvu v čistej forme.
C12Hi5BrO4 (MW: 303,14).
32084/B
366
MS: m/z (M+ + 1) = 304,2.
Krok C:
Príprava zlúčeniny
Br
Do roztoku SOCb (0,43 ml, 5,97 mmol) a pyridínu (2 kvapky) v CH2CI2 (5 ml) sa pri teplote okolia pridal po kvapkách roztok produktu z kroku B (1,3 g, 4,38 mmol) v CH2CI2 (3 ml). Reakčná zmes sa zahrievala na teplotu 50 °C počas 90 minút, potom sa nechala ochladiť a premývala sa nasýteným vodným roztokom NaHCO3 (10 ml). Vrstvy sa separovali a vodná vrstva sa extrahovala CH2CI2 (2x10 ml). Organické látky sa spojili, sušili nad Na2SO4 a filtrovali. Odparenie rozpúšťadla poskytlo zlúčeninu z názvu v čistej forme.
Ci2Hi4BrCIO3 (MW: 321,60).
MS: m/z (M++ 1) = 321,0.
Krok D:
Príprava zlúčeniny
Br
32084/B
367
Do roztoku produktu z kroku C (1,3 g, 4 mmol) v N-metyl-2-pyrolidinóne (4 ml) sa pri teplote 0 °C a pod atmosférou N2 pridal v jednej dávke NaH (60 % minerálny olej, 0,194 g, 4,85 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote okolia jeden deň, potom sa pridalo niekoľko kvapiek MeOH. Zmes sa zriedila v AcOEt (20 ml) a HCI 10 % (20 ml). Vrstvy sa separovali a organická vrstva sa premývala HCI 10 % (2 x 20 ml) a nakoniec soľným roztokom (20 ml). Organická vrstva sa sušila nad Na2SO4 a filtrovala. Odparenie rozpúšťadla poskytlo zlúčeninu z názvu.
CuHuBrOa (MW: 271,11).
MS: m/z (M++ 1) = 271,0.
Krok E:
Príprava zlúčeniny
Do miešanej kašovitej suspenzie práškového zinku (0,411 g, 6,3 mmol) v bezvodom THF (1,5 ml) sa pod dusíkovou atmosférou pri teplote 60 °C pridal
1,2-dibrómetán (27 μΙ, 0,31 mmol). Po 15 minútach intenzívneho miešania sa kašovitá suspenzia ochladila na teplotu okolia a pridal sa chlórtrimetylsilán (33 μΙ, 0,26 mmol). Zmes sa miešala počas 30 minút a potom sa pridal po
32084/B
368 kvapkách roztok produktu z príkladu 152, krok H (0,42 g, 1,05 mmol) v bezvodom THF (1,5 ml). Zmes sa znova zahriala na teplotu 60 °C a potom miešala počas 10 minút. Potom sa pridal roztok produktu z kroku D (0,271 g, 1,0 mmol), Pd(dba)2 (0,030 g, 0,052 mmol) a tri-o-tolylfosfín (0,032 g, 0,105 mmol) v bezvodom THF (2,5 ml) a výsledný roztok sa udržiaval pri teplote 60 °C počas 2 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladila pri teplote okolia a vliala do 1 : 1 zmesi AcOEt a 0,5N HCI (50 ml). Vrstvy sa separovali a vodná fáza sa extrahovala etylacetátom (2 x 20 ml). Skombinované organické vrstvy sa premývali 0,5N HCI (25 ml), sušili nad Na2SO4 a filtrovali. Odparenie rozpúšťadla poskytlo surový produkt, ktorý sa čistil na silikagélovej kolóne vymývajúc 50 % etylacetátom v hexáne kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bezfarebného oleja.
C27H33N3O4 (MW: 463,58).
MS: m/z (M++ 1) = 464,2.
Krok F:
Príprava zlúčeniny
Do roztoku produktu z kroku D (0,05 g, 0,10 mmol) v THF (2 ml) sa pri teplote okolia pridal 1N roztok NaOH (2 ml, 2 mmol). Zmes sa miešala tri dni a potom sa vrstvy separovali. Vodná vrstva sa premývala dietyléterom (3x10 ml) 32084/B
369 a ochladila na teplotu 0 °C. Po úprave pH na hodnotu 1 - 2 pridaním 1N HCl sa vodná vrstva extrahovala AcOEt (2x10 ml). Skombinovaná organická vrstva sa sušila nad Na2SO4, filtrovala a koncentrovala do sucha kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.
C26H3iN3O4 (MW: 449,55).
MS: m/z (M++ 1) = 450,2.
Príklad 154
Krok A:
THF roztok kyseliny opísanej v príklade 127, krok B (0,300 g, 0,0007 mol) sa spracovával EDC (0,212 g, 0,0011 mol) a HOAt (0,095 g, 0,0007 mol). Pridal sa ekvivalent 3,4-dimetylbenzylamínu (0,10 ml, 0,0007 mol) a reakčná zmes sa miešala cez noc. Rozpúšťadlo sa koncentrovalo a rezíduum sa znova rozpustilo v metylénchloride a extrahovalo vodou. Čistenie okamžitou chromatografiou (100 % etylacetát) poskytlo požadovaný amid.
C29H38N4O5 (MW: 522,65).
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 523,3.
32084/B
370
Krok B:
OH
Amid z kroku A (0,260 g, 0,0005 mol) sa rozpustil v dioxáne (3 ml) a vode (3 ml) a potom spracovával LiOH (0,012 g, 0,0005 mol). Reakčná zmes sa miešala dve hodiny. Do zmesi sa pridala voda a vrstva sa extrahovala éterom. Vodná vrstva sa okyslila 1N HCl a extrahovala etylacetátom. Organická vrstva sa premývala soľným roztokom, sušila nad Na2SO4 a potom koncentrovala kvôli získaniu požadovaného produktu vo forme bielej peny. C28H36N4O5 (MW: 508,62).
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 509,4.
Príklad 155
Krok A:
32084/B
371
THF roztok kyseliny opísanej v príklade 127, krok B (0,300 g, 0,0007 mol) sa spracovával EDC (0,212 g, 0,0011 mol) a HOAt (0,095 g, 0,0007 mol). Pridal sa ekvivalent benzylamínu (0,076 ml, 0,0007 mol) a reakčná zmes sa miešala cez noc. Rozpúšťadlo sa koncentrovalo a rezíduum sa znova rozpustilo v metylénchloride a extrahovalo vodou. Čistenie okamžitou chromatografiou (100 % etylacetát) poskytlo požadovaný amid.
C27H34N4O5 (MW: 494,60).
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 495,2.
Krok B:
Amid z kroku A (0,176 g, 0,00035 mol) sa rozpustil v dioxáne (3 ml) a vode (3 ml) a potom spracovával LiOH (0,0085 g, 0,00035 mol). Reakčná zmes sa miešala dve hodiny. Do zmesi sa pridala voda a vrstva sa extrahovala éterom. Vodná vrstva sa okyslila 1N HCl a extrahovala etylacetátom. Organická vrstva sa premývala soľným roztokom, sušila nad Na2SO4 a potom koncentrovala kvôli získaniu požadovaného produktu vo forme bielej peny. C26H32N4O5 (MW: 480,57).
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 481,4.
32084/B
372
Príklad 156
Krok A:
o
THF roztok kyseliny opísanej v príklade 127, krok B (0,300 g, 0,0007 mol) sa spracovával EDC (0,212 g, 0,0011 mol) a HOAt (0,095 g, 0,0007 mol). Pridal sa ekvivalent 3-metoxybenzylamínu (0,090 ml, 0,0007 mol) a reakčná zmes sa miešala cez noc. Rozpúšťadlo sa koncentrovalo a rezíduum sa znova rozpustilo v metylénchloride a extrahovalo vodou. Čistenie okamžitou chromatografiou (100 % etylacetát) poskytlo požadovaný amid.
C28H36N4O6 (MW: 524,62).
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 525,3.
Krok B:
32084/B
373
Amid z kroku A (0,260 g, 0,00049 mol) sa rozpustil v dioxáne (3 ml) a vode (3 ml) a potom spracovával LiOH (0,012 g, 0,00049 mol). Reakčná zmes sa miešala dve hodiny. Do zmesi sa pridala voda a vrstva sa extrahovala éterom. Vodná vrstva sa okyslila 1N HCI a extrahovala etylacetátom. Organická vrstva sa premývala soľným roztokom, sušila nad Na2SO4 a potom koncentrovala kvôli získaniu požadovaného produktu vo forme bielej peny. C27H34N4O6 (MW: 510,59).
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 511,3.
Príklad 157
Krok A:
THF roztok kyseliny opísanej v príklade 127, krok B (0,300 g, 0,0007 mol) sa spracovával EDC (0,212 g, 0,0011 mol) a HOAt (0,095 g, 0,0007 mol). Pridal sa ekvivalent 3-metoxybenzylamínu (0,091 ml, 0,0007 mol) a reakčná zmes sa miešala cez noc. Rozpúšťadlo sa koncentrovalo a rezíduum sa znova rozpustilo v metylénchloride a extrahovalo vodou. Čistenie okamžitou chromatografiou (100 % etylacetát) poskytlo požadovaný amid.
32084/B
374
C27H40N4O5 (MW: 500,6).
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 501,4.
Krok B:
Amid z kroku A (0,290 g, 0,00058 mol) sa rozpustil v dioxáne (3 ml) a vode (3 ml) a potom spracovával LiOH (0,013 g, 0,00058 mol). Reakčná zmes sa miešala dve hodiny. Do zmesi sa pridala voda a vrstva sa extrahovala éterom. Vodná vrstva sa okyslila 1N HCI a extrahovala etylacetátom. Organická vrstva sa premývala soľným roztokom, sušila nad Na2SO4 a potom koncentrovala kvôli získaniu požadovaného produktu vo forme bielej pevnej látky.
C26H38N4O5 (MW: 486,62).
Hmotnostná spektroskopia (MH+) = 487,4.
Biologické testy
Štúdia väzby a kotransfekcie
In vitro schopnosť zlúčenín ovplyvňovať PPAR-α receptory sa určila nasledujúcimi spôsobmi. DNA-závislá väzba (ABCD väzba) sa vykonávala použitím SPA technológie s PPAR receptormi. Tríciovo-označené PPARa
32084/B
375 agonisty sa používali ako rádioligandy na vytvorenie displacement kriviek a hodnôt IC50 pre zlúčeniny podľa predloženého vynálezu.
Testy kotransfekcie sa vykonávali v bunkách CV-1. Spravodajský plazmid obsahoval acylCoA oxidázový (AOX) PPRE a TK promótor pred luciferázovou spravodajskou cDNA. Vhodné PPAR sa konštitučné exprimovali použitím plazmidov obsahujúcich promótor CMV. Pre PPARa dochádzalo k interferencii s endogénnym PPARy v CV-1 bunkách. Na vylúčenie takejto interferencie sa použil GALA chimérický systém, v ktorom DNA väzbová oblasť transfektovaného PPAR sa nahradila oblasťou GALA a namiesto AOX PPRE sa používal GALA prvok odozvy.
Účinnosť kotransfekcie sa určila porovnaním s agonistickými referenčnými molekulami PPARa. Účinnosti sa určili počítačovým spracovaním krivky odozvy v závislosti od koncentrácie alebo v niektorých prípadoch pre jednu vysokú koncentráciu agonistu (10 μΜ).
Tieto štúdie sa vykonávali kvôli zhodnoteniu schopnosti zlúčenín podľa predloženého vynálezu viazať sa k a/alebo aktivovať rôzne jadrové transkripčné faktory, najmä huPPARa („hu„ znamená „ľudský,, - „human,,). Tieto štúdie prinášajú in vitro dáta týkajúce sa účinnosti a selektivity zlúčeniny podľa predloženého vynálezu. Okrem toho dáta týkajúce sa väzby a kotransfekcie zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa porovnali so zodpovedajúcimi dátami pre predávané zlúčeniny, ktoré pôsobia na huPPARa.
Zistené hodnoty účinnosti väzby a kotransfekcie pre zlúčeniny podľa predloženého vynálezu a pre zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, ktoré sú použiteľné na ovplyvňovanie PPARa receptorov, boli <100 nM, resp. > 50 %.
Určovanie zníženia hladín triglyceridov a zvýšenia hladín HDL cholesterolu u HuapoAI transgénnej myši
Vykonalo sa sedemnásť rôznych sérií štúdií na zhodnotenie účinku zlúčenín podľa predloženého vynálezu na hladiny HDL a triglyceridov u myší
32084/B
376 s ľudským apoAl. Pre každú testovanú zlúčeninu sa použili sedem až osem týždňov staré samce myší transgénnych na ľudský apoAl (C57BL/6tgn(apoal)lrub, Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME, USA), ktoré sa nechali kvôli aklimatizácii jednotlivo v klietkach dva týždne so štandardnou potravou (Purina 5001) a vodou ad libitum. Po aklimatizácii sa myši odvážili a rozdelili do testovacích skupín (n = 5) s náhodným rozdelením na základe telesnej hmotnosti. Myšiam sa podávali denné dávky orálnou sondou počas 8 dní použitím 1 - 1/2 palcovej zakrivenej ihly kalibra 29 (Popper and Sons). Vehikulum pre kontrolné skupiny, pre testované zlúčeniny a pozitívnu kontrolu (fenofibrát 100 mg/kg) bolo 1 % karboxymetylcelulóza (hmotn./obj.) s 0,25 % Tween 80 (hmotn./obj.). Všetky myši dostávali denne medzi 6:00 a 8:00 ráno dávku s objemom 0,2 ml. Pred skončením sa zvieratá a potrava odvážili a vypočítala sa zmena telesnej hmotnosti a spotreba potravy. Tri hodiny po poslednej dávke sa myši usmrtili pomocou CO2 a krv sa odobrala (0,5 - 1,0 ml) srdcovou punkciou. Po usmrtení zvierat sa pečeň, srdce a epididymálny tukový vankúš vyrezali a odvážili. Krv sa nechala zraziť a sérum sa separovalo z krvi centrifugáciou.
Cholesterol a triglyceridy sa merali kolorimetricky použitím komerčne pripravených činidiel (napríklad činidiel dodávaných spoločnosťou Sigma #3391000 a Roche #450061 pre triglyceridy, resp. cholesterol). Procedúry sa modifikovali z publikovaných prác (McGowan, M. W. a kol., Clin. Chem., 29, 538 - 542, 1983; Allain, C. C. a kol., Clin. Chem., 20, 470 - 475, 1974). Komerčne dostupné štandardy pre triglyceridy a celkový cholesterol, kontrolnú plazmu komerčnej kvality a vzorky sa merali dvojito použitím 200 μΙ činidla. Dodatočné alikvóty vzoriek, pridané do jamky obsahujúcej 200 μΙ vody, znamenali slepú kontrolu pre každý druh. Doštičky sa inkubovali pri teplote okolia na doštičkovej trepačke a absorbancia sa odčítala na vlnových dĺžkach 500 nm a 540 nm pre celkový cholesterol, resp. triglyceridy. Hodnoty pre pozitívnu kontrolu boli vždy v očakávanom rozmedzí a koeficient odchýlky pre vzorky bol pod 10 %. Všetky vzorky z experimentov sa testovali súčasne kvôli minimalizácii odchýlok medzi testami.
32084/B
377
Sérové lipoproteíny sa separovali a cholesterol sa kvantifikoval rýchlou proteínovou kvapalinovou chromatografiou (fast protein liquid chromatography FPLC) napojenou na detekčný systém. Vzorky sa aplikovali na exklúznu kolónu Superose veľkosti 6HR (Amersham Pharmacia Biotech) a vymývali fosfátovo pufrovaným soľným roztokom a EDTA rýchlosťou 0,5 ml/minúta. Cholesterolové činidlo (Roche Diagnostics Chol/HP 704036) s prietokom 0,16 ml/minúta sa zmiešalo s výtokom kolóny T-spojkou a zmes prechádzala trubicovým reaktorom s rozmermi 15 m x 0,5 mm, ponoreným do vodného kúpeľa s teplotou 37 °C. Sfarbený produkt vytváraný v prítomnosti cholesterolu sa monitoroval v prúde na vlnovej dĺžke 505 nm a analógový napäťový signál z monitoru sa konvertoval na digitálny signál na zber dát a analýzu.
Zmeny napätia zodpovedajúce zmene koncentrácie cholesterolu sa vynášali v závislosti od času a plocha pod krivkou (integrál) zodpovedajúca vymývaniu lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou (VLDL), lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL) a lipoproteínov s vysokou hustotou (HDL) sa vypočítavala použitím Software Perking Elmer Turbochrome. Výsledky týchto štúdií sú uvedené v nasledujúcich tabuľkách pre hladiny triglyceridov a HDL cholesterolu. Uvádzame, že čísla v dolných indexoch v nasledujúcich tabuľkách udávajú číslo štúdie. Okrem toho hodnoty, určené v každej štúdii, pre hladiny triglyceridov u kontrolných myší a pre hladiny HDL cholesterolu u myší ošetrených fenofibrátom sú tiež uvedené v nasledujúcich tabuľkách.
Hladina triglyceridov v sére u myší dávkovaných zlúčeninou podľa predloženého vynálezu sa porovnávala s myšami, ktoré dostávali vehikulum kvôli identifikácii zlúčenín, ktoré môžu byť obzvlášť užitočné na znižovanie hladiny triglyceridov. Všeobecne pokles triglyceridov väčší alebo rovnajúci sa 30 % (tridsať percent) v porovnaní s kontrolou pri podávaní dávok 30 mg/kg naznačuje, že zlúčenina môže byť obzvlášť užitočná na znižovanie hladiny triglyceridov.
Percento nárastu hladiny HDL cholesterolu v sére u myší, ktoré dostávali zlúčeninu podľa predloženého vynálezu, sa porovnalo s myšami, ktoré dostávali vehikulum kvôli identifikácii zlúčenín podľa predloženého vynálezu, ktoré môžu
32084/B
378 byť obzvlášť užitočné na zvyšovanie hladín HDL cholesterolu. Všeobecne nárast väčší alebo rovnajúci sa 25 % (dvadsať päť percent) hladiny HDL cholesterolu po podávaní dávky 30 mg/kg naznačuje, že zlúčenina môže byť obzvlášť užitočná na zvyšovanie hladiny HDL cholesterolu.
Môže byť obzvlášť žiaduce vybrať zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, ktoré súčasne znižujú hladiny triglyceridov a zvyšujú hladiny HDL cholesterolu. Zlúčeniny, ktoré buď znižujú hladiny triglyceridov alebo zvyšujú hladiny HDL cholesterolu, môžu byť ale tiež žiaduce.
Určovanie hladiny glukózy u db/db myší
Študovali sa účinky na glukózu v plazme pri podávaní rôznych dávkových úrovní piatich rôznych zlúčenín podľa predloženého vynálezu, PPARy agonistami rosiglitazónu (BRL49653) alebo PPARct agonistami fenofibrátu a kontroly u samcov db/db myší.
Päť týždňov staré samce diabetických (db/db) myší (napríklad C57B1Ks/j-m +/+ Lepr (db), Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME, USA) alebo nediabetické zvieratá z rovnakého vrhu sa chovali po 6 v klietkach s neustále dostupnou potravou a vodou. Po aklimatizačnom období 2 týždne sa zvieratá individuálne identifikovali pomocou ušných lalokov, odvážili a odobrala sa im krv chvostovou žilou kvôli určeniu počiatočnej hladiny glukózy. Krv sa odobrala (100 μΙ) sýtym zvieratám zabalením každej myši do uteráka, odrezaním špičky chvosta skalpelom a nasatím krvi z chvosta do kapilárnej trubice. Vzorka sa preniesla do heparinizovaného mikrozásobníka s gélovým separátorom a uchovávala na ľade. Plazma sa získala po centrifugácii pri teplote 4 °C a glukóza sa merala okamžite po tom. Zvyšná plazma sa zmrazila do skončenia experimentu, kedy glukóza a triglyceridy sa určovali vo všetkých vzorkách. Zvieratá sa rozdelili do skupín na základe počiatočných hladín glukózy a telesných hmotností. Začínajúc nasledujúcim ránom sa myšiam podávali denne dávky orálnou sondou počas 7 dní. Myši sa ošetrili testovanými zlúčeninami (30 mg/kg) a pozitívnym kontrolným činidlom (30 mg/kg) alebo vehikulom (1 %
32084/B
379 karboxymetylcelulóza (hmotn./obj.)/0,25 % Tween 80 (hmotn./obj.); 0,3 ml/myš). V 7. deň sa myši odvážili a odobrala sa im krv z chvostovej žily 3 hodiny po dávkovaní. Dvadsaťštyri hodín po siedmej dávke (t.j. v 8. deň) sa zvieratám opäť odobrala krv z chvostovej žily. Vzorky získané od bdelých zvierat v 0., 7. a 8. deň sa testovali na glukózou. 24 hodín po odbere krvi sa zvieratá odvážili a naposledy sa im podala dávka zlúčeniny. Tri hodiny po dávke v 8. deň sa zvieratá anestetizovali inhaláciou izofluránu a krv sa odobrala srdcovou punkciou (0,5 - 0,7 ml). Úplná krv sa preniesla do skúmaviek kvôli separácii séra, ochladila na ľade a nechala sa zraziť. Sérum sa získalo centrifugáciou pri teplote 4 °C a zmrazilo až do analýzy na hladiny zlúčenín. Po usmrtení zlomením väzu sa zvieratám vyrezali a odvážili pečeň, srdce a epididymálne tukové vankúše.
Glukóza sa merala kolorimetricky použitím komerčne získaných činidiel. Podľa výrobcov sa procedúry modifikovali z publikovaných prác (McGowan, M. W., Artiss, J. D., Strandbergh, D. R. a Zak, B., Clin. Chem., 20, 470 - 475 (1974) a Keston A., Specific colorimetric enzymatic analytical reagents for glucose. Abstrakty konferencie 129 the Meeting ACS, 31C (1956)); a vychádzali z uvoľňovania mól peroxidu vodíka na každý mól analyzovanej látky, spoločne s farebnou reakciou, ktorú najprv opísal Trinder (Trinder, P., Determination of glucose in blood using glucose oxidase with an alternatíve oxygen acceptor. Ann. Clin. Biochem., 6, 24 (1969)). Vzniknutá absorbcia farbiva je lineárne závislá od analyzovanej látky vo vzorke. V našom laboratóriu sa testy ďalej modifikovali kvôli použitiu v 96-jamkových doštičkách. Komerčne dostupný štandard pre glukózu, komerčne dostupná plazma a vzorky (2 alebo 5 μΙ/jamka) sa merali dvojito použitím 200 μΙ činidla. Dodatočný alikvót vzorky, pipetovaný do tretej jamky a zriedený v 200 μΙ vody predstavoval slepú kontrolu pre každý druh. Doštičky sa inkubovali pri teplote okolia počas 18 minút na glukózu na doštičkovej trepačke (DPC Micromix 5) a absorbcia sa odčítala na vlnovej dĺžke 500 nm doštičkovou čítačkou. Absorbcie vzoriek sa porovnali so štandardnou krivkou (100 - 800 pre glukózu). Hodnoty pre kontrolné vzorky kvality boli vždy v očakávanom rozmedzí a koeficient odchýlky pre vzorky bol pod 10 %. Všetky
32084/B
380 vzorky v experimente sa testovali súčasne kvôli minimalizácii medzitestových odchýlok.
Výsledky štúdie naznačujú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, ktoré významne znižujú hladiny glukózy v plazme u db/db myší, zatiaľ čo prinášajú prírastky telesnej hmotnosti, ktoré boli nižšie, ako sa pozoruje u rosiglitazónu.
Hodnotenie účinkov zlúčenín podľa predloženého vynálezu na telesnú hmotnosť, hmotnosť tuku a hladiny glukózy a inzulínu u myší Samice Ay myši
Samice Ay myši sa chovali po jednej, udržiavali za štandardizovaných podmienok (22 °C, 12-hodinový cyklus svetlo : tma) a nechal sa im voľný prístup k potrave a vode celú dobu trvania štúdie. Vo veku dvadsať týždňov sa myši náhodne rozdelili do skupín s podávaním kontrolného vehikula a skupín ošetrovaných testovanými látkami na základe telesnej hmotnosti a množstva telesného tuku, určeného skenovaním DEXA (N = 6). Myši sa potom dávkovali orálnou sondou buď vehikulom alebo zlúčeninou podľa predloženého vynálezu (50 mg/kg) jednu hodinu po začiatku periódy svetla (napríklad približne o 7:00 ráno) počas 18 dní. Telesné hmotnosti sa merali denne po celú dobu štúdie. V
14. deň sa myši držali v individuálnych metabolických komorách kvôli nepriamemu kalorimetrickému hodnoteniu výdaja energie a použitia paliva. V
18. deň sa myši znova vystavili skenovaniu DEXA kvôli meraniu zloženia tela po experimente.
Výsledky p.o. dávkovania zlúčeniny počas 18 dní na telesnú hmotnosť, hmotnosť tuku a netučnú hmotnosť sa hodnotili a naznačovali, ktoré zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť obzvlášť užitočné na udržiavanie žiaducej hmotnosti a/alebo podpory požadovaného pomeru netučného a tukového telesného tkaniva.
Nepriame kalorimetrické meranie odhalilo významné zníženie respiračného kvocientu (RQ) u ošetrovaných zvierat v priebehu periódy tmy (0,864 ± 0,013 (kontrola) proti 0,803 ± 0,007 (ošetrované zvieratá); p < 0,001).
32084/B
381
Toto zníženie RQ ukazuje zvýšené využitie tuku v priebehu aktívneho cyklu (tma) u zvieraťa. Okrem toho ošetrované zvieratá vykázali významne vyšší pomer výdaja energie ako kontrolné zvieratá (17,40 ± 0,49 proti 13,62 ± 0,26 kcal/kg/hodina).
Samce myši KK/Ay
Samce myši KK/Ay sa chovali jednotlivo v klietkach, udržiavali za štandardizovaných podmienok (22 °C, 12-hodinový cyklus svetlo : tma) a poskytol sa im voľný prístup k potrave a vode po celú dobu trvania štúdie. Vo veku dvadsať dva týždňov sa myši náhodne rozdelili do skupín s kontrolným vehikulom a ošetrovaných skupín v závislosti od hladín glukózy v plazme. Myši sa potom dávkovali orálnou sondou buď vehikulom alebo zlúčeninou podľa predloženého vynálezu (30 mg/kg) jednu hodinu po začiatku periódy svetla (7:00 ráno) počas 14 dní. Hladiny glukózy v plazme, triglyceridov a inzulínu sa určili v 14. deň.
Výsledky p.o. dávkovania zlúčenín počas 14 dní na hladiny glukózy v plazme, triglyceridov a inzulínu sa určili kvôli identifikácii zlúčenín podľa predloženého vynálezu, ktoré môžu byť obzvlášť žiaduce.
Spôsob objasnenia účinku znižovania hladín LDL cholesterolu, celkového cholesterolu a triglyceridov u zlúčeniny 5 (8)
Samce sýrskych škrečkov (Harlan Spraque Dawley) s hmotnosťou 80 120 g sa kŕmili vysokotukovou a na cholesterol bohatou potravou dva až tri týždne pred experimentom. Potrava a voda sa zvieratám poskytli ad libitum v priebehu celého experimentu. Za týchto podmienok sa škrečky stali hypercholesterolemické a vykazovali hladiny cholesterolu v plazme medzi 180 280 mg/dl. (Škrečky kŕmené normálnou potravou vykazujú hladiny cholesterolu v plazme medzi 100 - 150 mg/dl.) Škrečky s vysokou hladinou cholesterolu v plazme (180 mg/dl a vyššie) sa náhodne rozdelili do skupín na základe hladín celkového cholesterolu použitím programu GroupOptimizeV211. xls.
32084/B
382
Zlúčenina podľa predloženého vynálezu sa rozpustila vo vodnom vehikule (obsahujúcom CMC s Tween 80) tak, že každý škrečok dostával raz denne približne 1 ml roztoku sondou v dávkach 3 a 30 mg/kg telesnej hmotnosti. Fenofibrát (Sigma Chemical, pripravený ako suspenzia v tom istom vehikule) sa podával ako známa kontrola alfa-agonizmu v dávke 200 mg/kg a slepou kontrolou bolo samotné vehikulum. Dávkovanie sa vykonávalo denne skoro ráno počas 14 dní.
Kvantifikácia lipidov v plazme
V posledný deň testu sa škrečkom odobrala krv (400 μΙ) zo suborbitálneho oblúka za izofluránovej anestézie 2 hodiny po dávkovaní. Vzorky krvi sa preniesli do heparinizovaných rúrok chladených v ľadovom kúpeli. Vzorky plazmy sa separovali z krvných buniek rýchlou centrifugáciou. Celkový cholesterol a triglyceridy sa určili pomocou enzymatických testov, vykonávaných automaticky na zariadení Monarch (Instrumentation Laboratory) postupom podľa návodu výrobcu. Lipoproteíny v plazme (VLDL, LDL a HDL) sa oddelili injekciou 25 μΙ spojených vzoriek plazmy do FPLC systému vymývaného fosfátovo pufrovaným soľným roztokom s prietokom 0,5 ml/minúta na kolóne Superose 6HR 10/30 (Pharmacia) udržiavanej na teplote okolia. Detekcia a charakterizácia izolovaných plazmových lipidov sa dosiahli postkolónovou inkubáciou výtoku činidlom Cholesterol/HP (napríklad Roche Lab System; infúzia 0,12 ml/minúta) v reakčnej slučke udržiavanej na teplote 37 °C. Intenzita vytvorenej farby bola úmerná koncentrácii cholesterolu a merala sa fotometrický na vlnovej dĺžke 505 nm.
Účinok podávania zlúčeniny podľa predloženého vynálezu počas 14 dní sa študoval s ohľadom na percento zníženia hladiny LDL v porovnaní s vehikulovou skupinou. Schopnosť znižovať hladinu LDL u istých zlúčenín podľa predloženého vynálezu je badateľne väčšia ako schopnosť fenofibrátu. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, ktoré znižujú LDL o hodnotu väčšiu alebo rovnajúcu sa 30 % (tridsať percent) v porovnaní s vehikulom môžu byť obzvlášť žiaduce.
32084/B
383
Študoval sa tiež účinok znižovania hladiny celkového cholesterolu a triglyceridov u zlúčenín podľa predloženého vynálezu. Dáta zníženia hladiny celkového cholesterolu a triglyceridov po ošetrení zlúčeninou podľa predloženého vynálezu počas 14 dní sa porovnali svehikulom kvôli zisteniu, ktoré zlúčeniny môžu byť obzvlášť žiaduce. Známa kontrolná látka fenofibrát nevykázala významnejšiu účinnosť za rovnakých experimentálnych podmienok.
Spôsob objasnenia účinku znižovania hladín fibrinogénu u PPAR modulátorov v krysom modeli Zucker Mastný
Životná fáza pre štúdium účinku znižovania hladín fibrinogénu u zlúčenín podľa predloženého vynálezu bola časťou životnej fázy procedúr pre antidiabetické štúdie tých istých zlúčenín. V posledný (štrnásty) deň doby ošetrovania, kedy zvieratá boli pred chirurgickou anestéziou, sa odobrali približne 3 ml krvi srdcovou punkciou do striekačky obsahujúcej citrátový pufor. Vzorka krvi sa ochladila a centrifugovala pri teplote 4 ’C kvôli izolácii plazmy, ktorá sa uchovávala pri teplote -70 °C pred fibrinogénovým testom.
Kvantifikácia fibrinogénu v plazme krýs
Hladiny fibrinogénu v plazme krýs sa kvantifikovali použitím komerčného testovacieho systému, pozostávajúceho z koagulačného zariadenia, postupujúc podľa protokolu výrobcu. V zásade sa odobralo 100 μΙ plazmy z každej vzorky a pripravilo sa riedenie 1/20 pufrom. Zriedená plazma sa inkubovala pri teplote 37 °C počas 240 sekúnd. Potom sa pridalo 50 μΙ zrážacieho činidla trombínového roztoku (poskytnutý výrobcom zariadenia v štandardnej koncentrácii). Zariadenie monitoruje dobu zrážania, funkciu koncentrácie fibrinogénu, kvantifikovanú na základe referencie na štandardné vzorky.
32084/B
384
Výsledky
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú schopné znižovať hladiny fibrinogénu in vivo. Zlúčeniny, ktoré znižujú hladinu fibrinogénu viac ako vehikulum, môžu byť obzvlášť žiaduce.
Účinky znižovania hladín cholesterolu a triglyceridov u zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa tiež dosiahli u krýs Zucker.
Spôsob objasnenia účinkov zlúčenín podľa predloženého vynálezu proti prírastku telesnej hmotnosti a proti chuti k jedlu
Štrnásťdenná štúdia v modeloch krýs Zucker Mastný Rat1 alebo ZDF Rat2
Samce krýs Zucker Mastný, nediabetické (Charles River Laboratories, Wilmington, MA, USA) alebo samce krýs ZDF (Genetic Models, Inc., Indianapolis, IN, US) porovnateľného veku a hmotnosti sa aklimatizovali počas 1 týždňa pred ošetrením. Krysy mali normálnu potravu a voda sa poskytla ad libitum v priebehu celého experimentu. Alfa-agonistické látky sa rozpustili vo vodnom vehikule tak, že každá krysa dostávala raz denne približne 1 ml roztoku sondou v množstve 0,1, 0,3, 1 a 3 mg/kg telesnej hmotnosti. Fenofibrát (Sigma Chemical, pripravený vo forme suspenzie v tom istom vehikule), známe alfaagonistické činidlo, podávaný v dávkach 300 mg/kg, rovnako tak ako vehikulum, boli kontrolami. Dávkovanie sa vykonávalo denne skoro ráno počas 14 dní. V priebehu experimentu sa telesná hmotnosť a spotreba potravy monitorovali.
Použitím tohto testu sa zistilo, že použitie zlúčenín podľa predloženého vynálezu vedie k významnému zníženiu hmotnosti.
32084/B
385
Ekvivalenty
I keď predložený vynález bol obzvlášť vysvetlený a opísaný s odvolaním na svoje výhodné vyhotovenia, odborník v odbore vie, že možno vykonať rôzne zmeny formy a detailov bez toho, aby prišlo k odchýleniu od rozsahu predloženého vynálezu, ako je definovaný v nasledujúcich patentových nárokoch.

Claims (94)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    P P ý/1'j
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca I:
    a jej farmaceutický prijateľné soli, solváty a hydráty, kde:
    a) R1 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, prípadne substituovanú skupinu zvolenú zo súboru, zahrňujúceho Ci-C8-alkyl, aryl-C0-C4-alkyl, heteroaryl-Co-C4-alkyl, C3-C6-cykloalkylaryl-Co-C2-alkyl a -CH2-C(O)-R17-R18, kde R17 je O alebo NH a R18 je prípadne substituovaný benzyl,
    b) W je O alebo S,
    c) R2 je H alebo prípadne substituovaná skupina zvolená zo súboru, zahrňujúceho Ci-C6-alkyl, Ci-Ce-alyl, aryl-Co-C4-alkyl, heteroaryl-C0-C4alkyl, sulfónamid, amid, OR10 a C3-C6-cykloalkyl,
    d) X je prípadne substituovaný Ci-C5-alkylénový väzbový člen, v ktorom jeden uhlíkový atóm väzbového člena môže byť nahradený skupinou O, NH alebo S,
    e) Y je C, O, S, NH alebo jednoduchá väzba, a
    32084/B
    387
    f) E je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, C(R3)(R4)A, A, prípadne substituovanú skupinu zvolenú zo súboru, zahrňujúceho (CH2)nCOOR19, CrCe-alkyl, C1-C6-alyl, aryl-C0-C4-alkyl, tio-CrC^alkyl, tioaryl, Ci-C4-alkoxyaryl, Ci-Cb-alkoxy-Ch-CL-alkyl, aminoaryl a amino-C-iC4-alkyl, a kde:
    i) n je 0, 1, 2 alebo 3, ii) A je funkčná skupina zvolená zo súboru, zahrňujúceho karboxyl, Ci-C3-alkylnitril, karboxamid, prípadne substituovaný sulfónamid, prípadne substituovaný acylsulfónamid a prípadne substituovaný tetrazol, iii) R3 je H, nasýtený alebo nenasýtený Ci-C5-alkyl, Ci-C5-alkoxy, a iv) R4 je H, atóm halogénu, prípadne substituovaná skupina zvolená zo súboru, zahrňujúceho Ci-C5-alkyl, Ch-Cs-alkoxy, C3-C6cykloalkyl, aryl-Co-C4-alkyl a fenyl alebo R3 a R4 spoločne vytvárajú C3-C4-cykloalkyl,
    v) R19 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, prípadne substituovaný arylmetyl a prípadne substituovaný Ci-C4-alkyl,
    g) R8 je nezávisle zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, Ci-C4alkyl, C-i-C4-alkylenyl a atóm halogénu,
    h) R9 je nezávisle zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, Ci-C4alkyl, C-i-C4-aIkylenyl, atóm halogénu, prípadne substituovaný aryl, prípadne substituovaný aryl-Ci-C4-alkyl, prípadne substituovaný heteroaryl, Ci-C5-alyl a OR10, a
    i) R10 je nezávisle zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka a Ci-C4alkyl.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca ľ:
    32084/B
    388 a jej farmaceutický prijateľné soli, solváty a hydráty, v ktorom:
    a) R1 je prípadne substituovaná skupina zvolená zo súboru, zahrňujúceho
    CrCe-alkyl, aryl-Co-C2-alkyl, heteroaryl-C0-C2-alkyl, C3-C6-cykloalkylarylC0-C2-alkyl alebo fenyl,
    b) WjeOaleboS,
    c) R2 je H alebo prípadne substituovaná skupina zvolená zo súboru, zahrňujúceho (/-Cb-alkyl a C3-C6-cykloalkyl,
    d) X je C2-C5-alkylénový väzbový člen, v ktorom jeden uhlíkový atóm väzbového člena môže byť nahradený skupinou O, NH alebo S,
    e) Y je C, O, S, NH alebo jednoduchá väzba, a
    f) E je (CH2)nCOOH alebo C(R3)(R4)A, a kde:
    i) n je 0, 1, 2 alebo 3, ii) A je kyslá funkčná skupina ako je karboxyl, karboxamid, prípadne substituovaný sulfónamid alebo prípadne substituovaný tetrazol, iii) R3 je H, nasýtený alebo nenasýtený Ci-C5-alkyl, Ci-C5-alkoxy, a iv) R4 je H, atóm halogénu, prípadne substituovaná skupina zvolená zo súboru, zahrňujúceho CrCs-alkyl, Ci-C5-alkoxy, C3-C6cykloalkyl a fenyl alebo R3 a R4 spoločne vytvárajú C3-C4cykloalkyl.
    32084/B
    389
  3. 3. Zlúčenina podľa jedného z nárokov 1 alebo 2, v ktorej W je O.
  4. 4. Zlúčenina podľa jedného z nárokov 1,2 alebo 3, v ktorej E je A.
  5. 5. Zlúčenina podľa jedného z nárokov 1, 2, 3 alebo 4, v ktorej A je COOH.
  6. 6. Zlúčenina podľa jedného z nárokov 1, 2, 3, 4 alebo 5, v ktorej Y je O.
  7. 7. Zlúčenina podľa jedného z nárokov 1,2,3,4 alebo 5, v ktorej Y je C.
  8. 8. Zlúčenina podľa nároku 7, v ktorej E je zvolený zo súboru, zahrňujúceho aryl-Co-C4-alkyl, tio-CrC^alkyl, tioaryl, C-i-C4-alkoxyaryl, Ci-C4alkoxyalkyl, aminoaryl a amino-Ci-C4-alkyl.
  9. 9. Zlúčenina podľa jedného z nárokov 1, 2, 3, 6 alebo 7, v ktorej E je skupina všeobecného vzorca:
    v ktorom R14 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho CF3, prípadne substituovaný fenyl, prípadne substituovaný aryl-C0-C4-alkyl a Ci-C6-alkyl.
    32084/B
    390
  10. 10. Zlúčenina podľa jedného z nárokov 1, 2, 3, 6 alebo 7, v ktorej E je skupina všeobecného vzorca:
    R14O v ktorom R14 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho CF3, prípadne substituovaný fenyl, prípadne substituovaný aryl-C0-C4-alkyl a Ci-C6-alkyl.
  11. 11. Zlúčenina podľa jedného z nárokov 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10, v ktorej X je prípadne substituovaný C2-C5-alkylén.
  12. 12. Zlúčenina podľa jedného z nárokov 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 alebo 11, v ktorej X je propylén.
  13. 13. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 2-[4-[3-[2,5-dihydro-1-[(4metylfenyl)metyl]-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-3-yl]propyl]fenoxy]-2-metylpropánová kyselina.
  14. 14. Zlúčenina podľa nároku 13, ktorou je kryštalická 2-[4-[3-[2,5-dihydro1 -[(4-metylfenyl)metyl]-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-3-yl]propyl]fenoxy]-2metylpropánová kyselina, ktorá má rôntgenový difrakčný vzor, ktorý obsahuje aspoň jedno z nasledujúcich maxím: 13,2 ± 0,2, 15,9 ± 0,2, 20,7 ± 0,2 a 24,1 ± 0,2 pre 2Θ, pokiaľ sa získal z medeného zdroja žiarenia.
    32084/B
    391
  15. 15. Zlúčenina podľa jedného z nárokov 1, 2, 5, 11 alebo 12, ktorá má všeobecný vzorec:
    a jej farmaceutický prijateľné soli, solváty a hydráty, kde:
    a) R1 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, prípadne substituovanú skupinu zvolenú zo súboru, zahrňujúceho Ci-C8-alkyl, aryl-C0-C4-alkyl, heteroaryl-C0-C4-alkyl, C3-C6-cykloalkylaryl-Co-C2-alkyl a -CH2-C(O)-R17-R18, kde R17 je O alebo NH a R18 je prípadne substituovaný benzyl,
    b) R2 je H alebo prípadne substituovaná skupina zvolená zo súboru, zahrňujúceho Ci-C6-alkyl, C3-C6-cykloalkyl a heteroaryl,
    c) X je C2-C5-alkylénový väzbový člen, v ktorom jeden uhlíkový atóm väzbového člena môže byť nahradený skupinou O, NH alebo S,
    d) Q je C, O alebo S,
    e) A je funkčná skupina zvolená zo súboru, zahrňujúceho karboxyl, Ci-C3alkylnitril, karboxamid, prípadne substituovaný sulfónamid, prípadne substituovaný acylsulfónamid a prípadne substituovaný tetrazol,
    f) R3 je H, nasýtený alebo nenasýtený Ci-C5-alkyl, C-i-C5-alkoxy, a
    g) R4 je H, atóm halogénu, prípadne substituovaná skupina zvolená zo súboru, zahrňujúceho CrC5-alkyl, Ci-C5-alkoxy, C3-C6-cykloalkyl a fenyl
    32084/B
    392 alebo R3 a R4 spoločne vytvárajú C3-C4-cykloalkyl.
  16. 16. Zlúčenina podľa nároku 15, v ktorej A je COOH.
  17. 17. Zlúčenina podľa jedného z nárokov 15 alebo 16, v ktorej R3 je metyl.
  18. 18. Zlúčenina podľa jedného z nárokov 15, 16 alebo 17, v ktorej R4 je metyl.
  19. 19. Zlúčenina podľa jedného z nárokov 1, 2, 11 alebo 12, ktorá má všeobecný vzorec:
    a jej farmaceutický prijateľné soli, solváty a hydráty, kde:
    a) R1 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, prípadne substituovanú skupinu zvolenú zo súboru, zahrňujúceho Ci-Cg-alkyl, aryl-C0-C4-alkyl, heteroaryl-C0-C4-alkyl, C3-C6-cykloalkylaryl-Co-C2-alkyl a -CH2-C(O)-R17-R18, kde R17 je O alebo NH a R18 je prípadne substituovaný benzyl,
    32084/B
    393
    b) R2 je H alebo pripadne substituovaná skupina zvolená zo súboru, zahrňujúceho Ci-Ce-alkyl, C3-C6-cykloalkyl a heteroaryl,
    c) X je prípadne substituovaný Ci-C5-alkylénový väzbový člen, v ktorom jeden uhlíkový atóm väzbového člena môže byť nahradený skupinou O, NH alebo S,
    d) Q je C, O alebo S,
    e) R3 je H, nasýtený alebo nenasýtený C-i-Cs-alkyl, Ci-Cs-alkoxy, a
    f) R4 je H, atóm halogénu, prípadne substituovaná skupina zvolená zo súboru, zahrňujúceho CrC5-alkyl, Ci-C5-alkoxy, C3-C6-cykloalkyl a fenyl alebo R3 a R4 spoločne vytvárajú C3-C4-cykloalkyl.
  20. 20. Zlúčenina podľa jedného z nárokov 1 - 12, 15, 16, 17, 18 alebo 19, v ktorej R1 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho prípadne substituovaný Ci-C8alkyl, aryl-Co-C4-alkyl, heteroaryl-C0-C4-alkyl a C3-C6-cykloalkyIaryl-C0-C2-alkyl.
  21. 21. Zlúčenina podľa jedného z nárokov 1 - 12, 15, 16, 17, 18, 19 alebo 20, v ktorej R1 je substituovaný aryl.
  22. 22. Zlúčenina podľa jedného z nárokov 1, 2, 11 alebo 12, ktorá má všeobecný vzorec:
    V—R5
    HO
    R2
    32084/B
    394 a jej farmaceutický prijateľné soli, solváty a hydráty, kde;
    a) R2 je H alebo prípadne substituovaná skupina zvolená zo súboru, zahrňujúceho CrCe-alkyl, C3-C6-cykloalkyl a heteroaryl,
    b) X je prípadne substituovaný C-i-Cs-alkylénový väzbový člen, v ktorom jeden uhlíkový atóm väzbového člena môže byť nahradený skupinou O, NH alebo S,
    c) R3 je H, nasýtený alebo nenasýtený Ci-C5-alkyl, Ci-C5-alkoxy,
    d) R4 je H, atóm halogénu, prípadne substituovaná skupina zvolená zo súboru, zahrňujúceho Ci-C5-alkyl, C-i-C5-alkoxy, C3-C6-cykloalkyl a fenyl alebo R3 a R4 spoločne vytvárajú C3-C4-cykloalkyl,
    e) V je väzba alebo pripadne substituovaná Ci-C3-alkylénová skupina, a
    f) R5 je prípadne substituovaná skupina zvolená zo súboru, zahrňujúceho aryl, heteroaryl a cykloalkyl.
  23. 23. Zlúčenina podľa jedného z nárokov 1, 2, 11 všeobecný vzorec:
    alebo 12, ktorá má
    32084/B
    395 a jej farmaceutický prijateľné soli, solváty a hydráty, kde:
    a) R2 je H alebo prípadne substituovaná skupina zvolená zo súboru, zahrňujúceho C-i-C6-alkyl, C3-C6-cykloalkyl a heteroaryl,
    b) X je prípadne substituovaný Ci-C5-alkylénový väzbový člen, v ktorom jeden uhlíkový atóm väzbového člena môže byť nahradený skupinou O, NH alebo S,
    c) R3 je H, nasýtený alebo nenasýtený Ci-C5-alkyl, Ci-C5-alkoxy,
    d) R4 je H, atóm halogénu, prípadne substituovaná skupina zvolená zo súboru, zahrňujúceho Ci-C5-alkyl, Ci-C5-alkoxy, C3-C6-cykloalkyl a fenyl alebo R3 a R4 spoločne vytvárajú C3-C4-cykloalkyl,
    e) V je väzba alebo prípadne substituovaná C-i-C3-alkylénová skupina, a
    f) R6 je H, OH, Ci-C5-alkyl, alkoxy, atóm halogénu, halogénalkyl, halogénalkoxy, nitro, fenyl, aryloxy, SO2R7, SR7, kyano, benzyloxy, fenoxy, alkylkarboxamido alebo COOH, kde R7 je alkyl alebo halogénalkyl.
  24. 24. Zlúčenina podľa nároku 23, v ktorej V je metylén.
  25. 25. Zlúčenina podľa jedného z nárokov 23 alebo 24, v ktorej X je propylén.
  26. 26. Zlúčenina podľa jedného z nárokov 23, 24 alebo 25, v ktorej R3 je metyl.
  27. 27. Zlúčenina podľa jedného z nárokov 23, 24, 25 alebo 26, v ktorej R4 je metyl.
    32084/B
    396
  28. 28. Zlúčenina podľa jedného z nárokov 1 alebo 2, ktorá má všeobecný vzorec:
    a jej farmaceutický prijateľné soli, solváty a hydráty, kde:
    a) R2 je H alebo pripadne substituovaná skupina zvolená zo súboru, zahrňujúceho Ci-C6-alkyl, C3-C6-cykloalkyl a heteroaryl,
    b) R3 je H, nasýtený alebo nenasýtený Ci-C5-alkyl, C1-C5-alkoxy,
    c) R4 je H, atóm halogénu, prípadne substituovaná skupina zvolená zo súboru, zahrňujúceho Ci-C5-alkyl, C-i-Cs-alkoxy, C3-C6-cykloalkyl a fenyl alebo R3 a R4 spoločne vytvárajú C3-C4-cykloalkyl, a
    d) R6 je nezávisle zvolený zo súboru, zahrňujúceho H, OH, Ci-Cs-alkyl, alkoxy, atóm halogénu, halogénalkyl, halogénalkoxy, nitro, fenyl, aryloxy, SO2R7, SR7, kyano, benzyloxy, fenoxy, alkylkarboxamido alebo COOH, kde R7 je alkyl alebo halogénalkyl.
    32084/B
    397
  29. 29. Zlúčenina podľa jedného z nárokov 1, 2 alebo 4 - 28, ktorá má všeobecný vzorec:
    v ktorom R6 je nezávisle zvolený zo súboru, zahrňujúceho H, OH, CrCs-alkyl, alkoxy, atóm halogénu, halogénalkyl, halogénalkoxy, nitro, fenyl, aryloxy, SO2R7, SR7, kyano, benzyloxy, fenoxy, alkylkarboxamido alebo COOH, kde R7 je alkyl alebo halogénalkyl.
  30. 30. Zlúčenina podľa jedného z nárokov 1, 2 alebo 4 - 29, v ktorej sú dva R6 substituenty nezávisle zvolené zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, C1Cs-alkyl, Cl, F, OCH3) CF3 a SCF3.
  31. 31. Zlúčenina podľa jedného z nárokov 1, 2 alebo 4 - 30, v ktorej EY je:
    HO
    H4
    R3
    32084/B
    398
  32. 32. Zlúčenina všeobecného vzorca:
    a jej farmaceutický prijateľné soli, solváty a hydráty, kde:
    b) R1 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, prípadne substituovanú skupinu zvolenú zo súboru, zahrňujúceho CrCg-alkyl, aryl-C0-C4-alkyl, heteroaryl-C0-C4-alkyl, C3-C6-cykloalkylaryl-C0-C2-alkyl a -CH2-C(O)-R17-R18, kde R17 je O alebo NH a R18 je prípadne substituovaný benzyl,
    b) WjeOaleboS,
    c) R2 je H alebo prípadne substituovaná skupina zvolená zo súboru, zahrňujúceho Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alyl, aryl-C0-C4-alkyl, heteroaryl-C0-C4alkyl, sulfónamid, amid, OR10 a C3-C6-cykloalkyl,
    f) X je prípadne substituovaný Ci-C5-alkylénový väzbový člen, pričom jeden uhlíkový atóm väzbového člena môže byť nahradený skupinou O, NH alebo S,
    g) Y je C, O, S, NH alebo jednoduchá väzba, a
    f) E je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, C(R3)(R4)A, A, prípadne substituovanú skupinu zvolenú zo súboru, zahrňujúceho (CH2)nCOOR19, CrC6-alkyl, CrCg-alyl, aryl-C0-C4-alkyl, tio-C1-C4-alkyl,
    32084/B
    399 tioaryl, CrC4-alkoxyaryl, Ci-C4-alkoxy-C1-C4-alkyl, aminoaryl a amino-Cr C4-alkyl, a kde:
    i) n je 0, 1, 2 alebo 3, ii) A je funkčná skupina zvolená zo súboru, zahrňujúceho karboxyl, C-i-C3-alkylnitril, karboxamid, prípadne substituovaný sulfónamid, prípadne substituovaný acylsulfónamid a prípadne substituovaný tetrazol, iii) R3 je H, nasýtený alebo nenasýtený C-i-C5-alkyl, Ci-C5-alkoxy a iv) R4 je H, atóm halogénu, prípadne substituovaná skupina zvolená zo súboru, zahrňujúceho Ci-C5-alkyl, Ci-Cs-alkoxy, C3-C6cykloalkyl, aryl-Co-C4-alkyl a fenyl alebo R3 a R4 spoločne vytvárajú C3-C4-cykloalkyl,
    v) R19 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, prípadne substituovaný arylmetyl a prípadne substituovaný CrC4-alkyl,
    g) R8 je nezávisle zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, CtC4alkyl, C-i-C4-alkylenyl a atóm halogénu,
    h) R9 je nezávisle zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, Ci-C4alkyl, Ci-C4-alkylenyl, atóm halogénu, prípadne substituovaný aryl, prípadne substituovaný aryl-Ci-C4-alkyl, prípadne substituovaný heteroaryl, Ci-C6-alyl a OR10,
    i) R10je nezávisle zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka a Ci-C4alkyl,
    j) Zje C0-C3-alkylén, O, S, N, O-(C0-C2-alkylén), S-(C0-C2-alkylén) a N-(C0C2-alkylén), a
    k) — je prípadná väzba na vytvorenie dvojitej väzby.
    32084/B
    400
  33. 33. Zlúčenina podľa nároku 32 všeobecného vzorca:
  34. 34. Zlúčenina podľa nároku 32 alebo 33 všeobecného vzorca
  35. 35. Zlúčenina podľa nároku 32 všeobecného vzorca:
    32084/B
    401
  36. 36. Zlúčenina podľa nároku 32 alebo 33 všeobecného vzorca:
  37. 37. Zlúčenina podľa nároku 32 alebo 33 všeobecného vzorca:
  38. 38. Zlúčenina podľa jedného z nárokov 32, 33, 34, 35, 36 alebo 37, v ktorej A je COOH.
  39. 39. Zlúčenina podľa jedného z nárokov 32, 33, 34, 35, 36, 37 alebo 38, v ktorej W je O.
    32084/B
    402
  40. 40. Zlúčenina podľa jedného z nárokov 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38 alebo
    39, v ktorej R2 je CrC^alkyl.
  41. 41. Zlúčenina podľa jedného z nárokov 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 alebo 40, v ktorej X je C2-C3-alkylén.
  42. 42. Zlúčenina podľa jedného z nárokov 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 alebo 41, v ktorej R1 je pripadne substituovaný fenyl alebo benzyl.
  43. 43. Zlúčenina podľa jedného z nárokov 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41 alebo 42, v ktorej R1 je prípadne substituovaná skupina zvolená zo súboru, zahrňujúceho C-i-C8-alkyl, aryl-C0-C4-alkyl, heteroaryl-C0-C4-alkyl, C3-C6cykloalkyl-Co-C2-alkyl a fenyl.
  44. 44. Zlúčenina podľa jedného z nárokov 1 - 43, v ktorej uvedená zlúčenina je rádioaktívne označená.
  45. 45. Zlúčenina podľa jedného z nárokov 1 - 44, v ktorej uvedená zlúčenina je tríciovaná.
  46. 46. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a aspoň jednu zlúčeninu podľa jedného z nárokov 1 - 45 alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, solvát alebo hydrát.
  47. 47. Spôsob ovplyvňovania receptoru aktivovaného proliferátormi peroxisómov, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje krok uvedenia receptoru do
    32084/B
    403 kontaktu s aspoň jednou zlúčeninou podľa jedného z nárokov 1 až 43 alebo jej farmaceutický prijateľnou soľou, solvátom alebo hydrátom.
  48. 48. Spôsob podľa nároku 47, vyznačujúci sa tým, že receptor aktivovaný proliferátormi peroxisómov je alfa receptor.
  49. 49. Spôsob liečby diabetes mellitus u cicavca, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje krok podávania cicavcovi terapeuticky účinného množstva aspoň jednej zlúčeniny podľa nároku 1 až 43 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo hydrátu.
  50. 50. Spôsob prevencie diabetes mellitus u cicavca, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje krok podávania cicavcovi terapeuticky účinného množstva aspoň jednej zlúčeniny podľa nároku 1 až 43 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo hydrátu.
  51. 51. Spôsob podľa jedného z nárokov 49 alebo 50, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina znižuje hladinu glukózy v krvi.
  52. 52. Spôsob liečby kardiovaskulárneho ochorenia u cicavca, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje krok podávania cicavcovi terapeuticky účinného množstva aspoň jednej zlúčeniny podľa nároku 1 až 43 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo hydrátu.
  53. 53. Spôsob prevencie kardiovaskulárneho ochorenia u cicavca, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje krok podávania cicavcovi terapeuticky účinného množstva aspoň jednej zlúčeniny podľa nároku 1 až 43 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo hydrátu.
    32084/B
    404
  54. 54. Spôsob podľa jedného z nárokov 52 alebo 53, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina znižuje hladinu triglyceridov u cicavca.
  55. 55. Spôsob podľa jedného z nárokov 52, 53 alebo 54, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina znižuje hladinu lipoproteínov s nízkou hustotou u cicavca.
  56. 56. Spôsob podľa nároku 52, 53 alebo 54, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina zvyšuje hladinu lipoproteínov s vysokou hustotou u cicavca.
  57. 57. Spôsob liečby syndrómu X u cicavca, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje krok podávania cicavcovi terapeuticky účinného množstva aspoň jednej zlúčeniny podľa nárokov 1 až 43 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo hydrátu.
  58. 58. Spôsob prevencie syndrómu X u cicavca, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje krok podávania cicavcovi terapeuticky účinného množstva aspoň jednej zlúčeniny podľa nárokov 1 až 43 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo hydrátu.
  59. 59. Spôsob podľa nároku 58, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina znižuje hladinu glukózy v krvi.
  60. 60. Spôsob podľa jedného z nárokov 58 alebo 59, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina znižuje sérovú koncentráciu triglyceridov u cicavca.
    32084/B
    405
  61. 61. Spôsob podľa jedného z nárokov 58, 59 alebo 60, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina znižuje sérovú koncentráciu lipoproteínov s nízkou hustotou u cicavca.
  62. 62. Spôsob podľa jedného z nárokov 58, 59, 60 alebo 61, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina zvyšuje sérovú koncentráciu lipoproteínov s vysokou hustotou u cicavca.
  63. 63. Spôsob liečby obezity u cicavca, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje krok podávania cicavcovi terapeuticky účinného množstva aspoň jednej zlúčeniny podľa nárokov 1 až 43 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo hydrátu.
  64. 64. Spôsob prevencie obezity u cicavca, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje krok podávania cicavcovi terapeuticky účinného množstva aspoň jednej zlúčeniny podľa nárokov 1 až 43 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo hydrátu.
  65. 65. Spôsob podľa jedného z nárokov 47 až 64, vyznačujúci sa tým, že cicavcom je človek.
  66. 66. Zlúčenina na použitie pri terapii poruchy ovplyvňovanej receptormi aktivovanými proliferátormi peroxisómov, kde zlúčenina alebo farmaceutický prijateľná soľ, solvát alebo hydrát je zlúčenina podľa nárokov 1 až 43.
  67. 67. Použitie zlúčeniny na výrobu liečiva na liečenie stavu ovplyvňovaného receptormi aktivovanými proliferátormi peroxisómov, kde
    32084/B
    406 zlúčenina alebo farmaceutický prijateľná soľ, solvát alebo hydrát je zlúčenina podľa nárokov 1 až 43.
  68. 68. Tu opísané spôsoby výroby zlúčenín všeobecného vzorca I.
  69. 69. Spôsob prípravy triazolónu z acylsemikarbazidu, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje uvedenie daného acylsemikarbazidu do kontaktu s kyselinou.
  70. 70. Spôsob podľa nároku 69, vyznačujúci sa tým, že kyselina je sulfónová kyselina.
  71. 71. Spôsob podľa nároku 69, vyznačujúci sa tým, že kyselina je hydrochlorid pyridínia.
  72. 72. Spôsob podľa jedného z nárokov 69, 70 alebo 71, vyznačujúci sa tým, že triazolón je zlúčenina všeobecného vzorca I.
  73. 73. Zlúčenina všeobecného vzorca:
    9C/OR15
    -Λ
    JR.
    32084/B
    407 v ktorom:
    a) R1 je atóm vodíka alebo je zvolený zo súboru, zahrňujúceho prípadne substituovanú skupinu zvolenú zo súboru, zahrňujúceho CpCs-alkyl, aryl-C0-C4-alkyl, heteroaryl-C0-C4-alkyl a C3-C6-cykloalkylaryl-Co-C2-alkyl,
    b) R2 je H alebo prípadne substituovaná skupina zvolená zo súboru, zahrňujúceho Ci-C6-alkyl, CrCe-alyl, aryl-C0-C4-alkyl, heteroaryl-C0-C4alkyl, sulfónamid, amid, OR10 a C3-C6-cykloalkyl,
    c) X je prípadne substituovaný Ci-C5-alkylénový väzbový člen, v ktorom jeden uhlíkový atóm väzbového člena môže byť nahradený skupinou O, NH alebo S,
    d) Y je C, O, S, NH alebo jednoduchá väzba, a
    e) E je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, (CH2)nCOOR19, C(R3)(R4)A, prípadne substituovanú skupinu zvolenú zo súboru, zahrňujúceho Ci-Cô-alkyl, Ci-C6-alyl, aryl-Co-C4-alkyl, tio-Ci-C4-alkyl, tioaryl, Ci-C4-alkoxyaryl, C1-C4-alkoxy-C1-C4-alkyl, aminoaryl a amino-CiC4-alkyl, a kde:
    i) n je 0, 1,2 alebo 3, ii) A je funkčná skupina zvolená zo súboru, zahrňujúceho karboxyl, Ci-C3-alkylnitril, karboxamid, prípadne substituovaný sulfónamid, prípadne substituovaný acylsulfónamid a prípadne substituovaný tetrazol, iii) R3 je H, nasýtený alebo nenasýtený Ci-C5-alkyl, CrC5-alkoxy, a iv) R4 je H, atóm halogénu, prípadne substituovaná skupina zvolená zo súboru, zahrňujúceho Ci-Cs-alkyl, C-i-C5-alkoxy, C3-C6cykloalkyl, aryl-C0-C4-alkyl a fenyl alebo R3 a R4 spoločne vytvárajú C3-C4-cykloalkyl,
    v) R19 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, prípadne substituovaný CrC4-alkyl a prípadne substituovaný arylmetyl,
    32084/B
    408
    f) R8 je nezávisle zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, CrC4alkyl, Ci-C4-alkylenyl a atóm halogénu,
    g) R9 je nezávisle zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, C-|-C4alkyl, Ci-C4-alkylenyl, atóm halogénu, prípadne substituovaný aryl, prípadne substituovaný aryl-Ci-C4-alkyl, prípadne substituovaný heteroaryl, CrC6-alyl a OR10, a
    h) R10 je nezávisle zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka a CrC^ alkyl, a
    i) R15 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka a prípadne substituovaný substituent zvolený zo súboru, zahrňujúceho Ci-C4-alkyl, aryl a benzyl.
  74. 74. Zlúčenina podľa nároku 73 všeobecného vzorca:
    OR15
  75. 75. Zlúčenina podľa jedného z nárokov 73 a 74, v ktorej X je C2-C5alkylén.
  76. 76. Zlúčenina podľa jedného z nárokov 73, 74 alebo 75, v ktorej A je zvolený zo súboru, zahrňujúceho COOH a Ci.C3-alkylnitril.
    32084/B
    409
  77. 77. Zlúčenina podľa jedného z nárokov 73, 74, 75 alebo 76, v ktorej R2 je Ci-C4-alkyl.
  78. 78. Zlúčenina podľa jedného z nárokov 73, 74, 75, 76 alebo 77, v ktorej X je C2-C3-alkylén.
  79. 79. Zlúčenina podľa jedného z nárokov 73, 74, 75, 76, 77 alebo 78, v ktorej R1 je prípadne substituovaný fenyl alebo benzyl.
  80. 80. Zlúčenina podľa jedného z nárokov 73, 74, 75, 76, 77, 78 alebo 79, v ktorej R1 je prípadne substituovaná skupina zvolená zo súboru, zahrňujúceho Ci-C8-alkyl, aryl-C0-C4-alkyl, heteroaryl-C0-C4-alkyl a C3-C6-cykloalkylaryl-Co-C2alkyl a fenyl.
  81. 81. Zlúčenina všeobecného vzorca:
    R9 v ktorom:
    32084/B
    410
    a) R1 je atóm vodíka alebo je zvolený zo súboru, zahrňujúceho prípadne substituovanú skupinu zvolenú zo súboru, zahrňujúceho CrCe-alkyl, aryl-Co-C4-alkyl, heteroaryl-C0-C4-alkyl a C3-C6-cykloalkylaryl-C0-C2-alkyl,
    b) R2 je H alebo prípadne substituovaná skupina zvolená zo súboru, zahrňujúceho Ci-C6-alkyl, Cb-Ce-alyl, aryl-Co-C4-alkyl, heteroaryl-C0-C4alkyl, sulfónamid, amid, OR10 a C3-C6-cykloalkyl,
    c) X je prípadne substituovaný Cb-Cs-alkylénový väzbový člen, v ktorom jeden uhlíkový atóm väzbového člena môže byť nahradený skupinou O, NH alebo S,
    d) Y je C, O, S, NH alebo jednoduchá väzba, a
    e) E je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, prípadne substituovanú skupinu zvolenú zo súboru, zahrňujúceho (CH2)nCOOR19, C(R3)(R4)A, Ci-C6-alkyl, CrCg-alyl, aryl-C0-C4-alkyl, tio-Ci-C4-alkyl, tioaryl, Ci-C4-alkoxyaryl, CrC4-alkoxy-Ci-C4-alkyl, aminoaryl a amino-Cr C4-alkyl, a kde:
    i) n je 0, 1, 2 alebo 3, ii) A je kyslá funkčná skupina zvolená zo súboru, zahrňujúceho karboxyl, C1-C3-alkylnitril, karboxamid, prípadne substituovaný sulfónamid, prípadne substituovaný acylsulfónamid a prípadne substituovaný tetrazol, iii) R3 je H, nasýtený alebo nenasýtený C-i-Cs-alkyl, (X-Cs-alkoxy, a iv) R4 je H, atóm halogénu, prípadne substituovaná skupina zvolená zo súboru, zahrňujúceho Ci-C5-alkyl, Ci-Cs-alkoxy, C3-C6cykloalkyl, aryl-C0-C4-alkyl a fenyl alebo R3 a R4 spoločne vytvárajú C3-C4-cykloalkyl,
    v) R19 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, prípadne substituovaný Ci-C4-alkyl a prípadne substituovaný arylmetyl,
    f) R8 je nezávisle zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, Ci-C4alkyl, Ci-C4-alkylenyl a atóm halogénu,
    32084/B
    411
    g) R9 je nezávisle zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, C1-C4alkyl, Ci-C4-alkylenyl, atóm halogénu, prípadne substituovaný aryl, prípadne substituovaný aryl-Ci-C4-alkyl, prípadne substituovaný heteroaryl, C-i-C6-alyl a OR10, a
    h) R10je nezávisle zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka a C-|-C4alkyl.
  82. 82. Zlúčenina podľa nároku 81, v ktorej X je C2-C5-alkylén.
  83. 83. Zlúčenina podľa jedného z nárokov 81 alebo 82, v ktorej A je zvolený zo súboru, zahrňujúceho COOH a Ci-C3-alkylnitril.
  84. 84. Zlúčenina podľa jedného z nárokov 81, 82 alebo 83, v ktorej R2 je C-i-C4-alkyl.
  85. 85. Zlúčenina podľa jedného z nárokov 81, 82, 83 alebo 84, v ktorej X je C2.C3-alkylén.
  86. 86. Zlúčenina podľa jedného z nárokov 81, 82, 83, 84 alebo 85, v ktorej R1 je prípadne substituovaný fenyl alebo benzyl.
  87. 87. Zlúčenina všeobecného vzorca:
    32084/B
    412 v ktorom:
    a) R1 je atóm vodíka alebo je zvolený zo súboru, zahrňujúceho prípadne substituovanú skupinu zvolenú zo súboru, zahrňujúceho Ci-C8-alkyl, aryl-Co-C4-alkyl, heteroaryl-C0-C4-alkyl a C3-C6-cykloalkylaryl-Co-C2-alkyl,
    b) R2 je H alebo prípadne substituovaná skupina zvolená zo súboru, zahrňujúceho C-i-C6-alkyl, Ci-C6-alyl, aryl-C0-C4-alkyl, heteroaryl-C0-C4alkyl, sulfónamid, amid, OR10 a C3-C6-cykloalkyl,
    c) X je prípadne substituovaný Ch-Cs-alkylénový väzbový člen, v ktorom jeden uhlíkový atóm väzbového člena môže byť nahradený skupinou O, NH alebo S,
    d) Y je C, O, S, NH alebo jednoduchá väzba, a
    e) E je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, prípadne substituovanú skupinu zvolenú zo súboru, zahrňujúceho (CH2)nCOOR19, C(R3)(R4)A, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alyl, aryl-C0-C4-alkyl, tio-Ci-C4-alkyl, tioaryl, C-i-CU-alkoxyaryl, C1-C4-alkoxy-C1-C4-alkyl, aminoaryl a amino-CiC4-alkyl, a kde:
    i) n je 0, 1,2 alebo 3, ii) A je kyslá funkčná skupina zvolená zo súboru, zahrňujúceho karboxyl, Ci-C3-alkylnitril, karboxamid, prípadne substituovaný sulfónamid, prípadne substituovaný acylsulfónamid a prípadne substituovaný tetrazol, iii) R3 je H, nasýtený alebo nenasýtený CrCs-alkyl, Ci-C5-alkoxy, a iv) R4 je H, atóm halogénu, prípadne substituovaná skupina zvolená zo súboru, zahrňujúceho C^Cs-alkyl, C-i-C5-alkoxy, C3-C6cykloalkyl, aryl-C0-C4-alkyl a fenyl alebo R3 a R4 spoločne vytvárajú C3-C4-cykloalkyl,
    v) R19 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, prípadne substituovaný Ci-C4-alkyl a prípadne substituovaný arylmetyl,
    32084/B
    413
    f) R8 je nezávisle zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, C1-C4alkyl, Ci-C4-alkylenyl a atóm halogénu,
    g) R9 je nezávisle zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, C-i-C4alkyl, Ci-C4-alkylenyl, atóm halogénu, prípadne substituovaný aryl, prípadne substituovaný aryl-Ci-C4-alkyl, prípadne substituovaný heteroaryl, Ci-C6-alyl a OR10, a
    h) R10je nezávisle zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka a Ci-C4alkyl.
  88. 88. Zlúčenina podľa nároku 87, v ktorej X je C2-C5-alkylén.
  89. 89. Zlúčenina podľa jedného z nárokov 87 alebo 88, v ktorej A je zvolený zo súboru, zahrňujúceho COOH a Ci-C3-alkylnitril.
  90. 90. Zlúčenina podľa jedného z nárokov 87, 88 alebo 89, v ktorej R2 je Ci-C4-alkyl.
  91. 91. Zlúčenina podľa jedného z nárokov 87, 88, 89 alebo 90, v ktorej X je C2-C3-alkylén.
  92. 92. Zlúčenina podľa jedného z nárokov 87, 88, 89, 90 alebo 91, v ktorej R1 je prípadne substituovaný fenyl alebo benzyl.
  93. 93. Zlúčenina podľa jedného z nárokov 1, 3, 6, 7, 11, 12, 29, 30, 32, 33, 73, 81, 84, 85, 86, 87, 88, 91 alebo 92, v ktorej E je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, C(R3)(R4)A, prípadne substituovanú skupinu zvolenú zo súboru, zahrňujúceho (CH2)nCOOH, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alyl, aryl-CoC4-alkyl, tio-C1-C4-alkyl, tioaryl, C-i-C4-alkoxyaryl, Ci-C4-alkoxy-Ci-C4-alkyl,
    32084/B
    414 aminoaryl a amino-Ci-C4-alkyl.
  94. 94. Zlúčenina opísaná v ktoromkoľvek z tu uvedených príkladov.
SK541-2003A 2000-11-10 2001-11-09 Triazole derivatives and their use as peroxisome proliferator activated receptor alpha agonists SK5412003A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24731700P 2000-11-10 2000-11-10
PCT/US2001/042928 WO2002038553A2 (en) 2000-11-10 2001-11-09 Triazole derivatives and their use as peroxisome proliferator activated receptor alpha agonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK5412003A3 true SK5412003A3 (en) 2004-01-08

Family

ID=22934453

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK541-2003A SK5412003A3 (en) 2000-11-10 2001-11-09 Triazole derivatives and their use as peroxisome proliferator activated receptor alpha agonists

Country Status (35)

Country Link
US (3) US7304062B2 (sk)
EP (1) EP1335908B1 (sk)
JP (1) JP4243101B2 (sk)
KR (1) KR100839705B1 (sk)
CN (1) CN1479728A (sk)
AR (1) AR031305A1 (sk)
AT (1) ATE386026T1 (sk)
AU (3) AU2859202A (sk)
BR (1) BR0114986A (sk)
CA (1) CA2421154A1 (sk)
CY (1) CY1107388T1 (sk)
CZ (1) CZ20031283A3 (sk)
DE (1) DE60132799T2 (sk)
DK (1) DK1335908T3 (sk)
EA (1) EA006920B1 (sk)
EC (1) ECSP034595A (sk)
ES (1) ES2300378T3 (sk)
HK (1) HK1058790A1 (sk)
HR (1) HRP20030365A2 (sk)
HU (1) HUP0301655A2 (sk)
IL (2) IL154840A0 (sk)
MX (1) MXPA03004141A (sk)
MY (1) MY157884A (sk)
NO (1) NO20032059L (sk)
NZ (1) NZ524569A (sk)
PE (1) PE20020693A1 (sk)
PL (1) PL362692A1 (sk)
PT (1) PT1335908E (sk)
SI (1) SI1335908T1 (sk)
SK (1) SK5412003A3 (sk)
SV (1) SV2003000727A (sk)
TW (1) TW200716572A (sk)
UA (1) UA82048C2 (sk)
WO (1) WO2002038553A2 (sk)
ZA (1) ZA200302517B (sk)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003043997A1 (en) * 2001-11-15 2003-05-30 Eli Lilly And Company Peroxisome proliferator activated receptor alpha agonists
GB0314079D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
EP1517882A1 (en) 2002-06-19 2005-03-30 Eli Lilly And Company Amide linker peroxisome proliferator activated receptor modulators
TW200505441A (en) 2003-03-24 2005-02-16 Hoffmann La Roche Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitorsⅠ
FR2866339B1 (fr) * 2004-02-18 2006-05-05 Pf Medicament Derives de 1,2,4-triazines, leur preparation et leur application en therapeutique humaine
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
US20050288340A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
CA2574308C (en) * 2004-07-27 2014-03-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzyltriazolone compounds as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US8293778B2 (en) 2004-07-27 2012-10-23 Roche Palo Alto Llc Heterocyclic antiviral compounds
KR100803481B1 (ko) * 2004-07-27 2008-02-14 에프. 호프만-라 로슈 아게 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제로서의벤질트라이아졸론 화합물
KR20070050475A (ko) * 2004-08-11 2007-05-15 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 신규 환상 아미노 안식향산 유도체
WO2006068199A1 (ja) * 2004-12-22 2006-06-29 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. 代謝的に安定な３－オキシ－１，２，４－トリアゾール誘導体
AR052888A1 (es) * 2005-01-28 2007-04-11 Lilly Co Eli Uso del agonista alfa de ppar para preparar una formulacion farmaceutica, paquete y dosis unitaria de dicha formulacion
FR2882750B1 (fr) 2005-03-03 2007-05-11 Pierre Fabre Medicament Sa Derives de 1,2,4-triazines, leur preparation et leur application en therapeutique humaine
CA2600074A1 (en) * 2005-03-23 2006-09-28 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Novel cyclic aminophenylalkanoic acid derivative
CN101180280A (zh) * 2005-03-24 2008-05-14 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为杂环逆转录酶抑制剂的1,2,4-三唑-5-酮化合物
WO2007126043A1 (ja) * 2006-04-27 2007-11-08 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation チアゾール環を含むカルボン酸誘導体の医薬用途
CN101616900A (zh) * 2007-02-23 2009-12-30 伊莱利利公司 过氧化物增殖物激活受体调节剂
CN101657433A (zh) 2007-03-29 2010-02-24 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 非核苷逆转录酶抑制剂
WO2010002712A2 (en) * 2008-06-30 2010-01-07 3M Innovative Properties Company Method of crystallization
CN101643451B (zh) * 2008-08-07 2013-03-06 浙江海正药业股份有限公司 过氧化物酶增殖物激活受体亚型δ类激动剂化合物及其制备方法
EP2380884B1 (en) 2008-12-01 2014-02-12 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Carboxylic acid derivative containing thiazole ring and pharmaceutical use thereof
US20110167512A1 (en) * 2009-03-02 2011-07-07 Nunhems B.V. Hybrid artichoke variety nun 4006 ar
US8575430B2 (en) * 2010-03-02 2013-11-05 Nunhems, B.V. Hybrid artichoke variety NUN 4006 AR
DE102010001064A1 (de) * 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 2-Acetamido-5-Aryl-1,2,4-triazolone und deren Verwendung
US20100245582A1 (en) * 2009-03-25 2010-09-30 Syclipse Technologies, Inc. System and method of remote surveillance and applications therefor
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US8648233B2 (en) * 2010-09-20 2014-02-11 Nunhems B.V. Hybrid artichoke variety NUN 4021 AR
US8669420B2 (en) 2012-02-29 2014-03-11 Nunhems B.V. Hybrid artichoke variety NUN 4060 AR
EP2822931B1 (en) * 2012-03-09 2017-05-03 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
MX2015007433A (es) * 2012-12-20 2015-12-07 Inception 2 Inc Compuestos de triazolona y usos de los mismos.
EA201690230A1 (ru) * 2013-09-06 2016-07-29 Инсепшн 2, Инк. Соединения триазолона и их применения
RU177130U1 (ru) * 2017-11-29 2018-02-09 Владимир Алексеевич Коннов Плита изоляционная облицовочная
EP4135057A4 (en) 2020-04-10 2023-09-20 Panasonic Intellectual Property Management Co., Ltd. THERMOELECTRIC TRANSDUCER, THERMOELECTRIC MODULE, BINDER AND METHOD FOR MANUFACTURING THERMOELECTRIC TRANSDUCER
CN112774869B (zh) * 2020-12-25 2022-09-16 厦门紫金矿冶技术有限公司 黄铁矿抑制剂及其制备和在铜铅锌多金属硫化矿中的应用
CN114853686B (zh) * 2021-08-23 2023-06-20 中国药科大学 三氮唑酮类化合物及其医药用途
CN115894379A (zh) * 2022-01-20 2023-04-04 中国药科大学 海因类化合物及其医药用途

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2090283A1 (en) * 1992-02-28 1993-08-29 Nobuyuki Hamanaka Phenoxyacetic acid derivatives
US5641796A (en) * 1994-11-01 1997-06-24 Eli Lilly And Company Oral hypoglycemic agents
DE19517505A1 (de) * 1995-05-12 1996-11-14 Bayer Ag Sulfonylamino(thio)carbonyltriazolin(thi)one mit Aryloxy- oder Arylthio-Substituenten
JPH11513382A (ja) * 1995-10-20 1999-11-16 ドクトル カルル トーマエ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ５員複素環化合物、これらの化合物を含む医薬品、それらの使用及びそれらの調製方法
JP3193706B2 (ja) 1997-10-17 2001-07-30 山之内製薬株式会社 アミド誘導体又はその塩
WO1999008501A2 (en) * 1998-04-23 1999-02-25 Dr. Reddy's Research Foundation New heterocyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9914977D0 (en) 1999-06-25 1999-08-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
PE20011010A1 (es) 1999-12-02 2001-10-18 Glaxo Group Ltd Oxazoles y tiazoles sustituidos como agonista del receptor activado por el proliferador de peroxisomas humano
US6573287B2 (en) 2001-04-12 2003-06-03 Bristo-Myers Squibb Company 2,1-oxazoline and 1,2-pyrazoline-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
USPP14578P2 (en) * 2002-09-23 2004-03-09 Plant Sciences, Inc. Artichoke plant named ‘PS-MSC0003’

Also Published As

Publication number Publication date
US20040102500A1 (en) 2004-05-27
NO20032059L (no) 2003-06-24
US20090062358A1 (en) 2009-03-05
EA200300558A1 (ru) 2004-02-26
KR100839705B1 (ko) 2008-06-19
IL154840A0 (en) 2003-10-31
AU2002228592B8 (en) 2006-08-24
CA2421154A1 (en) 2002-05-16
WO2002038553A2 (en) 2002-05-16
CZ20031283A3 (cs) 2003-09-17
TW200716572A (en) 2007-05-01
EP1335908B1 (en) 2008-02-13
NO20032059D0 (no) 2003-05-08
JP4243101B2 (ja) 2009-03-25
ZA200302517B (en) 2004-06-30
US7304062B2 (en) 2007-12-04
DK1335908T3 (da) 2008-06-02
HUP0301655A2 (hu) 2003-12-29
AR031305A1 (es) 2003-09-17
AU2006202811A1 (en) 2006-07-20
PT1335908E (pt) 2008-05-08
UA82048C2 (uk) 2008-03-11
ES2300378T3 (es) 2008-06-16
DE60132799D1 (de) 2008-03-27
EP1335908A2 (en) 2003-08-20
JP2004513166A (ja) 2004-04-30
BR0114986A (pt) 2003-09-23
DE60132799T2 (de) 2009-03-19
SV2003000727A (es) 2003-01-13
ATE386026T1 (de) 2008-03-15
PL362692A1 (en) 2004-11-02
EA006920B1 (ru) 2006-04-28
HRP20030365A2 (en) 2003-08-31
US7868225B2 (en) 2011-01-11
AU2859202A (en) 2002-05-21
MY157884A (en) 2016-08-01
SI1335908T1 (sl) 2008-08-31
PE20020693A1 (es) 2002-08-05
CY1107388T1 (el) 2012-12-19
MXPA03004141A (es) 2003-08-19
US20090044299A1 (en) 2009-02-12
IL154840A (en) 2009-09-22
NZ524569A (en) 2006-05-26
HK1058790A1 (en) 2004-06-04
AU2002228592B2 (en) 2006-04-27
KR20030048133A (ko) 2003-06-18
CN1479728A (zh) 2004-03-03
WO2002038553A3 (en) 2003-05-01
ECSP034595A (es) 2003-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK5412003A3 (en) Triazole derivatives and their use as peroxisome proliferator activated receptor alpha agonists
AU2002228592A1 (en) Triazole derivatives and their use as peroxisome proliferator activated receptor alpha agonists
JP6861858B2 (ja) Ｓｓａｏ阻害剤
EP2027096B1 (de) Substituierte arylimidaz0l0ne und -triaz0l0ne als inhibitoren der vasopressin-rezeptoren
DE69935133T2 (de) Antagonisten zur behandlung von cd11/cd18 adhäsionsrezeptor-vermittelten krankheiten
RU2383536C2 (ru) Производное триазола
KR19990087321A (ko) Ppar-감마에 대한 효능제 활성을 갖는 치환된 4-히드록시-페닐알카논산 유도체
FR2552759A1 (fr) Composes de la 1,2,4-triazolone et leur application pharmacologique
JP2005517643A (ja) ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アゴニスト
SK1872003A3 (en) Oxazolyl-arylpropionic acid derivatives and their use as PPAR agonists
JP2023500263A (ja) アドレナリン受容体ａｄｒａｃ２の阻害剤
EA001217B1 (ru) СЕЛЕКТИВНЫЕ β-АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ АГОНИСТЫ
US20020025948A1 (en) 3-azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy
FR2477150A1 (fr) Nouveaux derives heterocycliques, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les comportant
WO2002094821A1 (fr) Nouveaux derives de piperidinecarboxamide, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
US20070155810A1 (en) Peptide Deformylase Inhibitors
EP1682105A2 (en) N-ureidoalkyl-amino compounds as modulators of chemokine receptor activity
US20020040023A1 (en) Substituted arylsulfides, arylsulfoxides and arylsulfones as beta-3 adrenergic receptor agonists
WO2002006272A1 (fr) Derives de polyfluoroalkyltriazole, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
NZ542242A (en) Triazole derivatives and their use as peroxisome proliferator activated receptor alpha agonists
FR2542741A1 (fr) 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles substitues possedant une activite antagoniste du recepteur-h2 de l&#39;histamine
US20030207876A1 (en) 3-Azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy
RU2444516C2 (ru) Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
EP1150972A1 (fr) Derives de triazoles et tetrazoles, et leur utilisation en therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application