EP1150972A1 - Derives de triazoles et tetrazoles, et leur utilisation en therapeutique - Google Patents

Derives de triazoles et tetrazoles, et leur utilisation en therapeutique

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EP1150972A1
EP1150972A1 EP00900674A EP00900674A EP1150972A1 EP 1150972 A1 EP1150972 A1 EP 1150972A1 EP 00900674 A EP00900674 A EP 00900674A EP 00900674 A EP00900674 A EP 00900674A EP 1150972 A1 EP1150972 A1 EP 1150972A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
methyl
alkyl
formula
compound
amino
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP00900674A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Jean Bertin
Philippe R. Bovy
Gilles Courtemanche
Olivier Crespin
Gérard Defosse
Eykmar Fett
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Synthelabo SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Synthelabo SA filed Critical Sanofi Synthelabo SA
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
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Definitions

  • the present invention relates to perazole derivatives, their preparation and their use in therapy.
  • the first subject of the present invention is derivatives of perazoles (triazoles and tetrazoles) of general formula (I):
  • the pair (A, B) represents (N, N), (N, C) or (C, N),
  • R 2 and R 2 represent, independently of one another, a hydrogen atom, a group C l . 6 alkyl, C 2 _ 6 alkenyl or cyclo C 3 _ 6 alkyl,
  • Ar 2 represents a phenyl radical or a pyridyl radical substituted by the groups R 3 , R ' 3 and R " 3 ,
  • Ar 2 represents a phenyl radical substituted by the groups R 4 and R ' 4 ,
  • R 3 , R ' 3 , R " 3 , R 4 and R' 4 represent, independently of one another, a hydrogen atom, a halogen atom, a C ⁇ alkyl, hydroxy, C ⁇ alkoxy, cyano, nitro, perfluoro-C ⁇ - 2 alkyl, amino, C x _ 4 alkyl-amino, d C ⁇ alkyl) - amino, C -, ..- alkoxycarbonyl-amino, alkoxycarbonyl) (C ... alkyl) -amino, aminosulfonyl, C ⁇ alkyl-aminosulfonyl or di (Ci. 4 alkyl) -aminosulfonyl, as well as their salts, N-oxides and hydrates.
  • the preferred compounds according to the invention are chosen from the following subgroups, in which:
  • R ⁇ and R 2 represent, independently of each other, a hydrogen atom, a C ⁇ alkyl, C 2 _ 4 alkenyl or cyclo C 3 _ 6 alkyl group, or
  • R 3 ⁇ R ' 3 ⁇ R “ 3 , R 4 and R' 4 represent, independently of one another, a hydrogen atom, a halogen atom, a C ⁇ alkyl, hydroxy, C ⁇ alkoxy group , nitro, amino, C x _ 4 alkyl-amino, (C ⁇ alkoxycarbonyl) (C ⁇ alkyl) -amino, aminosulfonyl, more particularly R 3 R ' 3 and R " 3 represent a hydrogen when Ar x is a pyridine.
  • a particularly preferred subgroup of compounds of formula (I) is that in which R 1r R 2 , R 3, R ' 3, R " 3 , R 4 and R' 4 are as defined above in the sub- groups of preferred compounds and A, B, Ar : and Ar 2 are as defined above.
  • R 2 and R 2 represent, independently of one another, a hydrogen atom, a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, vinyl, a cyclopropyl or cyclobutyl and R 3;
  • R ' 3 and R " 3 represent, independently of one another, a hydrogen atom, a halogen atom, a C ⁇ alkyl group preferably a methyl, ethyl, propyl or isopropyl; hydroxy, ⁇ .
  • R 4 and R ′ 4 represent, independently of one another, a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy, a C x _ 2 alkoxy, nitro, amino group , (C 3 _ 4 alkoxycarbonyl) (C ⁇ alkyl) -amino, aminosulfonyl.
  • z can take the values from 2 to 6, a carbon chain being able to have from 1 (2 or 3) to z carbon atoms,
  • a group C ⁇ g alkyl represents a carbon chain of 1 to 6 carbon atoms, linear or branched, more particularly methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertbutyl, pentyl, etc; preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, - perfluoroalkyl, an alkyl in which all the hydrogens have been replaced by fluorines,
  • cycloalkyl a cyclic alkyl, for example, a C 3 _ 6 cycloalkyl group represents a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or a cyclohexyl, - alkenyl, a mono or polyunsaturated, linear or branched aliphatic group, preferably comprising 1 or 2 ethylenic unsaturations,
  • leaving group is intended to mean a group which can be easily cleaved from a molecule, with the departure of an electronic pair, by breaking a heterolytic bond. This group can thus be easily replaced by another group during a nucleophilic substitution reaction for example.
  • a leaving group is for example a halogen, a mesylate group (-S0 2 CH 3 ), triflate or tosylate
  • the compounds of general formula (I) may contain one or more asymmetric carbons. They can therefore exist in the form of enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers and their mixtures, including racemic mixtures, form part of the invention.
  • the compounds of general formula (I) can be in the form of free base or of addition salts with acids, which also form part of the invention.
  • These salts include those with mineral or organic acids which allow proper separation or crystallization of the compounds of formula (I), such as picric acid, oxalic acid or an optically active acid, by example a tartaric acid, a dibenzoyltartaric acid, a mandelic acid or a camphosulfonic acid, and those which form physiologically acceptable salts, such as hydrochloride, hydrobromide, citrate, sulfate, hydrogen sulfate, dihydrogen phosphate, maleate, fumarate, pa oate, 2-naphthalenesulfonate, paratoluenesulfonate.
  • salts are preferred, the other salts are part of the present invention.
  • These salts can be prepared, according to methods known to a person skilled in the art, for example, by reaction of the compound of formula (I) in base form with the acid in an appropriate solvent, such as an alcoholic solution or a organic solvent, then separation of the medium which contains it by evaporation of the solvent or by filtration.
  • the compounds of general formula (I) can also be in the form of N-oxide derivatives which form part of the present invention. These derivatives are obtained by oxidation reaction of the compound of formula (I) according to methods known to those skilled in the art.
  • a second subject of the present invention is processes for preparing the compounds of formula (I).
  • these compounds can be prepared by methods, illustrated in the diagrams which follow, the operating conditions of which are conventional for a person skilled in the art.
  • the alcoholate is preformed by the action of a non-nucleophilic base such as sodium hydride, in an organic solvent such as dimethylformamide (DMF) or 1-methyl-2-pyrrolidinone (NMP) and at temperatures between -10 and 120 ° C.
  • a non-nucleophilic base such as sodium hydride
  • organic solvent such as dimethylformamide (DMF) or 1-methyl-2-pyrrolidinone (NMP)
  • X will preferably be a mesylate group.
  • X will preferably be a chlorine atom or a mesylate.
  • X will preferably be a chlorine atom or a mesylate group.
  • Diagram 2
  • a compound of formula Ar 1 NHNH 2 in which rj is as defined above, is reacted with an aldehyde of formula RiCHO, in which R x is as defined above, in an acid medium such as hydrochloric acid and in the presence of sodium thiocyanate, to obtain a compound of formula (V) which is then oxidized by the action of oxygen in the presence of sodium hydroxide, to give a compound of formula (VI) (Bull Soc. Chim. Jpn., 46 (7), 2215-18, (1973)).
  • an oxidant such as hydrogen peroxide, metachloroperbenzoic acid (MCPBA) or Oxone®
  • a nitrile of formula (XV), in which R ⁇ is as defined in formula (I), is reacted with absolute ethanol in the presence of gaseous hydrochloric acid to lead to the alkylimidate of formula (XVI) according to the method described in J. Am. Chem. Soc, 1825, (1942).
  • the alkylimidate of formula (XVI) thus obtained is N-carbethoxylated, according to the method described in J. Med. Chem., 36, 2558, 1993, with ethyl chloroformate in dichloromethane in the presence of triethylamine.
  • This N-carbethoxyalkylimidate is then reacted with a hydrazine of formula (XVIII), in which Ar x is as defined above, (according to Angel. Chem. 75, 918 (1963)) in toluene at a temperature of approximately 50 ° C and then in the presence of triethylamine at a temperature of approximately 90 ° C to yield the triazolone of formula (XIX).
  • the amine of formula Ar x NH 2 in which Ar x is as defined above is amidified by formic acid (Organic Syntheses, Coll. Vol. 3, 479-83) to obtain a compound of formula (X).
  • the arylisocyanate of formula Ar x NCS is reacted with activated sodium triazide, at reflux of water according to the method described in Can. J. Chem., 37 . , 101-109 (1959), to obtain a compound of formula (XII).
  • the compounds of formula (I), in which Ar 2 represents a phenyl radical as defined for the compounds of formula (I), but preferably where R 4 or R ′ 4 represent a hydrogen atom or an electron donor group can be modified to lead to other derivatives of formula (I) as indicated in scheme 7.
  • the compounds of formula (I), in which A, B, R ,, R 2 , Ar lr n and m are as defined in formula (I) and Ar 2 is as defined above are debenzylated by the action of ammonium formate at the reflux of methanol in the presence of a catalytic amount of palladium on carbon to lead to the derivatives of formula (XIV).
  • the debenzylation reaction can be carried out by the action of hydrogen in a solvent such as methanol or ethanol in the presence of a catalytic amount of palladium on carbon and optionally hydrochloric acid.
  • Ar x , n and m are as defined above, are new and form part of the invention.
  • the starting compounds in particular the compounds (XV), (XVI) (XVII), (XVIII), Ar ! NH 2 , Ar ⁇ NCS, A ⁇ NCO, Ar 2 CHO, Ar 2 CH 2 X are commercially available or described in the literature, or can be prepared by methods described therein or which are known to man of career.
  • the following examples illustrate the methods and techniques used for the preparation of this invention, without however limiting the scope of the claim.
  • Elementary micro-analyzes and NMR, IR or mass spectra confirm the structures of the compounds obtained.
  • Example 3 5- (Methylsulfonyl) -1-phenyl-1H-1,2,4-triazole.
  • Example 6 3-Methyl-5- (methylthio) -1-phenyl-1H-1,2,4-triazole.
  • Example 7 3-Methyl-5- (methylthio) -4-phenyl-4H-1,2,4-triazole.
  • Example 8 4- [[(3-Methyl-1-phenyl-1H-1,2,2,4-triazol-5-yl) oxy] methyl] -1- (phenylmethyl) piperidine.
  • Example 10 4- [[(1-Phenyl-ltf-tetrazol-5-yl) oxy] methyl] piperidine.
  • Example 12 3-Hydroxyphenyl) -3-methyl-5- [[1- (phenylmethyl) piperidin-4-yl] methoxy] - 1H-1, 2, 4-triazole.
  • the pH of the solution obtained is brought to 8 with 1M sodium hydrogen carbonate.
  • the mixture is purified by chromatography on silica gel, eluting with a gradient of the dichloromethane: methanol: ammonia mixture of 99: 1: 0.1 to 98: 2: 0.2. 0.33 g of solid is thus obtained.
  • Example 14 Azide (-methylphenyl) carbamic.
  • N- (4-methylphenyl) hydrazinecarboxamide in 26 ml of IN hydrochloric acid a solution of 1.82 g of sodium nitrate in 11 ml of water is slowly added at 15 ° C. After 1 hour of stirring, it is filtered, washed with water, dried at 30 ° C. and under vacuum with phosphorus pentoxide. 4.04 g of ocher crystals are obtained.
  • Example 16 4- [[[1- (4-Methylphenyl) -1H-tetrazol-5-yl] oxy] methyl] -1- (phenylmethyl) piperidine.
  • Example 17 1- (4-Fluorophenyl) -liT-tetrazole-5-thiol.
  • a solution of 15 g of sodium triazide in 45 ml of water is added with 1.5 ml of hydrazine hydrate. After crystallization from acetone, filtration, washing with acetone, drying under vacuum under a stream of nitrogen, 11.95 g of activated nitrogen triazide are obtained.
  • Example 18 1- (4-Fluorophenyl) -5- (methylthio) -1H- tetrazole.
  • Example 19 1- (4-Fluorophenyl) -5- (methylsuifonyl) -1H-tetrazole.
  • Example 20 4- [[[1- (-Fluorophenyl) -ltf- tetrazol-5-yl] oxy] methyl] -1- (phenylmethyl) piperidine,
  • Example 21 5-Methyl-2-phenyl-2,4-dihydro-3tf-1,2,4-triazole -3-one.
  • Example 22 5-chloro-3-Methyl-1-phenyl-ltf-1,2,4-triazole.
  • Example 23 1- (2-fluorophenyl) -3-methyl-5- [[1- [(3-methoxyphenyl) ethyl] -piperidin-4-yl] methoxy] - Itf-triazole.
  • the aqueous phase is exhausted with ethyl acetate, and the combined organic phases washed with water, with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • the crude is purified by chromatography on silica gel, eluting with a methanol gradient of 5 to 10% in dichloromethane. After concentration and drying under vacuum, 6.93 g of oil are thus recovered.
  • Example 25 1- (2-fluorophenyl) -3-methyl-5- [[1- [(3-hydroxyphenyl) methyl] -piperidin-4-yl] methoxy] - ltf-triazole hydrochloride
  • the aqueous phase is made alkaline and then extracted with ethyl acetate.
  • the organic phases are combined and dried over sodium sulfate and concentrated.
  • the crude product is purified by chromatography on silica gel, eluting with ethyl acetate / methanol / ammonia 99 / 0.5 / 0.5.
  • Example 27 1-phenyl-3-methyl-5- [[1- [3-aminophenylmethyl] -piperidin-4-yl] methoxy] -ltf-triazole.
  • Example 28 1-phenyl-3-methyl-5- [[1- [2,3-dihydroxyphenylmethyl] -piperidin-4-yl] methoxy] -ltf-triazole.
  • Ar x phenyl group (or pyridyle when indicated by “*" next to the number) substituted by R 3 , R ' 3 and R “ 3 ;
  • R ' 3 and R " 3 are hydrogen atoms unless otherwise indicated in parentheses,
  • Ar 2 phenyl group substituted with R 4 and R ' 4 ;
  • R ' 4 is a hydrogen atom unless otherwise indicated in parentheses
  • the compounds of the invention have been the subject of pharmacological tests which have shown their interest as active substances in therapy.
  • the filters were washed three times with 4 ml of cold phosphate buffer, dried and the radioactivity was measured by liquid scintillation (scintillant Ultima Gold). The concentration of compound displacing 50% the specific bond (IC 50 ) was used to calculate the Ki values according to the Cheng-Prusoff equation. The effectiveness of each product studied is expressed by the negative logarithm of their Ki (pKi).
  • the pKi of the compounds of the invention vis-à-vis the M 3 receptors are between 6 and 9.5.
  • the compounds of the invention have also been studied as to their antagonistic effects with respect to the contractions of the female rabbit detrusor, mediated by the M 3 receptors.
  • Female rabbits New Zealanders, 3-4 kg; ESD supplier
  • Female rabbits aged around 20 weeks were sacrificed by cervical dislocation and then bloodless. After opening the abdomen, the bladders were removed and then quickly placed in a bicarbonate solution of Krebs of composition (mM): NaCl: 114; KC1: 4.7; CaCl 2 : 2.5; MgSO 4 : 1.2; KH 2 P0 4 : 1.2; NaHCO 3 : 25,; ascorbic acid: 1.1; glucose: 11.7.
  • l ⁇ M GR113808
  • the bladders were cleaned, degreased and each side was cut into two longitudinal flaps about 4 mm wide and 15 mm long.
  • the tissues were then placed in 20 ml tanks thermostated at 37 ° C under carbogenic aeration (95% 0 2 , 5% C0 2 ) and were subjected to a basal tension of 1 g.
  • the voltage was measured using isometric gauges (Hugo Sacks, type 351) connected to couplers
  • the pK b of the compounds of the invention are between 6 and 9.5.
  • the compounds of the invention have also been studied as regards their affinity with respect to 5-HT 4 receptors in the guinea pig striatum, according to the method described by Grossman et al., In Br. J. Pharmacol., 109, 618-624 (1993).
  • Guinea pigs (Hartley, Charles River) weighing 300 to 400 g are euthanized and their brains removed.
  • the striata are excised and frozen at -80 ° C.
  • the homogenate is centrifuged for 10 minutes at 48000 ⁇ g, the pellet is recovered, it is resuspended and it is again centrifuged under the same conditions.
  • the final pellet is suspended in Hepes-NaOH buffer (30 mg of fresh tissue / ml). This membrane suspension is used as it is.
  • the incubation is stopped by filtration on hatman GF / B® filters, previously treated with 0.1% polyethyleneimine, each tube is rinsed with 4 ml of buffer at 0 ° C. and filtered again.
  • the radioactivity retained on the filters is measured by liquid scintigraphy.
  • the non-specific binding is determined in the presence of 30 ⁇ M serotonin.
  • the specific binding represents 90% of the total radioactivity recovered on the filter.
  • the IC 50 values of the compounds of the invention are between 1 and 3500 nM.
  • the compounds of the invention were studied as regards their antagonistic effects with respect to the 5-HT 4 receptors in the rat esophagus.
  • a 5-HT 4 and M 3 receptor antagonist can therefore be used in the treatment of pathologies where a 5-HT 4 and M 3 receptor antagonist provides a therapeutic benefit.
  • they can be used in the treatment of irritable bowel syndrome, memory impairment, airway obstruction and bladder instability, especially emergency urinary incontinence.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions containing, as active principle, a compound according to the invention.
  • these pharmaceutical compositions contain an effective dose of a compound according to the invention or of a pharmaceutically acceptable salt, N-oxide or hydrate thereof, and one or more suitable pharmaceutical excipients.
  • Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration.
  • compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration
  • the active principle of formula (I) above, its salt or hydrate, if any can be administered in unit administration form, in admixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for the prophylaxis or treatment of the above disorders or diseases.
  • Suitable unit administration forms include oral forms such as tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, buccal, intratracheal, intranasal administration forms, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration and forms of rectal administration.
  • the compounds according to the invention can be used in creams, ointments or lotions.
  • the dose of active principle can vary between 0.1 mg and 50 g per kg of body weight per day. Although these dosages are examples of an average situation, there may be special cases where higher or lower dosages are appropriate, such dosages also belong to the invention. According to usual practice, the appropriate dosage for each patient is determined by the doctor according to the method of administration, the weight and the response of said patient.
  • Each unit dose can contain from 0.1 to 1000 mg, preferably from 1 to 500 mg, of active ingredient in combination with one or more pharmaceutical excipients. This unit dose can be administered 1 to 5 times a day so as to administer a daily dosage of 0.5 to 5000 mg, preferably 0.5 to 2500 mg.
  • the main active ingredient is mixed with a pharmaceutical excipient, such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.
  • a pharmaceutical excipient such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.
  • the tablets can be coated with sucrose, a cellulose derivative, or other materials.
  • the tablets can be produced by different techniques, direct compression, dry granulation, wet granulation or hot melting.
  • a preparation in capsules is obtained by mixing the active ingredient with a diluent and by pouring the mixture obtained into soft or hard capsules.
  • aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile injectable solutions which contain pharmacologically compatible dispersing agents and / or wetting agents, for example propylene glycol or butylene glycol.
  • the present invention according to another of its aspects, also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration of a compound according to the invention or one of its salts or hydrates.

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Abstract

Composés de formule (I) dans laquelle, le couple (A,B) représente (N,N), (N,C) ou (C,N), n=0 si A représente un atome d'azote, sinon n=1, m=0 si B représente un atome d'azote, sinon m=1, R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe C1-6 alkyle, C2-6 alkényle ou cyclo C3-6 alkyle, Ar1 représente un radical phényle ou un radical pyridyle substitué par les groupes R3, R'3 et R"3, Ar2 représente un radical phényle substitué par les groupes R4 et R'4, où R3, R'3, R"3, R4 et R'4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe C1-4 alkyle, hydroxy, C1-4 alcoxy, cyano, nitro, perfluoroC1-2 alkyle, amino, C1-4 alkyl-amino, di(C1-4 alkyl)-amino, C1-4 alcoxycarbonyl-amino, (C1-4 alcoxycarbonyl) (C1-4 alkyl)-amino, aminosulfonyle, C1-4 alkyl-aminosulfonyle ou di(C1-4 alkyl)-aminosulfonyle, ainsi que leurs sels, N-oxydes et hydrates. Application en thérapeutique.

Description

DERIVES DE TRIAZOLES ET TETRAZOLES, ET LEUR UTILISATIONS EN
THERAPEUTIQUE
La présente invention a pour objet des dérivés de perazole leur préparation et leur utilisation en thérapeutique.
En conséquence la présente invention a pour premier objet des dérivés de perazoles (triazoles et tétrazoles) de formule générale (I) :
dans laquelle,
le couple (A,B) représente (N,N), (N,C) ou (C,N),
n=0 si A représente un atome d'azote, sinon n=l, m=0 si B représente un atome d'azote, sinon m=l,
R2 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe Cl.6 alkyle, C2_6 alkényle ou cyclo C3_6 alkyle,
Ar2 représente un radical phényle ou un radical pyridyle substitué par les groupes R3, R'3 et R"3,
Ar2 représente un radical phényle substitué par les groupes R4 et R'4,
où R3, R'3, R"3, R4 et R' 4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe C^ alkyle, hydroxy, C^ alcoxy, cyano, nitro, perfluoro-Cχ-2 alkyle, amino, Cx_4 alkyl-amino, d C^ alkyl) - amino, C-,..- alcoxycarbonyl-amino, alcoxycarbonyl) (C... alkyl) -amino, aminosulfonyle, C^ alkyl-aminosulfonyle ou di (Ci.4 alkyl) -aminosulfonyle, ainsi que leurs sels, N- oxydes et hydrates. Les composés préférés selon l'invention sont choisis parmi les sous-groupes suivants, dans lesquels :
Rλ et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe C^ alkyle, C2_4 alkényle ou cyclo C3_6 alkyle, ou
R3ι R' 3< R"3 , R4 et R' 4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe C^ alkyle, hydroxy, C^ alcoxy, nitro, amino, Cx_4 alkyl-amino, (C^ alcoxycarbonyl) (C^ alkyl) -amino, aminosulfonyle, plus particulièrement R3 R' 3 et R"3 représentent un hydrogène quand Arx est une pyridine.
Un sous-groupe particulièrement préféré de composés de formule (I) est celui dans lequel Rl r R2, R3, R'3, R"3 , R4 et R' 4 sont tels que définis ci-dessus dans les sous-groupes de composés préférés et A, B, Ar: et Ar2 sont tels que définis précédemment.
Notamment, le sous-groupe de composés suivant est particulièrement préféré :
R2 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, vinyle, un cyclopropyle ou cyclobutyle et R3; R' 3 et R"3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe C^ alkyle de préférence un méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle; hydroxy, τ.2 alcoxy de préférence méthoxy, et R4 et R' 4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un hydroxy, un groupe Cx_2 alcoxy, nitro, amino, (C3_4 alcoxycarbonyl) (C^ alkyl) -amino, aminosulfonyle.
Dans le cadre de la présente invention, les composés suivants sont préférés :
- 4-[ [ (3-Méthyl-l-phényl-lH-l,2,4- triazol-5-yl) oxy]méthyl] -1- (phénylméthyl) pipéridine;
- 1- (Phénylméthyl) -4- [ [ (1-phényl-ltf- tétrazol-5-yl) oxy]méthyl]pipéridine; - 3- [ [4- [ [ (1-Phényl-ltf-tétrazol
-5-yl) oxy] méthyl] pipéridin-1-yl] méthyl] phénol;
- 1- (3-Hydroxyphényl) -3-méthyl-5- [[1- (phénylméthyl) pipéridin-4-yl] méthoxy] - 1H-1 , 2, 4-triazole; - 4- [ [ [1- (4-Méthylphényl)-lH- tétrazol-5-yl] oxy]méthyl] -1- (phénylméthyl) pipéridine;
- 4-[ [ [1- (4-Fluorophényl)-lH- tétrazol-5-yl] oxyjméthyl] -1- (phénylméthyl) pipéridine;
- 1- (2-fluorophényl) -3-méthyl-5- [ [1- [ (3-méthoxyphényl) éthyl] -pipéridin-4-yl]méthoxy] -
IH-triazole;
1- (2-fluorophényl) -3-méthyl-5-
[ [1- [ (3-hydroxyphényl) méthyl] -pipéridin-4-yl]méthoxy] -
Iff-triazole; - 1- (2-chlorophényl) -3-méthyl-5-
[ [1- [ (3-hydroxyphényl) éthyl] -pipéridin-4-yl]méthoxy] -
2H-triazole;
- l-phényl-3-méthyl-5-
[ [l-[ ( 3-aminosulphonylphényl) méthyl] -pipéridin-4-yl] méthoxy] -IH-triazole et
- l-phényl-3-méthyl-5-
[ [1- [3-aminophénylméthyl] -pipéridin-4-yl] méthoxy] -lH-triazole .
Dans le cadre de la présente invention, on entend par :
- C!_z ( C2-2 ou C3_z) , où z peut prendre les valeurs de 2 à 6, une chaîne carbonée pouvant avoir de 1 (2 ou 3) à z atomes de carbone,
- alkyle, un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié; par exemple, un groupe C^g alkyle représente une chaîne carbonée de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, plus particulièrement un méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle , isobutyle, tertbutyle, pentyle, etc ; de préférence un méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, - perfluoroalkyle, un alkyle dont tous les hydrogènes ont été substitués par des fluors,
- cycloalkyle, un alkyle cyclique, par exemple, un groupe C3_6 cycloalkyle représente un cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou un cyclohexyle, - alkényle, un groupe aliphatique mono ou poly-insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant de préférence 1 ou 2 insaturations éthyléniques,
- alcoxy, un groupe alkyloxy à chaîne aliphatique saturée, linéaire ou ramifiée, et
- atome d'halogène, un fluor, un chlore, un brome ou un iode .
On entend par groupe partant, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule, avec départ d'une paire électronique, par rupture d'une liaison hétérolytique . Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution nucléophile par exemple. Un tel groupe partant est par exemple un halogène, un groupe mésylate (-S02CH3) , triflate ou tosylate
(-S02C6H4CH3) et peut être obtenu selon des méthodes connues de l'homme du métier. D'autres exemples de groupes partants ainsi que des références de préparation sont données dans " Advanced Organic Chemistry ", J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, p. 310-316, p. 587.
Les composés de formule générale (I) peuvent comporter un ou plusieurs carbones asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d' énantiomères ou de diastéréoisomères . Ces énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racemiques, font partie de l' invention.
Les composés de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme de base libre ou de sels d'addition à des acides, qui font également partie de l'invention. Ces sels, selon la présente invention, comprennent ceux avec des acides minéraux ou organiques qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (I), tels que l'acide picrique, l'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple un acide tartrique, un acide dibenzoyltartrique, un acide mandélique ou un acide camphosulfonique, et ceux qui forment des sels physiologiquement acceptables, tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le citrate, le sulfate, 1 ' hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le maléate, le fumarate, le pa oate, le 2-naphtalènesulfonate, le paratoluènesulfonate . Mêmes si les sels pharmaceutiquement acceptables sont préférés, les autres sels font partis de la présente invention. Ces sels peuvent être préparés, selon des méthodes connues de l'homme du métier, par exemple, par réaction du composé de formule (I) sous forme de base avec l'acide dans un solvant approprié, tel qu'une solution alcoolique ou un solvant organique, puis séparation du milieu qui le contient par évaporation du solvant ou par filtration.
Les composés de formule générale (I) peuvent se présenter également sous forme de dérivés N-oxydes qui font partie de la présente invention. Ces dérivés sont obtenus par réaction d'oxydation du composé de formule (I) selon des méthodes connues de l'homme du métier.
La présente invention a pour second objet des procédés de préparation des composés de formule (I) . Ainsi, ces composés peuvent être préparés par des procédés, illustrés dans les schémas qui suivent, dont les conditions opératoires sont classiques pour l'homme du métier.
Selon le schéma 1, les composés de formule (I) peuvent être obtenus par condensation d'un perazole de formule (II)
dans laquelle A, B, Rl r R2, Arx, n et m sont tels que définis précédemment et X représente un groupe partant,
avec l'alcoolate d'un composé de dans laquelle Ar2 est tel que défini précédemment. L'alcoolate est préformé par action d'une base non nucleophile telle que l'hydrure de sodium, dans un solvant organique tel que le diméthylformamide (DMF) ou la l-méthyl-2-pyrrolidinone (NMP) et à des températures comprises entre -10 et 120°C.
Schéma 1
(II) (l)
Pour les triazoles de formule (II, A=N, B=C) , X sera préferentiellement un groupe mésylate.
(II,A=N,B=C)
Pour les triazoles de formule (II,A=C, B=N) , X sera préferentiellement un atome de chlore ou un mésylate.
(ll,A=C,B=N) ,A=C,B=N) Pour les tétrazoles, X sera préferentiellement un atome de chlore ou un groupe mésylate.
(llIA=NIB=N,X=CI) (ll,A=N,B=N,X=-S02CH3)
Les triazoles de formule (II, A=C, B=N) , dans laquelle X représente un groupe mésylate, peuvent être préparés selon les voies 1 et 2 présentées dans le schéma 2.
Les triazoles de formule (II,A=C, B=N) , dans laquelle Rx représente un atome d'hydrogène, peuvent être préparés à partir des composés de formule (IV) dans laquelle Rx représente un atome d'hydrogène et qui sont obtenus selon la voie 1.
Selon la voie 1, on fait réagir un composé de formule
A^NHNI^, dans laquelle Arx est tel que défini précédemment, avec du formamide selon la méthode décrite dans Hétérocycle, 23 (7), 1645-9, (1985), pour obtenir un composé de formule (III), qui est ensuite thiométhylé par action successive du butyllithium à -78 °C dans le tétrahydrofurane (THF) pendant une heure et du diméthyldisulfure, conduisant ainsi au composé de formule (IV) dans laquelle Rx représente un atome d'hydrogène.
Alternativement, les triazoles de formule (II,A=C, B=N) , dans laquelle Rτ représente un C1_6 alkyle, C2_6 alkényle ou cyclo C3-5 alkyle, sont préparés à partir des composés de formule (IV) , dans laquelle Rx est tel que défini ci- dessus, et qui sont obtenus selon la voie 2. Schéma 2
VOIE 1 VOIE 2
An-NH-NH, An-NH-NH,
HCI
H NCH0 R CHO NaSCN
oxydation
Selon la voie 2, on fait réagir un composé de formule Ar1NHNH2, dans laquelle rj est tel que défini précédemment, avec un aldéhyde de formule RiCHO, dans laquelle Rx est tel que défini ci-dessus, en milieu acide tel que l'acide chlorhydrique et en présence de thiocyanate de sodium, pour obtenir un composé de formule (V) qui est ensuite oxydé par action de l'oxygène en présence d' hydroxyde de sodium, pour donner un composé de formule (VI) (Bull. Soc. Chim. Jpn . , 46(7), 2215-18, (1973)). Le composé de formule (VI) est ensuite méthyle par action successive de l'hydrure de sodium et de l'iodure de méthyle dans le diméthylformamide (DMF) à 0°C, conduisant ainsi au composé de formule (IV) dans laquelle Rx est tel que défini ci-dessus.
Les composés de formule (IV) sont ensuite oxydés en sulfone par action d'un oxydant tel que l'eau oxygénée, l'acide métachloroperbenzoïque (MCPBA) ou l'Oxone® en présence d'alumine humide au reflux du chloroforme pour conduire aux triazoles de formule (II, A=C, B=N) .
Les triazoles de formule (II, A=C,B=N) , dans laquelle X représente un atome de chlore, peuvent être synthétisés selon le schéma 3.
Selon ce schéma, on fait réagir un nitrile de formule (XV) , dans laquelle Rα est tel que défini dans la formule (I), avec de l'éthanol absolu en présence d'acide chlorhydrique gazeux pour conduire à l' alkylimidate de formule (XVI) selon la méthode décrite dans J. Am. Chem. Soc, 1825, (1942). L' alkylimidate de formule (XVI) ainsi obtenu est N- carbéthoxylé, selon la méthode décrite dans J. Med. Chem., 36, 2558, 1993, par le chloroformiate d' éthyle dans le dichlorométhane en présence de triéthylamine . Cet N- carbéthoxyalkylimidate est alors mis en réaction avec une hydrazine de formule (XVIII), dans laquelle Arx est tel que défini précédemment, (selon Ange . Chem. 75, 918 (1963) ) dans le toluène à une température d'environ 50°C puis en présence de triéthyamine à une température d'environ 90°C pour conduire à la triazolone de formule (XIX) . Cette dernière est chauffée au reflux de l' oxychlorure de phosphore en présence de pentachlorure de phosphore pour obtenir le dérivé de formule (II) (II,A=C,B=N, X=C1).
Schéma 3
II, A=C, B=N, X=CI XIX
Les triazoles de formule (II,A=N,B=C) , dans laquelle X représente un groupe mésylate, peuvent être préparés selon le schéma 4.
Schéma 4
H3C^ O-CH 3
H3C N °- CH, oxydation
(VII) (IX) (II,A=N,B=C)
Selon le schéma 4, on fait réagir un composé de formule (VII) dans laquelle Ar2 est tel que défini précédemment avec un composé de formule (VIII) dans laquelle R2 est tel que défini précédemment pour obtenir un composé de formule (IX) (J. Het. Chem, 17, 1077, (1980)). Celui-ci est ensuite oxydé en sulfone, de la même manière que les composés de formule (IV) précédemment décrits, pour conduire aux triazoles de formule (II, A=N, B=C) .
Les tétrazoles de formule (II, A=N, B=N,X=C1) , dans laquelle X représente un atome de chlore, peuvent être préparés selon les voies 1, 2 et 3 présentées dans le schéma 5.
Selon la voie 1, l'aminé de formule ArxNH2 dans laquelle Arx est tel que défini précédemment est amidifiée par de l'acide formique (Organic Synthèses, Coll .Vol .3, 479-83) pour obtenir un composé de formule (X) . Ce dernier est transformé en isonitrile (XI) selon la méthode décrite dans Synthesis 400-2, (1985), puis en chlorotétrazole de formule (II,A=N,B=N,X=C1) selon la méthode décrite dans J.Org.Chem., 60,468-9, (1995).
Selon la voie 2, les composés de formule (II, A≈N, B=N,X=C1) sont préparés à partir d' arylisothiocyanates de formule ArjNCS, dans laquelle Arx est tel que défini précédemment, selon la méthode décrite dans Synth, commun, 27(15), 2645- 50, (1997) .
Selon la voie 3, les composés de formule (II, A=N,B=N,X=C1) sont préparés à partir d' arylisocyanates de formule ArxNCO dans laquelle Arx est tel que défini précédemment selon la méthode décrite dans Tetrahedron 42(10), 2677-84 (1986).
Schéma 5
VOIE 1 VOIE 2 VOIE 3
Ai^NHj A^NCS A NCO
(ll,A=N,B=N,X=CI) Les tétrazoles de formule ( II, A=N, B=N, X=-S0CH3) , dans laquelle X représente un groupe mésylate, peuvent être préparés selon le schéma 6.
Schéma 6
(ll,A=N,B=N,X=-S02CH3)
Selon le schéma 6, on fait réagir l' arylisocyanate de formule ArxNCS avec du triazoture de sodium activé, au reflux de l'eau selon la méthode décrite dans Can. J. Chem., 37., 101-109 (1959), pour obtenir un composé de formule (XII) . Le composé de formule (XII) est ensuite méthyle par action successive de l'hydrure de sodium et de l'iodure de méthyle dans le diméthylformamide (DMF) à 0°C pour obtenir un composé de formule (XIII) qui est oxydé de la même manière que les composés de formule (IV) précédemment décrits conduisant ainsi à un composé de formule (II, A=N, B=N,X=-S02CH3) .
D'autre part, les composés de formule (I), dans laquelle Ar2 représente un radical phényle tel que défini pour les composés de formule (I), mais de préférence où R4 ou R' 4 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe électrodonneur, peuvent être modifiés pour conduire à d'autres dérivés de formule (I) comme indiqué dans le schéma 7. Selon le schéma 7, les composés de formule (I), dans laquelle A, B, R,, R2, Arlr n et m sont tels que définis dans la formule (I) et Ar2 est tel que défini précédemment, sont débenzylés par l'action du formiate d'ammonium au reflux du méthanol en présence d'une quantité catalytique de palladium sur charbon pour conduire aux dérivés de formule (XIV) . Alternativement, la réaction de débenzylation peut être réalisée par action d'hydrogène dans un solvant tel que le méthanol ou l'éthanol en présence d'une quantité catalytique de palladium sur charbon et éventuellement d'acide chlorhydrique.
Ces composés de formule (XIV) peuvent être alors rebenzylés, selon des méthodes connues de l'homme du métier, par exemple, par action d'un halogénure de benzyle de formule Ar2CH2X, dans laquelle X représente un groupe partant, de préférence un halogène, et Ar2 représente un radical phényle substitué par au moins un groupe R4 ou R' 4 différent de celui du composé de départ, en présence d'une aminé acceptrice de proton, telle qu'une triéthylamine ou une diisopropyléthylamine, ou d'une base minérale telle que le carbonate de potassium et dans des solvants tels que l'éthanol, le diméthylformamide (DMF) ou le toluène, ou bien par amination réductrice au moyen d'un aldéhyde aromatique de formule Ar2CH0 dans laquelle Ar2 est tel que défini ci-dessus, en présence d'acide chlorhydrique et de cyanoborohydrure de sodium et dans le méthanol ou 1' éthanol .
Schéma 7
(XIV)
(D
Les composés de formule (XIV) dans laquelle A, B, Rl r R2,
Arx, n et m sont tels que définis précédemment, sont nouveaux et font partie de l'invention.
D'autre part, dans le cas de composés de formule (I) où Arx et Ar2 représentent un radical phényle substitué respectivement par les groupements fonctionnels R3, R' 3 et R"3, et R4 et R'4, pouvant être oxydés, réduits, alkylés ou désalkylés, ces réactions de transformation fonctionnelle peuvent être réalisées par des méthodes classiques connues de l'homme du métier pour donner d'autres composés de formule ( I) .
Les composés de départ, notamment les composés (XV), (XVI) (XVII), (XVIII), Ar!NH2, Ar^NCS, A^NCO, Ar2CHO, Ar2CH2X sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou peuvent être préparés par des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. Les exemples suivants illustrent les procédés et techniques mises en oeuvre pour la préparation de cette invention, sans toutefois limiter l'étendue de la revendication. Les micro-analyses élémentaires et les spectres RMN, IR ou de masse confirment les structures des composés obtenus.
Exemple 1 : 1-Phenyl-1H-1, 2, 4-triazole
25 g de phénylhydrazine et 31,1 g de formamide sont chauffés au reflux durant 15 heures. Après refroidissement, reprise par du dichlorométhane, lavage à l'eau et séchage sur sulfate de sodium, on concentre à sec. Le produit est distillé à 70°C sous 10"1 mmHg pour conduire à 7,34 g de cristaux.
Exemple 2 : 5- (Méthylthio) -1-phényl-lH-l, 2, 4-triazole .
7,34 g de 1-phényl-lH-l, 2, 4-triazole solubilisé dans 95 ml de tétrahydrofurane anhydre sont refroidis à -65°C. On coule goutte à goutte 35 ml de butyllithium (1,6 N/hexane) et agite durant 1 heure. On rajoute alors 5 ml de diméthyldisulfure dissout dans 5 ml de tétrahydrofurane et agite 2 heures. On laisse revenir à température ambiante, hydrolyse, extrait à l'acétate d' éthyle, lave à l'eau et sèche sur sulfate de sodium. Après concentration, on purifie par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec un mélange 99:1 de dichlorométhane :heptane pour obtenir 7,8 g d'huile.
Exemple 3 : 5- (Méthylsulfonyl) -1-phényl-lH-l, 2, 4-triazole .
7,8g de 5- (méthylthio) -1-phényl-lH-l, 2, 4-triazole sont solubilisés dans 200 ml de chloroforme. On rajoute successivement 75 g d' Oxone® et 41 g d'alumine préalablement humidifiée avec 8,2 ml d'eau. On porte au reflux 16 heures et filtre. Le précipité est lavé deux fois avec du chloroforme puis repris avec un mélange 9:1 de tétrahydrofurane :méthanol et essoré. Les filtrats réunis sont concentrés et purifiés par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec un mélange 99:1 de dichlorométhane : heptane pour obtenir 5,16 g d'un solide cristallin (Pf = 111°C) .
Exemple 4 : 5-Méthyl-2-phényl-2, 5-dihydro-lf-l, 2, 4-triazole -3-thiol.
A l'abri de la lumière, on rajoute successivement dans
550 ml d'acide chlorhydrique 0,25M, 20 g de chlorhydrate de phénylhydrazine et 11,2 g de thiocyanate de sodium. On coule lentement 6, 1 g d' acétaldehyde et agite durant 16 heures. Après filtration et lavage à l'eau, on obtient 16,3 g d'un précipité blanc que l'on engage immédiatement dans l'étape d'oxydation (Exemple 5).
Exemple 5 : 5-Méthyl-2-phényl-2, 4-dihydro-3H- l , 2, 4-triazole
-3-thione.
16,3 g de
5-méthyl-2-phényl-2, 5-dihydro-lf-l, 2, 4-triazole-3-thiol sont solubilisés dans 2 L de soude IN. On fait barboter de l'oxygène durant 5 heures puis on acidifie à pH = 1 avec de l'acide chlorhydrique 4N. Le précipité formé est filtré, lavé à l'eau et séché sur pentoxyde de phosphore pour conduire à 8,76 g de solide (Pf = 180°C) .
Exemple 6 : 3-Méthyl-5- (méthylthio) -1-phényl-lH-l, 2, 4- triazole.
Sur 1,32 g d'hydrure de sodium à 95% en solution dans 50 ml de diméthylformamide, on rajoute à 0°C une solution de 8,7 g de 5-méthyl-2-phényl-2, 4-dihydro-3H-l, 2, 4-triazole-3-thione dans 50 ml de diméthylformamide. Après complétion du dégagement d'hydrogène, on rajoute 6,8 g d' iodure de méthyle en solution dans 15 ml de diméthylformamide. Après une heure d'agitation à température ambiante, on jette sur 11 un mélange d'eau et de glace et extrait à l'acétate d' éthyle. On sèche sur sulfate de sodium et concentre pour obtenir 9,5 g d'huile.
Exemple 7 : 3-Méthyl-5- (méthylthio) -4-phényl-4H-l, 2, 4- triazole .
8 g de N-phénylhydrazinecarbothioamide et 15 g de N,N- diméthyl acétamide diméthylacétal sont chauffés au reflux dans 45 ml de dioxane durant 1,5 heure. Après concentration, on purifie par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec un mélange 98:2 de dichlorométhane :méthanol. Le précipité obtenu est repris dans l'éther éthylique, trituré, essoré et séché sous vide pour conduire à 5,65 g de produit cristallin (Pf = 118°c) .
Exemple 8 4- [ [ (3-Méthyl-l-phényl-lH-l, 2, 4- triazol-5-yl) oxy]méthyl] -1- (phénylméthyl) pipéridine.
0,94 g d' hydrure de sodium en solution dans 25 ml de diméthylformamide et 3,2 g de l-phénylméthyl-pipéridin-4- yl-méthanol sont chauffés à 75°C durant une heure. Après retour à température ambiante, 3,5g de 3-méthyl-5- (méthylsulfonyl) -1-phenyl-ltf-1, 2, 4-triazole sont ajoutés et le mélange réactionnel est agité durant deux heures. On hydrolyse, extrait à l'acétate d' éthyle et sèche sur sulfate de sodium. Après concentration, on purifie par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec un mélange 97:3:0.3 de dichlorométhane :méthanol : ammoniaque pour obtenir 4,26 g d'huile (qui est salifiée sous forme de sesquifumarate) . Exemple 9 1- (Phénylméthyl) -4- [ [ ( 1-phényl-lH- tétrazol-5-yl) oxy] méthyl] pipéridine N
0,82 g d'hydrure de sodium en solution dans 25 ml de diméthylformamide et 2,8 g de l-phénylméthyl-pipéridin-4- yl-méthanol sont chauffés à 75°C durant une heure. Après retour à température ambiante, 5 g de 5-chloro-l-phényl-lfl"- tétrazole sont ajoutés et le mélange réactionnel est agité durant deux heures. On hydrolyse, extrait à l'acétate d' éthyle et sèche sur sulfate de sodium. Après concentration, on purifie par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec un mélange 98:2:0,2 de dichlorométhane: méthanol: ammoniaque pour obtenir 6, 5 g d'huile (qui est salifiée sous forme de sesquifumarate) .
Exemple 10 : 4- [[( l-Phényl-ltf-tétrazol-5-yl) oxy] méthyl] pipéridine .
6,5 g de 1- (phénylméthyl) -4- [[ ( 1-phenyl-1H- tétrazol-5-yl) oxy]méthyl] pipéridine et 12 g de formiate d'ammonium sont refroidis à 0°C dans 130 mL de méthanol. On ajoute 5,8 g de palladium à 10% dans le charbon et porte au reflux durant 1,5 heure. Après filtration et concentration, on alcalinise avec de la soude 1Ν, extrait à l'acétate d' éthyle et sèche sur sulfate de sodium. Après concentration, on obtient 2,87 g de solide (Pf = 105°C) .
Exemple 11 3- [ [4- [ [ (1-Phényl-lH-tétrazol -5-yl) oxy] méthyl] pipéridin-1-yl] méthyl] phénol .
2, 87 g de
4- [ [ (l-phényl-lH-tétrazol-5-yl) oxy]méthyl] pipéridine et 0,8 g de l-chlorométhyl-3-hydroxybenzène sont agités durant 20 heures dans 20 ml de diméthylformamide. Après hydrolyse, extraction à l'acétate d' éthyle, séchage sur sulfate de sodium et concentration, on purifie par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane : éthanol : ammoniaque ; 97:3:0,3. On obtient ainsi 0,72 g de solide (Pf = 140°C) .
Exemple 12 1- ( 3-Hydroxyphényl) -3-méthyl-5- [[1- (phénylméthyl) pipéridin-4-yl] méthoxy] - 1H-1 , 2, 4-triazole.
A une solution de 0,43 g de 1- (3-méthoxyphényl) -3-méthyl-5- [ [1- (phénylméthy1 )pipéridin-4-y1] méthoxy] -liï-1, 2, -triazole (composé n°23) dans 3 ml de dichlorométhane, on ajoute 0,24 ml d'acide chlorhydrique 5N dans l' isopropanol . La solution est évaporée à sec, puis le résidu obtenu est repris dans 15 ml de dichlorométhane. Après addition lente à - 15°C de 0,42 ml de tribromure de bore (BBr3) à 99%, la solution est agitée à température ambiante pendant 3 heures, puis versée dans l'eau glacée. Le pH de la solution obtenue est ramené à 8 par de l' hydrogénocarbonate de sodium IM. Après extraction à l'acétate d' éthyle, lavage à l'eau, séchage sur sulfate de magnésium, filtration, et évaporation, on purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un gradient du mélange dichlorométhane : méthanol: ammoniaque de 99:1:0,1 à 98:2:0,2. On obtient ainsi 0,33 g de solide.
Exemple 13 : N- (4-Méthylphényl) hydrazinecarboxamide ,
A une solution de 10,15 g de monohydrate d'hydrazine en émulsion dans 125 ml d'éther, on ajoute lentement une solution de 24,3 g de l-isocyanato-4-méthylbenzène dans
125 ml d'éther. Après 3 heures d'agitation, on filtre, lave à l'acétate d' éthyle et sèche à 45°C et sous vide par du pentoxide de phosphore. Après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant = dichlorométhane : méthanol ; 95 : 5 -> 80 : 20), on obtient 4,31 g de cristaux ocres.
Exemple 14 : Azide ( -méthylphényl) carbamique .
A une suspension de 4,3 g de
N- (4-méthylphényl) hydrazinecarboxamide dans 26 ml d'acide chlorhydrique IN, on ajoute lentement, à 15°C, une solution de 1,82 g de nitrate de sodium dans 11 ml d'eau. Après 1 heure d'agitation, on filtre, lave à l'eau, sèche à 30°C et sous vide par du pentoxide de phosphore. On obtient 4,04 g de cristaux ocres.
Exemple 15 : 5-Chloro-l- (4-méthylphényl) -2f-tétrazole .
A une suspension de 1,76 g d' azide (4-méthylphényl) carbamique dans 5 ml de trichloroéthylène, on ajoute rapidement une suspension de 2,59 g de pentachlorure de phosphore dans 5 ml de trichloroéthylène. Après agitation pendant une nuit à 55°C, on laisse revenir à température ambiante, puis on alcalinise par de l' hydrogénocarbonate de sodium, on extrait au chloroforme et sèche au sulfate de sodium. Après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant = heptane : acétate d' éthyle ; 93 : 7 -> 90 : 10), on obtient 0,31 g de cristaux bruns.
Exemple 16 4- [ [ [1- (4-Méthylphényl) -1H- tétrazol-5-yl] oxy]méthyl] -1- (phénylméthyl) pipéridine .
On procède selon la méthode décrite à l'exemple 8 à partir de 52 mg d'hydrure de sodium, 0,443 g de l-phénylméthyl-pipéridin-4-ylméthanol et 0,3 g de 5-chloro-l- (4-méthylphényl) -2H-tétrazole. Après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant = dichlorométhane : méthanol ; 97,5 : 2,5), on obtient 0,158 g de produit sous forme d'une huile orangée (qui est salifiée sous forme" de fumarate, Pf = 161-162°C) .
Exemple 17 : 1- ( 4-Fluorophényl) -liT-tétrazole-5-thiol .
Une solution de 15 g de triazoture de sodium dans 45 ml de d'eau est additionnée de 1,5 ml d'hydrate d' hydrazine. Après cristallisation dans l'acétone, filtration, lavage à l'acétone, séchage sous vide sous flux d'azote, on obtient 11,95 g de triazoture d'azote activé.
15,32 g de 1-fluoro-4-isothiocyanatobenzène et 9,75 g de triazoture de sodium activé dans 200 ml d'eau sont portés à reflux pendant 6 heures. Après une nuit à température ambiante, on filtre et on récupère le filtrat qui est acidifié sous agitation au moyen d'acide chlorhydrique à 35% jusqu'à pH = 3 à 5,2. On filtre à nouveau, lave à l'eau, et sèche par du pentoxide de phosphore pour obtenir 17,38 g de cristaux blancs (Pf = 159-160°C) .
Exemple 18 : 1- (4-Fluorophényl) -5- (méthylthio) -1H- tétrazole .
Sous argon, 0,555 g d'hydrure de sodium à 95% dans 10 ml de diméthylformamide sec sont refroidis à 0°C, puis additionnés lentement de 3,92 g de
1- (4-fluorophényl) -lϋf-tétrazole-5-thiol dans 15 ml de diméthylformamide sec. Le mélange est ensuite additionné lentement de 3,12 g de iodure de méthyle et laissé à température ambiante sous agitation délicate. Après précipitation par de l'eau, on filtre, lave à l'eau et sèche pour obtenir 4,35 g de cristaux blancs.
Exemple 19 : 1- (4-Fluorophényl) -5- (méthylsuifonyl) -lH-tétrazole .
18 g d'alumine sont additionnés de 3,6 ml d'eau pour constituer de l'alumine humide. Sous argon, une solution de 4,25 g de 1- (4-fluorophényl) -5- (méthylthio) -ltf-tétrazole dans 87 ml de chloroforme est additionnée de 37 g d' Oxone® et 21,6 g d'alumine humide. Le mélange est porté sous agitation à 60°C pendant une nuit puis additionné de 37 g d' Oxone®. Après 3 heures et trente minutes d'agitation, le mélange est refroidi à 40°C, puis filtré, lavé au chloroforme et au tétrahydrofurane/méthanol (90/10), concentré. Après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant = dichlorométhane : méthanol ; 100:0 -> 98:2 -> 95:5), on obtient 2,342 g de fraction sous forme d'une huile orangée de sulfone et 1,56 g de fraction sous forme de cristaux orangés de suifoxyde.
Exemple 20 4- [ [ [ 1- ( -Fluorophényl) -ltf- tétrazol-5-yl] oxy]méthyl] -1- (phénylméthyl) pipéridine ,
Sous argon, 0,35 g d'hydrure de sodium dans 17 ml de diméthylformamide sec sont additionnés lentement de 2,26 g de l-phénylméthyl-pipéridin-4-yl-méthanol dans 17 ml de diméthylformamide sec. Après 40 minutes à 80°C, et refroidissement à 0°C, on ajoute goutte à goutte 2,23 g de 1- (4-fluorophényl) -5- (méthylsulfonyl) -ltf-tétrazole dans 17 ml de diméthylformamide et on laisse revenir à température ambiante. Après concentration, le résidu est repris par un mélange d'eau, d'ammoniac concentré et d'acétate d' éthyle, puis après décantation, la phase aqueuse est reprise par de l'acétate d' éthyle, les phases organiques sont regroupées et séchées sur sulfate de sodium et concentrées. Après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant = dichlorométhane:méthanol; 97:3), on obtient 0,86 g de produit sous forme d'une huile orangée.
Exemple 21: 5-Méthyl-2-phényl-2, 4-dihydro-3tf-l, 2, 4-triazole -3-one .
1) 29g (234 mmoles) de chlorhydrate d' acétimidate d' éthyle sont solubilisés dans 600mL de dichlorométhane et refroidis à -15°C. 68mL (491 m oles) de triéthylamine sont alors additionnés au goutte à goutte, puis 23, 6mL (246 mmoles) de chloroformiate d1 éthyle. Le milieu reactionnel est agité à température ambiante durant 15h puis filtré. Le précipité est lavé au pentane, ce qui entraîne une seconde précipitation. L'opération est répétée jusqu'à absence de précipitation. Le filtrat est concentré pour conduire à 27,2g d'un liquide incolore huileux carbéthoxymétylimidate .
2) A 8,1g (49,8 mmoles) de chlorhydrate de 2-fluorophénylhydrazine en suspension dans 50mL de chloroforme, on rajoute de la soude 0,1N jusqu'à pH basique (8-9) . Après décantation et extraction au chloroforme, on sèche sur sulfate de sodium, et concentre sous vide. On obtient ainsi 6,3g d'une huile bistre qui cristallise rapidement. On rajoute, sous atmosphère d'azote, 15mL de toluène, et additionne lentement 8,75g (55mmoles) du carbéthoxymétylimidate précédemment obtenu, en solution dans 30mL de toluène. Le mélange reactionnel est chauffé à 50°C durant 2h45 (coloration rouge foncée) . On ajoute alors 7,6mL (55 mmoles) de triéthylamine, et on maintient la température à 65°C durant 16h. Après être revenu à température ambiante, le milieu reactionnel est concentré au tiers et repris par 15mL de pentane. Après trituration, le précipité formé est essoré, lavé au pentane, et séché sous vide. On récupère ainsi, 7,07g d'une poudre orangée (Pf = 174-178°C) .
Exemple 22: 5-chloro-3-Méthyl-l-phényl-ltf-l, 2, 4-triazole .
7g (36,2 mmoles)
5-Méthyl-2-phényl-2,5-dihydro-ltf-l,2,4-triazole-3-one et 9g (43,4 mmoles) de pentachlorure de phosphore sont chauffés au reflux de 270 mL d' oxychlorure de phosphore durant 4h. Après concentration, le mélange reactionnel est refroidi au bain de glace, hydrolyse avec un mélange eau/glace, et alcalinisé à pH = 8-9. La phase aqueuse est épuisé à l'acétate d' éthyle, et les phases organiques réunies séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées. On récupère ainsi 6,8g d'une huile brune.
Exemple 23: 1- (2-fluorophényl) -3-méthyl-5- [ [1- [ (3-méthoxyphényl) éthyl] -pipéridin-4-yl ]méthoxy] - Itf-triazole .
11, 3g (48 mmoles) de
1- [ (3-méthoxyphényl) méthyl] -4-hydroxyméthyl-pipéridine sont refroidis, sous atmosphère inerte, au bain de glace dans 60mL de diméthylformamide anhydre. On additionne par portion 2,3g (57,6 mmoles) d'hydrure de sodium (à 60% dans l'huile), et agite à température ambiante durant Ih. On coule alors 6,8g (32 mmoles) de 5-chloro-
3-Méthyl-l-phényl-ltf-l, 2, 4-triazole en solution dans 50 mL de diméthylformamide, et agite à température ambiante durant lh. Le milieu reactionnel est ensuite neutralisé au moyen d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. La phase aqueuse est épuisé à l'acétate d' éthyle, et les phases organiques réunies séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un gradient de méthanol de 2 à 10% dans le dichlorométhane. Après concentration et séchage sous vide, on récupère ainsi 9,33g d'huile.
Exemple 24: 1- (2-fluorophényl) -3-méthyl-5-
[ [1- [ (3-hydroxyphényl) méthyl] -pipéridin-4-yl] méthoxy] - ltf-triazole .
A 9,2g (22 mmoles) du dérivé méthoxylé de l'exemple 23 solubilisés dans 70 mL de dichlorométhane, on ajoute 4,4 mL d'une solution d'acide chlorhydrique 0,1N dans 1 ' isopropanol . Après avoir agité quelques minutes, on concentre à sec (élimination de l'alcool), reprend par 220 mL de dichlorométhane, et refroidit au bain de glace, avant d'ajouter lentement 10,4 L (110 mmoles) de tribromure de bore. On poursuit l'agitation à température ambiante durant 2h, jette le mélange reactionnel sur un mélange d'eau, de glace et de sel, et alcalinise avec une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium. La phase aqueuse est épuisé à l'acétate d' éthyle, et les phases organiques réunies lavées à l'eau, à la saumure, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un gradient de méthanol de 5 à 10% dans le dichlorométhane. Après concentration et séchage sous vide, on récupère ainsi 6, 93g d'huile.
Exemple 25: chlorhydrate de 1- (2-fluorophényl) -3-méthyl-5- [ [ 1- [ ( 3-hydroxyphényl) méthyl] -pipéridin-4-yl]méthoxy] - ltf-triazole.
6,92g (17,45 mmoles) de base sont solubilisés dans 3,7mL d'acide chlorhydrique (5-6 N) dans 1 ' isopropanol . Après avoir agité quelques minutes, on ajoute 25mL de diéthyléther, ce qui entraîne la précipitation de chlorhydrate de 1- (2-fluorophényl) -3-méthyl-5- [ [1- [ (3-hydroxyphényl) méthyl] -pipéridin-4-yl] méthoxy] - ltf-triazole. (pf: 142°C)
De la même manière, selon les exemples 21 à 25, le chlorhydrate de 1- (2-chlorophényl) -3-méthyl-5- [ [1- [ (3-hydroxyphényl) éthyl] -pipéridin-4-yl]méthoxy] - ltf-triazole peut être obtenu. (pf : 168°C) Exemple 2 6 : l-phényl-3-méthyl- 5-
[ [ 1- [ ( 4-aminosulphonylphényl) méthyl ] -pipéridin-4-yl [ méthoxy] -ltf-triazole .
2 ml d'une solution de buthyllitiu dans l'hexane (2,5 ml ) sont additionnés goutte à goutte à une solution de 1,6 mg de l-phényl-3-méthyl-5-
[ [1- [ (4-bromophényl) méthyl] -pipéridin-4-yl] méthoxy] -ltf-triazole dans 5 ml de tétrahydrofurane à -70°C. Le mélange reactionnel est agité pendant 1 heure puis du sulfoxyde gazeux, séché par passage dans l'acide sulfurique, est mis a barboter dans ce mélange jusqu'à saturation. Le précipité blanc ainsi formé est filtré et lavé à l'heptane puis à l'acétate d' éthyle. Le résidu est repris dans 40 ml d'eau et 1,3 g d'acétate de sodium puis 0,8 g de NH2S03H est ajouté. Le mélange reactionnel est agité pendant une nuit puis extrait à l'acétate d' éthyle. La phase aqueuse est alcalinisée puis extraite à la l'acétate d' éthyle. Les phase organiques sont rassemblés et séchées sur sulfate de sodium et concentrée. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec acétate d' éthyle/ méthanol/ammoniaque 99/0,5/0,5.
Exemple 27: l-phényl-3-méthyl-5- [ [1- [3-aminophénylméthyl] -pipéridin-4-yl] méthoxy] -ltf-triazole.
A une solution de 1,2 g de l-phényl-3-méthyl-5- [ [1- [3-nitrophénylméthyl] -pipéridin-4-yl] méthoxy] -ltf-triazole dans 80 ml d'éthanol est ajouté une spatule de Nickel de Raney à 50% dans l'eau puis le mélange reactionnel est soumis à une pression d'hydrogène de 50 psi ( 3300 HectoPascal) à température ambiante dans un appareil de Parr. Après trois heures d'agitation, le mélange reactionnel est filtré sur sulfate de sodium puis célite. Le filtrat est ensuite concentré à sec. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un gradient de méthanol dans l'acétate d' éthyle. On récupère 0,52 g sous forme de solide (pf : 108-110°C).
Exemple 28 : l-phényl-3-méthyl-5- [ [1- [2, 3-dihydroxyphénylméthyl] -pipéridin-4-yl] méthoxy] -ltf-triazole .
A une solution de 0,8 g 4- [ [ (l-Phényl-3-méthyl- ltf-triazol-5-yl) oxy]méthyl] pipéridine dans 7 ml de méthanol est ajouté une solution d'acide chlorhydrique 0,1 N dans l' isopropanol jusqu'à un pH 5-6 puis 0,33 g de 2,3- dihydroxybenzaldéhyde et 0,16 g cyanoborohydrure de sodium. Le mélange reactionnel est agité pendant une nuit à température ambiante puis concentrée à sec Le résidu est repris par du dichlorométhane, lavé deux fois à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, concentrée sous vide puis le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un gradient de méthanol dans l'acétate d' éthyle. Le solide ainsi obtenu est trituré dans un mélange acétate d' éthyle /éther. On récupère 0,357 g sous forme de solide (pf : 150°C) .
Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de certains composés de formule
(I) selon l'invention. Ces composés ont été préparés selon les méthodes décrites ci-dessus. Tableau
Arx = groupe phényle (ou pyridyle lorsqu' indiqué par "*" à côté du numéro) substitué par R3, R' 3 et R"3;
R' 3 et R"3 sont des atomes d'hydrogène sauf indication contraire entre parenthèses,
Ar2 = groupe phényle substitué par R4 et R'4; R' 4 est un atome d'hydrogène sauf indication contraire entre parenthèses
Dans ce tableau :
CH(CH2)2 = cyclopropyle, fum. = fumarate cit. = citrate ox. = oxalate chl. = chlorhydrate
Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques qui ont montré leur intérêt comme substances actives en thérapeutique.
Ils ont en particulier été testés quant à leurs effets inhibiteurs de la liaison de la [3H] -N-méthyl-scopolamine avec les récepteurs muscariniques de type M3 humains transfectés dans des cellules CHO (chinese hamster ovarian cells) (Buckley et al., Mol. Pharmacol. 35 : 469-476, 1989). Des membranes de cellules CHO, en solution dans un tampon TRIS-HC1 lOmM, EDTA 2 mM pH 7,2, exprimant le sous-type de récepteur muscarinique humain M3 ont été fournis par la société Receptor Biology (Baltimore, USA) .
10 à 30 μg de membranes ont été incubées dans un tampon phosphate, pH 7,4 (Sigma, St Louis, MO) en présence de 0,5 nM de [3H] N-méthyl-scopolamine (NEN-Dupont, les Ulis, France), et d'un composé de l'invention, dans un volume total de 1 ml . La non-spécificité de la liaison a été déterminée par 0,5 μM d'atropine (Sigma, St Louis, Mo). L'incubation (60 min à 25°C) a été stoppée par une filtration rapide sur filtres hatmann GF/B par un dispositif de filtration Brandel. Les filtres ont été lavés trois fois par 4 ml de tampon phosphate froid, séchés et la radioactivité a été mesurée par scintillation liquide (scintillant Ultima Gold) . La concentration de composé déplaçant de 50% la liaison spécifique (IC50) a été utilisée pour calculer les valeurs de Ki selon l'équation de Cheng-Prusoff . L'efficacité de chaque produit étudié est exprimée par le logarithme négatif de leur Ki (pKi) .
Les pKi des composés de l'invention vis-à-vis des récepteurs M3 se situent entre 6 et 9,5.
Les composés de l'invention ont également été étudiés quant à leurs effets antagonistes vis-à-vis des contractions du détrusor de lapin femelle, médiées par les récepteurs M3. Des lapins femelles (Néo-Zélandais, 3-4Kg ; fournisseur ESD) âgés de 20 semaines environ ont été sacrifiés par dislocation cervicale puis exsanguinés. Après ouverture de l'abdomen, les vessies ont été prélevées puis mises rapidement dans une solution de Krebs bicarbonatée de composition (mM) : NaCl : 114 ; KC1 : 4,7 ; CaCl2 : 2,5 ; MgS04 : 1,2 ; KH2P04 : 1,2 ; NaHC03 : 25, ; acide ascorbique : 1,1 ; glucose : 11,7. Du propranolol (lμM), du methylsergide (lμM), de l' ondansetron
(lμM), du GR113808 (lμM) ont été ajoutés au Krebs afin d' inhiber respectivement les récepteurs β-adrénergiques et les différents sous-types de récepteurs sérotoninergiques 5- HT1/5-HT2, 5-HT3 et 5-HT4. Les vessies ont été nettoyées, dégraissées puis chaque face a été découpée en deux lambeaux longitudinaux d'environ 4 mm de large et 15 mm de long. Les tissus ont été ensuite placés dans des cuves de 20 ml thermostatées à 37°C sous aération carbogène (95 % 02, 5% C02) et ont été soumis à une tension basale de lg. La tension a été mesurée par l'intermédiaire de jauges isométriques (Hugo Sacks, type 351) reliées à des coupleurs
(Gould) qui transforment et amplifient les réponses qui seront tracées sur des enregistreurs potentiométriques 4 pistes (Gould) et reliées à un système d'acquisition de données (Jad, Notocord) . Un temps d'équilibration d'environ 45 minutes a été observé pendant lequel le Krebs est renouvelé et la tension basale rectifiée.
Après une période d'équilibration de 30 minutes, une contraction initiale au carbachol (lμM), puissant agoniste muscarinique, a été réalisée. Les tissus ont été ensuite rincés abondamment puis après une nouvelle période d'équilibration de 30 minutes, les tissus ont été incubés 30 minutes en présence ou non d'un composé de l'invention à étudier (concentration 0,1 ou 1 μM) avant la réalisation d'une gamme concentration-réponse au carbachol par intervalle d'une demie unité de logarithme.
Les concentrations produisant la moitié de l'effet maximal (EC50 (μM) ) ont été calculées pour chaque gamme (absence ou présence du composé à étudier) , puis la puissance du composé à déplacer la courbe de réponse au carbachol à été déterminée par un calcul de l'affinité de l'antagoniste (pKb ou pA2 apparent) selon la méthode de Furchgott (Handbook of Expérimental Pharmacology, 1972, 283-335) .
Les pKb des composés de l'invention se situent entre 6 et 9,5.
Les composés de l'invention ont également été étudiés quant à leur affinité vis-à-vis des récepteurs 5-HT4 dans le striatum de cobaye, selon la méthode décrite par Grossman et coll., dans Br . J. Pharmacol., 109, 618-624 (1993). On euthanasie des cobayes (Hartley, Charles River) de 300 à 400 g et on prélève leur cerveau. On excise les striata et on les congèle à -80°C. Le jour de l'expérience, on décongèle le tissu à +4°C dans 33 volumes de tampon Hépès-NaOH 50 mM (pH=7,4 à 20°C) et on l'homogénéise à l'aide d'un broyeur Polytron®. On centrifuge l'homogénat pendant 10 minutes à 48000xg, on récupère le culot, on le remet en suspension et on le centrifuge de nouveau dans les mêmes conditions. On suspend le culot final dans du tampon Hépès-NaOH (30 mg de tissu frais/ml) . Cette suspension membranaire est utilisée telle quelle.
On incube 100 μl de la suspension membranaire à 0°C pendant 120 minutes, en présence de 0,1 nM de [3H]GR113808 (activité spécifique : 80-85 Ci/mmol) , dans un volume final de 1 ml de tampon Hépès-NaOH (50 mM, pH = 7,4), en l'absence ou en présence du composé à tester. On arrête l'incubation par filtration sur filtres hatman GF/B®, préalablement traités avec de la polyéthylèneimine 0,1 %, on rince chaque tube par 4ml de tampon à 0°C et on filtre de nouveau. On mesure la radioactivité retenue sur les filtres, par scintigraphie liquide. On détermine la liaison non spécifique en présence de sérotonine 30 μM.
La liaison spécifique représente 90 % de la radioactivité totale récupérée sur le filtre.
Pour chaque concentration de composé étudié, on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique du [3H]GR118808 puis la concentration du composé testé qui inhibe 50 % de la liaison spécifique (CI50) .
Les CI50 des composés de l'invention se situent entre 1 et 3500 nM .
Enfin, les composés de l'invention ont été étudiés quant à leurs effets antagonistes vis-à-vis des récepteurs 5-HT4 dans l'oesophage de rat.
On utilise des rats mâles Sprague-Da ley pesant de 300 à 450 g. On prélève rapidement un fragment d'environ 1,5 cm de la partie terminale de l'oesophage, on élimine la couche musculaire, on ouvre longitudinalement la tunique muqueuse musculaire interne, on la monte dans une cuve à organe isolé contenant une solution de Krebs-Henseleit à 32 °C oxygénée par un courant carbogène (95 % 02 et 5% C02) , et on la connecte à un transducteur isométrique sous une tension basale de 0,5 g. Les composés sont étudiés à une concentration de 1 μM. On mesure leur capacité à déplacer la relaxation introduite par la 5-HT (à des concentrations de 0,1 nM) du tissu oesophagien précontracté à la substance P lμM. Les composés de l'invention sont actifs dans ce test.
Les résultats des tests biologiques montrent que les composés de l'invention sont des antagonistes des récepteurs muscariniques M3 et sérotoninergiques 5-HT4.
Ils peuvent donc être utilisés dans le traitement des pathologies où un antagoniste des récepteurs 5-HT4 et M 3 apporte un bénéfice thérapeutique. Par exemple, ils peuvent être utilisés dans le traitement du syndrome du colon irritable, des troubles de la mémoire, de l'obstruction des voies aériennes et des instabilités vésicales, en particulier l'incontinence urinaire d'urgence.
L'utilisation des composés selon l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les pathologies ci-dessus mentionnées fait partie intégrante de l'invention.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ainsi, ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'un composé selon l'invention ou d'un sel, N-oxyde ou hydrate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et un ou plusieurs excipients pharmaceutiques convenables.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus son sel ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intranasale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, pommades ou lotions.
Afin d'obtenir l'effet prophylactique ou thérapeutique désiré, la dose de principe actif peut varier entre 0,lmg et 50 g par kg de poids du corps et par jour. Bien que ces dosages soient des exemples de situation moyenne, il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés, de tels dosages appartiennent également à l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
Chaque dose unitaire peut contenir de 0,1 à 1000 mg, de préférence de 1 à 500 mg, de principe actif en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiques. Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 5 fois par jour de façon à administrer un dosage journalier de 0,5 à 5000 mg, de préférence de 0,5 à 2500 mg.
Par exemple, lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un excipient pharmaceutique, tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, d'un dérivé cellulosique, ou d'autres matières. Les comprimés peuvent être réalisés par différentes techniques, compression directe, granulation sèche, granulation humide ou fusion à chaud.
Selon un deuxième exemple, on obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures .
Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylène glycol ou le butylène glycol .
La présente invention selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration d'un composé selon l'invention ou un des ses sels ou hydrates.

Claims

Revendications
1. Composé de formule (I)
dans laquelle le couple (A,B) représente (N,N), (N,C) ou (C,N), n=0 si A représente un atome d'azote, sinon n=l, m=0 si B représente un atome d'azote, sinon m=l,
Rx et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe Cι_6 alkyle, C2.6 alkényle ou cyclo C3_5 alkyle,
Arx représente un radical phényle ou un radical pyridyle substitué par les groupes R3, R'3 et R"3 ,
Ar2 représente un radical phényle substitué par les groupes
R4 et R 4, où R3, R' 3, R"3 , R4 et R'4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe C1_4 alkyle, hydroxy, C^ alcoxy, cyano, nitro, perfluoroCχ.2 alkyle, amino, C1_i alkyl-amino, di (C^ alkyl) - amino, Cχ-4 alcoxycarbonyl-amino, (C^ alcoxycarbonyl) (C^ alkyl) -amino, aminosulfonyle, C^ alkyl-aminosulfonyle ou di (Cχ-4 alkyl) -aminosulfonyle, ainsi que ses sels, N-oxydes et hydrates.
2. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que Rx et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe C^ alkyle, C2_4 alkényle ou cyclo C3-6 alkyle, et
R3_ R' 3; R"3 , R4 et R' 4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe Cx_4 alkyle, hydroxy, Cx_4 alcoxy, nitro, amino, C^ alkyl-amino, (C^ alcoxycarbonyl) {Cτ.A alkyl) -amino, aminosulfonyle .
3. Composé selon l'une des revendications 1 à 2, caractérisé en de que :
Rλ et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, vinyle, un cyclopropyle ou cyclobutyle et
R3/ R' 3 et R"3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe C^ alkyle de préférence un méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, hydroxy, Cx_2 alcoxy de préférence méthoxy, et R4 et R' 4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un hydroxy, un groupe C^ alcoxy, nitro, amino, Cx_2 alkyl-amino, (C3_ alcoxycarbonyl) (Cx_2 alkyl) -amino, aminosulfonyle.
4. Composé selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce qu'il consiste en le :
- 4-[ [ (3-Méthyl-l-phényl-ltf-l,2,4- triazol-5-yl) oxy]méthyl] -1- (phénylméthyl) pipéridine;
- 1- (Phénylméthyl) -4- [ [ (1-phényl-ltf- tétrazol-5-yl) oxy]méthyl] pipéridine;
- 3- [ [4-[ [ (1-Phényl-ltf-tétrazol
-5-yl) oxy] méthyl] pipéridin-1-yl] méthyl] phénol;
- 1- (3-Hydroxyphényl) -3-méthyl-5- [[1- (phénylméthyl) pipéridin-4-yl]méthoxy] -ltf-1, 2, 4-triazole;
- 4- [ [ [ 1- ( 4-Méthylphény1 ) -1tf- tétrazol-5-yl] oxy]méthyl] -1- (phénylméthyl) pipéridine;
- 4- [ [ [1- (4-Fluorophényl) -ltf- tétrazol-5-yl] oxy]méthyl] -1- (phénylméthyl) pipéridine;
- 1- (2-fluorophényl) -3-méthyl-5-
[ [1- [ (3-méthoxyphényl) méthyl] -pipéridin-4-yl] méthoxy] - ltf-triazole;
1- (2-fluorophényl) -3-méthyl-5- [ [1- [ (3-hydroxyphényl) méthyl] -pipéridin-4-yl] méthoxy] - ltf-triazole;
- l-phényl-3-méthyl-5-
[ [ 1- [ ( 4-aminosulphonylphényl ) méthyl ] -pipéridin-4-yl ] méthoxy] -ltf-triazole ou
- l-phényl-3-méthyl-5-
[ [1- [3-aminophénylméthyl] -pipéridin-4-yl] méthoxy] - ltf-triazole .
5. Composé de formule (XIV)
dans laquelle A, B, Rl f R2, Arx, n et m sont tels que définis dans la revendication 1.
6. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on réalise la condensation d'un composé de formule (II)
dans laquelle A, B, Rl r R2, Arx, n et m sont tels que définis dans la revendication 1 et X représente un groupe partant,
avec l'alcoolate d'un composé de
dans laquelle Ar2 tel que défini dans la revendication 1
7. Procédé de préparation d'un composé de formule (I), selon la revendication 1, dans laquelle A, B, Rx, R2, Arx, Ar2, n et m sont tels que définis dans la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (XIV)
dans laquelle A, B, R:, R2, Arτ, n et m sont tels que définis dans la revendication 1, avec un halogénure de benzyle de formule Ar2CH2X, dans laquelle X représente un groupe partant et Ar2 représente un radical phényle tel que défini dans la revendication 1, ou bien on réalise une amination réductrice du dit composé de formule (XIV) au moyen d'un aldéhyde aromatique de formule Ar2CHO dans laquelle Ar2 est tel que défini précédemment.
8. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 4 en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquements acceptables.
9. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour la préparation d'un médicament destiné à traiter une pathologie où un antagoniste des récepteurs 5HT4 et M3 apporte un bénéfice thérapeutique .
10. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 4, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement du colon irritable, des troubles de la mémoire, de l'obstruction des voies aériennes et des instabilités vésicales.
11. Utilisation selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'instabilité vesicale est l'incontinence d'urgence.
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