FR2811989A1 - Derives de polyfluoroalkytriazole, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Derives de polyfluoroalkytriazole, leur preparation et leur application en therapeutique Download PDF

Info

Publication number
FR2811989A1
FR2811989A1 FR0009418A FR0009418A FR2811989A1 FR 2811989 A1 FR2811989 A1 FR 2811989A1 FR 0009418 A FR0009418 A FR 0009418A FR 0009418 A FR0009418 A FR 0009418A FR 2811989 A1 FR2811989 A1 FR 2811989A1
Authority
FR
France
Prior art keywords
formula
compound
methyl
fluorophenyl
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
FR0009418A
Other languages
English (en)
Inventor
Gilles Courtemanche
Olivier Crespin
Cecile Pascal
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Synthelabo SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Synthelabo SA filed Critical Sanofi Synthelabo SA
Priority to FR0009418A priority Critical patent/FR2811989A1/fr
Priority to ARP010103375A priority patent/AR029729A1/es
Priority to AU2001284084A priority patent/AU2001284084A1/en
Priority to PCT/FR2001/002315 priority patent/WO2002006272A1/fr
Publication of FR2811989A1 publication Critical patent/FR2811989A1/fr
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/081,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/101,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12Oxygen or sulfur atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Compos es de formule g en erale (I) : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle, R1 est un groupe de formule CnHxFy où n = 1 ou 2, x = 0 à 4, y = 1 à 5 et x + y = 2n + 1;R2 repr esente un hydrogène, un atome d'halogène, un groupe C1-4 alkyle, C1-4 alkylthio, C1-4 alkoxy ou un hydroxy; etR3 repr esente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe C1 -4 alkyle, C1-4 alkoxy, un hydroxy ou un amino. Application en th erapeutique.

Description

<Desc/Clms Page number 1>
Dérivés de polyfluoroalkyltriazole, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique La présente invention a pour objet des dérivés de polyfluoroalkyltriazole leur préparation et leur utilisation en thérapeutique.
En conséquence la présente invention a pour premier objet un composé de formule générale (I) :
Figure img00010001

dans laquelle, R1 est un groupe de formule CnHxFy où n = 1 ou 2, x = 0 à 4, y = 1 à 5 et x+y = 2n+1 ;
R2 représente un hydrogène, un atome d'halogène, un groupe C1-4 alkyle, C1-4 alkylthio, C1-4 alkoxy ou un hydroxy ; R3 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe C1-4 alkyle, C1-4 alkoxy, un hydroxy ou un amino.
Les composés préférés selon la présente invention sont les composés pour lesquels : * R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène et/ou * R3 représente un atome d'hydrogène, ou un hydroxy et/ou * x = 0 à 3.
Parmi ceux-ci, les composés particulièrement préférés sont ceux pour lesquels R1 représente un groupe CF3 ou CF2H.
A titre d'exemple, on peut citer les composés suivants
Figure img00010002

1 : 3-[[4-[[[1-(2-fluorophényl)-3-(trifluorométhyl)-1H-1,2,4-triazol-5yl]oxy]méthyl]pipéridin-1-yl]méthyl]phénol ; 2 : 3-[[4-[[[1-(2-méthylthiophényl)-3-(trifluorométhyl)-1H-1,2,4-triazol-5- yl]oxy]méthyl]pipéridin-1-yl]méthyl]phénol ; 3 : 1-(phénylméthyl)-4-[[[1-(2-fluorophényl)-3-(difluorométhyl)-1H-1,2,4-triazol-5yl]oxy]méthyl]pipéridine et
<Desc/Clms Page number 2>
Figure img00020001

4 : 3-[[4-[[[1-(2-fluorophényl)-3-(difluorométhyl)-1H-1,2,4-triazol-5- yl]oxy]méthyl]pipéridin-1-yl]méthyl]phénol.
Dans le cadre de la présente invention, on entend par : - C1-z (ou C2-z), où z peut prendre les valeurs de 2 à 4, une chaîne carbonée pouvant avoir de 1 ou 2 à z atomes de carbone, - alkyle, un groupe aliphatique saturé, linéaire ou ramifié ; parexemple, un groupe C1-4 alkyle représente une chaîne carbonée de 1 à 4 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, plus particulièrement un méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, secbutyle, tertbutyle, de préférence un méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle, - perfluoroalkyle, un alkyle dont tous les hydrogènes ont été substitués par des fluors, par exemple CF3, - polyfluoroalkyle, un alkyle dont une partie des hydrogènes a été substituée par des fluors, par exemple CF2H, - CnHxFyavec un n, x et y tels que définis ci-dessus, un perfluoroalkyle ou polyfluoroalkyle, tel que, par exemple, -CF3, -CF2H, -CH2F, -CF2CF3, -CFHCF3, ...
- alcoxy, un groupe alkyloxy à chaîne aliphatique saturée, linéaire ou ramifiée, - alkylthio, un groupe alkylthio à chaîne aliphatique saturée, linéaire ou ramifiée, et - atome d'halogène, un fluor, un chlore, un brome ou un iode.
On entend par groupe partant, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule, avec départ d'une paire électronique, par rupture d'une liaison hétérolytique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes, ou un groupe hydroxy activé tel qu'un mésyle, tosyle, triflate, acétyle, ...etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références de préparation sont données dans Advanced Organic Chemistry , J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, p 310-316.
On entend par groupe protecteur Pg, un groupement permettant d'empêcher la réactivité d'une fonction ou position, lors d'une réaction chimique pouvant l'affecter, et qui restitue la molécule après clivage selon des méthodes connues de l'homme du métier. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que les méthodes de protection et déprotection sont données, entre autres, dans
<Desc/Clms Page number 3>
Protective groups in Organic Synthesis, Greene et al., 2nd Ed. (John Wiley & Sons, Inc., New York)..
On entend par groupe fonctionnel, un groupement pouvant être oxydé, réduit, substitué, alkylé, désalkylé ou subir toute autre transformation classique de chimie organique. Ces réactions de transformation fonctionnelle peuvent être réalisées par des méthodes classiques connues de l'homme du métier pour donner d'autres composés. De tels groupes sont par exemple R2 et R3.
Les composés de formule générale (1) peuvent comporter un ou plusieurs carbones asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères.
Ces énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Les composés de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme de base libre ou de sels d'addition à des acides, qui font également partie de l'invention.
Ces sels, selon la présente invention, comprennent ceux avec des acides minéraux ou organiques qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (1), tels que l'acide picrique, l'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple un acide tartrique, un acide dibenzoyltartrique, un acide mandélique ou un acide camphosulfonique, et ceux qui forment des sels physiologiquement acceptables, tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le citrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le maléate, le fumarate, le pamoate, le 2-naphtalènesulfonate, le paratoluènesulfonate. Mêmes si les sels pharmaceutiquement acceptables sont préférés, les autres sels font partis de la présente invention. Ces sels peuvent être préparés, selon des méthodes connues de l'homme du métier, par exemple, par réaction du composé de formule (1) sous forme de base avec l'acide dans un solvant approprié, tel qu'une solution alcoolique ou un solvant organique, puis séparation du milieu qui le contient par évaporation du solvant ou par filtration.
Les composés de formule générale (1) peuvent se présenter également sous forme de dérivés N-oxydes qui font partie de la présente invention. Ces dérivés sont obtenus par réaction d'oxydation du composé de formule (1) selon des méthodes connues de l'homme du métier.
<Desc/Clms Page number 4>
La présente invention a pour second objet des procédés de préparation des composés de formule (1).
Ainsi, ces composés peuvent être préparés par des procédés, illustrés dans les schémas qui suivent, dont les conditions opératoires sont classiques pour l'homme du métier.
Selon le schéma 1, un chlorhydrate d'hydrazine de formule (II), en solution dans l'acide chlorhydrique aqueux 0,25N est tour à tour opposé à de l'isothiocyanate de sodium, puis à l'hémiacétal de formule (III), qui peut éventuellement se présenter sous forme d'hydrate, pour conduire, après réaction à température ambiante durant 12 à 48 heures à la triazolidinethione de formule (IV). Celle-ci est oxydée par bullage d'oxygène dans la soude aqueuse normale, à des températures comprises entre 5 et 25 C durant 12 à 96 heures, pour former la triazolinethione (V). Le composé (V) est alors S-méthylé par l'iodure de méthyle dans le diméthylformamide (DMF), en présence d'une base telle que le carbonate de potassium à des températures comprises entre 5 et 50 C durant 6 à 16 heures, pour conduire au 5-méthylthio-1,2,4-1H-triazole (VI). La fonction thiométhyle de ce composé est oxydée selon des méthodes connues de l'homme de métier par exemple au moyen d'Oxone en présence d'alumine humide, dans un solvant tel que le chloroforme, à une température comprise entre 40 et 65 C, pour conduire à la sulfone (VII). Cette sulfone est ensuite couplée avec une hydroxyméthylpipéridine de formule (VIII) en milieu basique pour donner un composé de formule (1). La réaction peut être réalisée en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium ou de potassium dans un solvant tel que le diméthylformamide (DMF) ou la N-méthylpyrrolidone (NMP) à une température allant de -10 C à 20 C.
<Desc/Clms Page number 5>
Figure img00050001
Schéma 1 Les significations de R1, R2, R3 dans les composés de formule (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) et (VIII) sont telles que définies pour les composés de formule (1).
Alternativement, la triazolinethione (V) peut être préparée selon le schéma 2, en faisant réagir la triazolidinethione (IV) avec de la 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4benzoquinone (DDQ) dans le chloroforme à des températures comprises entre 25 et 60 C durant 1 à 24 heures, pour conduire au disulfure (IX). Le pont disulfure est réduit pour conduire à deux molécules de triazolinethione (V) par action de la triphénylphosphine (PPh3) dans un mélange eau/dioxane, en présence d'une quantité catalytique d'acide chlorhydrique concentré, et à des températures comprises entre 25 et 80 C durant 1 à 4 heures.
Figure img00050002

Schéma 2
<Desc/Clms Page number 6>
Les significations de R1, R2, R3 dans les composés de formule (IX) sont telles que définies pour les composés de formule (1).
Alternativement, les composés de formule (I) peuvent être préparés selon le schéma 3. La sulfone (VII) est couplée avec une hydroxyméthylpipéridine de formule (X) dont l'azote de la pipéridine est protégée par un groupe protecteur Pg tel que par exemple un tert-butoxycarbonyle en milieu basique pour donner un composé de formule (XI). La réaction peut être réalisée en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium ou de potassium dans un solvant tel que le diméthylformamide (DMF) ou la N-méthylpyrrolidone (NMP) à une température allant de -10 C à 20 C. Le composé (XI) est déprotégé, par exemple, dans le cas du tert-butoxycarbonyle il est déprotégé par action de l'acide trifluoroacétique dans le dichlorométhane à 0 C pour conduire à la pipéridine de formule (XII) sous forme de sel d'acide trifluoroacétique. L'amination réductive au moyen d'un aldéhyde (XIII) et de triacétate de borohydrure de sodium dans le dichloroéthane (DCE) conduit finalement aux composés de formule (1).
Figure img00060001
Schéma 3 Les significations de R1, R2, R3 dans les composés de formule (VII), (XI), (XII), et (XIII) sont telles que définies pour les composés de formule (1).
D'autre part, dans le cas de composés de formule (I) où R2 et/ou R3 sont des groupes fonctionnels, pouvant être alkylés ou désalkylés, ces réactions de transformation fonctionnelle peuvent être réalisées par des méthodes classiques connues de l'homme du métier pour donner d'autres composés de formule (1).
<Desc/Clms Page number 7>
Toutefois, si nécessaire lorsque R2 et/ou R3 sont des groupes fonctionnels qui doivent rester intact au cours des réactions, ceux-ci peuvent être préalablement protégés puis déprotégés. Un tel groupe fonctionnel est par exemple un hydroxy ou amino. L'homme du métier pourra déterminer aisément la nécessité d'une protection préalable.
Les composés de départ, notamment les composés de formule (II), (III), (VIII), (X) et (XIII), sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou peuvent être préparés par des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier.
Les composés de formule (IV), (V), (VI), (VII), (IX), (XI), et (XII) dans laquelle R1, R2, et R3 sont tels que définis pour les composés de formules (1), sont nouveaux et font également partie de l'invention.
Les exemples suivants illustrent les procédés et techniques mises en oeuvre pour la préparation de cette invention, sans toutefois limiter l'étendue de la revendication. Les micro-analyses élémentaires et les spectres RMN, IR ou de masse confirment les structures des composés obtenus.
<Desc/Clms Page number 8>
Exemple 1 : Préparation de la 3-(difluorométhyle)-1-(2-fluorophényl)- 1H-1,2,4triazolidine-5-thione (formule IV; selon schéma 1) On met 12,9g de chlorhydrate de 2-fluorophénylhydrazine en solution dans 220mL d'acide chlorhydrique aqueux 0,25N, et additionne tour à tour, 6,43g d'isothiocyanate de sodium et 10g de difluoroacétaldéhyde éthyl hémiacétal.
L'agitation est poursuivie durant 15 heures. Le milieu réactionnel est filtré et le précipité ainsi recueilli essoré. Le filtrat est extrait par trois fois avec 30 mL d'acétate d'éthyle, et les phases organiques réunies sont lavées successivement avec 30 mL d'eau et 30 mL de saumure. Les phases organiques sont concentrées. Le résidu obtenu et le précipité préalablement essoré sont rassemblés et séchés sur pentoxyde de phosphore durant 16 heures. On obtient ainsi 19,9g de 3-(difluorométhyle)-1-(2-fluorophényl)- 1H-1,2,4-triazolidine-5thione.
Exemple 2 : Préparation de la 3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-1H-1,2,4- triazoline-5-thione (formule V; selon schéma 1) Dans un tricol de trois litres, on solubilise 19g de 3-(difluorométhyle)-1-(2fluorophényl)- 1H-1,2,4-triazolidine-5-thione dans 2L de soude normale, refroidit à 10 C et fait buller de l'oxygène durant 8h. On laisse au repos, à température ambiante durant 4 jours, puis acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique à 37% jusqu'à pH = 1. Le précipité formé est essoré, lavé à l'eau, puis avec de l'éther éthylique glacé. Le filtrat est extrait par trois fois avec 100 mL d'acétate d'éthyle, et les phases organiques réunies sont lavées successivement avec 100 mL d'eau et 100 mL de saumure. Après concentration, le précipité préalablement obtenu et le résidu de concentration sont rassemblés et séchés sur pentoxyde de phosphore durant 16 heures. On obtient ainsi 16,4g de 3-
Figure img00080001

(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-1H-1,2,4-triazoline-5-thione. Exemple 3 : Préparation du 3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-2-méthylthio- 1H-1,2,4-triazole (formule VI; selon schéma 1)
Figure img00080002

12g de 3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-1H-1,2,4-triazoline-5-thione sont solubilisés dans 250mL de DMF, 7,43g de carbonate de potassium et 3,35mL d'iodure de méthyle sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante durant 16 heures puis jeté sur de la glace. On extrait par trois fois avec 60 mL d'acétate d'éthyle, et les phases organiques réunies sont lavées
<Desc/Clms Page number 9>
successivement avec 50 mL d'eau et 50 mL de saumure, puis séchées sur sulfate de magnésium. Après concentration, le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 95/5, pour conduire à 10,5g de 3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-2méthylthio-1H-1,2,4-tnazole.
Figure img00090001
Exemple 4 : Préparation du 3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-2-mésyl-1H- 1,2,4-tnazole (formule VII; selon schéma 1 )
Figure img00090002

5g de 3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-2-méthylthio-1H-1,2,4-triazole, 35.5g d'Oxone, et 15,2g d'alumine (préalablement mouillée avec 3,8g d'eau) sont chauffés à 60 C dans 100mL de chloroforme durant 48 heures. Le milieu réactionnel est filtré, le précipité est lavé successivement avec 50mL de chloroforme et 50mL d'un mélange 1/1 de tétrahydrofurane/méthanol. Le filtrat est concentré et purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un gradient de 10 à 30% d'acétate d'éthyle dans l'heptane, pour conduire à 3. 6g de
Figure img00090003

3-(difluorométhyl)-1 -(2-fluorophényl)-2-mésyl- H-1 ,2,4-triazole.
Exemple 5 : Préparation de 1-(phénylméthyl)-4-[[[3-(difluorométhyl)-1-(2fluorophényl)-lH-1,2,4-triazol-5-yl]oxy]méthyl]pipéridine (formule I; selon schéma 1; R1 = CF2H, R2 = 2-F, R3 = H) 0,79g de 1-(phénylméthyl)-4-hydroxyméthylpipéridine est refroidit à 5 C dans 6mL de diméthylformamide (DMF) anhydre. On additionne 0,1g d'hydrure de sodium à 95% dans l'huile, et chauffe une heure à 70 C. Après avoir ramené la
Figure img00090004

température à 0 C, 0,8g de 3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-2-mésyl-1H- 1,2,4-triazole, en solution dans 8mL de DMF anhydre est ajouté. Le milieu réactionnel est agité une heure en laissant la température revenir à 20 C, puis hydrolysé avec 45mL d'eau. On extrait par trois fois avec 15 mL d'acétate d'éthyle, et les phases organiques réunies sont lavées successivement avec trois fois 15 mL d'eau et 30 mL de saumure, puis séchées sur sulfate de magnésium. Après concentration, le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un gradient de 0 à 5% de méthanol dans le dichlorométhane, pour conduire à 1,1g de 1-(phénylméthyl)-4-[[[3-
Figure img00090005

(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-1H-1,2,4-triazol-5-yl]oxy]méthyl]pipéridine.
Exemple 6 : Préparation de di[1-(2-fluorophényl)-3-(trifluorométhyl)-1H-1,2,4- triazol-2-yl]disulfure (formule IX; selon schéma 2)
<Desc/Clms Page number 10>
Figure img00100001

A une suspension de 20g de 1-(2-fluorophényl)-3-(trifluorométhyl)-1H-1,2,4- tnazoline-5-thione dans 370mL de chloroforme, on additionne 34,2g de 2,3dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ), en contrôlant la vitesse d'addition de manière à maintenir une température de 50 C dans le milieu réactionnel. Après addition, on poursuit le chauffage à cette température durant 16 heures, élimine l'insoluble par filtration et lave le filtrat deux fois avec 60mL de soude normale puis 60mL de saumure. Après séchage sur sulfate de magnésium, on concentre pour obtenir 11,4g de di[1-(2-fluorophényl)-3-
Figure img00100002

(tnfluorométhyl)-1H-1,2,4-triazol-2-yl]disulfure.
Exemple 7 : Préparation de 1-(2-fluorophényl)-3-(trifluorométhyl)-1H-1,2,4- triazoline-5-thione (formule V ; selon schéma 2)
Figure img00100003

A 11,3g de di[1-(2-fluorophényl)-3-(trifluorométhyl)-1H-1,2,4-triazol-2-yl]disulfure dans 68mL de dioxane et 17mL d'eau, on additionne 6g de triphénylphosphine monohydrate et deux gouttes d'acide chlorhydrique concentré. Le milieu réactionnel est chauffé à 50 C durant deux heures. Après retour à température ambiante, on ajoute 5mL d'acétate d'éthyle et extrait trois fois avec 30 mL de soude normale. Les phases aqueuses réunies sont neutralisées au moyen d'acide chlorhydrique 3N et extraites par trois fois avec 40mL d'acétate d'éthyle.
Ces phases organiques réunies sont lavées successivement avec 30 mL d'eau et 30 mL de saumure, puis séchées sur sulfate de magnésium. Après concentration, on obtient 8,15g de 1-(2-fluorophényl)-3-(trifluorométhyl)-1H- 1,2,4-triazoline-5-thione.
Exemple 8 : Préparation de 1-(tert-butoxycarbonyl)-4-[[[3-(difluorométhyl)-1-(2-
Figure img00100004

fluorophényl)-1H-1,2,4-triazol-5-yl]oxy]méthyl]pipéridine (formule XI; selon schéma 3) 1,73g de 1-( tert-butoxycarbonyl)-4-hydroxyméthylpipéridine est refroidit à 5 C dans 16mL de DMF anhydre. On additionne 0,222g d'hydrure de sodium à 95% dans l'huile, et chauffe une heure à 50 C. Après avoir ramené la température à
Figure img00100005

0 C, 1,8g de 3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-2-mésyl-1H-1,2,4-triazole, en solution dans 15mL de DMF anhydre est ajouté. Le milieu réactionnel est agité deux heures en laissant la température revenir à 20 C, puis hydrolysé avec 100mL d'eau. On extrait par trois fois avec 30 mL d'acétate d'éthyle, et les phases organiques réunies sont lavées successivement avec trois fois 25mL d'eau et 30mL de saumure, puis séchées sur sulfate de magnésium. Après concentration, le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant
<Desc/Clms Page number 11>
avec un mélange 8/2 de cyclohexane et d'acétate d'éthyle, pour conduire à
Figure img00110001

2.22g de 1-(tert-butoxycarbonyl)-4-[[[3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-1H- 1,2,4-triazol-5-yl] oxy]méthyl]pipéridine.
Exemple 9 :Préparation de trifluoroacétate de 4-[[[3-(difluorométhyl)-1-(2-
Figure img00110002

fluorophényl)-1H-1,2,4-triazol-5-yl]oxy]méthyl]pipéridine (formule XII; selon schéma 3) 0.5g de 4-[[[3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-1H-1,2,4-triazol-5- yl]oxy]méthyl]pipéridine est refroidi, sous azote, à 0 C dans 12mL de dichlorométhane. 0,8mL d'acide trifluoroacétique est alors rajouté, et l'agitation est poursuivie 5 heures à 0 C. Le brut réactionnel, repris au toluène est tiré à sec et utilisé tel quel et immédiatement dans l'étape suivante (amination réductive).
Exemple 10 : Préparation de 3-[[4-[[[1-(2-fluorophényl)-3-(difluorométhyl)-1H-
Figure img00110003

1,2,4-triazol-5-yl]oxy]méthyl]pipéridin-1 -yl]méthyl] phénol (formule I; R1 = CF2H, R2 = 2-F, R3 = 3-OH, selon schéma 3) On solubilise le brut de l'exemple 9 dans 12mL de dichloroéthane, additionne 1g de 3-hydroxybenzaldéhyde, puis 1,24g de triacétate de borohydrure de sodium, et agite à 20 C durant 20h. On jette le mélange réactionnel sur un mélange glace/bicarbonate de sodium et extrait par trois fois avec 30 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées successivement avec 30mL d'eau et 30mL de saumure, puis séchées sur sulfate de magnésium.
Après concentration, le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 8/2 de cyclohexane et d'acétate d'éthyle, puis avec un mélange 95/5 d'acétate d'éthyle et de méthanol, pour conduire à 0,5g de 3-[[4-
Figure img00110004

[[[l -(2-fluorophényl)-3-(difluorométhyl)-lH-1,2,4-triazol-5-yl]oxy]méthyl]pipéridin- 1-yl]méthyl]phénol.
Figure img00110005
Exemple 11 : Préparation de 3-[[4-[[[1-(2-fluorophényl)-3-(trifluorométhyl)-1H- 1 ,2 ,4-triazol-5-yl]oxy]méthyl]pipéridin-1-yl]méthyl]phénol (formule I; selon modification fonctionnelle; R1 = CF3, R2 = 2-F, R3 = 3-OH) 0,8g de 1-(3-méthoxyphénylméthyl)-4-[[[3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-1H- 1,2,4-triazol-5-yl]oxy]méthyl]pipéridine est opposé à 1,15mL d'une solution d'acide chlorhydrique 3N dans l'isopropanol. Après concentration à sec et séchage durant trois heures sur pentoxyde de phosphore, le chlorhydrate de 1-
Figure img00110006

(3-méthoxyphénylméthyl)-4-[[[3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-1H-1,2,4- triazol-5-yl]oxy]méthyl]pipéridine est repris dans 17mL de dichlorométhane et
<Desc/Clms Page number 12>
refroidit à -78 C. On additionne 0,65g de tribromure de bore, et laisse la température remonter lentement à -15 C. Cette température est maintenue durant 16 heures, puis le mélange réactionnel est jeté sur un mélange glace/bicarbonate de sodium/acétate d'éthyle et extrait par trois fois avec 20 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées successivement avec 30mL d'eau et 30mL de saumure, puis séchées sur sulfate de sodium.
Après concentration, le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant successivement au dichlorométhane, puis avec un mélange 95/5 de dichlorométhane et de méthanol, et enfin avec un mélange 95/5 de dichlorométhane et de méthanol contenant 5% d'ammoniaque, pour conduire à
Figure img00120001

0.63g de 3-[[4-[[[1-(2-fluorophényl)-3-(trifluorométhyl)-1H-1,2,4-triazol-5- yl]oxy]méthyl]pipéridin-1-yl]méthyl]phénol.
Les composés décrits dans le tableau suivant ont été préparés selon les méthodes décrites précédemment.
Figure img00120002
Figure img00120003
<tb>
<tb>
Entrée <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> Sel <SEP> PF( C)
<tb> 1 <SEP> CF3 <SEP> 2-F <SEP> 3-OH <SEP> Fumarate <SEP> 115-120
<tb> 2 <SEP> CF3 <SEP> 2-SCH3 <SEP> 3-OH <SEP> Fumarate <SEP> 125
<tb> 3 <SEP> CF2H <SEP> 2-F <SEP> H <SEP> Fumarate <SEP> 145
<tb> 4 <SEP> CF2H <SEP> 2-F <SEP> 3-OH <SEP> Fumarate <SEP> 155-160
<tb>
Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques qui ont montré leur intérêt comme substances actives en thérapeutique.
Ils ont en particulier été testés quant à leurs effets inhibiteurs de la liaison de la [3H]-N-méthyl-scopolamine avec les récepteurs muscariniques de type M3 humains transfectés dans des cellules CHO (chinese hamster ovarian cells) (Buckley et al., Mol. Pharmacol. 35 : 469-476, 1989).
Des membranes de cellules CHO, en solution dans un tampon TRIS-HCI 10mM, EDTA 2 mM pH 7,2, exprimant le sous-type de récepteur muscarinique humain M3 ont été fournis par la société Receptor Biology (Baltimore, USA).
<Desc/Clms Page number 13>
10 à 30 g de membranes ont été incubées dans un tampon phosphate, pH 7,4 (Sigma, St Louis, MO) en présence de 0,5 nM de [3H]N-méthyl-scopolamine (NEN-Dupont, les Ulis, France), et d'un composé de l'invention, dans un volume total de 1 mL. La non-spécificité de la liaison a été déterminée par 0,5 M d'atropine (Sigma, St Louis, Mo). L'incubation (60 min à 25 C) a été stoppée par une filtration rapide sur filtres Whatmann GF/B par un dispositif de filtration Brandel. Les filtres ont été lavés trois fois par 4 mL de tampon phosphate froid, séchés et la radioactivité a été mesurée par scintillation liquide (scintillant Ultima Gold). La concentration de composé déplaçant de 50% la liaison spécifique (IC50) a été utilisée pour calculer les valeurs de Ki selon l'équation de ChengPrusoff. L'efficacité de chaque produit étudié est exprimée par le logarithme négatif de leur Ki (pKi).
Les pKi des composés de l'invention vis-à-vis des récepteurs M3 se situent entre 7 et 10.
Les composés de l'invention ont également été étudiés quant à leurs effets antagonistes vis-à-vis des contractions du détrusor de lapin femelle, médiées par les récepteurs M3.
Des lapins femelles (Néo-Zélandais, 3-4Kg ; fournisseur ESD) âgés de 20 semaines environ ont été sacrifiés par dislocation cervicale puis exsanguinés.
Après ouverture de l'abdomen, les vessies ont été prélevées puis mises rapidement dans une solution de Krebs bicarbonatée de composition (mM) : NaCI : 114 ; KCI : 4,7 ; CaCI2 : 2,5 ; MgS04 : 1,2 ; KH2PO4 : 1,2 ; NaHC03 : 25, ; acide ascorbique : 1,1 , glucose : 11,7. Du propranolol (1 uM), du méthylsergide (1 pM), de l'ondansetron (1 pM), du GR113808 (1 M) ont été ajoutés au Krebs afin d'inhiber respectivement les récepteurs -adrénergiques et les différents sous-types de récepteurs sérotoninergiques 5-HT,/5-HT2, 5-HT3 et 5-HT4. Les vessies ont été nettoyées, dégraissées puis chaque face a été découpée en deux lambeaux longitudinaux d'environ 4 mm de large et 15 mm de long.
Les tissus ont été ensuite placés dans des cuves de 20 mL thermostatées à 37 C sous aération carbogène (95 % O2, 5% CO2) et ont été soumis à une tension basale de 1 g.
La tension a été mesurée par l'intermédiaire de jauges isométriques (Hugo Sacks, type 351) reliées à des coupleurs (Gould) qui transforment et amplifient les réponses qui seront tracées sur des enregistreurs potentiométriques 4 pistes (Gould) et reliées à un système d'acquisition de données (Jad, Notocord). Un
<Desc/Clms Page number 14>
temps d'équilibration d'environ 45 minutes a été observé pendant lequel le Krebs est renouvelé et la tension basale rectifiée.
Après une période d'équilibration de 30 minutes, une contraction initiale au carbachol (1 pM), puissant agoniste muscarinique, a été réalisée. Les tissus ont été ensuite rincés abondamment puis après une nouvelle période d'équilibration de 30 minutes, les tissus ont été incubés 30 minutes en présence ou non d'un composé de l'invention à étudier (concentration 0,1 ou 1 M) avant la réalisation d'une gamme concentration-réponse au carbachol par intervalle d'une demie unité de logarithme.
Les concentrations produisant la moitié de l'effet maximal (EC50 (uM)) ont été calculées pour chaque gamme (absence ou présence du composé à étudier), puis la puissance du composé à déplacer la courbe de réponse au carbachol à été déterminée par un calcul de l'affinité de l'antagoniste (pKb ou pA2 apparent) selon la méthode de Furchgott (Handbook of Experimental Pharmacology, 1972, 283-335).
Les pKb des composés de l'invention se situent entre 7 et 10.
Les composés de l'invention ont également été étudiés quant à leur affinité vis- à-vis des récepteurs 5-HT4 dans le striatum de cobaye, selon la méthode décrite par Grossman et coll., dans Br. J. Pharmacol., 109,618-624 (1993).
On euthanasie des cobayes (Hartley, Charles River) de 300 à 400 g et on prélève leur cerveau. On excise les striata et on les congèle à -80 C. Le jour de l'expérience, on décongèle le tissu à +4 C dans 33 volumes de tampon HépèsNaOH 50 mM (pH=7,4 à 20 C) et on l'homogénéise à l'aide d'un broyeur Polytron#. On centrifuge l'homogénat pendant 10 minutes à 48000xg, on récupère le culot, on le remet en suspension et on le centrifuge de nouveau dans les mêmes conditions. On suspend le culot final dans du tampon HépèsNaOH (30 mg de tissu frais/mL). Cette suspension membranaire est utilisée telle quelle.
On incube 100 L de la suspension membranaire à 0 C pendant 120 minutes, en présence de 0,1 nM de [3H]GR113808 (activité spécifique : 80-85 Ci/mmol), dans un volume final de 1 mL de tampon Hépès-NaOH (50 mM, pH = 7,4), en l'absence ou en présence du composé à tester. On arrête l'incubation par filtration sur filtres Whatman GF/B#, préalablement traités avec de la polyéthylèneimine 0,1 %, on rince chaque tube par 4mL de tampon à 0 C et on
<Desc/Clms Page number 15>
filtre de nouveau. On mesure la radioactivité retenue sur les filtres, par scintigraphie liquide. On détermine la liaison non spécifique en présence de sérotonine 30 M.
La liaison spécifique représente 90 % de la radioactivité totale récupérée sur le filtre.
Pour chaque concentration de composé étudié, on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique du [3H]GR118808 puis la concentration du composé testé qui inhibe 50 % de la liaison spécifique (CI50).
Les Cl50 des composés de l'invention se situent entre 0,1 et 350 nM.
Enfin, les composés de l'invention ont été étudiés quant à leurs effets antagonistes vis-à-vis des récepteurs 5-HT4 dans l'oesophage de rat.
On utilise des rats mâles Sprague-Dawley pesant de 300 à 450 g. On prélève rapidement un fragment d'environ 1,5 cm de la partie terminale de l'oesophage, on élimine la couche musculaire, on ouvre longitudinalement la tunique muqueuse musculaire interne, on la monte dans une cuve à organe isolé contenant une solution de Krebs-Henseleit à 32 C oxygénée par un courant carbogène (95 % O2 et 5% CO2), et on la connecte à un transducteur isométrique sous une tension basale de 0,5 g.
Les composés sont étudiés à une concentration de 1 M. On mesure leur capacité à déplacer la relaxation introduite par la 5-HT (à des concentrations de 0,1nM) du tissu oesophagien précontracté à la substance P 1 M.
Les composés de l'invention sont actifs dans ce test.
Les résultats des tests biologiques montrent que les composés de l'invention sont des antagonistes des récepteurs muscariniques M3 et sérotoninergiques 5HT4.
Ils peuvent donc être utilisés dans le traitement des pathologies où un antagoniste des récepteurs 5-HT4 et M3 apporte un bénéfice thérapeutique. Par exemple, ils peuvent être utilisés dans le traitement du syndrome du colon irritable, des troubles de la mémoire, de l'obstruction des voies aériennes et des instabilités vésicales, en particulier l'incontinence urinaire d'urgence.
<Desc/Clms Page number 16>
L'utilisation des composés selon l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les pathologies ci-dessus mentionnées fait partie intégrante de l'invention.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant en tant que principe actif, un composé selon l'invention.
Ainsi, ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'un composé selon l'invention ou d'un sel, N-oxyde ou hydrate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et un ou plusieurs excipients pharmaceutiques convenables.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (1) ci-dessus son sel ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules, chewing-gums et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intranasale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale ou vaginale. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, pommades ou lotions.
Afin d'obtenir l'effet prophylactique ou thérapeutique désiré, la dose de principe actif peut varier entre 0,1mg et 50 mg par kg de poids du corps et par jour. Bien que ces dosages soient des exemples de situation moyenne, il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés, de tels dosages appartiennent également à l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
<Desc/Clms Page number 17>
Chaque dose unitaire peut contenir de 0,1 à 1000 mg, de préférence de 0,1 à 500 mg, de principe actif en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiques. Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 5 fois par jour de façon à administrer un dosage journalier de 0,5 à 5000 mg, de préférence de 0,5 à 2500 mg.
Par exemple, lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un excipient pharmaceutique, tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, d'un dérivé cellulosique, ou d'autres matières. Les comprimés peuvent être réalisés par différentes techniques, compression directe, granulation sèche, granulation humide ou fusion à chaud.
Selon un deuxième exemple, on obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.
Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylène glycol ou le butylène glycol.
La présente invention selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration d'un composé selon l'invention ou un de ses sels, N-oxydes ou hydrates.

Claims (14)

  1. dans laquelle, R1 est un groupe de formule CnHxFy où n = 1 ou 2, x = 0 à 4, y = 1 à 5 et x+y = 2n+1 ; R2 représente un hydrogène, un atome d'halogène, un groupe C1-4 alkyle, C1-4 alkylthio, C1-4alkoxy ou un hydroxy ; R3 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe C1-4 alkyle, C1-4alkoxy, un hydroxy ou un amino ; et ses sels, N-oxydes et hydrates.
    Figure img00180001
    Revendications 1. Composé de formule (I) :
  2. 2. Composé de formule (1) selon la revendication 1 caractérisé en ce que : * R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ; * R3 représente un atome d'hydrogène, ou un hydroxy ; et* x = 0 à 3.
  3. 3. Composé de formule (1) selon l'une des revendications 1 ou 2 caractérisé en ce que : R1 représente un groupe CF3 ou CF2H.
  4. 4. Composé de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il consiste en le :
    Figure img00180002
    3-[[4-[[[1-(2-fluorophényl)-3-(trifluorométhyl)-1H-1,2,4-triazol-5yl]oxy]méthyl]pipéridin-1-yl]méthyl]phénol ; 3-[[4-[[[1-(2-méthylthiophényl)-3-(trifluorométhyl)-1H-1,2,4-triazol-5yl]oxy]méthyl]pipéridin-1-yl]méthyl]phénol ; 1-(phénylméthyl)-4-[[[1-(2-fluorophényl)-3-(difluorométhyl)-1H-1,2,4-triazol-5yl]oxy]méthyl]pipéndine ou 3-[[4-[[[1-(2-fl uorophényl )-3-(d ifluorométhyl )-1 H-1,2,4-triazol-5- yl]oxy]méthyl]pipéridin-1-yl]méthyl]phénol.
    <Desc/Clms Page number 19>
    dans laquelle R3 est tel que défini dans la revendication 1.
    Figure img00190002
    (VII) dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis dans la revendication 1 avec un composé de formule (VIII)
    Figure img00190001
  5. 5. Procédé de préparation d'un composé de formule (1) selon la revendication 1, par réaction d'un composé de formule (VII)
  6. 6. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 par amination réductive d'un composé de formule (XII)
    Figure img00190003
    dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis dans la revendication 1, avec un composé de formule (XIII)
    Figure img00190004
    (XIII) dans laquelle R3 est tel que défini dans la revendication 1.
    <Desc/Clms Page number 20>
  7. 7. Composé de formule (XII)
    Figure img00200001
    dans laquelle R1 et R2 sont tels que défini dans la revendication 1.
  8. 8. Composé de formule (VII)
    Figure img00200002
    (VII) dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis dans la revendication 1.
  9. 9. Composé de formule (VI)
    Figure img00200003
    (VI) dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis dans la revendication 1.
  10. 10. Composé de formule (V)
    Figure img00200004
    (V) dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis dans la revendication 1.
    <Desc/Clms Page number 21>
  11. 11. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 4 en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquements acceptables.
  12. 12. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour la préparation d'un médicament destiné à traiter une pathologie où un antagoniste des récepteurs 5-HT4 et M3 apporte un bénéfice thérapeutique.
  13. 13. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 4, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement du syndrome du colon irritable, des troubles de la mémoire, de l'obstruction des voies aériennes et des instabilités vésicales.
  14. 14. Utilisation selon la revendication 13, caractérisé en ce que l'instabilité vésicale est l'incontinence urinaire d'urgence.
FR0009418A 2000-07-18 2000-07-18 Derives de polyfluoroalkytriazole, leur preparation et leur application en therapeutique Pending FR2811989A1 (fr)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0009418A FR2811989A1 (fr) 2000-07-18 2000-07-18 Derives de polyfluoroalkytriazole, leur preparation et leur application en therapeutique
ARP010103375A AR029729A1 (es) 2000-07-18 2001-07-16 Derivados de polifluoroalquiltriazol, su preparacion y su utilizacion en terapeutica
AU2001284084A AU2001284084A1 (en) 2000-07-18 2001-07-17 Polyfluoroalkyltriazole derivatives, preparation and therapeutic use thereof
PCT/FR2001/002315 WO2002006272A1 (fr) 2000-07-18 2001-07-17 Derives de polyfluoroalkyltriazole, leur preparation et leur utilisation en therapeutique

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0009418A FR2811989A1 (fr) 2000-07-18 2000-07-18 Derives de polyfluoroalkytriazole, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
FR2811989A1 true FR2811989A1 (fr) 2002-01-25

Family

ID=8852646

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FR0009418A Pending FR2811989A1 (fr) 2000-07-18 2000-07-18 Derives de polyfluoroalkytriazole, leur preparation et leur application en therapeutique

Country Status (4)

Country Link
AR (1) AR029729A1 (fr)
AU (1) AU2001284084A1 (fr)
FR (1) FR2811989A1 (fr)
WO (1) WO2002006272A1 (fr)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR039385A1 (es) 2002-04-19 2005-02-16 Astrazeneca Ab Derivados de tioxantina como inhibidores de la mieloperoxidasa
FR2846559B1 (fr) 2002-10-31 2007-06-15 Centre Nat Rech Scient Composition pharmaceutique pour la preparation d'un medicament destine a traiter et/ou a prevenir une pathologie liee a une conduite obsessionnelle
MY140748A (en) 2004-12-06 2010-01-15 Astrazeneca Ab Novel pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use in therapy
TW200804383A (en) 2006-06-05 2008-01-16 Astrazeneca Ab New compounds
CA2933250A1 (fr) 2013-12-11 2015-06-18 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Stimulateurs de la sgc
CN117143013A (zh) * 2023-11-01 2023-12-01 苏州开元民生科技股份有限公司 一种2-氯烟酸的合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4225778A1 (de) * 1992-08-04 1994-02-17 Hoechst Ag 1,2,4-Triazolyl-3-carbonsäure-4-aminopiperidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel, insbesondere Fungizide
FR2751647A1 (fr) * 1996-07-25 1998-01-30 Synthelabo Derives de benzimidazole, leurs preparations et leurs applications en therapeutique
FR2766485A1 (fr) * 1997-07-23 1999-01-29 Synthelabo Derives de 2,4-dihydro-3h-1,2,4-triazol-3-one, leur prparation et leur application en therapeutique

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2789077A1 (fr) * 1999-02-02 2000-08-04 Synthelabo Derives de perazole, leur preparation et leur application en therapeutique

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4225778A1 (de) * 1992-08-04 1994-02-17 Hoechst Ag 1,2,4-Triazolyl-3-carbonsäure-4-aminopiperidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel, insbesondere Fungizide
FR2751647A1 (fr) * 1996-07-25 1998-01-30 Synthelabo Derives de benzimidazole, leurs preparations et leurs applications en therapeutique
FR2766485A1 (fr) * 1997-07-23 1999-01-29 Synthelabo Derives de 2,4-dihydro-3h-1,2,4-triazol-3-one, leur prparation et leur application en therapeutique

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
K.H. PILGRAM ET AL: "Synthesis of 1-Aryl-3-trifluoromethyl-5-methylthio-1,2,4-triazoles", JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY, vol. 20, no. 6, 1983, PROVO US, pages 1533 - 1537, XP002162382 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2002006272A1 (fr) 2002-01-24
AU2001284084A1 (en) 2002-01-30
AR029729A1 (es) 2003-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7598271B1 (en) Crystalline paroxetine methane sulfonate
EP0760811B1 (fr) Derives d&#39;imidazole modulateurs du recepteur h3 de l&#39;histamine
EP0239445B1 (fr) Dérivés du 1,2,5,6-tétrahydropyridin-3-carboxaldéhyde oxime, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant
EP0202164B1 (fr) Dérivés de (benzoyl-4 pipéridino)-2 phenyl-1 alcanols, leur préparation et leur application en thérapeutique
FR2786185A1 (fr) 3-aminomethylpyrrolidines, compositions pharmaceutiques les contenant et procedes pour les preparer
EP0429341A2 (fr) Dérivés hétérocycliques, leur préparation et les médicaments les contenant
FR2786179A1 (fr) Composes quaternaires de piperidine antagonistes du recepteur ccr-3, composition pharmaceutique les contenant, leur utilisation et leur preparation
EP0350403A1 (fr) Dérivés de (aza)naphtalènesultame, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant
EP0306375A1 (fr) Dérivés de[(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique
FR2567884A1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;indole, leur preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
WO2007060027A1 (fr) Derives de isoquinoline et benzo[h]isoquinoline, leur preparation et leur utilisation en therapeutique en tant qu’antagonistes du recepteur de l’histamine h3
FR2811989A1 (fr) Derives de polyfluoroalkytriazole, leur preparation et leur application en therapeutique
LU83576A1 (fr) Nouveaux derives du 4h-1,2,4-triazole,leur preparation,leur application comme medicament,les compositions les renfermant et les intermediaires obtenus
EP1032569A1 (fr) Derives d&#39;imidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0114850B1 (fr) Nouveaux derives substitues du 2,5-diamino 1,4-diazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant
WO2001044228A2 (fr) Derives de quinazolinedione et phtalimide, leurs preparations et leurs applications en therapeutique
FR2751647A1 (fr) Derives de benzimidazole, leurs preparations et leurs applications en therapeutique
KR20080070822A (ko) 유도가능 산화질소 신타제 이량체화 억제제의 염
WO1999062900A1 (fr) Derives d&#39;oxindole utile comme antagonistes des recepteurs de neurokinines
FR2625502A1 (fr) Nouveaux derives du 3-piperidine carbaldehyde oxime, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
WO2001064631A2 (fr) Derives de polyfluoroalkylimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2772378A1 (fr) Derives d&#39;imidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2000046220A1 (fr) Derives de triazoles et tetrazoles, et leur utilisation en therapeutique
CA2576982A1 (fr) Derives pyridiniques d&#39;indolin-2-one , leur preparation et leur application en therapeutique
FR2805816A1 (fr) Derives d&#39;haloimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique