FR2811989A1 - Derives de polyfluoroalkytriazole, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Abstract

Compos es de formule g en erale (I) : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle, R1 est un groupe de formule CnHxFy où n = 1 ou 2, x = 0 à 4, y = 1 à 5 et x + y = 2n + 1;R2 repr esente un hydrogène, un atome d'halogène, un groupe C1-4 alkyle, C1-4 alkylthio, C1-4 alkoxy ou un hydroxy; etR3 repr esente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe C1 -4 alkyle, C1-4 alkoxy, un hydroxy ou un amino. Application en th erapeutique.

Description

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Dérivés de polyfluoroalkyltriazole, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique La présente invention a pour objet des dérivés de polyfluoroalkyltriazole leur préparation et leur utilisation en thérapeutique.

En conséquence la présente invention a pour premier objet un composé de formule générale (I) :

dans laquelle, R1 est un groupe de formule CnHxFy où n = 1 ou 2, x = 0 à 4, y = 1 à 5 et x+y = 2n+1 ;
R2 représente un hydrogène, un atome d'halogène, un groupe C1-4 alkyle, C1-4 alkylthio, C1-4 alkoxy ou un hydroxy ; R3 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe C1-4 alkyle, C1-4 alkoxy, un hydroxy ou un amino.

Les composés préférés selon la présente invention sont les composés pour lesquels : * R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène et/ou * R3 représente un atome d'hydrogène, ou un hydroxy et/ou * x = 0 à 3.

Parmi ceux-ci, les composés particulièrement préférés sont ceux pour lesquels R1 représente un groupe CF3 ou CF2H.

A titre d'exemple, on peut citer les composés suivants

1 : 3-[[4-[[[1-(2-fluorophényl)-3-(trifluorométhyl)-1H-1,2,4-triazol-5yl]oxy]méthyl]pipéridin-1-yl]méthyl]phénol ; 2 : 3-[[4-[[[1-(2-méthylthiophényl)-3-(trifluorométhyl)-1H-1,2,4-triazol-5- yl]oxy]méthyl]pipéridin-1-yl]méthyl]phénol ; 3 : 1-(phénylméthyl)-4-[[[1-(2-fluorophényl)-3-(difluorométhyl)-1H-1,2,4-triazol-5yl]oxy]méthyl]pipéridine et

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4 : 3-[[4-[[[1-(2-fluorophényl)-3-(difluorométhyl)-1H-1,2,4-triazol-5- yl]oxy]méthyl]pipéridin-1-yl]méthyl]phénol.

Dans le cadre de la présente invention, on entend par : - C1-z (ou C2-z), où z peut prendre les valeurs de 2 à 4, une chaîne carbonée pouvant avoir de 1 ou 2 à z atomes de carbone, - alkyle, un groupe aliphatique saturé, linéaire ou ramifié ; parexemple, un groupe C1-4 alkyle représente une chaîne carbonée de 1 à 4 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, plus particulièrement un méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, secbutyle, tertbutyle, de préférence un méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle, - perfluoroalkyle, un alkyle dont tous les hydrogènes ont été substitués par des fluors, par exemple CF3, - polyfluoroalkyle, un alkyle dont une partie des hydrogènes a été substituée par des fluors, par exemple CF2H, - CnHxFyavec un n, x et y tels que définis ci-dessus, un perfluoroalkyle ou polyfluoroalkyle, tel que, par exemple, -CF3, -CF2H, -CH2F, -CF2CF3, -CFHCF3, ...

- alcoxy, un groupe alkyloxy à chaîne aliphatique saturée, linéaire ou ramifiée, - alkylthio, un groupe alkylthio à chaîne aliphatique saturée, linéaire ou ramifiée, et - atome d'halogène, un fluor, un chlore, un brome ou un iode.

On entend par groupe partant, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule, avec départ d'une paire électronique, par rupture d'une liaison hétérolytique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes, ou un groupe hydroxy activé tel qu'un mésyle, tosyle, triflate, acétyle, ...etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références de préparation sont données dans Advanced Organic Chemistry , J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, p 310-316.

On entend par groupe protecteur Pg, un groupement permettant d'empêcher la réactivité d'une fonction ou position, lors d'une réaction chimique pouvant l'affecter, et qui restitue la molécule après clivage selon des méthodes connues de l'homme du métier. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que les méthodes de protection et déprotection sont données, entre autres, dans

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Protective groups in Organic Synthesis, Greene et al., 2nd Ed. (John Wiley & Sons, Inc., New York)..

On entend par groupe fonctionnel, un groupement pouvant être oxydé, réduit, substitué, alkylé, désalkylé ou subir toute autre transformation classique de chimie organique. Ces réactions de transformation fonctionnelle peuvent être réalisées par des méthodes classiques connues de l'homme du métier pour donner d'autres composés. De tels groupes sont par exemple R2 et R3.

Les composés de formule générale (1) peuvent comporter un ou plusieurs carbones asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères.

Ces énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.

Les composés de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme de base libre ou de sels d'addition à des acides, qui font également partie de l'invention.

Ces sels, selon la présente invention, comprennent ceux avec des acides minéraux ou organiques qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (1), tels que l'acide picrique, l'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple un acide tartrique, un acide dibenzoyltartrique, un acide mandélique ou un acide camphosulfonique, et ceux qui forment des sels physiologiquement acceptables, tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le citrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le maléate, le fumarate, le pamoate, le 2-naphtalènesulfonate, le paratoluènesulfonate. Mêmes si les sels pharmaceutiquement acceptables sont préférés, les autres sels font partis de la présente invention. Ces sels peuvent être préparés, selon des méthodes connues de l'homme du métier, par exemple, par réaction du composé de formule (1) sous forme de base avec l'acide dans un solvant approprié, tel qu'une solution alcoolique ou un solvant organique, puis séparation du milieu qui le contient par évaporation du solvant ou par filtration.

Les composés de formule générale (1) peuvent se présenter également sous forme de dérivés N-oxydes qui font partie de la présente invention. Ces dérivés sont obtenus par réaction d'oxydation du composé de formule (1) selon des méthodes connues de l'homme du métier.

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La présente invention a pour second objet des procédés de préparation des composés de formule (1).

Ainsi, ces composés peuvent être préparés par des procédés, illustrés dans les schémas qui suivent, dont les conditions opératoires sont classiques pour l'homme du métier.

Selon le schéma 1, un chlorhydrate d'hydrazine de formule (II), en solution dans l'acide chlorhydrique aqueux 0,25N est tour à tour opposé à de l'isothiocyanate de sodium, puis à l'hémiacétal de formule (III), qui peut éventuellement se présenter sous forme d'hydrate, pour conduire, après réaction à température ambiante durant 12 à 48 heures à la triazolidinethione de formule (IV). Celle-ci est oxydée par bullage d'oxygène dans la soude aqueuse normale, à des températures comprises entre 5 et 25 C durant 12 à 96 heures, pour former la triazolinethione (V). Le composé (V) est alors S-méthylé par l'iodure de méthyle dans le diméthylformamide (DMF), en présence d'une base telle que le carbonate de potassium à des températures comprises entre 5 et 50 C durant 6 à 16 heures, pour conduire au 5-méthylthio-1,2,4-1H-triazole (VI). La fonction thiométhyle de ce composé est oxydée selon des méthodes connues de l'homme de métier par exemple au moyen d'Oxone en présence d'alumine humide, dans un solvant tel que le chloroforme, à une température comprise entre 40 et 65 C, pour conduire à la sulfone (VII). Cette sulfone est ensuite couplée avec une hydroxyméthylpipéridine de formule (VIII) en milieu basique pour donner un composé de formule (1). La réaction peut être réalisée en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium ou de potassium dans un solvant tel que le diméthylformamide (DMF) ou la N-méthylpyrrolidone (NMP) à une température allant de -10 C à 20 C.

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Schéma 1 Les significations de R1, R2, R3 dans les composés de formule (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) et (VIII) sont telles que définies pour les composés de formule (1).

Alternativement, la triazolinethione (V) peut être préparée selon le schéma 2, en faisant réagir la triazolidinethione (IV) avec de la 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4benzoquinone (DDQ) dans le chloroforme à des températures comprises entre 25 et 60 C durant 1 à 24 heures, pour conduire au disulfure (IX). Le pont disulfure est réduit pour conduire à deux molécules de triazolinethione (V) par action de la triphénylphosphine (PPh3) dans un mélange eau/dioxane, en présence d'une quantité catalytique d'acide chlorhydrique concentré, et à des températures comprises entre 25 et 80 C durant 1 à 4 heures.

Schéma 2

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Les significations de R1, R2, R3 dans les composés de formule (IX) sont telles que définies pour les composés de formule (1).

Alternativement, les composés de formule (I) peuvent être préparés selon le schéma 3. La sulfone (VII) est couplée avec une hydroxyméthylpipéridine de formule (X) dont l'azote de la pipéridine est protégée par un groupe protecteur Pg tel que par exemple un tert-butoxycarbonyle en milieu basique pour donner un composé de formule (XI). La réaction peut être réalisée en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium ou de potassium dans un solvant tel que le diméthylformamide (DMF) ou la N-méthylpyrrolidone (NMP) à une température allant de -10 C à 20 C. Le composé (XI) est déprotégé, par exemple, dans le cas du tert-butoxycarbonyle il est déprotégé par action de l'acide trifluoroacétique dans le dichlorométhane à 0 C pour conduire à la pipéridine de formule (XII) sous forme de sel d'acide trifluoroacétique. L'amination réductive au moyen d'un aldéhyde (XIII) et de triacétate de borohydrure de sodium dans le dichloroéthane (DCE) conduit finalement aux composés de formule (1).

Schéma 3 Les significations de R1, R2, R3 dans les composés de formule (VII), (XI), (XII), et (XIII) sont telles que définies pour les composés de formule (1).

D'autre part, dans le cas de composés de formule (I) où R2 et/ou R3 sont des groupes fonctionnels, pouvant être alkylés ou désalkylés, ces réactions de transformation fonctionnelle peuvent être réalisées par des méthodes classiques connues de l'homme du métier pour donner d'autres composés de formule (1).

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Toutefois, si nécessaire lorsque R2 et/ou R3 sont des groupes fonctionnels qui doivent rester intact au cours des réactions, ceux-ci peuvent être préalablement protégés puis déprotégés. Un tel groupe fonctionnel est par exemple un hydroxy ou amino. L'homme du métier pourra déterminer aisément la nécessité d'une protection préalable.

Les composés de départ, notamment les composés de formule (II), (III), (VIII), (X) et (XIII), sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou peuvent être préparés par des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier.

Les composés de formule (IV), (V), (VI), (VII), (IX), (XI), et (XII) dans laquelle R1, R2, et R3 sont tels que définis pour les composés de formules (1), sont nouveaux et font également partie de l'invention.

Les exemples suivants illustrent les procédés et techniques mises en oeuvre pour la préparation de cette invention, sans toutefois limiter l'étendue de la revendication. Les micro-analyses élémentaires et les spectres RMN, IR ou de masse confirment les structures des composés obtenus.

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Exemple 1 : Préparation de la 3-(difluorométhyle)-1-(2-fluorophényl)- 1H-1,2,4triazolidine-5-thione (formule IV; selon schéma 1) On met 12,9g de chlorhydrate de 2-fluorophénylhydrazine en solution dans 220mL d'acide chlorhydrique aqueux 0,25N, et additionne tour à tour, 6,43g d'isothiocyanate de sodium et 10g de difluoroacétaldéhyde éthyl hémiacétal.

L'agitation est poursuivie durant 15 heures. Le milieu réactionnel est filtré et le précipité ainsi recueilli essoré. Le filtrat est extrait par trois fois avec 30 mL d'acétate d'éthyle, et les phases organiques réunies sont lavées successivement avec 30 mL d'eau et 30 mL de saumure. Les phases organiques sont concentrées. Le résidu obtenu et le précipité préalablement essoré sont rassemblés et séchés sur pentoxyde de phosphore durant 16 heures. On obtient ainsi 19,9g de 3-(difluorométhyle)-1-(2-fluorophényl)- 1H-1,2,4-triazolidine-5thione.

Exemple 2 : Préparation de la 3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-1H-1,2,4- triazoline-5-thione (formule V; selon schéma 1) Dans un tricol de trois litres, on solubilise 19g de 3-(difluorométhyle)-1-(2fluorophényl)- 1H-1,2,4-triazolidine-5-thione dans 2L de soude normale, refroidit à 10 C et fait buller de l'oxygène durant 8h. On laisse au repos, à température ambiante durant 4 jours, puis acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique à 37% jusqu'à pH = 1. Le précipité formé est essoré, lavé à l'eau, puis avec de l'éther éthylique glacé. Le filtrat est extrait par trois fois avec 100 mL d'acétate d'éthyle, et les phases organiques réunies sont lavées successivement avec 100 mL d'eau et 100 mL de saumure. Après concentration, le précipité préalablement obtenu et le résidu de concentration sont rassemblés et séchés sur pentoxyde de phosphore durant 16 heures. On obtient ainsi 16,4g de 3-

(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-1H-1,2,4-triazoline-5-thione. Exemple 3 : Préparation du 3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-2-méthylthio- 1H-1,2,4-triazole (formule VI; selon schéma 1)

12g de 3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-1H-1,2,4-triazoline-5-thione sont solubilisés dans 250mL de DMF, 7,43g de carbonate de potassium et 3,35mL d'iodure de méthyle sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante durant 16 heures puis jeté sur de la glace. On extrait par trois fois avec 60 mL d'acétate d'éthyle, et les phases organiques réunies sont lavées

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successivement avec 50 mL d'eau et 50 mL de saumure, puis séchées sur sulfate de magnésium. Après concentration, le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 95/5, pour conduire à 10,5g de 3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-2méthylthio-1H-1,2,4-tnazole.

Exemple 4 : Préparation du 3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-2-mésyl-1H- 1,2,4-tnazole (formule VII; selon schéma 1 )

5g de 3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-2-méthylthio-1H-1,2,4-triazole, 35.5g d'Oxone, et 15,2g d'alumine (préalablement mouillée avec 3,8g d'eau) sont chauffés à 60 C dans 100mL de chloroforme durant 48 heures. Le milieu réactionnel est filtré, le précipité est lavé successivement avec 50mL de chloroforme et 50mL d'un mélange 1/1 de tétrahydrofurane/méthanol. Le filtrat est concentré et purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un gradient de 10 à 30% d'acétate d'éthyle dans l'heptane, pour conduire à 3. 6g de

3-(difluorométhyl)-1 -(2-fluorophényl)-2-mésyl- H-1 ,2,4-triazole.

Exemple 5 : Préparation de 1-(phénylméthyl)-4-[[[3-(difluorométhyl)-1-(2fluorophényl)-lH-1,2,4-triazol-5-yl]oxy]méthyl]pipéridine (formule I; selon schéma 1; R1 = CF2H, R2 = 2-F, R3 = H) 0,79g de 1-(phénylméthyl)-4-hydroxyméthylpipéridine est refroidit à 5 C dans 6mL de diméthylformamide (DMF) anhydre. On additionne 0,1g d'hydrure de sodium à 95% dans l'huile, et chauffe une heure à 70 C. Après avoir ramené la

température à 0 C, 0,8g de 3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-2-mésyl-1H- 1,2,4-triazole, en solution dans 8mL de DMF anhydre est ajouté. Le milieu réactionnel est agité une heure en laissant la température revenir à 20 C, puis hydrolysé avec 45mL d'eau. On extrait par trois fois avec 15 mL d'acétate d'éthyle, et les phases organiques réunies sont lavées successivement avec trois fois 15 mL d'eau et 30 mL de saumure, puis séchées sur sulfate de magnésium. Après concentration, le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un gradient de 0 à 5% de méthanol dans le dichlorométhane, pour conduire à 1,1g de 1-(phénylméthyl)-4-[[[3-

(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-1H-1,2,4-triazol-5-yl]oxy]méthyl]pipéridine.

Exemple 6 : Préparation de di[1-(2-fluorophényl)-3-(trifluorométhyl)-1H-1,2,4- triazol-2-yl]disulfure (formule IX; selon schéma 2)

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A une suspension de 20g de 1-(2-fluorophényl)-3-(trifluorométhyl)-1H-1,2,4- tnazoline-5-thione dans 370mL de chloroforme, on additionne 34,2g de 2,3dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ), en contrôlant la vitesse d'addition de manière à maintenir une température de 50 C dans le milieu réactionnel. Après addition, on poursuit le chauffage à cette température durant 16 heures, élimine l'insoluble par filtration et lave le filtrat deux fois avec 60mL de soude normale puis 60mL de saumure. Après séchage sur sulfate de magnésium, on concentre pour obtenir 11,4g de di[1-(2-fluorophényl)-3-

(tnfluorométhyl)-1H-1,2,4-triazol-2-yl]disulfure.

Exemple 7 : Préparation de 1-(2-fluorophényl)-3-(trifluorométhyl)-1H-1,2,4- triazoline-5-thione (formule V ; selon schéma 2)

A 11,3g de di[1-(2-fluorophényl)-3-(trifluorométhyl)-1H-1,2,4-triazol-2-yl]disulfure dans 68mL de dioxane et 17mL d'eau, on additionne 6g de triphénylphosphine monohydrate et deux gouttes d'acide chlorhydrique concentré. Le milieu réactionnel est chauffé à 50 C durant deux heures. Après retour à température ambiante, on ajoute 5mL d'acétate d'éthyle et extrait trois fois avec 30 mL de soude normale. Les phases aqueuses réunies sont neutralisées au moyen d'acide chlorhydrique 3N et extraites par trois fois avec 40mL d'acétate d'éthyle.

Ces phases organiques réunies sont lavées successivement avec 30 mL d'eau et 30 mL de saumure, puis séchées sur sulfate de magnésium. Après concentration, on obtient 8,15g de 1-(2-fluorophényl)-3-(trifluorométhyl)-1H- 1,2,4-triazoline-5-thione.

Exemple 8 : Préparation de 1-(tert-butoxycarbonyl)-4-[[[3-(difluorométhyl)-1-(2-

fluorophényl)-1H-1,2,4-triazol-5-yl]oxy]méthyl]pipéridine (formule XI; selon schéma 3) 1,73g de 1-( tert-butoxycarbonyl)-4-hydroxyméthylpipéridine est refroidit à 5 C dans 16mL de DMF anhydre. On additionne 0,222g d'hydrure de sodium à 95% dans l'huile, et chauffe une heure à 50 C. Après avoir ramené la température à

0 C, 1,8g de 3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-2-mésyl-1H-1,2,4-triazole, en solution dans 15mL de DMF anhydre est ajouté. Le milieu réactionnel est agité deux heures en laissant la température revenir à 20 C, puis hydrolysé avec 100mL d'eau. On extrait par trois fois avec 30 mL d'acétate d'éthyle, et les phases organiques réunies sont lavées successivement avec trois fois 25mL d'eau et 30mL de saumure, puis séchées sur sulfate de magnésium. Après concentration, le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant

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avec un mélange 8/2 de cyclohexane et d'acétate d'éthyle, pour conduire à

2.22g de 1-(tert-butoxycarbonyl)-4-[[[3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-1H- 1,2,4-triazol-5-yl] oxy]méthyl]pipéridine.

Exemple 9 :Préparation de trifluoroacétate de 4-[[[3-(difluorométhyl)-1-(2-

fluorophényl)-1H-1,2,4-triazol-5-yl]oxy]méthyl]pipéridine (formule XII; selon schéma 3) 0.5g de 4-[[[3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-1H-1,2,4-triazol-5- yl]oxy]méthyl]pipéridine est refroidi, sous azote, à 0 C dans 12mL de dichlorométhane. 0,8mL d'acide trifluoroacétique est alors rajouté, et l'agitation est poursuivie 5 heures à 0 C. Le brut réactionnel, repris au toluène est tiré à sec et utilisé tel quel et immédiatement dans l'étape suivante (amination réductive).

Exemple 10 : Préparation de 3-[[4-[[[1-(2-fluorophényl)-3-(difluorométhyl)-1H-

1,2,4-triazol-5-yl]oxy]méthyl]pipéridin-1 -yl]méthyl] phénol (formule I; R1 = CF2H, R2 = 2-F, R3 = 3-OH, selon schéma 3) On solubilise le brut de l'exemple 9 dans 12mL de dichloroéthane, additionne 1g de 3-hydroxybenzaldéhyde, puis 1,24g de triacétate de borohydrure de sodium, et agite à 20 C durant 20h. On jette le mélange réactionnel sur un mélange glace/bicarbonate de sodium et extrait par trois fois avec 30 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées successivement avec 30mL d'eau et 30mL de saumure, puis séchées sur sulfate de magnésium.

Après concentration, le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 8/2 de cyclohexane et d'acétate d'éthyle, puis avec un mélange 95/5 d'acétate d'éthyle et de méthanol, pour conduire à 0,5g de 3-[[4-

[[[l -(2-fluorophényl)-3-(difluorométhyl)-lH-1,2,4-triazol-5-yl]oxy]méthyl]pipéridin- 1-yl]méthyl]phénol.

Exemple 11 : Préparation de 3-[[4-[[[1-(2-fluorophényl)-3-(trifluorométhyl)-1H- 1 ,2 ,4-triazol-5-yl]oxy]méthyl]pipéridin-1-yl]méthyl]phénol (formule I; selon modification fonctionnelle; R1 = CF3, R2 = 2-F, R3 = 3-OH) 0,8g de 1-(3-méthoxyphénylméthyl)-4-[[[3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-1H- 1,2,4-triazol-5-yl]oxy]méthyl]pipéridine est opposé à 1,15mL d'une solution d'acide chlorhydrique 3N dans l'isopropanol. Après concentration à sec et séchage durant trois heures sur pentoxyde de phosphore, le chlorhydrate de 1-

(3-méthoxyphénylméthyl)-4-[[[3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-1H-1,2,4- triazol-5-yl]oxy]méthyl]pipéridine est repris dans 17mL de dichlorométhane et

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refroidit à -78 C. On additionne 0,65g de tribromure de bore, et laisse la température remonter lentement à -15 C. Cette température est maintenue durant 16 heures, puis le mélange réactionnel est jeté sur un mélange glace/bicarbonate de sodium/acétate d'éthyle et extrait par trois fois avec 20 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées successivement avec 30mL d'eau et 30mL de saumure, puis séchées sur sulfate de sodium.

Après concentration, le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant successivement au dichlorométhane, puis avec un mélange 95/5 de dichlorométhane et de méthanol, et enfin avec un mélange 95/5 de dichlorométhane et de méthanol contenant 5% d'ammoniaque, pour conduire à

0.63g de 3-[[4-[[[1-(2-fluorophényl)-3-(trifluorométhyl)-1H-1,2,4-triazol-5- yl]oxy]méthyl]pipéridin-1-yl]méthyl]phénol.

Les composés décrits dans le tableau suivant ont été préparés selon les méthodes décrites précédemment.

<tb>
<tb>

Entrée <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> Sel <SEP> PF( C)
<tb> 1 <SEP> CF3 <SEP> 2-F <SEP> 3-OH <SEP> Fumarate <SEP> 115-120
<tb> 2 <SEP> CF3 <SEP> 2-SCH3 <SEP> 3-OH <SEP> Fumarate <SEP> 125
<tb> 3 <SEP> CF2H <SEP> 2-F <SEP> H <SEP> Fumarate <SEP> 145
<tb> 4 <SEP> CF2H <SEP> 2-F <SEP> 3-OH <SEP> Fumarate <SEP> 155-160
<tb>
Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques qui ont montré leur intérêt comme substances actives en thérapeutique.

Ils ont en particulier été testés quant à leurs effets inhibiteurs de la liaison de la [3H]-N-méthyl-scopolamine avec les récepteurs muscariniques de type M3 humains transfectés dans des cellules CHO (chinese hamster ovarian cells) (Buckley et al., Mol. Pharmacol. 35 : 469-476, 1989).

Des membranes de cellules CHO, en solution dans un tampon TRIS-HCI 10mM, EDTA 2 mM pH 7,2, exprimant le sous-type de récepteur muscarinique humain M3 ont été fournis par la société Receptor Biology (Baltimore, USA).

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10 à 30 g de membranes ont été incubées dans un tampon phosphate, pH 7,4 (Sigma, St Louis, MO) en présence de 0,5 nM de [3H]N-méthyl-scopolamine (NEN-Dupont, les Ulis, France), et d'un composé de l'invention, dans un volume total de 1 mL. La non-spécificité de la liaison a été déterminée par 0,5 M d'atropine (Sigma, St Louis, Mo). L'incubation (60 min à 25 C) a été stoppée par une filtration rapide sur filtres Whatmann GF/B par un dispositif de filtration Brandel. Les filtres ont été lavés trois fois par 4 mL de tampon phosphate froid, séchés et la radioactivité a été mesurée par scintillation liquide (scintillant Ultima Gold). La concentration de composé déplaçant de 50% la liaison spécifique (IC50) a été utilisée pour calculer les valeurs de Ki selon l'équation de ChengPrusoff. L'efficacité de chaque produit étudié est exprimée par le logarithme négatif de leur Ki (pKi).

Les pKi des composés de l'invention vis-à-vis des récepteurs M3 se situent entre 7 et 10.

Les composés de l'invention ont également été étudiés quant à leurs effets antagonistes vis-à-vis des contractions du détrusor de lapin femelle, médiées par les récepteurs M3.

Des lapins femelles (Néo-Zélandais, 3-4Kg ; fournisseur ESD) âgés de 20 semaines environ ont été sacrifiés par dislocation cervicale puis exsanguinés.

Après ouverture de l'abdomen, les vessies ont été prélevées puis mises rapidement dans une solution de Krebs bicarbonatée de composition (mM) : NaCI : 114 ; KCI : 4,7 ; CaCI2 : 2,5 ; MgS04 : 1,2 ; KH2PO4 : 1,2 ; NaHC03 : 25, ; acide ascorbique : 1,1 , glucose : 11,7. Du propranolol (1 uM), du méthylsergide (1 pM), de l'ondansetron (1 pM), du GR113808 (1 M) ont été ajoutés au Krebs afin d'inhiber respectivement les récepteurs -adrénergiques et les différents sous-types de récepteurs sérotoninergiques 5-HT,/5-HT2, 5-HT3 et 5-HT4. Les vessies ont été nettoyées, dégraissées puis chaque face a été découpée en deux lambeaux longitudinaux d'environ 4 mm de large et 15 mm de long.

Les tissus ont été ensuite placés dans des cuves de 20 mL thermostatées à 37 C sous aération carbogène (95 % O2, 5% CO2) et ont été soumis à une tension basale de 1 g.

La tension a été mesurée par l'intermédiaire de jauges isométriques (Hugo Sacks, type 351) reliées à des coupleurs (Gould) qui transforment et amplifient les réponses qui seront tracées sur des enregistreurs potentiométriques 4 pistes (Gould) et reliées à un système d'acquisition de données (Jad, Notocord). Un

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temps d'équilibration d'environ 45 minutes a été observé pendant lequel le Krebs est renouvelé et la tension basale rectifiée.

Après une période d'équilibration de 30 minutes, une contraction initiale au carbachol (1 pM), puissant agoniste muscarinique, a été réalisée. Les tissus ont été ensuite rincés abondamment puis après une nouvelle période d'équilibration de 30 minutes, les tissus ont été incubés 30 minutes en présence ou non d'un composé de l'invention à étudier (concentration 0,1 ou 1 M) avant la réalisation d'une gamme concentration-réponse au carbachol par intervalle d'une demie unité de logarithme.

Les concentrations produisant la moitié de l'effet maximal (EC50 (uM)) ont été calculées pour chaque gamme (absence ou présence du composé à étudier), puis la puissance du composé à déplacer la courbe de réponse au carbachol à été déterminée par un calcul de l'affinité de l'antagoniste (pKb ou pA2 apparent) selon la méthode de Furchgott (Handbook of Experimental Pharmacology, 1972, 283-335).

Les pKb des composés de l'invention se situent entre 7 et 10.

Les composés de l'invention ont également été étudiés quant à leur affinité vis- à-vis des récepteurs 5-HT4 dans le striatum de cobaye, selon la méthode décrite par Grossman et coll., dans Br. J. Pharmacol., 109,618-624 (1993).

On euthanasie des cobayes (Hartley, Charles River) de 300 à 400 g et on prélève leur cerveau. On excise les striata et on les congèle à -80 C. Le jour de l'expérience, on décongèle le tissu à +4 C dans 33 volumes de tampon HépèsNaOH 50 mM (pH=7,4 à 20 C) et on l'homogénéise à l'aide d'un broyeur Polytron#. On centrifuge l'homogénat pendant 10 minutes à 48000xg, on récupère le culot, on le remet en suspension et on le centrifuge de nouveau dans les mêmes conditions. On suspend le culot final dans du tampon HépèsNaOH (30 mg de tissu frais/mL). Cette suspension membranaire est utilisée telle quelle.

On incube 100 L de la suspension membranaire à 0 C pendant 120 minutes, en présence de 0,1 nM de [3H]GR113808 (activité spécifique : 80-85 Ci/mmol), dans un volume final de 1 mL de tampon Hépès-NaOH (50 mM, pH = 7,4), en l'absence ou en présence du composé à tester. On arrête l'incubation par filtration sur filtres Whatman GF/B#, préalablement traités avec de la polyéthylèneimine 0,1 %, on rince chaque tube par 4mL de tampon à 0 C et on

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filtre de nouveau. On mesure la radioactivité retenue sur les filtres, par scintigraphie liquide. On détermine la liaison non spécifique en présence de sérotonine 30 M.

La liaison spécifique représente 90 % de la radioactivité totale récupérée sur le filtre.

Pour chaque concentration de composé étudié, on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique du [3H]GR118808 puis la concentration du composé testé qui inhibe 50 % de la liaison spécifique (CI50).

Les Cl50 des composés de l'invention se situent entre 0,1 et 350 nM.

Enfin, les composés de l'invention ont été étudiés quant à leurs effets antagonistes vis-à-vis des récepteurs 5-HT4 dans l'oesophage de rat.

On utilise des rats mâles Sprague-Dawley pesant de 300 à 450 g. On prélève rapidement un fragment d'environ 1,5 cm de la partie terminale de l'oesophage, on élimine la couche musculaire, on ouvre longitudinalement la tunique muqueuse musculaire interne, on la monte dans une cuve à organe isolé contenant une solution de Krebs-Henseleit à 32 C oxygénée par un courant carbogène (95 % O2 et 5% CO2), et on la connecte à un transducteur isométrique sous une tension basale de 0,5 g.

Les composés sont étudiés à une concentration de 1 M. On mesure leur capacité à déplacer la relaxation introduite par la 5-HT (à des concentrations de 0,1nM) du tissu oesophagien précontracté à la substance P 1 M.

Les composés de l'invention sont actifs dans ce test.

Les résultats des tests biologiques montrent que les composés de l'invention sont des antagonistes des récepteurs muscariniques M3 et sérotoninergiques 5HT4.

Ils peuvent donc être utilisés dans le traitement des pathologies où un antagoniste des récepteurs 5-HT4 et M3 apporte un bénéfice thérapeutique. Par exemple, ils peuvent être utilisés dans le traitement du syndrome du colon irritable, des troubles de la mémoire, de l'obstruction des voies aériennes et des instabilités vésicales, en particulier l'incontinence urinaire d'urgence.

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L'utilisation des composés selon l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les pathologies ci-dessus mentionnées fait partie intégrante de l'invention.

Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant en tant que principe actif, un composé selon l'invention.

Ainsi, ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'un composé selon l'invention ou d'un sel, N-oxyde ou hydrate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et un ou plusieurs excipients pharmaceutiques convenables.

Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité.

Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (1) ci-dessus son sel ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules, chewing-gums et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intranasale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale ou vaginale. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, pommades ou lotions.

Afin d'obtenir l'effet prophylactique ou thérapeutique désiré, la dose de principe actif peut varier entre 0,1mg et 50 mg par kg de poids du corps et par jour. Bien que ces dosages soient des exemples de situation moyenne, il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés, de tels dosages appartiennent également à l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.

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Chaque dose unitaire peut contenir de 0,1 à 1000 mg, de préférence de 0,1 à 500 mg, de principe actif en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiques. Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 5 fois par jour de façon à administrer un dosage journalier de 0,5 à 5000 mg, de préférence de 0,5 à 2500 mg.

Par exemple, lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un excipient pharmaceutique, tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, d'un dérivé cellulosique, ou d'autres matières. Les comprimés peuvent être réalisés par différentes techniques, compression directe, granulation sèche, granulation humide ou fusion à chaud.

Selon un deuxième exemple, on obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.

Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylène glycol ou le butylène glycol.

La présente invention selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration d'un composé selon l'invention ou un de ses sels, N-oxydes ou hydrates.

Claims (14)

1. dans laquelle, R1 est un groupe de formule CnHxFy où n = 1 ou 2, x = 0 à 4, y = 1 à 5 et x+y = 2n+1 ; R2 représente un hydrogène, un atome d'halogène, un groupe C1-4 alkyle, C1-4 alkylthio, C1-4alkoxy ou un hydroxy ; R3 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe C1-4 alkyle, C1-4alkoxy, un hydroxy ou un amino ; et ses sels, N-oxydes et hydrates.

   

   Revendications 1. Composé de formule (I) :
2. 2. Composé de formule (1) selon la revendication 1 caractérisé en ce que : * R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ; * R3 représente un atome d'hydrogène, ou un hydroxy ; et* x = 0 à 3.
3. 3. Composé de formule (1) selon l'une des revendications 1 ou 2 caractérisé en ce que : R1 représente un groupe CF3 ou CF2H.
4. 4. Composé de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il consiste en le :

   

   3-[[4-[[[1-(2-fluorophényl)-3-(trifluorométhyl)-1H-1,2,4-triazol-5yl]oxy]méthyl]pipéridin-1-yl]méthyl]phénol ; 3-[[4-[[[1-(2-méthylthiophényl)-3-(trifluorométhyl)-1H-1,2,4-triazol-5yl]oxy]méthyl]pipéridin-1-yl]méthyl]phénol ; 1-(phénylméthyl)-4-[[[1-(2-fluorophényl)-3-(difluorométhyl)-1H-1,2,4-triazol-5yl]oxy]méthyl]pipéndine ou 3-[[4-[[[1-(2-fl uorophényl )-3-(d ifluorométhyl )-1 H-1,2,4-triazol-5- yl]oxy]méthyl]pipéridin-1-yl]méthyl]phénol.

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   dans laquelle R3 est tel que défini dans la revendication 1.

   

   (VII) dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis dans la revendication 1 avec un composé de formule (VIII)

   
5. 5. Procédé de préparation d'un composé de formule (1) selon la revendication 1, par réaction d'un composé de formule (VII)
6. 6. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 par amination réductive d'un composé de formule (XII)

   

   dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis dans la revendication 1, avec un composé de formule (XIII)

   

   (XIII) dans laquelle R3 est tel que défini dans la revendication 1.

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7. 7. Composé de formule (XII)

   

   dans laquelle R1 et R2 sont tels que défini dans la revendication 1.
8. 8. Composé de formule (VII)

   

   (VII) dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis dans la revendication 1.
9. 9. Composé de formule (VI)

   

   (VI) dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis dans la revendication 1.
10. 10. Composé de formule (V)

    

    (V) dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis dans la revendication 1.

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11. 11. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 4 en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquements acceptables.
12. 12. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour la préparation d'un médicament destiné à traiter une pathologie où un antagoniste des récepteurs 5-HT4 et M3 apporte un bénéfice thérapeutique.
13. 13. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 4, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement du syndrome du colon irritable, des troubles de la mémoire, de l'obstruction des voies aériennes et des instabilités vésicales.
14. 14. Utilisation selon la revendication 13, caractérisé en ce que l'instabilité vésicale est l'incontinence urinaire d'urgence.