CN117143013A - 一种2-氯烟酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种2‑氯烟酸的合成方法，包括：在氧膦催化剂的催化作用下，将2‑羟基烟醛与氯化剂进行氯化反应生成2‑氯烟醛；在钯碳催化剂的催化作用下，将2‑氯烟醛与碱混合后通入空气进行氧化反应生成2‑氯烟酸。本发明合成方法步骤简洁，安全简便，能降低成本，环保效益高，提高反应的收率，产物单一，更加适应产业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种2-氯烟酸的合成方法，属于有机中间体合成技术领域。
背景技术
2-氯烟酸作为医药和农药中间体，主要用于农药和医药的合成；在农药方面主要用于合成啶酰菌胺、烟嘧磺隆、吡氟酰草胺；在医药方面，主要用于合成奈韦拉平、米氮平、普拉洛芬、尼氟灭酸、烟甲灭酸等。在应用方面，农药领域对于2-氯烟酸需求较高，2-氯烟酸在医药领域需求相对较少，年消费量约为0.1万吨。再细分来看，目前2-氯烟酸在农药领域应用需求最高的是烟嘧磺隆，主要用于玉米除草，在医药领域需求最高的是奈韦拉平，是一种抗HIV药物。
关于2-氯烟酸的制备方法，文献中已有很多报道。其中最为常见方法是：3-氰基吡啶先进行氧化为3-氰基吡啶氮氧化物，再与三氯氧磷和三乙胺进行氯化反应，最后水解得到产品。该方法由于使用三氯氧磷在后续会产生大量的含磷废水，生产难以合格排放，对成本的要求高，不利于工业化生产，并且在氯化过程会生成异构体6-氯3-氰基吡啶导致后处理较为复杂。
发明内容
本发明的主要目的是：克服现有技术存在的问题，提供一种2-氯烟酸的合成方法，步骤简洁，安全简便，采用无磷试剂具有环保效益，溶剂和催化剂可循环套用，利于降低生产成本。
本发明解决其技术问题的技术方案如下：
一种2-氯烟酸的合成方法，包括以下步骤：
第一步、在催化剂的催化作用下，将2-羟基烟醛与氯化剂进行氯化反应生成2-氯烟醛；催化剂为氧膦催化剂；其中，催化剂：2-羟基烟醛的当量比为0.05-0.2：1；氯化剂：2-羟基烟醛的当量比为0.5-5：1。
第二步、在催化剂的催化作用下，将2-氯烟醛与碱混合后通入空气进行氧化反应生成2-氯烟酸；催化剂为钯碳催化剂；其中，催化剂：2-氯烟醛的重量比为0.01-0.05:1；碱：2-氯烟醛的当量比为1.0-5.0:1。
该方法中，氯化反应使用无磷氯化剂，减少后续废水处理压力，显著降低了生产成本；两步反应采用的催化剂均为常用试剂，并且可循环套用。
本发明进一步完善的技术方案如下：
优选地，第一步的具体过程为：
在反应器中，加入溶剂和2-羟基烟醛，搅拌下加入催化剂，升温，滴加氯化剂，滴完升温搅拌反应，反应完毕后回收溶剂，将剩余物经蒸馏得到2-氯烟醛。
更优选地，先升温并保持在40℃～80℃，再滴加氯化剂；搅拌反应时，反应温度为60℃～100℃，反应时间为2～10小时。
更优选地，蒸馏的具体方式为在真空度200-300Pa且气相温度106℃～110℃下进行减压蒸馏。
更优选地，溶剂：2-羟基烟醛的重量比为2-10：1；溶剂为氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷中的一种或至少两种的混合物。
更优选地，氧膦催化剂为三苯基氧膦、三甲基氧膦、三乙基氧膦中的一种或至少两种的混合物；氯化剂为双光气、三光气之一或其混合物。
更优选地，氧膦催化剂为三苯基氧膦；当氯化剂为三光气时，先取适量溶剂与三光气混合得到三光气溶液，再滴加入反应器中。
采用以上优选方案，可进一步优化第一步的具体细节技术特征。
优选地，第二步的具体过程为：
将2-氯烟醛投入反应器中，加入水，搅拌下加入催化剂和碱，升温后通入空气进行反应；反应结束后降至室温，过滤后将滤液在搅拌下滴加盐酸，当pH为1～2时停止滴加，搅拌后，抽滤、水洗、干燥，得到2-氯烟酸。
更优选地，反应时的反应温度为40℃～90℃，反应时间为6～18小时。
更优选地，钯碳催化剂为Pd-Te/C、Pd-Sb/C、Pd-Sn/C、Pd-Bi/C中的一种或至少两种的混合物；碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或至少两种的混合物。
更优选地，水：2-氯烟醛的重量比为4-6:1；停止滴加盐酸后的搅拌时间为至少0.5小时。
本发明以2-羟基烟醛为原料，先与氯化剂进行氯化反应生成2-氯烟醛，再通过氧化反应得到2-氯烟酸；总收率可达85%以上，产品纯度可达99.9%以上；氯化反应使用无磷氯化剂，减少后续废水处理压力，显著降低了生产成本；氧化反应采用碱环境下使用催化剂进行空气氧化；整体工艺均采用常用试剂和溶剂，且溶剂和催化剂可循环套用，从而进一步降低生产成本。
本发明合成方法步骤简洁，安全简便，能降低成本，环保效益高，提高反应的收率，产物单一，更加适应产业化生产。
附图说明
图1为本发明的第一步反应原理图。
图2为本发明的第二步反应原理图。
图3为本发明实施例1中2-氯烟醛的质谱图。
图4为本发明实施例1中产品的HPLC图。
图5为本发明实施例1中产品的质谱图。
具体实施方式
本发明具体实施的2-氯烟酸的合成方法，包括以下步骤：
第一步、如图1所示，在催化剂的催化作用下，将2-羟基烟醛与氯化剂进行氯化反应生成2-氯烟醛；催化剂为氧膦催化剂。
具体而言，第一步的具体过程为：
在反应器中，加入溶剂和2-羟基烟醛，搅拌下加入催化剂，升温，滴加氯化剂，滴完升温搅拌反应，反应完毕后回收溶剂，将剩余物经蒸馏得到2-氯烟醛。
其中，先升温并保持在40℃～80℃，再滴加氯化剂；搅拌反应时，反应温度为60℃～100℃，反应时间为2～10小时。
溶剂：2-羟基烟醛的重量比为2-10：1。溶剂为氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷中的一种或至少两种的混合物。
催化剂：2-羟基烟醛的当量比为0.05-0.2：1。氧膦催化剂为三苯基氧膦、三甲基氧膦、三乙基氧膦中的一种或至少两种的混合物，优选为三苯基氧膦。
氯化剂：2-羟基烟醛的当量比为0.5-5：1。氯化剂为双光气、三光气之一或其混合物。当氯化剂为三光气时，先取适量溶剂与三光气混合得到三光气溶液，再滴加入反应器中。
此外，蒸馏的具体方式为在真空度200-300Pa且气相温度106℃～110℃下进行减压蒸馏。
第二步、如图2所示，在催化剂的催化作用下，将2-氯烟醛与碱混合后通入空气进行氧化反应生成2-氯烟酸；催化剂为钯碳催化剂。
具体而言，第二步的具体过程为：
将2-氯烟醛投入反应器中，加入水，搅拌下加入催化剂和碱，升温后通入空气进行反应；反应结束后降至室温，过滤后将滤液在搅拌下滴加盐酸，当pH为1～2时停止滴加，搅拌后，抽滤、水洗、干燥，得到2-氯烟酸。
其中，反应温度为40℃～90℃，反应时间为6～18小时。
催化剂：2-氯烟醛的重量比为0.01-0.05:1。钯碳催化剂为Pd-Te/C、Pd-Sb/C、Pd-Sn/C、Pd-Bi/C中的一种或至少两种的混合物。
碱：2-氯烟醛的当量比为1.0-5.0:1。碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或至少两种的混合物。
此外，加入的水：2-氯烟醛的重量比为4-6:1。停止滴加盐酸后的搅拌时间为至少0.5小时。
下面结合实施例对本发明作进一步详细描述。但是本发明不限于所给出的例子。
实施例1
本实施例为制备2-氯烟酸的一个具体实施示例。
本实施例基本过程为上述本发明具体实施技术方案。
本实施例的一些具体细节如下：
在四口瓶中投入氯仿：250g、2-羟基烟醛：50g（0.406mol），搅拌下加入三苯基氧膦：11g（0.040mol），升温至50℃左右开始滴加双光气：80g（0.404mol），滴加完毕，升温至60℃，保温反应8小时。反应结束后回收氯仿，将残留物进行减压蒸馏得到2-氯烟醛：54.8g（真空度200-300Pa下气相温度106℃-110℃）。2-氯烟醛的质谱图如图3所示，该质谱图显示主要分子离子峰142.5（M+1），实际分子量为141.5，与2-氯烟醛（分子式C6H4ClNO）的分子量141.56基本一致。
将上述2-氯烟醛：54.8g（0.387mol）投入四口瓶中，加入水：300g，催化剂Pd-Te/C：1.5g，碳酸钾：65g（0.471mol），搅拌下升温至70℃，然后通入空气保温反应12小时，反应结束后降至室温，过滤，滤液转至四口瓶中，滴加盐酸至pH：1-2，过滤，水洗，烘干，所得产品纯度为99.97%，含有2-氯烟酸55.4g，总收率为86.6%（理论重量64g）。产品的HPLC图如图4所示，其中，主峰保留时间为6.097min，按峰面积归一化法计算，产品纯度为99.97%；产品的质谱图如图5所示，该质谱图显示主要分子离子峰158.5（M+1），实际分子量为157.5，与2-氯烟酸（分子式C6H4ClNO2）的分子量157.55基本一致。
实施例2
本实施例为制备2-氯烟酸的一个具体实施示例。
本实施例基本过程为上述本发明具体实施技术方案。
本实施例的一些具体细节如下：
在四口瓶中投入二氯乙烷：150g、2-羟基烟醛：50g（0.406mol），搅拌下加入三苯基氧膦：9.5g（0.034mol），配制三光气溶液：三光气65g（0.219mol）和二氯乙烷65g，升温至50℃左右开始滴加三光气溶液，滴加完毕，升温至80℃，保温反应4小时。反应结束后回收二氯乙烷，将残留物进行减压蒸馏得到2-氯烟醛：55.5g（真空度200-300Pa下气相温度106℃-110℃）。
将上述2-氯烟醛:55.5g（0.392mol）投入四口瓶中，加入水：300g，催化剂Pd-Sn/C：1.0g，氢氧化钠：30g（0.75mol），搅拌下升温至60℃，然后通入空气保温反应15小时，反应结束后降至室温，过滤，滤液转至四口瓶中，滴加盐酸至pH：1-2，过滤，水洗，烘干，所得产品纯度为99.96%，含有2-氯烟酸55.0g，总收率为85.9%（理论重量64g）。
实施例3
本实施例为制备2-氯烟酸的一个具体实施示例。
本实施例基本过程为上述本发明具体实施技术方案。
本实施例的一些具体细节如下：
在四口瓶中投入氯仿：150g、2-羟基烟醛：50g（0.406mol），搅拌下加入三苯基氧膦：13.1g（0.047mol），配制三光气溶液：三光气70g（0.236mol）和氯仿70g，升温至50℃左右开始滴加三光气溶液，滴加完毕，升温至60℃，保温反应8小时。反应结束后回收氯仿，将残留物进行减压蒸馏得到2-氯烟醛：55.1g（真空度200-300Pa下气相温度106℃-110℃）。
将上述2-氯烟醛：55.1g（0.389mol）投入四口瓶中，加入水：300g，催化剂Pd-Te/C：2.0g，氢氧化钠：40g（1.0mol），搅拌下升温至60℃，然后通入空气保温反应12小时，反应结束后降至室温，过滤，滤液转至四口瓶中，滴加盐酸至pH：1-2，过滤，水洗，烘干，所得产品纯度为99.98%，含有2-氯烟酸54.5g，总收率为85.2%（理论重量64g）。
实施例4
本实施例为制备2-氯烟酸的一个具体实施示例。
本实施例基本过程为上述本发明具体实施技术方案。
本实施例的一些具体细节如下：
在四口瓶中投入1,1,2-三氯乙烷：150g、2-羟基烟醛：50g（0.406mol），搅拌下加入三苯基氧膦：11g（0.040mol），配制三光气溶液：三光气80g（0.270mol）和1,1,2-三氯乙烷100g，升温至50℃左右开始滴加三光气溶液，滴加完毕，升温至95℃，保温反应2小时。反应结束后回收1,1,2-三氯乙烷，将残留物进行减压蒸馏得到2-氯烟醛：55.8g（真空度200-300Pa下气相温度106℃-110℃）。
将上述2-氯烟醛:55.8g（0.394mol）投入四口瓶中，加入水：300g，催化剂Pd-Te/C：2.5g，碳酸钾：100g（0.724mol），搅拌下升温至80℃，然后通入空气保温反应8小时，反应结束后降至室温，过滤，滤液转至四口瓶中，滴加盐酸至pH：1-2，过滤，水洗，烘干，所得产品纯度为99.98%，含有2-氯烟酸55.9g，总收率为87.3%（理论重量64g）。
综合以上各实施例可知，本发明方法的总收率达85%以上，产品纯度达99.9%以上。其中，氯化反应使用无磷氯化剂，减少后续废水处理压力，显著降低了生产成本；氧化反应采用碱环境下使用催化剂进行空气氧化；两步反应均采用常用试剂和溶剂，且溶剂和催化剂可循环套用，从而进一步降低生产成本。
除上述实施例外，本发明还可以有其他实施方式。凡采用等同替换或等效变换形成的技术方案，均落在本发明要求的保护范围。
Claims (11)
1.一种2-氯烟酸的合成方法，其特征是，包括以下步骤：
第一步、在催化剂的催化作用下，将2-羟基烟醛与氯化剂进行氯化反应生成2-氯烟醛；所述催化剂为氧膦催化剂；其中，所述催化剂：2-羟基烟醛的当量比为0.05-0.2：1；所述氯化剂：2-羟基烟醛的当量比为0.5-5：1；
第二步、在催化剂的催化作用下，将2-氯烟醛与碱混合后通入空气进行氧化反应生成2-氯烟酸；所述催化剂为钯碳催化剂；其中，所述催化剂：2-氯烟醛的重量比为0.01-0.05:1；所述碱：2-氯烟醛的当量比为1.0-5.0:1。
2.根据权利要求1所述的一种2-氯烟酸的合成方法，其特征是，所述第一步的具体过程为：
在反应器中，加入溶剂和2-羟基烟醛，搅拌下加入催化剂，升温，滴加氯化剂，滴完升温搅拌反应，反应完毕后回收溶剂，将剩余物经蒸馏得到2-氯烟醛。
3.根据权利要求2所述的一种2-氯烟酸的合成方法，其特征是，先升温并保持在40℃～80℃，再滴加氯化剂；搅拌反应时，反应温度为60℃～100℃，反应时间为2～10小时。
4.根据权利要求2所述的一种2-氯烟酸的合成方法，其特征是，所述蒸馏的具体方式为在真空度200-300Pa且气相温度106℃～110℃下进行减压蒸馏。
5.根据权利要求2至4任一项所述的一种2-氯烟酸的合成方法，其特征是，所述溶剂：2-羟基烟醛的重量比为2-10：1；所述溶剂为氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷中的一种或至少两种的混合物。
6.根据权利要求1至4任一项所述的一种2-氯烟酸的合成方法，其特征是，所述氧膦催化剂为三苯基氧膦、三甲基氧膦、三乙基氧膦中的一种或至少两种的混合物；所述氯化剂为双光气、三光气之一或其混合物。
7.根据权利要求6所述的一种2-氯烟酸的合成方法，其特征是，所述氧膦催化剂为三苯基氧膦；当氯化剂为三光气时，先取适量溶剂与三光气混合得到三光气溶液，再滴加入反应器中。
8.根据权利要求2所述的一种2-氯烟酸的合成方法，其特征是，第二步的具体过程为：
将2-氯烟醛投入反应器中，加入水，搅拌下加入催化剂和碱，升温后通入空气进行反应；反应结束后降至室温，过滤后将滤液在搅拌下滴加盐酸，当pH为1～2时停止滴加，搅拌后，抽滤、水洗、干燥，得到2-氯烟酸。
9.根据权利要求8所述的一种2-氯烟酸的合成方法，其特征是，反应时的反应温度为40℃～90℃，反应时间为6～18小时。
10.根据权利要求8或9所述的一种2-氯烟酸的合成方法，其特征是，所述钯碳催化剂为Pd-Te/C、Pd-Sb/C、Pd-Sn/C、Pd-Bi/C中的一种或至少两种的混合物；所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或至少两种的混合物。
11.根据权利要求8或9所述的一种2-氯烟酸的合成方法，其特征是，所述水：2-氯烟醛的重量比为4-6:1；停止滴加盐酸后的搅拌时间为至少0.5小时。
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