CZ20031283A3 - Agonisté alfa receptorů aktivovaných proliferátory peroxisomů - Google Patents

Agonisté alfa receptorů aktivovaných proliferátory peroxisomů Download PDF

Info

Publication number
CZ20031283A3
CZ20031283A3 CZ20031283A CZ20031283A CZ20031283A3 CZ 20031283 A3 CZ20031283 A3 CZ 20031283A3 CZ 20031283 A CZ20031283 A CZ 20031283A CZ 20031283 A CZ20031283 A CZ 20031283A CZ 20031283 A3 CZ20031283 A3 CZ 20031283A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
group
compound
compound according
Prior art date
Application number
CZ20031283A
Other languages
English (en)
Inventor
Nathan Bryan Mantlo
Cano Ivan Collado
Samuel James Dominianni
Garret Jay Etgen Jr.
Cristina Garcia-Paredes
Richard Duane Johnston
Michael Edward Letourneau
Michael John Martinelli
Daniel Ray Mayhugh
Ashraf Saeed
Richard Craig Thompson
Xiadong Wang
David Scott Coffey
Christopher Randall Schmid
Jeffrey Thomas Vicenzi
Yanping Xu
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of CZ20031283A3 publication Critical patent/CZ20031283A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/06—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/22—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having nitrogen atoms of amidino groups further bound to nitrogen atoms, e.g. hydrazidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/02—Compounds containing any of the groups, e.g. carbazates
    • C07C281/04—Compounds containing any of the groups, e.g. carbazates the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cultivation Of Plants (AREA)
  • Breeding Of Plants And Reproduction By Means Of Culturing (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Oblast techniky
Předložený vynález se týká sloučenin, které mohou sloužit jako agonisté alfa receptorů aktivovaných proliferátory peroxisomů.
Dosavadní stav techniky
Receptory aktivované proliferátory peroxisomů (Peroxisome Proliferator Activated Receptors - PPAR) jsou členy nadtřidy receptorů jaderných hormonů,, které jsou ligandově aktivované transkripční faktory regulující expresi genů. Byly objeveny různé podtypy PPAR, které zahrnují PPARa, NUC1, PPARy a PPAR5.
Je popsáno, že podtypy receptorů PPARa jsou aktivovány mastnými kyselinami se středním a dlouhým řetězcem. Účastní se stimulace beta-oxidace mastných kyselin a aktivity fibrátů, což, jak je popisováno, přináší podstatné snížení hladiny triglyceridů v plasmě a střední snížení hladiny cholesterolu ve formě lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL).
Receptory PPARa, PPARy a PPARÓ mají vliv na diabetes mellitus, kardiovaskulární onemocnění, obezitu, Syndrom X a gastrointestinální onemocnění, jako je zánětlivé střevní onemocnění. Syndrom X je kombinace symptomů, které zahrnují hyperinsulinemii spolu s hypertenzí, zvýšenou tělesnou hmotností, zvýšenou hladinou triglyceridů a zvýšenou hladinou LDL.
----------------------Současné léčení Syndromu X pomocí agonistů PPAR se vztahuje k použití thiazolidindionů (TZD) nebo dalších činidel zlepšujících citlivost na inzulín (insulin sensitivity enhancer - ISE) . TZD jsou třída agonistů PPAR gama, u kterých bylo prokázáno, že zvyšují citlivost buněk citlivých na inzulín. Zvýšení citlivosti na inzulín spíše než množství inzulínu v krvi snižuje pravděpodobnost hypoglycemického komatu. Nicméně TZD a ISE mají typicky l nízký účinek na prevenci kardiovaskulární složky Syndromu X v tom, že jejich podávání obvykle nevede na snižování hladin triglyceridů a LDL-cholesterolu za současného zvýšení hladiny HDL cholesterolu. Kromě toho vedlejší účinky obvykle spojené s léčením TZD zahrnují významné zvýšení tělesné hmotnosti a, u troglitazonu, jaterní toxicitu. Proto přetrvává potřeba nových farmaceutických činidel, která přinášejí léčbu nebo prevenci kardiovaskulárních onemocnění, obzvláště těch kardiovaskulárních onemocnění, které souvisejí se Syndromem X, se současným předcházením nebo minimalizací zvýšení tělesné hmotnosti a výhodněji přinášejí zlepšení citlivosti na inzulín.
« · • · • ···
Předmět vynálezu
Předložený vynález se týká sloučenin obecného vzorce I:
a jejich farmaceuticky přijatelných solí, solvátů a hydrátů, přičemž:
(a) R1 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, popřípadě substituovanou skupinu zvolenou ze souboru, zahrnujícího Ci-C8-alkyl, aryl-C0-C4-alkyl, heteroaryl-C0-C4-alkyl, C3-C6-cykloalkyl-Co-C2-alkyl, a -CH2-C (0) -R17-R18, kde R17 je 0 nebo NH a R18 je popřípadě substituovaný benzyl;
(b) W je 0 nebo S;
(c) R2 je H nebo popřípadě substituovaná skupina zvolená ze souboru, zahrnujícího Ci-C6-alkyl, Ci~C6-allyl, aryl-C0-C4-alkyl, heteroaryl-C0-C4-alkyl, sulfonamid, amid, ORIO a C3-C6-cykloalkyl;
tf (d) X je popřípadě substituovaný Ci-C5-alkylenový vazebný člen, přičemž jeden uhlíkový atom vazebného členu může být nahrazen skupinou 0, NH nebo S;
(e) ---------- Y -je C, 0, S, NH nebo jednoduchá vazba; a . . .. . _____ (f) E je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, C(R3)(R4)A, A, popřípadě substituovanou skupinu zvolenou ze souboru, zahrnujícího (CH2) nC00Rl9, Οχ-Οβalkyl, Cx-C6-allyl, aryl-C0-C4-alkyl, thio-Cx-C4alkyl, thioaryl, Ci-C4-alkoxyaryl, Ci-C4-alkoxy-Ci~C4alkyl, aminoaryl, a amino-Ci-C4-alkyl, kde
(i) n je 0, 1, 2 nebo 3,
(ii) A je funkční skupina zvolená ze ’ souboru,
zahrnuj ícího karboxyl, Ci-C3-'alkylnitril,
karboxamid, popřípadě substituovaný
sulfonamid, popřípadě substituovaný
acylsulfonamid tetrazol; a popřípadě substituovaný
(Íii) R3 je H, nasycený nebo nenasycený Ci-C5-alkyl, Ci-C5-alkoxy, a
(ÍV) R4 je H, atom halogenu , popřípadě
substituovaná skupina zvolená ze souboru,
zahrnujícího Ci -Cs-alkyl, Ci-Cs-alkoxy, C3-C6-
V cykloalkyl, aryl-C0-C4-alkyl a fenyl nebo R3 a R4 společně vytvářejí C3-C4-cykloalkyl;
(v) R19 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, popřípadě substituovaný Ci-C4-alkyl a ___________ _________popřípadě substituovaný arylmethyl;__________ (g) R8 je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkylenyl a atom halogenu;
(h) R9 je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkylenyl, atom halogenu, popřípadě substituovaný aryl, popřípadě substituovaný aryl-C1-C4-alkyl, popřípadě substituovaný heteroaryl, Ci-C6-allýl a OR10; a
R10 je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a Ci~C4-alkyl.
Další provedení je sloučenina obecného vzorce 1' a její farmaceuticky přijatelné sole, solváty a hydráty:
Obecný vzorec I'
V obecném vzorci I’
R1 je popřípadě substituovaná, skupina zvolená ze souboru, zahrnujícího Ci-Cg-alkyl, aryl-C0-C2-alkyl, heteroaryl-C0-C2alkyl, C3-C6-cykloalkylaryl-Co-C2-alkyl nebo fenyl;
W je 0 nebo S;
R2 je H nebo popřípadě substituovaná skupina zvolená ze souboru, zahrnujícího Ci-Cg-alkyl a C3-C6-cykloalkyl;
X je C2-Cs-alkylenový vazebný člen, ve kterém jeden uhlíkový atom vazebného členu může být nahrazen skupinou O, NH nebo S;
Y je C, 0, S, NH nebo jednoduchá vazba.
Kromě toho E je (CH2)nCOOH, kde n je 0, 1, 2 nebo 3 nebo
C(R3)(R4)A, kde A je kyselá funkční skupina jako je
karboxyl, karboxamid, popřípadě substituovaný sulfonamid nebo popřípadě substituovaný tetrazol;
R3 je H, nasycený nebo nenasycený Ci-C5-alkyl, Ci-C5-alkoxy. Kromě toho R4 je H, atom halogenu, popřípadě substituovaná skupina zvolená ze souboru, zahrnujícího Ci-C5-alkyl, C1-C5alkoxy, C3-C6-cykloalkyl a fenyl nebo R3 a R4 společně vytvářejí C3-C4-cykloalkyl.
Dalším provedením předloženého vynálezu je sloučenina obecného vzorce:
a její farmaceuticky přijatelné sole, solváty a hydráty, kde:
(a) R1 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, popřípadě substituovanou skupinu zvolenou- - ze souboru, zahrnujícího Ci-C8-alkyl, aryl-Co-C4-alkyl, heteroaryl-C0-C4-alkyl, C3-C6-cykloalkylaryl-C0-C2alkyl a -CH2-C(0)-R17-R18, kde R17 je 0 nebo NH a R18 je popřípadě substituovaný benzyl;
(b) W je 0 nebo S;
(c) R2 je H nebo popřípadě substituovaná skupina zvolená ze souboru, zahrnujícího Ci-C6-alkyl, Ci-C6-allyl, aryl-C0-C4-alkyl, heteroaryl-C0-C4-alkyl, sulfonamid, amid, ORIO a C3-C6~cykloalkyl;
(d) X je popřípadě substituovaný Ci-C5-alkylenový vazebný člen, ve kterém jeden uhlíkový atom vazebného členu může být nahrazen skupinou 0, NH nebo S;
(e) Y je C, O, S, NH nebo jednoduchá vazba; a « 9 9 9
9 9999 (f) E je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, C(R3)(R4)A, A, popřípadě substituovanou skupinu zvolenou ze souboru, zahrnujícího (0¾)nC00R19, 0χ-06alkyl, Ci-Cg-allyl, aryl-Co~C4-alkyl, thio-Ci-C4.. alkyl, thioaryl, Ci-C4-alkoxyaryl, Ci-C4-alkoxy-Ci-C4alkyl, aminoaryl a amino-Ci-C4-alkyl, a kde (i) n je 0,
1, 2 nebo 3,
A je funkční zahrnuj ícího karboxamid, sulfonamid, acylsulfonamid tetrazol;
skupina karboxyl, popřípadě popřípadě a popřípadě zvolená ze souboru, Ci-C3-alkylnitril, substituovaný substituovaný substituovaný (iii) R3 je H, nasycený nebo nenasycený Ci-Cs-alkyl, Ci-Cs-alkoxy, a (iv) R4 je H, atom halogenu, popřípadě substituovaná skupina zvolená ze souboru, zahrnujícího Ci-Cs-alkyl, Ci-C5-alkoxy, C3-C6cykloalkyl, aryl-C0-C4-alkyl a fenyl nebo R3 a R4 společně vytvářejí C3-C4-cykloalkyl;
(v) R19 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, popřípadě substituovaný Cx-C4-alkyl, a popřípadě substituovaný arylmethyl;
• · · · · • · ···· · ·
(g) R8 je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, Ci~C4-alkyl, Ci-C4-alkylenyl a atom halogenu;
(h) R9 je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkylenyl, atom halogenu,
popřípadě substituovaný heteroaryl, Ci-C6-allyl a ORIO;
(i) R10 je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a Ci-C4-alkyl;
(j) Z je C0-C3-alkylen, 0, S, Ň, 0- (C0-C2-alkylen) , S (CoC2 alkylen) a N-(C0-C2 alkylen); a (k) --- je případná vazba pro vytvoření dvojné vazby.
Dalším provedením předloženého vynálezu je sloučenina obecného vzorce:
E
β «96 e β eee • ···♦··· ·· ♦ 9 9 9 9 9 9 9
Další provedení předloženého vynálezu jsou sloučeniny následujícího obecného vzorce, které mohou být výhodné:
V dalším provedení předloženého vynálezu mohou být výhodné sloučeniny následujícího obecného vzorce:
V dalším provedení předloženého vynálezu mohou být výhodné sloučeniny následujícího obecného vzorce:
* · φ · φ φ s e β β φ β φφ ·
Φ Φ Φ Φ Φ ΦΦΦΦ Φ · · φ » ΦΦΦΦ Φ · «Φ · · · · · • « · φ·· > · fc · · φφ φφ
Další sloučeniny podle předloženého vynálezu, které mohou být výhodné, jsou sloučeniny následujícího obecného vzorce:
V dalším provedení předloženého vynálezu je nárokovaná sloučenina radioaktivně označena.
Předložený vynález se dále týká způsobu přípravy triazolonu z acylsemikarbazidu, který zahrnuje uvedení uvedeného acylsemikarbazidu do kontaktu s kyselinou. Výhodné kyseliny pro uvedený způsob přípravy jsou sulfonová kyselina a hydrochlorid pyridinia. Výhodné provedení předloženého « <· ·» *· »··♦ 9 « β e β *- * · s e e e * * ··· · · * • · ···· · · ·· · · · · · ·· · » · · · «··· «« e? »· ·· ·* ·· vynálezu je takové, že triazol připravený uvedeným způsobem je sloučenina obecného vzorce I.
Další provedení předloženého vynálezu je sloučenina obecného vzorce:
ve kterém (a) R1 je atom vodíku nebo je zvolen ze souboru, zahrnujícího popřípadě substituovanou skupinu zvolenou ze souboru, zahrnujícího Ci-Cs-alkyl, arylC0-C4-alkyl, heteroaryl-C0-C4-alkyl a C3-C6cykloalkylaryl C0-C2~alkyl;
(b) R2 je H nebo popřípadě substituovaná skupina zvolená ze souboru, zahrnujícího Ci-C6-alkyl, Ci-C6-allyl, aryl-C0-C4-alkyl, heteroaryl-C0-C4-alkyl, sulfonamid, amid, ORIO a C3-C6-cykloalkyl;
• · • · ·· ···· (c) X je popřípadě substituovaný Cx-Cs-alkylenový vazebný člen, ve kterém jeden uhlíkový atom vazebného členu může být nahrazen skupinou 0, NH nebo S;
(d) Y je C, 0, S, NH nebo jednoduchá vazba; a (e) E je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, (CH2)nCOOR19, C(R3)(R4)A, popřípadě substituovanou skupinu zvolenou ze souboru, zahrnujícího Ci-C6alkyl, Ci-C6-allyl, aryl-Co-C4-alkyl, thio-C1-C4alkyl, thioaryl, Ci-C4-alkoxyaryl, Ci-C4-alkoxy-Ci-C4alkyl, aminoaryl a amino-Ci-C4-alkyl, kde
(i) n je 0, 1, 2 nebo 3,
(Íi) A je funkční skupina zvolená ze souboru,
zahrnuj ícího karboxyl, C1-C3 -alkylnitril,
karboxamid, popřípadě substituovaný
sulfonamid, popřípadě substituovaný
acylsulfonamid a popřípadě substituovaný
tetrazol;
(iii) R3 je H, nasycený nebo nenasycený Ci-Cs-alkyl,
Ci-Cs-alkoxy, a
(iv) R4 je H, atom halogenu, popřípadě
substituovaná skupina zvolená ze souboru,
zahrnujícího C i-C5-alkyl, Ci-C5-alkoxy, C3-C6-
cykloalkyl, aryl-C0-C4-alkyl a fenyl nebo R3 a R4 společně vytvářejí C3-C4-cykloalkyl;
• 99 9 9 9 9 9 • ··· ·-···· · · • · ···· 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 99 9 9 99 (v) R19 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, popřípadě substituovaný Ci-C4-alkyl a popřípadě substituovaný arylmethyl;
(f) —.....R8 je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího atom~ vodíku, C1-C4-alkyl, Ci-C4-alkylenyl a atom halogenu;
(g) R9 je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkylenyl, atom halogenu, popřípadě substituovaný aryl, popřípadě substituovaný aryl-Cx-C4-alkyl, popřípadě substituovaný heteroaryl, Ci-C6-allyl a ORIO; a (h) R10 je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a Ci-C4-alkyl; a (i) R15 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a popřípadě substituovaný substituent zvolený ze souboru, zahrnujícího Ci-C4-alkyl, aryl a benzyl.
Takové sloučeniny jsou obzvláště vhodné jako meziprodukty přípravy zde nárokovaných sloučenin.
Další provedení předloženého vynálezu je sloučenina obecného vzorce:
• · • · ββ © β© © ©
ve kterém (a) Rl je atom vodíku nebo je zvolen ze souboru, zahrnujícího popřípadě substituovanou skupinu zvolenou ze souboru, zahrnujícího Cj-Cg-alkyl, arylCo-C4-alkyl, heteroaryl-C0-C4-alkyl a C3-C6~ cykloalkylaryl-Co-C2-alkyl;
(b) R2 je H nebo popřípadě substituovaná skupina zvolená ze souboru, zahrnujícího Ci-C5-alkyl, C1-C6-allyl, aryl-C0-C4-alkyl, heteroaryl-Co~C4-alkyl, sulfonamid, amid, ORIO á C3-C6-cykloalkyl;
(c) X je popřípadě substituovaný Ci-C5-alkylenový vazebný člen, ve kterém jeden uhlíkový atom vazebného členu může být nahrazen skupinou 0, NH nebo S;
(d) Y je C, O, S, NH nebo jednoduchá vazba; a (e) E je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, popřípadě substituovanou skupinu zvolenou ze souboru, zahrnujícího (CH2) nC00R19, C(R3)(R4)A, Οχ-Οβ• · · · • · · · · · · · · · · · • ······· ·· · · · · ·
- f 9 9 6 β · · · ·· · « i Ό “ alkyl, Ci-C6-allyl, aryl-C0-C4-alkyl, thio-Ci-C4alkyl, thioaryl, Ci-C4-alkoxyaryl, Ci-C4-alkoxy-Ci-C4alkyl, aminoaryl a amino-Ci-C4-alkyl, kde (i) n je 0, 1, nebo 3, (ii) A je kyselá funkční skupina zvolená ze souboru, zahrnujícího karboxyl, C1-C3arKyrnitril, substituovaný substituovaný karboxamid, sulfonamid, acylsulfonamid popřípadě popřípadě popřípadě substituovaný tetrazol;
(iii) R3 je H, nasycený nebo nenasycený Ci-C5-alkyl, Ci-C5-alkoxy, a (iv) R4 je H, atom halogenu, popřípadě substituovaná skupina zvolená ze souboru, zahrnujícího Ci-C5-alkyl, Ci-C5-alkoxy, C3-C6~ cykloalkyl, aryl-C0-C4-alkyl a fenyl nebo R3 a R4 společně vytvářejí C3-C4-cykloalkyl;
(v) R19 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, popřípadě substituovaný Ci-C4-alkyl a popřípadě substituovaný arylmethyl;
f) R8 je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkylenyl a atom halogenu;
'6 (g) R9 je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkylenyl, atom halogenu, popřípadě substituovaný aryl, popřípadě substituovaný aryl-Ci-C4-alkyl, popřípadě substituovaný heteroaryl, Ci-Cg-allyl a ORIO; a (h) R10 je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a Ci~C4-alkyl.
Takové sloučeniny jsou obzvláště vhodné jako meziprodukty pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.
Další provedení předloženého vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce:
ve kterém (a) R1 je atom vodíku nebo je zvolen ze souboru, zahrnujícího popřípadě substituovanou skupinu zvolenou ze souboru, zahrnujícího Ci-Cg-alkyl, arylC0-C4-alkyl, heteroaryl-C0-C4-alkyl a C3-C6cykloalkylaryl-C0-C2-alkyl;
• · • ·· ·
βο eo (b) R2 je H nebo popřípadě substituovaná skupina zvolená ze souboru, zahrnujícího Ci-C6-alkyl, Ci-C6-allyl, aryl-C0-C4-alkyl, heteroaryl-C0-C4-alkyl, sulfonamid, amid, ORIO a C3-C6-cykloalkyl;
(cj ~ X je popřípadě substifubváhý Ci-C5-álkylenový vazebný člen, ve kterém jeden uhlíkový atom vazebného členu může být nahrazen skupinou 0, NH nebo S;
(d) Y je C, O, S, NH nebo jednoduchá vazba; a (e) E je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, popřípadě substituovanou skupinu zvolenou ze souboru, zahrnujícího (CH2) „C00R19, C(R3)(R4)A, Ci-C6alkyl, Ci-C6-allyl, aryl-C0-C4-alkyl, thio-Ci-C4alkyl, thioaryl, Ci-C4-alkoxyaryl, Ci-C4-alkoxy-Ci-C4alkyl, aminoaryl a amino-Co-C4-alkyl, kde (i) n je 0, 1, 2 nebo 3, (ii) A je kyselá funkční skupina zvolená ze souboru, zahrnujícího karboxyl, C1-C3alkylnitril, karboxamid, popřípadě substituovaný substituovaný sulfonamid, acylsulfonamid popřípadě popřípadě substituovaný tetrazol;
(iii) R3 je H, nasycený nebo nenasycený Ci-C5-alkyl Ci-C5-alkoxy, a ·· · · · ·· c « β e « · · • · · · · · ·. · · · • ······· ·· · · · ee (iv) R4 je H, atom halogenu, popřípadě substituovaná skupina zvolená ze souboru, zahrnujícího Cx-C5-alkyl, Ci-C5-alkoxy, C3-C6cykloalkyl, aryl-C0-C4-alkyl a fenyl nebo R3 a R4 společně vytvářejí C3-C4-cykloalkyl;
(v) R19 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, popřípadě substituovaný Ci-C4-alkyl a popřípadě substituovaný arylmethyl;
(f) R8 je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkylenyl a atom halogenu;
(g) R9 je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, Cx-C4-alkyl, Ci-C4-alkylenyl, atom halogenu, popřípadě substituovaný aryl, popřípadě substituovaný aryl-Ci-C4-alkyl, popřípadě substituovaný heteroaryl, Ci-Cs-allyl a ORIO; a (h) R10 je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a Ci-C4-alkyl.
Takové sloučeniny jsou mimořádně vhodné jako meziprodukty pro výrobu sloučenin obecného vzorce I.
U sloučenin obecného vzorce I je výhodné, aby E bylo C(R3)(R4)A. Je ještě výhodnější, když A je karboxylová skupina. Je ještě výhodnější, když E je C(R3)(R4)C00H a R3 je H nebo CH3.
ο ©
Předložený vynález se dále týká krystalické 2-[4-[3-[2,5dihydro-1- [ (4-methylfenyl)methyl] -5-oxo-líf-l, 2,4-triazol-3yl]propyl]fenoxy]-2-methyl-propanové kyseliny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu, hydrátu nebo prekurzoru.
V jednom provedení se předložený vynález také týká farmaceutických kompozic, obsahujících alespoň jednu sloučeninu podle předloženého vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát, hydrát nebo prekurzor a farmaceuticky přijatelný nosič.
V dalším provedení se předložený vynález týká způsobu ovlivňování PPAR alfa receptoru jeho uvedením do kontaktu s alespoň jednou sloučeninou obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou solí, solvátem a hydrátem.
V dalším provedení se předložený vynález týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I.
Předpokládá se, že sloučeniny podle předloženého vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné sole, solváty a hydráty jsou účinné pro léčbu a prevenci následujících onemocnění: Syndrom X, diabetes typu II, hyperglykémie, hyperlipidemie, obezita, koagulopatie, hypertenze, ateroskleróza a další poruchy vztahující se k Syndromu X a kardiovaskulární Onemocnění. Kromě toho sloučeniny vykazují méně vedlejších účinků než sloučeniny používané v současné době pro léčení uvedených stavů. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou kromě toho být užitečné pro snižování hladiny
• · · · fibrinogenu, zvyšování hladiny HDL, léčbu ledvinových onemocnění, udržování požadované hmotnosti, léčbu demyelinujících onemocnění, léčbu jistých virových infekcí a léčbu onemocnění jater.
Detailní popis předloženého vynálezu
Výrazy používané pro popis předloženého vynálezu mají následující významy:
Jak je zde používán, výraz alkylová skupina zahrnuje uhlovodíky s přímým nebo rozvětveným řetězcem, které,jsou plně nasycené.
Jak je zde používán, alkylenový vazebný člen znamená popřípadě nenasycenou uhlovodíkovou skupinu s C1-C5 přímým nebo rozvětveným řetězcem.
Cykloalkylová skupina, jak je zde tento výraz používán, zahrnuje cyklické uhlovodíky, které jsou částečně nebo úplně nasycené.
Jak . jsou zde používány, arylové skupiny zahrnují karbocyklické aromatické kruhové systémy (například fenyl), kondenzované polycyklické aromatické kruhové systémy (například naftyl a anthracenyl) a aromatické kruhové systémy kondenzované ke karbocyklickým nearomatickým kruhovým systémům (například, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl a benzodioxyl).
• β :· ·
Heterocyklická skupina, jak je zde výraz používán, je systém kruhů, který obsahuje alespoň jeden heteroatom atom dusíku, síry nebo kyslíku. Heterocyklické skupiny zahrnují benzofuranyl, benzothiazolyl, benzothienyl, isochinolyl, isoxazolyl, morfolino, oxadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl,
- pyr-rolyl, chinolyl, tetrahydropyranyla -thienyl.---------- -------------------Příklady vhodných substituentů Rl, R5, E, R4, R19 a R9, pokud uvedené Rl, E, R4, R5, R19 nebo R9 jsou jedna nebo více skupin nezávisle zvolených ze souboru, zahrnujícího Ci-C8-alkyl, aryl, (CH2) „COOR19, Ci-C6-allyl, thio-Ci-C4alkyl, thioaryl, Ci-C4-alkoxyaryl, C1-C4-alkoxy-Ci-C4-alkyl, aminoaryl a amino-Ci-C4-alkyl, aryl-C0-C4-alkyl, heteroarylC0-C4-alkyl, heterocyklický systém, -CH2-C(O)-R17-R18, (C3C6-)cykloalkylaryl-CCb-alkyl a cykloalkyl, potom vhodné substituující skupiny zahrnují například Ci-C5-alkyl, C1-C5alkoxy, Ci-C5-halogenalkyl, Ci-C5-halogenalkoxy, nitro, kyano, CHO, hydroxyl, Ci-C4-alkanová kyselina fenyl, aryloxy, SO2R7, SR7, benzvloxv, alkylkarboxamido nebo C-OOH; kde R7 je alkyl nebo halogenalkyl.
Pokud Rl, R5, E, R4, R19 nebo R9 jsou substituovány, pak na těchto skupinách Rl, R5, E, R4, R19 nebo R9 jsou výhodně 13 substituenty.
Příklady vhodných substituentů pro popřípadě substituovaný C2-C5-alkylenový vazebný člen, zahrnují jeden nebo více substituentů nezávisle zvolených ze souboru, zahrnujícího Ci-Cg-alkyl, oxo, popřípadě substituovaný aryl-C0-C3-alkyl, Ci-C3-alkoxy, hydroxy, C3-C6-cykloalkyl a atom halogenu.
· ·· ·· 99 9999 '* * «' 9 9 9 · 9 '· e ς « e s v «9« 9 « '9 '· 9 9999 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 ‘9 9 9 9
Pokud alkylenový vazebný člen je substituovaný, má výhodně jednu až tři nezávislé substituce.
Příklady vhodných substituentů pro substituovaný Ci-C3 alkylen zahrnují jednu nebo více nezávisle skupin, zvolených, ze souboru, zahrnujícího Ci-C6—alkyl, exc, aryl· Co-C3-alkyl, Ci-C3-alkoxy, hydroxy a atom halogenu. Pokud alkylen je substituovaný má výhodně jednu až tři nezávislé substituce.
Vhodné substituenty pro substituované R2 skupiny, kde R2 je Ci-C6-alkyl, Ci-C6-allyl, aryl-Co-C4-alkyl, aryl-C0-C4-alkyl, sulfonamid, amid, ORIO nebo C3-C6-cykloalkyl, zahrnují například jednu nebo více skupin, nezávisle zvolených ze souboru, zahrnujícího OH, alkoxy, halogenalkyl, amino, COOH, heteroaryl-Ο-, heteroaryl-C(0)-, alkyl-O-, alkylC(0)-, C3-C6-cykloalkyl, aryl-Ο-, aryl-C(O)-, heteroaryl, aryl, heterocykloalkyl, heterocykloalkyl-O- a heterocykloalkyl-C(0)-. Pokud R2 je substituovaný, má výhodně jednu až tři nezávislé substituce na skupině R2.
Příklady vhodných substituentů pro skupiny A, kde A je sulfonamid, zahrnují jednu nebo více skupin nezávisle zvolených ze souboru, zahrnujícího Ci-C4-alkyl, 0χ-04halogenalkyl, popřípadě substituovaný heteroaryl nebo popřípadě substituovaný aryl. Pokud skupina A je substituovaná, má výhodně jednu až tři nezávislé substituce na skupině A.
. · · β » '· · · · '· · · ···
Příklady vhodných substituentů pro skupiny A, kde A je acylsulfonamid a tetrazol, zahrnují například jednu nebo více skupin, nezávisle zvolených ze souboru, zahrnujícího Ci-C4-alkyl, Ci-C4-halogenalkyl, popřípadě substituovaný heteroaryl nebo popřípadě substituovaný aryl.
Vhodné substitutenty pro R4, kde R4 je Ci-Cs-alkyl, C1-C5alkoxy, Ci-C6-cykloalkyl, aryl-C0-C4-alkyl nebo fenyl, zahrnují například fenyl, Cx-C4-alkoxy, hydroxy a alkoxy. Pokud R4 je substituovaný, má výhodně 1-4 nezávislé substituce na skupině R4.
Výhodně ve sloučeninách podle majících obecný vzorec I a farmaceutických kompozicích, W je předloženého vynálezu, jejich odpovídajících atom kyslíku.
Výhodněji sloučeniny podle předloženého vynálezu a jejich odpovídající farmaceutické kompozice mají strukturu, danou obecným vzorcem II:
X »- '» 4« ·4 4 ·'· . ·444 '· 4 :· '9 9 e e 9 »7
4 ' · /4 4 4 4 4 4 4 4 4
4 ···· · · · 4 4 4 4 4 · • f· 4 · 4 4 4 4 ’<4 4 ·
4 ‘44 »:»4- (4 4 '4·-’
Obecný vzorec II
V obecném vzorci II jsou Rl, R2, X, R3, R4 a A jako bylo definováno pro obecný vzorec I. Q je C, 0 nebo S.
---------pro sloučeniny obecného vzorce Γ je R3 výhodně H nebo CH3. ·
Sloučeniny které mohou být obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce III a jejich odpovídající farmaceutické kompozice. Takové sloučeniny mají strukturu danou obecným vzorcem III:
Obecný vzorec XII
V obecném vzorci III jsou Rl, R2, X, Q, R3 a R4 jako bylo definováno pro obecné vzorce I a II.
Další výhodná provedení jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu, které mají obecný vzorec IV a jejich odpovídající *9 9 '9 9 9 9 9 ,9 9 (· · 9 9 99 9 9 '9 9 '99 99 9 '9 9 >9 9 9 9
9 9 9999 9
9 9 '99 99· <,·· farmaceutické kompozice, které mají strukturu danou obecným vzorcem IV.
Obecný vzorec IV
V obecném vzorci IV jsou R2, X, R3 a R4 jako bylo definováno pro obecné vzorece I a II. V je vazba, Ci-C3alkylen, který je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou oxo nebo alkyl. R5 je popřípadě substituovaná skupina zvolená ze souboru, zahrnujícího aryl, heteroaryl a cykloalkyl.
Další výhodné provedení jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu a jejich odpovídající farmaceutické kompozice, které mají strukturu danou obecným vzorcem V.
'·· ♦ ’·«.<·· ·· ···· 4 e 'β» ’ά & 'a β • · ,« ’ · · 4 · · · · · · ” ·»····· ·· · « « 4 4 '4 · · · · ’· · <4 · · ’· ” · ·· ·· ·· ··
Obecný vzorec V
V obecném vzorci V jsou R2, X, R3, R4 a V jako bylo definováno pro obecné vzorce I, II a IV. R6 je H, OH, ΟχC5-alkyl, alkoxy, atom halogenu, halogenalkyl, halogenalkoxy, nitro, fenyl, aryloxy, SO2R7, SR7, kyano, benzyloxy, fenoxy, alkylkarboxamido nebo COOH. R7 je alkyl nebo halogenalkyl.
Pro sloučeniny podle předloženého vynálezu a jejich odpovídající farmaceutické kompozice, které mají strukturu představovanou obecným vzorcem V, je V výhodně methylen. Je výhodnější, pokud V je methylen a X je propylen. Je ještě dále výhodnější, pokud V je methylen, X je propylen, R3 je methyl a R4 je methyl.
• · '· · »··· • · ·
9· *
• · ·« '· ’· · « · ·· .·· ·· ··
Další výhodné provedení jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu a jejich odpovídající farmaceutický kompozice, které mají strukturu představovanou obecným vzorcem VI.
Obecný vzorec VI
V obecném vzorci VI jsou R2, R3, R4 a R6 jako bylo definováno pro obecné vzorce I, II, IV a V. Pro sloučeniny obecného vzorce VI je výhodné, aby nezávisle každá skupina R6 byla H nebo methyl.
Předložený vynález se dále týká požadované krystalické 2[4- [3- [2,5-dihydro-l- [ (4-methylfenyl) methyl] -5-oxo-líř1,2,4-triazol-3-yl]propyl]fenoxy]-2-methyl-propanové kyseliny, která má rentgenovou difrakci, která zahrnuje alespoň jedno z následujících maxim: 13,2 ± 0,2, 15,9 ±
W 'β β β ····· (· '· i ,« «1« • .· «
- 2ί
0,2, 20,7 ± 0,2 a 24,1 ± 0,2 pro 2Θ, pokud spektrum bylo získáno z měděného zdroje záření.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou obshovat jedno nebo více chirálních center a existovat v různých opticky aktivních -formách. Pokud sloučeniny obecného vzorce I obsahují jedno chirální centrum, sloučeniny existují ve dvou enantiomerních formách a předložený vynález zahrnuje oba enantiomery a směsi enantiomerů, jako jsou racemické směsi. Enantiomery mohou být separovány způsoby známými odborníkům v oboru, například tvorbou diastereoisomerních solí, které mohou být separovány například krystalizací; tvorbou diastereoisomerních derivátů nebo komplexů, které mohou být separovány například krystalizace, plynovou-kapalinovou nebo kapalinovou chromatografií; selektivní reakcí jednoho enantiomerů s enantiomericky specifickým činidlem, například enzymatickou esterifikací; nebo plynovoukapalinovou nebo kapalinovou chromatografií v chirálním prostředí, například na chirálním nosiči například oxidu křemičitém s výzaným chirálním ligandem nebo v přítomnosti chírálního rozpouštědla. Je zřejmé, že pokud požadovaný enantiomer je přeměněn na jinou chemickou entitu jednou z výše uvedených separačních procedur, je třeba další krok uvolnění požadované enantiomerní formy. Alternativně mohou být specifické enantiomery syntetizovány asymetrickou syntézou použitím opticky aktivních činidel, substrátů, katalyzátorů nebo rozpouštědel nebo přeměnou jednoho enantiomerů na druhý asymetrickou transformací.
'«· · '♦ · ·· · ·»·«·«
Δ β e β a e a α n • i 9 · · » · » '· · · · ~ • · ···· i· « · · · (· 9 · ·
·.♦ · 9 9.99· 9 9 « « t* · >« 9 9 ·« 9 9
Pokud sloučenina obecného vzorce I má více než jeden chirální substituent, může existovat v diastereoisomerních formách. Diastereoisomerní páry mohou být separovány způsoby známými odborníkům v oboru, například chromatografií nebo krystalizací a jednotlivé enantiomery v každém páru mohou být separovány jak je uvedeno výše. Předložený vynález zahrnuje každý diastereoisomer sloučenin obecného vzorce I a jejich směsi.
Jisté sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat v různých stabilních konformačních formách, které mohou být separovatelné. Torzní asymetrie v důsledku omezené rotace okolo asymetrická jednoduché vazby, například v důsledku sférického bránění nebo pnutí kruhu, může umožnit separaci různých konformerů. Předložený vynález zahrnuje všechny konformační isomery sloučenin obecného vzorce I a jejich směsi.
Jisté sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat ve zwitterionových formách a předložený vynález zahrnuje každou zwitterionovou formu sloučenin obecného vzorce I a jejich směsí.
Jisté sloučeniny obecného vzorce I a jejich sole mohou také existovat ve formě solvátů, například hydrátů, a předložený vynález zahrnuje každý solvát a jejich směsi.
Výraz farmaceuticky přijatelná sůl označuje sole sloučenin obecného vzorce I, které jsou v zásadě netoxické savcům. Typické farmaceuticky přijatelné sole zahrnují sole «« 9 '·'· 9 9 9 9 9 99 9
9 9 9 9 9 9 9 ·
9 9 9 β S 999 '9 9 9
9 99 99 Μ 9 9 9 · 9 9 9 9
9 9 9 99 9 9 99 9 <99 9 9 9 ·9 9 ,* * ·· získané reakcí sloučenin podle předloženého vynálezu s anorganickou nebo organickou kyselinou nebo organickou nebo anorganickou bází. Takové sole jsou známy jako adiční sole kyselin respektive bází. Je zřejmé, že konkrétní protiiont, vytvářející součást libovolné sole podle předloženého vynálezu není kritické -povahy, pokud sůl- jako.....
celek je farmaceuticky přijatelná a pokud protiiont nepřispívá nežádoucím způsobem k vlastnostem sole jako celku.
V důsledku přítomnosti kyselé skupiny vytvářejí sloučeniny obecného vzorce I sole s farmaceuticky přijatelnými bázemi. Některé příklady adičních solí bází zahrnují sole kovů jako je hliník; sole alkalických kovů jako je lithium, sodík nebo draslík; a sole kovů alkalických zemin jako je vápník a hořčík; a amonné nebo substituované amonné sole. Příklady substituovaných amonných solí zahrnují například sole s je trimethylamin, triethylamin;
nižšími alkylaminy jako hydroxyalkylaminy jako hydroxyethyl)-amin cykloalkylaminy dibenzylpiperidin, je nebo jako je
2-hydroxyethylamin, bis-(2tri-(2-hydroxyethyl)-amin, bicyklohexylamin nebo N-benzyl-p-fenethylamin, dehydroabietylamin, N,N’-bisdehydro-abietylamin, glukamin, N-methylglukamin; báze pyridinového typu jako je pyridin, kolidin, chinin nebo chinolin; a sole bázických aminokyselina jako je lysin a arginin.
Příklady anorganických bází zahrnují neomezujícím způsobem hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan draselný, s « « φ < ·«·· ·· • ♦ ·
9
9 9 * 9
9 99 9
9 9
9 9 · 9
9 9 9
9 9 9 uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, hydroxid vápenatý, uhličitan vápenatý a podobně.
Sloučeniny obecného vzorce I, které jsou substituované bázickou skupinou, mohou existovat jako sole s farmaceuticky přijatelnými· kyselinami-. Předložený vynález zahrnuje takové sole. Příklady takových solí zahrnují hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, methansulfonáty, dusičnany, maleáty, octany, citronany, fumarany, vínany [například (+)-vínany, (-)-vínany nebo jejich směsi včetně racemických směsí], jantarany, benzoáty a sole s aminokyselinami jako je kyselina glutamová.
Tyto sole mohou být připraveny způsoby známými odborníkům v oboru.
Jisté sloučeniny obecného vzorce I a jejich sole mohou také existovat ve formě solvátů, například hydrátů, a předložený vynález zahrnuje každý solvát a jejich směsi.
Špatně krystalické a/nebo amorfní materiály jsou typicky méně žádoucí než silně krystalické materiály pro výrobu přípravků. Amorfní sloučeniny jsou chemicky a fyzikálně méně stabilní, neboť mají tendenci adsorbovat významná množství vody. Adsorpce vody například amorfním materiálem v želatinové kapsli může způsobit smrštění nebo zkroucení kapsle, když je vlhkost přenášena z kapsle do amorfní složky. Kromě toho amorfní sloučeniny mají tendenci vyprecipitovat z roztoků, které je obsahují. Jestliže amorfní léčivá látka precipituje z roztoku, ve kterém je ·« · ·· «· ·· ·«»· e 6 e < e s £ ® e • e · * · · ··· · · · • t ···· · · ·· « · · · · • » · ···· · ··· ·· · ·· ·· ·· ·· podávána, potom rozpustnost a biologická dostupnost látky mohou být negativně ovlivněny.
Kromě toho není obecně žádoucí vytvářet přípravky s obsahem farmaceutických látek, obsahující významná množství organických rozpouštědel.....(například ethylácetátu) vzhledem k potenciální toxicitě rozpouštědla vůči jeho příjemci a změnám účinnosti farmaceutické látky v závislosti na rozpouštědle. Kromě toho z hlediska výrobce je také obecně méně žádoucí připravovat nekrystalické materiály, pokud uvedený přípravek zahrnuje izolaci finálního produktu filtrací. Takové filtrace je často obtížnější provádět, pokud izolovaný materiál není krystalický. Kromě toho je také z hlediska výrobce obecně méně žádoucí připravovat farmaceutické přípravky obsahující významná množství vody (hydráty) protože úroveň hydratace je typicky jistou funkcí relativní vlhkosti, ve které je farmaceutický přípravek vyráběn a uchováván. Jinými slovy potenciální variabilita je typicky problematičtější u hydrátu než u bezvodé formy. Předložený vynález přináší požadované krystalické formy.
Prekurzory jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu, které mají chemicky nebo metabolicky odštěpitelné skupiny a v důsledku solvolýzy nebo za fyziologických podmínek vytváří sloučeniny podle předloženého vynálezu, které jsou farmaceuticky účinné in vivo. Prekurzory zahrnují deriváty kyselin dobře známé odborníkům v obořu, jako jsou například estery připravené reakcí základní kyselé sloučeniny s vhodným alkoholem nebo amidy připravené reakcí základní kyselé sloučeniny s vhodným aminem. Jednoduché alifatické
nebo aromatické estery odvozené z kyselých skupin na sloučeninách podle předloženého vynálezu jsou výhodné prekurzory. V některých případech je žádoucí připravit prekurzory typu dvojitých esterů, jako jsou (acyloxy)alkylestery nebo ((alkoxykarbonyl)oxy)alkyl estery. Obzvláště výhodné estery jako- prekurzorsy jsou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terc.butyl, morfolinoethyl a N,N-diethylglykolamido.
Methylesterové prekurzory mohou být připraveny reakcí kyselé formy sloučeniny obecného vzorce I v prostředí jako je methanol s kyselým nebo bázickým katalyzátorem esterifikace (například NaOH, H2SO4) . Ethylesterové prekurzory se připraví obdobným způsobem použitím ethanolu namísto methanolu.
Morfolinylethylesterové prekurzory mohou být připraveny reakcí sodné soli sloučeniny obecného vzorce I (v prostředí jako je dimethylformamid) s hydrochloridem 4-(2chlorethyl)morfinu (dodávaný společností Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin USA, katalogové č. C4,220-3).
Charakterizace krystalické formy 2-[4-[3-[2,5-dihydro-l[ (4-methylfenyl)methyl] -5-oxo-líí-l,2,4-triazol-3yl]propyl]fenoxy]-2-methyl-propanové kyseliny
Diferenciální skanovací kalorimetrie/termogravimetrická analýza (DSC/TGA), sorpce/desorpce vlhkosti a rentgenová prášková difrakce (X-ray prášek diffraction - XRD) byly použity pro charakterizaci 2-[4-[3-[2,5-dihydro-l-[(4© e • ·
- JO methylfenyl) methyl] -5-oxo-líf-l, 2,4-triazol-3yl]propyl]fenoxy]-2-methyl-propanové kyseliny. TGA je míra teplotně indukované ztráty hmotnosti materiálu v závislosti na teplotě. Je to nejčastěji používaný způsob procesu desolvace a kvantativně určuje celkový obsah těkavých látek v pevné látce. DSC je technika, která se často používá pro třídění sloučenin podle polymorfismu, protože teplota nebo teploty, při kteých dochází k fyzikálním změnám v materiálu jsou obvykle charakteristické pro daný materiál. Isotermy sorpce vlhkosti přinášejí zhodnocení stupně hydroskopičnosti, odpovídající. danému materiálu a characterizaci nehydrátů a hydrátů. Nakonec XRD je způsob, kteý určuje uspořádání krystalického materiálu na delší vzdálenost.
Termodynamicky výhodný polymorf krystalické 2-[4-[3-[2,5dihydro-1- [ (4-methylfenyl)methyl] -5-oxo-líf-l, 2,4-triazol-3yl]propyl]fenoxy-3-2-methyl-propanové kyseliny byl characterizován difraktometrem Siemens D5000 vybaveným zdrojem záření CuKa = 1,54056 Angstromů a detektorem v pevné fázi.
V oboru krystalografie je dobře známo, že pro libovolnou krystalickou formu se mohou relativní intenzity difrakčních maxim měnit v důsledku preferované orientace v důsledku faktorů jako je morfologie a povaha krystalu.
Pokud jsou přítomny účinky preferované orientace, intenzity maxim jsou změněny, ale polohy charakteristických maxim polymorfů jsou nezměněny. Viz například The United States • · · · · ·
Pharmacopeia#, National Formulary#,. str. 1843-1844, 1995.
Kromě toho je také v oboru krystalografie dobře známo, že pro libovolnou krystalickou formu se mohou polohy úhlových maxim mírně měnit. Například polohy maxim se mohou posunout v důsledku změn teploty, za které je vzorek analyzován, posunu - vzorku nebo pří tomnost i nebo nepřítomnost i vnitřní ho standardu. Ve zkoumaném případě byly vzaty do úvahy změny polohy maxima o 0,2 v 2Θ, které odpovídají těmto potenciálním odchylkám, aniž by tím byla narušena jednoznačnost identifikace požadované krystalické formy.
Dobře známý a uznávaný způsob hledání krystalických forem v literatuře je Finkova metoda. Finkova metoda používá čtyři nej intenzivnější čáry pro počáteční vyhledávání, následované následujícími čtyřmi nejintenzivnějšími čárami. V souladu s Finkovou metodou, založenou na intenzitách maxim stejně tak jako na jejich polohách, požadovaná krystalická forma 2-[4-[3-[2,5-dihydro-l-[(4methylfenyl) methyl] -5-oxo-lH-l, 2,4-triazol-3yl]propyl]fenoxy]-2-methyl-propanové kyseliny může být identifikována přítomností maxim 13,2 ± 0,2, 15,9 ± 0,2, 20,7 ± 0,2 a 24,1 ± 0,2 v 2Θ; kde spektrum je získáno z měděného zdroje záření. Přítomnost požadované krystalické formy 2-[4-[3-[2,5-dihydro-l- [ (4-methylfenyl)methyl]-5-oxo1H-1,2,4-triazol-3-yl]propyl]fenoxy]-2-methyl-propanové kyseliny může být ověřena maximy 7,9 ± 0,2, 17,37 ± 0,2 a 19,57 ± 0,2 v 2Θ; kde spektrum je získáno z měděného zdroje záření.
Výraz účinná složka znamená sloučeniny obecně popsané obecným vzorcem I stejně tak jako jejich sole, solváty a prekurzory takových sloučenin.
Výraz farmaceuticky přijatelný znamená, že nosič, ředidloi excipienty a sole- musí být slučitelné s dalšími složkami kompozice a nebýt škodlivé pro příjemce kompozice. Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu se připravují způsoby známými v oboru s využitím dobře známých a snadno dostupných přísad.
Prevence znamená snížení pravděpodobnosti, - že příjemce bude postižen nebo se u něj vyvine libovolný ze zde popsaných patologických stavů.
Léčba znamená ovlivnění onemocnění nebo stavu a prevenci nebo omezení jeho dalšího vývoje nebo zlepšení symptomů souvisejících s onemocněním nebo stavem.
Farmaceuticky účinné množství znamená množství sloučeniny nebo její sole, solvátu, hydrátu nebo prekurzoru, které vyvolá biologickou nebo lékařskou odezvu v tkáni, systému nebo u savce. Takové množství může být podáváno profylakticky pacientovi o kterém se předpokládá, že je náchylný k vývoji onemocnění nebo stavu. Takové množství, pokud je podáváno profylakticky pacientovi, může také být účinné pro prevenci nebo snížení závažnosti léčeného stavu. Takové množství je zamýšleno tak, že zahrnuje množství, které je dostatečné pro ovlivnění PPAR alfa receptoru nebo pro prevenci nebo ovlivnění onemocnění nebo stavu.
• ·
- 38 -·’ *
Stavy, pro jejichž prevenci nebo léčbu se ovlivňuji PPARa receptory, zahrnuji diabetes mellitus, kardiovaskulární onemocnění, Syndrom X, obezitu a gastrointestinální onemocnění.
Savec je jednotlivý živočich, který je členem taxonomické třídy Mammalia. Třída Mammalia zahrnuje člověka, opice, šimpanzy, gorily, hovězí dobytek, vepře, koně, ovce, psy, kočky, myši a krysy.
Podávání člověku je nejvýhodnější. Sloučeniny a kompozice podle předloženého vynálezu jsou použitelné pro léčbu a/nebo profylaxi kardiovaskulárních onemocnění, pro zvýšení hladin HDL cholesterolu v séru, pro snížení hladin triglyceridů v séru a pro snížení hladin LDL cholesterolu v séru. Zvýšené hladiny triglyceridů a LDL a nízké hlediny HDL jsou rizikovými faktory vývinu srdečních onemocnění, mrtvice a poruch a onemocnění oběhového systému.
Sloučeniny a kompozice podle předloženého vynálezu jsou také použitelné pro léčbu a/nebo prevenci obezity.
Tyto sloučeniny a kompozice jsou dále použitelné pro léčbu a/nebo profylaxi na inzulínu nezávislého diabetes mellitus (NIDDM) se sníženým nebo nulovým přírůstkem hmotnosti pacientů. Dále jsou sloučeniny a kompozice podle předloženého vynálezu použitelné pro léčbu nebo prevenci akutních nebo přechodných poruch citlivosti na inzulín, k jakým občas dochází po chirurgickém zákraku, traumatu, • · • · t · • · ··· · infarktu myokardu a podobně. Běžně zkušený lékař zná, jak identifikovat lidské pacienty, kterým může podávání sloučenin a kompozic podle předloženého vynálezu přinést příznivý účinek.
Předložený vynález se dále týká způsobů pro léčby a/nebo porfylaxe hyperglykémie u člověka nebo jiných savců, které zahrnují podávání účinného netoxického množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejich tautomerních forem a/nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí a/nebo jejich farmaceuticky přijatelných solvátů hyperglykemickému člověku nebo jinému savci, který má jejich potřebu.
Jsou použitelné jako terapeutické substance pro prevenci nebo léčbu Syndromu X, diabetes melli.tus a souvisejících endokrinních a kardiovaskulárních poruch a onemocnění u člověka nebo jiného savce.
Předložený vynález se také týká použití sloučeniny obecného vzorce I, jak je uveden výše, pro výrobu léčiva pro léčbu stavů ovlivňovaných PPARa.
Terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I může být použito pro přípravu léčiva použitelného pro léčbu Syndromu X, diabetů, léčbu obezity, snižování hladin tryglyceridů, snižování hladin LDL v séru, zvyšování hladin lipoproteinů o vysoké hustotě v plasmě a pro léčbu, prevenci nebo snižování rizika vývoje aterosklerózy a pro prevenci nebo snižování rizika první nebo následné události související s aterosklerotickým onemocnění u savců, • · • ···· β Ο
obzvláště u člověka. Obecně terapeuticky účinné množství sloučeniny podle předloženého vynálezu typicky snižuje hladiny triglyceridů v séru pacienta o přibližně 20% nebo více a zvyšují hladiny HDL v séru pacienta. Výhodně se hladiny HDL zvýší o přibližně 30% nebo více. Kromě toho terapeuticky účinné množství sloučeniny, použité pro prevenci nebo léčbu NIDDM, typicky snižuje hladiny glokózy v séru nebo specifičtěji HbAlc u pacienta o přibližně 0,7% nebo více.
Výhodně kompozice obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její sole mohou být podávány v jednotkové dávkové formě, výhodně každá dávková jednotka obsahuje od přibližně 1 do přibližně 500 mg pro podání, i když je snadno pochopitelné, že množství sloučeniny nebo sloučenin obecného vzorce I, které bude skutečně podáváno, závisí na určení ošetřujícím lékařem v závislosti na všech relevantích okolnostech.
Jak je zde používán, výraz Syndrom X zahrnuje prediabetický syndrom rezistence na inzulín a výsledné komplikce, rezistenci na inzulín, na inzulínu nezávislý diabetes, dyslipidemii, hyperglykémii, obezitu, koagulopatii, hypertenzi a další komplikace související s diabetem. Způsoby a uvedené a spadají libovolného jednoho léčení zde uvedené zahrnují výše pod ně léčení a/nebo profylaxe nebo kombinace více následujících stavů: syndrom pre-diabetické rezistence na inzulín a jeho výsledné komplikace, rezistence na inzulín, diabetes typu II nebo na inzulínu nezávislý diabetes, dyslipidemie, • ··· e β e©·· * β hyperglykémie, obezita a komplikace související s diabetem včetně kardiovaskulárních onemocnění, obzvláště aterosklerózy.
Přípravky s kompozicemi se vytvářejí a podávávají stejným způsobem, jako je zde detailně uvedeno. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být účinně použity samotné nebo v kombinaci s jedním nebo více dodatečnými účinnými činidly závisejícími na požadované cílové terapii. Kombinační terapie zahrnuje podávání jediné farmaceutický dávkové kompozice, která obsahuje sloučeninu obecného vzorce I a jedno nebo více dodatečných účinných činidel, stejně tak jako podávání sloučeniny obecného vzorce I a každého účinného činidla v odděleném farmaceutickém dávkovém přípravku. Sloučenina obecného vzorce I a například sekretogog inzulínu, jako jsou biguanidy, thiazolidindiony, sulfonylmočoviny, inzulín nebo inhibitory a-glukosidózy mohou být podávány pacientovi společně v jedné orální dávkové kompozici jako jsou tablety nebo kapsle nebo každé činidlo je podáváno v odděleném orálním dávkovém přípravku. Pokud jsou použity oddělené dávkové přípravky, sloučenina obecného vzorce I a jedno nebo více dodatečných účinných činidel mohou být podávány v zásadě současně nebo v různých dobách, to jest postupně; kombinační terapie je chápána tak, že zahrnuje všechny tyto režimy.
Ppříklady kombinační léčby nebo prevence aterosklerózy mohou být když sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl je podávána v kombinaci s jedním nebo více následujícími účinnými činidly: antihyperlipidemická činidla; činidla • ··βββ « · zvyšující hladinu HDL v plasmě; antihypercholesterolemická činidla, fibráty, vitaminy, aspirin a podobně. Jak je uvedeno výše, sloučeniny obecného vzorce I mohou být podávány v kombinaci s více než jedním dodatečným účinným činidlem.
Jiný příklad kombinační terapie může být v případě léčby diabetů a souvisejících poruch, kde sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich sole mohou být účinně použity v kombinaci s, například, sulfonylmočovinami, biguanidy, thiazolidindiony, inhibitory α-glukosidázy, dalšími sekretogogy inzulínu, inzulínem stejně tak jako s účinnými činidly uvedenými výše pro léčbu aterosklerózy.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné sole, solváty a hydráty, mají cenné farmakologické vlastnosti a mohou být použity ve farmaceutických kompozicích obsahujících terapeuticky účinné množství sloučeniny podle předloženého vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné sole, estery nebo prekurzory, v kombinaci s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými excipienty. Excipienty jsou inertní látky jako jsou neomezujícím způsobem nosiče, ředidla, plnidla, chuťová činidla, sladidla, lubrikanty, solubilizéry, suspenzní činidla, smáčedla, vazebná činidla, desintegrující činidla, enkapsulační materiál a další obvyklá adjuvans. Vlastní přípravek je závislý na zvoleném způsobu podávání. Farmaceutické kompozice typicky obsahují od přibližně 1 do
I
I přibližně 99 % hmotn. účinné složky, kterou je sloučenina podle předloženého vynálezu.
I • ·
- 43 • ·βββ 'β
Výhodně je farmaceutický přípravek v jednotkové dávkové formě. Jednotková dávková forma je fyzikálně diskrétní jednotka, obsahující jednotkovou dávku, vhodnou pro podávání člověku nebo dalšém savcům. Například jednotková dávková forma může být kapsle . nebo tableta nebo několik kapslí nebo tablet. Jednotková dávka je předem určené množství účinné sloučeniny podle předloženého vynálezu, vypočtené pro získání požadovanéholéčebného účinku spolu s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými excipienty. Množství účinné složky v jednotkové dávce může být měněno nebo upraveno od přibližně 0,1 do přibližně 1000 miligramů nebo více v závislosti na konkrétním způsobu léčby.
Dávkový režim, používající sloučeniny podle předloženého vynálezu je zvolen běžným odborníkem v lékařském nebo veterinárním oboru v závislosti na řadě faktorů zahrnujících neomezujícím způsobem druh, věk, hmotnost, pohlaví a lékařský stav příjemce, závažnost léčeného stavu, způsobpodávání, úroveň metabolických a exkrečních funkcí příjemce, použitou dávkovou formu, konkrétní použitou sloučeninu nebo sůl a podobně.
Výhodně jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu podávány v jedné denní dávce nebo celková denní dávka může být podáván v rozdělených dávkách dvakrát, třikrát nebo vícekrát denně. Pokud se podávání provádí transdermální cestou, je podávání pochopitelně kontinuální.
• ·
Vhodné cesty podávání farmaceutických kompozic podle předloženého vynálezu zahrnují například orální, oční kapky, rektální, transmukosální, topické nebo intestinální podávání; parenterální podávání (bolus nebo infúze), včetně podávání intramuskulárního, subkutánního, intramedulární injekce, stejně tak jako injekce intrathekální, přímé intravenózní, intraokulární.
předloženého vynálezu mohou také být podávány v cíleném systému podávání, jako jsou například liposomy povlečené protilátkami specifickými na endotheliální buňky.
intraperitoneální, Sloučeniny podle intraventrikulární, intranasální nebo
Pro orální podávání sloučeniny mohou být snadno upraveny do formy přípravků kombinací účinných sloučenin s farmaceuticky přijatelnými nosiči dobře známými v oboru.
Takové nosiče umožňují připravit sloučeniny podle předloženého vynálezu ve formě tablet, pilulek, prášků, sáčků, granulí, dražé, kapslí, tekutin, elixírů, tinktur, gelů, emulzí, sirupů, kaší, suspenzí a podobně, pro orální požití pacientem, který má být léčen. Farmaceutické přípravky pro orální použití mohou být získány kombinací účinné sloučeniny s pevným excipientem, popřípadě s rozemletím vzniklé směsi a zpracováním směsi granulí, po přidání vhodných doplňkových látek, je-li to požadováno, pro získání tablet nebo dražé.
Pro orální podávání ve formě tablet nebo kapslí může účinná složka být zkombinována s orálním netoxickým farmaceuticky přijatelným nosičem jako je, neomezujícím způsobem, • · títee c e laktóza, škrob, sacharóza, glukóza, methylcelulóza, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý, síran vápenatý, uhličitan sodný, manitol, sorbitol a podobně; popřípadě spolu s desintegruj ícíini činidly jako je, neomezujícím způsobem, zasíťovaný polyvinylpyrrolidon, kukuřičný škrob, methylcelulóza, agar, bentonit, xanthanová guma, kyselina alginová nebo její sole jako je alginát sodný a podobně; a popřípadě vazebná činidla, například neomezujícím způsobem želatina, akácie, přírodní cukry, beta-laktóza, obilná sladidla, přírodní a syntetické gumy, akácie, tragakant, alginát sodný, karboxymethylcelulóza, polyethylenglykol, vosky a podobně; a popřípadě lubrikační činidla, například neomezujícím způsobem stearan horečnatý, stearan sodný, kyselina stearová, oleát sodný, benzoát sodný, octan sodný, chlorid sodný mastek a podobně. Pokud je jednotkovou dávkovou formou kapsle, může navíc kromě výše uvedených materiály obsahovat kapalný nosič jako je mastný olej.
Pevné přípravky zahrnují prášky, tablety a kapsle. Pevný nosič může být jedna nebo více látek, které mohou také působit jako chuťová činidla, lubrikanty, solubilizéry, suspenzní činidla, vazebná činidla, činidla desintegrující tablety a enkapsulační materiál.
V prášcích je nosičem jemně dělená pevná látka, která je smíchána s jemně rozdělenou účinnou složkou.
V tabletách je účinná složka smíchána s nosičem, který má nutné vazebné vlastnosti ve vhodném poměru a je lisován na požadovaný tvar a velikost.
· ' · ' 0 · es 0o :e «0 ·* » · · i 0 000 » 0 0 0 • 0 0 ·
0
0.
0 • 0 0 použity, jako jsou povlaky fyzikální formu dávkové
Různé další materiály mohou být nebo materiály modifikující jednotky. Například tablety mohou být povlečeny šelakem, cukrem nebo obojím.
Sirup nebo elixír může obsahovat kromě účinné složky také sacharózu jako sladidlo, methyl a propylparabeny jako konzervační činidla a barvivo a chuťové činidlo jako je višňové nebo pomerančové chuťové činidlo.
Sterilní kapalné přípravky zahrnují suspenze, emulze, sirupy a elixíry. Účinná složka může být rozpuštěna nebo suspendována ve farmaceuticky přijatelném nosiči jako je sterilní voda, sterilní organické rozpouštědlo nebo směs sterilní vody a sterilního organického rozpouštědla.
Účinná složka může také být rozpuštěna ve vhodném organickém rozpouštědle, například, vodném propylenglykolu. Další kompozice mohou být vyrobeny disperzí jemně rozdělené účinné složky ve vodném škrobm nebo roztoku sodné soli karboxymethylcelulózy nebo ve vhodném oleji.
Jádra dražé se opatřují vhodnými povlaky. Pro tento účel mohou být použity koncentrované cukrové roztoky, které mohou popřípadě obsahovat arabskou gumu, mastek, polyvinylpyrrolidon, karbopol gel, polyethylenglykol a/nebo oxid titaničitý, roztoky laků a vhodná organická rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel. Barviva nebo pigmenty mohou být přidány do povlaků tablet nebo dražé pro • · · • 9 9 • ♦:· · e « « e e « 9
9 9 '·· 99 ,9 · '·
9 999
9 9 9
9 9 9
9 '·· • * ··»* identifikaci nebo charakterizaci různých kombinací dávek účinné sloučeniny.
Farmaceutické přípravky, které mohou být použity orálně zahrnují uzavíratelné kapsle vytvořené ze želatiny stejně tak jako měkké uzavřené kapsle vytvořené ze želatiny a plastifikátoru jako je glycerol nebo sorbitol. Uzavíratelné kapsle mohou obsahovat účinné složky smíchané s plnidlem jako je laktóza, vazebná činidla jako jsou škroby, a/nebo lubrikanty jako je mastek nebo stearan hořečnatý a stabilizátory. V měkkých kapslích účinné mohou být rozpuštěny nebo suspendovány ve vhodných kapalinách jako jsou mastné oleje, kapalný parafín nebo kapalné polyethylenglykoly. Kromě toho mohou být přidány stabilizátory.
popřípadě sloučeniny
Všechny přípravky pro orální podávání by měly být v dávkách vhodných pro takové podávání. Obzvláště vhodné kompozice pro orální podávání jsou jednotkové dávkové formy jako jsou tablety a kapsle.
Pro parentální podávání sloučenin podle předloženého vynálezu nebo jejich solí mohou být sloučeniny zkombinovány se sterilním vodným nebo organickým médiem pro vytvoření injektovatelných roztoků nebo suspenzí. Přípravky pro injekce mohou být v jednotkové dávkové formě, jako jsou ampule nebo vícedávkové zásobníky, s přidaným konzervačním činidlem. Kompozice mohou také mít formu suspenzí, roztoků nebo emulzí v olejových nebo vodných vehikulech a mohou obsahovat činidla jako jsou suspenzní, stabilizační a/nebo ·« « • * · • v « « e s 9 fc © » • · ♦ • · 4 • 9 »>
• · · « ε eee
9 ««»· » · · < e · disperzní činidla. Farmaceutické formy vhodné pro injekční použití zahrnují sterilní vodné roztoky nebo disperze a sterilní prášky pro přípravu sterilních injektovatelných roztoků nebo disperzí na místě před použitím.
Ve všech případech forma musí být sterilní a musí být dostatečně tekutá pro použití stříkačkou. Musí být stabilní za ppdmínek výroby a skladování a musí být chráněna proti libovolné kontaminaci. Nosič může být rozpouštědlo nebo disperzní médium obsahující například vodu, výhodně s fyziologicky slučitelnými pufry jako je Hanksův roztok, Ringerův roztok nebo fyziologický solný pufr, ethanol, polyol (například glycerol, propylenglykol a kapalný polyethylenglykol), propylenglykol a kapalný polyethylenglykol), jejich vhodné směsi a rostlinné oleje. Za obvyklých podmínek skladování a použití tyto přípravky obsahují konzervační činidlo pro prevenci růstu mikroorganismů.
Injektovatelné roztoky připraven tímto způsobem mohou potom být podávány intravenózně, intraperitoneálně, subkutánně nebo intramuskulárně, přičemž intramuskulární podávání je výhodné u člověka.
Pro transmukosální podávání se používají penetranty vhodné pro překonání bariéry. Takové penetranty jsou obecně známy v oboru. Účinné sloučeniny mohou také být podávány intranasálně jako například tekuté kapky nebo sprej.
· β · · • I · « c e eee· • · · ·· 9
- 49 »· ·*·· • O · · » · e e eee · · · ·· ·· · · · · « • · · β o β $ e ·· ·> ·· ·*
Pro bukální podávání kompozice mohou mít formu tablet nebo oplatek, vytvořených obvyklým způsobem.
Pro podávání inhalací sloučeniny pro použití podle předloženého vynálezu jsou výhodně podávány ve formě inhalátorů suchých prášků nebo aerosolových sprejů v tlakových obalech nebo rozprašovačích s použitím vhodného hnacího plynu jako je například dichlordifluormethan, trichlorfluormethan, dichlortetrafluorethan, oxid uhličitý nebo jiný vhodný plyn. V případě tlakových aerosolů dávková jednotka může být provedena s ventilem pro odměřování množství. Kapsle a želatinové patrony pro použití v inhalačních přístrojích nebo insuflátorech mohou být vytvořeny tak, že obsahují práškovou směs sloučeniny a vhodné práškové báze jako je laktóza nebo škrob.
Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu mohou být vyrobeny způsobem, který je sám o sobě znám, například obvyklým mícháním, rozpouštěním, granulací, výrobou dražé, leštěním, emulzifikací, enkapsulací, zachytáváním nebo lyophilizací.
Při výrobě kompozic podle předloženého vynálezu se účinná složka obvykle smíchá s nosičem nebo zředění nosičem nebose obalí nosičem, který může být ve formě kapsle, sáčku, papírového obalu nebo jiného obalu. Pokud nosič slouží jako ředidlo, může jím být pevná látka, lyofilizovaná pevná látka nebo pasta, polotuhá látka nebo kapalný materiál, sloužící jako vehikulum nebo může být ve formě tablet, pilulek, prášků, oplatek, elixírů, suspenzí, emulzí, • · roztoků, sirupů, aerosolů (ve formě pevné látky nebo v kapalném médiu) nebo masti, obsahující například až do 10 % hmotn, účinné sloučeniny. Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou výhodně upraveny do přípravků před podáváním.
Následující farmaceutické přípravky 1 až 8 jsou pouhé ilustrace a nejsou zamýšleny pro omezení rozsahu předloženého vynálezu jakýmkoli způsobem. Výraz účinná složka označuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl.
Přípravek 1
Tvrdé želatinové kapsle jsou připraveny použitím následujících složek:
Množství (mg/kapsle)
Účinná složka 250
Škrob, sušen 200
Stearan hořečnatý 10
Celkově 460 mg
Přípravek 2
Tableta je připraven použitím následujících složek:
• ·· · • ' ·
β β β • « • « • ·
Množství (mg/tableta)
Účinná složka 250
Celulóza, mikrokrystalická 400
Dýmový oxid křemičitý 10
Kyselina stearová 5
Celkově 665 mg
Složky se smíchají a lisují pro vytvoření tablet vážících každá 665 mg.
Přípravek 3
Připraví se aerosolový roztok obsahující následující složky:
Hmotnost
Účinná složka 0,25
Ethanol 25,75
Hnací plyn 22 (chlordifluormethan) 74,00 Celkově 100,00
Účinná složka.sesmíchá s ethanolem a směs se přidá k části hnacího plynu 22, ochladí na teplotu 30 °C a přenese do plnicího zařízení. Požadované množství se potom plní do obalů z nerezové oceli a zředí zbytkem hnacího plynu. Na obal se potom nasadí ventilové jednotky.
Přípravek 4
Tablety, každá obsahující 60 následujícím způsobem:
Účinná složka
Škrob
Mikrokrystalické celulóza
Polyvinylpyrrolidon (jako 10% roztok ve vodě)
Karboxymethyl škrob, sodná sůl
Stearan horečnatý
Mastek
Celkově mg účinné složky, se vyrobí mg 45 mg 35 mg mg 4,5 mg 0 , 5 mg 1 mg 150 mg
Účinná složka, škrob a celulóza jsou se nechají procházet přes síto s oky velikosti 45 U.S. mesh a důkladně se promíchají. Vodný roztok obsahující polyvinylpyrrolidon se smíchá s vzniklým práškem a směs se potom nechá procházet přes síto s oky velikosti 14 U.S. mesh. Takto získané granule se suší za teploty 50 °C a nechají se procházet přes síto s oky velikosti 18 U.S. mesh. Sodná sůl karboxymethyl škrobu, stearan horečnatý a mastek, předem prosáté přes síto s oky velikosti 60 U.S. mesh, se potom přidají ke granulím, které se po míchání lisují na tabletovacím stroji pro získání tablet o váze 150 mg.
R -ί
Přípravek 5
Kapsle, každá obsahující 80 mg účinné složky, se vyrobí následujícím způsobem:
Účinná složka
Škrob
Mikrokrystalická celulóza Stearan hořečnatý Celkově mg 59 mg 59 mg 2 mg
200 mg
Účinná složka, celulóza, škrob a stearan hořečnatý se smíchají, nechají procházet přes síto s oky velikosti 45 U.S. mesh a plní do tvrdých želatinových kapslí v množství 200 mg.
Přípravek 6
Čípky, každý obsahující 225 mg účinné složky, se vyrobí následujícím způsobem:
Účinná složka 225 mg
Nasycené glyceridy mastných kyselin 2,000 mg
Celkově 2,225 mg
Účinná složka se nechá procházet přes síto s oky velikosti 60 U.S. mesh a suspenduje se v nasycených glyceridech mastných kyselin předem roztavených použitím minimálního množství tepla. Směs se potom vlije do čápkové formy o nominální kapacitě 2 g a ponechá se ochladit.
β ·
Přípravek 7
Suspenze, každá obsahující 50 mg účinné složky v dávce 5 ml, se vyrobí následujícím způsobem:
Účinná složka 50 mg
Sodná sůl karboxymethylcelulózy50 mg Sirup 1,25 ml
Roztok kyseliny benzoové 0,10 ml
Chuťové činidlo q. v.
Barvivo q. v.
Čistá voda na celkově 5 ml
Účinná složka se nechá procházet přes síto s oky velikosti 45 U.S. mesh a smíchá se se sodnou solí karboxymethylcelulózy a sirupem pro vytvoření jemné pasty. Roztok kyseliny benzoové, chuťové činidlo a barvivo se zředí částí vody a přidají za míchání. Potom se přidá dostatečné množství vody pro získánípožadovaného objemu.
- 55*
Přípravek 8
Intravenózní přípravek mohou být připraven následujícím způsobem:
Účinná složka 100 mg
Isotonický solný roztok 1,000 ml
Roztok výše uvedených materiálů se obecně podává intravenózně subjektu rychlostí 1 ml za minutu.
V ještě dalším provedení sloučenin podle předloženého vynálezu je sloučenina radioaktivně označena, jako například pomocí uhlíku-14 nebo tritia. Uvedené radioaktivně označené nebo tritiované sloučeniny jsou použitelné jako referenční standardy pro in vitro testy pro identifikaci nových PPARa agonistů.
56* -*
Syntéza
Sloučeniny podle předloženého vynálezu byly vytvořeny jak je specificky popsáno v příkladech. Mnoho dalších sloučenin bylo připraveno obecněji jak je znázorněno v následujících schématech. Alternativní způsoby syntézy mohou být také použitelné a jsou známy odborníkovi v oboru.
Jisté sloučeniny podle předloženého vynálezu byly připraveny jak je znázorněno ve schématu 1. Meziprodukty 1,2 byly získány z komerčně dostupného p-bromsalicyl aldehydu a alfabromesterů. Meziprodukty A a B byly získány následující reakční posloupností znázorněnou ve schématu 2. Výsledné sloučeniny byly získány paládiem katalyzovanou kopulační reakcí mezi 1 a 2 s A nebo B, následovanou bázickou hydrolýzou esteru na kyselinu.
• · · ®
- 57’ * * * c e e e • ···*·· • · • · • · e
• · ·· ··
Schéma 1
Schéma 2
- 58* « » e e « * ···♦ ♦ · ·< & e · » · ♦·« ·*·»* » · · < ·* ·· í/·
<*·
y-»#»
M4
KxsAT*
tódszd
AArep-To» % V^MstUtytagl
DfiHsoa^r
2jxcm«w 1 fe?W<W* r*
ΒΟΗ
H^PdWÍ
9* ·'··
5*9* • 9 e β 9
99 99 • · — * ·· > 9 9
9 99«
9· 9 9
9 9 9 «9
9 « « «
« 9
4 • ·
• · • ·β
PPAR Alpha Agonlsl 518S74DSR ΙΟ-βΟ
Bílím
2S<3« χΑΑύ ~ a ác ^t»»;iSMs ΐΜ,ϋΜ,^Φ κ«&«» «i
Wíkb. :«31 Mstu® «» »>», »« ***** teM!m,«a» Η ©
JMI». ΪΜ.»
JAJUWB. J5BŽ2 I
ΚΛ>?
mu» «a« »»» kúmow
• ·
- 62 Příklady provedení vynálezu
Zde uvedené Příklady jsou pouze ilustrací předloženého vynálezu, jak je popsán v patentových nárocích a nejsou zamýšleny jako omezení rozsahu předloženého vynálezu jakýmkoli způsobem.
Instrumentální analýza
Infračervená spektra byla zaznamenávána spektrometrem Perkin Elmer 781. NMR spektra byla zaznamenávána spektrometrem Varian 400 MHz za teploty okolí. Data jsou popisována následujícím způsobem: chemické posuny v ppm proti vnitřnímu standardu tetramethylsilanu na δ stupnici, multiplicita (b = broad, s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = kvartet, qn = kvintet a m = multiplet) , integrace, kopulační konstanta (Hz) a přiřazení. 13C NMR spektra byla zaznamenávána spektrometrem Varian 400 MHz za teploty okolí. Chemické posuny jsou udávány v ppm proti tetramethylsilanu na δ stupnici s rezonancí rozpouštědla použitou jako vnitřní standard (CDC13 na 77,0 ppm a DMSO-d6 na 39,5 ppm). Spalovací analýzy byly prováděny v Eli Lilly & Company Microanalytical Laboratory. Hmotnostní spektra s vysokým rozlišením byla získána na spektrometrech VG ZAB 3F nebo VG 70 SE. Analytická chromatografie na tenké vrstvě byla prováděna na silikagelových destičkách EM Reagent 0,25 mm 60-F. Vizualizace byla dosažena v UV záření.
• · · ·
Příklady sloučenin
Příklad 1
Sloučenina 1 (1)
Sloučenina 1, uvedená dále, byl připravena postupem podle kroků, které jsou stručně popsány dále:
Do suspenze 4-(4-hydroxyfenyl)butyrylhydrazidu (0,5 g, 2,58 mmolů) v isopropanolu (5 ml) byl přidán 3-chlorbenzaldehyd (Aldrich, 420 mg, 3 mmolů), následovaný p-toluensulfonovou kyselinou (25 mg). Reakční směs byla míchána za teploty okolí po dobu 20 hodin. Pevná látka byla separována, filtrována, promývána isopropanolem (0,25 ml) a sušena pro získání produktu ve formě pevné látky.
MS: m/z (M+ + 1) : 317
Další sloučeniny, uvedené dále, byly připraveny náhradou odpovídajícího benzaldehydu za 3-chlorbenzaldehyd.
HO.
R MS: m/z (M+ + 1)
3-methylfenyl 297
Fenyl 283
2,4-Difluorfenyl 319
2-methylfenyl 297
3-Methoxyfenyl 313
Krok B: Příprava sloučeniny
HO.
e β ♦ · · • ···« e β β
Do roztoku produktu z Kroku A (650 mg, 2,05 mmolů, Příklad 1) ve směsi 5 ml isopropanolu, tetrahydrofuranu a kyseliny octové (1: 1: 0,3) byl přidán kyanoborhydrid sodný (1,25 g, 20 mmolů). Reakční směs byla míchána za teploty okolí po dobu 30 hodin. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem (50 ml) a promývána vodou 2 x 75 ml) . Organická fáze byla sušena (Na2SO4) a koncentrována do sucha pro získání produktu ve formě sirupu.
MS: m/z (M+ + 1) : 319
Byly také připraveny dále uvedené další sloučeniny.
R MS: m/z (M+ + 1)
3-methylfenyl 299
Fenyl 285
2,4-Difluorfenyl 321
2-methylfenyl 299
3-Methoxyfenyl 315
Krok C: Příprava sloučeniny
• · ·
Do roztoku produktu z Kroku B (400 mg, 1,26 mmolů) v bezvodém THF (5 ml) byl přidán n-propylisokyanát (213 mg, 2>52 mmolů). Reakční směs byla míchána po dobu 16 hodin. Methanol (1 ml) byl přidán do reakční směsi a míchání pokračovalo po dalších 30 minut. Rozpouštědlo bylo odstraněno v rotační odparce pro získání produktu ve formě olejovitého residua.
MS: m/z (M+ + 1): 404
Další sloučeniny, uvedené dále, byly také připraveny.
HO.
zR
R MS: m/z (M+ + 1)
3-methylfenyl 384
Fenyl 370
A.
« e *
2,4-Difluorfenyl 406
2-methylfenyl 384
3-Methoxyfenyl 400
Krok D: Příprava 2-(3-chlorbenzyl)-5-(3-(4hydroxyfenyl) propyl) -4-n-propyltriazolin-3£f-3-onu:
Produkt z Kroku C, [1-(4-(4-hydroxyfenyl))butyryl-2-(3chlorbenzyl)-4-n-propylkarbazát] , (200 mg) byl rozpuštěn v methanolu (20 ml). Do tohoto roztoku byl přidán pevný hydroxid draselný (0,50 g) a reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 24 hodin za míchání. Reakční směs byla koncentrována na malý objem (5 ml) a zředěna a vodná vrstva byla potom okyselena 5N chlorovodíkovou (pH 2) . Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (2 x 50 ml) , organická vrstva byla sušena (Na2SO4) a rozpouštědlo bylo odstraněno v rotační odparce pro získání produktu ve formě olej ovitého residua.
MS: m/z (M+ + 1): 386 vodou (50 ml) kyselino!
• ·
Byly také připraveny dále uvedené další sloučeniny.
R MS: m/z (M+ + 1)
3-methylfenyl 366
Fenyl 352
2,4-Difluorfenyl 388
2-methylfenyl 366
3-Methoxyfenyl 382
Krok E: Příprava sloučeniny
Do roztoku produktu z Kroku D [2-(3-chlorbenzyl)-5-(3-(4hydroxyfenyl)propyl)-4-n-propyltriazolin-3H-3-on] (0,17 g,
0,45 mmolů) v bezvodém DMF (5 ml) byl přidán terc.-butylbromisobutyrát (0,70 g, 3,14 mmolů) následovaný bezvodým K2CO3 (1,0 g, v prášku). Reakčni směs byla míchána za teploty 50 °C po dobu 64 hodin. Reakčni směs byla zředěna vodou (30 ml) a extrahována ethylacetátem (2 x 25 ml) . Ethylacetátová vrstva byla sušena (Na2SO4) a koncentrována v rotační odparce pro získání olej ovitého residua, které byly dále čištěno na silikagelové koloně (1 cm x 7 in.) vymývajíce směsí ethylacetát-hexan (20-30% obj.) pro získání produktu ve formě oleje.
MS: m/z (M+ + 1): 530
Byly také připraveny dále uvedené další sloučeniny.
R MS: m/z (M+ + 1)
3-methylfenyl 466
Fenyl 452
2,4-Difluorfenyl 530
2-methylfenyl 466
3-Methoxyfenyl
·* · . , , · · · * · · . . t i ··· · · * • t Ζ··· · » ς j 5 ’ · · · ·
·..· : ·· ·· *· ·’
Krok F: Příprava sloučeniny
Produkt z Kroku E (180 mg) byl zpracováván směsí kyseliny brifluoroctové a dichlormethanu (10 ml, 50% obj.) za míchání po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno v rotační odparce a residuum bylo sušeno za vysokého vakua pro získání sloučeniny z názvu ve formě oleje.
MS: m/z (M+ + 1) : 472,9
Byly také připraveny dále uvedené další sloučeniny.
Příklad R MS: m/z (M+ + 1)
1 (2) 3-methylfenyl 452
• ····
1 (3) Fenyl 438
1 (4) 2,4-Difluorfenyl 473
1 (5) 2-methylfenyl 452
1 (6) 3-Methoxyfenyl 468
Příklad 2
Sloučenina 2 (1)
Sloučenina uvedená dále byla připravena následujícím způsobem:
Krok A: Příprava sloučéniny
Do ochlazeného (0 °C) roztoku bromidu boritého (50 g, 200 mmolů) v CH2CI2 (50 ml) byl přidáván roztok methyl-4-(472
methoxyfenyl)butyrátu (15,5 g, 74,4 mmolů) v CH2C12 (100 ml) po kapkách během jedné hodiny. Po míchání po další hodinu za teploty 0 °C byla reakční směs zpracovávána 1: 1 směsí CH3OH: CH2C12 (120 ml) s ochlazením a míchána přes noc za teploty okolí. Koncentrace směsi dala olej, který byl rozdělen mezi ethylacetát (150 ml) a vodu (150 ml) . Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (2 x 50 ml) a spojené organické extrakty byly promývány vodou (50 ml), solným roztokem (50 ml) , sušeny (Na2SO4) , potom koncentrovány pro získání požadovaného fenolu ve formě oleje.
CuH14O3 (MW = 194,23);
MS: m/z (M+ + 1) = 195
Krok B: Příprava sloučeniny
Fenol z Kroku A (18,6 g, 96 mmolů) byl rozpuštěn v DMF (300 ml) a zpracováván terč.-butyl-2-bromisobutyrátem (50 ml, 288 mmolů), práškovým K2CO3 (53,0 g, 384 mmolů) a MgSO4 (1,6 g, 96 mmolů) a výsledná směs byla zahřívána na teplotu 75 °C přes noc. Po ochlazení na teplotu okolí byla reakční směs dekantována v 1N vodném HCl (300 ml) a extrahována diethyletherem (3 x 150 ml). Zbývající pevné látky byly promývány několikrát diethyletherem. Diethyletherové
• 4
4 .β 4 β ·· ·· extrakty a promyté látky byly zkombinovány a promývány 1N vodným HC1 (150ml), sušeny (Na2SO4) a koncentrovány na tmavý olej. Čištění mžikovou chromatografií (gradientově vymývání, hexan až 95: 5 hexan: ethylacetát) dalo požadovaný ether ve formě oleje.
C19H28O5 (MW = 336,43);
MS: m/z (M+ + 1) = 337
Krok C: Příprava sloučeniny
Roztok etheru z Kroku B (21,8 g, 64 mmolů) v methanolu (250 ml) byl zpracováván hydrazinhydrátem (32,0 g, 650 mmolů) a směs byla míchána přes noc za teploty okolí. Reakční směs byla koncentrována a residuum bylo rozděleno mezi ethylacetát (250 ml) a vodu (100 ml) . Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (2 x 100 ml) a spojené organické extrakty promývány solným roztokem (100 ml), sušeny (Na2SO4) a koncentrovány pro získání požadovaného acylhydrazidu ve formě oleje.
C18H28N2O4 (MW = 336, 43);
MS: m/z (M+ + 1) = 337
Krok D: Příprava sloučeniny >
- 74 e ee·· ·* • · • '· ·’· • · « • · « » ·· ··. ····
Do roztoku acylhydrazidu z Kroku C (6,6 g, 19,6 mmolů) v bezvodém THF (150 ml) byl přidán methyl isokyanát (1,51 ml, 25,5 mmolů) v jedné dávce. Reakční směs byla míchána přes noc za teploty okolí, potom koncentrována pro získání požadovaného acylsemikarbazátu ve formě oleje.
C20H31N3O5 (MW = 393,4 9);
MS: m/z (M+ + 1) = 394
Sloučeniny uvedené dále byly také připraven náhradou vhodného alkylisokyanátu nebo arylisokyanátu za methylisokyanát.
9999
R MS: m/z (M+ + 1)
Ethyl 408
n-Propyl 422
n-Butyl 436
n-Pentyl 450
n-Hexyl 464
2,4-Dimethoxybenzyl 530
2,4,6-Trimethoxybenzyl 664
Allyl
Krok E: Příprava sloučeniny
Do roztoku acylsemikarbazidu z Kroku D v methanolu (175 ml) byl přidán pevný hydroxid draselný (13 q, 231 mmolů) a ·
• · ·
S « · · »· *
- 76 9 9 «« i · · « » · · • 9 9 <
» e o ’ ·· »« »·«· reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 48 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí byla reakční směs zředěna vodou (50 ml) a methylenchloridem (200 ml) , potom okyselena na pH 2 pomocí 5N kyselinya chlorovodíkové. Vodná vrstva byla extrahována methylenchloridem (2x40 ml) . Spojené organické extrakty byly promývány vodou (75 ml), solným roztokem (75 ml) , sušeny (Na2SO4) a koncentrovány pro získání požadovaného triazolinonu ve formě oleje. Ci6H2iN3O4 (MW = 319,36);
MS: m/z (M+ + 1) = 320
Dále uvedené sloučeniny byly také připraven touto cyklizační procedurou.
R MS: m/z (M+l)
Ethyl 334
n-Propyl 348
n-Butyl 362
n-Pentyl 376
n-Hexyl 390
2,4-Dimethoxybenzyl 456
2,4,6-Trimethoxybenzyl 590
* ' · <?’>·
0· ···· •0 ··
• · » « * • · e e
Allyl
Krok F: Příprava sloučeniny
Do roztoku triazolinonu z Kroku E v methanolu (150 ml) byla přidána koncentrovaná kyselina sírová (1 ml) a reakční směs byla míchána za teploty okolí po dobu 18 hodin. Po koncentraci pro odstranění methanol byl olej rozpuštěn v ethylacetátu (125 ml), promýván vodou (50 ml), nasyceným vodným NaHCO3 (50 ml) a solným roztokem (50 ml). Organická vrstva byla sušena (Na2SO4) a koncentrována pro získání methylesteru ve formě pevné látky.
C17H23N3O4 (MW = 333,39);
MS: m/ž (M+ + 1)-334
Dále uvedené sloučeniny byly také připraven Fisherovou esterifikací vhodné karboxylové kyseliny.
78*· - ’
Příklad R MS: m/z (M+ + 1)
2 (2) Ethyl 348
2 (3) n-Propyl 362
2 (4) n-Butyl 376
2 (5) n-Pentyl 390
2 (6) n-Hexyl 404
2 (7) 2,4- Dimethoxybenzyl 470
2 (8) 2,4,6- Trimethoxybenzyl 604b
2 (9) Allyl
Příklad 3 Sloučenina 3 (1)
-Í .1 . * • ·
Krok A: Příprava sloučeniny o—
Do roztoku methylesteru, konkrétně Sloučeniny 2 (1) (100 mg, 0,29 mmolů) v DMF (2 ml), byl přidán 3,4,5trimethoxybenzylchlorid (129 mg, 0,6 mmolů) a práškovým uhličitanem draselným (350 mg, 2,53 mmolů) a výsledná směs byla zahřívána na teplotu 45 °C po dobu 24 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí byla reakční směs zředěna vodou (10 ml) a extrahována ethylacetátem (3 x 3 ml) . Spojené organické extrakty byly koncentrovány na olej, který byl čištěn mžikovou chromatografií (gradientově vymývání, 1: 4 ethylacetát: hexan až 4: 1 ethylacetát: hexan) pro získání požadovaného produktu ve formě oleje.
C27H35N3O7 (MW = 513,60);
MS: m/z (M+ + 1) = 514
Dále uvedené sloučeniny byly také připraven alkylací Nmethyltriazolinonu použitím vhodných alkylhalogenidů namísto 3,4,5-trimethoxybenzylchloridu.
• ·
R MS: m/z (M+ + 1)
3,5-Dimethoxyfenyl 484
4-Bifenyl 500
3-Chlorfenyl 458
3-Chlor-4-methylfenyl 472
Bis-trifluormethylfenyl 560
3,4-Difluorfenyl 4 60
3-Fenoxyfenyl 516
4-Isopropylfenyl 468
3-trifluormethoxyfenyl 508
4-Methoxyfenyl 454
4-Trifluormethoxyfenyl 508
4-methylsulfonylfenyl 502
3-(trifluormethylthio)fenyl 524
4-Ethylfenyl 452
3,4-Dimethylfenyl 452
4-terc.-Butylfenyl 480
2-Naftyl 474
3-methylfenyl 438
Fenmethyl 438
3-(5-Chlor)benzothiofen 515
4-methylfenyl 438
e e • · · β ββββ 9
• β β c β ·
3,5-Difluorfenyl 4 60
3-Trifluorfenyl 492
3,4-Dichlorfenyl 493
Fenyl 424
3,5-Dimethylfenyl 452
4-Chlorfenyl 458
Krok Β: Příprava sloučeniny
Roztok methylesteru z Kroku A (125 mg, 0,24 mmolů) v methanolu (3 ml) byl zpracováván 5N vodným NaOH (0,30 ml) a směs byla míchána přes noc za teploty okolí. Po koncentraci do sucha bylo residuum rozpuštěno ve vodě (5 ml), roztok byl okyselen na pH 3 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, potom extrahován methylenchloridem (3x2 ml). Spojené organické extrakty byly sušeny vymývajíce v patroně plněné křemelinou, potom koncentrován pro získání karboxylové kyseliny ve formě voskovité pevné látky. C26H33N3O7 (MW = 499,57);
MS: m/z (M+ + 1) 500 ·· · · • · · • β β © β
Dále uvedené sloučeniny byly také připraven hydrolýzou vhodného methylesteru uvedeného výše.
Příklad R MS: m/z (M++1)
3 (2) 3,5-Dimethoxyfenyl 470
3 (3) 4-Bifenyl 486
3 (4) 3-Chlorfenyl 444
3 (5) 3-Chlor-4-methylfenyl 458
3 (6) 2,4-Difluormethylfenyl 546
3 (7) 3,4-Difluorfenyl 446
3 (8) 3-Fenoxyfenyl 502
3 (9) 4-Isoprópylfenyl 452
3 (10) 3-trifluormethoxyfenyl 4 94
3 (11) 4-Methoxyfenyl 440
3 (12) 4-Trifluormethoxy 494
3 (13) 4-methylsulfonylfenyl 488
3 (14) 3-(trifluormethylthio)fenyl 510
3 (15) 4-Ethylfenyl 438
3 (16) 3, 4-Dimethylfenyl 438
3 (17) 4-terc.-Butylfenyl 466
3 (18) 2-Naftyl 460
• · · · · • 9 9999 9 9
3 (19) 3-methylfenyl 424
3 (20) Fenmethyl 424
3 (21) 3- (5-Chlor)benzothiofen 501
3 (22) 4-methylfenyl 424
3 (23) 3,5-Difluorfenyl 446
3 (24) 3-Trifluorfenyl 478
3 (25) 3,4-Dichlorfenyl 479
3 (26) Fenyl 410
3 (27) 3,5-Dimethylfenyl 438
3 (28) 4-Chlorfenyl 444
Příklad 4 Sloučenina 4 (1)
Krok A: Příprava sloučeniny
• · • ·
- 84 Do roztoku Sloučeniny 2 (2) (100 mg, 0,28 mmolů) v DMF (2 ml) byl přidán m-chlorbenzylbromid (119 mg, 0,58 mmolů) a byl práškovým uhličitanem draselným (350 mg, 2,53 mmolů) a výsledná směs byla zahřívána na teplotu 45 °C po dobu 24 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí byla reakční směs zředěna vodou (10 ml) a extrahována ethylacetátem (3x3 ml). Spojené organické extrakty byly koncentrovány na olej, který byl čištěn mžikovou chromatografií (gradientově vymývání, 1:4 ethylacetát: hexan až 4:1 ethylacetát: hexan) pro získání požadovaného produktu ve formě oleje. C25H3oC1N304 (MW = 471,99);
MS: m/z (M+ + 1)-473.
Dále uvedené sloučeniny byly také připraven alkylací Sloučeniny 2 (2) použitím vhodného alkylhalogenidu namísto m-chlorbenzylbromidu.
R MS: m/z (M+ + 1)
n-propyl
i ’
3-chlorfenyl 472
3-methylfenyl 452
fenyl 438
2,4-difluorfenyl
3-trifluormethylfenyl 506
4-methylfenyl 452
2-methylfenyl
3-nitrofenyl
4-karboxyfenyl
2-fenylethyl
3,5-difluorfenyl 474
2-pyridyl
4-pyridyl
3-pyridyl
2-chinolinoyl 489
6-(4-methoxy-2trifluormethyl)chinolinoyl
3-(5-chlor)benzo[b]thienyl
4-terc.-butylfenyl 494
P-naftyl 488
a-methylbenzyl
3,5-dimethylfenyl
2,6-dichlorfenyl
3-kyanofenyl 463
5-(6-chlor)piperonyl
4-kyanofenyl 463
5-piperonyl 482
3-trifluormethoxyfenyl 522
bis-2,4-trifluormethylfenyl
Cyklohexyl
• »
4-ethylfenyl
3,4-dimethylfenyl 466
4-trifluormethylthiofenyl
4-isopropylfenyl 480
4-methoxyfenyl 466
4-trifluormethoxyfenyl 522
3,4-dichlorfenyl 507
4-chlorfenyl
3,4-difluorfenyl 474
4-methylsulfonylfenyl
2-methoxyfenyl
3,5-dimethoxyfenyl 498
3,4,5-trimethoxyfenyl 528
4-terc.-pentylfenyl
2-(6-methyl)naftyl 502
2-naftoyl 516
5-(terč.-butyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl 486
3-methyl-4-methoxyfenyl 482
4-benzyloxyfenyl 544
3-chlor-4-methylfenyl 487
3-fenoxyfenyl 530
4-acetamidofenyl 495
4-trifluormethylfenyl 506
p-bifenyl 514
3,5-dimethylisoxazol-4-yl 457
Krok B: Příprava sloučeniny
Roztok produktu (125 mg, 0,24 mmolů) z Kroku A v methanolu (3 ml) byl zpracováván 5N vodným NaOH (0,30 ml) a směs byla míchána přes noc za teploty okolí. Po koncentraci do sucha -bylo residuum rozpuštěno ve vodě (5 ml) , roztok okyselen na pH 3 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, potom extrahován methylenchloridem (3 x 2 ml) . Spojené organické extrakty byly sušeny vymývajíce patronou plněnou křemelinou, potom koncentrovány pro získání karboxylové kyseliny ve formě voskovité pevné látky.
C26H33N3O7 (MW = 457,96);
MS: m/z (M+ + 1) = 458.
Dále uvedené sloučeniny byly také připraven hydrolýzou odpovídajícího methylesteru uvedeného výše.
·· ·
88” ft · · « » · * « • · · ·
Příklad R MS: m/z (M+ + 1)
4 (2) n-propyl
4 (3) 3-methylfenyl 438
4 (4) fenyl 424
4 (5) 2,4-difluorfenyl
4 (6) 3-trifluormethylfenyl 492
4 (7) 4-methylfenyl 438
4 (8) 2-methylfenyl
4 (9) 3-nitrofenyl
4 (10) 4-karboxyfenyl
4 (11) 2-fenylethyl
4 (12) 3,5-difluorfenyl 460
4 (13) 2-pyridyl
4 (14) 4-pyridyl
4 (15) 3-pyridyl
4 (16) 2-chinolinoyl 475
4 (17) 6-(4-methoxy-2- trifluormethyl)chinolinoyl
4 (18) 3-(5-chlor)benzo[b]thiofenyl 515
4 (19) 4-terc.-butylfenyl 480
4 (20) β-naftyl 474
4 (21) a-methylbenzyl
4 (22) 3,5-dimethylfenyl
4 (23) 2,6-dichlorfenyl
4 (24) 3-kyanofenyl 449
4 (25) 5-(6-chlor)piperonyl
4 (26) 4-kyanofenyl 449
4 (27) 5-piperonyl 4 68
4 (28) 3-trifluormethoxyfenyl 508
4 (29) bis-2,4-trifluormethylfenyl
4 (30) Cyklohexyl
4 (31) 4-ethylfenyl
4 (32) 3,4-dimethylfenyl 452
4 (33) 4-trifluormethylthiofenyl
4 (34) 4-isopropylfenyl 466
4 (35) 4-methoxyfenyl 454
4 (36) 4-trifluormethoxyfenyl 508
4 (37) 3,4-dichlorfenyl 493
4 (38) 4-chlorfenyl
4 (39) 3,4-difluorfenyl 460
4 (40) 4-methylsulfonylfenyl
4 (41) 2-methoxyfenyl
4 (42) 3,5-dimethoxyfenyl 484
4 (43) 3,4,5-trimethoxyfenyl 514
4 (44) 4-terc.-pentylfenyl
4 (45) 2-(6-methyl)naftyl 488
4 (46) 2-naftoyl 502
4 (47) 5-(terč.-butyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl 472
4 (48) 3-methyl-4-methoxyfenyl 468
4 (49) 4-benzyloxyfenyl 530
4 (50) 3-chlor-4-methylfenyl 473
4 (51) 3-fenoxyfenyl 516
4 (52) 4-acetamidofenyl 481
4 (53) 4-trifluormethylfenyl 492
4 (54) p-bifenyl 500
4 (55) 3,5-dimethylisoxazol-4-yl 443
·· · · · « « « * • · · · * · • · ·
·« ·*
9 9 · 999
9 9 β β • ♦ 9 9
9 9
9 9 99 9
9 9
9 9 β β β • · * ·
99
Příklad 5 Sloučenina 5 (1)
Krok A: Příprava sloučeniny
Do roztoku triazolinonu, Sloučeniny 2 (3) (0,4 mmolů) v bezvodém DMF (2 ml), byl přidán 2-brommethylnaftalen (0,8 mmolů), následovaný bezvodým K2CO3 (500 mg, prášek). Reakční směs byla míchána za teploty 40 až 45 °C po dobu 18 hodin. Reakční směs byla zředěna vodou (20 ml) a extrahována ethylacetátem (3 x 20 ml) . Zkombinovaná organická vrstva byla sušena (Na2SO4) a koncentrována pro
4# «··· • · • 4 ·4
4 4 »4·4
4 4 4 4
4 4 4 ·4
4444 4 4
4
9
4 4 získání olejovitého residua. Surová látka byla dále čištěna na předem naplněné koloně oxidu křemičitého (Biotage, Quad 3) vymývajíce směsí ethylacetát: hexan pro získání produktu.
MS: m/z (M+ + 1) = 502.
Následující sloučeniny byly také připraveny alkylací Sloučeniny 2 (3) použitím vhodných alkylhalogenidů namísto 2-brommethylnaftalenu.
yz
R MS: m/z (M+ + 1)
n-ethyl 404
3-chlorfenyl 486
3-methylfenyl 466
Fenyl 452
2,4-difluorfenyl 488
3-trifluormethylfenyl 520
4-methylfenyl 466
2-methylfenyl 466
3-nitrofenyl 497
4-karboxyfenyl 496
2-fenylmethyl 466
3,5-difluorfenyl 488
2-pyridyl 443
4-pyridyl 443
3-pyridyl 443
2-chinolinoyl 503
6-(4-methoxy-2- trifluormethyl)chinolinoyl 601
3-(5-chlor)benzo[b]thienyl 543
4-terc.-butylfenyl 508
• · · · · ·
- ·93 *-
β-naftyl 502
α-methylbenzyl 466
3,5-dimethylfenyl 480
2,6-dichlorfenyl 521
3-kyanofenyl 477
5-(6-chlor)piperonyl 531
4-kyanofenyl 477
5-piperonyl 496
3-trifluormethoxyfenyl 536
Bis-2,4-trifluormethylfenyl 588
Cyklohexyl 458
4-ethylfenyl 480
3,4-dimethylfenyl 480
4-trifluormethylthiofenyl 552
4-isopropylfenyl 494
4-methoxyfenyl 482
4-trifluormethoxyfenyl 536
3,4-dichlorfenyl 521
4-chlorfenyl 486
3,4-difluorfenyl 488
4-methylsulfonylfenyl 530
2-methoxyfenyl 482
3,5-dimethoxyfenyl 512
3,4,5-trimethoxyfenyl 542
4-terc.-pentylfenyl 522
2-(6-methyl)naftyl 516
2-naftoyl 530
5- (terč.-butyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl 500
í ses e • · · · · • · · · • · · · · · _ ·δ/ι — 22 tt
Krok B: Příprava sloučeniny
Do roztoku methylesteru z Kroku A (150 mg) v methanolu (2 ml) byl přidán 1N vodný roztok KOH (2 ml) . Reakční směs byla míchána za teploty okolí po dobu 4 hodin. Methanol byl odstraněn v rotační odparce a vodná vrstva byla zředěna vodou (1 ml) . Potom byla okyselen 5 N vodným HC1 (pH 2) . Vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem (3 x 20 ml) , sušena (Na2SO4) a koncentrována do sucha pro získání produktu ve formě pěny.
MS: m/z (M+ + 1) = 488,
Následující sloučeniny byly také připraven hydrolýzou vhodnéhoe methylesteru.
Příklad R MS: m/z (M+ + 1)
5 (2) n-Ethyl 390
5 (3) 3-chlorfenyl 472
5 (4) 3-methylfenyl 452
5 (5) Fenyl 438
5 (6) 2,4-difluorfenyl 474
5 (7) 3-trifluormethylfenyl 506
5 (8) 4-methylfenyl 452
5 (9t 2-methylfenyl 452
5 (10) 3-nitrofenyl 483
5 (11) 4-karboxyfenyl 482
5 (12) fenylmethyl 452
5 (13) 3,5-difluorfenyl 474
5 (14) 2-pyridyl 439
5 (15) 4-pyridyl 439
5 (16) 3-pyridyl 439
5 (17) 2-chinolinoyl 489
5 (18) 6-(4-methoxy-2- trifluormethyl)chinolinoyl 587
5 (19) 3-(5-chlor)benzo[b]thienyl 529
• · · · · ·
9 9
9 9 • · « e β
Kt Ζ> Ο
5 (20) 4-terc.-butylfenyl 494
5 (21) α-methylbenzyl 452
5 (22) 3,5-dimethylfenyl 4 66
5 (23) 2,6-dichlorfenyl 507
5 (24) 3-kyanofenyl 463
5 (25) 5-(6-chlor)piperonyl 517
5 (26) 4-kyanofenyl 463
5 (27) 5-piperonyl 482
5 (28) 3-trifluormethoxyfenyl 522
5 (29) Bis-2,4-trifluormethylfenyl 574
5 (30) Cyklohexyl 444
5 (31) 4-ethylfenyl 466
5 (32) 3,4-dimethylfenyl 466
5 (33) 4-trifluormethylthiofenyl 538
5 (34) 4-isopropylfenyl 480
5 (35) 4-methoxyfeny1 468
5 (36) 4-trifluormethoxyfenyl 522
5 (37) 3,4-dichlorfenyl 507
5 (38) 4-chlorfenyl 472
5 (39) 3,4-difluorfenyl 474
5 (40) 4-methylsulfonylfenyl 516
5 (41) 2-methoxyfenyl 468
5 (42) 3,5-dimethoxyfenyl 498
5 (43) 3,4,5-trimethoxyfenyl 528
5 (44) 4-terc.-pentylfenyl 508
5 (45) 2-(6-methyl)naftyl 502
5 (46) 2-naftoyl 516
5 (47) 5-(terč.-butyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl 486
·· · ·· · • · e · · eee e «eee
Příklad 6 Sloučenina 6 (1)
Krok A: Příprava sloučeniny
Do roztoku 4-butyltriazolinonového derivátu, Sloučeniny 2 (4) (188 mg, 0,4 mmolů) v bezvodém DMF (3 ml) byl přidán 2bromethylnaftalen (265 mg, 1,2 mmolů), následovaný bezvodým K2CO3 (500 mg, prášek). Reakční směs byla míchána za teploty 40 až 45 °C po dobu 18 hodin. Reakční směs byla zředěna vodou (20 ml) a extrahována ethylacetátem (3 x 20 ml) . Zkombinované organické vrstvy byly koncentrovány pro získání olej ovitého residua. Surová látka byla čištěna na
99 9 9 9· 9
předem naplněné koloně oxidu křemičitého (Biotag, Quad 3) vymývajíce směsí ethylacetát-hexan pro získání produktu.
MS: m/z (M+ + 1) = 516.
Následující sloučeniny byly také připraveny alkylací 4butyltriazolinonového derivátu použitím vhodného alkylhalogenidu namísto 2-bromethylnaftalenu.
R MS: m/z (M+ + 1)
3-Trifluormethylfenyl 534
3-Kyanofenyl 491
3,5-Bistrifluormethylfenyl 502
Fenyl 466
4-Kyanofenyl 491
3,5-Dimethylfenyl 494
4-terc.-Butylfenyl 522
4-methylfenyl 480
2-Bifenyl 542
3,5-Difluorfenyl 502
Piperonyl 510
Fenylmethyl 480
.444 4
4444
4 © β · · · · · ···· ····· · · ·
4 4444 «4 44 444 4 4 • 4 · 44«· 4 4 4 ·
4 44 44 44 44
- - ..
Krok B: Příprava sloučeniny
Do roztoku esteru z Kroku A (150 mg) v 2 ml methanolu byl přidán 2N vodný roztok NaOH (2 ml) . Reakční směs byla míchána za teploty okolí po dobu 2 hodin. Methanol byl odstraněn v rotační odparce. Reakční směs byla okyselena 5N vodným HC1 (pH 3) a extrahována dichlormethanem (2 x 25 ml) . Organická vrstva byla sušena nad Na2SO4 a koncentrována do sucha pro získání produktu ve formě olej ovitého residua.
MS: m/z (M+ + 1) = 502.
Následující sloučeniny byly také připraven hydrolýzou vhodného methylesteru.
4 ·* 44
4 · · 4 '· * · « • 4 4 4 4 4 444 4 4 ·
4 4449 4· ·4 9 · 4 9 β *4 « · 4 · 4 444«
9 · 44 44 44 ·4 ιηη *4 444·
Příklad R MS: m/z (M+ + 1)
6 (2) 3-Trifluormethylfenyl 520
6 (3) 3-Kyanofenyl 477
6 (4) 3,5- Bistřifluormethylfenyl 588
6 (5) Fenyl 452
6 (6) 4-Kyanofenyl 477
6 (7) 3,5-Dimethylfenyl 480
6 (8) 4-terc.-Butylfenyl 508
6 (9) 4-methylfenyl 466
6 (10) 2-Bifenyl 528
6 (11) 3,5-Difluorfenyl 488
6 (12) Piperonyl 496
6 (13) Fenylmethyl 466
Příklad 7 Sloučenina 7 (1)
Krok A:. Příprava sloučeniny ·♦♦< ·· &
• · * * ·' · Λ • ♦ · ·.
·· ·· «· (9 9;
9 9
9·9 9 e ♦'· · ·
9 ·
9. 9 9
9>, 9 9.
β, «·· « ·,©
9-9 9-9 9.
9' 9 · · 9.
···♦ 99 99 99 β £ Φ .9 • 9 9 '»9 9;Í9
9 · 9 9 «η# · · · «ι · «' ·
9 ·· 9 9 9 9 '·' 9 9
9 9.
949 9 ·9··ί· ·
9 9,
9· ·♦..
99 9 9 9
9. 9. β
9 β.
· 9 9. ♦ 9'9 · ·Ι 9 99 9 · * 9 9· 9J 9 9 9 9 9 ' ' 9
9'·. 9 9 9 9 9 9 «'
9· 9 9 9.
? * '· 9 ·'· ® β 9
• · ·· ·'·
'··'·· '· · • · ·'·
• ·· · 9 β β β e β β * « * · ··· · · * · ·« • · ·· ·· ·· • · · · • · • · • · ·“· · · β · · 1
L ···· 4« * li • · I β β ·· ·· • «' · ··· r · β e • ·· • · · • · eee© © ·· ··
•9«· • · · • · · $ β C fe
Λ · · · '· · · · »· ·· • e e • · · · · e e 6 9 • · · · • · ·· • »* • » · * · · · βίββ ® 9 • · · ř ··
999 > e h
I
f.
9-9 9 9 99 ,·'·
9' β * e e • · · ·'· 9 9
9/ e eee e β • · · · · · · • »· ·9 ··
9, 9 9 ·Ι » 9
9 '9 9, 9
9, β, «ν>9 9 9 Oji · 9 9
9> · ♦
»0 * ·
9 9· • * • 9 β
·«
9 * ·* β
999 9 9 9 9* 9
Ο. 9 9 9 9 9 9<9 9 9 *jl •9 '·· e
Μ· • ·· ββ 9 • 9 · ββββ β β ·, · · ·'··· ·· *· »* 9' 99'·
9' 9£ 9 9 9j*9' 9.
9·· 9 99 9 ·=· 9 · ». * <
9ι β''. β. 9' 9. 9 9 9· 9, ·««· «· • 9 · ·;· ·. ·-· . 9, 9- 9 9 (»« ·α 99. *·!< ··
·*»'· ·· «·' · 4'·’ *·. 9' $ ® « $. ??«< 4;
* 9 · 99 9 · 9. 9, 9 9 *»+
4· ·' · ·’ · 9 9 9 9, 9999- 9 ·,
9 9 ·' · · '· · 4. « «.
99 99 99: 4: 4· • · · *·* ·
β. 9. * β.
«···<· ».
·' · ·
Ιί • ·· · * ·'' > O 4 • 4 ©
9> 9 9
9 »99 9.- 9
99 «' • ·<
9. 9'1» 9>·
9·9'9· 9 9·
9. 9 ·
4: · ·
··©· ©© « e £ © · «.
©' · © © © · ·.
·· ·© *'· ©·' · ©♦
©. © ©, 9i <' © » ©' 9 9 «9, 9 » »,
9' 9 · ©,·, « ·©.©' © © ···.' · 9 9· ·'· ©© © ·©
···· «·
»··· ·· '· · · ·· · · * · · · · · ee· e s e « e « • · · · ·· ····, · ·
·· '· ·· ** 9 9· ·9 ere * 9 « • · · ♦ 9 />♦·· « « * © ·ββββ « β 90 ♦ « e ο « ·· · · · · · · » · · · > 9 · 9 · ' »<- 9 9
- 101 - -- —
Do roztoku 4-n-pentyltriazolinonového derivátu, Sloučeniny 2 (5) (150 mg, 0,39 mmolů) v bezvodém DMF (3 ml), byl přidán 3-trifluormethylbenzylbromid (286 mg, 1,2 mmolů), následovaný bezvodým K2CO3 (500 mg, prášek). Reakční směs byla míchána za teploty 40 až 45 °C po dobu 18 hodin. Reakční směs byla zředěna vodou (20 ml) a extrahována ethylacetátem (3 x 20 ml) . Zkombinované organické vrstvy byly koncentrovány pro získání olejovitého residua. Surová látka byla čištěna na předem naplněné koloně oxidu křemičitého (Biotage, Quad 3) vymývajíce směsí ethylacetáthexan pro získání produktu.
MS: m/z (M+ + 1) = 548.
Následující sloučeniny byly také připraven stejným způsobem alkylací 4-n-pentyltriazolinonového derivátu použitím vhodného alkylhalogenidu namísto 3trifluormethylbenzylbromidu.
• ·
R MS: m/z (M+ + 1)
3,5-bis-trifluormethylfenyl 616
fenyl 480
4-kyanofenyl 505
3,5-dimethylfenyl ; 508
4-terc.-butylfenyl 536
4-methylfenyl 494
2-bifenyl 556
3,5-difluorfenyl 516
piperanyl 524
3-heptyl 502
2-naftyl
3-kyanofenyl
Krok B: Příprava sloučeniny ee e • · ·
9 9 9
Do roztoku esteru z Kroku A (170 mg) v 2 ml methanolu byl přidán 2N vodný roztok NaOH (2,5 ml). Reakční směs byla míchána za teploty okolí po dobu 2 hodin. Methanol byl odstraněn v rotační odparce. Reakční směs byla okyselen 5N vodným HC1 (pH 3) a extrahována dichlormethanem (2 x 25 ml) . Organická vrstva byla sušena nad Na2SO4 a koncentrována do sucha pro získání produktu ve formě olejovitého residua.
MS: m/z (M+ +1) = 534.
Následující sloučeniny byly také připraven hydrolýzou vhodného methylesteru.
Příklad
MS: m/z (M+ + 1) • · © β © e • · • ·
-i n /1*· il/4!
7 (2) 3,5-bis- trifluormethylfenyl 602
7 (3) fenyl 466
7 (4) 4-kyanofenyl 491
7 (5) 3,5-dimethylfenyl 494 .
7 (6) 4-terc.-butylfenyl 522
7 (7) 4-methylfenyl 480
7 (8) 2-bifenyl 542
7 (9) 3,5-difluorfenyl 502
7 (10) piperanyl 510
7 (11) 3-heptyl 488
7 (12) 2-naftyl 516
7 (13) 3-kyanofenyl 491
·.· · ·
- 132
Příklad R MS: m/z (M+l)
14 (2) H
14 (3) Benzyl
14 (4) , * , 4-terc.- , « butylbenzyl
Příklad 15 Sloučenina 15 (1)
Do roztoku sloučeniny popsané v Příkladu 4, Sloučenina 4 (19) (120 mg, 0,25 mmolů), trifluormethansulfonamidu (37 mg, 0,25 mmolů) a 4-dimethylaminopyridinu (31 mg, 0,25 mmolů) v methylenchloridu (2 ml) byl za teploty okolí přidán N,N-diisopropylethylamin (65 mg, 0,50 mmolů) a hydrochlorid 1-[3-(dimethylamino)propyl]-3ethylkarbodiimidu (77 mg, 0,40 mmolů). Po míchání po dobu 24 hodin byla reakční směs koncentrována ve vakuu pro získání residua, které bylo rozděleno mezi ethylacetát a 1N kyselinu chlorovodíkovou. Organická vrstva byla promývána vodou, solným roztokem, sušena (Na2SO4) a koncentrována na olej, který byl čištěn mžikovou chromatografií (gradientově i· · • · · ·· ··»·
133 vymývání, 1: 4 ethylacetát: hexan až 100% ethylacetát) pro získání požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky. C29H37N4O5SF3 (MW = 610,70); hmotová spektroskopie (MH+) =
611.
Následující sloučeniny byly také připraven použitím
vhodného sulfonamidu (uvedený v Sloučeniny 15 (1). tabulce) způsobem přípravy
Příklad RSO2NH2 R (MH) +
15 (2) benzensulfonamid fenyl 619
15 (3) a-toluensulfonamid benzyl 633
15 (4) 4- methoxybenzensulfonamid 4-methoxyfenyl 649
15 (5) naftalen-2- sulfonamid β-naftyl 669
15 (6) Methansulfonamid Methyl 557
15 (7) 5-bromthiofen-2- sulfonamid 5-brom-2- thienyl .704
15 (8) 3-chlorbenzensulfonamid 3-chlorfenyl 654
15 (9) 6-ethoxy-2- benzothiazolsulfonamid 6-ethoxy-2- benzothiazolyl 720
• ·» · ···· · β
- 134
•V*
135
9« *9 • · * « e ·· · · • 9 9 9 9
9 9
Příklad 16 Sloučenina 16
Krok A: Příprava methyl-4-(4-methoxyfenyl)-butyrátu
.s·
Do roztoku kyseliny 4-(4-methoxyfenyl)-máselné (25,1 g, 0,129 molů) v methanolu (130 ml) byla po kapkách přidána kyselina sírová (koncentrovaná, 1,0 ml) a směs byla míchána za teploty okolí přes noc pod dusíkovou atmosférou. Reakční směs byla koncentrována v rotační odparce, residuum bylo potom rozděleno mezi ethylacetát (200 ml) a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (200 ml). Organická fáze byla separována, promývána solným roztokem (3 x 200 ml), potom sušena nad Na2SO4 a filtrována. Odpaření rozpouštědla dalo sloučeninu z názvu ve formě oleje (26,8 g, 99%). Hmotnost (MH+) = 209.
136 «0 « » » β β « © « · · * * · >
Krok Β: Příprava sloučeniny
N
Ή'
Směs methyl 4-(4-methoxyfenyl)-butyrátu (10,4 g, 0,0500 molů) z Kroku A a hydrazinhydrátu (25,0 g, 0,500 molů) v methanolu (250 ml) byla zahřívána na teplotu zpětného toku po jednu hodinu. Potom byla ochlazena na teplotu okolí a míchána přes noc. Rozpouštědlo bylo odpařeno a residuum bylo rozděleno mezi ethylacetát (200 ml) a vodu (200 ml) . Organická vrstva byla promývána solným roztokem (3 x 200 ml), sušena nad Na2SO4, filtrována a koncentrována do sucha pro získání sloučeniny z názvu ve formě bílých krystalů (8,79 g, 85%).
Hmotnost (MH+) = 209.
Krok C: Příprava sloučeniny .O.
1Ó z ·· · β « e * • · · · · • * »·«· * · • · · · * * · • · ··« • · · • · · ·· ·· »
Do roztoku produktu z Kroku B (8,76 g, 0,0421 molů) v THF (200 ml) byl po kapkách přidán n-propyl-isokyanát (Aldrich, 4,34 ml, 0,0463 molů) a směs byla míchána za teploty okolí po jednu hodinu. Odpaření rozpouštědla dalo sloučeninu z názvu ve formě-bělavého prášku- (12,4-g, 100%) .
Hmotnost (MH+) = 294.
Krok D: Příprava sloučeniny
Do roztoku produktu z Kroku C (12,4 g, 0,0421 molů) v methanolu (200 ml) byl v jedné dávce přidán hydroxid draselný (35,4 g, 0,632 molů). Reakční směs byla zahřívána na teplotu 70 °C po dobu 36 hodin. Směs byla potom koncentrována v rotační odparce, residuum bylo potom rozděleno mezi methylenchlorid (150 ml) a vodu (150 ml) , pH bylo upraveno na hodnotu 7 koncentrovaným HC1 předtím, než dvě vrstvy byly separovány. Vodná vrstva byla extrahována dalším methylenchloridem (150 ml) . Zkombinované organické vrstvy byly sušeny nad Na2SO4 a filtrovány. Odpaření rozpouštědla dalo sloučeninu z názvu ve formě bělavé pevné látky (11,2 g, 97%).
Hmotnost (MH+) = 276.
• ·
138
-9 9 9 9
Krok E: Příprava sloučeniny
Do roztoku produktu z Kroku D (5,51 g, 0,0200 molů) v DMF (100 ml) byl přidán a-brom-p-xylene (8,30 g, 0,0440) následovaný práškovým uhličitanem draselným (13,8 g, 0,100 molů) . Směs byla zahřívána na teplotu 70 °C pod dusíkovou atmosférou přes noc. Reakční směs byla rozdělena mezi ethylacetát (200 ml) a vodu (200 ml) , vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (200 ml) ještě jednou. Organická fáze byla zkombinována, promývána solným roztokem (4 x 200 ml' potom sušena nad Na2SO4 a filtrována. Odpaření rozpouštědla dalo surový produkt, který byl čištěn na silikagelové koloně vymývajíce směsí 20-60% ethylacetátu v hexanu pro získání sloučeniny z názvu ve formě bezbarvého oleje (6,59 g, 87%).
Hmotnost (MH+) = 380.
Krok F: Příprava sloučeniny • · * · · · · · · · · · · · • ······· ·· ··· · · • · · ···· ···· ββ β βΦ -*“·©©“ ' - *“ β © ΦΦ
- 139 -
Do roztoku produktu z Kroku E (6,55 g, 0,0173 molů) v DCM (100 ml) za teploty 0 °C byl přidán po kapkách roztok BBr3 (4,91 ml, 0,0519 ml) v methylenchloridu (25 ml). Reakční směs byla udržována za teploty 0 °C a míchána po jednu hodinu. Reakce byla potom zastavena směsí 1: 1 MeOH/DCM (20 ml) , míchána po další hodinu za teploty 0 °C, potom za teploty okolí přes noc. Reakční směs byla promývána vodou (3 x 100 ml) a organická vrstva byla separována, sušena nad Na2SO4, filtrována a koncentrována na žlutý olej, který byl čištěn chromatografií na silikagelové koloně vymývajíce 2060% ethylacetátem v hexanu pro získání sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky (2,39 g, 39%). Alternativně sloučenina z názvu může také být vyrobena za teploty -78 °C namísto 0 °C ve stejném měřítku, bílá pevná látka (4,89g, 78%) .
Hmotnost (MH+) = 366.
Krok G: Příprava sloučeniny
- 140 ee e ee e
Produkt z Kroku F (0,100 g, 0,000274 molů) byl rozpuštěn v DMF (1,0 ml), pak do něj byl přidán methyl-bromacetát (0,103 g, 0,000548 molů) následovaný uhličitanem draselným (0,189 g, 0,00137 molů). Po zahřívání na teplotu 50 °C přes víkend byla reakční směs zředěna ethylacetátem (2 ml), promývána vodou (2 ml), separovaná organická vrstva byla ponechána přecházet přes trubici chem elut 1005 a trubice byla promývána dalším ethylacetátem (50 ml) . Odpaření rozpouštědla dalo methylester ve formě oleje, který byl čištěn na Biotage Quad3 (silikagel, 20-60% ethylacetát v hexanu).
Hmotnost (MH+) 438.
Krok H: Příprava sloučeniny
HO
rv .0 e e « e e ' · · · ·· · • · · · · · ··· 9 9 9 • ······· · · · · · · · • · · ···· ···· ·· · ·· · · · · ··
- 141 - -—
Methylester získaný z Kroku G byl zpracováván směsí 1: 1 MeOH/5,ON NaOH (6 ml) za teploty okolí přes noc a potom koncentrován. Výsledné residuum bylo zředěno vodou (2 ml), ochlazeno na teplotu 0 °C, okyseleno na pH = 2 přidáním koncentrovaného HCl po kapkách. Vodná suspenze byla vložena do trubice Chem elut 1005, vymývání pomocí DCM (50 ml) . Odpaření methylenchloridu dalo sloučeninu z názvu ve formě oleje (0,103 g, 89%).
Hmotnost (MH+) = 424.
Dále uvedené sloučeniny byly připraveny způsobem popsaným výše použitím vhodného methyl nebo ethyl asubstituovaného-a -bromesteru v Kroku G.
Příklad ΓΊ I M R2 MS (m/z)
16 (2) Methyl H 438
16 (3) Ethyl H 452
16 (4) Isopropyl H 466
16 (5) F F 460
16 (6) -(ch2)3- 464
ί βββ
- 142 -
16 (7) Cyklohexyl H 506
16 (8) Fenyl H 500
16 (9) Hydroxyethyl H 468
16 (10) F H 442
16 (11) n-Butyl H 480
16 (12) n-Pentyl H 494
16 (13) 4-fluorfenyl H 518
Příklad 17 Sloučenina 17
Do roztoku sloučeniny popsané v Příkladu 16, (45 mg, 0,10 mmolů), trifluormethansulfonamidu (15 mg, 0,10 mmolů) a 4dimethylaminopyridinu (12 mg, 0,10 mmolů) v methylenchloridu (1 ml) byl za teploty okolí přidán N,Ndiisopropylethylamin (26 mg, 0,20 mmolů) a hydrochlorid 1[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimidu (31 mg, 0,16 mmolů) . Po míchání po dobu 24 hodin byla reakční směs koncentrována ve vakuu pro získání residua, které bylo rozděleno mezi ethylacetát a 1N kyselinu chlorovodíkovou. Organická vrstva byla promývána vodou, solným roztokem, sušena (Na2SO4) a koncentrována na olej, který byl čištěn • ·
999
- 143 mžikovou chromatografií (gradientově vymývání, 1: 4 ethylacetát: hexan až 100% ethylacetát) pro získání požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky.
C25H29F3N4O5S (MW = 554,59); hmotová spektroskopie (MH+) =
555. - ’ ........~~ ~ ,
Příklad 18
Sloučenina 18
Sloučenina z názvu byla připravena použitím produktu Příkladu 16 a 4-methoxybenzensulfonamidu způsobem popsaným v Příkladu 17.
C3iH36N4O6S (MW = 592,72); hmotová spektroskopie (MH+) = 593.
Příklad 19
Sloučenina 19 « ·· ·
- 14 4 -
Sloučenina z názvu byla připravena použitím sloučeniny popsané v Příkladu 5, Sloučeniny 5 (8) a methansulfonamidu způsobem popsaným v Příkladu 17.
C27H36N4O5S (MW = 528,68); hmotová spektroskopie (MH+) = 529
Příklad 20
Sloučenina 20
Do chlazeného (0 °C) roztoku sloučeniny popsané v Příkladu 4, Sloučenina 4 (19) (164 mg, 0,34 mmolů), v methylenchloridu (3 ml) byl přidán oxalylchlorid (178 μΐ, 2,0 mmolů) následovaný Ν,Ν-dimethylformamidem (1 kapka). Po míchání ve studené lázni po dobu 0,25 hodiny byla reakční směs míchána za teploty okolí po dobu jedné hodiny, potom koncentrována do sucha. Residuum bylo rozpuštěno v tetrahydrofuranu (15 ml) a výsledný roztok přidán po
145
kapkách do silně ochlazeného (0 °C) koncentrovaného hydroxidu amonného (30 ml) s intenzívním mícháním. Směs byla míchána za teploty 0 °C po dobu jedné hodiny, potom míchána za teploty okolí po dobu 20 hodin. Koncentracedala residuum,. které bylo, rozděleno mezi' ethylacetát a -nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Ethylacetátová vrstva byla promývána vodou, solným roztokem, sušena (Na2SO4) a koncentrována pro získání požadovaného produktu ve formě pěny.
C28H38N4O3 (MW = 478,64); hmotová spektroskopie (MH+) = 479.
Příklad 21
Sloučenina 21
Krok A: Příprava sloučeniny ·« ·· ·· ····
9 99 9
146
9 9 9 9 9 9 9
9 !· · 9 9 9 9
Do roztoku kyseliny 4-(4-methoxyfenyl)-máselné (2,13 g, 11 mmolů), cyklopropylaminu (1,14 ml, 16 mmolů), HOAt (1,49 g, 11 mmolů) a. DMAP. (.134 mg, 1 mmolů) -v—7,0—ml--. bezvodého DMF bylo přidán v jedné dávce 3,07 g EDC (16 mmolů). Výsledná směs byla ponechán v klidu pod atmosférou N2 po dobu 8 hodin. Potom směs byla zředěna 50 ml Et2O. Organická vrstva byla promývána 1N HC1 (3 x 20 ml), solným roztokem (3 x 20 ml) a sušena nad Na2SO4, filtrována. Organické rozpouštědlo bylo potom odstraněno za vakua. Residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografií pro získání sloučeniny z názvu.
MS (M+1+) m/z 234.
Krok B: Příprava sloučeniny
Do roztoku produktu z Kroku A (1,72 g, 7,37 mmolů) v 9 ml bezvodého CH2C12, bylo přidáno v jedné dávce 2,18 g trimethyl-oxonium tetrafluorboritanu (14,7 mmolů). Směs byla ponechán v klidu za teploty okolí po dobu 4 hodin. Organické rozpouštědlo bylo potom odstraněno za vakua. Residuum bylo znovu rozpuštěno v 50 ml Et2O a promýváno «β 99 9 9 9 φ 9 9 9 9
/ studeným nasyceným vodným K2CO3 (3 x 10 ml) a solným roztokem (3 x 10 ml). Etherová vrstva byla potom sušena nad Na2SO4, filtrována a koncentrována. Residuum bylo rozpuštěno v 30 ml bezvodého toluenu. Do roztoku bylo přidáno 0,79 -g~—ethylkarbazátu. Směs -byla—-zahr-í-vána na teplotu zpětného toku po dobu 38 hodin. Organické rozpouštědlo bylo potom odstraněno za vakua. Residuum bylo čištěno chromatografii pro získání sloučeniny z názvu.
MS (M+1+) m/z 274.
Krok C: Příprava sloučeniny
Směs produktu z Kroku B (1,53 g, 5,6 mmolů), 4methylbenzylbromidu (2,1 g, 11,2 mmolů) a K2CO3 (7,7 g, 56 mmolů) v 25 ml bezvodého DMF byla zahřívána na teplotu 60 °C po dobu 12 hodin. Směs byla potom zředěna 75 ml Et2O a filtrována. Organická vrstva byla promývána 1N HC1 (3 x 15 ml), solným roztokem (3 x 15 ml), sušena nad MgSO4, filtrována a koncentrována. Residuum bylo čištěno chromatografii pro získání sloučeniny z názvu.
MS (M+1+) m/z 377.
a ·« • · « eee • · « • · a
Krok D: Příprava sloučeniny
Do roztoku produktu z Kroku C (1,01 g, 2,7 mmolů) v 50 ml (bezvodého CH2C12) bylo přidáno po kapkách za teploty -78 °C <0,8 ml BBr3 (8,1 mmolů). Výsledný roztok byl zahřát na 0 °C během 10 minut a udržován na této teplotě po dobu 2 hodin. Směs byla potom zředěna 200 ml Et2O. Organická vrstva byla promývána H2O (3 x 20 ml), solným roztokem (3 x 20 ml) a sušena nad Na2SO4, filtrována. Organické rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua. Residuum bylo rozpuštěno v 25 ml absolutního EtOH. Do roztoku bylo přidáno 3,1 ml 2-bromethylbutyrátu (21,2 mmolů), 1,26 g K2CO3 (9,1 mmolů) a 365 mg MgSO4 (3,03 mmolů). Výsledná směs byla zahřívána na teplotu 70 °C po dobu 12 hodin. Pevná látka byla odfiltrován a organické rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua. Residuum bylo potom rozpuštěno v 75 ml CH2C12. Organická vrstva byla promývána IN HC1 (3 x 10 ml), solným roztokem (3 x 10 ml), sušena nad Na2SO4, filtrována a potom koncentrována. Residuum bylo čištěno chromatografií pro získání sloučeniny z názvu.
MS (M+1+) m/z 478.
*9 ·»·« *9
9« · » 9 9 β ο e β « ♦ » · 9
9 9
9 9
143 Krok Ε: Příprava sloučeniny
Do roztoku produktu z Kroku D (490 mg, 1,03 mmolů) v 20 ml EtOH bylo přidáno 1,0 ml 5N NaOH. Výsledný roztok byl zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 30 minut. Organické rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua. Residuum bylo rozpuštěno v 30 ml CH2CI2 a promýváno 1N HC1 (2 x 10 ml), solným roztokem (2 x 10 ml) . Organická vrstva byla potom sušena nad Na2SO4, filtrována a koncentrována. Residuum bylo čištěno chromatografií pro získání sloučeniny z názvu.
MS (M+1+) m/z 450.
Příklad 22 Sloučenina 22 ·· 0 • · · e © e • ·
150 00 ·· · «
0 000
0 0 0
0 0 0
0 ··
0·ς 0
0 0
0 0
0 ·
0 0 0
0 0 0
Krok A: Příprava sloučeniny
Methanolový roztok (500 ml) kyseliny 3—(4— methoxyfenyl)propionové (Aldrich, 10,15 g, 0,056 molů) byl zpracováván H2SO4 (koncentrovaná, 3 ml) a míchán za teploty okolí přes noc. Rozpouštědlo bylo odpařeno a residuum bylo zředěno CH2C12 (150 ml). Výsledný roztok byl extrahován nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (1 x 150 ml) následovaným solným roztokem (1X150 ml), potom sušen nad Na2SO4. Po odpaření rozpouštědla byl požadovaný methylester získán ve formě bezbarvého oleje.
ChHi4O3 (MW = 194,23); hmotová spektroskopie (MH+) = 195,1
Krok B: Příprava sloučeniny
Methanolový roztok (60 ml) methylesteru z Kroku A (10,6 g, 0,055 molů) byl zpracováván hydrazinhydrátem (30 g, 0,60 molů) a míchán přes noc. Rozpouštědlo bylo odpařeno a residuum bylo rozpuštěno v ethylacetátu (300 ml). Výsledný roztok byl extrahován H2O (300 ml) . Vodný extrakt byl zpětně extrahován ethylacetátem (300 ml) a potom spojené organické extrakty byly sušeny nad , Na2SO4 a koncentrovány pro získání bílé pevné látky. Produkt byl suspendován v hexanu (100 ml) a potom filtrován pro získání požadovaného acylhydrizidu ve formě bílé pevné látky.
Ci0Hi4N2O2 (MW = 194,23); hmotová spektroskopie (MH+) = 195,1
Krok C: Příprava sloučeniny
THF roztok (125 ml) acylhydrizidu z Kroku B (9,2 g, 0,047 molů) byl zpracováván THF roztokem (50 ml) n-propyl-
152 isokyanátů (Aldrich, 5,3 ml, 0,057 molů) přidaného po kapkách během 15 minut. Směs byla míchána přes noc a během této doby se vytvořil hustý precipitát. Výsledná suspenze byla zpracovávána methanolem (100 ml) a míchána přibližně 2 hodiny. Rozpouštědlo bylo potom koncentrováno pro získání požadovaného acylsemikarbazidu ve formě bílé pevné látky, která byla používána bez dalšího čištění.
Krok D: Příprava sloučeniny
Acylsemikarbazid z Kroku C (13,4 g, 0,048 molů) byl rozpuštěn v methanolu (100 ml), zpracováván KOH (27 g, 0,48 molů) , potom zahříván na teplotu 60 °C po dobu 16 hodin a 85 °C po dalších 6 hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí, vlita do H2O, potom extrahována ethylacetátem (3X500 ml) . Spojené organické extrakty byly sušeny nad Na2SO4 a potom koncentrovány pro získání požadovaného N4-propyltriazolinonu ve formě slabě žluté pevné látky.
C14H19N3O2 (MW = 261,33); hmotová spektroskopie (MH+) = 262,1
Krok E: Příprava sloučeniny
N4-propyltriazolinonu z Kroku D (1,05 g, 4,0 mmolů) byl rozpuštěn v DMF (25 ml) a zpracováván with a-brom-pxylenem (1,17 g, 6,3 mmolů) a práškovým K2CO3 (3,17 g, 0,023 molů). Výsledná směs byla přes noc zahřívána na teplotu 50 °C v sušící trubici. Reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí, vlita do vodného HC1 (1N, 75 ml) a extrahována do ethylacetátu (75 ml) . Organický extrakt byl promýván solným roztokem, sušen nad Na2SO4, potom koncentrován pro získání surového produktu. Čištění mžikovou chromatografií (1: 1 hexan: ethylacetát) dalo požadovaný N2-p-methylbenzyl-triazolinon ve formě slabě žlutého oleje.
C22H27N3O2 (MW = 365,48); hmotová spektroskopie (MH+) =
366,1.
Krok F: Příprava sloučeniny
λ.? · • · · ·
- 154 » · · · · · ί 9 9 9 9 9 » · · · 6
9
N2-p-methylbenzyl-triazolinon z Kroku E (0,95 g, 2,6 mmolů) byl rozpuštěn v CH2CI2 a ochlazen na teplotu 0 °C pod atmosférou N2. Do tohoto roztoku byl po kapkách přidán CH2C12 roztok (10 ml) BBr3 (1,0 ml, 10,6 mmolů). Po míchání po dobu 2 hodin za teploty 0 °C, reakce byla zastavena přidáním po kapkách směsí methanol/CH2Cl2. Výsledná směs byla vlit do H2O a extrahován with dodatečný CH2CI2 (50 ml) . Organický extrakt byl promýván solným roztokem, sušen nad Na2SO4, potom koncentrován pro získání požadovaný fenol ve formě slabě žlutého oleje.
C2iH25N3O2 (MW = 351,45); hmotová spektroskopie (MH+)
352,2.
Krok G: Příprava sloučeniny • · • · · · · · ··· · • ·©····· β β e β β • · · ··· · · ·· · ·· ·»
- 155 - » ~
Fenol z Kroku F (0,81 g, 2,3 mmolů) byl rozpuštěn v ethanolu (absolutní, 15 ml) a zpracováván ethyl-2bromisobutyrátem (1,2 ml, 8,2 mmolů), práškovým K2CO3 (1,4 g, 10,1 mmolů) a MgSO4 (1,0 g, 8,3 mmolů). Výsledná směs byla zahřívána na teplotu 60 °C v sušící trubici přes noc. Po ochlazení na teplotu okolí byla reakčni směs filtrována přes vrstvu celitu a filtrát byl koncentrován. Výsledné residuum bylo rozpuštěno v CH2C12 (100 ml) a promýván vodným HC1 (IN, 100 ml) následovaným solným roztokem. Organický extrakt byl sušen nad Na2SO4 a potom koncentrován pro získání surového produktu. Čištění mžikovou chromatografií (1: 1 hexan: ethylacetát) dalo požadovaný ethylester ve formě oleje.
C27H35N3O4 (MW = 465, 60); hmotová spektroskopie (MH+) 466,2.
Krok H: Příprava sloučeniny • · • · · · · · · β ο · β · · · ··· · · · · · · · ······ β β « β β β « • · ···· · ·
Ethylester z Kroku G (277,3 mg, 0,60 mmolů) byl rozpuštěn ve směsi dioxan/H20 (10 ml/3 ml) a zpracováván LiOH (44 mg, 1,8 mmolů). Výsledná směs byla míchána přes noc a potom koncentrována. Výsledné residuum bylo zředěno CH2C12 (25 ml) a extrahováno vodným NaOH (1N, 2 x 25 ml). Zkombinované vodné extrakty byly okyselenopatrným přidáním vodného HC1 (5N) a potom extrahováno CH2C12 (2 x 25 ml) . Spojené organické extrakty byly sušeny nad Na2SO4 a koncentrovány pro získání požadovaného karboxylová kyselina ve formě bezbarvého olej.
C25H3iN3O4 (MW = 437,54);
Hmotová spektroskopie (MH+) = 438,2 (MHU = 436,3
Příklad 23 Sloučenina 23
Krok A: Příprava sloučeniny
N4-propyltriazolinon z Příkladu 22, Krok D (1,13 g, 4,3 mmolů) byl rozpuštěn v DMF (25 ml) a zpracováván fenethylbromidem (710 μΐ, 5,2 mmolů) a práškovým K2CO3 (1,25 g, 9,0 mmolů). Výsledná směs byla zahřívána na teplotu 50-60 °C v sušící trubici přes noc. Reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí, vlita do vodného HCl (1N, ·· 9999
158 • & β β β β β β β β ee« * • · · 9 9 9 9 9 9 9 9
9λ 9 99 99 99 99 ml) a extrahována ethylacetátem (100 ml). Organický extrakt byl promýván solným roztokem, sušen nad Na2SO4, potom koncentrován pro získání surového produktu. Čištění mžikovou chromatografií (gradient 2: 1 až 1; 1 hexan:
ethylacetát) dalo požadovaný N2-fenethyl-triazolinon ve formě oleje.
C22H27N3O2 (MW = 365, 48); hmotová spektroskopie (MH+) =
366,1.
Krok. B: Příprava sloučeniny
N2-fenethyl-triazolinon z Kroku A (0,83 g, 2,3 mmolů) byl rozpuštěn v CH2CI2 a ochlazen na teplotu 0 °C pod atmosférou N2. Do tohoto roztoku byl přidán po kapkách CH2CI2 roztok (10 ml) BBr3 (1,0 ml, 10,6 mmolů). Po míchání po dobu 2 hodin za teploty 0 °C byla reakce zastavena přidáním po kapkách směsi methanol/CH2CI2. Výsledná směs byla vlita do H20 a extrahována dalším CH2CI2 (50 ml) . Organický extrakt byl promýván solným roztokem, sušen nad • · • · · ·
- i;
·· *·
Na2SO4, potom koncentrován pro získání požadovaného fenolu ve formě slabě žlutého oleje.
C21H25N3O2 (MW = 351,45); hmotová spektroskopie (MH+) =
352,2.
Krok C: Příprava sloučeniny
Fenol z Kroku B (0,78 g, 2,2 mmolů) byl rozpuštěn v ethanolu (absolutní, 15 ml) a zpracováván ethyl-2bromisobutyrátem (1,2 ml, 8,2 mmolů), práškovým K2CO3 (1,4 g, 10,1 mmolů) a MgSO4 (1,0 g, 8,3 mmolů). Výsledná směs byla zahřívána na teplotu 60 °C v sušící trubici přes noc. Po ochlazení na teplotu okolí byla reakční směs filtrována přes vrstvu celitu a filtrát byl koncentrován. Výsledné residuum bylo rozpuštěno v CH2C12 (100 ml) a promýváno vodným HC1 (1N, 100 ml) následovaným solným roztokem.
Organický extrakt byl sušen nad Na2SO4 a potom koncentrován pro získání surového produktu. Čištění mžikovou
160 chromatografií (1: 1 hexan: ethylacetát) dalo požadovaný ethylester ve formě oleje.
C27H35N3O4 (MW = 465,60); hmotová spektroskopie (MH+) =
466,3.
Krok D: Příprava sloučeniny
Ethylester z Kroku C (0,78 g, 1,7 mmolů) byl rozpuštěn ve směsi dioxan/H20 (20 ml, 3/1) a zpracováván LiOH (122 mg, 5,1 mmolů). Výsledná směs byla míchána přes noc a potom koncentrována. Výsledné residuum bylo zředěno ethylacetátem (50 ml) a extrahováno vodným HC1 (1N, 50 ml) . Organický extrakt byl znovu extrahován vodným NaOH (1N, 1 X 50 ml) . Výsledné vodné promytiny byly okyseleny přidáním vodného HC1 (5N) a potom extrahovány ethylacetátem (2X50 ml). Organické extrakty byly promývány solným roztokem, sušeny nad Na2SO4 a koncentrovány pro získání požadované karboxylové kyseliny ve formě bezbarvého oleje.
C25H3iN3O4 (MW = 437,54);
· ·
- 161 ť* » ?9 e ?· .,· • · · · · · • ’· .· • 9 · ·'*, · č e ' « '6 : φ \9 ř<v· 9 • ;· 4 «
9 (9 '« ·· ‘A· hmotová spektroskopie (MH+) - 438,2; (MH ) = 436,3
Příklad 24 Sloučenina 24
Krok A: Příprava sloučeniny
- 162
N4-propyl-triazolinon z Příkladu 22, Krok D (1,07 g, 4,1 mmolů) byl rozpuštěn v DMF (25 ml) a zpracováván 3fenylpropylbromidem (750 1, 4,9 mmolů) a práškovým K2CO3 (1,2 g, 8,7 mmolů). Výsledná směs byla zahřívána na teplotu 50-60 °C v sušící trubici přes noc. Reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí, vlita do vodného HC1 (1N, 75 ml) a extrahována do ethylacetátu (100 ml). Organický extrakt byl promýván solným roztokem, sušen nad Na2SO4, potom koncentrován pro získání surového produktu. Čištění mžikovou chromatografií, (1: 1 hexan: ethylacetát) dalo požadovaný N2-(3-fenylpropyl)triazolinon ve formě slabě žlutého oleje.
C23H29N3O2 (MW = 379,51); hmotová spektroskopie (MH+) = 380,1
Krok B: Příprava sloučeniny
N2-(3-fenylpropyl)triazolinon z Kroku A (0,92 g,2,4 mmolů) byl rozpuštěn v CH2C12 a ochlazen na teplotu 0 °C pod
163
atmosférou N2. Do tohoto roztoku byl přidán po kapkách CH2C12 roztok (10 ml) BBr3 (0,60 ml, 5,6 mmolů). Po míchání po dobu přibližně 1,5 hodiny za teploty 0 °C byla reakce zastavena přidáním, po kapkách směsi methanol/CH2Cl2. Výsledná směs byla vlita do H2O a extrahována dalším CH2C12 (2 x 50 ml). Spojené organické extrakty byly promývány solným roztokem, sušeny nad Na2SO4, potom koncentrovány pro získání surového fenolu ve formě bezbarvého oleje (používán bez dalšího čištění).
C22H27N3O2 (MW = 365,48); hmotová spektroskopie (MH+) =
366,2.
Krok C: Příprava sloučeniny
Fenol z Kroku B (0,91 g, 2,5 mmolů) byl rozpuštěn v ethanolu (absolutní, 15 ml) a zpracováván ethyl-2bromisobutyrátem (1,2 ml, 8,2 mmolů), práškovým K2CO3 (1,4 g, 10,1 mmolů) a MgSO4 (0,62 g, 5,2 mmolů). Výsledná směs
byla zahřívána na teplotu 60 °C v sušící trubici přes noc. Po ochlazení na teplotu okolí byla reakční směs filtrována přes vrstvu celitu a filtrát byl koncentrován. Výsledné residuum bylo zředěno vodným HC1 (0,5N, 75 ml) a extrahováno CH2CI2 (2 x 75 ml). Spojené,organické extrakty byly promývány solným roztokem, sušen nad Na2SO4 potom koncentrován pro získání surového produktu. Čištění mžikovou chromatografií (gradient 5: 1 to 1: 1 hexan:
ethylacetát) dalo požadovaný ethylester ve formě bezbarvého oleje.
C28H37N3O4 (MW = 479,62); hmotová spektroskopie (MH+) 480,2.
Krok D: Příprava sloučeniny
,0
OH
Ethylester z Kroku C (0,82 g, 1,7 mmolů) byl rozpuštěn v dioxanu/H20 (16 ml, 3/1) a zpracováván with LiOH (140 mg, 5,8 mmolů). Výsledná směs byla míchána za teploty okolí po ’íf £L v
165
dobu 2 ’ hodin potom 4 5 °C po dalších 2 hodin. Směs byla koncentrována a výsledné residuum bylo zředěno ethylacetátem (50 ml) a extrahováno vodným HCl. Organický extrakt byl znovu extrahován vodným NaOH (1N, 1 x 50 ml) . Výsledné vodné látky byly okyseleny přidáním vodnýého HCl (5N) a potom extrahovány ethylacetátem (1 X 50 ml) . Organický extrakt byl sušen nad Na2SO4 a koncentrován pro získání požadované karboxylové kyseliny ve formě bezbarvého oleje.
C26H33N3O4 (MW =451,25);
hmotová spektroskopie (MH+) = 452,3; (MH”) = 450, 3.
Příklad 25
Sloučenina 25
Krok A: Příprava sloučeniny
166
Methylenchloridový roztok (300 ml) 3-(4- methoxyfenyl)-1propanolu (Aldrich, 15,0 g, 0,090 molů) byl ochlazen na teplotu 0 °C a míchán. Do roztoku byl pomalu přidán pyridinium chlorchromát (Aldrich, 23,4 g, 0,108 molů), který byl potom zahřát na teplotu okolí, umístěn v sušící trubici a míchán přes víkend (přibližně 72 hodin.). Reakční směs byla filtrována přes vrstvu Florisilu (Aldrich) a filtrát byl koncentrován pro získání surového produktu ve formě tmavého oleje. Čištění mžikovou chromatografií (6: 1 hexan: ethylacetát) dalo požadovaný 3-(4methoxyfenyl)propionaldehyd ve formě bledě žlutého oleje.
Krok B: Příprava sloučeniny o,
Vodný (18 ml) roztok aldehydu z Kroku A (8,5 g, 0,052 molů) byl zpracováván triethylfosfonoacetátem (Aldrich, 14,0 g, 0,062 molů) a uhličitanem draselným (14,4 g, 0,104 molů). Dvoufázový roztok byl míchán za teploty okolí přes noc. Další voda (60 ml) byla přidána do směsi, která byla extrahována hexanem (3 X). Zkombinované organické vrstvy
167
byly promývány solným roztokem a potom sušeny nad síranem sodným. Odpaření rozpouštědla dalo surový produkt ve formě oleje. Čištění mžikovou chromatografií (10: 1 hexan: ethylacetát) dalo požadovaný nenasycený ethylester.
Krok C: Příprava sloučeniny
Ethylacetátový roztok (100 ml) nenasycenéhoý ethylesteru z Kroku B (6,2 g, 0, 026 molů) byl míchán v 3-hrdlé baňce. Atmosféra v baňce byl nahrazena dusíkem alternací vakua a dusíku v baňce. Paládium na uhlí (5%) bylo přidáno, atmosféra byla znovu vyměněna a potom byla baňka napojena na vodíkový balon za míchání přes noc. Vodíková atmosféra byl nahrazena dusíkem jak je uvedeno výše, výsledná směs byla filtrována přes vrstvu celitu a filtrační koláč byl promýván ethylacetátem. Filtrát byl koncentrován pro získání požadovaného nasyceného produktu ve formě čirého oleje
Krok D: Příprava sloučeniny
168
Ethanolový roztok esteru z Kroku C (6,0 g, 0,025 molů) a hydrazinhydrát (EM Sciences, 12,7 g, 0,254 molů) byly míchány a zahřívány na teplotu 60 °C po dobu 4 hodin a potom ochlazeny na teplotu okolí a míchány přes víkend (přibližně 72 hodin.). Výsledný roztok byl koncentrován, přidán do vody a extrahován ethylacetátem (2 x) . Organické vrstvy byly zkombinovány a promývány solným roztokem a potom sušeny nad síranem sodným. Odpaření rozpouštědla dalo pevný produkt, který byl promýván hexanem a filtrován pro získání požadovaného acylhydrazidu ve formě bílé pevné látky. C12H18O2N2 (MW = 222,29); hmotová spektroskopie (MH+) = 223,2.
Krok E: Příprava sloučeniny
169 ·'· '· · * · • ·:' · . © € ete /·’'··· »·*··<·« · · · ι· © · .· '· ’· .» · · · ·
• · ·· .©
Tetrahydrofuranový roztok (25 ml) acylhydrazidu z Kroku D (2,6 g, 0,012 molů) byl zpracováván propylisokyanátem (Aldrich, 1,2 g, 0,014 molů) a míchán za teploty okolí přes noc, během této doby se vytvořil precipitát. Výsledná suspenze byla zpracovávána methanolem a míchána po dalších 30 minut. Rozpouštědlo bylo potom odpařeno pro získání požadovaného acylsemikarbazidu ve formě bílé pevné látky, který byl používán bez dalšího čištění.
Krok F: Příprava sloučeniny
Methanolový roztok (50 ml) acylsemikarbazidu z Kroku E (3,4 g, 0,011 molů) byl míchán a zpracováván pevným hydroxidem draselným (6,2 g, 0,110 molů). Směs byla zahřívána na teplotu 60 °C po dobu 48 hodin. Výsledná směs byla ochlazena, přidána do vody (150 ml) a extrahována ethylacetátem (3X). Organické vrstvy byly zkombinovány, promývány solným roztokem a sušeny nad síranem sodným. Odpaření rozpouštědla dalo pevnou látku, která byla promývána hexanem pro získání požadovaného N4-propyltriazolinonu ve formě bílé pevné látky.
170 ···« '· β e (e «
C16H23N3O2 (MW = 289); hmotová spektroskopie (MH+) = 290,2.
Krok G: Příprava sloučeniny
N4-propyl-triazolinon z Kroku F (1,2 g, 0,0042 molů) byl rozpuštěn v DMF (25 ml) a zpracováván a-brom-p-xylenem (Aldrich, 1,2 g, 0,0063 molů) a práškovým uhličitanem draselným (Aldrich, 2,3 g, 0,0168 molů). Výsledná směs byla zahřívána na teplotu 45 °C po dobu 2 hodin a potom ponechána ochladit se na teplotu okolí a míchán přes noc. Reakčni směs byla přidán do vodného HC1 (IN, 75 ml) a extrahována ethylacetátem (3X). Zkombinované organické vrstvy byly promývány solným roztokem, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány pro získání surového produktu ve formě oleje. Čištění mžikovou chromatografií (gradient: hexan až 1: 1 hexan: ethylacetát) dalo požadovaný N2-pmethylbenzyltriazolinon.
Krok H: Příprava sloučeniny
171
•O
N2-p-methylbenzyltriazolinon z Kroku G (1,2 g, 0,0031 molů) byl rozpuštěn v methylenchloridu (25 ml) a ochlazen na teplotu 0 °C v sušící trubici. Roztok bromidu boritého (0,6 ml, 0,006 molů) v methylenchloridu (5 ml) byl přidán po kapkách. Reakční směs byla míchána za teploty 0 °C po dobu 1 hodiny. Další dva ekvivalenty bromidu boritého (0,6 ml, 0,006 molů) byly přidány a míchání pokračovalo po dalších 0,5 hodin. Reakce byla zastavena přidáním po kapkách methanolu (4 ml) v methylenchloridu (4 ml) . Reakční směs byla přidána do dalších 60 ml methylenchloridu a promývána vodou. Organická vrstva byla potom sušena nad síranem sodným a koncentrována pro získání požadovaného fenolu ve formě žluté pevné látky.
C23H29N3O2 (MW = 379,5); hmotová spektroskopie (MH+) = 380,3.
Krok I: Příprava sloučeniny
- 172 9« 9
P 9 9 » e e « t · ··♦· » · · ,* <3 Λ' *· »9 «9 • 9,919 ·-« 1 • .· .· <
,99 9 9 ···«
4» • 9
Fenol z Kroku H (1,0 g, 0, 0026 molů) byl rozpuštěn v ethanolu (absolutní, 25 ml) a zpracováván ethyl-2bromisobutyrátem (Aldrich, 1,5 g, 1,1 ml, 0,0078 molů), práškovým uhličitanem draselným (Aldrich, 1,4 g, 0,010 molů) a síranem horečnatým (0,3 g, 0,0026 molů). Výsledná směs byla míchána a zahřívána na teplotu 60 °C v sušící trubici po dobu 16 hodin. Reakční směs byla filtrována přes vrstvu celitu a filtrát byl koncentrován. Výsledné residuum bylo rozpuštěno v ethylacetátu a promýváno HC1 (1N) a Organická vrstva byla potom sušena nad a koncentrována pro získání produktu. Čištění mžikovou chromatografií (1: 1 ethylacetát) dalo požadovaný ethylester.
C29H39N3O4 (MW = 493, 6); hmotová spektroskopie (MH+) = 494,3 solným roztokem, síranem sodným surového hexan:
Krok J: Příprava sloučeniny
Ethylester z Kroku I (0,6 g, 0,0012 molů) byl rozpuštěn v methanolu (6 ml) a byl přidán vodný roztok hydroxidu lithného (0,06 g, 0,0024 molů) ve vodě (6 ml). Výsledná
173
• « e d e .· · · · · ··*· e β e » · · ·· ·· směs byla zahřívána na teplotu 60 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí byla reakční směs přidán do ethylacetátu (70 ml) a promývána vodou, což vedlo k vytvoření emulze, která byla rozpuštěna přidáním HC1 (1N) . Tato látka byla extrahována ethylacetátem (2 x) . Tyto dvě vrstvy byly zkombinovány a extrahovány NaOH (1N), vodná vrstva byla okyselena HC1 (5N) a extrahována ethylacetátem (2 x) . Tyto dvě organické vrstvy byly zkombinovány, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány pro získání požadované karboxylové kyseliny ve formě oleje.
C27H35N3O4 (MW = 465,6);
hmotová spektroskopie (MH+) = 466,3; (MH~) = 464,3.
Příklad 26
Sloučenina 26
Krok A: Příprava sloučeniny
174 ·· · ·· 99 ·· ···· e 9 9 β β β 9 9 9 e c ee e e eee e e e
9 9999 99 99 909 9 9
9 9 9 99 9 9 99 9
9 99 99 99 99
Acylhydrazid z Příkladu 25, Krok D (2,6 g, 0,012 molů) byl rozpuštěn v tetrahýdrofuranu (25 ml) a zpracováván ethylisokyanátem (Aldrich, 1,2 g, 0,014 molů). Výsledná směs byla míchána , za teploty okolí přes noc. Výsledná suspenze byla zpracovávána methanolem a míchána po dalších 30 minut. Rozpouštědlo bylo potom odpařeno pro získání ,-požadovaného acylsemikarbazidu ve formě bílé pevné látky, která byla používána bez dalšího čištění.
Krok B: Příprava sloučeniny
Methanolový roztok (50 ml) acylsemikarbazidu z Kroku A (3,3 g, 0,011 molů) byl míchán a zpracováván pevným hydroxidem draselným (6,2 g, 0,11 molů). Směs byla zahřívána na teplotu 600 °C přes noc. Výsledná směs byla ochlazena, přidán do vody (125 ml) a extrahována ethylacetátem (3X) .
···· ·· ’- · · ··· · · · Λ · · · ’ ··· ., · * ®β® . · · • , »ββ β · J , , β · β® . · · .. ·· • · *
- 175 Organické vrstvy byly zkombinovány, promývány solným roztokem a sušeny nad síranem sodným. Odpaření rozpouštědla dalo požadovaný N4-ethyl-triazolinon ve formě bílé pevné látky.
C15H21N3O2 (MW = 275,35); hmotová spektroskopie (MH+) =
276,1.
Krok C: Příprava sloučeniny
>N4-ethyl-triazolinon z Kroku B (1,2 g, 0,0044 molů) byl pomalu přidán do kašovité suspenze hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji, 0,3 g, 0,009 molů), pod proudem dusíku. Výsledná kašovitá suspenze byla míchána po dobu 45 minut a potom zpracovávána a-brom-p-xylenem (Aldrich, 1,2 g, 0,006 molů). Výsledná směs byla míchána za teploty okolí přes noc. Reakční směs byla přidán pomalu do vodného HC1 (1N, 100 ml) a extrahovaná ethylacetátem (3X) . Zkombinované organické vrstvy byly promývány solným roztokem, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány pro získání surového produktu ve formě oleje. Čištění mžikovou chromatografií (gradient: 1: 1 hexan: ethylacetát až 4: 1 i · · »· ·
- 176 -
ethylacetát: hexan) dalo požadovaný N2-p-methylbenzyltriazolinon.
Krok D: Příprava sloučeniny
N2-p-methylbenzyl-triazolinon z Kroku C (1,1 g, 0,0029 molů) byl rozpuštěn v methylenchloridu (25 ml) a ochlazen na teplotu 0 °C v sušící trubici. Roztok bromidu boritého ,(0,4 ml, 0,004 molů) v methylenchloridu byl přidán po kapkách v průběhu 5 minut. Reakční směs byla míchána za teploty 0 °C po dobu 10 minut, potom byl přidán dodatečný roztok bromidu boritého (0,4 ml, 0,004 molů) v methylenchloridu a míchání pokračovalo po dobu 1 hodiny. Reakce byla zastavena přidáním přidáním po kapkách methanolu (2 ml) . Reakční směs byla přidána do dodatečných 100 ml vody a extrahována methylenchloridem (3X). Organické vrstvy byly zkombinovány, promývány solným roztokem a sušeny nad síranem sodným. Odpaření rozpouštědla dalo požadovaný fenol ve formě bílé pevné látky.
C22H27N3O2 (MW = 365,48); hmotová spektroskopie (MH+) =
366,2.
Krok E: Příprava sloučeniny .· ·’
- 177 -
Fenol z Kroku D (0,8 g, 0,0022 molů) byl rozpuštěn v ethanolu (absolutní, 20 ml) a zpracováván ethyl-2bromisobutyrátem (Aldrich, 1,3 g, 0,0066 molů), práškovým uhličitanem draselným (Aldrich, 1,2 g, 0,0088 molů) a síranem horečnatým (0,2 g, 0,002 molů). Výsledná směs byla míchána a zahřívána na teplotu 65 °C v sušící trubici po dobu 48 hodin. Reakční směs byla filtrována přes vrstvu celitu a filtrát byl koncentrován pro získání surového produktu. Čištění mžikovou chromatografií (gradient: 3: 2 hexan: ethylacetát až 1: 1 hexan: ethylacetát) dalo požadovaný ethylester.
C28H37N3O4 (MW = 479, 62); hmotová spektroskopie (MH+) =
480,3.
Krok F: Příprava sloučeniny
«Ať
- 178
Ethylester z Kroku E (0,75 g, 0,0016 molů) byl rozpuštěn v methanolu (7 ml) a byl přidán vodný roztok hydroxidu lithného (0,08 g, 0,0032 molů) ve vodě (7 ml). Výsledná směs byla zahřívána na teplotu 60 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla přidána do vody (60 ml) a promývána etherem. Vodná vrstva byla okyselena vodným HCl (koncentrovaný) na pH 4 a extrahována ethylacetátem (2 x) . Tyto dvě vrstvy byly zkombinovány, promývány solným roztokem a sušeny nad síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odpařeno pro získání požadované karboxylové kyseliny ve formě oleje.
C26H33N3O4 (MW = 451,57);
hmotová spektroskopie (MH+) = 452,2; (MH) = 450,3.
Příklad 27
Sloučenina 27
Krok A: Příprava sloučeniny
- 179 -
Methanolový roztok (75 ml) kyseliny benzyloxyoctové (Aldrich, 15,0 g, 0,090 molů) byl zpracováván H2SO4 (koncentrovaná, 1 ml) a míchán za teploty okolí přes noc. 'Rozpouštědlo bylo odpařeno a residuum bylo zředěno CH2C12 (150 ml) . Výsledný roztok byl extrahován nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (1 x 150 ml) následovaným solným roztokem (1 x 150 ml), potom sušen nad Na2SO4. Po odpaření rozpouštědla požadovaný methylester byl získán ve formě bezbarvého oleje. C10H12O3 (MW = 180,21); hmotová spektroskopie (MH+) = 195,1.
Krok B: Příprava sloučeniny ·· ····
180
Methanolový roztok (100 ml) methylesteru z Kroku A (6,45 g, 0,036 molů) byl zpracováván hydrazinhydrátem (20 ml, 0,41 molů) a míchán za teploty okolí několik dní. Rozpouštědlo bylo odpařeno a residuum bylo rozpuštěno v ethylacetátu (200 ml) . Výsledný roztok byl extrahován H2O (200 ml) . Organický extrakt byl sušen nad Na2SO4 a koncentrován pro získání požadovaného acylhydrizidu ve formě oleje.
Krok C: Příprava sloučeniny
THF roztok (50 ml) acylhydrizidu z Kroku B (3,56 g, 0,020 molů) ochlazený na teplotu 0 °C a zpracovávaný THF roztokem (25 ml) n-propyl-isokyanátu (Aldrich, 2,3 ml, 0,024 molů) byl přidán po kapkách v průběhu 15 minut. Směs byla zahřáta na teplotu okolí a míchána přes noc a během této doby se vytvořil hustý precipitát. Výsledná suspenze byla zpracovávána methanolem (25 ml) a míchána přibližně 1 hodinu. Rozpouštědlo bylo potom koncentrováno pro získání požadovaného acylsemikarbazidu ve formě bílé pevné látky, která byla používána bez dalšího čištění.
C13H19N3O3 (MW = 265,31); hmotová spektroskopie (MH+)
266,1.
• « ··
- 181 Krok D: Příprava sloučeniny
Acylsemikarbazid z Kroku C (5,02 g, 18,9 mmolů) byl rozpuštěn v methanolu (75 ml), zpracováván KOH (10,2 g, 18,2 mmolů) a potom zahříván na teplotu zpětného toku přes noc. Reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí, vlita do H2O (300 ml) , potom extrahována ethylacetátem (3 X 300 ml) . Spojené organické extrakty byly promývány solným roztokem ,(1 X 300 ml), sušeny nad Na2SO4 potom koncentrovány pro získání požadovaného N4-propyl-triazolinonu ve formě slabě žluté pevné látky.
Ci3Hi7N3O2 (MW = 247,30); hmotová spektroskopie (MH+) =
248,1.
Krok E: Příprava sloučeniny • ·
N4-propyl-triazolinon z Kroku D (4,32 g, 17,5 mmolů) byl rozpuštěn v DMF' (100 ml) a zpracováván a-brom-p-xylenem í(4,0 g, 21,6 mmolů) a práškovým K2CO3 (5,2 g, 38 mmolů). Výsledná směs byla zahřívána na teplotu 50 °C v sušící trubici přes noc. Reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí, vlita do vodného HC1 (1N, 200 ml) a extrahována do ethylacetátu (200 ml). Organický extrakt byl promýván solným roztokem, sušen nad Na2SO4, potom koncentrován pro získání surového produktu. Čištění mžikovou chromatografií dalo požadovaný N2-p-methylbenzyl-triazolinon ve formě slabě žlutého oleje.
C2iH25N3O2 (MW. = 351,45); hmotová spektroskopie (MH+)
352,2.
Krok F: Příprava sloučeniny
- 183 ® . ..·· ··.-·· .. ·· : · : se
Do kašovité suspenze obsahující 5% Pd/C (320 mg) v ethanolu (50 ml) byl přidán benzylether z Kroku E (2,9 g, 8,25 mmolů) ve formě THF roztoku (50 ml). Výsledná směs byla propláchuta dusíkem a potom vodíkem. Atmosféra vodíku byla udržována nad reakční směsí pomocí balónu. Po uplynutí 48 hodin bylo usouzeno (na základě TLC a MS) , že reakce je dokončena jen na 50%. Katalyzátor byl odstraněn filtrací přes vrstvu celitu. Výsledný filtrát byl koncentrován na olej a znovu rozpuštěn v CH3OH (50 ml) . Byla přidána kašovitá suspenze obsahující 5% Pd/C (210 mg) v CH3OH (10 ml) a směs byla propláchnuta dusíkem. Atmosféra vodíku byla vytvořena jako dříve a udržován po dobu 5 dní. Katalyzátor byl znovu odstraněn filtrací přes vrstvu celitu. Koncentrace filtrátu dala surový produkt, který byl čištěn mžikovou chromatografií (gradient: 5: 1 až 1: 2 hexan: ethylacetát) pro získání požadovaného alkoholu ve formě bílé pevné látky.
Ci4Hi9N3O2 (MW = 261,33); hmotová spektroskopie (MH+) =
262,0.
Krok G: Příprava sloučeniny
Do suspenze NaH (60% v oleji, 130 mg, 3,25 mmolů) v DMF (10 ml) za teploty 0 °C byl přidán DMF roztok (5 ml) alkoholu z Kroku F (383,7 mg, 1,47 mmolů). Výsledná směs byla míchána 5 minut potom zpracováván a DMF roztokem (5 ml) ethyl-2-[4(brommethyl)fenoxy]-2-methyl-propionátu (registr 58336-713, 457,2 mg, 1,52 mmolů). Reakční směs byla zahřáta na teplotu okolí a míchána přes noc. Směs byla potom vlita do vodného HC1 (1N, 100 ml) a extrahována do CH2CI2 (100 ml). Organický extrakt byl promýván podruhé vodným HC1 (1 N) následovaným solným roztokem, sušen nad
Mžiková chromatografie (3:
dala požadovaný produkt ve formě žlutého oleje. NMR analýza indikovala přítomnost DMF, takže olej byl rozpuštěn v Et2O (50 ml) a promýván vodným HC1 (1 N, 50 ml) následovaným solným roztokem (IX 50 ml). Organický roztok byl sušen nad Na2SO4 a potom koncentrován. Čištění
Na2SO4 a 1 hexan:
koncentrován.
ethylacetát)
185
mžikovou chromatografií (3: 1 hexan: ethylacetát) dalo požadovaný ethylester.
C27H35N3O5 (MW = 481,60); hmotová spektroskopie (MH+) =
482,2.
Krok H: Příprava sloučeniny
A
Ethylester z Kroku G (252,9 mg, 0,53 mmolů) byl rozpuštěn ve směsi dioxan/H20 (15 ml/5 ml) a zpracováván LiOH (50 mg, 2,1 mmolů). Výsledná směs byla míchána přes noc a potom koncentrována. Výsledné residuum bylo zředěno H2O (70 ml) a promýváno Et2O (1 X 75 ml) . Vodný extrakt byl okyselen vodným HC1 a potom extrahován ethylacetátem (2X70 ml) . Spojené organické extrakty byly sušeny nad Na2SO4 a potom koncentrovány pro získání požadované karboxylové kyseliny ve formě hustého bezbarvého oleje.
C25H31N3O5 (MW = 453,54);
hmotová spektroskopie (MH+) = 454,2; (MH‘) = 452,2.
186 . :: . · ::*··.· :. :
• : ee ·· · ζ β β » ·., β· •i. e · . λ. a ·9 ·
Příklad 28 Sloučenina 28
Krok A: Příprava sloučeniny
Roztok 4-methoxy-benzylalkoholu (11 ml, 0,088 molů) v methylenchloridu (865 ml) byl ochlazen na teplotu 0 °C a potom zpracováván triethylaminem (18 ml, 0,129 molů). Acetylchlorid (7,2 ml, 0,101 molů) byl přidán do směsi. Reakční směs byla ponechána za míchání po jednu hodinu. Roztok byl promýván 1N HC1, nasyceným NaHCO3 a solným roztokem a potom sušen nad Na2SO4. Organická vrstva byla
187 i
koncentrována pro získání požadované sloučeniny ve formě hnědého oleje.
Krok B: Příprava sloučeniny
Acetát z Kroku A (13 g, 0,072 molů) byl rozpuštěn v methylenchloridu (600 ml) a zpracováván 1-methoxy-ltrimethylsiloxy-2-methyl-l-propenem (Aldrich, 29 ml, 0,193 molů) následovaným Mg (C1O4)2 (1,7 g, 0, 0073 molů). Směs byla míchána přes noc za teploty okolí. Roztok byl promýván vodou a potom solným roztokem. Organická vrstva byla koncentrována pro získání žlutého oleje. Materiál byl používán bez dalšího čištění.
Krok C: Příprava sloučeniny
Roztok BBr3 (9 ml, 0,048 molů) v methylenchloridu (180 ml) byl ochlazen na teplotu 0 °C a zpracováván roztokem • *·♦ • #♦·«
- 188 methylesteru z Kroku B (10,56 g, 0,095 molů) v methylenchloridu (180 ml) . Reakční směs byla ponechána za míchání po třicet minut. Methylenchlorid a methanol (1: 1,70 ml) byly přidány pro zastavení reakce. Rozpouštědlo bylo koncentrováno. Čištění residua mžikovou chromatografií (3: 1 hexan: ethylacetát) poskytlo fenol ve formě bezbarvého oleje.
Krok D: Příprava sloučeniny
THF roztok fenolu z Kroku C (173,3 mg, 0,83 mmolů) a alkoholu z Příkladu 27, Krok F (204,5 mg, 0,78 mmolů) byl zpracováván trifenylfosfinem (218,5 mg, 0,83 mmolů) a diethyl-azodikarboxylátem (145 μΐ, 0,92 mmolů). Výsledná směs byla míchána přes noc za teploty okolí pod atmosférou N2. Směs byla koncentrována a residuum rozpuštěno v CH2CI2 (50 ml) . Organický roztok byl promýván H2O (1 X 50 ml) a solným roztokem (1 X 50 ml), sušen nad Na2SO4 a potom koncentrován pro získání surového produktu. Čištění
189
mžikovou chromatografií (4: 1 hexan: ethylacetát) dalo požadovaný methylester ve formě oleje.
C26H33N3O4 (MW = 451, 57); hmotová spektroskopie (MH+) =
452,2.
Krok E: Příprava sloučeniny
Methylester z Kroku D (190 mg, 0,42 mmolů) byl rozpuštěn ve směsi dioxan/H2O (6 ml/3 ml) a zpracováván LiOH (50 mg, 2,1 mmolů) . Výsledná směs byla míchána přes noc a potom koncentrována. Výsledné residuum bylo zředěno H2O (50 ml) a promýváno Et2O (1 X 50 ml) . Vodný extrakt byl okyselen vodným HC1 a potom extrahován ethylacetátem (1 X 50 ml) . Organický extrakt byl promýván solným roztokem (í X 50 ml), sušen nad Na2SO4 a potom koncentrován pro získání surového produktu. Čištění mžikovou chromatografií (gradient 1: 1 až 1: 2 hexan: ethylacetát) dalo požadovanou karboxylovou kyselinu ve formě bezbarvého oleje.
C25H31N3O4 (MW = 437,54);
- 190 - _ ···
β· hmotová spektroskopie (MH+) = 438,1; (MH) = 436, 1.
Příklad 29
Sloučenina 29
Krok A: Příprava sloučeniny
DMF roztok (65 ml) fenolu z Příkladu 28, Krok C (2,1 g, 0,010 molů) a methyl-4-brombutyrátu (2,2 g, 0,012 molů) byl zpracováván práškovým K2CO3, (4,0 g, 0,030 molů) a MgSO4 (4,0 g, 0,033 molů). Výsledná směs byla zahřívána na teplotu 60-70 °C v sušící trubici. Po zahřívání přes noc směs byla ochlazena na teplotu okolí a filtrována přes vrstvu celitu. Filtrát byl zředěn vodným HC1 (1 N, 150 ml)
191
a extrahován Et2O. Organický roztok byl promýván solným roztokem, sušen nad Na2SO4 a koncentrován. Čištění mžikovou chromatografií (10: 1 hexan: ethylacetát) dalo požadovaný methylester ve formě slabě žlutého oleje.
Ci7H24O5 (MW = 308,38); hmotová spektroskopie (MH+) = 309, 1.
Krok B: Příprava sloučeniny
Methanolový roztok (76 ml) methylesteru z Kroku A (2 g, 0,0065 molů) byl zpracováván hydrazinhydrátem (0,95 ml, 0,019 molů) a míchán přes noc. Dodatečný hydrazinhydrát (0,95 ml, 0,019 molů) byl přidán pro ukončení reakce. Rozpouštědlo bylo koncentrováno a výsledné residuum bylo zředěno ethylacetátem. Organická vrstva byla promývána vodou následovanou solným roztokem a potom odpařena pro získání požadovaného acylhydrizidu ve formě žlutého oleje. Ci6H24N2O4 (MW = 308,38); hmotová spektroskopie (MH+)
309,2.
Krok C: Příprava sloučeniny
- 192 • · ·· · · · ·· · 9 β β β β β β β β β 9 *
THF roztok (20 ml) acylhydrizidu z Kroku B (2 g, 0,006 molů) byl zpracováván THF roztokem (20 ml) npropylisokyanátu (Aldrich, 0,791 ml, 0,0084 molů), přidaným po kapkách. Směs byla míchána přes noc. Rozpouštědlo bylo koncentrováno pro získání kvantitativního výtěžku požadovaného acylsemikarbazidu, který byl používán bez dalšího čištění.
Krok D: Příprava sloučeniny
Acylsemikarbazid z Kroku C (2,68 g, 0,0068 molů) byl rozpuštěn v methanolu a zpracováván KOH (3,82 g, 0,068 molů). Reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku přes noc. Po ochlazení byla do reakční směsi přidána voda a roztok byl potom okyselen použitím 1N HCl na pH = 3.
Okyselená vrstva byla potom extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promývána solným roztokem, sušena a • 9
193 koncentrována. Výsledný materiál byl zředěn methanolem a zpracováván katalytickým množstvím koncentrované H2SO4. Roztok byl míchán přes noc. Rozpouštědlo bylo odpařeno a potom residuum bylo zředěno methylenchloridem a promýváno vodou. Organická vrstva byla koncentrována pro získání methylesteru.
C2oH29N304 (MW = 375, 47); hmotová spektroskopie (MH+) =
376,2.
Krok E: Příprava sloučeniny
N4-propyl-triazolinon z Kroku D (1,5 g, 0,004 molů) byl rozpuštěn v DMF (7 ml) a zpracováván a-brom-p-xylenem (1,11 g, 0,006 molů) a práškovým K2CO3. Výsledná směs byla míchána přes noc za teploty 67 °C. Zdroj tepla byl odstraněn a do reakční směsi byl přidán ethylacetát. Organická vrstva byla extrahována vodou následovanou solným roztokem, sušena a potom koncentrována. Čištění žlutého oleje mžikovou chromatografií (4: 1 hexan: ethylacetát) poskytlo požadovaný N4-p-methyl-benzyltriazolinon.
e ' © ♦ e e e ♦© ©«. ® • · o · · ·» ·
- 194 - ** * ** **
C28H37N3O4 (MW = 479, 62); hmotová spektroskopie (MH+) =
480,3.
Krok F:
Methylester z Kroku E (0,160 g, 0,00033 molů) byl rozpuštěn v ethanolu (6 ml) a zpracováván 2N NaOH (3 ml). Reakčni směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu jedné hodiny. Reakčni směs byla ochlazena a do roztoku byla přidána voda (20 ml). Roztok byl potom okyselen použitím IN HC1 na pH = 3 a potom extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla koncentrována pro získání požadované karboxylové kyseliny ve formě bezbarvého oleje.
C27H35N3O4 (MW = 465, 60); hmotová spektroskopie (MH+) =
466,3.
Příklad 30
Sloučenina 30 e e • · * « · · i
Methyl-4-brombutyrát (3 g, 0,0166 molů) a ethylester 2—(4— hydroxyfenyl)-2-methylpropanové ' kyseliny (American Home Products US Pat. No 3795691, 313 g, 0,014 molů) byly zkombinovány v baňce a zahřívány na teplotu 70 °C. Reakční směs byla míchána přes noc. Po ochlazení byla reakční směs filtrována přes celit. Filtrát byl zředěn vodou a extrahován ethyleťnerem. Organická vrstva byla promývána solným roztokem, potom koncentrována. Čištění mžikovou chromatografií (4: 1 hexan: ethylacetát) poskytlo požadovaný diester ve formě žlutého oleje.
C17H24O6 (MW = 324,38); hmotová spektroskopie (MH+) = 325,2.
• 9 • 9
196
Krok B: Příprava sloučeniny
M.
%
Methanolový roztok (60 ml) diesteru z Kroku A (1,64 g, 0,005 molů) byl zpracováván hydrazinhydrátem (1,23 ml, 0,025 molů) a míchán přes noc. Dodatečný hydrazinhydrát (2,46 ml, 0,050 molů) byl přidán a reakční směs byla míchána přes noc. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Výsledné residuum bylo zředěno ethylacetátem a promýváno vodou následovanou solným roztokem. Koncentrace organické vrstvy dalo acylhydrizid.
Krok C: Příprava sloučeniny
THF roztok (10 ml) acylhydrizidu z Kroku B (0,860 g, 0,00265 molů) byl zpracováván THF roztokem (10 ml) npropyl-isokyanátu (Aldrich, 0,323 ml, 0,00345 molů)
197 přidaného po kapkách. Směs byla míchána přes noc. Rozpouštědlo bylo koncentrováno pro získání kvantitativního výtěžku požadovaného acylsemikarbazidu, který byl používán bez dalšího čištění.
Krok D: Příprava sloučeniny
Acylsemikarbazid z Kroku C (1 g, 0,0026 molů) byl rozpuštěn v methanolu a zpracováván KOH (1,48 g, 0,026 molů). Reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku přes noc. Po ochlazení byla do reakční směsi přidána voda a roztok byl potom okyselen použitím 1N HC1 na pH = 3. Okyselená vrstva byla potom extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promývána solným roztokem, sušena nad Na2SO4 a koncentrována. Výsledný materiál byl zředěn methanolem a zpracováván katalytickým množstvím koncentrované H2SO4. Roztok byl míchán přes noc. Rozpouštědlo bylo odpařeno a potom residuum bylo zředěno methylenchloridem a promýváno vodou. Organická vrstva byla koncentrována pro získání požadovaného N4-propyl-triazolinonu.
Ci9H27N3O5 (MW = 377,44); hmotová spektroskopie (MH+) = 378,2.
- 198 • · >· »··'· ·α »β -c“ 9 ί· . · · ’· % »·
Krok Ε: Příprava sloučeniny
N4^-propyl-triazolinon z Kroku D (0,92 g, 0,0024 molů) byl rozpuštěn v DMF (7 ml) a zpracováván a-brom-p-xylenem (0,476 ml, 0,0036 molů) a práškovým K2CO3 (1,68 g, 0,012 molů). Výsledná směs byla míchána po dvě hodiny za teploty 67 °C. Zdroj tepla byl odstraněn a do reakčrtí směsi byl přidán ethylacetát. Organická vrstva byla extrahována vodou následovanou solným roztokem, sušena nad Na2SO4, potom koncentrována. . Čištění žlutého oleje mžikovou chromatografií (1: 1 hexan: ethylacetát) poskytlo požadovaný N2-p-methyl-benzyltriazolinon ve formě žlutého oleje.
C27H35N3O5 (MW = 481,60); hmotová spektroskopie (MH+) =
482,3.
Krok F: Příprava sloučeniny • ·
- 199 '* · e «« β 9
Methylester z Kroku E (0,250 g, 0,0005 molů) byl rozpuštěn v ethanolu (8 ml) a zpracováván 2N NaOH (4 ml). Reakční směs byla zahřívána- na teplotu zpětného toku po třicet minut. Reakční směs byla ochlazena a voda (10 ml) byla přidána do roztoku. Roztok byl potom okyselen použitím 1N HC1 na pH = 3 a potom extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla koncentrována pro získání požadované karboxylové kyseliny.
C26H33N3O5 (MW = 467,57); hmotová spektroskopie. (MH+) =
468,2.
Příklad 31
Sloučenina 31 »· β 4 • · .<♦ »'··»·
'· · · <9 β C
Pyridinium chlorchromát (14,2 g, 0,066 molů) byl přidán pomalu do roztoku 4-(4-methoxyfenyl·)-1-butanólu (10 g, 0,055 molů) v methylenchloridu za teploty 0 °C. Reakční směs byla zahřáta na teplotu okólí a míchána přes noc. Reakční směs byla filtrována přes vrstvu Florisilu a rozpouštědlo bylo odpařeno. Čištění mžikovou chromatografií (4: 1 hexan: ethylacetát) poskytlo požadovaný aldehyd ve formě bezbarvého oleje.
Krok B: Příprava sloučeniny ··
201
o
Aldehyd z Kroku A (6,28 g, 0,035 molů) byl zkombinován s triethylfosfonoacetátem (Aldrich, 8,39 ml, 0,042 molů) a uhličitanem draselným (9,66 g, 0,07 molů) ve vodě (120 ml) a míchán přes noc. Dioxan (120 ml) byl přidán a reakční směs byla míchána po měkolik dní. Roztok byl extrahován hexanem. Organická vrstva byla odpařena. Výsledný materiál byl čištěn mžikovou chromatografií (4: 1 hexan: ethylacetát) pro získání olefinu.
Krok C: Příprava sloučeniny
o.
Olefin z Kroku B (2,5 g, 0,010 molů) byl rozpuštěn v ethylacetátu (40 ml) a propláchnut dusíkem. Po přidání 5% Pd/C (0,40 g) byl roztok proláchnut dusíkem a potom se ze systému uvolňoval plynný H2. Reakční směs byla míchána přes
202
noc. Roztok byl filtrován přes vrstvu celitu. Rozpouštědlo bylo koncentrováno pro získání požadovaného methyletheru, který byl používán bez dalšího čištění.
Krok D: Příprava sloučeniny
Methylether, připravený jak je uvedeno v Kroku C, (3,92 g, 0,016 molů), byl rozpuštěn v methylenchloridu (50 ml) a ochlazen na teplotu 0 °C. Do tohoto roztoku byl přidán po kapkách roztok BBr3 (4,5 ml, 0,48 molů) v methylenchloridu (20 ml) . Po míchání po přibližně 45 minut za teploty okolí byla reakční směs ochlazena na teplotu 0 °C a reakce byla zastavena přidáním po kapkách směsi methanol/methylenchlorid. Během této operace nastala transesterifikace z ethylesteru na methylester. Rozpouštědlo bylo koncentrováno pro získání tmavého oleje. Čištění mžikovou chromatografií (4: 1 hexan: ethylacetát) dalo požadovaný fenol.
Krok E: Příprava sloučeniny
203
Fenol z Kroku D (2,5 g, 0,011 molů) byl rozpuštěn v ethanolu (absolutní, 40 ml) a zpracováván ethyl-2bromisobutyrátem (11,56 ml, 0,079 molů), práškovým K2CO3 (4,55 g, 0,033 molů) a MgSO4. Reakční směs byla míchána přes noc za teploty 75 °C. Po ochlazení byla reakční směs ^filtrována a filtrát byl koncentrován. Výsledné residuum •bylo zředěno ethylacetátem a extrahováno vodou následovanou solným roztokem. Organická vrstva byla koncentrována do sucha. Čištění mžikovou chromatografií (9: 1 hexan:
ethylacetát) dalo požadovaný diester.
Krok F: Příprava sloučeniny
Methanolový roztok (76 ml) diesteru z Kroku E (2,65g, 0,0076 molů) byl zpracováván hydrazinhydrátem (1,84 ml, 0,038 molů) a míchán přes noc. Po přibližně šesti hodinách byl přidán dodatečný hydrazinhydrát (1,84 ml, 0,038 molů) a
204
reakční směs byla míchána přes noc. Znovu byl přidán dodatečný hydrazinhydrát (1,84 ml, 0,038 molů). Po několika hodinách byla reakce zastavena a rozpouštědlo bylo odpařeno. Výsledná směs byla čištěn mžikovou chromatografií (gradient 100% ethylacetát až 6: 1 ethylacetát: methanol) pro získání požadovaného acylhydrizidu.
Krok G: Příprava sloučeniny ,'THF roztok (7 ml) acylhydrizidu z Kroku F (0,5 g, 0,0015 molů) byl zpracováván THF roztokem (7 ml) n-propylisokyanátu (Aldrich, 0,181 ml, 0,0019 molů) přidaného po kapkách. Směs byla míchána přes noc. Rozpouštědlo bylo koncentrováno pro získání kvantitativního výtěžku požadovaného acylsemikarbazidu, který byl používán bez dalšího čištění.
Krok H: Příprava sloučeniny >’ *r.
Acylsemikarbazid z Kroku G (1 g, 0,0024 molů) byl rozpuštěn v methanolu a zpracováván KOH (1,34 g, 0,024 molů). Reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku přes noc. Po ochlazení byla do reakční směsi přidána voda a roztok byl potom okyselen použitím 1N HC1 na pH = 3. Okyselená vrstva byla potom extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promývána solným roztokem, sušena a koncentrována. Výsledný materiál byl zředěn methanolem a zpracováván katalytickým množstvím koncentrované H2SO4. Roztok byl míchán přes noc. Rozpouštědlo bylo odpařeno a potom residuum bylo zředěno methylenchloridem a promýváno vodou. Organická vrstva byla koncentrována pro získání požadovaného N4-propyltriazolinonu.
C21H31N3O4 (MW 389,50); hmotová spektroskopie (MH+) = 390,3.
Krok I: Příprava sloučeniny
- 206
9Ϋ9 ·· · ·
C /β ··
·· 9 99 9 ‘9 9
N4-propyl-triazolinon z Kroku Η (0,5 g, 0,0013 molů) byl rozpuštěn v DMF (7 ml) a zpracováván a-brom-p-xylenem (0,885 g, 0, 0064 molů) a práškovým K2CO3 (0,885 g, 0,0064 molů). Výsledná směs byla míchána po devadesát minut za teploty 67 °C. Zdroj tepla byl odstraněn a do reakční směsi byl přidán ethylacetát. Organická vrstva byla extrahována vodou následovanou solným roztokem, sušena a potom koncentrována. Čištění žlutého oleje mžikovou chromatografií (2: 1 hexan: ethylacetát) poskytlo požadovaný N2-p-methyl-benzyltriazolinon.
C29H39N3O4 (MW 493,65); hmotová spektroskopie (MH+) = 494,3.
Krok J: Příprava sloučeniny ····
- 207 -
Methylester z Kroku I (0,129 g, 0,00026 molů) byl rozpuštěn v ethanolu (4 ml) a zpracováván 2N NaOH (2 ml) . Reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po čtyřicet .pět minut. Reakční směs byla ochlazena a voda (10 ml) byla přidána do roztoku. Roztok byl potom okyselen použitím 1N HCl na pH = 3 a potom extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla koncentrována pro získání požadované /karboxylové kyseliny ve formě bezbarvého oleje.
C28H37N3O2 (MN = 479, 62); hmotová spektroskopie (MH+) =
480,3.
Příklad 32
Sloučenina 32
- 208 <·ί· 4 9« 94 ♦*. 9 494 « · · 9 ·ί· · · ♦ · * '· 9 ·!···· * · · 9
4904999 '9 9 β >β β 9 9
9 99-9 9 9 4 9 9 • 9 4 99 .4.9 ··· * *
Krok A: Příprava sloučeniny
Methanolový roztok (75 ml) kyseliny 3—(3— methoxyfenyl)propionové (Aldrich, 10,0 g, 0,055 molů) byl zpracováván H2SO4 (koncentrován, 2 ml) a míchán za teploty okolí po dobu 2 dní. Rozpouštědlo bylo odpařeno a residuum zředěno CH2CI2 (150 ml). Výsledný roztok byl extrahován nasyceným vodným hydrogenuhličitaněm sodným (1 x 150 ml) následovaným solným roztokem (1 X 150 ml), potom sušen nad Na2SO4. Po odpaření rozpouštědla byl požadovaný methylester získán ve formě žlutavého oleje.
CuHi4O3 (MW = 194,23); hmotová spektroskopie (MH+) = 195,0.
<99 9 • 9 9 • 9 9 9 1 9 9 9 • · 9 »«· 9» ···· * ·'· · · * 9 9Ϊ999 9 9 9 ,99 9^9 a ·© e * 9 9 9 9 9 9 9 9 9 W9 9 9 9·9 ··♦
9 9 9' 209 -
Krok B: Příprava sloučeniny
0 /
Methanolový roztok (100 ml) methylesteru z Kroku A (10,3 g,
0,053 molů) byl zpracováván hydrazinhydrátem (30 ml, 0,60
molů) a míchán přes noc. Rozpouštědlo bylo odpařeno a
residuum bylo rozpuštěno v ethylacetátu (200 ml). Výsledný
roztok byl promýván H2O (200 ml), sušen nad Na2SO4 a
koncentrován pro získání formě bílé pevné látky. požadovaného acylhydrizidu ve
Ci0Hi4N2O2 (MW = 194,23); hmotová spektroskopie (MH+) =
195,1.
Krok C: Příprava sloučeniny
210
·· • ·
0
0000
THF roztok (125 ml) acylhydrizidu z Kroku B (7,3 g, 0,038 molů) byl zpracováván THF roztok (25 ml) n-propylisokyanátu (Aldrich, 4,5 ml, 0,048 molů) přidaného po kapkách v průběhu 15 minut. Směs byla míchána přes noc a během této doby se vytvořil hustý precipitát. Výsledná suspenze byla zpracovávána methanolem (100 ml) a míchána přibližně 2 hodiny. Rozpouštědlo bylo potom koncentrováno pro získání požadovaného acylsemikarbazidu ve formě bílé pevné látky, která byla používána bez dalšího čištění. C24H21N3O3 (MW - 279, 34); hmotová spektroskopie (MH+) =
280,2.
Krok D: Příprava sloučeniny
Acylsemikarbazid z Kroku C (10,0 g, 0,036 molů) byl rozpuštěn v methanolu (200 ml), zpracováván KOH (20 g, 0,36 molů), potom zahříván na teplotu zpětného toku přes noc. Reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí, vlita do H2O (500 ml) a extrahována ethylacetátem (2 X 500 ml). Spojené organické extrakty byly promývány solným roztokem (1 X 500 ml) , sušeny nad Na2SO4 a potom koncentrovány pro získání požadovaného N4-propyl-triazolinonu ve formě žlutého oleje.
211 .-
• · · e β ··
C14H19N3O2 (MW = 261,33); hmotová spektroskopie (MH+) =
262,1.
Krok E: Příprava sloučeniny
N4-propyl-triazolinon z Kroku D (1,25 g, 4,8 mmolů) byl rozpuštěn v DMF (25 ml) a zpracováván a-brom-p-xylenem (1,36 g, 7,3 mmolů) a práškovým K2CO3 (4,2 g, 0,030 molů).
Výsledná směs byla zahřívána na teplotu 50 °C v sušící trubici přes noc. Reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí, vlita do vodného HC1 (1N, 200 ml) a extrahována do ethylacetát (200 ml) . Organický extrakt byl promýván solným roztokem (1 x 200 ml), sušen nad Na2SO4 a potom koncentrován pro získání surového produktu. Čištění mžikovou chromatografií (gradient 2: 1 až 1: 1 hexan:
ethylacetát) dalo požadovaný N2-p-methylbenzyltriazolinon ve formě bezbarvého oleje.
C22H27N3O2 (MW = 365,48); hmotová spektroskopie (MH+) =
366,1.
- 212
9
9 9
99 99 9
Krok F: Příprava sloučeniny
N2-p-methylbenzyltriazolinon z Kroku E (1,06 g, 0,0029 molů) byl rozpuštěn v methylenchloridu (15 ml) a ochlazen na teplotu 0 °C. Do tohoto roztoku byl přidán po kapkách roztok BBr3 (0,548 ml, 0,0058 molů) v methylenchloridu. (5 ml) . Po míchání po dobu dvou hodin byla reakční směs ochlazena na teplotu 0 °C a reakce byla zastavena přidáním po kapkách směsi methanol/methylenchlorid. Rozpouštědlo bylo koncentrováno a výsledný materiál byl rozpuštěn v methylenchloridu. Organická vrstva byla extrahována vodou následovanou solným roztokem. Po odpaření rozpouštědla byl získán požadovaný fenol.
C2iH25N3O2 (MW = 351,45); hmotová spektroskopie (MH+) =
352,19.
Krok G: Příprava sloučeniny •«βββ β • ·
213” -
Fenol z Kroku F (1 g, 0,0028 molů) byl rozpuštěn v ethanolu (absolutní, 15 ml) a zpracováván ethyl-2-bromisobutyrátem (2,88 ml, 0,0196 molů), práškovým K2CO3 (1,157 g, 0,0084 molů) a MgSO4. Reakční směs byla míchána přes noc za tepoty 71 °C. Po ochlazení byla reakční směs filtrována a filtrát byl koncentrován. Výsledné residuum bylo zředěno methylenchloridem a extrahováno vodou následovanou solným roztokem. Vznikla emulze. Organická vrstva byla separován přidáním solného roztoku a potom koncentrována do sucha. Čištění mžikovou chromatografií (gradient: 3: 1 hexan:
ethylacetát až 2: 1 hexan: ethylacetát) dalo požadovaný ester.
C27H35N3O4 (MW = 465,60); hmotová spektroskopie (MH+) =
466,3.
Krok H: Příprava sloučeniny β β β • ·
Ester z Kroku G (0,600 g, 0,0013 molů) byl rozpuštěn v methanolu (6 ml) a zpracováván vodným roztokem LiOH (0,062 g, 0,0026 molů). Reakčni směs byla míchána přes noc za teploty okolí.. Voda (20 ml) byla přidána do.reakčni směsi a roztok byl extrahován ethylacetátem. Vodná .vrstva byla potom okyselena použitím , IN HC1 na pH = 3 a potom extrahována ethyl a-cetátem. Organická vrstva byla koncentrována pro získání požadované karboxylové kyseliny. ..C25H31N3O4 (MW = 437,54); hmotová spektroskopie (MH+)
438,2.
Příklad 33 Sloučenina 33
- 215” - ·
Ethanolový roztok 3-hydroxybenzylalkoholu (Aldrich, 5 g, 0,040 molů) byl zkombinován s uhličitaem draselným (prášek, 18 g, 0,130 molů), ethyl-2-bromisobutyrátem (17 ml, 0,116 molů) a síranem horečnatým (15 g) . Reakční směs byla míchána přes noc za teploty 50 °C. Reakční směs byla filtrována a filtrát byl koncentrován. Výsledné residuum bylo rozpuštěno v methylenchloridu a extrahováno vodou následovanou solným roztokem. Čištění mžikovou chromatografií (gradient 5: 1 hexan: ethylacetát až 2: 1 • · · · β e β e ι • ··· c e « • · «
- 216 hexan: ethylacetát) dalo požadovaný alkohol ve formě žlutého oleje.
Krok B: Příprava sloučeniny
Alkohol z Kroku A (8,68 g, 0,036 molů) byl rozpuštěn v methylenchloridu (150 ml) a ochlazen na teplotu 0 °C. Do roztoku byl přidán tetrabrommethan (14,5 g, 0,044 molů) následovaný pomalým přidáním trifenylfosfinu (11,5 g, 0,044 molů). Rozpouštědlo bylo odpařeno a výsledný materiál byl zředěn ethyletherem což způsobilo, že trifenylfosfinoxidový vedlejší produkt precipitoal z roztoku. Vedlejší produkt byl filtrován a filtrát byl koncentrován. Výsledný materiál byl rozpuštěn v hexanu, což způsobilo precipitaci dodatečného vedlejšího produktu. Byla provedena druhá filtrace a filtrát byl koncentrován. 5 g dávka surového materiálu byla čištěna mžikovou chromatografií (gradient 95: 5 hexan: ethylacetát až 9: 1 hexan: ethylacetát) pro získání esteru.
Ci3Hi7BrO3 (MW = 301,18); hmotová spektroskopie (MH+) 302,0.
·*
Do suché tříhrdlé baňky byl přidán hydrid sodný (60% olej disperze, 0,134 g, 0,0033 molů) v THF (12 ml) a směs byla ochlazena na teplotu 0 °C. Byl přidán roztok alkoholu (0,4 g, 0,0015 molů) z Příkladu 27, Krok F v THF (12 ml) a směs byla míchána po dobu 5 minut. Bromid z Kroku B byl potom přidán jako roztok v THF (12 ml) a výsledná směs byla míchána přes noc. Reakční směs byla vlita do 1N HC1 a extrahována methylenchloridem. Organická vrstva byla promývána vodou a potom solným roztokem. Čištění mžikovou chromatografii (1: 1 hexan: ethylacetát) poskytlo požadovaný produkt.
C27H35N3O5 (MW = 481,60); hmotová spektroskopie (MH+) 482,1.
Krok D: Příprava sloučeniny ·· /·· ·
U:Ťe ·’:
- 218 -.
Ethylester z Kroku C (0,270 g, 0,00056 molů) byl rozpuštěn v ethanolu (12 ml) a zpracováván 2N NaOH (6 ml) . Reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu jedné hodiny. Reakční směs byla ochlazena a voda (25 ml) byla přidána do roztoku. Roztok byl potom okyselen použitím 1N HC1 na pH = 3 a potom extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla koncentrována pro získání požadované karboxylové kyseliny ve formě hustého oleje.
C25H3iN3O5 (MW = 453,54); hmotová spektroskopie (MH+) =
454,2.
Příklad 34
Sloučenina 34
Krok A: Příprava sloučeniny
Methanolový roztok (15 ml) of ethyl 3-(3-methoxyfenyl)butyrát (Registr 57816-01-, 1,91 g, 0,0086 molů) byl zpracováván hydrazinhydrátem (4,2 ml, 0,086 molů) a míchán přes noc. Rozpouštědlo bylo odpařeno a residuum bylo rozpuštěno v ethylacetátu (50 ml). Výsledný roztok byl promýván H2O (50 ml) a solným roztokem (50 ml), potom sušen nad Na2SO4 a koncentrován pro získání požadovaného acylhydrizidu ve formě bílé pevné látky.
CiiHi6N2O2 (MW = 208,26); hmotová spektroskopie (MH+) 209,0.
Krok B: Příprava sloučeniny
THF roztok (20. ml) acylhydrizidu z Kroku A (1,03 g, 0,0050 molů) byl zpracováván THF roztokem n-propyl-isokyanátu (Aldrich, 0,60 ml, 0,0064 molů) přidaného po kapkách v průběhu 15 minut. Směs byla míchána a potom zpracovávána H2O (50 ml) a míchána přibližně 2 hodin. Směs byla koncentrována na vodný roztok, který byl extrahován CH?C1? (2 X 75 ml) . Spojené organické extrakty byly sušeny nad Na2SO4 a potom koncentrovány pro získání požadovaného acylsemikarbazidu ve formě bílé pevné látky, která byla používána bez dalšího čištění.
Ci5H23N3O3 (MW = 293, 37); hmotová spektroskopie (MH“)
292,2.
Krok C: Příprava sloučeniny «· 99 v 9
9« »9» 9
221
9« ··
Acylsemikarbazid z Kroku B byl rozpuštěn v methanolu (60 ml), zpracováván KOH (3,0 g, 0,053 molů), potom zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 48 hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí, vlita do H2O (200 ml) , potom extrahována ethylacetátem (2 X 200 ml) . Spojené organické extrakty byly promývány solným roztokem (250 ml), sušeny nad Na2SO4 a potom koncentrovány pro získání požadovaného N4-propyl-triazolinonu ve formě pevné látky.
C15H21N3O2 (MW = 275,35); hmotová spektroskopie (MH+) =
9T6 1 w r — ·
Krok D: Příprava sloučeniny
• 9 · · * * ♦ 9 e e 99 9 © 9 • · · «9 *
- 222 «9 Μ • 9 9 • · 99 9 « · 9 «
9 9 ·
99 «9 999« • 9 9
9 9
9> * β 9 9
99
N4-propyl-triazolinon z Kroku C (1,20 g, 4,4 mmolů) byl rozpuštěn v DMF (20 ml) a zpracováván pmethylbenzylbromidem (1,60 g, 8,6 mmolů), práškovým K2CO3 (3,2 g, 0,023 molů) a MgSO4 (1,2 g, 0,010 molů). Výsledná směs byla zahřívána na teplotu 80 °C v sušící trubici přes noc. Reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí, vlita do vodného HC1 (1N, 100 ml) a extrahována do Et2O (2 X 100 ml). Spojené organické extrakty byly promývány solným X 200 ml) , sušeny nad Na2SO4, potom pro získání surového produktu. Čištění roztokem (1 koncentrovány mžikovou chromatografií (2: 1 hexan: ethylacetát) dalo požadovaný N2-p-methylbenzyltriazolinon ve formě bezbarvého oleje.
C23H29N3O2 (MW = 379, 51); hmotová spektroskopie (MH+) =
380,2.
Krok E: Příprava sloučeniny
o ·· · ·· ·· ·· • β * β·· · · « · · · · · ··· · · • · «βίβ β β 99 · · · 9 • > · · · · · ··
N2-p-methylbenzyltriazolinon z Kroku D (0,7879 g, 0,002 molů) byl rozpuštěn v methylenchloridu (15 ml) a ochlazen na teplotu 0 °C. Do tohoto roztoku byl přidán po kapkách roztok BBr3 (0,392 ml, 0,004 molů) v methylenchloridu (5 ml) . Po míchání po přibližně 90 minut byla reakční směs ochlazena na teplotu 0 °C a reakce byla zastavena přidáním po kapkách směsi methanol/methylenchlorid. Rozpouštědlo bylo koncentrováno a výsledný materiál byl rozpuštěn v methylenchloridu. Organická vrstva byla extrahována vodou následovanou solným roztokem. Po odpaření rozpouštědla byl získán požadovaný fenol.
C22H27N3O2 (MW = 365, 48); hmotová spektroskopie (MH+) =
366,3.
Krok F: Příprava sloučeniny
Fenol z Kroku E (0,70 g, 0,0019 molů) byl rozpuštěn v DMF (40 ml) a zpracováván ethyl-2-bromisobutyrátem (1,97 ml,
224 • ·
0,013 molů), práškovým K2CO3 (0,797 g, 0,0057 molů) a MgSO4. Reakční směs byla míchána přes noc za teploty 7 5 °C. Po ochlazení byla reakční směs filtrována a filtrát byl koncentrován. Výsledné residuum bylo zředěno ethylacetátem a extrahováno vodou následovanou solným roztokem. Organická vrstva byla koncentrována do sucha. Čištění mžikovou chromatografií (1: 1 hexan: ethylacetát) dalo požadovaný ester.
Č28H37N3O4 (MW - 479, 62); hmotová spektroskopie (MH+) 480,3.
Krok G: Příprava sloučeniny
Ester z Kroku F (0,250 g, 0,00052 molů) byl rozpuštěn v ethanolu (8 ml) a zpracováván 2N NaOH (4 ml). Reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po třicet minut. Reakční směs byla ochlazena a voda (20 ml) byla přidána do roztoku. Roztok byl potom okyselen použitím 1N HC1 na pH = 3 a potom extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla koncentrována pro získání požadované karboxylové kyseliny.
- 223’ ο β • · · • ···«
C26H33N3O4 (MW = 451,57); hmotová spektroskopie (MH+) =
452,3.
Příklad 35
Sloučenina 35
Krok A: Příprava sloučeniny
Methanolový roztok (75 ml) kyseliny 3—(3— methoxyfenyl)propionové (Aldrich, 10 g, 0,055 molů) byl zpracováván katalytickým množstvím koncentrované H2SO4 a míchán za teploty okolí přes noc. Rozpouštědlo bylo * ·
β β
226* koncentrováno a residuum bylo zředěno methylenchloridem (150 ml) . Výsledný roztok byl extrahován nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (1X150 ml) následovaným solným roztokem (1 X 150 ml), potom sušen nad Na2SO4. Po odpaření rozpouštědla byl požadovaný methylester získaný ve formě bezbarvého oleje.
ChHi4O3 (MW = 194,23); hmotová spektroskopie (MH+) = 195,1.
Krok B: Příprava sloučeniny
Ester z Kroku A (5 g, 0, 0257 molů) byl rozpuštěn v toluenu (100 ml) a ochlazen na teplotu 0 °C. Přebytek DIBAL (1M, 50 ml, 0,050 molů) byl pomalu přidán do roztoku a reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny. Byl přidán vodný roztok Rochellovy soli (nasycený) a směs byla míchána přes víkend. Výsledný dvoufázový roztok byl zředěn vodou a extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla promývána solným roztokem, sušena nad Na2SO4 a potom koncentrována. Čištění mžikovou chromatografií (gradient 4: 1 až 3: 1 hexan: ethylacetát) dalo požadovaný alkohol.
Krok C: Příprava sloučeniny e o
9 9
θ'**
Alkohol, připravený jak je uvedeno v Kroku B (5,5 g, 0,033 molů), byl rozpuštěn v methylenchloridu (165 ml) a ochlazen na teplotu 0 °C. Pyridinium chlorchromát (8,57 g, 0,040 molů) byl přidán pomalu do roztoku. Reakční směs byla zahřáta na teplotu okolí a míchána přes noc. Reakční směs byla filtrována přes vrstvu celitu a potom koncentrována. Čištění mžikovou chromatografií (4: 1 hexan: ethylacetát) poskytlo požadovaný aldehyd.
Krok D: Příprava sloučeniny
Aldehyd (3,73 g, 0,023 molů) z Kroku C byl zkombinován s triethyl-fosfonoacetátem (Aldrich, 6,12 g, 0,027 molů) a uhličitanem draselným (6,26 g, 0,045 molů) ve vodě a míchán přes noc. Byl přidán dioxan a reakční směs byla znovu míchána přes noc. Reakční roztok byl zředěn hexanem a extrahován. Organická vrstva byla koncentrována. Čištění
- 228“ mžikovou chromatografii (15: 1 hexan: ethylacetát) dalo požadovaný olefin.
Krok E: Příprava sloučeniny
Olefin z Kroku D (2,5 g, 0,010 molů) byl rozpuštěn v eťhylacetátu a propláchnut dusíkem. Po přidání 5% Pd/C (0,250 g) byl roztok propláchnut dusíkem a potom vystaven plynnému H2. -Reakční směs byla míchána' přes noc. Roztok byl filtrován přes vrstvu celitu. Rozpouštědlo bylo koncentrováno pro získání nasyceného esteru, který byl používán bez dalšího čištění.
Krok F: Příprava sloučeniny
« eee
- 229 -
Methanolový roztok (60 ml) esteru z Kroku E (2,5 g, 0,0105 molů) byl zpracováván hydrazinhydrátem (5,14 ml, 0,105 molů) a míchán po tři dny. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Výsledná směs byla rozpuštěna v ethylacetátu a roztok byl extrahován vodou a potom solným roztokem. Organická vrstva byla koncentrována pro získání požadovaného acylhydrizidu. Ci2Hi8N2O2 (MW = 222,29); hmotová spektroskopie (MH+) = 223.
Krok G: Příprava sloučeniny
THF roztok (20 ml) acylhydrizidu z Kroku F (2,1 g, 0,0095 molů) byl zpracováván THF roztokem (20 ml) n-propylisokyanátu (Aldrich, 1,15 ml, 0,012 molů) přidaného po kapkách. Směs byla míchána přes noc. Rozpouštědlo bylo koncentrováno pro získání požadovaného acylsemikarbazidu, který byl používán bez dalšího čištění.
Ci6H25N3O3
Krok H: Příprava sloučeniny
- 23σ* • · ,«♦ « • 9 «9 ·
9 · ‘9 β • · *» 9 9··
9* ·
9 « e ecc
Acylsemikarbazid z Kroku G (2,95 g, 0,0096 molů) byl rozpuštěn v methanolu a zpracováván KOH (5,39 g, 0,096 molů). Reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku přes noc. Po ochlazení byla do reakční směsi přidána voda a roztok byl potom okyselen použitím 1N HCl na pH = 3. Okyselená vrstva byla potom extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promývána solným roztokem, sušena a koncentrována. Čištění mžikovou chromatografií (1: 1 hexan: ethylacetát) dalo požadovaný N4-propyl-triazolinon.
ÍT kt Z ΚΛΓ.1
Lzi6n23^3V2 v__j_____j-4___« \ rtrau ccva Ďpc jvcrosxopxc v uun-r/
290,2.
Krok I: Příprava sloučeniny
· · · · · · · ·
N4-propyl-triazolinon z Kroku H (2.13 g, 0,0073 molů) byl rozpuštěn v DMF (75 ml) a zpracováván a-chlor-p-xylenem (1,54, 0,0110 molů) a práškovým K2CO3 (5,09 g, 0,037 molů). Výsledná směs byla míchána přes noc za teploty 67 °C. Zdroj tepla byl odstraněn a do reakční směsi byl přidán ethylacetát. Organická vrstva byla extrahována vodou následovanou solným roztokem, sušena nad Na2SO4 a potom koncentrována. Čištění residua mžikovou chromatografií (2: 1 hexan: ethylacetát) poskytlo požadovaný N2-p-methylbenzyltriazolinon.
C24H3iN3O2 (MW = 393,53); hmotová spektroskopie (MH+) =
394,3.
Krok J: Příprava sloučeniny
N2-p-methyl-benzyltriazolinon z Kroku I (1,96 g, 0,005 molů) byl rozpuštěn v methylenchloridu (30 ml) a ochlazen na teplotu 0 °C. Do tohoto roztoku byl přidán po kapkách roztok BBr3 (0,942 ml, 0,010 molů) v methylenchloridu (10 ml). Po míchání po přibližně jednu hodinu, byly přidány dodatečné dva ekvivalenty BBr3. Reakční směs byla ochlazena na teplotu 0 °C a reakce byla zastavena přidáním po kapkách směsi methanol/methylenchlorid. Rozpouštědlo bylo koncentrováno pro získání požadovaného fenolu, který byl používán bez dalšího čištění.
C23H29N3O2 (MW = 379,51); hmotová spektroskopie (MH+) 380,3.
Krok K: Příprava sloučeniny
Fenol z Kroku J (1,75 g, 0,0046 molů) byl rozpuštěn v ethanolu (absolutní, 20 ml) a zpracováván ethyl-2bromisobutyrátem (4,74 ml, 0,032 molů), práškovým K2CO3 (1,90 g, 0,014 molů) a MgSO4. Reakční směs byla míchána přes noc za teploty 77 °C. Po ochlazení byla reakční směs filtrována a filtrát byl koncentrován. Výsledné residuum bylo zředěno ethylacetátem a extrahováno vodou následovanou solným roztokem. Organická vrstva byla koncentrována do
sucha. Čištěni mžikovou chromatografií (1: 1 hexan:
ethylacetát) dalo ester ve formě bezbarvého oleje.
C29H39N3O4 (MW = 493,65); hmotová spektroskopie (MH+) =
494,3.
Krok L: Příprava sloučeniny
Ethylester z Kroku K (1 g, 0,002 molů) byl rozpuštěn v ethanolu (24 ml) a zpracováván 2N NaOH (12 ml) . Reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu jedné hodiny. Reakční směs byla ochlazena a voda (25 ml) byla přidána do roztoku. Roztok byl potom okyselen použitím 1N HC1 na pH = 3 potom extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla koncentrována pro získání požadované karboxylové kyseliny ve formě bezbarvého oleje.
C27H35N3O4 (MW = 4 65, 6); hmotová spektroskopie (MH+) = 466,7.
Příklad 36
Sloučenina 36
Krok A: Příprava sloučeniny
Fenol (2,1 g, 0,0060 molů), připravený jako v Příkladu 22, Krok F, byl rozpuštěn v DMF (25 ml) a zpracováván ethyl-4brombutyrátem (Aldrich, 1,4 g, 0,0072 molů), práškovým uhličitanem draselným (Aldrich, 3,3 g, 0,0240 molů) a malým množstvím síranu hořečnatého. Výsledná směs byla míchána a zahřívána na teplotu 65 °C po dobu 18 hodin, 'výsledná reakční směs byla přidána pomalu do HC1 (1N, 100 ml) a extrahována etherem (3 x). Etherové vrstvy byly zkombinovány, promývány vodou a sušeny nad síranem sodným. Odpaření rozpouštědla dalo surový produkt. Čištění mžikovou • 1« ·· ··* ·· • Í9 · · '· · 9 ¢49 β «.'««« » 9 • 9.9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 · • 9 9 9 9 · · '·
235 chromatografií (1: 1 hexan: ethylacetát) dalo požadovaný ethylester ve formě čirého oleje.
Krok B: Příprava sloučeniny
Ethylester z Kroku A (0,1 g, 0,0002 molů) byl rozpuštěn v methanolu (2 ml) a zpracováván vodným roztokem hydroxidu lithného (0,01 g, 0,0004 molů) ve vodě (2 ml). Výsledná směs byla zahřívána na teplotu 50 PC po dobu 2 hodin, potom míchána za teploty okolí přes noc. Reakční směs byla přidána do vody a okyselena vodným HC1 (koncentrovaný) na pH 3 a extrahována ethylacetátem (2 x) . Tyto dvě vrstvy byly zkombinovány, promývány solným roztokem a sušeny nad síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odpařeno pro získání požadované karboxylové kyseliny ve formě oleje.
C25H31N3O4 (MW = 437,54); hmotová spektroskopie (MH+) =
438,1.
Příklad 37
Sloučenina 37
9· ····
- 236 4/4 e'· • (4 4 · 4 •4 4 4
4 4 » (4 4
Krok A: Příprava methyl 4-(4-jodfenyl)-butyrátu o'
Do roztoku kyseliny 4-(p-jodfenyl)-máselné (45,0 g, 0,155 molů) v methanolu (1,3 1), byla přidána kyselina sírová (koncentrovaná, 8,4 ml) po kapkách a směs byla míchána za teploty okolí pod dusíkovou atmosférou po dobu 3 hodin. Reakční směs byla koncentrována v rotační odparce, residuum bylo potom rozděleno mezi ethylacetát (700 ml) a vodný roztok nasyceného hydrogenuhličitanu sodného (500 ml). Organická fáze byla separována, promývána solným roztokem (2x200 ml) a potom sušena nad Na2SO4 a filtrována. Odpaření rozpouštědla dalo sloučeninu z názvu ve formě oleje, který byl použit v kroku B bez dalšího čištění.
Krok B: Příprava sloučeniny
Směs methyl-4-(4-jodfenyl)-butyrátu (47,0 g, 0,155 molů) z Kroku A a hydrazinhydrátu (38,8 g, 0,775 molů) v methanolu (200 ml) byla za teploty okolí míchána přes noc. Rozpouštědlo bylo odpařeno a residuum bylo rozděleno mezi ethylacetát (500 ml) a voda (100 ml). Organická vrstva byla promývána voda (3x100 ml) a solným roztokem (2x100 ml), sušena nad Na2SO4, filtrována a koncentrována do sucha pro získání sloučeniny z názvu ve formě bílých krystalů, které byly použity v kroku C bez dalšího čištění.
Krok C: Příprava sloučeniny
Do roztoku produktu z Kroku B (47,0 g, 0,155 molů) v THF (500 ml) byl po kapkách přidán roztok ethylisokyanátu (Aldrich, 14,7 ml, 0,186 molů) v THF (200 ml) a směs byla míchána za teploty okolí po jednu hodinu. Odpaření rozpouštědla dalo sloučeninu z názvu ve formě bělavého prášku, který byl použit v kroku D bez dalšího čištění.
- 23?* « '* • 4 4 i9te «4 ··
4 4
4 4 4'· ,4 4 4 4 <
»· ····
Krok D: Příprava sloučeniny
Do roztoku produktu z Kroku C (58 g, 0,155 molů) v methanolu (775 ml) byl v jedné dávce přidán hydroxid draselný (43,5 g, 0,775 molů). Reakční směs byla zahřívána na teplotu 85 °C po dobu 48 hodin. Polovina objemu byla potom odpařena v rotační odparce, residuum bylo potom rozděleno mezi ethylacetát (1,0 1) a vodu (500 ml) a dvě trreftru rl v anu a ττ jhva o v* o τί o v j- v y xz y -u^ uo v anj v voiiiu v J- to v. να xz^ u.-u ouv v uxnu ethylacetátem (2 x 200 ml) . Zkombinované organické vrstvy byly sušeny nad Na2SO4 a filtrovány. Odpaření rozpouštědla dalo sloučeninu z názvu ve formě bílé pevné látky.
Krok E: Příprava sloučeniny
·· ··»»
Do roztoku produktu z Kroku D (2,05 g, 0,00574 molů) v methylethylketonu (60 ml), byl přidán 4-(terč.butyl)benzylbromid (1,93 ml, 0,00861 molů) následovaný práškovým uhličitanem draselným (4,75 g, 0,0344 molů). Výsledná směs byla míchána za teploty zpětného toku v sušící trubici po dobu 24 hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí a potom rozdělena mezi ethylacetát (100 ml) a nasycený vodný roztok NH4C1 (100 ml) . Vodná vrstva byla extrahována ethyacetátem (100 ml) a spojená organická fáze byla sušena nad Na2SO4 a filtrována. Odpaření rozpouštědla dalo surový produkt, který byl čištěn na silikagelové koloně vymývajíce 50% ethylacetátem v hexanu pro získání sloučeniny z názvu ve formě bezbarvého oleje.
Krok F: Příprava sloučeniny
HO
Do roztoku produktu z Kroku E (2,4 g, 0,0048 molů) v benzenu (5 ml) byl přidán za teploty okolí roztok KOH (5,35 g, 0,0953 molů) ve vodě (8,9 ml), chlorform (19,2 ml) a
240
'· β β β • · *·«· ·· ··
Pd(Ph3P)2Cl2 (0,34 g, 0,00048 molů) a směs byla míchána po dobu 24 hodin. Potom byla směs zředěna diethyletherem (20 ml) a pH bylo upraveno na pH - 1-2 přidáním 1N HC1. Vrstvy byly separovány a vodná vrstva byla extrahována diethyletherem (3 x 100 ml) . Zkombinované organické vrstvy byly sušeny nad Na2SO4, filtrovány a odpařeny pro získání surového produktu, který byl čištěn na silikagelové koloně vymývajíce nejprve 70% ethylacetátem v hexanu a potom ethylacetátem. Sloučenina z názvu byl získaný ve formě bílé pevné látky.
Hmotnost (MH+ = 422,5). 1
Příklad 38
Sloučenina 38
HO
Krok A: Příprava methyl-4-benzyloxybutyrátu
O'
- 241 -
Do roztoku kyseliny 4-benzyloxymáselné (54,8 g, 0,282 molů) v methanolu (1,4 1) byla po kapkách přidána kyselina sírová (koncentrovaná, 1,4 ml) a směs byla míchána za teploty okolí pod dusíkovou atmosférou přes noc. Reakční směs byla koncentrována v rotační odparce, residuum bylo potom rozděleno mezi ethylacetát (700 ml) a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (200 ml). Organická fáze byla separován, promývána solným roztokem (2 x 100 ml), potom sušena nad Na2SO4 a filtrována. Odpaření rozpouštědla dalo sloučeninu z názvu ve formě oleje, který byl použit v kroku B bez dalšího čištění.
Krok B: Příprava sloučeniny
Směs methyl-4-benzyloxybutyrátu (58,7 g, 0,282 molů) z Kroku A a hydrazinhydrátu (56,4 g, 1,13 molů) v methanolu (300 ml) byla za teploty okolí míchána přes noc. Rozpouštědlo bylo odpařeno a residuum bylo rozděleno mezi ethylacetát (1 1) a vodu (100 ml) . Organická vrstva byla promývána vodou (3 x 100 ml) a solným roztokem (2 x 100 ml) , sušena nad Na2SO4, filtrována a koncentrována do sucha • · eee·· • ·
242 pro získání sloučeniny z názvu ve formě bílých krystalů, která byla použita v kroku C bez dalšího čištění.
Krok C: Příprava sloučeniny
Do roztoku produktu z Kroku B (58,7 g, 0,282 molů) v THF (600 ml) byl po kapkách přidán roztok ethylisokyanátu (Aldrich, 26,8 ml, 0,338 molů) v THF (300 ml) a směs byla míchána za teploty okolí po jednu hodinu. Odpaření rozpouštědla dalo sloučeninu z názvu ve formě bělavého prášku, který byl použit v kroku D bez dalšího čištěni.
Krok D: Příprava sloučeniny
Suspenze produktu z Kroku C (78,6 g, 0,282 molů) v roztoku KOH (19,0 g, 0,339 molů) ve vodě (380 ml) (1,2 ekviv. 5% vodný roztok KOH) byla zahřívána na teplotu 110 °C po dobu • · ·
243 hodiny (jakmile teplota vzrostla, suspenze zmizela). Po této době TLC nevykazovalo žádný zbývající výchozí materiál a reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí. Potom bylo pH upraveno na pH = 6-7 přidáním IN HC1 a směs byla extrahována AcOEt (3 x 500 ml). Zkombinované organické vrstvy byly sušeny nad Na2SO4, filtrovány a odpařeny pro získání sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky.
Krok E: Příprava sloučeniny
Do roztoku produktu z Kroku D (9,7 g, 0,00374 molů) v methylethylketonu (400 ml), byl přidán 4-(terc.butyl)benzylbromid (17,2 ml, 0,00935 molů) následovaný práškovým uhličitanem draselným (25,8 g, 0,187 molů). Výsledná směs byla míchána za teploty 80-85 °C v sušící trubici po dobu 24 hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí a potom rozdělena mezi ethylacetát (300 ml) a nasycený vodný roztok NH4C1 (300 ml) . Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (200 ml) a spojená organická fáze byla sušena nad Na2SO4 a filtrována. Odpaření rozpouštědla dalo surový produkt, který byl čištěn na silikagelové » «β
244 koloně vymývajíce 50% ethylacetátem v hexanu sloučeniny z názvu ve formě bezbarvého oleje.
pro získání
Krok F: Příprava sloučeniny
Do roztoku produktu z Kroku E (4,2 g, 0,0103 molů) v ethanolu (100 ml) bylo za teploty okolí přidáno paládium, 10% na aktivovaném uhlíku (1,03 g) . Směs byla míchána pod vodíkovou atmosférou (balón) po dobu 3 hodin a potom filtrována přes vrstvu celitu. Odpaření rozpouštědla dalo sloučeninu z názvu ve formě bílé pevné látky, která byla použita v kroku G bez dalšího čištění.
Krok G: Příprava sloučeniny
• ·
- 245 s β e « ι · · 1 ·· ··
Do roztoku trifenylfosfinu (1,23 g, 4,68 mmolů) a imidazolu (0,32 g, 4,68 mmolů) v 3: 1 směsi Et2O-CH3CN (20 ml) byl za teploty 0 °C pod dusíkovou atmosférou přidán v malých dávkách jód (1,19 g, 4,68 mmolů) za intenzivního míchání. Výsledná směs byla zahřáta na teplotu okolí a míchána po dobu 30 minut. Potom směs byla ochlazena na teplotu 0 °C a byl přidán roztok produktu z Kroku F (1,35 g, 4,25 mmolů) v 1: 1 směsi Et2O-CH3CN (5 ml). Reakční směs byla míchána za teploty 0 °C po dobu 15 minut a za teploty okolí po dobu 30 minut a potom vlita do 0,5N HC1 (50 ml). Vodná vrstva byla extrahována dvakrát 1: 1 směsí Et2O-hexan (100 ml) a spojená organická fáze byla sušena nad Na2SO4 a filtrována. Odpaření rozpouštědla dalo surový produkt, který byl čištěn na silikagelové koloně vymývajíce 50% ethylacetátem v hexanu pro získání sloučeniny z názvu ve formě žlutého oleje.
Krok H: Příprava sloučeniny
Do míchané kašovité suspenze práškovitého zinku (0,21 g, 3,22 mmolů) v bezvodém THF (0,5 ml) pod dusíkovou
246 atmosférou za teploty 60 °C byl přidán 1,2-dibromethan (13,9 μΐ, 0,16 mmolů). Po 15 minutách intenzívní míchání byla kašovitá suspenze ponechána ochladit se na teplotu okolí a byl přidán chlortrimethylsilan (17,1 μΐ, 0,135 mmolů) . Směs byla míchána po dobu 30 minut a potom byl znovu zahřáta na teplotu 60 °C. Potom byl přidán po kapkách roztok produktu z Kroku G (0,23 g, 0,54 mmolů) v bezvodém THF (1 ml) a směs byla míchána po dobu 30 minut. Roztok terč.-butyl-2-(4-bromfenylsulfanyl)-2-methylpropionátu (0,36 g, 1,08 mmolů), Pd(dba)2 (0,0155 g, 0,027 mmolů) a tri-o-tolylfosfinu (0,0164 g, 0,054 mmolů) v bezvodém THF (1 ml) byly přidány a výsledný roztok byl udržován na teplotě 60 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs byla potom ochlazena na teplotu okolí a vlita na nasycený vodný roztok NH4C1 (20 ml) . Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (50 ml) a organická vrstva byla promývána nasyceným vodným roztokem NH4C1 (2 x 10 ml) . Zkombinovaná vodná fáze byla extrahována ethylacetátem (50 ml) a spojená organická fáze byla sušena nad Na2SO4 a filtrována. Odpaření rozpouštědla dalo surový produkt, který byl čištěn na silikagelové koloně vymývajíce 40% ethylacetátem v hexanu pro získání sloučeniny z názvu ve formě bezbarvého oleje.
MS: m/z (M+ + 1): 552,4.
Krok I: Příprava sloučeniny
- 247 -
Produkt z Kroku I (180 mg) byl zpracováván směsí kyseliny trifluoroctové a dichlormethanu (10 ml, 50% obj.) za míchání po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno v rotační odparce a residuum bylo sušenu za vysokého vakua pro získání sloučeniny z názvu.
Příklad 39
Sloučenina 39
2—(4 — {3—[1—(4-terč.-butylbenzyl)-4-methyl-5-oxo-4,5dihydro—1/ř- [1,2,4] triazol-3-yl jpropyl} fenoxy)
-nic u iryx fenylpropionová kyselina
Krok A: Příprava hydroxyfenyl)máselné hydražidu kyseliny
4- (4- 248
HO ·· · • · · • · · · β ·*♦·· . · · ·· »
,„NH2
Směs methyl-4-(4-hydroxyfenyl)butyrátu (4,93 g, 0,025 molů) a hydrazinhydrátu (25,4 g, 0,254 molů) v methanolu (64 ml) byla zahřívána na teplotu zpětného toku po jednu hodinu. Potom byla ochlazena na teplotu okolí a míchána přes noc. Rozpouštědlo bylo odpařeno a residuum bylo rozděleno mezi ethylacetát (100 ml) a vodu (100 ml). Organická vrstva byla sušena nad Na2SO4, filtrována a koncentrována do sucha pro získání sloučeniny z názvu ve formě bílých krystalů (3,30 g, 67%).
400 MHz ΣΗ NMR (DMSO-d6) δ 9,10 (d, . J = 8,8 Hz, 2H) , 6,63 (d,
2H),2,40 (t, J = 7,6 Hz, 2H),
1,71-1, 67 (m, 2H) ;
Hmotnost (M-H) - 193,27.
Krok B: Příprava sloučeniny
HO, (s, 1H) , 8,89 (s, 1H) , 6, 93 J = 8,8 Hz, 2H) , 3,32 (s,
1,97 (t, J = 7,2 Hz, 2H) ,
o β «***
249
Do roztoku produktu z Kroku A (3,49 g, 0,0180 molů) v THF (900 ml), byl po kapkách přidán methyl isokyanát (Aldrich, 1,17 ml, 0,0198 molů) a směs byla míchána za teploty okolí po jednu hodinu. Odpaření rozpouštědla dalo sloučeninu z názvu ve formě bělavého prášku (3,2 g, 71%).
Hmotnost (M-H“) = 250,30.
Krok C: Příprava 5-[3-(4-hydroxyfenyl)propyl]-4-methyl-2,4dihydro-[1,2,4]triazol-3-onu
Do roztoku produktu z Kroku B (3,21 g, 0,0128 molů) v methanolu (64 ml) byl přidán hydroxid draselný v jedné dávce (10,8 g, 0,181 molů). Reakční směs byla zahřívána na teplotu 70 °C po dobu 36 hodin. Residuum bylo koncentrován za sníženého tlaku a rozpuštěno ve vodě (80 ml) . Vodný roztok byl okyselen na pH = 2 koncentrovaným HC1, což vedlo k precipitaci produktu. Heterogenní směs byla míchána po dobu 18 hodin a produkt byl izolován filtrací, což dalo sloučeninu z názvu ve formě bělavé pevné látky (4,5 g, v přebytku proti teoretickému výtěžek).
400 MHz ΧΗ NMR (DMSO-d6) δ 11,37 (s, 1H) , 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,65 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 3,01 (s, 3H) , 2,50 (t, J = 7,6 Hz, 2H),2,42 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 1, 80-1,77 (m, 2H) ; Hmotnost (M+H+) = 234,21 (M-H-) = 232,29.
Krok D:
Příprava 2-(4-terc.-butylbenzyl)-5-{3-[4-(4-terc.butylbenzyloxy)-fenyl]propyl}-4-methyl-2, 4dihydro[1,2,4]triazol-3-onu
Do roztoku produktu z Kroku C (1,00 g, 4,3 mmolů) v DMF (21,2 ml) byl přidán 4-terc.-butylbenzylbromid (3,86 g, 17 mmolů) následovaný práškovým uhličitanem draselným (2,92 g, 22 mmolů). Směs byla míchána za teploty okolí pod dusíkovou atmosférou přes noc. Reakční směs byla rozdělena mezi ethylacetát (20 ml) a vodu (20 ml) . Organická fáze byla sušena nad Na2SO4 a filtrována. Odpaření rozpouštědla dalo surový produkt, který byl čištěn na silikagelové koloně vymývajíce 20% ethylacetátem v hexanu pro získání sloučeniny z názvu ve formě bezbarvého oleje (1,12 g, 59%).
- 251
400 MHz 3Η NMR (CDC13) δ 7,42-7,26 (m, 8H) , 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,00 (s, 2H) , 4,89 (s, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,63 (t, J = 7,2 Hz, 2H),2,46 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 1,95 (kvintet, J = 7,6 Hz, 2H) ; 1,29 (m, 18H) ;
Hmotnost (M+H+) = 526, 43.
Krok E:
Příprava 2-(4-terc.-butylbenzyl)—5—[3—(4— hydroxyfenyl)propyl]-4-methyl-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3onu
Do roztoku produktu z Kroku D (1,12 g, 2,1 mmolů) v EtOH (21 ml) bylo přidáno 5% Pd/C (22 mg) a vodíkový balón. Reakční směs byla míchána po dobu 18 hodin. Po odfiltrování katalyzátoru na celitu byl filtrát koncentrován pro získání sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky (0,746 mg,
92%) .
400 MHz ΤΗ NMR (CDCI3) δ 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,28 (d,
J = 8,4 Hz, 2H) , 8 6, 99 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,74 (d, J =
8,4 Hz, 2H), 4,89 (s, 2H) , 3,15 (s, 3H) , 2,61 (t, J = 7,6
i ·· ·· ·····: # %,· * ···· **·* 252* -
Hz, 2H) , 2,46 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,97-1,92 (m, 2H); 1,28
(s, 9H);
Hmotnost (M+H+) = 380,26.
Krok F:
Příprava ethylesteru kyseliny 2-(4—{3-[1-(4-terc.-
butylbenzyl)-4-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-[1,2,4]triazol3-yl]propyl}fenoxy)propionové
<Do roztoku produktu z Kroku E (0,746 g, 1,97 mmolů) v DMF (7,9 ml) byl přidán ethyl-brompropiónát (0,713 g, 3,94 mmolů) následovaný práškovým uhličitanem draselným (1,36 g, 9,85 mmolů) . Reakční směs byla míchána za teploty okolí přeš noc, potom byla zředěna ethylacetátem (2,0 ml) a promývána vodou (10 ml). Vodná vrstva byla zpětně extrahována ethylacetátem (20 ml) a potom zkombinované organické látky byly sušeny nad Na2SO4 a koncentrovány. Produkt byl čištěn sloupcovou chromatografií (90 g SiO2, 50% ethylacetát v hexanu až 100% ethylacetát) což poskytlo ethylester ve formě oleje (0,754 g, 80%).
400 MHz XH NMR (CDC13) δ 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,4
• '9 9 $9 9 9 9 9 9 · «
253
Hz, 2H), 4,89 (s, 2H), 4,70 (q, J = 6,8 Hz, 2H) , 4,21 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,62 (t, J = 7,6 Hz, 2H),2,45 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 1,94 (kvintet, J = 7,2 Hz, 2H), 1,60 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,28-1,23 (m, 12H) ;
Hmotnost (M+H+) = 480,2.
Krok G:
Příprava ethylesteru kyseliny 2-(4-{3-[1-(4-terc.bButylbenzyl)-4-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-ltf- [1,2,4]triazol3-yl]propyl}fenoxy)-2-methyl-3-fenyl-propionové
Magneticky míchaný roztok produktu z Kroku F (0,752 g, 1,6 mmolů) v THF (12 ml) byl ochlazen na -78 °C pod dusíkovou atmosférou. LHMDS (1M roztok v THF, 1,96 ml) byl přidán po kapkách stříkačkou, následovaný přidáním stříkačkou směsi benzylbromidu (0,992 g, 5,8 mmolů) a tetrabutylamonium jodidu (57 mg, 0,15 mmolů). Reakce pokračovala po 1 hodinu při teplotě -78 °C, potom po dobu 4 hodin při -20 °C a nakonec po 1 hodinu při teplotě okolí. Reakce byla zastavena nasyceným vodným chloridem amoným a byl přidán ethylacetát. Vrstvy byly separovány a organická fáze byla promývána solným roztokem, sušena nad Na2SO4, potom
254 koncentrována. Produkt byl čištěn sloupcovou chromatografií (50 g SiO2, 50% ethylacetát v hexanu až 100% ethylacetát) což dalo ethylester ve formě oleje (0,224 g, 25%).
400 MHz XH NMR (CDC13) δ 7, 34-7,25 (m, 9H) , 6,99 (d, J =
8,8 Hz, 2H) , 6, 75 (d, J = 8 ,8 Hz, 2H), 4,88 (s, 2H), 4,12
(q, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,31 (d , J = 9,6 Hz, 2H) , 3,16 (d, J =
9,6 Hz, 2H) , 3, 14 (s, 3H), 2,60 (t, J = 7,6 Hz, 2H),2,44
(t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,95-1, 91 (m, 2H), 1,34 (s, 3H), 1,27-
1,20 (m, 12H);
Hmotnost (M+H+) - 570,3 (M+NH4+) = 587,3.
Krok H: Příprava kyseliny 2-(4-{3-[1-(4-terc.-butylbenzyl)4-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH- [1,2,4]triazol-3yl]propyl}fenoxy)-2-methyl-3-fenyl-propionové
Magneticky míchaný roztok produktu z Kroku G (0,073 g, 0,13 mmolů) v EtOH (1,3 ml) byl zpracováván NaOH (5M vodný roztok, 0,128 ml) a zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 18 hodin. Reakční směs byla okyselena na pH = 1 použitím 1M HC1 a ochlazena na teplotu okolí. Byl přidán ethylacetát (10 ml), vrstvy byly separovány a vodná fáze byla zpětně extrahována EtOAc (3 x 10 ml) . Zkombinované i* ·* ** « » · ' organické fáze byly sušeny nad Na2SO4 a koncentrován pro získání produktu ve formě mírně lepivé pevné látky (0,054 g, 77%) .
Hmotnost (M+H+) = 542,2 (M-H ) = 540,2.
Příklad 40
Sloučenina 40
Ethylester kyseliny 2-(4-{3-[l-(4-terc.-butylbenzyl)-4methyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH- [1,2,4]triazol-3yl]propyl)fenoxy) -3- (4-fluorfenyl) -2-methylpropionové
Krok A: Příprava ethylesteru kyseliny 2-(4—{3—[1-(4-terc.butylbenzyl)-4-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-[1,2,4]triazol3-yl]propyl}fenoxy)-3-(4-fluorfenyl)-2-methylpropionové
Magneticky míchaný roztok ethylesteru kyseliny 2-(4-f3-[l(4- terč.-butylbenzyl)-4-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH[1,2,4]triazol-3-yl]própyl}fenoxy)propionové (Příklad 1, krok F) (0,119 g, 0,25 mmolů) v THF (1,7 ml) byl ochlazen na teplotu -78 °C pod dusíkovou atmosférou. LHMDS (1M roztok v THF, 0,31 ml) byl přidán po kapkách stříkačkou, následovaný přidáním stříkačkou směsi 4-fluorbenzylbromidu (0,173 g, 0,91 mmolů) a tetrabutyl amonium jodidu (10 mg, .0,03 mmolů). Reakce postupovala po 1 hodinu při teplotě -78 °C, potom po 4 hodiny při teplotě -20 °C a konečně po dobu 1 hodiny při teplotě okolí. Reakce byla zastaven nasyceným vodným chloridem amonným a byl přidán ethylacetát. Vrstvy byly separovány a organická fáze byla promývána solným roztokem, sušena nad Na2SO4 a potom koncentrována. Produkt byl čištěn sloupcovou chromatografií (30 g SiO2, 50% ethylacetát v hexanu) což dalo ethylester ve formě oleje (0,051 g, 35%).
400 MHz ςΗ NMR (CDC13) δ 7,34-7,22 (m, 8H), 7,00 (d, J =
8,4 Hz, 2H) , 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 4,88 (s, 2H) , 4,20
(q< J = ; 7,2 Hz, 2H) , 3,28 (d, J = 14,0 Hz, 2H) , 3,14 (s,
3H) , 3, 12 (d, J = 14,0 Hz, 2H) , 2, 61 (t , J = 7,6 Hz, 2H) ,
·· i • * · .
• · · · έ β«βββ • · ;
Λ Λ · ,··..·· <··.···: ·..··..· ·..·'·· b2,44 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 1,95-1,91 (m, 2H) , 18H) .
1,28-1,22 (m,
Krok B:
Příprava kyseliny 2-(4-{3-[1-(4-terc.-butylbenzyl)-4methyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH- [1,2,4] triazol-3yl]propyl}fenoxy)-3- (4-fluorfenyl)-2-methylpropionové
Magneticky míchaný roztok produktu z Kroku A (54 mg, 0,09 mmolů) v EtOH (0,9 ml) byl zpracováván NaOH (5M vodný roztok, 0,091 ml) a zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 18 hodin. Reakční směs byla okyselena na pH = 1 použitím 1M HC1 a ochlazena na teplotu okolí. Byl přidán ethylacetát (10 ml), vrstvy byly separovány a vodná fáze byla zpětně extrahována EtOAc (3 x 10 ml) . Zkombinované organické fáze byly sušeny nad Na2SO4 a koncentrován pro získání produktu ve formě mírně lepivé pevné látky (0,029 g, 57%) .
400 MHz XH NMR (DMSO-d6) δ 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 8,4 Hz, '· ·
- 258 • e ββ
2H), 4,76 (s, 2H), 3,08 (s, 2H) , 2,53-2,45 (m, 4H) , 1,821,78 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 1,22 (s, 9H) ;
Hmotnost (M+H+) = 560,3 (M-H”) = 558,3.
Příklad 41
Sloučenina 41
2-methyl-2-(4-{3-[4-methyl-5-oxo-l-(3-trifluormethylbenzyl)-4,5-dihydro-lH- [1,2,4]triazol-3-yl]-propyl}fenoxy)-3-fenyl-propionová kyselina
Krok A:
Příprava 4-methyl-2-(3-trifluormethylbenzyl)-5-{3-[4-(3trifluormethyl-benzyloxy)-fenyl]- propyl}-2,4-dihydro[1,2,4]triazol-3-onu
.·% • ·
259
Do roztoku 5-[3-(4-hydroxyfenyl)propyl]-4-methyl-2,4dihydro-[1,2,4]triazol-3-onu (Příklad 1, krok C) (0,350 g, 1,50 mmolů) v DMF (5 ml) byl přidán 3-trifluorbenzylbromid (1,03 g, 4,29 mmolů), následovaný práškovým uhličitanem draselným (0,74 g, 5,35 mmolů). Směs byla míchána za teploty okolí pod dusíkovou atmosférou přes noc. Reakční směs byla rozdělen mezi ethylacetát (20 ml) a vodu (20 ml). Organická fáze byla sušena nad MgSO4 a filtrována. Odpaření rozpouštědla dalo surový produkt, který byl čištěn na silikagelové koloně (125 ml SiO2) vymývajíce směsí 50%
EtOAc/hexan pro získání sloučeniny z názvu ve formě bezbarvého oleje (0,675 g, 82%).
400 MHz XH NMR (CDC13) δ 7,70 (s, 1H) , 7,63-7,42 (m, 7H),
7,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 6,89 (d, J - 8,4 Hz, 2H) , 5,09 (s, 2H) , 4,98 (s, 2H) , 3,18 (s, 3H) , 2,64 (t, J = 7,2 Hz,
2H),2,48 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 1,97 (kvintet, J = 7,6 Hz,
2H) ;
Hmotnost (M+H+) = 550,3.
Krok B:
Příprava 5-[3-(4-Hydroxy-fenyl)-propyl]-4-methyl-2-(3trifluormethyl-benzyl)-2,4-dihydro[1,2,4]triazol-3-onu
C · • ·
- 260 « · β β β * • · · · • · · ·
4« ··
Do roztoku produktu z Kroku A (0,67 g, 1,22 mmolů) v EtOH (50 ml) bylo přidáno 5% Pd/C (85 mg) a vodíkový balón. Reakční směs byla míchána po dobu 18 hodin. Po odfiltrování katalyzátoru na celitu byl filtrát koncentrován pro získání sloučeniny z názvu (olej, 0,29 g, 60%) .
Hmotnost (M+H+) = 392,2.
Krok C:
Příprava ethylesteru kyseliny 2-methyl-3-(4-{3-[4-methyl-5oxo-1-(3-trifluormethyl-benzyl)-4,S-dihydro-lIl·[1,2,4]triazol-3-yl]-propyl}-fenoxy)-propionové
• ·
O £1 \J Λ.
Do roztoku produktu z Kroku B (0,29 g, 0,74 mmolů) v DMF (3 ml) byl přidán ethyl-brompropionát (0,27 g, 1,47 mmolů, 0,19 ml) následovaný práškovým uhličitanem draselným (0,51 g, 3,7 mmolů). Reakční směs byla míchána za teploty okolí přes noc, potom zředěna ethylacetátem (20 ml) a promývána vodou (10 ml). Vodná vrstva byla zpětně extrahována ethylacetátem (20 ml) , potom zkombinované organické látky byly sušeny nad MgSO4 a koncentrovány. Produkt byl čištěn sloupcovou chromatografií (100 ml S1O2, 50% ethylacetát v hexanu až 100% ethylacetát) což poskytlo .ethylester ve formě oleje (0,754 g, 80%).
400 MHz XH NMR (CDCI3) δ 7,57 (s, 1H) , 7,51-7,49 (m, 2H) ,
7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,02 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 4,95 (s, 2H) , 4,68 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,19 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,15 (s, 3H) , 2,60 (t, J = 7,6 Hz, 2H),2,44 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 1,93 (kvintet, J =
7,6 Hz, 2Hj , 1,58 (d, J = 6,8 Hz, 3H) , 1,22 (t, J = 7,2 Hz,
3H) ;
Hmotnost (M+H+) =492,1.
Krok D:
Příprava ethylesteru kyseliny 2-methyl-2-(4-{3-[4-methyl-5oxo-1-(3-trifluormethyl-benzyl)-4,5-dihydro-lH[1,2,4]triazol-3-yl]propyl}-fenoxy)-3-fenyl-propionové • ·
Magneticky míchaný roztok části produktu C (0,22 g, 0,45 mmolů) v THF (2,8 ml) byl ochlazen na teplotu -78 °C pod dusíkovou atmosférou. LHMDS (1M roztok v THF, 0,56 ml) byl přidán po kapkách stříkačkou, následovaný přidáním stříkačkou směsi benzylbromidu (0,27 g, 1,6 mmolů) a tetrabutyl amonium jodidu (16 mg, 0,045 mmolů). Reakce postupovala po dobu 1 hodin při teplotě -78 °C, potom po dobu 4 hodin při teplotě -20 °C a konečně po dobu 1 hodiny na nasyceným vodným při teplotě okolí. Reakce byla zastave chloridem amonným a byl přidán ethylacetát. Vrstvy byly separovány a organická fáze byla promývána solným roztokem, sušena nad Na2SO4, potom koncentrována. Produkt byl čištěn sloupcovou chromatografií (100 ml SiO2, 15% EtOAc/hexan až 70% EtOAc/hexan) což poskytlo ethylester ve formě oleje (23 mg, 9%).
400 MHz ΧΗ NMR (CDC13) δ 7,34-7,22 (m, 9H) , 7,00 (d, J =
8,4 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,97 (s, 2H) r 4,20
(q, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,28 (d, J = 14,0 Hz, 2H), 3, 14 (s,
3H) , 3,12 (d, J = 14,0 Hz, 2H) , 2,61 (t, J = 7 ,6 Hz,
2H) ,2,44 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 1,95 -1,91 (m, 2H), 1, 38 (s,
3H), 1,28 (s, 3H), 1,21 (t, J = = 7,2 Hz, 3H);
Hmotnost (M+H+) = 582,4; (M+NH4+) -599, 4 .
• « «0669 ·
- 263
Krok Ε:
Příprava kyseliny 2-methyl-2-(4-{3-[4-methyl-5-oxo-l-(3trifluormethyl-benzyl)-4,5-dihydro-lH- [1,2,4]triazol-3-yl]propyl}-fenoxy)-3-fenyl-propionové
Magneticky míchaný roztok produktu z Kroku D (20 mg, 0,034 mmolů) v EtOH (2 ml) byl zpracováván NaOH (5.M vodný roztok, 40 μΐ) a zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 18 hodin. Reakční směs byla okyselen na pH = 1 použitím 1M HC1
Byl přidán ethylacetát (10 a vodná fáze byla zpětně Zkombinované organické fáze a ochlazena na teplotu okolí ml), vrstvy byly separovány extrahována EtOAc (3 x 10 ml) byly sušeny nad MgSO4 a koncentrovány pro získání produktu ve formě mírně lepivé pevné látky (10,3 mg, 54%).
Hmotnost (M+H+) = 554,3 (M-H-) = 552,3.
Příklad 42 Sloučenina 42
264
Kyselina 2-methyl-2-(4 —{3—[4-methyl-5-oxo-l-(3fenoxybenzyl)-4,5-dihydro-lH- [1,2,4]triazol-3yl]propyl}fenoxy)-3-fenylpropionová
Krok A:
Příprava 4-methyl-2-(3-fenoxy-benzyl)-5-{3-[4-(3-fenoxybenzyloxy)-fenyl]-propyl}-2,4-dihydro[1,2,4]triazol-3-onu
Do roztoku 5-[3-(4-hydroxyfenyl)propyl]-4-methyl-2,4dihydro-[1,2,4]triazol-3-onu (Příklad 1, krok C) (0,350 g, 1,50 mmolů) v DMF (5 ml), byl přidán 3-fenoxybenzylchlorid (0,94 g, 4,29 mmolů) následovaný práškovým uhličitanem ·«
265 draselným (0,74 g, 5,35 mmolů). Směs byla míchána za teploty okolí pod dusíkovou atmosférou přes noc. Reakční směs byla rozdělena mezi ethylacetát (20 ml) a vodu (20 ml) . Organická fáze byla sušena nad MgSC>4 a filtrována. Odpaření rozpouštědla dalo surový produkt, který byl čištěn na silikagelové koloně (125 ml SiO2) vymývajíce směsí 50%
EtOAc/hexan pro získání sloučeniny z názvu ve formě
bezbarvého oleje (0,0,78 g, 87%) .
400 MHz XH NMR (CDC13) δ 7 ,32 (q, J = 7,6 Hz, 4H), 7,30-
7,25 (m, 3H), 7,20-6, 90 (m, 10H) , 6,97 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,01 (s, 2H) , 4,91 (s, 2H) , 3,16 (s, 3H) , 2,63 (t, J = 7,2 Hz, 2H),2,46 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,94 (kvintet, J = 7,6 Hz, 2H);
Hmotnost (M+H+) = 598,4.
Krok B:
Příprava 5-[3-(4-Hydroxy-fenyl)-propyl]-4-methyl-2-(3fenoxy-benzyl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-onu
Do roztoku produktu z Kroku A (0,78 g, 1,30 mmolů) v EtOH (10 ml) a EtOAc (2 ml) bylo přidáno 5% Pd/C (85 mg) a vodíkový balón. Reakční směs byla míchána po dobu 72 hodin.
• ·
- 266 Po odfiltrování katalyzátoru na celitu byl filtrát koncentrován pro získání sloučeniny z názvu ve formě oleje (0,138 g, 25%).
Hmotnost (M+H+) - 416,1.
Krok C:
Příprava ethylesteru kyseliny 2-(4-{3-[4-methyl-5-oxo-l-(3fenoxybenzyl) -4,5-dihydro-líí- [1,2,4] triazol-3yl]propyl}fenoxy)propionové
Do roztoku produktu z Kroku B (0,138 g, 0,33 mmolů) v DMF (1,3 ml) byl přidán ethyl-brompropionát (0,120 g, 0,66 mmolů) následovaný práškovým uhličitanem draselným (0,23 g, 0,0017 molů). Reakční směs byla míchána za teploty okolí přes noc, potom zředěna ethylacetátem (20 ml) a promývána vodou (10 ml) . Vodná vrstva byla zpětně extrahována ethylacetátem (20 ml) , potom zkombinované organické látky byly sušeny nad Na2SO4 a koncentrovány. Produkt byl čištěn sloupcovou chromatografií (20 g SíO2, 50% ethylacetát v hexanu) což poskytlo ethylester ve formě oleje (0,144g, 84%) .
• · ♦
- 267
400 MHz XH NMR (CDC13) δ 7,22-7,15 (m, 4H), 7,00-6,69 (m,
9H), 4,81 (s, 2H), 4,61 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 4,12 (g, J =
7,2 Hz, 2H) , 3,07 (s, 3H), 2,52 (t, J = 1,2 Hz, 2H), 2,36
(t, J = 7,2 Hz, 2H) , 1, 86-1, 82 (m, 2H) , 1,51 (d, J = 6,8
Hz, 3H), 1,16 (d, J = 7,2 Hz, 3H);
Hmotnost (M+H+) = 516,3 (M+NH4 + ) = 533,3.
Krok D:
Příprava ethylesteru kyseliny 2-methyl-2-(4-{3-[4-methyl-5oxo-1-(3-fenoxybenzyl)-4,5-dihydro-lH-[1,2,4]triazol-3yl]propyl}fenoxy)-3-fenylpropionové
Magneticky míchaný roztok produktu z Kroku C (0,144 g, 0,00028 molů) v THF (2 ml) byl ochlazen na teplotu -78 °C pod dusíkovou atmosférou. LHMDS (1M roztok v THF, 0,348 ml) byl přidán po kapkách stříkačkou, následovaný přidáním stříkačkou směsi benzylbromidu (0,176 g, 0,00103 molů) a tetrabutyl amonium jodidu (0,010 g, 0,00003 molů). Reakce postupovala po dobu 1 hodiny při teplotě -78 °C, potom po dobu 4 hodin při teplotě -20 °C a konečně po 1 hodinu při teplotě okolí. Reakce byla zastavena nasyceným vodným chloridem amonným a byl přidán ethylacetát. Vrstvy byly
268 • 9 ·«·* separovány a organická fáze byla promývána solným roztokem, sušena nad Na2SO4, potom koncentrována. Produkt byl čištěn sloupcovou chromatografií (50 g SiO2, 50% ethylacetát v hexanu) což poskytlo ethylester ve formě oleje (0,146 g, 87%).
400 MHz XH NMR (CDC13) δ 7,31-7,24 (m, 8H) , 7, 09-6, 74 (m,
10H) , 4,90 (s, 2H), 4,20 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 3,30-3,15 (m, 5H) , 2,60 (t, J = 7,2 Hz, 2H),2,44 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 1,94-1,91 (m, 2H), 1,38 (s, 3H), 1,27-1,20 (m, 3H);
Hmotnost (M+H+) = 606,2; (M+NH4+) = 623,2.
Krok E: Příprava kyseliny 2-methyl-2-(4-{3-[4-methyl-5-oxo1 —(3-fenoxybenzyl)-4,5-dihydro-lH- [1,2,4]triazol-3yl]propyl}fenoxy)-3-fenylpropionové
Magneticky míchaný roztok produktu z Kroku D (0,120g, 0,00020 molů) v EtOH (2,0 ml) byl zpracováván NaOH (5M vodný roztok, 0,198 ml) a zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 48 hodin. Reakční směs byla okyselena na pH = 1 použitím 1M HC1 a ochlazena na teplotu okolí. Byl přidán ethylacetát (10 ml), vrstvy byly separovány a vodná fáze byla zpětně extrahována EtOAc (3 x 10 ml) . Zkombinované
269
‘8® ··'« organické fáze byly sušeny nad Na2SO4 a koncentrovány pro získání produktu ve formě mírně lepivé pevné látky (0,097 g, 85%) .
400 MHz XH NMR (DMSO-d6) δ 7,38-7,24 (m, 8H), 7,14-6,73 (m, 10H), 4,81 (s, 2H), 3,25-3,07 (m, 5H) , 2,52 (m, 4H), 1,821,76 (m, 2H), 1,26 (s, 3H);
Hmotnost (M+H+) = 578,3 (M-H”) = 576,3.
Další sloučeniny podle předloženého vynálezu, které mají obecný vzorec uvedený dále, byly syntetizován způsoby podobnými způsobům popsaným v předchozích příkladech.
Tyto další sloučeniny jsou dále příkladně uvedeny v následující tabulce.
Tabulka I
270 '« · ·· ·· * ·
4 • 4 4 4 4 4 4 4
4 ·
4 44
4 4 44*9 ©4 44
Příklad R4 R3 R2 R20 R21 R22
43 ch3 ch3 propyl OH H H
44 ch3 ch3 butyl H H och3
45 ch3 ch3 ch3 H H och3
46 ch3 ch3 propyl H no2 H
47 ch3 ch3 ethyl H H och3
48 ethyl ch3 propyl H CH3 Η
49 benzyl ch3 propyl H ch3 Η
50 H H propyl ch3 ch3 Η
51 ch3 H propyl ch3 ch3 Η
52 ethyl H propyl ch3 ch3 Η
53 isopropyl H propyl ch3 ch3 Η
54 F F propyl ch3 ch3 Η
55 cyklohexyl H propyl ch3 ch3 Η
56 fenyl H propyl ch3 ch3 Η
57 2- hydroxyethyl H propyl ch3 ch3 Η
58 F H propyl ch3 ch3 Η
59 butyl H propyl ch3 ch3 Η
60 pentyl H propyl ch3 ch3 Η
61 H H propyl Η terč.- butyl Η
62 ch3 H propyl H terč.- butyl Η
63 ethyl H propyl H terč.- butyl Η
64 isopropyl H propyl H terč.- butyl Η
65 F F propyl H terč.- Η
!β • ·
Φ Φ ©
Φ 999·
Φ *
Φ ·♦· • Φ •Φ ·ΦΦ· ♦ > · '9 · · .
*9 Φ Φ · • φφ* ΦΦ
- 97Ί t Λ.
butyl
66 cyklohexyl H propyl H terč.- butyl H
67 fenyl H propyl H terč.- butyl H
68 2- hydroxyethyl H propyl H terč.- butyl H
69 butyl H propyl H terč.- butyl H
70 pentyl H propyl H terč.- butyl H
71 ch3 ch3 2-methoxyethy1 ch3 ch3 H
72 H H ethyl H ch3 H ’
73 ch3 H ethyl H ch3 H
74 ethyl H ethyl H ch3 H
75 isopropyl H ethyl H ch3 H
76 cyklohexyl H ethyl H ch3 H
77 fenyl H ethyl H ch3 H
78 ch3 ch3 terč.-butyl ch3 ch3 H
79 ch3 ch3 i-propyl ch3 ch3 H
80 ch3 ch3 H H H Cl
81 ch3 ch3 H cf3 H cf3
82 ch3 ch3 H H Cl Cl
83 ch3 ch3 H H F F
84 och3 H propyl H terč.- butyl H
85 ch3 ch3 H H t-amyl H
86 ch3 ch3 H H cf3 H
87 ch3 ch3 H H ocf3 H
• 9
272
Η» '9 ♦
9 ·* :'· ‘ě 9 '9 · 99 9 d· · · 9
9 β
99
88 ch3 ch3 H H cf3 F
89 ch3 ch3 2-fenoxyethyl ch3 ch3 H
90 ch3 ch3 cyklopropylmethyl ch3 ch3 H
91 ch3 ch3 propyl H amino H
92 ch3 ch3 2,4- dimethoxybenzyl H ch3 H
93 ch3 ch3 2,4- dimethoxybenzyl ch3 H ch3
94 ch3 ch3 2,4- dimethoxybenzyl H terč.- butyl H
95 ch3 ch3 2,4- dimethoxybenzyl H H fenoxy
96 ch3 ch3 2,4- dimethoxybenzyl H H ch3
97 ch3 ch3 2,4- dimethoxybenzy1 H H cf3
98 ch3 ch3 2,4- dimethoxybenzyl ch3 ch3 H
99 ch3 ch3 2,4,6- trimethoxybenzyl H ch3 H
Další sloučeniny podle předloženého vynálezu, které mají obecný vzorec uvedený dále, byly také syntetizován způsoby podobnými způsobům popsaným v předchozích příkladech.
- 273 ®·
Příklad R2 R20 R21 R22
100 propyl ch3 ch3 H
101 propyl H terc.-butyl H
102 ethyl H ch3 H
103 methyl H ch3 H
Příklad E Y X R1 R2
Pf
274 © 9 • · « • ···« «9 „ · * '9 9 9 '· ·’···
104 2- (2- methyl)propanová kyselina 0 butylen 4-methylbenzyl ethyl
105 2- (2- methyl)propanová kyselina 0 butylene 4-methylbenzyl propyl
106 ethanová kyselina 0 propylen fenyl propyl
107 2—(2 — methyl)propanová kyselina 0 propylen fenyl propyl
108 2—(2— methyl)propanová kyselina 0 propylen β-naftylmethyl ch3
109 2-(2-tetrazol) 0 proplyen 4-terc.- butylben zy1 propyl
110 2- (2- methyl)propanová kyselina 0 ethylen 3-methoxybenzyl hexyl
111 COOH propylen 4-terc.- butylbenzyl ethyl
112 2-(2-methyl-3- tetrazol)ethyl 0 propylen 3,4- dimethoxybenzyl ch3
Příklad R4 X R2 R21
113 ch3 propylen ch3 terč.- butyl
114 benzyl propylen ch3 terč.- butyl
115 ch3 butylen propyl methyl
Příklad 116 (3-methoxyfenyl)methylenhydrazinkarboxylová kyselina, 1,1 dimethylethylester
276 · © ť© ♦ ·©. · • · © · '· · ··'· · é?· ·* · !1* ·% ·« ► * k· » · ř© · ©
Do roztoku terč.-butylkarbazátu (5,59 g, 42,3 mmolů) v ethylacetátu (15 ml) byl přidán za míchání m-anisaldehyd .(5,17 ml, 5,76 g, 42,3 mmolů).. Pomalu byl přidán hexan (70 ml) a nastala krystalizace. Výsledná kašovitá suspenze byla míchána za teploty okolí po dobu 45 minut a potom ochlazena ma teplotu 0 °C. Kašovitá suspenze byla míchána za teploty 0 °C po dobu 60 minut, potom filtrována a propláchnuta studeným hexanem (20 ml) a sušena ve vakuu za teploty 40 °C
pro získání sloučeniny z názvu ve formě pevné látky (9,68
g, 91,4%):
Teplota tání 135,6-137,4 °C;
ΧΗ NMR (DMSO-d6) δ 10,93 (s, 1H), 7,29 (t, 1H, J = 8 Hz),
7,14 (d, 2H, J = 7 Hz) , 6,92 (q, 1H, J = 7 Hz) , 3,75 (s,
3H) , 1,45 (s, 9H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 160,2, 153,1, 143,7, 136,8, 130, 5,
120,0, 116,2, 111,3, 80,1, 55,7, 28,7;
IR (KBr mull): 3360, 3010, 2982, 2838, 1510, 1487 cm'1.
Část byla rekrystallizována z ethylacetátu a podrobena elementární analýze.
Analýza: Vypočteno pro C13H18N2O3: C, 62,38; H, 7,25; N, 11,19.
Nalezeno: C, 62,34; H, 7,46; N, 11,19.
1,1-dimethylethylester kyseliny (3methoxybenzyl)hydrazinkarboxylové
(3-methoxyfenyl)methylenhydrazinkarboxylová kyselina, 1,1dimethylethylester (7,03 g, 28,1 mmolů) a Pt/C (5%, dry, 5,07g) byly suspendovány v THE (80 ml) a hydrogenovány za teploty okolí a tlaku 50 psig po dobu 8 hodin. Kašovitá suspenze byla potom filtrována přes celit a koncentrována ve vakuu za teploty 50 °C pro získání sloučeniny z názvu ve
formě čirého oleje (6,68 g, 94,0%):
XH NMR (DMSO- -d6) δ 8,22 (s, 1H) , 7,19 (t, 1H, J = 8 Hz),
6,85 (d, 1H, J = 7 Hz) , 6,77 (d, 1H, J = 7 Hz) , 3,84 (s,
2H), 3,72 (s, 3H), 1,37 (s, 9H);
·· c» »···{· • ♦..» · ·
278 13C NMR (DMS0-d6) δ 159,9, 157,1, 141,1, 129,7, 121, 1,
114,1, 113, 1, 78,9, 55,5, 54,9, 28,9;
IR (CHC13) : 3008, 2982, 2935, 1712 cm'1.
Přesná hmotnost:
Vypočtené m/z pro Ci3H2oN203Na: 275,1372,
Nalezeno: 275,1381.
1,1-dimethylethylester kyseliny 3-(aminokarbonyl)-2-(3methoxyfenylmethyl)hydrazin karboxylové
(3-methoxybenzyl)hydrazinkarboxylová kyselina, 1,1dimethylethylester (6,30 g, 25,0 mmolů) byla rozpuštěna v isopropylaikohoiu (IPA, 65 ml). Trimethylsilylisokyanát (4,73g, 34,9 mmolů) byl přidán v jedné dávce stříkačkou a roztok byl ponechán za míchání za teploty okolí po dobu 7 hodin. Kašovitá suspenze byla ochlazena na teplotu 0-5 °C, filtrována a pevné látky byly propláchnuty studeným IPA. Pevné látky byly sušeny ve vakuu za teploty 40 °C přes noc pro získání sloučeniny z názvu ve -formě bílé pevné látky
(4,71 g, 63,9%). Filtrát byl koncentrován a čištěn sloupcovou chromatografií (SÍO2, EtOAc) pro získání dodatečné sloučeniny (0,91 g, 12,3%). Tyto dvě části byly zkombinovány pro získání 5,82 g (76,2%) sloučeniny z názvu: Teplota tání 136,3-138,5 °C;
Ůi NMR (DMSO-d6, 60 °C) δ 8,70 (s, 1H), 7,20 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,80 (m, 3H) , 5,90 (s, 2H) , 4,50 (s, 2H) , 3,74 (s, 3H), 1,36 (s, 9H);
13C NMR (DMSO-d6, 20 °C) δ 159, 9, 159, 6, 155,0, 140,2,
129,8, 120,9, 114,0, 113,2, 80,2, 55,6, 51,1, 28,7;
IR (CHCI3) : 3003, 2984, 2938, 1745, 1680 cm-1.
Analýza: Vypočteno pro C14H21N3O4: C, 56,94; H, 7,17; N,
14,23. — - - ........ .. .. ........
Nalezeno: C, 56,54; H, 7,17; N, 13,98.
1-(3-methoxyfenylmethyl)hydrazin karboxamid, methansulfonát
3-(aminokarbonyl)-2-(3methoxyfenylmethyl)hydrazinkarboxylová kyselina,
1,1«« · • · · '« ς» · • 9 ···· • Λ - 9 ’ 9 9 β ·· » ·ί« • ·/··· • 9 9 « » 9 9 <
,9-9 ->«9 dimethylethylester (5,30 g, 17,9 mmolů) byl rozpuštěn v dichlormethanu (60 ml). Methansulfonová kyselina (l,93g, 19,9 mmolů) byla přidána v jedné dávce a roztok byl ponechán za míchání za teploty okolí přes noc. Výsledná kašovitá suspenze byla ochlazena na teplotu 0-5 °C, filtrována a pevné látky byly propláchnuty studeným dichlormethanem. Pevné látky byly sušeny ve vakuu za teploty 40 °C přes noc pro získání sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky (5,05 g, 96,6%).
Teplota tání 130,3-132,1 °C;
XH NMR (DMSO-d6) δ 9,7 (široký s, 3H), 7,30 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,05 (široký s, 2H), 6,88 (s, 3H), 4,69 (s, 2H), 3,74 ~(s, 3H) , 3,34 (s, 3H) ; . . ___________________________, _ ____ _ _ 13C NMR (DMSO-d6) δ 160,1, 158,2, 137,3, 130,5, 120,7, 114,3, 114,0, 55,7, 52,7, 40,4;
IR (KBr mull) : 3186, 2939, 1719, 1707, 1168 cm'1.
Analýza: Vypočteno pro C9H13N3O2: C, 41,23;H, 5,88; N,
14,42.
Nalezeno: C, 40,86; H, 5,92; N, 14,61.
1-[4-[4-(1-Ethoxykarbonyl-l-methylethoxy)fenyl]butyryl]-2(3-methoxyfenylmethyl)semikarbazid • · · • ···· • · « * · • · ··· • · · 4 • · ♦ « ·· ·· » * · 4 ·· ··
4-[4-(1-Ethoxykarbony1-1-methyl-ethoxy)-fenyl]máselná kyselina (4,86 g, 16,5 mmolů) byla rozpuštěna v ethylacetátu (40 ml). Oxalylchlorid (2,43 g, 19,14 mmolů) byl přidán do tohoto roztoku po kapkách v přítomnosti katalytického množství N,N-dimethylformamidu (100 mg, 1,37 mmolů). Ukončení tvorby acidchloridu bylo ověřeno pomocí HPLC. Tento roztok byl potom přidán po kapkách do suspenze methansulfonátu 1-(3-methoxyfenylmethyl)hydrazinkarboxamidu (4,80 g, 16,5 mmolů) a pyridinu (1,30 g, 16,5 mmolů) v ethylacetátu (55 ml) za teploty 0-5 °C. Po míchání za teploty 0-5 °C po dobu 6 hodin byla přidána další dávka pyridinu (1,30 g, ±6,5 mmolů) a roztok byl míchán za teploty 0-5 °C po dobu 1 hodiny, po které byla reakce ukončena. Roztok byl zahřát na teplotu okolí a promýván dvakrát IN HC1 (80 ml) a dvakrát 5% vodným NaHCCb (80 ml) . Organická vrstva byla sušena (MgSO4), filtrována a koncentrována na voskovitou pevnou látku. Pevné látky byly rekrystallizovány ze směsi toluenu (17 ml) a n-heptanu (7
U-i.tefes-· .
ee e e e • · · • ···· • .. · ' o ee ?·· ee e ··· e e e · ee ee
-ee e
e e e e ··» w e >e e e e e e e e ee ee > π o ;o4 ml) za teploty 60 °C, ochlazeny na teplotu 0-5 °C a filtrovány. Pevné látky byly sušeny ve vakuu za teploty 40 °C přes noc, což poskytlo sloučeninu z názvu ve formě bílé
pevné látky (5,05 g , 65% ) :
ΧΗ NMR (DMSO-d6, 60 °C) δ 9,6 0 (s, 1H), , 7,19 (t, 1H, J = 8
Hz), 7,00 (d, 2H) , 6,80 (m, 3H) , 6,71 (d, 2 :H, J = 8 Hz) ,
5,92 (s, 2H), 4,52 (s, 2H) , 4,15 (q< J = 7 Hz), 3, 71 (s,
3H) ,2,45 (t, 2H, J = 7 Hz) , 2,07 (t, 2H, J = 7 Hz) f 1,73
(kvint, 2H, J = 7 Hz) , 1,48 (s, 6H) , 1/17 (t, 3H, J = 7
Hz) ;
13C NMR (DMSO-d6) δ 174/0, 171, 9, 159, 9, 159,3, 153,7, 1-40,5, 135, 9, 129, 9, 129, 7, 120,9, 119, 4, 114,1, 113,1,
- , - -V9;2y ^63.,-6/-557 5,- 5-0, 9-, 34z-3y, -33yA,_21, 2 AL25., 7r 41^6/
IR (KBr mull) : 3450, 3320, 3275,
1646, 1511 cm'1.
Analýza: Vypočteno pro C2-5H33N3O6:
3202, 2997, 2940, 1730,
C, 63, 68; H, 7,05; N,
8,91.
Nalezeno: 63,49; H, 7,02; N, 8,99.
Ethylester kyseliny 2-(4-{3-[l-(3-methoxy-benzyl)-5-oxo4,5-dihydro-lH-[1,2,4]triazol-3-yl]-propyl}-fenoxy)-2methyl-propionové β β 6β
1-[4 - [4-(1-Ethoxykarbonyl-l-methylethoxy)fenyljbutyryl)-2(3-methoxyfenylmethyl)semikarbazid (4,08 g, 8,65 mmolů) byl rozpuštěn v ethylacetátu (7,5 ml). 1S(+)-10-kafrsulfonová — kyselina .(2,21..g, 9,51 mmolů) byla přidána v jedné dávce a roztok byl zahříván na teplotu zpětného toku přes noc. Roztok byl ochlazen na teplotu okolí a promýván nasyceným vodným NaHCCh (40 ml x 2) následovaným 1N HC1 (40 ml x 2) . Organické látky byla koncentrována na oranžový olej. Tento olej byl znovu rozpuštěn v ethylacetátu (40 ml). Pryskyřice Amberlyst-15 (4,41 g) byla přidána a směs byla zahřívána na teplotu 50 °C a míchána po dobu 4 hodin pro odstranění nečistot zbavených močoviny. Směs byla potom ochlazena na teplotu okolí, filtrována, koncentrována a Čištěna sloupcovou chromatografií (SÍO2, 9: 1 ethylacetát: hexan) pro získání sloučeniny z názvu ve formě oranžového oleje (1,93 g, 49,2%) .
XH MMR (DMSO-d6) δ 11,47 (s, 1H) , 7,22 (t, 1H, J = 8 Hz),
7,04 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 2 Hz), 6,76 (m, 2H) , 6,68 (d, 2H, J = 2 Hz), 4,73 (s, 2H), 4,13 (q, 2H, J = 7 Hz), 3,69 (s, 3H),2,48 (t, 2H, J = 8 Hz), 2,36 (t, 2H, J e e
- 284
= 8 Hz), . 1,80 (kvint, 2H, J = 7 Hz), 1,47 (s, 6H), 1,14 (t,
3H, J = 7 Hz) ;
13C NMR (DMSO· -d6) δ 174,0, 160,0, 155,0, 153,8, 146,7,
139, /8, 135,5, 130,2, 129,8, 120,1, 119,5, 113,8, 113,2,
79,2, 61,6, 55, 6, 47,8, 34,0, 28,4, 26,2, 25,7, 14,6;
IR (CHC13) 2940, 1692, 1508, 1467 cm“1.
Analýza: Vypočteno pro C25H31N3O5: C, 66,21; H, 6,89; N, 9,26.
Nalezeno: C, 66,29; H, 6,75; N, 9,19.
Kyselina 2-(4 — {3—[1—(3-methoxy-benzyl)-5-oxo-4,5-dihydro1H-[1,2,4]triazol-3-yl]-propyl}-fenoxy)-2-methyl-propionová
Ethylester kyseliny 2-(4-3-[1-(3-methoxy-benzyl)-5-oxo-4,5dihydro-lH-[1,2,4]triazol-3-yl]-propyl}-fenoxy)-2-methylpropionové (1,55 g, 3,42 mmolů) byl rozpuštěn ve směsi ethanolu (7,5 ml) a deionizované vody (7,5 ml). V jedné dávce byl přidán pevný hydroxid sodný (0,36 g, 8,73 mmolů) • ·· 9
- 285 • 9 · 9 9 9 9 9 9 9
9999999 99 999
9 9999 9 · 99 99 a roztok byl zahřát na teplotu 70 °C a míchán po jednu hodinu. Roztok byl ochlazen na teplotu okolí a pH upraveno na 7 pomocí 6N HCl. Roztok byl koncentrován na kalný žlutý olej. Tento olej byl rozdělen mezi 1N HCl (10 ml) a ethylacetát (15 ml). Vodná vrstva byla potom znovu extrahována ethylacetátem (15 ml) a organické vrstvy byly zkombinovány, sušeny (MgSO4) , filtrovány a koncentrovány ve vakuu za teploty 50 °C přes noc pro získání sloučeniny z názvu ve formě čirého oleje (1,41 g, 97,0%).
XH NMR (DMSO-d6) δ 13,0 (široký s, IH) , 11,47 (s, IH), 7,23 (t, IH, J = 8 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,82 (d, IH, J = 2 Hz), 6,75 (m, 5H) , 4,73 (s, 2H) , 3,70 (s, 3H) , 3,35 (široký s, 1H),2,48 (t,_. 2H, J = 8 Hz), 2,36 (t, 2H, J = 8 Hz), 1,80 (kvint, 2H, J = 7 Hz), 1,46 (s, 6H);
13C NMR (DMSO-d6, 20 °C) δ 175,8, 160,0, 155,0, 154,1, 146,8, 139,8, 135,0, 130,3, 129,7, 120,1, 119,1, 113,8,
113.2, 78,9, 55,6, 47,8, 40,6, 40,5, 34,0, 28,4, 27,5,
26.2, 25,7;
IR (CHC13) 1707, 1603, 1509, 1159 cm'1.
Analýza: Vypočteno pro ¢23^7^6)5: C, 64,93; H, 6,40; N, 9,88.
Nalezeno: C, 65,02; H, 6,65; N, 9,57.
Přiklad 117 ···· ·· ··
- 2<
Krok A:
Methanolový roztok methyl-4-methoxyfenylacetátu (Aldrich, 10,0 g, 0,056 molů) a hydrazinhydrátu (EM Sciences, 27,8 g, 0,556 molů) byl míchán za teploty okolí přes noc. Výsledný roztok byl koncentrován, přidán do vody a extrahován ethylacetátem (2 x) . Organické vrstvy byly zkombinovány a promývány vodným solným roztokem a potom sušeny nad síranem sodným. Odpaření rozpouštědla dalo pevný produkt, který byl promýván směsí hexan/ether a filtrován pro získání požadovaného acylhydrazidu ve formě bílé pevné látky. C9H12O2N2 (MW = 180,21); hmotová spektroskopie (MH+) = 181,0,
Krok B:
« · • · ·· • ·
Z. O
Tetrahydrofuranový roztok (150 ml) acylhydrazidu z Kroku A (8,0 g, 0,044 molů) byl zpracováván propylisokyanátem (Aldrich, 1,2 g, 0,014 molů) a míchán za teploty okolí přes noc, a během této doby se vytvořil precipitát. Výsledná suspenze byla zpracovávána methanolem (20ml) a míchána po dalších 30 minut. Potom byl přidán hexan a směs byla filtrována pro získání požadovaného acylsemikarbazidu ve formě bílé pevné látky, která byla používána bez dalšího čištění.
C13H19N3O3 (MW = 265,31)
Krok C:
• « · »«
- 288
Methanolový roztok (150 ml) acylsemikarbazidu z Kroku B (10,0 g, 0,038 molů) byl míchán a zpracováván pevným hydroxidem draselným (21,1 g, 0,377 molů). Směs byla zahřívána na teplotu 60 °C po dobu 24 hodin a potom ochlazena na teplotu okolí a míchána po dobu 48 hodin. Rozpouštědlo bylo omezeno na přibližně 7 5 ml, směs byla přidána do vody, okyselena na pH 6 koncentrovaným RCl a extrahována ethylacetátem (3 x) . Organické vrstvy byly zkombinovány, promývány vodným solným roztokem a sušeny nad síranem sodným. Odpaření rozpouštědla dalo pevnou látku, která byla promývána směsí hexan/ether pro získání požadovaného N4-propyl-triazolinon ve formě bílé pevné látky.
C13H17N3O2 (MW = 247,30); hmotová spektroskopie (MH+) =
248,1,
Krok D:
N4-propyl-triazolinon z Kroku C (7,0 g, 0,028 molů) byl rozpuštěn v DMF (75 ml) a zpracováván chlor-p-xylenem (Aldrich, 6,0 g, 0,043 molů) a práškovým uhličitanem • · !89 draselným (Aldrich, 15,6 g, 0,113 molů). Výsledná směs byla zahřívána na teplotu 60 °C přes noc. Ochlazená reakční směs byla přidána do vodného HC1 (1N, 200 ml) a extrahována ethylacetátem (3 x) . Zkombinované organické vrstvy byly promývány vodným solným roztokem, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány pro získání surového produktu ve formě oleje. Čištění mžikovou chromatografií (gradient: 100% hexan až 2: 1 hexan: ethylacetát) dalo požadovaný N2-pmethylbenzyltriazolinon.
C21H25N3O2 (MW = 351,45); hmotová spektroskopie (MH+) =
352,2,
Krok E:
N2-p-methylbenzyltriazolinon z Kroku D (1,5 g, 0,004 molů) byl rozpuštěn v methylenchloridu (25 ml) a ochlazen v sušící trubici. Roztok bromidu boritého (3,1 g, 1,2 ml, 0,013 molů) byl přidán, po kapkách. Reakční směs byla potom ponechána zahřát se na teplotu okolí a byla míchána po dobu 2 hodin. Reakce byl zastavena přidáním po kapkách methanolu (5 ml), směs byla přidána do vody a extrahována • ·
- 290 methylenchloridem (2 x) . Organické vrstvy byly zkombinovány, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány pro získání požadovaného fenolu ve formě oleje, který byl použit bez čištění.
C20H23N3O2 (MW = 337,4); hmotová spektroskopie (MH+) = 338,3,
Krok F:
Fenol z Kroku E (1,3 g, 0, 004 molů) byl rozpuštěn v ethanolu (50 ml) a zpracováván ethyl-2-bromisobutyrátem (Aldrich, 2,3 g, 1,7 ml, 0,012 molů), práškovým uhličitanem draselným (Aldrich, 2,2 g, 0,016 molů) a síranem horečnatým (0,6 g, 0,005 molů). Výsledná směs byla míchána a zahřívána na teplotu 55 °C v sušící trubici přes noc. Ochlazená reakční směs byla přidána do HC1 (5N, 70ml) a extrahována ethylacetátem (2 x) . Zkombinované organické vrstvy byly sušeny nad síranem sodným a koncentrovány pro získání surového produktu. Čištění mžikovou chromatografií (gradient: 100% hexan až 3: 2 ethylacetát: hexan) dalo požadovaný ethylester.
C26H33N3O4 (MW = 451,6); hmotová spektroskopie (MH) = 452,3, e e
- 291 Krok G:
Ethylester z Kroku F (0,8 g, 0,002 molů) byl rozpuštěn v methanolu (12 ml) _a byl„přidán hydroxid sodný (2N, 3,0 ml, 0,006 molů). Výsledná směs byla míchána za teploty okolí přes noc. Reakční směs byla přidána do HC1 (5N, 15ml) a extrahována ethylacetátem (2 x) . Organické vrstvy hyly zkombinovány, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány pro získání surového produktu. Čištění mžikovou chromatografií (gradient: 100% hexan až 1: 1 ethylacetát/hexan a potom 10% methanol v ethylacetátu) dalo požadovanou karboxylovou kyselinu ve formě bílé pěny.
C24H29N3O4 (MW = 423,5) ;
hmotová spektroskopie (MH+) = 424,3; (MH) - 422,1
PŘÍKLAD 118
1,1-dimethylethylester kyseliny 2-(n-propylaminokarbonyl)2-(4-methylfenylmethyl)hydrazinkarboxylové
- 292 -.
4-methylfenylmethylhydrazinkarboxylová kyselina, 1,1dimethylethylester, (5,02 g, 21,2 mmolů) byla rozpuštěna v isopropanolu (50 ml). Propylisokyanát (2,71 g, 31,9 mmolů) byl přidán v jedné dávce stříkačkou a roztok byl ponechán za_ míchání za teploty okolí po dobu 1 hodiny. Roztok byl koncentrován na čirý žlutý olej a čištěn sloupcovou chromatografií (SiO2, 2:3 ethylacetát: hexan) pro získání sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky (5,58 g, 82%): Teplota tání 87,8-89,4 °C;
ΧΗ NMR (DMSO-d6, 60 °C) δ 8,45 (s, 1H) , 7,10 (d-d, 4H, J = 8,2 Hz), 6,21 (s, 1H), 4,43 (s, 1H), 3,01 (q, 2H, J = 6,4 Hz), 2,27 (s, 3H) , 1,41 (sext., 2H, J = 7,3 Hz), 1,35 (s, 9H), 0,82 (t, 3H, J = 7,4 Hz);
13C NMR (DMSO-d6, 20 °C) δ 158,6, 155,1, 136, 6, 135,5,
129,3, 129,0, 80,2, 51,0, 42,2, 28,6, 23,7, 21,4, 11,8; Analýza: Vypočteno pro C17H27N3O3·' C, 63,53; H, 8,47; N, 13,07.
N-Propyl-1-(4-methylfenylmethyl)hydrazinkarboxamid, methansulfonát '© .. '· © ·· ©
Do roztoku 2-(propylaminokarbonyl)-2-(4methylfenylmethyl)hydrazinkarboxylové kyseliny, 1,1dimethylethylesteru, (3,0204 g, 9,397 mmolů) v dichlormethanu (25 ml) byla přidána methansulfonóvá kyselina (762 μΐ, 11,7 mmolů) a směs byla míchána po dobu 21 hodin. Směs”byla potom koncentrována ve vakuu na olej a rekrystalizována (ethylacetát) pro získání sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky (2,0639 g, 6,502 mmolů, 69%) :
Teplota tání 108,5-111,4 °C;
XH · NMR (DMSO-d6) δ 7,56 (s, 1H) , 7,18 (s, 4H) , 4,67 (s, 2H), 3,06 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,35 (s, 3H), 2,81 (s, 3H) , 1,44 (m, 2H), 0,82 (t, 3H, J = 7,5 Hz);
X3C NMR (DMSO-d6) δ 157,7, 138,0, 132, 5, 129, 9, 128, 8,
52,7, 42,7, 40,6, 23,3, 21,4, 11,9;
IR (CHC13) 3416, 3009, 2967, 2936, 2877, 1691, 1543 cm-1. Analýza: Vypočteno pro C12H19N3O . CH4O3S: C, 49,19; H, 7,30; N, 13,24.
Nalezeno: C, 48,87; H, 7,32; N, 13,28.
1-[(4-Methoxyfenyl)butyryl]-2-(4-methylfenylmethyl)-4propyl)semikarbazid
Do roztoku kyseliny 4-(4-methoxyfenyl)máselné (2,0207 g, 10,42 mmolů) a N, N-dimethylformamidu (2 kapky) v ethylacetátu (25 ml) byl přidán po kapkách v průběhu 5 minut oxalylchlorid (1,13 ml, 13,02 mmolů). Výsledná směs byla míchána po dobu 30 minut a potom koncentrována ve vakuu pro odstranění přebytku oxalylchloridu. Výsledný olej byl znovu rozpuštěn v ethylacetátu (15 ml) a potom přidán v jedné dávce do roztoku methansulfonátu N-propyl-2-(4methylfenylmethyl)hydrazinkarboxamidu (3,1578 g, 9,95 mmolů) a pyridinu (2 ml, 24 mmolů) v ethylacetátu (10 ml) za teploty 0-5 °C. Reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny za téploty okolí, potom promývána 1N HC1 (2 x 50 ml), nasyceným vodným NaHCO3 (2 x 50 ml) a nasyceným vodným NaCl (25 ml) . Organická vrstva byla sušena (MgSO4) , filtrována, koncentrována a čištěna silikagelovou chromatografií (3: 1 ethylacetát: hexan) pro získání sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky (3,76 g, 9,47 mmolů, 95%):
Teplota tání 86,5-88,2 °C;
9'· · Φ9 Φ» ·.· ···· ί· Φ · ® : ® · · · • · · φ ΟΦΦΦ Φ · '·
Φ Φ φ φ Φ · Φ 9 Φ · Φ 9 · · · φ Φ Φ Φ · · ® · ·· Φ ΦΦ '9 9 9 9 9 9
295 ΧΗ NMR (DMS0-d6, 60 °C) δ 9,45 (s, 1Η), 7,10 (m, 4Η), 6,92
(AB, 4H, J = 8,0 Hz), 6,25 (s, 1H), 4,50 (s, 1H), 3,71 (2,
3H) , 2,99 (m, 2H) , 2,45 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 2,26 (s, 3H),
2,06 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,72 (t, 2H, 0=7,5 Hz), 1,40
(m, 2H) , 0,81 (t, 3H, J = 8,0 Hz) ;
13c NMR (DMSO-d6) i δ 172,0, 158,2, 158 ,1, 136,7, 135,8,
134, 1, 12 '9,9, 129 ,4, 128,9, 114,3, 55, 6, 50,8, 42,3, 34,3,
33,4 , 27, 3, 23,7, 21,4, 11,9;
IR (CHC13, 3456, 2996, 2963, 2936, 2876, 1708, 1669 cm'1.
Analýza: Vypočteno pro C23H31N3O3: C, 69, 49; H, 7,86; N, 10,57.
Nalezeno: C, 69,36; H, 7,71; N, 10,54.
5-[3-(4-Methoxyfenyl)-propyl]-2-(4-methylbenzyl)-4-propyl2,4-dihydro[l,2,4]triazol-3-on
Do roztoku 1-[ (4-methoxyfenyl)butyryl]-2-(4methylfenylmethyl)-4- propyl)semikarbazidu (1,24 g, 3,12 mmolů) v ethylacetátu (25 ml) byla přidána kafrsulfonová
- 296 kyselina (0,80g, 3,43 mmolů) a výsledná směs byla míchána za teploty zpětného toku po dobu 2 hodin. Organická vrstva byla promývána nasyceným vodným NaHCO3 (2x25 ml) a 1 N HC1 (2 x 25 ml) následovanými nasyceným vodným NaCl (25 ml) . Organická vrstva byla potom sušena (MgSO4) , filtrována a koncentrována pro získání sloučeniny z názvu ve formě oleje (1,14 g, 3,00 mmolů, 96%) :
XH NMR (DMSO-d6) δ 7,10 (s, 4H), 7,06 (d, 2H, J = 8,5 Hz),
6, 81 (q , 2H, J = 5,0 Hz), 4,77 (s, 2H), 3,69 (s, 3H) , 3,46
(t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,54 (t, 2H, J = 7,5 Hz),2,47 (t, 2H,
J = 7,5 Hz), 2,23 (s, 3H), 1,82 (m, 2H) , 1,52 <m, 2H) , 0,79
(t, 3H, J = 7,5 Hz);
13C NMR (DMSO-d6) δ 158,2, 154,1, 146,8, 137,2, 135,1,
133, 9, 129,9, 129,7, 128,1, 114,4, 55,6, 48,3, 42,8, 34,0,
28,1, 24,8, 22,5, 21,3, 11,5;
IR (CHC13) 1691, 1513, 1465, 1247, 1225 cm'1.
Analýza: Vypočteno pro C23H29N3O2: C, 72,79; H, 7,70; N, 11,07.
Nalezeno: C, 72,82; H, 7,87; N, 11,11.
Příklad 119
5-(3-(4-Hydroxyfenyl)-propyl]-2-(4-methylbenzyl)-4-propyl2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on '· 9 9 9 9 99 • · · · 9.9 t 9 « 9 9 · -·· * « « 9 9 «9 · 9 9 9 9 « e 9 9 9 9 9 • 9
9
297 -
5-[3-(4-Methoxyfenyl)propyl]-2-(4-methylbenzyl)-4-propyl2,4-dihydro[1,2,4]triazol-3-on (0,770 g, 2,03 mmolů) a přebytek hydrochloridu pyridinu byly spolu taveny po dobu 2 hodin za míchání za teploty 180 °C. Po ochlazení na teplotu okolí, směs byla zředěna v ethylacetátu (50 ml) a vodě (50 ml) . Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (2 x 25 ml) . Zkombinované organické látky byly promývány 5 N HCl (50 ml), nasyceným vodným NaCl (25 ml), sušeny (MgSO4) , filtrovány a koncentrovány pro získání sloučeniny z názvu
ve formě žlutého olej e (0,670 g, 1,83 mmolů, 90%):
NMR (DMSO-d6) δ 9, 13 (s, 1H), 7,10 (q, 4H, J = 3,0 Hz) ,
6,79 (AB, 4H, J = 8, 5 Hz) , 4,77 (s, 2H) , 2,5 (t, 2H, J =
7,5 Hz),2,46 (t, 2H, J = 7,5 Hz) , 2,24 (s, 3H), 1,79 (m,
2H), 1,51 (m, 2H) , o, 79 (t, 3H, J = 7,5 Hz) ;
13C NMR (DMSO-d6) δ 156,1, 154,1, 146,8, 137,2, 135,1,
132,1, 129,9, 129,7, 128,1, 115,7, 48,3, 42,8, 34,1, 28,2, 24,7, 22,5, 21,3, 11,5;
IR (CHCI3) 3007, 2937, 1690, 1515, 1463 cm'1.
Přesná hmotnost vypočtena pro C22H28N3O2: 366,2182.
Nalezeno: 366,2191.
- 298 ·· 9999 ·« · · «« • * φ « * · » · 9
9 9 9 9 9 99 9 9 9 9
9 9999 9 9 99 999 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 · ·« · »· 99 99 ·«
Příklad 120
Ethylester kyseliny 2-methyl-2-(4-{3-[1-(4-methylbenzyl)-5oxo-4-propyl-4,5-dihydro-lff- [1,2,4]triazol-3-yl]-propyl}fenoxy)-propionové
Do směsi ethoxidu sodného (1,22 ml, 3,28mmolů) a ethylaoetátu (322 μΐ, 3,28 mmolů) byl přidán 5-(3-(4hydroxyfenyl)-propyl]-2-(4-methylbenzyl)-4-propyl-2,4dihydro-[1,2,4]triazol-3-on (1,2 g, 3,28 mmolů) v ethanolu (1Ó ml) a výsledná směs byla míchána za teploty zpětného toku po dobu 1 hodiny. Potom byl přidán ethyl-2butylisobutyrát (1,08 ml, 7,38 mmolů) a reakce pokračovala za teploty zpětného toku po dobu 1 hodiny. Potom byl přidán po kapkách ethoxid sodný (1,22 ml, 3,28 mmolů) v průběhu 5 minut a reakce pokračovala za teploty zpětného toku po dobu 4,5 hodiny. Byly přidán dodatečný ethoxid sodný (520 μΐ, 1,4 mmolů) a ethyl-2-butyl-isobutyrát (205 μΐ, 1,4 mmolů) a reakce pokračovala za teploty zpětného toku po dobu 4 hodiny. Byly přidán dodatečný ethoxid sodný (336 μΐ, 0,903 mmolů) a ethyl-2-butyl-isobutyrát (132 μΐ, 0,903 mmolů) a
- 299 >0 0000 ·· 0 0 0 0
0 0 0
0 0000
0 0
0 0
00 0 0 0 0 0
0 00« 0 0 0
00 000 0
0 0 0 « 0 0 1 «« ί»0 0 0 '«0 reakce pokračovala za teploty zpětného toku po dobu 3 hodin. Nakonec byly přidán dodatečný ethoxid sodný (200 μΐ, 0,54 mmolů) a ethyl-2-butyl-isobutyrát (100 μΐ, 0,133 mmolů) a reakce pokračovala za teploty zpětného toku po dobu 1,5 hodiny. Směs byla ponechána ochladit se na teplotu okolí a reakce byla potom zastavena roztokem koncentrovaného HC1 (1,5 g, 41 mmolů) ve vodě (50 ml). Výsledný roztok byl potom koncentrován ve vakuu, vyjmut v ethylacetátu (100 ml) a vodná vrstva byla vyhozena. Organická vrstva byla promývána nasyceným vodným NaHCO3 (2 x 50 ml) následovaným nasyceným vodným NaCl (2 x 25 ml) . Organická vrstva byla sušena (MgSO4) , filtrována, koncentrována a čištěna silikagelovou chromatografií (1: 1 ethylacetát: hexan) pro získání sloučeniny z názvu ve formě žlutého oleje (990 mg, 2,06 mmolů, 63%):
XH NMR (DMSO-dG) δ 7,10 (s, 4H), 6,87 (AB, 4H, J = 8,0 Hz),
4,77 (s, 2H), 4,14 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,46 (t, 2H, J =
6,5 Hz), 2,54 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,47 (t, 2H, J = 7,5
Hz), 2,24 (s, 3H) , 1,82 (m, 2H) , 1,51 (m, 2H) , 1,47 (s,
6H), 1,14 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 0,79 (t, 3H, J = 7,0 Hz);
13C NMR (DMSO-d6) δ 174,0, 154,1, 153,8, 146,7, 137,2,
135, 6, 135,1, 129,75, 129,66, 128,1, 119, 6, 79,2, 61,6,
48,3, 42,8, 34,0, 27,8, 25,7, 24,8, 22,5, 21,3, 14,5, 11,5; IR (CHC13) 3005, 2939, 2878, 1729, 1692, 1509 cm1.
Analýza: Vypočteno pro C2sH37N3O4: C, 70,12; H, 7,78; N, 8,76.
Nalezeno: C, 69,92; H, 7,84; N, 8,77.
Příklad 121 • · · β 0 9
Do roztoku ethylesteru kyseliny 2-methyl-2-(4—{3—[1-(4methylbenzyl)-5-oxo-4-propyl-4,5-dihydro-lH-[1,2,4]triazol3-yl]-propyl}-fenoxy)-přopionové (0,45 g, 0,938 mmolů) v methanolu (7 ml) byl přidáván za míchání vodný 1N NaOH (2 ml, 2 mmolů) za teploty okolí po dobu 18 hodin. Reakční směs byla koncentrována na tenký film a rozdělena mezi ethylacetát (25 ml) a 1N HCl (25 ml). Organická vrstva byla promývána nasyceným vodným NaCl (25 ml), sušena (MgSO4) , filtrována a koncentrována pro získání sloučeniny z názvu ve formě žluté pevné látky (0,400 g, 0,886 mmolů, 94%) : Teplota tání 94,0-96,5 °C;
ΧΗ NMR (DMSO-d6) δ 12,92 (široký s, IH), 7,10 (s, 4H), 6,88 (AB, 4H, J = 8,5 Hz), 4,77 (s, 2H) , 3,46 (t, 2H, J = 7,5
Hz), 2,54 (t, 2H, J = 7,5 Hz),2,48 (m, 2H), 2,24 (s, 3H) ,
1,82 (m, 2H), 1,52 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,46 (s, 6H) , 0,79 (t, 3H, J = 8,0 Hz);
13C NMR (DMSO-d6) δ 175,8, 154,1, 146, 8, 137,2, 135,2,
135,1, 129,7, 128,1, 119,3, 79,0, 60,4, 48,3, 42,8, 34,0,
27,9, 25,7, 24,8, 22,5, 21,3, 14,8, 11,5;
IR (CHC13) 3007, 2939, 2878, 1692, 1573, 1508 cm'1.
- 301
Analýza: Vypočteno pro C26H33N3O4: C, 69,16; H, 7,37; N, 9,31.
Nalezeno: C, 68,90; H, 7,55; N, 9,14.
PŘÍKLAD 122
Kyselina 4-(4-Hydroxyfenyl)máselná
22-litrová 4-hrdlá baňka byla vybavena kondenzátorem, přívodem dusíku, teploměrem a svrchním míchacím zařízením. Baňka byla naplněna kyselinou 4-(4-methoxyfenyl)máselnou (2250 g, 11,58 molů) následovanou hydrochloridem pyridinu (5360 g, 46,34 molů, 4 ekviv.). Výsledná směs dvou pevných látek byla zahřívána pod dusíkovou atmosférou na teplotu 185-195 °C, za míchání počínajícím při teplotě 50 °C. Obsah baňky byl udržován na teplotě 185-195 °C a postup reakce byl monitorován pomocí TLC (50/50 obj. hexan/ethylacetát + 1% obj. kyselina octová, panisaldehydové obarvení pro vizsualizaci). Po dvou hodinách TLC analýza indikovala úplné spotřebování výchozího materiálu. Zdroj tepla byl odstraněn a směs byla ponechána ochladit se na 90 °C, Poté byly postupně přidány 5N HC1 (2900 ml, 14,47 molů, 1,25 ekviv.) a H2O (2700 ml). Míchání pokračovalo dokud teplota kádinky nedosáhla 35 °C. Směs byla přenesena do 22-litrové • ·
302 baňky se spodnám vývodem a zředěna terc.-butylmethyletherem (MTBE, 6000 ml) . Vrstvy byly separovány a vodná část byla znovu extrahována MTBE (3 x 4000 ml) . Organické části byly zkombinovány a zpětně promývány 5N HCl (750 ml) . Po sušení (Na2SO4) a filtraci byl roztok koncentrován ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky (2020 g, 96,7%).
ΧΗ NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,70 (m, 2H) , 2,15 (t, 2H),2,45 (t, 2H), 3,33 (s, 1H), 6,65 (d, 2H), 6,95 (d, 2H).
13C NMR (DMSO-d6) δ 26,5 32,5, 33,5, 114,6, 129,0, 131,2, 155,3, 174,2.
Kyselina 4-[4-(l-Ethoxykarbonyl-lmethylethoxy)fenylJmáselná
12-litrová 3-hrdlá baňka byla vybavena svrchním vzduchem poháněným míchacím zařízením, kondenzátorem, přívodem dusíku, teploměrem/termočlánkem a zahřívacím zařízením. Baňka byla naplněna ethylacetátem (450 ml) a 21% (hmotn.) ethoxidem sodným v ethanolovém roztoku (3318 ml, 8,87 molů, 2 ekviv.). Výsledná směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku pod dusíkovou atmosférou a udržována na teplotě zpětného toku po dobu 30 minut. Směs byla potom ponechán • ·
303 ochladit se mírně pod teplotu zpětného toku a byla přidána kyselina 4-(4-hydroxyfenyl)máselná (800 g, 4,43 molů). Obsah baňky byl znovu zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 30 minut, kdy byl přidán ethyl-2-bromisobutyrát (EBIB, 1954 ml, 13,32 molů, 3,0 ekviv.). Po 1 hodině zahřívání na teplotu zpětného toku byla baňka vybavena 2-litrovou adiční nálevkou, která byla naplněna ethoxidem sodným v ethanolovém roztoku (1660 ml, 4,43 molů, 1 ekviv.). Roztok ethoxidu sodného byl přidán po kapkách za zahříváni na teplotu zpětného toku v průběhu 1 hodin. Po dodatečných 30 minutách zahřívání na teplotu zpětného toku HPLC analýza ukázala, že reakce byla ukončena. Zdroj tepla byl odstraněn a obsah baňky byl ochlazen na teplotu 5-10 °C a potom přenesen do 22-litrové baňky se spodním vývodem. Za míchání byla reakce zastavena zředěnou kyselinou fosforečnou (6000 ml) , směs byla přenesena do 20-litrové Buchiho baňky a koncentrována ve vakuu pro odstranění ethanolu. Výsledná vodná směs krystalů a přebytku EBIB byla chlazena ' v ledničce přes noc. Krystaly byly potom filtrovány a promývány vodou (2000 ml) . Pevné látky byly odstraněny z nálevky a vloženy do 20-litrové Buchiho baňky vybavené svrchním míchacím zařízením. Po adici vody (2000 ml) byly pevné látky míchány za teploty okolí po dobu 30 minut, potom filtrovány a promývány heptanem (2 x 2500 ml) . Pevné látky byly potom umístěny ve vakuové peci a sušeny za teploty 45 °C pro získání sloučeniny z názvu ve formě bělavé pevné látky (1247 g, 95,5%).
ΧΗ NMR (500 MHz, CDC13) δ 1,25 (t, 3H) , 1,57 (s, 6H) , 1,92 (m, 2H) , 2,35 (t, 2H) , 2,60 (t, 2H) , 4,23 (q, 2H) , 6,76 (d, 2H), 7,03 (d, 2H).
• ·· ·
- 304 13C NMR (CDC13) δ 14,1, 25,4, 26,3, 33,3, 34,2,
129,1, 134,9, 153,7, 174,4, 179,7.
1,1-dimethylethylester kyseliny methylbenzyl)hydrazinkarboxylové
61,4, 119,4,
Í4Do 10-galonového autoklávu z nerezové oceli, obsahuj ícího isopropanol (10 1) pod dusíkovou atmosférou, byl vložen terč.-butyl-karbazát (1,25 kg, 9,46 molů) následovaný isopropanolem (2 1) . Obsah autoklávu byl míchán a zahříván na teplotu 35 °C po dobu 30 minut, potom byl přidán 4methylbenzaldehyd (1,142 kg, 9,51 molů), následovaný isopropanolem (0,3 1). Obsah byl zahříván na teplotu 45 °C a byly přidány kašovitá suspenze 5% Pd/C (0,3 kg) ve vodě (0,3 1) a isopropanol (4 1), následované proplachováním isopropanolem (2 x 1 1) . Obsah byl hydrogenován za tlaku 40 psig a teploty 45 °C po dobu 4 hodin, potom byla přidána druhá dávka 5% Pd/C (0,3 kg) ve vodě (0,3 1) a isopropanol (4 1) , následované proplachováním isopropanolem [2x11). Hydrogenace pokračovala za tlaku 40 psig a teploty 45 °C po dobu 14 hodin, kdy bylo určeno pomocí HPLC, že reakce byla ukončena. Obsah byl potom ochlazen na teplotu 15 °C a filtrován a filtrační koláč byl propláchnut isopropanolem • ·
- 305 • o · • · · · β esce 4 · (15 1). Filtrát byl koncentrován ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu (1,97 kg, 88,2%) ve formě 33,8 % hmotn. roztok v isopropanolu.
1,1-dimethylethylester kyseliny 2-(aminokarbonyl)-2-(4methylfenylmethyl)hydrazinkarboxylové
22-litrová 4-hrdlá baňka byla vybavena svrchním míchacím zařízením, chladicí lázní, teploměrovou sondou a 2-litrovou aaicni
P, A-D-l Ώ&ηa rngť ηV
X X CA Xm/ X X X X CA Α» CZ AJ C.* Cz Λ k t
1.1dimethyl-ethylesteru kyseliny (4methylbenzyl)hydrazinkarboxylové v isopropanolu (4988 g 31,73% hmotn. roztok, 1583 g, 6,70 molů). Dodatečný isopropanol (3130 ml) byl přidán do zředěného roztoku na celkový objem 8933 ml. Trimethylsilylisokyanát (1179 ml, 8,71 molů, 1,3 ekviv.) byl vložen do 2-litrové adiční nálevky a byl přidán po kapkách do míchaného reakčního roztoku v průběhu 45 minut, zatímco teplota byla udržována mezi 15-25 °C použitím chladicí vodní lázně. Postup reakce byl monitorován pomocí TLC (50/50 obj. hexan/ethylacetát, 12; Rf (srn) = 0,6 Rf (prod) = 0,1). Po míchání za teploty okolí přes noc TLC indikovala, že reakce byla v zásadě ukončena. Reakční směs byla zpracovávána heptanem (7800
ml), ochlazena na teplotu 5-10 °C a míchána po dobu 0,5 hodin. Směs byla filtrována a kol.áč byl promýván heptanem (2 x 1000 ml) . Materiál byl sušen ve. vakuové peci za teploty 30-35 °C pro získání sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky (1423 g, 96%).
NMR (DMSO-d6, 300MHz) : δ 1,35 (s, 9H) , 2,26 (s, 1H) ,
4,45 (br s, 2H) , 6,06 (s, 2H) , 7,10 (s, 4H) , 8,88 (br s,
1H) ;
Analýza: Vypočteno pro C14H21N3O3: C, 60,20; H, 7,58; N, 15,04.
Nalezeno: C, 59,65; H, 7,34; N, 14,87.
1-(4-methylfenylmethyl)hydrazinkarboxamid, methansulfonát
22-litrová 4-hrdlá baňka byla vybavena svrchním míchacím zařízením, zahřívací/chladicí lázní, teploměrovou sondou, kondenzátorem a 500-ml adiční nálevkou. Baňka byla naplněna
1,1-dimethylethylesterem kyseliny 2-(aminokarbonyl)-2-(4methylfenylmethyl)-hydrazinkarboxylovou (1100 g, 3,94 molů) a dichlormethanem (12 1). Směs byla zahřáta na 30-35 °C pro úplné rozpuštění všech pevných látek, potom ochlazena na teplotu 25-30 °C a kyselina methansulfonová (MsOH) (398 g, 4,14 molů) byla přidána v průběhu 30 minut. Vodní lázeň • ·· · byla nahrazena zahřívacím zařízením a reakční roztok byl zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 12-20 hodin a monitorován TLC analýzou (Ethylacetát 100%; 12, Rf (sin) = 0,3 Rf (prod) = 0,1) Když reakce byla ukončena, reakční směs byla zředěna heptanem (4000 ml), ochlazena na teplotu 10-20 °C a míchána po dobu 30 minut. Po filtraci byl koláč byl promýván heptanem (2 x 1000 ml) a sušen ve vakuu za teploty 35-45 °C pro získání sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky (1070 g, 98,6%).
XH NMR (DMSO-d6, 300MHz) : δ 1,35 (s, 9H) , 2,26 (s, 1H) ,
4,45 (br s, 2H) , 6,06 (s, 2H) , 7,10 (s, 4H), 8,88 (br s,
1H) ;
Analýza: Vypočteno pro C11H17N3O4 S, : C, 43,62; H, 6,22; N, 15,26; S, 11,64.
Nalezeno: C, 43,33; H, 6,21; N, 14,97.
•Ethylester kyseliny 2-(4-{3-[1-(4-methylfenylmethyl)-4methyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH- [l,2,4]triazol-3yl]propyl}fenoxy)-2methylpropionové
• ·
308
22-litrová
4-hrdl8 baňka byla vybavena teploměrem/termočlánkem, adiční nálevkou, svrchním míchacím zařízením, přívodem dusíku a chladicí lázní. Baňka byla naplněna kyselinou
4-[4- (1-ethoxykarbonyl-lmethylethoxy)fenyl]máselnou (1250 g, 4,247 molů), ethylacetátem (11,250 ml) a DMF (16,4 ml) a výsledná směs byla míchána pro rozpuštění pevných látek. Oxalylchlorid (426 ml, 4,88 molů, 1,15 ekviv.) byl přidán po kapkách do reakční směsi v průběhu 45 minut, použitím vodní lázně byla teplota udržována pod 30 °C. Reakční směs byla potom koncentrována ve vakuu pro odstranění rozpouštědla a -přebytku oxalylchoridu pro získání surového chloridu kyseliny 4-[4-(l-ethoxykarbonyl-lmethylethoxy)fenyl]máselné. Oddělená 22-litrová 4-hrdlá baňka byla vybavena teploměrem/termočlánkem, adiční nálevkou, přívodem dusíku, svrchním míchacím zařízením a chladicí lázní. Baňka byla naplněna methansulfonátem l-(4methylfenylmethyl)hydrazin-karboxamidu (1169 g, 4,247 molů, 1 ekviv.), ethylacetátem (8750 ml) a pyridinm (790 ml, 9,77 molů, 2,3 ekviv.). Obsah baňky byl ochlazen na teplotu 0-5 °C. Surový chlorid kyseliny byl rozpuštěn v ethylacetátu (1000 ml) a přidáván v průběhu 20 minut po kapkách do směsi obsahující methansulfonát 1—(4— methylfenylmethyl)hydrazinkarboxamidu, udržujíce teplotu nádoby pod 25 °C. Výsledná směs byla míchána za teploty okolí po dobu 1 hodiny, potom byla přidána (+)kafrsulfonová kyselina (1973 g, 8,494 molů, 2 ekviv.). Obsah baňky byl potom zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 16 hodin. Reakční směs byla ochlazena na 20 °C a přenesena do baňky obsahující 1N HC1 (7500 ml).
303
Po míchání byly vrstvy separovány a organická vrstva byla promývána nasyceným roztokem Na2CO3 (7500 ml) a vodou (1000 ml), potom sušena nad MgSO4. Ethylacetátový roztok byl přenesen do 4-hrdlé baňky vybavené kondenzátorem, přívodem dusíku, teploměrem/termočlánkem a zahřívacím zařízením. Baňka byla naplněna pryskyřicí Amberlyst-15 (1975 g) a směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 1 hodiny. Po ochlazení na teplotu 20 °C byl materiál filtrován pro odstranění pryskyřice a pryskyřice byla promývána ethylacetátem (2 x 2000 ml). Filtrát byl koncentrován ve vakuu pro získání světle hnědé pevné látky. MTBE (5000 ml) 'byl přidán do surového materiálu a směs byla zahřáta na 4550 °C, dokud všechny pevné látky nebyly rozpuštěny. Za pomalého otáčení baňky byl roztok ponechán ochladit se a tehdy nastala krystalizace. Kašovitá suspenze byla chlazena na teplotu 0-5 °C po dobu 1 hodiny, filtrována, propláchnuta studeným MTBE (1500 ml) a sušena ve vakuu za teploty 45 °C pro získání sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky (1027 g, 55,2%).
XH NMR (500 MHz, DMSÓ-d6) δ 1,14 (t, 3H) , 1,47 (s, 6H) , 1,76 (m, 2H), 2,26 (t, 2H),2,49 (t, 2H), 3,55 (s, 3H) , 4,15 (q, 2H), 6,69 (d, 2H), 7,05 (d, 2H).
13C NMR (CDCls) δ 14,0, 21,0, 25,3, 26,1, 28,1, 34,1, 48,3, 61,2, 79,0, 119,3, 127,8, 128,1, 129,0, 129,3, 133,2, 134,8, 137,5, 147,2, 148,3, 153,6, 155,8, 174,3.
2—[4—[3—[2,5-dihydro-l - [ (4-methylfenyl) methyl] -5-oxo-l/í1,2,4-triazol-3-yl]propyl]fenoxy]-2-methyl-propanová kyselina
H
4-hrdlá baňka byla vybavena svrchním míchacím zařízením a teploměrovou sondou. Baňka byla naplněna ethylesterem kyseliny 2-(4—{3—[1-(4-methylfenylmethyl)-4-methyl-5-oxo4,5-dihydro-lH-[1,2,4]triazol-3-yl]-propyl}fenoxy)-2methyl-propionové (800 g, 1,828 molů) a toluenem (4000 ml) následovanými 1N NaOH (4023 ml, 2,194 molů, 1,2 ekviv.). Výsledná směs byla míchána za teploty okolí po dobu 5 hodin. Směs byla přenesena do 22-litrové baňky se spodním vývodem a vrstvy byly separovány. Vodná vrstva z výše uvedené separace vrstev byla vložena do baňky a okyselen na pH 2 koncentrovaným HC1 (337 ml) . Byl přidán ethylacetát (8000 ml) a směs byla přenesena do 22-litrové baňky se spodním vývodem. Vrstvy byly separovány a organický roztok byl přenesen do 22-litrové 3-hrdlé baňky vybavené destilační hlavou a svrchním míchacím zařízením. Směs byla koncentrována destilací ethylacetátu na přibližně 4000 ml a do reakční nádoby byl přidán čerstvý ethylacetát (3600 ml) . Destilace pokračovala dokud nebylo získáno 3600 ml • 9 ·*·· ·
• « · • ·««» destilátu. Zahřívání bylo zastaveno a směs byla ponechána ochladit se pomalu na 60-65 °C,kdy byly naočkovány krystaly (0,8 g) požadovaného produktu. Obsah baňky byl ponechán ochladit se pomalu až do začátku krystalizace (55-57 °C) , potom směs byla ochlazena na teplotu 0-5 °C a míchána po dobu 1 hodiny. Produkt byl filtrován, promýván studeným ethylacetátem a sušen ve vakuu za teploty 55 °C pro získání
sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky (713,6 g,
95,3%).
XH NMR (DMSO- -d6, 500MHz): δ 1,46 (s, 6H) , 1,79 (m, 2H) ,
2,25 (s, 3H), 2,35 (t, 2H),2,47 (t, 2H), 4, 70 (s, 2H), 6,71
(d, 2H), 7,03 (d, 2H), 7,10 (m, 4H)
13C NMR (DMSO-d6) δ 20, 6, 25,0, 25,5, 27,7, 47,0, 78,3,
118,6, 127,4, 127,7, 128,9, 128,9, 134,4, 134,5, 136,4,
145,9, 153,4, 154,3, 175,0.
Příklad 123
1,1-dimethylethylester kyseliny (3,5difluorfenyl)methylenhydrazinkarboxylově
Do roztoku terč.-butylkarbazátu (4,99 g, 37,76 mmolů) v ethylacetátu (10 ml) byl přidán za míchání 3,5difluorbenzaldehyd (5,50 g, 38,7 mmolů) následovaný hexanem
312
(50 ml) . Nastala krystalizace a výsledná kašovitá suspenze byla míchána za teploty okolí po dobu 15 minut, potom ochlazena na teplotu 0 °C a udržována na této teplotě po 45 minut. Pevné látky byly filtrovány, propláchnuty studeným hexanem a sušeny ve vakuu ža teploty 60 °C pro získání sloučeniny z názvu ve formě pevné látky (9,04 g, 93,3%): Teplota tání 196, 4-196,8 °C (dekompozice) ;
ΧΗ NMR (DMSO-d6) δ 11,16 (br s, 1H), 7,96 (s, 1H),.7,28 (m, 2H), 7,21 (t, 1H, J = 2,2 Hz), 1,45 (s, 9H) ;
13C NMR (DMSO-d6) δ 163,3 (dd, J = 246, 1, 13, 5 Hz), 152,9, 141,2, 139,2 (t, J = 9,6 Hz), 109,9 (dd, J = 20,2, 5,8 Hz), 105,1 (t, J = 25,9 Hz), 80,5, 28,7;
IR (KBr mull) 3263, 2987, 1709, 1584, 1536 cm-1.
Část byla rekrystalizována (ethylacetát) pro analýzu. Analýza: Vypočteno pro C12H14F2N2O2: C, 56,25; H, 5,51; F, 14,83; N, 10,93.
Nalezeno: C, 56,11; H, 5,49; N, 10,86.
1,1-dimethylethylester kyseliny 2-(3, 5~ difluorfenylmethyl)hydrazinkarboxylové
Do iminového substrátu (7,00 g, 27,3 mmolů) a 5% Pt/C (5,05 g) byl přidán tetrahydrofuran (70 ml) a výsledná suspenze • · · · • · · » ·· byla hydrogeriována za teploty okolí a tlaku 50 psi. Po uplynutí 4 hodin byla přidána další dávka 5 % Pt/C (5,00 g) a hydrogenace pokračovala po dobu 12 hodin. Obsah byl filtrován a koncentrován na olej, potom rekonstituován v THF (70 ml) spolu s 5 % Pt/C (5,00 g) a hydrogenace pokračovala po 60 hodin za teploty okolí a tlaku 50 psi. Obsah byl potom filtrován a koncentrován. SÍO2 gelová chromatografie (20% ethylacetát v hexanu) dala sloučenina z názvu ve formě oleje (4,96 g, 19,2 mmolů, 70%).
XH NMR (DMSO-d6) δ 8,28 (br s, 1H) , 7,03 (m, 3H), 5,03 (br
s, 1H) , 3,88 (s, 2H), 1,35 (s, 9H) t
13c NMR (DMSO-d6) δ 162,9 (dd, J = 243, 6, 12,4 Hz), 144,9
(t, J = 9,6 Hz) , 111,5 (d, J = 23, 0 Hz) , 102,5 (t, J = 25,9
Hz) , 79, 0, 53, 9, 28,8;
IR (CHCI3) 3444, 2982, 2933, 1712, 1628, 1597 cm1.
HRMS vypočteno pro C12H16F2N2O2 (M + H)+: 259, 1258. Nalezeno: 259,1,252.
2-(Aminokarbonyl)-2-(3,5-DiflUorfenylmethyl)hydrazinkarboxylová kyselina, 1,1- dimethylethylester
F
• ·
314
Do substrátu difluorbenzylhydrazinu (2,5649 g, 9,93 mmolů) v isopropanolu (20 ml) byl za teploty okolí přidán v jedné dávce trimethylsilylisokyanát (1,808 g, 15,7 mmolů). Reakční směs byla míchána za teploty okolí po dobu 36 hodin, potom koncentrována na pevnou látku. Rekrystalizace (1: 1 ethylacetát: hexan) následovaná zředěním hexanem (100 ml) pro usnadnění míchání dalo sloučenina z názvu ve formě pevné látky (2,84 g, 9,43 mmolů, 95%) :
Teplota tání 128,7-129,9 °C;
XH NMR (DMSO-d6, 60 °C) δ 8,86 (br s, 1H) , 6,97 (m, 3H) ,
6,00 (s, 2H), 4,52 (s, 2Hj, 1,36 (s, 9H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 162,7 (dd, J = 245,13 Hz), 15 9,5, 155, 1, 143,7 (t, J = 9 Hz), 111,4 (d, J = 23 Hz), 102,8 (t, J = 26 Hz), 80,4, 51,4, 28,6;
IR (KBr mull) 3540, 3227, 3004, 2988, 1744, 1682 cm'1. Analýza; Vypočteno pro C13H17F2N3O3: C, 51,82; H, 5,69; N, 13,95.
Nalezeno: C, 51,59; H, 5,61; N, 13,81.
Methansulfonát 1-(3,5-Difluorfenylmethyl)hydrazinkarboxamidu
5- Do substrátu Boc semikarbazidu (1,81 g, 6,00 mmolů) v tetrahydrofuranu (25 ml) byla za teploty okolí přidána v jedné dávce kyselina methansulfonová (0,725 g, 6,3 mmolů, 1,05 ekviv.). Reakční směs byla míchána za teploty okolí po dobu 24 hodin, potom zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 22 hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí, filtrována a filtrační koláč byl propláchnut dichlormethanem. Pevné látky byly sušeny ve vakuu přes noc za teploty 60 °C pro získání sloučeniny z názvu ve formě pevné látky (1,32 g, 4,44 mmolů, 74%):
Teplota tání 138,4-139,5 °C (dekompozice) ;
XH NMR (DMSO-d6, 60 °C) δ 7,94 (br s, 4H) , 7,10 (m, 1H) ,
6,98 (m, 2H), 4,70, 4,06 (s, s, 2H celkově, pár rotamerů), 2,48, 2,41 (s, s, 3H celkově, pár rotamerů);
13C NMR (DMSO-d6, ) 163,6 (dd, J = 246,13 Hz), 158,0, 140, 9,
111,6 (dd, J = 20,6 Hz), 104,0 (t, J = 26 Hz), 52,1;
IR (KBr mull) 3411, 3281, 3211, 1706, 1685, 1457, 1209 cm i
HRMS vypočteno pro C8H9F2N3O (M + H)+: 202,0792.
Nalezeno: 202,0797.
1-[4-[4-(1-Ethoxykarbonyl-l-methylethoxy)fenyl]butyryl]-2(3,5-difluorfenyl-methyl)semikarbazid • ·
- 316 —-
Do kyseliny 4-[4-(l-ethoxykarbonyl-lmethylethoxy)fenyl]máselné (1,0072 g, 3,42 mmolů) v ethylacetátu (10 ml) byl za teploty okolí přidán DMF (1 kapka z pipety), následovaný oxalylchloridem (0,728 g, 5,73 mmolů) po kapkách v průběhu 5 minut. Výsledný roztok byl míchán po dobu 30 minut za teploty okolí, potom koncentrován na olej. Olej byl dvakrát rekonstituován do toluenu (20 ml) a koncentrován na olej, potom rozpuštěn v ethylacetátu (3 ml). Methansulfonát 1-(3,5difluorfenylmethyl)hydrazin-karboxamidu (1,025 g, 3,45 mmolů) byl suspendován v ethylacetátu (10 ml) za teploty 0 °C byl přidán a pyridin (0,65 ml, 636 mg, 8,04 mmolů). Potom byl po kapkách v průběhu 15 minut přidáván roztok chloridu kyseliny v ethylacetátu a výsledná směs hýla míchána po dobu 30 minut za teploty 0 °C. Směs byla potom zředěna ethylacetátem a promývána 1 N HCl (2 x) následovaným nasyceným vodným NaCl. Směs byla potom sušena (MgSO4) , filtrována a koncentrována na olej, který byl chromatografován na silikagelu (ethylacetát) pro získání sloučeniny z názvu ve formě pevné látky (1,1436 g, 70%): Teplota tání 108,1-109,4 °C;
• · ·· XH NMR (DMS0-d6, 60 °C) δ 9,73 (s, 1H), 7,00 (m, 5H) , 6,70 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 6,03 (s, 2H) , 4,54 (br s, 2H) , 4,15 (q, 2H, J = 7 Hz), 2,45 (m, 2H) , 2,09 (m, 2H) , 1,74 (m,
2H), 1,48 (s, 6H), 1,17 (t, 3H, J= 7 Hz);
13C NMR (DMSO-d6) 174,0, 172,0, 162,5 (dd, J = 244,13 Hz), 159,2, 153,8, 144,1, 135,8, 129,7, 119,4, 111,3 (d, J = 25 Hz), 102,8 (t, J = 26 Hz), 79,2, 51,1, 47,3, 34,3, 33,1,
27,0, 25,7, 14,6;
IR (KBr) 3456, 3324, 1726, 1643, 1509, 1445 cm'1.
Analýza: Vypočteno pro C24H29N3O5F2: C, 60,37; H, 6,12; N, 8,80; F, 7,96.
Nalezeno: C, 60,48; H, 6,28; N, 8,67; F, 7,75.
Ethylester kyseliny 2-(4-3-[1-(3,5-difluorbenzyl)-5-oxo4,5-dihydro-ltf- [1,2,4]triazol-3-yl]-propyl)-fenoxy)-2methylpropionové
Do substrátu l-[4-[4-(1-ethoxykarbonyl-lmethylethoxy)fenyl]butyryl]-2-(3,4-dichlorfenylmethyl)-4(n-propyl)semikarbazidu (1,06 g, 2,26 mmolů) a kyseliny kafrsulfonové (0,5283 g, 2,27 mmolů) byl přidán ethylacetát # 9 (12 ml) a výsledný roztok byl zahříván na teplotu zpětného
toku po dobu 22 hodin. Roztok byl zředěn ethylacetátem,
potom promýván nasyceným vodným NaHCO3 následovaným
nasyceným vodným NaCl. Roztok byl potom sušen (MgSO4),
filtrován a koncentrován na olej, který byl
chromatografován na silikagelu (1: 1 ethylacetát: hexan)
pro získání sloučeniny z názvu ve formě oleje (0,3836 g,
37%) :
3H NMR (DMSO-d6) δ 11,54 (s, 1H) , 7,13 (t, 1H, J = 9,3 Hz),
7,04 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,91 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 6, 68
(d, 2H, J = 8,5 Hz) , 4,81 (s, 2H) , 4,13 (q, 2H, J = 7 ,0
Hz) , 2,49 (t, 2H, J = 7,5 Hz) , 2,38 (t, 2H, J = 7,5 Hz ),
1,81 (m, 2H), 1,47 (s , 6H), 1,14 (t, 3H, J = 7,0 Hz) ;
13C NMR (DMSO-d6) δ 174,0, 162 ,6 (dd, J = 245, 13 Hz ) ,
155, 0, 1 53,8, 147,3, 142,9 (d, J = 9 Hz), 135,5, 1 29, 8,
119, 5, 1 11,1 (t, J = 26, 6 Hz) , : 103, 5 (t, J = 26 Hz) , 79, 2,
61,6, 47,1, 34,0, 28,3, 26,2, 25,7;
IR (CHC13) 3004, 1727, 1695, 1601, 1509, 1464 cm-1.
Analýza: Vypočteno pro C24H27F2N3O4: C, 62,74; H, 5,92; N, 9,14.
Nalezeno: C, 62,65; H, 5,99; N, 8,98.
Kyselina 2-(4-3-[1-(3,5-difluorbenzyl)-5-oxo-4,5-dihydro1H-[1,2,4]triazol-3-yl]-propyl}-fenoxy)-2-methylpropionová β
• ···
Do substrátu, kterým byl triazolon ethylester (0,2971 g, 0,647 mmolů) v methanolu (3 ml) byl za teploty okolí přidán 1 N NaOH (2 ml, 2,0 mmolů) a výsledná směs byla míchána za teploty okolí po dobu 16 hodin. Směs byla potom okyselena přidáním 1 N HCl a koncentrována na olej, který byl rozdělen mezi ethylacetát (35 ml) a vodu (25 ml) . Vrstvy byly separovány a organická fáze byla promývána nasyceným vodným. NaCl, potom sušena (Mg SO4) , filtrována a koncentrována pro získání sloučeniny z názvu ve formě oleje ,(0,2643 g, 95 %) :
XH NMR (DMSO-d6, 60 °C) δ 12,96 (br s, IR), 11,54 (s, IR), 7,13 (t, IH, J = 9,5 Hz), 7,04 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,91 (d, 2H, J = 7 Hz), 6,72 (d, 2H, J = 8 Hz), 4,81 (s, 2H),2,49 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,38 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,82 (m, 2H) ,
1,46 (s, 6H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 175,8, 163,0 (dd, J = 245,13 Hz), 155,0, 154,1, 147,3, 142,9, 135, 0, 129, 7, 119,2, 111,1 (m) , 103,5 (t, J = 26 Hz), 78,9, 47,1, 34,0, 28,3, 26,2, 25,7;
IR (CHC13) 3096, 3005, 2865, 1708, 1601, 1509, 1465, 1158, 1121 cm'1.
Analýza: Vypočteno pro C22H23F2N3O4: C, 61,25; H, 5,37; N, 9,74.
- 320
Nalezeno: C, 61,21, H, 5,46; N, 9,48.
Příklad 124
1,1-dimethylethylester kyseliny (3methoxyfenyl)methylenhydrazinkarboxylové
Do roztoku terč.-butylkarbazátu (5,59 g, 42,3 mmolů) v ethylaoetátu (15 ml) byl přidán za míchání m-anisaldehyd (5,17 ml, 5,76 g, 42,3 mmolů).. Pomalu byl přidán hexan (70 ml) a nastala krystalizace. Výsledná kašovitá suspenze byla míchána za teploty okolí po dobu 45 minut a potom ochlazena na teplotu 0 °C. Kašovitá suspenze byla míchána za teploty 0 °C po dobu 60 minut, potom filtrována a propláchnuta studeným hexanem (20 ml) a sušena ve vakuu za teploty 40 °C pro získání sloučeniny z názvu ve formě pevné látky (9,68 g, 91,4%):
Teplota tání 135,6-137,4 °C;
XH NMR (DMSO-d6) δ 10,93 (s, 1H) , 7,29 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,14 (d, 2H, J = 7 Hz), 6,92 (q, 1H, J = 7 Hz), 3,75 (s, 3H), 1,45 (s, 9H);
321 -13C NMR (DMS0-d6) δ 160,2, 153,1, 143,7, 136,8, 130,5
120,0, 116,2, 111,3, 80,1, 55,7, 28,7;
IR (KBr mull) 3360, 3010, 2982, 2838, 1510, 1487 cm'1.
Část byla rekrystalizována z ethylacetátu a použita pro elementární analýzu.
Analýza: Vypočteno pro C13H18N2O3: C, 62, 38; H, 7,25; N, 11,19.
Nalezeno: C, 62,34; H, 7,46; N, 11,19.
1,1-dimethylethylester kyseliny (3methoxybenzyl)hydrazinkarboxylové o
(3-Methoxyfenyl)methylenhydrazinkarboxylová kyselina, 1,1dimethylethylester (7,03 g, 28,1 mmolů) a Pt/C (5%, 5,07 g) byly suspendovány v THF (80 ml) a hydrogenovány za teploty okolí a tlaku 50 psig po dobu 8 hodin. Kašovitá suspenze byla potom filtrována přes celit a koncentrována ve vakuu za teploty 50 °C pro získání sloučeniny z názvu ve formě oleje (6,68 g, 94,0%):
- 322 XH NMR (DMS0-d6) δ 8,22 (s, 1H) , 7,19 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 7 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 7 Hz), 3,84 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 1,37 (s, 9H) ;
13C NMR (DMS0-d6) δ 159, 9, 157,1, 141,1, 129,7, 121,1,
114,1, 113,1, 78,9, 55,5, 54,9, 28,9;
IR (CHC13) 3008, 2982, 2935, 1712 cm-1.
Přesná hmotnost: vypočteno pro C13H20N2O3: Na: 275,1372, Nalezeno: 275,1381,
1, 1-dimethylethylester kyseliny 3-(aminokarbonyl)-2-(3methoxyfenylmethyl)hydrazin karboxylové
(3-Methoxybenzyl)hydrazinkarboxylové , 1,1dimethylethylester kyseliny (6,30 g, 25,0 mmolů) byla rozpuštěna v isopropylalkoholu (65 ml). Trimethylsilylisokyanát (4,73 g, 34,9 mmolů) byl přidán v jedné dávce stříkačkou a roztok byl ponechán za míchání za teploty okolí po dobu 7 hodin. Kašovitá suspenze byla ochlazena na teplotu 0 °C, filtrována a pevné látky byly • :· · · * · · · · · ··· ·-·«·« '· · · · j <o e propláchnuty studeným isopropanolem. Pevné látky byly sušeny ve vakuu za teploty 40 °C pro získání sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky (4,71 g, 63,9%). Filtrát byl koncentrován a čištěn sloupcovou chromatografií (SÍO2, EtOAc) pro získání dodatečné sloučeniny (0,91 g, 12,3%). Tyto dvě části byly zkombinovány pro získání 5,82 g (76,2%) sloučeniny z názvu:
Teplota tání 136,3-138,5 °C;
TH NMR (DMSO-d6, 60 °C) δ 8,70 (s, 1H), 7,20 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,80 (m, 3H) , 5,90 (s, 2H) , 4,50 (s, 2H) , 3,74 (s, 3H) , 1,36 (s, 9H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 159, 9, 159, 6, 155,0, 140,2, 129, 8,
120,9, 114,0, 113,2, 80,2, 55,6, 51,1, 28,7;
IR (CHCI3) 3003, 2984, 2938, 1745, 1680 cm-1.
Analýza: Vypočteno pro C14H21N3O4: C, 56,94; H, 7,17; N, 14,23.
Nalezeno: C, 56,54; H, 7,17; N, 13,98.
Methansulfonát 1-(3-methoxyfenylmethyl)hydrazinkarboxamidu *«
- .324. :·<···
¢. '6 * • .· • ·
-· >
«·
3-(Amino-karbonyl)-2-(3methoxyfenylmethyl)hydrazinkarboxylové , 1,1dimethylethylester kyseliny, (5,30 g, 17,9 mmolů) byla rozpuštěna v dichlormethanu (60 ml), v jedné dávce byla přidána methansulfonová kyselina (1,93 g, 19,9 mmolů) a roztok byl ponechán za míchání za teploty okolí přes noc. Výsledná kašovitá suspenze byla ochlazena na teplotu 0 °C, filtrována a pevné látky byly propláchnuty studeným dichlormethanem. Pevné látky byly sušeny ve vakuu za teploty 40 9C pro získání sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky (5,05 g, 96,6%):
Teplota tání 130,3-132,1 °C;
3H NMR (DMSO-d6) δ 9,7 (široký s, 3H) , 7,30 (t, 1H, J = 8
Hz), 7,05 (široký s, 2H) , 6,88 (s, 3H) , 4,69 (s, 2H) , 3,74 (s, 3H), 3,34 (s, 3H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 160,1, 158,2, 137,3, 130,5, 120,7,
114,-3, 114,0, 55,7, 52,-7, 40,4;
IR (KBr mull) 3186, 2939, 1719, 1707, 1168 cm-1.
Analýza: Vypočteno pro C9H13N3O2: C, 41,23; H, 5, 88; N,
14,42.
Nalezeno: C, 40,86; H, 5,92; N, 14,61
1-[4-[4-(1-Ethoxykarbonyl-l-methylethoxy)fenyl]butyryl]-2(3-methoxyfenyl-methyl)semikarbazid
Kyselina 4-[4-(1-ethoxykarbonyl-l-methyl-ethoxy) fenyl]máselná (4,86 g, 16,5 mmolů) byla rozpuštěna v ethylacetátu (40 ml). Oxalylchlorid (2,43 g, 19,14 mmolů) byl přidán do tohoto roztoku po kapkách v přítomnosti katalytického množství N,N-dimethylformamidu (100 mg, 1,37 mmolů). Ukončení tvorby chloridu kyseliny byla ověřeno pomocí HPLC. Tento roztok byl potom za teploty 0 °C přidán po kapkách do suspenze methansulfonátu l-(3methoxyfenylmethyl)hydrazinkarboxamidu (4,80 g, 16,5 mmolů) a pyridinu (1,30 g, 16,5 mmolů) v ethylacetátu (55 ml). Pomíchání za teploty 0 °C po dobu 6 hodin byla přidána další dávka pyridinu (1,30 g, 16,5 mmolů) a roztok byl míchán za teploty 0 °C po dobu 1 hodiny. Roztok byl zahřát na teplotu okolí a promýván 1N HC1 (2 x 80 ml) a 5% vodným NaHCO3 (2 x 80 ml). Organická vrstva byla sušena (MgSO4), filtrována a koncentrována na voskovitou pevnou látku. Pevné látky byly rekrystalizovány ze směsi toluenu (17 ml) a heptanu (7 ml)
• 9 «·*·
- 326 • · 9 « '· · • « · 9 • · β· · · «99
9» 9 za teploty 60 °C, ochlazeny na teplotu 0 °C a filtrovány. Pevné látky byly sušeny ve vakuu za teploty 40 °C pro získání sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky (5,05 g, 65%) :
Teplota tání 91,9-93,4 °C;
XH NMR (DMSO-d6, 60 °C) δ 9,60 (s, 1H), 7,19 (t, 1H, J = 8
Hz), 7,00 (d, 2H), 6,80 (m, 3H) , 6,71 (d, 2H, J = 8 Hz)
5,92 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,15 (q, J = 7 Hz) , 3, 71 (s
3H),2,45 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,07 (t, 2H, J = 7 Hz) , 1,7
(kvint, 2H, J = 7 Hz), 1,48 (s, 6H) , 1,17 (t, 3H, J =
Hz);
13C NMR (DMSO-d6) δ 174,0, 171, 9, 159, 9, 159, 3, 153,7
140,5, 135,9, 129, 9, 129,7, 120, r9, 119,4, 114,1, 113,1
79, 2, 61,6, 55,5, 50, 9, 34,3, 33,4, 27,2, 25, 7, 14,6;
IR (KBr mull) 3450, 3320, 3275, 3202, 2997, 2940, 1730,
1646, 1511 cm-1.
Analýza: Vypočteno pro C25H33N3O6: C, 63, 68; H, 7,05; N, 8,91.
Nalezeno: C, 63,49; H, 7,02; N, 8,99.
Ethylester kyseliny 2-(4-(3-[1-(3-methoxybenzyl)-5-oxo-4,5dihydro-lH- [1,2,4]triazol-3-yl]-propyl}-fenoxy)-2-methylpropionové
9999
327
9© 9 • 9 9
9 9 9 • · >99 9 • 9 · • Λ · t
• 99
9*
9 9
9 9 • 99 9 • 9 9 9
99
..1- [4- [4- (1-Ethoxykarbonyl-l-methyl-ethoxy) fenyl]butyryl] -2(3-methoxyfenylmethyl)semikarbazid (4,08 g, 8,65 mmolů) byl rozpuštěn v ethylacetátu (7,5 ml). Kafrsulfonová kyselina (2,21 g, 9,51 mmolů) byla přidána v jedné dávce a roztok byl zahříván na teplotu zpětného toku přes noc. Roztok byl ochlazen na teplotu okolí a promýván nasyceným vodným NaHCO3 (2 x 40 ml) následovaným IN HC1 (2 x 40 ml) . Organická složka byla koncentrována na olej, který byl znovu rozpuštěn v ethylacetátu (40 ml) . Byla přidána pryskyřice Amberlyst-15 (4,41 g) a směs byla zahřívána na teplotu 50 °C a míchána po dobu 4 hodin. Směs byla potom ochlazena na teplotu okolí, filtrována, koncentrována a čištěna sloupcovou chromatografií (SiO2, 9: 1 ethylacetát: hexan) pro získání sloučeniny z názvu ve formě oleje (1,93 g, 49,2,%).
XH NMR (DMSO-d6) δ 11,47 (s, 1H) , 7,22 (t, 1H, J = 8 Hz),
7,04 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 2 Hz), 6,76 (m, 2H), 6,68 (d, 2H, J = 2 Hz), 4,73 (s, 2H), 4,13 (q, 2H, J = 7 Hz), 3,69 (s, 3H),2,48 (t, 2H, J = 8 Hz), 2,36 (t, 2H, J • · ·
' - 32 8—
= 8 Hz) , 1,80 (kvint, 2H, J = 7 Hz) , 1,47 (s, 6H), 1,14 (t,
3H, J = 7 Hz) ;
13C NMR (DMSO· -d6) δ 174,0, 160,0, 155,0, 153,8, 146,7,
139 ,8, 135,5, 130,2, 129,8, 120,1, 119,5, 113,8, 113,2,
79,2, 61,6, 55,6, 47,8, 34,0, 28,4, 26,2, 25,7, 14,6;
IR (CHC13) 2940, 1692, 1508, 1467 cm-1.
Analýza: Vypočteno pro C25H31N3O5: C, 66,21; H, 6,89; N, 9,26.
Nalezeno: C, 66,29; H, 6,75; N, 9,19.
Kyselina 2-(4-{3-[1-(3-Methoxybenzyl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH[1,2,4]triazol-3-yl]-propyl}-fenoxy)-2-methyl-propionová
Ethylester kyseliny 2-(4—{3—[1-(3-methoxybenzyl)-5-oxo-4,5dihydro-lff-[1,2,4]triazol-3-yl]-propyl}-fenoxy)-2-methylpropionové (1,55 g, 3,42 mmolů) byl rozpuštěn ve směsi ethanolu (7,5 ml) a vody (7,5 ml). Pevný hydroxid sodný (0,36 g, 8,73 mmolů) byl přidán v jedné dávce a roztok byl • ·
329 zahřát na teplotu 70 °C a míchán po dobu 1 hodiny. Roztok byl ochlazen na teplotu okolí a pH bylo upraveno na 7 pomocí 6N HC1. Roztok byl koncentrován na olej, který byl rozdělen mezi 1N HC1 (10 ml) a ethylacetát (15 ml) . Vodná vrstva byla potom znovu extrahována ethylacetátem (15 ml) a zkombinované organické vrstvy byly sušeny (MgSO4) , filtrovány a koncentrovány ve vakuu za teploty 50 °C pro získání sloučeniny z názvu ve formě oleje (1,41 g, 97,0,%). 7H NMR (DMSO-d6) δ 13,0 (široký s, 1H) , 11,47 (s, 1H) , 7,23 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 2 Hz), 6,75 (m, 5H) , 4,73 (s, 2H) , 3,70 (s, 3H) , 3,35 (široký s, 1H),2,48 (t, 2H, J =8 Hz), 2,36 (t, 2H, J - 8
Hz), 1,80 (kvint, 2H, J = 7 Hz), 1,46 (s, 6H) ;
13C NMR (DMSO-d6, 20 °C) δ 175,8, 160,0, 155,0, 154,1,
146,8, 139,8, 135,0, 130,3, 129,7, 120,1, 119,1, 113,8,
113.2, 78,9, 55,6, 47,8, 40,6, 40,5, 34,0, 28,4, 27,5,
26.2, 25, 7;
IR (CHC13) 1707, 1603, 1509, 1159 cm'1.
Analýza: Vypočteno pro C23H27N3O5: C, 64,93; H, 6,40; N, 9,88.
Nalezeno: C, 65,02; H, 6,65; N, 9,57.
Příklad 125
1,1-dimethylethylester kyseliny (3,4dichlorfenyl)methylenhydrazinkarboxylové • · • · • · · ·
Do roztoku terč.-butylkarbazátu (4,99 g, 37,76 mmolů) v ethylacetátu (10 ml) byl přidán za intenzivního míchání roztok 3,4-dichlorbenzaldehydu (6,77 g, 38,6 mmolů) v ethylacetátu (10 ml) následovaný hexanem (40 ml). Nastala krystalizace a výsledná kašovitá suspenze byla míchána za teploty •okolí po dobu 15 minut, potom ochlazena na teplotu 0 °C a udržována za této teploty po dobu 45 minut. Pevné látky byly filtrovány, propláchnuty studeným hexanem a sušeny ve vakuu za teploty 60 °C pro získání sloučeniny z názvu ve formě pevné látky (10,10 g, 92,4%):
Teplota tání 173,8-174,4 °C (dekompozice);
XH NMR (DMSO-d6) δ 11,16 (br s, 1H) , 7,79 (s, 1H) , 7,62 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,55 (m, 1H) , 1,44 (s, 9H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 152,9, 141, 1, 136, 1, 132,3, 132,1,
131,6, 128,6, 127,0, 80,4, 28,7;
IR (KBr mull) 3358, 3010, 2983, 1736, 1508, 1475 cm-1.
Část byla rekrystalizována (ethylacetát) pro analýzu. Analýza: Vypočteno pro C12H14C12N2O2:
C, 49,84; H, 4,88; Cl, 24,52; N, 9,69.
Nalezeno: C, 49,59; H, 4,71; Cl, 24,43; N, 9,57.
1,1-dimethylethylester kyseliny dichlorfenylmethyl)hydrazinkarboxylové
42-(3, • ·
Do substrátu tvořeného iminem (2,90 g, 10,03 mmolů) a 5% Pt/S/C (4,31 g 55% vlhkého katalyzátoru, 1,94 g) byl přidán tetrahydrofuran (30 ml) a výsledná kašovitá suspenze byla hydrogenována za tlaku 50 psi vodíku za teploty okolí po dobu 16 hodin. Kašovitá suspenze byla filtrována a filtrát byl koncentrován na olej, který byl chromatografován na silikagelu (gradient hexan až 15% ethylacetát v hexanu) pro
získání sloučeniny z názvu ve formě oleje (2,56 g, 8,79
mmolů, 88%) :
NMR (DMSO-d6, 6 0 °C) δ 8,05 (br £ ί, 1H) , 7,56 (s, 1H),
7,52 (dd, 1H, J = 7,5, 1,5 Hz) , 7,27 (d, 1H, J = 7,5 Hz) ,
3,87 (s, 2H), 1,36 (s, 9H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 157,0 , 14 1,0, 131,4, 130,8 , 129,8,
129,3, 79,1, 53, 6, 28,8;
IR (CHC13) 3443, 2983, 1713, 1472, 1455, 1369 cm1.
Analýza: Vypočteno pro CuHisCi^N·^: C, 49,50; H, 5,54; N,
9,62.
Nalezeno: C, 49,82; H, 5,39; N, 9,50.
1,1-dimethylethylester kyseliny 2- (propylaminokarbonyl)-2(3,4-dichlorfenylmethyl)hydrazinkarboxylové
Do substrátu, tvořervábo bydruzidevk <2,3<S o,, 7,<3<S waLá<, isopropanolu (25 ml) byl za teploty okolí přidán p.ropylisokyanát (0,89 ml, 0, 808 g, 9,50 mmolů). Po míchání po dobu 30 minut, byl roztok koncentrován na olej a chromatografován na silikagelu (40% ethylacetát v hexanu) pro získání sloučeniny z názvu ve formě oleje (2,63 g, 88%) :
ÁH NMR (DMSO-d6,60 °C) δ 8,72 (br s, 1H), 7,52 (dd, 1H, J = 8,0, 2,0 Hz), 7,48 (s, 1H), 7,24 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,39 (br s, 1H) , 4,50 (br s, 2H) , 3,13 (m, 2R), 1,41 (m, 231,
I, 35 (s, 9H) , 0,82 (m, 3H) ;
13C NMR (DMSO-d6) δ 158,4, 155,1, 140,1, 131,3, 130,9, 130,1, 129,3, 80,4, 51,2, 28,6, 23,7, 11,8;
IR (CHC13) 3454, 3003, 2031, 2030, 233 0, 13 43, 1031, 1524 cm1.
Analýza: Vypočteno pro C16H23CI2N3O3: C, 51,07; H, 6,16; N,
II, 17.
Nalezeno: C, 51,01, H, 6,09; N, 11,15.
• ·
- 333 • ·
9 9
99999 9
Methansulfonát dichlorfenylmethyl)hydrazinkarboxamidu
N-propyl-1-(3,4-
Do substrátu tvořeného BOC semikarbazidem (2,15 g, 5,71 mmolů) v dichlormethanu (20 ml) byla za teploty okolí v jedné dávce přidána kyselina methansulfonová (0,39 ml, 0,578 g, 6,01 mmolů). Výsledný roztok byl míchán za teploty okolí po dobu 16 hodin, potom zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 16 hodin. Roztok byl ochlazen a koncentrován tna pěnu, která byla rozetřena s terč.-butylmethyletherem pro získání sloučeniny z názvu ve formě pevné látky (2,03 g, 5,53 mmolů, 95%). Část byla rekrystalizována (ethylacetát/ethanol) pro analýzu:
Teplota tání 134,6-135,5 °C;
1H NMR (DMSO-d6, 60 °C) δ 8,35 (br 2,4H), 7,60 (d, 1H, J =
Hz) , 7,51 (d, 1H, J = 2,0 Hz) , 7,27 (dd, 1H, J = 8,5
Hz) , 4,66 (s, 2H) , 3,06 (t, 2H, J = 7,0 Hz),2,42 (s,
1, 45 (m, 2H), 0,83 (t, 3H, J = 7,5 Hz);
13C NMR (DMSO-d6) δ 157,6, 137,4, 131,8, 131,4, 131,2,
130,8, 129,1, 52,0, 42,7, 40,4, 23,3, 11,9;
IR (KBr mull) 3385, 2958, 2933, 2874, 1687, 1525, 1189 cm i
- 334_Ž* β
Analýza: Vypočteno pro C11H15CI2N3O . CH4O3S:
C, 38,72; Η, 5,14; N, 11,29.
Nalezeno: C, 38,76; H, 5,14; N, 11,26.
1-[4-[4-(1-Ethoxykarbonyl-l-methylethoxy)fenyl]butyryl]-2(3, 4-dichlorfenyl-methyl)-4-(propyl)semikarbazid
Do kyseliny 4-[4-(1-Ethoxykarbonyl-l-methylethoxy)fenyl]máselné (1,005 g, 3,41 mmolů) v ethylacetátu (10 ml) byl za teploty okolí přidán DMF (1 kapka z pipety), následovaný oxalylchloridem (0,4 ml, 0,582 g, 4,58 mmolů) po kapkách v průběhu 3 minut. Výsledný roztok byl míchán po dobu 30 minut za teploty okolí, potom koncentrován na olej. Olej byl dvakrát rekonstituován do toluenu (20 ml) a koncentrován na olej, potom rozpuštěn v ethylacetátu (3 ml). Methansulfonát N-propyl-1-(3,4dichlorfenylmethyl)hydrazinu (1,1458 g, 3,08 mmolů) byl suspendován v ethylacetátu (10 ml) za teploty 0 °C a byl přidán pyridin (0,65 ml, 636 mg, 8,04 mmolů). Roztok chloridu kyseliny v ethylacetátu byl potom přidán po kapkách v průběhu 2 minut a výsledná směs byla míchána po dobu 15 minut za teploty 0 °C. Směs byla potom zředěna • · · e β eeee
- 335 • · · · · · · · • · 9 · · 9 99 9 · · • 9 9999 9 9 99 999 9 ethylacetátem a promývána 1 N HC1 (2 x) následovaným nasyceným vodným NaCl. Směs byla potom sušena (MgSO4) , filtrována a koncentrována na olej, který byl chřomatografován na silikagelu (3: 2 ethylacetát: hexan) pro získání sloučeniny z názvu ve formě oleje (1,4397 g, 85%) :
XH NMR (DMSO-d6,60 °C) & 9,61 (s, IR), Ί,5ϋ )d, IR, 3 = %
Hz), 7,47 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,23 (dd, 1H, J = 8,2 Hz),
7,01 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,71 (cř, 2H, J = 8,5 Hz), 6,41 (br m, 1H) , 4,53 (br s, 2H) , 4,15 (q, 2H, J = 7 Hz), 3,00 (m, 2H),2,43 (m, 2H), 2,09 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,74 (m, 2H),
I, ,48 (s, 6H), 1,40 (m, 2H) , 0,81 (t, 3H, J= 7,5 Hz) ;
13C NMR (DMSO-d6) δ 174,0, 172,1, 158,1, 153,8, 140,4,
135,8, 131,4, 130, 9, 130, 6, 130,1, 129,7, 129,1, 119,5,
79,2, 61,6, 50,9, 42,3, 34,4, 33,5, 27,1, 25,7, 23,7, 14,6,
II, 9;
IR (CHC13) 3457, 3008, 2876, 1727, 1673, 1509 cm'1.
Analýza: Vypočteno pro C27H35C12N3O5: C, 58,70; H, 6,39; N, 7,61.
Nalezeno: C, 58,60; H, 6,49; N, 7,67.
1-[4-[4-(1-Karboxy-l-methylethoxy)fenyl]butyryl]-2-(3,4dichlorfenylmethyl)-4-(propyl)semikarbazid
SC ββββ • · · · φ Φ ΦΦΦ φ φ φφ φφ φ β φφ
- 336 -
Do substrátu tvořeného 1-[4-[4-(1-Ethoxykarbonyl-lmethylethoxy) -fenyljbutyryl] -2-(3, 4-di.chlorfenylmethyl) -4(propyl)semikarbazidem (0,609 g, 1,10 mmolů) v methanolu (5 ml) byl za teploty okolí přidán 1 N NaOH (2,0 ml, 2,0 mmolů) a výsledný roztok byl míchán po dobu 16 hodin. Roztok byl potom koncentrován na olej a rozdělen mezi ethylacetát a 1 N HC1. Organická fáze byla potom promývána nasyceným vodným NaCl, sušena (MgSO4) , filtrována a koncentrována pro získání sloučeniny z názvu ve formě amorfní pevné látky (0,5563 g, 1,06 mmolů, 96%);
TH NMR (DMSO-d6, 60 °C) δ 9,61 (s, 1H), 7,50 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,23 (dd, 1H, J = 8,15 Hz), 7,01 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,75 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,40 (br m, 1H), 4,53 (br s, 2H), 2,99 (q, 2H, J = 6,5 Hz), 2,46 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,09 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,74 (m, 2H), 1,47 (s, 6H), 1,40 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 0,81 (t, 3H, J = 7,5 Hz) ;
13C NMR (DMSO-d6) δ 175,8, 172,1, 158,1, 154,1, 140,4,
135,3, 131,5, 130 ,9, 130,6, 130, 1, 129, 6, 129,1, 119, 1,
78,9, 50,9, 42,3, 40,7, 34,4, 33,5, 27,1, 25,7, 23,7, 11,9;
• 9 • 9 · · · 9 9 9 ·
9 9« 9 9 999 9 9 9
9999999 99 99« 9 9
9 9999 9999
- 337 .Λ* * - *.....
IR (CHC13) 3379, 3291, 2960, 2915, 1719, 1671, 1618, 1542, 1508 cm’1.
Analýza: Vypočteno pro C25H3iCl2N3O5: C, 57,26; H, 5,96; N, 8,01.
Nalezeno: C, 57,15; H, 5,89; N, 7,94.
Kyselina 2- (4-{ 3- [1- (3, 4-dichlorbenzyl) -5-oxo-4 ,,5-dihydro1H- [1,2, 4] triazol-3-yl] -propyl} - fenoxy) -2-methylpropionová
Do substrátu tvořeného 1-[4-[4-(1-karboxy-l-methylethoxy)fenyl]butyryl]-2- (3,4-dichlorfenylmethyl)-4(propyl)semikarbazidem (0,3658 g, 0,697 mmolů) a kyselinou kafrsulfonovou (0,1658 g, 0,714 mmolů) byl přidán toluen (10 ml) a výsledný roztok byl zahříván na teplotu 90 °C po dobu 1 hodiny. Roztok byl koncentrován na olej a chromatografován na silikagelu (7: 3 ethylacetát: hexan) pro získání sloučeniny z názvu ve formě oleje (0,2397 g, 0,473 mmolů, 68%):
I#*• 4 4« «4
4 444 « 8 4 « »
«4 • 4 4 4 • 4 44*4
XH NMR (DMSO-d6) δ 12,95 (br s, 1H), 7,58 (d, 2H, J = 8
Hz), 7,46 (d, 1H, J = 1,5 Hz) , 7 ,19 (dd, 1H, J = 8,15 Hz) ,
7,03 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6, 72 (d, 2H, J = 8,5 Hz) , 4,85
(s, 2H) , 3,47 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,54 (t, 2H , J = 7,5 Hz) ,
1,83 (m, 2H) , 1,52 (q, 2H , J = 7 Hz), 1,45 (s, 6H), 0,79
(t, 3Η, J = 7 Hz);
13C NMR (DMS0-d6) δ 175,8, 154,1, 147,3, 139,2, 135,2,
131,7, 131,5, 130,8, 130,1, 129,7, 128,4, 119,3, 79,0,
47,3, 42,9, 34,0, 27,8, 25,7, 24,8, 22,5, 11,5;
IR (CHC13) 3028, 3005, 2939, 2878, 1696, 1574, 1509, 1472 cm .
Analýza: Vypočteno pro C25H29CI2N3O4: C, 59,29; H, 5,77; N, 8,30.
Nalezeno: C, 59,33; H, 5,63; N, 8,10.
Ethylester kyseliny 2-(4-(3-[1-(3,4-dichlorbenzyl)-5-oxo4,5-dihydro-lH- [1,2,4]triazol-3-yl]-propyl]-fenoxy)-2meťhylpropionové
·« · « S 4 • · · ♦ • · 4999 • 44
- 339_-»· « *· ·· • · » 9 ♦ · • · ··» · · · «··«*«· · 4 4 4 4 4 4 4 ·
49 ·* ··
Do substrátu tvořeného 1-[4-[4-(1-Ethoxykarbonyl-lmethylethoxy)fenyl]butyryl]-2-(3,4-dichlorfenylmethyl)-4(propyl)semikarbazidem (0,4976 g, 0,901 mmolů) a kyselinou kafrsulfonovou (0,2078 g, 0,895 mmolů) byl přidán ethylacetát (10 ml) a výsledný roztok byl zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 12 hodin. Roztok byl zředěn ethylacetátem, potom promýván nasyceným vodným NaHC03 následovaným nasyceným vodným NaCl. Roztok byl potom sušen (MgSO4) , filtrován a koncentrován pro získání sloučeniny z názvu ve formě oleje (0,4532 g, 0,848 mmolů, 94%):
NMR (DMSO-d6) δ 7,59 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,47 (d, 1H, J
= 2 Hz) , 7,19 (dd, 1H, J = 8,52 Hz) , 7,03 ( d, 2H, J = 8 ,5
Hz) , 6, 69 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 4,85 (s, 2H), 4,13 (q, 2H, J·
= 7 Hz) , 3,48 (t, 2H, J = 8 Hz) , 2,55 (t, 2H, J = 7 Hz ),
1,83 (m, 2H) , 1,52 (q, 2H, J = 7 Hz), 1,47 (s, 6H), 1, 14
(t, 3H, J = 7 Hz), 0,79 (t, 3H, J = 7 Hz);
13C NMR (DMSO -d6) δ 174,0, 154,1, 153, 8, 147,3, 139, 2,
135, 6, 131,7, 131,5, 130,8, 130,1, 129,8, 128,4, 119, 6,
79,3 , 61, 6, 47 ,3, 42,9, 34,0, 27,7, 25,7, 24 ,7, 22,4, 14, 6,
11,5;
IR (CHC13) 3003, 2939, 1728, 1696, 1509 cm'1.
HRMS vypočteno pro C27H34Ci2N3O4 (M + H)+: 524,1926.
Nalezeno: 534,1935
Kyselina 2-(4-(3-[1-(3,4-dichlorbenzyl)-5-oxo-4,5-dihydroltf-[1,2,4]triazol-3-yl]-propyl)-fenoxy)-2-methylpropionová
9
Do substrátu tvořeného triazolon ethylesterem (0,3879 g, 0,726 mmolů) v methanolu (5 ml) byl za teploty okolí přidán hydroxid sodný (2,0 ml 2,0 M roztok, 2,0 mmolů) a výsledná směs byla míchána za teploty okolí po dobu 16 hodin. Směs byla potom koncentrován na olej a rozdělena mezi ethylacetát a 1 N HC1. Organická fáze byla promývána nasyceným vodným NaCl, sušena (MgSO4) , filtrována a koncentrována pro získání sloučeniny z názvu (0,336 g, 0,646 mmolů, 89%) ve formě oleje.
Příklad 126
1,1-dimethylethylester fenylmethylenhydrazinkarboxylové kyseliny
• · e * • · · · · · · • 9999999 · · • 9 · · · · ·· · ··
- 341_Do roztoku terč.-butylkarbazátu (5,62 g, 42,5 mmolů) v ethylacetátu (15 ml) byl přidán za mícháni benzaldehyd (4,51 g, 42,5 mmolů). Nastala krystalizace a výsledná kašovitá suspenze byla míchána za teploty okolí po dobu 45 minut. Byl přidán hexan (70 ml) a kašovitá suspenze byla ochlazena na teplotu 0 °C. Kašovitá suspenze byla míchána za teploty 0 °C po dobu 60 minut, potom filtrována a propláchnuta studeným hexanem (20 ml) a sušena ve vakuu za teploty 40 °C pro získání sloučeniny z názvu ve formě pevné látky (8,34 g, 89,0%):
Teplota tání 184,1,-184,9 °C;
aH NMR (DMSO-d6) δ 10,91 (s, 1H) , 7,99 (s, 1H) , 7,58 (d,
2H, J = 3 Hz), 7,39 (m, 3H), 1,45 (s, 9H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 153,0, 143,8, 135,3, 130,0, 129,4,
127,2, 80,1, 28,8;
IR (KBr mull) 2983, 1735, 1511, 1157 cm’1.
Část byla rekrystalizována (ethylacetát) pro analýzu. Analýza: Vypočteno pro C12H16N2O2: C, 65, 43; H, 7,32; N, 12,72.
Nalezeno: C, 65,16; H, 7,43; N, 12,62.
1,1-dimethylethylester kyseliny fenylmethylhydrazinkarboxylové »íss
- *342 ’ -
θ I
Ν-ιΑεΛ
Fenylmethylenhydrazinkarboxylová kyselina, 1,1dimethylethylester (7,00 g, 31,8 mmolů) a 5% Pt/C (5,32 g) byly suspendovány v THF (70 ml) a míchány a hydrogenovány (50 psig) za teploty okolí po dobu 3 hodin. Kašovitá suspenze byla potom filtrována přes celit pro odstranění katalyzátoru a koncentrována ve vakuu za teploty 50 °C pro získání sloučeniny z názvu ve formě čirého oleje (6,36 g, 90,0,%) :
NMR (DMSO-d6) δ 8,23 (s, 1H) , 7,29 (m, 4H) , 7,20 (m,
1H) , 4,62 (br s, 1H), 3,85 (s, 2H), 1,37 (s, 9H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 157,1, 139, 4, 129, 1, 128,7, 127,4,
79,0, 55,1, 28,9;
IR (CHC13) 2982, 1712, 1454, 1273, 1159 cm'1.
Přesná hmotnost vypočtena pro C12H21N2O2: 245,1266.
Nalezeno: 245,1273.
1,1-dimethylethylester kyseliny 2-(propylaminokarbonyl)-2(fenylmethyl)hydrazin karboxylové • · ·· · ··
- 54 3_«· · ·
Do roztoku 1,1-dimethylethylesteru kyseliny fenylmethylhydrazinkarboxylové (2,54 g, 11,4 mmolů) v isopropanolu (25 ml) byl přidán propylisokyanát (1,51 g, 17,6 mmolů) a roztok byl míchán za teploty okolí po dobu 1 hodiny. Roztok byl koncentrován na bílou pevnou látku. Tato pevná látka byla rozpuštěna v ethylacetátu (25 ml) a promývána vodou (25 ml) a 10% vodným NaCl (25 ml) , sušena (MgSO4) , filtrována a koncentrována na bělavou pevnou látku. Ta byla potom rekrystalizována (2: 3 ethylacetát:
hexan) a sušena ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky (2,53 g, 72,1%):
Teplota tání 122,8-124,5 °C;
3H NMR (DMSO-d6, 60 °C) δ 8,58 (s, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,23 (m, 3H), 6,26 (s, 1H) , 4,53 (s, 2H) , 3,02 (q, 2H, J = 7
Hz), 1,41 (kvint, 2H, J = 7 Hz), 1,35 (s, 9H) , 0,83 (t, J = 7 Hz) ;
13C NMR (DMSO-d6) δ 158,6, 155,0, 138,7, 128,9, 128,8,
127,6, 80,2, 51,5, 42,3, 28,6, 23,7, 11,8;
IR (CHC13) 3007, 1745, 1665, 1523 cm'1.
Analýza: Vypočteno pro C16H25N3O3: C, 62,52; H, 8,20; N, 13,67.
*--i5Í · . ;
• ·
- *344· Nalezeno: C, 62,28; H, 8,14; N, 13,51.
Methansulfonát N-propyl-l-fenylmethylhydrazinkarboxamidu
1,1-dimethylethylester kyseliny 2-(propylaminokarbonyl)-2(fenylmethyl)hydrazinkarboxylové (2,33 g, 7,58 mmolů) byl rozpuštěn v dichlormethanu (25 ml). Methansulfonová kyselina (615 ml, 9,48 mmolů) byla přidána v jedné dávce a roztok byl ponechán za míchání za teploty okolí přes noc. Roztok byl zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 8 hodin, potom koncentrován pro získání sloučeniny z názvu ve formě surové bílé pevné látky (2,47g, 107%):
Teplota tání 78,1-82,9 °C;
XH NMR (DMSO-d6) δ 9,7 (br s, 3H) , 7,61 (br s, 1H) , 7,38 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,32 (m, 4H), 4,74 (s, 2H), 3,07 (t, 2H, J = 8 Hz), 2,38 (s, 3H), 1,43, (kvint, 2H, J = 8 Hz), 0,81 (t, 3H, J = 8 Hz);
13C NMR (DMSO-d6) δ 157,5, 135, 6, 129,3, 128,7, 128, 6,
52,8, 42,7, 40,3, 23,3, 11,9;
IR (CHC13) 3009, 1691, 1543, 1196 cm-1.
β β • 9···
- *345* - **
Přesná hmotnost vypočtena pro C11H17N3O: 208,1450.
Nalezeno: 208,1462.
1-[4-[4-(1-Ethoxykarbonyl-l-methylethoxy)fenyljbutyryl]-2fenylmethyl-4-(propyl)semikarbazid
Kyselina 4-[4-(1-ethoxykarbonyl-l-methyl-ethoxy)fenyl]máselná (1,50 g, 5,04 mmolů) byla rozpuštěna v ethylacetátu (10 ml). Oxalylchlorid (524 μΐ, 6,01 mmolů) byl po kapkách přidán do tohoto roztoku v přítomnosti katalytického množství N,N-dimethylformamidu (30,1 μΐ, 0,41 mmolů). Ukončení tvorby chloridu kyseliny bylo ověřeno pomocí HPLC. Tento roztok byl potom koncentrován pro odstranění residuálního oxalylchloridu a výsledný olej byl znovu rozpuštěn v ethylacetátu (10 ml). Tento roztok byl potom přidán po kapkách do suspenze methansulfonátu Npropyl-l-fenylmethylhydrazinkarboxamidu (1,52 g, 5,01 mmolů) a pyridinu (970 μΐ, 12,6 mmolů) v ethylacetátu (15 ml) za teploty 0 °C. Po míchání za teploty 0 °C po dobu 1
• · · ’
6 .hodin byl roztok zahřát na teplotu okolí a promýván 1N HC1 (2 x 20 ml) a 5% vodným NaHCO3 (2 x 20 ml) následovaným nasyceným vodným NaCl (20 ml). Organická vrstva byla sušena (MgSO4) , filtrována a koncentrována na žlutý olej. Olej byl čištěn sloupcovou chromatografií (SÍO2, 1: 1 ethylacetát:
hexan) pro získání sloučeniny z názvu ve formě čirého oleje (1,42 g, 59%):
NMR (DMSO-d6, 60 °C) δ 9,51 (s, 1H), 7,20 (m, 5H), 7,01 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,71 (t, 1H, J = 7 Hz), 4,55 (s, 2H) ,
4,17 (q, J = 7 Hz), 3,00 (q, 2H, J = 7 Hz),2,45 (t, 2H, J = 2 Hz), 2,07 (t, 2H, J = 2 Hz), 1,73 (kvint, 2H, J = 7 Hz), 1,48 (s, 6H), 1,40 (q, 2H, J = 7 Hz), 1,17 (t, 3H, J = 7
Hz), 0,81 (t, 3H, J = 7 Hz);
13C NMR (DMSO-d6) δ 174,0, 172,0, 158,2, 153,8, 139,0,
135,8, 129,7, 128,84, 128,79, 127,6, 119,4, 79,2, 61,6,
51,3, 42,3, 34,3, 33,4, 27,1, 25,7, 23,7, 14,6, 11,9;
IR (CHCI3) 3009, 1726, 1672, 1143 cm'1;
Analýza: Vypočteno pro C27H37N3O5: C, 67,05; H, 7,71; N, 8,69.
Nalezeno: C, 66,65; H, 7,63; N, 8,57.
Ethylester kyseliny 2-{4-[3-(l-fenylmethyl-5-oxo-4-propyl4,5-dihydro-lJí- [1,2,4 ] triazol-3-yl) -propyl] -fenoxy}-2methylpropionové
• 4 4 • 4 4 ·· t·· ·· 94
- ·547 * -
1—[4-[4-(1-Ethoxykarbonyl-l-methylethoxy)fenyl]butyryl]-2fenylmethyl-4-(propyl)semikarbazid (1,26 g, 2,61 mmolů) byl rozpuštěn v ethylacetátu (15 ml). Kafrsulfonová kyselina (67 0 mg, 2,88 mmolů) byla přidána v jedné dávce a roztok byl zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 1 hodiny. Roztok byl ochlazen na teplotu okolí a promýván nasyceným vodným NaHCCh (2 x 10 ml) následovaným 1N HC1 (2 x 10 ml). Organická fáze byla sušena (MgSO4) a koncentrována na čirý bezbarvý olej. Materiál byl čištěn filtrací přes vrstvu silikagelu (gradient dichlormethan až ethylacetát) pro získání sloučeniny z názvu ve formě čirého bezbarvého oleje (0,86 g, 71 %) .
XH NMR (DMSO-d6) δ 7,30 (t, 3H, J = 7 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,20 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,04 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,69 (d, 2H, J = 8 Hz), 4,13 (q, 2H, J = 7 Hz), 3,47 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,55 (t, 2H, J = 7 Hz),2,48 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,83 (kvint, 2H, J = 7 Hz), 1,52 (m, 2H), 1,47 (s, 6H), 1,14 (t, 3H, J = 7 Hz), 0,79 (t, 3H, J = 7 Hz);
β e 13C NMR (DMS0-d6) δ 174,0, 154,1, 153, 8, 146,9, 138,1,
135, 6, 129,8, 129, 1, 128,0, 119, 6, 79,3, 61,6, 48,5, 42,8, 34,0, 27,8, 25,7, 24,8, 22,5, 14,5, 11,5;
IR (CHC13) 2878, 1692, 1509, 1143 cm’1.
Analýza: Vypočteno pro C27H35N3O4: C, 69,65; H, 7,58; N, 9,03.
Nalezeno: C, 69,28; H, 7,96; N, 8,84.
2- (4- (3- [1- (Fenylmethyl) -5-oxo-4,5-dihydro-lJí[1,2,4]triazol-3-yl]-propyl}-fenoxy)-2-methylpropionová kyselina
Ethylester kyseliny 2-(4—{3-[1-(fenylmethyl)-5-oxo-4,5dihydro-lH- [1,2,4]triazol-3-yl]-propyl}-fenoxy)-2methylpropionové (557 mg, 1,20 mmolů) byl rozpuštěn v ethanolu (5 ml) a 1N vodný NaOH (3,6 ml, 3,6 mmolů) byl přidán v jedné dávce a roztok byl míchán za teploty okolí po dobu 16 hodin. Roztok byl potom koncentrován na zakalený bezbarvý olej. Tento olej byl zředěn vodou (5 ml) a promýván terč.-butylmethyletherem- (5 ml). pH vodná vrstva bylo upraveno na < 1 koncentrovaným HC1 a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (10 ml, potom 5 ml) . Tento roztok byl promýván 1 N vodným HC1 (5 ml) a nasyceným vodným NaCl (5 ml), sušen (MgSO4) a koncentrován ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu ve formě čirého bezbarvého oleje (442 mg, 84,5%) .
XH NMR (DMSO-d6) δ 12,9 (br s, 1H), 7,30 (t, 2H, J = 7 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,20 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,04 (d, 2H J = 8 Hz), 6,72 (d, 2H, J = 8 Hz), 4,83 (s, 2H) , 3,47 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,54 (t, 2H, J = 8 Hz), 2,49 (t, 2H, J = 8 Hz), 1,83 (kvint, 2H, J = 7 Hz), 1,53 (m, 2H) , 1,46 (s,
6H), 0,80 (t, 3H, J = 7 Hz);
13C NMR (DMSO-d6) δ 175, 8, 154,1, 146,0, 138,1, 135,2,
129.7, 129,2, 128,0, 119,3, 79,0, 48,5, 42,8, 34,0, 27,9,
25.7, 24,8, 22,5, 11,5;
IR (CHC13) 2938, 1509, 1468, 1233, 1155 cm'1.
Analýza: Vypočteno pro C25H3iN3O4: C, 68,63; H, 7,14; N, 9, 60.
Nalezeno: C, 68,24; H, 6,95; N, 9,40.
Příklad 127:
Krok A:
N-4 ethyltriazolinon (1 g, 0,003 molů) byl zkombinován s benzylbromacetátem (0,089 ml, 0,0056 molů) a práškovým K2CO3 (1,99 g, 0,014 molů) v DMF (28 ml) a míchán za teploty 67 °C přes noc. Do reakční směsi byl přidán ether a roztok byl extrahován vodou. Čištění mžikovou chromatografií (2: 1 hexan: ethylacetát) dalo požadovaný amid.
C27H33N3O6 496,2. Krok B: (MW = 495,65); hmotová spektroskopie ‘(MH+) =
Jj-.. Xýo—
Amid z Kroku A (1,28 g, 0,0026 molů) byl rozpuštěn v
ethylacetátu (20 ml) a propláchnut dusíkem. Do roztoku byl
0« ·« • ·
·· ·«· · přidán paládiový katalyzátor (0,128 g, 10%). Reakční směs byla znovu propláchnuta. Plynný vodík se uvolňoval v celém systému a reakční směs byla míchána přes noc. Reakční směs byla filtrována a filtrát byl koncentrován. Výsledné residuum bylo používáno bez dalšího čištění.
C2oH27N306 (MW = 405,45); hmotová spektroskopie (MH+) =
406,3.
Krok C
Ester z Kroku B (0,200 g, 0,00049 molů) byl rozpuštěn v ethanolu (6 ml) a zpracováván 2N NaOH (3 ml) . Roztok byl zahříván na teplotu zpětného toku po dobu jedné hodiny. Do směsi byla přidána voda a vrstva byla extrahována etherem. Vodná vrstva byla okyselena 1N HC1 a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promývána solným roztokem, sušena nad Na2SO4 a potom koncentrována pro získání požadovaného produktu ve formě bílé pěny.
C19H25N3O6 (MW = 391,43); hmotová spektroskopie (MH+) =
392,3.
· ·
- 352 ^=.
Příklad 128
Krok A:
THF roztok kyseliny popsané v Příkladu 127, Krok B (0,190 g, 0,00047 molů) byl zpracováván EDC (0,134 g, 0,0007 molů) a HOAt (0,064 g, 0,0047 molů). Byl přidán ekvivalent 4methylbenzylaminu (0,060 ml, 0,00047 molů) a reakční směs byla míchána přes noc. Rozpouštědlo bylo koncentrováno a residuum bylo znovu rozpuštěno v methylenchloridu a extrahováno vodou. Čištění mžikovou chromatografií (100 % ethylacetát) dalo požadovaný amid.
C28H36N4O5 (MW = 508,62); hmotová spektroskopie (MH+) =
509,4.
Krok B:
«· ···<·
Amid z Kroku A (0,150 g, 0,00029 molů) byl rozpuštěn v dioxanu (3 ml) a vodě (3 ml) a potom zpracováván LiOH (0,007 g, 0,00029 molů). Reakční směs byla míchána po dvě hodiny. Do směs byla přidána voda a vrstva byla extrahována etherem. Vodná vrstva byla okyselena 1N HC1 a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promývána solným roztokem, sušena nad Na2SO4 a potom koncentrována pro získání požadovaného produktu ve formě bílé pěny.
C27H34N4O5 (MW = 4 94,60); hmotová spektroskopie (MH+) =
495,4.
Příklad 129
1,1-dimethylethylester kyseliny yl)methylenhydrazinkarboxylové (naftalen-2-
• · · · 4 · · • 4
- 354
Do roztoku terč.-butylkarbazátu (7,59 g, 57,4 mmolů) v ethylacetátu (22 ml) byl přidán za míchání 2-naftaldehyd (8,98 g, 57,5 mmolů). Tento čirý žlutý roztok byl míchán za teploty okolí po dobu 15 minut. Po kapkách byl přidán hexan (105 ml) a pevné látky precipitovaly z roztoku. Kašovitá suspenze byla ochlazena na teplotu 0 °C, pevné látky byly potom filtrovány a propláchnuty studeným hexanem (20 ml) . Druhá dávka pevných látek byla získána z filtrátu, filtrována a zkombinována s první dávkou. Zkombinované pevné látky byly rekrystalizovány(EtOAc) a filtrovány. Druhá dávka byla izolována koncentrací filtrátu na polovinu jeho původního objemu a filtrací výsledných pevných látek za teploty 0 °C. Dvě dávky pevných látek byly zkombinovány a sušeny ve vakuu za teploty 40 °C pro získání sloučeniny z názvu ve formě pevné látky (13,17 g, 85,0%):
Teplota tání 182,1-190 °C (dekompozice);
NMR (DMSO-d6) δ 11,04 (s, 1H) , 8,17 (s, 1H) , 7,99 (s,
1H), 7,93-7,86 (m, 4H), 7,52-7,49 (m, 2H), 1,47 (s, 9H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 153,1, 143,9, 134,1, 133,6, 133,1,
129,1, 128,9, 128,5, 128,4, 127,5, 127,3, 123,1, 80,1,
28,8;
IR (CHC13) 3061, 3010, 2982, 1733, 1505, 1369 cm’1.
Analýza: Vypočteno pro Ci6Hi8N2O2: C, 71,09; H, 6,71; N, 10,36.
Nalezeno: C, 70,95; H, 6,89; N, 10,31.
1,1-dimethylethylester kyseliny (naftalen-2yl)methylhydrazinkarboxylové • ·
- 355
1,1-dimethylethylester kyseliny (naftalen-2yl)methylenhydrazinkarboxylové (7,08 g, 26,2 mmolů) a 5 % Pt/C (7,11 g) byly suspendovány v THF (70 ml) a hydrogenovány za tlaku 50 psig za teploty okolí po dobu 4 hodin. Byla přidána druhá dávka 5% Pt/C (l,78g) a hydrogenace pokračovala po 16 hodin. Kašovitá suspenze byla potom filtrována přes celit pro odstranění katalyzátoru a koncentrována ve vakuu za teploty 50 °C pro získání sloučeniny z názvu ve formě čirého oleje (7,01 g, 98,3%):
NMR (DMSO-d6) δ 8,21 (s, IR) , 1,83 (m, 4R) , 1,48 Vm,
3H) , 6, 97 (m, IH) , 4,88 (s, IH) , 4,04 (s, 2H) , 1,37 (s,
9H) r
13c NMR (DMSO-d6) δ 137 ,1, 133,6, 132 , 9, 128,2, 128 ,1,
127,7, 127,3, 126, 6, 126,4, 126,2, 79,0, 55,1, 28,9, 23,5; IR (CHC13) 3445, 1711, 1454, 1393, 1331 cm1.
Přesná hmotnost vypočtena pro C16H20N2O2: 295,1422.
Nalezeno: 295,1414.
1,1-dimethylethylester kyseliny 2-(ethylaminokarbonyl)-2(naftalen-2-yl)methylhydrazinkarboxylové
- 356
(Naftalen-2-yl)methyl-hydrazinkarboxylová kyselina, 1,1dimethylethylester (2,84 g, 10,4 mmolů) byl rozpuštěn v isopropanolu (30 ml) . V jedné dávce byl přidán ethylisokyanát (1,23 ml, 15,6 mmolů) a roztok byl míchán za teploty okolí po dobu 1 hodin, potom koncentrován na žlutý olej. Sloupcová chomatografie (S1O2, 2: 3 EtOAc: hexan)
poskytla sloučeninu z názvu ve formě čirého bezbarvého
oleje (2,66 g, 55%):
XH NMR (DMSO-d6, 60 °C) δ 8,60 (s , 1H), 7,8 (m, 3H), 7,72
(s, 1H), 7,4 (m, 3H), 6,37 (s, 1H), 4,71 (s, 2H), 3,11
(kvint, 2H, J = 6 Hz), 1,32 (s, 9H), 1,04 (t, 3H, J = 7
Hz) ;
13C NMR (DMSO-d6) δ 158,6, 155, 0, 136,2, 133 ,5, 133,0,
129.3, 128,2, 128,1, 127,5, 126, 7, 126,3, 60, 4, 35, 4, 28,6,
16.3, 14,7;
IR (CHCI3) 3453, 2983, 1664, 1370, 1156 cm'1.
Přesná hmotnost vypočtena pro C19H25N3O3: 366, 1794.
Nalezeno: 366,1797.
357
Methansulfonát yl)methylhydrazinkarboxamidu
N-ethyl-2-(naftalen-2-
1,1-dimethylethylester kyseliny 2-(ethylaminokarbonyl)-2(naftalen-2-yl)methylhydrazinkarboxylové (2,52 g, 7,34 mmolů) byl rozpuštěn v dichlormethanu (25 ml) . Methansulfonová kyselina (524 μΐ, 8,07 mmolů) byla přidána v jedné dávce a roztok byl míchán za teploty okolí přes noc. Roztok byl potom zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 8 hodin, potom koncentrován pro získání sloučeniny z názvu ve formě bílé amorfní pevné látky (2,49 g, 96 %) : Teplota tání 46,2-48,1 °C;
XH NMR (DMSO-d6) δ 9,7 (br s, 3H) , 7,9 (m, 3H) , 7,82 (s, 1H), 7,61 (br s, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,44 (d, 1H, J = 7 Hz), 3,18 (kvint, 2H, J = 8 Hz), 2,38 (s, 3H), 1,07 (t, 3H, J = 7 Hz) ;
13C NMR (DMSO-d6) δ 157,5, 133,4, 133,3, 133, 1, 129, 0,
128,5, 128,3, 127,7, 127,1, 126,9, 126,7, 53,2, 40,4, 35,9, 15,8;
IR (CHC13) 3415, 2939, 1543, 1191, 1043 cm-1.
- 358 Přesná hmotnost vypočtena pro C14H17N3O: 244,1450.
Nalezeno: 244,1460.
1-[4-[4-(1-Ethoxykarbonyl-l-methylethoxy)fenyl]butyryl]-2(naftalen-2-yl)methyl-4-(propyl)semikarbazid
Kyselina 4-[4- (1-ethoxykarbonyl-l-methyl-ethoxy)fenyl]máselná (1,35 g, 4,59 mmolů) byla rozpuštěna v ethylacetátu (10 ml). Oxalylchlorid (425 μΐ, 4,86 mmolů) byl přidán do tohoto roztoku po kapkách v přítomnosti katalytického množství N,N-dimethylformamidu (25 1, 0,34 mmolů). Ukončení tvorby chloridu kyseliny bylo ověřeno pomocí HPLC. Tento roztok byl potom koncentrován pro odstranění residuálního oxalylchloridu a výsledný olej byl rozpuštěn v ethylacetátu (10 ml) . Tento roztok byl potom přidán po kapkách do suspenze methansulfonátu N-ethyl-2(naftalen-2-yl)methylhydrazinkarboxamidu (1,50 g, 4,42 mmolů) a pyridinu (895μ1 11,1 mmolů) v ethylacetátu (15 ml) za teploty 0 °C. Po míchání za teploty 0 °C po dobu 4 hodin byl roztok zahřát na teplotu okolí a promýván 1N HC1 (2 x 25 ml) a 5% vodným NaHCO3 (2 x 25 ml) následovaným • · • · · · nasyceným vodným NaCl (25 ml). Organická vrstva byla sušena (MgSO4) , filtrována a koncentrována na žlutý olej, který byl čištěn sloupcovou chromatografií (SiO2, 7: 3 ethylacetát: hexan) pro získání sloučeniny z názvu ve formě oleje (1,59 g, 69%):
XH NMR (DMSO-d6, 60 °C) δ 9,51 (s, 1H) , 7,85 (m, 3H), 7,70 (s, 1H), 7,42 (m, 3H), 6,94 (d, 2H, J= 7 Hz), 6,67 (d, 2H, J = 7 Hz), 6,38 (s, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,16 (q, J = 7 Hz), 3,08 (t, 2H, J = 7 Hz),2,41.(t, 2H, J = 8 Hz), 2,07 (t, 2H, J = 8 Hz), 1,72 (kvint, 2H, J = 7 Hz), 1,47 (s, 6H) , 1,17 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,01 (t, 3H, J = 7 Hz);
13C NMR (DMSO-d6) δ 174,0, 172,1, 158,2, 153,7, 136, 4,
135,8, 133,5, 133,0, 129,7, 128,4, 128,2, 128,1, 127,4, 126,7, 126,3, 119,4, 79,2, 61,6, 51,3, 35,4, 34,3, 33,5,
27,2, 25, 7, 16, 3, 14,6;
IR (CHC13) 3454, 2938, 1727, 1670, 1509, 1233, 1142 cm1. Analýza: Vypočteno pro C3oH37N305: C, 69, 34; H, 7,18; N, 8,09.
Nalezeno: C, 69,19; H, 7,49; N, 7,93.
Ethylester kyseliny 2-{4-[3-(4-ethyl-l-(naftalen-2yl)methyl-5-oxo-4,5dihydro-lH- [1,2,4]triazol-3-yl)-propyl]fenoxy}-2-methylpropionové • ©···© © ©
- 360 -
1-[4-[4-(1-Ethoxykarbonyl-l-methylethoxy)fenyl]butyryl]-2(naftalen-2-yl)methyl-4-(propyl)semikarbazid (1,30 g, 2,51 mmolů) byl rozpuštěn v ethylacetátu (15 ml). Kafrsulfonová kyselina (0,645 g, 2,78 mmolů) byla přidána v jedné dávce a roztok byl zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 4 hodin. Roztok byl ochlazen na teplotu okolí a promýván nasyceným vodným NaHCO3 (2 x 20 ml) následovaným IN HC1 (2 x 20 ml) . Organické látky byly sušeny (MgSO4) a koncentrovány pro získání sloučeniny z názvu ve formě čirého bezbarvého oleje (1,23 g, 98 %).
ΧΗ NMR (DMSO-d6) δ 7,85 (t, 3H, J = 8 Hz) , 7,73 (s, 1H) ,
7,48 (kvint, 2H, J = 4 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 8 Hz) , 7,02
(d, 2H, J = 8 Hz), 6, 66 (d, 2H, J = 8 Hz) , 4,99 (s, 2H) ,
4,13 (q, 2H, J = 7 Hz) , 3,57 (q, 2H, J = 8 Hz) , 2,53 (m,
4H) , 1,82 (kvint, 2H, J = 7 Hz), 1, 46 (s, 6H) , 1,13 (m,
6H) ;
13C NMR (DMSO-d6) δ 174,0, 154,0, 146,7, 135, 6, 135,5,
133,5, 132,9, 129,7, 128,9, 128,3, 128,2, 127,0, 126,8, 126,4, 119,5, 79,2, 61, 6, 48,7, 36,4, 34,0, 27, 9, 25, 7,
24,8, 14,9, 14,5;
IR (CHC13) 2940, 1729, 1693, 1509, 1233, 1179, 1142 cm1.
• · · ·
Analýza: Vypočteno pro C30H35N3O4: C, 71,83; H, 7,03; N, 8,38.
Nalezeno: C, 71,64; H, 7,12; N, 8,19.
Kyselina 2—{4—[3-(4-ethyl-l-(naftalen-2-yl)methyl-5-oxo4,5-dihydro-lH- [1,2,4]triazol-3-yl)-propyl3-fenoxy}2methylpropionová
Ethylester kyseliny 2-{4-[3-(4-ethyl-l-(naftalen-2-yl)methyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH- [1,2,4]triazol-3-yl)-propyl]fenoxy}-2-methylpropionové (725 mg, 1,45 mmolů) byl rozpuštěn v ethanolu (10 ml) a 1N NaOH (4,3 ml, 4,3 mmolů) byl přidán v jedné dávce a roztok byl míchán za teploty okolí po dobu 1 hodiny. Roztok byl potom koncentrován na olej, který byl promýván terč.-butylmethyletherem (5 ml). pH vodné fáze bylo upraveno na < 1 koncentrovaným HC1 a roztok byl extrahován ethylacetátem (2 x 10 ml) . Zkombinované extrakty byly sušeny (MgSO4), filtrovány a koncentrovány pro získání sloučeniny z názvu ve formě čirého žlutého oleje (0,570 g, 83%).
*H NMR (DMSO-d6) δ 12,9 (br s, 1H), 7,86 (t, 2H, J = 8 Hz), 7,73 (s, 1H) , 7,48 (kvint, 2H, J = 4 Hz), 7,38 (d, 1H), 7,01 (d, 2H, J = 7 Hz), 6,69 (d, 2H, J = 7 Hz), 4,99 (s, 2H) , 3,57 (kvint, 2H, J = 7 Hz), 2,52 (t, 2H, J = 8 Hz),
1,82 (kvint, 2H, J = 7 Hz), 1,45 (s, 6H) , 1,12 (t, 3H, J = 7 Hz) ;
13C NMR (DMSO-d6) δ 175, 8, 154,1, 154,0, 146, 8, 135,6, 135,2, 133,5, 132,9, 129,7, 128,9, 128,3, 128,2, 127,0, • · · ·
- 362
126, 8, 126,7, 126, 4, 119,2, 79,0, 48,7, 36, 4, 34,0, 27,9,
25,7, 24,8, 14,9;
IR (CHC13) 2940, 1693, 1509, 1469, 1156 cm'1.
Přesná hmotnost vypočtena pro C28H31N3O4: 474,2393.
Nalezeno: 474,2393.
Příklad 130
5-[3-(4-hydroxy-fenyl)-propyl]-2-(4-methyl-benzyl)-4propyl-2,4-dihydro-[1,2,4]-triazol-3-on
1-[(4-Methoxyfenyl)butyryl]-2-(4-methylfenylmethyl)-4propyl)semikarbazid (0,312 g, 0,785 mmolů) a přebytek hydrochloridu pyridinu byly spolu roztaveny za míchání za teploty 180 °C po dobu 1 hodiny. Po ochlazení na teplotu okolí byl obsah zředěn ethylacetátem (25 ml) a 5 N HC1 (25 ml). Organická vrstva byla promývána dodatečným 5 N HC1 (25 ml) následovaným nasyceným vodným NaHCO3 (2 x 25 ml) . Organická vrstva byla potom promývána nasyceným vodným NaCl *»>
Í-;
• · • · ♦ ·
• · · · • · • '· β β
363 (25 ml) , sušena (MgSO4) , filtrována a koncentrována pro získání sloučeniny z názvu ve formě žlutého oleje (0,201 g, 0,55 mmolů, 70%).
Spektrální data byla v souladu s předchozím příkladem. Přesná hmotnost vypočtena pro C22H28N3O3 (M + H) + : 366,2182. Nalezeno: 366,2192.
Příklad 131
1,1-dimethylethylester kyseliny (3,4dimethylfenyl)methylenhydrazinkarboxylové
Do roztoku terč.-butylkarbazátu (5,06 g, 38,3 mmolů) v ethylacetátu (15 ml) byl přidán za míchání 3,4dimethylbenzaldehyd (5,20 ml, 5,26 g, 39,2 mmolů). Nastala krystalizace a výsledná kašovitá suspenze byla míchána za teploty okolí po dobu 45 minut. Byl přidán hexan (70 ml) a kašovitá suspenze byla ochlazena na teplotu 0 °C, Kašovitá suspenze byla míchána za teploty 0 °C po dobu 60 minut, potom filtrována a propláchnuta studeným hexanem (20 ml) a sušena ve vakuu za teploty 40 °C pro získání sloučeniny z názvu ve formě pevné látky (8,76 g, 92,1%):
Teplota tání 167,7-168,6 °C • · ·. · ♦ ·
- 364 ΧΗ NMR (DMS0-d6) δ 10,82 (s, 1H) , 7,92 (s, 1H) , 7,36 (s, 1H) , 7,28 (d, 2H, J = 3 Hz), 7,14 (d, 2H, J = 3 Hz), 2,206 (s, 3H), 2,20 (s, 3H) 1,44 (s, 9H) ;
13C NMR (DMSO-d6j δ 153,0, 144,1, 138,5, 137,3, 132,9,
130,5, 128,1, 124,8, 79, 9, 28,8, 19, 99, 19, 97;
IR (KBr mull) 3361, 3009, 2981, 2981, 1513, 1495 cm'1.
Část byla dále čištěna rekrystalizací z ethylacetátu pro analýzu.
Analýza: Vypočteno pro C14H20N2O2: C, 67,71; H, 8,12; N, 11,28.
Nalezeno: C, 67,51; H, 8,07; N, 11,2.2.
1,1-dimethylethylester kyseliny (3,4— dimethylbenzyl)hydrazinkarboxylové
1,1-dimethylethylester kyseliny (3,4dimethylfenyl)methylenhydrazinkarboxylové (7,02 g, 28,3 mmolů) a 5% Pt/C (5,04 g) byly suspendován v THF (70 ml) a hydrogenovány za tlaku 50 psi a za teploty okolí po dobu 4 hodin. Kašovitá suspenze byla potom filtrována přes celit a koncentrována ve vakuu za teploty 50 °C pro získání sloučeniny z názvu ve formě čirého oleje (6,74 g, 95,2%):
víó- >
<φ φ
Φ β;β 9 • ΦΦ · ·
Φ Φ' ΦΦΦΦ · Φ
ΦΦ 9'φ ΦΦ.ΦΦ
365 ΧΗ NMR (DMS0-d6, 20 °C) δ 8,20 (s, 1Η) , 7,06 (s, 1Η) , 7,01 (dd, 2H, J = 8,2 Hz), 4,56 (s, 1H), 3,77 (s, 2H) , 2,18 (s,
6H), 1,38 (s, 9H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 157,1, 136,5, 136,3, 135,2, 130, 4,
129, 8, 126, 5, 78,9, 54,9, 28,9, 20,0, 19,7;
IR (CHC13) 2982, 1712, 1453, 1369 cm-1.
Přesná hmotnost vypočtena pro C14H22N2O2: 251, 1759.
Nalezeno: 251,1757.
1,1-dimethylethylester kyseliny 2-(methylaminokarbonyl)-2(3, 4-dimethylfenylmethyl)hydrazin karboxylové
1,1-dimethylethylester kyseliny (3,4dimethylfenylmethyl)hydrazinkarboxylové (2,51 g, 10,0 mmolů) byl rozpuštěn v isopropanolu (25 ml) . Methylisokyanát (1,0 ml, 16,7 mmolů) byl přidán v jedné dávce stříkačkou a roztok byl ponechán za míchání za teploty okolí po dobu 1 hodiny. Roztok byl koncentrován pro získání sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky (3,30 g 87% materiálu, určeno XH-NMR, 2,86 g, 93%) :
Teplota tání 99,7-104,9 °C;
<
• · *Η NMR (DMS0-d6, 60 °C) δ 8,45 (s, 1H) , 7,03 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,99 (s, 1H), 6,93 (d, 1H) , 6,26 (s, 1H) , 4,45 (s, 2H), 2,60 (d, 3H, J = 7 Hz), 2,18 (s, 6H) , 1,35 (s, 9H);
13C NMR (DMSO-d6, 20 °C) δ 159, 0, 155, 0, 136,3, 135, 7,
135,3, 130,3, 129,9, 126,6, 80,1, 50,8, 28,7. 27,7, 20,1,
19,7;
IR (CHC13) 3466, 1681, 1528, 1247, 1155 cm1.
Část byla rekrystalizována pro elementární analýzu:
Analýza: Vypočteno pro Ci^s^Ch: C, 62,52; H, 8,20; N, 13,67.
Nalezeno: C, 62,87; H, 8,15; N, 13,59.
Methansulfonát N-methyl-1-(3,4-dimethylfenylmethyl)hydrazin karboxamidu
1,1-dimethylethylester kyseliny 2-(methylaminokarbonyl)-2(3,4-dimethylfenylmethyl)hydrazinkarboxylová kyselině (2,52 g, 8,20 mmolů) byl rozpuštěn v dichlormethanu (25 ml). V jedné dávce byla přidána kyselina methansulfonová (717 μΐ,
11,04 mmolů) a roztok byl ponechán za míchání za teploty okolí po dobu 4 hodin. Další dávka kyseliny methansulfonové (132 μΐ, 2,0 mmolů) byla přidána a roztok byl míchán za teploty okolí po dobu 12 hodin. Výsledná kašovitá suspenze byla ochlazena na teplotu 0 °C, filtrována a pevné látky byly propláchnuty studeným dichlormethanem. Pevné látky byly sušeny ve vakuu za teploty 40 °C přes noc pro získání bílé pevné látky (1,44 g). Filtrát byl koncentrován a čištěn rekrystalizací (ethylacetát) pro získání dodatečného množství bílé pevné látky (0,73g). Dvě dávky byly zkombinovány a homogenizovány pro získání sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky (2,17 g, 87%):
Teplota tání 124,3-125,6 °C;
XH NMR (DMSO-d6) δ 9,4 (široký s, 3H), 7,45 (široký s, 1H),
7,10 (d, 1H, J = 8 Hz) , 7,05 (s, 1H), 7,00 (d, 1H, J = 8
Hz) , 4,61 (s, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,19 (s,
6H) ;
13C NMR (DMSO-d6) δ 158,2, 137,0 , 136,7, 132,8, 130,4,
129,9, 126,2, 52,7, 40,4, 27,7, 20, 2, 19,7;
IR (CHC13) 1 3004, 2946, 1693, 1505, 1171 cm’1.
Analýza: Vypočteno pro C12H21N3O5: C, 47,51; H, 6,98; N,
13,85.
Nalezeno: C, 47,30; H, 7,01; N, 13, 51.
1-[4-[4-(1-Ethoxykarbonyl-l-methylethoxy)fenyl]butyryl]-2(3,4-dimethylfenylmethyl)-4-methylsemikarbazid
Kyselina 4-[4-(1-ethoxykarbonyl-l-methyl-ethoxy)fenyl]máselná (1,46 'g, 4,96 mmolů) byla rozpuštěna v ethylacetátu (10 ml). Do tohoto roztoku byl po kapkách přidán oxalylchlorid (474 μΐ, 5,46 mmolů) v přítomnosti katalytického množství N,N-dimethylformamidu (30,6 μΐ, 0,39 mmolů). Ukončení tvorby chloridu kyseliny bylo ověřeno pomocí HPLC. Tento roztok byl potom přidán po kapkách do suspenze methansulfonátu N-methyl-1-(3,4dimethylfenylmethyl)hydrazinkarboxamidu (1,50 g, 4,95 mmolů) a pyridinu (1,00 ml, 12,9 mmolů) v ethylacetátu (15 ml) za teploty 0 °C. Po míchání za teploty 0 °C po dobu 6 hodin byl roztok zahřát na teplotu okolí a promýván 1N HC1 (2 x 20 ml), 5% vodným NaHCCh (2 x 20 ml) a nasyceným vodným NaCl. Organická vrstva byla sušena (MgSO4) , filtrována a koncentrována na žlutý olej. Olej byl čištěn sloupcovou chromatografií (SÍO2, 9: 1 ethylacetát: hexan), pro získání sloučeniny z názvu ve formě čirého oleje (1,48 g, 62%) :
XH NMR (DMSO-d6, 60 °C) δ 9,42 (s, 1H) , 6,97 (m, 5H) , 6,71 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,23 (s, 1H) , 4,46 (s, 2H) , 4,15 (q, J = 7 Hz), 2,59 (s, 3H),2,43 (t, 2H, J = 8 Hz), 2,15 (s, 6H) , ·· ··«· ·· · • · · * • · ····, · • · · * ί· · • · · ':· .·
2,06 (t, 2Η, J = 8 Hz), 1,70 (kvint, 2H, J = 7 Hz), 1,48 (s, 6H), 1,17 (t, 3H, J = 7 Hz);
13C NMR (DMSO-d6) δ 174,0, 172,0, 158,7, 153,8, 136,4,
136,0, 135,9, 135,4, 130,2, 129,9, 129,7, 126,5, 119,5,
79,2, 61, 6, 50, 6, 34,4, 33, 5, 27,6, 27,2, 25,7, 20, 0, 19,7,
14,6;
IR (CHC13) 3009, 1669, 1509, 1142 cm'1.
Přesná hmotnost vypočtena pro C27H38N3O5: 484,2811.
Nalezeno: 484,2822.
Ethylester kyseliny 2-(4—{3-[1-(3,4-dimethylfenylmethyl)-5oxo-4,5-dihydro-lfí- [1,2,4 ] triazol-3-yl] -propyl}-fenoxy) -2methyl-propionové
1-[4-[4-(1-Ethoxykarbonyl-l-methylethoxy)fenyl]butyryl]-2(3,4-dimethylfenylmethyl)-4-methylsemikarbazid (1,20 g, 2,47 mmolů) byl rozpuštěn v ethylacetátu (10 ml). Kafrsulfonová kyselina (0,64 g, 2,72 mmolů) byla přidána v jedné dávce a roztok byl zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 1 hodiny. Roztok byl ochlazen na teplotu okolí a φφ φ
7Γ) ·φφ • φ φ • « φφ© © © » φ · © «φ φφ·φ • © « · © • © © © promýván nasyceným vodným NaHCO3 (2 x 8 ml) následovaným 1N HC1 (2x8 ml) . Organická fáze byla sušena (MgSO4) a koncentrována pro získání sloučeniny z názvu ve formě čirého bezbarvého oleje (1,08 g, 94%).
3H NMR (DMSO-d6) δ 7,04 (m, 3H) , 7,03 (s, 1H) , 6,93 (d. 1H,
J = 2 Hz), 6,68 (d, 2H, J = 7 Hz), 4,72 (s, 2H), 4,13 (q.
2H, J = 7 Hz) , 3,08 (s, 3H) , 2,53 (t, 2H, J = 8 Hz), 2,47
(t, 2H , J = 8 Hz) , 1,80 (kvint, 2H, J = 7 Hz), 1,47 (S,
6H), 1,14 (t, 3H, J = 7 Hz);
13C NMR (DMSO-d6) δ 174,0, 154,1, 147,1, 136, 8, 135, 9,
135.6, 135,3, 130,1, 129,8, 129,4, 125,7, 119,5, 79,2,
61.6, 48,4, 34,1, 27,7, 27,6, 25,7, 25,0, 20,0, 19,7, 14,6; IR (CHC13) 2941, 1729, 1509, 1238, 1143 cm-1.
Analýza: Vypočteno pro C27H35N3O4: C, 69, 65; H, 7,58; N, 9,03.
Nalezeno: C, 69,25; H, 7,47; N, 8,88.
Kyselina 2-(4-{3-[l-(3,4-dimethylfenylmethyl)-5-oxo-4,5dihydro-lH-[1,2,4]triazol-3-yl]-propyl}-fenoxy) -2methylpropionová
’Λι- -a
4 t · 4 » o e « » · ·· 4«
- 7 71 i* t X 1 • 4 44 • 9 4
4 444
4 4 4
4 4 ·
44 »4 »4«4
4 4
4 4
4 4
4 4 4
4 4 4
Ethylester kyseliny 2-(4-(3-[1-(3,4-dimethylfenylmethyl)-5oxo-4,5-dihydro-lH- [1,2,4]triazol-3-yl]-propyl}-fenoxy)-2methylpropionové (916 mg, 1,97 mmolů) byl rozpuštěn v ethanolu (10 ml) a v jedné dávce byl přidán 2N NaOH (3,0 ml, 6,0 mmolů). Roztok byl míchán za teploty okolí po dobu jedné hodiny, potom koncentrován na zakalený bezbarvý olej. Tento olej byl rozdělen mezi 1N HC1 (10 ml) a ethylacetát (10 ml) . Vodná vrstva byla potom znovu extrahována ethylacetátem (10 ml). Pevné látky precipitovaly z tohoto roztoku za míchání. Kašovitá suspenze byla ochlazena na teplotu 0 °C, filtrována a sušena ve vakuu za teploty 50 °C přes noc pro získání sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky (695 mg, 80%):
Teplota tání 145,8-149,6 °C;
^-NMR (DMSO-d6) δ 12,98 (s, 1H) , 7,05 (dd, 3H, J = 8,5,
3,0 Hz), 7,00 (s, 1H), 6,93 (d, 1H, J = 7,5 Hz) , 6,73 (d,
2H, J = 8,5 Hz), 4,73 (s, 2H) , 2,52 (t, 2H, J = 7,5
Hz),2,47 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,14 (s, 6H) , 1,80 (kvint,
2H, J = 7,5 Hz), 1,46 (s, 6H) ;
13C NMR (DMSO-d6, 20 °C) δ 175, 8, 154,1, 154,0, 147,1,
136, 8, 135, 9, 135, 3, 135,2, 130, 1, 129,7, 129, 4, 125,7,
119,2, 78,9, 48,4, 34,1, 27,7, 27,6, 25,7, 25,1, 20,0,
19,7;
IR (CHC13) 2936, 2490, 1730, 1658, 1510, 1148 cm'1.
Analýza: Vypočteno pro C25H31N3O4: C, 68,63; H, 7,14; N, 9,60.
Nalezeno: C, 68,23; H, 7,01; N, 9,44.
i, »· ··«· •es »·· ·· · • · · · · · ··« β e β • · s··· · · ·· ·«>· · · •s · ···· a···
_ 372_* ·· »· ,··
Příklad 132
1,1-dimethylethylester kyseliny (4-terc.-
butyl)methylenhydrazinkarboxylové
O
11 0 1
Do roztoku terč.-butylkarbazátu (5,02 g, 37,9 mmolů) v
ethylacetátu (15 ml) byl přidán za míchání 4-terc.-
butylbenzaldehýd (6,40 ml, 6,21 g, 37,9 mmolů) Nastala
krystalizace a výsledná kašovitá suspenze byla míchána za teploty okolí po dobu 15 minut. Byl přidán hexan (30 ml) a kašovitá suspenze byla ochlazena na teplotu 0 °C. Kašovitá suspenze byla míchána za teploty 0 °C po dobu 30 minut, filtrována a propláchnuta studeným hexanem (20 ml) , potom sušena ve vakuu za teploty 40 °C pro získání sloučeniny z názvu ve formě pevné látky (9,27 g, 88,3%):
Teplota tání 173,7-175,7 °C (dekompozice);
*Η NMR (DMSO-d6) δ 10,85 (s, 1H) , 7,96 (s, 1H) , 7,63 (s, 1H) , 7,50 (d, 2H, J = 3 Hz), 7,40 (d, 2H, J = 3 Hz), 1,45 (s, 9H), 1,25 (s, 9H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 152,7, 143,8, 132,6, 127,0, 126,2,
80,0, 39,7, 35,2, 31,7, 28,8;
• · • · · ·
IR. (KBr mull) 3361, 3010, 2968, 1514, 1500 cm'1.
Část byla rekrystalizována (ethylacetát) pro analýzu. Analýza: Vypočteno pro C16H24N2O2: C, 69,53; H, 8,75; N, 10,13.
Nalezeno: C, 69,20; H, 8,85; N, 10,09.
1,1-dimethylethylester kyseliny (4-terc.butylbenzyl)hydrazinkarboxylové
1,1-dimethylethylester kyseliny (4-terc.butylfenyl)methylenhydrazinkarboxylové (7,05 g, 25,5 mmolů) a 5 % Pt/C (5,01 g) byly suspendovány v THF (70 ml) a hydrogenovány za tlaku 50 psig za teploty okolí po dobu 3 hodin. Kašovitá suspenze byla potom filtrována přes celit pro odstranění katalyzátoru a koncentrována ve vakuu za teploty 50 °C pro získání sloučeniny z názvu ve formě čirého oleje (6,79 g, 95,6%):
XH NMR (DMSO-d6, 60 °C) δ 7,30 (m, 2H), 7,23 (m, 2H) , 4,44 (s, 1H), 3,82 (s, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,27 (s, 9H);
13C NMR (DMS0-d6) δ 157,1, 149, 8, 136,3, 128,9, 125,5,
78,9, 54,7, 34,8, 31,9, 28,9;
IR (CHC13) 3008, 2967, 2869, 1712 cm'1.
Analýza: Vypočteno pro C16H26N2O2: C, 69,03; H, 9,41; N, 10,06.
Nalezeno: C, 68,8, 3; H, 9,21; N, 9,98.
1,1-dimethylethylester kyseliny 2-(methylaminokarbonyl)-2(4-terc.-butylfenylmethyl)hydrazin karboxylové
1,1-dimethylethylester kyseliny (4-terc.butylbenzyl)hydrazinkarboxylové (2,54 g, 9,12 mmolů) byl rozpuštěn v isopropanolu (25 ml). Methylisokyanát (0,83 g, 14,11 mmolů) byl přidán v jedné dávce stříkačkou a roztok byl ponechán za míchání za teploty okolí po dobu 1 hodiny. Roztok byl koncentrován pro získání sloučeniny z názvu ve formě voskovité bílé pevné látky (3,22 g 89% materiálu na základě XH NMR, 2,87g, 93,7%):
Teplota tání 124,1-128,6 °C;
375~
4.4 6 se e e
9- 9 9 XH NMR (DMS0-d6, 60 °C) δ 8,54 (br s, 1H) , 7,30 (d, 2H, J = 2 Hz), 7,16 (d, 2H, J = 2 Hz), 6,28 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 2,59 (d, 3H, J = 2 Hz), 1,31 (s, 9H), 1,26 (s, 9H);
13C NMR (DMSO-d6, 60 °C) δ 159, 1, 155,0, 149, 9, 135, 5,
128,9, 125, 5, 80, 1, 50, 9, 34,8, 31, 9, 28,7, 27,7;
IR (CHC13) 3005, 2968, 2938, 1666 cm'1.
Část tohoto materiálu byl rekrystalizována (toluen) pro analýzu.
Analýza: Vypočteno pro C18H29N3O3: C, 64,45; H, 8,71; N, 12,53.
Nalezeno: C, 63,91; H, 8,51; N, 12,44.
N-methyl-1-(4-terc.-butylfenylmethyl)hydrazin karboxamid methansulfonát
1,1-dimethylethylester kyseliny 3-(methylaminokarbonyl)-2(4-terc.-butylfenylmethyl)hydrazinkarboxylová (2,56 g, 7,90 mmolů) byl rozpuštěn v dichlormethanu (25 ml) . Methansulfonová kyselina (641 μΐ, 9,88 mmolů) byla přidána v jedné dávce a roztok byl míchán za teploty okolí přes
• · · - - 376'”- ‘ • · · · 6β 66 • · <© e • · O e
noc. Výsledná kašovitá suspenze byla ochlazena na teplotu 0
°C, filtrována a pevné látky byly propláchnuty studeným
dichlormethanem. Pevné látky byly sušeny ve vakuu za
teploty 40 °C pro získání sloučeniny z názvu ve formě bílé
pevné látky (2,10 g, 80,1%): Teplota tání 96,8-97,4 °C; τΗ NMR (DMSO-d6) δ 9,7 (br s, 3H), 7, 5 (br s, 1H) , . 7,39 (d,
2H, J = 3 Hz), 7,20 (d, 2H, J = 3 Hz), 4,65 (s, 2H), 2,67
(s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,26 (s, 9H) ; 13C NMR (DMSO-d6) δ 158,2, 151,1, 132,7, 128, 4, 126,1,
52,6, 40,4, 34,9, 31,8, 27,7; IR (KBr mull) 2967, 1690, 1550, 1188, 1076 cm -1
Přesná hmotnost vypočtena pro C13H22N3O: 236, 1763. ’
Nalezeno: 236,1758.
1-[4-[4-(1-Ethoxykarbonyl-l-methylethoxy)fenyl]butyryl]-2(4-terc.-butylfenyl-methyl)-4-methylsemikarbazid
i /·'
Kyselina 4-[4-(1-ethoxykarbonyl-l-methyl-ethoxy)fenyl]máselná (0,89 g, 3,02 mmolů) byla rozpuštěna v ethylacetátu (10 ml). Oxalylchlorid (316 μ1, 3,62 mmolů) byl přidán do tohoto roztoku po kapkách v přítomnosti katalytického množství N,N-dimethylformamidu (17 1, 0,24 mmolů). Ukončení tvorby chloridu kyseliny bylo ověřeno pomocí HPLC. Roztok byl potom koncentrován pro odstranění přebytku oxalylchloridu a potom znovu rozpuštěn v ethylacetátu (7 ml) . Tento roztok byl potom přidán po kapkách do suspenze methansulfonátu N-methyl-1-(4-terc.butylfenylmethyl)hydrazin karboxamidu (1,02 g, 3,07 mmolů) a pyridinu (256 μΐ, 6,14 mmolů) v ethylacetátu (10 ml) za teploty 0 ”C. Po míchání za teploty 0 PC po dobu 3 hodin byla přidána další dávka pyridinu (256 μΐ, 6,14 mmolů) a roztok byl míchán za teploty 0 °C po dobu 1 hodiny. Roztok byl zahřát na teplotu okolí a promýván 1N HC1 (2 x 10 ml) a potom 5% vodným NaHCO3 (2 x 10 ml) . Organická vrstva byla sušena (MgSO4) , filtrována a koncentrována na oranžový olej. Sloupcová chromatografie (SiO2, ethylacetát) poskytla sloučeninu z názvu ve formě čirého oleje (1,06 g, 68%):
XH NMR (DMSO-d6, 60 °C) δ 9,50 (s, 1H), 7,29 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,16 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,01 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,71 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,27 (br s, 1H), 4,52 (br s, 2H), 4,15 (q, J = 7 Hz), 2,58 (d, 3H, J = 4 Hz), 2,44 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,07 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,72 (kvint, 2H, J = 7 Hz), 1,48 (s, 6H), 1,25 (s, 9H), 1,17 (t, 3H, J = 7 Hz);
13C NMR (DMSO-d6) δ 174,0, 172,0, 158,7, 153, 8, 149,9,
135,9, 129,7, 128,7, 125,6, 119,5, 79,2, 61,6, 50,8, 34,8,
34,4, 33,4, 31,8, 27,7, 27,1, 25,7, 14,6;
• 9 9·9 9 « 9
IR (CHC13) 3009, 2966, 1671, 1509, 1211 cm'1.
Analýza: Vypočteno pro C29H4iN3O5: C, 68,08; H, 8,08; N, 8,21.
Nalezeno: C, 67,70; H, 7,86; N, 8,11.
Ethylester kyseliny 2-(4-{3-[1-(4-terc.-butylfenylmethyl)4-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-lfí- [1,2,4 ] triazol-3-yl] -propyl) fenoxy)-2-methylpropionové
1-[4-[4-(1-Ethoxykarbonyl-lmethylethoxy)fenyl]butyryl]-2(4-terc.-butylfenylmethyl)-4-methylsemikarbazid (0,93 g, 1,82 mmolů) byl rozpuštěn v ethylacetátu (10 ml). Kafrsulfonová kyselina (0,46 g, 1,98 mmolů) byla přidána v jedné dávce a roztok byl zahříván na teplotu zpětného toku a míchán po dobu 1 hodiny. Roztok byl ochlazen na teplotu okolí a promýván nasyceným vodným NaHCO3 (2 x 8 ml), IN HCl (2x8 ml) a nasyceným vodným NaCl (8 ml). Organická fáze byla sušena (MgSO4), filtrována a koncentrována pro získání sloučeniny z názvu ve formě čirého bezbarvého oleje (0,84 g, 93,6%):
/y“ XH NMR (DMS0-d6) δ 7,30 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,15 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,05 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,68 (d, 2H, J = 8 Hz), 4,77 (s, 2H) , 4,13 (q, 2H, J = 7 Hz), 3,69 (s, 3H) , 2,53 (t, 2H,
J = 8 Hz), 2,47 (t, 2H, J = 8 Hz), 1,81 (kvint, 2H, J = 7
Hz), 1,47 (s, 6H), 1,22 (s, 9H), 1,14 (t, 3H, J = 7 Hz);
13C NMR (DMSO-d6) δ 174,0, 154,1, 153,8, 150,4, 147,1,
135,6, 135,0, 129,8, 128,0, 125,9, 119,5, 79,2, 61,6, 48,3,
34,9, 34,1, 31, 8, 27,7, 27, 6, 25,7, 25, 1, 14,6;
IR' (CHC13) 2967, 1695, 1509, 1475, 1232 cm-1.
Analýza: Vypočteno pro C29H39N3O4: C, 70, 56; H, 7,96; N, 8,51.
Nalezeno: C, 70,28; H, 7,85; N, 8,43.
Kyselina 2-(4 — {3—[1- (4-terc.-butylbenzyl)-4-methyl-5-oxo4,5-dihydro-lH- [1,2,4]triazol-3-yl]-propyl}-fenoxy)-2methyl-propionová
Ethylester kyseliny 2-(4-{3-[l-(4-terc.-butylbenzyl)-4methyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH- [1,2,4]triazol-3-yl]-propyl}- 380·· • ·
6S ·· · ·· · fenoxy)-2-methylpropionové (0,69 g, 1,39 mmolů) byl rozpuštěn v ethanolu (4 ml), v jedné dávce byl přidán 1 N NaOH (4,75 ml) a roztok byl míchán za teploty okolí přes noc. Roztok byl koncentrován na zakalený, bezbarvý olej. Tento olej byl rozdělen mezi 1N HC1 (5 ml) a ethylacetát (5 ml) . Vodná vrstva byla potom znovu extrahována ethylacetátem (5 ml) a organické vrstvy byly zkombinovány, sušeny (MgSO4), filtrovány a koncentrovány ve vakuu za teploty 50 °C pro získání sloučeniny z názvu ve formě čirého oleje (0,56 g, 86 %) :
XH NMR (DMSO-d6) δ 12,9 (br s, 1H) , 7,31 (d, 2H, J = 6 Hz), 7,14 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,05 (d, 2H, J = 7 Hz), 6,73 (d, 2H, J = 2^Hz), 4,77 (s, 2H) , 3,09 (s, 3H) , 2,53 (t, 2H, J = 8 Hz),2,49 (t, 2H, J = 8 Hz), 1,81 (kvint, 2H, J = 7 Hz),
1,46 (s, 6H), 1,22 (s, 9H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 175, 8., 154,14, 154,10,150,5, 147,2, •135,2, 135,0, 129, 7, 128,0, 125, 9, 119,2, 79, 0, 48,3, 34,9, 34,1, 31,8, 27,7, 27,6, 25,7, 25,1;
IR (CHC13) 2966, 1695, 1509, 1235 cm-1.
Analýza: Vypočteno pro C27H35N3O4: C, 69, 65; H, 7,58; N, 9,02.
Nalezeno: C, 69,30; H, 7,30; N, 8,96.
Příklad 133
Kyselina 2-methyl-2-(4—{2—[5-oxo-4-propyl-l-(4trifluormethylfenyl)-4,5-dihydro-lH-[1,2,4]triazol-3-yl]ethyl}-fenoxy)-propionová ·· ··· ·
F
O
Krok A: Příprava 3-(4-methoxy-fenyl)-N-propyl- propionamidu
Do roztoku kyseliny 3-(4-methoxyfenyl)propionové (8,0 g, 44,4 mmolů), hydrochloridu propylaminu (4,24 g, 44,4 mmolů), 4-dimethylaminopyridinu (0,65 g, 5,33 mmolů) a triethylaminu (6,9 ml, 48,96 mmolů) v methylenchloridu (70 ml) byl přidán hydrochlorid 1-[(3-dimethylamino)propyl]-3ethylkarbodiimidu (10,21 g, 53,28 mmolů). Reakční směs byla míchána přes noc za teploty okolí a následovalo zředění methylenchloridem. Směs byla promývána IN kyselinou chlorovodíkovou, 2N hydroxidem sodným, vodou, solným roztokem a sušena. Odpaření rozpouštědla poskytločsitý produkt (10,36 g; 95,4%):
·»
382”- ’ 3Η NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,76 (br s, 1H) , 7,10 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,79 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 3,68 (s, 3H), 2,95 (q, 2H, J = 5,6 Hz). 2,71 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,28 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,34 (m, 2H) , 0,77 (t, 3H, J = 7,2 Hz);
ESMS m/z (relativní intenzita) 222,2 (M + H+, 100).
Krok B:
Příprava methylesteru kyseliny 3-(4-methoxyfenyl)-N-propylpropionimidové
Do roztoku 3-(4-Methoxy-fenyl)-N-propyl-propionamidu (3,0 g, 13,57 mmolů) v methylenchloridu (15 ml) byl přidán trimethyloxonium tetrafluorboritan (2,0 g, 13,57 mmolů) a reakční směs byla míchána přes noc za teploty okolí. HPLC a TLC analýza indikovaly přítomnost výchozího materiálu. Byl přidán další trimethyloxonium tetrafluorboritan (0,25 g) a reakční směs byla ponechána za míchání po dobu 2,5 hodin a reakcebyla zastavena studeným nasyceným vodným roztokem uhličitanu draselného. Směs byla extrahována ethylacetát. Zkombinované organické extrakty byly promývány vodou,
- 383 *· · ·© «« *·· «·* · · « • ©·· · t© © « · · · • ©©©©©.©· ©© ©©· © © • · «. · ·© · · ·· · © 9 «9 © · * 9 β > β
solným roztokem, sušeny a odpařeny do sucha pro získání
čistého produktu (3,0 g, 93,8%):
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,10 (d, 2H) , 6,80 (d, 2H, J =
8,4 Hz) , 3,78 (s, 3H) , 3,61 (s, 3H), , 3,08 (t, 2H, J = 7,6
Hz), 2, 70 (m, 2H) ,2,48 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 0,86 (t, 3H,
J = 7, 6 Hz) ;
ESMS m/z (relativní intenzita) 236,1 (Μ + H+, 100).
Krok.C: Příprava sloučeniny
3-(4-methoxyfenyl)-N12,77 mmolů) v byl přidán 4g, 12,77 mmolů) v
Do roztoku methylesteru kyseliny propyl-propionimidové (3,0 g, methylenchloridu (10 ml) trifluormethylfenylhydrazin (2,25 methylenchloridu (10 ml) a reakčni směs byla míchána přes noc za teploty 45 °C. HPLC a TLC analýza ukázala přítomnost značnémo množství výchozího materiálu. Reakčni směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku přes noc bez znatelné změny. Reakce rozpouštědlo bylo odpařeno a nahrazeno 1,2dichlorethanem (20 ml). Reakčni směs byla míchána za teploty 84 9C v průběhu 72 hodin. Reakce byla zastavena · · Φ 9 9 99* · 9 9 · ··*« 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 *** »· « <ββ · 9 99 vodou, reakční směs byla extrahována ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány vodou, solným roztokem, sušeny a odpařeny do sucha pro získání surového produktu (5,3 g) , který byl použit v následujícím kroku bez dalšího čištění:
ESMS m/z (relativní intenzita) 378,0 (M - H+, 50).
Krok D:
Příprava 5-[2-(4-Methoxyfenyl)ethyl]-4propyl-2-(4trifluormethylfenyl)-2,4-dihydro[1,2,4]triazol-3-onu
Do roztoku surového hydrazinového meziprodukt z Kroku C (5,3 g) v bezvodém THF (25 ml) byl přidán karbonyldiimidazol (2,5 g, 15,38 mmolů) a reakční směs byla míchána přes noc za teploty okolí. Rozpouštědlo bylo odpařeno a residuum bylo čištěno mžikovou chromatografií na • · · · · · ·
- ••383 ‘ ββ silikagelu (gradient ethylacetátu v hexanu), což dalo sloučeninu z názvu (1,52 g).
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,18 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,18 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,83 (d, 2H, 8,0 Hz) , 3,80 (s, 3H) , 3,55 (t, 2H, J = 8,0 Hz) , 3,08 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 2,82 (m, 2H), 1,65 (m, 2H) , 0,96 (s, 3H) ; ESMS m/z (relativní intenzita) 406,2 (M + H+, 100).
Krok E:
Příprava 5-[2-(4-Hydroxyfenyl)ethyl]-4- propyl-2-(4trifluormethylfenyl)-2,4-dihydro[1,2,4]triazol-3-onu
Do roztoku 5-[2-(4-Methoxyfenyl)ethyl]-4-propyl-2-(4trifluormethylfenyl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-onu (1,52 g, 3,75 mmolů) v methylenchloridu (36 ml) byl za teploty 78 °C přidán bromid boritý (0,75 ml) a směs byla ponechána zahřát se na teplotu okolí. Po uplynutí 2 hodin byla reakce zastavena vodou a reakční směs byla extrahována i
ethylacetátem. Zkombinované organické vrstvy byly promývány
vodou, solným roztokem, sušeny a odpařeny do sucha pro
získání produktu (1,35 g, 92,5%).
NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,13 (d, 2H, J = 8,8 Hz) , 7,81
(d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,09 (d, 2H, J = 8,4 Hz) , 6, 66 (m,
2H) , 3,56 (t, 2H), 2,89 (m, 4H) , 1,58 (m, 2H) , 0, 84 (m,
3H) ;
ESMS m/z (relativní intenzita) 392,2 (M + H+, 100), 390,1 (M. - H+, 100) .
Krok F:
Příprava ethylesteru kyseliny 2-meťhyl-2-(4-{2-[5-oxo-4propyl-1-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5-dihydro-lH[1,2,4]triazol-3-yl]-ethyl}-fenoxy)-propionové
Do směsi 5-[2-(4-Hydroxyfenyl)ethyl]-4-propyl-2-(4trifluormethylfenyl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-onu (0,10 ··· ·· · · · · • · · · · e ··· · · · · · ·
• · g, 0,26 mmolů) a uhličitanu česného (0,16 g, 0,49 mmolů) v bezvodém DMF (2,5 ml) byl přidán ethyl-2-bromisobutyrát (81,1 mg, 60,6 μΐ, 0,42 mmolů). Reakční směs byla zahřívána na teplotu 7 5 °C přes noc. Byl přidán další ethyl-2bromisobutyrát (30,3 μΐ) a směs byla míchána za teploty 110 °C přes noc a za teploty okolí přes víkend. Reakce byla zastaven vodou a reakční směs byla extrahována ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány 5% vodným roztokem chloridu lithného, vodou, solným roztokem, sušeny a odpařeny. Chromatotronní chromatografie (gradient ethylacetátu v hexanu) dala čistou sloučeninu (94 mg, 70,7 %):
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,14 (m, 2H) , 7,65 (m, 2H)., 7,10.
(m, 2H), 6,80 (m, 2H), 4,23 (m, 2H), 3,53 (m,2H), 3,05 (m, 2H) , 2,83 (m, 2H) , 1,70 (m, 2H) , 1,57 (s, 6H) , 1,26 (m,
6H);
ESMS m/z (relativní intenzita) 506,1 (M + H+, 100).
Krok G:
Kyselina 2-methyl-2-(4—{2—[5-oxo-4-propyl-l-(4trifluormethyl-fenyl)-4,5-dihydro-lH-[1,2,4]triazol-3yl]ethyl}-fenoxy)-propionová
O eeee
Ethylester kyseliny 2-methyl-2-(4—{2—[5-oxo-4-propyl-l-(4trifluormethylfenyl)-4,5-dihydro-lH-[1,2,4]triazol-3-yl]ethyl}-fenoxy)-propionové (94 mg, 0,19 mmolů) a 2N roztok hydroxidu sodného (2,3 ml) v ethanolu (5 ml) byly zahříván na teplotu 80 °C po dobu 35 minut. Rozpouštědlo bylo odpařeno, byla přidána voda a roztok byl okyselen koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (pH 0-1) a extrahován etherem. Spojené organické extrakty byly promývány vodou, solným roztokem, sušeny a odpařeny do sucha pro získání čisté sloučeniny (82 mg, 92,3%):
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,06 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,59 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,09 (d, 2H, 6,4 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 3,45 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 3,02 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 2,79 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,52 (s, 6H), 0,87 (t, 3H, J = 7,8 Hz);
ESMS m/z (relativní intenzita) 476,1 (M - H+, 50).
Následující sloučeniny byly získány v zásadě stejným způsobem:
Příklad 134
Kyselina (4—{2—[5-oxo-4-propyl-l-(4-trifluormethyl-fenyl)4,5-dihydro-lH- [1,2,4]triazol-3-yl]-ethyl]-fenoxy)-octová
- *389* - *’
ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,08 (d, 2Η, J = 8,3 Hz), 7,60 (d, 2Η, J = 8,3 Hz), 7,12 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,82 (d, 2H, 8,8 Hz), 4,60 (s, 2H) , 3,48 (t, 2H, 0 = 7,4 Hz) , 3,03 2H, J = 7,4 Hz), 2,80 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 1,60 (m, 2H) , 0,88 (t, 3H, J = 7,3 Hz);
ESMS m/z (relativní intenzita) 450,2 (M + H+, 80).
Příklad 135
Kyselina 2-methyl-2-(4-(2-[5-oxo-4-propyl-l-(4trifluormethylfenyl)-4,5-dihydro-lH- [1,2,4]triazol-3-yl]propyl}- fenoxy)-propionová
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,12 (d, 2H, J = 8,8 Hz)
(d, 2H, J = 8,81 Hz) , 7,12 (d, 2H, J = 8,31 Hz) , 6,
2H, 8,8 Hz), 3,56 (m, 2H) , 2,64 (m, 4H), 1,96 (m, 2H)
(m, 2H) , 1,45 (s, 6H), 0,85 (t, 3H, J = 7,33 Hz) ;
e β · ·
ESMS m/z 492,15 (M + H+) .
Příklad 136
Kyselina (4-{2-[5-oxo-4-propyl-l-(4-trifluormethyl-fenyl)4,5-dihydro-lfí- [1,2,4] triazol-3-yl]-propyl)-fenoxy) -octová
3Η NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,12 (d, 2H, ;(d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,14 (d, 2H, J =
2H, 8,32 Hz), 4,60 (s, 2H), 3,56 (t, 2H, (m, 4H), 1,96 (m, 2H) , 1,60 (m, 2H), 0,85 (t, 3H, J= 7,34 Hz);
ESMS m/z 4 64,14 (M + H+) .
J = 8,8 Hz), 7,80
8,31 Hz), 6,82 (d,
J = 7.33 Hz) . 2,64
Příklad 137
Kyselina (4—{2—[4- [2-(2-fluor-fenyl)-ethyl]-5-oxo-l-(4trifluormethyl-fenyl) -4,5-dihydro-lfí- [1,2, 4] triazol-3-yl] ethyl}-fenoxy)-octová • · • 9
£h NMR (DMS0-d6, 400 MHz) δ 2,48-2,52 (m, 2H) , 2,75-2,79 (m, 2H), 2,96 (m, 2H),-3,85 (m, 2H) , 4,44 (s, 2H) , 6,78 (d, J = 7,82 Hz, 2H), 7,06-7,14 (m, 4Ή) , 7,24-7,28 (m, 2H) ,
7,80 (d, J = 8,32 Hz, 2H) , 8,10 (d, J = 8,32 Hz, 2H) ;
MS (ES, m/z): C27H23F4N3O4: 529,99 (M+ + 1), 528,01 (M+ - 1).
Příklad 138
Kyselina 2-(4-{2-[4-[2-(2-Fluor-fenyl)-ethyl]-5-oxo-l-(4trifluormethyl-fenyl) -4,5-dihydro-l/í- [1,2,4] triazol-3-yl] ethyl}-fenoxy)-2-methyl-propionová ·* ·· ···>
♦ * · ·» - Λ ··· ··· * * « 0 · · · * ·*· * ?
• · «··· «· ·· · · · ® • · · ·»·· · » ·
1« ·» ·· ·'
- ”“392 -
3Η NMR (DMS0-d6, 400 MHz) δ 1,54 (s, 6H), 2,62 (t, J = 7,33
Hz, 2H)., 2,87 (t, J = 7,34 Hz, 2H), 3,05 (m, 2H) , 3,93 (m,
2H) , 6,82 (d, J = 8,32 Hz, 2H) , 7,15-7,23 (m, 4H), 7,337,37
(m, 2H), 7,89 (d, J = 8,32 Hz, 2H), 8,18 (d, J = 8,31 Hz,
2H) r
MS (ES, m/z): C29H27F4N3O4: 558,05 (M+ + 1), 556 ,07 (M+ - 1).
Příklad 139
Kyselina (4-{3- [4-[2-(2-Fluor-fenyl)-ethyl]-5-oxo-l-(4trifluormethyl-fenyl) -4,5-dihydro-lJí- [1,2,4] triazol-3yl]propyl}-fenoxy)-octová «· · ·'» ·· • * * » ’» · 5
.... · · ··· * « ·«··· « « · · β β β • · · · · · » ·
- ’·393Τ - ·· ·· • · « ·* ··
ΧΗ NMR (DMS0-d6, 400 MHz) δ 1,76-1,80 (m, 2Η) , 2,23 (t, J =
‘ 7,82 Hz, 2H) , 2,51 (t, J = 7,34 Hz, 2H) , 2,97 (t, J = 6,85
Hz, 2H) , 3,83 (t, J = 6,85 Hz, 2H), 4,61 (s, 2H), 6,81 (d,
J = 8,80 Hz, 2H) , 7,07-7, 13 (: m, 4H) , 7,22-7,26 (m, 2H) ,
7,80 (d, J = 8 ,80 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 8,82 Hz, 2H);
MS (ES, m/z): C28H25F4N3O4: 544,24 (M+ + 1), 542,21 (M+ - 1)
Příklad 140
Kyselina 2-(4-{3-[4-[2-(2-Fluor-fenyl)-ethyl]-5-oxo-l-(4trif luormethyl-fenyl) -4,5-dihydro-líř- [1,2,4] triazol-3-yl] propyl}-fenoxy)-2-methyl-propionová • »00·
- 394
1;H NMR (DMSO-d6, 400 MHz,) δ 1,46 (s, 6H) , 1,78 (m, 2H) ,
2,24 (t, J = 7,83 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 7,82 Hz, 2H) , 2,97 (t, J = 6,36 Hz, 2H) , 3,83 (t, J- = 6,80 Hz, 2H) , 6,74 (d, J = 8,32 Hz, 2H), 7,05-7,11 (m, 4H), 7,24 (m, 2H), 7,79 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 8,32 Hz, 2H);
MS (ES, m/z): C30H29F4N3O4: 572,20 (M+ + 1), 570,30 (M+ - 1) .
Příklad 141
Kyselina 2-methyl-4-{2-[5-oxo-4-propyl-l-(4-trifluormethylfenyl)-4,5-dihydro-lH- [1,2,4]triazol-3-yl]-ethyl}-fenoxy) octová
Krok A:
Příprava ethylesteru kyseliny (2-jod-4-{2-[5-oxo-4-propyl 1-(4-trifluormethylfenyl)-4,5-dihydro-ltf-[1,2,4]triazol-3yl]ethyl}-fenoxy)-octové
O
I
- 395 ' · · · · • · · · · · • ···· e · · • · · ··· · ·
Směs ethylesteru kyseliny (4-{2-[5-oxo-4-propyl-l-(4trifluormethylfenyl)-4,5-dihydro-lH-[1,2,4]triazol-3-yl]ethyl}-fenoxy) octové (180 mg, 0,38 mmolů), jódu (105 mg, 0,42 mmolů), síranu stříbrného (131 mg, 0,42 mmolů) a ethanolu byla míchána za teploty okolí. Po uplynutí 3,5 hodin byly přidány další jód (86 mg) a síran stříbrný (106 mg) a směs byla míchána po další 0,5 hodiny. Reakce byla zastavena vodou a reakční směs byla extrahována ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány vodou, solným roztokem, sušeny a odpařeny do sucha pro získání produktu (217 mg, 95%) .
XH NMR (400 MHz, CDC13) 8,15 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,73 (s, 1H), 7,67 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,18 (m, 1H) , 6,67 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,66 (s, 2H), 4,26 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 3,68 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 3,05 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,82 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 1,7 (m, 2H), 1,29 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 0,96 (t,
3H, J = 7,6 Hz);
ESMS m/z (relativní intenzita) 604,2 (Μ + H+, 100).
Krok B:
Příprava 2-methyl-4-{2- [5-oxo-4-propyl-l-(4-trifluormethylfenyl)-4,5-dihydro-lH- [1,2,4]triazol-3-yl]ethyl}-fenoxy) kyselina octová ethylester
397
A směs of 2-jod-4-{2-[5-oxo-4-propyl-l-(4- trifluormethylfenyl) -4,5-dihydro-lJí- [1,2,4]triazol-3-yl]ethyl}-fenoxy) kyselina octová (182 mg, 0,3 mmolů), methylboronic acid (53,9 mg, 0,9 mmolů) a cesium fluoride (136,7 mg, 0,9 mmolů) v dioxanu (3 ml) byl degassed a filled dusíkem for three times, potom [1, l'bis (diefenylphosphino) ferrocene]dichlorpaládium (II), complex dichlormethanem (1: 1) (36 mg, 0,04 mmolů) byl přidán a reakční směs byla zahřívána na teplotu 80 °C. After 4h, reakční směs byla filtrován přes celit a odpařen. Mžiková chromatografie na silikagelu (gradient of ethylacetát v hexanu) poskytl the pure sloučenina (73 mg, 49,3%):
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,16 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,66 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,05 (s, 1H) , 7,00 (m, 1H) , 6,64 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,62 (s, 2H) , 4,25 (m, 2H) , 3,56 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 3,02 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 2,83 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 2,29 (s, 3H), 1,7 (m, 2H) , 1,29 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 0,95 (t, 3H, J = 7,2 Hz);
£
- 398
ESMS m/z (relativní intenzita) 492,2 (M + H+, 75).
Krok C:
Příprava kyseliny 2-methyl-4-{2-[5-oxo-4-propyl-l-(4trifluormethyl-fenyl) -4,5-dihydro-líř- [1,2,4] triazol-3-yl] ethyl}-fenoxy)octové
Směs ethylesteru kyseliny 2-methyl-4-{2-[5-oxo-4-propyl-l(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5-dihydro-lH-[1,2,4]triazol-3yl]ethyl}-fenoxy)octové (70 mg, 0,14 mmolů) a 2N roztoku hydroxidu sodného (1,6 ml) v ethanolu (3,3 ml) byla zahřívána na teplotu 75 °C po dobu 45 minut. Rozpouštědlo bylo odpařeno, byla přidána voda a roztok byl okyselen koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (pH 0-1) a extrahován etherem. Spojené organické extrakty byly • ·· ·
- 399’ promývány vodou, solným roztokem, sušeny a odpařeny do sucha pro získání čisté sloučeniny (60 mg, 96,4%):
1H MMR (400 MHz, CDC13) δ 8,09 (d, 2H, J = 8,8 Hz) ,
(d, 2H, J = 8,8 Hz) , 6,99 (s, 1H) , 6,94 (m, 1H) , 6, 60 (d,
1H, 8,4 Hz), 4,61 (s, 2H), 3,4 8 (t, 2H, J = 8,0 Hz) , 2,98
(t, 2H, J = 8,4 Hz), 2,76 (t, 2H, J = 7,2 Hz) , 2, 21 (s,
3H) , 1,62 (m , 2H), 0,88 (t, 3H, J = 7,6 Hz) ;
ESMS m/z (relativní intenzita) 464,2 (M + H+, 40), 462,1 (M - H+, 100) .
Následující sloučeniny byly připraveny v zásadě stejným způsobem:
Příklad 142
2-methyl-2-(2-methyl-4-{2-[5-oxo-4-propyl-l-(4trifluormethyl-fenyl) -4,5-dihydro-líí- [1, 2, 4] triazol-3-yl] propyl}-fenoxy)-propionová kyselina
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,15 (m, 2H) , 7,80 (s, 1H) , 6,94 (m, 1H) , 6,62 (m, 1H) , 3,56 (m, (m, 2H), 6,99 2H) , 2,62 (m,
- 40ΰ* -*
4Η), 2,10 (s, 3Η), 1,98 (m, 2H) , 1,60 (m, 2H) , 1,45 (s,
6H) , 0,85 (m, 3H) ;
ESMS m/z 506,3 (M + H+)
Příklad 143
Kyselina 2-methyl-2-(2-methyl-4-{2-[5-oxo-4-propyl-l-(4trif luormethyl-fenyl) -4,5-dihydro-lH- [l,2,4]triazol-3yl]ethyl}-fenoxy)-propionová
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,13 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,82 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 7,1 (m, IH) , 7,0 (m, IH) , 6,62 (m, IH), 3,58 (m, 2H) , 2,91 (s, 4H) , 2,12 (s, 3H) , 1,59 (m, 2H), 1,46 (s, 6H), 0,85 (m, 3H) ;
ESMS m/z 492,3 (M + H+)
Příklad 144
Kyselina 2-methyl-2-(2-vinyl-4-{2-[5-oxo-4-propyl-l-(4trifluormethyl-fenyl) -4,5-dihydro-líí- [1,2,4] triazol-3yl]ethyl}-fenoxy)-propionová • · • ·· ·
- 40Í* -’
ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ (d, 2Η, J = 8,8 Hz), 7,51 1Η) , 6,96 (m, 1Η) , 6,69
1Η), 3,58 (t, 2Η, J = 7,34 1,46 (s, 6Η), 0,84 (t, 3Η, ESMS m/z 504,03 (Μ + Η+)
8,13 (d, 2Η, J = 8,32 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 2,44 Hz) , 7,13 (m, (m, 1H) , 5,78 (m, 1H) , 5,23 (m,
Hz), 2,96 (m, 4H), 1,60 (m, 2H), J = 7,3 Hz);
Příklad 145
Kyselina (2-jod-4-{2-[5-oxo-4-propyl-l-(4-trifluormethylfenyl) -4,5-dihydro-lH- [1,2,4]triazol-3-yl]-ethyl}fenoxy)octová • t
- 402' • · · • ·· · · • · • ··« • ·
XH NMR (4 00 MHz, CDC13) δ 8,08 (d, 2H, J = 8 ,4 Hz), 7,69
(s, 1H) , 7,61 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 8,4
Hz) , 6, 65 (d, 1H, 8,0 Hz), 4,63 (s, 2H), 3,51 (t, 2H, J =
7,6 Hz) , 3,01 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,77 (t, 2H, J = 7,2
Hz), 1,63 (m, 2H), 0,89 (t, 3H, J = 7,2 Hz) ;
ÉSMS m/z (relativní intenzita) 576, 0 (M + H+, 100) , 574,0
(M - H+, 100) .
Příklad 146
Kyselina (4-{2-[4 - [2-(2-Fluor-fenyl)-ethyl]-5-oxo-l-(4trifluormethyl-fenyl) -4,5-dihydro-lH- [1,2,4]triazol-3yl]ethyl}-2-methyl-fenoxy)octová ···· • ···· · ·.
- 403'
XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2,15 (s, 3H) , 2,47-2,51 (m,
2H) , 2,75 (t, J = 7,34 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 6,36 Hz, 2H) , 3,85 (t, J = 6,36 Hz, 2H), 4,63 (s, 2H), 6,70 (d, J = 8,32 Hz, 1H) , 6,91-6,96 (m, 2H) , 7,08-7,14 (m, 2H) , 7,24-7,29 (m, 2H) , 7,81 (d, J = 8,31 Hz, 2H) , 8,10 (d, J = 8,31 Hz, 2H) ;
MS (ES, m/z): C28H25F4N3O4: 544,01 (M+ + 1), 542,05 (M+ - 1).
Příklad 147
Kyselina 2-(4—{2—[4-[2-(2-fluor-fenyl)-ethyl]-5-oxo-l-(4trifluormethyl-fenyl)-4,5-dihydro-lH-[1,2,4]triazol-3-yl]ethyl}-2-methyl-fenoxy)-2-methyl-propionová ·« ·β· · ·· · • · · © · · ·· © • e · · · · · · · · · · • · ··©» · ·· ©β β « e ·· · ···· ···· . _ ·© © ·· ·· ·· ·· - 404
ΧΗ NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,46 (s, 6Η) , 2,12 (s, 3Η) ,
2,50-2,52 (m, 2Η), 2,74 (t, J = 7,83 Hz, 2Η), 2,96 (t, J = 6,85 Hz, 2H) , 3,84 (t, J = 6,85 Hz, 2H) , 6,59 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 6,88 (d, J= 8,31 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H) , 7,10-7,12 (m, 2H), 7,25-7,29 (m, 2H) , 7,81 (d, J = 8,30 Hz, 2H) , 8,10 (d, J = 8,30 Hz, 2H);
MS (ES, m/z): C3oH29F4N304: 571, 97 (M+ + 1), 570,00 (M+ - 1).
Příklad 148
Kyselina (4-{3-[4-[2- (2-fluor-fenyl)-ethyl]-5-oxo-l-(4trifluormethyl-fenyl)-4,5-dihydro-lH-[1,2,4]triazol-3yl]propyl}-2-methyl-fenoxy)-octová ·
• - ·» * • e * 9 • ····<· • · ·
- 405’ -‘ «« 99 « · 9 ♦ · • · · ·« 9 · • 9 9 9 9 9 9 · 9 · . · ·
9 ·· ·»
XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,76-1 , 80 (m, 2H) , 2,15 (s,
3H), 2, 23 (t, J = 7,82 Hz, 2H),2,45- -2,48 (m, 2H), 2,96 (t,
J = 6, 3 6 Hz, 2H), 3,83 (t, J = 6,85 Hz, 2H), 4,63 (s, 2H) ,
6,70 (d , J = 8,32 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 6, 95
(s, 1H) , 7,07-7,12 (m, 2H), 7,22 (m, 2H) , 7,80 (d, J = 8,80
Hz, 2H) , 8,10 (d, J = 8,32 Hz, 2H);
MS (ES, m/z) : C29H2 7F4N3O4: 558,23 (M+ + i) , 556,23 (M+ - 1) .
Příklad 149
Kyselina 2-(4-{3-[4-[2-(2-fluor-fenyl)-ethyl]-5-oxo-l-(4trifluormethyl-fenyl)-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3yl]propyl}-2-methyl-fenoxy)-2-methyl-propionová • · · • » · tř • * ·
- 408* -* •Μ ·· ·· »··· • e · » · · « · ··« · · · ·« ·· · β » β β • ε · · · ·· ·
ΧΗ NMR (DMS0-d6, 400 MHz) δ 1,46 (s, 6Η) , 1,76-1,80 (m,
2Η), 2,11 (s, 3Η), 2,23 (t, J = 7,82 Hz, 2H),2,45 (t, J = 7,82 Hz, 2H) , 2,96 (t, J = 6,36 Hz, 2H) , 3,83 (t, J = 6,85 Hz, 2H), 6,60 (d, J = 8,31 Hz, 1H) , 6,86 (dd, Jx = 8,31 Hz, J2 = 1,96 Hz, 1H) , 6,96 (d, J = 1,96 Hz, 1H) , 7,07-7,11 (m, 2H), 7,21-7,26 (m, 2H), 7,79 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 8,80 Hz, 2H);
MS (ES, m/z): C31H3iF4N3O4: 586,2 (M+ + 1), 584,2 (M+ - 1).
Příklad 150
Příprava polymorfu formy IV
• · · · * · · · · ···· · · 9 β β © ββ β β 99 999 Ο • 9 9 · · · « « · ·· · 99 99 · ·
- 407 Sloučenina z názvu (5,75 g) byla zkombinována s ethylacetátem (30 ml) a zahřívána na teplotu zpětného toku jako kašovitá suspenze. Byl přidán dodatečný ethylacetát (19 ml) a byl získán roztok o teplotě zpětného toku. Roztok byl ochlazen a započala krystalizace. Kašovitá suspenze byla ochlazena na teplotu 0 °C a udržována na této teplotě po 1 hodinu, potom byla filtrována a filtrační koláč byl propláchnut studeným ethylacetátem. Získané krystaly byly sušeny ve vakuu za teploty 60 °C přes noc pro získání sloučeniny z názvu jako požadovaný polymorf formy IV: 5,45 g, 94,5%.
Teplota tání: 129,4-130,3 °C.
Forma IV
Úhel 2Θ [°] hodnota d [Angstrom] Intensita [%]
6,863 12,87 4,7
7,933 11,135 25,7
13,225 6,689 49,9
13,746 6,437 12,5
15,023 5,893 1,2
15, 97 5,545 33,9
16, 669 5,314 4,3
17,005 5,21 3,1
17,327 5,114 23,1
17,925 4,944 12
19,598 4,526 30,5
• ·
- 4(5δ -
20,132 4,407 2
20,453 4,339 3,2
20,764 4,274 100
21,714 4,089 2
21,954 4,045 2,2
22,736 3,908 2,4,
24,055 3, 697 32, 5
24,538 3, 625 3,2
24,803 3,587 5,5
25,498 3,491 5
26,667 3, 34 7,4,
27,83 3,203 3,4
28,333 3,147 1,6
28,739 3,104 6,5
29,503 3,025 í co o
30,193 2,9575 4,2
30,552 2,9236 1,4
30,894 2,8921 0,8
32,905 2,7197 1,1
33,296 2,6887 1
34,198 2,6198 2,7
Příklad 151 Příprava sloučeniny
- 409 -
Krok A: Příprava sloučeniny
Br
Do roztoku 5-bromsalicylaldehydu (3,15 g, 15,6 mmolů) v DMF (10 ml) byl za teploty okolí přidán K2CO3 (5,0 g, 36,2 mmolů) a ethylbromacetát (2,6 ml, 23,4 mmolů). Směs byla míchána za teploty okolí po dobu jedné hodiny. Směs byla zředěna diethyletherem (20 ml) a 1N HC1 byl přidáván do dosažení pH 3-4. Organická vrstva byla separována a promývána vodou a solným roztokem. Organická vrstva byla sušena nad MgSO4 a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku pro získání sloučeniny z názvu.
CiiHxlBrO4. (MW: 287,11);
MS: m/z (M+ + 1) 288,1.
- 410 Krok B: Příprava sloučeniny
Do roztoku MeONa (připraven z 88 mg Na (3,8 mmolů) v 10 ml MeOH) byl za teploty okolí přidán roztok produktu z Kroku A v methanolu (1 ml). Směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 10 minut v lázni předem zahřáté na teplotu 80 °C. Potom reakční směs byla ponechána ochladit se na teplotu okolí a sloučenina z názvu precipitovala z roztoku ve formě bílé pevné látky. Pevná látka byla odfiltrována a sušena za vakua.
Ci0H7BrO3 (MW: 255,07);
MS: m/z (M+ + 1) 256.
Krok C: Příprava sloučeniny
A-*
- 411 Do roztoku produktu připraveného jako v Příkladu 38, Krok D (11,3 g, 0,0436 molů) v methylethylketonu (300 ml) byl přidán 3,4-dimethylbenzylchlorid (16,0 ml, 0,1089 molů) následovaný práškovým uhličitanem draselným (30,1 g, 0,1382 molů). Výsledná směs byla míchána za teploty 80-85 °C v sušící trubici po dobu 48 hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí a potom rozdělena mezi ethylacetát (300 ml) a nasycený vodný roztok NH4C1 (300 ml). Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (200 ml) a spojená organická fáze byla sušena nad Na2SO4 a filtrována. Odpaření rozpouštědla dalo surový produkt, který byl čištěn na silikagelové koloně vymývajíce 50% ethylacetátem v hexanu pro získání sloučeniny z názvu ve formě bezbarvého oleje.
C23H29N3O2 (MW = 379, 51);
MS: m/z (M+ + 1) = 380,2.
Krok D: Příprava sloučeniny
• ·
- 412 Do roztoku produktu z Kroku C (16,0 g, 0,0421 molů) v ethanolu (400 ml) bylo přidáno za teploty okolí 10% paládium na aktivním uhlí (4,2 g) . Směs byla míchána pod vodíkovou atmosférou (balón) po dobu 3 hodin a potom filtrována přes vrstvu celitu. Odpaření rozpouštědla dalo sloučeninu z názvu, která byla použita v kroku E bez dalšího čištění.
C16H23N3O2 (MW = 289,38);
MS: m/z (M+ + 1) = 290,2.
Krok E: Příprava sloučeniny
Do roztoku trifenylfosfinu (8,1 g, 31,0 mmolů) a imidazolu (2,1 g, 31,0 mmolů) v 3: 1 směsi Et2O-CH3CN (160 ml) byl za teploty 0 °C a pod dusíkovou atmosférou přidáván v malých částech a s intenzívním mícháním jód (7,8 g, 31,0 mmolů). Výsledná směs byla zahřáta na teplotu okolí a míchána po dobu 30 minut. Potom směs byla ochlazena na teplotu 0 °C a byl přidán roztok produktu z Kroku D (6,0 g, 20,7 mmolů) v 1: 1 směsi Et2O-CH3CN (40 ml). Reakční směs byla míchána za teploty 0 °C po 15 minut a za teploty okolí po 30 minut a potom vlita do 0,5N HC1 (200 ml). Vodná vrstva byla
- 413 extrahována dvakrát 1: 1 směsí Et20-hexan (300 ml) a spojená organická fáze byla sušena nad Na2SO4 a filtrována. Odpaření rozpouštědla dalo surový produkt, který byl čištěn na silikagelové koloně vymývajíce 50% ethylacetátem v hexanu pro získání sloučeniny z názvu ve formě žlutého oleje.
C16H22IN3O (MW = 399,28);
MS: m/z (M+ + 1) = 400,2.
Krok F: Příprava sloučeniny
Do míchané kašovité suspenze práškového zinku (0,968 g, 14,7 mmolů) v bezvodém THF (5 ml) byl pod dusíkovou atmosférou za teploty 60 °C přidán 1,2-dibromethan (63 μΐ, 0,7 mmolů). Po 15 minutách intenzivního míchání byla kašovitá suspenze ponechána ochladit se na teplotu okolí a byl přidán chlortrimethylsilan (78 μΐ, 0,6 mmolů). Směs byla míchána po dobu 30 minut a potom byl přidán po kapkách roztok produktu z Kroku E (0,98 g, 2,46 mmolů) v bezvodém THF (5 ml) . Směs byla znovu zahřáta na teplotu 60 °C a potom míchána po dobu 10 minut. Potom byly přidány roztok z
414
Kroku Β (0,210 g, 0,82 mmolů), Pd(dba)2 (0,0237 g, 0,04 mmolů) a tri-o-tolylfosfin (0,025 g, 0,082 mmolů) v bezvodém THF (2,5 ml) a výsledný roztok byl udržován za teploty 60 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs byla potom ochlazena na teplotu okolí a vlit do 1: 1 směsi AcOEt a
0,5N HC1 (40 ml). Vrstvy byly separovány a vodná fáze byla extrahována ethylacetátem (20 ml) . Zkombinované organické vrstvy byly promývány 0,5N HC1 (20 ml), sušeny nad Na2SO4 a filtrovány. Odpaření rozpouštědla dalo surový produkt, který byl čištěn na silikagelové koloně vymývajíce 50 % ethylacetátem v hexanu pro získání sloučeniny z názvu ve formě bezbarvého oleje.
C26H29N3O4 (MW = 447,54);
MS: m/z (M+ + 1) = 448,2.
Krok G: Příprava sloučeniny
HO
O,
Do roztoku produktu z Kroku F (0,235 g, 0,52 mmolů) v THF (10,5 ml) byl za teploty okolí přidán IN roztok LiOH (4,2 ml, 4,2 mmolů). Směs byla míchána přes noc a potom vrstvy byly separován. Vodná vrstva byla promývána diethyletherem . i··· e
0' • ··« • ·
41*5 (3 x 10 ml) a ochlazen na teplotu 0 °C. Po upravení pH na hodnotu 1^-2 přidáním 1N HC1 byla vodná vrstva extrahována AcOEt (2 x 20 ml) . Zkombinovaná organická vrstva byla sušena nad Na2SO4, filtrována a koncentrována do sucha pro získání sloučeniny z názvu.
C25H27N3O4 (MW = 433,51);
MS: m/z (M+ + 1) = 434,2.
Příklad 152
Příprava sloučeniny
Krok A: Příprava sloučeniny
Br ·· ····
Do roztoku produktu z Kroku A Příkladu 151 (2,5 g, 8,7 mmolů) v EtOH (10 ml) byl za teploty 0 °C přidán v jedné dávce NaBH4 (0,394 g, 10,4 mmolů). Směs byla míchána po dobu 90 minut a teplota byla ponechána růst. Potom byl přidán aceton (1 ml) a rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua. Olej získaný byl rozpuštěn v CH2CI2 (20 ml) a promýván solným roztokem (20 ml). Vrstvy byly separovány a organická vrstva byla sušena nad Na2SO4 a filtrována. Odpaření rozpouštědla poskytl sloučeninu z názvu v čisté formě.
CuHnBrO4. (MW: 289,11);
MS: m/z (M+ + 1) 290,1.
Krok B: Příprava sloučeniny
Do roztoku SOC12 (0,7 ml, 10,3 mmolů) a pyridinu (3 kapky) v CH2CI2 (10 ml) byl za teploty okolí přidán po kapkách roztok produktu z Kroku A (2,5 g, 8,6 mmolů) v CH2C12 (5 ml). Reakční směs byla zahřívána na teplotu 50 °C po dobu 2 hodin, potom ponechána ochladit se a promývána nasyceným vodným roztokem NaHC03 (10 ml). Vrstvy byly separovány a vodná vrstva byla extrahována CH2CI2 (2x10 ml) . Organické •9 9 · • 9
9« 999 9 • · 9 9
4Í7 9 · · · 9
99999.9 β
9 9 9
9 9 látky byly spojeny, sušeny nad Na2SO4 a filtrovány. Odpaření rozpouštědla poskytlo sloučeninu z názvu v čisté formě.
CnHi2BrC103. (MW: 307,57);
MS: m/z (M+ + 1) 307,0.
Krok C: Příprava sloučeniny
Do roztoku produktu z Kroku B (1,83 g, 5,9 mmolů) v Nmethyl-2-pyrrolidinonu (6 ml) byl za teploty 0 °C a pod atmosférou N2 atmosféra přidán v jedné dávce NaH (60% minerální olej, 0,283 g, 7 mmolů). Reakční směs byla míchána za teploty okolí jeden den, potom bylo přidáno několik kapek MeOH. Směs byla zředěna v AcOEt (20 ml) a HC1 10% (20 ml). Vrstvy byly separovány a organická vrstva byla promývána HC1 10% (2x20 ml) a nakonec solným roztokem (20 ml) . Organická vrstva byla sušena nad Na2SO4 a filtrována. Odpaření rozpouštědla dalo sloučeninu z názvu.
C10H9BrO3 (MW: 257,09);
MS: m/z (M+ + 1) 257,0.
Krok D: Příprava sloučeniny
·.·
'418 '·
O
Do roztoku produktu z Příkladu 38, Krok B (82,2 g, 0,423 molů) v THF (400 ml) byl po kapkách přidán roztok propylisokyanátu (Aldrich, 47,6 ml, 0,508 molů) v THF (400 ml) a směs byla míchána za teploty okolí po jednu hodinu. Odpaření rozpouštědla dalo sloučeninu z názvu ve formě bělavého prášku, který byl použit v kroku E bez dalšího čištění.
C15H23N3O3 (MW = 293,37);
MS: m/z (M+ + 1) = 294,2.
Krok E: Příprava sloučeniny
Suspenze produktu z Kroku D (124,0 g, 0,423 molů) v roztoku KOH (28,5 g, 0, 508 molů) ve vodě (570 ml) (1,2 ekviv. 5% KOH vodný roztok) byla zahřívána na teplotu 110 °C po dobu 1 hodiny (jakmile teplota vzrostla, suspenze zmizela). V tomto okamžiku TLC ukázala, že nezbyl žádný výchozí •4 ···«
419 materiál a reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí. Potom pH bylo upraveno na pH = 6-7 přidáním 1N HC1 a směs byla extrahována AcOEt (3x500 ml) . Zkombinované organické vrstvy byly sušeny nad Na2SO4, filtrovány a odpařeny pro získání sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky. C15H21N3O2 (MW = 27 5,35) ;
MS: m/z (M+ + 1) = 276,2.
Krok F: Příprava sloučeniny
Do roztoku produktu z Kroku E (11,5 g, 0,0418 molů) v methylethylketonu (300 ml), byl přidán 4-methylbenzylbromid (11,6 g, 0,0616 molů) následovaný práškovým uhličitanem draselným (28,9 g, 0,209 molů). Výsledná směs byla míchána za teploty 80-85 °C v sušící trubici po dobu 24 hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí a potom rozdělena mezi ethylacetát (300 ml) a nasycený vodný roztok NH4C1 (300 ml). Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (200 ml) a spojená organická fáze byla sušena nad Na2SO4 a filtrována. Odpaření rozpouštědla dalo surový produkt, který byl čištěn na silikagelové koloně vymývajíce 50% fr.?• 9 9 • 9 9 • 9 β « • 9 99 99 • 9 9
9 9
420 99 99 «9 t 9 ee«
9 9 9 9 • · 9 9
9 ti •9 ··«· * 9 9
9·
9 9 · • *9 9 • 9 99 ethylacetátem v hexanu pro získání sloučeniny z názvu ve formě bezbarvého oleje.
C23H29N3O2 (MW = 379,51);
MS: m/z (M+ + 1) = 380,2,
Krok G: Příprava sloučeniny
Do roztoku produktu z Kroku F (10,0 g, 0,0263 molů) v ethanolu (500 ml) bylo za teploty okolí přidáno 10% paládium na aktivním uhlí (2,6 g) . Směs byla míchána pod vodíkovou atmosférou (balón) po 3 hodiny a potom filtrována přes vrstvu celitu. Odpaření rozpouštědla dalo sloučeninu z názvu ve formě bílé pevné látky, která byla použita v kroku H bez dalšího čištění.
C16H23N3O2 (MW = 289,38);
MS: m/z (M+ + 1) = 290,2,
Krok H: Příprava sloučeniny • · ·
• · · • · · • · * • · · · ββ 96 *· »·«·
Do roztoku trifenylfosfinu (10,3 g, 39,4 mmolů) a imidazolu (2,7 g, 39,4 mmolů) v 3: 1 směsi Et2O-CH3CN (200 ml) byl za teploty 0 °C pod dusíkovou atmosférou přidán v malých dávkách a s intenzívním mícháním jód (10,0 g, 39,4 mmolů). Výsledná směs byla zahřáta na teplotu okolí a míchána po dobu 1 hodiny. Potom směs byla ochlazena na teplotu 0 °C a byl přidán roztok produktu z Kroku G (7,6 g, 26,3 mmolů) v 1: 1 směsi Et2O-CH3CN (50 ml). Reakční směs byla míchána za teploty 0 °C po dobu 15 minuta za teploty okolí po dobu 1 hodiny a potom vlita do 0,5N HC1 (100 ml) . Vodná vrstva byla extrahována dvakrát 1: 1 směsí Et2O-hexan (200 ml) a spojená organická fáze byla sušena nad Na2SO4 a filtrována. Odpaření rozpouštědla dalo surový produkt, který byl čištěn na silikagelové koloně vymývajíce 50% ethylacetátem v hexanu pro získání sloučeniny z názvu ve' formě žlutého oleje.
Krok I: Příprava sloučeniny
Ci6H22IN3O (MW = 399,28);
MS: m/z (M+ + 1) = 400,2 • · · ·
- 422 • · · e β ·' φ • · · · · · ·
Do míchané kašovité suspenze práškového zinku (0,411 g, 6,3 mmolů) v bezvodém THF (1,5 ml) byl pod dusíkovou atmosférou a za teploty 60 °C přidán 1,2-dibromethan (27 μΐ, 0,31 mmolů). Po 15 minutách intenzivního míchání byla kašovitá suspenze ponechána ochladit se na teplotu okolí a byl přidán chlortrimethylsilan (33 μ 1, 0,26 mmolů). Směs byla míchána po dobu 30 minut a potom byl přidán po kapkách roztok produktu z Kroku H (0,42 g, 1,05 mmolů) v bezvodém THF (1,5 ml). Směs byla znovu zahřáta na teplotu 60 °C a potom míchána po dobu 10 minut. Potom byly přidány roztok produktu z Kroku C (0,285 g, 1,05 mmolů), Pd(dba)2 (0,030 g, 0,052 mmolů) a tri-o-tolylfosfin (0,032 g, 0,105 mmolů) v bezvodém THF (2,5 ml) a výsledný roztok byl udržován za teploty 60 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs byla potom ochlazena na teplotu okolí a vlita do 1: 1 směsi AcOEt a
0,5N HC1 (50 ml). Vrstvy byly separovány a vodná fáze byla extrahována ethylacetátem (2x20 ml). Zkombinované organické vrstvy byly promývány 0,5N HC1 (25 ml), sušeny nad Na2SO4 a filtrovány. Odpaření rozpouštědla dalo surový produkt, který byl čištěn na silikagelové koloně vymývajíce 50 % ethylacetátem v hexanu pro Získání sloučeniny z názvu ve formě bezbarvého oleje.
- 423” -*
C26H31N3O4 (MW = 449,55);
MS: m/z (M+ + 1) = 450,2.
Krok J: Příprava sloučeniny
Do roztoku produktu z Kroku I (0,05 g, 0,11 mmolů) v THF (2,5 ml) byl přidán za teploty okolí 1N roztok NaOH (2,5 ml, 2,5 mmolů). Směs byla míchána po dva dny a potom vrstvy byly separovány. Vodná vrstva byla promývána diethyletherem (4 x 5 ml) a ochlazena na teplotu 0 °C. Po upravení pH na hodnotu 1-2 přidáním 1N HC1 byla vodná vrstva extrahována AcOEt (2 x 10 ml) . Zkombinovaná organická vrstva byla sušena nad Na2SO4, filtrována a koncentrována do sucha pro získání sloučeniny z názvu.
C25H29N3O4 (MW = 435,53);
MS: m/z (M+ + 1) = 435,2.
Příklad 153 Příprava sloučeniny • ·
Krok A: Příprava sloučeniny
COjEt oY
Br
Do roztoku 5-bromsalicylaldehydu (2,6g, 13 mmolů) v DMF (10 ml) byl za teploty okolí přidán K2CO3 (5,5 g, 39 mmolů) a ethyl-2-brompropionát (2,6 ml, 19,5 mmolů). Směs byla míchána za teploty okolí po dvě hodiny. Pevná látka byla odfiltrována a filtrát byl promýván 1N HC1 (10 ml) a H2O (10 ml) . Organická vrstva byla sušena nad Na2SO4 a filtrována. Odpaření rozpouštědla dalo pevnou látku, která byla suspendována v hexanu (30 ml) a filtrována, což dalo sloučeninu z názvu v čisté formě.
Ci2H13BrO4. (MW: 301,14);
MS: m/z (M+ + 1) 302,2.
• · • · • · • · · • · · · ·
Krok B: Příprava sloučeniny
8r
Do roztoku produktu z Kroka A (1,5 g, 4,98 mmolů) v EtOH (25 ml) byl za teploty 0 °C přidán v jedné dávce NaBH4 (0,206 g, 5,47 mmolů). Směs byla míchána po dobu 30 minut, ponechávajíce teplotu růst. Potom byl přidán aceton (1 ml) a rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua. Olej získaný byl rozpuštěn v CH2C12 (20 ml) a promýván solným roztokem (20 ml). Vrstvy byly separovány a organická vrstva byla sušena nad Na2SO4 a filtrována. Odpaření rozpouštědla poskytlo sloučenina z názvu v čisté formě.
C12Hi5BrO4. (MW: 303,14);
MS: m/z (M+ +1) 304,2.
Krok C: Příprava sloučeniny
• · ο β • · · · ···
- 426 Do roztoku SOCI2 (0,43 ml, 5,97 mmolů) a pyridinu (2 kapky) v CH2Cl2 (5 ml) byl za teploty okolí přidán po kapkách roztok produktu z Kroku B (1,3 g, 4,38 mmolů) v CH2C12 (3 ml) . Reakční směs byla zahřívána na teplotu 50 °C po dobu 90 minut, potom ponechána ochladit se a byla promývána nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (10 ml). Vrstvy byly separovány a vodná vrstva byla extrahována CH2C12 (2x10 ml) . Organické látky byly spojeny, sušeny nad Na2SO4 a filtrovány. Odpaření rozpouštědla poskytlo sloučeninu z názvu v čisté formě.
C12H14BrC103. (MW: 321,60);
MS: m/z (M+ + 1) 321,0.
Krok D: Příprava sloučeniny
Do roztoku produktu z Kroku C (1,3 g, 4 mmolů) v N-methyl2-pyrrolidinonu (4 ml) byl za teploty 0 °C a pod atmosférou N2 přidán v jedné dávce NaH (60% minerální olej, 0,194 g, 4,85 mmolů). Reakční směs byla míchána za teploty okolí jeden den, potom bylo přidáno několik kapek MeOH. Směs byla zředěna v AcOEt (20 ml) a HC1 10% (20 ml) . Vrstvy byly
427* I 4 · 4 4 » · · « > 4 4 <
44 separovány a organická vrstva byla promývána HCl 10% (2x20 ml) a nakonec solným roztokem (20 ml) . Organická vrstva byla sušena nad Na2SO4 a filtrována. Odpařeni rozpouštědla dalo sloučeninu z názvu.
CuHiiBrO3 (MW: 271,11);
MS: m/z (M+ + 1) 271,0.
Krok E: Příprava sloučeniny
Do míchané kašovité suspenze práškového zinku (0,411 g, 6,3 mmolů) v bezvodém THF (1,5 ml) byl pod dusíkovou atmosférou za teploty 60 °C přidán 1,2-dibromethan (27 μΐ, 0,31 mmolů). Po 15 minutách intenzívní míchání byla kašovitá suspenze ponechána ochladit se na teplotu okolí a byl přidán chlortrimethylsilan (33 μΐ, 0,26 mmolů). Směs byla míchána po dobu 30 minut a potom byl po kapkách přidán roztok produktu z Příkladu 152, Krok H (0,42 g, 1,05 mmolů) v bezvodém THF (1,5 ml). Směs byla znovu zahřáta na teplotu 60 °C a potom míchána po dobu 10 minut. Byl přidán roztok produktu z Kroku D (0,271 g, 1,0 mmolů), Pd(dba)2 (0,030 g, 0,052 mmolů) a tri-o-tolylfosfin (0,032 g, 0,105 mmolů) v bezvodém THF (2,5 ml) a výsledný roztok byl udržován za • ·· ·
428 * · • ·
e © teploty 60 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs byla potom ochlazena za teploty okolí a vlita do 1: 1 směsi AcOEt a
0,5N HCl (50 ml). Vrstvy byly separovány a vodná fáze byla extrahována ethylacetátem (2x20 ml). Zkombinované organické vrstvy byly promývány 0,5N HCl (25 ml), sušeny nad Na2SO4 a filtrovány. Odpaření rozpouštědla dalo surový produkt, který byl čištěn na silikagelové koloně vymývajíce 50 % ethylacetátem v hexanu pro získání sloučeniny z názvu ve formě bezbarvého oleje.
C27H33N3O4 (MW = 4 63, 58);
MS: m/z (M + 1) = 464,2.
Krok F: Příprava sloučeniny
HO
O,
Do roztoku produktu z Kroku D (0,05g, 0,10 mmolů) v THF (2 ml) byl za teploty okolí přidán 1N roztok NaOH (2 ml, 2 mmolů) . Směs byla míchána po tři dny a potom vrstvy byly separován. Vodná vrstva byla promývána diethyletherem (3 x 10 ml) a ochlazena na teplotu 0 °C. Po úpravě pH na hodnotu 1-2 přidáním 1N HCl byla vodná vrstva extrahovánaa AcOEt (2 x 10 ml) . Zkombinovaná organická vrstva byla sušena nad
429
Na2SO4, filtrována a koncentrována do sucha pro získání sloučeniny z názvu.
C26H3iN3O4 (MW = 449,55);
MS: m/z (M+ + 1) = 450,2.
Příklad 154
Krok A:
THF roztok kyseliny popsané v Příkladu 127, Krok B (0,300 g, 0,0007 molů) byl zpracováván EDC (0,212 g, 0,0011mol) a HOAt (0,095 g, 0,0007 molů). Byl přidán ekvivalent 3,4dimethyl-benzylaminu (0,10 ml, 0,0007 molů) a reakční směs byla míchána přes noc. Rozpouštědlo bylo koncentrováno a residuum bylo znovu rozpuštěno v methylenchloridu a extrahováno vodou. Čištění mžikovou chromatografií (100 % ethylacetát) dalo požadovaný amid.
C29H38N4O5 (MW = 522,65); hmotová spektroskopie (MH+) =
523,3,
Krok B:
ΦΦ · φ φ ΦΦΦΦ
Amid z Kroku A (0,260 g, 0,0005 molů) byl rozpuštěn v dioxanu (3 ml) a vodě (3 ml) a potom zpracováván LiOH (0,012 g, 0,0005 molů). Reakční směs byla míchána po dvě hodiny. Do směs byla přidána voda a vrstva byla extrahována etherem. Vodná vrstva byla okyselena 1N HC1 a extrahována •ethylacetátem. Organická vrstva byla promývána solným roztokem, sušena nad Na2SO4 a potom koncentrována pro získání požadovaného produktu ve formě bílé pěny.
C28H36N4O5 (MW = 508,62); hmotová spektroskopie (MH+) =
509,4,
Příklad 155
Krok A:
·« »·ν · «« *
- 431 -
THF roztok kyseliny popsané v Příkladu 127, Krok B (0,300 g, 0,0007 molů) byl zpracováván EDC (0,212 g, 0,0011 molů) a HOAt (0,095 g, 0,0007 molů). Byl přidán ekvivalent foenzylaminu (0,076 ml, 0,0007 molů) a reakční směs byla míchána přes noc. Rozpouštědlo bylo koncentrováno a residuum bylo znovu rozpuštěno v methylenchloridu a extrahováno vodou. Čištění mžikovou chromatografií (100 % ethylacetát) dalo požadovaný amid.
C27H34N4O5 (MW = 494,60); hmotová spektroskopie (MH+) =
495,2,
Krok B
4· · • * · β « β « « ©···· • ♦ · • I r ·· ·· • © · © ©«« • · · « • · · · ©· ·· ©9 ···· • · · I »· ··
- 432 Amid z Kroku A (0,176 g, 0,00035 molů) byl rozpuštěn v dioxanu (3 ml) a vodě (3 ml) a potom zpracováván LiOH (0,0085 g, 0,00035 molů). Reakční směs byla míchána po dvě hodiny. Do směsi byla přidána voda a vrstva byla extrahována etherem. Vodná vrstva byla okyselena IN HC1 a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promývána solným roztokem, sušena nad Na2SO4 a potom koncentrována pro získání požadovaného produktu ve formě bílé pěny. C26H32N4O5 (MW = 480,57); hmotová spektroskopie (MH+) =
481,4, •Příklad 156
Krok A:
THF roztok kyseliny popsané v Příkladu 127, Krok B (0,300 g, 0,0007 molů) byl zpracováván EDC (0,212 g, 0,0011 molů) a HOAt (0,095 g, 0,0007 molů). Byl přidán ekvivalent 3methoxy-benzylaminu (0,090 ml, 0,0007 molů) a reakční směs byla míchána přes noc. Rozpouštědlo bylo koncentrováno a e ο • · • ·<
residuum bylo znovu rozpuštěno v methylenchloridu a extrahováno vodou. Čištění mžikovou chromatografií (100 % ethylacetát) dalo požadovaný amid.
C28H36N4O6 (MW = 524,62); hmotová spektroskopie (MH+) =
525, 3,
Krok B:
Amid z Kroku A (0,260 g, 0,00049 molů) byl rozpuštěn v dioxanu (3 ml) a vodě (3 ml) a potom zpracováván LiOH (0,012 g, 0,00049 molů). Reakční směs byla míchána po dvě hodiny. Do směsi byla přidána voda a vrstva byla extrahována etherem. Vodná vrstva byla okyselen IN HC1 a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promývána solným roztokem, sušena nad Na2SO4 a potom koncentrována pro získání požadovaného produktu ve formě bílé pěny. C27H34N4O6 (MW = 510,59); hmotová spektroskopie (MH+) =
511,3.
Příklad 157 • «
434 ·· ě ee es
Krok A:
THF roztok kyseliny popsané v Příkladu 127, Krok B (0,300 g, 0,0007 molů) byl zpracováván EDC (0,212 g, 0,0011 molů) a HOAt (0,095 g, 0,0007 molů). Byl přidán ekvivalent 3methoxy-benzylaminu (0,091 ml, 0,0007 molů) a reakční směs byla míchána přes noc. Rozpouštědlo bylo koncentrováno a residuum bylo znovu rozpuštěno v methylenchloridu a extrahováno vodou. Čištění mžikovou chromatografií (100 % ethylacetát) dalo požadovaný amid.
C27H40N4O5 (MW — 500, 6); hmotová spektroskopie (MH+) = 501,4,
Krok B:
• 9 • · ·· 99 9 9 9 9 • · e e · 9 • 9·· · · · · · · 9 9
9999999 99 999 9 9
9 999· 9 999
Amid z Kroku A (0,290 g, 0,00058 molů) byl rozpuštěn v dioxanu (3 ml) a vodě (3 ml) a potom zpracováván LiOH (0,013 g, 0,00058 molů). Reakční směs byla míchána po dvě hodiny. Do směsi byla přidána voda a vrstva byla extrahována etherem. Vodná vrstva byla okyselen 1N HC1 a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promývána solným roztokem, sušena nad Na2SO4 potom koncentrována pro získání požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky. C26H38N4O5 (MW = 486, 62); hmotová spektroskopie (MH+) =
487,4,
Biologické testy
Studie vazby a kotransfekce
In vitro schopnost sloučenin ovlivňovat PPARa receptory byla určena následujícími způsoby. DNA-závislá vazba (ABCD vazba) byla prováděna použitím SPA technologie s PPAR receptory. Tritiově-označení PPARa agonisté byli používáni jako radioligandy pro vytvoření displacement křivek a hodnot IC50 pro sloučeniny podle předloženého vynálezu.
• ······· ·· ··· · ·
Testy kotransfekce byly prováděn v buňkách CV-1. Zpravodajský plasmid obsahoval acylCoA oxidázový (AOX) PPRE a TK promotor před luciferázovou zpravodajskou cDNA. Vhodné PPAR byly konstitučně exprimovány použitím plasmidů obsahujících promotor CMV k interferenci s endogenním vyloučení takové interference systém, ve kterém DNA vazebná byla nahrazena oblastí GAL4 používán namísto AOX PPRE.
Pro PPARa docházelo PPARy v CV-1 buňkách. Pro byl použit GAL4 chimérický oblast transfektovaného PPAR a GAL4 prvek odezvy byl
Účinnost kotransfekce byla určena agonistickými referenčními molekulami byly určeny počítačovým ve srovnaní s
PPARa. Účinnosti zpracováním křivky odezvy v závislosti na koncentraci nebo v některých případech pro jednu vysokou koncentraci agonisty (10 μΜ) .
Tyto studie byly prováděny pro zhodnocení schopnosti sloučenin podle předloženého vynálezu vázat se k a/nebo aktivovat různé jaderné transkripční faktory, obzvláště huPPARa (hu znamená lidský - human). Tyto studie přinášejí in vitro data týkající se účinnosti a selektivity sloučeninys podle předloženého vynálezu. Kromě toho data týkající se vazby a kotransfekce sloučenin podle předloženého vynálezu byly porovnány s odpovídajícími data pro prodávané sloučeniny, které působí na huPPARa.
Zjištěné hodnoty účinnosti vazby a kotransfekce pro sloučeniny podle předloženého vynálezu a pro sloučeniny
9
9 9
99 9 9 e«
437 podle předloženého vynálezu, které jsou použitelné pro ovlivňování PPARa receptorů, byly < 100 nM respektive > 50% .
Určování snížení hladin triglyceridů a zvýšení hladin HDL cholesterolu u HuapoAI transgenní myši
Bylo provedeno sedmnáct různých sérií studií pro zhodnocení účinku sloučenin podle předloženého vynálezu na hladiny HDL a triglyceridů u myší s lidským apoAI. Pro každou testovanou sloučenin byly použity sedm až osm týdnů staří samci myší transgenních na lidský apoAI (C57BL/6tgn(apoal)lrub, Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME, USA), které byly ponechány pro aklimatizaci jednotlivé v klecích po dva týdny se standard! potravou (Purina 5001) a vodou ad libitum. Po aklimatizaci byly myši zváženy a rozděleny do testovacích skupin (n = 5) s náhodným rpzdělením na základě tělesné hmotnosti. Myším byly podávány denní dávky orální sondou po dobu 8 dny použitím 1-1/2 palcové zakřivené jehly kalibru 29 (Popper & Sons). Vehikulum pro kontrolní skupiny, pro testované sloučeniny a pozitivní kontrolu (fenofibrát 100 mg/kg) byl 1% karboxymethylcelulóza (hmotn./obj.) s 0,25% tween 80 (hmotn./obj.). Všchny myši dostávaly denně mezi 6:00 a 8:00 ráno dávku o objemu 0,2 ml. Před ukončením byla zvířata a potrava zváženy a byla vypočítána změna tělesné hmotnosty a spotřeba potravy. Tři hodiny po poslední dávce byly myši usmrceny pomocí CO2 a krev byla odebrána (0,5-1,0 ml) srdeční punkcí. Po usmrcení zvířat byly játra, srdce a epididymální tukový polštář byly
- 438
ee
SA vyříznuty a zváženy. Krev byl ponechána se srazit a sérum byl separován z krve centrifugací.
Cholesterol a triglyceridy byly měřeny kolorimetricky použitím komerčně připravených činidel (například činidel dodávaných společností Sigma #339-1000 a Roche #450061 pro triglyceridy respektive cholesterol) . Procedury byly modifikovány z publikovaných prací (McGowan M. W. a kol., Clin Chem 29: 538-542,1983; Allain C. C. a kol., Clin. Chem 20: 470-475,1974.) Komerčně dostupné standardy pro triglyceridy a celkový cholesterol, kontrolní plasmu komerční kvality a vzorky byly měřeny dvojmo použitím 200 μΐ činidla. Dodatečné alikvoty vzorků, přidané do jamky obsahující 200 μΐ vody, znamenaly slepou kontrolu pro každý druh. Destičky byly inkubovány za teploty okolí na destičkové třepačce a absorbance byla odečítána na vlnových délkách 500 nm a 540 nmpro celkový cholesterol respektive triglyceridy. Hodnoty pro pozitivní kontrolu byly vždy v očekávaném rozmezí a koeficient odchylky pro vzorky byl pod 10%. Všechny vzorky z experimentů byly testovány současně pro minimalizaci odchylek mezi testy.
Séruové lipoproteiny byly separovány a cholesterol kvantifikovány rychlou proteinovou kapalinovou chromatografií ( fast protein liquid chromatography - FPLC) napojenou na detekční systém. Vzorky byly aplikovány na exkluzní kolonu Superose velikosti 6HR (Amersham Pharmacia Biotech) a vymývány fosfátově pufrovaným solným roztokem a EDTA rychlostí 0,5 ml/minut. Cholesterolové činidlo (Roche ·· · '· · • « · ·· · · e e 9 ·' ··· 9 · · · · · » · • ······« · · · · · · « β » « · · · · · · · «· « ·· ·β β·β 9 9
- 439 Diagnostics Chol/HP 704036) s průtokem 0,16 ml/minutu bylo smícháno s výtokem kolony T-spojkou a směs procházela trubicovým reaktorem o rozměrech 15 m x 0,5 mm ponořeným do vodní lázně o teplotě 37 °C. Zabarvený produkt vytvářený v přítomnosti cholesterolu byl monitorován v proudu na vlnové délce 505 nm a analogový napěťový signál z monitoru byl konvertován na digitální signál pro sběr dat a analýzu.
Změny napětí odpovídající změně koncentrace cholesterolu byla vynášeny v závislosti na čase a plocha pod křivkou (integrál) odpovídající vymývání lipoproteinů o velmi nízké hustotě (VLDL), lipoproteinů o nízké hustotě (LDL) a lipoproteinů o vysoké hustotě (HDL) byla vypočítávána použitím software Perkin Elmer Turbochrome. Výsledky těchto studií jsou uvedeny v následujících tabulkách pro hladiny triglyceridů a HDL cholesterolu. Uvádíme, že čísla v dolních indexech v následujících tabulkách udávají číslo studie. Kromě toho hodnoty, určené v každé studii, pro hladiny triglyceridů u kontrolních myší a pro hladiny HDL cholesterolu u myší ošetřených fenofibrátem jsou také uvedeny v následujících tabulkách.
Hladina triglyceridů v séru u myší dávkovaných sloučeninou podle předloženého vynálezu byla porovnávána s myšmi, které dostávaly vehikulum pro identifikaci sloučenin, které mohou být obzvláště užitečné pro snižování hladiny triglyceridů. Obecně pokles triglyceridů vetší nebo rovný 30% (třicet procent) ve srovnání s kontrolou při podávání dávek 30 mg/kg naznačuje, že sloučenina může být obzvláště užitečná pro snižování hladiny triglyceridů.
Procento vzrůstu hladiny HDL cholesterolu v séru u myší, které dostávaly sloučeninu podle předloženého vynálezu, bylo porovnáno s myšmi, které dostávaly vehikulum pro identifikaci sloučenin podle předloženého vynálezu, které mohou být obzvláště užitečné pro zvyšování hladin HDL cholesterolu. Obecně vzrůst větší nebo rovný 25% (dvacet pět procent) hladiny HDL cholesterolu po podávání dávky 30 mg/kg naznačuje, že sloučenina může být může být obzvláště užitečná pro zvyšování hladiny HDL cholesterolu.
Může být obzvláště žádoucí vybrat sloučeniny podle předloženého vynálezu, které současně snižují hladiny triglyceridů a zvyšují hladiny HDL cholesterolu. Sloučeniny, které buď snižují hladiny triglyceridů nebo zvyšují hladiny HDL cholesterolu mohou být ale také Žádoucíl.
Určování hladiny glukóza u db/db myší
Byly studovány účinky na glukózu v plasmě při podávání různých dávkových úrovní pěti různých sloučenin podle předloženého vynálezu, PPARy agonisty rosiglitazonu (BRL49653) nebo PPARa agonisty fenofibrátu a kontroly u samců db/db myši.
Pět týdnů staří samci diabetických (db/db) myší [například C57BlKs/j-m +/+ Lepr (db), Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME, USA] nebo nediabetická zvířata se stejného vrhu byla ·· 9
441
chována po 6 v kleci s neustále dostupnou potravou a voda. Po aklimatizačním období 2 týdnů byla zvířata individuálně identifikována pomocí ušních boltců, zvážena a byla jim odebrána krev ocasní žílou pro určení počáteční hladiny glukózy. Krev byla odebrána (100 μΐ) sytým zvířatům zabalením každé myši do ručníku, odříznutím špičky ocasu skalpelem a nasátím krve z ocasu do kapilární trubice. Vzorek byl přenesen do heparinizovaného mikrozásobníku s gelovým separátorem a uchováván na ledu. Plasma byla získána po centrifugaci za teploty 4 °C a glukóza byla měřena okamžitě poté. Zbývající plasma byla zmrazená do ukončení experimentu, kdy glukóza a triglyceridy byly určovány ve všech vzorcích. Zvířata byla rozdělena do skupin na základě počátečních hladin glukózy a tělesných hmotností. Počínaje následujícím ránem byly myším podávány denně dávky orální sondou po dobu 7 dnů. Myši byly ošetřeny testovanými sloučeninami (30 mg/kg) a pozitivním kontrolním činidlem (30 mg/kg) nebo vehikulem [1% karboxymethylcelulóza (hmotn. /obj..) / 0,25% Tween 80 (hmotn./obj .) ; 0,3 ml/myš]. V den 7 byly myši zvážen a krev jim byla odebrána z ocasní žíly 3 hodiny po dávkování. Dvacet čtyři hodiny po sedmé dávce (t.j. v den 8) byla zvířatům opět odebrána krev z ocasní žíly. Vzorky získané od bdělých zvířat ve dny 0, 7 a 8 byly testovány na glukózu. 24 hodiny po odběru krve byla zvířata zvážena a naposledy jim byla podána dávka sloučeniny. Tři hodiny po dávce v den 8 byla zvířata anestetizována inhalací isofluranu a krev byla odebrána srdeční punkcí (0,5-0,7 ml) . Úplná krev byla přenesena do zkumavek pro separaci séra, ochlazena na ledu a ponechána srazit se. Sérum bylo
442 • β · © · · · ·*···· • © Ο 9 © 6 β © · • » · © · · »·· '· · · • ·····’» » · · · · · © · © © © β © © © '© © 9 β ·» © 99 99 ' 99 získáno centrifugací za teploty 4 °C a zmraženo až do analýzy na hladiny sloučenin.Po usmrcení zlomením vazu byla zvířatům vyříznuta a zvážena játra, srdce a epididymální tukové polštáře.
Glukóza byl měřen kolorimetricky použitím komerčně získaných činidel. Podle výrobců byly procedury modifikovány z publikovaných prací (McGowan, M. W., Artiss, J. D., Strandbergh, D. R. & Zak, B. Clin Chem, 20: 470-5 (1974) a Keston, A. Specific colorimetric enzymatic analytical reagents for glucose. Abstrakta konference 129th Meeting ACS, 31C (1956).); a vycházely z uvolňování molů peroxidu vodíku na každý mol analyzované látky, společně s barevnou reakcí, kterou nejprve popsal Trinder (Trinder, P. Determination of glucose in blood using použitím glucose oxidase with an alternativě oxygen acceptor. Ann Clin Biochem, 6: 24 (1969)). Vzniklá absorbce barviva je lineárně závislá na alanlyzované látce ve vzorku. V naší laboratoři byly testy dále modifikovány pro použití v 96 jamkových destičkách. Komerčně dostupný standard pro glukózu, komerčně dostupná plasma a vzorky (2 nebo 5 μΐ/jamku) byly měřen dvojmo použitím 200 μΐ činidla. Dodatečný alikvot vzorku, pipetovaný do třetí jamky a zředěný v 200 μΐ voda představoval slepou kontrolu pro každý druh. Destičky byly inkubovány za teploty okolí po dobu 18 minut na glukózu na destičkové třepačce (DPC Micormix 5) a absorbce byla odečítána na vlnové délce 500 nm. destičkovou čtečkou. Absorbce vzorků byly porovnány se standardní křivkou (100-800 pro glukózu). Hodnoty pro .e-β
9-9
443 kontrolní vzorky kvality byly vždy v očekávaném rozmezí a koeficient odchylky pro vzorky byl pod 10%. Všechny vzorky v experimentu byly testovány současně pto minimalizaci mezitestových odchylek.
Výsledky studie naznačují sloučeniny podle předloženého vynálezu, které významně snižují hladiny glukózy v plasmě u db/db myší, zatímco přinášejí přírůstky tělesné hmotnosti, které byly nižší, než je pozorováno u rosiglitazonu.
Hodnocení účinků sloučenin podle předloženého vynálezu na tělesnou hmotnost, hmotnost tuku a hladiny glukózy a inzulínu u myší
Samice Ay myši
Samice Ay myši byly chovány po jedné, udržovány za standardizovaných podmínek (22 °C, 12 hodinový cyklus světlo:tma) a.byl jim ponechán volný přístup k potravě a vodě po celou dobu trvání studí. Ve věku dvacet týdnů byly myši náhodně rozděleny do skupin s podáváním kontrolního vehikula a skupin ošetřovaných testovanými látkami na základě tělesní hmotností a množství tělesného tuku, určeného skanováním DEXA (N = 6). Myši byly potom dávkovány orální sondou buď vehikulem nebo sloučeninou podle předloženého vynálezu (50 mg/kg) jednu hodinu po začátku periody světla (například přibližně v 7:00 ráno.) po dobu 18 dnů. Tělesné hmotnosti byly měřeny denně po celou dobu studie. V den 14 myši byly drženy v individuálních metabolických komorách pro nepřímé kalorimetrické hodnocení
- 444 • ΦΦΦΦ • · '»♦ ΦΦΦΦ
Φ Φ 9 β φ φ φ 9 Φ ·
Φ φ 9 Φ Φ φ
Φ Φ 9·Φ·
ΦΦ '·· . ΦΦ výdaje energie a použití paliva. V den 18 myši byly znovu vystaveny skanování DEXA pro měření složení těla po experimentu.
Výsledky p.o. dávkování sloučeniny po dobu 18 dny na tělesnou hmotnost, hmotnost tuku a netučnou hmotnost byly hodnoceny a naznačovaly, které sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být obzvláště užitečné po udržování žádoucí hmotnosti a/nebo podpory požadovaného poměru netučné a tukové tělesné tkáně.
Nepřímé kalorimetrické měření odhalilo významné snížení respiračního kvocientu (RQ) u ošetřovaných zvířat během periody tmy [0,864 ± 0,013 (kontrola) proti 0,803 ± 0,007 (ošetřovaná zvířata); p < 0,001]. Toto snížení RQ ukazuje zvýšené využití tuku během aktivního cyklu (tma) u zvířate. Kromě toho ošetřovaná zvířata vykázala významně vyšší poměr výdeje energie než kontrolní zvířata (17,40 ± 0,49 proti 13,62 ±0/26 kcal/kg/hódinu) .
Samci myši KK/Ay
Samci myši KK/Ay byli chováni jednotlivě v klecích, udržováni za standardizovaných podmínek (22 °C, 12 hodinový cyklus světlo:tma) a byl jim poskytnut volný přístup k potravě a vodě po celou dobu trvání studie. Ve stáří dvacet dva týdnů byly myši náhodně rozděleny do skupin s kontrolním vehikulem a ošetřovaných skupin v závislosti na hladinách glukózy v plasmě. Myši byly potom dávkovány • * * · ♦ · · '· • « · · · * · 9 «····'» · · · « ’· · · · • · · · · « · · · · • ·· 9» ·· 9 9 orální sondou buď vehikulem nebo sloučeninou podle předloženého vynálezu (30 mg/kg) jednu hodinu po začátku periody světla (7:00 ráno) po dobu 14 dnů. Hladiny glukózy v plasmě, triglyceridů a inzulínu byly určeny v den 14.
Výsledky p.o. dávkování sloučenin po dobu 14 dny na hladiny glukózy v plasmě, triglyceridů a inzulínu byly určeny pro identifikaci sloučenin podle předloženého vynálezu, které mohou být obzvláště žádoucí.
Způsob pro objasnění účinku snižování hladin LDL cholesterolu, celkového cholesterolu a triglyceridů' u sloučeniny 5 (8)
Samci syrských křečků (Harlan Sprague Dawley) o hmotnosti 80-120 g byly krmeni vysokotučnou a na cholesterol bohatou potravou po dva až tři týdny před experimentem. Potrava a voda byly zvířatům poskytnuty ad libitum v průběhu celého experimentu. Za těchto podmínek se křečci stali hypercholesterolemičtí a vykazovaly hladiny cholesterolu v plasmě mezi 180-280 mg/dl. (Křečci krmení normální potravou vykazují hladiny cholesterolu v plasmě mezi 100150 mg/dl.) Křečci s vysokou hladinou cholesterolu v plasmě (180 mg/dl a výše) byly náhodně rozdělení do skupin na základě hladin celkového cholesterolu použitím programu Group0ptimizeV211. xls.
Sloučenina podle předloženého vynálezu byla rozpuštěna ve vodném vehikulu (obsahujícím CMC s Tween 80) tak, že každý křeček dostával jednou denně přibližně 1 ml roztoku sondou *· · ř·· φ'·' ·· ···· · · · » · ♦ φ · L· • φ « φ · φ ee« ř · φ φ ·' · * Λ'Λ * <· Φ '· « ·Λ « '· · ·
v dávkách 3 a 30 mg/kg tělesné hmotnosti. Fenofibrát (Sigma Chemical, připraven jako suspenze v témž vehikuluj bylpodáván jako známá kontrola alfa-agonismu v dávce 200 mg/kg a slepou kontrolou bylo samotné vehikulum. Dávkování bylo prováděno denně brzo ráno po dobu 14 dnů.
Kvantifikace lipidů v plasmě:
V poslední dene testu byla křečkům odebrána krev (400 μΐ) z suborbitálního oblouku za isofluranové anestezie 2 hodiny po dávkování. Vzorky krve byly přeneseny do heparinizovaných trubiček chlazených v ledové lázni. Vzorky plasmy byly separovány z krevních buněk rychlou centrifugací. Celkový cholesterol a triglyceridy byly určeny pomocí enzymatických testů, prováděných automaticky na zařízení Monarch (Instrumentation Laboratory) postupem podle návodu výrobce. Lipoproteiny v plasmě (VLDL, LDL a
HDL) byly odděleny injekcí 25 μΐ spojených vzorků plasmy do FPLC systému vymývaného fosfátově pufrovaným solným roztokem s průtokem 0,5 ml/minutna koloně Superose 6HR 10/30 (Pharmacia) udržované na teplotě okolí. Detekce a charakterizace izolovaných plasmových lipidů byly dosaženy postkolonovou inkubací výtoku činidlem Cholesterol/HP (například Roche Lab Systém; infúze 0,12 ml/minut) v reakční smyčce udržované na teplotě 37 °C. Intenzita vytvořené barvy byla úměrná koncentraci cholesterolu a bylaměřena fotometricky na vlnové délce 505 nm.
- 447 • 4 4 444 · '9 • '4 · • · 4
4 4 4 .'β'4 9 9
Účinek podávání sloučeniny podle předloženého vynálezu po dobu 14 dny byl studován s ohledem na procento snížení hladiny LDL ve srovnání s vehikulovou skupinou. Schopnost snižovat hladinu LDL u jistých sloučenin podle předloženého vynálezu je znatelně větší než schopnost fenofibrátu. Sloučeniny podle předloženého vynálezu, které snižují LDLo hodnotu větší nebo rovnou 30% (třicet procent) ve srovnání s vehikulem mohou být obzvláště žádoucí.
Účinek snižování hladiny celkového cholesterolu a triglyceridů u sloučenin podle předloženého vynálezu byl také studován. Data snížení hladiny celkového cholesterolu a triglyceridů po ošetření sloučeninou podle předloženého vynálezu po dobu 14 dnů byl porovnán s vehikulum pro zjištění, které sloučeniny mohou být obzvláště žádoucí. Známá kontrolní látka fenofibrát nevykázal významnější účinnost za stejných experimentálních podmínek.
Způsob pro objasnění účinku snižování hladin fibrinogenu u PPAR modulátorů v krysím modelu Zucker Mastný:
Životní fáze pro studii účinku snižování hladin fibrinogenu u sloučenin podle předloženého vynálezu byla část životní fáze procedur pro antidiabetické studie týchž sloučenin. V poslední (čtrnáctý) den doby ošetřování, kdy byla zvířata pod chirurgickou anestezií, byly odebrány přibližně 3ml krve srdeční punkcí do stříkačky obsahující citrátový pufr. Vzorek krve byl ochlazen a centrifugován za teploty 4 °C pro izolaci plasmy, která byla uchovávána za teploty -70 °C před fibrinogenovým testem.
í<; 3,-.
9 • 99 4 ···· • 4 4« ϊ β « » · 4··
448
Kvantifikace fibrinogenu v plasmě krys:
Hladiny fibrinogenu v plasmě krys byly kvantifikovány použitím komerčního testovacího systému, sestávajícího z koagulačního zařízení, postupujíce podle protokolu výrobce. V zásadě bylo 100 μΐ plasmy odebráno z každého vzorku a bylo připraveno ředění 1/20 pufrem. Zředěná plasma byla inkubována za teploty 37 °C po dobu 240 sekund. Potom bylo přidáno padesát mikrolitrů srážecího činidla thrombinového roztoku (poskytnut výrobcem zařízení ve standardní koncentraci). Zařízení monitoruje dobu srážení, funkci koncentrace fibrinogenu, kvantifikovanou na základě reference na standardní vzorky.
Výsledky:
Sloučeniny podle předloženého snižovat hladiny fibrinogenu in snižují hladinu fibrinogenu více obzvláště žádoucí.
vynálezu jsou schopny vivo. Sloučeniny, které než vehikulum mohou být
Účinky snižování hladin cholesterolu a triglyceridů u sloučenin podle předloženého vynálezu byly také dosaženy u krys Zucker.
Způsob objasnění účinků sloučenin podle předloženého vynálezu proti přírůstků tělesné hmotnosti a proti chuti k jídlu ·· « 9 9 ·« ·· ttH
9 9 β 9 · · · · • · 9 · · · 9 ·* · '· ·
9' ··♦·· ·· · © © (· 9 9 © '9e © 9 O e e 9 '9 e 9
9 « · · 9 · © · · ·
Čtrnáctidenní studie v modelech krys Zucker Mastný Rat1 nebo ZDF Rat2:
Samci krys Zucker Mastný, nediabetičtí (Charles River Laboratories, Wilmington, MA, USA) nebo samci krys ZDF (Genetic Models, lne, Indianapolis, IN, USA) srovnatelného věku a hmotnosti byli aklimatizováni po dobu 1 týdne před ošetřením. Krysy měly normální potravu a voda byla poskytnuta ad libitum v průběhu celého experimentu, aagonistické látky byly rozpuštěny ve vodném vehikulu tak, že každá krysa dostávala jednou denně přibližně 1 ml roztoku sondou v množství 0,1 0,3, 1 a 3 mg/kg tělesná hmotnosti. Fenofibrát (Sigma Chemical, připraven ve formě suspenze v témže vehikulu), známé alfa-agonistické činidlo, podávaný v dáckách 300 mg/kg, stejně tak jako vehikulum, byly kontroly. Dávkování bylo prováděno denně časně ráno po dobu 14 dnů. V průběhu experiment byly tělesná hmotnost a spotřeba potravy monitorovány.
Použitím tohoto testu bylo zjištěno, že použití sloučenin podle předloženého vynálezu vede na významné snížení hmotnosti.
Ekvivalenty:
I když předložený vynález byl obzvláště vysvětlen a popsán s odvoláním na svá výhodná provedení, odborník v oboru ví, že je možno provést různé změny dormy a detailů, aniž by došlo k odchýlení od rozsahu předloženého vynálezu, jak je definován v následujících patentových nárocích.
·· 9 ·9 • · 9 9 • ·9999 ·♦ ···
4b0 '· ··
Zastupuje:
Dr. Otakar Švorčík
JiJDr.Oíakar švorčik advokát
Hálkova 2,120 00 Praha 2
- 451 © © e ·©·«· ·»
9 9 9 9 9 9 '« : 9 • 9 9 9 9 9 ©99 9 9 »9 • <·»·« · · 9 e 9 (9> · 9 9 .· 9 · 9 .9.-9 9 9 9 9 9 9 '99 9 >T9' ·· . :.9.9 ' -9'9

Claims (1)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I:
    a její farmaceuticky přijatelné sole, solváty a hydráty, kde:
    (a) Rl. je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, popřípadě substituovanou skupinu zvolenou ze souboru, zahrnujícího Ci-Cg-alkyl, aryl-C0-C4-alkyl, heteroaryl-C0-C4-alkyl, C3-C6-cykloalkylaryl-C0-C2alkyl a -CH2-C(O)-R17-R18, kde R17 je O nebo NH a R18 je popřípadě substituovaný benzyl;
    (b) W je O nebo S;
    (c) R2 je H nebo popřípadě substituovaná skupina zvolená ze souboru, zahrnujícího Ci-C6-alkyl, Ci-C6-allyl, aryl-C0-C4-alkyl, heteroaryl-C0-C4-alkyl, sulfonamid, amid, ORIO a C3-C6-cykloalkyl;
    - 452 ·· 'β<9 9'« (d) X je popřípadě substituovaný Cx-C5-alkylenový vazebný člen, ve kterém jeden uhlíkový atom vazebného členu může být nahrazen skupinou 0, NH nebo S;
    (e) Y je C, O, S, NH nebo jednoduchá vazba; a (f) E je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, C(R3)(R4)A, A, popřípadě substituovanou skupinu zvolenou ze souboru, zahrnujícího (CH2) nC00R19, Cx~C6alkyl, Cx-C6-allyl, aryl-C0-C4-alkyl, thio-Cx-C4alkyl, thioaryl, Cx-C4-alkoxyaryl, Cx-C4-alkoxy-Cx-C4alkyl, aminoaryl a amino-Cx-C4-alkyl, a kde (i) n je 0, 1, 2 nebo 3,
    A je funkční zahrnuj ícího karboxamid, sulfonamid, acylsulfonamid tetrazol;
    skupina karboxyl, popřípadě popřípadě a popřípadě zvolená ze souboru, Cx-C3~alkylnitril, substituovaný s ub s t i t u o-vaný substituovaný (íii) R3 je H, nasycený nebo nenasycený Cx-Cs-alkyl, Cx-C5-alkoxy, a (iv) R4 je H, atom halogenu, popřípadě substituovaná skupina zvolená ze souboru, zahrnujícího Cx-C5-alkyl, Cx-C5-alkoxy, C3-C6cykloalkyl, aryl-C0-C4-alkyl a fenyl nebo R3 a R4 společně vytvářejí C3~C4-cykloalkyl;
    «β eeee ·· · 99 ée * 0.» > · 9 9 9 9 * · · · · « 000 · 0 ,Β * 0 000· ·· ·· 0 0 · · β ·> 0 ···· 9 9 9 9
    - 453 - ” * *·' ·*' ” ’· (v) R19 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, popřípadě substituovaný arylmethyl a popřípadě substituovaný Ci-C4-alkyl;
    (g) R8 je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, Ci-C4-alkyl, Ci~C4-alkylenyl a atom halogenu;
    (h) R9 je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkylenyl, atom halogenu, popřípadě substituovaný aryl, popřípadě substituovaný aryl-Ci-C4-alkyl, popřípadě substituovaný heteroaryl, Ci-C6-allyl a ORIO; a (i) R10 je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a Ci-C4-alkyl.
    2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I':
    454 ♦ 9 4
    4 4 4 ·4444 4
    4 4
    4 4 • 44 4 4
    4 4 4 4 «444 e e a její farmaceuticky přijatelné sole, solváty a hydráty, ve kterém:
    (a) Rl je popřípadě substituovaná skupina zvolená ze souboru, zahrnujícího Ci-Cg-alkyl, aryl-C0-C2-alkyl, heteroaryl-Co~C2-alkyl, C3-C6-cykloalkylaryl-Co-C2alkyl nebo fenyl;
    (b) W je O nebo S;
    (c) R2 je H nebo popřípadě substituovaná skupina zvolená ze souboru, zahrnujícího Ci-Cg-alkyl a C3-Cgcykloalkyl;
    (d) X je C2-C5-alkylenový vazebný člen, ve kterém jeden uhlíkový atom vazebného členu může být nahrazen skupinou O, NH nebo S;
    (e) Y je C, 0, S,. NH nebo jednoduchá vazba; a.... ..... - ......(f) E je (CH2)nCOOH nebo C(R3)(R4)A, a kde (i) n je 0, 1, 2 nebo 3, (ii) A je kyselá funkční skupina jako je karboxyl, karboxamid popřípadě substituovaný sulfonamid nebo popřípadě substituovaný tetrazol, (iii) R3 je H, nasycený nebo nenasycený Ci-C5-alkyl, Ci-C5-alkoxy, a • β ··· • · · • · · ·· ··
    455 * · β · · • · ···· · · • · · · ·· · ·· ·· (iv) R4 je H, atom halogenu, popřípadě substituovaná skupina zvolená ze souboru, zahrnujícího Ci-Cj-alkyl, Ci-Cs-alkoxy, C3-C6cykloalkyl a fenyl nebo R3 a R4 společně vytvářejí C3-C4-cykloalkyl.
    3. Sloučenina podle jednoho z nároků 1 nebo 2, ve které W je 0.
    4. Sloučenina podle jednoho z nároků 1, 2 nebo 3, ve které E je A.
    5. Sloučenina podle jednoho z nároků 1, 2, 3 nebo 4, ve které A je COOH.
    6.. Sloučenina podle jednoho z nároků 1, 2, 3, 4 nebo 5, ve které Y je 0.
    7. Sloučenina podle jednoho z nároků 1, 2, 3, 4 nebo 5, ve které Y je C.
    8. Sloučenina podle nároku 7, ve které E je zvolen ze souboru, zahrnujícího aryl-Co-C4~alkyl, thio-Ci-C4-alkyl, thioaryl, Ci-C4-alkoxyaryl, Cx-CU-alkoxyalkyl, aminoaryl a amino-Ci-C4-alkyl.
    9. Sloučenina podle jednoho z nároků 1, 2, 3, 6 nebo 7, ve které E je skupina obecného vzorce • · ve kterém R14 je zvolen ze souboru, zahrnujícího CF3, popřípadě substituovaný fenyl, popřípadě substituovaný aryl-Co-C4-alkyl a Ci~C6-alkyl.
    10. Sloučenina podle jednoho z nároků 1, 2, 3, 6 nebo 7, ve které E je skupina obecného vzorce ve kterém R14 je zvolen ze souboru, zahrnujícího CF3, popřípadě substituovaný fenyl, popřípadě substituovaný aryl-C0-C4-alkyl a Ci-C6-alkyl.
    11. Sloučenina podle jednoho z nároků 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10, ve které X je popřípadě substituovaný C2-C5alkylen.
    12. Sloučenina podle jednoho z nároků 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 nebo 11, ve které X je propylen.
    13. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 2-[4-[3-[2,5dihydro-1- [ (4-methylfenyl)methyl] -5-oxo-líř-l, 2,4-triazol-3yl]propyl]fenoxy]-2-methyl-propanová kyselina.
    14. Sloučenina podle nároku 13, kterou je krystalcká 2—[4— [3- [2,5-dihydro-l- [ (4-methylfenyl)methyl] -5-oxo-líř-l, 2,4triazol-3-yl]propyl]fenoxy]-2-methyl-propanová kyselina, která má rentgenový difrakční vzor, který obsahuje alespoň jedno z následujících maxim: 13,2 ± 0,2, 15,9 ± 0,2, 20,7 ± 0,2 a 24,1 ± 0,2 in 2Θ, pokud je získán z měděného zdroje záření.
    15. Sloučenina podle jednoho z nároků 1, 2, 5, 11 nebo 12, která je obecného vzorce:
    a její farmaceuticky přijatelné sole, solváty a hydráty, kde:
    • · β
    (a) R1 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, popřípadě substituovanou skupinu zvolenou ze souboru, zahrnujícího Ci-C8-alkyl, aryl-C0-C4~alkyl, heteroaryl-C0-C4~alkyl, C3-C6-cykloalkylaryl-C0-C2alkyl a -CH2-C(0)-R17-R18, kde R17 je O nebo NH a R18 je popřípadě substituovaný benzyl;
    (b) R2 je H nebo popřípadě substituovaná skupina zvolená ze souboru, zahrnujícího Ci-Cg-alkyl, C3-C6-cykloalkyl a heteroaryl;
    (c) X je C2-C5-alkylenový vazebný člen, ve kterém jeden uhlíkový atom vazebného členu může být nahrazen skupinou O, NH nebo S;
    (d) Q je C, O nebo S;
    (e) A je funkční skupina zvolená ze souboru, zahrnujícího karboxyl, Ci-C3-alkylnitril, karboxamid, popřípadě substituovaný sulfonamid, popřípadě substituovaný acylsulfonamid a popřípadě substituovaný tetrazol;
    (f) R3 je H, nasycený nebo nenasycený Ci-C5-alkyl, C1-C5alkoxy; a (g) R4 je H, atom halogenu, popřípadě substituovaná skupina zvolená ze souboru, zahrnujícího Ci-C5-alkyl, Ci-C5-alkoxy, C3-C6-cykloalkyl a fenyl nebo R3 a R4 společně vytvářejí C3-C4-cykloalkyl.
    • · · ·
    16. Sloučenina podle nároku 15, ve které A je COOH.
    17. Sloučenina podle jednoho z nároků .15 nebo 16, ve které R3 je methyl.
    18. Sloučenina podle jednoho z nároků 15, 16 nebo 17, ve které R4 je methyl.
    19. Sloučenina podle jednoho z nároků 1, 2, 11 nebo 12, která má obecný vzorec a její farmaceuticky přijatelné sole, solváty a hydráty, kde:
    (a) Rl je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, popřípadě substituovanou skupinu zvolenou ze souboru, zahrnujícího Ci-Cs-alkyl, aryl-Co-C4-alkyl, heteroaryl-C0-C4-alkyl, C3-C6-cykloalkylaryl-Co-C2• ·
    - 460 »9 ββ 9© «β kde R17 je O nebo NH a R18 benzyl;
    alkyl a -CH2-C(O)-R17-R18, je popřípadě substituovaný (b) R2 je H nebo popřípadě substituovaná skupina zvolená ze souboru, zahrnujícího Ci-C6-alkyl, C3~C6-cykloalkyl a heteroaryl;
    (c) X je popřípadě substituovaný Ci-C5-alkylenový vazebný člen, ve kterém jeden uhlíkový atom vazebného členu může být nahrazen skupinou 0, NH nebo S;
    (d) Q je C, 0 nebo S;
    (e) R3 je H, nasycený nebo nenasycený Ci-C5-alkyl, Ci-C5alkoxy; a (f) R4 je H, atom halogenu, popřípadě substituovaná skupina zvolená ze souboru, zahrnujícího Ci-C5-alkyl, Ci-Cs-alkoxy, C3-C6-cykloalkyl a fenyl nebo R3 a R4 společně vytvářejí C3-C4-cykloalkyl.
    20. Sloučenina podle jednoho z nároků 1-12, 15, 16, 17, 18 nebo 19, ve které R1 je zvolen ze souboru, zahrnujícího popřípadě substituovaný Ci-C8-alkyl, aryl-C0-C4-alkyl, heteroaryl-C0-C4-alkyl a C3-C6-cykloalkylaryl-Co-C2-alkyl.
    21. Sloučenina podle jednoho z nároků 1-12, 15, 16, 17, 18, 19 nebo 20, ve které R1 je substituovaný aryl.
    • ·
    - 461
    22. Sloučenina podle jednoho z nároků 1, 2, 11 nebo 12, která je obecného vzorce:
    a její farmaceuticky přijatelné sole, solváty a hydráty, kde:
    (a) R2 je H nebo popřípadě substituovaná skupina zvolená ze souboru, zahrnujícího Ci-C6-alkyl, Cj-Cg-cykloalkyl a heteroaryl;
    (b) X je popřípadě substituovaný Ci-C5-alkylenový vazebný člen, ve kterém jeden uhlíkový atom vazebného členu může být nahrazen skupinou 0, NH nebo S;
    (c) R3 je H, nasycený. nebo nenasycený Ci-C5-alkyl, C1-C5alkoxy;
    (d) R4 je H, atom halogenu, popřípadě substituovaná skupina zvolená ze souboru, zahrnujícího Ci-Cs-alkyl,
    462
    Ci-C5-alkoxy, C3-C6-cykloalkyl a fenyl nebo R3 a R4 společně vytvářejí C3-C4-cykloalkyl;
    (e) V je vazba nebo popřípadě substituovaná Cx-C3alkylenová skupina; a (f) R5 je popřípadě substituovaná skupina zvolená ze souboru, zahrnujícího aryl, heteroaryl a cykloalkyl.
    23. Sloučenina podle jednoho z nároků 1, 2, 11 nebo 12, která je obecného vzorce:
    a její farmaceuticky přijatelné sole, solváty a hydráty, kde:
    63 β eee * · β (a) R2 je H nebo popřípadě substituovaná skupina zvolená ze souboru, zahrnujícího Ci-C6-alkyl, C3-Ce-cykloalkyl a heteroaryl;
    (b) X je popřípadě substituovaný Ců-Cs-alkylenový vazebný člen, ve kterém jeden uhlíkový atom vazebného členu může být nahrazen skupinou 0, NH nebo S;
    (c) R3 je H, nasycený nebo nenasycený Ci-Cs-alkyl, C1-C5alkoxy;
    (d) R4 je H, atom halogenu, popřípadě substituovaná skupina zvolená ze souboru, zahrnujícího Ci-C5-alkyl, Ci-Cs-alkoxy, C3-C6-cykloalkyl a fenyl nebo R3 a R4 společně vytvářejí C3-C4-cykloalkyl;
    (e) V je vazba nebo popřípadě substituovaná Ci-C3alkylěnová skupina; a (f)
    R6 je H, OH, Ci-C5-alkyl, halogenalkyl, halogenalkoxy, SO2R7, SR7, kyano, alkylkarboxamido nebo COOH, halogenalkyl.
    alkoxy, atom halogenu, nitro, fenyl, aryloxy, benzyloxy, fenoxy, kde R7 je alkyl nebo
    24.
    Sloučenina podle nároku 23, ve které V je methylen.
    25. Sloučenina podle jednoho z nároků 23 nebo 24, ve které X je propylen.
    • 9 *99 · • 9 · 9 9
    - 4 64 • 9 9 9 9 ·9 9 • 9 9 '9 9 9 9 9 9 • 9 * · · 26. Sloučenina podle jednoho z nároků 23, 24 nebo 25, ve které R3 je methyl. 27. Sloučenina podle jednoho z nároků 23, 24, 25 nebo 26, ve které R4 je methyl • 28. Sloučenina podle jednoho z nároků 1 nebo 2, která je
    obecného vzorce:
    a její farmaceuticky přijatelné sole, solváty a hydráty, kde:
    (a) R2 je H nebo popřípadě substituovaná skupina zvolená ze souboru, zahrnujícího Cx-C6-alkyl, C3-C6-cykloalkyl a heteroaryl;
    465 ·· ···· •···· · (b) R3 je H, nasycený nebo nenasycený Ci-C5-alkyl, C1-C5alkoxy;
    (c) R4 je H, atom halogenu, popřípadě substituovaná skupina zvolená ze souboru, zahrnujícího Ci-C5-alkyl, Ci-C5-alkoxy, C3-C6-cykloalkyl a fenyl nebo R3 a R4 společně vytvářejí C3-C4-cykloalkyl; a (d) R6 je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího H, OH, Ci-Cs-alkyl, alkoxy, atom halogenu, halogenalkyl, halogenalkoxy, nitro, fenyl, aryloxy, SO2R7, SR7, kyano, benzyloxy, fenoxy, alkylkarboxamido nebo COOH, kde R7 je alkyl nebo halogenalkyl.
    29. Sloučenina podle jednoho z nároků 1, 2 nebo 4-28, která je obecného vzorce:
    E
    466 • · · •···· · • · ve kterém R6 je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího H, OH, Ci-C5-alkyl, alkoxy, atom halogenu, halogenalkyl, halogenalkoxy, nitro, fenyl, aryloxy, SO2R7, SR7, kyano, benzyloxy, fenoxy, alkylkarboxamido nebo COOH, kde R7 je alkyl nebo halogenalkyl.
    30. Sloučenina podle jednoho z nároků 1, 2 nebo 4-29, ve které jsou dva R6 substituenty nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, Ci-C5-alkyl, Cl, F, OCH3, CF3 a SCF3. - - ··
    31. Sloučenina podle jednoho z nároků 1, 2 nebo 4-30, ve které EY je
    HO
    R4 R3
    32. Sloučenina obecného vzorce:
    ’·· • 4 · 4 · · 4 '4 4
    4444 4 4**4 44 * β ··44444 44 444 4 β a její farmaceuticky přijatelné sole, solváty a hydráty, kde:
    (b) R1 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, popřípadě substituovanou skupinu zvolenou ze souboru, zahrnujícího Ci-C8-alkyl, aryl-C0-C4-alkyl, heteroaryl-C0-C4alkyl, C3-C6-cykloalkylaryl-Co-C2-alkyl a -CH2-C (0)-R17-R18, kde R17 je O nebo NH a R18 je popřípadě substituovaný benzyl;
    (b) W je O nebo S;
    (c) R2 je H nebo popřípadě substituovaná skupina zvolená ze souboru, zahrnujícího Ci-Cg-alkyl, Ci-C6-allyl, aryl-CoC4-alkyl, heteroaryl-C0-C4-alkyl, sulfonamid, amid, ORIO a Cs-Ce-cykloalkyl;
    (f) X je popřípadě substituovaný Ci-C5-alkylenový vazebný člen, ve kterém jeden uhlíkový atom vazebného členu může být nahrazen skupinou O, NH nebo S;
    - 468 • · · 9» · φ • · · · · · « · • · Φ φ 9 · ··· * · e β.· β e © ee β β • · · · · · φ « · se φ ΦΦ ΦΦ 99 ·· ·*·· (g) Υ je C, Ο, S, ΝΗ nebo jednoduchá vazba; a (f) E je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, C(R3)(R4)A, A, popřípadě substituovanou skupinu zvolenou ze souboru, zahrnujícího (CH2) nCOORl9, Ci-C6~alkyl, Ci-Cg-allyl, aryl-C0-C4-alkyl, thio-Ci-C4-alkyl, thioaryl, C1-C4alkoxyaryl, Ci-C4-alkoxy-Ci-C4-alkyl, aminoaryl a amino-CiC4-alkyl a kde (i) n je 0, 1, 2 nebo 3, (ií) A je funkční skupina zvolená ze souboru, zahrnujícího karboxyl, Ci-C3-alkylnitril, karboxamid, popřípadě substituovaný sulfonamid, popřípadě substituovaný acylsulfonamid a popřípadě substituovaný tetrazol;
    (iii) R3 je H, nasycený nebo nenasycený Ci-C5-alkyl, CiC5-alkoxy, a (iv) R4 je H, atom halogenu, popřípadě substituovaná skupina zvolená ze souboru, zahrnujícího Ci-C5-alkyl, C1-C5alkoxy, C3-C6-cykloalkyl, aryl-C0-C4-alkyl a fenyl nebo R3 a R4 společně vytvářejí C3-C4-cykloalkyl;
    (v) R19 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, popřípadě substituovaný arylmethyl a popřípadě substituovaný Ci-C4-alkyl;
    (g) R8 je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkylenyl a atom halogenu;
    ·· ·»^· '·» · ·« ·« • < · · · · » · · ···· ····· · · · β β «© © β β G β© © β 8 8 © • · · ···· · · · «
    - 4 69 ” ·* (h) R9 je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkylenyl, atom halogenu, popřípadě substituovaný aryl, popřípadě substituovaný arylCi-C4-alkyl, popřípadě substituovaný heteroaryl, Ci-Cg-allyl a ORIO;
    (i) R10 je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a Ci-C4-alkyl;
    (j) Z je C0-C3-alkylen, 0, S, N, 0-(C0-C2-alkylen) , S-(C0C2-alkylen) a N-(C0-C2-alkylen) ; a (k) --- je případná vazba pro vytvoření dvojné vazby.
    33. Sloučenina podle nároku 32 obecného vzorce:
    34. Sloučenina podle nároku 32 nebo 33 obecného vzorce:
    ·· 9934
    - 47 0 ·· 9 « · · • · · ·
    9 9999 9 • · · «9 ί>
    ·· ♦ »
    9 9
    9 999
    9 9 9 • 9 9 · ee «β
    9 ·
    9«
    9 9 « • 9 9 9 ·· 4*
    36. Sloučenina podle nároku 32 nebo 33 obecného vzorce:
    A
    - 471
    37. Sloučenina podle nároku 32 nebo 33 obecného vzorce:
    38. Sloučenina podle jednoho z nároků 32, 33, 34, 35, 36 nebo 37, ve které A je COOH. 39. Sloučenina podle jednoho z nároků 32, 33, 34, 35, 36, 37' nebo 38, ve které W je 0. 40. Sloučenina podle jednoho z nároků 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38 nebo 39, ve které R2 je Ci-C4-alkyl. 41. Sloučenina podle jednoho z nároků 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 nebo 40, ve které X je C2-C3- -alkylen. 42. Sloučenina podle jednoho z nároků 32, 33, 34, 35, 36,
    37, 38, 39, 40 nebo 41, ve které Rl je popřípadě substituovaný fenyl nebo benzyl.
    43. Sloučenina podle jednoho z nároků 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41 nebo 42, ve které Rl je popřípadě • ·
    - 472 substituovaná skupina zvolená ze souboru, zahrnujícího Ci~ C8-alkyl, aryl-C0-C4-alkyl, heteroaryl-C0-C4-alkyl, C3-Cgcykloalkylaryl-Co-C2-alkyl a fenyl.
    44. Sloučenina podle jednoho z nároků 1-43, ve které uvedená sloučenina je radioaktivně označená.
    45. Sloučenina podle jednoho z nároků 1-44, ve které uvedená sloučenina je tritiovaná.
    46. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a alespoň jednu sloučeninu podle jednoho z nároků 1-45 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát nebo hydrát.
    47. Způsob ovlivňování receptoru aktivovaného proliferátory peroxisomů, vyznačující, se tím, že zahrnuje krok uvedení receptoru do kontaktu s alespoň jednou sloučeninou podle jednoho z nároků 1-43 nebo její farmaceuticky přijatelnou solí, solvátem nebo hydrátem.
    48. Způsob podle nároku 47, vyznačující se tím, že receptor aktivovaný proliferátory peroxisomů je a receptor.
    49. Způsob léčby diabetes mellitus u savce, vyznačující se tím, že zahrnuje krok podávání savci terapeuticky účinného množství alespoň jedné sloučeniny podle nároku 1-43 nebo její farmaceuticky přijatelné sole, solvátu nebo hydrátu.
    473
    50. Způsob prevence diabetes mellitus u savce, vyznačující se tím, že zahrnuje krok podávání savci terapeuticky účinného množství alespoň jedné sloučeniny podle nároku 143 nebo její farmaceuticky přijatelné sole, solvátu nebo hydrátu.
    51. Způsob podle jednoho z nároků 49 nebo 50, vyznačující se tím, že sloučenina snižuje hladinu glukózy v krvi.
    52. Způsob léčby kardiovaskulárního onemocnění u savce, vyznačující se tím, že zahrnuje krok podávání savci terapeuticky účinného množství alespoň jedné sloučeniny podle nároku 1-43 nebo její farmaceuticky přijatelné sole, solvátu nebo hydrátu.
    53. Způsob prevence kardiovaskulárního onemocnění u savce, vyznačující se tím, že zahrnuje krok podávání savci terapeuticky účinného množství alespoň jedné sloučeniny podle nároku 1-43 nebo její farmaceuticky přijatelné sole, solvátu nebo hydrátu.
    54. Způsob podle jednoho z nároků 52 nebo 53, vyznačující se tím, že sloučenina snižuje hladinu triglyceridů u savce.
    55. Způsob podle jednoho z nároků 52, 53 nebo 54, vyznačující se tím, že sloučenina lipoproteinů s nízkou hustotou u savce.
    snižuje hladinu • ·
    474 - ’
    56. Způsob podle nároku 52, 53 nebo 54, vyznačující se tím, že sloučenina zvyšuje hladinu lipoproteinů s vysokou hustotou u savce.
    57. Způsob léčby Syndromu X u savce, vyznačující se tím, že zahrnuje krok podávání savci terapeuticky účinného množství alespoň jedné sloučeniny podle nároku 1-43 nebo její farmaceuticky přijatelné sole, solvátů nebo hydrátu.
    58. Způsob prevence Syndromu X u savce, vyznačující se tím, že zahrnuje krok podávání savci terapeuticky účinného množství alespoň jedné sloučeniny podle nároku 1-43 nebo její farmaceuticky přijatelné sole, solvátů nebo hydrátu.
    59. Způsob podle nároku 58, vyznačující se tím, že sloučenina snižuje hladinu glukózy v krvi.
    60. Způsob podle jednoho z nároků Claims 58 nebo 59, vyznačující se tím, že sloučenina snižuje sérovou koncentraci triglyceridů u savce.
    61. Způsob podle jednoho z nároků 58, 59 nebo 60, vyznačující se tím, že sloučenina snižuje sérovou koncentraci lipoproteinů s nízkou hustotou u savce.
    62. Způsob podle jednoho z nároků 58, 59, 60 nebo 61, vyznačující se tím, že sloučenina zvyšuje sérovou koncentraci lipoproteinů s vysokou hustotou u savce.
    • *
    475
    63. Způsob léčby obezity u savce, vyznačující se tím, že zahrnuje krok podávání savci terapeuticky účinného množství alespoň jedné sloučeniny podle nároku 1-43 nebo její farmaceuticky přijatelné sole, solvátu nebo hydrátu.
    64. Způsob prevence obezity u savce, vyznačující se tím, že zahrnuje krok podávání savci terapeuticky účinného množství alespoň jedné sloučeniny podle nároku 1-43 nebo její farmaceuticky přijatelné sole, solvátu nebo hydrátu.
    65. Způsob podle jednoho z nároků 47-64, vyznačující se tím, že savec je člověk.
    66. Sloučenina pro použití v terapii poruchy ovlivňované receptory aktivovanými proliferátory peroxisomů, kde sloučenina nebo farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo hydrát, je sloučenina podle nároku 1-43.
    67. Použití sloučeniny pro výrobu léčiva pro léčení stavu ovlivňovaného receptory aktivovanými proliferátory peroxisomů, kde sloučenina nebo farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo hydrát, je sloučenina podle nároku 1-43.
    68. Zde popsané způsoby výroby sloučenin obecného vzorce I.
    69. Způsob přípravy triazolonu z acylsemikarbazidu, vyznačující se tím, že zahrnuje uvedení uvedeného acylsemikarbazidu do kontaktu s kyselinou.
    • ·
    9 9
    99 99
    70. Způsob podle nároku 69, vyznačující se tím, že kyselina je sulfonová kyselina.
    71. Způsob podle nároku 69, vyznačující se tím, že kyselina je hydrochlorid pyridinia.
    72. Způsob podle jednoho z nároků 69, 70 nebo 71, vyznačující se tím, že triazalon je sloučenina obecného vzorce I.
    73. Sloučenina obecného vzorce:
    ve kterém (a) R1 je atom vodíku nebo je zvolen ze souboru, zahrnujícího popřípadě substituovanou skupinu zvolenou ze souboru, zahrnujícího Ci-Cg-alkyl, arylC0-C4-alkyl, heteroaryl-C0-C4-alkyl a C3-C6cykloalkylaryl-C0-C2-alkyl;
    • ·
    - 477 (b) R2 je H nebo popřípadě substituovaná skupina zvolená ze souboru, zahrnujícího Ci~C6-alkyl, Ci-C6-allyl, aryl-C0-C4-alkyl, heteroaryl-C0-C4-alkyl, sulfonamid, amid, ORIO a C3-C6~cykloalkyl;
    (c) X je popřípadě substituovaný Ci-C5-alkylenový vazebný člen, ve kterém jeden uhlíkový atom vazebného členu může být nahrazen skupinou 0, NH nebo S;
    (d) Y je C, 0, S, NH nebo jednoduchá vazba; a (e) E je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, (0Η2) nC00Rl9, C(R3)(R4)A, popřípadě substituovanou skupinu zvolenou ze souboru, zahrnujícího Ci-C6alkyl, Ci-C6-allyl, aryl-C0-G4-alkyl, thio-Ci-C4alkyl, thioaryl, Ci-C4-alkoxyaryl, Ci-C4-alkoxy-Ci-C4alkyl, aminoaryl a amino-Ci-C4-alkyl a kde (i) n je 0, 1, nebo 3,
    A je funkční zahrnuj ícího karboxamid, sulfonamid, acylsulfonamid tetrazol;
    skupina karboxyl, popřípadě popřípadě a popřípadě zvolená ze souboru, Ci~C3-alkylnitril, substituovaný substituovaný substituovaný (iii) R3 je H, nasycený nebo nenasycený Ci-C5-alkyl, Ci-C5-alkoxy, a « · • e
    47R (iv) R4 je H, atom halogenu, popřípadě substituovaná skupina zvolená ze souboru, zahrnujícího Ci-C5-alkyl,. Ci-C5-alkoxy, C3-C6cykloalkyl, aryl-C0~C4-alkyl a fenyl nebo R3 a R4 společně vytvářejí C3-C4-cykloalkyl;
    (v) RÍ9 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, popřípadě substituovaný Ci-C4-alkyl a popřípadě substituovaný arylmethyl;
    (f) R8 je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkylenyl a atom halogenu;
    (g) R9 je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkylenyl, atom halogenu, popřípadě substituovaný aryl, popřípadě substituovaný aryl-Ci-C4-alkyl, popřípadě substituovaný heteroaryl, Ci-C6-allyl a ORIO; a (h) R10 je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a Ci-C4-alkyl; a (i) R15 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a popřípadě substituovaný substituent zvolený ze souboru, zahrnujícího Ci-C4-alkyl, aryl a benzyl.
    74. Sloučenina podle nároku 73 obecného vzorce:
    75. Sloučenina podle jednoho z nároků 73 a 74, ve které X je C2-C5-alkylen.
    76. Sloučenina podle jednoho z nároků 73, 74 nebo 75, ve které A je zvolen ze souboru, zahrnujícího COOH a Ci~C3alkylnitril.
    77 . Sloučenina podle jednoho z nároků 73, 74, 75 nebo 76, ve které R2 je Ci-C4-alkyl. 78. Sloučenina podle jednoho z nároků 73, 74, 75, 76 nebo 77, ve které X je C2-C3-alkylen. 79. Sloučenina podle jednoho z nároků 73, 74, 75, 76, 77
    nebo 78, ve které Rl je popřípadě substituovaný fenyl nebo benzyl.
    80. Sloučenina podle jednoho z nároků 73, 74, 75, 76, 77, 78 nebo 79, ve které Rl je popřípadě substituovaná skupina zvolená ze souboru, zahrnujícího Ci-C8-alkyl, aryl-C0-C4alkyl, heteroaryl-C0-C4-alkyl, C3-C6-cykloalkylaryl-Co-C2alkyl a fenyl.
    81. Sloučenina obecného vzorce:
    ve kerém (a) R1 je atom vodíku nebo je zvolen ze souboru, zahrnujícího popřípadě substituovanou skupinu zvolenou ze souboru, zahrnujícího Ci-Cg-alkyl, arylC0-C4-alkyl, heter.oaryl-C0-C4-alkyl a C3-C6cy kloal kylary l-Č0-C2-al kýl;
    (b)____R2 je H nebo popřípadě substituovaná skupina zvolená ze souboru, zahrnujícího Ci-C6-alkyl, Ci-C6-allyl, aryl-Co-C4-alkyl, heteroaryl-C0-C4-alkyl, sulfonamid, amid, ORIO a C3-C6-cykloalkyl ;
    (c) X je popřípadě substituovaný Ci-C5-alkylenový vazebný člen, ve kterém jeden uhlíkový atom vazebného členu může být nahrazen skupinou 0, NH nebo S;
    (d) Y je C, 0, S, NH nebo jednoduchá vazba; a * · · • ·♦·· (e) E je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, popřípadě substituovanou skupinu zvolenou ze souboru, zahrnujícího (CH2) nCOORl9, C(R3)(R4)A, Ci-C6~ alkyl, Ci-C6-allyl, aryl-C0-C4-alkyl, thio-Ci~C4alkyl, thioaryl, Ci-C4-alkoxyaryl, Ci-C4-alkoxy-Ci-C4alkyl, aminoaryl a amino-Ci-C4-alkyl a kde (i) n je 0, 1, 2 nebo 3, (ii) A je kyselá funkční skupina zvolená ze souboru, zahrnujícího karboxyl, C1-C3alkylnitril, karboxamid, popřípadě substituovaný substituovaný sulfonamid, acylsulfonamid popřípadě popřípadě substituovaný tetrazol;
    (iii) R3 je H, nasycený nebo nenasycený Ci-C5-alkyl, Ci-C5-alkoxy, a (iv) R4 je H, atom halogenu, popřípadě substituovaná skupina zvolená ze souboru, zahrnujícího Ci-C5-alkyl, Ci-C5-alkoxy, C3-C6cykloalkyl, aryl-C0-C4-alkyl a fenyl nebo R3 a R4 společně vytvářejí C3-C4-cykloalkyl;
    (v) R19 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, popřípadě substituovaný Ci-C4-alkyl a popřípadě substituovaný arylmethyl;
    82 (f) R8 je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, Ci-C4-alkyl, Cx~C4-alkylenyl a atom halogenu;
    (g) R9 je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkylenyl, atom halogenu, popřípadě substituovaný aryl, substituovaný aryl-Cx-C4-alkyl, popřípadě popřípadě substituovaný heteroaryl, Cx-C6-allyl a ORIO; a (h) R10 je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a Ci-C4-alkyl.
    82. Sloučenina podle nároku 81, ve které X je C2-C5alkylen.
    83. Sloučenina podle jednoho z nároků 81 nebo 82, ve které A je zvolen ze souboru, zahrnujícího COOH a 0χ-03alkylnitril.
    84. Sloučenina podle jednoho z nároků 81, 82 nebo 83, ve které R2 je Cx-C4-alkyl.
    85. Sloučenina podle jednoho z nároků 81, 82, 83 nebo 84, ve které X je C2-C3-alkylen.
    86. Sloučenina podle jednoho z nároků 81, 82, 83, 84 nebo 85, ve které Rl je popřípadě substituovaný fenyl nebo benzyl.
    87. Sloučenina obecného vzorce:
    R9 ve kterém (a) Rl je atom vodíku nebo je zvolen ze souboru, zahrnujícího popřípadě substituovanou skupinu zvolenou ze souboru, zahrnujícího Ci-C8-alkyl, arylC0-C4-alkyl, heteroaryl-C0-C4-alkyl a C3-C6~ cykloalkylaryl-Co-C2-alkyl;
    (b) R2 je H nebo popřípadě substituovaná skupina zvolená . ze ~souboru, zahrnujícího Ci-Cg-alkyl, Ci-C6-allyl, aryl-Co~C4-alkyl, heteroaryl-Co-C4-alkyl, sulfonamid, amid, ORIO a C3-C6-cykloalkyl;
    (c) X je popřípadě substituovaný Ci-C5-alkylenový vazebný člen, ve kterém jeden uhlíkový atom vazebného členu může být nahrazen skupinou 0, NH nebo S;
    (d) Y je C, 0, S, ŇH nebo jednoduchá vazba; a
    - 484
    9
    19 19
    9 9 9
    9 9 999 .9
    Λ Λ · ·· ·· 9 9 '9
    9*999
    9 9
    9 9
    e) Ε je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, popřípadě substituovanou skupinu zvolenou ze souboru, zahrnujícího (CH2) nCOOR19, C(R3)(R4)A, Ci-C6alkyl, Ci-Cg-allyl, aryl-Co-C4-alkyl, thio-Ci-C4alkyl, thioaryl, Ci-C4-alkoxyaryl, Ci-C4-alkoxy-Ci-C4~ alkyl, aminoaryl a amino-Ci~C4-alkyl, a kde (i) n je 0, 1, 2 nebo 3, (ii) A je kyselá funkční skupina zvolená ze souboru, zahrnujícího karboxyl, C1-C3alkylnitril, substituovaný substituovaný substituovaný tetrazol;
    karboxamid, sulfonamid, acylsulfonamid popřípadě popřípadě popřípadě (iii)
    R3 je H, nasycený nebo nenasycený
    Ci-C5-alkyl,
    Ci-C5-alkoxy, a (iv) R4 je H, atom halogenu, popřípadě substituovaná skupina zvolená ze souboru, zahrnujícího Ci-Cs-alkyl, Ci-C5-alkoxy, C3-C6cykloalkyl, aryl-Co-C4-alkyl a fenyl nebo R3 a R4 společně vytvářejí C3-C4-cykloalkyl;
    (v) R19 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, popřípadě substituovaný Ci-C4-alkyl a popřípadě substituovaný arylmethyl;
    485 (f) R8 je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkylenyl a atom halogenu;
    (g) R9 je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, Ci-C4-alkyl, Ci~C4-alkylenyl, atom halogenu, popřípadě substituovaný aryl substituovaný aryl-Ci-C4-alkyl, popřípadě popřípadě substituovaný heteroaryl, Ci-Cg-allyl a ORIO; a (h) R10 je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a Ci-C4-alkyl.
    88. Sloučenina podle nároku 87, ve které X je C2-C5alkylen.
    89. Sloučenina podle jednoho z nároků 87 nebo 88, ve které A je zvolen ze souboru, zahrnujícího COOH a C1-C3alkylnitril.
    90. Sloučenina podle jednoho z nároků 87, 88 nebo 89, ve které R2 je Ci-C4-alkyl.
    91. Sloučenina podle jednoho z nároků 87, 88, 89 nebo 90, ve které X je C2-C3-alkylen.
    92. Sloučenina podle jednoho z nároků 87, 88, 89, 90 nebo
    91, ve které Rl je popřípadě substituovaný fenyl nebo benzyl.
    ·« ·*·* ·· ·
    93. Sloučenina podle jednoho z nároků 1, 3, 6, Ί, 11, 12, 29, 30, 32, 33, 73, 81, 84, 85, 86, 87, 88, 91, 91 nebo 92, ve které E je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, C(R3)(R4)A, popřípadě substituovanou skupinu zvolenou ze souboru, zahrnujícího (CíUJnCOOH, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-allyl, aryl-C0-C4-alkyl, thio-Ci-C4-alkyl, thioaryl, Ci-C4alkoxyaryl, C1-C4-alkoxy-Ci-C4-alkyl, aminoaryl a amino-CiC4-alkyl.
    94. Sloučenina popsaná ve kterémkoli ze zde uvedených příkladů.
    Zastupuje:
    Dr. Otakar Švorčík
CZ20031283A 2000-11-10 2001-11-09 Agonisté alfa receptorů aktivovaných proliferátory peroxisomů CZ20031283A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24731700P 2000-11-10 2000-11-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20031283A3 true CZ20031283A3 (cs) 2003-09-17

Family

ID=22934453

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031283A CZ20031283A3 (cs) 2000-11-10 2001-11-09 Agonisté alfa receptorů aktivovaných proliferátory peroxisomů

Country Status (35)

Country Link
US (3) US7304062B2 (cs)
EP (1) EP1335908B1 (cs)
JP (1) JP4243101B2 (cs)
KR (1) KR100839705B1 (cs)
CN (1) CN1479728A (cs)
AR (1) AR031305A1 (cs)
AT (1) ATE386026T1 (cs)
AU (3) AU2859202A (cs)
BR (1) BR0114986A (cs)
CA (1) CA2421154A1 (cs)
CY (1) CY1107388T1 (cs)
CZ (1) CZ20031283A3 (cs)
DE (1) DE60132799T2 (cs)
DK (1) DK1335908T3 (cs)
EA (1) EA006920B1 (cs)
EC (1) ECSP034595A (cs)
ES (1) ES2300378T3 (cs)
HK (1) HK1058790A1 (cs)
HR (1) HRP20030365A2 (cs)
HU (1) HUP0301655A2 (cs)
IL (2) IL154840A0 (cs)
MX (1) MXPA03004141A (cs)
MY (1) MY157884A (cs)
NO (1) NO20032059L (cs)
NZ (1) NZ524569A (cs)
PE (1) PE20020693A1 (cs)
PL (1) PL362692A1 (cs)
PT (1) PT1335908E (cs)
SI (1) SI1335908T1 (cs)
SK (1) SK5412003A3 (cs)
SV (1) SV2003000727A (cs)
TW (1) TW200716572A (cs)
UA (1) UA82048C2 (cs)
WO (1) WO2002038553A2 (cs)
ZA (1) ZA200302517B (cs)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002347985A1 (en) 2001-11-15 2003-06-10 Eli Lilly And Company Peroxisome proliferator activated receptor alpha agonists
GB0314079D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US7220880B2 (en) 2002-06-19 2007-05-22 Eli Lilly And Company Amide linker peroxisome proliferator activated receptor modulators
TW200505441A (en) 2003-03-24 2005-02-16 Hoffmann La Roche Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitorsⅠ
FR2866339B1 (fr) * 2004-02-18 2006-05-05 Pf Medicament Derives de 1,2,4-triazines, leur preparation et leur application en therapeutique humaine
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
US20050288340A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
KR100803481B1 (ko) * 2004-07-27 2008-02-14 에프. 호프만-라 로슈 아게 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제로서의벤질트라이아졸론 화합물
SG148179A1 (en) * 2004-07-27 2008-12-31 Hoffmann La Roche Benzyltriazolone compounds as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US8293778B2 (en) 2004-07-27 2012-10-23 Roche Palo Alto Llc Heterocyclic antiviral compounds
NZ552501A (en) * 2004-08-11 2010-03-26 Kyorin Seiyaku Kk Novel cyclic aminobenzoic acid derivative
WO2006068199A1 (ja) * 2004-12-22 2006-06-29 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. 代謝的に安定な３－オキシ－１，２，４－トリアゾール誘導体
TW200640453A (en) * 2005-01-28 2006-12-01 Lilly Co Eli Formulations and dosing regimen for PPAR-α modulators
FR2882750B1 (fr) * 2005-03-03 2007-05-11 Pierre Fabre Medicament Sa Derives de 1,2,4-triazines, leur preparation et leur application en therapeutique humaine
US20090036489A1 (en) * 2005-03-22 2009-02-05 Masahiro Nomura Novel Cyclic Aminophenylalkanoic Acid Derivative
CN101180280A (zh) * 2005-03-24 2008-05-14 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为杂环逆转录酶抑制剂的1,2,4-三唑-5-酮化合物
WO2007126043A1 (ja) * 2006-04-27 2007-11-08 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation チアゾール環を含むカルボン酸誘導体の医薬用途
MX2009008998A (es) * 2007-02-23 2009-09-02 Lilly Co Eli Moduladores del receptor activado por proliferador de peroxisoma.
BRPI0809617A2 (pt) 2007-03-29 2014-09-16 Hoffmann La Roche Inibidores não-nucleosídicos da transcriptase reversa
WO2010002712A2 (en) * 2008-06-30 2010-01-07 3M Innovative Properties Company Method of crystallization
CN101643451B (zh) * 2008-08-07 2013-03-06 浙江海正药业股份有限公司 过氧化物酶增殖物激活受体亚型δ类激动剂化合物及其制备方法
JP5357894B2 (ja) 2008-12-01 2013-12-04 田辺三菱製薬株式会社 チアゾール環を含むカルボン酸誘導体およびその医薬用途
US8575430B2 (en) * 2010-03-02 2013-11-05 Nunhems, B.V. Hybrid artichoke variety NUN 4006 AR
US20110167512A1 (en) * 2009-03-02 2011-07-07 Nunhems B.V. Hybrid artichoke variety nun 4006 ar
DE102010001064A1 (de) * 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 2-Acetamido-5-Aryl-1,2,4-triazolone und deren Verwendung
US20100245582A1 (en) * 2009-03-25 2010-09-30 Syclipse Technologies, Inc. System and method of remote surveillance and applications therefor
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US8648233B2 (en) * 2010-09-20 2014-02-11 Nunhems B.V. Hybrid artichoke variety NUN 4021 AR
US8669420B2 (en) 2012-02-29 2014-03-11 Nunhems B.V. Hybrid artichoke variety NUN 4060 AR
US9505728B2 (en) 2012-03-09 2016-11-29 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
CN104918922B (zh) 2012-12-20 2017-04-26 因森普深2公司 三唑酮化合物及其用途
CN105579440A (zh) * 2013-09-06 2016-05-11 因森普深2公司 三唑酮化合物及其应用
RU177130U1 (ru) * 2017-11-29 2018-02-09 Владимир Алексеевич Коннов Плита изоляционная облицовочная
CN115398657A (zh) 2020-04-10 2022-11-25 松下知识产权经营株式会社 热电转换元件、热电转换组件、接合材料和热电转换元件的制造方法
CN112774869B (zh) * 2020-12-25 2022-09-16 厦门紫金矿冶技术有限公司 黄铁矿抑制剂及其制备和在铜铅锌多金属硫化矿中的应用
CN114853686B (zh) * 2021-08-23 2023-06-20 中国药科大学 三氮唑酮类化合物及其医药用途
CN115894379A (zh) * 2022-01-20 2023-04-04 中国药科大学 海因类化合物及其医药用途

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2090283A1 (en) 1992-02-28 1993-08-29 Nobuyuki Hamanaka Phenoxyacetic acid derivatives
US5641796A (en) * 1994-11-01 1997-06-24 Eli Lilly And Company Oral hypoglycemic agents
DE19517505A1 (de) * 1995-05-12 1996-11-14 Bayer Ag Sulfonylamino(thio)carbonyltriazolin(thi)one mit Aryloxy- oder Arylthio-Substituenten
WO1997015567A1 (de) 1995-10-20 1997-05-01 Dr. Karl Thomae Gmbh 5-gliedrige heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung sowie verfahren zu ihrer herstellung
ID23989A (id) * 1997-10-17 2000-06-14 Yamanouchi Pharma Co Ltd Turunan-turunan amida atau garam-garamnya
DE69828445D1 (de) 1998-04-23 2005-02-03 Reddys Lab Ltd Dr Heterozyklische verbindungen,und deren verwendung in arzneimittel,verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen
GB9914977D0 (en) 1999-06-25 1999-08-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
PE20011010A1 (es) * 1999-12-02 2001-10-18 Glaxo Group Ltd Oxazoles y tiazoles sustituidos como agonista del receptor activado por el proliferador de peroxisomas humano
US6573287B2 (en) 2001-04-12 2003-06-03 Bristo-Myers Squibb Company 2,1-oxazoline and 1,2-pyrazoline-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
USPP14578P2 (en) * 2002-09-23 2004-03-09 Plant Sciences, Inc. Artichoke plant named ‘PS-MSC0003’

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA03004141A (es) 2003-08-19
NZ524569A (en) 2006-05-26
US7868225B2 (en) 2011-01-11
TW200716572A (en) 2007-05-01
HRP20030365A2 (en) 2003-08-31
NO20032059D0 (no) 2003-05-08
PE20020693A1 (es) 2002-08-05
AU2006202811A1 (en) 2006-07-20
US20090062358A1 (en) 2009-03-05
IL154840A (en) 2009-09-22
PL362692A1 (en) 2004-11-02
AU2859202A (en) 2002-05-21
HK1058790A1 (en) 2004-06-04
AU2002228592B8 (en) 2006-08-24
EA006920B1 (ru) 2006-04-28
KR20030048133A (ko) 2003-06-18
EP1335908B1 (en) 2008-02-13
CY1107388T1 (el) 2012-12-19
UA82048C2 (uk) 2008-03-11
MY157884A (en) 2016-08-01
ECSP034595A (es) 2003-06-25
SI1335908T1 (sl) 2008-08-31
PT1335908E (pt) 2008-05-08
AR031305A1 (es) 2003-09-17
SK5412003A3 (en) 2004-01-08
KR100839705B1 (ko) 2008-06-19
EA200300558A1 (ru) 2004-02-26
ES2300378T3 (es) 2008-06-16
CA2421154A1 (en) 2002-05-16
SV2003000727A (es) 2003-01-13
US20040102500A1 (en) 2004-05-27
DE60132799T2 (de) 2009-03-19
DK1335908T3 (da) 2008-06-02
BR0114986A (pt) 2003-09-23
ZA200302517B (en) 2004-06-30
CN1479728A (zh) 2004-03-03
AU2002228592B2 (en) 2006-04-27
IL154840A0 (en) 2003-10-31
JP4243101B2 (ja) 2009-03-25
US7304062B2 (en) 2007-12-04
ATE386026T1 (de) 2008-03-15
NO20032059L (no) 2003-06-24
DE60132799D1 (de) 2008-03-27
JP2004513166A (ja) 2004-04-30
WO2002038553A2 (en) 2002-05-16
US20090044299A1 (en) 2009-02-12
WO2002038553A3 (en) 2003-05-01
EP1335908A2 (en) 2003-08-20
HUP0301655A2 (hu) 2003-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20031283A3 (cs) Agonisté alfa receptorů aktivovaných proliferátory peroxisomů
AU2002228592A1 (en) Triazole derivatives and their use as peroxisome proliferator activated receptor alpha agonists
JP2009515872A (ja) オキサゾール化合物及び医薬組成物
US6194446B1 (en) Hypoglycemic and hypolipidemic compounds
MXPA04005123A (es) Agonistas del receptor activado por proliferador de peroxisoma.
FR2552759A1 (fr) Composes de la 1,2,4-triazolone et leur application pharmacologique
EP1313716B1 (en) Oxazolyl-arylpropionic acid derivatives and their use as ppar agonists
AU2003241579B9 (en) Amide linker peroxisome proliferator activated receptor modulators
DE60131001T2 (de) Oxazolylarylpropionsäure derivate und ihre verwendung als ppar agonisten
WO2003043997A1 (en) Peroxisome proliferator activated receptor alpha agonists
WO2003072099A1 (en) Peroxisome proliferator activated receptor modulators
NZ542242A (en) Triazole derivatives and their use as peroxisome proliferator activated receptor alpha agonists