KR100610578B1 - 치환된 이원 헤테로고리, 비만증 및 고콜레스테롤증치료제로서의 그 용도 - Google Patents

치환된 이원 헤테로고리, 비만증 및 고콜레스테롤증치료제로서의 그 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR100610578B1
KR100610578B1 KR1020017013604A KR20017013604A KR100610578B1 KR 100610578 B1 KR100610578 B1 KR 100610578B1 KR 1020017013604 A KR1020017013604 A KR 1020017013604A KR 20017013604 A KR20017013604 A KR 20017013604A KR 100610578 B1 KR100610578 B1 KR 100610578B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
ethoxy
dihydro
phenyl
delete delete
benzoxazin
Prior art date
Application number
KR1020017013604A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20010113891A (ko
Inventor
브라 부산 로래이
비드야 부산 로래이
챤나비라파 바지 아쇽
쉬바라마야 칼챠르
랑가 마드하반 구람
라마누잠 라자고팔란
챠크라바르티 란잔
Original Assignee
닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 filed Critical 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드
Publication of KR20010113891A publication Critical patent/KR20010113891A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100610578B1 publication Critical patent/KR100610578B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/16—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Abstract

본 발명은 신규의 비만치료제, 고콜레스테롤증 치료에 유용한 화합물, 이들의 유도체, 이들의 유사체, 이들의 호변이체, 이들의 입체이성질체, 이들의 동질이상체, 이들의 약제학적으로 수용가능한 염, 이들의 약제학적으로 수용가능한 용매화합물에 관한 것이다. 보다 상세하게는 식 (I)의 β-아릴-α-옥시치환된 알킬카르복실산, 이들의 유도체, 이들의 유사체, 이들의 호변이체, 이들의 입체이성질체, 이들의 동질이상체, 이들의 약제학적으로 수용가능한 염, 이들의 약제학적으로 수용가능한 용매화합물에 관한 것이다.
Figure 112001027278595-pct00201
고지혈증, 과혈당증

Description

치환된 이원 헤테로고리, 비만증 및 고콜레스테롤증 치료제로서의 그 용도{Substituted bicyclic hetrocycles, process for their preparation and their use as antiobesty and hypocholesterolemic agent}
본 발명은, 신규의 비만증 및 고톨레스테롤증 치료 화합물 치료 화합물, 이들의 유도체, 이들의 유사체, 이들의 호변이체, 이들의 입체이성질체, 이들의 동질이상체, 이들의 약제학적으로 수용가능한 염, 이들의 약제학적으로 수용가능한 용매화합물, 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 하기 일반식 (I)의 신규의 β-아릴-α-옥시치환된 알킬카르복실산, 이들의 유도체, 이들의 유사체, 이들의 호변이체, 이들의 입체이성질체, 이들의 동질이상체, 이들의 약제학적으로 수용가능한 염, 이들의 약제학적으로 수용가능한 용매화합물, 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
Figure 112001027278595-pct00001
본 발명은 또한, 상기 신규 화합물, 이들의 유도체, 이들의 유사체, 이들의 호변이체, 이들의 입체이성질체, 이들의 동질이상체, 이들의 약제학적으로 수용가 능한 염, 이들의 약제학적으로 수용가능한 용매화합물, 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 총 콜레스테롤(TC)을 낮추고; 고밀도 지단백질(HDL) 을 높이고 LDL(저밀도 지단백질)을 높여 심장 질환 및 동맥경화증에 유용한 효과를 나타낸다.
일반식 (I)의 화합물은 체중을 감소시키고, 고혈압, 비만증, 인슐린 내성, 동맥경화증, 고지혈증, 관상 동맥 질환 및 다른 이상과 같은 질병의 치료 및 예방에 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한, LDL과 VLDL(극저밀도 지단백질)을 낮추어 전적인 고콜레스테롤증, 고트리글리세라이드증의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 사구체 신염, 사구체 경화증, 신증 증후군, 고혈압성 신장 경화증의 치료에 유용하다. 일반식 (I)의 화합물은 또한, 형태 2의 당뇨병, 손상된 글루코즈 내성, 지혈이상증, 그리고 고혈압, 비만증, 인슐린 내성, 동맥경화증, 고지혈증, 관상 동맥 질환 및 다른 심장혈관 이상과 같은 X증후군과 관련된 이상의 치료에 유용하다. 이 들 화합물은 또한 치매에서 인식기능의 향상, 당뇨성 합병증, 내피 세포 활성과 관련된 이상, 건선, 다낭포성 난소 증후군(PCOS), 감염성 장 질환, 위축성 근경직증, 골다공증, 췌장염, 동맥경화증, 황색종 및 암의 치료를 위한 알도즈 환원효소 저해제로 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 하나 이상의 HMG CoA 환원효소 저해제 및/또는, 예를 들어 피브르산 유도체, 니코틴산, 코레스티르-아민, 콜레스티폴, 또는 프로부콜과 같은 고지혈증/ 고지단백증 치료제, 를 함께 사용하여 상기 질병을 치료할 수 있다.
동맥경화증 및 다른 주변 혈관 질환은 다수 인구의 생활의 질에 영향을 끼친다. 따라서, 고콜레스테롤증, 고지혈증에 대한 이해와 주의가 기울여져야 하며 효과적인 치료정책이 필요하다.
고콜레스테롤증은 플라즈마 콜레스테롤이 정상치보다 높은 것을 말한다. 최근에, 이상적인 콜레스테롤의 플라즈마 수치는 일반인들의 정상 콜레스테롤 수치보다 훨씬 낮으며, 최적(이상적인) 콜레스테롤 수치 이상으로 콜레스테롤 수치가 올라가면 CAD(관상 동맥 질환)의 위험이 높아지는 것으로 알려졌다. 콜레스테롤과 CAD는 확실한 연관관계가 있다. 대부분의 콜레스테롤은 LDL(저밀도 지단백질), IDL(중간밀도 지단백질), 및 HDL(고밀도 지단백질)과 에스테르화된 형태로 존재하며, 일부는, VLDL(극 저밀도 지단백질)과 에스테르화 된 형태로 존재한다. CAD 및 동맥경화증은 HDL(고밀도 지단백질) 콜레스테롤 농도가 낮을수록 그리고 LDL(저밀도 지단백질) 및 VLDL(극 저밀도 지단백질)이 높을수록 잘 걸리게 된다(N. Engl. J. Med., 325(1991), 373-381)
CAD에서는, 일반적으로 경동맥, 관상동맥 및 뇌 혈관에서, 주로 유리되고 에스테르화된 콜레스테롤인 지방색이 발견된다. HDL 입자의 증가는 인체의 동맥에서 협착 부위의 수를 감소시키고 높은 HDL 수치는 동맥경화의 진행을 저지시킨다(Med. J., 282(1981), 1741-1744). 시험관 실험에서는 HDL이 세포로부터 콜레스테롤을 제거한다는 것이 밝혀졌다(Arteriosclerosis 6(1986) 434-441). HDL은 과다한 유리 콜레스테롤을 조직으로부터 이탈시켜 간으로 이송한다(J. Biol. Chem. 261(1986), 2548-2552). 따라서, HDL을 증가시키는 제제는 고콜레스테롤증 및 관상 심장 질환(CHD)의 치료에 현저한 효과를 나타낼 수 있다.
비만은 사회가 발전하면서 만연해지는 질환이고 이환과 사망의 주 원인이다. 비만의 원인은 명확하지 않으나, 유전적 원인 또는 유전형과 환경과의 상호작용에 의해 촉진되는 것으로 여겨진다. 원인에 관계 없이, 결과는 에너지 흡수와 발산의 불균형으로 인한 지방 축적으로 나타난다. 다이어트, 운동 및 식이요법이 비만 치료의 일부가 되어 왔다. 비만은 관상 심장 질환, 당뇨, 고지혈증, 발작, 통풍, 골관절염, 영양 부족 및 많은 다른 신체적 및 사회적 문제를 일으키므로 효과적인 치료가 필요하다.
당뇨병은 다수 인구의 생활의 질에 극심한 영향을 끼친다. 인슐린 내성은 넓은 범위의 농도에 걸쳐 생물학적 활성을 발휘하는 인슐린의 성능을 감소시킨다. 인슐린 내성에서, 신체는 이러한 결점을 보충하기 위해 비정상적으로 많은 양의 인슐린을 분비하게 되고, 이것이 실패하게 되면 플라즈마 글루코즈 불가피하게 증가하여 당뇨를 생기게 한다. 선진국에서, 당뇨병은 흔한 질병이 되었고 고혈압, 비만증, 고지혈증 및 신장병 합병증을 포함하는 여러가지 이상들과 연관되어 있다(J.Clin. Invest, (1985) 75 : 809-817; N. Engl, J. Med. (1987) 317 : 350-357; J.Clin. Endocrinol. Metab., (1988) 66 : 580-583 ; J.Clin. Invest, (1975) 68 : 957-969 및 국제특허공개공보 WO 95/21608 참조). 인슐린 내성 및 상대적인 고인슐린증이 비만증, 고혈압, 동맥경화증 및 형태 2의 당뇨병에 기여한다는 인식이 높아지고 있다. 비만증, 고혈압, 및 앙기나와 인슐린 내성의 연관성은 증후군 X 와 같이 인슐린 내성을 갖는 증후군으로 설명된다.
고지혈증은 심장혈관 질환(CVD) 및 다른 주변 혈관 질환의 주 원인이다. 높은 위험도의 CVD는 고지혈증에서 나타나는 높은 LDL(저밀도 지단백질) 및 VLDL(극 저밀도 지단백질)과 연관이 있다. 고지혈증 외에 글루코즈 비내성/인슐린 내성 을 갖는 환자들은 CVD 위험이 더 높다. 종래의 여러가지 연구는 플라즈마 트리글리세라이드와 전체 콜레스테롤, 특히 LDL 및 VLDL을 낮추고 HDL(고밀도 지단백질) 콜레스테롤을 높이는 것이 관상동맥 질환을 방지하는데 도움을 준다는 것을 보여준다.
퍼옥시솜 증식체 활성화 수용체(PPAR)는 핵 수용체 상과의 일원이다. PPAR의 감마(γ)이성질체(PPARγ)는 에너지 생리적 평형과 지방세포의 분화를 조절하는 것으로 증식되는 반면(Endocrinology, (1994) 135: 798-800), PPAR의 알파(α)이성질체(PPARα)는 지방산의 산화를 매개하여 플라즈마에서 순환하는 유리 지방산을 감소시킨다(Current Biol.(1995) 5: 618-621). PPARα 촉진제는 비만증 치료에 효과적인 것으로 알려졌다(WO 97/36579). 최근에는 PPARγ 및 PPARα 양쪽에 작용하는 경우 상승효과가 있는 것으로 알려졌으며, 이 경우 X 증후군의 치료에 유용한 것으로 제안되었다(WO 97/25042). 인슐린 감작체(PPARα 촉진제)와 HMG CoA 환원효소 저해제 사이에도 유사한 상승효과가 관찰되었으며 죽상경화증 및 황색종 치료에 유용할 수 있다(EP 0 753 298).
PPARγ는 지방세포 분화에 중요한 역활을 하는 것으로 일려져 있다(Cell, (1996)87, 377-389). PPARγ의 리간드 활성화는 세포 순환을 취소시키는 완전한 최종 분화를 일으키기에 충분하다(Cell, (1994)79, 1147-1156). PPARγ는 몇 세포에 서는 지속적으로 발현되고 PPARγ 촉진제로 이 핵 수용체를 활성화시키면 지방세포 전구체의 최종 분화를 자극하여 보다 분화되고 덜 해로운 상태로 형태 및 분자를 바꾸게 되고(Molecular Cell, (1998), 465-470; Carconogenesis, (1998), 1949-53; Proc. Natl. Acad. Sci., (1997)94, 237-241) 암조직의 발현을 저해한다(Cancer Research (1998) 58:3344-3352). 이것은 특정 형태의 암의 치료에 유용하고, PPARγ의 발현시켜 비독성의 화학치료를이룰수 있게 한다.
렙틴 내성은 표적 세포가 렙틴 신호에 감응할 수 없는 상태이다. 이것은 과다한 음식 섭취와 감소된 에너지 방출에 기인한 비만을 일으킬 수 있고 손상된 글루코즈 내성, 형태 2 당뇨병, 관상 혈관 질환 및 다른 연관된 합병증을 일으킬 수 있다. 인슐린 감작체는 PPARα 촉진제 발현에 기인하므로 플라즈마 렙틴 농도를 낮추는 것으로 보고되어 있다(Proc. Natl. Acad. Sci. (1996) 93, 5793-5796). 이것은 렙틴에 대한 표적 세포 감응을 향상시키는 것으로 순환하는 플라즈마 렙틴 농도를 낮춘다(WO/98.02159)
몇 β-아릴-α-히드록시 프로피온산, 이들의 유도체 및 이들의 유사체가 고혈당증, 고지혈증 및 고콜레스테롤혈증의 치료에 유용한 것으로 보고되었다. 선행 기술의 그러한 몇몇 화합물은 하기와 같다:
i) 미국 특허 제 5,306,726: WO 91/19702 에는 하기 일반식 (IIa) 및 (IIb)의 몇가지 3-아릴-2-히드록실프로피온산이 고지혈증 및 고혈당증 제제로 게시되어 있다.
Figure 112001027278595-pct00002
이들 화합물의 예는 하기 식(IIc) 및 (IId)에 나타나 있다.
Figure 112001027278595-pct00003
Figure 112001027278595-pct00004
ii) 국제 특허출원 WO 95/03038 호 및 WO 96/04260 호에는 하기 식(IIe)의 화합물이 게시되어 있다.
Figure 112001027278595-pct00005
상기 식에서, Ra는 2-벤즈옥사졸일 또는 2-피리딜이고 Rb는 CF3, CH2 OCH3 또는 CH3이다. 전형적인 예로는 (S)-3-[4-[2-[N-(2-벤즈옥사졸일) N-메틸아미노]에톡시] 페닐]-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로피온산(IIf)이 있다.
Figure 112001027278595-pct00006
iii) 국제 특허 출원 번호 WO 94/13650, WO 94/01420 및 95/17394 에는 하기 일반식(IIg)의 화합물이 게시되어 있다.
Figure 112001027278595-pct00007
상기 식에서, A1은 방향족 이원환 화합물, A2는 치환된 벤젠 고리이고 A3는, R1이 알킬 그룹이고 m은 정수인, 식 (CH2)m-CH-(OR1)을 나타내며, X는 치환되거나 비친환된 N; Y는 C=O 또는 C=S이다. R2는, R3가 알킬, 아르알킬 또는 아릴 그룹인, OR3이다. 이들 화합물의 일례를 하기 식(IIh)에 도시하였다.
Figure 112001027278595-pct00008
iv) 미국 특허 제 5,227,490 호에는 하기 일반식(IIi)의 화합물이 게시되어 있다.
Figure 112001027278595-pct00202
상기 식에서, R1은 (C1-C6)알킬, 아릴(C4-C10)알킬, 아릴, 카르복시(C1-C6)알킬옥시, 카르복시(C0-C6)알킬, 히드록시(C0-C6)알킬, (C1 -C6)알킬술포닐(C0-C6)알킬, (C0-C4)알킬아미노(C0-C6)알킬, 아릴(C0-C10 )알킬아미노(C0-C6)알킬, (C2-C10)아실아미노(C0-C6)알킬, (C1-C4)카르보알콕시(C0-C6 )알킬 또는 할로겐 원자; R2는 수소, 할로겐, 히드록시, 또는 알킬 그룹이 비치환되거나 히드록시, (C1-C6)알킬옥시, 아미노(C1-C10)알킬카르보닐, 아릴(C0-C10)알킬카르보닐, 아릴(C 0-C10)알킬카르보닐아미노, (C1-C6)알킬술포닐, 아릴(C0-C6)알킬술포닐, (C1 -C6)알킬술포닐아미노, 아릴(C0-C10)알킬술포닐아미노, (C1-C10)알킬옥시카르보닐아미노, 아릴(C0-C6)알킬아미노, 아릴릴(C0-C6)알킬카르보닐아미노, 아미노, 카르복실, 아릴, P가 단일 L 또는 D 아미노산 또는 아마이드 결합에 의해 연결된 일련의 2-4 L 또는 D 아미노산인 카르보닐-P 또는 SO2-P에 의해 치환된 (C1-C6)알킬옥시, 아릴(C0 -C4)알킬, 아릴(C0-C6)알킬옥시, 아미노(C0-C6)알킬, (C2-C 10)아실아미노(C0-C6)알킬, (C1-C4)카르 보알콕시 (C0-C6) 알킬; 또는 R2는 (C1-C6)알킬카르보닐, 아릴 (C1-C10)알킬카르보닐, (C1-C6)알킬옥시카르보닐아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노카르보닐아미노(C1-C6)알킬, 아릴(C0-C6)알킬아미노카르보닐아미노(C 1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐 또는 아릴(C1-C6)알킬옥시카르보닐이고 하나 이상의 R2가 하나의 탄소에 부착되는 경우 같거나 다를 수 있으며; R3는 수소, (C1-C6)알킬, 아릴(C1-C10)알킬; Z는 N R4R5인데, R4및 R5는 각각 수소, (C1-C 6)알킬, 아릴(C1-C10)알킬이며 상기 알킬 그룹은 비치환되거나 (C1-C4)알킬옥시, 카르복시(C0-C6)알킬, 히드록시, 할로겐에 의해 치환되고, 또는 Z는 4-9원 고리 또는 이원환 시스템으로 N. O, S로부터 선택된 헤테로원자를 포함하며, 비치환되거나 R4 , R5 또는
Figure 112001027278595-pct00203
로 치환되고;
Y는 비치환되거나 R4 또는 R5 로 치환된 (C1-C10)알킬이거나; Y는 (C4-C8)시클로알킬, 아릴, (C0-C3)알킬아릴(C0-C3)알킬, (C0-C 3)알킬아릴(C0-C3)알킬카르보닐, (C0-C3)알킬아릴(C0-C3)알킬카르복스아미도, (C0-C 3)알킬아릴옥시(C0-C3)알킬, (C0-C3)알킬옥시(C0-C6)알킬,
Figure 112001027278595-pct00204
또는 Q가 N, O, S로부터 선택된 하나, 둘 또는 세개의 헤테로 원자를 포함하고 비치환되거나 옥소, 티오, 또는 (C1-C6)알킬에 의해 치환된 헤테로고리이고 m 및 n은 0,1,2 또는 3의 정수인 -(CH2)m-Q-(CH)n이며; X는 O, S, SO,SO2, CO, -NR4CO-, CONR4-, -CH2-, -CH=CH-, -C=C-, -NR4CS-,-CS-NR4- 또는 SO2NR4- 또는 NR4SO2-이다.
이들 화합물의 일례를 하기 식(IIj)에 도시하였다.
Figure 112001027278595-pct00205
본 발명의 목적은 높은 지질 수준과 관련된 질병, 동맥경화, 관상 동맥 질환, X증후군, 손상된 글루코즈 내성, 인슐린 내성, 형태 2의 당뇨병을 일으키는 인슐린 내성 및 당뇨병 합병증의 치료 및 예방에 효과가 있는 콜레스테롤 저하 및 체중 감소; 인슐린 내성이 병생리학적 메카니즘인 질병의 치료; 고혈압, 동맥경화, 및 관상 혈관 질환의 치료를 보다 고효율, 저독성으로 하기 위한 화합물을 제공하 는 것이다. 상기 목적을 위해 노력한 결과 식 (I)의 화합물을 개발하게 되었다.
따라서, 본 발명의 주 목적은 신규의 β-아릴-α-옥시치환된 알킬카르복실산, 이들의 유도체, 이들의 유사체, 이들의 호변이체, 이들의 입체이성질체, 이들의 동질이상체, 이들의 약제학적으로 수용가능한 염, 이들의 약제학적으로 수용가능한 용매화합물, 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 PPARα 및/또는 PPARγ에 대한 촉진 활성을 가지고, 임의로 HMG CoA 환원효소를 저해하는, 신규의 β-아릴-α-옥시치환된 알킬카르복실산, 이들의 유도체, 이들의 유사체, 이들의 호변이체, 이들의 입체이성질체, 이들의 동질이상체, 이들의 약제학적으로 수용가능한 염, 이들의 약제학적으로 수용가능한 용매화합물, 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 향상된 활성을 가지고 독성이 없거나 감소된 독성을 갖는, 신규의 β-아릴-α-옥시치환된 알킬카르복실산, 이들의 유도체, 이들의 유사체, 이들의 호변이체, 이들의 입체이성질체, 이들의 동질이상체, 이들의 약제학적으로 수용가능한 염, 이들의 약제학적으로 수용가능한 용매화합물, 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기의 식 (1)의 화합물, 이들의 유도체, 이들의 유사체, 이들의 호변이체, 이들의 입체이성질체, 이들의 동질이상체, 이들의 약제학적으로 수용가능한 염, 이들의 약제학적으로 수용가능한 용매화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기의 식 (1)의 화합물, 이들의 유도체, 이들의 유 사체, 이들의 호변이체, 이들의 입체이성질체, 이들의 동질이상체, 이들의 염, 이들의 용매화합물 또는 적절한 담체, 용매, 희석제 및 그러한 조성물을 제조하는데 일반적으로 사용되는 다른 매질과의 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기의 식 (1)의 화합물, 이들의 유도체, 이들의 유사체, 이들의 호변이체, 이들의 입체이성질체, 이들의 동질이상체, 이들의 염, 이들의 용매화합물를 제조하는데 이용되는 중간체를 제공하는 것이다.
본 발명은 식(I)의 β-아릴-α-옥시치환된 프로피온산, 그 유도체, 및 그 유사체에 관한 것이다.
Figure 112001027278595-pct00009
상기 식에서, R1, R2, R3 , R4, 및 탄소원자에 부착되는 경우의 R6와 R5는 같거나 다르고, 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 포르밀, 또는 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 시클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 아르알콕시, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 아실, 아실옥시, 히드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 알킬아미노, 아릴아 미노, 아르알킬아미노, 아미노알킬, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 알킬티오, 티오알킬, 알콕시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 아르알콕시카르보닐아미노, 카르복실산 또는 그 유도체, 술폰산 또는 그 유도체이고; R6와 R5이 탄소에 부착되는 경우 그 중 하나 또는 둘이 옥소그룹을 나타낼 수 있고; R6와 R5이 질소에 부착되는 경우 수소, 히드록시, 포르밀, 또는 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 시클로알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 아실, 아실옥시, 히드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 아미노알킬, 아릴옥시, 아르알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 알킬티오, 티오알킬, 카르복실산 유도체, 술폰산 유도체이고; X는 산소, 황 또는 NR11으로부터 선택된 헤테로 원자를 나타내는데, 여기서 R11는 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 아릴, 아르알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐이며; Ar은 임의로 치환된 이가의 단일 또는 축합된 방향족 또는 헤테로사이클 그룹이고; R7는 수소, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 저급 알킬, 임의로 치환된 아르알킬 또는 R7는 R8와 결합을 형성하며; R8는 수소, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 저급 알킬, 아실, 임의로 치환된 아르알킬 또는 R8는 R7와 결 합을 형성하며; R9는 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 아실, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬 그룹이고; R10는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬 그룹이며; Y는 산소 또는 NR12인데, 여기서 R12는 수소, 알킬, 아릴, 히드록시알킬, 아르알킬, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬 그룹이고; R10와 R12는 함께 탄소를 포함하는 5원 또는 6원 고리 구조를 형성할 수 있고, 임의로 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 헤테로 원자를 포함할 수 있으며; -(CH2)n-(O)m-으로 나타낸 연결기는 질소나 탄소에 부착될 수 있고; n은 1-4의 정수이고 m은 0 또는 1이다.
적합한 R1-R4 및 탄소원자에 부착되는 경우의 R6와 R5로는 수소, 불소,염소,브롬,또는 요오드와 같은 할로겐; 히드록시, 니트로, 시아노, 포르밀; 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 헥실 등의 치환되거나 비치환된 (C1-C12)알킬; 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등의 치환되거나 비치환된 (C3-C6)시클로알킬; 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 등의 치환되거나 비치환된 (C3-C6)시클로알킬옥시; 페닐, 나프틸 등의 치환되거나 비치환된 아릴; 벤질 또는 펜에틸, C6H5CH2CH2CH2, CH3C6H4 CH2, Hal-C6H4CH2, CH3OC6H4 CH2, CH3OC6H4CH2CH2 등의 치환되거나 비치환된 아르알킬; 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피롤일, 옥사졸일, 티아졸일, 이미다졸일, 옥사디아졸일, 테트라졸일, 벤조피란일, 벤조푸란일 등의 치환되거나 비치환된 헤테로아릴; 아지리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페디디닐, 피페라지닐 등의 치환되거나 비치환된 헤테로사이클일; 벤질옥시, 펜에틸옥시, 나프틸메틸옥시, 페닐프로필옥시 등의 치환되거나 비치환된 아르알콕시; 푸란메틸, 피리딘메틸, 옥사졸메틸, 옥사졸메틸 등의 치환되거나 비치환된 헤테로아르알킬; C6H5CH2NH, C6H5CH2CH2NH, C6H5CH2NCH 3 등의 치환되거나 비치환된 아르알킬아미노; 벤질옥시카르보닐, 펜에틸옥시카르보닐, 나프틸메톡시카르보닐 등의 치환되거나 비치환된 아르알콕시카르보닐; NHCH3, N(CH3)2, NCH3(C2H5 ), NH(C2H5), NHC3H7, NHC6H13 등의 (C1-C6)알킬아미노; 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸 등의 알콕시알킬; C6H5OCH2, C6H5OCH2CH2, 나프틸옥시메틸 등의 치환되거나 비치환된 아릴옥시알킬; C6H5CH2OCH2, C6H5CH2OCH 2CH2 등의 치환되거나 비치환된 아르알콕시알킬; 치환되거나 비치환된 헤테로아릴옥시 및 헤테로아르알콕시; 페녹시, 나프틸 옥시 등의 치환되거나 비치환된 아릴옥시; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등의 치환되거나 비치환된 알콕시카르보닐; 페녹시카르보닐, 나프틸옥시카르보닐 등의 치환되거나 비치환된 아릴옥시카르보닐; HNC6H5, CH3NC6H5, HNC6 H4CH3, HNC6H4-Hal 등의 치환되거나 비치환된 아릴아미노; 아미노 그룹; 아미노(C1-C6)알킬; 히드록시(C1-C6 )알킬; 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 부톡시, 이소-프로필옥시 등의 (C1-C6)알콕시; 티오(C1-C 6)알킬; (C1-C6)알킬티오; 아세틸, 프로파노일, 벤조일 등의 아실 그룹; NHCOCH3, NHCOC2H5, NHCOC3H7, NHCOC6H5 등의 아실아미노그룹; NHCOOCH2C6H5, NHCOOCH2CH2C6 H5, NCH3COOCH2C6H5, NC2H5COOCH2C 6H5, NHCOOCH2C6H4CH3, NHCOOCH2 C6H4OCH3 등의 아르알콕시카르보닐아미노 그룹; NHCOOC6H5, NCH3COOC6H5, NC 2H5COOC6H5, NHCOOC6H4CH3, NHCOOC6H4OCH3 등의 아릴옥시카르보닐아미노 그룹; NHCOOC2H 5, NCH3COOCH3 등의 알콕시카르보닐아미노 그룹; 카르복실산 또는 CONH2,CONHMe,CONMe2,CONHEt,CONHPh 등의 치환되거나 비치환된 아마이드와 같은 그 유도체; OOCMe, OOCEt, OOCPh 등의 치환되거나 비치환된 아실옥시 그룹; 술폰산 또는 SO2NH2,SO2NMe2,SO 2NCF3 등의 치환되거나 비치환된 그 유도체가 있다.
R1-R4 및 탄소원자에 부착되는 경우의 R6와 R5가 치환되는 경우 치환기는 할로겐, 히드록시, 니트로, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 시클로알콕시, 아릴, 아르알킬, 아르알콕시알킬, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 아실, 아실옥시, 히드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 아릴아미노, 아미노알킬, 아릴옥시, 알콕시카르보닐, 알킬아미노, 알콕시알킬, 알킬티오, 티오알킬, 카르복실산 또는 그 유도체, 술폰산 또는 그 유도체로부터 선택될 수 있다.
R1-R5 상의 치환기는; 불소, 염소, 브롬등의 할로겐 원자; 메틸, 에틸, ㅇ이 소프로필, n-프로필, n-부틸과 같은 알킬; 시클로프로필과 같은 시클로알킬; 페닐과 같은 아릴; 벤질과 같은 아르알킬; (C1-C3)알콕시, 벤질옥시, 히드록시 그룹, 아실 또는 아실옥시 그룹이 바람직하다.
질소원자에 부착되는 경우의 R6와 R5로는 수소, 불소,염소,브롬,또는 요오드와 같은 할로겐; 히드록시, 니트로, 시아노, 포르밀; 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 헥실 등의 치환되거나 비치환된 (C1-C12)알킬; 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등의 치환되거나 비치환된 (C3-C6)시클로알킬; 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 등의 치환되거나 비치환된 (C3-C6)시클로알킬옥시; 페닐, 나프틸 등의 치환되거나 비치환된 아릴; 벤질 또는 펜에틸, C6H5CH2CH2 CH2, CH3C6H4CH2, Hal-C6H4CH2, CH3OC6H4CH2, CH3OC6H4CH 2CH2 등의 치환되거나 비치환된 아르알킬; 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피롤일, 옥사졸일, 티아졸일, 이미다졸일, 옥사디아졸일, 테트라졸일, 벤조피란일, 벤조푸란일 등의 치환되거나 비치환된 헤테로아릴; 아지리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페디디닐, 피페라지닐 등의 치환되거나 비치환된 헤테로사이클일; 벤질옥시, 펜에틸옥시, 나프틸메틸옥시, 페닐프로필옥시 등의 치환되거나 비치환된 아르알콕시; 푸란메틸, 피리딘메틸, 옥사졸메틸, 옥사졸메틸 등의 치환되거나 비치환된 헤테로아르알킬; C6H5CH2NH, C6H 5CH2CH2NH, C6H5CH2NCH3 등의 치환되거나 비치환된 아르알킬아미노; 벤질옥시카르보닐, 펜에틸옥시카르보닐, 나프틸메톡시카르보닐 등의 치환되거나 비치환된 아르알콕시카르보닐; NHCH3, N(CH3)2, NCH3(C2H5), NH(C2H5 ), NHC3H7, NHC6H13 등의 (C1-C6)알킬아미노; 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸 등의 알콕시알킬; C6H5OCH2, C6 H5OCH2CH2, 나프틸옥시메틸 등의 치환되거나 비치환된 아릴옥시알킬; C6H5CH2OCH2 , C6H5CH2OCH2CH2 등의 치환되거나 비치환된 아르알콕시알킬; 치환되거나 비치환된 헤테로아릴옥시 및 헤테로아르알콕시; 페녹시, 나프틸 옥시 등의 치환되거나 비치환된 아릴옥시; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등의 치환되거나 비치환된 알콕시카르보닐; 페녹시카르보닐, 나프틸옥시카르보닐 등의 치환되거나 비치환된 아릴옥시카르보닐; HNC6H5, CH3NC6H5, HNC6H4CH3, HNC6H 4-Hal 등의 치환되거나 비치환된 아릴아미노; 아미노 그룹; 아미노(C1-C6)알킬; 히드록시(C1-C6)알킬; 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 부톡시, 이소-프로필옥시 등의 (C1-C6)알콕시; 티오(C1-C6)알킬; (C 1-C6)알킬티오; 아세틸, 프로파노일, 벤조일 등의 아실 그룹; NHCOCH3, NHCOC2H5, NHCOC3H 7, NHCOC6H5 등의 아실아미노그룹; NHCOOCH2C6H5, NHCOOCH2CH2C6 H5, NCH3COOCH2C6H5, NC2H5 COOCH2C6H5, NHCOOCH2C6H4CH3, NHCOOCH2C6H4 OCH3 등의 아르알콕시카르보닐아미노 그룹; NHCOOC6H5, NCH3COOC6H5, NC2H5COOC6H5, NHCOOC6H4CH3, NHCOOC6H4OCH3 등의 아릴옥시카르보닐아미노 그룹; NHCOOC2H5, NCH3COOCH3 등의 알콕시카르보닐아미노 그룹; 카르복실산 또는 CONH2,CONHMe,CONMe2,CONHEt,CONHPh 등의 치환되거나 비치환된 아마이드와 같은 그 유도체; OOCMe, OOCEt, OOCPh 등의 치환되거나 비치환된 아실옥시 그룹; 술폰산 또는 SO2NH2,SO2NMe2,SO2NCF3 등의 치환되거나 비치환된 그 유도체가 있다.
질소원자에 부착되는 경우의 R6와 R5가 치환되는 경우, 바람직한 치환기로는 불소,염소와 같은 할로겐; 히드록시, 아실, 아실옥시 또는 아미노 그룹이 있다.
적합한 X는 산소, 황 또는 NR9그룹을 포함하고, 바람직하게는 산소 및 황이다. R9는 바람직하게는 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 벤질, 펜에틸과 같은 아르알킬; 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 벤조일 등의 아실 그룹; (C1-C6)알콕시카르보닐; CH3OC6H4OCO, Hal-C6H4OCO, CH3CH 3OC6H4OCO, 나프틸옥시카르보닐 등의 아릴옥시카르보닐; 벤질옥시카르보닐, 텐에틸옥시카르보닐 등의 아르알콕시카르보닐 등이며; R9는 치환되거나 비치환될 수 있다. R9이 치환되는 경우, 치환기는 할로겐, 임의로 할로겐화된 저급 알킬, 히드록시, 및 임의로 할로겐화된 (C1-C3)알콕시 그룹이다.
Ar은 이가의 페닐렌, 나프틸렌, 피리딜, 퀴놀린일, 벤조푸란일, 벤조옥사졸일, 벤조티아졸일, 인돌일, 인돌린일, 아자인돌일, 아자인돌린일, 인데닐, 디히드 로벤조푸란일, 벤조피란일, 디히드로벤조피란일, 피라졸일 등을 포함한다. Ar 그룹상의 치환기는 직쇄 또는 측쇄의 임의로 할로겐화된 (C1-C6)알킬, 임의로 할로겐화된 (C1-C3)알콕시, 아실, 아미노, 아실아미노, 티오, 카르복실산, 술폰산 및 그 유도체이다.
보다 바람직한 Ar은 치환되거나 비치환된 이가의 페닐렌, 나프틸렌, 벤조푸란일, 인돌일, 인돌린일, 퀴놀린일, 아자인돌일, 아자인돌린일, 벤조티아졸일, 또는 벤조옥사졸일 그룹이다.
가장 바람직한 Ar은, 임의로 메틸, 할로메틸, 메톡시 또는 할로메톡시에 의해 치환된 이가의 페닐렌 또는 벤조푸란일이다.
적합한 R7는 수소 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 저급 알킬; 히드록시, (C1-C3)알콕시; 불소, 염소, 브롬, 요오드와 같은 할로겐; 벤질, 펜에틸과 같은 임의로 치환된 아르알킬 또는 R7는 R8와 결합을 형성한다.
적합한 R8는 수소 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 저급 알킬; 히드록시, (C1-C3)알콕시; 불소, 염소, 브롬, 요오드와 같은 할로겐; 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 펜타노일, 벤조일 등의 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C9)아실; 벤질, 펜에틸과 같은 임의로 치환된 아르알킬 또는 R8는 R7와 결합을 형성한다.
적합한 R9는 수소, 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C16)알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 펜틸, 헥실, 옥틸 등의 (C1-C12)알킬; 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등의 치환되거나 비치환된 (C3-C7)시클로알킬; 페닐, 나프틸 등의 치환되거나 비치환된 아릴; 피리딜, 티에닐, 푸릴 등의 치환되거나 비치환된 헤테로아릴; 푸란메틸, 피리딘메틸, 옥사졸메틸, 옥사졸메틸 등의 치환되거나 비치환된 헤테로아르알킬; 벤질 또는 펜에틸 등의 (C1-C6)알킬을 포함하는 치환되거나 비치환된 아르알킬; 아지리디닐, 피롤리디닐, 피페디디닐 등의 치환되거나 비치환된 헤테로사이클일; 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸 등의 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬; 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 벤조일 등의 아실 그룹; 치환되거나 비치환된 (C1-C6)알콕시카르보닐; 페녹시카르보닐, 나프틸옥시카르보닐 등의 치환되거나 비치환된 아릴옥시카르보닐; 치환되거나 비치환된 (C1-C6)알킬아미노카르보닐; PhNHCO, 나프틸아미노카르보닐 등의 치환되거나 비치환된 아릴아미노카르보닐 등이 있다. R9상의 치환기는 R1-R4에서 정의된 치환기와 동일하다.
R10는 수소, 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C16)알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 펜틸, 헥실, 옥틸 등의 (C1-C12)알킬; 시클 로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등의 치환되거나 비치환된 (C3-C7)시클로알킬; 페닐, 나프틸 등의 치환되거나 비치환된 아릴; 피리딜, 티에닐, 푸릴 등의 치환되거나 비치환된 헤테로아릴; 푸란메틸, 피리딘메틸, 옥사졸메틸, 옥사졸메틸 등의 치환되거나 비치환된 헤테로아르알킬; 벤질 또는 펜에틸 등의 (C1-C6 )알킬을 포함하는 치환되거나 비치환된 아르알킬; 아지리디닐, 피롤리디닐, 피페디디닐 등의 치환되거나 비치환된 헤테로사이클일 등이 있다. R10상의 치환기는 R1-R6 에서와 동일한 그룹에서 선택된다.
R12는 수소, (C1-C16)알킬, 바람직하게는 (C1-C12)알킬; 히드록시(C1-C6)알킬; 페닐, 나프틸 등의 아릴; 벤질 또는 펜에틸 등의 아르알킬이다.
바람직하게는 R10와 R12는 함께 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐 등의 고리 구조를 형성할 수 있다.
m은 0 또는 1의 정수이다. m=0인 경우, Ar은 이가의 벤조푸란일, 벤조옥사졸일, 벤조티아졸일, 인돌일, 인돌린일, 디히드로벤조푸란일 또는 디히드로벤조피란일이 바람직하다. m=1인 경우, Ar은 페닐렌, 나프틸렌, 피리딜, 벤조푸란일, 인돌일, 인돌린일, 인덴일, 피라졸일, 퀴놀린일, 아자인돌일, 아자인돌린일, 벤조티아졸일, 벤조옥사졸일, 디히드로벤조푸란일 또는 디히드로벤조피란일이 바람직하다.
n은 1-4의 정수이고, 바람직하게 n은 1 또는 2이다.
m은 1, n은 2인 것이 바람직하다.
m은 0, n은 1인 것도 바람직하다.
본 발명의 약제학적으로 수용가능한 염은 카르복실산의 Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn 등의 무기염기염; N,N'-디아세틸에틸렌디아민, 베타인, 카페인, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코자민, 히드라바민, 이소프로필아민, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 프로카인, 퓨린 염기, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민, 디에탄올아민, 메글루민, 에틸렌디아민, N,N'-디페닐에틸렌디아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, N-벤질 페닐에틸아민, 수산화 콜린, 디시클로헥실아민, 벤질아민, 페닐에틸아민, 디알킬아민, 트리알킬아민, 티아민, 아미노피리미딘, 아미노피리딘, 퓨린, 스페르미딘 등의 유기염기와 알킬페닐아민, 글리시놀, 페닐 글리시놀 등의 키랄 염기의 염; 글리신, 알라닌, 발린, 로이신, 이소로이신, 노르로이신, 티로신, 시스틴, 시스테인, 메티오닌, 프롤린, 히드록시 프롤린, 히스티딘, 오르니틴, 라이신, 아르기닌, 세린, 트레오닌, 페닐알리닌 등의 천연 아미노산, 또는 D-이성질체와 같은 비천연 아미노산 또는 치환된 아미노산, 구아니딘 니트로, 아미노, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐로 치환된 구아니딘의 염; 암모늄염 또는 치환된 암모늄염, 알루미늄 염등이다. 염은 산부가염을 포함할 수 있고, 적합한 것으로는, 황산염, 질산염, 인산염, 과염소산염, 붕산염, 할로겐화수소염, 메탄술폰산염, 벤조산염, 살리실산염, 구연산염, 숙신산염, 벤젠술폰산염, 아스코르빈산염, 글리세로인산염, 케토글루타르산염 등이 있다. 약제학적으로 수용가능한 용매화합물은 수화물 또는 알코올과 같은 다른 용매의 결정이다.
본 발명에 특히 유용한 화합물은 다음의 화합물을 포함한다:
에틸(E/Z)-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로페노에이트;
에틸(E)-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로페노에이트;
에틸(Z)-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로페노에이트;
(±)메틸 3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노에이트;
(+)메틸 3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노에이트;
(-)메틸 3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노에이트;
에틸(E/Z)-3-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)메틸벤조푸란-5-일]-2-에톡시 프로페노에이트;
에틸(E)-3-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)메틸벤조푸란-5-일]-2-에톡시 프로페노에이트;
에틸(Z)-3-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)메틸벤조푸란-5-일]-2-에톡시 프로페노에이트;
에틸(E/Z)-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡 시 프로페노에이트;
에틸(E)-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로페노에이트;
에틸(Z)-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로페노에이트;
(±)메틸 3-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)메틸벤조푸란-5-일]-2-에톡시 프로파노에이트 ;
(+)메틸 3-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)메틸벤조푸란-5-일]-2-에톡시 프로파노에이트 ;
(-)메틸 3-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)메틸벤조푸란-5-일]-2-에톡시 프로파노에이트 ;
(±)메틸 3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노에이트 ;
(+)메틸 3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노에이트 ;
(-)메틸 3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노에이트 ;
(±)메틸 2-메틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노에이트;
(+)메틸 2-메틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]- 2-에톡시 프로파노에이트;
(-)메틸 2-메틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노에이트;
(±)메틸 2-(2-플루오로벤질)-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노에이트;
(+)메틸 2-(2-플루오로벤질)-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노에이트;
(-)메틸 2-(2-플루오로벤질)-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노에이트;
에틸(E/Z)-3-[4-[2-(3-옥소-2H-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노에이트;
에틸(E)-3-[4-[2-(3-옥소-2H-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노에이트;
에틸(Z)-3-[4-[2-(3-옥소-2H-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노에이트;
(±)메틸-3-[4-[2-(3-옥소-2H-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노에이트;
(+)메틸-3-[4-[2-(3-옥소-2H-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노에이트;
(-)메틸-3-[4-[2-(3-옥소-2H-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프 로파노에이트;
에틸(E/Z)-3-[6-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]나프틸]-2-에톡시 프로페노에이트;
에틸(E)-3-[6-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]나프틸]-2-에톡시 프로페노에이트;
에틸(Z)-3-[6-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]나프틸]-2-에톡시 프로페노에이트;
(±)메틸-3-[6-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]나프틸]-2-에톡시 프로파노에이트;
(+)메틸-3-[6-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]나프틸]-2-에톡시 프로파노에이트;
(-)메틸-3-[6-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]나프틸]-2-에톡시 프로파노에이트;
(±)에틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-히드록시 프로파노에이트;
(+)에틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-히드록시 프로파노에이트;
(-)에틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-히드록시 프로파노에이트;
(±)에틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]-2-히드 록시 프로파노에이트;
(+)에틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]-2-히드록시 프로파노에이트;
(-)에틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]-2-히드록시 프로파노에이트;
(±)에틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-벤질옥시 프로파노에이트;
(+)에틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-벤질옥시 프로파노에이트;
(-)에틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-벤질옥시 프로파노에이트;
(±)에틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-부톡시 프로파노에이트;
(+)에틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-부톡시 프로파노에이트;
(-)에틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-부톡시 프로파노에이트;
(±)에틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-헥실옥시 프로파노에이트;
(+)에틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-헥실옥 시 프로파노에이트;
(-)에틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-헥실옥시 프로파노에이트;
에틸(E/Z)-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-펜옥시 프로페노에이트;
에틸(E)-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-펜옥시 프로페노에이트;
에틸(Z)-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-펜옥시 프로페노에이트;
(±)메틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-펜옥시 프로파노에이트;
(+)메틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-펜옥시 프로파노에이트;
(-)메틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-펜옥시 프로파노에이트;
에틸(E/Z)-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]-2-펜옥시 프로페노에이트;
에틸(E)-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]-2-펜옥시 프로페노에이트;
에틸(Z)-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]-2-펜옥시 프로페노에이트;
(±)메틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]-2-펜옥시 프로파노에이트;
(+)메틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]-2-펜옥시 프로파노에이트;
(-)메틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]-2-펜옥시 프로파노에이트;
에틸(E/Z)-3-[4-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일)메톡시페닐]-2-에톡시 프로페노에이트;
에틸(E)-3-[4-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일)메톡시페닐]-2-에톡시 프로페노에이트;
에틸(E)-3-[4-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일)메톡시페닐]-2-에톡시 프로페노에이트;
(±)메틸 3-[4-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일)메톡시페닐] -2-에톡시 프로파노에이트;
(+)메틸 3-[4-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일)메톡시페닐] -2-에톡시 프로파노에이트;
(-)메틸 3-[4-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일)메톡시페닐] -2-에톡시 프로파노에이트;
에틸(E/Z)-3-[4-(4-벤질-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일)메톡시페닐]- 2-에톡시 프로페노에이트;
에틸(E)-3-[4-(4-벤질-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일)메톡시페닐]-2-에톡시 프로페노에이트;
에틸(E)-3-[4-(4-벤질-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일)메톡시페닐]-2-에톡시 프로페노에이트;
(±)메틸 3-[4-(4-벤질-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일)메톡시페닐] -2-에톡시 프로파노에이트;
(+)메틸 3-[4-(4-벤질-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일)메톡시페닐] -2-에톡시 프로파노에이트;
(-)메틸 3-[4-(4-벤질-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일)메톡시페닐] -2-에톡시 프로파노에이트;
(±)3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노산 및 그 염;
(+)3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노산 및 그 염;
(-)3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노산 및 그 염;
(±)3-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)메틸벤조푸란-5-일]-2-에톡시 프로파노산 및 그 염;
(+)3-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)메틸벤조푸란-5-일]-2-에톡시 프로파노산 및 그 염;
(-)3-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)메틸벤조푸란-5-일]-2-에톡시 프로파노산 및 그 염;
(±)3-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)메틸벤조푸란-5-일]-2-에톡시 프로파노산 및 그 염;
(+)3-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)메틸벤조푸란-5-일]-2-에톡시 프로파노산 및 그 염;
(-)3-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)메틸벤조푸란-5-일]-2-에톡시 프로파노산 및 그 염;
(±)3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노산 및 그 염;
(+)3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노산 및 그 염;
(-)3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노산 및 그 염;
(±)3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로판 아미드;
(+)3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로판 아미드;
(-)3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로 판 아미드;
N-메틸-(±)3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로판 아미드;
N-메틸-(+)3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로판 아미드;
N-메틸-(-)3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로판 아미드;
(±)3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로판 아미드;
(+)3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로판 아미드;
(-)3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로판 아미드;
N-메틸-(±)3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로판 아미드;
N-메틸-(+)3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로판 아미드;
N-메틸-(-)3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로판 아미드;
N-벤질-(±)3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-에 톡시 프로판 아미드;
N-벤질-(+)3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로판 아미드;
N-벤질-(-)3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로판 아미드;
N-벤질-(±)3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로판 아미드;
N-벤질-(+)3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로판 아미드;
N-벤질-(-)3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로판 아미드;
(±)2-메틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노산 및 그 염;
(+)2-메틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노산 및 그 염;
(-)2-메틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노산 및 그 염;
(±)2-(2-플루오로벤질)-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노산 및 그 염;
(+)2-(2-플루오로벤질)-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시] 페닐]-2-에톡시 프로파노산 및 그 염;
(-)2-(2-플루오로벤질)-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노산 및 그 염;
(±)3-[4-[2-(3-옥소-2H-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노산 및 그 염;
(+)3-[4-[2-(3-옥소-2H-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노산 및 그 염;
(-)3-[4-[2-(3-옥소-2H-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노산 및 그 염;
(±)3-[4-[2-(3-옥소-2H-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노산 및 그 염;
(+)3-[4-[2-(3-옥소-2H-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노산 및 그 염;
(-)3-[4-[2-(3-옥소-2H-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노산 및 그 염;
(±)3-[6-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]나프틸]-2-에톡시 프로파노산 및 그 염;
(+)3-[6-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]나프틸]-2-에톡시 프로파노산 및 그 염;
(-)3-[6-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]나프틸]-2-에톡시 프 로파노산 및 그 염;
(±)3-[6-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]나프틸]-2-에톡시 프로파노산 및 그 염;
(+)3-[6-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]나프틸]-2-에톡시 프로파노산 및 그 염;
(-)3-[6-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]나프틸]-2-에톡시 프로파노산 및 그 염;
(±)3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-히드록시 프로파노산 및 그 염;
(+)3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-히드록시 프로파노산 및 그 염;
(-)3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-히드록시 프로파노산 및 그 염;
(±)3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]-2-히드록시 프로파노산 및 그 염;
(+)3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]-2-히드록시 프로파노산 및 그 염;
(-)3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]-2-히드록시 프로파노산 및 그 염;
(±)3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-벤질옥시 프로파노산 및 그 염;
(+)3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-벤질옥시 프로파노산 및 그 염;
(-)3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-벤질옥시 프로파노산 및 그 염;
(±)3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-부톡시 프로파노산 및 그 염;
(+)3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-부톡시 프로파노산 및 그 염;
(-)3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-부톡시 프로파노산 및 그 염;
(±)3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-헥실옥시 프로파노산 및 그 염;
(+)3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-헥실옥시 프로파노산 및 그 염;
(-)3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-헥실옥시 프로파노산 및 그 염;
(±)3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-펜옥시 프로파노산 및 그 염;
(+)3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-펜옥시 프로 파노산 및 그 염;
(-)3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-펜옥시 프로파노산 및 그 염;
(±)3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]-2-펜옥시 프로파노산 및 그 염;
(+)3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]-2-펜옥시 프로파노산 및 그 염;
(-)3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]-2-펜옥시 프로파노산 및 그 염;
(±)메틸 2-메틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-펜옥시 프로파노에이트;
(+)메틸 2-메틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-펜옥시 프로파노에이트;
(-)메틸 2-메틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-펜옥시 프로파노에이트;
(±)2-메틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-펜옥시 프로파노산 및 그 염;
(+)2-메틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-펜옥시 프로파노산 및 그 염;
(-)2-메틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-펜옥 시 프로파노산 및 그 염;
(±)메틸 2-메틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]-2-펜옥시 프로파노에이트;
(+)메틸 2-메틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐] -2-펜옥시 프로파노에이트;
(-)메틸 2-메틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐] -2-펜옥시 프로파노에이트;
(±)2-메틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]-2-펜옥시 프로파노산 및 그 염;
(+)2-메틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]-2-펜옥시 프로파노산 및 그 염;
(-)2-메틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]-2-펜옥시 프로파노산 및 그 염;
(±)4-니트로페닐-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노에이트;
(+)4-니트로페닐-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노에이트;
(-)4-니트로페닐-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노에이트;
(±)3-[4-(4-벤질-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일)메톡시페닐]-2-에톡 시 프로파노산 및 그 염;
(+)3-[4-(4-벤질-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일)메톡시페닐]-2-에톡시 프로파노산 및 그 염;
(-)3-[4-(4-벤질-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일)메톡시페닐]-2-에톡시 프로파노산 및 그 염;
(±)4-니트로페닐-3-[4-(4-벤질-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일)메톡시페닐]-2-에톡시 프로파노에이트;
(+)4-니트로페닐-3-[4-(4-벤질-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일)메톡시페닐]-2-에톡시 프로파노에이트;
(-)4-니트로페닐-3-[4-(4-벤질-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일)메톡시페닐]-2-에톡시 프로파노에이트.
본 발명에 따라, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9, R10, X, n, m, Ar이 상기한 바와 같고, R7와 R8이 결합을 형성하며, Y가 산소원자인 일반식(I)의 화합물은 하기 화학반응식-I에 도시된 어느 경로로 제조할 수 있다.
Figure 112001027278595-pct00010
화학반응식-I
경로(1): 일반식(IIIa)의 화합물을, R14이 (C1-C6)알킬인 일반식(IIIb)의 화합물과, NaH, KH와 같은 알칼리금속의 수소화물 또는 CH3Li, BuLi 등와 같은 유기리튬 또는 NaOMe, NaOEt, K+BuO- 등의 알콕사이드 또는 이들의 혼합물의 존재하에 반응시켜, R7와 R8이 결합을 형성하며, Y가 산소원자인 일반식(I)의 화합물을 제조할 수 있다. 반응은 THF, 디옥산, DMF, DMSO, DME 등의 용매 또는 이들의 혼합물의 존재하에 수행될 수 있다. HMPA를 용매로 사용할수도 있다. 반응 온도는 -78℃ 내지 50℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 30℃이다. 일반식(IIIb)의 화합물은 문헌(Annalen. Chemie, (1996)53, 699)에 기재된 방법으로 제조될 수 있다.
혹은, 모든 치환기가 상기한 바와 같은 일반식(IIIa)의 화합물을 R9와 R10이 상기한 바와 같은 Hal-PPh3 +CH-(OR9)CO2R10 과 같은 위티그 시약과 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 제조할 수 있다.
경로(2): 일반식(IIIc)의 화합물을, R7와 R8이 결합을 형성하고 L1이 할로겐 원자, p-톨루엔술포네이트, 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트 등의 이탈기, 바람직하게는 할로겐인 일반식(IIId)의 화합물과, THF, DMF, DMSO, DME, 디옥산, 에테르 등의 용매 존재 하에 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 제조할 수 있다. 반응은 N2, Ar 또는 He 등의 불활성 가스를 사용한 불활성 대기하에서 수행될 수 있다. 반응은 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리, Na2CO3, K2CO 3 와 같은 알칼리 금속의 탄산염, 또는 NaH 또는 KH와 같은 알칼리금속의 수소화물, n-부틸리튬과 같은 유기금속 염기, 소듐아마이드와 같은 알칼리금속 아마이드 또는 이들의 혼합물과 같은 염기를 사용하면 더 효율적으로 수행된다. 염기의 양은 식(IIIc)의 화합물을 기준으로 1 내지 5당량, 바람직하게는 1내지 3당량의 양으로 사용된다. 테트라알킬암모늄 할라이드 또는 히드록사이드와 같은 상전이 촉매를 부가할 수 있다. 반응온도는 0℃ 내지 150℃, 바람직하게는 15℃ 내지 100℃이다. 반응시간은 0.25 내지 48시간, 바람직하게는 0.25 내지 12시간이다.
경로(3): 일반식(IIIe)의 화합물을, R9=R10인 일반식(IIIf)의 화합물과, NaH, KH와 같은 알칼리금속의 수소화물 또는 CH3Li, BuLi 등와 같은 유기리튬 또는 NaOMe, NaOEt, K+BuO- 등의 알콕사이드 또는 이들의 혼합물의 존재하에 반응시켜, R 7와 R8이 결합을 형성하는 일반식(I)의 화합물을 제조할 수 있다. 반응은 THF, 디옥산, DMF, DMSO, DME 등의 용매 또는 이들의 혼합물의 존재하에 수행될 수 있다. HMPA를 보조용매로 사용할수도 있다. 반응 온도는 -78℃ 내지 100℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 50℃이다.
경로(4): 일반식(IIIa)의 화합물을 R8이 수소인 일반식(IIIg)의 화합물과, 염기 존재 하에 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 제조할 수 있다. 염기가 중요한 것은 아니나, 알돌 축합반응에 사용되는 일반적인 염기를 사용할 수 있다. 예를 들어, NaH, KH와 같은 알칼리금속의 수소화물, NaOMe, NaOEt, K+BuO- 등의 알콕사이드 또는 LiNH2, LiN(ipr)2 등와 같은 금속 아마이드를 사용할 수 있다. THF, 에테르, 디옥산 등의 용매를 사용할 수 있다. 반응은 N2, Ar 또는 He 등의 불활성 가스를 사용한 불활성 대기하에서 수행될 수 있고, 무수 조건하에서 더욱 효과적으로 수행된다. 반응 온도는 -80℃ 내지 35℃이다. β-히드록시 생성물은 벤젠 또는 톨루엔과 같은 용매하에서 PTSA로 처리하는 일반적인 탈수 조건에서 탈수될 수 있다. 용매 및 탈수제의 성질은 중요하지 않다. 20℃ 범위에서 용매를 환류시킬 수 있고, 바람 직하게는 용매의 환류온도에서 물을 딘스탁 물 분리기를 이용해 연속적으로 분리한다.
경로(5): L1이 할로겐 원자, p-톨루엔술포네이트, 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트 등의 이탈기인 일반식(IIIh)의 화합물을 R7와 R8이 결합을 형성하는 일반식(IIIi)의 화합물과, THF, DMF, DMSO, DME 등의 용매 존재 하에 반응시켜 m=1인 일반식(I)의 화합물을 제조할 수 있다. 반응은 N2, Ar 또는 He 등의 불활성 가스를 사용한 불활성 대기하에서 수행될 수 있다. 반응은 Na2CO3, K2CO 3 또는 NaH 또는 이들의 혼합물과 같은 일반적인 염기를 사용하면 더 효율적으로 수행된다. Na2CO3 또는 K2CO3를 염기로 사용하는 경우 아세톤이 용매로 사용된다. 반응 온도는 0℃ 내지 120℃, 바람직하게는 30℃ 내지 100℃이다. 반응시간은 1 내지 24시간, 바람직하게는 2 내지 12시간이다. 일반식(IIIi)의 화합물은 벤조일옥시아릴 알데히드와 같이, 히드록시기에 의해 보호된 아릴 알데히드를 화합물(IIIb)와 위티그 호너 반응시킨 다음 탈보호시키는 것으로 제조할 수 있다.
경로(6): 일반식(IIIj)의 화합물을 디시클로헥실 우레아, PPh3/DEAD와 같은 트리아릴포스핀/디알킬아지디카르복실래이트 등의 커플링제를 사용하여 R7와 R8이 결합을 형성하는 일반식(IIIi)의 화합물과 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 제조할 수 있다. THF, DME, CH2Cl2, CHCl3 등의 용매를 사용할 수 있다. 반응은 N2, Ar 또는 He 등의 불활성 가스를 사용한 불활성 대기하에서 수행될 수 있다. 반응은 DMAP, HOBT를 0.05 내지 2당량, 바람직하게는 0.25 내지 1당량의 양으로 사용하면 더 효율적으로 수행된다. 반응온도는 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 20℃ 내지 80℃이다. 반응시간은 0.5 내지 24시간, 바람직하게는 6 내지 12시간이다.
본 발명에 따라, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9, R10, X, n, m, Ar이 상기한 바와 같고, R7은 수소, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 저급 알킬, 임의로 치환된 아르알킬 그룹이고 R8이 수소, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 저급 알킬, 아실, 또는 임의로 치환된 아르알킬 그룹이며, Y가 산소원자인 일반식(I)의 화합물을 하기 화학반응식-II에 의해 제조할 수 있다:
Figure 112001027278595-pct00011
화학반응식-II
경로(7): R7, R8이 결합을 형성하고 Y가 산소인 일반식(I)의 화합물 나타내는, 일반식(IVa)의 화합물을 환원시켜 R7, R8이 수소인 일반식(I)의 화합물을 제조할 수 있다. 환원은 수소 가스와 Pd/C, Rh/C, Pt/C 촉매 또는 촉매 혼합물을 사용하여 행해질 수 있다. 디옥산, 아세트산, 에틸 아세테이트, 에탄올 등의 용매를 사용할 수 있다. 용매의 성질은 중요하지 않다. 대기압에서 80psi의 압력이 사용될 수 있다. 촉매는 바람직하게는 5-10% Pd/C이고, 사용되는 촉매의 양은 1-100%w/w이다. 반응은 또한, 알콜 중의 마그네슘 또는 알콜 중의 나트륨 아말감과 같은 금속 용매 환원을 이용할 수도 있다. 광학 활성형의 일반식(I)의 화합물을 얻기 위해서는 수소화를 카이랄 리간드를 포함하는 금속 촉매 존재하에 행할 수 있다. 금속 촉매로는 로듐, 인듐 등이 있다. 카이랄 리간드는 바람직하게는 (2S, 3S)-비스(디페닐-포스피노)부탄, 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄, (-)-2,3-이소프로필리덴-2,3-디히드록시-1,4-비스(디페닐-포스피노)부탄 등이 있다. 적당한 카이랄 촉매를 사용하여 광학적으로 순수한 일반식(I)의 화합물을 얻을 수 있다(참조: Tet. Org. Chem. Series Vol 14, pp311-316).
경로(8): L2 가 할로겐 원자 등의 이탈기인 일반식(IVb) 화합물을 일반식(IVc)의 알콜과 THF, DMF, DMSO, DME 등의 용매 존재 하에 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 제조할 수 있다. 반응은 N2, Ar 또는 He 등의 불활성 가스를 사용한 불활성 대기하에서 수행될 수 있다. 반응은 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리, NaOMe, NaOEt, K+BuO- 또는 NaH 또는 이들의 혼합물과 같은 염기를 사용하면 더 효율적으로 수행된다. 테트라알킬암모늄 할라이드 또는 히드록사이드와 같은 상전이 촉매를 부가할 수 있다. 반응온도는 20℃ 내지 120℃, 바람직하게는 30℃ 내지 100℃이다. 반응시간은 1 내지 12시간, 바람직하게는 2 내지 6시간이다. 일반식(IVb)의 화합물은 국제특허 공개공보 WO 98/52946 호에 의해 제조할 수 있다.
경로(9): 일반식(IIIh)의 화합물을 일반식(IIIi)의 화합물과, THF, DMF, DMSO, DME 등의 용매 존재 하에 반응시켜 m=1인 일반식(I)의 화합물을 제조할 수 있다. 반응은 N2, Ar 또는 He 등의 불활성 가스를 사용한 불활성 대기하에서 수행될 수 있다. 반응은 Na2CO3, K2CO3 또는 NaH 또는 이들의 혼합물과 같은 염기를 사용하면 더 효율적으로 수행된다. Na2CO3 또는 K2CO3를 염기로 사용하는 경우 아세톤을 용매로 사용할 수 있다. 반응온도는 20℃ 내지 120℃, 바람직하게는 30℃ 내지 80℃이다. 반응시간은 1 내지 24시간, 바람직하게는 2 내지 12시간이다. 일반식(IIIi)의 화합물은 보호된 히드록시아릴 알데히드와 식(IIIb)의 화합물을 위티그 호너 반응시키고 이중결합을 환원시키고 탈보호시키는 것으로 제조할 수 있다. WO 94/01420 호의 기재된 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
경로(10): 일반식(IIIj)의 화합물을 디시클로헥실 우레아, PPh3/DEAD와 같은 트리아릴포스핀/디알킬아지디카르복실래이트 등의 커플링제를 사용하여 일반식(IIIi)의 화합물과 반응시켜 m=1인 일반식(I)의 화합물을 제조할 수 있다. THF, DME, CH2Cl2, CHCl3, 톨루엔, 아세토니트릴, 사염화탄소 등의 용매를 사용할 수 있다. 반응은 N2, Ar 또는 He 등의 불활성 가스를 사용한 불활성 대기하에서 수행될 수 있다. 반응은 DMAP, HOBT를 0.05 내지 2당량, 바람직하게는 0.25 내지 1당량의 양으로 사용하면 더 효율적으로 수행된다. 반응온도는 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 20℃ 내지 80℃이다. 반응시간은 0.5 내지 24시간, 바람직하게는 6 내지 12시간이다.
경로(11): 일반식(IVd)의 화합물을 R9이 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 아실, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬 그룹이고 L2 가 할로겐 원자 등의 이탈기인 일반식(IVe)의 화합물과, THF, DMF, DMSO, DME 등의 용매 존재 하에 반응시켜 R9 가 수소원자인 일반식(I)의 화합물을 제조할 수 있다. 반응은 N2, Ar 또는 He 등의 불활성 가스를 사용한 불활성 대기하에서 수행될 수 있다. 반응은 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리, NaOMe, K+BuO- 또는 NaH 또는 이들의 혼합물과 같은 염기를 사용하면 더 효율적으로 수행된다. 테트라알킬암모늄 할라이드 또는 히드록사이드와 같은 상전이 촉매를 부가할 수 있다. 반응온도는 20℃ 내지 150℃, 바람직하게는 30℃ 내지 100℃이다. 반응시간은 1 내지 24시간, 바람직하게는 2 내지 6시간이다.
경로(12): 일반식(IIIa)의 화합물을 일반식(IIIg)의 화합물과, 일반적인 조건 하에 반응시킨다. 염기가 중요한 것은 아니나, 알돌 축합반응에 사용되는 일반적인 염기를 사용할 수 있다. 예를 들어, NaH, KH와 같은 알칼리금속의 수소화물, NaOMe, NaOEt, K+BuO- 등의 알콕사이드 또는 LiNH2, LiN(ipr)2 등와 같은 금속 아마이드를 사용할 수 있다. THF, 에테르, 디옥산 등의 용매를 사용할 수 있다. 반응은 N2, Ar 또는 He 등의 불활성 가스를 사용한 불활성 대기하에서 수행될 수 있고, 무수 조건하에서 더욱 효과적으로 수행된다. 반응 온도는 -80℃ 내지 25℃이다. β-히드록시 생성물은 트리플루오로아세트산과 같은 산의 존재 하에 트리알킬실란으로 처리하는 일반적인 탈수 조건에서 탈수될 수 있다. CH2Cl2 등의 용매를 사용할 수 있다. 반응 은 바람직하게는 25℃에서 수행된다. 반응이 느릴경우 더 높은 온도에서 수행가능하다.
경로(13): 일반식(IIIc)의 화합물을 L1이 할로겐 원자, p-톨루엔술포네이트, 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트 등의 이탈기, 바람직하게는 할로겐인 일반식(IIId)의 화합물과, THF, DMF, DMSO, DME, 디옥산, 에테르 등의 용매 존재 하에 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 제조할 수 있다. 반응은 N2, Ar 또는 He 등의 불활성 가스를 사용한 불활성 대기하에서 수행될 수 있다. 반응은 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리, Na2CO3, K2CO3 와 같은 알칼리 금속의 탄산염, 또는 NaH 또는 KH와 같은 알칼리금속의 수소화물, n-부틸리튬과 같은 유기금속 염기, 소듐아마이드와 같은 알칼리금속 아마이드 또는 이들의 혼합물과 같은 염기를 사용하면 더 효율적으로 수행된다. 염기의 양은 식(IIIc)의 화합물을 기준으로 1 내지 5당량, 바람직하게는 1내지 3당량의 양으로 사용된다. 테트라알킬암모늄 할라이드 또는 히드록사이드와 같은 상전이 촉매를 부가할 수 있다. 반응온도는 0℃ 내지 150℃, 바람직하게는 15℃ 내지 100℃이다. 반응시간은 0.25 내지 48시간, 바람직하게는 0.25 내지 12시간이다.
경로(14): 일반식(IVf)의 화합물을 산 또는 염기의 존재하에 전환시켜 일반식(I)의 화합물을 제조할 수 있다. 니트릴을 산으로 가수분해하는데 사용되는 모든 염기를 사용할 수 있으며, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨 수용액 등이 있다. 또, 니트릴을 산으로 가수분해하는데 사용되는 모든 산을 사용할 수 있으며, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올과 같은 과량의 알콜 중의 건조 염산을 사용할 수 있다.용매의 환류온도 0℃에서 반응이 수행될 수 있으며, 바람직하게는 25℃에서 수행될 수 있다. 반응시간은 0.25 내지 48시간이다.
경로(15): 일반식(IVg)의 화합물을 로듐 아세테이트와 같은 로듐 염(II) 존재하에 R9이 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 아실, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬 그룹인 식(IVc)의 화합물과 반응 시켜 일반식(I)의 화합물을 제조할 수 있다(로듐 카르베노이드에 의해 매개된 삽입반응). 벤젠, 톨루엔, 디옥산, 에테르, THF 또는 이들의 혼합용매와 같은 용매를 사용할 수 있고, 환류 온도와 같이, 일반적으로 상승된 온도에서, R9OH를 용매로 사용할 수 있다. 반응은 N2, Ar 또는 He 등의 불활성 가스를 사용한 불활성 대기하에서 수행될 수 있다. 반응시간은 0.25 내지 24시간, 바람직하게는 0.5 내지 6시간이다.
R10 상기한 바와 같고, Y가 산소인 일반식(I)의 화합물을, 적당한 아민과 반응시켜 Y가 NR12인 일반식(I)의 화합물로 전환시킬 수 있다. YR10이 OH인 일반식(I)의 화합물을, 옥살일 할라이드, 티오닐 클로라이드 등의 적당한 제제와 반응시키고 아민으로 처리하여, 산할라이드, 바람직하게는 YR10=Cl인 일반식(I)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 또, YR10이 OH인 일반식(I)의 화합물을, 아세틸 클로라이드, 아세틸 브로마이드, 피발로일 클로라이드, 디클로로벤조일 클로라이드 등의 산 할라이드와 반응시켜 혼합 무수물을 제조할 수 있다. 반응은 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필 에틸아민 등의 적당한 염기 존재하에 수행된다. 용매는 할로겐화된 탄화수소, 예를들어 CHCl3, CH2Cl2; 탄화수소, 예를 들어 톨루엔, 벤젠, 크실렌 등을 사용할 수 있다. 반응은 -40 ℃ 내지 40℃, 바람직하게는 0℃ 내지 20℃에서 행해진다. 제조된 산할라이드 또는 혼합 무수물은 적당한 아민으로 더 처리될 수 있다.
일반식(IIIa)의 화합물은 국제특허 공개공보 WO 98/52946 호에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 다른 예는 하기 식 (IVf)의 신규의 중간체, 그 제조방법 및 β-아릴-α-치환된 히드록시알카노산의 제조에 사용되는 그 용도에 관한 것이다.
Figure 112001027278595-pct00012
상기 식에서, R1, R2, R3 , R4, 및 탄소원자에 부착되는 경우의 R6와 R5는 같거나 다르고, 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 포르밀, 또는 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 시클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 아르알콕시, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 아실, 아실옥시, 히드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 아미노알킬, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 알킬티오, 티오알킬, 알콕시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 아르알콕시카르보닐아미노, 카르복실산 또는 그 유도체, 술폰산 또는 그 유도체이고; R6와 R5이 탄소에 부착되는 경우 그 중 하나 또는 둘이 옥소그룹을 나타낼 수 있고; X는 산소, 황 또는 NR11으로 부터 선택된 헤테로 원자를 나타내는데, 여기서 R11는 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 아릴, 아르알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐이며; Ar은 임의로 치환된 이가의 단일 또는 축합된 방향족 또는 헤테로사이클 그룹이고; R7는 수소, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 저급 알킬, 임의로 치환된 아르알킬이며; R8는 수소, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 저급 알킬, 아실, 임의로 치환된 아르알킬이고; R9는 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 아실, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬 그룹이고; R10는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬 그룹이며; -(CH2)n-(O)m-으로 나타낸 연결기는 질소나 탄소에 부착될 수 있고; n은 1-4의 정수이고 m은 0 또는 1이다.
R7 및 R8이 수소인 식(IVf)의 화합물을 하기 화학반응식-III에 의해 제조할 수 있다:
Figure 112001027278595-pct00013
화학반응식-III
일반식(IIIa)의 화합물을, R9는 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 아실, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬 그룹이고 Hal이 Cl, Br 또는 I인 일반식(IVh)의 화합물과 염기 존재하에 반응시킬 수 있다. 염기는 위티그 반응에 사용가능한 염기면 다 사용할 수 있고, NaH, KH와 같은 알칼리금속의 수소화물, NaOMe, NaOEt, K+BuO- 등의 알콕사이드 또는 LiNH2 또는 LiN(ipr)2 등의 금속아마이드가 있다. 반응은 THF, DMSO,디옥산, DME 등의 용매 또는 이들의 혼합물의 존재하에 수행될 수 있다. HMPA를 보조용매로 사용할수도 있 다. 아르곤 등의 불활성 기체를 사용할 수 있고 무수조건에서 진행될 때 보다 효과적으로 반응이 수행된다. 반응 온도는 -80℃ 내지 100℃이다.
일반식(IVi)의 화합물을, p-톨루엔술폰산과 같은 강한 무수산의 존재하에 R8이 수소를 제외하고는 상기한 바와 같은 식 R8OH의 알콜로 처리하여 R7 및 R 8이 수소인 식(IVj)의 화합물로 전환시킨다.
식(IVj)의 화합물을 트리메틸실일 시아나이드와 같은 트리알킬실일 시아나이드로 처리하여 R7 및 R8이 수소이고 R8이 수소를 제외하고는 상기한 바와 같은 식(IVf)의 화합물을 제조한다.
본 발명의 다른 예는 하기 식 (IVg)의 신규의 중간체, 그 제조방법 및 β-아릴-α-치환된 히드록시알카노산의 제조에 사용되는 그 용도에 관한 것이다.
Figure 112001027278595-pct00014
상기 식에서, R1, R2, R3 , R4, 및 탄소원자에 부착되는 경우의 R6와 R5는 같거나 다르고, 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 포르밀, 또는 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 시클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 아르알콕시, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 아실, 아실옥시, 히드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 알킬아미노, 아릴아 미노, 아르알킬아미노, 아미노알킬, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 알킬티오, 티오알킬, 알콕시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 아르알콕시카르보닐아미노, 카르복실산 또는 그 유도체, 술폰산 또는 그 유도체이고; R6와 R5이 탄소에 부착되는 경우 그 중 하나 또는 둘이 옥소그룹을 나타낼 수 있고; R6와 R5이 질소에 부착되는 경우 수소, 히드록시, 포르밀, 또는 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 시클로알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 아실, 아실옥시, 히드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 아미노알킬, 아릴옥시, 아르알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 알킬티오, 티오알킬, 카르복실산 유도체, 술폰산 유도체이고; X는 산소, 황 또는 NR11으로부터 선택된 헤테로 원자를 나타내는데, 여기서 R11는 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 아릴, 아르알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐이며; Ar은 임의로 치환된 이가의 단일 또는 축합된 방향족 또는 헤테로사이클 그룹이고; R7는 수소, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 저급 알킬, 임의로 치환된 아르알킬 이며; R10는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬 그룹이며; Y는 산소이고; -(CH2)n-(O)m-으로 나타낸 연결기는 질소나 탄소에 부착될 수 있고; n은 1-4의 정수 이고 m은 0 또는 1이다.
식(IVg)의 화합물은 R8이 수소인 하기 식(IVk)의 화합물을 디아조화제와 반응시켜 제조한다.
Figure 112001027278595-pct00015
아조화 반응은 일반적인 조건하에서 진행된다. 적합한 디아조화제로는 이소-아밀 니트릴과 같은 알킬 니트릴이 있다. 반응은 THF, 디옥산, 에테르, 벤젠 또는 이들의 혼합물인 용매 존재하에 수행된다. 반응은 -50 ℃ 내지 80℃에서 행해진다. 반응은 불활성 대기, 예를 들어 질소, 아르곤 또는 헬륨 대기하에서 수행될 수 있다. 반응시간은 1 내지 24시간, 바람직하게는 2 내지 12시간이다.
식(IVk)의 화합물은 식(IIIh)의 화합물을 R8이 수소인 하기 식(IVl)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112001027278595-pct00016
식(IIIh)의 화합물과 식(IVl)의 화합물의 반응은 THF, DMF, DMSO, DME 등의 용매 또는 이들의 혼합물의 존재하에 수행될 수 있다. 반응은 불활성 대기, 예를 들어 질소, 아르곤 또는 헬륨 대기하에서 수행될 수 있다. 반응은 Na2CO3, K2 CO3 와 같은 염기를 사용하면 더욱 효과적으로 수행되고 Na2CO3, K2CO3 와 같은 염기를 사용하는 경우 아세톤을 용매로 사용할 수 있다. 반응 온도는 20℃ 내지 120℃, 바람직하게는 30℃ 내지 80℃이다. 반응시간은 1 내지 24시간, 바람직하게는 2 내지 12시간이다.
상기 반응에서 기질 분자의 반응기는 일반적인 화학 기술로 보호될 수 있다. 적절한 보호기는 공지되어 있다. 그러한 보호기의 형성과 제거는 공지의 방법이다.
식(I)의 화합물의 약제학적으로 수용가능한 염은 메탄올, 부탄올, 디옥산, 이소프로판올, 에탄올 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 존재하에, 1-4당량의 염기, 예를 들어, 수산화나트륨, 소듐 메톡사이드, 수소화 나트륨, 포타슘 부톡사이드, 수산화 칼슘, 수산화 마그네슘 등과 반응시켜 제조할 수 있다. 유기염기, 예를 들어, 라이신, 아르기닌, 디에탄올아민, 콜린, 구아닌 등을 사용할 수도 있다. 또, 에틸 아세테이트, 에테르, 알콜, 아세톤, THF, 디옥산 또는 그 혼합물과 같은 용매 존재하에 염산, 브롬산, 질산, 황산, 인산, p-톨루넨 술폰산, 메탄술폰산, 아세트산, 구연산, 말레산, 살리실산, 히드록시나프톤산, 아스코르빈산,팔미트산, 숙신산, 벤조산, 벤젠술폰산, 타르타르산 등의 산으로 처리하여 산부가염을 제조할 수도 있다. 용매 혼합물이 사용될 수도 있다.
본 발명의 화합물의 입체이성질체는 단일 대장체 형태의 반응물을 단일 대장체 형태의 촉매나 제제의 존재하에 반응시킨 다음 입체이성질체 혼합물을 공지의 방법으로 분리해서 제조할 수 있다. 바람직한 방법으로는, 미생물에 의한 분리, 만델산, 캄포술폰산, 타르타르산, 젖산 등의 카이랄 산과 염을 형성하거나 브루산, 킨코나 알코이드와 같은 염기 및 그 유도체와 염을 형성하여 분리시키는 방법이 있다. 일반적으로 이용되는 방법들은 "Enatiomer and Racemates and Resolution"(1981)에 기재되어 있다. 특히, YR10이 OH인 일반식(I)의 화합물은, 카이랄 아민, 아미노산, 아미노산에서 유도된 아미노알콜로 처리하여 부분입체이성질체 아미드의 1:1 혼합물을 만들 수 있고; 산을 아미드로 전환시키는 데는 공지 방법을 사용할 수 있으며; 부분 입체이성질체는 분별결정 또는 크로마토그래피로 분리시키고 부분입체이성질체 아미드를 수화시켜 일반식(I)의 화합물의 입체이성질체를 제조할 수 있다.
일반식(I)의 화합물의 다양한 동질이상체는 다른 조건하에서 일반식(I)의 화합물을 결정화시켜 제조할 수 있다. 예를 들어, 재결정에 다른 용매나 그 혼합물을 사용할 수 있고; 결정화 온도를 달리할 수 있으며; 다양한 형태의 냉각, 매우빠른 냉각에서 매우 느린 냉각까지, 을 이용할 수 있다. 동질이상체는 가열 또는 용융된 화합물을 점차적으로 냉각시키거나 빨리 냉각시켜 얻을수도 있다. 동질이상체의 존재는 고체 프로브 NMR 스펙트로스코피, IR 스펙트로스코피, 시차주사열량계, 분말 X-선 회절 등의 기술을 이용하여 측정할 수 있다.
하나 이상의 일반식(I)의 화합물, 이들의 호변이체, 이들의 입체이성질체, 이들의 동질이상체, 이들의 약제학적으로 수용가능한 염, 이들의 약제학적으로 수 용가능한 용매화합물 및 일반적으로 제약에 사용되는 담체, 희석제 등을 포함하는 약제학적 조성물은 인슐린 내성(당뇨병 형태 2), 렙틴 내성, 손상된 글루코즈 내성, 지혈이상증, 그리고 고혈압, 비만증, 인슐린 내성, 동맥경화증, 고지혈증, 관상 동맥 질환 및 다른 심장혈관 이상과 같은 X증후군과 관련된 이상의 치료 및 예방에 유용하다. 이들 화합물은 또한 치매에서 인식기능의 향상, 당뇨성 합병증, 내피 세포 활성과 관련된 이상, 건선, 다낭포성 난소 증후군(PCOS), 감염성 장 질환, 위축성 근경직증, 골다공증, 췌장염, 동맥경화증, 황색종 및 암의 치료를 위한 알도즈 환원효소 저해제로 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 하나 이상의 HMG CoA 환원효소 저해제 및/또는, 예를 들어 피브르산 유도체, 니코틴산, 코레스티르-아민, 콜레스티폴, 또는 프로부콜과 같은 고지혈증/ 고지단백증 치료제, 를 함께 사용하여 상기 질병을 치료할 수 있다. 본 발명의 화합물을 HMG CoA 환원효소 저해제 및/또는 고지혈증/ 고지단백증 치료제와 를 함께 사용하면 상승효과를 나타낸다. HMG CoA 환원효소 저해제는 고지혈증의 예방 또는 처치를 위해 사용되는 라보스타틴, 프로바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 아트로바스타틴, 세리바스타틴 및 그 유사체로부터 선택될 수 있다. 피브르산 유도체로는 젬피브리졸, 클로피브래이트, 페노피브래이트, 사이프로피브래이트, 벤자피브래이트 및 그 유사체로부터 선택될 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 일반식(I)의 화합물, 이들의 호변이체, 이들의 입체이성질체, 이들의 동질이상체, 이들의 약제학적으로 수용가능한 염, 이들의 약제학적으로 수용가능한 용매화합물 및 일반적으로 제약에 사용되는 담체, 희석제 및 하나 이상의 HMG CoA 환원효소 저해제 및/또는, 예를 들어 피브르산 유도체, 니코틴산, 코레스티르-아민, 콜레스티폴, 또는 프로부콜과 같은 고지혈증/ 고지단백증 치료제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
약제학적 조성물은 일반적으로 사용되는 제제 형태, 에를 들어, 정제, 캡슐, 분말, 용액, 시럽, 현탁액 등의 형태를 가질 수 있으며, 향료, 감미제, 고체 또는 액체 담체 또는 희석제, 주사제나 현탁액 제조에 적당한 매질 등을 포함할 수 있다. 그러한 조성물은 일반적으로 1 내지 20중량%, 바람직하게는 1 내지 10중량%의 활성 화합물을 포함하고 나머지는 약제학적으로 수용가능한 담체, 희석제 또는 용매로 이루어진다.
약제학적으로 수용가능한 담체는 고체 충전제 또는 희석제, 멸균 수용액 또는 유기 용액을 포함할 수 있다. 활성 화합물은 약제학적 조성물에서 상기 투여량 범위로 존재한다. 따라서, 경구 투여를 위해, 화합물은 적당한 고체 또는 액체 담체 또는 희석제와 결합되어 캡슐, 정제, 분말, 시럽, 용액, 현탁액 등으로 제조될 수 있다. 필요한 경우, 향료나 감미제, 부형제 등을 부가할 수도 있다. 주사 투여를 위해서는, 화합물은 멸균 수성 매질 또는 유기 매질과 결합되어 주사가능한 용액이나 현탁액으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 참기름 또는 콩기름 용액, 수성 프로필렌글리콜 등이 사용될 수 있으며, 화합물의 약제학적으로 수용가능한 산부가염이나 염기와의 염 등을 사용할 수도 있다. 이러한 방식으로 제조된 주사 용액은 정맥, 피하, 근육 등에 주입될 수 있다.
비강투여를 위해서, 제제는 본 발명의 다형상을 액체 담체, 특히 수성 담체 에 녹여 에어로졸로 제조할 수 있다. 담체는 프로필렌 글리콜과 같은 용해제, 계면활성제, 레시틴(포스파티딜콜린) 또는 사이클로덱스트린과 같은흡착 증강제, 파라벤과 같은 방부제를 포함할 수 있다.
탈크 및 또는 탄수화물 담지된 바인더 등을 갖는 정제, 당의정 또는 캡슐은 특히 경구용으로 적합하다. 바람직하게, 정제, 당의정 또는 캡슐을 위한 담체는 락토즈, 옥수수 전분 및/또는 감자 전분을 포함한다. 시럽 또는 약액은 감미된 부형제가 사용될 수 있는 용기에 사용될 수 있다.
일반적인 정제 제조방법을 하기에 게시하였다.
정제 제조예:
a) 1) 활성 성분 30g
2) 락토즈 95g
3) 옥수수 전분 30g
4) 카르복시메틸 셀룰로즈 44g
5) 마그네슘 스테아레이트 1g
1000정에 200 g
성분 I 내지 3을 물과 균일하게 혼합하고 감압하에서 건조 후 과립화하였다. 성분 4 및 5를 과립과 잘 혼합하고 정제 제조기로 압축하여 각각 30 mg의 활성성분을 함유하는 정제 1000정을 제조하였다.
a) 1) 활성 성분 30g
2) 인산 칼슘 90g
3) 락토즈 40g
4) 옥수수 전분 35g
5) 폴리비닐 피롤리돈 3.5g
6) 마그네슘 스테아레이트 1.5g
1000정에 200 g
성분 I 내지 4을 5의 수용액과 균일하게 혼합하고 감압하에서 건조 후 과립화하였다. 성분 6 과립과 잘 혼합하고 정제 제조기로 압축하여 각각 30 mg의 활성성분을 함유하는 정제 1000정을 제조하였다.
일반식(I)의 화합물은 사람을 포함한 포유동물에 경구 또는 주사 경로로 투여될 수 있다. 경구투여가 주사로 인한 고통 등을 피할 수 있어 보다 바람직하다. 그러나, 환자가 질병 또는 다른 비정상적인 상태로 인해 삼킬 수 없는 경우, 주사 투여가 필수적이다. 어떠한 경로를 사용하든, 하루에 0.01 내지 100mg/㎏ 체중, 바람직하게는 0.01 내지 30mg/㎏ 체중이고, 한번에 투여하거나 나누어서 투여할 수 있다. 그러나, 최적의 투여량은 처치될 환자의 상태에 따라 결장되고, 초기에는 소량으로 투여한 다음 차차 양을 증가시킬 수도 있다.
본 발명을 하기 실시예에 의해 상세하게 설명한다. 하기 실시예는 단지 설명을 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
제조예 1
(±)4-[2-(3-옥소-2H-벤즈옥사진-4-일)에톡시]벤즈알데히드
Figure 112001027278595-pct00017
건조 디메틸 포름아미드(10㎖) 중의 2H-1,4-벤즈옥사진-3-(4H)-온(1.6g, 10.7mmol), 4-(2-브로모에톡시)벤즈알데히드(2.95g, 42.97mmol) 및 탄산칼륨(5.93g, 42.97mmol) 혼합물을 80℃에서 10시간 교반하였다.
물(100㎖)을 가하고 에틸 아세테이트(2×75㎖)로 추출하였다. 모아진 에틸 아세테이트 층을 물(50㎖), 식염수(50㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 에틸아세테이트 및 석유 에테르(2 : 8)을 사용하여 크로마토그래피하여 무색 고체(2.9g, 91%)을 얻었다. 융점:75-78℃
Figure 112001027278595-pct00018
제조예 2
(±)6-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]시아노나프탈렌
Figure 112001027278595-pct00019
건조 디메틸 포름아미드(15㎖) 중의 2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일) 에틸 메탄술포네이트(0.49g, 1.82mmol), 2-히드록시-6시아노나프탈렌(0.28g, 1.65mmol) 및 탄산칼륨(1.15g, 8.28mmol) 혼합물을 80℃에서 12시간 교반하였다.
물(50㎖)을 가하고 에틸 아세테이트(2×25㎖)로 추출하였다. 모아진 에틸 아세테이트 층을 물(25㎖), 식염수(25㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 에틸아세테이트 및 석유 에테르(2 : 8)을 사용하여 크로마토그래피하여 연노랑색 고체(0.41g, 72%)을 얻었다. 융점:94-96℃
Figure 112001027278595-pct00020
제조예 3
(±)6-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]시아노나프타알데히드
Figure 112001027278595-pct00021
건조 테트라히드로푸란(15㎖) 중의 제조예 2에서 얻은 6-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]시아노나프탈렌(8g, 22.9mmol)을 1시간에 걸쳐 -70℃에서 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드(93㎖, 20% 톨루엔용액) 천천히 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 교반하였다. 마지막에, 에틸 포르메이트(20㎖)을 가하고 25℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 황산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트(2×75㎖)로 추출하였다. 모아진 에틸 아세테이트 층을 물(50㎖), 식염수(50㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 에틸아세테이트 및 석유 에테르(1 : 9)을 사용하여 크로마토그래피하여 연노랑색 고체 생성물(4.5g, 56%)을 얻었다. 융점: 100-102℃
Figure 112001027278595-pct00022
제조예 4
(±)4-[4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일]메톡시벤즈알데히드
Figure 112001027278595-pct00023
디클로로메탄(20㎖) 중의 4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-메탄올 (6g, 33.51mmol)을 질소대기하에 걸쳐 25℃에서 트리메틸아민(10.15g, 100.5mmol)에 부가하였다. 0℃에서혼합물에 메탄술포닐클로라이드(5.75g, 50.25mmol)을 부가하고 25℃에서 10시간 더 교반하였다. 마지막에, 에틸 포르메이트(20㎖)을 가하고 25℃에서 1시간 교반하였다. 물(50㎖)을 가하고 클로로포름(2×25㎖)로 추출하였다. 모아진 에틸 아세테이트 층을 물(50㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 에틸아세테이트 및 헥산(2 : 8)을 사 용하여 크로마토그래피하여 (4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일)메틸 메탄술포네이트 (3.7g, 43%)을 시럽으로 얻었다.
Figure 112001027278595-pct00024
건조 디메틸 포름아미드(15㎖) 중의 (4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일)메틸 메탄술포네이트 (3.7g, 14.39mmol), 4-히드록시 벤즈알데히드(2.6g, 21.19mmol) 및 탄산칼륨(5.9g, 42.7mmol) 혼합물을 80℃에서 10시간 교반하였다.
물(100㎖)을 가하고 에틸 아세테이트(2×70㎖)로 추출하였다. 모아진 에틸 아세테이트 층을 물(50㎖), 식염수(50㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 에틸아세테이트 및 석유 에테르(2 : 8)을 사용하여 크로마토그래피하여 점성 액체(1.3g, 32%)을 얻었다.
Figure 112001027278595-pct00025
제조예 5
(±)4-[4-벤질-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일]메톡시벤즈알데히드
Figure 112001027278595-pct00026
4-벤질-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-메탄올(4.0g, 15.68mmol)로부터 제조예 4와 동일한 방법으로 연노랑색 고체의 생성물(3.2g, 80%)를 얻었다. 융점:92-94℃.
Figure 112001027278595-pct00027
실시예 1
에틸(E/Z)-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시프로페노에이트
Figure 112001027278595-pct00028
건조 테트라히드로푸란(15㎖) 중의 트리에틸-2-에톡시포스포노아세테이트 용액(7.8g, 29.1mmol)(Annalen. Chemie, 1960, 699, 53)을 , 질소 대기하에서, 건조 테트라히드로푸란(5㎖) 중의 수소화나트륨(60% 오일 분산액)(1.39g 29.1mmol)의 교 반되고 얼음 냉각된 현탁액에 천천히 부가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하고 건조 테트라히드로푸란(20㎖) 중의 제조예 1에서 얻은 4-[2-(3-옥소-2H-벤즈옥사진-4-일)에톡시]벤즈알데히드(7.5g, 26.5mmol)을 부가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 그 온도에서 20시간 교반하였다. 용매를 증발시키고, 물(100㎖)을 가하고 에틸 아세테이트(2×75㎖)로 추출하였다. 모아진 에틸 아세테이트 층을 물(75㎖), 식염수(50㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 에틸아세테이트 및 석유 에테르(2 : 8)을 사용하여 크로마토그래피하여 검 상태의 기하 이성질체 혼합물(65:35=Z:E)(8.0g, 75%)을 얻었다.
Figure 112001027278595-pct00029
실시예 2
(±)메틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시프로파노에이트
Figure 112001027278595-pct00030
실시예 1에서 얻은 에틸(E/Z)-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일) 에톡시]페닐]-2-에톡시프로페노에이트(8g, 20mmol) 및 마그네슘(9.63g, 396.7mmol)을 건조 메탄올(50㎖)에 넣고 25℃에서 20시간 교반하였다. 물(50㎖)을 가하고, 10% 염산으로 pH를 7로 조절하였다. 에틸 아세테이트(2×10㎖)로 추출하였다. 모아진 에틸 아세테이트 층을 물(75㎖), 식염수(75㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4), 여과하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 에틸아세테이트 및 석유 에테르(2 : 8)을 사용하여 크로마토그래피하여 검 상태 액체 생성물(5.0g, 64%)을 얻었다.
Figure 112001027278595-pct00031
실시예 3
에틸(E/Z)-3-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)메틸벤조푸란-5-일]-2-에톡시프로페노에이트
Figure 112001027278595-pct00032
5-포르밀-2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)메틸벤조푸란(1.0g,3.4lmmol )로부터 실시예 1과 동일한 방법으로 검 생성물(0.8g, 58%)을 얻었다.
Figure 112001027278595-pct00033
실시예4
에틸(E/Z)-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시프로페노에이트
Figure 112001027278595-pct00034
제조예 2에 게시된 방법으로 제조된 4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]벤즈알데히드(3.3g, 11.03mmol)로부터 실시예 1과 동일한 방법으로 38:62의 검 상태의 기하이성질체 혼합물 (3.2g, 71%)를 얻었다.
Figure 112001027278595-pct00035
실시예 5
(±)메틸 3-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)메틸벤조푸란-5-일]-2-에 톡시프로파노에이트
Figure 112001027278595-pct00036
실시예 3에서 얻은 에틸(E/Z)-3-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)메틸벤조푸란-5-일]-2-에톡시프로페노에이트(0.8g, 1.96mmol)로부터 실시예 2와 동일한 방법으로 검 상태의 생성물(0.6g, 78%)를 얻었다.
Figure 112001027278595-pct00037
실시예 6
(±)메틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시프로파노에이트
Figure 112001027278595-pct00038
실시예 4에서 얻은 에틸(E/Z)-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일) 에톡시]페닐]-2-에톡시프로페노에이트(3.1g, 7.50mmol)로부터 실시예 2와 동일한 방법으로 검 상태의 액체 생성물(2.3g, 76%)를 얻었다.
Figure 112001027278595-pct00039
실시예 7
(±)메틸 2-메틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시프로파노에이트
Figure 112001027278595-pct00040
건조 테트라히드로푸란(5㎖) 중의 실시예 2에서 얻은 메틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시프로파노에이트(0.6g, 1.5mmol)을 -78℃에서 리튬 디이소프로필 아미드(5.25ℓ, THF/헥산 중의 0.5㎖ 용액)에 천천히 부가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 교반하고 요오드화메틸 (0.75㎖)을 부가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 그 온도에서 20시간 교반하였다. 물(20㎖)을 가하고 에틸 아세테이트(2×25㎖)로 추출하였다. 모아진 에틸 아세테이트 층을 물(25㎖), 식염수(25㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4), 여과하고 용매를 감압하에서 증 발시켜 오일 생성물(0.5g, 80%)을 얻었다
Figure 112001027278595-pct00041
실시예 8
(±)메틸 2-(2-플루오로벤질)-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시프로파노에이트
Figure 112001027278595-pct00042
실시예 2에서 얻은 (±)메틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐] -2-에톡시프로파노에이트(0.6g, 1.5mmol)로부터 실시예 7에 기재된 방법과 유사한 방법으로 갈색 액체 생성물(0.6g, 78%)을 얻었다.
Figure 112001027278595-pct00043
실시예 9
에틸(E/Z)-3-[4-[2-(3-옥소-2H-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시프로 페노에이트
Figure 112001027278595-pct00044
제조예 1에서 얻은 4-[2-(3-옥소-2H-벤즈옥사진-4-일)에톡시]벤즈알데히드
(2.9g, 9.7mmol)로부터 실시예 1에 기재된 방법으로 흰색 고체의 기하 이성질체 혼합물(68:32=Z:E)(3.9g, 97%)을 얻었다. 융점:92=95℃
Figure 112001027278595-pct00045
실시예 10
(±)메틸-3-[4-[2-(3-옥소-2H-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시프로파노에이트
Figure 112001027278595-pct00046
실시예 9에서 얻은 에틸(E/Z)-3-[4-[2-(3-옥소-2H-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시프로페노에이트(2.0g, 4.8mmol)로부터 실시예 2에 기재된 방법으로 무색 시럽의 생성물(1.0g, 51%)을 얻었다.

Figure 112001027278595-pct00047
실시예 11
에틸(E/Z)-3-[6-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]나프틸]-2-에톡시프로페노에이트
Figure 112001027278595-pct00048
제조예 3에서 얻은 6-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]시아노나프타알데히드(1.5g, 4.29mmol)로부터 실시예 1에 기재된 방법으로 갈색 시럽의 생성물(1.0g, 51%)을 얻었다.
Figure 112001027278595-pct00049
실시예 12
(±)메틸-3-[6-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]나프틸]-2-에톡시프로파노에이트

Figure 112001027278595-pct00050
실시예 11에서 얻은 에틸(E/Z)-3-[6-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]나프틸]-2-에톡시프로페노에이트(1.7g, 3.67mmol)로부터 실시예 2에 기재된 방법으로 무색 시럽의 생성물(1.25g, 75%)을 얻었다.
Figure 112001027278595-pct00051
실시예 13
(±)에틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-히드록시프로파노에이트
Figure 112001027278595-pct00052
2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일) 에틸 메탄술포네이트(0.36g, 1.42mmol), 에틸 2-히드록시-3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트(0.3g, 1.42mmol) 및 탄산칼륨(0.80g, 5.8mmol)로부터 제조예 2와 유사한 조건으로 검 상태의 액체 생성물(0.14g, 32%)을 얻었다.
Figure 112001027278595-pct00053
실시예 14
(±)에틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]-2-히드록시프로파노에이트
Figure 112001027278595-pct00054
2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일) 에틸 메탄술포네이트(8.2g, 30.0mmol), 에틸 2-히드록시-3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트(6.3g, 30.0mmol) 및 탄산칼륨 (20.7g, 150mmol)로부터 제조예 2와 유사한 조건으로 검 상태의 액체 생성물(1.9g, 17%)을 얻었다.
Figure 112001027278595-pct00055
실시예 15
(±)에틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-벤질옥시프로파노에이트
Figure 112001027278595-pct00056
건조 디메틸 포름아미드(5㎖) 중의 실시예 13에서 얻은 (±)에틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-히드록시프로파노에이트(0.5g, 1.34mmol)을, 질소 대기하에서, 건조 디메틸 포름아미드(3㎖) 중의 얼음냉각된 수소화 나트륨(오일 중의 60% 현탁액)(0.08g, 1.66mmol)에 부가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하고 벤질브로마이드(0.46g, 2.69mmol)를 부가하였다. 혼합물을 25℃로 가열하고 18시간 더 교반하였다. 물(25㎖)을 가하고 에틸 아세테이트(2×50㎖)로 추출하였다. 모아진 에틸 아세테이트 층을 물(50㎖), 식염수(50㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 에틸아세테이트 및 석유 에테르(2 : 8)을 사용하여 크로마토그래피하여 벤질-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-벤질옥시프로파노에이트와 함께 생성물 (0.3g) 을 얻었다. 이 혼합물(1:1)은 실시예 47에서 분리 없이 사용된다.
Figure 112001027278595-pct00057
실시예 16
(±)에틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-부톡시프로파노에이트
Figure 112001027278595-pct00058
2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에틸 메탄술포네이트(0.46g, 1.78mmol), 에틸 2-부톡시-3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트(0.47g, 1.78mmol) 및 탄산칼륨(0.98g, 7.12mmol)로부터 제조예 2와 유사한 조건으로 검 상태의 액체 생성물(0.4g, 52%)을 얻었다.
Figure 112001027278595-pct00059
실시예 17
(±)에틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-헥실 옥시프로파노에이트
Figure 112001027278595-pct00060
2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일) 에틸 메탄술포네이트(0.35g, 1.3mmol), 에틸 2-헥실옥시-3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트(0.4g, 1.3mmol) 및 탄산칼륨(0.75g, 5.4mmol)로부터 제조예 2와 유사한 조건으로 검 상태의 액체 생성물(0.31g, 50%)을 얻었다.
Figure 112001027278595-pct00061
실시예 18
에틸(E/Z)-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-펜옥시프로페노에이트
Figure 112001027278595-pct00062
4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시벤즈알데히드(1.0g,3.0mmol) 및 트리에틸 2-펜옥시포스포노아세테이트(J. Org. Chem., 1983. 48, 3408)(1.3g, 4.0mmol)로부터 실시예 1의 방법으로 액체 시럽의 E:Z 이성질체(40:60)(0.92g, 58%)을 얻었다.
Figure 112001027278595-pct00063
실시예 19
(±)메틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-펜옥시프로파노에이트
Figure 112001027278595-pct00064
실시예 18에서 얻은 에틸(E/Z)-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-펜옥시프로페노에이트(0.9g, 2.0mmol)로부터 실시예 2의 방법으로 크림색 검 상태 생성물(0.49g, 57%)을 얻었다.
Figure 112001027278595-pct00065
실시예 20
에틸(E/Z)-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]-2-펜옥시프로페노에이트
Figure 112001027278595-pct00066
4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시벤즈알데히드(4.0g,13.0mmol) 및 트리에틸 2-펜옥시포스포노아세테이트(J. Org. Chem., 1983. 48, 3408)(5.07g, 16.0mmol)로부터 실시예 1의 방법으로 검 상태의 E:Z 이성질체(35:66)(3.7g, 60%)을 얻었다.
Figure 112001027278595-pct00067
실시예 21
(±)메틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]-2-펜옥시프로파노에이트
Figure 112001027278595-pct00068
실시예 20에서 얻은 에틸(E/Z)-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]-2-펜옥시프로페노에이트(3.7g. 8.0mmol)로부터 실시예 2의 방법으로 검 상태 생성물(2.3g, 64%)를 얻었다.
Figure 112001027278595-pct00069
실시예 22
에틸(E/Z)-3-[4-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-4-일)메톡시페닐]-2-펜옥시프로페노에이트
Figure 112001027278595-pct00070
제조예 4에서 얻은 4-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-4-일)메톡시벤즈알데히드(1.2g,4.24mmol)로부터 실시예 1의 방법으로 갈색 액체의 E:Z 이성질체(1:1)(0.4g, 25%)을 얻었다.

Figure 112001027278595-pct00071
실시예 23
(±)메틸-3-[4-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-4-일)메톡시페닐]-2-펜옥시프로파노에이트
Figure 112001027278595-pct00072
실시예 22에서 얻은 에틸(E/Z)-3-[4-[4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-4-일)메톡시]페닐]-2-펜옥시프로페노에이트(0.4g, 1.0mmol)로부터 실시예 2에 기재된 방법으로 점성 액체 생성물(0.25g, 65%)를 얻었다.
Figure 112001027278595-pct00073
실시예 24
에틸(E/Z)-3-[4-(4-벤질-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일)메톡시페닐]-2-에톡시 프로페노에이트

Figure 112001027278595-pct00074
제조예 5에서 얻은 4-(4-벤질-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-4-일)메톡시벤즈알데히드(3.0g,8.35mmol)로부터 실시예 1의 방법으로 액체 시럽의 E:Z 이성질체(1:1)(3.0g, 76%)을 얻었다.
Figure 112001027278595-pct00075
실시예 25
(±)메틸 3-[4-(4-벤질-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일)메톡시페닐] -2-에톡시 프로파노에이트
Figure 112001027278595-pct00076
실시예 24에서 얻은 에틸(E/Z)-3-[4-(4-벤질-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사 진-2-일)메톡시페닐]-2-에톡시 프로페노에이트(1.5g, 3.17mmol)로부터 실시예 2에 기재된 방법으로 생성물(1.5g, 100%)를 얻었다.
Figure 112001027278595-pct00077
실시예 26
(±)3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노산
Figure 112001027278595-pct00078
메탄올(50㎖) 중의 실시예 2에서 얻은 (±)메틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시프로파노에이트(4.7g, 12.2mmol)을 10% 수산화 나트륨(28㎖) 수용액에 천천히 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 2N 염산으로 산성화시킨 다음 에틸 아세테이트(2×100㎖)로 추출하였다. 모아진 에틸 아세테이트 층을 물(75㎖), 식염수(50㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4), 여과하고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트를 사용해 실리카겔 상에 크로마토그래피하여 액체 시럽 생성물(3.0g, 66%)을 얻었다.
Figure 112001027278595-pct00079
실시예 27
(±)3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노산, 나트륨 염
Figure 112001027278595-pct00080
메탄올(5㎖) 중의 실시예 26에서 얻은 (±)3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노산(0.15g, 0.4mmol) 및 소듐 메톡사이드(23.4㎎)을 25℃에서 2시간 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 건조 에테르(3×10㎖)로 추출하였다. 침전된 고체를 여과하고 건조 에테르(2×5㎖)로 세척하고, 진공하의 P2O5상에서 건조하여 무색 고체 생성물(0.12g, 75%)을 얻었다.
Figure 112001027278595-pct00081
실시예 28
(±)3-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)메틸벤조푸란-5-일]-2-에톡시 프로파노산 및 그 염
Figure 112001027278595-pct00082
실시예 5에서 얻은 (±)메틸 3-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)메틸벤조푸란-5-일]-2-에톡시프로파노에이트(0.6g, 1.51mmol)로부터 실시예 26에 기재된 방법으로 생성물(0.5g, 87%)를 얻었다.
Figure 112001027278595-pct00083
실시예 29
(±)3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프 로파노산
Figure 112001027278595-pct00084
실시예 6에서 얻은 (±)메틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시프로파노에이트(2.3g, 5.73mmol)로부터 실시예 26에 기재된 방법으로 생성물(1.4g, 63%)를 얻었다.
Figure 112001027278595-pct00085
실시예 30
(±)3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노산, 나트륨 염
Figure 112001027278595-pct00086
실시예 29에서 얻은 (±)3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡 시]페닐]-2-에톡시 프로파노산(0.5g, 1.30mmol)로부터 실시예 27에 기재된 방법으로 무색 고체 생성물(0.42g, 81%)를 얻었다.
Figure 112001027278595-pct00087
실시예 31
(±)3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로판 아미드
Figure 112001027278595-pct00088
건조 디클로로메탄(10㎖) 중의 실시예 29에서 얻은 (±)3-[4-[2-(2,3-디히드로 -1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노산(0.6g, 1.55mmol) 및 옥살일 클로라이드(0.28㎖, 3.1mmol) 용액을 2시간 환류시켰다. 용매와 과량의 옥살일 클로라이드를 감압하에서 제거하고 잔류물을 디클로메탄에 용해시키고 암모니아 수용액(5㎖)와 함께 30분간 교반시켰다. 클로로포름(2×25㎖)로 추출하였다. 클로로포름 층을 물(5㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4), 여과하고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 삭유 에테르(7:3)를 사용해 실리카겔 상에 크로마토그래피하여 흰색 고체 생성물(0.32g, 54%)을 얻었다. 융점:120-122℃
Figure 112001027278595-pct00089
실시예 32
(±)N-메틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로판 아미드
Figure 112001027278595-pct00090
건조 클로로메탄(10㎖) 중의 실시예 29에서 얻은 (±)3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노산(0.3g, 0.78mmol) 및 트리에틸아민(0.162g, 1.6mmol) 얼음 냉각된 용액을 피발로일 클로라이드(0.10g, 0.86mmol)에 가하고 0℃ 30분간 교반시켰다. 혼합물에 메틸 아민(40% 용액)(0.124㎖)를 25℃에서 가하고 25℃에서 1시간 더 교반하였다. 물(20㎖)을 가하고 에틸 아세테이트(2×20㎖)로 추출하였다. 유기층을 물(10㎖), 식염수(10㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4), 여과하고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 삭유 에테르(1:1)를 사용해 실리카겔 상에 크로마토 그래피하여 무색 고체 생성물을 얻었다. 융점:80-82℃
Figure 112001027278595-pct00091
실시예 33
(±)3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로판 아미드
Figure 112001027278595-pct00092
실시예 26에서 얻은 (±)3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노산(0.25g, 0.67mmol) 및 암모니아 수용액(4㎖)로부터 실시예 31에 기재된 방법으로 흰색 고체 생성물(0.2g, 80%)를 얻었다. 융점:107-109℃
Figure 112001027278595-pct00093
실시예 34
(±)N-메틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-에 톡시 프로판 아미드
Figure 112001027278595-pct00094
실시예 26에서 얻은 (±)3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노산(0.25g, 0.67mmol) 및 메틸아민(40% 용액)(2㎖)로부터 실시예 31에 기재된 방법으로 흰색 고체 생성물(0.23g, 74%)를 얻었다. 융점:97-99℃
Figure 112001027278595-pct00206
실시예 35
(±)N-벤질-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로판 아미드
Figure 112001027278595-pct00096
실시예 26에서 얻은 (±)3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡 시]페닐]-2-에톡시 프로파노산(0.3g, 0.8mmol) 및 벤질아민(0.095g, 0.88mmol)로부터 실시예 32에 기재된 방법으로 흰색 고체 생성물(0.25g, 67%)를 얻었다. 융점:94-96℃
Figure 112001027278595-pct00207
실시예 36
(±)N-벤질-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로판 아미드
Figure 112001027278595-pct00098
실시예 29에서 얻은 (±)3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노산(0.25g, 0.65mmol) 및 벤질아민(0.076g, 0.71mmol)로부터 실시예 32에 기재된 방법으로 흰색 고체 생성물(0.25g, 67%)를 얻었다. 융점:92-93℃
Figure 112001027278595-pct00099
실시예 37
(±)2-메틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노산
Figure 112001027278595-pct00100
실시예 7에서 얻은 (±)메틸 2-메틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로 -1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시프로파노에이트(0.5g, 1.2mmol)로부터 실시예 26에 기재된 방법으로 검 형태의 액체 생성물(0.3g, 62%)를 얻었다.
Figure 112001027278595-pct00101
실시예 38
(±)2-메틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노산, 나트륨 염
Figure 112001027278595-pct00102
실시예 37에서 얻은 (±)2-메틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노산(0.22g, 0.57mmol)로부터 실시예 27에 기재된 방법으로 흰색 고체 생성물(0.12g, 51%)를 얻었다.
Figure 112001027278595-pct00103
실시예 39
(±)2-(2-플루오로벤질)-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노산
Figure 112001027278595-pct00104
실시예 8에서 얻은 (±)메틸 2-(2-플루오로벤질)-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시프로파노에이트(0.6g, 1.2mmol)로부터 실시예 26에 기재된 방법으로 검 형태의 액체 생성물(0.25g, 42%)를 얻었다
Figure 112001027278595-pct00105
실시예 40
(±)2-(2-플루오로벤질)-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노산, 나트륨 염
Figure 112001027278595-pct00106
실시예 39에서 얻은 (±)2-(2-플루오로벤질)-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노산(0.22g, 0.45mmol)로부터 실시예 27에 기재된 방법으로 흰색 고체 생성물(0.11g, 48%)를 얻었다.
Figure 112001027278595-pct00107
실시예 41
(±)3-[4-[2-(3-옥소-2H-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파 노산
Figure 112001027278595-pct00108
실시예 10에서 얻은 (±)메틸-3-[4-[2-(3-옥소-2H-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐] -2-에톡시프로파노에이트(1.0g, 2.5mmol)로부터 실시예 26에 기재된 방법으로 흰색 고체 생성물(0.25g, 42%)를 얻었다. 융점 : 90-93℃.
Figure 112001027278595-pct00109
실시예 42
(±)3-[4-[2-(3-옥소-2H-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노산, 나트륨 염
Figure 112001027278595-pct00110
실시예 41에서 얻은 (±)3-[4-[2-(3-옥소-2H-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노산(0.2g, 0.51mmol)로부터 실시예 27에 기재된 방법으로 흰 색 고체 생성물(0.12g, 56%)를 얻었다.
Figure 112001027278595-pct00111
실시예 43
(±)3-[6-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]나프틸]-2-에톡시 프로파노산
Figure 112001027278595-pct00112
실시예 12에서 얻은 (±)메틸-3-[6-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]나프틸]-2-에톡시프로파노에이트(1.2g, 2.66mmol)로부터 실시예 26에 기재된 방법으로 흰색 고체 생성물(0.8g, 69%)를 얻었다. 융점 : 102-104℃.
Figure 112001027278595-pct00113
실시예 44
(±)3-[6-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]나프틸]-2-에톡시 프로파노산 , 나트륨 염
Figure 112001027278595-pct00114
실시예 43에서 얻은 (±)3-[6-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]나프틸]-2-에톡시 프로파노산(0.2g, 0.457mmol)로부터 실시예 27에 기재된 방법으로 흰색 고체 생성물(0.16g, 76%)를 얻었다. 융점:138-140℃
Figure 112001027278595-pct00115
실시예 45
(±)3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-히드록시 프로파노산
Figure 112001027278595-pct00116
실시예 13에서 얻은 (±)에틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-히드록시프로파노에이트(0.15g, 0.40mmol)로부터 실시예 26에 기재 된 방법으로 갈색 액체 시럽 생성물(0.06g, 43%)를 얻었다.
Figure 112001027278595-pct00117
실시예 46
(±)3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]-2-히드록시 프로파노산
Figure 112001027278595-pct00118
실시예 14에서 얻은 (±)에틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]-2-히드록시프로파노에이트(1.7g, 4.39mmol)로부터 실시예 26에 기재된 방법으로 흰색 고체 생성물(0.7g, 46%)를 얻었다. 융점 : 74-76℃.
Figure 112001027278595-pct00119
실시예 47
(±)3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-벤질옥시 프로파노산

Figure 112001027278595-pct00120
실시예 15에서 얻은 (±)에틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-벤질옥시프로파노에이트(0.24g, 0.52mmol)로부터 실시예 26에 기재된 방법으로 점성 액체 생성물(0.15g, 67%)를 얻었다.
Figure 112001027278595-pct00121
실시예 48
(±)3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-벤질옥시 프로파노산 , 나트륨염
Figure 112001027278595-pct00122
실시예 47에서 얻은 (±)3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡 시]페닐]-2-벤질옥시 프로파노산(0.13g, 0.30mmol)로부터 실시예 27에 기재된 방법으로 크림색 고체 생성물(0.1g, 73%)를 얻었다.
Figure 112001027278595-pct00123
실시예 49
(±)3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-부톡시 프로파노산
Figure 112001027278595-pct00124
실시예 16에서 얻은 (±)에틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-부톡시프로파노에이트(0.4g, 0.93mmol)로부터 실시예 26에 기재된 방법으로 액체 시럽 생성물(0.25g, 67%)를 얻었다.
Figure 112001027278595-pct00125
실시예 50
(±)3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-부톡시 프로파노산, 나트륨 염
Figure 112001027278595-pct00126
실시예 49에서 얻은 (±)3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-부톡시 프로파노산(0.2g, 0.50mmol)로부터 실시예 27에 기재된 방법으로 크림색 고체 생성물(0.1g, 73%)를 얻었다.
Figure 112001027278595-pct00127
실시예 51
(±)3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-헥실옥시 프로파노산
Figure 112001027278595-pct00128
실시예 17에서 얻은 (±)에틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-헥실옥시프로파노에이트(0.3g, 0.65mmol)로부터 실시예 26에 기재 된 방법으로 녹색 액체 생성물(0.17g, 60%)를 얻었다.
Figure 112001027278595-pct00129
실시예 52
(±)3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-헥실옥시 프로파노산 ,나트륨 염
Figure 112001027278595-pct00130
실시예 51에서 얻은 (±)3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-헥실옥시 프로파노산(0.18g, 0.42mmol)로부터 실시예 27에 기재된 방법으로 흰색 고체 생성물(0.1g, 73%)를 얻었다.
Figure 112001027278595-pct00131
실시예 53
(±)3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-펜옥시 프 로파노산
Figure 112001027278595-pct00132
실시예 19에서 얻은 (±)메틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-펜옥시프로파노에이트(0.2g, 0.461mmol)로부터 실시예 26에 기재된 방법으로 무색 액체 생성물(0.1g, 53%)를 얻었다.
Figure 112001027278595-pct00133
실시예 54
(±)3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]-2-펜옥시 프로파노산
Figure 112001027278595-pct00134
실시예 21에서 얻은 (±)메틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]-2-펜옥시프로파노에이트(0.4g, 0.9mmol)로부터 실시예 26에 기재된 방법으로 검 형태의 고체 생성물(0.2g, 51%)를 얻었다.
Figure 112001027278595-pct00135
실시예 55
(±)3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]-2-펜옥시 프로파노산, 나트륨 염
Figure 112001027278595-pct00136
실시예 53에서 얻은 (±)3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-펜옥시 프로파노산(0.1g, 0.24mmol)로부터 실시예 27에 기재된 방법으로 흰색 고체 생성물(0.05g, 48%)를 얻었다.
Figure 112001027278595-pct00137
실시예 56
(±)메틸 2-메틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐 ]-2-펜옥시 프로파노에이트

Figure 112001027278595-pct00138
실시예 19에서 얻은 (±)메틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-펜옥시프로파노에이트(0.3g, 0.69mmol)로부터 실시예 7에 기재된 방법으로 액체 시럽 생성물(0.27g, 87%)를 얻었다.
Figure 112001027278595-pct00139
실시예 57
(±)2-메틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-펜옥시 프로파노산
Figure 112001027278595-pct00140
실시예 56에서 얻은 (±)메틸 2-메틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4- 벤즈옥사진 -4-일)에톡시]페닐]-2-펜옥시 프로파노에이트(0.27g, 0.6mmol)로부터 실시예 26 에 기재된 방법으로 연노랑색 고체 생성물(0.13g, 50%)를 얻었다.
Figure 112001027278595-pct00141
실시예 58
(±)2-메틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-펜옥시 프로파노산, 나트륨 염
Figure 112001027278595-pct00142
실시예 57에서 얻은 (±)2-메틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-펜옥시 프로파노산(0.13g, 0.28mmol)로부터 실시예 27에 기재된 방법으로 연노랑색 분말 생성물(0.055g, 46%)를 얻었다.
Figure 112001027278595-pct00143
실시예 59
(±)메틸 2-메틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐 ]-2-펜옥시 프로파노에이트

Figure 112001027278595-pct00144
실시예 21에서 얻은 (±)메틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]-2-펜옥시프로파노에이트(1.0g, 2.22mmol)로부터 실시예 7에 기재된 방법으로 연노랑색 액체 생성물(0.96g, 93%)를 얻었다.
Figure 112001027278595-pct00145
실시예 60
(±)2-메틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]-2-펜옥시 프로파노산
Figure 112001027278595-pct00146
실시예 59에서 얻은 (±)메틸 2-메틸-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진 -4-일)에톡시]페닐]-2-펜옥시 프로파노에이트(0.96g, 2.00mmol)로부터 실시예 26에 기재된 방법으로 액체 시럽 생성물(0.6g, 65%)를 얻었다.

Figure 112001027278595-pct00147
실시예 61
(±)4-니트로페닐-3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노에이트
Figure 112001027278595-pct00148
실시예 29에서 얻은 (±)3-[4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노산(0.3g, 0.77mmol)로부터 실시예 32에 기재된 방법으로 노란색 액체 생성물(0.15g, 38%)를 얻었다.
Figure 112001027278595-pct00149
실시예 62
(±)3-[4-(4-벤질-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일)메톡시페닐]-2-에톡시 프로파노산

Figure 112001027278595-pct00150
실시예 25에서 얻은 (±)메틸 3-[4-(4-벤질-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진 -2-일)메톡시페닐]-2-에톡시 프로파노에이트(0.8g, 2.16mmol)로부터 실시예 26에 기재된 방법으로 액체 시럽 생성물(0.4g, 57%)를 얻었다.
Figure 112001027278595-pct00151
실시예 63
(±)3-[4-(4-벤질-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일)메톡시페닐]-2-에톡시 프로파노산, 나트륨 염
Figure 112001027278595-pct00152
실시예 62에서 얻은 (±)3-[4-(4-벤질-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2- 일)메톡시페닐]-2-에톡시 프로파노산(0.2g, 0.44mmol)로부터 실시예 27에 기재된 방법으로 무색 고체 생성물(0.15g, 75%)를 얻었다.
Figure 112001027278595-pct00153
실시예 64
(±)4-니트로페닐-3-[4-(4-벤질-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일)메톡시페닐]-2-에톡시 프로파노에이트
Figure 112001027278595-pct00154
실시예 62에서 얻은 (±)3-[4-(4-벤질-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일)메톡시페닐]-2-에톡시 프로파노산(0.5g, 1.34mmol)로부터 실시예 32에 기재된 방법으로 흑갈색 액체 생성물(0.6g, 100%)를 얻었다.
Figure 112001027278595-pct00155
실시예 65
(-)에틸 2-에톡시-3-[4-[2-(2,3-디하이드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]프로파노에이트
Figure 112001027278595-pct00208
건조 N, N-디메틸 포름알데하이드(0.8 mL)에 (-)에틸 2-에폭시-3-(4-하이드록시페닐)프로파노에이트(0.5 g, 2.1 mmol)을 용해한 용액에 무수 탄산 칼륨(1.16 g, 8.4 mmol)을 가하고 약 25℃에서 20 분 동안 교반한 후 건조 DMF 4 mL에 용해된 2,3-디하이드로-1,4-벤조티아진-1-에탄올의 메실레이트(0.57 g, 2.1 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물은 약 60 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후 25 ℃까지 냉각하여 여과하였다. 여과물은 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고 물(3 ×100 mL)로 세척, 무수 Na2SO4로 건조하여 농축하였다. 정제하지 않은 화합물은 제목에 명시된 화합물(0.63 g, 70 %)을 엷은 갈색의 오일로 얻기위해 용리제로 석유 에테르에 용해된 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔에 대해 크로마토그래피하였다.
Figure 112001027278595-pct00209
실시예 66
(+)에틸 2-에톡시-3-[4-[2-(2,3-디하이드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페 닐]프로파노에이트
Figure 112001027278595-pct00210
제목에 명시된 화합물(0.9 g, 76 %)을 (+)에틸 2-에폭시-3-(4-하이드록시페닐)프로파노에이트(0.68 g, 2.8 mmol), 2,3-디하이드로-1,4-벤조티아진-1-에탄올의 메실레이트(0.78 g, 2.8 mmol)와 무수 K2CO3(1.57 g, 11.3 mmol)로부터 실시예 65에 설명된 것과 유사한 과정에 의해 엷은 갈색의 오일로 제조하였다.
Figure 112001027278595-pct00211
실시예 67
(-) 2-에톡시-3-[4-[2-(2,3-디하이드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]프로파노산
Figure 112001027278595-pct00212
교반된 실시예 65에서 얻어진 (-)에틸 2-에톡시-3-[4-[2-(2,3-디하이드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]프로파노에이트(0.050 g, 0.12 mmol) 메탄올 용액에 에스터의 가수분해를 위해 26℃에서 수산화 나트륨 수용액(1 mL의 물에 0.050 g)을 가하였다. 20 분 후 즉시 메탄올을 30℃(수조 온도) 이하에서 감압하에 증발시키고 잔여물은 얼음으로 냉각된 물(5 mL)로 희석한 후 약 3℃로 냉각하였다. 내용물은 0.5 N HCl로 pH 7.0로 산성화시키고 디에틸에테르에 용해된 0.3% 에틸 아세테이트(3 ×10 mL)로 철저히 세척한 후 에틸 아세테이트(3 ×10 mL)로 추출하였다. 추출물은 세척, 염수, 무수 Na2SO4로 건조하고 용매는 제목에 명시된 화합물(0.037 g, 80 %)을 무색의 끈끈한 물질로 얻기위해 30℃이하에서 감압하에 증발시켰다.
Figure 112001027278595-pct00213
실시예 68
(+) 2-에톡시-3-[4-[2-(2,3-디하이드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]프로파노산
Figure 112001027278595-pct00214
제목에 명시된 화합물(0.07 g, 78 %)을 실시예 66으로부터 얻어진 (+)에틸 2-에톡시-3-[4-[2-(2,3-디하이드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]프로파노에이트(0.1 g, 0.24 mmol)와 수산화 나트륨(0.1 g, 2.4 mmol)로부터 실시예 67에 설명 된 것과 유사한 과정에 의해 회색이 도는 흰색의 끈끈한 물질로 제조하였다.
Figure 112001027278595-pct00215
실시예 69
( ±) 3-[4-[2-(2,3-디하이드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시프로파노산, 마그네슘염
Figure 112001027278595-pct00216
메탄올(5 mL)에 용해된 실시예 29에서 얻어진 ( ±) 3-[4-[2-(2,3-디하이드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]프로파노익산(100 mg, 0.258 mmol) 용액에 수산화 마그네슘(7.5 mg, 0.129 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 30 ℃에서 24 시간동안 교반한 후 용매는 증발시키고 잔여물은 비반응 초기 물질을 제거하기 위해 건조 디에틸에테르(5 mL)로 세척하였다. 얻어진 백색의 파우더는 제목에 명시된 화합물을 흰색의 파우더(90 mg, 88 %)로 얻기위해 50℃에서 진공하에 건조시켰다. 융점:158℃-160℃
Figure 112001027278595-pct00217
실시예 70
(-) 3-[4-[2-(2,3-디하이드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시프로파노산, 나트륨염
Figure 112001027278595-pct00218
메탄올(4 mL)에 실시예 67에서 얻어진 (-)3-[4-[2-(2,3-디하이드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]프로파노익산(0.2 g, 0.51 mmol)과 메톡사이드 나트륨(0.0279 g, 0.51 mmol)의 혼합물을 가하고 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 메탄올은 감압하에서 제거하고 잔여물은 제목에 명시된 화합물을 흡습성의 고체(0.105 g, 50 %)로 얻기위해 에테르(3 ×10 mL)로 연마하고 분리된 고체는 여과하여 진공하에 P2O5로 건조시켰다.
Figure 112001027278595-pct00219
실시예 71
(-) 3-[4-[2-(2,3-디하이드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시프로파노산, 마그네슘염
Figure 112001027278595-pct00220
메탄올(12 mL)에 실시예 67에서 얻어진 (-)3-[4-[2-(2,3-디하이드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]프로파노익산(0.320 g, 0.82 mmol)과 수산화 마그네슘(0.024 g, 0.41 mmol)의 혼합물을 가하고 15 시간동안 환류시킨 후 실온으로 냉각하고 메탄올은 감압하에서 제거하여 분리된 고체는 제목에 명시된 화합물(0.250 g, 73 %)을 얻기위해 석유 에테르로 연마하고 여과하여 진공하에 P2O5로 건조시켰다.
Figure 112001027278595-pct00221
실시예 72
(-) 3-[4-[2-(2,3-디하이드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시프로파노산, 아르기닌염
Figure 112001027278595-pct00222
물(0.360 mL)에 용해된 L-아르기닌(0.072 g, 0.4 mmol)을 에탄올(4 mL)에 용 해된 실시예 67에서 얻어진 (-)3-[4-[2-(2,3-디하이드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]프로파노익산(0.320 g, 0.82 mmol) 용액에 50℃에서 가한 후 실온까지 냉각하고 10 시간동안 교반하였다. 용매는 감압하에서 제거하고 톨루엔을 사용하여 공비증류의 방식으로 물의 흔적을 제거한 후 분리된 고체는 제목에 명시된 화합물(0.175 g, 99.5 %)을 얻기위해 진공하에 건조시켰다. 융점:115℃-125℃
Figure 112001027278595-pct00223
실시예 73
3-[4-[2-(2,3-디하이드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시프로파노산, 아르기닌염
Figure 112001027278595-pct00224
물(0.7 mL)에 용해된 L-아르기닌(0.152 g, 0.87 mmol)을 에탄올(9 mL)에 용해된 실시예 26에서 얻어진 3-[4-[2-(2,3-디하이드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]프로파노익산(0.360 g, 0.97 mmol) 용액에 50℃에서 가한 후 실온까지 냉각하고 10 시간동안 교반하였다. 용매는 감압하에서 제거하고 톨루엔을 사용하여 공비증류의 방식으로 물의 흔적을 제거한 후 분리된 고체는 제목에 명시된 화합물(0.3 g, 56 %)을 얻기위해 진공하에 건조시켰다. 융점:180℃-190℃
Figure 112001027278595-pct00225
실시예 74
(-)에틸 2-에톡시-3-[4-[2-(2,3-디하이드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]프로파노에이트
Figure 112001027278595-pct00226
건조 N,N-디메틸 포름알데하이드(800 mL)을 2,3-디하이드로-1,4-벤즈옥사진 -1-에탄올 메탄술포네이트(27.0 g, 0.15 mmol), 탄산 칼륨(58 g, 0.420 mmol)과 (-)에틸 2-에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로파노에이트(25.0 g, 0.105 mmol)의 혼합물에 25℃에서 가한 후 내용물을 60℃에서 16 시간동안 가열하였다. 반응이 완료된 후 내용물은 여과, DMF로 세척, 과잉의 물로 희석하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층은 물로 철처히 세척한 후, 염수, 무수 Na2SO4로 건조하고 감압하에서 농축하였다. 이 정제되지 않은 화합물을 제목에 명시된 화합물을 갈색의 액체(18.2 g, 44 %)로 얻기위해 용리제로 석유 에테르에 용해된 5 % 에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔에 대해 크래마토그래피하였다.
Figure 112001027278595-pct00227
실시예 75
(-)2-에톡시-3-[4-[2-(2,3-디하이드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]프로파노산
Figure 112001027278595-pct00228
메탄올(500 mL)에 용해된 실시예 74에서 얻어진 (-)에틸 2-에톡시-3-[4-[2-(2,3-디하이드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]프로파노에이트(17.0 g, 0.0426 mmol) 용액에 약 25℃에서 10% 수산화 나트륨 수용액(135 mL)을 가하고 30분간 교반하였다. 메탄올을 20℃(수조 온도)에서 감압하에 증발시키고 잔여물은 즉시 얼음물로 희석하였다. 수층은 디에틸 에테르로 세척하고 2N HCl로 산화한 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층은 물로 철처히 세척한 후, 염수, 무수 Na2SO4로 건조하고 용매는 제목에 명시된 화합물을 엷은 갈색의 진한 액체(14.1 g, 89 %)로 얻기위해 25℃에서 감압하에서 증발시켰다.
Figure 112001027278595-pct00229
실시예 76
(-)3-[4-[2-(2,3-디하이드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시프로파노산, 마그네슘염
Figure 112001027278595-pct00230
건조 메탄올(12 mL)에 용해된 실시예 75에서 얻어진 (-)3-[4-[2-(2,3-디하이드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시프로파노익산(14.0 g, 0.0377 mmol)의 교반된 용액에 수산화 마그네슘(1.10 g, 0.0188 mmol)을 25℃에서 질소 기체하에서 가하고 내용물은 18 시간동안 환류시켰다. 용매는 감압하에 증발시키고 고체는 제목에 명시된 화합물을 백색의 고체(12.2 g, 83 %)로 얻기위해 건조 디에틸 에테르로 철저히 연마하고 65℃(오일 배스(bath) 온도)에서 30분간 고진공하에서 건조시켰다. 융점:255℃-260℃
Figure 112001027278595-pct00231
실시예 77
(-)3-[4-[2-(2,3-디하이드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시프로파노산, 아르기닌염
Figure 112001027278595-pct00232
에탄올(300 mL)에 용해된 실시예 75에서 얻어진 (-) 3-[4-[2-(2,3-디하이드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]-2-에톡시프로파노익산(19.6 g, 0.0395 mmol)의 교반된 용액에 L-아르기닌(6.16 g, 0.0354 mmol)을 50℃에서 가한 후 실온으로 냉각하고 15 시간동안 교반하였다. 용매는 톨루엔을 사용하여 등비증류로 제거하고분리된 고체는 제목에 명시된 화합물을 백색의 고체(16.2 g, 76 %)로 얻기위해 건조 디에틸 에테르로 철저히 연마, 여과하고 CaCl2로 진공하에 밤새 건조시켰다. 융점:184℃-186℃
Figure 112001027278595-pct00233
본 발명의 화합물은 혈당치, 트리글리세라이드, 총 콜레스테롤, LDL, VLDL을 낮추고 HDL을 증가시킨다. 이것을 하기 시험관 및 생체내 실험을 통해 입증한다.
화합물의 효능 실험
A) 시험관 실험
a) hPPARα 활성 시험
hPPARα의 리간드 결합 구역을 진핵성 발현 벡터에서 이스트 전사인자 GAL4의 DNA 결합구역에 융합시켰다. 감염제로 슈퍼펙트(Qiagen, 독일)를 사용하여 HEK-293 세포를 이 플라스미드 및 GAL4 특정 프로모터에 의해 유도된 루시페라제 유전자를 착생시키는 리포터 플라스미드로 감염시켰다. 감염 42시간 후 각각 다른 농도의 화합물을 부가하고 밤새 배양하였다. 루시페라제 활성을 결합 화합물/PPARα 활성화능 함수로 Top Count에서 Packard Luclite kit(Packard, 미국)을 사용하여 측정하였다(Gene.1992.118:137-141; Superfect Transfection Reagent Handbook, 1997.Qiagen, 독일).
b) hPPARγ 활성 시험
hPPARγ1의 리간드 결합 구역을 진핵성 발현 벡터에서 이스트 전사인자 GAL4의 DNA 결합구역에 융합시켰다. 감염제로 리포펙타민(GibcoBRL, 미국)를 사용하여 HEK-293 세포를 이 플라스미드 및 GAL4 특정 프로모터에 의해 유도된 루시페라제 유전자를 착생시키는 리포터 플라스미드로 감염시켰다. 감염 42시간 후 1μM 농도의 화합물을 부가하고 밤새 배양하였다. 루시페라제 활성을 결합 화합물/PPARγ1 활성화능 함수로 Top Count에서 Packard Luclite kit(Packard, 미국)을 사용하여 측정하였다(Gene.1992.118:137-141; Guide to Eukaryotic Transfection tith Cationic Lipid Reagents. Life Technologies, GibcoBRL, 미국).
c) HMG CoA 환원효소 저해 활성 시험
2% 톨레스티라민으로 사육한 쥐로부터 간 마이크로좀의 환원효소를 제조하였 다. 100mM KH2PO4, 4mM DDT, 0.2mM NADPH, 0.3mM HMG CoA 및 125㎍의 간 마이크로좀 효소를 분광분석하였다. 전체 반응 혼합물의 부피를 1㎖로 유지하였다. HMG CoA 를 부가하여 반응을 시작하고 반응 혼합물을 37℃에서 30분간 배양하였다. 340㎚에서의 흡수 감소가 기록되었다. 기질이 없는 반응 혼합물이 대조군으로 사용되었다(J. Lipid Res. 1984, 25: 1450-1461). 시험 화합물은 HMG CoA 환원효소를 저해하였다.
B) 생체내 실험
a) 일반 모델에서의 효능
실험실 동물 집단에서의 돌연변이 및 식이 처방에 대한 다른 감도가 비-인슐린 의존성 당뇨병과 비만 및 인슐린 내성과 연관된 고지혈증을 갖는 동물 모델의 개발을 가능하게 만들었다. db/db 및 ob/ob 생쥐 및 fa/fa쥐와 같은 유전 모델(Diabetes, (1982) 31(1): 1-6)이 여러 실험실에서 개발되어 새로운 당뇨 치료제 화합물의 시험을 위해 사용되어 왔다(Diabetes, (1983) 32: 830-838; Annu. Rep. Sankyo Res. lab. (1994) 46:1-57). 동형접합성 C57 BI/KsJ db/db 생쥐는 미국 잭슨 실헙실에서 개발된 것으로, 과혈당증, 과인슐린증 및 인슐린 내성을 을 갖는 반면(J. Clin. Invest., (1990) 85: 962-967), 이형 접합성은 날씬하고 정상적인 혈당 수치를 갖는다. db/db 모델레서, 연령이 증가하면서 점차적으로 인슐린 증가하고, 혈당이 충분히 조절되지 않으면 후반에는 사람의 형태 II 당뇨병 단게가 관찰되었다. 이자의 상태 및 그 경로는 모델에 따라 다양하다. 이 모델은 형태 II 당뇨병 증상을 닮았기 대문에, 본 발명의 화합물의 혈당 및 트리글리세라이드 저하 활성을 시험하게 되었다.
35 내지 60그램의 체중을 갖는, 8 내지 14주의 수컷 C57 BI/KsJ db/db 생쥐를 시험에 사용하였다. 생쥐는 표준 사료, 산성화된 물과 함께 제공되었다. 350㎎/ dl 이상의 혈당을 갖는 생쥐가 시험에 사용되었다. 각 그룹의 동물의 수는 4였다.
시험 화합물을 0.25% 카르복시메틸 셀루로즈에 현탁시켜 시험그룹에 0.1 내지 30㎎/㎏/일으로 6일간 경구투여하였다. 대조군은 담체를 투여받았다(10㎖/㎏). 6일째 화합물/담체 투여 1시간 후 혈액 시료를 수집하여 생물학적 활성을 분석하였다.
혈액(100㎕)을 EDTA를 포함하는 튜브에서 헤파린화된 모세관을 사용하여 수집하고 원심분리하여 플라즈마를 얻어 혈당과 트리글리세라이드 치수를 측정하였다. 플라즈마 글루코즈 및 트리글리세라이드 수치는 글루코즈 옥시다제 및 글리세롤-3-PO4 옥시다제/퍼옥시다제 효소를 사용하여 분광학적으로 측정하였다.
시험 화합물의 혈당 및 트리글리세라이드 저하 활성은 식에 따라 계산되었다.
상기 시험된 본 발명의 화합물의 부작용은 관찰되지 않았다.
화합물 투여량(㎎/㎏) 혈중 글루코즈 수치 감소(%) 트리글리세라이드 저하(%)
실시예 41 3 53 27
실시예 50 3 45 23
실시예 44 10 47 74

덴마크의 Bomholtgard로부터 5주된 ob/ob 생쥐를 얻어 8주에 사용하였다. 프 랑스의 IffaCredo로부터 10주된 fa/fa 생쥐를 얻어 13주에 사용하였다. 동물을 25±1℃에서 12시간의 낮밤 주기하에 배양하였다. 동물에게 표준 실험실 사료 및 물을 주었다(Diabets. 1988. 37 : 1549-1588).
시험 화합물을 9일동안 0.1 내지 30㎎/㎏/일의 투여량으로 투여하였다. 대조군의 동물은 담체(0.25% 카르복시메틸셀루로즈, 투여량 10㎖/㎏)를 경구로 투여받았다.
0 내지 9일의 처치 기간동안 각 해당일의 약제 투여 후 1시간에 혈액을 EDTA를 포함하는 튜브에서 헤파린화된 모세관을 사용하여 수집하였다. 원심분리하여 플라즈마를 얻어 트리글리세라이드, 글루코즈, 유리 지방산, 총 콜레스테롤 및 인슐린 측정을 위해 분리하였다. 트리글리세라이드, 글루코즈, 총 콜레스테롤 측정은 본 출원인 회사의 상업용 키트를 이용해 행하여졌다. 유리 지방산의 측정은 독일 베링거 만하임사의 상업용 키트로 측정하였다. 인슐린은 RIA(BARC, 인디아)를 사용하여 행하였다. 여러 인자의 감소가 관찰되었고 식에 따라 계산하였다.
ob/ob 생쥐의 경구 글루코즈 내성 시험을 9일간의 처치 후 행하였다. 쥐를 5시간동안 금식시킨 후, 3㎎/㎏의 글루코즈를 경우투여하였다. 혈액 시료를 0, 15, 30, 60 및 120분에 채취하여 플라즈마 글루코즈 수치를 측정하였다.
db/db 및 ob/ob 생쥐 및 fa/fa쥐의 실험은 본 발명의 화합물이 당뇨, 비만, 고혈압, 고지혈증 등의 심혈관계 질환에 치료 및 예방 효능이 있음을 알려준다.
10㎎/㎏ 이상의 투여량에서도 혈액의 글루코즈 및 트리글리세라이드 수치는 낮아졌다. 일반적으로 양의 감소는 투여량에 의존하고 어떤 투여량에서 더 이상의 효능향상이 나타나지 않는다.
b) 고콜레스테롤 쥐 모델에서 콜레스테롤 저하활성
수컷 스프래그 도울리(Sprague Dawley) 쥐를 사육하였다. 동물을 25±1℃에서 12시간의 낮밤 주기하에 배양하였다. 180-200g의 체중을 갖는 쥐를 실험에 사용하였다. 동물에게 2% 콜레스테롤 및 1% 소듐 콜레이트를 표준 실험실 사료 및 물과 혼합하여 6일간 주었다. 실험기간동안 동물은 동일한 사료를 섭취하였다. (Atherosclerosis. 1988. 74 : 215-225).
시험 화합물을 3일동안 0.1 내지 30㎎/㎏/일의 투여량으로 투여하였다. 대조군의 동물은 담체(0.25% 카르복시메틸셀루로즈, 투여량 10㎖/㎏)를 경구로 투여받았다.
0 내지 3일의 처치 기간동안 각 해당일의 약제 투여 후 1시간에 혈액을 EDTA를 포함하는 튜브에서 헤파린화된 모세관을 사용하여 수집하였다. 원심분리하여 플라즈마를 얻어 총 콜레스테롤, HDL, 및 트리글리세라이드 측정을 위해 분리하였다. 총 콜레스테롤, HDL, 및 트리글리세라이드 측정은 본 출원인 회사의 상업용 키트를 이용해 행하여졌다. LDL 및 VLDL 콜레스테롤은 얻어진 총 콜레스테롤, HDL, 및 트리글리세라이드 데이타로부터 계산하였다. 여러 인자의 감소가 관찰되었고 식에 따라 계산하였다.
실시예 번호 투여량 (mg/kg) 트리글리세라이드 (%)↓ 총 콜레스테롤 (%)↓ HDL (%)(↑) LDL (%)↓ VLDL (%)↓
실시예 27 1 43 57 37 58 79
실시에 44 1 50 42 46 44 53
↓감소; ↑증가

c) 스위스 알비노 쥐 및 기니아 돼지에서 플라즈마 트리글리세라이드 및 총 콜레스테롤 저하활성
수컷 스위스 알비노 쥐 및 기니아 돼지를 사육하였다. 동물을 25±1℃에서 12시간의 낮밤 주기하에 배양하였다. 동물에게 표준 실험실 사료 및 물을 주었다. 실험기간동안 동물은 동일한 사료를 섭취하였다. 쥐는 20-25g의 체중을 갖는 것을 사용하였고, 돼지는 500-700g체중을 갖는 것을 실험에 사용하였다. (Atherosclerosis. 1988. 70 : 107-114).
시험 화합물을 6일동안 0.3 내지 30㎎/㎏/일의 투여량으로 쥐에게 투여하였다. 대조군의 동물은 담체(0.25% 카르복시메틸셀루로즈, 투여량 10㎖/㎏)를 경구로 투여받았다. 시험 화합물을 6일동안 0.3 내지 30㎎/㎏/일의 투여량으로 돼지에게 투여하였다. 대조군의 동물은 담체(0.25% 카르복시메틸셀루로즈, 투여량 5㎖/㎏)를 경구로 투여받았다.
0 내지 6일의 처치 기간동안 각 해당일의 약제 투여 후 1시간에 혈액을 EDTA를 포함하는 튜브에서 헤파린화된 모세관을 사용하여 수집하였다. 원심분리하여 플라즈마를 얻어 총 콜레스테롤 및 트리글리세라이드 측정을 위해 분리하였다( Method of Enzymatic analysis. 1963. 211-214: Ann. Clin. BioChem. 1969. 6:24-27).
화합물 투여량(mg/kg) 트리글리세라이드 저하(%)
실시예 33 3 55
실시예 41 10 54
실시예 43 3 49
실시예 63 3 57

d) 콜레스테롤 사육 햄스터에서 체중 감소 효과
수컷 시리아산 햄스터를 25±1℃에서 12시간의 낮밤 주기하에 먹이와 물을 주었다. 실험기간동안 동물은 처치일로부터 1% 콜레스테롤을 포함한 사료를 섭취하였다.
시험 화합물을 15일동안 1 내지 30㎎/㎏/일의 투여량으로 경구 투여하였다. 대조군의 동물은 담체를 경구로 투여받았다. 매 3일마다 체중을 측정하였다.
실시예 번호 투여량(mg/kg) 체중감소(%)
실시예 27 10 12
실시예 30 10 18
계산식
1. 혈액의 당/ 총 콜레스테롤/ 트리글리세라이드 감소 %는 하기 식에 의해 계산되었다.
감소 퍼센트(%)=[1-(TT/OT)/(TC/OC)]×100
OC = 0일 대조군의 수치
OT = 0일 처치군의 수치
TC = 시험일 대조군 수치
TT = 시험일 처치군 수치
2. LDL 및 VLDL은 다음 식으로 계산되었다.
LDL 콜레스테롤(㎎/dl)= 총 콜레스테롤-HDL 콜레스테롤-트리글리세라이드
VLDL 콜레스테롤(㎎/dl)= 총 콜레스테롤-HDL 콜레스테롤-LDL 콜레스테롤
본 발명을 보다 상세하게 설명하기 위해 이상의 실시예를 사용하였으나. 본 발명을 이에 한정하는 것은 아니다. 본 발명의 사상과 특허청구범위에서 벗어나지 않는 범위에서 다양한 변형과 응용이 가능함은 자명한 사실이다.

Claims (49)

  1. 하기에서 선택된 화합물 또는 이들의 약제학적으로 수용가능한 염:
    (-)에틸 2-에톡시-3-[4-[2-(2,3-디하이드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]프로파노에이트;
    (+)에틸 2-에톡시-3-[4-[2-(2,3-디하이드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]프로파노에이트;
    (-)2-에톡시-3-[4-[2-(2,3-디하이드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]프로파노산;
    (-)2-에톡시-3-[4-[2-(2,3-디하이드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]프로파노산;
    (+)2-에톡시-3-[4-[2-(2,3-디하이드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]프로파노산.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 제 1 항에 있어서, 약제학적으로 수용가능한 염은 Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, 또는 아르기닌염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서, 하기에서 선택된 화합물:
    (-)2-에톡시-3-[4-[2-(2,3-디하이드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]프로파노산; (-)2-에톡시-3-[4-[2-(2,3-디하이드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]프로파노산; 및 (+)2-에톡시-3-[4-[2-(2,3-디하이드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]페닐]프로파노산의 Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn 또는 아르기닌염.
  19. 제 1 항의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 용매화합물로 구성되는 형태 2의 당뇨병, 손상된 글루코즈 내성, 지혈이상증, 고혈압, 비만증, 인슐린 내성, 동맥경화증, 고지혈증, 관상 동맥 질환, 고혈당증, 또는 고콜레스테롤증 치료용 조성물.
  20. 제 1 항의 화합물 및 피브래이트, 니코틴산, 콜레스티라민, 콜레스티폴, 프로부콜 또는 이들의 조합과 약제학적으로 수용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 용매화합물로 구성되는 형태 2의 당뇨병, 손상된 글루코즈 내성, 지혈이상증, 고혈압, 비만증, 인슐린 내성, 동맥경화증, 고지혈증, 관상 동맥 질환, 고혈당증, 또는 고콜레스테롤증 치료용 조성물.
  21. 제 19 항에 있어서, 조성물의 형태는 정제, 캡슐, 분말, 시럽, 용액 또는 현탁액인 것을 특징으로 하는 조성물.
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 삭제
  42. 삭제
  43. 삭제
  44. 삭제
  45. 제 19 항 또는 제 21 항에 있어서, 상기 조성물은, 혈액 플라즈마 글루코즈, 트리글리세라이드, 총 콜레스테롤, LDL, VLDL 그리고 플라즈마의 유리 지방산 강하제 또는 HDL 상승제인 것을 특징으로 하는 조성물.
  46. 제 1 항의 화합물 및 피브래이트, 니코틴산, 콜레스티라민, 콜레스티폴, 프로부콜 또는 이들의 조합물로 구성되는 고혈당증, 고지혈증, 고콜레스테롤증, 비만, 골다공증, 글루코즈 내성, 인슐린 내성, 렙틴 내성, 또는 인슐린 내성이 병생리학적 메카니즘인 질병의 예방 또는 치료를 위한 약제.
  47. 제 46 항에 있어서, 상기 질병은 형태 2의 당뇨병, 손상된 글루코즈 내성, 지혈이상증, 고혈압, 비만증, 인슐린 내성, 동맥경화증, 고지혈증, 관상 동맥 질환 인 것을 특징으로 하는 약제.
  48. 제 1 항의 화합물 및 피브래이트, 니코틴산, 콜레스티라민, 콜레스티폴, 프로부콜 또는 이들의 조합물로 구성되는, 혈액 플라즈마 글루코즈, 트리글리세라이드, 총 콜레스테롤, LDL, VLDL 그리고 플라즈마의 유리 지방산 강하 또는 HDL 상승을 위한 약제.
  49. 삭제
KR1020017013604A 1999-04-28 2000-04-25 치환된 이원 헤테로고리, 비만증 및 고콜레스테롤증치료제로서의 그 용도 KR100610578B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN484/MAS/99 1999-04-28
IN484MA1999 1999-04-28
PCT/IB2000/000501 WO2000066572A1 (en) 1999-04-28 2000-04-25 Substituted bicyclic heterocycles, process for their preparation and their use as antiobesity and hypocholesterolemic agents

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020067007711A Division KR20060040757A (ko) 2006-04-21 2000-04-25 치환된 이원 헤테로고리, 비만증 및 고콜레스테롤증치료제로서의 그 용도

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20010113891A KR20010113891A (ko) 2001-12-28
KR100610578B1 true KR100610578B1 (ko) 2006-08-09

Family

ID=11095336

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020017013604A KR100610578B1 (ko) 1999-04-28 2000-04-25 치환된 이원 헤테로고리, 비만증 및 고콜레스테롤증치료제로서의 그 용도

Country Status (25)

Country Link
US (1) US7348426B1 (ko)
EP (1) EP1175412A1 (ko)
JP (1) JP2002543194A (ko)
KR (1) KR100610578B1 (ko)
CN (1) CN1353699A (ko)
AU (1) AU781079B2 (ko)
BG (1) BG106146A (ko)
BR (1) BR0010139A (ko)
CA (1) CA2371757A1 (ko)
CZ (1) CZ20013832A3 (ko)
EE (1) EE200100540A (ko)
HR (1) HRP20010785A2 (ko)
HU (1) HUP0600105A3 (ko)
IL (1) IL146104A0 (ko)
MX (1) MXPA01010916A (ko)
NO (1) NO320805B1 (ko)
NZ (1) NZ515284A (ko)
PL (1) PL351987A1 (ko)
RU (1) RU2278114C2 (ko)
SK (1) SK15092001A3 (ko)
TR (1) TR200103848T2 (ko)
UA (1) UA73501C2 (ko)
WO (1) WO2000066572A1 (ko)
YU (1) YU75101A (ko)
ZA (1) ZA200108733B (ko)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002212672A1 (en) * 2000-10-12 2002-04-22 Dr. Reddy's Research Foundation Salts of benzothiazine and benzoxazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO2003018553A1 (en) * 2001-08-29 2003-03-06 Warner-Lambert Company Llc Oral antidiabetic agents
WO2003024944A1 (en) * 2001-09-20 2003-03-27 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. An improved process for the preparation of bicyclic antidiabetic compounds
WO2003027084A1 (en) * 2001-09-25 2003-04-03 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Improved process for the preparation of optically active phenoxazine derivatives as antidiabetic agents
CN1589258A (zh) * 2001-10-16 2005-03-02 雷迪实验室有限公司 新的β－苯基－α－氧取代的丙酸衍生物,它的制备方法和它们制备药学上重要的化合物的应用
AU2003244514A1 (en) * 2002-02-07 2003-09-02 Dr. Reddy's Laboratories Limited Novel polymorphic forms of bicyclic antidiabetic agents: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6716842B2 (en) 2002-04-05 2004-04-06 Warner-Lambert Company, Llc Antidiabetic agents
KR100841165B1 (ko) * 2002-04-30 2008-06-24 유씨비 파마, 에스.에이. 2,6-퀴놀리닐 및 2,6-나프틸 유도체, 이의 제조 방법 및ｖｌａ-4 억제제로서의 용도
WO2003099800A1 (en) * 2002-05-23 2003-12-04 Dr. Reddy's Laboratories Limited An improved process for the preparation of bicyclic antidiabetic agents
AU2003276234B2 (en) * 2002-11-08 2007-04-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted 4-alkoxyoxazol derivatives as PPAR agonists
US7262303B2 (en) 2003-09-29 2007-08-28 Hoffman-La Roche Inc. Process for the production of chiral propionic acid derivatives
DE202004002953U1 (de) * 2004-02-26 2004-04-29 Winkler, Wilhelm Verbindungseinheit
US7572807B2 (en) 2005-06-09 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US7579360B2 (en) 2005-06-09 2009-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
NZ563739A (en) 2005-06-09 2009-12-24 Ucb Pharma Sa 2,6 Quinolinyl derivatives, processes for preparing them and their use as medicament
US8119658B2 (en) 2007-10-01 2012-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
RU2684779C2 (ru) * 2016-02-05 2019-04-15 АО "Институт химических наук им. А.Б. Бектурова" Применение производного бета-морфолинопропиоамидоксима в качестве противодиабетического средства
CN110092774B (zh) * 2018-01-29 2022-04-08 中国科学院上海药物研究所 芳香丙酸类衍生物、及其制备方法和用途

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992010468A1 (en) * 1990-12-12 1992-06-25 The Wellcome Foundation Limited Anti-atherosclerotic aryl compounds
WO1997025042A1 (en) * 1996-01-09 1997-07-17 Smithkline Beecham P.L.C. Use of an agonist of ppar-alpha and ppar-gamma for the treatment of syndrom x
WO1997031907A1 (en) * 1996-02-28 1997-09-04 Glaxo Group Limited Substituted 4-hydroxy-phenylalcanoic acid derivatives with agonist activity to ppar-gamma
KR20010031531A (ko) * 1997-10-27 2001-04-16 추후보정 신규의 이원 화합물 및 그 약학적 용도, 그 제조방법 및이들을 포함하는 약제학적 조성물

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK173350B1 (da) * 1985-02-26 2000-08-07 Sankyo Co Thiazolidinderivater, deres fremstilling og farmaceutisk paæparat indeholdende dem
GB9225386D0 (en) 1992-12-04 1993-01-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO1996004261A1 (en) 1994-07-29 1996-02-15 Smithkline Beecham Plc Benzoxazoles and pryridine derivatives useful in the treatment of the type ii diabetes
JPH0912575A (ja) * 1995-06-28 1997-01-14 Sankyo Co Ltd ベンゾオキサジンおよびベンゾチアジン誘導体
AU1856997A (en) * 1996-02-02 1997-08-22 Merck & Co., Inc. Method for raising hdl cholesterol levels
GB9606805D0 (en) * 1996-03-30 1996-06-05 Glaxo Wellcome Inc Medicaments
CA2260044A1 (en) 1996-07-12 1998-01-22 Stephen Alistair Smith Novel treatment of leptine resistance
RU2247722C2 (ru) * 1997-10-27 2005-03-10 Др. Редди`З Лабораториз Лимитед Производные арилкарбоновых кислот, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе, способы лечения и предупреждения различных заболеваний, промежуточные соединения и способы их получения
WO1999020614A1 (en) 1998-05-27 1999-04-29 Dr. Reddy's Research Foundation Bicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992010468A1 (en) * 1990-12-12 1992-06-25 The Wellcome Foundation Limited Anti-atherosclerotic aryl compounds
WO1997025042A1 (en) * 1996-01-09 1997-07-17 Smithkline Beecham P.L.C. Use of an agonist of ppar-alpha and ppar-gamma for the treatment of syndrom x
WO1997031907A1 (en) * 1996-02-28 1997-09-04 Glaxo Group Limited Substituted 4-hydroxy-phenylalcanoic acid derivatives with agonist activity to ppar-gamma
KR20010031531A (ko) * 1997-10-27 2001-04-16 추후보정 신규의 이원 화합물 및 그 약학적 용도, 그 제조방법 및이들을 포함하는 약제학적 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
TR200103848T2 (tr) 2002-04-22
HUP0600105A3 (en) 2006-11-28
ZA200108733B (en) 2003-01-23
SK15092001A3 (sk) 2002-05-09
NZ515284A (en) 2004-12-24
JP2002543194A (ja) 2002-12-17
CZ20013832A3 (cs) 2002-04-17
PL351987A1 (en) 2003-07-14
CA2371757A1 (en) 2000-11-09
AU781079B2 (en) 2005-05-05
NO320805B1 (no) 2006-01-30
UA73501C2 (en) 2005-08-15
HUP0600105A2 (en) 2006-05-29
IL146104A0 (en) 2002-07-25
EE200100540A (et) 2002-12-16
NO20015259L (no) 2001-11-15
AU3983100A (en) 2000-11-17
CN1353699A (zh) 2002-06-12
WO2000066572A1 (en) 2000-11-09
YU75101A (sh) 2005-07-19
KR20010113891A (ko) 2001-12-28
MXPA01010916A (es) 2002-06-21
HRP20010785A2 (en) 2003-02-28
EP1175412A1 (en) 2002-01-30
RU2278114C2 (ru) 2006-06-20
BG106146A (bg) 2002-05-31
US7348426B1 (en) 2008-03-25
BR0010139A (pt) 2004-03-02
NO20015259D0 (no) 2001-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100610578B1 (ko) 치환된 이원 헤테로고리, 비만증 및 고콜레스테롤증치료제로서의 그 용도
KR100517644B1 (ko) 신규의 삼원 화합물 및 그 약학적 용도, 그 제조방법 및이들을 포함하는 약제학적 조성물
KR20010114212A (ko) 신규의 삼원 화합물 및 그 약학적 용도, 그 제조방법 및이들을 포함하는 약제학적 조성물
JP2002507543A (ja) 二環系化合物、その製造方法およびそれらを含有する薬学的組成物
US20010027198A1 (en) Novel heterocyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2005527480A (ja) ベンゾキサジンおよびベンゾチアジン誘導体、ならびにそれを含有する医薬組成物
JP2004534733A (ja) 血中コレステロール低下剤剤としてのアリール置換アルキルカルボン酸
US7157581B2 (en) Monocyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR100617366B1 (ko) 신규의 이원 화합물 및 그 약학적 용도, 그 제조방법 및이들을 포함하는 약제학적 조성물
US6444816B1 (en) Fused 7-oxo-pyrimidinyl compounds, preparation, composition and use thereof
US6809095B2 (en) Bicyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR20060040757A (ko) 치환된 이원 헤테로고리, 비만증 및 고콜레스테롤증치료제로서의 그 용도
JP4091251B2 (ja) 新規三環系化合物と医薬におけるそれらの使用；それらの調製方法、及びそれらを含有する薬学的組成物
CZ20001540A3 (cs) Bicyklické sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice s jejich obsahem
WO2003006022A1 (en) Tetrahydroquinoline derivatives and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU2006225184A1 (en) Bicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR20070018783A (ko) 신규 화합물, 그의 의약 용도, 그의 제조방법 및 그를포함하는 의약 조성물
KR20040052242A (ko) 벤즈옥사진 및 벤조티아진 유도체 및 이들을 포함하는약제학적 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
AMND Amendment
N231 Notification of change of applicant
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
J201 Request for trial against refusal decision
A107 Divisional application of patent
AMND Amendment
B701 Decision to grant
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee