HRP20010785A2 - Substituted bicyclic heterocycles, process for their preparation and their use as antiobesity and hypocholesterolemic agents - Google Patents

Substituted bicyclic heterocycles, process for their preparation and their use as antiobesity and hypocholesterolemic agents Download PDF

Info

Publication number
HRP20010785A2
HRP20010785A2 HR20010785A HRP20010785A HRP20010785A2 HR P20010785 A2 HRP20010785 A2 HR P20010785A2 HR 20010785 A HR20010785 A HR 20010785A HR P20010785 A HRP20010785 A HR P20010785A HR P20010785 A2 HRP20010785 A2 HR P20010785A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
group
phenyl
dihydro
ethoxy
groups
Prior art date
Application number
HR20010785A
Other languages
English (en)
Inventor
Braj
Vidya
Channaveerappa
Shivaramayya Kalchar
Ranga Madhavan Gurram
Ramanujam Rajagopalan
Original Assignee
Reddys Lab Ltd Dr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Reddys Lab Ltd Dr filed Critical Reddys Lab Ltd Dr
Publication of HRP20010785A2 publication Critical patent/HRP20010785A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/16—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Description

Područje izuma
Predmetni izum odnosi se na nove spojeve protiv pretilosti i hipokolesterolemične spojeve, njihove derivate, njihove analoge, njihove tautomerne oblike, njihove stereoizomere, njihove polimorfe, njihove farmaceutski prihvatljive soli, njihove farmaceutski prihvatljive solvate i farmaceutski prihvatljive kompozicije koje ih sadrže. Određenije, predmetni izum se odnosi na nove β-aril-α oksi supstituirane alkilkarboksilne kiseline općenite formule (I), njihove derivate, njihove analoge, njihove tautomerne oblike, njihove stereoizomere, njihove polimorfe, njihove farmaceutski prihvatljive soli, njihove farmaceutski prihvatljive solvate i farmaceutski prihvatljive kompozicije koje ih sadrže.
[image]
Predmetni izum također se odnosi na postupak za preparaciju gore navedenih novih spojeva, njihovih analoga, njihovih derivata, njihovih tautomernih oblika, njihovih stereoizomera, njihovih polimorfa, njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, njihovih farmaceutski prihvatljivih solvata i farmaceutski prihvatljivih kompozicija koje ih sadrže.
Predmetni izum također se odnosi na nove intermedijere, postupke za njihovu preparaciju i njihovu promjenu u preparaciji spojeva formule (I).
Spojevi predmetnog izuma snižavaju totalni kolesterol (TC), povisuju lipoprotein visoke gustoće (HDL) i snizuju lipoprotein niske gustoće (LDL) što ima povoljne efekte na koronarna srčana oboljenja i aterosklerozu.
Spojevi općenite formule (I) korisni su za smanjivanje tjelesne težine i za liječenje i/ili profilaksu oboljenja kao što je povišeni tlak, koronarno srčano oboljenje, ateroskleroza, moždani udar, periferna vaskularna oboljenja i povezanih poremećaja. Ovi spojevi su korisni za liječenje obiteljske hiperkolesterolemije, hipertrigliceridemije, snižavanje aterogenih lipoproteina, VLDL (lipoprotein vrlo niske gustoće) i LDL. Spojevi predmetnog izuma mogu se koristiti za liječenje izvjesnih bubrežnih oboljenja uključujući glomerulonefritis, glomerulosklerozu, nefrotični sindrom, hipertenzijsku nefrosklerozu i nefropatiju. Spojevi općenite formule (I) korisni su također za liječenje i/ili profilaksu otpornosti na inzulin (dijabetes tipa II), otpornosti na leptin, smanjene tolerancije glukoze, dislipidemije i poremećaja povezanih sa sindromom X kao što je povišeni krvni tlak, pretilost, otpornost na inzulin, koronarno srčano oboljenje i drugi kardiovaskularni poremećaji. Ovi spojevi mogu također biti korisni kao inhibitori aldoza reduktaze, za poboljšanje kognitivnih funkcija kod demencije, liječenje dijabetskih komplikacija, poremećaja povezanih s aktivacijom endotelijalnih stanica, psorijaze, policističnog sindroma jajnika (PCOS), iN’lamatornih crijevnih bolesti, osteoporoze, mijotonične distrofije, pankreatitisa, arterioskleroze, retinopatije, ksantoma, upale i za liječenje raka. Spojevi predmetnog izuma korisni su za liječenje i/ili profilaksu gore navedenih oboljenja u kombinaciji /u pratnji s jednim ili više inhibitora HMG CoA reduktaze, hipolipidemičnim/ hipolipoproteinamičnim sredstvima kao što su derivati fibrične kiseline, nikotinska kiselina, kolestiramin, kolestipol i probukol.
Pozadina izuma
Ateroskleroza i druga oboljenja perifernih žila su glavni uzroci koji utječu na kvalitetu života miliona ljudi. Prema tome, značajna pažnja usmjerena je na razumijevanje etiologije hiperkolesterolemije i hiperlipidemije te razvoj efektivnih terapeutskih strategija.
Hiperkolesterolemija je definirana kao nivo kolesterola u plazmi koji prelazi proizvoljno definiranu vrijednost koja se zove '"normalna" razina. Nedavno je prihvaćeno da su "idealne" razine kolesterola u plazmi puno ispod "'normalnog" nivoa kolesterola u općoj populaciji i rizik koronarnog arterijskog oboljenja (ČAD) se povećava kada nivo kolesterola raste iznad "optimalne" (ili "idealne") vrijednosti. Jasno je da postoji određeni uzročno -posljedični odnos između hiperkolesterolemije i CAD, naročito za pojedince s višestrukim faktorima rizika. Većina kolesterola je prisutna u esterificiranim oblicima s različitim lipoproteinima kao što je lipoprotein niske gustoće (LDL), lipoprotein međuvrijednosti gustoće (IDL), lipoprotein visoke gustoće (HDL) i djelomično kao lipoprotein vrlo niske gustoće (VLDL). Studije jasno ukazuju da postoji obrnuto proporcionalan odnos CAD i ateroskleroze sa koncenracijom HDL kolesterola u serumu, (Stampfer et al. N. Engl. J. Med., 325 (1991),373 - 381) a rizik od CAD raste s rastućim razinama LDL i VLDL.
U CAD općenito se u karotidi, koronarnim i moždanim arterijama nalaze "masne crte" koje su primarno slobodan i esterificirani kolesterol. Miller et al., (Br. Med. J., 282 (1981), 1741 - 1744) su pokazali da porast HDL čestica može smanjiti broj mjesta stenoze u koronarnim arterijama kod ljudi, i visoka razina HDL - kolesterola može štititi od napredovanja ateroskleroze. Picardo et al. , (Arteriosclerosis 6 (1986) 434 - 441) pokazali su s in vitro eksperimentom da je HDL kolesterol sposoban da uklanja kolesterol iz stanica. Oni predlažu da HDL može isprazniti suvišni slobodni kolesterol iz tkiva i prebaciti ga u jetru (Macikinnon et al., J. Biol. Chem. 261 (1986), 2548 - 2552). Prema tome, sredstva koja povisuju HDL kolesterol imat će terapeutski značaj za liječenje hiperkolesterolemije i koronarnih srčanih bolesti (CHD).
Pretilost je oboljenje koje je jako rašireno u bogatim društvima u u zemljama u razvoju te je glavni uzrok morbidnosti i smrtnosti. To je stanje nakupljanja suviška masnoća u tijelu. Uzroci pretilosti nisu jasni. Vjeruje se da je genetskog porijekla ili pokrenuto interakcijom genotipa i okoline. Neovisno o uzroku, rezultat je slaganje sala kao posljedica neuravnoteženosti između unosa energije i potrošnje energije. Dijeta, vježbanje i potiskivanje apetita su dio postupka liječenja pretilosti. Postoji potreba za efikasnom terapijom za borbu protiv ovog oboljenja s obzirom da može dovesti do koronarnog srčanog oboljenja, dijabetesa, udara, hiperlipidemije, guše, osteoartritisa, smanjene plodnosti i mnogih drugih psiholoških i socioloških problema.
Dijabetes i otpornost na inzulin još su jedno oboljenje koje jako utječe na kvalitetu života velikog dijela stanovništva u svijetu. Otpornost na inzulin je smanjena sposobnost inzulina da izvrši svoje biološko djelovanje kroz široko područje koncentracija. Kod otpornosti na inzulin, tijelo proizvodi nenormalno visoke količine inzulina da nadoknadi ovaj defekt, a kada to ne uspije, koncentracija glukoze u plazmi neizbježno raste i razvija se dijabetes. U razvijenim zemljama dijabetes melitus je uobičajeni problem i povezuje se s nizom abnormalija, koje uključuju pretilost, povišen krvni tlak, hiperlipidemiju (J. Clin. Invest., (1985) 75 : 809 - 817; N. Engl. J. Med. (1987) 317 : 350 - 357; J. Clin. Endocrinol. Metab., (1988) 66 : 580 - 583; J. Clin. Invest., (1975) 68: 957 - 969) i druge bubrežne komplikacije (patentna prijava br. WO 95/21608). Sada se sve više uviđa da otpornost na inzulin i relativna hiperinzulinemija pridonose pretilosti, hipertenziji, aterosklerozi i diabetesu mellitusu tipa 2. Povezanost otpornosti na inzulin s pretilosti, hipertenzijom i anginom opisana je kao sindrom koji ima otpornost na inzulin kao centralnu patogenu vezu - Sindrom-X.
Hiperlipidemija je primarni uzrok kardiovaskularnih (CVD) i drugih oboljenja perifernih krvnih žila, Visoki rizik od CVD povezan je sa višim koncentracijama LDL (lipoprotein niske gustoće) i VLDL (lipoprotein jako niske gustoće) koji se nalaze kod hiperlipidemije. Pacijenti koji imaju netoleranciju na glukozu/otpornost na inzulin dodatno uz hiperlipidemiju imaju viši rizik CVD. Brojne studije u prošlosti pokazale su da snižavanje triglicerida u plazmi i ukupnog kolesterola , naročito LDL i VLDL, i povišenje HDL kolesterola pomaže u sprečavanju kardiovaskularnih bolesti.
Receptori aktivirani proliferatorom na peroksizomu (PPAR) su članovi nadporodice receptora jezgre. Gama (Y) izoforma PPARa (PPARγ) uključena je u reguliranje diferencijacije adipocita (Endocrinology, 135 (1994) 798 - 800) i homeostazu energije (Cell, (1005) 83: 803 - 812), dok je alfa (α) izoforma PPARa (PPARα) medijator u oksidaciji masnih kiselina (Trend. Endocrin. Metab., 4 (1993) : 291 - 296) što dovodi do redukcije slobodnih masnih kiselina koje cirkuliraju u plazmi (Current Biol. 5 (1995) 618 - 621). Za PPARα agoniste nađeno je da su korisni za liječenje pretilosti (WO 97/36579). Nedavno je izneseno da postoji sinergizam za molekule koje su agonisti za PPARα i za PPARγ i predloženo je da se iskoristi za liječenje sindroma X (WO 97/25042). Opažen je sličan sinergizam između izazivanja inzulinske osjetljivosti (PPARγ agonist) i inhibitora HMG CoA reduktaze koji je koristan za liječenje ateroskleroze i ksantoma (EP 0 753 298).
Poznato je da PPARα igra važnu ulogu u diferencijaciji adipocita (Cell 87 (1996) 377 -389). Aktivacija liganda na PPARu je dovoljna da uzrokuje kompletnu završnu diferencijaciju (Cell 79 (1994) 1147 - 1156) uključujući povlačenje staničnog ciklusa. PPARγ agonisti bi stimulirali završnu diferencijaciju prekursora adipocita i uzrokovali morfološke i molekulske promjene karakteristične za jače diferencirano, manje maligno stanje (Molecular Cell, (1998), 465 - 470; Carcinogenesis, (1998),1949 - 53; Proc. Natl. Acad. Sci., 94 (1997) 237 - 241) i inhibiciju ekspresije tkiva karcinoma prostate (Cancer Research 58 (1998), 58; 3344 - 3352). Ovo bi bilo korisno u liječenju izvjesnih vrsta raka koji provode ekspresiju PPARγ i mogli bi dovesti do prilično netoksične kemoterapije.
Otpornost na leptin je stanje u kojem su ciljane stanice nesposobne da odgovore na leptinski signal. Ovo može dovesti do pretilosti kao posljedice suvišnog unošenja hrane i smanjene potrošnje energije te uzrokovati oslabljenu toleranciju glukoze, dijabetes tipa 2, kardiovaskularna oboljenja i takve druge međupovezane komplikacije. Kallen et al. (Proc. Natl. Acad. Sci., (1996) 93, 5793 - 5796) su izvijestili da pokretači inzulinske osjetljivosti smanjuju koncentracije leptina u plazmi možda uslijed njihove ekspresije PPAR agonista. Međutim, nedavno je izneseno da spojevi koji imaju svojstvo pokretanja inzulinske osjetljivosti također imaju aktivnost pokretanja leptinske osjetljivosti. Oni smanjuju koncentraciju leptina koji cirkulira u plazmi tako što poboljšavaju odgovor ciljanih stanica na leptin (WO 98/02159).
Izviješteno je da je nekoliko β-aril-α-hidroksi propionskih kiselina, njihovih derivata i drugih analoga korisno u liječenju hiperglikemije i hiperkolesterolemije. Neki od takvih spojeva opisani u prethodnim djelima su dolje prikazani u glavnim crtama:
i) U. S. Pat. 5,306,726; WO 91/19702 iznose nekoliko derivata β-aril-α-hidroksi propionske kiseline općenite formule (IIa) i (IIb) kao hipolipidemična i hipoglikemična sredstva.
[image]
Primjeri ovih spojeva prikazani su u formuli (IIc) i (Ud)
[image]
[image]
ii) Internacionalne publikacije (International publications) br. WO 95/03038 i WO 96/04260 iznose spojeve formule (IIe)
[image]
gdje Ra predstavlja 2-benzoksazolil ili 2-piridil i Rb predstavlja CF3, CH2OCH3 ili CH3. Tipični primjer je (S)-3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolil)-N-metilamino]etoksi]fenil]-2-(2,2,2-trifluoretoksi) propanska kiselina (IIf).
[image]
iii) Internacionalne publikacije (International publications) br. WO 94/13650, WO 94/01420 i WO 95/17394 iznose spojeve općenite formule (IIg)
A1—X—(CH2)n—O—A2-A3—Y.R2 (IIg)
gdje A1 predstavlja aromatski heterociklički prsten; A2 predstavlja supstituiran benzenski prsten i A3 predstavlja jedinku formule (CH2)m-CH-(OR1), gdje R1 predstavlja alkilne skupine, m je cijeli broj; X predstavlja supstituirani ili nesupstituirani N; Y predstavlja C=O ili C=S; R2 predstavlja OR3 gdje R3 je alkilna, aralkilna ili arilna grupa i n je cijeli broj u rasponu 2-6. Primjer ovih spojeva prikazan je u formuli (IIh)
[image]
iii) US patent br. US 5,227,490 iznosi spojeve općenite formule (IIi)
[image]
gdje se R1 neovisno izabere od (C1-C6) alkila, aril (C4-C10) alkila, arila, karboksilne skupine, (C1-C6) alkiloksi skupine, karboksi (C0-C6) alkila, hidroksi (C0-C6) alkila, (C1-C4) alkilsulfonil (C0-C6) alkila, (C0-C4) alkilamino (C0-C6) alkila, aril (C0-C10) alkilamino (C0-C6) alkila, (C2-C10) acilamino (C0-C6) alkila, (C1-C4) karboalkoksi (C0-C6) alkila ili atoma halogena;
R2 se izabere od vodika, halogena, hidroksi skupine, (C1-C6) alkiloksi skupine, aril(C0-C4) alkila, aril(C0-C6) alkiloksi skupine, (C1-C6) alkila gdje je alkilna grupa nesupstituirana ili supstituirana jednom ili više skupina izabranih od hidroksilne skupine, (C1-C4) alkiloksi skupine, amino(C1-C10) alkilkarbonilne skupine, aril(C0-C10) alkilkarbonilne skupine, aril(C0-C10) alkilkarbonilamino skupine, (C1-C6) alkilsulfonilne skupine, aril(C0-C6) alkilsulfonilne skupine, (C1-C6) alkilsulfonilamino skupine, aril(C0-C10) alkilsulfonilamino skupine, (C1-C10) alkiloksikarbonilamino skupine, aril(C0-C6) alkilamino skupine, aril(C0-C6) alkilkarbonilamino skupine, amino skupine, karboksilne skupine, arila, karbonil-P- skupine ili SO2-P skupine gdje P je jedna L ili D amino kiselina ili niz od 2-4 L ili D aminokiselina povezanih amidnom vezom; ili R2 predstavlja karboksilnu skupinu, (C1-C6) alkilkarbonilnu skupinu, aril(C1-C10) alkilkarbonilnu skupinu, (C1-C6) alkiloksikarbonilamino (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkilaminokarbonilamino (C1-C6) alkil, aril (C1-C6) alkilaminokarbonilamino (C1-C6) alkil, aril(C0-C6) alkiloksikarbonilamino (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkoksikarbonilnu skupinu ili aril (C0-C1) alkiloksikarbonilnu skupinu i pod uvjetom da kada je više od jednog R2 na istom atomu ugljika oni mogu biti jednaki ili različiti;
R3 je vodik, (C1-C6) alkil, aril (C1-C10) alkil; Z je NR4R5 gdje R4 i R 5 su neovisno vodik, (C1-C6) alkil, aril (C1-C10) alkil gdje su navedene alkilne grupe nesupstituirane ili supstituirane (C1-C4) alkiloksi skupinom, karboksi (C0-C6) alkilom, hidroksilnom skupinom halogenom ili Z predstavlja 4 -9 člani mono ili biciklički prstenasti sistem koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma izabranih od N, O ili S i ili je supstituiran ili nesupstituiran s R4 i R 5 ili
[image]
Y je (C1-C10)alkil koji ili nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više grupa izabranih iz R4 i R 5; ili Y predstavlja (C4-C8) cikloalkil, aril, (C0-C3) alkilaril (C0-C3) alkil, (C0-C3) alkilaril (C0-C3) alkilkarbonilnu skupinu, (C0-C3) alkilaril(C0-C3) alkilkarboksamido skupinu, (C0-C3) alkilariloksi(C0-C3) alkil, (C0-C3) alkiloksi (C0-C6) alkil,
[image]
ili -(CH2)m-Q-(CH)n gdje Q je C2-C8 elani heterociklički prsten koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma izabranih od N, O ili S i supstituiran je ili nesupstituiran okso skupinom, tio skupinom ili (C1-C6) alkilom i m i n se izaberu od cijelih brojeva 1, 2 ili 3;
X je O, S, SO, SO2, CO, -NR4CO-, CONR4-, -CH2-, -CH=CH-, -C=C-, -NR4CS-, -CSNR4- ili SO2NR4- ili NR4SO2.
Primjer ovih spojeva prikazan je u formuli (IIj)
[image]
Sažetak izuma
S namjerom da se razviju novi spojevi za snižavanje kolesterola i smanjivanje tjelesne težine s povoljnim efektima u liječenju i/ili profilaksi oboljenja povezanih s povišenim koncentracijama lipida, ateroskleroze, oboljenja koronarnih arterija, sindroma-X, oštećene tolerancije glukoze, otpornosti na inzulin, otpornosti na inzulin koja dovodi do dijabetesa tipa 2 i komplikacije proizašle iz dijabetesa, za liječenje oboljenja gdje je otpornost na inzulin patološki mehanizam i za liječenje povišenog tlaka s boljom efikasnošću, jačim djelovanjem i nižom toksičnosti, usmjerili smo svoje istraživanje na razvijanje novih spojeva djelotvornih u liječenju gore navedenih bolesti. Napoti u ovom smjeru doveli su do spojeva općenite formule (I).
Glavni cilj predmetnog izuma je, prema tome, da se priskrbi nove β-aril-α-oksi supstituirane alkilkarboksilne kiseline, njihove derivate, njihove analoge, njihove tautomerne oblike, njihove stereoizomere, njihove polimorfe, njihove farmaceutski prihvatljive soli, njihove farmaceutski prihvatljive solvate i farmaceutski prihvatljive kompozicije koje ih sadrže, ili njihove smjese.
Drugi cilj predmetnog izuma je da se priskrbi nove β-aril-α-oksi supstituirane alkilkarboksilne kiseline, njihove derivate, njihove analoge, njihove tautomerne oblike, njihove stereoizomere, njihove polimorfe, njihove farmaceutski prihvatljive soli, njihove farmaceutski prihvatljive solvate i farmaceutski prihvatljive kompozicije koje ih sadrže ili njihove smjese koje mogu imati agonističku aktivnost prema PPARα i/ili PPARγ, i kao mogućnost mogu inhibirati HMG CoA reduktazu dodatno na agonističku aktivnost prema PPARα i/ili PPARγ.
Jedan drugi cilj predmetnog izuma je da se priskrbi nove β-aril-α-oksi supstituirane alkilkarboksilne kiseline, njihove derivate, njihove analoge, njihove tautomerne oblike, njihove stereoizomere, njihove polimorfe, njihove farmaceutski prihvatljive soli, njihove farmaceutski prihvatljive solvate i farmaceutski prihvatljive kompozicije koje ih sadrže ili njihove smjese koji imaju povećanu aktivnost bez toksičnih efekata ili sa smanjenim toksičnim efektom.
Još jedan cilj predmetnog izuma je postupak kojim se preparira nove β-aril-α-oksi supstituirane alkilkarboksilne kiseline formule (I), njihove derivate, njihove analoge, njihove tautomerne oblike, njihove stereoizomere, njihove polimorfe, njihove farmaceutski prihvatljive soli i njihove farmaceutski prihvatljive solvate.
Još jedan drugi cilj predmetnog izuma je da se priskrbi farmaceutske kompozicije koje sadrže spojeve općenite formule (I), njihove analoge, njihove derivate, njihove tautomerne oblike, njihove stereoizomere, njihove polimorfe, njihove soli, solvate ili njihove smjese u kombinaciji sa pogodnim nosačima, otapalima, sredstvima za razrađivanje i drugim medijima koji se normalno upotrebljavaju za preparaciju takvih kompozicija.
Drugi cilj predmetnog izuma je da se priskrbi nove intermedijere, postupak za njihovu preparaciju i upotrebu intermedijera u postupcima kojima se preparira nove β-aril-α-oksi supstituirane alkilkarboksilne kiseline formule (I), njihove derivate, njihove analoge, njihove tautomere, njihove stereoizomere, njihove polimorfe, njihove soli i njihove farmaceutski prihvatljive solvate.
Detaljan opis izuma
β-aril-α-oksi supstituirane propionske kiseline, njihovi derivati i njihovi analozi predmetnog izuma imaju općenitu formulu (I)
[image]
gdje grupe R1, R2, R3, R4 i grupe R5 i R6 kada su vezane na atom ugljika mogu biti jednake ili različite i predstavljaju vodik, halogen, hidroksi skupinu, nitro skupinu, cijano skupinu, formil ili nesupstituirane ili supstituirane skupine izabrane od alkila, cikloalkila, alkoksi skupine, cikloalkoksi skupine, arila, ariloksi skupine, aralkila, aralkoksi skupine, heterociklila, heteroarila, heteroaralkila, heteroariloksi skupine, heteroaralkoksi skupine, acila, aciloksi skupine, amino skupine, acilamino skupine, monoalkilamino skupine, dialkilamino skupine, arilamino skupine, aralkilamino skupine, alkoksikarbonilne skupine, ariloksikarbonilne skupine, aralkoksikarbonilne skupine, alkiltio skupine, alkoksikarbonilamino skupine, ariloksikarbonilamino skupine, aralkoksikarbonilamino skupine, karboksilne kiseline ili njenih derivata, ili sulfonske kiseline ili njenih derivata;
jedna ili obadvije R 5 i R6 mogu također predstavljati okso skupinu kada su vezane na atom ugljika; R5 i R6 kada su vezane na atom dušika predstavljaju vodik, hidroksi skupinu, formil ili nesupstituirane ili supstituirane skupine izabrane od alkila, cikloalkila, alkoksi skupine, cikloalkoksi skupine, arila, aralkila, heterociklila, heteroarila, heteroaralkila, acila, aciloksi skupine, amino skupine, acilamino skupine, monoalkilamino skupine, dialkilamino skupine, arilamino skupine, aralkilamino skupine, ariloksi skupine, araloksi skupine, heteroariloksi skupine, heteroaralkoksi skupine, alkoksikarbonilne skupine, ariloksikarboniIne skupine, aralkoksikarbonilne skupine, alkiltio skupina, derivata karboksilne kiseline ili derivata sulfonske kiseline; X predstavlja heteroatom koji se izabere od kisika, sumpora ili NR11 gdje R11 predstavlja vodik ili nesupstituirane ili supstituirane grupe koje se izaberu od alkila, cikloalkila, arila, aralkila, acila, alkoksikarbonilne skupine, ariloksikarbonilne skupine ili aralkoksikarbonilne skupine;
Ar predstavlja nesupstituiranu ili supstituiranu dvovalentnu pojedinačnu ili kondenziranu aromatsku ili heterocikličku grupu;
R7 predstavlja atom vodika, hidroksi skupinu, alkoksi skupinu, halogen, niži alkil, nesupstiturianu ili supstituiranu aralkilnu skupinu ili tvori vezu zajedno sa susjednom grupom R8;
R8 predstavlja vodik, hidroksi skupinu, alkoksi skupinu, halogen, nižu alkilnu grupu, acil ili nesupstiturianu ili supstituiranu aralkilnu skupinu ili R8 tvori vezu zajedno s R7;
R9 predstavlja vodik ili nesupstituirane ili supstituirane grupe koje se izaberu od alkila, cikloalkila, arila, aralkila, alkoksikarbonilne skupine, ariloksikarbonilne skupine, alkilaminokarbonilne skupine, arilaminokarbonilne skupine, acila, heterociklilnih, heteroarilnih ili heteroalkilnih grupa;
R10 predstavlja vodik ili nesupstituirane ili supstituirane grupe koje se izaberu od alkila, cikloalkila, arila, aralkila, heterociklilnih, heteroarilnih ili heteroalkilnih grupa;
Y predstavlja kisik ili NR12, gdje R12 predstavlja vodik, alkilne, arilne, hidroksialkilne, aralkilne, heterocikličke, heteroarilne ili heteroaralkilne skupine;
R10 i R 12 zajedno mogu tvoriti 5 ili 6 članu cikličku strukturu koja sadrži atome kisika, najmanje jedan atom dušika i koja može po izboru sadržavati jedan ili dva dodatna heteroatoma izabranih od kisika, sumpora ili dušika; vezna grupa predstavljena s -(CH2)n-(O)m- može biti pričvršćena skupine, ariloksikarbonilne skupine, alkilaminokarbonilne skupine, arilaminokarbonilne skupine, acila, heterociklilnih, heteroarilnih ili heteroalkilnih grupa;
R10 predstavlja vodik ili nesupstituirane ili supstituirane grupe koje se izaberu od alkila, cikloalkila, arila, aralkila, heterociklilnih, heteroarilnih ili heteroaralkilnih grupa;
Y predstavlja kisik ili NR12, gdje R12 predstavlja vodik, alkilne, arilne, hidroksialkilne, aralkilne, heterocikličke, heteroarilne ili heteroaralkilne skupine;
R10 i R 12 zajedno mogu tvoriti 5 ili 6 članu cikličku strukturu koja sadrži atome kisika, najmanje jedan atom dušika i koja može po izboru sadržavati jedan ili dva dodatna heteroatoma izabranih od kisika, sumpora ili dušika; vezna grupa predstavljena s -(CH2)n-(O)m- može biti pričvršćena ili preko atoma dušika ili atoma ugljika; n je cijeli broj u rasponu 1-4 i m je cijeli broj 0 ili 1.
Prikladne grupe predstavljene s R1-R4 i grupe R5 i R6 kada su vezane na atom ugljika, mogu se izabrati od vodika, atoma halogena kao što je fluor, klor, brom ili jod; hidroksilne skupine, cijano skupine, nitro skupine, formila, supstituirane ili nesupstituirane (C1-C12)alkilne skupine, naročito linearne ili razgranate (C1-C10)alkilne skupine, kao što je metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, t-butil, n-pentil, izopentil, heksil, heptil, oktil i slično; ciklo (C3-C6) alkilne skupine kao što je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i slično, cikloalilna grupa može biti supstituirana; (C1-C6)alkoksi skupine kao što je metoksi skupina, etoksi skupina, propiloksi skupina, butiloksi skupina, izopropiloksi skupina i slično, koje mogu biti supstituirane: ciklo (C3-C6) alkoksi skupine kao što je ciklopropiloksi skupina, ciklobutiloksi skupina, ciklopentiloksi skupina, cikloheksiloksi skupina i slično, cikloalkiloksi skupina može biti supstituirana; arilne skupine kao što je fenil, naftil i slično, arilna skupina može biti supstituirana; ariloksi skupine kao što je fenoksi skupina, naftiloksi skupina i slično, ariloksi skupina može biti supstituirana, aralkilne skupine kao što je benzil, fenetil, C6H5CH2CH2CH2, naftilmetil i slično, aralkilna skupina može biti supstituirana i supstituirana aralkilna skupina je grupa kao što je CH3C6H4CH2, Hal-C6H4CH2, CH3OC6H4CH2, CH3OC6H4CH2CH2 i slično; aralkoksi skupine kao što je benziloksi skupina, fenetiloksi skupina, naftilmetoksi skupina, fenilpropiloksi skupina i slično, araloksi skupina može biti supstituirana; heterocikličke skupine kao što je aziridinil, pirolidinil, morfolinil, piperidinil, piperazinil i slično, heterociklička skupina može biti supstituirana; heteroarilne skupine kao što je piridinil, tienil, furil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, oksadiazolil, benzopiranil, benzofuril i slično, heteroarilna skupina može biti supstituirana; heteroaralkilne skupine kao što je furanmetil, piridinmetil, oksazolmetil, oksazoletil i slično, heteroaralkilna skupina može biti supstituirana; heteroariloksi skupine i heteroaralkoksi skupine, gdje su heteroaril i heteroaralkil jedinke kao što je definirano prije i mogu biti supstituirane; acilne skupine kao što je acetil, propionil, benzoil i slično, acilna skupina može biti supstituirana; aciloksi skupine kao što je OOCMe, OOCEt, OOCPh i slično koje mogu biti supstituirane; acilamino skupine kao što je NHCOCH3, NHCOC2H5, NHCOC3H7, NHCOC6H5 i slično, koje mogu biti supstituirane; monoalkilamino skupine kao što je NHCH3, NHC2H5, NHC3H7, NHC6H13 i slično koja može biti supstituirana; dialkilamino skupine kao što je N(CH3)2, NCH3(C2H5), N(C2H5)2 i slično koja može biti supstituirana; arilamino skupine kao što je HNC6H5, NCH3(C6H5), NHC6H4CH3, NHC6H4-Hal i slično koja može biti supstituirana; amino. skupine; alkoksikarbonilne skupine kao što je metoksikarbonilna skupina, etoksikarbonilna skupina i slično koja može biti supstituirana, ariloksikarbonilne skupine kao što je fenoksikarbonilna skupina, naftiloksi karbonilna skupina i slično, ariloksikarbonilna skupina može biti supstituirana; araloksikarbonilne skupine kao što je benziloksikarbonilna skupina, fenetiloksikarbonilna skupina, naftilmetoksikarbonilna skupina i slično koje mogu biti supstituirane; (C1-C6)alkiltio skupine koja može biti supstituirana; alkoksikarbonilamino skupine kao što je NHCOOC2H5, NHCOOOCH3 i slično koje mogu biti supstituirane; ariloksikarbonilamino skupine kao što je NHCOOC6H5, NCH3COOC6H5, NC2H5COOC6H5, NHCOOC6H4CH3, NHCOOC6H4OCH3 i slično koje mogu biti supstituirane, aralkoksikarbonilamino skupine kao što je NHCOOCH2C6H5, NHCOOCH2CH2C6H5, N(CH3)COOCH2C6H5, N(C2H5)COOCH2C6H5, NHCOOCH2C6H4CH3, NHCOOCH2C6H4OCH3 i slično koja može biti supstituirana; karboksilne kiseline ili njenih derivata kao što su amidi kao CONH2, CONHMe, CONMe2, CONHEt, CONEt2, CONHPh i slično, derivati karboksilne kiseline mogu biti supstituirani, sulfonske kiseline ili njenih derivata kao što je SO2NH2, SO2NHMe, SO2NMe2, SO2NHCF3 i slično, derivati sulfonske kiseline mogu biti supstituirani. Jedan ili oba R5 i R6 mogu također predstavljati okso grupu kada su vezani na atom ugljika.
Kada su grupe predstavljene s R1- R4 i grupe R5 i R6 supstituirane kada su vezane na atom ugljika, supstituenti se mogu izabrati od halogena, hidroksilne skupine, nitro skupine, tio skupine ili nesupstituiranih ili supstituiranih skupina koje se izaberu od alkilne skupine, cikloalkilne skupine, alkoksi skupine, cikloalkoksi skupine, arilne skupine, aralkilne skupine, ariloksi skupine, aralkoksi skupine, alkoksialkilne skupine, ariloksialkilne skupine, aralkoksialkilne skupine, heterociklilne skupine, heteroarilne skupine, heteroaralkilne skupine, acilne skupine, aciloksi skupine, hidroksialkilne skupine, amino skupine, acilamino skupine, arilamino skupine, aminoalkilne skupine, alkoksikarbonilne skupine, alkilamino skupine, alkiltio skupine, karboksilne kiseline ili njenih derivata ili sulfonske kiseline ili njenih derivata. Ove skupine su kao što je gore definirano.
Preferirano je da supstituenti na R1-R6 predstavljaju atom halogena kao što je fluor, klor ili brom; alkilnu skupinu kao što je metilna skupina, etilna skupina, izo-propilna skupina, n-propilna skupina, n-butilna skupina; cikloalkilnu skupinu kao što je ciklopropilna skupina; arilnu skupinu kao što je fenil; aralkilnu skupinu kao što je benzil; (C1-C3) alkoksi skupinu, benziloksi skupinu, hidroksilnu skupinu, acilnu skupinu ili aciloksi skupinu.
Prikladne R5 i R6 kada su vezane na atom dušika izaberu se od vodika, hidroksilne skupine, formila; supstituiranih ili nesupstituiranih (C1-C12) alkil skupina, naročito ravnolančanih ili razgranatih (C1-C6) alkilnih grupa, kao što je metilna skupina, etilna skupina, n-propilna skupina, izopropilna skupina, n-butil, izobutil, t-butil, n-pentil, izopentil, heksil i slično;
(C1-C6) alkoksi skupine kao što je metoksi skupina, etoksi skupina, propiloksi skupina, butiloksi skupina, izo-propiloksi skupina i slično koje mogu biti supstituirane;
ciklo (C3-C6) alkilne skupine kao što je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil skupina i slično, cikloalkilna skupina može biti supstituirana; ciklo (C3-C6) alkoksi skupine kao što je ciklopropiloksi skupina, ciklobutiloksi skupina, ciklopentiloksi skupina, cikloheksiloksi skupina i slično, cikloalkoksi skupina može biti supstituirana;
arilne skupine kao što je fenil , naftil i slično, arilna skupina može biti supstituirana;
aralkilne skupine kao što je benzil, fenetil, C6H5CH2CH2CH2, naftilmetil i slično, aralkilna skupina može biti supstituirana i supstituirani aralkil je grupa kao što je CH3C6H4CH2, Hal-C6H4CH2, CH3OC6H4CH2, CH3OC6H4CH2CH2 i slično;
ariloksi skupine kao što je fenoksi skupina, naftiloksi skupina i slično, ariloksi skupina može biti supstituirana;
aralkoksi skupine kao što je benziloksi skupina, fenetiloksi skupina, naftilmetiloksi skupina, fenilpropiloksi skupina i slično, aralkoksi skupina može biti supstituirana;
heterociklilne skupine kao što je aziridinil, pirolidinil, morfolinil, piperidinil, piperazinil i slično, heterociklilna skupina može biti supstituirana;
heteroarilne skupine kao što je piridil, tienil, furil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, oksadiazolil, tetrazolil, benzopiranil, benzofuril i slično, heteroarilna skupina može biti supstituirana;
heteroaralkine skupine kao što je furanmetil, piridinmetil, oksazolmetil, oksazoletil i slično, heteroaralkilna skupina može biti supstituirana;
heteroariloksi skupina i heteroaralkoksi skupina gdje su heteroarilna i heteroaralkilna jedinica kao što je definirano ranije i mogu biti supstituirane;
acilne skupine kao što je acetilna skupina, propionilna skupina, benzoilna skupina i slično, acilna skupina može biti supstituirana;
aciloksi skupine kao što je OOCMe, OOCEt, OOCPh i slično koja može biti supstituirana;
monoalkilamino skupina kao što je NHCH3, NHC2H5, NHC3H7, NHC6H13 i slično koja može biti supstituirana;
dialkilamino skupine kao što je N(CH3)2, NCH3(C2H5), N(C2H5)2 i slično koje mogu biti supstituirane;
acilamino skupine kao što je NHCOCH3, NHCOC2H5, NHCOC3H7, NHCOC6H5 i slično koje mogu biti supstituirane;
arilamino skupine kao što je HNC6H5, NCH3(C6H5), NHC6H4CH3, NHC6H4-Hal i slično koja može biti supstituirana;
amino skupine;
aralkilamino skupine kao što je C6H5CH2NH, C6H5CH2CH2NH, C6H5CH2NCH3 i slično koja može biti supstituirana;
alkoksikarbonilne skupine kao što je metoksikarbonil, etoksikarbonil i slično koja može biti supstituirana;
ariloksikarbonilne skupine kao što je fenoksikarbonil, naftiloksikarbonil i slično koja može biti supstituirana;
aralkoksikarbonilne skupine kao što je benziloksikarbonil, fenetiloksikarbonil, naftilmetoksikarbonil i slično koja može biti supstituirana;
(C1-C6) alkiltio skupine koja može biti supstituirana;
derivata karboksilne kiseline kao što su amidi, kao CONH2, CONHMe, CONMe2, CONHEt, CONEt2, CONHPh i slično, derivati karboksilne kiseline mogu bitisupstituirani;
derivata sulfonske kiseline kao što je SO2NH2, SO2NHMe, SO2NMe2, SO2NHCF3 i slično, derivati sulfonske kiseline mogu biti supstituirani.
Kada su grupe vezane na dušik predstavljene s R5 i R6 supstituirane, preferirani supstituenti se mogu izabrati od halogena kao što je fluor ili klor; hidroksilne skupine, acilne skupine, aciloksi skupine ili amino skupine. Ove grupe su kao što je gore definirano.
Prikladni X uključuje kisik, sumpor ili grupu NR11, preferirano kisik i sumpor. Prikladno R11 predstavlja vodik, (C1-C6) alkilnu skupinu kao što je metil, etil, propil i slično; (C3-C6) cikloalkilnu grupu kao što je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i slično; arilnu skupinu kao što je fenil, naftil i slično; aralkinu skupinu kao što je benzil, fenetil i slično; acilnu skupinu kao što je acetil, propanoil, butanoil, benzoil i slično; (C1-C6) alkoksikarbonilnu skupinu kao što je metoksikarbonil, etoksikarbonil i slično; ariloksikarbonil kao što je fenoksikarbonil, CH3OC6H4OCO, Hal-C6H4OCO, CH3C6H4OCO, naftiloksikarbonil i slično;
aralkoksikarbonil kao što je benziloksikarbonil, fenetiloksikarbonil i slično;
grupe predstavljene s R11 mogu biti supstituirane ili nesupstituirane. Kada su grupe predstavljene s R11 supstituirane, supstituenti se mogu izabrati od halogena, po izboru halogeniran niži alkil, hidroksilna skupina i po izboru halogenirana niža alkilna skupina, hidroksilna skupina, i po izboru halogenirane (C1-C3) alkoksi skupine. Ove skupine su kako je gore definirano.
Preferirano je da grupa predstavljena s Ar uključuje supstituirane ili nesupstituirane grupe izabrane od dvovalentnog fenilena, naftilena, piridila, kinolinila, benzofurila, dihidrobenzofurila, benzopiranila, dihidrobenzopiranila, indolila, indolinila, azaindolila, azaindolinila, pirazolila, benzotiazolila, benzoksazolila i slično. Supstituenti na grupi predstavljenoj s Ar mogu se izabrati od ravnolančanog ili azgranatog po izboru halogeniranog (C1-C6) alkila, po izboru halogenirane (C1-C3) alkoksi skupine, halogena, acila, amino skupine, acilamino skupine, tio skupine ili karboksilne ili sulfonske kiseline i njihovih derivata. Supstituenti su definirani kao što su definirani za R1-R4.
Više je preferirano da Ar predstavlja supstituiranu ili nesupstituiran dvovalentni, fenilen, naftilen, benzofuril, indolil, indolinil, kinolinil, azaindolil, azaindolinil, benzotiazolil ili benzoksazolil grupu.
Još je više preferirano da je Ar predstavljen s dvovalentnim fenilenom, naftilenom ili benzofurilom, koji mogu biti supstituirani ili nesupstituirani alkilom, haloalkilom, metoksi skupinom ili haloalkoksi skupinom.
Prikladni R7 uključuje vodik, hidroksilnu skupinu, niže alkilne skupine kao što je metil, etil ili propil; (C1-C3) alkoksi skupinu kao što je metoksi skupina, etoksi skupina, propoksi skupina i slično; atom halogena kao što je fluor, klor, brom ili jod; aralkil kao što je benzil, fenetil i slično, koji može biti nesupstituiran ili supstituiran ili R7 zajedno s R8 predstavlja vezu. Supstituenti se izaberu od halogena, hidroksi skupine ili alkil skupine.
Prikladni R8 može biti vodik, hidroksi skupina, niže alkilne grupe kao što je metil, etil ili propil; (C1-C3) alkoksi skupina kao što je metoksi skupina, etoksi skupina, propoksi skupina i slično; atom halogena kao što je fluor, klor, brom ili jod; (C2-C10) acil grupa kao što je acetil, propanoil, butanoil, pentanoil, benzoil i slično; aralkil kao što je benzil, fenetil i slično, koji može biti nesupstituiran ili supstituiran ili R8 zajedno s R7 tvori vezu. Supstituenti se izaberu od halogena, hidroksi skupine ili alkilne skupine.
Prikladne grupe koje predstavlja R9 mogu se izabrati od vodika, ravnolančanog ili razgranatog (C1-C16) alkilne, preferirano (C1-C12) alkilne grupe kao što je metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, pentil, heksil, oktil i slično, alkilna grupa može biti supstituirana; (C3-C7) cikloalkilne grupe kao što je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i slično, cikloalkilna grupa može biti supstituirana; arilne grupe kao što je fenil, naftil i slično, arilna grupa može biti supstituirana; aralkilne grupe kao što je benzil, fenetil i slično, gdje alkilna jedinka može sadržavati (d-C6) atoma, gdje arilna jedinka može biti supstituirana; heteroarilne grupe kao što je piridil, tienil, pirolil, furil i slično, heteroarilna grupa može biti supstituirana; heteroaralkilne grupe kao što je furanmetil, piridinmetil, oksazolmetil, oksazoletil i slično, heteroaralkilna grupa može biti supstituirana; heterociklilne grupe kao što je aziridinil, pirolidinil, piperidinil i slično, heterociklilna grupa može biti supstituirana; ravnolančane ili razgranate (C2-C16) acilne grupe kao što je acetil, propanoil, butanoil, benzoil, oktanoil, dekanoil i slično, koja može biti supstituirana; (C1-C6) alkoksikarbonil grupe kao što je metoksikarbonil, etoksikarbonil i slično, alkoksikarbonil grupa može biti supstituirana; ariloksikarbonilne grupe kao što je fenoksikarbonil, naftiloksikarbonil i slično, arilna grupa može biti supstituirana; (C1-C6)alkilaminokarbonil, alkil grupa može biti supstituirana; arilaminokarbonilne grupe kao što je PhNHCO, naftilaminokarbonil i slično; arilna jedinka može biti supstituirana. Supstituenti se mogu izabrati od halogena, hidroksi skupine, nitro skupine ili nesupstituirane ili supstituirane skupine izabrane od alkila, cikloalkila, alkoksi skupine, cikloalkoksi skupine, arila, aralkila, aralkoksialkila, heterociklilne skupine, heteroarila, heteroaralkila, acila, aciloksi skupine, hidroksialkila, amino skupine, acilamino skupine, arilamino skupine, aminoalkila, ariloksi skupine, aralkoksi skupine, alkoksikarbonil skupine, alkilamino skupine, alkoksialkil skupine, ariloksialkil skupine, alkiltio skupine, tioalkil grupa, karboksilne kiseline ili njenih derivata ili sulfonske kiseline ili njenih derivata. Supstituenti su kako je gore definirano.
Prikladne grupe koje predstavlja R10 mogu se izabrati od vodika, ravnolančanog ili razgranatog (C1-C16) alkila, preferirano (C1-C12) alkilne grupe kao što je metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, pentil, heksil, oktil i slično, alkilna grupa može biti supstituirana; (C3-C7) cikloalkilne grupe kao što je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i slično, cikloalkilna grupa može biti supstituirana; arilne grupe kao što je fenil, naftil i slično, arilna grupa može biti supstituirana; heteroarilne grupe kao što je piridil, tienil, pirolil, furil i slično, heteroarilna grupa može biti supstituirana; heteroaralkilne grupe kao što je furanmetil, piridinmetil, oksazolmetil, oksazoletil i slično, heteroaralkilna. grupa može biti supstituirana; aralkilne grupe kao što je benzil, fenetil i slično, aralkilna grupa biti supstituirana; heterociklilne grupe kao što je aziridinil, pirolidinil, piperidinil i slično, heterociklilna grupa može biti supstituirana.
Supstituenti na R10 se mogu izabrati od halogena, hidroksi skupine, nitro skupine ili nesupstituirane ili supstituirane skupine izabrane od alkila, cikloalkila, alkoksi skupine, cikloalkoksi skupine, arila, aralkila, aralkoksialkila, heterociklilne skupine, heteroarila, heteroaralkila, acila, aciloksi skupine, hidroksialkila, amino skupine, acilamino skupine, arilamino skupine, aminoalkila, ariloksi skupine, aralkoksi skupine, alkoksikarbonil skupine, alkilamino skupine, alkoksialkil skupine, ariloksialkil skupine, alkiltio skupine, tioalkil grupa, karboksilne kiseline ili njenih derivata ili sulfonske kiseline ili njenih derivata. Supstituenti su kako je gore definirano.
Prikladne grupe koje predstavlja R12 mogu se izabrati od vodika, ravnolančanog ili razgranatog (C1-C16) alkila, preferirano (C1-C12) alkilne grupe kao što je metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, pentil, heksil, oktil i slično; hidroksi (C1-C6) alkila; arilne grupe kao što je fenil, naftil i slično; aralkilne grupe kao što je benzil, fenetil i slično; heterociklilne grupe kao što je aziridinil, pirolidinil, piperidinil i slično, heteroarilne grupe kao što je piridil, tienil, pirolil, furil i slično; heteroaralkilne grupe kao što je furanmetil, piridinmetil, oksazolmetil, oksazoletil i slično.
Prikladne prstenaste strukture koje zajedno tvore R10 i R12 mogu se izabrati od pirolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinila i slično.
Prikladni m je cijeli broj u rasponu od 0-1. Preferirano je da kada m = 0, Ar predstavlja supstituirani ili nesupstituirani benzofuril, benzoksazolil, benzotiazolil, indolil, indolinil, dihidrobenzofuril ili dihidrobenzopiranil skupinu i kada m = 1, Ar predstavlja supstituirane ili nesupstituirane skupine izabrane od dvovalentnog fenilena, naftilena, piridila, kinolinila, benzofurila, dihidrobenzofurila, benzopiranila, dihidrobenzopiranila, indolila, indolinila, azaindolila, azaindolinila, pirazolila, benzotiazolila, benzoksazolila i slično.
Prednost ima da kada m = 0, Ar predstavlja dvovalentnu benzofuril grupu, više preferirano benzofuran-2,5-diil grupu i kada m = 1, Ar predstavlja fenilensku grupu.
Prikladni n je cijeli broj u rasponu od 1 do 4, preferirano n predstavlja cijeli broj 1 ili 2.
Prednost ima da kada m = 1, n predstavlja 2. Također prednost ima da kada m = 0, n predstavlja 1.
Farmaceutski prihvatljive soli koje tvore dio predmetnog izuma uključuju soli izvedene iz anorganskih baza kao što su Li, Na, K, Ca, M, Fe, Cu, Zn, Mn;
soli organskih baza kao što je N,N’-diacetiletilendiamin, betain, kofein, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, hidrabamin, isopropilamin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, procain, purins, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etilendiamin, N,N’-difeniletilendiamin, N,N’-dibenziletilendiamin, N-benzil feniletilamin, holin, holin hidroksid, dicikloheksilamin, benzilamin, feniletilamin, dialkilamin, trialkilamin, tiamin, aminopirimidin, aminopiridin, purin, spermidin i slično; kiralne baze kao što je alkilfenilamin, glicinol, fenil glicinol i slično;
soli prirodnih amino kiselina kao što je glicin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tirozin, cistin, cistein, metionin, prolin, hidroksi prolin, histidin, ornitin, lisin, arginin, serin, treonin, fenilalanin;
ne-prirodnih. aminokiselina kao što su D-izomeri ili supstituirane aminokiseline; gvanidin, supstituirani gvanidin gdje su supstituenti izabrani od nitro skupine, amino skupine, alkil skupine, alkenil skupine, alkinil skupine, amonija ili supstituiranih amonijevih soli i aluminijeve soli.
Soli mogu uključivati kiselinske adicijske soli, gdje je prikladno, koje su sulfati, nitrati, fosfati, perklorati, borati, hidrohalidi, acetati, tartarati, maleati, citrati, sukcinati, palmoati, metansulfonati, benzoati, salicilati, hidroksinaftoati, benzenesulfonati, askorbati, glicerofosfati, ketoglutarati i slično. Farmaceutski prihvatljivi solvati mogu biti hidrati ili mogu obuhvaćati druga otapala za kristalizaciju kao što su alkoholi.
Naročito korisni spojevi prema predmetnom izumu uključuju:
Etil (E/Z)-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropenoat;
Etil (E)-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropenoat;
Etil (Z)-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropenoat;
(+-) Metil 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanoat;
(+) Metil 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanoat;
(-) Metil 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanoat;
Etil (E/Z)-3-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) metilbenzofuran-5-il]-2-etoksipropenoat;
Etil (E)-3-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) metilbenzofuran-5-il]-2-etoksipropenoat;
Etil (Z)-3-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) metilbenzofuran-5-il]-2-etoksipropenoat;
Etil (E/Z)-3-[4-[2-(2,.3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropenoat;
Etil (E)-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropenoat;
Etil (Z)-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropenoat;
(+-)Metil 3-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il)metilbenzofuran-5-il]-2-etoksipropanoat;
(+)Metil 3-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il)metilbenzofuran-5-il]-2-etoksipropanoat;
(-)Metil 3-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il)metilbenzofuran-5-il]-2-etoksipropanoat;
(+-)Metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanoat;
(+) Metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanoat;
(-) Metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanoat;
(+-) Metil 2-metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksi propanoat;
(+) Metil 2-metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksi propanoat;
(-) Metil 2-metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksi propanoat;
( + -) Metil 2-(2-fluorbenzil)-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanoat;
(+) Metil 2-(2-fluorbenzil)-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2 -etoksipropanoat;
(-) Metil 2-(2-fluorbenzil)-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanoat;
Etil (E/Z)-3-[4-[2-(3-okso-2H-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropenoat;
Etil (E)-3-[4-[2-(3-okso-2H-1,4-benzoksazin-4-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropenoat;
Etil (Z)-3-[4-[2-(3-okso-2H-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropenoat;
( + -)Metil 3-[4-(2-( 3-okso-2H-1,4-benzoksazin-4-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanoat;
(+) Metil 3-[4-(2-( 3-okso-2H-1,4-benzoksazin-4-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanoat;
(-) Metil 3-[4-[2-(3-okso-2H-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanoat;
Etil(E/Z)-3-[6-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il)etoksi]naftil]-2-etoksipropenoat;
Etil(E)-3-[6-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il)etoksi]naftil]-2-etoksipropenoat;
Etil(Z)-3-[6-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il)etoksi]naftil]-2-etoksipropenoat;
( + -)Metil 3-[6-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il)etoksi]naftil]-2-etoksipropanoat;
(+)Metil 3-[6-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il)etoksi]naftil]-2-etoksipropanoat;
(-)Metil 3-[6-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il)etoksi]naftil]-2-etoksipropanoat;
(+-)Etil 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il)etoksi]fenil]-2-hidroksipropanoat;
(+) Etil 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-hidroksipropanoat;
(-) Etil 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il)etoksi]fenil]-2-hidroksipropanoat;
(+-)Etil 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-hidroksipropanoat;
(+)Etil 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-hidroksipropanoat;
(-)Etil 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il)etoksi]fenil]-2-hidroksipropanoat;
(+-)Etil 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-benziloksipropanoat;
(+)Etil 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il)etoksi]fenil]-2-benziloksipropanoat;
(-) Etil 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-benziloksipropanoat;
(+-) Etil 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il)etoksi]fenil]-2-butoksipropanoat;
(+)Etil 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-butoksipropanoat;
(-)Etil 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il)etoksi]fenil]-2-butoksipropanoat;
(+-)Etil 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il)etoksi]fenil]-2-heksiloksipropanoat;
(+) Etil 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil-2-heksiloksipropanoat;
(-) Etil 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-heksiloksipropanoat;
Etil(E/Z)-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il)etoksi]fenil]-2-fenoksipropenoat;
Etil(E)-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il)etoksi]fenil]-2-fenoksipropenoat;
Etil (Z)-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-fenoksipropenoat;
(+-) Metil 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-fenoksipropanoat;
(+) Metil 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-fenoksipropanoat;
(-)Metil 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-fenoksipropanoat;
Etil (E)-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-fenoksipropenoat;
Etil (Z)-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-fenoksipropenoat;
(+-)Metil 3-.[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-fenoksipropanoat;
(+)Metil 3-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il)etoksi]fenil]-2-fenoksipropanoat;
(-)Metil 3-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il)etoksi]fenil]-2-fenoksipropanoat;
Etil (E/Z)-3-[4-(4-metil-3,4-dihidro-1,4-benzoksazin-2-il) metoksifenil]-2-etoksi propenoat;
Etil (E)-3-[4-(4-metil-3,4-dihidro-1,4-benzoksazin-2-il) metoksifenil]-2-etoksi propenoat;
Etil (Z)-3-[4-(4-metil-3,4-dihidro-1,4-benzoksazin-2-il) metoksifenil]-2-etoksi propenoat;
( + -) Metil 3-[4-(4-metil-3,4-dihidro-1,4-benzoksazin-2-il) metoksifenil]- 2-etoksipropanoat;
(+) Metil 3-[4-(4-metil-3,4-dihidro-1,4-benzoksazin-2-il)metoksifenil]- 2-etoksipropanoat;
(-) Metil 3-[4-(4-metil-3,4-dihidro-1,4-benzoksazin-2-il) metoksifenil]-2-etoksi propanoat;
Etil (E/Z)-3-[4-(4-benzil-3,4-dihidro-1,4-benzoksazin-2-il) metoksifenil]-2-etoksi propenoat;
Etil (E)-3-[4-(4-benzil-3,4-dihidro-1,4-benzoksazin-2-il) metoksifenil]-2-etoksi propenoat;
Etil (Z)-3-[4-(4-benzil-3,4-dihidro-1,4-benzoksazin-2-il) metoksifenil]-2-etoksi propenoat;
(+-) Metil 3-[4-(4-benzil-3,4-dihidro-1,4-benzoksazin-2-il) metoksifenil]-2-etoksi propanoat;
(+) Metil 3-[4-(4-benzil-3,4-dihidro-1,4-benzoksazin-2-il) metoksifenil]-2-etoksi propanoat;
(-) Metil 3-[4-(4-benzil-3,4-dihidro-1,4-benzoksazin-2-il) metoksifenil]-2-etoksi propanoat;
(+-) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli;
(+) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli;
(-) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli;
(+-) 3-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) metilbenzofuran-5-il]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli;
(+) 3-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) metilbenzofuran-5-il]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli;
(-) 3-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) metilbenzofuran-5-il]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli;
( + -) 3-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) metilbenzofuran-5-il]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli;
(+) 3-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) metilbenzofuran-5-il]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli;
(-) 3-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) metilbenzofuran-5-il]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli;
(+-) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzotiazin-4-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli;
(+) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzotiazin-4-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli;
(-) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzotiazin-4-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli;
(+-) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzotiazin-4-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanamid;
(+) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzotiazin-4-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanamid;
(-) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzotiazin-4-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanamid;
(+-)N-Metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanamid;
(+) N-Metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanamid;
(-) N-Metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanamid;
( + -) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanamid;
(+) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanamid;
(-) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzoksazin-4-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanamid;
( + -)N-Metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanamid;
(+)N-Metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanamid;
(-)N-Metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanamid;
N-Benzil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanamid;
(+)N-Benzil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanamid;
N-Benzil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanamid;
(+-) N-Benzil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanamid;
(+) N-Benzil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanamid;
(-) N-Benzil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanamid;
(+-) 2-Metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli;
(+) 2-Metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli;
(-) 2-Metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli;
( + -) 2-(2-Fluorbenzil)-3-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli;
(+) 2-(2-Fluorbenzil)-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli;
(-) 2-(2-Fluorbenzil)-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli;
( + -) 3-[4-[2-(3-Okso-2H-1,4-benzoksazin-4-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli;
(+) 3-[4-[2-(3-Okso-2H-1,4-benzoksazin-4-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli;
(-) 3-[4-[2-(3-Okso-2H-1,4-benzoksazin-4-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli;
( + -) 3-[4-[2-(3-Okso-2H-1,4-benzotiazin-4-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli;
(+) 3-[4-[2-(3-Okso-2H-1,4-benzotiazin-4-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli;
(-) 3-[4-[2-(3-Okso-2H-1,4-benzotiazin-4-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli;
(+-) 3-[6-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi] naftil]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli;
(+) 3-[6-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzoksazin-4-il)etoksi] naftil]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli;
(-) 3-[6-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzoksazin-4-il)etoksi] naftil]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli;
( + -) 3-[6-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzotiazin-4-il)etoksi] naftil]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli;
(+) 3-[6-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzotiazin-4-il)etoksi] naftil]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli;
(-) 3-[6-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi] naftil]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli;
(+-) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzoksazin-4-il)etoksi]fenil]-2-hidroksipropanska kiselina i njene soli;
(+) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzoksazin-4-il)etoksi]fenil]-2-hidroksipropanska kiselina i njene soli;
(-) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzoksazin-4-il)etoksi]fenil]-2-hidroksipropanska kiselina i njene soli;
(+-) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-hidroksipropanska kiselina i njene soli;
(+) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-hidroksipropanska kiselina i njene soli;
(-) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-hidroksipropanska kiselina i njene soli;
(+-) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-benziloksipropanska kiselina i njene soli;
(+) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-benziloksipropanska kiselina i njene soli;
(-) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-benziloksipropanska kiselina i njene soli;
( + -) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-butoksipropanska kiselina i njene s o l i;
(+) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-butoksipropanska kiselina i njene soli;
(-) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-butoksipropanska kiselina i njene soli;
(+-) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-heksiloksipropanska kiselina i njene soli;
(+) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-heksiloksipropanska kiselina i njene soli;
(-) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-heksiloksipropanska kiselina i njene soli;
(+-) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzoksazin-4-il)etoksi]fenil]-2-fenoksipropanska kiselina i njene soli;
(+) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzoksazin-4-il)etoksi]fenil]-2-fenoksipropanska kiselina i njene soli;
(-) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzoksazin-4-il)etoksi]fenil]-2-fenoksipropanska kiselina i njene soli;
(+-) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzotiazin-4-il)etoksi]fenil]-2-fenoksipropanska kiselina i njene soli;
(+) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzotiazin-4-il)etoksi]fenil]-2-fenoksipropanska kiselina i njene soli;
(-) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzotiazin-4-il)etoksi]fenil]-2-fenoksipropanska kiselina i njene soli;
(+-) Metil 2-metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-fenoksi propanoat;
(+) Metil 2-metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-fenoksi propanoat;
(-) Metil 2-metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-fenoksi propanoat;
(+-) 2-Metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-fenoksipropanska kiselina i njene soli;
(-f) 2-Metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-fenoksipropanska kiselina i njene soli;
(-) 2-Metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-fenoksipropanska kiselina i njene soli;
( + -) Metil 2-metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-fenoksi propanoat;
(+) Metil 2-metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]. fenil]-2-fenoksi propanoat;
(-) Metil 2-metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-fenoksi propanoat;
( + -) 2-Metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-fenoksipropanska kiselina i njene soli;
(+) 2-Metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-fenoksipropanska kiselina i njene soli;
(-) 2-Metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-fenoksipropanska kiselina i njene soli;
(+-) 4-Nitrofenil 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksi propanoat;
(+) 4-Nitrofenil 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksi propanoat;
(-) 4-Nitrofenil 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksi propanoat;
( + -) 3-[4-(4-Benzil-3,4-dihidro-1,4-benzoksazin-2-il)metoksifenil]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli;
(+) 3-[4-(4-Benzil-3,4-dihidro-1,4-benzoksazin-2-il) metoksifenil]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli;
(-) 3-[4-(4-Benzil-3,4-dihidro-1,4-benzoksazin-2-il) metoksifenil]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli;
( + -) 4-Nitrofenil-3-[4-(4-benzil-3,4-dihidro-1,4-benzoksazin-2-il) metoksifenil]-2- etoksipropanoat;
(+) 4-Nitrofenil-3-[4-(4-benzil-3,4-dihidro-1,4-benzoksazin-2-il) metoksifenil]-2etoksipropanoat; i
(-) 4-Nitrofenil-3-[4-(4-benzil-3,4-dihidro-1,4-benzoksazin-2-il) metoksifenil]-2- etoksipropanoat.
Prema svojstvu predmetnog izuma spoj općenite formule (I) gdje R7 i R8 zajedno predstavljaju vezu, Y predstavlja atom kisika, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9, R10, X, n, m i Ar su kao što je prije definirano, mogu se prirediti bilo kojim od sljedećih načina prikazanim u shemi 1.
[image]
Put preparacije (1):
Reakcija spoja općenite formule (IIIa), gdje su svi simboli kako je prije definirano sa spojem formule (IIIb) gdje R9, R10 su kako je definirano prije izuzev vodika i R14 predstavlja (C1-C6) alkil da se dobije spoj općenite formule (I) gdje R7, R8 zajedno predstavljaju vezu i Y predstavlja atom kisika, može se provesti čisto u prisutnosti baze kao što su hidridi alkalnih metala kao što je NaH ili KH; organolitijevih spojeva kao CH3Li, BuLi i slično; alkoksida kao što je NaOMe, NaOEt, K+BuO- i slično ili njihovih smjesa. Reakcija se može provoditi u prisutnosti otapala kao što je THF, dioksan, DMF, DMSO, DME i slično ili njihovih smjesa. HMPA se može upotrijebiti kao pridruženo otapalo. Temperatura reakcije može biti u području od -78° C do 50° C, preferirano na temperaturi u području od -10 °C do 30°C. Reakcija je efikasna u bezvodnim uvjetima. Spoj općenite formule (IIIb) se može preparirati prema postupku opisanom u literaturi (Annalen. Chemie, (1996) 53,699).
Alternativno spoj formule (I) se može se preparirati reakcijom spoja formule (IIIa), gdje su svi simboli kako je prije definirano, s Wittigovim reagensima kao što je Hal~PH3+CH-(OR9)CO2R1, gdje R9 i R10 su kao što je prije definirano, pod sličnim uvjetima kao što je gore opisano.
Put preparacije (2):
Reakcija spoja općenite formule (IIIc) gdje su svi simboli kako je prije definirano sa spojem općenite formule (IIId) gdje R7, R8 zajedno predstavljaju vezu, L1 je izlazeća grupa kao što je atom halogena, p-toluensulfonat, metansulfonat, trifluormetansulfonat i slično, preferirano atom halogena i svi drugi simboli su kako je prije definirano da se dobije spoj općenite formule (I) definirane gore se može provesti u prisutnosti otapala kao što je DMSO, DMF, DME, THF, dioksan, eter i slično ili njihove smjese. Reakcija se može provesti u inertnoj atmosferi koja se može održavati upotrebom inertnih plinova kao što je N2, Ar ili He. Reakcija se može izvesti u prisutnosti baze kao što je lužina kao natrij hidroksid ili kalij hidroksid; karbonata alkalnih metala kao natrij karbonat ili kalij karbonat; hidrida alkalnih metala kao što je natrij hidrid ili kalij hidrid; organometalnih baza kao n-butil litij; amida alkalnih metala kao što je natrij amid ili njihovih smjesa. Količina baze se može kretati u području od 1 do 5 ekvivalenata, ovisno o količini spoja formule (IIIc), preferirano je količina baze u rasponu od 1 do 3 ekvivalenta. Katalizatori faznog prijelaza kao što je tetraalkilamonij halid ili hidroksid mogu se dodati. Reakcija se može provesti na temperaturi u području od 0°C do 150°C, preferirano na temperaturi u području od 15 °C do 100 °C.
Trajanje reakcije može biti u području od 0.25 do 48 sati, preferirano od 0.25 do 12 sati.
Put preparacije (3):
Reakcija spoja formule (IIIe), gdje su svi simboli kako je prije definirano, sa spojem općenite formule (IIIf), gdje R9 = R10 i predstavljaju kako je definirano prije izuzev vodika, da se dobije spoj formule (I) gdje R7 i R8 zajedno predstavljaju vezu i svi drugi simboli su kako je prije definirano se može provesti čisto u prisutnosti baze kao što su hidridi alkalnih metala kao što je NaH ili KH; organolitijevih spojeva kao CH3Li, BuLi i slično; alkoksida kao što je NaOMe, NaOEt, K+BuO- i slično ili njihovih smjesa. Reakcija se se može provoditi u prisutnosti aprotičnog otapala kao što je THF, dioksan, DMF, DMSO, DME i slično ili njihovih smjesa. HMPA se može upotrijebiti kao pridruženo otapalo. Temperatura reakcije može biti u području od -78° C do 100° C, preferirano na temperaturi u području od -10° C do 50 °C.
Put preparacije (4):
Reakcija spoja općenite formule (IIIa), gdje su svi simboli kako je prije definirano, sa spojem općenite formule (IIIg) gdje R8 predstavlja atom vodika, R9 i R10 su kao što je prije definirano, se može provesti u prisutnosti baze. Priroda reakcije nije presudna. Svaka baza koja se normalno koristi za reakciju aldolne kondenzacije se može upotrijebiti; baze kao metalni hidridi kao što je NaH ili KH; metalni alkoksidi kao što je NaOMe, NaOEt, K+BuO- i slično, metalni amidi kao LiNH2 ili LiN (iPr)2 mogu se upotrijebiti. Aprotično otapalo kao THF, eter ili dioksan se može upotrijebiti. Reakcija se može provesti u inertnoj atmosferi koja se može održavati upotrebom inertnih plinova kao što je N2, Ar ili He i reakcija je efikasnija u bezvodnim uvjetima. Temperatura u području od -80 °C do 35°C se može koristiti. Početno proizvedeni β-hidroksi produkt može se dehidrirati pod uobičajenim uvjetima za dehidriranje kao što je obrađivanje s p-TSA u otapalima kao benzen ili toluen. Priroda otapala i sredstva za dehidriranje nije presudna. Temperatura u području od 20°C do temperature refluksa upotrebljenog otapala se može primijeniti, preferirano na temperaturi refluksa otapala kontinuiranim uklanjanjem vode primjenom Dean Stark vodenog separatora.
Put preparacije (5):
Reakcija spoja formule (IIh), gdje su svi simboli kako je prije definirano i L1 je izlazeća grupa kao što je atom halogena, p-toluensulfonat, metansulfonat, trifluormetansulfonat i slično, sa spojem formule (lili), gdje R7 i R8 zajedno predstavljaju vezu i R9, R10 i Ar su kako je definirano prije, da se proizvede spoj formule (I) gdje m = 1 i svi drugi simboli su kako je prije definirano, se može provesti u prisutnosti aprotičnog otapala kao što je DMSO, DMF, DME, THF, dioksan, eter i slično ili njihove smjese. Reakcija se može provesti u inertnoj atmosferi koja se može održavati upotrebom inertnih plinova kao što je N2, Ar ili He. Reakcija se može izvesti u prisutnosti baze kao što je K2CO3, Na2CO3 ili NaH ili njihovih smjesa. Aceton se može koristiti kao otapalo kada se Na2CO3 ili K2CO3 koriste kao baza. Temperatura reakcije može biti u rasponu od 0°C - 120°C, preferirano na temperaturi u rasponu od 30°C -100°C. Trajanje reakcije može biti u rasponu od 1 do 24 sata, preferirano od 2 do 12 sati. Spoj formule (IIIi) može se prirediti prema poznatim postupcima Wittig Korner reakcijom između arilnog aldehida zaštićenog hidroksilnom skupinom kao što je benziloksiaril aldehid i spoja formule (IIIb), nakon čega slijedi uklanjanje zaštite.
Put preparacije (6):
Reakcija spoja općenite formule (IIIj), gdje su svi simboli kako je prije definirano, sa spojem općenite formule (IIIi) gdje R7 i R8 zajedno predstavljaju vezu i R9, R10 i Ar su kako je definirano prije, da se proizvede spoj formule (I) gdje m = 1 i svi drugi simboli su kako je prije definirano, se može provesti korištenjem reagensa za sprezanje kao što je dicikloheksil urea, triarilfosfin, dialkilazadikarboksilat kao PPh3/DEAD i slično. Reakcija se može provesti u prisutnosti otapala kao THF, DME, CH2Cl2, CHCl3, toluen, acetonitril, CCl4 i slično. Inertna atmosfera se može održavati upotrebom inertnih plinova kao što je N2, Ar ili He. Reakcija se može izvoditi u prisutnosti DMAP, HOBT i njih se može koristiti u rasponu od 0.05 do 2 ekvivalenta , preferirano 0.25 do 1 ekvivalenta. Temperatura reakcije može biti u rasponu od 0°C do 100 °C, preferirano na temperaturi u rasponu od 20 °C do 80 °C. Trajanje reakcije može biti u rasponu od 0.5 do 24 sata, preferirano od 6 do 12 sati.
U drugoj izvedbi predmetnog izuma, spoj općenite formule (I) gdje R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9, R10, X, n, m, i Ar su kao što je definirano prije, R7 predstavlja atom vodika, hidroksi skupinu, alkoksi skupinu, halogen, niži alkil, nesusptituiranu ili supstituiranu aralkilnu grupu, R8 predstavlja vodik, hidroksi skupinu, alkoksi skupinu, halogen, niži alkil, acil, nesusptituiranu ili supstituiranu aralkilnu grupu i Y predstavlja kisik može se prirediti jednim ili više postupaka prikazanim u shemi - II:
[image]
Put preparacije 7:
Redukcija spoja formule (IVa) koji predstavlja spoj formule (I) gdje R7 i R8 zajedno predstavljaju vezu i Y predstavlja atom kisika i svi drugi simboli su kako je prije definirano, dobiven kako je prije opisano (shema - I), da se dobije spoj općenite formule (I) gdje R7 i R8 svaki predstavljaju atom vodika i svi drugi simboli su kako je prije definirano, može se provesti u prisutnosti plinovitog vodika i katalizatora kao što je Pd/C, Rh/C, Pt/C i slično. Mogu se upotrijebiti smjese katalizatora. Reakcija se također može provoditi u prisutnosti otapala kao dioksan, octena kiselina, etilacetat i slično. Tlak između atmosferskog tlaka i 80 psi se može primijeniti. Visoki tlak se može koristiti da se uštedi vrijeme. Katalizator može preferirano biti 5-10 % Pd/C i upotrijebljena količina može biti u rasponu od 1-50 tež.% (w/w). Reakcija se može također može provoditi primjenom redukcije pomoću metala u otapalu kao što je magnezij u alkoholu ili natrijev amalgam u alkoholu, preferirano metanolu. Hidrogeniranje se može provoditi u prisutnosti metalnih katalizatora koji imaju kiralne ligande da se dobije spoj formule (I) u optički aktivnom obliku. Metali katalizator može sadržavati rodij, rutenij, indij i slično. Kiralni ligandi mogu preferirano biti kiralni fosfini kao što je (2S,3S)-bis (difenilfosfino) butan, 1,2-bis (difenilfosfino) etan, 1,2-bis (2-metoksifenilfenilfosfino) etan, (-)-2,3-isopropilidene-2,3-dihidroksi-1,4- bis (difenilfosfino) butan i slično. Svaki prikladni kiralni katalizator se može uzeti koji bi dao traženu optičku čistoću produkta (I) (Ref : Principles of Asymmetric Synthesis, Tet. Org. Chem. Series Vol 14, pp311-316, Ed. Baldwin J. E.).
Put preparacije 8:
Reakcija spoja formule (IVb) gdje R10 je kako je definirano prije izuzev vodika, L2 je izlazna grupa kao što je atom halogena i svi drugi simboli su kako je prije definirano, s alkoholom općenite formule (IVc), gdje R9 je kao je ranije definirano izuzev vodika da se proizvede spoj formule (I) definiran ranije može se provesti u prisutnosti otapala kao što je DMSO, DMF, DME, THF, dioksan, eter i slično ili njihove smjese. Reakcija se može provesti u inertnoj atmosferi koja se može održavati upotrebom inertnih plinova kao što je N2, Ar ili He. Reakcija se može izvesti u prisutnosti baze kao što je KOH, NaOH, NaOMe, NaOEt, K+BuO- ili NaH ili njihovih smjesa. Katalizatori faznog prijelaza kao što je tetraalkilamonij halid ili hidroksid mogu se uzeti. Temperatura reakcije može biti u rasponu od 20°C-120°C, preferirano na temperaturi u rasponu od 30°C - 100° C. Trajanje reakcije može biti u rasponu od 1 do 12 sati, preferirano od 2 do 6 sati. Spoj općenite formule (IVb) i njegova preparacija izloženi su u našoj međunarodnoj publikaciji No. WO 98/52946.
Put preparacije 9:
Reakcija spoja formule (IIIh) definiranog ranije sa spojem formule (IIIi) gdje su svi simboli kako je prije definirano da se proizvede spoj formule (I) gdje m = 1 i svi su simboli kako je definirano gore može se provesti u prisutnosti otapala kao što je DMSO, DMF, DME, THF, dioksan, eter i slično ili njihove smjese. Reakcija se može provesti u inertnoj atmosferi koja se može održavati upotrebom inertnih plinova kao što je N2, Ar ili He. Reakcija se može izvesti u prisutnosti baze kao što je K2CO3, Na2CO3, NaH i slično ili njihove smjese. Aceton se može upotrijebiti kao otapalo kada se K2CO3 ili Na2CO3 upotrebljava kao baza. Temperatura reakcije može biti u rasponu od 20°C - 120°C, preferirano na temperaturi u rasponu od 30°C - 80° C. Trajanje reakcije može biti u rasponu od 1 do 24 sata, preferirano od 2 do 12 sati. Spoj formule (IIIi) može se prirediti prema poznatim postupcima Wittig Korner reakcijom između arilnog aldehida zaštićenog hidroksilnom skupinom kao što je benziloksiaril aldehid i spoja formule (IIIb), nakon čega slijedi redukcija dvostruke veze i uklanjanje zaštite. Alternativno, spoj formule (IIIi) može se prirediti slijedeći postupak iznesen u WO 94/01420.
Put preparacije 10:
Reakcija spoja formule (IIIj) definiranog ranije sa spojem formule (IIIi) gdje su svi simboli kako je prije definirano da se proizvede spoj formule (I) gdje m = 1 i svi su drugi simboli kako je definirano gore može se provesti korištenjem reagensa za sprezanje kao što je dicklloheksil urea, triarilfosfin, dialkilazadikarboksilat kao PPh3/DEAD i slično. Reakcija se može provesti u prisutnosti otapala kao THF, DME, CH2Cl2, CHCll3, toluen, acetonitril, CCl4 i slično. Reakcija se može provoditi u inertnoj atmosferi koja se može održavati upotrebom inertnih plinova kao što je N2, Ar ili He. Reakcija se može izvoditi u prisutnosti DMAP, HOBT i njih se može koristiti u rasponu od 0.05 do 2 ekvivalenta, preferirano 0.25 do 1 ekvivalenta. Temperatura reakcije može biti u rasponu od 0°C do 100 °C, preferirano na temperaturi u rasponu od 20 °C do 80 °C. Trajanje reakcije može biti u rasponu od 0.5 do 24 sata, preferirano od 6 do 12 sati.
Put preparacije 11:
Reakcija spoja formule (IVa) koji predstavlja spoj formule (I) gdje R9 predstavlja atom vodika je kako je definirano prije izuzev vodika i svi drugi simboli su kako je prije definirano sa spojem formule (IVe), gdje R9 je kao je ranije definirano izuzev vodika i L2 je izlazna grupa kao što je atom halogena, može se provesti u prisutnosti otapala kao što je THF, DMF, DMSO, DME i slično. Reakcija se može provesti u inertnoj atmosferi koja se može održavati upotrebom inertnih plinova kao što je N2, Ar ili He. Reakcija se može izvesti u prisutnosti baze kao što je KOH, NaOH, NaOMe, NaOEt, K+BuO-, NaH ili slično. Katalizatori faznog prijelaza kao što su tetraalkilamonij halidi ili hidroksidi mogu se uzeti. Temperatura reakcije može biti u rasponu od 20°C-150°C, preferirano na temperaturi u rasponu od 30°C - 100° C. Trajanje reakcije može biti u rasponu od 1 do 24 sata, preferirano od 2 do 6 sati.
Put preparacije 12:
Reakcija spoja općenite formule (IIIa), gdje su svi simboli kako je prije definirano, sa spojem općenite formule (IIIg) gdje R8 predstavlja atom vodika, R9 i R10 su kao što je prije definirano, se može provesti u uobičajenim uvjetima. Baza nije presudna. Svaka baza koja se normalno koristi za reakciju aldolne kondenzacije se može upotrijebiti; metalni hidridi kao što je NaH ili KH; metalni alkoksidi kao što je NaOMe, NaOEt, K+BuO-, metalni amidi kao LiNH2 ili LiN (iPr)2. Aprotično otapalo kao THF, eter ili dioksan se može upotrijebiti. Reakcija se može provesti u inertnoj atmosferi kao što je argon i reakcija je efikasnija u bezvodnim uvjetima. Temperatura u području od -80 °C do 25°C se može koristiti. Početno proizvedeni β-hidroksi aldolni produkt može se dehidroksilirati upotrebom konvencionalnih postupaka, pogodno tehnikom ionskog hidrogeniranja kao što je obrađivanje trialkil silanom u prisutnosti kiseline kao što je trifluoroctena kiselina. Može se upotrijebiti otapalo kao CH2Cl2. Povoljno se reakcija odvija na 25°C. Više temperatura se može primijeniti ako je reakcija polagana.
Put preparacije 13:
Reakcija spoja općenite formule (IIIc) gdje su svi simboli kako je prije definirano sa spojem općenite formule (IIId) gdje L1 je izlazeća grupa kao što je atom halogena, p-toluensulfonat, metansulfonat, trifluormetansulfonat i slično , preferirano L1 je atom halogena i svi drugi simboli su kako je prije definirano da se dobije spoj općenite formule (I) definirane gore se može provesti u prisutnosti otapala kao što je DMSO, DMF, DME, THF, dioksan, eter i slično ili njihove smjese. Reakcija se može provesti u inertnoj atmosferi koja se može održavati upotrebom inertnih plinova kao što je N2, Ar ili He. Reakcija se može izvesti u prisutnosti baze kao što je lužina kao natrij hidroksid ili kalij hidroksid karbonat i slično; karbonata alkalnih metala kao natrij karbonat ili kalij karbonat i slično; hidrida alkalnih metala kao što je natrij hidrid ili kalij hidrid; organometalnih baza kao n-butil litij; amida alkalnih metala kao što je natrij amid ili njihovih smjesa. Količina baze se može kretati u području od l do 5 ekvivalenata, ovisno o količini spoja formule (IIIc), preferirano je količina baze u rasponu od 1 do 3 ekvivalenta. Reakcija se može provesti na temperaturi u području od 0°C do 150°C, preferirano na temperaturi u području od 15 °C do 100 °C. Trajanje reakcije može biti u području od 0.25 do 48 sati, preferirano od 0.25 do 12 sati.
Put preparacije 14:
Prevođenje spoja formule (IVf), gdje su svi simboli kako je prije definirano, u spoj općenite formule (I), gdje su svi simboli kako je prije definirano, može se provesti ili u prisutnosti baze ili kiseline i izbor baze ili kiseline nije presudan. Može se uzeti svaka baza koja se uobičajeno koristi za hidrolizu nitrila u kiselinu kao što su metalni hidroksidi kao NaOH ili KOH u vodenom otapalu ili bilo koja kiselina koja se uobičajeno koristi za hidrolizu nitrila u ester kao što je suhi HC1 u suvišku alkohola kao što je metanol, etanol, propanol i slično. Reakcija se može provoditi na temperaturi u području od 0°C do temperature refluksa upotrebijenog otapala, preferirano na temperaturi u području od 25°C do temperature refluksa upotrebljenog otapala. Trajanje reakcije može biti u rasponu od 0,25 do 48 sati.
Put preparacije 15:
Reakcija spoja formule (IVg) gdje R10 je kako je definirano prije izuzev vodika i svi drugi simboli su kako je prije definirano, sa spojem formule (IVc), gdje R9 je kako je ranije definirano izuzev vodika da se proizvede spoj formule (I) (putem reakcije umetanja posredovane rodij karbenoidom) može se provesti u prisutnosti rodij (II) soli kao što je rodij (II) acetat. Reakcija se može provesti u prisutnosti otapala kao. što je benzen, toluen, dioksan, eter, THF i slično ili njihove smjese ili kada je praktično u prisutnosti R9OH kao otapala na bilo kojoj temperaturi koja omogućava pogodnu brzinu stvaranja potrebnog produkta, općenito na povišenoj temperaturi kao što je temperatura refluksa otapala. Inertna atmosfera se može održavati upotrebom inertnih plinova kao što je N2, Ar ili He. Trajanje reakcije može biti u rasponu od 0,5 do 24 sata, preferirano od 0,5 do 6 sati.
Spoj formule (I) gdje R10 predstavlja atom vodika može se pripremiti hidrolizom korištenjem uobičajenih metoda, spoj formule (I) gdje R10 predstavlja sve grupe definirane prije izuzev vodika. Hidroliza se može provesti u prisutnosti baze kao što je Na2CO3 i prikladnog otapala kao što je metanol, etanol i slično ili njihove smjese. Reakcija se može provoditi na temperaturi u području od 20°C - 40°C, preferirano na 25°C - 30°C. Trajanje reakcije može biti u području od 2 do 12 sati, preferirano od 4 do 8 sati.
Spoj općenite formule (I) gdje Y predstavlja kisik i R10 predstavlja vidik ili nižu alkilnu grupu može se prevesti u spoj formule (I) gdje Y predstavlja kisik i R 10 predstavlja NR12 reakcijom sa odgovarajućim aminima formule NHR10R12, gdje R10 i R12 su kako je definirano ranije da se dobije spoj formule (I) gdje Y predstavlja NR12 i svi drugi simboli su kako je prije definirano. Alternativno, spoj formule (I) gdje YR10 predstavlja OH može se prevesti u kiseli halid, preferirano YR10 = Cl, reakcijom s odgovarajućim reagensima kao oksalil klorid, tionil klorid i slično, nakon čega slijedi obrada s aminima formule NHR10R12, gdje R10 i R12 su kako je definirano ranije. Alternativno, miješani halidi se mogu prirediti iz spoja formule (I) gdje YR10 predstavlja OH i svi drugi simboli su kako je prije definirano obrađivanjem kiselinskim halidima kao acetil klorid, acetil bromid, pivaloil klorid, diklorbenzoil klorid i slično. Reakcija se može provoditi u prisutnosti prikladne baze kao što je piridin, trietilamin, diizopropil etilamin i slično. Otapala kao što su halogenirani ugljikovodici kao CHCll3 ili CH2Cl2, ugljikovodici kao benzen, toluen, ksilen i slično mogu se koristiti. Reakcija se može provoditi na temperaturi u području od -40°C - 40°C, preferirano na temperaturi u području od 0°C do 20°C. Kiselinski halid ili miješani anhidrid tako pripremljen se dalje može obrađivati odgovarajućim aminima formule NHR10R12, gdje R 10 i R12 su kako je definirano ranije da se dobije spoj formule (I) gdje Y predstavlja NR12 i svi drugi simboli su kako je prije definirano.
Postupak ze preparaciju spojeva formule (II) opisan je u našoj međunarodnoj publikaciji No. WO 98/52946.
U drugoj izvedbi predmetnog izuma novi međuprodukt formule (IVf)
[image]
gdje grupe R1, R2, R3, R4 i grupe R5 i R6 kada su vezane na atom ugljika mogu biti iste ili različite i predstavljaju vodik, halogen, hidroksi skupinu, nitro skupinu, cijano skupinu, formil ili nesupstituirane ili supstituirane skupine izabrane od alkila, cikloalkila, alkoksi skupine, cikloalkoksi skupine, arila, ariloksi skupine, aralkila, aralkoksi skupine, heterociklila, heteroarila, heteroaralkila, heteroariloksi skupine, heteroaralkoksi skupine, acila, aciloksi skupine, amino skupine, acilamino skupine, monoalkilamino skupine, dialkilamino skupine, arilamino skupine, aralkilamino skupine, alkoksikarbonilne skupine, ariloksikarbonilne skupine, aralkoksikarbonilne skupine, alkiltio skupine, alkoksikarbonilamino skupine, ariloksikarbonilamino skupine, aralkoksikarbonilamino skupine, karboksilne kiseline ili njenih derivata, ili sulfonske kiseline ili njenih derivata;
jedna ili obadvije R5 i R6 mogu također predstavljati okso skupinu kada su vezane na atom ugljika; R5 i R6 kada su vezane na atom dušika predstavljaju vodik, hidroksi skupinu, formil ili nesupstituirane ili supstituirane skupine izabrane od alkila, cikloalkila, alkoksi skupine, cikloalkoksi skupine, arila, aralkila, heterociklila, heteroarila, heteroaralkila, acila, aciloksi skupine, amino skupine, acilamino skupine, monoalkilamino skupine, dialkilamino skupine, arilamino skupine, aralkilamino skupine, ariloksi skupine, araloksi skupine, heteroariloksi skupine, heteroaralkoksi skupine, alkoksikarbonilne skupine, ariloksikarbonilne skupine, aralkoksikarbonilne skupina, derivata karboksilne kiseline ili derivata sulfonske kiseline;
X predstavlja heteroatom koji se izabere od kisika, sumpora ili NR11 gdje R11 predstavlja vodik ili nesupstituirane ili supstituirane grupe koje se izaberu od alkila, cikloalkila, arila, aralkila, acila, alkoksikarbonilne skupine, ariloksikarbonilne skupine ili aralkoksikarbonilne skupine; Ar predstavlja nesupstituiranu ili supstituiranu dvovalentnu pojedinačnu ili kondenziranu aromatsku ili heterocikličku grupu;
R7 predstavlja atom vodika, hidroksi skupinu, alkoksi skupinu, halogen, niži alkil, nesupstituiranu ili supstituiranu aralkilnu skupinu ili tvori vezu zajedno sa susjednom grupom R8;
R8 predstavlja vodik, hidroksi skupinu, alkoksi skupinu, halogen, nižu alkilnu grupu, acil ili nesupstituiranu ili supstituiranu aralkilnu skupinu ili R8 tvori vezu zajedno s R7;
R9 predstavlja vodik ili nesupstituirane ili supstituirane grupe koje se izaberu od alkila, cikloalkila, arila, aralkila, alkoksikarbonilne skupine, ariloksikarbonilne skupine, alkilaminokarbonilne skupine, arilaminokarbonilne skupine, acila, heterociklilnih, heteroarilnih ili heteroalkilnih grupa;
vezna grupa predstavljena s -(CH2)n-(O)m- može biti pričvršćena ili preko atoma dušika ili atoma ugljika; n je cijeli broj u rasponu 1-4 i m je cijeli broj 0 ili 1 i postupak za njegovu preparaciju i njegova upotreba u preparaciji β-aril-α-oksi supstituiranih alkilkarboksilnih kiselina je raspoloživ.
Spoj formule (IVf) gdje R7 i R8 svaki predstavljaju atom vodika i svi drugi simboli su kako je prije definirano preparira se postupkom naznačenim u shemi - III.
[image]
Reakcija spoja formule (IIa) gdje su svi simboli kako je prije definirano sa spojem formule (IVh) gdje R9 je kako je ranije definirano izuzev vodika i Hal predstavlja atom halogena kao što je Cl, Br ili I da se dobije spoj formule (IVi) može se provesti pod uobičajenim uvjetima u prisutnosti baze. Baza nije presudna. Svaka baza koja se normalno koristi u Wittigovoj reakciji može se uzeti, metalni hidridi kao što je NaH ili KH; metalni alkoksidi kao što je NaOMe, NaOEt, K+BuO-, metalni amidi kao LiNH2 ili LiN (iPr)2. Aprotično otapalo kao THF, DMSO, dioksan, DME i slično se može upotrijebiti. Može se upotrijebiti smjesa otapala. HMPA se može upotrijebiti kao pridruženo otapalo. Može se primijeniti inertna atmosfera koja se može održavati upotrebom inertnih plinova kao što je argon i reakcija je efikasnija u bezvodnim uvjetima. Može se koristiti temperatura u rasponu -90°C do 100°C.
Spoj (IVi) gdje su svi simboli kako je prije definirano i R9 je kako je ranije definirano izuzev vodika može se prevesti u spoj formule (IVj) gdje R7 i R8 predstavljaju atom vodika i svi drugi simboli su kako je prije definirano obrađivanjem alkoholom formule R9OH gdje R9 je kako je ranije definirano izuzev vodika u bezvodnim uvjetima u prisutnosti jake bezvodne kiseline kao što je p-toluensulfonska kiselina.
Spoj formule (IVj) definiran gore nakon obrade trialkilsilil cijanidom kao trimetilsilil cijanid daje spoj formule (IVf) gdje R7 i R8 predstavljaju atom vodika, R9 je kako je ranije definirano izuzev vodika i svi drugi simboli su kako je prije definirano.
U još jednoj izvedbi predmetnog izuma novi međuprodukt formule (IVg)
[image]
gdje grupe R1, R2, R3, R4 i grupe R5 i R6 kada su vezane na atom ugljika mogu biti iste ili različite i predstavljaju vodik, halogen, hidroksi skupinu, nitro skupinu, cijano skupinu, formil ili nesupstituirane ili supstituirane skupine izabrane od alkila, cikloalkila, alkoksi skupine, cikloalkoksi skupine, arila, ariloksi skupine, aralkila, aralkoksi skupine, heterociklila, heteroarila, heteroaralkila, heteroariloksi skupine, heteroaralkoksi skupine, acila, aciloksi skupine, amino skupine, acilamino skupine, monoalkilamino skupine, dialkilamino skupine, arilamino skupine, aralkilamino skupine, alkoksikarbonilne skupine, ariloksikarbonilne skupine, aralkoksikarbonilne skupine, alkiltio skupine, alkoksikarbonilamino skupine, ariloksikarbonilamino skupine, aralkoksikarbonilamino skupine, karboksilne kiseline ili njenih derivata, ili sulfonske kiseline ili njenih derivata;
jedna ili obadvije R5 i R6 mogu također predstavljati okso skupinu kada su vezane na atom ugljika; R5 i R6 kada su vezane na atom dušika predstavljaju vodik, hidroksi skupinu, formil ili nesupstituirane ili supstituirane skupine izabrane od alkila, cikloalkila, alkoksi skupine, cikloalkoksi skupine, arila, aralkila, heterociklila, heteroarila, heteroaralkila, acila, aciloksi skupine, amino skupine, acilamino skupine, monoalkilamino skupine, dialkilamino skupine, arilamino skupine, aralkilamino skupine, ariloksi skupine, araloksi skupine, heteroariloksi skupine, heteroaralkoksi skupine, alkoksikarbonilne skupine, ariloksikarboniIne skupine, aralkoksikarbonilne skupina, derivata karboksilne kiseline ili derivata sulfonske kiseline;
X predstavlja heteroatom koji se izabere od kisika, sumpora ili NR11 gdje R11 predstavlja vodik ili nesupstituirane ili supstituirane grupe koje se izaberu od alkila, cikloalkila, arila, aralkila, acila, alkoksikarbonilne skupine, ariloksikarbonilne skupine ili aralkoksikarbonilne skupine;
Ar predstavlja nesupstituiranu ili supstituiranu dvovalentnu pojedinačnu ili kondenziranu aromatsku ili heterocikličku grupu;
R7 predstavlja atom vodika, hidroksi skupinu, alkoksi skupinu, halogen, niži alkil, nesupstituiranu ili supstituiranu aralkilnu skupinu;
R10 predstavlja vodik ili nesupstituirane ili supstituirane grupe koje se izaberu od alkila, cikloalkila, arila, aralkila, heterociklilnih, heteroarilnih ili heteroalkilnih grupa;
vezna grupa predstavljena s -(CH2)n-(O)m- može biti pričvršćena ili preko atoma dušika ili atoma ugljika; n je cijeli broj u rasponu 1 - 4 i m je cijeli broj 0 ili 1 i postupak za njegovu preparaciju i njegova upotreba u preparaciji β-aril-α-oksi supstituiranih alkilkarboksilnih kiselina je raspoloživ.
Spoj formule (IVg) gdje su svi simboli su kako je prije definirano može se prirediti reakcijom spoja formule (IVk)
[image]
gdje R8 je atom vodika i svi simboli su kako je prije definirano s prikladnim sredstvom za diazotiziranje.
Reakcija diazotizacije može se provesti u uobičajenim uvjetima. Prikladno sredstvo za diazotizaciju je alkilnitril kao što je izo-amil nitril. Reakcija se može provesti u prisutnosti otapala kao što je THF, dioksan, eter, benzen i slično ili njihove smjese. Može se upotrijebiti temperatura u rasponu od -50°C do 80°C. Reakcija se može provesti u inertnoj atmosferi koja se može održavati upotrebom inertnih plinova kao što je N2, Ar ili He. Trajanje reakcije može biti u rasponu od 1 do 24 h, preferirano 1 do 12 h.
Spoj formule (IVk) može se također prirediti reakcijom između (IIh) gdje su svi simboli su kako je prije definirano i spoja formule (IVl)
[image]
gdje R8 je atom vodika i svi simboli su kako je prije definirano.
Reakcija spoja formule (Uh) gdje su svi simboli kako je prije definirano i spoja formule (IVI) gdje su svi simboli su kako je prije definirano može se provesti u prisutnosti otapala kao što je THF, DMF, DMSO, DME i slično ili njihove smjese. Reakcija se može provesti u inertnoj atmosferi koja se može održavati upotrebom inertnih plinova kao što je N2, Ar ili He. Reakcija se može izvesti u prisutnosti baze kao što je K2CO3, Na2CO3, NaH i slično ili njihove smjese. Aceton se može upotrijebiti kao otapalo kada se K2CO3 ili Na2CO3 upotrebljava kao baza. Temperatura reakcije može biti u rasponu od 20°C - 120°C, preferirano na temperaturi u rasponu od 30°C - 80°C. Trajanje reakcije može biti u rasponu od 1 do 24 sata, preferirano od 2 do 12 sati.
Kada se upotrebljava u ovoj prijavi, izraz čisto znači da se reakcija provodi bez upotrebe otapala.
Treba prihvatiti da u bilo kojoj od gore navedenih reakcija, bilo koja reaktivna grupa u molekuli supstrata može se zaštititi prema uobičajenoj kemijskoj praksi. Prikladne zaštitne grupe u bilo kojoj od gore spomenutih reakcija su one koje uobičajeno koriste u struci. Postupci zaštićivanja i uklanjanja ovakvih zaštitnih skupina su one uobičajene metode prikladne za molekulu koju treba zaštititi.
Farmaceutski prihvatljive soli pripremaju se reakcijom spoja formule (I) s 1 do 4 ekvivalenta baze kao što je natrij hidroksid, natrij metoksid, natrij hidrid, kalij hidroksid, kalij t-butoksid, kalcij hidroksid, magnezij hidroksid i slično u otapalima kao eter, THF, metanol, t-butanol, dioksan, izopropanol, etanol itd. Mogu se upotrijebiti smjese otapala. Također se mogu upotrijebiti organske baze kao lizin, arinin, dietanolamin, holin, gvanidin i njihovi derivati. Alternativno, gdje je primjenjivo, kiselinske adicijske soli se prepariraju obradom kiselinama kao klorovodična kiselina, bromovodična kiselina, dušična kiselina, sulfatna kiselina, fosforna kiselina, p-toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, octena kiselina, limunska kiselina, maleinska kiselina, salicilna kiselina, hidroksinaftenska kiselina, askorbinska kiselina, palmitinska kiselina, sukcinska kiselina, benzojeva kiselina, tartarna kiselina, tartarna kiselina i slično u otapalima kao etil acetat, eter, alkoholi, aceton, THF, dioksan itd. Mogu se također koristiti smjese otapala.
Stereoizomeri spojeva koji čine dio ovog izuma mogu se prirediti korištenjem reaktanata u njihovoj pojedinačnoj enantiomernoj formi kad god je to u postupku moguće ili provođenjem reakcije u prisustvu reagensa ili katalizatora u njihovom pojedinačnom enantiomernom obliku ili rastavljanjem smjese stereoizomera uobičajenim postupcima. Neke od preferiranih metoda uključuju upotrebu mikrobne rezolucije, rastavljanje nastalih dijastereomernih soli kiralnim kiselinama kao što je bademova kiselina, kamforsulfonska kiselina, tartarna kiselina, mlječna kiselina i slično kada je god primjenjivo, ili kiralnim bazama kao što je brucin, kinčona alkaloidi i njihovi derivati i slično. Uobičajeno upotrebljavane metode saželi su Jacques et al. u "Enantiomers, Racemates and Resolution" (Wiley Interscience, 1981). Određenije, spoj formule (I) gdje YR10 predstavlja OH može se prevesti u 1:1 smjesu dijastereomernih amida obrađivanjem s kiralnim aminima, aminokiselinama, aminoalkoholima izvedenim iz aminokiselina; mogu se primijeniti uobičajeni uvjeti reakcije da se kiselina prevede u amid; dijastereomeri se mogu razdvojiti ili frakcionom kristalizacijom ili kromatografijom i stereoizomeri spoja formule (I) mogu se prirediti hidroliziranjem čistog dijastereomernog amida.
Raznoliki polimorfi spoja općenite formule (I) koji tvore dio predmetnog izuma mogu se prirediti kristalizacijom spoja formule (I) pod različitim uvjetima. Na primjer, upotrebom različitih otapala koja se obično upotrebljavaju ili njihovih smjesa za prekristalizaciju; raznoliki načini hlađenja, u rasponu od jako brzog do jako sporog hlađenja tokom kristalizacije. Polimorfi se također mogu dobiti zagrijavanjem ili taljenjem spoja nakon čega slijedi postepeno ili brzo hlađenje. Prisutnost polimorfa može se utvrditi NMR spektroskopijom čvrstog uzorka, IR spektroskopijom, diferencijalnom skanirajućom kalorimetrijom, rendgenskom difrakcijom praha ili takvim postupcima.
Predmetni izum pruža farmaceutsku kompoziciju koja sadrži spojeve općenite formule (I) kako je gore definirano, njihove derivate, njihove analoge, njihove tautomerne oblike, njihove stereoizomere, njihove polimorfe, njihove farmaceutski prihvatljive soli ili njihove farmaceutski prihvatljive solvate u kombinaciji s uobičajeno farmaceutski korištenim nosačima, razrjeđivačima i slično, korisnu za liječenje/profilaksu oboljenja kao što je visoki tlak, srčano koronarno oboljenje, ateroskleroza, udar, oboljenja perifernih žila i srodnih poremećaja. Ovi spojevi su korisni za liječenje obiteljske hiperkolesterolemije, hipertrigliceridemije, snižavanje aterogenih lipoproteina, VLDL (lipoprotein vrlo niske gustoće) i LDL. Spojevi predmetnog izuma mogu se koristiti za liječenje izvjesnih bubrežnih oboljenja uključujući glomerulonefritis, glomerulosklerozu, nefrotični sindrom, hipertenzijsku nefrosklerozu i nefropatiju. Spojevi općenite formule (I) korisni su također za liječenje i/ili profilaksu otpornosti na inzulin (dijabetes tipa II), otpornosti na leptin, smanjene tolerancije glukoze, dislipidemije i poremećaja povezanih sa sindromom X kao što je povišeni krvni tlak, pretilost, otpornost na inzulin, koronarnno srčano oboljenje i drugi kardiovaskularni poremećaji. Ovi spojevi mogu također biti korisni kao inhibitori aldoza reduktaze, za poboljšanje kognitivnih funkcija kod demencije, liječenje dijabetskih komplikacija , poremećaja povezanih s aktivacijom endotelijalnih stanica, psorijaze, policističnog sindroma jajnika (PCOS), iN’lamatornih crijevnih bolesti, osteoporoze, mijotonične distrofije, pankreatitisa, arterioskleroze, retinopatije, ksantoma, upale i za liječenje raka. Spojevi predmetnog izuma korisni su za liječenje i/ili profilaksu gore navedenih oboljenja u kombinaciji / u pratnji s jednim ili više inhibitora HMG CoA reduktaze, hipolipidemičnim / hipolipoproteinamičnim sredstvima kao što su derivati fibrične kiseline, nikotinska kiselina, kolestiramin, kolestipol i probukol ili njihove kombinacije Spojevi predmetnog izuma u kombinaciji s inhibitorima HMG CoA reduktaze, hipolipidemičnim / hipolipoproteinemičnim sredstvima mogu se davati zajedno ili unutar takvog perioda da djeluju sinergistično. Inhibitori HMG CoA reduktaze mogu se izabrati od onih koji se koriste za liječenje ili sprečavanje hiperlipidemije kao što je lovastatin, provastatin, simvastatin, fluvastatin, atorvastatin, cerivastatin i njihovi analozi. Prikladni derivat fibrične kiseline može biti gemfibrozil, klofibrat, fenofibrat, ciprofibrat, benzafibrat i njihovi analozi.
Predmetni izum također pruža farmaceutsku kompoziciju koja sadrži spojeve općenite formule (I) kako je gore definirano, njihove derivate, njihove analoge, njihove tautomerne oblike, njihove stereoizomere, njihove polimorfe, njihove farmaceutski prihvatljive soli ili njihove farmaceutski prihvatljive solvate i jedan ili više inhibitor HMG CoA reduktaze, hipolipidemična / hipolipoproteinemična sredstva kao što su derivati fibrične kiseline, nikotinska kiselina, kolestiramin, kolstipol, probukol u kombinaciji s uobičajeno farmaceutski korištenim nosačima, razrjeđivačima i slično.
Farmaceutska kompozicija može biti u oblicima koji se obično upotrebljavaju, kao što su tablete, kapsule, prašci, sirupi, otopine, suspenzije i slično, može sadržavati sredstva za okus, zaslađivače itd. u prikladnim čvrstim nosačima ili razrjeđivačima, ili u prikladnom sterilnom mediju za oblikovanje otopina ili suspenzija za injekcije. Takve kompozicije tipično sadrže od 1 do 20 %, preferirano 1 do 10 % težinski aktivnog spoja, ostatak kompozicije su farmaceutski prihvatljivi nosači, razrjeđivači ili otapala.
Prikladni farmaceutski prihvatljivi nosači uključuju čvrsta punila ili razrjeđivače i sterilno vodene ili organske otopine. Aktivni sastojak će biti prisutan u takvim farmaceutskim kompozicijama u količinama dovoljnim da pruže željeno doziranje u rasponu gore opisanom. Tako za oralno davanje se polimorfni oblik može kombinirati s pogodnim čvrstim ili tekućim razrjeđivačem tako da tvori kapsule, tablete, praškove, sirupe, otopine, suspenzije i slično. Farmaceutske kompozicije mogu, ako se želi, sadržavati dodatne komponente kao što su sredstva za okus, zaslađivači, ekscipijenti i slično. Za parenteralno davanje se polimofni oblik može kombinirati as sterilnim ili organskim medijem tako da se oblikuju otopine ili suspenzije za injekcije. Na primjer, otopine u ulju sezama ili kikirikijevom ulju, vodena otopina propilen glikola i slično mogu se upotrijebiti, kao i vodene otopine topljivih u vodi farmaceutski prihvatljivih kiselinskih adicijskih soli ili soli spojeva s bazom. Kao otopine za injekcije mogu se također koristiti vodene otopine s aktivnim sastojkom otopljenim u polihidroksiliranom ricinusovom ulju. Na ovaj način pripremljene otopine za injekcije mogu se onda davati intravenozno, intraperitonealno, subkutano ili intramuskularno, s tim da se kod ljudi preferira intramuskularno davanje.
Za nazalno davanje preparacija može sadržavati polimorfne oblike predmetnog izuma otopljene ili u suspenziji u tekućem nosaču, naročito u vodenom nosaču, za primjenu u obliku aerosola. Nosač može također sadržavati aditive kao što su sredstva za otapanje, kao što je propilen glikol, surfaktante, sredstva za pojačanje apsorpcije kao što je lecitin (fosfatidilkolin) ili ciklodekstrin ili konzervanse kao što su parabeni.
Naročito prikladne za bilo koje oralno davanje su tablete, dražeje ili kapsule koje imaju vezivo na talku i / ili ugljikohidratu kao nosaču ili slično. Preferirano, nosači za tablete, dražeje ili kapsule uključuju laktozu, kukuruzni škrob i/ili škrob iz krumpira. U slučaju kada se može uzeti zaslađeno prenosno sredstvo, može se upotrijebiti sirup ili eliksir.
Tipična metoda proizvodnje tableta dana je dolje kao primjer:
Primjer proizvodnje tableta:
a) 1) Aktivni sastojak 30 g
2) Laktoza 95 g
3) Kukuruzni škrob 30 g
4) Karboksimetil celuloza 44 g
5) Magnezij stearat 1 g
200 g za 1000 tableta
Sastojci l do 3 se ravnomjerno izmiješaju s vodom i granuliraju nakon sušenja pod sniženim tlakom. Sastojak 4 i 5 se dobro promiješaju s granulama i prešaju u stroju za tabletiranje tako da se priredi 1000 tableta od kojih svaka sadrži 30 mg aktivnog sastoj ka.
b) 1) Aktivni sastojak 30 g
2) Kalcij fosfat 90 g
3) Laktoza 40 g
4) Kukuruzni škrob 35 g
5) Polivinil pirilidon 3,5 g
6) Magnezij stearat 1,5 g
200 g za 1000 tableta
Sastojci 1 - 4 se jednolično navlaže vodenom otopinom 5 i granuliraju nakon sušenja pod sniženim pritiskom. Doda se sastojak 6 i granule se prešaju u stroju za tabletiranje tako da se priredi 1000 tableta od kojih svaka sadrži 30 mg aktivnog sastojka.
Spoj formule (I) kako je gore definirano klinički se daje sisavcima, uključujući čovjeka, oralno, nazalno, pulmonarno, transdermalno ili parenteralno, rektalno, u obrocima, intravenozno, intrauretralno, intramuskularno, intranazalno, u oftalmičkoj otopine ili kao mast. Preferira se davanje oralnim putem jer je više podesno i izbjegava moguću bol ili iritiranje injekcije. Međutim, u slučajevima kada pacijent ne može progutati lijek ili je apsorpcija nakon oralnog davanja smanjena, npr. bolešću ili drugim nenormalnostima, neophodno je da se lijek daje parenteralno. Bilo na koji način, doziranje je u rasponu od oko 0,01do oko 100 mg / kg tjelesne težine subjekta na dan, ili preferirano oko 0,01 do oko 30 mg / kg tjelesne težine na dan, davano u jednoj ili raspoređenim dozama. Međutim, optimalno doziranje za individualni subjekt koji se liječi odredit će osoba odgovorna za liječenje, općenito se početno daju manje doze i kasnije se čine mali pomaci da se ustanovi najpogodnije doziranje.
Izum se detaljno objašnjava u dolje danim primjerima koji se daju samo kao primjer ilustracije i prema tome ne bi trebali biti tumačeni kao ograničavanje dometa izuma.
Preparacija 1
(+-) 4-[2-(3-Okso-2H-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi] benzaldehid
[image]
Smjesa 2H-1,4-benzoksazin-3-(4H)-ona (1.6 g, 10.7 mmol), 4-(2-brometoksi) benzaldehida (2.95 g, 12.8 mmol) i kalij karbonata.(5.93 g, 42.97 mmol) u suhom dimetil formamidu (30 mL) miješana je na 80°C 10 h. Dodana je voda (100 mL) i ekstrahirano je etilacetatom (2 X 75 mL). Udruženi organski slojevi su isprani vodom (50 mL), slanom otopinom (50 mL), osušeni (Na2SO4), filtrirani i otapalo upareno. Ostatak je podvrgnut kromatografiji na silikagelu uz korištenje smjese etilacetata i etera (2: 8) da se dobije naslovni spoj (2.9 g, 91 %) kao bezbojna krutina. tal.: 75-78 °C.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 4.37 (s, 4H), 4.62 (s, 2H), 6.96-7.26 (kompleksan, 6H), 7.82 (d, J = 8. 40 Hz, 2H), 9.89 (s, 1H).
Preparacija 2
(+-) 6-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzotiazin-4-il)etoksi]cijanonaftalen
[image]
Smjesa 2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etil metansulfonata (0. 49 g, 1.82 mmol), 2-hidroksi-6-cijanonaftalena (0.28 g, 1.65 mmol) i kalij karbonata (1.15 g, 8.28 mmol) u suhom dimetil formamidu (15 mL) miješana je na 80°C 12 h. Dodana je voda (50 mL) i ekstrahirana je etil acetatom (2 X 25 mL). Udruženi etilacetatni slojevi su isprani vodom (25 mL), slanom vodom (20 mL), osušeni (Na2SO4), filtrirani i otapalo je upareno pod sniženim tlakom. Ostatak je podvrgnut kromatografiji na silikagelu uz korištenje smjese etil acetata i etera da se dobije naslovni spoj (0.41 g, 72 %) kao blijedožuta krutina, tal.: 94-96 °C.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 3.05 (t, J = 5.21 Hz, 2H), 3.79-3.85 (kompleksan, 4H), 4.31 (t, J = 5.82 Hz, 2H), 6.64-6.78 (kompleksan, 2H), 6.97-7.25 (kompleksan, 4H), 7.53-7.80 (kompleksan, 3H), 8.13 (s, 1H).
Preparacija 3
(+-) 6-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzotiazin-4-il)etoksi] naftaldehid
[image]
U otopinu (+-) 6-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]cijanonaftalena (8 g, 22.9 mmol) dobivenog u preparaciji 2 u suhom tetrahidrofuranu (15 mL) doda se diizobutil aluminij hidrid (93 mL, 20 % u toluenu) na -70° C kroz period od Ih. Nakon potpunog dodavanja reakcijska je smjesa miješana na 25°C 16 h. Na kraju ovog vremena dodan je etil formate (20 mL) i miješano je 1 h na 25°C. Dodana je zasićena otopina amonijevog klorida (15 mL). Reakcijska smjesa je zakiseljena 10% sumpornom kiselinom i ekstrahirana etilacetatom (2 X 75 mL). Udruženi etil acetatni slojevi su isprani vodom (2 X 50 mL), slanom vodom (50 mL), osušeni (Na2SO4), filtrirani i otapalo je upareno pod sniženim tlakom. Ostatak je podvrgnut kromatografiji na silikagelu uz korištenje smjese etilacetata i etera (10: 90) da se dobije naslovni spoj (4.5 g, 56 %) kao blijedo žuta krutina tal.: 100-102 °C.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 3.06 (t, J = 5.20 Hz, 2H), 3.72-3.86 (kompleksan, 4H), 4.33 (t, J = 5.67 Hz, 2H), 6.60-6.79 (kompleksan, 2H), 6.97-7.25 (kompleksan, 4H), 7.74-7.93 (kompleksan, 3H), 8.25 (s, 1H), 10.09 (s, 1H).
Preparacija 4
(+-) 4-[4-Metil-3,4-dihidro-1,4-benzoksazin-2-il]metoksibenzaldehid
[image]
U otopinu 4-metil-3,4-dihidro-1,4-benzoksazin-2-metanola (6.0 g, 33.51 mmol) u diklormetanu (20 mL) doda se trietilamin (10.15 g, 100.5 mmol) pod atmosferom dušika na 25 °C. U gornju reakcijsku smjesu doda se metansulfonil klorid (5.75 g, 50.25 mmol) na 0° C i miješana, je 10 h na 25°C. Dodana je voda (50 mL) i ekstrahirano je kloroformom (2 X 25 mL). Udruženi organski ekstrakti su isprani vodom (50 mL), osušeni (Na2SO4), filtrirani i otapalo je upareno pod sniženim tlakom. Ostatak je podvrgnut kromatografiji na silikagelu uz korištenje smjese etil acetata i heksana (2: 8) da se dobije (4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-2-il) metil metansulfonat (3.7 g, 43 %) kao sirup.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 2.88 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.13-3.31 (kompleksan, 2H), 4.41 (d, J = 5.20 Hz, 2H), 4.53-4.55 (kompleksan, 1H), 6.81-6.89 (kompleksan, 4H).
Smjesa (4-metil-3,4-dihidro-1,4-benzoksazin-2-il) metil metansulfonata (3.7 g, 14.39 mmol), 4-hidroksi benzaldehida (2.6 g, 21.29 mmol) i kalijevog karbonata (5.9 g, 42.7 mmol) u suhom dimetil formamidu (30 mL) miješana je na 80°C 10 h. Dodana je voda (100 mL) i ekstrahirano je etil acetatom (2 X 70 mL). Udruženi etil acetatni slojevi su isprani vodom (50 mL), slanom vodom (50 mL), osušeni (Na2SO4), filtrirani i otapalo je upareno pod sniženim tlakom. Ostatak je podvrgnut kromatografiji na silikagelu uz korištenje smjese etil acetata i etera (2:8) da se dobije naslovni spoj (1.3 g, 32%) kao gusta tekućina.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 2.93 (s, 3H), 3.24-3.46 (kompleksan, 2H), 4.144.37 (kompleksan, 2H), 4.68-4.71 (kompleksan, 1H),6.72-7.10 (kompleksan, 6H), 7.86 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 9.92 (s, 1H).
Preparacija 5
(+-) 4-[4-Benzil-3,4-dihidro-1,4-benzoksazin-2-il) metoksibenzaldehid
[image]
Naslovni spoj (3.2 g, 80 %) pripremljen je kao blijedo žuta krutina iz preparacije 4 (4.0 g, 15.68 mmol) postupkom sličnim onom opisanom u preparaciji 4. tal.: 92-94 °C.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 3.38-3.43 (kompleksan, 2H), 4.14-4.32 (kompleksan, 2H), 4.46 (d, J = 7.80 Hz, 2H), 4.60-4.65 (kompleksan, 1H), 6.65-6.89 (kompleksan, 4H), 7.00 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.32 (s, 5H), 7.83 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 9.90 (s, 1H).
Primjer 1
Etil (E/Z)-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il)etoksi]fenil]-2-etoksi propenoat
[image]
Otopina trietil 2-etoksifosfonoacetata (W. Grell i H. Machleidt, Annalen Chemie, 1960,699,53) (7.8 g, 29.1 mmol) u suhom tetrahidrofuranu (15 mL) polagano je dodana u miješanu ledom hlađenu suspenziju natrijevog hidrida (60 % disperzija u ulju) (1.39 g, 29.1 mmol) u suhom tetrahidrofuranu (5 mL) pod atmosferom dušika. Smjesa je miješana 30 minuta na 0°C nakon čega je slijedilo dodavanje otopine 4-[2-etoksi] benzaldehida (7.5 g, 26.5 mmol) koji se pripremi prema postupku opisanom u preparaciji l iznesenoj u našoj internacionalnoj publikaciji International publication No. WO 98/52946, u suhom tetrahidrofuranu (20 mL). Smjesa je puštena da se ugrije na 25°C i miješana dalje kroz 20 h. Otapalo je upareno i ostatak suspendiran u vodi (100 mL) te ekstrahiran etil acetatom (2 X 75 mL). Udruženi etil acetatni slojevi su isprani vodom (75 mL), slanom vodom (50 mL), osušeni (Na2SO4), filtrirani i otapalo je upareno pod sniženim tlakom. Ostatak je podvrgnut kromatografiji na silikagelu uz korištenje smjese etilacetata i etera (2: 8) da se dobije naslovni spoj (8.0 g, 75 %) kao guma (65: 35 Z: E smjesa geometrijskih izomera) (R. A. Aitken and G. L. Thom, Synthesis, 1989, 958).
1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ: 1.18 i 1.36 (kombinirani 6H, izomerni OEt, triplet signali), 3.51 (t, J = 4.48 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 5.39 Hz, 2H), 3.89-.03 (kompleksan, 2H), 4.10-4.34 (kompleksan, 6H), 6.07 (s, 0.35H, E olefinski proton), 6.63-7.14 (kompleksan, 6.65H), 7.73 (d, J = 8.72 Hz, 2H).
Primjer 2
Metil 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanoat
[image]
Smjesa etil (E/Z)-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropenoata (8.0 g, 20.0 mmol) dobivenog u primjeru l i magnezijevih strugotina (9.64 g, 396.7 mmol) u suhom metanolu (50 mL) miješana je 20 h na 25°C. Na kraju ovog vremena dodana je voda (50 mL) i pH je podešen na oko 7.0 pomoću 10 % vodene otopine klorovodične kiseline i otopina je ekstrahirana etil acetatom (2 X 10 mL). Udruženi organski slojevi su isprani vodom (75 mL), slanom otopinom (75 mL), osušeni (Na2SO4), filtrirani i otapalo uklonjeno pod sniženim tlakom. Ostatak je podvrgnut kromatografiji na silikagelu uz korištenje smjese etil acetata i etera (2: 8) kao eluens da se dobije naslovni spoj (5.0 g, 64 %) kao gumasta krutina.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1.15 (t, J = 7.00 Hz, 3H), 2.93 (d, J = 6.64 Hz, 2H), 3.23-3.38 (kompleksan, 1H), 3.43-3.72 (kompleksan, 8H), 3.97 (t, J= 6.90 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 5.81 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 4.20 Hz, 2H), 6.55-6.83 (kompleksan, 6H), 7.13 (d, J = 8. 39Hz, 2H).
Primjer 3
Etil (E/Z)-3-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il)metilbenzofuran-5-il]-2-etoksi propenoat
[image]
Naslovni spoj (0.8 g, 58 %) je pripremljen kao gumasti materijal iz 5-formil-2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) metil benzofurana (1.0 g, 3.41 mmol) postupkom koji je analogan onom opisanom u primjeru 1.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1.06 i 1.38 (6H, OCH2CH3 i OCH2CH3, triplet signali), 3.48 (t, J = 4.98 Hz, 2H), 3.89-4.18 (kompleksan, 2H), 4.28-4.40 (kompleksan, 4H), 4.54 i 4.56 (kombinirani, 2H,-NCH2 - signali), 6.20 (0.5 H, E izomer olefinskog protona), 6.52 i 6.59 (kombiniran, 1H), 6.65-6.83 (kompleksan, 2.5H), 7.08-7.11 (kompleksan, 1H), 7.32-7.44 (kompleksan, 2H), 7.69 (d, J = 8.30 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H).
Primjer 4
Etil (E/Z)-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksi propenoat
[image]
Naslovni spoj je priređen kao 38: 62 omjer geometrijskih izomera (kako je izmjereno 1H NMR) (3.2 g, 71 %) kao gumasti materijal, iz 4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi] benzaldehida (3.3 g, 11.03 mmol) pripremljenog prema postupku opisanom u preparaciji 2 izloženoj u našoj internacionalnoj publikaciji International publication No. WO 98/52946 postupkom analognim onom opisanom u primjeru 1.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1.14 i 1.35 (kombinirani, 6H, izomerni OCH2CH3 triplet signali), 3.02 (t, J = 4.90 Hz, 2H), 3.69-3.88 (kompleksan, 4H), 3.924.03 (kompleksan, 2H), 4.12-4.33 (kompleksan, 4H), 6.06 (s, 0.38 H, E olefinski proton), 6.617.14 (kompleksan, 6.62 H), 7.73 (d, J = 8.81 Hz, 2H).
Primjer 5
(+-) Metil 3-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) metilbenzofuran-5-il]-2-etoksi propanoat
[image]
Naslovni spoj (0.6 g, 78 %) pripremljen je kao guma iz etil (E/Z)-3-[2- metilbenzofuran-5-il]-2-etoksipropenoata (0.8 g, 1.96 mmol) dobivenog iz primjera 3 postupkom analognim onome opisanom za primjer 2.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz) : δ 1.15 (t, J = 7.00 Hz, 3H), 3.07 (d, J = 5.80 Hz. 2H), 3.28- 3.67 (kompleksan, 4H), 3.70 (s,3H), 4.03 (t, J = 6.00 Hz, 1H), 4.28 (t, J-4.47 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.62-6.89 (kompleksan, 4H), 7.10 (d, J = 7.05 Hz, 1H), 7.35 (kompleksan, 2H).
Primjer 6
(+-) Metil 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksi propanoat
[image]
Naslovni spoj (2.3 g, 76 %) je priređen kao gumasta tekućina iz etil (E/Z)-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropenoata (3.1 g, 7.50 mmol) dobivenog u primjeru 4 postupkom analognim onome opisanom za primjer 2.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz) : δ 1.15 (t, J = 7.01 Hz, 3H), 2.93 (d, J = 6.65 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 5.21 Hz, 2H), (kompleksan, 1H), 3.52-3.80 kompleksan, 8H), 3.97 (t, J = 7.01 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 5.81 Hz, 2H), 6.61-6.82 (kompleksan, 4H), 6.927.05 (kompleksan, 2H), 7.13 (d, J = 8.53 Hz, 2H).
Primjer 7
(+-) Metil 2-metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanoat
[image]
U otopinu (+-) metil 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanoata (0.6 g, 1.5 mmol) dobivenog u primjeru 2 u suhom tetrahidrofuranu (5 mL) doda se litij diizopropil amid (5.25 μL, 0.5 mL otopine u THF/heksan) na -78° C. Nakon miješanja 1 h na. -78° C, dodan je metil jodid (0.75 mL) i reakcijska smjesa je puštena da se zagrije na sobnu temperaturu (ca 25° C) i miješa daljnjih 20 h na istoj temperaturi. Dodana je voda (20 mL), zakiseljeno je s 1 N klorovodičnom kiselinom i ekstrahirano etil acetatom (2 X 25 mL). Udruženi etil acetatni slojevi su isprani vodom (25 mL), slanom vodom (25 mL), osušeni (Na2SO4), filtrirani i otapalo je upareno pod sniženim tlakom tako da se dobije naslovni spoj (0.5 g, 80 %) kao ulje.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1.21 (t, J = 6.97 Hz, 3H), 1.31 (s, 3H), 2.95 (s, 2H), 3.32-3.58 (kompleksan, 4H), 3.62-3.84 (kompleksan, 5H), 4.14 (t, J= 5.81 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 4.25 Hz, 2H), 6.55-6.88 (kompleksan, 6H), 7.08 (d, J = 8.63 Hz, 2H).
Primjer 8
Metil 2-(2-fluorobenzil)-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4il) etoksi]fenil-2-etoksipropanoat
[image]
Naslovni spoj (0.6 g, 78 %) je priređen kao smeđa tekućina iz (+-) metil 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanoata (0.6 g, 1.5 mmol) dobivenog iz primjera 2 postupkom analognim onome opisanom za primjer 7.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1.22 (t, J = 6.96 Hz, 3H), 3.03-3.18 (kompleksan, 4H), 3.51 (t, J = 4.20 Hz, 2H), 3.59-3.71 (kompleksan, 7H), 4.14 (t, J = 5.81 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 4.24 Hz, 2H), 6.42-6.85 (kompleksan, 6H), 6.90-7.32 (kompleksan 6H).
Primjer 9
Etil (E/Z)-3-[4-[2-(3-okso-2H-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksi propenoat
[image]
Naslovni spoj (3.9 g, 97 %) dobiven je u 32: 68 omjeru E : Z izomera kao bijela krutina iz 4-[2-(3-okso-2H-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi] benzaldehida (2.9 g, 9.7 mmol) dobivenog u preparaciji 1 postupkom analognim onome opisanom za primjer 1. tal.: 92-95 C.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1.13-1.43 (kompleksan, 6H), 3.88-4.02 (kompleksan, 2H), 4.07-4.40 (kompleksan, 6H), 4.60 (s, 2H), 6.05 (s, 0.32 H, E olefinski proton), 6.767.32 (kompleksan, 6.68 H), 7.71 (d, J = 8.72 Hz, 2H).
Primjer 10
( + -) Metil 3-[4-[2-(3-okso-2H-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2- etoksipropanoat
[image]
Naslovni spoj (1.0 g, 51 %) je priređen kao bezbojni sirup iz etil (E/Z)-3-[4-[2-(3-okso-2H-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropenoata 2.0 g, 4.8 mmol) dobivenog u primjeru 9 postupkom analognim onome opisanom za primjer 2.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1.14 (t, J = 7.00 Hz, 3H), 2.92 (d, J = 6.60 Hz, 2H), 3.25-3.41 (kompleksan, 1H), 3.53-3.61 (kompleksan, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.96 (t, J = 7.00 Hz, 1H), 4.21-4.32 (kompleksan, 4H), 4.68 (s, 2H), 6.77 (d, J = 8.63 Hz, 2H), 6.98-7.33 (kompleksan, 6H).
Primjer 11
Etil (E/Z)-3-[6-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi] naftil]-2-etoksi propenoat
[image]
Naslovni spoj kao 1:1 smjesa E/Z izomera (1.74 g, 87 %) je priređen kao smeđi sirup iz 6-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi] naftaldehida (1.5 g, 4.29 mmol) dobivenog u preparaciji 3 postupkom analognim onome opisanom za primjer 1.
1H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 0.99-1.47 (kompleksan, 6H), 3.06 (t, J = 4.98 Hz, 2H), 3.79-3.95 (kompleksan, 4H), 3.99-4.18 (kompleksan, 2H), 4.25-4.37 (kompleksan, 4H), 6.23 (s, 0.5 H, E olefinski proton), 6.59-6.79 (kompleksan, 2H), 6.97-7.29 (kompleksan, 4.5H), (kompleksan, 3H), 8.14 (s, 1H).
Primjer 12
(+-) Metil 3-lSl2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi] naftil-2-etoksi propanoat
[image]
Naslovni spoj (1.25 g, 75 %) je priređen kao bezbojan sirup iz etil (E/Z)-3-[6-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi] naftil]-2-etoksipropenoata (1.7 g, 3.67 mmol) dobivenog u primjeru 11 postupkom analognim onome opisanom za primjer 2.
1H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1.14 (t, J = 7.06 Hz, 3H), 3.06 (t, J = 5.21 Hz., 2H), 3.13 (d, J = 7.15 Hz, 2H), 3.29-3.37 (kompleksan, 1H), (kompleksan, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.77-3.83 (kompleksan, 4H), 4.09 (t, J = 7.20 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 5.81 Hz, 2H), 6.62-6.79 (kompleksan, 2H), 6.96-7.36 (kompleksan, 5H), (kompleksan, 3H).
Primjer 13
(+-) Etil 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2- hidroksipropanoat
[image]
Naslovni spoj (0.14 g, 32 %) je priređen kao gumasta tekućina iz 2-(2,3 dihidro-1,4-benzoksazin-4-il)etil metansulfonata (0.36 g, 1.42 mmol), kalij karbonata (0.80 g, 5.8 mmol) i etil 2-hidroksi-3-(4-hidroksifenil) propanoata (0.3 g, 1.42 mmol) pod uvjetima analognim onima opisanim za primjer 2.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1.24 (t, J = 7.15 Hz, 3H), 2.71 (d, J = 6.23 Hz, 1H, D2O izmjenjiv), 2.84-3.10 (kompleksan, 2H), 3.50 (t, J = 4.47 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 5.48 Hz, 2H), 4.11-4.26 (kompleksan, 6H), 4.37-4.39 (kompleksan, 1H), 6.61-6.86 (kompleksan, 6H), 7.11 (d, J = 8.62 Hz, 2H).
Primjer 14
( + -) Etil 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-hidroksi propanoat
[image]
Naslovni spoj (1.9 g, 17 %) je priređen kao gumasta tekućina iz 2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etil metansulfonata (8.2 g, 30.0 mmol), kalij karbonata (20.7 g, 150 mmol) i etil 2-hidroksi-3-(4-hidroksifenil) propanoata (6.3 g, 30.0 mmol) pod uvjetima analognim onima opisanim za primjer 2.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1.29 (t, J = 7.11 Hz, 3H), 2.70-2.80 (bs, 1H, D2O izmjenjiv), 2.82-3.15 (kompleksan, 4H), 3.65-3.82 (kompleksan, 4H), 4.10-4.30 (kompleksan, 4H), 4.28-4.40 (kompleksan, 1H), 6.62-6.89 (kompleksan, 4H), 6.92-7.18 (kompleksan, 4H).
Primjer 15
(+-) Etil 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-benziloksi propanoat
[image]
Otopina +-) etil 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]2-hidroksipropanoata (0.5 g, 1.34 mmol) dobivena u primjeru 13 u suhom dimetil formamidu (5 mL) dodana je u miješanu suspenziju natrij hidrida (60 % disperzija u ulju) (0.08 g, 1.66 mmol) hlađenu ledom u suhom dimetil formamidu (3 mL) pod atmosferom dušika. Reakcijska smjesa je miješana na 0° C za 30 minuta nakon čega slijedi dodavanje benzil bromida (0.46 g, 2.69 mmol). Smjesa je puštena da se zagrije na 25° C i miješanje je nastavljeno daljnjih 18 h. Dodana je voda (25 mL) i ekstrahirano je etil acetatom (2 X 50 mL). Udruženi organski slojevi su isprani vodom (50 mL), slanom otopinom (50 mL), osušeni (Na2SO4), filtrirani. Otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom i ostatak je podvrgnut kromatografiji na silikagelu uz korištenje smjese etil acetata i etera (2: 8) kao eluens da se dobije naslovni spoj (0.3 g) zajedno s benzil 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-benziloksipropanoatom. Ova smjesa (1:1) je upotrijebljena u primjeru 47 bez ikakvog razdvajanja.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1.23 (t, J = 7.05 Hz, 1.5H), 2.99 (d, J = 7.06 Hz, 4H), 3.00-3.72 (kompleksan, 8H), 4.05-4.30 (kompleksan,12H), 4.32-4.71 (kompleksan, 4H), 5.13 (s, 2H), 6.55-6.89 (kompleksan, 12H), 7.05-7.36 (kompleksan, 19H).
Primjer 16
Etil 3-[4-12-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il)etoksifenil-2-butoksipropanoat
[image]
Naslovni spoj (0.4 g, 52 %) je priređen kao gumasta tekućina iz 2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etil metansulfonata (0.46 g, 1.78 mmol), kalij karbonata (0.98 g, 7.12 mmol) i etil 2-butoksi-3-(4-hidroksifenil) propanoata (0.47 g, 1.78 mmol) pod uvjetima analognim onima opisanim za primjer 2.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 0.84 (t, J = 7.53 Hz, 3H), 1.19-1.34 (kompleksan, 5H), 1.43-1.55 (kompleksan, 2H), 2.92 (d, J = 6.32 Hz, 2H), 3.22-3.36 (kompleksan, 1H), 3.48-3.59 (kompleksan, 3H), 3.68 (t, J = 5.82 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 6.20 Hz, 1H), 4.11- 4.24 (kompleksan, 6H), 6.61-6.86 (kompleksan, 6H), 7.13 (d, J = 8.30 Hz, 2H).
Primjer 17
(+-) Etil 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-heksiloksi propanoat
[image]
Naslovni spoj (0.31 g, 50 %) je priređen kao bezbojni sirup iz 2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etil metansulfonata (0.35 g, 1.3 mmol), kalij karbonata (0.75 g, 5.4 mmol) i etil 2-heksiloksi-3-(4-hidroksifenil)propanoata (0.4 g, 1.3 mmol) pod uvjetima analognim onima opisanim za primjer 2.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 0.85 (t, J = 5.72 Hz, 3H), 1.20-1.34 (kompleksan, 7H), 1.40-1.66 (kompleksan, 4H), 2.93 (d, J = 6.00 Hz, 2H), 3.21-3.31 (kompleksan, 1H), 3.49-3.60 (kompleksan, 3H), 3.68 (t, J = 5.72 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 5.81 Hz, 1H), 4.114.24 (kompleksan, 6H), 6.62-6.81 (kompleksan, 5H), 7.09-7.16 (kompleksan, 3H).
Primjer 18
Etil (E/Z)-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-fenoksi propeonat
[image]
Naslovni spoj (0.92 g, 58 %) je priređen kao smjesa E: Z izomera (40 : 60) kao jako sirupasta tekućina iz 4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi] benzaldehida (1.0 g, 3.0 mmol) i trietil 2-fenoksifosonoacetata (A.G. Schultz, et. al. J. Org Chem., (1.3 g, 4.0 mmol) postupkom analognim onome opisanom za primjer 1.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1.06 i 1.18 (kombinirani 3H, izomerni OCH2CH3 triplet signali), 3.43-3.57 (kompleksan, 2H), 3.64-3.75 (kompleksan, 2H), 4.064.28 (kompleksan, 6H), 6.60-6.90 (kompleksan, 8H), 6.94-7.12 (kompleksan, 2H), 7.22-7.45 (kompleksan, 3H), 7.64 (d, J = 8.72 Hz, 1H).
Primjer 19
(+-) Metil 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-fenoksi propanoat
[image]
Naslovni spoj (0.49 g, 57 %) priređen je kao gumasta tvar iz etil (E/Z)-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-fenoksi propenoata (0.9 g, 2.0 mmol) dobivenog u primjeru 18 postupkom analognim onome opisanom za primjer 2.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 3.17 (d, J = 6.20 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 4.30 Hz, 2H), 3.65-3.70 (kompleksan, 5H), 4.14 (t, J = 5.76 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 4.15 Hz, 2H), 4.75 (t, J = 6.40 Hz, 1H), 6.61-6.98 (kompleksan, 9H), 7.17-7.27 (kompleksan, 4H).
Primjer 20
Etil (E/Z)-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-fenoksi propenoat
[image]
Naslovni spoj (3.7 g, 60 %) je priređen kao smjesa E: Z izomera (35 : 65) kao gumasta tvar iz 4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi] benzaldehida (4.0 g, 13.0 mmol) i trietil 2-fenoksifosfonoacetata (A. G. Schultz, et. al. J. Org. Chem. (5.07 g, 16.0 mmol) postupkom analognim onome opisanom za primjer 1.
1H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1.05-1.36 (kompleksan, 3H), 3.00-3.11 (kompleksan, 2H), 3.64-3.85 (kompleksan, 4H), 4.09-4.30 (kompleksan, 4H), 6.58-7.13 (kompleksan, 8H), 7.20-7.46 (kompleksan, 4H), 7.65 (d, J = 8.70 Hz, 2H).
Primjer 21
(+-) Metil 3-14-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il)etoksifenil-2-fenoksi propanoat
[image]
Naslovni spoj (2.3 g, 64 %) je priređen kao gumasta tvar iz etil (E/Z)-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-fenoksipropenoata (3.7 g, 8.0 mmol) dobivenog u primjeru 20 postupkom analognim onome opisanom za primjer 2.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 2.99 (t, J = 5.43 Hz, 2H), 3.15 (d, J = 5.99 Hz, 2H), 3.60-3.78 (kompleksan, 7H), 4.13 (t, J = 5.40 Hz, 2H), 4.74 (t, J = 6.23 Hz, 1H), 6.58 -6.89 (kompleksan, 6H), 6.90-7.06 (kompleksan, 2H), 7.11-7.30 (kompleksan, 5H).
Primjer 22
Etil (E/Z)-3-[4-(4-metil-3,4-dihidro-1,4-benzoksazin-2-il) metoksifenil]-2-etoksi propenoat
[image]
Naslovni spoj (0.4 g, 25 %) je priređen kao smjesa E: Z izomera (1 : 1) kao smeđa tekućina iz 4-(4-metil-3,4-dihidro-1,4-benzoksazin-2- il) metoksibenzaldehida (1.2 g, 4.24 mmol) dobivenog u preparaciji 4 postupkom analognim onome opisanom za primjer 1.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1.36 (t, J = 7. 10 Hz, 6H), 2.90 (s, 3H), 3.263.45 (kompleksan, 2H), 3.99 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 4.10-4.38 (kompleksan, 4H), 4.50-4.60 (kompleksan, 1H), 6.70 (d, J = 7.47 Hz, 2H), 6.81-6.90 (kompleksan, 5H), 7.75 (d, J = 8.80 Hz, 2H).
Primjer 23
(+-) Metil 3-[4-(4-metil-3,4-dihidro-1,4-benzoksazin-2-il) metoksifenil]-2-etoksipropanoat
[image]
Naslovni spoj (0.25 g, 65 %) je priređen kao gusta tekućina iz etil (E/Z)-3-[4-(4-metil-3,4-dihidro-1,4-benzoksazin-2-il) metoksifenil]-2-etoksipropenoata (0.4 g, 1.0 mmol) dobivenog u primjeru 22 postupkom analognim onome opisanom za primjer 2.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1.16 (t, J = 7.00 Hz, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.95 (d, J = 6.20 Hz, 2H), 3.19-3.41 (kompleksan, 3H), 3.55-3.66 (kompleksan, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.95-4.24 (kompleksan, 3H), 4.60-4.64 (kompleksan, 1H), 6.64-7.08 (kompleksan, 6H), 7.15 (d, J = 8.40 Hz, 2H).
Primjer 24
Etil (E/Z)-3-14-(4-benzil-3,4-dihidro-1,4-benzoksazin-2-il) metoksifenil]-2- etoksipropenoat
[image]
Naslovni spoj (3.0 g, 76 %) je priređen kao E : Z izomera (1:1) kao sirupasta tekućina iz 4-[4-benzil-3,4-dihidro-1,4-benzoksazin-2-il) metoksibenzaldehida (3.0 g, 8.35 mmol) dobivenog u preparaciji 5 postupkom analognim onome opisanom za primjer 1.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1.33-1.40 (kompleksan, 6H), 3.39-3.44 (kompleksan. 2H), 3.99 (q, J = 7.00 Hz, 2H), 4.11-4.38 (kompleksan, 4H), 4.46 (d, J = 5.00 Hz, 2H), 4.52-4.66 (kompleksan, 1H), 6.60-6.97 (kompleksan, 7H), 7.28 (s, 5H), 7.75 (d, J = 8.80 Hz, 2H).
Primjer 25
(+-) Metil 3- 4-(4-benzil-3,4-dihidro-1,4-benzoksazin-2-il) metoksifenil]-2- etoksipropanoat
[image]
Naslovni spoj (1.5 g, 100 %) je priređen iz etil (E/Z)-3-[4-(4- benzil-3,4-dihidro-1,4-benzoksazin-2-il) metoksifenil]-2-etoksipropenoata (1.5 g, 3.17 mmol) dobivenog u primjeru 24 postupkom analognim onome opisanom za primjer 2.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1.17 (t, J = 7. 00 Hz, 3H), 2 96 (d, J = 6. 60 Hz, 2H), 3.31-3.57 (kompleksan, 3H), 3.60-3.70 (kompleksan, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.97-4.26 (kompleksan, 3H), 4.47 (d, J= 4.00 Hz, 2H), 4.56-4.61 (kompleksan, 1H), 6.68-6.90 (kompleksan, 6H), 7.15 (d, J = 8.50 Hz, 2H), 7.29 (s, 5H).
Primjer 26
(+-) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzoksazin-4-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanska kiselina
[image]
U otopinu ( + -) metil 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksi propanoata (4.7 g, 12.2 mmol) dobivenog u primjeru 2 u metanolu (50 mL) dodana je vodena otopina 10 % natrij hidroksida (28 mL). Smjesa je miješana 3 h na 25°C. Otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom i ostatak zakiseljen s 2N klorovodičnom kiselinom i ekstrahiran etil acetatom (2 X 100 mL). Udruženi etil acetatni slojevi su isprani vodom (75 mL), slanom vodom (50 mL), osušeni (Na2S04), filtrirani i otapalo je upareno pod sniženim tlakom.
Ostatak je podvrgnut kromatografiji na silikagelu uz etil acetat tako da se dobije naslovni spoj (3.0 g, 66%) kao sirupasta tekućina.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1.17 (t, J = 6.96 Hz, 3H), 2.85-3.12 (kompleksan, 2H), 3.40-3.61 (kompleksan, 4H), 3.69 (t, J = 5.72 Hz, 2H), 4.04 (dd, J = 7.38 i 4.27 Hz, 1H), 4.10-4.28 (kompleksan, 4H), 6.52-6.85 (kompleksan, 6H), 7.14 (d, J = 8.60 Hz, 2H), COOH proton je preširok da bude opažen.
Primjer 27
( + -) 3-(4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzoksazin-4-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanska kiselina, natrijeva sol
[image]
Smjesa (+-) 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanske kiseline (0.15 g, 0.4 mmol) dobivene u primjeru 26 i natrij metoksida (23.4 mg) u metanolu (5 mL) miješana je 25 h na 25°C. Otapalo je uklonjeno i otapalo triturirano suhim eterom (3 X 10 mL). Istaložena krutina je filtrirana, isprana suhim eterom (2X5 mL) i osušena iznad P2O5 pod vakuumom da se dobije naslovni spoj (0.12 g, 75 %) kao bezbojna higroskopna krutina.
1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 0.98 (t, J = 6.83 Hz, 3H), 2.60-2.69 (kompleksan, 1H), 2.78-2.92 (kompleksan, 1H), 3.05-3.21 (kompleksan, 2H), 3.41-3.75 (kompleksan, 5H), 4.08-4.21 (kompleksan, 4H), 6.49-6.85 (kompleksan, 6H), 7.12 (d, J = 8.30 Hz, 2H).
Primjer 28
( + -) 3-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) metilbenzofuran-5-il]-2- etoksipropanska kiselina
[image]
Naslovni spoj (0.5 g, 87 %) je priređen kao gumasta tvar iz (+-) metil 3-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) metilbenzofuran-5-il]-2-etoksipropanoata (0.6 g, 1.51 mmol) dobivenog u primjeru 5 postupkom analognim onome opisanom za primjer 26.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1.26 (t, J = 7.06 Hz, 3H), 3.05-3.28 (kompleksan, 2H), 3.40-3.68 (kompleksan, 4H), 4.09 (dd, J = 7.47 i 4.24 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 4.15 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.60-6.90 (kompleksan, 4H), 7.13 (d, J = 8.70 Hz, 1H), 7.32-7.36 (kompleksan, 2H), COOH proton je preširok da bude opažen.
Primjer 29
(+-) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzotiazin-4-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanska kiselina
[image]
Naslovni spoj (1.4 g, 63 %) je priređen kao gumasta tvar iz (+-) metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanoata (2.3 g, 5.73 mmol) dobivenog u primjeru 6 postupkom analognim onome opisanom za primjer 26.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1.18 (t, J = 7.00 Hz, 3H), 2.82-3.15 (kompleksan, 4H), 3.40-3.68 (kompleksan, 2H), 3.70-3.81 (kompleksan, 4H), 4.05 (dd, J = 7.29 i 4.33 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 5.72 Hz, 2H), 6.68-6.74 (kompleksan, 2H), 6.81 (d, J = 8.50 Hz, 2H), 6.94-7.06 (kompleksan, 2H), 7.14 (d, J = 8.50 Hz, 2H), COOH proton je preširok da bude opažen.
Primjer 30
(+-) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzotiazin-4-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanska kiselina, natrijeva sol
[image]
Naslovni spoj (0.42 g, 81 %) je priređen kao bezbojna krutina iz (+-) 3 [4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanske kiseline (0.5 g, 1.30 mmol) dobivene u primjeru 29 postupkom analognim onome opisanom za primjer 27.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 0.98 (t, J = 7.00 Hz, 3H), 2.72-3.25 (kompleksan, 5H), 3.30-3.51 (kompleksan, 1H), 3.61-3.73 (kompleksan, 4H), 3.82-3.91 (kompleksan, 1H), 4.04 (t, J = 5.72 Hz, 2H), 6.52-6.79 (kompleksan, 4H), 6.91-7.03 (kompleksan, 2H), 7.10 (d, J = 8.40 Hz, 2H).
Primjer 31
( + -) 3-14-12-(2,3-Dihidro-1,4-benzotiazin-4-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanamid
[image]
Otopina oksalil klorida (0.28 mL, 3.1 mmol) i (+-) 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanske kiseline (0.6 g, 1.55 mmol) dobivene u primjeru 29 u suhom diklormetanu (10 mL) zagrujavana je 2 h uz refluks. Otapalo i suvišak oksalil klorida uklonjeni su pod sniženim pritiskom. Ostatak je otopljen u diklormetanu i miješan s vodenom otopinom amonijaka (5 mL) 30 min. Reakcijska smjesa je ekstrahirana kloroformom (2 X 25 mL). Udruženi kloroformski slojevi su isprani vodom (25 mL), osušeni (Na2SO4), filtrirani i otapalo uklonjeno pod sniženim tlakom. Ostatak je podvrgnut kromatografiji na silikagelu uz korištenje smjese etil acetata i etera (7 : 3) kao eluensa da se dobije naslovni spoj (0.32 g, 54 %) kao bijela krutina. tal.: 120-122 °C.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz) : δ 1.15 (t, J = 6.96 Hz, 3H), 2.81-3.20 (kompleksan, 4H), 3.38-3.58 (kompleksan, 2H), 3.71-3.90 (kompleksan, 4H), 3.91 (dd, J = 7.38 and 3.73 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 5.58 Hz, 2H), 5.54 (bs, D2O izmjenjiv, 1H), 6.44 (bs, D2O izmjenjiv, 1H), 6.59-6.84 (kompleksan, 4H), 6.92-7.19 (kompleksan, 4H).
Primjer 32
( + -) N-Metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksi propanamid
[image]
U ledeno hladnu otopinu (+-) 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanske kiseline (0.3 g, 0.78 mmol) dobivene u primjeru 29 i trietilamina (0.162 g, 1.6 mmol) u suhom klormetanu (10 mL) dodan je pivaloil klorid (0.10 g, 0.86 mmol) i miješane je 30 min na 0°C. U gornju otopinu dodan je metilamin (40 % solution) (0.124 mL) na 25°C i miješanje je nastavljeno 1 h na 25° C. Dodana je voda (20 mL) i ekstrahirano je etil acetatom (2 X 20 mL). Udruženi organski slojevi su isprani vodom (10 mL), slanom vodom (10 ml), osušeni (Na2SO4), filtrirani i otapalo uklonjeno pod sniženim tlakom. Ostatak je podvrgnut kromatografiji na silikagelu uz korištenje smjese etil acetata i etera (1 : 1) kao eluensa da se dobije naslovni spoj kao bezvodna krutina. mp : 80-82°C.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1.11 (t, J = 7.00 Hz, 3H) ? 2.76 (d, J = 4.89 Hz, 3H), 2.81-2.88 (kompleksan, 1H), 3.01-3.12 (kompleksan, 3H), 3.39-3.52 (kompleksan, 2H), 3.70-3.81 (kompleksan, 4H), 3.86-3.91 (kompleksan, 1H), 4.14 (t, J = 5.81 Hz, 2H), 6.48 (bs, 1H), 6.61-6.81 (kompleksan, 4H), 6.94-7.14 (kompleksan, 4H).
Primjer 33
(+-) 3-[4-(2-(2,3-Dihidro-1,4-benzoksazin-4-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanamid
[image]
Naslovni spoj (0.2 g, 80 %) je priređen kao bijela krutina iz (+-) 3-[4[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanske kiseline (0.25 g, 0.67 mmol) dobivene u primjeru 26 and vodene otopine amonijaka (4 mL) postupkom analognim onome opisanom za primjer 31. tal.: 107-109 °C.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1.13 (t, J=6. 96Hz, 3H), 2.81-2.93 (kompleksan, 1H), (kompleksan, 1H), (kompleksan, 4H), 3.69 (t, J = 5.53 Hz, 2H), 3.88 (dd, J = 7.43 i 3.70 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 5.58 Hz, 2H), 4.28 (t, J = 4.24 Hz, 2H), 5 49 (bs, 1H, D2O izmjenjiv), 6.43 (bs, 1H, D2O izmjenjiv), 6.68-6.87 (kompleksan, 6H), 7.15 (d, J = 8.49 Hz, 2H).
Primjer 34
(+-) N-Metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksi propanamid
[image]
Naslovni spoj (0.23 g, 74 %) je priređen kao bijela krutina iz (+-) 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanske kiseline (0.3 g, 0.8 mmol) dobivene u primjeru 26 i metilamina (40 % otopina) (2 mL) postupkom analognim onome opisanom za primjer 32. tal.: 97-99 °C.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1.14 (t, J = 7.00 Hz, 3H), 2.76 (d, J = 4.98 Hz, 3H), 3.02-3.14 (kompleksan, 1H), 3.35-3.45 (kompleksan, 2H), 3.52 (t, J = 4.57 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 5.81 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 5.72 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 4.15 Hz, 2H), 4.80-4.90 (kompleksan, 1H), 6.50 (bs, 1H), 6.55-6.89 (kompleksan, 6H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.88 (dd, J = 7.06 i 3.74 Hz, 1H).
Primjer 35
(+-) N-Benzil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil-2-etoksi propanamid
[image]
Naslovni spoj (0.25 g, 67 %) je priređen kao bijela krutina iz (+-) 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanska kiseline (0.3 g, 0.8 mmol) dobivene u primjeru 26 i benzil amina (0.095 g, 0.88 mmol) postupkom analognim onome opisanom za primjer 32. tal.: 94-96 °C.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1.11 (t, J = 7. 00 Hz, 3H), 2.82-3.18 (kompleksan, 2H), 3.40-3.55 (kompleksan, 4H), 3.70 (t, J = 5.49 Hz, 2H), 3.94-3.98 (kompleksan, 1H), 4.14 (t, J = 5.72 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 4.24 Hz, 2H), 4.28-4.52 (kompleksan, 2H), 6.606.87 (kompleksan, 6H), 7.06-7.32 (kompleksan, 7H), CONH proton je preširok da bude opažen.
Primjer 36
(+-) N-Benzil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksi propanamid
[image]
Naslovni spoj (0.22 g, 74 %) je priređen kao bijela krutina iz (+-) 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanske kiseline (0.25 g, 0.65 mmol) dobivene u primjeru 29 i benzilamina (0.076 g, 0.71 mmol) postupkom analognim onome opisanom za primjer 32. tal.: 92-93 °C.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1.15 (t, J=7. OOHz, 3H), 2.88-3.20 (kompleksan, 4H), 3.42-3.60 (kompleksan, 2H), 3.73-3.87 (kompleksan, 4H), 3.98-4.06 (kompleksan, 1H), 4.18 (t, J = 5.72 Hz, 2H), 4.30-4.56 (kompleksan, 2H), 6.61-6.90 (kompleksan, 4H), 7.007.43 (kompleksan, 9H), CONH proton je preširok da bude opažen.
Primjer 37
2-Metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil-2-etoksi propanska kiselina
[image]
Naslovni spoj (0.3 g, 62 %) je priređen kao gumasta tekućina iz (+-) metil 2-metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2 etoksipropanoata (0.5 g, 1.2 mmol) dobivenog u primjeru 7 postupkom analognim onome opisanom za primjer 26.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1.24 (kompleksan, 6H), 2.98,3.04 (1H svaki, 2d, J = 14.1 Hz svaki), 3.51 (t, J = 4.25 Hz, 2H), 3.49-3.71 (kompleksan, 4H), 4.15 (t, J = 5.63 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 4.48 Hz, 2H), 6.60-6.87 (kompleksan, 6H), 7.07 (d, J = 8.67 Hz, 2H), COOH proton je preširok da bude opažen.
Primjer 38
(+-) 2-Metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanska kiselina, natrijeva sol
[image]
Naslovni spoj (0.12 g, 51 %) je priređen kao bijela krutina iz (+-) 2-metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanske kiseline (0.22 g, 0.57 mmol) dobivene u primjeru 37 postupkom analognim onome opisanom za primjer 27.
1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 0.96-1.08 (kompleksan, 6H), 2.79 (s, 2H), 3.28-3.52 (kompleksan, 4H), 3.64 (t, J = 5.30 Hz, 2H), 4.05-4.19 (kompleksan, 4H), 6.48-6.59 (kompleksan, 1H), 6.62-6.86 (kompleksan, 4H), 7.03-7.28 (kompleksan, 3H).
Primjer 39
(+-) 2-(2-Fluorobenzil)-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanska kiselina
[image]
Naslovni spoj (0.25 g, 42 %) je priređen kao gumasta tekućina iz (+-) metil-2-(2-fluorobenzil)-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2 etoksipropanoata (0.6 g, 1.2 mmol) dobivenog u primjeru 8 postupkom analognim onome opisanom za primjer 26.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1.12 (t, J = 6.82 Hz, 3H), 1.65 (bs, 1H, D20 izmjenjiv), 3.11-3.42 (kompleksan, 4H), 3.50 (t, J = 4.34 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 5.67 Hz, 2H), 3.70-3.89 (kompleksan, 2H), 4.14 (t, J = 5.67 Hz, 2H), 4.21 (t, J= 4.15 Hz, 2H), 6.62-6.86 (kompleksan, 6H), 7.03-7.12 (kompleksan, 4H), 7.18-7.30 (kompleksan, 2H).
Primjer 40
(+-) 2-(2-Fluorbenzil)-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanska kiselina, natrijeva sol
[image]
Naslovni spoj (0.11 g, 48 %) je priređen kao bijala krutina iz (+-) 2-(2-fluorbenzil)-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanske kiseline (0.22 g, 0.45 mmol) dobivene u primjeru 39 postupkom analognim onome opisanom za primjer 27.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1.02 (t, J = 6.65 Hz, 3H), 2.75-2.92 (kompleksan, 4H), 3.39-3.58 (kompleksan, 4H), 3.62 (bs, 2H), 4.04-4.20 (kompleksan, 4H), 6.49-6.82 (kompleksan, 5H), 6.90-7.28 (kompleksan, 6H), 7.49-7.13 (kompleksan, 1H).
Primjer 41
(+-) 3-[4-[2-(3-Okso-2H-1,4-benzoksazin-4-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanska kiselina:
[image]
Naslovni spoj (0.75 g, 77 %) je priređen kao bijela krutina iz ( + -) metil- 3-[4-[2-(3-okso-2H-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]. fenil]-2-etoksipropanoata (1.0 g, 2.5 mmol) dobivenog u primjeru 10 postupkom analognim onome opisanom za primjer 26. tal.: 90 -93 °C.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1.18 (t, J = 6.96 Hz, 3H), 2.88-3.13 (kompleksan, 2H), 3.41-3.63 (kompleksan, 2H), 4.06 (dd, J = 7.43 i 4.33 Hz, 1H), 4.25-4.52 (kompleksan, 4H), 4.61 (s, 2H), 6.80 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.00-7.34 (kompleksan, 6H), COOH proton je preširok da bude opažen.
Primjer 42
(+-) 3- 4-[2-(3-Okso-2H-1,4-benzoksazin-4-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanska kiselina, natrijeva sol
[image]
Naslovni spoj (0.12 g, 56 %) je priređen kao bijela krutina iz (+-) 3-[4-[2-(3-okso-2H-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanske kiseline (0.2 g, 0.51 mmol) dobivene u primjeru 41 postupkom analognim onome opisanom za primjer 27.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 0.99 (t, J = 6.97 Hz, 3H), 2.61-2.80 (kompleksan, 2H), (kompleksan, 1H), (kompleksan, 1H), (kompleksan, 1H), 4.18 (bs, 2H), 4.30 (bs, 2H), 4.68 (s, 2H) 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03-7.14 (kompleksan, 5H), 7.42 (d, J = 7.06 Hz, 1H).
Primjer 43
(+-) 3-[6-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzotiazin-4-il)etoksi] naftil]-2-etoksipropanska kiselina
[image]
Naslovni spoj (0.8 g, 69 %) je priređen kao bijela krutina iz (+-) metil-3-[ 6-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi] naftil]-2-etoksipropanoata (1.2 g, 2.66 mmol) dobivenog u primjeru 12 postupkom analognim onome opisanom za primjer 26. tal.: 102-104 °C.
1NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1.15 (t, J = 7.01 Hz, 3H), 3.06 (t, J- 4.98 Hz, 2H), 3.08-3.63 (kompleksan, 4H), 3.77-3.83 (kompleksan, 4H), 4.15 (dd, J- 4.15 i 4.18 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 5.95 Hz, 2H), 6.59-6.79 (kompleksan, 2H), 6.96-7.36 (kompleksan, 5H), 7.61-7.79 (kompleksan, 3H), COOH proton je preširok da bude opažen.
Primjer 44
(+-) 3-[6-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi] naftil]-2-etoksipropanska kiselina, natrijeva sol
[image]
Naslovni spoj (0.16 g, 76 %) je priređen kao bijela krutina iz (+-) 3-[6-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi] naftil]-2-etoksipropanske kiseline (0.2 g, 0.457 mmol) dobivene u primjeru 43 postupkom analognim onome opisanom za primjer 27. tal.: 138-140 °C.
1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 0.98 (t, J = 7.06 Hz, 3H), 2.72-2.90 (kompleksan, 1H), 2.92-3.21 (kompleksan, 3H), 3.32-3.54 (kompleksan, 2H), 3.61-3.91 (kompleksan, 5H), 4.28 (bs, 2H), 6.56 (t, J = 7.00 Hz, 1H), 6.73-7.00 (kompleksan, 3H), 7.05 -7.30 (kompleksan, 2H), 7.38 (d, J = 8.30 Hz, 1H), 7.60-7. 82 (kompleksan, 3H).
Primjer 45
(+-) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzoksazin-4-il)etoksi]fenil]-2-hidroksipropanska kiselina
[image]
Naslovni spoj (0.06 g, 43 %) je priređen kao smeđa sirupasta tekućina iz (+-) etil 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-hidroksipropanoata (0.15 g, 0.40 mmol) dobivenog u primjeru 13 postupkom analognim onome opisanom za primjer 26.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 2.85-3.19 (kompleksan, 2H), 3.43 (t, J = 4.15 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 5.49 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 5.40 Hz, 2H), 4.16 (t, J = 4.48 Hz, 2H), 4.45 (bs, 1H), 6.50-6.82 (kompleksan, 6H), 7.08 (d, J = 7.88 Hz, 2H), COOH i OH protoni su preširoki da budu opaženi.
Primjer 46
(+-) 3-4-(2-(2,3-Dihidro-1,4-benzotiazin-4-il)etoksi]fenil)-2-hidroksipropanska kiselina
[image]
Naslovni spoj (0.7 g, 46 %) je priređen kao bijela krutina iz (+-) etil- 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-hidroksipropanoata (1.7 g, 4.39 mmol) dobivenog u primjeru 14 postupkom analognim onome opisanom za primjer 26. tal.: 74-76 °C.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 2.88-3.18 (kompleksan, 4H), 3.69-3.79 (kompleksan, 4H), 4.15 (t, J = 5.72 Hz, 2H), 4.45 (dd, J = 6.73 i 4.79 Hz, 1H), 4.514.97 (bs, D2O izmjenjiv, 1H), 6.65-6.89 (kompleksan, 4H), 6.94-7.17 (kompleksan, 4H), COOH proton je preširok da bude opažen.
Prinjer 47
(+-) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzoksazin-4-il)etoksi]fenil]-2-benziloksipropanska kiselina
[image]
Naslovni spoj (0.15 g, 67 %) je priređen kao gusta tekućina iz (+-) etil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-benziloksipropanoata (0.24 g, 0.52 mmol) dobivenog u primjeru 15 postupkom analognim onome opisanom za primjer 26.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1.40-2.80 (br, 1H, D2O izmjenjiv), 2.993.18 (kompleksan, 2H), 3.51 (t, J = 4.34 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 5.82 Hz, 2H), 4.13-4.24 (kompleksan, 5H), 4.51 (d, J = 17.0 Hz, 2H), 6.60-6.89 (kompleksan, 6H), 7.10-7.37 (kompleksan, 7H).
Primjer 48
(+-) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-benziloksipropanska kiselina, natrijeva sol
[image]
Naslovni spoj (0.1 g, 73 %) je priređen kao higroskopna krutina krem boje iz (+-) 3-[(0.4 g, 0.93 mmol), dobivene u primjeru 16 postupkom analognim onome opisanom za primjer 26.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 0.87 (t, J = 7.15 Hz, 3H), 1.25-1.40 (kompleksan, 2H), (kompleksan, 2H), 2.95-3.15 (kompleksan, 2H), 3.43-3.53 (kompleksan, 4H), 3.68 (t, J = 5. 49 Hz, 2H), 4.00-4.12 (kompleksan, 1H), 4.14 (t, J = 5. 65 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 4.25 Hz, 2H), 6.60-6.89 (kompleksan, 6H), 7.12 (d, J = 8.39 Hz, 2H), COOH proton je preširok da bude opažen.
Primjer 49
(+-) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-butoksipropanska kiselina
[image]
Naslovni spoj (0.25 , 67%) priređen je kao sirupasta tekućina iz (+-) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-butoksipropanoata (0,4 g, 0.93 mmol) dobivenog u primjeru 16 postupkom analognim onome opisanom za primjer 26.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz) : 5 0.87 (t, J = 7.15 Hz, 3 H), 1.25 - 1.40 (bompleksom 2H), 1.49 - 1.66 (tompleksom 2H), 2.95 - 3.15 (bompleksom 2H), 3.43 - 3.53 (fcompleksom 4H), 3.68 (t J = 5.49 Hz, 2H), 4.00 - 4.12 (kompleksom), 4.14 (t, J = 5.65 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 4.25 Hz, 2H), 6.60 - 6.89 (tompleksom 6H), 7.12 (d, J = 8.39 Hz, 2H), COOH proton je preširok da bude opažen.
Primjer 50
(+-) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-butoksipropanska kiselina, natrijeva sol
[image]
Naslovni spoj (0.12 g, 57 %) je priređen kao higroskopna krutina krem boje iz 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-butoksipropanske kiseline (0.2 g, 0.5 mmol) dobivene u primjeru 49 postupkom analognim onome opisanom za primjer 27.
1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz) : δ 0.78 (t, J = 7.06 Hz, 3H), 1.16-1.56 (kompleksan, 4H), 2.52-2.64 (kompleksan, 1H), 2.79-2.87 (kompleksan, 1H), 2.99-3.18 (kompleksan, 2H), 3.40 (bs, 2H), 3.66 (t, J = 5.31 Hz, 2H), 4.10-4.25 (kompleksan, 5H), 6.52 -6.90 (kompleksan, 6H), 7.12 (d, J = 8.30 Hz, 2H).
Primjer 51
(+-) 3-14-12-(2,3-Dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-heksiloksipropanska kiselina
[image]
Naslovni spoj (0.17 g, 60 %) je priređen kao zelenkasta tekućina iz (+-) etil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-heksiloksipropanoata (0.3 g, 0.65 mmol) dobivenog u primjeru 17 postupkom analognim onome opisanom za primjer 26.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 0.86 (t, J = 5.72 Hz, 3H), 1.25-1.33 (kompleksan, 4H), (kompleksan, 4H), 2.94-3.06 (kompleksan, 2H), 3.36-3.58 (kompleksan, 4H), 3.68 (t, J = 5. 49 Hz, 2H), 4.01-4.06 (kompleksan, 1H), 4.14 (t, J = 5. 70 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 4.15 Hz, 2H), 6.71-7.08 (kompleksan, 6H), 7.12 (d, J= 8.40 Hz, 2H), COOH proton je prežirok da bude opažen.
Primjer 52
(+-) 3-14-12-(2,3-Dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-heksiloksipropanska kiselina, natrijeva sol
[image]
Naslovni spoj (0.1 g, 52 %) je priređen kao bijela higroskopna krutina iz 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-heksiloksipropanske kiseline (0.18 g, 0.42 mmol) dobivene u primjeru 51 postupkom analognim onome opisanom za primjer 27.
1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 0.82 (t, J = 5.72 Hz, 3H), 1.10-1.45 (kompleksan, 8H), 2.75-2.96 (kompleksan, 2H), 3.35-3.56 (kompleksan, 4H), 3.67 (t, J = 5.30 Hz, 2H), 4.08-4.21 (kompleksan, 5H), 6.50-6.82 (kompleksan, 6H), 7.12 (d, J = 8.00 Hz, 2H).
Primjer 53
(+-) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzoksazin-4-il)etoksi]fenil]-2-fenoksipropanska kiselina
[image]
Naslovni spoj (0.1 g, 53 %) je priređen kao bezbojna tekućina iz (+-) metil -3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-fenoksipropanoata (0.2 g, 0.461 mmol) dobivenog u primjeru 19 postupkom analognim onome opisanom za primjer 26.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): 8 2.40-2.80 (bs, 1H, D20 izmjenjiv), 3.22 (d, J = 5.80 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 4.25 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 5.81 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 5.81 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 4.16 Hz, 2H), 4.82 (t, J = 5.90 Hz, 1H), 6.61-7.02 (kompleksan, 8H), 7.17-7.30 (kompleksan, 5H).
Primjer 54
(+-) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzotiazin-4-il)etoksi]fenil]-2-fenoksipropanska kiselina
[image]
Naslovni spoj (0.2 g, 51 %) je priređen kao gumasta krutina iz ( + -) metil- 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-fenoksipropanoata (0.4 g, 0.9 mmol) dobivenog u primjeru 21 postupkom analognim onome opisanom za primjer 26.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 3.02 (t, J = 5.00 Hz, 2H), 3.22 (d, J = 6.25 Hz, 2H), 3.68-3.78 (kompleksan, 4H), 4.14 (t, J = 5.81 Hz, 2H), 4.50 (t, J = 6.19 Hz, 1H), 4.90 -5.40 (b, 1H, D2O izmjenjiv), (kompleksan, 7H), 6.94-7.07 (kompleksan, 2H), 7.18-7.29 (kompleksan, 4H).
Primjer 55
(+-) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-fenoksipropanska kiselina, natrijeva sol
[image]
Naslovni spoj (0.05 g, 48 %) je priređen kao higroskopna krutina iz (+-) 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]-fenil]-2-fenoksipropanske kiseline (0.1 g, 0.24 mmol) dobivene u primjeru 53 postupkom analognim onome opisanom za primjer 27.
1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 2.81-3.09 (kompleksan, 2H), 3.42 (bs, 2H), 3.65 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 4.12 (bs, 4H), 4.22-4.32 (kompleksan, 1H), 6.50-6.92 (kompleksan, 8H), 7.10-7.33 (kompleksan, 5H).
Primjer 56
(+-) Metil 2-metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2- fenoksipropanoat
[image]
Naslovni spoj (0.27 g, 87 %) je priređen kao sirupasta tekućina iz (+-) metil 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il)etoksi]fenil]-2-f enoksipropanoata (0.3 g, 0.69 mmol) dobivenog u primjeru 19 postupkom analognim onome opisanom za primjer 7.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1.39 (s, 3H), 3.09,3.26 (1H svaki, 2d, J = 13.7 Hz svaki), 3.51 (t, J = 4.30 Hz, 2H), 3.66-3.73 (kompleksan, 5H), 4.15 (t, J = 5.50 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 4.24 Hz, 2H), 6.61-7.01 (kompleksan, 9 H), 7.12-7.22 (kompleksan, 4H).
Primjer 57
(+-) 2-Metil-3-14-12-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-fenoksi propanska kiselina
[image]
Naslovni spoj (0.13 g, 50 %) je priređen kao blijedo žuta higroskopna krutina iz (+-) metil 2-metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-fenoksipropanoata (0.27 g, 0.60 mmol) dobivenog u primjeru 56 postupkom analognim onome opisanom za primjer 26.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1.42 (s, 3H), 3.12,3.29 (1H each, 2d, J = 14.1 Hz each), 3.50 (t, J = 4.50 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 5.60 Hz, 2H), 4.16 (t, J -5.81 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 4.50 Hz, 2H), 6.62-7.17 (kompleksan, 9H), 7.21-7.30 (kompleksan, 4H), COOH proton je preširok da bude opažen.
Primjer 58
(+-) 2-Metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-fenoksi propanska kiselina, natrijeva sol
[image]
Naslovni spoj (0.055 g, 46 %) je priređen kao higroskopni blijedožuti prah iz (+-) 2-metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-fenoksipropanske kiseline (0.13 g, 0.28 mmol) dobivene u primjeru 57 postupkom analognim onome opisanom za primjer 27.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1.15 (s, 3H), 2.99-3.21 (kompleksan, 2H), 3.47 (bs, 2H), 3.67 (bs, 2H), 4.14 (bs, 4H), 6.53-6.90 (kompleksan, 9H), 7.08-7.30 (kompleksan, 4H).
Primjer 59
(+-) Metil 2-metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-fenoksipropanoat
[image]
Naslovni spoj (0.96 g, 93 %) je priređen kao blijeda žuta tekućina iz (+-) metil 3-[4-[2-(2,3-dihido-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-fenoksipropanoata (1.0 g, 2.22 mmol) dobivenog u primjeru 21 postupkom analognim onome opisanom za primjer 7.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): 5. 1.40 (s, 3H), 3.03 (t, J = 4.90 Hz, 2H), 3.09, 3.27 (1H svaki, 2d, J = 13.7 Hz svaki), 3.70-3.85 (kompleksan, 7H), 4.16 (t, J = 5.81 Hz, 2H), 6.60-6.89 (kompleksan, 6H), 6.96-7.30 (kompleksan, 7H).
Primjer 60
(+-) 2-Metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-fenoksipropanska kiselina
[image]
Naslovni spoj (0.6 g, 65 %) je priređen kao sirupasta tekućina iz (+-) metil 2-metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-fenoksipropanoata (0.96 g, 2.00 mmol) dobivenog u primjeru 59 postupkom analognim onome opisanom za primjer 26.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1.42 (s, 3H), 3.03 (t, J = 5.00 Hz, 2H), 3.12, 3.30 (1H svaki, 2d, J = 13.8 Hz each), 3.70-3.80 (kompleksan, 4H), 4.15 (t, J = 5.50 Hz, 2H), 6.58-7.08 (kompleksan, 8H). 7.18-7.30 (kompleksan, 5H), COOH proton je preširok da bude opažen.
Primjer 61
(+-) 4-Nitrofenil 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2- etoksipropanoat
[image]
Naslovni spoj (0.15 g, 38 %) je priređen kao žuta tekućina iz (+-) 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanske kiseline (0.3 g, 0.77 mmol) dobivene u primjeru 29 i 4-nitrofenol postupkom analognim onome opisanom za primj er 32.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1.24 (t, J = 6.92 Hz, 3H), 3.04 (t, J = 5.16 Hz, 2H), 3.12 (d, J = 6.63 Hz, 2H), 3.46-3.65 (kompleksan, 1H), 3.70-3.86 (kompleksan, 5H), 4.16 (t, J = 5.23 Hz, 2H), 4.26 (t, J = 5.50 Hz, 1H), 6.62-6.74 (kompleksan, 2H), 6.84 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 6.94-7.22 (kompleksan, 6H), 8.23 (d, J = 9.00 Hz, 2H).
Primjer 62
(+-) 3-[4-(4-Benzil-3,4-dihidro-1,4-benzoksazin-2-il) metoksifenil]-2-etoksipropanska kiselina
[image]
Naslovni spoj (0.4 g, 57 %) je priređen kao sirupasta tekućina iz (+-) metil 3-[4-(4-benzil-3,4-dihidro-1,4-benzoksazin-2-il) metoksifenil]-2-etoksipropanoata (0.8 g, 2.16 mmol) dobivenog u primjeru 25 postupkom analognim onome opisanom za primjer 26.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1.17 (t, J = 7.00 Hz, 3H), 2.99-3.13 (kompleksan, 2H), 3.31-3.65 (kompleksan, 4H), 4.01-4.24 (kompleksan, 3H), 4.45 (d, J- 3.40 Hz, 2H), 4.52-4.59 (kompleksan, 1H), 6.62-6.68 (kompleksan, 6H), 7.14 (d, J = 8.60 Hz, 2H), 7.27 (s, 5H), COOH proton je preširok da bude opažen.
Primjer 63
(+-) 3-[4-(4-Benzil-3,4-dihidro-1,4-benzoksazin-2-il) metoksifenil]-2-etoksipropanska kiselina, natrijeva sol
[image]
Naslovni spoj (0.15 g, 75 %) je priređen kao bezbojna higroskopna krutina iz (+-) 3-[4-(4-benzil-3,4-dihidro-1,4-benzoksazin-2-il) metoksifenil]-2-etoksipropanske kiseline (0.2 g, 0.44 mmol) dobivene u primjeru 62 postupkom analognim onome opisanom za primjer 27.
1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 0.99 (t, J = 6.97 Hz, 3H), 2.60-2.90 (kompleksan, 2H), 3.30-3.65 (kompleksan, 5H), 4.16 (d, J = 5.00 Hz, 2H), 4.40-4.65 (kompleksan, 3H), 6.55-6.89 (kompleksan, 6H), 7.14 (d, J = 8.50 Hz, 2H), 7.32 (s, 5H).
Primjer 64
( + -) 4-Nitrofenil 3-[4-(4-benzil-3,4-dihidro-1,4-benzoksazin-2-il) metoksi fenil]-2-etoksipropanoat
[image]
Naslovni spoj (0.6 g, 100 %) je priređen kao tamno smeđa tekućina iz (+-) 3-[4-(4-benzil-3,4-dihidro-1,4-benzoksazin-2-il) metoksifenil]-2-etoksi propanske kiseline (0.5 g, 1.34 mmol) dobivene u primjeru 62 i 4-nitro fenola postupkom analognim onome opisanom za primjer 32.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1.25 (t, J = 7.00 Hz, 3H), 3.14 (d, J = 6.60 Hz, 2H), 3.33-3.55 (kompleksan, 3H), 3.69-3.77 (kompleksan, 1H), 4.05-4.31 (kompleksan, 3H), 4.46 (d, J = 3.40 Hz, 2H), 4.55-4.61 (kompleksan, 1H), 6.63-6.68 (kompleksan, 6H), 7.11- 7.28 (kompleksan, 7H), 7.52 (d, J = 7.60 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 9.00 Hz, 2H).
Primjer 65
(-) Etil 2-etoksi-3-[4-[2-( 2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil] propanoat
[image]
U miješanu otopinu (-) etil 2-etoksi-3-(4-hidroksifenil) propanoata (0.5 g, 2.1 mmol) u suhom N, N-dimetil formamidu (0.8 mL) dodan je bezvodni kailijev karbonat (1.16 g, 8.4 mmol) i miješana je 20 minuta na oko 25°C nakon čega je dodan mesilat 2, 3-dihidro-1,4-benzotiazin-1-etanola (0.57 g, 2.1 mmol) u 4 mL suhog DMF. Reakcijska smjesa je miješana 18 h na -60°C, ohlađena na oko 25 °C i filtrirana. Filtrat je razrijeđen etilacetatom (100 mL) i ispran vodom (3 x 100 mL), osušen iznad bezvodnog Na2SO4 i koncentriran. Sirovi spoj je podvrgnut kromatografiji na silikagelu uz korištenje 10% etil acetata u eteru kao eluensa da se dobije naslovni spoj kao ulje blijedo smeđe boje (0.63 g, 70 %). [α]25d = -12. 5 (c - 1.0, CHCl3).
1H NMR (CDCl3) : δ 1.10-1.30 (m, 6H), 2.94 (d, J = 6.42 Hz, 2H), 3.01-3.10 (m, 2H), 3.28-3.68 (m, 2H), 3.70-3.80 (m, 4H), 3.95 (t, J = 6.42 Hz, 1H), 4.10-4.22 (m, 4H), (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.63 Hz, 2H), 6.98-7.10 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.63 Hz, 2H).
Primjer 66
(+) Etil 2-etoksi-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil] propanoat
[image]
Naslovni spoj (0.9 g, 76 %) je priređen kao blijedo smeđe ulje iz (+) etil 2-etoksi-3-(4-hidroksifenil) propanoata (0.68 g, 2.8 mmol), mesilata 2,3-dihidrol,4-benzotiazin-1-etanola (0.78 g, 2.8 mmol) i bezvodnog K2CO3 (1.57 g, 11.3 mmol) postupkom analognim onome opisanom za primjer 65. [α]25 D = 10.8° (c - 1.05, CHCl3).
1NMR (CDCl3) : δ 1.10-1.30 (m, 6H), 2.93 (d, J = 6. 55 Hz, 2H), 3.00-3.07 (m, 2H), 3.25-3.68 (m, 2H), 3.69-3.80 (m, 4H), 3.96 (t, J = 6. 55 Hz, 1H), 4.10-4.20 (m, 4H), 6.55-6.75 (m, 2H), 6.80 (d, J=8. 30Hz, 2H), 6.98-7.10 (m, 2H), 7. 14 (d, J = 8.30 Hz, 2H).
Primjer 67
(-) 2-Etoksi-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil] propanska kiselina
[image]
U miješanu metanolsku otopinu (-)-etil 2-etoksi-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil] propanoata (0.050 g, 0.12 mmol) dobivenog u primjeru 65, dodana je vodena otopina natrijevog hidroksida (0.050 g u 1 mL vode) na oko 26°C za hidroliziranje estera. Nakon 20 minuta uparen je metanol pod sniženim tlakom ispod 30°C (temperatura vodene kupelji), ostatak je odmah razrijeđen ledeno hladnom vodom (5 mL) i ohlađen na -3°C (ledena kupelj). Sadržaj je zakiseljen s 0.5 N HCl do pH 7.0 i temeljito ispran 0.3 % etil acetatom u dietileteru (3 x 10 mL), ekstrahiran etilacetatom (3 X 10 mL). Ekstrakti su isprani vodom, slanom vodom, osušeni iznad bezvodnog Na2SO4 i otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom ispod 30°C tako da se dobije naslovni spoj kao bezbojna ljepljiva masa (0.037 g, 80 %). [α]25D - -15. 8° (c - 1.050, MeOH).
1H NMR (CDCl3) : δ 1.17 (t, J = 7.01 Hz, 3H), 2.88-3.15 (m, 4H), 3.32-3.68 (m, 2H), 3.70-3.80 (m, 4H), 4.00-4.10 (m, 1H), 4.15 (t, J = 5.81 Hz, 2H), 6.53-6.78 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8. 63 Hz, 2H), 6.95-7.10 (m, 2H), 7.15 (d, J=8. 63Hz, 2H).
Primjer 68
(+) 2-etoksi-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil] propanska kiselina
[image]
Naslovni spoj (0.07 g, 78 %) je priređen kao ljepljiva masa bjelkastog tona iz (+) etil 2-etoksi-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil] propanoata (0.1 g, 0.24 mmol) dobivenog u primjeru 66 i natrijevog hidroksida (0.1 g, 2.4 mmol) postupkom analognim onome opisanom za primjer 67.
1NMR (CDCl3) : δ 1.15 (t, J = 6.98 Hz, 3H), 2.87-3.14 (m, 4H), 3.30-3.70 (m, 2H), 3.72-3.82 (m, 4H), (m, 1H), 4.12 (t, J = 5.78 Hz, 2H), 6.55-6.70 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.62 Hz, 2H), (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.62 Hz, 2H).
Primjer 69
(+-) 3-14-12-(2,3-Dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanska kiselina, magnezijeva sol
[image]
U otopinu (+-) 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]2-etoksipropanske kiseline (100 mg, 0.258 mmol) dobivene u primjeru 29 metanolu (5 mL) dodan je magnezijev hidroksid (7.5 mg, 0.129 mmol) i reakcijska smjesa je miješana 24 sata na 30 °C , otapalo je upareno, ostatak ispran dietil eterom da se ukloni neizreagirana polazna supstanca. Bijeli prah je sušen 7 sati na 50 °C u vakuumu da se dobije naslovni spoj kao bijeli prah (90 mg, 88 %). tal.: 158 C-160 °C.
1H NMR (d4 MeOH) : δ 1.09 (t, J = 7.00 Hz, 3H), 2.78 (dd, J = 8.40 i 14.0 Hz, 1H), 2.90-3.05 (m, 3H), 3.15-3.67 (m, 2H), 3.69-3.73 (m, 4H), 3.75-3.90 (m, 1H), 4.14 (t, J = 5.40 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 7.50 Hz, 1H), 6.70-6.82 (m, 3H), 6.90 (d, J = 7.50 Hz, 2H), 7.16 (d, J=8. 40Hz, 2H).
Primjer 70
(-) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanska kiselina, natrijeva sol
[image]
Smjesa (-) 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2etoksipropanske kiseline (0.2 g, 0.51 mmol) dobivene u primjeru 67 i natrijevog metoksida (0.0279 g, 0.51 mmol) u metanolu (4 mL) miješana je 2 sata ne sobnoj temperaturi. Metanol je uklonjen pod sniženim tlakom i ostatak je trituriran eterom (3 x 10 mL), odvojena krutina je filtrirana i osušena iznad P20s pod vakuumom da se dobije naslovni spoj kao higroskopna krutina (0.105 g, 50 %).
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.92-0.99 (t, J = 6.64 Hz, 3H), 2.50-2.77 (m, 3H), 3. 02-3.10 (m, 3H), 3.44-3.50 (t, J=8. 90Hz, 1H), (m, 4H), 4.11-4.13 (m, 2H), 6.53-6.57 (d, J = 7.05 Hz, 1H), 6.77-6.82 (d, J = 8.30 Hz, 2H), 6.90-7.12 (m, 3H), 7.20-7.22 (d, J = 4.75 Hz, 2H).
Primjer 71
(-) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanska kiselina, magnezijeva sol
[image]
Smjesa (-) 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanske kiseline (0.320 g, 0.82 mmol) dobivene u primjeru 67 i magnezijevog hidroksida (0.024 g, 0.41 mmol) u metanolu (12 mL) zagrijavana je uz refluks 15 h, a onda ohlađena na sobnu temperaturu, metanol je uklonjen pod sniženim tlakom, odvojena krutina je triturirana eterom i osušena iznad P20s da se dobije naslovni spoj (0.250 g, 73 %). tal.: 275°C-285°C. [α]25d - -70.5° (c - 1.0, CHCl3).
1H NMR (CDCl3 + CD3OD) : δ 1.10 (t, J = 7.06 Hz, 3H), 2.81-3.02 (m, 3H), (m, 2H), 3.55-3.79 (m, 5H), 3.81-3.86 (t, J = 3. 74 Hz, 1H), 4.12-4.17 (t, J -5. 49 Hz, 2H), 6.00-6.54 (d, J = 7. 47 Hz, 1H), 6.79-6.82 (d, J = 7. 56 Hz, 2H), 6.90 -6.94 (m, 3H), 7.14-7.19 (d, J=8. 39 Hz, 2H).
Primjer 72
(-) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanska kiselina, argininska sol
[image]
L-Arginin (0.072 g, 0.4 mmol) u vodi (0.360 mL) dodan je u otopinu (-) 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanske kiseline (0.180 g, 0.46 mmol) dobivene u primjeru 67 u etanolu (4 mL) na 50 °C, smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu i miješana 10 h. Otapalo je uklonjeno pod sniženim pritiskom i azeotropno su uklonjeni tragovi vode pomoću toluena, odvojena krutina je osušena u vakuumu da se dobije naslovni spoj (0.175 g, 99.5 %). tal.: 115°C-125°C. [α]25 D = -13. 00° (0=1.0, MeOH).
1H NMR (CD3OD) : δ 1.05-1.12 (t, J = 6.96 Hz, 3H), 1.69-1.85 (m, 4H), 2.79 -3.02 (m, 5H), 3.15-3.30 (m, 6H), 3.51-3.60 (q, J = 6.73 Hz, 2H), 3.62-3.81 (m, 6H), 4.12-4.18 (t, J = 5.49 Hz, 2H), 6.54-6.58 (t, J - 7.38 Hz, 1H), 6.78-6.96 (m, 5H), 7.15-7.19 (d, J=8. 21Hz, 2H).
Primjer 73
3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanska kiselina, argininska sol
[image]
L-Arginin (0.152 g, 0.87 mmol) u vodi (0.7 mL) dodan je u otopinu 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanske kiseline (0.360 g, 0.97 mmol) dobivene u primjeru 26 u etanolu (9 mL) na 50°C, smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu i miješana 10 h. Otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom i tragovi vode su azeotropno uklonjeni pomoću toluena, odvojena krutina je osušena u vakuumu da se dobije naslovni spoj (0.3 g, 56 %). tal.: 180 °C-190 °C.
1H NMR (CD3OD) : δ 0.99-1.12 (t, J = 6.92 Hz, 3H), 1.60-1.76 (m, 4H), 2.75 (dd, J = 10.0 Hz i 5.4 Hz, 2H), 3.05-3.39 (m, 8H), 3.45-3.74 (m, 10H), 4.05 (t, J = 5.40 Hz, 3H), 6.43-6.65 (m, 4H), 6.69 (d, J- 8. 62 Hz, 2H), 7.06 (d, J=8. 62 Hz, 2H).
Primjer 74
(-) Etil 2-etoksi-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]propanoat
[image]
Suhi N,N-dimetil formamid (800 mL) dodan je u smjesu 2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-1-etanol metansulfonata (27.0 g, 0.1.5 mmol), kalijevog karbonata (58.0 g, 0.420 mmol) i (-) etil 2-etoksi-3-(4-hidroksifenil) propanoata (25.0 g, 0.105 mmol) at 25°C i sastojci su zagrijavani 16 h na 60 °C. Nakon završetka reakcije, sastojci su filtrirani, isprani s DMF, razrijeđeni suviškom vode i ekstrahirani etilacetatom. Organski sloj je temeljito ispran vodom, slanom vodom, osušen iznad bezvodnog Na2S04 i koncentriran pod sniženim tlakom. Sirovi spoj je podvrgnut kromatografiji na silikagelu uz korištenje 5 % etilacetata u eteru kao eluensa da se dobije naslovni spoj kao tekućina smeđe boje (18.2 g, 44 %). [α]25 D -12. 1° (c = 1.0, CHCl3).
1H NMR (CDCl3,): δ 1.10-1.30 (m, 6H), 2.95 (d, J = 6.74 Hz, 2H), 3.20-3.60 (m, 4H), 3.66 (t, J = 5.58 Hz, 2H), 3.96 (t, J = 6.74 Hz, 1H), 4.10-4.30 (m, 6H), 6.82 (d, J=8. 63Hz, 2H), 6.58-6.90 (m, 4H), 7.15 (d, J = 8. 63 Hz, 2H).
Primjer 75
(-) 2-Etoksi-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil] propanska kiselina
[image]
U otopinu (-)-etil 2-etoksi-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil] propanoata (17.0 g, 0.0426 mmol) dobivenog u primjeru 74 u metanolu (500 mL) dodana je 10 % vodena otopina natrijevog hidroksida (135 mL) na oko 25°C i smjesa je miješana 30 min. Metanol je uparen pod sniženim tlakom na 20°C (vodena kupelj), ostatak je odmah razrijeđen ledeno hladnom vodom. Vodeni sloj je ispran dietil eterom, zakiseljen 2N HCI i ekstrahiran etilacetatom. Organski sloj je temeljito ispran vodom, slanom vodom, osušeni iznad bezvodnog Na2SO4 i otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom na 25°C tako da se dobije naslovni spoj kao blijedo smeđa gusta tekućina (14.1 g, 89 %). %). [α]25 D = -18.3° (c - 1.0, MeOH).
1H NMR (CDCl3) : δ 1.17 (t, J = 6.97 Hz, 3H), 2.95 (dd, J = 5.99 i 14.11 Hz, 1H),), 3.08 (dd, J = 4.24 i 14.11 Hz, 1H), 3.30-3.65 (m, 4H), 3.69 (t, J -5.49 Hz, 2H), 4.00-4.10 (m, 1H), 4.12 (t, J = 5.49 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 4.38 Hz, 2H), 6.80 (d, J -8.40 Hz. 2H), 6.55-6.90 (m, 4H), 7.15 (d, J = 8.40 Hz, 2H).
Primjer 76
(-) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil)-2-etoksipropanska kiselina, magnezijeva sol
[image]
Magnezijev hidroksid (1.10 g, 0.0188 mmol) dodan je u miješanu otopinu (-) 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanske kiseline (14.0 g, 0.0377 mmol) dobivene u primjeru 75 u suhom metanol (12 mL) pod atmosferom dušika na 25 °C i sadržaj je zagrijavan uz refluks 18 h. Otapalo je uparavano pod sniženim tlakom i krutina je temeljito triturirana suhim dietileterom te sušena 30 minuta u visokom vakuumu na 65°C (uljna kupelj) da se dobije naslovni spoj kao bijela krutina (12.2 g, 83 %). mp: 255°C - 260°C. [α]25 D = -22.3° (c = 1.0, MeOH : CHCl3 (1 : 1)).
1H NMR (CDCl3 + CD3OD) : δ 0.99 (t, J = 7.06 Hz, 3H), 1.50-1.85 (m, 4H), 2.68 (dd, J = 8.54 Hz i 14.22 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 4.35 Hz i 14.22 Hz, 1H), 3.00-3.20 (m, 3H), 3.25-3. 48 (m, 4H), 3.56 (t, J = 5.39 Hz, 2H), 3.70 (dd, J = 4.24,8.39 Hz, 1H), 4.06 (m, 4H), 6.66 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 6.75-6.35 (m, 4H), 7.06 (d, J = 8.53 Hz, 2H).
Primjer 77
(-) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil)-2-etoksipropanska kiselina, argininska sol
[image]
L-Arginin (6.16 g, 0.0354 mmol) u vodi (20 mL) dodan je u miješanu otopinu (-) 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanske kiseline (19.6 g, 0.0395 mmol) dobivene u primjeru 75 u etanolu (300 mL) na 50°C, smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu i miješana 15 h. Otapalo je uklonjeno azeotropno pomoću toluena, odvojena krutina je triturirana suhim dietileterom, filtrirana i osušena u vakuumu iznad CaCl2 preko noći da se dobije naslovni spoj kao prah bijele boje (16.2 g, 76%). tal : 184°C - 186°C. [α]25D = -23.4° (c = 1.0, MeOH)
1HNMR (CD3OD) : δ 0.99 (t, J- 7.06 Hz, 3H), 1.50 - 1.85 (m, 4H), 2.68 (dd, J = 8.54 Hz l 1422 Hz; IH);2.80 (dd, J = 4.35 Hz L 14.22 Hz, 1H), 3.00 - 3.20 (m, 3H), 3.25 - 3.48 (m, 4H), 3.56 (t, J = 5.39 Hz, 2H), 3.70 (dd, J = 4.24, 8.39 Hz, 1H), 4.06 (m, 4H), 6.66 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 6.75 – 6,35 (m, 4H), 7.06 (d, J = 8.53 Hz, 2H).
Spojevi predmetnog izuma snizili su slučajnu razinu šećera u krvi, trigliceride, ukupni kolesterol, LDL, VLDL i povisili HDL. To je pokazano pomoću in vitro kao i in vivo životinjskim pokusima.
Prikaz efikasnosti spojeva
A) In vitro :
a) Određivanje hPPARoc aktivnosti
Domena za vezanje liganda na hPPARoc vezana je na domenu vezanja DNA na faktoru transkripcije GAL4 kod kvasca u eukariotskom ekspresijskom vektoru.
Pomoću superfekta (Qiagen, Njemačka) kao reagensa za traN’ekciju, u HEK-293 stanice je usađen ovaj plazmid i reporterski plazmid koji ima spremljen gen luciferaze pokretan pomoću GAL4 specifičnog promotora. Spoj je dodan u različitim koncentracijama nakon 42 sata od transfekcije i inkubirano je preko noći. Aktivnost luciferaze kao funkcija kapaciteta vezanja, aktivacije spoja kod PPARa mjerena je upotrebom Packard Luclite opreme (Packard, USA) u Top.Count (Ivan Sadowski, Brendan Bell, Peter Broag and Melvyn Hollis. Gene. 1992.118: 137-141; Superfect Transfection Reagent Handbook. February 1997. Qiagen, Njemačka).
b) Određivanje hPPARγ aktivnosti
Domena za vezanje liganda na hPPARocl vezana j e na domenu vezanja DNA na faktoru transkripcije GAL4 kod kvasca u eukariotskom ekspresijskom vektoru. Pomoću lipofektamina (Gibco BRL, USA ) kao reagensa za traN’ekciju, u HEK-293 stanice je usađen ovaj plazmid i reporterski plazmid koji ima spremljen gen luciferaze pokretan pomoću GAL4 specifičnog promotora. Spoj je dodan u koncentraciji od 1 μM nakon 48 sati od transfekcije i inkubiran preko noći. Aktivnost luciferaze kao funkcija kapaciteta vezanja, aktivacije lijeka kod PPARal mjerena je upotrebom Packard Luclite opreme (Packard, USA) u Packard Top Count (Ivan Sadowski, Brendan Bell, Peter Broag and Melvyn Hollis. Gene. 1992.118: 137-141; Guide to Eukaryotic Transfections with Cationic Lipid Reagents. Life Technologies, GIBCO BRL, USA).
c) Određivenje aktivnosti inhibiranja HMG CoA reduktaze
Reduktaza vezana na jetreni mikrosom priređena je iz štakora hranjenih 2% kolestiraminom u sredini tamnog ciklusa. Spektrofotometrijske probe provedene su u 100 mM KH2PO4 , 4 mM DTT, 0.2 mM NADPH, 0.3 mM HMG CoA i 125 μg jetrenog mikrosomskog enzima. Ukupni volumen reakcijske smjese održavan je na 1 ml. Reakcija je započeta dodavanjem HMG CoA. Reakcijska smjesa je inkubirana 30 min na 37 °C i bilježen je pad apsorbancije na 340 nm. Reakcijska smjesa bez supstrata korištena je kao slijepa proba (Goldstein, J. L and Brown, M. S. Progress in understanding the LDL receptor and HMG CoA reductase, two membrane proteins that regulate the plasma cholesterol. J. Lipid Res. 1984,25: 1450-1461). Ispitivani spojevi inhibirali su enzim HMG CoA reduktaza.
B) In vivo
a) Efikasnost u genetskim modelima
Mutacija u kolonijama laboratorijskih životinja i različite osjetljivosti na režim dijete omogućili su razvoj životinjskih modela s dijabetesom neovisnim o inzulinu i hiperlipidemijom povezanom s pretilošću i otpornošću na inzulin. Genetički modeli kao što su db/db i ob/ob (Diabetes, (1982) 31 (1): 1-6) miševi i zucker fa/fa štakori razvijeni su u različitim laboratorijima za razumijevanje patofiziologije bolesti i ispitivanje efikasnosti novih antidijabetskih spojeva (Diabetes, (1983) 32: 830-838; Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. (1994). 46: 1-57). Homozigotske životinje, C57 BL/KsJ-db/db miševi razvijeni u Jackson Laboratory, US, su pretile, hipoglikemicne, hipersulinemične i otporne na inzulin (J. Clin. Invest., (1990) 85: 962-967), dok su heterozigotske životinje mršave i normalno glikemične. U db/db modelu kod miša se progresivno sa starenjem razvija inzulinopenija, stanje koje se uobičajeno opaža u kasnim stadijima humanog dijabetesa tipa II kada razina šećera u krvi nije dovoljno kontrolirana. Stanje gušterače i njegovo kretanje varira ovisno o modelu. S obzirom da ovaj model sliči na diabetes mellitus tipa II, spojevi predmetnog izuma su ispitani na aktivnost snižavanja šećera u krvi i triglicerida.
Mužjaci C57BL/KsJ-db/db miševa starosti 8 do 14 tjedana, tjelesne težine u rasponu od 35 do 60 grama, uzgojeni u životinjskom uzgajalištu Dr. Reddyfs Research Foundation (DRF), korišteni su u eksperimentu. Miševima je davana standardna hrana (National Institute of Nutrition (NIN), Hyderabad, India) i zakiseljena voda, ad libitum. Životinje sa razinom šećera u krvi iznad 350 mg/dl uzete su za ispitivanje. Broj životinja u svakoj grupi bio je 4.
Ispitivani spojevi suspendirani su na 0.25 % karboksimetil celulozi i davani ispitivanoj grupi u dozi od 0.1 mg do 30 mg/kg dnevno oralnim hranjenjem kroz 6 dana. Kontrolna grupa dobila je prenosno sredstvo (doza 10 ml/kg). Uzorci krvi skupljeni su šesti dan jedan sat nakon davanja ispitivanog spoja / prenosnog sredstva za određivanje biološke aktivnosti.
Slučajna razina šećera u krvi i nivo trigliceridamjereni su skupljanjem krvi (100 μl) kroz orbitalni sinus, pomoću heparinizirane kapilare u cjevčicama koje sadrže EDTA koja je centrifugirana da se dobije plazma. Razine glukoze u plazmi i triglicerida.mjereni su spektrometrijski, prvi postupkom glukoza oksidaze, drugi postupkom glicerol-3-PO4 oxidaza/peroksidaza enzima (Dr. Reddy’s Lab. Diagnostic Division Kits, Hyderabad, India).
Aktivnost ispitivanih spojeva za snižavanje šećera u krvi i triglecirida izračunata je prema formuli calculated according to the formula.
Nisu opaženi suprotni efekti za bilo koji od navedenih spojeva izuma u gornjem testu.
Spoj Doza Smanjenje razine Sniženje
(mg/kg) glukoze u krvi(%) triglicerida(%)
Primjer 41 3 53 27
Primjer 50 3 45 23
Primjer 44 10 47 74
Miševi ob/ob dobiveni su 5 tjedana starosti iz Bomholtgard, Denmark i uzeti su u starosti 8 tjedana. Zucker fa/fa debeli štakori dobiveni su od IffaCredo, Francuska u starosti od 10 tjedana i korišteni su u starosti od 13 tjedana. Životinje su držane pod režimom ciklusa 12 sati svijetlog i tamnog ciklusa na 25 ± 1 °C. Životinjama je davana standardna laboratorijska prehrana (NIN, Hyderabad, India) i voda, ad libitum (Fujiwara, T., Yoshioka, S., Yoshioka, T., Ushiyama, I and Horikoshi, H. Characterization of new oral antidiabetic agent CS-045. Studije na KK i ob/ob miševima i Zucker debelim štakorima. Diabetes. 1988.37: 1549-1558).
Ispitivani spojevi davani su u dozama 0.1 do 30 mg/kg/dan kroz 9 dana. Kontrolne životinje dobivale su prenosno sredstvo (0.25 % karboksimetilceluloza, doza 10 ml/kg) putem oralnog hranjenja.
Uzorci krvi skupljani su u nahranjenom stanju 1 sat nakon davanja lijeka na.dan 0 i dan 9 obrade. Krv je uzimana iz retro orbitalnog sinusa kroz hepariniziranu kapilaru u cjevčicama s EDTA. Nakon centrifugiranja uzorci plazme su odvojeni za određivanje triglicerida, glukoze, slobodnih masnih kiselina, ukupnog kolesterola i inzulina. Mjerenje triglicerida u plazmi, glukoze, ukupnog kolesterola napravljeno je pomoću komercijalnog paketa opreme (Dr. Reddy’s Lab. Diagnostic Division, India). Slobodne masne kiseline u plazmi mjerene su pomoću komercijalnog paketa opreme Boehringer Mannheim, Njemačka. Inzulin u plazmi mjeren je pomoću paketa opreme RIA (BARC, India). Sniženje različitih ispitivanih parametara računato je prema dolje danoj formuli.
Kod ob/ob miševa je oralni test tolerancije glukoze proveden nakon 9 dana obrade. Miševi su postili 5 sati i dobili su 3 gm/kg glukoze oralno. Uzorci krvi su skupljeni pri 0, 15, 30, 60 i 120 min za određivanje razine glukoze u plazmi.
Eksperimentalni rezultati db/db miševa, ob/ob miševa, Zucker fa/fa štakora ukazuju da novi spojevi predmetnog izuma također imaju terapeutsku upotrebljivost kao profilaktičko ili regularno liječenje dijabetesa, pretilosti, kardiovaskularnih poremećaja kao što je hipertenzija, hiperlipidemija i druga oboljenja; kako je poznato iz literature, ovakva oboljenja su međusobno povezana.
Razina glukoze u krvi i triglecida se također snižava dozama većim od 10 mg/kg. Normalno iznos snižavanje ovisi o dozi.i kod određene doze dostiže plato.
b) Aktivnost snižavanja triglicerida u plazmi i kolesterola kod modela hiperkolesterolemičnih štakora
Mužjaci štakora Sprague Dawley (NIN skupina) uzgojeni su u DRF uzgajalištu životinja. Životinje su držane pod režimom ciklusa 12 sati svijetlog i tamnog ciklusa na 25 ± 1 °C. Štakori tjelesne težine u rasponu 180-200 grama korišteni su za eksperiment. Životinje su učinjene hiperkolesterolemičnima prehranom s 2% kolesterola i 1% natrijevog kolata pomiješanih sa standardnom laboratorijskom hranom [National Institute of Nutrition (NIN), Hyderabad, India] 6 dana. Kroz eksperimentalni period životinje su održavane na istoj dijeti (Petit, D., Bonnefis, M. T., Rey, C and IN’ante, R. Effects of ciprofibrate on liver lipids and lipoprotein synthesis in normo-and hyperlipidemic rats. Atherosclerosis. 1988.74 : 215-225).
Ispitivani spojevi davani su oralno u dozi 0.1 do 30 mg/kg/dan kroz 3 dana. Kontrolna grupa dobivala je samo prenosno sredstvo (0.25 % karboksimetilceluloza, doza 10 ml/kg).
Uzorci krvi skupljani su u nahranjenom stanju 1 sat nakon davanja lijeka na dan 0 i dan 3 obrade. Krv je uzimana iz retro orbitalnog sinusa kroz hepariniziranu kapilaru u cjevčicama s EDTA. Nakon centrifugiranja uzorci plazme su odvojeni za određivanje ukupnog kolesterola, HDL i triglicerida. Mjerenje triglicerida u plazmi, ukupnog kolesterola i HDL napravljeno je pomoću komercijalnog paketa opreme (Dr. Reddy’s Lab. Diagnostic Division, India). LDL i VLDL kolesterol izračunati su iz podataka za ukupni kolesterol, HDL i trigliceride. Sniženje različitih ispitivanih parametara računato je prema formuli.
Primjer Doza Trigliceridi Ukupni HDL LDL VLDL
br. mg/kg (%) kolesterol (%) (%) (%)
(%)
Primjer 27 1 43 57 37 58 79
Primjer 44 1 50 42 46 44 53
snižavanje povišenje
c) Aktivnost snižavanja triglicerida u plazmi i kolesterola kod švicarskih albino miševa i zamoraca
Mužjaci švicarskih albino miševa (SAM) mužjaci zamoraca dobiveni su od NINa i smješteni u DRF uzgajalištu životinja. Sve ove životinje su držane pod režimom ciklusa 12 sati svijetlog i tamnog ciklusa na 25 ± 1°C. Životinjama je davana standardna laboratorijska prehrana (NIN, Hyderabad, India) i voda. Upotrijebljeni su SAM u rasponu tjelesne težine 20-25 g i zamorci u rasponu tjelesne težine 500-700 g (Oliver, P., Plancke, M. O., Marzin, D., Clavey, V., Sauzieres, J and Fruchart, J. C. Effects of fenofibrate, gemfibrozil and nicotinic acid on plasma lipoprotein levels in normal and hyperlipidemic miče. Atherosclerosis. 1988.70: 107-114).
Ispitivani spojevi su davani oralno švicarskim albino miševima 6 dana u dozama 0.3 to 30 mg/kg/dan. Kontrolni miševi dobili su prenosno sredstvo (0.25 %)
Kontrolni miševi dobili su prenosno sredstvo (0.25 % karboksimetilceluloza, doza 10 ml/kg). Ispitivani spojevi su davani oralno zamorcima 6 dana u dozama 0.3 to 30 mg/kg/dan. Kontrolne životinje dobile su prenosno sredstvo (0.25 % karboksimetilceluloza, doza 5 ml/kg).
Uzorci krvi skupljani su u nahranjenom stanju 1 sat nakon davanja lijeka na dan 0 i dan 6 obrade. Krv je uzimana iz retro orbitalnog sinusa kroz hepariniziranu kapilaru u cjevčicama s EDTA. Nakon centrifugiranja uzorci plazme su odvojeni za određivanje triglicerida i ukupnog kolesterola (Wieland, O. Methods of Enzymatic analysis. Bergermeyer, H. O., Ed.,. 1963.211-214; Trinder, P. Ann. Clin. Biochem. 1969.6: 24-27). Mjerenje triglicerida u plazmi, ukupnog kolesterola i HDL napravljeno je pomoću komercijalnog paketa opreme (Dr. Reddy’s Diagnostic Division, Hyderabad, India).
Spoj Doza (mg/kg) Snižavanje triglicerida
(%)
Primjer 33 3 55
Primjer 41 10 54
Primjer 43 3 49
Primjer 63 3 57
c) Efekt snižavanja tjelesne težine kod hrčaka hranjenih kolesterolom
Mužjaci sirijskog hrčka razmnoženi su iz NIN, Hyderabad, India. Životinje su smještene u DRF uzgajalištu životinja pod režimom ciklusa 12 sati svijetlog i tamnog ciklusa na 25 ± 1 °C sa slobodnim pristupom hrani i vodi. Životinje su održavane na standardnoj laboratorijskoj prehrani (NIN) s 1% sadržajem kolesterola od dana obrade.
Ispitivani spojevi su davani oralno 15 dana u dozama 1 do 30 mg/kg/dan. Kontrolna grupa životinja obrađena je prenosnim sredstvom (Mili Q voda, doza 10 ml/kg/dan). Tjelesna težina mjerena je svaki treći dan.
Primjer br. Doza Smanjenje tjelesne
(mg/kg/dan) težine (%)
Primjer 27 10 12
Primjer 30 10 18
Formule za računanje:
1. Postotak snižavanja šećera u krvi / ukupnih triglicerida / ukupnog kolesterola računati su prema formuli:
[image]
OC = Vrijednost kontrolne grupe na dan nula
OT = Vrijednost liječene grupe na dan nula
TC = Vrijednost kontrolne grupe na dan ispitivanja
TT = Vrijednost liječene grupe na dan ispitivanja
2. Razine LDL i VLDL kolesterola izračunate su prema formuli:
LDL kolesterol u mg/dl =
-[Ukupni kolesterol-HDL kolesterol-Triglicerid/5] mg/dl
VLDL kolesterol u mg/dl =
-[Ukupni kolesterol-HDL kolesterol-LDL kolesterol] mg/dl

Claims (49)

1. Spoj formule (I) [image] njegovi derivati, njegovi analozi, njegovi tautomerni oblici, njegovi stereoizomeri, njegovi polimorfi, njegove farmaceutski prihvatljive soli, njegovi farmaceutski prihvatljivi solvati naznačen time da grupe R1, R2, R3, R4 i grupe R5 i R6 kada su vezane na atom ugljika mogu biti jednake ili različite i predstavljaju vodik, halogen, hidroksi skupinu, nitro skupinu, cijano skupinu, formil ili nesupstituirane ili supstituirane skupine izabrane od alkila, cikloalkila, alkoksi skupine, cikloalkoksi skupine, arila, ariloksi skupine, aralkila, aralkoksi skupine, heterociklila, heteroarila, heteroaralkila, heteroariloksi skupine, heteroaralkoksi skupine, acila, aciloksi skupine, amino skupine, acilamino skupine, monoalkilamino skupine, dialkilamino skupine, arilamino skupine, aralkilamino skupine, alkoksikarbonilne skupine, ariloksikarbonilne skupine, aralkoksikarbonilne skupine, alkiltio skupine, alkoksikarbonilamino skupine, ariloksikarbonilamino skupine, aralkoksikarbonilamino skupine, karboksilne kiseline ili njenih derivata, ili sulfonske kiseline ili njenih derivata; jedna ili obadvije R5 i R6 mogu također predstavljati okso skupinu kada su vezane na atom ugljika; R5 i R6 kada su vezane na atom dušika predstavljaju vodik, hidroksi skupinu, formil ili nesupstituirane ili supstituirane skupine izabrane od alkila, cikloalkila, alkoksi skupine, cikloalkoksi skupine, arila, aralkila, heterociklila, heteroarila, heteroaralkila, acila, aciloksi skupine, amino skupine, acilamino skupine, monoalkilamino skupine, dialkilamino skupine, arilamino skupine, aralkilamino skupine, ariloksi skupine, aralkoksi skupine, heteroariloksi skupine, heteroaralkoksi skupine, alkoksikarbonilne skupine, ariloksikarbonilne skupine, aralkoksikarbonilne skupine, alkiltio skupina, derivata karboksilne kiseline ili derivata sulfonske kiseline; X predstavlja heteroatom koji se izabere od kisika, sumpora ili NR11 gdje R11 predstavlja vodik ili nesupstituirane ili supstituirane grupe koje se izaberu od alkila, cikloalkila, arila, aralkila, acila, alkoksikarbonilne skupine, ariloksikarbonilne skupine ili aralkoksikarbonilne skupine; Ar predstavlja nesupstituiranu ili supstituiranu dvovalentnu pojedinačnu ili kondenziranu aromatsku ili heterocikličku grupu; R7 predstavlja atom vodika, hidroksi skupinu, alkoksi skupinu, halogen, niži alkil, nesupstituiranu ili supstituiranu aralkilnu skupinu ili tvori vezu zajedno sa susjednom grupom R8; R8 predstavlja vodik, hidroksi skupinu, alkoksi skupinu, halogen, nižu alkilnu grupu, acil ili nesupstiturianu ili supstituiranu aralkilnu skupinu ili R8 tvori vezu zajedno s R7; R9 predstavlja vodik ili nesupstituirane ili supstituirane grupe koje se izaberu od alkila, cikloalkila, arila, aralkila, alkoksikarbonilne skupine, ariloksikarbonilne skupine, alkilaminokarbonilne skupine, arilaminokarbonilne skupine, acila, heterociklilnih, heteroarilnih ili heteroaralkilnih grupa; R10 predstavlja vodik ili nesupstituirane ili supstituirane grupe koje se izaberu od alkila, cikloalkila, arila, aralkila, heterociklilnih, heteroarilnih ili heteroaralkilnih grupa; Y predstavlja kisik ili NR12, gdje R12 predstavlja vodik, alkilne, arilne, hidroksialkilne, aralkilne, heterocikličke, heteroarilne ili heteroaralkilne skupine; R10 i R 12 zajedno mogu tvoriti 5 ili 6 članu cikličku strukturu koja sadrži atome kisika, najmanje jedan atom dušika i koja može po izboru sadržavati jedan ili dva dodatna heteroatoma izabranih od kisika, sumpora ili dušika; vezna grupa predstavljena s -(CH2)n-(O)m- može biti pričvršćena ili preko atoma dušika ili atoma ugljika; n je cijeli broj u rasponu 1 - 4 i m je cijeli broj 0 ili 1.
2. Spoj prema zahtjevu 1 naznačen time da grupe predstavljene s R1 - R4 i grupe R5 i R6 kada su vezane na atom ugljika su supstituirane i supstituenti se izaberu od halogena, hidroksilne skupine, nitro skupine, tio skupine ili nesupstituiranih ili supstituiranih skupina koje se izaberu od alkilne skupine, cikloalkilne skupine, alkoksi skupine, cikloalkoksi skupine, arilne skupine, aralkilne skupine, ariloksi skupine, aralkoksi skupine, alkoksialkilne skupine, ariloksialkilne skupine, aralkoksialkilne skupine, heterociklilne skupine, heteroarilne skupine, heteroaralkilne skupine, acilne skupine, aciloksi skupine, hidroksialkilne skupine, amino skupine, acilamino skupine, arilamino skupine, aminoalkilne skupine, alkoksikarbonilne skupine, alkilamino skupine, alkiltio skupine, karboksilne kiseline ili njenih derivata ili sulfonske kiseline ili njenih derivata.
3. Spoj prema zahtjevu 1 naznačen time da grupe R5 i R6 vezane na dušik su supstituirane, supstituenti se izaberu od atoma halogena, hidroksilne skupine, acilne skupine, aciloksi skupine ili amino skupine.
4. Spoj prema zahtjevu 1 naznačen time da Ar predstavlja supstituirane ili nesupstituirane grupe dvovalentnog fenilena, naftilena, piridila, kinolinila, benzofurila, dihidrobenzofurila, benzopiranila, dihidrobenzopiranila, indolila, indolinila, azaindolila, azaindolinila, pirazolila, benzotiazolila ili benzoksazolila.
5. Spoj prema zahtjevu 1 naznačen time da se supstituenti na grupi predstavljenoj s R9 izaberu od halogena, hidroksilne skupine, nitro skupine ili nesupstituiranih ili supstituiranih skupina koje se izaberu od alkilne skupine, cikloalkilne skupine, alkoksi skupine, cikloalkoksi skupine, arilne skupine, aralkilne skupine, aralkoksialkil skupine, heterociklilne skupine, heteroarilne skupine, heteroaralkilne skupine, acilne skupine, aciloksi skupine, hidroksialkilne skupine, amino skupine, acilamino skupine, arilamino skupine, aminoalkilne skupine, ariloksi skupine, aralkoksi skupine, alkoksikarbonilne skupine, alkilamino skupine, alkoksialkilne skupine, ariloksialkilne skupine, alkiltio skupine, tioalkilnih skupina, karboksilne kiseline ili njenih derivata ili sulfonske kiseline ili njenih derivata.
6. Postupak za preparaciju spoja formule (I) [image] njegovih derivata, njegovih analoga, njegovih tautomernih oblika, njegovih stereoizomera, njegovih polimorfa, njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, njegovih farmaceutski prihvatljivih solvata naznačen time da grupe R1, R2, R3, R4 i grupe R5 i R6 kada su vezane na atom ugljika mogu biti iste ili različite i predstavljaju vodik, halogen, hidroksi skupinu, nitro skupinu, cijano skupinu, formil ili nesupstituirane ili supstituirane skupine izabrane od alkila, cikloalkila, alkoksi skupine, cikloalkoksi skupine, arila, ariloksi skupine, aralkila, aralkoksi skupine, heterociklila, heteroarila, heteroaralkila, heteroariloksi skupine, heteroaralkoksi skupine, acila, aciloksi skupine, amino skupine, acilamino skupine, monoalkilamino skupine, dialkilamino skupine, arilamino skupine, aralkilamino skupine, alkoksikarbonilne skupine, ariloksikarbonilne skupine, aralkoksikarbonilne skupine, alkiltio skupine, alkoksikarbonilamino skupine, ariloksikarbonilamino skupine, aralkoksikarbonilamino skupine, karboksilne kiseline ili njenih derivata, ili sulfonske kiseline ili njneih derivata; jedna ili obadvije R 5 i R6 mogu također perdstavljati okso skupinu kada su vezane na atom ugljika; R5 i R6 kada su vezane na atom dušika predstavljaju vodik, hidroksi skupinu, formil ili nesupstituirane ili supstituirane skupine izabrane od alkila, cikloalkila, alkoksi skupine, cikloalkoksi skupine, arila, aralkila, heterociklila, heteroarila, heteroaralkila, acila, aciloksi skupine, amino skupine, acilamino skupine, monoalkilamino skupine, dialkilamino skupine, arilamino skupine, aralkilamino skupine, ariloksi skupine, araloksi skupine, heteroariloksi skupine, heteroaralkoksi skupine, alkoksikarbonilne skupine, ariloksikarbonilne skupine, aralkoksikarbonilne skupina, alkiltio skupina, derivata karboksilne kiseline ili derivata sulfonske kiseline; X predstavlja heteroatom koji se izabere od kisika, sumpora ili NR11 gdje R11 predstavlja vodik ili nesupstituirane ili supstituirane grupe koje se izaberu od alkila, cikloalkila, arila, aralkila, acila, alkoksikarbonilne skupine, ariloksikarbonilne skupine ili aralkoksikarbonilne skupine; Ar predstavlja nesupstituiranu ili supstituiranu dvovalentnu pojedinačnu ili kondenziranu aromatsku ili heterocikličku grupu; R7 i R8 zajedno predstavljaju vezu; R9 predstavlja vodik ili nesupstituirane ili supstituirane grupe koje se izaberu od alkila, cikloalkila, arila, aralkila, alkoksikarbonilne skupine, ariloksikarbonilne skupine, alkilaminokarbonilne skupine, arilaminokarbonilne skupine, acila, heterociklilnih, heteroarilnih ili heteroaralkilnih grupa; R10 predstavlja vodik ili nesupstituirane ili supstituirane grupe koje se izaberu od alkila, cikloalkila, arila, aralkila, heterociklilnih, heteroarilnih ili heteroaralkilnih grupa; Y predstavlja kisik; vezna grupa predstavljena s -(CH2)n-(O)m- može biti pričvršćena ili preko atoma dušika ili atoma ugljika; n je cijeli broj u rasponu 1 - 4 i m je cijeli broj 0 ili 1, koji obuhvaća: a) reakciju spoja općenite formule (IIIa), [image] gdje su svi simboli kako je prije definirano sa spojem formule (IIIb) [image] gdje R9, R10 su kako je definirano prije izuzev vodika i R14 predstavlja (C1-C6) alkil da se dobije spoj općenite formule (I) definiran gore; ili b) reakcija spoja formule (IIIc) [image] gdje su svi simboli kako je prije definirano sa spojem općenite formule (IIId) [image] gdje R7 i R8 zajedno predstavljaju vezu i svi ostali simboli su kako je gore definirano i L1 je izlazeća grupa da se dobije spoj formule (I) definiran gore; ili c) reakcija spoja formule (IIIe), [image] gdje su svi simboli kako je prije definirano, sa spojem općenite formule (IIIf), [image] gdje R9 = R10 i predstavljaju kako je definirano prije izuzev vodika, da se dobije spoj formule (I); ili d) reakcija spoja formule (IIIa), [image] gdje su svi simboli kako je prije definirano, sa spojem općenite formule (IIIg) [image] gdje R8 predstavlja atom vodika, R9 i R10 su kao što je prije definirano da se dobije spoj formule (I) kako je gore definirano nakon dehidriranja; ili e) reakcija spoja formule (IIIa), [image] gdje su svi simboli kako je prije definirano, sa Wittigovim reagensima; ili f) reakcija spoja formule (IIIh) [image] gdje su svi simboli kako je prije definirano i L1 je izlazeća grupa sa spojem formule (IIIi) [image] gdje R7 i R8 zajedno predstavljaju vezu i R9, R10 i Ar su kako je definirano prije da se proizvede spoj formule (I) gdje m predstavlja cijeli broj 1 i svi drugi simboli su kako je prije definirano g) reakcija spoja općenite formule (IIIj) [image] gdje su svi simboli kako je prije definirano sa spojem općenite formule (IIIi) [image] gdje R7 i R8 zajedno predstavljaju vezu i R9, R10 i Ar su kako je definirano prije, da se proizvede spoj formule (I) gdje m predstavlja cijeli broj l i svi drugi simboli su kako je prije definirano; i, po izboru, prevođenje spojeva formule (I) dobivenog u bilo kojem od gore opisanih postupaka u farmaceutski prihvatljive soli ili farmaceutski prihvatljive solvate.
7. Postupak za preparaciju spoja formule (I) [image] njegovih derivata, njegovih analoga, njegovih tautomernih oblika, njegovih stereoizomera, njegovih polimorfa, njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, njegovih farmaceutski prihvatljivih solvata naznačen time da grupe R1, R2, R3, R4 i grupe R i R6 kada su vezane na atom ugljika mogu biti jednake ili različite i predstavljaju vodik, halogen, hidroksi skupinu, nitro skupinu, cijano skupinu, formil ili nesupstituirane ili supstituirane skupine izabrane od alkila, cikloalkila, alkoksi skupine, cikloalkoksi skupine, arila, ariloksi skupine, aralkila, aralkoksi skupine, heterociklila, heteroarila, heteroaralkila, heteroariloksi skupine, heteroaralkoksi skupine, acila, aciloksi skupine, amino skupine, acilamino skupine, monoalkilamino skupine, dialkilamino skupine, arilamino skupine, aralkilamino skupine, alkoksikarbonilne skupine, ariloksikarboniIne skupine, aralkoksikarbonilne skupine, alkiltio skupine, alkoksikarbonilamino skupine, ariloksikarbonilamino skupine, aralkoksikarbonilamino skupine, karboksilne kiseline ili njenih derivata, ili sulfonske kiseline ili njenih derivata; jedna ili obadvije R 5 i R6 mogu također predstavljati okso skupinu kada su vezane na atom ugljika; R 5 i R6 kada su vezane na atom dušika predstavljaju vodik, hidroksi skupinu, formil ili nesupstituirane ili supstituirane skupine izabrane od alkila, cikloalkila, alkoksi skupine, cikloalkoksi skupine, arila, aralkila, heterociklila, heteroarila, heteroaralkila, acila, aciloksi skupine, amino skupine, acilamino skupine, monoalkilamino skupine, dialkilamino skupine, arilamino skupine, aralkilamino skupine, ariloksi skupine, aralkoksi skupine, heteroariloksi skupine, heteroaralkoksi skupine, alkoksikarbonilne skupine, ariloksikarbonilne skupine, aralkoksikarbonilne skupine, alkiltio skupina, derivata karboksilne kiseline ili derivata sulfonske kiseline; X predstavlja heteroatom koji se izabere od kisika, sumpora ili NR11 gdje R11 predstavlja vodik ili nesupstituirane ili supstituirane grupe koje se izaberu od alkila, cikloalkila, arila, aralkila, acila, alkoksikarbonilne skupine, ariloksikarbonilne skupine ili aralkoksikarbonilne skupine; Ar predstavlja nesupstituiranu ili supstituiranu dvovalentnu pojedinačnu ili kondenziranu aromatsku ili heterocikličku grupu; R7 predstavlja atom vodika, hidroksi skupinu, alkoksi skupinu, halogen, niži alkil, nesupstituiranu ili supstituiranu aralkilnu skupinu; R8 predstavlja vodik, hidroksi skupinu, alkoksi skupinu, halogen, nižu alkilnu grupu, acil ili nesupstiturianu ili supstituiranu aralkilnu skupinu; R9 predstavlja vodik ili nesupstituirane ili supstituirane grupe koje se izaberu od alkila, cikloalkila, arila, aralkila, alkoksikarbonilne skupine, ariloksikarbonilne skupine, alkilaminokarbonilne skupine, arilaminokarbonilne skupine, acila, heterociklilnih, heteroarilnih ili heteroaralkilnih grupa; R10 predstavlja vodik ili nesupstituirane ili supstituirane grupe koje se izaberu od alkila, cikloalkila, arila, aralkila, heterociklilnih, heteroarilnih ili heteroaralkilnih grupa; Y predstavlja kisik; vezna grupa predstavljena s -(CH2)n-(O)m- može biti pričvršćena ili preko atoma dušika ili atoma ugljika; n je cijeli broj u rasponu 1 - 4 i m je cijeli broj 0 ili 1, koji obuhvaća: a) redukcija spoja formule (IVa) [image] koji predstavlja spoj formule (I) gdje R7 i R8 zajedno predstavljaju vezu i Y predstavlja atom kisika i svi drugi simboli su kako je gore definirano, dobiven prema bilo kojem od postupaka u zahtjevu 6 da se dobije spoj formule (I) gdje R7 i R8 svaki predstavljaju atom vodika i svi drugi simboli su kako je gore definirano; ili b) reakcija spoja formule (IVb) [image] gdje su svi simboli kako je gore definirano, R 10 je kako je definirano gore izuzev vodika, L2 je izlazna grupa s alkoholom formule (IVc) R9-OH (Ivc) gdje R9 predstavlja nesupstituirane ili supstituirane grupe koje se izaberu od alkila, cikloalkila, arila, aralkila, alkoksikarbonilne skupine, ariloksikarbonilne skupine, alkilaminokarbonilne skupine, arilaminokarbonilne skupine, acila, heterociklilnih, heteroarilnih ili heteroaralkilnih grupa da se proizvede spoj formule (I) kako je gore definirano; ili c) reakcija spoja formule (IIIh) [image] gdje su svi simboli kako je gore definirano i L1 je izlazeća grupa sa spojem formule (IIIi) [image] gdje su svi simboli kako je definirano gore da se proizvede spoj formule (I) gdje m predstavlja cijeli broj 1 i svi drugi simboli su kako je gore definirano; ili d) reakcija spoja općenite formule (IIIj) [image] gdje su svi simboli kako je gore definirano sa spojem općenite formule (IIIi) [image] gdje su svi simboli kako je gore definirano da se proizvede spoj formule (I) gdje m predstavlja cijeli broj 1 i svi drugi simboli su kako je gore definirano; e) reakcija spoja formule (IVd) [image] koji predstavlja spoj formule (I) gdje R 9 predstavlja atom vodika i svi drugi simboli su kako je gore definirano sa spojem formule (IVe) R9-L2 (Ive) gdje R9 predstavlja nesupstituirane ili supstituirane grupe koje se izaberu od alkila, cikloalkila, arila, aralkila, alkoksikarbonilne skupine, ariloksikarbonilne skupine, alkilaminokarboniIne skupine, arilaminokarbonilne skupine, acila, heterociklilnih, heteroarilnih ili heteroaralkilnih grupa i L2 je atom halogena da se proizvede spoj formule (I) definiran gore; ili f) reakcija spoja formule (IIIa), [image] gdje su svi simboli kako je prije definirano, sa spojem formule (IIIg) [image] gdje R8 predstavlja atom vodika, R9 i R10 su kao što je gore definirano da se dobije spoj formule (I) kako je gore definirano nakon dehidroksiliranja; ili g) reakcija spoja formule (IIIc) [image] gdje su svi simboli kako je gore definirano sa spojem formule (IIId) [image] gdje L1 je izlazeća grupa i svi ostali simboli su kako je gore definirano da se dobije spoj formule (I) definirane gore; ili h) prevođenje spoja formule (IVf) [image] gdje su svi simboli kako je gore definirano u spoj formule (I) definiran gore; ili i) reakcija spoja formule (IVg) [image] gdje R 10 je kako je definirano gore izuzev vodika i svi drugi simboli su kako je gore definirano sa spojem formule (IVc) R9-OH (Ivc) gdje R9 predstavlja nesupstituirane ili supstituirane grupe koje se izaberu od alkila, cikloalkila, arila, aralkila, alkoksikarbonilne skupine, ariloksikarbonilne skupine, alkilaminokarbonilne skupine, arilaminokarbonilne skupine, acila, heterociklilnih, heteroarilnih ili heteroaralkilnih grupa da se proizvede spoj formule (I), i po izboru, razdvajanje spoja formule (I) dobivenog bilo kojim od postupaka opisanim gore na njegove stereoizomere, i, po izboru, prevođenje spojeva formule (I) ili njegovih stereoizomera dobivenih bilo kojim od gore opisanih postupaka u farmaceutski prihvatljive soli ili farmaceutski prihvatljive solvate.
8. Postupak za preparaciju spoja formule (I) [image] njegovih derivata, njegovih analoga, njegovih tautomernih oblika, njegovih stereoizomera, njegovih polimorfa, njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, njegovih farmaceutski prihvatljivih solvata naznačen time da grupe R1, R2, R3, R4 i grupe R 5 i R6 kada su vezane na atom ugljika mogu biti jednake ili različite i predstavljaju vodik, halogen, hidroksi skupinu, nitro skupinu, cijano skupinu, formil ili nesupstituirane ili supstituirane skupine izabrane od alkila, cikloalkila, alkoksi skupine, cikloalkoksi skupine, arila, ariloksi skupine, aralkila, aralkoksi skupine, heterociklila, heteroarila, heteroaralkila, heteroariloksi skupine, heteroaralkoksi skupine, acila, aciloksi skupine, amino skupine, acilamino skupine, monoalkilamino skupine, dialkilamino skupine, arilamino skupine, aralkilamino skupine, alkoksikarbonilne skupine, ariloksikarbonilne skupine, aralkoksikarbonilne skupine, alkiltio skupine, alkoksikarbonilamino skupine, ariloksikarbonilamino skupine, aralkoksikarbonilamino skupine, karboksilne kiseline ili njenih derivata, ili sulfonske kiseline ili njenih derivata; jedna ili obadvije R 5 i R6 mogu također predstavljati okso skupinu kada su vezane na atom ugljika; R5 i R6 kada su vezane na atom dušika predstavljaju vodik, hidroksi skupinu, formil ili nesupstituirane ili supstituirane skupine izabrane od alkila, cikloalkila, alkoksi skupine, cikloalkoksi skupine, arila, aralkila, heterociklila, heteroarila, heteroaralkila, acila, aciloksi skupine, amino skupine, acilamino skupine, monoalkilamino skupine, dialkilamino skupine, arilamino skupine, aralkilamino skupine, ariloksi skupine, aralkoksi skupine, heteroariloksi skupine, heteroaralkoksi skupine, alkoksikarbonilne skupine, ariloksikarboni Ine skupine, aralkoksikarbonilne skupine, alkiltio skupina, derivata karboksilne kiseline ili derivata sulfonske kiseline; X predstavlja heteroatom koji se izabere od kisika, sumpora ili NR11 gdje R11 predstavlja vodik ili nesupstituirane ili supstituirane grupe koje se izaberu od alkila, cikloalkila, arila, aralkila, acila, alkoksikarbonilne skupine, ariloksikarbonilne skupine ili aralkoksikarbonilne skupine; Ar predstavlja nesupstituiranu ili supstituiranu dvovalentnu pojedinačnu ili kondenziranu aromatsku ili heterocikličku grupu; R7 predstavlja atom vodika, hidroksi skupinu, alkoksi skupinu, halogen, niži alkil, nesupstituiranu ili supstituiranu aralkilnu skupinu ili tvori vezu zajedno sa susjednom grupom R8; R8 predstavlja vodik, hidroksi skupinu, alkoksi skupinu, halogen, nižu alkilnu grupu, acil ili nesupstituiranu ili supstituiranu aralkilnu skupinu ili R8 tvori vezu zajedno s R7; R9 predstavlja vodik ili nesupstituirane ili supstituirane grupe koje se izaberu od alkila, cikloalkila, arila, aralkila, alkoksikarbonilne skupine, ariloksikarbonilne skupine, alkilaminokarbonilne skupine, arilaminokarbonilne skupine, acila, heterociklilnih, heteroarilnih ili heteroaralkilnih grupa; R10 predstavlja vodik ili nesupstituirane ili supstituirane grupe koje se izaberu od alkila, cikloalkila, arila, aralkila, heterociklilnih, heteroarilnih ili heteroaralkilnih grupa; Y predstavlja kisik ili NR12, gdje R12 predstavlja vodik, alkilne, arilne, hidroksialkilne, aralkilne, heterocikličke, heteroarilne ili heteroaralkilne skupine; R10 i R 12 zajedno mogu tvoriti 5 ili 6 članu cikličku strukturu koja sadrži atome kisika, najmanje jedan atom dušika i koja može po izboru sadržavati jedan ili dva dodatna heteroatoma izabranih od kisika, sumpora ili dušika; vezna grupa predstavljena s -(CH2)n-(O)m- može biti pričvršćena ili preko atoma dušika ili atoma ugljika; n je cijeli broj u rasponu 1 - 4 i m je cijeli broj 0 ili 1 koji obuhvaća: a) reakciju spoja formule (I) [image] gdje su svi simboli kako je gore definirano i Y predstavlja kisik, YR10 predstavlja atom halogena, ili COYR10 predstavlja miješanu anhidridnu grupu s odgovarajućim aminima formule NHR10R12, gdje R10 i R12 su kako je definirano gore i, po izboru, b) razdvajanje gore dobivenog spoja formule (I) na stereoizomere i, po izboru, c) prevođenje gore dobivenih spojeva formule (I) u farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljive solvate.
9. Spoj formule (I) [image] njegovi derivati, njegovi analozi, njegovi tautomerni oblici, njegovi stereoizomeri, njegovi polimorfi, njegove farmaceutski prihvatljive soli, njegovi farmaceutski prihvatljivi solvati naznačen time da grupe R1, R2, R3, R4 i grupe R5 i R6 kada su vezane na atom ugljika mogu biti iste ili različite i predstavljaju vodik, halogen, hidroksi skupinu, nitro skupinu, cijano skupinu, formil ili nesupstituirane ili supstituirane skupine izabrane od alkila, cikloalkila, alkoksi skupine, cikloalkoksi skupine, arila, ariloksi skupine, aralkila, aralkoksi skupine, heterociklila, heteroarila, heteroaralkila, heteroariloksi skupine, heteroaralkoksi skupine, acila, aciloksi skupine, amino skupine, acilamino skupine, monoalkilamino skupine, dialkilamino skupine, arilamino skupine, aralkilamino skupine, alkoksikarbonilne skupine, ariloksikarboni Ine skupine, aralkoksikarbonilne skupine, alkiltio skupine, alkoksikarbonilamino skupine, ariloksikarbonilamino skupine, aralkoksikarbonilamino skupine, karboksilne kiseline ili njenih derivata, ili sulfonske kiseline ili njenih derivata; jedna ili obadvije R 5 i R6 mogu također predstavljati okso skupinu kada su vezane na atom ugljika; R 5 i R6 kada su vezane na atom dušika predstavljaju vodik, hidroksi skupinu, formil ili nesupstituirane ili supstituirane skupine izabrane od alkila, cikloalkila, alkoksi skupine, cikloalkoksi skupine, arila, aralkila, heterociklila, heteroarila, heteroaralkila, acila, aciloksi skupine, amino skupine, acilamino skupine, monoalkilamino skupine, dialkilamino skupine, arilamino skupine, aralkilamino skupine, ariloksi skupine, araloksi skupine, heteroariloksi skupine, heteroaralkoksi skupine, alkoksikarbonilne skupine, ariloksikarbonilne skupine, aralkoksikarbonilne skupina, alkiltio skupina, derivata karboksilne kiseline ili derivata sulfonske kiseline; X predstavlja heteroatom koji se izabere od kisika, sumpora ili NR11 gdje R11 predstavlja vodik ili nesupstituirane ili supstituirane grupe koje se izaberu od alkila, cikloalkila, arila, aralkila, acila, alkoksikarbonilne skupine, ariloksikarbonilne skupine ili aralkoksikarbonilne skupine; Ar predstavlja nesupstituiranu ili supstituiranu dvovalentnu pojedinačnu ili kondenziranu aromatsku ili heterocikličku grupu; R7 i R8 zajedno predstavljaju vezu; R9 predstavlja vodik ili nesupstituirane ili supstituirane grupe koje se izaberu od alkila, cikloalkila, arila, aralkila, alkoksikarbonilne skupine, ariloksikarbonilne skupine, alkilaminokarbonilne skupine, arilaminokarbonilne skupine, acila, heterociklilnih, heteroarilnih ili heteroaralkilnih grupa; R10 predstavlja vodik ili nesupstituirane ili supstituirane grupe koje se izaberu od alkila, cikloalkila, arila, aralkila, heterociklilnih, heteroarilnih ili heteroaralkilnih grupa; Y predstavlja kisik; vezna grupa predstavljena s -(CH2)n-(O)m- može biti pričvršćena ili preko atoma dušika ili atoma ugljika; n je cijeli broj u rasponu 1 - 4 i m je cijeli broj 0 ili 1, pripremljen postupkom prema zahtjevu 6.
10. Spoj formule (I) [image] njegovi derivati, njegovi analozi, njegovi tautomerni oblici, njegovi stereoizomeri, njegovi polimorfi, njegove farmaceutski prihvatljive soli, njegovi farmaceutski prihvatljivi solvati naznačen time da grupe R1, R2, R3, R4 i grupe R5 i R6 kada su vezane na atom ugljika mogu biti jednake ili različite i predstavljaju vodik, halogen, hidroksi skupinu, nitro skupinu, cijano skupinu, formil ili nesupstituirane ili supstituirane skupine izabrane od alkila, cikloalkila, alkoksi skupine, cikloalkoksi skupine, arila, ariloksi skupine, aralkila, aralkoksi skupine, heterociklila, heteroarila, heteroaralkila, heteroariloksi skupine, heteroaralkoksi skupine, acila, aciloksi skupine, amino skupine, acilamino skupine, monoalkilamino skupine, dialkilamino skupine, arilamino skupine, aralkilamino skupine, alkoksikarbonilne skupine, ariloksikarbonilne skupine, aralkoksikarbonilne skupine, alkiltio skupine, alkoksikarbonilamino skupine, ariloksikarbonilamino skupine, aralkoksikarbonilamino skupine, karboksilne kiseline ili njenih derivata, ili sulfonske kiseline ili njenih derivata; jedna ili obadvije R 5 i R6 mogu također predstavljati okso skupinu kada su vezane na atom ugljika; R 5 i R6 kada su vezane na atom dušika predstavljaju vodik, hidroksi skupinu, formil ili nesupstituirane ili supstituirane skupine izabrane od alkila, cikloalkila, alkoksi skupine, cikloalkoksi skupine, arila, aralkila, heterociklila, heteroarila, heteroaralkila, acila, aciloksi skupine, amino skupine, acilamino skupine, monoalkilamino skupine, dialkilamino skupine, arilamino skupine, aralkilamino skupine, ariloksi skupine, aralkoksi skupine, heteroariloksi skupine, heteroaralkoksi skupine, alkoksikarbonilne skupine, ariloksikarbonilne skupine, aralkoksikarbonilne skupine, alkiltio skupina, derivata karboksilne kiseline ili derivata sulfonske kiseline; X predstavlja heteroatom koji se izabere od kisika, sumpora ili NR11 gdje R11 predstavlja vodik ili nesupstituirane ili supstituirane grupe koje se izaberu od alkila, cikloalkila, arila, aralkila, acila, alkoksikarbonilne skupine, ariloksikarbonilne skupine ili aralkoksikarbonilne skupine; Ar predstavlja nesupstituiranu ili supstituiranu dvovalentnu pojedinačnu ili kondenziranu aromatsku ili heterocikličku grupu; R7 predstavlja atom vodika, hidroksi skupinu, alkoksi skupinu, halogen, niži alkil, nesupstituiranu ili supstituiranu aralkilnu skupinu; R8 predstavlja vodik, hidroksi skupinu, alkoksi skupinu, halogen, nižu alkilnu grupu, acil ili nesupstiturianu ili supstituiranu aralkilnu skupinu; R9 predstavlja vodik ili nesupstituirane ili supstituirane grupe koje se izaberu od alkila, cikloalkila, arila, aralkila, alkoksikarbonilne skupine, ariloksikarbonilne skupine, alkilaminokarbonilne skupine, arilaminokarbonilne skupine, acila, heterociklilnih, heteroarilnih ili heteroaralkilnih grupa; R10 predstavlja vodik ili nesupstituirane ili supstituirane grupe koje se izaberu od alkila, cikloalkila, arila, aralkila, heterociklilnih, heteroarilnih ili heteroaralkilnih grupa; Y predstavlja kisik; vezna grupa predstavljena s -(CH2)n-(O)m- može biti pričvršćena ili preko atoma dušika ili atoma ugljika; R9 predstavlja vodik ili nesupstituirane ili supstituirane grupe koje se izaberu od alkila, cikloalkila, arila, aralkila, alkoksikarbonilne skupiner ariloksikarbonilne skupine, alkilaminokarbonilne skupine, arilaminokarbonilne skupine, acila, heterociklilnih, heteroarilnih ili heteroaralkilnih grupa; R10 predstavlja vodik ili nesupstituirane ili supstituirane grupe koje se izaberu od alkila, cikloalkila, arila, aralkila, heterociklilnih, heteroarilnih ili heteroaralkilnih grupa; Y predstavlja kisik; vezna grupa predstavljena s -(CH2)n-(O)m- može biti pričvršćena ili preko atoma dušika ili atoma ugljika; n je cijeli broj u rasponu 1 - 4 i m je cijeli broj 0 ili 1, priređen postupkom prema zahtjevu 7.
11. Spoj formule (I) [image] njegovi derivati, njegovi analozi, njegovi tautomerni oblici, njegovi stereoizomeri, njegovi polimorfi, njegove farmaceutski prihvatljive soli, njegovi farmaceutski prihvatljivi solvati naznačen time da grupe R1, R2, R3, R4 i grupe R5 i R6 kada su vezane na atom ugljika mogu biti jednake ili različite i predstavljaju vodik, halogen, hidroksi skupinu, nitro skupinu, cijano skupinu, formil ili nesupstituirane ili supstituirane skupine izabrane od alkila, cikloalkila, alkoksi skupine, cikloalkoksi skupine, arila, ariloksi skupine, aralkila, aralkoksi skupine, heterociklila, heteroarila, heteroaralkila, heteroariloksi skupine, heteroaralkoksi skupine, acila, aciloksi skupine, amino skupine, acilamino skupine, monoalkilamino skupine, dialkilamino skupine, arilamino skupine, aralkilamino skupine, alkoksikarbonilne skupine, ariloksikarbonilne skupine, aralkoksikarbonilne skupine, alkiltio skupine, alkoksikarbonilamino skupine, ariloksikarbonilamino skupine, aralkoksikarbonilamino skupine, karboksilne kiseline ili njenih derivata, ili sulfonske kiseline ili njenih derivata; jedna ili obadvije R5 i R6 mogu također predstavljati okso skupinu kada su vezane na atom ugljika; R5 i R6 kada su vezane na atom dušika predstavljaju vodik, hidroksi skupinu, formil ili nesupstituirane ili supstituirane skupine izabrane od alkila, cikloalkila, alkoksi skupine, cikloalkoksi skupine, arila, aralkila, heterociklila, heteroarila, heteroaralkila, acila, aciloksi skupine, amino skupine, acilamino skupine, monoalkilamino skupine, dialkilamino skupine, arilamino skupine, aralkilamino skupine, ariloksi skupine, aralkoksi skupine, heteroariloksi skupine, heteroaralkoksi skupine, alkoksikarbonilne skupine, ariloksikarboniIne skupine, aralkoksikarbonilne skupine, alkiltio skupina, derivata karboksilne kiseline ili derivata sulfonske kiseline; X predstavlja heteroatom koji se izabere od kisika, sumpora ili NR11 gdje R11 predstavlja vodik ili nesupstituirane ili supstituirane grupe koje se izaberu od alkila, cikloalkila, arila, aralkila, acila, alkoksikarbonilne skupine, ariloksikarbonilne skupine ili aralkoksikarbonilne skupine; Ar predstavlja nesupstituiranu ili supstituiranu dvovalentnu pojedinačnu ili kondenziranu aromatsku ili heterocikličku grupu; R7 predstavlja atom vodika, hidroksi skupinu, alkoksi skupinu, halogen, niži alkil, nesupstituiranu ili supstituiranu aralkilnu skupinu ili tvori vezu zajedno sa susjednom grupom R8; R8 predstavlja vodik, hidroksi skupinu, alkoksi skupinu, halogen, nižu alkilnu grupu, acil ili nesupstituiranu ili supstituiranu aralkilnu skupinu ili R8 tvori vezu zajedno s R7; R9 predstavlja vodik ili nesupstituirane ili supstituirane grupe koje se izaberu od alkila, cikloalkila, arila, aralkila, alkoksikarbonilne skupine, ariloksikarbonilne skupine, alkilaminokarbonilne skupine, arilaminokarbonilne skupine, acila, heterociklilnih, heteroarilnih ili heteroaralkilnih grupa; R10 predstavlja vodik ili nesupstituirane ili supstituirane grupe koje se izaberu od alkila, cikloalkila, arila, aralkila, heterociklilnih, heteroarilnih ili heteroaralkilnih grupa; Y predstavlja kisik ili NR12, gdje R12 predstavlja vodik, alkilne, arilne, hidroksialkilne, aralkilne, heterocikličke, heteroarilne ili heteroaralkilne skupine; R10 i R12 zajedno mogu tvoriti 5 ili 6 članu cikličku strukturu koja sadrži atome kisika, najmanje jedan atom dušika i koja može po izboru sadržavati jedan ili dva dodatna heteroatoma izabranih od kisika, sumpora ili dušika; vezna grupa predstavljena s -(CH2)n-(O)m- može biti pričvršćena ili preko atoma dušika ili atoma ugljika; n je cijeli broj u rasponu 1 - 4 i m je cijeli broj 0 ili 1, pripremljen postupkom prema zahtjevu 8.
12. Međuprodukt formule (IVf) [image] gdje grupe R1, R2, R3, R4 i grupe R5 i R6 kada su vezane na atom ugljika mogu biti iste ili različite i predstavljaju vodik, halogen, hidroksi skupinu, nitro skupinu, cijano skupinu, formil ili nesupstituirane ili supstituirane skupine izabrane od alkila, cikloalkila, alkoksi skupine, cikloalkoksi skupine, arila, ariloksi skupine, aralkila, aralkoksi skupine, heterociklila, heteroarila, heteroaralkila, heteroariloksi skupine, heteroaralkoksi skupine, acila, aciloksi skupine, amino skupine, acilamino skupine, monoalkilamino skupine, dialkilamino skupine, arilamino skupine, aralkilamino skupine, alkoksikarbonilne skupine, ariloksikarbonilne skupine, aralkoksikarbonilne skupine, alkiltio skupine, alkoksikarbonilamino skupine, ariloksikarbonilamino skupine, aralkoksikarbonilamino skupine, karboksilne kiseline ili njenih derivata, ili sulfonske kiseline ili njenih derivata; jedna ili obadvije R5 i R6 mogu također predstavljati okso skupinu kada su vezane na atom ugljika; R5 i R6 kada su vezane na atom dušika predstavljaju vodik, hidroksi skupinu, formil ili nesupstituirane ili supstituirane skupine izabrane od alkila, cikloalkila, alkoksi skupine, cikloalkoksi skupine, arila, aralkila, heterociklila, heteroarila, heteroaralkila, acila, aciloksi skupine, amino skupine, acilamino skupine, monoalkilamino skupine, dialkilamino skupine, arilamino skupine, aralkilamino skupine, ariloksi skupine, araloksi skupine, heteroariloksi skupine, heteroaralkoksi skupine, alkoksikarbonilne skupine, ariloksikarboniIne skupine, aralkoksikarbonilne skupina, derivata karboksilne kiseline ili derivata sulfonske kiseline; X predstavlja heteroatom koji se izabere od kisika, sumpora ili NR11 gdje R11 predstavlja vodik ili nesupstituirane ili supstituirane grupe koje se izaberu od alkila, cikloalkila, arila, aralkila, acila, alkoksikarbonilne skupine, ariloksikarbonilne skupine ili aralkoksikarbonilne skupine; Ar predstavlja nesupstituiranu ili supstituiranu dvovalentnu pojedinačnu ili kondenziranu aromatsku ili heterocikličku grupu; R7 predstavlja atom vodika, hidroksi skupinu, alkoksi skupinu, halogen, niži alkil, nesupstiturianu ili supstituiranu aralkilnu skupinu ili tvori vezu zajedno sa susjednom grupom R8; R8 predstavlja vodik, hidroksi skupinu, alkoksi skupinu, halogen, nižu alkilnu grupu, acil ili nesupstiturianu ili supstituiranu aralkilnu skupinu ili R8 tvori vezu zajedno s R7; R9 predstavlja vodik ili nesupstituirane ili supstituirane grupe koje se izaberu od alkila, cikloalkila, arila, aralkila, alkoksikarbonilne skupine, ariloksikarbonilne skupine, alkilaminokarbonilne skupine, arilaminokarbonilne skupine, acila, heterociklilnih, heteroarilnih ili heteroalkilnih grupa; vezna grupa predstavljena s -(CH2)n-(O)m- može biti pričvršćena ili preko atoma dušika ili atoma ugljika; n je cijeli broj u rasponu 1 - 4 i m je cijeli broj 0 ili 1.
13. Postupak za preparaciju spoja formule (IVf) prema zahtjevu 12 gdje R7 i R8 svaki predstavljaju atom vodika i svi drugi simboli su kako je definirano u zahtjevu 12 naznačen time da obuhvaća: a) reakciju spoja formule (IIIa) [image] gdje su svi simboli kako je gore definirano sa spojem formule (IVh) R9OCH2P+PPh3-Hal (IVh) gdje R9 predstavlja nesupstituirane ili supstituirane grupe koje se izaberu od alkila, cikloalkila, arila, aralkila, alkoksikarbonilne skupine, ariloksikarbonilne skupine, alkilaminokarbonilne skupine, arilaminokarbonilne skupine, acila, heterociklilnih/ heteroarilnih ili heteroaralkilnih grupa i Hal predstavlja atom halogena da se dobije spoj formule (IVi) [image] gdje R9 je kao što je gore definirano izuzev vodika i svi drugi simboli su kako je definirano u zahtjevu 12, b) reakciju spoja formule (IVi) s alkoholom formule R9OH gdje R9 je kako je gore definirano izuzev vodika da se dobije spoj formule (IVj) [image] gdje R7 i R8 predstavljaju atom vodika i R9 je kao što je gore definirano izuzev vodika i svi drugi simboli su kako je definirano u zahtjevu 12, c) reakciju spoja formule (IVj) dobivenog gore s trialkilsilil cijanidom da se dobije spoj formule (IVf) gdje R7 i R6 predstavljaju atom vodika i svi drugi simboli su kako je definirano u zahtjevu 12.
14. Međuprodukt formule (IVg) [image] naznačen time da grupe R1, R2, R3, R4 i grupe R5 i R6 kada su vezane na atom ugljika mogu biti iste ili različite i predstavljaju vodik, halogen, hidroksi skupinu, nitro skupinu, cijano skupinu, formil ili nesupstituirane ili supstituirane skupine izabrane od alkila, cikloalkila, alkoksi skupine, cikloalkoksi skupine, arila, ariloksi skupine, aralkila, aralkoksi skupine, heterociklila, heteroarila, heteroaralkila, heteroariloksi skupine, heteroaralkoksi skupine, acila, aciloksi skupine, amino skupine, acilamino skupine, monoalkilamino skupine, dialkilamino skupine, arilamino skupine, aralkilamino skupine, alkoksikarbonilne skupine, ariloksikarbonilne skupine, aralkoksikarbonilne skupine, alkiltio skupine, alkoksikarbonilamino skupine, ariloksikarbonilamino skupine, aralkoksikarbonilamino skupine, karboksilne kiseline ili njenih derivata, ili sulfonske kiseline ili njneih derivata; jedna ili obadvije R5 i R6 mogu također perdstavljati okso skupinu kada su vezane na atom ugljika; R5 i R6 kada su vezane na atom dušika predstavljaju vodik, hidroksi skupinu, formil ili nesupstituirane ili supstituirane skupine izabrane od alkila, cikloalkila, alkoksi skupine, cikloalkoksi skupine, arila, aralkila, heterociklila, heteroarila, heteroaralkila, acila, aciloksi skupine, amino skupine, acilamino skupine, monoalkilamino skupine, dialkilamino skupine, arilamino skupine, aralkilamino skupine, ariloksi skupine, araloksi skupine, heteroariloksi skupine, heteroaralkoksi skupine, alkoksikarbonilne skupine, ariloksikarboniIne skupine, aralkoksikarbonilne skupina, derivata karboksilne kiseline ili derivata sulfonske kiseline; X predstavlja heteroatom koji se izabere od kisika, sumpora ili NR11 gdje R11 predstavlja vodik ili nesupstituirane ili supstituirane grupe koje se izaberu od alkila, cikloalkila, arila, aralkila, acila, alkoksikarbonilne skupine, ariloksikarboniIne skupine ili aralkoksikarbonilne skupine; Ar predstavlja nesupstituiranu ili supstituiranu dvovalentnu pojedinačnu ili kondenziranu aromatsku ili heterocikličku grupu; R7 predstavlja atom vodika, hidroksi skupinu, alkoksi skupinu, halogen, niži alkil, nesupstiturianu ili supstituiranu aralkilnu skupinu; R10 predstavlja vodik ili nesupstituirane ili supstituirane grupe koje se izaberu od alkila, cikloalkila, arila, aralkila, heterociklilnih, heteroarilnih ili heteroalkilnih grupa; vezna grupa predstavljena s -(CH2)n-(O)m- može biti pričvršćena ili preko atoma dušika ili atoma ugljika; n je cijeli broj u rasponu 1 - 4 i m je cijeli broj 0 ili 1.
15. Postupak za preparaciju spoja formule (IVg) opisanog u zahtjevu 14 naznačen time da obuhvaća: a) reakciju spoja (IIIh) [image] gdje L1 je izlazna grupa i svi ostali simboli su kako je definirano u zahtjevu 14 sa spojem formule (IVI) [image] gdje R8 je atom vodika i svi simboli su kako je definirano u zahtjevu 14 da se dobije spoj formule (IVk) [image] gdje R8 je atom vodika i svi simboli su kako je definirano u zahtjevu 14, b) reakciju spoja formule (IVk) dobivenog gore sa sredstvom za diazotiziranje da se dobije spoj formule (IVg) gdje svi simboli su kako je definirano u zahtjevu 14,
16. Spoj prema zahtjevu 1 naznačen time da se izabere od spojeva: Etil (E/Z)-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropenoat; Etil (E)-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropenoat; Etil (Z)-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropenoat; (+-) Metil 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanoat; (+) Metil 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanoat; (-) Metil 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanoat; Etil (E/Z)-3-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) metilbenzofuran-5-il]-2-etoksipropenoat; Etil (E)-3-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) metilbenzofuran-5-il]-2-etoksipropenoat; Etil (Z)-3-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) metilbenzofuran-5-il]-2-etoksipropenoat; Etil (E/Z)-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropenoat; Etil (E)-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropenoat; Etil (Z)-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropenoat; (+-) Meti l 3-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il)metilbenzofuran-5-il]-2-etoksipropanoat; (+)Metil 3-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il)metilbenzofuran-5-il]-2-etoksipropanoat; (-)Metil 3-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il)metilbenzofuran-5-il]-2-etoksipropanoat; (+-)Metil-3-[4-[2-{2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanoat; (+) Metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanoat; (-) Metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanoai; (+-} Metil 2-metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksi propanoat; (+) Metil 2-metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-ilj etoksi]fenil]-2-etoksi propanoat; {-) Metil 2-metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksi propanoat; (+-) Metil 2-(2-fluorbenzil)-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il} etoksi] f enil]-2-etoksipropanoat; (+} Metil 2-(2-fluorbenzil)-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanoat; {-) Metil 2-(2-fluorbenzil)-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanoat; Etil (E/Z)-3-[4-[2-(3-kso-2H-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropenoat; Etil (E}-3-[4-[2-(3-okso-2H-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropenoat; Etil (Z)-3-[4-[2-(3-okso-2H-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropenoat; (+-)Metil 3-[4-(2-(3-okso-2H-1,4-benzoksazin-4-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanoat; (+) Metil 3-[4-(2-(3-okso-2H-1,4-benzoksazin-4-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanoat; (-) Metil 3-[4-[2-(3-okso-2H-1,4-benzoksazin-4-il etoksi]fenil]-2-etoksipropanoat; Etil(E/Z}-3-[6-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il)etoksi]naftil]-2-etoksipropenoat; Etil (E)-3-[6-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il)etoksi]naftilj-2-etoksipropenoat; Etil(Z)-3-[6-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il)etoksi]naftil]-2-etoksipropenoat; (+-) Metil 3-[6-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il)etoksi]naftil]-2-etoksipropanoat; (+)Metil 3-[6-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il)etoksi]naftil]-2-etoksipropanoat; (-)Metil 3-[6-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il)etoksi]naftil]-2-etoksipropanoat; (+-) Etil 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il)etoksi]fenil]-2-hidroksipropanoat; (+) Etil 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-hidroksipropanoat; (-) Etil 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il)etoksi]fenil]-2-hidroksipropanoat; (+-) Etil 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-berizotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-hidroksipropanoat; (+) Etil 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il)etoksi]fenil]-2-hidroksipropanoat; (-)Etil 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il)etoksi]fenil]-2-hidroksipropanoat; (+-) Etil 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-benziloksipropanoat; (+) Etil 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il)etoksi]fenil]-2-benziloksipropanoat; (-) Etil 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-benziloksipropanoat; (+-) Etil 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il)etoksi]fenil]-2-butoksipropanoat; (+) Etil 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il)etoksi]fenil]-2-butoksipropanoat; (-) Etil 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il)etoksi]fenil]-2-butoksipropanoat; (+-) Etil 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il)etoksi]fenil]-2-heksiloksipropanoat; (+) Etil 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il)etoksi]fenil-2-heksiloksipropanoat; (-) Etil 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il)etoksi]fenil]-2-heksiloksipropanoat; Etil (E/Z) 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il)etoksi]fenil]-2-fenoksipropenoat; Etil (E) 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il)etoksi]fenil]-2-fenoksipropenoat; Etil (Z) 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-fenoksipropenoat; (+-) Metil 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-fenoksipropanoat; (+) Metil 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-fenoksipropanoat; (-) Metil 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-fenoksipropanoat; Etil (E/Z) 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-fenoksipropenoat; Etil (E) 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-fenoksipropenoat; Etil (Z) 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-fenoksipropenoat; (+-) Metil 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-fenoksipropanoat; (+) Metil 3-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il)etoksi]fenil]-2-fenoksipropanoat; (-) Metil 3-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il)etoksi]fenil]-2-fenoksipropanoat; Etil (E/Z) 3-[4-(4-metil-3,4-dihidro-1,4-benzoksazin-2-il) metoksifenil]-2-etoksi propenoat; Etil (E) 3-[4-(4-metil-3,4-dihidro-1,4-benzoksazin-2-il) metoksifenil]-2-etoksi propenoat; Etil (Z) 3-[4-(4-metil-3,4-dihidro-1,4-benzoksazin-2-il) metoksifenil]-2-etoksi propenoat; (+-) Metil 3-[4-(4-metil-3,4-dihidro-1,4-benzoksazin-2-il) metoksifenil]- 2-etoksipropanoat; (+) Metil 3-[4-(4-metil-3,4-dihidro-1,4-benzoksazin-2-il)metoksifenil]- 2-etoksipropanoat; (-) Metil 3-[4-(4-metil-3,4-dihidro-1,4-benzoksazin-2-il) metoksifenil]-2-etoksi propanoat; Etil (E/Z) 3-[4-(4-benzil-3,4-dihidro-1,4-benzoksazin-2-il) metoksifenil]-2-etoksi propenoat; Etil (E) 3-[4-(4-benzil-3,4-dihidro-1,4-benzoksazin-2-il) metoksifenil]-2-etoksi propenoat; Etil (Z) 3-[4-(4-benzil-3,4-dihidro-1,4-benzoksazin-2-il) metoksifenil]-2-etoksi propenoat; (+-) Metil 3-[4-(4-benzil-3,4-dihidro-1,4-benzoksazin-2-il) metoksifenil]-2-etoksi propanoat; (+) Metil 3-[4-(4-benzil-3,4-dihidro-1,4-benzoksazin-2-il) metoksifenil]-2-etoksi propanoat; (-) Metil 3-[4-(4-benzil-3,4-dihidro-1,4-benzoksazin-2-il) metoksifenil]-2-etoksi propanoat; (+-) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzoksazin-4-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli; (+) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzoksazin-4-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli; (-) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzoksazin-4-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli; (+-) 3-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) metilbenzofuran-5-il]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli; (+) 3-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) metilbenzofuran-5-il]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli; (-) 3-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) metilbenzofuran-5-il]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli; (+-) 3-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) metilbenzofuran-5-il]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli; (+) 3-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) metilbenzofuran-5-il]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli; (-) 3-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) metilbenzofuran-5-il]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli; (+-) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzotiazin-4-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli; (+) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli; (-) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzotiazin-4-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli; (+-) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzotiazin-4-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanamid; (+) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzotiazin-4-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanamid; (-) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzotiazin-4-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanamid; (+-)N-Metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanamid; (+) N-Metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanamid; (-) N-Metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanamid; (+-) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanamid; (+) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanamid; (-) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzoksazin-4-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanamid; (+-)N-Metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanamid; (+)N-Metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanamid; (-)N-Metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanamid; N-Benzil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanamid; (+)N-Benzil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanamid; N-Benzil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanamid; (+-) N-Benzil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanamid; (+) N-Benzil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanamid; (-) N-Benzil-3-[4-[2-( 2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanamid; (+-) 2-Metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli; (+) 2-Metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli; (-) 2-Metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli; (+-) 2-(2-Fluorbenzil)-3-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli; (+) 2-(2-Fluorbenzil)-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli; (-) 2-(2-Fluorbenzil)-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli; (+-) 3-[4-[2-(3-Okso-2H-1,4-benzoksazin-4-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli; (+) 3-[4-[2-(3-Okso-2H-1,4-benzoksazin-4-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli; (-) 3-[4-[2-(3-Okso-2H-1,4-benzoksazin-4-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli; (+-) 3-[4-[2-(3-Okso-2H-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli; (+) 3-[4-[2-(3-Okso-2H-1,4-benzotiazin-4-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli; (-) 3-[4-[2-(3-Okso-2H-1,4-benzotiazin-4-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli; (+-) 3-[6-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi] naftil]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli; (+) 3-[6-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi] naftil]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli; (-) 3-[6-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi] naftil]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli; (+-) 3-[6-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzotiazin-4-il; etoksi] naftil]-2-etoksipropanska kiselina i njene s o l i; (+) 3-[6-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi] naftil]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli; (-) 3-[6-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi] naftil]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli; (+-) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-hidroksipropanska kiselina i njene soli; (+) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzoksazin-4-il)etoksi]fenil]-2-hidroksipropanska kiselina i njene soli; (-) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzoksazin-4-il)etoksi]fenil]-2-hidroksipropanska kiselina i njene soli; (+-) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzotiazin-4-il)etoksi]fenil]-2-hidroksipropanska kiselina i njene soli; (+) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzotiazin-4-il)etoksi]fenil]-2-hidroksipropanska kiselina i njene soli; (-) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzotiazin-4-il)etoksi]fenil]-2-hidroksipropanska kiselina i njene soli; (+-) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-benziloksipropanska kiselina i njene soli; (+) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-benziloksipropanska kiselina i njene soli; (-) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-benziloksipropanska kiselina i njene soli; (+-) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-butoksipropanska kiselina i njene soli; (+) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-butoksipropanska kiselina i njene soli; (-) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-butoksipropanska kiselina i njene soli; (+-) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-heksiloksipropanska kiselina i njene soli; (+) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-heksiloksipropanska kiselina i njene soli; (-) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-heksiloksipropanska kiselina i njene soli; (+-) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-fenoksipropanska kiselina i njene soli; (+) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-fenoksipropanska kiselina i njene soli; (-) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-fenoksipropanska kiselina i njene soli; ( + -) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzotiazin-4-il)etoksi]fenil]-2-fenoksipropanska kiselina i njene soli; (+) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-fenoksipropanska kiselina i njene soli; (-) 3-[4-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzotiazin-4-il)etoksi]fenil]-2-fenoksipropanska kiselina i njene soli; (+-) Metil 2-metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-fenoksi propanoat; (+) Metil 2-metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-fenoksi propanoat; (-) Metil 2-metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-fenoksi propanoat; (+-) 2-Metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-fenoksipropanska kiselina i njene soli; (+) 2-Metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-fenoksipropanska kiselina i njene soli; (-) 2-Metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-fenoksipropanska kiselina i njene soli; (+-) Metil 2-metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-fenoksi propanoat; (+) Metil 2-metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-fenoksi propanoat; (-) Metil 2-metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-fenoksi propanoat; (+-) 2-Metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-fenoksipropanska kiselina i njene soli; (+) 2-Metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-fenoksipropanska kiselina i njene soli; (-) 2-Metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-fenoksipropanska kiselina i njene soli; (+-) 4-Nitrofenil 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksi propanoat; (+) 4-Nitrofenil 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksi propanoat; (-) 4-Nitrofenil 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksi propanoat; (+-) 3-[4-(4-Benzil-3,4-dihidro-1,4-benzoksazin-2-il)metoksifenil]-2-etoksipropanska kiselina i nj ene s o l i; (+) 3-[4-(4-Benzil-3,4-dihidro-1,4-benzoksazin-2-il) metoksifenil]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli; (-) 3-[4-(4-Benzil-3,4-dihidro-1,4-benzoksazin-2-il) metoksifenil]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli; (+-) 4-Nitrofenil-3-[4-(4-benzil-3,4-dihidro-1,4-benzoksazin-2-il) metoksifenil]-2- etoksipropanoat; (+) 4-Nitrofenil-3-[4-(4-benzil-3,4-dihidro-1,4-benzoksazin-2-il) metoksifenil]-2etoksipropanoat; i (-) 4-Nitrofenil-3-[4-(4-benzil-3,4-dihidro-1,4-benzoksazin-2-il) metoksifenil]-2- etoksipropanoat.
17. Spoj prema zahtjevu 1 naznačen time da se farmaceutski prihvatljiva sol izabere od soli Li, Na, K, Ca, M, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N'-diacetiletilendiamin, betain, kofein, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, hidrabamin, isopropilamin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etilendiamin, N,N' difeniletilendiamin, N,N'-dibenziletilendiamin, N-benzil feniletilamin, holin, holin hidroksid, dicikloheksilamin, benzilamin, feniletilamin, dialkilamin, trialkilamin, tiamin, aminopirimidin, aminopiridin, purin, spermidin, alkilfenilamin, glicinol, fenil glicinol, glicin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tirozin, cistin, cistein, metionin, prolin, hidroksi prolin, histidin, ornitin, lisin, arginin, serin, treonin, fenilalanin, gvanidin, supstituirani gvanidin, amonij, supstituirane amonijeve ili aluminijeve soli.
18. Spoj prema zahtjevima 1 i 16 naznačen time da se izabere od spojeva: Li, Na, K, Ca, M, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N'-diacetiletilendiamin, betain, kofein, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, hidrabamin, isopropilamin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etilendiamin, N,N' difeniletilendiamin, N,N'-dibenziletilendiamin, N-benzil feniletilamin, holin, holin hidroksid, dicikloheksilamin, benzilamin, feniletilamin, dialkilamin, trialkilamin, tiamin, aminopirimidin, aminopiridin, purin, spermidin, alkilfenilamin, glicinol, fenil glicinol, glicin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tirozin, cistin, cistein, metionin, prolin, hidroksi prolin, histidin, ornitin, lisin, arginin, serin, treonin, fenilalanin, gvanidin, supstituirani gvanidin, amonij, supstituirane amonijeve ili aluminijeve soli (+-) 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-1) etoksi]fenil]-2-etoksipropanske kiseline; Li, Na, K, c, M, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N'-diacetiletilendiamin, betain, kofein, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, hidrabamin, isopropilamin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etilendiamin, N,N' difeniletilendiamin, N,N'-dibenziletilendiamin, N-benzil feniletilamin, holin, holin hidroksid, dicikloheksilamin, benzilamin, feniletilamin, dialkilamin, trialkilamin, tiamin, aminopirimidin, aminopiridin, purin, spermidin, alkilfenilamin, glicinol, fenil glicinol, glicin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tirozin, cistin, cistein, metionin, prolin, hidroksi prolin, histidin, ornitin, lisin, arginin, serin, treonin, fenilalanin, gvanidin, supstituirani gvanidin, amonij, supstituirane amonijeve ili aluminijeve soli (+) 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanske kiseline; Li, Na, K, Ca, M, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N'-diacetiletilendiamin, betain, kofein, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, hidrabamin, isopropilamin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etilendiamin, N,N' difeniletilendiamin, N,N'-dibenziletilendiamin, N-benzil feniletilamin, holin, holin hidroksid, dicikloheksilamin, benzilamin, feniletilamin, dialkilamin, trialkilamin, tiamin, aminopirimidin, aminopiridin, purin, spermidin, alkilfenilamin, glicinol, fenil glicinol, glicin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tirozin, cistin, cistein, metionin, prolin, hidroksi prolin, histidin, ornitin, lisin, arginin, serin, treonin, fenilalanin, gvanidin, supstituirani gvanidin, amonij, supstituirane amonijeve ili aluminijeve soli. (-) 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il)etoksi]fenil]-2-etoksi-propanske kiseline; Li, Na, K, Ca, M, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N'-diacetiletilendiamin, betain, kofein, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, hidrabamin, isopropilamin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etilendiamin, N,N'difeniletilendiamin, N,N'-dibenziletilendiamin, N-benzil feniletilamin, holin, holin hidroksid, dicikloheksilamin, benzilamin, feniletilamin, dialkilamin, trialkilamin, tiamin, aminopirimidin, aminopiridin, purin, spermidin, alkilfenilamin, glicinol, fenil glicinol, glicin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tirozin, cistin, cistein, metionin, prolin, hidroksi prolin, histidin, ornitin, lisin, arginin, serin, treonin, fenilalanin, gvanidin, supstituirani gvanidin, amonij, supstituirane amonijeve ili aluminijeve soli (+-) 3-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) metilbenzofuran-5-il]-2-etoksipropanske kiseline; Li, Na, K, Ca, M, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N'-diacetiletilendiamin, betain, kofein, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, hidrabamin, isopropilamin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etilendiamin, N,N'difeniletilendiamin, N,N'-dibenziletilendiamin, N-benzil feniletilamin, holin, holin hidroksid, dicikloheksilamin, benzilamin, feniletilamin, dialkilamin, trialkilamin, tiamin, aminopirimidin, aminopiridin, purin, spermidin, alkilfenilamin, glicinol, fenil glicinol, glicin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tirozin, cistin, cistein, metionin, prolin, hidroksi prolin, histidin, ornitin, lisin, arginin, serin, treonin, fenilalanin, gvanidin, supstituirani gvanidin, amonij, supstituirane amonijeve ili aluminijeve soli (+) 3-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il)metilbenzofuran-5-il]-2-etoksipropanske kiseline; Li, Na, K, Ca, M, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N'-diacetiletilendiamin, betain, kofein, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, hidrabamin, isopropilamin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etilendiamin, N,N'difeniletilendiamin, N,N'-dibenziletilendiamin, N-benzil feniletilamin, holin, holin hidroksid, dicikloheksilamin, benzilamin, feniletilamin, dialkilamin, trialkilamin, tiamin, aminopirimidin, aminopiridin, purin, spermidin, alkilfenilamin, glicinol, fenil glicinol, glicin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tirozin, cistin, cistein, metionin, prolin, hidroksi prolin, histidin, ornitin, lisin, arginin, serin, treonin, fenilalanin, gvanidin, supstituirani gvanidin, amonij, supstituirane amonijeve ili aluminijeve soli (-) 3-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) metilbenzofuran-5-il]-2-etoksipropanske kiseline; Li, Na, K, Ca, M, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N'-diacetiletilendiamin, betain, kofein, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, hidrabamin, isopropilamin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etilendiamin, N,N' difeniletilendiamin, N,N'-dibenziletilendiamin, N-benzil feniletilamin, holin, holin hidroksid, dicikloheksilamin, benzilamin, feniletilamin, dialkilamin, trialkilamin, tiamin, aminopirimidin, aminopiridin, purin, spermidin, alkilfenilamin, glicinol, fenil glicinol, glicin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tirozin, cistin, cistein, metionin, prolin, hidroksi prolin, histidin, ornitin, lisin, arginin, serin, treonin, fenilalanin, gvanidin, supstituirani gvanidin, amonij, supstituirane amonijeve ili aluminijeve soli (+-) 3-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzothiazin-4-il)metilbenzofuran-5-il]-2-etoksipropanske kiseline; Li, Na, K, Ca, M, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N'-diacetiletilendiamin, betain, kofein, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukožarnin, hidrabamin, isopropilamin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etilendiamin, N,N'difeniletilendiamin, N,N'-dibenziletilendiamin, N-benzil feniletilamin, holin, holin hidroksid, dicikloheksilamin, benzilamin, feniletilamin, dialkilamin, trialkilamin, tiamin, aminopirimidin, aminopiridin, purin, spermidin, alkilfenilamin, glicinol, fenil glicinol, glicin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tirozin, cistin, cistein, metionin, prolin, hidroksi prolin, histidin, ornitin, lisin, arginin, serin, treonin, fenilalanin, gvanidin, supstituirani gvanidin, amonij, supstituirane amonijeve ili aluminijeve soli (+) 3-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzothiazin-4-il) metilbenzofuran-5-il]-2-etoksipropanske kiseline; Li, Na, K, Ca, M, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N’-diacetiletilendiamin, betain, kofein, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukožarnin, hidrabamin, isopropilamin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etilendiamin, N,N' difeniletilendiamin, N,N'-dibenziletilendiamin, N-benzil feniletilamin, holin, holin hidroksid, dicikloheksilamin, benzilamin, feniletilamin, dialkilamin, trialkilamin, tiamin, aminopirimidin, aminopiridin, purin, spermidin, alkilfenilamin, glicinol, fenil glicinol, glicin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tirozin, cistin, cistein, metionin, prolin, hidroksi prolin, histidin, ornitin, lisin, arginin, serin, treonin, fenilalanin, gvanidin, supstituirani gvanidin, amonij, supstituirane amonijeve ili aluminijeve soli (-) 3-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzothiazin-4-il) metilbenzofuran-5-il]-2-etoksipropanske kiseline; Li, Na, K, Ca, M, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N'-diacetiletilendiamin, betain, kofein, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukožarnin, hidrabamin, isopropilamin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etilendiamin, N,N' difeniletilendiamin, N,N'-dibenziletilendiamin, N-benzil feniletilamin, holin, holin hidroksid, dicikloheksilamin, benzilamin, feniletilamin, dialkilamin, trialkilamin, tiamin, aminopirimidin, aminopiridin, purin, spermidin, alkilfenilamin, glicinol, fenil glicinol, glicin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tirozin, cistin, cistein, metionin, prolin, hidroksi prolin, histidin, ornitin, lisin, arginin, serin, treonin, fenilalanin, gvanidin, supstituirani gvanidin, amonij, supstituirane amonijeve ili aluminijeve soli (+-) 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzothiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanske kiseline; Li, Na, K, Ca, M, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N'-diacetiletilendiamin, betain, kofein, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, hidrabamin, isopropilamin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etilendiamin, N,N' difeniletilendiamin, N,N'-dibenziletilendiamin, N-benzil feniletilamin, holin, holin hidroksid, dicikloheksilamin, benzilamin, feniletilamin, dialkilamin, trialkilamin, tiamin, aminopirimidin, aminopiridin, purin, spermidin, alkilfenilamin, glicinol, fenil glicinol, glicin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tirozin, cistin, cistein, metionin, prolin, hidroksi prolin, histidin, ornitin, lisin, arginin, serin, treonin, fenilalanin, gvanidin, supstituirani gvanidin, amonij, supstituirane amonijeve ili aluminijeve soli (-f) 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzothiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanske kiseline; Li, Na, K, Ca, M, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N'-diacetiletilendiamin, betain, kofein, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, hidrabamin, isopropilamin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etilendiamin, N,N'difeniletilendiamin, N,N'-dibenziletilendiamin, N-benzil feniletilamin, holin, holin hidroksid, dicikloheksilamin, benzilamin, feniletilamin, dialkilamin, trialkilamin, tiamin, aminopirimidin, aminopiridin, purin, spermidin, alkilfenilamin, glicinol, fenil glicinol, glicin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tirozin, cistin, cistein, metionin, prolin, hidroksi prolin, histidin, ornitin, lisin, arginin, serin, treonin, fenilalanin, gvanidin, supstituirani gvanidin, amonij, supstituirane amonijeve ili aluminijeve soli (-)3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzothiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanske kiseline; Li, Na, K, Ca, M, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N'-diacetiletilendiamin, betain, kofein, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, hidrabamin, isopropilamin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etilendiamin, N,N' difeniletilendiamin, N,N'-dibenziletilendiamin, N-benzil feniletilamin, holin, holin hidroksid, dicikloheksilamin, benzilamin, feniletilamin, dialkilamin, trialkilamin, tiamin, aminopirimidin, aminopiridin, purin, spermidin, alkilfenilamin, glicinol, fenil glicinol, glicin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tirozin, cistin, cistein, metionin, prolin, hidroksi prolin, histidin, ornitin, lisin, arginin, serin, treonin, fenilalanin, gvanidin, supstituirani gvanidin, amonij, supstituirane amonijeve ili aluminijeve soli (+-) 2-metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanske kiseline; Li, Na, K, Ca, M, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N'-diacetiletilendiamin, betain, kofein, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, hidrabamin, isopropilamin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etilendiamin, N,N'difeniletilendiamin, N,N'-dibenziletilendiamin, N-benzil feniletilamin, holin, holin hidroksid, dicikloheksilamin, benzilamin, feniletilamin, dialkilamin, trialkilamin, tiamin, aminopirimidin, aminopiridin, purin, spermidin, alkilfenilamin, glicinol, fenil glicinol, glicin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tirozin, cistin, cistein, metionin, prolin, hidroksi prolin, histidin, ornitin, lisin, arginin, serin, treonin, fenilalanin, gvanidin, supstituirani gvanidin, amonij, supstituirane amonijeve ili aluminijeve soli (+) 2-metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanske kiseline; Li, Na, K, Ca, M, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N'-diacetiletilendiamin, betain, kofein, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, hidrabamin, isopropilamin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etilendiamin, N,N' difeniletilendiamin, N,N-dibenziletilendiamin, N-benzil feniletilamin, holin, holin hidroksid, dicikloheksilamin, benzilamin, feniletilamin, dialkilamin, trialkilamin, tiamin, aminopirimidin, aminopiridin, purin, spermidin, alkilfenilamin, glicinol, fenil glicinol, glicin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tirozin, cistin, cistein, metionin, prolin, hidroksi prolin, histidin, ornitin, lisin, arginin, serin, treonin, fenilalanin, gvanidin, supstituirani gvanidin, amonij, supstituirane amonijeve ili aluminijeve soli (-) 2-metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin- 4-il) etoksi]fenil] -2-etoksipropanske kiseline; Li, Na, K, C, M, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N'-diacetiletilendiamin, betain, kofein, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukožarnin, hidrabamin, isopropilamin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etilendiamin, N,N' difeniletilendiamin, N,N'-dibenziletilendiamin, N-benzil feniletilamin, holin, holin hidroksid, dicikloheksilamin, benzilamin, feniletilamin, dialkilamin, trialkilamin, tiamin, aminopirimidin, aminopiridin, purin, spermidin, alkilfenilamin, glicinol, fenil glicinol, glicin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tirozin, cistin, cistein, metionin, prolin, hidroksi prolin, histidin, ornitin, lisin, arginin, serin, treonin, fenilalanin, gvanidin, supstituirani gvanidin, amonij, supstituirane amonijeve ili aluminijeve soli (+-) 2-(2-fluorbenzil)-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanske kiseline; Li, Na, K, Ca, M, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N'-diacetiletilendiamin, betain, kofein, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, hidrabamin, isopropilamin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etilendiamin, N,N!difeniletilendiamin, N, N'-dibenziletilendiamin, N-benzil feniletilamin, holin, holin hidroksid, dicikloheksilamin, benzilamin, feniletilamin, dialkilamin, trialkilamin, tiamin, aminopirimidin, aminopiridin, purin, spermidin, alkilfenilamin, glicinol, fenil glicinol, glicin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tirozin, cistin, cistein, metionin, prolin, hidroksi prolin, histidin, ornitin, lisin, arginin, serin, treonin, fenilalanin, gvanidin, supstituirani gvanidin, amonij, supstituirane amonijeve ili aluminijeve soli (+) 2-(2-fluorbenzil)-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanske kiseline; Li, Na, K, Ca, M, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N'-diacetiletilendiamin, betain, kofein, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, hidrabamin, isopropilamin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etilendiamin, N,N’ difeniletilendiamin, N,N'-dibenziletilendiamin, N-benzil feniletilamin, holin, holin hidroksid, dicikloheksilamin, benzilamin, feniletilamin, dialkilamin, trialkilamin, tiamin, aminopirimidin, aminopiridin, purin, spermidin, alkilfenilamin, glicinol, fenil glicinol, glicin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tirozin, cistin, cistein, metionin, prolin, hidroksi prolin, histidin, ornitin, lisin, arginin, serin, treonin, fenilalanin, gvanidin, supstituirani gvanidin, amonij, supstituirane amonijeve ili aluminijeve soli (-) 2-(2-fluorbenzil)-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]. fenil]-2-etoksipropanske kiseline; Li, Na, K, Ca, M, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N’-diacetiletilendiamin, betain, kofein, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, hidrabamin, isopropilamin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etilendiamin, N,N' difeniletilendiamin, N,N'-dibenziletilendiamin, N-benzil feniletilamin, holin, holin hidroksid, dicikloheksilamin, benzilamin, feniletilamin, dialkilamin, trialkilamin, tiamin, aminopirimidin, aminopiridin, purin, spermidin, alkilfenilamin, glicinol, fenil glicinol, glicin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tirozin, cistin, cistein, metionin, prolin, hidroksi prolin, histidin, ornitin, lisin, arginin, serin, treonin, fenilalanin, gvanidin, supstituirani gvanidin, amonij, supstituirane amonijeve ili aluminijeve soli (+-) 3-[4-[2-(3-okso-2H-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanske kiseline; Li, Na, K, Ca, M, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N'-diacetiletilendiamin, betain, kofein, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, hidrabamin, isopropilamin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etilendiamin, N,N'difeniletilendiamin, N,N'-dibenziletilendiamin, N-benzil feniletilamin, holin, holin hidroksid, dicikloheksilamin, benzilamin, feniletilamin, dialkilamin, trialkilamin, tiamin, aminopirimidin, aminopiridin, purin, spermidin, alkilfenilamin, glicinol, fenil glicinol, glicin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tirozin, cistin, cistein, metionin, prolin, hidroksi prolin, histidin, ornitin, lisin, arginin, serin, treonin, fenilalanin, gvanidin, supstituirani gvanidin, amonij, supstituirane amonijeve ili aluminijeve soli (+) 3-[4-[2-(3-okso-2H-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanske kiseline; Li, Na, K, Ca, M, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N'-diacetiletilendiamin, betain, kofein, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, hidrabamin, isopropilamin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etilendiamin, N, N'difeniletilendiamin, N,N'-dibenziletilendiamin, N-benzil feniletilamin, holin, holin hidroksid, dicikloheksilamin, benzilamin, feniletilamin, dialkilamin, trialkilamin, tiamin, aminopirimidin, aminopiridin, purin, spermidin, alkilfenilamin, glicinol, fenil glicinol, glicin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tirozin, cistin, cistein, metionin, prolin, hidroksi prolin, histidin, ornitin, lisin, arginin, serin, treonin, fenilalanin, gvanidin, supstituirani gvanidin, amonij, supstituirane amonijeve ili aluminijeve soli (-) 3-[4-[2-(3-okso-2H-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanske kiseline; Li, Na, K, Ca, M, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N'-diacetiletilendiamin, betain, kofein, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, hidrabamin, isopropilamin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etilendiamin, N,N'difeniletilendiamin, N,N'-dibenziletilendiamin, N-benzil feniletilamin, holin, holin hidroksid, dicikloheksilamin, benzilamin, feniletilamin, dialkilamin, trialkilamin, tiamin, aminopirimidin, aminopiridin, purin, spermidin, alkilfenilamin, glicinol, fenil glicinol, glicin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tirozin, cistin, cistein, metionin, prolin, hidroksi prolin, histidin, ornitin, lisin, arginin, serin, treonin, fenilalanin, gvanidin, supstituirani gvanidin, amonij, supstituirane amonijeve ili aluminijeve soli (+-) 3-[4-[2-(3-okso-2H-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanske kiseline; Li, Na, K, Ca, M, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N'-diacetiletilendiamin, betain, kofein, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, hidrabamin, isopropilamin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etilendiamin, N,N' difeniletilendiamin, N,N'-dibenziletilendiamin, N-benzil feniletilamin, holin, holin hidroksid, dicikloheksilamin, benzilamin, feniletilamin, dialkilamin, trialkilamin, tiamin, aminopirimidin, aminopiridin, purin, spermidin, alkilfenilamin, glicinol, fenil glicinol, glicin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tirozin, cistin, cistein, metionin, prolin, hidroksi prolin, histidin, ornitin, lisin, arginin, serin, treonin, fenilalanin, gvanidin, supstituirani gvanidin, amonij, supstituirane amonijeve ili aluminijeve soli (+) 3-[4-[2-(3-okso-2H-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanske kiseline; Li, Na, K, Ca, M, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N-diacetiletilendiamin, betain, kofein, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, hidrabamin, isopropilamin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etilendiamin, N,N' difeniletilendiamin, N,N'-dibenziletilendiamin, N-benzil feniletilamin, holin, holin hidroksid, dicikloheksilamin, benzilamin, feniletilamin, dialkilamin, trialkilamin, tiamin, aminopirimidin, aminopiridin, purin, spermidin, alkilfenilamin, glicinol, fenil glicinol, glicin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tirozin, cistin, cistein, metionin, prolin, hidroksi prolin, histidin, ornitin, lisin, arginin, serin, treonin, fenilalanin, gvanidin, supstituirani gvanidin, amonij, supstituirane amonijeve ili aluminijeve soli (-) 3-[4-[2-(3-okso-2H-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-etoksipropanske kiseline; Li, Na, K, Ca, M, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N’-diacetiletilendiamin, betain, kofein, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, hidrabamin, isopropilamin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etilendiamin, N,N'difeniletilendiamin, N,N'-dibenziletilendiamin, N-benzil feniletilamin, holin, holin hidroksid, dicikloheksilamin, benzilamin, feniletilamin, dialkilamin, trialkilamin, tiamin, aminopirimidin, aminopiridin, purin, spermidin, alkilfenilamin, glicinol, fenil glicinol, glicin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tirozin, cistin, cistein, metionin, prolin, hidroksi prolin, histidin, ornitin, lisin, arginin, serin, treonin, fenilalanin, gvanidin, supstituirani gvanidin, amonij, supstituirane amonijeve ili aluminijeve soli (+-) 3-[6-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi] naftil]-2-etoksipropanske kiseline; Li, Na, K, Ca, M, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N'-diacetiletilendiamin, betain, kofein, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, hidrabamin, isopropilamin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etilendiamin, N,N' difeniletilendiamin, N,N'-dibenziletilendiamin, N-benzil feniletilamin, holin, holin hidroksid, dicikloheksilamin, benzilamin, feniletilamin, dialkilamin, trialkilamin, tiamin, aminopirimidin, aminopiridin, purin, spermidin, alkilfenilamin, glicinol, fenil glicinol, glicin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tirozin, cistin, cistein, metionin, prolin, hidroksi prolin, histidin, ornitin, lisin, arginin, serin, treonin, fenilalanin, gvanidin, supstituirani gvanidin, amonij, supstituirane amonijeve ili aluminijeve soli (+) 3-[6-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi] naftil]-2-etoksipropanske kiseline; Li, Na, K, Ca, M, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N'-diacetiletilendiamin, betain, kofein, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, hidrabamin, isopropilamin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etilendiamin, N,N' difeniletilendiamin, N,N'-dibenziletilendiamin, N-benzil feniletilamin, holin, holin hidroksid, dicikloheksilamin, benzilamin, feniletilamin, dialkilamin, trialkilamin, tiamin, aminopirimidin, aminopiridin, purin, spermidin, alkilfenilamin, glicinol, fenil glicinol, glicin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tirozin, cistin, cistein, metionin, prolin, hidroksi prolin, histidin, ornitin, lisin, arginin, serin, treonin, fenilalanin, gvanidin, supstituirani gvanidin, amonij, supstituirane amonijeve ili aluminijeve soli (-) 3-[6-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi] naftil]-2-etoksipropanske kiseline; Li, Na, K, Ca, M, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N'-diacetiletilendiamin, betain, kofein, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukožarnin, hidrabamin, isopropilamin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etilendiamin, N,N' difeniletilendiamin, N,N'-dibenziletilendiamin, N-benzil feniletilamin, holin, holin hidroksid, dicikloheksilamin, benzilamin, feniletilamin, dialkilamin, trialkilamin, tiamin, aminopirimidin, aminopiridin, purin, spermidin, alkilfenilamin, glicinol, fenil glicinol, glicin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tirozin, cistin, cistein, metionin, prolin, hidroksi prolin, histidin, ornitin, lisin, arginin, serin, treonin, fenilalanin, gvanidin, supstituirani gvanidin, amonij, supstituirane amonijeve ili aluminijeve soli (+-) 3-[6-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi] naftil]-2-etoksipropanske kiseline; Li, Na, K, Ca, M, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N'-diacetiletilendiamin, betain, kofein, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukožarnin, hidrabamin, isopropilamin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etilendiamin, N,N' difeniletilendiamin, N,N'-dibenziletilendiamin, N-benzil feniletilamin, holin, holin hidroksid, dicikloheksilamin, benzilamin, feniletilamin, dialkilamin, trialkilamin, tiamin, aminopirimidin, aminopiridin, purin, spermidin, alkilfenilamin, glicinol, fenil glicinol, glicin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tirozin, cistin, cistein, metionin, prolin, hidroksi prolin, histidin, ornitin, lisin, arginin, serin, treonin, fenilalanin, gvanidin, supstituirani gvanidin, amonij, supstituirane amonijeve ili aluminijeve soli (+) 3-[6-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi] naftil]-2-etoksipropanske kiseline; Li, Na, K, Ca, M, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N'-diacetiletilendiamin, betain, kofein, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, hidrabamin, isopropilamin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etilendiamin, N,N' difeniletilendiamin, N,N'-dibenziletilendiamin, N-benzil feniletilamin, holin, holin hidroksid, dicikloheksilamin, benzilamin, feniletilamin, dialkilamin, trialkilamin, tiamin, aminopirimidin, aminopiridin, purin, spermidin, alkilfenilamin, glicinol, fenil glicinol, glicin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tirozin, cistin, cistein, metionin, prolin, hidroksi prolin, histidin, ornitin, lisin, arginin, serin, treonin, fenilalanin, gvanidin, supstituirani gvanidin, amonij, supstituirane amonijeve ili aluminijeve soli (-) 3-[6-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi] naftil]-2-etoksipropanske kiseline; Li, Na, K, Ca, M, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N'-diacetiletilendiamin, betain, kofein, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, hidrabamin, isopropilamin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etilendiamin, N,N' difeniletilendiamin, N,N'-dibenziletilendiamin, N-benzil feniletilamin, holin, holin hidroksid, dicikloheksilamin, benzilamin, feniletilamin, dialkilamin, trialkilamin, tiamin, aminopirimidin, aminopiridin, purin, spermidin, alkilfenilamin, glicinol, fenil glicinol, glicin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tirozin, cistin, cistein, metionin, prolin, hidroksi prolin, histidin, ornitin, lisin, arginin, serin, treonin, fenilalanin, gvanidin, supstituirani gvanidin, amonij, supstituirane amonijeve ili aluminijeve soli (+-) 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-hidroksipropanske kiseline; Li, Na, K, Ca, M, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N'-diacetiletilendiamin, betain, kofein, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, hidrabamin, isopropilamin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etilendiamin, N,N’difeniletilendiamin, N,N’-dibenziletilendiamin, N-benzil feniletilamin, holin, holin hidroksid, dicikloheksilamin, benzilamin, feniletilamin, dialkilamin, trialkilamin, tiamin, aminopirimidin, aminopiridin, purin, spermidin, alkilfenilamin, glicinol, fenil glicinol, glicin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tirozin, cistin, cistein, metionin, prolin, hidroksi prolin, histidin, ornitin, lisin, arginin, serin, treonin, fenilalanin, gvanidin, supstituirani gvanidin, amonij, supstituirane amonijeve ili aluminijeve soli (+) 3-[4-[2-(2,3-dihidro-l.4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-hidroksipropanske kiseline; Li, Na, K, Ca, M, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N'-diacetiletilendiamin, betain, kofein, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, hidrabamin, isopropilamin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etilendiamin, N,N' difeniletilendiamin, N,N'-dibenziletilendiamin, N-benzil feniletilamin, holin, holin hidroksid, dicikloheksilamin, benzilamin, feniletilamin, dialkilamin, trialkilamin, tiamin, aminopirimidin, aminopiridin, purin, spermidin, alkilfenilamin, glicinol, fenil glicinol, glicin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tirozin, cistin, cistein, metionin, prolin, hidroksi prolin, histidin, ornitin, lisin, arginin, serin, treonin, fenilalanin, gvanidin, supstituirani gvanidin, amonij, supstituirane amonijeve ili aluminijeve soli (-) 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-hidroksipropanske kiseline; Li, Na, K, Ca, M, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N'-diacetiletilendiamin, betain, kofein, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, hidrabamin, isopropilamin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etilendiamin, N,N' difeniletilendiamin, N,N'-dibenziletilendiamin, N-benzil feniletilamin, holin, holin hidroksid, dicikloheksilamin, benzilamin, feniletilamin, dialkilamin, trialkilamin, tiamin, aminopirimidin, aminopiridin, purin, spermidin, alkilfenilamin, glicinol, fenil glicinol, glicin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tirozin, cistin, cistein, metionin, prolin, hidroksi prolin, histidin, ornitin, lisin, arginin, serin, treonin, fenilalanin, gvanidin, supstituirani gvanidin, amonij, supstituirane amonijeve ili aluminijeve soli (+-) 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-hidroksipropanske kiseline; Li, Na, K, Ca, M, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N'-diacetiletilendiamin, betain, kofein, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, hidrabamin, isopropilamin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etilendiamin, N,N'difeniletilendiamin, N,N'-dibenziletilendiamin, N-benzil feniletilamin, holin, holin hidroksid, dicikloheksilamin, benzilamin, feniletilamin, dialkilamin, trialkilamin, tiamin, aminopirimidin, aminopiridin, purin, spermidin, alkilfenilamin, glicinol, fenil glicinol, glicin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tirozin, cistin, cistein, metionin, prolin, hidroksi prolin, histidin, ornitin, lisin, arginin, serin, treonin, fenilalanin, gvanidin, supstituirani gvanidin, amonij, supstituirane amonijeve ili.aluminijeve soli (+) 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-hidroksipropanske kiseline; Li, Na, K, Ca, M, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N'-diacetiletilendiamin, betain, kofein, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukožarnin, hidrabamin, isopropilamin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etilendiamin, N,N' difeniletilendiamin, N,N'-dibenziletilendiamin, N-benzil feniletilamin, holin, holin hidroksid, dicikloheksilamin, benzilamin, feniletilamin, dialkilamin, trialkilamin, tiamin, aminopirimidin, aminopiridin, purin, spermidin, alkilfenilamin, glicinol, fenil glicinol, glicin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tirozin, cistin, cistein, metionin, prolin, hidroksi prolin, histidin, ornitin, lisin, arginin, serin, treonin, fenilalanin, gvanidin, supstituirani gvanidin, amonij, supstituirane amonijeve ili aluminijeve soli (-) 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-hidroksipropanske kiseline; Li, Na, K, Ca, M, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N'-diacetiletilendiamin, betain, kofein, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, hidrabamin, isopropilamin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etilendiamin, N,N' difeniletilendiamin, N,N'-dibenziletilendiamin, N-benzil feniletilamin, holin, holin hidroksid, dicikloheksilamin, benzilamin, feniletilamin, dialkilamin, trialkilamin, tiamin, aminopirimidin, aminopiridin, purin, spermidin, alkilfenilamin, glicinol, fenil glicinol, glicin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tirozin, cistin, cistein, metionin, prolin, hidroksi prolin, histidin, ornitin, lisin, arginin, serin, treonin, fenilalanin, gvanidin, supstituirani gvanidin, amonij, supstituirane amonijeve ili aluminijeve soli (+-) 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-benziloksipropanske kiseline; Li, Na, K, Ca, M, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N'-diacetiletilendiamin, betain, kofein, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, hidrabamin, isopropilamin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etilendiamin, N,N'difeniletilendiamin, N,N'-dibenziletilendiamin, N-benzil feniletilamin, holin, holin hidroksid, dicikloheksilamin, benzilamin, feniletilamin, dialkilamin, trialkilamin, tiamin, aminopirimidin, aminopiridin, purin, spermidin, alkilfenilamin, glicinol, fenil glicinol, glicin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tirozin, cistin, cistein, metionin, prolin, hidroksi prolin, histidin, ornitin, lisin, arginin, serin, treonin, fenilalanin, gvanidin, supstituirani gvanidin, amonij, supstituirane amonijeve ili aluminijeve soli (+) 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-benziloksipropanske kiseline; Li, Na, K, Ca, M, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N'-diacetiletilendiamin, betain, kofein, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, hidrabamin, isopropilamin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etilendiamin, N,N' difeniletilendiamin, N,N'-dibenziletilendiamin, N-benzil feniletilamin, holin, holin hidroksid, dicikloheksilamin, benzilamin, feniletilamin, dialkilamin, trialkilamin, tiamin, aminopirimidin, aminopiridin, purin, spermidin, alkilfenilamin, glicinol, fenil glicinol, glicin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tirozin, cistin, cistein, metionin, prolin, hidroksi prolin, histidin, ornitin, lisin, arginin, serin, treonin, fenilalanin, gvanidin, supstituirani gvanidin, amonij, supstituirane amonijeve ili aluminijeve soli (-) 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-benziloksipropanske kiseline; Li, Na, K, Ca, M, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N'-diacetiletilendiamin, betain, kofein, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, hidrabamin, isopropilamin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etilendiamin, N,N' difeniletilendiamin, N,N'-dibenziletilendiamin, N-benzil feniletilamin, holin, holin hidroksid, dicikloheksilamin, benzilamin, feniletilamin, dialkilamin, trialkilamin, tiamin, aminopirimidin, aminopiridin, purin, spermidin, alkilfenilamin, glicinol, fenil glicinol, glicin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tirozin, cistin, cistein, metionin, prolin, hidroksi prolin, histidin, ornitin, lisin, arginin, serin, treonin, fenilalanin, gvanidin, supstituirani gvanidin, amonij, supstituirane amonijeve ili aluminijeve soli (+-) 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-butoksipropanske kiseline; Li, Na, K, Ca, M, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N'-diacetiletilendiamin, betain, kofein, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, hidrabamin, isopropilamin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etilendiamin, N,N' difeniletilendiamin, N,N'-dibenziletilendiamin, N-benzil feniletilamin, holin, holin hidroksid, dicikloheksilamin, benzilamin, feniletilamin, dialkilamin, trialkilamin, tiamin, aminopirimidin, aminopiridin, purin, spermidin, alkilfenilamin, glicinol, fenil glicinol, glicin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tirozin, cistin, cistein, metionin, prolin, hidroksi prolin, histidin, ornitin, lisin, arginin, serin, treonin, fenilalanin, gvanidin, supstituirani gvanidin, amonij, supstituirane amonijeve ili aluminijeve soli (+) 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-butoksipropanske kiseline; Li, Na, K, Ca, M, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N'-diacetiletilendiamin, betain, kofein, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, hidrabamin, isopropilamin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etilendiamin, N,N'difeniletilendiamin, N,N'-dibenziletilendiamin, N-benzil feniletilamin, holin, holin hidroksid, dicikloheksilamin, benzilamin, feniletilamin, dialkilamin, trialkilamin, tiamin, aminopirimidin, aminopiridin, purin, spermidin, alkilfenilamin, glicinol, fenil glicinol, glicin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tirozin, cistin, cistein, metionin, prolin, hidroksi prolin, histidin, ornitin, lisin, arginin, serin, treonin, fenilalanin, gvanidin, supstituirani gvanidin, amonij, supstituirane amonijeve ili aluminijeve soli (-) 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-butoksipropanske kiseline; Li, Na, K, Ca, M, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N'-diacetiletilendiamin, betain, kofein, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, hidrabamin, isopropilamin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etilendiamin, N,N'difeniletilendiamin, N,N'-dibenziletilendiamin, N-benzil feniletilamin, holin, holin hidroksid, dicikloheksilamin, benzilamin, feniletilamin, dialkilamin, trialkilamin, tiamin, aminopirimidin, aminopiridin, purin, spermidin, alkilfenilamin, glicinol, fenil glicinol, glicin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tirozin, cistin, cistein, metionin, prolin, hidroksi prolin, histidin, ornitin, lisin, arginin, serin, treonin, fenilalanin, gvanidin, supstituirani gvanidin, amonij, supstituirane amonijeve ili aluminijeve soli (+-) 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-heksiloksipropanske kiseline; Li, Na, K, Ca, M, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N'-diacetiletilendiamin, betain, kofein, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukožarnin, hidrabamin, isopropilamin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etilendiamin, N, N' dif eniletilendiamin, N, N'-dibenziletilendiamin, N-benzil feniletilamin, holin, holin hidroksid, dicikloheksilamin, benzilamin, feniletilamin, dialkilamin, trialkilamin, tiamin, aminopirimidin, aminopiridin, purin, spermidin, alkilfenilamin, glicinol, fenil glicinol, glicin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tirozin, cistin, cistein, metionin, prolin, hidroksi prolin, histidin, ornitin, lisin, arginin, serin, treonin, fenilalanin, gvanidin, supstituirani gvanidin, amonij, supstituirane amonijeve ili aluminijeve soli (+) 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-heksiloksipropanske kiseline; Li, Na, K, Ca, M, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N'-diacetiletilendiamin, betain, kofein, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, hidrabamin, isopropilamin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etilendiamin, N,N' difeniletilendiamin, N,N'-dibenziletilendiamin, N-benzil feniletilamin, holin, holin hidroksid, dicikloheksilamin, benzilamin, feniletilamin, dialkilamin, trialkilamin, tiamin, aminopirimidin, aminopiridin, purin, spermidin, alkilfenilamin, glicinol, fenil glicinol, glicin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tirozin, cistin, cistein, metionin, prolin, hidroksi prolin, histidin, ornitin, lisin, arginin, serin, treonin, fenilalanin, gvanidin, supstituirani gvanidin, amonij, supstituirane amonijeve ili aluminijeve soli (-) 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-heksiloksipropanske kiseline; Li, Na, K, Ca, M, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N'-diacetiletilendiamin, betain, kofein, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, hidrabamin, isopropilamin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etilendiamin, N,N'difeniletilendiamin, N,N'-dibenziletilendiamin, N-benzil feniletilamin, holin, holin hidroksid, dicikloheksilamin, benzilamin, feniletilamin, dialkilamin, trialkilamin, tiamin, aminopirimidin, aminopiridin, purin, spermidin, alkilfenilamin, glicinol, fenil glicinol, glicin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tirozin, cistin, cistein, metionin, prolin, hidroksi prolin, histidin, ornitin, lisin, arginin, serin, treonin, fenilalanin, gvanidin, supstituirani gvanidin, amonij, supstituirane amonijeve ili aluminijeve soli (+-) 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4il) etoksi]fenil]-2-fenoksipropanske kiseline; Li, Na, K, Ca, M, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N'-diacetiletilendiamin, betain, kofein, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, hidrabamin, isopropilamin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etilendiamin, N,N' difeniletilendiamin, N,N'-dibenziletilendiamin, N-benzil feniletilamin, holin, holin hidroksid, dicikloheksilamin, benzilamin, feniletilamin, dialkilamin, trialkilamin, tiamin, aminopirimidin, aminopiridin, purin, spermidin, alkilfenilamin, glicinol, fenil glicinol, glicin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tirozin, cistin, cistein, metionin, prolin, hidroksi prolin, histidin, ornitin, lisin, arginin, serin, treonin, fenilalanin, gvanidin, supstituirani gvanidin, amonij, supstituirane amonijeve ili aluminijeve soli (+) 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-fenoksipropanske kiseline; Li, Na, K, Ca, M, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N'-diacetiletilendiamin, betain, kofein, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, hidrabamin, isopropilamin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etilendiamin, N,N' difeniletilendiamin, N,N'-dibenziletilendiamin, N-benzil feniletilamin, holin, holin hidroksid, dicikloheksilamin, benzilamin, feniletilamin, dialkilamin, trialkilamin, tiamin, aminopirimidin, aminopiridin, purin, spermidin, alkilfenilamin, glicinol, fenil glicinol, glicin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tirozin, cistin, cistein, metionin, prolin, hidroksi prolin, histidin, ornitin, lisin, arginin, serin, treonin, fenilalanin, gvanidin, supstituirani gvanidin, amonij, supstituirane amonijeve ili aluminijeve soli (-) 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il) etoksi]fenil]-2-fenoksipropanske kiseline; Li, Na, K, Ca, M, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N'-diacetiletilendiamin, betain, kofein, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, hidrabamin, isopropilamin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etilendiamin, N,N' difeniletilendiamin, N,N'-dibenziletilendiamin, N-benzil feniletilamin, holin, holin hidroksid, dicikloheksilamin, benzilamin, feniletilamin, dialkilamin, trialkilamin, tiamin, aminopirimidin, aminopiridin, purin, spermidin, alkilfenilamin, glicinol, fenil glicinol, glicin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tirozin, cistin, cistein, metionin, prolin, hidroksi prolin, histidin, ornitin, lisin, arginin, serin, treonin, fenilalanin, gvanidin, supstituirani gvanidin, amonij, supstituirane amonijeve ili aluminijeve soli (+-) 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-fenoksipropanske kiseline; Li, Na, K, Ca, M, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N'-diacetiletilendiamin, betain, kofein, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, hidrabamin, isopropilamin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etilendiamin, N,N' difeniletilendiamin, N,N'-dibenziletilendiamin, N-benzil feniletilamin, holin, holin hidroksid, dicikloheksilamin, benzilamin, feniletilamin, dialkilamin, trialkilamin, tiamin, aminopirimidin, aminopiridin, purin, spermidin, alkilfenilamin, glicinol, fenil glicinol, glicin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tirozin, cistin, cistein, metionin, prolin, hidroksi prolin, histidin, ornitin, lisin, arginin, serin, treonin, fenilalanin, gvanidin, supstituirani gvanidin, amonij, supstituirane amonijeve ili aluminijeve soli (+) 3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-fenoksipropanske kiseline; Li, Na, K, Ca, M, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N'-diacetiletilendiamin, betain, kofein, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, hidrabamin, isopropilamin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, purini, teobromin, trletilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etilendiamin, N,N'difeniletilendiamin, N,N'-dibenziletilendiamin, N-benzil feniletilamin, holin, holin hidroksid, dicikloheksilamin, benzilamin, feniletilamin, dialkilamin, trialkilamin, tiamin, aminopirimidin, aminopiridin, purin, spermidin, alkilfenilamin, glicinol, fenil glicinol, glicin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tirozin, cistin, cistein, metionin, prolin, hidroksi prolin, histidin, ornitin, lisin, arginin, serin, treonin, fenilalanin, gvanidin, supstituirani gvanidin, amonij, supstituirane amonijeve ili aluminijeve soli (-)3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-fenoksipropanske kiseline; Li, Na, K, Ca, M, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N’-diacetiletilendiamin, betain, kofein, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukožarnin, hidrabamin, isopropilamin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etilendiamin, N,N' difeniletilendiamin, N,N'-dibenziletilendiamin, N-benzil feniletilamin, holin, holin hidroksid, dicikloheksilamin, benzilamin, feniletilamin, dialkilamin, trialkilamin, tiamin, aminopirimidin, aminopiridin, purin, spermidin, alkilfenilamin, glicinol, fenil glicinol, glicin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tirozin, cistin, cistein, metionin, prolin, hidroksi prolin, histidin, ornitin, lisin, arginin, serin, treonin, fenilalanin, gvanidin, supstituirani gvanidin, amonij, supstituirane amonijeve ili aluminijeve soli (+-) 2-metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin- 4-il) etoksi]fenil]-2-fenoksipropanske kiseline; Li, Na, K, Ca, M, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N'-diacetiletilendiamin, betain, kofein, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukožarnin, hidrabamin, isopropilamin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etilendiamin, N,N' difeniletilendiamin, N,N'-dibenziletilendiamin, N-benzil feniletilamin, holin, holin hidroksid, dicikloheksilamin, benzilamin, feniletilamin, dialkilamin, trialkilamin, tiamin, aminopirimidin, aminopiridin, purin, spermidin, alkilfenilamin, glicinol, fenil glicinol, glicin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tirozin, cistin, cistein, metionin, prolin, hidroksi prolin, histidin, ornitin, lisin, arginin, serin, treonin, fenilalanin, gvanidin, supstituirani gvanidin, amonij, supstituirane amonijeve ili aluminijeve soli (+) 2-metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin4-il) etoksi]fenil]-2-fenoksipropanske kiseline; Li, Na, K, Ca, M, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N'-diacetiletilendiamin, betain, kofein, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, hidrabamin, isopropilamin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etilendiamin, N,N' difeniletilendiamin, N,N'-dibenziletilendiamin, N-benzil feniletilamin, holin, holin hidroksid, dicikloheksilamin, benzilamin, feniletilamin, dialkilamin, trialkilamin, tiamin, aminopirimidin, aminopiridin, purin, spermidin, alkilfenilamin, glicinol, fenil glicinol, glicin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tirozin, cistin, cistein, metionin, prolin, hidroksi prolin, histidin, ornitin, lisin, arginin, serin, treonin, fenilalanin, gvanidin, supstituirani gvanidin, amonij, supstituirane amonijeve ili aluminijeve soli (-) 2-metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin- 4-il) etoksi]fenil]-2-fenoksipropanske kiseline; Li, Na, K, Ca, M, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N'-diacetiletilendiamin, betain, kofein, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, hidrabamin, isopropilamin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etilendiamin, N,N' difeniletilendiamin, N,N'-dibenziletilendiamin, N-benzil feniletilamin, holin, holin hidroksid, dicikloheksilamin, benzilamin, feniletilamin, dialkilamin, trialkilamin, tiamin, aminopirimidin, aminopiridin, purin, spermidin, alkilfenilamin, glicinol, fenil glicinol, glicin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tirozin, cistin, cistein, metionin, prolin, hidroksi prolin, histidin, ornitin, lisin, arginin, serin, treonin, fenilalanin, gvanidin, supstituirani gvanidin, amonij, supstituirane amonijeve ili aluminijeve soli (+-) 2-metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-fenoksi propanske kiseline; Li, Na, K, Ca, M, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N'-diacetiletilendiamin, betain, kofein, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, hidrabamin, isopropilamin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etilendiamin, N,N' difeniletilendiamin, N,N'-dibenziletilendiamin, N-benzil feniletilamin, holin, holin hidroksid, dicikloheksilamin, benzilamin, feniletilamin, dialkilamin, trialkilamin, tiamin, aminopirimidin, aminopiridin, purin, spermidin, alkilfenilamin, glicinol, fenil glicinol, glicin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tirozin, cistin, cistein, metionin, prolin, hidroksi prolin, histidin, ornitin, lisin, arginin, serin, treonin, fenilalanin, gvanidin, supstituirani gvanidin, amonij, supstituirane amonijeve ili aluminijeve soli (+) 2-metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-fenoksi propanske kiseline; Li, Na, K, Ca, M, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N'-diacetiletilendiamin, betain, kofein, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, hidrabamin, isopropilamin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etilendiamin, N,N' difeniletilendiamin, N,N'-dibenziletilendiamin, N-benzil feniletilamin, holin, holin hidroksid, dicikloheksilamin, benzilamin, feniletilamin, dialkilamin, trialkilamin, tiamin, aminopirimidin, aminopiridin, purin, spermidin, alkilfenilamin, glicinol, fenil glicinol, glicin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tirozin, cistin, cistein, metionin, prolin, hidroksi prolin, histidin, ornitin, lisin, arginin, serin, treonin, fenilalanin, gvanidin, supstituirani gvanidin, amonij, supstituirane amonijeve ili aluminijeve soli (-) 2-metil-3-[4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il) etoksi]fenil]-2-fenoksi propanske kiseline; Li, Na, K, Ca, M, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N'-diacetiletilendiamin, betain, kofein, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukožarnin, hidrabamin, isopropilamin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etilendiamin, N,N' difeniletilendlamin, N,N'-dibenziletilendiamin, N-benzil feniletilamin, holin, holin hidroksid, dicikloheksilamin, benzilamin, feniletilamin, dialkilamin, trialkilamin, tiamin, aminopirimidin, aminopiridin, purin, spermidin, alkilfenilamin, glicinol, fenil glicinol, glicin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tirozin, cistin, cistein, metionin, prolin, hidroksi prolin, histidin, ornitin, lisin, arginin, serin, treonin, fenilalanin, gvanidin, supstituirani gvanidin, amonij, supstituirane amonijeve ili aluminijeve soli (+-) 3-[4-(4-benzil-3/ 4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin- 2-il) metoksifenil]-2-etoksipropanske kiseline; Li, Na, K, Ca, M, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N'-diacetiletilendiamin, betain, kofein, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, hidrabamin, isopropilamin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etilendiamin, N,N' difeniletilendiamin, N,N'-dibenziletilendiamin, N-benzil feniletilamin, holin, holin hidroksid, dicikloheksilamin, benzilamin, feniletilamin, dialkilamin, trialkilamin, tiamin, aminopirimidin, aminopiridin, purin, spermidin, alkilfenilamin, glicinol, fenil glicinol, glicin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tirozin, cistin, cistein, metionin, prolin, hidroksi prolin, histidin, ornitin, lisin, arginin, serin, treonin, fenilalanin, gvanidin, supstituirani gvanidin, amonij, supstituirane amonijeve ili aluminijeve soli (+) 3-[4-(4-benzil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-2-il) metoksifenil]-2-etoksipropanske kiseline; Li, Na, K, Ca, M, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N'-diacetiletilendiamin, betain, kofein, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, hidrabamin, isopropilamin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etilendiamin, N,N' difeniletilendiamin, N,N'-dibenziletilendiamin, N-benzil feniletilamin, holin, holin hidroksid, dicikloheksilamin, benzilamin, feniletilamin, dialkilamin, trialkilamin, tiamin, aminopirimidin, aminopiridin, purin, spermidin, alkilfenilamin, glicinol, fenil glicinol, glicin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tirozin, cistin, cistein, metionin, prolin, hidroksi prolin, histidin, ornitin, lisin, arginin, serin, treonin, fenilalanin, gvanidin, supstituirani gvanidin, amonij, supstituirane amonijeve ili aluminijeve soli (-) 3-[4-(4-benzil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin- 2-il) metoksifenil]-2-etoksipropanske kiseline;
19. Farmaceutska kompozicija koja obuhvaća spoj formule (I) [image] kako je definirano u zahtjevima 1-5 ili spoj prema zahtjevima 16 i 18 naznačena time da sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač, razrjeđivač, ekscipijent ili solvat.
20. Farmaceutska kompozicija koja obuhvaća spoj formule (I) kako je definirano u zahtjevima 1-5 ili spoj prema zahtjevima 16 i 18 naznačena time da sadrži inhibitore HMG CoA reduktaze, fibrate, nikotinsku kiselinu, kolestiramin, kolestipol, probukol ili njihovu kombinaciju i farmaceutski prihvatljiv nosač, razrjeđivač, ekscipijent ili solvat.
21. Farmaceutska kompozicija prema zahtjevima 19 i 20 naznačena time da je u obliku tablete, kapsule, praha, sirupa, otopine ili suspenzije.
22. Farmaceutska kompozicija prema zahtjevima 19 i 20 naznačena time da je za liječenje i/ili profilaksu dijabetesa tipa II, netolerancije glukoze, otpornosti na leptin, dislipidemije, poremećaja povezanih sa sindromom X kao što je povišeni krvni tlak, pretilost, otpornost na inzulin, ateroskleroza, hiperlipidemija, oboljenje koronarne arterije i drugi kardiovaskularni poremećaji, izvjesna bubrežna obolj enja uključivši glomerulonefritis, glomerulosklerozu, nefrotični sindrom, hipertenzijsku nefrosklerozu, nefropatiju, poremećaja povezanih s aktivacijom endotelijalnih stanica, psorijaze, policističnog sindroma jajnika (PCOS), korisni kao inhibitori aldoza reduktaze, za poboljšanje kognitivnih funkcija kod demencije, kao upalna sredstva i za liječenje dijabetičkih komplikacija, osteoporoze, upalnih oboljenja crijeva, mijotonične distrofije, pankreatitisa, retinopatije, arterioskleroze, ksantoma ili raka.
23. Postupak za sprečavanje ili liječenje hiperkolesterolemije, pretilosti sa povoljnim efektima na hiperlipemiju, hiperglikemiju, osteoporozu, pretilost, netoleranciju glukoze, otpornost na inzulin ili oboljenja u kojima je otpornost na inzulin u podlozi patofiziološkog mehanizma naznačen time da obuhvaća davanje spoja formule (I) kako je definirano u zahtjevima 1-5, 9-11 ili spoja prema zahtjevu 16 ili 18 ili farmaceutske kompozicije prema zahtjevu 19 ili 20 pacijentu kojem je to potrebno.
24. Postupak prema zahtjevu 23 naznačen time da je oboljenje dijabetes tipa II, poremećena tolerancija glukoze, dislipidemija, poremećaji povezani sa sindromom X uključivši povišeni krvni tlak, pretilost, otpornost na inzulin, aterosklerozu, hiperlipidemiju, oboljenje koronarne arterije i druge kardiovaskularne poremećaje, bubrežna oboljenja uključivši glomerulonefritis, glomerulosklerozu, nefrotični sindrom ili hipertenzijsku nefrosklerozu, psorijaza, policistični sindrom jajnika (PCOS), demencija, dijabetičke komplikacije i osteoporoza.
25. Postupak prema zahtjevu 23 za liječenje i / ili profilaksu poremećaja povezanih sa sindromom X naznačen time da obuhvaća davanje agonista PPARα i/ili PPARγ formule (I) prema bilo kojem od zahtjeva 1-5, 9-11 ili spoja prema zahtjevu 16 ili 18 ili farmaceutske kompozicije prema zahtjevu 19 ili 20 pacijentu kojem to treba.
26. Postupak za snižavanje ukupnog kolesterola, tjelesne težine, glukoze u krvnoj plazmi, triglicerida, LDL, VLDL i slobodnih masnih kiselina u plazmi naznačen time da obuhvaća davanje spoja formule (I) prema zahtjevima 1 - 5, 9 - 11 ili spoja prema zahtjevu 16 ili 18 ili farmaceutske kompozicije prema zahtjevu 19 ili 20 pacijentu kojemu to treba.
27. Postupak za sprečavanje ili liječenje hiperlipemije, hiperkolesterolemije, hiperglikemije, osteoporoze, pretilosti, netolerancije glukoze, otpornosti na leptin, otpornosti na inzulin ili oboljenja u kojima je otpornost na inzulin u podlozi patofiziološkog mehanizma naznačen time da obuhvaća davanje pacijentu kojem je to potrebno efektivne količine spoja formule (I) prema zahtjevima 1-5, 9-11 ili spoja prema zahtjevu 16 ili 18 ili farmaceutske kompozicije prema zahtjevu 19 ili 20 u kombinaciji/praćeno s inhibitorima HMG CoA reduktaze, fibratima, nikotinskom kiselinom, kolestiraminom, kolestipolom ili probukolom ili njihove kombinacije kroz takav period da djeluju sinergistički.
28. Postupak prema zahtjevu 27 naznačen time da je oboljenje dijabetes tipa II, poremećena tolerancija glukoze, dislipidemija, poremećaji povezani sa sindromom X kao što je povišeni krvni tlak, pretilost, ateroskleroza, hiperlipidemija, oboljenje koronarne arterije i drugi kardiovaskularni poremećaji, izvjesna bubrežna oboljenja uključivši glomerulonefritis, glomerulosklerozu, nefrotični sindrom , hipertenzijsku nefrosklerozu, retinopatiju, nefropatiju, poremećaj i povezani s aktivacijom endotelijalnih stanica, psorijaza, policistični sindrom jajnika (PCOS), korisni kao inhibitori aldoza reduktaze, za poboljšanje kognitivnih funkcija kod demencije i za liječenje dijabetičkih komplikacija, osteoporoza, upalna oboljenja crijeva, mijotonična distrofija, pankreatitis, arterioskleroza, ksantom i karcinom.
29. Postupak prema zahtjevu 27 za liječenje i / ili profilaksu poremećaja povezanih sa sindromom X naznačen time da obuhvaća davanje pacijentu kojemu to treba agonista PPARα i/ili PPARγ formule (I) prema zahtjevima 1-5, 9-11 ili spoja prema zahtjevu 16 ili 18 ili farmaceutske kompozicije prema zahtjevu 19 ili 20 i inhibitora HMG CoA reduktaze, fibrata, nikotinske kiseline, kolestiramina, kolestipola ili probukola ili njihove kombinacije unutar takvog perioda da djeluju sinergistički.
30. Postupak za snižavanje glukoze u plazmi, triglicerida, ukupnog kolesterola, LDL, VLDL i slobodnih masnih kiselina naznačen time da obuhvaća davanje spoja formule (I) prema bilo kojem od zahtjeva 1-5, 9-11 ili spoja prema zahtjevu 16 ili 18 ili farmaceutske kompozicije prema zahtjevu 19 ili 20 u kombinaciji/praćeno s inhibitorima HMG CoA reduktaze, fibratima, nikotinskom kiselinom, kolestiraminom, kolestipolom ili probukolom koji se mogu davati zajedno ili unutar takvog perioda da djeluju sinergistički zajedno pacijentu kojemu to treba.
31. Upotreba spoja formule (I) kako je definirano u zahtjevima 1-5, 9-11 ili spoja prema zahtjevu 16 ili 18 ili farmaceutske kompozicije prema zahtjevu 19 ili 20 naznačena time da je za sprečavanje ili liječenje hiperlipidemije, hiperkolesterolemij e, hiperglikemije, osteoporoze, pretilosti, netolerancije na glukozu, otpornosti na leptin, otpornosti na inzulin ili oboljenja u kojima je otpornost na inzulin u podlozi patofizioliškog mehanizma.
32. Upotreba spoja prema zahtjevu 31 naznačena time da je oboljenje dijabetes tipa II, poremećena tolerancija glukoze, dislipidemija, poremećaji povezani sa sindromom X kao što je hipertenzija, pretilost, ateroskleroza, hiperlipidemija, oboljenje koronarnih arterija i drugi kardiovaskularni poremećaji, izvjesna bubrežna oboljenja uključivši glomerulonefritis, glomerulosklerozu, nefrotični sindrom, hipertenzijsku nefrosklerozu, retinopatija, nefropatija, poremećaji povezani s aktivacijom endotelijalnih stanica, psorijaza, policistični sindrom jajnika (PCOS), korisni kao inhibitori aldoza reduktaze, za poboljšanje kognitivnih funkcija kod demencije i liječenje dijabetičkih komplikacija, osteoporoza, iN’lamatorne bolesti crijeva, mijotonična distrofija, pankreatitis, arterioskleroza, ksantom ili karcinom.
33. Upotreba spoja formule (I) kako je definirano u zahtjevima 1-5, 9-11 ili spoja prema zahtjevu 16 ili 18 ili farmaceutska kompozicija prema zahtjevu 19 ili 20 naznačena time da je za snižavanje glukoze u plazmi, triglicerida, ukupnog kolesterola, LDL, VLDL i slobodnih masnih kiselina u plazmi.
34. Upotreba spoja formule (I) kako je definirano u bilo kojem od zahtjeva 1-5, 9-11 ili spoja prema zahtjevu 16 ili 18 ili farmaceutska kompozicija prema zahtjevu 19 ili 20 u kombinaciji/praćeno s inhibitorima HMG CoA reduktaze, fibratima, nikotinskom kiselinom, kolestiraminom, kolestipolom ili probukolom koji se mogu davati zajedno ili unutar takvog perioda da djeluju sinergistički zajedno naznačena time da je za sprečavanje ili liječenje hiperlipidemije, hiperkolesterolemij e, hiperglikemije, osteoporoze, pretilosti, netolerancije na glukozu, otpornosti na leptin, otpornosti na inzulin ili oboljenja u kojima je otpornost na inzulin u podlozi patofizioliškog mehanizma pacijentu kojemu to treba.
35. Upotreba spoja prema zahtjevu 34 naznačena time da je oboljenje dijabetes tipa II, poremećena tolerancija glukoze, dislipidemija, poremećaji povezani sa sindromom X kao što je hipertenzija, pretilost, ateroskleroza, hiperlipidemija, oboljenje koronarnih arterija i drugi kardiovaskularni poremećaji, izvjesna bubrežna oboljenja uključivši glomerulonefritis, glomerulosklerozu, nefrotični sindrom, hipertenzijsku nefrosklerozu, retinopatija, nefropatija,.poremećaj i povezani s aktivacijom endotelijalnih stanica, psorijaza, policistični sindrom jajnika (PCOS), korisni kao inhibitori aldoza reduktaze, za poboljšanje kognitivnih funkcija kod demencije i liječenje dijabetičkih, komplikacija, osteoporoza, inflamatorne bolesti crijeva, mijotonična distrofija, pankreatitis, arterioskleroza, ksantom ili karcinom.
36. Upotreba spoja formule (I) kako je definirano u bilo kojem od zahtjeva 1-5, 9-11 ili spoja prema zahtjevu 16 ili 18 ili farmaceutske kompozicije prema zahtjevu 19 ili 20 u kombinaciji/praćeno s inhibitorima HMG CoA reduktaze, fibratima, nikotinskom kiselinom, kolestiraminom, kolestipolom ili probukolom naznačena time da je za snižavanje glukoze u plazmi, triglicerida, ukupnog kolesterola, LDL, VLDL i slobodnih masnih kiselina u plazmi.
37. Upotreba spoja formule (I) kako je definirano u bilo kojem od zahtjeva 1-5, 9-11 ili spoja prema zahtjevu 16 ili 18 ili farmaceutske kompozicije prema zahtjevu 19 ili 20 naznačena time da je za pripremanje medikamenta za sprečavanje ili liječenje hiperlipidemije, hiperkolesterolemije, hiperglikemije, osteoporoze, pretilosti, netolerancije na glukozu, otpornosti na leptiri, otpornosti na inzulin ili oboljenja u kojima je otpornost na inzulin u podlozi patofizioliškog mehanizma.
38. Upotreba spoja prema zahtjevu 37 naznačena time da je oboljenje dijabetes tipa II, poremećena tolerancija glukoze, dislipidemija, poremećaji povezani sa sindromom X kao što je hipertenzija, pretilost, ateroskleroza, hiperlipidemija, oboljenje koronarnih arterija i, drugi kardiovaskularni poremećaji, izvjesna bubrežna oboljenja uključivši glomerulonefritis, glomerulosklerozu, nefrotični sindrom, hipertenzijsku nefrosklerozu, retinopatija, nefropatija, poremećaji povezani s aktivacijom endotelijalnih stanica, psorijaza, policistični sindrom jajnika (PCOS), korisni kao inhibitori aldoza reduktaze, za poboljšanje kognitivnih funkcija kod demencije i liječenje dijabetičkih komplikacija, osteoporoza, inflamatorne bolesti crijeva, mijotonična distrofija, pankreatitis, arterioskleroza, ksantom ili karcinom.
39. Upotreba spoja formule (I) kako je definirano u bilo kojem od zahtjeva 1-5, 9-11 ili spoja prema zahtjevu 16 ili 18 ili farmaceutske kompozicije prema zahtjevu 19 ili 20 naznačena time da je za pripremanje medikamenta za snižavanje glukoze u plazmi, triglicerida, ukupnog kolesterola, LDL, VLDL i slobodnih masnih kiselina u plazmi.
40. Upotreba spoja formule (I) kako je definirano u bilo kojem od zahtjeva 1-5, 9-11 ili spoja prema zahtjevu 16 ili 18 ili farmaceutske kompozicije prema zahtjevu 19 ili 20 za pripremanje medikamenta u kombinaciji/praćeno s inhibitorima HMG CoA reduktaze, fibratima, nikotinskom kiselinom, kolestiraminom, kolestipolom ili probukolom naznačena time da je za sprečavanje ili liječenje hiperlipemije, hiperkolesterolemije, hiperglikemije, osteoporoze, pretilosti, netolerancije na glukozu, otpornosti na leptin, otpornosti na inzulin ili oboljenja u kojima je otpornost na inzulin u podlozi patofizioliškog mehanizma.
41. Upotreba spoja prema zahtjevu 40 naznačena time da je oboljenje dijabetes tipa II, poremećena tolerancija glukoze, dislipidemija, poremećaji povezani sa sindromom X kao što je hipertenzija, pretilost, ateroskleroza, hiperlipidemija, oboljenje koronarnih arterija i drugi kardiovaskularni poremećaji, izvjesna bubrežna oboljenja uključivši glomerulonefritis, glomerulosklerozu, nefrotični sindrom, hipertenzijsku nefrosklerozu, retinopatija, nefropatija, poremećaji povezani s aktivacijom endotelijalnih stanica, psorijaza, policistični sindrom jajnika (PCOS), korisni kao inhibitori aldoza reduktaze, za poboljšanje kognitivnih funkcija kod demencije i liječenje dijabetičkih komplikacija, osteoporoza, inflamatorne bolesti crijeva, mijotonična distrofija, pankreatitis, arterioskleroza, ksantom ili karcinom.
42. Upotreba spoja formule (I) kako je definirano u bilo kojem od zahtjeva 1-5, 9-11 ili spoja prema zahtjevu 16 ili 18 ili farmaceutske kompozicije prema zahtjevu 19 ili 20 u kombinaciji/praćeno s inhibitorima HMG CoA reduktaze, fibratima, nikotinskom kiselinom, kolestiraminom, kolestipolom ili probukolom naznačena time da je za snižavanje glukoze u plazmi, triglicerida, ukupnog kolesterola, LDL, VLDL i slobodnih masnih kiselina u plazmi.
43. Medicina za sprečavanje ili liječenje hiperlipidemije, hiperkolesterolemije, hiperglikemije, osteoporoze, pretilosti, netolerancije na glukozu,- otpornosti na leptin, otpornosti na inzulin ili oboljenja u kojima je otpornost na inzulin u podlozi patofizioliškog mehanizma naznačena time da se sastoji od davanja efektivne količine spoja formule (I)kako je definirano u bilo kojem od zahtjeva l -5, 9-11 ili spoja prema zahtjevu 16 ili 18 ili farmaceutske kompozicije prema zahtjevu 19 ili 20.
44. Medicina prema zahtjevu 43 naznačena time da je oboljenje dijabetes tipa II, poremećena tolerancija glukoze, dislipidemija, poremećaji povezani sa sindromom X kao što je hipertenzija, pretilost, ateroskleroza, hiperlipidemija, oboljenje koronarnih arterija i drugi kardiovaskularni poremećaji, izvjesna bubrežna oboljenja uključivši glomerulonefritis, glomerulosklerozu, nefrotični sindrom, hipertenzijsku nefrosklerozu, retinopatija, nefropatija, poremećaji povezani s aktivacijom endotelijalnih stanica, psorijaza, policistični sindrom jajnika (PCOS), korisni kao inhibitori aldoza reduktaze, za poboljšanje kognitivnih funkcija kod demencije i liječenje dijabetičkih komplikacija, osteoporoza, inflamatorne bolesti crijeva, mijotonična distrofija, pankreatitis, arterioskleroza, ksantom ili rak.
45. Medicina za snižavanje glukoze u plazmi, triglicerida, ukupnog kolesterola, LDL, VLDL i slobodnih masnih kiselina u plazmi naznačena time da se sastoji od davanja efektivne količine spoja formule (I) kako je definirano u bilo kojem od zahtjeva 1-5, 9-11 ili spoja prema zahtjevu 16 ili 18 ili farmaceutske kompozicije prema zahtjevu 19 ili 20.
46. Medicina za sprečavanje ili liječenje hiperlipidemije, hiperkolesterolemije, hiperglikemije, osteoporoze, pretilosti, netolerancije na glukozu, otpornosti na leptin, otpornosti na inzulin ili oboljenja u kojima je otpornost na inzulin u podlozi patofizioliškog mehanizma naznačena time da se sastoji od davanja efektivne količine spoja formule (I) kako je definirano u bilo kojem od zahtjeva l -5, 9-11 ili spoja prema zahtjevu 16 ili 18 ili farmaceutske kompozicije prema zahtjevu 19 ili 20 i inhibitora HMG CoA reduktaze, fibrata, nikotinske kiseline, kolestiramina, kolestipola ili probukola.
47. Medicina prema zahtjevu 46 naznačena time da je oboljenje dijabetes tipa II, poremećena tolerancija glukoze, dislipidemija, poremećaji povezani sa sindromom X kao što je hipertenzija, pretilost, ateroskleroza, hiperlipidemija, oboljenje koronarne arterije i drugi kardiovaskularni poremećaji, izvjesna bubrežna oboljenja uključivši glomerulonefritis, glomerulosklerozu, nefrotični sindrom, hipertenzijsku nefrosklerozu, retinopatija, nefropatija, poremećaji povezani s aktivacijom endotelijalnih stanica, psorijaza, policistični sindrom jajnika (PCOS), korisni kao inhibitori aldoza reduktaze, za poboljšanje kognitivnih funkcija kod demencije i -liječenje dijabetičkih komplikacija, osteoporoza, inflamatorne bolesti crijeva, mijotonična distrofija, pankreatitis, arterioskleroza, ksantom ili karcinom.
48. Medicina za snižavanje glukoze u plazmi, triglicerida, ukupnog kolesterola, LDL, VLDL i slobodnih masnih kiselina u plazmi naznačena time da obuhvaća spoj formule (I) prema bilo kojem od zahtjeva 1-5, 9 -11 ili spoj prema zahtjevu 16 ili 18 ili farmaceutsku kompoziciju prema zahtjevu 19 ili 20 i inhibitore HMG CoA reduktaze, fibrate, nikotinsku kiselinu, kolestiramin, kolestipol ili probukol.
49. Postupak za preparaciju spoja formule (I [image] njegovih derivata, njegovih analoga, njegovih tautomernih oblika, njegovih stereoizomera, njegovih polimorfa, njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, njegovih farmaceutski prihvatljivih solvata naznačen time da grupe R1, R2, R3, R4 i grupe R5 i R6 kada su vezane na atom ugljika mogu biti iste ili različite i predstavljaju vodik, halogen, hidroksi skupinu, nitro skupinu, cijano skupinu, formil ili nesupstituirane ili supstituirane skupine izabrane od alkila, cikloalkila, alkoksi skupine, cikloalkoksi skupine, arila, ariloksi skupine, aralkila, aralkoksi skupine, heterociklila, heteroarila, heteroaralkila, heteroariloksi skupine, heteroaralkoksi skupine, acila, aciloksi skupine, amino skupine, acilamino skupine, monoalkilamino skupine, dialkilamino skupine, arilamino skupine, aralkilamino skupine, alkoksikarbonilne skupine, ariloksikarbonilne skupine, aralkoksikarbonilne skupine, alkiltio skupine, alkoksikarbonilamino skupine, ariloksikarbonilamino skupine, aralkoksikarbonilamino skupine, karboksilne kiseline ili njenih derivata, ili sulfonske kiseline ili njneih derivata; jedna ili obadvije R5 i R6 mogu također predstavljati okso skupinu kada su vezane na atom ugljika; R5 i R6 kada su vezane na atom dušika predstavljaju vodik, hidroksi skupinu, formil ili nesupstituirane ili supstituirane skupine izabrane od alkila, cikloalkila, alkoksi skupine, cikloalkoksi skupine, arila, aralkila, heterociklila, heteroarila, heteroaralkila, acila, aciloksi skupine, amino skupine, acilamino skupine, monoalkilami.no skupine, dialkilamino skupine, arilamino skupine, aralkilamino skupine, ariloksi skupine, araloksi skupine, heteroariloksi skupine, heteroaralkoksi skupine, alkoksikarbonilne skupine, ariloksikarbonilne skupine, aralkoksikarbonilne skupina, alkiltio skupina, derivata karboksilne kiseline ili derivata sulfonske kiseline; X predstavlja heteroatom koji se izabere od kisika, sumpora ili NR11 gdje R11 predstavlja vodik ili nesupstituirane ili supstituirane grupe koje se izaberu od alkila, cikloalkila, arila, aralkila, acila, alkoksikarbonilne skupine, ariloksikarbonilne skupine ili aralkoksikarbonilne skupine; Ar predstavlja nesupstituiranu ili supstituiranu dvovalentnu pojedinačnu ili kondenziranu aromatsku ili heterocikličku grupu; R7 predstavlja atom vodika, hidroksi skupinu, alkoksi skupinu, halogen, niži alkil, nesupstiturianu ili supstituiranu aralkilnu skupinu ili tvori vezu zajedno sa susjednom grupom R8; R8 predstavlja vodik, hidroksi skupinu, alkoksi skupinu, halogen, nižu alkilnu grupu, acil ili nesupstiturianu ili supstituiranu aralkilnu skupinu ili R8 tvori vezu zajedno s R7; R9 predstavlja vodik ili nesupstituirane ili supstituirane grupe koje se izaberu od alkila, cikloalkila, arila, aralkila, alkoksikarbonilne skupine, ariloksikarbonilne skupine, alkilaminokarbonilne skupine, arilaminokarbonilne skupine, acila, heterociklilnih, heteroarilnih ili heteroalkilnih grupa; R10 predstavlja vodik; Y predstavlja kisik ili NR12, gdje R12 predstavlja vodik, alkilne, arilne, hidroksialkilne, aralkilne, heterocikličke, heteroarilne ili heteroaralkilne skupine; R10 i R12 zajedno mogu tvoriti 5 ili 6 članu cikličku strukturu koja sadrži atome kisika, najmanje jedan atom dušika i koja može po izboru sadržavati jedan ili dva dodatna heteroatoma izabranih od kisika, sumpora ili dušika; vezna grupa predstavljena s -(CH2)n-(O)m- može biti pričvršćena ili preko atoma dušika ili atoma ugljika; n je cijeli broj u rasponu 1 - 4 i m je cijeli broj 0 ili 1, koji obuhvaća hidroliziranje spoja formule (I) gdje R10 predstavlja vodik ili nesupstituirane ili supstituirane grupe koje se izaberu od alkila, cikloalkila, arila, aralkila, heterocikliInih, heteroarilnih ili heteroaralkilnih grupa i svi ostali simboli su kako je gore definirano.
HR20010785A 1999-04-28 2001-10-24 Substituted bicyclic heterocycles, process for their preparation and their use as antiobesity and hypocholesterolemic agents HRP20010785A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN484MA1999 1999-04-28
PCT/IB2000/000501 WO2000066572A1 (en) 1999-04-28 2000-04-25 Substituted bicyclic heterocycles, process for their preparation and their use as antiobesity and hypocholesterolemic agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20010785A2 true HRP20010785A2 (en) 2003-02-28

Family

ID=11095336

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20010785A HRP20010785A2 (en) 1999-04-28 2001-10-24 Substituted bicyclic heterocycles, process for their preparation and their use as antiobesity and hypocholesterolemic agents

Country Status (25)

Country Link
US (1) US7348426B1 (hr)
EP (1) EP1175412A1 (hr)
JP (1) JP2002543194A (hr)
KR (1) KR100610578B1 (hr)
CN (1) CN1353699A (hr)
AU (1) AU781079B2 (hr)
BG (1) BG106146A (hr)
BR (1) BR0010139A (hr)
CA (1) CA2371757A1 (hr)
CZ (1) CZ20013832A3 (hr)
EE (1) EE200100540A (hr)
HR (1) HRP20010785A2 (hr)
HU (1) HUP0600105A3 (hr)
IL (1) IL146104A0 (hr)
MX (1) MXPA01010916A (hr)
NO (1) NO320805B1 (hr)
NZ (1) NZ515284A (hr)
PL (1) PL351987A1 (hr)
RU (1) RU2278114C2 (hr)
SK (1) SK15092001A3 (hr)
TR (1) TR200103848T2 (hr)
UA (1) UA73501C2 (hr)
WO (1) WO2000066572A1 (hr)
YU (1) YU75101A (hr)
ZA (1) ZA200108733B (hr)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002212672A1 (en) * 2000-10-12 2002-04-22 Dr. Reddy's Research Foundation Salts of benzothiazine and benzoxazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO2003018553A1 (en) * 2001-08-29 2003-03-06 Warner-Lambert Company Llc Oral antidiabetic agents
WO2003024944A1 (en) * 2001-09-20 2003-03-27 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. An improved process for the preparation of bicyclic antidiabetic compounds
WO2003027084A1 (en) * 2001-09-25 2003-04-03 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Improved process for the preparation of optically active phenoxazine derivatives as antidiabetic agents
CN1589258A (zh) * 2001-10-16 2005-03-02 雷迪实验室有限公司 新的β－苯基－α－氧取代的丙酸衍生物,它的制备方法和它们制备药学上重要的化合物的应用
AU2003244514A1 (en) * 2002-02-07 2003-09-02 Dr. Reddy's Laboratories Limited Novel polymorphic forms of bicyclic antidiabetic agents: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6716842B2 (en) 2002-04-05 2004-04-06 Warner-Lambert Company, Llc Antidiabetic agents
KR100841165B1 (ko) * 2002-04-30 2008-06-24 유씨비 파마, 에스.에이. 2,6-퀴놀리닐 및 2,6-나프틸 유도체, 이의 제조 방법 및ｖｌａ-4 억제제로서의 용도
WO2003099800A1 (en) * 2002-05-23 2003-12-04 Dr. Reddy's Laboratories Limited An improved process for the preparation of bicyclic antidiabetic agents
AU2003276234B2 (en) * 2002-11-08 2007-04-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted 4-alkoxyoxazol derivatives as PPAR agonists
US7262303B2 (en) 2003-09-29 2007-08-28 Hoffman-La Roche Inc. Process for the production of chiral propionic acid derivatives
DE202004002953U1 (de) * 2004-02-26 2004-04-29 Winkler, Wilhelm Verbindungseinheit
US7572807B2 (en) 2005-06-09 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US7579360B2 (en) 2005-06-09 2009-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
NZ563739A (en) 2005-06-09 2009-12-24 Ucb Pharma Sa 2,6 Quinolinyl derivatives, processes for preparing them and their use as medicament
US8119658B2 (en) 2007-10-01 2012-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
RU2684779C2 (ru) * 2016-02-05 2019-04-15 АО "Институт химических наук им. А.Б. Бектурова" Применение производного бета-морфолинопропиоамидоксима в качестве противодиабетического средства
CN110092774B (zh) * 2018-01-29 2022-04-08 中国科学院上海药物研究所 芳香丙酸类衍生物、及其制备方法和用途

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK173350B1 (da) * 1985-02-26 2000-08-07 Sankyo Co Thiazolidinderivater, deres fremstilling og farmaceutisk paæparat indeholdende dem
GB9027023D0 (en) * 1990-12-12 1991-01-30 Wellcome Found Anti-atherosclerotic aryl compounds
GB9225386D0 (en) 1992-12-04 1993-01-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO1996004261A1 (en) 1994-07-29 1996-02-15 Smithkline Beecham Plc Benzoxazoles and pryridine derivatives useful in the treatment of the type ii diabetes
JPH0912575A (ja) * 1995-06-28 1997-01-14 Sankyo Co Ltd ベンゾオキサジンおよびベンゾチアジン誘導体
GB9600464D0 (en) * 1996-01-09 1996-03-13 Smithkline Beecham Plc Novel method
AU1856997A (en) * 1996-02-02 1997-08-22 Merck & Co., Inc. Method for raising hdl cholesterol levels
GB9604242D0 (en) * 1996-02-28 1996-05-01 Glaxo Wellcome Inc Chemical compounds
GB9606805D0 (en) * 1996-03-30 1996-06-05 Glaxo Wellcome Inc Medicaments
CA2260044A1 (en) 1996-07-12 1998-01-22 Stephen Alistair Smith Novel treatment of leptine resistance
US6265401B1 (en) * 1997-10-27 2001-07-24 Reddy-Cheminor, Inc. Bicyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
RU2247722C2 (ru) * 1997-10-27 2005-03-10 Др. Редди`З Лабораториз Лимитед Производные арилкарбоновых кислот, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе, способы лечения и предупреждения различных заболеваний, промежуточные соединения и способы их получения
WO1999020614A1 (en) 1998-05-27 1999-04-29 Dr. Reddy's Research Foundation Bicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
TR200103848T2 (tr) 2002-04-22
HUP0600105A3 (en) 2006-11-28
KR100610578B1 (ko) 2006-08-09
ZA200108733B (en) 2003-01-23
SK15092001A3 (sk) 2002-05-09
NZ515284A (en) 2004-12-24
JP2002543194A (ja) 2002-12-17
CZ20013832A3 (cs) 2002-04-17
PL351987A1 (en) 2003-07-14
CA2371757A1 (en) 2000-11-09
AU781079B2 (en) 2005-05-05
NO320805B1 (no) 2006-01-30
UA73501C2 (en) 2005-08-15
HUP0600105A2 (en) 2006-05-29
IL146104A0 (en) 2002-07-25
EE200100540A (et) 2002-12-16
NO20015259L (no) 2001-11-15
AU3983100A (en) 2000-11-17
CN1353699A (zh) 2002-06-12
WO2000066572A1 (en) 2000-11-09
YU75101A (sh) 2005-07-19
KR20010113891A (ko) 2001-12-28
MXPA01010916A (es) 2002-06-21
EP1175412A1 (en) 2002-01-30
RU2278114C2 (ru) 2006-06-20
BG106146A (bg) 2002-05-31
US7348426B1 (en) 2008-03-25
BR0010139A (pt) 2004-03-02
NO20015259D0 (no) 2001-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6548666B1 (en) Tricyclic compounds and their use in medicine process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6130214A (en) Benzothiazin and benzoxazin derivatives; their preparation and uses
JP2002507543A (ja) 二環系化合物、その製造方法およびそれらを含有する薬学的組成物
JP2005527480A (ja) ベンゾキサジンおよびベンゾチアジン誘導体、ならびにそれを含有する医薬組成物
HRP20010785A2 (en) Substituted bicyclic heterocycles, process for their preparation and their use as antiobesity and hypocholesterolemic agents
HRP20040485A2 (en) New compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US20060089500A1 (en) New monocyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6265401B1 (en) Bicyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
RU2247722C2 (ru) Производные арилкарбоновых кислот, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе, способы лечения и предупреждения различных заболеваний, промежуточные соединения и способы их получения
MXPA00004032A (en) Bicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL135839A (en) Bicyclic compounds, processes or the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
WO2003006022A1 (en) Tetrahydroquinoline derivatives and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CZ20001540A3 (cs) Bicyklické sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice s jejich obsahem
MXPA01008659A (en) Novel tricyclic compounds and their use in medicine;process for their preparation and pharmaceutical composition containing them
AU2002341289A1 (en) Benzoxazine and benzothiazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20080409

Year of fee payment: 9

ODBI Application refused