BG106146A - Заместени бициклени хетероцикли, метод за тяхнотополучаване и приложението им като средство противзатлъстяване и като хипохолестеролемично средство - Google Patents

Заместени бициклени хетероцикли, метод за тяхнотополучаване и приложението им като средство противзатлъстяване и като хипохолестеролемично средство Download PDF

Info

Publication number
BG106146A
BG106146A BG106146A BG10614601A BG106146A BG 106146 A BG106146 A BG 106146A BG 106146 A BG106146 A BG 106146A BG 10614601 A BG10614601 A BG 10614601A BG 106146 A BG106146 A BG 106146A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
dihydro
ethoxy
phenyl
benzoxazin
substituted
Prior art date
Application number
BG106146A
Other languages
English (en)
Inventor
Braj Lohray
Vidya Lohray
Channaveerappa ASHOK
Shivaramayya Kalchar
Randa GURRAM
Ramanujam Rajagopalan
Chakrabarti Ranjan
Original Assignee
Dr. Reddy's Laboratories Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dr. Reddy's Laboratories Limited filed Critical Dr. Reddy's Laboratories Limited
Publication of BG106146A publication Critical patent/BG106146A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/16—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Abstract

Изобретението се отнася до нови съединения противзатлъстяване и до хипохолестеролемични съединения, до техни производни, аналози, тавтомерни форми, стереоизомери, полиморфни форми, фармацевтично приемливи соли, фармацевтично приемливи солвати и фармацевтично приемливи състави, които ги съдържат. По-специално изобретението се отнася до нови бета-арил-алфа-оксизаместени алкилкарбоксилни киселини собща формула, в която значенията на заместителите са посочени в описанието, до техни производни, аналози, тавтомерни форми, стереоизомери, полиморфни форми, фармацевтично приемливи соли, фармацевтичноприемливи солвати и фармацевтично приемливи състави, които ги съдържат.

Description

Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до нови съединения против затлъстяване и хипохолестеролемични съединения, техни производни. техни аналози, техни тавтомерни форми, техни стереоизомери, техни полиморфни форми, техни фармацевтично приемливи соли, техни фармацевтично приемливи солвати и фармацевтично приемливи състави, които ги съдържат. По-специално, настоящото изобретение се отнася до нови β-арил-а-оксизаместени алкилкарбонови киселини с обща формула (I), техни производни, техни аналози, техни тавтомерни форми, техни стереоизомери, техни полиморфни фор2
• · · · · ·· ' « • · · ·* «····· • · · · « *· · « • · · · ···« ···· ·· ··· ··· ·· ··· ми, техни фармацевтично приемливи соли, твхни фармацевтично приемливи солвати и фармацевтично приемливи състави, които ги съдържат.
настоящото изобретение се отнася също и до метод за получаване на гореспоменатите нови съединения, техните производни, техните аналози, техните тавтомерни форми, техните стереоизомери, техните полиморфни форми, техните фармацевтично приемливи соли, техните фармацевтично приемливи солвати и фармацевтично приемливите състави, които ги съдържат.
настоящото изобретение се отнася също и до нови междинни съединения, методи за тяхното получаване и приложение при получаване на съединенията с формула (I).
Съединенията, съгласно настоящото изобретение, понижават общия холестерол (ТС); повишават липопротеина с висока плътност (HDL) и понижават липопротеина с ниска плътност (LDL), като действат ползотворно на коронарната болест на сърцето и атеросклерозата.
Съединенията с обща формула (I) са ефикасни при понижаване на телесното тегло и за лечение и/или профилактика на болести като хипертония, коронарна болест на сърцето, атеросклероза, удар, болести на периферните кръвоносни съдове и свързани с тях заболявания. Тези съединения са ефикасни при лечение на наследствена хиперхолестеролемия, хипертриглицеридемия, за понижаване на атерогенните липопротеини, липопротеина с много ниска плътност ···· · · · · • · · ·· ·· · · · ···· · · · ·
• · · · 9 9 9 9 и липопротеина с ниска плътност* Съединенията, съгласно настоящото изобретение, могат да бъдат прилагани при лечение на някои бъбречни заболявания, включващи гломерулонефрит, гломерулосклероза, нефротичен синдром, хипертонична нефросклероза и нефропатия. Съединенията с обща формула (I) са ефикасни също и при лечение и/или профилактика на инсулинова резистентност (диабет тип II), лептинова резистентност, отслабена глюкозна поносимост, дислипидемия и нарушения, свързани със синдром X, като хипертония, затлъстяване, инсулинова резистентност, коронарна болест на сърцето и други сърдечно-съдови нарушения. Тези съедине-
ния могат да бъдат полезни и като инхибитори на алдоза редуктазата, за подобряване на познавателните функции при деменция, при лечение на усложнения вследствие диабет, нарушения, свързани с активността на ендотелиалните клетки, псориазис, полицистичен овариален синдром (PCOS), възпаление на червата, остеопороза, миотонична дистрофия, панкреатит, артериосклероза, ретинопатия, ксантома, възпаления и при лечение на рак. Съединенията, съгласно настоящото изобретение, са ефикасни при лечение и/или профилактика на гореспоменатите болести в комбинация/заедно с един или повече инхибитори на HGM СоА редуктазата, хиполипидемични/хиполипопротеинемични средства, като производни на влакнестите киселини, никотинова киселина, холестирамин, колестипол и пробукол.
Предшестващо състояние на техниката
Атеросклерозата и други болести на периферните кръвоносни съдове са главна причина за нарушение на качеството на живота на милиони хора. Следователно, голямо внимание се обръща на разби·· ·· • · • · ·· ···· ·· ·· · райето на етио-логията на хиперхолестеролемията и хиперлипидемията и на ефективните терапевтични стратегии.
Хиперхолестеролемията се дефинира като ниво на холестерол в плазмата, което надвишава произволно избрана стойност, наречена “нормално” ниво. Напоследък се приема, че “идеалните” нива на холестерол в плазмата са много под “нормалното” ниво на холестерол в населението и рискът от коронарна болест на артериите (CAD) се повишава, когато нивото на холестерола надвишава “оптималната” (или “идеалната”) стойност. Съществува точно определена при
чина и зависимост между хиперхолестеролемията и коронарната болест на артериите, особено за пациенти с много рискови фактори. Повечето холестерол присъства в естерифицирани форми с различни липопротеини, като липопротеин с ниска плътност (LDL), липо протеин със средна плътност (IDL), липопротеин с висока плътност (HDL) и отчасти липопротеин с много ниска плътност (VLDL). Изследванията ясно показват, че съществува обратна зависимост между коронарната болест на артериите и атеросклерозата и концентраци ята на липопротеин с висока плътност-холестерол в серума (Stampfer et al., N. Engl. J. Med., 325 (1991) 373-381) и рискът от коронарната болест на артериите се повишава с повишаване на нивата на липопротеина с ниска плътности липопротеина с много ниска плътност.
Установено е. че при коронарната болест на артериите, главно “мастните черти” в сънната, коронарните и церебрални артерии се състоят основно от свободен и естерифициран холестерол. Miller et al., (Br. Med. J., 282 (1981), 1741-1744) показват, че уголемяването на частиците на липопротеина с висока плътност може да намали броя на местата на стеноза в коронарните артерии при човека и високите нива на липопротеина с висока плътност - холестерол могат да бъ-
·· ·· · · · • · · ········ ···· · ·· · · ···· · · · · · · • · · · ···· дат защита срещу развитието на атеросклерозата. Picardo et al., (Arteriosclerosis 6 (1986) 434-441) при in vitro експеримент са показали, че липопротеинът с висока плътност е способен да отстрани холестерола от клетките. Те предполагат, че липопротеинът с висока плътност може да освободи тъканите от излишния свободен холестерол и да го пренесе до черния дроб (Macikinnon et al., J. Biol. Chem., 261 (1986) 2548-2552). Следователно, средствата, които повишават липопротеина с висока плътност - холестерола имат терапевтично значение за лечение на хиперхолестеролемия и коронарна болест на сърцето (CHD).
Затлъстяването е болест, която е широко разпространена в охолните общества и в развитите страни и е основна причина за заболеваемост и смъртност. Това е състояние на акумулиране на излишък от телесни мазнини. Причините за затлъстяването не са ясни. Счита се, че то е от генетичен произход или се подпомага от взаимодействието между генотип и околна среда. Независимо от причината, резултатът е натрупване на мазнини, дължащо се на дисбаланс между погълната енергия и разход на енергия. Част от лечението на затлъстяването са диета, гимнастика и подтискане на апетита. Съществува необходимост от ефикасна терапия за борба с болестта, тъй като тя може да доведе до коронарна болест на сърцето, диабет, удар, хиперлипидемия, подагра, остеоартрит, понижена плодовитост и много други физиологични и социални проблеми.
Диабет и инсулинова резистентност са други болести, които тежко влияят на качеството на живот на многобройно население по света. Инсулиновата резистентност представлява понижена способност на инсулина да упражнява биологичната си активност в широка гама от концентрации. При инсулиновата резистентност в тялото се отделят ненормално високи количества инсулин за компенсиране на ·· ·· 9 9 9*9
9 9 99 99 9 999
999 9 9999
9 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 99 този дефект като концентрацията на глюкоза в плазмата неизбежно се повишава и се развива в диабет. Сред развитите страни захарната болест е проблем и е свързана с множество отклонения като затлъстяване, хипертония, хиперлипидемия (J. Clin. Invest., (1985) 75: 809-817; N. Engl. J. Med.(1987) 317: 350-357; J. Clin. Endocrinol. Metab., (1988)66: 580-583; J. Clin. Invest., (1975) 68: 957-969) и други бъбречни усложнения (Виж Patent Application No. WO 95/21608). Понастоящем става все по-разбираемо, че инсулиновата резистентност и свързаната с нея хиперинсулинемия допринасят за затлъстяване, хипертония, атеросклероза и захарна болест тип 2. Свързването на инсулиновата резистентност със затлъстяване, хипертония и ангина пекторис е описано като синдром, притежаващ инсулинова резистентност като централна патогенна връзка - Синдром X.
Хиперлипидемията е първата причина за сърдечно-съдовите болести и за болестите на периферните кръвоносни съдове. Високият риск от сърдечно-съдови заболявания се свързва с повишени липопротеин с ниска плътност и с много ниска плътност, регистрирани при хиперлипидемия. Пациентите с непоносимост към глюкоза/инсулинова резистентност в допълнение към хиперлипидемия, са подложени на по-висок риск към сър-дечно-съдови заболявания. Редица изследвания в миналото показват, че понижаването на плазмените триглицериди и на общия холестерол, по-специално липопротеин с ниска плътност и липопротеин с много ниска плътност, и повишаването на липопротеин с висока плътност холестерол помагат за предотвратяване на сърдечно-съдовите заболявания.
Пероксизомните пролифераторни активирани рецептори (PPAR) са членове на ядреното рецепторно семейство. Гама (γ) изоформата на пероксизомните пролифераторни активирани рецептори (PPARy) са включени в регулиране на диференциацията на адипоци7 • · · ·· ·· · ··· • ··· · · · ·· ···· · · · · ·· ·!·· *··* * 9 · ·· тите (Endocrinology, (1994) 135:798-800) и на енергетичната хомеостаза (Cell, (1995) 83:803-812), където алфа (а) изоформата на пероксизомните пролифераторни активирани рецептори (PPARa) управлява окислението на мастните киселини (Trend. Endocrin. Metab., (1993) 4: 291-296), което води до понижена циркулация на свободна мастна киселина в плазмата (Current Biol. (1995) 5:618-621). Установено е, че агонистите на пероксизомните пролифераторни активирани рецептори (PPARa) са ефикасни при лечение на затлъстяване (WO 97/ 36579). Напоследък е установено, че хиполипидемичният ефект се повишава, когато молекулата притежава агонистична активност и на 9 пероксизомните пролифераторни активирани рецептори (PPARa) и на пероксизомните пролифераторни активирани рецептори (PPARy), които се считат за ефикасни при лечение на Синдром X (WO 97/ 25042). Наблюдаван е синергизъм между чувствителния към инсулин елемент (агонист на пероксизомните пролифераторни активирани рецептори PPARy) и инхибитора на HMG СоА редуктазата, който е ефикасен при лечение на атеросклероза и ксантома (ЕР 0 753 298).
Известно е, че пероксизомните пролифераторни активирани рецептори PPARy играят важна роля при диференциацията на адипоцитите (Cell, (1996) 87, 377-389). Активирането на лигандите на перокw сизомните пролифераторни активирани рецептори PPAR е достатъчно за пълна завършена диференциация (Cell, (1994) 79,1147-1156), включваща отдръпване на клетъчния цикъл. Пероксизомните пролифераторни активирани рецептори PPARy се проявяват последователно във всички клетки и активирането на този ядрен рецептор с агонисти на пероксизомните пролифераторни активирани рецептори PPARy стимулират завършената диференцияция на адипоцитните прекурсори и причиняват морфологични и молекулярни изменения в характеристиките на по-диференцираното, по-малко злокачествено ··
състояние (Molecular Cell, (1998) 465-470; Carcinogenesis, (1998) 194953; Proc. Natl. Acad. Sci., (1997) 94,237-241) и понижаване на проявлението на рака на простатната жлеза (Cancer Research ¢1998) 58: 33443352). Това е ефикасно при лечение на различни видове рак, където се отделят пероксизомни пролифераторни активирани рецептори PPARy и може да се провежда нетоксична химиотерапия.
Лептиновата резистентност представлява състояние, при което уязвимите клетки са неспособни да реагират на лептинов сигнал. Тогава затлъстяването напредва вследствие на приемане на излишък от храна и понижен разход на енергия и на понижена поносимост към глюкозата, диабет тип 2, сърдечно-съдови болести и други свързани усложнения. Kallen et al., (Proc.Nati.Acad.Sci., (1996) 93,5793-5796 установява, че чувствителните на инсулин елементи понижават концентрациите на лептин в плазмата. Напоследък е установено, обаче, че съединенията, които имат такова свойство, притежават също така и активност към лептинова чувствителност. Те понижават концентрациите на циркулиращ лептин в плазмата посредством подобряване на реакцията на уязвимите клетки спрямо лептина (WO 98/02159).
Намерени са малък брой β-арил-а-хидроксипропионови киселини, техни производни и техни аналози, които са ефикасни при лечение на хипергликемия, хиперлипидемия и хиперхолестеролемия. Някои от досега описаните съединения са показани по-долу:
1) В U.S.Pat. 5,306,726; WO 91/19702 са описани няколко производни на З-арил-2-хидроксипропионовата киселина с обща формула (Па) и (ПЬ) като хиполипидемични и хипогликемични средства.
(ПЬ)
COY
• ’ · · • ··· ·· • • ·· • • • • τ • • V ·· •
• • · • • • • •
···· ·· ··· see ···
Примерите за тези съединения са с формули (Пс) и (lid)
/0_Ί ,сн3 /^.COOH
Ph—% / OEt
N
(П d) ® 2) В International Patent Applications WO 95/03038 и WO 96/04260 са описани съединения с формула (Не)
СООН
(Ле) в която Ra представлява 2-бензоксазолил или 2-пиридил и R” представлява CF3) СН2ОСНз или СН3. Типичен пример е (S)-3-[4-[2-[N-(2бензоксазолил)-М-метиламино]етокси]фенил]-2-(2,2,2-трифлуоретокси)пропанова киселина (Ilf).
(Ilf)
3) В International Patent Applications WO 94/03650, WO 94/01420 и WO 95/17394 са описани съединения c формула (llg)
в която А1 представлява ароматен хетероцикъл; А2 представлява заместен бензенов пръстен и А3 представлява група с формула (СНг)тCH-(OR1), където R1 представлява алкилова група, m е число; X представлява заместен или незаместен азот; Y представлява С-О или C-S; R2 представлява OR3, където R3 е алкил, аралкил или арил и η е число от 2 до 6.
Пример за тези съединения е показан във формула (llh)
4) В US Patent No. US 5,227,490 са описани съединения с фор-
в която R1 е независимо подбран от (С1-С6)алкил, арил(С4-С10)алкил, арил, карбокси, (С1-Сб)алкилокси, карбокси(С0-С6)алкил, хидрокси (Со-С6)алкил, (С1-С4)алкилсулфонил(С(гСв)алкил, (С0-С4)алкиламино (С0-С6)алкил, арил(С0-С10)алкиламино(Со-С6)алкил, (С2-С10)ациламино (С0-С6)алкил, (С1-С4)карбоалкокси(С0-С6)алкил или халогенен атом; R2 е подбран между водород, халоген, хидрокси, (С1-С6)алкилокси, арил (С0-С4)алкил, арил(Со-С6)алкилокси, (СгСв)алкил, където алкиловата група е незаместена или заместена с една или повече групи, подбрани между хидрокси, (СгС^алкилокси, амино(С1-С10)алкилкарбонил, арил(Со-Сю)алкилкарбонил, арил(Со-Сю)алкилкарбониламино,
• ·
(С1-С6)алкилсулфонил, арил(С0-Сб)алкилсулфонил, (С1-С6)алкилсул>
фониламино, арил(С0-Сю)алкилсулфониламино, (С1-Сю)алкоксикарбониламино, арил(Со-С6)алкиламино, арил(С0-С8)алкилкарбониламино, амино, карбокси, арил, карбонил-Р- или SO2-P, където Р е единична L или D аминокиселина или последователност от 2-4 L или D аминокиселини, свързани с амидна връзка; или R2 представлява карбоксил, (С1-С6)алкилкарбонил, арил(С1-С10)алкилкарбонил, (Сг С6)алкилоксикарбониламино(С1-С6)алкил, (СгС6)алкиламинокарбониламино(СгС6)алкил, арил(Со-С6)алкиламинокарбониламино(СгС6) алкил, арил(С0-С6)алкилоксикарбониламино(СгСб)алкил, (СгС6)алкоксикарбонил или арил(С(гСб)алкилоксикарбонил и, при условие, че съществува повече от един R2 на един и същ въглероден атом, те могат да бъдат еднакви или различни; R3 е водород, (СгС6)алкил, арил (СгС10)алкил, където споменатите алкилови групи са незаместени или заместени с (СгС4)алкилокси, карбокси(Со-Се)алкил, хидрокси, халоген, или Z представлява 4-9 членен моно- или бициклична пръстенна система, включваща 1,2 или 3 хетероатома, подбрани между азот, кислород или сяра и са или незаместени или заместени с R4 или R5 или
NR5 NR5 NR5 r4hn—с — ; —nr4—сн ; —nr4-c-nr4r5
Y е (СгС10)алкил, или незаместен или заместен с една или повече групи, подбрани между R4 или R5; или Y е (С4-С8)циклоалкил, арил, (Со-С3)алкиларил(Со-Сз)алкил, (С0-С3)алкиларил(Со-С3)алкилкарбонил, (Са-С3)алкиларил(С0-С3)алкилкарбониламино, (С0-С3)алкиларилокси(С0-С3)алкил, (Со-С3)алкилокси(Со-С3)алкил, -CO-NH, -NH-CHO или -(CH2)m-Q-(CH)n, където Q е (Сг-С8) членен хетероцикличен пръстен, съдържащ 1,2 или 3 хетероатома, подбрани между азот, кислород или сяра и са или незаместени или заместени с оксо, тио или (СрС^алкил и m и η са подбрани между 0,1,2 или 3; X е кислород, сяра, SO, SO2, CO, -NR4CO-, CONR4-, -CH2-, -CH-CH-, -C-C-, -NR4CS-, -CSNR4- или SO2NR4- или NR4SO2.
Пример за тези съединения е показан във формула (llj)
^X^yCH2NHC(=O)CH3
СООСНз (Hi)
Техническа същност на изобретението
Обектна настоящото изобретение е разработване на нови съединения за понижаване на холестерола и намаляване на телесното тегло с полезни ефекти при лечение и/или профилактика на болести, свързани с повишени нива на липиди, атеросклероза, болести на коронарните артерии, Синдром X, отслабена глюкозна поносимост, инсулинова резистентност, предизвикваща диабет тип 2 и усложнения вследствие диабет, за лечение на болести, при които инсулиновата резистентност проявява патофизиологичен механизъм, и за лечение на хипертония с по-добра ефикасност, сила и по-ниска токсичност, ние фокусирахме нашето изследване към разработване на нови съединения, които са ефикасни при лечение на гореспоменатите болести. Опитът в тази насока води до получаване на съединения с обща формула (I).
Основен обект на настоящото изобретение, следователно, е получаване на нови β-арил-а-оксизаместени алкилкарбонови киселини и техни производни, техни аналози, техни тавтомерни форми, техни стереоизомери, техни полиморфни форми, техни фармацевтично приемливи соли, техни фармацевтично приемливи солвати и
···· · ·· · · ··· ·· ······ ···· · ··· · ···· · ···· · ··· · ···· фармацевтично приемливи състави,*които ги съдържат или съдържат техни смеси.
Друг обект на настоящото изобретение е получаване на нови рарил-а-оксизаместени алкилкарбонови киселини и техни производни, техни аналози, техни тавтомерни форми, техни стереоизомери, техни полиморфни форми, техни фармацевтично приемливи соли, техни фармацевтично приемливи солвати и фармацевтично приемливи състави, които ги съдържат или съдържат техни смеси, които могат да притежават агонистична активност спрямо пероксизомните пролифераторни активирани рецептори PPARa и/или пероксизомните пролифераторни активирани рецептори ΡΡΑΗγ и е възможно да подтискат HMG СоА редуктазата в допълнение към агонистичната активност спрямо пероксизомните пролифераторни активирани рецептори PPARa и/или пероксизомните пролифераторни активирани рецептори PPARy.
Друг обект на настоящото изобретение е получаване на нови βарил-а-оксизаместени алкилкарбонови киселини и техни производни, техни аналози, техни тавтомерни форми, техни стереоизомери, техни полиморфни форми, техни фармацевтично приемливи соли, техни фармацевтично приемливи солвати и фармацевтично приемливи състави, които ги съдържат или съдържат техни смеси, които притежават повишена активност, без токсичен ефект или с понижен токсичен ефект.
Друг обект на настоящото изобретение е метод за получаване на нови β-арил-а-оксизаместени алкилкарбонови киселини с формула (I), техни производни, техни аналози, техни тавтомер-ни форми, техни стереоизомери, техни полиморфни форми, техни фармацевтично приемливи соли и техни фармацевтично приемливи солвати.
Друг обект на настоящото изобретение е получаване на фармацевтични състави, съдържащи съединения с обща формула (I), техни аналози, техни производни, техни тавтомерни форми, техни стереоизомери, техни полиморфни форми, техни соли, техни солвати или техни смеси в комбинация с подходящи носители, разтворители, разредители и други среди, обикновено използвани при получаване на такива състави.
Друг обект на настоящото изобретение е получаване на нови междинни съединения, метод за тяхното получаване и приложение на междинните съединения при метода за получаване на β-арил-аоксизаместени алкилкарбонови киселини с формула (I), техни производни, техни аналози, техни тавтомери, техни стереоизомери, техни полиморфни форми, техни соли и техни фармацевтично приемливи солвати.
Подробно описание на изобретението
Настоящото изобретение се отнася до β-арил-а-оксизаместени алкилкарбонови киселини, техни производни и техни аналози с об-
ща формула (1)
R1
'X R? а Ω '
Д/ 8 r^YR’0 (I)
R4- R9O
в която R1, R2, R3 и R4 и групите Rs и R6, когато са свързани с въглероден атом, могат да бъдат еднакви или различни и представляват водород, халоген, хидрокси, нитро, циано, формил или незаместени или заместени групи, подбрани между алкил, циклоалкил, алкокси, ·«·· · · ·· · ··· ·· ·· ···· ···· · · · · · ··· · · ··· циклоалкокси, арил, арил‘0кси‘ аралкил,‘аралкокси, хетероциклил, хетероарил, хетероаралкил, хетероарилокси, хетероаралкокси, ацил, ацилокси. амино, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино, ариламино, аралкиламино, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилтио, алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, аралкоксикарбониламино, карбонова киселина или нейни производни, или сулфонова киселина или нейни производни; едната или и двете групи R5 и R6 могат да представляват оксогрупа, когато са свързани с въглероден атом; R5 и R6, когато са свързани с азотен атом, представляват водород, хидрокси, формил или незаме© стени или заместени групи, подбрани между алкил, циклоалкил, алкокси, циклоалкокси, арил, аралкил, хетероциклил, хетероарил, хетероаралкил, ацил, ацилокси, амино, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино, ариламино, аралкиламино, арилокси, аралкокси, хетероарилокси, хетероаралкокси, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилтио, производни на карбонова киселина или производни на сулфонова киселина; X представлява хетероатом, подбран между кислород, сяра или NR11, където R11 е водород, или незаместени или заместени групи, подбрани между алкил, циклоалкил, арил, аралкил, ацил, алкоксикарбонил, арилоксикарбо** нил или аралкоксикарбонил; Аг представлява незаместена или заместена двувалентна единична или кондензирана ароматна или хетероциклена група; R7 представлява водороден атом, хидрокси, алкокси, халоген, нисш алкил, незаместен или заместен аралкил или формира връзка със съседната група R8; R8 представлява водород, хидрокси, алкокси, халоген, нисш алкил, ацил или незаместен или заместен аралкил или R8 формира връзка с R7; R9 представлява водород или незаместени или заместени групи, подбрани от алкил, циклоалкил, арил, аралкил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, алкилами нокарбонил, ариламинокар’бо*нил, ацил* хете*роциклил, хетероарил или хетероаралкил; R10 представлява водород или незаместени или заместени групи, подбрани оталкил, циклоалкил, арил, аралкил, хетероциклил, хетероарил или хетероаралкил; Y представлява кислород или NR12, където R12 е водород, алкил, арил, хидроксиалкил, аралкил, хетероциклил, хетероарил или хетероаралкил; R10 и R12 заедно могат да формират 5- или 6-членна циклична структура, съдържаща въглеродни атоми, поне един азотен атом и, която е възможно да съдържа допълнително един или два хетероатома, подбрани между кислород, сяра или азот; свързващата група, означена с -(СН2)п-(О)пг може да бъде свързана или през азотен атом или през въглероден атом; η е число от 1 до 4 и m е число 0 или 1.
Подходящите групи, представени с означенията от R1 до R4 и групите R5 и R6, когато са свързани с въглероден атом, могат да бъдат подбрани между водород, халогенен атом като флуор, хлор, бром или йод; хидрокси, циано, нитро, формил, заместен или незаместен (СгС12)алкил, по-специално, линейна или разклонена (Сг С10)алкилова група, като метил, етил, п-пропил, изопропил, л-бутил, iso-бутил, t-бутил, п-пентил, изопентил, хексил, хептил, октил и други; цикло(С3-С6)алкилова група като циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил и други, като циклоалкиловата група може да бъде заместена; (С1-С6)алкокси като метокси, етокси, пропилокси, бутилокси, изопропилокси и други, които могат да бъдат заместени; цикло(С3-С6)алкокси група като циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклохексилокси и други, като циклоалкокси групата може да бъде заместена; арилова група като фенил, нафтил и други, като ариловата група може да бъде заместена; арилоксигрупа като фенокси, нафтилокси и други, като арилоксигрупата може да бъде заместена; аралкил като бензил, фенетил, С6Н5СН2СН2СН2, на17 ·· ·· · ··· · ··· ·· · ····· ···· · ··· · ···· · · · · · · ··· · ···· фтилметил и други, като аралкиловата’група може да бъде заместена и заместеният аралкил е група като СН3С6Н4СН2, На1-С6Н4СН2, СН3ОС6Н4СН2, СН3ОС6Н4СН2СН2 и други; аралкокси група, като бензилокси, фенетилокси, нафтилметилокси, фенилпропилокси и други като аралкокси групата може да бъде заместена; хетероциклилови групи като азиридинил, пиролидинил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил и други, като хетероциклиловата група може да бьде заместена; хетероарилова група като пиридил, тиенил, фурил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, оксадиазолил, тетразолил, бензопиранил, бензофурил и други като хетероариловата група мо© же да бъде заместена; хетероаралкилова група като фуранметил, пиридинметил, оксазолметил, оксазолетил и други, като хетероаралкиловата група може да бъде заместена; хетероарилокси и хетероаралкокси. в които хетероариловата и хетероаралкиловата части са. както са дефинирани по-горе и могат да бъдат заместени; ацилова група като ацетил, пропионил, бензоил и други, като ациловата група може да бъде заместена; ацилоксигрупа като OOCMe, OOCEt, OOCPh и други, които могат да бъдат заместени; ациламиногрупи като NHCOCH3, NHCOC2H5, NHCOC3H7, NHCOC6H5 и други, които могат да бъдат заместени; моноалкиламиногрупа като NHCH3, МНС2Н5, NHC3H7. NHCsH13 и други, които могат да бъдат заместени; диалкиламиногрупа като N(CH3)2, МСН3(С2Н5), N(C2H5)2 и други, които могат да бъдат заместени; ариламиногрупа като HI\IC6H5, МСН3(СеН5), NHC6H4CH3, HNC6H4-Hal и други, като ариламино групата може да бъде заместена; аралкиламиногрупа като C6H5CH2NH, C6H5CH2CH2NH, C6H5CH2NCH3 и други, които могат да бъдат заместени; аминогрупа; алкоксикарбонил като метоксикарбонил, етокси карбон и л и други, като алкоксикарбониловата група може да бъде заместена; арилоксикарбонил като феноксикарбонил, нафтилоксикарбонил и други, ка18
Μ «' · · · · • · · ·· · · ···· ···· · · ··· • · · · · · · · · · ··· · · ··· το арилоксикарбониловатагрупа може да бъде заместена; аралкоксикарбонил като бензилоксикарбонил, фенетилоксикарбонил, нафтилметоксикарбонил и други, като аралкоксикарбониловата група може да бъде заместена; (СгС6)алкилтио, който може да бъде заместен; алкокси карбон и лами но група като NHCOOC2H5, NHCOOCH3 и други, като алкоксикарбониламино групата може да бъде заместена; арилоксикарбониламино група като NHCOOC6H5, NCH3COOCeH5, NC2H5COOG6H5, NHCOOC6H4CH3, NHCOOC6H4OCH3 и други, като арилоксикарбониламино групата може да бъде заместена; аралкоксикарбониламино група като NHCOOCH2CSH5, NHCOOCH2CH2C6H5, © N(CH3)COOCH2C6H5, N(C2H5)COOCH2C6H5, NHCOOCH2C6H4CH3,
NHCOOCH2C6H4OCH3 и други, като аралкоксикарбониламино групата може да бъде заместена; карбонова киселина или нейни производни като амиди, като COI\IH2, CONHMe, CONMe2, CONHEt, CONEt2, CONHPh и други, като производните на карбоновата киселина могат да бъдат заместени; сулфонова киселина или нейни производни като SO2NH2, SO2NHMe, SO2NMe2, SO2NHCF3 и други, като производните на сулфоновата киселина могат да бъдат заместени. Едната или и двете групи R5 и R6 могат да представляват оксогрупа, когато са свързани с въглероден атом.
® Когато групите, представени с означенията от R1 до R4 и групите R5 и R6 са заместени, заместителите се подбират между халоген, хидрокси, нитро, тио или незаместени или заместени групи, подбрани оталкил, циклоалкил, алкокси, циклоалкокси, арил, аралкил, арилокси, аралкокси, алкоксиалкил, арилоксиалкил, аралкоксиалкил, хетероциклил, хетероарил, хетероаралкил, ацил, ацилокси, хидроксиалкил, амино, ациламино, ариламино, аминоалкил, алкоксикарбонил, алкиламино, алкилтио, карбонова киселина или нейни
···· · · t«· ··· ·· · ····· ···· · ·· · · ···· · ···· · • · · · ···· производни, или сулфонова киселин*а или нейни’производни. Тези групи са, както са дефинирани по-горе.
Предпочита се, заместителите върху R1-R6 да представляват халогенен атом, като флуор, хлор или бром; алкил като метил, етил, изопропил, η-пропил, п-бутил; циклоалкил като циклопропил; арил като фенил; аралкил като бензил; (СрСз^лкокси, бензилокси, хидрокси, ацил или ацилокси.
Подходящите R5 и R6, когато са свързани с азотен атом, се подбират между водород, хидрокси, формил; заместен или незаместен (Ci-Ci2)алкил, по-специално, линеен или разклонен (С^С^алкил, като метил, етил, изопропил, η-пропил, п-бутил, изобутил, t-бутил, ппентип, изопентил, хексил и други; (СгСб)алкокси. като метокси, етокси, пропилокси, бутилокси, изопропилокси и други, които могат да бъдат заместени; цикло(С3-С6)алкил, като циклопропил. циклобутил, циклопентил, циклохексил и други, като циклоалкиловата група може да бъде заместена; цикло(С3-С6)алкокси, като циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклохексилокси и други, като циклоалкоксигрупата може да бъде заместена; арил като фенил, нафтил и други, като ариловата група може да бъде заместена; аралкил като бензил, фенетил, С6Н5СН2СН2СН2, нафтилметил и други, като аралкиловата група може да бъде заместена и заместеният аралкил е група като СН3С6Н4СН2, На1-С6Н4СН2, СН3ОС6Н4СН2, СН3ОС6Н4СН2СН2 и други; арилокси като фенокси, нафтилокси и други, като арилоксигрупата може да бъде заместена; аралкокси като бензилокси, фенетилокси, нафтилметилокси, фенилпропилокси и други, като аралкоксигрупата може да бъде заместена; хетероциклил като азиридинил, пиролидинил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил и други като хетероциклиловата група може да бъде заместена; хетероарил като пиридил, тиенил, фурил, пиролил, оксазо•· •· •· ·· · ·· ·· • · · · • · ·· • · · · • · · лил, тиазолил, имидазолил* оксадиазолйл, тетра*золил, бензопиранил, бензофурил и други, като хетероариловата група може да бъде заместена; хетероаралкил като фуранметил, пиридинметил, окса-
золметмл, оксазолетил и други, като хетероаралкиловата група може да бъде заместена; хетероарилокси и хетероаралкокси. където хетероариловата и хетероаралкиловата части са, както са дефини рани по-горе, и могат да бъдат заместени; ацил, като ацетил, пропионил, бензоил и други, като ациловата група може да бъде заместена; алкоксигрупа като OOCMe, OOCEt, OOCPh и други, които могат да бъдат заместени; моноалкиламиногрупа като NHCH3) NHC2H5, NHC3H7, NHC6H13n други, които могат да бъдат заместени; диалкиламиногрупа като N(CH3)2, NCH3(C2H5), М(С2Н5)г и други, които могат да бъдат заместени; ациламиногрупи като NHCOCH3, NHCOC2H5, NHCOC3H7, NHCOC6H5h други, които могат да бъдат заместени; ариламиногрупи като МНС6Н5; NCH3(C6H5), ΝΗΟ6Η4ΟΗ3, NHCeH4-Ha! и други, които могат да бъдат заместени, аминогрупи, аралкиламиногрупи като C6H5CH2NH, C6H5CH2CH2NH, C6H5CH2NCH3 и други, които могат да бъдат заместени; алкоксикарбонил като метоксикарбонил, етоксикарбонил и други, които могат да бъдат заместени; арилоксикарбонил като феноксикарбонил, нафтилоксикарбонил и други, които могат да бъдат заместени; аралкоксикарбонил като бензилоксикарбонил, фенетилоксикарбонил, нафтилметоксикарбонил и други, които могат да бъдат заместени; (СгС6)алкилтио, които могат да бъдат заместени; производни на карбонови киселини като амиди, като CONH2, CONHMe, CONMe2, CONHEt, CONEt2, CONHPh и други, като производните на карбоновите киселини могат да бъдат заместени; производни на карбонови киселини като SO2NH2, SO2NHMe, SO2NMe2, SO2NHCF3 и други, като производните на сулфоновите киселини могат да бъдат заместени.
Когато групите, означ*е*нй*с R^h’r1’ когато са свързани с азотен атом, са заместени, предпочитаните заместители се подбират между халоген, като флуор или хлор; хидрокси, ацил, ацилокси или аминогрупи. Тези групи са дефинирани по-горе.
Подходящият X включва кислород, сяра или NR1\ за предпочитане, кислород или сяра. Подходящо е R11 да представлява водород, (С1-Об)алкилова група, като метил, етил, пропил и други; (Сз-С6)циклоалкилова група като циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил и други; арилова група като фенил, нафтил и други; аралкилова група като бензил, фенетил и други; ацилова група като ацетил, пропаноил, бутаноил, бензоил и други; (СрС^алкоксикарбонилова група като метоксикарбонил, етоксикарбонил и други; арилоксикарбонил като феноксикарбонил, СН3ОС6Н4ОСО, Hal-C6H4OCO, СН3С6Н4ОСО. нафтилоксикарбонил и други; аралкоксикарбонил като бензилоксикарбонил, фенеталоксикарбонил и други; групите, представени с R11 могат да бъдат заместени или незаместени. Когато групите, представени с R11 са заместени, заместителите могат да бъдат подбрани между халоген, възможно халогениран нисш алкил, хидрокси и възможно халогенирани (СгСз)алкокси групи. Тези групи са, както са дефинирани по-горе.
Предпочита се, групата, означена с Аг да включва заместени или незаместени групи, подбрани между двувалентен фенилен, нафтилен, пиридил, хинолинил, бензофурил, дихидробензофурил, бензопиранил, дихидробензопиранил, индолил, индолинил, азаиндолил, азаиндолинил, пиразолил, бензотиазолил, бензоксазолил и други. Заместителите на групата, означена с Аг, включват линейни или разклонени, възможно халогениран (С!-С6)алкил, възможно халогениран (СгСз)алкокси, халоген, ацил, амино, ациламино, тио, карбо122 • · · · · · · <· • · · ·· ·· · ·· · • · · · · · · ·· ···· · · · · ·9 • · · · ···· нова или сулфонова киселини или техни производни. Заместителите са дефинирани като тези, представени с означенията от R1 до R4.
Повече се предпочита Аг да представлява заместен или незаместен двувалентен фенилен, нафтилен, бензофурил, индолил, индолинил, хинолинил, азаиндолил, азаиндолинил,бензотиазолил или бензоксазолил.
Още повече се предпочита Аг да представлява двувалентен фенилен, нафтилен или бензофурил, който може да е незаместен или заместен с алкил, халоалкил, метокси или халоалкокси групи.
Подходящият R7 включва водород, хидрокси, нисш алкил като метил, етил или пропил; (СгСз)алкокси като метокси, етокси, пропокси и други; халогенен атом като флуор, хлор, бром или йод; аралкил като бензил, фенетил и други, които могат да бъдат незаместени или заместени или R7 формира връзка с Rs. Заместителите са подбрани отхалоген, хидрокси или алкил.
Подходящият R8 включва водород, хидрокси, нисш алкил като метил, етил или пропил; (С1-С3)алкокси като метокси, етокси, пропокси и други; халогенен атом като флуор, хлор, бром или йод; (С2-С10) ацил като ацетил, пропаноил, бутаноил, пентаноил бензоил и други: аралкил като бензил, фенетил и други, които могат да бъдат незаместени или заместени, или R8 формира връзка с R7. Заместителите са подбрани от халоген, хидрокси или алкил.
Подходящите групи, представени с R9 могат да бъдат подбрани между водород, линеен или разклонен (СгС16)алкил, за предпочитане, (СГС 12)алкил като метил, етил, η-пропил, изопропил, п-бутил, isoбутил, пентил, хексил, октил и други, като алкиловата група може да бъде заместена; (С3-С7)циклоалкилова група като циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил и други, като циклоалкиловата група може да бъде заместена; арил като фенил, нафтил и други, ка23
99 9 9 99
9 9 99 99 9 999
999 9 9999
9 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 99 то ариловата група може да’бъде заместена; аралкилова група като бензил, фенетил и други, в която алкиловата част може да включва (С1-С6)атоми, като ариловата част може да бъде заместена; хетероарил като пиридил, тиенил, пиролил, фурил и други, като хетероариловата група може да бъде заместена; хетероаралкил като фуранметмл, пиридинметил, оксазолметил, оксазолетил и други, като хетероаралкиловата група може да бъде заместена; хетероциклил като азиридинил, пиролидинил, пиперидинил и други, като хетероциклиловата група може да бъде заместена; линейна или разклонена (С2С1б)ацил като ацетил, пропаноил, бутаноил, бензоил, октаноил, деканоил, които могат да бъдат заместени; (СгС6)алкоксикарбонил като метоксикарбонил, етоксикарбонил и други, като алкоксикарбониповата група може да бъде заместена; арилоксикарбонил като феноксикарбонил, нафтилоксикарбонил и други, като ариловата група може да бъде заместена; (СгС6)алкиламинокарбонил, като алкиловата група може да бъде заместена, ариламинокарбонил като PhNHCO, нафтиламинокарбо-нил, като ариловата част може да бъде заместена. Заместителите могат да бъдат подбрани между халоген, хидрокси, нитро или незаместени или заместени групи, подбрани от алкил, циклоалкил, алкокси, циклоалкокси, арил, аралкил, аралкоксиалкил, хетероциклил, хетероарил, хетероаралкил, ацил, ацилокси, хидроксиалкил, амино, ациламино, ариламино, аминоалкил, арилокси, аралкокси. алкоксикарбонил, алкиламино, алкоксиалкил, арилоксиалкил, алкилтио, тиоалкил, карбонова киселина или нейни производни, или сулфонова киселина или нейни производни. Тези заместители са, както са дефинирани по-горе.
Подходящите групи, представени с R10 могат да бъдат подбрани между водород, линеен или разклонен (СгС-1С)алкил; за предпочитане, (С1-С12)алкил като метил, етил, η-пропил, изопропил, п-бутил, iso-
9· « · 99 9 999 • • · • • ·· • • • ·
• • • •
• 9 · • • • •
···· ··· %·· ·· 99
бутил, пентил, хексил, октил и други, като алкиловата група може да бъде заместена; (С3-С7)циклоалкилова група като циклопропил, циклопентил, циклохексил и други, като циклоалкиловата група може да бъде заместена; арил като фенил, нафтил и други, като ариловата група може да бъде заместена; хетероарил като пиридил. тиенил, пиролил, фурил и други, като хетероариловата група може да бъде заместена; хетероаралкил като фуранметил, пиридинметил, оксазолметил, оксазолетил и други, като хетероаралкиловата група може да бъде заместена; аралкилова група като бензил, фенетил и други, като аралкиловата група може да бъде заместена; хетероциклил като азиридинил, пиролидинил, пиперидинил и други, като хетероциклиловата група може да бъде заместена. Заместителите върху R'3 могат да бъдат подбрани между халоген, хидрокси, нитро или незаместени или заместени групи, подбрани от алкил, циклоалкил, алкокси, циклоалкокси, арил, аралкил, аралкоксиалкил, хетероциклил, хетероарил, хетероаралкил, ацил, ацилокси, хидроксиалкил, амино, ациламино, ариламино, аминоалкил, арилокси, аралкокси, алкоксикарбонил, алкиламино, алкоксиалкил, алкилтио, тиоалкил, карбонова киселина или нейни производни, или сулфонова киселина или нейни производни. Тези заместители са, както са дефинирани по-горе.
Подходящите групи, представени с R12 могат да бъдат подбрани между водород, линеен или разклонен (С^С^алкил, за предпочитане, (С1-С12)алкил като метил, етил, η-пропил, изопропил, п-бутил, isoбутил, пентил. хексил, октил и други; хидрокси(СгС6)алкил; арил като фенил, нафтил и други; аралкил като бензил, фенетил и други; хетероциклил като азиридинил, пиролидинил, пиперидинил и други; хетероарил като пиридил, тиенил, пиролил, фурил и други; хетероарал~ -_^и=йМ6аШйй»а»^·--.
-—•4
кил като фуранметил, пиридинметил, оксазолметил, оксазолетил и други.
Подходящите пръстенни структури, формирани от R10 и R12 заедно могат да бъдат подбрани между пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил и други.
Подходящото m е число от 0 до 1. Предпочита се, когато т=0, Ат да представлява заместен или незаместен бензофуранил, бензоксазолил, бензотиазолил, индолил, индолинил, ди хи дробен зофу рил, дихидробензофуранил и, когато гп=1, Аг да представлява заместена или незаместена група, подбрана между двувалентен фенилен, нафтилен, пиридил, хинолинил, бензофурил, дихидробензофурил, бензопиранил,дихидробензопиранил, индолил, индолинил,азаиндолил, азаиндолинил, пиразолил,бензоксазолил,бензотиазолил и други.
Предпочита се, когато т=0, Ат да представлява двувалентен бензофурил, повече се предпочита бензофуран-2,5-диил, а когато т=1, Аг да представлява фениленова група.
Подходящото η е число от 1 до 4, предпочита се η да е число от 1 ДО 2.
Предпочита се, когато т=1, η да е 2
Предпочита се също така, когато m=0, η да е 1.
Фармацевтично приемливите соли, заемащи част от настоящото изобретение, включват соли на неорганични бази като литиеви, натриеви, калиеви, калциеви, магнезиеви, железни медни, цинкови и манганови соли; соли на органични бази като Ν, N’-диацети лети лен диамин, бетаин, кофеин, 2-диетиламиноетанол. 2-диметиламиноетанол, N-еталморфолин, N-етилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, хидрабамин, изопропиламин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, прокаин, пурини, теобромин, триетиламин, триметмламин, трипропиламин, трометамин, даетаноламин, меглумин, етилендиамин, Ν,Ν’-дифенилетилендиамин, N-бензилфенилетиламин, холин, холин хидроксид, дициклохексиламин, бензиламин, фенилетиламин, диалкиламин, триалкиламин, тиамин, аминопиримидин, аминопиридин, пурин, спермидин и други; хирални бази като алкилфениламин, глицинол, фенилглицинол и други; соли на природни аминокиселини като глицин, аланин, валин, леуцин, изолеуцин, норлеуцин,
тирозин, цистин, цистеин, метионин, пролин, хидроксипролин, хистидин, орнитин, лизин, аргинин, серин, треонин, фенилаланин; неприродни аминокиселини като D-изомери или заместени аминокиселини; гуанидин, заместен гуанидин, при който заместителите се подбират между нитро, амино, алкил, алкенил, алкинил, амоний и заместени амониеви соли и алуминиеви соли. Солите могат да включват киселинни присъединителни соли, от които подходящи са сулфати, нит рати, фосфати, перхлорати, борати, хидрохалогениди, ацетати, тартарати, малеати, цитрати, сукцинати, палмоати, метансулфонати, бензоати, салицилати, хидроксинафтоати, бензенсулфонати, аскорбати, глицерофосфати, кетоглутарати и други, фармацевтично приемливите солвати могат да бъдат хидрати или, включващи други раз творители, като алкохоли.
Особено ефикасните съединения, съгласно настоящото изобретение включват:
Етил (Е/2)-3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2етокси п роп ен оат;
Етил (Е)-3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2етоксипропеноат;
Етил (2)-3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2етоксипропеноат;
(±) Метил 3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2етоксипропаноат;
• ·
···· ·· ---(+) Метил 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси1фенил]-2етоксипропаноат;
(-) Метил 3-[4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2етоксипропаноат;
Етил (Е/2)-3-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)метилбензофуран-
5-ил]-2-етоксипропеноат;
Етил (Е)-3-[2-(2,3Дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)метилбензофуран-5и л J-2-етокс и п роп ен оат;
Етил (г)-3-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)метилбензофуран-5ил]-2-етоксипропеноат;
Етил (Е/ /2)-3-[4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]фенил]-2етоксипропеноат;
Етил (Е)-3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]фенил]-2етокс и п ропен оат;
Етил (г)-3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-6ензотиазин-4-ил)етокси]фенил] 2 етоксипропеноат;
(±) Метил 3-(2-(2,3-дихидро-1,4-6ензоксазин-4-ил)метилбензофуран-5ил]-2-етоксипропаноат, (+) Метил 3-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)метилбензофуран-5ил]-2-етоксипропаноат;
(-) Метил 3-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)метилбензофуран-5ил]-2-етоксипропаноат;
(±) Метил 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]фенил]-2етоксипропаноат;
(+) Метил 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]фенил]-2етоксйпропаноат;
(-) Метил 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]фенил]-2етоксипропаноат;
(+.) Метил 2-метил-3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-6ензоксазин-4-ил)етокси] фенил]-2-етоксипропаноат;
(+) Метил 2-мети л-3-[ 4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси] фенил]-2-етоксипропаноат;
(-) Метил 2-метил-3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси1 фе нил] -2 -етокс и п роп ан оат;
(±) Метил 2-(2-флуорбензил)-3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4и л )етокси ]фени л ] -2-етокси п роп ан оат;
(+) Метил 2-(2-флуорбензил)-3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4ил)етокси]фенил]-2-етоксипропаноат;
(-) Метил 2-(2-флуорбензил)-3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4ил)етокси]фенил]-2-етоксипропаноат;
Етил (E/Z)-3-[4-[2-(3-okco-2H-1 ,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2етокс и п роп ен оат;
Етил (Е)-3-[4-[2-(3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2етоксипропеноат;
Етил (7)-3-[4-[2-(3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2етоксипропеноат;
(±) Метил 3-[4-[2-(3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2етоксипропаноат;
(+) Метил 3-[4-[2-(3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2етоксипропаноат;
(-) Метил 3-[4-[2-(3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2етоксипропаноат;
Етил (Е/7)-3-[6-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]нафтил]-2етоксипропеноат;
Етил (Е)-3-[6-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]нафтил]-2етоксипропеноат;
·· ·· ГТ • · · · • · · · t ··· • · ·
Етил (7)-3-[6-(2-(2,3-дихидро-1г4-бензотиазин-4-ил)етокси]нафтил]-2етоксипропеноат;
(+) Метил 3-(6-( 2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси ]нафтил]-2 етоксипропаноат;
(+) Метил 3-(6-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]нафтил]-2 етоксипропаноат;
(-) Метил 3-(6-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]нафтил]-2 етоксипропаноат;
(_+) Етил 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2 хидроксипропаноат;
(+) Етил 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2 хидроксипропаноат;
(-) Етил 3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]фенил]-2 хидроксипропаноат;
(.+) Етил 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2 хидроксипропаноат;
(+) Етил 3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]фенил]-2 хидроксипропаноат;
(-) Етил 3-(4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]фенил]-2хидроксипропаноат;
(±) Етил 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2бензилоксипропаноат;
(+) Етил 3-(4-(2-(2,З-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2бензилоксипропаноат;
(-) Етил 3-(4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2бензилоксипропаноат;
(±) Етил 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2бутоксипропаноат;
·· ·· φζ ·· ·· ··· 1 ···· • ··· I · · · ·♦ ···· . ····
...........
(+) Етил 3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2бутоксипропаноат;
(-) Етил 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2бутоксипропаноат;
(+) Етил 3-[4-[2-(2.3-дихидро-1.4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2хексилоксипропаноат;
(+) Етил 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2хексилоксипропаноат;
(-) Етил 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2хексилоксипропаноат;
Етил (Е/2)-3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2феноксипропеноат;
Етил (Е)-3-[4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2фен окси п роп ен оат;
Етил (2)-3-(4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил] 2фен окс и п роп еноат;
(+) Метил 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2феноксипропаноат;
(+) Метил 3-(4-( 2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2феноксипропаноат;
(-) Метил 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2феноксипропаноат;
Етил (Е/2)-3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]фенил]-2феноксипропеноат;
Етил (Е)-3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]фенил]-2феноксипропеноат;
Етил (2)-3-[4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]фенил]-2феноксипропеноат;
(±) Метил 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]фенил]-2• ·
3t · ·♦.:
·: ·: : :·:
. · · · ··
A · · ·· • · * A.. ... ····· ···· ·· · феноксипропаноат;
(+) Метил 3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]фенил]-2феноксипропаноат;
(-) Метил 3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]фенил] 2феноксипропаноат;
Етил (Е/г)-3-[4-(4-метил--3,4 дихидро-1,4-бензоксазин-2-ил)метоксифенил]-2-етоксипропеноат;
Етил (Е)-3-[4-(4-метил-3,4-дихидро-1,4-6ензоксазин-2-ил)метоксифен и л ] -2-етокси п роп еноат;
Етил (г)-3-[4-(4-метил-3,4-дихидро-1,4-бензоксазин-2-ил)метоксиС фенил]-2-етоксипропеноат;
(±) Метил 3-[4-(4-метил-3,4-дихидро-1,4-бензоксазин-2-ил)метоксифенил]-2-етоксипропаноат;
(+) Метил 3-|4-(4-метил-3.4-дихидро-1,4-бензоксазин-2-ил)метоксифенил]-2-етоксипропаноат;
(-) Метил 3-[4-(4-метил-3,4-дихидро-1,4-бензоксазин-2-ил)метоксифенил]-2-етоксипропаноат;
Етил (Е/2)-3-[4-(4-бензил-3,4-дихидро-1,4-бензоксазин-2-ил)метоксифенил]-2-етоксипропеноат;
Етил (Е)-3-[4-(4-бензил-3,4-дихидро-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси® фенил ]-2-етоксипропеноат;
Етил (г)-3-[4-(4-бензил-3,4-дихидро-1,4-бензоксазин-2-ил)метоксифенил 1-2-етоксипропеноат;
(±) Метил 3-[4-(4-6ензил-3,4-дихидро-1,4-бензоксазин-2-ил)метоксифенил]-2-етоксипропаноат;
(+) Метил 3-[4-(4-бензил-3,4-дихидро-1,4-бензоксазин-2-ил)метоксифени л ] -2-етокс и п роп ан оат;
(-) Метил 3-[4-(4-бензил-3,4-дихидро-1,4-бензоксазин-2-ил)метоксифенил]-2-етоксипропаноат, • · ·* ·· ·**· ·· • · · · · · · · .·:··;· : : ·: : :
(±) 3-( 4-( 2-(2,3-дихидро-1,4-6ензоксазин-4-ил)етокси]фенил ]-2етоксипропанова киселина и нейни соли;
(+) 3-( 4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2етоксипропанова киселина и нейни соли;
(-) 3-[4-[2-(2,3-дихидро-1.4-6ензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2етоксипропанова киселина и нейни соли;
(+) 3-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)метилбензофуран-5-ил]~2етоксипропанова киселина и нейни соли;
(+) 3-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)метилбензофуран-5-ил]-2етоксипропанова киселина и нейни соли;
(-) 3-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)метилбензофуран-5-ил]-2етоксипропанова киселина и нейни соли:
(±) 3-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)метилбензофуран-5-ил]-2етоксипропанова киселина и нейни соли;
(+) 3-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)метилбензофуран-5-ил]~2 етоксипропанова киселина и нейни соли, (-) 3-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)метилбензофуран-5-ил]-2етоксипропанова киселина и нейни соли;
(±) 3-{4-[2-(2,3-дихидро-1,4-6ензотиазин-4-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропанова киселина и нейни соли;
(+) 3-[4-(2-(2;3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропанова киселина и нейни соли;
(-) 3-[4-(2-(2.3-дихидро-1.4-бензотиазин-4-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропанова киселина и нейни соли;
(±) 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропанамид;
(+) 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропанамид;
• ·
(-) 3-[ 4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропанамид;
(+J М-Метил-3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]фенил]2-етоксипропанамид;
(+) N-Метил-3-(4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси 1фенил]2-етоксипропанамид;
(-) №Метил-3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]фенил1-2етоксипропанамид;
(_+) 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропанамид;
(+) 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2-етокси пропанамид;
(-) 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропанамид;
(+.) N-Метил-3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]2-етоксипропанамид;
(+) №Метил-3-(4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етоксм]фенил]2-етоксипропанамид;
(-) N-Метил-3-[4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2етоксипропанамид;
(±) №Бензил-3-(4-[2-(2,3-дихидро-1 4-бензоксазин-4-ил)етокси] фенил]-2 етоксипроп ан амид;
(+) М-Бензил-3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси] фенил]-2-етоксипропанамид;
(-) М-Бензил-3-[ 4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси] фенил]2-етоксипропанамид;
(±) г4-Бензил-3-(4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси] фен и л ]-2-етокс и п роп ан ам и д;
мШ
Mii «Μ
(+) М-Бензил-3-[4-[2-(2;3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси] фенил]-2-етоксипропанамид;
(-) М-Бензил-3-[4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси] фенил]2-етоксипропанамид;
(+) 2-Метил-3-(4-(2-(2,3-дихидро-1!4-6ензоксазин-4-ил)етокси]фенил]2-етокси пропанова киселина и нейни соли;
(+) 2-Метил-3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси(фенил(2-етоксипропанова киселина и нейни соли;
(-) 2-Метил-3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2етоксипропанова киселина и нейни соли;
(±) 2-(2-флуорбензил)-3-[4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил) етокси]фенил]-2-етоксипропанова киселина и нейни соли;
(+) 2-(2-флуорбензил)-3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил) етокси]фенил]-2-етоксипропанова киселина и нейни соли;
(-) 2-(2-флуорбензил)-3-[4-[2-(2,3-дихидро-1)4-бензоксазин-4-ил) етокси]фенил]-2-етоксипропанова киселина и нейни соли;
(+) 3-[4-[2-(3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил) етокси ]фенил]-2етоксипропанова киселина и нейни соли;
(+) 3-(4-(2-(3-оксо-2Н-1 4-бензоксазин-4-ил) етокси]фенил]-2етоксипропанова киселина и нейни соли;
(-) 3-(4-(2-(3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил) етокси]фенил]-2етоксипропанова киселина и нейни соли;
(+) 3-(4-( 2-(3-оксо-2Н-1,4-6ензотиазин-4-ил) етокси]фенил]-2-етоксипропанова киселина и нейни соли;
(+) 3-(4-(2-(3-оксо-2Н-1,4-бензотиазин-4-ил) етокси]фенил]-2-етоксипропанова киселина и нейни соли;
(-) 3-(4-(2-(3-оксо-2Н-1,4-бензотиазин-4-ил) етокси]фенил]-2-етоксипропанова киселина и нейни соли;
35· (±) 3-(6-(2-(2,3-дихидро-1 ;4-бензоксазин-4-ил) етокси(нафтил]-2етоксипропанова киселина и нейни соли;
(+) 3-(6-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил) етокси (нафтил (-2етоксипропанова киселина и нейни соли;
(-) 3-(6-(2-(2.3-дихидро-1.4-бензоксазин-4-ил) етокси (нафтил (-2етоксипропанова киселина и нейни соли;
(±) 3-(6-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил) етокси]нафтил]-2етоксипропанова киселина и нейни соли;
(+) 3-(6-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил) етокси]нафтил]-2етоксипропанова киселина и нейни соли;
© (-) 3-[6-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил) етокси]нафтил]-2етоксипропанова киселина и нейни соли;
(+) 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил) етокси]фенил]~2 хидроксипропанова киселина и нейни соли;
(+) 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил) етокси]фенил]-2хидроксипропанова киселина и нейни соли, (-) 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-6ензоксазин-4-ил) етокси(фенил(-2хидроксипропанова киселина и нейни соли, (±) 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил) етокси(фенил(-2хидроксипропанова киселина и нейни соли;
® (+) 3-(4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил) етокси(фенил(-2хидроксипропанова киселина и нейни соли;
(-) 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил) етокси(фенил(-2хидроксипропанова киселина и нейни соли;
(±) 3-[4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил) етокси]фенил(-2бензилоксипропанова киселина и нейни соли;
(+) 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил) етокси]фенил]-2бензилоксипропанова киселина и нейни соли;
(-) 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил) етокси]фенил]-2бензилоксипропанова киселина и нейни соли;
(±) 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил) етокси]фенил]-2бутоксипропанова киселина и нейни соли;
(+) 3-(4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил) етокси]фенил]-2бутоксипропанова киселина и нейни соли;
(-) 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил) етокси]фенил]-2бутоксипропанова киселина и нейни соли;
(±) 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил) етокси]фенил]-2-хексилоксипропанова киселина и нейни соли;
о (+) 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил) етокси]фенил]-2-хексилоксипропанова киселина и нейни соли;
(-) 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил) етокси]фенил]-2-хексилоксипропанова киселина и нейни соли;
(+) 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил) етокси]фенил]-2феноксипропанова киселина и нейни соли;
(+) 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил) етокси]фенил]-2феноксипропанова киселина и нейни соли;
(-) 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил) етокси]фенил]-2феноксипропанова киселина и нейни соли;
(±) 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил) етокси]фенил]-2феноксипропанова киселина и нейни соли;
(+) 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил) етокси]фенил]-2феноксипропанова киселина и нейни соли;
(-) 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил) етокси]фенил]-2феноксипропанова киселина и нейни соли;
(±) Метил 2-метил-3-(4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси] фенил]-2-феноксипропаноат;
• ···. . · Σ · · · · .ί.........
(+) Метил 2-метил-3-[4-[2-(2,З-дихидро-1 ;4-бензоксазин-4-ил)етокси] фенил]-2-феноксипропаноат;
(-) Метил 2-метил-3-(4-[2-(2,З-дихидро-1 4-бензоксазин-4-ил)етокси] фенил]-2-феноксипропаноат;
(±) 2-метил-3-(4-[2-(2,З-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]2-феноксипропанова киселина и нейни соли;
(+) 2-метил-3-[4-[2-(2,З-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]2-феноксипропанова киселина и нейни соли;
(-) 2-метил-3-[4-[2-(2,З-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2феноксипропанова киселина и нейни соли;
(+) Метил 2-метил-3-[4-[2-(2,З-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси] фенил!-2-феноксипропаноат;
(+) Метил 2-метил-3-[4-[2-(2,З-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси] фенил]-2-феноксипропаноат;
(-) Метил 2-метил-3-[4-[2-(2,З-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси] фенил J-2-феноксипроланоат,
2-метил-3-[4-[2-(2,З-дихидро-1,4-6ензотиазин-4-ил)етокси]фенил]2-феноксипропанова киселина и нейни соли, (+) 2-метил-3-(4-(2-(2,З-дихидро-1,4-6ензотиазин-4-ил)етокси]фенил]2-феноксипропанова киселина и нейни соли;
(-) 2-метил-3-[4-[2-(2,З-дихидро-1,4-6ензотиазин-4-ил)етокси]фенил]-2феноксипропанова киселина и нейни соли;
(+) 4-нитрофенил-3-[4-[2-(2,З-дихидро-1.4-бензотиазин-4-ил)етокси] фенил]-2 етоксипропаноат;
(+) 4-нитрофенил-3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси] фенил]-2-етоксипропаноат;
(-) 4-нитрофенил-3-[4-[2-(2,З-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси] фенил]-2-етоксипропаноат;
(+.) 3-[4-(4-бензил-3,4-дихидро-1,4-бензоксазин-2-ил)метоксифенил]-2етоксипропанова киселина и нейни соли;
(+) 3-[4-(4-бензил-3,4-дихидро-14-бензоксазин-2-ил)метоксифенил]-2етоксипропанова киселина и нейни соли;
(-) 3-[4-(4-бензил-3.4-дихидро-1.4-бензоксазин-2-ил)метоксифенил]-2етоксипропанова киселина и нейни соли;
(+) 4-нитрофенил-3-[4-(4-бензил-3,4-дихидро-1,4-бензоксазин-2-ил) метокс ифен и л ]-2-етокси п ропаноат;
(+) 4-нитрофенил-3-[4-(4-бензил-3,4-дихидро-1,4-бензоксазин-2-ил) метоксифенил]-2-етоксипропаноат;
(-) 4-нитрофенил-3-[4-(4-бензил-3,4-дихидро-1,4-бензоксазин-2-ил) метоксифенил]-2-етоксипропаноат.
Съгласно един аспект на настоящото изобретение, съединението с обща формула (I), в която R7h R8 заедно представляват връзка, Y представлява кислород, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9, R10, X, n, m и Аг са, както са дефинирани по-горе, може да бъде получено съгласно някой от следващите пътища, показани на Схема I.
Път (1); Взаимодействието на съединение с обща формула (Illa), където всички символи са дефинирани по-горе, със съединение с формула (IПЬ), в която R9 и R10 са, както са дефинирани по-горе, изключващи водород, a R14 представлява (СгС6)алкил, при което се получава съединение с обща формула (I), където R7h R8 заедно представляват връзка и Y представлява кислороден атом, може да бъде проведено в присъствие на бази като хидриди на алкални метали като натриев хидрид или калиев хидрид; органолитиеви съединения, като метиллитий, бутиллитий и други; алкоксиди като NaOMe, NaOEt K+BuO‘ или техни смеси. Взаимодействието може да бъде проведе39
СХЕМА I
Route 2
Route 3
Route 4 aim
Route 5 +
(IIIh) (Ша)
RSO
X R6
4-(CH2)n-(O)mAr-CHO NV o
R OR10
ORa ang)
R7 dsO 9O (Ш1)
X Rs
-7-(CH2)n(O)mAr-CHO . O (R'^PCHCOOR χ Rs
Hch^h
5-tCH2)nL
TiCH2)n(O)m-Ar-CH2-PPh3Br· но в присъствие на разтворители като тетрахидрофуран, диоксан, диметилформамид, диметилсулфоксид, DME и други или техни смеси. НМРА може да бъде използван като съразтворител. Реакционната температура може да бъда в интервала от -78°С до 50°С, за предпочитане, при температура в интервала от -10°С до 30°С. Взаимодействието протича по-ефективно в безводни условия. Съединението с формула (lllb) може да бъде получено съгласно метод, описан в литературата (Annalen. Chemie, (1996) 53, 699).
Или пък, съединението с формула (I) може да бъде получено при взаимодействие на съединение с формула (Ша), където всички символи са дефинирани по-горе, с реагенти на Wittig, като
• ·
Hal PPh3 +CH-(ORs)CO2R
в която Rli и R10 са, както са дефинирани по-горе, при описаните по-горе реакционни условия.
Път (2): Взаимодействието на съединение с обща формула (Шс), където всички символи са дефинирани по-горе, със съединение с формула (Hid), в която R7 и R8 заедно представляват връзка, L1 представлява напускаща група като халогенен атом, р-толуенсулфонат и други, за предпочитане, халогенен атом и всички символи са дефинирани по-горе, до получаване на съединение с обща формула (Г>, дефинирано по-горе, може да се проведе в присъствие на разтворители като диметилсулфоксид, диметилформамид, DME, тетрахидрофуран, диоксан, етер и други или техни смеси. Взаимодействието може да бъде проведено в инертна атмосфера при използване на инертни газове като азот, аргон или хелий. Реакцията може да се проведе в присъствие на база като алкални основи като натриев хидроокис или калиев хидроокис; карбонати на алкални метали като натриев карбонат или калиев карбонат; хидриди на алкални метали като натриев хидрид или калиев хидрид, органометални бази като пбутиллитий; амиди на алкални метали като содамид, или техни смеси. Количеството на базата може да варира от 1 до 5 еквивалента, по отношение на количеството на съединението с формула (Hie) за предпочитане е, количеството на базата може да варира от 1 до 3 еквивалента. Могат да бъдат прибавени катализатори за пренасяне на фазата, като тетраалкипамониев халогенид или хидроокис. Реакционната температура може да бъде в интервала от 0°С до 150°С, за предпочитане, при температура в интервала от 15°С до 100°С. Про дължителността на реакцията варира от 0.25 до 45 часа, за предпочитане, от 0.25 до 12 часа.
4.s
Път (3): Взаимодействието на съединение с обща формула (Ше), къ дето всички символи, са, както са дефинирани ни-торе, иъс съединение с формула (Illi), в която R9 = R10 и са, както са дефинирани по
горе, с изключение на водород, при което се получава съединение о обща формула (I), в която R7 и R8 заедно представляват връзка и всички символи, са, както са дефинирани по-горе, може да бъде проведено в присъствие на база като хидриди на алкални метали като натриев хидрид или калиев хидрид; органолитиеви съединения като метиллитий, бутиллитий и други; метални алкоксиди като наСМе, NaOEt или К+ВиО и други, или техни смеси. Взаимодействието може да бъде проведено в присъствие на апротонни разтворители като тетрахидрофуран, диоксан, диметилформамид, диметилсулфоксид. DME и други или техни смеси. НМРА може да бъде използван като съразтворител. Реакционната температура може да бъде в интервала от 78сС до 100°С, за пред почитане, при температура в интервала от -Ю°О до 50°С.
Път (4): Взаимодействието на съединение с обща формула (Ша), където всички символи са, както са дефинирани по-горе със съединение с формула (Illg), в която R8 представлява водороден атом и R9 и R10 са, както са дефинирани по-горе може да бъде проведено в присъствие на база. Може да бъде използвана всяка база, която обикновено се използва при алдолна кондензация: бази като хидриди на алкални метали като натриев хидрид или калиев хидрид; метални л°коксиди като NaOMe. NaOEt или K+BuO и други, метални амиди като LiNHs или UN(iPr)2. Взаимодействието може да бъде проведено в присъствие на апротонни разтворители като тетрахидрофуран, етер или диоксан Взаимодействието може да бъде проведено в инертна атмосфера при използване на инертни газове като азот, аргон или хелий, а реакцията е по-ефективна в безводни условия Използва се температурен интервал от -80°С до 35°С. Първоначално полученият β-хидрокси продукт може да бъде дехидратиран при конвенционални условия на дехидратиране, като третиране с р-топуенсулфонова киселина в разтворители, като бензен и толуен. Природата на разтворителя и дехидратиращия агент не © критична Може да бъде чзполз вана температура в интервала от 20°С до температурата на кипене на разтворителя, за предпочитане, температурата на кипене на разтворителя при непрекъснато отделяне на водата при използване на воден сепаратор на Dean Stark.
Път (5): Взаимодействието на съединение с обща формула (lllh) където всички символи са, както са дефинирани по-горе, и L1 представлява напускаща група, като халогенен атом, р-толуенсулфонат. метансулфонат, трифлуорметансулфонат и други, със съединение с формула (iiii), в която R7 и R9 заедно представляват връзка и R9, R10 и Аг са както са дефинирани по-горе, при което се получава съединение с обща формула (I), в която т=1 и всички други символи са, както са дефинирани по-горе, може да бъде проведено в присъствие на апротонни разтворители като тетрахидрофуран, диметилформамид, диметилсулфоксид DME и други или техни смеси Взаимодействието може да бъде проведено в инертна атмосфера при използване на инертни газове като азот, аргон или хелий. Взаимодействието може да бъде проведено в присъствие на бази, като алкални основи като натриев карбонат, калиев карбонат или натриев хидрид, или техни смеси. Котано като разтворител се използва ацетон, като база се използват натриев карбонат или калиев карбонат. Реакционната температура може да бъде в интервала от n°G до 120°G за предпочитане, при температура в интервала от 30°С до 100°С. Продължителността на реакцията варира от 1 до 24 часа за предпочитано от 2 до 12 часа. Съединението с формула (НП) може да бъде получено съгласно метода на Wittig Horner, при който взаимодействат хидроксизащитен арилалдехид, като бензилоксиарилалдехид и съединение с формула (llib). с последващо премахване на защитата.
Път (6): Взаимодействието на съединение с обща формула (HIj), където всички символи са дефинирани по-горе, със съединение с формула (ПП), в която R7 и R8 заедно представляват връзка и R9, R10 и Аг са, както са дефинирани по-горе, при което се получава съединение с обща формула (I), в която т=1 и всички други символи са, както са дефинирани по-горе, може да бъде проведено при използване на подходящи куплиращи агенти, като дициклохексилкарбамид, три арилфосфин/диалкилазадикарбоксилат, като PPh3/DEAD и други. Взаимодействието може да бъде проведено в присъствие на разтворители като тетрахидрофуран, DME, метиленхлорид, хлороформ, толуен, ацетонитрил, тетрахлорметан и други. Взаимодействието може да бъде проведено в инертна атмосфера при използване на инертни газове като азот, аргон или хелий. Реакцията може да се провежда в присъствие на DMAP, НОВТ и те могат да се използват в интервала отО 05 до 2 еквивалента за предпочитане, отО 25 до 1 еквивалент Реакционната температура може да бъде в интервала от 0°С до 100°С. за предпочитане, в интервала от20°С до 80°С. Продължителността на реакцията варира от 0.5 до 24 часа, за предпочитане, от 6 до 12 часа.
Съгласно друг аспект на настоящото изобретение, съединението с обща формула (I), в която R‘, R2, R3, R4, R5, Rs, R~ R 0 X, п m и Ar са, както са дефинирани по-горе, R7 представлява водороден атом, ·· ·· • ··· • · · • · · ···· ·· • · ·· • · · хидрокси, алкокси, халоген, нисш алкил или незаместен или заместен аралкил, R8 представлява водород, хидрокси, алкокси, халоген, нисш алкил, ацил или незаместен или заместен аралкил и Y представлява кислороден атом, може да бъде получено съгласно някой от следващите пътища, показани на Схема II.
СХЕМА II
R1 ,7 (IVb) +
R
R'
R·
R
In (О)т Аг pl·
L*
R’ zR6
-г(СНг)НО)йгАг
Route 7
Route 15 ’ ·
Route 13
HO-Ar (IVe)
Път (7): Редукцията на съединение с формула (IVa), което представOVc)
Route 9 r9oh
Route 8
R'
R6ρ
у. IR
7Г(СН2)п-(О)тАГ— R. “V (,,«V
Route 14
Route 10
Route 11
-y-(CH2)n-OH
-rfCH2)r(O)s-Ar-CHO лява съединение c формула (I), където R7 и R8 заедно представляват връзка и Y представлява кислороден атом и всички други символи са, както са дефинирани по-горе, получено, както е описано по-горе в Схема I, при която се получава съединение с обща формула (I), където всеки R7 и R8 е водороден атом и всички символи са, както са дефинирани по-горе, може да бъде проведена в присъствие на газо45 ·*·· ·· ·· ··· · · · · ···· ···· · · · ·· ···· · ····· образен водород и катализатор катотападюГвърху въглен, рутений върху въглен, платина върху въглен и други. Могат да се използват смеси на катализатори. Взаимодействието може също да бъде проведено в присъствие на разтворители като диоксан, оцетна киселина, етилацетат и други. Може да се използва налягане между атмосферното и 80 psi. По-високо налягане може да бъде използвано за намаляване на реакционното време. Предпочита се катализаторът да бъде 5-10% паладий върху въглен и количеството на използвания катализатор може да варира от 1 до 50% (тегл./тегл.). Взаимодействието може също да бъде проведено при използване на метал в разтворител, като магнезий в алкохол или натриева амалгама в алкохол, за предпочитане, метанол Хидрирането може да бъде проведено в присъствие на метални катализатори, съдържащи хирални лиганди за получаване на съединението с формула (Ί) в оптично активна форма. Металният катализатор може да съдържа родий, руте ний, индий и други. Предпочита се хиралните лиганди да бъдатхирални фосфини, като (28 38)-6ис(дифенилфосфино)бутан 1,2-бис (дифенилфосфино)етан, 1,2-бис(2-меюксифенилфосфино)етан, (-)-2,3изопропилиден-2,3-дихидрокси-1,4-бис(дифенилфосфино)бутан и други. Може да се използва всеки подходящ хирален катализатор, който дава изискваната оптична чистота на продукт (h (RefPrinciples of Asymmetric Synthesis, Tet.Org.Chem. Series Vol 14, pp 311316. Ed. Baldwin J.E.).
Път (8). Взаимодействието на съединение с формула (IVb), където Rw е, както е дефиниран по-горе като се изключи водород, L2 е напуска ща група, каю халогенен атом, и всички други символи са, както са дефинирани по-горе с алкохол с обща формула (IVc), където R9 е както е дефиниран по-горе като се изключи водород, за получаване
4ύ ·· ·· · ··· · ··· ·· · ···· • ··· · ·· · · на съединение с формула 11) може да бвде проведено в присъствие на разтворители като тетрахидрофуран, диметилформамид, диметилсулфоксид, DME и други или техни смеси. Взаимодействието може да бъда проведено в инертна атмосфера при използване на инертни газове като азот, аргон или хелий. Реакцията може да се провежда s присъствие на база като калиева основа, натриева основа, натриев метилат, натриев етилат, К+ВиО или натриев хидрид, или техни смеси. Могат да бъдат използвани катализатори за пренасяне на фазата, като теграалкиламониев халогенид или хидроокиси. Реакционната температура може да бъде в интервала от 20°С до 120сС, за предпочитане, в интервала отЗО°С до 100°G. Продължителността на реакцията варира от 1 до 12 часа за предпочитане от 2 по 6 часа Съединението с формула (IVb) може да бъде получено съгласно метода, описан в наша International publication No. WO 98/52946.
Път (9): Взаимодействието на съединение с формула (lllh), дефинирано по-горе, със съединение с формула (Illi), където всички символи са, както са дефинирани по-горе, при получаване на съединението с формула (I), където т=1 и всички други символи са, както са дефинирани по-горе, може да бъде проведено в присъствие на разтворители като тетрахидрофуран, диметилформамид, диметилсулфоксид, DME и други или техни смеси. Взаимодействието може да бъде проведено в инертна атмосфера при използване на инертни газове като азот, аргон или хелий. Реакцията може да се провежда в присъствие на база като калиев карбонат, натриев карбонат, натриев хидрид и други, или техни смеси. Когато калиев карбонат или натриев карбонат се използват като база, като разтворител се използва ацетон. Реакционната температура може да бъде в интервала от 20°С до 120°С, за предпочитане, в интервала от 30°С до 80°С. Продължител47 ността на реакцията варира*or 1 дсг?4 traca**ta предпочитане, от 2 до часа. Съединението с формула (ΐ'ίί) може да бъде нслученс, ок ох сно известната реакция на Wittig Horner между защитен хидрокси арилалдехид и съединението с формула (II!Ь), последвана от редук ция на двойната връзка и премахване на защитата. Или пък, съединението с формула (Illi) може да бъде получено, съгласно метод, описан BWO94/01420.
Път (10): Взаимодействието на съединение с формула (III]), дефинирано по-гора със съединение с формула (Illi), където всиики символи са дефинирани по-горе, при което се получава съединение с формула (I), където т=1 и всички други символи са както са дефинирани по-горе, може да бъде получено при използване на подходящи куплиращи агенти като дициклохексилкарбамид. триарилфосфин/диалкилазадикарбоксилат, като PPhs/DEAD и други. Взаимодействието може да бъде проведено в присъствие на разтворители като тетра уидрофуран, DME метиленхлорид, хлороформ, толуен, ацетонитрил гетрахлорметан и други. Взаимодействието може да бъде проведено в инертна атмосфера при използване на инертни газове като азот аргон или хелий. Реакцията може да се провежда в присъствие на □MAP НОВТ и те могат да се използват в интервала от 0.05 до 2 еквивалента, за предпочитане, от 0.25 до 1 еквивалент. Реакционната температура може да бъде в интервала от 0сС до 100°С, за предпочитане, в интервала от20°С до 80°С. Продължителността на реакцията варира от 0.5 до 24 часа, за предпочитане, от 6 до 12 часа.
Път (11): Взаимодействието на съединение с формула (IVd), което представлява съединение с формула (I), където Rs представлява водороден атом и всички други символи са, както са дефинирани гю *··· · · · *· • · · ·· · ····· • ··· · · · ·· • · · · · · · · · ·· горе, със съединение с форЮуТГа {W&f., ^дето*А М· както е дефинирано по-горе и L2 s напускаща група, като халогенен атом, може да бъде проведено в присъствие на разтворители като тетрахидрофуран, диметилформамид, диметилсулфоксид, DME и други. Взаимодействието може да бъде проведено в инертна атмосфера при използване на инертни газове като азот, аргон или хелий. Реакцията може да се провежда в присъствие на база като калиева основа, натриева основа натриев метмлат, КЛВиО или натриев хидрид или техни смеси. Могат да бъдат използвани катализатори за пренасяне на фазата, като тетраалкиламониеви халогениди или хидроокиси Реакционната температура може да бъде в интервала от 20°С до 1Ь0 С. за предпочитане, в интервала отЗО°С до 100°С. Продължителността на реакцията варира от 1 до 24 часа, за предпочитане, от 2 до 6 часа.
Път (12): Взаимодействието на съединение с обща формула (ilia), дефинирано по-горе, със съединение с формула (Illg), в което R° е водород, a R9 и R10 са, както са дефинирани по-горе, може да бъде проведено при конвенционални условия. Базата не е съществена Всяка база, която обикновено се прилага при алдолна кондензация, може да бъде използвана като хидриди на алкални метали като натриев хидрид, калиев хидрид и други; метални алкоксиди като NaOMs, NaOEt или К' ВиО и други, метални амиди като UNH?, LiNiiPrb и други Могат да бъдат използвани апротонни разтворители като тетра хидрофуран. Взаимодействието може да бъде проведено в инертна атмосфера при използване на инертни газове като азот, аргон или хелий, а реакцията е по-ефективна в безводни условия. Може да се използва температура в интервала от -80иС до 25°С. Полученият βхидрсксиалдояен продукт може да бъде дехидрогчсилиран с > 1имощта
на ·· ·· · ··· · ··· ·· ······ • ··· · ·· · · ма конвенционални метоДй^ДОбно^пс^оште нечйонно хиприрями например при третиране с триалкилсилан в присъствие на киселина, като трифлуороцетна киселина Могат да се използват разтворители като метиленхлорид. Предпочита се, реакцията да протича при 25°С.
Ако реакцията е бавна, могат да се използват и по-високи темпера тури.
Път (13): Взаимодействието на съединение с обща формула (I!!с), където всички символи са, както са дефинирани по-горе, със съединение с формула (IHd), в която L1 е напускай·,а група, като халогенен атом, р-толуенсулфонат, метансулфонат, трифлуорметансулфонат и други за предпочитане халогенен атом, като всички други символи о, както са дефинирани по-горе, при и· с обща формула (I). може да бъде проведено в присъствие на разтворители като диметилсулфоксид, диметилформамид, DME, тетрахидрофуран, диоксан, етер и други или техни смеси. Взаимодействието може да бъде проведено в инертна атмосфера при използване на инертни газове като азот, аргон или хелий. Взаимодействието може да бъде проведено в присъствие на бази като алкални основи като натриев хидроокис, калиев хидроокис и други; карбонати на алкални метали като натриев карбонат, калиев карбонат и други; хидриди на алкални метали като натриев хидрид, калиев хидрид и други; органа метални бази като п-бутиллитий; амиди на алкални метали като содамид или техни смеси. Количеството на базата може да варира от 1 до 5 еквивалента по отношение на количеството на съединението с формула (!!!с), за предпочитане е количеството на базата да варира от 1 до 3 еквивалента. Реакционната температура може да бъде в интервала от 0°С до!50°С, за предпочитане, при температура в интервала от 15°С до 100°С. Продължителността мя реакцията варира от
0.25 до 24 часа, за предпочитане, от 0.25 до 12 часа.
Път (14): Конверсията на съединение с формула (!Vf), иъдз-с всички символи са дефинирани по-горе, в съединение с формула ц), къде го всички символи са дефинирани по-горе, може да бъде проведена или в присъствие на база или киселина като изборът на база или кл селина не е съществен. Може да се използва всяка база, обикновено използвана за хидролиза на нитрил до киселина, като метални хидроокиси като натриева основа или калиева основа във воден разтворител, или може да се използва всяка киселина, обикновено използвана за хидролиза на нитрил до естер, като сух хлороводород в излишък от алкохол като метанол, етанол, пропанол и други. Реакцията може да бъде проведена при температура от ди температурата на кипене на използвания разтворител, за предпочитане, при температура от 25 и до температурата на кипене на използвания разтворител. Продължителността на реакцията може да варира от 0.25 до 45 часа.
Път (15): Взаимодействието на съединение с формула (’Vg), където Н е, както е дефиниран по-горе, като се изключи водороден атом и всички други символи са, както са дефинирани по-горе, със съединс· ние с формула (iVc), където R е. както е дефиниран по-горе като се изключи водород, за получавано на съединение с формула (!) (посредством реакция на вмъкване на родиев карбеноид). може да бъде проведено в присъствие на родиеви(П) соли, като родиев(!!) ацетат. Взаимодействието може да бъде проведено в арисъсшие ни ризгьорители като бензен, толуен, диоксан, етер, тетрахидрофуран и други или техни смеси, или, когато се работи в присъствие на ReOH като • · разтворител - при каква £(3*4 темпе^тува. осигуряваща достатъчна скорост на образуване на желания продукт, обикновено при пови шена температура, като температурата на кипене на разтворителя. Инертна атмосфера се поддържа при използване на инертни газове като азот, аргон или хелий. Продължителността на реакцията може да варира от 0.5 до 24 часа, за предпочитане, от 0.5 до 6 часа.
съединение го с формула ц), при което R1 представлява водороден атом може да бъде получено при хидролиза, при използване на конвенционални методи, на съединение с формула (I), при което R J представлява всички групи, дефинирани по-горе, с изключение на водород. Хидролизата може да бъде проведена в присъствие на база като натриев карбонат и подходящ разтворител като метанол. етанол и други, или техни смеси. Взаимодействието може до бъде проведено при реакционна температура в интервала от 20°С до 40°С, за предпочитане, при температура в интервала от 25°С до 30°С Продължителността на реакция!а варира от 2 до 12 часа, за предпоСъединението с обща формула (I), в което Y представлява кислород и R10 представлява водороден атом и пи нисши алки лови групи, може да се превърне в съединение с формула (I), в което Y представлява NR'“ при взаимопеиствие с подходящи амини с Формула NHR10R12, където R10 и R12 са, както са дефинирани по горе до получа ване на съединение с Формула ii), в което Y представлява NR и
всички други символи са, както са де фимирани до горе. Иди пък.
съединението с формула (I). в което \ н’° представлява хидроксилна
група, може да се превърне в киселинен хапогенид, за предпочитане YR10 да е хлорен атом, при взаимодействие на подходящи реагенти, като оксалилхлорид, тионипхлорид и други, последвано от третиране с амини с формула NHRWR12, където R10 и R12 са, както са дефинира
♦♦ ·· ♦ ··<· • · · ·· ·· · · ·· • ··· · ·· · · • · · · ···· ни по-горе. Или пък, смесени анхидриди могат да бъдат получени от съединение с формула (I), в което YR10 представлява хидроксилна група и всички други символи са, както са дефинирани по-горе, при третиране с киселинни халогениди, като ацетилхлорид, ацетилбромид, пивалоилхлорид, дихлорбензоилхлорид и други. Реакцията може да бъде проведена в присъствие на подходяща база като пиридин, триетиламин, диизопропилетиламин и други. Могат да се използват разтворители като халогенирани въглеводороди, като хлороформ, метиленхлорид, въглеводороди като бензен, толуен, кси лен и други. Реакцията може да бъде проведена при температура от -40°С до 40°С, за предпочитане, от 0°С до 20°С. Така получените ацилхалогенид или смесен анхидрид след това могат да бъдат третирани с подходящи амини с формула NHR10R12, където R10 и R12 са, както са дефинирани по-горе до получаване на съединение с формула (I), в която Y представлява NR12 и всички други символи са, както са дефинирани по-горе.
Методите за получаване на съединенията с обща формула (Illa) са описани в International publication No. WO 98/52946.
В друг аспект, настоящото изобретение се отнася до ново междинно съединение с формула (IVf)
в която R1, R2, R3 и R4 и групите R5 и R®, когато са свързани с въглероден атом, могат да бъдат еднакви или различни и представляват водород, халоген, хидрокси, нитро, циано, форми л или незаместени или заместени групи, подбрани между алкил, циклоалкил, алкокси, • ·
• ·
• · · · · · · · циклоалкокси, арил, арилокси*‘араЛйй/Г&раЛкоИОК хетероциклил хетероарил, хетероаралкил, хетероарилокси, хетероаралкокси, ацил, ацилокси. амино. аииламино. моноалкиламино. диалкиламино.
зри лам ино, аралки л ам и но, алкоксикарбонил. алкилтио. алкоксикарбониламино. аоилоксикар бониламино, аралкоксикарбониламино, карбонова киселина или нейни производни, или сулфонова киселина или нейни производни; едната или и двете групи FF и R6 могат също така да бъдат оксогрупа когато са свързани с въглероден атом, R5 и R6, когато са свързани с
азотен атом, представляват водород, хидрокси, формил или незаместени или заместени групи, подбрани между алкил, циклоалкил, ал кокси циклоалкокси арил аралкил хетероциклил хетепоапип хе тероаралкил, ацил, ацилокси, амино, ациламино, моисалкилами
диалкиламино. ариламино, аралкиламино, арилокси. аралкокси. хетероарилокси, хетероаралкокси, алкоксикарбонил, арилоксикарбо нил, аралкоксикарбонил, алкилтио, производни на карбонова киселина, или производни на сулфонова киселина; X представлява хетероатом, подбран между кислород, сяра или NR11, където R11 е водород ипи чезаместени или заместени групи, подбрани между дпкип циклоалкил, арил, аралкил, ацил, алкоксикарбонил, арилоксинароения или аралкоксикарбонил, Аг представлява незаместена или заместена двувалентна единична или кондензирана ароматна или хетероциклена група; R7 представлява водороден атом, хидрокси. алкокси, халоген, нисш алкил или незаместен или заместен аралкил или формира връзка със съседната група R. R8 представлява водород, хидрокси, алкокси, халоген, нисш алкил ацил или незаместен или заместен аралкил или R8 формира връзка с R7; R® представлява водород или незаместени или заместени групи, подбрани от алкил циклоалкил, арил, аралкил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил,
I алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил ,'ацил, хетероциклил, хетероарил или хетероаралкил; свързващите групи, означени с -(CH2)n-(O)m- могат да бъдат свързани или с азотен атом или с въглероден атом; η е число от 1 до 4 и m е число 0 или 1; до метод за неговото получаване, и до приложението му за получаване на β-арил-аоксизаместени алкилкарбонови киселини.
Съединението с формула (IVf), в която всеки от R7 и R8 представлява водород и всички други символи са, както са дефинирани погоре, се получава по метода, показан на Схема III.
СХЕМА III
-zr6
4-(CH2)n-(O)rnAr-CHO
R4 (Ша)
R9OCH2P+PPh3'Hal (IVb)
Base
У' | | Ц
4HCH2)-№Ar-C=C—or9 (IVi)
R9OH
R (CH2)n (O)m^r
J7r· —KL-cn R9C) ~ (IVf)
/ ?r8
4нСН2)г(О)тАг—кД^ОК9 (IVj)
Взаимодействието на съединение c формула (Illa), в която всички символи са, както са дефинирани по-горе, със съединение с формула (IVh), в която R9 е дефиниран по-горе, но без да представлява водород, и Hal представлява халогенен атом като хлор, бром или йод, при което се получава съединение с формула (М), може да бъде проведено при конвенционални условия в присъствие на база.
Базата не е съществена. Може да се използва всяка база, която • ··· · · ···· ··
обикновено се прилага при реакцията на Wittig, като хидриди на ал кални метали като натриев хидрид или калиев хидрид, метални алкоксиди като натриев метилат, натриев етилат, К+ВиО и други, или ме тални амиди като LiNH2 или LiN(iPr)2. Взаимодействието може да бъ
де проведено в присъствие на апротонни разтворители като тетрахидрофуран, диоксан, диметилсулфоксид, DME и други. Може да се използва и смес на разтворители. Като съразтворител може да се използва НМРА. Прилага се инертна атмосфера, например, аргон, а реакцията е по-ефективна в безводни условия. Може да се използва температура от 80°С до 100°С.
Съединението с формула (М), в която всички други символи са, както са дефинирани по-горе, и R9 е, както е дефиниран по-горе, но без да представлява водород, може да бъде превърнато в съединение с формула (IVjj), където R7 и R8 представляват водород и всички други символи са, както са дефинирани по-горе, при третиране с алкохол с формула R9OH, където R8 е както е дефиниран по-горе, с изключение на водород при безводни условия, в присъствие на силна безводна киселина, като р-толуенсулфонова киселина.
От съединението с формула (IVj), дефинирано по-горе, при третиране с триалкилсилилцианид, като триметилсилилцианид, се получава съединение с формула (IVf), където R7 и R8 представляват водород, R9 е, както е дефиниран по-горе, но без да представлява водород и всички други символи са, както са дефинирани по-горе.
В друг аспект, настоящото изобретение се отнася до получаване на ново междинно съединение с формула (IVg)
(IVg)
JU · · ·« · ··· ·· ······ •!*·- · · · ·· ···· ♦ · · · <· ® ® ®. ·. · · ·· е която Rl. R R и R и гру**|*/тсГр и R· Л0гато*савевързани с въгпеооден атом, мс.ат да оъдат еднакви или р-азлични и представляват водород. халоген. хидрокси нитро. циано формил или незамесгени циклоалкокси. арил. арилокси. аралкил. аралкокси. хетероциклил.
хетероарил, хетероаралкил, хетероарилокси.. хетероаралкокси ацил, ацилокси, амино, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино, ариламино, аралкиламино, алкоксикарбонил.. арилоксикарбонил, ар алкоксикарбонил, алкилтио, алкоксикарбониламино, арилоксикар бониламино, аралкоксикарбониламино. карбонова киселина или
нзини производни, или сулфонова киселина или нейни производни, едната или и двете групи R и гГ могат също така да бъдат оксогрупа, когато са свързани с въглероден атом; R5 и R6, когато са свързани с азотен атом, представляват водород, хидрокси. формил или неааме тени или заместени групи, подбрани между алкил, циклоалкил. ?..п кокси, циклоалкокси, арил, аралкил, хетероциклил, хетероарил тероаралкил, ацил. ацилокси. амино, ациламино, моноал^ипемино, диалкиламино, ариламино, аралкиламино, арилокси, аралкокси, хетероарилокси, хетероаралкокси, алкоксикарбонил, арилоксикарАопил, аралкоксикарбонил, алкилтио, производни на карбонова киселина, или производни на сулфонова киселина X представлява хвшроатом, подбран между кислород, сяра или NR'1, където Пн о водород или незаместена или заместена група, подбрана между алкил. циклоалкил, арил, аралкил, ацил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил или аралкоксикарбонил, Аг представлява незаместена или заместена двувалентна единична или кондензирана ароматна или хетс роциклена група, R7 представлява водороден атом, хидрокси, алкокси халоген, нисш алкил или незаместен или заместен аралкил: R'“ представлява водород незамесгени или заместени гр^пи, рани от алкил, циклоалкил, арил, аралкил, хетероциклил, хетероарил или хетероаралкил; свързващите групи, означени с -(СН2)п-(О)т- могат да бъдат свързани или с азотен атом или с въглероден атом; η е число от 1 до 4 и m е число 0 или 1; до метод за неговото получава не, и до приложението му за получаване на β-арил-а-оксизаместени алкилкарбонови киселини.
Съединението с формула (IVg), в която всички други символи са, както са дефинирани по-горе, може да бъда получено при взаимодействие на съединението с формула (IVk)
(IVk) в която R8 е водороден атом и всички други символи са, както са дефинирани по-горе, с подходящ диазотиращ агент.
Диазотирането се провежда при конвенционални условия. Подходящ диазотиращ агент е алкилнитрил, като изоамилнитрил. Взаимодействието може да бъда проведено в присъствие на разтворители като тетрахидрофуран, диоксан, етер, бензен и други или техни смеси. Може да се използва температура от -50°С до 80°С. Взаимодействието може да бъде проведено в инертна атмосфера, поддържана от инертни газове като азот, аргон или хелий. Продължителността на реакцията варира от 1 до 24 часа, за предпочитане, от 1 до 12 часа.
Съединението с формула (IVk) може да бъде получено при взаимодействие на съединение с формула (lllh), в която всички символи са, както са дефинирани по-горе, със съединение с формула (IVI)
(IV1) където R8 е водороден атом и всички други символи са, както са дефинирани по-горе.
Взаимодействието на съединение с формула (lllh), в която всички символи са, както са дефинирани по-горе, със съединение с формула (М), в която всички символи са, както са дефинирани погоре, може да бъде проведено в присъствие на разтворители като тетрахидрофуран, диметилформамид, диметилсулфоксид, DME и други или техни смеси. Взаимодействието може да бъде проведено в инертна атмосфера, поддържана от инертни газове като азот, аргон или хелий. Взаимодействието може да бъде проведено в присъствие на база, като калиев карбонат, натриев карбонат или натриев хидрид или техни смеси. Когато се използват калиев карбонат или натриев карбонат, като разтворител се използва ацетон. Може да се използва температура от 20°С до 120°С, за предпочитане, от 30°С до 80°С. Продължителността на реакцията варира от 1 до 24 часа, за предпочитане, от 2 до 12 часа.
Използваният в настоящото изобретение термин “чист” означава, че взаимодействието се провежда без използване на разтворител.
Вижда се, че при гореспоменатите реакции, всяка реакционоспособна група от молекулата на веществото може да бъде защитена по конвенциален в химическата практика метод. Подходящи защитаващи групи в гореспоменатите реакции са тези, които обикновено се използват в областта. Методите за получаване и отделяне на тези защитаващи групи са конвенционални, подходящи за съответната защитена молекула.
м<им«а .· ·· . . .<
.KJ.’: I :
Фармацевтично приемливите соти се попоиДсдт пшл действие на съединението с формула (!) с от 1 до 4 еквивалента Са за. като натриев хидроокис, натриев метоксид натриев хидрид лазизз t-бутокеид, калциев хидроокис, магнезиев хидроокис и други, разтворители, като етер, тетрахидрофуран, метанол. t-бутанол. диск сан, изопропанол, етанол и т.н. Може да се изпопзда и смес на разтворители. Могат да се използват, също така, и органични бази, като
лизин аргинин, диетаноламин, холин, гуанидин и таучи производни. Или лък, където са приложими, киселинни присъединителни соли, получени при третиране с киселини като солна киселина, бромоводородна киселина, азотна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина р-толуенсулфонова киселина метансупфонова киселина оцетна киселина, лимонена киселина, малеинова киселина, салици лова киселина, хидроксинафтоена киселина, аскорбинова киселина, палмитинова киселина, еукцинова киселина, бензоена киселина, бензенсулфонова киселина, винена киселина и други в раз твори гали, като етилацетат, етер алкохоли, ацетон, тетрахидрофуран, дисксан и т.н. Може да се използва и смес на разтворители.
Стереоизомерите на съединенията, които са един от обектите на настоящото изобретение, могат да бъдат получени при използване на реагенти в техните единични енантиомерни форми където е възможно, или при провеждане на реакцията в присъствие на реагенти или катализатори в единична енантиомерна форма, или чрез разделяне на смеси на стереоизомери посредством конвемционал ни методи. Някои от предпочитаните методи включват микробиологично разделяне като образуваните диастереоизомерни соли се разделяте хирални киселини, катобадемена киселина, камфорсулфонова киселина, винена киселина, млечна киселина и други, когато са приложими, или хирални бази, като бруцин, хининови алкалоиди ·
•
999
9
9 •· •· •· •9 . . .
м техни производни и доуги.*Опикн0вь'Д0*пр|Д?1агЬ*Аите методи гя описани ст Jaques et al. з “Enantiomers, Racemates and Resolution” (YYi'cy interscience. 1981). По-специално, съединенията c формула <n където Ή10 представлява хидрокси, може да се превърне в 1:1 смес ма диа ·< · ·.
I . 1 стереомерни амиди при третиране с хирални амини. аминокиселини, аминоалкохоли, получени от аминокиселини; за превръщане на ки селина в амид могат да се прилагат конвенционални реакционни условия; диастереомерите могат да бъдат разделени или
ΗΐηηίΖΙ ΙΙΛф у онна кристализация или посредством хроматография и стереоизомерите на съединението с формула (I) могат да бъдат получени при
хидролиза на чист диастереомерен амид.
Различни полиморфни форми, на съединенията, които са един от обектите на настоящото изобретение, могат да бъдат получени при кристализация на съединението с формула то при различни условия. Например, при прилагане на различни обикновено използва ни раз ΐ зори ίели или тохни смеси за прекристализиране, кристали зация при различни температури; различни начини на охлаждане от много бързо до много бавно охлаждане през време на кристализацията Полиморфните Форми могат па бъдат получени също така при нагряване или топене на съединението, последвано от поете пенно ипи бързо охлаждане Наличието на полиморфни форми може да бъде определено да Фаза, инфрачервена спектроскопия. диференциална сканираща калориметрия, рентгеноструктурен анализ в прахообразно състоя ние и други такива техники.
Настоящото изобретение се отнася до фармацевтичен състав, съдържащ съединения t а с ооща формула J), както е дефинирана нагоре. техни производни, техни аналози техни тавтомерни форми техпи стереоизомери, техни полиморфни форми, техни фармацев·« ·· • · · • ··« • · « ···· ·· о!
• · W· ·· ·*99 • 9 9 & 99 ···· 99 99 Ϊ · ·9 тично приемливи соли или техни фармацевтично приемпив^ солва )И, w ?.^!'»‘гсинс1ция w обь.-щини фармацевтични приложими носители, разредители и други ефикасни при лечение и/или профилактика на роза. удар, болести на периферните кръвоносни съдове и свързани с тях заболявания. Тези съединения са ефикасни при лечение на на следствена хиперхолестеролемия, хипертриглицеридемия, за пони жаване на атерогенните липопротеини, липопротеини. с м^оте ииСи? iiiibTHOCi (VuuLy И JίΗΪΙΟί ipOiЬИНа C НИСКа HjiblHUCi. ЬСД;·.ЛЗгС1ЯГЗ, νϋ· гласно настоящото изобретение могат да бъдат прилагани пои πθαθ-
ни«з η» нялОи бъоречни заоо^яъания, включващи гломерулонефрит, гломерупосклероза. нефротичен синдром хипертонична нефоискле
съшо и при лечение и/или профилактика на инсулинова резистент ност (диабет тип I!), лепти нова резистентност, отслабена гл’скос’',с поносимост, дислипидемия и нарушения, свързани със синдром X, като хипертония, затлъстяване инсулинова резистентност. иоронао· на иолест на сърцето и ^ру· и сърдечно-содови нарушения, ι вой сьединения могат да бъдат полезни и като инхибитори на алдоза редуктасата, за подобряване на познавателните функции при деменция, при лечение на усложнения вследствие диабет нархшения диетичен овариален синдром (PCOS). възпаление на червата, остеопорозп миотонична дистрофия, панкреатит, артериосклероза, ретинопатия. ксантома, възпаления и при лечение на рак. Съединения ia.
съгласно настоящото изобретение, са ефикасни при лечение и/ипи профилактика на гореспоменати ге болести в комбинация/заедно с един или повече инхибитори на HGivi СоА редуктазата, хиполипида.
мични/хиполипопротеинемични средства, като производни на вла^• · · • ♦ · · ♦ · · • ·· ·· ··· местите киселини никотинова киселина, холестирамин. копе^тмппп нрооукол или техни смеси. Съединени/на, Согласно настоящото ί^ν бретение. в комбинация с инхибитори на HGM СоД оепуктазата хи полипидемични/хиполипопротеинемични средства могат да администрирани едновременно или в такъв интервал, че да действат синергично. Инхибиторите на HGM СоА редуктазата могат ла бъдс.т подбрани от тези, които се използват при лечение или предпазване qt хи-пеолипидемия като повастатин провастатнн сммпястопдм флуваста!ин, аторвастатин, церивасгагин и 1ехни аналози. 11идлодя шо производно на влакнеста киселина може да бъде гемфиброзил клофибрат, фенофибрат, ципрофибрат, бензафибрат и техни апела
Настоящото изобретение се отнася, също така, и до фармацевтичен състав, съдържащ съединенията с обша формула (I). както е дефинирана по-горе, техни производни, техни аналози, техни тавтомерни форми, 1ехни сшреоизомери, техни полиморфни Фирми, ιΟλчи фармацевтично приемливи соли или техни фармацевтично приемливи солвати и един или повече инхибитори на HGM СоА редуктазато хипопипидемични /хипопипопротеинемични средства като про-
изводни на влакнести киселини, никотинова киселина, холестирамин колестипол, пробукол в комбинация с обичайно прилагани
НИ носитвли дители и други.
Фармацевтичният състав може да се приготви в обикновено
J Ч ί ί \«> j Л г it i . J i j—-- 4-t»>'V ir-1 'w , ·.,·· 4 |w?4-t i » »· Ϊ ,. U.i Ч.Х i ’·_·· ри, суспензии и други, може да включва аромашзатори, подсладители и т.н., в подходящи твърди или течни носители или разредители, или в подходяща стерилна среда за получаване на инжектируеми разтвори и ли суспензии Такива състави обикновено съдържат от 1 до 20 тегл.%, за предпочитане, от 1 до 10 тегл.%.активно съединение, «J-ftw < 5.A<iCiTsi оЗ
·· • · • ·· • ··· • • · • * ·· • ♦ • · • · • ·· •
• • · • • • · •
···· ♦ · ··· • · · • 9 ···
като остатъкът от състава съдържа фармацевтично приемливи носиiciJiii, рЦ_рЪ^цИ iiijiiu s/IJli/» рДо 1 BCJpji i CJ ii ί.
Подходящите фармацевтично поиемливи носители включват твърди пълнители или разредители и стерилни водни или органи·.-;-’ разтвори. Активното съединение присъства в такива фармацевтични приемливи състави в ^опичеспз? .остатъчни да се осч'он χόποη?
та диза в гореописаните граници. Следователно, за орално админи стриране, съединенията трябва да се смесват с подходящ твърд или течен носител или разредител под формата на капсули, таблетки, прахове сиропи, разтвори суспензии и други. Ако се желае, фармацевтичние състави могат да включват допълнителни компоненти, като ароматизатори подсладители ексиипиенти и други За паренте-
стерилна водна или органична среда за получаване на инжектиоуеми разтвори или суспензии. Например, могат да се използват рдот вори в сусамово или фъстъчено масло, воден пропиленгликол и други. както и водни разтвори на. водоразтворими фармацевтично приемливи киселинни присъединителни соли или соли с база на съединенията Ин.жектируемите разтвори, получени по този намин, след това могат да бъдат администрирани иитравенозно, перитонеалнс, подкожно или мускулно, като мускулното администриране се пред почита при хората.
За администриране през носа, съставът може да съдържа полиморфните форми съгласно настоящото изобретение, разтворени или суспендирани в течен носител, по-специално, във воден носител. за аерозолно приложение Носителят може да включва добавки като салюбилизиращи агенти, като пропиленгликол, повърхностноактивнм рА1|1ргтс?а пОПОбОИТеЛИ НЗ абСОрбЦИЯТЯ като лоцитми <Жпгфагидилхолин j или циклодекс1рин, или консерванти като параоени.
·· ·· • · • ··· • ·.
• ·· • · ·
За орално прилагане са подходящи’таблетки дражета или кап «уЛИ, ВКЛЮЧВАЩИ icUlK И/ Hjii/i КароОлИДраίНО СБЪрЗьДЩО БСЩВС i faU, или пруги Предпочита се носителите за таблетки дражета или капсули да включват лактоза, царевично нишесте и/или картофено нишесте. Когато се използва подсладена среда, може да се използ ва сироп или еликсир.
По-долу е даден за пример обичаен метод за получаване на таблетки:
Пример за получаване на таблетка
а) 1) Активен ингредиент g
2) Лактоза 95 g
3) Царевично нишесте 30 g
4) К а рбо кс и м ети л це л ул с з а Λ4 g
Магнезиев стеарат ' 9
200 g за 1000 таблетки
Ингредиентите от 1 до 3 се смесват еднородно с вода и се гранулират след сушене при понижено налягане. Ингредиентите 4 и 5 се смесват добре с гранулите и се пресоват в таблети раща машина до получаване на 1000 таблетки, всяка включваща 30 mg активен ингре-
диент.
б) 1) Активен ингредиент
2) Калциев фосфат
3) Лактоза
4) Царевично нишесте
5) Поливинилпиролидон
6) Магнезиев стеарат g
g g
g
3.5 g
1-5 g
200 g за 1000 таблетки
Ингредиентите от 1 до 4 еднородно се овлажняват с воден разтвор на 5 и се гранулират след сушене при понижено налягане. При9999
9
999
99
99
999999 ···· ·· ♦·· ··· a* ·>· бавя се ингредиент 6 и гранулите се пресоват е таблетния ща машина до получаване на 1000 таблетки, всяка включваща 30 mg активен ингредиент1.
Съединенията с формула (I), както е дефинирана пс-гсрс: са клинично администрирани на бозайници, включващи човек, орално.
през носа, пулмонарно, трансдермално или парентерално, ректално, с депо действие, подкожно, венозно, интрауршално, мускулно, интранасално, като офталмологичен разтвор или като мехлем. Оралноj о админис ι рирана се предпочита, |*с>и като » по-удоони и се нзоЯ1ва усещането на възможна болка и възпаление от инжекцията. Обаче при случаи, ксгато пациентът не .може да глютне лекарството или дбсорбцията след оралното администриране е нарушена, от болест или друго нарушение, лекарството се адмнистрира парентерално. нои всеки начин на администриране, дозата е в граници ιе ог около 0.01 дс около 100 mg/kg телесно тегло на пациента днеено или. ос предпочитане, от около й.С i мс около 3Q mg/kg ίвлезни >υί л^ πα Ita
циента дневно, администрирани еднократно или на няколко пъти.
Обаче, оптималната доза за отделния лекуван пациент се определя лично от лекар, като обикновено първоначално се администрират пс-малки дози, които след това могат да бъдат узаличани.
Прибери зз изпълнение на изобретението
Настоящото изобретени© е илюстрирано с дадените се долу примери, които са само за илюстрация и не ограничават обхващ на настоящото изобретение.
• · • 06 ♦ · <
·· ·· · · · · • · ·.. : :.:: :
• · · * · ·«: ··*· ·· .е. ··. ··
Получаване 1 (+)-4-[2-(3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]бензалдехид
Смес на 2Н-1,4-бензоксазин-3-(4Н)-он (1.6 д, 10.7 mmol), 4-(2брометокси)бензалдахид (2.95 д, 12.8 mmol) и калиев карбонат (5.93 д, 42.97 mmol) в сух диметилформамид (30 ml) се разбърква при 80°С в продължение на 10 часа. Прибавя се вода (100 ml) и се екстрахира с етилацетат (2 х 75 ml). Събраните органични слоеве се промиват с вода (50 ml) и разсол (50 ml), сушат се над натриев сулфат, филтруват се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се хроматографира над силикагел при използване на смес на етилацетат и петролеев етер (2:8) до получаване на съединението от заглавието (2.9 д, 91%) като безцветно твърдо вещество. Т.т.: 75-78°С.
Ή NMR (CDCI3,200 ΜΗζ): δ 4.37 (s,4H), 4.62 (s,2H), 6.96-7.26 (комплекс, 6H), 7.82 (d,J-8.40 Hz,2H), 9.89 (s,1H).
Получаване 2 (+.)-6-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]цианонафталин
Смес на 2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етилметансулфонат (0.49 д, 1.82 mmol), 2-хидрокси-6-цианонафталин (0.28 д, 1.65 mmol) и калиев карбонат (1.15 д, 8.28 mmol) в сух диметилформамид (15 ml) се разбърква при 80°С в продължение на 12 часа. Прибавя се
·· ·· 67» · · · • · · ·· ·· 9 9 ·· ··· · · · · · • 9 · · 9 ··«· « ··· » · · · · ♦··· ·· ··· ··· «· «·>
вода (50 ml) и се екстрахира с етилацетат (2 х 25 ml). Събраните етилацетатни слоеве се промиват с вода (25 ml) и разсол (20 ml), сушат се над натриев сулфат, филтруват се и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се хроматографира над силикагел при използване на смес на етилацетат и петролеев етер до получаване на съединението от заглавието (0.41 д, 72%) като бледожълто твърдо вещество. Т.т.: 94-96°С.
1Н NMR (CDCI3,200 ΜΗζ): δ 3.05 (t,J—5.21 Hz,2H), 3.79-3.85 (комплекс, 4H), 4.31 (t,J-5.82 Hz,2H), 6.64-6.78 (комплекс, 2H), 6.97-7.25 (комплекс,4H), 7.53-7.80 (комплекс,ЗН), 8.13 (s,1H).
Получаване 3 (+)-6-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]нафталдехид
Към разтвор на (±)-6-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]цианонафталин (8 д, 22.9 mmol), получен съгласно Получаване 2 в сух тетрахидрофуран (15 ml) се прибавя диизобутилалуминиев хидрид (93 ml, 20% в толуен) при -70°С в продължение на 1 час. След като прибавянето завърши, реакционната смес се разбърква при 25°С в продължение на 16 часа. След това се прибавя етилформиат (20 ml) и се разбърква при 25°С в продължение на 1 час. Прибавя се наситен разтвор на амониев хлорид (15 ml). Реакционната смес се подкиселява с 10% сярна киселина и се екстрахира с етилацетат (2 х 75 ml). Събраните етилацетатни слоеве се промиват с вода (2 х 50 ml) и разсол (50 ml), сушат се над натриев сулфат, филтруват се и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се хрома • · ·· тографира над силикагел при използване на смес на етилацетат и петролеев етер (10:90) до получаване на съединението от заглавието (4.5 д, 56%) като бледржьлто твърдо вещество. Т.т.: 100-102°С.
Ή NMR (CDCI3,200 ΜΗζ): δ 3.06 (t,J=5.20 Hz,2H), 3.72-3.86 (комплекс, 4H), 4.33 (t,J-5.67 Hz,2H), 6.60-6.79 (комплекс, 2H), 6.97-7.25 (комплекс,4H), 7.74-7.93 (комплекс,ЗН), 8.25 (s,1H), 10.09 (s,1H).
Получаван» 4 (+)-4-[4-метмл-3,4-дихидро-1,4-бензоксазин-2-ил)метоксибензалдахид
СНО
Към разтвор на 4-метил-3,4-дихидро-1,4-бензоксазин-2-метанол (6.0 g, 33.51 mmol) в дихлорметан (20 ml) се прибавя триетиламин (10.15 д, 100.5 mmol) в атмосфера на азот при 25°С. Към реакционната смес при 0°С се прибавя метансулфонилхлорид (5.75 д, 50.25 mmol) и се разбърква в продължение на 10 часа при 25°С. Прибавя се вода (50 ml) и се екстрахира с хлороформ (2 х 25 ml). Събраните органични екстракти се промиват с вода (50 ml), сушат се над натриев сулфат, филтруват се и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се хроматографира над силикагел при използване на смес на етилацетат и хексан (2:8) до получаване на (4-метил-
3,4-дихидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-ил)метмлметансулфонат (3.7 д, 43 %) като сироп.
1Н NMR (CDCI3,200 ΜΗζ): δ 2.88 (s,3H), 3.07 (s,3H), 3.13-3.31 (комплекс, 2H), 4.41 (d,J-=5.20 Hz,2H), 4.53-4.55 (комплекс,1H), 6.81-6.89 (комплекс,4H).
• · · · · · · · ···· ·· ··· ··· ·« „I
Смес на (4-метил-3,4-дихидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-ил)метмлметансулфонат (3.7 g, 14.39 mmol), 4-хидроксибензалдехид (2.6 д, 21.29 mmol) и калиев карбонат (5.9 д, 42.7 mmol) в сух диметилформамид (30 ml) се разбърква при 80°С в продължение на 10 часа. Прибавя се вода (100 ml) и се екстрахира с етилацетат (2 х 70 ml). Събраните органични слоеве се промиват с вода (50 ml) и разсол (50 ml), сушат се над натриев сулфат, филтруват се и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се хроматографира над силикагел при използване на смес на етилацетат и петролеев етер (2:8) до получаване на съединението от заглавието (1.3 д, 32%) като гъста течност.
1Н NMR (CDCI3,200 ΜΗζ): δ 2.93 (s,3H), 3.24-3.46 (комплекс,2H), 4.144.37 (комплекс,2Н), 4.68-4.71 (комплекс, 1Н), 6.72-7.10 (комплекс,6Н), 7.86 (d,J-8.80 Hz,2H), 9.92 (s,1H).
Получаване 5 (+)-4-[4-бензил-3,4-дихидро-1,4-бензоксазин-2-ил)метоксибензалдехид
Съединението от заглавието (3.2 д, 80%) се получава като бледожълто твърдо вещество от 4-бензил-3,4-дихидро-1,4-бензоксазин-2метанол (4.0 g, 15.68 mmol) по метода, описан в Получаване 4. Т.т.: 92-94°С.
йймшй·
·· ·· • · · • ··· • · · ···· ·· • · · · · ··· ··· ·« ··· 1Н NMR (CDCI3,200 ΜΗζ): δ 3.38-3.43 (комплекс,2H), 4.14-4.32 (комп лексен), 4.46 (d,J-7.80 Hz,2H), 4.604.65 (комплекс,1 Η), 6.666.89 (комплексен), 7.00 (d,J-8.80 Hz,2H), 7.32 (s,5H), 7.83 (d,J-8.80 Hz,2H), 9.90 (s,1H).
Пример 1
Етил (E/Z)-3-[ 4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2етоксипропеноат
Разтвор на триетил-2-етоксифосфоноацетат (W. Grell, Н. Machleidt; Annalen.Chemie, 1996,699,53 (7.8 g, 29.1 mmol) в сух тетрахидрофуран (15 ml) при разбъркване, в азотна атмосфера, бавно се прибавя към изстудена с лед суспензия на натриев хидрид (60% дисперсия в масло) (1.39 д, 29.1 mmol) в сух тетрахидрофуран (5 ml). Сместа се разбърква при 0°С в продължение на 30 минути преди прибавянето на разтвор на 4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил) етокси]6ензаддехид (7.5 д, 26.5 mmol), получен по метода, съгласно Получаване 1, описан в наша International publication No. WO 98/52946 в сух тетрахидрофуран (20 ml). Сместа се оставя да се загрее до стайна температура и се разбърква при тази температура в продължение на още 20 часа. Разтворителят се изпарява и остатъкът се суспендира във вода (100 ml) и се екстрахира с етилацетат (2 х 75 ml). Смесените етилацетатни слоеве се промивате вода (75 ml) и разсол (50 ml), сушат се над натриев сулфат, филтруват се и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се хромато-
···· · ··· · ··· ·· ······ ···· · ·· · · ···· ·· ··· ··· ·· ··· графира над силикагел с помощта на смес на етилацетат и петролеев етер (2:8) като елуент до получаване на съединението от заглавието (8.0 д, 75%) като смола (65:35 - Z:E) смес на геометрични изомери (R. A. Aitken, G. L. Thom, Synthesis, 1989,958).
1Н NMR (CDCI3,200 MHz): δ 1.18 и 1.36 (смесен 6Н, изомерни OEt, триплетни сигнали), 3.51 (t,J-4.48 Hz,2H), 3.71 (t,J-5.39 Hz,2H), 3.894.03 (комплекс,2H), 4.10-4.34 (комплекс,6Н), 6.07 (s,0.35H,E олефинов протон), 6.63-7.14 (комплекс,6.65Н), 7.73 (d,J-8.72Hz,2H).
Пример 2 (+) Метил 3-(4-(2-(2, З-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2-
Смес на етил (E/Z)-3-[4-[2-(2,З-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил) етокси]фенил]-2-етоксипропеноат (8.0 д, 20.0 mmol, получен в Пример 1 и магнезиеви стружки (9.64 д, 396.7 mmol) в сух метанол (50 ml) се разбърква при 25°С в продължение на 20 часа. Прибавя се вода (50 ml) и pH на разтвора се установява приблизително 7.0 с 10%-ен воден разтвор на солна киселина. Разтворът се екстрахира с етилацетат (2x10 ml). Смесените органични слоеве се промиват с вода (75 ml) и разсол (75 ml), сушат се над натриев сулфат, филтруват се и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се хроматографира над силикагел с помощта на смес на етилацетат и петролеев етер (2:8) като елуент до получаване на съединението от заглавието (5.0 д, 64%) като смолиста течност.
···· · · ·· · ··· ·· ·· ···· ···· · · ·· · 1H NMR (CDCI3,200 ΜΗζ)’’δ 1Ί5 (t,J-7O0 Ηζ’’3Η)*2.93 (d,J-6.64 Ηζ,2Η), 3.23-3.38 (комплекс,1 Η), 3.43-3.72 (комплекс,8Η), 3.97 (t,J-6.90 Hz,1H),
4.14 (t,J-5.81 Hz,2H), 4.19 (t,J-4.20 Hz,2H), 6.55-6.83(комплекс,6H), 7.13 (d,J-8.39 Hz,2H).
Пример 3
Етил (Е/7)-3-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)метилбензофуран-
5-ил1-2-етоксипропеноат
Съединението от заглавието (0.8 д, 58%) се получава като смолист материал от 5-формил-2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)метилбензофуран (1.0 д, 3.41 mmol) по метода, описан в Пример 1. 1Н NMR (CDCI3,200 ΜΗζ): δ 1.06 и 1.38 (6Н, ОСН2СН3 и ОСНаСНз, триплетни сигнали), 3.48 (t,J-4.98 Hz,2H), 3.89-4.18 (комплекс,2Н), 4.284.40 (комплекс,4Н), 4.54 и 4.56 (смесени, 2Н, -ИСНг-сигнали), 6.20 (0.5Н.Е изомер на олефинов протон), 6.52 и 6.59 (смесени, 1Н), 6.65-
6.83 (комплекс,2.5Н), 7.08-7.11 (комплекс, 1Н), 7.32-7.44 (комплекс,2Н), 7.69 (d,J-8.30 Hz,1H), 7.99 (s,1H).
Пример 4
Етил (Е/г)-3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]фенил]-2етоксипропеноат
.С00С2Н5 (СН2)2—0
ОСНгСНз ··· ·· · · ···· ···· · · ·· ·
Съединението от заглавието се получава като 38:62 съотношение на геометрични изомери (определено посредством 1Н NMR) (3.2 д, 71%) като смолист материал от 4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-
4-ил)етокси]бензалдехид (3.3 д, 11.03 mmol), получен по метода, съгласно Получаване 2, описан в наша International publication No. WO 98/52946, метод, аналогичен на описания в Пример 1.
1Н NMR (CDCI3,200 ΜΗζ): δ 1.14 и 1.35 (смесени,6Н, изомерни ОСНгСН3, триплетни сигнали), 3.02 (t,J-4.90 Hz,2H), 3.69-3.88 (комплекс,4Н), 3.92-4.03 (комплекс,2Н), 4.12-4.33 (комплекс,4Н), 6.06 (s, 0.38Н.Е олефинов протон), 6.61-7.14 (комплекс,6.62Н), 7.73 (d,J==8.81 © Hz,2H).
Пример 5 (+) Метил 3-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)метилбензофуран-5ил]-2-етоксипропаноат
Съединението от заглавието (0.6 д, 78%) се получава като смола от етил (Е/г)-3-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)метилбензофуран-5-ил]-2-етоксипропеноат (0.8 д, 1.96 mmol), получен съгласно Пример 3, по метода, описан в Пример 2.
1Н NMR (CDCI3,200 ΜΗζ): δ 1.15 (t,J-7.00 Hz,3H), 3.07 (d,J-5.80 Hz,2H), 3.28-3.67 (комплекс,4H), 3.70 (s,3H), 4.03 (t,J-6.00 Hz,1H), 4.28 (t,J-4.47 Hz,2H), 4.54 (s,2H), 6.52 (s,1H), 6.62-6.89 (комплекс,4H), 7.10 (d,J-7.05 Hz,1H), 7.35 (комплекс,2H).
···· · · · ·· ··· · · ······ ···· · · * ·· ···· ·· ··· ··· ·····
Пример 6 (+) Метил 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4~бензотиазин-4-ил)етокси]фенил]-2етоксипропаноат
Съединението от заглавието (2.3 д, 76%) се получава като смолиста течност от етил (Е/г)-3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил) © етокси]фенил]-2-етоксипропеноат (3.1 д, 7.50 mmol), получен съгласно Пример 4, по метода, описан в Пример 2.
1Н NMR (CDCI3,200 ΜΗζ): δ 1.15 (t,J-7.01 Hz,3H), 2.93 (d,J-6.65 Hz,2H), 3.03 (t,J-5.21 Hz,2H), 3.23-3.41 (комплекс, 1H), 3.52-3.80 (комплекс,8H), 3.97 (t,J-7.01 Ηζ,ΙΗ), 4.14 (t,J=5.81 Hz,2H), 6.61-6.82 (комплекс,4Н), 6.92-7.05 (комплекс,2H), 7.13 (d,J-8.53 Hz,2H).
Пример 7 (+) Метил 2-метил-3-[4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси] фенил]-2-етоксипропаноат
Към разтвор на (+) метил 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин4-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропаноат (0.6 д, 1.5 mmol), получен съгласно Пример 2 в сух тетрахидрофуран (5 ml), при -78°С се прибавя литиев диизопропиламид (5.25 μΙ_, 0.5 mL разтвор в тетрахидрофу75 ···· · » ·· · ··· ·· · · ···· ···· · · · · · ···· ·· ··· ··· ·· ··· ран/хексан). След разбъркване в продължение на 1 час при -78°С се прибавя метилйодид (0.75 ml) и реакционната смес се оставя да се загрее до стайна температура (приблизително 25°С) и се разбърква в продължение на още 20 часа при същата температура. Прибавя се вода (20 ml), подкиселява се с 1N солна киселина и се екстрахира с етилацетат (2 х 25 ml). Смесените органични слоеве се промиват с вода (25 ml) и разсол (25 ml), сушат се над натриев сулфат, филтруват се и разтворителят се изпарява при понижено налягане до получаване на съединението от заглавието (0.5 д, 80%) като масло. 1Н NMR (CDCI3,200 ΜΗζ): δ 1.21 (t,J-6.97 Hz,3H), 1.31 (s,3H), 2.95 (s, © 2H), 3.32-3.58 (комплекс,4H), 3.62-3.84 (комплекс,5Н), 4.14 (t,J=5.81 Hz,
2H), 4.22 (t,J-4.25 Hz,2H), 6.55-6.88 (комплекс,6H), 7.08 (d,J-8.63 Hz, 2H).
Пример 8 (+) Метил 2-(2-флуорбензил)-3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4ил)етокси]фенил]-2-етоксипропаноат
Съединението заглавието (0.6 д, 78%) се получава като кафява течност от (+) Метил 3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропаноат, получен в Пример 2, по метода, описан в Пример 7.
1Н NMR (CDCI3,200 ΜΗζ): δ 1.22 (t,J-6.96 Hz,3H), 3.03-3.18 (комплекс, 4H), 3.51 (t,J-4.20Hz,2H), 3.59-3.71 (комплекс,7Н),4.14 (t,J-5.81 Hz,
2Н), 4.22 (t, J=4.24 Hz,2H), *6.42-6.85 (комплекс,6H), 6.90-7.32 (комплекс, 6H).
Пример 9
Етил (E/Z)-3-(4-(2-(3-okco-2H-1 ,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2етоксипропеноат
Съединението заглавието (3.9 д, 97%) се получава като 32:68 съотношение на E:Z изомери като бяло твърдо вещество от 4-(2-(3оксо-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]бензалдехид (2.9 д, 9.7 mmol), получен при Получаване 1, по метода, описан в Пример 1. Т.т.: 9295°С.
1Н NMR (CDCI3,200 ΜΗζ): δ 1.13-1.43 (комплекс,6Н), 3.88-4.02 (комплексен), 4.07-4.40 (комплекс,6Н), 4.60 (s,2H), 6.05 (s,0.32H,E олефинов протон), 6.76-7.32 (комплекс,6.68Н), 7.71 (d,J-8.72 Hz,2H).
Пример 10 (+) Метил 3-[4-[2-(3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2етоксипропаноат
Съединението заглавието (1.0 д, 51%) се получава като безцветен сироп от етил (Е/7)-3-[4-[2-(3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил)еток• · · · · 999
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 9 9 999
9999 99 999 999 99999 си]фенил]-2-етоксипропеноат (2.0 g, 4.8 mmol), получен в Пример 9, по метода, описан в Пример 2.
1Н NMR (CDCI3,200 ΜΗζ): δ 1.14 (t,J-7.00 Hz,3H), 2.92 (d,J-6.60 Hz,2H), 3.25-3.41 (комплекс,1H), 3.53-3.61 (комплекс,1H), 3.68 (s,3H), 3.96 (t,J« 7.00 Hz,1H), 4.21-4.32 (комплекс,4H), 4.68 (s,2H), 6.77 (d,J-8.63 Hz,2H), 6.98-7.33 (комплекс, 6H).
Пример 11
Етил (Е/г)-3-[6-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]нафтил]-2втоксипропеноат
Съединението заглавието (1.74 д, 87%) се получава като 1:1 смес на E.Z изомери като кафяв сироп от 6-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]нафталдехид (1.5 д, 4.29 mmol), получен при Получаване 3, по метода, описан в Пример 1.
1Н NMR (CDCI3,200 ΜΗζ): δ 0.99-1.47 (комплекс,6Н), 3.06 (t,J-4.98 Hz, 2Н), 3.79-3.95 (комплекс,4Н), 3.99-4.18 (комплекс,2Н), 4.25-4.37 (комплекс,4Н), 6.23 (s,0.5H,E олефинов протон), 6.59-6.79 (комплекс,2Н), 6.97-7.29 (комплекс,4.5Н), 7.57-7.95 (комплекс,ЗН), 8.14 (s,1 Н).
Пример 12 (+) Метил 3-[6-[2-(2,3-дихидро-1,4-бвнзотиазин-4-ил)етокси]нафтил]-2етоксипропаноат
Съединението заглавието (1.25 д, 75%) се получава като безцветен сироп от Етил (Е/г)-3-[6-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил) етокси]нафтил]-2-етоксипропеноат (1.7 д, 3.67 mmol), получен в Пример 11, по метода, описан в Пример 2.
Ή NMR (CDCI3,200 ΜΗζ): δ 1.14 (t,J-7.06 Hz,3H), 3.06 (t,J-5.21 Hz,2H), 3.13 (d,J-7.15 Hz,2H), 3.29-3.37 (комплекс, 1H), 3.57-3.64 (комплекс,1H), 3.70 (s,3H), 3.77-3.83 (комплекс,4H), 4.09 (t,J-7.20 Hz,1H), 4.25 (t,J-5.81 Hz,2H), 6.62-6.79 (комплекс,2H), 6.96-7.36 (комплекс,5H), 7.60-7.70 (комплекс,ЗН).
Пример 13 (+) Етил 3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2хидроксипропаноат
Съединението заглавието (0.14 д, 32%) се получава като смолиста течност от 2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етилметансулфонат (0.36 д, 1.42 mmol), калиев карбонат (0.80 д, 5.8 mmol) и 2-хидрокси-3-(4-хидроксифенил)пропаноат (0.3 д, 1.42 mmol) при условията, описани при Получаване 2.
Ή NMR (CDCI3,200 MHz): δΊ.24 (t,J-7.15 Н^ЗН^гЛ (d,J-6.23 Hz,1H, обмен c деутерирана вода), 2.84-3.10 (комплекс,2H), 3.50 (t,J-4.47 Hz,
2H), 3.67 (t,J-5.48 Hz,2H), 4.11-4.26 (комплекс,6H), 4.37-4.39 (комплекс,
1Н), 6.61-6.86 (комплекс,6Н), 7.11 (d,J-8.62 Hz,2H).
Р 14 (+) Етил 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]фенил]-2хидроксипропаноат
Съединението заглавието (1.9 д, 17%) се получава като смолиста течност от 2-(2,3-дихидро-1,4-бензотаазин-4-ил)етилметансулфонат (8.2 д, 30.0 mmol), калиев карбонат (20.7 д, 150 mmol) и етил 2-хидрокси-3-(4-хидроксифенил)пропаноат (6.3 д, 30.0 mmol) при условията, описани при Получаване 2.
1Н NMR (CDCI3,200 ΜΗζ): δ 1.29 (t,J-7.11 Hz,3H), 2.70-2.80 (bs,1H, обмен c деутерирана вода), 2.82-3.15 (комплекс,4H), 3.65-3.82 (комплексен), 4.10-4.30 (комплекс,4Н), 4.28-4.40 (комплекс,1Н), 6.62-6.89 (комплекс, 4Н), 6.92-7.18 (комплекс,4Н).
Пример 15 (+) Етил 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2бензилоксипропаноат
·♦ ·· · ··· · • · · · · · · ···· • ··· · ···· • · · · ·· · ·
Разтвор на (+) Етил 3-[4-[2-(2Ддихидро-1*,4-бензотиазин-4-ил) етокси]фенил]-2-хидроксипропаноат (0.5 д, 1.34 mmol), получен в Пример 13 в сух диметилформамид (5 ml), се прибавя в атмосфера на азот при разбъркване към изстудена в лед суспензия на натриев хидрид (60% дисперсия в масло) (0.08 д, 1.66 mmol) в сух диметилформамид (3 ml). Реакционната смес се разбърква при 0°С в продължение на 30 минути, след което се прибавя бензилбромид (0.46 д, 2.69 mmol). Сместа се оставя да се загрее до 25°С и се разбърква в продължение на още 18 часа. Прибавя се вода (25 ml) и се екстрахира с етилацетат (2 х 50 ml). Смесените органични слоеве се промиват с вода (50 ml) и разсол (50 ml), сушат се над натриев сулфат и се филтруват. Разтворителят се изпарява при понижено налягане и остатъкът се хроматографира над силикагел при използване на смес на етилацетат и петролеев етер (2:8) като елуент др получаване на съединението от заглавието (0.3 д), заедно с бензил 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2-бензилоксипропаноат. Тази смес (1:1) се използва в Пример 47 без да се разделя. 1Н NMR (CDCI3,200 ΜΗζ): δ 1.23 (t,J-7.05 Hz,1.5H), 2.99 (d,J-7.06 Hz, 4H), 3.00-3.72 (комплекс,8H), 4.05-4.30 (комплекс,12H), 4.32-4.71 (комплекс^), 5.13 (s,2H), 6.55-6.89 (комплекс, 12H), 7.05-7.36 (комплекс, 19Н).
Пример 16 (+) Етил 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2бутоксипропаноат
··· · · · · ·
Съединението заглавието (0.4*g,**52%)’ce получава като смолиста течност от 2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етилметансулфонат (0.46 д, 1.78 mmol), калиев карбонат (0.98 д, 7.12 mmol) и етил 2бутокси-3-(4-хидроксифенил)пропаноат (0.47 д, 1.78 mmol) при условията, описани при Получаване 2.
1Н NMR (CDCI3,200 ΜΗζ): δ 0.84 (t,J-7.53 Hz,3H), 1.19-1.34 (комплекс, 5H), 1.43-1.55 (комплекс, 2H), 2.92 (d.J-6.32 Hz,2H), 3.22-3.36 (комплекс, 1 Η), 3.48-3.59 (комплекс,ЗН), 3.68 (t,J-5.82 Hz,2H), 3.93 (t,J-6.20 Ηζ,ΙΗ), 4.11-4.24 (комплекс,6H), 6.61-6.86 (комплекс,6Н), 7.13 (d,J-8.30 Hz,2H).
Пример 17 (±) Етил 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2хексилоксипропаноат
Съединението заглавието (0.31 д, 50%) се получава като безцветен сироп от 2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етилметансулфонат (0.35 д, 1.3 mmol), калиев карбонат (0.75 д, 5.4 mmol) и етил 2-хексилокси-3-(4-хидроксифенил)пропаноат (0.4 д, 1.3 mmol) при условията, описани при Получаване 2.
Ή NMR (CDCI3,200 ΜΗζ): δ 0.85 (t,J-7.72 Hz,3H), 1.20-1.34 (комплекс, 7H), 1.40-1.66 (комплекс,4H), 2.93 (d,J-6.00 Hz,2H), 3.21-3.31 (комплексен), 3.49-3.60 (комплекс,ЗН), 3.68 (t,J-5.72 Hz,2H), 3.93 (t,J-5.81 Ηζ,ΙΗ), 4.11-4.24 (комплекс,6Η), 6.62-6.81 (комплекс,5Н), 7.09-7.16 (комплекс,ЗН).
·· ·· · ··· · ··· ♦ · ·· · · · · • ··· · ·· · · • · · · ···· • •·· ·· ··· »tt ·····
Пример 18
Етил (E/Z)-3-[ 4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фентил]-
2-феноксипропеноат
Съединението заглавието (0.92 д, 58%) се получава като смес на E:Z изомери (40:60) като сироповидна течност от 4-(2-(2,3-дихидро-1,4-6ензоксазин-4-ил)етокси]бензалдехид (1.0 д, 3.0 mmol) и триетил-2-феноксифосфонацетат (A. G. Schultz, etal., J. Org. Chem., 1983, 48,3408) (1.3 g, 4.0 mmol), по метода, описан в Пример 1.
1Н NMR (CDCI3,200 ΜΗζ): δ 1.06 и 1.18 (смесени ЗН, изомерни ОСН2СН3, триплетни сигнали), 3.43-3.57 (комплекс,2Н), 3.64-3.75 (комплексен), 4.06-4.28 (комплекс,6Н), 6.60-6.90 (комплекс,8Н), 6.94-7.12 (комплекс,2Н), 7.22-7.45 (комплекс,ЗН), 7.64 (d,J-8.72 Hz,1H).
Пример 19 (+) Метил 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2феноксипропаноат
Съединението от заглавието (0.49 д, 57%) се получава като смолист материал от етил (Е/г)-3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин·· ·· · · ** · • · · ·· ·· · ··· • ··· · · · ·· ··· * * * * · ··
4-ил)етокси]фенил]-2-феноксипропеноат (0.9g, 2.0 mmol), получен в Пример 18, по метода, описан в Пример 2.
1Н NMR (CDCI3,200 ΜΗζ): δ 3.17 (d,J=6.20 Hz,2H), 3.50 (t,J-4.30 Hz,2H), 3.65-3.70 (комплекс,5H), 4.14 (t,J=5.76 Hz,2H), 4.21 (t,J=4.15 Hz,1H), (s,4H), 4.75 (t,J-6.40 Hz,1H), 6.61-6.98 (комплекс,9H), 7.17-7.27 (комплексен).
Пример 20
Етил (Е/г)-3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]фенил]-2феноксипропеноат
Съединението от заглавието (3.7 д, 60%) се получава като смес на E:Z изомери (35:65) като смолист материал от 4-(2-(2,3-дихидро-
1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]бензалдехид (4.0 д, 13.0 mmol) и триетил-2-феноксифосфонацетат (A. G. Schultz, et al., J. Org. Chem., 1983,48,3408) (5.07 g, 16.0 mmol), по метода, описан в Пример 1. 1Н NMR (CDCI3,200 ΜΗζ): δ 1.05-1.36 (комплекс,ЗН), 3.00-3.11 (комплексен), 3.64-3.85 (комплекс,4Н), 4.09-4.30 (комплекс,4Н), 6.58-7.13 (комплекс,8Н), 7.20-7.46 (комплекс,4Н), 7.65 (d,J-8.70 Hz,2H).
Пример 21 (+) Метил 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]фенил]-2феноксипропаноат ·· ·· 9 9 ·« ·· ···· ··· • ··· · · 9 9
9 9 9 9 9 9
9999 99 999 999 ··
Съединението от заглавието (2.3 д, 64%) се получава като смолист материал от етил (Е/2)-3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-6ензотиазин-4-ил) етокси]фенил]-2-феноксипропеноат (3.7 д, 8.0 mmol), получен в Пример 20, по метода, описан в Пример 2.
1Н NMR (CDCI3,200 ΜΗζ): δ 2.99 (t,J«5.43 Hz,2H), 3.15 (d,J-5.99 Hz,2H), 3.60-3.78 (комплекс,7H), 4.13 (t,J-5.40 Hz,2H), 4.74 (t,J-6.23 Hz,1H), 6.58-6.89 (комплекс,6H), 6.90-7.06 (комплекс,2H), 7.11-7.30 (комплекс, 5H).
Пример 22
Етил (Е/г)-3-[4-(4-м©тил-3,4-дихидро-1,4-бензоксазин-2-ил)метоксифенил]-2-етоксипропеноат
Съединението от заглавието (0.4 д, 25%) се получава като смес на E:Z изомери (1:1) като кафява течност от 4-(4-метил-3,4-дихидро-
1,4-бензоксазин-2-ил)метоксибензалдехид (1.2 д, 4.24 mmol), получен в Получаване 4 по метода, описан в Пример 1.
1Н NMR (CDCI3,200 ΜΗζ): δ 1.36 (t,J-7.10 Hz,2H), 2.90 (s,3H), 3.26-3.45 (комплекс,2H), 3.90 (q,J=7.20 Hz,2H), 4.10-4.38 (комплекс,4H), 4.50-4.60 (комплекс,1Н), 6.70 (d,J-7.47 Hz,2H), 6.81-6.90 (комплекс,5H), 7.75 (d, J=8.80 Hz,2H).
Пример 23 (+) Метил 3-[4-(4-метил-3,4-дихидро-1,4-бензоксазин-2-ил)метоксифенил]-2-етоксипропаноат
Съединението от заглавието (0.25 д, 65%) се получава като плътна течност от етил (Е/г)-3-[4-(4-метил-3,4-дихидро-1,4-бензоксазин-2-ил)метоксифенил]-2-етоксипропеноат (0.4 д, 1.0 mmol), получен в Пример 22, по метода, описан в Пример 2.
1Н NMR (CDCI3,200 ΜΗζ): δ 1.16 (t,J=7.00 Hz,3H), 2.89 (s,3H), 2.95 (d,J6.20 Hz,2H), 3.19-3.41 (комплекс,3H), 3.55-3.66 (комплекс, 1H), 3.70 (s, ЗН), 3.95-4.24 (комплекс,ЗН), 4.60-4.64 (комплекс, 1 Η), 6.64-7.08 (комплекс,6Н), 7.15 (d, J-8.40 HZ,2H).
Пример 24
Етил (Е/И)-3-[4-(4-бензил-3,4-дихидро-1,4-бензоксазин-2-ил)метоксифенил]-2-етоксипропаноат
СНзРЬ
Съединението от заглавието (3.0 д, 76%) се получава като смес на E:Z изомери (1:1) като сироповидна течност от 4-(4-бензил-3,4-дихидро-1,4-бензоксазин-2-ил)метоксибензалдехид (3.0 д, 8.35 mmol), получен в Получаване 5 по метода, описан в Пример 1.
• · · · · · · « ··· · · ·· · · · · • ··· · · · · » ·«· · · ··· 1Н NMR (CDCI3,200 ΜΗζ): δ 1.33-1.40 (комплекс,6H), 3.39-3.44 (комплексен), 3.99 (q,J-7.00 Hz,2H), 4.11-4.38 (комплекс,4Н), 4.46 (d, J-5.00 Hz,2H), 4.52-4.66 (комплекс,1 Η), 6.60-6.97 (комплекс,7Н), 7.28 (s,5H), 7.75 (d, J-8.80 Hz,2H).
Пример 25 (+) Метил 3-[4-(4-бензил-3,4-дихидро-1,4-бензоксазин-2-ил)метоксифенил]-2-етоксипропаноат
Съединението от заглавието (1.5 д, 100%) се получава от етил (Е/И)-3-[4-(4-бензил-3,4-дихидро-1,4-бензоксазин-2-ил) метоксифенил]-2-етоксипропеноат (1.5 д, 3.17 mmol), получен в Пример 24, по метода, описан в Пример 2.
’Н NMR (CDCI3,200 ΜΗζ): δ 1.17 (t,J=7.00 Hz,3H), 2.96 (d,J-6.60 Hz,2H), 3.31-3.57 (комплекс,ЗН), 3.60-3.70 (комплекс,1 Η), 3.71 (s,3H), 3.97-4.26 (комплекс,ЗН), 4.47 (d,J-4.00 Hz,2H), 4.56-4.61 (комплекс, 1 Η), 6.68-6.90 (комплекс,6Н), 7.15 (d,J-8.50 Hz,2H), 7.29 (s,5H).
Пример 26 (+) 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропанова киселина
Към разтвор на (+) метил 3-(4-(2-(2,З-дихидро-1,4-бензоксазин4-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропаноат (4.7 д, 12.2 mmol), получен в Пример 2, в метанол (50 ml) се прибавя 10% натриев хидроокис (28 ml). Сместа се разбърква при 25°С в продължение на 3 часа. Разтворът се отделя при понижено налягане и остатъкът се подкиселява с 2N солна киселина и се екстрахира с етилацетат (2 х 100 ml). Събраните етилацетатни слоеве се промивате вода (75 ml) и разсол (50 ml), сушат се над натриев сулфат, филтруват се и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се хроматографира над силикагел при използване на етилацетат до получаване на съединението от заглавието (3.0 д, 66%) като сироповидна течност.
1Н NMR (CDCI3,200 ΜΗζ): δ 1.17 (t,J=6.96 Hz,3H), 2.85-3.12 (комплекс, 2H), 3.40-3.61 (комплекс,4H), 3.69 (t,J=»5.72 Hz,2H), 4.04 (dd,J-7.38,4.27 Ηζ,ΙΗ), 4.10-4.28 (комплекс,4H), 6.52-6.85 (комплекс,6Н), 7.14 (d,J-8.60 Hz,2H), Сигналът за СООН протона е твърде широк за да се наблюдава.
Пример 27 (+) 3-(4-(2-(2, З-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2-етокси
пропанова киселина, натриева сол
Смес на (±) 3-(4-(2-(2,З-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси] фенил]-2-етоксипропанова киселина (0.15д, 0.4 mmol), получена в Пример 26 и натриев метоксид (23.4 mg) в метанол (5 ml) се разбърква при 25°С в продължение на 3 часа. Разтворът се отделя и остатъ• · · · • · «
999
9999 99
кът се тритурира със сух етер (3x10 ml). Утаеното твърдо вещество се филтрува, промива се със сух етер (2x5 ml) и сесуши над двуфосфорен петоокис под вакуум до получаване на съединението от заглавието (0.12 д, 75%) като безцветно хигроскопично твърдо вещество. 1Н NMR (CDCI3,200 ΜΗζ): δ 0.98 (t,J-6.83 Hz,3H), 2.60-2.69 (комплекс, 1 Η), 2.78-2.92 (комплекс, 1 Η), 3.05-3.21 (комплекс,2Н), 3.41-3.75 (комплекс,5Н), 4.08-4.21 (комплекс,4Н), 6.49-6.85 (комплекс,6Н), 7.12 (d,J-
8.30 Hz,2H).
Пример 28 (+) 3-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)метилбензофуран-5-ил]-2етоксипропанова киселина
Съединението от заглавието (0.5 д, 87%) се получава като смолист материал от (+) метил 3-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил) метилбензофуран-5-ил]-2-етоксипропаноат (0.6 д, 1.51 mmol), получен в Пример 5, по метода, описан в Пример 26.
1Н NMR (CDCI3,200 ΜΗζ): δ 1.26 (t,J-7.06 Hz,3H), 3.05-3.28 (комплекс, 2H), 3.40-3.68 (комплекс,4H), 4.09 (dd,J-7.47,4.24 Ηζ,ΙΗ), 4.28 (t,J=4.15 Hz,2H), 4.53 (s,2H), 6.52 (s,1H), 6.60-6.90 (комплекс,4H), 7.13 (d,J-8.70 Hz,1H), 7.32-7.36 (комплекс,2H), Сигналът за СООН протона е твърде широк за да се наблюдава.
• · · · 8Р · ·· • · · ·· ·· · ··· • ··· · · · ·· • · · · · · · · ·· • · · · ···· ···· ·♦ ··· ··· ·· ···
Пример 29 (+) 3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропанова киселина
Съединението от заглавието (1.4 д, 63%) св получава като смолист материал от (+) метил 3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил) етокси]фенил]-2-етоксипропаноат (2.3 д, 5.73 mmol), получен в Пример 6, по метода, описан в Пример 26.
1Н NMR (CDCI3,200 ΜΗζ): δ 1.18 (t,J=7.00 Hz,3H), 2.82-3.15 (комплекс, 4H), 3.40-3.68 (комплекс,2H), 3.70-3.81 (комплекс,4Н), 4.05 (dd,J»7.29, 4.33 Ηζ,ΙΗ), 4.16 (t,J-5.72 Hz,2H), 6.68-6.74 (комплекс,2H), 6.81 (d,J= 8.50 Hz,2H), 6.94-7.06 (комплекс,2H), 7.14 (d,J=8.50 Hz,2H), Сигналът за СООН протона е твърде широк за да се наблюдава.
Пример 30 (+) 3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропанова киселина, натриева сол
Съединението от заглавието (0.42 д, 81%) се получава като безцветно твърдо вещество от (+) 3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-
ил)етокси]фенил]-2-етоксипропан0ва киселина’ (0.5 g, 1.30 mmol), получена в Пример 29, по метода, описан в Пример 27.
1Н NMR (CDCI3,200 ΜΗζ): δ 0.98 (t,J=7.00 Hz,3H), 2.72-3.25 (комплекс, 5H), 3.30-3.51 (комплекс, 1 Η), 3.61-3.73 (комплекс,4Н), 3.82-3.91 (комплексен), 4.04 (t,J»5.72 Hz,2H), 6.52-6.79 (комплекс,4Н), 6.91-7.03 (комплекс,2Н), 7.10 (d,J-8.40 Hz,2H).
Пример 31 (+) 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропанамид
Разтвор на оксалилхлорид (0.28 ml, 3.1 mmol) и (+) 3-(4-(2-(2,3дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропанова киселина (0.6 д, 1.55 mmol), получена в Пример 29 в сух дихлорметан (10 ml) се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 2 часа. Разтворителят и излишъкът от оксалилхлорид се отделят при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в дихлорметан и се разбърква с воден амоняк (5 ml) в продължение на 30 минути. Реакционната смес се екстрахира с хлороформ (2 х 25 ml). Смесените хлороформени слоеве се промиват с вода (25 ml), сушат се над натриев сулфат, филтруват се и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се хроматографира над силикагел при използване на смес на етилацетат и петролеев етер (7:3) като влуент до получаване на съединението от заглавието (0.32 д, 54%) като бяло твърдо вещество. Т.т.: 120-122°С.
1H NMR (CDCI3,200 ΜΗζ):’ΧΊΊ£ (t,J-6.§6 Hz,ЗН)’2.81-3.20 (комплекс,
4H), 3.38-3.58 (комплекс,2Н), 3.71-3.90 (комплекс,4Н), 3.91 (dd.J-7.38,
3.73 Ηζ,ΙΗ), 4.16 (t,J-5.58 Hz,2H), 5.54 (bs,обмен c даутерирана вода,
Η), 6.44 (bs,обмен c деутерирана вода,1 Η), 6.59-6.84 (комплекс,4Н),
6.92-7.19 (комплекс,4Н).
Пример 32 (+) М-метил-3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]фенил]2-етоксипропанамид
Към изстуден с лед разтвор на (+) 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропанова киселина (0.3 д, 0.78 mmol), получена в Пример 29 и триетиламин (0.162 д, 1.6 mmol) в сух хлорметан (10 ml) се прибавя пивалоилхлорид (0.10 д, 0.86 mmol) и се разбърква в продължение на 30 минути при 0°С. Към получената реакционна смес, при 25°С се прибавя метиламин (40% разтвор) (0.124 ml) и разбъркването продължава още 1 час при 25°С. Прибавя се вода (20 ml) и се екстрахира с етилацетат (2 х 20 ml). Смесените органични екстракти се промиват с вода (10 ml) и разсол (10 ml), сушат се над натриев сулфат, филтруват се и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се хроматографира над силикагел при използване на смес на етилацетат и петролеев етер (1:1) до получаване на съединението от заглавието като безцветно твърдо вещество. Т.т.: 80-82°С.
·*·· · ··· ♦ • · · ·· ······ ···· · ·· · · 1H NMR (CDCI3,200 ΜΗζ):’δ’ΐ.ίί (t,J*-*7.00 Hz,*3H),*2.76 (d,J-4.89Hz,3H),
2.81-2.88 (комплекс, 1H), 3.01-3.12 (комплекс,ЗН), 3.39-3.52 (комплекс,
2Н), 3.70-3.81 (комплекс,4Н), 3.86-3.91 (комплекс, 1Н), 4.14 (t,J=5.81 Hz,
2Н), 6.48 (bs,1H), 6.61-6.81 (комплекс,4Н), 6.94-7.14 (комплекс,4Н).
Пример 33 (+) 3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропанамид
Съединението от заглавието (0.2 д, 80%) се получава като бяло твърдо вещество от (+) 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропанова киселина (0.25 д, 0.67 mmol), получена в Пример 26, и воден амоняк (4 ml) по метода, описан в Пример 31. Т.т.: 107-109°С.
1Н NMR (CDCI3,200 ΜΗζ): δ 1.13 (t,J-6.96 Hz,3H), 2.81-2.93 (комплекс, 1H), 3.03-3.19 (комплекс,1H), 3.34-3.59 (комплекс,4Н), 3.69 (t,J-5.53 Hz, 2Н), 3.88 (dd,J-7.43, 3.70 Ηζ,ΙΗ), 4.15 (t,J-5.58 Ηζ,2Η), 4.28 (t,J=4.24 Hz,2H), 5.49 (bs,обмен c деутерирана вода,1Н), 6.43 (bs,обмен c деутерирана вода,1Н), 6.68-6.87 (комплекс,6Н), 7.15 (d,J-8.49 Hz,2H).
Пример 34 (+) М-метил-3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]2-етоксипропанамид
и»1мий1иа»«и
Съединението от заглавието (0.23 д, 74%) се получава като бяло твърдо вещество от (+) 3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил) етокси]фенил]-2-етоксипропанова киселина (0.3 д, 0.8 mmol), получена в Пример 26, и метиламин (40% разтвор) (2 ml) по метода, описан в Пример 32. Т.т.: 97-99°С.
© 1Н NMR (CDCI3,200 ΜΗζ): δ 1.14 (t,J-7.00 Hz,3H), 2.76 (d,J-4.98 Hz,3H),
3.02-3.14 (комплекс,1H), 3.35-3.45 (комплекс,2H), 3.52 (t,J-4.57 Hz,2H), 3.68 (t,J—5.81 Hz,2H), 4.14 (t,J=5.72 Hz,2H), 4.22 (t,J-4.15 Hz,2H), 4.804.90 (комплекс,1H), 6.50 (bs,1H), 6.55-6.89 (комплекс,6H), 7.11 (d,J-8.3 Hz,2H), 7.88 (dd,J-7.06, 3.74 Hz,1H).
Пример 35 (+) Ν-6θη3ηπ-3-[ 4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропанамид
Съединението от заглавието (0.25 д, 67%) се получава като бяло твърдо вещество от (+) 3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил) етокси]фенил]-2-етоксипропанова киселина (0.3 д, 0.8 mmol), получена в Пример 26, и бензиламин (0.095 д, 0.88 mmol) по метода, описан в Пример 32. Т.т.: 94-96°С.
1H NMR (CDCI3,200 MHz):’δ’1.11 (t,J—7.00 Hz,3H)’*2.82-3.18 (комплекс,
2H), 3.40-3.55 (комплекс,4H), 3.70 (t,J-5.49 Hz,2H), 3.94-3.98 (комплекс, 1H), 4.14 (t,J«5.72 Hz,2H), 4.23 (t,J-4.24 Hz,2H), 4.28-4.52 (комплекс, 2H), 6.60-6.87 (комплекс,6H), 7.06-7.32 (комплекс,7Н), Сигналът за СООН протона е твърде широк за да се наблюдава.
Пример 36 (+) М-бензил-3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропанамид
Съединението от заглавието (0.22 д, 74%) се получава като бяло твърдо вещество от (+) 3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-6ензо1иазин-4-ил) етокси]фенил]-2-етоксипропанова киселина (0.25 д, 0.65 mmol), получена в Пример 29, и бензиламин (0.076 д, 0.71 mmol) по метода, описан в Пример 32. Т.т.: 92-93°С.
1Н NMR (CDCI3,200 ΜΗζ): δ 1.15 (t,J-7.00 Hz,3H), 2.88-3.20 (комплекс, 4H), 3.42-3.60 (комплекс,2H), 3.73-3.87 (комплекс,4Н), 3.98-4.06 (комплексен), 4.18 (t,J-5.72 Hz,2H), 4.30-4.56 (комплекс,2Н), 6.61-6.90 (комплекс^), 7.00-7.43 (комплекс,9Н), Сигналът за СООН протона е твърде широк за да се наблюдава.
Пример 37 (+) 2-метил-3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]2-етоксипропанова киселина ···· · · » е 9
9 9 9 9 9 · 9 9 9 9
99 9 9 9 99 9
Съединението от заглавието (0.3 д, 62%) се получава като смолиста течност от (i) метил 2-метил-3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-6ензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропаноат (0.5 д, 1.2 mmol), получен в Пример 7, по метода, описан в Пример 26.
1Н NMR (CDCI3,200 ΜΗζ): δ 1.24 (комплекс,6Н), 2.98,3.04 (1Н всеки,2d, © J-14.1 Hz всеки), 3.51 (t,J-4.25 Hz,2H), 3.49-3.71 (комплекс,4Н), 4.15 (t,J-5.63 Hz,2H), 4.22 (t,J-4.48 Hz,2H), 6.60-6.87 (комплекс,6H), 7.07 (d, j-8.67 Hz,2H), Сигналът за СООН протона е твърде широк за да се наблюдава.
Пример 38 (+) 2-метил-3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]2-етоксипропанова киселина, натриева сол
Съединението от заглавието (0.12 д, 51%) се получава като бяло твърдо вещество от (+) 2-метил-3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил) етокси]фенил]-2-етоксипропанова киселина (0.22 д, 0.57 mmol), полу-чена в Пример 37, по метода, описан в Пример 27. 1Н NMR (DMSO-d6,200 ΜΗζ): δ 0.96-1.08 (комплекс,6Н), 2.79 (s,2H), 3.28-3.52 (комплекс,4Н), 3.64 (t,J=5.30 Hz,2H), 4.05-4.19 (комплекс,4Н), ···· 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 · · · · · · · 9 9 9 9 9 9
6.48-6.59 (комплекс,1Н), 6.62-6.*86 (комплекс,4НХ 7.03-7.28 (комплекс, ЗН).
Пример 39 (+) 2-(2-флуорбензил)-3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропанова киселина
Съединението от заглавието (0.25 д, 42%) се получава като смолиста течност от (+) метил 2-(2-флуорбензил)-3-[4-[2-(2,3-дихидро-
1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропаноат (0.6 д, 1.2 mmoi), получен в Пример 8, по метода, описан в Пример 26. 1Н NMR (CDCI3,200 ΜΗζ): δ 1.12 (t,J-6.82 Hz,3H), 1.65 (bs,1H,обмен c деутерирана вода), 3.11-3.42 (комплекс,4H), 3.50 (t,J»4.34 Hz,2H), 3.68 (t,J-5.67 Hz,2H), 3.70-3.89 (комплекс,2H), 4.14 (t,J-5.67 Hz,2H), 4.21 (t, J«4.15 Hz,2H), 6.62-6.86 (комплекс,6H), 7.03-7.12 (комплекс,4H), 7.18-
7.30 (комплекс,2H).
Пример 40 (+) 2-(2-флуорбензил)-3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропанова киселина
• ·· · · ·
Съединението от заглавието (0.11 g, 48%) се получава като бя ло твърдо вещество от (+.) 2-(2-флуорбензил)-3-[4-(2-(2,3-дихидро-1,4бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропанова киселина (0.22 д, 0.45 mmol), получен в Пример 39, по метода, описан в Пример 27. 1Н NMR (CDCI3,200 ΜΗζ): δ 1.02 (t,J-6.65 Hz,3H), 2.75-2.92 (комплекс, 4H), 3.39-3.58 (комплекс,4H), 3.62 (bs,2H), 4.04-4.20 (комплекс,4Н), 6.496.82 (комплекс,5Н), 6.90-7.28 (комплекс,6Н), 7.49-7.13 (комплекс, 1Н).
Пример 41 (+) 3-[4-[2-(3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропанова киселина
Съединението от заглавието (0.75 д, 77%) се получава като бяло твърдо вещество от (+) метил 3-[4-[2-(3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин4-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропаноат (1.0 д, 2.5 mmol), получен в Пример 10, по метода, описан в Пример 26. Т.т.: 90-93°С. 1Н NMR (CDCI3,200 ΜΗζ): δ 1.18 (t,J-6.96 Hz,3H), 2.88-3.13 (комплекс, 2H), 3.41-3.63 (комплекс,2H), 4.06 (dd,J-7.43, 4.33 Ηζ,ΙΗ), 4.25-4.52 (комплекс,4Н), 4.61 (s,2H), 6.80 (d,J-8.62 Hz,2H), 7.00-7.34 (комплекс, 6H), Сигналът за СООН протона е твърде широк за да се наблкщава.
Пример 42 (+) 3-[4-[2-(3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропанова киселина, натриева сол ϋ
., .. 98 . ..
• · · ·· · · ···· ···· ·· ··· ··· ·· ···
Съединението от заглавието (0.12 g, 56%) се получава като бяло твърдо вещество от (+) 3-[4-[2-(3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил) етокси]фенил]-2-етоксипропанова киселина (0.2 д, 0.51 mmol), получена в Пример 41, по метода, описан в Пример 27.
1Н NMR (CDCI3,200 ΜΗζ): δ 0.99 (t,J-6.97 Hz,3H), 2.61-2.80 (комплекс, 2H), 3.32-3.57 (комплекс,1 Η), 3.60-3.72 (комплекс, 1 Η), 3.653.70 (комплексен), 4.18 (bs,2H), 4.30 (bs,2H), 4.68 (s,2H), 6.78 (d,J-8.4 Hz,2H), 7.03-7.14 (комплекс, 5H), 7.42 (d,J-7.06 Hz,1H).
Пример 43
C+) 3-(6-(2-(2, З-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропанова киселина
Съединението от заглавието (0.8 д, 69%) се получава като бяло твърдо вещество от (+) метил 3-(6-(2-(2,З-дихидро-1,4-бензотиазин-4ил) етокси]фенил]-2-етоксипропаноат (1.2 д, 2.66 mmol), получен в Пример 12, по метода, описан в Пример 26. Т.т.: 102-104°С.
1Н NMR (CDCI3,200 ΜΗζ): δ 1.15 (t,J-7.01 Hz,3H), 3.06 (t,J-4.98 Hz,2H), 3.08-3.63 (комплекс,4H), 3.77-3.83 (комплекс ,4H), 4.15 (dd,J=4.15,4.18 Ηζ,ΙΗ), 4.28 (t,J=5.95 Hz,2H), 6.59-6.79 (комплекс,2H), 6.96-7.36 (комп-
·· ·· 99 · ·<· • · · · · · ····« • · · · · · · · · • · · · « ···· · •••· ·· ··· ·Φ· ····· лекс,5Н), 7.61-7.79 (комплекс,ЗН), Сигналът за СООН протона е твърда широк за да се наблюдава.
Пример 44 (±) 3-( 6-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропанова киселина, натриева сол
Съединението от заглавието (0.16 д, 76%) се получава като бяло твърдо вещество от (+) метил 3-(6-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропанова киселина (0.2 д, 0.457 mmol), получена в Пример 43, по метода, описан в Пример 27. Т.т.: 138-140°С.
1Н NMR (DMSO-d6,200 ΜΗζ): δ 0.98 (t, J - 7.06 Hz,3H), 2.72-2.90 (комплекс, 1H), 2.92-3.21 (комплекс,ЗН), 3.32-3.54 (комплекс,2H), 3.61-3.91 (комплекс,5Н), 4.28 (bs,2H), 6.56 (t,J-7.00 Ηζ,ΙΗ), 6.73-7.00 (комплекс, ЗН), 7.05-7.30 (комплекс,2Н), 7.38 (d,J-8.30 Ηζ,ΙΗ), 7.60-7.82 (комплекс,ЗН).
Пример 45 (+) 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2хидроксипропанова киселина
(СНг)2 — О
ОН
100
Съединението от заглавието (0.06 д, 43%) се получава като кафява сироповидна течност от (+) етил 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2-хидроксипропаноат (0.15 д, 0.40 mmol), получен в Пример 13, по метода, описан в Пример 26.
1Н NMR (CDCI3,200 ΜΗζ): δ 2.85-3.19 (комплекс,4Н), 3.43 (t,J-4.15 Hz, 2Н), 3.61 (t,J-5.49 HZ,2H), 4.07 (t,J»5.40 Hz,2H), 4.16 (t,J-4.48 Hz,2H), 4.45 (bs,1H), 6.50-6.82 (комплекс,6Н), 7.07 (d, J-7.88 Hz,2H), Сигналът за COOH протона е твърде широк за да се наблюдава.
Пример 46 (+) 3-[ 4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]фенил]-2хидроксипропанова киселина соон
Съединението от заглавието (0.7 д, 46%) се получава като бяло твърдо вещество от (+) етил 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4ил)етокси]фенил]-2-хидроксипропаноат (1.7 д, 4.39 mmol), получен в Пример 26. Т.т.: 74-76°С.
1Н NMR (CDCI3,200 ΜΗζ): δ 2.88-3.18 (комплеке,4Н), 3.69-3.79 (комплексен), 4.15 (t,J=5.72 Hz,2H), 4.45 (dd,J-6.73,4.79 Ηζ,ΙΗ), 4.51-4.97 (bs,обмен с деутерирана вода, 1Н), 6.65-6.89 (комплекс,4Н), 6.94-7.17 (комплекс,4Н), Сигналът за СООН протона е твърде широк за да се наблюдава.
·· ·* 104 · ...
• · · е · ·· a a · a • · ·· · · a a a ···· ·· ·* a·· а· е··
Пример 47 (+) 3-( 4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2-бензилоксипропанова киселина
Съединението от заглавието (0.15 д, 67%) се получава като плътна течност от (+) етил 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил) етокси]фенил]-2-бензилоксипропаноат (0.24 д, 0.52 mmol), получен в Пример 15 по метода, описан в Пример 26.
1Н NMR (CDCI3,200 ΜΗζ): δ 1.40-2.80 (br,обмен c деутерирана вода, 1 Η), 2.99-3.18 (комплекс,2Н), 3.51 (t,J-4.34 Hz,2H), 3.70 (t,J-5.82 Hz, 2H), 4.13-4.24 (комплекс,5H), 4.51 (d,J«17.0 Hz,2H), 6.60-6.89 (комплекс,6H), 7.10-7.37 (комплекс,7H).
Пример 48 (+) 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2-бензилоксипропанова киселина, натриева сол
Съединението от заглавието (0.1 д, 73%) се получава като кремаво оцветено хигроскопично твърдо вещество от (+) 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил) етокси]фенил]-2-бензилоксипропанова ·· ·♦ 102 · ♦ * · • · · ·· · · ···· • ··· · · · · · ···· ·· ··· ··· ·· ··· киселина (0.13 g, 0.30 mmol), получена в Пример 47 по метода, описан в Пример 27.
’Н NMR (DMSO-d6,200 ΜΗζ): δ 2.62-2.74 (комплекс, 1 Η), 2.89-2.98 (комплекс, 1 Η), 3.48 (t,J-4.20 Hz,2H), 3.67 (t,J-5.48 Hz,2H), 4.124.26 (комплекс,5H), 4.65 (d,J-12.45 Hz,2H), 6.45-6.84 (комплекс,6H), 7.12-7.25 (комплекс,7H).
Пример 49 (+) 3-( 4-(2-(2,3-дихидро-1,46ензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2-бутоксипропанова киселина
Съединението от заглавието (0.25 д, 67%) се получава като сироповидна течност от (+) етил 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4ил) етокси]фенил]-2-бутоксипропаноат (0.4 д, 0.93 mmol), получен в Пример 16 по метода, описан в Пример 26.
’Н NMR (CDCI3,200 ΜΗζ): δ 0.87 (t,J-7.15 Hz,3H), 1.25-1.40 (комплекс, 2H), 1.49-1.66 (комплекс,2H), 2.95-3.15 (комплекс,2Н), 3.43-3.53 (комплекс,4Н), 3.68 (t,J-5.49 Hz,2H), 4.00-4.12 (комплекс,1 Η), 4.14 (t,J-5.65 Hz,2H), 4.22 (t,J-4.25 Hz,2H), 6.60-6.89 (комплекс,6H), 7.12 (d,J-8.39 Hz,2H), Сигналът за COOH протона е твърде широк за да се наблюдава.
Пример 50 (+) 3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2-бутоксипропанова киселина, натриева сол
103 • · ·
Съединението от заглавието (0.12 g, 57%) се получава като кремаво оцветено хигроскопично твърдо вещество от (+) 3-[4-[2-(2,3дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2-бутоксипропанова киселина (0.2 д, 0.5 mmol), получена в Пример 49 по метода, описан в Пример 27.
ΉNMR (DMSO-d6,200MHz): δθ.78 (t,J-7.06Hz,3H), 1.16-1.56 (комплекс,4H), 2.52-2.64 (комплекс,1Н), 2.79-2.87 (комплекс, 1Н), 2.99-3.18 (комплекс,2Н), 3.40 (bs,2H), 3.66 (t.J-5.31 Hz,2H), 4.10-4.25 (комплекс, 5Н), 6.52-6.90 (комплекс,6Н), 7.12 (d,J-8.30 Hz,2H).
Пример 51 (+) 3-[ 4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2-хексилоксипропанова киселина
Съединението от заглавието (0.17 д, 60%) се получава като зеленикава течност от (±) етил 3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4ил) етокси]фенил]-2-хексилоксипропаноат (0.3 д, 0.65 mmol), получен в Пример 17 по метода, описан в Пример 26.
Ч NMR (CDCI3,200 ΜΗζ): δ 0.86 (t,J-5.72 Hz,3H), 1.25-1.33 (комплекс,
4H), 1.41-1.75 (комплекс,4H), 2.94-3.06 (комплекс,2Н), 3.36-3.58 (комп-
лекс,4Н), 3.68 (t,J-5.49 Hz,2H), 4.01-4.06 (комплекс, 1 Η), 4.14 (t,J=5.70
Ηζ,2Η), 4.22 (t,J-4.15 Ηζ,2Η), 6.71-7.08 (комплекс,6Н), 7.12 (d,J-8.40 Hz,2H), Сигналът за СООН протона е твърде широк за да се наблю дава.
Пример 52 (+) 3-[ 4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2-хексилоксипропанова киселина, натриева сол
Съединението от заглавието (0.1 д, 52%) се получава като бяло хигроскопично твърдо вещество от (±) 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2-хексилоксипропанова киселина (0.18 д, 0.42 mmol), получена в Пример 51 по метода, описан в Пример 27. 1Н NMR (DMSO-d6,200 ΜΗζ): δ 0.82 (t,J-5.72 Hz,3H), 1.10-1.45 (комплекс,8H), 2.75-2.96 (комплекс,2H), 3.35-3.56 (комплекс,4Н), 3.67 (t,J-
5.30 Hz,2H), 4.08-4.21 (комплекс, 5Н), 6.50-6.82 (комплекс,6Н), 7.12 (d, J-8.00 Hz,2H).
Пример 53 (+) 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фвнил]-2-феноксипропанова киселина
Съединението от заглавието (0.1 д, 53%) се получава като безцветна течност от (+) метил 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4ил) етокси]фенил]-2-феноксипропаноат (0.2 g, 0.461 mmol), получен в
Пример 19 по метода, описан в Пример 26.
1Н NMR (CDCI3,200 ΜΗζ): δ 2.40-2.80 (bs,обмен c деутерирана вода, 1Н), 3.22 (d,J-5.80 Hz,2H), 3.49 (t,J-4.25 Hz,2H), 3.67 (t,J-5.81 Hz,2H),
4.14 (t,J=5.81 Hz,2H), 4.21 (t,J-4.16 Hz,2H), 4.82 (t,J-5.90 Hz,1H), 6.617.02 (комплекс,8H), 7.17-7.30 (комплекс,5H).
Пример 54 (+) 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]фенил]-2-феноксипропанова киселина
Съединението от заглавието (0.2 д, 51%) се получава като смолиста течност от (+) метил 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил) етокси]фенил]-2-феноксипропаноат (0.4 д, 0.9 mmol), получен в Пример 21 по метода, описан в Пример 26.
1Н NMR (CDCI3,200 ΜΗζ): δ 3.02 (t,J-5.00 Hz,2H), 3.22 (d,J-6.25 Hz,2H), 3.68-3.78 (комплекс,4H), 4.14 (t,J-5.81 Hz,2H), 4.50 (t,J=6.19 Hz,1H), 4.90-5.40 (b,1H,обмен c деутерирана вода), 6.58-6.86 (комплекс,7H), 6.94-7.07 (комплекс,2Н), 7.18-7.29 (комплекс,4Н).
Пример 55 (+) 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2-феноксипропанова киселина, натриева сол .··..·· 106 .: .· ..:
···· · ··· · ··· · · ·· ♦ ··♦· ·· ··· ··♦ ·····
COONa
Съединението от заглавието (0.05 g, 48%) се получава като хигроскопично твърдо вещество от (±) 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2-феноксипропанова киселина (0.1 д, 0.24 mmol), получена в Пример 53 по метода, описан в Пример 27. 1Н NMR (DMSO-de,200 ΜΗζ): δ 2.81-3.09 (комплекс,2Н), 3.42 (bs,2H), 3.65 (t,J-4.5 Hz,2H), 4.12 (bs,4H), 4.22-4.32 (комплекс,1Н), 6.50-6.92 (комплекс, 8H), 7.10-7.33 (комплекс,5Н).
Пример 56 (+) Метил 2-метил-3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси1 фенил ]-2-феноксипропаноат
Съединението от заглавието (0.27 д, 87%) се получава като сироповидна течност от (+) метил 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин4-ил)етокси]фенил]-2-феноксипропаноат (0.3 д, 0.69 mmol), получен в Пример 19 по метода, описан в Пример 7.
1Н NMR (CDCI3,200 ΜΗζ): δ 1.39 (s,3H), 3.09,3.26 (1H всеки,2d, J-13.7 Hz всеки), 3.51 (t,J-4.30 Hz,2H), 3.66-3.73 (комплекс,5H), 4.15 (t,J«*5.50 Hz,2H), 4.22 (t.J-4.24 Hz,2H), 6.61-7.01 (комплекс,9H), 7.12-7.22 (комплекс,4H).
• · · « · · · 9 ···· ·· ··· ··· ·· ···
Пример 57 (+) 2-метил-3-[4-[ 2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]2-феноксипропанова киселина
Съединението от заглавието (0.13 д, 50%) се получава като бледожьлто хигроскопично твърдо вещество от (+) метил 2-метил-3-[4[2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2-феноксипропаноат (0.27 д, 0.60 mmol), получен в Пример 56 по метода, описан в Пример 26.
1Н NMR (CDCI3,200 ΜΗζ): δ 1.42 (s,3H), 3.12,3.29 (1H всеки,2d, J-14.1 Hz всеки), 3.50 (t,J-4.50 Hz,2H), 3.69 (t,J-5.60 Hz,2H), 4.16 (t,J-5.81 Hz, 2H), 4.22 (t,J-4.50 Hz,2H), 6.62-7.17 (комплекс,9H), 7.21-7.30 (комплекс, 4H). Сигналът за СООН протона е твърде широк за да се наблюдава.
Пример 58 (+) 2-метил-3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]2-феноксипропанова киселина, натриева сол
Съединението от заглавието (0.055 д, 46%) се получава като хигроскопичен бледожьлт прах от (+) 2-метил-3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4• · · · · · · · ···· ·♦ ··· 999 99 999 бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2-феноксипропанова киселина (0.13 g, 0.28 mmol), получена в Пример 57 по метода, описан в Пример 27. Ή NMR (CDCI3,200 ΜΗζ): δ 1.15 (s,3H), 2.99-3.21 (комплекс,2H), 3.47 (bs,2H), 3.67 (bs,2H), 4.14 (bs,4H), 6.53-6.90 (комплекс,9H), 7.08-7.30 (комплекс,4H).
Пример 59 (+) Метил 2-метил-3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси] фенил ]-2-феноксипропаноат
Съединението от заглавието (0.96 д, 93%) се получава като бледожълта течност от (+) метил 3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4ил)етокси]фенил]-2-феноксипропаноат (1.0 д, 2.22 mmol), получен в Пример 21 по метода, описан в Пример 7.
1Н NMR (CDCI3,200 ΜΗζ): δ 1.40 (s,3H), 3.03 (t,J-4.90 Hz,2H), 3.09,3.27 (1H всеки,2d, J-13.7 Hz всеки), 3.70-3.85 (комплекс,7H), 4.16 (t,J-5.81 Hz,2H), 6.60-6.89 (комплекс,6H), 6.96-7.30 (комплекс,7Н).
Пример 60 (+) 2-метил-3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]фенил]2-феноксипропанова киселина
·♦ ·♦
9 9 • ···
Съединението от заглавието (0.6 д, 65%) се получава като сироповидна течност от (+) метил 2-метил-3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]фенил]-2-феноксипропаноат (0.96 д, 2.00 mmol),
109 .:.· .
» ·· · · »
9999 99 • 9 9 99
999 9 99 9 99 99 получен в Пример 59 по метода, описан в Пример 26.
1Н NMR (CDCI3,200 ΜΗζ): δ 1.42 (s,3H), 3.03 (t,J-5.00 Hz,2H), 3.12,3.30 (1H всеки,2d, J-13.8 Hz всеки), 3.70-3.80 (комплекс,4H), 4.15 (t,J-5.50
Hz,2H), 6.58-7.08 (комплекс,8H), 7.18-7.30 (комплекс,5H). Сигналът за СООН протона е твърде широк за да се наблюдава.
Пример 61 (+) 4-нитрофенил 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси] фенил]-2-етоксипропаноат
Съединението от заглавието (0.15 д, 38%) се получава като жълта течност от (+) 3-[4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропанова киселина (0.3 д, 0.77 mmol), получена в Пример 29 и 4-нитрофенол по метода, описан в Пример 32. 1Н NMR (CDCI3,200 ΜΗζ): δ 1.24 (t,J-6.92 Hz,3H), 3.04 (t,J-5.16 Hz,2H), 3.12 (d,J-6.63 Hz,2H), 3.46-3.65 (комплекс,1Н), 3.70-3.86 (комплекс,5H), 4.16 (t,J=5.23 Hz,2H), 4.26 (t,J=5.50 Hz,1H), 6.62-6.74 (комплекс,2H),
6.84 (d,J-8.62 Hz,2H), 6.94-7.22 (комплекс,6H), 8.23 (d,J-9.00 Hz,2H).
Пример 62 (+) 3-[4-(4-бензил-3,4-дихидро-1,4-бензоксазин-2-ил)метоксифенил]-2етоксипропанова киселина ·**· ·** »··* · • ··· ·· · • · · · · ·9 ···· ·· ··· *·· ·* ·
COOH
Съединението от заглавието (0.4 g, 57%) се получава като сироповидна течност от (+) метил 3-[4-(4-бензил-3,4-дихидро-1,4-бензоксазин-2-ил)метоксифенил]-2-етоксипропаноат (0.8 д, 2.16 mmol), получен в Пример 25, по метода, описан в Пример 26.
’Н NMR (CDCI3,200 ΜΗζ): δ 1.17 (t,J-7.00 Hz,3H), 2.99-3.13 (комплекс, 2H), 3.31-3.65 (комплекс,4H), 4.01-4.24 (комплекс,ЗН), 4.45 (d,J«3.40 Hz,2H), 4.52-4.59 (комплекс,1Н), 6.62-6.68 (комплекс,6Н), 7.14 (d,J=8.60 Hz,2H), 7.27 (s,5H), Сигналът за COOH протона е твърде широк за да се наблюдава.
Пример 63 (+) 3-[4-(4-бензил-3,4-дихидро-1,4-бензоксазин-2-ил)метоксифенил]-2етоксипропанова киселина, натриева сол
Съединението от заглавието (0.15 д, 75%) се получава като безцветно хигроскопично твърдо вещество от (+) 3-[4-(4-бензил-3,4-дихидро-1,4-бензоксазин-2-ил)метоксифенил]-2-етоксипропанова киселина (0.2 д, 0.44 mmol), получена в Пример 62, по метода, описан в Пример 27.
• · 1Н NMR (DMSO-d6,200 MHz): δ 0.99 (t,J-6.97 Hz,3H), 2.60-2.90 (комплексен), 3.30-3.65 (комплекс,5H), 4.16 (d, J-5.00 Hz,2H), 4.40-4.65 (комплекс,3H), 6.55-6.89 (комплекс,6H), 7.14 (d, J-8.50 Hz,2H), 7.32 (s,5H).
Пример 64 (+) 4-нитрофенил 3-[4-(4-бензил-3,4-дихидро-1,4-бензоксазин-2-ил) метоксифенил]-2-етоксипропаноат о
CH2Ph
Съединението от заглавието (0.6 д, 100%) се получава като тъмнокафява течност от (+) 3-[4-(4-бензил-3,4-дихидро-1,4-бензоксазин2-ил)метоксифенил]-2-етоксипропанова киселина (0.5 д, 1.34 mmol), получена в Пример 62 и 4-нитрофенол по метода, описан в Пример 32.
1Н NMR (CDCI3,200 ΜΗζ): δ 1.25 (t,J-7.00 Hz,3H), 3.14 (d,J-6.60 Hz,2H), 3.33-3.55 (комплекс,3H), 3.69-3.77 (комплекс,1H), 4.05-4.31 (комплекс, ЗН), 4.46 (d,J-3.40 Hz,2H), 4.55-4.61 (комплекс,1 Η), 6.63-6.68 (комплекс,6Η), 7.11-7.28 (комплекс,7Н), 7.52 (d,J-7.60 Hz,2H), 8.23 (d,J-9.00 Hz,2H).
Пример 65 (-) Етил 2-етокси-3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси] фенил ]пропаноат ·· ·· 1J2 . ·· · ··· ·· · · ···· ···· · · · · · ···· ·· ··· 999 99 999
Към разтвор на (-) етил 2-етокси-3-(4-хидроксифенил)пропаноат (0.5 д, 2.1 mmol) в сух N,N-диметилформамид (0.8 ml) при разбъркване се прибавя безводен калиев карбонат (1.16 д, 8.4 mmol) и се разбърква при около 25°С в продължение на 20 минути, след което се прибавя мезилат на 2,З-дихидро-1,4-бензотмазин-1 -етанол (0.57 д, 2.1 mmol) в 4 ml сух диметилформамид. Реакционната смес се разбърква при около 60°С в продължение на 18 часа, охлажда се до около 25°С и се филтрува. филтратът се разрежда с етилацетат (100 ml) и се промива с вода (3 х 100 ml), суши се над безводен натриев сулфат и се концентрира. Суровият продукт се хроматографира при използване на 10% етилацетат в петролеев етер като елуент до получаване на съединението от заглавието като бледокафяво масло (0.63 д, 70%). [а]25о = -12.5° (с-1.0, хлороформ).
1Н NMR (CDCI3,200 ΜΗζ): δ 1.10-1.30 (m,6H), 2.94 (d,J-6.42 Hz,2H), 3.013.10 (m,2H), 3.28-3.68 (m,2H), 3.70-3.80 (m,4H), 3.95 (t,J-6.42 Hz,1H), 4.10-4.22 (m,4H), 6.55-6.74 (m,2H), 6.80 (d,J-8.63Hz,2H), 6.98-7.10 (m, 2H), 7.14 (d,J-8.63 Hz,2H).
Пример 66 (+) Етил 2-етокси-3-[ 4-( 2-(2, З-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси] фенил (пропаноат
Съединението от заглавието (0.9 д, 76%) се получава като бледокафяво масло от (+) етил 2-етокси-3-(4-хидроксифенил)пропаноат (0.68 д, 2.8 mmol), мезилат на 2,З-дихидро-1,4-бензотиазин-1-етанол
.. .. нз .
··· · · · · · · · · ···· · · · · · ···· ·· ··· ··· ·· ··· (0.78 g, 2.8 mmol) и безводен калиев карбонат (1.57 д, 11.3 mmol) по метода, описан в Пример 65. [a]25 D - 10.8° (с-1.05, хлороформ).
1Н NMR (CDCI3): δ 1.10-1.30 (m,6H), 2.93 (d,J-6.55 Hz,2H), 3.00-3.07 (m, 2H), 3.25-3.68 (m,2H), 3.69-3.80 (m,4H), 3.96 (t,J-6.55 Hz,1H), 4.10-4.20 (m,4H), 6.55-6.75 (m,2H), 6.80 (d,J-8.30 Hz,2H), 6.98-7.10 (m, 2H), 7.14 (d, J—8.30 Hz,2H).
Пример 67 (-) 2-етокси-3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]фенил] пропанова киселина
соон
Към метанолен разтвор на (-) етил 2-етокси-3-[4-[2-(2,3-дихидро-
1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]фенил]пропаноат (0.050 д, 0.12 mmol), получен в Пример 65, се прибавя при разбъркване, при около 26°С воден разтвор на натриев хидроокис (0.050 g в 1 ml вода) за хидролиза на естера. След 20 минути метанолътсе изпарява при понижено налягане и температура под 30°С (на водна баня) и веднага след това остатъкът се разрежда с леденостудена вода (5 ml) и се охлажда до около 3°С (ледена баня). Съдържанието се подкиселява с 0.5N солна киселина до pH 7.0 и се промива енергично с 0.3% етилацетат в диетилов етер (3 х 10 ml) и се екстрахира с етилацетат (3x10 ml). Екстрактите се промиват с вода и разсол, сушат се над безводен натриев сулфат и разтворителят се изпарява при понижено налягане и температура под 30°С до получаване на съединението от заглавието като безцветна плътна маса (0.037 д, 80%). [<х]25 0 - -15.8° (с-1.050, метанол).
.. .. H4 .
··· ·» ·· ···· ···· · · · · ·
Ή NMR (CDCI3): δ 1.17 (tJ-7O1 Hz*,3H)’ 2.88-3.15 (m,4H), 3.62-3.68 (m, 2H), 3.70-3.80 (m,4H), 4.0CM.10 (m,1H), 4.15 (t,J-5.81 Hz,2H), 6.53-6.78 (m,2H), 6.81 (d,J-8.63 Hz,2H), 6.95-7.10 (m, 2H), 7.15 (d,J-8.63 Hz,2H).
Пример 68 (+) 2-етокси-3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]фенил] пропанова киселина
СООН
Съединението от заглавието (0.07 д, 78%) се получава като бяла плътна маса от (+) етил 2-етокси-3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин4-ил)етокси] фенил]пропаноат (0.1 д, 0.24 mmol), получен в Пример 66, и натриев хидроокис (0.1 д, 2.4 mmol) по метода, описан в Пример 67.
1Н NMR (CDCI3): δ 1.15 (t.J-6.98 Hz,3H), 2.87-3.14 (m,4H), 3.30-3.70 (m, 2H), 3.72-3.82 (m,4H), 4.00-4.12 (m,1H), 4.12 (t,J-5.78 Hz,2H), 6.55-6.70 (m,2H), 6.81 (d,J-8.62 Hz,2H), 6.87-7.10 (m, 2H), 7.14 (d,J-8.62 Hz,2H).
Пример 69 (+) 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропанова киселина, магнезиева сол
Mg 2+ • · ·· 115 · · · * • · · ·· · · ···· ···· · · · · · ···· ·· ··· ··· ·· ···
Към разтвор на (±) 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил) етокси]фенил]-2-етоксипропанова киселина (100 mg, 0.258 mmol), получена в Пример 29, в метанол (5 ml) се прибавя магнезиев хидроокис (7.5 mg, 0.129 mmol). Реакционната смес се разбърква при 30°С в продължение на 24 часа, разтворителят се изпарява и остатъкът се промива със сух диетилов етер до отделяне на нереагиралите изходни вещества. Полученият бял прах се суши при 50°С под вакуум в продължение на 7 часа до получаване на съединението от заглавието като бял прах (90 mg, 88%). Т.т.: 158°С -160°С.
1Н NMR (d4-MeOH): δ 1.09 (t,J-7.00 Hz,3H), 2.78 (dd,J-8.40,14.0 Hz,1H), 2.90-3.05 (m,3H), 3.15-3.67 (m, 2H), 3.6943.73 (m,4H), 3.75-3.90 (m,1H),
4.14 (t,J-5.40 Hz,2H), 6.55 (d,J=7.50 Hz,1H), 6.70-6.82 (m,3H), 6.90 (d,J>= 7.50 Hz,2H), 7.16 (d,J-8.40 Hz,2H).
Пример 70 (-) 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропанова киселина, натриева сол
Смес на (-) 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропанова киселина (0.2 д, 0.51 mmol), получена в Пример 67 и натриев метоксид (0.0279 д, 0.51 mmol) в метанол (4 ml) се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа. Метанолътсе отделя при понижено налягане и остатъкът се тритурира с етер (3x10 ml). Отделеното твърдо вещество се филтрува и се суши над двуфосфорен петоокис под вакуум до получаване на съединението от заглавието като хигроскопично твърдо вещество (0.105 д, 50%) • · · · 116 « · · · ··· ·· · · ···· ···· · · · · · 1H NMR (DMSO-d6): δ 0.92-0.99 (t,J-6.64 Hz,3H), 2.50-2.77 (m,3H), 3.023.10 (m,3H), 3.44-3.50 (t,J-8.90 Hz,1H), 3.55-3.69 (m,4H), 4.11-4.13 (m,2H), 6.53-6.57 (d,J-7.05 Hz,1H), 6.77-6.82 (d,J-8.30 Hz,2H), 6.90-7.12 (m,3H), 7.20-7.22 (d,J-4.75 Hz,2H).
Пример 71 (-) 3-[ 4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропанова киселина, магнезиева сол
Смес на (-) 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропанова киселина (0.320 д, 0.82 mmol), получена в Пример 67 и магнезиев хидроокис (0.024 mg, 0.41 mmol) в метанол (12 ml) се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 15 часа, след което се охлажда до стайна температура, при понижено налягане се отделя метанолът, отделеното твърдо вещество се тритурира с петролеев етер, филтрува се и се суши над двуфосфорен петоокис до получаване на съединението от заглавието (0.250 д, 73%). Т.т/. 158°С -160°С. [а]25 0 - -70.5° (с-1.0, хлороформ).
Ή NMR (CDCI3 + CD3OD): δ 1.10 (t,J-7.06 Ηζ,3Η), 2.81-3.02 (m,3H),
3.27-3.31 (m,2H), 3.55-3.79 (m,5H), 3.81-3.86 (t,J=3.74 Hz,1H), 4.12-4.17 (t,
J-5.49 Hz,2H), 6.00-6.54 (d,J-7.47 Hz,1H), 6.79-6.82 (d,J-7.56Hz,2H),
6.90-6.94 (m,3H), 7.14-7.19 (d,J-8.39 Hz,2H).
Пример 72 . .. 117 (-) 3-(4-(2-(2,З-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропанова киселина, аргининова сол
L-аргинин (0.072 д, 0.4 mmol) във вода (0.360 ml) се прибавя към разтвор на (-) 3-(4-(2-(2,З-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропанова киселина (0.180 д, 0.46 mmol), получена в Пример 67 в етанол (4 ml) при 50°С, след което се охлажда до стайна температура и се разбърква в продължение на 10 часа. Разтворителят се отделя при понижено налягане и следите от вода се отделят азеотропно при използване на толуен. Отделеното твърдо вещество се суши под вакуум до получаване на съединението от заглавието (0.175 д, 99.5%). Т.т.: 115°С -125¾. (<х]25 0 - -13.00° (с=1.0, метанол). Ή NMR (CDgOD): δ 1.05-1.12 (t,J-6.96 Hz,3H), 1.69-1.85 (m,4H), 2.79-3.02 (m,5H), 3.15-3.30 (m,6H), 3.51-3.60 (qt,J-6.73 Hz,2H), 3.62-3.81 (m,6H), 4.12-4.18 (t, J-5.49 Hz,2H), 6.54-6.58 (t,J-7.38 Hz,1H), 6.78-6.96 (m,5H), 7.15-7.19 (d,J-8.21 Hz,2H).
φ
Пример 73
3-(4-(2-(2,З-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропанова киселина, аргининова сол
L-аргинин (0.152 д, 0.87 mmol) във вода (0.7 ml) се прибавя към разтвор на 3-(4-(2-(2,З-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2* · · · 118 « ♦ * * ··· · · · · ···· ···· · · 9 9 9
9999 99 999 999 99 999 етоксипропанова киселина (0.360 g, 0.97 mmol), получена в Пример 26 в етанол (9 ml) при 50°С, след което се охлажда до стайна температура и се разбърква в продължение на 10 часа. Разтворителят се отделя при понижено налягане и следите от вода се отделят азеотропно при използване на толуен. Отделеното твърдо вещество се суши под вакуум до получаване на съединението от заглавието (0.3 д, 56%). Т.т.: 180°С -190°С.
1Н NMR (CDdOD): δ 0.99-1.12 (t,J-6.92 Hz,3H), 1.60-1.76 (m,4H), 2.75 (dd, J-10.0,5.4 Hz,2H), 3.05-3.39 (m,8H), 3.45-3.74 (m,10H), 4.05 (t,J-5.40 Hz, 3H), 6.43-6.65 (m,4H), 6.69 (d,J-8.62 Hz,2H), 7.06 (d,J-8.62 Hz,2H).
Пример 74 (-) етил 2-етокси-3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси] фенил)пропаноат
Сух N,N-диметилформамид (800 ml) се прибавя към смес на 2,3дихидро-1,4-бензоксазин-1-етанол метансулфонат (27.0 д, 0.15 mmol), калиев карбонат (58.0 д, 0.420 mmol) и (-) етил 2-етокси-3-(4-хидроксифенил)пропаноат (25.0 д, 0.105 mmol) при 25°С и съдържанието се нагрява при 60°С в продължение на 16 часа. След завършване на реакцията, съдържанието се филтрува, промива се с диметилформамид, разрежда се с излишък от вода и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой енергично се промива с вода и разсол, суши се над безводен натриев сулфат и се концентрира при понижено налягане. Полученото съединение се хроматографира над силикагел при използване на 5% етилацетат в петролеев етер като елуент до получа·· ·· 1 Id · ·« « • · · · · · · ···· *··· · · · · · ··· · · ··· ···· ·· ··· ··· ·· ··· вана на съединението от заглавието като кафявооцветена течност (18.2 д, 44%). [a]25 D - -12.1° (с-1.0, хлороформ).
1Н NMR (CDCI3,200 ΜΗζ): δ 1.10-1.30 (m,6H), 2.95 (d,J-6.74 Hz,2H), 3.203.60 (m,4H), 3.66 (t,J-5.58 Hz,2H), 3.96 (t,J-6.74 Hz,1H), 4.10-4.30 (m, 6H), 6.82 (d,J-8.63Hz,2H), 6.58-6.90 (m,4H), 7.15 (d,J-8.63 Hz,2H).
Пример 75 (-) 2-етокси-3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил] пропанова киселина
Към разтвор на (-) етил 2-етокси-3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]пропаноат (17.0 g, 0.0426 mmol), получен в Пример 74, в метанол (500 ml) при около 25°С се прибавя 10% воден разтвор на натриев хидроокис (135 ml) и се разбърква в продължение на 30 минути. Метанолътсе изпарява при понижено налягане при 20°С (водна баня) и остатъкът веднага се разрежда с леденостудена вода. Водният слой се промива в диетилов етер, подкиселява се с 2N солна киселина и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой енергично се промива с вода и разсол, суши се над безводен натриев сулфат и се концентрира при понижено налягане при 25°С до получаване на съединението от заглавието като бледркафява плътна течност (14.1 д, 89%). [a]25 D - -18.3° (с-1.0, метанол).
1Н NMR (CDCI3,200 ΜΗζ): δ 1.17 (t,J-6.97 Hz,3H), 2.95 (dd,J-5.99,14.11 Hz,1H), 3.08 (dd,J-4.24,14.11 Hz,1H), 3.30-3.65 (m,4H), 3.69 (t,J-5.49 Hz, 2H), 4.00-4.10 (m,1H), 4.12 (t,J-5.49 Hz,2H), 4.20 (t,J-4.38 Hz,2H), 6.80 (d,J-8.40 Hz,2H), 6.55-6.90 (m,4H), 7.15 (d,J-8.40 Hz,2H).
120
Пример 76 (-) 3-[4-[2-(2,З-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропанова киселина, магнезиева сол ,соо
OEt
Магнезиев хидроокис (1.10 g, 0.0188 mmol) се прибавя при разбъркване към разтвор на (-) 3-(4-(2-(2,З-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил) етокси]фенил]-2-етоксипропанова киселина (14.0 g, 0.0377 mmol), получена в Пример 75, в сух метанол (12ml) и в атмосфера на азот при 25°С и съдържанието се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 18 часа. Разтворителят се изпарява при понижено налягане и твърдото вещество енергично се тритурира със сух диетилов етер и се суши под висок вакуум при 65°С(маслена баня) в продължение на 30 минути до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (12.2 д, 83%). Т.т.: 255°С-260°С. (а]25 0 - -22.3° (с-1.0, метанол:хлороформ (1:1)).
1Н NMR (CDCI3 + CD3OD): δ 0.99 (t,J-6.97 Hz,3H), 2.70 (dd,J-8.4O, 4.12 Hz,1H), 2.90 (dd,J-4.12,14.20 Hz,1H), 3.10-3.55 (m,4H), 3.57 (t,J-5.40 Hz, 2H), 3.70-3.80 (m,1H), 4.00-4.10 (m,4H), 6.70 (d,J-8.31 Hz,2H), 6.35-6.80 (m,4H), 7.07 (d,J-8.31 Hz,2H).
Пример 77 (-) 3-(4-(2-(2,З-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропанова киселина, аргининова сол
NH еймммшм
·* ·· 12J , ...
··· ·· · · · · · · • ··· · ·· · · • · · · ···· ···· ·· ··· ·····
L-аргинин (6.16 g, 0.0354 mmol) във вода (20 ml) се прибавя към разтвор на (-) 3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропанова киселина (19.6 g, 0.0395 mmol), получена в Пример 75 в етанол (300 ml) при 50°С, след което се охлажда до стайна температура и се разбърква в продължение на 15 часа. Разтворителят се отделя азеотропно при използване на толуен. Отделеното твърдо вещество се тритурира със сух диетилов етер, филтрува се и се суши под вакуум над карциев двухлорид в продължение на една нощ до получаване на съединението от заглавието като бял прах (16.2 д, 76%). Т.т.: 184°С -186°С. [a]25 D » -23.4° (с=1.0, метанол). 1Н NMR (CDgOD): δ 0.99 (t,J-7.06 Hz,3H), 1.50-1.85 (m,4H), 2.68 (dd, J8.54,14.22 Hz,1H), 2.80 (dd,J=4.35,14.22 Hz,1H), 3.00-3.20 (m,3H), 3.253.48 (m,4H), 3.56 (t,J-5.39 Hz,2H), 3.70 (dd,J-4.24, 8.39 Hz,1H), 4.06 (m, 4H), 6.66 (d,J-8.53 Hz,2H), 6.75-6.35 (m,4H), 7.06 (d,J-8.53 Hz,2H).
Съединенията, съгласно настоящото изобретение, понижават нивата на кръвната захар, триглицеридите, общия холестерин, липопротеина с ниска плътност (LDL), липопротеина с много ниска плътност (VLDL) и повишават липопротеина с висока плътност (HDL). Това се демонстрира посредством in vitro и in vivo опити с животни.
Ефективност на съединенията
A) In vitro :
а) Определяне на активността на hPPARa:
Свързаната с лиганд област на hPPARa се кондензира до DNA свързваща област на Yeast копиращ фактор GAL4 в евкариотния вектор. При използване на суперфект (Qiagen,Germany) като заразяващо средство, НЕК-293 клетките се заразяват с този плазмид и
.. .. 12? . .. .
• · · · · ·· ···· • ··· · · · · · • · · · · ··· ···· ·· ··· ··· ·« ··· съобщаващият плазмид, приютяващ луциферазния ген, се пренася от бА1.4специфичен промотор. Съединението се прибавя в различни концентрации 42 часа след заразяването и се инкубира в продължение на една нощ. Луциферазната активност като функция на свързването на съединението/активиращ капацитет на пероксизомните пролифераторни активирани рецептори PPARa се измерва при използване на Packard Luclite kit (Packard, USA) в Top Count (Ivan Sadowski, Brendan Bell, Peter Broag and Melvyn Hollis. Gene. 1992.118: 137-141; Superfect Transfection Reagent Handbook. February, 1997. Qiagen, Germany).
б) Определяне на активността на hPPARy:
Свързаната с лиганд област на hPPARyl се кондензира до DNA свързваща област на Yeast копиращ фактор GAL4 в евкариотния вектор. При използване на липофектамин (Gibco BRL, USA) като заразяващо средство, НЕК-293 клетките се заразяват с този плазмид и съобщаващият плазмид, приютяващ луциферазния ген, се пренася от ОА1_4специфичен промотор. Съединението се прибавя в концентрация 1 μΜ 48 часа след заразяването и се инкубира в продължение на една нощ. Луциферазната активност като функция на свързването на лекарството/активиращ капацитет на пероксизомните пролифераторни активирани рецептори PPARyl се измерва при използване на Packard Luclite kit (Packard, USA) в Packard Top Count (Ivan Sadowski, Brendan Bell, Peter Broag and Melvyn Hollis. Gene. 1992.118: 137-141; Guide to Eukariotic Transfections with Cationic Lipid Reagents. Life Technologies, Gibco BRL, USA).
в) Определяне на инхибиторната активност на HMG СоА редуктаза та:
·· ·· 123 t .. , ··· · · ·· ···· ···· 9 9 · · · ···· · · · · · · • · · · « ··· ···♦ ·· «99 ··· ·· ···
Свързаната c чернодробен микрозом редуктаза се получава от 2% холестерамин от тлъсти плъхове при полутъмен цикъл. Спектрофотометричните анализи се провеждат в 100 тМ дикисел калиев фосфат, 4 mM DTT, 0.2 тМ NaDPH, 0.3 тМ HMG СоА и 125 цд чернодробен микрозомен ензим. Общият обем на реакционната смес е 1 mL. Реакцията започва, когато се прибави HMG СоА. Реакционната смес се инкубира при 37°С в продължение на 30 минути и се регистрира понижаване на поглъщането при 340 nm. Реакционна смес без субстрат се използва за празна проба (Goldstein, J.L. and Brown, M.S. Progress in understanding the LDL receptor and HMG CoA reductase, two membrane proteins that regulate the plasma cholesterol, J.Lipid Res. 1984,25:1450-1461). Тестваните съединения инхи-бират ензима HMG СоА редуктаза.
Б) /л vivo:
а) Ефективност на генетичните модели:
Мутациите при колониите от лабораторни животни и различната чувствителност спрямо режимите на диета, позволяват развъждане на животински модели с независим от инсулин диабет и хиперлипидамия, свързана със затлъстяване и възможна инсулинова резистентност. Генетични модели като db/db и ob/ob (Diabetes, (1982) 31 (1): 1-6) мишки и Zucker fa/fa плъхове се развъждат от различни лаборатории за обясняване на патофизиологията на болестта и тестване на ефикасността на новите антидиабетични съединения (Diabetes, (1983) 32: 830-838; Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. (1994) 46:1-57). Хомозиготните животни, С57 BL/KsJ-dg/ dg мишки, развъдени от Jackson Laboratory, US, са тлъсти, хипергликемич-ни, хиперинсулинемични и инсулинорезистентни (J. Clin. Invest., (1990) 85: 962-967), при което хетерозиготите са слаби и нормогликемични. В db/ db модела, мишкаtWWiijWi
··· · · · · · ···· ·· ··· ··· ·· ··· та прогресивно развива инсулинопения с възрастта, състояние, което обикновено се наблюдава в късните стадии на диабет тип II при човека, когато нивата на кръвната захар са недостатъчно контролирани. Състоянието на панкреаса и неговата дейност варират при моделите. Тъй като тези модели наподобяват захарна болест тип II, съединенията, съгласно настоящото изобретение, се тестват за активност към понижаване на кръвната захар и триглицеридите.
Мъжки С57 BL/KsJ-dg/dg мишки на възраст от 8 до 14 седмици с телесно тегло в граници от 35 до 60 грама, от развъдник на Dr.Reddy’s Research Foundation (DRF), се използват в експеримента. Мишките се хранят със стандартна храна (National Institute of Nutrition (NIN), Hyderabad, India) и им се дава подкиселена вода, ad libitum. Животните, които имат повече от 350 mg/di кръвна захар се използват за теста. Броят на животните от всяка група е 4.
Тестваните съединения се суспендират върху 0.25% карбоксиметилцелулоза и се администрират върху тестваната група в доза от 0.1 mg до 30 mg/kg през орална тръба ежедневно, в продължение на 6 дни. Контролната група получава среда (доза 10 ml/kg). На шестия ден се взимат кръвни проби един час след администриране на тестваните съединения/средата за определяне на биологичната активност.
Нивата на кръвна захар и триглицериди се измерват като се взима кръв (100 μΙ) през орбиталния синус, при използване на хепаринизирана капиляра, в епруветки, съдържащи EDTA, които се центрофугират за получаване на плазма. Нивата на плазмена глюкоза и триглицериди се измерват спектрометрично, посредством глюкозна оксидаза и глицерол-3-РО4 оксидаза/пероксидаза (Dr. Reddy’s Laboratory Diagnostic Division Kits, Hyderabad, India), съответно.
»» ·· 125 • · · · · · • · · · · ···· ·· ··· ···
Активността на тестваното съединение да понижава захарта и триглицеридитв в кръвта се изчеслява по формула.
В гореописания тест, за споменатите съединения, съгласно настоящото изобретение, не се наблюдават вредни ефекти.
Съединение Доза (mg/kg) Понижаване на нивото на глюкоза в кръвта (%) Понижаване на триглицеридите (%)
Пример 41 3 53 27
Пример 50 3 45 23
Пример 44 10 47 74
Ob/ob мишките на възраст 5 седмици, се доставят от Bomholtgard, Denmark и се използват на възраст 8 седмици. Zucker fa/fa тлъсти плъхове се доставят от IffaCredo, France на възраст 10 седмици и се използват на възраст 13 седмици. Животните се държат при цикъл 12 часа светлина и тъмнина при 25+1°С. На животните се дават стандартен лабораторен chow (NIN, Hyderabad, India) и вода, ad libitum (fujiwara, T., Yoshioka, S., Yoshioka, T., Ushiyama, I. And Horikoshi, H. Characterization of new oral antidiabetic agent CS-045. Studies in KK and ob/ob mice and Zucker fatty rats. Diabetes, 1988, 37: 1549-1558).
Тестваните съединения се администрират в дневна доза от 0.1 до 30 mg/kg в продължение на 9 дни. Контролните животни получават среда (0.25% карбоксиметилцелулоза, доза 10 ml/kg) през орална тръба.
Кръвните проби се взимат след хранене 1 час след администриране на лекарството на нулевия и на деветия ден на третирането.
Кръвта св взима от ретроорбиталния синус през хепаринизирана капилява в епруветки, съдържащи EDTA След центрофугиране, плазмена проба се отделя за определяне на триглицериди, глюкоза, свободни мастни киселини, общ холестерол и инсулин. Измерването на триглицериди, глюкоза и общ холестерол се извършва с търговски набор (Dr. Reddy’s Laboratory Diagnostic Division Kits, Hyderabad, India). Свободните мастни киселини в плазмата се измерват с търговски набор от Boehringer Mannheim, Germany. Инсулинът в плазмата се измерва с RIA kit (BARC, India). Понижаването на различните изследвани параметри се изчислява по формула.
След третиране в продължение на 9 дни, на ob/ob мишките се извършва тест за поносимост към глюкоза. Мишките се държат гладни 5 часа и се предизвикват чрез даване на 3 mg/kg глюкоза орално. Кръвни проби за определяне на нивата на глюкоза в плазмата се взимат на 0,15, 30,60 и 120-тата минута.
Експерименталните резултати за db/db мишките, ob/ob мишките и Zucker fa/fa плъховете показват, че новите съединения, съгласно настоящото изобретение, също притежават терапевтични свойства за профилактично или регулярно лечение на диабет, затлъстяване, сърдечно-съдови нарушения, като хипертония, хиперлипидемия и други болести; както е известно от литературата, такива болести са взаимно свързани.
Нивата на глюкоза и триглицериди в кръвта се понижават при дози по-големи от 10 mg/kg. Нормално е понижаването да е зависимо от дозата и платото при същата доза.
б) Активност за понижаване на триглицериди в плазмата и холестерол при модели на хиперхолестеролемични плъхове:
12.7
Мъжки Sprague Dawley плъхове (партита на NIN) се доставят от DRF развъдник. Животните се държат при цикъл 12 часа светлина и тъмнина при 25±1°С. За експеримента се използват плъхове с телесно тегло 180-200 грама. Животните стават хиперхолестеролемични чрез поемане на 2% холестерол и 1% натриев холат, смесен с ъс стандартен лабораторен chow (NIN, Hyderabad, India) в продължение на 6 дни. През време на експерименталния период животните се държат на същата диета (Petit, D., Bonnefis, М.Т., Rey, С. and Infante, R. Effects of ciprofibrate on liver lipids and lipoprotein synthesis in normoand hyperlipidemic rats. Atherosclerosis. 1988.74: 215-225).
Тестваните съединения се администрират орално в доза 0.1 до 30 mg/kg дневно в продължение на 3 дни. Контролните животни получават само среда (0.25% карбоксиметилцелулоза, доза 10 ml/kg).
Кръвните проби се взимат след хранене 1 час след администриране на лекарството на нулевия и на третия ден на третирането. Кръвта се взима от ретроорбиталния синус през хепаринизирана капилява в епруветки, съдържащи EDTA. След центрофугиране, плазмена проба се отделя за определяне на триглицериди, общ холестерол и липопротеин с висока плътност (HDL). Измерването на триглицериди, общ холестерол и липопротеин с висока плътност (HDL) се извършва с търговски набор (Dr. Reddy’s Laboratory Diagnostic Division Kits, Hyderabad, India). Липопротеин c ниска плътност (LDL) и липопротеин c много ниска плътност (VLDL) холестеролът се изчислява от получените данни за общ холестерол, липопротеин с висока плътност (HDL) и триглицериди. Понижаването на различните изследвани параметри се изчислява по формула.
·· • · • .. 122 • ·· · • · 4 · • • · • * • • · •
Пример Доза ···· Тригли- • · · ·· ··· · Общ • · • · · HDL • ··· LDL VLDL
No. mg/kg цериди холесте- (%) (%) (%)
(%) рол (%)
Пр.27 1 43 57 37 58 79
Пр.44 1 50 42 46 44 53
в) Понижаваща активност на триглицериди и общ холестерол в плазмата при Swiss albino мишки и морски свинчета:
Мъжки Swiss albino мишки (SAM) и морски свинчета се доставят от NIN и се държат в DRF развъдник. Всички тези животни се Q държат при цикъл 12 часа светлина и тъмнина при 25+1 °C. Животните поемат стандартен лабораторен chow (NIN, Hyderabad, India) и вода, ad libitum. За експеримента се използват Swiss albino мишки с телесно тегло 20-25 грама и морски свинчета с телесно тегло 500-700 грама (Oliver, Р., Plancke, М.О., Marzin, D., Clavey, V., Sauzieres, J. and Fruchart, J. C. Effects of fenofibrate, gem-fibrozil and nicotinic acid on plasma lipoprotein levels in normal and hyper-lipidemic mice. Atherosclerosis. 1988.70:107-114).
Тестваните съединения се администрират орално на Swiss albino мишки в доза 0.3 до 30 mg/kg дневно в продължение на 6 дни.
© Контролните животни получават само среда (0.25% карбоксиметилцелулоза, доза 10 ml/kg). Тестваните съединения се администрират орално на морски свинчета в доза 0.3 до 30 mg/kg дневно в продължение на 6 дни. Контролните животни получават само среда (0.25% карбоксиметилцелулоза, доза 5 ml/kg).
Кръвните проби се взимат след хранене 1 час след администриране на лекарството на нулевия и на шестия ден на третирането. Кръвта се взима от ретроорбиталния синус през хепаринизирана капи лява в епруветки, съдържащи EDTA. След центрофугиране, плаз·· *· 129 · ·· ·«· ·· · ····· ···· * е ··· • · · « ··«· ···· ·· ··· ··· «· »·* мена проба се отделя за определяне на триглицериди и общ холестерол (Wieland, О. Methods of Enzymatic analysis. Bergermeyer, Η. O., Ed., 1963. 211-214; Trinder, P. Ann. Clin. Biochem. 1969.6: 24-27). Измерванията на триглицериди, общ холестерол и липопротеин с висока плътност (HDL) се извършва с търговски набор (Dr. Reddy’s Laboratory Diagnostic Division Kits, Hyderabad, India).
Съединение Доза (mg/kg) Понижаване на триглицеридитв (%)
Пример 33 3 55
Пример 41 10 54
Пример 43 3 49
Пример 63 3 57
в) Ефект на понижаване на телесното тегло при натоварени с холестерол хамстери
Мъжки сирийски хамстери се доставят от N IN, Hyderabad, India. Животните се поставят в DRF развъдник в продължение на 12 часови цикли светлина и тъмнина при 25+1 °C при свободен достъп до храна и вода. Животните се държат с ниво 1% холестерол в стандартни лабораторни условия (NIN) от деня на третиране.
Изпитваните съединения се администрират орално в доза от 1 до 30 mg/kg/дневно в продължение на 15 дни. Контролната група животни се третира само със среда (Mill Q, вода, доза 10 ml/kg/дневно). Телесното тегло се измерва на всеки 3-ти ден.
Съединение Доза (mg/kg/ден) Понижаване на телесното тегло (%)
Пример 27 10 12
Пример 30 10 18
·· ·· • ·
999
130 • ·
9 9
9999 99 формули за изчисление
1. Процентното понижаване на захар/триглицериди/общ холестерол в кръвта се изчислява по следната формула:
Процентно понижение (%) - [ 1 - ТТ/ОТ ] X100 ТС/ОС
ОС - Стойност на нулевия ден за контролната група ОТ = Стойност на нулевия ден за тестваната група ф ТС = Стойност на тестван ден за контролната група
ТТ = Стойност на тестван ден за тестваната група
2. Липопротеинът с ниска плътност (LDL) и липопротеинът с много ниска плътност (VLDL) се изчисляват по следната формула:
LDL холестерол в mg/dl = [Общ холестерол - HDL холестерол ί ‘ - Тоиглицеоиди! mg/dl
I 5 © VLDL холестерол в mg/dl - [Общ холестерол - HDL холестерол LDL холестерол! mg/dl

Claims (43)

1. Съединение с формула (I) негови производни, негови аналози, негови тавтомерни форми, негови стереоизомери, негови полиморфни форми, негови фармацевтично приемливи соли, негови фармацевтично приемливи солвати, хактеризиращо се с това, че групите R1, R2, R3 и R4 и групите R5 и R6, когато са свързани с въглероден атом, могат да бъдат еднакви или различни и представляват водород, халоген, хидрокси, нитро, циано, формил или незаместени или заместени групи, подбрани между алкил, циклоалкил, алкокси, циклоалкокси, арил, арилокси, аралкил, аралкокси, хетероциклил, хетероарил, хетероаралкил, хетероарилокси, хетероаралкокси, ацил, ацилокси, амино, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино, ариламино, аралкиламино, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилтио, алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, аралкоксикарбониламино, карбонова киселина или нейни производни, или сулфонова киселина или нейни производни; едната или и двете групи R9 и R6 могат да представляват оксогрупа, когато са свързани с въглероден атом; R5 и R6, когато са свързани с азотен атом, представляват водород, хидрокси, формил или незаместени или заместени групи, подбрани между алкил, циклоалкил, алкокси, циклоалкокси, арил, аралкил, хетероциклил, хетероарил, хетероаралкил, ацил, ацилокси, амино, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино, ариламино, аралкиламино, арилокси, аралкокси, хетероарилокси, хетероаралкокси, алкокси
132 карбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилтио, производни на карбонова киселина или производни на сулфонова киселина; X представлява хетероатом, подбран между кислород, сяра или NR11, където R11 е водород, или незаместени или заместени групи, подбрани между алкил, циклоалкил, арил, аралкил, ацил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил или аралкоксикарбонил; Аг представлява незаместена или заместена двувалентна единична или кондензирана ароматна или хетероциклена група; R7 представлява водороден атом, хидрокси, алкокси, халоген, нисш алкил, незаместен или заместен аралкил или формира връзка със съседната група R8; R8 представлява водород, хидрокси, алкокси, халоген, нисш алкил, ацил или незаместен или заместен аралкил или R8 формира връзка с R7; R9 представлява водород или незаместени или заместени групи, подбрани от алкил, циклоалкил, арил, аралкил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, ацил, хетероциклил, хетероарил или хетероарапкил; R10 представлява водород или незаместени или заместени групи, подбрани от алкил, циклоалкил, арил, аралкил, хетероциклил, хетероарил или хетероаралкил; Y представлява кислород или NR12, където R12 е водород, алкил, арил, хидроксиалкил, аралкил, хетероциклил, хетероарил или хетероаралкил; R10 и R12 заедно могат да формират 5- или 6-членна циклична структура, съдържаща въглеродни атоми, поне един азотен атом и, която е възможно да съдържа допълнително един или два хетероатома, подбрани между кислород, сяра или азот; свързващата група, означена с -(CH2)n-(O)m- може да бъде свързана или през азотен атом или през въглероден атом; η е число от 1 до 4 и m е число 0 или 1.
2. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че, когато групите, означени с от R1 до R4 и групите R5 и R®, когато ' Γ ΓΉιι 1МЙ1ИММ1В1Ж ...........^амВ1ШИИИИМ
133 ... .
··· ·· ······ ···· · · · ·· ···· · · · · ·· ··· · · · ·· ···· ·· ··· ··· ·· ··· са свързани с въглероден атом, са заместени, заместителите се подбират между водород, хидрокси, нитро, тио или незаместени или заместени групи, подбрани от алкил, циклоалкил, алкокси, циклоалкокси, арил, аралкил, арилокси, аралкокси, алкоксиалкил, арилоксиалкил, аралкоксиалкил, хетероциклил, хетероарил, хетероаралкил, ацил, ацилокси, хидроксиалкил, амино, ациламино, ариламино, аминоалкил, алкоксикарбонил, алкиламино, алкилтио, карбонова киселина или нейни производни, или сулфонова киселина или нейни производни.
3. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че когато групите R5 и R6, свързани с азотен атом, са заместени, заместителите се подбират между халогенни атоми, хидрокси, ацил, ацилокси или аминогрупи.
4. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Аг представлява незаместен или заместен двувалентен фенилен, нафтилен, пиридил, хинолинил, бензофурил, дихидробензофурил, бензопиранил, дихидробензопиранил, индолил, индолинил,азаиндолил, азаиндолинил, пиразолил, бензотмазолил или бензоксазолил.
5. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че заместителите при групата, означена с R9, се подбират между халоген, хидрокси, нитро или незаместени или заместени групи, подбрани между алкил, циклоалкил, алкокси, циклоалкокси, арил, аралкил, аралкоксиалкил, хетероциклил, хетероарил, хетероаралкил, ацил, ацилокси, хидроксиалкил, амино, ациламино, ариламино, аминоалкил, арилокси, аралкокси, алкоксикарбонил, алкиламино, арилоксиалкил, алкилтио, тиоалкил, карбонова киселина или нейни производни, или сулфонова киселина или нейни производни.
6. Метод за получаване на съединение с формула (I) негови производни, негови аналози, негови тавтомерни форми, негови стереоизомери, негови полиморфни форми, негови фармацевтично приемливи соли, негови фармацевтично приемливи солвати, където групите R1, R2, R3 и R4 и групите R5 и R6, когато са свързани с въглероден атом, могат да бъдат еднакви или различни и представляват водород, халоген, хидрокси, нитро, циано, форми л или незаместени или заместени групи, подбрани между алкил, циклоалкил, алкокси, циклоалкокси, арил, арилокси, аралкил, аралкокси, хетероциклил, хетероарил, хетероаралкил, хетероарилокси, хетероаралкокси, ацил, ацилокси, амино, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино, ариламино, аралкиламино, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилтио, алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, аралкоксикарбониламино, карбонова киселина или нейни производни, или сулфонова киселина или нейни производни; едната или и двете групи R5 и R6 могат да представляват оксогрупа, когато са свързани с въглероден атом; R5 и R6, когато са свързани с азотен атом, представляват водород, хидрокси, формил или незаместени или заместени групи, подбрани между алкил, циклоалкил, алкокси, циклоалкокси, арил, аралкил, хетероциклил, хетероарил, хетероаралкил, ацил, ацилокси, амино, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино, ариламино, аралкиламино, арилокси, аралкокси, хетероарилокси, хетероаралкокси, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилтио, производни на карбонова киселина или производни на сулфонова киселина; X представлява хетероатом, подбран между кислород, сяра или NR11, където R11 е ·· ·· 135 * ··· ··· · · ······ ···· · · · ·· ···· · ····· ···· ·· ··· ··· ·· ··· водород, или незаместени или заместени групи, подбрани между алкил, циклоалкил, арил, аралкил, ацил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил или аралкоксикарбонил; Аг представлява незаместена или заместена двувалентна единична или кондензирана ароматна или хетероциклена група; R7 и R® заедно представляват връзка; R8 представлява водород или незаместени или заместени групи, подбрани от алкил, циклоалкил, арил, аралкил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, ацил, хетероциклил, хетероарил или хетероаралкил; R10 представлява водород или незаместени или заместени групи, подбрани от алкил, циклоалкил, арил, аралкил, хетероциклил, хетероарил или хетероаралкил; Y представлява кислород; свързващата група, означена с -(CH2)n-(O)mможе да бъде свързана или през азотен атом или през въглероден атом; η е число от 1 до 4 и m е число 0 или 1, характеризиращ се с това, че включва:
а) взаимодействие на съединение с формула (Illa) (Ша) в която всички символи са, както са дефинирани по-горе, със съединение с формула (II lb) о
(R14O)2-P-CH-COOR10 (ШЬ)
OR9 където R8 и R10 са, както са дефинирани по-горе, с изключение на водород и R14 може да бъде (С1-С6)алкилова група до получаване на съединение с формула (I), както е дефинирано по-горе; или
б) взаимодействие на съединение с обща формула (Шс)
R1 (Шс) където всички символи са, както са дефинирани по-горе със съединение с формула (llld) където R7 и R8 заедно представляват връзка и всички други символи са, както са дефинирани по-горе и L1 представлява напускаща група, до получаване на съединение с формула (I), както е дефинирано погоре; или
в) взаимодействие на съединение с формула (Ше)
JI jl -j-(СН2к(О)й-Аг-CH2‘PPh3Br’ (П1е) r4 където всички символи са, както са дефинирани по-горе, със съединение с формула (lilt) където R8-R10 и са, както са дефинирани по-горе, с изключение на водород, до получаване на съединение с формула (I); или
г) взаимодействие на съединение с формула (Illa)
R'
R‘ където всички символи са, както са дефинирани по-горе, със съединение с формула (Illg) (Illg) ♦ · · · 137 · * ** ··· ·· · · * · · · ···· · · ··· • ··· ·· ··· ··· ····· където R8 представлява водороден атом, R® и R10 са, както са дефинирани по-горе, до получаване на дефинираното по-горе след хидратиране съединение с формула (I); или
д) взаимодействие на съединение с формула (Illa)
R1 xXyR6 ,^-(CH2)„-(OUAr-CHO R4
(Ша) където всички символи са, както са дефинирани по-горе, с реагент на Wittig; или
е) взаимодействие на съединение с формула (lllh) (П1Ь) където всички символи са, както са дефинирани по-горе, и L1 представлява напускаща група, със съединение с формула (Illi) (ПП) където R7 и R8 заедно представляват връзка, a R®, R10 и Аг са, както са дефинирани по-горе, до получаване на съединение с формула (I), където m е 1 и всички други символи са, както са дефинирани погоре; или
ж) взаимодействие на съединение с формула (lilj) (ПЦ)
138 • · · където всички символи са, както са дефинирани по-горе със съединение с формула (Illi) r7
НО-Аг-ф\° (ΠΙί) където R7 и R8 заедно представляват връзка, a R9, R10 и Аг са, както са дефинирани по-горе, до получаване на съединение с формула (I), където m е 1 и всички други символи са, както са дефинирани погоре;
и, ако е необходимо, превръщане на съединенията с формула (I), получени по кой да е от описаните по-горе методи, във фармацевтично приемливи соли или фармацевтично приемливи солвати.
7. Метод за получаване на съединение с формула (I) негови производни, негови аналози, негови тавтомерни форми, негови стереоизомери, негови полиморфни форми, негови фармацевтично приемливи соли, негови фармацевтично приемливи солвати, където групите R1, R2, R3 и R4 и групите R5 и R6, когато са свързани с въглероден атом, могат да бъдат еднакви или различни и представляват водород, халоген, хидрокси, нитро, циано, формил или незаместени или заместени групи, подбрани между алкил, циклоалкил, алкокси, циклоалкокси, арил, арилокси, аралкил, аралкокси, хетероциклил, хетероарил, хетероаралкил, хетероарилокси, хетероаралкокси, ацил, ацилокси, амино, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино, ариламино, аралкиламино, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилтио, алкоксикарбониламино, арил-
.. .. 139 . ... ··· ·· · · ···· • · · · · · ·· · ···· ·· ··♦ ··· «· ··· оксикарбониламино, аралкоксикарбониламино, карбонова киселина или нейни производни, или сулфонова киселина или нейни производни; едната или и двете групи R5 и R6 могат да представляват оксогрупа, когато са свързани с въглероден атом; R5 и R6, когато са свързани с азотен атом, представляват водород, хидрокси, формил или незаместени или заместени групи, подбрани между алкил, циклоалкил, алкокси, циклоалкокси, арил, аралкил, хетероциклил, хетероарил, хетероаралкил, ацил, ацилокси, амино, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино, ариламино, аралкиламино, арилокси, арал- c • кокси, хетероарилокси, хетероаралкокси, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилтио, производни на карбонова киселина или производни на сулфонова киселина; X представлява хетероатом, подбран между кислород, сяра или NR11, където R11 е водород, или незаместени или заместени групи, подбрани между алкил, циклоалкил, арил, аралкил, ацил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил или аралкоксикарбонил; Аг представлява незаместена или заместена двувалентна единична или кондензирана ароматна или хетероциклена група; R7 представлява водороден атом, хидрокси, алкокси, халоген, нисш алкил, незаместен или заместен аралкил; R8 представлява водород, хидрокси, алкокси, халоген, нисш алкил, ацил или незаместен или заместен аралкил; R9 представлява водород или незаместени или заместени групи, подбрани от алкил, циклоалкил, арил, аралкил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, ацил, хетероциклил, хетероарил или хетероаралкил; R10 представлява водород или незаместени или заместени групи, подбрани от алкил, циклоалкил, арил, аралкил, хетероциклил, хетероарил или хетероаралкил; Y представлява кислород; свързващата група, означена с -(CH2)n-(O)m- може да бъде
.... 140 .
··· ·· · · · · · · ···· · · ·· · • · · · · ··· ···· ·· ··· ··· ·· ··· свързана или през азотен атом или през въглероден атом; η е число от 1 до 4 и m е число 0 или 1, характеризиращ се с това, че включва:
а) редуциране на съединение с формула (IVa) която представлява съединение с формула (I), в която R7 и R8 заедно представляват връзка и Y представлява кислороден атом и всички други символи са, както са дефинирани по-горе, получен по някой от методите, съгласно претенция 6, до получаване на съединение с формула (I), в която всеки R7 и R® представлява водороден атом и всички други символи са, както са дефинирани по-горе; или
6) взаимодействие на съединение с формула (IVb) където всички символи са, както са дефинирани по-горе, R10 е, както е дефиниран по-горе, с изключение на водород, и L2 е напускаща група, с алкохол с обща формула (IVc)
R9 - OH (IVc) в която R9 представлява нераместени или заместени групи, подбрани между алкил, циклоалкил, арил, аралкил, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, ацил, хетероциклил, хетероарил или хетероаралкил, до полу..141 .
·· · · · · · · ···· · ·· · ··· · ···· ···· ·· ··♦ ··· ·· ··· чаване на съединение с формула (I), където всички символи са, как то са дефинирани по-горе; или
в) взаимодействие на съединение с формула (lllh) (ШИ) в която L1 представлява напускаща група и всички други символи са, както са дефинирани по-горе, със съединение с формула (Illi) (ПИ) в която всички други символи са, както са дефинирани по-горе, до получаване на съединение с формула (I), където m е 1 и всички други символи са, както са дефинирани по-горе; или
г) взаимодействие на съединение с формула (lllj) в която всички символи са, както са дефинирани по-горе, със съединение с формула (Illi) απί) р7
НО-Аг-Ц^Р rV OR в която всички символи са, както са дефинирани по-горе, до получаване на съединение с формула (I), където m е 1 и всички други символи са, както са дефинирани по-горе;
д) взаимодействие на съединение с формула (IVd)
I'-.-WMi (IVd) което представлява съединение с формула (I), в която R8 представлява водороден атом и всички други символи са, както са дефинира ни по-горе, със съединение с формула (IVe)
R9-L2 (IVe) в която R8 представлява нерамествни или заместени групи, подбрани между алкил, циклоалкил, арил, аралкил, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, ацил, хетероциклил, хетероарил или хетероаралкил, и L2 е халогенен атом, до получаване на съединение с формула (I), където всички символи са, както са дефинирани по-горе; или
е) взаимодействие на съединение с формула (Illa)
X R6 -НСН2)?г(О)^Аг-СНО ДПа)
R4 в която всички символи са, както са дефинирани по-горе, със съединение с формула (Illg) (nig) в която R® представлява водород, a R8 и R10 са, както са дефинирани по-горе, до получаване на съединение с формула (I) след дехидроксилиране; или
ж) взаимодействие на съединение с формула (П1с)
143 ·· · (1Пс) в която всички други символи са, както са дефинирани по-горе, със съединение с обща формула (Hid) 1 R7
LHCH^OVAr-ki’f ' o9/OR1°
RyO (Hid) в която L1 представлява напускаща група и всички други символи са, как-το са дефинирани по-горе, до получаване на съединение с формула (I), в която всички други символи са, както са дефинирани погоре; или
з) превръщане на съединение с формула (IVf) в която всички символи са, както са дефинирани по-горе, в съединение с формула (I), в която всички други символи са, както са дефинирани по-горе; или
и) взаимодействие на съединение с формула (IVg)
R7
OR10 n2 (IVg) ·· ·· 144 · ·« · ··· ·· ·· · · ·· ···· · · · · · • · · · · ··· ···· ·· ··· ··· ·· ··· в която R10 е, както в дефиниран по-горе, с изключение на водород, и всички други символи са, както са дефинирани по-горе, със съединение с формула (IVc)
R®-OH (IVc) в която R9 представлява нераместени или заместени групи, подбрани между алкил, циклоалкил, арил, аралкил, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, ацил, хетероциклил, хетероарил или хетероаралкил, до получаване на съединение с формула (I), и ако е необходимо, превръщане на съединенията с формула (I), получени по кой да е от описаните по-горе методи, в стереоизомери и, ако е необходимо, превръщане на съединенията с формула (I) или техните стереоизомери, получени по кой да е от описаните по-горе методи, във фармацевтично приемливи соли или фармацевтично приемливи солвати.
8. Метод за получаване на съединение с формула (I) ©
негови производни, негови аналози, негови тавтомерни форми, негови стереоизомери, негови полиморфни форми, негови фармацевтично приемливи соли, негови фармацевтично приемливи солвати, където групите R1, R2, R3 и R4 и групите R5 и R®, когато са свързани с въглероден атом, могат да бъдат еднакви или различни и представляват водород, халоген, хидрокси, нитро, циано, формил или незаместени или заместени групи, подбрани между алкил, циклоалкил, алкокси, циклоалкокси, арил, арилокси, аралкил, аралкокси, хетероциклил, хетероарил, хетероаралкил, хетероарилокси, хетероаралко- • · · · 145 · at · • · · ·· ·· · ··· • · · · · · ··· • · · · « ··*·· • · · · е··· ···· ·· ··· ··· «« ··· кси, ацил, ацилокси, амино, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино, ариламино, аралкиламино, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилтио, алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, аралкоксикарбониламино, карбонова киселина или нейни производни, или сулфонова киселина или нейни производни; едната или и двете групи R5 и R® могат да представляват оксогрупа, когато са свързани с въглероден атом; R5 и R6, когато са свързани с азотен атом, представляват водород, хидрокси, формил или незаместени или заместени групи, подбрани между алкил, циклоалкил, алкокси, циклоалкокси, арил, аралкил, хетероциклил, хетероарил, хетероаралкил, ацил, ацилокси, амино, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино, ариламино, аралкиламино, арилокси, аралкокси, хетероарилокси, хетероаралкокси, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилтио, производни на карбонова киселина или производни на сулфонова киселина; X представлява хетероатом, подбран между кислород, сяра или NR11, където R11 е водород, или незаместени или заместени групи, подбрани между алкил, циклоалкил, арил, аралкил, ацил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил или аралкоксикарбонил; Аг представлява незаместена или заместена двувалентна единична или кондензирана ароматна или хетероциклена група; R7 представлява водороден атом, хидрокси, алкокси, халоген, нисш алкил, незаместен или заместен аралкил или формира връзка със съседния R8; R8 представлява водород, хидрокси, алкокси, халоген, нисш алкил, ацил или незаместен или заместен аралкил или R8 формира връзка с R7; R9 представлява водород или незаместени или заместени групи, подбрани от алкил, циклоалкил, арил, аралкил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, ацил, хетероциклил, хетероарил или хетероаралкил; R10 представлява водород или незаместени или за146 • · · местени групи, подбрани от алкил, циклоалкил, арил, аралкил, хете роциклил, хетероарил или хетероаралкил; Y представлява NR12, където R12 е водород, алкил, арил, хидроксиалкил, аралкил, хетероциклил, хетероарил или хетероаралкил; R10 и R12 заедно могат да форми рат 5- или 6-членна циклична структура, съдържаща въглеродни ато ми, поне един азотен атом и, която е възможно да съдържа допълнително един или два хетероатома, подбрани между кислород, сяра или азот; свързващата група, означена с -(CH2)n-(O)m- може да бъда свързана или през азотен атом или през въглероден атом; η е число от 1 до 4 и m е число 0 или 1, характеризиращ се с това, че включва:
а) взаимодействие на съединение с формула (I) в която всички символи са, както са дефинирани по-горе и Y представлява кислород, YR12 представлява халогенен атом, или COYR12 представлява анхидридна група, смесена с подходящи амини с формула NHR10R12, където R10 и R12 са, както са дефинирани по-горе и, възможно е;
б) превръщане на съединението с формула (I), получено по-горе, в стереоизомери, и, възможно е;
в) превръщане на съединението с формула (I), получено по-горе, във фармацевтично приемливи соли или фармацевтично приемливи солвати.
9. Съединение с формула (I)
·. .. 147 . . , • · · ·· ·· ···« • ··· · · · to · • · · · · · · · ···· ·· ·«· ··· ·« «·· негови производни, негови аналози, негови тавтомерни форми, негови стереоизомери, негови полиморфни форми, негови фармацевтично приемливи соли, негови фармацевтично приемливи солвати, характеризиращо се с това, че групите R1, R2, R3 и R4 и групите R5 и R6, когато са свързани с въглероден атом, могат да бъдат еднакви или различни и представляват водород, халоген, хидрокси, нитро, циано, формил или незаместени или заместени групи, подбрани между алкил, циклоалкил, алкокси, циклоалкокси, арил, арилокси, аралкил, аралкокси, хетероциклил, хетероарил, хетероаралкил, хетероарил окс и, хетероаралкокси, ацил, ацилокси, амино, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино, ариламино, аралкиламино, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилтио, алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, аралкоксикарбониламино, карбонова киселина или нейни производни, или сулфонова киселина или нейни производни; едната или и двете групи R5 и R6 могат да представляват оксогрупа, когато са свързани с въглероден атом; R5 и R®, когато са свързани с азотен атом, представляват водород, хидрокси, формил или незаместени или заместени групи, подбрани между алкил, циклоалкил, алкокси, циклоалкокси, арил, аралкил, хетероциклил, хетероарил, хетероаралкил, ацил, ацилокси, амино, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино, ариламино, аралкиламино, арилокси, аралкокси, хетероарилокси, хетероаралкокси, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилтио, производни на карбонова киселина или производни на сулфонова киселина; X представлява хетероатом, подбран между кислород, сяра или NR11, където R11 е водород, или незаместени или заместени групи, подбрани между алкил, циклоалкил, арил, аралкил, ацил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил или аралкоксикарбонил; Аг представлява незаместена или заместена двувалентна единична или ♦· ·· 148 · ·· · • · · ·· ·Φ · · ·· • · · · · « · β · • ♦ · · · φφφ ···· ·· ··· ··· ·· ··· кондензирана ароматна или хетвроциклена група; R7 и R8 заедно представляват връзка; R® представлява водород или незаместени или заместени групи, подбрани от алкил, циклоалкил, арил, аралкил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, ацил, хетероциклил, хетероарил или хетероаралкил; R10 представлява водород или незаместени или заместени групи, подбрани от алкил, циклоалкил, арил, аралкил, хетероциклил, хетероарил или хетероаралкил; Υ представлява кислород; свързващата група, означена с -(CH2)n-(O)m- може да бъде свързана или през азотен атом или през въглероден атом; η е число от 1 до 4 и m е число 0 или 1, получено по метода, съгласно претенция 6.
10. Съединение с формула (I) негови производни, негови аналози, негови тавтомерни форми, негови стереоизомери, негови полиморфни форми, негови фармацевтично приемливи соли, негови фармацевтично приемливи солвати, характеризиращо се с това, че групите R1, R2, R3 и R4 и групите R5 и R®, когато са свързани с въглероден атом, могат да бъдат еднакви или различни и представляват водород, халоген, хидрокси, нитро, циано, формил или незаместени или заместени групи, подбрани между алкил, циклоалкил, алкокси, циклоалкокси, арил, арилокси, аралкил, аралкокси, хетероциклил, хетероарил, хетероаралкил, хетероарилокси, хетероаралкокси, ацил, ацилокси, амино, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино, ариламино, аралкиламино, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилтио, алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, аралкоксикарбонил·· ··149 • · ··· · • ···· • · · · · ···· ·· ··· ··· • · · «· ··· амино, карбонова киселина или нейни производни, или сулфонова киселина или нейни производни; едната или и двете групи R5 и R6 могат да представляват оксогрупа, когато са свързани с въглероден атом; R5 и R8, когато са свързани с азотен атом, представляват водород, хидрокси, формил или незаместени или заместени групи, подб рани между алкил, циклоалкил, алкокси, циклоалкокси, арил, арал кил, хетероциклил, хетероарил, хетероаралкил, ацил, ацилокси, ами но, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино, ариламино, аралкиламино, арилокси, аралкокси, хетероарилокси, хетероаралкокси, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилтио, производни на карбонова киселина или производни на сулфонова киселина; X представлява хетероатом, подбран между кислород, сяра или NR11, където R11 е водород, или незаместени или заместени групи, подбрани между алкил, циклоалкил, арил, аралкил, ацил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил или аралкоксикарбонил; Ат представлява незаместена или заместена двувалентна единична или кондензирана ароматна или хетероциклена група; R7 представлява водороден атом, хидрокси, алкокси, халоген, нисш алкил, незаместен или заместен аралкил; R8 представлява водород, хидрокси, алкокси, халоген, нисш алкил, ацил или незаместен или заместен аралкил; R9 представлява водород или незаместени или заместени групи, подбрани от алкил, циклоалкил, арил, аралкил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, ацил, хетероциклил, хетероарил или хетероаралкил; R10 представлява водород или незаместени или заместени групи, подбрани от алкил, циклоалкил, арил, аралкил, хетероциклил, хетероарил или хетероаралкил; Y представлява кислород; свързващата група, означена с -(CH2)n-(O)m- може да бъде свързана или през азотен атом
1.50 . .. .
R · ·» · · · · • · · · · • · · · · · ···· ·· ··* ··* ·· ·*· или през въглероден атом; η е число от 1 до 4 и m е число 0 или 1, получено по метода, съгласно претенция 7.
11. Съединение с формула (I) негови производни, негови аналози, негови тавтомерни форми, негови стереоизомери, негови полиморфни форми, негови фармацевтично приемливи соли, негови фармацевтично приемливи солвати, характеризиращо се с това, че групите R1, R2, R3 и R4 и групите R5 и R6, когато са свързани с въглероден атом, могат да бъдат еднакви или различни и представляват водород, халоген, хидрокси, нитро, циано, формил или незаместени или заместени групи, подбрани между алкил, циклоалкил, алкокси, циклоалкокси, арил, арилокси, аралкил, аралкокси, хетероциклил, хетероарил, хетероаралкил, хетероарилокси, хетероаралкокси, ацил, ацилокси, амино, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино, ариламино, аралкиламино, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилтио, алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, аралкоксикарбониламино, карбонова киселина или нейни производни, или сулфонова киселина или нейни производни; едната или и двете групи R5 и R6 могат да представляват оксогрупа, когато са свързани с въглероден атом; R5 и R6, когато са свързани с азотен атом, представляват водород, хидрокси, формил или незаместени или заместени групи, подбрани между алкил, циклоалкил, алкокси, циклоалкокси, арил, аралкил, хетероциклил, хетероарил, хетероаралкил, ацил, ацилокси, амино, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино, ариламино, аралкиламино, арилокси, аралкокси, хетероарилокси, хетероаралкокси,
.. .. 151 . .. .
··· ·· ·· · · · · ···· · · ·· · • · · · · · * * i · ···· ·· ··· ··· ·· ··· алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилтио, производни на карбонова киселина или производни на сулфонова киселина; X представлява хетероатом, подбран между кислород, сяра или NR11, където R11 е водород, или незаместени или заместени групи, подбрани между алкил, циклоалкил, арил, аралкил, ацил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил или аралкоксикарбонил; Аг представлява незаместена или заместена двувалентна единична или кондензирана ароматна или хетероциклена група; R7 представлява водороден атом, хидрокси, алкокси, халоген, нисш алкил, незаместен или заместен аралкил или формира връзка със съседния R8; R8 представлява водород, хидрокси, алкокси, халоген, нисш алкил, ацил или незаместен или заместен аралкил или R8 формира връзка с R7; R8 представлява водород или незаместени или заместени групи, подбрани от алкил, циклоалкил, арил, аралкил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, ацил, хетероциклил, хетероарил или хетероаралкил; R10 представлява водород или незаместени или заместени групи, подбрани от алкил, циклоалкил, арил, аралкил, хетероциклил, хетероарил или хетероаралкил; Y представлява NR12, където R12 е водород, алкил, арил, хидроксиалкил, аралкил, хетероциклил, хетероарил или хетероаралкил; R10 и R12заедно могат да формират 5- или 6-членна циклична структура, съдържаща въглеродни атоми, поне един азотен атом и, която е възможно да съдържа допълнително един или два хетероатома, подбрани между кислород, сяра или азот; свързващата група, означена с -(CH2)n-(O)m- може да бъде свързана или през азотен атом или през въглероден атом; η е число от 1 до 4 и m е число 0 или 1, получено по метода, съгласно претенция 8.
12. Междинно съединение с формула (IVf) • ·· 152 · ·· ·· ·· ·· ·· • ··· · · · · ···· · ···· •·· ··· · · ··· характеризиращо се с това, че групите R1, R2, R3 и R4 и групите R5 и R6, когато са свързани с въглероден атом, могат да бъдат еднакви или различни и представляват водород, халоген, хидрокси, нитро, циано, формил или незаместени или заместени групи, подбрани между алкил, циклоалкил, алкокси, циклоалкокси, арил, арилокси, аралкил, аралкокси, хетероциклил, хетероарил, хетероаралкил, хетероарилокси, хетероаралкокси, ацил, ацилокси, амино, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино, ариламино, аралкиламино, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилтио, алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, аралкоксикарбониламино, карбонова киселина или нейни производни, или сулфонова киселина или нейни производни; едната или и двете групи R5 и R6 могат да представляват оксогрупа, когато са свързани с въглероден атом; R5 и R6, когато са свързани с азотен атом, представляват водород, хидрокси, формил или незаместени или заместени групи, подбрани между алкил, циклоалкил, алкокси, циклоалкокси, арил, аралкил, хетероциклил, хетероарил, хетероаралкил, ацил, ацилокси, ами но, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино, ариламино, аралкиламино, арилокси, аралкокси, хетероарилокси, хетероаралкокси, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилтио, производни на карбонова киселина или производни на сулфонова киселина; X представлява хетероатом, подбран между кислород, сяра или NR11, където R11 е водород, или незаместени или заместени групи, подбрани между алкил, циклоалкил, арил, аралкил, ацил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил или аралкоксикарбонил; Ат пред153 ставлява незаместена или заместена двувалентна единична или кондензирана ароматна или хетероциклена група; R7 представлява водороден атом, хидрокси, алкокси, халоген, нисш алкил, незаместен или заместен аралкил или формира връзка със съседния R8; R8 представлява водород, хидрокси, алкокси, халоген, нисш алкил, ацил или незаместен или заместен аралкил или R8 формира връзка с R7; R8 представлява водород или незаместени или заместени групи, подбрани от алкил, циклоалкил, арил, аралкил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, ацил, хетероциклил, хетероарил или хетероаралкил; свързващата група, означена с -(CH2)n-(O)m- може да бъде свързана или с азотен атом или с въглероден атом; η е число от 1 до 4 и m е число 0 или 1.
13. Метод за получаване на съединение с формула (IVf), съгласно претенция 12, където R7n R8 представляват водородни атоми и всички други символи са, както са дефинирани в претенция 12, характеризиращ се с това, че включва:
а) взаимодействие на съединение с формула (Illa)
R1 4 ,χ.γ -j—(CH2)n (O)mAr CHO (Illa) R3xnp 4=- R4
в която всички символи са, както са дефинирани по-горе, със съединение с формула (IVh)
R®OCH2P+PPh3Hal (IVh) в която R8 представлява нераместени или заместени групи, подбрани между алкил, циклоалкил, арил, аралкил, алкоксиалкил, арилоксикарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокар-бонил, ацил, хете.. .. 154 • · · • · · · • · · • · · · · · роциклил, хетероарил или хетероаралкил, и Hal е халогенен атом, до получаване на съединение с формула (М), (IVi) където R9 е, както е дефиниран по-горе, с изключение на водород и всички други символи са, както са дефинирани в претенция 12,
б) взаимодействие на съединение с формула (IVi) с алкохол с формула R9OH, в която R9e, както е дефиниран по-горе, с изключение на водород др получаване на съединение с формула (IVj), в която R7 и R8 представляват водороден атом и R9 е, както е дефиниран по-горе с изключение на водород и всички други символи са, както са дефинирани в претенция 12,
в) взаимодействие на съединение с формула (IVj), получено погоре, с триалкилсилилцианид до получаване на съединение с формула (IVF), в която R7h R8 представляват водородни атоми и всички други символи са, както са дефинирани в претенция 12.
14. Междинно съединение с формула (IVg)
R1 характеризиращо се с това, че групите R1, R2, R3 и R4 и групите R5 и
R6, когато са свързани с въглероден атом, могат да бъдат еднакви
155 или различни и представляват водород, халоген, хидрокси, нитро, циано, формил или незаместени или заместени групи, подбрани ме жду алкил, циклоалкил, алкокси, циклоалкокси, арил, арилокси, ар алкил, аралкокси, хетероциклил, хетероарил, хетероаралкил, хетеро- арилокси, хетероаралкокси, ацил, ацилокси, амино, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино, ариламино, аралкиламино, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилтио, алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, аралкоксикарбониламино, карбонова киселина или нейни производни, или сулфонова киселина или нейни производни; едната или и двете групи R5 и R6 могат да представляват оксогрупа, когато са свързани с въглероден атом; R5 и R6, когато са свързани с азотен атом, представляват водород, хидрокси, формил или незаместени или заместени групи, подбрани между алкил, циклоалкил, алкокси, циклоалкокси, арил, аралкил, хетероциклил, хетероарил, хетероаралкил, ацил, ацилокси, амино, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино, ариламино, аралкиламино, арилокси, аралкокси, хетероарилокси, хетероаралкокси, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилтио, производни на карбонова киселина или производни на сулфонова киселина; X представлява хетероатом, подбран между кислород, сяра или NR11, където R11 е водород, или незаместени или заместени групи, подбрани между алкил, циклоалкил, арил, аралкил, ацил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил или аралкоксикарбонил; Аг представлява незаместена или заместена двувалентна единична или кондензирана ароматна или хетероциклена група; R7 представлява водороден атом, хидрокси, алкокси, халоген, нисш алкил, незаместен или заместен аралкил; R10 представлява водород или незаместени или заместени групи, подбрани от алкил, циклоалкил, арил, аралкил, хетероциклил, хетероарил или хетероаралкил; свързваща156 • · · та група, означена с -(CH2)n-(O)m- може да бъде свързана или с азотен атом или с въглероден атом; η е число от 1 до 4 и m е число 0 или 1.
15. Метод за получаване на съединение с формула (IVg), съгласно претенция 14, характеризиращ се с това, че
а) взаимодействие на съединение с формула (lllh)
R1 в която L1 е напускаща група и всички други символи са, както са дефнирани в претенция 14, със съединение с формула (IVI) h2n в която R8 е водороден атом и всички други символи са, както са дефинирани в претенция 14, до получаване на съединение с формула (IVk)
R1 в която R8 е водороден атом и всички други символи са, както са дефинирани в претенция 14,
б) взаимодействие на съединение с формула (IVk), получено по-горе, с диазотиращ агент до получаване на съединение с формула (IVg), в която всички символи са, както са дефинирани в претенция 14.
• · ·· 157 · ·»· ··· ·· ······ • ··· · ·· · · ··· · ···· •·9· ·· ··· ··· ·· ···
16. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че е подбрано между:
Етил (E/Z)-3-[4-[2-(2,З-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2етоксипропеноат;
Етил (Е)-3-[ 4-(2-(2,З-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2етоксипропеноат;
Етил (Z)-3-(4-[2-(2,З-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2етоксипропеноат;
(+) Метил 3-(4-(2-(2,З-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2етоксипропаноат;
(+) Метил 3-(4-(2-(2, З-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2етоксипропаноат;
(-) Метил 3-(4-(2-(2, З-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2етоксипропаноат;
Етил (E/Z)-3-(2-(2,З-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)метилбензофуран-
5-ил]-2-етоксипропеноат;
Етил (Е)-3-[2-(2,З-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)метилбензофуран-5ил!-2-етоксипропеноат;
Етил (Z)-3-[2-(2,З-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)метилбензофуран-5ил]-2-етоксипропеноат;
Етил (E/Z)-3-(4-[2-(2,З-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]фенил]-2етоксипропеноат;
Етил (Е)-3-(4-[2-(2,З-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси1фенил]-2етоксипропеноат;
Етил (Z)-3-[4-[2-(2,З-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]фенил]-2етоксипропеноат;
(+) Метил 3-(2-(2,З-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)метилбензофуран-5ил]-2-етоксипропаноат;
158 (+) Метил 3-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)метилбензофуран-5 ил]-2-етоксипропаноат;
(-) Метил 3-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)метмлбензофуран-5ил]-2-етоксипропаноат;
(+) Метил 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]фенил]-2 етоксипропаноат;
(+) Метил 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]фенил]-2 етоксипропаноат;
(-) Метил 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]фенил]-2етоксипропаноат;
(+) Метил 2-метил-3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси] фенил]-2-етоксипропаноат;
(+) Метил 2-метил-3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси] фенил]-2-етоксипропаноат;
(-) Метил 2-метил-3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси] фенил]-2-етоксипропаноат;
(+} Метил 2-(2-флуорбензил)-3-(4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4ил)етокси]фенил]-2-етоксипропаноат;
(+) Метил 2-(2-флуорбензил)-3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4ил)етокси]фенил]-2-етоксипропаноат;
(-) Метил 2-(2-флуорбензил)-3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4ил)етокси]фенил]-2-етоксипропаноат;
Етил (E/Z)-3-[4-[2-(3-okco-2H-1 ,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2 етоксипропеноат;
Етил (Е)-3-[4-[2-(3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2 етоксипропеноат;
Етил (Z)-3-[4-[2-(3-okco-2H-1 ,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2 етоксипропеноат;
. 159 • · (+) Метил 3-[4-(2-(3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2етоксипропаноат;
(+) Метил 3-[4-[2-(3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси(фенил]-2 етоксипропаноат;
(-) Метил 3-[4-[2-(3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2етоксипропаноат;
Етил (Е/г)-3-[6-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]нафтил]-2 етоксипропеноат;
Етил (Е)-3-[6-[2-(2,3-дихидро-1 )4-бензотиазин-4-ил)етокси]нафтил]-2етоксипропеноат;
Етил (г)-3-[6-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]нафтил]-2етоксипропеноат;
(+) Метил 3-[6-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)втокси]нафтмл]-2етоксипропаноат;
(+) Метил 3-(6-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензотмазин-4-ил)етокси]нафтил]-2етоксипропаноат;
(-) Метил 3-(6-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]нафтил]-2етоксипропаноат;
(+) Етил 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил1-2хидроксипропаноат;
(+) Етил 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-6ензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2хидроксипропаноат;
(-) Етил 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]фенил]-2хидроксипропаноат;
(+,) Етил 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2хидроксипропаноат;
(+) Етил 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]фенил]-2хидроксипропаноат;
160 ·· ·· · · ··· • · · ·· ·· · ··· • ··· · · · ·· ··· · ···· (-) Етил 3-(4-(2-(2,3-дихидро-*1,4^бенз’0таазин-*4-ил)втокси]ф©нил]-2хидроксипропаноат;
(+) Етил 3-( 4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2бензилоксипропаноат;
(+) Етил 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2бензилоксипропаноат;
(-) Етил 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2бензилоксипропаноат;
(+) Етил 3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2бутоксипропаноат;
© (+) Етил 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2бутоксипропаноат;
(-) Етил 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бвнзоксазин-4-ил)втокси]фенил]-2бутоксипропаноат;
(+) Етил 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2хексилоксипропаноат;
(+) Етил 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2хексилоксипропаноат;
(-) Етил 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2хексилоксипропаноат;
Етил (Е/г)-3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2феноксипропеноат;
Етил (Е)-3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2феноксипропеноат;
Етил (Z)-3-[4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2феноксипропеноат;
(+) Метил 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2феноксипропаноат;
(+) Метил 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2161 ·· ·· · ··· · • · · ·· ······ • ··· · ·· · · ··· · ···· . ···· ·· ··· ··· ·· ··· феноксипропаноат;
(-) Метил 3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2феноксипропаноат;
Етил (Е/И)-3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензотаазин-4-ил)етокси]фенил]-2феноксипропеноат;
Етил (Е)-3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензотаазин-4-ил)етокси]фенил]-2феноксипропеноат;
Етил (г)-3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензошазин-4-ил)етокси]фенил]-2феноксипропеноат;
(+) Метил 3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензотаазин-4-ил)етокси]фенил]-2© феноксипропаноат;
(+) Метил 3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси1фенил]-2феноксипропаноат;
(-) Метил 3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]фенил]-2феноксипропаноат;
Етил (Е/г)-3-[4-(4-метал-3,4-дихидро-1,4-бензоксазин-2-ил)метоксифенил]-2-етоксипропеноат;
Етил (Е)-3-[4-(4-метал-3,4-дихидро-1,4-бензоксазин-2-ил)метоксифенил]-2-етоксипропеноат;
Етил (г)-3-[4-(4-метил-3,4-дихидро-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси® фенил]-2-етоксипропеноат;
(+) Метил 3-[4-(4-метил-3,4-дихидро-1,4-бензоксазин-2-ил)метоксифенил]-2-етоксипропаноат;
(+) Метал 3-[4-(4-метал-3,4-дихидро-1,4-бензоксазин-2-ил)метоксифенил]-2-етоксипропаноат;
(-) Метал 3-[4-(4-метал-3,4-дихидро-1,4-бензоксазин-2-ил)метоксифенил]-2-етоксипропаноат;
Етил (Е/г)-3-[4-(4-бензил-3,4-дихидро-1,4-бензоксазин-2-ил)метоксифенил]-2-етоксипропеноат;
162 • · Етил (Е)-3-[4-(4-бензил-3,4-дйхидро-1 *4-бензоксазин-2-ил)метоксифенил]-2-етоксипропеноат;
Етил (г)-3-[4-(4-бензил-3,4-дихидро-1,4-банзоксазин-2-ил)м©токсифенил]-2-етоксипропеноат;
(+} Метил 3-[4-(4-бензил-3,4-дихидро-1,4-бензоксазин-2-ил)метоксифенил]-2-втоксипропаноат;
(+) Метил 3-[4-(4-бензил-3,4-дихидро-1,4-бензоксазин-2-ил)метоксифенил]-2-етоксипропаноат;
(-) Метил 3-[4-(4-бензил-3,4-дихидро-1,4-бензоксазин-2-ил)метоксифенил]-2-втоксипропаноат;
(+) 3-( 4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2 етоксипропанова киселина и нейни соли;
(+) 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2 етоксипропанова киселина и нейни соли;
(-) 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2етоксипропанова киселина и нейни соли;
(+) 3-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)метилбензофуран-5-ил]-2 етоксипропанова киселина и нейни соли;
(+) 3-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)метилбензофуран-5-ил]-2етоксипропанова киселина и нейни соли;
(-) 3-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)метилбензофуран-5-ил]-2етоксипропанова киселина и нейни соли;
(+J 3-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4~ил)метмлбензофуран-5-ил]-2етоксипропанова киселина и нейни соли;
(+) 3-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)метилбензофуран-5-ил]-2етоксипропанова киселина и нейни соли;
(-) 3-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)метилбензофуран-5-ил]-2етоксипропанова киселина и нейни соли;
163 • · · ·· ·· · · ·· ···· · · ·· · * · · · · · · · (+.) 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4чбенз’отиазйн-'4-ил/етокси]фенил]-2-етоксипропанова киселина и нейни соли;
(+) 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензстиазин-4-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропанова киселина и нейни соли;
(-) 3-( 4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропанова киселина и нейни соли;
(+) 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропанамид;
(+) 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропанамид;
© (-) 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропанамид;
(+) М-Метил-3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]фенил]2-етоксипропанамид;
(+) N-Мети л-3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]фенил]2-етоксипропанамид;
(-) N-Мети л-3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]фенил]-2етоксипропанамид;
(+) 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропанамид;
• (+) 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-6ензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропанамид;
(-) 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропанамид;
(+) М-Метил-3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]2-етоксипропанамид;
(+) N-Мети л-3-( 4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]2-етоксипропанамид;
164 ·· ·· · · ♦ ·· • · · ·· ·· · · ·· • ··· · · · ·· ···· · ····· ··· · ···· (-) N-Мете л-3-( 4-( 2-(2,3-дих*йдрсМ,4-бенз0ксазйн-4-’ил)етокси]фенил]-2етоксипропанамид;
(+J 1Ч-Бензил-3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси] фенил ]-2-етоксипропанамид;
(+) М-Бензил-3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси] фенил]-2-етоксипропанамид;
(-) М-Бензил-3-(4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси] фенил]2-етоксипропанамид;
(+) М-Бензил-3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси] фенил]-2-етоксипропанамид;
© (+) Ν-5θΗ3ΠΠ-3-[4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензотеазин-4-ил)етокси] фенил]-2-етоксипропанамид;
(-) М-Бензил-3-[4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензотеазин-4-ил)етокси] фенил]2-етоксипропанамид;
(+) 2-Метал-3-(4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]2-етоксипропанова киселина и нейни соли;
(+) 2-Метил-3-(4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]2-етоксипропанова киселина и нейни соли;
(-) 2-Метил-3-(4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2етоксипропанова киселина и нейни соли;
(±) 2-(2-флуорбензил)-3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил) етокси]фенил]-2-етоксипропанова киселина и нейни соли;
(+) 2-(2-флуорбензил)-3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил) етокси]фенил]-2-етоксипропанова киселина и нейни соли;
(-) 2-(2-флуорбензил)-3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил) етокси]фенил]-2-етоксипропанова киселина и нейни соли;
(+) 3-[4-(2-(3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил) етокси ]фенил]-2етоксипропанова киселина и нейни соли;
165 ·· ·· · · ·· • · · ·· ·· 9 999
9 999 · · · ·· • 9 · · · ···· · ··· · · · ·· (+) 3-[4-[2-(3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин^4-ил) етоксй]фенил]-2етоксипропанова киселина и нейни соли;
(-) 3-[4-[2-(3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил) етокси]фенил]-2етоксипропанова киселина и нейни соли;
(+) 3-[4-(2-(3-оксо-2Н-1,4-бензотиазин-4-ил) етокси]фенил]-2-етоксипропанова киселина и нейни соли;
(+) 3-(4-( 2-(3-оксо-2Н-1,4-бензотиазин-4-ил) етокси]фенил]-2-етоксипропанова киселина и нейни соли;
(-) 3-[4-[2-(3-оксо-2Н-1,4-бензогиазин-4-ил) етокси]фенил]-2-етоксипропанова киселина и нейни соли;
ί) (+) 3-(6-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил) етокси]нафтил(-2етоксипропанова киселина и нейни соли;
(+) 3-(6-(2-(2,З-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил) етокси]нафтил]-2етоксипропанова киселина и нейни соли;
(-) 3-(6-(2-(2,З-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил) етокси]нафтил]-2етоксипропанова киселина и нейни соли;
(+) 3-(6-(2-(2,З-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил) етокси]нафтил]-2етоксипропанова киселина и нейни соли;
(+) 3-(6-(2-(2,З-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил) етокси]нафтил]-2етоксипропанова киселина и нейни соли;
(-) 3-(6-(2-(2,З-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил) етокси]нафтил]-2етоксипропанова киселина и нейни соли;
(+) 3-(4-(2-(2,З-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил) етокси]фенил]-2хидроксипропанова киселина и нейни соли;
(+) 3-(4-(2-(2,З-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил) етокси]фенил]-2хидроксипропанова киселина и нейни соли;
() 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил) етокси]фенил]-2хидроксипропанова киселина и нейни соли;
166 • · · ·· · * · ·· · •··· · · 9 99 • · · · · · ·· (+) 3-(4-(2-(2, З-дихидро-1,4^бензотиазин-4-ил) етокси]фенил]-2хидроксипропанова киселина и нейни соли;
(+) 3-(4-(2-(2,З-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил) етокси (фенил ]-2хидроксипропанова киселина и нейни соли;
(-) 3-(4-(2-(2,З-дихидро-1,4-бензотмазин-4-ил) етокси]фенил]-2хидроксипропанова киселина и нейни соли;
(+) 3-(4-(2-(2,З-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил) етокси]фенил]-2бензилоксипропанова киселина и нейни соли;
(+) 3-(4-(2-(2,З-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил) етокси}фенил]-2бензилоксипропанова киселина и нейни соли;
© (-) 3-(4-(2-(2,З-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил) етокси]фенил]-2бензилоксипропанова киселина и нейни соли;
(+) 3-(4-(2-(2,З-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил) етокси]фенил]-2бутоксипропанова киселина и нейни соли;
(+) 3-(4-(2-(2, З-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил) етокси]фенил]-2бутоксипропанова киселина и нейни соли;
(-) 3-(4-(2-(2,З-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил) етокси]фенил]-2бутоксипропанова киселина и нейни соли;
(+) 3-(4-(2-(2,З-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил) етокси]фенил]-2-хексилоксипропанова киселина и нейни соли;
W (+) 3-(4-(2-(2, З-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил) етокси]фенил]-2-хексилоксипропанова киселина и нейни соли;
(-) 3-(4-(2-(2,З-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил) етокси]фенил]-2-хексилоксипропанова киселина и нейни соли;
(+) 3-(4-(2-(2,З-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил) етокси]фенил]-2феноксипропанова киселина и нейни соли;
(+) 3-( 4-(2-(2,З-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил) етокси]фенил]-2феноксипропанова киселина и нейни соли;
167
И ··· ·· ·· · ··· • ··· · · · ·· • * * · ·· *··*»·· (-) 3-(4-(2-(2,З-дихидро-1,4-бенз*оксазин-4-ил) ©токси}фенил]-2феноксипропанова киселина и нейни соли;
(±) 3-(4-(2-(2,З-дихидро-1,4-бензспгиазин-4-ил) етокси]фенил]-2феноксипропанова киселина и нейни соли;
(+) 3-(4-(2-(2, З-дихидро-1,4-бензотмазин-4-ил) етокси]фенил]-2феноксипропанова киселина и нейни соли;
(-) 3-(4-(2-(2,З-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил) етокси]фенил]-2феноксипропанова киселина и нейни соли;
(+) Метил 2-метил-3-[4-[2-(2,З-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси] фенил]-2-феноксипропаноат;
© (+) Метил 2-метил-3-[4-[2-(2,З-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси] фенил J-2-феноксипропаноат;
(-) Метил 2-метил-3-[4-[2-(2, З-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси] фенил]-2-феноксипропаноат;
(+) 2-метил-3-[4-[2-(2,З-дихидро-1,4-6ензоксазин-4-ил)етокси]фенил]2-феноксипропанова киселина и нейни соли;
(+) 2-метил-3-[4-[2-(2,З-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]2-феноксипропанова киселина и нейни соли;
(-) 2-метил-3-[ 4-(2-(2,З-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2феноксипропанова киселина и нейни соли;
© (+) Метил 2-метил-3-[ 4-(2-(2,З-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси] фенил]-2-феноксипропаноат;
(+) Метил 2-метил-3-[4-[2-(2,З-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси] фенил]-2-феноксипропаноат;
(-) Метил 2-метил-3-[4-{2-(2,З-дихидро-1,4-бензо™азин-4-ил)етокси] фенил]-2-феноксипропаноат;
(+) 2-метил-3-(4-(2-(2, З-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]фенил]2-феноксипропанова киселина и нейни соли;
·· 99 • · · • ···
168 ·· · • · · (+) 2-метил-3-[4-[2-(2,3-дихидра-1,4-бенз0тиазин-4-*ил)етокси]фенил]2-феноксипропанова киселина и нейни соли;
(-) 2-метил-3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензотмазин-4-ил)етокси]фенил]-2феноксипропанова киселина и нейни соли;
(+) 4-нитрофенил-3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси] фенил]-2-етоксипропаноат;
(+) 4-нитрофенил-3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси] фенил]-2-етоксипропаноат;
(-) 4-нитрофенил-3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси] фенил]-2-етоксипропаноат;
(+) 3-[4-(4-6ензил-3,4-дихидро-1,4-бензоксазин-2-ил)метоксифенил]-2 етоксипропанова киселина и нейни соли;
(+) 3-[4-(4-бензил-3,4-дихидро-1,4-бензоксазин-2-ил)метоксифенил]-2 етоксипропанова киселина и нейни соли;
(-) 3-[4-(4-бензил-3,4-дихидро-1,4-бензоксазин-2-ил)метоксифенил]-2етоксипропанова киселина и нейни соли;
(+) 4-нитрофенил-3-[4-(4-бензил-3,4-дихидро-1,4-бензоксазин-2-ил) метоксифенил]-2-етоксипропаноат;
(+) 4-нитрофенил-3-[4-(4-бензил-3,4-дихидро-1,4-бензоксазин-2-ил) метоксифенил]-2-етоксипропаноат;
(-) 4-нитрофенил-3-[4-(4-бензил-3,4-дихидро-1,4-бензоксазин-2-ил) метоксифенил]-2-етоксипропаноат.
17. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че фармацевтично приемливата сол се подбира между литие- ви, натриеви, калиеви, калциеви, магнезиеви, железни, медни, цинкови и манганови соли, NN’-диацетилетилендиамин, бетаин, кофеин, 2-диметиламиноетанол, N-етилморфолин, N-етилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, хидрабамин, изопропиламин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, прокаин, пурини, теобромин, три-
169 етиламин, триметиламин/^Зип^юпйламин, трометамин, диетаноламин, меглумин, етилендиамин, NN’-дифенилетилендиамин, NN’-дибензилетилендиамин, N-бензилфенилети ламин, холин, холин хидроксид, дициклохаксиламин, бензиламин, фенилетиламин, диалкиламин, триалкиламин, триамин, аминопиримидин, аминопиридин, пурин, спермидин, алкилфени ламин, глицинол, фенилглицинол, глицин, аланин, валин, леуцин, изолеуцин, норлеуцин, тирозин, цистин, цистеин, метионин, пролин, хидроксипролин, хистидин, орнитин, лизин, аргинин, серин, треонин, фенилаланин, гуанидин, заместен гуанидин, амониеви, заместени амониеви или алуминиеви соли.
©
18. Съединение, съгласно претенции 1 и 16, характеризиращо се с това, че се подбира между литиеви, натриеви, калиеви, калциеви, магнезиеви, железни, медни, цинкови и манганови соли, NN’-диацети лети лен диамин, бетаин, кофеин, 2-диметиламиноетанол, Nетилморфолин, N-етилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, хидрабамин, изопроп иламин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, прокаин, пурини, теобромин, триетиламин, триметиламин, три пропи ламин, трометамин, диетаноламин, меглумин, етилендиамин, NN’-дифенилетилендиамин, NN’-дибензи лети лен диамин, Nбензилфен и лети ламин, холин, холин хидроксид, дициклохаксиламин, ® бензиламин, фенилети ламин, диалкиламин, триалкиламин, триамин, аминопиримидин, аминопиридин, пурин, спермидин, алкилфениламин, глицинол, фенилглицинол, глицин, аланин, валин, леуцин, изолеуцин, норлеуцин, тирозин, цистин, цистеин, метионин, пролин, хидроксипролин, хистидин, орнитин, лизин, аргинин, серин, треонин, фенилаланин, гуанидин, заместен гуанидин, амониеви, заместени амониеви или алуминиеви соли на (+)3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропанова киселина;
170 • · · · · · ··· • · · ·· ·· ···· ···· · · ··· ···· · ····· ··· · · · ·· литиеви, натриеви, калиеви* калциеви/магнезиеви, железни, медни, цинкови и манганови соли, NN’-диацетилетилендиамин, бетаин, кофеин, 2-диметиламиноетанол, N-етилморфолин, N-етилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, хидрабамин, изопропиламин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, прокаин, пурини, теобромин, триетиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин, диетаноламин, меглумин, етилендиамин, NN’-дифенилетилендиамин, NN’-дибензи лети лен диамин, N-бензилфенилетиламин, холин, холин хидроксид, дициклохексиламин, бензиламин, фенилетиламин, диалкиламин, триалкиламин, триамин, аминопиримидин, аминопиридин, пурин, спермидин, алкилфенил-амин, глицинол, фенилглицинол, глицин, аланин, валин, леуцин, изолеуцин, норлеуцин, тирозин, цистин, цистеин, метионин, пролин, хидроксипролин, хистидин, орнитин, лизин, аргинин, серин, треонин, фенилаланин, гуанидин, заместен гуанидин, амониеви, заместени амониеви или алуминиеви соли на (+)3-(4-(2(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропанова киселина;
литиеви, натриеви, калиеви, калциеви, магнезиеви, железни, медни, цинкови и манганови соли, NN’-диацетилетилендиамин, бетаин, кофеин, 2-диметиламиноетанол, N-етилморфолин, N-етилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, хидрабамин, изопропиламин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, прокаин, пурини, теобромин, триетиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин, диетаноламин, меглумин, етилендиамин, NN’-дифенилетилендиамин, NN’-дибензилетилендиамин, N-бензилфенилетиламин, холин, холин хидроксид, дициклохексиламин, бензиламин, фенилетиламин, диалкиламин, триалкиламин, триамин, аминопиримидин, аминопиридин, пурин, спермидин, алкилфенил-амин, глицинол, фенилглицинол, глицин, аланин, валин, леуцин, изолеуцин, норлеуцин, тирозин, цистин, ци171 • * · · · · · · · • · · ·· ·· · · ·· • ··· · · · · · ···· · ···· · стаи н, метионин, пролин,‘й!д!юксипролйн, хйстадин, орнитин, лизин, аргинин, серин, треонин, фенилаланин, гуанидин, заместен гуанидин, амониеви, заместени амониеви или алуминиеви соли на (-)3-(4-(2(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропанова киселина;
литиеви, натриеви, калиеви, калциеви, магнезиеви, железни, медни, цинкови и манганови соли, NN’-диацети лети лен диамин, бетаин, кофеин, 2-диметиламиноетанол, N-етилморфолин, N-етилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, хидрабамин, изопропиламин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, прокаин, пурини, теобромин, триетиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин, диетаноламин, меглумин, етилендиамин, NN’-дифени лети лен диамин, NN’-дибензи лети лен диамин, N-бензилфенилетиламин, холин, холин хидроксид, дициклохексиламин, бензиламин, фенилетиламин, диалкиламин, триалкиламин, триамин, аминопиримидин, аминопиридин, пурин, спермидин, алкилфенил-амин, глицинол, фенилглицинол, глицин, аланин, валин, леуцин, изолеуцин, норлеуцин, тирозин, цистин, цистеин, метионин, пролин, хидроксипролин, хистидин, орнитин, лизин, аргинин, серин, треонин, фенилаланин, гуанидин, заместен гуанидин, амониеви, заместени амониеви или алуминиеви соли на (+)3-(2-(2,3дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)метилбензофуран-5-ил]-2-етоксипропанова киселина;
литиеви, натриеви, калиеви, калциеви, магнезиеви, железни, медни, цинкови и манганови соли, NN’-диацетилетилендиамин, бетаин, кофеин, 2-диметиламиноетанол, N-етилморфолин, N-етилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, хидрабамин, изопропиламин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, прокаин, пурини, теобромин, триетиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин, диетаноламин, меглумин, етилендиамин, NN’-дифенилетилендиамин, NN’-ди172 • · * · · · ·♦ · ··· · · ·· ···· • · · · · · ·· · ···· · ···· · бензилетилендиамин, М-ббнзилфенйлетиламйн,‘холин, холин хидроксид, дициклохексиламин, бензиламин, фенилетиламин, диалкиламин, триалкиламин, триамин, аминопиримидин, аминопиридин, пурин, спермидин, алкилфенил-амин, глицинол, фенилглицинол, глицин, аланин, валин, леуцин, изолеуцин, норлеуцин, тирозин, цистин, цистеин, метионин, пролин, хидроксипролин, хистидин, орнитин, лизин, аргинин, серин, треонин, фени лапани н, гуанидин, заместен гуанидин, амониеви, заместени амониеви или алуминиеви соли на (+)3-(2-(2,3дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)метилбензофуран-5-ил]-2-етоксипропанова киселина;
литиеви, натриеви, калиеви, калциеви, магнезиеви, железни, медни, цинкови и манганови соли, NN’-диацетилетилендиамин, бетаин, кофеин, 2-диметиламиноетанол, N-етилморфолин, N-етилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, хидрабамин, изопропиламин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, прокаин, пурини, теобромин, триетиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин, диетаноламин, меглумин, етилендиамин, NN’-дифенилетилендиамин, NN’-дибензилетилендиамин, N-бензилфенилетиламин, холин, холин хидроксид, дициклохаксиламин, бензиламин, фенилетиламин, диалкиламин, триалкиламин, триамин, аминопиримидин, аминопиридин, пурин, спермидин, алкилфенил-амин, глицинол, фенилглицинол, глицин, аланин, валин, леуцин, изолеуцин, норлеуцин, тирозин, цистин, цистеин, метионин, пролин, хидроксипролин, хистидин, орнитин, лизин, аргинин, серии, треонин, фенилаланин, гуанидин, заместен гуанидин, амониеви, заместени амониеви или алуминиеви соли на (-)3-(2-(2,3дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)метилбензофуран-5-ил]-2-етоксипропанова киселина;
литиеви, натриеви, калиеви, калциеви, магнезиеви, железни, медни, цинкови и манганови соли, NN’-диацетилетилендиамин, бетаин, ко-
173 .··..·· .: .: .·*..:
• · · · · · ··· • β · · · · · · ζJ феин, 2-диметиламиноетанол,‘Л|-етилм0рфолин, N-етилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, хидрабамин, изопропиламин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, прокаин, пурини, теобромин, триетиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин, диетаноламин, меглумин, етилендиамин, NN’-дифенилетилендиамин, NN’-дибензилетилендиамин, N-бензилфенилетиламин, холин, холин хидроксид, дициклохексиламин, бензиламин, фенилетиламин, диалкиламин, триалкиламин, триамин, аминопиримидин, аминопиридин, пурин, спермидин, алкилфенил-амин, глицинол, фенилглицинол, глицин, аланин,валин,леуцин, изолеуцин, норлеуцин, тирозин, цистин, цистеин, метионин, пролин, хидроксипролин, хистидин, орнитин, лизин, аргинин, серин, треонин, фенилаланин, гуанидин, заместен гуанидин, амониеви, заместени амониеви или алуминиеви соли на (+)3-(2-(2,3дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)метилбензофуран-5-ил]-2-етоксипропанова киселина;
литиеви, натриеви, калиеви, калциеви, магнезиеви, железни, медни, цинкови и манганови соли, NN’-диацетмлетилендиамин, бетаин, кофеин, 2-диметиламиноетанол, N-етилморфолин, N-етилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, хидрабамин, изопропиламин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, прокаин, пурини, теобромин, триетиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин, диетаноламин, меглумин, етилендиамин, NN’-дифенилетилендиамин, NN’-дибензилетилендиамин, N-бензилфенилетиламин, холин, холин хидроксид, дициклохексиламин, бензиламин, фенилетиламин, диалкиламин, триалкиламин, триамин, аминопиримидин, аминопиридин, пурин, спермидин, алкилфенил-амин, глицинол, фенилглицинол, глицин, аланин, валин, леуцин, изолеуцин, норлеуцин, тирозин, цистин, цистеин, метионин, пролин, хидроксипролин, хистидин, орнитин, лизин, аргинин, серин, треонин, фенилаланин, гуанидин, заместен гуанидин,
174 ··· · · ··· амониеви, заместени амдИйеви или алуминиевй*соли на (+)3-(2-(2,3дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)метилбензофуран-5-ил]-2-етоксипропанова киселина;
литиеви, натриеви, калиеви, калциеви, магнезиеви, железни, медни, цинкови и манганови соли, МЬГ-диацетилетилендиамин, бетаин, кофеин, 2-диметиламиноетанол, N-етилморфолин, N-етилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, хидрабамин, изопропиламин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, прокаин, пурини, теобромин, триетиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин, диетаноламин, меглумин, етилендиамин, NN’-дифенилетилендиамин, NN’-дибензи лети лен диамин, N-бензилфенилетиламин, холин, холин хидроксид, дициклохексиламин, бензиламин, фенилетиламин, диалкиламин, триалкиламин, триамин, аминопиримидин, аминопиридин, пурин, спермидин, алкилфенил-амин, глицинол, фенилглицинол, глицин, аланин, валин, леуцин, изолеуцин, норлеуцин, тирозин, цистин, цистеин, метионин, пролин, хидроксилролин, хистидин, орнитин, лизин, аргинин, серин, треонин, фенилаланин, гуанидин, заместен гуанидин, амониеви, заместени амониеви или алуминиеви соли на (-)3-(2-(2,3дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)метилбензофуран-5-ил]-2-етоксипропанова киселина;
литиеви, натриеви, калиеви, калциеви, магнезиеви, железни, медни, цинкови и манганови соли, NN’-диацетилетилендиамин, бетаин, кофеин, 2-диметиламиноетанол, N-етилморфолин, N-етилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, хидрабамин, изопропиламин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, прокаин, пурини, теобромин, триетиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин, диетаноламин, меглумин, етилендиамин, NN’-дифенилетилендиамин, NN’-дибензи лети лен диамин, N-бензилфенилетиламин, холин, холин хидроксид, дициклохексиламин, бензиламин, фенилетиламин, диалкиламин,
175 • · ·· • · • · · · · · • · · · • · · · · • · · · триалкиламин, триамин, аминопиримидин, аминопиридин, пурин, спермидин, алкилфенил-амин, глицинол, фенилглицинол, глицин, аланин, валин, леуцин, изолеуцин, норлеуцин, тирозин, цистин, цистеин, метионин, пролин, хидроксипролин, хистидин, орнитин, лизин, аргинин, серин, треонин, фенилаланин, гуанидин, заместен гуанидин, амониеви, заместени амониеви или алуминиеви соли на (±)3-[4-[2(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропанова киселина;
литиеви, натриеви, калиеви, калциеви, магнезиеви, железни, медни, цинкови и манганови соли, NN’-диацетилетилендиамин, бетаин, кофеин, 2-диметиламиноетанол, N-етилморфолин, N-етилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, хидрабамин, изопропиламин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, прокаин, пурини, теобромин, триетиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин, диетаноламин, меглумин, етилендиамин, NN’-дифенилетилендиамин, NN’-дибензилетилендиамин, N-бензилфенилетмламин, холин, холин хидроксид, дициклохексиламин, бензиламин, фенилетиламин, диалкиламин, триалкиламин, триамин, аминопиримидин, аминопиридин, пурин, спермидин, алкилфенил-амин, глицинол, фенилглицинол, глицин, аланин, валин, леуцин, изолеуцин, норлеуцин, тирозин, цистин, цистеин, метионин, пролин, хидроксипролин, хистидин, орнитин, лизин, аргинин, серин, треонин, фенилаланин, гуанидин, заместен гуанидин, амониеви, заместени амониеви или алуминиеви соли на (+)3-[4-[2(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропанова киселина;
литиеви, натриеви, калиеви, калциеви, магнезиеви, железни, медни, цинкови и манганови соли, NN’-диацетилетилендиамин, бетаин, кофеин, 2-диметиламиноетанол, N-етилморфолин, N-етилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, хидрабамин, изопропиламин, метилглюка176 мин, морфолин, пиперазин,’ пиперидин‘прокаин/пурини, теобромин, триетиламин, триметиламин, три пропи лами н, трометамин, диетаноламин, меглумин, етилендиамин, NN’-дифенилетилендиамин, NN’-дибензилетилендиамин, N-бензилфенилетиламин, холин, холин хидроксид, дициклохексиламин, бензиламин, фенилетиламин, диалкиламин, триалкиламин, триамин, аминопиримидин, аминопиридин, пурин, спермидин, алкилфенил-амин, глицинол, фенилглицинол, глицин, аланин, валин, леуцин, изолеуцин, норлеуцин, тирозин, цисти н, цистеин, метионин, пролин, хидроксипролин, хистидин, орнитин, лизин, аргинин, серин, треонин, фенилаланин, гуанидин, заместен гуанидин, амониеви, заместени амониеви или алуминиеви соли на (-)3-(4-(2(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропанова киселина;
литиеви, натриеви, калиеви, калциеви, магнезиеви, железни, медни, цинкови и манганови соли, NN’-диацетилетилендиамин, бетаин, кофеин, 2-диметиламиноетанол, N-етилморфолин, N-етилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, хидрабамин, изопропиламин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, прокаин, пурини, теобромин, триетиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин, диетаноламин, меглумин, етилендиамин, NN’-дифенилетилендиамин, NN’-дибензилетилендиамин, N-бензилфенилетиламин, холин, холин хидроксид, дициклохексиламин, бензиламин, фенилетиламин, диалкиламин, триалкиламин, триамин, аминопиримидин, аминопиридин, пурин, спермидин, алкилфенил-амин, глицинол, фенилглицинол, глицин, аланин, валин, леуцин, изолеуцин, норлеуцин, тирозин, цистмн, цистеин, метионин, пролин, хидроксипролин, хистидин, орнитин, лизин, аргинин, серин, треонин, фенилаланин, гуанидин, заместен гуанидин, амониеви, заместени амониеви или алуминиеви соли на (+) 2-метил177 ·· ·· · · ··· • · · ·· ·· · ··· • ··· · ♦ · ·· • · · · · ·····
3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)втокси]фенил]-2-етоксипропанова киселина;
литиеви, натриеви, калиеви, калциеви, магнезиеви, железни, медни, цинкови и манганови соли, NN’-диацетилетилендиамин, бетаин, кофеин, 2-диметиламиноетанол, N-етилморфолин, N-етилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, хидрабамин, изопропиламин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, прокаин, пурини, теобромин, триетиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин, диетаноламин, меглумин, етилендиамин, NN’-дифенилетилендиамин, NN’-дибензилетилендиамин, N-бензилфенилетиламин, холин, холин хидрок© сид, дициклохексиламин, бензиламин, фенилетиламин, диалкиламин, триалкиламин, триамин, аминопиримидин, аминопиридин, пурин, спермидин, апкилфенил-амин, глицинол, фенилглицинол, глицин, аланин, валин, леуцин, изолеуцин, норлеуцин, тирозин, цистин, цистеин, метионин, пролин, хидроксипролин, хистидин, орнитин, лизин, аргинин, серин, треонин, фенилаланин, гуанидин, заместен гуанидин, амониеви, заместени амониеви или алуминиеви соли на (+) 2-метил3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропанова киселина;
литиеви, натриеви, калиеви, калциеви, магнезиеви, железни, медни, цинкови и манганови соли, NN’-диацетилетилендиамин, бетаин, кофеин, 2-диметиламиноетанол, N-етилморфолин, N-етилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, хидрабамин, изопропиламин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, прокаин, пурини, теобромин, триетиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин, диетаноламин, меглумин, етилендиамин, NN’-дифенилетилендиамин, NN’-дибензилетилендиамин, N-бензилфенилетиламин, холин, холин хидроксид, дициклохексиламин, бензиламин, фенилетиламин, диалкиламин, триалкиламин, триамин, аминопиримидин, аминопиридин, пурин,
178 ·· ·· · · ··· • · · ·· ·· · ··· • ··· · · · ·· ··· · ···· спермидин, алкилфвнил-амин,”глицйнол’фенилглйцинол, глицин, аланин, валин, леуцин, изолеуцин, норлеуцин, тирозин, цистин, цистеин, мвтионин, пролин, хидроксипролин, хистидин, орнитин, лизин, аргинин, серин, треонин, фенилаланин, гуанидин, заместен гуанидин, амониеви, заместени амониеви или алуминиеви соли на (-) 2-метил3-(4-(2-(2, З-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропанова киселина;
литиеви, натриеви, калиеви, калциеви, магнезиеви, железни, медни, цинкови и манганови соли, NN’-диацетилетилендиамин, бетаин, кофеин, 2-диметиламиноетанол, N-етилморфолин, N-етилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, хидрабамин, изопропиламин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, прокаин, пурини, теобромин, триетиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин, диетаноламин, меглумин, етилендиамин, NN’-дифенилетилендиамин, NN’-дибензилетилендиамин, N-бензилфенилетиламин, холин, холин хидроксид, дициклохексиламин, бензиламин, фенилетиламин, диалкиламин, триалкиламин, триамин, аминопиримидин, аминопиридин, пурин, спермидин, алкилфенил-амин, глицинол, фенилглицинол, глицин, аланин, валин, леуцин, изолеуцин, норлеуцин, тирозин, цистин, цистеин, мвтионин, пролин, хидроксипролин, хистидин, орнитин, лизин, аргинин, серин, треонин, фенилаланин, гуанидин, заместен гуанидин, амониеви, заместени амониеви или алуминиеви соли на (+) 2-(2флуорбензил)-3-(4-[2-(2, З-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси] фенил]-2-етоксипропанова киселина;
литиеви, натриеви, калиеви, калциеви, магнезиеви, железни, медни, цинкови и манганови соли, NN’-диацетилетилендиамин, бетаин, кофеин, 2-диметиламиноетанол, N-етилморфолин, N-етилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, хидрабамин, изопропиламин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, прокаин, пурини, теобромин,
179 ·· *· · · ··♦ • · · ·· ·· · ··· • ··· ♦ · · ·· ·* · · · ···· триетиламин, триметиламин* трипропиламинТтрометамин, диетаноламин, меглумин, етилендиамин, МЬГ-дифенилетилендиамин, NN’-дибензилетмлендиамин, N-бензилфенилетиламин, холин, холин хидроксид, дициклохексиламин, бензиламин, фенилетиламин, диалкиламин, триапкиламин, триамин, аминопиримидин, аминопиридин, пурин, спермидин, алкилфенил-амин, глицинол, фенилглицинол, глицин, аланин, валин, леуцин, изолеуцин, норлеуцин, тирозин, цистин, цистеин, метионин, пролин, хидроксипролин, хистидин, орнитин, лизин, аргинин, серин, треонин, фенилаланин, гуанидин, заместен гуанидин, амониеви, заместени амониеви или алуминиеви соли на (+) 2-(2флуорбензил)-3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси] фенил]-2-етоксипропанова киселина;
литиеви, натриеви, калиеви, калциеви, магнезиеви, железни, медни, цинкови и манганови соли, NN’-диацетмлетилендиамин, бетаин, кофеин, 2-диметиламиноетанол, N-етилморфолин, N-етилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, хидрабамин, изопропиламин, метмлглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, прокаин, пурини, теобромин, триетиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин, диетаноламин, меглумин, етилендиамин, NN’-дифенилетилендиамин, NN’-дибензилетилендиамин, N-бензилфенилетиламин, холин, холин хидроксид, дициклохексиламин, бензиламин, фенилетиламин, диалкиламин, триалкиламин, триамин, аминопиримидин, аминопиридин, пурин, спермидин, алкилфенил-амин, глицинол, фенилглицинол, глицин, аланин, валин, леуцин, изолеуцин, норлеуцин, тирозин, цистин, цистеин, метионин, пролин, хидроксипролин, хистидин, орнитин, лизин, аргинин, серин, треонин, фенилаланин, гуанидин, заместен гуанидин, амониеви, заместени амониеви или алуминиеви соли на (-) 2(флуорбензил)-3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси1 фенил ]-2-етоксипропанова киселина;
180 • ··· · · · ·· • · · · · «···· • · · · · · ·· литиеви, натриеви, калиеви, калциеви,'магнезиеви, железни, медни, цинкови и манганови соли, МЬГ-диацетилетмлендиамин, бетаин, кофеин, 2-диметиламиноетанол, N-етилморфолин, N-етилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, хидрабамин, изопропиламин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, прокаин, пурини, теобромин, триетиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин, диетаноламин, меглумин, етилендиамин, NN’-дифенилетилендиамин, NN’-дибензилетилендиамин, N-бензилфенилетиламин, холин, холин хидроксид, дициклохексиламин, бензиламин, фенилетиламин, диалкиламин, триалкиламин, триамин, аминопиримидин, аминопиридин, пурин, спермидин, алкилфенил-амин, глицинол, фенилглицинол, глицин, аланин, валин, леуцин, изолеуцин, норлеуцин, тирозин, цистин, цистеин, метионин, пролин, хидроксипролин, хистидин, орнитин, лизин, аргинин, серин, треонин, фенилаланин, гуанидин, заместен гуанидин, амониеви, заместени амониеви или алуминиеви соли на (+)3-(4-(2-(3оксо-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропанова киселина;
литиеви, натриеви, калиеви, калциеви, магнезиеви, железни, медни, цинкови и манганови соли, NN’-диацетмлетилендиамин, бетаин, кофеин, 2-диметиламиноетанол, N-етилморфолин, N-етилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, хидрабамин, изопропиламин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, прокаин, пурини, теобромин, триетиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин, диетаноламин, меглумин, етилендиамин, NN’-дифенилетилендиамин, NN’-дибензилетилендиамин, N-бензилфенилетиламин, холин, холин хидроксид, дициклохексиламин, бензиламин, фенилетиламин, диалкиламин, триалкиламин, триамин, аминопиримидин, аминопиридин, пурин, спермидин, алкилфенил-амин, глицинол, фенилглицинол, глицин, аланин, валин, леуцин, изолеуцин, норлеуцин, тирозин, цистин, ци
181 стеин, метионин, пролин, хидроксипролин, хистидин, орнитин, лизин, аргинин, серин, треонин, фенилаланин, гуанидин, заместен гуанидин, амониеви, заместени амониеви или алуминиеви соли на (+) 3-(4-(2(3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропанова киселина;
литиеви, натриеви, калиеви, калциеви, магнезиеви, железни, медни, цинкови и манганови соли, NN’-диацетилетилендиамин, бетаин, кофеин, 2-диметиламиноетанол, N-етилморфолин, N-етилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, хидрабамин, изопропиламин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, прокаин, пури ни, теобромин, триетиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин, диетаноламин, меглумин, етилендиамин, NN’-дифенилетилендиамин, NN’-дибензилетилендиамин, N-бензилфенилетиламин, холин, холин хидроксид, дициклохексиламин, бензиламин, фенилетиламин, диалкиламин, триалкиламин, триамин, аминопиримидин, аминопиридин, пурин, спермидин, алкилфенил-амин, глицинол, фенилглицинол, глицин, аланин, валин, леуцин, изолеуцин, норлеуцин, тирозин, цистин, цистеин, метионин, пролин, хидроксипролин, хистидин, орнитин, лизин, аргинин, серин, треонин, фенилаланин, гуанидин, заместен гуанидин, амониеви, заместени амониеви или алуминиеви соли на (-) 3-(4-(2-(3оксо-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропанова киселина;
литиеви, натриеви, калиеви, калциеви, магнезиеви, железни, медни, цинкови и манганови соли, NN’-диацетилетилендиамин, бетаин, кофеин, 2-диметиламиноетанол, N-етилморфолин, N-етилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, хидрабамин, изопропиламин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, прокаин, пурини, теобромин, триетиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин, диетаноламин, меглумин, етилендиамин, NN’-дифенилетилендиамин, NN’-ди
182 ·· ·· ♦ · ·· · ··· ·· ·· ···· • ··· · · · · · • · · · · · · · · · • · · · · ··· бензилетилендиамин, N-бензилфенйлетиламйн, холин, холин хидроксид, дициклохексиламин, бензиламин, фенилетиламин, диалкиламин, триалкиламин, триамин, аминопиримидин, аминопиридин, пурин, спермидин, алкилфенил-амин, глицинол, фенилглицинол, глицин, аланин, валин, леуцин, изолеуцин, норлеуцин, тирозин, цистин, цистеин, метионин, пролин, хидроксипролин, хистидин, орнитин, лизин, аргинин, серин, треонин, фенилаланин, гуанидин, заместен гуанидин, амониеви, заместени амониеви или алуминиеви соли на (+) 3-[6-[2(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]нафтил]-2-етоксипропанова киселина;
9 литиеви, натриеви, калиеви, калциеви, магнезиеви, железни, медни, цинкови и манганови соли, NN’-диацетилетилендиамин, бетаин, кофеин, 2-диметиламиноетанол, N-етилморфолин, N-етилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, хидрабамин, изопропиламин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, прокаин, пурини, теобромин, триетиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин, диетаноламин, меглумин, етилендиамин, NN’-дифенилетилендиамин, NN’-дибензилетилендиамин, N-бензилфенилетиламин, холин, холин хидроксид, дициклохексиламин, бензиламин, фенилетиламин, диалкиламин, триалкиламин, триамин, аминопиримидин, аминопиридин, пурин, w спермидин, алкилфенил-амин, глицинол, фенилглицинол, глицин, аланин, валин, леуцин, изолеуцин, норлеуцин, тирозин, цистин, цистеин, метионин, пролин, хидроксипролин, хистидин, орнитин, лизин, аргинин, серин, треонин, фенилаланин, гуанидин, заместен гуанидин, амониеви, заместени амониеви или алуминиеви соли на (+) 3-(6-(2(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]нафтмл]-2-етоксипропанова киселина;
литиеви, натриеви, калиеви, калциеви, магнезиеви, железни, медни, цинкови и манганови соли, NN’-диацетилетилендиамин, бетаин, ко183 феин, 2-диметаламиноетанол*1Ч-етилморфолин * N-етилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, хидрабамин, изопропиламин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, прокаин, пурини, теобромин, триетиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин, диетаноламин, меглумин, етилендиамин, NN’-дифенилетилендиамин, NN’-дибензилетилендиамин, N-бензилфенилетиламин, холин, холин хидроксид, дициклохексиламин, бензиламин, фенилетиламин, диалкиламин, триалкиламин, три амин, аминопиримидин, аминопиридин, пурин, спермидин, алкилфенил-амин, глицинол, фенилглицинол, глицин, аланин, валин, леуцин, изолеуцин, норлеуцин, тирозин, цистин, цистеин, метионин, пролин, хидроксипролин, хистидин, орнитин, лизин, аргинин, серин, треонин, фенилаланин, гуанидин, заместен гуанидин, амониеви, заместени амониеви или алуминиеви соли на (-) 3-[6-[2(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]нафтил]-2-етоксипропанова киселина;
литиеви, натриеви, калиеви, калциеви, магнезиеви, железни, медни, цинкови и манганови соли, NN’-диацетилетилендиамин, бетаин, кофеин, 2-диметиламиноетанол, N-етилморфолин, N-етилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, хидрабамин, изопропиламин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, прокаин, пурини, теобромин, триетиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин, диетаноламин, меглумин, етилендиамин, NN’-дифенилетилендиамин, NN’-дибензилетилендиамин, N-бензилфенилеталамин, холин, холин хидроксид, дициклохексиламин, бензиламин, фенилетиламин, диалкиламин, триалкиламин, триамин, аминопиримидин, аминопиридин, пурин, спермидин, алкилфенил-амин, глицинол, фенилглицинол, глицин, аланин, валин, леуцин, изолеуцин, норлеуцин, тирозин, цистин, цистеин, метионин, пролин, хидроксипролин, хистидин, орнитин, лизин, аргинин, серин, треонин, фенилаланин, гуанидин, заместен гуанидин,
184 ·· ·· • · • ··· • · · •••е ·· амониеви, заместени амониеви или алуминиеви соли на (+) 3-(6-(2(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]нафтил]-2-етоксипропанова киселина;
литиеви, натриеви, калиеви, калциеви, магнезиеви, железни, медни, цинкови и манганови соли, NN’-диацетилетилендиамин, бетаин, кофеин, 2-диметиламиноетанол, N-етилморфолин, N-етилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, хидрабамин, изопропиламин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, прокаин, пурини, теобромин, триетиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин, диетаноламин, меглумин, етилендиамин, NN’-дифенилетилендиамин, NN’-дибензилетилендиамин, М-бензилфенилетиламин, холин, холин хидроксид, дициклохексиламин, бензиламин, фенилетиламин, диалкиламин, триалкиламин, триамин, аминопиримидин, аминопиридин, пурин, спермидин, алкилфенил-амин, глицинол, фенилглицинол, глицин, аланин, валин, леуцин, изолеуцин, норлеуцин, тирозин, цистин, цистеин, метионин, пролин, хидроксипролин, хистидин, орнитин, лизин, аргинин, серин, треонин, фенилаланин, гуанидин, заместен гуанидин, амониеви, заместени амониеви или алуминиеви соли на (+) 3-(6-(2(2,3-дихидро-1,4-бензо1иазин-4-ил)етокси]нафтмл]-2-етоксипропанова киселина;
литиеви, натриеви, калиеви, калциеви, магнезиеви, железни, медни, цинкови и манганови соли, NN’-диацетилетилендиамин, бетаин, кофеин, 2-диметиламиноетанол, N-етилморфолин, N-етилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, хидрабамин, изопропиламин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, прокаин, пурини, теобромин, триетиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин, диетаноламин, меглумин, етилендиамин, NN’-дифенилетилендиамин, NN’-дибензилетилендиамин, М-бензилфенилетиламин, холин, холин хидроксид, дициклохексиламин, бензиламин, фенилетиламин, диалкиламин,
185
фф • · • фф • ··· • • · • « • · • • • ф· ф ф ф ф • • • • • • ф фффф фф ·· · • фф фф фф
триалкиламин, триамин, аминопиримидин, аминопиридин, пурин, спермидин, алкилфенил-амин, глицинол, фенилглицинол, глицин, аланин, валин, леуцин, изолеуцин, норлеуцин, тирозин, цистин, цистеин, метмонин, пролин, хидроксипролин, хистидин, орнитин, лизин, аргинин, серин, треонин, фенилаланин, гуанидин, заместен гуанидин, амониеви, заместени амониеви или алуминиеви соли на (-) 3-(6-(2(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]нафтил]-2-етоксипропанова киселина;
литиеви, натриеви, калиеви, калциеви, магнезиеви, железни, медни, цинкови и манганови соли, NN’-диацетилетилендиамин, бетаин, кофеин, 2-диметиламиноетанол, N-етилморфолин, N-етилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, хидрабамин, изопропиламин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, прокаин, пурини, теобромин, триетиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин, диетаноламин, меглумин, етилендиамин, NN’-дифенилетилендиамин, NN’-дибензилетилендиамин, N-бензилфенилетиламин, холин, холин хидроксид, дициклохексиламин, бензиламин, фенилетиламин, диалкиламин, триалкиламин, триамин, аминопиримидин, аминопиридин, пурин, спермидин, алкилфенил-амин, глицинол, фенилглицинол, глицин, аланин, валин, леуцин, изолеуцин, норлеуцин, тирозин, цистин, цистеин, метионин, пролин, хидроксипролин, хистидин, орнитин, лизин, аргинин, серин, треонин, фенилаланин, гуанидин, заместен гуанидин, амониеви, заместени амониеви или алуминиеви соли на (+) 3-(4-(2(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2-хидроксипропанова киселина;
литиеви, натриеви, калиеви, калциеви, магнезиеви, железни, медни, цинкови и манганови соли, NN’-диацетилетилендиамин, бетаин, кофеин, 2-диметиламиноетанол, N-етилморфолин, N-етилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, хидрабамин, изопропиламин, метилглюкаrr*
186 ·· ·· · ··* · ··· ·· ······ • ··· · ·· · · ··· · ···· мин, морфолин, пиперазин* пиперидин/прокаин,’пурини, теобромин, триетиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин, диетаноламин, меглумин, етилендиамин, NN’-дифенилетилендиамин, NN’-дибензилетилендиамин, N-бензилфенилетиламин, холин, холин хидроксид, дициклохексиламин, бензиламин, фенилетиламин, диалкиламин, триалкиламин, триамин, аминопиримидин, аминопиридин, пурин, спермидин, алкилфенил-амин, глицинол, фенилглицинол, глицин, аланин, валин, леуцин, изолеуцин, норлеуцин, тирозин, цистин, цистеин, метионин, пролин, хидроксипролин, хистидин, орнитин, лизин, аргинин, серин, треонин, фенилаланин, гуанидин, заместен гуанидин, © амониеви, заместени амониеви или алуминиеви соли на (+)3-(4-(2(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси1фенил1-2-хидроксипропанова киселина;
литиеви, натриеви, калиеви, калциеви, магнезиеви, железни, медни, цинкови и манганови соли, NN’-диацетилетилендиамин, бетаин, кофеин, 2-диметиламиноетанол, N-етилморфолин, N-етилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, хидрабамин, изопропиламин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, прокаин, пурини, теобромин, триетиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин, диетаноламин, меглумин, етилендиамин, NN’-дифенилетилендиамин, NN’-дибензи лети лен диамин, N-бензилфенилетиламин, холин, холин хидроксид, дициклохексиламин, бензиламин, фенилетиламин, диалкиламин, триалкиламин, триамин, аминопиримидин, аминопиридин, пурин, спермидин, алкилфенил-амин, глицинол, фенилглицинол, глицин, аланин, валин, леуцин, изолеуцин, норлеуцин, тирозин, цистин, цистеин, метионин, пролин, хидроксипролин, хистидин, орнитин, лизин, аргинин, серин, треонин, фенилаланин, гуанидин, заместен гуанидин, амониеви, заместени амониеви или алуминиеви соли на (-)3-(4-(2-
187
•... · · * *.
• · · · · i * 1 ί* * * * * ·» *··*.:.
(2,З-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2-хидроксипропанова киселина;
литиеви, натриеви, калиеви, калциеви, магнезиеви, железни, медни, цинкови и манганови соли, NN’-диацетилетилендиамин, бетаин, кофеин, 2-диметиламиноетанол, N-етилморфолин, N-етилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, хидрабамин, изопропиламин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, прокаин, пурини, теобромин, триетиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин, диетаноламин, меглумин, етилендиамин, NN’-дифенилетилендиамин, NN’-дибензилетилендиамин, N-бензилфенилетиламин, холин, холин хидроксид, дициклохексиламин, бензиламин, фенилетиламин, диалкиламин, триалкиламин, триамин, аминопиримидин, аминопиридин, пурин, спермидин, алкилфенил-амин, глицинол, фенилглицинол, глицин, аланин, валин, леуцин, изолеуцин, норлеуцин, тирозин, цистин, цистеин, метионин, пролин, хидроксипролин, хистидин, орнитин, лизин, аргинин, серин, треонин, фенилаланин, гуанидин, заместен гуанидин, амониеви, заместени амониеви или алуминиеви соли на (+) 3-(4-(2(2,З-дихидро-1,4-6ензотиазин-4-ил)етокси]фенил]-2-хидроксипропанова киселина;
литиеви, натриеви, калиеви, калциеви, магнезиеви, железни, медни, цинкови и манганови соли, NN’-диацетилетилендиамин, бетаин, кофеин, 2-диметиламиноетанол, N-етилморфолин, N-етилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, хидрабамин, изопропиламин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, прокаин, пурини, теобромин, триетиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин, диетаноламин, меглумин, етилендиамин, NN’-дифенилетилендиамин, NN’-дибензилетилендиамин, N-бензилфенилетиламин, холин, холин хидроксид, дициклохексиламин, бензиламин, фенилетиламин, диалкиламин, триалкиламин, триамин, аминопиримидин, аминопиридин, пурин,
188 ••ft· ft ft ·* ft • · · ft· ·· · ··· • ··· ft ft ft ftft ft··· ft ft···· ··· ft ft··· спермидин, алкилфенил-амин,'глицинол, фенилглицинол, глицин, аланин, валин, леуцин, изолеуцин, норлеуцин, тирозин, цистин, цистеин, метионин, пролин, хидроксипролин, хистидин, орнитин, лизин, аргинин, серин, треонин, фенилаланин, гуанидин, заместен гуанидин, амониеви, заместени амониеви или алуминиеви соли на (+)3-(4-(2(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]фенил]-2-хидроксипропанова киселина;
литиеви, натриеви, калиеви, калциеви, магнезиеви, железни, медни, цинкови и манганови соли, NN’-диацетилетилендиамин, бетаин, кофеин, 2-диметиламиноетанол, N-етилморфолин, N-етилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, хидрабамин, изопропиламин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, прокаин, пурини, теобромин, триетиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин, диетаноламин, меглумин, етилендиамин, NN’-дифенилетилендиамин, NN’-дибензилетилендиамин, N-бензилфенилетиламин, холин, холин хидроксид, дициклохексиламин, бензиламин, фенилетиламин, диалкиламин, триалкиламин, триамин, аминопиримидин, аминопиридин, пурин, спермидин, алкилфенил-амин, глицинол, фенилглицинол, глицин, аланин, валин, леуцин, изолеуцин, норлеуцин, тирозин, цистин, цистеин, метионин, пролин, хидроксипролин, хистидин, орнитин, лизин, аргинин, серин, треонин, фенилаланин, гуанидин, заместен гуанидин, амониеви, заместени амониеви или алуминиеви соли на (-)3-(4-(2(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]фенил]-2-хидроксипропанова киселина;
литиеви, натриеви, калиеви, калциеви, магнезиеви, железни, медни, цинкови и манганови соли, NN’-диацеталетмлендиамин, бетаин, кофеин, 2-диметиламиноетанол, N-етилморфолин, N-етилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, хидрабамин, изопропиламин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, прокаин, пурини, теобромин,
189 ·· ·· · ·· · • · · » · ·« · · ·« ·«·« · ···· • · · · · · · · ·β • · · · ···· триетиламин, триметиламин,* трипропиНпмин’’трометамин, диетаноламин, меглумин, етилендиамин, NN’-дифенилетилендиамин, NN’-дибензилетилендиамин, N-бензилфенилетиламин, холин, холин хидроксид, дициклохексиламин, бензиламин, фенилетиламин, диалкиламин, триалкиламин, триамин, аминопиримидин, аминопиридин, пурин, спермидин, алкилфенил-амин, глицинол, фенилглицинол, глицин, аланин, валин, леуцин, изолеуцин, норлеуцин, тирозин, цистин, цистеин, метионин, пролин, хидроксипролин, хистидин, орнитин, лизин, аргинин, серин, треонин, фенилаланин, гуанидин, заместен гуанидин, амониеви, заместени амониеви или алуминиеви соли на (+) 3-(4-(2© (2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2-бензилоксипропанова киселина;
литиеви, натриеви, калиеви, калциеви, магнезиеви, железни, медни, цинкови и манганови соли, NN’-диацети лети лен диамин, бетаин, кофеин, 2-диметиламиноетанол, N-етилморфолин, N-етилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, хидрабамин, изопропиламин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, прокаин, пурини, теобромин, триетиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин, диетаноламин, меглумин, етилендиамин, NN’-дифенилетилендиамин, NN’-дибензилетилендиамин, N-бензилфенилетиламин, холин, холин хидрокА сид, дициклохексиламин, бензиламин, фенилетиламин, диалкиламин, триалкиламин, триамин, аминопиримидин, аминопиридин, пурин, спермидин, алкилфенил-амин, глицинол, фенилглицинол, глицин, аланин, валин, леуцин, изолеуцин, норлеуцин, тирозин, цистин, цистеин, метионин, пролин, хидроксипролин, хистидин, орнитин, лизин, аргинин, серин, треонин, фенилаланин, гуанидин, заместен гуанидин, амониеви, заместени амониеви или алуминиеви соли на (+) 3-(4-(2(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2-бензилоксипропанова киселина;
190 литиеви, натриеви, калиеви,‘калциеви, магнезиеви, железни, медни, цинкови и манганови соли, NN’-диацетилетилендиамин, бетаин, кофеин, 2-диметиламиноетанол, N-етилморфолин, N-етилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, хидрабамин, изопропиламин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, прокаин, пурини, теобромин, триетиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин, диетаноламин, меглумин, етилендиамин, NN’-дифенилетилендиамин, NN’-дибензилетилендиамин, N-бензилфен и лети ламин, холин, холин хидроксид, дициклохекси ламин, бензиламин, фенилетиламин, диалкиламин, триалкиламин, триамин, аминопиримидин, аминопиридин, пурин, спермидин, алкилфенил-амин, глицинол, фенилглицинол, глицин, аланин, валин, леуцин, изолеуцин, норлеуцин, тирозин, цистин, цистеин, метионин, пролин, хидроксипролин, хистидин, орнитин, лизин, аргинин, серин, треонин, фенилаланин, гуанидин, заместен гуанидин, амониеви, заместени амониеви или алуминиеви соли на (-)3-(4-(2(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2-бензилоксипропанова киселина;
литиеви, натриеви, калиеви, калциеви, магнезиеви, железни, медни, цинкови и манганови соли, NN’-диацетилетилендиамин, бетаин, кофеин, 2-диметиламиноетанол, N-етилморфолин, N-етилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, хидрабамин, изопропиламин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, прокаин, пурини, теобромин, триетиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин, диетаноламин, меглумин, етилендиамин, NN’-дифенилетилендиамин, NN’-дибензилетилендиамин, N-бензилфени лети ламин, холин, холин хидроксид, дициклохаксиламин, бензиламин, фенилетиламин, диалкиламин, триалкиламин, триамин, аминопиримидин, аминопиридин, пурин, спермидин, алкилфенил-амин, глицинол, фенилглицинол, глицин, аланин, валин, леуцин, изолеуцин, норлеуцин, тирозин, цистин, ци191
• е • · • ·· • ··· • ·· • е • · • • • л • · » ·· е • • • · • • • · • ···· ·· ··· ··· ·· ···
стеин, метионин, пролин, хидроксипролин, хистидин, орнитин, лизин, аргинин, серин, треонин, фенилаланин, гуанидин, заместен гуанидин, амониеви, заместени амониеви или алуминиеви соли на (+)3-(4-(2(2,З-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2-бутоксипропанова киселина;
литиеви, натриеви, калиеви, калциеви, магнезиеви, железни, медни, цинкови и манганови соли, NN’-диацетилетилендиамин, бетаин, кофеин, 2-диметиламиноетанол, N-етилморфолин, N-етилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, хидрабамин, изопропиламин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, прокаин, пурини, теобромин, триетиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин, диетаноламин, меглумин, етилендиамин, NN’-дифенилетилендиамин, NN’-дибензилетилендиамин, N-бензилфенилетиламин, холин, холин хидроксид, дициклохексиламин, бензиламин, фенилетиламин, диалкиламин, триалкиламин, триамин, аминопиримидин, аминопиридин, пурин, спермидин, алкилфенил-амин, глицинол, фенилглицинол, глицин, аланин, валин, леуцин, изолеуцин, норлеуцин, тирозин, цистин, цистеин, метионин, пролин, хидроксипролин, хистидин, орнитмн, лизин, аргинин, серин, треонин, фенилаланин, гуанидин, заместен гуанидин, амониеви, заместени амониеви или алуминиеви соли на (+) 3-(4-(2(2,З-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2-бутоксипропанова киселина;
литиеви, натриеви, калиеви, калциеви, магнезиеви, железни, медни, цинкови и манганови соли, NN’-диацетилетмлендиамин, бетаин, кофеин, 2-диметиламиноетанол, N-етилморфолин, N-етилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, хидрабамин, изопропиламин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, прокаин, пурини, теобромин, триетиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин, диетаноламин, меглумин, етилендиамин, ΝΝ’-αηΦθηηπθτηπθηαη3ΜΠΗ, NN’-ди192 • · · · · · ·· · • · · ·· · * · · ·· • · · · · · ·· · бензилетилендиамин, М-бвйзклфенилеткламин, холин, холин хидроксид, дициклохексиламин, бензиламин, фенилетиламин, диалкиламин, триалкиламин, триамин, аминопиримидин, аминопиридин, пурин, спермидин, апкилфенил-амин, глицинол, фенилглицинол, глицин, аланин, валин, леуцин, изолеуцин, норлеуцин, тирозин, цистин, цистеин, метионин, пролин, хидроксипролин, хистидин, орнитин, лизин, аргинин, серин, треонин, фенилаланин, гуанидин, заместен гуанидин, амониеви, заместени амониеви или алуминиеви соли на (-)3-(4-(2(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2-бутоксипропанова киселина;
© литиеви, натриеви, калиеви, калциеви, магнезиеви, железни, медни, цинкови и манганови соли, NN’-диацетилетилендиамин, бетаин, кофеин, 2-диметиламиноетанол, N-етилморфолин, N-етилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, хидрабамин, изопропиламин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, прокаин, пурини, теобромин, триетиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин, диетаноламин, меглумин, етилендиамин, NN’-дифенилетилендиамин, NN’-дибензи лети лен диамин, N-бензилфенилетиламин, холин, холин хидроксид, дициклохексиламин, бензиламин, фенилетиламин, диалкиламин, триалкиламин, триамин, аминопиримидин, аминопиридин, пурин, спермидин, алкилфенил-амин, глицинол, фенилглицинол, глицин, аланин, валин, леуцин, изолеуцин, норлеуцин, тирозин, цистин, цистеин, метионин, пролин, хидроксипролин, хистидин, орнитин, лизин, аргинин, серин, треонин, фенилаланин, гуанидин, заместен гуанидин, амониеви, заместени амониеви или алуминиеви соли на (+) 3-(4-(2(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2-хексилоксипропанова киселина;
литиеви, натриеви, калиеви, калциеви, магнезиеви, железни, медни, цинкови и манганови соли, NN’-диацетилетилендиамин, бетаин, ко193 феин, 2-димвтиламиноетаК0Т1’1\|’-еткГЛМ0рфолмн, ТФ-етил пиперидин, глюкамин, глюкозамин, хидрабамин, изопропиламин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, прокаин, пурини, теобромин, триетиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин, диетаноламин, меглумин, етилендиамин, NN’-дифенилетилендиамин, NN’-дибензилетмлендиамин, N-бензилфенилетиламин, холин, холин хидроксид, дициклохексиламин, бензиламин, фенилетиламин, диалкиламин, триалкиламин, триамин, аминопиримидин, аминопиридин, пурин, спермидин, алкилфенил-амин, глицинол, фенилглицинол, глицин, аланин, валин, леуцин, изолеуцин, норлеуцин, тирозин, цистин, цистеин, метионин, пролин, хидроксипролин, хистидин, орнитин, лизин, аргинин, серин, треонин, фенилаланин, гуанидин, заместен гуанидин, амониеви, заместени амониеви или алуминиеви соли на (+) 3-(4-(2(2,З-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2-хексилоксипропанова киселина;
литиеви, натриеви, калиеви, калциеви, магнезиеви, железни, медни, цинкови и манганови соли, NN’-диацетилетилендиамин, бетаин, кофеин, 2-диметиламиноетанол, N-етилморфолин, N-етилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, хидрабамин, изопропиламин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, прокаин, пурини, твобромин, триетиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин, диетаноламин, меглумин, етилендиамин, NN’-дифенилетилендиамин, NN’-дибензилетилендиамин, N-бензилфенилетиламин, холин, холин хидроксид, дициклохексиламин, бензиламин, фенилетиламин, диалкиламин, триалкиламин, триамин, аминопиримидин, аминопиридин, пурин, спермидин, алкилфенил-амин, глицинол, фенилглицинол, глицин, аланин, валин, леуцин, изолеуцин, норлеуцин, тирозин, цистин, цистеин, метионин, пролин, хидроксипролин, хистидин, орнитин, лизин, аргинин, серин, треонин, фенилаланин, гуанидин, заместен гуанидин,
194 амониеви, заместени амокйВйй или*алуминиеви*соли на (-)3-(4-(2 (2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2-хексилоксипропа нова киселина;
литиеви, натриеви, калиеви, калциеви, магнезиеви, железни, медни, цинкови и манганови соли, NN’-диацетилетмлендиамин, бетаин, кофеин, 2-диметиламиноетанол, N-етилморфолин, N-етилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, хидрабамин, изопропиламин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, прокаин, пурини, теобромин, триетиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин, диетаноламин, меглумин, етилендиамин, NN’-дифенилетилендиамин, NN’-дибензилетилендиамин, N-бензилфенилетиламин, холин, холин хидроксид, дициклохексиламин, бензиламин, фенилетиламин, диалкиламин, триалкиламин, триамин, аминопиримидин, аминопиридин, пурин, спермидин, алкилфенил-амин, глицинол, фенилглицинол, глицин, аланин, валин, леуцин, изолеуцин, норлеуцин, тирозин, цистин, цистеин, метионин, пролин, хидроксипролин, хистидин, орнитин, лизин, аргинин, серин, треонин, фенилаланин, гуанидин, заместен гуанидин, амониеви, заместени амониеви или алуминиеви соли на (+) 3-(4-(2(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2-феноксипропанова киселина;
литиеви, натриеви, калиеви, калциеви, магнезиеви, железни, медни, цинкови и манганови соли, NN’-диацетилетилендиамин, бетаин, кофеин, 2-диметиламиноетанол, N-етилморфолин, N-етилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, хидрабамин, изопропиламин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, прокаин, пурини, теобромин, триетиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин, диетаноламин, меглумин, етилендиамин, NN’-дифенилетилендиамин, NN’-дибензилетилендиамин, N-бензилфенилетиламин, холин, холин хидроксид, дициклохексиламин, бензиламин, фенилетиламин, диалкиламин,
195 ···· · ··€ · ··· ·· ······ • · · · · ·· · · триалкиламин, триамин, напи рими дин, амйнопиридин, пурин, спермидин, алкилфенил-амин, глицинол, фенилглицинол, глицин, аланин, валин, леуцин, изолеуцин, норлеуцин, тирозин, цистин, цистеин, мвтионин, пролин, хидроксипролин, хистидин, орнитин, лизин, аргинин, серин, треонин, фенилаланин, гуанидин, заместен гуанидин, амониеви, заместени амониеви или алуминиеви соли на (+)3-(4-(2(2,З-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2-феноксипропанова киселина;
литиеви, натриеви, калиеви, калциеви, магнезиеви, железни, медни, цинкови и манганови соли, NN’-диацетилетилендиамин, бетаин, кофеин, 2-диметиламиноетанол, N-етилморфолин, N-етилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, хидрабамин, изопропиламин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, прокаин, пурини, теобромин, триетиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин, диетаноламин, меглумин, етилендиамин, NN’-дифенилетилендиамин, NN’-дибензилетилендиамин, N-бензилфенилетиламин, холин, холин хидроксид, дициклохексиламин, бензиламин, фенилетиламин, диалкиламин, триалкиламин, триамин, аминопиримидин, аминопиридин, пурин, спермидин, алкилфенил-амин, глицинол, фенилглицинол, глицин, аланин, валин, леуцин, изолеуцин, норлеуцин, тирозин, цистин, цистеин, мвтионин, пролин, хидроксипролин, хистидин, орнитин, лизин, аргинин, серин, треонин, фенилаланин, гуанидин, заместен гуанидин, амониеви, заместени амониеви или алуминиеви соли на (-)3-(4-(2(2,З-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2-феноксипропанова киселина;
литиеви, натриеви, калиеви, калциеви, магнезиеви, железни, медни, цинкови и манганови соли, ΝΝ’-αι43Μθτηπθτηπθηαη3Μηη, бетаин, кофеин, 2-диметиламиноетанол, N-етилморфолин, N-етилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, хидрабамин, изопропиламин, метилглюка196 мин, морфолин, пиперазйи,*пИперйДИИ;Т1роК!аигг,*пурини, теобромин, триетиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин, диетаноламин, меглумин, етилендиамин, NN’-дифенилетилендиамин, NN’-дибензилетилендиамин, N-бензилфенилетмламин, холин, холин хидроксид, дициклохексиламин, бензиламин, фенилетиламин, диалкиламин, триалкиламин, триамин, аминопиримидин, аминопиридин, пурин, спермидин, алкилфенил-амин, глицинол, фенилглицинол, глицин, аланин, валин, леуцин, изолеуцин, норлеуцин, тирозин, цистин, цистеин, метионин, пролин, хидроксипролин, хистидин, орнитин, лизин, аргинин, серин, треонин, фенилаланин, гуанидин, заместен гуанидин, © амониеви, заместени амониеви или алуминиеви соли на (+) 3-(4-(2(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]фенил]-2-феноксипропанова киселина;
литиеви, натриеви, калиеви, калциеви, магнезиеви, железни, медни, цинкови и манганови соли, NN’-диацетилетилендиамин, бетаин, кофеин, 2-диметиламиноетанол, N-етилморфолин, N-етилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, хидрабамин, изопропиламин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, прокаин, пурини, теобромин, триетиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин, диетаноламин, меглумин, етилендиамин, NN’-дифенилетилендиамин, NN'-дибензилетилендиамин, М-бензилфенилетиламин, холин, холин хидроксид, дициклохексиламин, бензиламин, фенилетиламин, диалкиламин, триалкиламин, триамин, аминопиримидин, аминопиридин, пурин, спермидин, алкилфенил-амин, глицинол, фенилглицинол, глицин, аланин, валин, леуцин, изолеуцин, норлеуцин, тирозин, цистин, цистеин, метионин, пролин, хидроксипролин, хистидин, орнитин, лизин, аргинин, серин, треонин, фенилаланин, гуанидин, заместен гуанидин, амониеви, заместени амониеви или алуминиеви соли на (+)3-(4-(2197 ·· ·· • · · · • · · · ··· · · · · · (2, З-дихидро-1,4-бензотиа$йй-4-ил)^Юк1?й]ф€Мил]-2-феноксипропано- ва киселина;
литиеви, натриеви, калиеви, калциеви, магнезиеви, железни, медни, цинкови и манганови соли, NN’-диацетилетилендиамин, бетаин, кофеин, 2-диметиламиноетанол, N-етилморфолин, N-етилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, хидрабамин, изопропиламин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, прокаин, пурини, теобромин, триетиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин, диетаноламин, меглумин, етилендиамин, NN’-дифенилетилендиамин, NN’-дибензилетилендиамин, N-бензилфенилетиламин, холин, холин хидроксид, дициклохексиламин, бензиламин, фенилетиламин, диалкиламин, триалкиламин, триамин, аминопиримидин, аминопиридин, пурин, спермидин, алкилфенил-амин, глицинол, фенилглицинол, глицин, аланин, валин, леуцин, изолеуцин, норлеуцин, тирозин, цистин, цистеин, метионин, пролин, хидроксипролин, хистидин, орнитин, лизин, аргинин, серин, треонин, фенилаланин, гуанидин, заместен гуанидин, амониеви, заместени амониеви или алуминиеви соли на (-)3-(4-(2(2, З-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]фенил]-2-феноксипропано ва киселина;
литиеви, натриеви, калиеви, калциеви, магнезиеви, железни, медни, цинкови и манганови соли, NN’-AnaueTnneTnneHAnaMHH, бетаин, кофеин, 2-диметиламиноетанол, N-етилморфолин, N-етилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, хидрабамин, изопропиламин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, прокаин, пурини, теобромин, триетиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин, диетаноламин, меглумин, етилендиамин, NN’-дифенилетилендиамин, NN’-дибензилетилендиамин, N-бензилфенилетиламин, холин, холин хидроксид, дициклохексиламин, бензиламин, фенилетиламин, диалкиламин, триалкиламин, триамин, аминопиримидин, аминопиридин, пурин,
198 • · · · · · a · спермидин, алкилфенил-ййГйн*ТлицИпоН‘феНйлП1йцинол, глицин, аланин, валин, леуцин, изолеуцин, норлеуцин, тирозин, цистин, цистеин, метионин, пролин, хидроксипролин, хистидин, орнитин, лизин, аргинин, серин, треонин, фенилаланин, гуанидин, заместен гуанидин, амониеви, заместени амониеви или алуминиеви соли на (+) 2-метил3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2-феноксипропанова киселина;
литиеви, натриеви, калиеви, калциеви, магнезиеви, железни, медни, цинкови и манганови соли, NN’-диацетилетилендиамин, бетаин, кофеин, 2-диметиламиноетанол, N-етилморфолин, N-етилпиперидин, © глюкамин, глюкозамин, хидрабамин, изопропиламин, метмлглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, прокаин, пурини, теобромин, триетиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин, диетаноламин, меглумин, етилендиамин, NN’-дифенилетилендиамин, NN’-дибензилетилендиамин, N-бензилфенилетиламин, холин, холин хидроксид, дициклохексиламин, бензиламин, фенилетиламин, диалкиламин, триалкиламин, триамин, аминопиримидин, аминопиридин, пурин, спермидин, алкилфенил-амин, глицинол, фенилглицинол, глицин, аланин, валин, леуцин, изолеуцин, норлеуцин, тирозин, цистин, цистеин, метионин, пролин, хидроксипролин, хистидин, орнитин, лизин, ©ft v аргинин, серин, треонин, фенилаланин, гуанидин, заместен гуанидин, амониеви, заместени амониеви или алуминиеви соли на (+) 2-метил3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2-феноксипропанова киселина;
литиеви, натриеви, калиеви, калциеви, магнезиеви, железни, медни, цинкови и манганови соли, NN’-диацетилетилендиамин, бетаин, кофеин, 2-диметиламиноетанол, N-етилморфолин, N-етилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, хидрабамин, изопропиламин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, прокаин, пурини, теобромин,
199 ·· · · · · 9 триетиламин, триметилаМйИ, -фипрЬпиМАмип·, трбМетамин, диетаноламин, меглумин, етилендиамин, МЬГ-дифенилетилендиамин, NN’-дибензилетилендиамин, N-бензилфенилетиламин, холин, холин хидроксид, дициклохексиламин, бензиламин, фенилетиламин, диалкиламин, триалкиламин, триамин, аминопиримидин, аминопиридин, пурин, спермидин, алкилфенил-амин, глицинол, фенилглицинол, глицин, аланин, валин, леуцин, изолеуцин, норлеуцин, тирозин, цистин, цистеин, метионин, пролин, хидроксипролин, хистидин, орнитин, лизин, аргинин, серин, треонин, фенилаланин, гуанидин, заместен гуанидин, амониеви, заместени амониеви или алуминиеви соли на (-) 2-метил© 3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-4-ил)етокси]фенил]-2-феноксипропанова киселина;
литиеви, натриеви, калиеви, калциеви, магнезиеви, железни, медни, цинкови и манганови соли, NN’-диацетилетилендиамин, бетаин, кофеин, 2-диметиламиноетанол, N-етилморфолин, N-етилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, хидрабамин, изопропиламин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, прокаин, пурини, теобромин, триетиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин, диетаноламин, меглумин, етилендиамин, NN’-дифенилетилендиамин, NN’-дибензилетилендиамин, N-бензилфенилетиламин, холин, холин хидроксид, дициклохексиламин, бензиламин, фенилетиламин, диалкиламин, триалкиламин, триамин, аминопиримидин, аминопиридин, пурин, спермидин, алкилфенил-амин, глицинол, фенилглицинол, глицин, аланин, валин, леуцин, изолеуцин, норлеуцин, тирозин, цистин, цистеин, метионин, пролин, хидроксипролин, хистидин, орнитин, лизин, аргинин, серин, треонин, фенилаланин, гуанидин, заместен гуанидин, амониеви, заместени амониеви или алуминиеви соли на (+) 2-метил3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]фенил]-2-феноксипропанова киселина;
200 • · · · » · · · литиеви, натриеви, калиеВЙ’ к’алци061л,*1^агн03и0^й, железни, медни, цинкови и манганови соли, NN’-диацетилетилендиамин, бетаин, кофеин, 2-диметиламиноетанол, N-етилморфолин, N-етилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, хидрабамин, изопропиламин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, прокаин, пурини, теобромин, триетиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин, диетаноламин, меглумин, етилендиамин, NN’-дифенилетилендиамин, NN’-дибензи лети лен диамин, М-бензилфенилетиламин, холин, холин хидроксид, дициклохексиламин, бензиламин, фенилетиламин, диалкиламин, триалкиламин, триамин, аминопиримидин, аминопиридин, пурин, © спермидин, алкилфенил-амин, глицинол, фенилглицинол, глицин, аланин, валин, леуцин, изолеуцин, норлеуцин, тирозин, цистин, цистеин, метионин, пролин, хидроксипролин, хистидин, орнитин, лизин, аргинин, серин, треонин, фенилаланин, гуанидин, заместен гуанидин, амониеви, заместени амониеви или алуминиеви соли на (+) 2-метил3-[4-[2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]фенил]-2-феноксипропанова киселина;
литиеви, натриеви, калиеви, калциеви, магнезиеви, железни, медни, цинкови и манганови соли, ММ’-диацетмлетилендиамин, бетаин, кофеин, 2-диметиламиноетанол, N-етилморфолин, N-етилпиперидин, • глюкамин, глюкозамин, хидрабамин, изопропиламин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, прокаин, пурини, теобромин, триетиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин, диетаноламин, меглумин, етилендиамин, NN’-дифенилетилендиамин, NN’-дибензилетилендиамин, N-бензилфенилетиламин, холин, холин хидроксид, дициклохексиламин, бензиламин, фенилетиламин, диалкиламин, триалкиламин, триамин, аминопиримидин, аминопиридин, пурин, спермидин, алкилфенил-амин, глицинол, фенилглицинол, глицин, аланин, валин, леуцин, изолеуцин, норлеуцин, тирозин, цистин, ци-
201
9 · · · · · · 9 · • · · 9 9 ·» « · « · • · · · · · » · 9 степн, метионин, пролин, хидроксипролин, хистидин, орнитин, лизин, аргинин, серин, треонин, фенилаланин, гуанидин, заместен гуанидин, амониеви, заместени амониеви или алуминиеви соли на (-) 2-метил3-(4-(2-(2,3-дихидро-1,4-бензотиазин-4-ил)етокси]фенил]-2-феноксипропанова киселина;
литиеви, натриеви, калиеви, калциеви, магнезиеви, железни, медни, цинкови и манганови соли, ИКТ-диацетилетилендиамин, бетаин, кофеин, 2-диметиламиноетанол, N-етилморфолин, N-етилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, хидрабамин, изопропиламин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, прокаин, пурини, теобромин, триетиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин, диетаноламин, меглумин, етилендиамин, NN’-дифенилетилендиамин, NN’-дибензилетилендиамин, N-бензилфенилетиламин, холин, холин хидроксид, дициклохексиламин, бензиламин, фенилетиламин, диалкиламин, триалкиламин, триамин, аминопиримидин, аминопиридин, пурин, спермидин, алкилфенил-амин, глицинол, фенилглицинол, глицин, аланин, валин, леуцин, изолеуцин, норлеуцин, тирозин, цистин, цистеин, метионин, пролин, хидроксипролин, хистидин, орнитин, лизин, аргинин, серин, треонин, фенилаланин, гуанидин, заместен гуанидин, амониеви, заместени амониеви или алуминиеви соли на (+) 3-(4-(4бензил-3,4-дихидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-ил)метоксифенил]-2етоксипропанова киселина;
литиеви, натриеви, калиеви, калциеви, магнезиеви, железни, медни, цинкови и манганови соли, NN’-диацетилетилендиамин, бетаин, кофеин, 2-диметиламиноетанол, N-етилморфолин, N-етилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, хидрабамин, изопропиламин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, прокаин, пурини, теобромин, триетиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин, диетаноламин, меглумин, етилендиамин, NN’-дифенилетилендиамин, ΝΝ’-ди-
.. .. 20? . .. .
··· ·· · · · · «· • ··· · · · · · ···· ·· ··· ··· ·· ··· бензилетилендиамин, N-бензилфенилетиламин, холин, холин хидроксид, дициклохексиламин, бензиламин, фенилетиламин, диалкиламин, триалкиламин, триамин, аминопиримидин, аминопиридин, пурин, спермидин, алкилфенил-амин, глицинол, фенилглицинол, глицин, аланин, валин, леуцин, изолеуцин, норлеуцин, тирозин, цистин, цистеин, метионин, пролин, хидроксипролин, хистидин, орнитин, лизин, аргинин, серин, треонин, фенилаланин, гуанидин, заместен гуанидин, амониеви, заместени амониеви или алуминиеви соли на (+)3-(4-(4бензил-3,4-дихидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-ил)метоксифенил]-2етоксипропанова киселина;
литиеви, натриеви, калиеви, калциеви, магнезиеви, железни, медни, цинкови и манганови соли, NN’-диацетмлетилендиамин, бетаин, кофеин, 2-диметиламиноетанол, N-етилморфолин, N-етилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, хидрабамин, изопропиламин, метмлглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, прокаин, пурини, теобромин, триетиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин, диетаноламин, меглумин, етилендиамин, NN’-дифенилетилендиамин, NN’-дибензилетилендиамин, N-бензилфенилетиламин, холин, холин хидроксид, дициклохексиламин, бензиламин, фенилетиламин, диалкиламин, триалкиламин, триамин, аминопиримидин, аминопиридин, пурин, спермидин, алкилфениламин, глицинол, фенилглицинол, глицин, аланин, валин, леуцин, изолеуцин, норлеуцин, тирозин, цистин, цистеин, метионин, пролин, хидроксипролин, хистидин, орнитин, лизин, аргинин, серин, треонин, фенилаланин, гуанидин, заместен гуанидин, амониеви, заместени амониеви или алуминиеви соли на (-)3-(4-(4бензил-3,4-дихидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-ил)метоксифенил]-2етоксипропанова киселина.
19. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва съединение с формула (I)
2Q3 съгласно претенции от 1 до 5, или съединение, съгласно претенции 16 и 18 и фармацевтично приемлив носител, разредител, ексципиент или солват.
20. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва съединение с формула (I), съгласно претенции от 1 до 5, или съединение, съгласно претенции 16 и 18 и инхибитори на HMG СоА редуктазата, фибрати, никотинова киселина, холестирамин, холестипол, пробукол или техни смеси и фармацевтично приемлив носител, разредител, ексципиент или солват.
21. фармацевтичен състав, съгласно претенции 19 и 20, характеризиращ се с това, че е под формата на таблетки, капсули, прах, сироп, разтвор или суспензия.
22. фармацевтичен състав, съгласно претенции 19 и 20, характеризиращ се с това, че е предназначен за лечение и/или профилактика на диабет тип II, отслабена глюкозна поносимост, лептинова резистентност, дислипидемия и нарушения, свързани със синдром X, като хипертония, затлъстяване, инсулинова резистентност, атеросклероза, хиперлипидемия, коронарна артериална болест и други сърдечно-съдови нарушения, някои ренални заболявания, включващи гломерулонефрит, гломерулосклероза, нефротичен синдром, хипертонична нефросклероза, нефропатия, нарушения, свързани с активността на ендотелиалните клетки, псориазис, полицистмчен овариален синдром (PCOS), ефикасен като инхибитор на алдоза редуктазата, за подобряване на познавателните функции при деменция, като противовъзпалителни агенти и при лечение на усложнения
204 ···· ·· ··· ··· .....
вследствие диабет, остеопороза, възпаление на червата, миотонична дистрофия, панкреатит, артериосклероза, ксантома или рак.
23. Метод за предпазване или лечение на хиперхолестеремия, затлъстяване с полезни ефекти върху хиперлипемия, хипергликемия, остеопороза, затлъстяване, отслабена глюкозна поносимост, инсулинова резистентност или болести, при които инсулиновата резистентност има подчертан патофизиологичен механизъм, характеризиращ се с това, че включва администриране на съединение с формула (I), както е дефинирано в претенции от 1-5,9-11 или съединение, съгласно претенция 16 или 18, или фармацевтичен състав, съгласно претенция 19 или 20, върху пациент, който има нужда.
24. Метод, съгласно претенция 23, характеризиращ се с това, че болестта е диабет тип II, отслабена глюкозна поносимост, дислипидемия, нарушения, свързани със синдром X, като хипертония, затлъстяване, инсулинова резистентност, атеросклероза, хиперлипидемия, коронарна артериална болест и други сърдечно-съдови нарушения, някои бъбречни заболявания, включващи гломерулонефрит, гломерулосклероза, нефротичен синдром, или хипертонична нефросклероза, псориазис, полицистичен овариален синдром (PCOS), деменция, усложнения вследствие диабет и остеопороза.
25. Метод, съгласно претенция 23, предназначен за лечение и/ или профилактика на свързани със синдром X нарушения, характеризиращ се с това, че включва администриране на агонист на пероксизомните пролифераторни активирани рецептори PPARa и/или пероксизомните пролифераторни активирани рецептори PPARy с формула (I), съгласно претенции от 1 до 5 и от 9 до 11, или съединение, съгласно претенции 16 или 18, или фармацевтичен състав, както е дефиниран в претенции 19 или 20, върху пациент, който има нужда.
205 ···· «· ··· ··» Φ··
26. Метод за понижаване на общия холестерол, телесното тегло, глюкозата в кръвната плазма, триглицеридитв, липопротеина с ниска плътност (LDL), липопротеина с много ниска плътност (VLDL) и свободните мастни киселини в плазмата, характеризиращ се с това, че включва администриране на съединение с формула (I), както е дефинирано в претенции от 1 до 5 и от 9 до 11, или съединение, съгласно претенции 16 или 18, или фармацевтичен състав, както е дефиниран в претенции 19 или 20, върху пациент, който има нужда.
27. Метод за предпазване или лечение на хиперлипемия, хиперхолестеремия, хипергликемия, остеопороза, затлъстяване, отслабена глюкозна поносимост, лептинова резистентност, инсулинова резистентност, или болести, при които инсулиновата резистентност има подчертан патофизиологичен механизъм, характеризиращ се с това, че включва администриране върху пациент, който има нужда, на ефективно количество съединение с формула (I), както е дефинирано в претенции от 1 до 5 и от 9 до 11, или съединение, съгласно претенции 16 или 18, или фармацевтичен състав, както е дефиниран в претенции 19 или 20, в комбинация/заедно с инхибитори на HGM СоА редуктазата, фибрати, никотинова киселина, холестирамин, холестипол или пробукол, или техни смеси в продължение на такъв период, че да се осъществи съвместен синергичен ефект.
28. Метод, съгласно претенция 27, характеризиращ се с това, че болестта е диабет тип II, отслабена глюкозна поносимост, дислипидемия, нарушения, свързани със синдром X, като хипертония, затлъстяване, атеросклероза, хиперлипидемия, коронарна артериална болест и други сърдечно-съдови нарушения, някои бъбречни заболявания, включващи гломерулонефрит, гломерулосклероза, нефротичен синдром, хипертонич-на нефросклероза, ретинопатия и нефропатия, нарушения, свързани с активността на ендотелиалните клет
206 ·· ки, псориазис, полицистичен овариален синдром (PCOS), ефикасен като инхибитор на алдоза редуктазата, за подобряване на познавателните функции при деменция, като противовъзпалителни агенти и при лечение на усложнения вследствие диабет, остеопороза, възпаление на червата, миотонична дистрофия, панкреатит, артериосклероза, ксантома или рак.
29. Метод, съгласно претенция 27, предназначен за лечение и/ или профилактика на свързани със синдром X нарушения, характеризиращ се с това, че включва администриране на агонист на пероксизомните пролифераторни активирани рецептори PPARa и/или пероксизомните пролифераторни активирани рецептори PPARy с формула (I), съгласно претенции от 1 до 5 и от 9 до 11, или съединение, съгласно претенции 16 или 18, или фармацевтичен състав, както е дефиниран в претенции 19 или 20, и инхибитори на HGM СоА редуктазата, фибрати, никотинова киселина, холестирамин, холестмпол или пробукол или техни смеси в продължение на такъв период, че да се осъществи синергичен ефект.
30. Метод за понижаване на общия холестерол, телесното тегло, глюкозата в кръвната плазма, триглицеридите, липопротеина с ниска плътност (LDL), липопротеина с много ниска плътност (VLDL) и свободните мастни киселини в плазмата, характеризиращ се с това, че включва администриране на съединение с формула (I), както е дефинирано в претенции от 1 до 5 и от 9 до 11, или съединение, съгласно претенции 16 или 18, или фармацевтичен състав, както е дефиниран в претенции 19 или 20, в комбинация/заедно с инхибитори на HGM СоА редуктазата, фибрати, никотинова киселина, холестирамин, холестмпол или пробукол, или техни смеси в продължение на такъв период, че да се осъществи съвместен синергичен ефект, върху пациент, който има нужда.
···· ·· ··· ··« ффе
31. Приложение на съединение с формула (I), съгласно претенции 1-5 и 9-11, или на съединение, съгласно претенции 16 или 18, или на фармацевтичен състав, съгласно претенции 19 или 20, характеризиращо се с това, че се отнася до предпазване или лечение на хиперлипемия, хиперхолестеремия, хипергликемия, остеопороза, затлъстяване, отслабена глюкозна поносимост, лептинова резистентност, инсулинова резистентност, или болести, при които инсулиновата резистентност има подчертан патофизиологичен механизъм.
32. Приложение, съгласно претенция 31, характеризиращо се с това, че болестта е диабет тип II, отслабена глюкозна поносимост, дислипидемия, нарушения, свързани със синдром X, като хипертония, затлъстяване, атеросклероза, хиперлипидемия, коронарна артериална болест и други сърдечно-съдови нарушения, някои бъбречни заболявания, включващи гломерулонефрит, гломерулосклероза, нефротичен синдром, хипертонична нефросклероза, ретинопатия и нефропатия, нарушения, свързани с активността на ендотелиалните клетки, псориазис, полицистичен овариален синдром (PCOS), ефикасен като инхибитор на алдоза редуктазата, за подобряване на познавателните функции при деменция, и при лечение на усложнения вследствие диабет, остеопороза, възпаление на червата, миотонична дистрофия, панкреатит, артериосклероза, ксантома или рак.
33. Приложение на съединението с формула (I), съгласно претенции 1-5 и 9-11, или на съединение, съгласно претенции 16 или 18, или на фармацевтичен състав, съгласно претенции 19 или 20, характеризиращо се с това, че се отнася до понижаване на глюкозата в кръвната плазма, триглицеридите, общия холестерол, липопротеина с ниска плътност (LDL), липопротеина с много ниска плътност (VLDL) и свободните мастни киселини в плазмата.
.. .. 208, . .,.
• ·· ·· .· · . ..
• ··· · ·...
···· · ····.
• · · · · · ..
···· ·· ... ... ., ...
34. Приложение на съединението с формула (I), съгласно претенции 1-5 и 9-11, или на съединение, съгласно претенции 16 или 18, или на фармацевтичен състав, съгласно претенции 19 или 20, в комбинация/заедно с инхибитори на HGM СоА редуктазата, фибрати, никотинова киселина, холестирамин, холестипол или пробукол, които могат да бъдат администрирани заедно или в продължение на такъв период, че да се осъществи синергичен ефект, характеризиращо се с това, че се отнася до предпазване или лечение на хиперлипемия, хиперхолестеремия, хипергликемия, остеопороза, затлъстяване, отслабена глюкозна поносимост, лептинова резистентност, инсулинова резистентност, или болести, при които инсулиновата резистентност има подчертан патофизиологичен механизъм върху пациент, който има нужда.
35. Приложение на съединението, съгласно претенция 34, характеризиращо се с това, че болестта е диабет тип II, отслабена глюкозна поносимост, дислипидемия, нарушения, свързани със синдром X, като хипертония, затлъстяване, атеросклероза, хиперлипидемия, коронарна артериална болест и други сърдечно-съдови нарушения, някои бъбречни заболявания, включващи гломерулонефрит, гломерулосклероза, нефротичен синдром, хипертонична нефросклероза, ретинопатия и нефропатия, нарушения, свързани с активността на ендотелиалните клетки, псориазис, поли цисти чен овариален синдром (PCOS), ефикасни като инхибитори на алдоза редуктазата, за подобряване на познавателните функции при деменция и при лечение на усложнения вследствие диабет, остеопороза, възпаление на червата, миотонична дистрофия, панкреатит, артериосклероза, ксантома или рак.
36. Приложение на съединение с формула (I), съгласно претенции 1-5 и 9-11, или на съединение, съгласно претенции 16 или 18, или ·· ·· . ··· ·· ·· · ··· •··· · ·...
···. · ···».
• · · · · · ·· ···· ·« ... ... ,, ,,, на фармацевтичен състав, съгласно претенции 19 или 20, в комбинация/заедно с инхибитори на HGM СоА редуктазата, фибрати, никотинова киселина, холестирамин, холестипол или пробукол, характеризиращо се с това, че се отнася до понижаване на глюкозата в кръвната плазма, триглицеридите, общия холестерол, липопротеина с ниска плътност (LDL), липопротеина с много ниска плътност (VLDL) и свободните мастни киселини в плазмата.
37. Приложение на съединение с формула (I), съгласно претенции 1-5 и 9-11, или на съединение, съгласно претенции 16 или 18, или на фармацевтичен състав, съгласно претенции 19 или 20, характеризиращо се с това, че се отнася до получаване на медикамент за предпазване или лечение на хиперлипемия, хиперхолестеремия, хипергликемия, остеопороза, затлъстяване, отслабена глюкозна поносимост, лептинова резистентност, инсулинова резистентност, или болести, при които инсулиновата резистентност има подчертан патофизиологичен механизъм.
38. Приложение, съгласно претенция 37, характеризиращо се с това, че болестта е диабет тип II, отслабена глюкозна поносимост, дислипидемия, нарушения, свързани със синдром X, като хипертония, затлъстяване, атеросклероза, хиперлипидемия, коронарна артериална болест и други сърдечно-съдови нарушения, някои бъбречни заболявания, включващи гломерулонефрит, гломерулосклероза, нефротичен синдром, хипертонич-на нефросклероза, ретинопатия и нефропатия, нарушения, свързани с активността на ендотелиалните клетки, псориазис, полицистичен овариален синдром (PCOS), ефикасни като инхибитори на алдоза редуктазата, за подобряване на познавателните функции при деменция и при лечение на усложнения вследствие диабет, остеопороза, възпаление на червата, миотонична дистрофия, панкреатит, артериосклероза, ксантома или рак.
21Q
39. Приложение на съединение c формула (I), съгласно претенции 1-5 и 9-11, или на съединение, съгласно претенции 16 или 18, или на фармацевтичен състав, съгласно претенции 19 или 20, характеризиращо се с това, че се отнася до получаване на медикамент за понижаване на глюкозата в кръвната плазма, триглицеридите, общия холестерол, липопротеина с ниска плътност (LDL), липопротеина с много ниска плътност (VLDL) и свободните мастни киселини в плазмата.
40. Приложение на съединение с формула (I), съгласно претенции 1-5 и 9-11, или на съединение, съгласно претенции 16 или 18, или на фармацевтичен състав, съгласно претенции 19 или 20, характеризиращо се с това, че се отнася до получаване на медикамент в комбинация/заедно с инхибитори на HGM СоА редуктазата, фибрати, никотинова киселина, холестирамин, холестипол или пробукол, за предпазване или лечение на хиперлипемия, хиперхолестеремия, хипергликемия, остеопороза, затлъстяване, отслабена глюкозна поносимост, лептинова резистентност, инсулинова резистентност, или болести, при които инсулиновата резистентност има подчертан патофизиологичен механизъм.
41. Приложение на съединение съгласно претенция 40, характеризиращо се с това, че болестта е диабет тип II, отслабена глюкозна поносимост, дислипидемия, нарушения, свързани със синдром X, като хипертония, затлъстяване, атеросклероза, хиперлипидемия, коронарна артериална болест и други сърдечно-съдови нарушения, някои бъбречни заболявания, включващи гломерулонефрит, гломерулосклероза, нефротичен синдром, хипертонична нефросклероза, ретинопатия и нефропатия, нарушения, свързани с активността на ендотелиалните клетки, псориазис, полицистичен овариален синдром (PCOS), ефикасни като инхибитори на алдоза редуктазата, за подоб214 • · •· · •« •· «· • · · ряване на познавателните функции при деменция и при лечение на усложнения вследствие диабет, остеопороза, възпаление на червата, миотонична дистрофия, панкреатит, артериосклероза, ксантома или рак.
42. Приложение на съединение с формула (I), съгласно претенции 1-5 и 9-11, или на съединение, съгласно претенции 16 или 18, или на фармацевтичен състав, съгласно претенции 19 или 20, характери- зиращо се с това, че се отнася до получаване на медикамент в комбинация/заедно с инхибитори на HGM СоА редуктазата, фибрата, никотинова киселина, холестирамин, холестипол или пробукол, за понижаване на глюкозата в кръвната плазма, триглицеридите, общия холестерол, липопротеина с ниска плътност (LDL), липопротеина с много ниска плътност (VLDL) и свободните мастни киселини в плазмата.
43. Метод за получаване на съединение с формула (I) негови производни, негови аналози, негови тавтомерни форми, негови стереоизомери, негови полиморфни форми, негови фармацевтично приемливи соли, негови фармацевтично приемливи солвати, където групите R1, R2, R3 и R4 и групите R5 и R6, когато са свързани с въглероден атом, могат да бъдат еднакви или различни и представляват водород, халоген, хидрокси, нитро, циано, формил или незаместени или заместени групи, подбрани между алкил, циклоалкил, алкокси, циклоалкокси, арил, арилокси, аралкил, аралкокси, хетероциклил, хетероарил, хетероаралкил, хетероарилокси, хетероаралкокси, ацил, ацилокси, амино, ациламино, моноалкиламино, диалкил21¾ ···· l(| ((( ..
амино, ариламино, аралкиламино, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилтио, алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, аралкоксикарбониламино, карбонова киселина или нейни производни, или сулфонова киселина или нейни производни; едната или и двете групи R5 и R6 могат да представляват оксогрупа, когато са свързани с въглероден атом; R5 и R6, когато са свързани с азотен атом, представляват водород, хидрокси, формил или незаместени или заместени групи, подбрани между алкил, циклоалкил, алкокси, циклоалкокси, арил, аралкил, хетероциклил, хетероарил, хетероаралкил, ацил, ацилокси, амино, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино, ариламино, аралкиламино, арилокси, аралкокси, хетероарилокси, хетероаралкокси, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилтио, производни на карбонова киселина или производни на сулфонова киселина; X представлява хетероатом, подбран между кислород, сяра или NR11, където R11 е водород, или незаместени или заместени групи, подбрани между алкил, циклоалкил, арил, аралкил, ацил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил или аралкоксикарбонил; Аг представлява незаместена или заместена двувалентна единична или кондензирана ароматна или хетероциклена група; R7 представлява водороден атом, хидрокси, алкокси, халоген, нисш алкил, незаместен или заместен аралкил или формира връзка със съседния R8; R8 представлява водород, хидрокси, алкокси, халоген, нисш алкил, ацил или незаместен или заместен аралкил или R8 формира връзка с R7; R9 представлява водород или незаместени или заместени групи, подбрани от алкил, циклоалкил, арил, аралкил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, ацил, хетероциклил, хетероарил или хетероаралкил; R10 представлява водород; Y представлява кислород или NR12, където R12 е водород, алкил, арил, хидроксиалкил, аралкил, ·· ·· 21^ • ::.. ·: ·: : :·· .·::·; : ·: ::
···· ·· ... .., .. φ· хетероциклил, хетероарил или хетероаралкил; R10 и R12 заедно могат да формират 5- или 6-членна циклична структура, съдържаща въглеродни атоми, поне един азотен атом и, която е възможно да съдържа допълнително един или два хетероатома, подбрани между кислород, сяра или азот; свързващата група, означена с -(СН2)п-(О)т- може да бъде свързана или през азотен атом или през въглероден атом; п е число от 1 до 4 и m е число 0 или 1, характеризиращ се с това, че включва хидролиза на съединение с формула (I), в която R10 представлява незаместени или заместени групи, подбрани от алкил, циклоалкил, арил, аралкил, хетероциклил, хетероарил или хетероаралкил и всички други символи са, както са дефинирани по-горе.
BG106146A 1999-04-28 2001-11-26 Заместени бициклени хетероцикли, метод за тяхнотополучаване и приложението им като средство противзатлъстяване и като хипохолестеролемично средство BG106146A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN484MA1999 1999-04-28
PCT/IB2000/000501 WO2000066572A1 (en) 1999-04-28 2000-04-25 Substituted bicyclic heterocycles, process for their preparation and their use as antiobesity and hypocholesterolemic agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG106146A true BG106146A (bg) 2002-05-31

Family

ID=11095336

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG106146A BG106146A (bg) 1999-04-28 2001-11-26 Заместени бициклени хетероцикли, метод за тяхнотополучаване и приложението им като средство противзатлъстяване и като хипохолестеролемично средство

Country Status (25)

Country Link
US (1) US7348426B1 (bg)
EP (1) EP1175412A1 (bg)
JP (1) JP2002543194A (bg)
KR (1) KR100610578B1 (bg)
CN (1) CN1353699A (bg)
AU (1) AU781079B2 (bg)
BG (1) BG106146A (bg)
BR (1) BR0010139A (bg)
CA (1) CA2371757A1 (bg)
CZ (1) CZ20013832A3 (bg)
EE (1) EE200100540A (bg)
HR (1) HRP20010785A2 (bg)
HU (1) HUP0600105A3 (bg)
IL (1) IL146104A0 (bg)
MX (1) MXPA01010916A (bg)
NO (1) NO320805B1 (bg)
NZ (1) NZ515284A (bg)
PL (1) PL351987A1 (bg)
RU (1) RU2278114C2 (bg)
SK (1) SK15092001A3 (bg)
TR (1) TR200103848T2 (bg)
UA (1) UA73501C2 (bg)
WO (1) WO2000066572A1 (bg)
YU (1) YU75101A (bg)
ZA (1) ZA200108733B (bg)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002212672A1 (en) * 2000-10-12 2002-04-22 Dr. Reddy's Research Foundation Salts of benzothiazine and benzoxazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO2003018553A1 (en) * 2001-08-29 2003-03-06 Warner-Lambert Company Llc Oral antidiabetic agents
WO2003024944A1 (en) * 2001-09-20 2003-03-27 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. An improved process for the preparation of bicyclic antidiabetic compounds
WO2003027084A1 (en) * 2001-09-25 2003-04-03 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Improved process for the preparation of optically active phenoxazine derivatives as antidiabetic agents
CN1589258A (zh) * 2001-10-16 2005-03-02 雷迪实验室有限公司 新的β－苯基－α－氧取代的丙酸衍生物,它的制备方法和它们制备药学上重要的化合物的应用
AU2003244514A1 (en) * 2002-02-07 2003-09-02 Dr. Reddy's Laboratories Limited Novel polymorphic forms of bicyclic antidiabetic agents: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6716842B2 (en) 2002-04-05 2004-04-06 Warner-Lambert Company, Llc Antidiabetic agents
KR100841165B1 (ko) * 2002-04-30 2008-06-24 유씨비 파마, 에스.에이. 2,6-퀴놀리닐 및 2,6-나프틸 유도체, 이의 제조 방법 및ｖｌａ-4 억제제로서의 용도
WO2003099800A1 (en) * 2002-05-23 2003-12-04 Dr. Reddy's Laboratories Limited An improved process for the preparation of bicyclic antidiabetic agents
AU2003276234B2 (en) * 2002-11-08 2007-04-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted 4-alkoxyoxazol derivatives as PPAR agonists
US7262303B2 (en) 2003-09-29 2007-08-28 Hoffman-La Roche Inc. Process for the production of chiral propionic acid derivatives
DE202004002953U1 (de) * 2004-02-26 2004-04-29 Winkler, Wilhelm Verbindungseinheit
US7572807B2 (en) 2005-06-09 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US7579360B2 (en) 2005-06-09 2009-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
NZ563739A (en) 2005-06-09 2009-12-24 Ucb Pharma Sa 2,6 Quinolinyl derivatives, processes for preparing them and their use as medicament
US8119658B2 (en) 2007-10-01 2012-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
RU2684779C2 (ru) * 2016-02-05 2019-04-15 АО "Институт химических наук им. А.Б. Бектурова" Применение производного бета-морфолинопропиоамидоксима в качестве противодиабетического средства
CN110092774B (zh) * 2018-01-29 2022-04-08 中国科学院上海药物研究所 芳香丙酸类衍生物、及其制备方法和用途

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK173350B1 (da) * 1985-02-26 2000-08-07 Sankyo Co Thiazolidinderivater, deres fremstilling og farmaceutisk paæparat indeholdende dem
GB9027023D0 (en) * 1990-12-12 1991-01-30 Wellcome Found Anti-atherosclerotic aryl compounds
GB9225386D0 (en) 1992-12-04 1993-01-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO1996004261A1 (en) 1994-07-29 1996-02-15 Smithkline Beecham Plc Benzoxazoles and pryridine derivatives useful in the treatment of the type ii diabetes
JPH0912575A (ja) * 1995-06-28 1997-01-14 Sankyo Co Ltd ベンゾオキサジンおよびベンゾチアジン誘導体
GB9600464D0 (en) * 1996-01-09 1996-03-13 Smithkline Beecham Plc Novel method
AU1856997A (en) * 1996-02-02 1997-08-22 Merck & Co., Inc. Method for raising hdl cholesterol levels
GB9604242D0 (en) * 1996-02-28 1996-05-01 Glaxo Wellcome Inc Chemical compounds
GB9606805D0 (en) * 1996-03-30 1996-06-05 Glaxo Wellcome Inc Medicaments
CA2260044A1 (en) 1996-07-12 1998-01-22 Stephen Alistair Smith Novel treatment of leptine resistance
US6265401B1 (en) * 1997-10-27 2001-07-24 Reddy-Cheminor, Inc. Bicyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
RU2247722C2 (ru) * 1997-10-27 2005-03-10 Др. Редди`З Лабораториз Лимитед Производные арилкарбоновых кислот, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе, способы лечения и предупреждения различных заболеваний, промежуточные соединения и способы их получения
WO1999020614A1 (en) 1998-05-27 1999-04-29 Dr. Reddy's Research Foundation Bicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
TR200103848T2 (tr) 2002-04-22
HUP0600105A3 (en) 2006-11-28
KR100610578B1 (ko) 2006-08-09
ZA200108733B (en) 2003-01-23
SK15092001A3 (sk) 2002-05-09
NZ515284A (en) 2004-12-24
JP2002543194A (ja) 2002-12-17
CZ20013832A3 (cs) 2002-04-17
PL351987A1 (en) 2003-07-14
CA2371757A1 (en) 2000-11-09
AU781079B2 (en) 2005-05-05
NO320805B1 (no) 2006-01-30
UA73501C2 (en) 2005-08-15
HUP0600105A2 (en) 2006-05-29
IL146104A0 (en) 2002-07-25
EE200100540A (et) 2002-12-16
NO20015259L (no) 2001-11-15
AU3983100A (en) 2000-11-17
CN1353699A (zh) 2002-06-12
WO2000066572A1 (en) 2000-11-09
YU75101A (sh) 2005-07-19
KR20010113891A (ko) 2001-12-28
MXPA01010916A (es) 2002-06-21
HRP20010785A2 (en) 2003-02-28
EP1175412A1 (en) 2002-01-30
RU2278114C2 (ru) 2006-06-20
US7348426B1 (en) 2008-03-25
BR0010139A (pt) 2004-03-02
NO20015259D0 (no) 2001-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100357281C (zh) 双环化合物、其制备方法和包含它们的药物组合物
RU2235094C2 (ru) Бета-арил-альфа-оксизамещенные алкилкарбоновые кислоты, способы их получения, промежуточные соединения, способы их получения, фармацевтическая композиция, способы лечения или предупреждения заболеваний на основе новых соединений
US6130214A (en) Benzothiazin and benzoxazin derivatives; their preparation and uses
US6548666B1 (en) Tricyclic compounds and their use in medicine process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
BG106146A (bg) Заместени бициклени хетероцикли, метод за тяхнотополучаване и приложението им като средство противзатлъстяване и като хипохолестеролемично средство
WO1999008501A2 (en) New heterocyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US20060089500A1 (en) New monocyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6265401B1 (en) Bicyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
RU2247722C2 (ru) Производные арилкарбоновых кислот, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе, способы лечения и предупреждения различных заболеваний, промежуточные соединения и способы их получения
CZ20001540A3 (cs) Bicyklické sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice s jejich obsahem
MXPA00004032A (en) Bicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
UA73917C2 (en) Novel tricyclic compounds and use thereof in the medicine; a method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing such compounds
IL135839A (en) Bicyclic compounds, processes or the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
AU2006225184A1 (en) Bicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2003006022A1 (en) Tetrahydroquinoline derivatives and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them