MXPA01010916A - Heterociclos biciclicos sustituidos, procedimiento para su preparacion y su uso como agentes contra la obesidad y como agentes hipocolesterolemicos. - Google Patents

Heterociclos biciclicos sustituidos, procedimiento para su preparacion y su uso como agentes contra la obesidad y como agentes hipocolesterolemicos.

Info

Publication number
MXPA01010916A
MXPA01010916A MXPA01010916A MXPA01010916A MXPA01010916A MX PA01010916 A MXPA01010916 A MX PA01010916A MX PA01010916 A MXPA01010916 A MX PA01010916A MX PA01010916 A MXPA01010916 A MX PA01010916A MX PA01010916 A MXPA01010916 A MX PA01010916A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
dihydro
ethoxy
phenyl
substituted
benzoxazin
Prior art date
Application number
MXPA01010916A
Other languages
English (en)
Inventor
Channaveerappa Bajji Ashok
Original Assignee
Reddy Research Foundation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Reddy Research Foundation filed Critical Reddy Research Foundation
Publication of MXPA01010916A publication Critical patent/MXPA01010916A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/16—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos novedosos contra la obesidad e hipocolesterolemicos, sus erivados, sus analogos, sus formas tautomericas, sus estereoisomeros, sus polimorfos, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus solvatos farmaceuticamente aceptables y composiciones farmaceuticas que los contienen. De manera mas particular, la presente invencion se refiere a acidos alquilcarboxilicos ?-aril-?- oxisustituidos novedosos de la formula general (I), (ver formula) sus derivados, sus analogos, sus formas tautomericas, sus estereoisomeros, sus polimorfos, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus solvatos farmaceuticamente aceptables, y composiciones farmaceuticas que los contienen.

Description

o / HETEROCICLOS BICICLICOS SUSTITUIDOS, PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACIÓN Y SU USO COMO AGENTES CONTRA LA OBESIDAD Y COMO AGENTES HIPOCOLESTEROLEMICOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos novedosos contra la obesidad e hipocolesterolémico? , ^-ns (ü-ivados, sus análogos, sus formas tautomérica0, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptaoles \ composiciones farmacéuticas que los contienen D^ rn t.^x a ¡?a¿. paiticalar, la presente invención se refiere á ácia b alquilcarboxílicos ß-apl -a-oxisustituidos n vedot - de --^ fórmula general (I), sus derivados, sus análogos, sus fo ?tds .auton:] icas, sus esteieoisómeros , sus pol±mortos, sis sa ' <• t- farmaceaticamente aceptables, sus solvatos farma- eut ícamente aceprables, y composiciones farmacéuticas que los contienen REF : 133928 La presente invención también se refiere a un procedimiento para la preparación de los compuestos novedosos anteriores, sus análogos, sus derivados, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables y composiciones farmacéuticas que los contienen. La presente invención también se refiere a intermediarios novedosos, procedimientos para su preparación y su uso en la preparación de los compuestos de la fórmula (I) . Los compuestos de la presente invención reducen el colesterol total (TC) ; incrementan la lipoproteína de alta densidad (HDL) y reducen la lipoproteína de baja densidad (LDL) , lo cual tiene un efecto benéfico sobre la cardiopatía coronaria y ateroesclerosis . Los compuestos de la fórmula (I) son útiles para reducir el peso corporal y para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades tales como hipertensión, cardiopatía coronaria, ateroesclerosis, apoplejía, enfermedades -.qr^^r^s i-fépcas y trastornos relacionados. Estos compuestos son útiles para el tratamiento de hipercolesterolemia familiar, hipertrigliceridemia, para disminuir las lipoproteínas • aterogénicas, VLDL (lipoproteínas de muy baja densidad) y 5 LDL. Se pueden utilizar los compuestos de la presente invención para el tratamiento de ciertas patologías renales incluyendo glomerulonefritis, glomeruloesclerosis , síndrome nefrótico, nefroesclerosis hipertensiva y nefropatía. Los compuestos de la fórmula (I) también son útiles para el • 10 tratamiento y/o profilaxis de resistencia a insulina (diabetes tipo II), resistencia a leptina, tolerancia a glucosa dificultada, dislipidemia, trastornos relacionados con el Síndrome X tales como hipertensión, obesidad, resistencia a insulina, cardiopatía coronaria y otras 15 patologías cardiovasculares. Estos compuestos también podrían ser útiles como inhibidores de la aldosa reductasa, • para mejorar las funciones cognitivas en demencia, para tratar complicaciones diabéticas, trastornos relacionados con la activación de células del endotelio, psoriasis, 20 síndrome poliquístico ovárico (PCOS por sus siglas en inglés) , enfermedades inflamatorias del intestino, osteoporosis, distrofia miotónica, pancreatitis, arterieesclerosis , retmopatía, xantoma, inflamación y para el tratamiento de cáncer. Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades antes mencionadas en combinación/concomitantes • con uno o más inhibidores de la HMG CoA reductasa, agentes 5 hipolipidémicos/hipolipoproteinémicos tales como los derivados del ácido fíbrico, ácido nicotínico, colestiramina, colestipol y probucol.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN • 10 La ateroesclerosis y otras enfermedades vasculares periféricas son las causas principales que afectan la calidad de vida de millones de personas. Por lo tanto, se ha dirigido una atención considerable hacia el entendimiento de 15 la etiología de la hipercolesterolemia y de la hiperlipidemia y al desarrollo de estrategias terapéuticas efectivas . La hipercolesterolemia ha sido definida como el nivel de colesterol plasmático que excede al valor definido 20 en forma arbitraria denominado nivel "normal". Recientemente, se ha aceptado que los niveles plasmáticos "ideales" de colesterol están muy por debajo del nivel "normal" de colesterol de la población general y el riesgo de cardiopatía coronaria (CAD) se incrementa a medida que el nivel de colesterol se eleva por encima del valor "óptimo" (o "ideal"). Existe claramente una relación causa y efecto definida entre la hipercolesterolemia y CAD, en particular para individuos con factores de riesgo múltiples. La mayoría del colesterol está presente en formas esterificadas con diversas lipoproteínas tales como la lipoproteína de baja densidad (LDL) , lipoproteína de densidad intermedia (IDL) , lipoproteína de alta densidad (HDL) y parcialmente como lipoproteína de densidad muy baja (VLDL) . Los estudios indican en forma clara que existe una correlación inversa entre CAD y ateroesclerosis con las concentraciones de HDL- colesterol en suero. (Stampfer et al . , N. Engl . J. Med . , 325 (1991), 373-381) y el riesgo de CAD se incrementa al incrementarse los niveles de LDL y de VLDL. En CAD, por lo general se encuentran "estrías de grasa" en las arterias carótida, coronaria y cerebral, las cuales son principalmente colesterol esterificado y libre. Miller et al . , {Br . Med . J. , 282 (1981), 1741-1744) han demostrado que el incremento en las partículas de HDL podría reducir el número de sitios de estenosis en las arterias coronarias de humano, y el nivel elevado de HDL-colesterol podría proteger contra el avance de ateroesclerosis. Picardo et al . , {Arteriosclerosis 6 (1986) 434-441) han demostrado mediante experimentos in vi tro que la HDL puede eliminar el colesterol de las células. Ellos sugieren que la HDL podría agotar el exceso de colesterol libre en los tejidos y transferirlo hacia el hígado (Macikmnon et al . , J. Biol . Chem . 261 (1986) , 2548-2552) . Por lo tanto, los agentes que incrementan HDL-colesterol podrían tener significancia terapéutica para el tratamiento de hipercolesterolemia y de cardiopatías coronarias (CHD) . La obesidad es una enfermedad altamente prevaleciente en sociedades afluentes y en países en desarrollo y es la causa principal de morbidez y mortalidad. Esta es un estado de acumulación excesiva de grasa corporal. No son claras las causas de la obesidad. Se cree que es de origen genético o que es promovida por la interacción entre el genotipo y el entorno. Sin tomar en cuenta la causa, el resultado es la deposición de grasa debido a un desequilibrio entre el consumo de energía contra el gasto de energía. Las dietas, ejercicios y supresión de apetito han sido una parte del tratamiento de la obesidad. Existe la necesidad de una terapia eficiente para combatir esta enfermedad debido a que podría conducir a cardiopatía coronaria, diabetes, apoplejía, hiperlipidemia, gota, osteoartritis, fertilidad reducida y muchos otros problemas psicológicos y sociales. La diabetes y la resistencia a insulina son • incluso otra enfermedad que afecta severamente la calidad de 5 una población grande en el mundo. La resistencia a insulina es la capacidad disminuida de la insulina para ejercer su acción biológica a través de un amplio intervalo de concentraciones. En la resistencia a insulina, el cuerpo secreta cantidades anormalmente altas de insulina para • 10 compensar este defecto; lo cual falla, y la concentración de glucosa en plasma en forma inevitable, se eleva y se desarrolla en diabetes. Entre los países desarrollados, la diabetes mellitus es un problema común y está asociado con una variedad de anormalidades incluyendo obesidad, 15 hipertensión, hiperlipidemia (J. Clin. Invest., (1985) 75:809-817; N. Engl. J. Med. (1987) 317:350-357; J. Clin. Endocrinol . Metab., (1988) 66:580-583; J. Clin. Invest., (1975) 68:957-969) y otras complicaciones renales (Véase la solicitud de patente No. WO 95/21608) . En la 20 actualidad se reconoce cada vez más que la resistencia a insulina y la hiperinsulmemia relacionada tienen un papel contribuyente en obesidad, hipertensión, ateroesclerosis y diabetes mellitus tipo 2. La asociación de resistencia a insulina con obesidad, hipertensión y angina se ha descrito como un síndrome que tiene resistencia a insulina como el vínculo patogénico central -síndrome-X . • La hiperlipidemia es la causa principal de 5 enfermedades cardiovasculares (CVD) y de otras enfermedades vasculares periféricas. El riesgo elevado de CVD está relacionado con niveles elevados de LDL (lipoproteínas de baja densidad) y VLDL (lipoproteínas de muy baja densidad) observados en la hiperlipidemia . Los pacientes que presentan • 10 intolerancia a glucosa/resistencia a insulina además de hiperlipidemia tienen un riesgo mayor de CVD. En el pasado, numerosos estudios han demostrado que disminuyendo los triglicéridos y colesterol total en plasma, en particular LDL y VLDL e incrementando el nivel de HDL-colesterol se 15 ayuda a prevenir enfermedades cardiovasculares. Los receptores activados de proliferador de peroxisoma (PPAR) son elementos de la superfamilia de receptor nuclear. La isoforma gamma (?) de PPAR [PPAR?] ha sido implicada en la regulación de la diferenciación de 20 adipocitos (Endocrmology, (1994) 135:798-800) y en la ho eóstasis de energía (Cell, (1995) 83:803-812), mientras que la isoforma alfa (a) de PPAR (PPARa) es un mediador de la oxidación de ácido graso (Trend. Endocrin. Metab., (1993) 4:291-296) lo cual da como resultado la reducción de ácido graso libre circulante en plasma (Current Biol . (1995) 5:618-621). Se ha encontrado que los agonistas de PPARa son útiles para el tratamiento de obesidad (W097/36579) . Recientemente se ha descrito que existe smergismo para las moléculas, que sean agonistas tanto para PPARa como para PPAR? y se sugiere que son útiles para el tratamiento del síndrome X (WO97/25042) . Se ha observado un smergismo similar entre el sensibilizador para insulina (agonista de PPAR?) y el inhibidor de HMG CoA reductasa lo cual podría ser útil para el tratamiento de ateroesclerosis y xantoma, (EP 0 753 298) . Se sabe que PPAR? interviene de manera importante en la diferenciación de adipocito (Cell, (1996)87, 377-389). La activación del ligando de PPAR es suficiente para ocasionar la diferenciación terminal completa (Cell, (1994) 79, 1147-1156) incluyendo la suspensión del ciclo celular. PPAR? se expresa en forma consistente en ciertas células y la activación de este receptor nuclear con agonistas de PPAR? podría estimular la diferenciación terminal de los precursores de adipocitos y ocasionar cambios morfológicos y moleculares característicos de un estado más diferenciado, menos maligno (Molecular Cell, (1998), 465-470; Carcinogenesis, (1998), 1949-53; Proc. Natl. Acad. Sci. (1997) 94, 237-241) y la inhibición de la expresión de tejido de cáncer de próstata (Cáncer Research (1998) 58:3344-3352). Esto podría ser útil en el tratamiento de ciertos tipos de cáncer, los cuales expresan PPAR? y podría conducir a una quimioterapia completamente no tóxica. La resistencia a leptina es una condición en la cual las células blanco son incapaces de responder a la señal de leptina. Esto podría dar origen a obesidad debido a un exceso de consumo de alimento y a un gasto de energía reducido y ocasionar tolerancia a glucosa dificultada, diabetes tipo 2, enfermedades cardiovasculares y a tales otras complicaciones relacionadas entre sí. Rallen et al (Proc. Natl. Acad. Sci (1996) 93, 5793-5796) han reportado sensibilizadores de insulina que quizá se deban a la expresión del agonista de PPAR y que por lo tanto reducen las concentraciones de leptina en plasma. Sin embargo, se ha descrito recientemente que los compuestos que tienen la propiedad de sensibilizar a la insulina también poseen actividad de sensibilización para leptina. Estos reducen las concentraciones de leptina en plasma al mejorar la respuesta de las células blanco a la leptma (WO/98/02159) .
Se han reportado unos cuantos ácidos ß-aril-a- hidroxipropiónicos, sus derivados y sus análogos como útiles en el tratamiento de hiperglicemia e hipercolesterolemia. A continuación se indican algunos de tales compuestos descritos en la técnica anterior: i) La patente E.U.A. No. 5,306,726, WO 91/19702 describe varios derivados del ácido 3-ar?l-2- hidroxipropiónico de las fórmulas generales (Ha) y (Hb) como agentes hipolipidémicos e hipoglucémicos .
Los ejemplos de estos compuestos se muestran en las fórmulas (He) y (lid) (lie) ii) Las publicaciones internacionales Nos. WO95/03038 y WO96/04260 describen compuestos de la fórmula (II e) • en la cual Ra representa 2-benzoxazolilo o 2-pir?dilo y R representa CF3 , CH2OCH3 o CH3. Un ejemplo típico es el ácido • 10 (S)-3-[4-[2-[N- (2-benzoxazolil) -N-metilamino] etoxi] fenil] -2- (2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi) -propanóico (II f ) . 15 in) Las publicaciones internacionales Nos. WO 94/13650, WO 94/01420 y WO 95/17394 describen los compuestos de la fórmula general (II g) 20 A -X- (CH2)n-0-A2-A3-YR2 (ng) en la cual A1 representa heterociclo aromático, A2 representa anillo de benceno sustituido y A3 representa una porción de la fórmula (CH2) m-CH- (OR1) , en la cual R1 representa grupos alquilo, m es un entero; X representa N sustituido o no sustituido; Y representa C=0 ó C=S; R2 representa OR3 en el cual R3 podría ser un grupo alquilo, aralquilo, o aplo; n 5 representa un entero en el intervalo de 2-6. En la fórmula (Hh) se muestra un ejemplo de estos compuestos . ni) La patente E.U.A. No. 5,227,490 describe compuestos de la fórmula general (II i) en la cual R1 se elige de manera independiente de (Cx- C6) alquilo, aril (C4-C?0) alquilo, arilo, carboxi , (Ci- 20 C6) alquiloxi, carboxi (C0-C6) alquilo, hidroxi (C0-C6) alquilo, (Ci-C ) alquilsulfonil (C0-C6) alquilo. (C0-C4) alquilammo (C0- C6) alquilo, apl (C0-C10) alquilammo (C0-C6) alquilo, (C2- C?o) acilammo (C0-C3) alquilo, (C?-C4) carboalcoxi (C0-C6) alquilo o átomo de halógeno; R2 se elige de hidrógeno, halógeno, hidroxi, (Cx-Cg) alquiloxi, aril (C0-C4) alquilo, aril (C0- C6) alquiloxi, (C?-C6) alquilo en los cuales el grupo alquilo no está sustituido o está sustituido con uno o más grupos 5 que se eligen de hidroxi, (C?-C4) alquiloxi , amino (Ci- C10) alquilcarbonilo, aril (C0-C?0) alquilcarbonilo, aril (C0- C?o) alquilcarbonilamino, (C?-C6) alquilsulfonilo, aril (C0- C6) alquilsulfonilo, (Cx-Cß) alquilsulfonilammo, aril (C0- C10) alquilsulfonilammo, (C1-C10) alquiloxicarbonilamino, 4^ 10 aril (C0-C6) alquilamino, aril (C0-C6) alquilcarbonilamino, ammo, carboxi, arilo, carbonil-P o S02-P en los cuales P es un L- ó D-ammoácido individual o una secuencia de 2-4 L o D aminoácidos conectados mediante enlaces de tipo amida; o R2 representa carboxilo, (C?-C6) alquilcarbonilo, aril (Ci- 15 C10) alquilcarbonilo, (C?-C6) alquiloxicarbonilamino (Ci- C6) alquilo, (C?-C6) alquilaminocarbonilamino (C?-C6) alquilo, fl aril (C0-C6) alquilaminocarbonilamino (Ci-C6) alquilo, aril (C0- C6) alquiloxicarbonilamino {Cx - C6 ) alquilo, (Ci- C6) alcoxicarbonilo o aril (C0-C6) alquiloxicarbonilo y con la 20 condición que cuando existe más de un grupo R2 sobre el mismo átomo de carbono estos podrían ser iguales o diferentes; R3 es hidrógeno, (d-C6) alquilo, aril (Cx- C-n) alquilo; Z es NR4R5 en la cual R4 y R5 son de manera ^^^¿ij^kk^^^^^^^^^^^^t^^^^y^^^t fcsíx independiente hidrógeno, (C?-C6) alquilo, aril (C1-C10) alquilo en la cual dichos grupos alquilo no están sustituidos o están sustituidos con (C?-C ) alquiloxi , carboxi (C0- C6) alquilo, hidroxi, halógeno o Z representa un sistema de 5 anillos monocíclico ó bicíclico de 4 a 9 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos que se eligen de N, O o S y ya sea que no estén sustituidos o que estén sustituidos con R4 o R5 o NR3 NR3 NR- II 10 R4HN—C— -Ntf -CH NR^ -C NR4R5 Y es (Ci-Cio) alquilo ya sea que no esté sustituido o que esté sustituido con uno o más grupos que se seleccionan de R4 o R5; o Y representa (C4-C8) cicloalquilo, arilo, (C0- 15 C3) alquilaril (C0-C3) alquilo, (C0-C3) alquilaril (C0- C3) alquilcarbonilo, (C0-C3) alquilaril (C0- C3) alquilcarboxamido, (C0-C3) alquilariloxi (C0-C3) alquilo, (C0- C3) alquiloxi (C0-C6) alquilo, O H O 20 -C-NH • —N-CH o - (CH2)m-Q- (CH) n en la cual Q es un anillo heterocíclico de C2-C8 que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos que se eligen de N, O o S y que están sustituidos o no están sustituidos con oxo, tío, o (C?-C6) alquilo y m y n se eligen de los enteros 0, 1, 2 ó 3; X es 0, S. SO, S02 , CO, -NR4C0- , CONR4-, -CH2-, -CH=CH-, -C=C-, -NR4CS-, -CSNR4- o S02NR4- o NR4S02. 5 Un ejemplo de estos compuestos se muestra en la formula (II] ) BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN 15 Con el objetivo de desarrollar compuestos novedosos para reducir el colesterol y reducir el peso • corporal con efectos benéficos en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades relacionadas con niveles incrementados de lípidos, ateroesclerosis , cardiopatías 20 coronarias, síndrome X, tolerancia a glucosa dificultada, resistencia a insulina, resistencia a insulina que conduce a diabetes tipo 2 y complicaciones de diabetes de las mismas, para el tratamiento de enfermedades en las cuales la resistencia a insulina es el mecanismo fisiopatológico y para el tratamiento de hipertensión, con una mejor eficacia, potencia y menor toxicidad, se enfocó la investigación al desarrollo de compuestos nuevos que sean efectivos en el tratamiento de las enfermedades antes mencionadas. Los esfuerzos en esta dirección han conducido a compuestos que tienen la fórmula general (I) . Por lo tanto el objetivo principal de la presente invención es proveer ácidos alquilcarboxílicos ß-aril-a- oxisustituidos novedosos, sus derivados, sus análogos, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, y composiciones farmacéuticas que los contienen, o sus mezclas. Otro objetivo de la presente invención es proveer ácidos alquilcarboxílicos ß-aril -a-oxisustituidos novedosos, sus derivados, sus análogos, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, y composiciones farmacéuticas que los contienen, o sus mezclas los cuales podrían tener actividad agonista contra PPARa y/o PPAR?, e inhibir en forma opcional HMG CoA reductasa, además de tener actividad agonista contra PPARa y/o PPAR?. Otro objetivo de la presente invención es proveer • ácidos alquilcarboxílicos ß-aril-a-oxisustituidos 5 novedosos, sus derivados, sus análogos, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales f rmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, y composiciones farmacéuticas que los contienen, o sus mezclas que tengan actividades mejoradas, sin efectos • 10 tóxicos o con efecto tóxico reducido. Incluso otro objetivo de la presente invención es un procedimiento para la preparación de ácidos alquilcarboxílicos ß-aril-a-oxisustituidos de la fórmula (I) novedosos, sus derivados, sus análogos, sus formas 15 tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus solvatos • farmacéuticamente aceptables. Otro objetivo más de la presente invención es es proveer composiciones farmacéuticas que contengan compuestos 20 de la fórmula general (I) , sus análogos, sus derivados, sus tautómeros, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales, solvatos o sus mezclas en combinación con vehículos, solventes, diluyentes u otros medios apropiados utilizados normalmente en la preparación de tales composiciones. Otro objetivo de la presente invención es proveer intermediarios novedosos, un procedimiento para su 5 preparación y el uso de los intermediarios en los procedimientos de preparación de los ácidos alquilcarboxílicos ß-apl-a-oxisustituidos de la fórmula (I), sus derivados, sus análogos, sus tautómeros, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales y sus solvatos 10 farmacéuticamente aceptables.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los ácidos propiónicos ß-aril-a-oxisustituidos , 15 sus derivados y sus análogos de la presente invención tienen en la cual los grupos R1 , R , R3 , R4 y los grupos R5 y R6 cuando están unidos a un átomo de carbono, podrían ser los mismos o diferentes y representan hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, formilo o grupos no sustituidos o sustituidos que se seleccionan de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, heterociclilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroariloxi , heteroaralcoxi, acilo, aciloxi, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, aralquilamino, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquiltio, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aralcoxicarbonilamino, ácido carboxílico o sus derivados o ácido sulfónico o sus derivados; uno o ambos de R5 y R6 también podrían representar un grupo oxo cuando están unidos a un átomo de carbono; R5 y R6 cuando están unidos a un átomo de nitrógeno representan hidrógeno, hidroxi, formilo o grupos no sustituidos o sustituidos que se seleccionan de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroaralquilo, acilo, aciloxi, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, aralquilamino, ariloxi, aralcoxi, heteroariloxi, heteroaralcoxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, grupos alquiltio, derivados de ácido carboxílico, o derivados de ácido sulfónico; X representa un heteroátomo que se selecciona de : Á¡Í d.? oxígeno, azufre o NR11 en el cual R11 representa hidrógeno o grupos no sustituidos o sustituidos que se seleccionan de grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, acilo, • alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo o aralcoxicarbonilo; Ar 5 representa un grupo no sustituido o sustituido divalente individual o fusionado aromático o heterocíclico; R representa un átomo de hidrógeno, hidroxi, alcoxi, halógeno, alquilo inferior, un grupo aralquilo no sustituido o sustituido o forma un enlace junto con el grupo adyacente 10 R8 ; R8 representa hidrógeno, hidroxi, alcoxi, halógeno, un grupo alquilo inferior, acilo o aralquilo no sustituido o sustituido o R8 forma un enlace junto con R7; R9 representa hidrógeno o grupos no sustituidos o sustituidos que se seleccionan de grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, 15 aralquilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, acilo, • heterociclilo, heteroarilo o heteroaralquilo; R10 representa hidrógeno o grupos no sustituidos o sustituidos que se seleccionan de grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, 20 aralquilo, heterociclilo, heteroarilo o heteroaralquilo; Y representa oxígeno o NR12 , en el cual R12 representa hidrógeno, grupos alquilo, arilo, hidroxialquilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo o heteroaralquilo; R10 y R12 juntos podrían formar una estructura cíclica de 5 o 6 miembros que contiene átomos de carbono, por lo menos un átomo de nitrógeno y que podría contener en forma opcional uno o doe • heteroátomos adicionales que se seleccionan de oxígeno, 5 azufre o nitrógeno; el grupo de enlace representado por - (CH2)n-(0)m- podría estar unido ya sea a través de un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono; n es un entero que varía de 1 a 4 y m es un entero de 0 ó 1. Los grupos apropiados representados por R1—R4 y los 10 grupos R5 y R6 cuando están unidos a un átomo de carbono, se podrían seleccionar de hidrógeno, átomo de halógeno tal como flúor, cloro, bromo o yodo; hidroxi, ciano, nitro, formilo, un grupo alquilo de C?-C12 sustituido o no sustituido, en especial, un grupo alquilo de C?-C?0 lineal o ramificado, tal 15 como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo. n-butilo, iso- butilo, t-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, hexilo, heptilo, ß octilo y similares; un grupo ciclo (C3-C6 ) alquilo tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, . ciclohexilo y similares, el grupo cicloalquilo podría estar sustituido; 20 (C?-C6) alcoxi tal como metoxi, etoxi, propiloxi, butiloxi, iso-propiloxi y similares, los cuales podrían estar sustituidos; grupo ciclo (C3-C6) alcoxi tal como ciclopropiloxi , ciclobutiloxi , ciclopentiloxi, ciciohexiloxi y similares, el grupo cicloalcoxi podría estar sustituido; grupo arilo tal como fenilo, naftilo y similares, el grupo arilo podría estar sustituido; grupo ariloxi tal como • fenoxi, naftiloxi y similares, el grupo ariloxi podría estar 5 sustituido; aralquilo tal como bencilo, fenetilo, C6H5CH2CH2CH2, naftilmetilo y similares, el grupo aralquilo podría estar sustituido y el aralquilo sustituido es un grupo tal como CH3C6H4CH2, Hal-C6H4CH2, CH3OC6H4CH2, CH3OC6H4CH2CH2 y similares; grupo aralcoxi tal como benciloxi, H 10 fenetiloxi, naftilmetiloxi , fenilpropiloxi y similares, el grupo aralcoxi podría estar sustituido; grupos heterociclilo tales como aziridmilo. pirrolidinilo, morfolmilo, piperidinilo, piperazmilo y similares, el grupo heterociclilo podría estar sustituido; grupo heteroarilo tal 15 como piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, ^ benzopiranilo, benzofuplo y similares, el grupo heteroarilo podría estar sustituido; grupo heteroaralquilo tal como furanometilo, pipdinmetilo . oxazolmetilo, oxazoletilo y 20 similares, el grupo heteroaralquilo podría estar sustituido; heteroariloxl y heteroaralcoxi , en los cuales las porciones heteroaplo y heteroaralquilo son como se definieron anteriormente y podrían estar sustituidos; grupo acilo tal como acetilo, propionilo, benzoilo y similares, el grupo acilo podría estar sustituido; grupo aciloxi tal como OOCMe , OOCEt, OOCPh y similares, los cuales podrían estar T-W- sustituidos; grupos acilamino tales como NHCOCH3 , NHCOC2H5, 5 NHCOC3H7, NHCOC6H5 y similares, los cuales podrían estar sustituidos; grupo monoalquilamino tal como NHCH3 , NHC2H5, NHC3H7, NHC6H13, y similares, el cual podría estar sustituido; grupo dialquilamino tal como N(CH3)2, NCH3(C2H5), N(C2H5)2 y similares, el cual podría estar sustituido; grupo 10 arilamino tal como HNC6H5 NCH3 (C6H5) , NHCSH4CH3, NHC6H4-Hal y similares, el cual podría estar sustituido; grupo aralquilammo tal como C6H5CH2NH, CgHsCHzCHzNH, C6H5CH2NCH3 y similares, el cual podría estar sustituido; grupo amino; alcoxicarbonílo tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y 15 similares, el cual podría estar sustituido; grupo ariloxicarbonilo tal como fenoxicarbonilo, • naf iloxicarbonilo y similares, el grupo ariloxicarbonilo podría estar sustituido; grupo aralcoxicarbonilo tal como benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo, 20 naftilmetoxicarbonilo y similares, el cual podría estar sustituido; (C?-C6) alquiltio el cual podría estar sustituido; grupo alcoxicarbonilamino tal como NHCOOC2H5, NHCOOCH3 y similares, el cual podría estar sustituido; grupo »iA-i -y..jt?á3^slM?^^^^^^¡^?^^^^i¿^^^^t^^^^^^r^y^^^^^^^^^^ íi^^^^^í ariloxicarbonilarru.no tal como NHCOOCeH5, NCH3COOC6H5, NC2H5COOC6H5, NHCOOC6H4CH3, NHCOOC6H4OCH3 y similares, el cual podría estar sustituido; grupo aralcoxicarbonilamino tal como NHCOOCH2C6H5, NHCOOCH2CH2CgH5 , N (CH3) COOCH2C6H5 , N(C2H5)COOCH2C6H5, NHCOOCH2C6H4CH3 , NHCOOCH2C6H4OCH3 y similares, el cual podría estar sustituido; ácido carboxílico o sus derivados tales como amidas, por ejemplo CONH2, CONHMe, CONMe2, CONHEt , CONEt2, CONHPh y similares, los derivados del ácido carboxílico podrían estar sustituidos; ácido sulfónico o sus derivados tales como S02NH2, S02NHMe, S02NMe2, S02NHCF3 y similares, los derivados del ácido sulfónico podrían estar sustituidos. Uno o ambos de R5 y R6 también podrían representar un grupo oxo, cuando están unidos al átomo de carbono. Cuando los grupos representados por R1—R4 y los grupos R5 y R6 cuando están unidos a un átomo de carbono éstos están sustituidos, los sustituyentes se pueden seleccionar de halógeno, hidroxi, nitro, tio o grupos no sustituidos o sustituidos que se seleccionan de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, aralquilo, ariloxi, aralcoxi, alcoxialquilo, aploxialquilo, aralcoxialquilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroaralquilo, acilo, aciloxi, hidroxialquilo, amino, iJ- ?- ¿MAa i- .^-.»Él »,^.^-^^ acilamino, arilamino, aminoalquilo, alcoxicarbonilo, alquilamino, grupos alquiltio, ácido carboxílico o sus derivados o ácido sulfónico o sus derivados. Estos grupos son como se definieron anteriormente. 5 Se prefiere que los sustituyentes en R1-R representen átomo de halógeno tal como flúor, cloro o bromo; grupo alquilo tal como metilo, etilo, iso-propilo, n- propilo, n-butilo; grupo cicloalquilo tal como ciclopropilo, grupo arilo tal como fenilo; grupo aralquilo tal como • 10 bencilo; (C?-C3) alcoxi , benciloxi, grupo hidroxi, acilo o grupos aciloxi. Los R5 y Rs apropiados cuando están unidos a un átomo de nitrógeno se seleccionan de hidrógeno, hidroxi. formilo; grupo alquilo de C1-C12 sustituido o no sustituido, 15 en especial, grupo alquilo de Cx-C6 lineal o ramificado, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso- • butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, hexilo y similares; (Cx-C ) alcoxi tal como metoxi, etoxi, propiloxi, butiloxi, iso-propiloxi y similares, el cual podría estar sustituido; 20 grupo ciclo (C?-C6) alquilo tal como ciclopropilo, ciclobutilo. ciclopentilo. ciciohexilo y similares, el grupo cicloalquilo podría estar sustituido; grupo ciclo (C3- C6) alcoxi tal como ciclopropiloxi , ciclobutiloxi , ciclopentiloxi, ciciohexiloxi y similares, el grupo cicloalcoxi podría estar sustituido; grupo arilo tal como fenilo, naftilo y similares, el grupo arilo podría estar sustituido; aralquilo tal como bencilo, fenetilo. C6H5CH2CH2CH2, naftilmetilo y similares, el grupo aralquilo podría estar sustituido y el grupo aralquilo sustituido es un grupo tal como CH3C6H4CH2, Hal-C6H4CH2, CH3OC6H4CH2, CH3OC6H4CH2CH2 y similares; grupo ariloxi tal como fenoxi, naftiloxi y similares, el grupo ariloxi podría estar sustituido; grupo aralcoxi tal como benciloxi, fenetiloxi, naftilmetiloxi , fenilopropiloxi y similares, el grupo aralcoxi podría estar sustituido; grupos heterociclilo tal como aziridinilo, pirrolidinilo. morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo y similares, el grupo heterociclilo podría estar sustituido; grupo heteroarilo tal como piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzopiranilo, benzofurilo y similares, el grupo heteroarilo podría estar sustituido; grupo heteroaralquilo tal como furanometilo, piridinmetilo, oxazolmetilo, oxazoletilo y similares, el grupo heteroaralquilo podría estar sustituido; heteroariloxi y heteroaralcoxi, en los cuales las porciones heteroarilo y heteroaralquilo son como se definieron anteriormente y -?t??fatt„rtMtf-—^'^^ podrían estar sustituidos; grupo acilo tal como acetilo, propionilo, benzoilo y similares, el grupo acilo podría estar sustituido; grupo aciloxi tal como OOCMe, OOCEt , OOCPh y similares, el cual podría estar sustituido; grupo monoalquilamino tal como NHCH3, NHC2H5, NHC3H7, NHC6H13, y similares, el cual podría estar sustituido; grupo dialquilamino tal como N(CH3)2, NCH3(C2H5), N(C2H5)2 y similares, el cual podría estar sustituido; grupos acilamino tales como NHCOCH3, NHCOC2H5, NHCOC3H7, NHCOC6H5 y similares, el cual podría estar sustituido; grupo arilammo tal como HNC6H5, NCH3(C6H5), NHCSH4CH3, NHC6H4-Hal y similares, el cual podría estar sustituido; grupo amino; grupo aralquilamino tal como C6H5CH2NH, C6H5CH2CH2NH, C6H5CH2NCH3 y similares, el cual podría estar sustituido; grupo alcoxicarbonilo tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y similares, el cual podría estar sustituido; grupo ariloxicarbonilo tal como fenoxicarbonilo, naf iloxicarbonilo y similares, el cual podría estar sustituido; grupo aralcoxicarbonilo tal como benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo, naftilmetoxicarbonilo y similares, el cual podría estar sustituido; (Ci-Cg) alquiltio, el cual podría estar sustituido; derivados de ácido carboxílico tales como amidas, amidas, por ejemplo CONH2 , CONHMe , CONMe2, CONHEt , jg^jj^ CONEt2, CONHPh y similares, los derivados del ácido carboxílico podrían estar sustituidos; derivados de ácido sulfónico tales como S02NH2/ S02NHMe, S02NMe2, S02NHCF3 y similares, los derivados del ácido sulfónico podrían estar 5 sustituidos. Cuando los grupos representados por R5 y R6 unidos a nitrógeno están sustituidos, los sustituyentes preferidos se pueden seleccionar de halógeno tal como flúor o cloro; hidroxi, acilo, aciloxi o grupos amino. Estos grupos son • 10 como se definieron anteriormente. El sustituyente X apropiado incluye oxígeno, azufre o un grupo NR11, de preferencia oxígeno y azufre. En forma apropiada R11 representa hidrógeno, grupo alquilo de Ci-C tal como metilo, etilo, propilo y similares; grupo (C3- 15 C6) cicloalquilo tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares; grupo arilo tal como • fenilo, naftilo y similares; grupo aralquilo tal como bencilo, fenetilo y similares; grupo acilo tal como acetilo, propanoilo, butanoilo, benzoilo y similares; (Ci- 20 C6) alcoxicarbonilo tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y similares; ariloxicarbonilo tal como fenoxicarbonilo, CH30C6H40C0, Hal-C6H40C0, CH3C6H40C0, naftiloxicarbonilo y similares; aralcoxicarbonilo tal como benciloxicarbonilo. .dij .A-it-áaj e*^M£ *^^^j^3£^^?£^^ fenetiloxicarbonilo y similares; los grupos representados por R11 podrían estar sustituido o podrían estar no sustituidos. Cuando los grupos representados por R11 están sustituidos, los sustituyentes se pueden seleccionar de halógeno, alquilo inferior opcionalmente halogenado, hidroxi, y grupos (Cx-C3) alcoxi opcionalmente halogenados. Estos grupos son como se definieron anteriormente. Se prefiere que el grupo representado por Ar incluya grupos sustituidos o no sustituidos que se seleccionan de grupos fenileno, naftileno, piridilo, quinolimlo, benzofurilo, dihidrobenzofurilo, benzopiranilo, dihidrobenzopiranilo, indolilo, indolinilo, azaindolilo, azaindolinilo, pirazolilo, benzotiazolilo o benzoxazolilo divalentes y similares. Los sustituyentes sobre el grupo representado por Ar se pueden seleccionar de alquilo de Ci-C6 lineal o ramificado opcionalmente halogenado, alcoxi de C?-C3 opcionalmente halogenado, halógeno, acilo, amino, acilamino, tío o ácidos carboxílicos o sulfónicos y sus derivados. Los sustituyentes son como los definidos para R1-R4. Es más preferido que Ar represente grupos femleno, naftileno, benzofurilo, indolilo, indolinilo, qumolmilo, azaindolilo, azaindolinilo, benzotiazolilo o j^g¡t«Í^Sgg*^gg&gfa^ É^ benzoxazolilo divalentes no sustituidos o sustituidos. Es incluso más preferido que Ar esté representado por fenileno, naftileno o benzofurilo divalentes, los cuales pueden estar no sustituidos o sustituidos por grupos alquilo, halogenoalquilo, metoxi o halogenoalcoxi. El sustituyente R7 apropiado incluye hidrógeno, hidroxi, grupos alquilo inferior tal como metilo, etilo o propilo; grupo alcoxi de C?-C3, tal como metoxi , etoxi , propoxi y similares; átomo de halógeno tal como flúor, cloro, bromo o yodo; aralquilo tal como bencilo, fenetilo y similares, el cual podría no estar sustituido o está sustituido o R7 junto con R8 representa un enlace. Los sustituyentes se seleccionan de halógeno, hidroxi o grupos alquilo . El sustituyente R8 apropiado puede ser hidrógeno, hidroxi , grupos alquilo inferior tal como metilo, etilo o propilo; (Cx-C3) alcoxi tal como metoxi, etoxi, propoxi y similares; átomo de halógeno tal como flúor, cloro, bromo o yodo; grupo (C2-C?0) acilo tal como acetilo, propanoilo, butanoilo, pentanoilo, benzoilo y similares; aralquilo tal como bencilo, fenetilo y similares, el cual podría estar no sustituido o está sustituido o R8 junto con R7 forma un enlace. Los sustituyentes se seleccionan de halógeno, ¿¿¿^aj^^tójj-^^j^^j^J^^ hidroxi o grupos alquilo. Los grupos apropiados representados por R se pueden seleccionar de hidrógeno, alquilo de C?-C?6 lineal o ramificado, de preferencia grupo alquilo de C?-C?2 tal como 5 metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, pentilo, hexilo, octilo y similares, el grupo alquilo podría estar sustituido; grupo cicloalquilo de C3-C7 tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo. ciciohexilo y similares, el grupo cicloalquilo podría estar sustituido; fl 10 grupo arilo tal como fenilo, naftilo y similares, el grupo arilo podría estar sustituido; grupo aralquilo tal como bencilo, fenetilo y similares, en el cual la porción alquilo podría contener de Ci a Cs átomos, en el cual la porción arilo podría estar sustituida; grupo heteroarilo tal como 15 piridilo, tienilo, pirrolilo. furilo y similares, el grupo heteroarilo podría estar sustituido; grupo heteroaralquilo W? tal como furanmetilo, piridinmetilo, oxazolmetilo, oxazoletilo y similares, el grupo heteroaralquilo podría estar sustituido; grupo heterociclilo tal como aziridinilo, 20 pirrolidinilo, piperidinilo y similares, el grupo heterociclilo podría estar sustituido; grupo acilo de C2-C16 lineal o ramificado tal como acetilo, propanoilo, butanoilo, benzoilo, octanoilo, decanoilo y similares, el cual podría ?áákátáuMßkík&iá -AtA*-A?z^AeMhiA^t-¡ MAii.?ÍAÍA- z í£?¡fa?g?¡í^*g^ ^^^a^^| ^¿ ^^?jj^^»¡¡^W¡kj^^^ estar sustituido; grupo alcoxicarbonilo de Cx-C6 tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y similares, el grupo alcoxicarbonilo podría estar sustituido; ariloxicarbonilo • tal como fenoxicarbonilo, naftiloxicarbonilo y similares, el 5 grupo arilo podría estar sustituido; alquilaminocarbonilo de Ci-Cg, el grupo alquilo podría estar sustituido; arilammocarbonilo tal como PhNHCO, naftiloaminocarbonilo y similares, la porción arilo podría estar sustituida. Los sustituyentes se pueden seleccionar de halógeno, hidroxi, 10 nitro o grupos no sustituidos o sustituidos que se seleccionan de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, aralquilo, aralcoxialquilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroaralquilo, acilo, aciloxi, hidroxialquilo, amino, acilamino, arilamino, aminoalquilo, 15 ariloxi, aralcoxi, alcoxicarbonilo, alquilamino, alcoxialquilo, ariloxialquilo, alquiltio, grupos tioalquilo, • ácido carboxílico o sus derivados o ácido sulfónico o sus derivados. Los sustituyentes son como se definieron anteriormente . 20 Los grupos apropiados representados por R10 se pueden seleccionar de hidrógeno, alquilo de C?-C?6 lineal o ramificado, de preferencia grupo alquilo de C?-C?2 tal como metilo, etilo, t-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, pentilo, hexilo, octilo y similares, el grupo alquilo podría estar sustituido; cicloalquilo de C3-C7 tal como ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo y similares, el • grupo cicloalquilo podría estar sustituido; grupo arilo tal 5 como fenilo, naftilo y similares, el grupo arilo podría estar sustituido; grupo heteroarilo tal como piridilo, tienilo, pirrolilo, furilo y similares, el grupo heteroarilo podría estar sustituido; grupo heteroaralquilo tal como furanmetilo, piridinmetilo, oxazolmetilo, oxazoletilo y \WKk 10 similares, el grupo heteroaralquilo podría estar sustituido; grupo aralquilo tal como bencilo, fenetilo y similares, el grupo aralquilo podría estar sustituido; grupo heterociclilo tal como azir?dmilo, pirrolidmilo, pipepdinilo y similares, el grupo heterociclilo podría estar sustituido. 15 Los sustituyentes en R10 se pueden seleccionar de halógeno, hidroxi , nitro o grupos no sustituidos o sustituidos que se flv seleccionan de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, aplo, aralquilo, aralcoxialquilo, heterociclilo, heteroarilo. heteroaralquilo, acilo, aciloxi, 20 hidroxialquilo . amino, acilamino, arilamino, aminoalquilo, ariloxi, aralcoxi, alcoxicarbonilo, alquilamino, alcoxialquilo, alquiltio, grupos tioalquilo, ácido carboxílico o sus derivados, o ácido sulfónico o sus ,- tiíA?irA. ¡MÍs.,A-A. -- .?: ?*dM»a*?»? iASi&á á§-M*AyAs.? ** .. .. ,. _ __ i¿i£.i_ derivados. Los sustituyentes son como se definieron anteriormente . Los grupos apropiados representados por R1 se W- pueden seleccionar de hidrógeno, alquilo de C?-C16 lineal o 5 ramificado, de preferencia grupo alquilo de C?-C12 tal como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, pentilo, hexilo, octilo y similares; grupo hidroxialquilo de C?-C6; grupo arilo tal como fenilo, naftilo y similares; grupo aralquilo tal como bencilo, fenetilo y similares; 10 grupo heterociclilo tal como aziridinilo, pirrolidinilo, piperidinilo y similares; grupo heteroarilo tal como piridilo, tienilo, pirrolilo, furilo y similares; grupo heteroaralquilo tal como furanmetilo, piridinmetilo, oxazolmetilo, oxazoletilo y similares. 15 Las estructuras de anillo apropiadas formadas por R10 y R12 juntos se pueden seleccionar de pirrolidinilo, • piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo y similares. La m apropiada es un entero que varía de 0 a 1. Se prefiere que cuando m = 0, Ar represente benzofurilo, 20 benzoxazolilo, benzotiazolilo, indolilo, indolinilo, dihidrobenzofurilo, o un grupo dihidrobenzopiranilo sustituidos o no sustituidos y cuando m = 1, Ar represente grupos sustituidos o no sustituidos que se seleccionan de fenileno, naftileno, piridilo, quinolinilo, benzofurilo, dihidrobenzofurilo, benzopiranilo, dihidrobenzopiranilo, indolilo, indolinilo, azaindolilo, azaindolinilo, pirazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo divalentes y similares. Se prefiere que cuando m = 0, Ar represente un grupo benzofurilo divalente, más preferido un grupo benzofuran-2 , 5 -diilo y cuando m = 1, Ar represente un grupo fenileno. La n apropiada es un entero que varía de 1 a 4 , de preferencia n representa un entero de 1 ó 2. Se prefiere que cuando m = 1, n represente 2. También se prefiere que cuando m = 0, n represente 1. Las sales farmacéuticamente aceptables que forman parte de esta invención incluyen sales obtenidas a partir de bases inorgánicas tales como Li , Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn; sales de bases orgánicas tales como N,N'-diacetiletilendiamma, betaína, cafeína, 2-dietilammoetanol , 2-d?metilaminoetanol , N-etilmorfolina, N-etilpiperidma, glucamina, glucosamma, hidrabamina, isopropilamina, metilglucamina, morfolina, piperazina, pipepdina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamma, trometamina, dietanolamina, M Aa ?ái,*?tt a&hM?*&»?. inktttU meglumina, etilendiamina, N, N' -difeniletilendiamma, N,N'- dibenciletilendiamina, N-bencilfeniletilamina, colina, hidróxido de colina, diciclohexilamina, bencilamina, feniletilamina, dialquilamina, trialquilamina, tiamina, aminopirimidina, aminopiridina, purina, espermidma y similares; bases quirales tales como alquilfenilamina, glicmol, fenilglicinol y similares; sales de aminoácidos naturales tales como glicina, alanina, valina, leucina, isoleucma, norleucina, tirosma, cistina, cisteína, metionina, prolina, hidroxiprolina, histidina, ornitina, lisina, arginina, serina, treonina, fenilalanina; aminoácidos no naturales tales como los D-isómeros o aminoácidos sustituidos, guanidina, guanidina sustituida en la cual los sustituyentes se seleccionan de nitro, amino, alquilo, alquenilo, alqumilo, amonio, o sales de amonio sustituido y sales de aluminio. Las sales pueden incluir sales acidas de adición en donde fuera necesario las cuales son sulfatos nitratos, fosfatos, percloratos, boratos, halohidratos, acetatos, tartratos, maleatos, citratos, succmatos, palmoatos, metansulfonatos, benzoatos, salicilatos, hidroxmaftoatos, bencensulfonatos , ascorbatos, glicerofosfatos , cetoglutaratos y similares. Los solvatos farmacéuticamente aceptables pueden ser hidratos o comprender otros solventes de cristalización tales como los alcoholes . Los compuestos particularmente útiles de conformidad con la presente invención incluyen: (E/Z) -3- [4- [2- (2, 3-dihidro-l, 4 -benzoxazin-4 - il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropenoato de etilo; (E)-3-[4-[2-(2, 3 -dihidro- 1, 4-benzoxazin-4- il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropenoato de etilo; (Z)-3-[4-[2-(2, 3 -dihidro- 1, 4-benzoxazin-4 - íl ) etoxi] fenil ) -2 -etoxipropenoato de etilo; (±) 3- [4- [2- (2, 3 -dihidro- 1, 4-benzoxazin-4- il ) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanoato de metilo; ( + ) 3- [4- [2- (2, 3 -dihidro- 1, 4 -benzoxazin-4 - íl) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanoato de metilo; (-) 3- [4- [2- (2, 3-dihidro-l, 4 -benzoxazin-4- il ) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanoato de metilo; (E/Z) -3- [2- (2, 3-dihidro-l,4-benzoxazin-4- íl ) metilbenzofuran-5-il] -2 -etoxipropenoato de etilo; (E)-3-[2-(2, 3 -dihidro- 1, 4 -benzoxazin-4 - il) metilbenzofuran-5-il] -2 -etoxipropenoato de etilo; (Z)-3-[2-(2, 3-dihidro-l,4-benzoxazin-4- il) metilbenzofuran-5-il] -2 -etoxipropenoato de etilo; (E,A) -?-?. A . Z i-.-dro-l,4-benzotiazin-4- il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropenoato de etilo; (E) -3- [4- [2- (2, 3 -dihidro- 1, 4 -benzotiazin-4 - il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropenoato de etilo; 9 (Z) -3- [4- [2- (2, 3 -dihidro- 1, 4 -benzotiazin-4 - 5 il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropenoato de etilo; (+) 3- [2- (2, 3 -dihidro- 1, 4-benzoxazin-4 - il ) metilbenzofuran-5-il] -2 -etoxipropanoato de metilo; ( +) 3- [2- (2 , 3 -dihidro- 1, 4 -benzoxazin-4 - il ) metilbenzofuran-5-il] -2 -etoxipropanoato de metilo; 10 (-) 3- [2- (2, 3-dihidro-l, 4 -benzoxazin-4 - il ) metilbenzofuran-5-il] -2 -etoxipropanoato de metilo; (±) 3- [4- [2- (2, 3 -dihidro- 1, 4 -benzo iazin- il ) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanoato de metilo; ( + ) 3- [4- [2- (2, 3 -dihidro- 1, 4 -benzotiazin-4- 15 íl ) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanoato de metilo; (-) 3-[4-[2-(2, 3 -dihidro- 1, 4 -benzotiazin-fl yl ) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanoato de metilo; (±) 2 -metil -3- [4- [2- (2, 3 -dihidro- 1, 4 -benzoxazin-4 - íl ) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanoato de metilo; 20 ( + ) 2-metil-3- [4- [2- (2, 3 -dihidro-1 , 4-benzoxazin-4 - il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanoato de metilo; (-) 2 -metil -3- {4- [2- (2, 3 -dihidro- 1 , 4-benzoxazin-4- íl ) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanoato de metilo; ^*^i l??á**i*&±-.~.~-*.- * *?i* i^.<ts*»u*J ^^A*A >tAa ^??mm ¿¡. ft . : (±) 2- (2-fluorobencil) -3- [4- [2- (2 , 3 -dihidro-1 , 4 - benzoxazin-4-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanoato de metilo; (+) 2- (2-fluorobencil) -3- [4- [2- (2 , 3dihidro- 1 , 4- benzoxazin-4-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanoato de metilo; (-) 2 - (2-fluorobencil) -3- [4- [2- (2, 3 -d?h?dro-1 , 4- benzoxazin-4-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanoato de metilo; (E/Z) -3- [4- [2- (3-oxo-2H-l,4-benzoxazin-4- il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropenoato de etilo; (E)-3-[4-[2- (3-oxo-2H-l, 4 -benzoxazin-4 - íl ) etoxi] fenil] -2 -etoxipropenoato de etilo; (Z) -3- [4- [2- (3-oxo-2H-l,4-benzoxazin4- il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropenoato de etilo; (±) ' 3- [4- [2- (3-oxo-2H-l, 4 -benzoxazm-4 - il ) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanoato de metilo; ( + ) 3- [4- [2- (3-oxo-2H-l,4-benzoxazm-4- íl ) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanoato de metilo; (-) 3- [4- [2- (3-oxo-2H-l, 4 -benzoxazin-4 - íl ) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanoato de metilo; (E/Z) -3- [6- [2- (2, 3-d?h?dro-l, 4 -benzotiazin-4 - il ) etoxi] naftil] -2 -etoxipropenoato de etilo; (E) -3- [6- [2 - (2, 3 -dihidro- 1, 4 -benzotiazin-4- íl) etoxi] naftil] -2 -etoxipropenoato de etilo; (Z)-3-[6-[2-(2, 3 -dihidro- 1,4 -benzotíazin-4- íl) etoxi] naftil] -2 -etoxipropenoato de etilo; ( + ) 3- [6- [2- (2, 3 -dihidro- 1, 4 -benzotiazin-4- il) etoxi] naftil] -2 -etoxipropanoato de metilo; • (+) 3- [6- [2- (2, 3 -dihidro-1, 4 -benzotiazin-4- 5 íl) etoxi] naftil] -2 -etoxipropanoato de metilo; (-) 3- [6- [2- (2 , 3-dihidro-l, 4-benzotiazin-4- il) etoxi] naftil] -2 -etoxipropanoato de metilo; (±) 3- [4- [2- (2 , 3 -dihidro- 1 , 4 -benzoxazin-4 - íl) etoxi] fenil] -2 -hidroxipropanoato de etilo; • 10 ( + ) 3- [4- [2- (2, 3-dihidro-l, 4-benzoxazin-4 - il) etoxi] fenil] -2 -hidroxipropanoato de etilo; (-) 3- [4- [2- (2, 3-dihidro-l,4-benzoxazin-4- íl ) etoxi] fenil] -2 -hidroxipropanoato de etilo; (±) 3- [4- [2- (2 , 3 -dihidro- 1, 4 -benzotiazin-4- 15 íl ) etoxi] fenil] -2 -hidroxipropanoato de etilo; ( + ) 3- [4- [2- (2, 3 -dihidro-1,4 -benzotiazin-4-Q il ) etoxi] fenil] -2 -hidroxipropanoato de etilo; (-) 3- [4- [2- (2, 3 -dihidro- 1, 4 -benzotiazin-4- íl) etoxi] fenil] -2 -hidroxipropanoato de etilo; 20 (±) 3- [4- [2- (2, 3-dihidro-l, 4-benzoxazin-4 - íl ) etoxi] fenil] -2 -benciloxipropanoato de etilo; ( + ) 3- [4- [2- (2, 3 -dihidro- 1, 4 -benzoxazin-4- il ) etoxi] fenil] - 2 -benciloxipropanoato de etilo; ^^^ gg^ ÉJ Áj (-) 3- [4- [2- (2, 3 -dihidro- 1, 4-benzoxazin-4- il) etoxi] fenil] -2 -benciloxipropanoato de etilo; ( + ) 3- [4- [2- (2, 3 -dihidro- 1, 4 -benzoxazin-4 - • il) etoxi] fenil] -2-butoxipropanoato de etilo; 5 (+) 3- [4- [2- (2, 3-dihidro-l, 4 -benzoxazin-4 - íl) etoxi] fenil] -2 -butoxipropanoato de etilo; (-) 3- [4- [2- (2, 3-dihidro-l,4-benzoxazm-4- il) etoxi] fenil] -2 -butoxipropanoato de etilo; (±) 3- [4- [2- (2, 3 -dihidro- 1, 4 -benzoxazin-4- 10 íl ) etoxi] fenil] -2 -hexiloxipropanoato de etilo; (+) 3-[4-[2-(2, 3 -dihidro- 1, 4 -benzoxazin-4- il ) etoxi] fenil] -2 -hexiloxipropanoato de etilo; (-) 3-[4-[2-(2, 3 -dihidro- 1, 4-benzoxazin-4 - il) etoxi] fenil] -2 -hexiloxipropanoato de etilo; 15 (E/Z)-3-[4-[2-(2, 3 -dihidro- 1, 4 -benzoxazin-4- 11 ) etoxi] fenil] -2 -fenoxipropenoato de etilo; • (E) -3- [4- [2- (2, 3 -dihidro- 1, 4-benzoxazin-4 - íl) etoxi] fenil] -2-fenoxipropenoato de etilo; (Z) -3- [4- [2- (2, 3-dihidro-l,4-benzoxazm-4- 20 il) etoxi] fenil] -2-fenoxipropenoato de etilo; (±) 3- [4- [2- (2, 3-d?hidro-l,4-benzoxazin-4- il) etoxi] fenil] -2-fenoxipropanoato de metilo; ( + ) 3- [4- [2- (2, 3-dihidro-l,4-benzoxazin-4- il) etoxi] fenil] -2-fenoxipropanoato de metilo; (-) 3- [4- [2- (2 , 3 -dihidro- 1 , 4-benzoxazm-4 -il) etoxi] fenil] -2 -fenoxipropanoato de metilo; (E/Z)-3-[4-[2-(2, 3 -dihidro- 1,4 -benzotíazin-4-il) etoxi] fenil] -2-fenoxipropenoato de etilo; (E) -3- [4- [2- (2, 3 -dihidro- 1, 4 -benzotiazin-4 -íl) etoxi] fenil] -2 -fenoxipropenoato de etilo; (Z) -3- [4- [2- (2, 3 -dihidro- 1, 4 -benzotiazin-4 -íl) etoxi] fenil] -2 -fenoxipropenoato de etilo; ( + ) 3- [4- [2- (2-3-dihidro-l, 4 -benzot?azin-4 -íl) etoxi] fenil] -2 -fenoxipropanoato de metilo; (+) 3- [4- [2- (2-3-dihidro-l, 4 -benzotiazin-4 -il) etoxi] fenil] -2-fenoxipropanoato de metilo; (-) 3- [4- [2- (2-3-dihidro-l, 4 -benzotiazin-4 -íl) etoxi] fenil] -2-fenoxipropanoato de metilo; (E/Z) -3- [4- (4-metil-3,4-d?hidro-l,4-benzoxazm-2-il) metoxifenil] -2 -etoxipropenoato de etilo; (E) -3- [4- (4-met?l-3 , 4-dih?dro-l, 4 -benzoxazin-2 -íl) metoxifenil] -2 -etoxipropenoato de etilo; (Z) -3- [4- (4-metil-3,4-dih?dro-l,4-benzoxazm-2-il) metoxifenil] -2 -etoxipropenoato de etilo; (±) 3- [4- (4 -metil-3, 4 -dihidro- 1, 4 -benzoxazm-2-il) metoxifenil] -2 -etoxipropanoato de metilo; ,»..-,-..-«-^-Kjttt».«Ij-¿H.»JÍ>,«-.- . -.-A ^AA - I?^^i^^^z^^^^^M^A^^X^^J^^ ^ ( + ) 3- [4- (4-metil-3, 4 -dihidro- 1, 4-benzoxazin-2- il) metoxifenil] -2 -etoxipropanoato de metilo; (-) 3- [4- (4 -met il-3 , 4 -dihidro- 1, 4-benzoxazin-2 - • il) metoxifenil] -2 -etoxipropanoato de metilo; 5 (E/Z) -3- [4- (4-bencil-3,4-dihidro-l,4-benzoxazin-2- il ) metoxifenil] -2 -etoxipropenoato de etilo; (E) -3- [4- (4 -bencil-3 , 4-dihidro-l , 4-benzoxazm-2- il) metoxifenil] -2 -etoxipropenoato de etilo; (Z) -3- [4- (4 -bencil -3 , 4 -dihidro- 1, 4 -benzoxazin-2 - B 10 íl) metoxifenil] -2 -etoxipropenoato de etilo; (±) 3- [4- (4-bencil-3, 4-dihidro-l, 4-benzoxazin-2- il ) metoxifenil] -2 -etoxipropanoato de metilo; ( + ) 3- [4- (4-bencil-3 , 4-dihidro-l, 4-benzoxazin-2 - il) metoxifenil] -2 -etoxipropanoato de metilo; 15 (-) 3- [4- (4-bencil-3 , 4-dihidro-l, 4-benzoxazin-2- íl ) metoxifenil] -2-etoxipropanoato de metilo; j(J Acido (±) 3- [4- [2- (2, 3-dihidro-l, 4-benzoxazin-4- il ) etoxi] fenil] -2-etoxipropanóico y sus sales; Acido ( + ) 3- [4- [ 2 - (2, 3-dihidro-l, 4 -benzoxazin-4- 20 il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico y sus sales; Acido (-) 3- [4- [2- (2, 3-dihidro-l, 4-benzoxazin-4- il) etoxi] fenil] -2-etoxipropanóico y sus sales; Acido (±) 3- [2- (2, 3-dihidro-l,4-benzoxazin-4- ,.--áMai^S----i»---fc--..«Á-», ^.<-t--,«»-..¿--.j?>..-- .ttátm^tii^ a t--?kí?&mt,h^..-»^^^í^^itÍ¡! il) metilbenzofuran-5-il] -2 -etoxipropanóico y sus sales; Acido ( +) 3- [2- (2, 3-dihidro-l, 4-benzoxazin-4 il)metilbenzofuran-5-il] -2 -etoxipropanóico y sus sales; Acido (-) 3- [2- (2 , 3-dihidro-l , 4 -benzoxazin-4 -il)met?lbenzofuran-5-il] -2 -etoxipropanóico y sus sales; Acido (±) 3- [2- (2, 3-dihidro-l, 4-benzotiazin-4 -il) metilbenzofuran-5-il] -2 -etoxipropanóico y sus sales; Acido ( +) 3- [2- (2, 3-dihidro-l, 4 -benzotiazin-4-il ) metilbenzofuran-5-il] -2 -etoxipropanóico y sus sales; Acido (-) 3- [2- (2, 3-dihidro-l, 4 -benzotiazin-4-íl ) metilbenzofuran-5-il] -2 -etoxipropanóico y sus sales; Acido ( + ) 3- [4- [2- (2 , 3-dihidro-l, 4 -benzotiazin-4-il ) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico y sus sales; Acido ( + ) 3- [4- [2- (2, 3-dihidro-l,4-benzotiazm-4-íl ) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico y sus sales; Acido (-) 3- [4- [2- (2, 3-dihidro-l, 4 -benzotiazin-4-íl) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico y sus sales; (±) 3-[4-[2-(2, 3 -dihidro- 1, 4 -benzotiazin-4-il ) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanamida; ( + ) 3- [4- [2- (2, 3-dihidro-l,4-benzotiazin-4-il ) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanamida; (-) 3- [4- [2- (2, 3 -dihidro- 1, 4 -benzotiazin-4 -il ) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanamida; .. -j, .--~-¿t.¿,-- -,? ? ¡ '<»fci?t >?. ->....-.-« ,ti«fe.<-.i.
(±) N-metil -3- [4- [2- (2, 3 -dihidro- 1 , 4 -benzotiazin-4-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanamida; ( +) N-metil -3- [4- [2- (2 , 3 -dihidro- 1 , 4 -benzotiazin-4-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanamida; (-) N-metil-3- [4- [2- (2, 3 -dihidro- 1 , 4 -benzotiazm- 4-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanamida; ( + ) 3- [4- [2- (2 , 3 -dihidro- 1, 4-benzoxazin-4 -il) etoxi] fenil] -2-etox?propanam?da; (+) 3-[4-[2-(2, 3 -dihidro- 1, 4 -benzoxazm-4 -íl ) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanamida; (-) 3- [4- [2- (2, 3 -dihidro- 1, 4 -benzoxazin-4 -il ) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanamida; (±) N-metil -3- [4- [2- (2, 3 -dihidro- 1, 4-benzoxazm-4 -il ) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanamida; (+) N-metil-3- [4- [2 - (2 , 3-dih?dro-l, 4 -benzoxazin-4 -il ) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanamida; (-) N-me íl -3- [4- [2- (2, 3 -dihidro- 1 , 4 -benzoxazin-4 -íl ) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanamida ; (±) N-benc?l-3- [4- [2- (2 , 3 -dihidro-1 , 4 -benzoxazin-4-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanamida; (+) N-bencil -3- [4- [2- (2 , 3 -dihidro- 1, 4 -benzoxazin-4-?l) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanamida; (-) N-bencil -3- [4- [2- (2, 3 -dihidro- 1 , 4 -benzoxazin- t.....-i-ifeA ?.tt- . -»^¿&i»-----^--.----^á¿-í^d^«aM^ 4-?l) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanamida; (±) N-benc?l-3- [4- [2- (2, 3-d?h?dro-l, 4 -benzotíazm- 4 -íl) etoxi] fenil] -2-etox?propanam?da; ( + ) N-benc?l-3- [4- [2- (2, 3-d?h?dro-l, 4 -benzotíazm- 4 -íl ) etoxi] fenil] -2-etox?propanam?da; (-) N-benc?l-3- [4- [2- (2 , 3-d?h?dro-l, 4 -benzotíazín- 4-?l) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanamida; Acido (±) 2-met?l-3- [4- [2- (2, 3-d?h?dro-l , 4- benzoxazm-4 -íl ) etoxi] fenil] -2-etox?propanó?co y sus sales; Acido ( + ) 2-met?l-3- [4- [2- (2, 3 -d?h?dro-1 , 4 - benzoxaz?n-4-?l) etoxi] fenil] -2-etox?propanó?co y sus sales; Acido (-) 2-met?l-3- [4- [2- (2, 3-d?h?dro-l, 4- benzoxazm-4 -íl ) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico y sus sales; Acido (±) 2- (2-fluorobenc?l) -3- [4- [2- (2, 3-d?h?dro- 1 , 4 -benzoxazm-4 -íl ) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico y sus sales ; Acido ( + ) 2- (2-fluorobenc?l) -3- [4- [2- (2 , 3 -dihidro- 1 , 4 -benzoxazm-4 -íl ) etoxi] fenil] -2-etox?propanó?co y sus sales ; Acido (-) 2- (2-fluorobenc?l) -3- [4- [2- (2 , 3 -dihidro- 1, 4-benzoxazm-4-?l) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico y sus sales ; Acido ( ± ) 3 - [4 - [2 - ( 3 -oxo- 2H- l , 4 -benzoxazm-4 - il) etoxi] fenil] -2-etoxiprspanóico y sus sales; Acido ( +) 3- [4- [2- (3-oxo-2H-l, 4 -benzoxazm-4 -il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico y sus sales; Acido (-) 3- [4- [2- (3-oxo-2H-l, 4 -benzoxazin-4 -íl) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico y sus sales; Acido (±) 3- [4- [2- (3-oxo-2H-l, 4 -benzotiazin-4 -il ) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico y sus sales; Acido ( +) 3- [4- [2- (3-oxo-2H-l, 4 -benzotiazin-4-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico y sus sales; Acido (-) 3- [4- [2- (3-oxo-2H-l,4-benzotiazin-4-íl ) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico y sus sales; Acido (±) 3- [6- [2- (2 , 3-dihidro-l , 4 -benzoxazin-4-íl ) etoxi] naftil] -2 -etoxipropanóico y sus sales; Acido ( +) 3- [6- [2- (2 , 3-dihidro-l, 4 -benzoxazin-4-il ) etoxi] naftil] -2 -etoxipropanóico y sus sales; Acido (-) 3- [6- [2- (2, 3 -dihidro- 1 , 4 -benzoxazin-4 -íl ) etoxi] naftil] -2 -etoxipropanóico y sus sales; Acido (±) 3- [6- [2- (2, 3 -dihidro-1 , 4-benzotiazin-4 -íl ) etoxi] naftil] -2 -etoxipropanóico y sus sales; Acido ( + ) 3- [6- [2- (2 , 3 -dihidro-1 , 4 -benzotiazin-4 -íl ) etoxi] naftil] -2 -etoxipropanóico y sus sales; Acido (-) 3- [6- [2- (2, 3-dihidro-l,4-benzotiazin-4-íl) etoxi] naftil] -2 -etoxipropanóico y sus sales; Acido (+) 3- [4- [2- (2, 3-dihidro-l, 4-benzoxazin-4- íl) etoxi] fenil] -2-hidroxipropanóico y sus sales; Acido ( +) (±) 3- [4- [2- (2 , 3-dihidro-l, 4 -benzoxazm- • 4-?l) etoxi] fenil] -2 -hidroxipropanóico y sus sales; 5 Acido (-) (±) 3- [4- [2- (2, 3-dihidro-l, 4-benzoxazin- 4-il) etoxi] fenil] -2 -hidroxipropanóico y sus sales; Acido (±) 3- [4- [2- (2, 3 -dihidro- 1 , 4 -benzotiazm-4 - il) etoxi] fenil] -2 -hidroxipropanóico y sus sales; Acido ( +) 3- [4- [2- (2, 3-dihidro-l, 4-benzotiazin-4- 10 il) etoxi] fenil] -2 -hidroxipropanóico y sus sales; Acido (-) 3- [4- [2- (2 , 3-dihidro-l , 4 -benzot?azin-4 - il ) etoxi] fenil] -2 -hidroxipropanóico y sus sales; Acido (±) 3- [4- [2- (2, 3-dihidro-l, 4 -benzoxazin-4 - íl) etoxi] fenil] -2 -benciloxipropanóico y sus sales; 15 Acido ( +) 3- [4- [2- (2, 3-dihidro-l, 4 -benzoxazin-4 - íl ) etoxi] fenil] -2 -benciloxipropanóico y sus sales; ^ Acido (-) 3- [4- [2- (2, 3-dihidro-l, 4 -benzoxazin-4 - íl) etoxi] fenil] -2 -benciloxipropanóico y sus sales; Acido (±) 3- [4- [2- (2, 3-dihidro-l, 4-benzoxazm-4 - 20 íl) etoxi] fenil] -2 -butoxipropanóico y sus sales; Acido ( + ) 3- [4- [2- (2, 3-dihidro-l, 4 -benzoxazin-4 - il ) etoxi] fenil] -2 -butoxipropanóico y sus sales; Acido (-) 3- [4- [2- (2, 3-dihidro-l,4-benzoxazin-4- il) etoxi] fenil] -2 -butoxipropanóico y sus sales; Acido (±) 3- [4- [2- (2, 3-dihidro-l, 4-benzoxazm-4 - il) etoxi] fenil] -2 -hexiloxipropanóico y sus sales; Acido (+) 3- [4- [2- (2, 3-dihidro-l, 4 -benzoxazin-4 - 5 il) etoxi] fenil] -2 -hexiloxipropanóico y sus sales; Acido (-) 3- [4- [2- (2, 3 -dihidro- 1 , 4 -benzoxazin-4 - il) etoxi] fenil] -2 -hexiloxipropanóico y sus sales; Acido (+) 3- [4- [2- (2, 3-dihidro-l, 4 -benzoxazin-4- íl) etoxi] fenil] -2-fenoxipropanóico y sus sales; <f 10 Acido ( +) 3- [4- [2- (2, 3-dihidro-l, 4 -benzoxazm-4 - il ) etoxi] fenil] -2 -fenoxipropanóico y sus sales; Acido (-) 3- [4- [2- (2, 3-dihidro-l, 4 -benzoxazin-4 - íl ) etoxi] fenil] -2-fenoxipropanóico y sus sales; Acido (±) 3- [4- [2- (2 , 3-dihidro-l, 4-benzotiazin-4- 15 il ) etoxi] fenil] -2-fenoxipropanóico y sus sales; Acido ( + ) 3- [4- [2- (2, 3-dihidro-l, 4 -benzotiazin-4 -flB íl ) etoxi] fenil] -2 -fenoxipropanóico y sus sales; Acido (-) 3- [4- [2- (2, 3 -dihidro- 1 , 4 -benzotiazin-4 - il) etoxi] fenil] -2 -fenoxipropanóico y sus sales; 20 ( + ) 2-metil-3- [4- [2- (2 , 3-dihidro-l , 4-benzoxazin-4- il ) etoxi] fenil] -2 -fenoxipropanoato de metilo; (+) 2-metil-3- [4- [2 - (2 , 3 -dihidro-1 , 4-benzoxazin-4- il) etoxi] fenil] -2-fenoxipropanoato de metilo; ^ ^^ßáímri^SÉ&^i iMtM& í? (-) 2 -metil -3- [4- [2- (2, 3 -dihidro- 1 , 4-benzoxazin-4- il) etoxi] fenil] -2-fenoxipropanoato de metilo; Acido (±) 2-metil-3- [4- [2- (2, 3-dihidro-l , 4 - • benzoxazin-4-il) etoxi] fenil] -2 -fenoxipropanóico y sus sales; 5 Acido ( +) 2-metil-3- [4- [2- (2 , 3 -dihidro-1 , 4 - benzoxazm-4-il) etoxi] fenil] -2-fenoxipropanóico y sus sales; Acido (-) 2-metil-3- [4- [2- (2, 3 -dihidro-1 , 4 - benzoxazin-4-il) etoxi] fenil] -2 -fenoxipropanóico y sus sales; (±) 2 -metil -3- [4- [2- (2 , 3 -dihidro- 1, 4 -benzotiazin- 10 4-il) etoxi] fenil] -2-fenoxipropanoato de metilo; (+) 2-met?l-3- [4- [2- (2, 3 -dihidro- 1 , 4 -benzotiazin- 4 -il ) etoxi] fenil] -2-fenoxipropanoato de metilo; (-) 2-met?l-3- [4- [2 - (2, 3 -dihidro- 1 , 4 -benzotiazin- 4 -il ) etoxi] fenil] -2 -fenoxipropanoato de metilo; 15 Acido (±) 2-metil-3- [4- [2- (2, 3-dihidro-l , 4 - benzotiazm-4-il) etoxi] fenil] -2-fenoxipropanóico y sus sales; Acido ( + ) 2-metil-3- [4- [2- (2 , 3 -dihidro- 1 , 4 - benzotiazm-4 -il ) etoxi] fenil] -2-fenoxipropanóico y sus 20 sales; Acido (-) 2-metil-3- [4- [2- (2, 3 -dihidro-1 , 4- benzot?azin-4 -il) etoxi] fenil] -2 -fenoxipropanóico y sus sales ; ( + ) 3- [4- [2- (2 , 3-d?h?dro-l , 4 -benzot ?azm-4 - íl) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanoato de 4-n?trofenilo, ( + ) 3- [4- [2- (2 , 3-d?h?dro-l , 4 -benzo ?azm-4 -íl ) etoxi] fenil] - jH) 2 -etoxipropanoato de 4 -nitrofenilo; 5 (-) 3- [4- [2- (2, 3-d?h?dro-l, 4 -benzot?azm-4 íl) etoxi] feml] -2 -etoxipropanoato de 4-n?trofenilo, Acido (±) 3- [4- (4-benc?l-3 , 4-d?h?dro-l, 4- bepzoxaz?n-2 - l ) metoxifenil] -2 -etoxipropanóico y sus sales, Acido ( + ) 3- [4- (4-benc?l-3 , 4-d?h?dro 1,4- 10 benzoxazm-2 - íl ) metoxifenil] -2 -etoxipropanóico y sus sales, • Acido (-) 3- [4- (4-benc?l-3 , 4-d?h?dro-l, 4- benzoxazm-2 -íl ) metoxifenil] -2 -etoxipropanóico y sus sales, ( ± ) 4-n?tr ofen?lo-3-[4-(4-benc?l-3,4-d? ?dro-1 ,4-benzoxaz?n-2-?l } metox?fen?l]-2-etox?propapoato, 15 ( + ) 4-n?trofen?lo-3-[4-(4-benc?l-3,4-d? ?dro-1 4-benzoxaz?n-2-?l) metox?fen?l]-2-etox?propanoato, y ( - ) 4-n?trofep?lo-3-[4-(4-benc?l-3,4-d?h?dro-1 4-benzoxaz?n-2-?l) metox?fen?l]-2-etox?propanoato, • De conformidad con una caracterís ica de la 20 presente invención, el compuesto de la fórmula general (I) en el cual R7 y R8 juntos representan un enlace, Y representa un átomo de oxígeno, Rl , R2 , R3 , R4 , R5 , R6 , R9, RIO, X, n, m, y Ar son como se definieron anteriormente e puede -- -*--- -.-J(_----j¿ afeA.. t preparar mediante cualquiera de las siguientes rutas mostradas en el esquema I . w ESQUEMA DE REACCIÓN I 20 Ruta ( 1 ) La reacción de un compuesto de la fórmula general (III a) en la cual todos los símbolos son como se definieron anteriormente con un compuesto de la fórmula (III b) en la cual R9, R10 son como se definieron anteriormente excluyendo obtener un R8 juntos 5 representan un enlace y Y representa un átomo de oxígeno, se puede llevar a cabo en forma pura en presencia de una base tal como hidruros de metal alcalino tales como NaH o KH; compuestos de organolitio tales como CH3L? , BuLi y similares, alcóxidos tales como NaOMe, NaOEt , KAuO y f^ 10 similares o mezclas de los mismos. La reacción se puede llevar a cabo en presencia de solventes tales como THF, dioxano, DMF, DMSO, DME y similares o mezclas de los mismos Se podría utilizar HMPA como cosolvente. La temperatura de reacción puede variar desde -78°C hasta 50°C, de preferencia 15 a una temperatura en el intervalo de -10°C A 30°C La reacción es más efectiva bajo condiciones anhidras. El mßk compuesto de la fórmula general (Illb) se puede preparar de conformidad con el procedimiento descrito en la literatura (Annalen Chemie, (1996) 53, 699) 20 De manera alternativa, se puede preparar el compuesto de la fórmula (I) haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula (Illa) en la cual todos los símbolos son como se definieron anteriormente con reactivos de Wittig tales Í áji?-U como Hal"PPh3+CH- (OR9) C02R10, en la cual R9 y R10 son como se definieron anteriormente bajo condiciones de reacción similares a las descritas anteriormente. • Ruta (2) La reacción de un compuesto de la fórmula general (lile) en la cual todos los símbolos son como se definieron anteriormente con un compuesto de la fórmula general (I I Id) en el cual R7, R8 juntos representan un enlace, L1 es un |P 10 grupo saliente tal como átomo de halógeno, p- toluensulfonato, metansulfonato, trifluorometansulfonato y similares, de preferencia un átomo de halógeno y todos los otros símbolos son como se definieron anteriormente para producir un compuesto de la fórmula general (I) definido 15 anteriormente, se puede llevar a cabo en presencia de solventes tales como DMSO, DMF, DME, THF, dioxano, éter y similares o una mezcla de los mismos. La reacción se puede llevar a cabo un una atmósfera inerte la cual se puede mantener utilizando gases inertes tales como N2 , Ar o He . La 20 reacción se puede efectuar en presencia de una base tal como álcalis, por ejemplo hidróxido de sodio o hidróxido de potasio; carbonatos de metal alcalino tales como carbonato de sodio o carbonato de potasio; hidruros de metal alcalino tal como hidruro de sodio o hidruro de potasio; bases organometálicas tales como n-butil-litio; amidas de metal alcalino tales como sodamida o mezclas de las mismas. La cantidad de base puede variar de 1 hasta 5 equivalentes tomando como base la cantidad del compuesto de la fórmula (lile) , de preferencia la cantidad de base varía de 1 hasta 3 equivalentes. Se pueden agregar catalizadores de transferencia de fase tal como halogenuro o hidróxido de tetra-alquilamonio . La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo de 0°C a 150°C, de preferencia a una temperatura en el intervalo de 15°C a 100°C. La duración de la reacción puede variar de 0.25 a 48 horas, de preferencia de 0.25 a 12 horas.
Ruta (3) Se puede efectuar la reacción de un compuesto de la fórmula (III e) en la cual todos los símbolos son como se definieron anteriormente con un compuesto de la fórmula (III f) en la cual R9 = R10 y son como se definieron anteriormente excluyendo hidrógeno, para producir un compuesto de la fórmula (I) en la cual R7 y R8 juntos representan un enlace y todos los otros símbolos son como se definieron anteriormente, en forma pura en presencia de una base tal como hidruros de metal alcalino tales como NaH o KH; compuestos de organolitio tales como CH3Li . BuLi y similares; alcóxidos tales como NaOMe, NaOEt , KAuO" y similares o mezclas de los mismos. La reacción se puede llevar a cabo en presencia de solventes apróticos tales como THF, dioxano, DMF, DMSO, DME y similares o mezclas de los mismos. Como cosolvente se podría utilizar HMPA. La temperatura de reacción puede variar de -78°C hasta 100°C, de preferencia a una temperatura en el intervalo de -10°C hasta 50°C.
Ruta (4) Se puede efectuar la reacción de un compuesto de la fórmula general (III a) en la cual todos los símbolos son como se definieron anteriormente, con un compuesto de la fórmula (III g) en la cual R8 representa átomo de hidrógeno, R9 y R10 son como se definieron anteriormente, en presencia de una base. La naturaleza de la base no es crítica. Se podría utilizar cualquier base empleada normalmente para la reacción de condensación de aldol; se pueden utilizar bases tales como hidruro de metal tales como NaH o KH; alcóxidos de metal tal como NaOMe, K+BuO" o NaOEt y similares; amidas de metal tal como LiNH^ o L?N(iPr)2. Se podría utilizar un solvente aprótico tal como THF, éter, o dioxano. La reacción se puede llevar a cabo en una atmósfera inerte la cual se mantiene utilizando gases inertes tales como N2, Ar, o He y w la reacción es más efectiva bajo condiciones anhidras. Se 5 pueden utilizar temperaturas en el intervalo de -80°C a 35°C. El producto ß-hidroxi producido inicialmente se puede deshidratar bajo condiciones de deshidratación convencionales tal como tratamiento con p-TSA en solventes tales como benceno o tolueno. La naturaleza del solvente y • 10 del agente deshidratante no es crítica. Se pueden utilizar temperaturas en el intervalo de 20°C hasta la temperatura de reflujo del solvente utilizado, de preferencia a la temperatura de reflujo del solvente mediante eliminación continua de agua utilizando un separador de agua de Dean- 15 Stark.
Ruta (5) Se puede efectuar la reacción del compuesto de la fórmula (III h) en la cual todos los símbolos son como se 20 definieron anteriormente y L1 representa un grupo saliente tal como átomo de halógeno, p-toluensulfonato. metansulfonato, trifluorometansulfonato y similares con un compuesto de la fórmula (III i) en la cual R7 y R8 juntos y^^^^¡^^^^^^ik* ^^^^ ^M^^^^^^tíá^^^A^^sí^^^^^^ representan un enlace y R9, R10 y Ar son como se definieron anteriormente para producir un compuesto de la fórmula (I) en la cual m = 1 y todos los otros símbolos son como se definieron anteriormente, en presencia de solventes apróticos tales como THF, DMF, DMSO, DME y similares o mezclas de los mismos. La reacción se puede llevar a cabo en una atmósfera inerte la cual se puede mantener utilizando gases inertes tal como N2 , Ar o He . La reacción se puede efectuar en presencia de una base tal como K2C03, Na2C03 o NaH o mezclas de los mismos. Se puede utilizar acetona como el solvente cuando se utiliza Na2C03 o K2C03 como la base. La temperatura de reacción puede variar entre 0°C-120°C, de preferencia a una temperatura en el intervalo de 30°C- 100°C. La duración de la reacción puede variar de 1 a 24 horas, de preferencia de 2 a 12 horas. Se puede preparar el compuesto de la fórmula (III i) de conformidad con procedimientos conocidos mediante una reacción ittig Horner entre el arilaldehído protegido con hidroxi tal como benciloxiaplaldehído y el compuesto de la fórmula (III b) , seguido por desprotección.
Ruta (6) Se puede realizar la reacción del compuesto de la fórmula general (III j) en la cual todos los símbolos son w como se definieron anteriormente con un compuesto de la 5 fórmula general (III i) , en la cual R7 y R8 juntos representan un enlace y R9, R10 y Ar son como se definieron anteriormente para producir un compuesto de la fórmula (I) en la cual m = 1 y todos los otros símbolos son como se definieron anteriormente, utilizando agentes de copulación <m 10 adecuados tales como diciciohexilurea, triarilfosfina/dialquilazadicarboxilato tal como PPh3 / DEAD y similares. La reacción se puede llevar a cabo en presencia de solventes tales como THF, DME, CH2C12, CHCl3, tolueno, acetonitrilo, CC14 y similares. La atmósfera inerte se puede 15 mantener utilizando gases inertes tales como N2, Ar o He . La reacción se puede efectuar en presencia de DMAP, HOBT y estos se podrían utilizar en el intervalo de 0.05 a 2 equivalentes, de preferencia 0.25 a 1 equivalente. La temperatura de reacción puede estar en el intervalo de 0°C a 20 100°C, de preferencia a una temperatura en el intervalo de 20°C a 80°C. La duración de la reacción puede variar de 0.5 a 24 horas, de preferencia de 6 a 12 horas. En otra modalidad de la presente invención, se puede preparar el compuesto de la fórmula general (I) en la cual R1, R2, R3, R , R5 , R6, R9, R10, X, n, m, y Ar son como se definieron anteriormente, R7 representa un átomo de hidrógeno, hidroxi, alcoxi, halógeno, alquilo inferior, grupo aralquilo no sustituido o sustituido, R8 representa hidrógeno, hidroxi, alcoxi, halógeno, grupo alquilo inferior, acilo o aralquilo no sustituido o sustituido y Y representa oxígeno mediante uno o más de los procedimientos presentados en el esquema de reacción II : ESQUEMA E REACCIÓN II Ruta 7 Se puede realizar la reducción de un compuesto de la fórmula (IV a) el cual representa un compuesto de la fórmula (I) en la cual R7 y R8 representan juntos un enlace y Y representa un átomo de oxígeno y todos los otros símbolos son como se definieron anteriormente, obtenido como se describe anteriormente (esquema I) , para dar un compuesto de la fórmula general (I) en la cual R7 y R8 representan 5 cada uno un átomo de hidrógeno y todos los demás símbolos son como se definieron anteriormente, en presencia de hidrógeno gaseoso y de un catalizador tal como Pd/C, Rh/C, Pt/C, y similares. También se pueden utilizar mezclas de catalizadores. La reacción también se puede conducir en 10 presencia de solventes tales como dioxano, ácido acético, acetato de etilo y similares. Se puede utilizar una presión entre la presión atmosférica y 1.384 kg/cm2. Se podrían utilizar presiones elevadas para reducir el tiempo. El catalizador puede ser de preferencia Pd/C al 5-10% y la 15 cantidad de catalizador utilizado podría variar entre 1 y 50% p/p. La reacción también se puede realizar utilizando ' ? metal para reducción en solvente tal como magnesio en alcohol o amalgama de sodio en alcohol, de preferencia metanol. La hidrogenación se puede realizar en presencia de 20 catalizadores metálicos que contengan ligandos quirales para obtener un compuesto de la fórmula (I) en una forma ópticamente activa. El catalizador metálico puede contener rodio, rutenio, indio y similares. Los ligandos quirales de -j-já-. ---?. -...- •• ^ " . .-¿A-*_aMitf-----a------^-_S---i^ preferencia pueden ser fosfinas quirales tales como (2S,3S)- bis (difenilfosfmo) butano, 1, 2-bis (difenilfosfino) etano, 1 , 2 -bis (2 -metoxifenilfenilfosfino) etano, ( - ) -2,3- ?sopropiliden-2 , 3 -dihidroxi- 1 , 4-bis (difenilfosfino) butano y similares. Se puede utilizar cualquier catalizador quiral apropiado el cual dará la pureza óptica requerida del producto (I) (referencia: Principies of Asymmetric Synthesis, Tet. Org. Chem. Series Vol. 14, pp 311-316, Ed. Baldwin J. E. ) .
Ruta 8 Se puede realizar la reacción del compuesto de la fórmula (IV b) en la cual R10 es como se definió anteriormente excluyendo hidrógeno, L2 es un grupo saliente tal como un átomo de halógeno y todos los otros símbolos son como se definieron anteriormente, con un alcohol de la fórmula general (IV c) , en la cual R9 es como se definió anteriormente excluyendo hidrógeno para producir un compuesto de la fórmula (I) definido anteriormente, en presencia de solventes tales como THF, DMF, DMSO, DME y similares o mezclas de los mismos. La reacción se puede llevar a cabo en una atmósfera inerte la cual se mantiene utilizando gases inertes tales como N2 , Ar o He . La reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base tal como KOH, NaOH, NaOMe, NaOEt, K+BuO o NaH o mezclas de las mismas. Se pueden utilizar catalizadores de transferencia de fase tales como los halogenuros o hidróxidos de tetra- 5 alquilamomo. La temperatura de reacción puede variar de 20°C a 120°C, de preferencia a una temperatura de 30°C a 100°C. La duración de la reacción puede variar de 1 a 12 horas, de preferencia de 2 a 6 horas. El compuesto de la fórmula general (IV b) y su preparación se han descrito en wb 10 la publicación internacional No. WO 98/52946.
Ruta 9 La reacción del compuesto de la fórmula (III h) definido anteriormente con el compuesto de la fórmula (III 15 i) en la cual todos los símbolos son como se definieron anteriormente para producir un compuesto de la fórmula (I) (J en el cual m = 1 y todos los otros símbolos son como se definieron anteriormente, se puede realizar en presencia de solventes tales como THF, DMF, DMSO, DME y similares o 20 mezclas de los mismos. La reacción se puede llevar a cabo en una atmósfera inerte la cual se mantiene utilizando gases inertes tales como N2 , Ar o He . La reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base tal como K2C03, Na2C03, NaH y ?,.±tJ.-t.jL±ikájSt.. . ??*?*y*t mi~*3BtAaM?m -tJUfc.t {I similares o mezclas de las mismas. Se puede utilizar acetona como el solvente cuando se utiliza K2C03 o Na2C03 como la base. La temperatura de reacción puede variar entre 20°C y • 120°C, de preferencia a una temperatura en el intervalo de 5 30°C a 80°C. La duración de la reacción puede variar de 1 a 24 horas, de preferencia de 2 a 12 horas. El compuesto de la fórmula (III i) se puede preparar mediante la reacción de Wittig Horner entre el hidroxiarilaldehído protegido y el compuesto de la fórmula (III b) seguido por reducción del ^ 10 doble enlace y desprotección. En forma alternativa, se puede preparar el compuesto de la fórmula (III i) siguiendo un procedimiento descrito en el documento WO 94/01420.
Ruta 10 15 La reacción del compuesto de la fórmula general (III j) definido anteriormente con un compuesto de la • fórmula general (III i) en el cual todos los símbolos son como se definieron anteriormente para producir un compuesto de la fórmula (I) en la cual m = 1 y todos los otros 20 símbolos son como se definieron anteriormente, se puede realizar utilizando agentes de copulación apropiados tales como diciciohexilurea, triarilfosfma/dialquilazadicarboxilato tal como PPh3/DEAD y similares. La reacción se puede realizar en presencia de solventes tales como THF, DME, CH2C12, CHC13, tolueno, acetonitrilo, tetracloruro de carbono y similares. La reacción se puede realizar en una atmósfera inerte la cual 5 se mantiene utilizando gases inertes tales como N2 , Ar o He . La reacción se puede efectuar en presencia de DMAP, HOBT y estos se pueden utilizar en el intervalo de 0.05 a 2 equivalentes, de preferencia 0.25 a 1 equivalentes. La temperatura de reacción puede estar en el intervalo de 0°C a gflj 10 100°C, de preferencia a una temperatura en el intervalo de 20°C a 80°C. La duración de la reacción puede variar de 0.5 a 24 horas, de preferencia de 6 a 12 horas.
Ruta 11 15 La reacción del compuesto de la fórmula (IV d) el cual representa un compuesto de la fórmula (I) en la cual R9 representa un átomo de hidrógeno y todos los otros símbolos son como se definieron anteriormente, con un compuesto de la fórmula (IV e) en la cual R9 es como se definió 20 anteriormente excluyendo hidrógeno y L2 es un grupo saliente tal como un átomo de halógeno, se puede realizar en presencia de solventes tales como THF, DMF, DMSO, DME y similares. La reacción se puede realizar en una atmósfera inerte la cual se mantiene utilizando gases inertes tales como N2, Ar o He. La reacción se puede efectuar en presencia de una base tal como KOH, NaOH, NaOMe, K+BuO" , NaH y similares. Se pueden utilizar catalizadores de transferencia 5 de fase tales como los halogenuros o hidróxidos de tetraalquilamonio. La temperatura de reacción puede variar de 20°C a 150°C, de preferencia a una temperatura de 30°C a 100°C. La duración de la reacción puede variar de 1 a 24 horas, de preferencia de 2 a 6 horas. 10 Ruta 12 La reacción de un compuesto de la fórmula general (III a) como se describió previamente con un compuesto de la fórmula (III g) en el cual R8 es hidrógeno, R9 y R10 son como 15 se definieron anteriormente, se puede realizar bajo condiciones convencionales. La base no es crítica. Se puede ^Hf utilizar cualquier base utilizada normalmente para la reacción de condensación de aldol, hidruro de metal tal como NaH o KH; alcóxidos de metal tales como NaOMe, K+BuO~ o 20 NaOEt; amidas de metal tales como LiNH2 o LiN(iPr)2. Se puede utilizar un solvente aprótico tal como THF. Se puede utilizar una atmósfera inerte tal como argón y la reacción es más efectiva bajo condiciones anhidras. Se puede utilizar una temperatura en el intervalo de -80°C a 25°C. El producto ß-hidroxialdol se puede deshidroxilar utilizando métodos convencionales, en forma conveniente mediante una técnica de • hidrogenación iónica tal como mediante tratamiento con 5 tpalquilsilano en presencia de un ácido tal como ácido trifluoroacético. Se pueden utilizar solventes tales como CH2C12. De manera favorable, la reacción procede a 25°C. Si la reacción es lenta, se podría utilizar una temperatura más alta . • 10 Ruta 13 La reacción de un compuesto de la fórmula general (III c) en la cual todos los símbolos son como se definieron anteriormente con un compuesto de la fórmula general (III d) 15 en el cual L1 es un grupo saliente tal como un átomo de halógeno, p-toluensulfonato, metansulfonato, trifluorometansulfonato y similares, de preferencia L1 es un átomo de halógeno, y todos los otros símbolos son como los definidos anteriormente para producir un compuesto de la 20 fórmula general (I) , se puede efectuar en presencia de solventes tales como DMSO, DMF, DME, THF, dioxano, éter y similares o mezclas de los mismos. La reacción se puede ^ - ' "=r a cabo en una atmósfera inerte la cual se mantiene t?ti^kag^^u^ig^^^ijAgi^ ? ik^ ^^M? utilizando gases inertes tales como N2, Ar o He . La reacción se puede efectuar en presencia de una base tal como los álcalis, por ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares; carbonatos de metal alcalino tales como 5 carbonato de sodio, carbonato de potasio y similares; hidruros de metal alcalino tales como hidruro de sodio o hidruros de potasio; bases organometálicas tales como n- butil-litio; amidas de metal alcalino tales como sodamida o mezclas de las mismas. La cantidad de base puede variar de 1 • 10 a 5 equivalentes, tomando como base la cantidad del compuesto de la fórmula (III c) , de preferencia la cantidad de base varía de 1 a 3 equivalentes. La reacción se puede efectuar a una temperatura en el intervalo de 0°C a 150°C, de preferencia a una temperatura en el intervalo de 15°C a 15 100°C. La duración de la reacción puede variar de 0.25 a 24 horas, de preferencia de 0.25 a 12 horas. • Ruta 14 La conversión del compuesto de la fórmula (IV) en 20 la cual todos los símbolos son como se definieron anteriormente a un compuesto de la fórmula (I) en la cual todos los símbolos son como se definieron anteriormente, se puede realizar en presencia de una base o ácido y la selección de la base o el ácido no es crítica. Se puede utilizar cualquier base utilizada normalmente para la hidrólisis de nitrilo a ácido, tales como hidróxidos de metal tales como NaOH o KOH en un solvente acuoso o se puede 5 emplear cualquier ácido utilizado normalmente para la hidrólisis del nitrilo al éster tales como HCl seco en un exceso de alcohol tal como metanol, etanol, propanol y similares. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo de 0°C hasta la temperatura de 10 reflujo del solvente utilizado, de preferencia a una temperatura en el intervalo de 25°C hasta la temperatura de reflujo del solvente utilizado. La duración de la reacción puede variar de 0.25 a 48 horas. 15 Ruta 15 La reacción de un compuesto de la fórmula (IV g) en la cual R10 es como se definió anteriormente excluyendo hidrógeno y todos los otros símbolos son como se definieron anteriormente con un compuesto de la fórmula (IV c) en la 20 cual R9 es como se definió anteriormente excluyendo hidrógeno para producir un compuesto de la fórmula (I) (mediante una reacción de inserción mediada por un carbenoide de rodio) , se puede llevar a cabo en presencia de *-*' ?-? -.ÁAAdaHaAnt-it.-IEfc.B-j.,-- «JasüÉéL.» i .. b.m*****j?m*t*k?M?il-**m-^--.j^^,, -„.,^aA, -- *íkí-- ?íá sales de rodio (II) tales como acetato de rodio (II) . La reacción se puede realizar en presencia de solventes tales como benceno, tolueno, dioxano, éter, THF, y similares o mezclas de los mismos o cuando se pueda practicar, en 5 presencia de R9OH como solvente a cualquier temperatura, brindando una velocidad de formación conveniente del producto requerido, generalmente a una temperatura elevada, tal como una temperatura de reflujo del solvente. La atmósfera inerte se puede mantener utilizando gases inertes 10 tales como N2 , Ar o He . La duración de la reacción puede variar de 0.5 a 24 horas, de preferencia de 0.5 a 6 horas. El compuesto de la fórmula (I) en la cual R10 representa un átomo de hidrógeno se puede preparar mediante hidrólisis, utilizando métodos convencionales, un compuesto 15 de la fórmula (I) en la cual R10 representa todos los grupos definidos anteriormente excluyendo hidrógeno. La hidrólisis se puede realizar en presencia de una base tal como Na2C03 y de un solvente apropiado tal como metanol, etanol y similares o mezclas de los mismos. La reacción se puede 20 llevar a cabo a una temperatura en el intervalo de 20°C- 40°C, de preferencia a 25°C-30°C. El tiempo de reacción puede variar de 2 a 12 horas, de preferencia de 4 a 8 horas. El compuesto de la fórmula general (I) en la cual ??á.Á?t? -***--* * -*-*-- Y representa oxígeno y R10 representa hidrógeno o un grupo alquilo inferior se puede convertir al compuesto de la fórmula (I) , en la cual Y representa NR12 mediante reacción con aminas apropiadas de la fórmula NHR10R12, en la cual R10 y R12 son como se definieron anteriormente para dar un compuesto de la fórmula (I) en la cual Y representa NR12 y todos los otros símbolos son como se definieron anteriormente. En forma alternativa, el compuesto de la fórmula (I) en la cual YR10 representa OH se puede convertir a un halogenuro de ácido, de preferencia YR10 = Cl , haciéndolo reaccionar con los reactivos apropiados tales como cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo y similares, seguido por tratamiento con aminas de la fórmula NHR10R12 en la cual R10 y R12 son como se definieron anteriormente. En forma alternativa, se pueden preparar anhídridos mixtos a partir del compuesto de la fórmula (I) en la cual YR10 representa OH y todos los otros símbolos son como se definieron anteriormente mediante tratamiento con halogenuros de ácido tales como cloruro de acetilo, bromuro de acetilo, cloruro de pivaloilo, cloruro de diclorobenzoilo y similares. La reacción se puede realizar en presencia de bases apropiadas tales como piridina, trietilamina, di- ísopropiltrietilamina y similares. Se pueden utilizar solventes tales como hidrocarburos halogenados por ejemplo CHC13 o CH2CH2; hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno y similares. La reacción se puede efectuar a una temperatura en el intervalo de -40°C a 40°C, de preferencia a una temperatura en el intervalo de 0°C a 20°C. El halogenuro de ácido o el anhídrido mixto preparado de esta manera también se puede tratar con aminas apropiadas de la fórmula NHR10R12 en la cual R10 y R12 son como se definieron anteriormente para obtener un compuesto de la fórmula (I) en la cual Y representa NR12 y todos los otros símbolos son como se definieron anteriormente. El procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (III a) se ha descrito en la publicación internacional No. WO 98/52946. En otra modalidad de la presente invención se provee el intermediario novedoso de la fórmula (IV f) en la cual los grupos R1 , R2, R3 , R4 y los grupos R5 y R6 cuando están unidos a un átomo de carbono, podrían ser los mismos o diferentes y representan hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, formilo o grupos no sustituidos o sustituidos que se seleccionan de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, • heterociclilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroariloxi, 5 heteroaralcoxi, acilo, aciloxi, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, aralquilamino, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquiltio, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aralcoxicarbonilamino, ácido carboxílico o sus derivados o ^ 10 ácido sulfónico o sus derivados; uno o ambos de R5 y R 6 también podrían representar un grupo oxo cuando están unidos a un átomo de carbono; R5 y R6 cuando están unidos a un átomo de nitrógeno representan hidrógeno, hidroxi, formilo o grupos no sustituidos o sustituidos que se seleccionan de 15 alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroaralquilo, • acilo, aciloxi, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, aralquilamino, ariloxi, aralcoxi, heteroariloxi, heteroaralcoxi, alcoxicarbonilo, 20 aploxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, grupos alquiltio, derivados de ácido carboxílico, o derivados de ácido sulfónico; X representa un heteroátomo que se selecciona de oxígeno, azufre o NR11 en el cual R11 representa hidrógeno o ÜS¿?¿S b l ^'- ^«•^-^ 9^-:s^ ,l -ii^?^?? ¿¿ÁL-É. grupos no sustituidos o sustituidos que se seleccionan de grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, acilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo o aralcoxicarbonilo; Ar representa un grupo no sustituido o sustituido divalente 5 individual o fusionado aromático o heterocíclico; R representa un átomo de hidrógeno, hidroxi, alcoxi, halógeno, alquilo inferior, un grupo aralquilo no sustituido o sustituido o forma un enlace junto con el grupo adyacente R8 ; R8 representa hidrógeno, hidroxi, alcoxi, halógeno, un • 10 grupo alquilo inferior, acilo o aralquilo no sustituido o sustituido o R8 forma un enlace junto con R7; R9 representa hidrógeno o grupos no sustituidos o sustituidos que se seleccionan de grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, 15 alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, acilo, heterociclilo, heteroaplo o heteroaralquilo; el grupo de • enlace representado por - (CH2) n- (O) m- podría estar unido ya sea a través de un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono; n es un entero que varía de 1 a 4 y m es un entero de 0 ó 1 20 y un procedimiento para su preparación y su uso en la preparación de ácidos alquilcarboxílicos ß-aril-a- sustituidos . El compuesto de la fórmula (IV f) en la cual R7 y R8 representa cada uno átomos hidrógeno y todos los otros símbolos son como se definieron anteriormente se preparan mediante un proceso indicado en el esquema de reacción III.
ESQUEMA DE REACCIÓN III La reacción de un compuesto de la fórmula (III a) en la cual todos los símbolos son como se definieron anteriormente con un compuesto de la fórmula (IV h) , en la cual R9 es como se definió anteriormente excluyendo hidrógeno y Hal representa un átomo de halógeno tal como Cl , Br ó I para producir un compuesto de la fórmula (IV i) , se puede realizar bajo condiciones convencionales en presencia de una base. La base no es crítica. Se puede utilizar cualquier base normalmente empleada para la reacción de Wittig, hidruro de metal tal como NaH o KH; alcóxidos de metal tales como NaOMe, K+BuO~, o NaOEt o amidas de metal tales como LiNH2 o LiN(iPr)2. Se pueden utilizar solventes apróticos tales como THF, DMSO, dioxano, DME y similares. Se puede utilizar una mezcla de solventes. Como cosolvente se puede utilizar HMPA. Se puede emplear una atmósfera inerte la cual se mantiene utilizando gases inertes tales como argón y la reacción es más efectiva bajo condiciones anhidras. Se utilizan temperaturas en el intervalo de -80°C a 100°C. El compuesto de (IV i) en la cual todos los símbolos son como se definieron anteriormente y R9 es como se definió anteriormente excluyendo hidrógeno, se puede convertir en un compuesto de la fórmula (IV j) en la cual R7 y R8 representan átomos de hidrógeno y todos los otros símbolos son como se definieron anteriormente, mediante tratamiento con un alcohol de la fórmula R9OH en la cual R9 es como se definió anteriormente excluyendo hidrógeno bajo condiciones anhidras en presencia de un ácido anhidro fuerte tal como el ácido p-toluensulfónico. Después de tratar el compuesto de la fórmula (IV j) definido anteriormente con cianuro de trialquilsililo, tal como cianuro de trimetilsililo produce un compuesto de la fórmula (IV f) en la cual R7 y R8 representan átomos de hidrógeno, R9 es como se definió anteriormente excluyendo ^W hidrógeno y todos los otros símbolos son como se definieron 5 anteriormente. Incluso en otra modalidad de la presente invención se provee el intermediario novedoso de la fórmula (IV g) en la cual los grupos R1, R2 , R3 , R4 y los grupos R5 y R6 cuando están unidos a un átomo de carbono, podrían ser los mismos o diferentes y representan hidrógeno, halógeno, 15 hidroxi , nitro, ciano, formilo o grupos no sustituidos o sustituidos que se seleccionan de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, heterociclilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroariloxi, heteroaralcoxi, acilo, aciloxi, amino, acilamino, 20 monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, aralquilamino, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquiltio, alcoxicarbonilammo, ariloxicarbonilamino, aralcoxicarbonilamino, ácido carboxílico o sus derivados o ácido sulfónico o sus derivados; uno o ambos de R y R también podrían representar un grupo oxo cuando están unidos a un átomo de carbono; R5 y R6 cuando están unidos a un átomo • de nitrógeno representan hidrógeno, hidroxi, formilo o 5 grupos no sustituidos o sustituidos que se seleccionan de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroaralquilo, acilo, aciloxi, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, aralquilammo, ariloxi, aralcoxi, J 10 heteroariloxi, heteroaralcoxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, grupos alquiltio, derivados de ácido carboxílico, o derivados de ácido sulfónico; X representa un heteroátomo que se selecciona de oxígeno, azufre o NR11 en el cual R11 representa hidrógeno o 15 grupos no sustituidos o sustituidos que se seleccionan de grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, acilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo o aralcoxicarbonilo; Ar representa un grupo no sustituido o sustituido divalente individual o fusionado aromático o heterocíclico; R7 20 representa un átomo de hidrógeno, hidroxi , alcoxi, halógeno, alquilo inferior, no sustituido o sustituido o un grupo aralquilo; R10 representa hidrógeno o grupos no sustituidos o sustituidos que se seleccionan de grupos alquilo, i, Ú.? ? AyH?t* -¿.«?- -Ü .^-Ea-a-ife¿--,-.--¡. cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo o heteroaralquilo; el grupo de enlace representado por (CH2)n-(0)m- podría estar unido ya sea a través de un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono; n es un entero que varía 5 de 1 a 4 y m es un entero de 0 ó 1 y un procedimiento para su preparación y su uso en la preparación de ácidos aIquiIcarboxílieos ß-aril-a-oxisustituidos . Se puede preparar el compuesto de la fórmula (IV g) en la cual todos los otros símbolos son como se 0 definieron anteriormente haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (IV k) en la cual R8 es un átomo de hidrógeno y todos los símbolos son como se definieron anteriormente, con un agente de diazotización apropiado. La reacción de diazotización se puede efectuar 0 bajo condiciones convencionales. Un agente de diazotización apropiado es un nitrilo de alquilo, tal como nitrilo de isoamilo. La reacción se puede efectuar en presencia de - ' ";r. s ta-.es como THF, dioxano, éter, benceno y similares - -_*a o una mezcla de los mismos. Se puede utilizar una temperatura en el intervalo de -50°C a 80°C. La reacción se puede realizar en una atmósfera inerte la cual se puede mantener utilizando gases inertes tales como N2 , Ar o He . La duración de la reacción puede variar de 1 a 24 horas, y de preferencia 1 a 12 horas. El compuesto de la fórmula (IVk) también se puede preparar mediante una reacción entre (III h) en la cual todos los símbolos son como se definieron anteriormente y un compuesto de la fórmula (IV 1) en la cual R8 es un átomo de hidrógeno y todos los otros símbolos son como se definieron anteriormente. Se puede realizar la reacción de un compuesto de la fórmula (III h) , en la cual todos los símbolos son como se definieron anteriormente, y un compuesto de la fórmula (IV 1) en la cual todos los símbolos son como se definieron anteriormente, en presencia de solventes tales como THF, DMF, DMSO, DME y similares o mezclas de los mismos. La reacción se puede realizar en una atmósfera inerte la cual se mantiene utilizando gases inertes tales como N2, Ar o He . La reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base tal como K2C03, Na2C03 o NaH o mezclas de las mismas. Se puede utilizar acetona como el solvente cuando se utiliza 5 K2C03 o Na2C03 como la base. La temperatura de reacción puede variar entre 20°C-120°C, de preferencia a una temperatura en el intervalo de 30°C-80°C. La duración de la reacción puede variar de 1 a 24 horas, de preferencia de 2 a 12 horas. Tal como se utiliza en esta solicitud el término f—j 10 "en forma pura" significa que la reacción se realiza sin utilizar solvente. Se aprecia que en cualquiera de las reacciones antes mencionadas, se puede proteger cualquier grupo reactivo en la molécula de sustrato de conformidad con la 15 práctica química convencional. Los grupos protectores apropiados en cualquiera de las reacciones antes mencionadas son aquellos utilizados en forma convencional en la técnica. Los métodos de formación y eliminación de tales grupos protectores son aquellos métodos convencionales apropiados 20 para la molécula que está siendo protegida. Las sales farmacéuticamente aceptables se preparan haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula (I) con 1 a 4 equivalentes de una base tal como hidróxido de sodio, metóxido de sodio, hidruro de sodio, hidróxido de potasio, t-butóxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio y similares, en solventes tales como éter, THF, ""** metanol, t-butanol, dioxano, isopropanol, etanol, etc. Se 5 pueden utilizar mezclas de solventes. También se pueden utilizar bases orgánicas tales como lisina, arginina, dietanolamma, colina, guanidina y sus derivados, etc. En forma alternativa, se preparan sales acidas de adición en los casos en los que sea aplicable, mediante tratamiento con B 10 ácidos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido p- toluensulfónico, ácido metansulfónico, ácido acético, ácido cítrico, ácido maléico, ácido salicílico, ácido hidroxmaftóico, ácido ascórbico, ácido palmítico, ácido 15 succínico, ácido benzoico, ácido bencensulfónico, ácido tartárico y similares en solventes tales como acetato de etilo, éter, alcoholes, acetona, THF, dioxano, etc. También se pueden utilizar mezclas de solventes. Se pueden preparar los estereoisómeros de los 20 compuestos que forman parte de esta invención utilizando reactivos en sus formas enantioméricamente individuales en el procedimiento toda vez que sea posible o conduciendo la reacción en presencia de reactivos o catalizadores en su forma enantiomérica individual o resolviendo la mezcla de estereoisómeros mediante métodos convencionales. Algunos de los métodos preferidos incluyen el uso de resolución microbiana, resolviendo las sales diastereoméricas formadas 5 con ácidos quirales tales como ácido mandélico, ácido alcanforsulfónico, ácido tartárico, ácido láctico, y similares toda vez que sea aplicable, o con bases quirales tales como brucma, alcaloides de cmchona y sus derivados y similares. Los métodos utilizados en forma común son • 10 compilados por Jacques et al., en "Enantiomers, Racemates and Resolution" (Wiley Interscience, 1981) . En forma más específica, se puede convertir el compuesto de la fórmula (I) en la cual YR10 representa OH en una mezcla 1:1 de amidas diastereoméricas mediante tratamiento con aminas 15 quirales, aminoácidos, ammoalcoholes derivados de aminoácidos; se pueden utilizar condiciones de reacción • convencionales para convertir el ácido en una amida; los diastereómeros se pueden separar ya sea mediante cristalización fraccionada o cromatografía, y los 20 estereoisómeros del compuesto de la fórmula (I) se pueden preparar hidrolizando la amida diastereomépca pura. Se pueden preparar diversos polimorfos de un compuesto de la fórmula general (I) que forman parte de esta invención mediante cristalización el compuesto de la fórmula (I) bajo condiciones diferentes. Por ejemplo, utilizando solventes diferentes normalmente empleados, o sus mezclas, para la recristalización; cristalizaciones a temperaturas diferentes; diversos modos de enfriamiento, que varían desde enfriamiento muy rápido hasta enfriamiento muy lento durante las cristalizaciones. También se pueden obtener polimorfos calentando o fundiendo el compuesto, seguido por un enfriamiento gradual o rápido. La presencia de polimorfos se puede determinar mediante espectroscopia RMN de sonda sólida, espectroscopia IR, calorimetría de barrido diferencial, difracción de rayos X de polvo o tales otras técnicas . La presente invención provee una composición farmacéutica, que contiene a los compuestos de la fórmula general (I) como se definió anteriormente, sus derivados, sus análogos, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables o sus solvatos farmacéuticamente aceptables en combinación con los vehículos, diluyentes y similares normales empleados en forma farmacéutica, útiles para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades tales como hipertensión, cardiopatía coronaria, ateroesclerosis, apoplejía, enfermedades vasculares periféricas y trastornos relacionados. Estos compuestos son útiles para el tratamiento de hipercolesterolemia familiar, hipertrigliceridemia, en la reducción de lipoproteínas aterogénicas, VLDL y LDL. Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para el tratamiento de ciertas enfermedades renales incluyendo glomerulonefritis, glomeruloesclerosis, síndrome nefrótico, nefroesclerosis hipertensiva, nefropatía. Los compuestos de la fórmula general (I) también .son útiles para el tratamiento/profilaxis de resistencia a insulina (diabetes tipo II), resistencia a leptina, tolerancia a la glucosa dificultada, dislipidemia, trastornos relacionados con el Síndrome X tales como hipertensión, obesidad, resistencia a insulina, cardiopatía coronaria, y otros trastornos cardiovasculares. Estos compuestos también podrían ser útiles como inhibidores de la aldosa reductasa, para mejorar funciones cognitivas en demencia, como agentes inflamatorios, para tratar complicaciones diabéticas, trastornos relacionados con la activación de células del endotelio, psoriasis, síndrome poliquístico ovárico (PCOS) , enfermedades inflamatorias del intestino, osteoporosis, iistrofia iotónica, pancreatitis, retinopatías, arteriesclerosis, xantoma y para el tratamiento de cáncer. Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento y/o profilaxis de dichas enfermedades anteriores en combinación / concomitante con uno o más inhibidores de 5 HMG CoA reductasa, agentes hipolipidémicos/hipolipoproteinémicos tales como los derivados del ácido fíbrico, ácido nicotínico, colestiramina, colestipol, probucol o sus combinaciones. Los compuestos de la presente invención en combinación con 10 inhibidores de HMG CoA reductasa, agentes hipolipidémicos/hipolipoproteinémicos se pueden administrar juntos o dentro de un periodo tal para que actúen en forma smergista. Los inhibidores de HMG CoA reductasa se pueden seleccionar de aquellos utilizados para el tratamiento o 15 prevención de hiperlipidemia tales como lovastatina, provastatma, simvastatina, fluvastatina, atorvastatina, cerivastatina y sus análogos de los mismos. El derivado de ácido fíbrico apropiado puede ser gemfibrozil, clofibrato, fenofibrato, ciprofibrato, benzafibrato y sus análogos del 20 mismo. La presente invención también provee una composición farmacéutica, que contiene los compuestos de la fórmula general (I) como se definió anteriormente, sus derivados, sus análogos, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables o sus solvatos farmacéuticamente aceptables y uno • o más inhibidores de HMG CoA reductasa, agentes 5 hipolipidémicos/hipolipoproteinémicos tales como los derivados de ácido fíbrico, ácido nicotínico, colestiramina, colestipol, probucol en combinación con los vehículos, diluyentes y similares normales utilizados en forma farmacéutica . 10 La composición farmacéutica podría estar en cualquiera de las formas normalmente utilizadas, tales como tabletas, cápsulas, polvos, jarabes, soluciones, suspensiones y similares, podría contener saborizantes, edulcorantes, etc. en vehículos o diluyentes sólidos o 15 lípidos apropiados, o en medios estériles apropiados para formar soluciones o suspensiones inyectables. Tales {W composiciones contienen típicamente desde 1 hasta 20%, de preferencia de 1 a 10% en peso del ingrediente activo, siendo el resto de la composición vehículos, diluyentes o 20 solventes farmacéuticamente aceptables. Los vehículos farmacéuticamente aceptables apropiados incluyen materiales de relleno o diluyentes sólidos y soluciones estériles acuosas u orgánicas. El -?,?á?áA¿íi,.UiÁ-iÁ¿í :-i. JMM-ma ,. *t&?*il - .. .rfj-l. A ?ÍÍU- U ... . ingrediente activo estará presente en dichas composiciones farmacéuticas en cantidades suficientes para proveer la dosis deseada en el intervalo descrito anteriormente. De esta manera, para la administración por vía oral, la forma 5 polimórfica se puede combinar con un vehículo o diluyente sólido o líquido apropiado, para formar cápsulas, tabletas, polvos, jarabes, soluciones, suspensiones y similares. Si se desea, las composiciones farmacéuticas podrían contener componentes adicionales tales como saborizantes, fl 10 edulcorantes, excipientes y similares. Para la administración por vía parenteral, se puede combinar la forma polimórfica con medios acuosos u orgánicos estériles para formar soluciones o suspensiones inyectables. Por ejemplo, se pueden utilizar soluciones en aceite de ajonjolí 15 o en aceite de cacahuate, acuosas en propilenglicol y similares, así como soluciones acuosas de sales acidas de ^J adición farmacéuticamente aceptables solubles en agua o sales con base de los compuestos. Se podrían utilizar soluciones acuosas con el ingrediente activo disuelto en 20 aceite de ricino polihidroxilado para las soluciones inyectables. Las soluciones inyectables preparadas de esta manera se pueden administrar después por vía intravenosa, intraperitoneal, subcutánea o intramuscular, prefiriéndose la administración por vía intramuscular en los humanos. Para la adminís1?tacion por vía nasal, el preparado podría contener las formas polimórficas de la presente • invención disueltas o suspendidas en un vehículo líquido, en • 5 particular un vehículo acuoso, para aplicación en aerosol. El vehículo podría contener aditivos tales como agentes solubilizantes, tal como por ejemplo propilenglicol, agentes tensioactivos, mejoradores de absorción tales como lecitina (fosfatidilcolina) o ciclodextrina o conservadores tales 10 como los parabenos. Las tabletas, grageas o cápsulas que tienen talco y/o un aglutinante con base de carbohidrato o similar son particularmente apropiadas para cualquier aplicación oral. De preferencia, los vehículos para tabletas, grageas o 15 cápsulas incluyen lactosa, almidón de maíz y/o almidón de papa. Se puede utilizar un jarabe o un elixir en los casos en los cuales se pueda emplear un vehículo con edulcorante. A continuación se ejemplifica un método típico para producir tabletas. 20 EJEMPLO DE PRODUCCIÓN DE TABLETA a ) l ) I ng re di ent e Ac t ivo 3 0 g 2) Lactosa 95 g 3) Almidón de maíz 30 g 4) Carboximet ílcelulosa 44 g 5) Estearato de magnesio 1 g 200 g para 1000 tabletas Los ingredientes 1 a 3 se combinan en forma • 10 uniforme con agua y se granulan después de secar a presión reducida. Los ingredientes 4 y 5 se mezclan bien con los granulos y se compactan utilizando una tableteadora para preparar 1000 tabletas que contienen cada una de ellas 30 mg de ingrediente activo. 15 b)l) Ingrediente Activo 30 g 2) Fosfato de calcio 90 g • 3 ) Lactosa 40 g 4) Almidón de maíz 35 g 5) Pol ívim lpirrol idona 3.5 g 20 6) Estearato de magnesio 1.5 g 200 g para 1000 tabletas Los ingredientes 1-4 se humedecen en forma uniforme con una solución acuosa de 5 y se granulan después de secar a presión reducida. Se agrega el ingrediente 6 y • los granulos se compactan con una tableteadora para preparar 5 1000 tabletas que contienen cada una de ellas 30 mg del ingrediente 1. El compuesto de la fórmula (I) como se definió anteriormente se administra clínicamente a mamíferos, incluyendo humanos, ya sea por vía oral, nasal, pulmonar, á— 10 transdérmica o parenteral, rectal, depósito, subcutánea, intravenosa, intrauretral , intramuscular, intranasal, en solución oftálmica o como un ungüento. Se prefiere la administración por vía oral, siendo más conveniente y evitando la posibilidad de dolor e irritación ocasionados 15 por la inyección. Sin embargo, en circunstancias en las cuales el paciente no puede tragar el medicamento, o la ^A absorción después de la administración oral está impedida, tal como en el caso de enfermedad u otra anormalidad, es esencial que el fármaco se administre por vía parenteral. 20 Por cualquiera de las rutas, la dosis está en el intervalo de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal del sujeto por día o de preferencia aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal por día administrado en una sola dosis o en dosis divididas. Sin embargo, la dosis óptima para el individuo que está siendo tratado será determinada por la persona responsable del tratamiento, administrando por lo general 5 dosis más pequeñas al inicio y después de esto se hacen incrementos para determinar la dosis más apropiada. La invención se explica con mayor detalle en los ejemplos dados a continuación los cuales se proveen a manera de ilustración solamente y por lo tanto no deben 10 considerarse como límite al campo de la invención • PREPARACIÓN 1 ( + ) 4- [2- (3-Oxo-2H-l, 4-benzoxazin-4-il) etoxi] benzaldehído Se agitó una mezcla de 2H-1 , 4 -benzoxazin-3- (4H) - ona (1.6 g, 10.7 mmoles), 4- (2 -bromoetoxi) -benzaldehído 20 (2.95 g, 12.8 mmoles) y carbonato de potasio (5.93 g, 42.97 mmoles) en dimetilformamida seca (30 ml) a 80°C durante 10 horas. Se agregó agua (100 ml ) y se extrajo con acetato de etilo (2 X 75 ml ) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml) , salmuera (50 ml) , se secaron (Na2S04) , se filtraron y el solvente se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía con gel de sílice utilizando una mezcla de • acetato de etilo y éter de petróleo (2:8) para obtener el 5 compuesto del título (2.9 g, 91%) como un sólido incoloro, p.f . : 75-78°C. A RMN (CDC13, 200 MHz): d 4.37 (s, 4H) , 4.62 (s, 2H) , 6.96-7.26 (complejo, 6H) , 7.82 (d, J = 40 Hz, 2H) 9.89 (s, ÍH) . 10 PREPARACIÓN 2 (±) 6- [2- (2, 3 -dihidro-1, 4 -benzo iazin-4- il) etoxi] cianonaftaleno Se agitó una mezcla de metansulfonato de 2- (2,3- d?h?dro-1 , 4 -benzot?azm-4-?l) etilo (0.49. g, 1.82 mmoles), 20 2-h?drox?-6-c?anonaftaleno (0.28 g, 1.65 mmoles) y carbonato de potasio (1.15 g, 8.28 mmoles) en dimetilformamida seca (15 ml) se agitó a 80°C durante 12 horas. Se agregó agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 X 25 ml) . Las capas ÍÚAtlklkú.AAM¿?Á?y~?tzaá*L. •..fe de acetato de etilo combinadas se lavaron con agua (25 ml) , salmuera (20 ml) , se secaron (Na2S04) , se filtraron y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía con gel de sílice utilizando una 5 mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo para obtener el compuesto del título (0.41 g, 72%) como un sólido de color amarillo pálido, p.f.: 94-96°C. A RMN (CDC13, 200 MHz): d 3.05 (t, J = 5.21 Hz, 2H) , 3.79-3.85 (complejo, 4H) , 4.31 (t, J = 5.82 Hz, 2H) , • 10 6.64-6.78 (complejo, 2H) , 6.97-7.25 (complejo, 4H) , 7.53- 7.80 (complejo, 3H) , 8.13 (s, ÍH) .
PREPARACIÓN 3 (±) 6- [2- (2 , 3 -dihidro-1, 4-benzotiazin-4-il) etoxi] 15 naftaldehído 20 A una solución de (±) 6- [2 - (2 , 3 -dihidro- 1 , 4 - benzot?azin-4-il) etoxi] cianonaftaleno (8 g, 22.9 mmoles) obtenida en la preparación 2 en tetrahidrofurano seco (15 ml) se agregó hidruro de di-isobutilaluminio (93 ml , 20 % en tolueno) a -70 °C en un periodo de 1 hora. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 16 horas. Al final de este tiempo se agregó formiato de etilo (20 ml) y se agitó durante 1 hora a 25°C. Se 5 agregó solución saturada de cloruro de amonio (15 ml) . La mezcla de reacción se aciduló con ácido sulfúrico al 10% y se extrajo con acetato de etilo (2 X 75 ml) . Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con agua (2 X 50 ml) , salmuera (50 ml ) , se secaron (Na2S04) , se filtraron y el • 10 solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía con gel de sílice utilizando una mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo (10:90) para obtener el compuesto del título (4.5 g. 56%) como un sólido de color amarillo pálido, p . f . : 100-102°C . 15 A RMN (CDC13, 200 MHz) : d 3 06 (t, J = 5.20 Hz, 2H) , 3.72-3 86 (complejo, 4H) , 4.33 (t, J = 5.67 Hz, 2H) , • 6.60-6.79 (complejo, 2H) , 6.97-7.25 (complejo, 4H) , 7.74- 7.93 (complejo, 3H) , 8.25 (s, ÍH) , 10.09 (s, ÍH) . 20 iáAé.Ááii - Á*tf?iÍA , á...tüu . - .-«-- ^ »fc«?«^ «<fattj.Sfcaa.jA». Í-A ?.- PREPARACIÓN 4 (±) 4- [4-Meti1-3,4-dihidro-1, 4 -benzoxazin-2- il] metoxibenzaldehído A una solución de 4-metil-3 , 4-dihidro- 1 , 4-benzoxazm-2-metanol (6.0 g, 33.51 mmoles) en diclorometano (20 ml) se agregó trietilamina (10.15 g, 100.5 mmoles) bajo atmósfera de nitrógeno a 25°C. Se agregó cloruro de metansulfomlo (5.75 g, 50.25 mmoles) a la mezcla de reacción anterior a 0°C y se agitó durante 10 horas a 25°C. Se agregó agua (50 ml ) y se extrajo con cloroformo (2 X 25 ml ) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 ml) , se secó (Na2S04 , se filtró y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía con gel de sílice utilizando una mezcla de acetato de etilo y hexano (2:8) para obtener metansulfonato de (4-metil-3~4 -d?h?dro-2H-l, 4-benzoxazin-2 -íl) metilo (3.7 g, 43%) como un jarabe. A RMN (CDC13, 200 MHz): d 2.88 (s, 3H) , 3.07 (s, 3H) , 3.13-3.31 (complejo, 2H) , 4.41 (d, J = 5.20 Hz, 2H) , 4.53 -4.55 (complejo, ÍH) , 6.81-6.89 (complejo, 4H) . Se agitó una mezcla de metansulfonato de (4-met?l- 3 , 4-d?h?dro-l, 4 -benzoxazm-2 -íl ) metilo (3.7 g, 14.39 5 mmoles), 4-h?drox? benzaldehído (2.6 g, 21.29 mmoles) y carbonato de potasio (5.9 g, 42.7 mmoles) en dimetilformamida seca (30 ml) se agitó a 80°C durante 10 horas. Se agregó agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 X 70 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron 10 con agua (50 ml ) , salmuera (50 ml) y se secaron (Na2S04) , se filtraron y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía con gel de sílice utilizando una mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo (2:8) para obtener el compuesto del título (1.3 g, 32%) como 15 un líquido espeso. A RMN (CDC13, 200 MHz): d 2.93 (s, 3H) . 3.24-3.46 W - (complejo, 2H) , 4.14-4.37 (complejo, 2H) , 4.68-4.71 (complejo, ÍH) , 6.72-7.10 (complejo, 6H) , 7.86 (d, J = 8.80 Hz, 2H) , 9.92 (s, ÍH) . 20 PREPARACIÓN 5 ( ± ) 4 - [4 -bencil- 3 , 4 -dihidro- l , 4 -benzoxazin^2 , ^i_l] metoxibenzaldehído • Se preparó el compuesto del título (3.2 g, 80%) 10 como un sólido de color amarillo pálido a partir de 4- bencil -3 , 4 -dih?dro-1 , 4-benzoxazm-2 -metanol (4.0 g, 15.68 mmoles) mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación 4. p.f . : 92-94°C. 15 A RMN (CDC13, 200 MHz): d 3.38-3.43 (complejo, 2H) , 4.14-4.32 (complejo, 2H) , 4.46 (d, J = 7.80 Hz, 2H) , 4.60-4.65 (complejo, ÍH) , 6.65-6.89 (complejo, 4H) , 7.00 (d, J = 8.80 Hz, 2H) , 7.32 (s, 5H) , 7.83 (d, J = 8.80 Hz, 2H) , 9.90 (s, ÍH) . 20 EJEMPLO 1 (E/Z) -3- [4- [2- (2, 3-dihidro-l,4-benzoxazin-4-il) etoxi] fenil] 2 -etoxipropenoato de etilo • Se agregó una solución de 2 -etoxifosfonoacetato de trietilo (W. Grell y H. Machleidt, Annalen Chemie, 1960, 10 699, 53), (7.8 g, 29.1 mmoles) en tetrahidrofurano seco (15 ml) lentamente a una suspensión agitada, fría de hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite) (1.39 g, 29.1 mmoles) en tetrahidrofurano seco (5 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 0o durante 30 minutos seguido por la 15 adición de una solución de 4- [2- (2 , 3 -dihidro- 1 , 4-benzoxazin- 4-?l) etoxi] benzaldehído (7.5 g, 26.5 mmoles) el cual se prepara de conformidad con el procedimiento descrito en la preparación 1 descrita en la Publicación Internacional No. WO 98/52946, en tetrahidrofurano seco (20 ml). Se dejó 20 calentar la mezcla hasta 25°C y se agitó durante otras 20 horas. El solvente se evaporó y el residuo se suspendió en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 X 75 ml) . Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con agua (75 ml) , salmuera (50 ml) , se secaron (Na2S04) , se filtraron y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía con gel de sílice utilizando una • mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo (2:8) como 5 eluyente para obtener el compuesto del título (8.0 g, 75%) como una goma (Mezcla Z:E 65:35 de isómeros geométricos) (R. A. Aitken y G. L. Thorn, Synthesis, 1989, 958) . A RMN (CDC13, 200 MHz): d 1.18 y 1.36 (6H combinados, OEt isomérico, señales de triplete), 3.51 (t, J • 10 = 4.48 Hz, 2H) , 3.71 (t, J = 5.39 Hz, 2H) , 3.89-4.03 (complejo, 2H) , 4.10-4.34 (complejo, 6H) , 6.07 (s, 0.35 H, protón olefínico E) , 6.63-7.14 (complejo, 6.65H), 7.73 (d, J = 8.72 Hz, 2H) . 15 EJEMPLO 2 (±) 3- [4- [2- (2, 3-dihidro-l, -benzoxazin-4-il) etoxi] fenil] • 2 -etoxipropanoato de metilo Se agitó una mezcla de (E/Z) -3 - [4- [2 - (2 , 3 -dihidro- 1 , 4 -benzoxazin-4 -il ) etoxi] fenil] -2 -etoxipropenoato de etilo ^^*^i^j^*<^J^^^^^^^^¿^^fe^^^^^tó^«gti^^^^^í^^^^^J^^^^j^^?^ ^^^^i^ (8.0 g, 20.0 mmoles) obtenido en el ejemplo 1 y virutas de magnesio (9.64 g, 396.7 mmoles) en metanol seco (50 ml) a 25°C durante 20 horas. Al final de este tiempo, se agregó • agua (50 ml) y el pH se ajustó hasta aproximadamente 7.0 5 utilizando ácido clorhídrico al 10% y la solución se extrajo con acetato de etilo (2 X 10 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (75 ml) , salmuera (75 ml) , se secaron (Na2S04) , se filtraron y el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía con JP 10 gel de sílice utilizando una mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo (2:8) como eluyente para obtener el compuesto del título (5.0 g, 64%) como un líquido gomoso. A RMN (CDC13, 200 MHz): d 1.15 (t, J = 7.00 Hz, 3H) , 2.93 (d, J = 6.64 Hz, 2H) , 3.23-3.38 (complejo, ÍH) , 15 3.43-3.72 (complejo, 8H) , 3.97 (t, J = 6.90 Hz . ÍH) , 4.14 (t, J = 5.81 Hz. 2H) , 4.19 (t, J = 4.20 Hz. 2H) , 6.55-6.83 • (complejo, 6H) , 7.13 (d, J= 8.39 Hz, 2H) .
EJEMPLO 3 (E/Z) -3- [2- (2, 3 -dihidro- 1, 4-benzoxazin-4-il) metilbenzofuran- Se preparó el compuesto del título (0.8 g, 58%) • 10 como un material gomoso a partir de 5-form?l-2- (2 , 3 -dihidro- 1, 4-benzoxazm-4-?l)met?l benzofurano (1.0 g, 3.41 mmoles) mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo i . A RMN (CDC13, 200 MHz): d 1.06 y 1.38 (6H, OCH2CH3 15 y OCH2CH3, señales de triplete) , 3.48 (t, J = 4.98 Hz, 2H) , 3.89-4.18 (complejo, 2H) , 4.28-4.40 (complejo. 4H) , 4.54 y • 4.56 (combinado, 2H, señales de -NCH2-), 6.20 (0.5 H, isómero E de protón olefínico), 6.52 y 6.59 (combinado, ÍH) , 6.65-6.83 (complejo, 2.5H) , 7.08-7.11 (complejo, ÍH) , 7.32- 20 7.44 (complejo, 2H) , 7.69 (d, J = 8.30 Hz, ÍH) , 7.99 (s, ÍH) .
I A? .. -ái-áA .
EJEMPLO 4 (E/Z)-3-[4-[2- (2,3-dihidro-l,4-benzotiazin-4- il) etoxi] fenil] -2-etoxi propenoato de etilo Se preparó el compuesto del título como una relación 38:62 de isómeros geométricos (según se mide por A RMN) (3.2 g, 71%) como un material gomoso, a partir de 4- [2 - (2 , 3 -dihidro- 1, 4 -benzotiazin-4-il) etoxi] benzaldehído (3.3 g, 11.03 mmoles) preparado de conformidad con el procedimiento descrito en la preparación 2 descrito en la Publicación Internacional No WO 98/52946 mediante un método análogo al descrito en el ejemplo 1. A RMN (CDC13, 200 MHz): d 1.14 y 1.35 (combinado, 6H, señales de triplete de -OCH2CH3 isomérico), 3.02 (t, J = 4.90 Hz, 2H) , 3.69-3.88 (complejo, 4H) , 3.92-4.03 (complejo, 2H) , 4.12-4.33 (complejo, 4H) , 6.06 (s, 0.38 H, protón olefínico E) , 6.61 -7.14 (complejo, 6.62 H) , 7.73 (d, J = 8.81 Hz, 2H) .
EJEMPLO 5 (±) 3- [2- (2 , 3 -dihidro- 1, 4-benzoxazin-4-il)metilbenzofuran- 5- Se preparó el compuesto del título (0.6 g, 78%) • 10 como una goma a partir de (E/Z) -3- [2 - (2 , 3-dihidro-l , 4- benzoxazin-4-il) met?lbenzofuran-5-il] -2 -etoxipropenoato de etilo (0.8 g, 1.96 mmoles) obtenido en el ejemplo 3 mediante un procedimiento análogo al descrito para el ejemplo 2. A RMN (CDC13, 200 MHz): d 1.15 (t, J = 7.00 Hz, 15 3H) , 3.07 (d, J = 5.80 Hz, 2H) , 3.28-3.67 (complejo, 4H) , 3.70 (s, 3H) , 4.03 (t, J = 6.00 Hz , ÍH) , 4.28 (t, J = 4.47 • Hz, 2H) , 4.54 (s, 2H) , 6.52 (s, ÍH) , 6.62-6.89 (complejo, 4H) , 7.10 (d, J = 7.05 Hz, ÍH) , 7.35 (complejo, 2H) , 20 EJEMPLO 6 (±) Metil-3- [4- [2- (2, 3 -dihidro- 1, 4 -benzotiazin-4- il) etoxi] fenil] -2-etoxi propanoato • Se preparó el compuesto del título (2.3 g, 76%) como un líquido gomoso a partir de (E/Z) -3 - [4- [2 - (2 , 3 - • 10 dihidro- 1, 4 -benzotiazin-4 -il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropenoato de etilo (3.1 g, 7.50 mmoles) obtenido en el ejemplo 4 mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 2. A RMN (CDC13, 200 MHz): d 1.15 (t, J = 7.01 Hz, 15 3H) , 2.93 (d, J = 6.65 Hz, 2H) , 3.03 (t, J = 5.21 Hz, 2H) , 3.23-3.41 (complejo, ÍH) , 3.52-3.80 (complejo, 8H) , 3.97 (t, J = 7.01 Hz, ÍH) , 4.14 (t, J = 5.81 Hz, 2H) , 6.61-6.82 (complejo, 4H) , 6.92 -7.05 (complejo, 2H) , 7.13 (d, J = 8.53 Hz, 2H) . 20 EJEMPLO 7 ( ± ) 2 -metil - 3 - [4 - [2 - ( 2 , 3 -dihidro- 1 , 4 -benzoxazin- 4 - il ) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanoato de metilo A una solución de (±) 3- [4- [2 - (2 , 3 -dihidro-1 , 4 -benzoxazin-4 -il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanoato de metilo (0.6 g, 1.5 mmoles) obtenido en el ejemplo 2 en tetrahidrofurano seco (5 ml) se agregó di-isopropilamida de litio (5.25 µl, 0.5 ml de solución en THF/hexano) a -78°C. Después de agitar durante 1 hora a -78°C, se agregó yoduro de metilo (0.75 ml ) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente (apr. 25°C) y se agitó durante otras 20 horas a la misma temperatura. Se agregó agua (20 ml ) , se aciduló con ácido clorhídrico ÍN y se extrajo con acetato de etilo (2 X 25 ml) . La capa de acetato de etilo combinada se lavó con agua (25 ml) , salmuera (25 ml ) , se secó (Na2S04) , se filtró y el solvente se evaporó a presión reducida para obtener el compuesto del título (0.5 g, 80%) como un aceite. A RMN (CDCI3, 200 MHz): d 1.21 (t, J = 6.97 Hz . 3H) , 1.31 (s, 3H) , 2.95 (s, 2H) . 3.32-3.58 (complejo, 4H) , tá L? il'-y-t--y fc^^^* *¡¡ * í^^ &^^ 3.62-3.84 (complejo, 5H) , 4.14 (t, J = 5.81 Hz, 2H) , 4.22 (t, J = 4.25 Hz, 2H) , 6.55-6.88 (complejo, 6H) , 7.08 (d, J = 8.63 Hz, 2H) . • EJEMPLO 8 (±) 2- (2-fluorobencil) -3- (4- [2- (2, 3 -dihidro- 1, 4-benzoxazin- 4-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanoato de metilo Se preparó el compuesto del título (0.6 g, 78%) como un líquido de color café a partir de ( + ) 3- [4- [2- (2 , 3 - 15 d?h?dro-1, 4 -benzoxazin-4-il ) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanoato de metilo (0.6 g, 1.5 mmoles) obtenido en el ejemplo 2 mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 7. A RMN (CDC13, 200 MHz): d 1.22 (t, 3 = 6.96 Hz, 20 3H) , 3.03-3.18 (complejo, 4H) , 3.51 (t, J = 4.20 Hz, 2H) , 3.59 -3.71 (complejo, 7H) , 4.14 (t, J = 5.81 Hz, 2H) , 4.22 (t, J = 4.24 Hz, 2H) , 6.42-6.85 (complejo, 6H) , 6.90-7.32 (complejo 6H) .
W? s¡jjli éllk íl *^L--?yJ*?'*****°-- A& jA. ¿á-M£miz.*&ÍA.z -mi, . Az.*MzSz?tjk?t¡.AzA.A- „**Al«rA?"f- -"—(fca&fc , .? M?h? ¿A.I il EJEMPLO 9 (E/Z) -3- [4- [2- (3-oxo-2H-l,4-benzoxazin-4-il)etoxi] fenil] -2- Se obtuvo el compuesto del título (3.9 g, 97%) en una relación de isómeros E:Z 32:68 como un sólido de color 10 blanco a partir de 4 - [2- (3 -oxo-2H-l , 4 -benzoxazm-4- íl) etoxi] benzaldehído (2.9 g, 9.7 mmoles) obtenido en la preparación 1 mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1. p.f. :92-95°C. 15 A RMN (CDC13, 200 MHz): d 1.13-1.43 (complejo, 6H) , 3.88-4.02 (complejo, 2H) , 4.07-4.40 (complejo, 6H) , 4.60 (s, 2H) , 6.05 (s, 0.32 H, protón olefínico E) , 6.76- 7.32 (complejo, 6.68 H) , 7.71 (d, J = 8.72 Hz, 2H) . 20 EJEMPLO 10 (±) 3- [4- [2- (3 -oxo-2H-1,4-benzoxazin-4-il) etoxi] fenil] -2 Se preparó el compuesto del título (1.0 g, 51%) como un j rabe incoloro a partir de (E/Z) -3 - [4 - [2 - (3-oxo-2H- 10 1, 4-benzoxazm-4-?l) etoxi] fenil] -2-etox?propenoato de etilo (2.0 g, 4.8 mmoles) obtenido en el ejemplo 9 mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 2. A RMN (CDC13, 200 MHz): d 1.14 (t, J = 7.00 Hz, 3H) , 2.92 (d, J = 6.60 Hz, 2H) , 3.25-3.41 (complejo, ÍH) , 15 3.53-3.61 (complejo, ÍH) , 3.68 (s, 3H) , 3.96 (t, 3 = 7.00 Hz, ÍH) , 4.21-4.32 (complejo, 4H) , 4.68 (s, 2H) , 6.77 (d, J = 8.63 Hz, 2H) , 6.98-7.33 (complejo, 6H) .
EJEMPLO 11 (E/Z) -3- (6- [2- (2,3-dihidro-l,4-benzotiazin-4- il) etoxi] naftil] -2 -etoxipropenoato de etilo Se preparó el compuesto del título como una mezcla 1:1 de isómeros E/Z (1.74 g, 87%) como un jarabe de color café a partir de 6- [2- (2 , 3-dihidro-l , 4 -benzotiazin-4 - íl) etoxi] naftaldehído (1.5 g, 4.29 mmoles) obtenido en la preparación 3 mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1. A RMN (CDC13, 200 MHz): d 0.99-1.47 (complejo, 6H) , 3.06 (t, J = 4.98 Hz, 2H) , 3.79-3.95 (complejo, 4H) , 3.99-4.18 (complejo, 2H) , 4.25-4.37 (complejo, 4H) , 6.23 (s, 0.5 H, protón olefínico E) , 6.59-6.79 (complejo, 2H) , 6.97- 7.29 (complejo, 4.5H) , 7.57-7.95 (complejo, 3H) , 8.14 (s, ÍH) . l á&átátáá íáiil, EJEMPLO 12 (±) 3- [6- [2- (2,3-dihidro-l,4-benzotiazin-4-il) etoxi] naftil] Se preparó el compuesto del título (1.25 g, 75%) como un jarabe incoloro a partir de (E/Z) -3 - [6- [2- (2 , 3 - • 10 d?h?dro-1 , 4 -benzot?azin-4-il) etoxi] naftil] -2 -etoxipropenoato de etilo (1.7 g, 3.67 mmoles) obtenido en el ejemplo 11 mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 2. A RMN (CDC13, 200 MHz): d 1.14 (t, J = 7.06 Hz , 15 3H) , 3.06 (t, J= 5.21 Hz, 2H) , 3.13 (d, J = 7.15 Hz, 2H) , 3.29-3.37 (complejo, ÍH) , 3.57-3.64 (complejo, ÍH) , 3.70 (s, • 3H) , 3.77-3.83 (complejo, 4H) , 4.09 (t, J = 7.20 Hz, ÍH) , 4.25 (t, J = 5.81 Hz, 2H) , 6.62-6.79 (complejo, 2H) , 6.96- 7.36 (complejo, 5H) , 7.60-7 70 (complejo, 3H) . 20 EJEMPLO 13 (±) 3- [4- [2- (2, 3-dihidro- 1, 4-benzoxazin-4-il) etoxi] fenil] 2 -hidroxipropanoato de etilo Se preparó el compuesto del título (0.14 g, 32%) como un líquido gomoso a partir de metansulfonato de 2- (2,3- dihidro- 1, 4-benzoxazin-4 -il) etilo (0.36 g, 1.42 mmoles), carbonato de potasio (0.80 g, 5.8 mmoles) y 2-hidroxi-3 - (4 -hidroxifenil) propanoato de etilo (0.3 g, 1.42 mmoles) utilizando condiciones análogas a las descritas en la preparación 2. A RMN (CDC13, 200 MHz): d 1.24 (t, J = 7.15 Hz, 3H) , 2.71 (d, J = 6.23 Hz, ÍH, D20 intercambiable), 2.84-3.10 (complejo, 2H) , 3.50 (t, J = 4.47 Hz, 2H) , 3.67 (t, J = 5.48 Hz, 2H) , 4.11-4.26 (complejo, 6H) , 4.37-4.39 (complejo, 1H) , 6.61-6.86 (complejo, 6H) , 7.11 (d, J = 8.62 Hz, 2H) . i?AA?tt Í¿?,.ká ,ÍAÍA «-... . At&i&é&»*it. *?tu. ?, tA.A-i.il t«- tSfc¿?M.^-a»«t¡jiB -m:jj»^»^ EJEMPLO 14 (±) 3- [4- [2- (2, 3-dihidro-l,4-benzotiazin-4-il) etoxi] fenil] Se preparó el compuesto del título (1.9 g, 17%) como un líquido gomoso a partir de metansulfonato de 2- (2,3- 10 dihidro-1, 4-benzotiazin-4-il) etilo (8.2 g, 30.0 mmoles), carbonato de potasio (20.7 g, 150 mmoles) y 2 -hidroxi-3 - (4- hidroxifenil) propanoato de etilo (6.3 g, 30.0 mmoles) utilizando condiciones análogas a las descritas en la preparación 2. 15 A RMN (CDC13, 200 MHz): d 1.29 (t, J = 7.11 Hz, 3H) , 2.70-2.80 (bs, ÍH, D20 intercambiable), 2.82-3.15 (complejo, 4H) , 3.65-3.82 (complejo, 4H) , 4.10-4.30 (complejo, 4H) , 4.28-4.40 (complejo, ÍH) , 6.62-6.89 (complejo, 4H) , 6.92-7.18 (complejo, 4H) . 20 EJEMPLO 15 (±) 3- [4- [2- (2, 3 -dihidro- 1, -benzoxazin-4-il) etoxi] fenil] -2- benciloxipropanoato de etilo Se agregó una solución de (±) 3- [4- [2 - (2 , 3 - dihidro- 1, 4-benzoxazin-4-il) etoxi] fenil] -2 -hidroxipropanoato de etilo (0.5 g, 1.34 mmoles) obtenida en el ejemplo 13 en dimetilformamida seca (5 ml) a una suspensión fría y agitada de hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite) (0.08 g, 1.66 mmoles) en dimetilformamida seca (3 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos seguido por la adición de bromuro de bencilo (0.46 g, 2.69 mmoles) . La mezcla se dejó calentar a 25°C y se continuó agitando durante otras 18 horas. Se agregó agua (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 X 50 ml) . La capa orgánica combinada se lavó con agua (50 ml ) , salmuera (50 ml) , se secó (Na2S04) y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía con gel de sílice utilizando una mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo (2:8) como eluyente para obtener el compuesto del título (0.3 g) junto con 3- [4- [2- (2 , 3-d?h?dro-l, 4-benzoxazm-4-?l) etoxi] fenil] -2- benciloxipropanoato de bencilo. Esta mezcla (1:1) se utiliza • en el ejemplo 47 sin separación adicional. 5 A RMN (CDC13, 200 MHz): d 1.23 (t, J = 7.05 Hz , 1.5H), 2.99 (d, J = 7.06 Hz, 4H) , 3.00-3.72 (complejo, 8H) , 4.05-4.30 (complejo, 12H) , 4.32-4.71 (complejo, 4H) , 5.13 (s, 2H) , 6.55-6.89 (complejo, 12H) , 7.05-7.36 (complejo, 19H) . # 10 EJEMPLO 16 (±) 3- [4- [2- (2 , 3-dihidro-1, 4 -benzoxazin-4-il) etoxi] fenil] - 2 butoxipropanoato de etilo Se preparó el compuesto del título (0.4 g, 52%) como un líquido gomoso a partir de metansulfonato de 2- (2, 3- 20 d?h?dro-1, 4 -benzoxazm-4-?l ) etilo (0.46 g, 1.78 mmoles), carbonato de potasio (0.98 g, 7.12 mmoles) y 2-butox?-3 - (4 - hidroxifenil) propanoato de etilo (0.47 g, 1.78 mmoles) utilizando condiciones análogas a las descritas en la iúA ±éytohii±tA.A,. jü^^^jjj^iÜ^^^^^^^^^^^^^^^^^^yg^^^^ g S^^^^^^^^^^ Ajl^^^^ preparación 2. A RMN (CDCI3, 200 MHz): d 0.84 (t, J = 7.53 Hz, 3H) , 1.19-1.34 (complejo, 5H) , 1.43-1.55 (complejo, 2H) , • 2.92 (d, J = 6.32 Hz, 2H) , 3.22-3.36 (complejo, ÍH) , 3.48- 5 3.59 (complejo, 3H) , 3.68 (t, J = 5.82 Hz, 2H) , 3.93 (t, J = 6.20 Hz, ÍH) , 4.11-4.24 (complejo, 6H) , 6.61-6.86 (complejo, 6H) , 7.13 (d, J =8.30 Hz, 2H) . • 10 EJEMPLO 17 (±) 3- [4- [2- (2, 3 -dihidro- 1,4 -benzoxazin-4-il) etoxi] fenil] -2- hexiloxipropanoato de etilo • Se preparó el compuesto del título (0.31 g. 50%) como un jarabe incoloro a partir de metansulfonato de 2- (2 , 3-d?h?dro-l , 4 -benzoxazm-4-?l) etilo (0.35 g, 1.3 mmoles), 20 carbonato de potasio (0.75 g. 5.4 mmoles) y 2 -hex?lox?-3- (4 - hidroxifenil) propanoato de etilo (0.4 g, 1.3 mmoles) utilizando condiciones análogas a las descritas en la preparación 2.
A RMN (CDCI3, 200 MHz): d 0.85 (t, J = 5.72 Hz , 3H) , 1.20-1.34 (complejo, 7H) , 1.40-1.66 (complejo, 4H) , 2.93 (d, J = 6.00 Hz, 2H) , 3.21-3.31 (complejo, ÍH) , 3.49- • 3.60 (complejo, 3H) , 3.68 (t, J = 5.72 Hz, 2H) , 3.93 (t, J = 5 5.81 Hz, 1H) , 4.11-4.24 (complejo, 6H) , 6.62- 6.81 (complejo, 5H) , 7.09- 7.16 (complejo, 3H) .
EJEMPLO 18 (E/Z) -3- [4- [2- (2, 3 -dihidro-1,4 -benzoxazin-4-il) etoxi] fenil] • 10 2-fenoxipropenoato de etilo 15 Se preparó el compuesto del título (0.92 g, 58%) como una mezcla de isómeros E:Z (40:60) como un líquido con • aspecto de jarabe a partir de 4- [2 - (2 , 3 -d?h?dro-1 , 4- benzoxazm-4-?l) etoxi] benzaldehído (1.0 g, 3.0 mmoles) y 2- fenoxifosfonoacetato de trietilo (A.G. Schuitz, et al. J. 20 Org Chem., 1983, 48, 3408) (1.3 g, 4.0 mmoles) mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1. A RMN (CDCI3, 200 MHz): d 1.06 y 1.18 (combinado 3H, OCH2CH3 isomérico, señales de triplete) , 3.43-3.57 (complejo, 2H) , 3.64-3.75 (complejo, 2H) , 4.06-4.28 (complejo, 6H) , 6.60-6.90 (complejo, 8H) , 6.94-7.12 (complejo, 2H) , 7.22-7.45 (complejo, 3H) , 7.64 (d, J = 8.72 Hz, ÍH) .
EJEMPL019 (±) 3- [4- [2- (2, 3 -dihidro-1,4-benzoxazin-4-il) etoxi] fenil] -2- fenoxi propanoato de metilo Se preparó el compuesto del título (0.49 g, 57%) como un material gomoso a partir de (E/Z) -3- [4- [2- (2 , 3- 15 dihidro- 1 , 4 -benzoxazin-4-?l ) etoxi] fenil] -2 -fenoxipropenoato de etilo (0.9 g, 2.0 mmoles) obtenido en el ejemplo 18 • mediante un procedimiento análogo al descrito para el ejemplo 2. A RMN (CDC13, 200 MHz): d 3.17 (d, J = 6.20 Hz , 20 2H) , 3.50 (t, J = 4.30 Hz , 2H) , 3.65-3.70 (complejo, 5H) , 4.14 (t, J = 5.76 Hz, 2H) , 4.21 (t, J = 4.15 Hz, 2H) , 4.75 (t, J = 6.40 Hz, ÍH) , 6.61-6.98 (complejo, 9H) , 7.17-7.27 (complejo, 4H) . l aiAÜA ai- j-j».., --*-t- ? i?M?>~, ^-..-^jjgjp.- i.^ EJEMPLO 20 (E/Z)-3-[4-[2-(2, 3 -dihidro-1,4 -benzotiazin-4- il) etoxi] fenil] -2-fenoxipropenoato de etilo Se preparó el compuesto del título (3.7 g, 60%) como una mezcla de isómeros E:Z (35:65) como un material 10 gomoso a partir de 4- [2 - (2 , 3 -dihidro-1 , 4 -benzot?azin-4 - íl) etoxi] benzaldehído (4.0 g, 13.0 mmoles) y 2- fenoxifosfonoacetato de trietilo (A.G. Schuitz, et al. J. Org. Chem. 1983, 48, 3408), (5.07 g, 16.0 mmoles) mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1. 15 A RMN (CDC13, 200 MHz): d 1.05-1.36 (complejo, 3H) , 3.00-3.11 (complejo, 2H) , 3.64-3.85 (complejo, 4H) , 4.09-4.30 (complejo, 4H) , 6.58-7.13 (complejo, 8H) , 7.20- 7.46 (complejo, 4H) , 7.65 (d, J = 8.70 Hz, 2H) . 20 ?ikí¡á?*-y-- -tf - t *8Aíl'1*' - -* *-*>*^j dto*tai..*JM^^ • . I i ,.| EJEMPLO 21 (±) 3- [4- [2- (2, 3- -dihidro-1, 4-benzotiazin-4-il) etoxi] fenil] - Se preparó el compuesto del título (2.3 g, 64%) como un material gomoso a partir de (E/Z) -3 - [4- [2 - (2 , 3- • 10 d?h?dro-1 , 4 -benzotiazin-4- íl) etoxi] fenil] -2 -fenoxipropenoato de etilo (3.7 g, 8.0 mmoles) obtenido en el ejemplo 20 mediante un procedimiento análogo al descrito para el e emplo 2. A RMN (CDC13, 200 MHz): d 2.99 (t, J= 5.43Hz, 2H) , 15 3.15 (d, J = 5.99 Hz, 2H) , 3.60-3.78 (complejo, 7H) , 4.13 (t, J = 5.40 Hz, 2H) , 4.74 (t, J = 6.23 Hz, ÍH) , 6.58-6.89 • (complejo, 6H) , 6.90-7.06 (complejo, 2H) , 7.11-7.30 ( complej o , 5H) , 20 EJEMPLO 22 (E/Z) -3- [4- (4-metil-3,4-dihidro-l,4-benzoxazin-2 iDmetoxifenil] -2 -etoxipropenoato de etilo Se preparó el compuesto del título (0.4 g, 25%) • 10 como una mezcla de isómeros E:Z (1:1) como un líquido de color café a partir de 4- (4 -metil-3 , 4 -dihidro-1 , 4 - benzoxazin-2-il) metoxibenzaldehído (1.2 g, 4.24 mmoles) obtenido en la preparación 4 mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1. 15 A RMN (CDC13, 200 MHz): d 1.36 (t, J = 7.10 Hz, 6H) , 2.90 (s, 3H) , 3.26-3.45 (complejo, 2H) , 3.99 (q, J = • 7.20 Hz, 2H) , 410-4.38 (complejo, 4H) , 4.50-4.60 (complejo, ÍH) , 6.70 (d, J = 7.47 Hz, 2H) , 6.81-6.90 (complejo, 5H) , 7.75 (d, J = 8.80 Hz, 2H) . 20 Íy-AÍ.Ali. !?.Á.¿ AÍA?AAA.
EJEMPLO 23 (±) 3- [4- (4-metil-3 , 4-dihidro-l, 4-benzoxazin-2- iDmetoxifenil] -2 -etoxipropanoato de metilo • Se preparó el compuesto del título (0.25 g, 65%) • 10 como un líquido espeso a partir de (E/Z) -3 - [4- (4-met?l-3 , 4- d?h?dro-1 , 4-benzoxazm-2-?l) metoxifenil] -2-etox?propenoato de etilo (0.4 g, 1.0 mmoles) obtenido en el ejemplo 22 mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 2. 15 A RMN (CDC13, 200 MHz): d 1.16 (t, J = 7.00 Hz, 3H) , 2.89 (s, 3H) , 2.95 (d, J = 6.20 Hz, 2H) , 3.19-3.41 (complejo, 3H) , 3.55-3.66 (complejo, ÍH) , 3.70 (s, 3H) , 3.95-4.24 (complejo, 3H) , 4.60-4.64 (complejo, ÍH) , 6.64- 7.08 (complejo, 6H) , 7.15 (d, J =8.40 Hz, 2H) . 20 Ú-iá.^?^Í- tyy?Ít.?AliáÁktl.Á.t.... ¿^¿^^j?zi¡i¿¿-S^z^¿^j^¿^^íj^i^ic^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^y EJEMPLO 24 (E/Z) -3- [4- (4-bencil-3, 4-dihidro-l, 4-benzoxazin-2 iPmetoxif enil] -2 -etoxipropenoato de etilo • Se preparó el compuesto del título (3.0 g, 76%) 10 como isómeros E:Z (1:1), como un líquido con aspecto de jarabe a partir de 4 - [4-bencil-3 , 4-d?h?dro-l , 4-benzoxazin-2 - íl) metoxibenzaldehído (3.0 g, 8.35 mmoles) obtenido en la preparación 5 mediante un procedimiento análogo al descrito para el e emplol. 15 A RMN (CDC13, 200 MHz): d 1.33-1.40 (complejo, 6H) , 3.39-3.44 (complejo, 2H) , 3.99 (q, J = 7.00 Hz, 2H) , 4.11-4.38 (complejo, 4H) , 4.46 (d, J = 5.00 Hz, 2H) , 4.52- 4.66 (complejo, ÍH) , 6.60-6.97 (complejo, 7H) , 7.28 (s, 5H) , 7.75 (d, J = 8.80 Hz, 2H) . 20 EJEMPLO 25 (±) 3 - [4 - (4 -bencil-3 , 4 -dihidro- l, 4 -benzoxazin-2 iP metoxif enil] -2 -etoxipropanoato de metilo • Se preparó el compuesto del título (1.5 g, 100%) a • 10 partir de (E/Z) -3 - [4- (4-bencil-3 , 4 -dihidro-1 , 4 -benzoxazin-2 - íl) metoxifenil] -2 -etoxipropenoato de etilo (1.5 g, 3.17 mmoles) obtenido en el ejemplo 24 mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 2. A RMN (CDC13, 200 MHz): d 1.17 (t, 1 7.00 Hz, 3H) , 15 2.96 (d, J = 6.60 Hz, 2H) , 3.31-3.57 (complejo, 3H) ; 3.60- 3.70 (complejo, ÍH) , 3.71 (s, 3H) , 3.97-4.26 (complejo, 3H) , 4.47 (d, J = 4.00 Hz, 2H) , 4.56-4.61 (complejo, ÍH) , 6.68- 6.90 (complejo, 6H) , 7.15 (d, J = 8.50 Hz, 2H) , 7.29 (s, 5H) . 20 EJEMPLO 26 Acido (±) 3- [4- [2- (2, 3-dihidro-l, 4-benzoxazin-4- il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico A una solución de (±) 3 - [4 - [2- (2 , 3 -dihidro-1 , 4 -benzoxazin-4 -íl) etoxi] fenil] -2-etoxi propanoato de metilo (4.7 g, 12.2 mmoles) obtenido en el ejemplo 2 en metanol (50 ml) se agregó hidróxido de sodio al 10% acuoso (28 ml) . La mezcla se agitó a 25°C durante 3 horas. El solvente se eliminó a presión reducida y el residuo se aciduló con ácido clorhídrico 2N y se extrajo con acetato de etilo (2 X 100 ml) . Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con agua (75 ml) , salmuera (50 ml) , se secaron (Na2S04) , se filtraron y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía con gel de sílice utilizando acetato de etilo para obtener el compuesto del título (3.0 g, 66%) como un líquido con aspecto de jarabe. A RMN (CDC13, 200 MHz): d 1.17 (t, J = 6.96 Hz, 3H) , 2.85-3.12 (complejo, 2H) , 3.40-3.61 (complejo, 4H) , 3.69 (t, J = 5.72 Hz, 2H) , 4.04 (dd, J = 7.38 y 4.27 Hz, ÍH) , 4.10-4.28 (complejo, 4H) , 6.52-6.85 (complejo, 6H) , 7.14 (d, J = 8.60 Hz, 2H) , El protón de COOH es muy amplio para observar.
EJEMPLO 27 Sal de sodio del ácido (±) 3- [4- [2- (2 , 3-dihidro-l, 4- benzoxazin-4-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico Se agitó una mezcla de ácido (±) 3- [4- [2- (2 , 3- d?h?dro-1 , 4 -benzoxazin-4 -il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico (0.15 g, 0.4 mmoles) obtenido en el ejemplo 26 y metóxido de 15 sodio (23.4mg) en metanol (5 ml) se agitó a 25°C durante 2 horas. El solvente se eliminó y el residuo se trituró con • éter seco (3 X 10 ml) . El sólido precipitado se filtró, se lavó con éter seco (2 X 5 ml) y se secó con P205 al vacío para obtener el compuesto del título (0.12 g, 75%) como un 20 sólido incoloro higroscópico. • A RMN (CDC13, 200 MHz): d 0.98 (t, J = 6.83 Hz, 3H) , 2.60-2.69 (complejo, ÍH) , 2.78-2.92 (complejo, ÍH) , 3.05-3.21 (complejo, 2H) , 3.41-3.75 (complejo, 5H) , 4.08- ¡Aijjjt-.. ií. 4.21 (complejo, 4H) , 6.49-6.85 (complejo, 6H) , 7.12 (d, J 8.30 Hz, 2H) .
EJEMPLO 28 Acido (±) 3- [2- (2 , 3-dihidro-l, 4-benzoxazin-4 il) etilbenzofuran-5-il] -2 -etoxipropanóico Se preparó el compuesto del título (0.5 g, 87%) como un material gomoso a partir de (±) 3 - [2 - (2 , 3 -dihidro- 1 , 4-benzoxazm-4-?l) met?lbenzofuran-5-?l] -2 -etoxipropanoato de metilo (0.6 g, 1.51 mmoles) obtenido en el ejemplo 5 mediante un procedimiento análogo al descrito para el ejemplo 26. A RMN (CDC13, 200 MHz): d 1.26 (t, J = 7.06 Hz , 3H) , 3.05-3.28 (complejo, 2H) , 3.40-3.68 (complejo, 4H) , 4.09 (dd, J = 7.47 y 4.24 Hz, ÍH) , 4.28 (t, J = 4.15 Hz . 2H) , 4.53 (s, 2H) , 6.52 (s, ÍH) , 6.60-6.90 (complejo, 4H) , 7.13 (d, J = 8.70 Hz, ÍH) , 7.3 2-7.36 (complejo, 2H) . El protón de COOH es muy amplio para observar.
EJEMPLO 29 Acido (±) 3- [4- [2- (2,3-dihidro-l,4-benzotiazin-4- il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico Se preparó el compuesto del título (1.4 g, 63%) como un material gomoso a partir de (±) 3- [4- [2- (2 , 3 - d?h?dro-1, 4 -benzot?azm-4 -íl) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanoato de metilo (2.3 g, 5.73 mmoles) obtenido en el ejemplo 6 mediante un procedimiento análogo al descrito para el ejemplo 26. A RMN (CDC13, 200 MHz): d 1.18 (t, J = 7.00 Hz, 3H) , 2.82-3.15 (complejo, 4H) , 3.40-3.68 (complejo, 2H) , 3.70-3.81 (complejo, 4H) , 4.05 (dd, J = 7.29 y 4.33 Hz, ÍH) , 4 16 (t, J = 5.72 Hz, 2H) , 6.68-6.74 (complejo, 2H) , 6.81 (d, J = 8.50 Hz, 2H) , 6.94-7.06 (complejo, 2H) , 7.14 (d, J = 8.50 Hz, 2H) . El protón de COOH es muy amplio para observar. -.-i-i ai- »-.¿? jfclt.j ..t: .... > A., EJEMPLO 30 Sal de sodio del ácido (±) 3- [4- [2- (2 , 3-dihidro-l, 4- benzotiazin-4-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico Se preparó el compuesto del título (0.42 g, 81%) como un sólido incoloro a partir de ácido (±) 3 - [4- [2. - (2 , 3- • 10 dihidro- 1 , 4 -benzotiazin-4 -il) etoxi) fenil] -2 -etoxipropanóico (0.5 g, 1.30 mmoles) obtenido en el ejemplo 29 mediante un procedimiento análogo al descrito para el ejemplo 27. A RMN (CDC13, 200 MHz): d 0.98 (t, J = 7.00 Hz , 3H) , 2.72-3.25 (complejo, 5H) , 3.30-3.51 (complejo, ÍH) , 15 3.61-3.73 (complejo, 4H) , 3.82-3.91 (complejo, ÍH) , 4.04(t, J = 5.72 Hz, 2H) , 6.52-6.79 (complejo, 4H) , 6.91-7.03 • (complejo, 2H) , 7.10 (d, J = 8.40 Hz, 2H) .
EJEMPLO 31 (±) 3-[4-[2-(2, 3 -dihidro- 1, 4-benzotiazin-4-il) etoxi] fenil] 2 -etoxipropanamida • Se sometió a reflujo una solución de cloruro de oxalilo (0.28 ml , 3.1 mmoles) y ácido (±) 3- [4 - [2 - (2 , 3 - 10 dihidro- 1, 4 -benzotiazin-4 -íl) etoxi] fenil] -2-etoxipropanó?co (0.6 g, 1.55 mmoles) obtenido en el ejemplo 29 en dielorometano seco (10 ml) durante 2 horas. El solvente y el exceso de cloruro de oxalilo se eliminaron a presión reducida. El residuo se disolvió en dielorometano y se agitó 15 con amoniaco acuoso (5 ml) durante 30 minutos. La mezcla de reacción se extrajo con cloroformo (2 X 25 ml ) . Las capas de cloroformo combinadas se lavaron con agua (25 ml) , se secaron (Na2S04) , se filtraron, y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía con 20 gel de sílice utilizando una mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo (7:3) como eluyente para obtener el compuesto del título (0.32 g, 54%) como un sólido de color blanco .
I .¿.A AÁ¿¿l,JMÉaat-¿ J Í-I ¿^-^¡^^í&^g^^^ég ^^í^fj^ p.f. :120-122°C. A RMN (CDCI3, 200 MHz): d 1.15 (t, J = 6.96 Hz, 3H) , 2.81-3.20 (complejo, 4H) , 3.38-3.58 (complejo, 2H) , 3.71-3.90 (complejo, 4H) , 3.91 (dd, J = 7.38 20 y 3.73 Hz, ÍH) , 4.16 (t, J = 5.58 Hz, 2H) , 5.54 (bs, D20 intercambiable, ÍH) , 6.44 (bs, D20 intercambiable, ÍH) , 6.59-6.84 (complejo, 4H) , 6.92- 7.19 (complejo, 4H) .
EJEMPLO 32 (±) N-metil- 3- [4- [2- (2 , 3 -dihidro- 1, 4-benzotiazin-4 il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanamida A una solución helada de ácido (±) 3- [4- [2- (2 , 3-dihidro-1, 4 -benzotiazin-4 -il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico (0.3 g, 0.78 mmoles) obtenido en el ejemplo 29 y trietilamina (0.162 g, 1.6 mmoles) en clorometano seco (10 ml) se agregó cloruro de pivaloilo (0.10 g, 0.86 mmoles) y se agitó durante 30 minutos a 0°C. A la mezcla de reacción anterior, se agregó metilamina (solución al 40%) (0.124 ml) a 2r> _ j -j. - GI:G¡O agitando durante 1 hora a 25°C. Se &4& * í ti^á k^át^^'-^U í.^JW^Éika agregó agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 X 20 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (10 ml) , salmuera (10 ml) , se secaron (Na2S04) , se filtraron y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía con gel de sílice utilizando una mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo (1: 1) para obtener el compuesto del título como un sólido incoloro . p.f . : 80-82°C. A RMN (CDC13, 200 MHz) : d 1.11 (t, J= 7.00 Hz, 3H) , 2.76 (d, J = 4.89 Hz, 3H) , 2.81-2.88 (complejo, ÍH) , 3.01-3.12 (complejo, 3H) , 3.39-3.52 (complejo, 2H) , 3.70- 3.81 (complejo, 4H) , 3.86-3.91 (complejo, ÍH) , 4.14 (t, J = 5.81 Hz, 2H) , 6.48 (bs, ÍH) , 6.61-6.81 (complejo, 4H) , 6.94- 7.14 (complejo, 4H) .
EJEMPLO 33 (±) 3- [4- [2- (2, 3 -dihidro- 1, 4-benzoxazin-4-il) etoxi] fenil] -2- etoxipropanamida mmá?édd t iiáy.i .... ¡.Li?aZÍHAUfr-... g £s |^^?^^j^^*» Se preparó el compuesto del título (0.2 g, 80%) como un sólido de color blanco a partir de ácido (±) 3- [4- [2- (2, 3-d?h?dro-l, 4-benzoxaz?n-4-?l) etoxi] fenil] -2- • etoxipropanóico (0.25 g, 0.67 mmoles) obtenido en el ejemplo 5 26 y amoniaco acuoso (4 ml) mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 31. p.f . : 107-109°C. A RMN (CDC13, 200 MHz): d 1.13 (t, J = 6.96 Hz , 3H) , 281-293 (complejo, ÍH) , 3.03-3.19 (complejo, ÍH) , 3.34- 10 3.59 (complejo, 4H) , 3.69 (t, J = 5.53 Hz, 2H).3.88(dd, J = 7.43 y 3.70 Hz, ÍH) , 4.15 (t, J = 5.58 Hz . 2H) , 4.28 (t, J = 4.24 Hz, 2H) , 5.49 (bs, ÍH, D20 intercambiable), 6.43 (bs, ÍH, D20 intercambiable), 6.68-6.87 (complejo, 6H) , 7.15 (d, J = 8.49 Hz, 2H) . 15 EJEMPLO 34 (±) N-metil-3- [4- [2- (2, 3 -dihidro- 1, 4 -benzoxazin-4 il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanamida Se preparó el compuesto del título (0.23 g, 74%) como un sólido de color blanco a partir de ácido (+) 3- [4- [2- (2, 3-d?h?dro-l,4-benzoxazm-4-?l) etoxi] fenil] - 2 - etoxipropanóico (0.3 g, 0.8 mmoles) obtenido en el ejemplo • 26 y metílamina (solución al 40%) (2 ml) mediante un 5 procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 32. p.f . : 97-99°C. A RMN (CDC13, 200 MHz): d 1.14 (t, J=7.00 Hz, 3H) , 2.76 (d, J=4.98 Hz, 3H) , 3.02-3.14 (complejo, ÍH) , 3.35-3.45 (complejo, 2H) , 3.52 (t, J = 4.57 Hz, 2H),3.68 (t, J = 5.81 • 10 Hz, 2H) , 4.14 (t, J = 5.72 Hz , 2H) , 4.22 (t, J = 4.15 Hz, 2H) , 4.80-4.90 (complejo, ÍH) , 6.50 (bs, ÍH) , 6.55-6.89 (complejo, 6H) , 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.88 (dd, J = 7.06 y 3.74 Hz. , ÍH) . 15 EJEMPLO 35 (±) N-bencil- 3- [4- [2- (2, 3 -dihidro-1, 4 -benzoxazin-4- il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanamida Se preparó el compuesto del título (0.25 g, 67%; como un sólido de color blanco a partir de ácido (±) 3- [4- A¿??t¿íl*..:ley-*z¡?„ ¿E^^^^^SM^^^^J^^^^- [2- (2, 3 -dihidro-1,4 -benzoxazin-4-il) etoxi] fenil] -2- etoxipropanóico (0.3 g, 0.8 mmoles) obtenido en el ejemplo 26 y bencilamina (0.095 g, 0.88 mmoles) mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 32. 5 p.f . : 94-96°C. A RMN (CDC13, 200 MHz): d 1.11 (t, J = 7.00 Hz, 3H) , 2.82-3.18 (complejo, 2H) , 3.40-3.55 (complejo, 4H) , 3.70 (t, J = 5.49 Hz, 2H) , 3.94-3.98 (complejo, ÍH) , 4.14 (t, J = 5.72 Hz, 2H) , 4.23 (t, J = 4.24 Hz, 2H) , 4.28-4.52 10 (complejo, 2H) , 6.60-6.87 (complejo, 6H) , 7.06-7.32 (complejo, 7H) , El protón de CONH es muy amplio para observarlo .
EJEMPLO 36 15 (±) N-bencil-3- [4- [2- (2, 3 -dihidro- 1, 4-benzotiazin-4' il) etoxi] fenil] -2-etoxi propanamida 20 Se preparó el compuesto del título (0.22 g, 74%! como un sólido de color blanco a partir de ácido (±) 3- [4- [2- (2 , 3-d?h?dro-l , 4 -benzotíazm-4 - il ) etoxi] fenil^- etoxipropanóico (0.25 g, 0.65 mmoles) obtenido en el ejemplo 29 y bencilamina (0.076 g, 0.71 mmoles) mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 32. p.f . : 92-93°C. 5 1H RMN (CDC13, 200 MHz): d 1.15 (t, J = 7.00 Hz, 3H) , 2.88-3.20 (complejo, 4H) , 3.42-3.60 (complejo, 2H) , 3.73-3.87 (complejo, 4H) , 3.98-4.06 (complejo, ÍH) , 4.18 (t, J = 5.72 Hz, 2H) , 4.30-4.56 (complejo, 2H) , 6.61-6.90 (complejo, 4H) , 7.00-7.43 (complejo, 9H) , El protón de CONH 10 es muy amplio para observarlo.
EJEMPLO 37 Acido (+) 2-metil-3- [4- [2- (2, 3-dihidro-l,4-benzoxazin-4' il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico Se preparó el compuesto del título (0.3 g, 62%) 20 como un líquido gomoso a partir de (±) 2 -metil-3 - [4- [2- (2 , 3 - dihidro- 1 , 4 -benzoxazin-4 - íl ) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanoato de metilo (0.5 g, 1.2 mmoles) obtenido en el ejemplo 7 mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 26. A RMN (CDC13, 200 MHz): d 1.24 (complejo, 6H) , 2.98, 3.04 (ÍH cada uno, 2d, J = 14.1 Hz cada uno), 3.51 (t, J = 4.25 Hz, 2H) , 3.49- 3.71 (complejo, 4H) , 4.15 (t, J = 5 5.63 Hz, 2H) , 4.22 (t, J = 4.48 Hz, 2H) , 6.60-6.87 (complejo, 6H) , 7.07 (d, J = 8.67 Hz, 2H) . El protón para COOH es muy amplio para observar.
EJEMPLO 38 10 Sal de sodio del ácido (±) 2-metil-3- [4- [2- (2 , 3 -dihidro-1, 4- benzoxazin-4-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico Se preparó el compuesto del título (0.12 g, 51%) como un sólido de color blanco a partir de ácido (±) 2- metil-3- [4- [2- (2, 3 -dihidro- 1 , 4 -benzoxazin-4 -il ) etoxi] fenil] - 2 -etoxipropanóico (0.22 g, 0.57 mmoles) obtenido en el 20 ejemplo 37 mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 27. A RMN (CDC13, 200 MHz): d 0.96-1.08 (complejo, " 6H) , 2.79 (s, 2H) , 3.28 -3.52 (complejo, 4H) , 3.64 (t, J = 5.30 Hz, 2H) , 4.05-4.19 (complejo, 4H) , 6.48-6.59 (complejo, ÍH) , 6.62-6.86 (complejo, 4H) , 7.03-7.28 (complejo, 3H) .
EJEMPLO 39 Acido (+) 2- (2-fluorobencil) -3- [4- [2- (2 , 3-dihidro-l, 4- benzoxazin-4-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico Se preparó el compuesto del título (0.25 g, 42%) como un líquido gomoso a partir de (±) 2 - (2 -fluorobencil) -3- [4- [2- (2, 3-dihidro-l,4-benzoxazin-4-il) etoxi] fenil] -2- etoxipropanoato de metilo (0.6 g, 1.2 mmoles) obtenido en el ejemplo 8 mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 26. A RMN (CDC13, 200 MHz): d 1.12 (t, J = 6.82 Hz, 3H) , 1.65 (bs, ÍH, D20 intercambiable), 3.11-3.42 (complejo, 4H) , 3.50 (t, J = 4.34 Hz, 2H) , 3.68 (t, J = 5.67 Hz, 2H) , 3.70-3.89 (complejo, 2H) , 4.14 (t, J = 5.67 Hz, 2H) , 4.21 (t, J = 4.15 Hz, 2H) , 6.62-6.86 (complejo, 6H) , 7.03-7.12 (complejo, 4H) , 7.18-7.30 (complejo, 2H) .
EJEMPLO 40 Sal ded sodio del ácido (±) 2- (2-fluorobencil) -3- [4- [2- (2 , 3- dihidro- 1, 4 -benzoxazin-4-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico Se preparó el compuesto del título (0.11 g, 48%) como un sólido de color blanco a partir de ácido (±) 2-(2- fluorobencil) -3- [4- [2- (2, 3-dihidro- 1, 4 -benzoxazin- 4 - íl) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico (0.22 g, 0.45 mmoles) obtenido en el ejemplo 39 mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 27. A RMN (CDC13, 200 MHz) : d 1.02 (t, J = 6.65 Hz, 3H) , 2.75-2.92 (complejo, 4H) , 3.39-3.58 (complejo, 4H) , 3.62 (bs, 2H) , 4.04-4.20 (complejo, 4H) , 6.49-6.82 (complejo, 5H) , 6.90-7.28 (complejo, 6H) , 7.49-7.13 (complejo, ÍH) . íní!íÍ.¿?,á ^.í' - i.:~-m-.¿ .
EJEMPLO 41 Acido (±) 3- [4- [2- (3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-4- Se preparó el compuesto del título (0.75 g, 77%) como un sólido de color blanco a partir de (±) 3- [4- [2- (3- 10 oxo-2H-l, 4-benzoxazm-4-?l) etoxi] fenil] -2-etox?propanoato de metilo (1.0 g. 2.5 mmoles) obtenido en el ejemplo 10 mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 26. p.f . : 90-93°C. 15 A RMN (CDC13, 200 MHz): d 1.18 (t, J = 6.96 Hz, 3H) , 2.88-3.13 (complejo, 2H) , 3.41-3.63 (complejo, 2H) , 4.06 (dd, 1 7.43 y 4.33 Hz , ÍH) , 4.25-4.52 (complejo, 4H) , 4.61 (s, 2H) , 6.80 (d, J = 8.62 Hz , 2H) , 7.00-7.34 (complejo, 6H) . El protón para COOH es muy amplio para 20 observar. t-t ut -fe EJEMPLO 42 Sal de sodio del ácido (+) 3- [4- [2- (3-oxo-2H-l, 4-benzoxazin- 4-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico Se preparó el compuesto del título (0.12 g, 56%) como un sólido de color blanco a partir de ácido (±) 3- [4- • 10 [2- (3-oxo-2H-l, 4 -benzoxazin-4 - il ) etoxi] fenil] -2- etoxipropanóico (0.2 g, 0.51 mmoles) obtenido en el ejemplo 41 mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 27. A RMN (CDC13, 200 MHz): d 0.99 (t, J = 6.97 Hz , 15 3H) , 2.61-2.80 (complejo, 2H) , 3.32-3.57 (complejo, ÍH) , 3.60-3.72 (complejo, ÍH) , 3.65-3.70 (complejo, ÍH) , 4.18 " (bs, 2H) , 4.30 (bs, 2H) , 4.68 (s, 2H) , 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.03-7.14 (complejo, 5H) , 7.42 (d, J = 7.06 Hz, ÍH) . 20 EJEMPLO 43 Acido (±) 3- [6- [2- (2 , 3-dihidro-l, 4-benzotiazin-4- il) etoxi] naftil] -2 -etoxipropanóico Se preparó el compuesto del título (0.8 g, 69%) como un sólido de color blanco a partir de (±) 3- [6- [2 - (2 , 3 -dihidro- 1, 4 -benzotiazin-4-il) etoxi] naftil] -2 -etoxipropanoato de metilo (1.2 g. 2.66 mmoles) obtenido en el ejemplo 12 mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 26. p.f. :102-104°C. A RMN (CDC13, 200 MHz): d 1.15 (t, J = 7.01 Hz, 3H) , 3.06 (t, J = 4.98 Hz, 2H) , 3.08-3.63 (complejo, 4H) , 3.77- 3.83 (complejo, 4H) , 4.15 (dd, J = 4.15 y 4.18 Hz, ÍH) , 4.28 (t, J = 5.95 Hz, 2H) , 6.59-6.79 (complejo, 2H) , 6.96-7.36 (complejo, 5H) , 7.61-7.79 (complejo, 3H) . El protón para COOH es muy amplio para observar.
EJEMPLO 44 Sal de sodio del ácido (±) 3- [6- [2- (2 , 3-dihidro-l, 4- benzotiazin-4-il) etoxi] naftil] -2 -etoxipropanóico • Se preparó el compuesto del título (0.16 g, 76%) como un sólido de color blanco a partir de ácido (±) 3-[6- ^Wf 10 [2- (2, 3-d?h?dro-l,4-benzot?azm-4-?l) etoxi] naftil] - 2 - etoxipropanóico (0.2 g, 0.457 mmoles) obtenido en el ejemplo 43 mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 27. p.f . : 138-140°C. 15 A RMN (CDC13, 200 MHz): d 0.98 (t, J = 7.06 Hz, 3H) , 2.72-2.90 (complejo, ÍH) , 2.92-3.21 (complejo, 3H) , • 3.32-3.54 (complejo, 2H) , 3.61-3.91 (complejo, 5H) , 4.28 (bs, 2H) , 6.56 (t, J = 7.00 Hz, ÍH) , 6.73-7.00 (complejo, 3H) , 7.05-7.30 (complejo, 2H) , 7.38 (d, J = 8.30 Hz, ÍH) , 20 7.60-7.82 (complejo, 3H) .
.AáiJáüJ- .
EJEMPLO 45 Acido (±) 3- [4- [2- (2, 3-dihidro-l,4-benzoxazin-4- il) etoxi] fenil] -2 -hidroxipropanóico Se preparó el compuesto del título (0.06 g, 43%) como un jarabe de color café a partir de (±) 3 - [4- [2 - (2 , 3-dihidro- 1 , 4 -benzoxazin-4 -il) etoxi] fenil] -2 -hidroxipropanoato de etilo (0.15 g, 0.40 mmoles) obtenido en el ejemplo 13 mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 26. A RMN (CDC13, 200 MHz): d 2.85-3.19 (complejo, 2H) , 3.43 (t, J = 4.15 Hz, 2H) , 3.61 (t, J = 5.49 Hz, 2H) , 4.07 (t, J = 5.40 Hz, 2H) , 4.16 (t, J = 4.48 Hz , 2H) , 4.45 (bs, ÍH) , 6.50-6.82 (complejo, 6H) , 7.08 (d, J = 7.88 Hz, 2H) . Los protones de COOH y OH son muy amplios para observar .
EJEMPLO 46 Acido (+) 3- [4-12- (2, 3-dihidro-l, 4-benzotiazin-4- il) etoxi] fenil] -2 -hidroxipropanóico Se preparó el compuesto del título (0.7 g, 46%) como un sólido de color blanco a partir de (±) 3 - [4 - [2 - (2 , 3 - 10 dihidro- 1, 4 -benzotiazin-4-il) etoxi] fenil] -2- hidroxipropanoato de etilo (1.7 g, 4.39 mmoles) obtenido en el ejemplo 14 mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 26. p.f.: 74-76 °C. A RMN (CDC13, 200 MHz): d 2.88-3.18 (complejo, 15 4H) , 3.69-3.79(complejo, 4H) , 4.15 (t, J = 5.72 Hz, 2H) , 4.45 (dd, J = 6.73 y 4.79 Hz , ÍH) , 4.51-4.97 (bs, D20 intercambiable, ÍH) , 6.65-6.89 (complejo, 4H) , 6.94-7.17 (complejo, 4H) . El protón para COOH es muy amplio p ra observar. 20 EJEMPLO 47 Acido (±) 3- [4- [2- (2, 3-dihidro-l, 4-benzoxazin-4 il) etoxi] fenil] -2-benciloxipropanóico • Se preparó el compuesto del título (0.15 g, 67%) como un líquido espeso a partir de (±) 3 - [4- [2 - (2 , 3-d?h?dro- • 10 1, 4-benzoxazm-4-?l) etoxi] fenil] -2 -benciloxipropanoato de etilo (0.24g, 0.52 mmoles) obtenido en el ejemplo 15 mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 26. A RMN (CDC13, 200 MHz): d 1.40-2.80 (br, ÍH, D20 15 intercambiable), 2.99 -3.18 (complejo, 2H) , 3.51 (t, J = 4.34 Hz, 2H) , 3.70 (t, J = 5.82 Hz . 2H) , 4.13-4.24 # (complejo, 5H) , 4.51 (d, J = 17.0 Hz, 2H) , 6.60-6.89 (complejo, 6H) , 7.10-7.37 (complejo, 7H) . 20 EJEMPLO 48 Sal de sodio del ácido (±) 3- [4- [2- (2 , 3-dihidro-l, 4- benzoxazin-4-il) etoxi] fenil] -2-benciloxipropanóico Se preparó el compuesto del título (0.1 g, 73%) como un sólido higroscópico de color beige a partir de ácido • 10 (±) 3- [4- [2 - (2,3-dihidro-l,4-benzoxazm-4-il)etoxi) fenil] -2- benciloxipropanóico (0.13 g, 0.30 mmoles) obtenido en el ejemplo 47 mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 27. A RMN (DMSO-d6, 200 MHz): d 2.62-2.74 (complejo,, 15 ÍH) , 2.89-2.98 (complejo, ÍH) , 3.48 (t, J = 4.20 Hz, 2H) , 3.67 (t, J = 5.48 Hz, 2H) , 4.12- 4.26 (complejo, 5H) , 4.65 # (d, J = 12.45 Hz, 2H) , 6.45- 6.84 (complejo, 6H) , 7.12- 7.25 (complejo, 7H) . 20 EJEMPLO 49 Acido (±) 3- [4- [2- (2, 3-dihidro-l, 4-benzoxazin-4- il) etoxi] fenil] -2 -butoxipropanóico • Se preparó el compuesto del título (0.25 g, 67%) como un líquido con aspecto de jarabe a partir de (±) 3- [4- 10 [2- (2 , 3-d?h?dro-l, 4-benzoxazm-4-?l) etoxi] fenil] -2- butoxipropanoato de etilo (0.4 g. 0.93 mmoles), obtenido en el ejemplo 16 mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 26. A RMN (CDC13, 200 MHz): d 0.87 (t, J = 7.15 Hz, 15 3H) , 1.25-1.40 (complejo, 2H) , 1.49-1.66 (complejo, 2H) , 2.95-3.15 (complejo,, 2H) , 3.43-3.53 (complejo, 4H) , 3.68 (t, J = 5.49 Hz, 2H) , 4.00-4.12 (complejo, ÍH) , 4.14 (t, J = 5.65 Hz, 2H) , 4.22 (t, J= 4.25 Hz , 2H) , 6.60-6.89 (complejo, 6H) , 7.12 (d, J = 8.39 Hz, 2H) , El protón para COOH es muy 20 amplio para observar.
EJEMPLO 50 Sal de sodio del ácido ácido (±) 3- [4- [2- (2 , 3-dihidro-l, 4- benzoxazin-4-il) etoxi] fenil] -2 -butoxipropanóico • Se preparó el compuesto del título (0.12 g, 57%) como un sólido higroscópico de color beige a partir de ácido • 10 (±) 3- [4- [2- (2, 3-d?h?dro-l,4-benzoxazm-4-?l) etoxi] fenil] -2- butoxipropanóico (0.2 g, 0.5 mmoles) obtenido en el ejemplo 49 mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 27. A RMN (DMS0-d6, 200 MHz): d 0.78 (t, J = 7.06 Hz, 15 3H) , 1.16- 1.56 (complejo, 4H) , 2.52-2.64 (complejo, ÍH) , 2.79-2.87 (complejo, ÍH) , 2.99-3.18 (complejo, 2H) , 3.40 • (bs, 2H) , 3.66 (t, J = 5.31 Hz, 2H) , 4.10-4.25 (complejo, 5H) , 6.52-6.90 (complejo, 6H) . 7.12 (d, J = 8.30 Hz, 2H) , 20 iJ-iá AAiii&»lya_-. , EJEMPLO 51 Acido (±) 3- [4- [2- (2.3-dihidro-l,4-benzoxazin-4- il) etoxi] fenil] -2 -hexiloxipropanóico • Se preparó el compuesto del título (0.17 g, 60%) como un líquido de color verdoso a partir de (±) 3- [4- [2- • 10 (2 , 3-d?h?dro-l, 4-benzoxaz?n-4-?l) etoxi] fenil] -2- hexiloxipropanoato de etilo (0.3 g, 0.65 mmoles) obtenido en el ejemplo 17 mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 26. A RMN (CDC13, 200 MHz): d 0.86 (t, J = 5.72 Hz, 15 3H) , 1.25-1.33 (complejo, 4H) , 1.41-1.75 (complejo, 4H) , 2.94-3.06 (complejo, 2H) , 3.36-3.58 (complejo, 4H) , 3.68 (t, • J = 5.49 Hz, 2H) , 4.01-4.06 (complejo, ÍH) , 4.14 (t, J = 5.70 Hz, 2H) , 4.22 (t, J= 4.15 Hz , 2H) , 6.71-7.08 (complejo, 6H) , 7.12 (d, J = 8.40 Hz, 2H) , El protón para COOH es muy 20 amplio para observar. bá-A AA-A &&Zk? **MÍ - : EJEMPLO 52 Sal de sodio del ácido (±) 3- [4- [2- (2, 3-dihidro-l, 4- benzoxazin-4-il) etoxi] fenil] -2 -hexiloxipropanóico Se preparó el compuesto del título (0.1 g, 52%) como un sólido higroscópico de color blanco a partir de ácido (±) 3- [4- [2- (2, 3 -d?h?dro-1 , 4 -benzoxazm-4 - íl) etoxi] fenil] -2 -hexiloxipropanóico (0.18 g, 0.42 mmoles) obtenido en el ejemplo 51 mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 27. A RMN (DMSO-d6, 200 MHz): d 0.82 (t, J = 5.72 Hz, 3H) , 1.10-1.45 (complejo, 8H) , 2.75-2.96 (complejo, 2H) , 3.35-3.56 (complejo, 4H) , 3.67 (t, J = 5.30 Hz, 2H) , 4.08-4.21 (complejo, 5H) , 6.50-6.82 (complejo, 6H) , 7.12 (d, J = 8.00 Hz, 2H) . ÍÁAatulAi .-.saja. - L - ÍJ EJEMPLO 53 Acido (±) 3- [4- [2- (2,3-dihidro-l,4-benzoxazin-4- il) etoxi] fenil] -2-fenoxipropanóico # Se preparó el compuesto del título (0.1 g, 53%) • 10 como un líquido incoloro a partir de (±) 3- [4 - [2- (2 , 3 - d?h?dro-1, 4 -benzoxazm-4-?l ) etoxi] fenil] -2 -fenoxipropanoato de metilo (0.2 g, 0.46 1 mmoles) obtenido en el ejemplo 19 mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 26. 15 A RMN (CDC13, 200 MHz): d 2.40-2.80 (bs, ÍH, D20 intercambiable), 3.22 (d, J = 5.80 Hz, 2H) , 3.49 (t, J = # 4.25 Hz, 2H) , 3.67 (t, J = 5.81 Hz, 2H) , 4.14 (t, J = 5.81 Hz, 2H) , 4.21 (t, J = 4.16 Hz , 2H) , 4.82 (t, J= 5.90 Hz, ÍH) , 6.61-7.02 (complejo, 8H) , 7.17- 7.30 (complejo, 5H) . 20 ii-.tt,^.?.?atA.„.. S5*j^^*igí^^i^^ i EJEMPLO 54 Acido (±) 3- [4- [2- (2,3-dihidro-l,4-benzotiazin-4- il) etoxi] fenil] -2-fenoxipropanóico • Se preparó el compuesto del título (0.2 g, 51%) como un sólido gomoso a partir de (±) 3 - [4- [2- (2.3 -dihidro- • 10 1, 4-benzot?azm-4-?l) etoxi] fenil] -2-fenoxipropanoato de metilo (0.4 g, 0.9 mmoles) obtenido en el ejemplo 21 mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 26. A RMN (CDC13, 200 MHz): d 3.02 (t, J = 5.00 Hz, 15 2H) , 3.22 (d, J = 6.25 Hz, 2H) , 3.68-3.78 (complejo, 4H) , 4.14 (t, J = 5.81 Hz, 2H) , 4.50 (t, J = 6.19 Hz, ÍH) , 4.90- « 5.40 (b, ÍH, D20 intercambiable), 6.58-6.86 (complejo, 7H) , 6.94-7.07 (complejo, 2H) , 7.18-7.29 (complejo, 4H) . 20 fafcjbi *i--fed*-.... i—s—- MAHUA. «. A , „ »m>, . - aa---?jiaá-.-i.-^,rjfe,«M^.t.a-ib - Hí EJEMPLO 55 Sal de sodio del ácido (±) 3- [4- [2- (2 , 3 -dihidro-1, 4- benzoxazin-4-il) etoxi] fenil] -2-fenoxipropanóico Se preparó el compuesto del título (0.05 g, 48%) como un sólido higroscópico a partir de ácido (±) 3- [4- [2- 10 (2 , 3 -dihidro- 1, 4 -benzoxazin-4 -il) etoxi] fenil] -2- fenoxipropanóico (0.1 g, 0.24 mmoles) obtenido en el ejemplo 53 mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 27. A RMN (DMSO-d6, 200 MHz): d 2.81-3.09 (complejo, 15 2H) , 3.42 (bs, 2H) , 3.65 (t, J = 4.5 Hz, 2H) , 4.12 (bs, 4H) , 4.22-4.32 (complejo, ÍH) , 6.50-6.92 (complejo, 8H) , 7.10- 7.33 (complejo, 5H) . iJ-i,.Éáiii. Í.?JÍ- % ...Mat iii.
EJEMPLO 56 (±) 2 -metil-3- (4- [2- (2 , 3 -dihidro- 1, 4 -benzoxazin-4- il) etoxi] fenil] -2-fenoxipropanoato de metilo • Se preparó el compuesto del título (0.27 g, 87%) como un líquido con aspecto de jarabe a partir de (+) 3- [4- • 10 [2- (2, 3 -dihidro-1,4 -benzoxazin-4-il) etoxi] fenil] -2- fenoxipropanoato de metilo (0.3 g, 0.69 mmoles) obtenido en el ejemplo 19 mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo7. A RMN (CDC13, 200 MHz): d 1.39 (s, 3H) , 3.09, 3.26 15 (ÍH cada uno, 2d, J = 13.7 Hz cada uno), 3.51 (t, J = 4.30 Hz, 2H) , 3.66-3.73 (complejo, 5H) , 4.15 (t, J = 5.50 Hz, • 2H) , 4.22 (t, J = 4.24 Hz, 2H) , 6.61-7.01 (complejo, 9H) , 7.12-7.22 (complejo, 4H) , 20 EJEMPLO 57 Acido (±) 2-metil-3- [4- [2- (2, 3-dihidro-l,4-benzoxazin-4' il) etoxi] fenil] -2-fenoxipropanóico • Se preparó el compuesto del título (0.13 g, 50%) como un sólido higroscópico de color amarillo pálido a • 10 partir de (±) 2 -metil-3 - [4- [2 - (2 , 3 -dihidro- 1 , 4-benzoxazin-4- íl) etoxi] fenil] -2-fenoxipropanoato de metilo (0.27 g, 0.60 mmoles) obtenido en el ejemplo 56 mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 26. A RMN (CDC13, 200 MHz): d 1.42 (s, 3H) , 3.12, 3.29 15 (ÍH cada uno, 2d, J = 14.1 Hz cada uno), 3.50 (t, J = 4.50 Hz, 2H) , 3.69 (t, J = 5.60 Hz, 2H) , 4.16 (t, J = 5.81 Hz . 2H),4.22 (t, J = 4.50 Hz, 2H) , 6.62- 7.17 (complejo, 9H) , 7.21-7.30 (complejo, 4H) . El protón de COOH es muy amplio para observar. 20 iii8Íte-i-i.A-ii..Jt,....Jrf--i-^ ^ ...-.,. , . .....
EJEMPLO 58 Sal de sodio del ácido (±) 2-Metil-3- [4- [2- (2 , 3-dihidro-l, 4- benzoxazin-4-il] etoxi] fenil] -2-fenoxipropanóico W - Se preparó el compuesto del título (0.055 g, 46%) como un polvo higroscópico de color amarillo pálido a partir • 10 de ácido (±) 2 -metil -3 - [4 - [2 - (2 , 3 -dihidro-1 , 4-benzoxazin-4- il ) etoxi] fenil] -2 -fenoxipropanóico (0.13 g, 0.28 mmoles) obtenido en el ejemplo 57 mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 27. A RMN (CDC13, 200 MHz): d 1.15 (s, 3H) , 2.99-3.21 15 (complejo, 2H) , 3.47(bs, 2H) , 3.67 (bs, 2H) , 4.14 (bs, 4H) , 6.53-6.90 (complejo, 9H) , 7.08-7.30 (complejo, 4H) . • EJEMPLO 59 (±) 2 -metil-3- [4- [2- (2 , 3 -dihidro- 1, 4 -benzotiazin-4- 20 il) etoxi] fenil] -2-fenoxipropanoato de metilo Se preparó el compuesto del título (0.96 g, 93%) . como un líquido de color amarillo pálido a partir de (±) 3- [4- [2- (2, 3 -dihidro- 1,4 -benzotiazin-4-il) etoxi] fenil] -2- fenoxipropanoato de metilo (1.0 g, 2.22 mmoles) obtenido en 5 el ejemplo 21 mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 7. A RMN (CDC13, 200 MHz): d 1.40 (s, 3H) , 3.03 (t, J = 4.90 Hz, 2H) , 3.09.3.27 (ÍH cada uno, 2d, J = 13.7 Hz cada uno), 3.70-3.85 (complejo, 7H) , 4.16 (t. J = 5.81 Hz, 2H) , 10 6.60-6.89 (complejo, 6H) , 6.96-7.30 (complejo, 7H) .
EJEMPLO 60 Acido (±) 2-Metil-3- [4- [2- (2, 3-dihidro-l, 4-benzotiazin-4- il) etoxi] fenil] -2-fenoxipropanóico Se preparó el compuesto del título (0.6 g, 65%) 20 como un líquido con aspecto de jarabe a partir de (±) 2- met?l-3- [4- [2- (2 , 3 -dihidro- 1, 4 -benzotiazin-4- il) etoxi] fenil] -2 -fenoxipropanoato de metilo (0.96 g, 2.00 mmoles) obtenido en el ejemplo 59 mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 26. 1H RMN (CDCI3, 200 MHz): d 1.42 (s, 3H) , 3.03 (t, J = 5.00 Hz, 2H) , 3.12, 3.30 (ÍH cada uno, 2d, J = 13 8 Hz • cada uno), 3.70-3.80 (complejo, 4H) , 4.15 (t, J = 5.50 Hz, 5 2H) , 6.58-7.08 (complejo, 8H) , 7.18-7.30 (complejo, 5H) . El protón para COOH es muy amplio para observar.
EJEMPLO 61 (±) 3- [4- [2- (2, 3 -dihidro-1,4 -benzotiazin-4-il) etoxi] fenil] - 10 2 -etoxipropanoato de 4-nitrofenilo 15 Se preparó el compuesto del título (0.15 g, 38%) como un líquido de color amarillo a partir de ácido (±) 3- [4- [2- (2, 3 -dihidro- 1,4 -benzot?azm-4-?l ) etoxi] fenil] -2- etoxipropanóico (0.3 g, 0.77 mmoles) obtenido en el ejemplo 29 y 4 -nitrofenol mediante un procedimiento análogo al 20 descrito en el ejemplo 32. A RMN (CDCI3, 200 MHz): d 1.24 (t, J = 6.92 Hz, 3H) , 3.04 (t, J= 5.16 Hz, 2H) , 3.12 (d, J = 6.63 Hz, 2H) , 3.46-3.65 (complejo, ÍH) , 3.70-3.86 (complejo, 5H) , 4.16(t, J = 5.23 Hz, 2H) , 4.26 (t, J = 5.50 Hz, ÍH) , 6.62-6.74 (complejo, 2H) , 6.84 (d, J= 8.62 Hz, 2H) , 6.94-7.22 (complejo, 6H) , 8.23 (d, J = 9.00 Hz, 2H) .
EJEMPLO 62 Acido (±) 3 - [4- (4-bencil-3 , 4-dihidro-l, 4-benzoxazin-2- il)metoxifenil] -2 -etoxipropanóico Se preparó el compuesto del título (0.4 g, 57%) como un líquido con aspecto de jarabe a partir de (±) 3-[4- (4-benc?l-3 , 4-d?h?dro-l, 4-benzoxazm-2 -íl) etoxifenil] -2-etoxipropanoato de metilo (0.8 g, 2.16 mmoles) obtenido en el ejemplo 25 mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 26. A RMN (CDC13, 200 MHz): 6 1.17 (t, J = 7.00 Hz , 3H) , 2.99-3.13 (complejo, 2H) , 3.31-3.65 (complejo, 4H) , 4.01-4.24 (complejo, 3H) , 4.45 (d, J = 3.40 Hz, 2H) , 4.52- 4.59 (complejo, ÍH) , 6.62-6.68 (complejo, 6H) , 7.14 (d, J = 8.60 Hz, 2H) , 7.27 (s, 5H) . El protón de COOH es muy amplio -^^j^¡?y*HS^^ ^k para observar .
EJEMPLO 63 Sal de sodio del ácido (±) 3- [4- (4-bencil-3 , 4-dihidro-l, 4- benzoxazin-2-il) metoxifenil] -2 -etoxipropanóico Se preparó el compuesto del título (0.15 g, 75%) como un sólido incoloro higroscópico a partir de ácido (±) 3- [4- (4-bencil-3 , 4-dihidro-l, 4 -benzoxazin-2 -il) metoxifenil] -2 -etoxipropanóico (0.2 g, 0.44 mmoles) obtenido en el ejemplo 62 mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 27. A RMN (DMSO-d6, 200 MHz): d 0.99 (t, J = 6.97 Hz, 3H) , 2.60-2.90 (complejo, 2H) , 3.30-3.65 (complejo, 5H) , 4.16 (d, J = 5.00 Hz, 2H) , 4.40-4.65 (complejo, 3H) , 6.55-6.89 (complejo, 6H) , 7.14 (d, J = 8.50 Hz, 2H) , 7.32 (s, 5H) HJL*jkt?t?Ju¡a¿.
EJEMPLO 64 (±) 3- [4- (4-bencil-3, 4-dihidro-l, 4-benzoxazin-2- iDmetoxifenil] -2 -etoxipropanoato de 4-nitrofenilo Se preparó el compuesto del título (0.6 g, 100%) « 10 como un líquido de color café oscuro a partir de ácido (±) 3- [4- (4-benc?l-3 , 4-d?h?dro-l, 4-benzoxazm-2 -íl ) metoxifenil] - 2-etox?propanó?co (0.5 g, 1.34 mmoles) obtenido en el ejemplo 62 y 4 -nitro fenol mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 32. 15 A RMN (CDC13, 200 MHz): d 1.25 (t, J= 7.00 Hz, 3H) , 3.14 (d, J= 660 Hz, 2H) , 3.33-3-55 (complejo, 3H) , # 3.69-3.77 (complejo, ÍH) , 4.05-4.31 (complejo, 3H) , 4.46 (d, J = 3.40 Hz, 2H) , 4.55-4.61 (complejo, ÍH) , 6.63-6.68 (complejo, 6H) , 7.11-7.28 (complejo, 7H) , 7.52 (d, J = 7.60 20 Hz, 2H) , 8.23 (d, J = 9.00 Hz, 2H) .
H» EJEMPLO 65 (-) 2 -etoxi-3- [4- [2- (2, 3 -dihidro-1, 4 -benzotiazin-4- il) etoxi] fenil] propanoato de etilo A una solución agitada de (-) 2 -etoxi-3 - (4 - hidroxifenil) propanoato de etilo (0.5 g. 2.1 mmoles) en N,N- 10 dimetilformamida seca (0.8 ml) se agregó carbonato de potasio anhidro (1.16 g, 8.4 mmoles) y se agitó aproximadamente a 25 °C durante 20 minutos y se agregó mesilato de 2 , 3-dihidro-l, 4-benzotiazin-l-etanol (0.57 g, 2.1 mmoles) en 4 ml de DMF seco. La mezcla de reacción se 15 agitó aproximadamente a 60 °C durante 18 horas, se enfrió alrededor de 25°C y se filtró. El material filtrado se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (3 X 100 ml) , se secó con Na2S04 anhidro y se concentró. El compuesto crudo se sometió a cromatografía con gel de sílice 20 utilizando acetato de etilo al 10% en éter de petróleo como eluyente para obtener el compuesto del título como un aceite de color café pálido (0.63 g, 70%). [a]25D = -12.5° (c = 1.0, CHCI3) . i :.t ?t ?iSJ á .-líri-ii -. 1. - I*. tí- AA,A- ií »-. ?. &A&r-A - . - -JM-in.--.-- -- JittitíÍbláutßU?u? »?¡Aii ..A.AA,-A.At- - ÁA.J ,A , j A RMN (CDCI3) : d 1.10-1.30 (m, 6H) , 2.94 (d, J = 6.42 Hz, 2H) , 3.01-3.10 (m, 2H) , 3.28-3.68 (m, 2H) , 3.70- 3.80 (m, 4H) , 3.95 (t, J = 6.42 Hz, ÍH) , 4.10-4.22 (m, 4H) , 6.55-6.74 (m, 2H) , 6.80 (d, J = 8.63 Hz , 2H) , 6.98-7.10 (m, 2H) , 7.14 (d, J = 8.63 Hz, 2H) .
EJEMPLO 66 (+) 2-etoxi-3- [4- [2- (2, 3 -dihidro-1, 4 -benzotiazin- 4- il) etoxi] fenil] propanoato de etilo Se preparó el compuesto del título (0.9 g, 76%) como un aceite de color café pálido a partir de (+) 2-etoxi- 3- (4-hidrox?fenil) propanoato de etilo (0.68 g, 2.8 mmoles), mesilato de 2 , 3 -dihidro-1 , 4 -benzotiazin-1-etanol (0.78 g, 2.8 mmoles) y K2C03 anhidro (1.57 g, 11.3 mmoles) mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 65. [a]2A = 10.8° (c = 1.05, CHCI3) . A RMN (CDCI3) : d 1.10-1.30 (m, 6H) , 2.93 (d, J = 6.55 Hz, 2H) , 3.00-3.07 (m, 2H) , 3.25-3.68 (m, 2H) , 3.69- 3.80 (m, 4H) , 3.96 (t, J = 6.55 Hz, ÍH) , 4.10-4.20 (m, 4H) , 6.55-6.75 (m, 2H) , 6.80 (d, J = 8.30 Hz, 2H) , 6.98-7.10 (m, , 2H) , 7.14 (d, J = 8.30 Hz , 2H) .
• EJEMPLO 67 Acido (-) 2-etoxi-3- [4- [2- (2, 3-dihidro-l, 4-benzotiazin-4- il) etoxi] fenil] ropanóico A una solución metanólica agitada de ( - ) 2-etoxi-3- [4- [2- (2 , 3 -dihidro- 1 , 4 -benzot iazin-4-il) etoxi] fenil] propanoato de etilo (0.050 g, 0.12 mmoles) obtenido en el ejemplo 65, se agregó solución acuosa de hidróxido de sodio (0.050 g en 15 1 ml de agua) aproximadamente a 26°C para hidrolizar el éster. Después de 20 minutos de evaporar el metanol a • presión reducida a una temperatura menor de 30°C (temperatura de baño de agua) , el residuo se diluyó inmediatamente con agua helada (5 ml) y se enfrió hasta —3°C 20 (baño de hielo) . El contenido se aciduló con HCl 0.5 N hasta pH 7.0 y se lavó en forma exhaustiva con acetato de etilo al 0.3% en éter dietílico (3 X 10 ml) , se extrajo con acetato de etilo (3 X 10 ml ) . Los extractos se lavaron con agua, salmuera, se secaron con Na2S04 anhidro y el solvente se evaporó a presión reducida a temperatura menor de 30°C para obtener el compuesto del título como una masa pegajosa # incolora (0.03 7 g, 80%). 5 [a] 25 D = -15.8° (c = 1.050, MeOH). A RMN (CDC13) : d 1.17 (t, J = 7.01 Hz, 3H) , 2.88- 3.15 (m, 4H) , 3.62-3.68 (m, 2H) , 3.70-3.80 (m, 4H) , 4.00- 4.10 (m, ÍH) , 4.15 (t, J = 5.81 Hz, 2H) , 6.53-6.78 (m, 2H) , 6.81 (d, J = 8.63 Hz, 2H) , 6.95-7.10 (m, 2H) , 7.15 (d, J = 10 8.63 Hz, 2H) .
EJEMPLO 68 Acido (+) 2-etoxi-3- [4- [2- (2, 3-dihidro-l, 4-benzotiazin-4- il) etoxi] fenil] propanóico Se preparó el compuesto del título (0.07 g, 78%) 20 como una masa pegajosa blanquecina a partir de (+) 2-etox?- 3- [4- [2- (2, 3-d?h?dro-l,4-benzot?azm-4- íl) etoxi] fenil] propanoato de etilo (0.1 g, 0.24 mmoles) obtenido en el ejemplo 66 e hidróxido de sodio (0.1 g, 2.4 .¿. ¡ A...Á i..-Ma.. ¡li-,a-;.aV;?. ... mmoles) mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 67. A RMN (CDCI3) : d 1.15 (t, J = 6.98 Hz, 3H) , 2.87-3.14 (m, 4H) , 3.30-3.70 (m, 2H) , 3.72-3.82 (m, 4H) , 4.00-4.12 (m, ÍH) , 4.12 (t, J = 5.78 Hz, 2H) , 6.55-6.70 (m, 2H) , 6.81 (d, J = 8.62 Hz, 2H) , 6.87-7.10 (m, 2H) , 7.14 (d, J = 8.62 Hz, 2H) , EJEMPLO 69 Sal de magnesio del ácido (±) 3- [4- [2- (2 , 3-dihidro-l, 4- benzotiazin-4-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico A una solución de ácido (±) 3 - [4- [2- (2 , 3 -dihidro-1, 4-benzotiazin-4-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico (100 mg, 0.258 mmoles) obtenido en el ejemplo 29 en metanol (5 ml) se agregó hidróxido de magnesio (7.5 mg, 0.129 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 30°C durante 24 horas y el solvente se evaporó, el residuo se lavó con éter dietílico seco para eliminar el material de partida que no reaccionó. -k-it-lAi**'* zbAA ...... '1-S-US? v El polvo de color blanco se secó a 50 °C al vacío durante 7 horas para obtener el compuesto del título como un polvo de color blanco (90 mg, 88%) . • p.f . : 158°C-160°C. 5 A RMN (d4MeOH) : d 1.09 (t, J = 7,00 Hz, 3H) , 2.78 (dd, J = 8.40 y 14.0 Hz, ÍH) , 2.90-3.05 (m, 3H) , 3.15-3.67 (m, 2H) , 3.69-3.73 (m, 4H) , 3.75-3.90 (m, ÍH) , 4.14 (t, J = 5.40 Hz, 2H) , 6.55 (d, J = 7.50 Hz, ÍH) , 6.70-6.82 (m, 3H) , 6.90 (d, J =7.50 Hz, 2H) , 7.16 (d, J= 8.40 Hz, 2H) . • 10 EJEMPLO 70 Sal de sodio del ácido (-) 3- [4- [2- (2 , 3-dihidro-l, 4- benzotiazin-4-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico Se agitó una mezcla de ácido (-) 3 - [4 - [2 - (2 , 3 - dihidro- 1, 4-benzotiazin-4-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico 20 (0.2 g, 0.51 mmoles) obtenido en el ejemplo 67 y metóxido de sodio (0.0279 g, 0.51 mmoles) en metanol (4 ml ) a temperatura ambiente durante 2 horas. El metanol se eliminó a presión reducida y el residuo se trituró con éter (3 X 10 ttádiÚ. éi,Lt?¿ÍA.ír?... ml) , el sólido separado se filtró y se secó con P205 al vacío para obtened el compuesto del título como un sólido higroscópico (0.105 g, 50%). # A RMN (DMSO-d6) : d 0.92-0.99 (t, J = 6.64 Hz, 3H) , 5 2.50-2.77 (m, 3H) , 3.02-3.10 (m, 3H) , 3.44-3.50 (t, J = 8.90 Hz, ÍH) , 3.55-3.69 (m, 4H) , 4.11-4.13 (m, 2H) , 6.53-6.57 (d, J = 7.05 Hz, ÍH) , 6.77-6.82 (d, J = 8.30 Hz, 2H) , 6.90-7.12 (m, 3H) , 7.20-7.22 (d, J = 4.75 Hz, 2H) . 10 EJEMPLO 71 Sal de magnesio del ácido (-) 3- [4- [2- (2 , 3 -dihidro-1, 4 benzotiazin-4-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico Se sometió a reflujo una mezcla de ácido (-) 3 - [4 - [2- (2 , 3-d?h?dro-l, 4-benzot?az?n-4 -ll) etoxi] fenil] -2- 20 etoxipropanóico (0.320 g, 0.82 mmoles) obtenido en el ejemplo 67 e hidróxido de magnesio (0.024 g, 0.41 mmoles) en metanol (12 ml ) durante 15 horas y después se enfrió hasta temperatura ambiente, el metanol se eliminó a presión .JA Al I reducida, el sólido separado se trituró con éter de petróleo y se filtró y se secó con P205 para obtener el compuesto del título (0.250 g, 73%) . p.f. : 275°C-285°C. [a]25D = -70.5° (c = 1.0, CHC13) . ARMN (CDCI3 + CD3OD) : d 1.10 (t, J = 7.06 Hz, 3H) , 2.81-3.02 ( , 3H) , 3.27-3.31 (m, 2H) , 3.55-3.79 (m, 5H) , 3.81-3.86 (t, J = 3.74 Hz, ÍH) , 4.12-4.17 (t, J = 5.49 Hz, 2H) , 6.00-6.54 (d, J = 7.47 Hz, ÍH) , 6.79-6.82 (d, J = 7.56 Hz, 2H) , 6.90-6.94 (m, 3H) , 7.14-7.19 (d, J = 8.39 Hz, 2H) .
EJEMPLO 72 Sal de arginina del ácido (-) 3- [4- [2- (2 , 3-dihidro-l, 4- benzotiazin-4-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico Se agregó L-arginina (0.072 g, 0.4 mmoles) en agua (0.360 ml) a una solución de ácido (-) 3 - [4- [2- (2 , 3 -dihidro- 1 , 4-benzot?azm-4-?l) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico (0.180 g, 0.46 mmoles) obtenido en el ejemplo 67 en etanol (4 ml ) a 50°C, después se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 10 horas. El solvente se eliminó a presión reducida y los vestigios de agua se eliminaron en forma azeotrópica utilizando tolueno, el sólido separado se secó al vacío para obtener el compuesto del título (0.175 g, 99.5%) . p.f. :115°C-125°C. [a]25D = -13.00° (c = 1.0, MeOH). ARMN (CD3OD) : d 1.05-1.12 (t, J = 6.96 Hz, 3H) , 1.69- 1.85 (m, 4H) , 2.79-3.02 (m, 5H) , 3.15-3.30 (m, 6H) , 3.51-3.60 (q, J = 6.73 Hz, 2H) , 3.62-3.81 (m, 6H) , 4.12-4.18 (t, J = 5.49 Hz, 2H) , 6.54-6.58 (t, J = 7.38 Hz, ÍH) , 6.78- 6.96 (m, 5H) , 7.15-7.19 (d, J = 8.21 Hz, 2H) .
EJEMPLO 73 Sal de arginina del ácido 3- [4- [2- (2 , 3-dihidro-l, 4- benzoxazin-4 -il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico Se agregó L-argmina (0.152 g, 0.87 mmoles) en agua (0.7 ml) a una solución de ácido 3 - [4- [2 - (2 , 3-d?hidro-1 , 4-benzoxazin-4-?l) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico (0.360 g, --¿J-aJ-i-fa^feflflrlT.i 0.97 mmoles) obtenido en el ejemplo 26 en etanol (9 ml) a 50°C, después se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 10 horas. El solvente se eliminó a presión • reducida y los vestigios de agua se eliminaron en forma 5 azeotrópica utilizando tolueno, el sólido separado se secó al vacío para obtener el compuesto del título (0.3 g, 56%) . p.f . : 180°C-190°C. ARMN (CD30D) : d 0.99-1.12 (t, J = 6.92 Hz, 3H) , 1.60-1.76 (m, 4H) , 2.75 (dd, J = 10.0 Hz y 5.4 Hz, 2H) , £^ 10 3.05-3.39 (m, 8H) , 3.45-3.74 (m, 10H) , 4.05 (t, J = 5.40 Hz, 3H) , 6.43-6.65 (m, 4H) , 6.69 (d, J = 8.62 Hz, 2H) , 7.06 (d, J = 8.62 Hz, 2H) .
EJEMPLO 74 15 ( - ) 2 -etoxi -3- [4- [2- (2 , 3 -dihidro- 1, 4 -benzoxazin-4 il) etoxi] fenil] propanoato de etilo Se agregó N, N-dimetilformamida seca (800 ml ) a una mezcla de metansulfonato de 2 , 3 -d?hidro-1 , 4 -benzoxazm-1- etanol (27.0 g, 0.15 mmoles), carbonato de potasio (58.0 g, 0.420 mmoles) y (-) 2 -etoxi-3- (4 -hidroxifenil) propanoato de etilo (25.0 g, 0.105 mmoles) a 25°C y el contenido se calentó a 60°C durante 16 horas. Después que la reacción se • completó, el contenido se filtró, se lavó con DMF, se diluyó 5 con un exceso de agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó exhaustivamente con agua, salmuera, se secó con Na2S04 anhidro y se concentró a presión reducida. El compuesto crudo se sometió a cromatografía con gel de sílice utilizando acetato de etilo al 5% en éter de petróleo >^W 1° como eluyente para obtener el compuesto del título como un líquido de color café (18.2 g, 44%) . [a]25D = -12.1 ° (c = 1.0, CHC13) . A RMN (CDCI3) : d 1.10-1.30 (m, 6H) , 2.95 (d, J = 6.74 Hz, 2H) , 3.20-3.60 (m, 4H) , 3.66 (t, J = 5.58 Hz, 2H) , 15 3.96 (t, J = 6.74 Hz, ÍH) , 4.10-4.30 (m, 6H) , 6.82 (d, J = 8.63 Hz, 2H) , 6.58-6.90 (m, 4H) , 7.15 (d, J = 8.63 Hz, 2H) .
• EJEMPLO 75 Acido (-) 2-etoxi-3- [4- [2- (2, 3-dihidro-l, 4-benzoxazin-4 il) etoxi] fenil] propanóico # A una solución de (-) 2 -etoxi-3- [4- [2- (2 , 3- dihidro-1, 4-benzoxazin-4 -il) etoxi] fenil] propanoato de etilo 10 (17.0 g, 0.0426 mmoles) obtenido en el ejemplo 74, en metanol (500 ml) se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio al 10% (135 ml ) a una temperatura ambiente de aproximadamente 25 °C y se agitó durante 30 minutos. El metanol se evaporó a presión reducida a 20°C (baño de agua) , 15 el residuo se diluyó inmediatamente con agua helada. La capa acuosa se lavó con éter dietílico, se aciduló con HCl 2N, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó exhaustivamente con agua, salmuera, se secó con Na2S04 y el solvente se evaporó a presión reducida a 25°C para obtener 20 el compuesto del título como un líquido espeso de color café pálido (14.1 g, 89%) . [a]25D = -18.3° (c = 1.0, MeOH), A RMN (CDC13) : d 1.17 (t, J = 6.97 Hz, 3H) , 2.95 (dd, J = 5.99 y 14.11 Hz, ÍH) , 3.08 (dd, J = 4.24 y 14.11 Hz, ÍH) , 3.30-3.65 (m, 4H) , 3.69 (t, J = 5.49 Hz, 2H) , 4.00- 4.10 (m, ÍH) , 4.12 (t, J = 5.49 Hz, 2H) , 4.20 (t, J = 4.38 • Hz, 2H) , 6.80 (d, J = 8.40 Hz, 2H) , 6.55 -6.90 (m, 4H) , 7.15 5 (d, J = 8.40 Hz, 2H) .
EJEMPLO 76 Sal de magnesio del ácido (-) 3- [4- [2- (2 , 3-dihidro-l, 4 benzoxazin-4-il) etoxi] fenil] -2-etoxipropanóico 15 Se agregó hidróxido de magnesio (1.10 g, 0.0188 mmoles) a una solución agitada de ácido (-) 3 - [4 - [2 - (2 , 3 - d?h?dro-1 , 4 -benzotíazm-4 -íl ) etoxi] fenil] -2-etox?propanó?co (14.0 g, 0.0377 mmoles) obtenido en el ejemplo 75, en 20 metanol seco (12 ml ) ba o atmósfera de nitrógeno a 25°C y el contenido se sometió a reflujo durante 18 horas. El solvente se evaporó a presión reducida y el sólido se trituró exhaustivamente con éter dietílico seco y se secó al alto vacío a 65°C (baño de aceite) durante 30 minutos para obtener el compuesto del título como un sólido de color 5 [a]25D = -22.3° (c = 1.0, MeOH:CHCl3 (1:1)). ARMN (CDC13 + CD3OD) : d 0.99 (t, J = 6.97 Hz, 3H) , 2.70 (dd, J = 8.40 y 4.12 Hz, ÍH) , 2.90 (dd, J = 4.12 y 14.20 Hz, ÍH) , 3.10-3.55 (m, 4H) , 3.57 (t, J = 5.40 Hz, 2H) , 3.70-3.80 (m, ÍH) , 4.00-4.10 (m, 4H) , 6.70 (d, J = 8.31 Hz, '^ 10 2H) , 6.35-6.80 ( , 4H) , 7.07 (d, J = 8.31 Hz, 2H) .
EJEMPLO 77 Sal de arginina del ácido (-) 3- [4- [2- (2 , 3-dihidro-l, 4- benzoxazin-4-il) etoxi] fenil] -2-etoxipropanóico Se agregó L-arginina (6.16 g, 0.0354 mmoles) en 20 agua a una solución agitada de ácido (-) 3 - [4- [2 - (2 , 3- d?h?dro-1 , 4-benzoxazm-4 -íl) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico (19.6 g, 0.0395 mmoles) obtenido en el ejemplo 75 en etanol (300 ml) a 50°C, después se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. El solvente se eliminó en forma azeotrópica utilizando tolueno, el sólido separado se trituró con éter dietílico seco, se filtró y se secó al vacío con CaCl2 durante toda la noche para obtener el 5 compuesto del título como un polvo de color blanco (16.2g, 76%) . p.f. :184°C-186°C. [a]25D = -23.4° (c = 1.0, 25 MeOH). ARMN (CD3OD) : d 0.99 (t, J = 7.06 Hz, 3H) , 1.50- 10 1.85 (m, 4H) , 2.68 (dd, J = 8.54 Hz y 14.22 Hz, ÍH) , 2.80 (dd, J = 4.35 Hz y 14.22 Hz, ÍH) , 3.00-3.20 (m, 3H) , 3.25- 3.48 (m, 4H) , 3.56 (t, J = 5.39 Hz, 2H) , 3.70 (dd, J = 4.24, 8.39 Hz. ÍH) , 4.06 (m, 4H) , 6.66 (d, J = 8.53 Hz, 2H) , 6.75- 6.35 (m, 4H) , 7.06 (d, J = 8.53 Hz, 2H) . 15 Los compuestos de la presente invención redujeron el nivel aleatorio de azúcar en sangre, tpglicéridos, colesterol total, LDL, VLDL e incrementaron HDL. Esto se demostró mediante experimentos m vitro así como en 20 experimentos m vivo con animales.
DEMOSTRACIÓN DE LA EFICACIA DE LOS COMPUESTOS A) In vitro a) Determinación de la actividad de hPPARa 5 El dominio de unión a ligando de hPPARa se fusionó al dominio de unión a ADN del factor de transcripción GAL4 « de levadura en un vector de expresión eucariote. Se transfectaron células HEK-293 con este plásmido y con un plásmido reportero que aloja al gen de luciferasa activado 'f- 10 por el promotor específico de GAL4 utilizando "superfect" (Qiagen, Alemania) como el reactivo de transfección. El compuesto se agregó a concentraciones diferentes después de 42 horas de la transfección y se incubó durante toda la noche. Se midió la actividad de luciferasa como una función 15 de la capacidad de unión/activación del compuesto por parte de PPARa utilizando el equipo Packard Luclite (Packard, EUA) en un aparato Top Count (Ivan Sadowski, Brendan Bell, Peter Broag y Melvyn Hollis, Gene, 1992, 118: 137-141; Superfect Transfection Reagent Handbook. Febrero de 1997, Qiagen, 20 Alemania) . b) Determinación de la actividad de hPPAR? El dominio de unión a ligando de hPPAR?l se fusionó al dominio de unión a ADN del factor de transcripción GAL4 de levadura en un vector de expresión 5 eucapote. Se transfectaron células HEK-293 con este plásmido y con un plásmido reportero, que aloja al gen de luciferasa activado por el promotor específico de GAL4 , utilizando "superfect" (Qiagen, Alemania) como el reactivo de transíección. El compuesto se agregó a concentraciones 10 diferentes después de 42 horas de la transfección y se incubó durante toda la noche. Se midió la actividad de luciferasa como una función de la capacidad de unión/activación del compuesto por parte de hPPAR?l utilizando el equipo Packard Luclite (Packard, EUA) en un 15 aparato Top Count (Ivan Sadowski, Brendan Bell, Peter Broag y Melvyn Hollis, Gene, 1992, 118: 137-141; Superfect Transfection Reagent Handbook. Febrero de 1997, Qiagen, Alemania) . ; Guide to Eukaryotic Transfections con Cationic Lipid Reagents. Life Technologies, GIBCO BRL, USA). 20 c) Determinación de la actividad de inhibición de HMG CoA reductasa Se preparó reductasa unida a microsomas hepáticos a partir de ratas alimentadas con 2% de colestiramina en un 5 ciclo de oscuridad media. Las pruebas espectrofotométricas se efectuaron en KH2P04 100 mM, DTT 4 mM, NADPH 0.2 mM, HMG CoA 0.3 mM y 125 µg de enzima microsómica hepática. El volumen total de la mezcla de reacción se mantuvo en 1 ml . La reacción se inició por la adición de HMG CoA. La mezcla 10 de reacción se incubó a 37°C durante 30 minutos y se registró el descenso en la absorbancia a 340 nm. Como blanco se utilizó la mezcla de reacción sin substrato (Goldstein, J.L y Brown, M.S. Progress in understanding the LDL Receptor and HMG CoA reductase, two membrane proteins that regúlate 15 the plasma cholesterol. J. Lipid Res. 1984, 25: 1450-1461). Los compuestos de prueba inhibieron la enzima HMG CoA F reductasa B) In vivo 20 a) Eficacia en modelos genéticos La mutación en colonias de animales de laboratorio y las diferentes sensibilidades a los regímenes dietéticos han hecho posible el desarrollo de modelos de animales con diabetes no dependiente de insulina de hiperlipidemia asociada con obesidad y resistencia a insulina. Diversos laboratorios han desarrollado modelos genéticos tales como # ratones db/db y ob/ob (Diabetes, (1982) 31(1): 1- 6) y ratas 5 zucker fa/fa para entender la fisiopatología de la enfermedad y probar la eficacia de nuevos compuestos contra la diabetes (Diabetes, (1983) 32: 830-838 ; Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. (1994). 46:1-57). Los animales homocigotos, ratones C57 BLIKsJ-db/db desarrollados por los laboratorios aHL 10 Jackson, EUA, son obesos, hiperglucémicos , hiperinsulinémicos y resistentes a insulina (J. Clin. Invest., (1990) 85: 962-967), mientras que los heterocigotos son magros y normoglucémicos . En el modelo db/db, los ratones, con la edad, desarrollan en forma 15 progresiva insulmopenia, una característica que se observa comúnmente en las etapas posteriores de la diabetes tipo II en humanos cuando los niveles de azúcar en sangre se controlan en forma insuficiente. La condición del páncreas y su curso varían de conformidad con los modelos. Debido a que 20 este modelo se parece al de la diabetes mellitus tipo II, los compuestos de la presente invención se evaluaron respecto a las actividades reductoras de azúcar y triglicéridos en sangre.
En el experimento se utilizaron ratones macho CS7BLJKsJ-db/db de 8 a 14 semanas de edad, con un peso corporal que varía de 35 a 60 gramoss, criados en el bioterio de la Fundación para la Investigación del Dr. Reddy 5 (DRY por sus siglas en inglés) . Los ratones se alimentaron, sin restricción, con alimento estándar (Instituto Nacional de Nutrición (NIN por sus siglas en inglés) Hyderabad, India) y agua acidulada. Para la prueba se utilizaron animales que tienen más de 350 mg/dl de azúcar en sangre. El ; 10 número de animales en cada grupo fue 4. Los compuestos de prueba se suspendieron en carboximetilcelulosa al 0.25% y se administraron al grupo de prueba a una dosis de 0.1 mg a 30 mg/kg mediante alimentación por sonda oral diariamente durante seis días. 15 El grupo de control recibió vehículo (dosis 10 ml/kg) . En el sexto día, se recolectaron muestras de sangre una hora *¡F después de administrar los compuestos de prueba/vehículo para evaluarla actividad biológica. Los niveles aleatorios de azúcar y triglicéridos 20 en sangre se midieron recolectando sangre (100 µl) a través del seno orbital, utilizando sondas capilares con heparina que contienen EDTA los cuales se centrifugaron para obtener el plasma. Los niveles de glucosa y triglicéridos en plasma se midieron mediante espectrometría, mediante los métodos de glucosa oxidasa y enzima glicerol -3 -P04 oxidasa/peroxidasa (Equipos de la División de Diagnóstico del Laboratorio del Dr. Reddy, Hyderabad, India), respectivamente. 5 Las actividades reductoras de azúcar y triglicéridos en sangre de los compuestos de prueba se calculó de conformidad con la fórmula. No se observaron efectos adversos para ninguno de los compuestos de la invención antes mencionados en la 10 prueba anterior. 15 Se obtuvieron ratones ob/ob cuando tenían cinco semanas de edad de Bomholtgard, Dinamarca y se utilizaron a las 8 semanas de edad. Las rataas Zucker fa/fa se obtuvieron de IffaCredo, Francia, cuando tenían 10 semanas de edad y se 20 utilizaron a las 13 semanas de edad. Loa animales se mantuvieron bajo un ciclo de 12 horas de luz y de oscuridad a 25 ± 1°C. Los animales se alimentaron, sin restricción, con comida estándar de laboratorio (NIN, Hyderabad, India) y gg¿2^ t-r-f-f -_^¿MÍÉia^aMi.ii¡Éa^M M^^^^^^^^j^^ agua (Fujiwara, T., Yoshioka, S., Yoshioka, T., Ushiyama, I y Horikoshi, H: Characterization of new oral antidiabetic agent CS-045. Studies on KK and ob/ob mice and Zucker fatty rats. Diabetes, 1988, 37: 1549-1558). 5 Los compuestos de prueba se administraron a dosis de 0.1 a 30 mg/kg/día durante 9 días. Los animales de control recibieron el vehículo (Carboximetilcelulosa al 0.25%, dosis 10 ml/kg) mediante alimentación por sonda oral. Las muestras de sangre se recolectaron en estado ? 10 de alimentación 1 hora después de administrar el fármaco en los días 0 y 9 del tratamiento. La sangre se recolectó del seno retro-orbital mediante sondas capilares con heparina que contienen EDTA. Después de centrifugar, se separaron las muestras de plasma para efectuar las estimaciones de 15 tpglicéridos , glucosa, ácidos grasos libres, colesterol total e insulina. Las mediciones de triglicéridos , glucosa, m y colesterol total en plasma se hicieron utilizando equipos comerciales (División de Diagnóstico del Laboratorio del Dr. Reddy, India) . Los ácidos grasos libres en plasma se 20 midieron utilizando un equipo comercial de Boehringer Mannheim, Alemania. La insulina en plasma se midió utilizando un equipo RÍA (BARC, India) . La reducción de los diversos parámetros examinados se calculó de conformidad con la fórmula que se presenta posteriormente. Se realizó la prueba de tolerancia a la glucosa oral en ratones ob/ob después de 9 días de tratamiento. Los F ratones se sometieron a un ayuno durante 5 horas y se les 5 administró 3 gramos/kg de glucosa por vía oral. Se recolectaron muestras de sangre a los 0, 15, 30, 60, y 120 minutos para estimar los niveles de glucosa en plasma. Los resultados provenientes de los ratones db/db, ratones ob/ob y de ratas Zucker fa/fa sugieren que los 10 compuestos novedosos de la presente invención también poseen utilidad terapéutica como un tratamiento profiláctico o regular para diabetes, obesidad, trastornos cardiovasculares tales como hipertensión, hiperlipidemia y otras enfermedades; ya que se sabe, a partir de la literatura, que 15 dichas enfermedades se relacionan entre sí una con la otra. También se redujeron los niveles de glucosa y de 4mw triglicéridos en sangre a dosis mayores de 10 mg/kg. Normalmente, la cantidad de reducción es dependiente de la dosis y llega a ser constante a cierta dosis. 20 b) Actividad reductora de triglicérido y colesterol en plasma en modelos de ratas hipercolesterolémicas Se criaron ratas Sprague Dawley machos (reserva 5 del NIN) en el bioterio de la DRF . Los animales se mantuvieron bajo ciclos de luz-oscuridad de 12 horas a 25 ± 1°C. En el experimento se utilizaron ratas con peso corporal en el intervalo de 180-200 gramos. Los animales se hicieron hipercolesterolémicos alimentándolos con colesterol al 2% y Fb- 10 colato de sodio al 1% mezclados con comida estándar de laboratorio [Instituto Nacional de Nutrición (NIN) , Hyderabad, India] durante 6 días. Los animales se mantuvieron con la misma dieta a lo largo de todo el periodo de experimentación (Petit, D., Bonnefis, M T., Rey, C e 15 Infante , R. , Effects of ciprofibrate on liver lipids and lipoproteins synthesis m normo- and hyperlipidemic rats.
* Atherosclerosis . 1998, 74: 215-225). Los compuestos de prueba se administraron por vía oral a dosis de 0.1 a 30 mg/kg/día durante 3 días. El grupo 20 de control se trató con vehículo solo (Carboximetilcelulosa al 0.25%, dosis 10 ml/kg). Las muestras de sangre se recolectaron en estado de alimentación 1 hora después de administrar el fármaco en los días 0 y 3 de tratamiento con el compuesto. La sangre se recolectó del seno retro-orbital mediante sondas capilares con hepapna que contienen EDTA. Después de centrifugar, se # separaron las muestras de plasma para efectuar las 5 estimaciones de colesterol total, HDL y tpglicépdos . Las mediciones de triglicéridos , colesterol total y HDL en plasma se hicieron utilizando equipos comerciales (División de Diagnóstico del Laboratorio del Dr. Reddy, India) . Los valores de colesterol de LDL y VLDL se calcularon a partir ^É 10 de los datos obtenidos para colesterol total, HDL y triglicépdos . La reducción de los diversos parámetros examinados se calculó de conformidad con la fórmula. 15 4 reducción, T mcremento c) Actividad reductora de triglicépdo y colesterol en cobayos y en ratones albinos Swiss 20 Se obtuvieron ratones albinos Swiss (SAM) machos y cobayos del NIN y se criaron en el bioterio de la DRF . Todos estos animales se mantuvieron bajo ciclos de luz-oscuridad de 12 horas a 25 ± 1°C. Los animales se alimentaron, sin restricción, con comida estándar de laboratorio (NIN, Hyderabad, India) y agua. En el experimento se utilizaron SAM con un peso corporal en el intervalo de 20-25 gramos y ^-* cobayos con peso corporal en el intervalo de 500-700 gramos 5 (Oliver, P., Plancke, M. 0., Marzm, D., Clavey, V., Sauzíeres, J. y Fruchart , J. C, Effects of fenofibrate, gemfibrozíl and nicotinic acid on plasma lipoprotem levéis m normal and hyperlipidemic mice. Atherosclerosis . 1988, 70: 107-114) . te»' 10 Los compuestos de prueba se administraron por vía oral a los ratones albinos Swiss a dosis de 0.3 a 30 mg/kg/día durante 6 días. Los ratones de control se trataron con vehículo (Carboximetilcelulosa al 0.25%, dosis 10 ml/kg) . Los compuestos de prueba se administraron por vía 15 oral a los cobayos a dosis de 0.3 a 30 mg/kg/día durante 6 días. Los animales de control se trataron con vehículo (Carboximetilcelulosa al 0.25%, dosis 5 ml/kg). Las muestras de sangre se recolectaron en estado de alimentación 1 hora después de administrar el fármaco en 20 los días 0 y 6 de tratamiento. La sangre se recolectó del seno retro-orbital mediante sondas capilares con hepapna que contienen EDTA. Después de centrifugar, se separaron las muestras de plasma para efectuar las estimaciones de ^j^Ügj^ ¡ k¡¿t£¿¡S ?kt? ¡--É-taMMÍltt flÉ-M triglicéridos y colesterol total (Wieland, O. Methods of Enzytnatic análisis. Bergermeyer, H. O., Ed. , 1963, 211-214; Trinder, P. Ann. Clin. Biochem. 1969, 6: 24-27). Las mediciones de triglicéridos, colesterol total y HDL en plasma se hicieron utilizando equipos comerciales (División de Diagnóstico del Laboratorio del Dr. Reddy, India) . c) Efecto de la reducción de peso corporal en hamsters alimentados con colesterol Se obtuvieron hamsters machos sirios del NIN, Hyderabad, India. Los animales se alojaron en el bioterio de la DRF bajo ciclos de luz-oscuridad de 12 horas a 25 ± 1°C con acceso libre a comida y agua. Los animales se mantuvieron con comida estándar de laboratorio que contiene 1% de colesterol desde el día de tratamiento. Los compuestos de prueba se administraron por vía oral a dosis de 1 a 30 mg/kg/día durante 15 días. Los animales del grupo de control se trataron con vehículo (agua lüdi t. g^^t^^Jjj^^^^^^^^-^^^^g^iMLaa^t^^^-^^fe^^^^^^^^^j^^^^^^^^^^^^í Mili Q., dosis 10 ml/kg/día) . Los pesos corporales se midieron cada tercer día.
Fórmulas para cálculo 1. El por ciento de reducción en los niveles de azúcar/triglicéridos/colesterol total se calculó de conformidad con la fórmula: TTIOT Por ciento de reducción (%) = 1 100 TC?OC OC = Valor del grupo de control en el día cero OT = Valor del grupo tratado en el día cero TC = Valor del grupo de control en el día de prueba TT = Valor del grupo tratado en el día de prueba 2. Los niveles de colesterol de LDL y de VLDL se calcularon de conformidad con las fórmulas: i 7 T TG J triglicérido colesterol LDL en mg I di = colesterol total - colesterol HDL mg I di 5 Colesterol VLDL en mg I di = [colesterol total - colesterol HDL - colesterol LDL] mg I di Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. t¿i4-.í-;--i-l.?j--a-atjií &

Claims (6)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1.- Un compuesto de la fórmula (I) sus derivados, sus análogos, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en el cual los grupos R1 , R2, R3 , R4 y los grupos R5 y R6 cuando están unidos a un átomo de carbono, podrían ser los mismos o diferentes y representan hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, formilo o grupos no sustituidos o sustituidos que se seleccionan de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, heterociclilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroariloxi, heteroaralcoxi , acilo, aciloxi, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, aralquilamino, -á.^-tibi.i.i -.u i. di , ..-,*... alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquiltio, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aralcoxicarbonilamino, ácido carboxílico o sus derivados o ácido sulfónico o sus derivados; uno o ambos de R y R también podrían representar un grupo oxo cuando están unidos a un átomo de carbono; R5 y R6 cuando están unidos a un átomo de nitrógeno representan hidrógeno, hidroxi, formilo o grupos no sustituidos o sustituidos que se seleccionan de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroaralquilo, acilo, aciloxi, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, aralquilamino, ariloxi, aralcoxi, heteroariloxi, heteroaralcoxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, grupos alquiltio, derivados de ácido carboxílico, o derivados de ácido sulfónico; X representa un heteroátomo que se selecciona de oxígeno, azufre o NR11 en el cual R11 representa hidrógeno o grupos no sustituidos o sustituidos que se seleccionan de grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, acilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo o aralcoxicarbonilo; Ar representa un grupo no sustituido o sustituido divalente individual o fusionado aromático o heterocíclico; R7 representa un átomo de hidrógeno, hidroxi, alcoxi, halógeno, alquilo inferior, un grupo aralquilo no sustituido o sustituido o forma un enlace junto con el grupo adyacente R8; R8 representa hidrógeno, hidroxi, alcoxi, halógeno, un grupo alquilo inferior, acilo o aralquilo no sustituido o sustituido o R8 forma un enlace junto con R7; R9 representa hidrógeno o grupos no sustituidos o sustituidos que se seleccionan de grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, acilo, heterociclilo, heteroarilo o heteroaralquilo; R10 representa hidrógeno o grupos no sustituidos o sustituidos que se seleccionan de grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo o heteroaralquilo; Y representa oxígeno o NR12, en el cual R12 representa hidrógeno, grupos alquilo, arilo, hidroxialquilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo o heteroaralquilo; R10 y R12 juntos podrían formar una estructura cíclica de 5 o 6 miembros que contiene átomos de carbono, por lo menos un átomo de nitrógeno y que podría contener en forma opcional uno o dos heteroátomos adicionales que se seleccionan de oxígeno, azufre o nitrógeno; el grupo de enlace representado por - (CH2)n-(0)m- podría estar unido ya sea a través de un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono; n es un entero que varía de 1 a 4 y m es un entero de 0 ó 1. 2. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque cuando los grupos representados por R1-R4 y los grupos R5 y R6 cuando 5 están unidos a un átomo de carbono están sustituidos, los sustituyentes se seleccionan de halógeno, hidroxi, nitro, tío o grupos no sustituidos o sustituidos que se seleccionan de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, aralquilo, ariloxi, aralcoxi, alcoxialquilo, ariloxialquilo, 10 aralcoxialquilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroaralquilo, acilo, aciloxi, hidroxialquilo, amino, acilammo, arilamino, ammoalquilo, alcoxicarbonilo, alquilamino, grupos alquiltio, ácido carboxílico o sus derivados o ácido sulfónico o sus derivados. 15 3. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque cuando los grupos R5 y R6 unidos a nitrógeno están sustituidos, los sustituyentes se seleccionan de átomos de halógeno, hidroxi, acilo, aciloxi o grupos arrimo. 20 4. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque Ar representa grupos fenileno, naftileno, piridilo, quinolinilo, benzofurilo, dihidrobenzofurilo, benzopiranilo, dihidrobenzopiranilo, indolilo, indolinilo, azaindolilo, azamdolinilo, pirazolilo, benzotiazolilo o benzoxazolilo divalentes no sustituidos o sustituidos. 5.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque los sustituyentes sobre el grupo representado por R9 se seleccionan de halógeno, hidroxi, nitro o grupos no sustituidos o sustituidos que se seleccionan de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, aralquilo, aralcoxialquilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroaralquilo, acilo, aciloxi, hidroxialquilo, amino, acilarmno, arilamino, aminoalquilo, ariloxi, aralcoxi, alcoxicarbonilo, alquilamino, alcoxialquilo, ariloxialquilo, alquiltio, grupos tioalquilo, ácido carboxílico o sus derivados o ácido sulfónico o sus derivados. 6. - Un procedimiento para la preparación del compuesto de la fórmula (I) sus derivados, sus análogos, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en el cual los grupos R1, R2, R3, R4 y los grupos R5 y R6 cuando están unidos a un átomo de carbono, podrían ser los mismos o diferentes y representan hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, formilo o grupos no sustituidos o sustituidos que se seleccionan de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, heterociclilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroariloxi, heteroaralcoxi, acilo, aciloxi, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, aralquilamino, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquiltio, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aralcoxicarbonilamino, ácido carboxílico o sus derivados o ácido sulfónico o sus derivados; uno o ambos de R5 y R6 también podrían representar un grupo oxo cuando están unidos a un átomo de carbono; R5 y R6 cuando están unidos a un átomo de nitrógeno representan hidrógeno, hidroxi, formilo o grupos no sustituidos o sustituidos que se seleccionan de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroaralquilo, acilo, aciloxi, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, aralquilamino, ariloxi, aralcoxi, heteroariloxi, heteroaralcoxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, grupos alquiltio, derivados de ácido carboxílico, o derivados de ácido sulfónico; X representa un heteroátomo que se selecciona de oxígeno, azufre o NR11 en la cual R11 representa hidrógeno o grupos no sustituidos o sustituidos que se seleccionan de grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, acilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo o aralcoxicarbonilo; Ar representa un grupo no sustituido o sustituido divalente individual o fusionado aromático o heterocíclico; R7 y R8 juntos representan un enlace; R9 representa hidrógeno o grupos no sustituidos o sustituidos que se seleccionan de grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, anlaminocarbonilo, acilo, heterociclilo, heteroarilo o heteroaralquilo; R10 representa hidrógeno o grupos no sustituidos o sustituidos que se seleccionan de grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo o heteroaralquilo; Y representa oxígeno; el grupo de enlace representado por - (CH2) n- (O) m- podría estar unido ya sea a través de un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono; n es un entero que varía de 1 a 4 y m es un entero de 0 ó 1 , que comprende : a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (III a) en la cual todos los símbolos son como se definieron anteriormente con un compuesto de la fórmula (Illb) O (Ri40)RCHOXR1) (ni b) OR en la cual R9 y RIO son como se definieron anteriormente excluyendo el átomo de hidrógeno y R'4 representa alquilo de C?-C6, para obtener el compuesto de la fórmula (I) antes definida; o hacer reaccionar un compuesto de la fórmula :illc) en la cual todos los símbolos son como se definieron ?-izi-..?i¿z.í.yA s. i -¡tXí.z .. la.-...;. .i. _-fi. . , ii-*,z £.. - . z •.- „ ^_. .. ¿S; - i jj ¿j| anteriormente con un compuesto de la fórmula (Ilid) en la cual R7 y R8 juntos representan un enlace y todos los otros símbolos son como se definieron anteriormente y Ll es un grupo saliente para producir un compuesto de la fórmula (I) definida anteriormente; o c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula Ule) en la cual todos los símbolos son como se definieron anteriormente con un compuesto de la fórmula (Illf) (III f) en la cual R9 = RIO y son como se definieron anteriormente excluyendo hidrógeno para producir un compuesto de la fórmula (I ) ; o hacer reaccionar un compuesto de la fórmula Illa) en la cual todos los símbolos son como se definieron anteriormente con un compuesto de la fórmula (Illg) en la cual R8 representa un átomo de hidrógeno, R9 y R10 son como se definieron anteriormente para obtener un compuesto de la fórmula (I) como se definió anteriormente después de deshidratar; o e) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (Illa) en la cual todos los símbolos son como se definieron anteriormente con reactivos de Wittig; o f) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IHh) en la cual todos los símbolos son como se definieron anteriormente y L1 representa un grupo saliente, con un compuesto de la fórmula (lili) en la cual R7 y R8 juntos representan un enlace y R9, R10 y Ar son como se definieron anteriormente para producir un compuesto de la fórmula (I) en la cual m representa un entero 1 y todos los otros símbolos son como se definieron anteriormente; o g) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula Hij) ........... en la cual todos los símbolos son como se definieron anteriormente con un compuesto de la fórmula (lili) en la cual R7 y R8 juntos representan un enlace y R9, R10 y Ar son como se definieron anteriormente para producir un compuesto de la fórmula (I) en la cual m representa un entero 1 y todos los otros símbolos son como se definieron anteriormente; y en forma opcional, convertir los compuestos de la fórmula (I) obtenidos en cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente en sales farmacéuticamente aceptables o en solvatos farmacéuticamente aceptables . 7.- Un procedimiento para la preparación del compuesto de formula (I) sus derivados, sus análogos, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en el í: -¡ ÍJÍ ? it.j... cual los grupos R1, R2, R3, R4 y los grupos R5 y R6 cuando están unidos a un átomo de carbono, podrían ser los mismos o diferentes y representan hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, formilo o grupos no sustituidos o sustituidos que se seleccionan de alquilo, cicloalquilo . alcoxi, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, heterociclilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroariloxi, heteroaralcoxi, acilo, aciloxi, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, aralquilamino, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquiltio, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aralcoxicarbonilamino, ácido carboxílico o sus derivados o ácido sulfónico o sus derivados; uno o ambos de R5 y R6 también podrían representar un grupo oxo cuando están unidos a un átomo de carbono; R5 y R6 cuando están unidos a un átomo de nitrógeno representan hidrógeno, hidroxi, formilo o grupos no sustituidos o sustituidos que se seleccionan de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroaralquilo, acilo, aciloxi, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilapuno, arilamino, aralquilamino, ariloxi, aralcoxi, heteroariloxi, heteroaralcoxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, grupos
1,Í.- -.'Í.,IÍ. .ÍA.Í *.. -ZÍ.A1 z ,.i-¿-:. alquiltio, derivados de ácido carboxílico, o derivados de ácido sulfónico; X representa un heteroátomo que se selecciona de oxígeno, azufre o NR11 en el cual R representa hidrógeno o grupos no sustituidos o sustituidos que se seleccionan de grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, acilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo o aralcoxicarbonilo; Ar representa un grupo no sustituido o sustituido divalente individual o fusionado aromático o heterocíclico; R7 representa un átomo de hidrógeno, hidroxi, alcoxi, halógeno, alquilo inferior, no sustituido o sustituido o un grupo aralquilo; R8 representa hidrógeno, hidroxi, alcoxi, halógeno, un grupo alquilo inferior, acilo o no sustituido o sustituido o un grupo aralquilo; R9 representa hidrógeno o grupos no sustituidos o sustituidos que se seleccionan de grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, alcoxicarbonilo. ariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, acilo, heterociclilo, heteroarilo o heteroaralquilo; R10 representa hidrógeno o grupos no sustituidos o sustituidos que se seleccionan de grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo o heteroaralquilo; Y representa oxígeno; el grupo de enlace representado por - (CH2)n-(0)m- podría estar unido ya sea a través de un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono; n es un entero que varía de 1 a 4 y m es un entero de 0 ó 1 , que comprende: a) reducir un compuesto de la fórmula (IVa) la cual representa un compuesto de la fórmula (I) en la cual R7 y R8 juntos representan un enlace y Y representa un átomo de oxígeno y todos los otros símbolos son como se definieron anteriormente, preparado de conformidad con cualquiera de los procedimientos reclamados en la reivindicación 6, para obtener un compuesto de la fórmula (I) en la cual R7 y R8 representa cada uno un átomo de hidrógeno y todos los otros símbolos son como se definieron anteriormente; o b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IVb) 0 en la cual todos los símbolos son como se definieron anteriormente, R ,10 es como se definió anteriormente jJ Afc, excluyendo hidrógeno y L2 es un grupo saliente con un alcohol de la fórmula (IVc) , R*-OH (IVc) en la cual R9 representa grupos no sustituidos o sustituidos que se seleccionan de alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, acilo, heterociclilo, heteroarilo o heteroaralquilo para producir un compuesto de la fórmula (I) definida anteriormente; o c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (Illh) en la cual todos los símbolos son como se definieron anteriormente y L1 es un grupo saliente con un compuesto de la fórmula (lili) -.. t, a i en la cual todos los símbolos son como se definieron anteriormente para producir un compuesto de la fórmula (I) en la cual m representa un entero de 1 y todos los otros símbolos son como se definieron anteriormente; o d) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IIIj) en la cual todos los símbolos son como se definieron anteriormente con un compuesto de la fórmula (lili) en la cual todos los símbolos son como se definieron anteriormente para producir un compuesto de la fórmula (I) en la cual m representa un entero de 1 y todos los otros símbolos son como se definieron anteriormente; e) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IVd) la cual representa un compuesto de la fórmula (1) en la cual R9 representa un átomo de hidrógeno y todos los otros símbolos son como se definieron anteriormente con un compuesto de la fórmula (IVe) R9-L2 (IVe) En la cual R9 representa grupos no sustituidos o sustituidos que se seleccionan de grupos alquilo, cicloalquilo, aplo, aralquilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilammocarbonilo, arilammocarbonilo, acilo, heterociclilo, heteroarilo o heteroaralquilo y L2 es un átomo de halógeno para producir un compuesto de la fórmula (I) definida anteriormente; o f) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (Illa) en la cual todos los símbolos son como se definieron anteriormente con un compuesto de la fórmula (Illg) en la cual R8 es hidrógeno y R9, R10 son como se definieron anteriormente para producir un compuesto de la fórmula (I) después de la reacción de deshidroxilación; o g) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula :nic; en la cual todos los símbolos son como se definieron anteriormente con un compuesto de la fórmula (Illd) en la cual L1 es un grupo saliente y todos los otros símbolos son como se definieron anteriormente para producir un compuesto de la fórmula (I) definida anteriormente; o • h) convertir un compuesto de la fórmula (IVf) en la cual todos los símbolos son como se definieron • 10 anteriormente para un compuesto de la fórmula (I) definida anteriormente; o i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IVg) en la cual R10 es como se definió anteriormente excluyendo hidrógeno y todos los otros símbolos son como se definieron 20 anteriormente con un compuesto de la fórmula (IVe) Ra-OH : ?vci en la cual R9 representa grupos no sustituidos o sustituidos que se seleccionan de grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, acilo, heterociclilo, heteroarilo o heteroaralquilo para producir un compuesto de la fórmula (I), y en forma opcional, resolver el compuesto de la fórmula (I) obtenido en cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente en sus estereoisómeros, y en forma opcional; convertir los compuestos de la fórmula (I) o sus estereoisómeros obtenidos en cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente en sales farmacéuticamente aceptables o en solvatos farmacéuticamente aceptables. 8. - Un procedimiento para la preparación del compuesto de la fórmula (I) sus derivados, sus análogos, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en el -i?-JM- a.- -I .oAx*,* cual los grupos R1, R2 , R3, R4 y los grupos R5 y R6 cuando están unidos a un átomo de carbono, podrían ser iguales o diferentes y representan hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, formilo o grupos no sustituidos o sustituidos que se seleccionan de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, heterociclilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroariloxi, heteroaralcoxi, acilo, aciloxi, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, aralquilamino, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo. alquiltio, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aralcoxicarbonilamino, ácido carboxílico o sus derivados o ácido sulfónico o sus derivados; uno o ambos de R5 y R6 también podrían representar un grupo oxo cuando están unidos a un átomo de carbono; R5 y R6 cuando están unidos a un átomo de nitrógeno representan hidrógeno, hidroxi, formilo o grupos no sustituidos o sustituidos que se seleccionan de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroaralquilo, acilo, aciloxi, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, aralquilamino, ariloxi, aralcoxi, heteroariloxi, heteroaralcoxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, grupos l AJizí-Á A Í.^ .:--'¡ • alquiltio, derivados de ácido carboxílico, o derivados de ácido sulfónico; X representa un heteroátomo que se selecciona de oxígeno, azufre o NR11 en el cual R • representa hidrógeno o grupos no sustituidos o sustituidos 5 que se seleccionan de grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, acilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo o aralcoxicarbonilo; Ar representa un grupo no sustituido o sustituido divalente individual o fusionado aromático o heterocíclico; R7 representa un átomo de hidrógeno, hidroxi, 10 alcoxi, halógeno, alquilo inferior, un grupo aralquilo no sustituido o sustituido o forma un enlace junto con el grupo adyacente R8; R8 representa hidrógeno, hidroxi, alcoxi, halógeno, un grupo alquilo inferior, acilo o aralquilo no sustituido o sustituido o R8 forma un enlace junto con R7; R9 15 representa hidrógeno o grupos no sustituidos o sustituidos ^P que se seleccionan de grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilammocarbonilo, acilo, heterociclilo, heteroaplo o heteroaralquilo; R10 representa 20 hidrógeno o grupos no sustituidos o sustituidos que se seleccionan de grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo. heterociclilo, heteroarilo o heteroaralquilo; Y representa NR12 en la cual R12 representa hidrógeno, alquilo, aplo, hidroxialquilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo o heteroaralquilo; R10 y R12 juntos podrían formar una estructura cíclica de 5 o 6 miembros que contiene átomos de carbono, por lo menos un átomo de nitrógeno y que podría contener en forma opcional uno o dos heteroátomos adicionales que se seleccionan de oxígeno, azufre o nitrógeno; el grupo de enlace representado por - (CH2) n- (0) m-podría estar unido ya sea a través de un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono; n es un entero que varía de 1 a 4 y m es un entero de 0 ó 1 , que comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (I) en la cual todos los símbolos son como se definieron anteriormente y Y representa oxígeno, YR10 representa un átomo de halógeno, o COYR10 representa un grupo anhídrido mezclado con aminas apropiadas de la fórmula NHR10R12, en la cual R10 y R12 son como se definieron anteriormente y, en forma opcional; b) resolver el compuesto de fórmula (I) antes obtenido en estereoisómeros, y en forma opcional; c) convertir los compuestos de la fórmula (I) obtenidos anteriormente en sales farmacéuticamente aceptables o en solvatos farmacéuticamente aceptables. 9. - Un compuesto de la fórmula (I) sus derivados, sus análogos, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en el cual los grupos R1 , R2 , R3 , R4 y los grupos R5 y R6 cuando están unidos a un átomo de carbono, podrían ser los mismos o diferentes y representan hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, formilo o grupos no sustituidos o sustituidos que se seleccionan de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, heterociclilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroariloxi, heteroaralcoxi, acilo, aciloxi, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, aralquilamino, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, l&Áá.A.&Jim}e l??-. - *M*ikM - J Á? *L i « alquiltio, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aralcoxicarbonilamino, ácido carboxílico o sus derivados o ácido sulfónico o sus derivados; uno o ambos de R5 y R • también podrían representar un grupo oxo cuando están unidos 5 a un átomo de carbono; R5 y Rd cuando están unidos a un átomo de nitrógeno representan hidrógeno, hidroxi, formilo o grupos no sustituidos o sustituidos que se seleccionan de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroaralquilo, • 10 acilo, aciloxi, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilammo, arilamino, aralquilamino, ariloxi, aralcoxi, heteroariloxl, heteroaralcoxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, grupos alquiltio, derivados de ácido carboxílico, o derivados de ácido 15 sulfónico; X representa un heteroátomo que se selecciona de • oxígeno, azufre o NR11 en la cual R11 representa hidrógeno o grupos no sustituidos o sustituidos que se seleccionan de grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, acilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo o aralcoxicarbonilo; Ar 20 representa un grupo no sustituido o sustituido divalente individual o fusionado aromático o heterocíclico; R7 y R8 juntos representan un enlace; R9 representa hidrógeno o grupos no sustituidos o sustituidos que se seleccionan de grupos alquilo, cicloalquilo, aplo, aralquilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilammocarbonilo, aplammocarbonilo, acilo, heterociclilo, heteroarilo o heteroaralquilo; R10 representa hidrógeno o grupos no 5 sustituidos o sustituidos que se seleccionan de alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo o heteroaralquilo; Y representa oxígeno; el grupo de enlace representado por - (CH2) n- (0) m- podría estar unido ya sea a través de un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono; n es • 10 un entero que varía de 1 a 4 y m es un entero de 0 ó 1 , preparado de conformidad con el procedimiento de la reivindicación 6. 10.- Un compuesto de la fórmula (I) sus derivados, sus análogos, sus formas tautoméricas, sus 20 estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en el cual los grupos R1, R2 , R3, R4 y los grupos R5 y R6 cuando están unidos a un átomo de carbono, podrían ser los mismos o in a ÁÍHA .,,¿». diferentes y representan hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, formilo o grupos no sustituidos o sustituidos que se seleccionan de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo. ariloxi, aralquilo, aralcoxi, 5 heterociclilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroariloxi, heteroaralcoxi, acilo, aciloxi, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, aralquilamino, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquiltio, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, -\\\f 10 aralcoxicarbonilamino, ácido carboxílico o sus derivados o ácido sulfónico o sus derivados; uno o ambos de R5 y R6 también podrían representar un grupo oxo cuando están unidos a un átomo de carbono; R5 y R6 cuando están unidos a un átomo de nitrógeno representan hidrógeno, hidroxi, formilo o 15 grupos no sustituidos o sustituidos que se seleccionan de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroaralquilo, acilo, aciloxi, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, aralquilamino, ariloxi, aralcoxi, 20 heteroariloxi, heteroaralcoxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, grupos alquiltio, derivados de ácido carboxílico, o derivados de ácido sulfónico; X representa un neteroátomo que se selecciona de oxígeno, azufre o NR11 en el cual R11 representa hidrógeno o grupos no sustituidos o sustituidos que se seleccionan de grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, acilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo o aralcoxicarbonilo; Ar 5 representa un grupo no sustituido o sustituido divalente individual o fusionado aromático o heterocíclico; R representa un átomo de hidrógeno, hidroxi, alcoxi, halógeno, alquilo inferior, no sustituido o sustituido o un grupo aralquilo; R8 representa hidrógeno, hidroxi, alcoxi, ^ 10 halógeno, un grupo alquilo inferior, acilo o aralquilo no sustituido o sustituido; R9 representa hidrógeno o grupos no sustituidos o sustituidos que se seleccionan de grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilammocarbonilo, arilaminocarbonilo, 15 acilo, heterociclilo, heteroarilo o heteroaralquilo; R10 á—k representa hidrógeno o grupos no sustituidos o sustituidos que se seleccionan de grupos alquilo, cicloalquilo, arilo: aralquilo, heterociclilo, heteroarilo o heteroaralquilo; Y representa oxígeno; el grupo de enlace representado por - 20 (CH2)n-(0)m- podría estar unido ya sea a través de un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono; n es un entero que varía de 1 a 4 y m es un entero de 0 ó 1 , preparado de conformidad con el procedimiento de la reivindicación 7. J-*?~f¡¡-y 11.- Un compuesto de la fórmula (I) sus derivados, sus análogos, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en el • 10 cual los grupos R1, R2 , R3, R4 y los grupos R5 y R6 cuando están unidos a un átomo de carbono, podrían ser los mismos o diferentes y representan hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, formilo o grupos no sustituidos o sustituidos que se seleccionan de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, 15 cicloalcoxi, arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, • heterociclilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroariloxl, heteroaralcoxi, acilo, aciloxi, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, aralquilamino, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, 20 alquiltio, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aralcoxicarbonilamino, ácido carboxílico o sus derivados o ácido sulfónico o sus derivados; uno o ambos de R5 y R6 también podrían representar un grupo oxo cuando están unidos i .i i.-?. i --j.Í-.Ai¡-t-t-t..-. a un átomo de carbono; R5 y R6 cuando están unidos a un átomo de nitrógeno representan hidrógeno, hidroxi, formilo o grupos no sustituidos o sustituidos que se seleccionan de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroaralquilo, acilo, aciloxi, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, aralquilamino, ariloxi, aralcoxi, heteroariloxi, heteroaralcoxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, grupos alquiltio, derivados de ácido carboxílico, o derivados de ácido sulfónico; X representa un heteroátomo que se selecciona de oxígeno, azufre o NR11 en el cual R11 representa hidrógeno o grupos no sustituidos o sustituidos que se seleccionan de grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, acilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo o aralcoxicarbonilo; Ar representa un grupo no sustituido o sustituido divalente individual o fusionado aromático o heterocíclico; R7 representa un átomo de hidrógeno, hidroxi, alcoxi, halógeno, alquilo inferior, un grupo aralquilo no sustituido o sustituido o forma un enlace junto con el grupo adyacente R8,- R8 representa hidrógeno, hidroxi, alcoxi, halógeno, un grupo alquilo inferior, acilo o aralquilo no sustituido o sustituido o R8 forma un enlace junto con R7 ; R9 representa katalAA-l»-. í-nt. i-,-I a. -_.A..-i hidrógeno o grupos no sustituidos o sustituidos que se seleccionan de grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, acilo, 5 heterociclilo, heteroarilo o heteroaralquilo; R10 representa hidrógeno o grupos no sustituidos o sustituidos que se seleccionan de alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo o heteroaralquilo; Y representa NR12, en el cual R12 representa hidrógeno, grupos alquilo, 10 arilo, hidroxialquilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo o heteroaralquilo; R10 y R12 juntos podrían formar una estructura cíclica de 5 o 6 miembros que contiene átomos de carbono, por lo menos un átomo de nitrógeno y que podría contener en forma opcional uno o dos heteroátomos 15 adicionales que se seleccionan de oxígeno, azufre o M— nitrógeno; el grupo de enlace representado por - (CH2 ) n- (O) m- podría estar unido ya sea a través de un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono; n es un entero que varía de 1 a 4 y m es un entero de 0 ó 1, preparado de conformidad con el 20 procedimiento de la reivindicación 8. 12.- Un intermediario de la fórmula (IVf) 5 en el cual los grupos R1, R2, R3, R4 y los grupos R5 y R6 cuando están unidos a un átomo de carbono, podrían ser los mismos o diferentes y representan hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, formilo o grupos no sustituidos o sustituidos que se seleccionan de alquilo, cicloalquilo, • 10 alcoxi, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, heterociclilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroariloxi, heteroaralcoxi, acilo, aciloxi, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, aralquilammo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, 15 alquiltio, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilammo, aralcoxicarbonilammo, ácido carboxílico o sus derivados o • ácido sulfónico o sus derivados; uno o ambos de R5 y R6 también podrían representar un grupo oxo cuando están unidos a un átomo de carbono; R5 y R6 cuando están unidos a un átomo 20 de nitrógeno representan hidrógeno, hidroxi, formilo o grupos no sustituidos o sustituidos que se seleccionan de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroaralquilo, acilo, aciloxi, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, aralquilamino, ariloxi, aralcoxi, heteroariloxi, heteroaralcoxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, grupos alquiltio, 5 derivados de ácido carboxílico, o derivados de ácido sulfónico; X representa un heteroátomo que se selecciona de oxígeno, azufre o NR11 en el cual R11 representa hidrógeno o grupos no sustituidos o sustituidos que se seleccionan de grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, acilo, 10 alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo o aralcoxicarbonilo; Ar representa un grupo no sustituido o sustituido divalente individual o fusionado aromático o heterocíclico; R7 representa un átomo de hidrógeno, hidroxi, alcoxi, halógeno, alquilo inferior, un grupo aralquilo no sustituido o 15 sustituido o forma un enlace junto con el grupo adyacente á—\ R8 ; R8 representa hidrógeno, hidroxi, alcoxi, halógeno, un grupo alquilo inferior, acilo o aralquilo no sustituido o sustituido o R8 forma un enlace junto con R7; R9 representa hidrógeno o grupos no sustituidos o sustituidos que se 20 seleccionan de grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, acilo, heterociclilo, ^.eteroarilo o heteroaralquilo; el grupo de Í.Í--ÁAi-.-- - --fa--Í--, -»t---' - -*-K -l-J-- ziAA. Ai t&l JttAy -.. enlace representado por - (CH2) n- (0) m- podría estar unido ya sea a través de un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono; n es un entero que varía de 1 a 4 y m es un entero de 0 ó 1. • 13. - Un procedimiento para preparar el compuesto 5 de la fórmula (IVf) de conformidad con la reivindicación 12, en el cual R7 y R8 representan átomos de hidrógeno y todos los otros símbolos son como se definieron en la reivindicación 12 que comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 10 (Illa) 15 en la cual todos los símbolos son como se definieron en la <flB reivindicación 12 con un compuesto de la fórmula (IVh) R90CH2PAPh3"Hal (IVh) 20 en la cual R9 representa grupos no sustituidos o sustituidos que se seleccionan de grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, acilo, heterociclilo, heteroaplo o heteroaralquilo y Hal representa un átomo de halógeno, para obtener un compuesto de la fórmula (IVi) en la cual R9 es como se definió anteriormente excluyendo hidrógeno y todos los otros símbolos son como se definieron • 10 en la reivindicación 12, b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IVi) con un alcohol de la fórmula R9OH en la cual R9 es como se definió anteriormente excluyendo hidrógeno para obtener un compuesto de la fórmula (IV ), en la cual R7 y R8 representan un átomo de hidrógeno y R9 es 20 como se definió anteriormente excluyendo hidrógeno y todos los otros símbolos son como se definieron en la reivindicación 12, c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IVj) obtenido anteriormente con cianuro de trialquilsililo para producir un compuesto de la fórmula (IVf) en la cual R7 y R8 representan hidrógeno y todos los otros símbolos son como se definieron en la reivindicación 12. 14.- Un intermediario de fórmula (IVg) fl| 10 en la cual los grupos R1, R2, R3, R4 y los grupos R5 y R cuando están unidos a un átomo de carbono, podrían ser los mismos o diferentes y representan hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, formilo o grupos no sustituidos o sustituidos que se seleccionan de alquilo, cicloalquilo, 15 alcoxi, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, heterociclilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroariloxi, heteroaralcoxi, acilo, aciloxi, amino, acilamino, monoalquilammo, dialquilammo, arilamino, aralquilamino, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, 20 alquiltio, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aralcoxicarbonilammo, ácido carboxílico o sus derivados o ácido sulfónico o sus derivados; uno o ambos de R5 y R6 también podrían representar un grupo oxo cuando están unidos Á ' 'A. Aií., i.,ÍiAÍÍAÍ zt - í?J&tty.... ... a un átomo de carbono; R5 y R6 cuando están unidos a un átomo de nitrógeno representan hidrógeno, hidroxi, formilo o grupos no sustituidos o sustituidos que se seleccionan de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, 5 aralquilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroaralquilo, acilo, aciloxi, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, aralquilamino, ariloxi, aralcoxi, heteroariloxi, heteroaralcoxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, grupos alquiltio, • 10 derivados de ácido carboxílico, o derivados de ácido sulfónico; X representa un heteroátomo que se selecciona de oxígeno, azufre o NR11 en el cual R11 representa hidrógeno o grupos no sustituidos o sustituidos que se seleccionan de grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo. acilo, 15 alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo o aralcoxicarbonilo; Ar ß— representa un grupo no sustituido o sustituido divalente individual o fusionado aromático o heterocíclico; R7 representa un átomo de hidrógeno, hidroxi, alcoxi, halógeno, alquilo inferior, no sustituido o sustituido o un grupo 20 aralquilo; R10 representa hidrógeno o grupos no sustituidos o sustituidos que se seleccionan de grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo o heteroaralquilo; el grupo de enlace representado por (CH2)n-(0)m- podría estar unido ya sea a través de un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono; n es un entero que varía de 1 a 4 y m es un entero de 0 ó 1. 15.- Un procedimiento para preparar el compuesto de la fórmula (IVg) descrito en la reivindicación 14, que comprende : a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (Illh) en la cual L1 es un grupo saliente y todos los otros símbolos son como se definieron en la reivindicación 14 con un compuesto de la fórmula (IVl) en la cual R8 es un átomo de hidrógeno y todos los otros símbolos son como se definieron en la reivindicación 14, para obtener un compuesto de la fórmula (IVk) í? l¡ -h ?-- - ?AAÉbt t tJ-li. .--»- 5 en la cual R8 es un átomo de hidrógeno y todos los otros símbolos son como se definieron en la reivindicación 14, b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IVk) obtenido anteriormente con un agente para diazotización para producir un compuesto de la fórmula 10 (IVg) , en el cual todos los símbolos son como se definieron en la reivindicación 14. 16.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 que se selecciona de: (E/Z) -3 - [4 - [2- (2 , 3- dihidro-1 , 4 -benzoxazin-4-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropenoato 15 de etilo; (E) -3- [4- [2- (2 , 3 -dihidro-1 , 4-benzoxazin-4- il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropenoato de etilo; (Z)-3-[4-[2- (2 , 3 -dihidro- 1 , 4-benzoxazin-4-il) etoxi] fenil) -2- etoxipropenoato de etilo; (±) 3 - [4 - [2- (2 , 3-dihidro-l , 4- benzoxazin—4-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanoato de metilo; 20 ( + ) 3- [4- [2- (2, 3-dihidro-l,4-benzoxazin-4-il) etoxi] fenil] -2- etoxipropanoato de metilo; (-) 3 - [4- [2- (2 , 3 -dihidro- 1 , 4 - benzoxazin-4-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanoato de metilo; (E/Z) -3- [2- (2,3 -dihidro- 1 , 4 -benzoxazin-4 -il ) metilbenzofuran- 5-il] -2 -etoxipropenoato de etilo; (E) -3- [2- (2 , 3 -dihidro-1 , 4 - benzoxazin-4-il) metilbenzofuran-5-il] -2 -etoxipropenoato de etilo; (Z) -3- [2- (2, 3 -dihidro- 1, 4 -benzoxazin-4- íl) met?lbenzofuran-5-il] -2 -etoxipropenoato de etilo; (E/Z) - 5 3- [4- [2- (2 , 3 -dihidro- 1, 4 -benzotiazin-4-il) etoxi] fenil] -2- etoxipropenoato de etilo; (E) -3- [4- [2 - (2 , 3 -dihidro-1 , - benzotiazin-4-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropenoato de etilo; (Z) -3- [4- [2- (2, 3 -dihidro- 1, 4 -benzotiazin-4 -il) etoxi] fenil] - 2 -etoxipropenoato de etilo; (±) 3 - [2 - (2 , 3 -dihidro-1 , 4- • 10 benzoxazin-4 -il) metilbenzofuran-5-il] -2 -etoxipropanoato de metilo; ( + ) 3- [2- (2 , 3-dihidro-l , 4-benzoxazin-4- íl ) metilbenzofuran-5-il] - 2 -etoxipropanoato de metilo; (-) 3- [2- (2 , 3 -dihidro- 1 , 4 -benzoxazin-4 -il) metilbenzofuran- 5-il] -2- etoxipropanoato de metilo; (±) 3- [4- [2- (2 , 3 -dihidro-1 , 4- 15 benzotiazm-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanoato de metilo; (+) ' 3- [4- [2- (2, 3 -dihidro- 1, 4 -benzotiazin-4-il) etoxi] fenil] -2- etoxipropanoato de metilo; (-) 3 - [4 - [2- (2 , 3 -dihidro-1 , 4- benzotiazin-yl ) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanoato de metilo; (+) 2-metil-3- [4- [2- (2, 3 -dihidro- 1, 4 -benzoxazin—4 - 20 íl) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanoato de metilo; (+) 2-metil-3- [4- [2- (2, 3-d?h?dro-l, 4 -benzoxazin-4 -il) etoxi] fenil] -2- etoxipropanoato de metilo; (-) 2 -metil-3 - {4 - [2 - (2 , 3 -dihidro- 1 , 4 -benzoxazin-4-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanoato de -J-tA-tA-j.-. l ?.?? metilo; (±) 2- (2 -fluorobencil) -3- [4- [2- (2 , 3-dih?dro- 1 , 4- benzoxazin-4-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanoato de metilo; ( +) 2- (2-fluorobencil) -3-[4-[2-(2, 3dihidro-l , 4 -benzoxazin-4 - • il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanoato de metilo; (-) 2- (2- 5 fluorobencil) -3- [4- [2- (2, 3 -dihidro- 1, 4 -benzoxazin-4 - il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanoato de metilo; (E/Z) -3 - [4 - [2 - (3-oxo-2H-l , 4 -benzoxazin-4-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropenoato de etilo; (E) -3 - [4 - [2 - (3-oxo-2H-l , 4 -benzoxazin-4 - ll ) etoxi] fenil] -2 -etoxipropenoato de etilo; (Z) -3 - [4- [2 - (3 - ^ 10 oxo-2H-l , 4-benzoxazin4 -íl) etoxi] fenil] -2 -etoxipropenoato de etilo; (±) 3- [4- [2- (3-oxo-2H-l, 4 -benzoxazin-4 - ll) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanoato de metilo; (+) 3- [4- [2- (3- oxo-2H- 1 , 4 -benzoxazin-4 -il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanoato de metilo; (-) 3- [4- [2- (3-oxo-2H-l, 4-benzoxazm-4- 15 íl) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanoato de metilo; (E/Z) -3 - [6- [2 - (2 , 3 -dihidro- 1 , 4 -benzot ?azm-4-il ) etoxi] naftil] -2- etoxipropenoato de etilo; (E) -3 - [6- [2 - (2 , 3 -dihidro-1 , 4 - benzotiazin-4-il) etoxi] naftil] -2 -etoxipropenoato de etilo; (Z)-3-[6-[2- (2, 3 -dihidro- 1, 4 -benzotiazin-4-il) etoxi] naftil] - 20 2 -etoxipropenoato de etilo; (±) 3 - [6- [2- (2 , 3 -dihidro-1 , 4 - benzot?azin-4-?l) etoxi] naftil] -2 -etoxipropanoato de metilo; ( + ) 3- [6- [2- (2, 3 -dihidro- 1,4 -benzotiazín-4-il) etoxi] naftil] - 2-etox?propanoato de metilo; (-) 3 - [6- [2 - (2 , 3 -dihidro-1 , 4- JíHlk ? á, Í,ÍlA*AA.k , a 3*Lr * . — .. . - Jfc.jAi-tl.ato .•*, * . *. ..<--. . - A.? . ' ' *-**-&' *--' benzotiazin-4-il) etoxi] naftil] -2 -etoxipropanoato de metilo; (±) 3- [4- [2- (2,3-dihidro-l,4-benzoxazin-4-il)etoxi] fenil] -2- hidroxipropanoato de etilo; ( +) 3 - [4- [2- (2 , 3-dihidro-l , 4 - 9 benzoxazin-4-il) etoxi] fenil] -2 -hidroxipropanoato de etilo; 5 (-) 3- [4- [2- (2, 3-dihidro-l, 4-benzoxazin-4 -il ) etoxi] fenil] -2- hidroxipropanoato de etilo; (±) 3 - [4 - [2 - (2 , 3 -dihidro-1 , 4 - benzotiazin-4-il) etoxi] fenil] -2 -hidroxipropanoato de etilo; (+) 3- [4- [2- (2 , 3 -dihidro- 1, 4 -benzotiazin-4-il) etoxi] fenil] - 2 -hidroxipropanoato de etilo; (-) 3 - [4- [2 - (2 , 3 -dihidro-1 , 4- 10 benzotiazin-4-il) etoxi] fenil] -2 -hidroxipropanoato de etilo; (±) 3- [4- [2- (2 , 3 -dihidro- 1, 4 -benzoxazin-4-il) etoxi] fenil] -2- benciloxipropanoato de etilo; ( + ) 3- [4 - [2 - (2 , 3 -dihidro-1 , 4 - benzoxazin-4-il ) etoxi] fenil] -2 -benciloxipropanoato de etilo; (-) 3- [4- [2- (2 , 3 -dihidro- 1,4 -benzoxazin-4-il) etoxi] fenil] -2- 15 benciloxipropanoato de etilo; (±) 3 - [4 - [2- (2 , 3 -dihidro-1 , 4 -ßm benzoxazin-4-il) etoxi] fenil] -2 -butoxipropanoato de etilo; (+) 3- [4- [2- (2, 3 -dihidro- 1, 4 -benzoxazin-4-il) etoxi] fenil] -2- butoxipropanoato de etilo; (-) 3 - [4- [2- (2 , 3 -dihidro-1 , 4 - benzoxazin-4-il) etoxi] fenil] -2 -butoxipropanoato de etilo; 20 (±) 3- [4- [2- (2, 3-dih?dro-l,4-benzoxazin-4-il) etoxi] fenil] -2- hexiloxipropanoato de etilo; ( + ) 3 - [4 - [2- (2 , 3 -dihidro-1 , - benzoxazin-4 -il ) etoxi] fenil] -2 -hexiloxipropanoato de etilo; (-) 3-[4-[2-(2, 3 -dihidro- 1, 4 -benzoxazin-4 -il) etoxi] fenil] -2-hexiloxipropanoato de etilo; (E/Z) -3- [4- [2 - (2 , 3 -dihidro-1 , 4-benzoxazin-4-il) etoxi] fenil] -2 -fenoxipropenoato de etilo; (E) -3- [4- [2- (2, 3-dihidro-l,4-benzoxazin-4-il) etoxi] fenil] -2-fenoxipropenoato de etilo; (Z) -3- [4- [2- (2 , 3-dihidro-l , 4 -benzoxazin-4-il) etoxi] fenil] -2-fenoxipropenoato de etilo; (±) 3- [4- [2- (2 , 3-dihidro-l,4-benzoxazin-4-il) etoxi] fenil] -2-fenoxipropanoato de metilo; (+) 3- [4- [2- (2 , 3-dihidro-l, 4-benzoxazin-4 -il) etoxi] fenil] -2 -fenoxipropanoato de metilo; (-) 3- [4- [2- (2 , 3 -dihidro- 1,4 -benzoxazin-4-il) etoxi] fenil] -2-fenoxipropanoato de metilo; (E/Z) -3 - [4- [2 - (2 , 3-dihidro-l , 4 -benzot?azin-4-il ) etoxi] fenil] -2 -fenoxipropenoato de etilo; (E) -3- [4- [2- (2, 3 -dihidro- 1,4 -benzotiazin-4-il) etoxi] fenil] -2-fenoxipropenoato de etilo; (Z) -3 - [4 - [2 - (2 , 3 -dih?dro-1 , 4-benzotiazin-4 -il) etoxi] fenil] -2-fenoxipropenoato de etilo; (±) 3- [4- [2- (2-3-dihidro-l,4-benzotiazin-4-il)etoxi] fenil] -2-fenox?propanoato de metilo; ( + ) 3 - [4- [2 - (2 -3 -dihidro-1 , 4 -benzot?azin-4 -íl ) etoxi] fenil] -2 -fenoxipropanoato de metilo; (-) 3- [4- [2- (2 -3 -dihidro- 1, 4 -benzotiazin-4 - il ) etoxi] fenil] -2-fenox?propanoato de metilo; (E/Z) -3 - [4 - (4-metil-3 , 4 -d?h?dro-1 , 4 -benzoxazin-2 -il) metoxifenil] -2 -etoxipropenoato de etilo; (E) -3 - [4- (4-metil-3 , 4 -dihidro-1 , 4-benzoxazin-2 -il) metoxifenil] -2 -etoxipropenoato de etilo; (Z)-3-[4-(4-metil-3 , 4 -dihidro- 1 , 4 -benzoxazin-2-il) metoxifenil] -2- . , . •? ??i^Ji , , ^^ .^. ., etoxipropenoato de etilo; (±) 3- [4- (4-metil-3 , 4-dihidro-l , 4- benzoxazin-2-il) metoxifenil] -2 -etoxipropanoato de metilo; (+) 3- [4- (4-metil-3,4-dihidro-l,4-benzoxazin-2- • il) metoxifenil] -2 -etoxipropanoato de metilo; (-) 3- [4- (4- 5 metil-3 , 4-dihidro-l, 4-benzoxazin-2-il) metoxifenil] -2- etoxipropanoato de metilo; (E/Z) -3- [4- (4-bencil-3 , 4-dihidro- 1, 4-benzoxazin-2-il) metoxifenil] -2 -etoxipropenoato de etilo; (E) -3- [4- (4 -bencil -3, 4 -dihidro- 1, 4 -benzoxazin-2 - il) metoxifenil] -2 -etoxipropenoato de etilo; (Z)-3-[4-(4- 10 bencil-3 , 4-dihidro-l , 4-benzoxazin-2-il) metoxifenil] -2- etoxipropenoato de etilo; (±) 3- [4- (4-bencil-3 , 4 -dihidro- 1 , 4-benzoxazin-2 -il) metoxifenil] -2 -etoxipropanoato de metilo; ( + ) 3 - [4 - (4 -bencil -3 , 4 -dihidro- 1 , 4 -benzoxazin-2 - il) metoxifenil] -2 -etoxipropanoato de metilo; (-) 3- [4- (4- 15 bencil-3 , 4-dih?dro-l , 4-benzoxazin-2 -il) metoxifenil] -2- • etoxipropanoato de metilo; ácido (±) 3- [4- [2- (2 , 3-dihidro- 1 , 4-benzoxazin-4 -il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico y sus sales; ácido ( +) 3 - [4 - [2 - (2 , 3 -dihidro-1 , 4 -benzoxazin-4 - il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico y sus sales; ácido (-) 3- 20 [4- [2- (2, 3 -dihidro- 1, 4 -benzoxazm-4-il) etoxi] fenil] -2- etoxipropanóico y sus sales; ácido (±) 3 - [2- (2 , 3 -dihidro- 1 , 4 -benzoxazm-4 -il) metilbenzofuran- 5-il] -2 -etoxipropanóico y sus sales; ácido ( + ) 3 - [2- (2 , 3 -dihidro-1 , 4 -benzoxazin-4 - il).tfc_.fcilbenzofuran- 5-il] -2 -etoxipropanóico y sus sales; ácido (-) 3- [2- (2, 3-dihidro-l, 4 -benzoxazm-4 - íl) met?lbenzofuran-5-il] -2 -etoxipropanóico y sus sales; ácido (±) 3- [2- (2 , 3-dihidro-l, 4-benzotiazin-4- 5 il)metilbenzofuran-5-il] -2 -etoxipropanóico y sus sales; ácido ( +) 3- [2- (2, 3-dihidro-l, 4 -benzotiazin-4 - il)metilbenzofuran-5-il] -2 -etoxipropanóico y sus sales; ácido (-) 3- [2- (2, 3-dihidro-l, 4-benzotiazin-4 - íl) metilbenzofuran-5-il] -2 -etoxipropanóico y sus sales; 10 ácido (±) 3- [4- [2- (2, 3-dihidro-l, 4 -benzotiazin-4- íl) etoxi] fenil] -2-etox?propanóico y sus sales; ácido (+) 3- [4- [2- (2 , 3 -dihidro- 1,4 -benzotiazin- 4-il) etoxi] fenil] -2- etoxipropanóico y sus sales; ácido (-) 3- [4 - [2 - (2 , 3 -dihidro- 1 , 4-benzotiazin-4-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico y sus 15 sales; (±) 3 - [4 - [2- (2 , 3 -dihidro-1 , 4 -benzot?azin-4 -í— íl) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanamida; ( + ) 3- [4- [2- (2 , 3- dihidro-1 , 4 -benzotiazín-4 -il) etoxi] fenil] -2- etoxipropanamida; (-) 3- [4- [2- (2 , 3 -dihidro-1 , 4-benzotiazin- 4-?l) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanamida; (±) N-metil -3 - [4- [2- 20 (2 , 3 -dihidro- 1 , 4 -benzotiazín-4-il) etoxi] fenil] -2 - etoxipropanamida; ( + ) N-metil-3- [4- [2- (2 , 3 -dihidro-1 , 4- benzotiazin-4-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanamida; (-) N- metil-3- [4- [2- (2, 3 -dihidro- 1, 4 -benzotiazin-4- falt.i. il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanamida; (±) 3- [4- [2- (2 , 3-dihidro-l,4-benzoxazin-4-il)etoxi] fenil] -2 -etoxipropanamida ; (+) 3- [4- [2- (2, 3 -dihidro-1,4 -benzoxazin-4-il) etoxi] fenil] -2-etoxipropanamida; (-) 3- [4 - [2 - (2 , 3 -dihidro-1 , 4-benzoxazin-4-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanamida; (±) N-metil-3- [4 - [2 - (2 , 3 -dihidro- 1 , 4 -benzoxazin-4 -il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanamida; ( +) N-metil-3 - [4 - [2- (2 , 3-dihidro-l , 4 -benzoxazin-4-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanamida; (-) N-metil-3- [4- [2- (2, 3 -dihidro- 1, 4-benzoxazin-4-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanamida; (±) N-bencil-3 - [4 - [2 - (2 , 3-dihidro-l , 4 -benzoxazin-4 -il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanamida; (+) N-bencil-3- [4- [2 - (2,3 -dihidro- 1 , 4 -benzoxazin-4 -il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanamida ; (-) N-bencil-3 - [4 - [2 - (2,3 -dihidro- 1 , 4 -benzoxazin-4 -il ) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanamida; ( + ) N-bencil -3 - [4 - [2 - (2 , 3 -dihidro-1 , 4-benzotiazin-4-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanamida; (+) N-bencil-3- [4- [2- (2 , 3-dihidro- 1, 4 -benzotiazin-4 -il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanamida; (-) N-bencil-3 - [4- [2 - (2 , 3 -dihidro- 1 , 4 -benzotiazin-4 -il) etoxi] fenil] -2-etoxipropanamida; ácido (±) 2-metil-3 - [4- [2- (2 , 3 -dihidro- 1 , 4 -benzoxazin-4 -il ) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico y sus sales; ácido ( + ) 2-metil-3 - [4 - [2- (2 , 3 -dihidro-1 , 4 -benzoxazin-4 -il ) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico y sus sales; -attíi_ta - .««.. i-¿ ácido (-) 2-metil-3- [4- [2- (2, 3-dihidro-l, 4-benzoxazin-4 - il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico y sus sales; ácido (±) 2- (2 -fluorobencil) -3- [4- [2- (2 , 3 -dihidro- 1 , 4 -benzoxazin-4 - • il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico y sus sales; ácido (+) 2 - 5 (2-fluorobencil) -3- [4- [2- (2 , 3 -dihidro-1 , 4-benzoxazin-4- il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico y sus sales; ácido (-) 2- (2 -fluorobencil) -3- [4- [2- (2, 3 -dihidro- 1 , 4 -benzoxazin-4 - il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico y sus sales; ácido (±) 3- [4- [2- (3-oxo-2H-l, 4 -benzoxazin-4 -il ) etoxi] fenil] -2- • 10 etoxipropanóico y sus sales; ácido ( +) 3 - [4 - [2 - (3 -oxo-2H- 1 , 4 -benzoxazin-4-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico y sus sales; ácido (-) 3 - [4- [2- (3 -oxo-2H-l , 4 -benzoxazin-4 - il ) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico y sus sales; ácido (±) 3- [4- [2- (3 -oxo-2H- 1,4 -benzotiazin-4-il) etoxi] fenil] -2- ^ 15 etoxipropanóico y sus sales; ácido ( + ) 3 - [4 - [2 - (3 -oxo-2H- 1 , 4 -benzot?azin-4 -il ) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico y sus • sales; ácido (-) 3 - [4- [2 - (3 -oxo-2H-l , 4 -benzotiazin-4 - íl ) etoxi] fenil] -2-etox?propanóico y sus sales; ácido (±) 3- [6- [2- (2 , 3 -dihidro- 1 , 4 -benzoxazm-4 -il ) etoxi] naftil] -2- 20 etoxipropanóico y sus sales; ácido ( + ) 3 - [6- [2 - (2 , 3 -dihidro- 1 , 4 -benzoxazin-4 -il ) etoxi] naftil] -2 -etoxipropanóico y sus sales; ácido (-) 3 - [6- [2- (2 , 3 -dihidro-1 , 4-benzoxazin-4 - il ) etoxi] naftil] -2 -etoxipropanóico y sus sales; ácido (±) 3- [6- [2- (2, 3 -dihidro- 1,4 -benzotiazin-4-il) etoxi] naftil] -2- etoxipropanóico y sus sales; ácido ( + ) 3- [6- [2 - (2 , 3-dihidro- l,4-benzotiazin-4-il) etoxi] naftil] -2 -etoxipropanóico y sus ^pp* sales; ácido (-) 3- [6- [2 - (2 , 3 -dihidro-1 , 4-benzotiazin-4- 5 il) etoxi] naftil] -2 -etoxipropanóico y sus sales; ácido (±) 3- [4- [2- (2 , 3 -dihidro- 1, 4 -benzoxazin-4 -il) etoxi] fenil] - 2 - hidroxipropanóico y sus sales; ácido (+ ) (±) 3- [4- [2 - (2 , 3 - dihidro- 1 , 4 -benzoxazin-4 -il ) etoxi] fenil] -2 -hidroxipropanóico y sus sales; ácido (-) (±) 3- [4- [2 - (2 , 3-dihidro-l , 4-w . 10 benzoxazin-4 -il ) etoxi] fenil] -2 -hidroxipropanóico y sus sales; ácido (±) 3- [4- [2- (2 , 3-dihidro-l , 4-benzotiazin-4 - il) etoxi] fenil] -2 -hidroxipropanóico y sus sales; ácido (+) 3- [4- [2- (2, 3 -dihidro- 1,4 -benzotiazin-4-il) etoxi] fenil] -2- hidroxipropanóico y sus sales; ácido (-) 3 - [4 - [2 - (2 , 3- 15 dihidro- 1 , 4 -benzotíazin-4 -il) etoxi] fenil] - 2 -J fc hidroxipropanóico y sus sales; ácido (±) 3 - [4 - [2- (2 , 3 - dihidro- 1 , 4-benzoxazm-4 -íl) etoxi] fenil] -2 - benciloxipropanóico y sus sales; ácido ( + ) 3 - [4- [2- (2 , 3 - dihidro- 1 , 4 -benzoxazin-4-il ) etoxi] fenil] -2- 20 benciloxipropanóico y sus sales; ácido (-) 3 - [4- [2 - (2 , 3- dihidro- 1 , 4 -benzoxazm-4 -il ) etoxi] fenil] -2 - benciloxipropanóico y sus sales; ácido (±) 3 - [4 - [2 - (2 , 3 - dihidro- 1 , 4 -benzoxazin-4 -il ) etoxi] fenil] -2 -butoxipropanóico Ji-tatAÍ---Í * J"'* y sus sales; ácido (+) 3- [4- [2- (2 , 3-dihidro-l , 4 -benzoxazin- 4-il) etoxi] fenil] -2 -butoxipropanóico y sus sales; ácido (-) 3- [4- [2- (2, 3 -dihidro-1,4 -benzoxazin-4-il) etoxi] fenil] -2- butoxipropanóico y sus sales; ácido (±) 3 - [4- [2- (2 , 3- 5 dihidro- 1, 4 -benzoxazin-4-il) etoxi] fenil] -2- hexiloxipropanóico y sus sales; ácido ( + ) 3 - [4- [2- (2 , 3- dihidro-1, 4 -benzoxazin-4-il) etoxi] fenil] - 2 - hexiloxipropanóico y sus sales; ácido (-) 3- [4- [2- (2 , 3 - dihidro- 1 , 4 -benzoxazin-4-il) etoxi] fenil] - 2 - • 10 hexiloxipropanóico y sus sales; ácido (±) 3- [4- [2 - (2 , 3- dih?dro-1 , 4-benzoxazin-4-il) etoxi] fenil] -2-fenoxipropanóico y sus sales; ácido ( + ) 3- [4 - [2 - (2 , 3-dihidro-l , 4 -benzoxazin- 4 -íl ) etoxi] fenil] -2 -fenoxipropanóico y sus sales; ácido (-) 3- [4- [2- (2 , 3 -dihidro- 1, 4 -benzoxazin-4-il) etoxi] fenil] -2 - 15 fenoxipropanóico y sus sales; ácido (±) 3- [4- [2- (2 , 3- d?h?dro-1 , 4 -benzot?azin-4-il) etoxi] fenil] -2 -fenoxipropanóico y sus sales; ácido ( + ) 3 - [4 - [2 - (2 , 3 -dihidro- 1 , 4-benzotiazin- 4-?l ) etoxi] fenil] -
2 -fenoxipropanóico y sus sales; ácido (-)
3- [
4- [2- (2 , 3 -dihidro- 1,4 -benzotiazin-4-il) etoxi] fenil] -2- 20 fenoxipropanóico y sus sales; (±) 2-metil-3 - [4- [2 - (2 , 3 - dihidro- 1 , 4 -benzoxazin-4 -il) etoxi] fenil] -2 -fenoxipropanoato de metilo; (+) 2-metil-3 - [4 - [2 - (2 , 3-dihidro-l , 4 -benzoxazin- 4-il) etoxi] fenil] -2-fenoxipropanoato de metilo; (-) 2-metil- A.M 3- [4- [2- (2, 3-dihidro-l,4-benzoxazin-4-il) etoxi] fenil] -2- fenoxipropanoato de metilo; ácido (±) 2 -metil -3- [4 - [2- (2 , 3- dihidro-1, 4-benzoxazin-4-il) etoxi] fenil] -2-fenoxipropanóico y sus sales; ácido ( + ) 2-metil-3- [4- [2 - (2 , 3 -dih?dro-1 , 4- 5 benzoxazin-4-il) etoxi] fenil] -2-fenoxipropanóico y sus sales; ácido (-) 2-metil-3- [4- [2- (2, 3 -dihidro-1 , 4 -benzoxazin-4 - il) etoxi] fenil] -2-fenoxipropanóico y sus sales; (±) 2-metil- 3- [4- [2- (2 , 3 -dihidro- 1, 4 -benzotiazin-4 -il ) etoxi] fenil] - 2 - fenoxipropanoato de metilo; ( + ) 2 -metil -3 - [4 - [2- (2 , 3- 10 dihidro- 1 , 4 -benzotiazin-4-il) etoxi] fenil] -2-fenoxipropanoato de metilo; (-) 2 -metil-3- [4- [2- (2 , 3 -dihidro- 1 , 4 -benzotiazin- 4-il ) etoxi] fenil] -2 -fenoxipropanoato de metilo; ácido (±) 2- metil-3- [4- [2- (2, 3 -dihidro- 1, 4 -benzotiazin-4 - il) etoxi] fenil] -2-fenoxipropanóico y sus sales; ácido (+) 2- 15 metil-3- [4- [2- (2, 3 -dihidro- 1, 4 -benzotiazin-4- íl) etoxi] fenil] -2-fenoxipropanóico y sus sales; ácido (-) 2- met?l-3- [4- [2- (2 , 3 -dihidro- 1, 4 -benzotiazin-4 - il) etoxi] fenil] -2 -fenoxipropanóico y sus sales; (±) 3- [4- [2- (2 , 3 -dihidro- 1 , 4 -benzotiazin-4 -il ) etoxi] fenil] - 2 - 20 etoxipropanoato de 4-nitrofenilo; ( + ) 3 - [4- [2- (2 , 3 -dihidro- 1, 4-benzotiazin-4-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanoato de 4- nitrofenilo; (-) 3 - [4- [2- (2 , 3-dihidro-l , 4-benzotiazin-4 - il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanoato de 4 -nitrofenilo; ácido ( +) 3- [4- (4 -bencil -3 , 4 -dihidro- 1 , 4 -benzoxazin-2 - il) metoxifenil] -2-etoxipropanóico y sus sales; ácido (+) 3- [4- (4-bencil-3 , 4-dihidro-l, 4-benzoxazin-2 -il) metoxifenil] -2-fl etoxipropanóico y sus sales; ácido (-) 3 - [4 - (4 -bencil-3 , 4 - 5 dihidro- 1, 4 -benzoxazin-2 -il) metoxifenil] -2 -etoxipropanóico y sus sales; (±) 4-nitrofenilo-3-[4-(4-bencil-3,4-dihidro-1,4-benzoxazin-2-¡l) metoxifenil]-2-etoxipropanoato; (+) 4-n¡trofenilo-3-[4-(4-benc¡l-3,4-d¡h¡dro-1 ,4-benzoxazin -2-il) metox¡fen¡l]-2-etoxipropanoato; y ( - ) 4-nitrofen¡lo-3-[4-(4-benc¡l-3,4-d¡h¡dro-1,4- benzoxazin-2-il) metox¡fenil]-2-etox¡propanoato; 10 • 17.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona de sales de Li, 15 Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N' -diacetiletilendiamina, betaína, cafeína, 2 -dietilammoetanol , 2 -dimetilaminoetanol , N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, • hidrabamina, isopropilamina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, procaína, purinas, teobromina, 20 trietilamina, trimetilamina, tripropilamma, trometamina, dietanolamina, meglumina, etilendiamina, N,N'- difeniletilendiamma, N, N' -dibenciletilendiamina, N- bencilfeniletilamma, colina, hidróxido de colina, .ij,il,-..._,.¿a-,_ü^..i,, diciclohexilamina, bencilamina, feniletilamina, dialquilamina, trialquilamina, tiamina, aminopirimidina, aminopiridina, purina, espermidina, alquilfenilamina, glicinol, fenilglicinol , glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, metionina, prolina, hidroxiprolina, histidina, ornitina, lisina, arginina, serina, treonina, fenilalanina, guanidina, guanidina sustituida, amonio, amonio sustituido o aluminio. 18.- Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 y 16 el cual se selecciona de sales de: Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetiletilendiamina, betaína, cafeína, 2-25 dietilaminoetanol , 2 -dimetilaminoetanol , N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, hidrabamina, isopropilamina, metilglucamina, morfolina. piperazina, piperidma, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina. tripropilamina, trometamina, dietanolamina, meglumina, etilendiamina, N, N' -difeniletilendiamina, N,N'-dibenciletilendiamina, N-bencil feniletilamina, colina, hidróxido de colina, diciclohexilamina, bencilamina, feniletilamina, dialquilamina, trialquilamina, tiamina, aminopirimidina, aminopiridina, purina, espermidina, al _.iZ íen?_t. amina, glicinol, fenil glicinol, glicina, Ís?-?. »lAÍ ,'í-?.l í' . -AÍÁAt Í. .i. tü.LkJz . í . - -.. -a. «faé.-'l. ¡ ¿ -ty- alanína, valina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, metionina, prolina, hidroxiprolina, histidina. Ornitina, lisina, arginina, serina, treonina, • fenilalanina, guanidina, guanidina sustituida, amonio, 5 amonio sustituido o aluminio del ácido (±) 3- [4 - [2- (2 , 3- dihidro-1, 4 -benzoxazin-4 -il ) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico; sales de Li , Na. K, Ca . Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'- diacetiletilendiamina, betaína, cafeína. 2- dietilaminoetanol , 2 -dimetilaminoetanol , N-etilmorfolina, N- {j? 10 etilpiperidina . glucamina, glucosamina, hidrabamina, isopropilamma, metilglucamina, morfolina, piperaz a, piperidina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, dietanolamina, meglum a, etilendiamina, N, N' -difeniletilendiamina, N,N'- 15 dibenciletilendiamina, N-bencilfeniletilamina, colina, 4fc hidróxido de colina, diciclohexilamina, bencilamina, feniletilamina, dialquilamina, trialquilamina, tiamina, aminopipmidina, aminopiridina, purina, espermidina, alquilfenilamina, glicinol, fenil glicinol, glicina, 20 alanina, valina, leucma, isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, metionina, prolina, hidroxiprolina, histidina, ornitina, lisina. arginina, serina, treonina, fenilalamna, guanidina, guanidina sustituida, amonio, amonio sustituido o aluminio del ácido ( + ) 3- [4 - [2- (2 , 3 - dihidro- 1, 4-benzoxazin-4-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico; sales de Li , Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'- Fw diacetiletilendiamina, betaína, cafeína, 2- 5 dietilaminoetanol, 2 -dimetilaminoetanol , N-etilmorfolina, N- etilpiperidina, glucamina, glucosamina, hidrabamina, isopropilamina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, dietanolamina, f 10 meglumina, etilendiamina, N,N' -difeniletilendiamina, N,N'- dibenciletilendiamina, N-bencilfeniletilamina, colina, hidróxido de colina, diciclohexilamina, bencilamina, feniletilamina, dialquilamina, trialquilamina, tiamina, aminopirimidina, aminopiridina, purina, espermidina, 15 alquilfenilamina, glicinol, fenilglicinol , glicina, alanma, flft val a, leucina, isoleucina. norleuc a, tirosina, cistina, cisteína, metionina, prolina, hidroxiprolina, histidina, ornítina, lisina, arginina, sepna, treonina, fenilalanina, guanidina, guanid a sustituida, amonio, amonio sustituido o 20 aluminio del ácido (-) 3- [4- [2- (2 , 3 -dihidro-1 , 4 -benzoxazin- 4 -íl) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico; sales de Li , Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N' -diacetiletilendiamina, betaína, cafeína, 2 -dietilaminoetanol , 2 -dimetilaminoetanol , N- l,t.Jj.'. _^¿__^^^^^^____^^^^^^^^^^^^^^^aé^^^^^^^ etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, hidrabamina, isopropilamina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, 5 dietanolamina, meglumina, etilendiamina. N,N'- difeniletilendiamina, N, N' -dibenciletilendiamina, N- bencilfeniletilamina, colina, hidróxido de colina, diciclohexilamina, bencilamina, feniletilamina, dialquilamina, trialquilamina, tiamina, aminopirimidina, 10 aminopiridina, purina, espermidina, alquilfenilamina, glicinol, fenilglicinol , glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, metionina, prolina, hidroxiprolina, histidina, ornitina, lisina, arginina, serina, treonina, fenilalanina, guanidina, 15 guanidina sustituida, amonio, amonio sustituido o aluminio del ácido (±) 3 - [2 - (2 , 3-dihidro-l , 4 -benzoxazin-4 - il) metilbenzofuran-
5-il] -2 -etoxipropanóico; sales de Li , Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N' -diacetiletilendiamina, betaína, cafeína, 2 -dietilaminoetanol , 2 -dimetilaminoetanol , 0 N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, hidrabamina, isopropilamina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperid a, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, I¿.¿1. -ZÍ.-----I -- . ^t-? dietanolamina, meglumina, etilendiamina, N,N'- difeniletilendiamina, N,N' -dibenciletilendiamina, N- bencilfeniletilamina, colina, hidróxido de colina, diciclohexilamina, bencilamina, feniletilamina, 5 dialquilamina, trialquilamina, tiamina, aminopirimidina, aminopiridina, purina, espermidina, alquilfenilamina, glicinol, fenilglicinol , glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, metionina, prolina, hidroxiprolina, histidina, ornitina, ^P 10 lisina, arginina, serina, treonina, fenilalanina, guanidina, guanidma sustituida, amonio, amonio sustituido o aluminio del ácido (±) 3 - [2 - (2 , 3 -dihidro-1 , 4 -benzoxazin-4- il) metilbenzofuran-5-il] -2-etoxipropanóico; sales de Li , Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N' -diacetiletilendiamina, 15 betaína, cafeína, 2 -dietilaminoetanol , 2-dimetilaminoetanol , ?k N-etilmorfolina, N-etilpiperidina. glucamina, glucosamina, hidrabamina, isopropilamina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperid a, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, 20 dietanolamina, meglumina, etilendiamina, N,N'- difeniletilendiamina, N, N' -dibenciletilendiamina, N- bencilfeniletilamina, colina, hidróxido de colina, diciclohexilamina, bencilamina, feniletilamina, sáA SÍ ? ?. A -Msái > i z. í' .?A¿Átíz í i . dialquilamina, trialquilamina, tiamina, aminopirimidina, aminopiridina, purina, espermidina, alquilfenilamina, glicinol, fenilglicinol , glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, 5 metionina, prolina, hidroxiprolina, histidina, ornitina, lisina, arginina, serina, treonina, fenilalanina, guanidina, guanidina sustituida, amonio, amonio sustituido o aluminio del ácido (-) 3- [2- (2 , 3-dihidro-l , 4-benzoxazin-4 - il) metilbenzofuran-5-il] -2-etoxipropanóico; sales de Li , Na, 10 K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N' -diacetiletilendiamina, betaína, cafeína, 2 -dietilaminoetanol , 2 -dimetilaminoetanol , N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, hidrabamina, isopropilamina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, procaína, purinas, teobromina, 15 trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, (fl dietanolamina, meglumina, etilendiamina, N,N'- difeniletilendiamina, N,N' -dibenciletilendiamina, N- bencilfeniletilamina, colina, hidróxido de colina, diciclohexilamina, bencilamina, feniletilamina, 20 dialquilamina, trialquilamina, tiamina, aminopirimidina, aminopiridina, purina, espermidina, alquilfenilamina, glicinol, fenilglicinol , glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, metionina, prolina, hidroxiprolina, histidina, ornitina, lisina, arginina, serina, treonina, fenilalanina, guanidina, guanidina sustituida, amonio, amonio sustituido o aluminio • del ácido (±) 3- [2- (2 , 3-dihidro-l , 4-benzotiazin-4- 5 il) metilbenzofuran-5-il] -2-etoxipropanóico; sales de Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N' -diacetiletilendiamina, betaína, cafeína, 2-dietilaminoetanol , 2 -dimetilaminoetanol , N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, hidrabamina, isopropilamina, metilglucamina, morfolina, 10 piperazina, piperidina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, dietanolamina, meglumina, etilendiamina, N,N'- difeniletilendiamina, N,N' -dibenciletilendiamina, N- bencilfeniletilamina, colma, hidróxido de colina, 15 diciclohexilamina, bencilamina, feniletilamina, dialquilamina, trialquilamina, tiamina, aminopirimidina, aminopiridina, purina, espermidina, alquilfenilamina, glicinol, fenilglicinol , glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, 20 metionina, prolina, hidroxiprolina, histidina, ornitina, lisina, arginina, serina, treonina, fenilalanina, guanidina, guanidina sustituida, amonio, amonio sustituido o aluminio del ácido ( + ) 3 - [2 - (2 , 3 -dihidro-1 , 4-benzotiazin-4- il)metilbenzofuran-5-il] -2 -etoxipropanóico; sales de Li , Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N' -diacetiletilendiamina, betaína, cafeína, 2 -dietilaminoetanol , 2 -dimetilaminoetanol , N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, hidrabamina, isopropilamina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, dietanolamma, meglumina, etilendiamina, N,N'-difeniletilendiamina, N, N' -dibenciletilendiamina, N-bencilfeniletilamina, colina, hidróxido de colina, diciclohexilamina, bencilamina, feniletilamina, dialquilamina, tpalquilamina, tiamina, aminopirimidina, ammopiridina, purina, espermidina, alquilfenilamina, glicinol, fenilglicinol , glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, metionma, prolina, hidroxiprolina, histidina, ornitina, lisina, arginina, serina, treonina, fenilalanina, guanidina, guanidina sustituida, amonio, amonio sustituido o aluminio del ácido (-) 3 - [2- (2 , 3-dihidro-l , 4-benzotiazin-4-il) metilbenzofuran-5-il] -2 -etoxipropanóico; sales de Li , Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N' -diacetiletilendiamina, betaína, cafeína, 2 -dietilaminoetanol , 2 -dimetilaminoetanol , N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, ?* hidrabamina, isopropilamina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, • dietanolamina, meglumina, etilendiamina, N,N'- 5 difeniletilendiamina, N,N' -dibenciletilendiamina, N- bencilfeniletilamina, colina, hidróxido de colma, diciclohexilamina, bencilamina, feniletilamina, dialquilamina, trialquilamina, tiamina, aminopirimidina, aminopiridina, purina, espermidina, alquilfenilamina, 10 glicinol, fenilglicinol , glicina, alanma, valina, leucina, isoleucina, norleucma, tirosina, cistina, cisteína, metionina, prolina, hidroxiprolina, histidina, ornitina, lisina, arginina, serina, treonina, fenilalanina, guanidina, guanidina sustituida, amonio, amonio sustituido o aluminio 15 del acido ( + ) 3 - [4- [2- (2 , 3-dihidro-l , 4-benzotiazin-4 -fl il ) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico; sales de Li , Na, K, Ca , Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N' -diacetiletilendiamina, betaína, cafeína, 2 -dietilaminoetanol , 2 -dimetilaminoetanol , N- etilmorfolma, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, 20 hidrabamina, isopropilamina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, dietanolamina, meglumina, etilendiamina, N,N' - i A.1-».,&-. -*¿-*&t^» .-- te -***&.*----. t^..¿i. -fe difeniletilendiamina, N,N' -dibenciletilendiamina, N-bencilfeniletilamina, colina, hidróxido de colina, diciclohexilamina, bencilamina, feniletilamina, dialquilamina, trialquilamina, tiamina, aminopirimidina, aminopiridina, purina, espermidina, alquilfenilamina, glicinol, fenilglicinol , glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, metionina, prolina, hidroxiprolina, histidina, ornitina, lisina, arginina, serina, treonina, fenilalanina, guanidina, guanidina sustituid, amonio, amonio sustituido o aluminio del ácido ( + ) 3- [4 - [2 - (2 , 3 -dihidro-1 , 4-benzotiazin-4-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico; sales de Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N' -diacetiletilendiamina, betaína, cafeína, 2 -dietilaminoetanol , 2 -dimetilaminoetanol , N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, hidrabamma, isopropilamina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, dietanolamina, meglum a, etilendiamina, N,N'-difeniletilendiamina, N, N' -dibenciletilendiamina, N-bencilfeniletilamina, colina, hidróxido de colina, diciclohexilamina, bencilamina, feniletilamina, dialquilamina, trialquilamina, tiamina, aminopirimidina, t- ÁS.4 ¿.i &a -S í-Az -A . i. aminopiridina, purina, espermidina, alquilfenilamina, glicinol, fenilglicinol , glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, • metionina, prolina, hidroxiprolina, histidina, ornitina, 5 lisina, arginina, serina, treonina, fenilalanina, guanidina, guanidina sustituida, amonio, amonio sustituido o aluminio del ácido (-) 3 - [4- [2- (2 , 3-dihidro-l , 4 -benzotiazin-4 - il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico; sales de Li , Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N' -diacetiletilendiamina, betaína, 10 cafeína, 2 -dietilaminoetanol , 2 -dimetilaminoetanol , N- etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, hidrabamma, isopropilamina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, 15 dietanolamina, meglumina, etilendiamina, N,N'- B difeniletilendiamina, N, N' -dibenciletilendiamina, N- bencilfeniletilamma , colina, hidróxido de colina, diciclohexilamina, bencilamina, feniletilamina, dialquilamina, trialquilamma, tiamma, aminopirimidina, 20 aminopiridina, purina, espermidina, alquilfenilamina, glicinol, fenilglicinol , glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, metionina, prolina, hidroxiprolina, histidina, ornitina, lisina, arginina, serina, treonina, fenilalanina, guanidina, guanidina sustituida, amonio, amonio sustituido o aluminio del ácido (±) 2-metil-3- [4- [2- (2 , 3 -dihidro-1 , 4-benzoxazin-4 - • il) etoxi] fenil] -2-etoxipropanóico; sales de Li , Na, K, Ca, 5 Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N' -diacetiletilendiamina, betaína, cafeína, 2 -dietilaminoetanol , 2 -dimetilaminoetanol , N- etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, hidrabamina, isopropilamina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, procaína, purinas, teobromina, 10 trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, dietanolamina, meglumina, etilendiamina, N,N'- difeniletilendiamina, N, N' -dibenciletilendiamina, N- bencilfeniletilamina, colina, hidróxido de colina, diciclohexilamina, bencilamina, feniletilamina, 15 dialquilamina, trialquilamina, tiamina, aminopirimidina, H) aminopiridina, purina, espermidina, alquilfenilamina, glicinol, fenilglicinol , glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, metionina, prolina, hidroxiprolina, histidina, ornitina, 20 lisina, arginina, serina, treonina, fenilalanina, guanidina, guanidina sustituida, amonio, amonio sustituido o aluminio del ácido ( + ) 2 -metil-3 - [4- [2 - (2 , 3 -dihidro-1 , 4 -benzoxazin-4 - il) etoxi] fenil] -2-etoxipropanóico; sales de Li , Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N' -diacetiletilendiamina, betaína, cafeína, 2 -dietilaminoetanol , 2 -dimetilaminoetanol , N- etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, • hidrabamina, isopropilamina, metilglucamina, morfolina, 5 piperazina, piperidina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, dietanolamina, meglumina, etilendiamina, N,N'- difeniletilendiamina, N,N' -dibenciletilendiamina, N- bencilfeniletilamina, colina, hidróxido de colina, ^ 10 diciclohexilamina, bencilamina, feniletilamina, dialquilamina, trialquilamina, tiamina, aminopirimidina, aminopipdina, purina, espermidina, alquilfenilamina, glicmol, fenilglicinol , glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, 15 metionina, prolina, hidroxiprolina, histidina, ornitina, w? lisma, arginina, serina, treonina, fenilalanina, guanidina, guanidina sustituida, amonio, amonio sustituido o aluminio del ácido (-) 2-metil-3- [4- [2- (2 , 3 -dihidro-1 , 4-benzoxazin-4- il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico; sales de Li , Na, K, Ca, 20 Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N' -diacetiletilendiamina, betaína, cafeína, 2-dietilaminoetanol , 2 -dimetilaminoetanol , N- etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, hidrabamina, isopropilamina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, dietanolamina, meglumina, etilendiamina, N,N'- • difeniletilendiamina, N,N' -dibenciletilendiamina, N- 5 bencilfeniletilamina, colma, hidróxido de colina, diciclohexilamina, bencilamina, feniletilamina, dialquilamina, trialquilamina, tiamina, aminopirimidina, ammopiridina, purina, espermidina, alquilfenilamina, glicinol, fenilglicinol , glicina, alanina, valina, leucina, 10 isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, metionina, prolina, hidroxiprolina, histidina, ornitina, lisina, arginina, serina, treonina, fenilalanina, guanidina, guanidina sustituida, amonio, amonio sustituido o aluminio del ácido (±) 2 - (2 -fluorobencil) -3 - [4- [2- (2 , 3-dihidro-l , 4- 15 benzoxazin-4 -il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico; sales de Li, ?k Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N' -diacetiletilendiamina, betaína, cafeína, 2 -dietilaminoetanol , 2 -dimetilaminoetanol , N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, hidrabamma, isopropilamina, metilglucamina, morfolina, 20 piperazina, piperidina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, dietanolamina, meglumina, etilendiamina, N,N'- difeniletilendiamma, N,N' -dibenciletilendiamina, N- bencilfeniletilamina, colina, hidróxido de colina, diciclohexilamina, bencilamina, feniletilamina, dialquilamina, trialquilamina, tiamina, aminopirimidina, ammopiridina, purina, espermidina, alquilfenilamina, glicinol, fenilglicinol , glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, metionina, prolina, hidroxiprolina, histidina, ornitina, lisina, arginina, serina, treonina, fenilalanina, guanidina, guanidina sustituida, amonio, amonio sustituido o aluminio del ácido ( + ) 2 - (2-fluorobencil) -3 - [4 - [2 - (2 , 3-dihidro-l , 4-benzoxazin-4-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico; sales de Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N' -diacetiletilendiamina, betaína, cafeína, 2 -dietilaminoetanol , 2 -dimetilaminoetanol , N-etilmorfolma, N-etilpipepdina, glucamina, glucosamina, hidrabamina, isopropilamina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidma, procaína, purinas, teobromina, tpetilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, dietanolamina, meglumina, etilendiamina, N,N'-difeniletilendiamina, N,N' -dibenciletilendiamina, N-bencilfeniletilamina, colina, hidróxido de colina, diciclohexilamina, bencilamina, feniletilamina, dialquilamina, trialquilamina, tiamina, aminopirimidina, ammopiridina, purina, espermidina, alquilfenilamina, glicinol, fenilglicinol , glicina, alanina, valina, leucina, ísoleucma, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, metionina, prolina, hidroxiprolina, histidina, ornitina, 9 ^ lisina, arginina, serina, treonina, fenilalanina, guanidina, 5 guanidina sustituida, amonio, amonio sustituido o aluminio del ácido (-) 2- (2-fluorobencil) -3 - [4- [2 - (2 , 3-dih?dro-l , 4 - benzoxazm-4-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico; sales de Li , Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N' -diacetiletilendiamina, betaína, cafeína, 2-dietilaminoetanol , 2 -dimetilaminoetanol , 10 N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, hidrabamina, isopropilamina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, dietanolamma, meglumina, etilendiamina, N,N'- 15 difeniletilendiamina, N, N' -dibenciletilendiamina, N- é^ bencilfeniletilamina, colina, hidróxido de colina, diciclohexilamina, bencilamma, feniletilamina, dialquilamina, trialquilamma, tiamina, aminopirimidina, ammopiridina, purina, espermidina, alquilfenilamina, 20 glicinol, fenilglicinol , glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, metionina, prolina, hidroxiprolina, histidina, ornitina, lisina, argmina, ser a, treonma, fenilalanma, guanidina, guanidina sustituida, amonio, amonio sustituido o aluminio del ácido (±) 3- [4- [2- (3 -oxo-2H-l , 4-benzoxazin-4- il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico; sales de Li , Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N' -diacetiletilendiamina, betaína, 5 cafeína, 2 -dietilaminoetanol , 2 -dimetilaminoetanol , N- etilmorfolma, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, hidrabamina, isopropilamina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, • 10 dietanolamina, meglumina, etilendiamina, N,N'- difeniletilendiamina, N,N' -dibenciletilendiamina, N- bencilfeniletilamina, colina, hidróxido de colina, diciclohexilamina, bencilamina, feniletilamina, dialquilamina , trialquilamina, tiamina, aminopirimidina, 15 aminopiridina, purina, espermidina, alquilfenilamina, ^ glicmol, fenilglicinol , glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, metionma, prolina, hidroxiprolina, histidina, ornitina, lisma, arginma, serina, treonina, fenilalanina, guanidina, 20 guanidina sustituida, amonio, amonio sustituido o aluminio del ácido ( + ) 3 - [4 - [2 - (3 -oxo-2H-l , 4-benzoxazin-4- il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico; sales de Li , Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N' -diacetiletilendiamina, betaína, cafeína, 2 -dietilaminoetanol , 2 -dimetilaminoetanol , N- etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, hidrabamina, isopropilamina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, procaína, purinas, teobromina, 5 trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, dietanolamina, meglumina, etilendiamina, N,N'- difeniletilendiamina, N, N' -dibenciletilendiamina, N- bencilfeniletilamina, colina, hidróxido de colina, diciclohexilamina, bencilamina, feniletilamina, 10 dialquilamina, trialquilamina, tiamina, aminopirimidina, ammopiridina, purina, espermidina, alquilfenilamina, glicmol, fenilglicinol , glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, metion a, prolina, hidroxiprolina, histidina, ornitina, 15 lisina, arginina, serina, treonina, fenilalanina, guanidina, guanidina sustituida, amonio, amonio sustituido o aluminio del ácido (-) 3 - [4 - [2 - (3 -oxo-2H-l , 4 -benzoxazin-4 - il ) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico; sales de Li , Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N' -diacetiletllendiamina, betaína, 20 cafeína, 2-dietilammoetanol , 2 -dimetilaminoetanol , N- etilmorfolina, N-etilpiperidma, glucamina, glucosamina, hidrabamina, isopropilamina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, procaína, purinas , teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, dietanolamina, meglumina, etilendiamina, N,N'- difeniletilendiamina, N,N' -dibenciletilendiamina, N- bencilfeniletilamina, colina, hidróxido de colina, diciclohexilamina, bencilamina, feniletilamina, dialquilamina, trialquilamina, tiamina, aminopirimidina, aminopiridina, purina, espermidina, alquilfenilamina, glicinol, fenilglicinol , glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, metionina, prolina, hidroxiprolina, histidina, ornitina, lisina, arginina, serina, treonina, fenilalanina, guanidina, guanidma sustituida, amonio, amonio sustituido o aluminio del ácido (±) 3- [4- [2- (3 -oxo-2H-l , 4 -benzotiazin-4 - íl ) etoxi] fenil] -2-etoxipropanóico; sales de Li , Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N' -diacetiletilendiamina, betaína, cafeína, 2-dietilaminoetanol , 2 -dimetilaminoetanol , N- etilmorfolma, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, hidrabamina, isopropilamina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, procaína, purinas, teobromina, tpetilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, dietanolamina, meglumina, etilendiamina, N,N'- difeniletilendiamina, N, N' -dibenciletilendiamina, N- bencilfeniletilamina, colina, hidróxido de colina, diciclohexilamina, bencilamina, feniletilamina, dialquilamina, trialquilamina, tiamina, aminopirimidina, aminopiridina, purina, espermidina, alquilfenilamina, • glicinol, fenilglicinol , glicina, alanina, valina, leucina, 5 isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, metionina, prolina, hidroxiprolina, histidina, ornitina, lisina, arginina, serina, treonina, fenilalanina, guanidina, guanidina sustituida, amonio, amonio sustituido o aluminio del ácido ( +) 3 - [4- [2 - (3-oxo-2H-l , 4 -benzotiazin-4-\W 10 il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico; sales de Li , Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N' -diacetiletilendiamina, betaína, cafeína, 2-dietilaminoetanol , 2 -dimetilaminoetanol , N- etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, hidrabamina, isopropilamina, metilglucamina, morfolina, 15 piperazina, piperidina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, dietanolamina, meglumina, etilendiamina, N,N'- difeniletilendiamina, N, N' -dibenciletilendiamina, N- bencilfeniletilamina, colina, hidróxido de colina, 20 diciclohexilamina, bencilamina, feniletilamina, dialquilamina, trialquilamina, tiamina, aminopirimidina, aminopiridina, purina, espermidina, alquilfenilamina, glicinol, fenilglicinol , glicina, alanina, valina, leucina, .... ?Í?, Aétít fo¿ . . ... .. isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, metionina, prolina, hidroxiprolina, histidina, ornitina, lisina, arginina, serina, treonina, fenilalanina, guanidina, guanidina sustituida, amonio, amonio sustituido o aluminio del ácido (-) 3- [4 - [2 - (3-oxo-2H-l , 4-benzotiazin-4 -il) etoxi] fenil] -2-etoxipropanóico; sales de Li , Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N' -diacetiletilendiamina, betaína, cafeína, 2 -dietilaminoetanol , 2 -dimetilaminoetanol , N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, hidrabamina, isopropilamina, metilglucamina, morfolína, piperazina, piperidina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, dietanolamina, meglumina, etilendiamina, N,N'-difeniletilendiamina, N, N' -dibenciletilendiamina, N-bencilfeniletilamina, colina, hidróxido de colina, diciclohexilamina, bencilamina, feniletilamina, dialquilamina, trialquilamina, tiamina, aminopirimidina, aminopiridina, purina, espermidina, alquilfenilamina, glicinol, fenilglicinol , glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, metionina, prolina, hidroxiprolina, histidina, ornitina, lisina, arginina, serina, treonina, fenilalanina, guanidina, guanidina sustituida, amonio, amonio sustituido o aluminio del ácido (±) 3- [
6- [2- (2 , 3 -dihidro-1 , 4-benzoxazin-4 - il) etoxi] naftil] -2 -etoxipropanóico; sales de Li , Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N' -diacetiletilendiamina, betaína, cafeína, 2 -dietiláminoetanol , 2 -dimetilaminoetanol , N- 5 etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, hidrabamina, isopropilamina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, dietanolamina, meglumina, etilendiamina, N,N'- JB^ 10 difeniletilendiamina, N,N' -dibenciletilendiamina, N- bencilfeniletilamina, colina, hidróxido de colina, diciclohexilamina, bencilamina, feniletilamina, dialquilamina, trialquilamina, tiamina, aminopirimidina, aminopipdina, purina, espermidina, alquilfenilamina, 15 glicinol, fenilglicinol , glicina, alanina, valina, leucina, ^p ísoleuc a, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, metionma, prolina, hidroxiprolina, histidina, ornitina, hsma, arginina, serina, treonina, fenilalanina, guanidina, guanidma sustituida, amonio, amonio sustituido o aluminio 20 del ácido ( + ) 3 - [6- [2- (2 , 3 -dihidro-1 , 4 -benzoxazin-4 - il) etoxi] naftil] -2 -etoxipropanóico; sales de Li , Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N' -diacetiletilendiamina, betaína, cafeína, 2 -dietilaminoetanol , 2 -dimetilaminoetanol , N- ?? íúA, etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, hidrabamina, isopropilamina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, 5 dietanolamina, meglumina, etilendiamina, N,N'- difeniletilendiamina, N,N' -dibenciletilendiamina, N- bencilfeniletilamina, colina, hidróxido de colina, diciclohexilamina, bencilamina, feniletilamma, dialquilamina, trialquilamina, tiamina, aminopirimidina, • 10 ammopiridina, purina, espermidina, alquilfenilamma, glicmol, fenilglicmol , glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, metionina, prolina, hidroxiprolina, histidina, ornitina, lisma, arginina, serina, treonina, fenilalanina, guanidina, 15 guanid a sustituida, amonio, amonio sustituido o aluminio (fl del ácido (-) 3 - [6- [2 - (2 , 3-dihidro-l , 4 -benzoxazin-4 - ll ) etoxi] naftil] -2 -etoxipropanóico; sales de Li , Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N' -diacetiletilendiamina, betaína, cafeína, 2 -dietilammoetanol , 2 -dimetilaminoetanol , N- 20 etilmorfolma, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, hidrabamina, isopropilamina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, dietanolamina, meglumina, etilendiamina, N,N'- difeniletilendiamina, N,N' -dibenciletilendiamina, N- bencilfeniletilamina, colina, hidróxido de colina, diciclohexilamina, bencilamina, feniletilamina, 5 dialquilamma, trialquilamina, tiamina, aminopirimidina, aminopiridina, purina, espermidina, alquilfenilamina, glicinol, fenilglicinol , glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisterna, metionina, prolina, hidroxiprolina, histidina, ornitina, • 10 lisina, arginina, serina, treonina, fenilalanina, guanidina, guanidina sustituida, amonio, amonio sustituido o aluminio del ácido (±) 3 - [6- [2 - (2 , 3 -dihidro-1 , 4-benzotiazin-4- il ) etoxi] naftil] -2 -etoxipropanóico; sales de Li , Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N' -diacetiletilendiamina, betaína, 15 cafeína, 2 -dietilaminoetanol , 2 -dimetilaminoetanol , N- ^P etilmorfolma, N-etilpipepdina, glucamina, glucosamina, hidrabamma, isopropilamina, metilglucamina, morfolina, piperazma, pipepdina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamma, tripropilamina, trometamina, 20 dietanolamina, meglumina, etilendiamina, N,N'- difeniletilendiamina, N, N' -dibenciletilendiamina, N- bencilfeniletilamina, colina, hidróxido de colina, diciclohexilamina, bencilamina, feniletilamina, dialquilamina, trialquilamina, tiamina, aminopirimidina, aminopiridina, purina, espermidina, alquilfenilamma, glicinol, fenilglicinol , glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, metionina, prolina, hidroxiprolina, histidina, ornitina, lisina, arginina, serina, treonina, fenilalanina, guanidina, guanidina sustituida, amonio, amonio sustituido o aluminio del ácido ( + ) 3- [6- [2 - (2 , 3 -dihidro-1 , 4 -benzotiazin-4 - il ) etoxi] naftil] -2 -etoxipropanóico; sales de Li , Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N, ' -diacetiletilendiamina, betaína, cafeína, 2 -dietilaminoetanol , 2 -dimetilaminoetanol , N- etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, hidrabamina, isopropilamina, metilglucamina, morfolina, piperazina, pipepdina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, dietanolamina, meglumina, etilendiamina, N,N'- difeniletilendiamina, N,N' -dibenciletilendiamina, N- bencilfeniletilamina, colma, hidróxido de colina, diciclohexilamina, bencilamina, feniletilamina, dialquilamina, trialquilamina, tiamina, aminopirimidina, ammopipdina, purma, espermidina, alquilfenilamina, glicinol, fenilglicinol , glicina, alanina, valina, leucina, ísoleucma, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, metionina, prolina, hidroxiprolina, histidina, ornit a, lisina, arginina, serina, treonina, fenilalanina, guanidina, guanidina sustituida, amonio, amonio sustituido o aluminio • del ácido (-) 3- [6- [2- (2 , 3-dihidro-l , 4-benzotiazin-4- 5 il) etoxi] naftil] -2 -etoxipropanóico; sales de Li , Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N' -diacetiletilendiamina, betaína, cafeína, 2-dietilaminoetanol , 2 -dimetilaminoetanol , N- etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, hidrabamina, isopropilamina, metilglucamina, morfolina, 10 piperazina, piperidina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, dietanolamina, meglumina, etilendiamma, N,N'- difeniletilendiamma, N, N' -dibenciletilendiamina, N- bencilfeniletilamina, colina, hidróxido de colina, 15 diciclohexilamina, bencilamina, feniletilam a, ^ dialquilamina, trialquilamina, tia ina, aminopirimidina, aminopiridina, purina, espermidina, alquilfenilamina, glicinol, fenilglicinol , glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, 20 metionina, prolina, hidroxiprolina, histidina, ornitina, lisma, arginina, serina, treonina, fenilalanina, guanidina, guanidina sustituida, amonio, amonio sustituido o aluminio del ácido (±) 3 - [4- [2- (2 , 3 -dihidro-1 , 4-benzoxazin-4- il) etoxi] fenil] -2 -hidroxipropanóico; sales de Li , Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N' -diacetiletilendiam: na, betaína, cafeína, 2 -dietilaminoetanol , 2 -dimetilaminoetanol , N- ^yy? etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, 5 hidrabamina, isopropilamina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, dietanolamina, meglumina, etilendiamina, N,N'- difeniletilendiamina, N,N' -dibenciletilendiamina, N- 10 bencilfeniletilamina, colina,- hidróxido de colina, diciclohexilamina, bencilamina, feniletilamina, dialquilamina, trialquilamina, tiamina, aminopirimidina, aminopiridina, purina, espermidina, alquilfenilamina, glicinol, fenilglicinol , glicina, alanina, valina, leucina, 15 isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, f metionina, prolina, hidroxiprolina, histidina, ornitina, lisina, arginina, serina, treonina, fenilalanina, guanidina, guanidina sustituida, amonio, amonio sustituido o aluminio del ácido (+ ) 3- [4- [2 - (2 , 3 -dihidro-1 , 4-benzoxazin-4- 20 il) etoxi] fenil] -2-hidroxipropanóico; sales de Li , Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N' -diacetiletilendiamina, betaína, cafeína, 2 -dietilaminoetanol , 2 -dimetilaminoetanol , N- etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, hidrabamina, isopropilamina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, ^ dietanolamina, meglumina, etilendiamina, N,N'- 5 difeniletilendiamina, N,N' -dibenciletilendiamina, N- bencilfeniletilamma, colina, hidróxido de colina, diciclohexilamina, bencilamina, feniletilamina, dialquilamina, trialquilamina, tiamina, aminopirimidina, aminopiridina, purina, espermidina, alquilfenilamina, mm 10 glicinol, fenilglicinol , glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, metionina, prolina, hidroxiprolina, histidina, ornitma, lisma, arginina, serina, treonina, fenilalanina, guanidina, guanidma sustituida, amonio, amonio sustituido o aluminio 15 del ácido (-) 3- [4 - [2- (2 , 3 -dihidro-1 , 4 -benzoxazin-4- ? íl) etoxi] fenil] -2 -hidroxipropanóico; sales de Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N, ' -diacetiletilendiamina, betaína, cafeína, 2 -dietilammoetanol , 2 -dimetilaminoetanol , N- etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, 20 hidrabamina, isopropilamina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, procaína, purinas, teobromina, tpetilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, dietanolamma, meglumma, etilendiamina, N,N' - difeniletilendiamina, N,N' -dibenciletilendiamina, N- bencilfeniletilamina, colina, hidróxido de colina, diciclohexilamina, bencilamina, feniletilamina, dialquilamina, trialquilamina, tiamina, aminopirimidina, 5 aminopiridina, purina, espermidina, alquilfenilamina, glicinol, fenilglicinol , glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, metionina, prolina, hidroxiprolina, histidina, ornitina, lisina, arginina, serina, treonina, fenilalanina, guanidina, >P 10 guanidina sustituida, amonio, amonio sustituido o aluminio del ácido (±) 3 - [4 - [2 - (2 , 3 -dihidro-1 , 4 -benzotiazin-4 - íl) etoxi] fenil] -2-hidroxipropanóico; sales de Li , Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N' -diacetiletilendiamina, betaína, cafeína, 2 -dietilaminoetanol , 2 -dimetilaminoetanol , N- 15 etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, ß) hidrabamina, isopropilamina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, dietanolamma, meglumina, etilendiamina, N,N'- 20 difeniletilendiamina, N,N' -dibenciletilendiamina, N- bencilfeniletilamina, colina, hidróxido de colina, diciclohexilamina, bencilamina, feniletilamina, dialquilamina, trialquilamina, tiamina, aminopirimidina, _ A - -. aminopiridina, purina, espermidina, alquilfenilamina, glicinol, fenilglicinol , glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, metionina, prolina, hidroxiprolina, histidina, ornitina, 5 lisina, arginina, serina, treonina, fenilalanina, guanidina, guanidina sustituida, amonio, amonio sustituido o aluminio del ácido ( + ) 3 - [4 - [2 - (2 , 3-dihidro-l , 4 -benzotiazin-4- il) etoxi] fenil] -2 -hidroxipropanóico; sales de Li , Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N' -diacetiletilendiamina, betaína, ^H 10 cafeína, 2-dietilaminoetanol , 2 -dimetilaminoetanol , N- etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, hidrabamina, isopropilamina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, 15 dietanolamina, meglumina, etilendiamina, N,N'-á? difeniletilendiamina, N,N' -dibenciletilendiamina, N- bencilfeniletilamina, colina, hidróxido de colina, diciclohexilamina, bencilamina, feniletilamina, dialquilamina, trialquilamina, tiamina, aminopirimidina, 20 aminopiridina, purina, espermidina, alquilfenilamina, glicmol, fenilglicinol , glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, metionina, prolina, hidroxiprolina, histidina, ornitina, *.^--«tt lisina, arginina, serina, treonina, fenilalanina, guanidina, guanidina sustituida, amonio, amonio sustituido o aluminio del ácido (-) 3 - [4- [2- (2 , 3-dihidro-l , 4 -benzotiazin-4- il) etoxi] fenil] -2-hidroxipropanóico; sales de Li , Na, K, Ca, 5 Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N' -diacetiletilendiamina, betaína, cafeína, 2 -dietilaminoetanol , 2 -dimetilaminoetanol , N- etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, hidrabamina, isopropilamma, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, procaína, purinas, teobromina, -^P 10 trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, dietanolamina, meglumina, etilendiamina, N,N'- difeniletilendiamina, N,N' -dibenciletilendiamina, N- bencilfeniletilamina, colina, hidróxido de colina, diciclohexilamina, bencilamina, feniletilamina, 15 dialquilamina, trialquilamina, tiamina, aminopirimidina, aminopiridina, purina, espermidina, alquilfenilamina, • glic ol, fenilglicmol , glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, metionma, prolina, hidroxiprolina, histidina, ornitina, 20 lisma, argmina, serina, treonina, fenilalanina, guanidina, guanidma sustituida, amonio, amonio sustituido o aluminio del ácido (±) 3 - [4 - [2 - (2 , 3 -dihidro-1 , 4-benzoxazin-4 - íl) etoxi] fenil] -2-benciloxipropanóico; sales de Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N' -diacetiletilendiamina, betaína, cafeína, 2 -dietilaminoetanol , 2 -dimetilaminoetanol , N- etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, • hidrabamina, isopropilamina, metilglucamina, morfolina, 5 piperazina, piperidina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, dietanolamina, meglumina, etilendiamina, N,N'- difeniletilendiamina, N, N' -dibenciletilendiamina, N- bencilfeniletilamina, colina, hidróxido de colina, á? 10 diciclohexilamina, bencilamina, feniletilamina, dialquilamina, trialquilamina, tiamina, aminopirimidina, aminopiridina, purina, espermidina, alquilfenilamina, glicmol, fenilglicinol , glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, 15 metionina, prolina, hidroxiprolina, histidina, ornitina, lisina, arginina, serina, treonina, fenilalanina, guanidma, • guanidina sustituida, amonio, amonio sustituido o aluminio del ácido ( + ) 3 - [4 - [2 - (2 , 3 -dihidro-1 , 4-benzoxazin-4- il) etoxi] fenil] -2 -benciloxipropanóico; sales de Li , Na, K, 20 Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N' -diacetiletilendiamina, betaína, cafeína, 2-dietilaminoetanol , 2 -dimetilaminoetanol , N- etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, hidrabamina, isopropilamina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, dietanolamina, meglumina, etilendiamina, N,N'- difeniletilendiamina, N,N' -dibenciletilendiamina, N- 5 bencilfeniletilamina, colina, hidróxido de colina, diciclohexilamina, bencilamina, feniletilamina, dialquilamina, trialquilamina, tiamina, aminopirimidina, aminopiridina, purina, espermidina, alquilfenilamina, glicinol, fenilglicinol , glicina, alanina, valina, leucina, .p 10 isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, metionina, prolina, hidroxiprolina, histidina, ornitina, lisina, arginina, serina, treonina, fenilalanina, guanidina, guanidina sustituida, amonio, amonio sustituido o aluminio del ácido (-) 3 - [4- [2- (2 , 3 -dihidro-1 , 4 -benzoxazin-4- 15 il) etoxi] fenil] -2 -benciloxipropanóico; sales de Li , Na, K, §?) Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N, ' -diacetiletilendiamina, betaína, cafeína, 2 -dietilaminoetanol , 2 -dimetilaminoetanol , N- etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, hidrabamina, isopropilamina, metilglucamina, morfolina, 20 piperazina, piperidina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, dietanolamina, meglumina, etilendiamina, N,N'- difenilt.'ti-ena?amina, N,N' -dibenciletilendiamina, N- l_j,.-r. .-A-ial-_a --..¿ A aá tk^- z. AS-Z-Aézz -z. £.. . -. -. .. A z 'li-.J.*.,.k zA. Al. A . z fz ti..., ..*_-fi bencilfeniletilamina, colina, hidróxido de colina, diciclohexilamina, bencilamina, feniletilamina, dialquilamina, trialquilamina, tiamina, aminopirimidina, ammopiridina, purina, espermidina, alquilfenilamina, 5 glicinol, fenilglicinol , glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, metionina, prolina, hidroxiprolina, histidina, ornitina, lisma, arginina, serina, treonina, fenilalanina, guanidina, guanidina sustituida, amonio, amonio sustituido o aluminio 10 del ácido (±) 3- [4- [2 - (2 , 3-dihidro-l , 4-benzoxazin-4- íl) etoxi] fenil] -2 -butoxipropanóico; sales de Li , Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N' -diacetiletilendiamina, betaína, cafeína, 2 -dietilaminoetanol , 2 -dimetilaminoetanol , N- etilmorfolina, N-etilpipepdina, glucamina, glucosamina, 15 hidrabamina, isopropilamina, metilglucamina, morfolina, fl piperazma, piperidina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropiiamina, trometamina, dietanolamina, meglumina, etilendiamina, N,N'- difeniletilendiamina, N,N' -dibenciletilendiamina, N- 20 bencilfeniletilamina, colina, hidróxido de colina, diciclohexilamina, bencilamina, feniletilamina, dialquilamina, trialquilamina, tiamina, aminopirimidina, aminopiridina, purina, espermidina, alquilfenilamina, glicinol, fenilglicinol , glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisterna, metionina, prolina, hidroxiprolina, histidina, ornitina, FF lisina, arginina, serina, treonina, fenilalanma, guanidina, 5 guanidina sustituida, amonio, amonio sustituido o aluminio del ácido (+ ) 3- [4- [2 - (2 , 3 -dihidro-1 , 4 -benzoxazm-4 - il) etoxi] fenil] -2 -butoxipropanóico; sales de Li , Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N' -diacetiletilendiamina, betaína, cafeína, 2 -dietilaminoetanol , 2 -dimetilaminoetanol , N-m) 10 etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, hidrabamma, isopropilamina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, procaína, purinas, teobromina, tpetilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, dietanolamina, meglumina, etilendiamina, N,N'- 15 difeniletilendiamina, N, N' -dibenciletilendiamina, N- bencilfeniletilamina, colina, hidróxido de colina, • diciclohexilamina, bencilamina, feniletilamina, dialquilamina, trialquilamma, tiamina, aminopirimidina, aminopiridina, purina, espermidina, alquilfenilamina, 20 glicinol, fenilglicmol , glicina, alanina, valina, leucina, ísoleucma, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, metionina, prolina, hidroxiprolina, histidina, ornitina, lisma, arginina, serina, treonina, fenilalanina, guanidina, A i i guanidina sustituida, amonio, amonio sustituido o aluminio del ácido (-) 3- [4- [2- (2 , 3 -dihidro-1 , 4-benzoxazin-4- il) etoxi] fenil] -2 -butoxipropanóico; sales de Li , Na, K, Ca, 9 Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N' -diacetiletilendiamina, betaína, 5 cafeína, 2 -dietilaminoetanol , 2 -dimetilaminoetanol , N- etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, hidrabamina, isopropilamina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, 10 dietanolamina, meglumina, etilendiamina, N,N'- difeniletilendiamina, N,N' -dibenciletilendiamina, N- bencilfeniletilamina, colma, hidróxido de colina, diciclohexilamina, bencilamina, feniletilamina, dialquilamina, trialquilamina, tiamina, aminopirimidina, 15 aminopiridina, purina, espermidina, alquilfenilamina, glicinol, fenilglicinol , glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, metionina, prolina, hidroxiprolina, histidina, ornitina, lisina, arginina, serina, treonina, fenilalanina, guanidina, 20 guanidina sustituida, amonio, amonio sustituido o aluminio del ácido (±) 3 - [4 - [2 - (2 , 3 -dihidro-1 , 4 -benzoxazin-4- il) etoxi] fenil] -2 -hexiloxipropanóico; sales de Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N' -diacetiletilendiamina, betaína, s^Sbsíli ííÉemmáÍ Ai..i ! .-^?,íi- M.rí, , £&>«>»-.-,. . .-aat,..; .A..J. „,-.-.. cafeína, 2 -dietilaminoetanol , 2 -dimetilaminoetanol , N- etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, hidrabamina, isopropilamina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, procaína, purinas, teobromina, • 5 trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, dietanolamina, meglumina, etilendiamina, N,N'- difeniletilendiamina, N,N' -dibenciletilendiamina, N- bencilfeniletilamina, colina, hidróxido de colina, diciclohexilamina, bencilamina, feniletilamina, • 10 dialquilamina, trialquilamina, tiamina, aminopirimidina, aminopiridina, purina, espermidina, alquilfenilamina, glicinol, fenilglicinol , glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, metionina, prolina, hidroxiprolina, histidina, ornitina, 15 lisina, arginina, serina, treonina, fenilalanina, guanidina, ^ guanidma sustituida, amonio, amonio sustituido o aluminio del ácido ( + ) 3- [4 - [2- (2 , 3 -dihidro-1 , 4-benzoxazin-4- il ) etoxi] fenil] -2-hexiloxipropanóico; sales de Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N' -diacetiletilendiamina, betaína, 20 cafeína, 2 -dietilaminoetanol , 2 -dimetilaminoetanol , N- etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, hidrabamina, isopropilamina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, procaína, purinas, teobromina, A trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, dietanolamina, meglumina, etilendiamina, N,N'- difeniletilendiamina, N,N' -dibenciletilendiamina, N- 9 bencilfeniletilamina, colina, hidróxido de colina, 5 diciclohexilamina, bencilamina, feniletilamina, dialquilamina, trialquilamina, tiamina, aminopirimidma, aminopiridina, purina, espermidina, alquilfenilamina, glicmol, fenilglicinol , glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, 10 metionina, prolina, hidroxiprolina, histidina, ornitina, lisina, arginina, serina, treonina, fenilalanina, guanidina, guanidina sustituida, amonio, amonio sustituido o aluminio del ácido (-) 3- [4 - [2 - (2 , 3 -dihidro-1 , 4-benzoxazin-4- il) etoxi] fenil] -2 -hexiloxipropanóico; sales de Li , Na, K, 15 Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N, ' -diacetiletilendiamina, betaína, ß ¡ cafeína, 2 -dietilaminoetanol , 2-dimetilaminoetanol , N- etilmorfolina, N-etilpiperidma, glucamina, glucosamina, hidrabamina, isopropilam a, metilglucamma, morfolina, piperazma, piperidina, procaína, purinas, teobromina, 20 trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, dietanolamina, meglumma, etilendiamina, N,N'~ difeniletilendiamina, N,N' -dibenciletilendiamma, N- bencilfeniletilamina, colina, hidróxido de colina, diciclohexilamina, bencilamina, feniletilamina, dialquilamina, trialquilamina, tiamina, aminopirimidina, aminopiridina, purina, espermidina, alquilfenilamina, • glicinol, fenilglicinol , glicina, alanina, valina, leucina, 5 isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, metionina, prolina, hidroxiprolina, histidina, ornitina, lisina, arginina, serina, treonina, fenilalanina, guanidina, guanidina sustituida, amonio, amonio sustituido o aluminio del ácido (±) 3- [4- [2- (2 , 3 -dihidro-1 , 4 -benzoxazin-4- 10 il) etoxi] fenil] -2-fenoxipropanóico; sales de Li , Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N' -diacetiletilendiamina, betaína, cafeína, 2-dietilaminoetanol , 2 -dimetilaminoetanol , N- etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, hidrabamina, isopropilamina, metilglucamina, morfolina, 15 piperazma, piperidina, procaína, purinas, teobromina, ^ trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, dietanolamina, meglumina, etilendiamina, N,N'- difeniletilendiamina, N, N' -dibenciletilendiamina, N- bencilfeniletilamina, colina, hidróxido de colina, 20 diciclohexilamina, bencilamina, feniletilamina, dialquilamina, trialquilamina, tiamina, aminopirimidina, aminopiridina, purina, espermidina, alquilfenilamina, glicinol, fenilglicinol , glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, metionina, prolina, hidroxiprolina, histidina, ornitina, lisina, arginina, serina, treonina, fenilalanina, guanidina, guanidina sustituida, amonio, amonio sustituido o aluminio del ácido (+ ) 3- [4 - [2 - (2 , 3-dihidro-l , 4-benzoxazin-4-il) etoxi] fenil] -2 -fenoxipropanóico; sales de Li , Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N' -diacetiletilendiamina, betaína, cafeína, 2 -dietilaminoetanol , 2-dimetilaminoetanol , N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, hidrabamina, isopropilamina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, dietanolamina, meglumina, etilendiamina, N,N'-difeniletilendiamina, N, ' -dibenciletilendiamina, N-bencilfeniletilamina, colina, hidróxido de colina, diciclohexilamina, bencilamina, feniletilamina, dialquilamina, trialquilamina, tiamina, aminopirimidina, aminopiridina, purina, espermidina, alquilfenilamina, glicinol, fenilglicinol , glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, norleucma, tirosina, cistina, cisteína, metionina, prolina, hidroxiprolina, histidina, ornitina, lisina, arginina, serina, treonina, fenilalanina, guanidina, guanidina sustituida, amonio, amonio sustituido o aluminio ¡¡l.j • .. > ±. A.-i?Juá^ fcfc A. --.»-» ..«. I del ácido (-) 3- [4- [2- (2 , 3 -dihidro-1 , 4 -benzoxazin-4 - il) etoxi] fenil] -2-fenoxipropanóico; sales de Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N' -diacetiletilendiamina, betaína, cafeína, 2-dietilaminoetanol , 2-dimetilaminoetanol , N- 5 etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, hidrabamina, isopropilamina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, procaína, purinas, teobromma, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, dietanolamina, meglumina, etilendiamina, N,N'- — 10 difeniletilendiamina, N,N' -dibenciletilendiamina, N- bencilfeníletilamina, colina, hidróxido de colina, diciclohexilamina, bencilamina, feniletilamina, dialquilamina, trialquilamma, tiamina, aminopirimidina, ammopiridina, purma, espermidina, alquilfenilamina, 15 glicmol, fenilglicinol , glicina, alanina, valina, leucina, • ísoleucma, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, metionina, prolina, hidroxiprolina, histidina, ornitina, lisina, arginina, serina, treonina, fenilalanina, guanidina, guanidma sustituida, amonio, amonio sustituido o aluminio 20 del ácido (±) 3- [4 - [2 - (2 , 3 -dihidro-1 , 4 -benzotiazin-4- il) etoxi] fenil] -2 -fenoxipropanóico; sales de Li , Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N' -diacetiletilendiamina, betaína, cafeína, 2-dietilaminoetanol , 2 -dimetilaminoetanol , N- .--*&. .' . ' . "4--. ^ , t?i? t'i li.íntyí t : .?..¿,.¡ati -AA,. -. z . • i. .. .. . ja. . , j, t-.. . .»--.. .<--.. , , - - ., -. ,. '«.....-- .I. » etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, hidrabamina, isopropilamina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, procaína, purinas, teobromina, FF trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, 5 dietanolamina, meglumina, etilendiamina, N,N'- difeniletilendiamina, N, N' -dibenciletilendiamina, N- bencilfeniletilamina, colina, hidróxido de colina, diciclohexilamina, bencilamina, feniletilamina, dialquilamina, trialquilamina, tiamina, aminopirimidina, fl) 10 aminopiridina, purina, espermidina, alquilfenilamina, glicinol, fenilglicinol , glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, metionma, prolina, hidroxiprolina, histidina, ornitina, lisina, arginma, serina, treonina, fenilalanina, guanidina, 15 guanidina sustituida, amonio, amonio sustituido o aluminio del ácido ( + ) 3 - [4 - [2- (2 , 3-dihidro-l , 4 -benzotiazin-4- il) etoxi] fenil] -2 -fenoxipropanóico; sales de Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N' -diacetiletilendiamina, betaína, cafeína, 2 -dietilaminoetanol , 2 -dimetilaminoetanol , N- 20 etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, hidrabamina, isopropilamina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, ?íáA.á -á-é*Á .Íf'é' ta?,zi -4z, dietanolamina, meglumina, etilendiamina, N,N'- difeniletilendiamina, N,N' -dibenciletilendiamina, N- bencilfeniletilamina, colina, hidróxido de colina, • diciclohexilamina, bencilamina, feniletilamina, 5 dialquilamina, trialquilamina, tiamina, aminopirimidina, aminopiridina, purina, espermidina, alquilfenilamina, glicinol, fenilglicinol , glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, metionina, prolina, hidroxiprolina, histidina, ornitina, 10 lisina, arginina, serina, treonina, fenilalanina, guanidina, guanidina sustituida, amonio, amonio sustituido o aluminio del ácido (-) 3- [4 - [2 - (2 , 3 -dihidro-1 , 4-benzotiazin-4- il) etoxi] fenil] -2-fenoxipropanóico; sales de Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N' -diacetiletilendiamina, betaína, 15 cafeína, 2 -dietilaminoetanol , 2 -dimetilaminoetanol , N- • etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, hidrabamina, isopropilamina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, 20 dietanolamina, meglumina, etilendiamina, N,N'- difeniletilendiamina, N, N' -dibenciletilendiamina, N- bencilfeniletilamina, colina, hidróxido de colina, diciclohexilamina, bencilamina, feniletilamina, t i-t . dialquilamina, trialquilamina, tiamina, aminopirimidina, aminopiridina, purina, espermidina, alquilfenilamina, glicinol, fenilglicinol , glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, 5 metionina, prolina, hidroxiprolma, histidma, ornitina, lisina, arginina, serina, treonina, fenilalanina, guanidina, guanidina sustituida, amonio, amonio sustituido o aluminio del ácido (±) 2 -metil-3- [4- [2 - (2 , 3-dihidro-l , 4 -benzoxazin-4 - il) etoxi] fenil] -2-fenoxipropanóico; sales de Li , Na, K, Ca, 10 Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N' -diacetiletilendiamina, betaína, cafeína, 2 -dietilaminoetanol , 2 -dimetilaminoetanol , N- etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, hidrabamina, isopropilamina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, procaína, purinas, teobromina, 15 trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, • dietanolamina, meglumina, etilendiamina, N,N'- difeniletilendiamina, N, ' -dibenciletilendiamina, N- bencilfeniletilamina, colina, hidróxido de colina, diciclohexilamina, bencilamma, feniletilamina, 20 dialquilamma, trialquilamina, tiamina, aminopirimidina, ammopipdina, purina, espermidina, alquilfenilamina, glicinol, fenilglicinol , glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, ' -tV^.a.j., metionina, prolina, hidroxiprolina, histidina, ornitma, lisina, argmina, serina, treonina, fenilalanina, guanidina, guanidina sustituida, amonio, amonio sustituido o aluminio • del ácido ( + ) 2 -metil-3- [4 - [2 - (2 , 3 -dihidro-1 , 4-benzoxazin-4- 5 íl) etoxi] fenil] -2-fenoxipropanóico; sales de Li , Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N' -diacetiletilendiamina, betaína, cafeína, 2 -dietilaminoetanol , 2 -dimetilaminoetanol , N- etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, hidrabamina, isopropilamina, metilglucamina, morfolina, 10 piperazma, piperidina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, dietanolamina, meglumina, etilendiamina, N,N'- difeniletilendiamina, N, N' -dibenciletilendiamina, N- bencilfeniletilamina, colina, hidróxido de colina, 15 diciclohexilamina, bencilamina, feniletilamina, |^ ) dialquilamina, trialquilamina, tiamina, aminopirimidina, aminopiridina, purina, espermidina, alquilfenilamina, glicmol, fenilglicinol , glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, 20 metionina, prolina, hidroxiprolina, histidina, ornitina, lisina, arginina, serina, treonina, fenilalanina, guanidina, guanidina sustituida, amonio, amonio sustituido o aluminio del ácido ( - ) 2 -metil -3 - [4 - [2 - (2 , 3 -dihidro-1 , 4-benzoxazin-4- il) etoxi] fenil] -2-fenoxipropanóico; sales de Li , Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N' -diacetiletilendiamina, betaína, cafeína, 2 -dietilaminoetanol , 2 -dimetilaminoetanol , N-ß etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, 5 hidrabamina, isopropilamina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, dietanolamina, meglumina, etilendiamina, N,N'- difeniletilendiamina, N, N' -dibenciletilendiamina, N- 10 bencilfeniletilamina, colina, hidróxido de colina, diciclohexilamina, bencilamina, feniletilamina, dialquilamina, trialquilamina, tiamina, aminopirimidina, ammopiridina, purina, espermidina, alquilfenilamina, glicinol, fenilglicinol , glicina, alanina, valina, leucina, 15 isoleucina, norleucma, tirosina, cistina, cisteína, metionma, prolina, hidroxiprolina, histidina, ornitina, lisina, argmina, serina, treonma, fenilalanina, guanidina, guanidina sustituida, amonio, amonio sustituido o aluminio del ácido (±) 2-metil -3 - [4 - [2 - (2 , 3 -dihidro-1 , 4 -benzotiazin- 20 4-?l ) etoxi] fenil] -2 -fenoxipropanóico; sales de Li , Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N' -diacetiletilendiamina, betaína, cafeína, 2-dietilaminoetanol , 2 -dimetilaminoetanol , N- etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, t¿a,?--i A -t.?.ízi. i .iz-- -. hidrabamma, isopropilamina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, • dietanolamina, meglumina, etilendiamina, N,N'- 5 difeniletilendiamina, N,N' -dibenciletilendiamina, N- bencilfeniletilamina, colma, hidróxido de colina, diciclohexilamina, bencilamina, feniletilamina, dialquilamina, trialquilamina, tiamina, aminopirimidina, aminopiridina, purina, espermidina, alquilfenilamina, FF 10 glicinol, fenilglicinol , glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, metionma, prolina, hidroxiprolina, histidina, ornitina, lisma, arginina, serina, treonina, fenilalanina, guanidma, guanidina sustituida, amonio, amonio sustituido o aluminio 15 del ácido ( + ) 2 -metil-3 - [4 - [2 - (2 , 3 -dihidro-1 , 4 -benzotiazin- 4 -íl ) etoxi] fenil] -2 -fenoxipropanóico; sales de Li , Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N' -diacetiletilendiamina, betaína, cafeína, 2 -dietilaminoetanol , 2 -dimetilaminoetanol , N- etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, 20 hidrabamina, isopropilamina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidma, procaína, purinas, teobromma, trietilamma, trimetilamina, tripropilamina, trometam a, dietanolamina, meglumina, etilendiamina, N,N'- l ?..Í.AÁA*¡?l.. difeniletilendiamina, N,N' -dibenciletilendiamina, N-bencilfeniletilamina, colina, hidróxido de colina, diciclohexilamina, bencilamina, feniletilamina, dialquilamina, trialquilamina, tiamina, aminopirimidina, aminopiridina, purina, espermidina, alquilfenilamina, glicinol, fenilglicinol , glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, metionina, prolina, hidroxiprolina, histidina, ornitina, lisina, arginina, serina, treonina, fenilalanina, guanidina, guanidina sustituida, amonio, amonio sustituido o aluminio del ácido (-) 2 -metil -3 - [4 - [2- (2 , 3 -dihidro-1 , 4-benzotiazin-4-il) etoxi] fenil] -2-fenoxipropanóico; sales de Li , Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N' -diacetiletilendiamina, betaína, cafeína, 2 -dietilaminoetanol , 2 -dimetilaminoetanol , N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, hidrabam a, isopropilamina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamma, tppropilamina, trometamina, dietanolamina, meglumma, etilendiamina, N,N'-difeniletilendiamina, N, N' -dibenciletilendiamina, N-bencilfeniletilamma, colina, hidróxido de colina, diciclohexilamina, bencilamina, feniletilamina, dialquilamina, trialquilamma, tiamina, aminopirimidina, .-a.... -J JÉ aminopiridina, purina, espermidina, alquilfenilamina, glicinol, fenilglicinol , glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, metionina, prolina, hidroxiprolina, histidina, ornitina, lisina, arginina, serina, treonina, fenilalanina, guanidina, guanidina sustituida, amonio, amonio sustituido o aluminio del ácido (±) 3- [4- (4-benc?l-3 , 4-dihidro-2H-l , 4 -benzoxazin- 2-il) metoxifenil] -2 -etoxipropanóico; sales de Li , Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N, N' -diacetiletilendiamina, betaína, cafeína, 2-dietilaminoetanol , 2 -dimetilaminoetanol , N- etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, hidrabamina, isopropilamina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, dietanolamina, meglumina, etilendiamina, N,N'- difeniletilendiamina, N, N' -dibenciletilendiamina, N-bencilfeniletilamina, colina, hidróxido de colina, diciclohexilamina, bencilamma, feniletilamina, dialquilamina, trialquilamina, tiamina, aminopirimidina, aminopiridina, purina, espermidina, alquilfenilamina, •glicinol, fenilglicinol , glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, metionina, prolina, hidroxiprolina, histidina, ornitina, íÁÁ.ik *¿?¡Ae& ,i -, ,, , ..,- .?.. . >_-, ' A -,.!!„. . Jz , m.H A. -? A , A... - A * -.-». .... , lisina, arginina, serina, treonina, fenilalanina, guanidina, guanidina sustituida, amonio, amonio sustituido o aluminio del ácido ( +) 3- [4- (4-bencil-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazin- 2-il) metoxifenil] -2 -etoxipropanóico; sales de Li , Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N' -diacetiletilendiamina, betaína, cafeína, 2-dietilaminoetanol , 2 -dimetilaminoetanol , N- etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, hidrabamina, isopropilamina, metilglucamina, morfolma, piperazina, piperidina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, dietanolamma, meglumina, etilendiamina, N,N'- difeniletilendiamina, N, N' -dibenciletilendiamina, N- bencilfeniletilamina, colina, hidróxido de colina, diciclohexilamina, bencilamina, feniletilamina , dialquilamina, trialquilamina, tiamina, ammopirimidma, ammopiridma, purina, espermidina, alquilfenilamina, glicinol, fenilglicinol , glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, metionina, prolina, hidroxiprolina, histidina, ornitina, lisina, arginina, serina, treonina, fenilalanina, guanidina, guanidina sustituida, amonio, amonio sustituido o aluminio del ácido (-) 3 - [4 - (4-bencil-3 , 4 -dihidro-2H- 1 , 4 -benzoxazin- 2-il) metoxifenil] -2 -etoxipropanóico . ?-i .A .A. ,.áz *, 19.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) como el definido en las reivindicaciones 1 a 5 o un compuesto de conformidad con cualquiera de las • 10 reivindicaciones 16 y 18 y un vehículo, diluyente, excipiente o solvato farmacéuticamente aceptables. 20.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) como el definido en las reivindicaciones 1 a 5 o un compuesto de conformidad con las 15 reivindicaciones 16 y 18 e inhibidores de HMG CoA reductasa, fibratos, ácido nicotínico, colestiramina, colestipol, Wf probucol o su combinación y un vehículo, diluyente, excipiente o solvato farmacéuticamente aceptables. 21.- Una composición farmacéutica de conformidad 20 con las reivindicaciones 19 y 20 en forma de una tableta, cápsula, polvo, jarabe, solución o suspensión. 22.- Una composición farmacéutica de conformidad ccn ías reivindicaciones 19 y 20 para el tratamiento y/o .1. -*. s.1 % . prevención de diabetes tipo II, intolerancia a la glucosa, resistencia a leptina, dislipidemia, trastornos relacionados con el Síndrome X tales como hipertensión, obesidad, • resistencia a insulina, ateroesclerosis, hiperlipidemia, 5 cardiopatía coronaria y otros trastornos cardiovasculares, ciertas enfermedades renales incluyendo glomerulonefritis, glomeruloesclerosis, síndrome nefrótico, nefroesclerosis hipertensiva, nefropatía, trastornos relacionados con la activación de las células del endotelio, psoriasis, síndrome 10 poliquístico ovárico (PCOS) , útiles como inhibidores de la aldosa reductasa, para mejorar las funciones cognitivas en demencia, como agentes antiinflamatorios y para tratar complicaciones diabéticas, osteoporosis, enfermedades inflamatorias del intestino, distrofia miotónica, 15 pancreatitis, retinopatías, arteriosclerosis, xantoma o cáncer. • 23.- El uso de un compuesto de la fórmula (I) como el definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-5, 9-11 o un compuesto como el de la reivindicación 16 o 18 o una 20 composición farmacéutica como la de la reivindicación 19 o 20 para preparar un medicamento para prevenir o tratar hiperlipidemia hipercolesterolemia, hiperglicemia, osteoporosis, obesidad, intolerancia a la glucosa, resitencia a leptina, resistencia a insulina o enfermedades en las cuales la resistencia a insulina es el mecanismo fisiopatológico subyacente. 24. - El uso de un compuesto de la reivindicación 23, en el cual la enfermedad es diabetes tipo II, tolerancia a la glucosa dificultada, dislipidemia, trastornos relacionados con el Síndrome X incluyendo hipertensión, obesidad, ateroesclerosis, hiperlipidemia, cardiopatía coronaria y otros trastornos cardiovasculares; ciertas enfermedades renales incluyendo glomerulonefritis, glomeruloesclerosis, síndrome nefrótico, nefroesclerosis hipertensiva; retinopatía, nefropatía, trastornos relacionados con la activación de células del endotelio, psoriasis, síndrome poliquístico ovárico (PCOS), útiles como inhibidores de la aldosa reductasa, para mejorar las funciones cognitivas en demencia y para tratar complicaciones diabéticas, osteoporosis, enfermedades inflamatorias del intestino, distrofia miotónica, pancreatitis, arterosclerosis, xantoma o cáncer. 25.- El uso de un compuesto de la fórmula (I) como el definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-5, 9-11 o un compuesto como el de la reivindicación 16 o 18 o una composición farmacéutica como la de la reivindicación 19 o Í?' . i.a,i.i...«.-M-«--?._ fck -.-. 20 para preparar un medicamento para reducir los niveles de glucosa, triglilcéridos, colesterol total, LDL, VLDL y ácidos grasos libres en plasma. 26.- El uso de un compuesto de la fórmula (I) como el definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-5, 9-11 o un compuesto como el de la reivindicación 16 o 18 o una composición farmacéutica como la de la reivindicación 19 o 20 para preparar un medicamento en combinación/concomitante con inhibidores de HMG CoA reductasa, fibratos, ácido nicotínico, colestiramina, colestipol o probucol para prevenir o tratar hiperlipidemia hipercolesterolemia, hiperglicemia, osteoporosis, obesidad, intolerancia a la glucosa, resitencia a leptina, resistencia a insulina o enfermedades en las cuales la resistencia a insulina es el mecanismo fisiopatológico subyacente. 27.- El uso de un compuesto de la reivindicación 23, en el cual la enfermedad es diabetes tipo II, tolerancia a la glucosa dificultada, dislipidemia, trastornos relacionados con el Síndrome X tales como hipertensión, obesidad, ateroesclerosis, hiperlipidemia, cardiopatía coronaria y otros trastornos cardiovasculares; ciertas enfermedades renales incluyendo glomerulonefritis, glomeruloesclerosis , síndrome nefrótico, nefroesclerosis hipertensiva; retinopatía, nefropatía, trastornos relacionados con la activación de células del endotelio, psoriasis, síndrome poliquístico ovárico (PCOS), útiles como inhibidores de la aldosa reductasa, para mejorar las funciones cognitivas en demencia y para tratar complicaciones diabéticas, osteoporosis, enfermedades inflamatorias del intestino, distrofia miotónica, pancreatitis, arterosclerosis, xantoma o cáncer. 28.- El uso de un compuesto de la fórmula (I) como el definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-5, 9-11 o un compuesto como el de la reivindicación 16 o 18 o una composición farmacéutica como la de la reivindicación 19 o 20 para preparar un medicamento en combinación/concomitante con inhibidores de HMG CoA reductasa, fibratos, ácido nicotínico, colestiramina, colestipol o probucol para reducir los niveles de glucosa, triglilcéridos, colesterol total, LDL, VLDL y ácidos grasos libres en plasma. 29.- Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I) sus derivados, sus análogos, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente • aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en el 5 cual los grupos R1, R2, R3, R4 y los grupos R5 y R6 cuando están unidos a un átomo de carbono, podrían ser los mismos o diferentes y representan hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, formilo o grupos no sustituidos o sustituidos que se seleccionan de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, 10 cicloalcoxi, arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, heterociclilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroariloxi, heteroaralcoxi , acilo, aciloxi, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, aralquilamino, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, 15 alquiltio, alcoxicarbon 1 mino, ariloxicarbonilamino, aralcoxicarbonilamino, ácido carboxílico o sus derivados o • ácido sulfónico o sus derivados; uno o ambos de R5 y R6 también podrían representar un grupo oxo cuando están unidos a un átomo de carbono; R5 y R6 cuando están unidos a un átomo 20 de nitrógeno representan hidrógeno, hidroxi, formilo o grupos no sustituidos o sustituidos que se seleccionan de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroaralquilo, .Í--I-- .1 :-.-.----*-'--.. . _Í..¿»I acilo, aciloxi, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, aralquilamino, ariloxi, aralcoxi, heteroariloxi, heteroaralcoxi, alcoxicarbonilo, • ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, grupos alquiltio, 5 derivados de ácido carboxílico, o derivados de ácido sulfónico; X representa un heteroátomo que se selecciona de oxígeno, azufre o NR11 en el cual R11 representa hidrógeno o grupos no sustituidos o sustituidos que se seleccionan de grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, acilo, 10 alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo o aralcoxicarbonilo; Ar representa un grupo no sustituido o sustituido divalente individual o fusionado aromático o heterocíclico; R7 representa un átomo de hidrógeno, hidroxi, alcoxi, halógeno, alquilo inferior, un grupo aralquilo no sustituido o 15 sustituido o forma un enlace junto con el grupo adyacente R8; R8 representa hidrógeno, hidroxi, alcoxi, halógeno, un - w grupo alquilo inferior, acilo o aralquilo no sustituido o sustituido o R8 forma un enlace junto con R7; R9 representa hidrógeno o grupos no sustituidos o sustituidos que se 20 seleccionan de grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, acilo, heterociclilo, heteroarilo o heteroaralquilo; R10 representa hidrógeno; Y representa oxígeno o NR12, en el cual R representa hidrógeno, grupos alquilo, arilo, hidroxialquilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo o heteroaralquilo; R1 y R12 juntos podrían formar una estructura cíclica de 5 o 6 miembros que contiene átomos de carbono, por lo menos un átomo de nitrógeno y que podría contener en forma opcional uno o dos heteroátomos adicionales que se seleccionan de oxígeno, azufre o nitrógeno; el grupo de enlace representado por - (CH2) n- (O) m- podría estar unido ya sea a través de un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono; n es un entero que varía de 1 a 4 y m es un entero de 0 ó 1 , que comprende hidrolizar un compuesto de la fórmula (I) en el cual R10 representa grupos no sustituidos o sustituidos que se seleccionan de grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo o heteroalquilo y todos los otros símbolos son como se definieron anteriormente . 30.- Un método de reducir glucosa en plasma, triglicéridos , colesterol total, LDL, VLDL y ácidos grasos libres en plasma, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, 9-11 o un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 16 o tíí.-.i. A .1 AÍ -Í.É,.ÍÁ. - . > - : .-tfziA 18 o una composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 19 ó 20, en combinación/concomitante con inhibidores de HMG CoA reductasa, fibratos, ácido ^ nicotínico, colestiramina, colestipol o probucol los cuales 5 se pueden administrar juntos o dentro de un periodo tal para que juntos actúen en forma smergista. 31.- El uso de un compuesto de la fórmula (I) como el definido en las reivindicaciones 1-5, 9-11 o un compuesto de conformidad con la reivindicación 16 o 18 o una fl 10 composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19 ó 20 para prevenir o tratar hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hiperglucemia, osteoporosis, obesidad, intolerancia a la glucosa, resistencia a leptina, resistencia a insulina, o 15 enfermedades en las cuales la resistencia a insulina es el mecanismo fisiopatológico subyacente. • 32. - El uso de un compuesto de la reivindicación 31, en el cual la enfermedad es diabetes tipo II, tolerancia a la glucosa dificultada, dislipidemia, trastornos 20 relacionados con el Síndrome X tales como hipertensión, obesidad, ateroesclerosis, hiperlipidemia, cardiopatía coronaria, y otros trastornos cardiovasculares, ciertas enfermedades renales incluyendo glomerulonefritis, Ifi?fefcai tOá& , m~ .? " $.r ?- 1 - - - * », .». -*. ^-?. - x*- ^ ¿¿ ^^^^^^^^^^^^^^^^^ *^^^^^ glomeruloesclerosis, síndrome nefrótico, nefroesclerosis hipertensiva, retinopatías, nefropatía, trastornos relacionados con la activación de las células del endotelio, psoriasis, síndrome poliquístico ovárico (PCOS), útil como 5 inhibidores de la aldosa reductasa, para mejorar las funciones cognitivas en demencia y para tratar complicaciones diabéticas, osteoporosis, enfermedades inflamatorias del intestino, distrofia miotónica, pancreatitis, arteriosclerosis, xantoma o cáncer, flk 10 33.- El uso de un compuesto de la fórmula (1) como el definido en las reivindicaciones 1-5, 9-11 o a compuesto de conformidad con la reivindicación 16 o 18 o una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19 o 20 para reducir glucosa en plasma, 15 triglicéridos, colesterol total, LDL, VLDL y ácidos grasos libres en plasma. • 34.- El uso de un compuesto de la fórmula (I) como el definido cualquiera de las reivindicaciones 1-5, 9- 11 o un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 16 20 o 18 o una composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 19 ó 20 en combinación/concomitante con inhibidores de HMG CoA reductasa, fibratos, ácido nicotínico, colestiramina, colestipol o probucol los cuales -pj-fela se pueden administrar juntos o dentro de un periodo tal para que juntos actúen en forma sinergista para prevenir o tratar hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipergluce ia, • osteoporosis, obesidad, intolerancia a la glucosa, 5 resistencia a leptina, resistencia a insulina, o enfermedades en las cuales la resistencia a insulina es el mecanismo fisiopatológico subyacente a un paciente en necesidad del mismo. 35.- El uso de un compuesto de conformidad con la 10 reivindicación 34, en el cual la enfermedad es diabetes tipo II, tolerancia a la glucosa dificultada, dislipidemia, trastornos relacionados con el Síndrome X tales como hipertensión, obesidad, ateroesclerosis, hiperlipidemia, cardiopatía coronaria y otros trastornos cardiovasculares, 15 ciertas enfermedades renales incluyendo glomerulonefritis, glomeruloesclerosis , síndrome nefrótico, nefroesclerosis hipertensiva, ret opatías, nefropatía, trastornos relacionados con la activación de las células del endotelio, psoriasis, síndrome poliquístico ovárico (PCOS), útil como 20 inhibidores de la aldosa reductasa, para mejorar las funciones cognitivas en demencia y para tratar complicaciones diabéticas, osteoporosis, enfermedades inflamatorias del intestino, distrofia miotónica, pancreatitis, arteriosclerosis, xantoma o cáncer. 36.- El uso de un compuesto de la fórmula (I) como el definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-5, 9-11 o un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 16 o 18 o una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 ó 20 en combinación/concomitante con inhibidores de HMG CoA reductasa, fibratos, ácido nicotínico, colestiramina, colestipol o probucol para reducir glucosa en plasma, triglicéridos, colesterol total, LDL, VLDL o ácidos grasos libres en plasma. 37.- El uso de un compuesto de la fórmula (I) como el definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-5, 9-11 o un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 16 o 18 o una composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 19 ó 20 para preparar un medicamento para prevenir o tratar hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hiperglucemia, osteoporosis, obesidad, intolerancia a la glucosa, resistencia a leptina, resistencia a insulina, o enfermedades en las cuales la resistencia a insulina es el mecanismo fisiopatológico subyacente. 38.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 37, en el cual la enfermedad es diabetes tipo *ÍJ-i ¿i ?«Jt fejtf II, tolerancia a la glucosa dificultada, dislipidemia, trastornos relacionados con el Síndrome X tales como hipertensión, obesidad, ateroesclerosis, hiperlipidemia, cardiopatía coronaria, y otros trastornos cardiovasculares, ciertas enfermedades renales incluyendo glomerulonefritis, glomeruloesclerosis, síndrome nefrótico, nefroesclerosis hipertensiva, retinopatías, nefropatía, trastornos relacionados con la activación de las células del endotelio, psoriasis, síndrome poliquístico ovárico (PCOS), útiles como inhibidores de la aldosa reductasa, para mejorar las funciones cognitivas en demencia y para tratar complicaciones diabéticas, osteoporosis, enfermedades inflamatorias del intestino, distrofia miotónica, pancreatitis, arteriosclerosis, xantoma o cáncer. 39.- El uso de un compuesto de la fórmula (I) como el definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-5, 9-11 o un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 16 o 18 o una composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 19 ó 20 para preparar un medicamento para reducir glucosa en plasma, triglicéridos, colesterol total, LDL, VLDL o ácidos grasos libres en plasma. 40.- El uso de un compuesto de la fórmula (I) como el definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-5, 9-11 o un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 16 o 18 o una composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 19 ó 20 para preparar un medicamento en combinación/concomitante con inhibidores de HMG CoA 5 reductasa, fibratos, ácido nicotínico, colestiramma, colestipol o probucol para prevenir o tratar hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hiperglucemia, osteoporosis, obesidad, intolerancia a la glucosa, resistencia a leptina, resistencia a insulina, o enfermedades en las cuales la ^P 10 resistencia a insulina es el mecanismo fisiopatológico subyacente . 41.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 40, en el cual la enfermedad es diabetes tipo II, tolerancia a la glucosa dificultada, dislipidemia, 15 trastornos relacionados con el Síndrome X tales como hipertensión, obesidad, ateroesclerosis, hiperlipidemia, • cardiopatía coronaria, y otros trastornos cardiovasculares, ciertas enfermedades renales incluyendo glomerulonefritis, glomeruloesclerosis, síndrome nefrótico, nefroesclerosis 20 hipertensiva, retmopatías, nefropatía, trastornos relacionados con la activación de las células del endotelio, psoriasis, síndrome poliquístico ovárico (PCOS), útiles como inhibidores de la aldosa reductasa, para mejorar las funciones cognitivas en demencia y para tratar complicaciones diabéticas, osteoporosis, enfermedades inflamatorias del intestino, distrofia miotónica, • pancreatitis, arteriosclerosis, xantoma o cáncer. 5 42. - El uso de un compuesto de la fórmula (I) como el definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-5, 9-11 o un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 16 o 18 o una composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 19 ó 20 para preparar un medicamento en 10 combinación/concomitante con inhibidores de HMG CoA reductasa, fibratos, ácido nicotínico, colestiramma, colestipol o probucol para reducir glucosa en plasma, tpglicéridos , colesterol total, LDL, VLDL o ácidos grasos libres en plasma. 15 43. - Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I) ^r sus derivados, sus análogos, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros , sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en el cual los grupos R1, R2, R3, R4 y los grupos R5 y R6 cuando están unidos a un átomo de carbono, podrían ser los mismos o diferentes y representan hidrógeno, halógeno, hidroxi, 5 nitro, ciano, formilo o grupos no sustituidos o sustituidos que se seleccionan de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, heterociclilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroariloxi, heteroaralcoxi, acilo, aciloxi, amino, acilamino, f 10 monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, aralquilamino, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquiltio, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aralcoxicarbonilamino, ácido carboxílico o sus derivados o ácido sulfónico o sus derivados; uno o ambos de R5 y R6 15 también podrían representar un grupo oxo cuando están unidos a un átomo de carbono; R5 y Rd cuando están unidos a un átomo de nitrógeno representan hidrógeno, hidroxi, formilo o grupos no sustituidos o sustituidos que se seleccionan de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, 20 aralquilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroaralquilo, acilo, aciloxi, amino, acilammo, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, aralquilamino, ariloxi, aralcoxi, heteroaploxi, heteroaralcoxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, grupos alquiltio, derivados de ácido carboxílico, o derivados de ácido sulfónico; X representa un heteroátomo que se selecciona de f oxígeno, azufre o NR11 en el cual R11 representa hidrógeno o 5 grupos no sustituidos o sustituidos que se seleccionan de grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, acilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo o aralcoxicarbonilo; Ar representa un grupo no sustituido o sustituido divalente individual o fusionado aromático o heterocíclico; R7 f 10 representa un átomo de hidrógeno, hidroxi, alcoxi, halógeno, alquilo inferior, un grupo aralquilo no sustituido o sustituido o forma un enlace junto con el grupo adyacente R8; R8 representa hidrógeno, hidroxi, alcoxi, halógeno, un grupo alquilo inferior, acilo o aralquilo no sustituido o 15 sustituido o R8 forma un enlace junto con R7; R9 representa hidrógeno o grupos no sustituidos o sustituidos que se seleccionan de grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, acilo, 20 heterociclilo, heteroarilo o heteroaralquilo; R10 representa hidrógeno; Y representa oxígeno o NR12 , en el cual R12 representa hidrógeno, grupos alquilo, arilo, hidroxialquilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo o heteroaralquilo; R10 y R12 guntos podrían formar una estructura cíclica de 5 o 6 miembros que contiene átomos de carbono, por lo menos un átomo de nitrógeno y que podría contener en forma opcional uno o dos heteroátomos adicionales que se seleccionan de 5 oxígeno, azufre o nitrógeno; el grupo de enlace representado por - (CH2) n- (O) m- podría estar unido ya sea a través de un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono; n es un entero que varía de 1 a 4 y m es un entero de 0 ó 1, que comprende hidrolizar un compuesto de la fórmula (I) en el cual R10 ^ 10 representa grupos no sustituidos o sustituidos que se seleccionan de grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heteroaplo o heteroalquilo y todos los otros símbolos son como se definieron anteriormente . 15 •
MXPA01010916A 1999-04-28 2000-04-25 Heterociclos biciclicos sustituidos, procedimiento para su preparacion y su uso como agentes contra la obesidad y como agentes hipocolesterolemicos. MXPA01010916A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN484MA1999 1999-04-28
PCT/IB2000/000501 WO2000066572A1 (en) 1999-04-28 2000-04-25 Substituted bicyclic heterocycles, process for their preparation and their use as antiobesity and hypocholesterolemic agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA01010916A true MXPA01010916A (es) 2002-06-21

Family

ID=11095336

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA01010916A MXPA01010916A (es) 1999-04-28 2000-04-25 Heterociclos biciclicos sustituidos, procedimiento para su preparacion y su uso como agentes contra la obesidad y como agentes hipocolesterolemicos.

Country Status (25)

Country Link
US (1) US7348426B1 (es)
EP (1) EP1175412A1 (es)
JP (1) JP2002543194A (es)
KR (1) KR100610578B1 (es)
CN (1) CN1353699A (es)
AU (1) AU781079B2 (es)
BG (1) BG106146A (es)
BR (1) BR0010139A (es)
CA (1) CA2371757A1 (es)
CZ (1) CZ20013832A3 (es)
EE (1) EE200100540A (es)
HR (1) HRP20010785A2 (es)
HU (1) HUP0600105A3 (es)
IL (1) IL146104A0 (es)
MX (1) MXPA01010916A (es)
NO (1) NO320805B1 (es)
NZ (1) NZ515284A (es)
PL (1) PL351987A1 (es)
RU (1) RU2278114C2 (es)
SK (1) SK15092001A3 (es)
TR (1) TR200103848T2 (es)
UA (1) UA73501C2 (es)
WO (1) WO2000066572A1 (es)
YU (1) YU75101A (es)
ZA (1) ZA200108733B (es)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002212672A1 (en) * 2000-10-12 2002-04-22 Dr. Reddy's Research Foundation Salts of benzothiazine and benzoxazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO2003018553A1 (en) * 2001-08-29 2003-03-06 Warner-Lambert Company Llc Oral antidiabetic agents
WO2003024944A1 (en) * 2001-09-20 2003-03-27 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. An improved process for the preparation of bicyclic antidiabetic compounds
WO2003027084A1 (en) * 2001-09-25 2003-04-03 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Improved process for the preparation of optically active phenoxazine derivatives as antidiabetic agents
CN1589258A (zh) * 2001-10-16 2005-03-02 雷迪实验室有限公司 新的β－苯基－α－氧取代的丙酸衍生物,它的制备方法和它们制备药学上重要的化合物的应用
AU2003244514A1 (en) * 2002-02-07 2003-09-02 Dr. Reddy's Laboratories Limited Novel polymorphic forms of bicyclic antidiabetic agents: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6716842B2 (en) 2002-04-05 2004-04-06 Warner-Lambert Company, Llc Antidiabetic agents
KR100841165B1 (ko) * 2002-04-30 2008-06-24 유씨비 파마, 에스.에이. 2,6-퀴놀리닐 및 2,6-나프틸 유도체, 이의 제조 방법 및ｖｌａ-4 억제제로서의 용도
WO2003099800A1 (en) * 2002-05-23 2003-12-04 Dr. Reddy's Laboratories Limited An improved process for the preparation of bicyclic antidiabetic agents
AU2003276234B2 (en) * 2002-11-08 2007-04-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted 4-alkoxyoxazol derivatives as PPAR agonists
US7262303B2 (en) 2003-09-29 2007-08-28 Hoffman-La Roche Inc. Process for the production of chiral propionic acid derivatives
DE202004002953U1 (de) * 2004-02-26 2004-04-29 Winkler, Wilhelm Verbindungseinheit
US7572807B2 (en) 2005-06-09 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US7579360B2 (en) 2005-06-09 2009-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
NZ563739A (en) 2005-06-09 2009-12-24 Ucb Pharma Sa 2,6 Quinolinyl derivatives, processes for preparing them and their use as medicament
US8119658B2 (en) 2007-10-01 2012-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
RU2684779C2 (ru) * 2016-02-05 2019-04-15 АО "Институт химических наук им. А.Б. Бектурова" Применение производного бета-морфолинопропиоамидоксима в качестве противодиабетического средства
CN110092774B (zh) * 2018-01-29 2022-04-08 中国科学院上海药物研究所 芳香丙酸类衍生物、及其制备方法和用途

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK173350B1 (da) * 1985-02-26 2000-08-07 Sankyo Co Thiazolidinderivater, deres fremstilling og farmaceutisk paæparat indeholdende dem
GB9027023D0 (en) * 1990-12-12 1991-01-30 Wellcome Found Anti-atherosclerotic aryl compounds
GB9225386D0 (en) 1992-12-04 1993-01-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO1996004261A1 (en) 1994-07-29 1996-02-15 Smithkline Beecham Plc Benzoxazoles and pryridine derivatives useful in the treatment of the type ii diabetes
JPH0912575A (ja) * 1995-06-28 1997-01-14 Sankyo Co Ltd ベンゾオキサジンおよびベンゾチアジン誘導体
GB9600464D0 (en) * 1996-01-09 1996-03-13 Smithkline Beecham Plc Novel method
AU1856997A (en) * 1996-02-02 1997-08-22 Merck & Co., Inc. Method for raising hdl cholesterol levels
GB9604242D0 (en) * 1996-02-28 1996-05-01 Glaxo Wellcome Inc Chemical compounds
GB9606805D0 (en) * 1996-03-30 1996-06-05 Glaxo Wellcome Inc Medicaments
CA2260044A1 (en) 1996-07-12 1998-01-22 Stephen Alistair Smith Novel treatment of leptine resistance
US6265401B1 (en) * 1997-10-27 2001-07-24 Reddy-Cheminor, Inc. Bicyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
RU2247722C2 (ru) * 1997-10-27 2005-03-10 Др. Редди`З Лабораториз Лимитед Производные арилкарбоновых кислот, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе, способы лечения и предупреждения различных заболеваний, промежуточные соединения и способы их получения
WO1999020614A1 (en) 1998-05-27 1999-04-29 Dr. Reddy's Research Foundation Bicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
TR200103848T2 (tr) 2002-04-22
HUP0600105A3 (en) 2006-11-28
KR100610578B1 (ko) 2006-08-09
ZA200108733B (en) 2003-01-23
SK15092001A3 (sk) 2002-05-09
NZ515284A (en) 2004-12-24
JP2002543194A (ja) 2002-12-17
CZ20013832A3 (cs) 2002-04-17
PL351987A1 (en) 2003-07-14
CA2371757A1 (en) 2000-11-09
AU781079B2 (en) 2005-05-05
NO320805B1 (no) 2006-01-30
UA73501C2 (en) 2005-08-15
HUP0600105A2 (en) 2006-05-29
IL146104A0 (en) 2002-07-25
EE200100540A (et) 2002-12-16
NO20015259L (no) 2001-11-15
AU3983100A (en) 2000-11-17
CN1353699A (zh) 2002-06-12
WO2000066572A1 (en) 2000-11-09
YU75101A (sh) 2005-07-19
KR20010113891A (ko) 2001-12-28
HRP20010785A2 (en) 2003-02-28
EP1175412A1 (en) 2002-01-30
RU2278114C2 (ru) 2006-06-20
BG106146A (bg) 2002-05-31
US7348426B1 (en) 2008-03-25
BR0010139A (pt) 2004-03-02
NO20015259D0 (no) 2001-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6548666B1 (en) Tricyclic compounds and their use in medicine process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
RU2235094C2 (ru) Бета-арил-альфа-оксизамещенные алкилкарбоновые кислоты, способы их получения, промежуточные соединения, способы их получения, фармацевтическая композиция, способы лечения или предупреждения заболеваний на основе новых соединений
MXPA01010916A (es) Heterociclos biciclicos sustituidos, procedimiento para su preparacion y su uso como agentes contra la obesidad y como agentes hipocolesterolemicos.
US6130214A (en) Benzothiazin and benzoxazin derivatives; their preparation and uses
EP1082313A1 (en) Bicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2463686A1 (en) Benzoxazine and benzothiazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HRP20040485A2 (en) New compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6265401B1 (en) Bicyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2307068C (en) Bicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
MXPA00004032A (es) Compuestos biciclicos, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
IL135839A (en) Bicyclic compounds, processes or the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
MXPA01008659A (es) Nuevos compuestos triciclicos y su uso en medicina;proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
CZ20001540A3 (cs) Bicyklické sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice s jejich obsahem
WO2003006022A1 (en) Tetrahydroquinoline derivatives and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NZ532284A (en) Benzoxazine and Benzothiazine derivatives and parmaceutical compositions containing them
AU2002341289A1 (en) Benzoxazine and benzothiazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
GB Transfer or rights
FG Grant or registration