NO320805B1 - Substituerte bisykliske heterosykler, fremgangsmate for deres fremstilling,anvendelse for fremstilling av antifedme- og hypokolesterolemiske midler og farmasoytiske sammensetninger som inneholder dem. - Google Patents
Substituerte bisykliske heterosykler, fremgangsmate for deres fremstilling,anvendelse for fremstilling av antifedme- og hypokolesterolemiske midler og farmasoytiske sammensetninger som inneholder dem. Download PDFInfo
- Publication number
- NO320805B1 NO320805B1 NO20015259A NO20015259A NO320805B1 NO 320805 B1 NO320805 B1 NO 320805B1 NO 20015259 A NO20015259 A NO 20015259A NO 20015259 A NO20015259 A NO 20015259A NO 320805 B1 NO320805 B1 NO 320805B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- phenyl
- dihydro
- ethoxy
- substituted
- guanidine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims 5
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 title 1
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 title 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 title 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 title 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 183
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 179
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 122
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 122
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 122
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 122
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 122
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 122
- ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N spermidine Chemical compound NCCCCNCCCN ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 122
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 122
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 122
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 120
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 120
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 120
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 120
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims 117
- -1 Ethyl-(E)-3-[2-(2,3-dimethyl-1,4-benzoxazin-4-yl)methylbenzofuran-5-yl]-2-ethoxy-propenoate Chemical compound 0.000 claims 105
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 78
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 75
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 72
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 65
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 63
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 63
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 62
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 61
- HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)O)COC2=C1 HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 61
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 claims 61
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 61
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims 61
- QMXOFBXZEKTJIK-UHFFFAOYSA-N Glycinol Natural products C1=C(O)C=C2OCC3(O)C4=CC=C(O)C=C4OC3C2=C1 QMXOFBXZEKTJIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 61
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 claims 61
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 61
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 61
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 61
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 61
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 61
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims 61
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 claims 61
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 61
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 61
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 61
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims 61
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims 61
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 61
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 61
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims 61
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 61
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 61
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 61
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 61
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 61
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 61
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N Thiamine Natural products CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 61
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 61
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims 61
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 61
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims 61
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims 61
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 61
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 61
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 61
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 claims 61
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 claims 61
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 61
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 61
- 229960001231 choline Drugs 0.000 claims 61
- 229940075419 choline hydroxide Drugs 0.000 claims 61
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims 61
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 61
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims 61
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 claims 61
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 claims 61
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 61
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 61
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 claims 61
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 claims 61
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 61
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 claims 61
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims 61
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 61
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims 61
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 claims 61
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims 61
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 claims 61
- 229940063673 spermidine Drugs 0.000 claims 61
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 claims 61
- KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SCN1CC1=CN=C(C)N=C1N KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 61
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 claims 61
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 claims 61
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 claims 61
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 61
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 61
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 61
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims 61
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims 61
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 60
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 claims 60
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 60
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 60
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 60
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims 60
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 60
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 60
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 claims 60
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 claims 60
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 claims 60
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims 60
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 60
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 claims 60
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims 60
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 60
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 claims 60
- MWGATWIBSKHFMR-UHFFFAOYSA-N 2-anilinoethanol Chemical compound OCCNC1=CC=CC=C1 MWGATWIBSKHFMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 59
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims 59
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims 59
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 59
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 claims 59
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 59
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims 59
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 59
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 claims 58
- 150000005005 aminopyrimidines Chemical class 0.000 claims 54
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 54
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 53
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 52
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 49
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 42
- NOUUUQMKVOUUNR-UHFFFAOYSA-N n,n'-diphenylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NCCNC1=CC=CC=C1 NOUUUQMKVOUUNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 32
- WNYIBZHOMJZDKN-UHFFFAOYSA-N n-(2-acetamidoethyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NCCNC(C)=O WNYIBZHOMJZDKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 32
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 30
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 28
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 22
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 20
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 19
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 19
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 18
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims 18
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 18
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 14
- PADPKJACPLYMPK-UHFFFAOYSA-N n',n'-diphenylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(CCN)C1=CC=CC=C1 PADPKJACPLYMPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 14
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 11
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 11
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 10
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 claims 10
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims 10
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims 10
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims 10
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims 10
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 9
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 8
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims 6
- HDSBTCWAQRSPFI-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-3-[4-[2-(3-oxo-1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(O)=O)=CC=C1OCCN1C2=CC=CC=C2OCC1=O HDSBTCWAQRSPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- YPCXMZHWVUITBA-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-phenoxypropanoic acid Chemical compound C=1C=C(OCCN2C3=CC=CC=C3SCC2)C=CC=1CC(C(=O)O)OC1=CC=CC=C1 YPCXMZHWVUITBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- HBDHWQKZINLCPK-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-3-[4-[2-(3-oxo-1,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(O)=O)=CC=C1OCCN1C2=CC=CC=C2SCC1=O HBDHWQKZINLCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- ODYZDBJNDOGJKT-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-methyl-2-phenoxypropanoic acid Chemical compound C=1C=C(OCCN2C3=CC=CC=C3SCC2)C=CC=1CC(C)(C(O)=O)OC1=CC=CC=C1 ODYZDBJNDOGJKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- GGAOXTIHFIYDPC-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-ethoxypropanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(O)=O)=CC=C1OCCN1C2=CC=CC=C2OCC1 GGAOXTIHFIYDPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- UVYZEYXMOFYLQT-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-hydroxypropanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(O)C(O)=O)=CC=C1OCCN1C2=CC=CC=C2OCC1 UVYZEYXMOFYLQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- KRNNZPFAPLHPNP-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-phenoxypropanoic acid Chemical compound C=1C=C(OCCN2C3=CC=CC=C3OCC2)C=CC=1CC(C(=O)O)OC1=CC=CC=C1 KRNNZPFAPLHPNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims 4
- HMSINBTULZNZRC-UHFFFAOYSA-N n-acetyl-n-(2-aminoethyl)acetamide Chemical compound CC(=O)N(C(C)=O)CCN HMSINBTULZNZRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- XBHQOMRKOUANQQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxypropanoic acid Chemical compound CCOC(C)C(O)=O XBHQOMRKOUANQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- XTADJISLWFZGIO-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(4-benzyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-2-yl)methoxy]phenyl]-2-ethoxypropanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(O)=O)=CC=C1OCC1OC2=CC=CC=C2N(CC=2C=CC=CC=2)C1 XTADJISLWFZGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- GKBWKSJWXJMEEQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-ethoxypropanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(O)=O)=CC=C1OCCN1C2=CC=CC=C2SCC1 GKBWKSJWXJMEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- NPIGSANZDQELNH-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-ethoxy-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(C)(OCC)C(O)=O)=CC=C1OCCN1C2=CC=CC=C2OCC1 NPIGSANZDQELNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- LVGVAOOYUUFWNS-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-phenylmethoxypropanoic acid Chemical class C=1C=C(OCCN2C3=CC=CC=C3OCC2)C=CC=1CC(C(=O)O)OCC1=CC=CC=C1 LVGVAOOYUUFWNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- BAOZZIMJVLTJIQ-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]naphthalen-1-yl]-2-ethoxypropanoic acid Chemical class C1CSC2=CC=CC=C2N1CCOC1=CC=C2C(CC(OCC)C(O)=O)=CC=CC2=C1 BAOZZIMJVLTJIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 3
- PQXCSWWRPIMVIP-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-hexoxypropanoate Chemical compound C1=CC(CC(OCCCCCC)C(=O)OCC)=CC=C1OCCN1C2=CC=CC=C2OCC1 PQXCSWWRPIMVIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- UNILYMLSNCMOMF-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-phenoxypropanoate Chemical compound C=1C=C(OCCN2C3=CC=CC=C3OCC2)C=CC=1CC(C(=O)OC)OC1=CC=CC=C1 UNILYMLSNCMOMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- MHMMGRGOOBJCSR-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-2-ethoxy-3-(2-fluorophenyl)propanoic acid Chemical class C=1C=C(OCCN2C3=CC=CC=C3OCC2)C=CC=1CC(OCC)(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1F MHMMGRGOOBJCSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RJRKOQPJMZOZAQ-UHFFFAOYSA-N 2-butoxy-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical class C1=CC(CC(OCCCC)C(O)=O)=CC=C1OCCN1C2=CC=CC=C2OCC1 RJRKOQPJMZOZAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VUMWEERYGJRFPZ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzothiazin-4-ylmethyl)-1-benzofuran-5-yl]-2-ethoxypropanoic acid Chemical class C1CSC2=CC=CC=C2N1CC1=CC2=CC(CC(OCC)C(O)=O)=CC=C2O1 VUMWEERYGJRFPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FJDMCJKQTKAEJG-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-ylmethyl)-1-benzofuran-5-yl]-2-ethoxypropanoic acid Chemical class C1COC2=CC=CC=C2N1CC1=CC2=CC(CC(OCC)C(O)=O)=CC=C2O1 FJDMCJKQTKAEJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DQDCKBWSBKGOQH-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-ethoxypropanamide Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(N)=O)=CC=C1OCCN1C2=CC=CC=C2SCC1 DQDCKBWSBKGOQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KCOTUBYAAREJGC-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-methyl-2-phenoxypropanoic acid Chemical class C=1C=C(OCCN2C3=CC=CC=C3OCC2)C=CC=1CC(C)(C(O)=O)OC1=CC=CC=C1 KCOTUBYAAREJGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 206010036049 Polycystic ovaries Diseases 0.000 claims 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims 2
- CMKWTHLWQUZXOB-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-methyl-2-phenoxypropanoate Chemical compound C=1C=C(OCCN2C3=CC=CC=C3SCC2)C=CC=1CC(C)(C(=O)OC)OC1=CC=CC=C1 CMKWTHLWQUZXOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 2
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 claims 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 2
- ROHGIKOWUPXUPJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(4-benzyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-2-yl)methoxy]phenyl]-2-ethoxy-2-(4-nitrophenyl)propanoic acid Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=CC=1C(OCC)(C(O)=O)CC(C=C1)=CC=C1OCC(OC1=CC=CC=C11)CN1CC1=CC=CC=C1 ROHGIKOWUPXUPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XSSLBZJZTWIQPZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-hydroxypropanoic acid Chemical class C1=CC(CC(O)C(O)=O)=CC=C1OCCN1C2=CC=CC=C2SCC1 XSSLBZJZTWIQPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BSDNCIHDROVWCO-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-ethoxy-n-methylpropanamide Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(=O)NC)=CC=C1OCCN1C2=CC=CC=C2OCC1 BSDNCIHDROVWCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BFLZHLOGOOYEAN-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-hexoxypropanoic acid Chemical class C1=CC(CC(OCCCCCC)C(O)=O)=CC=C1OCCN1C2=CC=CC=C2OCC1 BFLZHLOGOOYEAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 claims 1
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 claims 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 claims 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 claims 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 claims 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims 1
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 claims 1
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 claims 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010068871 Myotonic dystrophy Diseases 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims 1
- 241001130469 Tila Species 0.000 claims 1
- 206010048214 Xanthoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010048215 Xanthomatosis Diseases 0.000 claims 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 229940090865 aldose reductase inhibitors used in diabetes Drugs 0.000 claims 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000008064 anhydrides Chemical group 0.000 claims 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 229960001541 benzthiazide Drugs 0.000 claims 1
- JIXMKUHFRDTJOR-VEILYXNESA-N c1cc(/C=C(\OCC)C(=O)OCC)ccc1OCC1CN(Cc2ccccc2)c2ccccc2O1 Chemical compound c1cc(/C=C(\OCC)C(=O)OCC)ccc1OCC1CN(Cc2ccccc2)c2ccccc2O1 JIXMKUHFRDTJOR-VEILYXNESA-N 0.000 claims 1
- FOGZPJPPKVOAEG-LKUDQCMESA-N c1cc(OCCN2CCSc3ccccc32)ccc1\C=C(C(=O)OCC)\Oc1ccccc1 Chemical compound c1cc(OCCN2CCSc3ccccc32)ccc1\C=C(C(=O)OCC)\Oc1ccccc1 FOGZPJPPKVOAEG-LKUDQCMESA-N 0.000 claims 1
- TUVOUXLADZJVBL-RCCKNPSSSA-N c1cc(\C=C(\OCC)C(=O)OCC)ccc1OCCN1C(=O)COc2ccccc12 Chemical compound c1cc(\C=C(\OCC)C(=O)OCC)ccc1OCCN1C(=O)COc2ccccc12 TUVOUXLADZJVBL-RCCKNPSSSA-N 0.000 claims 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 claims 1
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 claims 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000005906 dihydroxylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 claims 1
- FDBUMAZMKYPOHP-LHLOQNFPSA-N ethyl (E)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-phenoxyprop-2-enoate Chemical compound C=1C=C(OCCN2C3=CC=CC=C3OCC2)C=CC=1\C=C(C(=O)OCC)\OC1=CC=CC=C1 FDBUMAZMKYPOHP-LHLOQNFPSA-N 0.000 claims 1
- ATTHDPUAOALIJO-PLRJNAJWSA-N ethyl (Z)-3-[6-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]naphthalen-1-yl]-2-ethoxyprop-2-enoate Chemical compound C1CSC2=CC=CC=C2N1CCOC1=CC=C2C(/C=C(\OCC)C(=O)OCC)=CC=CC2=C1 ATTHDPUAOALIJO-PLRJNAJWSA-N 0.000 claims 1
- CBJLDOAEMVGSDO-UCQKPKSFSA-N ethyl (z)-3-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-ylmethyl)-1-benzofuran-5-yl]-2-ethoxyprop-2-enoate Chemical compound C1COC2=CC=CC=C2N1CC1=CC2=CC(/C=C(\OCC)C(=O)OCC)=CC=C2O1 CBJLDOAEMVGSDO-UCQKPKSFSA-N 0.000 claims 1
- CKYQFZCHIWADPF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-butoxy-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(OCCCC)C(=O)OCC)=CC=C1OCCN1C2=CC=CC=C2OCC1 CKYQFZCHIWADPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940093470 ethylene Drugs 0.000 claims 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 claims 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 claims 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 claims 1
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 claims 1
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 claims 1
- ZOVHBEKKCBZCRQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-ethoxy-3-[4-[(4-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-2-yl)methoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(=O)OC)=CC=C1OCC1OC2=CC=CC=C2N(C)C1 ZOVHBEKKCBZCRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QYYNQSDAZIANQL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-ethoxy-3-[4-[2-(3-oxo-1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(=O)OC)=CC=C1OCCN1C2=CC=CC=C2OCC1=O QYYNQSDAZIANQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FHJUQGWOIOSEHW-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-ethoxypropanoate Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(=O)OC)=CC=C1OCCN1C2=CC=CC=C2SCC1 FHJUQGWOIOSEHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XFECTTWJODDBNV-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-ethoxypropanoate Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(=O)OC)=CC=C1OCCN1C2=CC=CC=C2OCC1 XFECTTWJODDBNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PBZSAMQPGQTMLD-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[6-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]naphthalen-1-yl]-2-ethoxypropanoate Chemical compound C1CSC2=CC=CC=C2N1CCOC1=CC=C2C(CC(OCC)C(=O)OC)=CC=CC2=C1 PBZSAMQPGQTMLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GGPUBHNWQRASQZ-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-ethoxypropanamide Chemical compound C=1C=C(OCCN2C3=CC=CC=C3SCC2)C=CC=1CC(OCC)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 GGPUBHNWQRASQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 claims 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 claims 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 claims 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 claims 1
- ZIKJCAPMXXTMDD-UHFFFAOYSA-M sodium;2-(1-hydroxycyclohexyl)butanoate Chemical class [Na+].CCC(C([O-])=O)C1(O)CCCCC1 ZIKJCAPMXXTMDD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 claims 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
- C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D279/16—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår nye antifedme- og hypokolesterolemiske forbindelser, deres derivater, deres analoger, deres tautomere former, deres stereoisomerer, deres polymorfer, deres farmasøytisk akseptable salter, deres farmasøytisk akseptable solvater og farmasøytisk akseptable sammensetninger som inneholder dem. Mer spesielt angår foreliggende oppfinnelse nye P-aryl-a-oksysubstituerte alkylkarboksylsyrer med den generelle formel (I), deres derivater, deres analoger, deres tautomere former, deres stereoisomerer, deres polymorfer, deres farmasøytisk akseptable salter, deres farma-søytisk akseptable solvater og farmasøytisk akseptable sammensetninger som inneholder dem.
Foreliggende oppfinnelse angår også en fremgangsmåte for fremstilling av de ovenfor nevnte nye forbindelsene, deres analoger, deres derivater, deres tautomere former, deres stereoisomerer, deres polymorfer, deres farmasøytisk akseptable salter, farmasøytisk akseptable solvater og farmasøytiske sammensetninger som inneholder dem.
Foreliggende oppfinnelse angår også nye intermediater, fremgangsmåter for deres fremstilling og deres anvendelse ved fremstilling av forbindelser med formel (I).
Oppfinnelsen angår også anvendelse av forbindelsen ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et farmasøytisk preparat.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen reduserer totalkolesterol (TC), øker høytetthets-lipoprotein (HDL) og reduserer lavtetthetslipoprotein (LDL), som har en fordelaktig effekt på koronar hjertesykdom og aterosklerose.
Forbindelsene med den generelle formel (I) er anvendelig til å redusere kroppsvekt og for behandling og/eller profylakse av sykdommer, slik som hypertensjon, koronar hjertesykdom, aterosklerose, slag, periferale, vasipUære sykdommer og beslektede forstyrrelser. Disse forbindelsene er anvendelige for behandling av familiær hyperkolesterolemi, hypertriglyseridemi, reduksjon av aterogene lipoproteiner, VLDL (svært lav tetthetslipoprotein) og LDL. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes for behandling av visse renale sykdommer som inkluderer glomerulonefritt, glomerulosklerose, nefrotisk syndrom, hypertensiv nefrosklerose og nefropati. Forbindelsene med den generelle formel (I) er også anvendelige for behandling og/eller profylakse av insulinresistens (type II-diabetes), leptinresistens, svekket glukosetoleranse, dyslipidemi, forstyrrelser relatert til syndrom X, slike som hypertensjon, fedme, msulinresistens, koronar hjertesykdom og andre kardiovaskulære forstyrrelser. Disse forbindelsene kan også anvendes som aldosereduktaseinhibitorer, for forbedring av kognitive funksjoner hos demens, behandling av diabetiske komplikasjoner, forstyrrelser relatert til endotelial celleaktivering, psoriasis, polysystisk ovariansyndrom (PCOS), inflammasjons-bowel-sykdommer, osteoporose, myotonisk dystrofi, pankreatitt, arteriosklerose, retinopati, xantoma, inflammasjon og for behandling av kreft. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er anvendelig for behandling og/eller profylakse av de ovenfor nevnte sykdommer i kombinasjon/samtidig med én eller flere HMG-CoA-reduktaseinhibitorer, hypolipidemiske/- hypolipoproteinemiske midler, slike som fibrinsyre("fibric syre")-derivater, nikotinsyre, kolestyramin, kolestipol og probukol.
Aterosklerose og andre periferale, vaskulære sykdommer er hovedårsakene som påvirker livskvaliteten til millioner av mennesker. Derfor har betydelig oppmerksomhet blitt rettet mot forståelsen av etiologien til hyperkolesterolemi og hyperlipidemi og utvikling av effektive, terapeutiske strategier.
Hyperkolesterolemi er blitt definert som plasmakolesterolnivå som overskrider en vil-kårlig definert verdi som kalles "normal"-nivå. Nylig har det blitt akseptert at "ideelle" plasmanivåer av kolesterol er langt under "normaT-nivået av kolesterol i den generelle populasjonen og risiko for koronar arteriesykdom (CAD) øker når kolesterolnivået stiger over "optimal"(eller "ideal")-verdien. Det er klart en definert årsak og virknings-forhold mellom hyperkolesterolemi og CAD, særlig for individer med multiple risiko-faktorer. Det meste av kolesterolen er til stede i forestrede former med forskjellige lipoproteiner, slik som lavtetthetslipoprotein (LDL), mellomtetthetslipoprotein (DDL), høy-tetthetslipoprotein ( EDL) og særlig som svært lavtetthetslipoprotein (VLDL). Studier indikerer klart at det er en omvent korrelasjon mellom CAD og aterosklerose med serum-HDL-kolesterolkonsentrasjoner (Stampfer et al., N. Engl. J. Med, 325 (1991), 373-381) og risikoen for CAD øker med økende nivåer av LDL og VLDL.
Generelt blir "fettstreker" i karotide, koronare og cerebrale arterier, funnet som primært er fritt og forestret kolesterol Miller et al. ( Br. Med. J., 282 (1981), 1741-1744) har vist at økning i HDL-partiklene kan redusere antallet stenoseseter i koronare arterier til menneske og høye nivåer av HDL-kolesterol kan beskytte mot progresjon av aterosklerose. Picardo et al., Arteriosclerosis 6 (1986), 434 - 441, har vist ved in vitro-eksperiment at HDL er i stand til å fjerne kolesterol fra celler. De antar at HDL kan redusere vev med overskudd fritt kolesterol og overføre det til lever (Macikinnon et al., J. Biol. Chem. 261 (1986), 2548 - 2552). Derfor vil midler som øker HDL-kolesterol ha terapeutisk signifikans for behandling av hyperkolesterolemi og koronare hjertesykdommer (CDH).
Fedme er en sykdom som er hyppig forekommende i velstående samfunn og i utviklingslandene og er hovedårsak til sykkelighet og død. Det er en tilstand med overskudd av kroppsfettakkumulering. Årsakene til fedme er ikke klare. Det antas å ha genetisk opprinnelse eller fremmes ved interaksjon mellom genotypen og miljøet. Uansett årsak er resultatet at fett bygges opp pga. ubalanse mellom energiopptak og energiforbruk. Diett, øvelse og appetittundertykking har vært en del av fedme-behandling. Det er et behov for effektiv behandling for å sloss mot denne sykdommen siden den kan føre til koronar hjertesykdom, diabetes, slag, hyperlipidemi, gikt, osteo-artritt, redusert fertilitet og mange andre psykologiske og sosiale problemer.
Diabetes og insulinresistens er en annen sykdom som alvorlig påvirker kvaliteten til store befolkningsgrupper i verden. Insulinresistens er den reduserte evne for insulin til å fremvise dens biologiske virkning over et bredt konsentrasjonsområde. Ved insulinresistens skiller kroppen ut unormalt høye mengder insulin for å kompensere for denne defekten; og i mangel av dette heves plasmaglukosekonsentrasjonen uunngåelig og det utvikles diabetes. Blant utviklingslandene er diabetes mellitus et vanlig problem og er tilknyttet et antall abnormaliteter som inkluderer fedme, hypertensjon, hyperlipidemi (J. Clin. Invest., 75 (1985), 809 - 817; N. Engl. J. Med 317 (1987), 350-357; J. Clin. Endo-crinol. Metab., 66 (1988), 580 - 583; J. Clin. Invest., 68 (1975), 957-969) og andre renale komplikasjoner (patentpublikasjon nr. WO 95/21608). Det er nå i økende grad blitt klart at insulinresistens og relativ hyperinsulinemi har en bidragende rolle ved fedme, hypertensjon, aterosklerose og type 2-diabetes mellitus. Tilknytningen mellom insulinresistens og fedme, hypertensjon og angina er blitt beskrevet som et syndrom som har insulinresistens som det sentrale patogen-link-syndrom X.
Hyperlipidemi er den primære årsaken til kardiovaSkulære (CVD) og andre periferale, vaskulære sykdommer. Høy risiko for CVD er relatert til høye LDL (lavtetthetslipoprotein) og VLDL (svært lavt tetthetslipoprotein); som observeres ved hyperlipidemi. Pasienter som har glukoseintolerans/insulinresistens i tillegg til hyperlipidemi, har høyere risiko for CVD. Et antall studier har vist at reduksjon av plasmatriglyserider og total kolesterol, særlig LDL og VLDL og økt HDL-kolesterol, hjelper til med å hindre kardiovaskulære sykdommer.
Peroksisom-proliferatoraktiverte reseptorer (PPAR) er medlemmer av den nukleære reseptorsuperfamilien. Gamma(Y)-isoformen til PP AR (PPARy) er blitt implisert ved regulering av differensiering av adipocytter ( Endocrinology, 135 (1994), 798-800) og energjhomeostase ( Cell, 83 (1995), 803-812), mens alfa(a)-isoformen til PP AR (PPARa) formidler fettsyreoksidasjon ( TrendEndocrin. Metab., 4 (1993), 291-296) som dermed resulterer i reduksjon i sirkulasjon av frie fettsyrer i plasma ( Current Biol., 5 (1995), 618 -621). PPARa-agonister har blitt funnet anvendelig for behandling av fedme (WO 97/36579). Det er nylig beskrevet at det eksisterer synergisme for mole-kylene som er agonister for både PPARa og PP ARy og antas anvendelige for syndrom X (WO 97/25042). Tilsvarende synergisme mellom insulinsensibilisatoren (PPARy-agonist) og HMG-CoA-reduktaseinhibitor er blitt observert som kan være anvendelig for behandling av aterosklerose og xantoma (EP 0 753 298).
Det er kjent at PP ARy spiller en viktig rolle i adipocyttdifferensiering ( Cell, 87 (1996), 377-389). Ligandaktivering av PP AR er tilstrekkelig til å forårsake fullstendig terminal differensiering ( Cell, 79 (1994), 1147-1156) som inkluderer cellesykeluttrekking. PP ARy er konsistent uttrykt i visse celler og aktivering av denne nukleære reseptoren med PPARy-agonister vil stimulere den terminale differensieringen av adipocyttfor-løperne og forårsake morfologiske og molekylære forandringer som er karakteristisk for en mer differensiert, mindre malignant tilstand ( Molecular Cell (1958), 465-470; Carcinogenesis (1998), 1949-53; Proe. Nati. Acad. Sei., 94 (1997), 237-241), og inhibering av ekspresjon av prostatakreftvev ( Cancer Research, 58 (1998), 3344-3352). Dette vil være anvendelig ved behandling av visse typer kreft som uttrykker PP ARy og kan føre til en relativt ikke-toksisk kjemoterapi.
Leptinresistens er en tilstand hvori målcellene er ut av stand til å respondere for leptin-signal. Dette kan gi opphav til fedme pga. overdrevent matinntak og redusert energiforbruk og forårsaker svekket glukosetolerans, type 2 diabetes, kardiovaskulære sykdommer og slike andre mellomrelaterte komplikasjoner. Kallen et al. ( Proe. Nati Acad. Sei. (1996), 93, 5793-5796) har rapportert at insiÉmsensibilisatorer som kanskje pga. PPAR-agonistekspresjonen og dermed reduserte plasmaleptinkonsentrasjoner. Imidlertid er det nylig blitt beskrevet at forbindelser som har insulinsensibilisatoregenskaper, også frembringer leptinsensibilisatoraktivitet. De reduserer sirkulerende plasmaleptinkonsentrasjoner ved å forbedre målcelleresponsen for leptin (WO 98/02159).
Noen P-aryl-a-hydroksypropionsyrer, deres derivater og deres analoger er blitt rapportert å være anvendelige ved behandling av hyperglykemi og hyperkolesterolemi. Noen slike forbindelser er beskrevet i litteraturen og angitt nedenfor: i) US-patent 5 306 726, WO 91/19702 beskriver flere 3-aryl-2-hydroksy-propion-syrederivater med de generelle formlene (Ila) og (Ilb) som hypolipidemiske og hypo-glykemiske midler. Eksempler på disse forbindelsene vist i formlene (II c) og (II d) ii) Internasjonale publikasjonsnummer WO 95/03038 og WO 96/04260 beskriver forbindelser med formel (Ile)
hvori Ra representerer 2-benzoksazolyl eller 2-pyridyl og R<b> representerer CF3, CH2OCH3 eller CH3. Et typisk eksempel er (5)-3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolyl)-N-metyl-ammo]etoksy]fenyl]-2-(2,2,2-trifluoretoksy)propansyre (II f). iii) Internasjonale publikasjoner nr. WO 94/13650, WO 94/01420 og WO 95/17394 beskriver forbindelser med den generelle formel (II g)
hvori A<1> representerer aromatisk heterosykel, A<2> representerer substituert benzenring og A<3> representerer en del med formel (CH2)m-CH-(OR<I>), hvori R<1> representerer alkylgrupper, m er et heltall; X representerer substituert eller usubstltuert N; Y representerer C=0 eller C=S; R<2> representerer OR<3>, hvor R<3> kan være alkyl-, aralkyl- eller aryl-gruppe; N representerer et heltal i området 2-6.
Et eksempel på disse forbindelsene er vist i formel (II h).
iii) US-patent nr. US 5 227 490 beskriver forbindelser méd den generelle formel
(Hi)
hvori R<1> er valgt uavhengig fra (Ci-C6)alkyl, aryl(C4-Cio)alkyl, aryl, karboksy, (Ci-C6)alkyk>ksy, karboksy(Co-C6)alkyl, hydroksy(C*-C6)alkyl, (Ci-4)alkylsulfonyl-(Co-C6)alkyl, (Co-C4)alkylamino(Co-C6)alkyl, aryl(C^-Ci0)alkylarnino(Co-C6)alkyl, (C2-Cio)acylamino(Co-C6)alkyl, (Ci-C4)karboalkoksy(C0-C6)alkyl eller halogenatom;
R<2> er valgt fra hydrogen, halogen, hydroksy, (Ci-C6)alkyloksy, aryl(Co-C4)alkyl, aryl-(Co-C6)alkyloksy, (Ci-Céjalkyl, hvori alkylgruppen er usubstituert eller substituert med én eller flere grupper valgt fra hydroksy, (Ci-C4)alkyloksy, amino(Ci-io)alkylkarbonyl, aryl(Co-Cio)alkylkarbonyl, aryl(Co-Cio)alkylkarbonylarnino, (Ci-C6)alkylsulfonyl, aryl(Co-C6)alkylsulfonyl, (Ci-C6)alkylsulfonylamino, aryl((VCio)alkylsulfonylamino, (Ci-Cio)alkyloksykarbonylamino, aryl(Q-C6)alkylamino, aryl(Co-C6)alkylkarbonyl-amino, amino, karboksy, aryl, karbonyl-P- eller SO2-P, hvori P er en enkel L- eller D-aminosyre eller en sekvens av 2-4 L- eller D-aminosyrer bundet med amidbinding; eller
R<2> representerer karboksyl, (Ci-C6)alkylkarbonyl, aryl(Ci-Cio)alkylkarbonyl, (Ci-Cé)-alkyloksykarbonylamino(Ci-C6)alkyl, (Ci-C^)alkylaminokarbonylamino(Ci-C6)aIkyl, aryl(Co-C6)alkylaminokarbonylamino(C 1 -C6)alkyl, aryl(Co-C6)alkyloksykarbonyl-amino(Ci-C6)alkyl, (Ci-C6)alkoksykarbonyl eller aryl(Co-C6)alkyloksykarbonyl og forutsatt at når det er mer enn ett R<2> på samme karbonatom, kan de være like eller forskjellige;
R<3> er hydrogen, (Ci-C6)alkyl, aryl(Ci-Ci0)alkyl; Z er NRV, hvori R<4> og R<5> er uavhengig hydrogen, (Ci-C6)alkyl, aryl(Ci-Cio)alkyl, hvori nevnte alkylgrupper er usubstituert eller substituert med (Ci-C4)alkyloksy, karboksy(Co-C6)alkyl, hydroksy, halogen, eller Z representerer et 4-9-leddet mono- eller bisyklisk ringsystem som inneholder 1, 2 eller 3 heteroatomer valgt fra N, O eller S og både usubstituert eller sub stituert med R<4> eller R<5> eller
Y er (Ci-Cio)alkyl både usubstituert eller substituert med én eller flere grupper utvalgt fra R<4> eller R<5>; eller Y representerer (C4-C8)sykloalkyl, aryl, (C0-C3)alkylaryl(C0-C3)-alkyl, (Co-C3)-alkylaryl(Co-C3)alkylkarbonyl, (C^-C3)alkylaryl(Co-C3)alkylkarboks-amido, (Co-C3)alkylaryloksy(C0-C3)alkyl, (C0-C3)alkyloksy(Co-C6)alkyl, eller -(CH2)m-Q-(CH)n, hvori Q er en C2-C8-leddet, heterosyklisk ring som inneholder 1, 2 eller 3 heteroatomer valgt fra N, O eller S og substituert eller usubstituert med okso, tio eller (Ci-C6)alkyl, og m og n er valgt fra heltall med 0,1,2 eller 3; X er O, S, SO, S02, CO, -NR<4>CO-, CONR4-, -CH2-, -CH=CH-, -C=C-, -NR<4>CS-, -CSNR<4-> eller SO2NR4- eller NR<4>S02;
Et eksempel på disse forbindelsene er vist i formel (II j)
Med formålet med å utvikle nye forbindelser for å redusere kolesterol og å redusere kroppsvekt med fordelaktige effekter ved behandling og/eller profylakse av sykdommer relatert til økte nivåer av lipider, aterosklerose, koronare hjertesykdommer, Syndrom-X, svekket glukosetoleranse, insulinresistens, insulinresistens som fører til type 2-diabetes og diabetiske komplikasjoner derav, for behandling av sykdommer hvori insulinresistens er den patofysiologiske mekanismen og for behandling av hypertensjon, med bedre effekt, potensial og lavere toksisitet, har vi fokusert vår forskning på å utvikle nye forbindelser som er effektive ved behandling av de ovenfor nevnte sykdommene. An-strengelser i denne retningen har ført til forbindelser som har den generelle formel (I).
Hovedformålet med den foreliggende oppfinnelsen er derfor å tilveiebringe nye Ø-aryl-a-oksysubstituerte alkylkarboksylsyrer, deres derivater, deres analoger, deres tautomere former, deres stereoisomerer, deres polymorfer, deres farmasøytisk akseptable salter, deres farmasøytisk akseptable solvater og farmasøytiske sammensetninger som inneholder dem, og deres blandinger.
Et annet formål med den foreliggende oppfinnelsen er å tilveiebringe nye P-aryl-a-oksysubstituerte alkylkarboksylsyrer, deres derivater, deres analoger, deres tautomere former, deres stereoisomerer, deres polymorfer, deres farmasøytisk akseptable salter, deres farmasøytisk akseptable solvater og farmasøytiske sammensetninger som inneholder dem, og deres blandinger som kan ha agonistisk aktivitet ovenfor PPARa og/eller PP ARy, og eventuelt inhibere HMG-CoA-reduktase i tillegg til å ha agonistisk aktivitet overfor PPARa og/eller PP ARy.
Et annet formål med den foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe nye p-aryl-a-oksysubstituerte alkylkarboksylsyrer, deres derivater, deres analoger, deres tautomere former, deres stereoisomerer, deres polymorfer, deres farmasøytisk akseptable salter, deres farmasøytisk akseptable solvater og farmasøytiske sammensetninger som inneholder dem, eller deres blandinger som har økte aktiviteter, uten toksisk effekt eller med redusert toksisk effekt.
Et annet formål med den foreliggende oppfinnelse er en fremgangsmåte for fremstilling av nye p-aryl-a-oksysubstituerte alkylkarboksylsyrer med formel (I), deres defivater, deres analoger, deres tautomere former, deres stereoisomerer, deres polymorfer, deres farmasøytisk akseptable salter og deres farmasøytisk akseptable solvater.
Enda et formål med den foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe farmasøytiske sammensetninger som inneholder forbindelser med den generelle formel (I), deres analoger, deres derivater, deres tautomerer, deres stereoisomerer, deres polymorfer, deres salter, solvater, eller deres blandinger i kombinasjon med egnede bærere, løsemidler, fortynningsmidler og andre medier som normalt anvendes ved fremstilling av slike sammensetninger.
Et annet formål med den foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe nye intermediater, en fremgangsmåte for deres fremstilling og anvendelse av intermediatene i fremgangsmåter for fremstilling av P-aryl-a-oksysubstituerte alkylkarboksylsyrer med formel (I), deres derivater, deres analoger, deres tautomerer, deres stereoisomerer, deres polymorfer, deres salter og deres farmasøytisk akseptable solvater.
P-aryl-a-oksysubstituerte propionsyrer, deres derivater og deres analoger ifølge foreliggende oppfinnelse har den generelle formel (I) tautomere fonner, dens stereoisomerer, dens polymorfer, dens farmasøytisk akseptable salter, dens farmasøytisk akseptable solvater, hvori
gruppene R<1>, R<2>, R<3>, R4 og
gruppene R<5> og R<6> når de er bundet til karbonatom, representerer hydrogen,
én av R<5> og R<6> kan også representere en oksogruppe når de er bundet til
karbonatom;
R<5> og R<6> når de er bundet til nitrogenatom representerer hydrogen, C1-C6
alkyl-, fenyl-Ci-C4-alkyl,
X representerer et heteroatom utvalgt fra oksygen eller svovel,
Ar representerer en usubstituert eller substituert divalent enkelt eller sammensmeltet aromatisk eller heterosyklisk gruppe; valgt blant
fenyl, naftyl eller benzofuranyl;
R<7> representerer hydrogenatom eller danner en binding sammen med
den tilstøtende gruppen R<8>;
R<8> representerer hydrogen, Ci-C6-alkylgruppe, eller usubstituert eller substituert med halogen, fenyl-Ci-C4-alkyl eller R o danner en
binding sammen med R<7>;
R<9> representerer hydrogen, Ci-C6-alkyl- eller fenyl;
R10 representerer hydrogen, Ci-C6-alkyl- eller fenyl eventuelt
substituert med NO2;
Y representerer oksygen eller NR<12>, hvor R12 representerer hydrogen-, alkyl-, aryl-, hydroksyalkyl-, aralkyl-, heterosyklyl-,
heteroaryl- eller heteroaralkylgrupper;
bindingsgruppen representert ved -(CKfeVCOXn-, kan enten være bundet gjennom et
nitrogenatom eller et karbonatom;
n er et heltall varierende fra 1 til 4; og
m er et heltall 0 eller 1.
Det er foretrukket at når m = 1, representerer n 2.
Det er også foretrukket at når m = 0, representerer n 1.
Farmasøytisk akseptable salter som danner en del av foreliggende oppfinnelse, inkluderer salter avledet fra uorganiske baser, slike som Li, Na, K, Ca, M, Fe, Cu, Zn, Mn; salter av organiske baser, slike som N,N-diacetyletylendiamin, betain, koffein, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, N-etymorfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glukosamin, hydrabamin, isopropylamin, metylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, puriner, teobromin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etylendiamin, N,N'-difenyletylendiamin, N,N'-dibenzyletylendiamin, N-benzylfenyletylamin, kolin, kolinhydroksid, disykloheksylamin, benzylamin, fenyletylamin, dialkylamin, trialkylamin, tiamin, ammopyrimidin, aminopyridin, purin, spermidin og lignende; kirale baser, som alkylfenylamin, glysinol, fenylglysinol og lignende, salter av naturlige aminosyrer, slike som glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tyrosin, cystin, cystein, metionin, prolin, hydroksyprolin, histidin, ornitin, lysin, arginin, serin, treonin, fenylalanin; unaturlige aminosyrer, slike som D-isomerer eller substituerte aminosyrer; guanidin, substituert guanidin, hvori substitu-entene er utvalgt fra nitro, amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, ammonium eller substituerte ammoniumsalter og aluminumssalter. Salter kan inkludere syreaddisjonssalter hvor passende, som er sulfater, nitrater, fosfater, perklorater, borater, hydrohalider, acetater,
r' tartrater, maleater, citrater, suksinater, palmoater, metansulfonater, benzoater, sali-sylater, hydroksynaftoater, benzensulfonater, askorbater, glyserofosfater, ketoglutarater og lignende. Farmasøytisk akseptable solvater kan hydratiseres eller innbefatte andre krystalliseringsløsemidler, slike som alkoholer.
Særlig anvendelige forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse inkluderer: Etyl-(E/Z)-3-[4-[2-(2,3-dmydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropenoat; Etyl-(E)-3-[4-[2-(2,3-(imydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropenoat; Etyl-(Z)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropenoat; (±)-metyl-3-[4-[2-(2,3-mhydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropa^^ (+)-metyl-3-[4-[2-(2,3-mhydro-l,4-berizolcsazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropanoat; (-)-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazm-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropanoat;
Etyl-(E/Z)-3-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoksazm propenoat; Etyl-(E)-3-[2-(2,3-dihydro-l,4-^ propenoat;
Etyl-(Z)-3-[2-(2,3-dmydro4,4-benzoksazin-4-yl)m propenoat;
Etyl-(E/Z)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypro^ Etyl-(E)-3-[4-[2-(2,3-aUhydro-l,4-benzoitazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksyprop^ Etyl-(Z)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropen^
(±)-metyl-3-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)metylbenzofuran-5-yl]-2-propanoat;
(+)-metyl-3-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoksazm-4-yl)metylbenzofuran-5-yl]-2-etoksypropanoat;
(-)-metyl-3-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)metylbenzofuran-5-yl]-2-etoksypropanoat;
(±)-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropanoat; (+)-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropanoat; (-)-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropanoat; (±)-metyl-2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropanoat; (+)-metyl-2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropanoat; (-)-metyl-2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropanoat;
(±)-metyl-2-(2-fluorbenzyl)-3-[4-[2-(2,3-dm^^ etoksypropanoat; (+)-metyl-2-(2-lfuorbenzyl)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-berizoksazm-4-etoksypropanoat; (-)-metyl-2-(2-fluorbeiizyl)-3-[4-[2-(2,3-d^ etoksypropanoat;
Etyl-(E/Z)-3-[4-[2-(3-okso-2H-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropenoat; Etyl-(E)-3-[4-[2-(3-okso-2H-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropenoat; Etyl (Z)-3-[4-[2-(3-okso-2H-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropenoat;
(±)-metyl-3-[4-[2-(3-okso-2H-1 (+)-metyl-3 - [4-[2-(3-okso-2H-1,4-benro^
(-)-metyl-3-[4-[2-(3-okso-2H-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropanoa Etyl-(E/Z)-3-[6-[2-(2,3-dmydro4,4-benzoti^ Etyl-(E)-3-[6-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzotiazm-4-yl)etoksy]naftyl]-2-etoks Etyl-(Z)-3-[6-[2-(2,3-<nhy(lro-l,4-benzo^
(±)-metyl-3-[6-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoti^ (+)-metyl-3-[6-[2-(2,3-dmydro-l,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]naftyl]-2-etoksypro^ (-)-metyl-3-[6-[2-(2,3-dmydro-l,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]natfyl]-2-etoksypropan^ (±)-etyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yI)etoksy]fenyl]-2-hydroksypro^ (+)-etyl-3-[4-[2-(2,3-dmy<ko-l,4-benzo^ (-)-etyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-hydrolcsypropan^ (±)-etyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-hydroksypropanoat; (+)-etyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-hydroksypropari^ (-)-etyl-3 -[4- [2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazin-4-yl)etoksy] fenyl] -2-hydroksypropanoat; (±)-etyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-benzyloksy-propanoat; (+)-etyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-benzyloksy-propanoat; (-)-etyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-benzyloksy-propanoat;
(±)-etyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-butoksypropanoat; (+)-etyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-butoksypropanoat; (-)-etyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-butoksypropanoat; (±)-etyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-heksyloksy-propanoat; ."■ '"■ (+)-etyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-heksyloksy-propanoat; (-)-etyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl] propanoat; Etyl-(E/Z)-3-[4-[2-(2,3-dmydro-l,4-benzoksaz^ propenoat; Etyl-(E)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-fenoksypropenoat; Etyl-(Z)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-berizoksazm-4-yl)etoksy]fenyl]-2-fenoksypro^ (±)-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihy(ko-l,4-benzoksazm-4-yl)etoksy]fenyl]-2-fenoksypropano (+)-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-fenoksy-propanoat; (-)-metyl-3-[4-[2-(23-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-fenoksypropanoat; Etyl-(E/Z)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-fenoksypropenoat; Etyl-(E)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzotiazm-4-yl)etoksy]fenyl]-2-fenoksypropenoat; Etyl-(Z)-3-[4-[2-(2,3-dmydro-l,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-fenoksypropenoat; (±)-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-fenoksypropanoat; (+)-metyl-3-[4-[2-(2,3-d1hydro-l,4-benzouazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-fenoksypro^ (-)-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-fenoksyprop Etyl-(E/Z)-3-[4-(4-metyl-3,4-dihydro-l,4-benzoksazm-^^ propenoat; Etyl-(E)-3-[4-(4-metyl-3,4-dihydro-l,4-benzoksazin-2-yl)metoksyfenyl]-2-etoksy-propenoat; Etyl-(Z)-3-[4-(4-metyl-3>4-dihydro-l,4-benzoksazin-2-yl)metoksyfenyl]-2-etoksy-propenoat;
(±)-metyl-3-[4-(4-metyl-3,4-dihydro-l,4-benzoksa^^ propanoat; (+)-metyl 3-[4-(4-metyl-3,4-dihydro-l,4-benzoksazin-2-yl)metoksyfenyl]-2-etoksypropanoat; (-)-metyl-3 -[4-(4-metyl-3,4-dihydro-1,4-benzoksazin-2-yl)metoksyfenyl]-2-etoksypropanoat;
Etyl-(E/Z)-3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-l,4-benzoksazin-2-yl)metoksyfenyl]-2-etoksy-propenoat; Etyl-(E)-3-[4-(4-berizyl-3,4-dlhydro-l,4-benzoksaz^ propenoat;
Etyl-(Z)-3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-1,4-benzoksazin-2-yl)metoksyfenyl]-2-etoksy-propenoat;
(±)-metyl-3-[4-(4-benzyl-3,4-dmydro-l,4-benzoksari^ propanoat;
(+)-metyl-3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-l,4-berizoksazin-2-yl)metoksyfenyl]-2-etoksypropanoat;
(-)-metyl-3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-l,4-benzoksazin-2-yl)metoksyfenyl]-2-etoksypropanoat;
(±)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropansyre og dens salter; (+)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropansyre og dens salter; (-)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropansyreog dens salter;
(±)-3-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)metylbenzofuran-5-yl]-2-et^ og dens salter; (+)-3-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)^ og dens salter; (-)-3-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)mety^^ og dens salter;
(±)-3-[2-(2,3-dihydro-1 Abenzoitazin-4-yl)metylbenzofuran-5-yl]-2-etoksypropansyre og dens salter; (+)-3-[2-(2,3-dmydro-l,4-benzotiazin-4-yl)metyfo^ og dens salter; (-)-3-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzotiazin-4-og dens salter;
(±)-3-[4-[2-(2,3-dihy(Iro-l,4-benzotiazm-4^ dens salter; (+)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropansyre og dens salter; (-)-3-[4-[2-(2,3-mhydro-l,4-benzotiazm-4-yl)etoksy]fenyl]-2-e^ salter;
(±)-3-[4-[2-(2,3-dmydro-l,4-benzoitazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etok^ (+)-3-[4-[2-(2,3-dmydro-l,4-benzoitazm-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksy^ (-)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzotiazm-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropana^^ (±)-N-metyl-3-[4-[2-(2,3-dmydro-l,4-benzon^in-4-yl)etoksy]fenyl]-2 amid; (+)-N-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydor-l,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropan-amid; (-)-N-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihy(ko-l,4-benzo^ amid; (±)-3 -[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoksazin-4-yl)etoksy] fenyl] -2-etoksypropanamid; (+)-3-[4-[2-(2,3-mhydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropanamid; (-)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropanamid; (±)-N-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropan-amid; (+)-N-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropan-amid; (-)-N-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropan-amid;
(±)-N-benzyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropan-amid; (+)-N-benzyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropan-amid; (-)-N-benzyl-3-[4-[2-(23-dmydor-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropan-amid;
(±)-N-benzyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropan-amid; " v (+)-N-benzyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropan-amid; (-)-N-benzyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropan-amid;
(±)-2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazm^ syre og dens salter; (+)-2-metyl-3-[4-[2-(2,3-cb7iydro-l,4-be syre og dens salter; (-)-2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropansyre og dens salter;
(±)-2-(2-lfuorberizyl)-3-[4-[2-(2,3-dhy^ etoksypropansyre og dens salter; (+)-2-(2-fmorberizyl)-3-[4-[2-(2,3-dity^ etoksypropansyre og dens salter; (0-2-(2-lfuorbenzyl)-3-[4-[2-(2,3-dmydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropansyre og dens salter;
(±)-3-[4-[2-(3-okso-2H-l ,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropansyre og dens salter; (+)-3-[4-[2-(3-okso-2H-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropansyre og dens salter; (-)-3-[4-[2-(3-okso-2H-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropansyre og dens salter;
(±)-3-[4-[2-(3-okso-2H-l,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropansyre og dens salter; (+)-3-[4-[2-(3-okso-2H-l,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropansyreogdens salter; (-)-3-[4-[2-(3-okso-2H-1,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropansyre og dens salter; (i)-3-[6-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]naftyl]-2-etoksypropansyre og dens salter; (+)-3-[6-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoksazin-4-yl)etiiksy]naftyl]-2-etoksypropansyre og dens salter; (-)-3-[6-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]naftyl]-2-etoksypropansyre og dens salter;
(±)-3-[6-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazm-4-yl)etoksy]naftyl]-2-etoksypropansyre og dens salter; (+)-3-[6-[2-(2,3-dmydro-l,4-benzotiazm-4-yl)etoksy]nafryl]-2-etoksypropa^ dens salter; (-)-3-[6-[2-(2,3-dmydro-l,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]na%l]-2-etoksypropam dens salter;
(±)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-berizoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-hydioksypropansy^^ dens salter; (+)-3-[4-[2-(2,3-dmydro-l,4-berizoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-hydroksypropansyreog dens salter; (-)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-berxzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-hydroksypropansyreog dens salter;
(±)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazin-4-yl)etoksy] fenyl]-2-hydroksypropansyre og dens salter; (+)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-hydroksypropansyre og dens salter; (-)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-hydroksypropansyre og dens salter;
(±)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-benzyloksypropansyre og dens salter; (+)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-benzyloksypropansyre og dens salter; (-)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoksazin-4-yl)etoksy] fenyl]-2-benzyloksypropansyre og dens salter;
(±)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-berizoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-butoksypropansyreog dens salter; (+)-3-[4-[2-(2,3-dmydro-l,4-berizoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-butoksypropansyre dens salter; (-)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)e<y>k^y]fenyl]-2-butoksypropansyreog dens salter;
(±)-3-[4-[2-(2,3-dmydro-1 og dens salter; (+)-3-[4-[2-(2,3-d^hydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-heksyloksy^ og dens salter; (-)-3-[4-[2-(2,3-dmy(ko-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-heksyloksypropan^ og dens salter;
(±)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-fenoksypropansyre og dens salter; (+)-3-[4-[2-(2,3-dm<y>dro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoks<y>]fen<y>l]-2-fenoks<y>pro<p>ans<y>re og dens salter; (-)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoksazin-4-yl)etoksy] fenyl]-2-fenoksypropansyre og dens salter;
(±)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazin-4-yl)etoksy] fenyl]-2-fenoksypropansyre og dens salter; (+)-3 - [4-[2-(2,3 -dihydro-1,4-benzotiazin-4-yl)etoksy] fenyl]-2-fenoksypropansyre og dens salter; (-)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-fenoksypropansyre og dens salter;
(±)-metyl-2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-fenoksy-propanoat; (+)-metyl-2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihy(ko-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-fenoksy propanoat; (-)-metyl-2-metyl-3-[4-[2-(2,3-o4hydro-l,4-benzoksazm-4-yl)etoksy]fenyl]-2-fenoksy-propanoat;
(±)-2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-fenoksypropan-syre og dens salter; (+)-2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dmydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-fenoksypropan-syre og dens salter; (-)-2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-fenoksypropan-syre og dens salter;
(±)-metyl-2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-berizon^in-4-yl)etoksy]fenyl]-2-fenoksy-propanoat;
(+)-metyl-2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dmydro-1,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-fenoksy-propanoat; (-)-metyl-2-metyl-3-[4-[2-(2,3-mhydro-l,4-benzoti^ propanoat;
(±)-2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dmydro-l,4-berizotiazm^ syre og dens salter; (+)-2-metyl-3-[4-[2-(2,3-ctøiydro-l,4-ben^ syre og dens salter; (-)-2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzo syre og dens salter;
(±)-4-nitrofenyl-3-[4-[2-(2,3-dihy(ko-l,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropanoat; (+)-4-nitrofenyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoriazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropanoat; (-)-4-rdtrofenyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-berizotiazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropanoat; (±)-3 -[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-1,4-benzoksazin-2-yl)metoksyfenyl] -2-etoksypropansyre og dens salter; (+)-3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-l,4-benzoksazm-2-yl)metoksyfenyl]-2-etoksypropansyre og dens salter; (-)-3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-l,4-benzoksazin-2-yl)metoksyfenyl]-2-etoksypropansyre og dens salter;
(±)-4-mtrofenyl-3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro^ etoksypropapoat; (+)-4-nitrofenyl-3 -[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-1,4-benzoksazin-2-yl)metoksyfenyl] -2-etoksypropanoat; og (-)-4-nitiofenyl-3-[4-(4-benzyl-3,4-d1hy(lro-l,4-benzoksazin-2-yl)metoksyfenyl]-2 etoksypropanoat.
Ifølge et trekk ved den foreliggende oppfinnelse fem forbindelsen med den generelle formel (I), hvor R<7> og R<8> sammen representerer en binding, Y representerer oksygenatom, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R5, R6, R9, R1<0>, X, n, m og Ar er som definert tidligere, fremstilles ved en hvilken som helst av følgende ruter vist i skjema I.
Rute ( 1):
Reaksjonen mellom en forbindelse med den generelle formel (Ula), hvor alle andre symboler er som definert tidligere, og en forbindelse med formel (Hlb), hvor R<9>, R<10> er som definert tidligere ekskludert hydrogen, og R<14> representerer (Ci-C6)alkyl, som gir en forbindelse med den generelle formel (I) hvor R<7>, R<8> sammen representerer en binding og Y representerer et oksygenatom, kan utføres rent under nærvær av en base, slik som alkalimetallhydrider som NaH eller KH; organolitiumsforbindelser som CH3U, BuLi og lignende; alkoksider, slike somfgåØMe, NaOEt, K^BuO" og lignende, eller blandinger derav. Reaksjonen kan også utføres under nærvær av løsemidler, slike som THF, dioksan, DMF, DMSO, DME og lignende eller blandinger derav. HMPA kan anvendes som koløsemiddel. Reaksjonstemperaturen kan variere fra -78 °C til 50 °C, foretrukket ved en temperatur i området fra -10 °C til 30 °C. Reaksjonen er mer effektiv under vannfhe betingelser. Forbindelsen med den generelle formel (Illb) kan fremstilles ifølge fremgangsmåten beskrevet i litteraturen [Annalen, Chemie (1996), 53,699].
Alternativt kan forbindelsen med formel (I) fremstilles ved å omsette forbindelsen med formel (Illa) hvor alle symboler er som definert tidligere med Wittig-reagenser, slik som HalTPh3<+>CH-(OR<9>)C02R<10>, hvor R9 og R1<0> er som definert tidligere under tilsvarende betingelser som beskrevet ovenfor.
Rute ( 2):
Reaksjonen mellom en forbindelse med den generelle formel (Ule), hvor alle symboler er som definert tidligere og en forbindelse med den generelle formel (nid), hvor R<7>, R<8 >sammen representerer enbinding, L<1> er en utgående gruppe, slik som halogenatom, p-toluensulfonat, metansulfonat, trifluormetansulfonat og lignende, foretrukket et halogenatom og alle andre symboler er som definert tidligere for å gi en forbindelse med den generelle formel (I) definert ovenfor, kan utføres under nærvær av løsnings-midler, slike som DMSO, DMF, DME, THF, dioksan, eter og lignende eller en blanding derav. Reaksjonen kan utføres i en inert atmosfære som kan opprettholdes ved anvendelse av inerte gasser, slik som N2, Ar eller He. Reaksjonen kan utføres under nærvær av en base, slik som alkaliforbindelser som natriumhydroksid eller kaliumhydroksid; alkalimetallkarbonater som natriumkarbonat eller kaliumkarbonat; alkalimetallhydrider som natriumhydrid eller kaliumhydrid; organometalliske baser, som n-butyllitium; alkalimetallamider, som sodamid eller blandinger derav. Mengden base kan variere fra 1 til 5 ekvivalenter, basert på mengden forbindelse med formel (Hie), foretrukket mengde base varierer fra 1 til 3 ekvivalenter. Faseovergangskatalysatorer, slik som tetraalkylammoniumhalid eller hydroksid kan tilsettes. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur i området fra 0 °C til 150 °C, foretrukket ved temperatur i området 15 °C til 100 °C. Varigheten på reaksjonen kan variere fra 0,25 til 48 timer, foretrukket fra 0,25 til 12 timer.
Rute ( 3):
Reaksjonen mellom en forbindelse med formel (Ille), hvor alle symbolene er som definert tidligere og en forbindelse med formel (Illf), hvor R<9> = R<10> og er som definert tidligere ekskludert hydrogen, som gir en forbindelse med formel (I), hvor R<7> og R<8 >sammen representerer en binding og alle andre symboler er som definert tidligere, kan utføres rent under nærvær av en base, slik som alkalimetallhydrider som NaH eller KH; organolitiumsforbindelser som CR3L1, BuLi og lignende; alkoksider som NaOMe, NaOEt, K^BuO' og lignende eller blandinger derav. Reaksjonen kan utføres under nærvær av aprotiske løsemidler, slike som THF, dioksan, DMF, DMSO, DME og lignende eller blandinger derav. HMPA kan anvendes som koløsemiddel. Reaksjonstemperaturen kan variere fra -78 °C til 100 °C, foretrukket ved en temperatur i området fra -10 °C til 50 °C.
Rute ( 4):
Reaksjonen mellom en forbindelse med den generelle formel (Ula) hvor alle symboler er som definert tidligere, og en forbindelse med formel (Illg), hvor R<8> representerer hydrogenatom, R9 og R<10> som definert tidligere, kan utføres under nærvær av en base. Typen base er ikke kritisk. En hvilken som helst base som normalt anvendes for aldolkondensasjonsreaksjon kan anvendes; baser som metallhydrid, slike som NaH eller KH; metallalkoksider, slike som NaOMe, K^BuO" eller NaOEt og lignende; metallamider, slik som LiNEfe eller LiN(iPr)2, kan anvendes. Aprotisk løsemiddel, slik som THF, eter eller dioksan, kan anvendes. Reaksjonen kan utføres i en inert atmosfære som kan opprettholdes ved anvendelse av inerte gasser slik som N2, Ar eller He og reaksjonen er mer effektiv under vannfrie betingelser. Temperatur i området -80 °C til 35 °C kan anvendes. (3-hydroksyproduktet først fremstilt, kan dehydreres under vanlige de-hydreringsbetingelser, slik som behandling med p-TSA i løsemidler, slik som benzen eller toluen. Type løsemiddel og dehydreringsmiddel er ikke kritisk. Temperatur i området 20 °C til reflukstemperatur av løsemidlet kan anvendes, foretrukket ved reflukstemperatur av løsemidlet ved kontinuerlig fjerning av vann ved anvendelse av en Dean Stark-vannseparator.
Rute ( 5):
Reaksjon mellom en forbindelse med formel (Illh), hvor alle symbolene er som definert tidligere, og L<1> representerer en utgående gruppe, slik som halogenatom, p-toluensulfonat, metansulfonat, trifluormetansulfonat og lignende, og en forbindelse med formel (Illi), hvor R7 og R<8> sammen representerer en binding og R<9,> R<10> og Ar er som definert tidligere for å gi en forbindelse med formel (I), hvor m = 1 og alle andre symboler er som definert ovenfor, kan utføres under nærvær av aprotiske løsemidler, slike som THF, DMF, DMSO, DME og lignende eller blandinger derav. Reaksjonen kan ut-føres i en inert atmosfære som kan opprettholdes ved anvendelse av inerte gasser, slik som N2, Ar eller He. Reaksjonen kan utføres unfør?nærvær av en base, slik som K2CO3, Na2C03 eller NaH eller blandinger derav. Aceton kan anvendes som løsemiddel når Na2C03 eller K2CO3 anvendes som en base. Reaksjonstemperaturen kan variere fra 0 °C til 120 °C, foretrukket ved en temperatur i området 30 °C til 100 °C. Varigheten på reaksjonen kan være fra 1 til 24 timer, foretrukket fra 2 til 12 timer. Forbindelsen med formel (Uli) kan fremstilles ifølge kjente fremgangsmåter ved en Wittig Horner-reaksjon mellom det hydroksybeskyttede arylaldehydet, slik som benzyloksyaryl-aldehyd og forbindelsen med formel (IHb), fulgt av avbeskyttelse.
Rute ( 6):
Reaksjon mellom forbindelse med generell formel (Illj), hvor alle symbolene er som definert tidligere og en forbindelse med generell formel (mi), hvor R<7> og R<8> sammen representerer en binding og R<9>, R<10> og Ar er som definert tidligere for å gi en forbindelse med formel (I), hvor m = 1 og alle andre symboler er som definert ovenfor, kan utføres ved anvendelse av egnede koblingsmidler, slike som disykloheksylurea, triaryl-fosfin/dialkylazadikarboksylat slik som PPh3/DEAD og lignende. Reaksjonen kan ut-føres under nærvær av løsemidler, slike som THF, DME, CH2CI2, CHCI3, toluen, acetonitril, CCI4 og lignende. Inert atmosfære kan opprettholdes ved anvendelse av inerte gasser, slik som N2, Ar eller He. Reaksjonen kan utføres ved nærvær av DMAP, HOBT og de kan anvnedes i området 0,05 til 2 ekvivalenter, foretrukket 0,25 til 1 ekvivalent. Reaksjonstemperaturen kan være i området 0 °C til 100 °C, foretrukket ved en temperatur i området 20 °C til 80 °C. Varigheten på reaksjonen kan variere fra 0,5 til 24 timer, foretrukket fra 6 til 12 timer.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen kan forbindelsen med den generelle formel (I), hvor R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R5, R6, R9, R1<0>, X, n, m og Ar er som definert tidligere, R<7> representerer hydrogenatom, hydroksy, alkoksy, halogen, lavere alkyl, usubstituert eller substituert aralkylgruppe, R<8> representerer hydrogen, hydroksy, alkoksy, halogen, lavere alkylgruppe, acyl eller usubstituert eller substituert aralkyl, og Y representerer oksygen, fremstilles ved én eller flere av fremgangsmåtene vist i skjema II:
Rute 7:
Reduksjon av forbindelse med formel (IVa) som representerer en forbindelse med formel (I) hvor R<7> og R<8> sammen representerer en binding og Y representerer et oksygenatom og alle andre symboler er som definert tidligere, oppnådd som beskrevet tidligere (skjema I), og gir en forbindelse med formel (I), hvor R "7 og R S hver representerer et hydrogenatom og alle symboler er som definert tidligere, kan utføres under nærvær av hydrogen i gassform og en katalysator slik som Pd/C, Rh/C, Pt/C og lignende. Blandinger av katalysatorer kan anvendes. Reaksjonen kan også utføres under nærvær av løsemidler, slik som dioksan, eddiksyre, etylacetat og lignende. Et trykk mellom atmosfæretrykk og 80 psi kan anvendesllpørye trykk kan anvendes for å redusere tiden. Katalysatoren kan foretrukket være 5-i0 % Pd/C og mengden katalysator anvendt, kan være i området 1-50 vekt%. Reaksjonen kan også utføres ved å anvende metalløsemiddelreduksjon, slik som magnesium i alkohol eller natriumamalgam i alkohol, foretrukket metanol. Hydrogeneringen kan utføres under nærvær av metall-katalysatorer som inneholder kirale ligander for å oppnå en forbindelse med formel (I) i optisk, aktiv form. Metallkatalysatoren kan inneholde rhodium, ruthenium, indium og lignende. De kirale ligandene kan foretrukket være kirale fosfmer, slik som (2S,3S)-bis(difenylfosfino)butan, 1,2-bis(difenylfosfino)etan, 1,2-bis(2-metoksyfenylfenyl-fosfino)etan, (0-2,3-isopropyliden-2,3-dmydroksy-l,4-bis(difenylfosfino)butan og lignende. En hvilken som helst egnet kiral katalysator kan anvendes som vil gi den krevde optiske renheten av produktet (I) (ref.: "Principles of Asymmetric Synthesis", Tet. Org. Chem. Series Vol 14, s. 311-316, Ed. Baldwin J. E.).
Rute 8:
Reaksjonen mellom forbindelse med formel (F/b) hvor R<10> er som definert tidligere ekskludert hydrogen, L<2> er en utgående gruppe, slik som halogenatom og alle andre symboler er som definert tidligere og en alkohol med generell formel (P/c), hvor R<9> er som definert tidligere ekskludert hydrogen, for å gi en forbindelse med formel (I), definert tidligere kan utføres under nærvær av løsemidler, slike som THF, DMF, DMSO, DME og lignende og blandinger derav. Reaksjonen kan utføres i en inert atmosfære som kan opprettholdes ved anvendelse av inerte gasser, slik som N2, Ar eller He. Reaksjonen kan utføres under nærvær av en base, slik som KOH, NaOH, NaOMe, NaOEt, K<+>BuO" eller NaH eller blandinger derav. Faseovergangskatalysatorer, slike som tetraalkylammoniumhalider eller hydroksider, kan anvendes. Reaksjonstemperaturen kan variere fra 20 °C -120 °C, foretrukket ved en temperatur i området 30 °C - 100 °C. Varigheten på reaksjonen kan variere fra 1 til 12 timer, foretrukket fra 2 til 6 timer. Forbindelsen med generell formel (IVb) og dens fremstilling er blitt beskrevet i vår internasjonale publikasjon nr. WO 98/52946.
Rute 9:
Reaksjonen mellom forbindelse med formel (Illh) definert tidligere, og forbindelse med formel (Uli), hvor alle symbolene er som definert tidligere for å gi en forbindelse av formel (I), hvor m = 1 og alle andre symboler er som definert ovenfor, kan utføres under nærvær av løsemidler, slike som THF, DMF, DMSO, DME og lignende eller blandinger derav. Reaksjonen kan utføres i en inert atmosfære som opprettholdes ved anvendelse av inerte gasser slike som N2, Ar eller He. Reaksjonen kan utføres under nærvær av en base, slik som K2CO3, Na2C03, NaH og lignendevéller blandinger derav. Aceton kan anvendes som et løsemiddel når K2CO3 eller Na2CX>3 anvnedes som en base. Reaksjonstemperaturen kan variere fra 20 °C -120 °C, foretrukket ved en temperatur i området 30 °C til 80 °C. Varigheten på reaksjonen kan variere fra 1 til 24 timer, foretrukket fra 2 til 12 timer. Forbindelsen med formel (Uli) kan fremstilles ved en Wittig Homer-reaksjon mellom det beskyttede hydroksyarylaldehydet og forbindelse med formel (fflb), fulgt av reduksjon av dobbelbindingen og avbeskyttelse. Alternativt kan forbindelsen med formel ( Uli) fremstilles ved følgende fremgangsmåte beskrevet i WO 94/01420.
Rute 10:
Reaksjonen mellom forbindelse med generell formel (Illj) definert tidligere og en forbindelse med generell formel (ini), hvor alle symbolene er som definert tidligere for å gi en forbindelse med formel (I), hvor m = 1 og alle andre symboler er som definert ovenfor, kan utføres ved anvendelse av egnede koblingsmidler, slik som disykloheksylurea, triarylfosfm/dialkylazadikarboksylat, slik som PPh<3>/DEAD og lignende. Reaksjonen kan utføres under nærvær av løsemidler slike som THF, DME, CH2CI2, CHCI3, toluen, acetonitril, karbontetraklorid og lignende. Reaksjonen kan utføres i en inert atmosfære som kan opprettholdes ved anvendelse av inerte gasser, slik som N2, Ar eller He. Reaksjonen kan utføres under nærvær av DMAP, HOBT og de kan anvendes i området 0,05 til 2 ekvivalenter, foretrukket 0,25 til 1 ekvivalent. Reaksjonstemperaturen kan være i området 0 °C til 100 °C, foretrukket ved en temperatur i området fra 20 °C til 80 °C. Varigheten på reaksjonen kan variere fra 0,5 til 24 timer, foretrukket fra 6 til
12 timer.
Rute 11:
Reaksjon mellom forbindelse med formel (IVd) som representerer en forbindelse med formel (I), hvor R<9> representerer hydrogenatom og alle andre symboler er som definert tidligere, og en forbindelse med formel (IVe), hvor R<9> er som definert tidligere ekskludert hydrogen, og L<2> er en utgående gruppe, slik som halogenatom, kan utføres under nærvær av løsemidler, slike som THF, DMF, DMSO, DME og lignende. Reaksjonen kan utføres i en inert atmosfære som kan opprettholdes ved anvendelse av inerte gasser, slik som N2, Ar eller He. Reaksjonen kan utføres under nærvær av en base, slik som KOH, NaOH, NaOMe, K^BuO", NaH og lignende. Faseoverføringskatalysator, slik som tetraalkylammoniumhalider eller hydroksider, kan anvendes. Reaksjonstemperaturen kan være i området 20 °C til 150 °C, foretrukket ved en temperatur i området 30 °C til 100 °C. Varigheten på reaksjonen kan variere fra 1 til 24 timer, foretrukket fra
2 til 6 timer.
Rute 12:
Reaksjon mellom forbindelse med generell formel (Ula) som definert ovenfor, og forbindelse med formel (Hig), hvor R<8> er hydrogen, R<9> og R<10> er som definert tidligere, kan utføres under vanlige betingelser. Basen er ikke kritisk. En hvilken som helst base som normalt anvendes for aldolkondensasjonsreaksjoner, kan anvendes, metallhydrid, slik som NaH eller KH; metallalkoksider, slik som NaOMe, K^BuO" eller NaOEt; metallamider, slik som LiNH2 eller LiN(iPr)2. Aprotisk løsemiddel, slik som THF, kan anvendes. Inert atmosfære kan anvendes, slik som argon, og reaksjonen er mer effektiv under vannfrie betingelser. Temperatur i området -80 °C til 25 °C kan anvendes, p-hydroksyaldolproduktet kan dehydroksyleres ved anvendelse av vanlige fremgangsmåter, passende ved ionisk hydrogeneringsteknikk, slik som ved behandling med et tri-alkylsilan under nærvær av en syre, slik som trifluoreddiksyre. Løsemiddel, slik som CH2CI2, kan anvendes. Fordelaktig forløper reaksjonen ved 25 °C. En høyere temperatur kan anvendes hvis reaksjonen er for sakte.
Rute 13:
Reaksjon mellom en forbindelse med generell formel (Ille), hvor alle symboler er som definert tidligere, og en forbindelse med generell formel (IHd), hvor Ll er en utgående gruppe, slik som halogenatom, p-toluensulfonat, metansulfonat, trifluormetansulfonat og lignende, foretrukket er L<1> et halogenatom og alle andre symboler er som definert tidligere for å gi en forbindelse med generell formel (I), kan utføres under nærvær av løsemiddel, slik som DMSO, DMF, DME, THF, dioksan, eter og lignende eller blandinger derav. Reaksjonen kan utføres i en inert atmosfære som kan opprettholdes ved anvendelse av inerte gasser, slik som N2, Ar eller He. Reaksjonen kan utføres under nærvær av en base, slik som alkalier som natriumhydroksid, kaliumhydroksid og lignende; alkalimetallkarbonater, som natriumkarbonat, kaliumkarbonat og lignende; alkalimetallhydrider, slik som natriumhydrid eller kaliumhydrid; organometalliske baser som n-butyllitium; alkalimetallamider, som sodamid eller blandinger derav. Mengden base kan variere fra 1 til 5 ekvivalenter, basert på mengden forbindelse med formel (Ule), foretrukket varierer mengden base fra 1 til 3 ekvivalenter. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur i området 0 °C til 150 °C, foretrukket ved en temperatur i området 15 °C til 100 °C. Varigheten på reaksjonen kan variere fra 0,25 til 24 timer, foretrukket fra 0,25 til 12 timer.
7 « v
Rute 14:
Omdannelsen av forbindelse med formel ( TVf), hvor alle symbolene er som definert tidligere til en forbindelse med formel (f), hvor alle symbolene er som definert tidligere, kan utføres enten under nærvær av base eller syre og utvelgelse av base eller syre er ikke kritisk. En hvilken som helst base som normalt anvnedes for hydrolyse av nitril til syre, kan anvendes, slik som metallhydroksider, slik som NaOH eller KOH i et vandig løsemiddel eller en hvilken som helst syre som normalt anvendes for hydrolyse av nitril til ester, kan anvendes, slik som tørr HC1 i overskudd av alkohol, slik som metanol, etanol, propanol og lignende. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur i området 0 °C til reflukstemperatur for løsemidlet som anvendes, foretrukket ved en temperatur i området 25 °C til reflukstemperatur for løsemidlet som anvnedes. Varigheten for reaksjonen kan variere fra 0,25 til 48 timer.
Rute 15:
Reaksjon mellom forbindelse med formel (F/g), hvor R<10> er som definert tidligere
ekskludert hydrogen, og alle andre symboler er som definert tidligere, og en forbindelse med formel (F/c), hvor R<9> er som definert tidligere ekskludert hydrogen, for å fremstille en forbindelse med formel (I) (ved en rhodiumkarbenoidformidlet innsettelsesreaksjon), kan utføres under nærvær av rhodium(IT)salter, slik som rhodium(H)acetat. Reaksjonen kan utføres under nærvær av løsemidler, slik som benzen, toluen, dioksan, eter, THF og lignende eller blandinger derav eller når det er praktisk under nærvær av R<9>OH som løsemiddel ved en hvilken som helst temperatur som gir en egnet dannelseshastighet for det påkrevde produktet, generelt ved en hevet temperatur, slik som reflukstemperatur for løsemidlet. Den inerte atmosfæren kan opprettholdes ved anvendelse av inerte gasser, slike som N2, Ar eller He. Varigheten på reaksjonen kan variere fra 0,5 til 241, foretrukket fra 0,5 til 61.
Forbindelsen med formel (I) hvor R<10> representerer hydrogenatom, kan fremstilles ved hydrolyse ved anvendelse av vanlige fremgangsmåter, en forbindelse med formel (I) hvor R<10> representerer alle gruppene definert tidligere ekskludert hydrogen. Hydrolysen kan utføres under nærvær av en base, slik som Na2CC>3 og et egnet løsemiddel slik som metanol, etanol og lignende eller blandinger derav. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur i området 20 °C - 40 °C, foretrukket ved 25 °C - 30 °C. Reaksjonstiden kan variere fra 2 til 12 timer, foretrukket fra 4 til 8 timer.
Forbindelsen med den generelle formel (I), hvor Y representerer oksygen og R<10> representerer hydrogen eller lavere alkylgruppe, kan 6|ndånnes til forbindelse med formel (I), hvor Y representerer NR<12> ved reaksjon med passende aminer med formel NHR10R<12>, hvor R<1>0 og R1<2> er som definert tidligere, for å gi en forbindelse med formel (I), hvor Y representerer NR<12> og alle andre symboler er som definert tidligere. Alternativt kan forbindelsen med formel (I), hvor YR<10> representerer OH, omdannes til syrehalid, foretrukket YR<10> = Cl, ved omsetning med egnede reagenser, slik som oksalylklorid, tionyl-klorid og lignende, etterfulgt av behandling med aminer med formelen NHR10R12, hvor R<1>0 og R1<2> er som definert tidligere. Alternativt kan blandede anhydrider fremstilles fra forbindelse med formel (I), hvor YR<10> representerer OH og alle andre symboler er som definert tidligere ved å behandle med syrehalider, slik som acetylklorid, acetylbromid, pivaloylklorid, diklorbenzoylklorid og lignende. Reaksjonen kan utføres under nærvær av egnet base, slik som pyridin, trietylamin, diisopropyletylarnin og lignende. Løse-midler, slik som halogenerte hydrokarboner som CHCI3 eller CH2CI2; hydrokarboner, slik som benzen, toluen, xylen og lignende, kan anvendes. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur i området -40 °C til 40 °C, foretrukket ved en temperatur i området 0 °C til 20 °C. Syrehalidet eller blandet anhydrid fremstilt på den måten, kan ytterligere behandles med passende aminer med formel NHR10R<12>, hvor <R10> og R<12> er som definert tidligere, og gir en forbindelse med formel (I), hvor Y representerer NR<12> og alle andre symboler er som definert tidligere.
Fremgangsmåten for fremstilling av forbindelser med formel (Illa) er blitt beskrevet i internasjonal publikasjon nr. W098/52946.
I en annen utførelsesform av den foreliggende oppfinnelsen kan nytt intermediat med formel (IVf)
hvor
gruppene R1, R2, R3, R4 og
gruppene R<5> og R<6> når de er bundet til karbonatom, representerer hydrogen,
én av R<5> og R<6> kan også representere en oksogruppe når de er bundet til
karbonatom;
R og R når de er bundet til nitrogenatom representerer hydrogen, C1-C6
alkyl-, fenyl-CrC4-alkyl,
X representerer et heteroatom utvalgt fra oksygen eller svovel,
Ar representerer en usubstituert eller substituert divalent enkelt eller sammensmeltet aromatisk eller heterosyklisk gruppe; valgt blant
fenyl, naftyl eller benzofuranyl;
R<7> representerer hydrogenatom eller danner en binding sammen med
den tilstøtende gruppen R<8>;
R<8> representerer hydrogen, Ci-C6-alkylgruppe, eller usubstituert eller substituert med halogen, fenyl-Ci-C4-alkyl eller R<8> danner en
binding sammen med R<7>;
R<9> representerer hydrogen, Ci-C6-alkyl- eller fenyl; bindingsgruppen representert ved -(CH2)n-(0)m-, kan enten være bundet gjennom et
nitrogenatom eller et karbonatom;
n er et heltall varierende fra 1 til 4; og
m er et heltall 0 eller 1,
bli tilveiebrakt.
Forbindelsen med formel (IVf), hvor R<7> og R<8> hver representerer hydrogenatomer og alle andre symboler er som definert tidligere, fremstilles ved en fremgangsmåte som angitt i skjema III.
Reaksjonen mellom en forbindelse med formel (Illa), hvor alle symbolene er som definert tidligere, og en forbindelse med formel (IVh), hvor R<9> er som definert tidligere ekskludert hydrogen, og Hal representerer et halogenatom, slik som Cl, Br eller I for å fremstille en forbindelse med formel (IVi), kan utføres under vanlige betingelser under nærvær av en base. Basen er ikke kritisk. En hvilken som helst base som normalt anvendes for Wittig-reaksjon kan anvnedes, metallhydrid, slik som NaH eller KH; metallalkoksider, slik som NaOMe, K<l>BuO" eller NaOEt eller metallamider, slik som LiNH2 eller LiN(iPr)2. Aprotisk løsemiddel, slik som THF, DMSO, dioksan, DME og lignende, kan anvendes. Blanding av løsemidler kan anvnedes. HMPA kan anvendes som et ko-løsemiddel. Inert atmosfære kan anvendes som kan opprettholdes ved anvendelse av inerte gasser, slik som argon, og reaksjonen er mer effektiv under vannfrie betingelser. Temperatur i området -80 °C til 100 °C kan anvendes.
Forbindelsen (IVi) hvor alle symbolene er som definert tidligere og R<9> er som definert tidligere ekskludert hydrogen, kan omdannes til en forbindelse med formel (F/j), hvor R<7> og R<8> representerer hydrogenatomer og alle andre symboler er som definert tidligere, ved behandling med en alkohol med formel R<9>OH, hvor R<9> er som definert tidligere ekskludert hydrogen, under vannfrie betingelser under nærvær av en sterk, vannfri base, slik som p-toluensulfonsyre.
Forbindelsen med formel (F/j) definert ovenfor etter behandling med trialkylsilyl-cyanid, slik som trimetylsilylcyanid, gir en forbindelse med formel (F/f), hvor R<7> og R<8 >representerer hydrogenatomer, R<9> er som definert tidligere ekskludert hydrogen, og alle andre symboler er som definert tidligere.
I ytterligere en annen utførelsesform av foreliggende oppfinnelse kan det nye inter-mediatet med formel (F/g)
hvor %%
gruppene R1, R2, R3, R4 og
gruppene R<5> og R<6> når de er bundet til karbonatom, representerer hydrogen, én av R<5> og R<6> kan også representere en oksogruppe når de er bundet til
karbonatom;
R<5> og R<6> når de er bundet til nitrogenatom representerer hydrogen, C1-C6
alkyl-, fenyl-Ci-C4-alkyl,
X representerer et heteroatom utvalgt fira oksygen eller svovel,
Ar representerer en usubstituert eller substituert divalent enkelt eller sammensmeltet aromatisk eller heterosyklisk gruppe; valgt blant
fenyl, naftyl eller benzofuranyl;
R<7> representerer hydrogenatom eller danner en binding sammen med
den tilstøtende gruppen R<8>;
R10 representerer hydrogen, Ci-C6-alkyl- eller fenyl eventuelt
substituert med NO2;
bindingsgruppen representert ved -(CHfeVCCOm-, kan enten være bundet gjennom et
nitrogenatom eller et karbonatom;
n er et heltall varierende fra 1 til 4; og
m er et heltall 0 eller 1,
bli tilveiebrakt.
Forbindelsen med formel (IVg), hvor alle andre symboler er som definert tidligere, kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (IVk)
hvor R er et hydrogenatom og alle andre symboler er som definert tidligere, med et passende diazoteringsmiddel.
Diazoteringsreaksjonen kan utføres under vanlige betingelser. Et egnet diazoteringsmiddel er et alkylnitril, slik som isoamylnitril. Reaksjonen kan utføres under nærvær av løsemidler, slike som THF, dioksan, eter, benzentøg lignende eller en blanding derav. Temperatur i området fra -50 °C til 80 °C, kan anvendes. Reaksjonen kan utføres i en inert atmosfære som kan opprettholdes ved anvendelse av inerte gasser, slik som N2, Ar eller He. Varigheten på reaksjonen kan variere fra 1 til 24 timer, foretrukket 1 til 12 timer.
Forbindelsen med formel (F/k) kan også fremstilles ved en reaksjon mellom (IHh) hvor alle symbolene er som definert tidligere, og en forbindelse med formel (F/1)
hvor R<8> er et hydrogenatom og alle andre symboler er som definert tidligere.
Reaksjonen mellom forbindelse med formel (IHh), hvor alle symbolene er som definert tidligere, og en forbindelse med formel (F/1), hvor alle symbolene er som definert tidligere, kan utføres under nærvær av løsemidler, slik som THF, DMF, DMSO, DME og lignende eller blandinger derav. Reaksjonen kan også utføres i en inert atmosfære som opprettholdes ved anvendelse av inerte gasser, slik som N2, Ar eller He. Reaksjonen kan utføres under nærvær av en base, slik som K2CO3, Na2C03 eller NaH eller blandinger derav. Aceton kan anvendes som et løsningsmiddel når K2CO3 eller Na2C03 anvendes som en base. Reaksjonstemperaturen kan variere fra 20 °C til 120 °C, foretrukket ved en temperatur i området 30 °C til 80 °C. Varigheten på reaksjonen kan variere fra 1 til 24 timer, foretrukket fra 2 til 12 timer.
Slik det anvendes i denne søknaden betyr begrepet ren at reaksjonen utføre uten anvendelse av et løsemiddel.
Det er fordelaktig at i en hvilken som helst av de ovenfor nevnte reaksjonene kan en hvilken som helst reaktiv gruppe i substratmolekylet beskyttes ifølge vanlig kjemisk praksis. Egnede beskyttende grupper i en hvilken som helst av reaksjonene ovenfor, er de som anvendes i litteraturen. Fremgangsmåter for dannelse og fjerning av slike beskyttende grupper er de vanlige fremgangsmåtene som er passende for molekylet som skal beskyttes.
• u ,if
Farmasøytisk akseptable salter fremstilles ved å omsette forbindelsen med formel (I) med 1 til 4 ekvivalenter av en base, slik som natriumhydroksid, natriummetoksid, natriumhydrid, kaliumhydroksid, kalium-t-butoksid, kalsiumhydroksid, magnesiumhydroksid og lignende i løsemidler som eter, THF, metanol, t-butanol, dioksan, iso-propanol, etanol etc. Blandinger av løsemidler kan anvendes. Organiske baser som lysin, arginin, dietanolamin, kolin, guanidin og deres derivater etc, kan også anvendes. Alternativt fremstilles syreaddisjonssalter der det er anvendelig med behandling med syrer, slik som saltsyre, hydrobromsyre, salpetersyre, svovelsyre, fosforsyre, p-toluensulfonsyre, metansulfonsyre, eddiksyre, sitronsyre, maleinsyre, salisylsyre, hydroksy-naftosyre, askorbinsyre, palmitinsyre, ravsyre, benzosyre, benzensulfonsyre, vinsyre og lignende i løsemidler som etylacetat, eter, alkoholer, aceton, THF, dioksan etc. Blandinger av løsemidler kan også anvendes.
Stereoisomerene til forbindelsene som danner en del av denne oppfinnelsen, kan fremstilles ved anvendelse av reaktanter i deres enkle enantiomere form i fremgangsmåten der det er mulig eller ved å utføre reaksjonen under nærvær av reagenser eller katalysatorer i deres enkle enantiomere form eller ved å løse opp blandingen av stereoisomerer ved vanlige fremgangsmåter. Noen av de foretrukne fremgangsmåtene inkluderer anvendelse av mikrobiell oppløsning, oppløsning av diastereomere salter dannet med kirale syrer, slik som mandelsyre, kamfersulfonsyre, vinsyre, melkesyre og lignende der det er anvendelig eller kirale baser, slik som brucin, kinatrealkaloider og deres derivater og lignende. Vanligvis anvendte fremgangsmåter er samlet av Jaques et al. i "Enantiomers, Racemates and Resolution" (Wiley Interscience, 1981). Mer spesi-fikt kan forbindelsen med formel (I), hvor YR<10> representerer OH, omdannes til en 1:1-blanding av diastereomere amider ved behandling med kirale aminer, aminosyrer, aminoalkoholer avledet fra aminosyrer; vanlige reaksjonsbetingelser kan anvendes for å omdanne syre til et amid; diastereomerene kan enten separeres ved fraksjonell krystallisasjon eller kromatografi, og stereoisomerene av forbindelse med formel (I) kan fremstilles ved å hydrolysere det rene diastereomere amid.
Forskjellige polymorfer av enforbindelse med generell formel (I) som danner en del av foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved krystallisasjon av forbindelse med formel (I) under forskjellige betingelser. F.eks. ved anvendelse av forskjellige løsemidler som vanligvis anvnedes eller deres blandinger for rekrystallisasjon; krystallisasjoner ved forskjellige temperaturer; forskjellige kjølemoduser, varierende fra svakt rask til svart langsom kjøling i løpet av krystallisasjon. Polymorfer kan også oppnås ved å varme opp eller smelte forbindelsen fulgt av gradvis eller råik avkjøling. Tilstedeværelsen av polymorfer kan bestemmes ved fastprobe-NMR-spektroskopi, IR-spektroskopi, differensiell skanningskalorimetri, pulverrøntgendiffraksjon eller andre slike teknikker. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en farmasøytisk sammensetning som inneholder forbindelsene med den generelle formel (I) som definert ovenfor, deres derivater, deres analoger, deres tautomere former, deres stereoisomerer, deres polymorfer, deres farma-søytisk akseptable salter eller deres farmasøytisk akseptable solvater i kombinasjon med anvendelsen av farmasøytisk anvendbare bærere, fortynningsmidler og lignende, anvendelig for behandling og/eller profylakse av sykdommer, slike som hypertensjon, koronar hjertesykdom, aterosklerose, slag, periferale, vaskulære sykdommer og relaterte forstyrrelser. Disse forbindelsene er anvendelige for behandling av familiær hyperkolesterolemi, hypertriglyseridemi, reduksjon av aterogene lipoproteiner, VLDL og LDL. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan anvnedes for behandling av visse renale sykdommer som inkluderer glomerulonefritt, glomerulosklerose, nefrotisk syndrom, hypertensiv nefrosklerose, nefropati. Forbindelsene med den generelle formel (I) er også anvendelig for behandling/profylakse av insulinresistens (type JJ-diabetes), leptinresistens, svekket glukosetoleranse, dyslipidemi, forstyrrelser relatert til syndrom X, slik som hypertensjon, fedme, insulinresistens, koronar hjertesykdom og andre kardiovaskulære forstyrrelser. Disse forbindelsene kan også anvendes som aldosereduktaseinhibitorer, for å forbedre kognitive funksjoner hos demente, som inflammasjonsmiddel, som behandling av diabetiske komplikasjoner, forstyrrelser relatert til dendotelial celleaktivering, psoriasis, polysystisk ovariansyndrom (PCOS), inflammasjonstarmsykdom-mer, osteoporose, myotonisk dystrofi, pankreatitt, retinopati, arteriosklerose, xantoma og behandling av kreft. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er anvendelige ved behandling og/eller profylakse av ovenfor nevnte sykdommer i kombinasjon/ledsagende med én eller flere HMG-CoA-reduktaseinhibitorer, hypolipidemiske/hypolipoprotein-emiske midler, slik som fibriske syrederivater, mkotinsyre, kolestyramin, kolestipol, probukol eller deres kombinasjon. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen i kombinasjon med HMG-CoA-reduktaseinhibitorer, hypolipidemiske/hypolipoproteinemiske midler kan administreres sammen eller i løpet av en slik periode for å opptre synergistisk. HMG-CoA-reduktaseinhibitorer kan velges fra de som anvendes for behandling eller forebygging av hyperlipidemi, slik som lovastatin, provastatin, simvastatin, fluvastatin, atorvastatin, cerivastatin og deres analoger derav. Egnet fibrisk syrederivat kan være gemfibrozil, klofibrat, fenofibrat, ciprofibrat, benzafibrat og deres analoger derav.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en farmasøytisk sammensetning som inneholder forbindelsene med den generelle formel (fj^som definert ovenfor, deres derivater, deres analoger, deres tautomere former, deres stereoisomerer, deres polymorfer, deres farmasøytisk akseptable salter eller deres farmasøytisk akseptable solvater og én eller flere HMG-CoA-reduktaseinhibitorer, hypolipidemiske/hypolipoproteinemiske midler, slik som fibriske syrederivater, nikotinsyre, kolestyramin, kolestipol, probukol, i kombinasjon med anvendelsen av farmasøytisk anvendbare bærere, fortynningsmidler og lignende.
Den farmasøytiske sammensetningen kan være i former som normalt anvendes, slike som tabletter, kapsler, pulvere, siruper, løsninger, suspensjoner og lignende, og kan inneholde smaksstoffer, søtningsstoffer etc., i egnede faste eller flytende bærere eller fortynningsmidler eller i egnet sterilt media for å danne injiserbare løsninger eller suspensjoner. Slike sammensetninger inneholder typisk fra 1 til 20 %, foretrukket 1 til 10 % i forhold til vekten av aktiv forbindelse, hvor resten av sammensetningen er farmasøytisk akseptable bærere, fortynningsmidler eller løsemidler.
Egnede farmasøytisk akseptable bærere inkluderer faste fyllstoffer eller fortynningsmidler og sterile, vandige eller organiske løsninger. Den aktive ingrediensen vil være til stede i slike farmasøytiske sammensetninger i mengder tilstrekkelig til å gi den ønskede doseringen i området beskrevet ovenfor. Således kan den polymorfe formen for oral administrasjon kombineres med en egnet fast eller flytende bærer eller fortynningsmiddel for å danne kapsler, tabletter, pulvere, siruper, løsninger, suspensjoner og lignende. De farmasøytiske sammensetningene kan hvis ønskelig inneholde ytterligere komponenter, slik som smaksstoffer, søtningsstoffer, eksipenter og lignende. For parenteral administrasjon kan den polymorfe formen kombineres med sterilt vandig eller organisk media for å danne injiserbare løsninger eller suspensjoner. F.eks. kan løsninger i sesam- eller peanøttolje, vandig propylenglykol og lignende, anvendes, så vel som vandige løsninger av vannløselige, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter eller salter med base av forbindelsene. Vandige løsninger med den aktive ingrediensen løst i polyhydroksylert kastorolje, kan også anvendes for injiserbare løsninger. De injiserbare løsningene fremstilt på denne måten, kan deretter administreres intravenøst, intraperi-tonealt, subkutant eller intramuskulært, med intramuskulær administrasjon foretrukket hos mennesker.
For nasal administrasjon kan preparatet inneholde de polymorfe formene av den foreliggende oppfinnelsen løst eller suspendert i en flytende bærer, spesielt en vandig bærer, for aerosolapplikasjon. Bæreren kan inneholde additiver, slik som løselighetsfrem-mende midler, slik som propylenglykol, surfaktaÉéf, absorpsjonsfremmere, slik som lecitin (fosfatidylkolin) eller syklodekstrin, eller konserveringsmidler, slike som para-bener.
Tabletter, dragéer eller kapsler som har talkum og/eller et karbohydratbåret bindemiddel eller lignende, er særlig egnet for en hvilken som helst oral administrasjon. Foretrukket inkluderer bærere for tabletter, dragéer eller kapsler, laktose, maisstivelse og/eller potet-stivelse. En sirup eller eliksir kan anvendes i tilfeller hvor en søtgjørende vehikkel blir anvendt.
En typisk tablettfremstillingsfremgangsmåte er eksemplifisert nedenfor:
Tablettfremstillingseksempel:
Ingrediensene 1 til 3 blir enhetlig blandet med vann og granulert etter tørking under redusert trykk. Ingrediensen 4 og 5 blandes godt med granulene og presses på en tablet-teringsmaskin for å fremstille 1 000 tabletter som hver inneholder 30 mg aktiv ingrediens.
Ingrediensene 1 til 4 blir enhetlig fuktet med en vandig løsning av 5 og granulert etter tørking under redusert trykk. Ingrediens 6 blir tilsatt og granulene sammenpresses på en
tabletteirngsmaskin for å fremstille 1 000 tabletter som inneholder 30 mg av ingrediens 1. %4
Forbindelsen med formel (I) som definert ovenfor, blir klinisk administrert til pattedyr, som inkluderer menneske, via enten oral, nasal, pulmonær, transdermal eller parenteral, rektal, depot, subkutan, intravenøs, intrauretral, intramuskulær, intranasal, oftalmisk løsning eller en salve. Administrasjon med oral rute er foretrukket, som er mer hensikts-messig og unngår mulig smerte og irritasjon ved injeksjon. Imidlertid ved omstendig-heter hvor pasienten ikke kan svelge medikamentet eller absorpsjon etterfølende oral administrasjon, er svekket, som ved sykdom eller annen abnormalitet, er det viktig at legemidlet administreres parenteralt. Uansett rute er doseringen i området fra ca. 0,01 til ca. 100 mg/kg kroppsvekt til subjektet pr. dag, og foretrukket ca. 0,01 til ca. 30 mg/kg kroppsvekt pr. dag administrert enkelt eller som en oppdelt dose. Imidlertid vil den optimale dosen for det individuelle subjektet som behandles, bestemmes av personen ansvarlig for behandlingen, hvor generelt mindre doser administreres til å begynne med og deretter blir det gjort trinnvise økninger for å bestemme den mest egnede dosering.
Oppfinnelsen angår også anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et preparat, slik det er beskrevet i kravene 20-21.
Oppfinnelsen blir forklart i detalj i eksemplene gitt nedenfor som er tilveiebrakt kun som illustrasjon og bør derfor ikke ses på som begrensning av omfang av oppfinnelsen.
Fremstilling 1
( ±)- 4-[ 2- 0- okso- 2H- 1. 4- benzozazin- 4- vl) etoksy1benzaldehvd
En blanding av 2H-l,4-benzoksazin-3-(4H)-on (1,6 g, 10,7 mmol), 4-(2-brometoksy)-benzaldehyd (2,95 g, 12,8 mmol) og kaliumkarbonat (5,93 g, 42,97 mmol) i tørr dimetylformamid (30 ml) røres ved 80 °C i 101. Vann (100 ml) tilsettes og blandingen ekstraheres med etylacetat (2 x 75 ml). De kombinerte, organiske sjiktene vaskes med vann (50 ml), saltvann (50 ml), tørkes (Na2S04), filtreres og løsemidlet fordampes. Residuet kromatograferes over silikagel under anvendelse av en blanding av etylacetat og pet. eter (2:8) som gir tittelforbindelsen (2,9££91 %) som et fargeløst faststoff. Smp.: 75-78 °C.
<*>H NMR (CDCI3,200 MHz): 8 4,37 (s, 4 H), 4,62 (s, 2 H), 6,96-7,26 (kompleks, 6 H), 7,82 (d, J = 8,40 Hz, 2 H), 9,89 (s, 1 H).
Fremstilling 2
6-[ 2-( 2J- dmvdro- 1. 4- benzotiazin- 4- yl) etoksvlcvanonaftalen
En blanding av 2-(2,3-dihydro-l,4-benzotiazin-4-yl)etylmetansulfonat (0,49 g,
1,82 mmol), 2-hydroksy-6-cyanonaftalen (0,28 g, 1,65 mmol) og kaliumkarbonat (1,15 g, 8,28 mmol) i tørr dimetylformamid (15. ml) røres ved 80 °C i 121. Vann (50 ml) tilsettes og blandingen ekstraheres med etylacetat (2 x 25 ml). De kombinerte etylactat-sjiktene vaskes med vann (25 ml), saltvann (20 ml), tørket (NaaSCU), filtreres og løse-midlet fordampes under redusert trykk. Residuet kromatograferes over silikagel ved anvendelse av en blanding av etylacetat og pet. eter som gir tittelforbindelsen (0,41 g, 72 %) som et matt, gult faststoff. Smp.: 94-96 °C.
<l>H NMR (CDCI3,200 MHz): 8 3,05 (t, J = 5,21 Hz, 2 H), 3,79-3,85 (kompleks, 4 H), 4,31 (t, J = 5,82 Hz, 2 H), 6,64-6,78 (kompleks, 2 H), 6,97-7,25 (kompleks, 4 H), 7,53-7,80 (kompleks, 3 H), 8,13 (s, 1 H).
Fremstilling 3
( ±)- 6- r2-( 23- dihvdro- 1. 4- benzotiazin- 4- vl) etoksv] naftaldehvd
Til en løsning av (±)-6-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]cyanonaftalen (8 g, 2,29 mmol) oppnådd i fremstilling 2 i tørr tetrahydrofufan (15 ml) ble det tilsatt diiso-butylaluminumhydrid (93 ml, 20 % i toluen) ved -70 °C i løpet av 11. Etter fullstendig tilsetting ble reaksjonsblandingen omrørt ved 25 °C i 161. Ved slutten av denne tiden ble etylformat (20 ml) tilsatt og blandingen ble rørt i 11 ved 25 °C. Mettet ammonium-kloridløsning (15 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble surgjort med 10 % svovelsyre og ekstrahert med etylacetat (2 x 75 ml). De kombinerte etylacetatsjiktene ble vasket med vann (2 x 50 ml), saltvann (50 ml), tørket (Na2S04), filtrert og løsemidlet ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble kromatografert over silikagel ved anvendelse av en blanding av etylacetat og pet. eter (10:90) som gir tittelforbindelsen (4,5 g, 56 %) som et matt, gult faststoff. Smp.: 100-102 °C.
'H NMR (CDC13,200 MHz): 8 3,06 (t, J = 5,20 Hz, 2 H), 3,72-3,86 (kompleks, 4 H), 4,33 (t, J = 5,67 Hz, 2 H), 6,60-6,79 (kompleks, 2 H), 6,97-7,25 (kompleks, 4 H), 7,74-7,93 (kompleks, 3 H), 8,25 (s, 1 H), 10,09 (s, 1 H).
Fremstilling 4 .
( ±)- 4-[ 4- metvl- 3. 4- dihvdro- 1. 4- benzoksazin- 2- vl"| metoksvbenzaldehvd
Til en løsning av 4-metyl-3,4-dihydro-l,4-benzoksazin-2-metanol (6,0 g, 33,51 mmol) i diklormetan (20 ml) ble det tilsatt trietylamin (10,15 g, 100,5 mmol) under nitrogenatmosfære ved 25 °C. Metansulfonylklorid (5,75 g, 50,25 mmol) ble tilsatt til reaksjonsblandingen ovenfor ved 0 °C og blandingen ble rørt i 101 ved 25 °C. Vann (50 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med kloroform (2 x 25 ml). De kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket med vann (50 ml), tørket (Na2SC>4), filtrert og løsemidlet ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble kromatografert over silikagel ved anvendelse av en blanding av etylacetat og heksan (2:8) som ga (4-metyl-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoksazin-2-yl)metylmetansulfonat (3,7 g, 43 %) som en sirup.
W"-
'H NMR (CDCI3,200 MHz): 8 2,88 (s, 3 H), 3,07 (s, 3 H), 3,13-3,31 (kompleks, 2 H), 4,41 (d, J = 5,20 Hz, 2 H), 4,53-4,55 (kompleks, 1 H), 6,81-6,89 (kompleks, 4 H).
En blanding av (4-metyl-3,4-d1hy(ko-l,4-benzoksazin-2-yl)metylmetansulfonat (3,7 g, 14,39 mmol), 4-hydroksybenzaldehyd (2,6 g, 21,29 mmol) og kaliumkarbonat (5,9 g, 42,7 mmol) i tørr dimetylformamid (30 ml) ble rørt ved 80 °C i 101. Vann (100 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 70 ml). De kombinerte, organiske sjiktene ble vasket med vann (50 ml), saltvann (50 ml) og tørket (NaiSQ»), filtrert og løsemidlet ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble kromatografert over silikagel ved anvendelse av en blanding av etylacetat og pet. eter (2:8) som gir tittelforbindelsen (1,3 g, 32 %) som en tykk væske.
<J>H NMR (CDC13,200 MHz): 8 2,93 (s, 3 H), 3,24-3,46 (kompleks, 2 H), 4,14-4,37 (kompleks, 2 H), 4,68-4,71 (kompleks, 1 H), 6,72-7,10 (kompleks, 6 H), 7,86 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 9,92 (s, 1 H).
Fremstilling 5
( ±)- 4- r4- benzvl- 3. 4- dihydro- 1. 4- benzoksazin- 2- vl1metoksvbenzaldehvd
Tittelforbindelsen (3,2 g, 80 %) ble fremstilt som et matt, gult faststoff fra 4-benzyl-3,4-dihydro-l,4-benzoksazin-2-metanol (4,0 g, 15,68 mmol) ved en fremgangsmåte tilsvarende den som er beskrevet for fremstilling 4. Smp.: 92-94 °C.
'H NMR (CDCI3,200 MHz): 8 3,38-3,43 (kompleks, 2 H), 4,14-4,32 (kompleks, 2 H), 4,46 (d, J = 7,80 Hz, 2 H), 4,60-4,65 (kompleks, 1 H), 6,65-6,89 (kompleks, 4 H), 7,00 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,32 (s, 5 H), 7,83 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 9,90 (s, 1 H).
Eksempel 1
Etvl-( E/ ZV3- r4- r2-( 23- dihvdro- l, 4^^
En løsning av trietyl-2-etoksyfosfonoacetat (W. Grell og H. Machleidt, Annalen Chemie, 1960,699, 53) (7,8 g, 29,1 mmol) i tørr tetrahydrofuran (15 ml) ble sakte tilsatt til en rørt isavkjølt suspensjon av natriumhydrid (60 % dispersjon i olje) (1,39 g, 29,1 mmol) i tørr tetrahydrofuran (5 ml) under nitrogenatmosfære. Blandingen ble rørt ved 0 °C i 30 rninutter, fulgt av tilsetning av en løsning av 4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]benzaldehyd (7,5 g, 26,5 mmol) som fremstilles ifølge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 1 beskrevet i vår internasjonale publikasjon nr. WO 98/52946, i tørr tetrahydrofuran (20 ml). Blandingen varmes til 25 °C og røres ytterligere i 201. Løsemidlet fordampes og residuet suspenderes i vann (100 ml) og ekstraheres med etylacetat (2 x 75 ml). De kombinerte etylacetatsj iktene vaskes med vann (75 ml), saltvann (50 ml), tørket (Na2S04), filtreres og løsemidlet fordampes under redusert trykk. Residuet kromatograferes over silikagel ved anvendelse av en blanding av etylacetat og petroleumseter (2:8) som eluent som gir tittelforbindelsen (8,0 g, 75 %) som en gummi (65:35 Z.£-blanding av geometriske isomerer) (R. A. Aitken og G. L. Thorn, Synthesis, 1989, 958). <*>H NMR (CDCI3,200 MHz) 8:1,18 og 1,36 (kombinert 6 H, isomerisk OEt, triplettsignaler), 3,51 (t, J = 4,48 Hz, 2 H), 3,71 (t, J = 5,39 Hz, 2 H), 3,89-4,03 (kompleks, 2 H), 4,10-4,34 (kompleks, 6 H), 6,07 (s, 0,35 H, E-olefinisk proton), 6,63-7,14 (kompleks, 6,65 H), 7,73 (d, J = 8,72 Hz, 2 H). Eksempel 2 ( ±)- metyl- 3- r4- r2-( 2. 3- dihv( lro- 1. 4- benzoksazin- 4- vl) etoksvlfenvll- 2- etoksvpropanoat
En blanding av etyl-(E/Z)-3-[4-[2-(2,3-dmydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropenoat (8,0 g, 20,0 mmol) oppnådd i eksempel 1 og magnesiumspon (9,64 g, 396,7 mmol) i tørr metanol (50 ml) ble rørt ved 25 °C i 201. Ved slutten av denne tiden blir vann (50 ml) tilsatt og pH ble justert til ca. 7,0 ved anvendelse av 10 % vandig saltsyre og løsningen ble ekstrahert med etylacetat (2x10 ml). De kombinerte, organiske ekstraktene vaskes med vann (75 ml), saltvann (75 ml), tørkes (Na2SC«4), filtreres og løsemidlet fjernes under redusert trykk. Residuet kromatograferes over silikagel ved anvendelse av en blanding av etylacetat og pet. eter (2:8) som eluent som gir tittelforbindelsen (5,0 g, 64 %) som en gummiaktig væske.
'H NMR (CDC13,200 MHz): 8 1,15 (t, J = 7,00 Hz, 3 H), 2,93 (d, J = 6,64 Hz, 2 H), 3,23-3,38 (kompleks, 1 H), 3,43-3,72 (kompleks, 8 H), 3,97 (t, J = 6,90 Hz, 1 H), 4,14 (t, J = 5,81 Hz, 2 H), 4,19 (t, J = 4,20 Hz, 2 H), 6,55-6,83 (kompleks, 6 H), 7,13 (d, J = 8,39 Hz, 2 H).
Eksempel 3
Etvl- fE/ Z)- 3- r2-( 2. 3- dihvdro- 1. 4- benzoksazin- 4- vnmetvlbenzofuran- 5- vll- 2- etoksvpropenoat
Tittelforbindelsen (0,8 g, 58 %) fremstilles som et gummiaktig materiale fra 5-formyl-2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)metylbenzofuran (1,0 g, 3,41 mmol) ved en fremgangsmåte analog med den som er beskrevet i eksempel 1.
<!>H NMR (CDCI3,200 MHz): 8 1,06 og 1,38 (6 H, OCH2CH3 og OCH2CH3, triplettsignaler), 3,48 (t, J = 4,98 Hz, 2 H), 3,89-4,18 (kompleks, 2 H), 4,28-4,40 (kompleks,
4 H), 4,54 og 4,56 (kombinert, 2 H, -NCH2-signaler), 6,20 (0,5 H, E-isomer av olefinisk proton), 6,52 og 6,59 (kombinert, 1 H), 6,65-6,83 (kompleks, 2,5 H), 7,08-7,11 (kompleks, 1 H), 7,32-7,44 (kompleks, 2 H), 7,69 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 7,99 (s, 1 H). Eksempel 4 Etvl- Æ/ Zy3- r4- r2-( 2. 3- dmvdfo- L^
Tittelforbindelsen ble fremstilt som en 38:62-blanding av geometriske isomerer (som måles med <!>H NMR) (3,2 g, 71 %) som et gummiaktig materiale fra 4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]benzaldehyd (3,3 g, 11,03 mmol) fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 2 beskrevet i vår internasjonale publikasjon nr. WO 98/52946 ved en fremgangsmåte analog med den som er beskrevet i eksempel 1.
'H NMR (CDC13,200 MHz): 8 1,14 og 1,35 (kombinert, 6 H, isomerisk -OCH2CH3 triplettsignaler), 3,02 (t, J = 4,90 Hz, 2 H), 3,69-3,88 (kompleks, 4 H), 3 92-4,03 (kompleks, 2 H), 4,12-4,33 (kompleks, 4 H), 6,06 (s, 0,38 H, E-olefinisk proton), 6,61-7,14 (kompleks, 6,62 H), 7,73 (d, J = 8,81 Hz, 2 H).
Eksempel 5
( ±)- metvl- 3-[ 2-( 2J- dihvdro- 1. 4- benzoksazin- 4- vnmetvlbenzofuran- 5- vll- 2- etoksvpropanoat
Tittelforbindelsen (0,6 g, 78 %) ble fremstilt som en gummi fra etyl-(E/Z)-3-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoksazin-4-yl)metylbenzofuran-5-yl]-2-etoksypropenoat (0,8 g, 1,96 mmol) oppnådd i eksempel 3 ved en fremgangsmåte analog med den som er beskrevet for eksempel 2.
<*>H NMR (CDCI3,200 MHz): 8 1,15 (t, J = 7,00 Hz, 3 H), 3,07 (d, J = 5,80 Hz,
2 H), 3,28-3,67 (kompleks, 4 H), 3,70 (s, 3 H), 4,03 (t, J = 6,00 Hz, 1 H), 4,28 (t, J = 4,47 Hz, 2 H), 4,54 (s, 2 H), 6,52 (s, 1 H), 6,62-6,89 (kompleks, 4 H), 7,10 (d, J = 7,05 Hz, 1 H), 7,35 (kompleks, 2 H). Eksempel 6 ( ±Vmetvl- 3-[ 4-[ 2-( 23- mhydro- U
Tittelforbindelsen (2,3 g, 76 %) ble fremstilt som en gummiaktig væske fra etyl-(E/Z)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l ,4-benzotiazin-4-yl)etoky]fenyl]-2-etoksypropenoat (3,1 g, 7,50 mmol) oppnådd i eksempel 4 ved en analog fremgangsmåte med den som er beskrevet i eksempel 2.
'H NMR (CDC13,200 MHz): 8 1,15 (t, J = 7,01 Hz, 3 H), 2,93 (d, J = 6,65 Hz,
2 H), 3,03 (t, J = 5,21 Hz, 2 H), 3,23-3,41 (kompleks, 1 H), 3,52-3,80 (kompleks, 8 H), 3,97 (t, J = 7,01 Hz, 1 H), 4,14 (t, J = 5,81 Hz, 2 H), 6,61-6,82 (kompleks, 4 H), 6,92-7,05 (kompleks, 2 H), 7,13 (d, J = 8,53 Hz, 2 H). Eksempel 7 ( ±)- metvl- 2- metvl- 3- r4- r2-( 2, 3- dihvdro- 1. 4- benzoksazin- 4- vl) etoksvlfenvll- 2-etoksvpropanoat
Til en løsning av (±)-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropanoat (0,6 g, 1,5 mmol) oppnådd i eksempel 2 i tørr tefrahydrofuran (5 ml) ble det tilsatt litiumdiisopropylamid (5,25 ul, 0,5 ml løsning i THF/heksan) ved -78 °C. Etter røring i 11 ved -78 °C ble metyljodid (0,75 ml) tilsatt og reaksjonsblandingen ble varmet i romtemperatur (ca. 25 °C) og rørt ytterligere 201 ved samme temperatur. Vann (20 ml) ble tilsatt, surgjort med 1 N saltsyre og ekstrahert med etylacetat (2 x 25 ml). De kombinerte etylacetatsjiktene ble vasket med vann (25 ml), saltvann (25 ml), tørket (Na2S04), filtrert og løsemidlet ble fordampet under redusert trykk som ga tittelforbindelsen (0,5 g, 80 %) som en olje.
'H NMR (CDC13,200 MHz): 8 1,21 (t, J = 6,97 Hz, 3 H), 1,31 (s, 3 H), 2,95 (s, 2 H), 3,32-3,58 (kompleks, 4 H), 3,62-3,84 (kompleks, 5 H), 4,14 (t, J = 5,81 Hz, 2 H), 4,22 (t, J = 4,25 Hz, 2 H), 6,55-6,88 (kompleks, 6 H), 7,08 (d, J = 8,63 Hz, 2 H).
Eksempel 8
( ±Vmetvl- 2-( 2- fluorberizviy3- r4- r2-( 2. 3- fl^ etoksypropanoat
Tittelforbindelsen (0,6 g, 78 %) ble fremstilt som en brun væske fra (±)-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropanoat (0,6 g, 1,5 mmol) oppnådd i eksempel 2 ved an analog fremgangsmåte med den som er beskrevet i eksempel 7.
<l>H NMR (CDCI3,200 MHz): 8 1,22 (t, J = 6,96 Hz, 3 H), 3,03-3,18 (kompleks,
4 H), 3,51 (t, J = 4,20 Hz, 2 H), 3,59-3,71 (kompleks, 7 H), 4,14 (t, J = 5,81 Hz, 2 H), 4,22 (t, J = 4,24 Hz, 2 H), 6,42-6,85 (kompleks, 6 H), 6,90-7,32 (kompleks 6 H).
Eksempel 9
Etvl- fE/ ZV3- r4- r2-( 3- okso- 2H- 1. 4- benzoksazin- 4- vnetoksvlfenvll- 2- etoksvpropenoat
Tittelforbindelsen (3,9 g, 97 %) ble oppnådd i 32:68-forhold av E:Z-isomerer som et hvitt faststoff fira 4-[2-(3-okso-2H-l,4-berizoksazin-4-yl)etoksy]benzaldehyd (2,9 g, 9,7 mmol) oppnådd i fremstilling 1 ved en analog fremgangsmåte med den som er beskrevet i eksempel 1. Smp.: 92-95 °C.
'H NMR (CDC13,200 MHz): 8 1,13-1,43 (kompleks, 6 H), 3,88-4,02 (kompleks, 2 H), 4,07-4,40 (kompleks, 6 H), 4,60 (s, 2 H), 6,05 (s, 0,32 H, E-olefinisk proton), 6,76-7,32 (kompleks, 6,68 H), 7,71 (d, J = 8,72 Hz, 2 H).
Eksempel 10
( ±)- metvl- 3-[ 4- r2-( 3- okso- 2H- 1. 4- benzoksazin- 4- vl) etoav1fenvll- 2- etoksypropanoat
Tittelforbindelsen (1,0 g, 51 %) ble fremstilt som en fargeløs sirup fra etyl-(E/Z)-3-[4-[2-(3-okso-2H-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropenoat (2,0 g, 4,8 mmol) oppnådd i eksempel 9 ved en fremgangsmåte analog med den som er beskrevet i eksempel 2.
<X>U NMR (CDCI3, 200 MHz): 8 1,14 (t, J = 7,00 Hz, 3 H), 2,92 (d, J = 6,60 Hz, 2 H), 3,25-3,41 (kompleks, 1 H), 3,53-3,61 (kompleks, 1 H), 3,68 (s, 3 H), 3,96 (t, J =
7,00 Hz, 1 H), 4,21-4,32 (kompleks, 4 H), 4,68 (s, 2 H), 6,77 (d, J = 8,63 Hz, 2 H), 6,98-7,33 (kompleks, 6 H).
Eksempel 11
Etyl-( E/ Z)- 3- r6- r2-( 23- dmvdro- 1. 4- benzotiazin^
Tittelforbindelsen som en l:l-blanding av E/Z-isomerer (1,74 g, 87 %) ble fremstilt som en brun sirup fra 6-[2-(2,3-mhydro-l,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]naftaldehyd (1,5 g, 4,29 mmol) oppnådd i fremstilling 3 ved en analog fremgangsmåte med den som er beskrevet i eksempel 1.
'H NMR (CDCI3,200 MHz): 8 0,99-1,47 (kompleks, 6 H), 3,06 (t, J = 4,98 Hz,
2 H), 3,79-3,95 (kompleks, 4 H), 3,99-4,18 (kompleks, 2 H), 4,25-4,37 (kompleks, 4 H), 6,23 (s, 0,5 H, E-olefinisk proton), 6,59-6,79 (kompleks, 2 H), 6,97-7,29 (kompleks, 4,5 H), 7,57-7,95 (kompleks, 3 H), 8,14 (s, 1 H). Eksempel 12 ( ±Vmetvl- 3- r6- r2-( 2, 3- mhvdro- l, 4- benzotiazin- 4- vl) etoksylnaftvll- 2- etoksvpropanoat Tittelforbindelsen (1,25 g, 75 %) ble fremstilt som en fargeløs sirup fra etyl-(E/Z)-3-[6-[2-(2,3-dihydro-l ,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]naftyl]-2-etoksypropenoat (1,7 g, 3,67 mmol) oppnådd i eksempel 11 ved en analog fremgangsmåte med den som er beskrevet i eksempel 2. 'H NMR (CDCI3,200 MHz): 8 1,14 (t, J = 7,06 Hz, 3 H), 3,06 (t, J = 5,21 Hz, 2 H), 3,13 (d, J = 7,15 Hz, 2 H), 3,29-3,37 (kompleks, 1 H), 3,57-3,64 (kompleks, 1 H), 3,70 (s, 3 H), 3,77-3,83 (kompleks, 4 H), 4,09 (t, J = 7,20 Hz, 1 H), 4,25 (t, J = 5,81 Hz, 2 H), 6,62-6,79 (kompleks, 2 H), 6,96-7,36 (kompleks, 5 H), 7,60-7,70 (kompleks, 3 H). Eksempel 13 ( db)- etvl- 3- r4- r2-( 2J- mhvdro- l, 4- benzoksazin- 4- vl) etoksv] fenvll- 2- hvd^ oksvpropanoat Tittelforbindelsen (0,14 g, 32 %) ble fremstilt som en gummiaktig væske fra 2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etylmetansulfonat (0,36 g, 1,42 mmol), kaliumkarbonat (0,80 g, 5,8 mmol) og etyl-2-hydroksy-3-(4-hydroksyfenyl)propanoat (0,3 g, 1,42 mmol) ved anvendelse av betingelser analoge med dem som er beskrevet i fremstilling 2. 'H NMR (CDC13,200 MHz): 8 1,24 (t, J = 7,15 Hz, 3 H), 2,71 (d, J = 6,23 Hz, 1 H, D20 utbyttbar), 2,84-3,10 (kompleks, 2 H), 3,50 (t, J = 4,47 Hz, 2 H), 3,67 (t, J = 5,48 Hz, 2 H), 4,11-4,26 (kompleks, 6 H), 4,37-4,39 (kompleks, 1 H), 6,61-6,86 (kompleks, 6 H), 7,11 (d, J = 8,62 Hz, 2 H). Eksempel 14 ( ±)- etvl- 3-[ 4- f2-( 23- dihvdro- 1. 4- benzotiazin- 4- vl) etoksvlfenyll- 2- hvdroksvpropanoat Tittelforbindelsen (1,9 g, 17 %) ble fremstilt som en gummiaktig væske fra 2-(2,3-dihydro-l,4-berizonazm-4-yl)etylmetansulfonat (8,2 g, 30,0 mmol), kaliumkarbonat (20,7 g, 150 mmol) og etyl-2-hydroksy-3-(4-hydroksyfenyl)propanoat (6,3 g, 30,0 mmol) ved anvendelse av betingelser analoge med dem som er beskrevet i fremstilling 2. <!>H NMR (CDCI3, 200 MHz): 8 1,29 (t, J = 7,11 Hz, 3 H), 2,70-2,80 (bs, 1 H, D20 utbyttbar), 2,82-3,15 (kompleks, 4 H), 3,65-3,82 (kompleks, 4 H), 4,10-4,30 (kompleks, 4 H), 4,28-4,40 (kompleks, 1 H), 6,62-6,89 (kompleks, 4 H), 6,92-7,18 (kompleks, 4 H). Eksempel 15 ( ±)- etvl- 3-[ 4-[ 2-( 2J- dmvdro- 1. 4- benzote^ propanoat
En løsning av (±)-etyl-3-[4-[2-(2,3-dmydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-hydroksypropanoat (0,5 g, 1,34 mmol) oppnådd i eksempel 13 i tørr dimetylformamid (5 ml) ble tilsatt til en rørt isavkjølt suspensjon av natriumhydrid (60 % dispersjon i olje) (0,08 g, 1,66 mmol) i tørr dimetylformamid (3 ml) under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0 °C i 30 minutter, fulgt av tilsetting av benzylbromid (0,46 g, 2,69 mmol). Blandingen ble varmet til 25 °C og røringen ble fortsatt i ytterligere 181. Vann (25 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). Det kombinerte, organiske sjiktet ble vasket med vann (50 ml), saltvann (50 ml), tørket (Na2S04) og filtrert. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk og residuet ble kromatografert over silikagel ved anvendelse av en blandingen av etylacetat og peteter (2:8) som eluent som ga tittelforbindelsen (0,3 g) sammen med benzyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-benzyloksypropanoat. Denne blandingen (1:1) anvendes i eksempel 47 uten noen separasjon.
'H NMR (CDC13, 200 MHz): 8 1,23 (t, J = 7,05 Hz, 1,5 H), 2,99 (d, J = 7,06 Hz,
4 H), 3,00-3,72 (kompleks, 8 H), 4,05-4,30 (kompleks, 12 H), 4,32-4,71 (kompleks,
4 H), 5,13 (s, 2 H), 6,55-6,89 (kompleks, 12 H), 7,05-7,36 (kompleks, 19 H). Eksempel 16 ( ±)- etvl- 3-[ 4-[ 2-( 2J- dihydro- l, 4- benzoksazin- 4- vl) etoksv1fenvl]- 2- butoksvpropanoat
Tittelforbindelsen (0,4 g, 52 %) ble fremstilt som en gummiaktig væske fra 2-(2,3-mhy(iro-l,4-berizoksazin-4-yl)etylmetansulfonat (0,46 g, 1,78 mmol), kaliumkarbonat (0,98 g, 7,12 mmol) og etyl-2-butoksy-3-(4-hydroksyfenyl)propanoat (0,47 g,
1,78 mmol) ved anvendelse av betingelser analoge med de som er beskrevet i fremstilling 2.
'H NMR (CDC13,200 MHz): 8 0,84 (t, J = 7,53 Hz, 3 H), 1,19-1,34 (kompleks,
15 H), 1,43-1,55 (kompleks, 2 H), 2,92 (d, J = 6,32 Hz, 2 H), 3,22-3,36 (kompleks,
1 H), 3,48-3,59 (kompleks, 3 H), 3,68 (t, J = 5,82 Hz, 2 H), 3,93 (t, J = 6,20 Hz, 1 H), 4,11-4,24 (kompleks, 6 H), 6,61-6,86 (kompleks, 6 H), 7,13 (d, J = 8,30 Hz, 2 H). Eksempel 17 ( ±)- etvl- 3- f4-[ 2-( 2. 3- dihvdro- l, 4- benzoksazin- 4- vl) etoksv1fenvll- 2- heksvloksv-propanoat Tittelforbindelsen (0,31 g, 50 %) ble fremstilt som en fargeløs sirup fra 2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etylmetansulfonat (0,35 g, 1,3 mmol), kaliumkarbonat (0,75 g, 5,4 mmol) og etyl-2-heksyloksy-3-(4-hydroksyfenyl)propanoat (0,4 g, 1,3 mmol) ved anvendelse av analoge betingelser med de som er beskrevet i fremstilling 2. 'H NMR (CDCI3, 200 MHz): 8 0,85 (t, J = 5,72 Hz, 3 H), 1,20-1,34 (kompleks, 7 H), 1,40-1,66 (kompleks, 4 H), 2,93 (d, J = 6,00 Hz, 2 H), 3,21-3,31 (kompleks, 1 H), 3,49-3,60 (kompleks, 3 H), 3,68 (t, J = 5,72 Hz, 2 H), 3,93 (t, J = 5,81 Hz, 1 H), 4,11-4,24 (kompleks, 6 H), 6,62-6,81 (kompleks, 5 H), 7,09>7;16 (kompleks, 3 H). Eksempel 18 Etvl- ffi/ ZV3- r4- r2-( 23- dmvdro^^ propenoat
Tittelforbindelsen (0,92 g, 58 %) ble fremstilt som en blanding av E:Z-isomerer (40:60) som en sirupaktig væske fra 4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]benz-aldehyd (1,0 g, 3,0 mmol) og trietyl-2-fenoksyfosfonoacetat (A. G. Schultz, et. al., J. Org. Chem., 1983,48,3408) (1,3 g, 4,0 mmol) ved an analog fremgangsmåte med den som er beskrevet i eksempel 1.
'H NMR (CDC13,200 MHz): 8 1,06 og 1,18 (kombinert 3 H, isomerisk OCH2CH3, triplettsignaler), 3,43-3,57 (kompleks, 2 H), 3,64-3,75 (kompleks, 2 H), 4,06-4,28 (kompleks, 6 H), 6,60-6,90 (kompleks, 8 H), 6,94-7,12 (kompleks, 2 H), 7,22-7,45 (kompleks, 3 H), 7,64 (d, J = 8,72 Hz, 1 H).
Eksempel 19
( ±)- metvl- 3-|" 4- r2-( 2. 3- dihvdro- l, 4- benzoksazin- 4- vl) etoksvlfenvn- 2- fenoksvpropanoat
Tittelforbindelsen (0,49 g, 57 %) ble fremstilt som et gummiaktig materiale fra etyl-(E/Z)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-fenoksypropenoat (0,9 g, 2,0 mmol) oppnådd i eksempel 18 ved erfinalog fremgangsmåte med den som er beskrevet i eksempel 2.
<l>H NMR (CDCU, 200 MHz): 8 3,17 (d, J = 6,20 Hz, 2 H), 3,50 (t, J = 4,30 Hz, 2 H), 3,65-3,70 (kompleks, 5 H), 4,14 (t, J = 5,76 Hz, 2 H), 4,21 (t, J = 4,15 Hz, 2 H), 4,75 (t, J = 6,40 Hz, 1 H), 6,61-6,98 (kompleks, 9 H), 7,17-7,27 (kompleks, 4 H).
Eksempel 20
Etvl- Æ/ ZV3- r4- r2- f23- dmvdro- 1. 4- benzotiazm- 4- vlktoksv1fenvl1- 2- fenok^
Tittelforbindelsen (3,7 g, 60 %) ble fremstilt som en blanding av E:Z-isomerer (35:65) som et gummiaktig materiale fra (4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]benz-aldehyd (4,0 g, 13,0 mmol) og trietyl-2-fenoksyfosfonoacetat (A. G. Schultz, et. al, J. Org. Chem., 1983,48,3408), (5,07 g, 16,0 mmol) ved en analog fremgangsmåte med den som er beskrevet i eksempel 1.
'H NMR (CDCI3, 200 MHz): 8 1,05-1,36 (kompleks, 3 H), 3,00-3,11 (kompleks, 2 H), 3,64-3,85 (kompleks, 4 H), 4,09-4,30 (kompleks, 4 H), 6,58-7,13 (kompleks, 8 H), 7,20-7,46 (kompleks, 4 H), 7,65 (d, J = 8,70 Hz, 2 H).
Eksempel 21
( ±)- metvl- 3- f4- r2-( 2. 3- dihvdro- l, 4- benzotiazin- 4- vl) etoksvlfenvll- 2- fenoksvpropanoat
Tittelforbindelsen (2,3 g, 64 %) ble fremstilt som et gummiaktig material fra etyl-(E/Z)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazin-4-yl)etoksyite1iyl]-2-fenoksypropenoat (3,7 g, 8,0 mmol) oppnådd i eksempel 20 ved en analog fremgangsmåte med den som er beskrevet i eksempel 2.
'H NMR (CDCI3,200 MHz): 6 2,99 (t, J = 5,43 Hz, 2 H), 3,15 (d, J = 5,99 Hz, 2 H), 3,60-3,78 (kompleks, 7 H), 4,13 (t, J = 5,40 Hz, 2 H), 4,74 (t, J = 6,23 Hz, 1 H), 6,58-6,89 (kompleks, 6 H), 6,90-7,06 (kompleks, 2 H), 7,11-7,30 (kompleks, 5 H).
Eksempel 22
Etvl-( E/ Z)- 3- r4-( 4- metvl- 3. 4- dihvdro- 1. 4- benzoksazin- 2- vl) metoksvfenvl]- 2- et^ propenoat
Tittelforbindelsen (0,4 g, 25 %) ble fremstilt som en blanding av E:Z-isomerer (1:1) som en brun væske fra 4-(4-metyl-3,4-dihydro-l,4-benzoksazin-2-yl)metoksybenz-aldehyd (1,2 g, 4,24 mmol) oppnådd i fremstilling 4 ved en analog fremgangsmåte med den som er beskrevet i eksempel 1.
'H NMR (CDCI3, 200 MHz): 5 1,36 (t, J = 7,10 Hz, 6 H), 2,90 (s, 3 H), 3,26-3,45 (kompleks, 2 H), 3,99 (q, J = 7,20 Hz, 2 H), 4,10-4,38 (kompleks, 4 H), 4,50-4,60 (kompleks, 1 H), 6,70 (d, J = 7,47 Hz, 2 H), 6,81-6,90 (kompleks, 5 H), 7,75 (d, J = 8,80 Hz, 2 H).
Eksempel 23
( ±)- metvl- 3- r 4-( 4- metvl- 3. 4- dihvdro- 1. 4- benzoksazin- 2- vl mietoksvfenvll- 2- etoksvpropanoat
Tittelforbindelsen (0,25 g, 65 %) ble fremstilt som en tykk væske fra etyl-(E/Z)-3-[4-(4-metyl-3,4-dihydro-1,4-benzoksazin-2-yl)metoksyfenyl]-2-etoksypropenoat (0,4 g, 1,0 mmol) oppnådd i eksempel 22 ved en analog fremgangsmåte med den som er beskrevet i eksempel 2. <!>H NMR (CDCI3, 200 MHz): 8 1,16 (t, J = 7,00 Hz, 3 H), 2,89 (s, 3 H), 2,95 (d, J = 6,20 Hz, 2 H), 3,19-3,41 (kompleks, 3 H), 3,55-3,66 (kompleks, 1 H), 3,70 (s, 3 H), 3,95-4,24 (kompleks, 3 H), 4,60-4,64 (kompleks, 1 H), 6,64-7,08 (kompleks, 6 H), 7,15 (d, J = 8,40 Hz, 2 H). Eksempel 24 Etvl-( E/ Z)- 3- r4-( 4- benzvl- 3. 4- dihvdro- 1. 4- benzoksazin- 2- vl) metoksvfenvll- 2- etoksvpropenoat
Tittelforbindelsen (3,0 g, 76 %) ble fremstilt som E:Z-isomerer (1:1) som en sirupaktig væske fra 4-[4-benzyl-3,4-dihydro-l,4-benzoksazin-2-yl)metoksybenzaldehyd (3,0 g, 8,35 mmol) oppnådd i fremstilling 5 ved en fremgangsmåte analog med den som er beskrevet i eksempel 1.
<!>H NMR (CDCI3,200 MHz): 8 1,33-1,40 (kompleks, 6 H), 3,39-3,44 (kompleks, 2 H), 3,99 (q, J = 7,00 Hz, 2 H), 4,11-4,38 (kompleks, 4 H), 4,46 (d, J = 5,00 Hz, 2 H), 4,52-4,66 (kompleks, 1 H), 6,60-6,97 (kompleks, 7 H), 7,28 (s, 5 H), 7,75 (d, J = 8,80 Hz, 2H).
Eksempel 25
( ±)- metyl- 3-[ 4-( 4- benzyl- 3. 4- dihy( iro-^^ propanoat
Tittelforbindelsen (1,5 g, 100 %) ble fremstilt fra etyl-(E/Z)-3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-l,4-benzoksazin-2-yl)metoksyfenyl]-2-etoksypropenoat (1,5 g, 3,17 mmol) oppnådd i eksempel 24 ved en analog fremgangsmåte med den som er beskrevet i eksempel 2.
'H NMR (CDC13,200 MHz): 8 1,17 (t, J = 7,00 Hz, 3 H), 2,96 (d, J = 6,60 Hz, 2 H), 3,31-3,57 (kompleks, 3 H), 3,60-3,70 (kompleks, 1 H), 3,71 (s, 3 H), 3,97-4,26 (kompleks, 3 H), 4,47 (d, J = 4,00 Hz, 2 H), 4,56-4,61 (kompleks, 1 H), 6,68-6,90 (kompleks, 6 H), 7,15 (d, J = 8,50 Hz, 2 H), 7,29 (s, 5 H).
Eksempel 26
f±V3- f4- r2-( 2. 3- dihvdro- 1. 4- benzoksazin- 4- vnetoksv1fenvn- 2- etoksvpropansvre
Til en løsning av (±)-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropanoat (4,7 g, 12,2 mmol) oppnådd i eksempel 2 i metanol (50 ml) ble det tilsatt vandig 10 % natriumhydroksid (28 ml). Blandingen ble rørt ved 25 °C i 3 t. Løse-midlet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble surgjort med 2 N saltsyre og ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). De kombinerte etylacetatsj iktene ble vasket med vann (75 ml), saltvann (50 ml), tørket (Na2SQt), filtrert og løsemidlet ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble kromatografert over silikagel ved anvendelse av etylacetat som ga tittelforbindelsen (3,0 g, 66 %) som en sirupaktig væske.
<*>H NMR (CDCI3, 200 MHz): 8 1,17 (t, J = 6,96'fe, 3 H), 2,85-3,12 (kompleks,
2 H), 3,40-3,61 (kompleks, 4 H), 3,69 (t, J = 5,72 Hz, 2 H), 4,04 (dd, J = 7,38 og 4,27 Hz, 1 H), 4,10-4,28 (kompleks, 4 H), 6,52-6,85 (kompleks, 6 H), 7,14 (d, J = 8,60 Hz, 2 H), COOH-proton er for bredt til å kunne observeres. Eksempel 27 ( ±V3-[ 4- f2-( 23- dihvd^ o- 1. 4- benzoksazm- 4- vlktoksy1fenyl]- 2- etoks syre- natriumsalt
En blanding av (±)-3-[4-[2-(23-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropansyre (0,15 g, 0,4 mmol) oppnådd i eksempel 26 og natriummetoksid (23,4 mg) i metanol (5 ml) ble rørt ved 25 °C i 21. Løsemidlet ble fjernet og residuet ble triturert med tørr eter (3x10 ml). Det presipiterte faststoff ble filtrert, vasket med tørr eter (2 x 5 ml) og tørket over P2Os under vakuum som ga tittelforbindelsen (0,12 g, 75 %) som et fargeløst, hygroskopisk faststoff.
<*>H NMR (DMSO-de, 200 MHz): 8 0,98 (t, J = 6,83 Hz, 3 H), 2,60-2,69 (kompleks,
1 H), 2,78-2,92 (kompleks, 1 H), 3,05-3,21 (kompleks, 2 H), 3,41-3,75 (kompleks, 5 H), 4,08-4,21 (kompleks, 4 H), 6,49-6,85 (kompleks, 6 H), 7,12 (d, J = 8,30 Hz, 2 H). Eksempel 28 ( ±)- 3-[ 2-( 2. 3- dihvdro- 1. 4- benzoksazin- 4- vnmetvlbenzofuran- 5- vll- 2- etoksvpropansvre
Tittelforbindelsen (0,5 g, 87 %) ble fremstilt som et gummiaktig materiale fra (±)-metyl-3-[2-(2,3-mhydW 1,4-benzoksazin-4-yty propanoat (0,6 g, 1,51 mmol) oppnådd i eksempel 5 ved en fremgangsmåte analog med den som er beskrevet i eksempel 26.
'H NMR (CDCI3,200 MHz): 8 1,26 (t, J = 7,06 Hz, 3 H), 3,05-3,28 (kompleks, 2 H), 3,40-3,68 (kompleks, 4 H), 4,09 (dd, J = 7,47 og 4,24 Hz, 1 H), 4,28 (t, J = 4,15 Hz,
2 H), 4,53 (s, 2 H), 6,52 (s, 1 H), 6,60-6,90 (kompleks, 4 H), 7,13 (d, J = 8,70 Hz, 1 H), 7,32-7,36 (kompleks, 2 H), COOH-proton er for bredt til å kunne observeres. Eksempel 29 ( ±)- 3- r4-[ 2-( 23- dihvdro- 1. 4- benzotiazin- 4- vl) etoksvlfenvll- 2- etoksvpropansvre
Tittelforbindelsen (1,4 g, 63 %) ble fremstilt som et gummiaktig material fra (±)-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropanoat (2,3 g, 5,73 mmol) oppnådd i eksempel 6 ved en fremgangsmåte analog med den som er beskrevet for eksempel 26.
'H NMR (CDCI3,200 MHz): 8 1,18 (t, J = 7,00 Hz, 3 H), 2,82-3,15 (kompleks, 4 H), 3,40-3,68 (kompleks, 2 H), 3,70-3,81 (kompleks, 4 H), 4,05 (dd, J = 7,29 og 4,33 Hz,
1 H), 4,16 (t, J = 5,72 Hz, 2 H), 6,68-6,74 (kompleks, 2 H), 6,81 (d, J = 8,50 Hz, 2 H), 6,94-7,06 (kompleks, 2 H), 7,14 (d, J = 8,50 Hz, 2 H), COOH-proton er for bredt til å kunne observeres. Eksempel 30 ( ±)- 3- r4- f2-( 2J- d^ vdro- 1. 4- benzotiazin- 4- vl) etoksv1fenvl1- 2- etoksvpropansvre- natriumsalt
Tittelforbindelsen (0,42 g, 81 %) ble fremstilt som et fargeløst faststoff fra (±)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropansyre (0,5 g, 1,30 mmol) oppnådd i eksempel 29 ved en analog fremgangsmåte med den som er beskrevet i eksempel 27.
<!>H NMR (CDCI3,200 MHz): 8 0,98 (t, J = 7,00 Hz, 3 H), 2,72-3,25 (kompleks, 5 H), 3,30-3,51 (kompleks, 1 H), 3,61-3,73 (kompleks, 4 H), 3,82-3,91 (kompleks, 1 H), 4,04 (t, J = 5,72 Hz, 2 H), 6,52-6,79 (kompleks, 4 H), 6,91-7,03 (kompleks, 2 H), 7,10 (d, J = 8,40 Hz, 2 H).
Eksempel 31
f±)- 3-[ 4-[ 2-( 2J- dihvdro- 1. 4- berizotiazin- 4- vl) etoksv1fenvl1- 2- etoksvpropanamid
En løsning av oksalylklorid (0,28 ml, 3,1 mmol) og (±)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropansyre (0,6 g, 1,55 mmol) oppnådd i eksempel 29 i tørr diklormetan (10 ml) ble refluksert i 21. Løsemidlet og overskudd oksalylklorid ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble løst i diklormetan og rørt med vandig ammoniakk (5 ml) i 30 min. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med kloroform (2 x 25 ml). De kombinerte kloroformsjiktene ble vasket med vann (25 ml), tørket (Na2SC>4), filtrert og løsemidlet ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble kromatografert over silikagel ved anvendelse av en blanding av etylacetat og pet.eter (7:3) som eluent som ga tittelforbindelsen (0,32 g, 54 %) som et hvitt faststoff. Smp.: 120-122 °C.
<*>H NMR (CDCI3,200 MHz): 8 1,15 (t, J = 6,96 Hz, 3 H), 2,81-3,20 (kompleks, 4 H), 3,38-3,58 (kompleks, 2 H), 3,71-3,90 (kompleks, 4 H), 3,91 (dd, J = 7,38 og 3,73 Hz,
1 H), 4,16 (t, J = 5,58 Hz, 2 H), 5,54 (bs, D20 utbyttbar, 1 H), 6,44 (bs, D20 utbyttbar,
1 H), 6,59-6,84 (kompleks, 4 H), 6,92-7,19 (kompleks, 4 H).
Eksempel 32
( ±)- N- metvl- 3- f4-[ 2-( 23- dihvdro- 1. 4- benzotiazm- 4- vl) etoksvlfenvl1- 2- etoksvpropanamid
Til en iskjølt løsning av (±)-3-[4-[2-(2,3-dmydro-l,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropansyre (0,3 g, 0,78 mmol) oppnådd i eksempel 29, og trietylamin (0,162 g, 1,6 mmol) i tørr klorometan (10 ml), ble det tilsatt pivaloylklorid (0,10 g, 0,86 mmol) og blandingen ble rørt i 30 min ved 0 °C. Til reaksjonsblandingen ovenfor ble metylamin (40 % løsning) (0,124 ml) tilsatt ved 25 °C og røring fortsatte i 11 ved 25 °C. Vann (20 ml) ble tilsatt og ekstrahert med etylacetat (2 x 20 ml). De kombinerte, organiske ekstraktene ble vasket med vann (10 ml), saltvann (10 ml), tørket (Na2SC«4), filtrert og løsemidlet ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble kromatografert over silikagel ved anvendelse av en blanding av etylacetat og pet. eter (1:1) som ga tittelforbindelsen som et fargeløst faststoff. Smp.: 80-82 °C.
<!>H NMR (CDC13, 200 MHz): 8 1,11 (t, J = 7,00 Hz, 3 H), 2,76 (d, J = 4,89 Hz, 3 H), 2,81-2,88 (kompleks, 1 H), 3,01-3,12 (kompleks, 3 H), 3,39-3,52 (kompleks, 2 H), 3,70-3,81 (kompleks, 4 H), 3,86-3,91 (kompleks, 1 H), 4,14 (t, J = 5,81 Hz, 2 H), 6,48 (bs,
1 H), 6,61-6,81 (kompleks, 4 H), 6,94-7,14 (kompleks, 4 H).
Eksempel 33
( ±V3 - f 4- [ 2-( 2. 3- dihvdro- 1. 4- benzoksazin- 4- vDetoks vi fenyl! - 2- etoks vpropanamid
Tittelforbindelsen (0,2 g, 80 %) ble fremstilt som et hvitt faststoff fra (±)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropansyre (0,25 g, 0,67 mmol) oppnådd i eksempel 26 og vandig ammoniakk (4^tnl)^med en analog fremgangsmåte med den som er beskrevet i eksampel 31. Smp.: 107-109 °C.
'H NMR (CDCI3,200 MHz): 8 1,13 (t, J = 6,96 Hz, 3 H), 2,81-2,93 (kompleks, 1 H), 3,03-3,19 (kompleks, 1 H), 3,34-3,59 (kompleks, 4 H), 3,69 (t, J = 5,53 Hz, 2 H), 3,88 (dd, J = 7,43 og 3,70 Hz, 1 H), 4,15 (t, J = 5,58 Hz, 2 H), 4,28 (t, J = 4,24 Hz, 2 H), 5,49 (bs, 1 H, D20 utbyttbar), 6,43 (bs, 1 H, D20 utbyttbar), 6,68-6,87 (kompleks, 6 H), 7,15 (d,J = 8,49Hz,2H).
Eksempel 34
( ±VN- meWl- 3- r4- r2-( 23- mTivdro- l, 4- bera^ amid
Tittelforbindelsen (0,23 g, 74 %) ble fremstilt som et hvitt faststoff fra (±)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropansyre (0,3 g, 0,8 mmol) oppnådd i eksempel 26, og metylamin (40 % løsning) (2 ml), ved en analog fremgangsmåte med den som er beskrevet i eksempel 32. Smp.: 97-99 °C.
<*>H NMR (CDCI3, 200 MHz): 8 1,14 (t, J = 7,00 Hz, 3 H), 2,76 (d, J = 4,98 Hz, 3 H), 3,02-3,14 (kompleks, 1 H), 3,35-3,45 (kompleks, 2 H), 3,52 (t, J = 4,57 Hz, 2 H), 3,68 (t, J = 5,81 Hz, 2 H), 4,14 (t, J = 5,72 Hz, 2 H), 4,22 (t, J = 4,15 Hz, 2 H), 4,80-4,90 (kompleks, 1 H), 6,50 (bs, 1 H), 6,55-6,89 (kompleks, 6 H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,88 (dd, J = 7,06 og 3,74 Hz, 1 H).
Eksempel 35
( ±)- N- benzvl- 3- r4- r2-( 2J- mhydro- 1. 4- benzoksazin- 4- vl) etoksvlfenvll- 2- etoksvpropanamid
Tittelforbindelsen (0,25 g, 67 %) ble fremstilt som et hvitt faststoff fra (±)-3-[4-[2-(2,3-dmydro-l,4-benzoksazm-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropansyre (0,3 g, 0,8 mmol) oppnådd i eksempel 26 og benzylamin (0,095 g, 0,88 mmol) ved en fremgangsmåte analog med den som er beskrevet i eksempel 32. Smp.: 94-96 °C.
<*>H NMR (CDCI3,200 MHz): 8 1,11 (t, J = 7,00 Hz, 3 H), 2,82-3,18 (kompleks, 2 H), 3,40-3,55 (kompleks, 4 H), 3,70 (t, J = 5,49 Hz, 2 H), 3,94-3,98 (kompleks, 1 H), 4,14 (t, J = 5,72 Hz, 2 H), 4,23 (t, J = 4,24 Hz, 2 H), 4,28-4,52 (kompleks, 2 H), 6,60 6,87 (kompleks, 6 H), 7,06-7,32 (kompleks, 7H), CONH-proton er for bredt til å kunne observeres.
Eksempel 36
( ±)- N- benzvl- 3-[ 4-[ 2-( 2J- mhvdro- 1. 4- berrø^ amid
Tittelforbindelsen (0,22 g, 74 %) ble fremstilt som et hvitt faststoff fra (±)-3-[4-[2-(2,3-dmydro-l,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropansyre (0,25 g, 0,65 mmol) oppnådd i eksempel 29, og benzylamin (0,076 g, 0,71 mmol), ved en analog fremgangsmåte med den som er beskrevet i eksempel 32. Smp.: 92-93 °C.
'H NMR (CDCI3,200 MHz): 8 1,15 (t, J = 7,00 Hz, 3 H), 2,88-3,20 (kompleks, 4 H), 3,42-3,60 (kompleks, 2 H), 3,73-3,87 (kompleks, 4 H), 3,98-4,06 (kompleks, 1 H), 4,18 (t, J = 5,72 Hz, 2 H), 4,30-4,56 (kompleks, 2 H), 6,61-6,90 (kompleks, 4 H), 7,00-7,43 (kompleks, 9H), CONH-proton er for bredt til å kunne observeres.
Eksempel 37
( ±)- 2- metvl- 3- r4-[ 2-( 23- dihvdro- 1. 4- benzoksazin- 4- vl) etoksvlfenvll- 2- eotksvpropan-svre
Tittelforbindelsen (0,3 g, 62 %) ble fremstilt som en gummiaktig væske fra (±)-metyl-2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dmydro-l,4-benzoksazm-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropanoat (0,5 g, 1,2 mmol) oppnådd i eksempel 7 ved en analog fremgangsmåte med den som er beskrevet i eksempel 26.
<!>H NMR (CDC13,200 MHz): 5 1,24 (kompleks, 6 H), 2,98,3,04 (1 H hver, 2 d, J = 14,1 Hz hver), 3,51 (t, J = 4,25 Hz, 2 H), 3,49 1- 3,71 (kompleks, 4 H), 4,15 (t, J = 5,63 Hz, 2 H), 4,22 (t, J = 4,48 Hz, 2 H), 6,60-6,87 (kompleks, 6 H), 7,07 (d, J = 8,67 Hz, 2 H), COOH-proton er for bredt til å kunne observeres.
Eksempel 38
( ±V2- metvl- 3- r4- r2-( 23- dmydro- l, 4- berizote svre- natriumsalt
Tittelforbindelsen (0,12 g, 51 %) ble fremstilt som et hvitt faststoff fra (±)-2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropansyre (0,22 g, 0,57 mmol) oppnådd i eksempel 37 ved en analog fremgangsmåte med den som er beskrevet i eksempel 27. <!>H NMR (DMSO-de, 200 MHz): 8 0,96-1,08 (kompleks, 6 H), 2,79 (s, 2 H), 3,28-3,52 (kompleks, 4 H), 3,64 (t, J = 5,30 Hz, 2 H), 4,05-4,19 (kompleks, 4 H), 6,48-6,59 (kompleks, 1 H), 6,62-6,86 (kompleks, 4 H), 7,03-7,28 (kompleks, 3 H). Eksempel 39 f±V2-( 2- lfuorbenzvl)- 3- r4- r2-( 23- dmvdro- 1. 4- benzoksazm- 4- vnetoksv1fenvll- 2 etoksypropans<y>re
Tittelforbindelsen (0,25 g, 42 %) ble fremstilt som en gummiaktig væske fra (±)-metyl-2-(2-fluorberizyl)-3-[4-[2-(2,3-Q4hydro-l,4-benzoksazm-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksy propanoat (0,6 g, 1,2 mmol) oppnådd i eksempel 8 ved en analog fremgangsmåte med den som er beskrevet i eksempel 26.
'H NMR (CDC13,200 MHz): 8 1,12 (t, J = 6,82 Hz, 3 H), 1,65 (bs, 1 H, D20 utbyttbar), 3,11-3,42 (kompleks, 4 H), 3,50 (t, J = 4,34 Hz, 2 H), 3,68 (t, J = 5,67 Hz, 2 H), 3,70-3,89 (kompleks, 2 H), 4,14 (t, J = 5,67 Hz, 2 H), 4,21 (t, J = 4,15 Hz, 2 H), 6,62-6,86 (kompleks, 6 H), 7,03-7,12 (kompleks, 4 H), 7,18-7,30 (kompleks, 2 H).
Eksempel 40
( ±V2-( 2- lfuorbenzvlV3- r4- r2-( 23- dihv^^ etoksvpropansvrenairiumsalt
Tittelforbindelsen (0,11 g, 48 %) ble fremstilt som et hvitt faststoff fra (±)-2-(2-fluor-benzyl)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropansyre (0,22 g, 0,45 mmol) oppnådd i eksempel 39 ved en analog fremgangsmåte med den som er beskrevet i eksempel 27.
'H NMR (CDCI3,200 MHz): 8 1,02 (t, J = 6,65 Hz, 3 H), 2,75-2,92 (kompleks, 4 H), 3,39-3,58 (kompleks, 4 H), 3,62 (bs, 2 H), 4,04-4,20 (kompleks, 4 H), 6,49-6,82 (kompleks, 5 H), 6,90-7,28 (kompleks, 6 H), 7,49-7,13 (kompleks, 1 H).
Eksempel 41
( ±)- 3-|" 4-[ 2-(' 3- okso- 2H- 1. 4- benzoksazin- 4- yl) etoksvlfenvll- 2- etoksvpropansvre
Tittelforbindelsen (0,75 g, 77 %) ble fremstilt som et hvitt faststoff fra (±)-metyl-3-[4-[2-(3-okso-2H-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropanoat (1,0 g, 2,5 mmol) oppnådd i eksempel 10 ved en fremgangsmåte analog med den som er beskrevet i eksempel 26. Smp.: 90-93 °C.
<*>H NMR (CDC13, 200 MHz): 8 1,18 (t, J = 6,96 Hz, 3 H), 2,88-3,13 (kompleks, 2 H), 3,41-3,63 (kompleks, 2 H), 4,06 (dd, J = 7,43 og 4,33 Hz, 1 H), 4,35-4,52 (kompleks,
4 H), 4,61 (s, 2 H), 6,80 (d, J = 8,62 Hz, 2 H), 7,00-7,34 (kompleks, 6 H), COOH-proton er for bredt til å kunne observeres. Eksempel 42 ( ±)- 3-|" 4- r2-( 3- okso- 2H- l, 4- benzoksazin- 4- vl) etoksv1fenvn- 2- etoksvpropan-svrenatriumsalt
Tittelforbindelsen (0,12 g, 56 %) ble fremstilt som et hvitt faststoff fra (±)-3-[4-[2-(3-okso-2H-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropansyre (0,2 g, 0,51 mmol) oppnådd i eksempel 41 ved en analog fremgangsmåte med den som er beskrevet i eksample 27.
■h NMR (CDCI3,200 MHz): 8 0,99 (t, J = 6,97 Hz, 3 H), 2,61-2,80 (kompleks, 2 H), 3,32-3,57 (kompleks, 1 H), 3,60-3,72 (kompleks, 1 H), 3,65-3,70 (kompleks, 1 H), 4,18 (bs, 2 H), 4,30 (bs, 2 H), 4,68 (s, 2 H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,03-7,14 (kompleks, 5 H), 7,42 (d, J = 7,06 Hz, 1 H).
Eksempel 43
( ±V3-[ 6- r2-( 23- dihvdro- 1. 4- benzotiazin- 4- vnetoksvlnaftvl]- 2- etoksvpropansvre
Tittelforbindelsen (0,8 g, 69 %) ble fremstilt som et hvitt faststoff fra (±)-metyl-3-[6-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzotiazm-4-yl)etoksy]naftyl]-2-etoksypropanoat (1,2 g, 2,66 mmol) oppnådd i eksempel 12 ved en analog fremgangsmåte med den som er beskrevet i eksempel 26. Smp.: 102-104 °C.
<!>H NMR (CDC13,200 MHz): 8 1,15 (t, J = 7,01 Hz, 3 H), 3,06 (t, J = 4,98 Hz, 2 H), 3,08-3,63 (kompleks, 4 H), 3,77-3,83 (kompleks, 4 H), 4,15 (dd, J = 4,15 og 4,18 Hz,
1 H), 4,28 (t, J = 5,95 Hz, 2 H), 6,59-6,79 (kompleks, 2 H), 6,96-7,36 (kompleks, 5 H), 7,61-7,79 (kompleks, 3 H), COOH-proton er for bredt til å kunne observeres. Eksempel 44 ( db)- 3-[ 6-[ 2-( 23- dihvdro- 1. 4- benzotiazin- 4- vl) etoksv] naftyll- 2- etoksvpropan-syrenatriumsalt
Tittelforbindelsen (0,16 g, 76 %) ble fremstilt som et hvitt faststoff fra (±) 3-[6-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]nafryl]-2-etoksypropansyre (0,2 g, 0,457 mmol) oppnådd i eksempel 43 ved en analog fremgangsmåte med den som er beskrevet i eksempel 27. Smp.: 138-140 °C.
'H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): 8 0,98 (t, J = 7,06 Hz, 3 H), 2,72-2,90 (kompleks,
1 H), 2,92-3,21 (kompleks, 3 H), 3,32-3,54 (kompleks, 2 H), 3,61-3,91 (kompleks, 5 H), 4,28 (bs, 2 H), 6,56 (t, J = 7,00 Hz, 1 H), 6,73-7,00 (kompleks, 3 H), 7,05-7,30 (kompleks, 2 H), 7,38 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 7,60-7,82 (kompleks, 3 H). Eksempel 45 ( ±)- 3-[ 4- r2-( 23- mhvdro- 1. 4- benzoksazin- 4- vnetoksvlfenvll- 2- hvdroksvpropansvre
Tittelforbindelsen (0,06 g, 43 %) ble fremstilt som en brun sirupaktig væske fra (±)-etyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-berizoksazm-4-yl)etolcsy]fenyl]-2-hydroksy^
(0,15 g, 0,40 mmol) oppnådd i eksempel 13 ved en analog fremgangsmåte med den som er beskrevet i eksempel 26.
'H NMR (CDC13,200 MHz): 8 2,85-3,19 (kompleks, 2 H), 3,43 (t, J = 4,15 Hz,
2 H), 3,61 (t, J = 5,49 Hz, 2 H), 4,07 (t, J = 5,40 Hz, 2 H), 4,16 (t, J = 4,48 Hz, 2 H), 4,45 (bs, 1 H), 6,50-6,82 (kompleks, 6 H), 7,08 (d, J = 7,88 Hz, 2 H), COOH- og OH-proton er for brede til å kunne observeres. Eksempel 46 ( ±V3- r4-[ 2-( 23- d4hvdro- 1. 4- benzotiazm^ Tittelforbindelsen (0,7 g, 46 %) ble fremstilt som et hvitt faststoff fra (±)-etyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzotiazm-4-yl)etoksy]fenyl]-2-hy(iroksypropanoat (1,7 g, 4,39 mmol) oppnådd i eksempel 14 ved en fremgangsmåte analog med den som er beskrevet i eksempel 26. Smp.: 74-76 °C.
<*>H NMR (CDCI3,200 MHz): 8 2,88-3,18 (kompleks, 4 H), 3,69-3,79 (kompleks, 4 H), 4,15 (t, J = 5,72 Hz, 2 H), 4,45 (dd, J = 6,73 og 4,79 Hz, 1 H), 4,51-4,97 (bs, D20 utbyttbar, 1 H), 6,65-6,89 (kompleks, 4 H), 6,94-7,17 (kompleks, 4 H), COOH-proton er for bredt til å kunne observeres. Eksempel 47 ( ±)- 3-[ 4-[ 2-( 23- dihyQro- l, 4- benzoksazm^ Tittelforbindelsen (0,15 g, 67 %) ble fremstilt som en tykk væske fra (±)-etyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-benzyloksypropanoat (0,24 g, 0,52 mmol) oppnådd i eksempel 15 ved en fremgangsmåte analog med den som er beskrevet i eksempel 26.
<l>H NMR (CDC13,200 MHz): 8 1,40-2,80 (br, 1 H, D20 utbyttbar), 2,99-3,18 (kompleks, 2 H), 3,51 (t, J = 4,34 Hz, 2 H), 3,70 (t, J = 5,82 Hz, 2 H), 4,13-4,24 (kompleks, 5 H), 4,51 (d, J = 17,0 Hz, 2 H), 6,60-6,89 (kompleks, 6 H), 7,10-7,37 (kompleks, 7 H). Eksempel 48 ( ±)- 3-[ 4-[ 2-( 23- dihvdro- 1. 4- benzoksazin- 4- vl) etoksvlfenyl1- 2- benzvloksvpropan-svre- natriumsalt
Tittelforbindelsen (0,1 g, 73 %) ble fremstilt som et kremfarget, hygroskopisk faststoff fra (±)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-benzyloksypropan-syre (0,13 g, 0,30 mmol) oppnådd i eksempel 47 ved en fremgangsmåte analog med den som er beskrevet i eksempel 27.
<l>R NMR (DMSO-d6,200 MHz): 8 2, 62- 2, 1A (kompleks, 1 H), 2,89-2,98 (kompleks,
1 H), 3,48 (t, J = 4,20 Hz, 2 H), 3,67 (t, J = 5,48 Hz, 2 H), 4,12-4,26 (kompleks, 5 H), 4,65 (d, J = 12,45 Hz, 2 H), 6,45-6,84 (kompleks, 6 H), 7,12-7,25 (kompleks, 7 H). Eksempel 49 ( ±)- 3-[ 4-[ 2-( 2J- dmvdro- 1. 4- berizoksazin- 4- vl) etoksvlfenvll- 2- butoksvpropansvre Tittelforbindelsen (0,25 g, 67 %) ble fremstilt som en sirupaktig væske fra (±)-etyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-butoksypropanoat (0,4 g, 0,93 mmol) oppnådd i eksempel 16 ved en analog fremgangsmåte med den som er beskrevet i eksempel 26.
<*>H NMR (CDC13,200 MHz): 8 0,87 (t, J = 7,15 Hz, 3 H), 1,25-1,40 (kompleks, 2 H), 1,49-1,66 (kompleks, 2 H), 2,95-3,15 (kompleks, 2 H), 3,43-3,53 (kompleks, 4 H), 3,68 (t, J = 5,49 Hz, 2 H), 4,00-4,12 (kompleks, 1 H), 4,14 (t, J = 5,65 Hz, 2 H), 4,22 (t, J = 4,25 Hz, 2 H), 6,60-6,89 (kompleks, 6 H), 7,12 (d, J = 8,39 Hz, 2 H), COOH-proton er for bredt til å kunne observeres. Eksempel 50 ( ±)- 3- r4-[ 2-( 23- mhvdro- 1. 4- benzoksazin- 4- vl) etoksvlfenvll- 2- butoksvpropansvre- natriumsalt
Tittelforbindelsen (0,12 g, 57 %) ble fremstilt som et hygroskopisk, kremfarget faststoff fra (±)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-butoksypropansyre (0,2 g, 0,5 mmol) oppnådd i eksempel 49 ved en analog fremgangsmåte med den som er beskrevet i eksempel 27.
<*>H NMR (DMSO-de, 200 MHz): 8 0,78 (t, J = 7,06 Hz, 3 H), 1,16-1,56 (kompleks,
4 H), 2,52-2,64 (kompleks, 1 H), 2,79-2,87 (kompleks, 1 H), 2,99-3,18 (kompleks, 2 H), 3,40 (bs, 2 H), 3,66 (t, J = 5,31 Hz, 2 H), 4,10-4,25 (kompleks, 5 H), 6,52-6,90 (kompleks, 6 H), 7,12 (d, J = 8,30 Hz, 2 H). Eksempel 51 ( db)- 3-[ 4-[ 2-( 2J- dmvdro- 1. 4- benzoksazin- 4- vl) etoksYlfenvl1- 2- heksvloksvpropansvre
Tittelforbindelsen (0,17 g, 60 %) ble fremstilt som en grønnaktig væske fra (±)-etyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-heksyloksypropanoat (0,3 g, 0,65 mmol) oppnådd i eksempel 17 ved en fremgangsmåte analog med den som er beskrevet i eksempel 26.
'H NMR (CDC13,200 MHz): 8 0,86 (t, J = 5,72 Hz, 3 H), 1,25-1,33 (kompleks, 4 H), 1,41-1,75 (kompleks, 4 H), 2,94-3,06 (kompleks, 2 H), 3,36-3,58 (kompleks, 4 H), 3,68 (t, J = 5,49 Hz, 2 H), 4,01-4,06 (kompleks, 1 H), 4,14 (t, J = 5,70 Hz, 2 H), 4,22 (t, J = 4,15 Hz, 2 H), 6,71-7,08 (kompleks, 6 H), 7,12 (d, J = 8,40 Hz, 2 H), COOH-proton er for bredt til å kunne observeres.
Eksempel 52
( ±V3- r4- f2-( 23- dihvdro- 1. 4- benzoksazin- 4- vl') etoksv1fenvl]- 2- heksvloksvpropansvre- natriumsalt
Tittelforbindelsen (0,1 g, 52 %) ble fremstilt som et hvitt, hygroskopisk faststoff fra (±)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-heksyloksypropansyre (0,18 g, 0,42 mmol) oppnådd i eksempel 51 ved en analog fremgangsmåte med den som er beskrevet i eksempel 27.
<*>H NMR (DMSO-d6,200 MHz): 8 0,82 (t, J = 5,72 Hz, 3 H), 1,10-1,45 (kompleks,
8 H), 2,75-2,96 (kompleks, 2 H), 3,35- 3,56 (kompleks, 4 H), 3,67 (t, J = 5,30 Hz, 2 H), 4,08-4,21 (kompleks, 5 H), 6,50-6,82 (kompleks, 6 H), 7,12 (d, J = 8,00 Hz, 2 H). Eksempel 53 f±)- 3- r4- r2-( 23- dmvdro- 1. 4- berizoksazm- 4- vl) etoksvlfenvll- 2- fenoksvpropansvre Tittelforbindelsen (0,1 g, 53 %) ble fremstilt som en fargeløs væske fra (±)-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l ,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-fenoksypropanoat (0,2 g, 0,461 mmol) oppnådd i eksempel 19 ved en analog fremgangsmåte med den som er beskrevet i eksempel 26.
<*>H NMR (CDC13,200 MHz): 8 2,40-2,80 (bs, 1 H, D20 utbyttbar), 3,22 (d, J = 5,80 Hz, 2 H), 3,49 (t, J = 4,25 Hz, 2 H), 3,67 (t, J = 5,81 Hz, 2 H), 4,14 (t, J = 5,81 Hz, 2 H), 4,21 (t, J = 4,16 Hz, 2 H), 4,82 (t, J = 5,90 Hz, 1 H), 6,61-7,02 (kompleks, 8 H), 7,17-7,30 (kompleks, 5 H). Eksempel 54 ( ±)- 3-[ 4-[ 2-( 2, 3- dihvdro- 1. 4- benzotiazin- 4- vl) etoksv| fenvl]- 2- fenoksvpropansvre
Tittelforbindelsen (0,2 g, 51 %) ble fremstilt som et gummiaktig faststoff fra (±)-r 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-fenoksypropanoat (0,4 0,9 mmol) oppnådd i eksempel 21 ved en fremgangsmåte analog med den som er beskrevet i eksempel 26.
'H NMR (CDCI3,200 MHz): 8 3,02 (t, J = 5,00 Hz, 2 H), 3,22 (d, J = 6,25 Hz,
2 H), 3,68-3,78 (kompleks, 4 H), 4,14 (t, J = 5,81 Hz, 2 H), 4,50 (t, J = 6,19 Hz, 1 4,90-5,40 (b, 1 H, D20 utbyttbar), 6,58-6,86 (kompleks, 7 H), 6,94-7,07 (komplek
2 H), 7,18-7,29 (kompleks, 4 H).
Eksempel 55
( ±)- 3- f 4-[ 2-( 2. 3- dihvdro- 1. 4- benzoksazin- 4- vl) etoksvl fenvl1- 2- fenoksvpropan-
svre- natriumsalt
Tittelforbindelsen (0,05 g, 48 %) ble fremstilt som et hygroskopisk faststoff fra (±)-3-[4-[2-(2,3-dmydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-fenoksypropansyre(0,l g, 0,24 mmol) oppnådd i eksempel 53 ved en fremgangsmåte analog med den som er beskrevet i eksempel 27.
<!>H NMR (DMSO-de, 200 MHz): 8 2,81-3,09 (kompleks, 2 H), 3,42 (bs, 2 H),
3,65 (t, J = 4,5 Hz, 2 H), 4,12 (bs, 4 H), 4,22-4,32 (kompleks, 1 H), 6,50-6,92 (kompleks, 8 H), 7,10-7,33 (kompleks, 5 H).
Eksempel 56
( ±)- metvl- 2- metvl- 3- r4- r2-( 2J- mhvdro- 1. 4- benzoksazin- 4- yl') etoksvlfenvll- 2- fenoksvpropanoat
Tittelforbindelsen (0,27 g, 87 %) ble fremstilt som en sirupaktig væske fra (±)-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-fenoksypropanoat (0,3 g, 0,69 mmol) oppnådd i eksempel 19 ved en analog fremgangsmåte med den som er beskrevet i eksempel 7.
<!>H NMR (CDC13,200 MHz): 8 1,39 (s, 3 H), 3,09,3,26 (1 H hver, 2 d, J = 13,7 Hz hver), 3,51 (t, J = 4,30 Hz, 2 H), 3,66-3,73 (kompleks, 5 H), 4,15 (t, J = 5,50 Hz, 2 H), 4,22 (t, J = 4,24 Hz, 2 H), 6,61-7,01 (kompleks, 9 H), 7,12-7,22 (kompleks, 4 H).
Eksempel 57
( ±)- 2- metvl- 3- r4-[ 2-( 2J- dmvdro- 1. 4- benzoksazm- 4- vl) etoksv1fenvn- 2- fenoksvpropan-syre
Tittelforbindelsen (0,13 g, 50 %) ble fremstilt som et matt gult, hygroskopisk faststoff fra(±)-metyl-2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dmydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-fenoksypropanoat (0,27 g, 0,60 mmol) oppnådd i eksempel 56 ved en fremgangsmåte analog med den som er beskrevet i eksempel 26.
'H NMR (CDC13,200 MHz): 8 1,42 (s, 3 H), 3,12, 3,29 (1 H hver, 2 d, J = 14,1 Hz hver), 3,50 (t, J = 4,50 Hz, 2 H), 3,69 (t, J = 5,60 Hz, 2 H), 4,16 (t, J = 5,81 Hz, 2 H), 4,22 (t, J = 4,50 Hz, 2 H), 6,62-7,17 (kompleks, 9 H), 7,21-7,30 (kompleks, 4 H), COOH-proton er for bredt til å kunne observeres.
Eksempel 58
( ±)- 2- metvl- 3-[ 4- r2-( 23- mhvdro- l, 4- benzoksazm- 4- vl) etoksvlfenvll- 2- fenoksvpropan-syrenatriumsalt
Tittelforbindelsen (0,055 g, 46 %) ble fremstilt som et hygroskopisk, matt, gult pulver fra (±)-2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-fenoksy-propansyre (0,13 g, 0,28 mmol) oppnådd i eksempel 57 ved en fremgangsmåte analog med den som er beskrevet i eksempel 27.
'H NMR (CDCI3,200 MHz): 8 1,15 (s, 3 H), 2,99-3,21 (kompleks, 2 H), 3,47 (bs, 2 H), 3,67 (bs, 2 H), 4,14 (bs, 4 H), 6,53-6,90 (kompleks, 9 H), 7,08-7,30 (kompleks, 4 H).
Eksempel 59
( ±)- metvl- 2- metvl- 3- f4-[ 2-( 2. 3- dihvdro- 1. 4- benzotiazin- 4- vl) etoksv1fenvl1- 2- fenoksvpropanoat
Tittelforbindelsen (0,96 g, 93 %) ble fremstilt som en matt, gul væske fra (±)-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydo-l,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-fenoksypropanoat (1,0 g, 2,22 mmol) oppnådd i eksempel 21 ved en fremgangsmåte analog med den som er beskrevet i eksempel 7. <*>H NMR (CDC13, 200 MHz): 8 1,40 (s, 3 H), 3,03 (t, J = 4,90 Hz, 2 H), 3,09,3,27 (1 H hver, 2 d, J = 13,7 Hz hver), 3,70-3,85 (kompleks, 7 H), 4,16 (t, J = 5,8,1 Hz, 2 H), 6,60-6,89 (kompleks, 6 H), 6,96-7,30 (kompleks, 7 H). Eksempel 60 f±V2- metvl- 3-[ 4- r2-( 23- dmvdro- 1. 4- benzoitazin- 4- vl) etoksvlfenvll- 2- fenoksvpropansvre
Tittelforbindelsen (0,6 g, 65 %) ble fremstilt som en sirupaktig væske fra (±)-metyl-2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-fenoksypropanoat (0,96 g, 2,00 mmol) oppnådd i eksempel 59 ved en fremgangsmåte analog med den som er beskrevet i eksempel 26.
<*>H NMR (CDCI3, 200 MHz): 8 1,42 (s, 3 H), 3,03 (t, J = 5,00 Hz, 2 H), 3,12, 3,30 (1 H hver, 2 d, J = 13,8 Hz hver), 3,70-3,80 (kompleks, 4 H), 4,15 (t, J = 5,50 Hz, 2 H), 6,58-7,08 (kompleks, 8 H), 7,18-7,30 (kompleks, 5 H), COOH-proton er for bredt til å kunne observeres.
Eksempel 61
f±V4- mfrofenvl- 3-[ 4- r2-( 23- d4hvdro- 1. 4- benzotiazin- 4- vl) etoksv1fenvl1- 2- etoksy-
propanoat
Tittelforbindelsen (0,15 g, 38 %) ble fremstilt som en gul væske fra (±)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropansyre (0,3 g, 0,77 mmol) oppnådd i eksempel 29 og 4-nitrofenol ved en analog fremgangsmåte med den som er beskrevet i eksempel 32.
'H NMR (CDC13,200 MHz): 8 1,24 (t, J = 6,92 Hz, 3 H), 3,04 (t, J = 5,16 Hz, 2 H), 3,12 (d, J = 6,63 Hz, 2 H), 3,46-3,65 (kompleks, 1 H), 3,70-3,86 (kompleks, 5 H), 4,16 (t, J = 5,23 Hz, 2 H), 4,26 (t, J = 5,50 Hz, 1 H), 6,62-6,74 (kompleks, 2 H), 6,84 (d, J = 8,62 Hz, 2 H), 6,94-7,22 (kompleks, 6 H), 8,23 (d, J = 9,00 Hz, 2 H).
Eksempel 62
( ±)- 3- r4-( 4- benzvl- 3. 4- dihvdro- 1. 4- benzoksazin- 2- vl) metoksvfenvl1- 2- etoksvpropansvre
Tittelforbindelsen (0,4 g, 57 %) ble fremstilt som en sirupaktig væske fra (±)-metyl-3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-1,4-benzoksazin-2-yl)metoksyfenyl]-2-etoksypropanoat (0,8 g, 2,16 mmol) oppnådd i eksempel 25 ved en fremgangsmåte analog med den som er beskrevet i eksempel 26.
'H NMR (CDCI3, 200 MHz): 8 1,17 (t, J = 7,00 Hz, 3 H), 2,99-3,13 (kompleks, 2 H), 3,31-3,65 (kompleks, 4 H), 4,0-4,24 (kompleks, 3 H), 4,45 (d, J = 3,40 Hz, 2 H), 4,52-4,59 (kompleks, 1 H), 6,62-6,68 (kompleks, 6 H), 7,14 (d, J = 8,60 Hz, 2 H), 7,27 (s,
5 H), COOH-proton er for bredt til å kunne observeres.
Eksempel 63
( ±)- 3-[ 4-( 4- benzvl- 3. 4- d^ vdro- 1. 4- benzoksazin- 2- vl) metoksvfenvl]- 2- etoksvpropan-
svre- natriumsalt
Tittelforbindelsen (0,15 g 75 %) ble fremstilt som et fargeløst, hygroskopisk faststoff fra(±)-3-[4-(4-berizyl-3,4-dihydro-l,4-benzoksazin-2-yl)metoksyfenyl]-2-etoksypropansyre (0,2 g, 0,44 mmol) oppnådd i eksempel 62 ved en analog fremgangsmåte med den som er beskrevet i eksempel 27.
<l>H NMR (DMSO-de, 200 MHz): 8 0,99 (t, J = 6,97 Hz, 3 H), 2,60-2,90 (kompleks,
2 H), 3,30-3,65 (kompleks, 5 H), 4,16 (d, J = 5,00 Hz, 2 H), 4,40-4,65 (kompleks, 3 H), 6,55-6,89 (kompleks, 6 H), 7,14 (d, J = 8,50 Hz, 2 H), 7,32 (s, 5 H). Eksempel 64 ( ±)- 4- nitrofenvl- 3-[ 4-( 4- benzvl- 3, 4- dihvdro- 1. 4- benzoksazin- 2- vnmetoksvfenyl]- 2-etoksvpropanoat
Tittelforbindelsen (0,6 g, 100 %) ble fremstilt som en mørk, brun væske fra (±)-3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-l,4-benzoksazin-2-yl)metoksyfenyl]-2-etoksypropansyre (0,5 g, 1,34 mmol) oppnådd i eksempel 62 og 4-nitrofenol ved en fremgangsmåte analog med den som er beskrevet i eksempel 32.
'H NMR (CDC13, 200 MHz): 8 1,25 (t, J = 7,00 Hz, 3 H), 3,14 (d, J = 6,60 Hz, 2 H), 3,33-3,55 (kompleks, 3 H), 3,69-3,77 (kompleks, 1 H), 4,05-4,31 (kompleks, 3 H), 4,46 (d, J = 3,40 Hz, 2 H), 4,55-4,61 (kompleks, 1 H), 6,63-6,68 (kompleks, 6 H), 7,11-7,28 (kompleks, 7 H), 7,52 (d, J = 7,60 Hz, 2 H), 8,23 (d, J = 9,00 Hz, 2 H).
Eksempel 65
(- Vetvl- 2- etoksv- 3-[ 4-[ 2-( 23- dmvdro- 1. 4- benzotiazin- 4- vl) etoksvlfenvl1propanoat
Til en rørt løsning av (-)-etyl-2-etoksy-3-(4-hydroksyfenyl)propanoat (0,5 g, 2,1 mmol) i tørr N,N-dimetylformamid (0,8 ml) ble det tilsatt vannfri kaliumkarbonat (1,16 g,
8,4 mmol) og blandingen ble rørt ved 25 °C i 20 minutter og mesylatet av 2,3-dihydro-1,4-benzotiazin-l-etanol (0,57 g, 2,1 mmol) i 4 ml tørr DMF ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved ~ 60 °C i 181, avkjølt til ca. 25 °C og filtrert. Filtratet ble fortynnet med etylacetat (100 ml) og vasket med vann (3 x 100 ml), tørket over vannfri Na2S04 og konsentrert. Den urene forbindelsen ble kromatografert over silikagel ved anvendelse av 10 % etylacetat i pet. eter som eluent som ga tittelforbindelsen som en matt, brunfarget olje (0,63 g, 70 %). [oc]25D = -12,5 ° (c = 1,0, CHC13).
<]>H NMR (CDC13): 8 1,10-1,30 (m, 6 H), 2,94 (d, J = 6,42 Hz, 2 H), 3,01-3,10 (m, 2 H), 3,28-3,68 (m, 2 H), 3,70-3,80 (m, 4 H), 3,95 (t, J = 6,42 Hz, 1 H), 4,10-4,22 (m, 4 H), 6,55-6,74 (m, 2 H), 6,80 (d, J = 8,63 Hz, 2 H), 6,98-7,10 (m, 2 H), 7,14 (d, J = 8,63 Hz, 2H).
Eksempel 66
(+)- etyl- 2- etoksy- 3-[ 4- f2-( 2J- dihvdro- l, 4- benzotiazin- 4- vl) etoksvlfenvl] propanoat
Tittelforbindelsen (0,9 g, 76 %) ble fremstilt som en matt, brun olje fra (+)-etyl-2-etoksy-3-(4-hydroksyfenyl)propanoat (0,68 g, 2,8 mmol), mesylatet av 2,3-dihydro-l,4-benzotiazin-1-etanol (0,78 g, 2,8 mmol) og vannfri K2CO3 (1,57 g, 11,3 mmol) ved en tilsvarende fremgangsmåte med den som er beskrevet i eksempel 65. [a]<25>o = 10,8 <0 >(c=l,05,CHCl3). •hNMR (CDCI3): 8 1,10-1,30 (m, 6 H), 2,93 (d, J = 6,55 Hz, 2 H), 3,00-3,07 (m, 2 H), 3,25-3,68 (m, 2 H), 3,69-3,80 (m, 4 H), 3,96 (t, J = 6,55 Hz, 1 H), 4,10-4,20 (m, 4 H), 6,55-6,75 (m, 2 H), 6,80 (d, J = 8,30 Hz, 2 H), 6,98-7,10 (m, 2 H), 7,14 (d, J = 8,30 Hz, 2H).
Eksempel 67
(-)- 2- etoksv- 3-[ 4- f2-( 2. 3- dihvdro- l, 4- benzotiazin- 4- vl) etoksvlfenvllpropansyre
Til en rørt metanolisk løsning av (-)-etyl-2-etoksy-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]fenyl]propanoat (0,050 g, 0,12 mmol) oppnådd i eksempel 65, ble vandig natriumhydroksidløsning (0,050 g i 1 ml vann) tilsatt ved ca. 26 °C for hydrolyse av ester. Etter 20 minutter ble metanol fordampet under redusert trykk ved mindre enn 30 °C (vannbadtemperatur) umiddelbart og residuet ble fortynnet med iskaldt vann (5 ml) og avkjølt til ~ 3 °C (isbad). Innholdsstoffene ble surgjort med 0,5 N HCl til pH 7,0 og vasket godt med 0,3 % etylacetat i dietyleter (3x10 ml) og ekstrahert med etylacetat (3x10 ml). Ekstraktene ble vasket med vann, saltvann, tørket over vannfri Na2SC«4 og løsemidlet ble fordampet under redusert trykk under 30 °C som ga tittelforbindelsen som en fargeløs, klebrig masse. (0,037 g, 80 %). [a]<25>D = -15,8 ° (c <= >1,050, MeOH).
<l>H NMR (CDC13): 5 1,17 (t, J = 7,01 Hz, 3 H), 2,88-3,15 (m, 4 H), 3,92-3,68 (m, 2 H), 3,70-3,80 (m, 4 H), 4,00-4,10 (m, 1 H), 4,15 (t, J = 5,81 Hz, 2 H), 6,53-6,78 (m, 2 H), 6,81 (d, J = 8,63 Hz, 2 H), 6,95-7,10 (m, 2 H), 7,15 (d, J = 8,63 Hz, 2 H).
Eksempel 68
(+)- 2- etoksv- 3- r4- r2-( 23- dihvdro- 1. 4- benzotiazin- 4- vl) etoksvlfenvl1propansvre
Tittelforbindelsen (0,07 g, 78 %) ble fremstilt som en off white, klebrig masse fra (+)-etyl-2-etoksy-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]fenyl]propanoat (0,1 g, 0,24 mmol) oppnådd i eksempel 66 og natriunmy^rbksid (0,1 g, 2,4 mmol) ved en tilsvarende fremgangsmåte med den som er beskrevet i eksempel 67.
'H NMR (CDCI3): 8 1,15 (t, J = 6,98 Hz, 3 H), 2,87-3,14 (m, 4 H), 3,30-3,70 (m, 2 H), 3,72-3,82 (m, 4 H), 4,00-4,12 (m, 1 H), 4,12 (t, J = 5,78 Hz, 2 H), 6,55-6,70 (m, 2 H), 6,81 (d, J = 8,62 Hz, 2 H), 6,87-7,10 (m, 2 H), 7,14 (d, J = 8,62 Hz, 2 H).
Eksempel 69
( ±V3- r4-[ 2-( 23- dmvdro- 1. 4- benzotiazin- 4- vnetoksv1fenvll- 2- etoksvpropan-syre- magnesiumsalt
Til en løsning av (±)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropansyre (100 mg, 0,258 mmol) oppnådd i eksempel 29 i metanol (5 ml) ble det tilsatt magnesiumhydroksid (7,5 mg, 0,129 mmol) og blandingen ble rørt ved 30 °C i 241 og løsemidlet ble fordampet, residuet ble vasket med tørr dietyleter for å fjerne ureagert utgangsmateriale. Det hvite pulveret ble tørket ved 50 °C under vakuum i 7 timer som ga tittelforbindelsen som et hvitt pulver (90 mg, 88 %). Smp.: 158 °C-160 °C.
<!>H NMR (04 MeOH): 8 1,09 (t, J = 7,00 Hz, 3 H), 2,78 (dd, J = 8,40 og 14,0 Hz, 1 H), 2,90-3,05 (m, 3 H), 3,15-3,67 (m, 2 H), 3,69-3,73 (m, 4 H), 3,75-3,90 (m, 1 H), 4,14 (t, J = 5,40 Hz, 2 H), 6,55 (d, J = 7,50 Hz, 1 H), 6,70-6,82 (m, 3 H), 6,90 (d, J = 7,50 Hz, 2 H), 7,16 (d, J = 8,40 Hz, 2 H).
Eksempel 70
(- V3-[ 4- r2-( 23- dihvdro- l, 4- benzotiazin- 4- vl) eotksylfenvl1- 2- etoksvpropan-svrenatriumsalt
En blanding av (-)-3-[4-[2-(2,3-dmydro-l,4-berizotiazin-4-y^ propansyre (0,2 g, 0,51 mmol) oppnådd i eksempel 67 og natriummetoksid (0,0279 g, 0,51 mmol) i metanol (4 ml) ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Metanol ble fjernet under redusert trykk og residue ble triturert med eter (3x10 ml), separert faststoff ble filtrert og tørket over P2O5 under vakuum som ga tittelforbindelsen som et hygroskopisk faststoff (0,105 g, 50%).
'H NMR (DMSO-d6): 8 0,92-0,99 (t, J = 6,64 Hz, 3 H), 2,50-2,17 (m, 3 H), 3,02-3,10 (m, 3 H), 3,44-3,50 (t, J = 8,90 Hz, 1 H), 3,55-3,69 (m, 4 H), 4,11-4,13 (m, 2 H), 6,53-6,57 (d, J = 7,05 Hz, 1 H), 6,77-6,82 (d, J = 8,30 Hz, 2 H), 6,90-7,12 (m, 3 H), 7,20-7,22 (d,J = 4,75Hz,2H).
Eksempel 71
f- V3- r4- r2- f2. 3- dihvdro- 1. 4- benzotiazin- 4- yl) etoksv] fenvl1- 2- etoksvpropan-syre- maenesiumsalt
En blanding av (-)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropansyre (0,320 g, 0,82 mmol) oppnådd i eksempel 67 og magnesiumhydroksid (0,024 g, 0,41 mmol) i metanol (12 ml) ble refluksert i 15 timer og deretter avkjølt til romtemperatur, metanol ble fjernet under redusert trykk og separerte, faste stoffer ble triturert med pet.eter og filtrert og tørket over P2O5 som ga tittelforbindelsen (0,250 g, 73 %). Smp.: 275 °C-285 °C. [a]<25>D = -70,5 0 (c = 1,0, CHC13). 1 <J>H NMR (CDCI3 + CD3OD): 8 1,10 (t, J = 7,06 Hz, 3 H), 2,81-3,02 (m, 3 H), 3,27-3,31
(m, 2 H), 3,55-3,79 (m, 5 H), 3,81-3,86 (t, J = 3,74 Hz, 1 H), 4,12-4,17 (t, J = 5,49 Hz, 2 H), 6,00-6,54 (d, J = 7,47 Hz, 1 H), 6,79-6,82 (d, J = 7,56 Hz, 2 H), 6,90-6,94 (m, 3 H), 7,14-7,19 (d, J = 8,39 Hz, 2 H). % ■: Eksempel 72 (- V3- r4- r2-( 23- m^ v( lro- 1. 4- bera^ salt L-arginin (0,072 g, 0,4 mmol) i vann (0,360 ml) ble tilsatt til en løsning av (-)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksyporpansyre (0,180 g,
0,46 mmol) oppnådd i eksempel 67 i etanol (4 ml) ved 50 °C, og deretter avkjølt til romtemperatur og rørt i 101. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og spor av vann ble fjernet azeotropisk ved anvendelse av toluen, separerte faststoffer ble tørket under vakuum som ga tittelforbindelsen (0,175 g, 99,5 %). Smp.: 115 °C-125 °C. [ct]<25>D =-13,00 °(c= 1,0, MeOH).
'H NMR (CD3OD): 8 1,05-1,12 (t, J = 6,96 Hz, 3 H), 1,69-1,85 (m, 4 H), 2,79-3,02 (m, 5 H), 3,15-3,30 (m, 6 H), 3,51-3,60 (q, J = 6,73 Hz, 2 H), 3,62 -3,81 (m, 6 H), 4,12-4,18 (t, J = 5,49 Hz, 2 H), 6,54-6,58 (t, J = 7,38 Hz, 1 H), 6,78-6,96 (m, 5 H), 7,15-7,19 (d,
J = 8,21 Hz, 2 H).
Eksempel 73
3- f4- r2-( 2. 3- mhvdro- 1. 4- benzoksazin- 4- vl) etoksv1fenvllr2- etoksvpropansvreargininsalt
L-arginin (0,152 g, 0,87 mmol) i vann (0,7 ml) ble tilsatt til en løsning av 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropansyre (0,360 g, 0,97 mmol) oppnådd i eksempel 26 i etanol (9 ml) ved 50 °C, deretter avkjølt til romtemperatur og rørt i 101. Løsemidlet ble fjernet under redusert|rykk og spor av vann ble fjernet azeotropisk ved anvendelse av toluen, separerte faststoffer ble tørket under vakuum som ga tittelforbindelsen (0,3 g, 56 %). Smp.: 180 °C-190 °C. 'H NMR (CD3OD): 8 0,99-1,12 (t, J = 6,92 Hz, 3 H), 1,60-1,76 (m, 4 H), 2,75 (dd, J = 10,0 Hz og 5,4 Hz, 2 H), 3,05-3,39 (m, 8 H), 3,45-3,74 (m, 10 H), 4,05 (t, J = 5,40 Hz, 3 H), 6,43-6,65 (m, 4 H), 6,69 (d, J = 8,62 Hz, 2 H), 7,06 (d, J = 8,62 Hz, 2 H). Eksempel 74 (- Vetvl- 2- etoksv- 3- f4- f2-( 23- dmvdro- 1. 4- benzoksazm- 4- vnetoksv1fenvllpropanoat
Tørr N,N-dimetylforaiamid (800 ml) ble tilsatt til en blandingen av 2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-l-etanolmetansulfonat (27,0 g, 0,1,5 mmol), kaliumkarbonat (58,0 g, 0,420 mmol) og (-)-etyl-2-etoksy-3-(4-hydroksyfenyl)propanoat (25,0 g, 0,105 mmol) ved 25 °C og innholdsstoffene ble varmet til 60 °C i 161. Etter fullstendig eaksjon ble innholdsstofene filtrert, vasket med DMF, fortynnet med overskudd vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket godt med vann, saltvann, tørket over vannfri Na2SC<4 og konsentrert under redusert trykk. Den urene forbindelsen ble kromatografert over silikagel ved anvendelse av 5 % etylacetat i peteter som eluent som ga tittelforbindelsen som en brunfarget væske (18,2 g, 44 %). [a]<25>D = -12,1 <0> (c <=> 1,0, CHCI3).
<!>H NMR (CDCI3): 8 1,10-1,30 (m, 6 H), 2,95 (d, J = 6,74 Hz, 2 H), 3,20-3,60 (m, 4 H), 3,66 (t, J = 5,58 Hz, 2 H), 3,96 (t, J = 6,74 Hz, 1 H), 4,10-4,30 (m, 6 H), 6,82, (d, J = 8,63 Hz, 2 H), 6,58-6,90 (m, 4 H), 7,15 (d, J = 8,63 Hz, 2 H).
Eksempel 75
M- 2- etoksv- 3- f4- f2-( 23- m^ vdro- l, 4- benzoksazin- 4- vl) etoksv1fenvllpropansvre
Til en løsning av (-)-etyl-2-etoksy-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]-fenyljpropanoat (17,0 g, 0,0426 mmol) oppnådd i eksempel 74, i metanol (500 ml) ble
10 % vandig natriumhydroksidløsrnng (135 ml) tilsatt ved ca. 25 °C og rørt i 30 min. Metanol ble fordampet under redusert trykk ved 20 °C (vannbad), og residuet ble fortynnet umiddelbart med iskaldt vann. Det vandige sjiktet ble vasket med dietyleter, surgjort med 2 N HC1, og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket godt med vann, saltvann, tørket over Na2S04 og løsemidlet ble fordampet under redusert trykk ved 25 °C som ga tittelforbindelsen som en matt, brun, tykk væske (14,1 g, 89 %). [a]<25>D = -18,3 <0> (c = 1,0, MeOH). 'H NMR (CDC13): 6 1,17 (t, J = 6,97 Hz, 3 H), 2,95 (dd, J = 5,99 og 14,11 Hz, 1 H),), 3,08 (dd, J = 4,24 og 14,11 Hz, 1 H), 3,30-3,65 (m, 4 H), 3,69 (t, J = 5,49 Hz, 2 H), 4,00-4,10 (m, 1 H), 4,12 (t, J = 5,49 Hz, 2 H), 4,20 (t, J = 4,38 Hz, 2 H), 6,80 (d, J = 8,40 Hz, 2 H), 6,55-6,90 (m, 4 H), 7,15 (d, J = 8,40 Hz, 2 H). Eksempel 76 (-)- 3-[ 4-[ 2-( 23- dmvdro- 1. 4- benzoksazin- 4- vl) etoksvlfenvll- 2- etoksvpropan-
syre- magnesiumsalt Magnesiumhydroksid (1,10 g, 0,0188 mmol) ble tilsatt til en rørt løsning av (-)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropansyre (14,0 g, 0,0377 mmol) oppnådd i eksempel 75, i tørr metanol (12 ml) under nitrogenatmosfære ved 25 °C og innholdsstoffene ble refluksert i 181. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk og det faste stoffet ble triturert godt med tørr dietyleter og tørket under høyvakuum ved 65 °C (oljebad) i 30 minutter som ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (12,2 g, 83 %), smp.: 255 °C-260 °C. [a]<25>D = -22,3 0 (c = 1,0, MeOH:CHCl3 (1:1)). 'H NMR (CDCI3 + CD3OD): 8 0,99 (t, J = 6,97'Bz, 3 H), 2,70 (dd, J = 8,40 og 4,12 Hz, 1 H), 2,90 (dd, J = 4,12 og 14,20 Hz, 1 H), 3,10-3,55 (m, 4 H), 3,57 (t, J = 5,40 Hz, 2 H), 3,70-3,80 (m, 1 H), 4,00-4,10 (m, 4 H), 6,70 (d, J = 8,31 Hz, 2 H), 6,35-6,80 (m, 4H), 7,07(d,J = 8,31Hz,2H). Eksempel 77 (- V3 -|" 4-[ 2-( 2. 3 - dihvdro- 1. 4- benzoksazin- 4- vl) etoks vi fenvri- 2- etoksvpropan-syreargininsalt L-arginin (6,16 g, 0,0354 mmol) i vann (20 ml) ble tilsatt til en rørt løsning av (-)-3-[4-[2-(2,3-mhydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropansyre (19,6 g, 0,0395 mmol) oppnådd i eksempel 75 i etanol (300 ml) ved 50 °C, og deretter avkjølt til romtemperatur og rørt i 15 h. Løsemidlet ble fordampet azeotropisk ved anvendelse av toluen, og separerte faste stoffer ble triturert med tørr dietyleter, filtrert og tørket under vakuum over CaCk over natten som ga tittelforbindelsen som et hvitfarget pulver (16,2 g, 76 %). Smp.: 184 °C-186 °C. [a]<25>D = -23,4 (c = 1,0, MeOH).
'H NMR (CD3OD): 8 0,99 (t, J = 7,06 Hz, 3 H), 1,50-1,85 (m, 4 H), 2,68 (dd, J =
8,54 Hz og 14,22 Hz, 1 H), 2,80 (dd, J = 4,35 Hz og 14,22 Hz, 1 H), 3,00-3,20 (m, 3 H), 3,25-3,48 (m, 4 H), 3,56 (t, J = 5,39 Hz, 2 H), 3,70 (dd, J = 4,24, 8,39 Hz, 1 H), 4,06 (m, 4 H), 6,66 (d, J = 8,53 Hz, 2 H), 6,75- 6,35 (m, 4 H), 7,06 (d, J = 8,53 Hz, 2 H).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen reduserte randomisert blodsukkernivå, triglyserid, total kolesterol, LDL, VLDL og økte HDL. Dette ble demonstrert med in vitro- så vel som in vivo-dyreeksperimenter.
Demonstrasjon på effektivitet til forbindelser.
A) In vitro:
a) Bestemmelse av hPPARa- aktivitet
Ligandbindingsdomenet til hPPARa ble sammensmeltet til DNA-bindingsdomenet til
gjærtranskripsjonsfaktor GAL4 i eukaryotisk ekspresjonsvektor. Ved anvendelse av superfect (Qiagen, Tyskland), som transfekteirngsmiddel, ble HEK-293-celler trans-fektert med dette plasmidet og et reporterplasmid var havn for luciferasegenet drevet av
en GAL4-spesifikk promoter. Forbindelsen ble tilsatt ved forskjellige konsentrasjoner etter 42 timers transfeksjon og inkubert over natten. Luciferaseaktivitet som funksjon av forbindelsens bindings/aktiveringskapasitet til PPARa ble målt ved anvendelse av Packard Luclite kit (Packard, USA) i Top Count (Ivan Sadowski, Brendan Bell, Peter Broag og Melvyn Hollis, Gene, 1992,118,137-141; Superfect Transfection Reagent Handbook, februar 1997, Qiagen, Tyskland).
b) Bestemmelse av hPPARv - aktivitet
Ligandbindingsdomenet til hPPARyl ble sammensmeltet med DNA-bindingsdomenet
til gjærtranskripsjonsfaktor GAL4 i eukaryotisk ekspresjonsvektor. Ved anvendelse av lipofektamin (Gibco BRL, USA) som transfekteringsreagens, ble HEK-293-celler trans-fektert med dette plasmidet og et reporterplasmid var havn for luciferasegenet drevet av en GAL4-spesifikk promoter. Forbindelse ble tilsatt i 1 uM konsentrasjon etter 48 timers transfeksjon og inkubert over natten. Luciferaseaktivitet som funksjon av legemiddelbindings/aktiveringskapasitet til PPARyl ble målt ved anvendelse av Packard Luclite kit (Packard, USA) i Packard Top Count (Ivan Sadowski, Brendan Bell, Peter Broag og Melvyn Hollis, Gene, 1992,118,137-141; Guide to Eukaryotic Trans-fections witli Cationic Lipid Reagents. Life Technologies, GIBCO BRL, USA). c) Bestemmelse av HMG- CoA- reduktaseinhiberingsaktivitet
Levermikrosombundet reduktase ble fremstilt fra 2 % kolestyraminmatede rotter ved
midt-mørkesykel. Spektrofotometriske undersøkelser ble utført i 100 mM KH2PO4,
4 mM DTT, 0,2 mM NADPH, 0,3 mM HMG Co A og 125 ug levermikrosomalt enzym. Totalt reaksjonsblandingsvolum ble holdt ved 1 ml. Reaksjonen ble startet ved tilsetting av HMG-CoA. Reaksjonsblanding ble inkubert ved 37 °C i 30 min og reduksjon i absorbans ved 340 nm ble avlest. Reaksjonsblanding uten substrat ble anvendt som blindprøve (Goldstein, J. L. og Brown, M. S. fremskritt i forståelsen afv LDL-reseptor og HMG-CoA-reduktase, to membranproteiner som regulerer plasmakolesterol. J. Lipid Res., 1984,25: 1450-1461). Testforbindelsene inhiberte HMG-CoA-reduktaseenzymet.
B) In vivo
a) Effektivitet til genetiske modeller
Mutasjon i kolonier av laboratoriedyr og forskjellige sensitiviteter for ctiettregimer er
blitt utviklet for dyremodeller med ikke-insulinavhengig diabetes og hyperlipidemi tilknyttet fedme og mulig insulinresistens. Genetiske modeller slike som db/db og ob/ob [Diabetes, (1982) 31(1): 1- 6] mus og sukker fa/fa-rotter er blitt utviklet av forskjellige laboratorier for forståelsen av patofysiologien til sykdom og å teste effektiviteten til nye antidiabetiske forbindelser [Diabetes, (1983) 32: 830-838; Annu. Rep. Sankyo Res. Lab.
(1994), 46 :1-57]. Homozygote dyr, C57 BL/KsJ-db/db-mus utviklet av Jackson Laboratory, US, er fete, hyperglykemiske, hyperinsulinemiske og insulinresistente [J. Clin. Invest. (1990), 85 : 962-967], mens heterozygote er magre og normoglykemiske. I db/db-modell utvikler mus progressivt insulinopeni med alder, et trekk som ofte observeres i senere stadier av human type H-diabetes når blodsukkernivåene blir utilstrek-kelig kontrollert. Tilstanden til buksputtkj eitelen og dens retning varierer avhengig av modellene. Siden denne modellen ligner den for type Il-diabetes mellitus, ble forbindelsene ifølge oppfinnelsen testet for blodsukker og triglyseridreduserende aktiviteter.
Hann-C57BL/KsJ-db/db-mus, 8 til 14 uker gamle, som har kroppsvekt varierende fra 35 til 60 gram, avlet opp ved Dr. Redd/s Research Foundation (DRF) dyrehus, ble anvendt i dette eksperimentet. Musene fikk standardmat (National Institute of Nutrition (NIN), Hyderabad, India) og surgjort vann, ad libitum. Dyrene som har mer enn 350 mg/dl blodsukker, ble anvendt for testing. Antall dyr i hver gruppe var 4.
Testforbindelsene ble suspendert i 0,25 % karboksymetylcellulose og administrert til testgruppen ved en dose på 0,1 mg til 30 mg/kg gjennom den orale åpningen daglig i 6 dager. Kontrollgruppen mottok vehikkel (dose 10 ml/kg). På 6. dagen ble blodprøver samlet opp i én time etter administrasjon av testforbindelser/vehikkel for å bestemme den biologiske aktiviteten.
Randomiserte blodsukker- og triglyseridnivåer ble målt ved å samle opp blod (100 ul) 2gjennom orbital sinus ved anvendelse av heparinisert kapillær i rør som inneholdt EDTA som ble sentrifugert for å oppnå plasma. Plasmaglukose- og triglyseirdnivåene ble målt spektrometrisk ved anvendelse av glukoseoksidase og glyserol-3-PC>4-oksidase/peroksidaseenzym(Dr. Reddy's Lab. Diagnostic Division Kits, Hyderabad, India)-fremgangsmåter respektivt.
Blodsukker- og triglyseridreduserende aktiviteter til testforbindelsen ble beregnet ifølge formelen.
Ingen skadelige effekter ble observert for noen av de nevnte forbindelsene ifølge oppfinnelsen i testen ovenfor.
ob/ob-mus ble oppnådd 5 uker gamle fra Bomholtgard, Danmark, og ble anvendt 8 uker gamle. Sukker fa/fa-fete rotter ble oppnådd fra IffaCredo, Frankrike, 10 uker gamle og ble anvendt 13 uker gamle. Dyrene ble holdt under 12 timers lys- og mørkesyklus ved 25 ± 1 °C. Dyrene blir gitt standard laboratoriemat (NIN, Hyderabad, India) og vann, ad libitum (Fujiwara, T., Yoshioka, S., Yoshioka, T., Ushiyama, I og Horikoshi, H. karak-terisering av nye, orale antidiabetiske midler CS-045. Studier i KK og ob/ob-mus og sukkerfete rotter, Diabetes, 1988, 37 :1549-1558).
Testforbindelsene ble administrert ved 0,1 til 30 mg/kg/dag dose i 9 dager. Kontroll-dyrene mottok vehikkelen (0,25 % karboksymetylcellulose, dose 10 ml/kg) gjennom den orale åpningen.
Blodprøvene ble samlet opp i fødetilstand 1 time etter legerniddeladministrasjon ved 0 og 9 dager med behandling. Blodet ble samlet opp fra retro-orbitalsinus gjennom heparinisert kapillær i EDTA inneholdende rør. Etter sentrifugering ble plasmaprøven separert for triglyserid, glukose, fri fettsyre, total kolesterol og insulinestimater. Måling av plasmatriglyserid, glukose, total kolesterol ble gjort ved anvendelse av kommersielle kit (Dr. Redd/s Laboratory, Diagnostic Division, India). Plasmafri fettsyre ble målt ved anvendelse av et kommersielt kit fra Boehringer Mannheim, Tyskland. Plasmainsulin ble målt ved anvendelse av et RIA kit (BARC, Ihoia). Reduksjon av forskjellige parametre som ble undersøkt, er beregnet ifølge formelen gitt nedenfor.
Hos ob/ob-mus ble oral glukosetoleransetest utført etter 9 dagers behandling. Mus ble fastet i 5 timer og utfordret med 3 gm/kg glukose oralt. Blodprøwene ble samlet opp ved 0, IS, 30,60 og 120 min for å estimere plasmaglukosenivåer.
Eksperimentresultatene for db/db-mus, ob/ob-mus, sukker-fa/fa-rotter viser at de nye
forbindelsene ifølge oppfinnelsen også fremviser terapeutisk anvendelse som en profy-laktisk eller regulær behandling for diabetes, fedme, kardiovaskulære forstyrrelser, slik som hypertensjon, hyperlipidemi og andre sykdommer; idet det er kjent fra litteraturen at slike sykdommer er innbyrdes relatert til hverandre.
Blodglukosenivå og triglyserider kan også reduseres ved doser større enn 10 mg/kg. Normalt er størrelsen på reduksjonen doseavhengig og på et fast nivå ved en viss dose.
b) Plasmatriglvserid og kolesterolreduserende aktivitet i hvperkolesterol-emiske rottemodeller
Hann-Sprague Dawley-rotter (NIN-slekt) ble alet i DRF dyrehus. Dyrene ble holdt under 12 timers lys- og mørkesyklus ved 25 ± 1 °C. Rotter med 180-200 grams kroppsvekt, ble anvendt i eksperimentet. Dyrene ble gjort hyperkolesterolemiske ved å mate dem med 2 % kolesterol og 1 % natriumkolat blandet med standard laboratoriemat [National Institute of Nutrition (NTN), Hyderabad, India] i 6 dager. I løpet av eksperi-mentperioden ble dyrene holdt med samme diett (Petit, D., Bonnefis, M. T., Rey, C og Infante, R., effekter av ciprofibrat på leverlipider og lipoproteinsyntese hos normo- og hyperlipidemiske rotter. Aterosklerose, 1988,74: 215-225).
Testforbindelsene ble administrert oralt ved en dose på 0,1 til 30 mg/kg/dag i løpet av 3 dager. Kontrollgruppen ble behandlet med vehikkel alene (0,25 % karboksymetylcellulose; dose 10 ml/kg).
Blodprøvene ble samlet opp i matetilstand 1 time etter legemiddeladministrasjon på 0 og 3 dager med behandling med forbindelse. Blodet ble samlet opp fra retro-orbital sinus gjennom heparinisert kapillær i EDTA-inneholdende rør. Etter sentrifugering ble plasmaprøve separert for total kolesterol, HDL og triglyseridestimater. Måling av plasmatriglyserid, total kolesterol og HDL ble gj|rt ved anvendelse av kommersielle kit (Dr. Reddas Laboratory, Diagnostic Division, India). LDL- og VLDL-kolesterol ble beregnet fra data oppnådd fra total kolesterol, HDL og triglyserid. Reduksjonen av forskjellige parametre som ble undersøkt, ble beregnet ifølge formelen.
c) Plasmatirglvserid og total kolesterolreduserende effekt i sveitsiske albinomus og Guineagriser
Hann-sveitsiske albinomus (SAM) og hann-Guineagriser ble oppnådd fra NIN og holdt i DRF-dyrehus. Alle disse dyrene ble holdt under en 12 timers lys- og mørkesyklus ved 25 ± 1 °C. Dyrene blir gitt standard laboratoriemat (NIN, Hyderabad, India) og vann, ad libitum. SAM med 20-25 g kroppsvektområdé og Guineagriser på 500-700 g kroppsvekt ble anvendt (Oliver, P., Plancke, M. O., Marzin, D., Clavey, V., Sauzieres, J og Fruchart, J. C. effekter på fenofibrat, gemfibrozil og nikotinsyre på plasmalipoprotein-nivåer hos normale og hyperlipidemiske mus. Aterosklerose, 1988, 70: 107-114).
Testforbindelsene ble administrert oralt til sveitsiske albinomus ved 0,3 til 30 mg/kg/- dag dose i 6 dager. Kontrollmus ble behandlet med vehikkel (0,25 % karboksymetylcellulose; dose 10 ml/kg). Testforbindelsene ble administrert oralt til Guinea-griser ved 0,3 til 30 mg/kg/dag doser i 6 dager. Kontrolldyr ble behandlet med vehikkel (0,25 % karboksymetylcellulose; dose 5 ml/kg).
Blodprøvene ble samlet opp i matetilstand 1 time etter legemiddeladministrasjon på dag 0 og 6 i behandlingen. Blodet ble samlet opp fra retro-orbital sinus gjennom heparinisert kapillær i EDTA-inneholdende rør. Etter sentrifugering ble plasmaprøve separert for triglyserid og total kolesterol (Wieland, O. Methods of Enzymatic analysis, Berger-meyer, H. O., Ed., 1963,211-214; Trinder, P. Ann. Clin. Biochem, 1969,6: 24-27). Måling av plasmatriglyserid, total kolesterol og HDL ble gjort ved anvendelse av kommersielle kit (Dr. Reddes Diagnostic Division, Hyderabad, India).
c) Kroppsvektreduserende effekt hos kolesterolmatede hamstere
Hann-syriske hamstere ble fremskaffet fra NIN, Hyderabad, India. Dyrene ble huset i
DRF-dyrehus og med 12 timers lys- og mørkesyklus ved 25 ± 1 °C med fri adgang til mat og vann. Dyrene ble holdt med 1 % kolesterol som inneholdt standard laboratoriemat (NIN) fra behandlingsdagen.
Testforbindelsene ble administrert oralt ved 1 til 30 mg/kg/dag dose i 15 dager. Kon-trollgruppedyrene ble behandlet med vehikkel (Mill Q., vann, dose 10 ml/kg/dag). Kroppsvektene ble målt på hver 3. dag.
Formel for beregning:
1. Prosent reduksjon i blodsukker/triglyserider/total kolesterol ble beregnet ifølge formelen:
OC = nulldagers kontrollgruppeverdi x^ j
OT = nulldagers behandlet gruppeverdi
TC = Testdag-kontrollgruppeverdi
TT = Testdag behandlet gruppeverdi
2. LDL- og VLDL-kolesterolnivåer ble beregnet ifølge formelen:
Claims (31)
1.
Forbindelse, karakterisert ved formel (I)
tautomere former, dens stereoisomerer, dens polymorfer, dens farmasøytisk akseptable salter, dens farmasøytisk akseptable solvater, hvori
gruppene R<1>, R<2>, R<3>, R4 og
gruppene R<5> og R<6> når de er bundet til karbonatom, representerer hydrogen,
én av R<5> og R<6> kan også representere en oksogruppe når de er bundet til
karbonatom;
R<5> og R<6> når de er bundet til nitrogenatom representerer hydrogen, C1-C6
alkyl-, fenyl-Ci-C4-alkyl,
X representerer et heteroatom utvalgt fra oksygen eller svovel,
Ar representerer en usubstituert eller substituert divalent enkelt eller
sammensmeltet aromatisk eller heterosyklisk gruppe; valgt blant fenyl, naftyl eller benzofuranyl;
R<7> representerer hydrogenatom eller danner en binding sammen med
den tilstøtende gruppen R Q;
R<8> representerer hydrogen, Ci-C6-alkylgruppe, eller usubstituert eller
substituert med halogen, fenyl-Ci-C4-alkyl eller R<8> danner en binding sammen med R<7>;
R<9> representerer hydrogen, Ci-C6-alkyl- eller fenyl;
R10 representerer hydrogen, Ci-C6-alkyl- eller fenyl eventuelt
substituert med NO2;
Y representerer oksygen eller NR 19 , hvor R 19 representerer
hydrogen-, alkyl-, aryl-, hydroksyalkyl-, aralkyl-, heterosyklyl-, heteroaryl- eller heteroaråikylgrupper;
bindingsgruppen representert ved -(CH2)„-(0)m-, kan enten være bundet gjennom et
nitrogenatom eller et karbonatom;
n er et heltall varierende fra 1 til 4; og
m er et heltall 0 eller 1.
2.
Forbindelse, karakterisert ved formel (I)
dens tautomere former. dens stereoisomerer, déhis polymorfer, dens farmasøytisk akseptable salter, dens farmasøytisk akseptable oppløsninger, hvori gruppene R1, R2, R3, R4 og
gruppene R<5> og R<6> når de er bundet til karbonatom, representerer hydrogen,
én av R<5> og R<6> kan også representere en oksogruppe når de er bundet til
karbonatom;
R5 og R<6> når de er bundet til nitrogenatom representerer hydrogen, C\- Ce
alkyl-, fenyl-Ci-C4-alkyl,
X representerer et heteroatom utvalgt fira oksygen eller svovel,
Ar representerer en usubstituert eller substituert divalent enkelt eller
sammensmeltet aromatisk eller heterosyklisk gruppe; valgt blant fenyl, naftyl eller benzofuranyl;
R<7> og R<8> sammen representerer en binding;
R<10> representerer hydrogen, Ci-C6-alkyl- eller fenyl eventuelt
substituert med N02;
Y representerer oksygen;
bindingsgruppen representert ved -(CH2)n-(0)m-, kan enten være bundet gjennom et
nitrogenatom eller et karbonatom;
n er et heltall varierende fra 1 til 4; og
m er et heltall 0 eller 1.
fremstilt ifølge fremgangsmåten ifølge krav 14.
3. fe'--
Forbindelse, karakterisert ved formel (I) dens tautomere former, dens stereoisomerer, dens polymorfer, dens farmasøytisk akseptable salter, dens farmasøytisk akseptable solvater, hvori
gruppene R1, R2, R3, R4 og
gruppene R<5> og R<6> når de er bundet til karbonatom, representerer hydrogen,
én av R<5> og R<6> kan også representere en oksogruppe når de er bundet til
karbonatom;
R<5> og R<6> når de er bundet til nitrogenatom representerer hydrogen, C1-C6
alkyl-, fenyl-Ci-C4-alkyl,
X representerer et heteroatom utvalgt fira oksygen eller svovel,
Ar representerer en usubstituert eller substituert divalent enkelt eller
sammensmeltet aromatisk eller heterosyklisk gruppe; valgt blant fenyl, naftyl eller benzofuranyl;
R<7> representerer hydrogenatom eller danner en binding sammen med
den tilstøtende gruppen R<8>;
R<8> representerer hydrogen, Ci-C6-alkylgruppe, eller usubstituert eller
substituert med halogen, fenyl-Ci-C4-alkyl eller R<8> danner en binding sammen med R ;
R<9> representerer hydrogen, Ci-C6-alkyl- eller fenyl;
R10 representerer hydrogen, Ci-C6-alkyl- eller fenyl eventuelt
substituert med NO2;
Y representerer oksygen;
bindingsgruppen representert ved -(CH2)n-(0)m-, kan enten være bundet gjennom et
nitrogenatom eller et karbonatom;
n er et heltall varierende fra 1 til 4; og
m er et heltall 0 eller 1,
fremstilt ifølge fremgangsmåten ifølge krav 15.
Forbindelse, karakterisert ved formel (I) dens tautomere former, dens stereoisomerer, dens polymorfer, dens farmasøytisk akseptable salter, dens farmasøytisk akseptable solvater, hvori
gruppene R1, R2, R3, R4 og
gruppene R<5> og R<6> når de er bundet til karbonatom, representerer hydrogen,
én av R<5> og R<6> kan også representere en oksogruppe når de er bundet til
karbonatom;
R5 og R<6> når de er bundet til nitrogenatom representerer hydrogen, C1-C6
alkyl-, fenyl-Ci-C4-alkyl,
X representerer et heteroatom utvalgt fra oksygen eller svovel,
Ar representerer en usubstituert eller substituert divalent enkelt eller
sammensmeltet aromatisk eller heterosyklisk gruppe; valgt blant fenyl, naftyl eller benzofuranyl;
R<7> representerer hydrogenatom eller danner en binding sammen med
den tilstøtende gruppen R<8>;
R<8> representerer hydrogen, Ci-Ce-alkylgruppe, eller usubstituert eller
substituert med halogen, fenyl-Ci-C4-alkyl eller R<8> danner en binding sammen med R<7>;
R<9> representerer hydrogen, Ci-C6-alkyl- eller fenyl;
R<10> representerer hydrogen, Ci-C6-alkyl- eller fenyl eventuelt
substituert med NO2;
Y representerer oksygen eller NR<12>, hvor R<12> representerer
hydrogen-, alkyl-, aryl-, hydroksyalkyl-, aralkyl-, heterosyklyl-, heteroaryl- eller heteroaralkylgrupper;
bindingsgruppen representert ved -(CH2)n-(0)m-, kan enten være bundet gjennom et
nitrogenatom eller et karbonatom;
n er et heltall varierende fra 1 til 4; og
m er et heltall 0 eller 1.
fremstilt ifølge fremgangsmåten ifølge krav 16.^ ':
5.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er utvalgt fra: Etyl-(E/Z)-3-[4-[2-(2,3-dihydro^ Etyl-(E)-3-[4-[2-(2,3-dmydro-l,4-benzoksazm-4^ Etyl-(Z)-3-[4-[2-(2,3-dmydro-l,4-benzoksazm-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropeno (±)-metyl-3-[4-[2-(23-dmydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropanoat; (+)-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-berizol!æazm-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksyprop (-)-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropanoat; Etyl-(E/Z)-3-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzok^ propenoat; Etyl-(E)-3-[2-(2,3-dmydro-l,4-benzoksazin-4-yl)metylbenzofuran-5-yl]-2-etoksy-propenoat; Etyl-(Z)-3-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)metylbenzofuran-5-yl]-2-etoksy-propenoat; Etyl-(E/Z)-3-[4-[2-(2,3-dihy(rro-l,4-ben20tia2in-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropenoat; Etyl-(E)-3-[4-[2-(2,3-dmydro-l,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropenoat; Etyl-(Z)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropenoat; (±)-metyl-3-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)metylbenzofuran-5-yl]-2-etoksypropanoat; (+)-metyl-3-[2-(2,3-dihydro-l,4-berizoksazin-4-yl)metylbenzofuran-5-yl]-2-propanoat; (-)-metyl-3-[2-(2,3-dmydro-l,4-berizoksazm^^ propanoat; (±)-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzotia^ (+)-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropanoat; (-)-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihy(iro-l,4-berizou^in-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropanoat^(±)-metyl-2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dmydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropanoat; (+)-metyl-2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dm^ propanoat; (-)-metyl-2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dmydro propanoat; (±)-metyl-2-(2-fluorbenzyl)-3-[4-[2-^ etoksypropanoat; (+)-metyl-2-(2-fluorbenzyl)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazm-4-yl)e etoksypropanoat; (-)-metyl-2-(2-fluorbenzyl)-3-[4-[2-(2,3-dmydro-l,4-beri2oksa2in-4-y0 etoksypropanoat; Etyl-(E/Z)-3-[4-[2-(3-okso-2H-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropenoat; Etyl-(E)-3-[4-[2-(3-okso-2H-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropenoat; Etyl (Z)-3-[4-[2-(3-okso-2H-1,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropenoat; (±)-metyl-3-[4-[2-(3-okso-2H-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropanoat; (+)-metyl-3-[4-[2-(3-okso-2H-l,4-berizoksazm-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropanoat; (-)-metyl-3-[4-[2-(3-okso-2H-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropanoat; Etyl-(E/Z)-3-[6-[2-(2,3-dmydro-l,4-benzotiazm-4-yl)etoksy]naftyl]-2-etoksyprop Etyl-(E)-3-[6-[2-(2,3-dmydro-l,4-berizotiazm-4-yl)etoksy]naftyl]-2-etoksyprop Etyl-(Z)-3-[6-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]naftyl]-2-etoksypropenoat; (±)-metyl-3-[6-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]naftyl]-2-etoksypropanoat; (+)-metyl-3-[6-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoti^ (-)-metyl-3-[6-[2-(2,3-dmydro-l,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]naftyl]-2-etok^ (±)-etyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-hydroksypropanoat; (+)-etyl-3-[4-[2-(2,3-dmydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-hydroksypropa^^ (0-etyl-3-[4-[2-(2,3-d^hydro-l,4-berizoksazm-4-yl)etoksy]fenyl]-2-hydroksypropanoat; (±)-etyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzotiazm^ (+)-etyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-ben2»tiazm-4-yl)etoksy]fenyl]-2-hydrok^ (-)-etyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoti (±)-etyl-3-[4-[2-(2J3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-benzyloksy-propanoat; (+)-etyl-3-[4-[2-(2,3-dmydro-1 ^ propanoat; (-)-etyl-3-[4-[2-(2,3-dihyd^o-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-benzyloksy-propanoat; (±)-etyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-butoksypropanoat; (+^)-etyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-butoksypropanoat; (-)-etyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-butoksypropanoat; (±)-etyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-heksyloksy-propanoat; (+)-etyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-heksyloksy-propanoat; (-)-etyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-heksyloksy-propanoat; Etyl-(E/Z)-3-[4-[2-(2,3-dmydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-fenoksy-propenoat; Etyl-(E)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-fenoksypropenoat; Etyl-(Z)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-fTOoksypro^ (±)-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-fenoksypropanoat; (+)-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-fenoksy-propanoat; (-)-metyl-3-[4-[2-(2,3-dUhydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-fenoksypropanoat; Etyl-(E/Z)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-berjzotiazm-4-yl)etoksy]fenyl]-2-fenok^ Etyl-(E)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-fenoksypropenoat; Etyl-(Z)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzotiaz^ (±)-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihy<lro-l,4-benzona^ (+)-metyl-3-[4-[2-(23-dihydro-l,4-benzoti (-)-metyl-3-[4-[2-(2,3-dmydro-l,4-benzoti^ Etyl-(E/Z)-3-[4-(4-metyl-3,4-dMhydro-l,4-b^ propenoat;
Etyl-(E)-3-[4-(4-metyl-3,4-dmydro-l,4-^ propenoat; Etyl-(Z)-3-[4-(4-metyl-3,4-dmydro-l,4-benzoksazin-2-yl)metoksyfe^ propenoat;
(±)-metyl-3-[4-(4-metyl-3,4-dmydro-l,4-benzoksazm-2-yl)metoksyfen propanoat; (+)-metyl 3-[4-(4-metyl-3,4-dihydro-l,4-benzoksazin-2-yl)metoksyfenyl]-2-etoksypropanoat; (-)-metyl-3-[4-(4-metyl-3,4-dmydro-l,4-benzoksazin-2-yl)metoksyfenyl]-2-propanoat;
Etyl-(E/Z)-3-[4-(4-benzylO,4-dmydro-l,4-benzoksazin-2-yl)metoks propenoat; Etyl-(E)-3-[4-(4-benzyl-3,4-dmydro-l,4-benzoksazin-2-yl)metoksyfenyl]-2-etoksy^ propenoat; Etyl-(Z)-3-[4-(4-benzyI-3,4-dihydro-l,4-benzoksazin-2-yl)metoksyfenyl]-2-etoksy-propenoat;
(±)-metyl-3-[4-(4-beiizyl-3,4-dmydro-l,4-benzota propanoat; (+)-metyl-3-[4-(4-benzyl-3,4-clmydro-l,4-bera propanoat; (-)-metylO-[4-(4-benzyl-3,4-dmydro-l,4-benzoksazm^ propanoat;
(±)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropansyre og dens salter; (+)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoksazm^ dens salter; (-)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoksazin-4-yl)etoksy] fenyl]-2-etoksypropansyre og dens salter;
(±)-3-[2-(2,3-chhydro-l,4-benzoksazin-4-yl)metylbenzofiiran-5-yl]-2 og dens salter; i. (4^)-3-[2-(2,3-(hhydro-l,4-benzoksazin-4-yl)metylbenzoruran-5-yl]-2-og dens salter; (-)-3-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoksazm-4-yl)metylbenzofuran-5-yl]-2-^ og dens salter;
(±)-3-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzotiazm-4-yl)metylbenzofu^ og dens salter;
(4)-3-[2-(2,3-d4hydro-l,4-benzon^in-4-yl)m og dens salter; (-)-3-[2-(2,3-dmydro-l,4-benzotiazin-4-yl)metylbenzofuran-5-yl]-2-etoksypro^ og dens salter;
(±)-3-[4-[2-(23-dihydro-l,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropansyreogden^ salter; (+)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzotiazin-^ dens salter; (-)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropansyre og dens salter;
(±)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropanamid; (+)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropanamid; (-)-3-[4-[2-(2,3-dihy(iro-l,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropanarnid; (±)-N-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihy<ko-l,4-benzoti^ amid; (+)-N-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihy(lro-l,4-benzonazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksy^ amid; (-)-N-metyl-3-[4-[2-(2,3-mhydro-l,4-berizoti^ amid;
(±)-3-[4-[2-(2,3-dihy(iro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropanamid; (+)-3-[4-[2-(2,3-dmydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etota^ (-)-3-[4-[2-(2,3-m^ydro-l,4-benzolcsa2in-4-yl)etolcsy]fenyl]-2-etoksypropanamid; (±)-N-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-berizoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropan-amid; (+)-N-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropan-amid; (-)-N-metyl-3-[4-[2-(2,3-dmy(iro-l,4-benzok^ amid;
(±)-N-benzyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksrø amid; (+)-N-benzyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoks^ amid; (-)-N-benzyl-3-[4-[2-(2,3-dihy(kx)-l,4-^ amid;
(±)-N-benzyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropan-amid;
(4)-N-benzyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benM^ amid; (.)-N-benzyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksyprop amid;
(±)-2-metyl-3-[4-[2-(2,3-mhydro-l,4-benzoks syre og dens salter; (+)-2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dm<y><lro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropansyre og dens salter; (-)-2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dmydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropansyre og dens salter;
(±)-2-(2-fluorberizyl)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropansyre og dens salter; (+)-2-(2-lfuorbenzyl)-3-[4-[2-(2,3-dihy^ etoksypropansyre og dens salter; (-)-2-(2-lfuorbenzyl)-3-[442<2,3-dihydro4,4-benzolcsazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropansyre og dens salter;
(±)-3-[4-[2-(3-okso-2H-1,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropansyre og dens salter;
(+)-3-[4-[2-(3-okso-2H-l ,4-benzoksazin-4-yl)et^csy] fenyl] -2-etoksypropansyre og dens salter; (-)-3-[4-[2-(3-okso-2H-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropansyre og dens salter;
(±)-3-[4-[2-(3-okso-2H-l ,4-benzotiazm-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropan^ og dens salter;
(+)-3-[4-[2-(3-okso-2H-l ,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropansyre og dens salter; (.)-3-[4-[2-(3-okso-2H-l,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropansyre og dens salter;
(±)-3-[6-[2-(2,3-dihy<ko-1,4-benTO^ dens salter; (+)-3-[6-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]nafryl]-2-etoksypropansyre og dens salter; (.)_3-[6.[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]naftyl]-2-etoksypropansyreog dens salter;
(±)-3-[6-[2-(2,3-d&ydro-l,4-berizotia^ dens salter; (+)-3-[6-[2-(2,3-dihydro-l,4-berizotiazin-4-yl)etoksy]naftyl]-2-etoksypropansyre og dens salter; (-)-3 -[6-[2-(2,3 -dihydro-1,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]naftyl]-2-etoksypropansyre og dens salter;
(±)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazm-4-yl)etoks<y>]fen<y>l]-2-h<y>droks<y>pro<p>ans<y>re og dens salter; (+)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-berizoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-hydroksypropansyreog dens salter; (-)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-hy(iroksypropansyreog dens salter;
(±)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzotiazm-4-yl)etoksy]fenyl]-2-hydroksypropansyre dens salter; (+)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-ben2»tiazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-hydroksypropansyreog dens salter; (-)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoitazin-4-^^^ dens salter;
(±)-3-[4-[2-(2,3-dmydro-l,4-benzoksazm-4-yl)etoksy]fenyl]-2-b og dens salter; (+)_3-[4-[2-(2,3-dmydro-1,4-berizoksazm^ og dens salter; (.)_3-[4-[2-(23-(nhy<ko-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-benzyloksypropans^ dens salter;
(±)-3-[4-[2-(2,3-dihyclro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-butoksypropansyreog dens salter; (+^)_3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-berizoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-butoksypropansyreog dens salter; (.).3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-butoksypropansyreog dens salter;
(±)_3_[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoks og dens salter;
(+)_3 -[4-[2-(2,3 -dihydro-1,4-benzoksazin-4-yl)etoksy] fenyl] -2-heksyloksypropansyre og dens salter; (-)0-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazm-4-yl)eto^ og dens salter;
(±)-3-[4-[2-(2,3-chhydro-1,4-benzotea dens salter; (+)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-fenoksyporpansyreog dens salter; (-)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-fenoksypropansyre og dens salter;
(±)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-fenoksypropansyre og dens salter; (+)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-berizotiazm-4-yl)etoksy]fenyl]-2-fenoksypropans dens salter; (.).3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-fenoksypropansyreog dens salter; (±)-metyl-2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-berizoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-propanoat;
(+)-metyl-2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dmydro-1,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-fenoksy-propanoat; (-)-metyl-2-metylO-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-beM^ propanoat;
(±)-2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dfrydro-U syre og dens salter; (+)-2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-berizoksazm-4-yl)etoksy]fenyl]-2-fenoksypropan^ syre og dens salter; (-)-2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dmydro-1,4-benz syre og dens salter;
(±)-metyl-2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazin-4-yl)etoksy] fenyl]-2-fenoksy-propanoat; (+)-metyl-2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dlhydro-l,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-fenoksy-propanoat; (-)-metyl-2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-fenoksy-propanoat;
(±)-2-metylO-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-fenoksypropan-syre og dens salter; (+)-2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-be syre og dens salter; (-)-2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-fenoksypropan-syre og dens salter;
(±)-4-rutrofenyl-3-[4-[2-(2,3-(lmydro-l,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]f^ propanoat; (+)-4-nitrofenyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzotiazm-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropanoat; (.)-4-nitrofenyl-3-[4-[2-(2,3-dmydro-l,4-benzouazin-4-yl)etoksy propanoat;
(±)-3-[4-(4-benzyl-3,4-dihy(ko-l,4-benzota syre og dens salter; (+)-3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-l,4-benzoksazin-2-yl)metoksyfenyl]-2-etoksypropansyre og dens salter; (-)-3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-1,4-benzoksazin-2-yl)metoksyfenyl]-2-etoksypropansyre og dens salter;
(±)-4-mtrofenyl-3-[4-(4-benzyl-3,4-dm^ etoksypropapoat; (+)-4-rutrofenyl-3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-l,4-berizoksazin-2-yl)metoksyfe^^ etoksypropanoat; og (-)-4-nitrofenyl-3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-l,4-benzoksazin-2-yl)metoksyfenyl]-2-etoksypropanoat.
6.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at det farmasøytisk akseptable saltet er utvalgt fra Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyletylendiamin, betain, koffein, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, N-etylmorfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glukosamin, hydrabamin, isopropylamin, metylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, puriner, teobromin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etylendiamin, N,N'-difenyletylendiamin, NjN-dibenzyletylendiamin, N-benzylfenyletylamin, kolin, kolinhydroksid, disykloheksylamin, benzylamin, fenyletylamin, dialkylamin, trialkylamin, tiamin, aminopyrimidin, aminopyridin, purin, spermidin, alkylfenylamin, glysinol, fenylglysinol, glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tyrosin, cystin, cystein, metiomn, prolin, hydroksyprolin, histidin, ornitin, lysin, arginin, serin, treonin, fenylalanin, guanidin, substituert guanidin, ammonium, substituert ammonium og alumimumssalter.
7.
Forbindelse ifølge krav log5, karakterisert ved at den er utvalgt fra: Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyletylendiamin, betain, koffein, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, N-etylmorfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glukosamin, hydrabamin, isopropylamin, metylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, puriner, teobromin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etylendiamin, NjN-difenylétylendiamin, N,N'-dibenzyletylendiamin, N-benzylfenyletylamin, kolin, kolinhydroksid, disykloheksylamin, benzylamin, fenyletylamin, dialkylamin, trialkylamin, tiamin, aminopyrimidin, aminopyridin, purin, spermidin, alkylfenylamin, glysinol, fenylglysinol, glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tyrosin, cystin, cystein, metionin, prolin, hydroksyprolin, histidin, ornitin, lysin, arginin, serin, treonin, fenylalanin, guanidin, substituert guanidin, ammonium, substituert ammonium og alumimumssalter av (±)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoksazin-4-yl)etoksy] fenyl]-2-etoksypropansyre; Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyletylendiamin, betain, koffein, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, N-etylmorfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glukosamin, hydrabamin, isopropylamin, metylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, puriner, teobromin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etylendiamin, N,N-difenyletylendiamin, N,N'-dibenzyletylendiamin, N-benzylfenyletylamin, kolin, kolinhy droksid, disykloheksylamin, benzylamin, fenyletylamin, dialkylamin, trialkylamin, tiamin, aminopyrimidin, aminopyridin, purin, spermidin, alkylfenylamin, glysinol, fenylglysinol, glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tyrosin, cystin, cystein, metionin, prolin, hydroksyprolin, histidin, ornitin, lysin, arginin, serin, treonin, fenylalanin, guanidin, substituert guanidin, ammonium, substituert ammonium eller aluminumssalter av (+)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropansyre; Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyletylendiamin, betain, koffein, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, N-etylmorfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glukosamin, hydrabamin, isopropylamin, metylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, puriner, teobromin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etylendiamin, N,N'-difenyletylendiamin, N,N'-dibenzyletylendiamin, N-benzylfenyletylamin, kolin, kolinhydroksid, disykloheksylamin, benzylamin, fenyletylamin, dialkylamin, trialkylamin, tiamin, aminopyrimidin, aminopyridin, purin, spermidin, alkylfenylamin, glysinol, fenylglysinol, glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tyrosin, cystin, cystein, metionin, prolin, hydroksyprolin, histidin, ornitin, lysin, arginin, serin, treonin, fenylalanin, guanidin, substituert guanidin, ammonium, substituert ammonium og alumimumssalter av (-)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropansyre; Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyletylendiamin, betain, koffein, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, N-etylmorfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glukosamin, hydrabamin, isopropylamin, metylglukamm,v morfolin, piperazin, piperidin, prokain, puriner, teobromin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etylendiamin, N,N'-difenyletylendiamin, N,N"-dibenzyletylendiamin, N-benzylfenyletylamin, kolin, kolinhydroksid, disykloheksylamin, benzylamin, fenyletylamin, dialkylamin, trialkylamin, tiamin, ammopyrimidin, aminopyridin, purin, spermidin, alkylfenylamin, glysinol, fenylglysinol, glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tyrosin, cystin, cystein, metionin, prolin, hydroksyprolin, histidin, ornitin, lysin, arginin, serin, treonin, fenylalanin, guanidin, substituert guanidin, ammonium, substituert ammonium og alumimumssalter av (±)-3-[2-(2,3-dihydro-l,4-berizoksazin-4-yl)metylbenzofuran-5-yl]-2-etoksypropansyre; Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyletylendiamin, betain, koffein, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, N-etylmorfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glukosamin, hydrabamin, isopropylamin, metylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, puriner, teobromin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etylendiamin, N,N'-difenyletylendiamin, N,N'-dibenzyletylendiamin, N-benzylfenyletylamin, kolin, kolinhydroksid, disykloheksylamin, benzylamin, fenyletylamin, dialkylamin, trialkylamin, tiamin, aminopyrimidin, aminopyridin, purin, spermidin, alkylfenylamin, glysinol, fenylglysinol, glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tyrosin, cystin, cystein, metionin, prolin, hydroksyprolin, histidin, ornitin, lysin, arginin, serin, treonin, fenylalanin, guanidin, substituert guanidin, ammonium, substituert ammonium og aluminiumssalter av (+)-3-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)metylbenzofuran-5-yl]-2-etoksypropansyre; Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N.N-diacetyletylendiamin, betain, koffein, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, N-etylmorfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glukosamin, hydrabamin, isopropylamin, metylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, puriner, teobromin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etylendiamin, N,N'-difenyletylendiamin, N,N'-dibenzyletylendiamin, N-benzylfenyletylamin, kolin, kolinhydroksid, disykloheksylamin, benzylamin, fenyletylamin, dialkylamin, trialkylamin, tiamin, aminopyrimidin, aminopyridin, purin, spermidin, alkylfenylamin, glysinol, fenylglysinol, glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tyrosin, cystin, cystein, metionin, prolin, hydroksyprolin, histidin, ornitin, lysin, arginin, serin, treonin, fenylalanin, guanidin, substituert guanidin, ammonium, substituert ammonium og aluminiumssalter av (-)-3-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)metylbenzofuran-5-yl]-2-etoksypropansyre; Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyl^lendiamin, betain, koffein, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, N-etylmorfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glukosamin, hydrabamin, isopropylamin, metylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, puriner, teobromin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin, trometamin, dietanolamin, meglurnin, etylendiamin, N,N-difenyletylendiamin, N,N'-dibenzyletylendiamin, N-benzylfenyletylamin, kolin, kolinhydroksid, disykloheksylamin, benzylamin, fenyletylamin, dialkylamin, trialkylamin, tiamin, ammopyrimidin, ammopyridin, purin, spermidin, alkylfenylamin, glysinol, fenylglysinol, glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tyrosin, cystin, cystein, metionin, prolin, hydroksyprolin, histidin, ornitin, lysin, arginin, serin, treonin, fenylalanin, guanidin, substituert guanidin, ammonium, substituert ammonium og aluminiumssalter av (±)-3-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzotiazin-4-yl)metylbenzofuran-5-yl]-2-etoksypropansyre; Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyletylendiamin, betain, koffein, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, N-etylmorfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glukosamin, hydrabamin, isopropylamin, metylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, puriner, teobromin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etylendiamin, N,N'-difenyletylendiamin, N,N'-dibenzyletylendiamin, N-benzylfenyletylamin, kolin, kolinhydroksid, disykloheksylamin, benzylamin, fenyletylamin, dialkylamin, trialkylamin, tiamin, aminopyrimidin, aminopyridin, purin, spermidin, alkylfenylamin, glysinol, fenylglysinol, glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tyrosin, cystin, cystein, metionin, prolin, hydroksyprolin, histidin, ornitin, lysin, arginin, serin, treonin, fenylalanin, guanidin, substituert guanidin, ammonium, substituert ammonium og aluminiumssalter av (+)-3-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzotiazin-4-yl)metylbenzofuran-5-yl]-2-etoksypropansyre; Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N.N-diacetyletylendiamin, betain, koffein, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, N-etylmorfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glukosamin, hydrabamin, isopropylamin, metylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, puriner, teobromin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etylendiamin, N,N-difenyletylendiainin, N,N-dibenzyletylendiamin, N-benzylfenyletylamin, kolin, kolinhydroksid, disykloheksylamin, benzylamin, fenyletylamin, dialkylamin, trialkylamin, tiamin, aminopyrimidin, aminopyridin, purin, spermidin, alkylfenylamin, glysinol, fenylglysinol, glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tyrosin, cystin, cystein, metionin, prolin, hydroksyprolin, histidin, ornitin, lysin, arginin, serin, treonin, fenylalanin, guanidin, substituert guanidin, ammonium, substituert ammonium og aluminiumssalter av (-)-3-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzotiazin-4-yl)metylbenzofui^-5-yl]-2-etoks^iopansyre; Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N.N-diacetyletylendiamin, betain, koffein, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, N-etylmorfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glukosamin, hydrabamin, isopropylamin, metylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, puriner, teobromin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etylendiamin, N,N'-difenyletylend^amin, N,N'-dibenzyletylendiamin, N-benzylfenyletylamin, kolin, kolinhydroksid, disykloheksylamin, benzylamin, fenyletylamin, dialkylamin, trialkylamin, tiamin, aminopyrimidin, aminopyridin, purin, spermidin, alkylfenylamin, glysinol, fenylglysinol, glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tyrosin, cystin, cystein, metionin, prolin, hydroksyprolin, histidin, ornitin, lysin, arginin, serin, treonin, fenylalanin, guanidin, substituert guanidin, ammonium, substituert ammonium og aluminiumssalter av (±)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-i 1,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropansyre; Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,>T-diacetyletylendiamin, betain, koffein, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, N-etylmorfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glukos- amin, hydrabamin, isopropylamin, metylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, puriner, teobromin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin, trometamin, di- etanolamin, meglumin, etylendiamin, N,N'-difenyletylendiamin, N,N'-dibenzyletylendiamin, N-benzylfenyletylamin, kolin, kolinhydroksid, disykloheksylamin, benzylamin, fenyletylamin, dialkylamin, trialkylamin, tiamin, aminopyrimidin, aminopyridin, purin, spermidin, alkylfenylamin, glysinol, fenylglysinol, glysin, alanin, valin, leucin, iso-i leucin, norleucin, tyrosin, cystin, cystein, metionin, prolin, hydroksyprolin, histidin, ornitin, lysin, arginin, serin, treonin, fenylalanin, guanidin, substituert guanidin, ammonium, substituert ammonium og aluminiumssalter av (+)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazin-4-yl)etoksy] fenyl]-2-etoksypropansyre;
Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N-diacetyletylendiamin, betain, koffein, 2-dietyl- aminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, N-etylmorfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glukosamin, hydrabamin, isopropylamin, metylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, puriner, teobromin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin, tiometamin, di- etanolamin, meglumin, etylendiamin, N,N'-difenyletylendiamin, N,N'-dibenzyletylen-i diamin, N-benzylfenyletylamin, kolin, kolinhydroksid, disykloheksylamin, benzylamin, fenyletylamin, dialkylamin, trialkylamin, tiamin, aminopyrimidin, aminopyridin, purin, spermidin, alkylfenylamin, glysinol, fenylglysinol, glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tyrosin, cystin, cystein, metionin, prolin, hydroksyprolin, histidin, ornitin, lysin, arginin, serin, treonin, fenylalaniir,5guanidin, substituert guanidin,
» ammonium, substituert ammonium og alumimumssalter av (-)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropansyre; Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyletylendiamin, betain, koffein, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, N-etylmorfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glukosamin, hydrabamin, isopropylamin, metylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, puriner, teobromin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etylendiamin, N,N'-difenyletylen(h'amin, N,N'-dibenzyletylendiamin, N-benzylfenyletylamin, kolin, kolinhydroksid, disykloheksylamin, benzylamin, fenyletylamin, dialkylamin, trialkylamin, tiamin, aminopyrimidin, aminopyridin, purin, spermidin, alkylfenylamin, glysinol, fenylglysinol, glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tyrosin, cystin, cystein, metionin, prolin, hydroksyprolin, histidin, ornitin, lysin, arginin, serin, treonin, fenylalanin, guanidin, substituert guanidin, ammonium, substituert ammonium og duminiumssalter av (±)-2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropansyre; Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyletylendiamin, betain, koffein, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, N-etylmorfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glukosamin, hydrabarnin, isopropylamin, metylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, puriner, teobromin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etylendiamin, N,N-difenyletylendiamin, N,N'-dibenzyletylendiamin, N-benzylfenyletylamin, kolin, kolinhydroksid, disykloheksylamin, benzylamin, fenyletylamin, dialkylamin, trialkylamin, tiamin, aminopyrimidin, aminopyridin, purin, spermidin, alkylfenylamin, glysinol, fenylglysinol, glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tyrosin, cystin, cystein, metionin, prolin, hydroksyprolin, histidin, ornitin, lysin, arginin, serin, treonin, fenylalanin, guanidin, substituert guanidin, ammonium, substituert ammonium og aluminiumssalter av (+)-2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropansyre; Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N.N-diacetyletylendiamin, betain, koffein, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, N-etylmorfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glukosamin, hydrabamin, isopropylamin, metylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, puriner, teobromin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etylendiamin, N,N'-difenyletylendiamin, N,N'-dibenzyletylendiamin, N-benzylfenyletylamin, kolin, kolinhydroksid, disykloheksylamin, benzylamin, fenyletylamin, dialkylamin, trialkylamin, tiamin, aminopyrimidin, aminopyridin, purin, spermidin, alkylfenylamin, glysinol, fenylglysinol, glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tyrosin, cystin, cystein, metionin, prolin, hydroksyprolin, histidin, ornitin, lysin, arginin, serin, treonin, fenylalanin, guanidin, substituert guanidin, ammonium, substituert ammonium og aluminiumssalter av (-)-2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dmyd^o-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropansyre; Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-macetyletylendiaimn, betain, koffein, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, N-etylmorfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glukosamin, hydrabamin, isopropylamin, metylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, puriner, teobromin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etylendiamin, N,N'-difenyletylendiamin, N,N'-dibenzyletylendiamin, N-benzylfenyletylamin, kolin, kolinhydroksid, disykloheksylamin, benzylamin, fenyletylamin, dialkylamin, trialkylamin, tiamin, aminopyrimidin, aminopyridin, purin, spermidin, alkylfenylamin, glysinol, fenylglysinol, glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tyrosin, cystin, cystein, metionin, prolin, hydroksyprolin, histidin, ornitin, lysin, arginin, serin, treonin, fenylalanin, guanidin, substituert guanidin, ammonium, substituert ammonium og alumimumssalter av (±)-2-(2-fluorbenzyl)-3-[4-[2-(2,3-dihy(ho-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropansyre; Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N.N-diacetyletylendiamin, betain, koffein, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, N-etylmorfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glukosamin, hydrabamin, isopropylamin, metylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, puriner, teobromin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etylendiamin, N,N'-difenyletylendiamin, N,N'-dibenzyletylendiamin, N-benzylfenyletylamin, kolin, kolinhydroksid, disykloheksylamin, benzylamin, fenyletylamin, dialkylamin, trialkylamin, tiamin, aminopyrimidin, aminopyridin, purin, spermidin, alkylfenylamin, glysinol, fenylglysinol, glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tyrosin, cystin, cystein, metionin, prolin, hydroksyprolin, histidin, ornitin, lysin, arginin, serin, treonin, fenylalanin, guanidin, substituert guanidin, ammonium, substituert ammonium og aluminiumssalter av (+)-2-(2-fluorbenzyl)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropansyre; Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, NjN-diacetyletylendiamin, betain, koffein, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, N-etylmorfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glukosamin, hydrabamin, isopropylamin, metylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, puriner, teobromin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etylendiamin, N,N'-difer$léfylendiamin, N,N-dibenzyletylendiamin, N-benzylfenyletylamin, kolin, kolinhydroksid, disykloheksylamin, benzylamin, fenyletylamin, dialkylamin, trialkylamin, tiamin, aminopyrimidin, aminopyridin, purin, spermidin, alkylfenylamin, glysinol, fenylglysinol, glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tyrosin, cystin, cystein, metionin, prolin, hydroksyprolin, histidin, ornitin, lysin, arginin, serin, treonin, fenylalanin, guanidin, substituert guanidin, ammonium, substituert ammonium og aluminiumssalter av (-)-2-(2-fluorbenzyl)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropansyre; Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, NjN-diacetyletylendiamin, betain, koffein, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, N-etylmorfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glukosamin, hydrabamin, isopropylamin, metylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, puriner, teobromin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etylendiamin, N,N-difenyletylen&amin, N.N-dibenzyletylendiamin, N-benzylfenyletylamin, kolin, kolinhydroksid, disykloheksylamin, benzylamin, fenyletylamin, dialkylamin, trialkylamin, tiamin, aminopyrimidin, aminopyridin, purin, spermidin, alkylfenylamin, glysinol, fenylglysinol, glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tyrosin, cystin, cystein, metionin, prolin, hydroksyprolin, histidin, ornitin, lysin, arginin, serin, treonin, fenylalanin, guanidin, substituert guanidin, ammonium, substituert ammonium og alumimumssalter av (±)-3-[4-[2-(3-okso-2H-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropansyre; Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyletylendiamin, betain, koffein, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, N-etylmorfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glukosamin, hydrabamin, isopropylamin, metylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, puriner, teobromin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etylendiamin, N,N'-difenyletylendiamin, N,N'-dibenzyletylendiamin, N-benzylfenyletylamin, kolin, kolinhydroksid, disykloheksylamin, benzylamin, fenyletylamin, dialkylamin, trialkylamin, tiamin, ammopyrimidin, aminopyridin, purin, spermidin, alkylfenylamin, glysinol, fenylglysinol, glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tyrosin, cystin, cystein, metionin, prolin, hydroksyprolin, histidin, ornitin, lysin, arginin, serin, treonin, fenylalanin, guanidin, substituert guanidin, ammonium, substituert ammonium og aluminiumssalter av (+)-3-[4-[2-(3-okso-2H-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropansyre; Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyletylendiamin, betain, koffein, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, N-etylmorfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glukosamin, hydrabamin, isopropylamin, metylglukariiin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, puriner, teobromin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etylendiamin, N,N-difenyletylenchamin, N,N'-dibenzyletylendiamin, N-benzylfenyletylamin, kolin, kolinhydroksid, disykloheksylamin, benzylamin, fenyletylamin, dialkylamin, trialkylamin, tiamin, aminopyrimidin, aminopyridin, purin, spermidin, alkylfenylamin, glysinol, fenylglysinol, glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tyrosin, cystin, cystein, metionin, prolin, hydroksyprolin, histidin, ornitin, lysin, arginin, serin, treonin, fenylalanin, guanidin, substituert guanidin, ammonium, substituert ammonium og aluminiumssalter av (-)-3-[4-[2-(3-okso-2H-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropansyre; Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyletylendiamin, betain, koffein, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, N-etylmorfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glukosamin, hydrabamin, isopropylamin, metylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, puriner, teobromin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etylenmamin, N,N'-mfenyletylendiamin, N,N'-dibenzyletylendiamin, N-benzylfenyletylamin, kolin, kolinhydroksid, disykloheksylamin, benzylamin, fenyletylamin, dialkylamin, trialkylamin, tiamin, aminopyrimidin, aminopyridin, purin, spermidin, alkylfenylamin, glysinol, fenylglysinol, glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tyrosin, cystin, cystein, metionin, prolin, hydroksyprolin, histidin, ornitin, lysin, arginin, serin, treonin, fenylalanin, guanidin, substituert guanidin, ammonium, substituert ammonium og aluminiumssalter av (±)-3-[4-[2-(3-okso-2H-l,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropansyre; Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyletylendiamin, betain, koffein, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, N-etylmorfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glukosamin, hydrabamin, isopropylamin, metylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, puriner, teobromin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etylendiamin, N,N'-difenyletylendiamin, N,N'-dibenzyletylendiamin, N-benzylfenyletylamin, kolin, kolinhydroksid, disykloheksylamin, benzylamin, fenyletylamin, dialkylamin, trialkylamin, tiamin, aminopyrimidin, aminopyridin, purin, spermidin, alkylfenylamin, glysinol, fenylglysinol, glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tyrosin, cystin, cystein, metionin, prolin, hydroksyprolin, histidin, ornitin, lysin, arginin, serin, treonin, fenylalanin, guanidin, substituert guanidin, ammonium, substituert ammonium og alumimumssalter av (+)-3-[4-[2-(3-okso-2H-l,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-etoksypropansyre; Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacety|etylendiamin, betain, koffein, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, N-etylmorfoiin, N-etylpiperidin, glukamin, glukosamin, hydrabamin, isopropylamin, metylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, puriner, teobromin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etylendiamin, N,N-difenyletylendiamin, N,N-dibenzyletylendiamin, N-benzylfenyletylamin, kolin, kolinhydroksid, disykloheksylamin, benzylamin, fenyletylamin, dialkylamin, trialkylamin, tiamin, ammopyrimidin, aminopyridin, purin, spermidin, alkylfenylamin, glysinol, fenylglysinol, glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tyrosin, cystin, cystein, metionin, prolin, hydroksyprolin, histidin, ornitin, lysin, arginin, serin, treonin, fenylalanin, guanidin, substituert guanidin, ammonium, substituert ammonium og alumimumssalter av (-)-3-[4-[2-(3-okso-2H-l,4-benzotiazin-4-yl)etoksy] fenyl] -2-etoksypropansyre; Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, NjN-diacetyletylendiamin, betain, koffein, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, N-etylmorfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glukosamin, hydrabamin, isopropylamin, metylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, puriner, teobromin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etylendiamin, N,N'-difenyletylendiamin, N,N'-dibenzyletylendiamin, N-benzylfenyletylamin, kolin, kolinhydroksid, disyklohéksylamin, benzylamin, fenyletylamin, dialkylamin, trialkylamin, tiamin, aminopyrimidin, aminopyridin, purin, spermidin, alkylfenylamin, glysinol, fenylglysinol, glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tyrosin, cystin, cystein, metionin, prolin, hydroksyprolin, histidin, ornitin, lysin, arginin, serin, treonin, fenylalanin, guanidin, substituert guanidin, ammonium, substituert ammonium og aluminiumssalter av (±)-3-[6-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]naftyl] -2-etoksypropansyre; Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyletylendiamin, betain, koffein, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, N-etylmorfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glukosamin, hydrabamin, isopropylamin, metylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, puriner, teobromin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etylendiamin, N,N'-difenyletylendiamin, N,N'-dibenzyletylendiamin, N-benzylfenyletylamin, kolin, kolinhydroksid, disykloheksylamin, benzylamin, fenyletylamin, dialkylamin, trialkylamin, tiamin, aminopyrimidin, aminopyridin, purin, spermidin, alkylfenylamin, glysinol, fenylglysinol, glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tyrosin, cystin, cystein, metionin, prolin, hydroksyprolin, histidin, ornitin, lysin, arginin, serin, treonin, fenylalanin, guanidin, substituert guanidin, ammonium, substituert ammonium og aluminiumssalter av (+)-3-[6-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]naftyl]-2-etoksypi^ansyre; Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, NjN-diacetyletylendiamin, betain, koffein, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, N-etylmorfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glukosamin, hydrabamin, isopropylamin, metylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, puriner, teobromin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etylendiamin, N,N'-difenyletylend4amin, N,N'-dibenzyletylendiamin, N-benzylfenyletylamin, kolin, kolinhydroksid, disykloheksylamin, benzylamin, fenyletylamin, dialkylamin, trialkylamin, tiamin, aminopyrimidin, aminopyridin, purin, spermidin, alkylfenylamin, glysinol, fenylglysinol, glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tyrosin, cystin, cystein, metionin, prolin, hydroksyprolin, histidin, ornitin, lysin, arginin, serin, treonin, fenylalanin, guanidin, substituert guanidin, ammonium, substituert ammonium og alumimumssalter av (-)-3-[6-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]naftyl]-2-etoksypropansyre; Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyletylendiamin, betain, koffein, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, N-etylmorfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glukosamin, hydrabamin, isopropylamin, metylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, puriner, teobromin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etylendiamin, N.N-difenyletylendiamin, N,N-dibenzyletylendiamin, N-benzylfenyletylamin, kolin, kolinhydroksid, disykloheksylamin, benzylamin, fenyletylamin, dialkylamin, trialkylamin, tiamin, aminopyrimidin, aminopyridin, purin, spermidin, alkylfenylamin, glysinol, fenylglysinol, glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tyrosin, cystin, cystein, metionin, prolin, hydroksyprolin, histidin, ornitin, lysin, arginin, serin, treonin, fenylalanin, guanidin, substituert guanidin, ammonium, substituert ammonium og aluminiumssalter av (±)-3-[6-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]naftyl]-2-etoksypropansyre; Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N.N-diacetyletylendiamin, betain, koffein, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, N-etylmorfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glukosamin, hydrabamin, isopropylamin, metylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, puriner, teobromin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etylendiamin, N,N-difenyletylendiamin, N,N'-dibenzyletylendiamin, N-benzylfenyletylamin, kolin, kolinhydroksid, disykloheksylamin, benzylamin, fenyletylamin, dialkylamin, trialkylamin, tiamin, aminopyrimidin, aminopyridin, purin, spermidin, alkylfenylamin, glysinol, fenylglysinol, glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tyrosin, cystin, cystein, metionin, prolin, hydroksyprolin, histidin, ornitin, lysin, arginin, serin, treonin, fenylalaniir^guanidin, substituert guanidin, ammonium, substituert ammonium og aluminiumssalter av (+)-3-[6-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]naftyl]-2-etoksypropansyre; Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N-diacetyletylendiamin, betain, koffein, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, N-etylmorfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glukosamin, hydrabamin, isopropylamin, metylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, puriner, teobromin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etylendiamin, N,N-difenyletylendiamin, NjN-dibenzyletylendiamin, N-benzylfenyletylamin, kolin, kolinhydroksid, disykloheksylamin, benzylamin, fenyletylamin, dialkylamin, trialkylamin, tiamin, ammopyrimidin, aminopyridin, purin, spermidin, alkylfenylamin, glysinol, fenylglysinol, glysin, alanin, valin, leucin, iso- leucin, norleucin, tyrosin, cystin, cystein, metionin, prolin, hydroksyprolin, histidin,
i ornitin, lysin, arginin, serin, treonin, fenylalanin, guanidin, substituert guanidin, ammonium, substituert ammonium og alumimumssalter av (-)-3-[6-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]naftyl]-2-etoksypropansyre; Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyletylendiamin, betain, koffein, 2-dietyl-
» aminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, N-etylmorfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glukosamin, hydrabamin, isopropylamin, metylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, puriner, teobromin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etylendiamin, N,N'-difenyletylendiamin, N,N'-dibenzyletylendiamin, N-benzylfenyletylamin, kolin, kolinhydroksid, disykloheksylamin, benzylamin,
> fenyletylamin, dialkylamin, trialkylamin, tiamin, ammopyrimidin, aminopyridin, purin, spermidin, alkylfenylamin, glysinol, fenylglysinol, glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tyrosin, cystin, cystein, metionin, prolin, hydroksyprolin, histidin, ornitin, lysin, arginin, serin, treonin, fenylalanin, guanidin, substituert guanidin, ammonium, substituert ammonium og alumimumssalter av (±)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-i 1,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-hydroksypropansyre; Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N.N-diacetyletylenwamin, betain, koffein, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, N-etylmorfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glukosamin, hydrabamin, isopropylamin, metylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, pro-
) kain, puriner, teobromin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etylendiamin, N,N-difenyletylendiamin, N,N-dibenzyletylendiamin, N-benzylfenyletylamin, kolin, kolinhydroksid, disykloheksylamin, benzylamin, fenyletylamin, dialkylamin, trialkylamin, tiamin, aminopyrimidin, aminopyridin, purin, spermidin, alkylfenylamin, glysinol, fenylglysmbl; glysin, alanin, valin, leucin, iso-i leucin, norleucin, tyrosin, cystin, cystein, metionin, prolin, hydroksyprolin, histidin, ornitin, lysin, arginin, serin, treonin, fenylalanin, guanidin, substituert guanidin, ammonium, substituert ammonium og aluminiumssalter av (+)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoksazin-4-yl)etoksy] fenyl] -2-hydroksypropansyre; Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyletylendiamin, betain, koffein, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, N-etylmorfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glukosamin, hydrabamin, isopropylamin, metylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, puriner, teobromin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etylendiamin, N,N-difenyletylendiamin, N,N'-dibenzyletylendiamin, N-benzylfenyletylamin, kolin, kolinhydroksid, disykloheksylamin, benzylamin, fenyletylamin, dialkylamin, trialkylamin, tiamin, aminopyrimidin, aminopyridin, purin, spermidin, alkylfenylamin, glysinol, fenylglysinol, glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tyrosin, cystin, cystein, metionin, prolin, hydroksyprolin, histidin, ornitin, lysin, arginin, serin, treonin, fenylalanin, guanidin, substituert guanidin, ammonium, substituert ammonium og aluminiumssalter av (-)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy] fenyl] -2-hydroksypropansyre; Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, NjN-diacetyletylendiamin, betain, koffein, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, N-etylmorfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glukosamin, hydrabamin, isopropylamin, metylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, puriner, teobromin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etylendiamin, N.N-difenyletylendiamin, N,N-dibenzyletylendiamin, N-benzylfenyletylamin, kolin, kolinhydroksid, disykloheksylamin, benzylamin, fenyletylamin, dialkylamin, trialkylamin, tiamin, aminopyrimidin, aminopyridin, purin, spermidin, alkylfenylamin, glysinol, fenylglysinol, glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tyrosin, cystin, cystein, metionin, prolin, hydroksyprolin, histidin, ornitin, lysin, arginin, serin, treonin, fenylalanin, guanidin, substituert guanidin, ammonium, substituert ammonium og aluminiumssalter av (±)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazin-4-yl)etoksy] fenyl]-2-hydroksypropansyre; Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyletylendiamin, betain, koffein, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, N-etylmorfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glukosamin, hydrabamin, isopropylamin, metylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, puriner, teobromin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etylendiamin, N,N'-mfe%létylendiamin, N,N'-dibenzyletylendiamin, N-benzylfenyletylamin, kolin, kolinhydroksid, disykloheksylamin, benzylamin, fenyletylamin, dialkylamin, trialkylamin, tiamin, aminopyrimidin, aminopyridin, purin, spermidin, alkylfenylamin, glysinol, fenylglysinol, glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tyrosin, cystin, cystein, metionin, prolin, hydroksyprolin, histidin, ornitin, lysin, arginin, serin, treonin, fenylalanin, guanidin, substituert guanidin, ammonium, substituert ammonium og aluminiumssalter av (+)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-hydroksypropansyre; Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyletylendiamin, betain, koffein, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaniinoetanol, N-etylmorfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glukosamin, hydrabamin, isopropylamin, metylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, puriner, teobromin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etylendiamin, N,N'-difenyletylendiamin, N,N'-dibenzyletylendiamin, N-benzylfenyletylamin, kolin, kolinhydroksid, disykloheksylamin, benzylamin, fenyletylamin, dialkylamin, trialkylamin, tiamin, aminopyrimidin, aminopyridin, purin, spermidin, alkylfenylamin, glysinol, fenylglysinol, glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tyrosin, cystin, cystein, metionin, prolin, hydroksyprolin, histidin, ornitin, lysin, arginin, serin, treonin, fenylalanin, guanidin, substituert guanidin, ammonium, substituert ammonium og aluminiumssalter av (-)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-hydroksypropansyre; Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyletylendiamin, betain, koffein, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, N-etylmorfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glukosamin, hydrabamin, isopropylamin, metylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, puriner, teobromin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etylendiamin, N,N'-difenyletylendiamin, N,N'-dibenzyletylendiamin, N-benzylfenyletylamin, kolin, kolinhydroksid, disykloheksylamin, benzylamin, fenyletylamin, dialkylamin, trialkylamin, tiamin, aminopyrimidin, aminopyridin, purin, spermidin, alkylfenylamin, glysinol, fenylglysinol, glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tyrosin, cystin, cystein, metionin, prolin, hydroksyprolin, histidin, ornitin, lysin, arginin, serin, treonin, fenylalanin, guanidin, substituert guanidin, ammonium, substituert ammonium og aluminiumssalter av (±)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoksazin-4-yl)etoksy] fenyl]-2-benzyloksypropansyre; Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N*-diacetyletylendianiin, betain, koffein, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, N-etylmorfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glukosamin, hydrabamin, isopropylamin, metylglukamn% morfolin, piperazin, piperidin, prokain, puriner, teobromin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etylendiamin, N,N'-difenyletylendiamin, N,N'-dibenzyletylendiamin, N-benzylfenyletylamin, kolin, kolinhydroksid, disykloheksylamin, benzylamin, fenyletylamin, dialkylamin, trialkylamin, tiamin, aminopyrimidin, aminopyridin, purin, spermidin, alkylfenylamin, glysinol, fenylglysinol, glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tyrosin, cystin, cystein, metionin, prolin, hydroksyprolin, histidin, ornitin, lysin, arginin, serin, treonin, fenylalanin, guanidin, substituert guanidin, ammonium, substituert ammonium og alumimumssalter av (+)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-benzyloksypropansyre; Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyletylendiamin, betain, koffein, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, N-etylmorfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glukosamin, hydrabamin, isopropylamin, metylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, puriner, teobromin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etylendiamin, N,N'-difenyletylendiamin, N,N-dibenzyletylendiamin, N-benzylfenyletylamin, kolin, kolinhydroksid, disykloheksylamin, benzylamin, fenyletylamin, dialkylamin, trialkylamin, tiamin, aminopyrimidin, aminopyridin, purin, spermidin, alkylfenylamin, glysinol, fenylglysinol, glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tyrosin, cystin, cystein, metionin, prolin, hydroksyprolin, histidin, ornitin, lysin, arginin, serin, treonin, fenylalanin, guanidin, substituert guanidin, ammonium, substituert ammonium og aluminiumssalter av (-)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-benzyloksypropansyre; Li Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyletylendiamin, betain, koffein, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, N-etylmorfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glukosamin, hydrabamin, isopropylamin, metylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, puriner, teobromin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etylendiamin, N,N'-<hfenyletylendiamin, N,N'-dibenzyletylendiamin, N-benzylfenyletylamin, kolin, kolinhydroksid, disykloheksylamin, benzylamin, fenyletylamin, dialkylamin, trialkylamin, tiamin, aminopyrimidin, aminopyridin, purin, spermidin, alkylfenylamin, glysinol, fenylglysinol, glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tyrosin, cystin, cystein, metionin, prolin, hydroksyprolin, histidin, ornitin, lysin, arginin, serin, treonin, fenylalanin, guanidin, substituert guanidin, ammonium, substituert ammonium og alumimumssalter av (±)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoksazin-4-yl)etoksy] fenyl]-2-butoksypropansyre; Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacet^letylendiamin, betain, koffein, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, N-etylmorfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glukosamin, hydrabamin, isopropylamin, metylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, puriner, teobromin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etylendiamin, N,N-difemyletylendiamin, N,lSP-dibenzyletylendiamin, N-benzylfenyletylamin, kolin, kolinhydroksid, disykloheksylamin, benzylamin, fenyletylamin, dialkylamin, trialkylamin, tiamin, aminopyrimidin, aminopyridin, purin, spermidin, alkylfenylamin, glysinol, fenylglysinol, glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tyrosin, cystin, cystein, metionin, prolin, hydroksyprolin, histidin, ornitin, lysin, arginin, serin, treonin, fenylalanin, guanidin, substituert guanidin, ammonium, substituert ammonium og aluminiumssalter av (+)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-butoksypropansyre; Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N.N-diacetyletylendiamin, betain, koffein, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, N-etylmorfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glukosamin, hydrabamin, isopropylamin, metylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, puriner, teobromin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etylendiamin, N,N'-difenyletylendiamin, N,N'-dibenzyletylen-mamin, N-benzylfenyletylamin, kolin, kolinhydroksid, disykloheksylamin, benzylamin, fenyletylamin, dialkylamin, trialkylamin, tiamin, aminopyrimidin, aminopyridin, purin, spermidin, alkylfenylamin, glysinol, fenylglysinol, glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tyrosin, cystin, cystein, metionin, prolin, hydroksyprolin, histidin, ornitin, lysin, arginin, serin, treonin, fenylalanin, guanidin, substituert guanidin, ammonium, substituert ammonium og aluminiumssalter av (-)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-butoksypropansyre; Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyletylendiamin, betain, koffein, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, N-etylmorfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glukosamin, hydrabamin, isopropylamin, metylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, puriner, teobromin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etylendiamin, N,N'-difenyletylendiamin, N.NMibenzyletylen-diamin, N-benzylfenyletylamin, kolin, kolinhydroksid, disyklohelcsylamin, benzylamin, fenyletylamin, dialkylamin, triallcylamin, tiamin, ammopyrimidin, aminopyridin, purin, spermidin, alkylfenylamin, glysinol, fenylglysinol, glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tyrosin, cystin, cystein, metionin, prolin, hydroksyprolin, histidin, ornitin, lysin, arginin, serin, treonin, fenylalanin, guanidin, substituert guanidin, ammonium, substituert ammonium og alumimumssalter av (±)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-heksyloksy|(ibpansyre; Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyletylendiamin, betain, koffein, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, N-etylmorfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glukosamin, hydrabamin, isopropylamin, metylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, puriner, teobromin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etylen&arnin, N,N-mTenyletylendiamin, N,N-dibenzyletylendiamin, N-benzylfenyletylamin, kolin, kolinhydroksid, disykloheksylamin, benzylamin, fenyletylamin, dialkylamin, trialkylamin, tiamin, aminopyrimidin, aminopyridin, purin, spermidin, alkylfenylamin, glysinol, fenylglysinol, glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tyrosin, cystin, cystein, metionin, prolin, hydroksyprolin, histidin, ornitin, lysin, arginin, serin, treonin, fenylalanin, guanidin, substituert guanidin, ammonium, substituert ammonium og aluminiumssalter av (+)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoksazin-4-yl)etoksy] fenyl] -2-heksyloksypropansyre; Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyletylendiamin, betain, koffein, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, N-etylmorfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glukosamin, hydrabamin, isopropylamin, metylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, puriner, teobromin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etylendiamin, N,N'-mfenyletylendiamin, N.N-dibenzyletylendiamin, N-benzylfenyletylamin, kolin, kolinhydroksid, disykloheksylamin, benzylamin, fenyletylamin, dialkylamin, trialkylamin, tiamin, aminopyrimidin, aminopyridin, purin, spermidin, alkylfenylamin, glysinol, fenylglysinol, glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tyrosin, cystin, cystein, metionin, prolin, hydroksyprolin, histidin, ornitin, lysin, arginin, serin, treonin, fenylalanin, guanidin, substituert guanidin, ammonium, substituert ammonium og aluminiumssalter av (-)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-heksyloksypropansyre; Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyletylendiamin, betain, koffein, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, N-etylmorfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glukosamin, hydrabamin, isopropylamin, metylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, puriner, teobromin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etylendiamin, N,N-difenyletylendiamin, N,N'-dibenzyletylendiamin, N-benzylfenyletylamin, kolin, kolinhydroksid, disykloheksylamin, benzylamin, fenyletylamin, dialkylamin, trialkylamin, tiamin, aminopyrimidin, aminopyridin, purin, spermidin, alkylfenylamin, glysinol, fenylglysinol, glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tyrosin, cystin, cystein, metionin, prolin, hydroksyprolin, histidin, ornitin, lysin, arginin, serin, treonin, fenylalanin^. gUanidin, substituert guanidin, ammonium, substituert ammonium og aluminiumssalter av (±)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-fenoksypropansyre; Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N-diacetyletylendiamin, betain, koffein, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, N-etylmorfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glukosamin, hydrabamin, isopropylamin, metylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, puriner, teobromin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etylendiamin, N,N'-difenyletylendiamin, N,N'-dibenzyletylendiamin, N-benzylfenyletylamin, kolin, kolinhydroksid, disykloheksylamin, benzylamin, fenyletylamin, dialkylamin, trialkylamin, tiamin, aminopyrimidin, aminopyridin, purin, spermidin, alkylfenylamin, glysinol, fenylglysinol, glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tyrosin, cystin, cystein, metionin, prolin, hydroksyprolin, histidin, ornitin, lysin, arginin, serin, treonin, fenylalanin, guanidin, substituert guanidin, ammonium, substituert ammonium og alumimumssalter av (+)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-fenoksypropansyre; Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyletylendiamin, betain, koffein, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, N-etylmorfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glukosamin, hydrabamin, isopropylamin, metylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, puriner, teobromin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etylendiamin, N,N'-difenyletylendiamin, N,N'-dibenzyletylendiamin, N-benzylfenyletylamin, kolin, kolinhydroksid, disykloheksylamin, benzylamin, fenyletylamin, dialkylamin, trialkylamin, tiamin, aminopyrimidin, aminopyridin, purin, spermidin, alkylfenylamin, glysinol, fenylglysinol, glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tyrosin, cystin, cystein, metionin, prolin, hydroksyprolin, histidin, ornitin, lysin, arginin, serin, treonin, fenylalanin, guanidin, substituert guanidin, ammonium, substituert ammonium og aluminiumssalter av (-)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-fenoksypropansyre; Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, NjN-diacetyletylendiamin, betain, koffein, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, N-etylmorfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glukosamin, hydrabamin, isopropylamin, metylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, puriner, teobromin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etylendiamin, N,N'-difenyletylendiamin, N,N-dibenzyletylendiamin, N-benzylfenyletylamin, kolin, kolinhydroksid, disykloheksylamin, benzylamin, fenyletylamin, dialkylamin, trialkylamin, tiamin, aminopyrimidin, aminopyridin, purin, spermidin, alkylfenylamin, glysinol, fenylglysinbUjglysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tyrosin, cystin, cystein, metionin, prolin, hydroksyprolin, histidin, ornitin, lysin, arginin, serin, treonin, fenylalanin, guanidin, substituert guanidin, ammonium, substituert ammonium og aluminiumssalter av (±)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-fenoksypropansyre; Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyletylendiamin, betain, koffein, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, N-etylmorfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glukosamin, hydrabamin, isopropylamin, metylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, puriner, teobromin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etylendiamin, N,N-difenyletylendiamin, N,N'-dibenzyletylendiamin, N-benzylfenyletylamin, kolin, kolinhydroksid, disyldoheksylarnin, benzylamin, fenyletylamin, dialkylamin, trialkylamin, tiamin, aminopyrimidin, aminopyridin, purin, spermidin, alkylfenylamin, glysinol, fenylglysinol, glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tyrosin, cystin, cystein, metionin, prolin, hydroksyprolin, histidin, ornitin, lysin, arginin, serin, treonin, fenylalanin, guanidin, substituert guanidin, ammonium, substituert ammonium og alumimumssalter av (+)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-fenoksypropansyre; Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyletylendiamin, betain, koffein, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, N-etylmorfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glukosamin, hydrabamin, isopropylamin, metylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, puriner, teobromin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etylendiamin, N,N-difenyletylendiamin, N,N-dibenzyletylendiamin, N-benzylfenyletylamin, kolin, kolinhydroksid, disykloheksylamin, benzylamin, fenyletylamin, dialkylamin, trialkylamin, tiamin, aminopyrimidin, aminopyridin, purin, spermidin, alkylfenylamin, glysinol, fenylglysinol, glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tyrosin, cystin, cystein, metionin, prolin, hydroksyprolin, histidin, ornitin, lysin, arginin, serin, treonin, fenylalanin, guanidin, substituert guanidin, ammonium, substituert ammonium og aluminiumssalter av (-)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-fenoksypropansyre; Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyletylendiamin, betain, koffein, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, N-etylmorfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glukosamin, hydrabamin, isopropylamin, metylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, puriner, teobromin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etylendiamin, N,N<*->difehSfletylendiamin, N,N'-dibenzyletylendiamin, N-benzylfenyletylamin, kolin, kolinhydroksid, disykloheksylamin, benzylamin, fenyletylamin, dialkylamin, trialkylamin, tiamin, aminopyrimidin, aminopyridin, purin, spermidin, alkylfenylamin, glysinol, fenylglysinol, glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tyrosin, cystin, cystein, metionin, prolin, hydroksyprolin, histidin, ornitin, lysin, arginin, serin, treonin, fenylalanin, guanidin, substituert guanidin, ammonium, substituert ammonium og alumimumssalter av (±)-2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-fenoksypropansyre; Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, NjN-diacetyletylendiamin, betain, koffein, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, N-etylmorfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glukosamin, hydrabamin, isopropylamin, metylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, puriner, teobromin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etylendiamin, N,N'-difenyletylendiamin, N,N'-dibenzyletylendiamin, N-benzylfenyletylamin, kolin, kolinhydroksid, disykloheksylamin, benzylamin, fenyletylamin, dialkylamin, trialkylamin, tiamin, aminopyrimidin, aminopyridin, purin, spermidin, alkylfenylamin, glysinol, fenylglysinol, glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tyrosin, cystin, cystein, metionin, prolin, hydroksyprolin, histidin, ornitin, lysin, arginin, serin, treonin, fenylalanin, guanidin, substituert guanidin, ammonium, substituert ammonium og aluminiumssalter av (+)-2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-fenoksypropansyre; Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyletylendiamin, betain, koffein, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, N-etylmorfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glukosamin, hydrabamin, isopropylamin, metylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, puriner, teobromin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etylendiamin, N,N'-difenyletylendiamin, N,N'-dibenzyletylendiamin, N-benzylfenyletylamin, kolin, kolinhydroksid, disykloheksylamin, benzylamin, fenyletylamin, dialkylamin, trialkylamin, tiamin, aminopyrimidin, aminopyridin, purin, spermidin, alkylfenylamin, glysinol, fenylglysinol, glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tyrosin, cystin, cystein, metionin, prolin, hydroksyprolin, histidin, ornitin, lysin, arginin, serin, treonin, fenylalanin, guanidin, substituert guanidin, ammonium, substituert ammonium og alumimumssalter av (-)-2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-fenoksypropansyre; Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, NjN-diacetyletylendiamin, betain, koffein, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, N-etylmorfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glukosamin, hydrabamin, isopropylamin, metylglukamih^niorfolin, piperazin, piperidin, prokain, puriner, teobromin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etylendiamin, N,N-difenyletylendiamin, N,N'-dibenzyletylendiamin, N-benzylfenyletylamin, kolin, kolinhydroksid, disykloheksylamin, benzylamin, fenyletylamin, dialkylamin, trialkylamin, tiamin, aminopyrimidin, aminopyridin, purin, spermidin, alkylfenylamin, glysinol, fenylglysinol, glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tyrosin, cystin, cystein, metionin, prolin, hydroksyprolin, histidin, ornitin, lysin, arginin, serin, treonin, fenylalanin, guanidin, substituert guanidin, ammonium, substituert ammonium og aluminiumssalter av (±)-2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazin-4-yl)etoksy]fenyl]-2-fenoksypropansyre; Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyletylendiamin, betain, koffein, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, N-etylmorfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glukosamin, hydrabamin, isopropylamin, metylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, puriner, teobromin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etylendiamin, N,N'-difenyletylendiamin, N,N'-dibenzyletylendiamin, N-benzylfenyletylamin, kolin, kolinhydroksid, disykloheksylamin, benzylamin, fenyletylamin, dialkylamin, trialkylamin, tiamin, aminopyrimidin, aminopyridin, purin, spermidin, alkylfenylamin, glysinol, fenylglysinol, glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tyrosin, cystin, cystein, metionin, prolin, hydroksyprolin, histidin, ornitin, lysin, arginin, serin, treonin, fenylalanin, guanidin, substituert guanidin, ammonium, substituert ammonium og aluminiumssalter av (+)-2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazin-4-yl)etoksy] fenyl]-2-fenoksypropansyre; Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N-diacetyletylendiarnin, betain, koffein, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, N-etylmorfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glukosamin, hydrabamin, isopropylamin, metylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, puriner, teobromin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etylendiamin, N,N'-difenyletylendiamin, N,N'-dibenzyletylendiamin, N-benzylfenyletylamin, kolin, kolinhydroksid, disykloheksylamin, benzylamin, fenyletylamin, dialkylamin, trialkylamin, tiamin, aminopyrimidin, aminopyridin, purin, spermidin, alkylfenylamin, glysinol, fenylglysinol, glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tyrosin, cystin, cystein, metionin, prolin, hydroksyprolin, histidin, ornitin, lysin, arginin, serin, treonin, fenylalanin, guanidin, substituert guanidin, ammonium, substituert ammonium og aluminiumssalter av (-)-2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazin-4-yl)etoksy] fenyl] -2-fenoksypropansyre; Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyl^iyiendiamin, betain, koffein, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, N-etylmorfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glukosamin, hydrabamin, isopropylamin, metylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, puriner, teobromin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etylendiamin, N,N'-difenyletylendiamin, N,N'-dibenzyletylendiamin, N-benzylfenyletylamin, kolin, kolinhydroksid, disykloheksylamin, benzylamin, fenyletylamin, dialkylamin, trialkylamin, tiamin, aminopyrimidin, aminopyridin, purin, spermidin, alkylfenylamin, glysinol, fenylglysinol, glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tyrosin, cystin, cystein, metionin, prolin, hydroksyprolin, histidin, ornitin, lysin, arginin, serin, treonin, fenylalanin, guanidin, substituert guanidin, ammonium, substituert ammonium og aluminiumssalter av (±)-3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazin-2-yl)metoksyfenyl]-2-etoksypropansyre; Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N-diacetyletylendiamin, betain, koffein, 2-dietylaminoetanol, 2-<umetylaminoetanol, N-etylmorfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glukosamin, hydrabamin, isopropylamin, metylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, puriner, teobromin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etylendiamin, N,N'-difenyletylendiamin, N,N'-dibenzyletylendiamin, N-benzylfenyletylamin, kolin, kolinhydroksid, disykloheksylamin, benzylamin, fenyletylamin, dialkylamin, trialkylamin, tiamin, aminopyrimidin, aminopyridin, purin, spermidin, alkylfenylamin, glysinol, fenylglysinol, glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tyrosin, cystin, cystein, metionin, prolin, hydroksyprolin, histidin, ornitin, lysin, arginin, serin, treonin, fenylalanin, guanidin, substituert guanidin, ammonium, substituert ammonium og alumimumssalter av (+)-3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazin-2-yl)metoksyfenyl] -2-etoksypropansyre; Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, NjN-diacetyletylendiamin, betain, koffein, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, N-etylmorfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glukosamin, hydrabamin, isopropylamin, metylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, puriner, teobromin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etylendiamin, N,N'-difenyletylendiamin, N,N-dibenzyletylendiamin, N-benzylfenyletylamin, kolin, kolinhydroksid, disykloheksylamin, benzylamin, fenyletylamin, dialkylamin, trialkylamin, tiamin, aminopyrimidin, aminopyridin, purin, spermidin, alkylfenylamin, glysinol, fenylglysinol, glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tyrosin, cystin, cystein, metionin, prolin, hydroksyprolin, histidin, ornitin, lysin, arginin, serin, treonin, fenylalanin, guanidin, substituert guanidin, ammonium, substituert ammonium og alumimumssalter av (-)-3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazin-2-yl)metoksyfenyl]^2-étoksypropansyre.
8.
Intermediat, karakterisert ved formel(TVf) hvor
gruppene R1, R2, R3, R4 og
gruppene R<5> og R<6> når de er bundet til karbonatom, representerer hydrogen,
én av R<5> og R<6> kan også representere en oksogruppe når de er bundet til
karbonatom;
R<5> og R<6> når de er bundet til nitrogenatom representerer hydrogen, C1-C6
alkyl-, fenyl-Ci-C4-alkyl,
X representerer et heteroatom utvalgt fra oksygen eller svovel,
Ar representerer en usubstituert eller substituert divalent enkelt eller
sammensmeltet aromatisk eller heterosyklisk gruppe; valgt blant fenyl, naftyl eller benzofuranyl;
R<7> representerer hydrogenatom eller danner en binding sammen med
den tilstøtende gruppen R Q;
R<8> representerer hydrogen, Ci-C6-alkylgruppe, eller usubstituert eller
substituert med halogen, fenyl-Ci-C4-alkyl eller R danner en binding sammen med R ;
R<9> representerer hydrogen, Ci-C6-alkyl- eller fenyl; bindingsgruppen representert ved -(CH2)n-(0)m-, kan enten være bundet gjennom et
nitrogenatom eller et karbonatom;
n er et heltall varierende fra 1 til 4; og
m er et heltall 0 eller 1.
9.
Intermediat, karakterisert ved formel (IVg) hvor gruppene R1, R2, R3, R4 og
gruppene R<5> og R<6> når de er bundet til karbonatom, representerer hydrogen,
én av R<5> og R<6> kan også representere en oksogruppe når de er bundet til
karbonatom;
R<5> og R<6> når de er bundet til nitrogenatom representerer hydrogen, CpCé
alkyl-, fenyl-Ci-C4-alkyl,
X representerer et heteroatom utvalgt fra oksygen eller svovel,
Ar representerer en usubstituert eller substituert divalent enkelt eller
sammensmeltet aromatisk eller heterosyklisk gruppe; valgt blant fenyl, naftyl eller benzofuranyl;
R<7> representerer hydrogenatom eller danner en binding sammen med
den tilstøtende gruppen R<8>;
R10 representerer hydrogen, C i -Cg-alkyl- eller fenyl eventuelt
substituert med N02;
bindingsgruppen representert ved -(CH2)n-(0)m-, kan enten være bundet gjennom et
nitrogenatom eller et karbonatom;
n er et heltall varierende fra 1 til 4; og
m er et heltall 0 eller 1.
10.
Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den innbefatter en forbindelse med formel (I)
som definert i krav 1-7 og en farmasøytisk akseptabel bærer, fortynningsmiddel, eksipiens eller oppløsning.
11.
Farmasøytisk sammensetning, k a r a k tfé r i s e r t ved at den innbefatter en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1-7 og HMG-CoA-reduktaseinhibitorer, fibrater, nikotinsyre, kolestyramin, kolestipol, probukol eller en kombinasjon derav og en farmasøytisk akseptabel bærer, fortynningsmiddel, eksipiens eller oppløsning.
12.
Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 10,11, karakterisert ved at den er i form av en tablett, kapsel, pulver, sirup, løsning eller suspensjon.
13.
Fannasøytisk sammensetning ifølge krav 10,11 karakterisert ved at den er for behandling og/eller hindring av type-II-diabetes, glukoseintoleranse, leptinresistens, dyslipidemi, forstyrrelser relatert til syndrom X, slik som hypertensjon, fedme, insulinresistens, aterosklerose, hyperlipidemi, koronar hjertesykdom og andre kardiovaskulære forstyrrelser, visse renale sykdommer som inkluderer glomerulonefritt, glomerulosklerose, nefrotisk syndrom, hypertensiv nefrosklerose, nefropati, forstyrrelser relatert til endotelial celleaktivering, psoriasis, polysystisk ovariansyndrom (PCOS), anvendelig som aldosereduktaseinhibitorer, for å forbedre kognitive funksjoner hos demente, som inflammasjonsmidler og forbehandling av diabetiske komplikasjoner, osteoporose, inflammasjons-bowel-sykdommer, myotonisk dystrofi, pankreatitt, retinopati, arteriosklerose, xantoma eller kreft.
14.
Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse med formel (I)
dens tautomere former, dens stereoisomerer, dens polymorfer, dens farmasøytisk akseptable salter, dens farmasøytisk akseptable solvater, hvori gruppene R1, R2, R3, R4 og
gruppene R<5> og R<6> når de er bundet til karbonåjpm, representerer hydrogen, én av R<5> og R<6> kan også representere en oksogruppe når de er bundet til
karbonatom;
R<5> og R<6> når de er bundet til nitrogenatom representerer hydrogen, C1-C6
alkyl-, fenyl-Ci-Gt-alkyl,
X representerer et heteroatom utvalgt fra oksygen eller svovel,
Ar representerer en usubstituert eller substituert divalent enkelt eller
sammensmeltet aromatisk eller heterosyklisk gruppe; valgt blant fenyl, naftyl eller benzofuranyl;
R<7> og R<8> representerer sammen en binding
R<9> representerer hydrogen, Ci-C6-alkyl- eller fenyl;
R10 representerer hydrogen, Ci-C6-alkyl- eller fenyl eventuelt
substituert med NO2;
Y representerer oksygen;
bindingsgruppen representert ved -(CH2)n-(0)m-, kan enten være bundet gjennom et
nitrogenatom eller et karbonatom;
n er et heltall varierende fra 1 til 4; og
m er et heltall 0 eller 1,
karakterisert ved at den innbefatter: a) reagere en forbindelse med formel (Tila)
hvor alle symboler er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel (Hlb)
hvor R<9>, R<10> er som definert ovenfor ekskludert hydrogenatom, og R<14> representerer (Ci-C6)alkyl, for å gi forbindelsen med formel (I) definert ovenfor; eller b) reagere en forbindelse med formel (Ille)
hvor alle symboler er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel (md)
hvor R<7> og R<8> sammen representerer en binding og alle andre symboler er som definert ovenfor og L<1> er en utgående gruppe, for å gi en forbindelse med formel (I) definert ovenfor; eller c) reagere en forbindelse med formel (Ille)
hvor alle symboler er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel (Ulf)
hvor R<9> = R<10> og er som definert ovenfofeéjcsludert hydrogen, for å gi en forbindelse med formel (I); eller d) omsette en forbindelse med formel (Illa)
hvor alle symboler er som definert ovenfor, méd en forbindelse med formel (<Hi>g)
hvor R<8> representerer hydrogenatom, R9 og R10 er som definert ovenfor, for å gi en forbindelse med formel (I) som definert ovenfor etter dehydrering; eller e) reagere en forbindelse med formel (Ula)
hvor alle symboler er som definert ovenfor, med Wittig-reågenser; eller f) reagere en forbindelse med formel (IIDi)
hvor alle symboler er som definert overifdr;og L<1> representerer en utgående gruppe, med forbindelse med formel (Uli)
hvor R<7> og R<8> sammen representerer en binding, og R<9>, R<10> og Ar er som definert ovenfor, for å gi en forbindelse med formel (I), hvor m representerer et heltall 1 og alle andre symboler er som definert ovenfor; eller g) omsette en forbindelse med formel (Illj)
hvor alle symboler er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel (Uli)
hvor R<7> og R<8> sammen representerer en binding, og R<9,> R<10> og Ar er som definert ovenfor, for å gi en forbindelse med formel (I), hvor m representerer et heltall 1 og alle andre symboler er som definert ovenfor;
og eventuelt omdanne forbindelsene med formel (I) oppnådd i en hvilken som helst av fremgangsmåtene beskrevet ovenfor, til farmasøytisk akseptable salter eller farma-søytisk akseptable solvater.
15. V'<
Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse med formel (I) dens tautomere former, dens stereoisomerer, dens polymorfer, dens farmasøytisk akseptable salter, dens farmasøytisk akseptable solvater, hvori
gruppene R<1>, R<2>, R<3>, R4 og
gruppene R<5> og R<6> når de er bundet til karbonatom, representerer hydrogen,
én av R<5> og R<6> kan også representere en oksogruppe når de er bundet til
karbonatom;
R<5> og R<6> når de er bundet til nitrogenatom representerer hydrogen, Q-C6
alkyl-, fenyl-Ci-C4-alkyl,
X representerer et heteroatom utvalgt fra oksygen eller svovel,
Ar representerer en usubstituert eller substituert divalent enkelt eller
sammensmeltet aromatisk eller heterosyklisk gruppe; valgt blant fenyl, naftyl eller benzofuranyl;
R<7> representerer hydrogenatom eller danner en binding sammen med
den tilstøtende gruppen R<8>;
R<8> representerer hydrogen, Ci-C6-alkylgruppe, eller usubstituert eller
substituert med halogen, fenyl-Ci-C4-alkyl eller R<8> danner en binding sammen med R<7>;
R<9> representerer hydrogen, Ci-C6-alkyl- eller fenyl;
R10 representerer hydrogen, Ci-C6-alkyl- eller fenyl eventuelt
substituert med NO2;
Y representerer oksygen;
bindingsgruppen representert ved -(CH2)n-(0)m-, kan enten være bundet gjennom et
nitrogenatom eller et karbonatom;
n er et heltall varierende fra 1 til 4; og
m er et heltall 0 eller 1.
karakterisert ved at den innbefatter: a) redusere en forbindelse med formel (IVa)
som representerer en forbindelse med formel (I) hvor R og R sammen representerer en binding og Y representerer et oksygenatom og alle andre symboler er som definert ovenfor, fremstilt ifølge en hvilken som helst av fremgangsmåtene angitt i krav 6, for å gi en forbindelse med formel (I), hvor R<7> og R<8> hver representerer hydrogenatom og alle andre symboler er som definert ovenfor: eller b) reagere en forbindelse med formel (IVb)
hvor alle symboler er som definert ovenfor, R<10> er som definert ovenfor ekskludert hydrogen, og L er en utgående gruppe, med en alkohol med formel (rvc)
hvor R<9> representerer usubstituerte eller substituerte grupper utvalgt fra alkyl-, sykloalkyl-, aryl-, aralkyl-, alkoksykarbonyl-, aryloksykarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, arylaminokarbonyl-, acyl-, heterosyklyl-, heteroaryl- eller heteroaralkylgrupper, for å gi en forbindelse med formel (I) definert ovenfor; eller c) reagere en forbindelse med formel (Uln)
*\ ■
hvor alle symboler er som definert ovenfor, og L<1> er en utgående gruppe, med en forbindelse med formel (Uli)
hvor alle symboler er som definert ovenfor, for å gi en forbindelse med formel (I), hvor m representerer et heltall 1 og alle andre symboler er som definert ovenfor; eller d) reagere en forbindelse med formel (UJj)
hvor alle symboler er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel (mi)
hvor alle symboler er som definert ovenfor, for å gi en forbindelse med formel (I), hvor m representerer et heltall 1 og alle andre symboler er som definert ovenfor; e) reagere en forbindelse med formel (IVd)
som representerer en forbindelse med formel (I), hvor R<9> representerer hydrogenatom og alle andre symboler er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel (IVe)
hvor R<9> representerer usubstituerte eller substituerte grupper utvalgt fra alkyl-, sykloalkyl-, aryl-, aralkyl-, alkoksykarbonyl-, aryloksykarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, arylaminokarbonyl-, acyl-, heterosyklyl-, heteroaryl- eller heteroaralkylgrupper, og L<2> er et halogenatom for å gi en forbindelse med formel (I) definert ovenfor; eller f) reagere en forbindelse med formel (Illa)
hvor alle symboler er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel (Hig)
hvor R<8> er hydrogen og R<9>, R<10> er som definert ovenfor, for å gi en forbindelse med formel (I) etter dehydroksylering; eller g) reagere en forbindelse med formel (Ule)
hvor alle symboler er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel
(Uld)
hvor L<1> er en utgående gruppe og alle andre symboler er som definert ovenfor, for å gi en forbindelse med formel (1) definert ovenfor; eller h) omdanne en forbindelse med formel ( TV f)
hvor alle symbolene er som definert ovenfor, til en forbindelse med formel (I) definert ovenfor; eller i) reagere en forbindelse med formel (IVg)
hvor R<10> er som definert ovenfor ekskludert hydrogen, og alle andre symboler er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel (IVc)
hvor R<9> representerer usubstituerte eller substituerte grupper utvalgt fra alkyl-, sykloalkyl-, aryl-, aralkyl-, alkoksykarbonyl-, aryloksykarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, arylaminokarbonyl-, acyl-, heterosyklyl-, heteroaryl- eller heteroaralkylgrupper, for å gi en forbindelse med formel (I), og
eventuelt løse opp forbindelsen med formel (I) oppnådd i en hvilken som helst av fremgangsmåtene beskrevet ovenfor, til dens stereoisomerer, og eventuelt;
omdanne forbindelsene med formel (I) eller dens stereoisomerer oppnådd i en hvilken som helst av fremgangsmåtene beskrevet ovenfor, til farmasøytisk akseptable salter eller farmasøytisk akseptable oppløsninger.
16.
Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse med formel (I)
dens tautomere former, dens stereoisomerer, dens polymorfer, dens farmasøytisk akseptable salter, dens farmasøytisk akseptable oppløsninger, hvori gruppene R1, R2, R3, R4 og
gruppene R<5> og R<6> når de er bundet til karbonatom, representerer hydrogen,
én av R<5> og R<6> kan også representere en oksogruppe når de er bundet til
karbonatom;
R<5> og R<6> når de er bundet til nitrogenatom representerer hydrogen, C1-C6
alkyl-, fenyl-Ci-C4-alkyl,
X representerer et heteroatom utvalgt fra oksygen eller svovel,
Ar representerer en usubstituert eller substituert divalent enkelt eller
sammensmeltet aromatisk eller heterosyklisk gruppe; valgt blant fenyl, naftyl eller benzofuranyl;
R<7> representerer hydrogenatom eller danner en binding sammen med
den tilstøtende gruppen R<8>;
R<8> representerer hydrogen, G$G6-alkylgruppe, eller usubstituert eller
substituert med halogen, fenyl-Ci-C4-alkyl eller R<8> danner en binding sammen med R<7>;
R<9> representerer hydrogen, Ci-C6-alkyl- eller fenyl;
R<10> representerer hydrogen, Ci-C6-alkyl- eller fenyl eventuelt
substituert med NO2;
Y representerer oksygen eller NR<12>, hvor R<12> representerer
hydrogen-, alkyl-, aryl-, hydroksyalkyl-, aralkyl-, heterosyklyl-, heteroaryl- eller heteroaralkylgrupper;
bindingsgruppen representert ved -(CH2)n-(0)m-, kan enten være bundet gjennom et
nitrogenatom eller et karbonatom;
n er et heltall varierende fra 1 til 4; og
m er et heltall 0 eller 1,
karakterisert ved at den innbefatter: a) reagere en forbindelse med formel (I)
hvor alle symbolene er som definert ovenfor, og Y representerer oksygen, YR<10 >representerer et halogenatom, eller COYR<10> representerer en blandet anhydrid-gruppe med passende aminer med formel NHR10R<12>, hvor <R10> og R<12> er som definert ovenfor og eventuelt; b) løse opp forbindelsen med formel (I) oppnådd ovenfor i stereoisomerer, og eventuelt c) omdanne forbindelsene med formel (I) oppnådd ovenfor til farmasøytisk akseptable salter eller farmasøytisk akseptable oppløsninger.
17.
Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (IVf) ifølge krav 8, hvor R<7> og R<8> representerer hydrogenatomer og alle andre symboler er som definert i krav 8, karakterisert ved at den innbefatter: a) reagere en forbindelse med formel (Illa)
hvor alle symboler er som definert i krav 8, med en forbindelse med formel (TVh)
hvor R<9> representerer usubstituerte eller substituerte grupper utvalgt fra alkyl-, sykloalkyl-, aryl-, aralkyl-, alkoksykarbonyl-, aryloksykarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, arylaminokarbonyl-, acyl-, heterosyklyl-, heteroaryl- eller heteroaralkylgrupper og Hal representerer et halogenatom, for å gi en forbindelse med formel (IVi)
hvor R<9> er som definert ovenfor ekskludert hydrogen, og alle andre symboler er som definert i krav 8, b) reagere en forbindelse med formel (IVi) med en alkohol med formelen R<9>OH, hvor R<9> er som definert ovenfor ekskludert hydrogen for å gi en forbindelse med formel (IVj),
hvor R<7> og R<8> representerer hydrogenatom og R<9> er som definert ovenfor ekskludert hydrogen, og alle andre symboler er som definert i krav 8, c) reagere en forbindelse med formel (IVj) oppnådd ovenfor, med trialkylsilyl-cyanid for å gi en forbindelse med formel (TVf), hvor R<7> og R<8> representerer hydrogen og alle andre symboler er som definert i krav 8.
18.
Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse med formel (TVg) beskrevet i krav 9, karakterisert ved at den innbefatter: a) reagere en forbindelse med formel (IHh)
hvor L<1> er en utgående gruppe og alle andre symboler er som definert i krav 9, med en forbindelse med formel (IVI)
hvor R er et hydrogenatom og alle andre symboler er som definert i krav 9, for å gi en forbindelse med formel (IVk)
hvor R<8> er et hydrogenatom og alle andre symboler er som definert i krav 9, b) reagere en forbindelse med formel (IVk) oppnådd ovenfor, med et diazoteringsmiddel for å gi en forbindelse med formel (IVg), hvor alle symboler er som definert i krav 9.
19.
Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindels|i>med formel (I) dens tautomere former, dens stereoisomerer, dens polymorfer, dens farmasøytisk akseptable salter, dens farmasøytisk akseptable solvater, hvori
gruppene R1, R2, R3, R4 og
gruppene R<5> og R<6> når de er bundet til karbonatom, kan være like eller forskjellige og
representerer hydrogen, halogen, hydroksy, nitro, cyano, formyl eller usubstituerte eller substituerte grupper utvalgt fra alkyl, sykloalkyl, alkoksy, sykloalkoksy, aryl, aryloksy, aralkyl, aralkoksy, heterosyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaryloksy, heteroaralkoksy, acyl, acyloksy, amino, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, aralkylamino, alkoksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkoksykarbonyl, alkyltio, alkoksykarbonyl-amino, aryloksykarbonylamino, aralkoksykarbonylamino, kar-boksylsyre eller dens derivater, eller sulfonsyre eller dens derivater;
én eller begge av R<5> og R<6> kan også representere en oksogruppe når de er bundet til
karbonatom;
R5 og R6 når de er bundet til nitrogenatom, representerer hydrogen,
hydroksy, formyl eller usubstituerte eller substituerte grupper utvalgt fra alkyl-, sykloalkyl-, alkoksy-, sykloalkoksy-, aryl-, aralkyl-, heterosyklyl-, heteroaryl-, heteroaralkyl-, acyl-, acyloksy-, amino-, acylamino-, monoalkylamino-, dialkylamino-, arylamino-, aralkylamino-, aryloksy-, aralkoksy-, heteroaryloksy-, heteroaralkoksy-, alkoksykarbonyl-, aryloksykarbonyl-, aralkoksykarbonyl-, alkyltiogrupper, karboksylsyrederivater eller sulfonsyrederivater;
X representerer et heteroatom utvalgt fra oksygen, svovel eller
NR<11>, hvor R<11> representerer hydrogen eller usubstituerte eller substituerte grupper utvalgt fra alkyl-, sykloalkyl-, aryl-, aralkyl-, acyl-, alkoksykarbonyl-, aryloksykarbonyl- eller aralkoksy-karbonylgrupper;
Ar representerer en usubstituert eller substituert divalent enkelt eller
sammensmeltet aromatisk eller heterosyklisk gruppe;
R<7> representerer hydrogenatom, hydroksy, alkoksy, halogen, lavere
alkyl, usubstituert eller substituert aralkylgruppe eller danner en binding sammen med den tilstøtende gruppen R<8>;
R<8> representerer hydrogen, hydroksy, alkoksy, halogen, lavere
alkylgruppe, acyl eller usubstituert eller substituert aralkyl eller R<8> danner en binding sammen med R<7>;
R<9> presenterer hydrogen eller usubstituerte eller substituerte grupper
utvalgt fra alkyl-, sykloalkyl-, aryl-, aralkyl-, alkoksykarbonyl-, aryloksykarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, arylaminokarbonyl-, acyl-, heterosyklyl-, heteroaryl- eller heteroaralkylgrupper;
R<10> representerer hydrogen;
Y representerer oksygen eller NR<12>, hvor R<12> representerer
hydrogen-, alkyl-, aryl-, hydroksyalkyl-, aralkyl-, heterosyklyl-, heteroaryl- eller heteroaralkylgrupper;
R<1>0 og R1<2> sammen kan danne en 5- eller 6-leddet, syklisk struktur som inne
holder karbonatomer, minst ett nitrogenatom og som eventuelt kan inneholde ett eller to ytterligere heteroatomer utvalgt fra oksygen, svovel eller nitrogen;
bindingsgruppen representert ved -(CH2)n-(0)m-, kan enten være bundet gjennom et
nitrogenatom eller et karbonatom;
n er et heltall varierende fra 1 til 4; og
m er et heltall 0 eller 1,
karakterisert ved at den innbefatter hydrolysering av en forbindelse med formel (I), hvor R<10> representerer usubstituerte eller substituerte grupper utvalgt fra alkyl-, sykloalkyl-, aryl-, aralkyl-, heterosyklyl-, heteroaryl- eller hetero-aralkylgruppe og alle andre symboler er som definert ovenfor.
20.
Avendelse av en forbindelse med formel (1) ifølge krav 1-7 eller en farmasøytisk sammensetning ifølge krav 10-13 for fremstilling av et preparat for å hindre eller behandle hyperlipidemi, hyperkolesteremi, hyperglykemi, osteoporose, fedme, glukoseintoleranse, leptinresistens, insulinresistens eller sykdommer hvori insulinresistens er den underliggende patofysiologiske mekanisme.
21.
Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 20 hvor sykdommen er type II-diabetes, svekket glukosetoleranse, dyslipidemi, forstyrrelser relatert til syndrom X, slik som hypertensjon, fedme, aterosklerose, hyperlipidemi, koronar arteriesykdom og andre kardiovaskulære forstyrrelser, visse renale sykdommer som inkluderer glomerulonefritt, glomerulosklerose, nefrotisk syndrom, hypertensiv nefrosklerose, retinopati, nefropati, forstyrrelser relatert til endotelial celleaktivering, psoriasis, polysystisk ovariansyndrom (PCOS), anvendelig som aldosereduktaseinhibitorer, for å forbedre kognitive funksjoner hos demente og å behandle diabetiske komplikasjoner, osteoporose, inflammasjons-bowel-sykdommer, myotonisk dystrofi, pankreatitt, arteriosklerose, xantoma eller kreft.
22.
Anvendelse av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1-7 eller en farmasøytisk sammensetning ifølge krav 10-13 for fremstilling av et preparat for å redusere plasmaglukose, triglyserider, total kolesterol, LDL, VLDL og frie fettsyrer i plasma.
23.
Anvendelse av en forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1-7 eller en farmasøytisk sammensetning ifølge krav 10-13 i kombinasjon/ledsagende med HMG-CoA-reduktaseinhibitorer, fibrater, nikotinsyre, kolestyramin, kolestipol eller probukol som kan administreres sammen eller i løpet av en periode slik at de opptrer synergistisk sammen for fremstilling av et preparat for å hindre eller behandle hyperlipidemi, hyperkolesteremi, hyperglykemi, osteoporose, fedme, glukoseintoleranse, leptinresistens, insulinresistens eller sykdommer hvori insulinresistens er den underliggende patofysiologiske mekanismen.
24.
Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 23 hvor sykdommen er type U-diabetes, svekket glukosetoleranse, dyslipidemi, forstyrrelser relatert til syndrom X, slik som hypertensjon, fedme, aterosklerose, hyperlipidemi, koronar arteriesykdom og andre kardiovaskulære forstyrrelser, visse renale sykdommer som inkluderer glomerulonefritt, glomerulosklerose, nefrotisk syndrom, hypertensiv nefrosklerose, retinopati, nefropati, forstyrrelser relatert til endotelial celleaktivering, psoriasis, polysystisk ovariansyndrom (PCOS), anvendelig som aldosereduktaseinhibitorer, for å forbedre kognitive funksjoner hos demente og behandle diabetiske komplikasjoner, osteoporose, inflammasjons-bowel-sykdommer, myotonisk dystrofi, pankreatitt, arteriosklerose, xantoma eller kreft.
25.
Anvendelse av en forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1-7 eller en farmasøytisk sammensetning ifølge krav 10-13 i kombinasjon/ledsagende med HMG-CoA-reduktaseinhibitorer, fibrater, nikotinsyre, kolestyramin, kolestipol eller probukol for å redusere plasmaglukose, triglyserider, total kolesterol, LDL, VLDL eller frie fettsyrer i plasma.
26.
Anvendelse av en forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1-7 eller en farmasøytisk sammensetning ifølge krav 10-13 for å fremstille et medikament for å hindre eller behandle hyperlipidemi, hyperkolesteremi, hyperglykemi, osteoporose, fedme, glukoseintoleranse, leptinresistens, insulinresistens eller sykdommer hvori insulinresistens er den underliggende patofysiologiske mekanismen.
27.
Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 26 karakterisert v e d at sykdommen er type II-diabetes, svekket glukosetoleranse, dyslipidemi, forstyrrelser relatert til syndrom X, slik som hypertensjon, fedme, aterosklerose, hyperlipidemi, koronar hjertesykdom og andre kardiovaskulære forstyrrelser, visse renale sykdommer som inkluderer glomerulonefritt, glomerulosklerose, nefrotisk syndrom, hypertensiv nefrosklerose, retinopati, nefropati, forstyrrelser relatert til endotelial celleaktivering, psoriasis; polysystisk ovariansyndrom (PCOS), anvendbar som aldosereduktaseinhibitorer, for å forbedre kognitive funksjbner hos demente og for å behandle diabetiske komplikasjoner, osteoporose, inflammasjons-bowel-sykdommer, myotonisk
dystrofi, pankreatitt, arteriosklerose, xantoma eller kreft.
28.
Anvendelse av en forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1-7 eller en farmasøytisk sammensetning ifølge krav 10-13 for fremstilling av et medikament for å redusere plasmaglukose, triglyserider, total kolesterol, LDL, VLDL og frie fettsyrer i plasma.
29.
Anvendelse av en forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1-7 eller en farmasøytisk sammensetning ifølge krav 10-13 for å fremstille et medikament i kombinasjon/ledsagende med HMG-CoA-reduktaseinhibitorer, fibrater, nikotinsyre, kolestyrarnin, kolestipol eller probukol for å hindre eller behandle hyperlipemi, hyperkolesteremi, hyperglykemi, osteoporose, fedme, glukoseintoleranse, leptinresistens, insulinresistens eller sykdommer hvori insulinresistens er den underliggende patofysiologiske mekanismen.
30.
Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 29, karakterisert v e d at sykdommen er type EI-diabetes, svekket glukosetoleranse, dyslipidemi, forstyrrelser relatert til syndrom X, slik som hypertensjon, fedme, aterosklerose, hyperlipidemi, koronar arteriesykdom og andre kardiovaskulære forstyrrelser, visse renale sykdommer som inkluderer glomerulonefritt, glomerulosklerose, nefrotisk syndrom, hypertensiv nefrosklerose, retinopati, nefropati, forstyrrelser relatert til endotelial celleaktivering, psoriasis, polysystisk ovariansyndrom (PCOS), anvendbar som aldosereduktaseinhibitorer, for å forbedre kognitive funksjoner hos demente og for å behandle diabetiske komplikasjoner, osteoporose, inflammasjons-bowel-sykdommer, myotomsk dystrofi, pankreatitt, arteriosklerose, xantoma eller kreft.
31.
Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 23, karakterisert ved at sykdommen er type II-diabetes, svekket glukosetoleranse, dyslipidemi, forstyrrelser relatert til syndrom X, slik som hypertensjon, fedme, aterosklerose, hyperlipidemi, koronar arteriesykdom og andre kardiovaskulære forstyrrelser, visse renale sykdommer som inkluderer glomerulonefritt, glomerulosklerose, nefrotisk syndrom, hypertensiv nefrosklerose, retinopati, nefropati, orratyrrelser relatert til endotelial celleaktivering, psoriasis, polysystisk ovariansyndrom (PCOS), anvendelig som aldosereduktaseinhibitorer, for å forbedre kognitive funksjoner hos demente og å behandle diabetiske komplikasjoner, osteoporose, inflammasjons-bowel-sykdommer, myotonisk dystrofi, pankreatitt, arteriosklerose, xantoma eller kreft.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN484MA1999 | 1999-04-28 | ||
| PCT/IB2000/000501 WO2000066572A1 (en) | 1999-04-28 | 2000-04-25 | Substituted bicyclic heterocycles, process for their preparation and their use as antiobesity and hypocholesterolemic agents |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20015259D0 NO20015259D0 (no) | 2001-10-26 |
| NO20015259L NO20015259L (no) | 2001-11-15 |
| NO320805B1 true NO320805B1 (no) | 2006-01-30 |
Family
ID=11095336
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20015259A NO320805B1 (no) | 1999-04-28 | 2001-10-26 | Substituerte bisykliske heterosykler, fremgangsmate for deres fremstilling,anvendelse for fremstilling av antifedme- og hypokolesterolemiske midler og farmasoytiske sammensetninger som inneholder dem. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7348426B1 (no) |
| EP (1) | EP1175412A1 (no) |
| JP (1) | JP2002543194A (no) |
| KR (1) | KR100610578B1 (no) |
| CN (1) | CN1353699A (no) |
| AU (1) | AU781079B2 (no) |
| BG (1) | BG106146A (no) |
| BR (1) | BR0010139A (no) |
| CA (1) | CA2371757A1 (no) |
| CZ (1) | CZ20013832A3 (no) |
| EE (1) | EE200100540A (no) |
| HR (1) | HRP20010785A2 (no) |
| HU (1) | HUP0600105A3 (no) |
| IL (1) | IL146104A0 (no) |
| MX (1) | MXPA01010916A (no) |
| NO (1) | NO320805B1 (no) |
| NZ (1) | NZ515284A (no) |
| PL (1) | PL351987A1 (no) |
| RU (1) | RU2278114C2 (no) |
| SK (1) | SK15092001A3 (no) |
| TR (1) | TR200103848T2 (no) |
| UA (1) | UA73501C2 (no) |
| WO (1) | WO2000066572A1 (no) |
| YU (1) | YU75101A (no) |
| ZA (1) | ZA200108733B (no) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2002212672A1 (en) * | 2000-10-12 | 2002-04-22 | Dr. Reddy's Research Foundation | Salts of benzothiazine and benzoxazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| WO2003018553A1 (en) * | 2001-08-29 | 2003-03-06 | Warner-Lambert Company Llc | Oral antidiabetic agents |
| WO2003024944A1 (en) * | 2001-09-20 | 2003-03-27 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | An improved process for the preparation of bicyclic antidiabetic compounds |
| WO2003027084A1 (en) * | 2001-09-25 | 2003-04-03 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Improved process for the preparation of optically active phenoxazine derivatives as antidiabetic agents |
| CN1589258A (zh) * | 2001-10-16 | 2005-03-02 | 雷迪实验室有限公司 | 新的β－苯基－α－氧取代的丙酸衍生物,它的制备方法和它们制备药学上重要的化合物的应用 |
| AU2003244514A1 (en) * | 2002-02-07 | 2003-09-02 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Novel polymorphic forms of bicyclic antidiabetic agents: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US6716842B2 (en) | 2002-04-05 | 2004-04-06 | Warner-Lambert Company, Llc | Antidiabetic agents |
| KR100841165B1 (ko) * | 2002-04-30 | 2008-06-24 | 유씨비 파마, 에스.에이. | 2,6-퀴놀리닐 및 2,6-나프틸 유도체, 이의 제조 방법 및ｖｌａ-4 억제제로서의 용도 |
| WO2003099800A1 (en) * | 2002-05-23 | 2003-12-04 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | An improved process for the preparation of bicyclic antidiabetic agents |
| AU2003276234B2 (en) * | 2002-11-08 | 2007-04-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Substituted 4-alkoxyoxazol derivatives as PPAR agonists |
| US7262303B2 (en) | 2003-09-29 | 2007-08-28 | Hoffman-La Roche Inc. | Process for the production of chiral propionic acid derivatives |
| DE202004002953U1 (de) * | 2004-02-26 | 2004-04-29 | Winkler, Wilhelm | Verbindungseinheit |
| US7572807B2 (en) | 2005-06-09 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
| US7579360B2 (en) | 2005-06-09 | 2009-08-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
| NZ563739A (en) | 2005-06-09 | 2009-12-24 | Ucb Pharma Sa | 2,6 Quinolinyl derivatives, processes for preparing them and their use as medicament |
| US8119658B2 (en) | 2007-10-01 | 2012-02-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
| RU2684779C2 (ru) * | 2016-02-05 | 2019-04-15 | АО "Институт химических наук им. А.Б. Бектурова" | Применение производного бета-морфолинопропиоамидоксима в качестве противодиабетического средства |
| CN110092774B (zh) * | 2018-01-29 | 2022-04-08 | 中国科学院上海药物研究所 | 芳香丙酸类衍生物、及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK173350B1 (da) * | 1985-02-26 | 2000-08-07 | Sankyo Co | Thiazolidinderivater, deres fremstilling og farmaceutisk paæparat indeholdende dem |
| GB9027023D0 (en) * | 1990-12-12 | 1991-01-30 | Wellcome Found | Anti-atherosclerotic aryl compounds |
| GB9225386D0 (en) | 1992-12-04 | 1993-01-27 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| WO1996004261A1 (en) | 1994-07-29 | 1996-02-15 | Smithkline Beecham Plc | Benzoxazoles and pryridine derivatives useful in the treatment of the type ii diabetes |
| JPH0912575A (ja) * | 1995-06-28 | 1997-01-14 | Sankyo Co Ltd | ベンゾオキサジンおよびベンゾチアジン誘導体 |
| GB9600464D0 (en) * | 1996-01-09 | 1996-03-13 | Smithkline Beecham Plc | Novel method |
| AU1856997A (en) * | 1996-02-02 | 1997-08-22 | Merck & Co., Inc. | Method for raising hdl cholesterol levels |
| GB9604242D0 (en) * | 1996-02-28 | 1996-05-01 | Glaxo Wellcome Inc | Chemical compounds |
| GB9606805D0 (en) * | 1996-03-30 | 1996-06-05 | Glaxo Wellcome Inc | Medicaments |
| CA2260044A1 (en) | 1996-07-12 | 1998-01-22 | Stephen Alistair Smith | Novel treatment of leptine resistance |
| US6265401B1 (en) * | 1997-10-27 | 2001-07-24 | Reddy-Cheminor, Inc. | Bicyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| RU2247722C2 (ru) * | 1997-10-27 | 2005-03-10 | Др. Редди`З Лабораториз Лимитед | Производные арилкарбоновых кислот, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе, способы лечения и предупреждения различных заболеваний, промежуточные соединения и способы их получения |
| WO1999020614A1 (en) | 1998-05-27 | 1999-04-29 | Dr. Reddy's Research Foundation | Bicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
2000
- 2000-04-25 CA CA002371757A patent/CA2371757A1/en not_active Abandoned
- 2000-04-25 SK SK1509-2001A patent/SK15092001A3/sk unknown
- 2000-04-25 WO PCT/IB2000/000501 patent/WO2000066572A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-04-25 KR KR1020017013604A patent/KR100610578B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-04-25 AU AU39831/00A patent/AU781079B2/en not_active Ceased
- 2000-04-25 RU RU2001132085/04A patent/RU2278114C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-04-25 MX MXPA01010916A patent/MXPA01010916A/es active IP Right Grant
- 2000-04-25 CZ CZ20013832A patent/CZ20013832A3/cs unknown
- 2000-04-25 HU HU0600105A patent/HUP0600105A3/hu unknown
- 2000-04-25 PL PL00351987A patent/PL351987A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-04-25 US US09/959,093 patent/US7348426B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-25 JP JP2000615602A patent/JP2002543194A/ja not_active Withdrawn
- 2000-04-25 CN CN00808424A patent/CN1353699A/zh active Pending
- 2000-04-25 UA UA2001118039A patent/UA73501C2/uk unknown
- 2000-04-25 EP EP00919081A patent/EP1175412A1/en not_active Withdrawn
- 2000-04-25 NZ NZ515284A patent/NZ515284A/xx unknown
- 2000-04-25 IL IL14610400A patent/IL146104A0/xx unknown
- 2000-04-25 TR TR2001/03848T patent/TR200103848T2/xx unknown
- 2000-04-25 YU YU75101A patent/YU75101A/sh unknown
- 2000-04-25 EE EEP200100540A patent/EE200100540A/xx unknown
- 2000-04-25 BR BR0010139-7A patent/BR0010139A/pt not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-10-23 ZA ZA200108733A patent/ZA200108733B/en unknown
- 2001-10-24 HR HR20010785A patent/HRP20010785A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-10-26 NO NO20015259A patent/NO320805B1/no unknown
- 2001-11-26 BG BG106146A patent/BG106146A/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TR200103848T2 (tr) | 2002-04-22 |
| HUP0600105A3 (en) | 2006-11-28 |
| KR100610578B1 (ko) | 2006-08-09 |
| ZA200108733B (en) | 2003-01-23 |
| SK15092001A3 (sk) | 2002-05-09 |
| NZ515284A (en) | 2004-12-24 |
| JP2002543194A (ja) | 2002-12-17 |
| CZ20013832A3 (cs) | 2002-04-17 |
| PL351987A1 (en) | 2003-07-14 |
| CA2371757A1 (en) | 2000-11-09 |
| AU781079B2 (en) | 2005-05-05 |
| UA73501C2 (en) | 2005-08-15 |
| HUP0600105A2 (en) | 2006-05-29 |
| IL146104A0 (en) | 2002-07-25 |
| EE200100540A (et) | 2002-12-16 |
| NO20015259L (no) | 2001-11-15 |
| AU3983100A (en) | 2000-11-17 |
| CN1353699A (zh) | 2002-06-12 |
| WO2000066572A1 (en) | 2000-11-09 |
| YU75101A (sh) | 2005-07-19 |
| KR20010113891A (ko) | 2001-12-28 |
| MXPA01010916A (es) | 2002-06-21 |
| HRP20010785A2 (en) | 2003-02-28 |
| EP1175412A1 (en) | 2002-01-30 |
| RU2278114C2 (ru) | 2006-06-20 |
| BG106146A (bg) | 2002-05-31 |
| US7348426B1 (en) | 2008-03-25 |
| BR0010139A (pt) | 2004-03-02 |
| NO20015259D0 (no) | 2001-10-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6130214A (en) | Benzothiazin and benzoxazin derivatives; their preparation and uses | |
| NO320805B1 (no) | Substituerte bisykliske heterosykler, fremgangsmate for deres fremstilling,anvendelse for fremstilling av antifedme- og hypokolesterolemiske midler og farmasoytiske sammensetninger som inneholder dem. | |
| US6440961B1 (en) | Tricyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP1082313A1 (en) | Bicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| RU2235094C2 (ru) | Бета-арил-альфа-оксизамещенные алкилкарбоновые кислоты, способы их получения, промежуточные соединения, способы их получения, фармацевтическая композиция, способы лечения или предупреждения заболеваний на основе новых соединений | |
| EP1073643A2 (en) | New heterocyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| WO1999019313A1 (en) | Novel tricyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US6265401B1 (en) | Bicyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA2307068C (en) | Bicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| MXPA00004032A (en) | Bicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CZ20001540A3 (cs) | Bicyklické sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice s jejich obsahem | |
| IL135839A (en) | Bicyclic compounds, processes or the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same | |
| MXPA01008659A (en) | Novel tricyclic compounds and their use in medicine;process for their preparation and pharmaceutical composition containing them | |
| WO2003006022A1 (en) | Tetrahydroquinoline derivatives and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| UA73917C2 (en) | Novel tricyclic compounds and use thereof in the medicine; a method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing such compounds |