SK15092001A3 - Substituované bicyklické heterocyklické zlúčeniny, spôsob ich prípravy a ich použitie ako antiobezitných a hypocholesterolemických činidiel - Google Patents

Substituované bicyklické heterocyklické zlúčeniny, spôsob ich prípravy a ich použitie ako antiobezitných a hypocholesterolemických činidiel Download PDF

Info

Publication number
SK15092001A3
SK15092001A3 SK1509-2001A SK15092001A SK15092001A3 SK 15092001 A3 SK15092001 A3 SK 15092001A3 SK 15092001 A SK15092001 A SK 15092001A SK 15092001 A3 SK15092001 A3 SK 15092001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
dihydro
ethoxy
phenyl
benzoxazin
salts
Prior art date
Application number
SK1509-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Braj Bhushan Lohray
Vidya Bhushan Lohray
Channaveerappa Bajji Ashok
Shivaramayya Kalchar
Ranga Madhavan Gurram
Ramanujam Rajagopalan
Chakrabarti Ranjan
Original Assignee
Dr. Reddy's Research Foundation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dr. Reddy's Research Foundation filed Critical Dr. Reddy's Research Foundation
Publication of SK15092001A3 publication Critical patent/SK15092001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/16—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Description

SUBSTITUOVANÉ BICYKLICKÉ HETEROCYKLICKÉ ZLÚČENINY, SPÔSOB ICH PRÍPRAVY A ICH POUŽITIE AKO ANTIOBEZITNÝCH A HYPOCHOLESTEROLEMICKÝCH ČINIDIEL
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka nových antiobezitných a hypocholesterolemických zlúčenín, ich derivátov, ich analógov, ich tautomérnych foriem, ich stereoizomérov, ich polymorfov, ich farmaceutický prijateľných solí, ich farmaceutický prijateľných solvátov a farmaceutický prijateľných kompozícií s ich obsahom. Konkrétnejšie sa predložený vynález týka nových β-aryl-a-oxysubstitucvaných alkylkarboxylových kyselín všeobecného vzorca (I), ich derivátov, ich analógov, ich tautomérnych foriem, ich stereoizomérov, ich polymorfov, ich farmaceutický prijateľných solí, ich farmaceutický prijateľných solvátov a farmaceutický prijateľných kompozícií s ich obsahom.
Predložený vynález sa tiež týka spôsobu prípravy vyššie uvedených nových zlúčenín, ich analógov, ich derivátov, ich tautomérnych foriem, ich stereoizomérov, ich polymorfov, ich farmaceutický prijateľných solí, farmaceutický prijateľných solvátov a farmaceutických kompozícií s ich obsahom.
Predložený vynález sa tiež týka nových medziproduktov, spôsobov ich prípravy a ich použitia pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca (I).
818/B
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu znižujú hladinu celkového cholesterolu (TC), zvyšujú hladinu lipoproteínov s vysokou hustotou (high density lipoprotein - HDL) a znižujú hladinu lipoproteínov s nízkou hustotou (low density lipoprotein - LDL), čo má priaznivé účinky na koronárne srdcové ochorenie a aterosklerózu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú užitočné pri znižovaní telesnej hmotnosti a pri liečení a/alebo prevencii ochorení ako je hypertenzia, koronárne srdcové ochorenie, ateroskleróza, mŕtvica, periférne vaskulárne ochorenie a súvisiace poruchy. Tieto zlúčeniny sú užitočné pri liečení familiárnej hypercholesterolémie, hypertrigiyceridémie, znižovaní hladiny aterogénnych lipoproteínov, VLDL (lipoprotein s veľmi nízkou hustotou - very low density lipoprotein) a LDL. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu použiť na liečenie istých obličkových ochorení vrátane glomerulonefritídy, glomerulosklerózy, nefrotického syndrómu, hypertenznej nefrosklerózy a nefropatie. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú tiež užitočné pri liečení a/alebo prevencii rezistencie na inzulín (diabetes typu II), leptínovej rezistencie, porušenej tolerancie glukózy; dyslipidémie a porúch vzťahujúcich sa k syndrómu X ako je hypertenzia, obezita, rezistencia na inzulín, koronárne srdcové ochorenie a ďalšie kardiovaskulárne poruchy. Tieto zlúčeniny sa môžu tiež použiť ako inhibítory aldóza reduktázy, na zlepšenie kognitívnych funkcií pri demencii, na liečenie diabetických komplikácií, porúch vzťahujúcich sa k aktivácii buniek endotelu, psoriázy, polycystického vaječníkového syndrómu (polycystic ovarian syndróme - PCOS), zápalového črevného ochorenia, osteoporózy, myotónnej dystrofie, pankreatitídy, artériosklerózy, retinopatie, xantómu, zápalu a na liečenie rakoviny. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú použiteľné pri liečení a/alebo prevencii vyššie uvedených ochorení v kombinácii alebo súčasne s jedným alebo viacerými inhibítormi HMG CoA reduktázy, hypolipidemíckých/hypolipoproteínemických činidiel ako sú deriváty kyseliny fibrátovej, kyselinou nikotínovou, cholestyramínom, colestipolom, probucolom.
818/B
Doterajší stav techniky
Ateroskleróza a ďalšie periférne vaskulárne ochorenia sú jedným z hlavných vplyvov, ovplyvňujúcich kvalitu života miliónov ľudí. Preto sa zamerala veľká pozornosť na pochopenie etiológie hypercholesterolémie a hyperlipidémie a vývoj účinných terapeutických stratégií.
Hypercholesterolémia sa definovala ako hladina cholesterolu v plazme, ktorá presahuje istým spôsobom definovanú hodnotu, ktorá sa nazýva „normálna,, hladina. V poslednom čase sa prijal názor, že „ideálna,, hladina cholesterolu v plazme je oveľa nižšia ako „normálna,, hladina cholesterolu u všeobecnej populácie a riziko koronárnych arteriálnych ochorení (CAD) sa zvyšuje, keď hladina cholesterolu rastie nad „optimálnu,, (alebo „ideálnu,,) hodnotu. Existuje jasne vymedzený vzťah príčiny a následku medzi hypercholesterolémiou a CAD, najmä u jedincov s viacnásobnými rizikovými faktormi. Väčšina cholesterolu je prítomná v esterifikovaných formách s rôznymi lipoproteínmi ako sú lipoproteín s nízkou hustotou (LDL), liproproteín so strednou hustotou (IDL), lipoproteín s vysokou hustotou (HDL) a obzvlášť ako lipoproteín s veľmi nízkou hustotou (VLDL). Štúdie jasne naznačujú, že existuje inverzná korelácia medzi CAD a aterosklerózou a sérovými koncentráciami HDL-cholesterolu (Stampfer a kol., N. Eng. J. Med., 325, 1991, 373 - 381) a riziko CAD sa zvyšuje s rastúcimi hladinami LDL a VLDL.
Pri CAD sa všeobecne v karotidových, koronárnych a cerebrálnych artériách nachádzajú „tukové prúžky,,, ktoré sú primárne tvorené voľným a esterifikovaným cholesterolom. Miller a kol. (Br. Med. J., 282, 1981, 1741 1744) preukázali, že zvyšovanie počtu častíc HDL môže znižovať počet miest stenózy koronárnych artérií u človeka a vysoká hladina HDL - cholesterolu môže chrániť proti postupu aterosklerózy. Picardo a kol. (Arteriosclerosis, 6, 1986, 434 - 444) ukázali v in vitro experimente, že HDL je schopný odstraňovať cholesterol z buniek. Títo autori naznačujú, že HDL môže zbavovať tkanivo prebytku voľného cholesterolu a prenášať ho do pečene (Macikinnon a kol., J. Biol. Chem., 261, 1986, 2548 - 2552). Činidlá, ktoré zvyšujú hladinu HDL
818/B cholesterolu, by preto mali mať terapeutický význam pre liečenie hypercholesterolémie a koronárnych srdcových ochorení (CHD).
Obezita je ochorenie, ktoré sa vo veľkej miere vyskytuje v spoločnostiach nadbytku i v rozvojových krajinách a je významnou príčinou morbidity a mortality. Jedná sa o stav nadbytočnej akumulácie telesného tuku. Príčiny obezity nie sú jasné. Predpokladá sa, že má genetický pôvod a/alebo je podporovaná interakciou medzi genotypom a okolím. Bez ohľadu na príčinu jej vzniku je ukladanie tuku spôsobené nerovnováhou medzi príjmom a výdajom energie. Súčasťou liečenia obezity je diéta, telesné cvičenie a potláčanie chuti k jedlu. Je tu potreba účinnej terapie tohto ochorenia, pretože môže viesť ku koronárnym srdcovým ochoreniam, diabetes, mŕtvici, hyperlipidémii, dne, osteoartritíde, zníženej plodnosti a mnohým ďalším psychologickým a sociálnym problémom.
Diabetes a rezistencia na inzulín sú ďalšie ochorenia, ktoré závažne ovplyvňujú kvalitu života veľkej časti svetovej populácie. Rezistencia na inzulín je zníženie schopnosti inzulínu vykonávať svoje biologické pôsobenie, ktoré sa týka širokého rozmedzia koncentrácii. Pri rezistencii na inzulín dochádza v tele kvôli kompenzácii tohto javu ksekrécii abnormálne vysokých množstiev inzulínu, ktorý nedosahuje svoje bežné pôsobenie, a preto nevyhnutne rastie koncentrácia plazmovej hladiny glukózy a vyvíja sa diabetes. Vo vyvinutých krajinách je diabetes mellitus všeobecným problémom, ktorý súvisí s množstvom anomálií vrátane obezity, hypertenzie, hyperlipidémie (J. Clin. Invest., 1985, 75, 809 - 817; N. Engl. J. Med., 1987, 317, 350 - 357; J. Clin. Endocrinol. Metab., 1988, 56, 580 - 583; J. Clin. Invest., 1975, 68, 957 - 969) a ďalších obličkových komplikácií (pozri patentová prihláška č. WO 95/21608). V súčasnosti sa stále viac uznáva, že rezistencia na inzulín a relatívna hyperinzulinémia prispievajú k vzniku obezity, hypertenzie, aterosklerózy a diabetes mellitus typu 2. Súvislosť rezistencie na inzulín s obezitou, hypertenziou a angínou bola opísaná ako syndróm, ktorý má rezistenciu na inzulín ako hlavný patogénny článok - Syndróm X.
818/B
Hyperlipidémia je primárnou príčinou kardiovaskulárnych (CVD) a ďalších periférnych vaskulárnych ochorení. Vysoké riziko CVD sa vzťahuje k vysokým hladinám LDL (lipoproteín s nízkou hustotou) a VLDL (lipoproteín s veľmi nízkou hustotou), ktoré sa pozorujú pri hyperlipidémii. Pacienti trpiaci okrem hyperlipidémie tiež na netoleranciu glukózy/rezistenciu na inzulín majú vyššie riziko CVD: Mnohé prv vykonané štúdie preukázali, že znižovanie plazmových triglyceridov a celkového cholesterolu, najmä LDL a VLDL a zvyšovanie hladiny HDL cholesterolu pomáha prevencii kardiovaskulárnych ochorení.
Peroxizómovým proliferátorom aktivované receptory (PPAR) sú členmi nadtriedy jadrových receptorov. Zistilo sa, že gama (γ) izoforma PPAR (PPARy) sa podieľa na regulácii diferenciácie adipocytov (Endocrinology, 1994, 135, 798
- 800) a homeostáze energie (Celí, 1995, 83, 803 - 812), zatiaľ čo a izoforma PPAR (PPARa) sprostredkováva oxidáciu mastných kyselín (Trend. Endocrin. Metab., 1993, 4, 291 - 296), čo vedie k znižovaniu vplazme obiehajúcich voľných mastných kyselín (Current Biol., 1995, 5, 618 - 621). Zistilo sa, že PPARa agonisty sú použiteľné pri liečení obezity (NVO 97/36579). Nedávno sa zistilo, že hypolipidemický účinok je posilnený, pokiaľ molekula má aktivitu ako agonista PPARa, tak i agonistu PPARy a takéto látky sa navrhli na liečenie syndrómu X (WO 97/25042). Pozorovala sa synergia medzi inzulínovými senzibilizátormi (PPARy agonisty) a inhibítorom HMG CoA reduktázy, ktorá je užitočná pri liečení ateroskleróžy a xantómu (EP 0 753 298).
Je známe, že PPARy má dôležitú úlohu pri diferenciácii adipocytov (Celí, 1996, 87, 377 - 389). Ligandová aktivácia PPAR je dostatočná na spôsobenie úplnej terminálnej diferenciácie (Celí, 1994, 79, 1147 - 1156) vrátane výstupu z bunkového cyklu. PPARy je konzistentne exprimovaný v istých bunkách a aktivácia tohto jadrového receptora pomocou PPARy agonistov môže stimulovať terminálnu diferenciáciu adipocytových prekurzorov a spôsobovať morfologické a molekulárne zmeny charakteristík diferencovanejšieho a menej malígneho stavu (Molecular Celí, 1998, 465 - 470; Carcinogenesis, 1998, 1949
- 1953; Proc. Natl. Acad. Sci., 1997, 94, 237 - 241) a inhibíciu expresie tkaniva
818/B rakoviny prostaty (Rakovina Research, 1998, 58, 3344 - 3352). Preto môže byť použiteľný pri liečení istých typov rakoviny, ktoré exprimujú PPARy a môže priniesť plne netoxickú chemoterapiu.
Leptinová rezistencia je stav, v ktorom cieľové bunky nie sú schopné odozvy na leptínový signál. To môže spôsobiť vznik obezity v dôsledku nadbytočného príjmu potravy a zníženého výdaja energie a spôsobiť porušenú toleranciu glukózy, diabetes typu 2, kardiovaskulárne ochorenia a podobné ďalšie vzťahujúce sa komplikácie. Kallen a kol. (Proc. Natl. Acad. Sci., 1996, 93, 5793 - 5796) opísali inzulínové sensibilizátory, ktoré pravdepodobne exprimujú PPAR agonisty, a tým znižujú plazmové leptínové koncentrácie. Nedávno sa však zistilo, že tieto zlúčeniny, ktoré majú inzulínovú sensibilizačnú aktivitu, majú tiež leptínovú sensibilizačnú aktivitu. Tieto zlúčeniny znižujú koncentráciu leptínu obiehajúceho v. plazme zlepšovaním odozvy cieľových buniek na leptín (WO 98/02159).
Bolo opísané, že niekoľko β-aryl-a-hydroxypropiónových kyselín, ich derivátov a ich analógov je použiteľných pri liečení hyperglykémie a hypercholesterolémie. Niektoré z týchto zlúčenín, známych zo stavu techniky, sú stručne opísané ďalej:
i) U.S. patent 5 306 726; WO 91/19702 opisuje niekoľko derivátov 3-aryl-2hydroxypropiónových kyselín všeobecného vzorca (Ila) a (Ilb) ako hypolipidemické a hypoglykemické činidlá.
COY
X1 R (Ha)
COY (Ilb)
818/B
Príklady týchto zlúčenín sú dané nasledujúcimi všeobecnými vzorcami (Hc) a (lld):
σι c) σι φ ii) Medzinárodné patentové prihlášky WO 95/03038 a WO 96/04260 opisujú zlúčeniny všeobecného vzorca (lle):
Ra
(Π e) v ktorom Ra predstavuje 2-benzoxazolyl alebo 2-pyridyl a Rb predstavujú CF3, CH2OCH3 alebo CH3. Typickým príkladom je kyselina (S)-3-[4-[2-[N-(2benzoxazolyl)-N-metylamino]etoxy]fenylj-2-(2,2,2-trifluóretoxy)propánová (llf):
818/B
COOH
CH,
OCH2CF3 („ 0 iii) Medzinárodné patentové prihlášky WO 94/13650, WO 94/01420 a WO 95/17394 opisujú zlúčeniny všeobecného vzorca (llg):
A1 - X - (CH2)n - O - A2 - A3 - Y.R? (llg) v ktorom A1 predstavuje aromatický heterocyklus; A2 predstavuje substituovaný benzénový kruh a A3 predstavuje skupinu všeobecného vzorca (CH2)mCH(OR1), v ktorej R1 predstavuje alkylové skupiny, m je celé číslo od 1 do 5; X predstavuje substituovaný alebo nesubstituovaný N; Y predstavuje C=O alebo C=S; R2 predstavuje OR3, kde R3 je alkylová, aralkylová alebo arylová skupina a n je celé číslo v rozmedzí 2 - 6. Príklad týchto zlúčenín je daný všeobecným vzorcom (llh):
CO2CH2CH3
N <?H3
σι h) iv) US patent č. 5,227,490 opisuje zlúčeniny všeobecného vzorca (lli):
818/B kde R1 je zvolený nezávisle zo súboru, zahrňujúceho (Ci-C6)alkyl, aryl(C4-Cio)alkyl, arylkarboxy, (CrC6)alkyloxy, karboxy(C0-C6)alkyl, hydroxy(C0C6)alkyl, (CrC4)alkylsulfonyl(Co-C6)alkyl, (Co-C4)alkylamino(C0-C6)alkyl, aryl(C0C10)alkylamino(C0-C6)alkyl, (C2-Cio)acylamino(C0-C6)alkyl, (Ci-C4)karboalkoxy(C0-C6)alkyl alebo atóm halogénu;
R2 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxy, (CrCgjalkyloxy, aryl(Co-C4)alkyl, aryl(C0-C6)alkyloxy, (Ci-Ce)alkyl, kde alkylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná jednou alebo viacerými skupinami zvolenými zo súboru, zahrňujúceho skupiny hydroxy, (CiC4)alkyloxy, amino(Ci-Ci0)alkylkarbonyl, aryl(C0-C10)alkylkarbonyl, aryl(C0C10)alkylkarbonylamino, (Ci-C6)alkylsulfonyl, aryl(C0-C6)alkylsulfonyl, (CiC6)alkylsulfonylamino, aryl(Co-C-io)alkylsulfonylamino, (CrCiojalkyloxykarbonylamino, aryl(Co-C6)alkylamino, aryl(Co-C6)alkylkarbonylamino, amino, karboxy, aryl, karbonyl-P- alebo SO2-P, kde P je jednoduchá L alebo D aminokyselina alebo sekvencia 2 - 4 L alebo D aminokyseliny, spojených amidovou väzbou; alebo R2 predstavuje karboxyl, (CrCeJalkylkarbonyl, aryl(CiCio)a!kylkarbonyl, (Ci-C6)alkyloxykarbonylamino(Ci-C6)alkyl, (Ch-CejalkylaminokarbonylaminoíC-i-CeJalkyl, aryl(Co-C6)alkylaminokarbonylamino(CiC6)alkyl, aryl(Co-C6)alkyloxykarbonylamino(Ci-C6)alkyl, (CrCejalkoxykarbonyl alebo aryl(C0-C6)alkyloxykarbonyl, a to s tým, že pokiaľ sa nachádza viac ako jeden zo substituentov R2 na tom istom atóme uhlíka, potom môžu byť rovnaké alebo rôzne;
R3 je atóm vodíka, (Ci-C6)alkyl, aryl(Ci-C10)alkyl;
Zje NR4R5, kde R4 a R5 sú nezávisle od seba atóm vodíka, (C-i-CeJalkyl, aryl(C-i-Cio)alkyl, kde uvedené alkylové skupiny sú nesubstituované alebo substituované skupinou (Ci-C4)alkyloxy, karboxy(Co-C6)alkyl, hydroxy, atómom halogénu; alebo Z predstavuje 4 - 9 členný mono- alebo bicyklický kruhový systém, obsahujúci 1, 2 alebo 3 heteroatómy, zvolené zo súboru, zahrňujúceho N, O alebo S a buď nesubstituovaný alebo substituovaný skupinami R4 alebo R5 alebo
818/B
NR5
NR5
II
NR5 r4hn_c_ ; — NR4-- CH i —NR4-C-NR4R5
Y predstavuje (Ci-C10)alkyl, ktorý je buď nesubstituovaný alebo substituovaný jednou alebo viacerými skupinami, zvolenými z R4 alebo R5; alebo Y predstavuje (C4-C8)cykloalkyl, aryl, (Co-C3)alkylaryl(Co-C3)alkyl, (CoC3)alkylaryl(Co-C3)alkylkarbonyl, (Co-C3)alkylaryl(Co-C3)alkylkarboxamido, (CoC3)alkylaryloxy(C0-C3)alkyl, (C0-C3)alkyloxy(Co-C6)alkyl,
II —c-nh;
alebo “(CH2)m-Q-(CH)n, kde Q predstavuje C2-C3 členný heterocyklieký kruh, obsahujúci 1, 2 alebo 3 heteroatómy, zvolené zo súboru, zahrňujúceho N, O alebo S a nesubstituovaný alebo substituovaný skupinou oxo, tio alebo (Cr Ce)alkyl a m a n sú zvolené zo súboru, zahrňujúceho celé čísla 0, 1, 2 alebo 3;
X predstavuje O, S, SO, SO2, CO, -NR4CO-, CONR4-, -CH2-, -CH=CH-, -C=C-, -NR4CS-, -CSNR4- alebo SO2NR4- alebo NR4SO2.
Príklad týchto zlúčenín je daný všeobecným vzorcom (llj):
HN ^CH2NHC(=O)CH3
COOCH3
818/B
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca (I), vyvinutých s cieľom získať nové zlúčeniny na znižovanie hladiny cholesterolu a znižovanie telesnej hmotnosti s priaznivými účinkami na liečenie a/alebo prevenciu ochorení vzťahujúcich sa k zvýšeným hladinám lipidov, ateroskleróze, koronárnym arteriálnym ochoreniam, syndrómu X, porušenej tolerancie glukózy, rezistencii na inzulín, rezistencii na inzulín vedúcej k diabetes typu 2 a k súvisiacim diabetickým komplikáciám, na liečenie ochorení, pri ktorých je rezistencia na inzulín patofyziologický mechanizmus, na liečenie hypertenzie s lepšou účinnosťou, silou a nižšou toxicitou.
Hlavným cieľom predloženého vynálezu je preto podať nové β-aryl-aoxysubstituované alkylkarboxylové kyseliny a ich deriváty, ich analógy, ich tautomérne formy, ich stereoizoméry, ich polymorfy, ich farmaceutický prijateľné soli, ich farmaceutický prijateľné solváty a farmaceutické kompozície s ich obsahom alebo ich zmesi.
Ďalším cieľom predloženého vynálezu je podať nové β-aryl-aoxysubstituované alkylkarboxylové kyseliny a ich deriváty, ich analógy, ich tautomérne formy, ich stereoizoméry, ich polymorfy, ich farmaceutický prijateľné soli, ich farmaceutický prijateľné solváty, farmaceutické kompozície s ich obsahom alebo ich zmesi, ktoré môžu mať aktivitu agonistov PPARa a/alebo PPARy a prípadne inhibovať HMG CoA reduktázu, a to navyše k aktivite ako agonisty PPARa a/alebo PPARy.
Ďalším cieľom predloženého vynálezu je podať nové β-aryl-aoxysubstituované alkylkarboxylové kyseliny a ich deriváty, ich analógy, ich tautomérne formy, ich stereoizoméry, ich polymorfy, ich farmaceutický prijateľné soli, ich farmaceutický prijateľné solváty, farmaceutické kompozície s ich obsahom alebo ich zmesi, ktoré majú zvýšenú aktivitu, ale sú bez toxických účinkov alebo majú znížený toxický účinok.
818/B
Ešte ďalším cieľom predloženého vynálezu je podať spôsob prípravy nových β-aryl-a-oxysubstituovaných alkylkarboxylových kyselín a ich derivátov všeobecného vzorca (I) definovaného vyššie, ich analógov, ich tautomérnych foriem, ich stereoizomérov, ich polymorfov, ich farmaceutický prijateľných solí a ich farmaceutický prijateľných solvátov a farmaceutické kompozície, obsahujúce tieto zlúčeniny alebo ich zmesi, ktoré majú zvýšený účinok, bez toxických účinkov alebo so zníženými toxickými účinkami.
Ešte ďalším cieľom predloženého vynálezu je podať farmaceutické kompozície, obsahujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ich analógy, ich deriváty, ich tautoméry, ich stereoizoméry, ich polymorfy, ich soli, ich solváty alebo ich zmesi v kombinácii s vhodnými nosičmi, rozpúšťadlami, riedidlami a ďalšími prostriedkami, zvyčajne používanými pri príprave takýchto kompozícií.
Ešte ďalším cieľom predloženého vynálezu je podať nové medziprodukty, spôsob ich prípravy a použitie týchto medziproduktov v spôsobe prípravy β-aryl-a-oxysubstituovaných alkylkarboxylových kyselín všeobecného vzorca (I), ich derivátov, ich analógov, ich tautomérov, ich stereoizomérov, ich polymorfov, ich solí a ich farmaceutický prijateľných solvátov.
Detailný opis vynálezu β-aryl-a-oxysubstituované propiónové kyseliny, ich deriváty a ich analógy podľa predloženého vynálezu majú všeobecný vzorec (I):
R'
R'
-y-(CH2)n (θλιΛ
(I)
R‘
818/B v ktorom skupiny R1, R2, R3 a R4 a skupiny R5, R6, pokiaľ sa viažu k atómu uhlíka, môžu byť rovnaké alebo rôzne a predstavujú atóm vodíka, atóm halogénu, skupiny hydroxy, nitro, kyano, formyl alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, aralkoxy, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, acyl, acyloxy, amino, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, aralkylamino, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkyltio, alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, karboxylovú kyselinu alebo jej deriváty alebo sulfónovú kyselinu alebo jej deriváty; jedna alebo obe skupiny R5 a R6 tiež môžu predstavovať oxo skupinu, pokiaľ sú viazané k atómu uhlíka;
R5, R6, pokiaľ sú viazané k atómu dusíka, predstavujú atóm vodíka, skupiny hydroxy, formyl alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, acyl, acyloxy, amino, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, aralkylamino, aryloxy, aralkoxy, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkyltio, deriváty karboxylovej kyseliny alebo deriváty sulfónovej kyseliny;
X predstavuje heteroatóm zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm kyslíka a atóm síry alebo NR11, kde R11 predstavuje atóm vodíka alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl alebo aralkoxykarbonyl;
Ar predstavuje nesubstituovanú alebo substituovanú divalentnú jednoduchú alebo kondenzovanú aromatickú alebo heterocyklickú skupinu;
R7 predstavuje atóm vodíka, skupinu hydroxy, alkoxy, atóm halogénu, nižší alkyl alebo nesubstituovanú alebo substituovanú aralkylovú skupinu alebo vytvára väzbu spolu so susediacou skupinou R8;
818/B
R8 predstavuje atóm vodíka, skupinu hydroxy, alkoxy, atóm halogénu, nižšiu alkylovú skupinu, acyl alebo nesubstituovaný alebo substituovaný aralkyl alebo R8 vytvára väzbu spolu s R7;
R9 predstavuje atóm vodíka alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl alebo heteroaralkyl;
R10 predstavuje atóm vodíka alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl alebo heteroaralkyl;
Y predstavuje atóm kyslíka alebo NR12, kde R12 predstavuje atóm vodíka, skupiny alkyl, aryl, hydroxyalkyl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl alebo heteroaralkyl;
R10 a R12 spolu môžu vytvárať 5- alebo 6-člennú cyklickú štruktúru obsahujúcu atómy uhlíka, aspoň jeden atóm dusíka a môže prípadne obsahovať jeden alebo dva ďalšie heteroatómy zvolené zo súboru, zahrňujúceho atóm kyslíka a atóm síry alebo atóm dusíka;
väzbová skupina -(CH2)n-(0)m- sa môže viazať prostredníctvom atómu dusíka alebo atómu uhlíka;
n je celé číslo v rozmedzí 1 - 4 a m je celé číslo 0 alebo 1.
Vhodné skupiny predstavované výrazmi R1 - R4 a skupiny R5 a R6, pokiaľ sú viazané k atómu uhlíka, zahrňujú atóm vodíka, atóm halogénu ako je atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu; a nasledujúce skupiny; hydroxy, kyano, nitro, formyl; substituovaná alebo nesubstituované (CrCi2)alkylová skupina, obzvlášť lineárna alebo rozvetvená (Ci-Cio)alkylová skupina ako je metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, t-butyl, n-pentyl, izopentyl, hexyl, heptyl, oktyl a podobne; cyklo(C3-C6)alkylová skupina ako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobne, cykloalkylová skupina môže byť substituovaná; (Cú-Cejalkoxy skupina ako je metoxy, etoxy, propyloxy, butyloxy, izopropyloxy a podobne, cyklo(C3-C6)alkoxy skupiny ako je cyklopropyloxy,
818/B cyklobutyloxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy a podobne, cykloalkoxy skupina môže byť substituovaná; arylová skupina ako je fenyl, naftyl a podobne, arylová skupina môže byť substituovaná; aryloxy skupina ako je fenoxy, naftyloxy a podobne, aryloxy skupina môže byť substituovaná; aralkyl ako je benzyl, fenetyl, C6H5CH2CH2CH2, naftylmetyl a podobne, aralkylová skupina môže byť substituovaná a substituovaný aralkyl je skupina ako je CH3C6H4CH2, HalC6H4CH2, CH3OC6H4CH2, CH3OC6H4CH2CH2 a podobne; aralkoxy skupina ako je benzyloxy, fenetyloxy, naftylmetyloxy, fenylpropyloxy a podobne, aralkoxy skupina môže byť substituovaná; heterocyklylové skupiny ako je aziridinyl, pyrolidinyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazínyl a podobne, heterocyklylová skupina môže byť substituovaná; heteroarylová skupina ako je pyridyl, tienyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, imidazolyl, oxadiazolyl, tetrazolyl, benzopyranyl, benzofuryl a podobne, heteroarylová skupina môže byť substituovaná; heteroaralkylová skupina ako je furánmetyl, pyridínmetyl, oxazolmetyl, oxazoletyl a podobne, heteroaralkylová skupina môže byť substituovaná; heteroaryloxy a heteroaralkoxy, kde heteroarylové a heteroaralkylové časti sú ako bolo definované vyššie a môžu byť substituované; acylová skupina ako je acetyl, propionyl, benzoyl a podobne, acylová skupina môže byť substituovaná; acyloxy skupina ako je OOCMe, OOCEt, OOCPh a podobne, ktorá môže byť substituovaná; acylamino skupiny ako je NHCOCH3, NHCOC2H5, NHCOC3H7, NHCOC6H5 a podobne, ktoré môžu byť substituované; monoalkylamino skupina ako je NHCH3, NHC2H5, NHC3H7, NHC6Hi3 a podobne, ktorá môže byť substituovaná; dialkylamino skupina ako je Ν(ΟΗ3)2, NCH3(C2H5), N(C2H5)2 a podobne, ktorá môže byť substituovaná; arylamino skupina ako je HNC6H5, NCH3(C6H5), NHC6H4CH3, NHC6H4-Hal a podobne, arylamino skupina môže byť substituovaná; aralkylamino skupina ako je C6H5CH2NH, C6H5CH2CH2NH, C6H5CH2NCH3 a podobne, ktorá môže byť substituovaná; amino skupina; alkoxykarbonyl ako je metoxykarbonyl, etoxykarbonyl a podobne, alkoxykarbonylová skupina môže byť substituovaná; aryloxykarbonylová skupina ako je fenoxykarbonyl, naftyloxykarbonyl a podobne, aryloxykarbonylová skupina môže byť substituovaná; aralkoxykarbonylová skupina ako je benzyloxykarbonyl, fenetyloxykarbonyl, naftylmetoxykarbonyl a
818/B podobne, ktorá môže byť substituovaná; (CrCgj-alkyltio, ktorá môže byť substituovaná; alkoxykarbonylamino skupina ako je NHCOOC2H5, NHCOOCH3 a podobne, ktorá môže byť substituovaná; aryloxykarbonylamino skupina ako je NHCOOCeHs, NCH3COOC6H5, NC2H5COOC6H5, NHCOOC6H4CH3, NHCOOC6H4OCH3 a podobne, ktorá môže byť substituovaná; aralkoxykarbonylamino skupina ako je NHCOOCH2C6H5, NHCOOCH2CH2C6H5, N(CH3)COOCH2C6H5, N(C2H5)COOCH2C6H5, NHCOOCH2C6H4CH3, NHCOOCH2C6H4OCH3 a podobne, ktorá môže byť substituovaná; karboxylová kyselina alebo jej deriváty ako sú amidy, ako CONH2, CONHMe, CONMe2, CONHEt, CONEt2, CONHfenyl a podobne; deriváty karboxylových kyselín môžu byť substituované; sulfónová kyselina alebo jej deriváty ako je SO2NH2, SO2NHMe, SO2NMe2, SO2NHCF3 a podobne, deriváty sulfónových kyselín môžu byť substituované. Jeden alebo oba substituenty R5 a R6 môžu tiež predstavovať oxo skupinu, pokiaľ sú viazané k atómu uhlíka.
Pokiaľ skupiny predstavované symbolmi R1 - R4 a skupiny R5 a R6, pokiaľ sú viazané k atómu uhlíka, sú substituované, substituenty môžu byť zvolené zo súboru, zahrňujúceho atóm halogénu, skupiny hydroxy, nitro, tio alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aralkyl, aryloxy, aralkoxy, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, aralkoxyalkyl, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, acyl, acyloxy, hydroxyalkyl, amino, acylamino, arylamino, aminoalkyl, alkoxykarbonyl, alkylamino, alkyltio, karboxylovú kyselinu alebo jej deriváty a sulfónovú kyselinu alebo jej deriváty. Tieto skupiny sú ako bolo definované vyššie.
Výhodné substituenty skupín R1 - R4 predstavujú atóm halogénu, ako je atóm fluóru, chlóru alebo brómu; alkylová skupina ako je metyl, etyl, izopropyl, n-propyl, n-butyl; cykloalkylová skupina ako je cyklopropyl; arylová skupina ako je fenyl; aralkylová skupina ako je benzyl; (Cú-C^alkoxy, benzyloxy, hydroxy a skupiny acyl alebo acyloxy.
818/B
Vhodné skupiny predstavované výrazmi R5 a R6, pokiaľ sú viazané k atómu dusíka, zahrňujú atóm vodíka a nasledujúce skupiny: hydroxy, formyl; substituovaná alebo nesubstituovaná (CrC^jalkylová skupina, obzvlášť lineárna alebo rozvetvená (Ci-C6)alkylová skupina ako je metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, t-butyl, n-pentyl, izopentyl, hexyl a podobne; (Cr C6)alkoxy skupina ako je metoxy, etoxy, propyloxy, butyloxy, izopropyloxy a podobne, ktorá môže byť substituovaná; cyklo(C3-C6)alkylová skupina ako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobne, cykloalkylová skupina môže byť substituovaná; cyklo(C3-C6)alkoxy skupiny ako je cyklopropyloxy, cyklobutyloxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy a podobne, cykloalkoxy skupina môže byť substituovaná; arylová skupina ako je fenyl, naftyl a podobne, arylová skupina môže byť substituovaná; aralkyl ako je
I benzyl, fenetyl, C6H5CH2CH2CH2, naftylmetyl a podobne, aralkylová skupina môže byť substituovaná a substituovaný aralkyl je skupina ako je CH3C6H4CH2, Hal-C6H4CH2, CH3OC6H4CH2, CH3OC6H4CH2CH2 a podobne; aryloxy skupina ako je fenoxy, naftyloxy a podobne, aryloxy skupina môže byť substituovaná; aralkoxy skupina ako je benzyloxy, fenetyloxy, naftylmetyloxy, fenylpropyloxy a podobne, aralkoxy skupina môže byť substituovaná; heterocyklylová skupina ako je aziridinyl, pyrolidinyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl a podobne, heterocyklylová skupina môže byť substituovaná; heteroarylové skupina ako je pyridyl, tienyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, imidazolyl, oxadiazolyl, tetrazolyl, benzopyranyl, benzofuryl a podobne, heteroarylové skupina môže byť substituovaná; heteroaralkylová skupina ako je furánmetyl, pyridínmetyl, oxazolmetyl, oxazoletyl a podobne, heteroaralkylová skupina môže byť substituovaná; heteroaryloxy a heteroaralkoxy, kde heteroarylové a heteroaralkylové časti sú ako bolo definované vyššie a môžu byť substituované; acylová skupina ako je acetyl, propionyl, benzoyl a podobne, acylová skupina môže byť substituovaná; acyloxy skupina ako je OOCMe, OOCEt, OOCPh a podobne, ktorá môže byť substituovaná; monoalkylamino skupina ako je NHCH3, NHC2H5, NHC3H7, NHC6Hi3 a podobne, ktorá môže byť substituovaná; dialkylamino skupina ako je N(CH3)2, NCH3(C2H5), Ν(Ο2Η5)2 a podobne, ktorá môže byť substituovaná; acylamino skupiny ako je NHCOCH3, NHCOC2H5,
818/B
NHCOC3H7) NHCOC6H5 a podobne, ktoré môžu byť substituované; arylamino skupina ako je HNC6H5, NCh^CeHs), NHC6H4CH3, NHC6H4-Hal a podobne, ktorá môže byť substituovaná; amino skupina; aralkylamino skupina ako je C6H5CH2NH, C6H5CH2CH2NH, C6H5CH2NCH3 a podobne, ktorá môže byť substituovaná; alkoxykarbonyl ako je metoxykarbonyl, etoxykarbonyl a podobne, ktorá môže byť substituovaná; aryloxykarbonylová skupina ako je fenoxykarbonyl, naftyloxykarbonyl a podobne, aryloxykarbonylová skupina môže byť substituovaná; aralkoxykarbonylová skupina ako je benzyloxykarbonyl, fenetyloxykarbonyl, naftylmetoxykarbonyl a podobne, ktorá môže byť substituovaná; (Ci-C6)-alkyltio, ktorá môže byť substituovaná; karboxylová kyselina alebo jej deriváty ako sú amidy, ako CONH2l CONHMe, C0NMe2, CONHEt, CONEÍ2, CONHfenyl a podobne; deriváty karboxylových kyselín môžu byť substituované; sulfónová kyselina alebo jej deriváty ako je SO2NH2, SO2NHMe, SO2NMe2l SO2NHCF3 a podobne, deriváty sulfónových kyselín môžu byť substituované.
Pokiaľ skupiny, predstavované symbolmi R5 a R6, sú viazané k atómu dusíka, sú substituované, substituenty môžu byť zvolené zo súboru, zahrňujúceho atóm halogénu, ako je atóm fluóru alebo chlóru, skupiny hydroxy, acyl, acyloxy alebo amino. Tieto skupiny sú ako bolo definované vyššie.
Vhodné X zahrňuje atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu NR11, výhodne atóm kyslíka a atóm síry. Vhodné R11 predstavuje atóm vodíka alebo nasledujúce skupiny: (Ch-Cejalkylová skupina, ako je metyl, etyl, propyl a podobne; (C3-C6)cykloalkylová skupina ako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobne; arylová skupina ako je fenyl alebo naftyl a podobne; aralkylová skupina ako je benzyl, fenetyl a podobne; acylová skupina ako je acetyl, propanoyl, butanoyl, benzoyl a podobne; (C1Ce)alkoxykarbonylová skupina ako je metoxykarbonyl, etoxykarbonyl a podobne; aryloxykarbonyl ako je fenoxykarbonyl, CH3OC6H4OCO, HalC6H4OCO, CH3C6H4OCO, naftyloxykarbonyl a podobne; aralkoxykarbonyl ako je benzyloxykarbonyl, fenetyloxykarbonyl a podobne; skupiny predstavované symbolom R11 môžu byť substituované alebo nesubstituované. Pokiaľ skupiny
818/B predstavované symbolmi R11 sú substituované, substituenty môžu byť zvolené zo súboru, zahrňujúceho atóm halogénu, prípadne halogénovaný nižší alkyl, hydroxy, prípadne halogénovaný (CrCsjalkoxy. Tieto skupiny sú ako bolo definované vyššie.
Skupina predstavovaná symbolom Ar výhodne zahrňuje substituované alebo nesubstituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho divalentný fenylén, naftylén, pyridyl, chinolinyl, benzofuryl, dihydrobenzofuryl, benzopyranyl, dihydrobenzopyranyl, indolyl, indolinyl, azaindolyl, azaindolinyl, indenyl, pyrazolyl, benzotiazolyl, benzoxazolyl a podobne. Substituenty skupín, predstavovaných symbolom Ar zahrňujú priamy alebo rozvetvený a prípadne halogénovaný (Ci-C6)alkyl, prípadne halogénovaný (Ci-C3)alkoxy, atóm halogénu, acyl, amino, acylamino, tio, karboxylové alebo sulfónové kyseliny alebo ich deriváty. Substituenty sú definované rovnako, ako to bolo u R1 - R4.
Výhodnejšie Ar predstavujú substituované alebo nesubstituované, skupiny ako je divalentný fenylén, naftylén, benzofuranyl, indolyl, indolinyl, chinolinyl, azaindolyl, azaindolinyl, benzotiazolyl alebo benzoxazolyl.
Ešte výhodnejšie Ar predstavujú divalentný fenylén alebo benzofuryl, ktoré môžu byť nesubstituované alebo substituované skupinami alkyl, halogénalkyl, metoxy alebo halogénalkoxy.
Vhodný R7 zahrňuje atóm vodíka, hydroxy, nižšie alkylové skupiny ako je metyl, etyl alebo propyl; (Ci-C3)alkoxy skupiny ako je metoxy, etoxy, propoxy a podobne; atóm halogénu ako je fluór, chlór, bróm alebo jód; aralkyl ako je benzyl, fenetyl a podobne, ktoré môžu byť nesubstituované alebo substituované alebo R7 spolu s R8 predstavujú väzbu. Substituenty sú zvolené zo súboru, zahrňujúceho atóm halogénu, skupiny hydroxy a alkyl.
Vhodný R8 môže byť atóm vodíka; hydroxy, nižšia alkylová skupina ako je metyl, etyl alebo propyl; (C-|-C3)alkoxy skupina ako je metoxy, etoxy, propoxy a podobne; atóm halogénu ako je atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu; lineárna alebo rozvetvená (C2-C10)acylová skupina ako je acetyl, propanoyl, butanoyl, pentanoyl, benzoyl a podobne; aralkyl ako je benzyl, fenetyl, ktorý
818/B môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný alebo R8 spolu s R7 vytvára väzbu. Substituenty sú zvolené zo súboru, zahrňujúceho atóm halogénu, skupiny hydroxy alebo alkyl.
Vhodné skupiny predstavované výrazmi R9 môžu byť zvolené zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka a nasledujúce skupiny: lineárna alebo rozvetvená (Ci-C16)alkylová, výhodne (Ci-C12)alkylová skupina ako je metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, pentyl, hexyl, oktyl a podobne, alkylová skupina môže byť substituovaná; (C3-C7)cykloalkylová skupina ako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobne, cykloalkylová skupina môže byť substituovaná; arylová skupina ako je fenyl, naftyl a podobne, arylová skupina môže byť substituovaná; aralkylová skupina ako je benzyl, fenetyl a podobne, kde alkylová časť môže obsahovať 1-6 atómov uhlíka a arylová skupina môže byť substituovaná; heteroarylová skupina ako je pyridyl, tienyl, furyl a podobne, heteroarylová skupina môže byť substituovaná; heteroaralkylová skupina ako je furánmetyl, pyridínmetyl; oxazolmetyl, oxazoletyl a podobne, heteroaralkylová skupina môže byť substituovaná; heterocyklylová skupina ako je aziridinyl, pyrolidinyl, piperidinyl a podobne, heterocyklylová skupina môže byť substituovaná; priama alebo rozvetvená (C2-C6)acylová skupina, ako je acetyl, propanoyl, butanoyl, benzoyl, oktanoyl, dekanoyl a podobne, ktorá môže byť substituovaná; (Ci-Ce)alkoxykarbonyl ako je metoxykarbonyl, etoxykarbonyl a podobne, alkoxykarbonylová skupina môže byť substituovaná; aryloxykarbonyl ako je fenoxykarbonyl, naftyloxykarbonyl a podobne, aryloxykarbonylová skupina môže byť substituovaná; (Ci-C6)alkylaminokarbonyl, alkylová skupina môže byť substituovaná; arylaminokarbonyl ako je fenylNHCO, naftylaminokarbonyl, arylová časť môže byť substituovaná. Substituenty môžu byť zvolené zo súboru, zahrňujúceho atóm halogénu, skupiny hydroxy, nitro alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho skupiny alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aralkyl, aralkoxyalkyl, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, acyl, acyloxy, hydroxyalkyl, amino, acylamino, arylamino, aminoalkyl, aryloxy, aralkoxy, alkoxykarbonyl, alkylamino, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, alkyltio, tioalkyl, karboxylovú kyselinu alebo jej deriváty alebo sulfónovú kyselinu alebo jej deriváty. Tieto substituenty
818/B sú ako bolo definované vyššie.
Vhodné skupiny predstavované výrazmi R10 môžu byť zvolené zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka a nasledujúce skupiny: priamy alebo rozvetvený (Ci-C16)alkyl, výhodne (Ci-C12)alkyl ako je metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, pentyl, hexyl, oktyl a podobne, alkylová skupina môže byť substituovaná; (C3-C7)cykloalkyl ako je cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobne, cykloalkylová skupina môže byť substituovaná; arylová skupina ako je fenyl, naftyl a podobne, arylová skupina môže byť substituovaná; heteroarylová skupina ako je pyridyl, tienyl, furyl a podobne, heteroarylová skupina môže byť substituovaná; heteroaralkylová skupina ako je furánmetyl, pyridínmetyi, oxazolmetyl, oxazoletyl a podobne, heteroaralkylová skupina môže byť substituovaná; aralkylová skupina ako je benzyl, fenetyl a podobne, aralkylová skupina môže byť substituovaná; heterocyklylová skupina ako je aziridinyl, pyrolidinyl, piperidinyl a podobne, heterocyklylová skupina môže byť substituovaná. Substituenty na R10 môžu byť zvolené zo súboru zahrňujúceho atóm halogénu, skupiny hydroxy, nitro alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho skupiny alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aralkyl, aralkoxyalkyl, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, acyl, acyloxy, hydroxyalkyl, amino, acylamino, arylamino, aminoalkyl, aryloxy, aralkoxy, alkoxykarbonyl, alkylamino, alkoxyalkyl, alkyltio, tioalkyl, karboxylovú kyselinu alebo jej deriváty alebo sulfónovú kyselinu alebo jej deriváty. Tieto substituenty sú ako bolo definované vyššie.
Vhodné skupiny predstavované výrazmi R12 môžu byť zvolené zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka a nasledujúce skupiny: priamy alebo rozvetvený (Ci-Ci6)alkyl, výhodne (Ci-C12)alkyl ako je metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, pentyl, hexyl, oktyl a podobne; hydroxy(Ci-C6)alkyl; arylová skupina ako je fenyl, naftyl a podobne; aralkylová skupina ako je benzyl, fenetyl a podobne; heterocyklylová skupina ako je aziridinyl, pyrolidinyl, piperidinyl a podobne; heteroarylová skupina ako je pyridyl, tienyl, furyl a podobne; heteroaralkylová skupina ako je furánmetyl, pyridínmetyi,
818/B oxazolmetyl, oxazoletyl a podobne.
Vhodné kruhové štruktúry vytvorené spolu skupinami R10 a R12 môžu byť zvolené zo súboru, zahrňujúceho pyrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl a podobne.
Vhodné m je celé číslo v rozmedzí 0-1. Pokiaľ m = 0, Ar výhodne predstavuje substituované alebo nesubstituované skupiny benzofuryl, benzoxazolyl, benzotiazolyl, indolyl, indolinyl, dihydrobenzofuryl, dihydrobenzopyranyl a pokiaľ m = 1, Ar predstavuje výhodne substituované alebo nesubstituované skupiny divalentný fenylén, naftylén, pyridyl, chinolinyl, benzofuryl, dihydrobenzofuryl, benzopyranyl, dihydrobenzopyranyl, indolyl, indolinyl, azaindolyl, azaindolinyl, pyrazolyl, benzotiazolyl, benzoxazolyl a podobne.
Pokiaľ m = 0, Ar výhodne predstavuje divalentnú benzofurylovú skupinu, výhodnejšie skupinu benzofurán-2,5-diyl a pokiaľ m = 1, Ar predstavuje fenylénovú skupinu.
Vhodné n je celé číslo v rozmedzí od 1 do 4, výhodne n predstavuje celé číslo 1 alebo 2.
Pokiaľ m = 1, n výhodne predstavuje 2.
Okrem toho pokiaľ m = 0, n výhodne predstavuje 1.
Farmaceutický prijateľné soli, tvoriace súčasť predloženého vynálezu, zahrňujú soli odvodené od anorganických báz ako je Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn; soli organických báz ako sú Ν,Ν'-diacetyletyléndiamín, betaín, kofeín, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, N-etylmorfolín, N-etylpiperidín, glukamín, glukózamín, hydrabamín, izopropylamín, metylglukamín, morfolín, piperazín, piperidín, prokaín, puríny, teobromín, trietylamín, trimetylamín, tripropylamín, trometamín, dietanolamín, meglumín, etyléndiamín, N,N'difenyletyléndiamín, N.N'-dibenzyletyléndiamín, N-benzylfenyletylamín, cholín, hydroxid cholínu, dicyklohexylamín, benzylamín, fenyletylamín, dialkylamín, trialkylamín, tiamín, aminopyrimidín, aminopyridín, purín, spermidín a podobne; chirálne bázy ako je alkylfenylamín, glycinol, fenylglycinol a podobne; soli
818/B prírodných aminokyselín ako je glycín, alanín, valín, leucín, izoleucín, norleucín, tyrozín, cystín, cysteín, metionín, prolín, hydroxyprolín, histidin, ornitín, lyzín, arginin, serín, treonín, fenylalanín; v prírode sa nevyskytujúce aminokyseliny ako sú -D-izoméry alebo substituované aminokyseliny; guanidín, substituovaný guanidín, kde substituenty sú zvolené zo súboru, zahrňujúceho skupiny nitro, amino, alkyl, alkenyl, alkinyl, amóniové alebo substituované amóniové soli a soli hliníka. Tieto soli tiež môžu zahrňovať adičné soli kyselín, pokiaľ je to možné a vhodné, medzi ktoré patria sírany, dusičnany, fosforečnany, perchloráty, boritany, hydrogénhalogenidy, octany, vínany, maleínany, citronany, jantarany, palmitany, metánsulfonáty, benzoáty, salicyláty, hydroxynaftoáty, benzénsulfonáty, askorbáty, glycerofosfáty, ketoglutaráty a podobne. Farmaceutický prijateľné solváty môžu byť hydráty alebo obsahovať ďalšie kryštalizačné rozpúšťadlá ako sú alkoholy.
Obzvlášť vhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú zlúčeniny, zvolené zo súboru zahrňujúceho:
etyl (E/Z)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropenoát, etyl (E)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l ,4-benzoxazín-4-yl)etoxyjfenylj-2-etoxypropenoát, etyl (Z)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenylj-2-etoxypropenoát, (±) metyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxyjfenyl]-2etoxypropanoát, (+) metyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l ,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropanoát, (-) metyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropanoát, etyl (E/Z)-3-[2-(2,3-dihydro-l ,4-benzoxazín-4-yl)metylbenzofurán-5-ylj-2etoxypropenoát,
818/B etyl (E)-3-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)metylbenzofurán-5-yl]-2etoxypropenoát, etyl (Z)-3-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)metylbenzofurán-5-yl]-2etoxypropenoát, etyl (E/Z)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropenoát, etyl (E)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropenoát, etyl (Z)-3-[4-[2-(2l3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropenoát, (±) metyl 3-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)metylbenzofurán-5-yl]-2etoxypropanoát, (+) metyl 3-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)metylbenzofurán-5-yl]-2etoxypropanoát, (-) metyl 3-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)metylbenzofurán-5-yl]-2etoxypropanoát, (±) metyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropanoát, (+) metyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropanoát, (-) metyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropanoát, (±) metyl 2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropanoát, (+) metyl 2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropanoát, (-) metyl 2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropanoát, (±) metyl 2-(2-fluórbenzyl)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]2-etoxypropanoát,
818/B (+) metyl 2-(2-fluórbenzyl)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl] 2-etoxypropanoát, (-) metyl 2-(2-fluórbenzyl)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]2-etoxypropanoát, etyl (E/Z)-3-[4-[2-(3-oxo-2H-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropenoát, etyl (E)-3-[4-[2-(3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropenoát, etyl (Z)-3-[4-[2-(3-oxo-2H-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropenoát, (±) metyl 3-[4-[2-(3-oxo-2H-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropenoát, (+) metyl 3-[4-[2-(3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropenoát, (-) metyl 3-[4-[2-(3-oxo-2H-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropenoát, etyl (E/Z)-3-[6-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]naftyl]-2etoxypropenoát, etyl (E)-3-[6-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]naftyl]-2etoxypropenoát, etyl (Z)-3-[6-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]naftyl]-2-etoxypropenoát (±) metyl 3-[6-[2-(2,3-d ihyd ro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]naftyl]-2etoxypropanoát, (+) metyl 3-[6-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]naftyl]-2- . etoxypropanoát, (-) metyl 3-[6-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy)naftyl]-2etoxypropanoát, (±) etyl 3-[4-[2-(2,3-d ihyd ro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2hydroxypropanoát, (+) etyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2hydroxypropanoát, (-) etyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2hydroxypropanoát,
818/B (±) etyl 3-[4-[2-(2,3-d ihydro-1,4-benzotiazí n-4-yl)etoxy]fenyl]-2hydroxypropanoát, (+) etyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2hydroxypropanoát, (-) etyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2hydroxypropanoát, (±) etyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2benzyloxypropanoát, (+) etyl 3-[4-[2-(2,3-d ihyd ro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2benzyloxypropanoát, (-) etyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2benzyloxypropanoát, (±) etyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2butoxypropanoát, (+) etyl 3-[4-[2-(2,3-d ihyd ro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2butoxypropanoát, (-) etyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-butoxypropanoát (±) etyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2hexyloxypropanoát, (+) etyl 3-[4-[2-(2,3-d ihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2hexyloxypropanoát, (-) etyl 3-[4-[2-(2,3-d i hydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2hexyloxypropanoát, etyl (E/Z)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2fenoxypropenoát, etyl (E)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2fenoxypropenoát,
818/B etyl (Z)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2fenoxypropenoát, (±) metyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2fenoxypropanoát, (+) metyl 3-[4-[2-(2,3-dÍhydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2fenoxypropanoát, (-) metyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2fenoxypropanoát, etyl (E/Z)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2fenoxypropenoát, etyl (E)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2fenoxypropenoát, etyl (Z)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2fenoxypropenoát, (±) metyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2fenoxypropanoát, (+) metyl 3-[4-[2-(2,3-dihyd ro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2fenoxypropanoát, (-) metyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2fenoxypropanoát, etyl (E/Z)-3-[4-(4-metyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazín-2-yl)metoxyfenyl]-2etoxypropenoát, etyl (E)-3-[4-(4-metyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazín-2-yl)metoxyfenyl]-2etoxypropenoát, etyl (Z)-3-[4-(4-metyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazín-2-yl)metoxyfenyl]-2etoxypropenoát, (±) metyl 3-[4-(4-metyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazín-2-yl)metoxyfenyl]-2etoxypropanoát,
818/B (+) metyl 3-[4-(4-metyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazín-2-yl)metoxyfenyl]-2etoxypropanoát, (-) metyl 3-[4-(4-metyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazín-2-yl)metoxyfenyl]-2etoxypropanoát, etyl (E/Z)-3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazín-2-yl)metoxyfenyl]-2etoxypropenoát, etyl (E)-3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazín-2-yl)metoxyfenyl]-2etoxypropenoát, etyl (Z)-3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazín-2-yl)metoxyfenyl]-2etoxypropenoát, (±) metyl 3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazín-2-yl)metoxyfenyl]-2etoxypropanoát, (+) metyl 3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazín-2-yl)metoxyfenyl]-2etoxypropanoát, (-) metyl 3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazín-2-yl)metoxyfenyl]-2etoxypropanoát, (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánová kyselina a jej soli, (+) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánová kyselina a jej soli, (-) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánová kyselina a jej soli, (±) 3-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)metylbenzofurán-5-yl]-2etoxypropánová kyselina a jej soli, (+) 3-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)metylbenzofurán-5-yl]-2etoxypropánová kyselina a jej soli, (-) 3-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)metylbenzofurán-5-yl]-2etoxypropánová kyselina a jej soli,
818/B (±) 3-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)metylbenzofurán-5-yl]-2etoxypropánová kyselina a jej soli, (+) 3-(2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)metylbenzofurán-5-yl]-2etoxypropánová kyselina a jej soli, (-) 3-(2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)metylbenzofurán-5-yl]-2etoxypropánová kyselina a jej soli, (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxyjfenyl]-2-etoxypropánová kyselina a jej soli, (+) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánová kyselina a jej soli, (-) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánová kyselina a jej soli, (±) 3-(4-(2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánamÍd, (+) 3-(4-(2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánamid, (-) 3-(4-(2-(2,3-dihyd ro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánamid, (±) N-metyl-3-(4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropánamid, (+) N-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropánamid, (-) N-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropánamid, (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánamid, (+) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenylj-2-etoxypropánamid, (-) 3-[4-[2-(2,3-dihyd ro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánamid, (±) N-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropánamid, (+) N-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropánamid,
818/B (-) N-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropánamid, (±) N-benzyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropánamid, (+) N-benzyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropánamid, (-) N-benzyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropánamid, (±) N-benzyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropánamid, (+) N-benzyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropánamid, (-) N-benzyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropánamid, (±) 2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropánová kyselina a jej soli, (+) 2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropánová kyselina a jej soli, (-) 2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropánová kyselina a jej soli, (±) 2-(2-fluórbenzyl)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2 etoxypropánová kyselina a jej soli, (+) 2-(2-fluórbenzyl)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2 etoxypropánová kyselina a jej soli, (-) 2-(2-fluórbenzyl)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropánová kyselina a jej soli,
818/B (±) 3-[4-[2-(3-oxo-2H-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánová kyselina a jej soli, (+) 3-[4-[2-(3-oxo-2H-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánová kyselina a jej soli, (-) 3-[4-[2-(3-oxo-2H-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánová kyselina a jej soli, (±) 3-[4-[2-(3-oxo-2H-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánová kyselina a jej soli, (+) 3-[4-[2-(3-oxo-2H-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánová kyselina a jej soli, (-) 3-[4-[2-(3-oxo-2H-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánová kyselina a jej soli, (±) 3-[6-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]naftyl]-2-etoxypropánová kyselina a jej soli, (+) 3-[6-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]naftyl]-2-etoxypropánová kyselina a jej soli, (-) 3-[6-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]naftyl]-2-etoxypropánová kyselina a jej soli, (±) 3-[6-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]naftyl]-2-etoxypropánová kyselina a jej soli, (+) 3-[6-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]naftyl]-2-etoxypropánová kyselina a jej soli, (-) 3-[6-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]naftyl]-2-etoxypropánová kyselina a jej soli, (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-hydroxypropánová kyselina a jej soli, (+) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-hydroxypropánová kyselina a jej soli,
818/B (-) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-hydroxypropánová kyselina a jej soli, (±) 3-[4-[2-(2(3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-hydroxypropánová kyselina a jej soli, (+) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-hydroxypropánová kyselina a jej soli, (-) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-hydroxypropánová kyselina a jej soli, (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-benzyloxypropánová kyselina a jej soli, (+) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-benzyloxypropánová kyselina a jej soli, (-) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-benzyloxypropánová kyselina a jej soli, (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-butoxypropánová kyselina a jej soli, (+) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-butoxypropánová kyselina a jej soli, (-) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-butoxypropánová kyselina a jej soli, (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-hexyloxypropánová kyselina a jej soli, (+) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-hexyloxypropánová kyselina a jej soli, (-) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-hexyloxypropánová kyselina a jej soli, (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl.)etoxy]fenyl]-2-fenoxypropánová kyselina a jej soli,
818/B (+) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-fenoxypropánová kyselina a jej soli, (-) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-fenoxypropánová kyselina a jej soli, (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-fenoxypropánová kyselina a jej soli, (+) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-fenoxypropánová kyselina a jej soli, (-) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-fenoxypropánová kyselina a jej soli, (±) metyl 2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2fenoxypropanoát, (+) metyl 2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2fenoxypropanoát, (-) metyl 2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2fenoxypropanoát, (±) 2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxyjfenyl]-2fenoxypropánová kyselina a jej soli, (+) 2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2fenoxypropánová kyselina a jej soli, (-) 2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2fenoxypropánová kyselina a jej soli, (±) metyl 2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2fenoxypropanoát, (+) metyl 2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2fenoxypropanoát, (-) metyl 2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2fenoxypropanoát,
818/B (±) 2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazin-4-yl)etoxy]fenyl]-2fenoxypropánová kyselina a jej soli, (+) 2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2fenoxypropánová kyselina a jej soli, (-) 2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2fenoxypropánová kyselina a jej soli, (±) 4-nitrofenyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropanoát, (+) 4-nitrofenyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropanoát, (-) 4-nitrofenyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropanoát, (±) 3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazín-2-yl)metoxyfenyl]-2etoxypropánová kyselina a jej soli, (+) 3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazín-2-yl)metoxyfenyl]-2etoxypropánová kyselina a jej soli, (-) 3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazín-2-yl)metoxyfenyl]-2etoxypropánová kyselina a jej soli, (±) 4-nitrofenyl-3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazín-2-yl)metoxyfenyl]-2etoxypropanoát, (+) 4-nitrofenyl-3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazín-2-yl)metoxyfenyl]-2etoxypropanoát a (-) 4-nitrofenyl-3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazín-2-yl)metoxyfenyl]-2etoxypropanoát.
Podľa jedného predmetu predloženého vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R7 a R8 spolu predstavujú väzbu, Y predstavuje atóm kyslíka, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9, R10, X, n, m a Ar majú vyššie uvedený význam, sa môžu pripraviť ľubovoľným zo spôsobov znázornených v schéme I.
818/B
* ρ^ΟΗΡ^ΗΟΟΟίν* (HU)
K
Ach5V(OWv ch° (ΠΙΜ
OR“ Zpusob 1
J Tr‘?
ξ K R5 Ľ-(CH2)ní0)^-<|AORt0 R (111c) OR3 níld)
Zpúeob 2
xyR
-J-íCHiMObrf'V -OHj- PPhaB'· N ‘Vi %Π0
A”·0 <Αα·' J*·? ' A· RXXN A01- χΧ»·· * R ArA R° T^b3 ho-a/AJAor« (HU)
Zpúsob 6
Zpúsob S
Zpúsob 4 °Y°R
O <Í)R9 (WO
xzR
-j-ťCt-hW-’ n\s Ŕ4 (IHh)
R1 r\Aar
-J-iCHjlníO^Ar-CHO (III»)
RToe° I- Ar-JA', ^Y^or”
OR9
OR (ΠΙβ
Schéma I
Spôsob (1):
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (llla), kde všetky symboly majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (lllb), kde R9, R10 majú vyššie uvedený význam s výnimkou atómu vodíka a R14 predstavuje (Cr C6)alkyl, kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R7, R8 spolu predstavujú väzbu a Y predstavuje atóm kyslíka, sa môže vykonávať bez rozpúšťadla v prítomnosti bázy ako sú hydridy alkalických kovov ako je NaH alebo KH; organolítiové zlúčeniny ako je CH3L1, BuLi a podobne; alkoxidy ako je NaOMe, NaOEt, K+BuO‘ a podobne alebo ich zmesi. Reakcia sa môže vykonávať v prítomnosti rozpúšťadiel ako je THF, dioxán, DMF, DMSO, DME a podobne alebo ich zmesi. HMPA sa môže použiť ako korozpúšťadlo. Reakčná teplota môže byť v rozmedzí od -78 °C do 50 °C, výhodne pri teplote
818/B v rozmedzí od -10 °C do 30 °C. Reakcia prebieha účinnejšie za bezvodých podmienok. Zlúčenina všeobecného vzorca (lllb) sa môže pripraviť postupom podľa spôsobu opísaného v literatúre (Annalen. Chemie, 1996, 53, 699).
Alternatívne sa môže zlúčenina všeobecného vzorca (I) pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (llla), kde všetky symboly majú vyššie uvedený význam, s Wittigovými reagentmi ako je HaľRPh3 +CH-(OR9)CO2R10, kde R9 a R10 majú vyššie uvedený význam, za podobných reakčných podmienok ako bolo opísané vyššie.
Spôsob (2):
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (Hlc), kde všetky symboly majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (llld), kde R7, R8 spolu predstavujú väzbu, L1 je odštiepiteľné skupina ako je atóm halogénu, ptoluénsulfonát, metánsulfonát; trifluórmetánsulfonát a podobne, výhodne atóm halogénu a všetky ostatné symboly majú vyššie uvedený význam, kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) definovaného vyššie sa môže vykonávať v prítomnosti rozpúšťadiel ako je DMSO, DMF, DME, THF, dioxán, éter a podobne alebo ich zmesi. Reakcia sa môže vykonávať v inertnej atmosfére, ktorá sa môže udržiavať pomocou inertných plynov ako je N2, Ar; alebo He. Reakcia sa môže vykonávať v prítomnosti bázy ako sú alkalické látky ako hydroxid sodný alebo hydroxid draselný; uhličitany alkalických kovov ako je uhličitan sodný alebo uhličitan draselný; hydridy alkalických kovov ako je hydrid sodný alebo hydrid draselný; organokovové bázy ako je n-butyllítium; amidy alkalických kovov ako je sodamid alebo ich zmesi. Množstvo bázy môže byť v rozmedzí od 1 do 5 ekvivalentov, vztiahnuté k množstvu zlúčeniny všeobecného vzorca (lllc), výhodne je množstvo bázy v rozmedzí od 1 do 3 ekvivalentov. Môže sa pridať katalyzátor prechodu fázy ako je tetraalkylamónium halogenid alebo hydroxid. Reakcia sa môže vykonávať pri teplote v rozmedzí od 0 °C do 150 °C, výhodne pri teplote v rozmedzí od 15 °C do 100 °C. Čas trvania reakcie môže byť v rozmedzí od 0,25 do 48 hodín, výhodne od 0,25 do 12 hodín.
818/B
Spôsob (3):
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (llle), kde všetky symboly majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (lllf), kde R9 = R10 a majú vyššie uvedený význam s výnimkou atómu vodíka, kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R7 a R8 spolu predstavujú väzbu a všetky ostatné symboly majú vyššie uvedený význam, sa môže vykonávať bez rozpúšťadla v prítomnosti bázy ako sú hydridy alkalických kovov ako je NaH alebo KH; organolítiové zlúčeniny ako je CH3Li, BuLi a podobne; alkoxidy ako je. NaOMe, NaOEt, K+BuO' a podobne alebo ich zmesi. Reakcia sa môže vykonávať v prítomnosti aprotických rozpúšťadiel ako je THF, dioxán, DMF, DMSO, DME a podobne alebo ich zmesi. HMPA sa môže použiť ako korozpúšťadlo. Reakčná teplota môže byť v rozmedzí od -78 °C do 100 °C, výhodne v rozmedzí od -10 °C do 50 °C.
Spôsob (4):
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (llla), v ktorom všetky symboly majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (lllg), kde R8 predstavuje atóm vodíka a R9 a R10 majú vyššie uvedený význam, sa môže vykonávať v prítomnosti bázy. Povaha bázy nie je kritická. Môže sa použiť ľubovoľná báza, normálne používaná pre aldolovú kondenzačnú reakciu; môžu sa použiť bázy ako sú hydridy kovov ako je NaH alebo KH; alkoxidy kovov ako je NaOMe, K+BuO' alebo NaOEt a podobne; amidy kovov ako je LiNH2 alebo LiN(iPr)2. Môžu sa použiť aprotické rozpúšťadlá ako je THF, éter alebo dioxán. Reakcia sa môže vykonávať v inertnej atmosfére, ktorá sa môže udržiavať pomocou inertných plynov ako je N2, Ar; alebo He a reakcia je účinnejšia za bezvodých podmienok. Môže sa použiť teplota v rozmedzí od -80 °C do 35 °C. Pôvodne vytvorený β-hydroxy produkt sa môže dehydratovať za bežných dehydratačných podmienok ako je spracovanie pomocou p-TSA v rozpúšťadlách ako je benzén alebo toluén. Povaha rozpúšťadla a dehydratačného činidla nie je kritická. Môže sa použiť teplota v rozmedzí od 20 °C do teploty spätného toku použitého rozpúšťadla, výhodne teplota spätného
818/B toku rozpúšťadla s kontinuálnym odoberaním vody použitím Dean Starkovho separátora na odstraňovanie vody.
Spôsob (5):
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (lllh), v ktorom všetky symboly majú vyššie uvedený význam a L1 predstavuje odštiepiteľnú skupinu ako je atóm halogénu, p-toluénsulfonát, metánsulfonát, trifluórmetánsulfonát a podobne, so zlúčeninou všeobecného vzorca (llli), v ktorom R7 a R8 spolu predstavujú väzbu a R9, R10 a Ar majú vyššie uvedený význam, kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom m = 1 a všetky ostatné symboly sú ako bolo definované vyššie, sa môže vykonávať v prítomnosti aprotických rozpúšťadiel ako je THF, DMF, DMSO, DME a podobne alebo ich zmesi. Reakcia sa môže vykonávať v inertnej atmosfére, ktorá sa môže udržiavať pomocou inertných plynov ako je N2, Ar alebo He. Reakcia sa môže vykonávať v prítomnosti bázy ako je K2CO3, Na3CO3 alebo NaH alebo ich zmesi. Acetón sa môže použiť ako rozpúšťadlo, v ktorom Na2CO3 alebo K2CO3 sa použijú ako bázy. Reakčná teplota môže byť v rozmedzí od 0 °C do -120 °C, výhodne pri teplote v rozmedzí od 30 °C do 100 °C. Čas trvania reakcie môže byť v rozmedzí od 1 do 24 hodín, výhodne od 2 do 12 hodín. Zlúčenina všeobecného vzorca (llli) sa môže pripraviť známymi spôsobmi pomocou Wittig-Hornerovej reakcie medzi arylaldehydom chráneným hydroxylovou skupinou ako je benzyloxyarylaldehyd a zlúčeninou všeobecného vzorca (lllb), nasledovanou deprotekciou.
Spôsob (6):
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (lllj), v ktorom všetky symboly majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (llli), v ktorom R7 a R8 spolu predstavujú väzbu a R9, R10 a Ar majú vyššie uvedený význam, kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde m = 1 a všetky ostatné symboly sú ako bolo definované vyššie, sa môže vykonávať použitím vhodných kopulačných činidiel ako je dicyklohexylmočovina, triarylfosfín/dialkylazadikarboxylát ako je PPh3/DEAD a podobne. Reakcia sa môže vykonávať v prítomnosti rozpúšťadiel ako je THF, DME, CH2CI2, CHCI3,
818/B toluén, acetonitril, CCI4 a podobne. Inertná atmosféra sa môže udržiavať pomocou inertných plynov ako je N2, Ar alebo He. Reakcia sa môže vykonávať v prítomnosti DMAP, HOBT a tieto sa môžu použiť v rozmedzí od 0,05 do 2 ekvivalentov, výhodne od 0,25 do 1 ekvivalentu. Reakčná teplota môže byť v rozmedzí od 0 °C do 100 °C, výhodne v rozmedzí od 20 °C do 80 °C. Čas trvania reakcie môže byť v rozmedzí od 0,5 do 24 hodín, výhodne od 6 do 12 hodín.
V inom vyhotovení predloženého vynálezu zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9, R10, X, n, m a Ar majú vyššie uvedený význam, R7 predstavuje atóm vodíka, skupiny hydroxy, alkoxy, atóm halogénu, nižší alkyl, nesubstituovanú alebo substituovanú aralkylovú skupinu, R8 predstavuje atóm vodíka, hydroxy, alkoxy, atóm halogénu, nižšiu alkylovú skupinu, acyl alebo nesubstituovaný alebo substituovaný aralkyl a Y predstavuje atóm kyslíka, sa môže pripraviť jedným alebo viacerými spôsobmi, znázornenými v schéme II:
818/B
R’ ’’ Axz.r‘ ,/2 · tVú ?’r«0 ήη· ov., A
R* (»Vb) 4 Ľ
N-V,
R’ 3 x/ R·
I 0
7-ťCH2)r(O^A/—ÚJJ
XS» (IVjJ r’oh (IVC)
N,
Zpúsob 7
R1 'ZpúsobQ r’oh (TVe)
R’ .0 ηο-λ,-ΙΛ,.. r’o
Zpúsob 9 R
R
R’
χ.Λ jl p· R3 JLÄ 9^CH^-(°)m Αγ-<Α R3T^N-'5ÍCH’’' L li- R P) R’0Z YR R Π3Β.) ^-(CHj^fOterAr-Lť 2pusob ’4 N ol ' 7-íCH,teOK
Zpúsob 13
Ŕ< R ffVQ R’O* R'
X R* Z]
A, ™ vU//
Zpúsob 13
R'
Zpúsob 12 'vW Ti
Zpúso
R'
Á4 R
X<CH3)ii-(0)5-Af-CHO <Π1»)
L -<CH,K0te-Af (lIId)R’o' i R* O .Ά»··
Vor’ (nití
.Zpúsob 11 ann r’„,o ΗΟ-ΑΓ-ΐΑϊς q8<y
R’O miii o*
XfCRzJiTÍOfe· Ar —LlJJ /-%R” (TVd) „ HO
R’—U1 (IVe)
Schéma II
Spôsob (7):
Redukcia zlúčeniny všeobecného vzorca (IVa), ktorá predstavuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v ktorom R4 a R8 spolu predstavujú väzbu a Y predstavuje atóm kyslíka a všetky ostatné symboly majú vyššie uvedený význam, získané vyššie uvedeným spôsobom (schéma I), kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R7 a R8 každý predstavujú atóm vodíka a všetky ostatné symboly majú vyššie uvedený význam, sa môže vykonávať v prítomnosti plynného vodíka a katalyzátora ako je Pd/C, Rh/C, Pt/C a podobne. Môžu sa použiť zmesi katalyzátorov. Reakcia sa môže tiež vykonávať v prítomnosti rozpúšťadiel ako je dioxán, kyselina octová, etylacetát a podobne. Môže sa použiť tlak v rozmedzí od atmosférického tlaku do tlaku 80 psí. Vysoký tlak sa môže použiť na skrátenie reakčného času. Katalyzátor môže byť výhodne 5 - 10 % Pd/C a množstvo použitého katalyzátora môže byť v rozmedzí od 1 do 50 % hmotn. Reakcia sa môže tiež vykonávať redukciou
818/B v rozpúšťadle obsahujúcom kov, ako je horčík v alkohole alebo amalgám sodíka v alkohole, výhodne metanole. Hydrogenácia sa môže vykonávať v prítomnosti kovového katalyzátora obsahujúceho chirálne ligandy kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v opticky aktívnej forme. Kovový katalyzátor môže obsahovať ródium, ruténium, indium a podobne. Chirálne ligandy môžu byť výhodne chirálne fosfíny ako je (2S,3S)-bis(difenylfosfino)bután, 1,2bis(difenylfosfino)etán, 1,2-bis(2-metoxyfenylfosfino)etán, (-)-2,3-izopropylidén2,3-dihydroxy-1,4-bis(difenyl-fosfino)bután a podobne. Môže sa použiť ľubovoľný chirálny katalyzátor, ktorý poskytuje požadovanú optickú čistotu produktu (I) (Ref.; Principles of Asymmetric Synthesis, Tet. Org. Chem. Šerieš, zv. 14, str. 311 - 316, ed. Baldwin, J. E.).
Spôsob (8):
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (IVb), v ktorom R10 je ako bolo definované vyššie, s výnimkou atómu vodíka,. L2 je odštiepiteľná skupina ako je atóm halogénu a všetky ostatné symboly majú vyššie uvedený význam, s alkoholom všeobecného vzorca (IVc), kde R9 je ako bolo definované vyššie, s výnimkou atómu vodíka, kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) definovaného vyššie, sa môže vykonávať v prítomnosti rozpúšťadiel ako je THF, DMF, DMSO, DME a podobne alebo ich zmesi. Reakcia sa môže vykonávať v inertnej atmosfére, ktorá sa môže udržiavať pomocou inertných plynov ako je N2l Ar alebo He. Reakcia sa môže vykonávať v prítomnosti bázy ako je KOH, NaOH, NaOMe, NaOEt, K+BuO' alebo NaH alebo ich zmesi. Môžu sa použiť katalyzátory prenosu fázy ako sú tetraalkylamónium halogenidy alebo hydroxidy. Reakčná teplota môže byť v rozmedzí od 20 °C do 120 °C, výhodne v rozmedzí od 30 °C do 100 °C. Čas trvania reakcie môže byť v rozmedzí od 1 do 12 hodín, výhodne od 2 do 6 hodín. Zlúčenina všeobecného vzorca (IVb) a jej príprava bola opísaná v našej medzinárodnej patentovej publikácii č. WO 98/52946.
Spôsob (9):
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (lllh), definovaného vyššie, so zlúčeninou všeobecného vzorca (llli), kde všetky symboly majú vyššie uvedený
818/B význam, kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom m = 1 a všetky ostatné symboly sú ako bolo definované vyššie, sa môže vykonávať v prítomnosti rozpúšťadiel ako je THF, DMF, DMSO, DME a podobne alebo ich zmesi. Reakcia sa môže vykonávať v inertnej atmosfére, ktorá sa udržiava pomocou inertných plynov ako je N2, Ar alebo He. Reakcia sa môže vykonávať v prítomnosti bázy ako je K2CO3, Na2CO3, NaH a podobne alebo ich zmesi. Acetón sa môže použiť ako rozpúšťadlo, pokiaľ K2CO3 alebo Na2CO3 sa použijú ako bázy. Reakčná teplota môže byť v rozmedzí od 20 °C do 120 °C, výhodne v rozmedzí od 30 °C do 80 °C. Čas trvania reakcie môže byť v rozmedzí od 1 do 24 hodín, výhodne od 2 do 12 hodín. Zlúčenina všeobecného vzorca (Hli) sa môže pripraviť Wittig-Hornerovou reakciou medzi chráneným hydroxyarylaldehydom a zlúčeninou všeobecného vzorca (Illb), ktorú nasleduje redukcia dvojitej väzby a deprotekcia. Alternatívne môže byť zlúčenina všeobecného vzorca (llli) pripravená postupom podľa dokumentu WO 94/01420.
Spôsob (10):
Réakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (lllj), definovaného vyššie, so zlúčeninou všeobecného vzorca (llli), kde všetky symboly majú vyššie uvedený význam, kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde m = 1 a všetky ostatné symboly sú ako bolo definované vyššie, sa môže vykonávať použitím vhodných kopulačných činidiel ako je dicyklohexylmočovina, triarylfosfín/dialkylazadikarboxylát ako je PPh3/DEAD a podobne. Reakcia sa môže vykonávať v prítomnosti rozpúšťadiel ako je THF, DME, CH2CI2, CHCI3, toluén, acetonitril, tetrachlórmetán a podobne. Reakcia sa môže vykonávať v inertnej atmosfére, ktorá sa môže udržiavať pomocou inertných plynov ako je N2, Ar alebo He. Reakcia sa môže vykonávať v prítomnosti DMAP, HOBT, ktoré sa môžu použiť v rozmedzí od 0,05 do 2 ekvivalentov, výhodne od 0,25 do 1 ekvivalentu. Reakčná teplota môže byť v rozmedzí od 0 °C do 100 °C, výhodne v rozmedzí od 20 °C do 80 °C. Čas trvania reakcie môže byť v rozmedzí od 0,5 do 24 hodín, výhodne od 6 do 12 hodín.
818/B
Spôsob (11):
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (IVd), ktorý predstavuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v ktorom R9 predstavuje atóm vodíka a všetky symboly majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (IVe), v ktorom R9 je ako bolo definované vyššie, s výnimkou atómu vodíka a L2 je odštiepiteľná skupina ako je atóm halogénu, sa môže vykonávať v prítomnosti rozpúšťadiel ako je THF, DMF, DMSO, DME a podobne. Reakcia sa môže vykonávať v inertnej atmosfére, ktorá sa môže udržiavať pomocou inertných plynov ako je N2, Ar alebo He. Reakcia sa môže vykonávať v prítomnosti bázy ako je KOH, NaOH, NaOMe, K+BuO, NaH a podobne. Môže sa použiť katalyzátor prenosu fázy ako sú tetraalkylamónium halogenidy alebo hydroxidy. Reakčná teplota môže byť v rozmedzí od 20 °C do 150 °C, výhodne v rozmedzí od 30 °C do 100 °C. Čas trvania reakcie môže byť v rozmedzí od 1 do 24 hodín, výhodne od 2 do 6 hodín.
Spôsob (12):
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (llla), definovaného vyššie, so zlúčeninou všeobecného vzorca (lllg), kde R8 predstavuje atóm vodíka a R9 a R10 majú vyššie uvedený význam, sa môže vykonávať za bežných podmienok. Použitá báza nie je kritická. Môže sa použiť ľubovoľná báza, normálne používaná pre aldolovú kondenzačnú reakciu, hydridy kovu ako je NaH alebo KH; alkoxidy ako je NaOMe, K+BuO' alebo NaOEt, amidy kovov ako je LiNH2 alebo LiN(iPr)2. Môže sa použiť aprotické rozpúšťadlo ako je THF. Môže sa použiť inertná atmosféra ako je argón a reakcia je účinnejšia za bezvodých podmienok. Môže sa použiť teplota v rozmedzí od -80 °C do 25 °C. βhydroxyaldolový produkt sa môže dehydroxylovať použitím bežných spôsobov, výhodne iónovým hydrogenačným spôsobom ako je spracovanie trialkylsilánom v prítomnosti kyseliny ako je kyselina trifluóroctová. Môže sa použiť rozpúšťadlo ako je CH2CI2. Výhodne reakcia prebieha pri teplote 25 °C. Vyššia teplota sa môže použiť, pokiaľ je reakcia pomalá.
818/B
Spôsob (13):
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (Hlc), v ktorom všetky symboly majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (llld), v ktorom L1 je odštiepiteľná skupina ako je atóm halogénu, p-toluénsulfonát, metánsulfonát, trifluórmetánsulfonát a podobne, výhodne L1 predstavuje atóm halogénu a všetky ostatné symboly majú vyššie uvedený význam, kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), sa môže vykonávať v prítomnosti rozpúšťadiel ako je DMSO, DMF, DME, THF, dioxán, éter a podobne alebo ich zmesi. Reakcia sa môže vykonávať v inertnej atmosfére, ktorá sa môže udržiavať pomocou inertných plynov ako je N2, Ar alebo He. Reakcia sa môže vykonávať v prítomnosti bázy ako sú alkalické látky ako je hydroxid sodný, hydroxid draselný a podobne; alkalické uhličitany kovov ako je uhličitan sodný, uhličitan draselný a podobne; hydridy alkalických kovov ako je hydrid sodný alebo hydrid draselný; organokovové bázy ako je n-butyllítium; amidy alkalických kovov ako je sodamid alebo ich zmesi. Množstvo bázy môže byť v rozmedzí od 1 do 5 ekvivalentov, vztiahnuté k množstvu zlúčeniny všeobecného vzorca (IIIc), výhodne sa množstvo bázy pohybuje v rozmedzí od 1 do 3 ekvivalentov. Reakcia sa môže vykonávať pri teplote v rozmedzí od 0 °C do 150 °C, výhodne pri teplote v rozmedzí od 15 °C do 100 °C. Čas trvania reakcie môže byť v rozmedzí od 0,25 do 24 hodín, výhodne od 0,25 do 12 hodín.
Spôsob (14):
Premena zlúčeniny všeobecného vzorca (IVf), v ktorom všetky symboly majú vyššie uvedený význam, na zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v ktorom všetky symboly majú vyššie uvedený význam, sa môže vykonávať buď v prítomnosti bázy alebo kyseliny a voľba bázy alebo kyseliny nie je kritická. Môže sa použiť ľubovoľná báza, normálne používaná na hydrolýzu nitrilu na kyselinu, ako sú hydroxidy kovov ako je NaOH alebo KOH vo vodnom rozpúšťadle alebo ľubovoľná kyselina, normálne používaná na hydrolýzu nitrilu na ester, ako je bezvodý HCI, v prebytku alkoholu ako je metanol, etanol, propanol a podobne. Reakcia sa môže vykonávať pri teplote v rozmedzí od 0
818/B °C do teploty spätného toku použitého rozpúšťadla, výhodne pri teplote v rozmedzí od 25 °C do teploty spätného toku použitého rozpúšťadla. Čas trvania reakcie môže byť v rozsahu od 0,25 do 48 hodín.
Spôsob (15):
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (IVg), v ktorom R10 je ako bolo definované vyššie, s výnimkou atómu vodíka a všetky ostatné symboly majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (IVc), v ktorom R9 je ako bolo definované vyššie, s výnimkou atómu vodíka, kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) (inzerčnou reakciou sprostredkovanou ródium karbenoidom), sa môže vykonávať v prítomnosti ródnatých solí ako je octan ródnatý. Reakcia sa môže vykonávať v prítomnosti rozpúšťadiel ako je benzén, toluén, dioxán, éter, THF a podobne alebo ich zmesi alebo, ak je to možné, v prítomnosti R9OH ako rozpúšťadla, pri ľubovoľnej teplote zaručujúcej dostatočnú rýchlosť vytvárania požadovaného produktu, všeobecne pri zvýšenej teplote, ako je teplota spätného toku rozpúšťadla. Inertná atmosféra sa môže udržiavať pomocou inertných plynov ako je N2, Ar alebo He. Čas trvania reakcie môže byť v rozmedzí od 0,5 do 24 hodín, výhodne od 0,5 do 6 hodín.
Zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R10 predstavuje atóm vodíka, sa môže pripraviť hydrolýzou, využívajúc bežné spôsoby, zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R10 predstavuje všetky skupiny definované vyššie, s výnimkou atómu vodíka. Hydrolýza sa môže vykonávať v prítomnosti bázy ako je NajCC/ a vhodného rozpúšťadla ako je metanol, etanol a podobne alebo ich zmesi. Reakcia sa môže vykonávať pri teplote v rozmedzí od 20 °C do 40 °C, výhodne pri teplote od 25 °C do 30 °C. Reakčný čas môže byť v rozmedzí od 2 do 12 hodín, výhodne od 4 do 8 hodín.
Zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom Y predstavuje atóm kyslíka a R10 predstavuje atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu, sa môže premeniť na zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v ktorom Y predstavuje NR12, reakciou s vhodnými amínmi všeobecného vzorca NHR10R12, kde R10 a R12 majú vyššie uvedený význam, kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom Y
818/B predstavuje NR12 a všetky ostatné symboly majú vyššie uvedený význam. Alternatívne môže byť zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom YR10 predstavuje OH, premenená na halogenid kyseliny, výhodne YR10 = Cl, reakciou s vhodnými reagentmi ako je oxalylchlorid, tionylchlorid a podobne, po ktorej nasleduje spracovanie amínmi všeobecného vzorca NHR10R12, v ktorom R10 a R12 majú vyššie uvedený význam. Alternatívne môžu byť zmiešané anhydridy pripravené zo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom YR10 predstavuje OH a všetky ostatné symboly majú vyššie uvedený význam, spracovaním halogenidmi kyselín ako je acetylchlorid, acetylbromid, pivaloylchlorid, dichlórbenzoylchlorid a podobne. Reakcia sa môže vykonávať v prítomnosti vhodnej bázy ako je pyridín, trietylamín, diizopropyletylamín a podobne. Môžu sa použiť rozpúšťadlá ako sú halogénované uhľovodíky ako je CHCI3 alebo CH2CI2; uhľovodíky ako je benzén, toluén, xylén a podobne. Reakcia sa môže vykonávať pri teplote v rozmedzí od -40 °C do 40 °C, výhodne pri teplote v rozmedzí od 0 °C do 20 °C. Takto pripravené halogenidy kyselín alebo zmiešané anhydridy môžu byť ďalej spracované pomocou vhodných amínov všeobecného vzorca NHR10R12, v ktorom R10 a R12 majú vyššie uvedený význam, kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom Y predstavuje NR12 a všetky ostatné symboly majú vyššie uvedený význam.
Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (Hla) bol opísaný v našej medzinárodnej publikovanej prihláške č. WO 98/52946.
Iné vyhotovenie predloženého vynálezu sa týka nových medziproduktov všeobecného vzorca (IVf):
818/B v ktorom skupiny R1, R2, R3 a R4 a skupiny R5, R6, pokiaľ sa viažu k atómu uhlíka, môžu byť rovnaké alebo rôzne a predstavujú atóm vodíka, atóm halogénu, skupiny hydroxy, nitro, kyano, formyl alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, aralkoxy, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, acyl, acyloxy, amino, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, aralkylamino, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkyltio, alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, karboxylovú kyselinu alebo jej deriváty alebo sulfónovú kyselinu alebo jej deriváty; jedna alebo obe skupiny R5 a R6 tiež môžu predstavovať oxo skupinu, pokiaľ sú viazané k atómu uhlíka;
R5, R6, pokiaľ sú viazané k atómu dusíka, predstavujú atóm vodíka, skupiny hydroxy, formyl alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, acyl, acyloxy, amino, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, aralkylamino, aryloxy, aralkoxy, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkyltio, deriváty karboxylovej kyseliny alebo deriváty sulfónovej kyseliny;
X predstavuje heteroatóm zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm kyslíka a atóm síry alebo NR11, kde R11 predstavuje atóm vodíka alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl alebo aralkoxykarbonyl;
Ar predstavuje nesubstituovanú alebo substituovanú divalentnú jednoduchú alebo kondenzovanú aromatickú alebo heterocyklickú skupinu;
R7 predstavuje atóm vodíka, skupinu hydroxy, alkoxy, atóm halogénu, nižší alkyl alebo nesubstituovanú alebo substituovanú aralkylovú skupinu alebo
R7 vytvára väzbu spolu so susediacou skupinou R8;
818/8
R8 predstavuje atóm vodíka, skupinu hydroxy, alkoxy, atóm halogénu, nižšiu alkylovú skupinu, acyl alebo nesubstituovaný alebo substituovaný aralkyl alebo R8 vytvára väzbu spolu so susediacou skupinou R7;
R9 predstavuje atóm vodíka alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl alebo heteroaralkyl;
väzbová skupina -(CH2)n-(O)m- sa môže viazať prostredníctvom atómu dusíka alebo atómu uhlíka;
n je celé číslo v rozmedzí 1 - 4 a m je celé číslo 0 alebo 1, spôsob jeho prípravy a jeho použitia na prípravu β-aryl-a-oxysubstituovaných alkylkarboxylových kyselín.
Zlúčenina všeobecného vzorca (IVf), v ktorom R7 a R8 každý predstavujú atóm vodíka a všetky ostatné symboly majú vyššie uvedený význam, sa pripraví spôsobom, naznačeným v schéme III.
R9OCH2P*PPt^al (IVh)
d-ÍCH^OterAi—C=C-OR9 (TVi) r9oh
R1
(IVÍ)
r3o
Schéma III
818/B
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (Hla), v ktorom všetky symboly majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (IVh), v ktorom R9 je ako bolo definované vyššie, s výnimkou atómu vodíka a Hal predstavuje atóm halogénu ako je Cl, Br alebo I, kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (IVi), sa môže vykonávať za bežných podmienok v prítomnosti bázy. Báza nie je kritická. Môže sa použiť ľubovoľná báza, normálne používaná pre Wittigovu reakciu, hydridy kovov ako je NaH alebo KH; alkoxidy kovov ako je NaOMe, K+BuO' alebo NaOEt; alebo amidy kovov ako je LiNH2 alebo LiN(iPr)2. Môže sa použiť aprotické rozpúšťadlo ako je THF, DMSO, dioxán, DME a podobne. Môže sa použiť zmes rozpúšťadiel. HMPA sa môže použiť ako korozpúšťadlo. Môže sa použiť inertná atmosféra, ktorá sa môže udržiavať pomocou inertných plynov ako je argón a reakcia je účinnejšia za bezvodých podmienok. Môže sa použiť teplota v rozmedzí od,-80 °C do 100 °C.
Zlúčenina všeobecného vzorca (IVi), v ktorom všetky symboly majú vyššie uvedený význam a R9 je ako bolo definované vyššie, s výnimkou atómu vodíka, sa môže premeniť na zlúčeninu všeobecného vzorca (IVj), v ktorom R7 a R8 predstavujú atómy vodíka a všetky ostatné symboly majú vyššie uvedený význam, spracovaním alkoholom všeobecného vzorca R9OH, v ktorom R9 je ako bolo definované vyššie, s výnimkou atómu vodíka za bezvodých podmienok v prítomnosti silnej bezvodej kyseliny ako je p-toluénsulfónová kyselina.
Zlúčenina všeobecného vzorca (IVj), definovaného vyššie, po spracovaní trialkylsilylkyanidom ako je trimetylsilylkyanid, poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca (IVf), kde R7 a R8 predstavujú atómy vodíka, R9 je ako bolo definované vyššie, s výnimkou atómu vodíka a všetky ostatné symboly majú vyššie uvedený význam.
Ďalším predmetom predloženého vynálezu sú nové medziprodukty všeobecného vzorca (IVg):
818/B
v ktorom skupiny R1, R2, R3 a R4 a skupiny R5, R6, pokiaľ sa viažu k atómu uhlíka, môžu byť rovnaké alebo rôzne a predstavujú atóm vodíka, atóm halogénu, skupiny hydroxy, nitro, kyano, formyl alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, aralkoxy, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, acyl, acyloxy, amino, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, aralkylamino, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkyltio, alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, karboxylovú kyselinu alebo jej deriváty alebo sulfónovú kyselinu alebo jej deriváty; jedna alebo obe skupiny R5 a R6 tiež môžu predstavovať oxo skupinu, pokiaľ sú viazané k atómu uhlíka;
R5, R6, pokiaľ sú viazané k atómu dusíka, predstavujú atóm vodíka, skupiny hydroxy, formyl alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, acyl, acyloxy, amino, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, aralkylamino, aryloxy, aralkoxy, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkyltio, deriváty karboxylovej kyseliny alebo deriváty sulfónovej kyseliny;
X predstavuje heteroatóm zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm kyslíka a atóm síry alebo NR11, kde R11 predstavuje atóm vodíka alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl alebo aralkoxykarbonyl;
818/B
Ar predstavuje nesubstituovanú alebo substituovanú divalentnú jednoduchú alebo kondenzovanú aromatickú alebo heterocykiickú skupinu;
R7 predstavuje atóm vodíka, skupinu hydroxy, alkoxy, atóm halogénu, nižší alkyl alebo nesubstituovanú alebo substituovanú aralkylovú skupinu;
R10 predstavuje atóm vodíka alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl alebo heteroaralkyl;
Y predstavuje atóm kyslíka alebo NR12, kde R12 predstavuje atóm vodíka, skupiny alkyl, aryl, hydroxyalkyl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl alebo heteroaralkyl;
väzbová skupina -(CH2)n-(0)m- sa môže viazať prostredníctvom atómu dusíka alebo atómu uhlíka;
n je celé číslo v rozmedzí 1 - 4 a m je celé číslo 0 alebo 1, a spôsob ich výroby a ich použitie pri príprave β-aryl-a-oxysubstituovaných alkylkarboxylových kyselín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IVg), v ktorom všetky symboly sú ako bolo definované vyššie, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (IVk):
v ktorom R8 je atóm vodíka a všetky ostatné symboly sú ako bolo definované vyššie, s vhodným diazotačným činidlom.
818/B
Diazotačná reakcia sa môže vykonávať za bežných podmienok. Vhodné diazotačné činidlo je alkylnitril ako je izoamylnitril. Reakcia sa môže vykonávať v prítomnosti rozpúšťadiel ako je THF, dioxán, éter, benzén a podobne alebo ich zmesi. Môže sa použiť teplota v rozmedzí od -50 °C do 80 °C. Reakcia sa môže vykonávať v inertnej atmosfére, ktorá sa môže udržiavať pomocou inertných plynov ako je N2, Ar alebo He. Čas trvania reakcie môže byť v rozsahu od 1 do 24 hodín, výhodne od 1 do 12 hodín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IVk) sa môžu medzi (lllh), v ktorom všetky symboly sú ako bolo zlúčeniny všeobecného vzorca (IVI):
tiež pripraviť reakciou definované vyššie, a
(IVI) v ktorom R8 predstavuje atóm vodíka a všetky ostatné symboly sú ako bolo definované vyššie.
Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (lllh), v ktorom všetky symboly sú ako bolo definované vyššie a zlúčeniny všeobecného vzorca (IVI), v ktorom všetky symboly sú ako bolo definované vyššie, sa môže vykonávať v prítomnosti rozpúšťadiel ako je THF, DMF, DMSO, DME a podobne alebo ich zmesi. Reakcia sa môže vykonávať v inertnej atmosfére, ktorá sa môže udržiavať pomocou inertných plynov ako je N2, Ar alebo He. Reakcia sa môže vykonávať v prítomnosti bázy ako je K2CO3, Na2CO3 alebo NaH alebo ich zmesi. Acetón sa môže použiť ako rozpúšťadlo, pokiaľ K2CO3 alebo Na2CO3 sa použijú ako báza. Reakčná teplota môže byť v rozmedzí od 20 °C do 120 °C, výhodne v rozmedzí od 30 °C do 80 °C. Čas trvania reakcie môže byť v rozmedzí od 1 do 24 hodín, výhodne od 2 do 12 hodín.
818/B
Je zrejmé, že vo všetkých vyššie uvedených reakciách môže byť ľubovoľná reaktívna skupina na substrátovej molekule chránená spôsobom, ktorý je bežný v chemickej praxi. Vhodné ochranné skupiny v ľubovoľnej z vyššie uvedených reakcií sú skupiny, ktoré sa bežne používajú a sú známe zo stavu techniky. Spôsoby vytvárania a odstraňovania takýchto ochranných skupín sú tie z bežných spôsobov, ktoré sú zodpovedajúce molekule, ktorá má byť chránená.
Farmaceutický prijateľné soli sa pripravia reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s 1 až 4 ekvivalentmi bázy ako je hydroxid sodný, metoxid sodný, hydrid sodný, hydroxid draselný, t-butoxid draselný, hydroxid vápenatý, hydroxid horečnatý a podobne, v rozpúšťadlách, ako je éter, THF, metanol, t-butanol, dioxán, izopropanol, etanol a podobné. Môžu sa použiť zmesi rozpúšťadiel. Môžu sa tiež použiť organické bázy ako je lyzín, arginín, dietanolamín, cholín, guanidín a ich deriváty a podobne. Alternatívne, pokiaľ je to možné, sa môžu pripraviť adičné soli kyselín spracovaním kyselinami ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina metánsulfónová, kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina maleínová, kyselina salicylová, kyselina hydroxy n aftoová, kyselina askorbová, kyselina palmitová, kyselina jantárová, kyselina benzoová, kyselina benzénsulfónová, kyselina vínna a podobne, v rozpúšťadlách ako je etylacetát, éter, alkoholy, acetón, THF, dioxán a podobne. Môžu sa tiež použiť zmesi rozpúšťadiel.
Stereoizoméry zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa môžu pripraviť použitím reakčných činidiel v ich jednej enantiomérnej forme v spôsobe podľa vynálezu, pokiaľ je to možné a/alebo vykonávaním reakcie v prítomnosti reagentov alebo katalyzátorov v ich jednej enantiomérnej forme alebo rozdelením zmesi stereoizomérov bežnými spôsobmi. Niektoré z výhodných spôsobov zahrňujú použitie mikrobiálneho oddelenia, oddelenia diastereomérnych solí, vzniknutých s chirálnymi kyselinami ako je kyselina mandľová, kyselina gáforsulfónová, kyselina vínna, kyselina mliečna a
818/B podobne, pokiaľ je to možné alebo použitie chirálnych báz ako je brucín, alkaloidy chinovníkovej kôry a ich deriváty a podobne. Bežne používané spôsoby sú opísané v monografii Jaques a kol. v „Enantiomers, Racemates and Resolution,, (Wiley - Interscience 1981). Konkrétnejšie, zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde YR9 predstavuje OH, sa môže premeniť na 1 : 1 zmes diastereomérnych amidov spracovaním chirálnymi amínmi, aminokyselinami, aminoalkoholmi odvodenými od aminokyselín; bežné reakčné podmienky sa môžu použiť na premenu kyseliny na amid; diastereoméry sa môžu separovať buď frakčnou kryštalizáciou alebo chromatografiou a stereoizoméry zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu pripraviť hydrolýzou čistého diastereomérneho amidu.
Rôzne polymorfy zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktoré predstavujú súčasť predloženého vynálezu, sa môžu pripraviť kryštalizáciou zlúčenín všeobecného vzorca (I) za rôznych podmienok. Napríklad použitie rôznych bežne používaných rozpúšťadiel alebo ich zmesí na rekryštalizáciu; kryštalizácia za rôznych teplôt; rôzne spôsoby ochladzovania v rozmedzí od veľmi prudkého po veľmi pomalé ochladzovanie počas kryštalizácie. Polymorfy sa môžu tiež získať zahrievaním alebo tavením zlúčeniny nasledovaným postupným alebo rýchlym ochladením. Prítomnosť polymorfov sa môže určiť NMR spektroskopiou s pevnou sondou, IR spektroskopiou, diferenciálnou skenovacou kalorimetriou, práškovou rôntgenovou difrakciou alebo ďalšími podobnými spôsobmi.
Predložený vynález sa tiež týka farmaceutických kompozícií, obsahujúcich zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ako bol definovaný vyššie, ich deriváty, ich analógy, ich tautomérne formy, ich stereoizoméry, ich polymorfy, ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich farmaceutický prijateľné solváty v kombinácii s bežnými farmaceutický používanými nosičmi, riedidlami a podobne, ktoré sú použiteľné na liečenie a/alebo prevenciu ochorení ako je hypertenzia, koronárne srdcové ochorenia, ateroskleróza, mŕtvica, periferálne vaskulárne ochorenia a súvisiace poruchy. Tieto zlúčeniny sú použiteľné na liečenie familiárnej hypercholesterolémie, hypertriglyceridémie, znižovanie
818/B aterogénnych lipoproteínov, VLDL a LDL. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu použiť na liečenie istých obličkových ochorení vrátane glomerulonefritídy, glomerulosklerózy, nefrotického syndrómu, hypertenznej nefrosklerózy, nefropatie. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú tiež užitočné na liečenie/prevenciu rezistencie na inzulín (diabetes typu II), leptínovej rezistencie, porušenej tolerancie glukózy, dyslipidémie, porúch vzťahujúcich sa k syndrómu X ako je hypertenzia, obezita, rezistencia na inzulín, koronárne srdcové ochorenia a ďalšie kardiovaskulárne poruchy. Tieto zlúčeniny môžu byť tiež použiteľné ako inhibítory aldóza reduktázy, na zlepšenie kognitívnych funkcií pri demencii, ako činidlá pri zápaloch, pri liečení diabetických komplikácií, porúch vzťahujúcich sa k aktivácii buniek endotelu, psoriázy, polycystického vaječníkového syndrómu (PCOS), zápalových črevných ochoreniach, osteoporóze, myotónnej dystrofii, pankreatitíde, retinopatii, artérioskleróze, xantómu a na liečenie rakoviny. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú použiteľné pri liečení a/alebo prevencii vyššie uvedených ochorení v kombinácii/súčasne s jedným alebo viacerými inhibítormi HMG CoA reduktázy, hypolipidemickými/hypolipoproteinemickými činidlami ako sú deriváty kyseliny fibrátovej, kyselina nikotínová, cholestyramín, colestipol, probucol alebo ich kombinácie. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu v kombinácii s inhibítormi HMG CoA reduktázy, hypolipidemickými/ hypolipoproteínemickými činidlami sa môžu podávať spoločne alebo v takom časovom intervale, aby pôsobili synergicky. Inhibítory HMG CoA reduktázy sa môžu zvoliť zo súboru, zahrňujúceho inhibítory, ktoré sa používajú na liečenie alebo prevenciu hyperlipidémie ako je lovastatín, provastatín, simvastatín, fluvastatín, atorvastatín, cerivastatín a ich analógy. Vhodný derivát kyseliny fibrátovej môže byť gemfibrozil, clofibrát, fenofibrát, ciprofibrát, benzafibrát a ich analógy.
Predložený vynález sa tiež týka farmaceutických kompozícií, obsahujúcich zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ako boli definované vyššie, ich deriváty, ich analógy, ich tautomérne formy, ich stereoizoméry, ich polymorfy, ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich farmaceutický prijateľné solváty a jeden alebo viacero inhibítorov HMG CoA reduktázy,
818/B hypolipidemíckých/hypolipoproteínemických činidiel ako sú deriváty kyseliny fibrátovej, kyselina nikotínová, cholestyramín, colestipol, probucol v kombinácii s bežnými farmaceutický používanými nosičmi, riedidlami a podobne.
Farmaceutické kompozície môžu byť v normálne používaných formách, ako sú tablety, kapsuly, prášky, sirupy, roztoky, suspenzie a podobne, môžu obsahovať chuťové činidlá a sladidlá a podobne, vo vhodných pevných alebo kvapalných nosičoch alebo riedidlách alebo vo vhodných sterilných médiách kvôli vytvoreniu injektovateľných roztokov alebo suspenzií. Takéto kompozície typicky obsahujú od 1 do 20 %, výhodne od 1 do 10 % hmotn. účinnej zlúčeniny a zvyšná časť kompozície je tvorená farmaceutický prijateľnými nosičmi, riedidlami alebo rozpúšťadlami.
Vhodné farmaceutický prijateľné nosiče zahrňujú pevné plnídlá alebo riedidlá a sterilné vodné alebo organické roztoky. Účinná zlúčenina je v takýchto kompozíciách prítomná v množstvách dostatočných na poskytnutie požadovanej dávky vo vyššie uvedenom rozmedzí. Tak na orálne podávanie sa môžu zlúčeniny kombinovať s vhodným pevným alebo tekutým nosičom alebo riedidlom kvôli získaniu kapsúl, tabliet, práškov, sirupov, roztokov, suspenzií a podobne. Farmaceutické kompozície môžu, ak sa to požaduje, obsahovať ďalšie komponenty ako sú ochucovacie činidlá, sladidlá, excipienty a podobne. Kvôli parenterálnemu podávaniu sa môžu zlúčeniny kombinovať so sterilnými vodnými alebo organickými médiami kvôli vytvoreniu injektovateľných roztokov alebo suspenzií. Napríklad sa môžu použiť roztoky v sezamovom oleji alebo podzemnicovom oleji, vodnom propylénglykole a podobne, rovnako tak ako vodné roztoky vodou rozpustných farmaceutický prijateľných adičných solí kyselín alebo solí s bázickými zlúčeninami. Injektovateľné roztoky pripravené týmto spôsobom sa môžu podávať intravenózne, intraperitoneálne, subkutánne alebo intramuskulárne, pričom u človeka je výhodné intramuskulárne podávanie.
Pre nazálne podávanie môžu prípravky obsahovať polymorfné formy zlúčenín podľa predloženého vynálezu, rozpustené alebo suspendované v tekutom nosiči, obzvlášť vo vodnom nosiči, pre aerosólovú aplikáciu. Nosiče
818/B môžu obsahovať aditíva ako sú solubilizačné činidlá, ako je propylénglykol, povrchovo aktívne činidlá, činidlá na zvyšovanie absorpcie ako je lecitín (fosfatidylcholín) alebo cyklodextrín alebo konzervačné činidlá ako je parabén.
Tablety, dražé alebo kapsuly, obsahujúce mastenec a/alebo uhľovodíkový nosič a podobne sú obzvlášť vhodné na orálne podávanie. Výhodne nosiče pre tablety, dražé alebo kapsuly zahrňujú laktózu, kukuričný škrob a/alebo zemiakový škrob. Pokiaľ sa používa sladidlo, môže sa použiť sirup alebo elixír.
Typická príprava tablety je nasledujúca:
Príklad prípravy tablety:
a) 1. Účinná zložka
2. Laktóza
3. Kukuričný škrob
4. Karboxymetylcelulóza
5. Stearan horečnatý Celkovo g
g g
g
9
200 g na 1000 tabliet
Zložky 1 až 3 sa rovnomerne zmiešajú s vodou a granulujú po sušení za zníženého tlaku. Zložky 4 a 5 sa dobre zmiešajú s granulami a tablety sa lisujú na tabietovacom stroji na prípravu 1000 tabliet, z ktorých každá obsahuje 30 mg účinnej zložky.
b) 1. Účinná zložka
2. Fosforečnan vápenatý
3. Laktóza
4. Kukuričný škrob
5. Polyvinylpyrolidón
6. Stearan horečnatý Celkovo:
g g
g g
3.5 g
1.5 g
200 g na 1000 tabliet
818/B
Zložky 1 až 4 sa rovnomerne zmiešajú s vodným roztokom zložky 5 a granulujú po sušení za zníženého tlaku. Pridá sa zložka 6 a tablety sa lisujú na tabletovacom stroji na prípravu 1000 tabliet, z ktorých každá obsahuje 30 mg účinnej zložky.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ako boli definované vyššie, sa klinicky podávajú cicavcom, počítajúc do toho človeka, cestou orálnou, nazálnou, pulmonálnou, transdermálnou alebo parenterálnou, rektálnou, vo forme depotu, cestou subkutánnou, intravenóznou, intrauretálnou, intramuskulárnou, intranazálnou, vo forme očného roztoku alebo masti. Preferuje sa podávanie orálnou cestou, lebo je výhodnejšie a vylučuje možnú bolesť a podráždenie v mieste injekcie. Za situácií, kedy však pacient nemôže zhltnúť liek alebo je narušená absorpcia následná po orálnom podaní, či už v dôsledku choroby alebo abnormality, je podstatné, aby sa látka mohla podať parenterálne. V prípade oboch spôsobov podávania je dávkovanie v rozmedzí od asi 0,01 do asi 100 mg na jeden kg telesnej hmotnosti subjektu denne alebo výhodne od asi 0,01 do asi 30 mg na jeden kg telesnej hmotnosti denne, podávané v jedinej dávke alebo v rozdelených dávkach. Optimálne dávkovanie pre jednotlivého pacienta sa však určí osobou zodpovednou za liečenie, pričom najprv budú všeobecne podávané menšie dávky a potom sa dávka postupne zvýši kvôli určeniu najvhodnejšej dávky.
818/B
Príklady uskutočnenia vynálezu
Predložený vynález je ďalej detailne vysvetlený pomocou ďalej podaných príkladov, ktoré sú uvedené len ako iluštrácia a nepredstavujú obmedzenie rozsahu predmetu predloženého vynálezu.
Príprava 1 (±) 4-[2-(3-oxo-2H-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]benzaldehyd
Zmes 2H-1,4-benzoxazín-3-(4H)-ónu (1,6 g, 10,7 mmol), 4-(2brómetoxy) benzaldehydu (2,95 g, 12,8 mmol) a uhličitanu draselného (5,93 g, 42,97 mmol) v bezvodom dimetylformamide (30 ml) sa miešala pri teplote 80 °C počas 10 hodín. Pridala sa voda (100 ml) a zmes sa extrahovala etylacetátom (2 x 75 ml). Skombinované organické vrstvy sa premývali vodou (50 ml), soľným roztokom (50 ml), sušili (Na2SO4), filtrovali a rozpúšťadlo sa odparilo. Rezíduum sa chromatografovalo na silikagéli použitím zmesi etylacetátu a petroleuméteru (2 : 8) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (2,9 g, 91 %) vo forme bezfarebnej pevnej látky.
Teplota topenia: 75 - 78 °C.
1H NMR (CDCI3i 200 MHz): δ 4,37 (s, 4H), 4,62 (s, 2H), 6,96 - 7,26 (komplex, 6H), 7,82 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 9,89 (s, 1H).
818/B
Príprava 2 (±) 6-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]kyanonaftalén
Zmes 2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etylmetánsulfonátu (0,49 g, 1,82 mmol), 2-hydroxy-6-kyanonaftalénu (0,28 g, 1,65 mmol) a uhličitanu draselného (1,15 g, 8,28 mmol) v bezvodom dimetylformamide (15 ml) sa miešala pri teplote 80 °C počas 12 hodín. Pridala sa voda (50 ml) a zmes sa extrahovala etylacetátom (2 x 25 ml). Skombinované etylacetátové vrstvy sa premývali vodou (25 ml), soľným roztokom (20 ml), sušili (Na2SO4), filtrovali a rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku. Rezíduum sa chromatografovalo na silikagéli použitím zmesi etylacetátu a petroleuméteru kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (0,41 g, 72 %) vo forme svetložltej pevnej látky.
Teplota topenia: 94 - 96 °C.
1H NMR (CDCb, 200 MHz): δ 3,05 (t, J = 5,21 Hz, 2H), 3,79 - 3,85 (komplex, 4H), 4,31 (t, J = 5,82 Hz, 2H), 6,64 - 6,78 (komplex, 2H), 6,97 - 7,25 (komplex, 4H), 7,53 - 7,80 (komplex, 3H), 8,13 (s, 1H).
Príprava 3 (±) 6-[2-(2,3-dihyd ro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]nafta!dehyd
818/B
Do roztoku (±) 6-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]kyanonaftalénu (8 g, 22,9 mmol) získaného v príprave 2 v bezvodom tetrahydrofuráne (15 ml) sa pridal diizobutylalumínium hydrid (93 ml, 20 % v toluéne) pri teplote -70 °C v priebehu 1 hodiny. Po skončení pridávania sa reakčná zmes miešala pri teplote 25 °C počas 16 hodín. Po uplynutí tejto doby sa pridal etylmravčan (20 ml) a zmes sa miešala počas 1 hodiny pri teplote 25 °C. Pridal sa nasýtený roztok chloridu amónneho (15 ml). Reakčná zmes sa okyslila 10 % kyselinou sírovou a extrahovala etylacetátom (2 x 75 ml). Skombinované etylacetátové vrstvy sa premývali vodou (2 x 50 ml), soľným roztokom (50 ml), sušili (Na2SO4), filtrovali a rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku. Rezíduum sa chromatografovalo na silikagéli použitím zmesi etylacetátu a petroleuméteru (10 : 90) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (4,5 g, 56 %) vo forme svetložltej pevnej látky.
Teplota topenia: 100 - 102 °C.
1H NMR (CDCb, 200 MHz): δ 3,06 (t, J = 5,20 Hz, 2H), 3,72 - 3,86 (komplex, 4H), 4,33 (t, J = 5,67 Hz, 2H), 6,60 - 6,79 (komplex, 2H), 6,97 - 7,25 (komplex, 4H), 7,74 - 7,93 (komplex, 3H), 8,25 (s, 1H), 10,09 (s, 1H).
Príprava 4 (±) 4-(4-metyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazín-2-yl)metoxybenzaldehyd
818/B
Do roztoku 4-metyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazín-2-metanolu (6,0 g, 33,51 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) sa pridal trietylamín (10,15 g, 100,5 mmol) pod dusíkovou atmosférou pri teplote 25 °C. Do vyššie uvedenej reakčnej zmesi sa pridal metánsulfonylchlorid (5,75 g, 50,25 mmol) pri teplote 0 °C a zmes sa miešala počas 10 hodín pri teplote 25 °C. Pridala sa voda (50 ml) a zmes sa extrahovala chloroformom (2 x 25 ml). Skombinované organické extrakty sa premývali vodou (50 ml), sušili (Na2SO4), filtrovali a rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku. Rezíduum sa chromatografovalo na silikagéli použitím zmesi etylacetátu a hexánu (2 : 8) kvôli získaniu (4-metyl-3,4-dihydro-2H-1,4benzoxazín-2-yl)metyl metánsulfonátu (3,7 g, 43 %) vo forme sirupu.
1H NMR (CDCI3i 200 MHz): δ 2,88 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 3,13 -3,31 (komplex, 2H), 4,41 (d, J = 5,20 Hz, 2H), 4,53 - 4,55 (komplex, 1H), 6,81 - 6,89 (komplex, 4H).
Zmes (4-metyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazín-2-yl)metyl metánsulfonátu (3,7 g, 14,39 mmol), 4-hydroxybenzaldehydu (2,6 g, 21,29 mmol) a uhličitanu draselného (5,9 g, 42,7 mmol) v bezvodom dimetylformamide (30 ml) sa miešala pri teplote 80 °C počas 10 hodín. Pridala sa voda (100 ml) a zmes sa extrahovala etylacetátom (2 x 70 ml). Skombinované organické vrstvy sa premývali vodou (50 ml), soľným roztokom (50 ml) a sušili (Na2SO4), filtrovali a rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku. Rezíduum sa chromatografovalo na silikagéli použitím zmesi etylacetátu a petroleuméteru (2 : 8) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (1,3 g, 32 %) vo forme hustej tekutiny.
818/B 1H NMR (CDCb, 200 MHz): δ 2,93 (s, 3H), 3,24 - 3,46 (komplex, 2H), 4,14 4,37 (komplex, 2H), 4,68 - 4,71 (komplex, 1H), 6,72 - 7,70 (komplex, 6H), 7,86 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 9,92 (s, 1H).
Príprava 5 (±) 4-(4-benzyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazín-2-yl)metoxybenzaldehyd
CH^h
CHO
Zlúčenina z názvu (3,2 g, 80 %) sa pripravila vo forme svetložltej pevnej látky zo 4-benzyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazín-2-metanolu (4,0 g, 15,68 mmol) spôsobom podobným spôsobu, ktorý bol opísaný v príprave 4.
Teplota topenia: 92 - 94 °C.
1H NMR (CDCb, 200 MHz): δ 3,38 - 3,43 (komplex, 2H), 4,14 - 4,32 (komplex, 2H), 4,46 (d, J = 7,80 Hz, 2H), 4,60 - 4,65 (komplex, 1H), 6,65 - 6,89 (komplex, 4H), 7,00 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 7,32 (s, 5H), 7,83 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 9,90 (s, 1H).
Príklad 1
Etyl (E/Z)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropenoát
818/B
COOEt
Roztok trietyl-2-etoxyfosfonoacetátu (W. Grell a H. Machleidt, Annalen Chemie, 1960, 699, 53) (7,8 g, 29,1 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (15 ml) sa pomaly pridal do miešanej a olejom chladenej suspenzie hydridu sodného (60 % disperzia voleji) (1,39 g, 29,1 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (5 ml) pod dusíkovou atmosférou. Zmes sa miešala pri teplote 0 °C počas 30 minút a potom nasledovala adícia roztoku 4-[2-(2,3-dihydro-1,4benzoxazín-4-yl)etoxy]benzaldehydu (7,5 g, 26,5 mmol), ktorá sa pripravila spôsobom, ktorý je opísaný v príprave 1 a zverejnený v našom patentovom dokumente WO 98/52946, v bezvodom tetrahydrofuráne (20 ml). Zmes sa nechala zahriať na teplotu 25 °C a miešala sa počas ďalších 20 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo a rezíduum sa suspendovalo vo vode (100 ml) a extrahovalo etylacetátom (2 x 75 ml). Skombinované etylacetátové vrstvy sa premývali vodou (75 ml), soľným roztokom (50 ml), sušili (Na2SO4), filtrovali a rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku. Rezíduum sa chromatografovalo na silikagéli použitím zmesi etylacetátu a petroleuméteru (2 : 8) ako vymývacieho rozpúšťadla kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (8,0 g, 75 %) vo forme gumy (65 : 35 Z : E zmes geometrických izomérov) (R.A. Aitken a G. L. Thom, Synthesis, 1989, 958).
1H NMR (CDCI3, 200 MHz): δ 1,18 a 1,36 (kombinované 6H, izomerický OEt, tripletové signály), 3,51 (t, J = 4,48 Hz, 2H), 3,71 (t, J = 5,39 Hz, 2H), 3,89 4,03 (komplex, 2H), 4,10 - 4,34 (komplex, 6H), 6,07 (s, 0,35H, E olefínový protón), 6,63 - 7,14 (komplex, 6.65H), 7,73 (d, J = 8,72 Hz, 2H).
818/B
Príklad 2 (±) Metyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropanoát
Zmes etyl (E/Z)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl]etoxy]fenyl]-2etoxypropenoátu (8,0 g, 20,0 mmol) získaného v príklade 1 a horčíkových hoblín (9,64 g, 396,7 mmol) v bezvodom metanole (50 ml) sa miešala pri teplote 25 °C počas 20 hodín. Po uplynutí tejto doby sa pridala voda (50 ml) a pH sa upravilo na hodnotu približne 7,0 použitím 10 % vodnej kyseliny chlorovodíkovej a roztok sa extrahoval etylacetátom (2x10 ml). Skombinované organické extrakty sa premývali vodou (75 ml), soľným roztokom (75 ml), sušili (Na2SO4), filtrovali a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Rezíduum sa chromatografovalo na silikagéli použitím zmesi etylacetátu a petroleuméteru (2 : 8) ako vymývacieho rozpúšťadla kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (5,0 g, 64 %) vo forme gumovitej tekutiny.
1H NMR (CDCb, 200 MHz): δ 1,15 (t, J = 7,00 Hz, 3H), 2,93 (d, J = 6,64 Hz, 2H), 3,23 - 3,38 (komplex, 1H), 3,43 - 3,72 (komplex, 8H), 3,97 (t, J = 6,90 Hz, 1H), 4,14 (t, J = 5,81 Hz, 2H), 4,19 (t, J = 4,20 Hz, 2H), 6,55 - 6,83 (komplex, 6H), 7,13 (d, J = 8,39 Hz, 2H).
Príklad 3
Etyl (E/Z)-3-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)metylbenzofurán-5-yl]-2etoxypropenoát
818/B
Zlúčenina z názvu (0,8 g, 58 %) bola pripravená vo forme gumovitého materiálu z 5-formyl-2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)metyl benzofuránu (1,0 g, 3,41 mmol) spôsobom analogickým spôsobu, ktorý bol opísaný v príklade 1.
1H NMR (CDCb, 200 MHz): δ 1,06 a 1,38 (6H, OCH2CH3 a OCH2CH3, tripletové signály), 3,48 (t, J = 4,98 Hz, 2H), 3,89 - 4,18 (komplex, 2H), 4,28 - 4,40 (komplex, 4H), 4,54 a 4,56 (kombinované, 2H, -NCH2-signály), 6,20 (0,5H, E izomér olefínového protónu), 6,52 a 6,59 (kombinované, 1H), 6,65 - 6,83 (komplex, 2,5H), 7,08 - 7,11 (komplex, 1H), 7,32 - 7,44 (komplex, 2H), 7,69 (d, J = 8,30 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H).
Príklad 4
Etyl (E/Z)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropenoát ľ JQ (CHjb^COOCzHs
OCH2CH3
818/B
Zlúčenina z názvu bola pripravená vo forme 38 ; 62 pomeru geometrických izomérov (ako sa zmeralo pomocou 1H NMR) (3,2 g, 71 %) vo forme gumovitého materiálu zo 4-(2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4yi)etoxy]benzaldehydu (3,3 g, 11,03 mmol), pripravená spôsobom, ktorý je opísaný v patentovej publikácii č. WO 98/52946 spôsobom analogickým spôsobu, ktorý bol opísaný v príklade 1.
1H NMR (CDCI3, 200 MHz): δ 1,14 a 1,35 (kombinované, 6H, izomérny OCH2CH3, tripletové signály), 3,02 (t, J = 4,90 Hz, 2H), 3,69 - 3,88 (komplex, 4H), 3,92 - 4,03 (komplex, 2H), 4,12 - 4,33 (komplex, 4H), 6,06 (s, 0,38 H, E olefínový protón), 6,61 - 7,14 (komplex, 6.62H), 7,73 (d, J = 8,81 Hz, 2H).
Príklad 5 (±) Metyl 3-(2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)metylbenzofurán-5-yl]-2etoxypropanoát
Zlúčenina z názvu (0,6 g, 78 %) bola pripravená vo forme gumy z etyl (E/Z)-3-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)metylbenzofurán-5-yl]-2etoxypropenoátu (0,8 g, 1,96 mmol) získaného v príklade 3 spôsobom analogickým spôsobu, ktorý bol opísaný v príklade 2.
1H NMR (CDCb, 200 MHz): δ 1,15 (t, J = 7,00 Hz, 3H), 3,07 (d, J = 5,80 Hz, 2H), 3,28 - 3,67 (komplex, 4H), 3,70 (s, 3H), 4,03 (t, J = 6,00 Hz, 1H), 4,28 (t, J = 4,47 Hz, 2H), 4,54 (s, 2H), 6,52 (s, 1H), 6,62 - 6,89 (komplex, 4H), 7,10 (d, J = 7,05 Hz, 1 H), 7,35 (komplex, 2H).
818/B
Príklad 6 (±) Metyl 3-[4-[2-(2,3-dihyd ro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropanoát
Zlúčenina z názvu (2,3 g, 76 %) bola pripravená vo forme gumovitej tekutiny z etyl (E/Z)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropenoátu (3,1 g, 7,50 mmol) získaného v príklade 4 spôsobom analogickým spôsobu, ktorý bol opísaný v príklade 2.
1H NMR (CDCb, 200 MHz): δ 1,15 (t, J = 7,01 Hz, 3H), 2,93 (d, J = 6,65 Hz,
2H), 3,03 (t, J = 5,21 Hz, 2H), 3,23 - 3,41 (komplex, 1H), 3,52 - 3,80 (komplex,
8H), 3,97 (t, J = 7,01 Hz, 1H), 4,14 (t, J = 5,81 Hz, 2H), 6,61 - 6,82 (komplex,
4H), 6,92 - 7,05 (komplex, 2H), 7,13 (d, J = 8,53 Hz, 2H).
Príklad 7 (±) Metyl 2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropanoát
818/B
Do roztoku (±) metyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropanoátu (0,6 g, 1,5 mmol) získaného v príklade 2 v bezvodom tetrahydrofuráne (5 ml) sa pridal lítiumdiizopropylamid (5,25 μΙ, 0,5 ml roztok v zmesi THF/hexán) pri teplote -78 °C. Po miešaní počas 1 hodiny pri teplote -78 °C sa pridal metyljodid (0,75 ml) a reakčná zmes sa nechala zahriať sa na teplotu okolia (približne 25 °C) a miešala počas ďalších 20 hodín pri rovnakej teplote. Pridala sa voda (20 ml), zmes sa okyslila 1 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala etylacetátom (2 x 25 ml). Skombinované etylacetátové vrstvy sa premývali vodou (25 ml), soľným roztokom (25 ml), sušili (Na2SO4), filtrovali a rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (0,5 g, 80 %) vo forme oleja.
1H NMR (CDCb, 200 MHz): δ 1,21 (t, J = 6,97 Hz, 3H), 1,31 (s, 3H), 2,95 (s, 2H), 3,32 - 3,58 (komplex, 4H), 3,62 - 3,84 (komplex, 5H), 4,14 (t, J = 5,81 Hz, 2H), 4,22 (t, J = 4,25 Hz, 2H), 6,55 - 6,88 (komplex, 6H), 7,08 (d, J = 8,63 Hz, 2H).
Príklad 8 (±) Metyl 2-(2-fluórbenzyl)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropanoát
818/B
Zlúčenina z názvu (0,6 g, 78 %) bola pripravená vo forme hnedej tekutiny z (±) metyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropanoátu (0,6 g, 1,5 mmol) získaného v príklade 2 spôsobom analogickým spôsobu, ktorý bol opísaný v príklade 7.
1H NMR (CDCb, 200 MHz): δ 1,22 (t, J = 6,96 Hz, 3H), 3,03 - 3,18 (komplex, 4H), 3,51 (t, J = 4,20 Hz, 2H), 3,59 - 3,71 (komplex, 7H), 4,14 (t, J = 5,81 Hz, 2H), 4,22 (t, J = 4,24 Hz, 2H), 6,42 - 6,85 (komplex, 6H), 6,90 - 7,32 (komplex, 6H).
Príklad 9
Etyl (E/Z)-3-[4-[2-(3-oxo-2H-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropenoát
Zlúčenina z názvu (3,9 g, 97 %) sa získala s pomerom 32 : 68 E : Z izomérov vo forme bielej pevnej látky zo 4-[2-(3-oxo-2H-1,4-benzoxazín-4yl)etoxy]benzaldehydu (2,9 g, 9,7 mmol), získaného v príprave 1, spôsobom analogickým spôsobu, ktorý bol opísaný v príklade 1.
Teplota topenia: 92 - 95 °C.
1H NMR (CDCb, 200 MHz): δ 1,13 - 1,43 (komplex, 6H), 3,88 - 4,02 (komplex, 2H), 4,07 - 4,40 (komplex, 6H), 4,60 (s, 2H), 6,05 (s, 0,32 H, E olefínový protón), 6,76 - 7,32 (komplex, 6,68 H), 7,71 (d, J = 8,72 Hz, 2H).
818/B
Príklad 10 (±) Metyl 3-[4-[2-(3-oxo-2H-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropanoát
Zlúčenina z názvu (1,0 g, 51 %) bola pripravená vo forme bezfarebného sirupu z etyl-(E/Z)-3-[4-[2-(3-oxo-2H-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropenoátu (2,0 g, 4,8 mmol), získaného v príklade 9, spôsobom analogickým spôsobu, ktorý bol opísaný v príklade 2.
1H NMR (CDCb, 200 MHz): δ 1,14 (t, J = 7,00 Hz, 3H), 2,92 (d, J = 6,60 Hz, 2H), 3,25 - 3,41 (komplex, 1H), 3,53 - 3,61 (komplex, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,96 (t, J = 7,00 Hz, 1 H), 4,21 - 4,32 (komplex, 4H), 4,68 (s, 2H), 6,77 (d, J = 8,63 Hz, 2H), 6,98 - 7,33 (komplex, 6H).
Príklad 11
Etyl (E/Z)-3-[6-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]naftyl]-2etoxypropenoát
818/B
Zlúčenina z názvu vo forme 1 : 1 zmesi E/Z izomérov (1,74 g, 87 %) bola pripravená vo forme hnedého sirupu zo 6-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4yl)etoxy]naftaldehydu (1,5 g, 4,29 mmol), získaného v príprave 3, spôsobom analogickým spôsobu, ktorý bol opísaný v príklade 1.
1H NMR (CDCI3, 200 MHz): δ 0,99 - 1,47 (komplex, 6H), 3,06 (t, J = 4,98 Hz, 2H), 3,79 - 3,95 (komplex, 4H), 3,99 - 4,18 (komplex, 2H), 4,25 - 4,37 (komplex, 4H), 6,23 (s, 0,5 H, E olefínový protón), 6,59 - 6,79 (komplex, 2H), 6,97 - 7,29 (komplex, 4,5 H), 7,57 - 7,95 (komplex, 3H), 8,14 (s, 1H).
Príklad 12 (±) Metyl 3-[6-[2-(2,3-d ihyd ro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]naftyl]-2etoxypropanoát
Zlúčenina z názvu (1,25 g, 75 %) bola pripravená vo forme bezfarebného sirupu z etyl (E/Z)-3-[6-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]naftyl]-2etoxypropenoátu (1,7 g, 3,67 mmol), získaného v príklade 11, spôsobom analogickým spôsobu, ktorý bol opísaný v príklade 2.
1H NMR (CDCb, 200 MHz): δ 1,14 (t, J = 7,06 Hz, 3H), 3,06 (t, J = 5,21 Hz, 2H), 3,13 (d, J = 7,15 Hz, 2H), 3,29 - 3,37 (komplex, 1 H), 3,57 - 3,64 (komplex, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,77 - 3,83 (komplex, 4H), 4,09 (t, J = 7,20 Hz, 1H), 4,25 (t, J = 5,81 Hz, 2H), 6,62 - 6,79 (komplex, 2H), 6,96 - 7,36 (komplex, 5H), 7,60 - 7,70
818/B (komplex, 3H).
Príklad 13 (±) Etyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2hydroxypropanoát
Zlúčenina z názvu (0,14 g, 32 %) bola pripravená vo forme gumovitej tekutiny z 2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etyl metánsulfonátu (0,36 g, 1,42 mmol), uhličitanu draselného (0,80 g, 5,8 mmol) a etyl 2-hydroxy-3-(4hydroxyfenyl)propanoátu (0,3 g, 1,42 mmol) s použitím podmienok analogických podmienkam, opísaným v príprave 2·.
1H NMR (CDCb, 200 MHz): δ 1,24 (t, J = 7,15 Hz, 3H), 2,71 (d, J = 6,23 Hz, 1H, D2O zameniteľný), 2,84 - 3,10 (komplex, 2H), 3,50 (t, J = 4,47 Hz, 2H), 3,67 (t, J = 5,48 Hz, 2H), 4,11 - 4,26 (komplex, 6H), 4,37 - 4,39 (komplex, 1H), 6,61 6,86 (komplex, 6H), 7,11 (d, J = 8,62 Hz, 2H).
Príklad 14 (±) Etyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2hydroxypropanoát
818/B
Zlúčenina z názvu (1,9 g, 17 %) bola pripravená vo forme gumovitej tekutiny z 2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etyl metánsulfonátu (8,2 g, 30,0 mmol), uhličitanu draselného (20,7 g, 150 mmol) a etyl 2-hydroxy-3-(4hydroxyfenyl)propanoátu (6,3 g, 30,0 mmol) s použitím podmienok analogických podmienkam, opísaným v príprave 2.
1H NMR (CDCb, 200 MHz): δ 1,29 (t, J = 7,11 Hz, 3H), 2,70 - 2,80 (bs, 1H, D2O zameniteľný), 2,82 - 3,15 (komplex, 4H), 3,65 - 3,82 (komplex, 4H), 4,10 - 4,30 (komplex, 4H), 4,28 - 4,40 (komplex, 1H), 6,62 - 6,89 (komplex, 4H), 6,92 - 7,18 (komplex, 4H).
Príklad 15 (±) Etyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2benzyloxypropanoát
Roztok (+) etyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2hydroxypropanoátu (0,5 g, 1,34 mmol), získaného v príklade 13, v bezvodom dimetylformamide (5 ml) sa pridal do miešanej a ľadom chladenej suspenzie
818/B hydridu sodného (60 % disperzie voleji) (0,08 g, 1,66 mmol) v bezvodom dimetylformamide (3 ml) pod dusíkovou atmosférou. Reakčná zmes sa miešala pri teplote 0 °C počas 30 minút a nasledovalo pridanie benzylbromidu (0,46 g, 2,69 mmol). Zmes sa nechala zahriať sa na teplotu 25 °C a miešanie pokračovalo počas ďalších 18 hodín. Pridala sa voda (25 ml) a zmes sa extrahovala etylacetátom (2 x 50 ml). Skombinované organické vrstvy sa premývali vodou (50 ml), soľným roztokom (50 ml), sušili (Na2SO4) a filtrovali. Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku a rezíduum sa chromatografovalo na silikagéli použitím zmesi etylacetátu a petroleuméteru (2 : 8) ako vymývacieho rozpúšťadla kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (0,3 g) spolu s benzyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-benzyloxypropanoátom. Táto zmes (1 : 1) sa použila v príklade 47 bez akejkoľvek separácie.
1H NMR (CDCb, 200 MHz): δ 1,23 (t, J = 7,05 Hz, 1,5H), 2,99 (d, J = 7,06 Hz, 4H), 3,00 - 3,72 (komplex, 8H), 4,05 - 4,30 (komplex, 12H), 4,32 - 4,71 (komplex, 4H), 5,13 (s, 2H), 6,55 - 6,89 (komplex, 12H), 7,05 - 7,36 (komplex, 19H).
Príklad 16 (±) Etyl 3-[4-[2-(2,3-d ihyd ro-1,4-benzoxazin-4-yl)etoxy]fenyl]-2-butoxypropanoát
818/B
Zlúčenina z názvu (0,4 g, 52 %) bola pripravená vo forme gumovitej tekutiny z 2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etylmetánsulfonátu (0,46 g, 1,78 mmol), uhličitanu draselného (0,98 g, 7,12 mmol) a etyl 2-butoxy-3-(4hydroxyfenyl)propanoátu (0,47 g, 1,78 mmol) s použitím podmienok analogických podmienkam opísaným v príprave 2.
1H NMR (CDCI3i 200 MHz): δ 0,84 (t, J = 7,53 Hz, 3H), 1,19 - 1,34 (komplex, 5H), 1,43 - 1,55 (komplex, 2H), 2,92 (d, J = 6,32 Hz, 2H), 3,22 - 3,36 (komplex, 1H), 3,48 - 3,59 (komplex, 3H), 3,68 (t, J = 5,82 Hz, 2H), 3,93 (t, J = 6,20 Hz, 1H), 4,11 - 4,24 (komplex, 6H), 6,61 - 6,86 (komplex, 6H), 7,13 (d, J = 8,30 Hz, 2H).
Príklad 17 (±) Etyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2hexyloxypropanoát
Zlúčenina z názvu (0,31 g, 50 %) bola pripravená vo forme bezfarebného sirupu z 2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etylmetánsulfonátu (0,35 g, 1,3 mmol), uhličitanu draselného (0,75 g, 5,4 mmol) a etyl 2-hexyloxy-3-(4hydroxyfenyl)propanoátu (0,4 g, 1,3 mmol) s použitím podmienok analogických podmienkam, opísaným v príprave 2.
1H NMR (CDCb, 200 MHz): δ 0,85 (t, J = 5,72 Hz, 3H), 1,20 - 1,34 (komplex, 7H), 1,40 - 1,66 (komplex, 4H), 2,93 (d, J = 6,00 Hz, 2H), 3,21 - 3,31 (komplex,
818/B
Η), 3,49 - 3,60 (komplex, 3Η), 3,68 (t, J = 5,72 Hz, 2H), 3,93 (t, J = 5,81 Hz, 1H), 4,11 -4,24 (komplex, 6H), 6,62 - 6,81 (komplex, 5H), 7,09 - 7,16 (komplex, 3H).
Príklad 18
Etyl (E/Z)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2fenoxypropenoát
Zlúčenina z názvu (0,92 g, 58 %) bola pripravená ako zmes E : Z izomérov (40 : 60) vo forme bielej sirupovitej kvapaliny zo 4-[2-(2,3-dihydro-1,4benzoxazín-4-yl)etoxy]benzaldehydu (1,0 g, 3,0 mmol) a trietyl 2fenoxyfosfonoacetátu (A. G Schultz a koľ, J. Org. Chem., 1983, 48, 3408) (1,3 g, 4,0 mmol) spôsobom analogickým spôsobu, ktorý bol opísaný v príklade 1.
1H NMR (CDCb, 200 MHz): δ 1,06 a 1,18 (kombinované 3H, izomérne OCH2CH3, tripletové signály), 3,43 - 3,57 (komplex, 2H), 3,64 - 3,75 (komplex, 2H), 4,06 - 4,28 (komplex, 6H), 6,60 - 6,90 (komplex, 8H), 6,94 - 7,12 (komplex, 2H), 7,22 - 7,45 (komplex, 3H), 7,64 (d, J = 8,72 Hz, 1H).
Príklad 19 (±) Metyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2fenoxypropanoát
818/B
Zlúčenina z názvu (0,49 g, 57 %) bola pripravená vo forme gumovitého materiálu z etyl (E/Z)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2fenoxypropenoátu (0,9 g, 2,0 mmol), získaného v príklade 18, spôsobom analogickým spôsobu, ktorý bol opísaný v príklade 2.
1H NMR (CDCb, 200 MHz): δ 3,17 (d, J = 6,20 Hz, 2H), 3,50 (t, J = 4,30 Hz, 2H), 3,65 - 3,70 (komplex, 5H), 4,14 (t, J = 5,76 Hz, 2H), 4,21 (t, J = 4,15 Hz, 2H), 4,75 (t, J = 6,40 Hz, 1H), 6,61 - 6,98 (komplex, 9H), 7,17 - 7,27 (komplex, 4H).
Príklad 20
Etyl (E/Z)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2fenoxypropenoát
818/B
Zlúčenina z názvu (3,7 g, 60 %) bola pripravená ako zmes E : Z izomérov (35 : 65) vo forme gumovitého materiálu zo 4-[2-(2,3-dihydro-1,4benzotiazín-4-yl)etoxy]benzaldehydu (4,0 g, 13,0 mmol) a trietyl 2fenoxyfosfonoacetátu (A. G. Schultz a kol., J. Org. Chem., 1983, 48, 3408) (5,07 g, 16,0 mmol) spôsobom analogickým spôsobu, ktorý bol opísaný v príklade 1.
1H NMR (CDCIs, 200 MHz): δ 1,05 - 1,36 (komplex, 3H), 3,00 - 3,11 (komplex, 2H), 3,64 - 3,85 (komplex, 4H), 4,09 - 4,30 (komplex, 4H), 6,58 - 7,13 (komplex, 8H), 7,20 - 7,46 (komplex, 4H), 7,65 (d, J = 8,70 Hz, 2H).
Príklad 21 (±) Metyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l ,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2fenoxypropanoát
Zlúčenina z názvu (2,3 g, 64 %) bola pripravená vo forme gumovitého materiálu z etyl (E/Z)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l ,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2fenoxypropenoátu (3,7 g, 8,0 mmol), získaného v príklade 20, spôsobom analogickým spôsobu, ktorý bol opísaný v príklade 2.
1H NMR (CDCIs, 200 MHz): δ 2,99 (t, J = 5,43 Hz, 2H), 3,15 (d, J = 5,99 Hz, 2H), 3,60 - 3,78 (komplex, 7H), 4,13 (t, J = 5,40 Hz, 2H), 4,74 (t, J = 6,23 Hz, 1H), 6,58 - 6,89 (komplex, 6H), 6,90 - 7,06 (komplex, 2H), 7,11 - 7,30 (komplex, 5H).
818/B
Príklad 22
Etyl (E/Z)-3-[4-(4-metyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazín-2-yl)metoxyfenyl]-2etoxypropenoát
Zlúčenina z názvu (0,4 g, 25 %) bola pripravená ako zmes E : Z izomérov (1 : 1) vo forme hnedej tekutiny zo 4-(4-metyl-3,4-dihydro-1,4benzoxazín-2-yl)metoxybenzaldehydu (1,2 g, 4,24 mmol), získaného v príprave 4, spôsobom analogickým spôsobu, ktorý bol opísaný v príklade 1.
1H NMR (CDCI3, 200 MHz): δ 1,36 (t, J = 7,10 Hz, 6H), 2,90 (s, 3H), 3,26 - 3,45 (komplex, 2H), 3,99 (q, J = 7,20 Hz, 2H), 4,10 - 4,38 (komplex, 4H), 4,50 - 4,60 (komplex, 1H), 6,70 (d, J = 7,47 Hz, 2H), 6,81 - 6,90 (komplex, 5H), 7,75 (d, J = 8,80 Hz, 2H).
Príklad 23 (±) Metyl 3-[4-(4-metyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazín-2-yl)metoxyfenyl]-2etoxypropanoát
Me
818/B
Zlúčenina z názvu (0,25 g, 65 %) bola pripravená vo forme hustej tekutiny z etyl (E/Z)-3-[4-(4-metyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazín-2-yl)metoxyfenyl]-2-etoxypropenoátu (0,4 g, 1,0 mmol), získaného v príklade 22 spôsobom analogickým spôsobu, ktorý bol opísaný v príklade 2.
1H NMR (CDCI3, 200 MHz): δ 1,16 (t, J = 7,00 Hz, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,95 (d, J = 6,20 Hz, 2H), 3,19 - 3,41 (komplex, 3H), 3,55 - 3,66 (komplex, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,95 - 4,24 (komplex, 3H), 4,60 - 4,64 (komplex, 1 H), 6,64 - 7,08 (komplex, 6H), 7,15 (d, J = 8,40 Hz, 2H).
Príklad 24
Etyl (E/Z)-3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazín-2-yl)metoxyfenyl]-2etoxypropenoát
CHjPh
818/B
Zlúčenina z názvu (3,0 g, 76 %) bola pripravená ako zmes E : Z izomérov (1 : 1) vo forme bielej sirupovitej kvapaliny zo 4-[4-benzyl-3,4-dihydro1,4-benzoxazín-2-yl)metoxybenzaldehydu (3,0 g, 8,35 mmol), získaného v príprave 5, spôsobom analogickým spôsobu, ktorý bol opísaný v príklade 1.
1H NMR (CDCIs, 200 MHz): δ 1,33 - 1,40 (komplex, 6H), 3,39 - 3,44 (komplex, 2H), 3,99 (q, J = 7,00 Hz, 2H), 4,11 - 4,38 (komplex, 4H), 4,46 (d, J = 5,00 Hz, 2H), 4,52 - 4,66 (komplex, 1H), 6,60 - 6,97 (komplex, 7H), 7,28 (s, 5H), 7,75 (d, J = 8,80 Hz, 2H).
Príklad 25 (±) Metyl 3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazín-2-yl)metoxyfenyl]-2etoxypropanoát
CH^h
Zlúčenina z názvu (1,5 g, 100 %) bola pripravená z etyl (E/Z)-3-[4-(4benzyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazín-2-yl)metoxyfenyl]-2-etoxypropenoátu (1,5 g, 3,17 mmol), získaného v príklade 24, spôsobom analogickým spôsobu, ktorý bol opísaný v príklade 2.
1H NMR (CDCb, 200 MHz): δ 1,17 (t, J = 7,00 Hz, 3H), 2,96 (d, J = 6,60 Hz, 2H), 3,31 - 3,57 (komplex, 3H), 3,60 - 3,70 (komplex, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,97 4,26 (komplex, 3H), 4,47 (d, J = 4,00 Hz, 2H), 4,56 - 4,61 (komplex, 1H), 6,68 6,90 (komplex, 6H), 7,15 (d, J = 8,50 Hz, 2H), 7,29 (s, 5H).
818/B
Príklad 26 (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánová kyselina
Do roztoku (±) metyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropanoátu (4,7 g, 12,2 mmol), získaného v príklade 2, v metanole (50 ml) sa pridal vodný 10 % hydroxid sodný (28 ml). Zmes sa miešala pri teplote 25 °C počas 3 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a rezíduum sa okyslilo 2N kyselinou chlorovodíkovou a extrahovalo etylacetátom (2 x 100 ml). Skombinované etylacetátové vrstvy sa premývali vodou (75 ml), soľným roztokom (50 ml), sušili (Na2SO4), filtrovali a rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku. Rezíduum sa chromatografovalo na silikagéli použitím etylacetátu kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (3,0 g, 66 %) vo forme sirupovitej kvapaliny.
1H NMR (CDCI3, 200 MHz): δ 1,17 (t, J = 6,96 Hz, 3H), 2,85 - 3,12 (komplex, 2H), 3,40 - 3,61 (komplex, 4H), 3,69 (t, J = 5,72 Hz, 2H), 4,04 (dd, J = 7,38 a 4,27 Hz, 1H), 4,10 - 4,28 (komplex, 4H), 6,52 - 6,85 (komplex, 6H), 7,14 (d, J = 8,60 Hz, 2H), COOH protón je príliš široký, aby sa mohol pozorovať.
Príklad 27 (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánová kyselina, sodná soľ
818/B
Zmes (±) 3-(4-(2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánovej kyseliny (0,15 g, 0,4 mmol), získanej v príklade 26 a metoxidu sodného (23,4 mg) v metanole (5 ml) sa miešala pri teplote 25 °C počas 2 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo a rezíduum sa rozotrelo s bezvodým éterom (3 x 10 ml). Precipitovaná pevná látka sa filtrovala, premývala bezvodým éterom (2x5 ml) a sušila nad P2O5 vo vákuu kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (0,12 g, 75 %) vo forme bezfarebnej hygroskopickej pevnej látky.
1H NMR (DMSO-ds, 200 MHz): δ 0,98 (t, J = 6,83 Hz, 3H), 2,60 - 2,69 (komplex, 1H), 2,78 - 2,92 (komplex, 1H), 3,05 - 3,21 (komplex, 2H), 3,41 - 3,75 (komplex, 5H), 4,08-4,21 (komplex, 4H), 6,49- 6,85 (komplex, 6H), 7,12 (d, J = 8,30 Hz, 2H).
Príklad 28 (±) 3-(2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)metylbenzofurán-5-yl]-2etoxypropánová kyselina
Zlúčenina z názvu (0,5 g, 87 %) bola pripravená vo forme gumovitého materiálu z (±) metyl 3-(2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)metylbenzofurán-531 818/B yl]-2-etoxypropanoátu (0,6 g, 1,51 mmol), získaného v príklade 5, spôsobom analogickým spôsobu, ktorý bol opísaný v príklade 26.
1H NMR (CDCb, 200 MHz): δ 1,26 (t, J = 7,06 Hz, 3H), 3,05 - 3,28 (komplex, 2H), 3,40 - 3,68 (komplex, 4H), 4,09 (dd, J = 7,47 a 4,24 Hz, 1H), 4,28 (t, J = 4,15 Hz, 2H), 4,53 (s, 2H), 6,52 (s, 1H), 6,60 - 6,90 (komplex, 4H), 7,13 (d, J = 8,70 Hz, 1H), 7,32 - 7,36 (komplex, 2H), COOH protón je príliš široký, aby sa mohol pozorovať.
Príklad 29 (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánová kyselina
Zlúčenina z názvu (1,4 g, 63 %) bola pripravená vo forme gumovitého materiálu z (±) metyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzótiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropanoátu (2,3 g, 5,73 mmol), získaného v príklade 6, spôsobom analogickým spôsobu, ktorý bol opísaný v príklade 26.
1H NMR (CDCb, 200 MHz): δ 1,18 (t, J = 7,00 Hz, 3H), 2,82 - 3,15 (komplex, 4H), 3,40 - 3,68 (komplex, 2H), 3,70 - 3,81 (komplex, 4H), 4,05 (dd, J = 7,29 a 4,33 Hz, 1H), 4,16 (t, J = 5,72 Hz, 2H), 6,68 - 6,74 (komplex, 2H), 6,81 (d, J = 8,50 Hz, 2H), 6,94 - 7,06 (komplex; 2H), 7,14 (d, J = 8,50 Hz, 2H), COOH protón je príliš široký, aby sa mohol pozorovať.
818/B
86.
Príklad 30 (+) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánová kyselina, sodná soľ
COONa
Zlúčenina z názvu (0,42 g, 81 %) bola pripravená vo forme bezfarebnej pevnej látky z (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropánovej kyseliny (0,5 g, 1,30 mmol), získanej v príklade 29, spôsobom analogickým spôsobu, ktorý bol opísaný v príklade 27.
1H NMR (CDCb, 200 MHz): δ 0,98 (t, J = 7,00 Hz, 3H), 2,72 - 3,25 (komplex, 5H), 3,30 - 3,51 (komplex, 1H), 3,61 - 3,73 (komplex, 4H), 3,82 - 3,91 (komplex, 1H), 4,04 (t, J = 5,72 Hz, 2H), 6,52 - 6,79 (komplex, 4H), 6,91- 7,03 (komplex, 2H), 7,10 (d, J = 8,40 Hz, 2H).
Príklad 31 (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánamid
818/B
Roztok oxalylchloridu (0,28 ml, 3,1 mmol) a (±) 3-[4-[2-(2,3-dihyd ro-1,4benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánovej kyseliný (0,6 g, 1,55 mmol), získanej v príklade 29, v bezvodom dichlórmetáne (10 ml) sa zahrieval na teplotu spätného toku počas 2 hodín. Rozpúšťadlo a nadbytok oxalylchloridu sa odstránili za zníženého tlaku. Rezíduum sa rozpustilo v dichlórmetáne a miešalo s vodným amoniakom (5 ml) počas 30 minút. Reakčná zmes sa extrahovala chloroformom (2 x 25 ml). Skombinované chloroformové vrstvy sa premývali vodou (25 ml), sušili (Na2SO4), filtrovali a rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku. Rezíduum sa chromatografovalo na silikagéli použitím zmesi etylacetátu a petroleuméteru (7 : 3) ako vymývacieho rozpúšťadla kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (0,32 g, 54 %) vo forme bielej pevnej látky.
Teplota topenia: 120 - 122 °C.
1H NMR (CDCb, 200 MHz): δ 1,15 (t, J = 6,96 Hz, 3H), 2,81 - 3,20 (komplex, 4H), 3,38 - 3,58 (komplex, 2H), 3,71 - 3,90 (komplex, 4H), 3,91 (dd, J = 7,38 a 3,73 Hz, 1H), 4,16 (t, J = 5,58 Hz, 2H), 5,54 (bs, D2O zameniteľný, 1H), 6,44 (bs, D2O zameniteľný, 1H), 6,59 - 6,84 (komplex, 4H), 6,92 - 7,19 (komplex, 4H).
Príklad 32 (±) N-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropánamid
818/B
Do ľadom chladeného roztoku (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánovej kyseliny (0,3 g, 0,78 mmoi), získanej v príklade 29, a trietylamínu (0,162 g, 1,6 mmol) v bezvodom chlórmetáne (10 ml) sa pridal pivaloylchlorid (0,10 g, 0,86 mmol) a zmes sa miešala počas 30 minút pri teplote 0 °C. Do vyššie uvedenej reakčnej zmesi sa pridal metylamín (40 % roztok) (0,124 ml) pri teplote 2,5 °C a miešanie pokračovalo počas 1 hodiny pri teplote 25 °C. Pridala sa voda (20 ml) a zmes sa extrahovala etylacetátom (2 x 20 ml). Skombinované organické extrakty sa premývali vodou (10 ml), soľným roztokom (10 ml), sušili (Na2SO4), filtrovali a rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku. Rezíduum sa chromatografovalo na silikagéli použitím zmesi etylacetátu a petroleuméteru (1:1) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bezfarebnej pevnej látky.
Teplota topenia: 80 - 82 °C.
1H NMR (CDCb, 200 MHz): δ 1,11 (t, J = 7,00 Hz, 3H), 2,76 (d, J = 4,89 Hz, 3H), 2,81 - 2,88 (komplex, 1H), 3,01 - 3,12 (komplex, 3H), 3,39 - 3,52 (komplex, 2H), 3,70 - 3,81 (komplex, 4H), 3,86 - 3,91 (komplex, 1H), 4,14 (t, J = 5,81 Hz, 2H), 6,48 (bs, 1H), 6,61 - 6,81 ((komplex, 4H), 6,94 - 7,14 (komplex, 4H).
Príklad 33 (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánamid
818/B
Zlúčenina z názvu (0,2 g, 80 %) bola pripravená vo forme bielej pevnej látky z (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropánovej kyseliny (0,25 g, 0,67 mmol), získanej v príklade 26 a vodného amoniaku (4 ml) spôsobom analogickým spôsobu, ktorý bol opísaný v príklade 31.
Teplota topenia: 107 - 109 °C.
1H NMR (CDCb, 200 MHz): δ 1,13 (t, J = 6,96 Hz, 3H), 2,81 - 2,93 (komplex, 1H), 3,03 - 3,19 (komplex, 1H), 3,34 - 3,59 (komplex, 4H), 3,69 (t, J = 5,53 Hz, 2H), 3,88 (dd, J = 7,43 a 3,70 Hz, 1H), 4,15 (t, J = 5,58 Hz, 2H), 4,28 (t, J =
4,24 Hz, 2H), 5,49 (bs, 1H, D2O zameniteľný), 6,43 (bs, 1H, D2O zameniteľný), 6,68 - 6,87 (komplex, 6H), 7,15 (d, J = 8,49 Hz, 2H).
Príklad 34 (±) N-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropánamid
818/B
Zlúčenina z názvu (0,23 g, 74 %) bola pripravená vo forme bielej pevnej látky z (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropánovej kyseliny (0,3 g, 0,8 mmol), získanej v príklade 26 a metylamínu (40 % roztok) (2 ml) spôsobom analogickým spôsobu, ktorý bol opísaný v príklade 32.
Teplota topenia: 97 - 99 °C.
1H NMR (CDCb, 200 MHz): δ 1,14 (t, J = 7,00 Hz, 3H), 2,76 (d, J = 4,98 Hz, 3H), 3,02 - 3,14 (komplex, 1H), 3,35 - 3,45 (komplex, 2H), 3,52 (t, J = 4,57 Hz, 2H), 3,68 (t, J = 5,81 Hz, 2H), 4,14 (t, J = 5,72 Hz, 2H), 4,22 (t, J = 4,15 Hz, 2H), 4,80 - 4,90 (komplex, 1H), 6,50 (bs, 1H), 6,55 - 6,89 (komplex, 6H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,88 (dd, J = 7,06 a 3,74 Hz, 1 H).
Príklad 35 (+) N-benzyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropánamid
Zlúčenina z názvu (0,25 g, 67 %) bola pripravená vo forme bielej pevnej látky z (+) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropánovej kyseliny (0,3 g, 0,8 mmol), získanej v príklade 26 a benzylamínu (0,095 g, 0,88 mmol) spôsobom analogickým spôsobu, ktorý bol opísaný v príklade 32.
Teplota topenia: 94 - 96 °C.
818/B 1H NMR (CDCI3, 200 MHz): δ 1,11 (t, J = 7,00 Hz, 3H), 2,82 - 3,18 (komplex, 2H), 3,40 - 3,55 (komplex, 4H), 3,70 (t, J = 5,49 Hz, 2H), 3,94 - 3,98 (komplex, 1H), 4,14 (t, J = 5,72 Hz, 2H), 4,23 (t, J = 4,24 Hz, 2H), 4,28 - 4,52 (komplex, 2H), 6,60 -6,87 (komplex, 6H), 7,06 - 7,32 (komplex, 7H), CONH protón je príliš široký, aby sa mohol pozorovať.
Príklad 36 (±) N-benzyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropánamid
Zlúčenina z názvu (0,22 g, 74 %) bola pripravená vo forme bielej pevnej látky z (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropánovej kyseliny (0,25 g, 0,65 mmol), získanej v príklade 29 a benzylamínu (0,076 g, 0,71 mmol) spôsobom analogickým spôsobu, ktorý bol opísaný v príklade 32.
Teplota topenia: 92 - 93 °C.
1H NMR (CDCb, 200 MHz): δ 1,15 (t, J = 7,00 Hz, 3H), 2,88 - 3,20 (komplex, 4H), 3,42 - 3,60 (komplex, 2H), 3,73 - 3,87 (komplex, 4H), 3,98 - 4,06 (komplex, 1H), 4,18 (t, J = 5,72 Hz, 2H), 4,30 - 4,56 (komplex, 2H), 6,61 - 6,90 (komplex, 4H), 7,00 - 7,43 (komplex, 9H), CONH protón je príliš široký, aby sa mohol pozorovať.
818/B
Príklad 37 (±) 2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropánová kyselina
.COOH
Zlúčenina z názvu (0,3 g, 62 %) bola pripravená vo forme gumovitej tekutiny z (±) metyl 2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropanoátu (0,5 g, 1,2 mmol), získaného v príklade 7, spôsobom analogickým spôsobu, ktorý bol opísaný v príklade 26.
1H NMR (CDCI3, 200 MHz): δ 1,24 (komplex, 6H), 2,98 - 3,04 (1H každý, 2d, J = 14,1 Hz každý), 3,51 (t, J = 4,25 Hz, 2H), 3,49 - 3,71 (komplex, 4H), 4,15 (t, J = 5,63 Hz, 2H), 4,22 (t, J = 4,48 Hz, 2H), 6,60 - 6,87 (komplex, 6H), 7,07 (d, J = 8,67 Hz, 2H), COOH protón je príliš široký, aby sa mohol pozorovať.
Príklad 38 (±) 2-metyl-3-[4-(2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-'yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropánová kyselina, sodná soľ
COONa
818/B
Zlúčenina z názvu (0,12 g, 51 %) bola pripravená vo forme bielej pevnej látky z (±) 2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropánovej kyseliny (0,22 g, 0,57 mmol), získanej v príklade 37, spôsobom analogickým spôsobu, ktorý bol opísaný v príklade 27.
1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 0,96 - 1,08 (komplex, 6H), 2,79 (s, 2H), 3,28 3,52 (komplex, 4H), 3,64 (t, J = 5,30 Hz, 2H), 4,05 - 4,19 (komplex, 4H), 6,48 6,59 (komplex, 1H), 6,62 - 6,86 (komplex, 4H), 7,03 - 7,28 (komplex, 3H).
Príklad 39 (±) 2-(2-fluórbenzyl)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropánová kyselina
Zlúčenina z názvu (0,25 g, 42 %) bola pripravená vo forme gumovitej tekutiny z (±) metyl 2-(2-fluórbenzyl)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropanoátu (0,6 g, 1,2 mmol), získaného v príklade 8, spôsobom analogickým spôsobu, ktorý bol opísaný v príklade 26.
1H NMR (CDCb, 200 MHz): δ 1,12 (t, J = 6,82 Hz, 3H), 1,65 (bs, 1H, D2O zameniteľný), 3,11 - 3,42 (komplex, 4H), 3,50 (t, J = 4,34 Hz, 2H), 3,68 (t, J = 5,67 Hz, 2H), 3,70 - 3,89 (komplex, 2H), 4,14 (t, J = 5,67 Hz, 2H), 4,21 (t, J = 4,15 Hz, 2H), 6,62 - 6,86 (komplex, 6H), 7,03 - 7,12 (komplex, 4H), 7,18 - 7,30 (komplex, 2H).
818/B
Príklad 40 (±) 2-(2-fluórbenzyl)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropánová kyselina, sodná soľ
Zlúčenina z názvu (0,11 g, 48 %) bola pripravená vo forme bielej pevnej látky z (±) 2-(2-fluórbenzyl)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánovej kyseliny (0,22 g, 0,45 mmol), získanej v príklade 39, spôsobom analogickým spôsobu, ktorý bol opísaný v príklade 27.
1H NMR (CDCb, 200 MHz): δ 1,02 (t, J = 6,65 Hz, 3H), 2,75 - 2,92 (komplex, 4H), 3,39 - 3,53 (komplex, 4H), 3,62 (bs, 2H), 4,04 - 4,20 (komplex, 4H), 6,49 6,82 (komplex, 5H), 6,90 - 7,28 (komplex, 6H), 7,49 - 7,13 (komplex, 2H).
Príklad 41 (±) 3-[4-[2-(3-oxo-2H-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánová kyselina
818/B
Zlúčenina z názvu (0,75 g, 77 %) bola pripravená vo forme bielej pevnej látky z (±) metyl 3-[4-[2-(3-oxo-2H-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropanoátu (1,0 g, 2,5 mmol), získaného v príklade 10, spôsobom analogickým spôsobu, ktorý bol opísaný v príklade 26.
Teplota topenia: 90 - 93 °C.
1H NMR (CDCb, 200 MHz): δ 1,18 (t, J = 6,96 Hz, 3H), 2,88 - 3,13 (komplex, 2H), 3,41 - 3,63 (komplex, 2H), 4,06 (dd, J = 7,43 a 4,33 Hz, 1H), 4,25 - 4,52 (komplex, 4H), 4,61 (s, 2H), 6,80 (d, J = 8,62 Hz, 2H), 7,00 - 7,34 (komplex, 6H), COON protón je príliš široký, aby sa mohol pozorovať.
Príklad 42 (±) 3-[4-[2-(3-oxo-2H-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánová kyselina, sodná soľ
Zlúčenina z názvu (0,12 g, 56 %) bola pripravená vo forme bielej pevnej látky z (±) 3-[4-[2-(3-oxo-2H-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropánovej kyseliny (0,2 g, 0,51 mmol), získanej v príklade 41, spôsobom analogickým spôsobu, ktorý bol opísaný v príklade 27.
1H NMR (CDCb, 200 MHz): δ 0,99 (t, J = 6,97 Hz, 3H), 2,61 - 2,80 (komplex, 2H), 3,32 - 3,57 (komplex, 1H), 3,60 - 3,72 (komplex, 1 H), 3,65 - 3,70 (komplex, 1H), 4,18 (bs, 2H), 4,30 (bs, 2H), 4,68 (s, 2H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,03 7,14 (komplex, 5H), 7,42 (d, J = 7,06 Hz, 1H).
818/B
Príklad 43 (±) 3-[6-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]naftyl]-2-etoxypropánová kyselina
COOH
Zlúčenina z názvu (0,8 g, 69 %) bola pripravená vo forme bielej pevnej látky z (±) metyl 3-[6-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]naftyl]-2etoxypropanoátu (1,2 g, 2,66 mmol), získaného v príklade 12, spôsobom analogickým spôsobu, ktorý bol opísaný v príklade 26.
Teplota topenia: 102- 104 °C.
1H NMR (CDCI3, 200 MHz): δ 1,15 (t, J = 7,01 Hz, 3H), 3,06 (t, J = 4,98 Hz, 2H), 3,08 - 3,63 (komplex, 4H), 3,77 - 3,83 (komplex, 4H), 4,15 (dd, J = 4,15 a 4,18 Hz, 1H), 4,28 (t, J = 5,95 Hz, 2H), 6,59 - 6,79 (komplex, 2H), 6,96 - 7,36 (komplex, 5H), 7,61 - 7,79 (komplex, 3H), COOH protón je príliš široký, aby sa mohol pozorovať.
Príklad 44 (±) 3-[6-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]naftyl]-2-etoxypropánová kyselina, sodná soľ
818/B
N (CH^—o
COONa
Zlúčenina z názvu (0,16 g, 76 %) bola pripravená vo forme bielej pevnej látky ' z (±) 3-[6-[2-(2,3-dihydro-l ,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]naftyl]-2etoxypropánovej kyseliny (0,2 g, 0,457 mmol), získanej v príklade 43, spôsobom analogickým spôsobu, ktorý bol opísaný v príklade 27.
Teplota topenia: 138 - 140 °C.
1H NMR (DMSO-dg, 200 MHz): δ 0,98 (t, J = 7,06 Hz, 3H), 2,72 - 2,90 (komplex, 1H), 2,92 - 3,21 (komplex, 3H), 3,32 - 3,54 (komplex, 2H), 3,61 - 3,91 (komplex, 5H), 4,28 (bs, 2H), 6,56 (t, J = 7,00 Hz, 1H), 6,73 - 7,00 (komplex, 3H), 7,05 7,30 (komplex, 2H), 7,38 (d, J = 8,30 Hz, 1H), 7,60 - 7,82 (komplex, 3H).
Príklad 45 (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-hydroxypropánová kyselina .COOH
818/B
Zlúčenina z názvu (0,06 g, 43 %) bola pripravená vo forme hnedej sirupovitej tekutiny z (±) etyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4yl)etoxy]fenyl]-2-hydroxypropanoátu (0,15 g, 0,40 mmol), získaného v príklade 13, spôsobom analogickým spôsobu, ktorý bol opísaný v príklade 26.
1H NMR (CDCb, 200 MHz): δ 2,85 - 3,19 (komplex, 2H), 3,43 (t, J = 4,15 Hz, 2H), 3,61 (t, J = 5,49 Hz, 2H), 4,07 (t, J = 5,40 Hz, 2H), 4,16 (t, J = 4,48 Hz, 2H), 4,45 (bs, 1H), 6,50 - 6,82 (komplex, 6H), 7,08 (d, J = 7,88 Hz, 2H), COOH a OH protóny sú príliš široké, aby sa mohli pozorovať.
Príklad 46 (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-hydroxypropánová kyselina
Zlúčenina z názvu (0,7 g, 46 %) bola pripravená vo forme bielej pevnej látky z (±) etyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2hydroxypropanoátu (1,7 g, 4,39 mmol), získaného v príklade 14, spôsobom analogickým spôsobu, ktorý bol opísaný v príklade 26.
Teplota topenia: 74 - 76 °C.
1H NMR (CDCb, 200 MHz): δ 2,88 - 3,18 (komplex, 4H), 3,69 - 3,79 (komplex, 4H), 4,15 (t, J = 5,72 Hz, 2H), 4,45 (dd, J = 6,73 a 4,79 Hz, 1H), 4,51 - 4,97 (bs, D2O zameniteľný, 1H), 6,65 - 6,89 (komplex, 4H), 6,94 - 7,17 (komplex, 4H), COOH protón je príliš široký, aby sa mohol pozorovať.
818/B
Príklad 47 (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-benzyloxypropánová kyselina
COOH
Zlúčenina z názvu (0,15 g, 67 %) bola pripravená vo forme hustej tekutiny z (±) etyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2benzyloxypropanoátu (0,24 g, 0,52 mmol), získaného v príklade 15, spôsobom analogickým spôsobu, ktorý bol opísaný v príklade 26.
1H NMR (CDCb, 200 MHz): δ 1,40-2,80 (br, 1H, D2O zameniteľný), 2,99-3,18 (komplex, 2H), 3,51 (t, J = 4,34 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 5,82 Hz, 2H), 4,13 - 4,24 (komplex, 5H), 4,51 (d, J = 17,0 Hz, 2H), 6,60 - 6,89 (komplex, 6H), 7,10 - 7,37 (komplex, 7H).
Príklad 48 (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-benzyloxypropánová kyselina, sodná soľ
(CH^—O
COONa
818/B
100
Zlúčenina z názvu (0,1 g, 73 %) bola pripravená vo forme krémovo sfarbenej hygroskopickej pevnej látky z (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín4-yl)etoxy]fenyl]-2-benzyloxypropánovej kyseliny (0,13 g, 0,30 mmol), získanej v príklade 47, spôsobom analogickým spôsobu, ktorý bol opísaný v príklade 27.
1H NMR (DMSO-de, 200 MHz): δ 2,62 - 2,74 (komplex, 1H), 2,89 - 2,98 (komplex, 1H), 3,48 (t, J = 4,20 Hz, 2H), 3,67 (t, J = 5,48 Hz, 2H), 4,12 - 4,26 (komplex, 5H), 4,65 (d, J = 12,45 Hz, 2H), 6,45 - 6,84 (komplex, 6H), 7,12 7,25 (komplex, 7H).
Príklad 49 (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-butoxypropánová kyselina
Zlúčenina z názvu (0,25 g, 67 %) bola pripravená vo forme bielej sirupovitej kvapaliny z (±) etyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4yl)etoxy]fenyl]-2-butoxypropanoátu (0,4 g, 0,93 mmol), získaného v príklade 16, spôsobom analogickým spôsobu, ktorý bol opísaný v príklade 26.
1H NMR (CDCb, 200 MHz): δ 0,87 (t, J = 7,15 Hz, 3H), 1,25 - 1,40 (komplex, 2H), 1,49 - 1,66 (komplex, 2H), 2,95 - 3,15 (komplex, 2H), 3,43 - 3,53 (komplex, 4H), 3,68 (t, J = 5,49 Hz, 2H), 4,00 - 4,12 (komplex, 1H), 4,14 (t, J = 5,65 Hz, 2H), 4,22 (t, J = 4,25 Hz, 2H), 6,60 - 6,89 (komplex, 6H), 7,12 (d, J = 8,39 Hz, 2H), COOH protón je príliš široký, aby sa mohol pozorovať.
818/B
101
Príklad 50 (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-butoxypropánová kyselina, sodná soľ
Zlúčenina z názvu (0,12 g, 57 %) bola pripravená vo forme hygroskopickej krémovo sfarbenej pevnej látky z (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-butoxypropánovej kyseliny (0,2 g, 0,5 mmol), získanej , v príklade 49, spôsobom analogickým spôsobu, ktorý bol opísaný v príklade 27.
1H NMR (DMSO-de, 200 MHz): δ 0,78 (t, J = 7,06 Hz, 3H), 1,16 -1,56 (komplex, 4H), 2,52 - 2,64 (komplex, 1H), 2,79 - 2,87 (komplex, 1H), 2,99 - 3,18 (komplex, 2H), 3,40 (bs, 2H), 3,66 (t, J = 5,31 Hz, 2H), 4,10 - 4,25 (komplex, 5H), 6,52 6,90 (komplex, 6H), 7,12 (d, J = 8,30 Hz, 2H). .
Príklad 51 (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-hexyloxypropánová kyselina
818/B
102
Zlúčenina z názvu (0,17 g, 60 %) bola pripravená vo forme zelenkavej tekutiny z (±) etyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2hexyloxypropanoátu (0,3 g, 0,65 mmol), získaného v príklade 17, spôsobom analogickým spôsobu, ktorý bol opísaný v príklade 26.
1H NMR (CDCb, 200 MHz): δ 0,86 (t, J = 5,72 Hz, 3H), 1,25 - 1,33 (komplex, 4H), 1,41 -1,75 (komplex, 4H), 2,94 - 3,06 (komplex, 2H), 3,36 - 3,58 (komplex, 4H), 3,68 (t, J = 5,49 Hz, 2H), 4,01 - 4,06 (komplex, 1H), 4,14 (t, J = 5,70 Hz, 2H), 4,22 (t, J = 4,15 Hz, 2H), 6,71 - 7,08 (komplex, 6H), 7,12 (d, J = 8,40 Hz, 2H), COOH protón je príliš široký, aby sa mohol pozorovať.
Príklad 52 (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-hexyloxypropánová kyselina, sodná soľ
Zlúčenina z názvu (0,1 g, 52 %) bola pripravená vo forme bielej hygroskopickej pevnej látky z (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4yl)etoxy]fenyl]-2-hexyloxypropánovej kyseliny (0,18 g, 0,42 mmol), získanej v príklade 51, spôsobom analogickým spôsobu, ktorý bol opísaný v príklade 27. 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 0,82 (t, J = 5,72 Hz, 3H), 1,10-1,45 (komplex,
818/B
103
8Η), 2,75 - 2,96 (komplex, 2H), 3,35 - 3,56 (komplex, 4H), 3,67 (t, J = 5,30 Hz, 2H), 4,08 - 4,21 (komplex, 5H), 6,50 - 6,82 (komplex, 6H), 7,12 (d, J = 8,00 Hz, 2H).
Príklad 53 (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fényl]-2-fenoxypropánová kyselina
Zlúčenina z názvu (0,1 g, 53 %) bola pripravená vo forme bezfarebnej tekutiny z (±) metyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2fenoxypropanoátu (0,2 g, 0,461 mmol), získaného v príklade 19, spôsobom analogickým spôsobu, ktorý bol opísaný v príklade 26.
1H NMR (CDCI3, 200 MHz): δ 2,40 - 2,80 (bs, 1H, D2O zameniteľný), 3,22 (d, J = 5,80 Hz, 2H), 3,49 (t, J = 4,25 Hz, 2H), 3,67 (t, J = 5;81 Hz, 2H), 4,14 (t, J = 5,81 Hz, 2H), 4,21 (t, J = 4,16 Hz, 2H), 4,82 (t, J = 5,90 Hz, 1H), 6,61 - 7,02 (komplex, 5H), 7,17 - 7,30 (komplex, 5H).
Príklad 54 (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-fenoxypropánová kyselina
818/B
104
Zlúčenina z názvu (0,2 g, 51 %) bola pripravená vo forme gumovitej pevnej látky z (±) metyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2fenoxypropanoátu (0,4 g, 0,9 mmol), získaného v príklade 21, spôsobom analogickým spôsobu, ktorý bol opísaný v príklade 26.
1H NMR (CDCb, 200 MHz): δ 3,02 (t, J = 5,00 Hz, 2H), 3,22 (d, J = 6,25 Hz, 2H), 3,68 - 3,78 (komplex, 4H), 4,14 (t, J = 5,81 Hz, 2H), 4,50 (t, J = 6,19 Hz, 1H), 4,90 - 5,40 (b, 1H, D2O zameniteľný), 6,58 - 6,86 (komplex, 7H), 6,94 7,07 (komplex, 2H), 7,18 - 7,29 (komplex, 4H).
Príklad 55 (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-fenoxypropánová kyselina, sodná soľ
818/B
105
Zlúčenina z názvu (0,05 g, 48 %) bola pripravená vo forme hygroskopickej pevnej látky z (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4yi)etoxy]fenyl]-2-fenoxypropánovej kyseliny (0,1 g, 0,24 mmol), získanej v príklade 53, spôsobom analogickým spôsobu, ktorý bol opísaný v príklade 27.
1H NMR (DMSO-de, 200 MHz): δ 2,81 - 3,09 (komplex, 2H), 3,42 (bs, 2H), 3,65 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 4,12 (bs, 4H), 4,22 - 4,32 (komplex, 1H), 6,50 - 6,92 (komplex, 8H), 7,10 - 7,33 (komplex, 5H).
Príklad 56 (±) Metyl 2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzóxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2fenoxypropanoát
Zlúčenina z názvu (0,27 g, 87 %) bola pripravená vo forme bielej sirupovitej kvapaliny z (±) metyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4yl)etoxy]fenyl]-2-fenoxypropanoátu (0,3 g, 0,69 mmol), získaného v príklade 19, spôsobom analogickým spôsobu, ktorý bol opísaný v príklade 7.
1H NMR (CDCb, 200 MHz): δ 1,39 (s, 3H), 3,09 - 3,26 (1H každý, 2d, J = 13,7 Hz každý), 3,51 (t, J = 4,30 Hz, 2H), 3,66 - 3,73 (komplex, 5H), 4,15 (t, J = 5,50 Hz, 2H), 4,22 (t, J = 4,24 Hz, 2H), 6,61 - 7,01 (komplex, 9H), 7,12 - 7,22 (komplex, 4H).
818/B
106
Príklad 57 (±) 2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2fenoxypropánová kyselina
Zlúčenina z názvu (0,13 g, 50 %) bola pripravená vo forme svetložltej hygroskopickej pevnej látky z (±) metyl 2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-fenoxypropanoátu (0,27 g, 0,60 mmol), získaného v príklade 56, spôsobom analogickým spôsobu, ktorý bol opísaný v príklade 26.
1H NMR (CDCb, 200 MHz): δ 1,42 (s, 3H), 3,12 - 3,29 (1H každý, 2d, J = 14,1 Hz každý), 3,50 (t, J = 4,50 Hz, 2H), 3,69 (t, J = 5,60 Hz, 2H), 4,16 (t, J = 5,81 Hz, 2H), 4,22 (t, J = 4,50 Hz, 2H), 6,62 - 7,17 (komplex, 9H), 7,21 - 7,30 (komplex, 4H), COOH protón je príliš široký, aby sa mohol pozorovať.
Príklad 58 (±) 2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2fenoxypropánová kyselina, sodná soľ
818/B
107
Zlúčenina z názvu (0,055 g, 46 %) bola pripravená vo forme hygroskopického svetložltého prášku z (±) 2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-fenoxypropánovej kyseliny (0,13 g, 0,28 mmol), získanej v príklade 57, spôsobom analogickým spôsobu, ktorý bol opísaný v príklade 27.
1H NMR (CDCI3, 200 MHz): δ 1,15 (s, 3H), 2,99 - 3,21 (komplex, 2H), 3,47 (bs, 2H), 3,67 (bs, 2H), 4,14 (bs, 4H), 6,53 - 6,90 (komplex, 9H), 7,08 - 7,30 (komplex, 4H).
Príklad 59 (±) Metyl 2-metyI-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2fenoxypropanoát
Zlúčenina z názvu (0,96 g, 93 %) bola pripravená vo forme svetložltej tekutiny z (±) metyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2fenoxypropanoátu (1,0 g, 2,22 mmol), získaného v príklade 21, spôsobom analogickým spôsobu, ktorý bol opísaný v príklade 7.
1H NMR (CDCb, 200 MHz): δ 1,40 (s, 3H), 3,03 (t, J = 4,90 Hz, 2H), 3,09 - 3,27 (1H každý, 2d, J = 13,7 Hz každý), 3,70 - 3,85 (komplex, 7H), 4,16 (t, J = 5,81 Hz, 2H), 6,60 - 6,89 (komplex, 6H), 6,96 - 7,30 (komplex, 7H).
818/B
108
Príklad 60 (±) 2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2fenoxypropánová kyselina
Zlúčenina z názvu (0,6 g, 65 %) bola pripravená vo forme bielej sirupovitej kvapaliny z (±) metyl 2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4yl)etoxy]fenyl]-2-fenoxypropanoátu (0,96 g, 2,00 mmol), získaného v príklade 59, spôsobom analogickým spôsobu, ktorý bol opísaný v príklade 26.
1H NMR (CDCb, 200 MHz): δ 1,42 (s, 3H), 3,03 (t, J = 5,00 Hz, 2H), 3,12 - 3,30 (1H každý, 2d, J = 13,8 Hz každý), 3,70 - 3,80 (komplex, 4H), 4,15 (t, J = 5,50 Hz, 2H), 6,58 - 7,08 (komplex, 8H), 7,18 - 7,30 (komplex, 5H), COOH protón je príliš široký, aby sa mohol pozorovať.
Príklad 61 (±) 4-nitrofenyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropanoát
818/B
109
Zlúčenina z názvu (0,15 g, 38 %) bola pripravená vo forme žltej tekutiny z (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánovej kyseliny (0,3 g, 0,77 mmol), získanej v príklade 29 a 4-nitrofenolu spôsobom analogickým spôsobu, ktorý bol opísaný v príklade 32.
1H NMR (CDCb, 200 MHz): δ 1,24 (t, J = 6,92 Hz, 3H), 3,04 (t, J = 5,16 Hz, 2H), 3,12 (d, J = 6,63 Hz, 2H), 3,46 - 3,65 (komplex, 1H), 3,70 - 3,86 (komplex, 5H), 4,16 (t, J = 5,23 Hz, 2H), 4,26 (t, J = 5,50 Hz, 1H), 6,62 - 6,74 (komplex, 2H), 6,84 (d, J = 8,62 Hz, 2H), 6,94 - 7,22 (komplex, 6H), 8,23 (d, J = 9,00 Hz, 2H).
Príklad 62 (±) 3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazín-2-yl)metoxyfenyl]-2etoxypropánová kyselina
Zlúčenina z názvu (0,4 g, 57 %) bola pripravená vo forme bielej sirupovitej kvapaliny z (±) metyl 3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazín-2yl)metoxyfenyl]-2-etoxypropanoátu (0,8 g, 2,16 mmol), získaného v príklade 25, spôsobom analogickým spôsobu, ktorý bol opísaný v príklade 26.
1H NMR (CDCb, 200 MHz): δ 1,17 (t, J = 7,00 Hz, 3H), 2,99 - 3,13 (komplex, 2H), 3,31 - 3,65 (komplex, 4H), 4,01 - 4,24 (komplex, 3H), 4,45 (d, J = 3,40 Hz, 2H), 4,52 - 4,59 (komplex, 1H), 6,62 - 6,68 (komplex, 6H), 7,14 (d, J = 8,60 Hz, 2H), 7,27 (s, 5H), COOH protón je príliš široký, aby sa mohol pozorovať.
818/B
110
Príklad 63 (±) 3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazín-2-yl)metoxyfenyl]-2etoxypropánová kyselina, sodná soľ
C^Ph
Zlúčenina z názvu (0,15 g, 75 %) bola pripravená vo forme bezfarebnej hygroskopickej pevnej látky z (±) 3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazín-2yl)metoxyfenyl]-2-etoxypropánovej kyseliny (0,2 g, 0,44 mmol), získanej v príklade 62, spôsobom analogickým spôsobu, ktorý bol opísaný v príklade 27.
1H NMR (DMSO-de, 200 MHz): δ 0,99 (t, J = 6,97 Hz, 3H), 2,60 - 2,90 (komplex, 2H), 3,30 - 3,65 (komplex, 5H), 4,16 (d, J = 5,00 Hz, 2H), 4,40 - 4,65 (komplex, 3H), 6,55 - 6,89 (komplex, 6H), 7,14 (d, J = 8,50 Hz, 2H), 7,32 (s, 5H).
Príklad 64 (±) 4-nitrofenyl 3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazín-2-yl)metoxyfenyl]-2etoxypropanoát
818/B
111
Zlúčenina z názvu (0,6 g, 100 %) bola pripravená vo forme tmavohnedej tekutiny z (±) 3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-l ,4-benzoxazín-2-yl)metoxyfenyl]-2etoxypropánovej kyseliny (0,5 g, 1,34 mmol), získanej v príklade 62 a 4nitrofenolu spôsobom analogickým spôsobu, ktorý bol opísaný v príklade 32.
1H NMR (CDCIs, 200 MHz): δ 1,25 (t, J = 7,00 Hz, 3H), 3,14 (d, J = 6,60 Hz, 2H), 3,33 - 3,55 (komplex, 3H), 3,69 - 3,77 (komplex, 1H), 4,05 - 4,31 (komplex, 3H), 4,46 (d, J = 3,40 Hz, 2H), 4,55 - 4,61 (komplex, 1H), 6,63 - 6,68 (komplex, 6H), 7,11 - 7,28 (komplex, 7H), 7,52 (d, J = 7,60 Hz, 2H), 8,23 (d, J = 9,00 Hz, 2H).
Príklad 65 (-) Etyl 2-etoxy-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l ,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyljpropanoát
CO2C2H5 H OC2H5
Do miešaného roztoku (-) etyl 2-etoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propanoátu (0,5 g, 2,1 mmol) v bezvodom N,N-dimetylformamide (0,8 ml) sa pridal bezvodý uhličitan draselný (1,16 g, 8,4 mmol) a zmes sa miešala pri teplote zhruba 25 °C počas 20 minút a pridal sa mesylát 2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-1-etanolu (0,57 g, 2,1 mmol) v 4 ml bezvodého DMF. Reakčná zmes sa miešala pri teplote -60 °C počas 18 hodín, ochladila na zhruba 25 °C a filtrovala. Filtrát sa zriedil etylacetátom (100 ml) a premýval vodou (3 x 100 ml), sušil nad bezvodým Na2SO4 a koncentroval. Surová zlúčenina sa chromatografovala na silikagéli použitím 10 % etylacetátu v petroleuméteri ako vymývacieho rozpúšťadla kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme svetlohnedého oleja
818/B
112 (0,63 g, 70 %).
[α]250 =-12,5 0 (c = 1,0, CHCI3).
1H NMR (CDCb): δ 1,10 - 1,30 (m, 6H), 2,94 (d, J = 6,42 Hz, 2H), 3,01 - 3,10 (m, 2H), 3,28 - 3,68 (m, 2H), 3,70 - 3,80 (m, 4H), 3,95 (t, J = 6,42 Hz, 1H), 4,10 - 4,22 (m, 4H), 6,55 - 6,74 (m, 2H), 6,80 (d, J = 8,63 Hz, 2H), 6,98 - 7,10 (m, 2H), 7,14 (d, J = 8,63 Hz, 2H).
Príklad 66 (+) Etyl 2-etoxy-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]propanoát
N'
O
'CO2C2H5 H 0(¾
Zlúčenina z názvu (0,9 g, 76 %) bola pripravená vo forme svetlohnedého oleja z (+) etyl 2-etoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propanoátu (0,68 g, 2,8 mmol), mesylátu 2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-1-etanolu (0,78 g, 2,8 mmol) a bezvodého K2CO3 (1,57 g, 11,3 mmol) spôsobom podobným spôsobu, ktorý bol opísaný v príklade 65.
[a]25D = 10,8 0 (c = 1,05, CHCI3).
1H NMR (CDCI3): δ 1,10 - 1,30 (m, 6H), 2,93 (d, J = 6,55 Hz, 2H), 3,00 - 3,07 (m, 2H), 3,25 - 3,68 (m, 2H), 3,69 - 3,80 (m, 4H), 3,96 (t, J = 6,55 Hz, 1H), 4,10 - 4,20 (m, 4H), 6,55 - 6,75 (m, 2H), 6,80 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 6,98 - 7,10 (m, 2H), 7,14 (d, J = 8,30 Hz, 2H).
818/B
113
Príklad 67 (-) 2-etoxy-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]propánová kyselina
Do miešaného metanolového roztoku (-)-etyl 2-etoxy-3-[4-[2-(2,3dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl]etoxy]fenyl]propanoátu (0,050 g, 0,12 mmol), získaného v príklade 65, sa pri teplote približne 26 °C pridal vodný roztok hydroxidu sodného (0,050 g v 1 ml vody) kvôli hydrolýze esteru. Po uplynutí 20 minút sa metanol odparil za zníženého tlaku pri teplote pod 30 °C (teplota vodného kúpeľa) a rezíduum sa okamžite zriedilo ľadovo studenou vodou (5 ml) a ochladilo na teplotu -3 °C (ľadový kúpeľ). Obsah sa okyslil 0,5 N HCI na pH 7,0 a dôkladne premýval 0,3 % etylacetátom v dietyléteri (3 x 10 ml) a extrahoval etylacetátom (3 x 10 ml). Extrakty sa premývali vodou,' soľným roztokom, sušili nad bezvodým Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku pri teplote pod 30 °C kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bezfarebnej lepivej hmoty (0,037 g, 80 %).
[cc]25d = -15,8 ° (c = 1,050, MeOH).
1H NMR (CDCI3): δ 1,17 (t, J = 7,01 Hz, 3H), 2,88 - 3,15 (m, 4H), 3,02 - 3,68 (m, 2H), 3,70 - 3,80 (m, 4H), 4,00 - 4,10 (m, 1H), 4,15 (t, J = 5,81 Hz, 2H), 6,53 6,78 (m, 2H), 6,81 (d, J = 8,63 Hz, 2H), 6,95 - 7,10 (m, 2H), 7,15 (d, J = 8,63 Hz, 2H).
818/B
114
Príklad 68 (+) 2-etoxy-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]propánová kyselina
Zlúčenina z názvu (0,07 g, 78 %) bola pripravená vo forme sivobielej lepivej hmoty z (+) etyl 2-etoxy-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4yl)etoxy]fenyl]propanoátu (0,1 g, 0,24 mmol), získaného v príklade 66 a hydroxidu sodného (0,1 g, 2,4 mmol) spôsobom podobným spôsobu, ktorý bol opísaný v príklade 67.
1H NMR (CDCI3): δ 1,15 (t, J = 6,98 Hz, 3H), 2,87 - 3,14 (m, 4H), 3,30 - 3,70 (m, 2H), 3,72 - 3,82 (m, 4H), 4,00 - 4,12 (m, 1 H), 4,12 (t, J = 5,78 Hz, 2H), 6,55 6,70 (m, 2H), 6,81 (d, J = 8,62 Hz, 2H), 6,87 - 7,10 (m, 2H), 7,14 (d, J = 8,62 Hz, 2H).
Príklad 69 (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánová kyselina, horčíková soľ
818/B
115
Do roztoku (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl]etoxy]fenyl]-2etoxypropánovej kyseliny (100 mg, 0,258 mmol), získanej v príklade 29, v metanole (5 ml) sa pridal hydroxid horečnatý (7,5 mg, 0,129 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri teplote 30 °C počas 24 hodín a rozpúšťadlo sa odparilo, rezíduum sa premývalo bezvodým dietyléterom kvôli odstráneniu nezreagovaného východiskového materiálu. Biely prášok sa sušil pri teplote 50 °C vo vákuu počas 7 hodín kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bieleho, prášku (90 mg, 88 %).
Teplota topenia: 158 - 160 °C.
1H NMR (d4 MeOH): δ 1,09 (t, J = 7,00 Hz, 3H), 2,78 (dd, J = 8,40 a 14,0 Hz, 1H), 2,90 - 3,05 (m, 3H), 3,15 - 3,67 (m, 2H), 3,69 - 3,73 (m, 4H), 3,75 - 3,90 (m, 1H), 4,14 (t, J = 5,40 Hz, 2H), 6,55 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 6,70 - 6,82 (m, 3H), 6,90 (d, J = 7,50 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,40 Hz, 2H).
Príklad 70 (-) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4'benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánová kyselina, sodná soľ
Zmes (-) 3-[4-[2-(2,3-d ihyd ro-1,4-benzotiazín-4-yl]etoxy]fenyl]-2-etoxypropánovej kyseliny (0,2 g, 0,51 mmol), získanej v príklade 67 a metoxidu sodného (0,0279 g, 0,51 mmol) v metanole (4 ml) sa miešala pri teplote okolia počas 2 hodín. Metanol sa odstránil za zníženého tlaku a rezíduum sa rozotrelo
818/B
116 s éterom (3x10 ml), separovaná pevná látka sa filtrovala a sušila nad P2O5 vo vákuu kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme hygroskopickej pevnej látky (0,105 g, 50 %).
1H NMR (DMSO-ds): δ 0,92 - 0,99 (t, J = 6,64 Hz, 3H), 2,50 - 2,77 (m, 3H), 3,02 - 3,10 (m, 3H), 3,44 - 3,50 (t, J = 8,90 Hz, 1H), 3,55 - 3,69 (m, 4H), 4,11 - 4,13 (m, 2H), 6,53 - 6,57 (d, J = 7,05 Hz, 1 H), 6,77 - 6,82 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 6,90 7,12 (m, 3H), 7,20 - 7,22 (d, J = 4,75 Hz, 2H).
Príklad 71 (-) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánová kyselina, horčíková soľ
Zmes (-) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánovej kyseliny (0,320 g, 0,82 mmol), získanej v príklade 67 a hydroxidu horečnatého (0,024 g, 0,41 mmol) v metanole (12 ml) sa zahrievala na teplotu spätného toku počas 15 hodín a potom ochladila na teplotu okolia, metanol sa odstránil za zníženého tlaku a separovaná pevná látka sa rozotrela s petroleuméterom, filtrovala a sušila nad P2O5 kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (0,250 g, 73 %).
Teplota topenia: 275 - 285 °C.
[cc]25D =-70,5 0 (c = 1,0, CHCb).
1H NMR (CDCI3 + CD3OD): δ 1,10 (t, J = 7,06 Hz, 3H), 2,81 - 3,02 (m, 3H), 3,27
818/B
117
- 3,31 (m, 2H), 3,55 - 3,79 (m, 5H), 3,81 - 3,86 (t, J = 3,74 Hz, 1H), 4,12 - 4,17 (t, J = 5,49 Hz, 2H), 6,00 - 6,54 (d, J = 7,47 Hz, 1 H), 6,79 - 6,82 (d, J = 7,56 Hz, 2H), 6,90 - 6,94 (m, 3H), 7,14 - 7,19 (d, J = 8,39 Hz, 2H).
Príklad 72 (-) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-behzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánová kyselina, arginínová soľ
L-arginín (0,072 g, 0,4 mmol) vo vode (0,360 ml) sa pridal do roztoku (-) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánovej kyseliny (0,180 g, 0,46 mmol), získanej v príklade 67, v etanole (4 ml) pri teplote 50 °C, potom ochladila na teplotu okolia a miešala počas 10 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a stopy vody sa odstránili azeotropicky použitím toluénu, separovaná pevná látka sa sušila vo vákuu kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (0,175 g, 99,5 %).
Teplota topenia: 115 -125 °C.
[a]25o = -13,00° (c =1,0, MeOH).
1H NMR (CD3OD): δ 1,05 - 1,12 (t, J = 6,96 Hz, 3H), 1,69 - 1,85 (m, 4H), 2,79 3,02 (m, 5H), 3,15 - 3,30 (m, 6H), 3,51 - 3,60 (q, J = 6,73 Hz, 2H), 3,62 - 3,81 (m, 6H), 4,12 - 4,18 (t, J = 5,49 Hz, 2H), 6,54 - 6,58 (t, J = 7,38 Hz, 1H), 6,78 6,96 (m, 5H), 7,15 - 7,19 (d, J = 8,21 Hz, 2H).
818/B
118
Príklad 73
3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánová kyselina, arginínová soľ
L-arginín (0,152 g, 0,87 mmol) vo vode (0,7 ml) sa pridal do roztoku 3-[4[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánovej kyseliny (0,360 g, 0,97 mmol), získanej v príklade 26, v etanole (9 ml) pri teplote 50 °C, potom sa zmes ochladila na teplotu okolia a miešala počas 10 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a stopy vody sa odstránili azeotropicky použitím toluénu, separovaná pevná látka sa sušila vo vákuu kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (0,3 g, 56 %).
Teplota topenia: 180- 190 °C.
1H NMR (CD3OD): δ 0,99 - 1,12 (t, J = 6,92 Hz, 3H), 1,60 - 1,76 (m, 4H), 2,75 (dd, J = 10,0 Hz a 5,4 Hz, 2H), 3,05 - 3,39 (m, 8H), 3,45 - 3,74 (m, 10H), 4,05 (t, J = 5,40 Hz, 3H), 6,43 - 6,65 (m, 4H), 6,69 (d, J = 8,62 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,62 Hz, 2H).
Príklad 74 (-) Etyl 2-etoxy-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]propanoát
818/B
119
CO2C2H5 H OCsHs
Bezvodý Ν,Ν-dimetylformamid (800 ml) sa pridal do zmesi 2,3-dihydro1,4-benzoxazín-1-etanolmetánsulfonátu (27,0 g, 0,15 mmol), uhličitanu draselného (58,0 g, 0,420 mmol) a (-) etyl 2-etoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propanoátu (25,0 g, 0,105 mmol) pri teplote 25 °C a obsah sa zahrieval na teplotu 60 °C počas 16 hodín. Po skončení reakcie sa obsah filtroval, premýval DMF, zriedil prebytkom vody a extrahoval etylacetátom. Organická vrstva sa dôkladne premývala vodou, soľným roztokom, sušila nad bezvodým Na2SO4 a koncentrovala za zníženého tlaku. Surová zlúčenina sa chromatografovala na silikagéli použitím 5 % etylacetátu v petroleuméteri ako vymývacieho rozpúšťadla kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme hnedo sfarbenej tekutiny (18,2 g, 44%).
[a]25o =-12,1 0 (c = 1,0, CHCI3).
1H NMR (CDCb): δ 1,10 - 1,30 (m, 6H), 2,95 (d, J = 6,74 Hz, 2H), 3,20 - 3,60 (m, 4H), 3,66 (t, J = 5,58 Hz, 2H), 3,96 (t, J = 6,74 Hz, 1H), 4,10 - 4,30 (m, 6H), 6,82 (d, J = 8,63 Hz, 2H), 6,58 - 6,90 (m, 4H), 7,15 (d, J = 8,63 Hz, 2H).
Príklad 75 (-) 2-etoxy-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]propánová kyselina
818/B
120
COOH
H OC2H5
Do roztoku (-)-etyl 2-etoxy-3-[4-[2-(2,3-dihyd ro-1,4-benzoxazín-4yl)etoxy]fenyl]propanoátu (17,0 g, 0,0426 mmol), získaného v príklade 74, v metanole (500 ml), sa pri teplote približne 25 °C pridal 10 % vodný hydroxid sodný roztok (135 ml) a zmes sa miešala počas 30 minút. Metanol sa odparil za zníženého tlaku pri teplote 20 °C (vodný kúpeľ), rezíduum sa okamžite zriedilo ľadovou vodou. Vodná vrstva sa premývala dietyléterom, okyslila 2N HCI a extrahovala etylacetátom. Organická vrstva sa dôkladne premývala vodou, soľným roztokom, sušila nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku pri teplote 25 °C kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme svetlohnedej hustej tekutiny (14,1 g, 89 %).
[a]25o =-18,3 0 (c = 1,0, MeOH).
1H NMR (CDCb): δ 1,17 (t, J = 6,97 Hz, 3H), 2,95 (dd, J = 5,99 a 14,11 Hz, 1H), 3,08 (dd, J = 4,24 a 14,11 Hz, 1H), 3,30 - 3,65 (m, 4H), 3,69 (t, J = 5,49 Hz, 2H), 4,00 - 4,10 (m, 1H), 4,12 (t, J = 5,49 Hz, 2H), 4,20 (t, J = 4,38 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 6,55 - 6,90 (m, 4H), 7,15 (d, J = 8,40 Hz, 2H).
Príklad 76
(.) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánová kyselina, horčíková soľ
818/B
121
(CHJ2-O-U,
coo
Jl H OEt t
Mg 2+
Hydroxid horečnatý (1,10 g, 0,0188 mmol) sa pridal do miešaného roztoku (-) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxýpropánovej kyseliny (14,0 g, 0,0377 mmol), získanej v príklade 75, v bezvodom metanole (12 ml) pod dusíkovou atmosférou pri teplote 25 °C a obsah sa zahrieval na teplotu spätného toku počas 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku a pevná látka sa dôkladne rozotrela s bezvodým dietyléterom a sušila za vysokého vákua pri teplote 65 °C (olejový kúpeľ) počas 30 minút kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bielej pevnej látky (12,2 g, 83 %).
Teplota topenia: 255 - 260 °C.
[a]25D = -22,3 0 (c = 1,0, MeOH : CHCI3, 1:1).
1H NMR (CDCb + CD3OD): δ 0,99 (t, J = 6,97 Hz, 3H), 2,70 (dd, J = 8,40 a 4,12 Hz, 1H), 2,90 (dd, J = 4,12 a 14,20 Hz, 1H), 3,10 - 3,55 (m, 4H), 3,57 (t, J = 5,40 Hz, 2H), 3,70 - 3,80 (m, 1H), 4,00 - 4,10 (m, 4H), 6,70 (d, J = 8,31 Hz, 2H), 6,35 - 6,80 (m, 4H), 7,07 (d, J = 8,31 Hz, 2H).
Príklad 77 (-) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánová kyselina, arginínová soľ
818/B
122
L-arginín (6,16 g, 0,0354 mmol) vo vode (20 ml) sa pridal do miešaného roztoku (-) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánovej kyseliny (19,6 g, 0,0395 mmol), získanej v príklade 75, v etanole (300 ml) pri teplote 50 °C, potom sa zmes ochladila na teplotu okolia a miešala počas 15 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo azeotropicky použitím toluénu, separovaná pevná látka sa rozotrela s bezvodým dietyléterom, filtrovala a sušila vo vákuu nad CaCI2 cez noc kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bielo sfarbeného prášku (16,2 g, 76 %).
Teplota topenia: 184- 186 °C.
[a]25D =-23,4 ° (c = 1,0, MeOH).
1H NMR (CD3OD): δ 0,99 (t, J = 7,06 Hz, 3H), 1,50 - 1,85 (m, 4H), 2,68 (dd, J = 8,54 Hz a 14,22 Hz, 1 H), 2,80 (dd, J = 4,35 Hz a 14,22 Hz, 1 H), 3,00 - 3,20 (m, 3H), 3,25 - 3,48 (m, 4H), 3,56 (t, J = 5,39 Hz, 2H), 3,70 (dd, J = 4,24 a 8,39 Hz, 1H), 4,06 (m, 4H), 6,66 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 6,75 - 6,35 (m, 4H), 7,06 (d, J = 8,53 Hz, 2H).
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu znižujú hladinu cukru v krvi, hladiny triglyceridov, celkového cholesterolu, LDL, VLDL a zvyšujú hladinu HDL. To sa preukázalo in vitro rovnako tak ako in vivo pokusmi so zvieratami.
818/B
123
Dôkaz účinnosti zlúčenín
A) In vitro
a) Určovanie hPPARa aktivity
Ligandová väzbová oblasť hPPARa sa kondenzovala na DNA väzbovú oblasť kvasinkového transkripčného faktoru GALA v eukaryotickom vektore expresie. Použitím superfectu (Qiagen, Nemecko) ako transfekčného reagentu sa bunky HEK-293 transfektovali týmto plazmidom a reportérovým plazmidom, ktorý niesol luciferázový gén podporovaný GAL4 špecifickým promótorom. Zlúčenina sa pridala v rôznych koncentráciách 42 hodín po transfekcii a cez noc prebiehala inkubácia. Luciferázová aktivita ako funkcia väzbovej/aktivačnej schopnosti pre PPARa u zlúčeniny sa merala použitím súpravy Packard Luclite (Packard, USA) v prístroji Top Count (Ivan Sadowski, Brendan Bell, Peter Broag a Melvyn Hollis, Gene, 1992, 118, 137 - 141; Superfect Transfection Reagent Handbook. Február 1997, Qiagen, Nemecko).
b) Určovanie hPPARy aktivity
Ligandová väzbová oblasť hPPARy 1 sa kondenzovala na DNA väzbovú oblasť kvasinkového transkripčného faktoru GAL4 v eukaryotickom vektore expresie. Použitím lipofectamínu (Gibco BRL, USA) ako transfekčného reagentu sa bunky HEK-293 transfektovali týmto plazmidom a reportérovým plazmidom, ktorý niesol luciferázový gén podporovaný GAL4 špecifickým promótorom. Zlúčenina sa pridala v koncentrácii 1 μΜ 48 hodín po transfekcii a cez noc prebiehala inkubácia. Luciferázová aktivita ako funkcia väzbovej/aktivačnej schopnosti pre PPARy 1 u zlúčeniny sa merala použitím súpravy Packard Luclite (Packard, USA) v prístroji Packard Top Count (Ivan Sadowski, Brendan Bell, Peter Broag a Melvyn Hollis, Gene, 1992, 118, 137 141; Guide to Eukaryotic Transfections with Cationic Lipid Reagents. Life Technologies, GIBCO BRL, USA).
818/B
124
c) Určovanie inhibičnej aktivity HMG CoA reduktázy
Pečeňová mikrozómovo viazaná reduktáza sa pripravila z 2 % cholestyramínom kŕmených krýs v polotmavom cykle. Spektrofotometrické testy sa vykonávali v 100 mM KH2PO4, 4 mM DTT, 0,2 mM NADPH, 0,3 mM HMG CoA a 125 g pečeňového mikrozómového enzýmu. Celkový objem reakčnej zmesi sa udržiaval na 1 ml. Reakcia sa začala pridaním HMG CoA. Reakčná zmes sa inkubovala pri teplote 37 °C počas 30 minút a zaznamenávalo sa znižovanie absorbcie na vlnovej dĺžke 340 nm. Reakčná zmes bez substrátu sa použila ako kontrola (Goldstein, J. L. a Brown, M. S., Progress in understanding the LDL receptor a HMG CoA reductase, two membráne proteins that regulate the plasma cholesterol. J. Lipid Res., 1984, 25, 1450 - 1461). Testované zlúčeniny inhibovali HMG CoA reduktázový enzým.
B) In vivo
a) Účinnosť v genetických modeloch
Mutácie v kolóniách laboratórnych zvierat a rôzna citlivosť na diétne režimy umožnili vývoj zvieracích modelov s od inzulínu závislým diabetom a hyperlipidémiou spojenou s obezitou a rezistenciou na inzulín. Genetické modely ako sú db/db a ob/ob (Diabetes, 1982, 31, 1,1 - 6) myši a Zucker fa/fa krysy sa vyvinuli v rôznych laboratóriách kvôli pochopeniu patofyziológie ochorení a testovania účinnosti antidiabetických zlúčenín (Diabetes, 1983, 32, 830 - 838, Ann. Rep. Sankyo Res. Lab., 1994, 46, 1 - 57). Homozygotné zvieratá, C57 BL/KsJ-db/db myši, vyvinuté v Jackson Laboratory, US, sú obézne, hyperglykemické, hyperinzulínemické a inzulínovo rezistentné (J. Clin. Invest., 1990, 85, 962 - 967), zatiaľ čo heterozygotné sú chudé a normoglykemické. U db/db modelu sa u myší progresívne vyvíja inzulínopénia v závislosti od veku, čo je znak, ktorý sa pozoruje v neskorých štádiách ľudského diabetes typu II, pokiaľ nie sú hladiny cukru v krvi dostatočne kontrolované. Stav pankreasu a jeho priebeh sa mení v závislosti od modelov. Pretože tento
818/B
125 model pripomína diabetes mellitus typu II, zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa testovali na aktivitu znižovania hladiny cukru a triglyceridov v krvi.
Samce myši C57 BL/KsJ-db/db vo veku 8 až 14 týždňov, s telesnou hmotnosťou v rozmedzí od 35 do 60 g, chované vo zverinci Dr. Reddy's Research Foundation (DRF), sa použili v tomto experimente. Myšiam sa poskytovala štandardná potrava (National Inštitúte of Nutrition (NIN), Hyderabad, India) a okyslená voda ad libitum. Zvieratá, ktoré vykazovali viac ako 350 mg/dl cukru v krvi, sa použili na testovanie. Počet zvierat v každej skupine bol 4.
Testované zlúčeniny sa suspendovali v 0,25 % karboxymetylcelulóze a podávali testovanej skupine v dávke 0,1 mg až 30 mg/kg orálnou sondou denne počas 6 dní. Kontrolná skupina dostávala vehikulum (dávka 10 ml/kg). Na 6. deň sa odobrali vzorky krvi jednu hodinu po podaní testovaných zlúčenín/vehikula kvôli stanoveniu biologickej aktivity.
Hladiny cukru a triglyceridov v krvi sa merali odoberaním krvi (100 μΙ) orbitálnym sinom, používajúc heparinizované kapiláry, do skúmaviek obsahujúcich EDTA, ktoré boli centrifugované kvôli získaniu plazmy. Hladiny glukózy a triglyceridov v plazme sa merali spektrometricky, glukóza oxidázovým, resp. glycerol-3-PO4 oxidázovým/peroxidázovým enzýmom (Dr. Reddy's Ľab. Diagnostic Division Kits, Hyderabad, India).
Aktivita znižovania krvného cukru a triglyceridov u testovaných zlúčenín sa vypočítavala pomocou vzorca.
V teste sa nepozorovali žiadne nepriaznivé účinky u žiadnej z uvedených zlúčenín podľa vynálezu.
Zlúčenina Dávka (mg/kg) Zníženie glukózy v krvi (%) Zníženie triglyceridov (%)
Príklad 41 3 53 27
Príklad 50 3 45 23
Príklad 44 10 47 74
818/B
126
Myši ob/ob vo veku 5 týždňov sa získali z laboratória Bomholtgard, Dánsko a použili sa vo veku 8 týždňov. Obézne krysy Zucker fa/fa sa získali od IffaCredo, Francúzsko vo veku 10 týždňov a použili sa vo veku 13 týždňov. Zvieratá sa udržiavali v cykle 12 hodín svetla a 12 hodín tmy pri teplote 25 + 1 °C. Zvieratám sa podávala štandardná laboratórna potrava (NIN, Hyderabad, India) a voda ad libitum (Fujiwara, T., Yoshioka, S., Yoshioka, T., Ushiyama, I. a Horikoshi, H., Characterization of new oral antidiabetic agent CS-045. Studies in KK and ob/ob mice and Zucker fatty rats. Diabetes, 1988, 37, 1549 - 1558).
Testované zlúčeniny sa podávali v dávke 0,1 až 30 mg/kg/deň počas 9 dní. Kontrolné zvieratá dostávali vehikuldm (0,25 % karboxymetylcelulóza, dávka 10 ml/kg) orálnou sondou.
Vzorky krvi sa odobrali v sýtom stave 1 hodinu po podaní látky v 0. a 9. deň podávania testovaných zlúčenín. Krv sa odoberala z retro-orbitálneho oblúka heparinizovanou kapilárou do skúmaviek obsahujúcich EDTA. Po centrifugácii sa vzorky plazmy rozdelili kvôli určovaniu triglyceridov, glukózy, voľných mastných kyselín, celkového cholesterolu a inzulínu. Merania plazmových triglyceridov, glukózy a celkového cholesterolu sa vykonávali použitím komerčných súprav (Dr. Reddy's Laboratory, Diagnostic Division, India). Voľné mastné kyseliny v plazme sa merali použitím komerčnej súpravy Boehringer Mannheim, Nemecko. Plazmový inzulín sa meral použitím RIA súpravy (BARC, India). Zníženie rôznych skúmaných parametrov sa vypočítavalo pomocou vzorcov.
U ob/ob myší sa test orálnej tolerancie glukózy vykonával po 9 dňoch ošetrovania. Myši sa nechali hladovať počas 5 hodín a podávala sa im orálne glukóza v množstve 3 g/kg. Krvné vzorky sa odoberali 0, 15, 30, 60 a 120 minút kvôli určeniu hladiny plazmovej hladiny glukózy.
Experimentálne výsledky získané u db/db myší, ob/ob myší a Zucker fa/fa krýs naznačujú, že nové zlúčeniny podľa predloženého vynálezu tiež majú terapeutické použitie pri profylaxii alebo bežnom liečení diabetes, obezity,
818/B
127 kardiovaskulárnych porúch ako je hypertenzia, hyperlipidémia a ďalších ochorení; ako je známe z literatúry, tieto ochorenia navzájom súvisia jedno s druhým.
Hladiny glukózy v krvi a triglyceridov sa tiež znižujú pri dávkach väčších ako 10 mg/kg. Normálne je veľkosť zníženia dávkovo závislá a zastavuje sa pri istej dávke.
b) Aktivita znižovania hladiny plazmových triglyceridov a cholesterolu u modelov hypercholesterolemických krýs
Samce krýs Sprague Dawley (zásoba NIN) sa chovali vo zverinci DRF. Zvieratá sa udržiavali v cykle 12 hodín svetla a 12 hodín tmy pri teplote 25 ± 1 °C. Na experiment sa použili krysy s telesnou hmotnosťou v rozmedzí 180 - 200 g. Zvieratá sa stali hypercholesterolemickými podávaním 2 % cholesterolu a 1 % cholátu sodného primiešaných do štandardnej laboratórnej potravy (National Inštitúte of Nutrition (NIN), Hyderabad, India) počas 6 dní. V priebehu experimentu sa zvieratá držali na tej istej diéte (Petit, D., Bonnefis, M. T., Rey, C. a Infante, R., Effects of ciprofibrate on liver lipids and lipoprotein synthesis in normo- and hyperlipidemic rats. Atherosclerosis, 1988, 74, 215 - 225).
Testované zlúčeniny sa podávali orálne v dávke 0,1 až 30 mg/kg/deň počas 3 dní. Kontrolná skupina sa ošetrovala samotným vehikulom (0,25 % karboxymetylcelulóza, dávka 10 ml/kg).
Vzorky krvi sa odoberali v sýtom stave 1 hodinu po podaní látky v 0. a 3. deň podávania zlúčenín. Krv sa odoberala z retro-orbitálneho oblúka heparinizovanou kapilárou do skúmaviek obsahujúcich EDTA. Po centrifugácii sa vzorky plazmy rozdelili kvôli určovaniu celkového cholesterolu, HDL a triglyceridov. Merania plazmových triglyceridov, celkového cholesterolu a HDL sa vykonávali použitím komerčných súprav (Dr. Reddy's Laboratory, Diagnostic Division, India). LDL a VLDL cholesterol sa vypočítaval z dát, získaných pre celkový cholesterol, HDL a triglyceridy. Zníženie rôznych skúmaných parametrov sa vypočítavalo pomocou vzorcov.
818/B
128
Príklad Dávka Triglyceridy Celkový cholesterol HDL LDL VLDL
č. mg/kg % zníženia % zníženia % zvýšenia % zvýšenia % zvýšenia
27 1 43 57 37 58 79
44 1 50 42 46 44 53
c) Aktivita znižovania hladiny plazmových triglyceridov a celkového cholesterolu u myší Swiss albino a morčiat
Samce myši Swiss albino (SAM) a samce morčiat sa získali od NIN a chovali vo zverinci DRF. Všetky tieto zvieratá sa držali za 12 hodinového cyklu svetla a tmy pri teplote 25 ± 1 °C. Zvieratám sa podávala štandardná laboratórna potrava (NIN, Hyderabad, India) a voda ad libitum. Použili sa SAM s telesnou hmotnosťou v rozmedzí 20 - 25 g a morčatá s telesnou hmotnosťou v rozmedzí 500 - 700 g (Oliver, P., Plancke, M. O., Marzin, D., Clavey, V., Sauzieres, J. a Fruchart, J. C., Effects of fenofibrate, gemfibrozil a nikotinic acid on plasma lipoprotein levels in normál and hyperlipidemic mice. Atherosclerosis, 1988, 70, 107 -114).
Testované zlúčeniny sa podávali orálne myšiam Swiss albino v dávke 0,3 až 30 mg/kg/deň počas 6 dní. Kontrolné myši dostávali vehikulum (0,25 % karboxymetylcelulóza; dávka 10 ml/kg). Testované zlúčeniny sa podávali orálne morčatám v dávke 0,3 až 30 mg/kg/deň počas 6 dní. Kontrolné zvieratá dostávali vehikulum (0,25 % karboxymetylcelulóza, dávka 5 ml/kg).
Krvné vzorky sa odobrali v sýtom stave 1 hodinu po podaní testovanej zlúčeniny v 0. a 6. deň ošetrovania. Krv sa odoberala z retro-orbitálneho oblúka heparinizovanou kapilárou do skúmaviek obsahujúcich EDTA. Po centrifugácii sa vzorky plazmy rozdelili kvôli určovaniu triglyceridov a celkového cholesterolu (Wieland, O., Methods of Enzymatíc Analysis. Bergermeyer, H. O., ed., 1963, 211 - 214; Trinder, P., Ann. Clin. Biochem., 1969, 6, 24 - 27). Merania plazmových triglyceridov, celkového cholesterolu a HDL sa vykonávali použitím komerčných súprav (Dr. Reddy's Diagnostic Division, Hyderabad, India).
818/B
129
Zlúčenina Dávka (mg/kg) Triglycerid znižovanie (%)
Príklad 33 3 55
Príklad 41 10 54
Príklad 43 3 49
Príklad 63 57 6
d) Aktivita pri znižovaní telesnej hmotnosti u škrečkov s cholesterolom v krmive
Samce sýrskych škrečkov sa získali z NIN, Hyderabad, India. Zvieratá sa chovali vo zverinci DRF so svetelným cyklom 12 hodín svetla a 12 hodín tmy pri teplote 25 ± 1 °C s voľným prístupom k potrave a vode. Zvieratám sa podávala štandardná laboratórna potrava NIN s 1 % cholesterolu od doby začiatku ošetrovania.
Testované zlúčeniny sa podávali orálne v dávkach 1 až 30 mg/kg/deň 15 dní. Kontrolnej skupine zvierat sa podávalo vehikulum (voda Milí Q, dávka 10 ml/kg/deň). Telesná hmotnosť sa merala každý tretí deň.
Príklad Dávka (mg/kg/deň) Znižovanie telesnej hmotnosti (%)
Príklad 27 10 12
Príklad 30 10 18
Vzorce pre výpočet
1. Percento zníženia cukru v krvi/triglyceridov/celkového cholesterolu sa vypočítalo nasledujúcim vzorcom:
Percento zníženia (%) = (1 - (TT/OC) / (TC/OC)) x 100 OC = hodnota kontrolnej skupiny v deň nula OT = hodnota ošetrovanej skupiny v deň nula
818/B
130
TC = hodnota kontrolnej skupiny v deň testu
TT = hodnota ošetrovanej skupiny v deň testu.
2. Hladiny LDL a VLDL cholesterolu sa vypočítali nasledujúcim vzorcom:
LDL cholesterol v mg/dl = [celkový cholesterol - HDL cholesterol - triglycerid/5] mg/dl
VLDL cholesterol v mg/dl = [celkový cholesterol - HDL cholesterol - LDL cholesterol] mg/dl

Claims (48)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca (I):
    131
    Ύ?
    R
    -j-(CH2)jr(O)mAr n-\r5
    RO (D jej deriváty, jej analógy, jej tautomérne formy, jej stereoizoméry, jej polymorfy, jej farmaceutický prijateľné soli, jej farmaceutický prijateľné solváty, v ktorom skupiny R1, R2, R3 a R4 a skupiny R5, R6, pokiaľ sa viažu k atómu uhlíka, môžu byť rovnaké alebo rôzne a predstavujú atóm vodíka, atóm halogénu, skupiny hydroxy, nitro, kyano, formyl alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, aralkoxy, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, acyl, acyloxy, amino, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, aralkylamino, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkyltio, alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, karboxylovú kyselinu alebo jej deriváty alebo sulfónovú kyselinu alebo jej deriváty; jedna alebo obe skupiny R5 a R6 tiež môžu predstavovať oxo skupinu, pokiaľ sú viazané k atómu uhlíka;
    R5, R6, pokiaľ sú viazané k atómu dusíka, predstavujú atóm vodíka, skupiny hydroxy, formyl alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, acyl, acyloxy, amino, acylamino,
    31 818/B
    132 monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, aralkylamino, aryloxy, aralkoxy, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkyltio, deriváty karboxylovej kyseliny alebo deriváty sulfónovej kyseliny;
    X predstavuje heteroatóm zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm kyslíka a atóm síry alebo NR11, kde R11 predstavuje atóm vodíka alebo nesubstituované alebo substituované skupiny, zvolené zo súboru, zahrňujúceho alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl alebo aralkoxykarbonyl;
    Ar predstavuje nesubstituovanú alebo substituovanú divalentnú jednoduchú alebo kondenzovanú aromatickú alebo heterocyklickú skupinu;
    R7 predstavuje atóm vodíka, skupinu hydroxy, alkoxy, atóm halogénu, nižší alkyl alebo nesubstituovanú alebo substituovanú aralkylovú skupinu alebo vytvára väzbu spolu so susediacou skupinou R8;
    R8 predstavuje atóm vodíka, skupinu hydroxy, alkoxy, atóm halogénu, nižšiu alkylovú skupinu, acyl alebo nesubstituovaný alebo substituovaný aralkyl alebo R8 vytvára väzbu spolu s R7;
    R9 predstavuje atóm vodíka alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl alebo heteroaralkyl;
    R10 predstavuje atóm vodíka alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl alebo heteroaralkyl;
    Y predstavuje atóm kyslíka alebo NR12, kde R12 predstavuje atóm vodíka, skupiny alkyl, aryl, hydroxyalkyl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl alebo heteroaralkyl;
    R10 a R12 spolu môžu vytvárať 5- alebo 6-člennú cyklickú štruktúru obsahujúcu atómy uhlíka, aspoň jeden atóm dusíka, ktorá môže prípadne obsahovať jeden alebo dva ďalšie heteroatómy, zvolené zo súboru,
    31 818/B
    133 zahrňujúceho atóm kyslíka a atóm síry alebo atóm dusíka;
    väzbová skupina -(CH2)n-(O)m- sa môže viazať prostredníctvom atómu dusíka alebo atómu uhlíka;
    n je celé číslo v rozmedzí 1 - 4 a m je celé číslo 0 alebo 1.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej skupiny R1 - R4 a skupiny R5, R6, pokiaľ sú viazané k atómu uhlíka, sú substituované a substituenty sú zvolené zo súboru, zahrňujúceho atóm halogénu, skupiny hydroxy, nitro, tio alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aralkyl, aryloxy, aralkoxy, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, aralkoxyalkyl, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, acyl, acyloxy, hydroxyalkyl, amino, acylamino, arylamino, aminoalkyl, alkoxykarbonyl, alkylamino, alkyltio, karboxylovú kyselinu alebo jej deriváty alebo sulfónovú kyselinu alebo jej deriváty.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej skupiny R5 *, R6, viazané k atómu uhlíka, sú substituované a substituenty sú zvolené zo súboru, zahrňujúceho atómy halogénu, skupiny hydroxy,. acyl, acyloxy a amino.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Ar predstavuje nesubstituovaný alebo substituovaný divalentný fenylén, naftylén, pyridyl, chinolinyl, benzofuryl, dihydrobenzofuryl, benzopyranyl, dihydrobenzopyranyl, indolyl, indolinyl, azaindolyl, azaindolinyl, pyrazolyl, benzotiazolyl alebo benzoxazolyl.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 1, kde substituenty skupiny R9 sú zvolené zo súboru, zahrňujúceho atóm halogénu, skupiny hydro alebo nitro alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho skupiny alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aralkyl, aralkoxyalkyl,
    31 818/B
    134 heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, acyl, acyloxy, hydroxyalkyl, amino, acylamino, arylamino, aminoalkyl, aryloxy, aralkoxy, alkoxykarbonyl, alkylamino, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, alkyltio, tioalkyl, karboxylovú kyselinu alebo jej deriváty alebo sulfónovú kyselinu alebo jej deriváty.
    5. Zlúčenina podľa nároku 4, kde substituenty na skupine predstavované symbolom Ar sú zvolené zo súboru, zahrňujúceho lineárny alebo rozvetvený, prípadne halogenovaný (Ci-C6)alkyl, prípadne halogenovaný (CrCsjalkoxy, atóm halogénu, acyl, amino, acylamino, tio, karboxylovú kyselinu alebo sulfónovú kyselinu alebo ich deriváty.
  6. 6. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I):
    jej derivátov, jej analógov, jej tautomérnych foriem, jej stereoizomérov, jej polymorfov, jej farmaceutický prijateľných solí, jej farmaceutický prijateľných solvátov, v ktorom skupiny R1, R2, R3 a R4 a skupiny R5, R6, pokiaľ sa viažu k atómu uhlíka, môžu byť rovnaké alebo rôzne a predstavujú atóm vodíka, atóm halogénu, skupiny hydroxy, nitro, kyano, formyl alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, aralkoxy, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, acyl, acyloxy, amino, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, aralkylamino, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkyltio, alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, karboxylovú kyselinu alebo jej deriváty alebo sulfónovú kyselinu alebo jej deriváty; jedna alebo obe skupiny R5 a R6 tiež môžu predstavovať oxo skupinu, pokiaľ sú viazané k atómu uhlíka;
    31 818/B
    135
    R5, R6, pokiaľ sú viazané k atómu dusíka, predstavujú atóm vodíka, skupiny hydroxy, formyl alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, acyl, acyloxy, amino, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, aralkylamino, aryloxy, aralkoxy, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkyltio, deriváty karboxylovej kyseliny alebo deriváty sulfónovej kyseliny;
    X predstavuje heteroatóm zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm kyslíka a atóm síry alebo NR11, kde R11 predstavuje atóm vodíka alebo nesubstituované alebo substituované skupiny, zvolené zo súboru, zahrňujúceho alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl alebo aralkoxykarbonyl;
    Ar predstavuje nesubstituovanú alebo substituovanú divalentnú jednoduchú alebo kondenzovanú aromatickú alebo heterocykiickú skupinu;
    R7 a R8 spolu vytvárajú väzbu;
    R9 predstavuje atóm vodíka alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl alebo heteroaralkyl;
    R10 predstavuje atóm vodíka alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl alebo heteroaralkyl;
    Y predstavuje atóm kyslíka;
    väzbová skupina -(CH2)n-(O)m- sa môže viazať prostredníctvom atómu dusíka alebo atómu uhlíka;
    n je celé číslo v rozmedzí 1 - 4 a m je celé číslo 0 alebo 1,
    31 818/B
    136 vyznačujúci sa tým, že zahrňuje nasledujúce kroky:
    a) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (llla):
    R2
    R3
    X R Z,
    T(CH2)fr(O)mAr CHO
    A (Hla) v ktorom všetky symboly majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (lllb):
    o (RI4O)2—P—CH—COOR10 OR9 (IHb) v ktorom R9 a R10 majú vyššie uvedený význam, s vylúčením atómu vodíka a R14 predstavuje (CrC6)-alkyl, kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) uvedeného vyššie; alebo
    b) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (lllc):
    R2·
    R3 (IIIc)
    31 818/B
    137 v ktorom všetky symboly majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (llld):
    L1-(CH2)n<O)m-Ar-U?
    R' s o r9o
    OR (llld) v ktorom R7 a R8 spolu predstavujú väzbu a všetky ďalšie symboly majú vyššie uvedený význam a L1 je odštiepiteľná skupina, kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), uvedeného vyššie; alebo
    c) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (llle):
    —(CH2)Fr(O)m Ar—CH2 PPh3Br (ΠΙε) v ktorom všetky symboly majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (lllf):
    °^/OR!0 (Híí) 0 OR9
    31 818/B
    138 v ktorom R9 = R10 a majú vyššie uvedený význam s výnimkou atómu vodíka, kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) uvedeného vyššie; alebo
    d) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (llla):
    R2
    R3 ^-(CH2)r(0)aľAr-CHO
    N'X 5
    IN r5 (Hla) v ktorom všetky symboly majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (Illg):
    (IHg) v ktorom R8 predstavuje atóm vodíka, R9 a R10 majú vyššie uvedený význam, kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), uvedeného vyššie, po dehydratácii; alebo
    e) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (llla):
    R1
    X R6
    -AcHzkíOíróAr-CHO (UIa) n\5
    R“
    31 818/B
    139 v ktorom všetky symboly majú vyššie uvedený význam, s Wittigovým reagentom; alebo
    f) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (lllh):
    R1
    XyR6
    4-fCH2)5-U <““>
    N-\s R* v ktorom všetky symboly majú vyššie uvedený význam a L1 predstavuje odštiepiteľnú skupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca (llli):
    HO-Ar-V?
    R'
    8 O
    OR (ΠΙΟ r9o v ktorom R7 a R8 predstavujú väzbu a R9, R10 a Ar majú vyššie uvedený význam, kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), uvedeného vyššie, v ktorom m predstavuje číslo 1 a všetky ďalšie symboly majú vyššie uvedený význam; alebo
    g) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (lllj):
    R1
    R2
    R3·
    Ŕ4
    -KCH2)ňOH n-\r5 <nij)
    31 818/B
    140 v ktorom všetky symboly majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (Hli):
    HO-Ar8 O
    R9O
    OR (ΠΙ0 v ktorom R7 a R8 predstavujú väzbu a R9, R10 a Ar majú vyššie uvedený význam, kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), uvedeného vyššie, v ktorom m predstavuje číslo 1 a všetky ďalšie symboly majú vyššie uvedený význam; a prípadne premena zlúčeniny všeobecného vzorca (i), získanej ľubovoľným z vyššie uvedených spôsobov, na farmaceutický prijateľnú soľ alebo farmaceutický prijateľný soivát.
  7. 7. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I):
    jej derivátov, jej analógov, jej tautomérnych foriem, jej stereoizomérov, jej polymorfov, jej farmaceutický prijateľných solí, jej farmaceutický prijateľných solvátov, v ktorom skupiny R1, R2, R3 a R4 a skupiny R5, R6, pokiaľ sa viažu k atómu uhlíka, môžu byť rovnaké alebo rôzne a predstavujú atóm vodíka,
    31 818/B
    141 atóm halogénu, skupiny hydroxy, nitro, kyano, formyl alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, aralkoxy, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, acyl, acyloxy, amino, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, aralkylamino, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkyltio, alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, karboxylovú kyselinu alebo jej deriváty alebo sulfónovú kyselinu alebo jej deriváty; jedna alebo obe skupiny R5 a R6 tiež môžu predstavovať oxo skupinu, pokiaľ sú viazané k atómu uhlíka;
    R5, R6, pokiaľ sú viazané k atómu dusíka, predstavujú atóm vodíka, skupiny hydroxy, formyl alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, acyl, acyloxy, amino, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, aralkylamino, aryloxy, aralkoxy, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkyltio, deriváty karboxylovej kyseliny alebo deriváty sulfónovej kyseliny;
    X predstavuje heteroatóm zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm kyslíka a atóm síry alebo NR11, kde R11 predstavuje atóm vodíka alebo nesubstituované alebo substituované skupiny, zvolené zo súboru, zahrňujúceho alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl alebo aralkoxykarbonyl;
    Ar predstavuje nesubstituovanú alebo substituovanú divalentnú jednoduchú alebo kondenzovanú aromatickú alebo heterocyklickú skupinu;
    R7 predstavuje atóm vodíka, skupinu hydroxy, alkoxy, atóm halogénu, nižší alkyl alebo nesubstituovanú alebo substituovanú aralkylovú skupinu;
    R8 predstavuje atóm vodíka, skupinu hydroxy, alkoxy, atóm halogénu, nižšiu alkylovú skupinu, acyl alebo nesubstituovaný alebo substituovaný aralkyl;
    31 818/B
    142
    R9 predstavuje atóm vodíka alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl alebo heteroaralkyl;
    R10 predstavuje atóm vodíka alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl alebo heteroaralkyl;
    Y predstavuje atóm kyslíka;
    väzbová skupina -(CH2)n-(O)m- sa môže viazať prostredníctvom atómu dusíka alebo atómu uhlíka;
    n je celé číslo v rozmedzí 1 - 4 a m je celé číslo 0 alebo 1, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje nasledujúce kroky:
    a) redukciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IVa):
    (TVa) ktorá predstavuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v ktorom R7 a R6 spolu predstavujú väzbu a Y predstavuje atóm kyslíka a všetky ostatné symboly majú vyššie uvedený význam, pripravenej ľubovoľným spôsobom podľa nároku 6, kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R7 a R8 predstavujú atóm vodíka a všetky ostatné symboly majú vyššie uvedený význam; alebo
    31 818/B
    143
    b) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IVb):
    R' «o
    OR (IVb) v ktorom všetky symboly majú vyššie uvedený význam, R10 má vyššie uvedený význam s výnimkou vodíka a L2 je odštiepiteľná skupina, s alkoholom všeobecného vzorca (IVc):
    R9 - OH (IVc) v ktorom R9 predstavuje nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl alebo heteroaralkyl, kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) uvedeného vyššie; alebo
    c) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IIIh):
    R1 (Wh) v ktorom všetky symboly majú vyššie uvedený význam a L1 je odštiepiteľná skupina, so zlúčeninou všeobecného vzorca (llli):
    31 818/B
    144 (ΠΙί) v ktorom všetky symboly majú vyššie uvedený význam, kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), uvedeného vyššie, v ktorom m predstavuje číslo 1 a všetky ostatné symboly majú vyššie uvedený význam; alebo
    d) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (lllj):
    (IUj) v ktorom všetky symboly majú všeobecného vzorca vyššie uvedený význam, so zlúčeninou
    HO-ArÁR8 /?
    R9O
    OR (ΠΙί) v ktorom všetky symboly majú vyššie uvedený význam, kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), uvedeného vyššie, v ktorom m predstavuje číslo 1 a
    31 818/B
    145 všetky ostatné symboly majú vyššie uvedený význam; alebo
    e) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IVd):
    ktorá predstavuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v ktorom R9 predstavuje atóm vodíka a všetky ostatné symboly majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (IVe):
    R9 - L2 (IVe) v ktorom R9 predstavuje nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl alebo heteroaralkyl a L2 predstavuje atóm halogénu, kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) uvedeného vyššie; alebo
    f) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (Illa):
    (Hla) v ktorom všetky symboly majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (lllg):
    31 818/B
    146 (Hig) v ktorom R8 predstavuje atóm vodíka, a R9 a R10 majú vyššie uvedený význam, kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), po dehydroxylácii; alebo
    g) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IIIc):
    R1 „X R6 r3/ Y R4 Ϊ'»· v ktorom všetky symboly všeobecného vzorca (llld): majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou
    e? OR
    R9Ô (Hld) v ktorom L1 je odštiepiteľná skupina a všetky ďalšie symboly majú vyššie uvedený význam, kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), uvedeného vyššie; alebo
    h) premenu zlúčeniny všeobecného vzorca (IVf):
    31 818/B
    147 v ktorom všetky symboly majú vyššie uvedený význam, na zlúčeninu všeobecného vzorca (I), uvedeného vyššie; alebo
    i) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IVg):
    (IVg) v ktorom R10 má vyššie uvedený význam s výnimkou vodíka a všetky ostatné symboly majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (IVc):
    R9 - OH (IVc) v ktorom R9 predstavuje nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl alebo heteroaralkyl, kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) uvedeného vyššie; a prípadne separáciu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) získanej ľubovoľným z vyššie uvedených spôsobov, na jej stereoizoméry; a
    31 818/B
    148 prípadne premenu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej stereoizomérov získaných ľubovoľným z vyššie uvedených spôsobov, na farmaceutický prijateľné soli alebo farmaceutický prijateľné solváty.
  8. 8. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I);
    (D jej derivátov, jej analógov, jej tautomérnych foriem, jej stereoizomérov, jej polymorfov, jej farmaceutický prijateľných solí, jej farmaceutický prijateľných solvátov, v ktorom skupiny R1, R2, R3 a R4 a skupiny R5, R6, pokiaľ sa viažu k atómu uhlíka, môžu byť rovnaké alebo rôzne a predstavujú atóm vodíka, atóm halogénu, skupiny hydroxy, nitro, kyano, formyl alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, aralkoxy, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, acyl, acyloxy, amino, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, aralkylamino, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkyltio, alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, karboxylovú kyselinu alebo jej deriváty alebo sulfónovú kyselinu alebo jej deriváty; jedna alebo obe skupiny R5 a R6 tiež môžu predstavovať oxo skupinu, pokiaľ sú viazané k atómu uhlíka;
    R5, R6, pokiaľ sú viazané k atómu dusíka, predstavujú atóm vodíka, skupiny hydroxy, formyl alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, acyl, acyloxy, amino, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, aralkylamino, aryloxy, aralkoxy,
    31 818/B
    149 heteroaryloxy, heteroaralkoxy, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkyltio, deriváty karboxylovej kyseliny alebo deriváty sulfónovej kyseliny;
    X predstavuje heteroatóm zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm kyslíka a atóm síry alebo NR11, kde R11 predstavuje atóm vodíka alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl alebo aralkoxykarbonyl;
    Ar predstavuje nesubstituovanú alebo substituovanú divalentnú jednoduchú alebo kondenzovanú aromatickú alebo heterocyklickú skupinu;
    R7 predstavuje atóm vodíka, skupinu hydroxy, alkoxy, atóm halogénu, nižší alkyl alebo nesubstituovanú alebo substituovanú aralkylovú skupinu alebo R7 vytvára väzbu spolu so susediacou skupinou R8;
    R8 predstavuje atóm vodíka, skupinu hydroxy, alkoxy, atóm halogénu, nižšiu alkylovú skupinu, acyl alebo nesubstituovaný alebo substituovaný aralkyl alebo R8 vytvára väzbu spolu so susediacou skupinou R7;
    R9 predstavuje atóm vodíka alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl alebo heteroaralkyl;
    R10 predstavuje atóm vodíka alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl alebo heteroaralkyl;
    Y predstavuje NR12, kde R12 predstavuje atóm vodíka, skupiny alkyl, aryl, hydroxyalkyl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl alebo heteroaralkyl;
    R10 a R12 spolu môžu vytvárať 5- alebo 6-člennú cyklickú štruktúru obsahujúcu atómy uhlíka, aspoň jeden atóm dusíka, ktorá môže prípadne obsahovať jeden alebo dva ďalšie heteroatómy, zvolené zo súboru, zahrňujúceho atóm kyslíka a atóm síry alebo atóm dusíka;
    31 818/B
    150 väzbová skupina -(CH2)n-(O)m- sa môže viazať prostredníctvom atómu dusíka alebo atómu uhlíka;
    n je celé číslo v rozmedzí 1 - 4 a m je celé číslo 0 alebo 1, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje nasledujúce kroky:
    a) redukciu zlúčeniny všeobecného vzorca (I):
    v ktorom všetky symboly majú vyššie uvedený význam a Y predstavuje atóm kyslíka, YR10 predstavuje atóm halogénu alebo COYR10 predstavuje zmiešanú anhydridovú skupinu so zodpovedajúcim amínom všeobecného vzorca NHR10R12, kde R10 a R12 majú vyššie uvedený význam a prípadne
    b) separáciu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na jej stereoizoméry a prípadne
    c) premenu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), získanej ľubovoľným z vyššie uvedených spôsobov, na farmaceutický prijateľné soli alebo farmaceutický prijateľné solváty.
  9. 9. Zlúčenina všeobecného vzorca (I):
    R'
    R'
    R' (I)
    31 818/B
    151 jej deriváty, jej analógy, jej tautomérne formy, jej stereoizoméry, jej polymorfy, jej farmaceutický prijateľné soli, jej farmaceutický prijateľné solváty, v ktorom skupiny R1, R2, R3 a R4 a skupiny R5, R6, pokiaľ sa viažu k atómu uhlíka, môžu byť rovnaké alebo rôzne a predstavujú atóm vodíka, atóm halogénu, skupiny hydroxy, nitro, kyano, formyl alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, aralkoxy, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, acyl, acyloxy, amino, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, aralkylamino, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkyltio, alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, karboxylovú kyselinu alebo jej deriváty alebo sulfónovú kyselinu alebo jej deriváty; jedna alebo obe skupiny R5 a R6 tiež môžu predstavovať oxo skupinu, pokiaľ sú viazané k atómu uhlíka;
    R5, R6, pokiaľ sú viazané k atómu dusíka, predstavujú atóm vodíka, skupiny hydroxy, formyl alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, acyl, acyloxy, amino, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, aralkylamino, aryloxy, aralkoxy, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkyltio, deriváty karboxylovej kyseliny alebo deriváty sulfónovej kyseliny;
    X predstavuje heteroatóm zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm kyslíka a atóm síry alebo NR11, kde R11 predstavuje atóm vodíka alebo nesubstituované alebo substituované skupiny, zvolené zo súboru, zahrňujúceho alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl alebo aralkoxykarbonyl;
    Ar predstavuje nesubstituovanú alebo substituovanú divalentnú jednoduchú alebo kondenzovanú aromatickú alebo heterocyklickú skupinu;
    31 818/B
    152
    R7 a R8 spolu vytvárajú väzbu;
    R9 predstavuje atóm vodíka alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl alebo heteroaralkyl;
    R10 predstavuje atóm vodíka alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl alebo heteroaralkyl;
    Y predstavuje atóm kyslíka;
    väzbová skupina -(CH2)n-(O)m- sa môže viazať prostredníctvom atómu dusíka alebo atómu uhlíka;
    n je celé číslo v rozmedzí 1 - 4 a m je celé čislo 0 alebo 1, vyrobená spôsobom podľa nároku 6.
  10. 10. Zlúčenina všeobecného vzorca (I):
    (D jej deriváty, jej analógy, jej tautomérne formy, jej stereoizoméry, jej polymorfy, jej farmaceutický prijateľné soli, jej farmaceutický prijateľné solváty, v ktorom skupiny R1, R2, R3 a R4 a skupiny R5, R6, pokiaľ sa viažu k atómu uhlíka, môžu byť rovnaké alebo rôzne a predstavujú atóm vodíka, atóm halogénu, skupiny hydroxy, nitro, kyano, formyl alebo nesubstituované alebo substituované
    31 818/B
    153 skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, aralkoxy, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, acyl, acyloxy, amino, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, aralkylamino, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkyltio, alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, karboxylovú kyselinu alebo jej deriváty alebo sulfónovú kyselinu alebo jej deriváty; jedna alebo obe skupiny R5 a R6 tiež môžu predstavovať oxo skupinu, pokiaľ sú viazané k atómu uhlíka;
    R5, R6, pokiaľ sú viazané k atómu dusíka, predstavujú atóm vodíka, skupiny hydroxy, formyl alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, acyl, acyloxy, amino, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, aralkylamino, aryloxy, aralkoxy, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkyltio, deriváty karboxylovej kyseliny alebo deriváty sulfónovej kyseliny;
    X predstavuje heteroatóm zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm kyslíka a atóm síry alebo NR11, kde R11 predstavuje atóm vodíka alebo nesubstituované alebo substituované skupiny, zvolené zo súboru, zahrňujúceho alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl alebo aralkoxykarbonyl;
    Ar predstavuje nesubstituovanú alebo substituovanú divalentnú jednoduchú alebo kondenzovanú aromatickú alebo heterocyklickú skupinu;
    R7 predstavuje atóm vodíka, skupinu hydroxy, alkoxy, atóm halogénu, nižší alkyl alebo nesubstituovanú alebo substituovanú aralkylovú skupinu;
    R8 predstavuje atóm vodíka, skupinu hydroxy, alkoxy, atóm halogénu, nižšiu alkylovú skupinu, acyl alebo nesubstituovaný alebo substituovaný aralkyl;
    R9 predstavuje atóm vodíka alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl,
    31 818/B
    154 heterocyklyl, heteroaryl alebo heteroaralkyl;
    R10 predstavuje atóm vodíka alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl alebo heteroaralkyl;
    Y predstavuje atóm kyslíka;
    väzbová skupina -(CH2)n-(O)ni- sa môže viazať prostredníctvom atómu dusíka alebo atómu uhlíka;
    n je celé číslo v rozmedzí 1 - 4 a m je celé číslo 0 alebo 1, vyrobená spôsobom podľa nároku 7.
    31 818/B
    155
  11. 11. Zlúčenina všeobecného vzorca (I):
    jej deriváty, jej analógy, jej tautomérne formy, jej stereoizoméry, jej polymorfy, jej farmaceutický prijateľné soli, jej farmaceutický prijateľné solváty, v ktorom skupiny R1, R2, R3 a R4 a skupiny R5, R6, pokiaľ sa viažu k atómu uhlíka, môžu byť rovnaké alebo rôzne a predstavujú atóm vodíka, atóm halogénu, skupiny hydroxy, nitro, kyano, formyl alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, aralkoxy, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, acyl, acyloxy, amino, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, aralkylamino, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkyltio, alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, karboxylovú kyselinu alebo jej deriváty alebo sulfónovú kyselinu alebo jej deriváty; jedna alebo obe skupiny R5 a R6 tiež môžu predstavovať oxo skupinu, pokiaľ sú viazané k atómu uhlíka;
    R5, R6, pokiaľ sú viazané k atómu dusíka, predstavujú atóm vodíka, skupiny hydroxy, formyl alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, acyl, acyloxy, amino, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, aralkylamino, aryloxy, aralkoxy, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkyltio, deriváty karboxylovej kyseliny alebo deriváty sulfónovej kyseliny;
    X predstavuje heteroatóm zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm kyslíka a atóm síry alebo NR11, kde R11 predstavuje atóm vodíka alebo nesubstituované alebo substituované skupiny, zvolené zo súboru,
    31 818/S
    156 zahrňujúceho alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl alebo aralkoxykarbonyl;
    Ar predstavuje nesubstituovanú alebo substituovanú divalentnú jednoduchú alebo kondenzovanú aromatickú alebo heterocykiickú skupinu;
    R7 predstavuje atóm vodíka, skupinu hydroxy, alkoxy, atóm halogénu, nižší alkyl alebo nesubstituovanú alebo substituovanú aralkylovú skupinu alebo R7 vytvára väzbu spolu so susediacou skupinou R8;
    R8 predstavuje atóm vodíka, skupinu hydroxy, alkoxy, atóm halogénu, nižšiu alkylovú skupinu, acyl alebo nesubstituovaný alebo substituovaný aralkyl alebo R8 vytvára väzbu spolu so susediacou skupinou R7;
    R9 predstavuje atóm vodíka alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl alebo heteroaralkyl;
    R10 predstavuje atóm vodíka alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené žo súboru, zahrňujúceho skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl alebo heteroaralkyl;
    Y predstavuje NR12, kde R12 predstavuje atóm vodíka, skupiny alkyl, aryl, hydroxyalkyl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl alebo heteroaralkyl;
    R10 a R12 spolu môžu vytvárať 5- alebo 6-člennú cyklickú štruktúru obsahujúcu atómy uhlíka, aspoň jeden atóm dusíka, ktorá môže prípadne obsahovať jeden alebo dva ďalšie heteroatómy zvolené zo súboru, zahrňujúceho atóm kyslíka a atóm síry alebo atóm dusíka;
    väzbová skupina -(CH2)n-(O)m- sa môže viazať prostredníctvom atómu dusíka alebo atómu uhlíka;
    n je celé číslo v rozmedzí 1 - 4 a m je celé číslo 0 alebo 1, vyrobená spôsobom podľa nároku 8.
    31 818/B
    157
  12. 12. Medziprodukt všeobecného vzorca (IVf):
    v ktorom skupiny R1, R2, R3 a R4 a skupiny R5, R6, pokiaľ sa viažu k atómu uhlíka, môžu byť rovnaké alebo rôzne a predstavujú atóm vodíka, atóm halogénu, skupiny hydroxy, nitro, kyano, formyl alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, aralkoxy, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, acyl, acyloxy, amino, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, aralkylamino, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkyltio, alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, karboxylovú kyselinu alebo jej deriváty alebo sulfónovú kyselinu alebo jej deriváty; jedna alebo obe skupiny R5 a R6 tiež môžu predstavovať oxo skupinu, pokiaľ sú viazané k atómu uhlíka;
    R5, R6, pokiaľ sú viazané k atómu dusíka, predstavujú atóm vodíka, skupiny hydroxy, formyl alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, acyl, acyloxy, amino, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, aralkylamino, aryloxy, aralkoxy, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkyltio, deriváty karboxylovej kyseliny alebo deriváty sulfónovej kyseliny;
    X predstavuje heteroatóm zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm kyslíka a atóm síry alebo NR11, kde R11 predstavuje atóm vodíka alebo nesubstituované alebo substituované skupiny, zvolené zo súboru, zahrňujúceho alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl alebo aralkoxykarbonyl;
    31 818/B
    158
    Ar predstavuje nesubstituovanú alebo substituovanú divalentnú jednoduchú alebo kondenzovanú aromatickú alebo heterocyklickú skupinu;
    R7 predstavuje atóm vodíka, skupinu hydroxy, alkoxy, atóm halogénu, nižší alkyl alebo nesubstituovanú alebo substituovanú aralkylovú skupinu alebo R7 vytvára väzbu spolu so susediacou skupinou R8;
    R8 predstavuje atóm vodíka, skupinu hydroxy, alkoxy, atóm halogénu, nižšiu alkylovú skupinu, acyl alebo nesubstituovaný alebo substituovaný aralkyl alebo R8 vytvára väzbu spolu so susediacou skupinou R7;
    R9 predstavuje atóm vodíka alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl alebo heteroaralkyl;
    väzbová skupina -(CH2)n-(O)m- sa môže viazať prostredníctvom atómu dusíka alebo atómu uhlíka;
    n je celé číslo v rozmedzí 1 - 4 a m je celé číslo 0 alebo 1.
  13. 13. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (IVf) podľa nároku 12, v ktorom R7 a R8 predstavujú atóm vodíka a všetky ostatné symboly majú význam definovaný v nároku 12, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje nasledujúce kroky:
    a) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (llla):
    (Hla) v ktorom všetky symboly majú význam uvedený v nároku 12, so zlúčeninou všeobecného vzorca (IVh):
    31 818/B
    159
    R9OCH2P+PPh3‘Hal (IVh) v ktorom R9 predstavuje nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl alebo heteroaralkyl a Hal predstavuje atóm halogénu, kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (IVi):
    R2
    R3 ^CH2)n-(O)srAr-C=C-OR (IVI) v ktorom R9 má vyššie uvedený význam s výnimkou vodíka a všetky symboly majú význam uvedený v nároku 12;
    b) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IVi) s alkoholom všeobecného vzorca R9OH, kde R9 má vyššie uvedený význam s výnimkou vodíka, kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (IVj):
    (IVj) v ktorom R7 a R8 predstavujú atóm vodíka a R9 má vyššie uvedený význam s výnimkou vodíka a všetky ostatné symboly majú význam uvedený v nároku 12;
    c) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IVj), získanej vyššie, s trialkylsilylkyanidom kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (IVf), v ktorom R7 a R8 predstavujú atóm vodíka a všetky ostatné symboly majú význam uvedený v nároku 12.
    31 818/B
    160
  14. 14. Medziprodukt všeobecného vzorca (IVg):
    v ktorom skupiny R1, R2, R3 a R4 a skupiny R5, R6, pokiaľ sa viažu k atómu uhlíka, môžu byť rovnaké alebo rôzne a predstavujú atóm vodíka, atóm halogénu, skupiny hydroxy, nitro, kyano, formyl alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, aralkoxy, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, acyl, acyloxy, amino, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, aralkylamino, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkyltio, alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, karboxylovú kyselinu alebo jej deriváty alebo sulfónovú kyselinu alebo jej deriváty; jedna alebo obe skupiny R5 a R6 tiež môžu predstavovať oxo skupinu, pokiaľ sú viazané k atómu uhlíka;
    R5, R6, pokiaľ sú viazané k atómu dusíka, predstavujú atóm vodíka, skupiny hydroxy, formyl alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, acyl, acyloxy, amino, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, aralkylamino, aryloxy, aralkoxy, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkyltio, deriváty karboxylovej kyseliny alebo deriváty sulfónovej kyseliny;
    X predstavuje heteroatóm zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm kyslíka a atóm síry alebo NR11, kde R11 predstavuje atóm vodíka alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl alebo aralkoxykarbonyl;
    31 818/B
    161
    Ar predstavuje nesubstituovanú alebo substituovanú divalentnú jednoduchú alebo kondenzovanú aromatickú alebo heterocyklickú skupinu;
    R7 predstavuje atóm vodíka, skupinu hydroxy, alkoxy, atóm halogénu, nižší alkyl alebo nesubstituovanú alebo substituovanú aralkylovú skupinu;
    R10 predstavuje atóm vodíka alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl alebo heteroaralkyl;
    väzbová skupina -(CH2)n-(O)m- sa môže viazať prostredníctvom atómu dusíka alebo atómu uhlíka;
    n je celé číslo v rozmedzí 1 - 4 a m je celé číslo 0 alebo 1.
  15. 15. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (IVg) podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje nasledujúce kroky: a) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (l11h):
    R1 v ktorom L1 je odštiepiteľná skupina a všetky ostatné symboly majú význam uvedený v nároku 14, so zlúčeninou všeobecného vzorca (IVI):
    HO-Ar RnsO
    OR
    H2N (IVI)
    31 818/B
    162 v ktorom R8 predstavuje atóm vodíka a všetky ostatné symboly majú význam uvedený v nároku 14, kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (IVk):
    (TVk) v ktorom R8 predstavuje atóm vodíka a všetky ostatné symboly majú význam uvedený v nároku 14,
    b) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IVk), získanej vyššie uvedeným spôsobom, s diazotizačným činidlom kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (IVg) a všetky symboly majú význam uvedený v nároku 14.
  16. 16. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je zvolená zo súboru, zahrňujúceho:
    etyľ(E/Z)-3-[4-[2-(2,3-dihýdro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropenoát, etyl (E)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropenoát, etyl (Z)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropenoát, (+) metyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropanoát, (+) metyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropanoát, (-) metyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropanoát, etyl (E/Z)-3-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)metylbenzofurán-5-yl]-2etoxypropenoát, etyl (E)-3-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)metylbenzofurán-5-yl]-2etoxypropenoát, etyl (Z)-3-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)metylbenzofurán-5-yl]-231 818/B
    163 etoxypropenoát, etyl (E/Z)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropenoát, etyl (E)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropenoátl etyl (Z)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropenoát, (±) metyl 3-[2-(2,3-d ihyd ro-1,4-benzoxazín-4-yl)metylbenzofurán-5-yl]-2etoxypropanoát, (+) metyl 3-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)metylbenzofurán-5-yl]-2etoxypropanoát, (-) metyl 3-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)metylbenzofurán-5-yl]-2etoxypropanoát, (+) metyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropanoát, (+) metyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropanoát, (-) metyl 3-[4-[2-(2,3-d ihyd ro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropanoát, (±) metyl 2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropanoát, (+) metyl 2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyi]-2etoxypropanoát, (-) metyl 2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropanoát, (±) metyl 2-(2-fluórbenzyl)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]2-etoxypropanoát, (+) metyl 2-(2-fluórbenzyl)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]2-etoxypropanoát, (-) metyl 2-(2-fluórbenzyl)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]31 818/B
    164
    2-etoxypropanoát, etyl (E/Z)-3-[4-[2-(3-oxo-2H-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropenoát, etyl (E)-3-[4-[2-(3-oxo-2H-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropenoát, etyl (Z)-3-[4-[2-(3-oxo-2H-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropenoát, (±) metyl 3-[4-[2-(3-oxo-2H-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropenoát, (+) metyl 3-[4-[2-(3-oxo-2H-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropenoát, (-) metyl 3-[4-[2-(3-oxo-2H-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropenoát, etyl (E/Z)-3-[6-[2-(2,3-d ihyd ro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy] nafty I ] -2etoxypropenoát, etyl (E)-3-[6-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]naftyl]-2etoxypropenoát, etyl (Z)-3-[6-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]naftyl]-2-etoxypropenoát, (±) metyl 3-[6-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]naftyl]-2etoxypropanoát, (+) metyl 3-[6-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]naftyl]-2etoxypropanoát, (-) metyl 3-[6-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]naftyl]-2etoxypropanoát, (±) etyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2hydroxypropanoát, (+) etyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2hydroxypropanoát, (-) etyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2hydroxypropanoát, (±) etyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2hydroxypropanoát, (+) etyl 3-[4-[2-(2,3-d ihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-231 818/B
    165 hydroxypropanoát, (-) etyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2hydroxypropanoát, (±) etyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2benzyloxypropanoát, (+) etyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2benzyloxypropanoát, (-) etyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2benzyloxypropanoát, (±) etyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2butoxypropanoát, (+) etyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2butoxypropanoát, (-) etyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-butoxypropanoát, (±) etyl 3-[4-[2-(2,3-dlhydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2hexyloxypropanoát, (+) etyl 3-[4-[2-(2,3-d ihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2hexyloxypropanoát, (-) etyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2hexyloxypropanoát, etyl (E/Z)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2fenoxypropenoát, etyl (E)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazír>-4-yl)etoxy]fenyl]-2fenoxypropenoát, etyl (Z)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2fenoxypropenoát, (±) metyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2fenoxypropanoát,
    31 818/B
    166 (+) metyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2fenoxypropanoát, (-) metyl 3-[4-[2-(2,3-d ihyd ro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2fenoxypropanoát, etyl (E/Z)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2fenoxypropenoát, etyl (E)-3-[4-[2-(2,3-d ihyd ro-1,4-benzotiazí n-4-yl)etoxy]fenyl]-2fenoxypropenoát, etyl (Z)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2fenoxypropenoát, (±) metyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2fenoxypropanoát, (+) metyl 3-[4-[2~(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2fenoxypropanoát, (-) metyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2fenoxypropanoát, etyl (E/Z)-3-[4-(4-metyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazín-2-yl)metoxyfenyl]-2 etoxypropenoát, etyl (E)-3-[4-(4-metyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazín-2-yl)metoxyfenyl]-2etoxypropenoát, etyl (Z)-3-[4-(4-metyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazín-2-yl)metoxyfenyl]-2etoxypropenoát, (±) metyl 3-[4-(4-metyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazín-2-yl)metoxyfenyl]-2etoxypropanoát, (+) metyl 3-[4-(4-metyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazín-2-yl)metoxyfenyl]-2etoxypropanoát, (-) metyl 3-[4-(4-metyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazín-2-yl)metoxyfenyl]-2etoxypropanoát,
    31 818/B
    167 etyl (E/Z)-3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-l ,4-benzoxazín-2-yl)metoxyfenylj-2etoxypropenoát, etyl (E)-3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-l ,4-benzoxazín-2-yl)metoxyfenyl]-2etoxypropenoát, etyl (Z)-3-[4-(4-benzyi-3,4-dihydro-l ,4-benzoxazín-2-yl)metoxyfenylj-2etoxypropenoát, (+) metyl 3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazín-2-yl)metoxyfenyl]-2etoxypropanoát, (+) metyl 3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-l ,4-benzoxazín-2-yl)metoxyfenyl]-2etoxypropanoát, (-) metyl 3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-l ,4-benzoxazín-2-yl)metoxyfenylj-2etoxypropanoát, (±) 3-(4-(2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánová kyselina a jej soli, (+) 3-(4-(2-(2,3-dihydro-l ,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánová kyselina a jej soli, (-) 3-[4-[2-(2>3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxyjfenyl]-2-etoxypropánová kyselina a jej soli, (±) 3-(2-(2,3-dihydro-l ,4-benzoxazín-4-yl)metylbenzofurán-5-ylj-2etoxypropánová kyselina a jej soli, (+) 3-(2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)metylbenzofurán-5-ylj-2etoxypropánová kyselina a jej soli, (-) 3-(2-(2,3-dihydro-l ,4-benzoxazín-4-yl)metylbenzofurán-5-yl]-2etoxypropánová kyselina a jej soli, (±) 3-[2-(2,3-dihydro-l ,4-benzotiazín-4-yl)metylbenzofurán-5-yl]-2etoxypropánová kyselina a jej soli, (+) 3-(2-(2,3-dihydro-l ,4-benzoťiazín-4-yl)metylbenzofurán-5-yl]-2etoxypropánová kyselina a jej soli, (-) 3-(2-(2,3-dihydro-l ,4-benzotiazin-4-yl)metylbenzofurán-5-yl]-231 818/B
    168 etoxypropánová kyselina a jej soli, (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoťiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánová kyselina a jej soli, (+) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánová kyselina a jej soli, (-) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánová kyselina a jej soli, (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánamid, (+) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánamid, (-) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánamid, (±) N-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropánamid, (+) N-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropánamid, (-) N-metyl-3-|4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropánamid, (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánamid, (+) 3-[4-[2-(2,3-d ihyd ro-1,4-benzoxazí n-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánamid, (-) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánamid, (+) N-metyl-3-[4-[2-(2,3-d ihyd ro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropánamid, (+) N-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropánamid, (-) N-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropánamid, (±) N-benzyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropánamid,
    31 818/B
    169 (+) N-benzyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropánamid, (-) N-benzyl-3-[4-[2-(2,3-d ihyd ro-1,4-benzoxazí n-4-yI)etoxy]fenyl]-2etoxypropánamid, (±) N-benzyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropánamid, (+) N-benzyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropánamid, (-) N-benzyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxý]fenyl]-2etoxypropánamid, (±) 2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropánová kyselina a jej soli, (+) 2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropánová kyselina a jej soli, (-) 2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropánová kyselina a jej soli, (±) 2-(2-fluórbenzyl)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2 etoxypropánová kyselina a jej soli, (+) 2-(2-fluórbenzyl)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2 etoxypropánová kyselina a jej soli, (-) 2-(2-fluórbenzyl)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropánová kyselina a jej soli, (±) 3-[4-[2-(3-oxo-2H-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánová kyselina a jej soli, (+) 3-[4-[2-(3-oxo-2H-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánová kyselina a jej soli, (-) 3-[4-[2-(3-oxo-2H-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánová kyselina a jej soli,
    31 818/B
    170 (±) 3-[4-[2-(3-oxo-2H-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánová kyselina a jej soli, (+) 3-[4-[2-(3-oxo-2H-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánová kyselina a jej soli, (-) 3-[4-[2-(3-oxo-2H-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánová kyselina a jej soli, (±) 3-[6-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]naftyl]-2-etoxypropánová kyselina a jej soli, (+) 3-[6-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]naftyl]-2-etoxypropánová kyselina a jej soli, (-) 3-[6-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]naftyl]-2-etoxypropánová kyselina a jej soli, (±) 3-[6-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]naftyl]-2-etoxypropánová kyselina a jej soli, (+) 3-[6-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]naftyl]-2-etoxypropánová kyselina a jej soli, (-) 3-[6-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]naftyl]-2-etoxypropánová kyselina a jej soli, (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-hydroxypropánová kyselina a jej soli, (+) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-hydroxypropánová kyselina a jej soli, (-) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-hydroxypropánová kyselina a jej soli, (±) 3-[4-[2-(2,3-d ihyd ro-1,4-benzotiazí n-4-yl)etoxy]fenyl]-2-hyd roxypropánová kyselina a jej soli, (+) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-hydroxypropánová kyselina a jej soli,
    () 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-hydroxypropánová
    31 818/B
    171 kyselina a jej soli, (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-benzyloxypropánová kyselina a jej soli, (+) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-benzyloxypropánová kyselina a jej soli, (-) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-benzyloxypropánová kyselina a jej soli, (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-butoxypropánová kyselina a jej soli, (+) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,47benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-butoxypropánová kyselina a jej soli, (-) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-butoxypropánová kyselina a jej soli, (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-hexyloxypropánová kyselina a jej soli, (+) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-hexyloxypropánová kyselina a jej soli, (-) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-hexyloxypropánová kyselina a jej soli, (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-fenoxypropánová kyselina a jej soli, (+) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-fenoxypropánová kyselina a jej soli, (-) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-fenoxypropánová kyselina a jej solí, (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-fenoxypropánová kyselina a jej soli, (+) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-fenoxypropánová
    31 818/B
    172 kyselina a jej soli, (-) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-fenoxypropánová kyselina a jej soli, (±) metyl 2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2fenoxypropanoát, (+) metyl 2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2fenoxypropanoát, (-) metyl 2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2fenoxypropanoát, (±) 2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2fenoxypropánová kyselina a jej soli, (+) 2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2fenoxypropánová kyselina a jej soli, (-) 2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2fenoxypropánová kyselina a jej soli, (±) metyl 2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2fenoxypropanoát, (+) metyl 2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2fenoxypropanoát, (-) metyl 2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2fenoxypropanoát, (±) 2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2fenoxypropánová kyselina a jej soli, (+) 2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2fenoxypropánová kyselina a jej soli, (-) 2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2fenoxypropánová kyselina a jej soli, (±) 4-nitrofenyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-231 818/B
    173 etoxypropanoát, (+) 4-nitrofenyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropanoát, (-) 4-nitrofenyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropanoát, (±) 3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazín-2-yl)metoxyfenyl]-2etoxypropánová kyselina a jej soli, (+) 3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazín-2-yl)metoxyfenyl]-2etoxypropánová kyselina a jej soli, (-) 3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazín-2-yl)metoxyfenyl]-2etoxypropánová kyselina a jej soli, (±) 4-nitrofenyl-3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazín-2-yl)metoxyfenyl]-2etoxypropanoát, (+) 4-nitrofenyl-3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazín-2-yl)metoxyfenyl]-2etoxypropanoát a (-) 4-nitrofenyl-3-[4-(4-benzýl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazín-2-yl)metoxyfenyl]-2etoxypropanoát.
    16. Zlúčenina podľa nároku 1, kde farmaceutický prijateľná soľ je zvolená zo solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyletyléndiamínu, betaínu, kofeínu, 2-dietylaminoetanolu, 2-dimetylaminoetanolu, N-etylmorfolínu, N-etylpiperidínu, glukamínu, glukózamínu, hydrabamínu, izopropylamínu, metylglukamínu, morfolínu, piperazínu, piperidínu, prokaínu, purínov, teobromínu, trietylamínu, trimetylamínu, tripropylamínu, trometamínu, dietanolamínu, meglumínu, etyléndiamínu, N.N'-difenyletyléndiamínu, N,N'dibenzyletyléndiamínu, N-benzylfenyletylamínu, cholínu, hydroxidu cholínu, dicyklohexylamínu, benzylamínu, fenyletylamínu, dialkylamínu, trialkylamínu, tiamínu, aminopyrimidínu, aminopyridínu, purínu, spermidínu, alkylfenylamínu, glycinolu, fenylglycinolu, glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, norleucínu, tyrozínu, cystínu, cysteínu, metionínu, prolínu, hydroxyprolínu, histidínu, ornitínu, lyzínu, arginínu, serínu, treonínu, fenylalanínu, guanidínu,
    31 818/B
    174 substituovaného guanidínu, amónia alebo substituovaného amónia alebo hlinitých solí.
  17. 18. Zlúčenina podľa nárokov 1 a 16, zvolená zo:
    solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyletyléndiamínu, betaínu, kofeínu, 2-dietylaminoetanolu, 2-dimetylaminoetanolu, N-etylmorfolínu, N-etylpiperidínu, glukamínu, glukózamínu, hydrabamínu, izopropylamínu, metylglukamínu, morfolínu, piperazínu, piperidínu, prokaínu, purínov, teobromínu, trietylamínu, trimetylamínu, tripropylamínu, trometamínu, dietanolamínu, meglumínu, etyléndiamínu, Ν,Ν'-difenyletyléndiamínu, N,N’dibenzyletyléndiamínu, N-benzylfenyletylamínu, cholínu, hydroxidu cholínu, dicyklohexylamínu, benzylamínu, fenyletylamínu, dialkylamínu, trialkylamínu, tiamínu, aminopyrimidínu, aminopyridínu, purínu, spermidínu, alkylfenylamínu, glycinolu, fenylglycinolu, glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, norleucínu, tyrozínu, cystínu, cysteínu, metionínu, prolínu, hydroxyprolínu, histidínu, ornitínu, lyzínu, arginínu, serínu, treonínu, fenylalanínu, guanidínu, substituovaného guanidínu, amónia alebo substituovaného amónia alebo hlinitých solí (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropánovej kyseliny;
    solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, Ν,Ν'-diacetyletyléndiamínu, betaínu, kofeínu, 2-dietylaminoetanolu, 2-dimetylaminoetanolu, N-etylmorfolínu, N-etylpiperidínu, glukamínu, glukózamínu, hydrabamínu, izopropylamínu, metylglukamínu, morfolínu, piperazínu, piperidínu, prokaínu, purínov, teobromínu, trietylamínu, trimetylamínu, tripropylamínu, trometamínu, dietanolamínu, meglumínu, etyléndiamínu, Ν,Ν'-difenyletyléndiamínu, N,N'dibenzyletyléndiamínu, N-benzylfenyletylamínu, cholínu, hydroxidu cholínu, dicyklohexylamínu, benzylamínu, fenyletylamínu, dialkylamínu, trialkylamínu, tiamínu, aminopyrimidínu, aminopyridínu, purínu, spermidínu, alkylfenylamínu, glycinolu, fenylglycinolu, glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, norleucínu, tyrozínu, cystínu, cysteínu, metionínu, prolínu, hydroxyprolínu, histidínu, ornitínu, lyzínu, arginínu, serínu, treonínu, fenylalanínu, guanidínu, substituovaného guanidínu, amónia alebo substituovaného amónia alebo
    31 818/B
    175 hlinitých solí (+) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropánovej kyseliny;
    solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, Ν,Ν'-diacetyletyléndiamínu, betaínu, kofeínu, 2-dietylaminoetanolu, 2-dimetylaminoetanolu, N-etylmorfolínu, N-etylpiperidínu, glukamínu, glukózamínu, hydrabamínu, izopropylamínu, metylglukamínu, morfolínu, piperazínu, piperidínu, prokaínu, purínov, teobromínu, trietylamínu, trimetylamínu, tripropylamínu, trometamínu, dietanolamínu, meglumínu, etyléndiamínu, Ν,Ν'-difenyletyléndiamínu, N,N'dibenzyletyléndiamínu, N-benzylfenyletylamínu, cholínu, hydroxidu cholínu, dicyklohexylamínu, benzylamínu, fenyletylamínu, dialkylamínu, trialkylamínu, tiamínu, aminopyrimidínu, aminopyridínu, purínu, spermidínu, alkylfenylamínu, glycinolu, fenylglycinolu, glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, norleucínu, tyrózínu, cystínu, cysteinu, metionínu, prolínu, hydroxyprolínu, histidínu, ornitínu, lyzínu, arginínu, serínu, treonínu, fenylalanínu, guanidínu, substituovaného guanidínu, amónia alebo substituovaného amónia alebo hlinitých solí (-) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropánovej kyseliny;
    solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyletyléndiamínu, betaínu, kofeínu, 2-dietylaminoetanolu, 2-dimetylaminoetanolu, N-etylmorfolínu, N-etylpiperidínu, glukamínu, glukózamínu, hydrabamínu, izopropylamínu, metylglukamínu, morfolínu, piperazínu, piperidínu, prokaínu, purínov, teobromínu, trietylamínu, trimetylamínu, tripropylamínu, trometamínu, dietanolamínu, meglumínu, etyléndiamínu, Ν,Ν'-difenyletyléndiamínu, N,N'dibenzyletyléndiamínu, N-benzylfenyletylamínu, cholínu, hydroxidu cholínu, dicyklohexylamínu, benzylamínu, fenyletylamínu, dialkylamínu, trialkylamínu, tiamínu, aminopyrimidínu, aminopyridínu, purínu, spermidínu, alkylfenylamínu, glycinolu, fenylglycinolu, glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, norleucínu, tyrózínu, cystínu, cysteinu, metionínu, prolínu, hydroxyprolínu, histidínu, ornitínu, lyzínu, arginínu, serínu, treonínu, fenylalanínu, guanidínu, substituovaného guanidínu, amónia alebo substituovaného amónia alebo
    31 818/B
    176 hlinitých solí (±) 3-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)metylbenzofurán-5-yl]-2etoxypropánovej kyseliny;
    solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyletyléndiamínu, betainu, kofeínu, 2-dietylaminoetanolu, 2-dimetylaminoetanolu, N-etylmorfolínu, N-etylpiperidínu, glukamínu, glukózamínu, hydrabamínu, izopropylamínu, metylglukamínu, morfolínu, piperazínu, piperidínu, prokaínu, purínov, teobromínu, trietylamínu, trimetylamínu, tripropylamínu, trometamínu, dietanolamínu, meglumínu, etyléndiamínu, Ν,Ν'-difenyletyléndiamínu, N,N'dibenzyletyléndiamínu, N-benzylfenyletylamínu, cholínu, hydroxidu cholínu, dicyklohexylamínu, benzylamínu, fenyletylamínu, dialkylamínu, trialkylamínu, tiamínu, aminopyrimidínu, aminopyridínu, purínu, spermidínu, alkylfenylamínu, glycinolu, fenylglycinolu, glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, norleucínu, tyrozínu, cystínu, cysteínu, metionínu, prolínu, hydroxyprolínu, histidinu, ornitínu, lyzínu, arginínu, serínu, treonínu, fenylalanínu, guanidínu, substituovaného guanidínu, amónia alebo substituovaného amónia alebo hlinitých solí (+) 3-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)metylbenzofurán-5-yl]-2etoxypropánovej kyseliny;
    solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyletyléndiamínu, betainu, kofeínu, 2-dietyiaminoetanolu, 2-dimetylaminoetanolu, N-etylmorfolínu, N-etylpiperidínu, glukamínu, glukózamínu, hydrabamínu, izopropylamínu, metylglukamínu, morfolínu, piperazínu, piperidínu, prokaínu, purínov, teobromínu, trietylamínu, trimetylamínu, tripropylamínu, trometamínu, dietanolamínu, meglumínu, etyléndiamínu, Ν,Ν’-difenyletyléndiamínu, N,N'dibenzyletyléndiamínu, N-benzylfenyletylamínu, cholínu, hydroxidu cholínu, dicyklohexylamínu, benzylamínu, fenyletylamínu, dialkylamínu, trialkylamínu, tiamínu, aminopyrimidínu, aminopyridínu, purínu, spermidínu, alkylfenylamínu, glycinolu, fenylglycinolu, glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, norleucínu, tyrozínu, cystínu, cysteínu, metionínu, prolínu, hydroxyprolínu, histidinu, ornitínu, lyzínu, arginínu, serínu, treonínu, fenylalanínu, guanidínu, substituovaného guanidínu, amónia alebo substituovaného amónia alebo
    31 818/B
    177 hlinitých solí (-) 3-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)metylbenzofurán-5-yl]-2etoxypropánovej kyseliny;
    solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyletyléndiamínu, betaínu, kofeínu, 2-dietylaminoetanolu, 2-dimetylaminoetanolu, N-etylmorfolínu, N-etylpiperidínu, glukamínu, glukózaminu, hydrabamínu, izopropylamínu, metylglukamínu, morfolínu, piperazínu, piperidínu, prokaínu, purínov, teobromínu, trietylamínu, trimetylamínu, tripropylamínu, trometamínu, dietanolamínu, meglumínu, etyléndiamínu, N.N'-difenyletyléndiamínu, N,N'dibenzyletyléndiamínu, N-benzylfenyletylamínu, cholínu, hydroxidu cholínu, dicyklohexylamínu, benzylamínu, fenyletylamínu, dialkylamínu, trialkylamínu, tiamínu, aminopyrimidínu, aminopyridínu, purínu, spermidínu, alkylfenylamínu, glycinolu, fenylglycinolu, glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, norleucínu, tyrozínu, cystínu, cysteínu, metionínu, prolínu, hydroxyprolínu, histidínu, ornitínu, lyzínu, arginínu, serínu, treonínu, fenylalanínu, guanidínu, substituovaného guanidínu, amónia alebo substituovaného amónia alebo hlinitých solí (±) 3-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)metylbenzofurán-5-yl]-2etoxypropánovej kyseliny;
    solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, Ν,Ν'-diacetyletyléndiamínu, betaínu, kofeínu, 2-dietylaminoetanolu, 2-dimetylaminoetanolu, N-etylmorfolínu, N-etylpiperidínu, glukamínu, glukózaminu, hydrabamínu, izopropylamínu, metylglukamínu, morfolínu, piperazínu, piperidínu, prokaínu, purínov, teobromínu, trietylamínu, trimetylamínu, tripropylamínu, trometamínu, dietanolamínu, meglumínu, etyléndiamínu, Ν,Ν'-difenyletyléndiamínu, N,N'dibenzyletyléndiamínu, N-benzylfenyletylamínu, cholínu, hydroxidu cholínu, dicyklohexylamínu, benzylamínu, fenyletylamínu, dialkylamínu, trialkylamínu, tiamínu, aminopyrimidínu, aminopyridínu, purínu, spermidínu, alkylfenylamínu, glycinolu, fenylglycinolu, glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, norleucínu, tyrozínu, cystínu, cysteínu, metionínu, prolínu, hydroxyprolínu, histidínu, ornitínu, lyzínu, arginínu, serínu, treonínu, fenylalanínu, guanidínu, substituovaného guanidínu, amónia alebo substituovaného amónia alebo
    31 818/B
    178 hlinitých solí (+) 3-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)metylbenzofurán-5-yl]-2etoxypropánovej kyseliny;
    solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyletyléndiamínu, betaínu, kofeínu, 2-dietylaminoetanolu, 2-dimetylaminoetanolu, N-etylmorfolínu, N-etylpiperidínu, glukamínu, glukózamínu, hydrabamínu, izopropylaminu, metylglukamínu, morfolínu, piperazínu, piperidínu, prokaínu, purínov, teobromínu, trietylamínu, trimetylamínu, tripropylamínu, trometamínu, dietanolamínu, meglumínu, etyléndiamínu, Ν,Ν'-difenyletyléndiamínu, N,N'dibenzyletyléndiamínu, N-benzylfenyletylamínu, cholínu, hydroxidu cholínu, dicyklohexylamínu, benzylaminu, fenyletylamínu, dialkylamínu, trialkylamínu, tiamínu, aminopyrimidínu, aminopyridínu, purínu, spermidínu, alkylfenylamínu, glycinolu, fenylglycinolu, glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, norleucínu, tyrozínu, cystínu, cysteínu, metionínu, prolínu, hydroxyprolínu, histidínu, ornitínu, lyzínu, arginínu, serínu, treonínu, fenylalanínu, guanidínu, substituovaného guanidínu, amónia alebo substituovaného amónia alebo hlinitých solí (-) 3-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)metylbenzofurán-5-yl]-2etoxypropánovej kyseliny;
    soli Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyletyléndiamínu, betaínu, kofeínu, 2-dietylaminoetanolu, 2-dimetylaminoetanolu, N-etylmorfolínu, N-etylpiperidínu, glukamínu, glukózamínu, hydrabamínu, izopropylaminu, metylglukamínu, morfolínu, piperazínu, piperidínu, prokaínu, purínov, teobromínu, trietylamínu, trimetylamínu, tripropylamínu, trometamínu, dietanolamínu, meglumínu, etyléndiamínu, Ν,Ν'-difenyletyléndiamínu, N,N'dibenzyletyléndiamínu, N-benzylfenyletylamínu, cholínu, hydroxidu cholínu, dicyklohexylamínu, benzylaminu, fenyletylamínu, dialkylamínu, trialkylamínu, tiamínu, aminopyrimidínu, aminopyridínu, purínu, spermidínu, alkylfenylamínu, glycinolu, fenylglycinolu, glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, norleucínu, tyrozínu, cystínu, cysteínu, metionínu, protínu, hydroxyprolínu, histidínu, ornitínu, lyzínu, arginínu, serínu, treonínu, fenylalanínu, guanidínu, substituovaného guanidínu, amónia alebo substituovaného amónia alebo
    31 818/B
    179 hlinitých solí (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropánovej kyseliny;
    solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyletyléndiamínu, betaínu, kofeínu, 2-dietylaminoetanolu, 2-dimetylaminoetanolu, N-etylmorfolínu, N-etylpiperidínu, glukamínu, glukózamínu, hydrabamínu, izopropylamínu, metylglukamínu, morfolínu, piperazínu, piperidínu, prokaínu, purínov, teobromínu, trietylaminu, trimetylamínu, tripropylamínu, trometamínu, dietanolamínu, megiumínu, etyléndiamínu, Ν,Ν'-difényletyléndiamínu, N,N'dibenzyletyléndiamínu, N-benzylfenyletylamínu, cholínu, hydroxidu cholínu, dicyklohexylamínu, benzylamínu, fenyletylamínu, dialkylamínu, trialkylamínu, tiamínu, aminopyrimidínu, aminopyridínu, purínu, spermidínu, alkylfenylamínu, glycinolu, fenylglycinolu, glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, norleucínu, tyrozínu, cystínu, cysteínu, metionínu, prolínu, hydroxyprolínu, histidínu, ornitínu, lyzínu, arginínu, serínu, treoninu, fenylalanínu, guanidínu, substituovaného guanidínu, amónia alebo substituovaného amónia alebo hlinitých solí (+) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropánovej kyseliny;
    solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N.N'-diacetyletyléndiamínu, betaínu, kofeínu, 2-dietylaminoetanolu, 2-dimetylaminoetanolu, N-etylmorfolínu, N-etylpiperidínu, glukamínu, glukózamínu, hydrabamínu, izopropylamínu, metylglukamínu, morfolínu, piperazínu, piperidínu, prokaínu, purínov, teobromínu, trietylaminu, trimetylamínu, tripropylamínu, trometamínu, dietanolamínu, megiumínu, etyléndiamínu, Ν,Ν'-difenyletyléndiamínu, N,N'dibenzyletyléndiamínu, N-benzylfenyletylamínu, cholínu, hydroxidu cholínu, dicyklohexylamínu, benzylamínu, fenyletylamínu, dialkylamínu, trialkylamínu, tiamínu, aminopyrimidínu, aminopyridínu, purínu, spermidínu, alkylfenylamínu, glycinolu, fenylglycinolu, glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, norleucínu, tyrozínu, cystínu, cysteínu, metionínu, prolínu, hydroxyprolínu, histidínu, ornitínu, lyzínu, arginínu, serínu, treoninu, fenylalanínu, guanidínu, substituovaného guanidínu, amónia alebo substituovaného amónia alebo
    31 818/B
    180 hlinitých solí (-) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropánovej kyseliny;
    solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyletyléndiamínu, betaínu, kofeínu, 2-dietylaminoetanolu, 2-dimetylaminoetanolu, N-etylmorfolínu, N-etylpiperidínu, glukamínu, glukózamínu, hydrabamínu, izopropylamínu, metylglukamínu, morfolínu, piperazínu, piperidínu, prokaínu, purínov, teobromínu, trietylamínu, trimetylamínu, tripropylamínu, trometamínu, dietanolamínu, meglumínu, etyléndiamínu, Ν,Ν'-difenyletyléndiamínu, N,N'dibenzyletyléndiamínu, N-benzylfenyletylamínu, cholínu, hydroxidu cholínu, dicyklohexylamínu, benzylamínu, fenyletylamínu, dialkylamínu, trialkylamínu, tiamínu, aminopyrimidínu, aminopyridínu, purínu, spermidínu, alkylfenylamínu, glycinolu, fenylglycinolu, glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, norleucínu, tyrozínu, cystínu, cysteínu, metionínu, prolínu, hydroxyprolínu, histidínu, ornitínu, lyzínu, arginínu, serínu, treonínu, fenylalanínu, guanidínu, substituovaného guanidínu, amónia alebo substituovaného amónia alebo hlinitých solí (±) 2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropánovej kyseliny;
    solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyletyléndiamínu, betaínu, kofeínu, 2-dietylaminoetanolu, 2-dimetylaminoetanolu, N-etylmorfolínu, N-etylpiperidínu, glukamínu, glukózamínu, hydrabamínu, izopropylamínu, metylglukamínu, morfolínu, piperazínu, piperidínu, prokaínu, purínov, teobromínu, trietylamínu, trimetylamínu, tripropylamínu, trometamínu, dietanolamínu, meglumínu, etyléndiamínu, Ν,Ν'-difenyletyléndiamínu, N,N'dibenzyletyléndiamínu, N-benzylfenyletylamínu, cholínu, hydroxidu cholínu, dicyklohexylamínu, benzylamínu, fenyletylamínu, dialkylamínu, trialkylamínu, tiamínu, aminopyrimidínu, aminopyridínu, purínu, spermidínu, alkylfenylamínu, glycinolu, fenylglycinolu, glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, norleucínu, tyrozínu, cystínu, cysteínu, metionínu, prolínu, hydroxyprolínu, histidínu, ornitínu, lyzínu, arginínu, serínu, treonínu, fenylalanínu, guanidínu, substituovaného guanidínu, amónia alebo substituovaného amónia alebo
    31 818/B
    181 hlinitých solí (+) 2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropánovej kyseliny;
    solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyletyléndiamínu, betaínu, kofeínu, 2-dietylaminoetanolu, 2-dimetylaminoetanolu, N-etylmorfolínu, N-etylpiperidínu, glukamínu, glukózaminu, hydrabamínu, izopropylamínu, metylglukamínu, morfolínu, piperazínu, piperidínu, prokaínu, purínov, teobromínu, trietylamínu, trimetylamínu, tripropylamínu, trometamínu, dietanolamínu, meglumínu, etyléndiamínu, Ν,Ν'-difenyletyléndiamínu, N,N'dibenzyletyléndiamínu, N-benzylfenyletylamínu, cholínu, hydroxidu cholínu, dicyklohexylamínu, benzylamínu, fenyletylamínu, dialkylamínu, trialkylamínu, tiamínu, aminopyrimidínu, aminopyridínu, purínu, spermidínu, alkylfenylamínu, glycinolu, fenylglycinolu, glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, norleucínu, tyrozínu, cystínu, cysteínu, metionínu, prolínu, hydroxyprolínu, histidínu, ornitínu, lyzínu, arginínu, serínu, treonínu, fenylalanínu, guanidínu, substituovaného guanidínu, amónia alebo substituovaného amónia alebo hlinitých solí (-) 2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropánovej kyseliny;
    solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyletyléndiamínu, betaínu, kofeínu, 2-dietylaminoetanolu, 2-dimetylaminoetanolu, N-etylmorfolínu, N-etyipiperidínu, glukamínu, glukózaminu, hydrabamínu, izopropylamínu, metylglukamínu, morfolínu, piperazínu, piperidínu, prokaínu, purínov, teobromínu, trietylamínu, trimetylamínu, tripropylamínu, trometamínu, dietanolamínu, meglumínu, etyléndiamínu, Ν,Ν'-difenyletyléndiamínu, N,N'dibenzyletyléndiamínu, N-benzylfenyletylamínu, cholínu, hydro,xidu cholínu, dicyklohexylamínu, benzylamínu, fenyletylamínu, dialkylamínu, trialkylamínu, tiamínu, aminopyrimidínu, aminopyridínu, purínu, spermidínu, alkylfenylamínu, glycinolu, fenylglycinolu, glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, norleucínu, tyrozínu, cystínu, cysteínu, metionínu, prolínu, hydroxyprolínu, histidínu, ornitínu, lyzínu, arginínu, serínu, treonínu, fenylalanínu, guanidínu, substituovaného guanidínu, amónia alebo substituovaného amónia alebo
    31 818/B
    182 hlinitých solí (±) 2-(2-fluórbenzyl)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánovej kyseliny;
    solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N.N'-diacetyletyléndiamínu, betainu, kofeínu, 2-dietylaminoetanolu, 2-dimetylaminoetanolu, N-etylmorfolínu, N-etylpiperidínu, glukamínu, glukózamínu, hydrabamínu, izopropylamínu, metylglukamínu, morfolínu, piperazínu, piperidínu, prokaínu, purínov, teobromínu, trietylamínu, trimetylamínu, tripropylamínu, trometamínu, dietanolamínu, meglumínu, etyléndiamínu, Ν,Ν'-difenyletyléndiamínu, N,N'dibenzyletyléndiamínu, N-benzylfenyletylamínu, cholínu, hydroxidu cholínu, dicyklohexylamínu, benzylamínu, fenyletylamínu, dialkylamínu, trialkylamínu, tiamínu, aminopyrimidínu, aminopyridínu, purínu, spermidínu, alkylfenylamínu, glycinolu, fenylglycinolu, glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, norleucínu, tyrozínu, cystínu, cysteínu, metionínu, prolínu, hydroxyprolínu, histidinu, ornitínu, lyzínu, arginínu, serínu, treonínu, fenylalanínu, guanidínu, substituovaného guanidínu, amónia alebo substituovaného amónia alebo hlinitých solí (+) 2-(2-fluórbenzyl)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánovej kyseliny;
    solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N.N'-diacetyletyléndiamínu, betainu, kofeínu, 2-dietylaminoetanolu, 2-dimetylaminoetanolu, N-etylmorfolínu, N-etylpiperidínu, glukamínu, glukózamínu, hydrabamínu, izopropylamínu, metylglukamínu, morfolínu, piperazínu, piperidínu, prokaínu, purínov, teobromínu, trietylamínu, trimetylamínu, tripropylamínu, trometamínu, dietanolamínu, meglumínu, etyléndiamínu, Ν,Ν'-difenyletyléndiamínu, N,N'dibenzyletyléndiamínu, N-benzylfenyletylamínu, cholínu, hydroxidu cholínu, dicyklohexylamínu, benzylamínu, fenyletylamínu, dialkylamínu, trialkylamínu, tiamínu, aminopyrimidínu, aminopyridínu, purínu, spermidínu, alkylfenylamínu, glycinolu, fenylglycinolu, glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, norleucínu, tyrozínu, cystínu, cysteínu, metionínu, prolínu, hydroxyprolínu, histidinu, ornitínu, lyzínu, arginínu, serínu, treonínu, fenylalanínu, guanidínu, substituovaného guanidínu, amónia alebo substituovaného amónia alebo
    31 818/B
    183 hlinitých solí (-) 2-(2-fluórbenzyl)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánovej kyseliny;
    solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyletyléndiamínu, betaínu, kofeínu, 2-dietylaminoetanolu, 2-dimetylaminoetanolu, N-etylmorfolínu, N-etylpiperidínu, glukamínu, glukózamínu, hydrabamínu, izopropylamínu, metylglukamínu, morfolínu, piperazínu, piperidínu, prokaínu, purínov, teobromínu, trietylamínu, trimetylamínu, tripropylamínu, trometamínu, dietanolamínu, megluminu, etyléndiamínu, Ν,Ν'-difenyletyléndiamínu, N,N'dibenzyietyléndiamínu, N-benzylfenyletylamínu, cholínu, hydroxidu cholínu, dicyklohexylamínu, benzylamínu, fenyletylamínu, dialkylamínu, trialkylamínu, tiamínu, aminopyrimidínu, aminopyridínu, purínu, spermidínu, alkylfenylamínu, glycinolu, fenylglycinolu, glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, norieucínu, tyrozínu, cystínu, cysteínu, metionínu, prolínu, hydroxyprolínu, histidínu, ornitínu, lyzínu, arginínu, serínu, treonínu, fenylalanínu, guanidínu, substituovaného guanidínu, amónia alebo substituovaného amónia alebo hlinitých solí (±) 3-[4-[2-(3-oxo-2H-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropánovej kyseliny;
    solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyletyléndiamínu, betaínu, kofeínu, 2-dietylaminoetanolu, 2-dimetylaminoetanolu, N-etylmorfolínu, N-etylpiperidínu, glukamínu, glukózamínu, hydrabamínu, izopropylamínu, metylglukamínu, morfolínu, piperazínu, piperidínu, prokaínu, purínov, teobromínu, trietylamínu, trimetylamínu, tripropylamínu, trometamínu, dietanolamínu, megluminu, etyléndiamínu, Ν,Ν'-difenyletyléndiamínu, N,N'dibenzyletyléndiamínu, N-benzylfenyletylamínu, cholínu, hydroxidu cholínu, dicyklohexylamínu, benzylamínu, fenyletylamínu, dialkylamínu, trialkylamínu, tiamínu, aminopyrimidínu, aminopyridínu, purínu, spermidínu, alkylfenylamínu, glycinolu, fenylglycinolu, glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, norieucínu, tyrozínu, cystínu, cysteínu, metionínu, prolínu, hydroxyprolínu, histidínu, ornitínu, lyzínu, arginínu, serínu, treonínu, fenylalanínu, guanidínu, substituovaného guanidínu, amónia alebo substituovaného amónia alebo
    31 818/B
    184 hlinitých solí (+) 3-[4-[2-(3-oxo-2H-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropánovej kyseliny;
    solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyletyléndiamínu, betaínu, kofeínu, 2-dietylaminoetanolu, 2-dimetylaminoetanolu, N-etylmorfolínu, N-etylpiperidínu, glukamínu, glukózamínu, hydrabamínu, izopropylamínu, metylglukamínu, morfolínu, piperazínu, piperidínu, prokaínu, purínov, teobromínu, trietylamínu, trimetylamínu, tripropylamínu, trometamínu, dietanolamínu, meglumínu, etyléndiamínu, Ν,Ν'-difenyletyléndiamínu, N,N'dibenzyletyléndiamínu, N-benzylfenyletylamínu, cholínu, hydroxidu cholínu, dicyklohexylamínu, benzylamínu, fenyletylamínu, dialkylamínu, trialkylamínu, tiamínu, aminopyrimidínu, aminopyridínu, purínu, spermidinu, alkylfenylamínu, glycinolu, fenylglycinolu, glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, norleucínu, tyrozínu, cystínu, cysteínu, metionínu, prolínu, hydroxyprolínu, histidínu, ornitínu, lyzínu, arginínu, serínu, treonínu, fenylalanínu, guanidínu, substituovaného guanidínu, amónia alebo substituovaného amónia alebo hlinitých solí (-) 3-[4-[2-(3-oxo-2H-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropánovej kyseliny;
    solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyletyléndiamínu, betaínu, kofeínu, 2-dietylaminoetanolu, 2-dimetylaminoetanolu, N-etylmorfolínu, N-etylpiperidínu, glukamínu, glukózamínu, hydrabamínu, izopropylamínu, metylglukamínu, morfolínu, piperazínu, piperidínu, prokaínu, purínov, teobromínu, trietylamínu, trimetylamínu, tripropylamínu, trometamínu, dietanolamínu, meglumínu, etyléndiamínu, Ν,Ν'-difenyletyléndiamínu, N,N'dibenzyletyléndiamínu, N-benzylfenyletylamínu, cholínu, hydroxidu cholínu, dicyklohexylamínu, benzylamínu, fenyletylamínu, dialkylamínu, trialkylamínu, tiamínu, aminopyrimidínu, aminopyridínu, purínu, spermidinu, alkylfenylamínu, glycinolu, fenylglycinolu, glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, norleucínu, tyrozínu, cystínu, cysteínu, metionínu, prolínu, hydroxyprolínu, histidínu, ornitínu, lyzínu, arginínu, serínu, treonínu, fenylalanínu, guanidínu, substituovaného guanidínu, amónia alebo substituovaného amónia alebo
    31 818/B
    185 hlinitých solí (±) 3-[4-[2-(3-oxo-2H-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropánovej kyseliny;
    solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyletyléndiamínu, betaínu, kofeínu, 2-dietylaminoetanolu, 2-dimetylaminoetanolu, N-etylmorfolínu, N-etylpiperidínu, glukamínu, glukózamínu, hydrabamínu, izopropylamínu, metylglukamínu, morfolínu, piperazínu, piperidínu, prokaínu, purínov, teobromínu, trietylamínu, trimetylamínu, tripropylamínu, trometamínu, dietanolamínu, meglumínu, etyléndiamínu, Ν,Ν'-difenyletyléndiamínu, N,N'dibenzyletyléndiamínu, N-benzylfenyletylamínu, cholínu, hydroxidu cholínu, dicyklohexylamínu, benzylamínu, fenyletylamínu, dialkylamínu, trialkylamínu, tiamínu, aminopyrimidínu, aminopyridínu, purínu, spermidínu, alkylfenylamínu, glycinolu, fenylglycinolu, glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, norleucínu, tyrózínu, cystínu, cysteinu, metionínu, prolínu, hydroxyprolínu, histidínu, ornitínu, lyzínu, arginínu, serínu, treonínu, fenylalanínu, guanidínu, substituovaného guanidínu, amónia alebo substituovaného amónia alebo hlinitých solí (+) 3-[4-[2-(3-oxo-2H-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropánovej kyseliny;
    solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyletyléndiamínu, betaínu, kofeínu, 2-dietylaminoetanolu, 2-dimetylaminoetanolu, N-etylmorfolínu, N-etylpiperidínu, glukamínu, glukózamínu, hydrabamínu, izopropylamínu, metylglukamínu, morfolínu, piperazínu, piperidínu, prokaínu, purínov, teobromínu, trietylamínu, trimetylamínu, tripropylamínu, trometamínu, dietanolamínu, meglumínu, etyléndiamínu, N.N'-difenyletyléndiamínu, N,N'dibenzyletyléndiamínu, N-benzylfenyletylamínu, cholínu, hydroxidu cholínu, dicyklohexylamínu, benzylamínu, fenyletylamínu, dialkylamínu, trialkylamínu, tiamínu, aminopyrimidínu, aminopyridínu, purínu, spermidínu, alkylfenylamínu, glycinolu, fenylglycinolu, glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, norleucínu, tyrózínu, cystínu, cysteinu, metionínu, prolínu, hydroxyprolínu, histidínu, ornitínu, lyzínu, arginínu, serínu, treonínu, fenylalanínu, guanidínu, substituovaného guanidínu, amónia alebo substituovaného amónia alebo
    31 818/B
    186 hlinitých solí (-) 3-[4-[2-(3-oxo-2H-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropánovej kyseliny;
    solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyletyléndiamínu, betaínu, kofeínu, 2-dietylaminoetanolu, 2-dimetylaminoetanolu, N-etylmorfolínu, N-etylpiperidínu, glukamínu, glukózamínu, hydrabamínu, izopropylamínu, metylglukamínu, morfolínu, piperazínu, piperidinu, prokaínu, purínov, teobromínu, trietylamínu, trimetylamínu, tripropylamínu, trometamínu, dietanolamínu, meglumínu, etyléndiamínu, Ν,Ν'-difenyletyléndiamínu, N,N'dibenzyletyléndiamínu, N-benzylfenyletylamínu, cholínu, hydroxidu cholínu, dicyklohexylamínu, benzyiamínu, fenyletylamínu, dialkylamínu, trialkylamínu, tiamínu, aminopyrimidínu, aminopyridínu, purínu, spermidínu, alkylfenylamínu, glycinolu, fenylglycinolu, glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, norleucínu, tyrozínu, cystínu, cysteínu, metionínu, prolínu, hydroxyprolínu, histidínu, ornitínu, lyzínu, arginínu, serínu, treonínu, fenylalanínu, guanidínu, substituovaného guanidínu, amónia alebo substituovaného amónia alebo hlinitých solí. (±) 3-[6-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]naftyl]-2etoxypropánovej kyseliny;
    solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyletyléndiamínu, betaínu, kofeínu, 2-dietylaminoetanolu, 2-dimetylaminoetanolu, N-etylmorfolínu, N-etylpiperidínu, glukamínu, glukózamínu, hydrabamínu, izopropylamínu, metylglukamínu, morfolínu, piperazínu, piperidinu, prokaínu, purínov, teobromínu, trietylamínu, trimetylamínu, tripropylamínu, trometamínu, dietanolamínu, meglumínu, etyléndiamínu, Ν,Ν'-difenyletyléndiamínu, N,N'dibenzyletyléndiamínu, N-benzylfenyletylamínu, cholínu, hydroxidu cholínu, dicyklohexylamínu, benzyiamínu, fenyletylamínu, dialkylamínu, trialkylamínu, tiamínu, aminopyrimidínu, aminopyridínu, purínu, spermidínu, alkylfenylamínu, glycinolu, fenylglycinolu, glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, norleucínu, tyrozínu, cystínu, cysteínu, metionínu, prolínu, hydroxyprolínu, histidínu, ornitínu, lyzínu, arginínu, serínu, treonínu, fenylalanínu, guanidínu, substituovaného guanidínu, amónia alebo substituovaného amónia alebo
    31 818/B
    187 hlinitých solí (+) 3-[6-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]naftyl]-2etoxypropánovej kyseliny;
    solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N.N'-diacetyletyléndiamínu, betaínu, kofeínu, 2-dietylaminoetanolu, 2-dimetylaminoetanolu, N-etylmorfolínu, N-etylpiperidínu, glukamínu, glukózamínu, hydrabamínu, izopropylamínu, metylglukamínu, morfolínu, piperazínu, piperidínu, prokaínu, purínov, teobromínu, trietylamínu, trimetylamínu, tripropylamínu, trometamínu, dietanolamínu, meglumínu, etyléndiamínu, Ν,Ν'-difenyletyléndiamínu, N,N'dibenzyletyléndiamínu, N-benzylfenyletylamínu, cholínu, hydroxidu cholínu, dicyklohexylamínu, benzylamínu, fenyletylamínu, dialkylamínu, trialkyiamínu, tiamínu, aminopyrimidínu, aminopyridínu, purínu, spermidínu, aikylfenylamínu, glycinolu, fenýlglycinolu, glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, norleucínu, tyrozínu, cystínu, cysteínu, metionínu, prolínu, hydroxyprolínu, histidínu, ornitínu, lyzínu, arginínu, serínu, treonínu, fenylalanínu, guanidínu, substituovaného guanidínu, amónia alebo substituovaného amónia alebo hlinitých solí (-) 3-[6-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]naftyl]-2etoxypropánovej kyseliny;
    solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyIetyléndiamínu, betaínu, kofeínu, 2-dietylaminoetanolu, 2-dimetylaminoetanolu, N-etylmorfolínu, N-etylpiperidínu, glukamínu, glukózamínu, hydrabamínu, izopropylamínu, metylglukamínu, morfolínu, piperazínu, piperidínu, prokaínu, purínov, teobromínu, trietylamínu, trimetylamínu, tripropylamínu, trometamínu, dietanolamínu, meglumínu, etyléndiamínu, Ν,Ν'-difenyletyléndiamínu, N,N'dibenzyletyléndiamínu, N-benzylfenyletylamínu, cholínu, hydroxidu cholínu, dicyklohexylamínu, benzylamínu, fenyletylamínu, dialkylamínu, trialkyiamínu, tiamínu, aminopyrimidínu, aminopyridínu, purínu, spermidínu, aikylfenylamínu, glycinolu, fenýlglycinolu, glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, norleucínu, tyrozínu, cystínu, cysteínu, metionínu, prolínu, hydroxyprolínu, histidínu, ornitínu, lyzínu, arginínu, serínu, treonínu, fenylalanínu, guanidínu, substituovaného guanidínu, amónia alebo substituovaného amónia alebo
    31 818/B
    188 hlinitých solí (±) 3-[6-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]naftyl]-2etoxypropánovej kyseliny;
    solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyletyléndiamínu, betaínu, kofeínu, 2-dietylaminoetanolu, 2-dimetylaminoetanolu, N-etylmorfolínu, N-etylpiperidínu, glukamínu, glukózamínu, hydrabamínu, izopropylamínu, metylglukamínu, morfolínu, piperazínu, piperidínu, prokaínu, purínov, teobromínu, trietylamínu, trimetylamínu, tripropylamínu, trometamínu, dietanolamínu, meglumínu, etyléndiamínu, Ν,Ν'-difenyletyléndiamínu, N,N'dibenzyletyléndiamínu, N-benzylfenyletylamínu, cholínu, hydroxidu cholínu, dicyklohexylamínu, benzylamínu, fenyletylamínu, dialkylamínu, trialkylamínu, tiamínu, aminopyrimidínu, aminopyridínu, purínu, spermidínu, alkylfenylamínu, glycinolu, fenylglycinolu, glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, norleucínu, tyrozínu, cystínu, cysteínu, metionínu, prolínu, hydroxyprolínu, histidinu, ornitínu, lyzínu, arginínu, serínu, treonínu, fenylalanínu, guanidínu, substituovaného guanidínu, amónia alebo substituovaného amónia alebo hlinitých solí (+) 3-[6-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]naftyl]-2etoxypropánovej kyseliny;
    soli Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyletyléndiamínu, betaínu, kofeínu, 2-dietylaminoetanolu, 2-dimetylaminoetanolu, N-etylmorfolínu, N-etylpiperidínu, glukamínu, glukózamínu, hydrabamínu, izopropylamínu, metylglukamínu, morfolínu, piperazínu, piperidínu, prokaínu, purínov, teobromínu, trietylamínu, trimetylamínu, tripropylamínu, trometamínu, dietanolamínu, meglumínu, etyléndiamínu, Ν,Ν'-difenyletyléndiamínu, N,N'dibenzyletyléndiamínu, N-benzylfenyletylamínu, cholínu, hydroxidu cholínu, dicyklohexylamínu, benzylamínu, fenyletylamínu, dialkylamínu, trialkylamínu, tiamínu, aminopyrimidínu, aminopyridínu, purínu, spermidínu, alkylfenylamínu, glycinolu, fenylglycinolu, glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, norleucínu, tyrozínu, cystínu, cysteínu, metionínu, prolínu, hydroxyprolínu, histidinu, ornitínu, lyzínu, arginínu, serínu, treonínu, fenylalanínu, guanidínu, substituovaného guanidínu, amónia alebo substituovaného amónia alebo
    31 818/B
    189 hlinitých solí (-) 3-[6-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]naftyl]-2etoxypropánovej kyseliny;
    solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyletyléndiamínu, betaínu, kofeínu, 2-dietylaminoetanolu, 2-dimetylaminoetanolu, N-etylmorfolínu, N-etylpiperidínu, glukamínu, glukózamínu, hydrabamínu, izopropylamínu, metylglukamínu, morfolínu, piperazínu, piperidínu, prokaínu, purínov, teobromínu, trietylamínu, trimetylamínu, tripropylamínu, trometamínu, dietanolamínu, meglumínu, etyléndiamínu, Ν,Ν'-difenyletyléndiamínu, N,N'dibenzyletyléndiamínu, N-benzylfenyletylamínu, cholínu, hydroxidu cholínu, dicyklohexylamínu, benzylamínu, fenyletylamínu, dialkylamínu, trialkylamínu, tiamínu, aminopyrimidí.nu, aminopyridínu, purínu, spermidínu, alkylfenylamínu, glycinolu, fenylglycinolu, glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, norleucínu, tyrozínu, cystínu, cysteínu, metionínu, prolinu, hydroxyprolínu, histidínu, ornitínu, lyzínu, arginínu, serínu, treonínu, fenylalanínu, guanidínu, substituovaného guanidínu, amónia alebo substituovaného amónia alebo hlinitých solí (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2hydroxypropánovej kyseliny;
    solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyletyléndiamínu, betaínu, kofeínu, 2-dietylaminoetanolu, 2-dimetylaminoetanolu, N-etyímorfolínu, N-etylpiperidínu, glukamínu, glukózamínu, hydrabamínu, izopropylamínu, metylglukamínu, morfolínu, piperazínu, piperidínu, prokaínu, purínov, teobromínu, trietylamínu, trimetylamínu, tripropylamínu, trometamínu, dietanolamínu, meglumínu, etyléndiamínu, Ν,Ν'-difenyletyléndiamínu, N,N'dibenzyletyléndiamínu, N-benzylfenyletylamínu, cholínu, hydroxidu cholínu, dicyklohexylamínu, benzylamínu, fenyletylamínu, dialkylamínu, trialkylamínu, tiamínu, aminopyrimidínu, aminopyridínu, purínu, spermidínu, alkylfenylamínu, glycinolu, fenylglycinolu, glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, norleucínu, tyrozínu, cystínu, cysteínu, metionínu, prolinu, hydroxyprolínu, histidínu, ornitínu, lyzínu, arginínu, serínu, treonínu, fenylalanínu, guanidínu, substituovaného guanidínu, amónia alebo substituovaného amónia alebo
    31 818/B
    190 hlinitých solí (+) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2hydroxypropánovej kyseliny;
    solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyletyléndiamínu, betaínu, kofeínu, 2-dietylaminoetanolu, 2-dimetylaminoetanolu, N-etylmorfolínu, N-etylpiperidínu, glukamínu, glukózamínu, hydrabamínu, izopropylaminu, metylglukamínu, morfolínu, piperazínu, piperidínu, prokaínu, purínov, teobromínu, trietylamínu, trimetylamínu, tripropylamínu, trometamínu, dietanolamínu, meglumínu, etyléndiamínu, Ν,Ν'-difenyletyléndiamínu, N,N'dibenzyletyléndiamínu, N-benzylfenyletylamínu, cholínu, hydroxidu cholínu, dicyklohexylamínu, benzylaminu, fenyletylamínu, dialkylamínu, trialkylamínu, tiamínu, aminopyrimidínu, aminopyridínu, purínu, spermidínu, alkylfenylamínu, glycinolu, fenylglycinolu, glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, norleucínu, tyrozínu, cystínu, cysteínu, metionínu, prolínu, hydroxyprolínu, histidínu, ornitínu, lyzínu, arginínu, serínu, treonínu, fenylalanínu, guanidínu, substituovaného guanidínu, amónia alebo substituovaného amónia alebo hlinitých solí (-) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2hydroxypropánovej kyseliny;
    solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyIetyléndiamínu, betaínu, kofeínu, 2-dietylaminoetanolu, 2-dimetylaminoetanolu, N-etylmorfolínu, N-etylpiperidínu, glukamínu, glukózamínu, hydrabamínu, izopropylaminu, metylglukamínu, morfolínu, piperazínu, piperidínu, prokaínu, purínov, teobromínu, trietylamínu, trimetylamínu, tripropylamínu, trometamínu, dietanolamínu, meglumínu, etyléndiamínu, Ν,Ν'-difenyletyléndiamínu, N,N'dibenzyletyléndiamínu, N-benzylfenyletylamínu, cholínu, hydroxidu cholínu, dicyklohexylamínu, benzylaminu, fenyletylamínu, dialkylamínu, trialkylamínu, tiamínu, aminopyrimidínu, aminopyridínu, purínu, spermidínu, alkylfenylamínu, glycinolu, fenylglycinolu, glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, norleucínu, tyrozínu, cystínu, cysteínu, metionínu, prolínu, hydroxyprolínu, histidínu, ornitínu, lyzínu, arginínu, serínu, treonínu, fenylalanínu, guanidínu, substituovaného guanidínu, amónia alebo substituovaného amónia alebo
    31 818/B
    191 hlinitých solí (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2hydroxypropánovej kyseliny;
    solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyletyléndiamínu, betaínu, kofeínu, 2-dietylaminoetanolu, 2-dimetylaminoetanolu, N-etylmorfolínu, N-etylpiperidínu, glukamínu, glukózamínu, hydrabamínu, izopropylamínu, metylglukamínu, morfolínu, piperazínu, piperidínu, prokaínu, purínov, teobromínu, trietylamínu, trimetylamínu, tripropylamínu, trometamínu, dietanolamínu, meglumínu, etyléndiamínu, Ν,Ν'-difenyletyléndiamínu, N,N'dibenzyletyléndiamínu, N-benzylfenyletylamínu, cholínu, hydroxidu cholínu, dicyklohexylamínu, benzylamínu, fenyletylamínu, dialkylamínu, trialkylamínu, tiamínu, aminopyrimidínu, aminopyridínu, purínu, spermidínu, alkylfenyiamínu, glycinolu, fenylglycinolu, glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, norleucínu, tyrozínu, cystínu, cysteínu, metionínu, prolínu, hydroxyprolínu, histidínu, ornitínu, lyzínu, arginínu, serínu, treonínu, fenylalanínu, guanidínu, substituovaného guanidínu, amónia alebo substituovaného amónia alebo hlinitých solí (+) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2hydroxypropánovej kyseliny;
    solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, Ν,Ν'-diacetyletyléndiamínu, betaínu, kofeínu, 2-dietylaminoetanolu, 2-dimetylaminoetanolu, N-etylmorfolínu, N-etylpiperidínu, glukamínu, glukózamínu, hydrabamínu, izopropylamínu, metylglukamínu, morfolínu, piperazínu, piperidínu, prokaínu, purínov, teobromínu, trietylamínu, trimetylamínu, tripropylamínu, trometamínu, dietanolamínu, meglumínu, etyléndiamínu, Ν,Ν'-difenyletyléndiamínu, N,N'dibenzyletyléndiamínu, N-benzylfenyletylamínu, cholínu, hydroxidu cholínu, dicyklohexylamínu, benzylamínu, fenyletylamínu, dialkylamínu, trialkylamínu, tiamínu, aminopyrimidínu, aminopyridínu, purínu, spermidínu, alkylfenyiamínu, glycinolu, fenylglycinolu, glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, norleucínu, tyrozínu, cystínu, cysteínu, metionínu, prolínu, hydroxyprolínu, histidínu, ornitínu, lyzínu, arginínu, serínu, treonínu, fenylalanínu, guanidínu, substituovaného guanidínu, amónia alebo substituovaného amónia alebo
    31 818/B
    192 hlinitých solí (-) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2hydroxypropánovej kyseliny;
    solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyletyléndiamínu, betaínu, kofeínu, 2-dietylaminoetanolu, 2-dimetylaminoetanolu, N-etylmorfolínu, N-etylpiperidínu, glukamínu, glukózamínu, hydrabamínu, izopropylamínu, metylglukamínu, morfolínu, piperazínu, piperidínu, prokaínu, purínov, teobromínu, trietylamínu, trimetylamínu, tripropylamínu, trometamínu, dietanolamínu, meglumínu, etyléndiamínu, Ν,Ν'-difenyletyléndiamínu, N,N'dibenzyletyléndiamínu, N-benzylfenyletylamínu, cholínu, hydroxidu cholínu, dicyklohexylamínu, benzylamínu, fenyletylamínu, dialkylamínu, trialkylamínu, tiamínu, aminopyrimidínu, aminopyridínu, purínu, spermidínu, alkylfenylamínu, glycinolu, fenylglycinolu, glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, norleucínu, tyrozínu, cystínu, cysteínu, metionínu, prolínu, hydroxyprolínu, histidínu, ornitínu, lyzínu, arginínu, serínu, treonínu, fenylalanínu, guanidínu, substituovaného guanidínu, amónia alebo substituovaného amónia alebo hlinitých solí (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2benzyloxypropánovej kyseliny;
    solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyletyléndiamínu, betaínu, kofeínu, 2-dietylaminoetanolu, 2-dimetylaminoetanolu, N-etylmorfolínu, N-etylpiperidínu, glukamínu, glukózamínu, hydrabamínu, izopropylamínu, metylglukamínu, morfolínu, piperazínu, piperidínu, prokaínu, purínov, teobromínu, trietylamínu, trimetylamínu, tripropylamínu, trometamínu, dietanolamínu, meglumínu, etyléndiamínu, Ν,Ν'-difenyletyléndiamínu, N,N'dibenzyletyléndiamínu, N-benzylfenyletylamínu, cholínu, hydroxidu cholínu, dicyklohexylamínu, benzylamínu, fenyletylamínu, dialkylamínu, trialkylamínu, tiamínu, aminopyrimidínu, aminopyridínu, purínu, spermidínu, alkylfenylamínu, glycinolu, fenylglycinolu, glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, norleucínu, tyrozínu, cystínu, cysteínu, metionínu, prolínu, hydroxyprolínu, histidínu, ornitínu, lyzínu, arginínu, serínu, treonínu, fenylalanínu, guanidínu, substituovaného guanidínu, amónia alebo substituovaného amónia alebo
    31 818/B
    193 hlinitých solí (+) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2benzyloxypropánovej kyseliny;
    solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyletyléndiamínu, betaínu, kofeínu, 2-dietylaminoetanolu, 2-dimetylaminoetanolu, N-etylmorfolínu, N-etylpiperidínu, glukamínu, glukózamínu, hydrabamínu, izopropylamínu, metylglukamínu, morfolínu, piperazínu, piperidínu, prokaínu, purínov, teobromínu, trietylamínu, trimetylamínu, tripropylamínu, trometamínu,. dietanolamínu, meglumínu, etyléndiamínu, N.N'-difenyletyléndiamínu, N,N'dibenzyletyléndiamínu, N-benzylfenyletylamínu, cholínu, hydroxidu cholínu, dicyklohexylamínu, benzylamínu, fenyletylamínu, dialkylamínu, trialkylamínu, tiamínu, aminopyrimidínu, aminopyridínu, purínu, spermidínu, alkylfenylamínu, glycinolu, fenylglycinolu, glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, norleucínu, tyrozínu, cystínu, cysteínu, metionínu, prolínu, hydroxyprolínu, histidínu, ornitínu, lyzínu, arginínu, serínu, treonínu, fenylalanínu, guanidínu, substituovaného guanidínu, amónia alebo substituovaného amónia alebo hlinitých solí (-) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2benzyloxypropánovej kyseliny;
    solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyletyléndiamínu, betaínu, kofeínu, 2-dietylaminoetanolu, 2-dimetylaminoetanolu, N-etylmorfolínu, N-etylpiperidínu, glukamínu, glukózamínu, hydrabamínu, izopropylamínu, metylglukamínu, morfolínu, piperazínu, piperidínu, prokaínu, purínov, teobromínu, trietylamínu, trimetylamínu, tripropylamínu, trometamínu, dietanolamínu, meglumínu, etyléndiamínu, N.N'-difenyletyléndiamínu, N,N'dibenzyletyléndiamínu, N-benzylfenyletylamínu, cholínu, hydroxidu cholínu, dicyklohexylamínu, benzylamínu, fenyletylamínu, dialkylamínu, trialkylamínu, tiamínu, aminopyrimidínu, aminopyridínu, purínu, spermidínu, alkylfenylamínu, glycinolu, fenylglycinolu, glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, norleucínu, tyrozínu, cystínu, cysteínu, metionínu, prolínu, hydroxyprolínu, histidínu, ornitínu, lyzínu, arginínu, serínu, treonínu, fenylalanínu, guanidínu, substituovaného guanidínu, amónia alebo substituovaného amónia alebo
    31 818/B
    194 hlinitých solí (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-butoxypropánovej kyseliny;
    solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyletyléndiamínu, betaínu, kofeínu, 2-dietylaminoetanolu, 2-dimetylaminoetanolu, N-etylmorfolínu, N-etylpiperidínu, glukamínu, glukózamínu, hydrabamínu, izopropylamínu, metylglukamínu, morfolínu, piperazínu, piperidínu, prokaínu, purínov, teobromínu, trietylamínu, trimetylamínu, tripropylamínu, trometamínu, dietanolamínu, meglumínu, etyléndiamínu, Ν,Ν'-difenyletyléndiamínu, N,N’dibenzyietyléndiamínu, N-benzylfenyletylamínu, cholínu, hydroxidu cholínu, dicyklohexylamínu, benzylamínu, fenyletylamínu, dialkylamínu, trialkylamínu, tiamínu, aminopyrimidínu, aminopyridínu, purínu, spermidínu, alkylfenylamínu, glycinolu, fenylglycinolu, glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, norleucínu, tyrozínu, cystínu, cysteínu, metionínu, prolínu, hydroxyprolínu, histidínu, ornitínu, lyzínu, arginínu, serínu, treonínu, fenylalanínu, guanidínu, substituovaného guanidínu, amónia alebo substituovaného amónia alebo hlinitých solí (+) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l ,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-butoxypropánovej kyseliny;
    solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetylety!éndiamínu, betaínu, kofeínu, 2-dietylaminoetanolu, 2-dimetyiaminoetanolu, N-etylmorfolínu, N-etylpiperidínu, glukamínu, glukózamínu, hydrabamínu, izopropylamínu, metylglukamínu, morfolínu, piperazínu, piperidínu, prokaínu, purínov, teobromínu, trietylamínu, trimetylamínu, tripropylamínu, trometamínu, dietanolamínu, meglumínu, etyléndiamínu, Ν,Ν'-difenyletyléndiamínu, N,N’dibenzyletyléndiamínu, N-benzylfenyletylamínu, cholínu, hydroxidu cholínu, dicyklohexylamínu, benzylamínu, fenyletylamínu, dialkylamínu, trialkylamínu, tiamínu, aminopyrimidínu, aminopyridínu, purínu, spermidínu, alkylfenylamínu, glycinolu, fenylglycinolu, glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, norleucínu, tyrozínu, cystínu, cysteínu, metionínu, prolínu, hydroxyprolínu, histidínu, ornitínu, lyzínu, arginínu, serínu, treonínu, fenylalanínu, guanidínu, substituovaného guanidínu, amónia alebo substituovaného amónia alebo
    31 818/B
    195 hlinitých solí (-) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-butoxypropánovej kyseliny;
    solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N.N'-diacetyletyléndiamínu, betaínu, kofeínu, 2-dietylaminoetanolu, 2-dimetylaminoetanolu, N-etylmorfolínu, N-etylpiperidínu, glukamínu, glukózamínu, hydrabamínu, izopropylamínu, metylglukaminu, morfolínu, piperazínu, piperidínu, prokaínu, purínov, teobromínu, trietylamínu, trimetylamínu, tripropylamínu, trometamínu, dietanolamínu, meglumínu, etyléndiamínu, Ν,Ν'-difenyletyléndiamínu, N,N'dibenzyletyléndiamínu, N-benzylfenyletylamínu, cholínu, hydroxidu cholínu, dicyklohexylamínu, benzylamínu, fenyletylamínu, dialkylamínu, trialkylamínu, tiamínu, aminopyrimidínu, aminopyridínu, purínu, spermidínu, alkylfenylamínu, glycinolu, fenylglycinolu, glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, norleucínu, tyrozínu, cystínu, cysteínu, metionínu, prolínu, hydroxyproíínu, histidínu, ornitínu, lyzínu, arginínu, serínu, treonínu, fenylalanínu, guanidínu, substituovaného guanidínu, amónia alebo substituovaného amónia alebo hlinitých solí (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2hexyloxypropánovej kyseliny;
    solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N.N'-diacetyletyléndiamínu, betaínu, kofeínu, 2-dietylaminoetanolu, 2-dimetylaminoetanolu, N-etylmorfolínu, N-etylpiperidínu, glukamínu, glukózamínu, hydrabamínu, izopropylamínu, metylglukaminu, morfolínu, piperazínu, piperidínu, prokaínu, purínov, teobromínu, trietylamínu, trimetylamínu, tripropylamínu, trometamínu, dietanolamínu, meglumínu, etyléndiamínu, Ν,Ν'-difenyletyléndiamínu, N,N'dibenzyletyléndiamínu, N-benzylfenyletylamínu, cholínu, hydroxidu cholínu, dicyklohexylamínu, benzylamínu, fenyletylamínu, dialkylamínu, trialkylamínu, tiamínu, aminopyrimidínu, aminopyridínu, purínu, spermidínu, alkylfenylamínu, glycinolu, fenylglycinolu, glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, norleucínu, tyrozínu, cystínu, cysteínu, metionínu, prolínu, hydroxyproíínu, histidínu, ornitínu, lyzínu, arginínu, serínu, treonínu, fenylalanínu, guanidínu, substituovaného guanidínu, amónia alebo substituovaného amónia alebo
    31 818/B
    196 hlinitých solí (+) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2hexyloxypropánovej kyseliny;
    solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N’-diacetyletyléndiamínu, betaínu, kofeínu, 2-dietylaminoetanolu, 2-dimetylaminoetanolu, N-etylmorfolínu, N-etylpiperidínu, glukamínu, glukózamínu, hydrabamínu, izopropylamínu, metylglukamínu, morfolínu, piperazínu, piperidínu, prokaínu, purínov, teobromínu, trietylamínu, trimetylamínu, tripropylamínu, trometamínu, dietanolamínu, meglumínu, etyléndiamínu, Ν,Ν'-difenyletyléndiamínu, N,N'dibenzyletyléndiamínu, N-benzylfenyletylamínu, cholínu, hydroxidu cholínu, dicyklohexylamínu, benzylamínu, fenyletylamínu, dialkylamínu, trialkylamínu, tiamínu, aminopyrimidínu, aminopyridínu, purínu, spermidínu, alkylfenylamínu, glycinolu, fenylglycinolu, glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, norleucínu, tyrozínu, cystínu, cysteínu, metionínu, prolínu, hydroxyprolínu, histidínu, ornitínu, lyzínu, arginínu, serínu, treonínu, fenylalanínu, guanidínu, substituovaného guanidínu, amónia alebo substituovaného amónia alebo hlinitých solí (-) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2hexyloxypropánovej kyseliny;
    solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyletyléndiamínu, betaínu, kofeínu, 2-dietylaminoetanolu, 2-dimetylaminoetanolu, N-etylmorfolínu, N-etylpiperidínu, glukamínu, glukózamínu, hydrabamínu, izopropylamínu, metylglukamínu, morfolínu, piperazínu, piperidínu, prokaínu, purínov, teobromínu, trietylamínu, trimetylamínu, tripropylamínu, trometamínu, dietanolamínu, meglumínu, etyléndiamínu, Ν,Ν'-difenyletyléndiamínu, N,N'dibenzyletyléndiamínu, N-benzylfenyletylamínu, cholínu, hydroxidu cholínu, dicyklohexylamínu, benzylamínu, fenyletylamínu, dialkylamínu, trialkylamínu, tiamínu, aminopyrimidínu, aminopyridínu, purínu, spermidínu, alkylfenylamínu, glycinolu, fenylglycinolu, glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, norleucínu, tyrozínu, cystínu, cysteínu, metionínu, prolínu, hydroxyprolínu, histidínu, ornitínu, lyzínu, arginínu, serínu, treonínu, fenylalanínu, guanidínu, substituovaného guanidínu, amónia alebo substituovaného amónia alebo
    31 818/B
    197 hlinitých solí (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-fenoxypropánovej kyseliny;
    solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyletyléndiamínu, betaínu, kofeínu, 2-dietylaminoetanolu, 2-dimetylaminoetanolu, N-etylmorfolínu, N-etylpiperidínu, glukamínu, glukózamínu, hydrabamínu, izopropylamínu, metylglukamínu, morfolínu, piperazínu, piperidínu, prokaínu, purínov, teobromínu, trietylamínu, trimetylamínu, tripropylamínu, trometamínu, dietanolamínu, meglumínu, etyléndiamínu, Ν,Ν'-dÍfenyletyléndiamínu, N,N'dibenzyletyléndiamínu, N-benzylfenyletylamínu, cholínu, hydroxidu cholínu, dicyklohexylamínu, benzylamínu, fenyletylamínu, dialkylamínu, trialkylamínu, tiamínu, aminopyrimidínu, aminopyridínu, purínu, spermidínu, alkylfenylamínu, glycinolu, fenylglycinolu, glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, norleucinu, tyrozínu, cystínu, cysteínu, metionínu, prolínu, hydroxyprolínu, histidínu, ornitínu, lyzínu, arginínu, serínu, treonínu, fenylalanínu, guanidínu, substituovaného guanidínu, amónia alebo substituovaného amónia alebo hlinitých solí (+) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-fenoxypropánovej kyseliny;
    solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyletyléndiamínu, betaínu, kofeínu, 2-dietylaminoetanolu, 2-dimetylaminoetanolu, N-etylmorfolínu, N-etylpiperidínu, glukamínu, glukózamínu, hydrabamínu, izopropylamínu, metylglukamínu, morfolínu, piperazínu, piperidínu, prokaínu, purínov, teobromínu, trietylamínu, trimetylamínu, tripropylamínu, trometamínu, dietanolamínu, meglumínu, etyléndiamínu, Ν,Ν'-difenyletyléndiamínu, N,N'dibenzyletyléndiamínu, N-benzylfenyletylamínu, cholínu, hydroxidu cholínu, dicyklohexylamínu, benzylamínu, fenyletylamínu, dialkylamínu, trialkylamínu, tiamínu, aminopyrimidínu, aminopyridínu, purínu, spermidínu, alkylfenylamínu, glycinolu, fenylglycinolu, glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, norleucinu, tyrozínu, cystínu, cysteínu, metionínu, prolínu, hydroxyprolínu, histidínu, ornitínu, lyzínu, arginínu, serínu, treonínu, fenylalanínu, guanidínu, substituovaného guanidínu, amónia alebo substituovaného amónia alebo
    31 818/B
    198 hlinitých solí (-) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-fenoxypropánovej kyseliny;
    solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N.N'-diacetyletyléndiamínu, betaínu, kofeínu, 2-dietylaminoetanolu, 2-dimetylaminoetanolu, N-etylmorfolínu, N-etylpiperidínu, glukamínu, glukózamínu, hydrabamínu, izopropylamínu, metylglukamínu, morfolínu, piperazínu, piperidínu, prokaínu, purínov, teobromínu, trietylaminu, trimetylamínu, tripropylamínu, trometamínu, dietanolamínu, megiumínu, etyléndiamínu, Ν,Ν'-difenyletyléndiamínu, N,N'dibenzyletyléndiamínu, N-benzylfenyletylamínu, cholínu, hydroxidu cholínu, dicyklohexylamínu, benzylamínu, fenyletylamínu, dialkylamínu, trialkylamínu, tiamínu, aminopyrimidínu, aminopyridínu, purínu, spermidínu, alkylfenylamínu, glycinolu, fenylglycinolu, glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, norleucínu, tyrozínu, cystínu, cysteínu, metionínu, prolínu, hydroxyprolínu, histidínu, ornitínu, lyzínu, arginínu, serínu, treoninu, fenylalanínu, guanidínu, substituovaného guanidínu, amónia alebo substituovaného amónia alebo hlinitých solí (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-fenoxypropánovej kyseliny;
    solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N.N'-diacetyletyléndiamínu, betaínu, kofeínu, 2-dietylaminoetanolu, 2-dimetylaminoetanolu, N-etylmorfolínu, N-etylpiperidínu, glukamínu, glukózamínu, hydrabamínu, izopropylamínu, metylglukamínu, morfolínu, piperazínu, piperidínu, prokaínu, purínov, teobromínu, trietylaminu, trimetylamínu, tripropylamínu, trometamínu, dietanolamínu, megiumínu, etyléndiamínu, Ν,Ν'-difenyletyléndiamínu, N,N'dibenzyletyléndiamínu, N-benzylfenyletylamínu, cholínu, hydroxidu cholínu, dicyklohexylamínu, benzylamínu, fenyletylamínu, dialkylamínu, trialkylamínu, tiamínu, aminopyrimidínu, aminopyridínu, purínu, spermidínu, alkylfenylamínu, glycinolu, fenylglycinolu, glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, norleucínu, tyrozínu, cystínu, cysteínu, metionínu, prolínu, hydroxyprolínu, histidínu, ornitínu, lyzínu, arginínu, serínu, treoninu, fenylalanínu, guanidínu, substituovaného guanidínu, amónia alebo substituovaného amónia alebo
    31 818/B
    199 hlinitých solí (+) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-fenoxypropánovej kyseliny;
    solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyletyléndiamínu, betaínu, kofeínu, 2-dietylaminoetanolu, 2-dimetylaminoetanolu, N-etylmorfolínu, N-etylpiperidínu, glukamínu, glukózaminu, hydrabamínu, izopropylamínu, metylglukamínu, morfolínu, piperazínu, piperidínu, prokaínu, purínov, teobromínu, trietylamínu, trimetylamínu, tripropylamínu, trometamínu, dietanolamínu, meglumínu, etyléndiamínu, N.N'-difenyletyléndiamínu, N,N'dibenzyletyléndiamínu, N-benzylfenyletylamínu, cholínu, hydroxidu cholínu, dicyklohexylamínu, benzylamínu, fenyletylamínu, dialkylamínu, trialkylamínu, tiamínu, aminopyrimidínu, aminopyridínu, purínu, spermidínu, alkylfenylamínu, glycinolu, fenylglycinolu, glycínu, alanínu, valínu, leucínu, . izoleucínu, norleucínu, tyrozínu, cystínu, cysteínu, metionínu, prolínu, hydroxyprolínu, histidínu, ornitínu, lyzínu, arginínu, serínu, treonínu, fenylalanínu, guanidínu, substituovaného guanidínu, amónia alebo substituovaného amónia alebo hlinitých solí (-) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2-fenoxypropánovej kyseliny;
    solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, Ν,Ν'-diacetyletyléndiamínu, betaínu, kofeínu, 2-dietylaminoetanolu, 2-dimetylaminoetanolu, N-etylmorfolínu, N-etylpiperidínu, glukamínu, glukózaminu, hydrabamínu, izopropylamínu, metylglukamínu, morfolínu, piperazínu, piperidínu, prokaínu, purínov, teobromínu, trietylamínu, trimetylamínu, tripropylamínu, trometamínu, dietanolamínu, meglumínu, etyléndiamínu, N.N'-difenyletyléndiamínu, N,N'dibenzyletyléndiamínu, N-benzylfenyletylamínu, cholínu, hydroxidu cholínu, dicyklohexylamínu, benzylamínu, fenyletylamínu, dialkylamínu, trialkylamínu, tiamínu, aminopyrimidínu, aminopyridínu, purínu, spermidínu, alkylfenylamínu, glycinolu, fenylglycinolu, glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, norleucínu, tyrozínu, cystínu, cysteínu, metionínu, prolínu, hydroxyprolínu, histidínu, ornitínu, lyzínu, arginínu, serínu, treonínu, fenylalanínu, guanidínu, substituovaného guanidínu, amónia alebo substituovaného amónia alebo
    31 818/B
    200 hlinitých solí (±) 2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2fenoxypropánovej kyseliny;
    solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N.N'-diacetyletyléndiamínu, betainu, kofeínu, 2-dietylaminoetanolu, 2-dimetylaminoetanolu, N-etylmorfolínu, N-etylpiperidínu, glukamínu, glukózamínu, hydrabamínu, izopropylamínu, metylglukamínu, morfolínu, piperazínu, piperidínu, prokaínu, purínov, teobromínu, trietylamínu, trimetylamínu, tripropylamínu, trometamínu, dietanolamínu, meglumínu, etyléndiamínu, Ν,Ν'-difenyletyléndiamínu, N,N'dibenzyletyléndiamínu, N-benzylfenyletylamínu, cholínu, hydroxidu cholínu, dicyklohexylamínu, benzylamínu, fenyletylamínu, dialkylamínu, trialkylamínu, tiamínu, aminopyrimidínu, aminopyridínu, purínu, spermidínu, alkylfenylamínu, glycinolu, fenylglycinolu, glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, norleucínu, tyrozínu, cystínu, cysteínu, metionínu, prolínu, hydroxyprolínu, histidinu, ornitínu, lyzínu, arginínu, serínu, treonínu, fenylalanínu, guanidínu, substituovaného guanidínu, amónia alebo substituovaného amónia alebo hlinitých solí (+) 2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2fenoxypropánovej kyseliny;
    solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N.N'-diacetyletyléndiamínu, betainu, kofeínu, 2-dietylaminoetanolu, 2-dimetylaminoetanolu, N-etylmorfolínu, N-etylpiperidínu, glukamínu, glukózamínu, hydrabamínu, izopropylamínu, metylglukamínu, morfolínu, piperazínu, piperidínu, prokaínu, purínov, teobromínu, trietylamínu, trimetylamínu, tripropylamínu, trometamínu, dietanolamínu, meglumínu, etyléndiamínu, Ν,Ν'-difenyletyléndiamínu, N,N'dibenzyletyléndiamínu, N-benzylfenyletylamínu, cholínu, hydroxidu cholínu, dicyklohexylamínu, benzylamínu, fenyletylamínu, dialkylamínu, trialkylamínu, tiamínu, aminopyrimidínu, aminopyridínu, purínu, spermidínu, alkylfenylamínu, glycinolu, fenylglycinolu, glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, norleucínu, tyrozínu, cystínu, cysteínu, metionínu, prolínu, hydroxyprolínu, histidinu, ornitínu, lyzínu, arginínu, serínu, treonínu, fenylalanínu, guanidínu, substituovaného guanidínu, amónia alebo substituovaného amónia alebo
    31 818/B
    201 hlinitých solí (-) 2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2fenoxypropánovej kyseliny;
    solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyletyléndiamínu, betaínu, kofeínu, 2-dietylaminoetanolu, 2-dimetylaminoetanolu, N-etylmorfolínu, N-etylpiperidínu, glukamínu, glukózamínu, hydrabamínu, izopropylamínu, metylglukamínu, morfolínu, piperazínu, piperidínu, prokaínu, purínov, teobromínu, trietylamínu, trimetylamínu, tripropylamínu, trometamínu, dietanolamínu, meglumínu, etyléndiamínu, N.N'-difenyletyléndiamínu, N,N'dibenzyletyléndiamínu, N-benzylfenyletylamínu, cholínu, hydroxidu cholínu, dicyklohexylamínu, benzylamínu, fenyletylamínu, dialkylamínu, trialkylamínu, tiamínu, aminopyrimidínu, aminopyridínu, purínu, spermidínu, alkylfenylamínu, glycinolu, fenylglycinolu, glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, norleucínu, tyrózínu, cystínu, cysteinu, metionínu, prolínu, hydroxyprolínu, histidínu, ornitínu, lyzínu, arginínu, serínu, treonínu, fenylalanínu, guanidínu, substituovaného guanidínu, amónia alebo substituovaného amónia alebo hlinitých solí (±) 2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2fenoxypropánovej kyseliny;
    solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyletyIéndiamínu, betaínu, kofeínu, 2-dietylaminoetanolu, 2-dimetylaminoetanolu, N-etylmorfolínu, N-etylpiperidínu, glukamínu, glukózamínu, hydrabamínu, izopropylamínu, metylglukamínu, morfolínu, piperazínu, piperidínu, prokaínu, purínov, teobromínu, trietylamínu, trimetylamínu, tripropylamínu, trometamínu, dietanolamínu, meglumínu, etyléndiamínu, N.N'-difenyletyléndiamínu, N,N'dibenzyletyléndiamínu, N-benzylfenyletylamínu, cholínu, hydroxidu cholínu, dicyklohexylamínu, benzylamínu, fenyletylamínu, dialkylamínu, trialkylamínu, tiamínu, aminopyrimidínu, aminopyridínu, purínu, spermidínu, alkylfenylamínu, glycinolu, fenylglycinolu, glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, norleucínu, tyrózínu, cystínu, cysteinu, metionínu, prolínu, hydroxyprolínu, histidínu, ornitínu, lyzínu, arginínu, serínu, treonínu, fenylalanínu, guanidínu, substituovaného guanidínu, amónia alebo substituovaného amónia alebo
    31 818/B
    202 hlinitých solí (+) 2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2fenoxypropánovej kyseliny;
    soli Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyletyléndiamínu, betaínu, kofeínu, 2-dietylaminoetanolu, 2-dimetylaminoetanolu, N-etylmorfolínu, N-etylpiperidínu, glukamínu, glukózamínu, hydrabamínu, izopropylaminu, metylglukamínu, morfolínu, piperazínu, piperidínu, prokaínu, purínov, teobromínu, trietylamínu, trimetylamínu, tripropylamínu, trometamínu, dietanolamínu, meglumínu, etyléndiamínu, Ν,Ν'-difenyletyléndiamínu, N,N'dibenzyletyléndiamínu, N-benzylfenyletylamínu, cholínu, hydroxidu cholínu, dicyklohexylamínu, benzylaminu, fenyletylamínu, dialkylamínu, trialkylamínu, tiamínu, aminopyrimidínu, aminopyridínu, purínu, spermidínu, alkylfenylamínu, glycinolu, fenylglycinolu, glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, norleucínu, tyrozínu, cystínu, cysteínu, metionínu, prolínu, hydroxyprolínu, histidínu, ornitínu, lyzínu, arginínu, serínu, treonínu, fenylalanínu, guanidínu, substituovaného guanidínu, amónia alebo substituovaného amónia alebo hlinitých solí (-) 2-metyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzotiazín-4-yl)etoxy]fenyl]-2fenoxypropánovej kyseliny;
    solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyletyléndiamínu, betaínu, kofeínu, 2-dietylaminoetanolu, 2-dimetylaminoetanolu, N-etylmorfolínu, N-etylpiperidínu, glukamínu, glukózamínu, hydrabamínu, izopropylaminu, metylglukamínu, morfolínu, piperazínu, piperidínu, prokaínu, purínov, teobromínu, trietylamínu, trimetylamínu, tripropylamínu, trometamínu, dietanolamínu, meglumínu, etyléndiamínu, Ν,Ν'-difenyletyléndiamínu, N,N'dibenzyletyléndiamínu, N-benzylfenyletylamínu, cholínu, hydroxidu cholínu, dicyklohexylamínu, benzylaminu, fenyletylamínu, dialkylamínu, trialkylamínu, tiamínu, aminopyrimidínu, aminopyridínu, purínu, spermidínu, alkylfenylamínu, glycinolu, fenylglycinolu, glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, norleucínu, tyrozínu, cystínu, cysteínu, metionínu, proiínu, hydroxyprolínu, histidínu, ornitínu, lyzínu, arginínu, serínu, treonínu, fenylalanínu, guanidínu, substituovaného guanidínu, amónia alebo substituovaného amónia alebo
    31 818/B
    203 hlinitých solí (±) 3-[4-(4-benzyI-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazín-2-yl)metoxyfenyl]-2-etoxypropánovej kyseliny;
    solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fé, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyletyléndiamínu, betaínu, kofeínu, 2-dietylaminoetanolu, 2-dimetylaminoetanolu, N-etylmorfolínu, N-etylpiperidínu, glukamínu, glukózamínu, hydrabamínu, izopropylamínu, metylglukamínu, morfolínu, piperazínu, piperidínu, prokaínu, purínov, teobromínu, trietylamínu, trimetylamínu, tripropylamínu, trometamínu, dietanolamínu, meglumínu, etyléndiamínu, Ν,Ν'-difenyletyléndiamínu, N,N’dibenzyletyléndiamínu, N-benzylfenyletylamínu, cholínu, hydroxidu cholínu, dicyklohexylamínu, benzylamínu, fenyletylamínu, dialkylamínu, trialkylamínu, tiamínu, aminopyrimidínu, aminopyridínu, purínu, spermidínu, alkylfenylamínu, giycinolu, fenylglycinolu, glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, norleucínu, tyrozínu, cystínu, cysteínu, metionínu, prolínu, hydroxyprolínu, histidínu, ornitínu, lyzínu, arginínu, serínu, treonínu, fenylalanínu, guanidínu, substituovaného guanidínu, amónia alebo substituovaného . amónia alebo hlinitých solí (+) 3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazín-2-yl)metoxyfenyl]-2-etoxypropánovej kyseliny;
    solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'-diacetyletyléndiamínu, betaínu, kofeínu, 2-dietylaminoetanolu, 2-dimetylaminoetanolu, N-etylmorfolínu, N-etylpiperidínu, glukamínu, glukózamínu, hydrabamínu, izopropylamínu, metylglukamínu, morfolínu, piperazínu, piperidínu, prokaínu, purínov, teobromínu, trietylamínu, trimetylamínu, tripropylamínu, trometamínu, dietanolamínu, meglumínu, etyléndiamínu, Ν,Ν'-difenyletyléndiamínu, N,N'dibenzyletyléndiamínu, N-benzylfenyletylamínu, cholínu, hydroxidu cholínu, dicyklohexylamínu, benzylamínu, fenyletylamínu, dialkylamínu, trialkylamínu, tiamínu, aminopyrimidínu, aminopyridínu, purínu, spermidínu, alkylfenylamínu, giycinolu, fenylglycinolu, glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, norleucínu, tyrozínu, cystínu, cysteínu, metionínu, prolínu, hydroxyprolínu, histidínu, ornitínu, lyzínu, arginínu, serínu, treonínu, fenylalanínu, guanidínu, substituovaného guanidínu, amónia alebo substituovaného amónia alebo
    31 818/B
    204 hlinitých solí (-) 3-[4-(4-benzyI-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazín-2-yl)metoxyfenyl]-2-etoxypropánovej kyseliny.
  18. 19. Farmaceutická kompozícia obsahujúca zlúčeninu všeobecného vzorca (I):
    podľa nárokov 1 až 5 alebo zlúčeninu podľa nárokov 16 a 18 a farmaceutický prijateľný nosič, riedidlo, excipient alebo solvát.
  19. 20. Farmaceutická kompozícia obsahujúca zlúčeninu všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 5 alebo zlúčeninu podľa nárokov 16 a 18 a inhibítory HMG CoA reduktázy, fibráty, kyselinu nikotínovú, cholestyramín, cholestipol, probucol alebo ich kombinácie a farmaceutický prijateľný nosič, riedidlo, excipient alebo solvát.
  20. 21. Farmaceutická kompozícia podľa nárokov 19 a 20 vo forme tablety, kapsuly, prášku, sirupu, roztoku alebo suspenzie.
  21. 22. Farmaceutická kompozícia podľa nárokov 19 a 20 na liečenie a/alebo prevenciu diabetes typu II, netolerancie glukózy, leptínovej rezistencie, dyslipidémie, porúch vzťahujúcich sa k syndrómu X ako je hypertenzia, obezita, rezistencia na inzulín, ateroskleróza, hyperlipidémia, koronárne arteriálne ochorenia a ďalšie kardiovaskulárne poruchy, istých obličkových ochorení vrátane glomerulonefritídy, glomerulosklerózy, nefrotického syndrómu, hypertenznej nefrosklerózy, nefropatie, porúch vzťahujúcich sa k aktivácii buniek endotelu, psoriázy, polycystického vaječníkového syndrómu (PCOS), použiteľná ako inhibítor aldóza reduktázy, na zlepšenie kognitívnych funkcií pri demencii, ako činidlo pri zápaloch a pri liečení diabetických komplikácií,
    31 818/B
    205 osteoporózy, zápalových črevných ochorení, myotónnej dystrofie, pankreatitidy, retinopatie, artériosklerózy, xantómu alebo rakoviny.
  22. 23. Spôsob prevencie alebo liečenia hypercholesterolémie, obezity s priaznivými účinkami na hyperlipidémiu, hyperglykémiu, osteoporózy, obezity, netolerancie glukózy, rezistencie na inzulín alebo ochorení, v ktorých je rezistencia na inzulín základný patofyziologický mechanizmus, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 5, 9 až 11 alebo zlúčeniny podľa nárokov 16 alebo 18 alebo farmaceutickej kompozície podľa nárokov 19 alebo 20 pacientovi, ktorý ich potrebuje.
  23. 24. Spôsob podľa nároku 23, vyznačujúci sa tým, že ochorenie je diabetes typu II, porušená tolerancia glukózy, dyslipidémia, poruchy vzťahujúce sa k syndrómu X ako je hypertenzia, obezita, rezistencia na inzulín, ateroskleróza, hyperlipidémia, koronárne arteriálne ochorenia a ďalšie kardiovaskulárne poruchy, obličkové ochorenia vrátane glomerulonefritídy, glomerulosklerózy, nefrotického syndrómu alebo hypertenznej nefrosklerózy, psoriáza, polycystický vaječníkový syndróm (PCOS), demencia, diabetické komplikácie a osteoporóza.
  24. 25. Spôsob podľa nároku 23 na liečenie a/alebo prevenciu porúch vzťahujúcich sa k syndrómu X, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie agonistu PPARa a/alebo PPARy všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 5, 9 až 11 alebo zlúčeniny podľa nárokov 16 alebo 18 alebo farmaceutickej kompozície podľa nárokov 19 alebo 20 pacientovi, ktorý ich potrebuje.
  25. 26. Spôsob znižovania celkového cholesterolu, telesnej hmotnosti, krvnej plazmovej hladiny glukózy, triglyceridov, LDL, VLDL a voľných mastných kyselín v plazme, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), podľa nárokov 1 až 5, 9 až 11 alebo zlúčeniny podľa nárokov 16 alebo 18 alebo farmaceutickej kompozície podľa nárokov 19 alebo 20 pacientovi, ktorý ich potrebuje.
  26. 27. Spôsob prevencie alebo liečenia hyperlipidémie, hypercholesterémie, hyperglykémie, osteoporózy, obezity, netolerancie glukózy, leptínovej
    31 818/B
    206 rezistencie, rezistencie na inzulín alebo ochorení, v ktorých je rezistencia na inzulín základný patofyziologický mechanizmus, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie pacientovi, ktorý ho potrebuje, účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 5, 9 až 11 alebo zlúčeniny podľa nárokov 16 alebo 18 alebo farmaceutickej kompozície podľa nárokov 19 alebo 20 v kombinácii alebo súbežne s inhibítormi HMG CoA reduktázy, fibrátmi, kyselinou nikotínovou, cholestyramínom, colestipolom alebo probucolom alebo ich kombináciami v priebehu takej doby, aby pôsobili synergicky.
  27. 28. Spôsob podľa nároku 27, vyznačujúci sa tým, že ochorenie je diabetes typu II, porušená tolerancia glukózy, dyslipidémia, poruchy vzťahujúce sa k syndrómu X ako je hypertenzia, obezita, ateroskleróza, hyperlipidémia, koronárne arteriálne ochorenia a ďalšie kardiovaskulárne poruchy, isté obličkové ochorenia vrátane glomerulonefritídy, glomerulosklerózy, nefrotického syndrómu, hypertenznej nefrosklerózy, retinopatie, nefropatie, poruchy vzťahujúce sa k aktivácii buniek endotelu, psoriáza, polycystický vaječníkový syndróm (PCOS), ako inhibítory aldóza reduktázy, na zlepšenie kognitívnych funkcií pri demencii a liečenie diabetických komplikácií, osteoporóza, zápalové črevné ochorenia, myotónna dystrofia, pankreatitída, artérioskleróza, xantóm alebo rakovina.
  28. 29. Spôsob podľa nároku 27 na liečenie a/alebo prevenciu porúch vzťahujúcich sa k syndrómu X, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie pacientovi, ktorý ho potrebuje, agonistu PPARa a/alebo PPARy všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 5, 9 až 11 alebo zlúčeniny podľa nárokov 16 alebo 18 alebo farmaceutickej kompozície podľa nárokov 19 alebo 20 a inhibítorov HMG CoA reduktázy, fibrátov, kyseliny nikotínovej, cholestyramínu, colestipolu alebo probučolu alebo ich kombinácie v priebehu takej doby, aby pôsobili synergicky.
  29. 30. Spôsob znižovania plazmovej hladiny glukózy, triglyceridov, celkového cholesterolu, LDL, VLDL a voľných mastných kyselín v plazme, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie pacientovi, ktorý ju potrebuje,
  30. 31 818/B
    207 zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 5, 9 až 11 alebo zlúčeniny podľa nárokov 16 alebo 18 alebo farmaceutickej kompozície podľa nárokov 19 alebo 20 v kombinácii alebo súbežne s inhibítormi HMG CoA reduktázy, fibrátmi, kyselinou nikotínovou, cholestyramínom, colestipolom alebo probucolom alebo ich kombináciami v priebehu takej doby, aby pôsobili synergicky.
    31. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 5, 9 až 11 alebo zlúčeniny podľa nárokov 16 alebo 18 alebo farmaceutickej kompozície podľa nárokov 19 alebo 20 na prevenciu alebo liečenie hyperlipidémie, hypercholesterémie, hyperglykémie, osteoporózy, obezity, netolerancie glukózy, leptínovej rezistencie, rezistencie na inzulín alebo ochorení, v ktorých rezistencia na inzulín je základný patofyziologický mechanizmus.
  31. 32. Použitie zlúčeniny podľa nároku 31, kde ochorenie je diabetes typu II, porušená tolerancia glukózy, dyslipidémia, poruchy vzťahujúce sa k syndrómu X ako je hypertenzia, obezita, ateroskleróza, hyperlipidémia, koronárne arteriálne ochorenia a ďalšie kardiovaskulárne poruchy, isté obličkové ochorenia vrátane glomerulonefritídy, glomerulosklerózy, nefrotického syndrómu, hypertenznej nefrosklerózy, retinopatie, nefropatie, poruchy vzťahujúce sa k aktivácii buniek endotelu, psoriáza, polycystický vaječníkový syndróm (PCOS), použiteľnej ako inhibitor aldóza reduktázy, na zlepšenie kognitívnych funkcií pri demencii a pri liečení diabetických komplikácií, osteoporóza, zápalové črevné ochorenia, myotónna dystrofia, pankreatitída, artérioskleróza, xantóm alebo rakovina.
  32. 33. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 5, 9 až 11 alebo zlúčeniny podľa nárokov 16 alebo 18 alebo farmaceutickej kompozície podľa nárokov 19 alebo 20 na znižovanie plazmovej hladiny glukózy, triglyceridov, celkového cholesterolu, LDL, VLDL a voľných mastných kyselín v plazme.
  33. 34. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 5, 9 až 11 alebo zlúčeniny podľa nárokov 16 alebo 18 alebo farmaceutickej kompozície podľa nárokov 19 alebo 20 v kombinácii alebo súbežne s inhibítormi HMG CoA
    31 818/B
    208 reduktázy, fibrátmi, kyselinou nikotínovou, cholestyraminom, colestipolom alebo probucolom alebo ich kombináciami, ktoré sa môžu podávať spoločne alebo v priebehu takej doby, aby pôsobili synergicky, na prevenciu alebo liečenie hyperlipidémie, hypercholesterémie, hyperglykémie, osteoporózy, obezity, netolerancie glukózy, leptínovej rezistencie, rezistencie na inzulín alebo ochorení, v ktorých rezistencia na inzulín je základný patofyziologický mechanizmus.
  34. 35. Použitie zlúčeniny podľa nároku 34, kde ochorenie je diabetes typu II, porušená tolerancia glukózy, dyslipidémia, poruchy vzťahujúce sa k syndrómu X ako je hypertenzia, obezita, ateroskleróza, hyperlipidémia, koronárne arteriálne ochorenia a ďalšie kardiovaskulárne poruchy, isté obličkové ochorenia vrátane glomerulonefritídy, glomerulosklerózy, nefrotického syndrómu, hypertenznej nefrosklerózy, retinopatie, nefropatie, poruchy vzťahujúce sa k aktivácii buniek endotelu, psoriáza, polycystický vaječníkový syndróm (PCOS), použiteľnej ako inhibítor aldóza reduktázy, na zlepšenie kognitívnych funkcií pri demencii a pri liečení diabetických komplikácií, osteoporóza, zápalové črevné ochorenia, myotónna dystrofia, pankreatitída, artérioskleróza, xantóm alebo rakovina.
  35. 36. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 5, 9 až 11 alebo zlúčeniny podľa nárokov 16 alebo 18 alebo farmaceutickej kompozície podľa nárokov 19 alebo 20 v kombinácii alebo súbežne s inhibítormi HMG CoA reduktázy, fibrátmi, kyselinou nikotínovou, cholestyraminom, colestipolom alebo probucolom na znižovanie plazmovej hladiny glukózy, triglyceridov, celkového cholesterolu, LDL, VLDL a voľných mastných kyselín v plazme.
  36. 37. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 5, 9 až 11 alebo zlúčeniny podľa nárokov 16 alebo 18 alebo farmaceutickej kompozície podľa nárokov 19 alebo 20 na prípravu liečiva na prevenciu alebo liečenie hyperlipidémie, hypercholesterémie, hyperglykémie, osteoporózy, obezity, netolerancie glukózy, leptínovej rezistencie, rezistencie na inzulín alebo ochorení, v ktorých rezistencia na inzulín je základný patofyziologický mechanizmus.
    31 818/B
    209
  37. 38. Použitie zlúčeniny podľa nároku 37, kde ochorenie je diabetes typu II, porušená tolerancia glukózy, dyslipidémia, poruchy vzťahujúce sa k syndrómu X ako je hypertenzia, obezita, ateroskleróza, hyperlipidémia, koronárne arteriálne ochorenia a ďalšie kardiovaskulárne poruchy, isté obličkové ochorenia vrátane glomerulonefritídy, glomerulosklerózy, nefrotického syndrómu, hypertenznej nefrosklerózy, retinopatie, nefropatie, poruchy vzťahujúce sa k aktivácii buniek endotelu, psoriáza, polycystický vaječníkový syndróm (PCOS), použiteľnej ako inhibitor aldóza reduktázy, na zlepšenie kognitívnych funkcií pri demencii a pri liečení diabetických komplikácií, osteoporóza, zápalové črevné ochorenia, myotónna dystrofia, pankreatitída, artérioskleróza, xantóm alebo rakovina.
  38. 39. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 5, 9 až 11 alebo zlúčeniny podľa nárokov 16 alebo 18 alebo farmaceutickej kompozície podľa nárokov 19 alebo 20 na prípravu liečiva na znižovanie plazmovej hladiny glukózy, triglyceridov, celkového cholesterolu, LDL, VLDL a voľných mastných kyselín v plazme.
  39. 40. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 5, 9 až 11 alebo zlúčeniny podľa nárokov 16 alebo 18 alebo farmaceutickej kompozície podľa nárokov 19 alebo 20 na prípravu liečiva v kombinácii alebo súbežne s inhibítormi HMG CoA reduktázy, fibrátmi, kyselinou nikotínovou, cholestyramínom, colestipolom alebo probucolom, na prevenciu alebo liečenie hyperlipidémie, hypercholesterémie, hyperglykémie, osteoporózy, obezity, netolerancie glukózy, leptínovej rezistencie, rezistencie na inzulín alebo ochorení, v ktorých rezistencia na inzulín je základný patofyziologický mechanizmus.
  40. 41. Použitie zlúčeniny podľa nároku 40, kde ochorenie je diabetes typu II, porušená tolerancia glukózy, dyslipidémia, poruchy vzťahujúce sa k syndrómu X ako je hypertenzia, obezita, ateroskleróza, hyperlipidémia, koronárne arteriálne ochorenia a ďalšie kardiovaskulárne poruchy, isté obličkové ochorenia vrátane glomerulonefritídy, glomerulosklerózy, nefrotického syndrómu, hypertenznej nefrosklerózy, retinopatie, nefropatie, poruchy
    31 818/B
    210 vzťahujúce sa k aktivácii buniek endotelu, psoriáza, polycystický vaječníkový syndróm (PCOS), použiteľnej ako inhibítor aldóza reduktázy, na zlepšenie kognitívnych funkcií pri demencii a pri liečení diabetických komplikácií, osteoporóza, zápalové črevné ochorenia, myotónna dystrofia, pankreatitída, artérioskleróza, xantóm alebo rakovina.
  41. 42. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 5, 9 až 11 alebo zlúčeniny podľa nárokov 16 alebo 18 alebo farmaceutickej kompozície podľa nárokov 19 alebo 20 na prípravu liečiva v kombinácii alebo súbežne s inhibítormi HMG CoA reduktázy, fibrátmi, kyselinou nikotínovou, cholestyramínom, colestipolom alebo probucolom na znižovanie plazmovej hladiny glukózy, triglyceridov, celkového cholesterolu, LDL, VLDL a voľných mastných kyselín v plazme.
  42. 43. Liečivo na prevenciu alebo liečenie hyperlipidémie, hypercholesterémie, hyperglykémie, osteoporózy, obezity, netolerancie glukózy, leptínovej rezistencie, rezistencie na inzulín alebo ochorení, v ktorých rezistencia na inzúlín je základný patofyziologický mechanizmus, obsahujúci účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 5, 9 až 11 alebo zlúčeniny podľa nárokov 16 alebo 18 alebo farmaceutickej kompozície podľa nárokov 19 alebo 20.
  43. 44. Liečivo podľa nároku 43, kde ochorenie je diabetes typu II, porušená tolerancia glukózy, dyslipidémia, poruchy vzťahujúce sa k syndrómu X ako je hypertenzia, obezita, ateroskleróza, hyperlipidémia, koronárne arteriálne ochorenia a ďalšie kardiovaskulárne poruchy, isté obličkové ochorenia vrátane glomerulonefritídy, glomerulosklerózy, nefrotického syndrómu, hypertenznej nefrosklerózy, retinopatie, nefropatie, poruchy vzťahujúce sa k aktivácii buniek endotelu, psoriáza, polycystický vaječníkový syndróm (PCOS), použiteľný ako inhibítor aldóza reduktázy, na zlepšenie kognitívnych funkcií pri demencii a pri liečení diabetických komplikácií, osteoporóza, zápalové črevné ochorenia, myotónna dystrofia, pankreatitída, artérioskleróza, xantóm alebo rakovina.
  44. 45. Liečivo na znižovanie plazmovej hladiny glukózy, triglyceridov, celkového cholesterolu, LDL, VLDL a voľných mastných kyselín v plazme
    31 818/B
    211 obsahujúci účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 5, 9 až 11 alebo zlúčeniny podľa nárokov 16 alebo 18 alebo farmaceutickej kompozície podľa nárokov 19 alebo 20.
  45. 46. Liečivo na prevenciu alebo liečenie hyperlipidémie, hypercholesterémie, hyperglykémie, osteoporózy, obezity, netolerancie glukózy, leptínovej rezistencie, rezistencie na inzulín alebo ochorení, v ktorých rezistencia na inzulín je základný patofyziologický mechanizmus, obsahujúci zlúčeninu všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 5, 9 až 11 alebo zlúčeniny podľa nárokov 16 alebo 18 alebo farmaceutickej kompozície podľa nárokov 19 alebo 20 a inhibitory HMG CoA reduktázy, fibráty, kyselinu nikotínovú, cholestyramín, colestipol alebo probucol.
  46. 47. Liečivo podľa nároku 46, kde ochorenie je diabetes typu II, porušená tolerancia glukózy, dyslipidémia, poruchy vzťahujúce sa k syndrómu X ako je hypertenzia, obezita, ateroskleróza, hyperlipidémia, koronárne arteriálne ochorenia a ďalšie kardiovaskulárne poruchy, isté obličkové ochorenia vrátane glomerulonefritídy, glomerulosklerózy, nefŕotického syndrómu, hypertenznej nefrosklerózy, retinopatie, nefropatie, poruchy vzťahujúce sa k aktivácii buniek endotelu, psoriáza, polycystický vaječníkový syndróm (PCOS), použiteľný ako inhibítor aldóza reduktázy, na zlepšenie kognitívnych funkcií pri demencii a na liečenie diabetických komplikácií, osteoporóza, zápalové črevné ochorenia, myotónna dystrofia, pankreatitída, artérioskleróza, xantóm alebo rakovina.
  47. 48. Liečivo na znižovanie plazmovej hladiny glukózy, triglyceridov, celkového cholesterolu, LDL, VLDL a voľných mastných kyselín v plazme, obsahujúci zlúčeninu všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 5, 9 až 11 alebo zlúčeniny podľa nárokov 16 alebo 18 alebo farmaceutické kompozície podľa nárokov 19 alebo 20 a inhibitory HMG CoA reduktázy, fibráty, kyselinu nikotínovú, cholestyramín, colestipol alebo probucol.
  48. 49. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I):
    31 818/B
    212 jej derivátov, jej analógov, jej tautomérnych foriem, jej stereoizomérov, jej polymorfov, jej farmaceutický prijateľných solí, jej farmaceutický prijateľných solvátov, v ktorom skupiny R1, R2, R3 a R4 a skupiny R5, R6, pokiaľ sa viažu k atómu uhlíka, môžu byť rovnaké alebo rôzne a predstavujú atóm vodíka, atóm halogénu, skupiny hydroxy, nitro, kyano, formyl alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, aralkoxy, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, acyl, acyloxy, amino, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, aralkylamino, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkyltio, alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, karboxylovú kyselinu alebo jej deriváty alebo sulfónovú kyselinu alebo jej deriváty; jedna alebo obe skupiny R5 a R6 tiež môžu predstavovať oxo skupinu, pokiaľ sú viazané k atómu uhlíka;
    R5, R6, pokiaľ sú viazané k atómu dusíka, predstavujú atóm vodíka, skupiny hydroxy, formyl alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, acyl, acyloxy, amino, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, aralkylamino, aryloxy, aralkoxy, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkyltio, deriváty karboxylovej kyseliny alebo deriváty sulfónovej kyseliny;
    X predstavuje heteroatóm zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm kyslíka a atóm síry alebo NR11, kde R11 predstavuje atóm vodíka alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl alebo aralkoxykarbonyl;
    31 818/B
    213
    Ar predstavuje nesubstituovanú alebo substituovanú divalentnú jednoduchú alebo kondenzovanú aromatickú alebo heterocyklickú skupinu;
    R7 predstavuje atóm vodíka, skupinu hydroxy, alkoxy, atóm halogénu, nižší alkyl alebo nesubstituovanú alebo substituovanú aralkylovú skupinu alebo vytvára väzbu spolu so susediacou skupinou R8;
    R8 predstavuje atóm vodíka, skupinu hydroxy, alkoxy, atóm halogénu, nižšiu alkylovú skupinu, acyl alebo nesubstituovaný alebo substituovaný aralkyl alebo R8 vytvára väzbu spolu s R7;
    R9 predstavuje atóm vodíka alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl alebo heteroaralkyl;
    R10 predstavuje atóm vodíka;
    Y predstavuje atóm kyslíka alebo NR12, kde R12 predstavuje atóm vodíka, skupiny alkyl, aryl, hydroxyalkyl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl alebo heteroaralkyl;
    R10 a R12 spolu môžu vytvárať 5- alebo 6-člennú cyklickú štruktúru obsahujúcu atómy uhlíka, aspoň jeden atóm dusíka, ktorá prípadne môže obsahovať jeden alebo dva ďalšie heteroatómy, zvolené zo súboru, zahrňujúceho atóm kyslíka a atóm síry alebo atóm dusíka;
    väzbová skupina -(CH2)n-(O)m- sa môže viazať prostredníctvom atómu dusíka alebo atómu uhlíka;
    n je celé číslo v rozmedzí 1 - 4 a m je celé číslo 0 alebo 1, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje hydrolýzu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R10 predstavuje nesubstituované alebo substituované skupiny, zvolené zo súboru, zahrňujúceho alkyl, cykloalkyl, aryl, heterocyklyl, heteroaryl alebo heteroaralkyl a všetky ostatné symboly majú vyššie uvedený význam.
SK1509-2001A 1999-04-28 2000-04-25 Substituované bicyklické heterocyklické zlúčeniny, spôsob ich prípravy a ich použitie ako antiobezitných a hypocholesterolemických činidiel SK15092001A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN484MA1999 1999-04-28
PCT/IB2000/000501 WO2000066572A1 (en) 1999-04-28 2000-04-25 Substituted bicyclic heterocycles, process for their preparation and their use as antiobesity and hypocholesterolemic agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK15092001A3 true SK15092001A3 (sk) 2002-05-09

Family

ID=11095336

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1509-2001A SK15092001A3 (sk) 1999-04-28 2000-04-25 Substituované bicyklické heterocyklické zlúčeniny, spôsob ich prípravy a ich použitie ako antiobezitných a hypocholesterolemických činidiel

Country Status (25)

Country Link
US (1) US7348426B1 (sk)
EP (1) EP1175412A1 (sk)
JP (1) JP2002543194A (sk)
KR (1) KR100610578B1 (sk)
CN (1) CN1353699A (sk)
AU (1) AU781079B2 (sk)
BG (1) BG106146A (sk)
BR (1) BR0010139A (sk)
CA (1) CA2371757A1 (sk)
CZ (1) CZ20013832A3 (sk)
EE (1) EE200100540A (sk)
HR (1) HRP20010785A2 (sk)
HU (1) HUP0600105A3 (sk)
IL (1) IL146104A0 (sk)
MX (1) MXPA01010916A (sk)
NO (1) NO320805B1 (sk)
NZ (1) NZ515284A (sk)
PL (1) PL351987A1 (sk)
RU (1) RU2278114C2 (sk)
SK (1) SK15092001A3 (sk)
TR (1) TR200103848T2 (sk)
UA (1) UA73501C2 (sk)
WO (1) WO2000066572A1 (sk)
YU (1) YU75101A (sk)
ZA (1) ZA200108733B (sk)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002212672A1 (en) * 2000-10-12 2002-04-22 Dr. Reddy's Research Foundation Salts of benzothiazine and benzoxazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO2003018553A1 (en) * 2001-08-29 2003-03-06 Warner-Lambert Company Llc Oral antidiabetic agents
WO2003024944A1 (en) * 2001-09-20 2003-03-27 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. An improved process for the preparation of bicyclic antidiabetic compounds
WO2003027084A1 (en) * 2001-09-25 2003-04-03 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Improved process for the preparation of optically active phenoxazine derivatives as antidiabetic agents
CN1589258A (zh) * 2001-10-16 2005-03-02 雷迪实验室有限公司 新的β－苯基－α－氧取代的丙酸衍生物,它的制备方法和它们制备药学上重要的化合物的应用
AU2003244514A1 (en) * 2002-02-07 2003-09-02 Dr. Reddy's Laboratories Limited Novel polymorphic forms of bicyclic antidiabetic agents: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6716842B2 (en) 2002-04-05 2004-04-06 Warner-Lambert Company, Llc Antidiabetic agents
KR100841165B1 (ko) * 2002-04-30 2008-06-24 유씨비 파마, 에스.에이. 2,6-퀴놀리닐 및 2,6-나프틸 유도체, 이의 제조 방법 및ｖｌａ-4 억제제로서의 용도
WO2003099800A1 (en) * 2002-05-23 2003-12-04 Dr. Reddy's Laboratories Limited An improved process for the preparation of bicyclic antidiabetic agents
AU2003276234B2 (en) * 2002-11-08 2007-04-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted 4-alkoxyoxazol derivatives as PPAR agonists
US7262303B2 (en) 2003-09-29 2007-08-28 Hoffman-La Roche Inc. Process for the production of chiral propionic acid derivatives
DE202004002953U1 (de) * 2004-02-26 2004-04-29 Winkler, Wilhelm Verbindungseinheit
US7572807B2 (en) 2005-06-09 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US7579360B2 (en) 2005-06-09 2009-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
NZ563739A (en) 2005-06-09 2009-12-24 Ucb Pharma Sa 2,6 Quinolinyl derivatives, processes for preparing them and their use as medicament
US8119658B2 (en) 2007-10-01 2012-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
RU2684779C2 (ru) * 2016-02-05 2019-04-15 АО "Институт химических наук им. А.Б. Бектурова" Применение производного бета-морфолинопропиоамидоксима в качестве противодиабетического средства
CN110092774B (zh) * 2018-01-29 2022-04-08 中国科学院上海药物研究所 芳香丙酸类衍生物、及其制备方法和用途

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK173350B1 (da) * 1985-02-26 2000-08-07 Sankyo Co Thiazolidinderivater, deres fremstilling og farmaceutisk paæparat indeholdende dem
GB9027023D0 (en) * 1990-12-12 1991-01-30 Wellcome Found Anti-atherosclerotic aryl compounds
GB9225386D0 (en) 1992-12-04 1993-01-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO1996004261A1 (en) 1994-07-29 1996-02-15 Smithkline Beecham Plc Benzoxazoles and pryridine derivatives useful in the treatment of the type ii diabetes
JPH0912575A (ja) * 1995-06-28 1997-01-14 Sankyo Co Ltd ベンゾオキサジンおよびベンゾチアジン誘導体
GB9600464D0 (en) * 1996-01-09 1996-03-13 Smithkline Beecham Plc Novel method
AU1856997A (en) * 1996-02-02 1997-08-22 Merck & Co., Inc. Method for raising hdl cholesterol levels
GB9604242D0 (en) * 1996-02-28 1996-05-01 Glaxo Wellcome Inc Chemical compounds
GB9606805D0 (en) * 1996-03-30 1996-06-05 Glaxo Wellcome Inc Medicaments
CA2260044A1 (en) 1996-07-12 1998-01-22 Stephen Alistair Smith Novel treatment of leptine resistance
US6265401B1 (en) * 1997-10-27 2001-07-24 Reddy-Cheminor, Inc. Bicyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
RU2247722C2 (ru) * 1997-10-27 2005-03-10 Др. Редди`З Лабораториз Лимитед Производные арилкарбоновых кислот, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе, способы лечения и предупреждения различных заболеваний, промежуточные соединения и способы их получения
WO1999020614A1 (en) 1998-05-27 1999-04-29 Dr. Reddy's Research Foundation Bicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
TR200103848T2 (tr) 2002-04-22
HUP0600105A3 (en) 2006-11-28
KR100610578B1 (ko) 2006-08-09
ZA200108733B (en) 2003-01-23
NZ515284A (en) 2004-12-24
JP2002543194A (ja) 2002-12-17
CZ20013832A3 (cs) 2002-04-17
PL351987A1 (en) 2003-07-14
CA2371757A1 (en) 2000-11-09
AU781079B2 (en) 2005-05-05
NO320805B1 (no) 2006-01-30
UA73501C2 (en) 2005-08-15
HUP0600105A2 (en) 2006-05-29
IL146104A0 (en) 2002-07-25
EE200100540A (et) 2002-12-16
NO20015259L (no) 2001-11-15
AU3983100A (en) 2000-11-17
CN1353699A (zh) 2002-06-12
WO2000066572A1 (en) 2000-11-09
YU75101A (sh) 2005-07-19
KR20010113891A (ko) 2001-12-28
MXPA01010916A (es) 2002-06-21
HRP20010785A2 (en) 2003-02-28
EP1175412A1 (en) 2002-01-30
RU2278114C2 (ru) 2006-06-20
BG106146A (bg) 2002-05-31
US7348426B1 (en) 2008-03-25
BR0010139A (pt) 2004-03-02
NO20015259D0 (no) 2001-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6130214A (en) Benzothiazin and benzoxazin derivatives; their preparation and uses
WO1999020614A1 (en) Bicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
RU2235094C2 (ru) Бета-арил-альфа-оксизамещенные алкилкарбоновые кислоты, способы их получения, промежуточные соединения, способы их получения, фармацевтическая композиция, способы лечения или предупреждения заболеваний на основе новых соединений
SK12122001A3 (sk) Tricyklické zlúčeniny a ich použitie v medicíne, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície s ich obsahom
SK15092001A3 (sk) Substituované bicyklické heterocyklické zlúčeniny, spôsob ich prípravy a ich použitie ako antiobezitných a hypocholesterolemických činidiel
WO1999038850A1 (en) Novel alkanoic acids and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6265401B1 (en) Bicyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
RU2247722C2 (ru) Производные арилкарбоновых кислот, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе, способы лечения и предупреждения различных заболеваний, промежуточные соединения и способы их получения
US20020103215A1 (en) New monocyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CZ20001540A3 (cs) Bicyklické sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice s jejich obsahem
US20020142993A1 (en) Pharmaceutically acceptable salts of bicyclic compounds
IL135839A (en) Bicyclic compounds, processes or the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
MXPA00004032A (en) Bicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU2006225184A1 (en) Bicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2003006022A1 (en) Tetrahydroquinoline derivatives and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them