RU2684779C2 - Применение производного бета-морфолинопропиоамидоксима в качестве противодиабетического средства - Google Patents
Применение производного бета-морфолинопропиоамидоксима в качестве противодиабетического средства Download PDFInfo
- Publication number
- RU2684779C2 RU2684779C2 RU2017102282A RU2017102282A RU2684779C2 RU 2684779 C2 RU2684779 C2 RU 2684779C2 RU 2017102282 A RU2017102282 A RU 2017102282A RU 2017102282 A RU2017102282 A RU 2017102282A RU 2684779 C2 RU2684779 C2 RU 2684779C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- animals
- morpholinopropioamidoxime
- mmol
- metformin
- beta
- Prior art date
Links
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 title claims description 4
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 title claims description 3
- VGMYEKAPTYTGAL-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-3-morpholin-4-ylpropanimidamide Chemical class ON=C(N)CCN1CCOCC1 VGMYEKAPTYTGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 125000005322 morpholin-1-yl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- MEFFHUDYLHPCRK-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxypropanimidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC\C(N)=N\O MEFFHUDYLHPCRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 9
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- RLZPCFQNZGINRP-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxypropanimidamide Chemical compound CCC(N)=NO RLZPCFQNZGINRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 14
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 8
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002365 anti-tubercular Effects 0.000 description 5
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 4
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 4
- 208000007241 Experimental Diabetes Mellitus Diseases 0.000 description 3
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N metformin hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(=N)N=C(N)N OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 231100000647 material safety data sheet Toxicity 0.000 description 1
- 229960004329 metformin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4245—Oxadiazoles
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии, и касается лечения диабета. Для этого вводят эффективное количество О-пара-толуоил-β-(морфолин-1-ил)пропиоамидоксима. Это обеспечивает эффективное гипогликемическое действие, превышающее гипогликемическое действие препарата сравнения - метформина в 1,2 раза. 1 табл.
Description
Изобретение относится к медицинской химии, а именно к фармакологии, к производному бета-морфолинопропиоамидоксима, обладающему многофункциональным противодиабетическим и противотуберкулезным действием.
Из используемых в настоящее время противодиабетических средств наиболее близким по применению является метформин (N,N-диметилимиддикарбоимид диамид и в виде гидрохлорида) - лекарственное средство при лечении диабета II, используемое в медицинской практике [Машковский М.Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей. 14-е издание. Москва. ООО «Новая волна», Издатель СБ. Дивов. - 2002. - Том 2. - С. 23.]; оно входит в список важнейших лекарственных препаратов Всемирной организации здравоохранения [WHO Model List of Essential Medicines, 16th edition, World Health Organization, p. 24. Retrieved on 22 December 2010.].
Токсичность гидрохлорида метформина, определенная как острая подкожная токсичность на мышах LD50, в соответствии с [SAFETY DATA SHEET Metformin (hydrochloride) Revision: 05/16/2015. Supersedes Revision: 01/09/2014 Cayman Chemicals.] составляет 225 мг/кг.
Недостатками прототипа является высокая острая токсичноть и недостаточно высокая противодиабетическая активность.
Задача данного изобретения - расширение арсенала высокоактивных, малотоксичных лекарственных средств путем разработки препарата с противодиабетическим действием, дополнительно обладающим противотуберкулезным действием.
Технический результат изобретения заключается в установлении на модели стрептозотоцинового диабета у мышей у гидрохлорида О-пара-толуоил-β-(морфолин-1-ил)пропиоамидоксима, испытанного под шифром TBD-12 с LD50 1371 мг/кг, более высокой по сравнению с метформином in vivo противодиабетической активности (в 1,2 раза) (таблица 1) и снижении острой токсичности (в 6,1 раз):
TBD-12 проявил высокую in vivo противотуберкулезную активность на чувствительных и многолекарственноустойчивых штаммах М. tuberculosis. Его физико-химические и противотуберкулезные свойства описаны в патенте РК: Пат. №12701 РК. Гидрохлорид О-пара-толуоил-β-морфолинопропиоамидоксима в качестве соединения с противотуберкулезной активностью. / Каюкова Л.А., Пралиев К.Д., Жумадильдаева И.С, Агзамова Р.А., Бисмилда В.Л., Пичхадзе Г.М., Есетова К.У.; опубл. 14.07.06, Бюл. №7. Впервые предлагается использовать гидрохлорид О-пара-толуоил-β-морфолинопропиоамидоксима в качестве соединения с противодиабетической активностью.
Пример. Противодиабетическую активность гидрохлорида О-пара-толуоил-β-морфолинопропиоамидоксима изучали в ЧУ «National Laboratory Astana» Назарбаев Университет. Стрептозотоциновый сахарный диабет вызывали путем однократного внутрибрюшинного введения стрептозотоцина (Sigma, США) в дозе 150 мг/кг массы тела мышей. Возникновение сахарного диабета контролировалось по динамике глюкозы крови, взятой из хвостовой вены до введения стрептозотоцина и через 3 дня после его введения. Уровень глюкозы определяли на приборе для измерения уровня глюкозы крови «Gamma Mini» (Gamma, Великобритания).
В эксперимент отбирали животных с содержанием глюкозы выше 15 мМоль/л. Экспериментальных животных распределяли по группам:
1) контрольная группа животных: животные, не получающие в качестве лечения активное вещество;
2) группа сравнения: животные, получающие в качестве лечения метформин в дозе 300 мг/кг;
3) исследуемая группа: животные, получающие в качестве лечения исследуемый образец TBD-12 в дозе 300 мг/кг.
Объем каждой исследуемой группы составил не менее 6 животных с уровнем глюкозы выше 15 мМоль/л. Исследуемый объект TBD-12 изучали в дозе 300 мг/кг при внутрибрюшинном пути введения. Контрольные животные (мыши с моделью стрептозотоцинового сахарного диабета, не получающие в качестве лечения активное вещество) получали эквиобъемное количество физиологического раствора внутрибрюшинно. Препаратом сравнения служил метформин в дозе 300 мг/кг веса мышей, который вводили внутрижелудочно с помощью зонда.
Исследуемые объекты в опытных группах животных и в группе сравнения и физиологический раствор в контрольной группе начинали вводить животным со сформировавшейся гипергликемией через 3 суток после введения стрептозотоцина на протяжении 5 суток ежедневно однократно.
Через 24 часа после последнего введения исследуемых объектов и физиологического раствора определяли уровень глюкозы в периферической крови, взятой из хвостовой вены мышей.
Статистическая обработка результатов проводилась с использованием программы «Ехсеl». Полученные результаты представлены в виде «среднее значение ± стандартная ошибка среднего значения». Достоверными считались различия при достигнутом уровне значимости р <0,05 [Лакин, Г.Ф. Биометрия. / М: Высш. школа., 1980. - 293 с].
Результаты исследований. Исследования противодиабетической активности образца TBD-12 проведены на 18 белых беспородных половозрелых мышах-самцах средней массой 20-25 г. Животных содержали в виварии в стандартных условиях. Результаты исследования противодиабетической активности образца TBD-12 приведены в таблице.
Содержание глюкозы в периферической крови у интактных мышей до начала эксперимента составило 6,4±0,3 мМоль/л, что укладывается в пределы физиологической нормы для данного вида лабораторных животных. Через 3 суток после введения стрептозотоцина у мышей определяли уровень глюкозы в крови, взятой из хвостовой вены мышей. В эксперимент отбирали животных с содержанием глюкозы выше 15 ммоль/л, в каждую группу было отобрано не менее 6 животных. В результате рандомизации животных по группам содержание глюкозы в крови в контрольной группе составило 21,9±1,5 мМоль/л; в группе сравнения - 21,7±1,7 мМоль/л; в исследуемой группе, получавшей TBD-12 в дозе 300 мг/кг - 21,3±1,7 мМоль/л.
Через 5 суток в контрольной группе животных содержание глюкозы в периферической крови составило 28,4±1,6 мМоль/л, что свидетельствует о стойкой гипергликемии, и ее дальнейшем прогрессировании.
В группе сравнения содержание глюкозы после 5 суток введения метформина составило 12,6±2,1 мМоль/л, что значительно ниже показателей до лечения (21,7±1,7 мМоль/л) и что служит подтверждением наличия гипогликемических свойств метформина. В процентном выражении гипогликемическое действие метформина составило 41,9%.
В исследуемой группе, получавшей образец TBD-12 в дозе 300 мг/кг, содержание глюкозы после 5 суток введения составило 10,7±1,5 мМоль/л, что статистически значимо ниже показателя до лечения исследуемым объектом (21,3±1,7 мМоль/л).
Таким образом, образец TBD-12 в дозе 300 мг/кг в условиях данной экспериментальной модели способствует снижению уровня глюкозы на 49,8%.
Claims (1)
- Применение гидрохлорида О-пара-толоуил-β-(морфолин-1-ил)пропиоамидоксима в качестве противодиабетического средства.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KZ20160137 | 2016-02-05 | ||
| KZ2016/0137.1 | 2016-02-05 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2017102282A RU2017102282A (ru) | 2018-07-27 |
| RU2017102282A3 RU2017102282A3 (ru) | 2018-07-27 |
| RU2684779C2 true RU2684779C2 (ru) | 2019-04-15 |
Family
ID=62981375
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017102282A RU2684779C2 (ru) | 2016-02-05 | 2017-01-24 | Применение производного бета-морфолинопропиоамидоксима в качестве противодиабетического средства |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2684779C2 (ru) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2278114C2 (ru) * | 1999-04-28 | 2006-06-20 | Др.Редди З Лабораториз Лимитед | Замещенные бициклические гетероциклические соединения, способ их получения (варианты) и применение в качестве средств против ожирения и гиперхолестеринемии |
| US20160009752A1 (en) * | 2013-01-24 | 2016-01-14 | Council Of Scientific & Industrial Research | Pregnane-oximino-aminoalkylethers and process for preparation thereof, useful as antidiabetic and antidyslipidemic agents |
-
2017
- 2017-01-24 RU RU2017102282A patent/RU2684779C2/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2278114C2 (ru) * | 1999-04-28 | 2006-06-20 | Др.Редди З Лабораториз Лимитед | Замещенные бициклические гетероциклические соединения, способ их получения (варианты) и применение в качестве средств против ожирения и гиперхолестеринемии |
| US20160009752A1 (en) * | 2013-01-24 | 2016-01-14 | Council Of Scientific & Industrial Research | Pregnane-oximino-aminoalkylethers and process for preparation thereof, useful as antidiabetic and antidyslipidemic agents |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| ALCANTARA A.R. et al. Chemoenzymatic synthesis of carbohydrates as antidiabetic and anticancer drugs". Curr Top Med Chem. 2014;14(23):2694-711, , найдено 13.06.2018 из PubMed PMID:25515749. * |
| ALCANTARA A.R. et al. Chemoenzymatic synthesis of carbohydrates as antidiabetic and anticancer drugs". Curr Top Med Chem. 2014;14(23):2694-711, реферат, найдено 13.06.2018 из PubMed PMID:25515749. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2017102282A (ru) | 2018-07-27 |
| RU2017102282A3 (ru) | 2018-07-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NZ592283A (en) | Combination of an insulin and the GLP-1 agonist AVE0010 | |
| Zahoor et al. | Emergence of microneedles as a potential therapeutics in diabetes mellitus | |
| Аллаева et al. | The study of hypoglycemic effect of dry extract of chicory | |
| Satin et al. | New aspects of diabetes research and therapeutic development | |
| Hur et al. | Anesthetic efficacy of clove oil and the associated physiological responses in olive flounder (Paralichthys olivaceus) | |
| AU2017268240A1 (en) | Electrophilically enhanced phenolic compounds for treating inflammatory related diseases and disorders | |
| JP2018503644A5 (ru) | ||
| Kazuń et al. | Propiscin–a safe new anaesthetic for fish | |
| Sommer et al. | In vitro and in vivo effects of a novel dimeric inhibitor of PSD‐95 on excitotoxicity and functional recovery after experimental traumatic brain injury | |
| Russo et al. | Cardiac arrest after intravenous calcium administration for calcitonin stimulation test. | |
| RU2684779C2 (ru) | Применение производного бета-морфолинопропиоамидоксима в качестве противодиабетического средства | |
| Lin et al. | Adoptive transfer of DMSO-induced regulatory T cells exhibits a similar preventive effect compared to an in vivo DMSO treatment for chemical-induced experimental encapsulating peritoneal sclerosis in mice | |
| US20210093586A1 (en) | Method of reducing neuronal cell death with haloalkylamines | |
| CN106038522B (zh) | 大黄酸在制备抗抑郁症药物中的用途 | |
| Kazuñ et al. | Propiscin-a safe new anaesthetic for fish | |
| RU2523792C9 (ru) | Лекарственное средство для лечения туберкулеза | |
| STRAUCH | Repository Injections: How To Obtain Lasting Effects with Injected Water-Soluble Medicaments Such as Insulin and Epinephrine | |
| RU2693479C2 (ru) | Средство, обладающее антидиабетической активностью | |
| RU2601914C1 (ru) | Средство, обладающее антидепрессивной активностью | |
| Diadiun | Study of key commodity aspects of injection pens for insulin administration and needles for them | |
| Bhajikhau et al. | Comparative Evaluation Of The Efficacy Of Dexmedetomidine And Dexamethasone As An Adjuvant To Combination Of Levobupivacaine And Lignocaine In Supraclavicular Brachial Plexus Block Using Nerve Stimulator. | |
| Amit Gupta | REAL-WORLD CLINICAL EFFECTIVENESS AND TOLERABILITY OF HYDROXYCHLOROQUINE 400MG IN T2DM | |
| EP3233825A1 (en) | Diarylmethylidene piperidine derivatives and their use as delta opioid receptor agonists | |
| Bajaj et al. | Least Glucose Variability Is Observed with the Combination of a GLP-1 Receptor Agonist and Basal Insulin Among Four Commonly Used Insulin Regimen in Type 2 Diabetes (VARIATION Study) | |
| Kosior | INVESTIGATION (OF HYPOGLYCEMIC PROPERTIES () F RECTAI SUPPOSITORIES VITH CHLORPROPAMIDE |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC9A | Changing information about inventors | ||
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20190125 |