RU2693479C2 - Средство, обладающее антидиабетической активностью - Google Patents
Средство, обладающее антидиабетической активностью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2693479C2 RU2693479C2 RU2017140147A RU2017140147A RU2693479C2 RU 2693479 C2 RU2693479 C2 RU 2693479C2 RU 2017140147 A RU2017140147 A RU 2017140147A RU 2017140147 A RU2017140147 A RU 2017140147A RU 2693479 C2 RU2693479 C2 RU 2693479C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- diabetes
- gsb
- control group
- effect
- mice
- Prior art date
Links
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 title claims abstract description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title claims abstract description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 claims abstract description 6
- PWSKHLMYTZNYKO-UHFFFAOYSA-N heptane-1,7-diamine Chemical compound NCCCCCCCN PWSKHLMYTZNYKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 24
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 abstract description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 6
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 abstract description 4
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 abstract description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 abstract 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 21
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 20
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 19
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 19
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 8
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 230000002058 anti-hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 5
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 5
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 4
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- FMMWHPNWAFZXNH-UHFFFAOYSA-N Benz[a]pyrene Chemical compound C1=C2C3=CC=CC=C3C=C(C=C3)C2=C2C3=CC=CC2=C1 FMMWHPNWAFZXNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 2
- 102000006441 Dopamine Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010044266 Dopamine Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 2
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 2
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 2
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 2
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N alloxan Chemical compound O=C1NC(=O)C(=O)C(=O)N1 HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 229940077737 brain-derived neurotrophic factor Drugs 0.000 description 2
- 230000007267 depressive like behavior Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 2
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- TXVHTIQJNYSSKO-UHFFFAOYSA-N BeP Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C3=CC=CC4=CC=C1C2=C34 TXVHTIQJNYSSKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- 208000007241 Experimental Diabetes Mellitus Diseases 0.000 description 1
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 1
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 102000008092 Norepinephrine Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010049586 Norepinephrine Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102000019208 Serotonin Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010012996 Serotonin Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000019552 anatomical structure morphogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000001904 diabetogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 229940090124 dipeptidyl peptidase 4 (dpp-4) inhibitors for blood glucose lowering Drugs 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 206010022498 insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 201000000083 maturity-onset diabetes of the young type 1 Diseases 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000003657 middle cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127017 oral antidiabetic Drugs 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 208000021255 pancreatic insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004053 pancreatic β cell dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 102000015534 trkB Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010064880 trkB Receptor Proteins 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000013585 weight reducing agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/05—Dipeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармакологии, а именно к применению димерного дипептида ГСБ-214 (гептаметилендиамид бис-(N-моносукцинил-L-метионил-L-серина)) в качестве средства, обладающего антидиабетической активностью и ослабляющего проявление депрессии, сопутствующей диабету. Изобретение расширяет арсенал антидиабетических средств, замедляющих развитие диабета 2-го типа и при этом не проявляющих гипогликемического эффекта, и обладающих антидепрессивной активностью. 2 ил., 3 табл., 2 пр.
Description
Изобретение относится к медицине, в частности, к фармакологии и касается средства для лечения диабета.
Сахарный диабет занимает 3-е место среди основных причин смертности населения в большинстве стран мира. Темпы нарастания распространенности этого заболевания носят угрожающий характер. По данным Международной федерации диабета (IDF) в настоящее время более 422 млн. человек в мире больны этим заболеванием, а к 2040 году их количество возрастет до 642 млн. По числу больных диабетом Россия занимает 5-ое место в мире.
Терапия сахарного диабета 2-го типа (СД 2) затруднена недостаточной эффективностью применяемых средств и наличием побочных эффектов: для производных сульфонилмочевины характерно развитие вторичной резистентности, для бигуанидов - гепатотоксичность [L.M. Forman, D.A. Simmons, R.H. Diamond Hepatic failure in a patient taking rosiglitazone // Ann Intern Med. 2000. V. 132 (2): 118-121] и повышение риска развития кардиоваскулярной патологии [A. Rohatgi, D.K. McGuire Effects of the thiazolidinedione medications on micro- and macrovascular complications in patients with diabetes - update 2008 // Cardiovasc Drugs Ther. 2008. V. 22 (3): 233-240], для ингибиторов дипептидил-пептидазы-IV (ДПП-4) - повышение риска развития панкреатита и рака поджелудочной железы [М. Elashoff, A.V. Matveyenko, В. Gier et al. Pancreatitis, pancreatic, and thyroid cancer with glucagon-like peptide-1-based therapies // Gastroenterology. 2011. V. 141 (1): 150-156; E.A. Шестакова, Г.Р. Галстян. Ингибиторы ДПП-4: сравнительный анализ представителей группы // Проблемы эндокринологии. 2012. №1: 61-66]. Для многих антидиабетических веществ характерно развитие гипогликемии [С.Е. Leonard, X. Han, С.М. Brensinger et al. Comparative risk of serious hypoglycemia with oral antidiabetic monotherapy: A retrospective cohort study // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2017. 1-10]. Вышеизложенные факторы определяют необходимость продолжения активного поиска новых высокоэффективных, безопасных противодиабетических препаратов. Известно, что диабет повышает риск развития депрессии, и что основным фактором сопряженности этих двух заболеваний (коморбидности) является недостаточность нейротрофического фактора BDNF [J. Wang, X. Zhao, М. Не Is BDNF biological link between depression and type 2 diabetes mellitus? // Med Hypotheses. 2012. V. 79 (2): 255-258]. Классические антидепрессанты (трициклические антидепрессанты, ингибиторы обратного захвата серотонина и др.) не только не ослабляют проявления диабета, но и могут повысить вероятность его развития [К. Barnard, R.C Peveler, RI.G. Holt Antidepressant medication as a risk factor for type 2 diabetes and impaired glucose regulation: systematic review // Diabetes Care. 2013. V. 36 (10): 3337-3345].
Среди новых терапевтических стратегий, отвечающих требованиям высокой эффективности и безопасности, привлекает внимание стратегия, направленная на сохранение инсулин-продуцирующей функции β-клеток поджелудочной железы за счет нейротрофических воздействий. Известно, что BDNF при экзогенном введении положительно влияет на морфогенез β-клеток и их инсулинопродуцирующую функцию [Е.Е. Noble, C.J. Billington, С.М. Kotz et al. The lighter side of BDNF // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2011. V. 300 (5): 1053-1069]. Синергический эффект BDNF и инсулиноподобного фактора роста ведет к усилению транскрипции генов, способствующих выживанию β-клеток и ослаблению активности систем клеточной гибели [Т. Nakagawa, Y. Ogawa, К. Ebihara et al. Anti-obesity and anti-diabetic effects of brain-derived neurotrophic factor in rodent models of leptin resistance // Int J Obes Relat Disord. 2003. V. 27 (5): 557-565]. В экспериментах in vitro показано, что введение диабетогенного токсина стрептозотоцина (СТЗ) снижает выживаемость клеток инсулиномы RIN5F, тогда как BDNF, внесенный в среду в диапазоне концентраций 10-100 нг/мл, восстанавливает нарушенную диабетогенным токсином выживаемость β-клеток, их инсулин-продуцирующую функцию и активность антиоксидантной системы [S. Bathina, N. Srinivas, U.N. Das BDNF protects pancreatic β cells (RIN5F) against cytotoxic action of alloxan, streptozotocin, doxorubicin and benzo(a)pyrene in vitro // Metabolism. 2016. V. 65 (5): 667-684]. Способность BDNF поддерживать жизнеспособность и функционирование β-клеток, а также стимулировать секрецию инсулина определяют возможный терапевтический потенциал BDNF для лечения СД и его осложнений. Однако применение нативной молекулы BDNF в клинике ограничено широким спектром фармакокинетических особенностей, таких как недостаточная биологическая стабильность молекулы и низкая способность проникать через клеточные барьеры. Антидиабетических препаратов с BDNF-подобным механизмом действия ранее не описано.
В ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» создано низкомолекулярное соединение, имитирующие эффекты BDNF: на основе структуры β-изгиба 1-й петли BDNF синтезирован димерный дипептидный миметик ГСБ-214 (гептаметилендиамид бис-(N-моносукцинил-L-метионил-L-серина)) [С.Б. Середенин, Т.А. Гудашева Дипептидные миметики нейротрофинов NGF и BDNF: Патент РФ №2410392 // Б.И. 2011. №3; Т.А. Гудашева, А.В. Тарасюк, С.В. Помогайбо и др. Дизайн и синтез дипептидных миметиков мозгового нейротрофического фактора // Биоорганическая химия, 2012. Т. 38 (3): 280-290]. Методом Вестер-блот анализа с использованием моноклональных антител показано, что соединение ГСБ-214 подобно нативной молекуле действует через TrkB рецепторы [Т.А. Гудашева, И.О. Логвинов, П.Ю. Поварнина и др. Анализ зависимости антидепрессивного действия лигандов рецепторов TtrkB от активации МАР-киназного пути // Доклады Академии Наук. 2015. Т. 460 (3): 346-348]. В экспериментах in vitro на модели окислительного стресса на культуре клеток НТ-22 [Т.А. Гудашева, А.В. Тарасюк, С.В. Помогайбо и др. Дизайн и синтез дипептидных миметиков мозгового нейротрофического фактора // Биоорганическая химия. 2012. Т. 38 (3): 280-290] и in vivo на модели окклюзии среднемозговой артерии [Т.А. Gudasheva, P.Y. Povarnina, I.O. Logvinov et al. Mimetics of brain-derived neurotrophic factor loops 1 and 4 are active in a model of ischemic stroke in rats // Drug Des. Devel. Ther. 2016. V. 10: 3545-3553] показано, что соединение ГСБ-214 обладает нейропротективной активностью.
Задачей настоящего изобретения является разработка средства для лечения сахарного диабета 2-го типа, способного замедлять прогрессирование заболевания и предотвращать развитие сопутствующей диабету депрессии.
Техническим результатом изобретения является расширение арсенала антидиабетических средств, замедляющих развитие диабета 2-го типа, и при этом не проявляющих гипогликемического эффекта, и обладающих антидепрессивной активностью.
Решение поставленной задачи достигалось путем применения в качестве антидиабетического средства, ослабляющего также проявления депрессии, сопутствующей диабету, соединения ГСБ-214 (гептаметилендиамид бис-(N-моносукцинил-L-метионил-L-серина)) - оригинального димерного дипептида, созданного на основе структуры 1-й петли BDNF.
Изобретение иллюстрируют следующие примеры:
Пример 1. Эффект комбинированного (профилактического и лечебного) введения соединения ГСБ-214 на модели стрептозотоцинового диабета
Исследование выполнено на самцах мышей линий С57Вl/6 (общим количеством n=66) массой 23-28 г. Экспериментальные животные были получены из Центрального питомника лабораторных животных «Столбовая» (Московская область). Мыши содержались в стандартных условиях вивария при свободном доступе к пище (за исключением 16 часов, предшествующих введению стрептозотоцина) и воде. Животные содержались в пластмассовых клетках с решетчатыми крышками из нержавеющей стали, с подстилкой из деревянной стружки по 10-13 особей в каждой клетке. Использовался полный рацион экструдированного брикетированного корма (ГОСТ на корм Р 50258-92). Содержание животных соответствовало правилам лабораторной практики при проведении доклинических исследований в РФ (ГОСТ 351.000.3-96 и 51000.4-96), Приказу МЗ и CP РФ от 23 августа 2010 г. №708н «Об утверждении Правил лабораторной практики». Эксперименты проводили с 10 до 16 часов.
Стрептозотоциновый (СТЗ) диабет является общепринятой экспериментальной моделью сахарного диабета. При введении этого токсина постепенно развивается как дисфункция β-клеток поджелудочной железы, так и связанные с диабетом метаболические и поведенческие нарушения.
Введение СТЗ в дозе 100 мг/кг в/б мышам С57Вl/6 вызывает СД 2. Экспериментальные животные были разделены на три группы. Животным группы пассивного контроля (Контроль) ежедневно вводили дистиллированную воду (ДВ) в течение 29 дней. Животным группы активного контроля (СТЗ) в течение 14 дней вводили ДВ, затем однократно СТЗ (Sigma) в дозе 100 мг/кг, растворенный в цитратном буфере (рН 4,5), далее продолжалось введение ДВ в течение последующих 14 дней. Животным опытной группы (СТЗ + ГСБ-214) профилактически ежедневно вводили ГСБ-214 в дозе 0,1 или 0,5 мг/кг, растворенный ex tempore в ДВ, затем однократно был введен СТЗ, и далее в течение 14 дней продолжали введение ГСБ-214 в той же дозе.
Определение фонового уровня глюкозы в крови, взятой из хвостовой вены мышей, проводили при помощи глюкометра One Touch Ultra (USA) до введения СТЗ и после введения СТЗ на разные сроки: на 5-е, 12-е, 20-е, 30-е и 60-е сутки. Измерение массы тела животных проводилось каждые 3-4 дня.
Статистическую обработку результатов проводили с помощью программы Statistica 8.0. Для оценки статистической значимости различий между группами по исследуемым параметрам использовали непараметрический метод - критерий Манна-Уитни (Mann-Whitney U test). Результаты считали достоверными при р≤0,05. Экспериментальные данные представлены в виде средних значений по группе с указанием стандартной ошибки среднего (М±SEM).
Для характеристики динамики эффекта исследуемого соединения был рассчитан относительный показатель антигипергликемической активности (Аг) по формуле:
Аг=гл. СТЗ-гл. (СТЗ + В-во) / Гл. СТЗ - гл. ДВ х 100%,
где, гл. СТЗ - уровень глюкозы в крови в группе активного контроля,
гл. СТЗ + В-во - уровень глюкозы крови в опытной группе,
гл. ДВ - уровень глюкозы в крови в группе пассивного контроля.
1.1. Влияние ГСБ-214 в дозе 0,1 мг/кг на уровень гликемии на модели диабета 2-го типа
Профилактическое введение ГСБ-214 в дозе 0,1 мг/кг в течение 14 дней не вызывало изменений уровня глюкозы в крови; показатель гликемии в группе, леченной соединением ГСБ-214, не отличались от пассивного контроля (таблица 1).
СТЗ вызывал достоверное повышение уровня глюкозы в крови у животных группы активного контроля. В опытной группе мышей, которым вводили ГСБ-214, отмечалось ослабление гипергликемии, наибольший эффект наблюдался на 12-е сутки после введения СТЗ, показатель антигипергликемической активности (Аг) на этот срок составлял 86,8% (таблица 1). В отдаленных сроках (на 60-е сутки) после введения токсина, эффект соединения не наблюдался.
Примечание: достоверные отличия при Р<0,05: * - относительно группы пассивного контроля (Mann-Whitney U test); # - относительно группы активного контроля (СТЗ) (Mann-Whitney U test); Аг - относительный показатель антигипергликемической активности.
1.2. Влияние ГСБ-214 в дозе 0,5 мг/кг на уровень гликемии и массу тела на модели диабета 2-го типа
Профилактическое введение соединения ГСБ-214 в дозе 0,5 мг/кг в течение 14 дней не приводило к изменениям уровня глюкозы в крови мышей С57Вl/6, по сравнению с группой пассивного контроля.
Введение диабетогенного токсина СТЗ в дозе 100 мг/кг вызывало гипергликемию - выраженное повышение уровня глюкозы в крови у животных группы активного контроля до 17-24 ммоль/л, которое сохранялось на протяжении всего эксперимента (60 дней)1. (1 Причиной различного уровня гипергликемии (и изменения динамики веса) в группе активного контроля в пунктах А и Б может явиться разное содержание более активного α-изомера в различных пробах СТЗ, поставляемых фирмой Sigma [de la Garza-Rodea A.S., 
., den Hartigh J.D., Verhaegen A.P., van Bekkum D.W. Anomer-equilibrated streptozotocin solution for the induction of experimental diabetes in mice (Mus musculus) J Am Assoc Lab Anim Sci. 2010, 49(1): 40-44].).
В опытной группе мышей, которым вводили ГСБ-214, уже с 5-х суток после введения СТЗ отмечалось выраженное ослабление гипергликемии до значений, близких к показателям группы пассивного контроля. При этом антигиперглимеческий эффект соединения не только проявлялся во время терапии, но и сохранялся длительное время после ее отмены - на 44-е сутки после отмены (Таблица 2). Этому соответствует динамика показателя Аг, составляющего 80, 56, 65, 72 и 84% через 5, 12, 20, 30 и 60 дней после введения СТЗ, соответственно.
Примечание: достоверные отличия при Р<0,05: * - относительно группы пассивного контроля (Mann-Whitney U test); # - относительно группы активного контроля (СТЗ) (Mann-Whitney U test); Аг - относительный показатель антигипергликемической активности.
Важным показателем выраженного диабетогенного эффекта СТЗ также является потеря массы тела или замедление ее прибавки. В то время как в группе пассивного контроля наблюдалось постепенное нарастание массы тела, которое к концу эксперимента составило 15% (по отношению к исходной массе), в группе нелеченных диабетических мышей имело место первоначальное уменьшение веса, а затем медленная прибавка массы, которая к концу эксперимента составляла лишь 7%. В группе диабетических мышей, которым вводили ГСБ-214, наблюдалось нарастание массы тела на 16%, т.е имело место полное восстановление массы тела до уровня группы пассивного контроля (Таблица 3).
Примечание - за день «-1» принят день накануне введения СТЗ; достоверные отличия при Р<0,05: * - относительно группы пассивного контроля (Mann-Whitney U test); # -относительно группы активного контроля (СТЗ) (Mann-Whitney U test)
Пример 2. Эффект комбинированного (профилактического и лечебного) введения соединения ГСБ-214 на выраженность депрессивноподобного состояния, вызванного введением СТЗ
Известно, что недостаточность BDNF является важным патогенетическим фактором сопряженности депрессии и диабета [J. Wang, X. Zhao, М. Не Is BDNF biological link between depression and type 2 diabetes mellitus? // Med Hypotheses. 2012. V. 79 (2): 255-258].
Оценка влияния соединения ГСБ-214 в дозах 0,1 и 0,5 мг/кг на выраженность депрессивноподобного состояния осуществлялась в тесте Порсолта в отдаленные сроки после введения СТЗ (61-е и 62-е сутки эксперимента, т.е. на 45-е и 46-е сутки после отмены терапии), поскольку в литературе имеются данные о большой длительности депрессивноподобных проявлений на модели диабета [Y.W. Chen, P.Y. Lin, K.Y. Tu et al. Significantly lower nerve growth factor levels in patients with major depressive disorder than in healthy subjects: a meta-analysis and systematic review // Neuropsychiatric Disease and Treatment. 2015. V. 11: 925-933].
Мышей помещали в сосуды цилиндрической формы диаметром 10 см и высотой 30 см (ООО «НПК Открытая наука»), которые наполняли водой на высоту 20 см (23-25°С). В первый день мышей опускали в сосуд на 10 минут, при этом со 2-й по 6-ю минуту проводили видеорегистрирацию поведения [R.D. Porsolt, A. Bertin, М. Jalfre "Behavioural despair" in rats and mice: strain differences and the effects of imipramine // Eur. J. Pharmacol. 1978. V. 51 (3): 291-294]. Через 24 часа проводили повторное тестирование в течение 6 минут [М.Т. Perona, S. Waters, F.S. Hall et al. Animal models of depression in dopamine, serotonin, and norepinephrine transporter knockout mice: prominent effects of dopamine transporter deletions // Behav. Pharmacol. 2008. V. 19 (5-6): 566-574]. Длительность периодов активного плавания и иммобилизации в обоих сеансах определяли с помощью компьютерной программы «RealTimer». За активное плавание принимали периоды движения передних лап вверх вдоль стенок цилиндра, а за иммобилизацию - полную неподвижность животного, или совершение незначительных движений для поддержания головы над поверхностью воды.
2.1. Влияние ГСБ-214 в дозе 0,1 мг/кг на уровень депрессивноподобного состояния на модели диабета 2-го типа
Сравнение показателей активного плавания и времени иммобилизации по группам позволило выявить нарастание в 2 раза суммарного времени иммобилизации у мышей группы активного контроля по сравнению с группой пассивного контроля (с длительностью иммобилизации 60,6 с в группе пассивного контроля до 123,9 с в группе активного контроля). Соединение ГСБ-214 вызывало снижение времени иммобилизации мышей до 76,8 с. На фоне действия соединения также отмечалось увеличение времени активного плавания по сравнению с группой пассивного контроля (рисунок 1 А).
На второй день эксперимента у мышей группы активного контроля тоже было отмечено увеличение времени иммобилизации (с длительности 122,8 с в группе пассивного контроля до 170,0 с в группе активного контроля), а также уменьшение времени активного плавания (с длительности 65,4 с в группе пассивного контроля до 30,4 с в группе активного контроля). Соединение ГСБ-214 вызывало ослабление степени депрессии (с 170,0 с в группе активного контроля до 107,4 в опытной группе), и повышало время активного плавания даже выше уровня пассивного контроля (рисунок 1 Б).
2.2. Влияние ГСБ-214 в дозе 0,5 мг/кг на уровень депрессивноподобного состояния на модели диабета 2-го типа
В первый день эксперимента у мышей в группе активного контроля наблюдалось нарастание суммарного времени иммобилизации (с 59,9 с в группе пассивного контроля до 130,5 с в группе активного контроля), соединение ГСБ-214 вызывало снижение времени иммобилизации до 91,4 с (рисунок 2 А).
На второй день эксперимента у мышей группы активного контроля тоже было отмечено увеличение времени иммобилизации (с 154,7 с в группе пассивного контроля до 206,9 с в группе активного контроля), соединение ГСБ-214 вызывало снижение времени иммобилизации до 149,2 с, что свидетельствует об ослаблении степени депрессии (рисунок 2 Б).
Таким образом, показано, что низкомолекулярный димерный миметик мозгового нейротрофического фактора BDNF соединение ГСБ-214 при введении в дозах 0,1 и 0,5 мг/кг в течение 28 дней оказывает антидиабетический эффект и ослабляет выраженность депрессии, сопутствующей диабету, проявляющиеся в снижении уровня гипергликемии и уменьшении иммобилизации на модели депрессивноподобного состояния. Выявлено сохранение эффектов после отмены введения соединения. Установлено отсутствие гипогликемического эффекта у здоровых животных.
Краткое описание чертежей.
На фиг. 1 (Влияние ГСБ-214 в дозе 0,1 мг/кг на показатели депрессивноподобного состояния на модели диабета 2-го типа на 61-е (А) и 62-е (Б) сутки после введения СТЗ) показано влияние ГСБ-214 в дозе 0,1 мг/кг на показатели депрессивноподобного поведения (суммарное время активного плавания и иммобилизации) в отдаленные сроки после введения СТЗ. Ось абсцисс - показатели депрессивноподобного состояния; ось ординат - суммарная длительность (с). Данные представлены в виде средних значений по группе с указанием стандартной ошибки среднего (М±SEM).
* - р<0,05 по сравнению с группой «Пассивный контроль» (U тест Манна-Уитни); # - р<0,05 по сравнению с группой «Активный контроль (СТЗ)» (U тест Манна-Уитни).
На фиг. 2 (Влияние ГСБ-214 в дозе 0,5 мг/кг на показатели депрессивноподобного состояния на модели диабета 2-го типа на 61-е (А) и 62-е (Б) сутки после введения СТЗ) показано влияние ГСБ-214 в дозе 0,5 мг/кг на показатели депрессивноподобного поведения (суммарное время активного плавания и иммобилизации) в отдаленные сроки после введения СТЗ. Ось абсцисс - показатели депрессивноподобного состояния; ось ординат - суммарная длительность (с). Данные представлены в виде средних значений по группе с указанием стандартной ошибки среднего (М±SEM).
* - р<0,05 по сравнению с группой «Пассивный контроль» (U тест Манна-Уитни); # - р<0,05 по сравнению с группой «Активный контроль (СТЗ)» (U тест Манна-Уитни).
Claims (1)
- Применение димерного дипептида ГСБ-214 (гептаметилендиамид бис-(N-моносукцинил-L-метионил-L-серина)) в качестве средства, обладающего антидиабетической активностью и ослабляющего проявление депрессии, сопутствующей диабету.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017140147A RU2693479C2 (ru) | 2017-11-20 | 2017-11-20 | Средство, обладающее антидиабетической активностью |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017140147A RU2693479C2 (ru) | 2017-11-20 | 2017-11-20 | Средство, обладающее антидиабетической активностью |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2017140147A RU2017140147A (ru) | 2019-05-20 |
| RU2017140147A3 RU2017140147A3 (ru) | 2019-05-31 |
| RU2693479C2 true RU2693479C2 (ru) | 2019-07-03 |
Family
ID=66548870
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017140147A RU2693479C2 (ru) | 2017-11-20 | 2017-11-20 | Средство, обладающее антидиабетической активностью |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2693479C2 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2823374C1 (ru) * | 2023-12-04 | 2024-07-22 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Федеральный исследовательский центр оригинальных и перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий" | Димерный дипептидный миметик bdnf как средство для лечения и профилактики опиоидной зависимости |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6391312B1 (en) * | 1997-01-23 | 2002-05-21 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Limited | Remedies for diabetes |
| RU2410392C2 (ru) * | 2009-02-16 | 2011-01-27 | Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова РАМН | Дипептидные миметики нейротрофинов ngf и bdnf |
-
2017
- 2017-11-20 RU RU2017140147A patent/RU2693479C2/ru active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6391312B1 (en) * | 1997-01-23 | 2002-05-21 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Limited | Remedies for diabetes |
| RU2410392C2 (ru) * | 2009-02-16 | 2011-01-27 | Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова РАМН | Дипептидные миметики нейротрофинов ngf и bdnf |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| DIEMEL L. T. et al. Expression of neuropeptides in experimental diabetes; effects of treatment with nerve growth factor or brain-derived neurotrophic factor //Molecular brain research. - 1994. - Т. 21. - No. 1-2. - С. 171-175. * |
| ОСТРОВСКАЯ Р. У. и др. Эффективность Ноопепта на стрептозотоциновой модели диабета у крыс //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2012. - Т. 154. - No. 9. - С. 317-321. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2823374C1 (ru) * | 2023-12-04 | 2024-07-22 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Федеральный исследовательский центр оригинальных и перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий" | Димерный дипептидный миметик bdnf как средство для лечения и профилактики опиоидной зависимости |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2017140147A (ru) | 2019-05-20 |
| RU2017140147A3 (ru) | 2019-05-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Thiele et al. | Central infusion of glucagon-like peptide-1-(7–36) amide (GLP-1) receptor antagonist attenuates lithium chloride-induced c-Fos induction in rat brainstem | |
| GB2496687A (en) | Tetrahydrocannabivarin (THCV) in the protection of pancreatic islet cells | |
| US20210338603A1 (en) | Combinations of adrenergic receptor agonists for the treatment of type 2 diabetes | |
| Sherwin | Bringing light to the dark side of insulin: a journey across the blood-brain barrier | |
| CN110559282A (zh) | 去甲氯胺酮在制备抗抑郁的药物中的应用 | |
| JP5303209B2 (ja) | 血糖値を降下させる物質の評価方法、スクリーニング方法及び製造方法 | |
| Ishida et al. | Mizagliflozin, a selective SGLT1 inhibitor, improves vascular cognitive impairment in a mouse model of small vessel disease | |
| Yang et al. | Successful treatment of severe lactic acidosis caused by a suicide attempt with a metformin overdose | |
| RU2693479C2 (ru) | Средство, обладающее антидиабетической активностью | |
| KR20230143978A (ko) | 시클로-히스프로를 유효성분으로 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약제학적 제제 | |
| Clarke, VdV, Blair, DM & Weber | Field trial of hycanthone (Etrenol Winthrop) in the treatment of urinary and intestinal bilharziasis | |
| Kilov et al. | SGLT2 inhibition with dapagliflozin: a novel approach for the management of type 2 diabetes | |
| EP4342476A1 (en) | Pharmaceutical composition for preventing or treating diabetes mellitus in animal of family canidae, comprising enavogliflozin | |
| Di Cianni et al. | Hypoglycemia in diabetic pregnancy | |
| Wibawa et al. | Euglycemic diabetic ketoacidosis associated with empagliflozin in patients hospitalized with acute pulmonary embolism | |
| Montoya Botero et al. | Managing hypotension induced by spinal anesthesia for caesarean section | |
| CN113166721A (zh) | 抑郁症治疗方法和药物 | |
| JP2021502952A (ja) | 間質性膀胱炎の処置方法 | |
| Li et al. | Ketamine | |
| RU2828593C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения сахарного диабета у животного семейства псовые, содержащая энавоглифлозин | |
| Bonato et al. | Diagnosis and approach to posttransplant diabetes | |
| JP2009007278A (ja) | 線維筋痛症の治療薬 | |
| CN105213398B (zh) | 一种治疗糖尿病的药物组合物 | |
| WO2022061962A1 (zh) | 一种l型氨基酸转运蛋白抑制剂或拮抗剂有效干预糖尿病的方法 | |
| Kumari et al. | A Comparative Study of the Efficacy of Intravenous Esmolol and Intravenous Magnesium Sulphate in Attenuating Haemodynamic Response to Laryngoscopy and Endotracheal Intubation |