KR20010114212A - 신규의 삼원 화합물 및 그 약학적 용도, 그 제조방법 및이들을 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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칼챠르 시바라마야
베마 라오 파라셀리
랑가 마드하반 구람
라마누잠 라자고파란
챠카라바르티 라잔
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Abstract

본 발명은, 고지혈증, 과혈당증, 비만증 및 고콜레스테롤증 치료 화합물, 이들의 유도체, 이들의 유사체, 이들의 호변이체, 이들의 입체이성질체, 이들의 동질이상체, 이들의 약제학적으로 수용가능한 염, 이들의 약제학적으로 수용가능한 용매화합물, 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 하기 일반식 (I)의 신규의 β-아릴-α-옥시치환된 알킬카르복실산, 이들의 유도체, 이들의 유사체, 이들의 호변이체, 이들의 입체이성질체, 이들의 동질이상체, 이들의 약제학적으로 수용가능한 염, 이들의 약제학적으로 수용가능한 용매화합물, 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

신규의 삼원 화합물 및 그 약학적 용도, 그 제조방법 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물{Novel Tricyclic Compounds And Their Use In Medicine, Process For Their Preparation And Pharmaceutical Composition Containing Them}
동맥경화증 및 다른 주변 혈관 질환은 다수 인구의 생활의 질에 영향을 끼친다. 따라서, 고콜레스테롤증, 고지혈증에 대한 이해와 주의가 기울여져야 하며 효과적인 치료정책이 필요하다.
고콜레스테롤증은 플라즈마 콜레스테롤이 정상치보다 높은 것을 말한다. 최근에, 이상적인 콜레스테롤의 플라즈마 수치는 일반인들의 정상 콜레스테롤 수치보다 훨씬 낮으며, 최적(이상적인) 콜레스테롤 수치 이상으로 콜레스테롤 수치가 올라가면 CAD(관상 동맥 질환)의 위험이 높아지는 것으로 알려졌다. 콜레스테롤과 CAD는 확실한 연관관계가 있다. 대부분의 콜레스테롤은 LDL(저밀도 지단백질), IDL(중간밀도 지단백질), 및 HDL(고밀도 지단백질)과 에스테르화된 형태로 존재하며, 일부는, VLDL(극 저밀도 지단백질)과 에스테르화 된 형태로 존재한다. CAD 및 동맥경화증은 HDL(고밀도 지단백질) 콜레스테롤 농도가 낮을수록 그리고 LDL(저밀도 지단백질) 및 VLDL(극 저밀도 지단백질)이 높을수록 잘 걸리게 된다(N. Engl. J. Med., 325(1991), 373-381)
CAD에서는, 일반적으로 경동맥, 관상동맥 및 뇌 혈관에서, 주로 유리되고 에스테르화된 콜레스테롤인 지방색이 발견된다. HDL 입자의 증가는 인체의 동맥에서 협착 부위의 수를 감소시키고 높은 HDL 수치는 동맥경화의 진행을 저지시킨다(Med. J., 282(1981), 1741-1744). 시험관 실험에서는 HDL이 세포로부터 콜레스테롤을 제거한다는 것이 밝혀졌다(Arteriosclerosis 6(1986) 434-441). HDL은 과다한 유리 콜레스테롤을 조직으로부터 이탈시켜 간으로 이송한다(J. Biol. Chem. 261(1986),2548-2552). 따라서, HDL을 증가시키는 제제는 고콜레스테롤증 및 관상 심장 질환(CHD)의 치료에 현저한 효과를 나타낼 수 있다.
비만은 사회가 발전하면서 만연해지는 질환이고 이환과 사망의 주 원인이다. 비만의 원인은 명확하지 않으나, 유전적 원인 또는 유전형과 환경과의 상호작용에 의해 촉진되는 것으로 여겨진다. 원인에 관계 없이, 결과는 에너지 흡수와 발산의 불균형으로 인한 지방 축적으로 나타난다. 다이어트, 운동 및 식이요법이 비만 치료의 일부가 되어 왔다. 비만은 관상 심장 질환, 당뇨, 고지혈증, 발작, 통풍, 골관절염, 영양 부족 및 많은 다른 신체적 및 사회적 문제를 일으키므로 효과적인 치료가 필요하다.
당뇨병은 다수 인구의 생활의 질에 극심한 영향을 끼친다. 인슐린 내성은 넓은 범위의 농도에 걸쳐 생물학적 활성을 발휘하는 인슐린의 성능을 감소시킨다. 인슐린 내성에서, 신체는 이러한 결점을 보충하기 위해 비정상적으로 많은 양의 인슐린을 분비하게 되고, 이것이 실패하게 되면 플라즈마 글루코즈 불가피하게 증가하여 당뇨를 생기게 한다. 선진국에서, 당뇨병은 흔한 질병이 되었고 고혈압, 비만증, 고지혈증 및 신장병 합병증을 포함하는 여러가지 이상들과 연관되어 있다(J.Clin. Invest, (1985) 75 : 809-817; N. Engl, J. Med. (1987) 317 : 350-357; J.Clin. Endocrinol. Metab., (1988) 66 : 580-583 ; J.Clin. Invest, (1975) 68 : 957-969 및 국제특허공개공보 WO 95/21608 참조). 인슐린 내성 및 상대적인 고인슐린증이 비만증, 고혈압, 동맥경화증 및 형태 2의 당뇨병에 기여한다는 인식이 높아지고 있다. 비만증, 고혈압, 및 앙기나와 인슐린 내성의 연관성은 증후군 X와 같이 인슐린 내성을 갖는 증후군으로 설명된다.
고지혈증은 심장혈관 질환(CVD) 및 다른 주변 혈관 질환의 주 원인이다. 높은 위험도의 CVD는 고지혈증에서 나타나는 높은 LDL(저밀도 지단백질) 및 VLDL(극 저밀도 지단백질)과 연관이 있다. 고지혈증 외에 글루코즈 비내성/인슐린 내성 을 갖는 환자들은 CVD 위험이 더 높다. 종래의 여러가지 연구는 플라즈마 트리글리세라이드와 전체 콜레스테롤, 특히 LDL 및 VLDL을 낮추고 HDL(고밀도 지단백질) 콜레스테롤을 높이는 것이 관상동맥 질환을 방지하는데 도움을 준다는 것을 보여준다.
퍼옥시솜 증식체 활성화 수용체(PPAR)는 핵 수용체 상과의 일원이다. PPAR의 감마(γ)이성질체(PPARγ)는 에너지 생리적 평형과 지방세포의 분화를 조절하는 것으로 증식되는 반면(Endocrinology, (1994) 135: 798-800), PPAR의 알파(α)이성질체(PPARα)는 지방산의 산화를 매개하여 플라즈마에서 순환하는 유리 지방산을 감소시킨다(Current Biol.(1995) 5: 618-621). PPARα 촉진제는 비만증 치료에 효과적인 것으로 알려졌다(WO 97/36579). 최근에는 PPARγ 및 PPARα 양쪽에 작용하는 경우 상승효과가 있는 것으로 알려졌으며, 이 경우 X 증후군의 치료에 유용한 것으로 제안되었다(WO 97/25042). 인슐린 감작체(PPARα 촉진제)와 HMG CoA 환원효소 저해제 사이에도 유사한 상승효과가 관찰되었으며 죽상경화증 및 황색종 치료에 유용할 수 있다(EP 0 753 298).
PPARγ는 지방세포 분화에 중요한 역활을 하는 것으로 일려져 있다(Cell, (1996)87, 377-389). PPARγ의 리간드 활성화는 세포 순환을 취소시키는 완전한 최종 분화를 일으키기에 충분하다(Cell, (1994)79, 1147-1156). PPARγ는 몇 세포에서는 지속적으로 발현되고 PPARγ 촉진제로 이 핵 수용체를 활성화시키면 지방세포 전구체의 최종 분화를 자극하여 보다 분화되고 덜 해로운 상태로 형태 및 분자를 바꾸게 되고(Molecular Cell, (1998), 465-470; Carconogenesis, (1998), 1949-53; Proc. Natl. Acad. Sci., (1997)94, 237-241) 암조직의 발현을 저해한다(Cancer Research (1998) 58:3344-3352). 이것은 특정 형태의 암의 치료에 유용하고, PPARγ의 발현시켜 비독성의 화학치료을 이룰수 있게 한다.
렙틴 내성은 표적 세포가 렙틴 신호에 감응할 수 없는 상태이다. 이것은 과다한 음식 섭취와 감소된 에너지 방출에 기인한 비만을 일으킬 수 있고 손상된 글루코즈 내성, 형태 2 당뇨병, 관상 혈관 질환 및 다른 연관된 합병증을 일으킬 수 있다. 인슐린 감작체는 PPARα 촉진제 발현에 기인하므로 플라즈마 렙틴 농도를 낮추는 것으로 보고되어 있다(Proc. Natl. Acad. Sci. (1996) 93, 5793-5796). 이것은 렙틴에 대한 표적 세포 감응을 향상시키는 것으로 순환하는 플라즈마 렙틴 농도를 낮춘다(WO/98.02159)
몇 β-아릴-α-히드록시 프로피온산, 이들의 유도체 및 이들의 유사체가 고혈당증, 고지혈증 및 고콜레스테롤혈증의 치료에 유용한 것으로 보고되었다. 선행 기술의 그러한 몇몇 화합물은 하기와 같다:
i) 미국 특허 제 5,306,726: WO 91/19702 에는 하기 일반식 (IIa) 및 (IIb)의 몇가지 3-아릴-2-히드록실프로피온산이 고지혈증 및 고혈당증 제제로 게시되어 있다.
이들 화합물의 예는 하기 식(IIc) 및 (IId)에 나타나 있다.
ii) 국제 특허출원 WO 95/03038 호 및 WO 96/04260 호에는 하기 식(IIe)의 화합물이 게시되어 있다.
상기 식에서, Ra는 2-벤즈옥사졸일 또는 2-피리딜이고 Rb는 CF3, CH2OCH3또는 CH3이다. 전형적인 예로는 (S)-3-[4-[2-[N-(2-벤즈옥사졸일) N-메틸아미노]에톡시]페닐]-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로피온산(IIf)이 있다.
iii) 국제 특허 출원 번호 WO 94/13650, WO 94/01420 및 95/17394 에는 하기 일반식(IIg)의 화합물이 게시되어 있다.
상기 식에서, A1은 방향족 이원환 화합물, A2는 치환된 벤젠 고리이고 A3는, R1이 알킬 그룹이고 m은 정수인, 식 (CH2)m-CH-(OR1)을 나타내며, X는 치환되거나 비친환된 N; Y는 C=O 또는 C=S이다. R2는, R3가 알킬, 아르알킬 또는 아릴 그룹인, OR3이다. 이들 화합물의 일례를 하기 식(IIh)에 도시하였다.
본 발명은, 고지혈증, 과혈당증, 비만증 및 고콜레스테롤증 치료 화합물, 이들의 유도체, 이들의 유사체, 이들의 호변이체, 이들의 입체이성질체, 이들의 동질이상체, 이들의 약제학적으로 수용가능한 염, 이들의 약제학적으로 수용가능한 용매화합물, 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 하기 일반식 (I)의 신규의 β-아릴-α-옥시치환된 알킬카르복실산, 이들의 유도체, 이들의 유사체, 이들의 호변이체, 이들의 입체이성질체, 이들의 동질이상체, 이들의 약제학적으로 수용가능한 염, 이들의 약제학적으로 수용가능한 용매화합물, 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 상기 신규 화합물, 이들의 유도체, 이들의 유사체, 이들의 호변이체, 이들의 입체이성질체, 이들의 동질이상체, 이들의 약제학적으로 수용가능한 염, 이들의 약제학적으로 수용가능한 용매화합물, 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 총 콜레스테롤(TC)을 낮추고; 고밀도 지단백질(HDL) 을 높이고 LDL(저밀도 지단백질)을 높여 심장 질환 및 동맥경화증에 유용한 효과를 나타낸다.
일반식 (I)의 화합물은 체중을 감소시키고, 고혈압, 비만증, 인슐린 내성, 동맥경화증, 고지혈증, 관상 동맥 질환 및 다른 이상과 같은 질병의 치료 및 예방에 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한, LDL과 VLDL(극저밀도 지단백질)을 낮추어 전적인 고콜레스테롤증, 고트리글리세라이드증의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 사구체 신염, 사구체 경화증, 신증 증후군, 고혈압성 신장 경화증의 치료에 유용하다. 일반식 (I)의 화합물은 또한, 형태 2의 당뇨병, 손상된 글루코즈 내성, 지혈이상증, 그리고 고혈압, 비만증, 인슐린 내성, 동맥경화증, 고지혈증, 관상 동맥 질환 및 다른 심장혈관 이상과 같은 X증후군과 관련된 이상의 치료에 유용하다. 이 들 화합물은 또한 치매에서 인식기능의 향상, 당뇨성 합병증, 내피 세포 활성과 관련된 이상, 건선, 다낭포성 난소 증후군(PCOS), 감염성 장 질환, 위축성 근경직증, 골다공증, 췌장염, 동맥경화증, 황색종 및 암의 치료를 위한 알도즈 환원효소 저해제로 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 하나 이상의 HMG CoA 환원효소 저해제 및/또는, 예를 들어 피브르산 유도체, 니코틴산, 콜레스테라민, 콜레스티폴, 또는 프로부콜과 같은 고지혈증/ 고지단백증 치료제, 를 함께 사용하여 상기 질병을 치료할 수 있다.
본 발명의 목적은 높은 지질 수준과 관련된 질병, 특히 고혈당증,의 치료 및 예방 그리고 유리 지방산을 낮추고 고지혈증, 고인슐린증, 비만, 인슐린 내성, 형태 2의 당뇨병을 일으키는 인슐린 내성 및 당뇨병 합병증을 포함하는 X 증후군의 치료 및 예방, 인슐린 내성이 병생리학적 메카니즘인 질병의 치료, 고혈압, 심혈관계 질환 및 관상 동맥 질환의 치료를 고효율과 저독성으로 하기 위한 신규 화합물을 개발하는 것이다. 상기 목적을 위해 노력한 결과 식 (I)의 화합물을 개발하게 되었다.
따라서, 본 발명의 주 목적은 신규의 β-아릴-α-옥시치환된 알킬카르복실산, 이들의 유도체, 이들의 유사체, 이들의 호변이체, 이들의 입체이성질체, 이들의 동질이상체, 이들의 약제학적으로 수용가능한 염, 이들의 약제학적으로 수용가능한 용매화합물, 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 PPARα 및/또는 PPARγ에 대한 촉진 활성을 가지고, 임의로 HMG CoA 환원효소를 저해하는, 신규의 β-아릴-α-옥시치환된 알킬카르복실산, 이들의 유도체, 이들의 유사체, 이들의 호변이체, 이들의 입체이성질체, 이들의 동질이상체, 이들의 약제학적으로 수용가능한 염, 이들의 약제학적으로 수용가능한 용매화합물, 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 향상된 활성을 가지고 독성이 없거나 감소된 독성을 갖는, 신규의 β-아릴-α-옥시치환된 알킬카르복실산, 이들의 유도체, 이들의 유사체, 이들의 호변이체, 이들의 입체이성질체, 이들의 동질이상체, 이들의 약제학적으로 수용가능한 염, 이들의 약제학적으로 수용가능한 용매화합물, 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기의 식 (1)의 화합물, 이들의 유도체, 이들의 유사체, 이들의 호변이체, 이들의 입체이성질체, 이들의 동질이상체, 이들의 약제학적으로 수용가능한 염, 이들의 약제학적으로 수용가능한 용매화합물을 제조하는방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기의 식 (1)의 화합물, 이들의 유도체, 이들의 유사체, 이들의 호변이체, 이들의 입체이성질체, 이들의 동질이상체, 이들의 염, 이들의 용매화합물 또는 적절한 담체, 용매, 희석제 및 그러한 조성물을 제조하는데 일반적으로 사용되는 다른 매질과의 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 식(I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 식에서, R1, R2, R3및 R4는 같거나 다르고, 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 포르밀또는 치환되거나 비치환된 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 시클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 아르알콕시, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 아실, 아실옥시, 히드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 아미노알킬, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 알킬티오, 티오알킬, 알콕시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 아르알콕시카르보닐아미노, 카르복실산 또는 그 유도체, 또는 술폰산 또는 그 유도체이고; 고리 A는 X와 N을 포함하는 고리에 축합되어 있고, 5-6개의 탄소원자를 포함하며, 임의로 산소, 황 또는 질소 원자를 포함할 수 있고, 임의로 치환될 수 있으며; 고리 A는 포화되어 있거나 하나 이상의 이중결합을 갖고 있거나 방향족이고; X는 산소, 황 또는 NR9로부터 선택된 헤테로 원자를 나타내는데, 여기서 R9는 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐 등이며; Ar은 치환되거나 비치환된 이가의 단일 또는 축합된 방향족 또는 헤테로사이클 그룹이고; R5는 수소, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 저급 알킬 또는 치환되거나 비치환된 아르알킬 또는 인접 R6와 결합을 형성하며; R6는 수소, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 저급 알킬, 아실 또는치환되거나 비치환된아르알킬 또는 R6는 R5와 결합을 형성하며; R7는 수소 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 아실, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬 그룹이고; R8는 수소 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬 그룹이며; Y는 산소 또는 NR10인데, 여기서 R10은 수소, 알킬, 아릴, 히드록시알킬,아르알킬, 헤테로사이클일, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬그룹이고; R8와 R10는 함께 탄소를포함하는 5원 또는 6원 고리 구조를 형성할 수 있고, 임의로 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 헤테로 원자를 포함할 수 있으며; n은 1-4의 정수이고 m은 0 또는 1이다.
적합한 R1-R4로는 수소, 불소,염소,브롬,또는 요오드와 같은 할로겐; 히드록시, 니트로, 시아노, 포르밀; 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 헥실 등의 치환되거나 비치환된 (C1-C12)알킬; 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등의 치환되거나 비치환된 (C3-C6)시클로알킬; 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 등의 치환되거나 비치환된 (C3-C6)시클로알킬옥시; 페닐, 나프틸 등의 치환되거나 비치환된 아릴; 벤질 또는 펜에틸, C6H5CH2CH2CH2, CH3C6H4CH2, Hal-C6H4CH2, CH3OC6H4CH2, CH3OC6H4CH2CH2등의 치환되거나 비치환된 아르알킬; 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피롤일, 옥사졸일, 티아졸일, 이미다졸일, 옥사디아졸일, 테트라졸일, 벤조피란일, 벤조푸란일 등의 치환되거나 비치환된 헤테로아릴; 아지리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페디디닐, 피페라지닐 등의 치환되거나 비치환된 헤테로사이클일; 벤질옥시, 펜에틸옥시, 나프틸메틸옥시, 페닐프로필옥시 등의 치환되거나 비치환된 아르알콕시; 푸란메틸, 피리딘메틸, 옥사졸메틸, 옥사졸메틸 등의 치환되거나 비치환된 헤테로아르알킬; C6H5CH2NH, C6H5CH2CH2NH, C6H5CH2NCH3등의 치환되거나 비치환된 아르알킬아미노; 벤질옥시카르보닐, 펜에틸옥시카르보닐, 나프틸메톡시카르보닐 등의 치환되거나 비치환된 아르알콕시카르보닐; NHCH3, N(CH3)2, NCH3(C2H5), NH(C2H5), NHC3H7, NHC6H13등의 (C1-C6)알킬아미노; 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸 등의 알콕시알킬; C6H5OCH2, C6H5OCH2CH2, 나프틸옥시메틸 등의 치환되거나 비치환된 아릴옥시알킬; C6H5CH2OCH2, C6H5CH2OCH2CH2등의 치환되거나 비치환된 아르알콕시알킬; 치환되거나 비치환된 헤테로아릴옥시 및 헤테로아르알콕시; 페녹시, 나프틸 옥시 등의 치환되거나 비치환된 아릴옥시; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등의 치환되거나 비치환된 알콕시카르보닐; 페녹시카르보닐, 나프틸옥시카르보닐 등의 치환되거나 비치환된 아릴옥시카르보닐; HNC6H5, CH3NC6H5, HNC6H4CH3, HNC6H4-Hal 등의 치환되거나 비치환된 아릴아미노; 아미노 그룹; 아미노(C1-C6)알킬; 히드록시(C1-C6)알킬; 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 부톡시, 이소-프로필옥시 등의 (C1-C6)알콕시; 티오(C1-C6)알킬; (C1-C6)알킬티오; 아세틸, 프로파노일, 벤조일 등의 아실 그룹; NHCOCH3, NHCOC2H5, NHCOC3H7, NHCOC6H5등의 아실아미노그룹; NHCOOCH2C6H5, NHCOOCH2CH2C6H5, NCH3COOCH2C6H5, NC2H5COOCH2C6H5, NHCOOCH2C6H4CH3, NHCOOCH2C6H4OCH3등의 아르알콕시카르보닐아미노 그룹; NHCOOC6H5, NCH3COOC6H5, NC2H5COOC6H5, NHCOOC6H4CH3, NHCOOC6H4OCH3등의 아릴옥시카르보닐아미노 그룹; NHCOOC2H5, NCH3COOCH3등의 알콕시카르보닐아미노 그룹; 카르복실산 또는CONH2,CONHMe,CONMe2,CONHEt,CONHPh 등의 치환되거나 비치환된 아마이드와 같은 그 유도체; OOCMe, OOCEt, OOCPh 등의 치환되거나 비치환된 아실옥시 그룹; 술폰산 또는 SO2NH2,SO2NMe2,SO2NCF3등의 치환되거나 비치환된 그 유도체가 있다.
R1-R4가 치환되는 경우 치환기는 할로겐, 히드록시, 니트로, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 시클로알콕시, 아릴, 아르알킬, 아르알콕시알킬, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 아실, 아실옥시, 히드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 아릴아미노, 아미노알킬, 아릴옥시, 알콕시카르보닐, 알킬아미노, 알콕시알킬, 알킬티오, 티오알킬, 카르복실산 또는 그 유도체, 술폰산 또는 그 유도체로부터 선택될 수 있다.
치환기는 상기한 바와 같다.
적절한 고리 A는 페닐, 나프틸, 시클로헥실,시클로헥세닐, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피롤일, 옥사졸일, 티아졸일, 이미다졸일, 옥사디아졸일, 이소옥사졸일, 피라닐, 디히드로피라닐, 피리다질, 피리미디닐 등이고, R1-R4에서 정의된 치환기와 동일한 치환기에 의해 치환될 수 있다. 바람직한 치환기는 할로겐, 히드록시, 아미노, 포르밀, 임의로 할로겐화된 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 시클로(C3-C6)알킬, 시클로(C3-C6)알콕시, 아릴, 아르알킬, 아르알콕시, 헤테로사이클일, 아실, 아실옥시, 카르복실, 알콕시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 알킬아미노, 아실아미노, 아르알콕시카르보닐아미노, 아미노카르보닐 등이다.
고리 A의 바람직한 구조는 페닐 또는 피리딜 고리이다.
고리 A의 가장 바람직한 구조는 페닐 고리이다.
적합한 X는 산소, 황 또는 NR9그룹을 포함하고, 바람직하게는 산소 및 황이다. R9는 바람직하게는 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 벤질, 펜에틸과 같은 아르알킬; 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 벤조일 등의 아실 그룹; (C1-C6)알콕시카르보닐; CH3OC6H4OCO, Hal-C6H4OCO, CH3CH3OC6H4OCO, 나프틸옥시카르보닐 등의 아릴옥시카르보닐; 벤질옥시카르보닐, 텐에틸옥시카르보닐 등의 아르알콕시카르보닐 등이며; R9는 치환되거나 비치환될 수 있다. R9이 치환되는 경우, 치환기는 할로겐, 임의로 할로겐화된 저급 알킬, 히드록시, 및 임의로 할로겐화된 (C1-C3)알콕시 그룹이다.
Ar은 이가의 페닐렌, 나프틸렌, 피리딜, 퀴놀린일, 벤조푸란일, 벤조옥사졸일, 벤조티아졸일, 인돌일, 인돌린일, 아자인돌일, 아자인돌린일, 인데닐, 디히드로벤조푸란일, 벤조피란일, 디히드로벤조피란일, 피라졸일 등을 포함한다. Ar 그룹상의 치환기는 직쇄 또는 측쇄의 임의로 할로겐화된 (C1-C6)알킬, 임의로 할로겐화된 (C1-C3)알콕시, 아실, 아미노, 아실아미노, 티오, 카르복실산, 술폰산 및 그 유도체이다. 치환기는 R1-R4에서 정의된 치환기와 동일하다.
보다 바람직한 Ar은 치환되거나 비치환된 이가의 페닐렌, 나프틸렌, 벤조푸란일, 인돌일, 인돌린일, 퀴놀린일, 아자인돌일, 아자인돌린일, 벤조티아졸일, 또는 벤조옥사졸일 그룹이다.
가장 바람직한 Ar은, 임의로 메틸, 할로메틸, 메톡시 또는 할로메톡시에 의해 치환된 이가의 페닐렌 또는 벤조푸란일이다.
적합한 R5는 수소 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 저급 알킬; 히드록시, (C1-C3)알콕시; 불소, 염소, 브롬, 요오드와 같은 할로겐; 벤질, 펜에틸과 같은 임의로 치환된 아르알킬 또는 R6는 R5와 결합을 형성한다.
적합한 R6는 수소 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 저급 알킬; 히드록시, (C1-C3)알콕시; 불소, 염소, 브롬, 요오드와 같은 할로겐; 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 펜타노일, 벤조일 등의 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C9)아실; 벤질, 펜에틸과 같은 임의로 치환된 아르알킬 또는 R6는 R5와 결합을 형성한다.
바람직한 것은 R6및 R5가 수소이거나 R6가 R5와 결합을 형성하는 것이다.
적합한 R7는 수소, 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C16)알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 펜틸, 헥실, 옥틸 등의 (C1-C12)알킬; 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등의 치환되거나 비치환된 (C3-C7)시클로알킬; 페닐, 나프틸 등의 치환되거나 비치환된 아릴; 피리딜, 티에닐,푸릴 등의 치환되거나 비치환된 헤테로아릴; 푸란메틸, 피리딘메틸, 옥사졸메틸, 옥사졸메틸 등의 치환되거나 비치환된 헤테로아르알킬; 벤질 또는 펜에틸등의 (C1-C6)알킬을 포함하는 치환되거나 비치환된 아르알킬; 아지리디닐, 피롤리디닐, 피페디디닐 등의 치환되거나 비치환된 헤테로사이클일; 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸 등의 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬; 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 벤조일 등의 아실 그룹; 치환되거나 비치환된 (C1-C6)알콕시카르보닐; 페녹시카르보닐, 나프틸옥시카르보닐 등의 치환되거나 비치환된 아릴옥시카르보닐; 치환되거나 비치환된 (C1-C6)알킬아미노카르보닐; PhNHCO, 나프틸아미노카르보닐 등의 치환되거나 비치환된 아릴아미노카르보닐 등이 있다. R7상의 치환기는 R1-R4에서 정의된 치환기와 동일하다.
R8는 수소, 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C16)알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 펜틸, 헥실, 옥틸 등의 (C1-C12)알킬, 알킬 그룹은 치환될 수 있고 ; 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등의 치환되거나 비치환된 (C3-C7)시클로알킬; 페닐, 나프틸 등의 치환되거나 비치환된 아릴; 피리딜, 티에닐, 푸릴 등의 치환되거나 비치환된 헤테로아릴; 푸란메틸, 피리딘메틸, 옥사졸메틸, 옥사졸메틸 등의 치환되거나 비치환된 헤테로아르알킬; 벤질 또는 펜에틸등의 (C1-C6)알킬을 포함하는 치환되거나 비치환된 아르알킬; 아지리디닐, 피롤리디닐, 피페디디닐 등의 치환되거나 비치환된 헤테로사이클일 등이 있다. 치환기는 치환기는 할로겐, 히드록시, 니트로, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 시클로알콕시, 아릴, 아르알킬, 아르알콕시알킬, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 아실, 아실옥시, 히드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 아릴아미노, 아미노알킬, 아릴옥시, 알콕시카르보닐, 알킬아미노, 알콕시알킬, 알킬티오, 티오알킬, 카르복실산 또는 그 유도체, 술폰산 또는 그 유도체로부터 선택될 수 있다. 이들 치환기는 상기한 바와 같다.
R10는 수소, 선형 또는 분지된(C1-C16)알킬, 바람직하게는 (C1-C12)알킬; 히드록시(C1-C6)알킬; 페닐, 나프틸 등의 아릴; 벤질 또는 펜에틸등의 아르알킬; 아지리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 등의 헤테로사이클일; 피리딜, 티에닐, 푸딜 등의 헤테로아릴; 푸란메틸, 피리딘메틸, 옥사졸메틸, 옥사졸에딜 등의 헤테로아르알킬이다.
바람직하게는 R8와 R10는 함께 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐 등의 고리 구조를 형성할 수 있다.
m은 0 또는 1의 정수이다. m=0인 경우, Ar은 이가의 벤조푸란일, 벤조옥사졸일, 벤조티아졸일, 인돌일, 인돌린일, 디히드로벤조푸란일 또는 디히드로벤조피란일이 바람직하다. m=1인 경우, Ar은 페닐렌, 나프틸렌, 피리딜, 벤조푸란일, 인돌일, 인돌린일, 인덴일, 피라졸일, 퀴놀린일, 아자인돌일, 아자인돌린일, 벤조티아졸일, 벤조옥사졸일, 디히드로벤조푸란일 또는 디히드로벤조피란일이 바람직하다.
m=0인 경우, Ar은 이가의 벤조푸란일 그룹, 특히 벤조푸란-2,5-디일 그룹이 바람직하고, m=1인 경우, Ar은 페닐렌 그룹이 바람직하다.
n은 1-4의 정수이고, 바람직하게 n은 1 또는 2이다.
m은 1, n은 2인 것이 바람직하다.
m은 0, n은 1인 것도 바람직하다.
본 발명의 약제학적으로 수용가능한 염은 카르복실산의 Li, Na, 및 K 등의 알칼리금속염; Ca, Mg 등의 알칼리토금속염; 디에탄올아민, 콜린 등의 유기염기염; 알킬 페닐 아민, 페닐 글리시놀 등의 카이랄 염기; 라이신, 아르기닌, 구아니딘등과 같은 천연 아미노산; D-이성질체 또는 치환된 아니노산과 같은 비천연 아미노산; 암모늄염 또는 치환된 암모늄염 및 알루미늄 염이다. 염은 산부가염을 포함할 수 있고, 적합한 것으로는, 황산염, 질산염, 인산염, 과염소산염, 붕산염, 할로겐화수소염, 아세트산염, 타르타르산염, 말레인산염, 메탄술폰산염, 벤조산염, 살리실산염, 구연산염, 숙신산염, 벤젠술폰산염, 아스코르빈산염, 글리세로인산염, 케토글루타르산염, 벤조나프톤산염, 히드록시나트폰산염, 아스코브빈산염, 글리세로인산염, 케토글루타르산염, 팔모산염 등이 있다. 약제학적으로 수용가능한 염은 수화물일 수 있거나, 알코올과 같은 다른 결정성 용매를 포함할 수 있다.
본 발명에 특히 유용한 화합물은 다음의 화합물을 포함한다:
에틸(E/Z)-3-[4-[2-(페노티아진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로페노에이트;
에틸(E)-3-[4-[2-(페노티아진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로페노에이트;
에틸(Z)-3-[4-[2-(페노티아진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로페노에이트;
에틸(E/Z)-3-[4-[2-(페노티아진-10-일)메틸벤조푸란-5-일]-2-에톡시 프로페노에이트;
에틸(E)-3-[4-[2-(페노티아진-10-일)메틸벤조푸란-5-일]-2-에톡시 프로페노에이트 ;
에틸(Z)-3-[4-[2-(페노티아진-10-일)메틸벤조푸란-5-일]-2-에톡시 프로페노에이트 ;
에틸(E/Z)-3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로페노에이트;
에틸(E)-3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로페노에이트;
에틸(Z)-3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로페노에이트;
(±)메틸 3-[4-[2-(페노티아진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노에이트;
(+)메틸 3-[4-[2-(페노티아진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노에이트;
(-)메틸 3-[4-[2-(페노티아진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노에이트;
(±)메틸 3-[4-[2-(페노티아진-10-일)메틸벤조푸란-5-일]-2-에톡시 프로파노에이트;
(+)메틸 3-[4-[2-(페노티아진-10-일)메틸벤조푸란-5-일]-2-에톡시 프로파노에이트;
(-)메틸 3-[4-[2-(페노티아진-10-일)메틸벤조푸란-5-일]-2-에톡시 프로파노에이트 ;
(±)메틸 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노에이트;
(+)메틸 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노에이트;
(-)메틸 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노에이트;
(±)에틸 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노에이트;
(+)에틸 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노에이트;
(-)에틸 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노에이트;
(±)에틸 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-히드록시 프로파노에이트;
(+)에틸 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-히드록시 프로파노에이트;
(-)에틸 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-히드록시 프로파노에이트;
(±)에틸 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-부톡시 프로파노에이트;
(+)에틸 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-부톡시 프로파노에이트 및;
(-)에틸 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-부톡시 프로파노에이트 ;
(±)에틸 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-헥실옥시 프로파노에이트;
(+)에틸 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-헥실옥시 프로파노에이트;
(-)에틸 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-헥실옥시 프로파노에이트;
(±) 3-[4-[2-(페노티아진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노산 및 그 염;
(+) 3-[4-[2-(페노티아진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노산 및 그 염;
(-) 3-[4-[2-(페노티아진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노산 및 그 염;
(±) 3-[4-[2-(페노티아진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시-2-메틸프로파노산 및 그 염;
(+) 3-[4-[2-(페노티아진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시-2-메틸프로파노산 및 그 염;
(-) 3-[4-[2-(페노티아진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시-2-메틸프로파노산 및 그 염;
(±) 3-[4-[2-(페노티아진-10-일)에톡시]페닐]-2-페녹시 프로파노산 및 그 염;
(+) 3-[4-[2-(페노티아진-10-일)에톡시]페닐]-2-페녹시 프로파노산 및 그 염;
(-) 3-[4-[2-(페노티아진-10-일)에톡시]페닐]-2-페녹시 프로파노산 및 그 염;
(±) 3-[4-[2-(페노티아진-10-일)에톡시]페닐]-2-페녹시-2-메틸프로파노산 및 그염;
(+) 3-[4-[2-(페노티아진-10-일)에톡시]페닐]-2-페녹시-2-메틸프로파노산 및 그 염;
(-) 3-[4-[2-(페노티아진-10-일)에톡시]페닐]-2-페녹시-2-메틸프로파노산 및 그 염;
(±) 3-[4-[2-(페노티아진-10-일)메틸 벤조푸란-5-일]-2-에톡시프로파노산 및 그 염;
(+) 3-[4-[2-(페노티아진-10-일)메틸 벤조푸란-5-일]-2-에톡시프로파노산 및 그 염;
(-) 3-[4-[2-(페노티아진-10-일)메틸 벤조푸란-5-일]-2-에톡시프로파노산 및 그 염;
(±) 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노산 및 그 염;
(+) 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노산 및 그 염;
(-) 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노산 및 그 염;
(±) 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시-2-메틸프로파노산 및 그 염;
(+) 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시-2-메틸프로파노산 및 그 염;
(-) 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시-2-메틸프로파노산 및 그 염;
(±) 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-페녹시 프로파노산 및 그 염;
(+) 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-페녹시 프로파노산 및 그 염;
(-) 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-페녹시 프로파노산 및 그 염;
(±) 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-페녹시-2-메틸프로파노산 및 그 염;
(+) 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-페녹시-2-메틸프로파노산 및 그 염;
(-) 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-페녹시-2-메틸프로파노산 및 그 염;
(±) 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-히드록시 프로파노산 및 그 염;
(+) 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-히드록시 프로파노산 및 그 염;
(-) 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-히드록시 프로파노산 및 그 염;
(±) 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-부톡시 프로파노산 및 그 염;
(+) 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-부톡시 프로파노산 및 그 염;
(-) 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-부톡시 프로파노산 및 그 염;
(±) 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-헥실옥시 프로파노산 및 그 염;
(+) 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-헥실옥시 프로파노산 및 그 염;
(-) 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-헥실옥시 프로파노산 및 그 염;
[(2R)-N(1S)]-3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시-N-(2-히드록시-1-페닐 에틸)프로판아미드;
[(2S)-N(1S)]-3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시-N-(2-히드록시-1-페닐 에틸)프로판아미드;
[(2S)-N(1S)]-3-[4-[2-(페노티아진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시-N-(2-히드록시-1-페닐 에틸)프로판아미드및
[(2R)-N(1S)]-3-[4-[2-(페노티아진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시-N-(2-히드록시-1-페닐 에틸)프로판아미드.
본 발명에 따라, R1, R2, R3, R4, R7, R8, X, A, n, m, Ar이 상기한 바와 같고, R5와 R6가 결합을 형성하는 일반식(III)의 화합물은 하기 화학반응식-I에 도시된 어느 경로로 제조할 수 있다. 일반식(III)의 화합물은 R5와 R6가 결합을 형성하고 Y가 산소인 일반식(I)의 화합물이다.
화학반응식-I
경로(1): 일반식(IIIa)의 화합물을 R11이 저급알킬이고 R7와 R8는 수소를 제외한 상기에서 정의한 바와 같은 일반식(IIIb)의 화합물과, NaH, KH와 같은 알칼리금속의 수소화물 또는 CH3Li, BuLi 등와 같은 유기리튬 또는 NaOMe, NaOEt, K+BuO-등의 알콕사이드 또는 이들의 혼합물의 존재하에 반응시켜 일반식(III)의 화합물을 제조할 수 있다. 반응은 THF, 디옥산, DMF, DMSO, DME 등의 용매 또는 이들의 혼합물의 존재하에 수행될 수 있다. 반응 온도는 -78℃ 내지 50℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 30℃이다. 일반식(IIIb)의 화합물은 문헌(Annalen. Chemie, (1996)53, 699)에 기재된 방법으로 제조될 수 있다.
또, 일반식(IIIa)의 화합물을 상기 조건과 유사한 조건에서 Hal-PH3P+CH-(OR7)CO2R8과 같은 위티그 시약과 반응시켜 일반식(III)의 화합물을 제조할 수 있다.
경로(2): 일반식(IIIa)의 화합물을 R6이 수소이고 R7와 R8는 상기에서 정의한 바와 같은 일반식(IIIc)의 화합물과,염기 존재하에 반응시켜 일반식(III)의 화합물을 제조할 수 있다. 염기가 중요한 것은 아니다. 알돌 축합반응에 사용되는 일반적인 염기를 사용할 수 있다. 예를 들어, NaH, KH와 같은 알칼리금속의 수소화물, NaOMe, NaOEt, K+BuO-등의 알콕사이드 또는 LiNH2, LiN(ipr)2등와 같은 금속 아마이드를 사용할 수 있다. THF, 에테르, 디옥산 등의 용매를 사용할 수 있다. 반응은 N2, Ar 또는 He 등의 불활성 가스를 사용한 불활성 대기하에서 수행될 수 있고, 무수 조건하에서 더욱 효과적으로 수행된다. 반응 온도는 -80℃ 내지 35℃이다. β-히드록시 생성물은 벤젠 또는 톨루엔과 같은 용매하에서 PTSA로 처리하는 일반적인 탈수 조건에서 탈수될 수 있다. 용매 및 탈수제의 성질은 중요하지 않다. 20℃ 범위에서 용매를 환류시킬 수 있고, 바람직하게는 용매의 환류온도에서 물을 딘스탁 물 분리기를 이용해 연속적으로 분리한다.
경로(3): L1이 할로겐 원자, p-톨루엔술포네이트, 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트 등의 이탈기인 일반식(IIIe)의 화합물을 R7, R8및 Ar이 상기에서 정의한 바와 같은 일반식(IIId)의 화합물과, THF, DMF, DMSO, DME 등 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 존재 하에 반응시켜 일반식(III)의 화합물을 제조할 수 있다. 반응은 N2, Ar 또는 He 등의 불활성 가스를 사용한 불활성 대기하에서 수행될 수 있다. 반응은 Na2CO3, K2CO3또는 NaH 또는 이들의 혼합물과 같은 일반적인 염기를 사용하면 더 효율적으로 수행된다. Na2CO3또는 K2CO3를 염기로 사용하는 경우 어세톤이 용매로 사용된다. 반응 온도는 0℃ 내지 120℃, 바람직하게는 30℃ 내지 100℃이다. 반응시간은 1 내지 24시간, 바람직하게는 2 내지 12시간이다. 일반식(IIId)의 화합물은 벤조일옥시아릴 알데히드와 같이, 히드록시기에 의해 보호된 아릴 알데히드를 화합물(IIIb)와 위티그 호너 반응시킨 다음 탈보호시키는 것으로 제조할 수 있다.
경로(4): 일반식(IIIg)의 화합물을 L1이 할로겐 원자, p-톨루엔술포네이트, 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트 등의 이탈기, 바람직하게는 할로겐인 일반식(IIIf)의 화합물과, THF, DMF, DMSO, DME, 디옥산, 에테르 등 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 존재 하에 반응시켜 일반식(III)의 화합물을 제조할 수 있다. 반응은 N2, Ar 또는 He 등의 불활성 가스를 사용한 불활성 대기하에서 수행될 수 있다. 반응은 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리, Na2CO3, K2CO3와 같은 알칼리 금속의 탄산염, 또는 NaH 또는 KH와 같은 알칼리금속의 수소화물, n-부틸리튬과 같은 유기금속 염기, 소듐아마이드와 같은 알칼리금속 아마이드 또는 이들의 혼합물과 같은 염기를 사용하면 더 효율적으로 수행된다. 염기의 양은 식(IIIg)의 화합물을 기준으로 1 내지 5당량, 바람직하게는 1 내지 3당량의 양으로 사용된다. 테트라알킬암모늄 할라이드 또는 히드록사이드와 같은 상전이 촉매를 부가할 수 있다. 반응온도는 0℃ 내지 150℃, 바람직하게는 15℃ 내지 100℃이다. 반응시간은 0.25 내지 48시간, 바람직하게는 0.25 내지 12시간이다.
경로(5): 일반식(IIIh)의 화합물을 디시클로헥실 우레아, PPh3/DEAD와 같은 트리아릴포스핀/디알킬아지디카르복실래이트 등의 커플링제를 사용하여 일반식(IIId)의 화합물과 반응시켜 일반식(III)의 화합물을 제조할 수 있다. THF, DME, CH2Cl2, CHCl3등의 용매를 사용할 수 있다. 반응은 N2, Ar 또는 He 등의 불활성 가스를 사용한 불활성 대기하에서 수행될 수 있다. 반응은 DMAP, HOBT를 0.05 내지 2당량, 바람직하게는 0.25 내지 1당량의 양으로 사용하면 더 효율적으로 수행된다. 반응온도는 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 20℃ 내지 80℃이다. 반응시간은 0.5 내지 24시간, 바람직하게는 6 내지 12시간이다.
경로(6): 일반식(IIIi)의 화합물을 R7=R8이고 수소를 제외한 상기에서 정의한 바와 같은 일반식(IIIj)의 화합물과, NaH, KH와 같은 알칼리금속의 수소화물 또는 CH3Li, BuLi 등와 같은 유기리튬 또는 NaOMe, NaOEt, K+BuO-등의 알콕사이드 또는 이들의 혼합물의 존재하에 반응시켜 일반식(III)의 화합물을 제조할 수 있다. THF, 디옥산, DMF, DMSO 등 또는 이들의 혼합물과 같은 용매를 사용할 수 있다. HMPA를 공용매로 사용할 수 있다. 반응은 N2, Ar 또는 He 등의 불활성 가스를 사용한 불활성 대기하에서 수행될 수 있다. 반응온도는 -78℃ 내지 100℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 50℃이다.
본 발명에 따라, R5가 수소, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 저급 알킬 또는 치환되거나 비치환된 아르알킬 그룹이고 R6는 수소, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 저급 알킬 그룹, 아실 또는 치환되거나 비치환된 아르알킬 그룹이며, R1, R2, R3, R4, R7, R8, X, A, n, m, Ar이 상기한 바와 같고, Y가 산소인 일반식(I)의 화합물을 하기 화학반응식-II에 의해 제조할 수 있다:
화학반응식-II
경로(7): 일반식(III)의 화합물을 환원시켜 R5, R6이 수소인 일반식(I)의 화합물을 제조할 수 있다. 환원은 수소 가스와 Pd/C, Rh/C, Pt/C 촉매 또는 촉매 혼합물을 사용하여 행해질 수 있다. 디옥산, 아세트산, 에틸 아세테이트, 에탄올 등의 용매를 사용할 수 있다. 용매의 성질은 중요하지 않다. 대기압에서 80psi의 압력이 사용될 수 있다. 촉매는 바람직하게는 5-10% Pd/C이고, 사용되는 촉매의 양은 1-100%w/w이다. 반응은 또한, 알콜 중의 마그네슘 또는 알콜 중의 나트륨 아말감과같은 금속 용매 환원을 이용할 수도 있다. 수소화는 키랄 리간드를 포함하는 금속 촉매 존재하에 수행되어 식(I)의 화합물을 광확적으로 활성인 향태로 얻을 수 있다. 금속 촉매로는로듐, 루테늄, 인듐 등이 있다. 키랄 리간드는 바람직하게는 (2S, 3S)-비스(디페닐포스피노)부탄, 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄, 1,2-비스(2-메톡시페닐포스피노)에탄, (-)-2,3-이소프로필리덴-2,3-디히드록시-1,4-비스(디페닐포스피노)부탄 등과 같은 키랄 포스핀이나, 광학적으로 순수한 생성물(I)을 생상할 수 있는 어더한 키랄 촉매도 사용가능하다.
경로(8): R8이 수소를 제외한 상기한 바와 같은 치환기이고 L3이 할로겐 원자 등의 이탈기인 일반식(Ia)의 화합물을 R7이 수소를 제외한 상기한 바와 같은 치환기인 일반식(Ib)의 알콜과, THF, DMF, DMSO, DME 등 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 존재 하에 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 제조할 수 있다. 반응은 N2, Ar 또는 He 등의 불활성 가스를 사용한 불활성 대기하에서 수행될 수 있다. 반응은 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리, NaOMe, NaOEt, K+BuO-또는 NaH 또는 이들의 혼합물과 같은 염기를 사용하면 더 효율적으로 수행된다. 테트라알킬암모늄 할라이드 또는 히드록사이드와 같은 상전이 촉매를 부가할 수 있다. 반응온도는 20℃ 내지 120℃, 바람직하게는 30℃ 내지 100℃이다. 반응시간은 1 내지 12시간, 바람직하게는 2 내지 6시간이다. 일반식(Ia)의 화합물은 본 출원인의 선행 국제출원 US98/10612 호에의해 제조할 수 있다.
경로(9): 일반식(IIIe)의 화합물을 일반식(Ic)의 화합물과, THF, DMF, DMSO, DME 등의 용매 존재 하에 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 제조할 수 있다. 반응은 N2, Ar 또는 He 등의 불활성 가스를 사용한 불활성 대기하에서 수행될 수 있다. 반응은 Na2CO3, K2CO3또는 NaH 또는 이들의 혼합물과 같은 염기를 사용하면 더 효율적으로 수행된다. Na2CO3또는 K2CO3를 염기로 사용하는 경우 아세톤을 용매로 사용할 수 있다. 반응온도는 20℃ 내지 120℃, 바람직하게는 30℃ 내지 80℃이다. 반응시간은 1 내지 24시간, 바람직하게는 2 내지 12시간이다. 일반식(Ic)의 화합물은 보호된 히드록시아릴 알데히드와 식(IIIb)의 화합물을 위티그 호너 반응시키고 이중결합을 환원시키고 탈보호시키는 것으로 제조할 수 있다. WO 94/01420 호의 기재된 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
경로(10): 일반식(IIIh)의 화합물을 디시클로헥실 우레아, PPh3/DEAD와 같은 트리아릴포스핀/디알킬아지디카르복실래이트 등의 커플링제를 사용하여 일반식(Ic)의 화합물과 반응시킨다. THF, DME, CH2Cl2, CHCl3, 톨루엔, 아세토니트릴, 사염화탄소 등의 용매를 사용할 수 있다. 반응은 N2, Ar 또는 He 등의 불활성 가스를 사용한 불활성 대기하에서 수행될 수 있다. 반응은 DMAP, HOBT를 0.05 내지 2당량, 바람직하게는 0.25 내지 1당량의 양으로 사용하면 더 효율적으로 수행된다. 반응온도는 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 20℃ 내지 80℃이다. 반응시간은 0.5 내지 24시간, 바람직하게는 6 내지 12시간이다.
경로(11): 일반식(Id)의 화합물을 R7이 치환되거나 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 아실, 헤테로사이클일, 헤케로아릴 또는 헤테로아르알킬그룹이고 Hal은 Cl, Br, 또는 I인 일반식(Ie)의 화합물과, THF, DMF, DMSO, DME 등의 용매 존재 하에 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 제조할 수 있다. 반응은 N2, Ar 또는 He 등의 불활성 가스를 사용한 불활성 대기하에서 수행될 수 있다. 반응은 수산화나트륨, 수산화칼륨, NaOMe, K+BuO-또는 NaH 또는 이들의 혼합물과 같은 염기를 사용하면 더 효율적으로 수행된다. 테트라알킬암모늄 할라이드 또는 히드록사이드와 같은 상전이 촉매를 부가할 수 있다. 반응온도는 20℃ 내지 150℃, 바람직하게는 30℃ 내지 100℃이다. 반응시간은 1 내지 24시간, 바람직하게는 2 내지 12시간이다. 일반식(Id)의 화합물은 R7이 수소이고 Y가 산소인 일반식(I)의 화합물이다.
경로(12): 일반식(IIIa)의 화합물을 R6가 수소이고 R7및 R8이 상기한 바와 같은 일반식(IIIc)의 화합물과, 일반적인 조건 하에 반응시킨다. 염기가 중요한 것은 아니다. 알돌 축합반응에 사용되는 일반적인 염기를 사용할 수 있다. 예를 들어, NaH, KH와 같은 알칼리금속의 수소화물, NaOMe, NaOEt, K+BuO-등의 알콕사이드 또는 LiNH2, LiN(ipr)2등와 같은 금속 아마이드를 사용할 수 있다. THF, 에테르, 디옥산 등의 용매를 사용할 수 있다. 반응은 N2, Ar 또는 He 등의 불활성 가스를 사용한 불활성 대기하에서 수행될 수 있고, 무수 조건하에서 더욱 효과적으로 수행된다. 반응 온도는 -80℃ 내지 25℃이다. β-히드록시 생성물은 트리플루오로아세트산과 같은 산의 존재 하에 트리알킬실란으로 처리하는 일반적인 탈수 조건에서 탈수될 수 있다. CH2Cl2등의 용매를 사용할 수 있다. 반응 은 바람직하게는 25℃에서 수행된다. 반응이 느릴경우 더 높은 온도에서 수행가능하다.
경로(13): 일반식(IIIg)의 화합물을 L1이 할로겐 원자, p-톨루엔술포네이트, 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트 등의 이탈기, 바람직하게는 할로겐인 일반식(If)의 화합물과, THF, DMF, DMSO, DME, 디옥산, 에테르 등의 용매 존재 하에 반응시켜 일반식(III)의 화합물을 제조할 수 있다. 반응은 N2, Ar 또는 He 등의 불활성 가스를 사용한 불활성 대기하에서 수행될 수 있다. 반응은 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리, Na2CO3, K2CO3와 같은 알칼리 금속의 탄산염, 또는 NaH 또는 KH와 같은 알칼리금속의 수소화물, n-부틸리튬과 같은 유기금속 염기, 소듐아마이드와 같은 알칼리금속 아마이드 또는 이들의 혼합물과 같은 염기를 사용하면 더 효율적으로 수행된다. 염기의 양은 식(IIIg)의 화합물을 기준으로 1 내지 5당량, 바람직하게는 1내지 3당량의 양으로 사용된다. 테트라알킬암모늄 할라이드 또는 히드록사이드와 같은 상전이 촉매를 부가할 수 있다. 반응온도는 0℃ 내지 150℃, 바람직하게는 15℃ 내지 100℃이다. 반응시간은 0.25 내지 48시간, 바람직하게는 0.25 내지 12시간이다.
경로(14): 일반식(Ig)의 화합물을 염기 또는 산의 존재하에 상기 일반식(I)의 화합물로 전환한다. 염기나 산의 선택은 중요하지 않다. 니트릴을 산으로 가수분해하는데 사용되는 일반적인 염기가 사용될 수 있고, 예를 들면 수성용매 중의 KOH, NaOH와 같은 금속 수산화물이 있다. 또, 니트릴을 에스테르로 가수분해하는데 사용되는 일반적인 산이 사용될 수 있고, 예를 들면, 과량의 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등) 중의 건조 HCl이 사용될 수 있다. 반응은 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 수행될 수 있고, 바람직하게는 25℃ 내지 용매의 환류 온도에서 수행될 수 있다. 반응시간은 0.25 내지 48시간이다.
경로(15): R8이 수소를 제외한 상기한 바와 같은 치환기인 일반식(Ih)의 화합물을 R7이 수소를 제외한 상기한 바와 같은 치환기인 일반식(Ib)의 화합물과, 로듐(II) 아세테이트와 같은 로듐(II)염 존재 하에 반응시켜(로듐 카르베노이드에 의해 매개된 삽입 반응에 의해) 일반식(I)의 화합물을 제조할 수 있다. 반응은 벤젠, 톨루엔, 디옥산, 에테르, THF 등 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 또는 R7OH 용매 존재하에서 수행될 수 있다. 반응은 생성물의 형성에 필요한 속도를 제공하는 어떤 온도에서도 수행될 수 있으나, 용매의 환류 온도와 같은 상승된 온도에서 일반적으로 수행된다. 반응은 N2, Ar 또는 He 등의 불활성 가스를 사용한 불활성 대기하에서 수행될 수 있다. 반응시간은 0.5 내지 24시간, 바람직하게는 0.5 내지 6시간이다.
R8이 수소를 제외한 치환기를 나타내는 화합물(I)을 일반적인 방법으로 가수분해시켜 R8이 수소인 화합물(I)을 제조할 수 있다. 가수분해는 탄산나트륨과 같은 염기와 메탄올, 에탄올 등 또는 이들의 혼합물과 같은 적당한 용매 존재하에 수행될 수 있다. 반응은 20℃ 내지 40℃에서 수행될 수 있고, 바람직하게는 25℃ 내지 30℃에서 수행될 수 있다. 반응시간은 2 내지 12시간, 바람직하게는 4 내지 8시간이다.
R8이 수소 또는 저급알킬이고 , Y가 산소이며 나머지는 상기한 바와 같은 일반식(I)의 화합물을, 적당한 아민과 반응시켜 Y가 NR10인 일반식(I)의 화합물로 전환시킬 수 있다. YR8이 OH인 일반식(I)의 화합물을, 옥살일 할라이드, 티오닐 클로라이드 등의 적당한 제제와 반응시키고 아민으로 처리하여, 산할라이드, 바람직하게는 YR8=Cl0인 일반식(I)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 또, YR8이 OH인 일반식(I)의 화합물을, 아세틸 클로라이드, 아세틸 브로마이드, 피발로일 클로라이드, 디클로로벤조일 클로라이드 등의 산 할라이드와 반응시켜 혼합 무수물을 제조할 수 있다. 반응은 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필 에틸아민 등의 적당한 염기 존재하에 수행된다. 용매는 할로겐화된 탄화수소, 예를들어 CHCl3, CH2Cl2; 탄화수소, 예를 들어 톨루엔, 벤젠, 크실렌 등을 사용할 수 있다. 반응은 -40 ℃ 내지 40℃, 바람직하게는 0℃ 내지 20℃에서 행해진다. 제조된 산할라이드 또는 혼합 무수물은 식 NHR8R10의 적당한 아민으로 더 처리될 수 있다.
일반식(IIIa) 화합물의 제조방법은 국제 출원 US98/10612 호에 기재되어 있다.
본 발명의 다른 예는 하기 식 (If)의 신규의 중간체 및 그 제조방법 그리고, β-아릴-α-치환된 히드록시알카노산의 제조에 사용되는 그 용도에 관한 것이다.
상기식에서, Ar은 임의로 치환된 이가의 단일 또는 축합된 방향족 또는 헤테로사이클 그룹이고; R5는 수소, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 저급 알킬, 임의로 치환된 아르알킬 또는 R6는 R5와 결합을 형성하며; R6는 수소, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 저급 알킬, 아실, 임의로 치환된 아르알킬 또는 R6는 R5와 결합을 형성하며; R7는 수소 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 아실, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬 그룹이고; R8는 수소 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬 그룹이며; n은 1-4의 정수이고 m은 0 또는 1이고; L1이 할로겐 원자, p-톨루엔술포네이트, 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트 등의 이탈기, 바람직하게는 할로겐 원자이다.
m=0인 식(If)의 화합물은 하기 식(Ic)의 화합물을 하기 식(Ii)의 화합물과 반응시켜 제조한다.
상기 식에서, R6,R5,6R7,R8및 Ar는 상기한 바와 같고, L1, L2는 같거나 다르고, Cl, Br, I, p-톨루엔술포네이트, 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트 등의 이탈기이거나, L2는 히드록시 그룹, 또는 후에 이탈기로 전환하는 보호된 히드록시 그룹이고, n은 1 내지 4의 정수이다.
식(Ic)의 화합물을 식(IV)의 화합물과 반응시켜 식(If)의 화합물을 제조하는반응은 THF, DMF, DMSO, DME 또는 이들의 혼합물인 용매 존재하에 수행된다. 반응은 불활성 대기, 예를 들어 질소, 아르곤 또는 헬륨 대기하에서 수행될 수 있다. 반응은 또한, Na2CO3, K2CO3또는 NaH와 같은 염기를 사용하면 더 효율적으로 수행된다. 반응은 20 ℃ 내지 120℃, 바람직하게는 30℃ 내지 80℃에서 행해진다. 반응시간은 1 내지 24시간, 바람직하게는 2 내지 12시간이다.
또, 식(If)의 중간체는 하기 식(Ij)의 화합물을 하기 식(IIIb)의 화합물과 반응시켜 식(IIIf)의 화합물을 제조한 다음 환원시켜 다시 식(If)의 화합물을 제조하는 방법을 사용할 수도 있다. 식(IIIf)의 화합물은 R6는 R5와 결합을 형성하는 식(If)의 화합물이다.
식(Ij)의 화합물과 식(IIIb)의 화합물의 반응은 NaH, KH와 같은 알칼리금속의 수소화물 또는 CH3Li, BuLi 등와 같은 유기리튬 또는 NaOMe, NaOEt, K+BuO-등의 알콕사이드 또는 이들의 혼합물의 존재하에 수행될 수 있다. 반응은 THF, 디옥산, DMF, DMSO, DME 등의 용매 또는 이들의 혼합물의 존재하에 수행될 수 있다. 반응 온도는 -78℃ 내지 50℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 30℃이다. 식(IIIf) 화합물의환원은 수소 가스와 Pd/C, Rh/C, Pt/C 촉매 또는 촉매 혼합물을 사용하여 행해질 수 있다. 디옥산, 아세트산, 에틸 아세테이트, 에탄올 등의 용매를 사용할 수 있다. 대기압에서 80psi의 압력이 사용될 수 있다. 촉매는 바람직하게는 5-10% Pd/C이고, 사용되는 촉매의 양은 1-50%w/w이다. 반응은 또한, 알콜 중의 마그네슘 또는 알콜 중의 나트륨 아말감과 같은 금속 용매 환원을 이용할 수도 있다.
본 발명은 또한, 식(Ig)의 신규의 중간체, 그 제조방법 및 그리고, β-아릴-α-치환된 히드록시알카노산의 제조에 사용되는 그 용도에 관한 것이다.
상기 식에서, R1, R2, R3및 R4는 같거나 다르고, 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 포르밀또는 치환되거나 비치환된 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 시클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 아르알콕시, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 아실, 아실옥시, 히드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 아미노알킬, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 알킬티오, 티오알킬, 알콕시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 아르알콕시카르보닐아미노, 카르복실산 또는 그 유도체, 또는 술폰산 또는 그 유도체이고; 고리 A는 X와 N을 포함하는 고리에 축합되어 있고, 5-6개의 탄소원자를 포함하며, 임의로 산소, 황 또는 질소 원자를 포함할 수 있고, 임의로 치환될 수 있으며; 고리 A는 포화되어 있거나 하나 이상의 이중결합을 갖고 있거나 방향족이고; X는 산소, 황 또는 NR9로부터 선택된 헤테로 원자를 나타내는데, 여기서 R9는 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐 등이며; Ar은 치환되거나 비치환된 이가의 단일 또는 축합된 방향족 또는 헤테로사이클 그룹이고; R5는 수소, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 저급 알킬 또는 치환되거나 비치환된 아르알킬 또는 인접 R6와 결합을 형성하며; R6는 수소, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 저급 알킬, 아실 또는치환되거나 비치환된아르알킬 또는 R6는 R5와 결합을 형성하며; R7는 수소 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 아실, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬 그룹이고; n은 1-4의 정수이고 m은 0 또는 1이다.
R5와 R6이 각각 수소인 일반식(Ig)의 화합물을 하기 화학반응식-III에 의해 제조할 수 있다:
화학반응식-III
식(IIIa)의 화합물을 R7는 수소를 제외하고는 상기한 바와 같고, Hal은 Cl,Br,I와 같은 할로겐 원자를 나타내는 식(Ik)의 화합물과 일반적인 조건에서 염기 존재하에 반응시켜 식(II)의 화합물을 제조할 수 있다. 위티그 반응에 사용될 수 있는 염기, 예를 들어 NaH, KH와 같은 알칼리금속의 수소화물, NaOMe, NaOEt, K+BuO-등의 알콕사이드, LiNH2또는 LiN(Pr)2와 같은 금속 아미드를 사용할 수 있다. 반응은 THF, 디옥산, DMF, DMSO, DME 등의 용매 또는 이들의 혼합물의 존재하에 수행될 수 있다. HMPA를 공용매로 사용할 수 있다. 반응은 무수 조건에서 N2, Ar또는 He 등의 불활성 가스를 사용한 불활성 대기하에서 더욱 효과적으로 수행될 수 있다. 반응온도는 80℃ 내지 100℃이다.
R7는 수소를 제외하고는 상기한 바와 같은 (II)의 화합물을, p-톨루엔술폰산과 같은 강한 무수산 존재하의 무수조건에서 R7이 치환되거나 비치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 아실, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬 그룹인 식 R7OH의 알코올로 처리하여 R5와 R6이 각각 수소이고 다른 치환기는 상기한 바와 같은 일반식(Im)의 화합물을 제조할 수 있다.
일반식(Im)의 화합물은 트리메틸실일 사아나이드와 같은 트리알킬실일 시아나이드로 차리하여, R5와 R6이 각각 수소이고 R7는 수소를 제외하고는 상기한 바와 같으며 다른 치환기는 상기한 바와 같은 일반식(Ig)의 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명은 또한, 식(Ih)의 신규의 중간체, 그 제조방법 및 그리고, β-아릴-α-치환된 히드록시알카노산의 제조에 사용되는 그 용도에 관한 것이다.
상기 식에서, R1, R2, R3및 R4는 같거나 다르고, 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 포르밀또는 치환되거나 비치환된 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 시클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 아르알콕시, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 아실, 아실옥시, 히드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 아미노알킬, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 알킬티오, 티오알킬, 알콕시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 아르알콕시카르보닐아미노, 카르복실산 또는 그 유도체, 또는 술폰산 또는 그 유도체이고; 고리 A는 X와 N을 포함하는 고리에 축합되어 있고, 5-6개의 탄소원자를 포함하며, 임의로 산소, 황 또는 질소 원자를 포함할 수 있고, 임의로 치환될 수 있으며; 고리 A는 포화되어 있거나 하나 이상의 이중결합을 갖고 있거나 방향족이고; X는 산소, 황 또는 NR9로부터 선택된 헤테로 원자를 나타내는데, 여기서 R9는 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐 등이며; Ar은 치환되거나 비치환된 이가의 단일 또는 축합된 방향족 또는 헤테로사이클 그룹이고; R5는 수소, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 저급 알킬 또는 치환되거나 비치환된 아르알킬 또는 인접 R6와 결합을 형성하며; R6는 수소, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 저급 알킬, 아실 또는치환되거나 비치환된아르알킬 또는 R6는 R5와 결합을 형성하며; R8는 수소 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬 그룹이며; n은 1-4의 정수이고 m은 0 또는 1이다.
식(Ih)의 화합물은 식(In)의 화합물을 적당한 디아조화제와 반응시켜 제조할 수 있다.
디아조화 반응은 일반적인 조건하에서 수행된다. 적당한 디아조화제는 이소아밀 니트릴과 같은 알킬 니트릴이다. 반응은THF, 디옥산, 에테르, 벤젠 등의 용매 또는 이들의 혼합물의 존재하에 수행될 수 있다. 반응온도는 -50℃ 내지 80℃이다. 반응은 N2, Ar 또는 He 등의 불활성 가스를 사용한 불활성 대기하에서 수행될 수 있다. 반응 시간은 1 내지 24시간, 바람직하게는 1 내지 12시간이다.
식(In)의 화합물은 식(IIIe)의 화합물을, R6는 수소이고 나머지는 상기한 바와 같은 식(Io)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
식(IIIe)의 화합물과 식(Io)의 화합물의반응은THF, DMF, DMSO, DME 등의 용매 또는 이들의 혼합물의 존재하에 수행될 수 있다. 반응은 N2, Ar 또는 He 등의 불활성 가스를 사용한 불활성 대기하에서 수행될 수 있다. 반응은 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 NaH 또는 이들의 혼합물과 같은 염기 존재하에서 더욱 효과적으로 수행될 수 있다. 탄산나트륨이나 탄산칼륨이 염기로 사용되는 경우 아세톤이 용매로 사용될 수 있다. 반응온도는 20℃ 내지 120℃, 바람직하게는 30 내지 80℃이다. 반응 시간은 1 내지 24시간, 바람직하게는 1 내지 12시간이다.
식(I)의 화합물의 약제학적으로 수용가능한 염은 메탄올, 부탄올, 디옥산, 이소프로판올, 에탄올 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 존재하에, 1-4당량의 염기, 예를 들어, 수산화나트륨, 소듐 메톡사이드, 수소화 나트륨, 포타슘 부톡사이드, 수산화 칼슘, 수산화 마그네슘 등과 반응시켜 제조할 수 있다. 유기염기, 예를 들어, 라이신, 아르기닌, 디에탄올아민, 콜린, 구아닌 등을 사용할 수도 있다. 또, 에틸 아세테이트, 에테르, 알콜, 아세톤, THF, 디옥산 또는 그 혼합물과 같은 용매 존재하에 염산, 브롬산, 질산, 황산, 인산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 아세트산, 구연산, 말레산, 살리실산, 히드록시나프톤산, 아스코르빈산,팔미트산, 숙신산, 벤조산, 벤젠술폰산, 타르타르산 등의 산으로 처리하여 산부가염을 제조할 수도 있다.
본 발명의 화합물의 입체이성질체는 단일 대장체 형태의 반응물을 단일 대장체 형태의 촉매나 제제의 존재하에 반응시킨 다음 입체이성질체 혼합물을 공지의 방법으로 분리해서 제조할 수 있다. 바람직한 방법으로는, 미생물에 의한 분리, 만델산, 캄포술폰산, 타르타르산, 젖산 등의 카이랄 산과 염을 형성하거나 브루산, 킨코나 알코이드와 같은 염기 및 그 유도체와 염을 형성하여 분리시키는 방법이 있다. 일반적으로 이용되는 방법들은 "Enatiomer and Racemates andResolution"(1981)에 기재되어 있다. 특히, YR8이 OH인 일반식(I)의 화합물은, 카이랄 아민, 아미노산, 아미노산에서 유도된 아미노알콜로 처리하여 부분입체이성질체 아미드의 1:1 혼합물을 만들 수 있고; 산을 아미드로 전환시키는 데는 공지 방법을 사용할 수 있으며; 부분 입체이성질체는 분별결정 또는 크로마토그래피로 분리시키고 부분입체이성질체 아미드를 수화시켜 일반식(I)의 화합물의 입체이성질체를 제조할 수 있다.
일반식(I)의 화합물의 다양한 동질이상체는 다른 조건하에서 일반식(I)의 화합물을 결정화시켜 제조할 수 있다. 에를 들어, 재결정에 다른 용매나 그 혼합물을 사용할 수 있고; 결정화 온도를 달리할 수 있으며; 다양한 형태의 냉각, 매우빠른 냉각에서 매우 느린 냉각까지, 을 이용할 수 있다. 동질이상체는 가열 또는 용융된 화합물을 점차적으로 냉각시키거나 빨리 냉각시켜 얻을수도 있다. 동질이상체의 존재는 고체 프로브 NMR 스펙트로스코피, IR 스펙트로스코피, 시차주사열량계, 분말 X-선 회절 등의 기술을 이용하여 측정할 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 일반식(I)의 화합물, 이들의 호변이체, 이들의 입체이성질체, 이들의 동질이상체, 이들의 약제학적으로 수용가능한 염, 이들의 약제학적으로 수용가능한 용매화합물 및 일반적으로 제약에 사용되는 담체, 희석제 등을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이들 조성물은 체중을 감소시키고, 고혈압, 비만증, 인슐린 내성, 동맥경화증, 고지혈증, 관상 동맥 질환 및 다른 이상과 같은 질병의 치료 및 예방에 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한, LDL과VLDL(극저밀도 지단백질)을 낮추어 전적인 고콜레스테롤증, 고트리글리세라이드증의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 사구체 신염, 사구체 경화증, 신증 증후군, 고혈압성 신장 경화증의 치료에 유용하다. 일반식 (I)의 화합물은 또한, 형태 2의 당뇨병, 손상된 글루코즈 내성, 지혈이상증, 그리고 고혈압, 비만증, 인슐린 내성, 동맥경화증, 고지혈증, 관상 동맥 질환 및 다른 심장혈관 이상과 같은 X증후군과 관련된 이상의 치료에 유용하다. 이 들 화합물은 또한 치매에서 인식기능의 향상, 당뇨성 합병증, 내피 세포 활성과 관련된 이상, 건선, 다낭포성 난소 증후군(PCOS), 감염성 장 질환, 위축성 근경직증, 골다공증, 췌장염, 동맥경화증, 황색종 및 암의 치료를 위한 알도즈 환원효소 저해제로 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 하나 이상의 HMG CoA 환원효소 저해제 및/또는, 예를 들어 피브르산 유도체, 니코틴산, 코레스티르-아민, 콜레스티폴, 또는 프로부콜과 같은 고지혈증/ 고지단백증 치료제, 를 함께 사용하여 상기 질병을 치료할 수 있다. 본 발명의 화합물을 HMG CoA 환원효소 저해제 및/또는 고지혈증/ 고지단백증 치료제와 를 함께 사용하면 상승효과를 나타낸다. HMG CoA 환원효소 저해제는 고지혈증의 예방 또는 처치를 위해 사용되는 라보스타틴, 프로바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 아트로바스타틴, 세리바스타틴 및 그 유사체로부터 선택될 수 있다. 피브르산 유도체로는 젬피브리졸, 클로피브래이트, 페노피브래이트, 사이프로피브래이트, 벤자피브래이트 및 그 유사체로부터 선택될 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 일반식(I)의 화합물, 이들의 호변이체, 이들의 입체이성질체, 이들의 동질이상체, 이들의 약제학적으로 수용가능한 염, 이들의 약제학적으로 수용가능한 용매화합물 및 피브르산 유도체, 니코틴산, 콜레스티라민, 콜레스피톨, 프로부콜과 같은 HMG CoA 환원효소 저해제 및 일반적으로 제약에 사용되는 담체, 희석제 등을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
약제학적 조성물은 일반적으로 사용되는 제제 형태, 예를 들어, 정제, 캡슐, 분말, 용액, 시럽, 현탁액 등의 형태를 가질 수 있으며, 향료, 감미제, 고체 또는 액체 담체 또는 희석제, 주사제나 현탁액 제조에 적당한 매질 등을 포함할 수 있다. 그러한 조성물은 일반적으로 1 내지 20중량%, 바람직하게는 1 내지 10중량%의 활성 화합물을 포함하고 나머지는 약제학적으로 수용가능한 담체, 희석제 또는 용매로 이루어진다.
약제학적으로 수용가능한 담체는 고체 충전제 또는 희석제, 멸균 수용액 또는 유기 용액을 포함할 수 있다. 활성 화합물은 약제학적 조성물에서 상기 투여량 범위로 존재한다. 따라서, 경구 투여를 위해, 화합물은 적당한 고체 또는 액체 담체 또는 희석제와 결합되어 캡슐, 정제, 분말, 시럽, 용액, 현탁액 등으로 제조될 수 있다. 필요한 경우, 향료나 감미제, 부형제 등을 부가할 수도 있다. 주사 투여를 위해서는, 화합물은 멸균 수성 매질 또는 유기 매질과 결합되어 주사가능한 용액이나 현탁액으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 참기름 또는 콩기름 용액, 수성 프로필렌글리콜 등이 사용될 수 있으며, 화합물의 약제학적으로 수용가능한 산부가염이나 염기와의 염 등을 사용할 수도 있다. 이러한 방식으로 제조된 주사 용액은 정맥, 피하, 근육 등에 주입될 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 사람을 포함한 포유동물에 경구 또는 주사 경로로 투여될 수 있다. 경구투여가 주사로 인한 고통 등을 피할 수 있어 보다 바람직하다. 그러나, 환자가 질병 또는 다른 비정상적인 상태로 인해 삼킬 수 없는 경우, 주사 투여가 필수적이다. 어떠한 경로를 사용하든, 하루에 0.01 내지 100mg/㎏ 체중, 바람직하게는 0.01 내지 30mg/㎏ 체중이고, 한번에 투여하거나 나누어서 투여할 수 있다. 그러나, 최적의 투여량은 처치될 환자의 상태에 따라 결장되고, 초기에는 소량으로 투여한 다음 차차 양을 증가시킬 수도 있다.
본 발명을 하기 실시예에 의해 상세하게 설명한다. 하기 실시예는 단지 설명을 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
제조예 1
에틸(E/Z)-3-[4-벤질옥시페닐]-2-에톡시프로페노에이트:
Annalen. Chemie, 1996, 699, 53(3.53g 13.2mmol) 방법에 따라 제조된 건조 테트라히드로푸란(10㎖) 중의 트리에틸-2-에톡시포스포노아세테이트 용액(3.53g, 13.2mmol)을 , 질소 대기하에서, 건조 테트라히드로푸란(5㎖) 중의 수소화나트륨(60% 오일 분산액)(0.62g 25.94mmol)의 교반되고 얼음 냉각된 현탁액에 천천히 부가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하고 건조 테트라히드로푸란(20㎖) 중의 4-벤질옥시벤즈알데히드(2.5g, 11.79mmol)을 부가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 그 온도에서 20시간 교반하였다. 용매를 증발시키고, 물(100㎖)을 가하고 에틸 아세테이트(2×75㎖)로 추출하였다. 모아진 에틸 아세테이트 층을 물(50㎖), 식염수(25㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 에틸아세테이트 및 석유 에테르(2 : 8)을 사용하여 크로마토그래피하여 오일 생성물(3.84g, 정량)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이타는 기하 이성질체 혼합물(76:24=Z:E)임을 나타냈다.
제조예 2
메틸-3-[4-벤질옥시페닐]-2-에톡시프로파노에이트
제조예 1에서 얻은 에틸(E/Z)-3-[4-벤질옥시페닐]-2-에톡시프로파노에이트 (3.84g, 11.79mmol) 및 마그네슘(5.09g, 0.21mol)을 건조 메탄올(40㎖)에 넣고 25℃에서 1시간 교반하였다. 물(80㎖)을 가하고, 2N 염산으로 pH를 6.5-7.5로 조절하였다. 에틸 아세테이트(3×75㎖)로 추출하였다. 모아진 에틸 아세테이트 층을 물(50㎖), 식염수(50㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4), 여과하고 용매를 증발시켜 오일 생성물(3.7g, 정량)을 얻었다.
제조예 3
메틸-3-(4-히드록시페닐)-2-에톡시프로파노에이트:
에틸 아세테이트(50㎖) 중의 메틸-3-[4-벤질옥시페닐]-2-에톡시프로파노에이트 (3.7g, 11.78mmol) 및 10% Pd-C(0.37g)를 25℃, 60psi 수소 압력하에서 24시간 교반하였다. 촉매를 여과하고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 에틸아세테이트 및 석유 에테르(2 : 8)을 사용하여 크로마토그래피하여 메틸-3-(4-히드록시페닐)-2-에톡시프로파노에이트(2.2g, 84%)를 오일로 얻었다.
제조예 4
에틸-3-(4-히드록시페닐)-2-에톡시프로파노에이트:
제조예 1에서 얻은 에틸(E/Z)-3-[4-벤질옥시페닐]-2-에톡시프로파노에이트
(3.85g, 11.80mmol)을 제조예 3에 게시된 방법으로 수소화시켜 에틸-3-(4-히드록시페닐)-2-에톡시프로파노에이트(1.73g, 61%)를 얻었다.
제조예 5
에틸-3-(4-벤질옥시페닐)-2-부톡시프로파노에이트:
건조 디메틸 포름아미드(50㎖) 중의 에틸-3-[4-벤질옥시페닐]-2-히드록시프로파노에이트(5.0g, 16.6mmol)를 건조 디메틸 포름아미드(3㎖) 중의 수소화나트륨 (60% 오일 분산액)(0.1g, 4.16mmol)의 현탁액에 0℃에서 부가하고 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 n-부틸 브로마이드(3.4g, 24.0mmol)를 0℃에서 부가하고 25℃에서 10시간 교반하였다. 물(30㎖)을 가하고 에틸 아세테이트(2×50㎖)로 추출하였다. 모아진 에틸 아세테이트 층을 물(50㎖), 식염수(25㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 에틸아세테이트 및 석유 에테르(1 : 9)을 사용하여 크로마토그래피하여 에틸-3-(4-벤질옥시페닐)-2-부톡시프로파노에이트(0.7g, 20%)를 오일로 얻었다.
제조예 6
에틸-3-(4-히드록시페닐)-2-부톡시프로파노에이트:
제조예 5에서 얻은 에틸-3-(4-벤질옥시페닐)-2-부톡시프로파노에이트(0.85g, 2.38mmol)을 제조예 3에 게시된 방법으로 수소화시켜 에틸-3-(4-히드록시페닐)-2-부톡시프로파노에이트(0.475g, 75%)를 얻었다.
제조예 7
에틸-3-(4-히드록시페닐)-2-헥실옥시프로파노에이트:
제조예 5와 동일한 방법으로 에틸-3-(4-벤질옥시페닐)-2-히드록시프로파노에이트 (4.2g, 14.0mmol) 및 1-브로모헥산(3.4g,21.0mmol)로부터 에 틸-3-(4-히드록시페닐)-2- 헥실옥시프로파노에이트 (1.2g, 22%)를 얻었다.
제조예 8
에틸-3-(4-히드록시페닐)-2-헥실옥시프로파노에이트:
제조예 7에서 얻은 에틸-3-(4-벤질옥시페닐)-2-헥실옥시프로파노에이트 (1.2g, 3.1mmol)을 제조예 3에 게시된 방법으로 수소화시켜 에틸-3-(4-히드록시페닐)-2-헥실옥시프로파노에이트(0.7g, 76%)를 얻었다.
제조예 9
에틸(E/Z)-3-[4-(2-브로모에톡시)페닐]-2-에톡시프로페노에이트:
제조예 1과 동일한 방법으로 4-(2-브로모에톡시)벤즈알데히드(4.0g, 17.4mmol) 및 트리에틸-2-에톡시포스포노아세테이트(5.61g, 20.89mmol)로부터 제목의 화합물(4.0g, 66%)를 45 : 55의 E : Z 이성질체로 얻었다.
제조예 10
에틸-3-[4-(2-브로모에톡시)페닐]-2-에톡시프로파노에이트:
제조예 3과 동일한 방법으로 제조예 9에서 얻은 에틸(E/Z)-3-[4-(2-브로모에톡시)페닐]-2-에톡시프로파노에이트(5.0g, 14.5mmol)로부터 디옥산 중의 H2/10% Pd-C(0.37g)를 사용하여 에틸-3-[4-(2-브로모에톡시)페닐]-2-에톡시프로파노에이트 (4.0g, 80%)를 얻었다.
실시예 1
에틸(E/Z)-3-[4-(2-페노티아진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시프로페노에이트:
제조예 1과 동일한 방법으로 4-[2-(페노티아진-10-일)에톡시]벤즈알데히드 (1.08g, 3.11mmol) 및 트리에틸-2-에톡시포스포노아세테이트(1.0g, 3.73mmol)로부터 제목의 화합물(1.46g, 정량)을 1 : 1의 E : Z 이성질체로 얻었다.
실시예 2
에틸(E/Z)-3-[-2-(페노티아진-10-일)메틸벤조푸란-5-일]-2-에톡시프로페노에이트:
제조예 1과 동일한 방법으로 5-포르밀-2-(페노티아진-10-일)메틸벤조푸란 (1.14g, 3.2mmol)로부터 제목의 화합물(1.5g, 100%)을 38 : 62의 E : Z 이성질체로 무색 액체로 얻었다.
실시예 3
에틸(E/Z)-3-[4-(2-펜옥사진-10-일)에톡시페닐]-2-에톡시프로페노에이트:
제조예 1과 동일한 방법으로 4[-2-(펜옥사진-10-일)에톡시]벤즈알데히드 (14.0g, 42.3mmol)로부터 에틸(E/Z)-3-[4-(2-펜옥사진-10-일)에톡시페닐]-2-에톡시프로페노에이트(14.4g, 76%)를 36 : 64의 E : Z 이성질체로 흰색 고체로 얻었다. 융점 : 110-112℃.
실시예 4
(±)메틸-3-[4-(2-페노티아진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시프로파노에이트:
제조예 2와 동일한 방법으로 실시예 1에서 얻은 에틸(E/Z)-3-[4-(2-페노티아진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시프로페노에이트(1.43g, 3.10mmol)로부터 제목의 화합물 (1.3g, 94%)을 고점도의 액체로 얻었다.
실시예 5
(±)메틸 3-[2-(페노티아진-10-일)메틸벤조푸란-5-일]-2-에톡시프로파노에이트:
제조예 2와 동일한 방법으로 실시예 2에서 얻은 에틸(E/Z)-3-[2-(페노티아진-10-일)메틸벤조푸란-5-일]-2-에톡시프로페노에이트(1.5g, 3.0mmol)로부터 제목의 화합물(1.0g, 68%)을 검으로 얻었다.
실시예 6
(±)메틸-3-[4-(2-펜옥사진-10-일)에톡시페닐]-2-에톡시프로파노에이트:
방법A
제조예 2와 동일한 방법으로 실시예 3에서 얻은 에틸(E/Z)-3-[4-(2-펜옥사진-10-일)에톡시페닐]-2-에톡시프로페노에이트 (1.3g, 2.9mmol)로부터 제목의 화합물(0.68g, 52%)를 얻었다. 융점 : 88-90℃.
방법B
건조 디메틸포름아미드(20㎖) 중의 (2-펜옥사진-10-일)에틸 메탄술포네이트 (1.75g, 5.0mmol), 메틸-3-(4-히드록시페닐)-2-에톡시프로파노에이트(1.5g, 0.68mmol) 및 탄산칼륨(3.16g) 혼합물을 80℃에서 12시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 물(30㎖)을 부가하고 에틸 아세테이트(2×50㎖)로 추출하였다. 모아진 에틸 아세테이트 층을 물(50㎖), 식염수(25㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 에틸아세테이트 및 석유 에테르(1 : 9)을 사용하여 크로마토그래피하여 제목의 화합물(1.15g, 47%)를 흰색 고체로 얻었다. 융점 : 89-90℃
실시예 7
(±)에틸-3-[4-(2-펜옥사진-10-일)에톡시페닐]-2-에톡시프로파노에이트:
방법A
디옥산(50㎖) 중의 실시예 3에서 얻은 에틸(E/Z)-3-[4-(2-펜옥사진-10-일)에톡시페닐]-2-에톡시프로페노에이트(1.0g, 2.24mmol) 용액에 10% Pd-C(0.25g)를 가하고 25℃, 60psi 수소 압력하에서 24시간 교반하였다. 촉매를 여과하고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 석유 에테르로 크로마토그래피하여 흰색고체 생성물(0.96g, 96%)를 얻었다. 융점 : 51-53℃
방법B
2-(펜옥사진-10-일)에틸 메탄술포네이트(0.53g, 1.63mmol), 및 제조예 4에서 얻은 메틸-3-(4-히드록시페닐)-2-에톡시프로파노에이트(0.46g, 1.9mmol)로부터 실시예 6(방법 B)에 기재된 방법으로 흰색고체 생성물(0.55g, 75%)을 얻었다. 융점 : 52-53℃
방법C
건조 디메틸 포름아미드(5㎖) 중의 펜옥사진(0.3g, 1.6mmol)를 건조 디메틸 포름아미드(3㎖) 중의 수소화나트륨 (60% 오일 분산액)(0.098g, 4.0mmol)의 현탁액에 0℃에서 질소 대기하에 부가하고 25℃에서 30분 교반하였다. 혼합물에 건조 디메틸 포름아미드(5㎖) 중의 제조예 10에서 얻은 에틸-3-[4-(2-브로모에톡시)페닐]-2-에톡시프로파노에이트(0.85g, 2.4mmol)를 0℃에서 부가하고 25℃에서 10시간 교반하였다. 물(40㎖)을 부가하고 에틸 아세테이트(2×30㎖)로 추출하였다. 모아진 에틸 아세테이트 층을 물(25㎖), 식염수(25㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 에틸아세테이트 및 석유 에테르(1 : 9)을 사용하여 크로마토그래피하여 무색고체 생성물(0.3g, 40%)를 얻었다. 융점 : 52-53℃
실시예 8
(±)에틸-3-[4-(2-펜옥사진-10-일)에톡시페닐]-2-히드록시프로파노에이트:
(2-펜옥사진-10-일)에틸 메탄술포네이트(1.8g, 5.9mmol), 및 제조예 6에서 얻은 2-히드록시-3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트(1.36g, 6.49mmol)로부터 실시예 6(방법 B)에 기재된 방법으로 연노랑색 액체 생성물(1.06g, 43%)을 얻었다.
실시예 9
(±)에틸-3-[4-(2-펜옥사진-10-일)에톡시페닐]-2-부톡시프로파노에이트:
(2-펜옥사진-10-일)에틸 메탄술포네이트(0.3g, 0.98mmol), 및 제조예 6에서 얻은 에틸-2-부톡시-3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트(0.26g, 0.97mmol)로부터 실시예 6(방법 B)에 기재된 방법으로 무색 액체 생성물(0.25g, 53%)을 얻었다.
실시예 10
(±)에틸-3-[4-(2-펜옥사진-10-일)에톡시페닐]-2-헥실옥시프로파노에이트:
(2-펜옥사진-10-일)에틸 메탄술포네이트(0.56g, 1.97mmol), 및 제조예 8에서 얻은 에틸-3-(4-히드록시페닐)-2-헥실옥시프로파노에이트(0.70g, 2.4mmol)로부터 실시예 69(방법 B)에 기재된 방법으로 연노랑색 액체 생성물(1.06g, 43%)을 얻었다.
실시예 11
(±)3-[4-[2-(페노티아진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시프로파노산:
메탄올(5㎖) 중의 실시예 4에서 얻은 (±)메틸-3-[4-(2-페노티아진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시프로파노에이트(7.5g, 16.70mmol) 용액에, 10% 수산화 나트륨 용액(20㎖)를 가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 2N 염산으로 산성화하여 에틸 아세테이트(2×100㎖)로 추출하였다. 모아진 에틸 아세테이트 층을 물(50㎖), 식염수(50㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 염화메탄 및 메탄올(9 : 1)을 사용하여 크로마토그래피하여 흰색고체 생성물(6.0g, 83%)를 얻었다. 융점 : 79-82℃
실시예 12
(±)3-[4-[2-(페노티아진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시프로파노산, 나트륨염:
메탄올(5㎖)에 (±)3-[4-[2-(페노티아진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시프로파노산 (0.3g, 0.689mmol) 및 소듐 메톡사이드(0.041g, 0.758mmol)을 혼합하여 25℃에서 2시간 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 건조 에테르(3×10㎖)로 추출하였다. 분리된 고체를 여과하고, 건조 에테르(2×5㎖)로 세척하고, 감압하에서 건조(P2O5)시켜 흰색고체 생성물(0.25g, 89%)를 얻었다. 융점 : 188-191℃
실시예 13
(±)3-[2-(페노티아진-10-일)메틸벤조푸란-5-일]-2-에톡시프로파노산:
실시예 5에서 얻은 (±)메틸-3-[4-(2-페노티아진-10-일)메틸벤조푸란-5-일]-2-에톡시프로파노에이트(1.0g, 2.0mmol)로부터 실시예 10의 방법으로 흰색 고체 생성물(0.8g, 83%)을 얻었다. 융점 : 120-121℃. COOH 프로톤이 너무 넓어 관찰되지 않았다.
실시예 14
(±)3-[2-(페노티아진-10-일)메틸벤조푸란-5-일]-2-에톡시프로파노산, 나트륨염:
실시예 13에서 얻은 (±)3-[2-(페노티아진-10-일)메틸벤조푸란-5-일]-2-에톡시프로파노산(0.16g, 0.38mmol)로부터 실시예 12의 방법으로 흰색 고체 생성물(0.12g, 67%)을 얻었다. 융점 : 258-261℃.
실시예 15
(±)3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시프로파노산:
실시예 6에서 얻은 (±)메틸-3-[4-(2-펜옥사진-10-일)에톡시페닐]-2-에톡시프로파노에이트(7.5g, 16.8mmol)로부터 실시예 11의 방법으로 흰색 고체 생성물(5.4g, 77%)을 얻었다. 융점 : 90-92℃.
COOH 프로톤이 너무 넓어 관찰되지 않았다.
실시예 16
(±)3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시프로파노산, 나트륨염:
실시예 15에서 얻은 (±)3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시프로파노산 (0.3g, 0.72mmol)로부터 실시예 12의 방법으로 흰색 고체 생성물(0.27g, 85%)을 얻었다. 융점 : 194-202℃.
실시예 17
(±)3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-히드록시프로파노산:
실시예 8에서 얻은 (±)3-[4-(2-펜옥사진 -10-일)에톡시페닐]-2-히드록시프로파노에이트(0.6g, 1.43mmol)로부터 실시예 11의 방법으로 갈색 액체 생성물(0.40g, 72%)을 얻었다.
COOH 프로톤이 너무 넓어 관찰되지 않았다.
실시예 18
(±)3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-부톡시프로파노산:
실시예 9에서 얻은 (±)에틸-3-[4-(2-펜옥사진-10-일)에톡시페닐]-2-부톡시프로파노에이트(0.2g, 0.42mmol)로부터 실시예 9의 방법으로 크림색 고체 생성물(0.13g, 69%)을 얻었다. 융점 : 84-88℃.
COOH 프로톤이 너무 넓어 관찰되지 않았다.
실시예 19
(±)3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-부톡시프로파노산, 나트륨염:
실시예 18에서 얻은 (±)3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-부톡시프로파노산 (0.08g, 0.17mmol)로부터 실시예 12의 방법으로 크림색 고체 생성물(0.07g, 83%)을 얻었다.
실시예 20
(±)3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-헥실옥시프로파노산:
실시예 10에서 얻은 (±)에틸-3-[4-(2-펜옥사진-10-일)에톡시페닐]-2-헥실옥시프로파노에이트(0.46g, 0.96mmol)로부터 실시예 11의 방법으로 시럽같은 액체 생성물(0.10g, 23%)을 얻었다.
COOH 프로톤이 너무 넓어 관찰되지 않았다.
실시예 21
[(2R)-N(1S)]-3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시-N-(2-히드록시-1-페닐 에틸)프로판아미드(21a)
[(2S)-N(1S)]-3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시-N-(2-히드록시-1-페닐 에틸)프로판아미드(21b)
건조 디클로로메탄(25㎖) 중의 실시예 15에서 얻은 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시프로파노산(1.2g, 2.9mmol) 및 트리에틸아민(0.58g, 5.8mmol) 얼음 냉각된 용액에, 피발로일 클로라이드(0.38g, 3.19mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 교반하였다. 건조 디클로로메탄(20㎖) 중의 (S)-2-페닐글리시놀(0.39g, 2.9mmol) 및 트리에틸아민(0.58g, 5.8mmol) 혼합물을 상기 반응 혼합물에 0℃에서 가하고 25℃에서 2시간 교반하였다. 물(50㎖)을 가하고 디클로로메탄(2×50㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 층을 물(2×25㎖), 식염수(50㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트 및 석유 에테르메탄올(40-60%)을 사용하여 대장체 [(2R)-N(1S)]-3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시-N-(2-히드록시-1-페닐 에틸)프로판아미드(21a)
(0.55g, 35%) 및 [(2S)-N(1S)]-3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시-N-(2-히드록시-1-페닐 에틸)프로판아미드(21b)(0.5g, 32%)를 얻었다.
CONH 프로톤이 너무 넓어 관찰되지 않았다.
실시예 22
(±)-3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시프로파노산:
실시예 21a에서 얻은 [(2R)-N(1S)]-3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시-N-(2-히드록시-1-페닐 에틸)프로판아미드 (0.45g, 0.84mmol)을 1M 황산(17㎖) 및 디옥산/물(1:1, 39㎖) 혼합용매에 용해시켜, 오일 욕조에서 100℃로 60-68시간 가열하였다. 혼합물의 pH를 탄산수소나트륨 수용액으로 3.0으로 조절하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2×25㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 층을물(50㎖), 식염수(50㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트 및 석유 에테르메탄올(50-75%)을 사용하여 흰색고체 생성물 (0.2g, 57%)를 얻었다. 융점: 77-78℃
실시예 23
(-)-3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시프로파노산:
실시예 21b에서 얻은 [(2S)-N(1S)]-3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시-N-(2-히드록시-1-페닐 에틸)프로판아미드(0.45g, 0.84mmol)을 사용하여 실시예 22의 방법으로 흰색 고체 생성물(0.19g, 54%)을 얻었다. 융점: 89-90℃
실시예 24
(±)-3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시프로파노산, 칼륨 염:
실시예 15에서 얻은(±)-3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시프로파노산(0.3g, 0.72mmol)과 포타슘 tert-부톡사이드(88㎎, 0.72mmol) 을 메탄올(5㎖)에 가해 25℃에서 2시간 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고 잔류물을 건조 에테르(3×3㎖)로 분액하였다. 상층 용매를 버리고 잔류 에테르를 제거한 다음 감압하에서 건조하여 제목의 화합물(0.25g, 76%)을 흡습성 고체로 얻었다.
실시예 25
(±)-3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시프로파노산, 마그네슘 염:
메탄올(10㎖) 중의 실시예 23에서 얻은(-)-3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시프로파노산(0.3g, 0.72mmol) 용액에 수산화 마그네슘(20㎎, 0.345mmol) 을 가해 실온, 25℃에서 72시간 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 건조 에테르로 분액하였다. 에테르를 제거하여 제목의 화합물(280㎎, 90%)을 흰색 고체로 얻었다.
융점 : 300℃(분해)
실시예 26
(±)-3-[4-[2-(페노티아진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시프로파노산, 아르기닌 염:
메탄올(3㎖)에 실시예 11에서 얻은(±)-3-[4-[2-(페노티아진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시프로파노산(50㎎, 0.115mmol) 과 L-아르기닌(20㎎, 0.115mmol) 을 가해 30℃에서 14시간 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 건조 에테르로 분액하였다. 에테르를 제거하여 제목의 화합물(62㎎, 88%)을 흰색 고체로 얻었다.
융점 : 178℃
실시예 27
(+)-3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시프로파노산, 아르기닌 염:
에탄올(1㎖) 중의 실시예 22에서 얻은 (+)-3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시프로파노산(100㎎,0.23mmol) 교반 용액에 물(0.25㎖) 중의 L-아르기닌(41.5㎎, 0.23mmol) 을 가해 실온, 25℃에서 16시간동안 강력하게 교반하였다. 침전된 고체를 여과하여 감압하에서 건조시켜 제목의 화합물(110㎎, 78%)을 얻었다. 융점 : 196-198℃
실시예 28
(-)-3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시프로파노산, 아르기닌 염:
에탄올(25㎖)와 물(0.15㎖) 혼합물에 실시예 23에서 얻은 (-)-3-[4-[2-(펜옥사진 -10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시프로파노산(104.3㎎,0.24mmol)과 L-아르기닌 (43.3㎎, 0.25mmol)을 가해 실온에서 24시간동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고 고체를 건조 에테르(10-15㎖)로 세척하여 흰색고체로 제목의 화합물(100㎎, 67.7%)을 얻었다. 융점 : 145-147℃
실시예 29
(-)-3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시프로파노산, 라이신 염:
메탄올(3.0㎖)에 실시예 23에서 얻은 (-)-3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시프로파노산(50㎎,0.119mmol)과 라이신(17.5㎎, 0.119mmol) 을 가해 실온, 질소 대기하에서 36시간동안 교반하였다. 메탄올을 감압하에서 제거하고 잔류물을 에테르로 분액하여 제목의 화합물(65㎎, 96.4%)을 흰색고체로 얻었다. 융점 : 153-155℃
실시예 30
(±)-3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-펜옥시-2-메틸프로파노산, 나트륨 염:
건조 메탄올(4.0㎖) 증의 (±)-3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-펜옥시-2-메틸프로파노산(210㎎,0.43mmol) 용액에 준비해 둔 소듐 메톡사이드(23㎎, 0.42mmol)을 가해 30℃에서 2시간동안 교반하였다. 메탄올을 감압하에서 제거하고 잔류물을 건조 에테르(3×5㎖)로 분액하여 제목의 화합물(200㎎, 91%)을 흰색 흡습성 고체로 얻었다.
실시예 31
(-)-3-[4-[2-(페노티아진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시프로파노산, 아르기닌 염:
메탄올(3㎖)에 (-)-3-[4-[2-(페노티아진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시프로파노산(78㎎,0.23mmol)과 L-아르기닌(34㎎, 0.23mmol) 을 가해 30℃에서 14시간동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 에테르로 분액하여 제목의 화합물(70㎎, 64%)을 흰색고체로 얻었다. 융점 : 194℃
실시예 32
(-)-3-[4-[2-(페노티아진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시프로파노산, 라이신 염:
메탄올(1㎖)에 (-)-3-[4-[2-(페노티아진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시프로파노산(50㎎,0.1079mmol)과 L-라이신(18㎎, 0.1079mmol) 을 가해 실온에서 14시간동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 건조 에테르르(2×5㎖)로 분액하였다. 엷은 고체가 에테르 층으로부터 분리될 때 검 형태의 물질을 긁어내었다. 에테르 층을 제거하여 제목의 화합물(55㎎, 83%)을 얻었다. 융점 : 138-140℃
실시예 33
(±)-3-[4-[2-(페노티아진-10-일)에톡시]페닐]-2-히드록시프로파노산, 나트륨 염:
실시예 17에서 얻은 (±)-3-[4-[2-(페노티아진-10-일)에톡시]페닐]-2-히드록시프로파노산(160㎎,0.49mmol)로부터 실시예 12와 유사한 방법으로 제목의 화합물(80㎎, 47.33%)을 얻었다. 융점 : >280℃
실시예 34
(±)-3-[4-[2-(페녹사진-10-일)에톡시]페닐]-2-페녹시프로피오네이트:
건조 THF에 용해된 에틸 디에틸포사피노 페녹시 아세테이트 용액을 질소 존재하에서 건조 THF에 용해된 얼음으로 냉각된 수산화 나트륨 현탁액에 천천히 가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 30분 간 교반한 후 건조 THF에 용해된 4-[2-(페녹사진-10-일)에톡시]벤질알데하이드 용액에 얼음온도에서 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온한 후 밤새 교반하였다. 용매는 감압하에서 증발시키고 잔여물은 물로 희석시킨 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층은 물로 세척하고 소금물로 절여 건조시킨 후 농축시킨다. 잔여물은 에틸 3-[4-[2-(페녹사진-10-일)에톡시]페닐]-2-페녹시프로판염(59%)을 진한 액체로서 얻기 위해서 용리제로서 석유 에테르에 용해된 10% 에틸아세테이트를 사용하여 크래마토그래피 하였다. 에틸 3-[4-[2-(페녹사진-10-일)에톡시]페닐]-2-페녹시프로판염(3.5 gm)과 건조 에탄올에 용해된 마그네슘 부스러기를 12 시간 동안 실온에서 교반하였다. 에탄올은 증발시키고 잔여물은 물에 넣어진 후 2N HCl로 산성화 시켜 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기층은 물, 식염수로 세척하고 증발시키고 석유 에테르에 용해된 10% 에틸아세테이트를 사용하여 크래마토그래피 하여 위의 명시된 화합물(2.9g, 85%)을 얻었다. 융점 : 106-110℃
실시예 35
(±)-3-[4-[2-(페녹사진-10-일)에톡시]페닐]-2-페녹시프로파노산:
실시예 34로부터 얻어진 (±)메틸 3-[4-[2-(페녹사진-10-일)에톡시]페닐]-2-페녹시프로파노에이트(300 mg, 0.6 mmol)을 메탄올(15ml)에 용해시킨 후 10% NaOH 용액(5 ml)에 가해졌다. 반응은 실온에서 10시간 동안 교반하여 행해졌다. 메탄올을 제거하고 잔여물은 2N HCl로 산성화시켜 에틸 아세테이트(3*10 ml)로 추출되었다. 유기층은 물, 식염수로 세척하고 증발시켜 농축되었다. 석유 에테르로 분액된 진한 액체를 석유 에테르에 용해된 30% 에틸아세테이트를 사용해 크래마토그래피하여 고체 상태로서의 제목에 명시된 화합물(192 mg, 66 %)을 얻었다. 융점 : 119-120℃
본 발명의 화합물은 혈당치, 트리글리세라이드, 총 콜레스테롤, LDL, VLDL 을 낮추고 HDL을 증가시킨다. 이것을 하기 시험관 및 생체내 실험을 통해 입증한다.
화합물의 효능 실험
A) 시험관 실험
a) hPPARα 활성 시험
hPPARα의 리간드 결합 구역을 진핵성 발현 벡터에서 이스트 전사인자 GAL4의 DNA 결합구역에 융합시켰다. 감염제로 슈퍼펙트(Qiagen, 독일)를 사용하여 HEK-293 세포를 이 플라스미드 및 GAL4 특정 프로모터에 의해 유도된 루시페라제 유전자를 착생시키는 리포터 플라스미드로 감염시켰다. 감염 42시간 후 각각 다른 농도의 화합물을 부가하고 밤새 배양하였다. 루시페라제 활성을 결합 화합물/PPARα 활성화능 함수로 Top Count에서 Packard Luclite kit(Packard, 미국)을 사용하여 측정하였다(Gene.1992.118:137-141; Superfect Transfection Reagent Handbook, 1997.Qiagen, 독일).
b) hPPARγ 활성 시험
hPPARγ1의 리간드 결합 구역을 진핵성 발현 벡터에서 이스트 전사인자 GAL4의 DNA 결합구역에 융합시켰다. 감염제로 리포펙타민(GibcoBRL, 미국)를 사용하여 HEK-293 세포를 이 플라스미드 및 GAL4 특정 프로모터에 의해 유도된 루시페라제 유전자를 착생시키는 리포터 플라스미드로 감염시켰다. 감염 42시간 후 1μM 농도의 화합물을 부가하고 밤새 배양하였다. 루시페라제 활성을 결합 화합물/PPARγ1 활성화능 함수로 Top Count에서 Packard Luclite kit(Packard, 미국)을 사용하여 측정하였다(Gene.1992.118:137-141; Guide to Eukaryotic Transfection tith Cationic Lipid Reagents. Life Technologies, GibcoBRL, 미국).
실시예 번호 농도 hPPARα 농도 PPARγ
실시예 11 50μM 6.42배 1μM 5.20배
실시예 15 50μM 3.30배 1μM 6.0배
실시예 28 50μM 9.5배 1μM 12.8배
실시예 29 50μM 6.0배 1μM 5.0배
실시예 30 50μM 9.3배 1μM 13.9배
c) HMG CoA 환원효소 저해 활성 시험
2% 톨레스티라민으로 사육한 쥐로부터 간 마이크로좀의 환원효소를 제조하였다. 100mM KH2PO4, 4mM DDT, 0.2mM NADPH, 0.3mM HMG CoA 및 125㎍의 간 마이크로좀 효소를 분광분석하였다. 전체 반응 혼합물의 부피를 1㎖로 유지하였다. HMG CoA 를 부가하여 반응을 시작하고 반응 혼합물을 37℃에서 30분간 배양하였다. 340㎚에서의 흡수 감소가 기록되었다. 기질이 없는 반응 혼합물이 대조군으로 사용되었다(J. Lipid Res. 1984, 25: 1450-1461). 시험 화합물은 HMG CoA 환원효소를 저해하였다.
B) 생체내 실험
a) 일반 모델에서의 효능
실험실 동물 집단에서의 돌연변이 및 식이 처방에 대한 다른 감도가 비-인슐린 의존성 당뇨병과 비만 및 인슐린 내성과 연관된 고지혈증을 갖는 동물 모델의 개발을 가능하게 만들었다. db/db 및 ob/ob 생쥐 및 fa/fa쥐와 같은 유전 모델(Diabetes, (1982) 31(1): 1-6)이 여러 실험실에서 개발되어 새로운 당뇨 치료제 화합물의 시험을 위해 사용되어 왔다(Diabetes, (1983) 32: 830-838; Annu. Rep. Sankyo Res. lab. (1994) 46:1-57). 동형접합성 C57 BI/KsJ db/db 생쥐는 미국 잭슨 실헙실에서 개발된 것으로, 과혈당증, 과인슐린증 및 인슐린 내성을 을 갖는 반면(J. Clin. Invest., (1990) 85: 962-967), 이형 접합성은 날씬하고 정상적인 혈당 수치를 갖는다. db/db 모델레서, 연령이 증가하면서 점차적으로 인슐린 증가하고, 혈당이 충분히 조절되지 않으면 후반에는 사람의 형태 II 당뇨병 단게가 관찰되었다. 이자의 상태 및 그 경로는 모델에 따라 다양하다. 이 모델은 형태 II 당뇨병 증상을 닮았기 대문에, 본 발명의 화합물의 혈당 및 트리글리세라이드 저하 활성을 시험하게 되었다.
35 내지 60그램의 체중을 갖는, 8 내지 14주의 수컷 C57 BI/KsJ db/db 생쥐를 시험에 사용하였다. 생쥐는 표준 사료, 산성화된 물과 함께 제공되었다. 350㎎/ dl 이상의 혈당을 갖는 생쥐가 시험에 사용되었다. 각 그룹의 동물의 수는 4였다.
시험 화합물을 0.25% 카르복시메틸 셀루로즈에 현탁시켜 시험그룹에 0.1 내지 30㎎/㎏/일으로 6일간 경구투여하였다. 대조군은 담체를 투여받았다(10㎖/㎏).6일째 화합물/담체 투여 1시간 후 혈액 시료를 수집하여 생물학적 활성을 분석하였다.
혈액(100㎕)을 EDTA를 포함하는 튜브에서 헤파린화된 모세관을 사용하여 수집하고 원심분리하여 플라즈마를 얻어 혈당과 트리글리세라이드 치수를 측정하였다. 플라즈마 글루코즈 및 트리글리세라이드 수치는 글루코즈 옥시다제 및 글리세롤-3-PO4옥시다제/퍼옥시다제 효소를 사용하여 분광학적으로 측정하였다.
시험 화합물의 혈당 및 트리글리세라이드 저하 활성은 식에 따라 계산되었다.
상기 시험된 본 발명의 화합물의 부작용은 관찰되지 않았다.
화합물 투여량(㎎/㎏) 혈중 글루코즈 수치 감소(%) 트리글리세라이드 저하(%)
실시예 14 3 52 61
실시예 11 10 66 50
실시예 28 1 40 40
실시에 30 1 44 05
덴마크의 Bomholtgard로부터 5주된 ob/ob 생쥐를 얻어 8주에 사용하였다. 프랑스의 IffaCredo로부터 10주된 fa/fa 생쥐를 얻어 13주에 사용하였다. 동물을 25±1℃에서 12시간의 낮밤 주기하에 배양하였다. 동물에게 표준 실험실 사료 및 물을 주었다(Diabets. 1988. 37 : 1549-1588).
시험 화합물을 9일동안 0.1 내지 30㎎/㎏/일의 투여량으로 투여하였다. 대조군의 동물은 담체(0.25% 카르복시메틸셀루로즈, 투여량 10㎖/㎏)를 경구로 투여받았다.
0 내지 9일의 처치 기간동안 각 해당일의 약제 투여 후 1시간에 혈액을 EDTA를 포함하는 튜브에서 헤파린화된 모세관을 사용하여 수집하였다. 원심분리하여 플라즈마를 얻어 트리글리세라이드, 글루코즈, 유리 지방산, 총 콜레스테롤 및 인슐린 측정을 위해 분리하였다. 트리글리세라이드, 글루코즈, 총 콜레스테롤 측정은 본 출원인 회사의 상업용 키트를 이용해 행하여졌다. 유리 지방산의 측정은 독일 베링거 만하임사의 상업용 키트로 측정하였다. 인슐린은 RIA(BARC, 인디아)를 사용하여 행하였다. 여러 인자의 감소가 관찰되었고 식에 따라 계산하였다.
ob/ob 생쥐의 경구 글루코즈 내성 시험을 9일간의 처치 후 행하였다. 쥐를 5시간동안 금식시킨 후, 3㎎/㎏의 글루코즈를 경우투여하였다. 혈액 시료를 0, 15, 30, 60 및 120분에 채취하여 플라즈마 글루코즈 수치를 측정하였다.
db/db 및 ob/ob 생쥐 및 fa/fa쥐의 실험은 본 발명의 화합물이 당뇨, 비만, 고혈압, 고지혈증 등의 심혈관계 질환에 치료 및 예방 효능이 있음을 알려준다.
10㎎/㎏ 이상의 투여량에서도 혈액의 글루코즈 및 트리글리세라이드 수치는 낮아졌다. 일반적으로 양의 감소는 투여량에 의존하고 어떤 투여량에서 더 이상의 효능향상이 나타나지 않는다.
b) 고콜레스테롤 쥐 모델에서 콜레스테롤 저하활성
수컷 스프래그 도울리(Sprague Dawley) 쥐를 사육하였다. 동물을 25±1℃에서 12시간의 낮밤 주기하에 배양하였다. 180-200g의 체중을 갖는 쥐를 실험에 사용하였다. 동물에게 2% 콜레스테롤 및 1% 소듐 콜레이트를 표준 실험실 사료 및 물과혼합하여 6일간 주었다. 실험기간동안 동물은 동일한 사료를 섭취하였다. (Atherosclerosis. 1988. 74 : 215-225).
시험 화합물을 3일동안 0.1 내지 30㎎/㎏/일의 투여량으로 투여하였다. 대조군의 동물은 담체(0.25% 카르복시메틸셀루로즈, 투여량 10㎖/㎏)를 경구로 투여받았다.
0 내지 3일의 처치 기간동안 각 해당일의 약제 투여 후 1시간에 혈액을 EDTA를 포함하는 튜브에서 헤파린화된 모세관을 사용하여 수집하였다. 원심분리하여 플라즈마를 얻어 총 콜레스테롤, HDL, 및 트리글리세라이드 측정을 위해 분리하였다. 총 콜레스테롤, HDL, 및 트리글리세라이드 측정은 본 출원인 회사의 상업용 키트를 이용해 행하여졌다. LDL 및 VLDL 콜레스테롤은 얻어진 총 콜레스테롤, HDL, 및 트리글리세라이드 데이타로부터 계산하였다. 여러 인자의 감소가 관찰되었고 식에 따라 계산하였다.
c) 스위스 알비노 쥐 및 기니아 돼지에서 플라즈마 트리글리세라이드 및 총 콜레스테롤 저하활성
수컷 스위스 알비노 쥐 및 기니아 돼지를 사육하였다. 동물을 25±1℃에서 12시간의 낮밤 주기하에 배양하였다. 동물에게 표준 실험실 사료 및 물을 주었다. 실험기간동안 동물은 동일한 사료를 섭취하였다. 쥐는 20-25g의 체중을 갖는 것을 사용하였고, 돼지는 500-700g체중을 갖는 것을 실험에 사용하였다. (Atherosclerosis. 1988. 70 : 107-114).
시험 화합물을 6일동안 0.3 내지 30㎎/㎏/일의 투여량으로 쥐에게 투여하였다. 대조군의 동물은 담체(0.25% 카르복시메틸셀루로즈, 투여량 10㎖/㎏)를 경구로 투여받았다. 시험 화합물을 6일동안 0.3 내지 30㎎/㎏/일의 투여량으로 돼지에게 투여하였다. 대조군의 동물은 담체(0.25% 카르복시메틸셀루로즈, 투여량 5㎖/㎏)를 경구로 투여받았다.
0 내지 6일의 처치 기간동안 각 해당일의 약제 투여 후 1시간에 혈액을 EDTA를 포함하는 튜브에서 헤파린화된 모세관을 사용하여 수집하였다. 원심분리하여 플라즈마를 얻어 총 콜레스테롤 및 트리글리세라이드 측정을 위해 분리하였다( Method of Enzymatic analysis. 1963. 211-214: Ann. Clin. BioChem. 1969. 6:24-27).
화합물 투여량(㎎/㎏) 트리글리세라이드 저하(%)
실시예 28 1㎎ 22
실시예 30 1㎎ 58
실시예 25 1㎎ 6
계산식
1. 혈액의 당/ 총 콜레스테롤/ 트리글리세라이드 감소 %는 하기 식에 의해 계산되었다.
감소 퍼센트(%)=[1-(TT/OT)/(TC/OC)]×100
OC = 0일 대조군의 수치
OT = 0일 처치군의 수치
TC = 시험일 대조군 수치
TT = 시험일 처치군 수치
2. LDL 및 VLDL은 다음 식으로 계산되었다.
LDL 콜레스테롤(㎎/dl)= 총 콜레스테롤-HDL 콜레스테롤-트리글리세라이드
VLDL 콜레스테롤(㎎/dl)= 총 콜레스테롤-HDL 콜레스테롤-LDL 콜레스테롤
본 발명을 보다 상세하게 설명하기 위해 이상의 실시예를 사용하였으나. 본 발명을 이에 한정하는 것은 아니다. 본 발명의 사상과 특허청구범위에서 벗어나지 않는 범위에서 다양한 변형과 응용이 가능함은 자명한 사실이다.

Claims (64)

  1. 하기 식(I)의 화합물, 이들의 유도체, 이들의 유사체, 이들의 호변이체, 이들의 입체이성질체, 이들의 동질이상체, 이들의 약제학적으로 수용가능한 염, 및 이들의 약제학적으로 수용가능한 용매화합물:
    상기 식에서, R1, R2, R3및 R4는 같거나 다르고, 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 포르밀, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 시클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 아르알콕시, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 아실, 아실옥시, 히드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 아미노알킬, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 알킬티오, 티오알킬, 알콕시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 아르알콕시카르보닐아미노, 카르복실산 또는 그 유도체, 술폰산 또는 그 유도체이고; 고리 A는 X와 N을 포함하는 고리에 축합되어 있고, 5-6개의 탄소원자를 포함하며, 임의로 산소, 황 또는 질소 원자를 포함할 수 있고, 임의로 치환될 수 있으며; 고리 A는 포화되어 있거나 하나 이상의 이중결합을 갖고 있거나 방향족이고; X는 산소, 황 또는 NR9으로부터 선택된 헤테로 원자를 나타내는데, 여기서 R9는 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐 등이며; Ar은 임의로 치환된 이가의 단일 또는 축합된 방향족 또는 헤테로사이클 그룹이고; R5는 수소, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 저급 알킬, 임의로 치환된 아르알킬 또는 R6는 R5와 결합을 형성하며; R6는 수소, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 저급 알킬, 아실, 임의로 치환된 아르알킬 또는 R6는 R5와 결합을 형성하며; R7는 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 아실, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬 그룹이고; R8는 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬 그룹이며; Y는 산소 또는 NR10인데, 여기서 R10는 수소, 알킬, 아릴, 히드록시알킬 또는 아르알킬 그룹이고; R8와 R10는 함께 탄소를 포함하는 5원 또는 6원 고리 구조를 형성할 수 있고, 임의로 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 헤테로 원자를 포함할 수 있으며; n은 1-4의 정수이고 m은 0 또는 1이다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1-R4는 할로겐, 히드록시, 니트로, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 시클로알콕시, 아릴, 아르알킬, 아르알콕시알킬, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 아실, 아실옥시, 히드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 아릴아미노, 아미노알킬, 아릴옥시, 알콕시카르보닐, 알킬아미노, 알콕시알킬, 알킬티오, 티오알킬, 카르복실산 또는 그 유도체, 술폰산 또는 그 유도체로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 고리 구조 A는 페닐 또는 피리딜 고리인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중의 어느 한 항에 있어서, Ar은 비치환된 또는 치환된 이가의 페닐렌, 나프틸렌, 피리딜, 퀴놀린일, 벤조푸란일, 벤조옥사졸일, 벤조티아졸일, 인돌일, 인돌린일, 아자인돌일, 아자인돌린일, 인데닐, 디히드로벤조푸란일, 벤조피란일, 디히드로벤조피란일, 또는 피라졸일 그룹인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, Ar 그룹상의 치환기는 직쇄 또는 측쇄의 임의로 할로겐화된 (C1-C6)알킬, 임의로 할로겐화된 (C1-C3)알콕시, 아실, 아미노, 아실아미노, 티오, 카르복실산, 술폰산 및 그 유도체인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항내지 제 5 항 중의 어느 한 항에 있어서, m=0인 경우, Ar은 이가의 벤조푸란일, 벤조옥사졸일, 벤조티아졸일, 인돌일, 인돌린일, 디히드로벤조푸란일 또는 디히드로벤조피란인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1 항내지 제 6 항 중의 어느 한 항에서 있어서, m=1인 경우, Ar은 페닐렌, 나프틸렌, 피리딜, 벤조푸란일, 인돌일, 인돌린일, 인덴일, 피라졸일, 퀴놀린일, 아자인돌일, 아자인돌린일, 벤조티아졸일, 벤조옥사졸일, 디히드로벤조푸란일 또는 디히드로벤조피란일인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, 약제학적으로 수용가능한 염은 Li, Na, K, Mg, 리신, 아르기닌, 구아니딘, 디에탄올아민, 콜린, 암모늄, 치환된 암모늄 염, 또는 알루미늄 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, 하기에서 선택된 화합물:
    에틸(E/Z)-3-[4-[2-(페노티아진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로페노에이트;
    에틸(E)-3-[4-[2-(페노티아진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로페노에이트;
    에틸(Z)-3-[4-[2-(페노티아진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로페노에이트;
    에틸(E/Z)-3-[4-[2-(페노티아진-10-일)메틸벤조푸란-5-일]-2-에톡시 프로페노에이트;
    에틸(E)-3-[4-[2-(페노티아진-10-일)메틸벤조푸란-5-일]-2-에톡시 프로페노에이트;
    에틸(Z)-3-[4-[2-(페노티아진-10-일)메틸벤조푸란-5-일]-2-에톡시 프로페노에이트;
    에틸(E/Z)-3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로페노에이트;
    에틸(E)-3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로페노에이트;
    에틸(Z)-3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로페노에이트;
    (±)메틸 3-[4-[2-(페노티아진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노에이트;
    (+)메틸 3-[4-[2-(페노티아진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노에이트;
    (-)메틸 3-[4-[2-(페노티아진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노에이트;
    (±)메틸 3-[4-[2-(페노티아진-10-일)메틸벤조푸란-5-일]-2-에톡시 프로파노에이트;
    (+)메틸 3-[4-[2-(페노티아진-10-일)메틸벤조푸란-5-일]-2-에톡시 프로파노에이트;
    (-)메틸 3-[4-[2-(페노티아진-10-일)메틸벤조푸란-5-일]-2-에톡시 프로파노에이트;
    (±)메틸 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노에이트;
    (+)메틸 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노에이트;
    (-)메틸 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노에이트;
    (±)에틸 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노에이트;
    (+)에틸 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노에이트;
    (-)에틸 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노에이트;
    (±)에틸 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-히드록시 프로파노에이트;
    (+)에틸 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-히드록시 프로파노에이트;
    (-)에틸 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-히드록시 프로파노에이트;
    (±)에틸 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-부톡시 프로파노에이트;
    (+)에틸 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-부톡시 프로파노에이트;
    (-)에틸 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-부톡시 프로파노에이트;
    (±)에틸 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-헥실옥시 프로파노에이트;
    (+)에틸 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-헥실옥시 프로파노에이트;
    (-)에틸 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-헥실옥시 프로파노에이트;
    (±)에틸 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-페녹시 프로파노에이트;
    (+)에틸 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-페녹시 프로파노에이트;
    (-)에틸 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-페녹시 프로파노에이트;
    (±)메틸 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-페녹시 프로파노에이트;
    (+)메틸 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-페녹시 프로파노에이트;
    (-)메틸 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-페녹시 프로파노에이트;
    (±) 3-[4-[2-(페노티아진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노산 및 그 염;
    (+) 3-[4-[2-(페노티아진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노산 및 그 염;
    (-) 3-[4-[2-(페노티아진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노산 및 그 염;
    (±) 3-[4-[2-(페노티아진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시-2-메틸프로파노산 및 그 염;
    (+) 3-[4-[2-(페노티아진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시-2-메틸프로파노산 및 그 염;
    (-) 3-[4-[2-(페노티아진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시-2-메틸프로파노산 및 그 염;
    (±) 3-[4-[2-(페노티아진-10-일)에톡시]페닐]-2-페녹시 프로파노산 및 그 염;
    (+) 3-[4-[2-(페노티아진-10-일)에톡시]페닐]-2-페녹시 프로파노산 및 그 염;
    (-) 3-[4-[2-(페노티아진-10-일)에톡시]페닐]-2-페녹시 프로파노산 및 그 염;
    (±) 3-[4-[2-(페노티아진-10-일)에톡시]페닐]-2-페녹시-2-메틸프로파노산 및 그 염;
    (+) 3-[4-[2-(페노티아진-10-일)에톡시]페닐]-2-페녹시-2-메틸프로파노산 및 그 염;
    (-) 3-[4-[2-(페노티아진-10-일)에톡시]페닐]-2-페녹시-2-메틸프로파노산 및 그 염;
    (±) 3-[4-[2-(페노티아진-10-일)메틸 벤조푸란-5-일]-2-에톡시프로파노산 및 그 염;
    (+) 3-[4-[2-(페노티아진-10-일)메틸 벤조푸란-5-일]-2-에톡시프로파노산 및 그 염;
    (-) 3-[4-[2-(페노티아진-10-일)메틸 벤조푸란-5-일]-2-에톡시프로파노산 및 그 염;
    (±) 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노산 및 그 염;
    (+) 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노산 및 그 염;
    (-) 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노산 및 그 염;
    (±) 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시-2-메틸프로파노산 및 그 염;
    (+) 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시-2-메틸프로파노산 및 그 염;
    (-) 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시-2-메틸프로파노산 및 그 염;
    (±) 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-페녹시 프로파노산 및 그 염;
    (+) 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-페녹시 프로파노산 및 그 염;
    (-) 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-페녹시 프로파노산 및 그 염;
    (±) 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-페녹시-2-메틸프로파노산 및 그 염;
    (+) 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-페녹시-2-메틸프로파노산 및 그 염;
    (-) 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-페녹시-2-메틸프로파노산 및 그 염;
    (±) 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-부톡시 프로파노산 및 그 염;
    (+) 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-부톡시 프로파노산 및 그 염;
    (-) 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-부톡시 프로파노산 및 그 염;
    (±) 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-헥실옥시 프로파노산 및 그 염;
    (+) 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-헥실옥시 프로파노산 및 그 염;
    (-) 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-헥실옥시 프로파노산 및 그 염;
    (±) 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-히드록시 프로파노산 및 그 염;
    (+) 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-히드록시 프로파노산 및 그 염;
    (-) 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-히드록시 프로파노산 및 그 염;
    [(2R)-N(1S)]-3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시-N-(2-히드록시-1-페닐 에틸)프로판아미드 및 그 염;
    [(2S)-N(1S)]-3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시-N-(2-히드록시-1-페닐 에틸)프로판아미드 및 그 염;
    [(2S)-N(1S)]-3-[4-[2-(페노티아진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시-N-(2-히드록시-1-페닐 에틸)프로판아미드 및 그 염;
    [(2R)-N(1S)]-3-[4-[2-(페노티아진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시-N-(2-히드록시-1-페닐 에틸)프로판아미드 및 그 염;
  10. 제 1 항 내지 제 9항 중의 어느 한 항에 있어서, 하기에서 선택된 화합물:
    (±) 3-[4-[2-(페노티아진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노산의 Li, Na, K, Mg, 리신, 아르기닌, 구아니딘, 디에탄올아민, 콜린, 암모늄, 치환된 암모늄 염, 또는 알루미늄 염;
    (+) 3-[4-[2-(페노티아진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노산의 Li, Na, K, Mg, 리신, 아르기닌, 구아니딘, 디에탄올아민, 콜린, 암모늄, 치환된 암모늄 염, 또는 알루미늄 염;
    (-) 3-[4-[2-(페노티아진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노산의 Li, Na, K, Mg, 리신, 아르기닌, 구아니딘, 디에탄올아민, 콜린, 암모늄, 치환된 암모늄 염, 또는 알루미늄 염;
    (±) 3-[4-[2-(페노티아진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시-2-메틸프로파노산의 Li, Na, K, Mg, 리신, 아르기닌, 구아니딘, 디에탄올아민, 콜린, 암모늄, 치환된 암모늄 염, 또는 알루미늄 염;
    (+) 3-[4-[2-(페노티아진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시-2-메틸프로파노산의 Li, Na, K, Mg, 리신, 아르기닌, 구아니딘, 디에탄올아민, 콜린, 암모늄, 치환된 암모늄 염, 또는 알루미늄 염;
    (-) 3-[4-[2-(페노티아진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시-2-메틸프로파노산의 Li, Na, K, Mg, 리신, 아르기닌, 구아니딘, 디에탄올아민, 콜린, 암모늄, 치환된 암모늄 염, 또는 알루미늄 염;
    (±) 3-[4-[2-(페노티아진-10-일)에톡시]페닐]-2-페녹시 프로파노산의 Li, Na, K, Mg, 리신, 아르기닌, 구아니딘, 디에탄올아민, 콜린, 암모늄, 치환된 암모늄 염, 또는 알루미늄 염;
    (+) 3-[4-[2-(페노티아진-10-일)에톡시]페닐]-2-페녹시 프로파노산의 Li, Na, K, Mg, 리신, 아르기닌, 구아니딘, 디에탄올아민, 콜린, 암모늄, 치환된 암모늄 염, 또는 알루미늄 염;
    (-) 3-[4-[2-(페노티아진-10-일)에톡시]페닐]-2-페녹시 프로파노산의 Li, Na, K, Mg, 리신, 아르기닌, 구아니딘, 디에탄올아민, 콜린, 암모늄, 치환된 암모늄 염, 또는 알루미늄 염;
    (±) 3-[4-[2-(페노티아진-10-일)에톡시]페닐]-2-페녹시-2-메틸프로파노산의 Li, Na, K, Mg, 리신, 아르기닌, 구아니딘, 디에탄올아민, 콜린, 암모늄, 치환된 암모늄 염, 또는 알루미늄 염;
    (+) 3-[4-[2-(페노티아진-10-일)에톡시]페닐]-2-페녹시-2-메틸프로파노산의 Li, Na, K, Mg, 리신, 아르기닌, 구아니딘, 디에탄올아민, 콜린, 암모늄, 치환된 암모늄 염, 또는 알루미늄 염;
    (-) 3-[4-[2-(페노티아진-10-일)에톡시]페닐]-2-페녹시-2-메틸프로파노산의 Li, Na, K, Mg, 리신, 아르기닌, 구아니딘, 디에탄올아민, 콜린, 암모늄, 치환된 암모늄 염, 또는 알루미늄 염;
    (±) 3-[2-(페노티아진-10-일)메틸벤조푸란-5-일]-2-에톡시 프로파노산의 Li, Na, K, Mg, 리신, 아르기닌, 구아니딘, 디에탄올아민, 콜린, 암모늄, 치환된 암모늄 염, 또는 알루미늄 염;
    (+) 3-[2-(페노티아진-10-일)메틸벤조푸란-5-일]-2-에톡시 프로파노산의 Li, Na, K, Mg, 리신, 아르기닌, 구아니딘, 디에탄올아민, 콜린, 암모늄, 치환된 암모늄 염, 또는 알루미늄 염;
    (-) 3-[2-(페노티아진-10-일)메틸벤조푸란-5-일]-2-에톡시 프로파노산의 Li, Na, K, Mg, 리신, 아르기닌, 구아니딘, 디에탄올아민, 콜린, 암모늄, 치환된 암모늄 염, 또는 알루미늄 염;
    (±) 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노산의 Li, Na, K, Mg, 리신, 아르기닌, 구아니딘, 디에탄올아민, 콜린, 암모늄, 치환된 암모늄 염, 또는 알루미늄 염;
    (+) 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노산의 Li, Na, K, Mg, 리신, 아르기닌, 구아니딘, 디에탄올아민, 콜린, 암모늄, 치환된 암모늄 염, 또는 알루미늄 염;
    (-) 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시 프로파노산의 Li, Na, K, Mg,리신, 아르기닌, 구아니딘, 디에탄올아민, 콜린, 암모늄, 치환된 암모늄 염, 또는 알루미늄 염;
    (±) 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시-2-메틸프로파노산의 Li, Na, K, Mg, 리신, 아르기닌, 구아니딘, 디에탄올아민, 콜린, 암모늄, 치환된 암모늄 염, 또는 알루미늄 염;
    (+) 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시-2-메틸프로파노산의 Li, Na, K, Mg, 리신, 아르기닌, 구아니딘, 디에탄올아민, 콜린, 암모늄, 치환된 암모늄 염, 또는 알루미늄 염;
    (-) 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시-2-메틸프로파노산의 Li, Na, K, Mg, 리신, 아르기닌, 구아니딘, 디에탄올아민, 콜린, 암모늄, 치환된 암모늄 염, 또는 알루미늄 염;
    (±) 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-페녹시 프로파노산의 Li, Na, K, Mg, 리신, 아르기닌, 구아니딘, 디에탄올아민, 콜린, 암모늄, 치환된 암모늄 염, 또는 알루미늄 염;
    (+) 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-페녹시 프로파노산의 Li, Na, K, Mg, 리신, 아르기닌, 구아니딘, 디에탄올아민, 콜린, 암모늄, 치환된 암모늄 염, 또는 알루미늄 염;
    (-) 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-페녹시 프로파노산의 Li, Na, K, Mg, 리신, 아르기닌, 구아니딘, 디에탄올아민, 콜린, 암모늄, 치환된 암모늄 염, 또는 알루미늄 염;
    (±) 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-페녹시-2-메틸프로파노산의 Li, Na, K, Mg, 리신, 아르기닌, 구아니딘, 디에탄올아민, 콜린, 암모늄, 치환된 암모늄 염, 또는 알루미늄 염;
    (+) 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-페녹시-2-메틸프로파노산의 Li, Na, K, Mg, 리신, 아르기닌, 구아니딘, 디에탄올아민, 콜린, 암모늄, 치환된 암모늄 염, 또는 알루미늄 염;
    (-) 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-페녹시-2-메틸프로파노산의 Li, Na, K, Mg, 리신, 아르기닌, 구아니딘, 디에탄올아민, 콜린, 암모늄, 치환된 암모늄 염, 또는 알루미늄 염;
    (±) 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-부톡시 프로파노산의 Li, Na, K, Mg, 리신, 아르기닌, 구아니딘, 디에탄올아민, 콜린, 암모늄, 치환된 암모늄 염, 또는 알루미늄 염;
    (+) 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-부톡시 프로파노산의 Li, Na, K, Mg, 리신, 아르기닌, 구아니딘, 디에탄올아민, 콜린, 암모늄, 치환된 암모늄 염, 또는 알루미늄 염;
    (-) 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-부톡시 프로파노산의 Li, Na, K, Mg, 리신, 아르기닌, 구아니딘, 디에탄올아민, 콜린, 암모늄, 치환된 암모늄 염, 또는 알루미늄 염;
    (±) 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-헥실옥시 프로파노산의 Li, Na, K, Mg, 리신, 아르기닌, 구아니딘, 디에탄올아민, 콜린, 암모늄, 치환된 암모늄 염,또는 알루미늄 염;
    (+) 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-헥실옥시 프로파노산의 Li, Na, K, Mg, 리신, 아르기닌, 구아니딘, 디에탄올아민, 콜린, 암모늄, 치환된 암모늄 염, 또는 알루미늄 염;
    (-) 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-헥실옥시 프로파노산의 Li, Na, K, Mg, 리신, 아르기닌, 구아니딘, 디에탄올아민, 콜린, 암모늄, 치환된 암모늄 염, 또는 알루미늄 염;
    (±) 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-히드록시 프로파노산의 Li, Na, K, Mg, 리신, 아르기닌, 구아니딘, 디에탄올아민, 콜린, 암모늄, 치환된 암모늄 염, 또는 알루미늄 염;
    (+) 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-히드록시 프로파노산의 Li, Na, K, Mg, 리신, 아르기닌, 구아니딘, 디에탄올아민, 콜린, 암모늄, 치환된 암모늄 염, 또는 알루미늄 염;
    (-) 3-[4-[2-(펜옥사진-10-일)에톡시]페닐]-2-히드록시 프로파노산의 Li, Na, K, Mg, 리신, 아르기닌, 구아니딘, 디에탄올아민, 콜린, 암모늄, 치환된 암모늄 염, 또는 알루미늄 염;
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중의 어느 한 항에서 정의된 하기 식(I)의 화합물과 약제학적으로 수용가능한 담체, 희석제, 부형제, 또는 용매를 포함하는 약제학적조성물:
  12. 제 1 항 내지 제 10 항 중의 어느 한 항에서 정의된 식(I)의 화합물과 HMG CoA 환원효소 저해제, 피브래이트, 니코틴산, 콜레스테라민, 콜레스티폴, 프로부콜 또는 이들의 조합 및 약제학적으로 수용가능한 담체, 희석제, 부형제, 또는 용매를 포함하는 약제학적 조성물.
  13. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서, 조성물의 형태는 정제, 캡슐, 분말, 시럽, 용액 또는 현탁액인 것을 특징으로 하는 조성물.
  14. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서, 조성물은 형태 2의 당뇨병, 손상된 글루코즈 내성, 지혈이상증, 그리고 고혈압, 비만증, 인슐린 내성, 동맥경화증, 고지혈증, 관상 동맥 질환 및 다른 심장혈관 이상과 같은 X증후군과 관련된 이상, 사구체 신염, 사구체 경화증, 신증 증후군, 고혈압성 신장 경화증을 포함하는 신장 질병의 치료 및 예방, 치매에서 인식기능의 향상, 당뇨성 합병증, 건선, 다낭포성 난소 증후군(PCOS) 및 골다공증의 치료를 위한 알도즈 환원효소 저해제로 유용한 것을 특징으로 하는 조성물.
  15. 제 1 항 내지 제 10 항 중의 어느 한 항에서 정의된 식(I)의 화합물 또는 제 11 항의 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 것으로 구성되는, 고혈당증, 고지혈증, 고콜레스테롤증, 비만, 골다공증, 글루코즈 내성, 인슐린 내성, 또는 인슐린 내성이 병생리학적 메카니즘인 질병의 치료 또는 예방 방법.
  16. 제 15 항에 있어서, 상기 질병은 형태 2의 당뇨병, 손상된 글루코즈 내성, 지혈이상증, 그리고 고혈압, 비만증, 인슐린 내성, 동맥경화증, 고지혈증, 관상 동맥 질환 및 다른 심장혈관 이상과 같은 X증후군과 관련된 이상, 사구체 신염, 사구체 경화증, 신증 증후군, 고혈압성 신장 경화증을 포함하는 신장 질병이고, 치매에서 인식기능의 향상, 당뇨성 합병증, 건선, 다낭포성 난소 증후군(PCOS) 및 골다공증의 치료를 위한 알도즈 환원효소 저해제로 유용한 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 15 항에 있어서, 식 (I)의 PPARα 및/또는 PPARγ의 촉진제를 투여하는 것으로 구성되는 X 증후군과 관련된 이상의 치료 또는 예방 방법.
  18. 제 1 항 내지 제 10 항 중의 어느 한 항에서 정의된 식(I)의 화합물 또는 제 11 항의 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 것으로 구성되는, 혈액 플라즈마 글루코즈, 트리글리세라이드, 총 콜레스테롤, LDL, VLDL 그리고 플라즈마의 유리 지방산을 낮추는 방법.
  19. 제 12 항의 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 것으로 구성되는, 고혈당증, 고지혈증, 고콜레스테롤증, 비만, 골다공증, 글루코즈 내성, 인슐린 내성, 또는 인슐린 내성이 병생리학적 메카니즘인 질병의 치료 또는 예방 방법.
  20. 유효량의 제 1 항 내지 제 10 항 중의 어느 한 항에서 정의된 식(I)의 화합물 또는 제 11 항의 약제학적 조성물과 HMG CoA 환원효소 저해제, 피브래이트, 니코틴산, 콜레스테라민, 콜레스티폴, 프로부콜을 상승작용이 일어나는 기간 내에 환자에게 투여하는 것으로 구성되는, 고혈당증, 고지혈증, 고콜레스테롤증, 비만, 골다공증, 글루코즈 내성, 인슐린 내성, 또는 인슐린 내성이 병생리학적 메카니즘인 질병의 치료 또는 예방 방법.
  21. 제 19 항 또는 제 20항에 있어서, 상기 질병은 형태 2의 당뇨병, 손상된 글루코즈 내성, 지혈이상증, 그리고 고혈압, 비만증, 인슐린 내성, 동맥경화증, 고지혈증, 관상 동맥 질환 및 다른 심장혈관 이상과 같은 X증후군과 관련된 이상, 사구체 신염, 사구체 경화증, 신증 증후군, 고혈압성 신장 경화증을 포함하는 신장 질병이고, 치매에서 인식기능의 향상, 당뇨성 합병증, 건선, 다낭포성 난소 증후군(PCOS) 및 골다공증의 치료를 위한 알도즈 환원효소 저해제로 유용한 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 19 항에 있어서, 식 (I)의 화합물과 PPARα 및/또는 PPARγ의 촉진제를 투여하는 것으로 구성되는 X 증후군과 관련된 이상의 치료 또는 예방 방법.
  23. 제 20 항에 있어서, 제 1 항 내지 제 10 항 중의 어느 한 항에서 정의된 식(I)의 화합물 또는 제 11 항의 약제학적 조성물인 PPARα 및/또는 PPARγ의 촉진제와 HMG CoA 환원효소 저해제, 피브래이트, 니코틴산, 콜레스테라민, 콜레스티폴, 프로부콜을 상승작용이 일어나는 기간 내에 환자에게 투여하는 것으로 구성되는 X 증후군과 관련된 이상의 치료 또는 예방 방법.
  24. 제 12 항의 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 것으로 구성되는, 혈액 플라즈마 글루코즈, 트리글리세라이드, 총 콜레스테롤, LDL, VLDL 그리고 플라즈마의 유리 지방산을 낮추는 방법.
  25. 제 1 항 내지 제 10 항 중의 어느 한 항에서 정의된 식(I)의 화합물 또는 제 11 항의 약제학적 조성물인 PPARα 및/또는 PPARγ의 촉진제와 HMG CoA 환원효소 저해제, 피브래이트, 니코틴산, 콜레스테라민, 콜레스티폴, 프로부콜을 상승작용이 일어나는 기간 내에 환자에게 투여하는 것으로 구성되는, 혈액 플라즈마 글루코즈, 트리글리세라이드, 총 콜레스테롤, LDL, VLDL 그리고 플라즈마의 유리 지방산을 낮추는 방법.
  26. a) 하기 일반식(IIIa)의 화합물을, R7및 R8이 수소를 제외하고는 하기와 같고 R11이 (C1-C6)알킬인 하기 일반식(IIIb)의 화합물과 반응시키거나;
    b) 하기 일반식(IIIa)의 화합물을, 위티그 시약과 반응시키거나;
    c) 하기 일반식(IIIa)의 화합물을, R6이 수소인 하기 일반식(IIIc)의 화합물과 반응시키거나;
    d) L1이 이탈기인 하기 일반식(IIIe)의 화합물을, 하기 일반식(IIId)의 화합물과 반응시키거나;
    e) 하기 일반식(IIIg)의 화합물을, L1이 이탈기인 하기 일반식(IIIf)의 화합물과 반응시키거나;
    f) 하기 일반식(IIIh)의 화합물을, 하기 일반식(IIId)의 화합물과 반응시키키거나; 또는
    g) 하기 일반식(IIIi)의 화합물을, R7=R8이고 수소를 제외하고는 하기와 같은하기 일반식(IIIj)의 화합물과 반응시키켜 일반식(III)의 화합물을 얻고,
    필요하다면, 상기 방법에 의해 얻어진 일반식(III)의 화합물을 약제학적으로 수용가능한 염, 또는 약제학적으로 수용가능한 용매화합물로 전환시키는 것으로 구성되는 하기 일반식(III)의 화합물, 이들의 유도체, 이들의 유사체, 이들의 호변이체, 이들의 입체이성질체, 이들의 동질이상체, 이들의 약제학적으로 수용가능한 염, 이들의 약제학적으로 수용가능한 용매화합물의 제조방법:
    상기 식에서, R1, R2, R3및 R4는 같거나 다르고, 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 포르밀, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 시클로알콕시, 아릴, 아릴옥시,아르알킬, 아르알콕시, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 아실, 아실옥시, 히드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 아미노알킬, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 알킬티오, 티오알킬, 알콕시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 아르알콕시카르보닐아미노, 카르복실산 또는 그 유도체, 술폰산 또는 그 유도체이고; 고리 A는 X와 N을 포함하는 고리에 축합되어 있고, 5-6개의 탄소원자를 포함하며, 임의로 산소, 황 또는 질소 원자를 포함할 수 있고, 임의로 치환될 수 있으며; 고리 A는 포화되어 있거나 하나 이상의 이중결합을 갖고 있거나 방향족이고; X는 산소, 황 또는 NR9으로부터 선택된 헤테로 원자를 나타내는데, 여기서 R9는 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐 등이며; Ar은 임의로 치환된 이가의 단일 또는 축합된 방향족 또는 헤테로사이클 그룹이고; R5는 R5와 결합을 형성하며; R7는 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 아실, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬 그룹이고; R8는 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬 그룹이며; n은 1-4의 정수이고 m은 0 또는 1이다.
  27. a)하기 일반식(III)의 화합물을 환원시키거나;
    b)R8이 수소를 제외하고는 하기와 같고 L3이 할로겐 원자 등의 이탈기인 하기 일반식(Ia)의 화합물을 R7이 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 아실, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬 그룹인 하기 일반식(Ib)의 알코올과 반응시키거나;
    c)L1이 이탈기인 하기 일반식(IIIe)의 화합물을 하기 일반식(Ic)의 화합물과반응시키거나;
    d)하기 일반식(IIIh)의 화합물을 하기 일반식(Ic)의 화합물과 반응시키거나;
    e)하기 일반식(Id)의 화합물을 하기 일반식(Ie)의 화합물과 반응시키거나;
    f)하기 일반식(IIIa)의 화합물을 일반식(IIIc)의 화합물과 반응시킨 다음 탈히드록실화시키거나;
    g) 하기 일반식(IIIg)의 화합물을 L1이 이탈기인 일반식(If)의 화합물과 반응시키거나;
    h) 하기 식(Ig)의 화합물을 전환시키거나;
    i) R8가 수소를 제외하고는 하기와 같은 하기 식 (Ih)의 화합물을 R7이 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 아실, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬 그룹인 하기 식(Ib)의 화합물과 반응시켜 하기 식(I)의 화합물을 얻고, 필요하다면, 상기 방법에 의해 얻어진 일반식(I)의 화합물을 약제학적으로 수용가능한 염, 또는 약제학적으로 수용가능한 용매화합물로 전환시키는 것으로 구성되는 하기 일반식(I)의 화합물, 이들의 유도체, 이들의 유사체, 이들의 호변이체, 이들의 입체이성질체, 이들의 동질이상체, 이들의 약제학적으로 수용가능한 염, 이들의 약제학적으로 수용가능한 용매화합물의 제조방법:
    상기 식에서, R1, R2, R3및 R4는 같거나 다르고, 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 포르밀, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 시클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 아르알콕시, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 아실, 아실옥시, 히드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 아미노알킬, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 알킬티오, 티오알킬, 알콕시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 아르알콕시카르보닐아미노, 카르복실산 또는 그 유도체, 술폰산 또는 그 유도체이고; 고리 A는 X와 N을 포함하는 고리에 축합되어 있고, 5-6개의 탄소원자를 포함하며, 임의로 산소, 황 또는 질소 원자를 포함할 수 있고, 임의로 치환될 수 있으며; 고리 A는 포화되어 있거나 하나 이상의 이중결합을 갖고 있거나 방향족이고; X는 산소, 황 또는 NR9으로부터 선택된 헤테로 원자를 나타내는데, 여기서 R9는 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐 등이며; Ar은 임의로 치환된 이가의 단일 또는 축합된 방향족 또는 헤테로사이클 그룹이고; R5는 수소, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 저급 알킬, 임의로 치환된 아르알킬 또는 R6는 R5와 결합을 형성하며; R6는 수소, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 저급 알킬, 아실, 임의로 치환된 아르알킬 또는 R6는 R5와 결합을 형성하며; R7는 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 아실, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬 그룹이고; R8는 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬 그룹이며; Y는 산소이고; n은 1-4의 정수이고 m은 0 또는 1이다.
  28. a) Y가 산소인 일반식(I)의 화합물을 식NHR8R10의 적당한 아민과 반응시키고, 필요하다면 필요하다면, 상기 방법에 의해 얻어진 일반식(I)의 화합물을 약제학적으로 수용가능한 염, 또는 약제학적으로 수용가능한 용매화합물로 전환시키는 것으로 구성되는 하기 일반식(I)의 화합물, 이들의 유도체, 이들의 유사체, 이들의 호변이체, 이들의 입체이성질체, 이들의 동질이상체, 이들의 약제학적으로 수용가능한 염, 이들의 약제학적으로 수용가능한 용매화합물의 제조방법:
    상기 식에서, R1, R2, R3및 R4는 같거나 다르고, 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 포르밀, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 시클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 아르알콕시, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 아실, 아실옥시, 히드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 아미노알킬, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 알킬티오, 티오알킬, 알콕시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 아르알콕시카르보닐아미노, 카르복실산 또는 그 유도체, 술폰산 또는 그 유도체이고; 고리 A는 X와 N을 포함하는 고리에 축합되어 있고, 5-6개의 탄소원자를 포함하며, 임의로 산소, 황 또는 질소 원자를 포함할 수 있고, 임의로 치환될 수 있으며; 고리 A는 포화되어 있거나 하나 이상의 이중결합을 갖고 있거나 방향족이고; X는 산소, 황 또는 NR9으로부터 선택된 헤테로 원자를 나타내는데, 여기서 R9는 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐 등이며; Ar은 임의로 치환된 이가의 단일 또는 축합된 방향족 또는 헤테로사이클 그룹이고; R5는 수소, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 저급 알킬, 임의로 치환된 아르알킬 또는 R6는 R5와 결합을 형성하며; R6는 수소, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 저급 알킬, 아실, 임의로 치환된 아르알킬 또는 R6는 R5와 결합을 형성하며; R7는 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 아실, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬 그룹이고; R8는 수소, 치환되거나 비치환된알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬 그룹이며; Y는 산소 또는 NR10인데, 여기서 R10는 수소, 알킬, 아릴, 히드록시알킬 또는 아르알킬 그룹이고; R8와 R10는 함께 탄소를 포함하는 5원 또는 6원 고리 구조를 형성할 수 있고, 임의로 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 헤테로 원자를 포함할 수 있으며; n은 1-4의 정수이고 m은 0 또는 1이다.
  29. 제 26 항의 방법에 의해 제조된 하기 일반식(III)의 화합물, 이들의 유도체, 이들의 유사체, 이들의 호변이체, 이들의 입체이성질체, 이들의 동질이상체, 이들의 약제학적으로 수용가능한 염, 이들의 약제학적으로 수용가능한 용매화합물:
    상기 식에서, R1, R2, R3및 R4는 같거나 다르고, 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 포르밀, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 시클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 아르알콕시, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 아실, 아실옥시, 히드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 아미노알킬, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 알킬티오, 티오알킬, 알콕시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 아르알콕시카르보닐아미노, 카르복실산 또는 그 유도체, 술폰산 또는 그 유도체이고; 고리 A는 X와 N을 포함하는 고리에 축합되어 있고, 5-6개의 탄소원자를 포함하며, 임의로 산소, 황 또는 질소 원자를 포함할 수 있고, 임의로 치환될 수 있으며; 고리 A는 포화되어 있거나 하나 이상의 이중결합을 갖고 있거나 방향족이고; X는 산소, 황 또는 NR9으로부터 선택된 헤테로 원자를 나타내는데, 여기서 R9는 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐 등이며; Ar은 임의로 치환된 이가의 단일 또는 축합된 방향족 또는 헤테로사이클 그룹이고; R5는 R5와 결합을 형성하며; R7는 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 아실, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬 그룹이고; R8는 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬 그룹이며; n은 1-4의 정수이고 m은 0 또는 1이다.
  30. 청구항 27의 방법에 의해 제조된 하기 일반식(I)의 화합물, 이들의 유도체, 이들의 유사체, 이들의 호변이체, 이들의 입체이성질체, 이들의 동질이상체, 이들의 약제학적으로 수용가능한 염, 이들의 약제학적으로 수용가능한 용매화합물:
    상기 식에서, R1, R2, R3및 R4는 같거나 다르고, 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 포르밀, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 시클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 아르알콕시, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 아실, 아실옥시, 히드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 아미노알킬, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 알킬티오, 티오알킬, 알콕시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 아르알콕시카르보닐아미노, 카르복실산 또는 그 유도체, 술폰산 또는 그 유도체이고; 고리 A는 X와 N을 포함하는 고리에 축합되어 있고, 5-6개의 탄소원자를 포함하며, 임의로 산소, 황 또는 질소 원자를 포함할 수 있고, 임의로 치환될 수 있으며; 고리 A는 포화되어 있거나 하나 이상의 이중결합을 갖고 있거나 방향족이고; X는 산소, 황 또는 NR9으로부터 선택된 헤테로 원자를 나타내는데, 여기서 R9는 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐 등이며; Ar은 임의로 치환된 이가의 단일 또는 축합된 방향족 또는 헤테로사이클 그룹이고; R5는수소, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 저급 알킬, 임의로 치환된 아르알킬 또는 R6는 R5와 결합을 형성하며; R6는 수소, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 저급 알킬, 아실, 임의로 치환된 아르알킬 또는 R6는 R5와 결합을 형성하며; R7는 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 아실, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬 그룹이고; R8는 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬 그룹이며; Y는 산소이고; n은 1-4의 정수이고 m은 0 또는 1이다.
  31. 청구항 28의 방법에 의해 제조된 하기 일반식(I)의 화합물, 이들의 유도체, 이들의 유사체, 이들의 호변이체, 이들의 입체이성질체, 이들의 동질이상체, 이들의 약제학적으로 수용가능한 염, 이들의 약제학적으로 수용가능한 용매화합물의 제조방법:
    상기 식에서, R1, R2, R3및 R4는 같거나 다르고, 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 포르밀, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 시클로알콕시, 아릴, 아릴옥시,아르알킬, 아르알콕시, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 아실, 아실옥시, 히드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 아미노알킬, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 알킬티오, 티오알킬, 알콕시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 아르알콕시카르보닐아미노, 카르복실산 또는 그 유도체, 술폰산 또는 그 유도체이고; 고리 A는 X와 N을 포함하는 고리에 축합되어 있고, 5-6개의 탄소원자를 포함하며, 임의로 산소, 황 또는 질소 원자를 포함할 수 있고, 임의로 치환될 수 있으며; 고리 A는 포화되어 있거나 하나 이상의 이중결합을 갖고 있거나 방향족이고; X는 산소, 황 또는 NR9으로부터 선택된 헤테로 원자를 나타내는데, 여기서 R9는 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐 등이며; Ar은 임의로 치환된 이가의 단일 또는 축합된 방향족 또는 헤테로사이클 그룹이고; R5는 수소, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 저급 알킬, 임의로 치환된 아르알킬 또는 R6는 R5와 결합을 형성하며; R6는 수소, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 저급 알킬, 아실, 임의로 치환된 아르알킬 또는 R6는 R5와 결합을 형성하며; R7는 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 아실, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬 그룹이고; R8는 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬 그룹이며; Y는 산소 또는 NR10인데, 여기서 R10는 수소, 알킬, 아릴, 히드록시알킬 또는 아르알킬 그룹이고; R8와 R10는 함께 탄소를 포함하는 5원 또는 6원 고리 구조를 형성할 수 있고, 임의로 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 헤테로 원자를 포함할 수 있으며; n은 1-4의 정수이고 m은 0 또는 1이다.
  32. 하기 식 (If)의 중간체:
    상기식에서, Ar은 임의로 치환된 이가의 단일 또는 축합된 방향족 또는 헤테로사이클 그룹이고; R5는 수소, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 저급 알킬, 임의로 치환된 아르알킬 또는 R6는 R5와 결합을 형성하며; R6는 수소, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 저급 알킬, 아실, 임의로 치환된 아르알킬 또는 R6는 R5와 결합을 형성하며; R7는 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 아실, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬 그룹이고; R8는 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬 그룹이며; n은 1-4의 정수이고 m은 0 또는 1이고; L1은 이탈기이다.
  33. a)하기 식(Ic)의 화합물을, L1, L2는 같거나 다르고, 이탈기이고, L2는 히드록시 그룹, 또는 후에 이탈기로 전환하는 보호된 히드록시 그룹인, 하기 식(Ii)의 화합물과 반응시키거나
    b)L1이 이탈기인 하기 식(Ij)의 화합물을 R11이 저급 알킬인 하기 식(IIIb)의 화합물과 반응시켜 하기 식(IIIf)의 화합물을 제조한 다음 환원시켜 다시 식(If)의 화합물을 제조하는 것으로 구성되는 제 32 항의 식(If)의 화합물의 제조방법;
    상기식에서, 각 치환기의 정의는 제 32 항에서 정의한 바와 같다.
  34. 하기 식 (Ig)의 중간체:
    상기 식에서, R1, R2, R3및 R4는 같거나 다르고, 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 포르밀, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 시클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 아르알콕시, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 아실, 아실옥시, 히드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 아미노알킬, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 알킬티오, 티오알킬, 알콕시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 아르알콕시카르보닐아미노, 카르복실산 또는 그 유도체, 술폰산 또는 그 유도체이고; 고리 A는 X와N을 포함하는 고리에 축합되어 있고, 5-6개의 탄소원자를 포함하며, 임의로 산소, 황 또는 질소 원자를 포함할 수 있고, 임의로 치환될 수 있으며; 고리 A는 포화되어 있거나 하나 이상의 이중결합을 갖고 있거나 방향족이고; X는 산소, 황 또는 NR9으로부터 선택된 헤테로 원자를 나타내는데, 여기서 R9는 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐 등이며; Ar은 임의로 치환된 이가의 단일 또는 축합된 방향족 또는 헤테로사이클 그룹이고; R5는 수소, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 저급 알킬, 임의로 치환된 아르알킬 또는 R6는 R5와 결합을 형성하며; R6는 수소, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 저급 알킬, 아실, 임의로 치환된 아르알킬 또는 R6는 R5와 결합을 형성하며; R7는 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 아실, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬 그룹이고; n은 1-4의 정수이고 m은 0 또는 1이다.
  35. a)하기 식(IIIa)의 화합물을, R7이 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 아실, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬 그룹인 식(Ik)의 화합물과 반응시켜 하기 식(II)의 화합물을 얻고,
    b)식(II)의 화합물을 R7이 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 아실, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬 그룹인 식 R7OH의 화합물과 반응시켜 식(Im)의 화합물을 얻고,
    c)식(Im)의 화합물을 트리알킬실일 시아나이드와 반응시키는 것으로 구성되는, R6와 R5가 수소인 제 34 항의 식(Ig)의 화합물의 제조방법:
    상기식에서, 각 치환기의 정의는 제 34 항에서 정의한 바와 같다.
  36. 하기 식 (Ih)의 중간체:
    상기 식에서, R1, R2, R3및 R4는 같거나 다르고, 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 포르밀, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 시클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 아르알콕시, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 아실, 아실옥시, 히드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 아미노알킬, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 알킬티오, 티오알킬, 알콕시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 아르알콕시카르보닐아미노, 카르복실산 또는 그 유도체, 술폰산 또는 그 유도체이고; 고리 A는 X와 N을 포함하는 고리에 축합되어 있고, 5-6개의 탄소원자를 포함하며, 임의로 산소, 황 또는 질소 원자를 포함할 수 있고, 임의로 치환될 수 있으며; 고리 A는 포화되어 있거나 하나 이상의 이중결합을 갖고 있거나 방향족이고; X는 산소, 황 또는 NR9으로부터 선택된 헤테로 원자를 나타내는데, 여기서 R9는 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐 등이며; Ar은임의로 치환된 이가의 단일 또는 축합된 방향족 또는 헤테로사이클 그룹이고; R5는 수소, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 저급 알킬, 임의로 치환된 아르알킬 또는 R6는 R5와 결합을 형성하며; R6는 수소, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 저급 알킬, 아실, 임의로 치환된 아르알킬 또는 R6는 R5와 결합을 형성하며; R8는 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬 그룹이며; n은 1-4의 정수이고 m은 0 또는 1이다.
  37. a)L1이 이탈기인 하기 식(IIIe)의 화합물을, R6는 수소인 하기 식(Io)의 화합물과 반응시켜 하기 식(In)의 화합물을 얻고,
    b)식(In)의 화합물을 적당한 디아조화제와 반응시키는 것으로 구성되는,
    제 36 항의 식 (Ih)의 화합물의 제조방법:
    상기식에서, 각 치환기의 정의는 제 34 항에서 정의한 바와 같다.
  38. 유효량의 제 1-10 항의 식(I)의 화합물 또는 제 11 항의 약제학적 조성물로 구성되는, 고혈당증, 고지혈증, 고콜레스테롤증, 비만, 골다공증, 글루코즈 내성, 인슐린 내성, 또는 인슐린 내성이 병생리학적 메카니즘인 질병의 치료 또는 예방 약제.
  39. 유효량의 제 1-10 항의 식(I)의 화합물 또는 제 11 항의 약제학적 조성물로 구성되는,
    형태 2의 당뇨병, 손상된 글루코즈 내성, 지혈이상증, 그리고 고혈압, 비만증, 인슐린 내성, 동맥경화증, 고지혈증, 관상 동맥 질환 및 다른 심장혈관 이상과 같은 X증후군과 관련된 이상, 사구체 신염, 사구체 경화증, 신증 증후군, 고혈압성 신장 경화증을 포함하는 신장 질병, 치매에서 인식기능의 향상, 당뇨성 합병증, 건선, 다낭포성 난소 증후군(PCOS) 및 골다공증의 치료 또는 예방 약제.
  40. 유효량의 제 1-10 항의 식(I)의 화합물 또는 제 11 항의 약제학적 조성물인 PPARα 및/또는 PPARγ의 촉진제로 구성되는 X 증후군과 관련된 이상의 치료 또는 예방 약제.
  41. 유효량의 제 1-10 항의 식(I)의 화합물 또는 제 11 항의 약제학적 조성물로 구성되는,혈액 플라즈마 글루코즈, 트리글리세라이드, 총 콜레스테롤, LDL, VLDL 그리고 플라즈마의 유리 지방산을 낮추는 약제.
  42. 제 12 항의 약제학적 조성물로 구성되는, 고혈당증, 고지혈증, 고콜레스테롤증, 비만, 골다공증, 글루코즈 내성, 인슐린 내성, 또는 인슐린 내성이 병생리학적 메카니즘인 질병의 치료 또는 예방 약제.
  43. 유효량의 제 1-10 항의 식(I)의 화합물 또는 제 11 항의 약제학적 조성물과 HMG CoA 환원효소 저해제, 피브래이트, 니코틴산, 콜레스테라민, 콜레스티폴, 프로부콜 또는 이들의 조합물로 구성되는, 고혈당증, 고지혈증, 고콜레스테롤증, 비만, 골다공증, 글루코즈 내성, 인슐린 내성, 또는 인슐린 내성이 병생리학적 메카니즘인 질병의 치료 또는 예방 약제.
  44. 제 42 항 또는 제 43 항에 있어서, 상기 질병은 형태 2의 당뇨병, 손상된 글루코즈 내성, 지혈이상증, 그리고 고혈압, 비만증, 인슐린 내성, 동맥경화증, 고지혈증, 관상 동맥 질환 및 다른 심장혈관 이상과 같은 X증후군과 관련된 이상, 사구체 신염, 사구체 경화증, 신증 증후군, 고혈압성 신장 경화증을 포함하는 신장 질병이고, 치매에서 인식기능의 향상, 당뇨성 합병증, 건선, 다낭포성 난소 증후군(PCOS) 및 골다공증의 치료를 위한 알도즈 환원효소 저해제로 유용한 것을 특징으로 하는 약제.
  45. 제 42 항에 있어서, 제 12 항의 약제학적 조성물인 PPARα 및/또는 PPARγ의 촉진제로 구성되는 X 증후군과 관련된 이상의 치료 또는 예방 약제.
  46. 제 43 항에 있어서, 제 1-10 항의 식(I)의 화합물 또는 제 11 항의 약제학적 조성물과 HMG CoA 환원효소 저해제, 피브래이트, 니코틴산, 콜레스테라민, 콜레스티폴, 프로부콜 또는 이들의 조합물인 PPARα 및/또는 PPARγ의 촉진제로 구성되는 X 증후군과 관련된 이상의 치료 또는 예방 약제.
  47. 제 12 항의 약제학적 조성물로 구성되는,혈액 플라즈마 글루코즈, 트리글리세라이드, 총 콜레스테롤, LDL, VLDL 그리고 플라즈마의 유리 지방산을 낮추는 약제.
  48. 제 1-10 항의 식(I)의 화합물 또는 제 11 항의 약제학적 조성물과 HMG CoA환원효소 저해제, 피브래이트, 니코틴산, 콜레스테라민, 콜레스티폴, 프로부콜 또는 이들의 조합물로 구성되는,혈액 플라즈마 글루코즈, 트리글리세라이드, 총 콜레스테롤, LDL, VLDL 그리고 플라즈마의 유리 지방산을 낮추는 약제.
  49. 고혈당증, 고지혈증, 고콜레스테롤증, 비만, 골다공증, 글루코즈 내성, 인슐린 내성, 또는 인슐린 내성이 병생리학적 메카니즘인 질병의 예방 또는 치료제로서 제 1-10 항의 식(I)의 화합물 또는 제 11 항의 약제학적 조성물의 용도.
  50. 제 49 항에 있어서, 상기 질병은 형태 2의 당뇨병, 손상된 글루코즈 내성, 지혈이상증, 그리고 고혈압, 비만증, 인슐린 내성, 동맥경화증, 고지혈증, 관상 동맥 질환 및 다른 심장혈관 이상과 같은 X증후군과 관련된 이상, 사구체 신염, 사구체 경화증, 신증 증후군, 고혈압성 신장 경화증을 포함하는 신장 질병이고, 치매에서 인식기능의 향상, 당뇨성 합병증, 건선, 다낭포성 난소 증후군(PCOS) 및 골다공증의 치료를 위한 알도즈 환원효소 저해제로 유용한 것을 특징으로 하는 용도.
  51. 혈액 플라즈마 글루코즈, 트리글리세라이드, 총 콜레스테롤, LDL, VLDL 그리고 플라즈마의 유리 지방산 강하제로서 제 1-10 항의 식(I)의 화합물 또는 제 11 항의 약제학적 조성물의 용도.
  52. 고혈당증, 고지혈증, 고콜레스테롤증, 비만, 골다공증, 글루코즈 내성, 인슐린 내성, 또는 인슐린 내성이 병생리학적 메카니즘인 질병의 예방 또는 치료제로서 제 12 항의 약제학적 조성물의 용도.
  53. 고혈당증, 고지혈증, 고콜레스테롤증, 비만, 골다공증, 글루코즈 내성, 인슐린 내성, 또는 인슐린 내성이 병생리학적 메카니즘인 질병의 예방 또는 치료제로서 제 1-10 항의 식(I)의 화합물 또는 제 11 항의 약제학적 조성물과 HMG CoA 환원효소 저해제, 피브래이트, 니코틴산, 콜레스테라민, 콜레스티폴, 프로부콜 또는 이들의 조합물의 용도.
  54. 제 52 항 또는 제 53 항에 있어서, 상기 질병은 형태 2의 당뇨병, 손상된 글루코즈 내성, 지혈이상증, 그리고 고혈압, 비만증, 인슐린 내성, 동맥경화증, 고지혈증, 관상 동맥 질환 및 다른 심장혈관 이상과 같은 X증후군과 관련된 이상, 사구체 신염, 사구체 경화증, 신증 증후군, 고혈압성 신장 경화증을 포함하는 신장 질병이고, 치매에서 인식기능의 향상, 당뇨성 합병증, 건선, 다낭포성 난소 증후군(PCOS) 및 골다공증의 치료를 위한 알도즈 환원효소 저해제로 유용한 것을 특징으로 하는 용도.
  55. 혈액 플라즈마 글루코즈, 트리글리세라이드, 총 콜레스테롤, LDL, VLDL 그리고 플라즈마의 유리 지방산 강하제로서 제 12 항의 약제학적 조성물의 용도.
  56. 혈액 플라즈마 글루코즈, 트리글리세라이드, 총 콜레스테롤, LDL, VLDL 그리고 플라즈마의 유리 지방산 강하제로서 제 1-10 항의 식(I)의 화합물 또는 제 11 항의 약제학적 조성물물과 HMG CoA 환원효소 저해제, 피브래이트, 니코틴산, 콜레스테라민, 콜레스티폴, 프로부콜 또는 이들의 조합물의 용도.
  57. 고혈당증, 고지혈증, 고콜레스테롤증, 비만, 골다공증, 글루코즈 내성, 인슐린 내성, 또는 인슐린 내성이 병생리학적 메카니즘인 질병의 예방 또는 치료를 위한 의약원료로서 제 1-10 항의 식(I)의 화합물 또는 제 11 항의 약제학적 조성물의 용도.
  58. 제 57 항에 있어서, 상기 질병은 형태 2의 당뇨병, 손상된 글루코즈 내성, 지혈이상증, 그리고 고혈압, 비만증, 인슐린 내성, 동맥경화증, 고지혈증, 관상 동맥 질환 및 다른 심장혈관 이상과 같은 X증후군과 관련된 이상, 사구체 신염, 사구체 경화증, 신증 증후군, 고혈압성 신장 경화증을 포함하는 신장 질병이고, 치매에서 인식기능의 향상, 당뇨성 합병증, 건선, 다낭포성 난소 증후군(PCOS) 및 골다공증의 치료를 위한 알도즈 환원효소 저해제로 유용한 것을 특징으로 하는 용도.
  59. 혈액 플라즈마 글루코즈, 트리글리세라이드, 총 콜레스테롤, LDL, VLDL 그리고 플라즈마의 유리 지방산 강하를 위한 의약원료로서 제 1-10 항의 식(I)의 화합물 또는 제 11 항의 약제학적 조성물의 용도.
  60. 고혈당증, 고지혈증, 고콜레스테롤증, 비만, 골다공증, 글루코즈 내성, 인슐린 내성, 또는 인슐린 내성이 병생리학적 메카니즘인 질병의 예방 또는 치료를 위한 의약원료로서 제 12 항의 약제학적 조성물의 용도.
  61. 고혈당증, 고지혈증, 고콜레스테롤증, 비만, 골다공증, 글루코즈 내성, 인슐린 내성, 또는 인슐린 내성이 병생리학적 메카니즘인 질병의 예방 또는 치료를 위한 의약원료로서 제 1-10 항의 식(I)의 화합물 또는 제 11 항의 약제학적 조성물과 HMG CoA 환원효소 저해제, 피브래이트, 니코틴산, 콜레스테라민, 콜레스티폴, 프로부콜 또는 이들의 조합물의 용도.
  62. 제 60 항 또는 제 61 항에 있어서, 상기 질병은 형태 2의 당뇨병, 손상된 글루코즈 내성, 지혈이상증, 그리고 고혈압, 비만증, 인슐린 내성, 동맥경화증, 고지혈증, 관상 동맥 질환 및 다른 심장혈관 이상과 같은 X증후군과 관련된 이상, 사구체 신염, 사구체 경화증, 신증 증후군, 고혈압성 신장 경화증을 포함하는 신장 질병이고, 치매에서 인식기능의 향상, 당뇨성 합병증, 건선, 다낭포성 난소 증후군(PCOS) 및 골다공증의 치료를 위한 알도즈 환원효소 저해제로 유용한 것을 특징으로 하는 용도.
    도.
  63. 혈액 플라즈마 글루코즈, 트리글리세라이드, 총 콜레스테롤, LDL, VLDL 그리고 플라즈마의 유리 지방산 강하를 위한 의약원료로서 제 12 항의 약제학적 조성물의 용도.
    도.
  64. 혈액 플라즈마 글루코즈, 트리글리세라이드, 총 콜레스테롤, LDL, VLDL 그리고 플라즈마의 유리 지방산 강하를 위한 의약원료로서 제 1-10 항의 식(I)의 화합물 또는 제 11 항의 약제학적 조성물물과 HMG CoA 환원효소 저해제, 피브래이트, 니코틴산, 콜레스테라민, 콜레스티폴, 프로부콜 또는 이들의 조합물의 용도.
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