ES2397159T3 - Agente mejorador de la resistencia a insulina - Google Patents

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Abstract

Un agente que comprende una resina de intercambio de aniones aceptable para uso farmacéutico como uncomponente activo para su uso en la mejora de la resistencia a insulina.

Description

Agente mejorador de la resistencia a insulina
Campo técnico
La presente invención se refiere a un agente mejorador de la resistencia a insulina que comprende una resina de 5 intercambio de aniones aceptable para uso farmacéutico como un componente activo.
Antecedentes de la invención
Con respecto a las resinas de intercambio de aniones conocidas como agentes hipocolesterolémicos, que incluyen colestimida (nombre comercial: Cholebine, Mitsubishi Pharma Corporation) como un ejemplo típico, se llevaron a cabo informes sobre la acción hipoglucémica después de la administración a lo largo de un cierto período de tiempo 10 (Documento de no patente 1) y un efecto en la variación circadiana de niveles de glucosa en sangre en pacientes con hipercolesterolemia que también sufren de diabetes de tipo 2 (Documento de patente 1). Sin embargo, los modos de los mecanismos de los mismos permanecen desconocidos. Por ejemplo, se ha informado que la resina de colestiramina tiene una acción hipoglucémica (Documento de no patente 2), y se considera que el mecanismo no está asociado a la mejora de la resistencia a insulina, sino a la inhibición de la motilidad gastrointestinal a través de la colecistocinina
15 (CCK) y estímulo de secreción de insulina.
El documento WO 03/011308 A1 desvela fármacos para aliviar la hiperglucemia postcibal, fármacos para inhibir un aumento en el nivel de glucosa en sangre y composiciones para prevenir o tratar la diabetes que contienen una resina de intercambio de aniones aceptable para uso farmacológico tipificada por colestimida.
Garg A. et al.: "Cholestyramine Therapy for Dyslipidemia in Non-Insulin-dependent Diabetes Mellitus.", Ann. Intern.
20 Med., Vol. 121, 1994, Páginas 416 a 422, XP002989475 desvelan la eficacia clínica y la capacidad de tolerancia de la terapia de colestiramina en pacientes con dislipidemia y diabetes mellitus no dependiente de insulina.
El documento US-A-5 298 497 desvela un procedimiento para prevenir o reducir el riesgo de hipertensión en pacientes normotensos que tienen resistencia a insulina por medio de la administración de fármaco reductor del colesterol.
El documento JP 2002 537390 A desvela compuestos hipolipidémicos, antihiperglucémicos, antiobesidad e 25 hipocolesterolémicos y derivados de los mismos.
El documento JP 2003 055235 A desvela un agente reductor del colesterol, que comprende un polímero compuesto por
(a) un monómero de vinilo en el que el grado de hinchazón en agua es ≥ 10 veces y que contiene una sal de amonio cuaternaria y (b) un monómero reticulable.
El documento WO 02/085377 A desvela un procedimiento para el tratamiento de la hiperglucemia y/o para la reducción
30 de los niveles de glucosa en suero en un paciente que incluye la administración al paciente de una cantidad efectiva para uso farmacéutico de un polímero de amina.
El documento US 2003/175237 A1 desvela un procedimiento para la reducción de los niveles de glucosa en plasma en ayunas y/o hemoglobina A 1C en pacientes por medio de la administración de un polímero de amina alifática, tal como colesevelam HCl.
35 El documento US 2002/169146 A1 desvela sales aceptables para uso farmacéutico de compuestos de la fórmula general (I).
Las preparaciones de insulina, agentes de sulfonilurea, y secretagogos de insulina de acción rápida, que exhiben acciones hipoglucémicas, básicamente no tienen acción mejoradora de la resistencia a insulina. Los inhibidores de αglucosidasa que demoran la adsorción de glucosa tienen únicamente una ligera acción mejoradora de la resistencia a
40 insulina indirecta. Por lo tanto, generalmente no se considera que los agentes que tienen una acción hipoglucémica tengan una acción mejoradora de la resistencia a insulina. Dado que estos agentes son no absorbibles, se cree que aquellos con experiencia no serían capaces de relacionar los agentes con la mejora de la resistencia en los músculos periféricos y similares o con la mejora en el hígado.
En la actualidad, se conoce una clase de fármacos antidiabéticos de glitazona como ejemplos típicos de los agentes
45 mejoradores de la resistencia a insulina. Desde un punto de vista del modo de acción, los fármacos de glitazona tienen acción inductora de la diferenciación de adipocitos, dicha acción mejora la capacidad de adsorción de glucosa de los adipocitos para disminuir el nivel de glucosa en sangre. Sin embargo, como una reacción adversa, los fármacos aumentan los tejidos adiposos (es decir, agravación de la obesidad). Además, dado que se informó de una retención de humor (edema), se requiere que estos fármacos se administren con cuidado a los pacientes con una función cardíaca
50 disminuida que con frecuencia se observa en los pacientes con diabetes. Además, dado que tienen un riesgo de hepatotoxicidad, se deben llevar a cabo pruebas de la función hepática con frecuencia.
Por lo tanto, se ha deseado un medicamento novedoso que resuelva los problemas mencionados con anterioridad, concretamente, un medicamento no absorbible que mejore la resistencia a insulina sin el aumento del peso corporal (grasa) y que se pueda utilizar sin el riesgo de inducir edema o hepatotoxicidad.
Además, al mejor entender de los inventores de la presente invención, hasta ahora no se ha llevado a cabo informe alguno referente a que las resinas de intercambio de aniones aceptables para uso farmacéutico exhiban una acción mejoradora de la resistencia a insulina.
Documento de patente 1: WO03/011398
Documento de no patente 1: Rinsho Iyaku (Journal of Clinical Therapeutics & Medicine), Vol. 12, No. 8, Junio de 1996,
Documento de no patente 2: Ann. Intern. Med., 1994; 121: pp.416 a 422
Divulgación de la invención
Objetivo a ser alcanzado por la invención
Por consiguiente, un objetivo de la presente invención es proporcionar un agente mejorador de la resistencia a insulina que comprenda una resina de intercambio de aniones aceptable para uso farmacéutico como un componente activo.
Medios para alcanzar el objetivo
Los inventores de la presente invención llevaron a cabo varias investigaciones para alcanzar el objetivo anterior. Como un resultado, se ha descubierto que la colestimida y el clorhidrato de colesevelam conocidos como agentes hipocolesterolémicos y el clorhidrato de sevelamer conocido como agente curador de la hiperfosfatemia exhiben una acción mejoradora evidente de la resistencia a insulina y, por lo tanto, se ha logrado la presente invención.
Los puntos esenciales de la presente invención son los siguientes:
1.
Un agente que comprende una resina de intercambio de aniones aceptable para uso farmacéutico como un componente activo para la mejora de la resistencia a insulina.
2.
El agente de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la resina de intercambio de aniones aceptable para uso farmacéutico tiene una capacidad de adsorción de ácido biliar.
3.
El agente de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que la resina de intercambio de aniones aceptable para uso farmacéutico se selecciona del grupo constituido por colestimida, resina de colestiramina, colestipol, clorhidrato de sevelamer, y clorhidrato de colesevelam.
4.
El agente de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que la resina de intercambio de aniones aceptable para uso farmacéutico es una resina de intercambio de aniones sintetizada por medio de una reacción de polimerización de un derivado de epiclorhidrina y una amina de la que un ejemplo típico incluye un derivado de imidazol.
5.
El agente de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la resina de intercambio de aniones aceptable para uso farmacéutico es colestimida.
6.
El agente de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, con el que se utiliza un agente hipoglucémico oral en forma simultánea, separada, o sucesiva.
7.
El agente de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el agente hipoglucémico oral se selecciona del grupo constituido por inhibidores de α-glucosidasa, biguanidas, agentes mejoradores de la sensibilidad a la insulina, agentes de sulfonilurea, secretagogos de insulina de acción rápida, preparaciones farmacéuticas que comprenden GLP-1 o derivados del mismo, e inhibidores de DPP-IV.
8.
Un agente para el tratamiento profiláctico, mejorador y/o terapéutico de una enfermedad o síntoma que resulta de la resistencia a insulina, que comprende una resina de intercambio de aniones aceptable para uso farmacéutico como un componente activo, en el que la enfermedad o síntoma que resulta de la resistencia a insulina se selecciona del grupo constituido por hiperinsulinismo e hígado graso.
9.
El agente de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la enfermedad o síntoma que resulta de la resistencia a insulina es hiperinsulinismo.
10.
El agente de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la enfermedad o síntoma que resulta de la resistencia a insulina es hígado graso.
11.
El agente de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en el que el agente es uno para el tratamiento profiláctico de la enfermedad o síntoma que resulta de la resistencia a insulina.
12.
El agente de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en el que el agente es uno para el tratamiento mejorador de la enfermedad o síntoma que resulta de la resistencia a insulina.
13.
El agente de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en el que el agente es uno para el tratamiento terapéutico de la enfermedad o síntoma que resulta de la resistencia a insulina.
14.
El agente de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13, en el que la resina de intercambio de aniones aceptable para uso farmacéutico tiene una capacidad de adsorción de ácido biliar.
15.
El agente de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 14, en el que la resina de intercambio de aniones aceptable para uso farmacéutico se selecciona del grupo constituido por colestimida, resina de colestiramina, colestipol, clorhidrato de sevelamer, y clorhidrato de colesevelam.
16.
El agente de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 15, en el que la resina de intercambio de aniones aceptable para uso farmacéutico es una resina de intercambio de aniones sintetizada por medio de una reacción de polimerización de un derivado de epiclorhidrina y una amina de la que un ejemplo típico incluye un derivado de imidazol.
17.
El agente de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 16, en el que la resina de intercambio de aniones aceptable para uso farmacéutico es colestimida.
18.
El agente de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 17, con el que se utiliza un agente hipoglucémico oral en forma simultánea, separada, o sucesiva.
19.
El agente de acuerdo con la reivindicación 18, en el que el agente hipoglucémico oral se selecciona del grupo constituido por inhibidores de α-glucosidasa, biguanidas, agentes mejoradores de la sensibilidad a la insulina, agentes de sulfonilurea, secretagogos de insulina de acción rápida, preparaciones farmacéuticas que comprenden GLP-1 o derivados del mismo, e inhibidores de DPP-IV.
Efecto de la invención
De acuerdo con la presente invención, se puede proporcionar un medicamento que exhibe una acción mejoradora de la resistencia a insulina en forma independiente de un volumen de adsorción de alimentos o glucosa del tracto gastrointestinal.
Breve descripción de los dibujos
[Fig. 1] Figura que representa los cambios en el peso corporal en el Ejemplo 1.
[Fig. 2] Figura que representa los cambios en el consumo de alimentos en el Ejemplo 1.
[Fig. 3] Figuras que representan una comparación entre el grupo de control y el grupo de tratamiento profiláctico con colestimida para el consumo de alimentos promedio en la 1ra a 12ma semanas del período de prueba en el Ejemplo 1 (Fig. 3-1) y una comparación entre el grupo de control, el grupo de tratamiento profiláctico con colestimida, y el grupo de tratamiento terapéutico con colestimida para el consumo de alimentos promedio en la 12ma a 20ma semanas del período de prueba (Fig. 3-2).
[Fig. 4] Figura que representa los cambios en los niveles de glucosa en plasma sanguíneo en el Ejemplo 1.
[Fig. 5] Figura que representa los cambios en niveles de insulina en plasma en el Ejemplo 1.
[Fig. 6] Figura que representa los índices de sensibilidad a la insulina (acción mejoradora de la resistencia a insulina) en el Ejemplo 1.
[Fig. 7] Figura que representa la adsorción de glucosa en los tejidos periféricos asociada a la acción mejoradora de la resistencia a insulina en el Ejemplo 1.
[Fig. 8] Figuras que representan los niveles de glucosa en sangre en ayunas en el grupo de control y el grupo de colestimida (Fig. 8-1), los niveles de insulina en ayunas en el grupo de colestimida (Fig. 8-2) y las AUC del nivel de glucosa en sangre (0 a 120 min) en el grupo de colestimida (Fig. 8-3) en el Ejemplo 2.
[Fig. 9] Figuras que representan los niveles de glucosa en sangre en ayunas en el grupo de control y el grupo de clorhidrato de colesevelam (Fig. 9-1), los niveles de insulina en ayunas en el grupo de clorhidrato de colesevelam (Fig. 9-2), las AUC del nivel de glucosa en sangre (0 a 120 min) en el grupo de clorhidrato de colesevelam (Fig. 9-3) en el Ejemplo 3.
[Fig. 10] Figuras que representan los niveles de glucosa en sangre en ayunas en el grupo de control y el grupo de clorhidrato de sevelamer (Fig. 10-1), los niveles de insulina en ayunas en el grupo de clorhidrato de sevelamer (Fig. 102) y las AUC del nivel de glucosa en sangre (0 a 120 min) en el grupo de clorhidrato de sevelamer (Fig. 10-3) en el Ejemplo 4.
Mejor modo para llevar a cabo la invención
De aquí en adelante, la presente invención se explicará en mayor detalle.
En la presente invención, una resina de intercambio de aniones aceptable para uso farmacéutico significa una resina de intercambio de aniones que se puede administrar como un medicamento, y los ejemplos preferidos de los mismos
5 incluyen resinas de intercambio de aniones que tienen una capacidad de adsorción de ácido biliar. Las resinas de intercambio de aniones no están limitadas en particular con la condición de que exhiban una acción mejoradora de la resistencia a insulina cuando se administran a modelos patológicos de hiperlipemia tales como los explicados en los ejemplos mencionados a continuación.
Un ejemplo incluye colestimida (copolímeros de 2-metilimidazol-epiclorohidrina) que es el ejemplo más preferido. Si bien
10 la colestimida tiene una estructura tridimensional complicada, irregular y desordenada, la resina está representada por la estructura básica de la siguiente fórmula (I), de la cual la estructura está parcialmente representada por la siguiente fórmula (II), y se puede obtener por medio de una reacción de polimerización de un derivado de epiclorhidrina y una amina de la que un ejemplo típico es un derivado de imidazol, concretamente, por medio del procedimiento de preparación que se describe en la Publicación de Patente Japonesa no Examinada (Kokai) Núm. 60-209523.
[Fórmula 1]
La colestimida está registrada con la denominación común de colestimida (nombre químico: copolímero de 2metilimidazol-epiclorohidrina) en JAN. La resina está registrada con la denominación común de colestilan (nombre
20 químico: polímero de 2-metilimidazol con 1-cloro-2,3-epoxipropano) en DCI.
Otros ejemplos preferidos de la resina de intercambio de aniones incluyen la resina de colestiramina mencionada con anterioridad, polímero de colestipol (N-(2-aminoetil-N’-[2-[(2-aminoetil)amino]etil]-1,2-etanodiamina añadido con (clorometil)oxilano) y similares. Estas resinas son comercializadas por Sigma. La resina de colestiramina es una resina de intercambio de aniones básica fuerte que contiene un copolímero de estireno-divinilbenceno añadido con grupos de
25 amonio cuaternario, y la estructura básica de la misma está representada por la siguiente fórmula (III).
[Fórmula 2]
Además, la estructura básica del clorhidrato de sevelamer está representada por la siguiente fórmula, y dicha resina se puede preparar por medio del procedimiento que se describe en la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.496.545 o procedimientos similares.
[Fórmula 3]
La estructura básica del clorhidrato de colesevelam está representada por la siguiente fórmula. La resina se puede preparar por medio del procedimiento que se describe en la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.607.669 o 10 procedimientos similares.
[Fórmula 4]
Además, las resinas de intercambio de aniones que se describen en la Publicación Internacional de Patente Japonesa no Examinada (Kohyo) Núm. 9-504782, 9-500368, 10-501264, 10-501842, 11-507093, 11-512074, y 5-512332 y
15 Publicación de Patente Japonesa no Examinada (Kokai) Núm. 8-208750, 9-202732, 10-114661, y 11-228449 también se pueden utilizar en la presente invención con la condición de que no se desvían de lo esencial de la presente invención.
Como el agente mejorador de la resistencia a insulina de la presente invención, se pueden utilizar los compuestos mencionados con anterioridad como un componente activo per se. Preferentemente se preparan y utilizan las composiciones farmacéuticas que contienen los componentes activos mencionados con anterioridad y aditivos
20 comúnmente utilizados para preparaciones farmacéuticas.
Los ejemplos de tales composiciones farmacéuticas incluyen comprimidos, cápsulas, gránulos subtilizados, píldoras, trociscos, soluciones y similares, y estos se administran por vía oral (que incluye administración sublingual).
Las composiciones farmacéuticas orales se pueden preparar por medio de procedimientos convencionales tales como mezcla, rellenado y compresión. Además, el componente activo se puede distribuir en una composición farmacéutica usando una gran cantidad de excipiente y por medio de la aplicación de operaciones de mezcla repetidas. Por ejemplo, los comprimidos o cápsulas utilizadas para la administración oral preferentemente se proporcionan como productos de administración unitaria y pueden contener vehículos que en forma ordinaria se utilizan para preparaciones farmacéuticas tales como aglutinantes, cargas, diluyentes, agentes de compresión, lubricantes, agentes desintegrantes, materiales colorantes, saborizantes, y agentes humectantes. Los comprimidos se pueden preparar como, por ejemplo, comprimidos revestidos usando un agente de revestimiento de acuerdo con procedimientos conocidos para aquellos con experiencia en la técnica.
Los ejemplos preferidos de los excipientes incluyen celulosa, manitol, lactosa y similares. Se puede utilizar almidón, polivinilpirrolidona, derivados de almidón tales como glicolato almidón de sodio y similares como agentes desintegrantes, laurilsulfato de sodio como lubricante, y similares como aditivos para preparaciones farmacéuticas. Los ejemplos de composiciones farmacéuticas en la forma de líquidos orales incluyen composiciones farmacéuticas tales como suspensiones acuosas o aceitosas, soluciones, emulsiones, jarabes y elíxires y composiciones farmacéuticas secas que se pueden redisolver en agua o un medio adecuado antes del uso.
Las soluciones anteriores se pueden mezclar con aditivos ordinarios, por ejemplo, agentes de suspensión tales como sorbitol, jarabe, metilcelulosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio y grasa comestible hidrogenada; emulsionantes tales como lecitina, monooleato de sorbitán y goma arábiga; ésteres aceitosos tales como aceite de almendras, aceite de coco rectificado y ésteres de glicerina; medios no acuosos tales como propilenglicol y alcohol etílico (se puede incluir aceite comestible); conservantes tales como metil éster, etil éster o propil éster de ácido p-hidroxibenzoico y ácido sórbico; saborizantes usuales o materiales colorantes y similares, si fuera necesario.
Cuando la composición farmacéutica oral mencionada con anterioridad está en la forma de, por ejemplo, un comprimido, cápsula, granulo subtilizado o similares, la composición normalmente contiene 5 a 95% en peso, preferentemente 25 a 90% en peso, del componente activo.
La colestimida se comercializa por Mitsubishi Pharma Corporation con el nombre comercial de Cholebine. Se puede utilizar Cholebine, per se, de acuerdo con la presente invención. Además, el clorhidrato de sevelamer se comercializa por Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. y Genzyme Corporation con el nombre comercial de Renagel y por Kirin Brewery Co., Ltd. con el nombre comercial de Phosblock. Se puede utilizar Renagel, per se, de acuerdo con la presente invención. Además, el clorhidrato de colesevelam se comercializa por Sankyo Pharma Inc. con el nombre comercial de WelChol. Se puede utilizar WelChol, per se, de acuerdo con la presente invención.
Una dosis del agente mejorador de la resistencia a insulina de la presente invención se puede seleccionar en forma adecuada dependiendo del componente activo a utilizar, la edad, estado de salud y peso corporal de un paciente, gravedad de las enfermedades, tipo y frecuencia del tratamiento aplicado en forma simultánea, naturaleza del efecto deseado, y similares. En general, en cuanto a la colestimida como un ejemplo, se puede administrar una dosis diaria de 1 a 60 g para un adulto en términos de la cantidad del componente activo una o varias veces al día.
De acuerdo con la presente invención, se puede utilizar la resina de intercambio de aniones aceptable para uso farmacéutico mencionada con anterioridad y otro agente hipoglucémico oral en forma simultánea, separada, o sucesiva. Concretamente, se puede administrar un medicamento que comprende la resina de intercambio de aniones aceptable para uso farmacéutico mencionada con anterioridad como un componente activo y otro agente hipoglucémico oral como una composición farmacéutica simple o como composiciones farmacéuticas separadas preparadas con base en dosis determinadas por un aumento o disminución adecuados dependiendo de la edad, afección, sexualidad, síntomas del paciente y similares. Cuando se administran composiciones farmacéuticas separadas, se pueden administrar en las mismas o diferentes formas de dosificación en forma simultánea, en las mismas o diferentes formas de dosificación en diferentes momentos en el mismo día, o con intervalos dados a lo largo de varios días, varias semanas o varios meses dependiendo de la edad, condición, sexualidad, síntomas del paciente y similares.
Los ejemplos del agente hipoglucémico oral utilizado en la presente invención incluyen inhibidores de α-glucosidasa, biguanidas, agentes mejoradores de la sensibilidad a la insulina, agentes de sulfonilurea, secretagogos de insulina de acción rápida y similares, pero no se limitan a estos ejemplos. Los inhibidores de α-glucosidasa no están limitados en particular, y los ejemplos de los mismos incluyen acarbosa, voglibosa y similares. Las biguanidas no están limitadas en particular, y ejemplos de las mismas incluyen metformina y similares. Los agentes mejoradores de la sensibilidad a la insulina no están limitados en particular, y los ejemplos de los mismos incluyen pioglitazona y similares. Los agentes de sulfonilurea no están limitados en particular, y los ejemplos de los mismos incluyen gliclazida, glibenclamida, glimepirida y similares. Los secretagogos de insulina no están limitados en particular, y los ejemplos de los mismos incluyen nateglinida y similares. Como estos agentes hipoglucémicos orales, se pueden utilizar aquellos que se comercializan como reactivos o se pueden utilizar aquellos que ya se han lanzado como medicamentos.
En las descripciones anteriores, principalmente se explican las realizaciones como un agente mejorador de la resistencia a insulina. Sin embargo, el agente de la presente invención se puede utilizar de la misma manera para realizaciones como un agente supresor del inicio y/o agente terapéutico para síndromes de resistencia a insulina y un agente profiláctico, mejorador y/o terapéutico para enfermedades y síntomas que resultan de la resistencia a insulina.
El síndrome de resistencia a insulina fue propuesto por De Frozo en 1991 y se cree que es uno de los mecanismos iniciadores de la diabetes. La resistencia da lugar a un riesgo de hiperlipemia e hipertensión así como diabetes. Se considera que la obesidad es una causa de la resistencia. También se considera que la resistencia es una cause directa de la arteriosclerosis.
Los ejemplos específicos de las enfermedades y síntomas que resultan de la resistencia a insulina incluyen hiperinsulinismo, e hígado graso.
Ejemplos
La presente invención se explicará en forma más específica con referencia a los siguientes ejemplos. Sin embargo, el alcance de la presente invención no está limitado a estos ejemplos. La colestimida utilizada en los siguientes ejemplos se preparó de acuerdo con el método que se describe en la Publicación de Patente Japonesa no Examinada (Kokai) Núm. 60-209523. Además, el clorhidrato de sevelamer y clorhidrato de colesevelam utilizados se prepararon en forma apropiada a partir de productos comercializados.
Ejemplo 1
1. Método de prueba
Se alimentaron ratones ApoE3 Leiden (machos, TNO Pharma, Leiden, Países Bajos) (n = 45) con una dieta alta en grasas (45,4% de grasas) durante 3 semanas y se dividieron en dos grupos con base en el peso corporal y los parámetros de suero (colesterol total (TC), nivel de triglicéridos (TG) y nivel de glucosa (Glc)). Un grupo (n = 30) se alimentó en forma continua con la dieta alta en grasas (grupo con dieta alta en grasas), y el otro grupo (n = 15) con la dieta alta en grasas que contenía colestimida al 1,5% (p/p) (grupo de tratamiento profiláctico con colestimida).
Doce semanas más tarde, el grupo con dieta alta en grasas se dividió en forma adicional en dos grupos con base en el peso corporal y los parámetros de suero mencionados con anterioridad (TC, TG, Glc). Un grupo se alimentó con la dieta alta en grasas (grupo de control, n = 15), y el otro grupo con la dieta alta en grasas que contenía colestimida al 1,5% (p/p) (grupo de tratamiento terapéutico con colestimida, n = 15).
Ocho semanas más tarde, se midió la resistencia a insulina por medio del procedimiento de clamp hiperinsulinémico. Se insertó una aguja permanente en la vena caudal de cada animal bajo anestesia (0,5 ml/kg de Hypnorm y 12,5 mg/g de midazalom), y infundió insulina para lograr un alto nivel de insulina (estado hiperinsulinémico). Para mantener el nivel de glucosa en sangre disminuido por medio de la infusión de insulina at 7,0 mM, se infundió una solución de D-glucosa al 12,5% en forma continua con un control del caudal de infusión. El índice de sensibilidad a la insulina se representó en términos de cantidad de infusión de la solución de D-glucosa al 12,5% (caudal de infusión de glucosa) requerido para mantener el nivel de glucosa en sangre a 7,0 mM. Una mejor sensibilidad a la insulina aumenta la cantidad de infusiónde D-glucosa. Índice de sensibilidad a la insulina = caudal de infusión de glucosa (mmol glucosa/min/kg)
2. Resultados
(1) Peso corporal
Los cambios en el peso corporal en el grupo de control (+), el grupo de tratamiento profiláctico con colestimida (o) y el grupo de tratamiento terapéutico con colestimida (A) se muestran en la Fig. 1. Los pesos corporales en el grupo de tratamiento profiláctico con colestimida (tratamiento de 20 semanas) fueron significativamente menores que aquellos en el grupo de control (p < 0,05). Además, los pesos corporales en el grupo de tratamiento terapéutico con colestimida (tratamiento de 8 semanas desde la 12ma semana) no fueron significativamente diferentes a, aunque siempre menores que, aquellos en el grupo de control.
(2) Consumo de alimentos
Los cambios en el consumo de alimentos en el grupo de control (+), el grupo de tratamiento profiláctico con colestimida
(o) y el grupo de tratamiento terapéutico con colestimida (A) se muestran en la Fig. 2. Los consumos de alimentos en el grupo de tratamiento profiláctico con colestimida fueron siempre mayores desde la 1ra semana del tratamiento que aquellos en el grupo de control (p < 0,05). Se puede comprender que los consumos de alimentos en el grupo de tratamiento terapéutico con colestimida no fueron significativamente diferentes a aquellos en el grupo de control, pero sí más incrementados dentro de un corto período de tiempo después del tratamiento con colestimida en comparación con el grupo de control.
La comparación del consumo de alimentos promedio durante la 1ra a 12ma semanas del período de prueba se muestra en la Fig. 3-1, y la comparación del consumo de alimentos promedio durante la 12ma a 20ma semanas del período de prueba se muestra en la Fig. 3-2. En el gráfico de barras de la Fig. 3-1, la barra izquierda representa el resultado para el grupo de control, y la barra derecha para el grupo de tratamiento profiláctico con colestimida. En el gráfico de barras de la Fig. 3-2, la barra izquierda representa el resultado para el grupo de control, la barra central para el grupo de tratamiento profiláctico con colestimida, y la barra derecha para el grupo de tratamiento terapéutico con colestimida. Los consumos de alimentos promedio en el grupo de tratamiento profiláctico con colestimida y el grupo de tratamiento terapéutico con colestimida aumentaron significativamente en comparación con aquellos en el grupo de control (p < 0,05).
A partir de los resultados que se muestran en las Figs. 3-1, 3-2 y 1, se reveló que se observaron menores pesos corporales en el grupo de tratamiento profiláctico con colestimida en comparación con el grupo de control a pesar del aumento en el consumo de alimentos.
(3) Niveles de azúcar en plasma (niveles de glucosa)
Los cambios en el nivel de glucosa en plasma en el grupo de control (+), el grupo de tratamiento profiláctico con colestimida (o) y el grupo de tratamiento terapéutico con colestimida (A) se muestran en la Fig. 4. Los niveles de glucosa en sangre disminuyeron significativamente en el grupo de tratamiento profiláctico con colestimida desde la 2da a la 12ma semana, y en el grupo de tratamiento profiláctico con colestimida y el grupo de tratamiento terapéutico con colestimida en la 16va semana en comparación con aquellos en el grupo de control (p< 0,05).
(4) Niveles de insulina en plasma
Los cambios en el nivel de insulina en plasma en el grupo de control (+), el grupo de tratamiento profiláctico con colestimida (o) y el grupo de tratamiento terapéutico con colestimida (A) se muestran en la Fig. 5. En el gráfico de barras de la Fig. 5, la barra izquierda representa el resultado para el grupo de control, la barra central para el grupo de tratamiento profiláctico con colestimida, y la barra derecha para el grupo de tratamiento terapéutico con colestimida. Los niveles de insulina en el grupo de control aumentaron en forma considerable después de 16 semanas de la carga de la dieta alta en grasas. Este resultado sugiere que los ratones eran resistentes a la insulina en ese momento. Los niveles de insulina disminuyeron significativamente tanto en el grupo de tratamiento profiláctico con colestimida como en el grupo de tratamiento terapéutico con colestimida (p < 0,05).
(5) Índices de sensibilidad a la insulina (acción mejoradora de la resistencia a insulina)
Los resultados se muestran en la Fig. 6. En el gráfico de barras de la Fig. 6, la barra izquierda representa el resultado para el grupo de control, la barra central para el grupo de tratamiento profiláctico con colestimida, y la barra derecha para el grupo de tratamiento terapéutico con colestimida. Los índices de sensibilidad a la insulina aumentaron significativamente tanto en el grupo de tratamiento profiláctico con colestimida como en el grupo de tratamiento terapéutico con colestimida en comparación con aquellos en el grupo de control (p < 0,05), lo que indica una mejora de la sensibilidad a la insulina.
(6) Adsorción de glucosa en tejidos asociada a la mejora de la resistencia a insulina
Los resultados se muestran en la Fig. 7. En el gráfico de barras de la Fig. 7, la barra izquierda representa el resultado para el grupo de control, la barra central para el grupo de tratamiento profiláctico con colestimida, y la barra derecha para el grupo de tratamiento terapéutico con colestimida. No se observó una diferencia significativa para todos los grupos en la adsorción de glucosa en tejidos bajo la condición previa a la infusión de insulina (basal), mientras que las captaciones de glucosa en los tejidos periféricos (músculos esqueléticos) en el estado hiperinsulinémico aumentaron significativamente en el grupo de tratamiento profiláctico con colestimida y el grupo de tratamiento terapéutico con colestimida en comparación con aquellos en el grupo de control (p < 0,05). Este resultado indica que la adsorción de glucosa en los tejidos periféricos aumentó únicamente en presencia de insulina, y por lo tanto se demostró la mejora de la sensibilidad a la insulina.
A partir de los resultados anteriores, se comprende con claridad que la colestimida exhibe una acción mejoradora de la resistencia a insulina, y esta acción no resulta de la supresión del consumo de alimentos o de la adsorción de glucosa del tracto gastrointestinal.
Ejemplo 2
1.
Método de prueba
Se utilizaron ratones KKAy (machos, Clea Japan, Inc., n = 8). El grupo de control se alimentó con una dieta alta en grasas (23,6% de grasas), y el grupo de colestimida se alimentó con la dieta alta en grasas que contenía colestimida al 2%. Se llevó a cabo una prueba de tolerancia a la glucosa de acuerdo con un procedimiento convencional después de 2 semanas del tratamiento. Se hizo ayunar a los ratones hasta el día siguiente, y se recolectó sangre antes de la carga de glucosa. Después, se administró una solución de glucosa por vía oral, y se midieron los niveles de glucosa en sangre tras 30, 60, 90 y 120 minutos. Las AUC del nivel de glucosa en sangre (0 a 120 min) se calcularon usando los niveles de glucosa en sangre obtenidos. Los niveles de glucosa en sangre en ayunas y los niveles de insulina en ayunas se midieron usando las muestras de sangre recolectadas antes de la carga de glucosa.
2.
Resultados
(1) Niveles de glucosa en sangre en ayunas
Los niveles de glucosa en sangre en ayunas en el grupo de control y el grupo de colestimida se muestran en la Fig. 8-1. Los niveles de glucosa en sangre en ayunas en el grupo de colestimida disminuyeron significativamente en comparación con aquellos en el grupo de control (p <0,01).
(2) Niveles de insulina en ayunas
Los niveles de insulina en ayunas en el grupo de control y el grupo de colestimida se muestran en la Fig. 8-2. Los niveles de insulina en ayunas en el grupo de colestimida disminuyeron significativamente en comparación con aquellos en el grupo de control (p < 0,01).
(3) Las AUC del nivel de glucosa en sangre (0 a 120 min)
Las AUC del nivel de glucosa en sangre (0 a 120 min) en el grupo de control y el grupo de colestimida se muestran en la Fig. 8-3. Las AUC del nivel de glucosa en sangre (0 a 120 min) en el grupo de colestimida disminuyeron significativamente en comparación con aquellas en el grupo de control (p < 0,01).
Los resultados anteriores sugirieron que la colestimida tuvo una acción mejoradora de la resistencia a insulina.
Ejemplo 3
1.
Método de prueba
Se utilizaron ratones KKAy (machos, Clea Japan, Inc., n = 8). El grupo de control se alimentó con una dieta alta en grasas (23,6% de grasas), y el grupo de clorhidrato de colesevelam se alimentó con la dieta alta en grasas que contenía clorhidrato de colesevelam al 2%. Se llevó a cabo una prueba de tolerancia a la glucosa de acuerdo con un procedimiento convencional después de 2 semanas del tratamiento. Se hizo ayunar a los ratones hasta el día siguiente, y se recolectó sangre antes de la carga de glucosa. Después, se administró una solución de glucosa por vía oral, y se midieron los niveles de glucosa en sangre tras 30, 60, 90 y 120 minutos. Las AUC del nivel de glucosa en sangre (0 a 120 min) se calcularon usando los niveles de glucosa en sangre obtenidos. Los niveles de glucosa en sangre en ayunas y los niveles de insulina en ayunas se midieron usando las muestras de sangre recolectadas antes de la carga de glucosa.
2.
Resultados
(1)
Niveles de glucosa en sangre en ayunas
Los niveles de glucosa en sangre en ayunas en el grupo de control y el grupo de clorhidrato de colesevelam se muestran en la Fig. 9-1. Los niveles de glucosa en sangre en ayunas en el grupo de clorhidrato de colesevelam disminuyeron significativamente en comparación con aquellos en el grupo de control (p < 0,01).
(2)
Niveles de insulina en ayunas
Los niveles de insulina en ayunas en el grupo de control y el grupo de clorhidrato de colesevelam se muestran en la Fig. 9-2. Los niveles de insulina en ayunas en el grupo de clorhidrato de colesevelam disminuyeron significativamente en comparación con aquellos en el grupo de control (p < 0,01).
(3) AUC del nivel de glucosa en sangre (0 a 120 min)
Las AUC del nivel de glucosa en sangre (0 a 120 min) en el grupo de control y el grupo de clorhidrato de colesevelam se muestran en la Fig. 9-3. Las AUC del nivel de glucosa en sangre (0 a 120 min) en el grupo de clorhidrato de colesevelam disminuyeron significativamente en comparación con aquellos en el grupo de control (p < 0,01).
Los resultados anteriores sugirieron que la colestimida tuvo una acción mejoradora de la resistencia a insulina.
Ejemplo 4
1.
Método de prueba
Se utilizaron ratones KKAy (machos, Clea Japan, Inc., n = 8). El grupo de control se alimentó con una dieta alta en grasas (23,6% de grasas), y el grupo de clorhidrato de sevelamer se alimentó con la dieta alta en grasas que contenía clorhidrato de sevelamer al 2%. Se llevó a cabo un prueba de tolerancia a la glucosa de acuerdo con un procedimiento convencional después de 2 semanas del tratamiento. Se hizo ayunar a los ratones hasta el día siguiente, y se recolectó sangre antes de la carga de glucosa. Después, se administró una solución de glucosa por vía oral, y se midieron los niveles de glucosa en sangre tras 30, 60, 90 y 120 minutos. Las AUC del nivel de glucosa en sangre (0 a 120 min) se calcularon usando los niveles de glucosa en sangre obtenidos. Los niveles de glucosa en sangre en ayunas y los niveles de insulina en ayunas se midieron usando las muestras de sangre recolectadas antes de la carga de glucosa.
2.
Resultados
(1) Niveles de glucosa en sangre en ayunas
Los niveles de glucosa en sangre en ayunas en el grupo de control y el grupo de clorhidrato de sevelamer se muestran en la Fig. 10-1. Los niveles de glucosa en sangre en ayunas en el grupo de clorhidrato de disminuyeron 5 significativamente en comparación con aquellos en el grupo de control (p < 0,05).
(2) Niveles de insulina en ayunas Los niveles de insulina en ayunas en el grupo de control y el grupo de clorhidrato de sevelamer se muestran en la Fig. 10-2. Los niveles de insulina en ayunas en el grupo de clorhidrato de sevelamer disminuyeron significativamente en comparación con aquellos en el grupo de control (p < 0,01). 10 (3) Las AUC del nivel de glucosa en sangre (0-120 min) Las AUC del nivel de glucosa en sangre (0 a 120 min) en el grupo de control y el grupo de clorhidrato de sevelamer se
muestran en la Fig. 10-3. Las AUC del nivel de glucosa en sangre (0 a 120 min) en el grupo de clorhidrato de sevelamer disminuyeron significativamente en comparación con aquellos en el grupo de control (p < 0,01). Los resultados anteriores sugirieron que la colestimida tuvo una acción mejoradora de la resistencia a insulina.
15 Aplicabilidad Industrial De acuerdo con la presente invención, se puede proporcionar un medicamento que exhibe una acción mejoradora de la resistencia a insulina en forma independiente del volumen de adsorción de comida o glucosa del tracto gastrointestinal.

Claims (19)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Un agente que comprende una resina de intercambio de aniones aceptable para uso farmacéutico como un componente activo para su uso en la mejora de la resistencia a insulina.
  2. 2.
    El agente de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la resina de intercambio de aniones aceptable para uso farmacéutico tiene una capacidad de adsorción de ácido biliar.
  3. 3.
    El agente de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que la resina de intercambio de aniones aceptable para uso farmacéutico se selecciona del grupo constituido por colestimida, resina de colestiramina, colestipol, clorhidrato de sevelamer, y clorhidrato de colesevelam.
  4. 4.
    El agente de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que la resina de intercambio de aniones aceptable para uso farmacéutico es una resina de intercambio de aniones sintetizada por medio de una reacción de polimerización de un derivado de epiclorhidrina y una amina de la que un ejemplo típico incluye un derivado de imidazol.
  5. 5.
    El agente de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la resina de intercambio de aniones aceptable para uso farmacéutico es colestimida.
  6. 6.
    El agente de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, con el que se utiliza un agente hipoglucémico oral en forma simultánea, separada, o sucesiva.
  7. 7.
    El agente de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el agente hipoglucémico oral se selecciona del grupo constituido por inhibidores de α-glucosidasa, biguanidas, agentes mejoradores de la sensibilidad a la insulina, agentes de sulfonilurea, secretagogos de insulina de acción rápida, preparaciones farmacéuticas que comprenden GLP-1 o derivados del mismo, e inhibidores de DPP-IV.
  8. 8.
    Un agente para su uso en el tratamiento profiláctico, mejorador y/o terapéutico de una enfermedad o síntoma que resulta de la resistencia a insulina, que comprende una resina de intercambio de aniones aceptable para uso farmacéutico como un componente activo, en el que la enfermedad o síntoma que resulta de la resistencia a insulina se selecciona del grupo constituido por hiperinsulinismo e hígado graso.
  9. 9.
    El agente de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la enfermedad o síntoma que resulta de la resistencia a insulina es hiperinsulinismo.
  10. 10.
    El agente de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la enfermedad o síntoma que resulta de la resistencia a insulina es hígado graso.
  11. 11.
    El agente de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en el que el agente es uno para el tratamiento profiláctico de la enfermedad o síntoma que resulta de la resistencia a insulina.
  12. 12.
    El agente de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en el que el agente es uno para el tratamiento mejorador de la enfermedad o síntoma que resulta de la resistencia a insulina.
  13. 13.
    El agente de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en el que el agente es uno para el tratamiento terapéutico de la enfermedad o síntoma que resulta de la resistencia a insulina.
  14. 14.
    El agente de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13, en el que la resina de intercambio de aniones aceptable para uso farmacéutico tiene una capacidad de adsorción de ácido biliar.
  15. 15.
    El agente de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 14, en el que la resina de intercambio de aniones aceptable para uso farmacéutico se selecciona del grupo constituido por colestimida, resina de colestiramina, colestipol, clorhidrato de sevelamer, y clorhidrato de colesevelam.
  16. 16.
    El agente de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 15, en el que la resina de intercambio de aniones aceptable para uso farmacéutico es una resina de intercambio de aniones sintetizada por medio de una reacción de polimerización de un derivado de epiclorhidrina y una amina de la que un ejemplo típico incluye un derivado de imidazol.
  17. 17.
    El agente de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 16, en el que la resina de intercambio de aniones aceptable para uso farmacéutico es colestimida.
  18. 18.
    El agente de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 17, con el que se utiliza un agente hipoglucémico oral en forma simultánea, separada, o sucesiva.
  19. 19.
    El agente de acuerdo con la reivindicación 18, en el que el agente hipoglucémico oral se selecciona del grupo constituido por inhibidores de α-glucosidasa, biguanidas, agentes mejoradores de la sensibilidad a la insulina, agentes de sulfonilurea, secretagogos de insulina de acción rápida, preparaciones farmacéuticas que comprenden GLP-1 o derivados del mismo, e inhibidores de DPP-IV.
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