CN118056566A - 一种调节神经病变的方法和药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种调节神经病变的方法和药物组合物，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式。

Description

一种调节神经病变的方法和药物组合物
发明领域
本发明公开涉及神经病变的领域，具体涉及调节神经病变的方法和药物组合物，尤其是治疗、预防和改善神经病变相关的疾病、紊乱或状态的方法及相关药物组合物。
背景技术
神经病变包括中枢神经病变和周围神经病变。临床常见而且严重的中枢神经病变包括神经退行性病变、视神经病变等。
视网膜缺血-再灌注(I/R)损伤是导致视神经病变等多种眼部疾病(包括青光眼、缺血性视神经病变、视网膜血管阻塞和多种视网膜病变)的细胞损伤病理生理过程(KhanhVu,Dong Feng Chen.“CD4+T-Cell Responses Mediate Progressive Neurodegenerationin Experimental Ischemic Retinopathy.”The American Journal of Pathology 190,no.8(August 2020):1723–34)。视网膜缺血-再灌注(I/R)诱导视网膜神经节细胞(RGCs)和视网膜内部损伤，是中年人视力障碍、老年人不可逆视力损害和失明的常见原因，是严重未满足的医疗需求且没有有效的治疗方法(Soares R O S,Losada D M,Jordani M C,etal.Ischemia/Reperfusion Injury Revisited:An Overview of the LatestPharmacological Strategies[J].International Journal of Molecular Sciences,2019,20(20):5034)。
青光眼是一组以进行性视网膜神经节细胞(RGC)死亡和典型视野缺损为特征的眼病，已成为全球不可逆失明的主要原因。目前，临床治疗方案以降低眼压为主，仅对部分青光眼患者的视觉功能有保护作用。因此，开发新的治疗方法以提供安全有效的RGC神经保护至关重要。总之，目前临床仍上缺乏安全有效的针对这些疾病的药物，因而急需寻找新的药物和疗法。
糖尿病是一种日益流行的疾病，其对人体健康和生活质量产生重大影响。据估计，2040年全球年龄在20岁至79岁之间的糖尿病患者人数将达6.42亿，患病率约占全球总人数的8.8％。高达50％糖尿病患者会发展为糖尿病周围神经病变(Diabetic PeripheralNeuropathy，DPN)。DPN患者需要较高的护理费用，并且患者会产生巨大的生理、心理负担和经济的负担。
现有的治疗手段和药物对于预防和控制DPN进展和有效性方面表现仍欠佳。依帕司他(Epalrestat)是一种多元醇途径的新型醛糖还原酶抑制剂,可改善糖尿病周围神经病变的症状和周围神经传导速度，但依帕司他的使用会导致一些副作用，尤其是长期使用会出现过敏、肝肾功能及消化系统不良反应,导致治疗效果不佳，且不能够长期控制神经病变的进展(Hotta,Nigishi,Akanuma et al.Long-Term Clinical Effects of Epalrestat,an Aldose Reductase Inhibitor,on Diabetic Peripheral Neuropathy.[J].DiabetesCare,2006；Sato K,Yama K,Yu M,et al.Epalrestat increases intracellularglutathione levels in Schwann cells through transcription regulation[J].RedoxBiology,2014；Epalrestat.Reactions Weekly,2011,1369(1):18-18；Fujise Y,Koda M,Kato J,et al.Drug-induced hepatic injury caused by an aldose reductaseinhibitor,epalrestat[J].Kanzo,2011,52(6):351-355.)。目前依帕司他未获美国FDA批准。因此，目前尚无药物能够长期控制DPN患者神经病变的进展，糖尿病周围神经病变的临床防治急需寻找新的药物和疗法(Zakin E,Abrams R,Simpson D M.Diabetic Neuropathy[J].Seminars in Neurology,2019,39(05):560-569)。
相当一部分DPN患者伴随有严重的神经性疼痛，即糖尿病周围神经疼痛(DiabeticPeripheral Neuropathy Pain，DPNP)。这给患者的生活带来巨大的负担，导致其失业率上涨，引发的精神健康障碍和身体合并症的比例增加。对糖尿病痛性周围神经病变的疗法旨在缓解症状，但目前的药物只对三分之一的患者有效，并且也无法完全缓解疼痛，并伴有副作用或疗效不佳等问题。因此，发展潜在治疗的新靶点以减轻糖尿病痛性周围神经病变至关重要(Gordon S,Pallai S,Dinesh S,et al.A new look at painful diabeticneuropathy[J].Diabetes Research and Clinical Practice,2018,144:177-191.)。
特拉唑嗪临床用于良性前列腺增生的对症治疗和高血压。成人常为口服给药，初始治疗的剂量为1mg，每日1次，根据临床反应和耐受情况调整剂量；维持治疗剂量为1-10mg，每日1次，最大使用剂量至20mg/日。
普拉克索临床上用于治疗成人特发性帕金森病的体征和症状，也用于中度到重度特发性不宁腿综合征的症状治疗。成人常为口服给药，每日3次，起始剂量为每日0.375mg，然后每5-7日增加一次剂量，每日最大剂量为4.5mg；维持治疗剂量在每日0.375mg-4.5mg之间。
卡维地洛临床上治疗高血压、心功能不全。治疗高血压推荐起始剂量6.25mg/次，一日二次口服，如果可耐受维持该剂量7～14天，在需要的情况下增至12.5mg/次，一日二次，总量不得超过50mg/日。治疗心力衰竭从3.125mg开始，两周后逐渐加量到6.25mg，每天2次。此后可每隔2周剂量加倍至患者可耐受的最大剂量。
发明概述
本发明提供一种用于调节神经病变的药物组合物，其包括特拉唑嗪或其可药用的盐或其可接受的形式、普拉克索或其可药用的盐或其可接受的形式、以及卡维地洛或其可药用的盐或其可接受的形式作为活性成分。
在某些实施方式中，特拉唑嗪或其可药用的盐或其可接受的形式、普拉克索或其可药用的盐或其可接受的形式、卡维地洛或其可药用的盐或其可接受的形式的质量比为1：(0.003～10)：(0.3～400)，优选为1：(0.005～0.5)：(1～50)。
在某些实施方式中，特拉唑嗪或其可药用的盐或其可接受的形式、普拉克索或其可药用的盐或其可接受的形式、卡维地洛或其可药用的盐或其可接受的形式被配制成单一药物剂型，优选为片剂、胶囊剂、糖浆、悬浮液、乳膏剂、胶冻、粉末、贴片、吸入粉末、喷雾剂或直肠栓剂的形式。
在某些实施方式中，特拉唑嗪或其可药用的盐或其可接受的形式、普拉克索或其可药用的盐或其可接受的形式、卡维地洛或其可药用的盐或其可接受的形式被配制成单一药物剂型，所述药物剂型适于以口服、静脉注射、皮下注射或肌肉注射的形式施用于受试者。
在某些实施方式中，所述可药用的盐选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、焦磷酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、乙酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
本发明还提供了特拉唑嗪或其可药用的盐或其可接受的形式、普拉克索或其可药用的盐或其可接受的形式、以及卡维地洛或其可药用的盐或其可接受的形式的组合在制造药物组合物中用途，所述药物组合物用于在有需要的受试者中调节神经病变，优选用于治疗、预防或改善与神经炎症相关的疾病、紊乱或状态，例如青光眼、缺血性视神经病变、视神经炎、视神经肿瘤、外伤性视神经病变、或周围神经病变(优选糖尿病周围神经病变)。其中所述受试者可以为哺乳动物，优选为灵长类动物，更优选为人类。
本发明提供一种调节神经病变的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式。
该调节神经病变的方法涉及抑制神经炎症或修复神经损伤。在某些实施方式中，该方法通过抑制神经炎症，从而治疗、预防或改善与神经炎症相关的疾病，包括青光眼、缺血性视神经病变、视神经炎、视神经肿瘤、外伤性视神经病变。
在某些实施方式中，该调节神经病变的方法还涉及治疗、预防或改善与神经病变相关的疾病、紊乱或状态，其中疾病、紊乱或状态包括中枢神经系统疾病、紊乱或状态和周围神经病变，其中周围神经病变包括糖尿病周围神经病变。在某些实施方式中，所述治疗、预防和/改善周围神经病变的方法涉及改善神经传导速度。
在某些实施方式中，糖尿病周围神经病变为糖尿病性远端对称性多发性神经病变或糖尿病单神经病变或多发单神经病变。在某些实施方式中，受试者表现的症状呈对称性，受试者的症状表现包括肢体远端感觉异常，双下肢感觉异常，袜套样感觉障碍，手套样感觉障碍，正中神经、尺神经、腓总神经受累，感觉功能障碍，运动功能障碍，对外伤不敏感，和神经性疼痛。在某些实施方式中，糖尿病周围神经病变为糖尿病痛性周围神经病变。在某些实施方式中，受试者的睡眠受到神经病变和神经传导异常导致的疼痛影响，并患有疼痛或神经病变导致的抑郁和焦虑。
在某些实施方式中，该治疗、预防或改善周围神经病变,特别是糖尿病周围神经病变的方法涉及：改善周围神经传导速度，显著改善腓肠神经的感觉神经传导速度。在某些实施方式中，该方法对受试者产生的效果包括：改善微循环，抑制神经炎症，抑制中枢神经炎症，修复受损神经组织，长期缓解周围神经病变的症状，长期控制神经病变的进展，和长期控制神经性疼痛进展。
在某些实施方式中，所述中枢神经系统疾病、紊乱或状态包括视神经病变，其中视神经病变包括青光眼、缺血性视神经病变、视神经炎、视神经肿瘤和外伤性视神经病变。在某些实施方式中，所述治疗、预防和/或改善视神经病变的方法涉及抑制或减轻受试者的视网膜神经节细胞(RGC)损伤或轴突严重损伤。
在某些实施方式中，所述青光眼包括原发性青光眼、继发性青光眼和/或发育性青光眼，其中原发性青光眼包括开角型青光眼、闭角型青光眼和特殊类型青光眼。
在某些实施方式中，所述的预防、治疗和改善青光眼的方法涉及：减缓视网膜神经节细胞(RGC)的丧失，保护视觉功能，抑制或降低继发性神经元损害的严重性；减缓视网膜内部损伤，降低视网膜水肿、减缓视网膜厚度降低；降低视神经纤维层水肿、维持视神经纤维层厚度和阻止视神经纤维层变薄；抑制视神经炎症和GFAP过度表达，抑制至少一种与神经细胞损伤有关的炎症因子的表达水平，所述炎症因子包括TNF-α、IL-1β、和/或IFN-γ。
在某些实施方式中，所述缺血性视神经病变包括前部缺血性视神经病变和/或后部缺血性视神经病变。
在某些实施方式中，所述的预防、治疗和改善缺血性视神经病变的方法涉及：减缓视网膜神经节细胞(RGC)的丧失，保护视觉功能，抑制或降低继发性神经元损害的严重性；减缓视网膜内部损伤，降低视网膜水肿、减缓视网膜厚度降低；降低视神经纤维层水肿、维持视神经纤维层厚度和阻止视神经纤维层变薄；抑制视神经炎症和GFAP过度表达，抑制至少一种与神经细胞损伤有关的炎症因子的表达水平，所述炎症因子包括TNF-α、IL-1β、和/或IFN-γ。
在某些实施方式中，所述的预防、治疗和改善视神经炎的方法涉及：抑制或减轻受试者的视网膜神经节细胞(RGC)损伤或轴突严重损伤；抑制GFAP过度表达，所述GFAP包括I/R诱导的GFAP；抑制至少一种与神经细胞损伤有关的炎症因子的表达水平，所述炎症因子包括TNF-α、IL-1β、和/或IFN-γ。
在某些实施方式中，所述的预防、治疗和改善视神经肿瘤的方法涉及：抑制或减轻受试者的视网膜神经节细胞(RGC)损伤或轴突严重损伤；抑制GFAP过度表达，所述GFAP包括I/R诱导的GFAP；和/或抑制至少一种与神经细胞损伤有关的炎症因子的表达水平，所述炎症因子包括TNF-α、IL-1β、和IFN-γ。
在某些实施方式中，所述的预防、治疗和改善外伤性视神经病变的方法涉及：抑制或减轻受试者的视网膜神经节细胞(RGC)损伤或轴突严重损伤；抑制GFAP过度表达，所述GFAP包括I/R诱导的GFAP；和/或抑制至少一种与神经细胞损伤有关的炎症因子的表达水平，所述炎症因子包括TNF-α、IL-1β、和IFN-γ。
在某些实施方式中，所述受试者包括哺乳动物；其中哺乳动物包括灵长类动物，特别是人类。
在某些实施方式中，所述方法包括将治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式与治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式联合，并进一步联合治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式向受试者施用。
在某些实施方式中，所述方法涉及将治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式同时或分别施用于受试者。当同时施用时，所述三种药物组分可配制成为单一药物组合物用于向受试者给药。
在某些实施方式中，所述三种药物组分或如上所述药物组合物被配制为口服剂型、静脉注射剂型、皮下注射剂型或眼底注射剂型，优选口服剂型。如上三种药物组分或药物组合物可被配制成为片剂、胶囊剂、糖浆、悬浮液；静脉内注射剂、皮下注射剂、肌肉内注射剂、腹膜内注射剂；乳膏剂、胶冻、粉末、贴片；吸入粉末、喷雾剂、悬浮液或直肠栓剂，优选片剂。如上三种药物组分或药物组合物可以口服、静脉注射、皮下注射或肌肉注射的形式施用于受试者，优选口服的给药形式。
在某些实施方式中，其中所述可药用的盐选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、焦磷酸盐、氢溴酸盐或硝酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、乙酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、苯磺酸盐和/或对甲苯磺酸盐。在某些实施方式中，特拉唑嗪的药用盐形式为甲磺酸盐。在某些实施方式中，普拉克索的药用盐形式为盐酸盐。在某些实施方式中，卡维地洛的药用盐形式为酒石酸盐。
在某些实施方式中，所述特拉唑嗪的日剂量范围是0.4mg至16mg，优选0.5mg至8mg，普拉克索的日剂量范围是0.03mg至4.5mg，优选0.05mg至1mg，卡维地洛的日剂量范围是2mg至50mg，优选5mg至50mg。
在某些实施方式中，所述治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、和治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式以每日1次、2次、3次、或4次的频率施用于受试者。
在某些实施方式中，所述治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、和治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式以长效口服制剂的形式施用于受试者。
本发明还提供一种抑制神经炎症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式。
本发明还提供一种修复神经损伤的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式。
本发明还提供一种治疗、预防或改善青光眼的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式。所述青光眼包括原发性青光眼、继发性青光眼和/或发育性青光眼，其中原发性青光眼包括开角型青光眼、闭角型青光眼和/特殊类型青光眼。
在某些实施方式中，所述的预防、治疗和改善青光眼的方法涉及：减缓视网膜神经节细胞(RGC)的丧失，保护视觉功能，抑制或降低继发性神经元损害的严重性；减缓视网膜内部损伤，降低视网膜水肿、减缓视网膜厚度降低；降低视神经纤维层水肿、维持视神经纤维层厚度和阻止视神经纤维层变薄；抑制视神经炎症和GFAP过度表达，抑制至少一种与神经细胞损伤有关的炎症因子的表达水平，所述炎症因子包括TNF-α、IL-1β、和IFN-γ。
本发明还提供一种治疗、预防或改善缺血性视神经病变的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式。所述缺血性视神经病变包括前部缺血性视神经病变和/或后部缺血性视神经病变。
在某些实施方式中，所述的预防、治疗和改善缺血性视神经病变的方法涉及：减缓视网膜神经节细胞(RGC)的丧失，保护视觉功能，抑制或降低继发性神经元损害的严重性；减缓视网膜内部损伤，降低视网膜水肿、减缓视网膜厚度降低；降低视神经纤维层水肿、维持视神经纤维层厚度和阻止视神经纤维层变薄；抑制视神经炎症和GFAP过度表达，抑制至少一种与神经细胞损伤有关的炎症因子的表达水平，所述炎症因子包括TNF-α、IL-1β、和IFN-γ。
本发明还提供一种治疗、预防或改善视神经炎的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式。在某些实施方式中，所述的预防、治疗和改善视神经炎的方法涉及：抑制或减轻受试者的视网膜神经节细胞(RGC)损伤或轴突严重损伤；抑制GFAP过度表达，所述GFAP包括I/R诱导的GFAP；和/或抑制至少一种与神经细胞损伤有关的炎症因子的表达水平，所述炎症因子包括TNF-α、IL-1β、和IFN-γ。
本发明还提供一种治疗、预防或改善视神经肿瘤的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式。在某些实施方式中，所述的预防、治疗和改善视神经肿瘤的方法涉及：抑制或减轻受试者的视网膜神经节细胞(RGC)损伤或轴突严重损伤；抑制GFAP过度表达，所述GFAP包括I/R诱导的GFAP；和/或抑制至少一种与神经细胞损伤有关的炎症因子的表达水平，所述炎症因子包括TNF-α、IL-1β、和IFN-γ。
本发明还提供一种治疗、预防或改善外伤性视神经病变的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式。在某些实施方式中，所述的预防、治疗和改善外伤性视神经病变的方法涉及：抑制或减轻受试者的视网膜神经节细胞(RGC)损伤或轴突严重损伤；抑制GFAP过度表达，所述GFAP包括I/R诱导的GFAP；和/或抑制至少一种与神经细胞损伤有关的炎症因子的表达水平，所述炎症因子包括TNF-α、IL-1β、和IFN-γ。
本发明还提供一种治疗、预防或改善视网膜病变的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式。在某些实施方式中，所述治疗、预防和/或改善视网膜病变的方法涉及抑制或减轻受试者的视网膜神经节细胞(RGC)损伤或轴突严重损伤。
本发明还提供一种抑制或减轻受试者的视网膜神经节细胞(RGC)损伤或轴突严重损伤的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式。
本发明还提供一种治疗、预防或改善周围神经病变的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式。在某些实施方式中，所述治疗、预防或改善周围神经病变的方法涉及改善神经传导速度。
本发明还提供一种治疗、预防或改善糖尿病周围神经病变的方法，在某些实施方式中，糖尿病周围神经病变为糖尿病性远端对称性多发性神经病变或糖尿病单神经病变或多发单神经病变。在某些实施方式中，受试者表现的症状呈对称性，受试者的症状表现包括肢体远端感觉异常，双下肢感觉异常，袜套样感觉障碍，手套样感觉障碍，正中神经、尺神经、腓总神经受累，感觉功能障碍，运动功能障碍，对外伤不敏感，和神经性疼痛。在某些实施方式中，糖尿病周围神经病变为糖尿病痛性周围神经病变。在某些实施方式中，受试者的睡眠受到神经病变和神经传导异常导致的疼痛影响，并患有疼痛或神经病变导致的抑郁和焦虑。
在某些实施方式中，该治疗、预防或改善周围神经病变,特别是糖尿病周围神经病变的方法涉及：改善周围神经传导速度，显著改善腓肠神经的感觉神经传导速度。在某些实施方式中，该方法对受试者产生的效果包括：改善微循环，抑制神经炎症，抑制中枢神经炎症，修复受损神经组织，长期缓解周围神经病变的症状，长期控制神经病变的进展，和长期控制神经性疼痛进展。
本发明还提供药物组合物在制备用于调节神经病变的药物中的用途，所述用途包括向受试者施用治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式。
本发明还提供药物组合物在制备用于抑制神经炎症的药物中的用途，所述用途包括向受试者施用治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式。
本发明还提供药物组合物在制备用于修复神经损伤的药物中的用途，所述用途包括向受试者施用治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式。
本发明还提供药物组合物在制备用于治疗、预防或改善神经变性疾病的药物中的用途，所述用途包括向受试者施用治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式。
本发明还提供药物组合物在制备用于治疗、预防或改善青光眼的药物中的用途，所述用途包括向受试者施用治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式。
本发明还提供药物组合物在制备用于治疗、预防或改善缺血性视神经病变的药物中的用途，所述用途包括向受试者施用治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式。
本发明还提供药物组合物在制备用于治疗、预防或改善视神经炎的药物中的用途，所述用途包括向受试者施用治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式。
本发明还提供药物组合物在制备用于治疗、预防或改善视神经肿瘤的药物中的用途，所述用途包括向受试者施用治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式。
本发明还提供药物组合物在制备用于治疗、预防或改善外伤性视神经病变的药物中的用途，所述用途包括向受试者施用治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式。
本发明还提供药物组合物在制备用于治疗、预防或改善视网膜病变的药物中的用途，所述用途包括向受试者施用治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式。
本发明还提供药物组合物在制备用于抑制或减轻受试者的视网膜神经节细胞(RGC)损伤或轴突严重损伤的药物中的用途，所述用途包括向受试者施用治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式。
本发明还提供药物组合物在制备用于治疗、预防或改善周围神经病变的药物中的用途，所述用途包括向受试者施用治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式。
本发明还提供药物组合物在制备用于治疗、预防或改善糖尿病周围神经病变的药物中的用途，所述用途包括向受试者施用治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式。
特别地，本发明还涉及以下具体实施方式：
1.一种调节神经病变的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式。
2.实施方式1的方法，所述方法抑制神经炎症。
3.实施方式2的方法，所述方法治疗、预防或改善与神经炎症相关的疾病、紊乱或状态。
4.实施方式3的方法，所述疾病、紊乱或状态包括青光眼、缺血性视神经病变、视神经炎、视神经肿瘤、外伤性视神经病变。
5.实施方式1的方法，所述方法修复神经损伤。
6.实施方式1，2或5的方法，所述方法治疗、预防或改善与神经病变相关的疾病、紊乱或状态。
7.实施方式6的方法，所述疾病、紊乱或状态为中枢神经系统疾病、紊乱或状态。
8.实施方式7的方法，所述中枢神经系统疾病、紊乱或状态为视神经病变。
9.实施方式8的方法，所述方法抑制或减轻受试者的视网膜神经节细胞(RGC)损伤。
10.实施方式8的方法，所述方法抑制或减轻受试者的神经节细胞轴突严重损伤。
11.实施方式9-10的方法，所述方法治疗、预防或改善与视网膜神经节细胞(RGC)损伤或神经节细胞轴突严重损伤相关的疾病、紊乱或状态。
12.实施方式11的方法，所述疾病、紊乱或状态包括青光眼、缺血性视神经病变、视神经炎、视神经肿瘤、外伤性视神经病变。
13.实施方式8的方法，所述视神经病变为青光眼。
14.实施方式13的方法，所述青光眼为原发性青光眼。
15.实施方式14的方法，所述原发性青光眼为开角型青光眼。
16.实施方式14的方法，所述原发性青光眼为闭角型青光眼。
17.实施方式14的方法，所述原发性青光眼为特殊类型青光眼。
18.实施方式13的方法，所述青光眼为继发性青光眼。
19.实施方式13的方法，所述青光眼为发育性青光眼。
20.实施方式8的方法，所述视神经病变为缺血性视神经病变。
21.实施方式20的方法，所述缺血性视神经病变为前部缺血性视神经病变。
22.实施方式20的方法，所述缺血性视神经病变为后部缺血性视神经病变。
23.实施方式13-22的方法，所述方法减缓视网膜神经节细胞(RGC)的丧失。
24.实施方式13-22的方法，所述方法保护视觉功能。
25.实施方式13-22的方法，所述方法抑制或降低继发性神经元损害的严重性。
26.实施方式13-22的方法，所述方法减缓视网膜内部损伤。
27.实施方式13-22的方法，所述方法降低视网膜水肿。
28.实施方式13-22的方法，所述方法减缓视网膜厚度降低。
29.实施方式13-22的方法，所述方法降低视神经纤维层水肿。
30.实施方式13-22的方法，所述方法维持视神经纤维层厚度。
31.实施方式13-22的方法，所述方法阻止视神经纤维层变薄。
32.实施方式13-22的方法，所述方法抑制视神经炎症。
33.实施方式13-22的方法，所述方法抑制GFAP过度表达。
34.实施方式13-22的方法，所述方法抑制至少一种与神经细胞损伤有关的炎症因子的表达水平，所述炎症因子包括IFN-γ、IL-1β、和TNF-α。
35.实施方式8的方法，所述视神经病变为视神经炎。
36.实施方式8的方法，所述视神经病变为视神经肿瘤。
37.实施方式8的方法，所述视神经病变为外伤性视神经病变。
38.实施方式35-37的方法，所述方法抑制或减轻受试者的视网膜神经节细胞
(RGC)损伤。
39.实施方式35-37的方法，所述方法抑制或减轻受试者的神经节细胞轴突严重损伤。
40.实施方式35-37的方法，所述方法抑制GFAP过度表达。
41.实施方式35-37的方法，所述方法抑制I/R诱导的GFAP的过度表达。
42.实施方式35-37的方法，所述方法抑制至少一种与神经细胞损伤有关的炎症因子的表达水平，所述炎症因子包括IFN-γ、IL-1β、和TNF-α。
43.实施方式7的方法，所述中枢神经系统疾病、紊乱或状态为视网膜病变。
44.实施方式43的方法，所述方法抑制或减轻受试者的视网膜神经节细胞(RGC)
损伤。
45.实施方式43的方法，所述方法抑制或减轻受试者的神经节细胞轴突严重损伤。
46.实施方式44-45的方法，所述方法治疗、预防或改善与视网膜神经节细胞
(RGC)损伤或神经节细胞轴突严重损伤相关的疾病、紊乱或状态。
47.实施方式46的方法，所述疾病、紊乱或状态包括青光眼、缺血性视神经病变、视神经炎、视神经肿瘤、外伤性视神经病变。
48.实施方式6的方法，所述疾病、紊乱或状态为周围神经病变。
49.实施方式48的方法，所述周围神经病变为糖尿病周围神经病变。
50.实施方式49的方法，所述糖尿病周围神经病变为糖尿病性远端对称性多发性神经病变。
51.实施方式49的方法，所述糖尿病周围神经病变为糖尿病单神经病变或多发单神经病变。
52.实施方式48-51的方法，所述受试者表现的症状选自由如下症状特征组成的组：症状表现呈对称性，肢体远端感觉异常，双下肢感觉异常，袜套样感觉障碍，手套样感觉障碍，正中神经、尺神经、腓总神经受累，感觉功能障碍，运动功能障碍，对外伤不敏感，和神经性疼痛。
53.实施方式49的方法，所述糖尿病周围神经病变为糖尿病痛性周围神经病变。
54.实施方式53的方法，所述受试者的睡眠受到疼痛影响。
55.实施方式53或54的方法，所述受试者患有疼痛导致的抑郁和焦虑。
56.实施方式48-55的方法，所述方法改善周围神经传导速度。
57.实施方式48-56的方法，所述方法显著改善腓肠神经的感觉神经传导速度。
58.实施方式48-55的方法，所述方法对受试者产生的效果选自由如下效果组成的组：抑制神经炎症，抑制中枢神经炎症，修复受损神经组织，长期缓解周围神经病变的症状，长期控制神经病变的进展，和长期控制神经性疼痛进展。
59.实施方式1-58的方法，其中受试者为哺乳动物。
60.实施方式59的方法，其中哺乳动物为灵长类动物。
61.实施方式60的方法，其中灵长类动物为人类。
62.实施方式1-61的方法，所述方法包括将治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式与治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式联合，并进一步联合治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式向受试者施用。
63.实施方式1-61的方法，其中将治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式同时施用于受试者。
64.实施方式1-61的方法，其中将治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式分别施用于受试者。
65.实施方式1-61的方法，其中治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式配制成为单一药物组合物。
66.实施方式1-65的方法，所述治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式或配制成的单一药物组合物被配制为口服剂型、静脉注射剂型、皮下注射剂型、或眼底注射剂型。
67.实施方式1-65的方法，所述治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式或配制成的单一药物组合物被配制为口服剂型。
68.实施方式1-67的方法，所述治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式或配制成的单一药物组合物被配制成为片剂、胶囊剂、糖浆、悬浮液；静脉内注射剂、皮下注射剂、肌肉内注射剂、腹膜内注射剂；乳膏剂、胶冻、粉末、贴片；吸入粉末、喷雾剂、悬浮液或直肠栓剂。
69.实施方式1-67的方法，所述治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式或配制成的单一药物组合物被配制成为片剂、胶囊剂、糖浆、或悬浮液。
70.实施方式1-67的方法，所述治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式或配制成的单一药物组合物被配制成为片剂。
71.实施方式1-70的方法，所述治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式或配制成的单一药物组合物以口服、静脉注射、皮下注射或肌肉注射的形式施用于受试者。
72.实施方式1-70的方法，所述治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式或配制成的单一药物组合物以口服的形式施用于受试者。
73.实施方式1-72的方法，其中所述可药用的盐选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、焦磷酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、乙酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
74.实施方式1-73的方法，其中特拉唑嗪的药用盐形式为甲磺酸盐。
75.实施方式1-73的方法，其中普拉克索的药用盐形式为盐酸盐。
76.实施方式1-73的方法，其中卡维地洛的药用盐形式为酒石酸盐。
77.实施方式1-76的方法，其中特拉唑嗪的日剂量范围是0.4mg至16mg。
78.实施方式1-76的方法，其中特拉唑嗪的日剂量范围是0.5mg至8mg。
79.实施方式1-76的方法，其中普拉克索的日剂量范围是0.03mg至4.5mg。
80.实施方式1-76的方法，其中普拉克索的日剂量范围是0.05mg至4.5mg。
81.实施方式1-76的方法，其中卡维地洛的日剂量范围是2mg至50mg。
82.实施方式1-76的方法，其中卡维地洛的日剂量范围是5mg至50mg。
83.实施方式1-82的方法，其中所述治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、和治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式以每日1次、2次、3次、或4次的频率施用于受试者。
84.实施方式1-83的方法，其中所述治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、和治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式以长效口服制剂的形式施用于受试者。
85.一种治疗、预防或改善青光眼的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、和治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式。
86.实施方式85的方法，所述青光眼为原发性青光眼。
87.实施方式86的方法，所述原发性青光眼为开角型青光眼。
88.实施方式86的方法，所述原发性青光眼为闭角型青光眼。
89.实施方式86的方法，所述原发性青光眼为特殊类型青光眼。
90.实施方式85的方法，所述青光眼为继发性青光眼。
91.实施方式85的方法，所述青光眼为发育性青光眼。
92.实施方式85-91的方法，所述方法减缓视网膜神经节细胞(RGC)的丧失。
93.实施方式85-91的方法，所述方法保护视觉功能。
94.实施方式85-91的方法，所述方法抑制或降低继发性神经元损害的严重性。
95.实施方式85-91的方法，所述方法减缓视网膜内部损伤。
96.实施方式85-91的方法，所述方法降低视网膜水肿。
97.实施方式85-91的方法，所述方法减缓视网膜厚度降低。
98.实施方式85-91的方法，所述方法降低视神经纤维层水肿。
99.实施方式85-91的方法，所述方法维持视神经纤维层厚度。
100.实施方式85-91的方法，所述方法阻止视神经纤维层变薄。
101.实施方式85-91的方法，所述方法抑制视神经炎症。
102.实施方式85-91的方法，所述方法抑制GFAP过度表达。
103.实施方式85-91的方法，所述方法抑制至少一种与神经细胞损伤有关的炎症
因子的表达水平，所述炎症因子为TNF-α、IL-1β、和/或IFN-γ。
104.一种治疗、预防或改善缺血性视神经病变的方法，所述方法包括向受试者施
用治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、和治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式。
105.实施方式104的方法，所述视神经病变为缺血性视神经病变。
106.实施方式105的方法，所述缺血性视神经病变为前部缺血性视神经病变。
107.实施方式105的方法，所述缺血性视神经病变为后部缺血性视神经病变。
108.实施方式104-107的方法，所述方法减缓视网膜神经节细胞(RGC)的丧失。109.实施方式104-107的方法，所述方法保护视觉功能。
110.实施方式104-107的方法，所述方法抑制或降低继发性神经元损害的严重性。111.实施方式104-107的方法，所述方法减缓视网膜内部损伤。
112.实施方式104-107的方法，所述方法降低视网膜水肿。
113.实施方式104-107的方法，所述方法减缓视网膜厚度降低。
114.实施方式104-107的方法，所述方法降低视神经纤维层水肿。
115.实施方式104-107的方法，所述方法维持视神经纤维层厚度。
116.实施方式104-107的方法，所述方法阻止视神经纤维层变薄。
117.实施方式104-107的方法，所述方法抑制视神经炎症。
118.实施方式104-107的方法，所述方法抑制GFAP过度表达。
119.实施方式104-107的方法，所述方法抑制至少一种与神经细胞损伤有关的炎症因子的表达水平，所述炎症因子包括TNF-α、IL-1β、和IFN-γ。
120.一种治疗、预防或改善视神经炎的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、和治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式。
121.实施方式120的方法，所述方法抑制或减轻受试者的视网膜神经节细胞
(RGC)损伤或轴突严重损伤。
122.实施方式120的方法，所述方法抑制GFAP过度表达。
123.实施方式120的方法，所述方法抑制I/R诱导的GFAP的过度表达。
124.实施方式120的方法，所述方法抑制至少一种与神经细胞损伤有关的炎症因子的表达水平，所述炎症因子包括TNF-α、IL-1β、和IFN-γ。
125.一种治疗、预防或改善外伤性视神经病变的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、和治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式。
126.实施方式125的方法，所述方法抑制或减轻受试者的视网膜神经节细胞
(RGC)损伤或轴突严重损伤。
127.实施方式125的方法，所述方法抑制GFAP过度表达。
128.实施方式125的方法，所述方法抑制I/R诱导的GFAP的过度表达。
129.实施方式125的方法，所述方法抑制至少一种与神经细胞损伤有关的炎症因子的表达水平，所述炎症因子包括TNF-α、IL-1β、和IFN-γ。
130.一种治疗、预防或改善视网膜病变的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、和治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式。
131.实施方式130的方法，所述方法抑制或减轻受试者的视网膜神经节细胞
(RGC)损伤或轴突严重损伤。
132.实施方式130的方法，所述方法治疗、预防或改善与视网膜神经节细胞(RGC)损伤或轴突严重损伤相关的疾病、紊乱或状态。
133.实施方式132的方法，所述疾病、紊乱或状态包括青光眼、缺血性视神经病变、视神经炎、视神经肿瘤、外伤性视神经病变。
134.一种治疗、预防或改善周围神经病变的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、和治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式。
135.实施方式134的方法，所述周围神经病变为糖尿病周围神经病变。
136.实施方式135的方法，所述糖尿病周围神经病变为糖尿病性远端对称性多发性神经病变。
137.实施方式134的方法，所述糖尿病周围神经病变为糖尿病单神经病变或多发单神经病变。
138.实施方式134-137的方法，所述受试者表现的症状选自由如下症状特征组成的组：症状表现呈对称性，肢体远端感觉异常，双下肢感觉异常，袜套样感觉障碍，手套样感觉障碍，正中神经、尺神经、腓总神经受累，感觉功能障碍，运动功能障碍，对外伤不敏感，和神经性疼痛。
139.实施方式135的方法，所述糖尿病周围神经病变为糖尿病痛性周围神经病变。140.实施方式139的方法，所述受试者的睡眠受到疼痛影响。
141.实施方式135或139的方法，所述受试者患有疼痛导致的抑郁和焦虑。
142.实施方式134-141的方法，所述方法改善周围神经传导速度。
143.实施方式134-142的方法，所述方法显著改善腓肠神经的感觉神经传导速度。144.实施方式134-141的方法，所述方法对受试者产生的效果选自由如下效果组成的组：抑制神经炎症，抑制中枢神经炎症，修复受损神经组织，长期缓解周围神经病变的症状，长期控制神经病变的进展，和长期控制神经性疼痛进展。
145.一种抑制神经炎症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或
其可接受的形式、和治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式。146.实施方式145的方法，所述方法治疗、预防或改善与神经炎症相关的疾病、紊乱或状态。
147.实施方式146的方法，所述疾病、紊乱或状态包括青光眼、缺血性视神经病变、视神经炎、视神经肿瘤、外伤性视神经病变。
148.一种修复神经损伤的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或
其可接受的形式、和治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式。149.一种抑制或减轻受试者的视网膜神经节细胞(RGC)损伤或轴突严重损伤的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式。
150.实施方式149的方法，所述方法治疗、预防或改善与视网膜神经节细胞(RGC)损伤相关的疾病、紊乱或状态。
151.实施方式150的方法，所述疾病、紊乱或状态包括青光眼、缺血性视神经病变、视神经炎、视神经肿瘤、外伤性视神经病变。
152.药物组合物在制备用于调节神经病变的药物中的用途，所述用途包括向受试者施用治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、和治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式。
153.药物组合物在制备用于抑制神经炎症的药物中的用途，所述用途包括向受试者施用治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、和治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式。
154.药物组合物在制备用于修复神经损伤的药物中的用途，所述用途包括向受试者施用治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、和治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式。
155.药物组合物在制备用于治疗、预防或改善神经变性疾病的药物中的用途，所述用途包括向受试者施用治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、和治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式。
156.药物组合物在制备用于治疗、预防或改善青光眼的药物中的用途，所述用途包括向受试者施用治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、和治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式。
157.药物组合物在制备用于治疗、预防或改善缺血性视神经病变的药物中的用途，所述用途包括向受试者施用治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、和治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式。
158.药物组合物在制备用于治疗、预防或改善视神经炎的药物中的用途，所述用途包括向受试者施用治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、和治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式。
159.药物组合物在制备用于治疗、预防或改善视神经肿瘤的药物中的用途，所述用途包括向受试者施用治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、和治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式。
160.药物组合物在制备用于治疗、预防或改善外伤性视神经病变的药物中的用途，所述用途包括向受试者施用治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、和治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式。
161.药物组合物在制备用于治疗、预防或改善视网膜病变的药物中的用途，所述用途包括向受试者施用治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形
式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、和治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式。
162.药物组合物在制备用于抑制或减轻受试者的视网膜神经节细胞(RGC)损伤或轴突严重损伤的药物中的用途，所述用途包括向受试者施用治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、和治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式。
163.药物组合物在制备用于治疗、预防或改善周围神经病变的药物中的用途，所述用途包括向受试者施用治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、和治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式。
164.药物组合物在制备用于治疗、预防或改善糖尿病周围神经病变的药物中的用途，所述用途包括向受试者施用治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、和治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式。
附图说明
图1示出了各组给药28天对糖尿病周围神经病变恒河猴的感觉传导速度影响变化值个体数据，其中安慰剂组(n＝3，5条异常神经)，TER+PMP+CAR治疗组(n＝3，6条异常神经)，TER+CAR治疗组(n＝3，6条异常神经)和依帕司他组(n＝3，6条异常神经)。
图2示出了各组给药28天对糖尿病周围神经病变恒河猴的感觉神经传导速度影响，其中安慰剂组(n＝3，5条异常神经)，TER+PMP+CAR治疗组(n＝3，6条异常神经)，TER+CAR治疗组(n＝3，6条异常神经)和依帕司他组(n＝3，6条异常神经)。
图3示出TER+PMP+CAR组治疗35天显著提高恒河猴视网膜I/R损伤后的RGC存活率；(A-C)视网膜I/R后D35，I/R对照组、TER+PMP+CAR组各一只代表动物的I/R损伤右眼(OD)和左眼(OS未缺血对照眼)视网膜切片的Brn3a免疫组化代表显微照片，Brn3a：黄色免疫标记RGC，放大倍数(×200)。(D)各组恒河猴在给药治疗35天的RGC存活率情况(*，与I/R对照组的I/R眼比p＜0.05)；其中I/R对照组(N＝3只)，I/R+TER+PMP+CAR组(N＝3只)。
图4示出TER+PMP+CAR组治35天(D35)恒河猴视网膜GFAP蛋白表达显著低于I/R对照组的I/R眼；(A-C)D35的I/R对照组及TER+PMP+CAR组各一只代表动物的I/R损伤右眼(OD)和其中一只动物左眼(未缺血对照眼)视网膜切片的GFAP免疫组化代表显微照片，GFAP：黄色免疫标记星形胶质细胞，放大倍数(×200)。(D)各组视网膜缺血/再灌注损伤恒河猴在治疗35天(D35)的GFAP蛋白表达情况(*，与I/R对照组比p＜0.05；#，与OS未缺血对照组相比)，其中OS未缺血对照眼n＝3。
图5示出各组恒河猴给药后炎症因子(IFN-γ、IL-1β、TNF-α)情况(*，与I/R对照组比p＜0.05；)。
发明详述
定义
在本申请说明书、实施例和权利要求书中使用了某些术语。除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属领域技术人员通常所理解的相同的含义。
如本发明所使用的，术语“受试者”是指动物，包括但不限于哺乳动物。哺乳动物包括灵长类或非灵长类动物，例如，猴、猪、羊、狗、猫、牛、马、小鼠、大鼠、兔或其转基因物种。在某些实施方式中，受试者是人类。
如本发明所使用的，术语“预防”包括但不限于延迟和/阻止疾病、紊乱或状态和/或其伴随症状的发作；阻止受试者患上疾病、紊乱或状态；或降低受试者患上疾病、紊乱或状态的风险。
如本发明所使用的，术语“治疗”包括但不限于减轻或消除疾病、紊乱或状态，或与其相关的一种或多种症状；或减轻或根除引起疾病、紊乱或状态的病因。
如本发明所使用的，术语“减缓”、“减轻”或“改善”包括但不限于减轻疾病、紊乱或状态的一种或多种症状(例如，脑水肿)。这些术语还可以指减少与活性成分相关的副作用。有时，受试者从预防剂或治疗剂中获得的有益效果不会导致病症、疾病或病症的治愈。
如本发明所使用的，术语“调节”指对疾病、紊乱或状态的预防、治疗和/或改善，包括但不限于(a)阻止或延迟疾病、紊乱或状态的发生、或降低疾病、紊乱或状态发生的风险，(b)阻止疾病、紊乱或状态的加重，延迟或减缓疾病、紊乱或状态的发展；以及(c)降低疾病、紊乱或状态的严重度，引起疾病、紊乱或状态的退化。
如本发明所使用的，术语“施用”是指通过本文描述的方法或本领域已知的方法向对象的身体递送、或引起递送化合物或药物组分/组合物的动作。施用化合物或药物组分/组合物包括开具要递送入受试者身体的化合物或药物组分/组合物的处方。施用的示范性的形式包括口服剂型，例如，片剂、胶囊剂、糖浆、悬浮液；可注射剂型，例如，静脉内的(IV)、肌肉内的(IM)、皮下的(SC)、或腹膜内的(IP)；穿表皮的剂型，包括乳膏剂、胶冻、粉末或贴片；口腔的剂型；吸入粉末、喷雾剂、悬浮液和直肠栓剂。
如本发明所使用的，术语“治疗有效量”是本领域公认的术语。在某些实施方案中，该术语是指消除、减少或维持特定治疗方案的目标所必需或足够的量。有效量可以根据诸如所治疗的疾病或病症、所施用的特定靶向构建体、受试者的大小或疾病或病症的严重性等因素而变化。本领域普通技术人员或医生可凭经验确定特定化合物的有效量，而无需过多的实验。在某些实施方案中，体内使用的治疗剂的治疗有效量可能取决于许多因素，包括：施用的方式和方法；除了药剂之外还包含在药物中的任何其他材料。可选使用体外或体内试验来帮助确定最佳剂量范围。
如本发明所使用的，术语“约”或“大约”是指由本领域普通技术人员确定的特定值的可接受误差，这部分取决于如何测量或确定该值。在某些实施方案中，术语“约”或“大约”是指在1、2、3或4个标准偏差内。在某些实施方案中，术语“约”或“大约”是指在50％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％以内、给定值或范围的1％、0.5％或0.05％。
当此处列出一系列值时，旨在涵盖该范围内的每个值和子范围。例如，“1-5mg”或“约1mg至约5mg”旨在涵盖1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、1-2mg、1-3mg、1-4mg、1-5mg、2-3mg、2-4mg、2-5mg、3-4mg、3-5mg和4-5mg。
术语“包括”、“包含”、“具有”以包含性的、开放的意义使用，这意味着除所指明的之外，可以包括额外的元素。本文所使用的术语“诸如”、“例如”是非限制性的，且仅用于说明的目的。“包括”和“包括但不限于”可互换使用。
在本文中，如在短语如“A和/或B”中所使用的术语“和/或”旨在包括A和B两者；A或B；(单独的)A；和(单独的)B。同样地，如在短语如“A、B和/或C”中所使用的术语“和/或”旨在涵盖以下实施方式中的每一个：A、B和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；(单独的)A；(单独的)B；和(单独的)C。
如本发明所使用的，关于一个或多个要素的列表的短语“至少一个”应被理解为意指选自要素列表中的任何一个或多个要素中的至少一个要素，但不一定包括要素列表中具体列出的每个要素中的至少一个，并且不排除要素列表中要素的任何组合。该定义还允许要素在除了短语“至少一个”所指的要素列表中具体标识的要素之外可以可选地存在，无论与那些具体标识的要素相关或不相关。因此，作为非限制性实例，在一种实施方式中，“A和B中的至少一个”(或等效地，“A或B中的至少一个”，或等效地，“A和/或B中的至少一个”)可以指至少一个，任选地包括多于一个，指A且不存在B(并且任选地包括除B之外的要素)；在另一种实施方式中，指至少一个，任选地包括多于一个，指B且不存在A(并且任选地包括除A之外的要素)；在又一实施方式中，指至少一个，可选地包括多于一个，指A，和至少一个，可选地包括多于一个，指B(和可选地包括其他要素)；等等。
1.调节神经病变的方法
本发明提供一种调节神经病变的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式。
神经病变(neuropathy)指一条或多条神经的损伤、疾病或功能障碍，包括中枢神经系统和周围神经系统的损伤、疾病或功能障碍。其通常表现为灼痛或射痛、麻木、刺痛、肌无力或萎缩，通常是变性的，通常由损伤、感染、疾病、药物、毒素或维生素缺乏引起。
本发明所述的对神经病变的调节包括对其的预防、治疗和/或改善。神经病变的预防、治疗和/或改善包括但不限于(a)阻止或延迟神经病变的发生、或降低神经病变发生的风险，(b)阻止神经病变的加重，延迟或减缓神经病变的发展；以及(c)降低神经病变的严重度，引起神经病变的退化。
在某些实施方式中，本发明提供一种抑制神经炎症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式。在某些实施方式中，所述方法治疗、预防或改善与神经炎症相关的疾病、紊乱或状态。神经炎症相关的疾病包括：青光眼、缺血性视神经病变、视神经炎、视神经肿瘤、外伤性视神经病变。
发明人发现，视网膜I/R发作的受试者的视网膜组织中的炎症因子TNF-α、IL-1β及IFN-γ的表达水平是正常水平(即视网膜I/R未发作的受试者的视网膜组织中的炎症因子表达水平)的至少5倍、至少7倍、乃至10倍。不受理论束缚，细胞因子在神经炎症过程中发挥着重要作用，促炎细胞因子如IFN-γ、IL-1β、TNF-α和IL-6参与了神经炎症过程，可被视为神经炎症的生物标志物。
发明人还发现，视网膜网膜I/R损伤导致神经炎症的受试者的视网膜受损区的GFAP的表达量与正常表达量(即未患有神经炎症的受试者的组织的GFAP表达量)相比显著增加，过量表达的GFAP可通过常规免疫组织化学方法染色测定。星形胶质生物标志物胶质纤维酸性蛋白(GFAP)的表达增多亦被视为神经炎症的标志之一(Li M,Li Z,Yao Y,etal.Astrocyte-derived interleukin-15exacerbates ischemic brain injury viapropagation of cellular immunity.Proc Natl Acad Sci U S A,2017,114(3):E396-E405.)。GFAP是星形胶质细胞特异性中间丝蛋白，其表达是星形胶质细胞正常功能所必需的，包括维持CNS白质和血脑屏障完整性。值得注意的是，大多数星形胶质细胞在正常情况下不表达足够的GFAP，无法通过常规免疫组织化学方法染色。
在某些实施方式中，本发明所述的调节神经病变的方法涉及修复神经损伤。神经损伤(nerve injury)泛指神经组织的损伤。在某些实施方式中，本发明提供一种修复神经损伤的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式。
在某些实施方式中，本发明所述的方法治疗、预防或改善与神经病变相关的疾病、紊乱或状态。神经病变相关的疾病、紊乱或状态包括但不限于由于神经病变所引发的疾病、紊乱或状态，和/或以神经病变为症状之一的疾病、紊乱或状态。
在某些实施方式中，所述疾病、紊乱或状态包括周围神经病变(peripheralneuropathy)。周围神经(peripheral nerve)是指嗅视神经以外的脑神经和脊神经、自主神经及其神经节。周围神经疾病是指原发于周围神经系统的结构或功能损害的疾病。周围神经从功能上分为感觉传入和运动传出两部分。在某些实施方式中，所述治疗、预防或改善周围神经病变的方法改善神经传导速度，特别是显著改善腓肠神经的感觉神经传导速度，从而可以有效地控制、缓解糖尿病周围神经病变和神经性疼痛进展。
在某些实施方式中，所述周围神经病变包括缺血性周围神经病变(ischemicneuropathy)、免疫相关炎症导致的周围神经病变(Bourque PR,Chardon JW,MassieR.Autoimmune peripheral neuropathies.Clin Chim Acta.2015Sep 20；449:37-42.)、以及外伤导致的周围神经病变(Menorca RM,Fussell TS,Elfar JC.Peripheral NerveTrauma:Mechanisms of Injury and Recovery.Hand Clin.2013；29(3):317-330)。缺血性周围神经病变是多发性神经病中的常见类型，其病因以动脉硬化、血管炎最为常见(BlaesF.Diagnosis and therapeutic options for peripheral vasculitic neuropathy.TherAdv Musculoskelet Dis.2015；7(2):45-55)。
在某些实施方式中，所述周围神经病变为糖尿病周围神经病变。糖尿病周围神经病变(Diabetic Peripheral Neuropathy，DPN)指一种具有极高发病率和较高致残率的糖尿病慢性微血管并发症，该病早期可引起神经功能性障碍及神经敏感度低，如四肢麻木，痛觉过敏、足部溃疡、坏疽等严重病变，患者截肢率可超过80％，其中至少约20％会发展为神经性疼痛，即糖尿病周围神经疼痛(Diabetic Peripheral Neuropathy Pain，DPNP，也称糖尿病痛性周围神经病变)。在某些实施方式中，本发明提供一种治疗、预防或改善糖尿病周围神经病变的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式。
在某些实施方式中，所述疾病、紊乱或状态包括中枢神经系统疾病、紊乱或状态。在某些实施方式中，所述中枢神经系统疾病、紊乱或状态包括神经变性疾病、视神经病变和/或视网膜病变。
1.1视神经病变
在某些实施方式中，所述中枢神经系统疾病、紊乱或状态为视神经病变，其中包括青光眼、缺血性视神经病变、视神经炎、视神经肿瘤和/或外伤性视神经病变。视神经病变(optic neuropathy)指视神经损伤或疾病，影响视网膜神经元存活和功能，影响了将视觉信号从眼睛视网膜传输到大脑功能。
在某些实施方式中，所述预防、治疗和/或改善视神经病变的方法涉及抑制或减轻受试者的视网膜神经节细胞(RGC)损伤或轴突严重损伤。
在某些实施方式中，本发明提供一种抑制或减轻受试者的视网膜神经节细胞(RGC)损伤或轴突严重损伤的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式。在某些实施方式中，所述方法治疗、预防或改善与视网膜神经节细胞(RGC)损伤或轴突严重损伤相关的疾病、紊乱或状态。视网膜神经节细胞(RGC)损伤或轴突严重损伤相关的疾病包括：青光眼、缺血性视神经病变、视神经炎、视神经肿瘤、外伤性视神经病变。
1.1.1青光眼
在某些实施方式中，所述视神经病变为青光眼。本发明提供一种治疗、预防或改善青光眼的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式。
青光眼(glaucoma)是一组以进行性视网膜神经节细胞(RGC)死亡和典型视野缺损为特征的眼病，已成为全球不可逆失明的主要原因。这种疾病主要相关危险因素包括缺血、神经胶质增生、炎症、兴奋性毒性和氧化应激。目前，降低眼压对于保护青光眼患者的视觉功能仅部分有效。因此，开发新的治疗方法以提供安全有效的RGC神经保护至关重要。受试者被诊断为青光眼，包括原发性开角性青光眼、闭角性青光眼、继发性青光眼、正常张力青光眼或先天性青光眼。青光眼可以正常眼压，或高眼压。
在某些实施方式中，所述青光眼包括原发性青光眼、继发性青光眼和/或发育性青光眼。继发性青光眼(secondary glaucoma)指由眼部其他疾病或全身疾病等明确病因所致的一类青光眼。发育性青光眼(developmental glaucoma)为眼球在胚胎期和发育期内房角结果发育不良或发育异常所致的一类青光眼，于出生前后和婴幼儿期以及少年儿童期发病。
原发性青光眼(primary glaucoma)是主要的青光眼类型见于18岁及以上人群一般系双侧性,但二眼的发病可有先后严重程度也常不相同，原发性青光眼分为闭角型和开角型青光眼两大类。这类青光眼的病因机制经过长期的研究，逐步了解但尚未阐明，为与继发性青光眼相区别，习惯上称为原发性青光眼。
在某些实施方式中，所述原发性青光眼包括开角型青光眼、闭角型青光眼和/或特殊类型青光眼。原发性开角型青光眼(primary open-angle glaucoma)指一组伴有视神经损伤并且前房角开放的综合征，眼压可以升高或有时处于正常范围。原发性闭角型青光眼(primary angle-closure glaucoma)指因原先就存在的虹膜构型而发生的前房角被周边虹膜组织机械系阻塞，导致房水流出受阻，造成眼压升高的一类青光眼。
术语“特殊类型青光眼”(special types of glaucoma)指一类独特的青光眼，仍属原发性，与闭角性和开角性青光眼不同，其包括高褶虹膜性青光眼、恶性青光眼、正常眼压性青光眼、色素性青光眼、剥脱性青光眼。
有利地，本申请发明人发现所述方法对青光眼有预防、治疗和/或改善的有益效果。特别有利地，本发明所述的预防、治疗和/或改善青光眼的方法减缓视网膜神经节细胞(RGC)的丧失，保护视觉功能，抑制或降低继发性神经元损害的严重性；减缓视网膜内部损伤，降低视网膜水肿、减缓视网膜厚度降低；降低视神经纤维层水肿、维持视神经纤维层厚度和阻止视神经纤维层变薄；显著抑制了视神经炎症和GFAP过度表达，抑制IFN-γ、IL-1β、TNF-α等与神经细胞损伤有关的炎症因子的表达水平。
在某些实施方式中，所述治疗、预防或改善青光眼的方法减缓视网膜神经节细胞(RGC)的丧失，保护视觉功能，抑制或降低继发性神经元损害的严重性。有利地，采用本发明所述方法的青光眼受试者的视网膜神经节细胞数量的平均损失率相较于安慰剂组(即未采用本发明所述方法的受试者)降低了至少50％。
在某些实施方式中，所述治疗、预防或改善青光眼的方法显著抑制了视神经炎症和GFAP过度表达。星形胶质细胞是正常视网膜中的主要神经胶质细胞，在维持血-视网膜屏障和RGC健康方面发挥着至关重要的作用，星形胶质生物标志物GFAP的表达增多被视为神经炎症的迹象和视网膜变性的标志。不受理论束缚，发明人发现青光眼受试者的视网膜组织中的GFAP的表达量增加为正常表达量(即未患有青光眼的受试者的视网膜组织中的GFAP表达量)的约5倍，被认为为过度表达量。有利地，采用本发明所述方法的青光眼的受试者的视网膜组织的GFAP表达量降低至过度表达量的50％以下，40％以下，甚至接近30％。
在某些实施方式中，所述治疗、预防或改善青光眼的方法抑制至少一种炎症因子的表达水平升高，其中所述炎症因子包括IFN-γ、IL-1β、和/或TNF-α。不受理论束缚，发明人发现青光眼的受试者的视网膜组织中的炎症因子的表达水平与正常水平(即未患有青光眼的受试者的视网膜组织中的炎症因子表达水平)相比显著上升。有利地，采用本发明所述方法的青光眼的受试者的视网膜组织的炎症因子表达水平显著降低。
在某些实施方式中，所述治疗、预防或改善青光眼的方法减缓视网膜内部损伤，降低视网膜水肿、减缓视网膜厚度降低。有利地，采用本发明所述方法的青光眼的受试者的视网膜EDTRS区域平均厚度的降低量相较于安慰剂组(即未采用本发明所述方法的青光眼受试者)减少了至少50％。。
在某些实施方式中，所述治疗、预防或改善青光眼的方法降低视神经纤维层水肿、维持视神经纤维层厚度和阻止视神经纤维层变薄。发明人观察到自发性青光眼的恒河猴眼部表型，其表现出人类原发性开角型青光眼的重要眼科特征，包括视网膜乳头周围神经纤维层(RNFL)厚度变薄。(Louis R Pasquale et al.Development of Primary Open AngleGlaucoma-Like Features in a Rhesus Macaque Colony From Southern China.[J].Transl Vis Sci Technol.2021Aug 2；10(9):20)有利地，采用本发明所述方法的青光眼的受试者的视神经纤维层(RNFL)平均厚度的降低量相较于安慰剂组(即未采用本发明所述方法的青光眼受试者)减少了至少80％。
1.1.2缺血性视神经病变
在某些实施方式中，所述视神经病变为缺血性视神经病变。本发明提供一种治疗、预防或改善缺血性视神经病变的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式。
缺血性视神经病变(Ischemic optic neuropathy)系视神经的营养血管发生急性循环所致。临床上可分为前部缺血性视神经病变和后部缺血性视神经病变，临床表现为一种突然的、孤立的、通常无痛的视力障碍，伴有视盘肿胀。前部缺血性视神经病变(anteriorischemic optic neuropathy)是一种由于后睫状动脉循环障碍造成的视盘供血不足，使视盘急性缺血水肿的疾病。后部缺血性视神经病变(posterior ischemic opticneuropathy)系筛板后至视交叉间的视神经血管发生急性循环障碍，因缺血不足导致视神经功能损害的疾病。
有利地，本申请发明人发现所述方法对缺血性视神经病变有预防、治疗和/或改善的有益效果。特别有利地，本发明所述的预防、治疗和/或改善缺血性视神经病变的方法减缓视网膜神经节细胞(RGC)的丧失，保护视觉功能，与视神经病变相关的继发期神经元损伤的严重性；减缓视网膜内部损伤，降低视网膜水肿、减缓视网膜厚度降低；降低视神经纤维层水肿、维持视神经纤维层厚度和阻止视神经纤维层变薄；显著抑制了视神经炎症和GFAP过度表达，抑制IFN-γ、IL-1β、和/或TNF-α等与神经细胞损伤有关的炎症因子的表达水平。
在某些实施方式中，所述治疗、预防或改善缺血性视神经病变的方法减缓视网膜神经节细胞(RGC)的丧失，保护视觉功能，抑制或降低与视神经病变相关的继发期神经元损伤的严重性。有利地，采用本发明所述方法的缺血性视神经病变受试者的视网膜神经节细胞数量的平均损失率相较于安慰剂组(即未采用本发明所述方法的缺血性视神经病变受试者)降低了至少50％。
在某些实施方式中，所述治疗、预防或改善缺血性视神经病变的方法显著抑制了视神经炎症和GFAP过度表达。不受理论束缚，发明人发现缺血性视神经病变受试者的视网膜组织中的GFAP的表达量增加为正常表达量(即未患有缺血性视神经病变的受试者的视网膜组织中的GFAP表达量)的约5倍，被认为为过度表达量。有利地，采用本发明所述方法的缺血性视神经病变的受试者的视网膜组织的GFAP表达量降低至过度表达量的50％以下，40％以下，甚至接近30％。
在某些实施方式中，所述治疗、预防或改善缺血性视神经病变的方法抑制至少一种炎症因子的表达水平升高，其中所述炎症因子包括IFN-γ、IL-1β、和/或TNF-α。不受理论束缚，发明人发现缺血性视神经病变的受试者的视网膜组织中的炎症因子的表达水平与正常水平(即未患有缺血性视神经病变的受试者的视网膜组织中的炎症因子表达水平)相比显著上升。有利地，采用本发明所述方法的缺血性视神经病变的受试者的视网膜组织的炎症因子表达水平显著降低。
在某些实施方式中，所述治疗、预防或改善缺血性视神经病变的方法减缓视网膜内部损伤，降低视网膜水肿、减缓视网膜厚度降低。有利地，采用本发明所述方法的缺血性视神经病变的受试者的视网膜EDTRS区域平均厚度的降低量相较于安慰剂组(即未采用本发明所述方法的缺血性视神经病变受试者)减少了至少70％，甚至至少80％。更有利地，采用本发明所述方法的未患有缺血性视神经病变的受试者的视网膜EDTRS区域平均厚度的降低量相较于对照组(即未采用本发明所述方法的未患有缺血性视神经病变的受试者)减少了至少30％，至少40％，至少50％，至少60％，甚至于接近70％。
在某些实施方式中，所述治疗、预防或改善缺血性视神经病变的方法降低视神经纤维层水肿、维持视神经纤维层厚度和阻止视神经纤维层变薄。有利地，采用本发明所述方法的缺血性视神经病变的受试者的视神经纤维层(RNFL)平均厚度的降低量相较于安慰剂组(即未采用本发明所述方法的缺血性视神经病变受试者)减少了至少80％。
1.1.3视神经炎、视神经肿瘤和外伤性视神经病变
在某些实施方式中，所述视神经病变为视神经炎。视神经炎(optic neuritis)泛指累及视神经的各种炎性病变。在某些实施方式中，所述视神经病变为视神经肿瘤。视神经肿瘤(optic nerve tumors)为发生于视神经内的肿瘤，较常见的有视神经胶质瘤和视神经脑膜瘤两种。在某些实施方式中，所述视神经病变为外伤性视神经病变。外伤性视神经病变(traumatic optic neuropathy)指外力对视神经的冲击性损伤，可导致部分或全部视力的丧失。
有利地，本申请发明人发现所述方法对视神经炎、视神经肿瘤和/或外伤性视神经病变有预防、治疗和/或改善的有益效果。特别有利地，本发明所述的预防、治疗和/或改善视神经炎、视神经肿瘤和/或外伤性视神经病变的方法抑制或减轻受试者的视网膜神经节细胞(RGC)损伤或轴突严重损伤；显著抑制神经胶质纤维酸性蛋白(GFAP，神经炎症标志物)过度表达，其中GFAP可以为I/R诱导的；并抑制IFN-γ、IL-1β、和/或TNF-α等与神经细胞损伤有关的炎症因子的表达水平。
在某些实施方式中，所述治疗、预防或改善视神经炎、视神经肿瘤和/或外伤性视神经病变的方法抑制或减轻受试者的视网膜神经节细胞(RGC)损伤或轴突严重损伤。有利地，采用本发明所述方法的视神经炎、视神经肿瘤和/或外伤性视神经病变的受试者的视网膜神经节细胞数量的平均损失率相较于安慰剂组(即未采用本发明所述方法的视神经炎、视神经肿瘤和/或外伤性视神经病变的受试者)降低了至少50％。
在某些实施方式中，所述治疗、预防或改善视神经炎、视神经肿瘤和/或外伤性视神经病变的方法抑制胶质纤维酸性蛋白(GFAP)的过度表达，其中GFAP可以为I/R诱导的。不受理论束缚，发明人发现视神经炎、视神经肿瘤和/或外伤性视神经病变的受试者的视网膜组织中的GFAP的表达量增加为正常表达量(即未患有视神经炎、视神经肿瘤和/或外伤性视神经病变的受试者的视网膜组织中的GFAP表达量)的约5倍，被认为为过度表达量。有利地，采用本发明所述方法的视神经炎、视神经肿瘤和/或外伤性视神经病变的受试者的视网膜组织的GFAP表达量降低至过度表达量的50％以下，40％以下，甚至接近30％。
在某些实施方式中，所述治疗、预防或改善视神经炎、视神经肿瘤和/或外伤性视神经病变的方法抑制至少一种炎症因子的表达水平升高。炎症因子(inflammatoryfactor)主要是指参与炎症反应的各种细胞因子。在某些实施方式中，所述炎症因子包括IFN-γ、IL-1β、和/或TNF-α。不受理论束缚，发明人发现视神经炎、视神经肿瘤和/或外伤性视神经病变的受试者的视网膜组织中的炎症因子的表达水平与正常水平(即未患有视神经炎、视神经肿瘤和/或外伤性视神经病变的受试者的视网膜组织中的炎症因子表达水平)相比显著上升。有利地，采用本发明所述方法的视神经炎、视神经肿瘤和/或外伤性视神经病变的受试者的视网膜组织的炎症因子表达水平显著降低。
1.2糖尿病周围神经病变
在某些实施方式中，所述周围神经病变为糖尿病周围神经病变(DiabeticPeripheral Neuropathy，DPN)。在某些实施方式中，本文提供一种治疗、预防或改善糖尿病周围神经病变的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式。
在某些实施方式中，糖尿病周围神经病变为糖尿病性远端对称性多发性神经病变(Diabetic distal symmetrical polyneuropathy，DSPN)或糖尿病单神经病变或多发单神经病变(Zakin E,Abrams R,Simpson DM.Diabetic Neuropathy.Semin Neurol.2019Oct；39(5):560-569.)。糖尿病单神经病或多发单神经病的患者以正中神经、尺神经、腓总神经受累多见，常隐袭发病，也有急性起病者，主要表现为神经支配区域的感觉和运动功能障碍。
糖尿病性远端对称性多发性神经病变(DSPN)是DPN最常见的类型，其存在于约50％的糖尿病患者中。多伦多糖尿病神经病变共识小组将DSPN定义为“一种对称性长度依赖性感觉运动性多神经病变，可归因于慢性高血糖暴露和心血管风险协变量导致的代谢和微血管改变”。DSPN的患者包括两种主要临床表现，即对导致足部溃疡的外伤不敏感和极度痛苦的神经性疼痛。在某些实施方式中，DSPN患者表现的症状呈对称性，患者的症状表现包括肢体远端感觉异常，双下肢感觉异常，袜套样感觉障碍，手套样感觉障碍，正中神经、尺神经、腓总神经受累，感觉功能障碍，运动功能障碍，对外伤不敏感，和神经性疼痛。
神经电生理检查(Electromyography，EMG)被广泛地应用于评价糖尿病周围神经病变患者各类神经功能障碍，EMG可对神经功能做出客观和量化诊断。神经电生理学研究已证明了5-10年糖尿病患者的感觉神经传导速度减慢，即这些糖尿病患者伴有糖尿病周围神经病变。糖尿病周围神经病变患者感觉神经传导速度(SCV)异常程度和异常率通常严重于运动神经传导速度异常(MCV)，且患者神经功能异常是下肢重于上肢(中华医学会糖尿病学分会神经并发症学组.糖尿病神经病变诊治专家共识(2021年版).中华糖尿病杂志,2021,13(06):540-557)。
有利地，本申请发明人发现本方法对周围神经病变,特别是糖尿病周围神经病变有预防、治疗和/或改善的有益效果。在某些实施方式中，该方法改善周围神经传导速度，显著改善腓肠神经的感觉神经传导速度；改善微循环，抑制神经炎症，抑制中枢神经炎症，修复受损神经组织，长期缓解周围神经病变的症状，长期控制神经病变的进展，和长期控制神经性疼痛进展。
特别有利地，本发明所述的预防、治疗和/或改善糖尿病周围神经病变的方法改善周围神经传导速度，特别是显著改善腓肠神经的感觉神经传导速度。相较于给药前，采用本发明所述方法的DSPN的受试者的感觉神经传导速度平均提高了至少4.1m/s。相反，安慰剂组(即未采用本发明所述方法的DSPN受试者)和双组分对照组(即仅施用两种组分TER+CAR组的受试者)的感觉神经传导速度在给药前后未见显著变化，甚至给药后的传导速度相较于给药前有所降低。
有利地，本发明所述的预防、治疗和/或改善糖尿病周围神经病变的方法还可修复受损神经组织。特别有利地，本发明所述方法可降低视神经纤维层水肿，维持视神经纤维层厚度和阻止视神经纤维层变薄。不受理论束缚，本方法通过维持视神经纤维层厚度，减缓神经纤维的水肿、变性和坏死，维持神经细胞的结构和功能，保护受损的神经元，修复受损的神经组织。采用本发明所述方法的受试者的视神经纤维层(RNFL)平均厚度的降低量相较于安慰剂组(即未采用本发明所述方法的受试者)可减少至少80％。
有利地，本发明所述的预防、治疗和/或改善糖尿病周围神经病变的方法长期缓解周围神经病变的症状，长期控制神经病变的进展，并在给药期间显示出良好的安全性。不受理论束缚，本发明所述的预防、治疗和/或改善糖尿病周围神经病变的方法通过抑制中枢神经炎症、修复受损神经组织来长期缓解、控制周围神经病变的进展。有利地，本发明所述方法不会导致肝酶水平升高和胃肠道相关的毒副作用，可具有长期缓解、控制神经病变进展的效果。
在某些实施方式中，糖尿病周围神经病变为糖尿病痛性周围神经病变(Diabeticperipheral neuropathic pain,DPNP)。约20％的DSPN患者会出现神经性疼痛(painful-DSPN)，即DPNP，被称作疼痛性DSPN患者。这类患者最常见的神经性症状是烧灼感，“电击型”疼痛和剧痛。在某些实施方式中，患者的睡眠受到疼痛影响，并患有疼痛导致的抑郁和焦虑。超过一半的患者认为他们的疼痛等级为“严重”，并且患者经常报告他们的症状在夜间更严重。经预测，多达四分之三的患者的睡眠会受到干扰，糖尿病痛性周围神经病变的患者也更容易出现抑郁和焦虑的症状。
有利地，本发明所述的预防、治疗和/或改善糖尿病周围神经病变的方法可长期控制神经性疼痛进展，缓解神经性疼痛症状。不受理论束缚，本发明所述的预防、治疗和/或改善糖尿病周围神经病变的方法通过抑制中枢神经炎症、修复受损神经组织来同时保护中枢神经和周围神经病变，并基于以上机制可治疗DPNP，缓解受试者的神经性疼痛。不受理论束缚，本方法可通过抑制GFAP蛋白的过度表达，抑制神经炎症，修复受损神经细胞，缓解患者的神经病理性疼痛等症状。不受理论束缚，对周围神经和中枢神经系统(CNS)的结构和功能的保护提示对DPNP患者疼痛症状的缓解。
2.药物组合物
在某些实施方式中，本发明涉及一种用于调节神经病变的药物组合物，其包括治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式。
术语“药物组合物”是指具有特定医药或生物用途的多种物质的组合，通常在被施用给受试者后预期对特定的疾病具有治疗或预防作用。药物组合物既可以仅包含规定的活性成分(生物活性物质)，也可以为了各种用途与常规的可药用的载体一起提供。对本申请中的术语“组合物”应该按照广义进行解释。作为本发明药物组合物的一种实现方式，例如，可以通过将规定的活性成分(以及任选的可药用的载体)混匀在一起，以各个成分不可区分的混合物的形式提供。作为本发明药物组合物的另一种实现方式，也可以将各个规定的活性成分分别独立包装成小份，再以更大的容器将这些小的独立包装合并容纳在一起来提供本发明的“药物组合物”。
在某些实施方式中，治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式配制成为单一药物组合物。
术语“活性成分”和“生物活性物质”是指在受试者中对于治疗疾病或病症(例如与神经炎症相关的疾病、紊乱或状态)起作用的生物学、生理学或药学活性物质的分子和其他试剂。该术语是相对于“可药用的载体”、“赋形剂”、“助剂”等术语而使用的。“活性成分”(或“生物活性物质”)包括但不限于其可药用的盐和前药。这些试剂可以是酸、碱或盐；它们可以是中性分子、极性分子或能够氢键结合的分子复合物；它们可以是醚、酯、酰胺等形式的前药，当给予受试者时被生物活化。
术语“其可接受的形式”包括但不限于某一活性成分(例如特拉唑嗪分子)的药学上可接受的水合物、溶剂合物、同位素标记化合物、光学异构体、几何异构体、互变异构体、异构体混合物、和/或前体药。其中溶剂化物包括水合物、乙醇溶剂化物、丙酮溶剂化物等。
本发明所述的某一活性成分的“其可接受的形式”还包括由该活性成分的同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其前体药所形成的可药用的盐。
应当理解，对各种活性成分或可药用的盐的所有提及包括相同活性成分或盐的各种晶体形式(例如无定型、多晶型物等)。
本文所使用的术语“特拉唑嗪”是指英文名为Terazosin(简称TER)、IUPAC名称为(RS)-2-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二恶烯-2-羰基)哌嗪-1-基]-6,7-二甲氧基-4-胺(分子式C23H25N5O5，分子量：451.475g/mol)的如下分子：
本发明还包括特拉唑嗪的同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其前体药(即通过体内反应而得到上述分子的化合物)。
特拉唑嗪是一种选择性α1受体拮抗剂，其抑制去甲肾上腺素(从交感神经末梢释放)与血管平滑肌细胞膜上的α1受体的结合，常用于治疗原发性高血压。
本发明的药物组合物中可以包含特拉唑嗪或其可药用的盐作为活性成分。在某些实施方式中，特拉唑嗪的盐形式为甲磺酸盐。
本文所使用的术语“普拉克索”是指英文名为Pramipexole(简称PMP)、IUPAC名称为(S)-N6-丙基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2,6-二胺(分子式C10H17N3S，分子量：211.324g/mol)的如下分子：
本发明还包括普拉克索的同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其前体药(即通过体内反应而得到上述分子的化合物)。
普拉克索是一种抗组胺药，作为多巴胺受体D2/D3激动剂，临床上主要用于治疗帕金森病，单独(无左旋多巴)或与左旋多巴联用。普拉克索有时也被称为“米拉帕”或“Mirapex”、“Mirapexin”、“Sifrol”等。
本发明的药物组合物中可以包含普拉克索或其可药用的盐作为活性成分。在某些实施方式中，普拉克索的盐形式为盐酸盐。在某些实施方式中，本发明包括普拉克索的二盐酸盐。在某些实施方式中，本发明包括普拉克索水合物的形式。在某些实施方式中，本发明包括普拉克索的一水合物。
本文所使用的术语“卡维地洛”是指英文名为Carvedilol(简称CAR)、IUPAC名称为(RS)-1-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-3-[(丙-2-基)氨基]丙-2-醇(分子式C15H25NO3、分子量267.37g/mol)的如下分子：
本发明还包括卡维地洛的同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其前体药(即通过体内反应而得到上述分子的化合物)。
卡维地洛是一种钙通道阻断剂，常用于治疗高血压及心力衰竭。本发明的药物组合物中可以包含卡维地洛或其可药用的盐作为活性成分。
本发明的组合物中所包含的活性成分(特拉唑嗪、普拉克索、卡维地洛)都可以用其可药用的盐来代替。术语化合物的“可药用的盐”是指药学上可接受的并且具有母体化合物的所需药理学活性的盐。本文所用的可药用的盐是与可药用酸或碱形成的盐。可药用酸包括但不限于无机酸，例如盐酸、硫酸、磷酸、焦磷酸、氢溴酸或硝酸，以及有机酸，例如柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、抗坏血酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、水杨酸、硬脂酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。可药用碱包括碱金属(例如钠或钾)以及碱土金属(例如钙或镁)的氢氧化物，以及有机碱，例如烷基胺、芳基胺或杂环胺。
可以通过常规化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成可药用的盐。通常，这些盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备；通常，优选非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。盐的列表可在Remington's Pharmaceutical Sciences第18版中找到(Mack Publishing Company，1990)。例如，盐可包括但不限于本发明化合物的盐酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。
本发明的药物组合物中特拉唑嗪(或其可药用的盐)、普拉克索(或其可药用的盐)和卡维地洛(或其可药用的盐)的含量可以根据实际需要进行调整。例如，根据药物组合物的施用方式(口服或注射等)可以改变药物组合物中各药物的含量或比例。
本申请的药物组合物中，如果以特拉唑嗪或其可药用的盐的重量作为基准(＝1)，则卡维地洛或其可药用的盐相对于特拉唑嗪或其可药用的盐的重量比一般在0.3:1至400:1的范围内，例如可以大于等于0.4:1、0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1、0.9:1、1:1、1.5:1、2:1、3:1、4:1、5:1、10:1、12.5:1或15:1，优选地大于等于1:1、1.5:1、2:1、3:1、4:1、5:1、10:1、12.5:1或15:1，并且可以小于等于350:1、300:1、250:1、200:1、150:1、100:1、90:1、80:1、70:1、60:1、50:1、40:1、30:1或20:1，优选地小于等于100:1、90:1、80:1、70:1、60:1、50:1、40:1、30:1或20:1；同样以特拉唑嗪或其可药用的盐的重量作为基准(＝1)，则普拉克索或其可药用的盐相对于特拉唑嗪或其可药用的盐的重量比一般在0.003:1至10:1的范围内，例如可以大于等于0.004:1、0.005:1、0.006:1、0.007:1、0.008:1、0.009:1、0.01:1、0.015:1、0.02:1、0.03:1、0.04:1、0.05:1、0.06:1、0.07:1、0.08:1、0.1:1或0.2:1，优选地大于等于0.005:1、0.006:1、0.007:1、0.008:1、0.009:1、0.01:1、0.015:1、0.02:1、0.03:1、0.04:1、0.05:1、0.06:1、0.07:1、0.08:1或0.1:1，并且可以小于等于9:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、0.9:1、0.6:1、0.5:1、0.4:1或0.3:1，优选地小于等于1:1、0.9:1、0.6:1、0.5:1或0.4:1。
3.药物剂型
在一些实施方式中，本发明的药物组合物可以作为原料药的形式(例如均匀混合物或各成分的独立包装)提供。在另一些实施方式中，本发明的药物组合物可以根据需要加入可药用的载体而配制成各种药物剂型(制剂)。为此目的，可以使用各种液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料作为“可药用的载体”。在本申请中，短语“可药用的”是指在合理的医学判断范围内，与本申请组合物的其他成分相容、且适合与人类和动物的组织接触而没有过多毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症的化合物、组合物、聚合物和其他材料。在某些优选实施方案中，可药用的载体是无热原的。可用作可药用的载体的材料的一些实例包括：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)粉末黄蓍胶；(5)麦芽糊精；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)辅料，如可可脂和栓剂蜡；(9)花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油等油类；(10)二醇，如丙二醇；(11)多元醇，如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；(21)药物制剂中使用的其他无毒相容物质。
本发明的药物组合物可根据需要配制成适用于口服、胃肠外(包括皮下、肌肉、皮层和静脉)施予、支气管施予、鼻施予等给药途径的剂型。其中，优选地，本发明的药物组合物被配制成适用于口服的剂型(制剂)。
如果使用固体载剂，则该制剂可以成片，以粉末或颗粒形式置于硬质凝胶胶囊中，或以糖锭或锭剂形式。固体载剂可以包括常规的赋形剂，诸如粘合剂、填料、成片润滑剂、崩解剂、润湿剂等等。如果需要可以通过常规技术膜包衣该片剂。如果使用液体载剂，则该制剂可以是糖浆、乳液、软凝胶胶囊、用于注射的无菌载体、水性或非水性液体悬浮液形式的，或者可以是在使用前用水或其他适当载体复原的干品。液体制剂可以包含常规添加剂，诸如悬浮剂、乳化剂、润湿剂、非水性载体(包括可食用油)、防腐剂以及香味剂和/或着色剂。为了胃肠外施予，通常载体至少大部分包括无菌水，但也可以使用盐水溶液、葡萄糖溶液等。也可以使用可注射悬浮液，在这种情况下，可以使用常规悬浮剂。常规防腐剂、缓冲试剂等也可以添加到胃肠外剂型中。
适于非肠道注射的剂型可以包括生理学上可接受无菌水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液和用于无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、丙三醇等)、其合适的混合物、植物油(例如，橄榄油)和可注射有机酯(例如，油酸乙酯)。
这些药物剂型还可以包含各种赋形剂，例如，防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过各种抗菌剂和抗真菌剂(例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等)来确保对微生物的作用的抑制。还可以包括等渗剂，例如，糖、氯化钠等。可以通过使用延迟吸收试剂(例如，单硬脂酸铝和凝胶)来延长可注射药学剂型的吸收。
本发明还提供了药物组合物用于以单位剂型向人类和动物施用，例如，含有适合数量的化合物或其药学上可接受的盐的片剂、胶囊剂、丸剂、粉末、颗粒剂、无菌胃肠外溶液或悬浮液，以及口部或悬浮液，和油水乳剂。以单位剂量形式或多剂量形式配制和施用药学上的治疗活性化合物和其盐。如本发明使用的单位剂量形式是指适合于人类和动物对象的物理上独立的单位，并独立地包装，是本领域已知的。每个单位剂量含有足以产生期望的治疗效果的预定数量的治疗活性化合物，与需要的药物载体、运载体或稀释剂相关联。单位剂量形式的实例包括安瓿剂和注射器，以及独立包装的片剂或胶囊剂。单位剂量形式可以按部分施用或其多个施用。多剂量形式是包装在单个容器中的多个相同的单位剂量形式，以按照分离的单位剂量形式施用。多剂量形式的实例包括小瓶、片剂或胶囊剂，或品脱或加仑的瓶子。因此，多剂量形式是在包装中不分开的多个单位剂量。
在某些实施方式中，药物组合物是长效制剂。在某些实施方式中，长效制剂可以为持续释放制品。持续释放制品的适合的实例包括，包含本发明提供的化合物的固体疏水聚合物的半透性基质，所述基质处于有形物的形式，例如薄膜，或微囊。持续释放基质的实例包括离子电渗贴片、聚酯、水凝胶(例如，聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)，或聚(乙烯基乙醇))、聚交酯、L-谷氨酸和乙基-L-谷氨酸的共聚物、不可降解的乙烯-醋酸乙烯酯、可降解的乳酸-羟基乙酸共聚物，例如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-羟基乙酸共聚物和亮丙瑞林醋酸盐组成的可注射微球)、和聚－D-(-)-3-羟基丁酸。聚合物例如乙烯-醋酸乙烯酯和乳酸－羟基乙酸允许释放分子超过100天，某些水凝胶在较短的时期内释放蛋白。当封装的化合物在体内保持很长时间时，作为暴露在37℃的潮湿环境的结果，它们可能变性或聚集，导致生物学活性的丧失和可能在它们的结构方面产生变化。取决于涉及的作用机制，为了稳定性可以设计出合理的策略。例如，如果发现聚集机制是通过硫代-二硫化物互换的分子间S-S键形成，可以通过修改巯基残基、从酸性溶液冻干、控制含水量、利用适当的添加剂、和开发特别的聚合物基质组合物来实现稳定。在某些实施方式中，药物组合物是长效口服制剂。
用于口服的固体剂型包括胶囊、药片、药丸、粉末和颗粒。在这种固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性赋型剂(或载体)(例如，柠檬酸钠或磷酸二钙)混合，其中还可以包括：(a)填料或混合剂(例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸)；(b)粘结剂(例如，羧基甲基纤维素、褐藻酸酯、凝胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶)；(c)保湿剂(例如，丙三醇)；(d)崩解剂(例如，琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些合成的硅酸酯、碳酸钠)；(e)溶液阻滞剂(例如，石蜡)；(f)吸收促进剂(例如，季铵化合物)；(g)润湿剂(例如，十六烷醇和单硬脂酸丙三醇酯)；(h)吸附剂(例如，高岭土和斑脱土)和(i)润滑剂(例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠)或其混合物混合。
类似类型的固体组合物还可以在使用例如乳糖以及高分子量聚乙二醇等作为赋型剂的软填充和硬填充凝胶胶囊中作为填料。
固体剂型(例如，药片、糖衣丸、胶囊、药丸和颗粒)可以采用涂层和外壳(例如，肠道涂层和本领域已知的其它)来制备。它们可以包含遮光剂，它们还可以是以延迟方式在肠道的某一部分中释放活性化合物或各种活性化合物的组合物。可用的包埋组合物的实例是聚合物质和蜡。活性组分还可以以微胶囊化形式，如果适当的话，可以具有一种或更多种上述赋型剂。
用于口服的液体剂型包括可药用的乳液、溶液、分散液、糖浆和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型可以包含本领域中通常所用的惰性稀释剂(例如，水或其它溶剂)、增溶剂和乳化剂(例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3丁二醇、二甲基甲酰铵)、油(具体为，棉花子油、落花生油、玉米油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油)、丙三醇、四氢呋喃醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂，药物剂型还可以包括，例如，润湿剂、乳化和悬浮剂、香化剂、调味剂和加香剂。
除了活性化合物，悬浮液可以包含悬浮剂，例如乙氧基化异十八烷醇、聚氧化乙烯山梨醇、山梨聚糖酯、微晶纤维、偏氢氧化铝、斑脱土、琼脂-琼脂和黄芪胶或这些物质的混合物等。
本发明的药物剂型也包括软膏、粉末、喷雾和吸入剂。该活性组分在无菌条件下与生理学上可接受载体和任何所需要的防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
在药物组合物和药物剂型中活性成分的量可以由本领域技术人员根据需要适当地确定，例如各活性成分通常以治疗有效量存在于药物组合物或剂型中。
例如，本发明的药物组合物可以被配制成口服剂型(优选每日1次、2次、3次、或4次的口服剂型)、静脉注射剂型、皮下注射剂型或肌肉注射剂型。在某些实施方式中，本发明的药物组合物被配制为长效口服制剂。
在本发明的一个优选实施方式中，本发明的药物组合物是口服施用的剂型。在本发明的进一步优选的实施方式中，本发明的药物组合物是每日1次、2次、3次或4次的口服剂型。在某些实施方式中，本发明的药物组合物是长效缓释口服制剂。
在本发明的一个优选实施方式中，本发明的药物组合物是口服施用的剂型。在本发明的进一步优选的实施方式中，本发明的药物组合物是每日口服剂型。
4.给药方式
本发明的治疗方法涉及多种活性成分的联合用药，也称为“组合治疗”或“组合疗法”。所述“联合用药”或“组合治疗”是指施用本发明所述的多种活性成分使它们共同作用来提供有益的效果。上述组合的有益效果包括，但不局限于，上述活性成分的组合所产生的药物动力方面或者药效方面的共同作用。这些活性成分的组合施用通常是在一段规定的时间段内完成的(通常是分钟、小时、天或者周，这取决于医生的判断)。“联合用药”或“组合治疗”意在包括以一种按顺序的方式施用这些活性成分，即，其中的每一种活性成分在不同的时间被施用，也包括以基本上同时的方式施用这些活性成分，或者施用这些活性成分中的至少两种。可以通过例如下述方式来完成基本上同时的施用：向所述的宿主施用单一的胶囊，所述的胶囊中装有固定比例的每种活性成分，或者向所述的宿主施用多个胶囊，每个胶囊中装有一种所述的活性成分。每种活性成分的按顺序施用或者基本上同时施用可能会受到任何适合的路径的影响，所述的途径包括，但不局限于，口服途径、静脉内途径、肌肉内途径、眼内途径，以及经由黏膜组织的直接吸收。所述的活性成分可以通过同样的途径或者不同的途径进行施用。例如，所选定的组合中的第一种活性成分可以通过静脉内注射的方式进行施用，而所述组合中的其他活性成分可以通过口服的方式进行施用。或者，例如，所有的活性成分均可以通过口服的方式进行施用，或者所有的活性成分均可以通过静脉内注射的方式进行施用。所述这些活性成分的施用顺序并不受到严格的限制。
“联合用药”或“组合治疗”还包括将上文中所描述的活性成分进一步的与其他生物活性成分以及非药物治疗(例如，外科手术治疗或者机械治疗)进行组合施用。当所述的组合治疗中进一步包括非药物治疗时，所述的非药物治疗可以在任意适当的时间进行，只要能够达到所述的活性成分以及非药物治疗的组合的共同作用所产生的有益效果即可。例如，在适当的情形中，当从所述的活性成分的施用中临时停止所述的非药物治疗后，仍旧能够达到所述的有益效果，其中所述的停止可能是几天或者甚至是几周。
为了起到预期效果，通常需要将治疗有效量的本发明的药物组合物或剂型或单独的各活性成分给予受试者。
在某些实施方式中，本发明所述的方法包括将治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式与治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式联合，并进一步联合治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式向受试者施用。
在某些实施方式中，本发明所述的方法将治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式同时施用于受试者。
在某些实施方式中，本发明所述的方法将治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式分别施用于受试者。
在本发明的一些实施方式中，对于正常的体重为约60千克的成年人而言，当经口服用本发明的药物剂型或药物组合物时，特拉唑嗪的日剂量范围可以为0.4mg至16mg，例如可以为0.4mg至15mg、0.4mg至13mg、0.4mg至12mg、0.4mg至10mg、0.4mg至8mg、0.4mg至6mg、0.4mg至5mg、0.4mg至4mg、0.5mg至16mg、0.5mg至15mg、0.5mg至13mg、0.5mg至12mg、0.5mg至10mg、0.5mg至8mg、0.5mg至6mg、0.5mg至5mg、0.5mg至4mg、1mg至15mg、1mg至13mg、1mg至12mg、1mg至10mg、1mg至8mg、1mg至6mg、1mg至5mg、1mg至4mg、1.5mg至16mg、1.5mg至15mg、1.5mg至13mg、1.5mg至12mg、1.5mg至10mg、1.5mg至8mg、1.5mg至6mg、1.5mg至5mg、1.5mg至4mg、2mg至16mg、2mg至15mg、2mg至13mg、2mg至12mg、2mg至10mg、2mg至8mg、2mg至6mg、2mg至5mg、2mg至4mg等。在本发明的一个优选的实施方式中，特拉唑嗪的日剂量可以为约2mg。在本发明的另一个优选的实施方式中，特拉唑嗪的日剂量为约8mg。
在本发明的一些实施方式中，对于正常的体重为约60千克的成年人而言，当经口服用本发明的药物剂型或药物组合物时，普拉克索的日剂量范围可以为0.03mg至4.5mg，例如可以为0.03mg至4.2mg、0.03mg至4mg、0.03mg至3.5mg、0.03mg至3mg、0.03mg至2.5mg、0.03mg至2mg、0.03mg至1.5mg、0.03mg至1mg、0.05mg至4.5mg、0.05mg至4.2mg、0.05mg至4mg、0.05mg至3.5mg、0.05mg至3mg、0.05mg至2.5mg、0.05mg至2mg、0.05mg至1.5mg、0.05mg至1mg、0.1mg至4.5mg、0.1mg至4.2mg、0.1mg至4mg、0.1mg至3.5mg、0.1mg至3mg、0.1mg至2.5mg、0.1mg至2mg、0.1mg至1.5mg、0.1mg至1mg、0.2mg至4.5mg、0.2mg至4.2mg、0.2mg至4mg、0.2mg至3.5mg、0.2mg至3mg、0.2mg至2.5mg、0.2mg至2mg、0.2mg至1.5mg、0.2mg至1.0mg、0.5mg至4.5mg、0.5mg至4.2mg、0.5mg至4mg、0.5mg至3.5mg、0.5mg至3mg、0.5mg至2.5mg、0.5mg至2mg、0.5mg至1.5mg、0.5mg至1mg、1mg至4mg、1mg至3mg、1mg至2.5mg等。在本发明的一个优选的实施方式中，普拉克索的日剂量为约0.0625mg。在本发明的另一个优选的实施方式中，普拉克索的日剂量为约0.125mg。
卡维地洛的日剂量范围可以是2mg至50mg，例如2.5mg至50mg，例如5mg至200mg，优选5mg至100mg。在本发明的一些实施方式中，对于正常的体重为约60千克的成年人而言，当经口服用本发明的药物剂型或药物组合物时，卡维地洛的日剂量范围可以为2mg至180mg、2mg至160mg、2mg至150mg、2mg至130mg、2mg至120mg、2mg至100mg、2mg至80mg、2mg至60mg、2mg至50mg、2mg至40mg、5mg至180mg、5mg至160mg、5mg至150mg、5mg至130mg、5mg至120mg、5mg至100mg、5mg至80mg、5mg至60mg、5mg至50mg、5mg至40mg、10mg至180mg、10mg至160mg、10mg至150mg、10mg至130mg、10mg至120mg、10mg至100mg、10mg至80mg、10mg至60mg、10mg至50mg、10mg至40mg、15mg至200mg、15mg至180mg、15mg至160mg、15mg至150mg、15mg至130mg、15mg至120mg、15mg至100mg、15mg至80mg、15mg至60mg、20mg至200mg、20mg至180mg、20mg至160mg、20mg至150mg、20mg至130mg、20mg至120mg、20mg至100mg、20mg至80mg、20mg至600重量。在本发明的一个优选的实施方式中，卡维地洛的日剂量范围为10mg至20mg。
以上所述日剂量可以周期性地连续施予，例如每2小时、每6小时、每8小时、每12小时、约每24小时施用一次。优选地，所述日剂量可以每日1次、2次、3次、或4次的形式施予给受试者，或采用缓释片施予。上述三种活性成分的口服日剂量相差比较大，这是由各个活性成分的体内药物代谢动力学所决定的。
在某些实施方式中，治疗有效量的特拉唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、和治疗有效量的卡维地洛、其可药用的盐或其可接受的形式以每日1次、2次、3次或4次的频率施用于受试者。
本领域技术人员可以理解，当本发明的药物组合物被配制成适合于静脉滴注或肌肉注射等其它剂型时，各个活性成分的剂量范围可能不同于上面给出的口服剂量范围，本领域技术人员或医生可以结合体内体外实验并考虑到各种给药途径的不同药物代谢动力学特点进行合理确定。
5.受试者
在本发明的优选实施方式中，本发明的药物组合物用于哺乳动物，灵长类受试者，特别是人受试者。
几十年来，超过1000种细胞实验和啮齿类动物如缺血再灌注大/小鼠模型实验证明神经保护有效，但在临床试验效果欠佳和失败，其中重要原因是小动物脑与人的脑解剖学结构存在差异(Cook DJ,Teves L,Tymianski M.Treatment of stroke with a PSD-95inhibitor in the gyrencephalic primate brain.Nature.2012Feb 29；483(7388):213-7.)。
恒河猴全视网膜缺血/再灌注损伤模型为人类I/R损伤的机制和治疗策略提供了重要见识，尤其是在视网膜神经血管单元的神经退行性损伤方面。本发明的实施例使用了恒河猴视网膜缺血/再灌注损伤模型。目前常用模型是大/小鼠急性眼压升高(IOP)再灌注模型，而灵长类模型的优势在于：(1)恒河猴黄斑的存在，这是一个重要损伤部位；(2)视网膜血管模式：恒河猴视网膜血管形态与人类相同；(3)恒河猴眼睛更大，前房和玻璃体体积更接近人眼，这为将新的干预手段应用于人类提供了更多机会(Pasquale,L.R.et al.ThePrevalence of Primary Open-Angle Glaucoma-Like Features in a Rhesus MacaqueColony from Southern China.Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.61,1436–1436(2020)；Morgan,J.E.Optic nerve head structure in glaucoma:Astrocytes as mediators ofaxonal damage.Eye 14,437–444(2000)；Tang,Y.et al.Therapeutic Targeting ofRetinal Immune Microenvironment With CSF-1Receptor Antibody Promotes VisualFunction Recovery After Ischemic Optic Neuropathy.Front.Immunol.11,585918(2020).)。
因此，本发明使用了恒河猴视网膜缺血/再灌注损伤模型研究I/R损伤后视网膜神经细胞的凋亡和视网膜变性轨迹，眼底照相(FP)和光学相干断层扫描(OCT)定量动态评估恒河猴视网膜I/R损伤后第7天(D7)，第21天(D21)和第35天(D35)对视网膜结构影响，包括视网膜厚度变化和视神经纤维层(RNFL)变化，同时评估组合物是否能抑制RGC细胞凋亡、视网膜神经胶质增生和炎症来阻止I/R后视网膜功能丧失。
本发明的实施例还使用了自发性糖尿病DPN恒河猴模型来评估组合物对周围神经病变的有效性和安全耐受性，该灵长类模型优势在于：恒河猴与人类在生理、生化和系统生物学上极其相似，且已发现自发性DPN恒河猴的疾病特征与临床人类DPN患者非常相似。1989年Cornblath等(Cornblath D R,Hillman M A,Striffler J S,et al.Peripheralneuropathy in diabetic monkeys[J].Diabetes,1989,38(11):1365-1370.；Cornblath DR,Dellon A L,Mackinnon S E.Spontaneous diabetes mellitus in a rhesus monkey:Neurophysiological studies[J].Muscle&Nerve,1989,12(3):233-235.)已报道自发性糖尿病DPN恒河猴模型，与非糖尿病比呈现出能显著降低运动神经和感觉神经传导速度，且发病机制及临床特征与人类患者相似。此外，目前研究中常用的DPN动物模型多为啮齿类动物，例如缺血再灌注、神经切除法、单纯STZ(链脲佐菌素)诱导法以及转基因等技术建立了多种大鼠和小鼠模型。但是，由于DPN的发病机理复杂、涉及环节多，这些动物模型中神经功能的损伤难以准确体现患者DPN的病程。因此，自发性糖尿病DPN恒河猴模型可以为DPN研究和新药发展提供重要研究手段，并提供相对于其它动物模型更为准确的结论。
本领域技术人员能够理解，本文所述的本发明的各个方面可以以本领域技术人员明了的各种方式分别组合，而不偏离本申请的主题和思想。所述组合也包括在本申请的范围内。例如，本发明涉及的某些组分的用量范围包括说明书中所提到的任意下限和任意上限的任意组合，也包括各具体实施例中该组分的具体含量作为上限或下限组合而构成的任意范围；所有这些范围都涵盖在本发明的范围内。另外，说明书中所列举的本发明的每一个特征，可以与发明的其它任意特征相组合，这种组合也都在本发明的公开范围内。
下面结合附图具体描述本申请的具体实施例。
1.实施例1
发明人以自发性糖尿病周围神经病变恒河猴实验模型，通过治疗28天采用神经电生理检查(肌电图仪)-神经传导功能检查评估的特拉唑嗪+普拉克索+卡维地洛药物组合物对于糖尿病周围神经病变的有效性和安全耐受性。实验中以药物依帕司他作为阳性对照。
1.1实验材料
具体而言，实验中采用以下三种已上市药物作为供试品：
供试品1：
名称或缩写名(英文名)：盐酸特拉唑嗪片(Terazosin Hydrochloride，TER)
每片含量：2.0mg
片重：150mg
生产单位：上海雅培制药有限公司
批号：A220122
分子式：C19H25N5O4·HCl·2H2O
分子量：459.93
供试品2：
名称或缩写名(英文名)：盐酸普拉克索片(Pramipexole 2HCL Monohydrate，PMP)
每片含量：1.0mg
片重：210mg
生产单位：上海勃林格殷格翰药业有限公司
批号：807383
分子式：C10H17N3S·2HCl·H2O
分子量：302.3
供试品3
名称或缩写名(英文名)：卡维地洛片(Carvedilol，CAR)
每片含量：10mg
片重：180mg
生产单位：齐鲁制药有限公司
批号：2C0064D26
分子式：C24H26N2O4
分子量：406.48
阳性对照药
名称或缩写名：依帕司他
批号：RS20210518
理化性质：橙红色粉末
纯度：99％
生产单位：TOKYO CHEMICAL INDUSTRY CO.,LTD.
1.2具体实验方案
1.2.1实验动物
动物种属:恒河猴，Macaca mulatta(Rhesus Macaque)
等级：普通级。试验前检疫合格，内容包括体检、2次结核杆菌试验、寄生虫、沙门氏菌、致贺氏菌和B病毒检查。
动物标识：脖环上戴刻有阿拉伯数字的不锈钢号牌，胸口纹身
供应单位：雅安普莱美生物科技有限公司(普莱美灵长类研究中心)
生产许可证号：SCXK(川)2019-027
所有操作都经过普莱美灵长类研究中心的IACUC委员会的审查和同意。
1.2.2实验入选标准
实验共入选12只自发性DPN恒河猴，入选标准如下：
1)12只雄性或雌性，年龄15至25岁(等同于40至80岁成年人)；雄性9只；雌性3只。
2)糖尿病病程3-7年：空腹血糖(FPG):大于5mmol/L,vs年龄匹配对照组(age-matched controls)4.1±0.3mmol/L；
3)慢性感觉运动性远端、对称性神经病变(DSPN)：
采用神经肌电图(Electromyography，EMG)做神经电生理检查，评估周围有髓鞘粗纤维神经传导电信号能力，入选诊断为远端、对称性糖尿病周围性多发神经病变(常见DNP类型)，神经受损持续存在至少6个月。检测神经包括：1)感觉神经传导功能：正中神经(左右侧)、尺神经(左右侧)、腓肠神经(左右侧)、腓浅神经(左右侧)；2)运动神经传导功能：正中神经(左右侧)、尺神经(左右侧)、腓总神经(左右侧)。本试验中神经传导速度(SNCV)异常的入选标准符合国际协作研究(WHOPNTF)的DPN标准。
符合如下表1-1所示标准为神经传导异常：
表1-1神经传导异常标准
作为对比，下表1-2示出了健康恒河猴(非糖尿病)的神经传导速度参考值(数据来自于20只年龄匹配的健康恒河猴的测量平均值)。
表1-2年龄匹配对照组(age-matched controls)非糖尿病猴神经功能各参数
1.2.3分组和给药
12只自发性DPN恒河猴分成4组，具体分组情况见下表1-3。表1-4给出了各组各受试自发性DPN恒河猴神经肌电图神经传导参数测异常检出情况(按照表1-1的标准进行判定)。
表1-3受试DPN恒河猴分组情况和基础数据
本次试验设TER+PMP+CAR组(n＝3)、依帕司他组(n＝3)、TER+CAR组(n＝3)和安慰剂组(n＝3)。各组给药方案具体见如下描述，其中给药途径是口服给药。基线期1个月，之后连续口服给药28天，以评估治疗28天对神经传导速度的影响和对减少神经功能持续恶化的能力。以下为分组和给药剂量信息：
1)TER+PMP+CAR组：动物数3只
D0至D28：TER+PMP+CAR:0.266+0.003+1.667mg/kg，每日2次
2)依帕司他组：动物数3只；剂量5mg/kg(相当于临床等效剂量80mg),在D0-D28每日给予，每天1次。
3)TER+CAR组：动物数3只
D0至D28:0.266mg/kg+1.667mg/kg，每日2次
4)安慰剂组：动物数3只，给予饮用水或水果，连续观察28天。
给药途径：食物诱导给药。
给药量计算：以每次称量的体重计算下一周的给药量。
注：猴用药剂量与人用剂量可采用体表面积法或体内药物浓度暴露进行剂量换算。
1.3观察指标及监测方法
1.3.1主要药效指标
1.3.1.1神经肌电图
检测方法：肌肉注射复方氯胺酮，麻醉后将四肢的备皮，分别粘贴接收电极，参考电极和地线，并使用刺激电极刺激指定部位，增大电流至图像稳定后保存，测量刺激电极到接收电极(感觉传导)或两次刺激点(运动传导)之间的距离。检测时，需使环境保持安静，将检测环境温度控制在20℃～25℃。检测者需要双盲，不清楚动物给药信息。
检测项目：见表2。
检测频率：给药前1次，给药结束(给药28天)1次。
检测仪器：海神NDI-092型肌电图/诱发电位仪。
表2肌电位检测指标
1.3.2其他药效指标
1.3.2.1糖脂代谢指标以及血液生化指标
血样采集方法：见表3-1，具体地：动物在采血操作前一天禁食过夜，第二天08:00采血，不麻醉，经前臂静脉采血。
表3-1样品采集处理信息
检测指标：FPG，FRA，LDL，HDL，TC和TG等
检测频率和次数：给药前和给药28天各1次
检测仪器：采用Roche cobas6000 analyzer series C501模块检测
血液生化指标
血样采集方法：见表3-1
检测指标和方法：见表3-2
检测频率：给药前和给药28天各1次
检测仪器：采用Roche cobas6000 analyzer series C501模块检测
表3-2血液生化检测项目
1.3.2.2临床症状观察
观察次数：每天观察1次。
观察内容：皮肤、被毛、眼、耳、鼻、口腔、胸部、腹部、泌尿生殖部、四肢等部位，以及呼吸、运动、泌尿、排便和行为改变等。
1.3.3数据处理
结果以个体数据形式表示。采用Microsoft Office Excel 2016软件进行数据处理统计分析。各项计量资料采用“Mean±SD”表示。以开始给药前最近一次数据作为基线值，采用重复测量对给药前后各指标进行统计学分析，P<0.05即为差异具有统计学意义。
1.4实验结果及讨论
1.4.1对神经功能改善影响
1.4.1.1对感觉神经传导速度的影响
在给药前(基线)和给药后28天(D28)对表1-4中标注为的“异常”感觉神经分别测量神经肌电图，评估受试药物对糖尿病周围神经病变恒河猴的感觉神经传导速度影响，结果见表4-1及图1。
安慰剂组(n＝3)：给药后各神经传导速度未见明显改变，证明该模型较稳定。5条异常神经的D28天传导速度测量值相对于基线的变化为0.4±1.4m/s。
依帕司他组(n＝3)：与基线值比，6条传导速度异常神经给药28天的SCV显著升高获益，平均升高4.1±3.5m/s，与安慰剂组比显著升高(P<0.05vs安慰剂组)。
TER+PMP+CAR组(n＝3)：与基线值比，6条传导速度异常神经给药28天的SCV显著升高获益，平均升高4.1±3.5m/s(P<0.05vs基线值)，与安慰剂组比显著升高(P<0.05vs安慰剂组)。
另外，与安慰剂组比，TER+CAR组未见显著改善异常感觉神经传导速度，与安慰剂组比无统计学差异(P>0.05vs安慰剂组)。
表4-1给药28天对糖尿病周围神经病变恒河猴的感觉神经传导速度影响
注：*，p＜0.05vs基线值。变化值＝给药结束-基线值。
1.4.1.2对运动神经传导速度的影响
本试验中入选DPN恒河猴的各组运动神经传导速度(MCV)异常神经数量较少，未达到统计学标准，因此本试验未对运动神经传导速度的影响进行研究。另外，由于DPN患者感觉神经传导速度(SCV)异常程度和异常率通常严重于运动神经传导速度异常(MCV)，因此在药效研究中SCV的影响更为重要。
1.4.1.3组合物的安全性
作为已上市药物，TER、PMP、CAR的安全剂量范围和毒副反应是已知的。TER临床常用片剂剂量是10mg/次，每天1次，剂量过高(如超过20mg)时可能导致的不良反应主要包括体位性低血压。PMP推荐个体剂量应该在每天0.375mg至4.5mg，用于治疗特发性帕金森病时起始剂量为每日0.375mg，然后每5-7天增加一次剂量，最大剂量为1.5mg。在日剂量高于1.5mg时嗜睡的发生率增加。卡维地洛治疗高血压推荐起始剂量6.25mg/次，一日二次口服，如果可耐受维持该剂量7～14天，在需要的情况下增至12.5mg/次，一日二次，总量不得超过50mg/日。治疗心力衰竭从3.125mg开始，两周后逐渐加量到6.25mg，每天2次。此后可每隔2周剂量加倍至患者可耐受的最大剂量。已知不良反应为低血压，心绞痛和水肿等。
试验中基于恒河猴的给药量推算的人用剂量均低于上述推荐剂量的最大值，所以理论上本发明的TER+PMP+CAR三药组合物具有非常好的安全性。
上述实验过程中，TER+PMP+CAR组的动物在整个给药期间未见与给药相关的不良事件(包括血液生化指标和临床观察结果)，这进一步证实了本发明的TER+PMP+CAR组合物具有良好的安全性。
1.5结论
以上实验结果表明，TER+PMP+CAR组合物口服给药28天，能够在自发DPN恒河猴模型中显著改善神经传导速度，控制缓解DPN进展，并且在给药期间显示出良好的安全性，其疗效强度与临床一线常用药物依帕司他相当。
实施例2
发明人以视网膜缺血再灌注(I/R)恒河猴模型评估以特拉唑嗪+普拉克索+卡维地洛的药物组合物对视神经病变和视网膜病变，特别是缺血性视神经病变的预防、治疗和/或改善的效果。
主要疗效指标：1)眼底照相(FP)和光学相干断层扫描(OCT)定量动态评估恒河猴视网膜I/R损伤后D7，D21和D35对视网膜结构影响，包括视网膜厚度变化和神经纤维层(RNFL)厚度变化；2)全视野视网膜电图(FERG)动态评估视网膜整体功能；3)视网膜I/R后的D35通过免疫组化定量视网膜神经节细胞(RGC)数量和神经胶质纤维酸性蛋白(GFAP)表达、实时荧光定量PCR检测缺血性视网膜病变中炎症因子表达。
2.1实验材料
供试品1：
名称或缩写名(英文名)：盐酸特拉唑嗪片(Terazosin Hydrochloride，TER)
分子式：C19H25N5O4·HCl·2H2O
分子量：459.93
每片含量：2.0mg
片重：150mg
生产单位：上海雅培制药有限公司
供试品2：
名称或缩写名(英文名)：盐酸普拉克索片(Pramipexole 2HCL Monohydrate，PMP)
每片含量：1.0mg
片重：210mg
生产单位：上海勃林格殷格翰药业有限公司
分子式：C10H17N3S·2HCl·H2O
分子量：302.3
供试品3
名称或缩写名(英文名)：卡维地洛片(Carvedilol，CAR)
每片含量：10mg
片重：180mg
生产单位：齐鲁制药有限公司
分子式：C24H26N2O4
分子量：406.48
2.2具体实验方案
2.2.1实验动物
入选6只4-6岁健康恒河猴Macaca mulatta(Rhesus Macaque)，普通级，由普莱美灵长类研究中心提供。试验期饲养环境等级：普通级。温度：18～26℃。相对湿度：40％至70％。通风：每小时换气次数不小于8次，使用100％的全新风(无空气循环)。照明时间：自动光照，每12hr明暗交替。动物笼具：850*900*2365mm双层不锈钢笼具。饲养密度：1只/笼。涉及动物的所有程序均符合ARVO关于在眼科和视觉研究中使用动物的声明，所有操作都经过普莱美灵长类研究中心的IACUC委员会的审查和同意。
2.2.2视网膜缺血/再灌注损伤(I/R)恒河猴模型
急性视网膜缺血/再灌注损伤恒河猴(I/R)制作采用复方氯胺酮8mg/kg麻醉，右眼单侧诱发视网膜缺血，而对侧眼作为非缺血对照。右眼滴加1滴复方托吡卡胺滴眼液(Santen Pharmaceutical)后，置于暗室散瞳，待右眼瞳孔大于6mm时，准备前房注水加压造模。将0.9％氯化钠注射液(四川科伦药业股份有限公司)注入250ml输液袋中(四川康宁医用器材有限公司)，使用30G针头(BDBD)连接输液管末端，对右眼前房插针注入0.9％的无菌盐水，随着生理盐水袋升高至1.9米提供140mm Hg压力，导致恒河猴的眼内压力(IOP)急性升高，通过观察结膜和虹膜血管迅速变白，角膜水肿，视网膜苍白，认为视网膜缺血已完全，缺血持续时间为90分钟。缺血完成后，缓慢放下生理盐水贮器，将针从眼中拔出，并恢复IOP形成视网膜再灌注。
2.2.3分组和给药
6只急性视网膜I/R恒河猴分为2组，分别为I/R对照组(n＝3)、I/R+特拉唑嗪+普拉克索+卡维地洛组合物组(n＝3)。各给药组动物分别在视网膜I/R损伤后4-5小时口服给药(将针从眼中拔出为I/R损伤起始点)，连续给药35天，试验结束全部动物安乐死完成病理。
以下为每次给药的剂量和频率：
I/R对照组：给予水果。
I/R+特拉唑嗪+普拉克索+卡维地洛组：特拉唑嗪：0.266至0.532mg/kg；PMP：0.002至0.004mg/kg；卡维地洛：1.667mg/kg；每日2-3次给药。
表5供试品药物及其剂量
注：猴用药剂量与人用剂量可采用体表面积法或体内药物浓度暴露进行剂量换算。
2.3观察指标及监测方法
2.3.1FP/OCT检查视网膜厚度/视神经纤维层厚度
分别在造模前，视网膜I/R损伤后第7天(D7)、第21天(D21)和第35天(D35)采用Kowa VX-20眼底照相机和Heidelberg SPECTRALIS plus OCT扫描双眼，右眼为I/R损伤眼，左眼为未缺血对照眼。
方法：恒河猴经复方氯胺酮8mg/kg肌肉注射麻醉。双眼各滴加1-2滴复方托吡卡胺滴眼液散瞳。散瞳后若瞳孔在光下大于6mm则可检查眼底。用开睑器依次打开右眼及左眼，以视盘定位，运用眼底照相机(Kowa VX-20，日本)行眼底照相结束后进行OCT检查。使用OCT测量视网膜9宫图EDTRS区域厚度及各象限视神经纤维层(RNFL)厚度，其中RNFL厚度平均值是通过平均360度测量的厚度值来计算的。每个区域的厚度根据仪器供应商说明，分别通过对颞侧(T；315度到45度)、颞侧上方(TS；45度到90度)、颞侧下方(TI；90度到135度)、鼻侧(N；135度到225度)、鼻侧上方(NS；225度到270度)和鼻侧下方(NI；270度到315度)测量值求平均值来计算出。
2.3.2FERG动态评估视网膜整体功能
急性视网膜缺血性会对神经视网膜造成损伤，包括光感受器，其功能可通过FERG进行评估。分别在I/R损伤后第7天(D7)和第21天(D21)采用眼电生理仪(Roland ConsultStasche&Finger GmbH，Ganzfeld Q450 SC)动态进行全视野视网膜电图(FERG)检查。所有检测参数均参考国际电生理协会(ISCEV)最新标准设置。
方法：麻醉方式同FP/OCT检查，75％酒精消毒需要接电极部位。用开睑器开睑，用复方托吡卡胺滴眼液充分散瞳，接地电极接于前额的正中，参考电极置于双眼的外眦部，用倍诺喜眼表面麻醉后滴两滴羟甲基纤维素钠滴眼液于角膜接触电极，将其放入双眼，并确保与角膜完全接触，按顺序记录依次记录明适应3.0ERG,明适应30HZ震荡电位。检测ERG的记录电极为环状角膜电极，参考电极及接地电极为针状电极(恒河猴)。VEP电极为针状电极,各电极自身阻抗均小于5KΩ。
2.3.3免疫组化和视网膜部分神经节细胞计数
视网膜I/R损伤后第35天(D35)，6只恒河猴安乐死，分别为I/R对照组(n＝3只，6眼)、I/R+特拉唑嗪+普拉克索+卡维地洛组(n＝3只，6眼)。
方法：取眼球放于F.A.A固定液中，72h后取出眼球，剪取视网膜，取材包含视盘和黄斑区的矩形(大约为：0.8cm×1.6cm)的眼球壁组织用于免疫组化染色。将取材的视网膜进行包埋后进行切片，在黄斑中央凹处连续切片中央凹大约0.5mm＝500μm，大约可切片100张(5μm/张)，分10轮切片(10张/轮)，每50μm(即每轮)各取一张连片用于Brn-3a染色和GFAP蛋白染色，各选取8-10张免疫组化片子进行神经节细胞的计数和GFAP蛋白定量。每张片子计数距离中心凹1.5mm范围的颞侧和鼻侧神经节细胞数。计算每张RGC数量，将缺血损伤眼(OD)视网膜的RGC数量减去同一只恒河猴对侧未缺血眼(OS)视网膜的RGC数量除以对侧眼(OS)RGC数量，为RGC损失的百分比。所有的定量程序都是由两名研究人员在双盲下进行。
2.3.4实时荧光定量PCR检测缺血性视网膜病变中炎症因子表达
方法：视网膜组织采用总RNA提取试剂盒(Foregene)提取RNA并测定其吸光度值，以2ug总RNA为模板进行逆转录反应，以表6引物、EvaGreen Express 2×qPCR
MasterMix-No Dye荧光染料(abm)进行相对定量PCR检测，以β-Actin作为内参。反应条件：95℃预变性10min；95℃10S，60℃30S，共40个循环；熔解曲线(60℃升至95℃，每15s升温0.3℃)。引物设计采用Primer Premier 5.0软件，引物由上海生工生物工程技术服务有限公司合成。
表6引物序列
2.3.5统计分析
所有结果均表示为平均值±SEM。采用Graphpad Prism(8.0版)通过双尾T检验进行统计分析。p<0.05被认为具有统计学意义。
2.4实验结果及讨论
2.4.1对视网膜神经节细胞影响
视网膜I/R损伤后第35天(D35)进行组织病理学Brn3a免疫组化，评估视网膜神经节细胞(RGC)的数量，各组结果见图3。与自身未缺血损伤OS眼比，I/R对照组的I/R眼(N＝3只)第35天(D35)的RGC细胞平均损失83.6±6.0％。I/R+特拉唑嗪+普拉克索+卡维地洛组(N＝3只)的I/R眼治疗35天与I/R对照组呈显著提高视网膜神经节细胞(RGC)的存活率(p<0.05)，RGC细胞平均损失41.93±20.26％。
2.4.2对GFAP蛋白表达量影响
结果见图4。未缺血OS对照眼(N＝3眼)的视网膜GFAP蛋白表达量化为2.57±0.65，仅在RGC和神经纤维层中观察到GFAP染色；与未缺血OS对照眼比，I/R对照组的I/R眼(N＝3只)视网膜中GFAP蛋白表达量显著增加为10.48±1.93(p<0.01)，信号到达内丛状层。与I/R对照组的I/R眼比，I/R+特拉唑嗪+普拉克索+卡维地洛组(N＝3只)治疗35天显著抑制了I/R眼的GFAP蛋白过度表达(p<0.05)，GFAP量化为5.11±0.96。
以上可见，特拉唑嗪+普拉克索+卡维地洛组治疗35天显著提高视网膜I/R损伤后神经节细胞(RGC)的存活率，同时显著抑制了I/R诱导视网膜组织中GFAP蛋白表达增加和抑制神经炎症。
2.4.3视网膜厚度变化
采用OCT定量分析I/R损伤后9宫图视网膜EDTRS区域平均厚度结果见表7。与造模前比，I/R对照组的I/R眼(N＝3只)第7天(D7)、第21天(D21)和第35天(D35)视网膜EDTRS区域平均厚度呈显著降低(p<0.05)，至第35天(D35)平均降低了123±27微米，表明视网膜各层都严重退化和结构严重损伤。与I/R对照组比，I/R+特拉唑嗪+普拉克索+卡维地洛组(N＝3只)显著阻止了I/R眼的视网膜EDTRS区域厚度降低(p<0.01)，第7天(D7)、第21天(D21)和第35天(D35)视网膜EDTRS区域平均厚度分别降低了40±20微米、60±21微米和67±15微米。
2.4.4神经纤维层(RNFL)厚度变化
OCT定量结果见表8。
与造模前比，I/R对照组的I/R眼第7天(D7)主要呈现出视网膜NFL和RGCs层水肿，随后第21天(D21)和第35天(D35)视网膜RNFL厚度呈现逐渐变薄，至第35天(D35)视神经纤维层(RNFL)Global平均厚度平均降低了33±14微米。与I/R对照组的I/R眼比，I/R+特拉唑嗪+普拉克索+卡维地洛组治疗第35天(D35)显著阻止了视网膜RNFL显著降低(p<0.05)，至第35天(D35)平均降低了7±6微米。
2.4.5全视野视网膜电图(FERG)检测结果
I/R诱发了不同视网膜疾病中的神经元损伤和视力受损，明适应3.0ERG反应为a波振幅及峰时的异常程度反映光感受器的功能，b波振幅及峰时的异常程度反映视锥细胞的功能，结果见表9。与自身未损伤眼OS比，I/R对照组(N＝3只)在I/R损伤后D7、D21明适应3.0ERG反应a波、b波振幅均降低，视网膜功能显著降低；未损伤眼在试验期未见明显改变。
与I/R对照组比，I/R+特拉唑嗪+普拉克索+卡维地洛组(N＝3只)的I/R损伤后第7天(D7)、第21天(D21)明适应3.0ERG反应a波振幅显著升高(p<0.05)，组合物显著抑制了I/R后的视网膜功能降低。
2.4.6对恒河猴视网膜I/R损伤后炎症因子影响
结果见图5。I/R对照组的I/R眼(N＝3)的第35天(D35)结果显示视网膜I/R引起TNF-α、IL-1β及IFN-γ水平的显著上调，与I/R对照组的I/R眼比，I/R+特拉唑嗪+普拉克索+卡维地洛组(N＝3)显著降低了视网膜网膜I/R引起TNF-α、IL-1β及IFN-γ表达水平升高(p<0.05)。
以上显示，特拉唑嗪+普拉克索+卡维地洛组合物保护了恒河猴视网膜I/R损伤后RGC细胞的丧失和GFAP过度表达，显著降低了视网膜网膜I/R引起TNF-α、IL-1β及IFN-γ表达水平升高，维持视网膜厚度和降低神经元损害，减轻由I/R引起的视神经功能降低包括FERG破坏，保留视网膜整体功能。
实施例3：药物组合物
对于10kg猴，可分别取盐酸特拉唑嗪片(Terazosin Hydrochloride，TER)成品药粉末1.3mg、盐酸普拉克索片(Pramipexole Dihydrochloride，PMP)成品药粉末0.02mg、卡维地洛片(Carvedilol，CAR)成品药粉末8.3mg均匀混合后即得本发明的药物组合物实施例。该药物组合物可以直接混入食物给动物喂食，或者配以适当的赋形剂或添加剂后，可以制成口服片剂。
尽管上文已经对具体实施方式进行了具体描述，本领域的技术人员可以理解的是，根据上述说明书的揭示和指导，本发明所属领域的技术人员还可以对上述实施方式进行适当的变更和修改。因此，本发明并不局限于上面揭示和描述的具体实方式，对本发明的一些修改和变更也落入本发明的权利要求的保护范围内。
援引加入
本文引用了不同的出版物，其公开内容通过引用以其整体并入到本文中：
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Claims (10)

1.一种用于调节神经病变的药物组合物，其包括特拉唑嗪或其可药用的盐或其可接受的形式、普拉克索或其可药用的盐或其可接受的形式、以及卡维地洛或其可药用的盐或其可接受的形式作为活性成分。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中特拉唑嗪或其可药用的盐或其可接受的形式、普拉克索或其可药用的盐或其可接受的形式、卡维地洛或其可药用的盐或其可接受的形式的质量比为1：(0.003～10)：(0.3～400)，优选为1：(0.005～0.5)：(1～50)。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中特拉唑嗪或其可药用的盐或其可接受的形式、普拉克索或其可药用的盐或其可接受的形式、卡维地洛或其可药用的盐或其可接受的形式被配制成单一药物剂型，优选为片剂、胶囊剂、糖浆、悬浮液、乳膏剂、胶冻、粉末、贴片、吸入粉末、喷雾剂或直肠栓剂的形式。
4.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中特拉唑嗪或其可药用的盐或其可接受的形式、普拉克索或其可药用的盐或其可接受的形式、卡维地洛或其可药用的盐或其可接受的形式被配制成单一药物剂型，所述药物剂型适于以口服、静脉注射、皮下注射或肌肉注射的形式施用于受试者。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述可药用的盐选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、焦磷酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、乙酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
6.特拉唑嗪或其可药用的盐或其可接受的形式、普拉克索或其可药用的盐或其可接受的形式、以及卡维地洛或其可药用的盐或其可接受的形式的组合在制造药物组合物中用途，所述药物组合物用于在有需要的受试者中调节神经病变，优选用于治疗、预防或改善与神经炎症相关的疾病、紊乱或状态。
7.如权利要求6所述的用途，其中所述组合被用于治疗、预防或改善青光眼、缺血性视神经病变、视神经炎、视神经肿瘤、外伤性视神经病变、或周围神经病变(优选糖尿病周围神经病变)。
8.如权利要求6或7所述的用途，其中所述受试者为哺乳动物，优选为灵长类动物，更优选为人类。
9.如权利要求8所述的用途，其中所述可药用的盐选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、焦磷酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、乙酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
10.如权利要求8所述的用途，其中特拉唑嗪的日剂量范围是0.4mg至16mg，优选是0.5mg至8mg；普拉克索的日剂量范围是0.03mg至4.5mg，优选是0.05mg至1mg；卡维地洛的日剂量范围是2mg至50mg，优选是5mg至50mg。
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