CN116549454A - 一种调节神经病变的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种调节神经病变的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式。

Description

一种调节神经病变的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年8月10日提交的申请号为202010794864.0的中国发明专利申请通过引用以其整体结合到本文中。
本申请要求2021年5月21日提交的申请号为202110560773.5的中国发明专利申请通过引用以其整体结合到本文中。
本申请要求2021年7月14日提交的申请号为PCT/CN2021/106355的国际专利申请通过引用以其整体结合到本文中。
发明领域
本发明公开涉及神经病变的领域，具体涉及调节神经病变的方法，尤其是治疗、预防和改善神经病变相关的疾病、紊乱或状态的方法。
背景技术
神经病变包括中枢神经病变和周围神经病变，临床常见而且严重的神经病变包括脑血管疾病(例如脑卒中、创伤性脑损伤)、神经退行性病变、视神经病变等。脑血管疾病每年造成超过150万人死亡，其中脑卒中为主要临床类型之一。卒中患者中约82％为缺血性卒中，临床治疗措施主要包括静脉溶栓和血管内介入治疗，及时恢复脑血流，重建缺血区血液循环和挽救缺血半暗带。创伤性脑损伤是导致死亡和残疾的主要原因。2019年，美国约有61,000例与TBI相关的死亡案例。每天约有166例与创伤性脑损伤(traumatic braininjury，TBI)相关的死亡案例。
目前临床上在急性缺血性脑卒中发作后3小时内给予静脉溶栓(IVT)如注射用阿替普酶(Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG生产)。阿替普酶是FDA批准的唯一治疗急性缺血性中风的药物，由于静脉溶栓有严格的时间窗限制，仅有约3％的患者受益于这种治疗，目前仍有70％的卒中患者有不同程度的劳动力丧失，其中重残者占40％以上。同时，有研究显示静脉溶栓并不能降低卒中后患者3～6个月的死亡率(EMBERSON J，LEES KR，LYDEN P，et al.Effect of treatment delay，age，and stroke severity on theeffects of intravenous thrombolysis with alteplase for acute ischaemicstroke：a meta-analysis of individual patient data from randomised trials[J].Lancet，2014，384(9958)：1929-1935.)，尤其是在大血管闭塞或病情较重的患者中，静脉溶栓效果往往欠佳，血管再通率仅为13％～18％(GUPTA R，JOVIN T G.Endovascularmanagement of acute ischemic stroke：advances in patient and treatmentselection[J].Expert Rev Neurother，2007，7(2)：143-153)。
治疗脑卒中的主要目标之一是神经保护。对于已经发生脑卒中的病人来说，阻止及延缓神经细胞死亡是极其重要的，其可以保留更多的神经细胞，以便功能性恢复并为治疗争取更多的时间。但是，目前缺乏安全有效的神经保护剂，神经保护是临床严重未满足的医疗需求(Wu，S.et al.Stroke in China：advances and challenges in epidemiology，prevention，and management.Lancet Neurol.18，394-405(2019).；Kim，A.S.，Cahill，E.&Cheng，N.T.Global Stroke Belt：Geographic Variation in Stroke BurdenWorldwide.Stroke 46，3564-3570(2015))。
痴呆症是一种认知、情绪障碍和社会功能衰退综合征，是一种最常见的神经退行性病变，目前是所有疾病的第七大死因，也是全球老年人残疾和依赖的主要原因之一。世界卫生组织(WHO)统计表明，目前全世界约有5500万人患有痴呆症，并且每年有近1000万新病例，全球每年的负担估计约为1万亿美元。预计到2050年全球将有1.35亿痴呆患者。
痴呆症有多种类型，主要包括阿尔茨海默病、血管性痴呆、路易体痴呆和额颞叶痴呆。中风后或在某些感染、大脑重复性身体损伤或营养缺乏的情况下，也可能出现痴呆症。不同形式的痴呆之间的界限是模糊的，但脑血管损伤在各种痴呆症中常常存在(Gg A，CqA，Lfa B.Prevention of dementia in an ageing world：Evidence and biologicalrationale.Ageing Research Reviews，2020，64：101045)。
在过去的40年中，大量治疗痴呆症的临床试验均告失败。目前，临床缺乏安全有效的神经保护剂，神经保护是临床严重未满足的医疗需求(Jca B，Gl B，Ar B，etal.Alzheimer′s disease drug development pipeline：2019.Alzheimer′s & Dementia：Translational Research & Clinical Interventions，2019，5：272-293；Panza F，Lozupone M，Logroscino G，et al.A critical appraisal of amyloid-β-targetingtherapies for Alzheimer disease.Nature Reviews Neurology，2019，15(2)：73-88)。
视网膜缺血-再灌注(I/R)损伤是导致视神经病变等多种眼部疾病(包括青光眼、缺血性视神经病变、视网膜血管阻塞和多种视网膜病变)的细胞损伤病理生理过程(KhanhVu.Dong Feng Chen.“CD4+T-Cell Responses Mediate Progressive Neurodegenerationin Experimental Ischemic Retinopathy.”The American Joumal of Pathology 190，no.8(August 2020)：1723-34)。视网膜缺血-再灌注(I/R)诱导视网膜神经节细胞(RGCs)和视网膜内部损伤，是中年人视力障碍、老年人不可逆视力损害和失明的常见原因，是严重未满足的医疗需求且没有有效的治疗方法(Soares R O S，Losada D M，Jordani M C，etal.Ischemia/Reperfusion Injury Revisited：An Overview of the LatestPharmacological Strategies[J].International Journal of Molecular Sciences，2019，20(20)：5034)。
青光眼是一组以进行性视网膜神经节细胞(RGC)死亡和典型视野缺损为特征的眼病，已成为全球不可逆失明的主要原因。目前，临床治疗方案以降低眼压为主，仅对部分青光眼患者的视觉功能有保护作用。因此，开发新的治疗方法以提供安全有效的RGC神经保护至关重要。总之，目前临床仍上缺乏安全有效的针对这些疾病的药物，因而急需寻找新的药物和疗法。
多沙唑嗪临床用于良性前列腺增生的对症治疗和高血压。成人常为口服给药，初始治疗的剂量为1mg，每日1次，1-2周后根据临床反应和耐受情况调整剂量；维持治疗剂量为1-8mg，每日1次，最大使用剂量至16mg/日，超过4mg易引起体位性低血压。
普拉克索临床上用于治疗成人特发性帕金森病的体征和症状，也用于中度到重度特发性不宁腿综合征的症状治疗。成人常为口服给药，每日3次，起始剂量为每日0.375mg，然后每5-7日增加一次剂量，每日最大剂量为4.5mg；维持治疗剂量在每日0.375mg-4.5mg之间。
美托洛尔临床上是一种抗心律失常药，其适应症为高血压、心绞痛等。其治疗高血压的成人常用剂量为100-200mg/次，每日2次。在用于治疗急性心肌梗死时主张在早期，即最初的几小时内使用此药，一般用法为先静脉注射美托洛尔2.5-5mg/次(2分钟内)，每5分钟1次，共3次总剂量为10-15mg。之后15分钟开始口服此药25-50mg/次，每6-12小时1次，共24-48小时，然后口服50-100mg/次，每日2次。
美国专利号US 10117868 B2提及了应用多沙唑嗪与美托洛尔组合物治疗视网膜光诱导相关的视网膜变性、异常的全反式视网膜清除或活性氧物质产生相关的眼部疾病的方法。也有文献报道了美托洛尔、溴隐亭与多沙唑嗪组合物对抑制糖尿病小鼠早期糖尿病视网膜病变(DR)的作用(Kern T S，Du Y，Tang J，et al.Regulation of adrenergic，serotonin and dopamine receptors to inhibit diabetic retinopathy：monotherapies versus combination therapies[J].Molecular Pharmacology，2021：MOLPHARM-AR-2021-000278.)。
发明概述
本发明提供一种调节神经病变的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式。
该调节神经病变的方法涉及抑制神经炎症或修复神经损伤。在某些实施方式中，该方法通过抑制神经炎症，从而治疗、预防或改善与神经炎症相关的疾病，包括缺血性脑卒中、出血性脑卒中、短暂性脑缺血发作、颅脑损伤、血管性痴呆、阿尔茨海默病、路易体痴呆、额颞叶痴呆、青光眼、缺血性视神经病变、视神经炎、视神经肿瘤、外伤性视神经病变、视网膜动脉阻塞、视网膜静脉阻塞和未成熟儿视网膜病变。
在某些实施方式中，该调节神经病变的方法还涉及治疗、预防或改善与神经病变相关的疾病、紊乱或状态，其中疾病、紊乱或状态包括中枢神经系统疾病、紊乱或状态和周围神经病变，其中周围神经病变包括糖尿病周围神经病变。在某些实施方式中，所述治疗、预防和/改善周围神经病变的方法涉及改善神经传导速度。
在某些实施方式中，所述中枢神经系统疾病、紊乱或状态包括脑血管疾病。脑血管疾病包括脑卒中和短暂性脑缺血发作，其中脑卒中包括缺血性脑卒中和出血性脑卒中，出血性脑卒中包括脑出血和/或蛛网膜下腔出血的状态。
在某些实施方式中，所述缺血性脑卒中发作的受试者包括脑卒中发作后7小时内的受试者，或5小时内的受试者。在某些实施方式中，所述受试者的美国国立卫生研究院中风评分(NIHSS)为20分或20分内，或15分或15分内，或8分至15分。所述受试者还可以是中度至重度卒中伴持续性神经功能缺损的受试者。在某些实施方式中，所述受试者为前循环大血管闭塞的受试者。在某些实施方式中，所述受试者在大脑中动脉M1段或M2段有闭塞的症状。
在某些实施方式中，所述缺血性脑卒中发作的受试者是缺血再灌注损伤的受试者，其中再灌注包括通过血管内治疗进行再灌注、给予溶栓剂进行再灌注、和/或通过血管成形术进行再灌注。在某些实施方式中，所述缺血性脑卒中发作的受试者是缺血未再通的受试者和/或大面积脑梗死的受试者。
在某些实施方式中，所述的治疗、预防或改善脑卒中，特别是缺血性脑卒中的方法涉及：改善受试者的急性期脑组织血流灌注情况，抑制脑组织梗死周围局部脑血容量(rCBV)的减少，改善急性期的缺血状态和挽救缺血半暗带；减小受试者的脑水肿/梗死体积；抑制中枢神经炎症，抑制胶质纤维酸性蛋白(GFAP)的过度表达；降低脑卒中神经行为学评分，改善受试者的神经功能缺损，改善恢复受试者的患侧肢体的手指功能和肢体力量，降低受试者的残疾率；预防、治疗和改善受试者的认知功能障碍，包括记忆、视空间和理解判断方面，预防和阻止痴呆发展；和/或治疗缺血对受试者中枢神经系统的破坏作用。
在某些实施方式中，所述的治疗、预防或改善短暂性脑缺血发作的方法涉及：改善受试者的急性期脑组织血流灌注情况，抑制脑组织受损区域局部脑血容量(rCBV)的减少，改善急性期(卒中后75小时)缺血状态和挽救缺血半暗带；抑制中枢神经炎症，抑制胶质纤维酸性蛋白(GFAP)的过度表达；降低脑卒中神经行为学评分，改善受试者的神经功能缺损，改善恢复受试者的患侧肢体的手指功能和肢体力量，降低受试者的残疾率；预防、治疗和改善受试者的认知功能障碍，包括记忆、视空间和理解判断方面，预防和阻止痴呆发展；和/或治疗缺血对受试者中枢神经系统的破坏作用。
在某些实施方式中，所述中枢神经系统疾病、紊乱或状态包括颅脑损伤，其中颅脑损伤包括创伤性脑损伤。在某些实施方式中，所述的治疗、预防或改善创伤性脑损伤的方法涉及：抑制中枢神经炎症，和/或抑制GFAP过度表达。
在某些实施方式中，所述中枢神经系统疾病、紊乱或状态包括神经变性疾病，神经变性疾病包括痴呆，其中痴呆包括血管性痴呆、阿尔兹海默症、路易体痴呆和额颞叶痴呆。
在某些实施方式中，所述的预防、治疗和改善痴呆的方法涉及：预防、治疗和改善受试者的认知功能障碍，包括记忆、视空间和理解判断方面，特别是视空间方面的认知功能障碍，预防和阻止痴呆发展；改善受试者的急性期脑组织血流灌注情况，抑制脑组织梗死周围局部脑血容量(rCBV)的减少，改善缺血状态和挽救缺血半暗带；减小受试者的脑水肿/梗死体积；抑制中枢神经炎症，抑制GFAP过度表达；降低神经行为学评分和改善神经功能缺损，和/或降低受试者总体残疾率。
在某些实施方式中，所述中枢神经系统疾病、紊乱或状态包括视神经病变，其中视神经病变包括青光眼、缺血性视神经病变、视神经炎、视神经肿瘤和外伤性视神经病变。在某些实施方式中，所述治疗、预防和/或改善视神经病变的方法涉及抑制或减轻受试者的视网膜神经节细胞(RGC)损伤或轴突严重损伤。
在某些实施方式中，所述青光眼包括原发性青光眼、继发性青光眼和/或发育性青光眼，其中原发性青光眼包括开角型青光眼、闭角型青光眼和特殊类型青光眼。
在某些实施方式中，所述的预防、治疗和改善青光眼的方法涉及：减缓视网膜神经节细胞(RGC)的丧失，保护视觉功能，抑制或降低继发性神经元损害的严重性；减缓视网膜内部损伤，降低视网膜水肿、减缓视网膜厚度降低；降低视神经纤维层水肿、维持视神经纤维层厚度和阻止视神经纤维层变薄；抑制视神经炎症和GFAP过度表达，抑制至少一种与神经细胞损伤有关的炎症因子的表达水平，所述炎症因子包括TNF-α、IL-1β、和/或IFN-γ；减轻视神经功能降低包括改善全视野视网膜电图(FERG)和闪光视觉诱发电位(FVEP)功能指标，和/或保护视网膜整体功能。
在某些实施方式中，所述缺血性视神经病变包括前部缺血性视神经病变和/或后部缺血性视神经病变。
在某些实施方式中，所述的预防、治疗和改善缺血性视神经病变的方法涉及：减缓视网膜神经节细胞(RGC)的丧失，保护视觉功能，抑制或降低继发性神经元损害的严重性；减缓视网膜内部损伤，降低视网膜水肿、减缓视网膜厚度降低；降低视神经纤维层水肿、维持视神经纤维层厚度和阻止视神经纤维层变薄；抑制视神经炎症和GFAP过度表达，抑制至少一种与神经细胞损伤有关的炎症因子的表达水平，所述炎症因子包括TNF-α、IL-1β、和/或IFN-γ；减轻视神经功能降低包括改善全视野视网膜电图(FERG)和闪光视觉诱发电位(FVEP)功能指标，并保护视网膜整体功能。
在某些实施方式中，所述的预防、治疗和改善视神经炎的方法涉及：抑制或减轻受试者的视网膜神经节细胞(RGC)损伤或轴突严重损伤；抑制GFAP过度表达，所述GFAP包括I/R诱导的GFAP；抑制至少一种与神经细胞损伤有关的炎症因子的表达水平，所述炎症因子包括TNF-α、IL-1β、和/或IFN-γ。
在某些实施方式中，所述的预防、治疗和改善视神经肿瘤的方法涉及：抑制或减轻受试者的视网膜神经节细胞(RGC)损伤或轴突严重损伤；抑制GFAP过度表达，所述GFAP包括I/R诱导的GFAP；和/或抑制至少一种与神经细胞损伤有关的炎症因子的表达水平，所述炎症因子包括TNF-α、IL-1β、和IFN-γ。
在某些实施方式中，所述的预防、治疗和改善外伤性视神经病变的方法涉及：抑制或减轻受试者的视网膜神经节细胞(RGC)损伤或轴突严重损伤；抑制GFAP过度表达，所述GFAP包括I/R诱导的GFAP；和/或抑制至少一种与神经细胞损伤有关的炎症因子的表达水平，所述炎症因子包括TNF-α、IL-1β、和IFN-γ。
在某些实施方式中，所述中枢神经系统疾病、紊乱或状态包括视网膜病变。在某些实施方式中，所述治疗、预防和/或改善视网膜病变的方法涉及抑制或减轻受试者的视网膜神经节细胞(RGC)损伤或轴突严重损伤。视网膜病变包括视网膜血管阻塞疾病和/或未成熟儿视网膜病变。视网膜血管阻塞疾病包括视网膜动脉阻塞和/或视网膜静脉阻塞，其中所述视网膜动脉阻塞包括中央动脉阻塞、分支动脉阻塞、睫状动脉阻塞和/或视网膜毛细血管前小动脉阻塞；所述视网膜静脉阻塞包括中央静脉阻塞和/或分支静脉阻塞。
在某些实施方式中，所述的预防、治疗和改善视网膜血管阻塞疾病和/或未成熟儿视网膜病变的方法涉及：减缓视网膜神经节细胞(RGC)的丧失，并保护视觉功能，抑制或降低继发性神经元损害的严重性；减缓视网膜内部损伤，降低视网膜水肿，减缓视网膜厚度降低；降低视神经纤维层水肿，维持视神经纤维层厚度和阻止视神经纤维层变薄；显著抑制了视神经炎症和GFAP过度表达，抑制TNF-α、IL-1β、IFN-γ等与神经细胞损伤有关的炎症因子的表达水平；和/或减轻视神经功能降低包括改善全视野视网膜电图(FERG)和闪光视觉诱发电位(FVEP)功能指标，保护视网膜整体功能。
在某些实施方式中，所述受试者包括哺乳动物；其中哺乳动物包括灵长类动物，特别是人类。
在某些实施方式中，所述方法包括将治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式与治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式联合，并进一步联合治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式向受试者施用。
在某些实施方式中，所述方法涉及将治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式同时或分别施用于受试者。当同时施用时，所述三种药物组分可配制成为单一药物组合物用于向受试者给药。
在某些实施方式中，所述三种药物组分或如上所述药物组合物被配制为口服剂型、静脉注射剂型、皮下注射剂型或眼底注射剂型，优选口服剂型。如上三种药物组分或药物组合物可被配制成为片剂、胶囊剂、糖浆、悬浮液；静脉内注射剂、皮下注射剂、肌肉内注射剂、腹膜内注射剂；乳膏剂、胶冻、粉末、贴片；吸入粉末、喷雾剂、悬浮液或直肠栓剂，优选片剂。如上三种药物组分或药物组合物可以口服、静脉注射、皮下注射或肌肉注射的形式施用于受试者，优选口服的给药形式。
在某些实施方式中，其中所述可药用的盐选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、焦磷酸盐、氢溴酸盐或硝酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、乙酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、苯磺酸盐和/或对甲苯磺酸盐。在某些实施方式中，多沙唑嗪的药用盐形式为甲磺酸盐。在某些实施方式中，普拉克索的药用盐形式为盐酸盐。在某些实施方式中，美托洛尔的药用盐形式为酒石酸盐。
在某些实施方式中，所述多沙唑嗪的日剂量范围是0.4mg至16mg，优选0.5mg至8mg，普拉克索的日剂量范围是0.03mg至4.5mg，优选0.1mg至1mg，美托洛尔的日剂量范围是2mg至200mg，优选10mg至100mg。
在某些实施方式中，所述治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、和治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式以每日1次、2次、3次、或4次的频率施用于受试者。
在某些实施方式中，所述治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、和治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式以长效口服制剂的形式施用于受试者。
本发明还提供一种抑制神经炎症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式。
本发明还提供一种修复神经损伤的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式。
本发明还提供一种治疗、预防或改善脑血管疾病的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式。脑血管疾病包括脑卒中和短暂性脑缺血发作，其中脑卒中包括缺血性脑卒中和出血性脑卒中，出血性脑卒中包括脑出血和/或蛛网膜下腔出血的状态。
在某些实施方式中，所述缺血性脑卒中发作的受试者包括脑卒中发作后7小时内的受试者，或5小时内的受试者。在某些实施方式中，所述受试者的基线美国国立卫生研究院中风评分(NIHSS)为20分或20分内，或15分或15分内，或8分至15分。所述受试者还可以是中度至重度卒中伴持续性神经功能缺损的受试者。在某些实施方式中，所述受试者为前循环大血管闭塞的受试者。在某些实施方式中，所述受试者在大脑中动脉M1段或M2段有颅内闭塞的症状。
在某些实施方式中，所述缺血性脑卒中发作的受试者是缺血再灌注损伤的受试者，其中再灌注包括通过血管内治疗进行再灌注、给予溶栓剂进行再灌注、和/或通过血管成形术进行再灌注。在某些实施方式中，所述缺血性脑卒中发作的受试者是缺血未再通的受试者和/或大面积脑梗死的受试者。
在某些实施方式中，所述的治疗、预防或改善脑卒中，特别是缺血性脑卒中的方法涉及：改善受试者的急性期脑组织血流灌注情况，抑制脑组织梗死周围局部脑血容量(rCBV)的减少，改善卒中后急性期(卒中后75小时)缺血状态和挽救缺血半暗带；减小受试者的脑水肿/梗死体积；抑制中枢神经炎症，抑制胶质纤维酸性蛋白(GFAP)的过度表达；降低脑卒中神经行为学评分，改善受试者的神经功能缺损，改善恢复受试者的患侧肢体的手指功能和肢体力量，降低受试者的残疾率；预防、治疗和改善受试者的认知功能障碍，包括记忆、视空间和理解判断方面，预防和阻止痴呆发展；和/或治疗缺血对受试者中枢神经系统的破坏作用。
在某些实施方式中，所述的治疗、预防或改善短暂性脑缺血发作的方法涉及：改善受试者的急性期脑组织血流灌注情况，抑制脑组织受损区域局部脑血容量(rCBV)的减少，改善急性期缺血状态和挽救缺血半暗带；抑制中枢神经炎症，抑制胶质纤维酸性蛋白(GFAP)的过度表达；降低脑卒中神经行为学评分，改善受试者的神经功能缺损，改善恢复受试者的患侧肢体的手指功能和肢体力量，降低受试者的残疾率；预防、治疗和改善受试者的认知功能障碍，包括记忆、视空间和理解判断方面，预防和阻止痴呆发展；和/或治疗缺血对受试者中枢神经系统的破坏作用。
本发明还提供一种治疗、预防或改善颅脑损伤的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式。其中颅脑损伤包括创伤性脑损伤。在某些实施方式中，所述的治疗、预防或改善创伤性脑损伤的方法涉及：抑制中枢神经炎症，和/或抑制GFAP过度表达。
本发明还提供一种治疗、预防或改善神经变性疾病的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式。神经变性疾病包括痴呆，其中痴呆包括血管性痴呆、阿尔兹海默症、路易体痴呆和/或额颞叶痴呆。
在某些实施方式中，所述的预防、治疗和改善痴呆的方法涉及：预防、治疗和改善受试者的认知功能障碍，包括记忆、视空间和理解判断方面，特别是视空间方面的认知功能障碍，预防和阻止痴呆发展；改善受试者的脑组织血流灌注情况，抑制脑组织梗死周围局部脑血容量(rCBV)的减少，改善缺血状态和挽救缺血半暗带；减小受试者的脑水肿/梗死体积；抑制中枢神经炎症，抑制GFAP过度表达；降低神经行为学评分和改善神经功能缺损，和/或降低受试者总体残疾率。
本发明还提供一种治疗、预防或改善青光眼的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式。所述青光眼包括原发性青光眼、继发性青光眼和/或发育性青光眼，其中原发性青光眼包括开角型青光眼、闭角型青光眼和/特殊类型青光眼。
在某些实施方式中，所述的预防、治疗和改善青光眼的方法涉及：减缓视网膜神经节细胞(RGC)的丧失，保护视觉功能，抑制或降低继发性神经元损害的严重性；减缓视网膜内部损伤，降低视网膜水肿、减缓视网膜厚度降低；降低视神经纤维层水肿、维持视神经纤维层厚度和阻止视神经纤维层变薄；抑制视神经炎症和GFAP过度表达，抑制至少一种与神经细胞损伤有关的炎症因子的表达水平，所述炎症因子包括TNF-α、IL-1β、和IFN-γ；减轻视神经功能降低包括改善全视野视网膜电图(FERG)和闪光视觉诱发电位(FVEP)功能指标，和/或保护视网膜整体功能。
本发明还提供一种治疗、预防或改善缺血性视神经病变的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式。所述缺血性视神经病变包括前部缺血性视神经病变和/或后部缺血性视神经病变。
在某些实施方式中，所述的预防、治疗和改善缺血性视神经病变的方法涉及：减缓视网膜神经节细胞(RGC)的丧失，保护视觉功能，抑制或降低继发性神经元损害的严重性；减缓视网膜内部损伤，降低视网膜水肿、减缓视网膜厚度降低；降低视神经纤维层水肿、维持视神经纤维层厚度和阻止视神经纤维层变薄；抑制视神经炎症和GFAP过度表达，抑制至少一种与神经细胞损伤有关的炎症因子的表达水平，所述炎症因子包括TNF-α、IL-1β、和IFN-γ；减轻视神经功能降低包括改善全视野视网膜电图(FERG)和闪光视觉诱发电位(FVEP)功能指标，和/或保护视网膜整体功能。
本发明还提供一种治疗、预防或改善视神经炎的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式。在某些实施方式中，所述的预防、治疗和改善视神经炎的方法涉及：抑制或减轻受试者的视网膜神经节细胞(RGC)损伤或轴突严重损伤；抑制GFAP过度表达，所述GFAP包括I/R诱导的GFAP；和/或抑制至少一种与神经细胞损伤有关的炎症因子的表达水平，所述炎症因子包括TNF-α、IL-1β、和IFN-γ。
本发明还提供一种治疗、预防或改善视神经肿瘤的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式。在某些实施方式中，所述的预防、治疗和改善视神经肿瘤的方法涉及：抑制或减轻受试者的视网膜神经节细胞(RGC)损伤或轴突严重损伤；抑制GFAP过度表达，所述GFAP包括I/R诱导的GFAP；和/或抑制至少一种与神经细胞损伤有关的炎症因子的表达水平，所述炎症因子包括TNF-α、IL-1β、和IFN-γ。
本发明还提供一种治疗、预防或改善外伤性视神经病变的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式。在某些实施方式中，所述的预防、治疗和改善外伤性视神经病变的方法涉及：抑制或减轻受试者的视网膜神经节细胞(RGC)损伤或轴突严重损伤；抑制GFAP过度表达，所述GFAP包括I/R诱导的GFAP；和/或抑制至少一种与神经细胞损伤有关的炎症因子的表达水平，所述炎症因子包括TNF-α、IL-1β、和IFN-γ。
本发明还提供一种治疗、预防或改善视网膜病变的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式。在某些实施方式中，所述治疗、预防和/或改善视网膜病变的方法涉及抑制或减轻受试者的视网膜神经节细胞(RGC)损伤或轴突严重损伤。视网膜病变包括视网膜血管阻塞疾病和/或未成熟儿视网膜病变。视网膜血管阻塞疾病包括视网膜动脉阻塞和/或视网膜静脉阻塞，其中所述视网膜动脉阻塞包括中央动脉阻塞、分支动脉阻塞、睫状动脉阻塞和/或视网膜毛细血管前小动脉阻塞；所述视网膜静脉阻塞包括中央静脉阻塞和/或分支静脉阻塞。
在某些实施方式中，所述的预防、治疗和改善视网膜血管阻塞疾病和/或未成熟儿视网膜病变的方法涉及：减缓视网膜神经节细胞(RGC)的丧失，并保护视觉功能，抑制或降低继发性神经元损害的严重性；减缓视网膜内部损伤，降低视网膜水肿，减缓视网膜厚度降低；降低视神经纤维层水肿，维持视神经纤维层厚度和阻止视神经纤维层变薄；显著抑制了视神经炎症和GFAP过度表达，抑制TNF-α、IL-1β、IFN-γ等与神经细胞损伤有关的炎症因子的表达水平；减轻视神经功能降低包括改善全视野视网膜电图(FERG)和闪光视觉诱发电位(FVEP)功能指标，和/或保护视网膜整体功能。
本发明还提供一种抑制或减轻受试者的视网膜神经节细胞(RGC)损伤或轴突严重损伤的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式。
本发明还提供一种治疗、预防或改善周围神经病变的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式。在某些实施方式中，所述治疗、预防或改善周围神经病变的方法涉及改善神经传导速度。
本发明还提供药物组合物在制备用于调节神经病变的药物中的用途，所述用途包括向受试者施用治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式。
本发明还提供药物组合物在制备用于抑制神经炎症的药物中的用途，所述用途包括向受试者施用治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式。
本发明还提供药物组合物在制备用于修复神经损伤的药物中的用途，所述用途包括向受试者施用治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式。
本发明还提供药物组合物在制备用于治疗、预防或改善脑血管疾病的药物中的用途，所述用途包括向受试者施用治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式。
本发明还提供药物组合物在制备用于治疗、预防或改善颅脑损伤的药物中的用途，所述用途包括向受试者施用治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式。
本发明还提供药物组合物在制备用于治疗、预防或改善神经变性疾病的药物中的用途，所述用途包括向受试者施用治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式。
本发明还提供药物组合物在制备用于治疗、预防或改善青光眼的药物中的用途，所述用途包括向受试者施用治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式。
本发明还提供药物组合物在制备用于治疗、预防或改善缺血性视神经病变的药物中的用途，所述用途包括向受试者施用治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式。
本发明还提供药物组合物在制备用于治疗、预防或改善视神经炎的药物中的用途，所述用途包括向受试者施用治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式。
本发明还提供药物组合物在制备用于治疗、预防或改善视神经肿瘤的药物中的用途，所述用途包括向受试者施用治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式。
本发明还提供药物组合物在制备用于治疗、预防或改善外伤性视神经病变的药物中的用途，所述用途包括向受试者施用治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式。
本发明还提供药物组合物在制备用于治疗、预防或改善视网膜病变的药物中的用途，所述用途包括向受试者施用治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式。
本发明还提供药物组合物在制备用于抑制或减轻受试者的视网膜神经节细胞(RGC)损伤或轴突严重损伤的药物中的用途，所述用途包括向受试者施用治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式。
本发明还提供药物组合物在制备用于治疗、预防或改善周围神经病变的药物中的用途，所述用途包括向受试者施用治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式。
附图说明
图1示出恒河猴大脑中动脉堵塞(MCAO)模型堵塞位置(大脑中动脉M1段远端)。图1左：动脉瘤夹夹闭大脑中动脉的位置为大脑中动脉M1段远端、M2段近端。图1右：大脑中动脉以动脉瘤夹夹闭。
图2示出恒河猴MCAO再灌注后3-4小时血管造影。A：MRA影像显示MCAO再灌注成功；B：MRA影像显示MCAO未再灌注；C：CTA影像显示MCAO再灌注成功；D：CTA影像显示MCAO未再灌注。其中黑色箭头指示大脑中动脉未通位置，白色星号指示MCAO手术侧。
图3示出恒河猴大脑中动脉闭塞(MCAO)的方法。在额颞区进行开颅手术，打开外侧裂，从颈内动脉分叉处的起源处显露大脑中动脉(MCA)，并在远端显示眶额支和MCA的M1段与M2段。A：大脑中动脉堵塞示意图，堵塞位置在大脑中动脉M1段远端、M2段近端。B：大脑中动脉堵塞90分钟再灌注后3-4小时磁共振血管造影(MRA)和计算机断层扫描血管造影(CTA)表明远端大脑中动脉的血流重建形成。C：大脑中动脉堵塞90分钟再灌注后3-4小时(即给药前)磁共振弥散加权成像(DWI)高信号显示梗死/水肿区域，两组的梗死/水肿体积相似。NS指“差异无统计学意义”。
图4示出恒河猴大脑中动脉堵塞90分钟再灌注模型(MCAO)试验流程、给药及各项指标检测时间表。
图5示出DOX+PMP+MTP在恒河猴大脑中动脉堵塞90分钟卒中后5小时开始口服给药，连续治疗28天，可显著降低MCAO再灌注恒河猴脑的梗塞/水肿体积。A：大脑中动脉堵塞90分钟再灌注后3-4小时磁共振弥散加权成像(DWI)高信号显示梗死区域，两组的DWI定量脑水肿/梗塞区域平均体积分别为8.98±1.14cm3和8.17±0.85cm3，两组在给药前的水肿/梗死体积未见统计学差异。NS指“差异无统计学意义”。B：卒中后28天内通过磁共振DWI和T2FLAIR测量的脑水肿/梗死体积各时间点动态变化。DOX+PMP+MTP治疗MCAO恒河猴75h、7天、14天和28天手术侧(右侧)脑组织水肿/梗死体积均呈现显著降低。(与安慰剂组比较，*p＜0.05，**p＜0.01)C：安慰剂和DOX+PMP+MTP治疗的大脑中动脉堵塞90分钟再灌注后3-4小时的代表性MRA图像，和28天的代表性T2 FLAIR图像。T2 FLAIR图像为28天时同一只动物不同层面的图像，显示颞叶、额叶、顶叶、枕叶区域的病变。可见两组动物卒中后均显示大脑中动脉再灌注形成，卒中后28天DOX+PMP+MTP治疗的恒河猴脑水肿/梗塞区域明显小于安慰剂治疗的恒河猴。
图6示出DOX+PMP+MTP在恒河猴大脑中动脉堵塞90分钟卒中后5小时开始口服给药，连续治疗28天，可显著降低脑梗死/水肿体积和显著改善神经行为功能。A：大脑中动脉堵塞90分钟再灌注后3-4小时的代表性MRA和DWI图像和治疗28天内的不同时间点T2 FLAIR图像。可见两组动物卒中后均显示大脑中动脉再灌注形成，且两组动物在给药前的水肿/梗死体积相似。给药28天内不同时间，DOX+PMP+MTP治疗的恒河猴脑水肿/梗塞区域均明显小于安慰剂治疗的恒河猴。B：给药28天内的NHPSS观察结果。DOX+PMP+MTP可显著降低MCAO恒河猴的神经行为学评分和显著改善卒中动物神经功能缺损(p＜0.01)。
图7示出急性视网膜缺血/再灌注损伤恒河猴(I/R)制作示意图和给药及各项指标检测时间表。
图8示出恒河猴视网膜组织取材、切片及视网膜神经节细胞(RGC)计数示意图。
图9示出恒河猴视神经头和视网膜层的光谱域-光学相干断层扫描(SD-OCT)图像。(A)正常猴子的视乳头周SD-OCT代表性图像，同心SD-OCT扫描显示正常眼视网膜细胞层。(B)光学相干断层扫描(OCT)测量恒河猴9宫图视网膜EDTRS区域厚度的示意图。
图10示出光谱域-光学相干断层扫描(SD-OCT)测量恒河猴EDTRS区域视网膜厚度在给药前及给药后D63天的代表性图像。
图11(A)示出未缺血损伤恒河猴明适应3.0ERG波形，其中1为OD右眼，2为OS左眼；(B)示出未缺血损伤恒河猴闪光VEP波形。
图12示出DOX+MTP+PMP组治疗63天显著提高恒河猴视网膜I/R损伤后的RGC存活率；(A-F)视网膜I/R后D63，I/R对照组、DOX+MTP+PMP组及DOX+MTP+BRM组各一只代表动物的I/R损伤右眼(OD)和左眼(OS未缺血对照眼)OCT图像；(G-L)同一只眼视网膜切片的Brn3a免疫组化代表显微照片，Brn3a：黄色免疫标记RGC，放大倍数(×200)。(M)各组恒河猴在给药治疗63天的RGC存活率情况(**，与I/R对照组的I/R眼比p＜0.01)；##，与OS未缺血对侧眼比p＜0.01；其中I/R对照组(N＝3只)，I/R+DOX+MTP+PMP组(N＝3只)，I/R+DOX+MTP+BRM组(N＝3只)，I/R+DOX+MTP组(N＝3只)，I/R+DOX组(N＝3只)，I/R+PMP组(N＝1只)(注：BRM为Bromocriptine，溴隐亭)。
图13示出DOX+MTP+PMP组治疗63天(D63)恒河猴视网膜GFAP蛋白表达显著低于I/R对照组的I/R眼；(A-C)D63的I/R对照组及DOX+MTP+PMP组各一只代表动物的I/R损伤右眼(OD)和其中一只动物左眼(未缺血对照眼)视网膜切片的GFAP免疫组化代表显微照片，GFAP：黄色免疫标记星形胶质细胞，放大倍数(×200)。(D)各组视网膜缺血/再灌注损伤恒河猴在治疗63天(D63)的GFAP蛋白表达情况(**，与I/R对照组比p＜0.01)，其中OS未缺血对照眼n＝7。
图14示出各组恒河猴给药后炎症因子(IFN-γ、IL-1β、TNF-α)情况(**，与OS未缺血对照眼比p＜0.01)。
图15示出Wisconsin装置及实验示意图。
图16DOX+PMP+MTP在恒河猴大脑中动脉堵塞180分钟再灌注模型卒中后约7小时口服给药，连续治疗60天，可显著降低MCAO再灌注恒河猴脑的梗塞/水肿体积。A：大脑中动脉堵塞180分钟再灌注后3-4小时磁共振弥散加权成像(DWI)显示右侧额叶、顶叶、颞叶均出现异常高信号，与临床患者大脑中动脉缺血梗塞病变相似。安慰剂组5只和DOX+PMP+MTP组4只恒河猴的DWI定量水肿/梗塞区域平均体积分别为14.61±2.63cm3和13.43±3.14cm3，两组在给药前的水肿/梗死体积未见统计学差异。NS指“差异无统计学意义”。B：与安慰剂组比，DOX+PMP+MTP组再灌注后75h、7天、14天和28天手术侧(右侧)脑组织水肿/梗死体积均呈现显著降低(p＜0.05或p＜0.01)。C：安慰剂组和DOX+PMP+MTP组大脑中动脉堵塞180分钟再灌注后3-4小时的代表性MRA图像，和28天的代表性T2 FLAIR图像。T2 FLAIR图像为28天时同一只动物不同层面的图像，显示颞叶、额叶、顶叶、枕叶区域的病变。可见两组动物卒中后均显示大脑中动脉再灌注形成，卒中后28天DOX+PMP+MTP治疗的恒河猴脑水肿/梗塞区域明显小于安慰剂治疗的恒河猴。。
图17示出DOX+PMP+MTP在恒河猴大脑中动脉堵塞180分钟再灌注模型卒中后约7小时开始口服给药，连续治疗60天，可显著缩小脑组织灌注缺损区域和无灌注区体积。A：DSC显示正常动物没有灌注缺损。在再灌注后75小时，安慰剂组恒河猴表现出明显的无灌注区，CBF和CBV降低，MTT和TTP增加。DOX+PMP+MTP组的灌注缺损区域显著小于安慰剂组。B：大脑中动脉堵塞180分钟再灌注后75小时通过DSC测量的无灌注区体积分析。与安慰剂组比较，DOX+PMP+MTP可显著降低MCAO恒河猴的无灌注区体积(p＜0.05)。
图18示出DOX+PMP+MTP在恒河猴大脑中动脉堵塞180分钟再灌注模型卒中后约7小时开始口服给药，连续治疗60天，在给药28天内的NHPSS观察结果。与安慰剂组比较，DOX+PMP+MTP可显著降低MCAO恒河猴的神经行为学评分和显著改善卒中动物神经功能缺损(p＜0.01)。
发明详述
定义
在本申请说明书、实施例和权利要求书中使用了某些术语。除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属领域技术人员通常所理解的相同的含义。
如本发明所使用的，术语“受试者”是指动物，包括但不限于哺乳动物。哺乳动物包括灵长类或非灵长类动物，例如，猴、猪、羊、狗、猫、牛、马、小鼠、大鼠、兔或其转基因物种。在某些实施方式中，受试者是人类。
如本发明所使用的，术语“预防”包括但不限于延迟和/阻止疾病、紊乱或状态和/或其伴随症状的发作；阻止受试者患上疾病、紊乱或状态；或降低受试者患上疾病、紊乱或状态的风险。
如本发明所使用的，术语“治疗”包括但不限于减轻或消除疾病、紊乱或状态，或与其相关的一种或多种症状；或减轻或根除引起疾病、紊乱或状态的病因。
如本发明所使用的，术语“减缓”、“减轻”或“改善”包括但不限于减轻疾病、紊乱或状态的一种或多种症状(例如，脑水肿)。这些术语还可以指减少与活性成分相关的副作用。有时，受试者从预防剂或治疗剂中获得的有益效果不会导致病症、疾病或病症的治愈。
如本发明所使用的，术语“调节”指对疾病、紊乱或状态的预防、治疗和/或改善，包括但不限于(a)阻止或延迟疾病、紊乱或状态的发生、或降低疾病、紊乱或状态发生的风险，(b)阻止疾病、紊乱或状态的加重，延迟或减缓疾病、紊乱或状态的发展；以及(c)降低疾病、紊乱或状态的严重度，引起疾病、紊乱或状态的退化。
如本发明所使用的，术语“施用”是指通过本文描述的方法或本领域已知的方法向对象的身体递送、或引起递送化合物或药物组分/组合物的动作。施用化合物或药物组分/组合物包括开具要递送入受试者身体的化合物或药物组分/组合物的处方。施用的示范性的形式包括口服剂型，例如，片剂、胶囊剂、糖浆、悬浮液；可注射剂型，例如，静脉内的(IV)、肌肉内的(IM)、皮下的(SC)、或腹膜内的(IP)；穿表皮的剂型，包括乳膏剂、胶冻、粉末或贴片；口腔的剂型；吸入粉末、喷雾剂、悬浮液和直肠栓剂。
如本发明所使用的，术语“治疗有效量”是本领域公认的术语。在某些实施方案中，该术语是指消除、减少或维持特定治疗方案的目标所必需或足够的量。有效量可以根据诸如所治疗的疾病或病症、所施用的特定靶向构建体、受试者的大小或疾病或病症的严重性等因素而变化。本领域普通技术人员或医生可凭经验确定特定化合物的有效量，而无需过多的实验。在某些实施方案中，体内使用的治疗剂的治疗有效量可能取决于许多因素，包括：施用的方式和方法；除了药剂之外还包含在药物中的任何其他材料。可选使用体外或体内试验来帮助确定最佳剂量范围。
如本发明所使用的，术语“约”或“大约”是指由本领域普通技术人员确定的特定值的可接受误差，这部分取决于如何测量或确定该值。在某些实施方案中，术语“约”或“大约”是指在1、2、3或4个标准偏差内。在某些实施方案中，术语“约”或“大约”是指在50％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％以内、给定值或范围的1％、0.5％或0.05％。
当此处列出一系列值时，旨在涵盖该范围内的每个值和子范围。例如，“1-5mg”或“约1mg至约5mg”旨在涵盖1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、1-2mg、1-3mg、1-4mg、1-5mg、2-3mg、2-4mg、2-5mg、3-4mg、3-5mg和4-5mg。
术语“包括”、“包含”、“具有”以包含性的、开放的意义使用，这意味着除所指明的之外，可以包括额外的元素。本文所使用的术语“诸如”、“例如”是非限制性的，且仅用于说明的目的。“包括”和“包括但不限于”可互换使用。
在本文中，如在短语如“A和/或B”中所使用的术语“和/或”旨在包括A和B两者；A或B；(单独的)A；和(单独的)B。同样地，如在短语如“A、B和/或C”中所使用的术语“和/或”旨在涵盖以下实施方式中的每一个：A、B和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；(单独的)A；(单独的)B；和(单独的)C。
如本发明所使用的，关于一个或多个要素的列表的短语“至少一个”应被理解为意指选自要素列表中的任何一个或多个要素中的至少一个要素，但不一定包括要素列表中具体列出的每个要素中的至少一个，并且不排除要素列表中要素的任何组合。该定义还允许要素在除了短语“至少一个”所指的要素列表中具体标识的要素之外可以可选地存在，无论与那些具体标识的要素相关或不相关。因此，作为非限制性实例，在一种实施方式中，“A和B中的至少一个”(或等效地，“A或B中的至少一个”，或等效地，“A和/或B中的至少一个”)可以指至少一个，任选地包括多于一个，指A且不存在B(并且任选地包括除B之外的要素)；在另一种实施方式中，指至少一个，任选地包括多于一个，指B且不存在A(并且任选地包括除A之外的要素)；在又一实施方式中，指至少一个，可选地包括多于一个，指A，和至少一个，可选地包括多于一个，指B(和可选地包括其他要素)；等等。
1.调节神经病变的方法
本发明提供一种调节神经病变的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式。
神经病变(neuropathy)指一条或多条神经的损伤、疾病或功能障碍，包括中枢神经系统和周围神经系统的损伤、疾病或功能障碍。其通常表现为灼痛或射痛、麻木、刺痛、肌无力或萎缩，通常是变性的，通常由损伤、感染、疾病、药物、毒素或维生素缺乏引起。
本发明所述的对神经病变的调节包括对其的预防、治疗和/或改善。神经病变的预防、治疗和/或改善包括但不限于(a)阻止或延迟神经病变的发生、或降低神经病变发生的风险，(b)阻止神经病变的加重，延迟或减缓神经病变的发展；以及(c)降低神经病变的严重度，引起神经病变的退化。
在某些实施方式中，本发明所述的调节神经病变的方法涉及抑制神经炎症。神经炎症(neuroinflammation)泛指累及神经的各种炎性病变。神经炎症是痴呆症重要的发病机制之一，神经炎症导致白质病变、海马区损伤和Aβ沉积等病理进程，进而导致血管性痴呆、阿尔茨海默病等认知障碍相关疾病的发生。
在某些实施方式中，本发明提供一种抑制神经炎症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式。在某些实施方式中，所述方法治疗、预防或改善与神经炎症相关的疾病、紊乱或状态。神经炎症相关的疾病包括：缺血性脑卒中、出血性脑卒中、短暂性脑缺血发作、颅脑损伤、血管性痴呆、阿尔茨海默病、路易体痴呆、额颞叶痴呆、青光眼、缺血性视神经病变、视神经炎、视神经肿瘤、外伤性视神经病变、视网膜动脉阻塞、视网膜静脉阻塞、未成熟儿视网膜病变。
发明人发现，视网膜I/R发作的受试者的视网膜组织中的炎症因子TNF-α、IL-1β及IFN-γ的表达水平是正常水平(即视网膜I/R未发作的受试者的视网膜组织中的炎症因子表达水平)的至少5倍、至少7倍、乃至10倍。不受理论束缚，细胞因子在神经炎症过程中发挥着重要作用，促炎细胞因子如IFN-γ、IL-1β、TNF-α和IL-6参与了神经炎症过程，可被视为神经炎症的生物标志物。
发明人还发现，视网膜网膜I/R损伤或和缺血性脑中风导致神经炎症的受试者的视网膜和脑组织受损区的GFAP的表达量与正常表达量(即未患有神经炎症的受试者的组织的GFAP表达量)相比显著增加，过量表达的GFAP可通过常规免疫组织化学方法染色测定。星形胶质生物标志物胶质纤维酸性蛋白(GFAP)的表达增多亦被视为神经炎症的标志之一(LiM，Li Z，Yao Y，et al.Astrocyte-derived interleukin-15 exacerbates ischemicbrain injury via propagation of cellular immunity.Proc Natl Acad Sci U S A，2017，114(3)：E396-E405.)。GFAP是星形胶质细胞特异性中间丝蛋白，其表达是星形胶质细胞正常功能所必需的，包括维持CNS白质和血脑屏障完整性。值得注意的是，大多数星形胶质细胞在正常情况下不表达足够的GFAP，无法通过常规免疫组织化学方法染色。
另外，神经炎症导致白质病变、海马区损伤和Aβ沉积等病理进程，进而导致血管性痴呆、阿尔茨海默病等认知障碍相关疾病的发生(Chen Y H，Lin R R，Tao Q Q.The roleof P2X7R in neuroinflammation and implications in Alzheimer′s disease[J].LifeSciences，2021，271：119187.)。
在某些实施方式中，本发明所述的调节神经病变的方法涉及修复神经损伤。神经损伤(nerve injury)泛指神经组织的损伤。在某些实施方式中，本发明提供一种修复神经损伤的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式。
在某些实施方式中，本发明所述的方法治疗、预防或改善与神经病变相关的疾病、紊乱或状态。神经病变相关的疾病、紊乱或状态包括但不限于由于神经病变所引发的疾病、紊乱或状态，和/或以神经病变为症状之一的疾病、紊乱或状态。
在某些实施方式中，所述疾病、紊乱或状态包括周围神经病变(peripheralneuropathy)。周围神经(peripheral nerve)是指嗅视神经以外的脑神经和脊神经、自主神经及其神经节。周围神经疾病是指原发于周围神经系统的结构或功能损害的疾病。周围神经从功能上分为感觉传人和运动传出两部分。在某些实施方式中，所述治疗、预防或改善周围神经病变的方法改善神经传导速度，特别是显著改善腓肠神经的感觉神经传导速度，从而可以有效地控制、缓解糖尿病周围神经病变和神经性疼痛进展。
在某些实施方式中，所述周围神经病变为糖尿病周围神经病变。糖尿病周围神经病变(Diabetic Peripheral Neuropathy，DPN)指一种具有极高发病率和较高致残率的糖尿病慢性微血管并发症，该病早期可引起神经功能性障碍及神经敏感度低，如四肢麻木，痛觉过敏、足部溃疡、坏疽等严重病变，患者截肢率可超过80％，其中至少约20％会发展为神经性疼痛，即糖尿病周围神经疼痛(Diabetic Peripheral Neuropathy Pain，DPNP，也称糖尿病痛性周围神经病变)。在某些实施方式中，本发明提供一种治疗、预防或改善糖尿病周围神经病变的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式。
在某些实施方式中，所述疾病、紊乱或状态包括中枢神经系统疾病、紊乱或状态。在某些实施方式中，所述中枢神经系统疾病、紊乱或状态包括脑血管疾病、颅脑损伤、神经变性疾病、视神经病变和/或视网膜病变。
1.1脑血管疾病
在某些实施方式中，所述中枢神经系统疾病、紊乱或状态为脑血管疾病。在某些实施方式中，本文提供一种治疗、预防或改善脑血管疾病的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式。
脑血管疾病(cerebrovascular disease)是指由各种原因导致的脑血管性疾病的总称。卒中(stroke)为脑血管疾病的主要临床类型，包括缺血性卒中和出血性卒中，以突然发病、迅速出现局限性或弥散性脑功能缺损为共同临床特征为一组器质性脑损伤导致的脑血管疾病。在某些实施方式中，所述脑血管疾病包括脑卒中和/或短暂性脑缺血发作。
1.1.1脑卒中
在某些实施方式中，所述脑血管疾病为脑卒中。脑卒中(stroke，亦称为中风)是一种由中枢神经系统血流受损导致的疾病，以突然发病、迅速出现局限性或弥散性脑功能缺损为共同临床特征，为一组器质性脑损伤导致的脑血管疾病，其潜在原因包括栓塞、出血和血栓的形成。卒中患者中约82％为缺血性卒中。缺血性脑卒中首要治疗措施是及时恢复脑血流，重建缺血区血液循环和挽救缺血半暗带，目前在缺血性脑卒中发作后3小时内给予静脉溶栓(IVT)可挽救半暗影。然而由于较低的血管再灌注比例和再灌注造成的损伤，以及再灌注后可能伴随的出血的症状，目前仍有70％的卒中患者有不同程度的劳动力丧失。
不受理论束缚，脑卒中发作的受试者的神经元不仅在早期抗击脑损伤中难以独善其身，在后期脑组织重建和修复中更是要依赖于各种胶质细胞及免疫细胞的环境支持。脑组织缺血再灌注(I/R)损伤伴随神经胶质细胞增殖活化、神经炎症和细胞因子级联反应，导致神经细胞死亡，这被认为是脑卒中重要的病理机制。星形胶质细胞是血脑屏障的重要组成细胞，脑卒中发生后，星形胶质细胞对谷氨酸和乳酸摄取增加而出现肿胀，压缩缺血区域血管，加剧血管灌注不足的状态。星形胶质生物标志物胶质纤维酸性酸性蛋白(GFAP)的表达增多被视为神经炎症发生的标志，同时多种促炎细胞因子表达升高，进而加重I/R损伤。对于已经发生脑卒中的病人来说，阻止及延缓神经细胞死亡同样也是极重要的，可以保留更多的神经细胞以便功能性恢复和为治疗争取更多的时间。
在某些实施方式中，所述脑卒中包括缺血性脑卒中和/或出血性脑卒中。在某些实施方式中，所述脑卒中为缺血性脑卒中。缺血性脑卒中(ischemic stroke)指由流向大脑的血流受阻塞引起的脑卒中类型。这种阻塞的潜在条件最常见的是血管壁内衬的脂肪沉积物或者血凝块的发展，称为动脉粥样硬化。这些血凝块会导致两种类型的阻塞。一种是在脑血管内形成血栓阻塞血管。另一种是指在脑以外的位置形成的血栓或斑块碎片进入脑血管，直到阻塞太小而无法通过的血管。阻塞的第二个重要原因是心律不齐，称为房颤。房颤导致心脏中形成血凝块并移动到脑内。缺血性中风的其他潜在原因包括脑出血、血栓形成、动脉或静脉夹层、心脏骤停，以及医源性原因，例如对脑血管的手术损伤或对脑或心脏进行的手术。缺血性中风约占所有中风病例的83％。
在某些实施方式中，所述缺血性脑卒中发作的受试者是脑卒中发作后7小时内的受试者。应当注意到，目前的临床治疗中风的方法给药窗口十分狭窄，其对给药时间和条件有相当大的限制，例如要求必须预先经过恰当的影像学检查排除颅内出血之后，在急性缺血性脑卒中症状发生后的4.5小时内给予静脉溶栓(IVT)药进行治疗，这对临床用药带来了极大的不便。然而，发明人发现，所述治疗、预防和/或改善缺血性脑卒中的方法在用于脑卒中发病后7小时内的受试者时，其仍然产生有益的效果。在某些实施方式中，所述缺血性脑卒中发作的受试者是脑卒中发作后5小时内的受试者。
在某些实施方式中，所述缺血性脑卒中发作的受试者的美国国立卫生研究院中风评分(NIHSS)为20分或20分内，或15分或15分内，或8分到20分之间，或15到20分之间，或8分到15分之间，或8分。在某些实施方式中，所述受试者为中度至严重卒中伴持续性神经功能缺损的受试者。美国国立卫生研究院脑卒中量表(National Institute of Health StrokeScale，NIHSS)被推荐应用于评估脑梗死程度。NIHSS基线评估可以反映发病时脑卒中严重程度，还可定期评估治疗后效果。NIHSS的范围介于0～42。分数越高，卒中程度越严重(Adams HP Jr，Davis PH，Leira EC，et al.Baseline NIH Stroke Scale score stronglypredicts outcome after stroke：A report of the Trial of Org 10172 in AcuteStroke Treatment(TOAST).Neurology.1999 Jul；53(1)：126-131.)。
例如：0～1分为正常或近乎正常；1～4分为轻度卒中/小卒中；5～15分为中度卒中；15～20分为中-重度卒中；20-42分为重度卒中。NIHSS基线每增加1分，良好预后可能性降低17％。基线大于16分的患者有死亡可能性。血管内治疗(EVT)患者NIHSS评分通常≥15～20，除轻偏瘫外，还存在神经系统异常，被认为是中、重度卒中(Brott TG，Adams HP Jr，Olinger CP，et al.Measurements of acute cerebral infarction：a clinicalexamination scale.Stroke 1989；20：864-70.)。
在某些实施方式中，受试者为前循环大血管闭塞的受试者。在某些实施方式中，受试者为前循环大血管闭塞所致急性缺血性卒中的受试者。在某些实施方式中，受试者的NIHSS评分在8分-20分之间(包括8分和20分)。在某些实施方式中，受试者伴有中-重度神经功能受损。前循环大血管闭塞是指大脑中动脉闭塞或者颈内动脉闭塞，多为大脑中动脉主干闭塞，少数为颈内动脉虹吸段闭塞引起的大片脑梗死。向受试者施用本方法持续给药75小时即可降低受试者的脑水肿/梗死体积、降低缺血核心区体积和明显改善缺血状态，在1个月或2个月后受试者有良好神经功能预后(例如NIHSS评分降低为2分或3分)，并可改善受试者的神经功能缺损。相比没有实施本方法的受试者的NIHSS评分(例如卒中后1个月评分约6分)，实施本方法的受试者的NIHSS评分可降低约50％，甚至约70％。
在某些实施方式中，受试者为前循环大血管闭塞的受试者，特别是在大脑中动脉M1段或M2段有闭塞的症状的受试者。在某些实施方式中，受试者在大脑中动脉M1段有闭塞的症状。应当注意到，大脑中动脉是人类缺血性脑卒中的多发部位。阻塞部位M1段时，水肿高峰期呈现了约占半脑40％的水肿/梗死体积(大脑中动脉M1段闭塞1.5小时再灌注)和/或约占半脑体积的70％的水肿/梗死体积(大脑中动脉M1段闭塞3小时再灌注)，出现明显中线偏移，卒中后28天梗死区域包括了颞叶、海马区等认知、记忆相关脑区，可导致患侧肢体长期神经功能受损致残和/或长期认知功能下降。发明人发现，所述治疗、预防和/或改善缺血性脑卒中的方法在用于这类严重致残的脑水肿/梗死的受试者时，例如在卒中发作后约7小时口服治疗，其仍然产生有益的效果。
在某些实施方式中，所述缺血性脑卒中发作的受试者是缺血再灌注损伤的受试者，其中再灌注包括通过血管内治疗进行再灌注和/或给予溶栓剂进行再灌注。血管内治疗包括：动脉溶栓、机械取栓和急诊血管成形术(中国卒中学会.急性缺血性卒中血管内治疗中国指南2018[J].中国卒中杂志，2018，013(007)：706-729)。
在某些实施方式中，本发明所述方法可联合急性卒中给予静脉rt-PA溶栓的方法施用于受试者(例如发作后3小时内)，联合施用可更好地改善受试者的神经功能预后。
在某些实施方式中，受试者在急性卒中发作后错过静脉rt-PA溶栓时间窗，可施用本发明所述方法，本发明方法可扩大治疗的时间窗，从而使超过静脉溶栓时间窗就诊的受试者获得血管内再灌注治疗的机会。
在某些实施方式中，受试者在急性卒中发作后错过静脉rt-PA溶栓时间窗而采用血管内治疗方法(例如向卒中发作后6-16小时的大血管(颈动脉/大脑中动脉M1段)闭塞性缺血性卒中受试者进行取栓再灌注)，本发明所述方法可联合该血管内治疗方法施用于受试者。
在某些实施方式中，受试者在急性卒中发作后给予静脉rt-PA溶栓，同时由于大血管闭塞或病情较重而采用血管内治疗的方法(例如对卒中发作后6小时内，或8小时内，或6-16小时的受试者进行取栓再灌注)，本发明所述方法也可联合如上静脉溶栓方法和该血管内治疗方法施用于受试者。本发明所述方法具有良好的安全性，不会导致或加重出血的风险，因此可以联合静脉溶栓和血管内介入治疗施用于受试者。
在某些实施方式中，所述缺血性脑卒中发作的受试者是缺血未再灌注的受试者，例如未给予静脉rt-PA溶栓和/或未用血管内治疗再灌注的受试者。在某些实施方式中，所述缺血性脑卒中发作的受试者是大面积脑梗死，也称恶性大脑中动脉梗死的受试者。
大面积脑梗死(large hemispheric infarction，LHI)，也称恶性大脑中动脉梗死，是导致人类死亡或残疾的重要疾病，此类患者具有较典型的临床症状，常常因小脑幕切迹疝而死亡。在某些实施方式中，本发明所述方法治疗MRA影像所证实的前循环大血管(例如大脑中动脉M1段)闭塞3小时后再灌注的受试者。在某些实施方式中，本发明所述方法治疗水肿高峰期(卒中后75小时)水肿/梗死体积约占半脑体积的70％，形成大面积脑梗死的受试者。本发明方法持续28天向所述受试者施用，可显著降低受试者的脑水肿/梗死体积，在75小时时可显著降低缺血核心区体积和明显改善缺血的状态，并可改善受试者的神经功能缺损。实施本方法的受试者的NIHSS评分与没有实施本方法的受试者相比降低可达到约50％，甚至达到约70％。
有利地，本申请发明人发现所述方法对脑卒中，特别是缺血性脑卒中有预防、治疗和/或改善的有益效果。不受理论束缚，该方法所施用的药物组分联合抑制神经炎症、抗氧化应激、改善缺血等多种机制从而保护神经，防止梗死核心区扩大。特别地，本发明所述的预防、治疗和/或改善脑卒中的方法改善受试者的卒中后急性期(即卒中后75小时)脑组织血流灌注情况，抑制脑组织梗死周围局部脑血容量(rCBV)的减少，改善急性期(卒中后75小时)的缺血状态和挽救缺血半暗带；显著减小受试者的脑水肿/梗死体积；抑制中枢神经炎症，抑制胶质纤维酸性蛋白(GFAP)的过度表达；治疗缺血对受试者中枢神经系统的破坏作用；降低脑卒中神经行为学评分(例如NIHSS)，改善受试者的神经功能缺损，特别是改善恢复受试者的患侧肢体的手指功能和肢体力量，降低受试者的残疾率；和/或预防、治疗和改善受试者的认知功能障碍，包括记忆、视空间和理解判断方面，预防和阻止痴呆发展。
在某些实施方式中，所述治疗、预防或改善脑卒中的方法改善受试者的卒中后急性期(卒中后75小时)脑组织血流灌注情况，抑制脑组织梗死周围局部脑血容量(rCBV)的减少，改善急性期缺血状态和挽救半暗带。局部脑缺血由中心坏死区及周围脑缺血半暗带组成，坏死区中脑细胞死亡，缺血半暗带由于存在侧支循环，尚有大量存活的神经元。如果能在短时间内，迅速恢复缺血半暗带血流该区脑组织损伤是可逆的，神经细胞有可能存活并恢复其代谢功能。有利地，采用本发明所述方法的脑卒中发作的受试者的急性期(卒中后75小时)脑组织的无灌注区(即缺血核心区)体积相较于未采用所述方法的脑卒中发作的受试者降低了至少70％。
在某些实施方式中，所述治疗、预防或改善脑卒中的方法减小受试者的脑水肿/梗死体积。脑水肿/梗死体积(volume of cerebral edema/necrosis)指由于脑部血液供应障碍，导致局部脑组织缺血、缺氧性坏死的体积，缺血性脑卒中的特征是显著的细胞死亡和梗死部位有明显的炎症反应。脑水肿体积指大脑细胞内或细胞外空间中液体的过量积聚体积。有利地，发明人采用3.0T GE MRI进行受试者卒中后3-4小时、72-75小时、7天、14天和28天动态观察水肿/梗死轨迹，MRI影像学序列包括T1WI、T2 FLAIR、DWI、MRA、CTA。其中，T1WI可以显示脑部的解剖学结构、区分灰质白质区域、诊断出血和缺血等，T2 FLAIR和DWI可以定量水肿/坏死体积，T2 FLAIR可以提示组织内含水量增加，用于显示炎症、缺血、水肿等病变。本发明中MRA影像证实，采用本发明所述方法持续给药28天的脑卒中发作后的受试者，特别是前循环大血管(大脑中动脉M1段)闭塞3小时再灌注和闭塞1.5小时再灌注并伴有中度以上神经功能受损的受试者，其T2 FLAIR脑水肿/梗死体积相较于未采用所述方法的脑卒中发作的受试者的T2 FLAIR脑水肿/梗死体积减小了至少30％(卒中后75小时)，至少40％(卒中后7天)，甚至接近50％(卒中后28天)。
在某些实施方式中，所述治疗、预防或改善脑卒中的方法抑制中枢神经炎症，特别是抑制胶质纤维酸性蛋白(GFAP)的过度表达。不受理论束缚，发明人发现脑卒中发作的受试者的脑组织梗死周围区的GFAP的表达量与对侧正常脑组织中比显著增加。有利地，本发明所述方法显著地抑制了缺血性脑卒中发作导致神经炎症的受试者的脑组织受损区GFAP表达量的增加。
在某些实施方式中，所述治疗、预防或改善脑卒中的方法降低脑卒中受试者神经行为学评分(例如NIHSS)，改善受试者的神经功能缺损，特别是改善恢复受试者的患侧肢体的手指功能和肢体力量，并降低受试者的残疾率。神经功能缺损(neurological deficits)指神经结构病损后出现的症状，缺损症状指神经结构受损时，正常功能减弱或消失。有利地，采用本发明所述方法的脑卒中发作的受试者的NIHSS评分相较于未采用所述方法的脑卒中发作的受试者的NIHSS评分可降低至少40％(卒中后14天)，至少50％(卒中后28天)，或甚至60％。同时发明人发现，未采用所述方法的受试者在卒中后3个月出现长期神经功能受损致残，受试者大脑前回受累导致对侧手功能受损，如大拇指和食指的对指运动丧失，不能完成双手剥开花生精细任务。有利地，采用本发明所述方法的受试者在卒中后3个月患侧手功能正常，大拇指和食指的对指运动未受到影响，能完成双手剥开花生精细任务。
卒中后或在某些感染、大脑重复性身体损伤或营养缺乏的情况下，可能出现认知功能障碍，乃至痴呆症。在某些实施方式中，本发明所述的预防、治疗和/或改善脑卒中的方法预防、治疗和改善受试者的认知功能障碍，包括记忆、视空间和理解判断方面，特别是视空间方面的认知功能障碍，预防和阻止痴呆发展。视空间障碍(Visual SpatialDysfunction)指患者因不能准确地判断自身及物品的位置而出现的功能障碍，常常表现为：患者停车时找不到停车位，回家时因判断错方向而迷路；铺桌布时因不能对桌布及桌角的位置正确判断而无法使桌布与桌子对齐；不能准确地将锅放在炉灶上而将锅摔到地上；患者不能准确地临摹立体图，严重时连简单的平面图也无法画出；生活中有穿衣困难，不能判断衣服的上下和左右衣服及裤子穿反等。有利地，在卒中后3个月的空间延迟反应实验中，采用本发明所述方法的脑卒中发作的受试者均顺利通过延迟1s、5s、10s、和30s任务测试，而未采用本发明所述方法的脑卒中发作的受试者仅通过延迟1s任务测试，甚至无法完成延迟1s任务测试。
在某些实施方式中，所述脑卒中为出血性脑卒中。出血性脑卒中(hemorrhagicstroke)约占中风病例的17％。它是由脆弱的血管破裂并流血到周围的大脑引起的。血液会积聚并压迫周围的脑组织。两种常见的出血性中风类型是脑内出血和蛛网膜下腔出血。出血性中风是由弱化血管破裂引起，血管破裂的潜在原因包括高血压出血，其中高血压导致血管破裂，或其他导致血管减弱的潜在原因，例如脑血管畸形破裂，包括脑动脉瘤、动静脉畸形(AVM)或海绵状血管畸形。出血性中风也可由缺血性中风的出血性转化导致梗塞中的血管变弱，或中枢神经系统中含有异常脆弱血管的原发性或转移性肿瘤出血。出血性中风也可能由医源性原因引起，例如对脑血管的直接手术损伤。动脉瘤是血管薄弱区域的膨胀。如果不及时治疗，动脉瘤可能会继续变弱，直到它破裂并流血到大脑中。动静脉畸形(AVM)是一组异常形成的血管。海绵状血管畸形是一种静脉异常，可导致静脉结构减弱导致出血。这些血管中的任何一根都可能破裂，也会导致大脑出血。出血性中风也可能由身体创伤引起。
在某些实施方式中，所述出血性脑卒中包括脑出血的状态和/或蛛网膜下腔出血的状态。脑出血(intracerebral hemorrhage)是指非外伤性脑实质内出血。颅内血管破裂，血液流入蛛网膜下腔，称之为蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage)，其分为外伤性和自发性两种情况，自发性又分为原发性和继发性两种类型。原发性蛛网膜下腔出血为脑底或脑表面血管病变(如先天性动脉瘤、脑血管畸形、高血压脑动脉硬化所致的微动脉瘤等)破裂，血液流人到蛛网膜下腔占急性脑卒中的10％左右：继发性蛛网膜下腔出血为脑内血肿穿破脑组织，血液流人蛛网膜下腔。
1.1.2短暂性脑缺血发作
在某些实施方式中，所述脑血管疾病为短暂性脑缺血发作。短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)是由于局部脑或视网膜缺血引起的短暂性神经功能缺损，临床症状一般不超过1小时最长不超过24小时且轻微或警告性中风。接受心脏手术的受试者特别容易发生短暂性脑缺血发作。
有利地，本申请发明人发现所述方法对短暂性脑缺血发作有预防、治疗和/或改善的有益效果。特别有利地，本发明所述的预防、治疗和/或改善短暂性脑缺血发作的方法改善受试者的卒中后急性期(卒中后75小时)脑组织血流灌注情况，抑制脑组织受损区域局部脑血容量(rCBV)的减少，改善急性期缺血状态和挽救半暗带；抑制中枢神经炎症，抑制胶质纤维酸性蛋白(GFAP)的过度表达；治疗缺血对受试者中枢神经系统的破坏作用；降低脑卒中神经行为学评分(例如NIHSS)，改善受试者的神经功能缺损，特别是改善恢复受试者的患侧肢体的手指功能和肢体力量，降低受试者的残疾率；和/或预防、治疗和改善受试者的认知功能障碍，包括记忆、视空间和理解判断方面，预防和阻止痴呆发展。。
在某些实施方式中，所述治疗、预防或改善短暂性脑缺血发作的方法改善受试者的卒中后急性期(卒中后75小时)脑组织血流灌注情况，抑制脑组织受损区域局部脑血容量(rCBV)的减少，改善急性期缺血状态和挽救半暗带。有利地，采用本发明所述方法的短暂性脑缺血发作的受试者的脑的无灌注区(即缺血核心区)体积相较于未采用所述方法的短暂性脑缺血发作的受试者降低了至少70％。
在某些实施方式中，所述治疗、预防或改善短暂性脑缺血发作的方法抑制中枢神经炎症，特别是抑制胶质纤维酸性蛋白(GFAP)的过度表达。不受理论束缚，发明人发现短暂性脑缺血发作的受试者的脑组织的GFAP的表达量与对侧正常脑组织中比显著增加。有利地，本发明所述方法显著抑制了短暂性脑缺血发作导致神经炎症的受试者的脑组织受损区GFAP表达量的增加。
在某些实施方式中，所述治疗、预防或改善短暂性脑缺血发作的方法降低脑卒中受试者神经行为学评分(例如NIHSS)，改善受试者的神经功能缺损，特别是改善恢复受试者的患侧肢体的手指功能和肢体力量，并降低受试者的残疾率。有利地，采用本发明所述方法的短暂性脑缺血发作的受试者的NIHSS评分相较于未采用所述方法的短暂性脑缺血发作的受试者的NIHSS评分可降低至少40％(卒中后14天)，至少50％(卒中后28天)或甚至60％。
在某些实施方式中，本发明所述的预防、治疗和/或改善短暂性脑缺血发作的方法预防、治疗和改善受试者的认知功能障碍，包括记忆、视空间和理解判断方面，特别是视空间方面的认知功能障碍，预防和阻止痴呆发展。有利地，在空间延迟反应实验中，采用本发明所述方法的短暂性脑缺血发作的受试者均顺利通过延迟1s、5s、10s、和30s任务测试，而未采用本发明所述方法的短暂性脑缺血发作的受试者仅通过延迟1s任务测试，甚至无法完成延迟1s任务测试。
1.2颅脑损伤
在某些实施方式中，所述中枢神经系统疾病、紊乱或状态为颅脑损伤。在某些实施方式中，本发明提供一种治疗、预防或改善颅脑损伤的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式。
颅脑损伤(craniocerebral injury)指头骨和大脑的任何创伤。在某些实施方式中，所述颅脑损伤为创伤性脑损伤。创伤性脑损伤(traumatic brain injury，TBI)指一种非退化性、非生殖性的外部机械力对大脑的损伤，可能导致认知、生理和心理社会功能的永久性或暂时性损害，并伴有意识的减弱或改变。创伤性脑损伤是一种影响大脑工作方式的损伤，其可能是由撞击、打击或摇晃头部，或头部穿透伤(如枪击)引起。创伤性脑损伤主要分为三种类型：轻度TBI或脑震荡；中度TBI；以及严重TBI。TBI通常起源于原发性损伤，进而逐步发展为继发性损伤。继发性发病机制包括缺血性改变、炎症级联反应、氧化应激等，可导致暂时性或永久性神经功能缺损。改善缺血、抑制神经炎症、抗氧化应激是TBI神经保护与修复的关键机理(Galgano M，Toshkezi G，Qiu X，et al.Traumatic Brain Injury：Current Treatment Strategies and Future Endeavors[J].Cell Transplantation，2017，26(7)：1118-1130.)。
不受理论束缚，创伤性脑损伤的受试者的神经元不仅在早期抗击脑损伤中难以独善其身，在后期脑组织重建和修复中更是要依赖于各种胶质细胞及免疫细胞的环境支持。脑组织缺血再灌注(I/R)损伤伴随神经胶质细胞增殖活化、神经炎症和细胞因子级联反应，导致神经细胞死亡。星形胶质生物标志物胶质纤维酸性酸性蛋白(GFAP)的表达增多被视为神经炎症发生的标志，同时多种促炎细胞因子表达升高，进而加重I/R损伤。对于已经发生创伤性脑损伤的病人来说，阻止及延缓神经细胞死亡同样是极重要的，可以保留更多的神经细胞以便功能性恢复和为治疗争取更多的时间。
不受理论束缚，本申请发明人发现该方法所施用的药物组分联合抑制神经炎症、抗氧化应激、改善缺血等多种机制从而保护神经，防止梗死核心区扩大。有利地，本申请发明人发现所述方法对创伤性脑损伤有预防、治疗和/或改善的有益效果。特别有利地，本发明所述的预防、治疗和/或改善创伤性脑损伤的方法抑制中枢神经炎症，特别是抑制GFAP过度表达。
1.3神经变性疾病
在某些实施方式中，所述中枢神经系统疾病、紊乱或状态为神经变性疾病。在某些实施方式中，本发明提供一种治疗、预防或改善神经变性疾病的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式。
神经变性疾病(neurodegenerative disease)是一组原因不明的慢性进行性损害神经等组织的疾病。许多变性疾病可能是神经等组织在衍化、发育成熟衰老等过程中出现一系列复杂的分子生物学障碍，从而表现出结构和功能等方面的变化。变性过程可涉及整个神经细胞(细胞体、细胞核、轴突梢)也可影响髓鞘等其他成分。
在某些实施方式中，所述神经变性疾病包括痴呆，其中痴呆包括血管性痴呆、阿尔兹海默病、路易体痴呆和/或额颞叶痴呆。卒中后或在某些感染、大脑重复性身体损伤或营养缺乏的情况下，可能出现认知功能障碍，乃至痴呆症。不同形式的痴呆之间的界限是模糊的，但脑血管损伤在各种痴呆症中常常存在。在某些实施方式中，所述痴呆包括血管性痴呆。
在某些实施方式中，所述痴呆包括阿尔兹海默病。阿尔兹海默病(Alzheimer’sdisease，AD)是发生于老年和老年前期、以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变、临床上表现为记忆障寻、失语、失用、失认、视空间能力损害、抽象思维和计算力损害、人格和行为改变等。AD是老年期最常见的痴呆类型约占老年期痴呆的50％～70％。
在某些实施方式中，所述痴呆包括路易体痴呆。路易体痴呆(dementia with Lewybodies，DLB)是一种神经系统变性疾病，临床主要表现为波动性认知障碍、帕金森综合征和以视幻觉为突出表现的精神症状。病理学特征改变为大脑皮质可见路易小体。
在某些实施方式中，所述痴呆包括额颞叶痴呆。额颞叶痴呆(frontotemporaldementia)是指是指中老年患者缓慢出现人格改变、言语障碍及行为异常的痴呆综合征。神经影像学显示额颞叶萎缩。本病是神经变性痴呆较常见的病因，约占全部痴呆病人的1/4。
不受理论束缚，细胞因子在神经炎症过程中发挥着重要作用，促炎细胞因子如IFN-γ、IL-1β、TNF-α和IL-6参与了神经炎症过程。此外，IFN-γ与TNF-α联合增加NO水平，参与多巴胺能神经元的死亡，从而促进阿尔茨海默病的发展。星形胶质生物标志物胶质纤维酸性蛋白(GFAP)的表达增多被视为神经炎症的标志。神经炎症导致白质病变、海马区损伤和Aβ沉积等病理进程，进而导致血管性痴呆、阿尔茨海默病等认知障碍相关疾病的发生。因此，神经炎症在各种痴呆症和神经退行性改变的发病中起着关键作用。
有利地，本申请发明人发现所述方法对痴呆有预防、治疗和/或改善的有益效果。不受理论束缚，该方法所施用的药物组分联合抑制神经炎症、抗氧化应激、改善缺血等多种机制，打破神经损伤与神经炎症之间的恶性循环从而保护神经。
特别有利地，本发明所述的预防、治疗和/或改善痴呆的方法预防、治疗和改善受试者的认知功能障碍，包括记忆、视空间和理解判断方面，特别是视空间方面的认知功能障碍，预防和阻止痴呆发展。有利地，在空间延迟反应实验中，采用本发明所述方法的认知功能受损的受试者均顺利通过延迟1s、5s、10s、和30s任务测试，而未采用本发明所述方法的认知功能受损的受试者仅通过延迟1s任务测试，甚至无法完成延迟1s任务测试。
更有利地，本发明所述的预防、治疗和/或改善痴呆的方法还改善受试者的脑组织血流灌注情况，抑制脑组织梗死周围局部脑血容量(rCBV)的减少，改善缺血和挽救半暗带；显著减小受试者的脑水肿/梗死体积；抑制中枢神经炎症，特别是抑制GFAP过度表达；显著降低神经行为学评分(例如NIHSS)和改善神经功能缺损，和/或降低受试者总体残疾率。
在某些实施方式中，所述治疗、预防或改善痴呆的方法改善受试者的脑组织血流灌注情况，抑制脑组织梗死周围局部脑血容量(rCBV)的减少，改善缺血和挽救半暗带。有利地，采用本发明所述方法的认知功能受损的受试者的脑的无灌注区(缺血核心区)体积相较于未采用所述方法的认知功能受损的受试者降低了至少70％。
在某些实施方式中，所述治疗、预防或改善痴呆的方法减小受试者的脑水肿/梗死体积。采用3.0T GE MRI进行受试者卒中后3-4小时、72-75小时、7天、14天和28天动态观察水肿/梗死轨迹。有利地，发明人通过MRA影像证实，采用本发明所述方法持续给药60天的受试者，特别是前循环大血管(大脑中动脉M1段)闭塞3小时再灌注并伴有中度以上神经功能受损的受试者，其T2 FLAIR脑水肿/梗死体积相较于未采用所述方法的认知功能受损的受试者的T2 FLAIR脑水肿/梗死体积减小了至少30％(卒中后72小时)，至少40％(卒中后7天)，甚至接近50％(卒中后28天)。
在某些实施方式中，所述治疗、预防或改善痴呆的方法抑制中枢神经炎症，特别是抑制胶质纤维酸性蛋白(GFAP)的过度表达。不受理论束缚，发明人发现不受理论束缚，发明人发现脑卒中发作导致认知功能受损的受试者的脑组织梗死周围区的GFAP的表达量与对侧正常脑组织中比显著增加。有利地，本发明所述方法显著抑制了因神经炎症而导致认知功能受损的受试者的脑组织受损区GFAP表达量的增加。。
在某些实施方式中，所述治疗、预防或改善痴呆的方法显著降低神经行为学评分(例如NIHSS)和改善神经功能缺损，特别是改善恢复受试者的患侧肢体的手指功能和肢体力量，并降低受试者总体残疾率。有利地，采用本发明所述方法持续给药60天的受试者，特别是可通过MRA影像证实前循环大血管(大脑中动脉M1段)闭塞3小时再灌注并伴有中度以上神经功能受损的受试者，其NIHSS评分相较于未采用所述方法的认知功能受损的受试者的NIHSS评分可降低至少30％，至少40％，至少50％，至少60％，甚至接近70％。发明人发现，未采用所述方法的认知功能受损的受试者在卒中发作后3个月出现长期神经功能受损致残，受试者大脑前回出现受累导致对侧手功能受损，如大拇指和食指的对指运动丧失，不能完成精细任务。有利地，采用本发明所述方法的痴呆的受试者在卒中发作后的3个月患侧手功能正常，大拇指和食指的对指运动未受到影响，能完成双手精细任务。
1.4视神经病变
在某些实施方式中，所述中枢神经系统疾病、紊乱或状态为视神经病变，其中包括青光眼、缺血性视神经病变、视神经炎、视神经肿瘤和/或外伤性视神经病变。视神经病变(optic neuropathy)指视神经损伤或疾病，影响视网膜神经元存活和功能，影响了将视觉信号从眼睛视网膜传输到大脑功能。
在某些实施方式中，所述预防、治疗和/或改善视神经病变的方法涉及抑制或减轻受试者的视网膜神经节细胞(RGC)损伤或轴突严重损伤。
在某些实施方式中，本发明提供一种抑制或减轻受试者的视网膜神经节细胞(RGC)损伤或轴突严重损伤的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式。在某些实施方式中，所述方法治疗、预防或改善与视网膜神经节细胞(RGC)损伤或轴突严重损伤相关的疾病、紊乱或状态。视网膜神经节细胞(RGC)损伤或轴突严重损伤相关的疾病包括：青光眼、缺血性视神经病变、视神经炎、视神经肿瘤、外伤性视神经病变、视网膜动脉阻塞、视网膜静脉阻塞、未成熟儿视网膜病变。
1.4.1青光眼
在某些实施方式中，所述视神经病变为青光眼。本发明提供一种治疗、预防或改善青光眼的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式。
青光眼(glaucoma)是一组以进行性视网膜神经节细胞(RGC)死亡和典型视野缺损为特征的眼病，已成为全球不可逆失明的主要原因。这种疾病主要相关危险因素包括缺血、神经胶质增生、炎症、兴奋性毒性和氧化应激。目前，降低眼压对于保护青光眼患者的视觉功能仅部分有效。因此，开发新的治疗方法以提供安全有效的RGC神经保护至关重要。受试者被诊断为青光眼，包括原发性开角性青光眼、闭角性青光眼、继发性青光眼、正常张力青光眼或先天性青光眼。青光眼可以正常眼压，或高眼压。
在某些实施方式中，所述青光眼包括原发性青光眼、继发性青光眼和/或发育性青光眼。继发性青光眼(secondary glaucoma)指由眼部其他疾病或全身疾病等明确病因所致的一类青光眼。发育性青光眼(developmental glaucoma)为眼球在胚胎期和发育期内房角结果发育不良或发育异常所致的一类青光眼，于出生前后和婴幼儿期以及少年儿童期发病。
原发性青光眼(primary glaucoma)是主要的青光眼类型见于18岁及以上人群一般系双侧性，但二眼的发病可有先后严重程度也常不相同，原发性青光眼分为闭角型和开角型青光眼两大类。这类青光眼的病因机制经过长期的研究，逐步了解但尚未阐明，为与继发性青光眼相区别，习惯上称为原发性青光眼。
在某些实施方式中，所述原发性青光眼包括开角型青光眼、闭角型青光眼和/或特殊类型青光眼。原发性开角型青光眼(primary open-angle glaucoma)指一组伴有视神经损伤并且前房角开放的综合征，眼压可以升高或有时处于正常范围。原发性闭角型青光眼(primary angle-closure glaucoma)指因原先就存在的虹膜构型而发生的前房角被周边虹膜组织机械系阻塞，导致房水流出受阻，造成眼压升高的一类青光眼。
术语“特殊类型青光眼”(special types of glaucoma)指一类独特的青光眼，仍属原发性，与闭角性和开角性青光眼不同，其包括高褶虹膜性青光眼、恶性青光眼、正常眼压性青光眼、色素性青光眼、剥脱性青光眼。
有利地，本申请发明人发现所述方法对青光眼有预防、治疗和/或改善的有益效果。特别有利地，本发明所述的预防、治疗和/或改善青光眼的方法减缓视网膜神经节细胞(RGC)的丧失，保护视觉功能，抑制或降低继发性神经元损害的严重性；减缓视网膜内部损伤，降低视网膜水肿、减缓视网膜厚度降低；降低视神经纤维层水肿、维持视神经纤维层厚度和阻止视神经纤维层变薄；显著抑制了视神经炎症和GFAP过度表达，抑制IFN-γ、IL-1β、TNF-α等与神经细胞损伤有关的炎症因子的表达水平；减轻视神经功能降低包括改善全视野视网膜电图(FERG)和闪光视觉诱发电位(FVEP)功能指标，和/或保护视网膜整体功能。
在某些实施方式中，所述治疗、预防或改善青光眼的方法减缓视网膜神经节细胞(RGC)的丧失，保护视觉功能，抑制或降低继发性神经元损害的严重性。有利地，采用本发明所述方法的青光眼受试者的视网膜神经节细胞数量的平均损失率相较于安慰剂组(即未采用本发明所述方法的受试者)降低了至少80％，而单组份对照组(即仅施用一种药物组分的受试者)、双组分对照组(即仅施用两种组分DOX+MTP的受试者)和三组份对照组(即施用不同于本发明的三组份药物DOX+MTP+BRM的受试者)仅将视网膜神经节细胞数量的平均损失率降低了20％，甚至仅降低了15％。
在某些实施方式中，所述治疗、预防或改善青光眼的方法显著抑制了视神经炎症和GFAP过度表达。星形胶质细胞是正常视网膜中的主要神经胶质细胞，在维持血-视网膜屏障和RGC健康方面发挥着至关重要的作用，星形胶质生物标志物GFAP的表达增多被视为神经炎症的迹象和视网膜变性的标志。不受理论束缚，发明人发现青光眼受试者的视网膜组织中的GFAP的表达量增加为正常表达量(即未患有青光眼的受试者的视网膜组织中的GFAP表达量)的约5倍，被认为为过度表达量。有利地，采用本发明所述方法的青光眼的受试者的视网膜组织的GFAP表达量降低至过度表达量的50％以下，40％以下，甚至接近30％。
在某些实施方式中，所述治疗、预防或改善青光眼的方法抑制至少一种炎症因子的表达水平升高，其中所述炎症因子包括IFN-γ、IL-1β、和/或TNF-α。不受理论束缚，发明人发现青光眼的受试者的视网膜组织中的炎症因子的表达水平与正常水平(即未患有青光眼的受试者的视网膜组织中的炎症因子表达水平)相比显著上升。有利地，采用本发明所述方法的青光眼的受试者的视网膜组织的炎症因子表达水平降低为接近正常水平。
在某些实施方式中，所述治疗、预防或改善青光眼的方法减缓视网膜内部损伤，降低视网膜水肿、减缓视网膜厚度降低。有利地，采用本发明所述方法的青光眼的受试者的视网膜EDTRS区域平均厚度的降低量相较于安慰剂组(即未采用本发明所述方法的青光眼受试者)减少了至少70％，甚至至少80％，而单组份对照组(即仅施用一种药物组分的青光眼受试者)、双组分对照组(即仅施用两种组分DOX+MTP的青光眼受试者)和三组份对照组(即施用不同于本发明的三组份药物DOX+MTP+BRM的青光眼受试者)仅将视网膜EDTRS区域平均厚度的降低量减少了约30％，或20％，或10％，或5％，或甚至没有减少反而增大其降低量。更有利地，采用本发明所述方法的未患有青光眼的受试者的视网膜EDTRS区域平均厚度的降低量相较于对照组(即未采用本发明所述方法的未患有青光眼的受试者)减少了至少30％，至少40％，至少50％，至少60％，甚至于接近70％。
在某些实施方式中，所述治疗、预防或改善青光眼的方法降低视神经纤维层水肿、维持视神经纤维层厚度和阻止视神经纤维层变薄。发明人观察到自发性青光眼的恒河猴眼部表型，其表现出人类原发性开角型青光眼的重要眼科特征，包括视网膜乳头周围神经纤维层(RNFL)厚度变薄。(Louis R Pasquale et al.Development of Primary Open AngleGlaucoma-Like Features in a Rhesus Macaque Colony From Southern China.[J].Transl Vis Sci Technol.2021 Aug 2；10(9)：20)有利地，采用本发明所述方法的青光眼的受试者的视神经纤维层(RNFL)平均厚度的降低量相较于安慰剂组(即未采用本发明所述方法的青光眼受试者)减少了至少80％，而单组份对照组(即仅施用一种药物组分的青光眼受试者)、双组分对照组(即仅施用两种组分DOX+MTP的青光眼受试者)和三组份对照组(即施用不同于本发明的三组份药物DOX+MTP+BRM的青光眼受试者)仅将视神经纤维层(RNFL)平均厚度的降低量减少了约30％，或甚至没有减少反而增大其降低量。
在某些实施方式中，所述治疗、预防或改善青光眼的方法减轻视神经功能降低包括改善全视野视网膜电图(FERG)和闪光视觉诱发电位(FVEP)功能指标，并保护视网膜整体功能。有利地，采用本发明所述方法的青光眼的受试者的全视野视网膜电图(FERG)明适应3.0ERG反应的a波、b波的振幅相较于对照组(即未采用本发明所述方法的青光眼受试者)升高了约30％，或50％，或100％，或150％，甚至接近200％。更有利地，采用本发明所述方法的青光眼的受试者的闪光视觉诱发电位(FVEP)的N2-P2振幅相较于对照组(即未采用本发明所述方法的青光眼受试者)升高了约100％，或200％，或300％，或400％，甚至接近500％。
1.4.2缺血性视神经病变
在某些实施方式中，所述视神经病变为缺血性视神经病变。本发明提供一种治疗、预防或改善缺血性视神经病变的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式。
缺血性视神经病变(Ischemic optic neuropathy)系视神经的营养血管发生急性循环所致。临床上可分为前部缺血性视神经病变和后部缺血性视神经病变，临床表现为一种突然的、孤立的、通常无痛的视力障碍，伴有视盘肿胀。前部缺血性视神经病变(anteriorischemic optic neuropathy)是一种由于后睫状动脉循环障碍造成的视盘供血不足，使视盘急性缺血水肿的疾病。后部缺血性视神经病变(posterior ischemic opticneuropathy)系筛板后至视交叉间的视神经血管发生急性循环障碍，因缺血不足导致视神经功能损害的疾病。
有利地，本申请发明人发现所述方法对缺血性视神经病变有预防、治疗和/或改善的有益效果。特别有利地，本发明所述的预防、治疗和/或改善缺血性视神经病变的方法减缓视网膜神经节细胞(RGC)的丧失，保护视觉功能，与视神经病变相关的继发期神经元损伤的严重性；减缓视网膜内部损伤，降低视网膜水肿、减缓视网膜厚度降低；降低视神经纤维层水肿、维持视神经纤维层厚度和阻止视神经纤维层变薄；显著抑制了视神经炎症和GFAP过度表达，抑制IFN-γ、IL-1β、和/或TNF-α等与神经细胞损伤有关的炎症因子的表达水平；减轻视神经功能降低包括改善全视野视网膜电图(FERG)和闪光视觉诱发电位(FVEP)功能指标，和/或保护视网膜整体功能。
在某些实施方式中，所述治疗、预防或改善缺血性视神经病变的方法减缓视网膜神经节细胞(RGC)的丧失，保护视觉功能，抑制或降低与视神经病变相关的继发期神经元损伤的严重性。有利地，采用本发明所述方法的缺血性视神经病变受试者的视网膜神经节细胞数量的平均损失率相较于安慰剂组(即未采用本发明所述方法的缺血性视神经病变受试者)降低了至少80％，而单组份对照组(即仅施用一种药物组分的缺血性视神经病变受试者)、双组分对照组(即仅施用两种组分DOX+MTP的缺血性视神经病变受试者)和三组份对照组(即施用不同于本发明的三组份药物DOX+MTP+BRM的缺血性视神经病变受试者)仅将视网膜神经节细胞数量的平均损失率降低了20％，甚至仅降低了15％。
在某些实施方式中，所述治疗、预防或改善缺血性视神经病变的方法显著抑制了视神经炎症和GFAP过度表达。不受理论束缚，发明人发现缺血性视神经病变受试者的视网膜组织中的GFAP的表达量增加为正常表达量(即未患有缺血性视神经病变的受试者的视网膜组织中的GFAP表达量)的约5倍，被认为为过度表达量。有利地，采用本发明所述方法的缺血性视神经病变的受试者的视网膜组织的GFAP表达量降低至过度表达量的50％以下，40％以下，甚至接近30％。
在某些实施方式中，所述治疗、预防或改善缺血性视神经病变的方法抑制至少一种炎症因子的表达水平升高，其中所述炎症因子包括IFN-γ、IL-1β、和/或TNF-α。不受理论束缚，发明人发现缺血性视神经病变的受试者的视网膜组织中的炎症因子的表达水平与正常水平(即未患有缺血性视神经病变的受试者的视网膜组织中的炎症因子表达水平)相比显著上升。有利地，采用本发明所述方法的缺血性视神经病变的受试者的视网膜组织的炎症因子表达水平降低为接近正常水平。
在某些实施方式中，所述治疗、预防或改善缺血性视神经病变的方法减缓视网膜内部损伤，降低视网膜水肿、减缓视网膜厚度降低。有利地，采用本发明所述方法的缺血性视神经病变的受试者的视网膜EDTRS区域平均厚度的降低量相较于安慰剂组(即未采用本发明所述方法的缺血性视神经病变受试者)减少了至少70％，甚至至少80％，而单组份对照组(即仅施用一种药物组分的缺血性视神经病变受试者)、双组分对照组(即仅施用两种组分DOX+MTP的缺血性视神经病变受试者)和三组份对照组(即施用不同于本发明的三组份药物DOX+MTP+BRM的缺血性视神经病变受试者)仅将视网膜EDTRS区域平均厚度的降低量减少了约30％，或20％，或10％，或5％，或甚至没有减少反而增大其降低量。更有利地，采用本发明所述方法的未患有缺血性视神经病变的受试者的视网膜EDTRS区域平均厚度的降低量相较于对照组(即未采用本发明所述方法的未患有缺血性视神经病变的受试者)减少了至少30％，至少40％，至少50％，至少60％，甚至于接近70％。
在某些实施方式中，所述治疗、预防或改善缺血性视神经病变的方法降低视神经纤维层水肿、维持视神经纤维层厚度和阻止视神经纤维层变薄。有利地，采用本发明所述方法的缺血性视神经病变的受试者的视神经纤维层(RNFL)平均厚度的降低量相较于安慰剂组(即未采用本发明所述方法的缺血性视神经病变受试者)减少了至少80％，而单组份对照组(即仅施用一种药物组分的缺血性视神经病变受试者)、双组分对照组(即仅施用两种组分DOX+MTP的缺血性视神经病变受试者)和三组份对照组(即施用不同于本发明的三组份药物DOX+MTP+BRM的缺血性视神经病变受试者)仅将视神经纤维层(RNFL)平均厚度的降低量减少了约30％，或甚至没有减少反而增大其降低量。
在某些实施方式中，所述治疗、预防或改善缺血性视神经病变的方法减轻视神经功能降低包括改善全视野视网膜电图(FERG)和闪光视觉诱发电位(FVEP)功能指标，并保护视网膜整体功能。有利地，采用本发明所述方法的缺血性视神经病变的受试者的全视野视网膜电图(FERG)明适应3.0ERG反应的a波、b波的振幅相较于对照组(即未采用本发明所述方法的缺血性视神经病变受试者)升高了约30％，或50％，或100％，或150％，甚至接近200％。更有利地，采用本发明所述方法的缺血性视神经病变的受试者的闪光视觉诱发电位(FVEP)的N2-P2振幅相较于对照组(即未采用本发明所述方法的缺血性视神经病变受试者)升高了约100％，或200％，或300％，或400％，甚至接近500％。
1.4.3视神经炎、视神经肿瘤和外伤性视神经病变
在某些实施方式中，所述视神经病变为视神经炎。视神经炎(optic neuritis)泛指累及视神经的各种炎性病变。在某些实施方式中，所述视神经病变为视神经肿瘤。视神经肿瘤(optic nerve tumors)为发生于视神经内的肿瘤，较常见的有视神经胶质瘤和视神经脑膜瘤两种。在某些实施方式中，所述视神经病变为外伤性视神经病变。外伤性视神经病变(traumatic optic neuropathy)指外力对视神经的冲击性损伤，可导致部分或全部视力的丧失。
有利地，本申请发明人发现所述方法对视神经炎、视神经肿瘤和/或外伤性视神经病变有预防、治疗和/或改善的有益效果。特别有利地，本发明所述的预防、治疗和/或改善视神经炎、视神经肿瘤和/或外伤性视神经病变的方法抑制或减轻受试者的视网膜神经节细胞(RGC)损伤或轴突严重损伤；显著抑制神经胶质纤维酸性蛋白(GFAP，神经炎症标志物)过度表达，其中GFAP可以为I/R诱导的；并抑制IFN-γ、IL-1β、和/或TNF-α等与神经细胞损伤有关的炎症因子的表达水平。
在某些实施方式中，所述治疗、预防或改善视神经炎、视神经肿瘤和/或外伤性视神经病变的方法抑制或减轻受试者的视网膜神经节细胞(RGC)损伤或轴突严重损伤。有利地，采用本发明所述方法的视神经炎、视神经肿瘤和/或外伤性视神经病变的受试者的视网膜神经节细胞数量的平均损失率相较于安慰剂组(即未采用本发明所述方法的视神经炎、视神经肿瘤和/或外伤性视神经病变的受试者)降低了至少80％，而单组份对照组(即仅施用一种药物组分的视神经炎、视神经肿瘤和/或外伤性视神经病变的受试者)、双组分对照组(即仅施用两种组分DOX+MTP的视神经炎、视神经肿瘤和/或外伤性视神经病变的受试者)和三组份对照组(即施用不同于本发明的三组份药物DOX+MTP+BRM的视神经炎、视神经肿瘤和/或外伤性视神经病变的受试者)仅将视网膜神经节细胞数量的平均损失率降低了20％，甚至仅降低15％。
在某些实施方式中，所述治疗、预防或改善视神经炎、视神经肿瘤和/或外伤性视神经病变的方法抑制胶质纤维酸性蛋白(GFAP)的过度表达，其中GFAP可以为I/R诱导的。不受理论束缚，发明人发现视神经炎、视神经肿瘤和/或外伤性视神经病变的受试者的视网膜组织中的GFAP的表达量增加为正常表达量(即未患有视神经炎、视神经肿瘤和/或外伤性视神经病变的受试者的视网膜组织中的GFAP表达量)的约5倍，被认为为过度表达量。有利地，采用本发明所述方法的视神经炎、视神经肿瘤和/或外伤性视神经病变的受试者的视网膜组织的GFAP表达量降低至过度表达量的50％以下，40％以下，甚至接近30％。
在某些实施方式中，所述治疗、预防或改善视神经炎、视神经肿瘤和/或外伤性视神经病变的方法抑制至少一种炎症因子的表达水平升高。炎症因子(inflammatoryfactor)主要是指参与炎症反应的各种细胞因子。在某些实施方式中，所述炎症因子包括IFN-γ、IL-1β、和/或TNF-α。不受理论束缚，发明人发现视神经炎、视神经肿瘤和/或外伤性视神经病变的受试者的视网膜组织中的炎症因子的表达水平与正常水平(即未患有视神经炎、视神经肿瘤和/或外伤性视神经病变的受试者的视网膜组织中的炎症因子表达水平)相比显著上升。有利地，采用本发明所述方法的视神经炎、视神经肿瘤和/或外伤性视神经病变的受试者的视网膜组织的炎症因子表达水平降低为接近正常水平。
1.5视网膜病变
在某些实施方式中，所述中枢神经系统疾病、紊乱或状态包括视网膜病变。视网膜病变(retinopathy)为发生在视网膜上的疾病，视网膜是视觉形成的初始部位也是多种致盲性眼病的病变部位。本发明提供一种治疗、预防或改善视网膜病变的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式。
在某些实施方式中，所述预防、治疗和/或改善视网膜病变的方法涉及抑制或减轻受试者的视网膜神经节细胞(RGC)损伤或轴突严重损伤。在某些实施方式中，所述方法治疗、预防或改善与视网膜神经节细胞(RGC)损伤或轴突严重损伤相关的疾病、紊乱或状态。视网膜神经节细胞(RGC)损伤或轴突严重损伤相关的疾病包括：青光眼、缺血性视神经病变、视神经炎、视神经肿瘤、外伤性视神经病变、视网膜动脉阻塞、视网膜静脉阻塞、未成熟儿视网膜病变。
1.5.1视网膜血管阻塞疾病
在某些实施方式中，所述视网膜病变包括视网膜血管阻塞疾病。本发明提供一种治疗、预防或改善视网膜血管阻塞疾病的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式。
视网膜血管阻塞疾病(retinal vascular occlusion)分为视网膜动脉或静脉发生阻塞，可造成视网膜高度缺血或出血状态，为常见的眼底血管病。视网膜动脉或静脉发生阻塞，可造成视网膜高度缺血、水肿或出血状态，主要症状为中心视力下降或某一部分视野缺损，病因复杂，与视网膜炎症、视网膜低灌注、高血压、动脉硬化、血液高黏度和血流动力学异常等有密切关系。
不受理论束缚，视网膜缺血/再灌注损伤伴随神经胶质激活、神经炎症和细胞因子级联反应导致神经变性和视网膜细胞死亡，认为是神经元死亡主要早期因素。星形胶质细胞是正常视网膜中的主要神经胶质细胞，在维持血-视网膜屏障和RGC健康方面发挥着至关重要的作用，星形胶质细胞生物标志物胶质纤维酸性蛋白(GFAP)的表达增多被视为神经炎症的迹象和视网膜变性标志，同时多种促炎细胞因子如IFN-γ、IL-1β、和/或TNF-α等表达升高而加重I/R损伤。不受理论束缚，靶向抑制I/R损伤导致的GFAP增生和RGC细胞凋亡、抑制多种促炎细胞因子升高、改善I/R后视网膜变性在疾病治疗中有着非常重要的作用。
在某些实施方式中，所述视网膜血管阻塞疾病包括视网膜静脉阻塞。视网膜静脉阻塞(retinal vein occlusion，RVO)是正常视网膜组织静脉回流的中断所致，仅次于糖尿病性视网膜病变的常见视网膜血管疾病，患眼视力易于受损甚至因并发症而致盲。根据静脉阻塞发生的部位分为视网膜中央静脉阻塞、半侧中央静脉阻塞、分支静脉阻塞。视网膜中央静脉阻塞(central retinal vein occlusion)的阻塞部分多位于视盘筛板区或筛板后区的视网膜中央静脉的主干，以视网膜静脉高度怒张与广泛性出血为特征。视网膜分支静脉阻塞(branch retinal vein occlusion)多见于换动脉硬化的患者，阻塞常见于颞侧分支特别是颞上分支，阻塞处动脉多位于静脉前，发生于静脉第一分支至第三分支的动静脉交叉处。
在某些实施方式中，所述视网膜血管阻塞疾病包括视网膜动脉阻塞。视网膜动脉阻塞(retinal artery occlusion)是急性发作严重损害视力的眼底病，依据累及血管的来源和级别不同可分为视网膜中央动脉阻塞、视网膜分支动脉阻塞、视网膜睫状动脉和视网膜毛细血管前小动脉的阻塞。视网膜中央动脉阻塞(central retinal artery occlusion)指视网膜中央动脉部分或全部阻塞，造成患者突发失明或视力骤降等症状的眼科急性疾病。视网膜分支动脉阻塞(branch retinal artery occlusion)指阻塞发生在视网膜分支动脉的疾病。好发于颞侧，尤其以颞上支动脉阻塞常见。其视力的预后以及眼底改变取决于动脉阻塞的部位及程度。睫状动脉阻塞(Cilioretinal artery occlusion)是眼科少见的危急重症，若不及时抢救，严重威胁视力甚至失明。睫状动脉由睫状后短动脉、睫状后长动脉和睫状前动脉组成，具有营养脉络膜及视网膜外层和部分视神经以外的整个眼球的作用。毛细血管前小动脉阻塞(Retinal Precapillary Arteriolar Occlusion)则表现为小片状灰白珠即棉絮状斑，发生于全身疾病如糖尿病、高血压、动脉硬化等情况下。
有利地，本申请发明人发现所述方法对视网膜血管阻塞疾病，特别是视网膜动脉阻塞疾病有预防、治疗和/或改善的有益效果。特别有利地，本发明所述的预防、治疗和/或改善视网膜血管阻塞疾病的方法减缓视网膜神经节细胞(RGC)的丧失，并保护视觉功能，抑制或降低继发性神经元损害的严重性；减缓视网膜内部损伤，降低视网膜水肿，减缓视网膜厚度降低；降低视神经纤维层水肿，维持视神经纤维层厚度和阻止视神经纤维层变薄；显著抑制了视神经炎症和GFAP过度表达，抑制IFN-γ、IL-1β、和/或TNF-α等与神经细胞损伤有关的炎症因子的表达水平；减轻视神经功能降低包括改善全视野视网膜电图(FERG)和闪光视觉诱发电位(FVEP)功能指标，保护视网膜整体功能。
在某些实施方式中，所述治疗、预防或改善视网膜血管阻塞疾病的方法减缓视网膜神经节细胞(RGC)的丧失，并保护视觉功能，抑制或降低继发性神经元损害的严重性。有利地，采用本发明所述方法的视网膜血管阻塞疾病受试者的视网膜神经节细胞数量的平均损失率相较于安慰剂组(即未采用本发明所述方法的视网膜血管阻塞疾病受试者)降低了至少80％，而单组份对照组(即仅施用一种药物组分的视网膜血管阻塞疾病受试者)、双组分对照组(即仅施用两种组分DOX+MTP的视网膜血管阻塞疾病受试者)和三组份对照组(即施用不同于本发明的三组份药物DOX+MTP+BRM的视网膜血管阻塞疾病受试者)仅将视网膜神经节细胞数量的平均损失率降低了20％，甚至仅降低了15％。
在某些实施方式中，所述治疗、预防或改善视网膜血管阻塞疾病的方法显著抑制了视神经炎症和GFAP过度表达。不受理论束缚，发明人发现视网膜血管阻塞疾病受试者的视网膜组织中的GFAP的表达量增加为正常表达量(即未患有视网膜血管阻塞疾病的受试者的视网膜组织中的GFAP表达量)的约5倍，被认为为过度表达量。有利地，采用本发明所述方法的视网膜血管阻塞疾病的受试者的视网膜组织的GFAP表达量降低至过度表达量的50％以下，40％以下，甚至接近30％。
在某些实施方式中，所述治疗、预防或改善视网膜血管阻塞疾病的方法抑制至少一种炎症因子的表达水平升高，其中所述炎症因子包括IFN-γ、IL-1β、和/或TNF-α。不受理论束缚，发明人发现视网膜血管阻塞疾病的受试者的视网膜组织中的炎症因子的表达水平与正常水平(即未患有视网膜血管阻塞疾病的受试者的视网膜组织中的炎症因子表达水平)相比显著上升。有利地，采用本发明所述方法的视网膜血管阻塞疾病的受试者的视网膜组织的炎症因子表达水平降低为接近正常水平。
在某些实施方式中，所述治疗、预防或改善视网膜血管阻塞疾病的方法减缓视网膜内部损伤，降低视网膜水肿，减缓视网膜厚度降低。有利地，采用本发明所述方法的视网膜血管阻塞疾病的受试者的视网膜EDTRS区域平均厚度的降低量相较于安慰剂组(即未采用本发明所述方法的视网膜血管阻塞疾病受试者)减少了至少70％，甚至至少80％，而单组份对照组(即仅施用一种药物组分的视网膜血管阻塞疾病受试者)、双组分对照组(即仅施用两种组分DOX+MTP的视网膜血管阻塞疾病受试者)和三组份对照组(即施用不同于本发明的三组份药物DOX+MTP+BRM的视网膜血管阻塞疾病受试者)仅将视网膜EDTRS区域平均厚度的降低量减少了约30％，或20％，或10％，或5％，或甚至没有减少反而增大其降低量。更有利地，采用本发明所述方法的未患有视网膜血管阻塞疾病的受试者的视网膜EDTRS区域平均厚度的降低量相较于对照组(即未采用本发明所述方法的未患有视网膜血管阻塞疾病的受试者)减少了至少30％，至少40％，至少50％，至少60％，甚至于接近70％。
在某些实施方式中，所述治疗、预防或改善视网膜血管阻塞疾病的方法降低视神经纤维层水肿，维持视神经纤维层厚度和阻止视神经纤维层变薄。有利地，采用本发明所述方法的视网膜血管阻塞疾病的受试者的视神经纤维层(RNFL)平均厚度的降低量相较于安慰剂组(即未采用本发明所述方法的视网膜血管阻塞疾病受试者)减少了至少80％，而单组份对照组(即仅施用一种药物组分的视网膜血管阻塞疾病受试者)、双组分对照组(即仅施用两种组分DOX+MTP的视网膜血管阻塞疾病受试者)和三组份对照组(即施用不同于本发明的三组份药物DOX+MTP+BRM的视网膜血管阻塞疾病受试者)仅将视神经纤维层(RNFL)平均厚度的降低量减少了约30％，或甚至没有减少反而增大其降低量。
在某些实施方式中，所述治疗、预防或改善视网膜血管阻塞疾病的方法减轻视神经功能降低包括改善全视野视网膜电图(FERG)和闪光视觉诱发电位(FVEP)功能指标，保护视网膜整体功能。有利地，采用本发明所述方法的视网膜血管阻塞疾病的受试者的全视野视网膜电图(FERG)明适应3.0ERG反应的a波、b波的振幅相较于对照组(即未采用本发明所述方法的视网膜血管阻塞疾病受试者)升高了约30％，或50％，或100％，或150％，甚至接近200％。更有利地，采用本发明所述方法的视网膜血管阻塞疾病的受试者的闪光视觉诱发电位(FVEP)的N2-P2振幅相较于对照组(即未采用本发明所述方法的视网膜血管阻塞疾病受试者)升高了约100％，或200％，或300％，或400％，甚至接近500％。
1.5.2未成熟儿视网膜病变
在某些实施方式中，所述视网膜病变包括未成熟儿视网膜病变。未成熟儿视网膜病变(retinopathy of prematurity，ROP)的患儿多为胎龄32周以下，出生体重不足1500g，多为有吸入高浓度氧史的早产儿或发育迟缓的低体重儿。ROP是婴儿致盲的重要原因，也是导致白瞳征的重要眼病之一。早产出生低体重和吸高浓度氧为已知的发病因素，因未完全血管化的视网膜对氧产生血管收缩和血管增殖而引起。
有利地，本申请发明人发现所述方法对未成熟儿视网膜病变有预防、治疗和/或改善的有益效果。特别有利地，本发明所述的预防、治疗和/或改善未成熟儿视网膜病变的方法减缓视网膜神经节细胞(RGC)的丧失，并保护视觉功能，抑制或降低继发性神经元损害的严重性；减缓视网膜内部损伤，降低视网膜水肿，减缓视网膜厚度降低；降低视神经纤维层水肿，维持视神经纤维层厚度和阻止视神经纤维层变薄；显著抑制了视神经炎症和GFAP过度表达，抑制IFN-γ、IL-1β、和/或TNF-α等与神经细胞损伤有关的炎症因子的表达水平；减轻视神经功能降低包括改善全视野视网膜电图(FERG)和闪光视觉诱发电位(FVEP)功能指标，保护视网膜整体功能。
在某些实施方式中，所述治疗、预防或改善未成熟儿视网膜病变的方法减缓视网膜神经节细胞(RGC)的丧失，并保护视觉功能，抑制或降低继发性神经元损害的严重性。有利地，采用本发明所述方法的未成熟儿视网膜病变受试者的视网膜神经节细胞数量的平均损失率相较于安慰剂组(即未采用本发明所述方法的未成熟儿视网膜病变受试者)降低了至少80％，而单组份对照组(即仅施用一种药物组分的未成熟儿视网膜病变受试者)、双组分对照组(即仅施用两种组分DOX+MTP的未成熟儿视网膜病变受试者)和三组份对照组(即施用不同于本发明的三组份药物DOX+MTP+BRM的未成熟儿视网膜病变受试者)仅将视网膜神经节细胞数量的平均损失率降低了20％，甚至仅降低了15％。
在某些实施方式中，所述治疗、预防或改善未成熟儿视网膜病变的方法显著抑制了视神经炎症和GFAP过度表达。不受理论束缚，发明人发现未成熟儿视网膜病变受试者的视网膜组织中的GFAP的表达量增加为正常表达量(即未患有未成熟儿视网膜病变的受试者的视网膜组织中的GFAP表达量)的约5倍，被认为为过度表达量。有利地，采用本发明所述方法的未成熟儿视网膜病变的受试者的视网膜组织的GFAP表达量降低至过度表达量的50％以下，40％以下，甚至接近30％。
在某些实施方式中，所述治疗、预防或改善未成熟儿视网膜病变的方法抑制至少一种炎症因子的表达水平升高，其中所述炎症因子包括IFN-γ、IL-1β、和/或TNF-α。不受理论束缚，发明人发现未成熟儿视网膜病变的受试者的视网膜组织中的炎症因子的表达水平与正常水平(即未患有未成熟儿视网膜病变的受试者的视网膜组织中的炎症因子表达水平)相比显著上升。有利地，采用本发明所述方法的未成熟儿视网膜病变的受试者的视网膜组织的炎症因子表达水平降低为接近正常水平。
在某些实施方式中，所述治疗、预防或改善未成熟儿视网膜病变的方法减缓视网膜内部损伤，降低视网膜水肿，减缓视网膜厚度降低。有利地，采用本发明所述方法的未成熟儿视网膜病变的受试者的视网膜EDTRS区域平均厚度的降低量相较于安慰剂组(即未采用本发明所述方法的未成熟儿视网膜病变受试者)减少了至少70％，甚至至少80％，而单组份对照组(即仅施用一种药物组分的未成熟儿视网膜病变受试者)、双组分对照组(即仅施用两种组分DOX+MTP的未成熟儿视网膜病变受试者)和三组份对照组(即施用不同于本发明的三组份药物DOX+MTP+BRM的未成熟儿视网膜病变受试者)仅将视网膜EDTRS区域平均厚度的降低量减少了约30％，或20％，或10％，或5％，或甚至没有减少反而增大其降低量。更有利地，采用本发明所述方法的未患有未成熟儿视网膜病变的受试者的视网膜EDTRS区域平均厚度的降低量相较于对照组(即未采用本发明所述方法的未患有未成熟儿视网膜病变的受试者)减少了至少30％，至少40％，至少50％，至少60％，甚至于接近70％。
在某些实施方式中，所述治疗、预防或改善未成熟儿视网膜病变的方法降低视神经纤维层水肿，维持视神经纤维层厚度和阻止视神经纤维层变薄。有利地，采用本发明所述方法的未成熟儿视网膜病变的受试者的视神经纤维层(RNFL)平均厚度的降低量相较于安慰剂组(即未采用本发明所述方法的未成熟儿视网膜病变受试者)减少了至少80％，而单组份对照组(即仅施用一种药物组分的未成熟儿视网膜病变受试者)、双组分对照组(即仅施用两种组分DOX+MTP的未成熟儿视网膜病变受试者)和三组份对照组(即施用不同于本发明的三组份药物DOX+MTP+BRM的未成熟儿视网膜病变受试者)仅将视神经纤维层(RNFL)平均厚度的降低量减少了约30％，或甚至没有减少反而增大其降低量。
在某些实施方式中，所述治疗、预防或改善未成熟儿视网膜病变的方法减轻视神经功能降低包括改善全视野视网膜电图(FERG)和闪光视觉诱发电位(FVEP)功能指标，保护视网膜整体功能。有利地，采用本发明所述方法的未成熟儿视网膜病变的受试者的全视野视网膜电图(FERG)明适应3.0ERG反应的a波、b波的振幅相较于对照组(即未采用本发明所述方法的未成熟儿视网膜病变受试者)升高了约30％，或50％，或100％，或150％，甚至接近200％。更有利地，采用本发明所述方法的未成熟儿视网膜病变的受试者的闪光视觉诱发电位(FVEP)的N2-P2振幅相较于对照组(即未采用本发明所述方法的未成熟儿视网膜病变受试者)升高了约100％，或200％，或300％，或400％，甚至接近500％。
2.药物组合物
在某些实施方式中，本发明涉及一种用于调节神经病变的药物组合物，其包括治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式。
术语“药物组合物”是指具有特定医药或生物用途的多种物质的组合，通常在被施用给受试者后预期对特定的疾病具有治疗或预防作用。药物组合物既可以仅包含规定的活性成分(生物活性物质)，也可以为了各种用途与常规的可药用的载体一起提供。对本申请中的术语“组合物”应该按照广义进行解释。作为本发明药物组合物的一种实现方式，例如，可以通过将规定的活性成分(以及任选的可药用的载体)混匀在一起，以各个成分不可区分的混合物的形式提供。作为本发明药物组合物的另一种实现方式，也可以将各个规定的活性成分分别独立包装成小份，再以更大的容器将这些小的独立包装合并容纳在一起来提供本发明的“药物组合物”。
在某些实施方式中，治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式配制成为单一药物组合物。
术语“活性成分”和“生物活性物质”是指在受试者中对于治疗疾病或病症(例如糖尿病性视网膜病)起作用的生物学、生理学或药学活性物质的分子和其他试剂。该术语是相对于“可药用的载体”、“赋形剂”、“助剂”等术语而使用的。“活性成分”(或“生物活性物质”)包括但不限于其可药用的盐和前药。这些试剂可以是酸、碱或盐；它们可以是中性分子、极性分子或能够氢键结合的分子复合物；它们可以是醚、酯、酰胺等形式的前药，当给予受试者时被生物活化。
术语“其可接受的形式”包括但不限于某一活性成分(例如多沙唑嗪分子)的药学上可接受的水合物、溶剂合物、同位素标记化合物、光学异构体、几何异构体、互变异构体、异构体混合物、和/或前体药。其中溶剂化物包括水合物、乙醇溶剂化物、丙酮溶剂化物等。
本发明所述的某一活性成分的“其可接受的形式”还包括由该活性成分的同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其前体药所形成的可药用的盐。
应当理解，对各种活性成分或可药用的盐的所有提及包括相同活性成分或盐的各种晶体形式(例如无定型、多晶型物等)。
本文所使用的术语“多沙唑嗪”是指英文名为Doxazosin(简称DOX)、IUPAC名称为(RS)-2-[4-(2，3-二氢-1，4-苯并二恶烯-2-羰基)哌嗪-1-基]-6，7-二甲氧基-4-胺(分子式C23H25N5O5，分子量：451.475g/mol)的如下分子：
本发明还包括多沙唑嗪的同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其前体药(即通过体内反应而得到上述分子的化合物)。
多沙唑嗪是一种选择性α1受体拮抗剂，其抑制去甲肾上腺素(从交感神经末梢释放)与血管平滑肌细胞膜上的α-1受体的结合，常用于治疗原发性高血压。
本发明的药物组合物中可以包含多沙唑嗪或其可药用的盐作为活性成分。在某些实施方式中，多沙唑嗪的盐形式为甲磺酸盐。
本文所使用的术语“普拉克索”是指英文名为Pramipexole(简称PMP)、IUPAC名称为(S)-N6-丙基-4，5，6，7-四氢-1，3-苯并噻唑-2，6-二胺(分子式C10H17N3S，分子量：211.324g/mol)的如下分子：
本发明还包括普拉克索的同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其前体药(即通过体内反应而得到上述分子的化合物)。
普拉克索是一种抗组胺药，作为多巴胺受体D2/D3激动剂，临床上主要用于治疗帕金森病，单独(无左旋多巴)或与左旋多巴联用。普拉克索有时也被称为“米拉帕”或“Mirapex”、“Mirapexin”、“Sifrol”等。
本发明的药物组合物中可以包含普拉克索或其可药用的盐作为活性成分。在某些实施方式中，普拉克索的盐形式为盐酸盐。在某些实施方式中，本发明包括普拉克索的二盐酸盐。在某些实施方式中，本发明包括普拉克索水合物的形式。在某些实施方式中，本发明包括普拉克索的一水合物。
本文所使用的术语“美托洛尔”是指英文名为Metoprolol(简称MTP)、IUPAC名称为(RS)-1-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-3-[(丙-2-基)氨基]丙-2-醇(分子式C15H25NO3、分子量267.37g/mol)的如下分子：
本发明还包括美托洛尔的同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其前体药(即通过体内反应而得到上述分子的化合物)。
美托洛尔是一种选择性肾上腺素β1受体阻断剂，常用于治疗高血压及心绞痛。本发明的药物组合物中可以包含美托洛尔或其可药用的盐作为活性成分。在某些实施方式中，美托洛尔的盐形式为酒石酸盐。
本发明的组合物中所包含的活性成分(多沙唑嗪、普拉克索、美托洛尔)都可以用其可药用的盐来代替。术语化合物的“可药用的盐”是指药学上可接受的并且具有母体化合物的所需药理学活性的盐。本文所用的可药用的盐是与可药用酸或碱形成的盐。可药用酸包括但不限于无机酸，例如盐酸、硫酸、磷酸、焦磷酸、氢溴酸或硝酸，以及有机酸，例如柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、抗坏血酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、水杨酸、硬脂酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。可药用碱包括碱金属(例如钠或钾)以及碱土金属(例如钙或镁)的氢氧化物，以及有机碱，例如烷基胺、芳基胺或杂环胺。
可以通过常规化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成可药用的盐。通常，这些盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备；通常，优选非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。盐的列表可在Remington′s Pharmaceutical Sciences第18版中找到(Mack Publishing Company，1990)。例如，盐可包括但不限于本发明化合物的盐酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。
本发明的药物组合物中多沙唑嗪(或其可药用的盐)、普拉克索(或其可药用的盐)和美托洛尔(或其可药用的盐)的含量可以根据实际需要进行调整。例如，根据药物组合物的施用方式(口服或注射等)可以改变药物组合物中各药物的含量或比例。
本申请的药物组合物中，如果以多沙唑嗪或其可药用的盐的重量作为基准(＝1)，则美托洛尔或其可药用的盐相对于多沙唑嗪或其可药用的盐的重量比一般在0.3∶1至400∶1的范围内，例如可以大于等于0.4∶1、0.5∶1、0.6∶1、0.7∶1、0.8∶1、0.9∶1、1∶1、1.5∶1、2∶1、3∶1、4∶1、5∶1、10∶1、12.5∶1或15∶1，优选地大于等于1∶1、1.5∶1、2∶1、3∶1、4∶1、5∶1、10∶1、12.5∶1或15∶1，并且可以小于等于350∶1、300∶1、250∶1、200∶1、150∶1、100∶1、90∶1、80∶1、70∶1、60∶1、50∶1、40∶1、30∶1或20∶1，优选地小于等于100∶1、90∶1、80∶1、70∶1、60∶1、50∶1、40∶1、30∶1或20∶1；同样以多沙唑嗪或其可药用的盐的重量作为基准(＝1)，则普拉克索或其可药用的盐相对于多沙唑嗪或其可药用的盐的重量比一般在0.003∶1至10∶1的范围内，例如可以大于等于0.004∶1、0.005∶1、0.006∶1、0.007∶1、0.008∶1、0.009∶1、0.01∶1、0.015∶1、0.02∶1、0.03∶1、0.04∶1、0.05∶1、0.06∶1、0.07∶1、0.08∶1、0.1∶1或0.2∶1，优选地大于等于0.005∶1、0.006∶1、0.007∶1、0.008∶1、0.009∶1、0.01∶1、0.015∶1、0.02∶1、0.03∶1、0.04∶1、0.05∶1、0.06∶1、0.07∶1、0.08∶1或0.1∶1，并且可以小于等于9∶1、6∶1、5∶1、4∶1、3∶1、2∶1、1∶1、0.9∶1、0.6∶1、0.5∶1、0.4∶1或0.3∶1，优选地小于等于1∶1、0.9∶1、0.6∶1、0.5∶1或0.4∶1。
3.药物剂型
在一些实施方式中，本发明的药物组合物可以作为原料药的形式(例如均匀混合物或各成分的独立包装)提供。在另一些实施方式中，本发明的药物组合物可以根据需要加入可药用的载体而配制成各种药物剂型(制剂)。为此目的，可以使用各种液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料作为“可药用的载体”。在本申请中，短语“可药用的”是指在合理的医学判断范围内，与本申请组合物的其他成分相容、且适合与人类和动物的组织接触而没有过多毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症的化合物、组合物、聚合物和其他材料。在某些优选实施方案中，可药用的载体是无热原的。可用作可药用的载体的材料的一些实例包括：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)粉末黄蓍胶；(5)麦芽糊精；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)辅料，如可可脂和栓剂蜡；(9)花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油等油类；(10)二醇，如丙二醇；(11)多元醇，如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；(21)药物制剂中使用的其他无毒相容物质。
本发明的药物组合物可根据需要配制成适用于口服、胃肠外(包括皮下、肌肉、皮层和静脉)施予、支气管施予、鼻施予等给药途径的剂型。其中，优选地，本发明的药物组合物被配制成适用于口服的剂型(制剂)。
如果使用固体载剂，则该制剂可以成片，以粉末或颗粒形式置于硬质凝胶胶囊中，或以糖锭或锭剂形式。固体载剂可以包括常规的赋形剂，诸如粘合剂、填料、成片润滑剂、崩解剂、润湿剂等等。如果需要可以通过常规技术膜包衣该片剂。如果使用液体载剂，则该制剂可以是糖浆、乳液、软凝胶胶囊、用于注射的无菌载体、水性或非水性液体悬浮液形式的，或者可以是在使用前用水或其他适当载体复原的干品。液体制剂可以包含常规添加剂，诸如悬浮剂、乳化剂、润湿剂、非水性载体(包括可食用油)、防腐剂以及香味剂和/或着色剂。为了胃肠外施予，通常载体至少大部分包括无菌水，但也可以使用盐水溶液、葡萄糖溶液等。也可以使用可注射悬浮液，在这种情况下，可以使用常规悬浮剂。常规防腐剂、缓冲试剂等也可以添加到胃肠外剂型中。
适于非肠道注射的剂型可以包括生理学上可接受无菌水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液和用于无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、丙三醇等)、其合适的混合物、植物油(例如，橄榄油)和可注射有机酯(例如，油酸乙酯)。
这些药物剂型还可以包含各种赋形剂，例如，防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过各种抗菌剂和抗真菌剂(例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等)来确保对微生物的作用的抑制。还可以包括等渗剂，例如，糖、氯化钠等。可以通过使用延迟吸收试剂(例如，单硬脂酸铝和凝胶)来延长可注射药学剂型的吸收。
本发明还提供了药物组合物用于以单位剂型向人类和动物施用，例如，含有适合数量的化合物或其药学上可接受的盐的片剂、胶囊剂、丸剂、粉末、颗粒剂、无菌胃肠外溶液或悬浮液，以及口部或悬浮液，和油水乳剂。以单位剂量形式或多剂量形式配制和施用药学上的治疗活性化合物和其盐。如本发明使用的单位剂量形式是指适合于人类和动物对象的物理上独立的单位，并独立地包装，是本领域已知的。每个单位剂量含有足以产生期望的治疗效果的预定数量的治疗活性化合物，与需要的药物载体、运载体或稀释剂相关联。单位剂量形式的实例包括安瓿剂和注射器，以及独立包装的片剂或胶囊剂。单位剂量形式可以按部分施用或其多个施用。多剂量形式是包装在单个容器中的多个相同的单位剂量形式，以按照分离的单位剂量形式施用。多剂量形式的实例包括小瓶、片剂或胶囊剂，或品脱或加仑的瓶子。因此，多剂量形式是在包装中不分开的多个单位剂量。
在某些实施方式中，药物组合物是长效制剂。在某些实施方式中，长效制剂可以为持续释放制品。持续释放制品的适合的实例包括，包含本发明提供的化合物的固体疏水聚合物的半透性基质，所述基质处于有形物的形式，例如薄膜，或微囊。持续释放基质的实例包括离子电渗贴片、聚酯、水凝胶(例如，聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)，或聚(乙烯基乙醇))、聚交酯、L-谷氨酸和乙基-L-谷氨酸的共聚物、不可降解的乙烯-醋酸乙烯酯、可降解的乳酸-羟基乙酸共聚物，例如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-羟基乙酸共聚物和亮丙瑞林醋酸盐组成的可注射微球)、和聚-D-(-)-3-羟基丁酸。聚合物例如乙烯-醋酸乙烯酯和乳酸-羟基乙酸允许释放分子超过100天，某些水凝胶在较短的时期内释放蛋白。当封装的化合物在体内保持很长时间时，作为暴露在37℃的潮湿环境的结果，它们可能变性或聚集，导致生物学活性的丧失和可能在它们的结构方面产生变化。取决于涉及的作用机制，为了稳定性可以设计出合理的策略。例如，如果发现聚集机制是通过硫代-二硫化物互换的分子间S-S键形成，可以通过修改巯基残基、从酸性溶液冻干、控制含水量、利用适当的添加剂、和开发特别的聚合物基质组合物来实现稳定。在某些实施方式中，药物组合物是长效口服制剂。
用于口服的固体剂型包括胶囊、药片、药丸、粉末和颗粒。在这种固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性赋型剂(或载体)(例如，柠檬酸钠或磷酸二钙)混合，其中还可以包括：(a)填料或混合剂(例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸)；(b)粘结剂(例如，羧基甲基纤维素、褐藻酸酯、凝胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶)；(c)保湿剂(例如，丙三醇)；(d)崩解剂(例如，琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些合成的硅酸酯、碳酸钠)；(e)溶液阻滞剂(例如，石蜡)；(f)吸收促进剂(例如，季铵化合物)；(g)润湿剂(例如，十六烷醇和单硬脂酸丙三醇酯)；(h)吸附剂(例如，高岭土和斑脱土)和(i)润滑剂(例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠)或其混合物混合。
类似类型的固体组合物还可以在使用例如乳糖以及高分子量聚乙二醇等作为赋型剂的软填充和硬填充凝胶胶囊中作为填料。
固体剂型(例如，药片、糖衣丸、胶囊、药丸和颗粒)可以采用涂层和外壳(例如，肠道涂层和本领域已知的其它)来制备。它们可以包含遮光剂，它们还可以是以延迟方式在肠道的某一部分中释放活性化合物或各种活性化合物的组合物。可用的包埋组合物的实例是聚合物质和蜡。活性组分还可以以微胶囊化形式，如果适当的话，可以具有一种或更多种上述赋型剂。
用于口服的液体剂型包括可药用的乳液、溶液、分散液、糖浆和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型可以包含本领域中通常所用的惰性稀释剂(例如，水或其它溶剂)、增溶剂和乳化剂(例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1，3丁二醇、二甲基甲酰铵)、油(具体为，棉花子油、落花生油、玉米油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油)、丙三醇、四氢呋喃醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂，药物剂型还可以包括，例如，润湿剂、乳化和悬浮剂、香化剂、调味剂和加香剂。
除了活性化合物，悬浮液可以包含悬浮剂，例如乙氧基化异十八烷醇、聚氧化乙烯山梨醇、山梨聚糖酯、微晶纤维、偏氢氧化铝、斑脱土、琼脂-琼脂和黄芪胶或这些物质的混合物等。
本发明的药物剂型也包括软膏、粉末、喷雾和吸入剂。该活性组分在无菌条件下与生理学上可接受载体和任何所需要的防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
在药物组合物和药物剂型中活性成分的量可以由本领域技术人员根据需要适当地确定，例如各活性成分通常以治疗有效量存在于药物组合物或剂型中。
例如，本发明的药物组合物可以被配制成口服剂型(优选每日1次、2次、3次、或4次的口服剂型)、静脉注射剂型、皮下注射剂型或肌肉注射剂型。在某些实施方式中，本发明的药物组合物被配制为长效口服制剂。
在本发明的一个优选实施方式中，本发明的药物组合物是口服施用的剂型。在本发明的进一步优选的实施方式中，本发明的药物组合物是每日1次、2次、3次或4次的口服剂型。在某些实施方式中，本发明的药物组合物是长效缓释口服制剂。
在本发明的一个优选实施方式中，本发明的药物组合物是口服施用的剂型。在本发明的进一步优选的实施方式中，本发明的药物组合物是每日口服剂型。
4.给药方式
本发明的治疗方法涉及多种活性成分的联合用药，也称为“组合治疗”或“组合疗法”。所述“联合用药”或“组合治疗”是指施用本发明所述的多种活性成分使它们共同作用来提供有益的效果。上述组合的有益效果包括，但不局限于，上述活性成分的组合所产生的药物动力方面或者药效方面的共同作用。这些活性成分的组合施用通常是在一段规定的时间段内完成的(通常是分钟、小时、天或者周，这取决于医生的判断)。“联合用药”或“组合治疗”意在包括以一种按顺序的方式施用这些活性成分，即，其中的每一种活性成分在不同的时间被施用，也包括以基本上同时的方式施用这些活性成分，或者施用这些活性成分中的至少两种。可以通过例如下述方式来完成基本上同时的施用：向所述的宿主施用单一的胶囊，所述的胶囊中装有固定比例的每种活性成分，或者向所述的宿主施用多个胶囊，每个胶囊中装有一种所述的活性成分。每种活性成分的按顺序施用或者基本上同时施用可能会受到任何适合的路径的影响，所述的途径包括，但不局限于，口服途径、静脉内途径、肌肉内途径、眼内途径，以及经由黏膜组织的直接吸收。所述的活性成分可以通过同样的途径或者不同的途径进行施用。例如，所选定的组合中的第一种活性成分可以通过静脉内注射的方式进行施用，而所述组合中的其他活性成分可以通过口服的方式进行施用。或者，例如，所有的活性成分均可以通过口服的方式进行施用，或者所有的活性成分均可以通过静脉内注射的方式进行施用。所述这些活性成分的施用顺序并不受到严格的限制。
“联合用药”或“组合治疗”还包括将上文中所描述的活性成分进一步的与其他生物活性成分以及非药物治疗(例如，外科手术治疗或者机械治疗)进行组合施用。当所述的组合治疗中进一步包括非药物治疗时，所述的非药物治疗可以在任意适当的时间进行，只要能够达到所述的活性成分以及非药物治疗的组合的共同作用所产生的有益效果即可。例如，在适当的情形中，当从所述的活性成分的施用中临时停止所述的非药物治疗后，仍旧能够达到所述的有益效果，其中所述的停止可能是几天或者甚至是几周。
为了起到预期效果，通常需要将治疗有效量的本发明的药物组合物或剂型或单独的各活性成分给予受试者。
在某些实施方式中，本发明所述的方法包括将治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式与治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式联合，并进一步联合治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式向受试者施用。
在某些实施方式中，本发明所述的方法将治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式同时施用于受试者。
在某些实施方式中，本发明所述的方法将治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式分别施用于受试者。
在本发明的一些实施方式中，对于正常的体重为约60千克的成年人而言，当经口服用本发明的药物剂型或药物组合物时，多沙唑嗪的日剂量范围可以为0.4mg至16mg，例如可以为0.4mg至15mg、0.4mg至13mg、0.4mg至12mg、0.4mg至10mg、0.4mg至8mg、0.4mg至6mg、0.4mg至5mg、0.4mg至4mg、0.5mg至16mg、0.5mg至15mg、0.5mg至13mg、0.5mg至12mg、0.5mg至10mg、0.5mg至8mg、0.5mg至6mg、0.5mg至5mg、0.5mg至4mg、1mg至15mg、1mg至13mg、1mg至12mg、1mg至10mg、1mg至8mg、1mg至6mg、1mg至5mg、1mg至4mg、1.5mg至16mg、1.5mg至15mg、1.5mg至13mg、1.5mg至12mg、1.5mg至10mg、1.5mg至8mg、1.5mg至6mg、1.5mg至5mg、1.5mg至4mg、2mg至16mg、2mg至15mg、2mg至13mg、2mg至12mg、2mg至10mg、2mg至8mg、2mg至6mg、2mg至5mg、2mg至4mg等。在本发明的一个优选的实施方式中，多沙唑嗪的日剂量可以为约2mg。在本发明的另一个优选的实施方式中，多沙唑嗪的日剂量为约8mg。
在本发明的一些实施方式中，对于正常的体重为约60千克的成年人而言，当经口服用本发明的药物剂型或药物组合物时，普拉克索的日剂量范围可以为0.03mg至4.5mg，例如可以为0.03mg至4.2mg、0.03mg至4mg、0.03mg至3.5mg、0.03mg至3mg、0.03mg至2.5mg、0.03mg至2mg、0.03mg至1.5mg、0.03mg至1mg、0.05mg至4.5mg、0.05mg至4.2mg、0.05mg至4mg、0.05mg至3.5mg、0.05mg至3mg、0.05mg至2.5mg、0.05mg至2mg、0.05mg至1.5mg、0.05mg至1mg、0.1mg至4.5mg、0.1mg至4.2mg、0.1mg至4mg、0.1mg至3.5mg、0.1mg至3mg、0.1mg至2.5mg、0.1mg至2mg、0.1mg至1.5mg、0.1mg至1mg、0.2mg至4.5mg、0.2mg至4.2mg、0.2mg至4mg、0.2mg至3.5mg、0.2mg至3mg、0.2mg至2.5mg、0.2mg至2mg、0.2mg至1.5mg、0.2mg至1.0mg、0.5mg至4.5mg、0.5mg至4.2mg、0.5mg至4mg、0.5mg至3.5mg、0.5mg至3mg、0.5mg至2.5mg、0.5mg至2mg、0.5mg至1.5mg、0.5mg至1mg、1mg至4mg、1mg至3mg、1mg至2.5mg等。在本发明的一个优选的实施方式中，普拉克索的日剂量为约0.0625mg。在本发明的另一个优选的实施方式中，普拉克索的日剂量为约0.125mg。
美托洛尔的日剂量范围可以是2mg至200mg，例如2.5mg至200mg，例如5mg至200mg，优选5mg至100mg。在本发明的一些实施方式中，对于正常的体重为约60千克的成年人而言，当经口服用本发明的药物剂型或药物组合物时，美托洛尔的日剂量范围可以为2mg至180mg、2mg至160mg、2mg至150mg、2mg至130mg、2mg至120mg、2mg至100mg、2mg至80mg、2mg至60mg、2mg至50mg、2mg至40mg、5mg至180mg、5mg至160mg、5mg至150mg、5mg至130mg、5mg至120mg、5mg至100mg、5mg至80mg、5mg至60mg、5mg至50mg、5mg至40mg、10mg至180mg、10mg至160mg、10mg至150mg、10mg至130mg、10mg至120mg、10mg至100mg、10mg至80mg、10mg至60mg、10mg至50mg、10mg至40mg、15mg至200mg、15mg至180mg、15mg至160mg、15mg至150mg、15mg至130mg、15mg至120mg、15mg至100mg、15mg至80mg、15mg至60mg、20mg至200mg、20mg至180mg、20mg至160mg、20mg至150mg、20mg至130mg、20mg至120mg、20mg至100mg、20mg至80mg、20mg至600重量。在本发明的一个优选的实施方式中，美托洛尔的日剂量范围为10mg至100mg。在本发明的另一个优选的实施方式中，美托洛尔的日剂量为约20mg。在本发明的另一个优选的实施方式中，美托洛尔的日剂量为约100mg。
以上所述日剂量可以周期性地连续施予，例如每2小时、每6小时、每8小时、每12小时、约每24小时施用一次。优选地，所述日剂量可以每日1次、2次、3次、或4次的形式施予给受试者，或采用缓释片施予。上述三种活性成分的口服日剂量相差比较大，这是由各个活性成分的体内药物代谢动力学所决定的。
在某些实施方式中，治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、和治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式以每日1次、2次、3次或4次的频率施用于受试者。
本领域技术人员可以理解，当本发明的药物组合物被配制成适合于静脉滴注或肌肉注射等其它剂型时，各个活性成分的剂量范围可能不同于上面给出的口服剂量范围，本领域技术人员或医生可以结合体内体外实验并考虑到各种给药途径的不同药物代谢动力学特点进行合理确定。
5.受试者
在本发明的优选实施方式中，本发明的药物组合物用于哺乳动物，灵长类受试者，特别是人受试者。
几十年来，超过1000种细胞实验和啮齿类动物如缺血再灌注大/小鼠模型实验证明神经保护有效，但在临床试验效果欠佳和失败，其中重要原因是小动物脑与人的脑解剖学结构存在差异(Cook DJ，Teves L，Tymianski M.Treatment of stroke with a PSD-95inhibitor in the gyrencephalic primate brain.Nature.2012 Feb 29；483(7388)：213-7.)。
本发明的实施例使用了恒河猴大脑中动脉闭塞(middle cerebral arteryocclusion，MCAO)90分钟再灌注模型来评估组合物的神经病变调节和保护作用，特别是对脑卒中的治疗作用。MCAO恒河猴模型作为灵长类动物模型，其优势如下：
(1)恒河猴具有明显的脑部沟回，大脑体积和结构类似于人类的皮层、皮层下和白质解剖结构，且能够通过标准化测试评估认知、运动和感觉缺陷。
(2)恒河猴可长期存活进行多次动态MRI检查，分别在再灌注后3-4小时、72-75小时、7天、14天和28天动态观察卒中后缺血、水肿、坏死等脑组织变性坏死轨迹。MRI影像学序列包括T1WI、T2 FLAIR、DWI、MRA、DSC。其中，T1WI可以显示脑部的解剖学结构、区分灰质白质区域、诊断出血和缺血等，T2 FLAIR和DWI可以定量水肿/坏死体积，T2 FLAIR可以提示组织内含水量增加，用于显示炎症、缺血、水肿等病变，脑梗塞发生后，炎症反应随即发生，结合水含量增加。因此，T2 FLAIR异常高信号提示脑梗塞和炎症的存在。DSC可以显示急性缺血性脑卒中后脑组织血流灌注情况和敏感反应脑缺血区，可以定量评估脑组织缺血核心区体积。MRI可以定量缺血半暗带范围和水肿/梗死体积，其结果可高度一致的转化应用于人类。
(3)前循环大血管大脑中动脉是人类缺血性脑卒中的多发部位，本发明中采用恒河猴90分钟-MCAO再灌注模型，阻塞部位选择M1段，模型动物在水肿高峰期呈现了约占半脑40％的水肿/梗死体积，出现明显中线偏移，采用这种严重的脑水肿/梗死模型对于评估神经病变的调节作用可以转化用于更多的临床患者。同时在再灌注后3-4小时进行MRA扫描，可精准显示血管是否再灌注和侧支循环是否形成，同时DWI图像出现与临床患者相似的大脑中动脉缺血梗塞病变和定量水肿体积，以此作为模型成功标准，可降低模型变异度。
(4)本研究中采用卒中量表(Non-Human Primate Stroke Scale，NHPSS)对恒河猴的神经功能缺损进行了定量，NHPSS是类似于美国国立卫生研究院中风量表(NIHSS)的评分组合。
本发明的实施例还使用了恒河猴大脑中动脉闭塞(middle cerebral arteryocclusion，MCAO)180分钟再灌注模型来评估组合物的神经病变调节作用。该180分钟MCAO再灌注模型可作为认知功能障碍模型来评估组合物的神经保护作用和预防、改善认知功能。除了具有如上所述90分钟MCAO再灌注模型的优势外，180分钟MCAO再灌注模型比MCAO90分钟再灌注模型在基线(即分组给药前)可形成更大范围的水肿/梗死，模型动物在水肿高峰期呈现了约占半脑70％的水肿/梗死体积，可导致长期的明显认知功能下降，可以用于评估神经保护剂预防和改善认知功能的疗效。如下所述的本发明180分钟MCAO再灌注模型的实施例中还通过空间延迟反应实验(Spatial Delayed Response testing)评价猴认知功能，包括学习、记忆能力、视空间能力和理解判断方面能力。
恒河猴全视网膜缺血/再灌注损伤模型为人类I/R损伤的机制和治疗策略提供了重要见识，尤其是在视网膜神经血管单元的神经退行性损伤方面。本发明的实施例使用了恒河猴全视网膜缺血/再灌注损伤模型。目前常用模型是大/小鼠急性眼压升高(IOP)再灌注模型，而灵长类模型的优势在于：(1)恒河猴黄斑的存在，这是一个重要损伤部位；(2)视网膜血管模式：恒河猴视网膜血管形态与人类相同；(3)恒河猴眼睛更大，前房和玻璃体体积更接近人眼，这为将新的干预手段应用于人类提供了更多机会(Pasquale，L.R.etal.The Prevalence of Primary Open-Angle Glaucoma-Like Features in a RhesusMacaque Colony from Southern China.Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.61，1436-1436(2020)；Morgan，J.E.Optic nerve head structure in glaucoma：Astrocytes asmediators of axonal damage.Eye 14，437-444(2000)；Tang，Y.et al.TherapeuticTargeting of Retinal Immune Microenvironment With CSF-1 Receptor AntibodyPromotes Visual Function Recovery After Ischemic OpticNeuropathy.Front.Immunol.11，585918(2020).)。
因此，本发明使用了恒河猴全视网膜缺血/再灌注损伤模型研究I/R损伤后视网膜神经细胞的凋亡和视网膜变性轨迹，眼底照相(FP)和光学相干断层扫描(OCT)定量动态评估恒河猴视网膜I/R损伤后第7天(D7)，第21天(D21)、第35天(D35)和第63天(D63)对视网膜结构影响，包括视网膜厚度变化和视神经纤维层(RNFL)变化，闪光视觉诱发电位(FVEP)和全视野视网膜电图(FERG)动态评估视神经传导功能和视网膜整体功能，同时评估组合物是否能抑制RGC细胞凋亡、视网膜神经胶质增生和炎症来阻止I/R后视网膜功能丧失。
本领域技术人员能够理解，本文所述的本发明的各个方面可以以本领域技术人员明了的各种方式分别组合，而不偏离本申请的主题和思想。所述组合也包括在本申请的范围内。例如，本发明涉及的某些组分的用量范围包括说明书中所提到的任意下限和任意上限的任意组合，也包括各具体实施例中该组分的具体含量作为上限或下限组合而构成的任意范围；所有这些范围都涵盖在本发明的范围内。另外，说明书中所列举的本发明的每一个特征，可以与发明的其它任意特征相组合，这种组合也都在本发明的公开范围内。下面结合附图具体描述本申请的具体实施例。
实施例
1.实施例1
发明人以恒河猴大脑中动脉缺血90分钟再灌注模型评估多沙唑嗪(DOX)、普拉克索(PMP)和美托洛尔(MTP)联合用药对于中枢神经病变，特别是缺血性脑卒中的预防、治疗和/或改善的效果，包括对卒中后降低水肿/梗死体积和改善神经功能缺损的作用。评价指标包括：
(1)采用3.0T GE MRI进行再灌注后3-4小时、72-75小时、7天、14天和28天动态观察水肿/梗死轨迹；MRI影像学序列包括T1WI、T2 FLAIR、DWI、MRA、CTA。其中，T1WI可以显示脑部的解剖学结构、区分灰质白质区域、诊断出血和缺血等，T2FLAIR和DWI可以定量水肿/坏死体积，T2 FLAIR可以提示组织内含水量增加，用于显示炎症、缺血、水肿等病变。
(2)卒中后3-4小时进行MRA和CTA扫描，可精准显示血管是否再灌注和侧支循环是否形成，同时DWI图像出现与临床患者相似的大脑中动脉缺血梗塞病变和定量水肿体积，以此作为模型成功标准，可降低把模型变异度。采用卒中后5小时给予组合物设计，比预防性给药更能转化临床。
1.1实验材料
供试品1：
名称或缩写名(英文名)：甲磺酸酸多沙唑嗪(Doxazosin mesylate，DOX)
纯度：99.6％HPLC
生产单位：浙江新赛科药业有限公司
供试品2：
名称或缩写名(英文名)：盐酸普拉克索(Pramipexole 2HCL Monohydrate，PMP)
纯度：99.55％HPLC
生产单位：上海子起生物科技有限公司
供试品3
名称或缩写名(英文名)：酒石酸美托洛尔(Metoprolol tartratesalt，MTP)
纯度：100％HPLC
生产单位：印度太阳药业有限公司(Sun Pharmaceutical Industries Ltd.)
1.2具体实验方案
1.2.1实验动物
入选12只5-7岁健康恒河猴，Macaca mulatta(Rhesus Macaque)，普通级，体重：6-9公斤，由普莱美灵长类研究中心提供。
试验期饲养环境等级：普通级。温度：18～26℃。相对湿度：40％至70％。通风：每小时换气次数不小于8次，使用100％的全新风(无空气循环)。照明时间：自动光照，每12hr明暗交替。动物笼具：850*900*2365mm双层不锈钢笼具。饲养密度：1只/笼。所有操作都经过普莱美灵长类研究中心的IACUC委员会的审查和同意。
1.2.2恒河猴大脑中动脉堵塞(MCAO)90分钟再灌注模型制作
采用开颅手术法制备恒河猴MCAO模型(图1和图2)。猴在手术前禁食不禁水至少8小时，用丙泊酚10mg/kg+2％异氟烷麻醉后，头部剃毛并对手术区域皮肤进行消毒。将动物仰卧于恒温手术床。从右侧头顶部到耳部切开皮肤暴露颅骨。以电钻在颅骨上打孔，以骨钳去除4×5cm大小的骨瓣，暴露硬脑膜。剪开硬脑膜后，在手术显微镜下沿大脑外侧沟定位大脑中动脉，并确定大脑中动脉的M1远端和M2分支处，在此处以动脉瘤夹夹闭大脑中动脉90分钟，之后放开动脉瘤夹，恢复血供进行再灌注。缝合硬脑膜、肌肉、皮肤，并消毒。
恒河猴MCAO术后(再灌注后)3h-4h，进行脑部磁共振血管造影(MRA)和CT血管造影(CTA)。通过血管造影图像判断恒河猴大脑中动脉是否再灌注。如图2A和C所示，可见双侧大脑中动脉均明显可见，判断为再灌注成功(见图3)。如图2B和D所示，与对侧比较，手术侧大脑中动脉不可见，判断为未形成再灌注。同时，再灌注后3-4小时DWI图像见图3C显示右侧额叶、顶叶、颞叶均出现异常高信号，与临床患者大脑中动脉缺血梗塞病变相似。本实施例入选的12只动物均为恒河猴MCAO阻塞90分钟再灌注形成。
1.2.3分组和给药
12只MCAO阻塞90分钟再灌注形成的恒河猴模型动物，再灌注后3-4小时DWI定量水肿体积分组。DWI是唯一能反映水分子弥散特性的成像方法，其高信号反映水分子弥散运动受限的梗死区，在缺血后2h即可出现改变，可以发现T2影像不能发现的早期脑水肿，因此DWI定量水肿/梗塞区域体积为分组依据。12只MCAO恒河猴分为模型对照组6只和DOX+PMP+MTP组6只，二组的DWI定量水肿/梗塞区域平均体积分别为8.98±1.14cm3和8.17±0.85cm3，二组之间未见统计学差异。结果见图3。
给药组动物在卒中(即实施动脉瘤夹闭动脉的时间点为卒中发作时间点)后约5小时口服给药，每天2-4次间隔给药，连续给药28天。以下为每次给药的剂量和方式：
模型对照组：给予空胶囊。
DOX+PMP+MTP治疗组：DOX：0.266mg/kg至0.532mg/kg；PMP：0.002至0.004mg/kg；MTP：1.667mg/kg
1.2.4试验流程
MCAO再灌注术后3-4h、72-75h、7天、14天、28天分别进行磁共振扫描，测量脑水肿/梗塞体积，并进行神经行为学(NHPSS)评分。具体实验设计见图4。
1.3观察指标及监测方法
1.3.1主要药效指标
1.3.1.1 3.0T GE 750w磁共振仪扫描脑组织和定量脑水肿/梗塞体积
恒河猴采用5-10mg/kg丙泊酚与2％异氟烷进行麻醉后，使用订制的非人灵长类动物专用头部线圈在3.0T GE 750w磁共振仪上进行头部扫描。扫描序列包括：T1WI、T2FLAIR、DWI和3D-TOF。扫描范围覆盖整个脑部组织，包括大脑皮质和小脑、颞叶。其中，T2FLAIR的扫描参数为：TE 120ms，TR 8000ms，matrix 288×288，层厚为1.5mm，FOV 14cm，分辨率273μm×273μm×1500μm；DWI的扫描参数为：TE 85ms，TR 7000ms，b＝1000s，matrix140×140，层厚为2.0mm，FOV 14cm，分辨率1094μm×1094μm×2000μm。这两个序列用于梗塞体积的测量。
采用GE磁共振的Advantage Workstation 4.7工作站软件用于图像处理。在每一扫描层面图像中，手动勾画出手术侧脑组织的高信号区边界作为兴趣区(ROI)。软件自动计算出ROI的面积，此面积即为该层面的脑梗塞面积。脑梗塞体积计算方法：梗塞体积V＝t×(A1+A2+A3.....An)。t为扫描层厚，A为各层面脑梗塞面积。
1.3.1.2 NHPSS神经行为学评分
采用卒中量表(Non-Human Primate Stroke Scale，NHPSS)对动物的神经功能缺损进行了定量评价，41分表示严重的双侧神经损伤，0分正常。检测时间点为：MCAO后16小时、24小时、48小时、72小时、96小时、5天、7天、14天和28天。
采用单盲法进行脑缺血术后猴的神经行为学评价，即由试验设计者将动物按组标记，对神神经行为学进行评分的试验者不知道动物的分组情况。评分结束后，评分者将评分结果呈交设计者，由设计者揭盲，获得各试验组每只动物的评分。
美国国立卫生研究院脑卒中量表(National Institute of Health StrokeScale，NIHSS)被推荐应用于评估脑梗死程度。NIHSS基线评估可以反映发病时脑卒中严重程度，还可定期评估治疗后效果。NIHSS的范围介于0～42。分数越高，卒中程度越严重。
卒中量表(Non-Human Primate Stroke Scale，NHPSS)是类似于美国国立卫生研究院中风量表(NIHSS)的评分组合。已有文献显示NHPSS与NIHSS打分指标基本一致(BrottTG，Adams HP Jr，Olinger CP，et al.Measurements of acute cerebral infarction：aclinical examination scale.Stroke 1989；20：864-70.；A S E K.Clinicalinterpretation and use of stroke scales.[J].The Lancet Neurology，2006，5(7)：603-612.)。
NHPSS在卒中后16小时、24小时、48小时、72小时、96小时、5天、7天、14天和28天进行动态评价对神经功能缺损的改善作用。NHPSS评分由意识状态、防御反应、抓握反射、肢体运动、步态、旋转运动、运动迟缓、平衡、对外界反应和面部肌肉力量等综合评分组成。总分41分，0分为正常行为，41分为严重双侧神经损伤。NHPSS具体评分项目见表1(Roitberg B，Khan N，Tuccar E，et al.Chronic ischemic stroke model in cynomolgus monkeys：Behavioral，neuroimaging and anatomical study[J].Neurological Research，2003，25(1)：68-78.)。
表1 脑缺血猴的神经行为学评分表(NHPSS)
以下为美国国立卫生院卒中量表(NIHSS)的打分指标。
1、意识水平(LOC)
1a：LOC-反应
评分 测试结果
0 清醒，反应灵敏
1 嗜睡，轻微刺激能唤醒，可回答问题，执行指令
2 昏睡或反应迟钝：需反复刺激、强烈或疼痛刺激才有非刻板的反应
3 昏迷：仅有反射性活动或自发性反应或完全无反应、软瘫、无反射
1b：LOC-提问
1c：LOC-指令
评分 测试结果
0 两项均正确
1 一项正确
2 两项均不正确
2、凝视
3、视野
评分 测试结果
0 无视野缺损
1 明确的非对称盲(包括象限盲)或部分偏盲或濒临死亡
2 完全偏盲
3 双侧偏盲(包括皮质盲)或任何原因的全盲
4、面瘫
评分 测试结果
0 正常
1 轻微(微笑时鼻唇沟变平，不对称)
2 部分(下面部完全或几乎完全瘫痪)
3 完全(单或双侧瘫痪，上下面部缺乏运动)
5、上肢运动
6、下肢运动
7、肢体共济失调
评分 测试结果
0 无共济失调：动作流畅、准确
1 一个肢体有共济失调：动作僵硬或不准确
2 2个或更多肢体有共济失调：一侧肢体动作僵硬或不准确
UN 截肢或关节融合(记录)
8、感觉
9、语言
10、构音障碍
11、忽视
1.3.2脑卒中恒河猴护理
MCAO恒河猴术后立即转移到神经ICU病房护理，定时监测心率、血氧饱和度、血压、心电图、尿量和体温。分别于MCAO术后3h(MRI检查前)和术后16h、27h、48h、72h、96h、7d(7天)、14d(14天)、28d(28天)进行生化和血液学检查。试验中未使用降低颅内压或脑水肿的药物。
本次试验中入选的12只MCAO恒河猴在28天的试验期未出现死亡，12只动物均存活。
1.3.3数据处理
统计分析软件，定量资料表示为均值±标准差。脑梗塞体积和神经缺陷症状评分采用单因素方差分析。将P＜0.05定义为差异显著。
1.4实验结果及讨论
1.4.1对受试者卒中后各时间点的脑水肿/梗塞体积和脑组织的影响
各组受试者卒中后在各时间点的脑水肿/梗塞体积的变化见图5。
模型对照组(N＝6只)，再灌注后3-4小时的手术侧(右侧)DWI脑水肿/梗死平均体积为8.98±1.14cm3，卒中后75h内达到水肿高峰期脑水肿/梗死体积平均为21.57±4.31cm3，水肿体积约占半脑体积40％，且出现明显中线偏移，MRI影像学检查显示手术侧(右侧)额叶、顶叶、颞叶均出现病变。卒中后第7天(D7)的T2 FLAIR脑水肿/梗死平均体积为20.60±6.45cm3，同时额叶区域部分脑组织出现坏死液化灶。卒中后第14天(D14)到第28天(D28)，脑组织水肿/梗塞体积逐渐变小分别为10.34±3.91cm3和7.93±3.39cm3，同时可见液化坏死区域和梗塞区域与健侧(左侧)脑组织的边界更加清晰。
DOX+PMP+MTP治疗组(N＝6只)：6只MCAO恒河猴卒中后约5小时开始口服给药，连续治疗28天，卒中后75h、7天、14天和28天手术侧(右侧)脑组织水肿/梗死体积均呈现显著降低(p＜0.05)。卒中后75h和第7天(D7)水肿高峰期的T2 FLAIR脑水肿/梗死平均体积为13.86±3.63cm3和11.62±3.63cm3，卒中后第14天(D14)和第28天(28天)的T2 FLAIR脑水肿梗死平均体积为5.83±2.24cm3和4.34±1.20cm3
以上数据显示包含三药的组合物在90分钟-MCAO再灌恒河猴模型中，在卒中后5小时给药治疗，连续28天，能显著减小脑水肿/梗死体积。
1.4.2对受试者卒中后各时问点的NHPSS神经行为学评分影响
各组受试者卒中后在各时间点的NHPSS神经行为学评分的变化见图6。
模型对照组(N＝6只)：卒中后24小时、72小时和第7天(D7)的NHPSS评分为15.4±2.9、12.0±1.6和7.4±2.6，主要表现为防御反应弱，与健侧肢比对侧(患侧)上下肢的力量下降，患侧手臂无力不能抬举过头，患侧手指神经功能缺损无法抓取食物，运动迟缓，平衡和旋转运动能力明显降低。卒中后第14天(D14)、第28天(D28)的NHPSS评分逐渐下降，分别为3.6±1.8和1.8±0.4，第28天(D28)的MCAO恒河猴患侧(左)手指的精细功能、手臂力量与健侧(右侧)相比仍然略差。
DOX+PMP+MTP组(N＝6只)：卒中后24小时、72小时和第7天(D7)的NHPSS评分为10.3±3.1、5.3±2.4和2.7±1.9，与模型对照组同时间点比NHPSS评分显著降低(p＜0.05或p＜0.01)。卒中后第14天(D14)和第28天(D28)的NHPSS评分分别为1.2±0.4和0.7±0.5。
以上可见，DOX+PMP+MTP治疗组在卒中后5小时给药，显著降低MCAO恒河猴的神经行为学评分和显著改善卒中动物神经功能缺损，对患侧肢体的手指功能和肢体力量恢复显著快于模型对照组，影像学结果与NHPSS评分呈现高度相关。
1.5安全耐受
DOX、PMP、MTP的安全剂量范围和毒副反应是已知的。DOX常用片剂剂量是4-8mg/次，每天2次。PMP推荐个体剂量为每天0.375mg至4.5mg，用于治疗特发性帕金森病时起始剂量为每日0.375mg，然后每5-7天增加一次剂量，最大剂量为1.5mg。在日剂量高于1.5mg时嗜睡的发生率增加。MTP推荐剂量是100～200mg/天，必要时可达到300mg/天或400mg/天，已知不良反应为低血压。
试验中基于恒河猴的给药量推算的人用剂量均低于上述推荐剂量的最大值，所以理论上本发明的DOX+PMP+MTP三药联用具有非常好的安全性。
上述实验过程中，DOX+PMP+MTP组的全部6只动物在整个给药期间磁共振检查未见颅内出血等与给药相关的不良事件，这进一步证实了本发明的DOX+PMP+MTP三药联用具有良好的安全性。
2.实施例2
发明人以视网膜缺血再灌注(I/R)恒河猴模型评估以多沙唑嗪+普拉克索+美托洛尔的药物组合物、多沙唑嗪+美托洛尔+溴隐亭组合物、多沙唑嗪+美托洛尔组合物、单用多沙唑嗪和单用普拉克索对视神经病变和视网膜病变，特别是缺血性视神经病变的预防、治疗和/或改善的效果。
主要疗效指标：1)眼底照相(FP)和光学相干断层扫描(OCT)定量动态评估恒河猴视网膜I/R损伤后D7，D21、D35和D63对视网膜结构影响，包括视网膜厚度变化和神经纤维层(RNFL)厚度变化；2)闪光视觉诱发电位(FVEP)和全视野视网膜电图(FERG)动态评估视神经传导功能和视网膜整体功能；3)视网膜I/R后的D63通过免疫组化定量视网膜神经节细胞(RGC)数量和神经胶质纤维酸性蛋白(GFAP)表达、实时荧光定量PCR检测缺血性视网膜病变中炎症因子表达。
2.1实验材料
供试品1：
名称或缩写名(英文名)：甲磺酸酸多沙唑嗪(Doxazosin mesylate，DOX)
纯度：99.6％HPLC
生产单位：浙江新赛科药业有限公司
供试品2：
名称或缩写名(英文名)：盐酸普拉克索(Pramipexole 2HCL Monohydrate，PMP)
纯度：99.55％HPLC
生产单位：上海子起生物科技有限公司
供试品3
名称或缩写名(英文名)：酒石酸美托洛尔(Metoprolol tartratesalt，MTP)
纯度：100％HPLC
生产单位：印度太阳药业有限公司(Sun Pharmaceutical Industries Ltd.)
供试品4
名称或缩写名(英文名)：甲磺酸溴隐亭片(Bromocriptine Mesilate，BRM)
规格：2.5mg/片
生产单位：匈牙利吉瑞大药厂。甲磺酸溴隐亭临床起始剂量1.25mg，每日2-3次。甲磺酸溴隐亭片的常规剂量为一日4-16片(以甲磺酸溴隐亭计10-40mg)。
2.2具体实验方案
2.2.1实验动物
入选23只4-6岁健康恒河猴Macaca mulatta(Rhesus Macaque)，普通级，由普莱美灵长类研究中心提供。试验期饲养环境等级：普通级。温度：18～26℃。相对湿度：40％至70％。通风：每小时换气次数不小于8次，使用100％的全新风(无空气循环)。照明时间：自动光照，每12hr明暗交替。动物笼具：850*900*2365mm双层不锈钢笼具。饲养密度：1只/笼。涉及动物的所有程序均符合ARVO关于在眼科和视觉研究中使用动物的声明，所有操作都经过普莱美灵长类研究中心的IACUC委员会的审查和同意。
2.2.2视网膜缺血/再灌注损伤(I/R)恒河猴模型
急性全视网膜缺血/再灌注损伤恒河猴(I/R)制作见图7。采用复方氯胺酮8mg/kg麻醉，右眼单侧诱发视网膜缺血，而对侧眼作为非缺血对照。右眼滴加1滴复方托吡卡胺滴眼液(Santen Pharmaceutical)后，置于暗室散瞳，待右眼瞳孔大于6mm时，准备前房注水加压造模。将0.9％氯化钠注射液(四川科伦药业股份有限公司)注入250ml输液袋中(四川康宁医用器材有限公司)，使用30G针头(BD BD)连接输液管末端，对右眼前房插针注入0.9％的无菌盐水。随着生理盐水袋升高至1.9米，导致恒河猴的眼内压力(IOP)急性升高到140毫米汞柱，缺血持续时间为90分钟。通过观察角膜水肿认为是成功诱导视网膜缺血的标志。缺血完成后，缓慢放下生理盐水贮器，将针从眼中拔出，并恢复IOP形成视网膜再灌注。
2.2.3分组和给药
23只急性视网膜I/R恒河猴分为6组，分别为I/R对照组(n＝6)、I/R+DOX+MTP+PMP组(n＝6)、I/R+DOX+MTP组(n＝3)、I/R+DOX+MTP+BRM组(n＝3)、I/R+DOX组(n＝3)和I/R+PMP组(n＝2)。各给药组动物分别在视网膜I/R损伤后4-5小时口服给药(将针从眼中拔出为I/R损伤起始点)，连续给药63天，试验结束部分动物安乐死完成病理。
以下为每次给药的剂量和频率：
I/R对照组：给予水果。
I/R+DOX+PMP+MTP组：DOX：0.266至0.532mg/kg；PMP：0.002至0.004mg/kg；MTP：1.667mg/kg；每日2-3次给药。
I/R+DOX+MTP组：DOX：0.266至0.532mg/kg；MTP：1.667至3.33mg/kg；每日2-3次给药。
I/R+DOX组：0.266至0.532mg/kg，每日2-3次给药。
I/R+PMP组：0.002至0.004mg/kg，每日2-3次给药。
I/R+DOX+MTP+BRM组：配比：DOX：0.266至0.532mg/kg；MTP：1.667mg/kg；BRM：0.03mg/kg，每日2-3次给药。
表2 供试品药物及其剂量
注：猴用药剂量与人用剂量可采用体表面积法或体内药物浓度暴露进行剂量换算。
2.3观察指标及监测方法
2.3.1 FP/OCT检查视网膜厚度/视神经纤维层厚度
分别在造模前，视网膜I/R损伤后第7天(D7)、第21天(D21)、第35天(D35)和第63天(D63)采用Kowa VX-20眼底照相机和Heidelberg SPECTRALIS plus OCT扫描双眼，右眼为I/R损伤眼，左眼为未缺血对照眼。
---------------------------------------------------------------------
方法：恒河猴经复方氯胺酮8mg/kg肌肉注射麻醉。双眼各滴加1-2滴复方托吡卡胺滴眼液散瞳。散瞳后若瞳孔在光下大于6mm则可检查眼底。用开睑器依次打开右眼及左眼，以视盘定位，运用眼底照相机(Kowa VX-20，日本)行眼底照相结束后进行OCT检查。使用OCT测量视网膜9宫图EDTRS区域厚度及各象限视神经纤维层(RNFL)厚度。分析方法见图9，RNFL厚度平均值是通过平均360度测量的厚度值来计算的。每个区域的厚度根据仪器供应商说明，分别通过对颞侧(T；315度到45度)、颞侧上方(TS；45度到90度)、颞侧下方(TI；90度到135度)、鼻侧(N；135度到225度)、鼻侧上方(NS；225度到270度)和鼻侧下方(NI；270度到315度)测量值求平均值来计算出。
2.3.2 FERG和FVEP动态评估视神经传导功能和视网膜整体功能
急性视网膜缺血性会对神经视网膜造成损伤，包括光感受器，其功能可通过FERG和FVEP进行评估。分别在I/R损伤后第7天(D7)、第21天(D21)和第63天(D63)采用眼电生理仪(Roland Consult Stasche & Finger GmbH，Ganzfeld Q450 SC)动态进行闪光视觉诱发电位(FVEP)和全视野视网膜电图(FERG)检查。所有检测参数均参考国际电生理协会(ISCEV)最新标准设置。
方法：麻醉方式同FP/OCT检查，75％酒精消毒需要接电极部位。用开睑器开睑，记录电极放置位置为枕骨粗隆2-3cm，参考电极放置位置为前额正中，接地电极放置位置为尾巴根部，非测试眼遮盖，先右眼后左眼的顺序记录FVEP。完成FVEP的记录后用复方托吡卡胺滴眼液充分散瞳，接地电极接于前额的正中，参考电极置于双眼的外眦部，用倍诺喜眼表面麻醉后滴两滴羟甲基纤维素钠滴眼液于角膜接触电极，将其放入双眼，并确保与角膜完全接触，按顺序记录依次记录明适应3.0ERG，明适应30HZ震荡电位。检测ERG的记录电极为环状角膜电极，参考电极及接地电极为针状电极(恒河猴)。VEP电极为针状电极，各电极自身阻抗均小于5KΩ。
2.3.3免疫组化和视网膜部分神经节细胞计数
视网膜I/R损伤后第63天(D63)，16只恒河猴安乐死，分别为I/R对照组(n＝3只，6眼)、I/R+DOX+MTP+PMP组(n＝3只，6眼)、I/R+DOX+MTP组(n＝3只，6眼)、I/R+DOX+MTP+BRM组(n＝3只，6眼)、I/R+DOX组(n＝3只，6眼)和I/R+PMP组(n＝1只，2眼)。
方法：取眼球放于F.A.A固定液中，72h后取出眼球，按照图9所示范围(红色方框)剪取视网膜，取材包含视盘和黄斑区的矩形(大约为：0.8cm×1.6cm)的眼球壁组织用于免疫组化染色。将取材的视网膜进行包埋后进行切片，在黄斑中央凹处连续切片中央凹大约0.5mm＝500μm，大约可切片100张(5μm/张)，分10轮切片(10张/轮)，每50μm(即每轮)各取一张连片用于Brn-3a染色和GFAP蛋白染色，各选取8-10张免疫组化片子进行神经节细胞的计数和GFAP蛋白定量。每张片子计数距离中心凹1.5mm范围的颞侧和鼻侧神经节细胞数，操作流程见图8。计算每张RGC数量，将缺血损伤眼(OD)视网膜的RGC数量减去同一只恒河猴对侧未缺血眼(OS)视网膜的RGC数量除以对侧眼(OS)RGC数量，为RGC损失的百分比。所有的定量程序都是由两名研究人员在双盲下进行。
2.3.4实时荧光定量PCR检测缺血性视网膜病变中炎症因子表达
方法：视网膜组织采用总RNA提取试剂盒(Foregene)提取RNA并测定其吸光度值，以2ug总RNA为模板进行逆转录反应，以表3引物、EvaGreen Express 2×qPCR
MasterMix-No Dye荧光染料(abm)进行相对定量PCR检测，以β-Actin作为内参。反应条件：95℃预变性10min；95℃10S，60℃30S，共40个循环；熔解曲线(60℃升至95℃，每15s升温0.3℃)。引物设计采用Primer Premier 5.0软件，引物由上海生工生物工程技术服务有限公司合成。
表3 引物序列
2.3.5统计分析
所有结果均表示为平均值±SEM。采用Graphpad Prism(8.0版)通过双尾T检验进行统计分析。p＜0.05被认为具有统计学意义。
2.4实验结果及讨论
2.4.1对视网膜神经节细胞影响
视网膜I/R损伤后第63天(D63)进行组织病理学Brn3a免疫组化，评估视网膜神经节细胞(RGC)的数量，各组结果见图12。与自身未缺血损伤OS眼比，I/R对照组的I/R眼(N＝3只)第63天(D63)的RGC细胞平均损失75.7±7.5％。I/R+DOX+MTP+PMP组(N＝3只)的I/R眼治疗63天与I/R对照组呈现显著提高视网膜神经节细胞(RGC)的存活率(p＜0.01)，RGC细胞平均损失13.4±5.5％。
I/R+DOX+MTP+BRM组、I/R+DOX+MTP组、I/R+DOX组及I/R+PMP组的I/R眼RGC细胞分别平均损失73.3±6.0％，60.0±14.6％，63.9±14.1％和60.0％，与I/R对照组比无统计学差异。
2.4.2对GFAP蛋白表达量影响
结果见图13。未缺血OS对照眼(N＝7眼)的视网膜GFAP蛋白表达量化为2.04±0.13，仅在RGC和神经纤维层中观察到GFAP染色；与未缺血OS对照眼比，I/R对照组的I/R眼(N＝3只)视网膜中GFAP蛋白表达量显著增加为10.66±1.41(p＜0.01)，信号到达内丛状层。与I/R对照组的I/R眼比，I/R+DOX+MTP+PMP组(N＝3只)治疗63天显著抑制了I/R眼的GFAP蛋白过度表达(p＜0.01)，GFAP量化为3.29±0.36。
以上可见，DOX+MTP+PMP组治疗63天显著提高视网膜I/R损伤后神经节细胞(RGC)的存活率，同时显著抑制了I/R诱导视网膜组织中GFAP蛋白表达增加和抑制神经炎症。同时试验数据显示，DOX+MTP+BRM组、DOX+MTP组、单用DOX组及单用PMP组对视网膜神经节细胞保护弱。
2.4.3视网膜厚度变化
采用OCT定量分析I/R损伤后9宫图视网膜EDTRS区域平均厚度结果见表4、图9和图10。与造模前比，I/R对照组的I/R眼(N＝6只)第7天(D7)、第21天(D21)、第35天(D35)和第63天(D63)视网膜EDTRS区域平均厚度呈显著降低(p＜0.05)，至第63天(D63)平均降低了78±24微米，表明视网膜各层都严重退化和结构严重损伤。与I/R对照组比，I/R+DOX+MTP+PMP组(N＝6只)显著阻止了I/R眼的视网膜EDTRS区域厚度降低(p＜0.01)，第7天(D7)、第21天(D21)、第35天(D35)和第63天(D63)视网膜EDTRS区域平均厚度分别降低了7±6微米、19±13微米、21±15微米和21±19微米。
另外，与造模前比I/R+DOX+MTP+BRM组、I/R+DOX+MTP组、I/R+DOX组及I/R+PMP组视网膜EDTRS区域平均厚度在各检测时间点都呈显著降低，且各时间点降低幅度与I/R对照组无统计学差异。
2.4.4神经纤维层(RNFL)厚度变化
OCT定量结果见表5和图9。
与造模前比，I/R对照组的I/R眼第7天(D7)主要呈现出视网膜NFL和RGCs层水肿，随后第21天(D21)、第35天(D35)和第63天(D63)视网膜RNFL厚度呈现逐渐变薄，至第63天(D63)视神经纤维层(RNFL)Global平均厚度平均降低了32±17微米。与I/R对照组的I/R眼比，I/R+DOX+MTP+PMP组治疗第63天(D63)显著阻止了视网膜RNFL显著降低(p＜0.05)，至第63天(D63)平均降低了5±4微米。
另外，与I/R对照组的I/R眼比，I/R+DOX+MTP+BRM组、I/R+DOX+MTP组、I/R+DOX组和I/R+PMP组视网膜RNFLGlobal平均厚度的第7天(D7)、第21天(D21)、第35天(D35)和第63天(D63)均显著降低，各时间点降低幅度与I/R对照组无统计学差异。
2.4.5全视野视网膜电图(FERG)检测结果
I/R诱发了不同视网膜疾病中的神经元损伤和视力受损，明适应3.0ERG反应为a波振幅及峰时的异常程度反映光感受器的功能，b波振幅及峰时的异常程度反映视锥细胞的功能，结果见表6。与自身未损伤眼OS比，I/R对照组(N＝6只)在I/R损伤后D7、D21明适应3.0ERG反应a波、b波振幅均降低，至第63天(D63)视网膜功能有恢复但仍显著降低；未损伤眼在试验期未见明显改变。
与I/R对照组比，DOX+MTP+PMP组(N＝6只)的I/R损伤后第7天(D7)、第21天(D21)、明适应3.0ERG反应a波、b波振幅显著升高(p＜0.05)，组合物显著抑制了I/R后的视网膜功能降低。与I/R对照组比，I/R+DOX+MTP+BRM(N＝3只)损伤后各时间点的明适应3.0ERG反应a波、b波振幅均呈明显降低，未见显著性差异，至第63天(D63)视网膜功能有恢复但仍降低。
2.4.6光视觉诱发电位(FVEP)检测结果
FVEP反映视觉信号从视网膜的神经节细胞到大脑枕叶视皮层整个视觉通路的传导功能，结果见表7。
与自身未损伤眼OS比，I/R对照组的I/R眼(N＝4只)的第21天(D21)、第63天(D63)的P2振幅降低。与I/R对照组比，I/R+DOX+MTP+PMP组的I/R眼(N＝4只)给药后第21天(D21)、第63天(D63)的P2振幅(N2-P2)均显著增加(p＜0.05)，组合物显著改善视网膜功能。
2.4.7对恒河猴视网膜I/R损伤后炎症因子影响
结果见图14。与未缺血损伤对照眼(N＝6)比，I/R对照组的I/R眼(N＝3)的第63天(D63)结果显示视网膜I/R引起TNF-α、IL-1β及IFN-γ水平的显著上调(p＜0.01或p＜0.05)；与I/R对照组的I/R眼比，DOX+MTP+PMP组的(N＝3)I/R眼(N＝3)显著降低了视网膜网膜I/R引起TNF-α、IL-1β及IFN-γ表达水平升高(p＜0.05)，且与未缺血对照眼比表达水平均未见统计学差异。
以上显示，DOX+MTP+PMP组合物保护了恒河猴全视网膜I/R损伤后RGC细胞的丧失和GFAP过度表达，显著降低了视网膜网膜I/R引起TNF-α、IL-1β及IFN-γ表达水平升高，维持视网膜厚度和降低神经元损害，减轻由I/R引起的视神经功能降低包括FERG和FVEP破坏，保留视网膜整体功能。
表4 对恒河猴视网膜缺血再灌注(I/R)后9宫图视网膜EDTRs区域平均厚度的影响(单位：μm)
备注：1、Δ：视网膜变化值：给药后视网膜EDTRS区域平均厚度(微米)-造模前值(微米)；“负数”表示视网膜厚度降低，“正数”表示视网膜增厚
表5 对恒河猴视网膜缺血再灌注(I/R)后视神经纤维层(RNFL)Global平均厚度的影响(单位：μm)
备注：1、Δ：RNFL变化值：给药后RNFL均厚度(微米)-造模前值(微米)；“负数”表示RNFL厚度降低，“正数”表示RNFL增厚。
表6 对恒河猴视网膜缺血再灌注(I/R)后FERG的影响
备注：1、*，与I/R对照组比p＜0.05；
表7 对恒河猴视网膜缺血再灌注(I/R)后FVEP的影响
备注：1、*，与I/R对照组比p＜0.05。
3.实施例3
发明人以恒河猴大脑中动脉M1段闭塞180分钟再灌注导致认知功能障碍模型评估多沙唑嗪(DOX)、普拉克索(PMP)和美托洛尔(MTP)联合用药对于神经变性疾病的预防、治疗和/或改善的效果。恒河猴大脑中动脉M1段闭塞180分钟再灌注可形成更大范围的梗死，在水肿高峰期呈现了约占半脑70％的水肿/梗死体积，可导致长期的明显认知功能下降，可以用于评估神经保护剂预防和改善认知功能的疗效。评价指标包括：
1)采用3.0T GE MRI进行再灌注后3-4小时、72-75小时、7天、14天和28天动态观察水肿/梗死轨迹；MRI影像学序列包括T1WI、T2 FLAIR、DWI、MRA、DSC。其中，T1WI可以显示脑部的解剖学结构、区分灰质白质区域、诊断出血和缺血等，T2FLAIR和DWI可以定量水肿/坏死体积，T2 FLAIR可以提示组织内含水量增加，用于显示炎症、缺血、水肿等病变。DSC可以显示急性缺血性脑卒中后脑组织血流灌注情况和敏感反应脑缺血区，可以定量评估脑组织缺血核心区体积。
2)卒中(缺血180分钟再灌注)后3-4小时进行MRA扫描，精准显示血管是否再灌注和侧支循环是否形成，DWI显示卒中后3-4小时出现与临床患者相似的前循环大脑中动脉缺血梗塞病变，以此作为模型成功标准，降低模型变异度。
3)采用卒中7小时给予组合物设计，比预防性给药更能转化临床。
4)NHPSS在卒中后16小时、24小时、48小时、72小时、96小时、5天、7天、14天、21天和28天进行动态评价对神经功能缺损的改善作用。
5)在卒中后3个月进行空间延迟反应试验，评价对认知功能障碍的改善作用。
3.1实验材料
实验材料同实施例1.1的描述。
3.2具体实验方案
3.2.1实验动物
入选9只5-7岁健康恒河猴，Macaca mulatta(Rhesus Macaque)，普道级，体重：6-9公斤，由普莱美灵长类研究中心提供。试验期饲养环境等级：普通级。温度：18～26℃。相对湿度：40％至70％。通风：每小时换气次数不小于8次，使用100％的全新风(无空气循环)。照明时间：自动光照，每12hr明暗交替。动物笼具：850*900*2365mm双层不锈钢笼具。饲养密度：1只/笼。所有操作都经过普莱美灵长类研究中心的IACUC委员会的审查和同意。
3.2.2恒河猴大脑中动脉堵塞180分钟再灌注模型(MCAO)制作
MCAO模型制作方法同实施例1.2.2的描述，区别在于本实施例3中夹闭大脑中动脉M1段的时间为180分钟再灌注。
3.2.3分组和给药
入选9只恒河猴MCAO 180分钟再灌注形成的模型动物，再灌注后3-4小时DWI定量水肿体积分组。9只恒河猴180分钟-MCAO再灌注后的3h-4h进行3.0T GEMRI扫描，采用脑部磁共振血管造影(MRA)和CT血管造影(CTA)可见双侧大脑中动脉均明显可见，判断为再灌注成功见图16。9只MCAO恒河猴分为模型对照组5只和DOX+PMP+MTP组4只，二组的DWI定量水肿/梗塞区域平均体积分别为14.61±2.63cm3和13.43±3.14cm3，二组之间未见统计学差异。
给药组动物在卒中(即实施动脉瘤夹闭动脉的时间点为卒中发作时间点)后约7小时口服给药，每天2-4次间隔给药，连续给药60天。以下为每次给药的剂量和方式：
模型对照组(Placebo组)：给予空胶囊。
DOX+PMP+MTP治疗组：DOX：0.266mg/kg至0.532mg/kg；PMP：0.002至0.004mg/kg；MTP：1.667mg/kg至3.334mg/kg
3.2.4试验流程
MCAO-180分钟再灌注术后3-4h、72-75h、7天、14天、28天分别进行磁共振扫描，测量脑水肿/梗塞体积，并进行神经行为学(NHPSS)评分，同时为考察长期神经功能缺损，在卒中后的3个月采用空间延迟反应试验评估认知功能。
3.3观察指标及监测方法
3.3.1主要药效指标
3.3.1.1扫描脑组织和定量脑水肿/梗塞体积
同实施例1.3.1.1的描述。
3.3.1.2 NHPSS神经行为学评分
同实施例1.3.1.2的描述。
3.3.1.3定量评价脑组织微循环的灌注情况和敏感反应脑缺血区
动态磁敏感对比增强磁共振成像(dynamic susceptibility contrastenhanced，MRI-DSC)，是经静脉团注顺磁性对比剂后，当对比剂首次通过受检组织时，采用快速扫描序列成像，从而获得一系列动态图像的检查方法，是一种反映组织微血管分布和血流灌注情况的MRI功能成像技术，为缺血性脑血管病患者选择治疗方案和判断疗效提供重要的影像学依据。
MRI-DSC成像经过工作站后处理，分析和计算脑血流动力学参数，可产生四种主要指标反映局部组织血液供应：1)局部脑血容量(Regional cerebral blood volume，rCBV)指存在于一定量脑组织血管结构内的血容量。2)局部脑血流量(Regional cerebral bloodflow，rCBF)指在单位时间内流经一定量脑组织血管结构的血流量，其值越小，脑组织血流量越低。3)局部平均通过时间(Regional mean transit time，rMTT)指血液流经血管结构时，对比剂通过毛细血管的时间(血液由动脉流入至静脉流出的时间)。该值大，说明微循环不畅。4)局部达峰时间(Regional Time to peak，rTTP)指对比剂至大脑内ROI达到峰值的时间。其值越大意味着对比剂团峰到达脑组织的时间越晚。卒中后75小时，在MRI-DSC成像图中定量缺血核心区体积来评价改善缺血的疗效。
选择CBV和CBF明显降低，同时MTT和TTP明显延长的区域为无灌注区(缺血核心区)(见图5，CBV和CBF中深蓝色区域，MTT和rTP深红色区域)。采用GE磁共振的AdvantageWorkstation 4.7工作站软件用于测定扫描CBV各层的无灌注区面积，将各层缺血区域面积相加乘以层厚，可得到脑缺血体积。(WintermarkM，Sesay M，Barbier E，etal.Comparative overview of brain perfusion imaging techniques.[J].Journal ofNeuroradiology，2005，32(9)：294-314.；Shih L C，Saver J L，Alger J R，etal.Perfusion-Weighted Magnetic Resonance Imaging Thresholds Identifying Core，Irreversibly Infarcted Tissue[J].Stroke，2003，34(6)：1425-1430.；Oppenheim C，Peeters A，Cosnard G，et al.Which MR-derived perfusion parameters are the bestpredictors of infarct growth in hyperacute stroke？Comparative study betweenrelative and quantitative measurements.[J].Radiology，2002，223(2)：361-370.；荆彦平，骆宾，高峥嵘，等.DSC-PWI在缺血性脑血管病中的应用价值[J].中国医师杂志，2020，22(3)：6.)。
3.3.1.4认知功能检测
通过空间延迟反应实验(Spatial Delayed Response testing)评价猴认知功能，包括学习、记忆能力、视空间能力和理解判断方面能力(Bo，Zhang，Fei，et al.Chronicphencyclidine treatment impairs spatial working memory in rhesus monkeys.[J].Psychopharmacology，2019.；Buccafusco J J.Working Memory Delayed ResponseTasks in Monkeys--Methods of Behavior Analysis in Neuroscience[J].CRC Press，2009.)。
采用改良后的Wisconsin装置(如图15所示)进行空间延迟反应实验。在猴的注视下，把食物随机放入两个容器之中的一个，盖上盖子，然后放下挡板遮住猴的视线，延迟一定的时间后，让动物选择有食物的容器。动物须记住食物放在哪个容器中，才能做出正确的选择而获取食物。延迟的时间依次分别为1s、5s、10s、30s。在卒中后3个月，模型对照组(N＝3)和DOX+PMP+MTP组(N＝3)共6只动物进行测试，每天测试30次，若动物在连续2天的测试中的正确率均达到80％以上，则延迟时间依次延长。疗效指标为以不同延迟时间下完成测试的正确率和记忆可达到的最长时间间隔为认知功能指标。
前期研究中，发明人选择了10只5-7岁健康恒河猴完成空间延迟反应实验，所有动物最长延迟时间均≥30s。在间隔时间为30s以上时，动物注意力不集中影响了测试准确性，因此此实施例中发明人选择最长延迟30秒的测试。
3.3.2恒河猴护理
同实施例1.3.2的描述。
3.3.3数据分析
同实施例1.3.3的描述。
3.4实验结果及讨论
3.4.1对脑水肿/梗塞体积影响
结果见图16。
模型对照组(N＝5只)：再灌注后3-4小时的手术侧(右侧)DWI显示脑水肿/梗死平均体积为14.61±2.63cm3。卒中后T2 FLAIR显示75h达到水肿高峰期，脑水肿/梗死体积平均为29.77±2.82cm3。水肿体积约占半脑体积的70％(成年恒河猴的全脑体积约为90cm3)，且出现明显中线偏移，MRI影像学检查显示手术侧(右侧)额叶、顶叶、颞叶、枕叶均出现病变。卒中后第7天(D7)的T2 FLAIR显示脑水肿/梗死平均体积为25.91±4.2cm3，卒中后第14天(D14)到第28天(D28)的脑组织水肿/梗塞体积逐渐变小分别为16.87±3.60cm3和12.02±3.71cm3，同时D28可见脑组织坏死区域的边界更加清晰，坏死区域包括了颞叶、海马区等认知、记忆相关脑区。而且，大脑前回出现受累导致对侧手功能受到影响，特别是大拇指和食指的对指功能。
DOX+PMP+MTP治疗组(N＝4只)：再灌注后3-4小时的手术侧(右侧)DWI脑水肿/梗死平均体积为13.43±3.14cm3。4只MCAO恒河猴卒中后约7小时开始口服给药，连续治疗60天。与模型对照组比，卒中后75h、7天、14天和28天手术侧(右侧)脑组织水肿/梗死体积均呈现显著降低(p＜0.05或p＜0.01)。卒中后75h和第7天(D7)的T2 FLAIR脑水肿/梗死平均体积为17.56±5.95cm3和15.05±5.17cm3，卒中后第14天(D14)和第28天(D28)的T2 FLAIR脑水肿梗死平均体积为8.16±2.12cm3和5.92±2.01cm3。
3.4.2定量评价脑缺血核心区体积
结果见图17。
正常动物的脑进行MRI-DSC扫描可见CBF、CBV、MTT、TTP左右半球的灌注情况相同，无缺血表现。
模型对照(Placebo)组4只动物在卒中后75h进行了DSC扫描，可见手术侧(右侧)出现了明显的无灌注区，在CBV图像中测量无灌注区(缺血核心区)的体积为17031±6355cm3。
DOX+PMP+MTP治疗组4只动物在卒中后75h进行了DSC扫描，可见在手术侧(右侧)CBV图像中测量无灌注区的体积为4747±3210cm3，无灌注区体积显著小于模型对照组(P＜0.05)，显示DOX+PMP+MTP显著降低了卒中后75h缺血核心区的体积，明显改善了卒中后急性期的缺血状态。
3.4.3对NHPSS神经行为学评分的影响
结果见图18。
模型对照组(N＝5只)：卒中后24小时、72小时和第7天(D7)的NHPSS评分为16.8±1.8、16.0±1.4和10.4±1.3，主要表现为防御反应弱，与健侧肢比对侧(患侧)上下肢的力量下降，患侧手臂无力不能抬举过头，患侧手运动迟缓，平衡和旋转运动能力明显降低。卒中后第14天(D14)到第28天(D28)的NHPSS评分逐渐下降，分别为6.4±0.9和6.2±1.3，第28天(D28)的MCAO恒河猴患侧(左)手指的精细功能、手臂力量与健侧(右侧)相比仍然差。在卒中后的3个月，5例动物患侧手的大拇指和食指的对指运动丧失，双手不能协同完成剥开花生精细任务。
DOX+PMP+MTP组(N＝4只)：卒中后24小时、72小时和D7的NHPSS评分为14.3±2.9、11.5±1.9和6.0±1.8，与模型对照组同时间点比NHPSS评分显著降低(p＜0.05或p＜0.01)。卒中后第14天(D14)到第28天(D28)的NHPSS平分分别为4.0±0.8和2.5±1.3。在卒中后的3个月，4例动物患侧手的大拇指和食指的对指运动未受到影响，双手能完成剥开花生精细任务。
3.4.4对认知能力的影响
结果见表8所示。
模型对照组3只恒河猴在卒中后3个月测试空间延迟反应实验，认知能力均显著降低，其中2例动物在延迟1s测试中正确率0％不能通过测试，提示其认知能力显著受损，包括记忆、视空间和理解判断方面显著受损，同时可见2例动物在第28天(D28)的磁共振扫描中均出现患侧(右侧)脑的海马区和颞叶皮质大面积坏死，这些都是重要的认知功能相关区域。另外1只动物能通过延迟1秒测试，但未通过延迟5秒的测试(正确率63％)。
DOX+PMP+MTP组3只动物在卒中后3个月的空间延迟反应实验中能顺利完成延迟1s、5s、10s和30s任务测试，提示DOX+PMP+MTP在卒中后治疗60天，能够显著改善卒中动物的认知能力(P＜0.05vs.模型对照组)。
DOX+PMP+MTP组合物在恒河猴大脑中动脉闭塞180分钟再通导致认知功能障碍模型中，口服治疗60天，能显著降低脑水肿/梗死体积和神经行为学评分，显著改善认知功能包括记忆、视空间和理解判断方面，预防和阻止痴呆发展。
3.4.5安全耐受
DOX、PMP、MTP的安全剂量范围和毒副反应是已知的。DOX常用片剂剂量是4-8mg/次，每天2次。PMP推荐个体剂量在每天0.375mg至4.5mg，用于治疗特发性帕金森病时起始剂量为每日0.375mg，然后每5-7天增加一次剂量，最大剂量为1.5mg。在日剂量高于1.5mg时嗜睡的发生率增加。MTP推荐剂量是100～200mg/天，必要时可达到300mg/天或400mg/天，已知不良反应为低血压。
试验中基于恒河猴的给药量推算的人用剂量均低于上述推荐剂量的最大值，所以理论上本发明的DOX+PMP+MTP三药联用具有非常好的安全性。
上述实验过程中，DOX+PMP+MTP组的全部4只动物在整个给药期间磁共振影像学检查未见颅内出血等与给药相关的不良事件，这进一步证实了本发明的DOX+PMP+MTP三药联用具有良好的安全性，不会导致或加重出血的风险。临床应用中，本发明治疗方法可以联合静脉rt-PA溶栓或/和血管内治疗的受试者联合施治。
表8 恒河猴空间延迟反应实验测试结果
备注：/，未进行测试
在本说明书中提及的所有专利公开和专利申请以每个单个专利公开或专利申请具体且单独表明作为参考并入的相同程度作为参考并入本文。
尽管本文已显示和描述了本发明的优选实施方式，但是对于本领域技术人员显而易见的是仅通过举例说明来提供这些实施方式。意图是以下权利要求限定本发明的范围并且由此覆盖这些权利要求及其等价形式的范围内的方法和结构。
援引加入
本文引用了不同的出版物，其公开内容通过引用以其整体并入到本文中：
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Claims (358)

1.一种调节神经病变的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式。
2.权利要求1的方法，所述方法抑制神经炎症。
3.权利要求2的方法，所述方法治疗、预防或改善与神经炎症相关的疾病、紊乱或状态。
4.权利要求3的方法，所述疾病、紊乱或状态包括缺血性脑卒中、出血性脑卒中、短暂性脑缺血发作、颅脑损伤、血管性痴呆、阿尔茨海默病、路易体痴呆、额颞叶痴呆、青光眼、缺血性视神经病变、视神经炎、视神经肿瘤、外伤性视神经病变、视网膜动脉阻塞、视网膜静脉阻塞和未成熟儿视网膜病变。
5.权利要求1的方法，所述方法修复神经损伤。
6.权利要求1，2或5的方法，所述方法治疗、预防或改善与神经病变相关的疾病、紊乱或状态。
7.权利要求6的方法，所述疾病、紊乱或状态为中枢神经系统疾病、紊乱或状态。
8.权利要求7的方法，所述中枢神经系统疾病、紊乱或状态为脑血管疾病。
9.权利要求8的方法，所述脑血管疾病为脑卒中。
10.权利要求9的方法，所述脑卒中为缺血性脑卒中。
11.权利要求1-10的方法，所述受试者为脑卒中发作后7小时内的受试者。
12.权利要求1-10的方法，所述受试者的美国国立卫生研究院中风评分(NIHSS)为20分或20分内。
13.权利要求1-10的方法，所述受试者的美国国立卫生研究院中风评分(NIHSS)为15分或15分内。
14.权利要求1-10的方法，所述受试者的美国国立卫生研究院中风评分(NIHSS)为8分到15分。
15.权利要求1-14的方法，所述受试者为中度至重度卒中伴持续性神经功能缺损的受试者。
16.权利要求1-15的方法，所述受试者为前循环大血管闭塞的受试者。
17.权利要求1-16的方法，所述受试者在大脑中动脉M1段有闭塞的症状。
18.权利要求1-16的方法，所述受试者在大脑中动脉M2段有闭塞的症状。
19.权利要求1-18的方法，所述受试者为缺血再灌注损伤的受试者。
20.权利要求19的方法，所述再灌注通过血管内治疗进行再灌注。
21.权利要求19的方法，所述再灌注通过给予溶栓剂进行再灌注。
22.权利要求19的方法，所述再灌注通过血管成形术进行再灌注。
23.权利要求1-18的方法，所述受试者为缺血未再灌注的受试者。
24.权利要求1-18的方法，所述受试者为大面积脑梗死的受试者。
25.权利要求10-24的方法，所述方法改善受试者的卒中后急性期脑组织血流灌注情况。
26.权利要求10-24的方法，所述方法抑制脑组织梗死周围局部脑血容量(rCBV)的减少。
27.权利要求10-24的方法，所述方法改善卒中后急性期的缺血状态。
28.权利要求10-24的方法，所述方法挽救缺血半暗带。
29.权利要求10-24的方法，所述方法减小受试者的脑水肿/梗死体积。
30.权利要求10-24的方法，所述方法抑制中枢神经炎症。
31.权利要求10-24的方法，所述方法抑制胶质纤维酸性蛋白(GFAP)的过度表达。
32.权利要求10-24的方法，所述方法降低脑卒中神经行为学评分。
33.权利要求10-24的方法，所述方法改善受试者的神经功能缺损。
34.权利要求10-24的方法，所述方法改善恢复受试者的患侧肢体的手指功能和肢体力量。
35.权利要求10-24的方法，所述方法降低受试者的残疾率。
36.权利要求10-24的方法，所述方法预防、治疗和改善受试者的认知功能障碍，包括记忆、视空间和理解判断方面。
37.权利要求10-24的方法，所述方法预防和阻止痴呆发展。
38.权利要求10-24的方法，所述方法治疗缺血对受试者中枢神经系统的破坏作用。
39.权利要求9的方法，所述脑卒中为出血性脑卒中。
40.权利要求39的方法，所述出血性脑卒中为脑出血的状态。
41.权利要求39的方法，所述出血性脑卒中为蛛网膜下腔出血的状态。
42.权利要求8的方法，所述脑血管疾病为短暂性脑缺血发作。
43.权利要求42的方法，所述方法改善受试者的卒中后急性期脑组织血流灌注情况。
44.权利要求42的方法，所述方法抑制脑组织受损区域局部脑血容量(rCBV)的减少。
45.权利要求42的方法，所述方法改善卒中后急性期的缺血状态。
46.权利要求42的方法，所述方法挽救缺血半暗带。
47.权利要求42的方法，所述方法抑制中枢神经炎症。
48.权利要求42的方法，所述方法抑制胶质纤维酸性蛋白(GFAP)的过度表达。
49.权利要求42的方法，所述方法降低脑卒中神经行为学评分。
50.权利要求42的方法，所述方法改善受试者的神经功能缺损。
51.权利要求42的方法，所述方法改善恢复受试者的患侧肢体的手指功能和肢体力量。
52.权利要求42的方法，所述方法降低受试者的残疾率。
53.权利要求42的方法，所述方法预防、治疗和改善受试者的认知功能障碍，包括记忆、视空间和理解判断方面。
54.权利要求42的方法，所述方法预防和阻止痴呆发展。
55.权利要求42的方法，所述方法治疗缺血对受试者中枢神经系统的破坏作用。
56.权利要求7的方法，所述中枢神经系统疾病、紊乱或状态为颅脑损伤。
57.权利要求56的方法，所述颅脑损伤为创伤性脑损伤。
58.权利要求57的方法，所述方法抑制中枢神经炎症。
59.权利要求57的方法，所述方法抑制GFAP过度表达。
60.权利要求7的方法，所述中枢神经系统疾病、紊乱或状态为神经变性疾病。
61.权利要求60的方法，所述神经变性疾病为痴呆。
62.权利要求61的方法，所述痴呆为血管性痴呆。
63.权利要求61的方法，所述痴呆为阿尔兹海默症。
64.权利要求61的方法，所述痴呆为路易体痴呆。
65.权利要求61的方法，所述痴呆为额颞叶痴呆。
66.权利要求61-65的方法，所述方法预防、治疗和改善受试者的认知功能障碍，包括记忆、视空间和理解判断方面，特别是视空间方面的认知功能障碍。
67.权利要求61-65的方法，所述方法预防和阻止痴呆发展。
68.权利要求61-65的方法，所述方法改善受试者的脑组织血流灌注情况。
69.权利要求61-65的方法，所述方法抑制脑组织梗死周围局部脑血容量(rCBV)的减少。
70.权利要求61-65的方法，所述方法改善缺血的状态。
71.权利要求61-65的方法，所述方法挽救缺血半暗带。
72.权利要求61-65的方法，所述方法减小受试者的脑水肿/梗死体积。
73.权利要求61-65的方法，所述方法抑制中枢神经炎症。
74.权利要求61-65的方法，所述方法抑制GFAP过度表达。
75.权利要求61-65的方法，所述方法降低神经行为学评分。
76.权利要求61-65的方法，所述方法改善神经功能缺损。
77.权利要求61-65的方法，所述方法降低受试者总体残疾率。
78.权利要求7的方法，所述中枢神经系统疾病、紊乱或状态为视神经病变。
79.权利要求78的方法，所述方法抑制或减轻受试者的视网膜神经节细胞(RGC)损伤。
80.权利要求78的方法，所述方法抑制或减轻受试者的神经节细胞轴突严重损伤。
81.权利要求79-80的方法，所述方法治疗、预防或改善与视网膜神经节细胞(RGC)损伤或神经节细胞轴突严重损伤相关的疾病、紊乱或状态。
82.权利要求81的方法，所述疾病、紊乱或状态包括青光眼、缺血性视神经病变、视神经炎、视神经肿瘤、外伤性视神经病变、视网膜动脉阻塞、视网膜静脉阻塞、和未成熟儿视网膜病变。
83.权利要求78的方法，所述视神经病变为青光眼。
84.权利要求83的方法，所述青光眼为原发性青光眼。
85.权利要求84的方法，所述原发性青光眼为开角型青光眼。
86.权利要求84的方法，所述原发性青光眼为闭角型青光眼。
87.权利要求84的方法，所述原发性青光眼为特殊类型青光眼。
88.权利要求83的方法，所述青光眼为继发性青光眼。
89.权利要求83的方法，所述青光眼为发育性青光眼。
90.权利要求78的方法，所述视神经病变为缺血性视神经病变。
91.权利要求90的方法，所述缺血性视神经病变为前部缺血性视神经病变。
92.权利要求90的方法，所述缺血性视神经病变为后部缺血性视神经病变。
93.权利要求83-92的方法，所述方法减缓视网膜神经节细胞(RGC)的丧失。
94.权利要求83-92的方法，所述方法保护视觉功能。
95.权利要求83-92的方法，所述方法抑制或降低继发性神经元损害的严重性。
96.权利要求83-92的方法，所述方法减缓视网膜内部损伤。
97.权利要求83-92的方法，所述方法降低视网膜水肿。
98.权利要求83-92的方法，所述方法减缓视网膜厚度降低。
99.权利要求83-92的方法，所述方法降低视神经纤维层水肿。
100.权利要求83-92的方法，所述方法维持视神经纤维层厚度。
101.权利要求83-92的方法，所述方法阻止视神经纤维层变薄。
102.权利要求83-92的方法，所述方法抑制视神经炎症。
103.权利要求83-92的方法，所述方法抑制GFAP过度表达。
104.权利要求83-92的方法，所述方法抑制至少一种与神经细胞损伤有关的炎症因子的表达水平，所述炎症因子包括IFN-γ、IL-1β、和TNF-α。
105.权利要求83-92的方法，所述方法减轻视神经功能降低。
106.权利要求83-92的方法，所述方法改善全视野视网膜电图(FERG)功能指标。
107.权利要求83-92的方法，所述方法改善闪光视觉诱发电位(FVEP)功能指标。
108.权利要求83-92的方法，所述方法保护视网膜整体功能。
109.权利要求78的方法，所述视神经病变为视神经炎。
110.权利要求78的方法，所述视神经病变为视神经肿瘤。
111.权利要求78的方法，所述视神经病变为外伤性视神经病变。
112.权利要求109-111的方法，所述方法抑制或减轻受试者的视网膜神经节细胞(RGC)损伤。
113.权利要求109-111的方法，所述方法抑制或减轻受试者的神经节细胞轴突严重损伤。
114.权利要求109-111的方法，所述方法抑制GFAP过度表达。
115.权利要求109-111的方法，所述方法抑制I/R诱导的GFAP的过度表达。
116.权利要求109-111的方法，所述方法抑制至少一种与神经细胞损伤有关的炎症因子的表达水平，所述炎症因子包括IFN-γ、IL-1β、和TNF-α。
117.权利要求7的方法，所述中枢神经系统疾病、紊乱或状态为视网膜病变。
118.权利要求117的方法，所述方法抑制或减轻受试者的视网膜神经节细胞(RGC)损伤。
119.权利要求117的方法，所述方法抑制或减轻受试者的神经节细胞轴突严重损伤。
120.权利要求118-119的方法，所述方法治疗、预防或改善与视网膜神经节细胞(RGC)损伤或神经节细胞轴突严重损伤相关的疾病、紊乱或状态。
121.权利要求120的方法，所述疾病、紊乱或状态包括青光眼、缺血性视神经病变、视神经炎、视神经肿瘤、外伤性视神经病变、视网膜动脉阻塞、视网膜静脉阻塞、和未成熟儿视网膜病变。
122.权利要求117的方法，所述视网膜病变为视网膜血管阻塞疾病。
123.权利要求122的方法，所述视网膜血管阻塞疾病为视网膜动脉阻塞。
124.权利要求123的方法，所述视网膜动脉阻塞为中央动脉阻塞。
125.权利要求123的方法，所述视网膜动脉阻塞为分支动脉阻塞。
126.权利要求123的方法，所述视网膜动脉阻塞为睫状动脉阻塞。
127.权利要求123的方法，所述视网膜动脉阻塞为视网膜毛细血管前小动脉阻塞。
128.权利要求122的方法，所述视网膜血管阻塞疾病为视网膜静脉阻塞。
129.权利要求128的方法，所述视网膜静脉阻塞为中央静脉阻塞。
130.权利要求128的方法，所述视网膜静脉阻塞为分支静脉阻塞。
131.权利要求117的方法，所述视网膜病变为未成熟儿视网膜病变。
132.权利要求123-127和131的方法，所述方法减缓视网膜神经节细胞(RGC)的丧失。
133.权利要求123-127和131的方法，所述方法保护视觉功能。
134.权利要求123-127和131的方法，所述方法抑制或降低继发性神经元损害的严重性。
135.权利要求123-127和131的方法，所述方法减缓视网膜内部损伤。
136.权利要求123-127和131的方法，所述方法降低视网膜水肿。
137.权利要求123-127和131的方法，所述方法减缓视网膜厚度降低。
138.权利要求123-127和131的方法，所述方法降低视神经纤维层水肿。
139.权利要求123-127和131的方法，所述方法维持视神经纤维层厚度。
140.权利要求123-127和131的方法，所述方法阻止视神经纤维层变薄。
141.权利要求123-127和131的方法，所述方法抑制视神经炎症。
142.权利要求123-127和131的方法，所述方法抑制GFAP过度表达。
143.权利要求123-127和131的方法，所述方法抑制至少一种与神经细胞损伤有关的炎症因子的表达水平，所述炎症因子包括IFN-γ、IL-1β、和TNF-α。
144.权利要求123-127和131的方法，所述方法减轻视神经功能降低。
145.权利要求123-127和131的方法，所述方法改善全视野视网膜电图(FERG)功能指标。
146.权利要求123-127和131的方法，所述方法改善闪光视觉诱发电位(FVEP)功能指标。
147.权利要求123-127和131的方法，所述方法保护视网膜整体功能。
148.权利要求6的方法，所述疾病、紊乱或状态为周围神经病变。
149.权利要求148的方法，所述周围神经病变为糖尿病周围神经病变。
150.权利要求148的方法，所述方法改善神经传导速度。
151.权利要求1-150的方法，其中受试者为哺乳动物。
152.权利要求151的方法，其中哺乳动物为灵长类动物。
153.权利要求152的方法，其中灵长类动物为人类。
154.权利要求1-153的方法，所述方法包括将治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式与治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式联合，并进一步联合治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式向受试者施用。
155.权利要求1-153的方法，其中将治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式同时施用于受试者。
156.权利要求1-153的方法，其中将治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式分别施用于受试者。
157.权利要求1-153的方法，其中治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式配制成为单一药物组合物。
158.权利要求1-157的方法，所述治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式或配制成的单一药物组合物被配制为口服剂型、静脉注射剂型、皮下注射剂型、或眼底注射剂型。
159.权利要求1-157的方法，所述治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式或配制成的单一药物组合物被配制为口服剂型。
160.权利要求1-159的方法，所述治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式或配制成的单一药物组合物被配制成为片剂、胶囊剂、糖浆、悬浮液；静脉内注射剂、皮下注射剂、肌肉内注射剂、腹膜内注射剂；乳膏剂、胶冻、粉末、贴片；吸入粉末、喷雾剂、悬浮液或直肠栓剂。
161.权利要求1-159的方法，所述治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式或配制成的单一药物组合物被配制成为片剂、胶囊剂、糖浆、或悬浮液。
162.权利要求1-159的方法，所述治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式或配制成的单一药物组合物被配制成为片剂。
163.权利要求1-162的方法，所述治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式或配制成的单一药物组合物以口服、静脉注射、皮下注射或肌肉注射的形式施用于受试者。
164.权利要求1-162的方法，所述治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式或配制成的单一药物组合物以口服的形式施用于受试者。
165.权利要求1-164的方法，其中所述可药用的盐选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、焦磷酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、乙酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
166.权利要求1-165的方法，其中多沙唑嗪的药用盐形式为甲磺酸盐。
167.权利要求1-165的方法，其中普拉克索的药用盐形式为盐酸盐。
168.权利要求1-165的方法，其中美托洛尔的药用盐形式为酒石酸盐。
169.权利要求1-168的方法，其中多沙唑嗪的日剂量范围是0.4mg至16mg。
170.权利要求1-168的方法，其中多沙唑嗪的日剂量范围是0.5mg至8mg。
171.权利要求1-168的方法，其中普拉克索的日剂量范围是0.03mg至4.5mg。
172.权利要求1-168的方法，其中普拉克索的日剂量范围是0.1mg至1mg。
173.权利要求1-168的方法，其中美托洛尔的日剂量范围是2mg至200mg。
174.权利要求1-168的方法，其中美托洛尔的日剂量范围是10mg至100mg。
175.权利要求1-174的方法，其中所述治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、和治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式以每日1次、2次、3次、或4次的频率施用于受试者。
176.权利要求1-175的方法，其中所述治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、和治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式以长效口服制剂的形式施用于受试者。
177.一种治疗、预防或改善脑血管疾病的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式。
178.权利要求177的方法，所述脑血管疾病为脑卒中。
179.权利要求178的方法，所述脑卒中为缺血性脑卒中。
180.权利要求177-179的方法，所述受试者为脑卒中发作后7小时内的受试者。
181.权利要求177-180的方法，所述受试者的美国国立卫生研究院中风评分(NIHSS)为20分或20分内。
182.权利要求177-180的方法，所述受试者的美国国立卫生研究院中风评分(NIHSS)为15分或15分内。
183.权利要求177-180的方法，所述受试者的美国国立卫生研究院中风评分(NIHSS)为8分到15分。
184.权利要求177-183的方法，所述受试者为中度至重度卒中伴持续性神经功能缺损的受试者。
185.权利要求177-184的方法，所述受试者为前循环大血管闭塞的受试者。
186.权利要求177-185的方法，所述受试者在大脑中动脉M1段有闭塞的症状。
187.权利要求177-185的方法，所述受试者在大脑中动脉M2段有闭塞的症状。
188.权利要求177-187的方法，所述受试者为缺血再灌注损伤的受试者。
189.权利要求188的方法，所述再灌注通过血管内治疗进行再灌注。
190.权利要求188的方法，所述再灌注通过给予溶栓剂进行再灌注。
191.权利要求188的方法，所述再灌注通过血管成形术进行再灌注。
192.权利要求177-187的方法，所述受试者为缺血未再灌注的受试者。
193.权利要求177-187的方法，所述受试者为大面积脑梗死的受试者。
194.权利要求177-193的方法，所述方法改善受试者的卒中后急性期脑组织血流灌注情况。
195.权利要求177-193的方法，所述方法抑制脑组织梗死周围局部脑血容量(rCBV)的减少。
196.权利要求177-193的方法，所述方法改善卒中后急性期的缺血状态。
197.权利要求177-193的方法，所述方法挽救缺血半暗带。
198.权利要求177-193的方法，所述方法减小受试者的脑水肿/梗死体积。
199.权利要求177-193的方法，所述方法抑制中枢神经炎症。
200.权利要求177-193的方法，所述方法抑制胶质纤维酸性蛋白(GFAP)的过度表达。
201.权利要求177-193的方法，所述方法降低脑卒中神经行为学评分。
202.权利要求177-193的方法，所述方法改善受试者的神经功能缺损。
203.权利要求177-193的方法，所述方法改善恢复受试者的患侧肢体的手指功能和肢体力量。
204.权利要求177-193的方法，所述方法降低受试者的残疾率。
205.权利要求177-193的方法，所述方法预防、治疗和改善受试者的认知功能障碍，包括记忆、视空间和理解判断方面。
206.权利要求177-193的方法，所述方法预防和阻止痴呆发展。
207.权利要求177-193的方法，所述方法治疗缺血对受试者中枢神经系统的破坏作用。
208.权利要求178的方法，所述脑卒中为出血性脑卒中。
209.权利要求208的方法，所述出血性脑卒中为脑出血的状态。
210.权利要求208的方法，所述出血性脑卒中为蛛网膜下腔出血的状态。
211.权利要求177的方法，所述脑血管疾病为短暂性脑缺血发作。
212.权利要求211的方法，所述方法改善受试者的卒中后急性期脑组织血流灌注情况。
213.权利要求211的方法，所述方法抑制脑组织受损区域局部脑血容量(rCBV)的减少。
214.权利要求211的方法，所述方法改善卒中后急性期的缺血状态。
215.权利要求211的方法，所述方法挽救缺血半暗带。
216.权利要求211的方法，所述方法抑制中枢神经炎症。
217.权利要求211的方法，所述方法抑制胶质纤维酸性蛋白(GFAP)的过度表达。
218.权利要求211的方法，所述方法降低脑卒中神经行为学评分。
219.权利要求42的方法，所述方法改善受试者的神经功能缺损。
220.权利要求211的方法，所述方法改善恢复受试者的患侧肢体的手指功能和肢体力量。
221.权利要求211的方法，所述方法降低受试者的残疾率。
222.权利要求211的方法，所述方法预防、治疗和改善受试者的认知功能障碍，包括记忆、视空间和理解判断方面。
223.权利要求211的方法，所述方法预防和阻止痴呆发展。
224.权利要求211的方法，所述方法治疗缺血对受试者中枢神经系统的破坏作用。
225.一种治疗、预防或改善颅脑损伤的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、和治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式。
226.权利要求225的方法，所述颅脑损伤为创伤性脑损伤。
227.权利要求226的方法，所述方法抑制中枢神经炎症。
228.权利要求226的方法，所述方法抑制GFAP过度表达。
229.一种治疗、预防或改善神经变性疾病的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、和治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式。
230.权利要求229的方法，所述神经变性疾病为痴呆。
231.权利要求230的方法，所述痴呆为血管性痴呆。
232.权利要求230的方法，所述痴呆为阿尔兹海默症。
233.权利要求230的方法，所述痴呆为路易体痴呆。
234.权利要求230的方法，所述痴呆为额颞叶痴呆。
235.权利要求229-234的方法，所述方法预防、治疗和改善受试者的认知功能障碍，包括记忆、视空间和理解判断方面，特别是视空间方面的认知功能障碍。
236.权利要求229-234的方法，所述方法预防和阻止痴呆发展。
237.权利要求229-234的方法，所述方法改善受试者的脑组织血流灌注情况。
238.权利要求229-234的方法，所述方法抑制脑组织梗死周围局部脑血容量(rCBV)的减少。
239.权利要求229-234的方法，所述方法改善缺血的状态。
240.权利要求229-234的方法，所述方法挽救缺血半暗带。
241.权利要求229-234的方法，所述方法减小受试者的脑水肿/梗死体积。
242.权利要求229-234的方法，所述方法抑制中枢神经炎症。
243.权利要求229-234的方法，所述方法抑制GFAP过度表达。
244.权利要求229-234的方法，所述方法降低神经行为学评分。
245.权利要求229-234的方法，所述方法改善神经功能缺损。
246.权利要求229-234的方法，所述方法降低受试者总体残疾率。
247.一种治疗、预防或改善青光眼的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、和治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式。
248.权利要求247的方法，所述青光眼为原发性青光眼。
249.权利要求248的方法，所述原发性青光眼为开角型青光眼。
250.权利要求248的方法，所述原发性青光眼为闭角型青光眼。
251.权利要求248的方法，所述原发性青光眼为特殊类型青光眼。
252.权利要求247的方法，所述青光眼为继发性青光眼.
253.权利要求247的方法，所述青光眼为发育性青光眼。
254.权利要求247-253的方法，所述方法减缓视网膜神经节细胞(RGC)的丧失。
255.权利要求247-253的方法，所述方法保护视觉功能。
256.权利要求247-253的方法，所述方法抑制或降低继发性神经元损害的严重性。
257.权利要求247-253的方法，所述方法减缓视网膜内部损伤。
258.权利要求247-253的方法，所述方法降低视网膜水肿。
259.权利要求247-253的方法，所述方法减缓视网膜厚度降低。
260.权利要求247-253的方法，所述方法降低视神经纤维层水肿。
261.权利要求247-253的方法，所述方法维持视神经纤维层厚度。
262.权利要求247-253的方法，所述方法阻止视神经纤维层变薄。
263.权利要求247-253的方法，所述方法抑制视神经炎症。
264.权利要求247-253的方法，所述方法抑制GFAP过度表达。
265.权利要求247-253的方法，所述方法抑制至少一种与神经细胞损伤有关的炎症因子的表达水平，所述炎症因子为TNF-α、IL-1β、和/或IFN-γ。
266.权利要求247-253的方法，所述方法减轻视神经功能降低。
267.权利要求247-253的方法，所述方法改善全视野视网膜电图(FERG)功能指标。
268.权利要求247-253的方法，所述方法改善闪光视觉诱发电位(FVEP)功能指标。
269.权利要求247-253的方法，所述方法保护视网膜整体功能。
270.一种治疗、预防或改善缺血性视神经病变的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、和治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式。
271.权利要求270的方法，所述视神经病变为缺血性视神经病变。
272.权利要求271的方法，所述缺血性视神经病变为前部缺血性视神经病变。
273.权利要求271的方法，所述缺血性视神经病变为后部缺血性视神经病变。
274.权利要求270-273的方法，所述方法减缓视网膜神经节细胞(RGC)的丧失。
275.权利要求270-273的方法，所述方法保护视觉功能。
276.权利要求270-273的方法，所述方法抑制或降低继发性神经元损害的严重性。
277.权利要求270-273的方法，所述方法减缓视网膜内部损伤。
278.权利要求270-273的方法，所述方法降低视网膜水肿。
279.权利要求270-273的方法，所述方法减缓视网膜厚度降低。
280.权利要求270-273的方法，所述方法降低视神经纤维层水肿。
281.权利要求270-273的方法，所述方法维持视神经纤维层厚度。
282.权利要求270-273的方法，所述方法阻止视神经纤维层变薄。
283.权利要求270-273的方法，所述方法抑制视神经炎症。
284.权利要求270-273的方法，所述方法抑制GFAP过度表达。
285.权利要求270-273的方法，所述方法抑制至少一种与神经细胞损伤有关的炎症因子的表达水平，所述炎症因子包括TNF-α、IL-1β、和IFN-γ。
286.权利要求270-273的方法，所述方法减轻视神经功能降低。
287.权利要求270-273的方法，所述方法改善全视野视网膜电图(FERG)功能指标。
288.权利要求270-273的方法，所述方法改善闪光视觉诱发电位(FVEP)功能指标。
289.权利要求270-273的方法，所述方法保护视网膜整体功能。
290.一种治疗、预防或改善视神经炎的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、和治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式。
291.权利要求290的方法，所述方法抑制或减轻受试者的视网膜神经节细胞(RGC)损伤或轴突严重损伤。
292.权利要求290的方法，所述方法抑制GFAP过度表达。
293.权利要求290的方法，所述方法抑制I/R诱导的GFAP的过度表达。
294.权利要求290的方法，所述方法抑制至少一种与神经细胞损伤有关的炎症因子的表达水平，所述炎症因子包括TNF-α、IL-1β、和IFN-γ。
295.一种治疗、预防或改善视神经肿瘤的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、和治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式。
296.权利要求295的方法，所述方法抑制或减轻受试者的视网膜神经节细胞(RGC)损伤或轴突严重损伤。
297.权利要求295的方法，所述方法抑制GFAP过度表达。
298.权利要求295的方法，所述方法抑制I/R诱导的GFAP的过度表达。
299.权利要求295的方法，所述方法抑制至少一种与神经细胞损伤有关的炎症因子的表达水平，所述炎症因子包括TNF-α、IL-1β、和IFN-γ。
300.一种治疗、预防或改善外伤性视神经病变的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、和治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式。
301.权利要求300的方法，所述方法抑制或减轻受试者的视网膜神经节细胞(RGC)损伤或轴突严重损伤。
302.权利要求300的方法，所述方法抑制GFAP过度表达。
303.权利要求300的方法，所述方法抑制I/R诱导的GFAP的过度表达。
304.权利要求300的方法，所述方法抑制至少一种与神经细胞损伤有关的炎症因子的表达水平，所述炎症因子包括TNF-α、IL-1β、和IFN-γ。
305.一种治疗、预防或改善视网膜病变的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、和治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式。
306.权利要求305的方法，所述方法抑制或减轻受试者的视网膜神经节细胞(RGC)损伤或轴突严重损伤。
307.权利要求305的方法，所述方法治疗、预防或改善与视网膜神经节细胞(RGC)损伤或轴突严重损伤相关的疾病、紊乱或状态。
308.权利要求307的方法，所述疾病、紊乱或状态包括青光眼、缺血性视神经病变、视神经炎、视神经肿瘤、外伤性视神经病变、视网膜动脉阻塞、视网膜静脉阻塞、和未成熟儿视网膜病变。
309.权利要求305的方法，所述视网膜病变为视网膜血管阻塞疾病。
310.权利要求309的方法，所述视网膜血管阻塞疾病为视网膜动脉阻塞。
311.权利要求310的方法，所述视网膜动脉阻塞为中央动脉阻塞。
312.权利要求310的方法，所述视网膜动脉阻塞为分支动脉阻塞。
313.权利要求310的方法，所述视网膜动脉阻塞为睫状动脉阻塞。
314.权利要求310的方法，所述视网膜动脉阻塞为视网膜毛细血管前小动脉阻塞。
315.权利要求310的方法，所述视网膜血管阻塞疾病为视网膜静脉阻塞。
316.权利要求315的方法，所述视网膜静脉阻塞为中央静脉阻塞。
317.权利要求315的方法，所述视网膜静脉阻塞为分支静脉阻塞。
318.权利要求305的方法，所述视网膜病变为未成熟儿视网膜病变。
319.权利要求310-314和318的方法，所述方法减缓视网膜神经节细胞(RGC)的丧失。
320.权利要求310-314和318的方法，所述方法保护视觉功能。
321.权利要求310-314和318的方法，所述方法抑制或降低继发性神经元损害的严重性。
322.权利要求310-314和318的方法，所述方法减缓视网膜内部损伤。
323.权利要求310-314和318的方法，所述方法降低视网膜水肿。
324.权利要求310-314和318的方法，所述方法减缓视网膜厚度降低。
325.权利要求310-314和318的方法，所述方法降低视神经纤维层水肿。
326.权利要求310-314和318的方法，所述方法维持视神经纤维层厚度。
327.权利要求310-314和318的方法，所述方法阻止视神经纤维层变薄。
328.权利要求310-314和318的方法，所述方法抑制视神经炎症。
329.权利要求310-314和318的方法，所述方法抑制GFAP过度表达。
330.权利要求310-314和318的方法，所述方法抑制至少一种与神经细胞损伤有关的炎症因子的表达水平，所述炎症因子为TNF-α、IL-1β、和/或IFN-γ。
331.权利要求310-314和318的方法，所述方法减轻视神经功能降低。
332.权利要求310-314和318的方法，所述方法改善全视野视网膜电图(FERG)功能指标。
333.权利要求310-314和318的方法，所述方法改善闪光视觉诱发电位(FVEP)功能指标。
334.权利要求310-314和318的方法，所述方法保护视网膜整体功能。
335.一种治疗、预防或改善周围神经病变的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、和治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式。
336.权利要求335的方法，所述周围神经病变为糖尿病周围神经病变。
337.权利要求335的方法，所述方法改善神经传导速度。
338.一种抑制神经炎症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、和治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式。
339.权利要求338的方法，所述方法治疗、预防或改善与神经炎症相关的疾病、紊乱或状态。
340.权利要求339的方法，所述疾病、紊乱或状态包括缺血性脑卒中、出血性脑卒中、短暂性脑缺血发作、颅脑损伤、血管性痴呆、阿尔茨海默病、路易体痴呆、额颞叶痴呆、青光眼、缺血性视神经病变、视神经炎、视神经肿瘤、外伤性视神经病变、视网膜动脉阻塞、视网膜静脉阻塞和未成熟儿视网膜病变。
341.一种修复神经损伤的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、和治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式。
342.一种抑制或减轻受试者的视网膜神经节细胞(RGC)损伤或轴突严重损伤的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式和治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式。
343.权利要求342的方法，所述方法治疗、预防或改善与视网膜神经节细胞(RGC)损伤相关的疾病、紊乱或状态。
344.权利要求343的方法，所述疾病、紊乱或状态包括青光眼、缺血性视神经病变、视神经炎、视神经肿瘤、外伤性视神经病变、视网膜动脉阻塞、视网膜静脉阻塞、和未成熟儿视网膜病变。
345.药物组合物在制备用于调节神经病变的药物中的用途，所述用途包括向受试者施用治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、和治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式。
346.药物组合物在制备用于抑制神经炎症的药物中的用途，所述用途包括向受试者施用治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、和治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式。
347.药物组合物在制备用于修复神经损伤的药物中的用途，所述用途包括向受试者施用治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、和治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式。
348.药物组合物在制备用于治疗、预防或改善脑血管疾病的药物中的用途，所述用途包括向受试者施用治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、和治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式。
349.药物组合物在制备用于治疗、预防或改善颅脑损伤的药物中的用途，所述用途包括向受试者施用治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、和治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式。
350.药物组合物在制备用于治疗、预防或改善神经变性疾病的药物中的用途，所述用途包括向受试者施用治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、和治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式。
351.药物组合物在制备用于治疗、预防或改善青光眼的药物中的用途，所述用途包括向受试者施用治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、和治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式。
352.药物组合物在制备用于治疗、预防或改善缺血性视神经病变的药物中的用途，所述用途包括向受试者施用治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、和治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式。
353.药物组合物在制备用于治疗、预防或改善视神经炎的药物中的用途，所述用途包括向受试者施用治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、和治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式。
354.药物组合物在制备用于治疗、预防或改善视神经肿瘤的药物中的用途，所述用途包括向受试者施用治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、和治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式。
355.药物组合物在制备用于治疗、预防或改善外伤性视神经病变的药物中的用途，所述用途包括向受试者施用治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、和治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式。
356.药物组合物在制备用于治疗、预防或改善视网膜病变的药物中的用途，所述用途包括向受试者施用治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、和治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式。
357.药物组合物在制备用于抑制或减轻受试者的视网膜神经节细胞(RGC)损伤或轴突严重损伤的药物中的用途，所述用途包括向受试者施用治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、和治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式。
358.药物组合物在制备用于治疗、预防或改善周围神经病变的药物中的用途，所述用途包括向受试者施用治疗有效量的多沙唑嗪、其可药用的盐或其可接受的形式、治疗有效量的普拉克索、其可药用的盐或其可接受的形式、和治疗有效量的美托洛尔、其可药用的盐或其可接受的形式。
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