PT2146713E - Utilização de 4-ciclopropilmetoxi-n-(3,5-dicloro-1-oxido-4- piridin-4-il)-5-(metoxi)piridina-2-carboxamida para o tratamento de traumatismos cranianos - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO "UTILIZAÇÃO DE 4-CICLOPROPILMETOXI-N-(3,5-DICLORO-1-OXIDO-4-PIRIDIN—4—IL)—5—(ΜΕΤΟΧΙ)PIRIDINA-2-CARBOXAMIDA PARA O TRATAMENTO DE TRAUMATISMOS CRANIANOS" A presente invenção tem, como objectivo, a utilização de 4-ciclopropilmetoxi-W- (3,5-dicloro-l-oxido-piridin-4-il)-5-(metoxi)piridina-2-carboxamida, sob a forma de hidrato, solvato, base ou de sal de adição a um ácido, para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento de traumatismos cerebrais. A 4-ciclopropilmetoxi-iV- (3,5-dicloro-l-oxido-piridin-4-il) -5-(metoxi)piridina-2-carboxamida ou também designada N-(3,5-dicloro-l-oxido-4-piridinio)-4-ciclopropilmetoxi-5-metoxipiridina-2-carboxamida, é conhecida por entrar na composição de medicamentos destinados ao tratamento de diferentes patologias entre as quais, nomeadamente, inflamações articulares, artrite, artrite reumatóide. Este composto, sob a forma de hemi-hidrato, é descrito, por exemplo, no documento W095/04045 (composto de referência FR).
Existe uma necessidade de encontrar medicamentos que permitam tratar os doentes que sofrem de traumatismos cerebrais. Os estudos mostraram, em animais, que uma via possível consiste na administração de compostos que inibem as fosfodiesterases 4 (PDE 4), tais como, por exemplo, rolipram. No entanto, estudos clínicos mostraram que este composto, assim como outros inibidores da PDE 4, induziram efeitos emetisantes que não permitem a sua utilização em terapia. 1
Verificou-se, agora, que a 4-ciclopropilmetoxi-iV-(3,5-dicloro-l-oxido-piridin-4-il)-5-(metoxi)piridina-2-carboxamida pode ser utilizada no tratamento de traumatismos cerebrais, evitando os efeitos emetisantes em doses terapêuticas aceitáveis.
Um primeiro objectivo da invenção refere-se, consequentemente, à utilização da 4-ciclopropilmetoxi-N-(3,5-dicloro-l-oxido-piridin-4-il)-5-(metoxi)piridina-2-carboxamida para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento de traumatismos cerebrais.
De acordo com uma forma de realização da invenção, a utilização de 4-ciclopropilmetoxi-N-(3,5-dicloro-l-oxido- piridin-4-il)-5-(metoxi)piridina-2-carboxamida pode ser realizada sob a forma da base ou de sal de adição a um ácido.
Os sais utilizáveis dentro do âmbito da invenção podem ser preparados com ácidos farmaceuticamente aceitáveis, mas os sais de outros ácidos úteis, por exemplo, para a purificação ou o isolamento da 4-ciclopropilmetoxi-N-(3,5-dicloro-l-oxido- piridin-4-il)-5-(metoxi)piridina-2-carboxamida, fazem igualmente parte da invenção. A utilização da 4-ciclopropilmetoxi-iV-(3,5-dicloro-l-oxido-piridin-4-il)-5-(metoxi)piridina-2-carboxamida, de acordo com a invenção, pode-se realizar igualmente sob a forma de hidrato ou de solvato. Por hidrato ou solvato entende-se a associação ou a combinação de uma ou mais moléculas de 4-ciclopropilmetoxi-N-(3,5-dicloro-l-oxido-piridin-4-il)-5-(metoxi)piridina-2-carboxamida com uma ou mais moléculas de água ou de solvente. 2
Dentro do significado da presente invenção, entende-se por traumatismos cerebrais os traumatismos de origem externa tais como, por exemplo, os traumatismos cranianos, devidos, nomeadamente, a embate, acidente de tráfego, queda ou esmagamento.
Um segundo objectivo da invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo, como princípio activo, 4-ciclopropilmetoxi-iV- (3,5-dicloro-l-oxido-piridin-4-il)-5-(metoxi)piridina-2-carboxamida e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. A composição utilizada, de acordo com a invenção, compreende uma dose eficaz do principio activo.
Por exemplo, as doses diárias do princípio activo utilizável, de acordo com a invenção, são 0,001 a 10 mg/dia.
De acordo com a prática habitual, a dosagem adequada a cada doente é determinada pelo médico de acordo com a forma de administração, a idade, o peso e a resposta do referido doente.
As doses dependem do efeito pretendido, da duração do tratamento e da via da administração utilizada.
Podem-se verificar casos particulares em que são adequadas dosagens mais elevadas ou mais baixas. Essas dosagens não saem do âmbito da invenção. 3
Os excipientes são seleccionados de acordo com a forma de dosagem e a forma de administração pretendida, dos excipientes habituais que são conhecidos do especialista na técnica. A composição pode ser administrada por via oral, parentérica ou rectal.
As formas unitárias de administração adequadas compreendem as formas por via oral, tais como comprimidos, cápsulas moles ou rígidas, pós, grânulos e soluções ou suspensões orais, formas da administração sublingual, oral, intratraqueal, intraocular, intranasal, por inalação, formas de administração tópica, transdérmica, subcutânea, intramuscular, intravenosa ou intratecal, formas da administração rectal e implantes. Para a aplicação tópica, podem-se utilizar os princípios activos de acordo com a invenção em cremes, géis, pomadas ou loções.
Quando se prepara uma composição sob a forma de comprimido, mistura-se o princípio activo com um ou mais excipientes farmacêuticos, tais como gelatina, amido, lactose, estearato de magnésio, talco, sílica, goma arábica, manitol, celulose microcristalina, hipromelose ou análogos.
Podem-se revestir os comprimidos com sacarose, um derivado de celulose ou outras matérias adaptadas ao revestimento. Os comprimidos podem ser preparados por várias técnicas, tais como compressão directa, granulação seca ou húmida ou fusão a quente.
Pode-se igualmente obter uma composição farmacêutica sob a forma de cápsula misturando o princípio activo com um diluente e vertendo a mistura obtida em cápsulas moles ou rígidas. 4
Para uma administração parentérica, utilizam-se suspensões aquosas, soluções salinas isotónicas ou soluções estéreis e injectáveis que contêm agentes farmacologicamente compatíveis, por exemplo, propilenoglicol ou butilenoglicol. A título de exemplo, uma forma unitária de administração de 4-ciclopropilmetoxi-iV- (3,5-dicloro-l-oxido-piridin-4-il)-5-(metoxi)piridina-2-carboxamida sob a forma de comprimido compreende os ingredientes seguintes: 4-ciclopropilmetoxi-iV- (3,5-dicloro-l-oxido-piridin-4- il)-5-(metoxi)piridina-2-carboxamida 1 mg
Manitol 224 mg
Croscarmelose sódica 5 mg
Amido de milho 15 mg
Hidroxipropil-metilcelulose 2 mg
Estearato de magnésio 3 mg
Foram avaliados os efeitos da 4-ciclopropilmetoxi-W-(3,5-dicloro-l-oxido-piridin-4-il)-5-(metoxi)piridina-2-carboxamida utilizada de acordo com a invenção num modelo de traumatismo cranianos.
Experiência 1: Efeito de um tratamento crónico do composto da invenção no teste CFR ("Conditioned Freezing Response") após um traumatismo cranianos parietal. São colocadas ratos (Sprague-Dawley, sexo masculino, 150-200 g, Charles River) em aplicação estereotáxica após anestesia geral. É realizada uma craniotomia ao nível do córtex parietal (AP: 3,5 mm; LAT: 7 mm e 3,5 mm abaixo da calota 5 craniana) . É colocado um cateter ligado a uma bomba de HPLC em contacto com a dura-máter e é exercida uma pressão de 0,073 Kpsi.
Os animais são tratados por via intravenosa 4 h após a cirurgia (DO) por administração de uma solução de 4-ciclopropilmetoxi-N- (3,5-dicloro-l-oxido-piridin-4-il)-5-(metoxi)piridina-2-carboxamida no veiculo (PEG200/soro fisiológico (NaCl 0,9%)), na dose de 0,05 mg/kg. A parir do Dl e até ao D21 após a cirurgia, os animais são tratados com uma solução contendo 4-ciclopropilmetoxi-W-(3,5-dicloro-l-oxido-piridin-4-il)-5-(metoxi)piridina-2-carboxamida no veiculo (metilcelulose (MC) (0,6%) + tween-80 (0,5%) em água) por via per os, 2 vezes por dia, na dose total diária de 0,1 mg/kg.
Foi medido o déficite no CFR nos dias D23 e D24 após a cirurgia.
No D23 o animal é colocado numa caixa em que este recebe uma descarga eléctrica de 0,6 mA durante 1,5 s.
No D24 o animal é colocado novamente na mesma caixa e é medida a duração da imobilidade durante 3 minutos.
Uma lesão induzida por um traumatismo do córtex parietal reduziu, significativamente, o tempo de imobilidade. 0 tratamento com a 4-ciclopropilmetoxi-iV-(3,5-dicloro-l-oxido-piridin-4-il)-5-(metoxi)piridina-2-carboxamida, na dose de 0,1 mg/kg/dia, inibe a 100% o déficite induzido por um 6 traumatismo craniano (p < 0,001 em comparação com os animais traumatizados recebendo veiculo).
Experiência 2: Avaliação dos efeitos emetisantes da 4-ciclopropilmetoxi-iV- (3,5-dicloro-l-oxido-piridin-4-il)-5-(metoxi)piridina-2-carboxamida.
Foi avaliada a capacidade emética da 4-ciclopropilmetoxi-N-(3,5-dicloro-l-oxido-piridin-4-il)-5-(metoxi)piridina-2-carboxamida em furões. Foram utilizados dois grupos de furões, recebendo, o primeiro, veiculo (PEG200) e, o segundo, 4-ciclopropilmetoxi-N- (3,5-dicloro-l-oxido-piridin-4-il)-5-(metoxi)piridina-2-carboxamida em solução no veiculo (PEG 200), por sonda oral. Os animais foram observados continuamente durante as 2 horas após a administração, depois, uma vez por hora até 6 horas após a administração. Foram observados os sintomas clínicos (em particular náuseas e vómitos).
Administrada a 0,1 mg/kg, a 4-ciclopropilmetoxi-iV-(3,5-dicloro-l-oxido-piridin-4-il)-5-(metoxi)piridina-2-carboxamida não induz qualquer náusea ou vómito nos 5 furões tratados.
Estes resultados mostram que a administração de uma dose terapêutica de 4-ciclopropilmetoxi-iV-(3,5-dicloro-l-oxido- piridin-4-il)-5-(metoxi)piridina-2-carboxamida para tratar traumatismos cerebrais, não envolve um efeito emético. 7 EXEMPLO 3: Avaliação dos efeitos emetisantes da (R)-(-)-rolipram(((4R)-4-[3-(Ciclopentiloxi)-4-metoxifenil] pirrolidina-2-ona)).
Foi avaliada a capacidade emética de (-R)-(-) -rolipram em furões. Foram utilizados dois grupos de furões, o primeiro recebendo o veículo (PEG200 ) e o segundo (4R)-4-[3- (ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]pirrolidina-2-ona em solução no veiculo (PEG 200), por sonda oral, nas doses de 0,05 mg/kg e de 0,1 mg/kg. Os animais foram observados continuamente durante 2 horas após a administração, depois, uma vez por hora até 6 horas após a administração. Foram observados os sintomas clínicos.
Administrado a 0,05 mg/kg e 0,1 mg/kg, o (R)-(-)-rolipram induziu vómitos nos furões tratados.
Os resultados do exemplo 3 mostram que a administração de uma dose terapêutica de (R)-(-)-Rolipram envolve efeitos eméticos.
Deste modo, a 4-ciclopropilmetoxi-iV-(3,5-dicloro-l-oxido-piridin-4-il)-5-(metoxi)piridina-2-carboxamida é útil na preparação de um medicamento para o tratamento de traumatismos cerebrais, como, por exemplo, os traumatismos que ocorrem após queda, embate ou acidente de automóvel, evitando eventuais efeitos emetisantes em doses terapêuticas aceitáveis.
Lisboa, 30 de Janeiro de 2012 8
Claims (2)
- REIVINDICAÇÕES 1. Utilização da 4-ciclopropilmetoxi-iV-(3,5-dicloro-l-oxido-piridin-4-il)-5-(metoxi)piridina-2-carboxamida, sob a forma de hidrato, solvato, base ou de sal de adição a um ácido, para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento de traumatismos cerebrais.
- 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a 4-ciclopropilmetoxi-iV-(3,5-dicloro-l-oxido-piridin-4-il)-5-(metoxi)piridina-2-carboxamida estar sob a forma de base. Lisboa, 30 de Janeiro de 2012 1
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