BRPI0709967A2

BRPI0709967A2 - composição farmacêutica que compreende a combinação de um sal de ketorolaco e vitaminas do complexo b para o tratamento de nevralgias

Info

Publication number: BRPI0709967A2
Application number: BRPI0709967-3A
Authority: BR
Inventors: Lopez Enrique Raul Garcia-Salgado; Gustavo Barranco Hernandez
Original assignee: Senosiain S A De C V Lab
Priority date: 2006-04-10
Filing date: 2007-04-10
Publication date: 2011-08-02
Also published as: JP5244089B2; CO6331430A2; ES2428342T3; EP2008655A1; CA2649194C; HN2008001531A; JP2009533413A; GT200800208A; PE20120122A1; ECSP088801A; AR060394A1; WO2007116287A1; CA2649194A1; PL2008655T3; DOP2007000055A; EP2008655B1; US20090227534A1; PE20080363A1; CR10360A

Abstract

COMPOSIçãO FARMACêUTICA QUE COMPREENDE A COMBINAçãO DE UM SAL DE KETOROLACO E VITAMINAS DO COMPLEXO B PARA O TRATAMENTO DE NEVRALGIAS A presente invenção refere-se às combinações farmacêuticas de sal de ketorolaco e complexo B; a métodos para a fabricação das combinações; e, especificamente, às combinações sinérgicas de ketorolaco e complexo E úteis no tratamento de pacientes que sofrem de dor moderada a aguda e de nevralgias de localização diversa.

Description

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE COMPREENDE Λ COMBINAÇÃO DE UMSAL DE KETOROLACO E VITAMINAS DO COMPLEXO B PARA OTRATAMENTO DE NEVRALGIAS

CAMPO TÉCNICO

A presente invenção refere-se às combinaçõesfarmacêuticas de sais de Ketorolaco e complexo B; a métodospara a fabricação das combinações; e, mais especificamente,às combinações sinérgicas de Ketorolaco e complexo B úteisno tratamento de pacientes que sofrem de dor de moderada aaguda e nevralgias de localização diversa.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

O controle satisfatório da dor é uma das maisimportantes sintomatologias que não foram resolvidas detodo, o que provoca um forte impacto nos pacientes e nosistema sanitário em seu conjunto.

A dor é gerada pelos dois mecanismos seguintes:a) mecanismos diretos atrás da seção de terminaçõesnervosas a nível das diferentes estruturas afetadas pelaagressão cirúrgica; e b) mecanismos indiretos após aliberação, de substâncias algpgênicas capazes de ativar e/ousensibilizar os receptores encarregados de processar asensação nociceptiva. Através deles se origina uma série deimpulsos nociceptivos que, após alcançarem o sistemanervoso central, desencadeiam uma reação em cascata,afetando diferentessistemas:respiratório,cardiocirculatório, digestivo, endócrino e metabólico. Otratamento inadequado da dor faz aumentar a morbidade pós-operatória, prolongando a permanência hospitalar e oscustos.

Uma das terapias mais utilizadas no pós-operatório imediato para evitar a dor é a utilização deanalgésicos parenterais, tais como os opióides. Entretanto,a restrição de uso dos opióides se acha associada aosefeitos secundários, entre os quais podem ser mencionadospruridos, náuseas, vômito, retenção urinária, constipação,sedação e, potencialmente, depressão respiratória, ileoparalitico, tolerância, ansiedade e sindrome deabstinência.

Uma alternativa à utilização de opióides e a seusefeitos corresponde à utilização de analgésicos do tipoantiinflamatórios não esteróides (AINES), pois melhoram aanalgesia e previnem a sensibilização dos nociceptores. Emgeral, os analgésicos antiinflamatórios não esteróides maisutilizados são: acetaminofen, indometacina, ibuprofeno,meloxicam, diclofenaco e Ketorolaco, entre outros.

Mesmo assim, é conhecida a combinação de umantiinflamatprio não esteróide com um analgésico opiáceo.Tal é o caso do pedido de patente mexicana No.PA/a/2002/010828, no qual são descritas cápsulas quecompreendem Ketorolaco (AINES) e tramadol (opiáceo) para otratamento da dor. A desvantagem da composição anteriorestá relacionada com os efeitos adversos do opiáceo, taiscomo: tolerância, ansiedade, sindrome de abstinência e/oudepressão respiratória.

0 pedido de . patente norte-americano No.11/078.902, com o número de publicação 20050232869 (data depublicação de 11 de março de 2005) descreve um kitterapêutico em espuma aerosol. A composição contém umanalgésico antiinflamatório não esteróide que pode seradicionado com vitamina B ou um derivado da mesma. .Adesvantagem da composição reside em que é ministrada demaneira exclusivamente tópica e é indicada no tratamentodas doenças da pele, das inflações da mesma e de outrasdesordens inf lamatórias. De modo que, no pedido, não érevelada especificamente uma formulação com Ketorolaco ecomplexo B para diversas vias de administração.

A patente US 6.051.587 (equivalente aos pedidosEP 1071430 e PCT/CA99/00331) refere-se a uma composiçãofarmacêutica que contém um analgésico antiinflamatório(AINES) em combinação com Piridoxina, que é a vitamina B6.Entretanto, a composição foi desenvolvida para o tratamentoda hipertensão relacionada com a idade iatrogênica e édiferente da composição da presente invenção, que contém umanalgésico com uma dose abaixo da utilizadaterapeuticamente com o complexo B.

Atualmente, é comercializado no mercado ummedicamento que inclui diclofenaco e complexo B, uma dasdesvantagens desta composição reside no risco de surgir umanecrose provocada pela administração parenteral repetidadurante mais de dois dias, situação que limita o tempo deterapia do produto. 0 diclofenaco é um compostoantiinflamatório-anti-reumático que, ao ser utilizado,apresenta efeitos adversos, entre outros provocasangramento intestinal... Diferentemente da presenteinvenção, que utiliza doses menores que as habituais deprincipio ativo, o qual apresenta um efeito analgésicocomparável à analgesia dos compostos opióides e com aconseqüente diminuição de eventos adversos. :

Não obstante o anteriormente descrito no campotécnico, continua, existindo a necessidade de uma composiçãofarmacêutica com alta eficácia terapêutica e ampla margemde segurança. Considera-se que um medicamento do tipoAINES, como o é o Ketorolaco, utilizado em doses menoresque as habitualmente utilizadas em combinação com ocomplexo de vitamina B, pode satisfazer estas duaspremissas, além de mostrar um sinergismo entre os doiscomponentes da formulação na prevenção da dor de moderada aaguda e de nevralgias de localização diversa e diminuiçãosignificativa dos efeitos adversos, como, entre outros, umahemorragia digestiva.

A composição farmacêutica da presente invençãoatende às necessidades antes descritas e proporcionavantagens, como se depreenderá da descrição seguinte.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

As figuras apresentadas mostram o comportamentodos medicamentos ao serem ministrados nos indivíduosestudados.

Na Figura 1 é mostrada a avaliação do efeito deatividade anti-nociceptiva do Ketorolaco.

Na Figura 2 é mostrada a avaliação do efeito deatividade anti-nociceptiva do complexo Β.

Na Figura 3 é mostrada a avaliação do efeito deatiyidade anti-nociceptiva da riboflavina.

Na Figura. 4 é mositrada a avaliação do efeito deatividade anti-nociceptiva da combinação de Ketorolaco ecomplexo B.

Na Figura 5 é mostrada a avaliação do efeito deatividade anti-nociceptiva da combinação de Ketorolaco eriboflavina.

Na Figura 6 é mostrada a avaliação do efeitoanti-nociceptivo ao serem ministrados o Ketorolaco, ariboflavina e o complexo B.

Na Figura 7 é mostrada a avaliação do efeitoanti-nociceptivo ao serem ministrados o Ketorolaco e ariboflavina, assim como o Ketorolaco e o complexo B.

Na Figura 8 são apresentados isobologramas quemostram o efeito aditivo da combinação Ketorolaco eriboflavina, assim como a interação sinérgica da combinaçãode Ketorolaco e complexo B.DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

Os chamados antiinflamatórios não esteróides quesão utilizados hoje em dia, em sua grande maioria, inibemas atividades da ciclo-oxigenasa 1 (COX-I) presente deforma constitutiva em quase todas as células e reaçõesfisiológicas médias; e a ciclo-oxigenasa 2 (COX-2) presenteno tecido lesionado, precisa ser induzida, se expressa sobforma transitória e quase exclusivamente em célulasinflamatórias estimuladas e promove a formação rápida e emgrande escala de mediadores da inflamação.

Os AINES exercem sua atividade antiinflamatóriapor meio da inibição da COX-2 no local da inflamação. Mastambém estes fármacos são capazes de inibir a C0X-1 nostecidos gastrointestinal e renal, o que gera efeitosindesejáveis e pode limitar sua utilidade terapêutica,expressando em outros termos a relação risco/beneficio dosAINES, que dependerá de sua capacidade de bloquear em maiórou menor grau estas formas de ciclo-oxigenasa COX.

O Ketorolaco, da mesma maneira que outros AINES,inibe a enzima ciclo-oxigenasa (COX) e, por conseguinte, éreduzida a produção de prostaglandinas, atenuando a reaçãoinflamatória e os mecanismos iniciadores da transmissãonociceptiva. Também tem efeitos anti-nociceptivos a nivelcentral. O Ketorolaco, ao inibir a . formação deprostaglandinas, diminui os fatores de citoproteção, ostrombozanos são inibidos e apresenta sangramento; riapresente formulação, ao ser utilizada a metade da dosehabitual de Ketorolaco, são diminuídos significativamenteos efeitos adversos, com o que o paciente é beneficiadosignificativamente, sem que se percam os efeitosterapêutico e analgésico do Ketorolaco.

A trometamina de Ketorolaco, (+)-5(benzoil)-2,3-di-hidro-lN-pirrolizina-l-ácido carboxílico tris-hidro-metilaminometano, é um analgésico, antiinflamatório nãoesteróide (ΑΙΝΕ), que pertence aos derivados carboxilicos epirrol pirrólicos, o qual é eficaz no tratamento da dor demoderada a aguda.

A administração de Ketorolaco em humanos sãosapresenta uma rápida absorção, tanto em forma oral quantointramuscular; o tempo para atingir a concentraçãoplasmática máxima (tmax) tem sido reportada em 53 e 4 6minutos, respectivamente. Mesmo assim, 92% do Ketorolaco éexcretado na urina e 6% nas fezes.

A dose habitual de Ketorolaco em forma parenteralintramuscular é de 30 mg cada 4 a 6 horas, a dose oral é de10 mg uma vez até quatro por dia e não deverá ultrapassar40 mg em adultos.

0 Ketorolaco é altamente solúvel em água. Emestudos clínicos foi demonstrado que o Ketorolaco é umanalgésico potente e eficaz, que, em comparação com osanalgésicos opióides, não produz os efeitos adversosdestes, sendo, além disso, um antipirético moderado. OKetorolaco é um dos poucos analgésicos antiinflamatóriosnão esteróides aprovados para administração parenteral.Entretanto, ao ser ministrado em combinação com outrasubstância, costuma apresentar problemas de estabilidade.Ensaios de laboratório demonstraram que sua estabilidadediminui significativamente na presença de soluções ácidas.

0 complexo B é composto por vitaminas do grupo B,tais como: Vitamina Bl (cloridrato ou mononitrato detiamina), Vitamina B2 (riboflavina), Vitamina B3 (niacina),Vitamina B6 (cloridrato de piridoxina), Vitamina B8(biotina), Vitamina B12 (cianocobalamina), Vitamina B15(ácido pangâmico ou diedi), entre outras. As vitaminas Bpodem ser hidrossolúveis e lipossolúveis, as vitaminas Bsão importantes para a manutenção de uma boa saúde.Na modalidade preferida da presente invenção, otermo "complexo B" refere-se às seguintes vitaminas:

Tiamina (Bl): é parte de uma co-enzima quedecompõe e assimila os carboidratos; é essencial para osácidos nucléicos, o DNA e o RNA (os portadores dos genes) .Estimula o apetite e normaliza as funções do sistemanervoso, sendo, portanto, indispensável para manter aintegridade funcional do sistema nervoso, cardiovascular edigestivo.

Piridoxina (B6) : estimula o metabolismo degorduras e proteínas e intervém na transformação doaminoácido triptofano em niacina, estimula a atividadefagocitária dos glóbulos brancos.

Cianocobalamina (B12): ag uda a formar ácidosnucléicos, contribui para o funcionamento normal dosglóbulos vermelhos e ajuda a manter as células nervosas. "

O complexo B tem várias aplicações terapêuticasem seres humanos, tais como: deficiências das vitaminas queintegram este complexo, em estado pré- ou pós-operatório,neurite, polineurite, diarréia crônica, poli-neuropatias eencefalopatias de Wernicke. É também utilizado notratamento complementar de pacientes com AIDS ou cirrosehepática, em problemas neurodegenerativos, como esclerosemúltipla e, além disto, o complexo B tem efeito terapêuticoantiinflamatório.

A composição farmacêutica de Ketorolaco ecomplexo B da presente invenção é nova, pois, no estado datécnica, não foi descrita uma composição com os aspectostécnicos que a caracterizam. O Ketorolaco é um analgésicoantiinflamatório não esteróide, o complexo B possuipropriedades anti-nociceptivas, em combinação a presenteinvenção obtém um efeito sinérgico para tratar pacientesque sofrem de dor de moderada a aguda e nevralgias delocalização diversa. É importante ressaltar que, ao seutilizar Ketorolaco abaixo das doses terapêuticashabituais, ocorre a redução dos efeitos adversos.

O Ketorolaco é um dos poucos analgésicosantiinflamatórios não esteróides aprovados paraadministração parenteral, mas, ao ser ministrado emcombinação com outra substância, apresenta problemas gravesde estabilidade. Na presente invenção, ao se combinarKetorolaco com complexo B, é obtida uma composição estável,o que permite que esta nova composição possa ser ministradaparenteralmente.

É importante mencionar que existem atualmenteformulações injetáveis de Ketorolaco sozinho (apresentação-individual) e complexo B sozinho—(-apresentação indi-v-idual) ,

pelo qμe se poderia pensar que se pode. realizar uma simples

mistura destas duas formulações. Entretanto, isto não épossível, uma vez que existe uma gérie de implicaçõesfísico-químicas que se apresentam para cada composto. Porexemplo, o Ketorolaco, por suas características físico-químicas, apresenta maior estabilidade em uma faixa de pHentre neutro e ligeiramente básico. Pelo contrário, Iocomplexo B apresenta maior estabilidade em um pH ácido. Όmencionado anteriormente dificulta a formação de umacomposição farmacêutica na qual coexistem ambos oscomponentes sem afetar a estabilidade de cada um deles.Pelo exposto anteriormente se observa que a combinaçãodireta de Ketorolaco com complexo B não é possível.

Atualmente não existe no mercado uma apresentaçãopara administração parenteral individual de Ketorolaco15 mg/mL e de Complexo B, tal conforme descrito nestainvenção.

Ao se combinar o Ketorolaco das apresentaçõesexistentes no mercado (a diferentes concentrações, como,por exemplo, de 5, 10, 15 e 20 mg/ml) com complexo B,observa-se que se promove a decomposição do Ketorolaco, umavez que o pH se desloca para níveis demasiadamente ácidos.

Ao se realizar a combinação em solução deKetorolaco a concentrações de 30 mg ou mais elevadas com ocomplexo B, a solução apresenta instabilidade físicaevidente, uma vez que se observa desde a presença deturbidez até a formação de um precipitado. A situaçãoanterior impossibilita a administração direta da combinaçãoKetorolaco e complexo B, fazendo-se necessários ainvestigação e o desenvolvimento de um sistema em soluçãoque possua características de estabilidade adequadas parasua administração parenteral.

Portanto, durante o desenvolvimento da composiçãofarmacêutica do presente pedido foram superados diversosproblemas técnicos para se obter a estabilidade e asegurança da composição, pois, ao serem utilizadas dosèsbaixas de Ketorolaco, seria esperado que a decomposiçãofosse evidente, posto que, em combinação com a formulaçãode complexo B, prevaleceria o pH ácido do complexo B. Nãoobstante, na composição,farmacêutica da presente invenção,se consegue anular o . pH ácido do complexo B mediantesistemas tampão de pH adequados para a composição, tornandopossível a obtenção de uma composição homogênea estável.

A obtenção da estabilidade da combinação deKetorolaco e complexo B é um ponto crítico da composiçãofarmacêutica. A estabilidade foi obtida com iOfortalecimento do Ketorolaco mediante o ajuste do pH a umnível máximo no qual mantém suas propriedades físico-químicas inalteradas, utilizando soluções tampão aceitáveispara uso parenteral.

Do exposto acima se depreende que obter umacomposição estável, segura e eficaz entre um medicamento dotipo AINES e o complexo B representa um desafio técnicoconsiderável.

A composição farmacêutica da presente invençãoconsegue manter a estabilidade da solução de Ketorolaco-complexo B, são utilizadas doses de Ketorolaco abaixo dasdoses habitualmente utilizadas de 30 mg/ml, pois serãoutilizados 15 mg/ml. Cabe ressaltar que a dose menor deKetorolaco não diminui seu efeito terapêutico, pois, emcombinação com o ,complexo B, é obtida uma sinergiaterapêutica equivalente ao efeito que é obtido com aadministração tradicional de 30 mg de Ketorolaco.

Outra vantagem adicional da presente composiçãofarmacêutica reside em que é utilizado um volume menor desolução a ser ministrada com relação aos que utilizam òsmedicamentos existentes no mercado de combinação entre ummedicamento do tipo AINES mais complexo B. De maneira que1 ovolume total da composição desta invenção a ser ministradachega a ser um terço menor que a dos volumes utilizadosatualmente. 0 beneficio prático do anterior é o de diminuiras dores provocadas no paciente ao se ministrar 'omedicamento de maneira intramuscular.

No caso de uma administração intravenosa lenta,quando é necessário um monitoramento constante da respostado paciente, a composição farmacêutica da invenção opermite, pois demonstrou ser fisico-quimicamente estável,ainda que exposta à luz,, sendo possível sua administraçãolenta dentro de um prazo de 24 horas, característica quepermite que o ajuste da dose seja necessário.

A presente composição, por sua formulação nova emsolução e estabilidade físico-química pode ser ministradapor via intravenosa, diluição prévia com soluçõesfisiológicas, tais como: solução salina de cloreto de sódioa 0,9%, solução de dextrose a 5%, solução de Hartmann eoutras.

Outras vantagens da presente invenção é que elapermite: a) utilizar doses de Ketorolaco menores que ashabitualmente indicadas, sem diminuir os efeitos analgésicoe antiinflamatório; b) um tratamento por mais de 5 dias ouo que o médico considere; isto é obtido devido a que acombinação tem uma ação terapêutica de sinergia naatividade.

0 exposto acima não é possível com a formulaçãode diclofenaco-complexo B, já que por mais de dois diâspode originar necrose do tecido em aplicaçõesintramusculares.

Um benefício adicional da presente composiçãofarmacêutica é que ela não gera os efeitos adversos queocasionam os analgésicos op.ióides tais como: tolerância,ansiedade, efeito de abstinência, desordens respiratórias,etc.

A presente invenção está relacionada com umacomposição . farmacêutica que compreende quantidadesterapeuticamente eficazes de um sal de Ketorolaco, complexoB e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.Formulações

EXEMPLO 1: FORMULAÇÕES PARENTERAIS

Neste exemplo é.. revelada uma composiçãofarmacêutica que compreende quantidades terapeuticamenteeficazes de um sal de Ketorolaco, complexo B, soluçõestampão ou reguladoras de pH, veículos e água parafabricação de injetáveis; onde a composição apresenta um pHde 3,5 a 5,5.

A composição farmacêutica compreende duasunidades de soluções parenterais:a) uma primeira unidade de solução comquantidades terapeuticamente eficazes de um sal deKetorolaco, água e veículos farmaceuticamente aceitáveis,onde o pH da solução é de 7,5 a 9,5.

b) uma segunda unidade em solução com quantidadesterapeuticamente eficazes de complexo B, veículosfarmaceuticamente aceitáveis e água para fabricação deinjetáveis, onde o pH da solução é de 2,5 - 4,5.

É importante mencionar que a primeira e a segunda unidades se misturam para formar uma composição em solução,a qual é físico-quimicamente estável para ser ministrada.

A seguir são mostrados alguns exemplos da

invenção:Unidade 1

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Unidade 2

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ELABORAÇÃO DA UNIDADE 1

A formulação seguinte é uma modalidade preferidada invenção.

<table>table see original document page 14</column></row><table>

As etapas para a formulação da unidade são as

seguintes:1. São pesados os componentes da fórmula.

2. Em um recipiente pré-calculado no tamanho do lote, sãoadicionados 40% de água para a fabricação de injetáveis.

3. É iniciada a agitação, seguida da adição lenta do sal deKetorolaco.

4. É adicionado o excipiente tampão. É importante ressaltarque o tampão selecionado é o fosfato dibásico de sódioanidro, solução de boratos ou qualquer outro tampão

farmaceuticamente aceitável para a administração parenterale que mantenha a estabilidade' da solução.

5. São adicionados uns 30% a mais de água para a fabricaçãode injetáveis, mantendo-se a agitação constante.

6,. É adicionado ácido citrico anidro e é agitado até , adissolução total.

7. É adicionado o co-solvente e é agitado até sehomogeneizar a mistura. É importante ressaltar que o co-solvente é selecionado a partir do álcool etilico ouqualquer outro farmaceuticamente aceitável para aadministração parenteral.

8. Leva-se a solução aos 95% do volume total com água parafabricação de injetáveis.

9. É medido o pH e, se for necessário, ele é ajustado avalores de pH de 7,5 e 9,5 com solução de hidróxido desódio 1,0 N.

10. É feita uma análise de acordo com as especificaçõesmencionadas na Farmacopéia.;

11. Uma vez aprovado o produto, a solução é filtradaatravés de uma membrana com 0,22 micra de porosidade.

12. As unidades com a solução obtida são levadas a umvolume de 1,0 ml.

ELABORAÇÃO DA UNIDADE 2

A formulação seguinte é uma modalidade preferidada invenção.

A formulação da unidade 2 é a seguinte:

Apresentação a

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Apresentação b

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As etapas para o desenvolvimento da unidade doisnas apresentações a e b são as seguintes:

1. São pesados os componentes da fórmula.

2. Em um recipiente com capacidade de 500 ml, é adicionadoo propilenoglicol.

3. O recipiente é agitado e são adicionados lentamente osconservantes, é mantida a agitação constante até adissolução total. Cabe mencionar que os conservantespreferidos são o propilparabeno e o metilparabeno.Entretanto, a invenção não está limitada a eles, pois podemser utilizados os conservantes selecionados por üm técnicoversado na técnica.

4. Em um segundo recipiente com capacidade de 2500 ml sãoadicionados 1000 ml de água e é iniciada a agitação.

5. É adicionada uma solução de hidróxido de sódio 1,0 M e éagitado o recipiente para. incorporar a mistura.

6. À mistura obtida na etapa 5, é adicionado o edetato di-sódico, agitando-se vigorosamente até a dissolução total.

7. Com agitação constante, é incorporada a mistura da etapa3 com a mistura obtida na etapa 5.

8. São adicionadas à mistura da etapa 7 as vitaminas,agitando-se até sua dissolução completa.

9. A solução é levada aos 95% do volume total com água parafabricação de injetáveis.

10. 0 pH é medido, se for necessário, e ajustado a valoresde 2,5 a 4,5 com solução de hidróxido de sódio 1,0 N.

11. É medido o volume com água para fabricação deinj etáveis.

12. Uma vez aprovado o produto, a solução é filtradaatravés de uma membrana de 0,22 micra.

13. A solução obtida é acondicionada em unidades a umvolume de 1,0 por enchimento asséptico.

14. As unidades são acondicionadas em suas caixascorrespondentes.

15. É mostrado e, analisado como produto terminado.

EXEMPLO 2; FORMULAÇÃO ORAL

<table>table see original document page 17</column></row><table>* Evapora-se durante o processo

A formulação seguinte é uma modalidade preferidada invenção.

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* Evapora-se durante o processo

Cabe mencionar que os excipiente seguintes podemsubstituir os descritos na formulação anterior:

A celulose microcristalina pode ser substituídapor lactose e por qualquer outro excipiente equivalenteadequado selecionado por um especialista no assunto.

0 amido de milho pode ser substituído porqualquer outro amido, como, por exemplo, de arroz, debatata, etc.

0 estearato de magnésio pode ser substituído porestearil-fumarato de sódio, talco ou qualquer outroexcipiente equivalente adequado selecionado por umespecialista no assunto.A polivinil-pirrolidona pode ser substituída pelahidroxipropilmetil-celulose ou qualquer outro excipienteequivalente adequado selecionado por um especialista noassunto.

O Opadry pode ser substituído pelahidroxipropilmetil-celulose, pela lustrecléia ou qualqueroutro excipiente equivalente adequado selecionado por umespecialista no assunto.

As etapas para o desenvolvimento da composiçãooral são as seguintes:

1. São pesados os componentes da fórmula.

2. São misturados na seguinte ordem o Avicel, o aerosil, oamido, o açúcar, o Ketorolaco, a tiamina e a piridoxina,durante um tempo de 5 minutos em uma bolsa de plástico. Éagregado o estearato de magnésio, e é feita a misturadurante 3 minutos mais.

3. Passar por malha 30 o produto obtido na etapa 2.

4. Dissolver: Ácido cítrico, EDTA, PVP e Cianocobalamina emágua.

5. Agregar as esferas (núcleos inertes) ao equipamentoGlatt GPCG 1.1

6. Agregar a mistura de pós obtida no ponto 3 no medidor dedoses de pós. (equipamento Glatt GPCT).

7. Abrir a corrente de f luidif icação e, com o prato dorotor girando, alimentar o pó do ponto 6 com a aspersãosimultânea do líquido preparado no ponto 4. Utilizar osacudido dos filtros em modo assincrônico.

8. Deter o fluxo de ar e deter o equipamento. Sacudir osfiltros para permitir .que todo o pó aderido a estes caiasobre o material processado.

9. Reiniciar o processo de aderência do pó sobre asesferas, ocupando o disco giratório, e a aspersão doliquido para incorporar o material desprendido pelosfiltros.

10. Repetir as etapas 9 e 10 até que não se observe quedade pó ao se sacudirem os filtros.

11. Preparar a dispersão de Opadry ao 12% em água.

12. Aplicar em rotoprocesso a dispersão de Opadry.

13. Passar as esferas através de malha 12 e eliminar finosnão aderidos às esferas.

EXEMPLO 3: ESTUDO DE ENSAIOS DE PRATICABILIDADE DACOMPOSIÇÃO COM RELAÇÃO A SOLUÇÕES FISIOLÓGICASFARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS

Na composição farmacêutica de Ketorolaco ecomplexo B foram realizados ensaios de compatibilidade emcombinação com soluções fisiológicas farmaceuticamenteaceitáveis.

As soluções utilizadas foram a dextrose a 5%,solução Hartmann e solução de cloreto de sódio a 0,9%. Foimisturada uma unidade de Ketorolaco mais uma unidade decomplexo B em 100 ml de cada uma das soluções fisiológicas,foi medida a concentração do Ketorolaco e de cada uma dasvitaminas do complexo Beo pH das mesmas em temposdiferentes (0, 3, 4, 8, 24 horas), dai resultando que oproduto se manteve estável nas soluções fisiológicas,estando a concentração de Ketorolaco e complexo B dentro daespecificação de 90-110%. As soluções apresentaram um pH de4,3 ± 0,5, o que mostra estabilidade em cada uma dassoluções fisiológicas utilizadas em cada tempo.

EXEMPLO 4: ESTUDO PRÉ-CLÍNICO ÚNICO

Metodologia: Trabalhou-se com cinco grupos deoito ratos.

O efeito anti-nociceptivo foi avaliado mediante omodelo de estimulação térmica na pata do rato.Substâncias utilizadas: solução salina,

carragenina para produzir efeito nociceptivo (dor),Ketorolaco, riboflavina e complexo B (vitaminas BI, B6 eB12) .

Para a curva dose-resposta, cada grupo recebeuuma dose de Ketorolaco, de modo que foram ministrados 0,32,1, 1,8, 3,2 e 10 mg/kg de peso por via oral. Foi medido oefeito anti-nociceptivo durante seis horas.

Foi feito um gráfico das curvas de tempo delatência (o tempo que o rato leva retirando a pata paraevitar a dor) em função do tempo.

Foi utilizada uma solução salina como solução decontrole negativo (estabelece o nivel basal) e carrageninapara produzir o efeito sensibilizador (inflamação).Foi avaliado o efeito anti-nociceptivo do

Ketorolaco, do complexo B em uma relação 100:100:1 de BI,B6 e B2 (respectivamente), riboflavina, assim como dascombinações de Ketorolaco e complexo B, assim como deKetorolaco e riboflavina.

Foram ministrados: riboflavina (sozinha),Ketorolaco (sozinho), complexo B (sozinho), combinação deKetorolaco e riboflavina e combinação de Ketorolaco 'ecomplexo B.Resultados:

Para se avaliar a interação entre o Ketorolaco eo complexo B, foi efetuada a construção de isobologramasutilizando-se os valores das DE25 (dose efetiva) obtidosdas curvas dosç-resposta dos fármacos ministrados sozinhosou combinados. A diferença estatística entre o ponto deaditividade teórica e o ponto experimental obtido foiavaliada mediante um ensaio de "t" de Student.

Após a administração da solução salina isotônicae da carreginina, pode-se ver claramente como é produzidauma sensibilização muito importante nos ratos que recebemcarreginina, uma vez que o tempo de latência diminuiconsideravelmente.

Nas Figuras 1, 2 e 3, são mostradas as curvasdose-resposta para o Ketorolaco, o complexo Beariboflavina (respectivamente). Dos resultados anteriores seobserva que em todos os casos existiu uma respostadependente da dose.

De forma especifica, a Figura 1 apresenta a curvadose-resposta do Ketorolaco no modelo de estimulaçãotérmica na pata do rato. O efeito está expresso como a áreadebaixo da curva de latência em função do tempo (eixo Υ), eo eixo X indica a dose de Ketorolaco em mg por kg.

De forma especifica, a Figura 2 apresenta a curvadose-resposta do complexo B (vitaminas BI, B6 e B12 naproporção 100:100:1) no modelo de estimulação térmica napata do rato. O efeito está expresso como a área debaixo dacurva da latência em função, do tempo (eixo Υ) , e o eixo Xexpressa a dose de complexo B em mg por kg.

De forma especifica, a Figura 3 apresenta a curvadose-resposta da riboflavina no modelo de estimulaçãotérmica na pata do rato. O efeito está expresso como a áreadebaixo da curva da latência em função do tempo (eixo Υ), eo.eixo X expressa em mg por kg a dose de riboflavina. Cada125 barra corresponde ao ponto médio de 8 animais ± erropadrão. · '

Ao se fazer a combinação de Ketorolaco e complexoB, foi observado um efeito dependente da dose que alcançouos níveis do controle de solução salina (ratos que nãoreceberam carreginina) , indicando um ,surpreendente eimportante efeito anti-nociceptivo, isto é, um considerávelefeito de diminuição da dor (ver a Figura 4). Por outrolado, a administração de Ketorolaco com riboflavina tambémproduziu um efeito dependente da dose.

Em particular, a Figura 4 apresenta a curva dose-resposta do Ketorolaco combinado com o complexo B(vitaminas BI, B6 e B12 na proporção 100:100:1) no modelode estimulação térmica na pata do rato. 0 efeito estáexpresso como a área debaixo da curva da latência em funçãodo tempo (eixo Υ) , e no eixo X está expressa a dose deKetorolaco-complexo B em mg por kg.

Em particular, a Figura 5 apresenta a curva dose-resposta do Ketorolaco combinado com^riboflavina no modelode estimulação térmica na pata do rato. 0 efeito estáexpresso como a área debaixo da curva da latência em funçãodo tempo (eixo Υ) , e no eixo X está expressa a dose deKetorolaco-riboflavina em mg por kg.

Conclusões

Com base no mencionado anteriormente, observa-seque o Ketorolaco, o complexo B, a riboflavina e ascombinações Ketorolaco-complexo B e Ketorolaco-riboflavina20 demonstraram ura efeito anti-nociceptivo, objeto desteestudo.

Ao se associar tanto o Ketorolaco com asvitaminas do complexo B quanto o Ketorolaco com ariboflavina, observou-se que. existe uma interação aditivaem ambos os casos.

Entretanto, no caso da combinação Ketorolaco comcomplexo B, houve· uma redução à metade da dose requerida.Isto significa que, apesar de não se alcançar importânciaestatística, é muito claro que se requer menos Ketorolaco evitaminas para se produzir um mesmo efeito anti-nociceptivo, que é o que se ,tem com doses conhecidas deKetorolaco.Deste estudo se depreende que a administração dacombinação que a administração da combinação de Ketorolacoe complexo B reduz consideravelmente as doses necessárias,pois é alcançado um efeito anti-nociceptivo, com aconseqüente redução da probabilidade de produzir eventosadversos.

EXEMPLO 5: ESTUDO PRÉ-CLÍNICO DOIS

Trabalhou-se com cinco grupos de oito ratos. Aanti-nocicepção foi avaliada mediante o ensaio da formalina(50 μΐ a 1%), os ratos foram colocados em uma câmara deobservação de acrílico. O comportamento nociceptivo foiavaliado com o número de sacudidelas da pata injetada.

Substâncias utilizadas: solução salina, formalina(produz efeito nociceptivo) , Ketorolaco, riboflavina ecomplexo B (vitaminas BI, B6 e B12).

Para a curva dose-resposta, cada grupo recebeuuma dose de Ketorolaco de 0,32-10 mg/kg, riboflavina. de6,25-100 mg/kg, complexo B 56-316 mg/kg, combinaçãoKetorolaco-complexo B e combinação Ketorolaco-riboflavina.

Foi medido o efeito anti-nociceptivo durantesessenta minutos. 0 comportamento nociceptivo induzido pelaformalina apresenta um comportamento bifásico: fase agudaou inicial de 0 a 10 minutos e fase tônica de 15 a 60minutos.

Foi feito um gráfico das curvas do número desacudidelas contra o tempo e foi obtida a área debaixo dacurva (ABC) da segunda fase, utiliz;ando-se o método detrapezóides.

Foi feito um gráfico da curva dose-resposta decada composto como o percentual do efeito máximo possível.

Foi avaliado o efeito anti-nociceptivo doKetorolaco, do complexo B na relação .100:100:1 de BI, B6 eB12 (respectivamente) , riboflavina, assim como das=

combinações de Ketorolaco-complexo B e Ketorolaco-riboflavina.

A avaliação estatística dos resultados medianteensaio de "t de student", donde um valor significativamente=menor que o valor de aditividade teórica da dose efetiva DE(p < 0,05), seria considerada como indicador de interaçãosinérgica.

Foi utilizada a solução salina como solução decontrole negativo (é estabelecido o nível basal) .

Foram ministrados: riboflavina (sozinha),Ketorolaco (sozinho), complexo B (sozinho), combinaçãoKetorolaco-riboflavina e combinação Ketorolaco-complexo B.Resultados:

A administração de formalina produziu efeitonociceptivo.

Na Figura 6 é observada a avaliação do efeitoanti-nociceptivo ao serem ministrados o Ketorolaco, Sariboflavina e o complexo B. São mostradas as curvas dose-resposta, onde se vê que existiu uma resposta dependente dadose. 0 efeito está expresso como a área debaixo da curvada latência em função do tempo: as barras são o ponto médio+ ..erro padrão da media (EEM) de pelo menos 8 animais, ondeo * significa a diferença significativa com relação aogrupo de controle (p < 0,005) determinada mediante ANOVA deuma via seguida do ensaio de Turkey. Este ensaio permiteque se obtenha a diferença entre as médias de cada grupocom relação ao controle, com seus respectivos intervalos deconfiança.

Observa-se que, com a administração de complexoB, foi reduzido, de maneira dependente da dose, o número desacudidelas durante a fase dois, obtendo-se um efeitomáximo de 29% (DE25 238,3 ± 33,0 mg/kg). No mesmo sentido,a administração de riboflavina (6,25-100 mg/kg) eKetorolaco (0,32-10 mg/kg) reduziu de maneira dependente dadose o número de sacudidelas, obtendo-se um efeito máximode 33% (DE25 39, 8 ±7,1 mg/kg) para riboflavina e 36% (DE252,1 ± 0,5 mg/kg) para o Ketorolaco.

Na Figura 7 é observada a avaliação do efeitoanti-nociceptivo ao se ministrar Ketorolaco e riboflavina,assim como Ketorolaco e complexo B. Observa-se que a co-administração de Ketorolaco com riboflavina de vitaminas ea combinação de Ketorolaco com o complexo B tiveram umefeito anti-nociceptivo dependente da dose na segunda fasedo ensaio de formalina.

Na Figura 8 foram apresentados isobologramas quemostram o efeito aditivo da combinação Ketorolaco eriboflavina, assim como a·interação sinérgica da combinaçãode Ketorolaco e complexo B. Observa-se surpreendentementenos isobologramas que a combinação de Ketorolaco e complexoB apresenta uma interação sinérgica, enquanto a combinaçãode Ketorolaco e riboflavina apresenta um efeito aditivo.

As barras horizontais e verticais indicam o EEM,a linha que une o eixo X com o eixo Y representa a linha deaditividade teórica. O ponto na metade da linha (T)representa o ponto de aditividade teórico calculado apartir das DE25 de ambos os fármacos. O ponto (E) debaixoda linha de aditividade teórica é o ponto experimental, oqual é aditivo para a combinação Ketorolaco-riboflavina esinérgico para a combinação Ketorolaco-complexo B.

O valor teórico estimado da combinação deKetorolaco e complexo B foi significativamente mais altoqye o valor da DE25 experimental obtido. A combinaçãoKetorolaco e riboflavina não apresentou diferençaestatística com relação ao valor teórico.Conclusões

Os agentes utilizados mostram um efeito anti-nociceptivo.

Foi demonstrado que o Ketorolaco, a riboflavina e ocomplexo B são capazes de reduzir a dor inflamatória.

Observa-se surpreendentemente nos isobologramas que acombinação de Ketorolaco e complexo B apresenta uma interaçãosinérgica, o efeito é maior que a soma dos efeitos de cada agenteministrado por si só, enquanto que a combinação de Ketorolaco eriboflavina apresenta um efeito aditivo (o efeito é igual à somado efeito de cada agente ministrado sob forma única), que é oefeito mais comumente observado.

EXEMPLO 6: ESTUDO CLÍNICO

Em um estudo clinico em dez pacientes pós-operadas decesariana com evolução pós-operatória normal sem patologia debase e sem antecedentes de alergia aos componentes da formulação.

Foi-lhes aplicada, por via intramuscular (IM), umadose de Ketorolaco (15 mg) e complexo B (Vitamina Bl 100 mig,Vitamina B6 100 mg e Vitamina B12 5 mg) , uma horta depois daúltima dose de anestesia. i

As dez pacientes mostraram uma dose contra a dor aosminutos e puderam sair da operação para a hospitalização, nãohouve reações locais de irritação nas pacientes com aadministração da composição.

Os resultados mostrados nos estudos clínicos revelam; aexistência do efeito sinérgico que é obtido com esta composição.

Qualquer pessoa versada no campo da técnica quecompete à presente invenção é capaz de fazer modificações nãodescritas no presente pedido. Não obstante, se para a aplicaçãodestas modificações em uma composição determinada se requer oobjeto reivindicado nas reivindicações seguintes, as composiçõesdeverão ser compreendidas dentro do alcance da presente invenção.

Claims

1. Combinação farmacêutica para tratar dor demoderada a intensa e nevralgias de localização diversa quecompreende um sal de Ketorolaco que vai de 2 mg até 30 mgjuntamente com o complexo B.

2. Combinação farmacêutica, de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o complexoB compreende vitamina Bl (cloridrato ou mononitrato detiamina) e/ou vitamina B6 (cloridrato de piridoxina) e/ouVitamina B12 (cianocobalamina).

3. Combinação farmacêutica, de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o complexoB compreende Vitamina Bl (cloridrato ou mononitrato detiamina) , que vai de 15 mg até 250 mg, e/ou vitamina B6(cloridrato de piridoxina), que vai de 15 mg até 250 mge/ou Vitamina B12 (cianocobalamina), que vai de 0,1 mg 1 a-10 mg.

4. Combinação farmacêutica, de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o sal deKetorolaco compreende trometamina de Ketorolaco, que vai de-2 mg até 30 mg, juntamente com complexo B.

5. Combinação farmacêutica, de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é formuladapara administração parenteral.

6. Combinação farmacêutica, de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é formuladapara administração oral.

7. Combinação farmacêutica, de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreendeexcipientes e/ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.

8. Combinação farmacêutica, de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de que sãoministrados 15 mg de trometamina de Ketorolaco com complexoΒ, que compreende 100 mg de Vitamina Bl (cloridrato detiamina) e/ou 100 mg de Vitamina B6 (cloridrato depiridoxina) e/ou Vitamina B12 (cianocobalamina) , que vai de 1 a 5 mg em solução parenteral.

9. Composição farmacêutica para solução injetávelà base de uma combinação de trometamina de Ketorolaco ecomplexo B, caracterizada pelo fato de que compreendeVitamina Bl (cloridrato de tiamina) e/ou vitamina B6(cloridrato de piridoxina) e/ou Vitamina B12(cianocobalamina).

10. Combinação farmacêutica, de acordo com areivindicação 9, caracterizada pelo fato de que compreendetrometamina de Ketorolaco em solução injetável que seencontra entre 0,25%-3,0% e é completada com veículosfarmaceuticamente aceitáveis, para administraçãoparenteral.

11. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 9, caracterizada pelo fato de que compreendecomplexo B em solução injetável, que inclui Vitamina Bl(cloridrato de tiamina), que vai de 0,25% a 15% e/ouvitamina B6 (cloridrato de piridoxina), que vai de 0,25% ; a 15%/ e/ou Vitamina B12 (cianocobalamina), que vai de 0,2% a 2% e é completada com excipientes farmaceuticamenteaceitáveis para administração parenteral.

12. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 10, caracterizada pelo fato de que atrometamina de Ketorolaco se encontra em uma soluçãoinjetável com um pH entre 7,5 e 9,5.

13. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 11, na qual a solução injetável incluiconservantes que são selecionados do grupo dos parabenos ouqualquer outro permitido para formulações parenterais.

14. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 13, na qual a solução injetável incluiconservantes que são selecionados do grupo dos parabenos ouqualquer outro permitido para formulações parenterais, depreferência propilparabeno ou metilparabeno.

15. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 10, na qual a solução injetável pode incluirálcool etilico ou outro co-solvente permitido paraformulações parenterais.

16. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o complexoB se encontra em uma solução injetável com um pH entre 2,5e 4,5.

17. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 16, na qual a solução injetável incluiagentes reguladores de pH. farmaceuticamente aceitáveis paraa administração parenteral.

18. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 9, que é adequada para administraçãoparenteral.

19. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 18, para administração parenteral, que éadequada para administração intramuscular.

20. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 9, para administração parenteral, adequadapara. administração intravenosa diluída em soluçõesfisiológicas farmaceuticamente aceitáveis.

21. Composição farmacêutica de administração oralà base de uma combinação de trometamina de Ketorolaco comcomplexo B, caracterizada pelo fato de que compreendetrometamina de Ketorolaco, que vai de 0,2 a 6% e complexoB, que compreende Vitamina Bl (cloridrato ou mononitrato detiamina) , que vai de 2,5 a 60%, e/ou vitamina B6(cloridrato de piridoxina), que vai de 2,5 a 60%, e/ouVitamina B12 (cianocobolamina), que vai de 0,5 a 1,2%, e écompletada com excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

22. Processo para preparar uma composiçãofarmacêutica para solução injetável caracterizada pelo fatode que é dissolvida em uma fase aquosa de trometamina deKetorolaco, agente regulador de pH e co-solvente.

23. Processo para preparar uma composiçãofarmacêutica, de acordo com a reivindicação 22, no qual épreferida a seguinte ordem de adição na fase aquosa:trometamina de Ketorolaco, agente regulador de pH e co-solvente.

24. Processo para preparar uma solução injetávelde complexo B caracterizado pelo fato de que são misturadasduas fases, uma fase aquosa que inclui água e agentesreguladores de pH e uma segunda fase que inclui co-solventee conservantes, os quais são misturados, e à faseresultante é adicionado complexo B.

25. Processo para preparar uma composiçãofarmacêutica para solução injetável à base de complexo Bcaracterizado pelo fato de que inclui conservantes que sãoselecionados do grupo dos parabenos ou qualquer outropermitido para as formulações injetáveis, co-solventes,soluções tampão e estabilizadores, como o edetatodissódico.

26. Processo para preparar uma composiçãofarmacêutica para solução injetável à base de umacombinação de trometamina de Ketorolaco com complexo Bcaracterizado pelo fato de que a solução de trometamina deKetorolaco se encontra a um pH entre 7,5 e 9,5, e a soluçãoinjetável do complexo B é estabilizada a um pH entre 2,5:e 4,5.

27. Uso de uma combinação farmacêutica à base detrometamina de Ketorolaco mais complexo B, no qual asolução de trometamina de Ketorolaco e a solução decomplexo B são ministradas simultaneamente para tratar dorde moderada a aguda e nevralgias de localização diversa.

28. Uso da combinação farmacêutica dareivindicação 1, para preparar uma composição à base deKetorolaco e complexo B para tratar dor de moderada aaguda.

29. Uso da combinação farmacêutica dareivindicação 1, para preparar uma composição à base deKetorolaco e complexo B para tratar nevralgias delocalização diversa.

30. Uso da combinação farmacêutica dareivindicação 1 para preparar uma composição à base deKetorolaco e complexo B para tratar de moderada a aguda enevralgias de localização diversa, em que a trometamina deKetorolaco se encontra entre 2 e 30 mg, de 15 mg a 250 mgde Vitamina .BI, de 15 mg a 250 mg de Vitamina B6 e de-0,5 mg a 10 mg de Vitamina B12.

31. Uso da combinação farmacêutica dareivindicação 1 para preparar uma composição deadministração oral à base de Ketorolaco e complexo B paratratar dor de moderada a aguda e nevralgias de localizaçãodiversa, em que são preferíveis 5 mg de trometamina deKetorolaco, 50 mg de Vitamina BI, 50 mg de Vitamina B6 e-1 mg de Vitamina B12.

32. Uso da combinação farmacêutica dareivindicação 1 para preparar uma composição deadministração oral à base de Ketorolaco e complexo B paratratar dor de moderada a aguda e nevralgias de localizaçãodiversas em mamíferos, em que são preferíveis 15 mg detrometamina de Ketorolaco, 100 mg de Vitamina BI, 100 mg deVitamina B6 e 5 mg de Vitamina B12.

33. Combinação farmacêutica, de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o complexoB compreende a Vitamina Bl (cloridrato ou mononitrato detiamina) e/ou a Vitamina B2 (riboflavina) e/ou a VitaminaB3 (niacina) e/ou a Vitamina B6 (cloridrato de piridoxina)e/ou a Vitamina B8 (biotina) e/ou a Vitamina B12(cianocobalamina) e/ou a Vitamina B15 (ácido pangâmico oudiedi).