CN1352639A - 新的三环化合物及其在医药中的应用,它们的制备方法和含有它们的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及降血脂、抗高血糖、抗肥胖和降血胆固醇活性的新化合物、它们的衍生物、它们的类似物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的多晶型物、它们的可药用盐、它们的可药用溶剂化物以及含有它们的可药用组合物。更具体地说,本发明涉及新的通式(I)的β－芳基－α－氧取代的烷基羧酸、它们的衍生物、它们的类似物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的多晶型物、它们的可药用盐、它们的可药用溶剂化物以及含有它们的可药用组合物。

Description

新的三环化合物及其在医药中的应用， 它们的制备方法和含有它们的药物组合物
                         发明领域
本发明涉及具有降血脂、抗高血糖、抗肥胖和降血胆固醇活性的新化合物、它们的衍生物、它们的类似物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的多晶型物、它们的可药用盐、它们的可药用溶剂化物以及含有它们的可药用组合物。更具体地说，本发明涉及新的通式(I)的β-芳基-α-氧取代的烷基羧酸、它们的衍生物、它们的类似物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的多晶型物、它们的可药用盐、它们的可药用溶剂化物以及含有它们的可药用组合物。
Figure A9981652300371
本发明还涉及一种制备上述新的化合物、它们的衍生物、它们的类似物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的多晶型物、它们的可药用盐、它们的可药用溶剂化物以及含有它们的可药用组合物的方法。
本发明还涉及新的中间体、它们的制备方法以及它们在制备式(I)化合物中的应用。
本发明的化合物降低血浆葡萄糖、甘油三酯、总胆固醇(TC)；增噁密度脂蛋白(HDL)并降低低密度脂蛋白(LDL)，它们对冠心病和动脉粥样硬化具有有益作用。
通式(I)化合物可用于减轻体重并用于治疗和/或预防疾病，例如高血压、冠心病、动脉粥样硬化、中风、外周血管病和相关疾病。这些化合物可用于治疗家族性血胆固醇过多、高甘油三酯血症，降低动脉粥样化症的脂蛋白、VLDL和LDL。本发明的化合物可用于治疗某些肾病，包括肾小球肾炎、肾小球硬化、肾病综合症、高血压性肾硬化症和肾病。通式(I)化合物还可用于治疗和/或预防胰岛素耐药(II型糖尿病)、瘦蛋白(leptin)抗性、葡萄糖耐量异常、脂血症及与X综合症有关的疾患，例如高血压、肥胖、胰岛素耐药、冠心病和其它心血管疾患。这些化合物还可用作醛糖还原酶抑制剂、用于改善痴呆的认知性功能，治疗糖尿病并发症、内皮细胞活化有关的疾患、牛皮癣、多囊性卵巢综合症(PCOS)、炎性肠病、骨质疏松、肌强直性营养不良、胰腺炎、动脉硬化、视网膜病、黄瘤、炎症以及用于治疗癌症。本发明的化合物可与一种或多种下列药物联合用于治疗和/或预防上述疾病：HMG CoA还原酶抑制剂、降血脂/降血脂蛋白药物，如纤维酸衍生物、烟酸、考来烯胺、考来替泊、普罗布考。
                        发明背景
动脉粥样硬化和其他外周血管病是影响数以百万计的人生活质量的主要因素。因此，人们努力致力于搞清楚高胆固醇血症和高脂血症并开发有效治疗策略。
高胆固醇血症的定义是超出常规定义的所谓“正常”水平的血浆胆固醇水平。最近，认为胆固醇“理想”水平比一般人的胆固醇“正常”水平低得多，冠动疾病(CAD)的危险性随超过“最佳”(或“理想”)值的胆固醇水平的升高而增高。在高胆固醇血症和CAD之间存在着清楚明确的因果关系，对于具有多种危险性因素的个体尤其如此。大多数胆固醇以与各种脂蛋白，如低密度脂蛋白(LDL)、中密度脂蛋白(IDL)、高密度脂蛋白(HDL)的酯化形式并且部分地以极低密度脂蛋白(VLDL)的酯化形式存在。研究清楚地表明CAD和动脉粥样硬化与血清HDL-胆固醇浓度之间存在着相反的关系(Stampfer等人，N.Engl.J.Med.，325(1991)，373-381)，CAD的危险性随LDL和VLDL水平的增高而增高。
在CAD中，发现颈动脉、冠状和脑动脉中普遍存在的“脂肪倾向”主要是游离的和酯化的胆固醇。Miller等人(Br.Med.J.，282(1981)，1741-1744)的研究显示HDL-颗粒的增多可减少人冠脉中狭窄部位的数量，而高水平的HDL胆固醇可防止动脉粥样硬化的发展。Picardo等人(动脉硬化6(1986)434-441)通过体外实验表明HDL能够从细胞中除去胆固醇。它们认为HDL可减少组织中过量游离胆固醇并将其转移到肝脏中(Macikinnon等人，J.Biol.Chem.261(1986)，2548-2552)。因此，增高HDL胆固醇的物质对于高胆固醇血症和冠心病(CHD)具有治疗意义。
在富足的社会和发展中世界，肥胖都是一种十分普遍的疾病，并且是发病和死亡的一种主要原因。它是一种身体脂肪过度累积的状态。肥胖的起因尚不清楚。据信，是遗传因素或者是由于遗传型和环境之间的相互作用促进的结果。无论其起因如何，结果是由于能量摄入与能量消耗之间失衡导致脂肪沉积。节食、锻炼和食欲抑制已构成肥胖治疗的一部分。但仍需要有效的治疗用来对抗这种疾病，因为它可导致冠心病、糖尿病、中风、高脂血症、痛风、骨关节炎、降低生育力以及许多其它精神和社会问题。
糖尿病和胰岛素耐药是另一类严重影响全球许多人生活质量的疾病。胰岛素耐药是指较宽浓度范围内的胰岛素发挥其生物作用的能力的下降。在胰岛素耐药中，机体分泌异常高量的胰岛素以补偿这种缺乏，却不能实现这种补偿，而血浆葡萄糖浓度不可避免地升高，从而发展为糖尿病。在发展中国家，糖尿病是一种普遍问题并与包括下列的多种异常情况相关：肥胖、高血压、高脂血症(J.Clin.Invest.，(1985)75：809-817；N.Engl.J.Med.(1987)317：350-357；J.Clin.Endocrinol.Metab.，(1988)66：580-583；J.Clin.Invest.，(1975)68：957-969)和其它肾的并发症(参见专利申请WO95/21608)。现在人们逐渐地认识到胰岛素耐药和相关的高胰岛素血症在肥胖、高血压、动脉粥样硬化和II型糖尿病中起着关键作用。与中枢致病性环节-X综合征一样，胰岛素耐药与肥胖、高血压和心绞痛的关系被描述为患胰岛素耐药的综合症。
高脂血症是心血管(CVD)和其它外周血管疾病的主要原因。CVD的高危性与高脂血症中所观察到的高LDL(低密度脂蛋白)和VLDL(极低密度脂蛋白)有关。葡萄糖不耐受/胰岛素耐药的患者除患有高脂血症外，还具有CVD高危性。过去的许多研究表明降低血浆甘油三酯和总胆固醇，尤其是LDL和VLDL以及增高HDL胆固醇有助于预防心血管疾病。
过氧物酶体增产剂活化的受体(PPAR)是核受体大家族的成员。PPAR的γ异构形式(PPARγ)参与调节脂肪细胞的分化(Endocrinology，(1994)135：798-800)和能量动态平衡(Cell，(1995)83：803-812)，而PPAR的α异构形式(PPARα)介导脂肪酸氧化(Trend.Endocrin.Metab.，(1993)4：291-296)，由此导致血浆中循环的游离脂肪酸减少(Current Biol.(1995)5：618-621)。PPARα激动剂被发现可用于治疗肥胖症(WO97/36579)。最近公开了当分子同时具有PPARα和PPARγ激动活性时促进低脂血作用，并认为可用于治疗X综合症(WO97/25042)。还观察到了胰岛素敏化剂(PPARγ激动剂)和HMG CoA还原酶抑制剂之间的协同作用，因此可用于治疗动脉粥样硬化和黄瘤(EP 0 753 298)。
已知PPARγ在脂肪细胞分化中起重要作用(Cell，(1996)87，377-389)。配体活化的PPAR足以引起包括细胞循环消除的完全的终末分化(Cell，(1994)79，1147-1156)。PPARγ在某些细胞中一致地被表达，使用PPARγ激动剂活化这些核受体将刺激脂肪细胞前体的终末分化并产生以更易分化和较低噁性为特征的形态学和分子变化(Molecular Cell，(1998)，465-470；Carcinogenesis，(1998)，1949-53；Proc.Natl.Acad.Sci.，(1997)94，237-241)，并抑制前列腺癌组织的表达(癌症研究(1998)，58；3344-3352)。这在某些类型的癌症的治疗中有用，因为它们表达PPARγ，将导致完全的无毒性化疗。
瘦蛋白是一种适应症，其中靶细胞不能瘦蛋白信号。这可能会由于过量食物的摄入和能量消耗减少引起肥胖并导致葡萄糖耐量异常、II型糖尿病、心血管疾病和此类其它相关的并发症。Kallen等人(Proc.Natl.Acad.Sci.，(1996)93，5793-5796)报道，可能是由于它们的PPAR激动剂表达，胰岛素敏化剂降低血浆瘦蛋白浓度。但是，最近的公开表明具有胰岛素敏化特性的化合物也具有瘦蛋白敏化活性。它们通过改善靶细胞对瘦蛋白的反应来降低循环血浆瘦蛋白浓度(WO98/02159)。
据报道，一些β-芳基-α-羟基丙酸、它们的衍生物和它们的类似物可用于治疗高血糖症、高脂血症和高胆固醇血症。现有技术记载的这类化合物中的一些，可归纳如下：i)美国专利5,306,726；WO91/19702公开了数种作为降血脂症和降血糖药物的通式(IIa)和(IIb)的3-芳基-2-羟基丙酸衍生物。
这类化合物的实例以式(IIc)和(IId)表示ii)国际专利申请WO95/03038和WO96/04260公开了式(IIe)的化合物
Figure A9981652300413
其中Ra表示2-苯并噁唑基或2-吡啶基和Rb表示CF3、CH2OCH3或CH3。代表性的实例是(S)-3-[4-[2-[N-(2-苯并噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸(IIf)。
Figure A9981652300421
iii)国际专利申请WO94/13650、WO94/01420和WO95/17394公开了通式(IIg)的化合物
 A1-X-(CH2)n-O-A2-A3-Y.R2         (IIg)其中A1表示芳族杂环；A2表示取代的苯环并且A3表示式(CH2)m-CH-(OR1)的结构，其中R1表示烷基，m是1-5的整数，X表示取代或未取代的N；Y表示C＝O或C＝S；R2表示OR3，其中R3是烷基、芳烷基或芳基并且n是2-6的整数。这类化合物的实例以式(IIh)表示
Figure A9981652300422
                   发明概述
本发明的目的是开发治疗和/或预防下列疾病的新化合物：与脂质水平升高有关的疾病、动脉粥样硬化、冠状动脉疾病，尤其是用于治疗高甘油三酯血症和降低游离脂肪酸，用于治疗和/或预防以X综合症形式描述的疾病，包括高脂血症、高胰岛素血症、肥胖症、胰岛素耐药、胰岛素耐药性导致的II型糖尿病及其糖尿病并发症，用于治疗其中胰岛素耐药是病理生理学机制的疾病，用于治疗高血压、动脉粥样硬化和冠状动脉疾病，所述治疗具有较好的效果和较低的毒性，通过研究，我们开发出了有效治疗上述疾病的新化合物。结果开发出了通式(I)的化合物。
本发明的主要目的是提供新的β-芳基-α-氧取代的烷基羧酸和它们的衍生物、它们的类似物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的多晶型物、它们的可药用盐、它们的可药用溶剂化物以及含有它们或它们的混合物的可药用组合物。
本发明的另一个目的是提供新的β-芳基-α-氧取代的烷基羧酸和它们的衍生物、它们的类似物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的多晶型物、它们的可药用盐、它们的可药用溶剂化物以及含有它们或它们的混合物的可药用组合物，它们具有PPARα和/或PPARγ激动活性，并且除了具有PPARα和/或PPARγ激动活性外，还可任选地抑制HMG CoA还原酶。
本发明的又一个目的是提供具有增强活性、但没有毒性作用或减弱的毒性作用的新的β-芳基-α-氧取代的烷基羧酸和它们的衍生物、它们的类似物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的多晶型物、它们的可药用盐、它们的可药用溶剂化物以及含有它们或它们的混合物的可药用组合物。
本发明的再一个目的是提供一种制备下述化合物的方法，新的如上定义的式(I)的β-芳基-α-氧取代的烷基羧酸及它们的衍生物、它们的类似物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的多晶型物、它们的可药用盐和它们的可药用溶剂化物。
本发明的还一个目的是提供一种药物组合物，它含有通式(I)的化合物、它们的类似物、它们的衍生物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的多晶型物、它们的盐、它们的溶剂化物或其混合物以及适合的载体、溶剂、稀释剂和常用于制备此类组合物的其它介质。
                     发明详述
本发明涉及通式(I)的化合物
Figure A9981652300431
其中R1、R2、R3和R4可以相同或不同，并且表示氢、卤素、羟基、硝基、氰基、甲酰基或者取代或未取代的选自下列的基团：烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、酰基、酰氧基、羟烷基、氨基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、氨基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、芳烷氧羰基氨基、羧酸或其衍生物、或者磺酸或其衍生物；与含X和N的环稠合的A环表示含碳原子的5-6元环结构，该结构可任选地含有一个或多个选自氧、硫或氮的杂原子，还可任选地被取代；A环可以是饱和的或者含有一个或多个双键，或者可以是芳香的；X表示选自氧、硫或NR9的杂原子，其中R9是氢、烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷氧羰基、芳氧羰基或芳烷氧羰基；Ar表示未取代的或取代的二价单环或稠合芳基或者杂环基；R5表示氢原子、羟基、烷氧基、卤素、低级烷基或未取代的或取代的芳烷基或与相邻的基团R6一起形成化学键；R6表示氢、羟基、烷氧基、卤素、低级烷基、酰基或者未取代的或取代的芳烷基，或者R6与R5一起形成化学键；R7表示氢或者未取代的或取代的选自下列的基团：烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、酰基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基；R8表示氢或者未取代的或取代的选自下列的基团：烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基；Y表示氧或NR10，其中R10表示氢、烷基、芳基、羟烷基、芳烷基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基；R8和R10一起可以形成含碳的5或6元环结构，该结构可任选地含有一个或多个选自氧、硫或氮的杂原子；n是1-4的整数并且m是0或1的整数。
R1-R4表示的适合基团包括氢、卤原子(如氟、氯、溴或碘)、羟基、氰基、硝基、甲酰基；取代或未取代的(C1-C12)烷基，尤其是直链或支链(C1-C6)烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、己基等；环(C3-C6)烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等，环烷基可被取代；环(C3-C6)烷氧基，如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等，该环烷氧基可以被取代；芳基，如苯基、萘基等，该芳基可以被取代；芳烷基，如苄基、苯乙基、C6H5CH2CH2CH2、萘甲基等，该芳烷基可被取代并且取代的芳烷基是例如CH3C6H4CH2、Hal-C6H4CH2、CH3OC6H4CH2、CH3OC6H4CH2CH2等的基团；杂芳基，如吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、四唑基、苯并吡喃基、苯并呋喃基等，该杂芳基可被取代；杂环基，例如氮杂环丙烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基等，该杂环基可被取代；芳烷氧基，如苄氧基、苯乙氧基、萘甲氧基、苯丙氧基等，该芳烷氧基可被取代；杂芳烷基，如呋喃甲基、哌啶甲基、噁唑甲基、噁唑乙基等，所述杂芳烷基可被取代；芳烷基氨基，如C6H5CH2NH、C6H5CH2CH2NH、C6H5CH2NCH3等，该基团可被取代；烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基等，该烷氧羰基可被取代；芳氧羰基，如苯氧羰基、萘氧羰基等，该芳氧羰基可被取代；芳烷氧羰基，如苄氧羰基、苯乙氧基羰基、萘甲氧羰基等，该基团可被取代；一烷基氨基，如NHCH3、NHC2H5、NHC3H7、NHC6H13等，该基团可被取代；二烷基氨基，如N(CH3)2、NCH3(C2H5)等，该基团可被取代；烷氧基烷基，如甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基等，该烷氧基烷基可被取代；芳氧基烷基，如C6H5OCH2、C6H5OCH2CH2、萘氧基甲基等，该基团可被取代；芳烷氧基烷基，如C6H5CH2OCH2、C6H5CH2OCH2CH2等，该基团可被取代；杂芳氧基和杂芳烷氧基，其中杂芳基和杂芳烷基部分定义如上并且可被取代；芳氧基，如苯氧基、萘氧基等，该芳氧基可被取代；芳基氨基，如HNC6H5、NCH3(C6H5)、NHC6H4CH3、NHC6H4-Hal等，该芳基氨基可被取代；氨基；氨基(C1-C6)烷基，该基团可被取代；羟基(C1-C6)烷基，该基团可被取代；(C1-C6)烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丙氧基等，该基团可被取代；硫代(C1-C6)烷基，该基团可被取代；(C1-C6)烷硫基，该基团可被取代；酰基，如乙酰基、丙酰基、苯甲酰基等，该酰基可被取代；酰氨基，如NHCOCH3、NHCOC2H5、NHCOC3H7、NHCOC6H5等，该基团可被取代；芳烷氧羰基氨基，如NHCOOCH2C6H5、NHCOOCH2CH2C6H5、N(CH3)COOCH2C6H5、N(C2H5)GOOCH2C6H5，NHCOOCH2C6H4CH3、NHCOOCH2C6H4OCH3等，该芳烷氧羰基氨基可被取代；芳氧羰基氨基，如NHCOOC6H5、NHCOOC6H5、NCH3COOC6H5、NC2H5COOC6H5、NHCOOC6H4CH3、NHCOOC6H4OCH3等，该芳氧羰基氨基可被取代；烷氧羰基氨基，如NHCOOC2H5、NHCOOCH3等，该烷氧羰基氨基可被取代；羧酸或其衍生物，如酰胺，像CONH2、CONHMe、CONMe2、CONHEt、CONEt2、CONHPh等，该羧酸衍生物可被取代；酰氧基，如OOCMe、OOCEt、OOCPh等，该基团可被取代；磺酸或其衍生物，如SO2NH2、SO2NHMe、SO2NMe2、SO2NHCF3等，该磺酸衍生物可被取代。
当R1-R4表示的基团被取代时，所述取代基可选自卤素、羟基、硝基或者未取代或取代的选自下列的基团；烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基、芳烷基、芳烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、酰基、酰氧基、羟烷基、氨基、酰氨基、芳基氨基、氨基烷基、烷氧羰基、烷基氨基、烷硫基、硫代烷基、羧酸或其衍生物、或者磺酸或其衍生物。
取代基如上所定义。
适合的A环包括苯基、萘基、环己基、环己烯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、吡啶基、吡喃基、二氢吡喃基、哒嗪基、嘧啶基等；它们可以是未取代的或取代的，所述取代基选自与R1-R4中描述的取代基相同的组并且与它们具有相同的定义。优选的取代基是卤素、羟基、氨基、甲酰基、任选卤代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、环(C3-C6)烷基、环(C3-C6)烷氧基、芳基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、酰基、酰氧基、羧基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、烷基氨基、酰氨基、芳烷氧羰基氨基或氨基羰基。
A环表示的环状结构优选是苯环或吡啶环。
A环表示的环状结构更优选是苯环。
适合的X包括氧、硫或NR9，优选氧和硫。适宜地，R9表示氢、(C1-C6)烷基，如甲基、乙基、丙基等；(C3-C6)环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等；芳烷基，如苄基、苯乙基等；酰基，如乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基等；(C1-C6)烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基等；芳氧羰基，如苯氧羰基、CH3OC6H4OCO、Hal-C6H4OCO、CH3C6H4OCO、萘氧羰基等；芳烷氧羰基，如苄氧羰基、苯乙氧基羰基等；R9表示的基团可以是取代或未取代的。当R9表示的基团被取代时，取代基选自卤素、可任选卤代的低级烷基、羟基、可任选卤代的(C1-C3)烷氧基。
Ar表示的基团包括取代或未取代的选自下列的二价基团：亚苯基、亚萘基、吡啶基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、吲哚啉基、氮杂吲哚基、氮杂吲哚啉基、茚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并吡喃基、吡唑基等。Ar所示基团上的取代基包括直链或支链的可任选卤代的(C1-C6)烷基、可任选卤代的(C1-C3)烷氧基、卤素、酰基、氨基、酰氨基、硫代、羧酸或者磺酸或它们的衍生物。取代基如对R1-R4所定义的那些一样。
Ar更优选表示取代或未取代的二价亚苯基、亚萘基、苯并呋喃基、吲哚基、吲哚啉基、喹啉基、氮杂吲哚基、氮杂吲哚啉基、苯并噻唑基或苯并噁唑基。
Ar还更优选表示二价亚苯基或苯并呋喃基，它们可以是未取代的或者被甲基、卤代甲基、甲氧基或卤代甲氧基取代。
适合的R5包括氢、羟基、卤原子，如氟、氯、溴或碘；低级烷基，例如甲基、乙基或丙基；(C1-C3)烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基等；芳烷基，如苄基、苯乙基等，该基团可以是未取代的或被卤素、羟基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、苄氧基、乙酰基、乙酰氧基取代；或者R5与R6一起表示一个键。
适合的R6可以是氢、羟基、卤原子，如氟、氯、溴或碘；低级烷基，例如甲基、乙基或丙基；(C1-C3)烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基等；直链或支链的(C2-C10)酰基，如乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、苯甲酰基等；芳烷基，如苄基、苯乙基，该基团可以是未取代的或被下列基团取代：卤素、羟基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、苄氧基、乙酰基、乙酰氧基；或者与R5一起形成一个键。
优选R5和R6表示氢原子，或者R5和R6一起表示一个键。
R7表示的适合基团选自氢、直链或支链的(C1-C16)烷基，优选(C1-C12)烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、戊基、己基、辛基等，该烷基可被取代；(C3-C7)环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等，该环烷基可被取代；芳基，如苯基、萘基等，该芳基可被取代；杂芳基，如吡啶基、噻吩基、呋喃基等，该杂芳基可被取代；杂芳烷基，如呋喃甲基、哌啶甲基、噁唑甲基、噁唑乙基等，该杂芳烷基可被取代；芳烷基，其中芳基定义如上，烷基部分可含(C1-C6)个原子，如苄基、苯乙基等，其中该芳烷基可被取代；杂环基，如氮杂环丙烷基、吡咯烷基、哌啶基等，该杂环基可被取代；(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，如甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基丙基等，该烷氧基烷基可被取代；酰基，如乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基等，该酰基可被取代；(C1-C6)烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基等，该烷氧羰基可被取代；芳氧羰基，如苯氧羰基、萘氧羰基等，该芳氧羰基可被取代；(C1-C6)烷基氨基羰基，该烷基可被取代；芳基氨基羰基，如PhNHCO、萘基氨基羰基，该芳基部分可被取代。取代基选自卤素、羟基、硝基或者未取代的或取代的下列基团：烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基、芳烷基、芳烷氧基烷基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、酰基、酰氧基、羟烷基、氨基、酰氨基、芳基氨基、氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、烷氧羰基、烷基氨基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、羧酸或其衍生物、或者磺酸或其衍生物。这些取代基的定义如上。
R8表示的适合基团选自氢、直链或支链的(C1-C16)烷基，优选(C1-C12)烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、戊基、己基、辛基等，该烷基可被取代；(C3-C7)环烷基，如环丙基、环戊基、环己基等，该环烷基可被取代；芳基，如苯基、萘基等，该芳基可被取代；杂芳基，如吡啶基、噻吩基、呋喃基等，该杂芳基可被取代；杂芳烷基，如呋喃甲基、吡啶甲基、噁唑甲基、噁唑乙基等，该杂芳烷基可被取代；芳烷基，如苄基、苯乙基等，该芳烷基可被取代；杂环基，如氮杂环丙烷基、吡咯烷基、哌啶基等，该杂环基可被取代。取代基可选自卤素、羟基、甲酰基、硝基或者未取代的或取代的下列基团：烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基、芳烷基、芳烷氧基烷基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、酰基、酰氧基、羟烷基、氨基、酰氨基、芳基氨基、氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、烷氧羰基、烷基氨基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、羧酸或其衍生物、或者磺酸或其衍生物。这些取代基的定义如上。
R10表示的适合基团可选自氢、直链或支链的(C1-C16)烷基，优选(C1-C12)烷基；羟基(C1-C6)烷基；芳基，如苯基、萘基等；芳烷基，如苄基、苯乙基等；杂环基，如氮杂环丙烷基、吡咯烷基、哌啶基等；杂芳基，如吡啶基、噻吩基、呋喃基等；杂芳烷基，如呋喃甲基、哌啶甲基、噁唑甲基、噁唑乙基等。
R8和R10一起形成的适合的环结构可选自吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基等。
适合的m是0-1的整数。当m＝0时，Ar优选表示二价的苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、吲哚啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并吡喃基，优选苯并呋喃基；当m＝1时，Ar优选表示二价的亚苯基、亚萘基、吡啶基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、吲哚啉基、氮杂吲哚基、氮杂吲哚啉基、茚基、二氢苯并呋喃基、苯并吡喃基、二氢苯并吡喃基、吡唑基。
当m＝0时，Ar优选表示二价的苯并呋喃基，更优选表示苯并呋喃-2，5-二基；并且当m＝1时，Ar优选表示亚苯基。
适合的n是1-4的整数，n优选表示1或2的整数。
当m＝1时，n优选表示2。
当m＝0时，n优选表示1。
构成本发明一部分的可药用盐包括羧酸部分的盐，例如碱金属盐，如Li、Na和K盐；碱土金属盐，如Ca和Mg盐；与有机碱，如二乙醇胺、胆碱等形成的盐；与手性碱，如烷基苯胺、苯基甘氨醇(glycinol)等形成的盐；与天然氨基酸，如赖氨酸、精氨酸、胍等形成的盐；与非天然氨基酸，如D-异构体或取代的氨基酸形成的盐；铵盐或者取代的铵盐和铝盐。如果合适，盐还包括酸加成盐，它们是硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、氢卤酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、棕榈酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、羟萘甲酸盐、苯磺酸盐、抗坏血酸盐、甘油磷酸盐、氧代戊二酸盐等。可药用溶剂化物可以是水合物或包含其它溶剂，如醇的结晶。
构成本发明一部分的可药用盐具有良好的溶解性，良好的溶解性是药物化合物的重要性质之一。
本发明的特别有用的化合物包括：(E/Z)-3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯；(E)-3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯；(Z)-3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯；(E/Z)-3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯；(E)-3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯；(Z)-3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯；(E/Z)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯；(E)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯；(Z)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯；(±)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；(+)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；(-)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；(±)3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸甲酯；(+)3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸甲酯；(-)3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸甲酯；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-羟基丙酸乙酯；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-羟基丙酸乙酯；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-羟基丙酸乙酯；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸乙酯；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸乙酯；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸乙酯；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸乙酯；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸乙酯；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸乙酯；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸乙酯；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸乙酯；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸乙酯；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸甲酯；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸甲酯；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸甲酯；(±)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸及其盐；(+)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸及其盐；(-)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸及其盐；(±)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-2-甲基丙酸及其盐；(+)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-2-甲基丙酸及其盐；(-)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-2-甲基丙酸及其盐；(±)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸及其盐；(+)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸及其盐；(-)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸及其盐；(±)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基-2-甲基丙酸及其盐；(+)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基-2-甲基丙酸及其盐；(-)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基-2-甲基丙酸及其盐；(±)3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸及其盐；(+)3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸及其盐；(-)3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸及其盐；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸及其盐；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸及其盐；(-)3-[4-[2(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸及其盐；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-2-甲基丙酸及其盐；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-2-甲基丙酸及其盐；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-2-甲基丙酸及其盐；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸及其盐；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸及其盐；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸及其盐；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基-2-甲基丙酸及其盐；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基-2-甲基丙酸及其盐；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基-2-甲基丙酸及其盐；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-羟基丙酸及其盐；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-羟基丙酸及其盐；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-羟基丙酸及其盐；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸及其盐；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸及其盐；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸及其盐；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸及其盐；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸及其盐；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸及其盐；[(2R)-N(1S)]-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-N-(2-羟基-1-苯基乙基)丙酰胺；[(2S)-N(1S)]-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-N-(2-羟基-1-苯基乙基)丙酰胺；[(2S)-N(1S)]-3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-N-(2-羟基-1-苯基乙基)丙酰胺；和[(2R)-N(1S)]-3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-N-(2-羟基-1-苯基乙基)丙酰胺。
根据本发明的特征，可以通过下述反应方案I中所示的任何途径制备通式(III)化合物，其中R1、R2、R3、R4、R7、R8、X、A、n、m、
Figure A9981652300531
如上所定义。通式(III)化合物表示其中所有符号如上定义、R5和R6一起表示一个键并且Y表示氧原子的通式(I)化合物。
Figure A9981652300541
                  反应方案-I途径(1)：可以在碱例如碱金属氢化物如NaH、KH或者有机锂如CH3Li、BuLi等或者醇盐如NaOMe、NaOEt、K+BuO-或其混合物存在下，将其中所有符号都如上所定义的通式(IIIa)化合物与其中R11可以是低级烷基并且R7和R8如上所定义但不是氢的式(IIIb)化合物反应，得到通式(III)化合物。该反应可以在溶剂例如IHF、二氧杂环己烷、DMF、DMSO、DME等或其混合物存在下进行。可以使用HMPA作为助溶剂。反应温度可以是-78℃至50℃，优选-10℃至30℃。该通式(IIIb)化合物可以按照文献中描述的方法制备(Annalen.Chemie，(1996)53，699)。
或者，通过其中所有符号都如上所定义的式(IIIa)化合物与Wittig试剂如Hal-PH3P+CH-(OR7)CO2R8在上述相似的反应条件下进行反应，可以制备式(III)化合物。途径(2)：其中所有符号都如上所定义的通式(IIIa)化合物与其中R6表示氢原子并且R7和R8如上所定义的式(IIIc)化合物的反应可以在碱存在下进行。碱不是关键的。可以使用任何通常用于羟醛缩合反应的碱。可以使用的碱是例如金属氢化物如NaH或KH；金属醇盐如NaOMe、K+BuO-或NaOEt；金属氨化物如LiNH2或LiN(Ipr)2。可以使用非质子传递溶剂如THF、乙醚或二氧杂环己烷。该反应可以在惰性气氛下进行，可以使用惰性气体例如N2、Ar或He保持惰性气氛，并且在无水条件下进行反应更有效。可以使用的温度是-80℃至35℃。可以在常规脱水条件下使最初产生的β-羟基产物脱水，例如在溶剂如苯或甲苯中用PTSA进行处理。溶剂和脱水剂的性质不是关键的。可以使用的温度是20℃至溶剂的回流温度、优选在溶剂的回流温度下用迪安-斯榻克分水器连续地除去水。途径(3)：可以将其中L1是离去基团如卤原子、对甲苯磺酸根、甲磺酸根、三氟甲磺酸根等并且所有其他符号如上所定义的式(IIIe)化合物与其中R7、R8和Ar如上所定义的式(IIId)化合物在溶剂例如THF、DMF、DMSO、DME等或其混合物存在下进行反应，制备式(III)化合物。该反应可以在惰性气氛下进行，可以使用惰性气体例如N2、Ar或He保持惰性气氛。该反应可以在碱例如K2CO3、Na2CO3或NaH或其混合物存在下进行。当用Na2CO3或K2CO3作为碱时，可以使用丙酮作为溶剂。反应温度为0℃-120℃，优选30℃-100℃。反应时间为1-24小时，优选2-12小时。按照已知方法，通过被保护的羟基芳基醛如苄氧基芳基醛与式(IIIb)化合物进行Wittig Horner反应，然后还原双键并脱保护，可以制备式(IIId)化合物。途径(4)：可以将其中所有符号都如上所定义的通式(IIIg)化合物与其中所有符号如上所定义并且L1是离去基团例如卤原子、对甲苯磺酸根、甲磺酸根、三氟甲磺酸根等(优选卤原子)的通式(IIIf)化合物在溶剂例如DMSO、DMF、DME、THF、二氧杂环己烷、乙醚等或其混合物存在下进行反应，制备通式(III)化合物。该反应可以在惰性气氛下进行，可以使用惰性气体例如N2、Ar或He保持惰性气氛。该反应可以在碱例如氢氧化钠、氢氧化钾等碱；碱金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾等；碱金属氢化物如氢化钠、氢化钾等；有机金属碱如正丁基锂；碱金属氨化物如氨基钠或其混合物存在下进行。碱的量可以是以式(IIIg)化合物计1-5当量、优选1-3当量。可以加入相转移催化剂例如四烷基铵卤化物或氢氧化物。该反应可以在0℃-150℃、优选在15℃-100℃的温度下进行。反应时间为0.25-48小时，优选0.25-12小时。途径(5)：可以使用合适的偶合剂例如二环己基脲、三芳基磷/偶氮二羧酸二烷基酯(dialkylazadicarboxylate)如PPh3/DEAD等，将其中所有符号都如上所定义的通式(IIIh)化合物与其中所有符号都如上所定义的通式(IIId)化合物反应。该反应可以在溶剂例如THF、DME、CH2Cl2、CHCl3、甲苯、乙腈、四氯化碳等存在下进行。可以使用惰性气体如N2、Ar或He保持惰性气氛。该反应可以在DMAP、HOBT存在下进行，并且其用量可以是0.05-2当量，优选0.25-1当量。反应温度可以是0℃-100℃，优选20℃-80℃。反应时间可以是0.5-24小时，优选6-12小时。途径6：可以在碱例如碱金属氢化物如NaH或KH或有机锂如CH3Li、BuLi等或醇盐如NaOMe、NaOEt、K+BuO-等或其混合物存在下，将其中所有符号都如上所定义的式(IIIi)化合物与其中R7＝R8并且如上所定义但不是氢的式(IIIj)化合物反应，制备通式(III)化合物，其中所有符号都如上定义。该反应可以在非质子传递溶剂如THF、二氧杂环己烷、DMF、DMSO、DME等或其混合物存在下进行。可以使用HMPA作为助溶剂。反应温度可以是-78℃-100℃，优选-10℃-50℃。
按照本发明的另一实施方案，可以通过反应方案-II所示的一种或多种方法制备定义如下的通式(I)化合物，其中R表示氢、羟基、烷氧基、卤素、低级烷基或未取代或取代的芳烷基，R6表示氢、羟基、烷氧基、卤素、低级烷基、酰基或未取代或取代的芳烷基，R1、R2、R3、R4、R7、R8、X、A、n、m、Ar如上所定义并且Y表示氧原子：
                 反应方案-II途径(7)：可以在氢气和催化剂如Pd/C、Rh/C、Pt/C等存在下，将式(III)化合物还原，得到通式(I)化合物(其中R5和R6各表示氢原子并且所有符号都如上定义)。通式(III)化合物表示如下的可以通过上述反应方案-1所述制得的通式(I)化合物，其中：R5和R6一起表示一个键，Y表示氧原子并且所有其他符号如上所定义。可以使用催化剂的混合物。还可以在溶剂例如二氧杂环己烷、乙酸、乙酸乙酯、乙醇等存在下进行反应。溶剂的性质不是关键的。可以使用大气压至80psi的压力。可以采用较高的压力以减小反应时间。优选使用的催化剂是5-10％Pd/C，并且催化剂的用量为1-50％w/w。还可以使用金属/溶剂还原例如在乙醇中用镁或者在乙醇中用钠汞齐进行该反应。可以在含有手性配体的金属催化剂存在下进行氢化以获得旋光活性的式(I)化合物。金属催化剂可以含有铑、钌、铟等。手性配体优选是手性膦如(2S，3S)-二(二苯基膦基)丁烷、1，2-二(二苯基膦基)乙烷、1，2-二(2-甲氧基苯基膦基)乙烷、(-)-2，3-亚异丙基-2，3-二羟基-1，4-二(二苯基膦基)丁烷等。可以使用任何能够得到所需旋光纯度产物(I)的合适的手性催化剂(参见：《不对称合成的原理》(Principles of Asymmetric Synthesis)，Tet.Org.Chem.Series Vol14，pp311-316，Ed.Baldwin J.E.)。途径(8)：可以在溶剂例如THF、DMF、DMSO、DME等或其混合物存在下，将其中R8如上所定义但不包括氢并且所有其他符号如上所定义并且L3是离去基团如卤原子的式(Ia)化合物与其中R7如上所定义但不是氢的通式(Ib)的醇反应，得到式(I)化合物。该反应可以在惰性气氛下进行，可以使用惰性气体如N2、Ar或He保持惰性气氛。该反应可以在碱例如KOH、NaOH、NaOMe、NaOEt、K+BuO-或NaH或其混合物存在下进行。可以使用相转移催化剂例如四烷基铵卤化物或氢氧化物。反应温度可以是20℃-120℃，优选30℃-100℃。反应时间可以是1-12小时，优选2-6小时。可以按照我们的US98/10612号国际申请所述的方法制备式(Ia)化合物。途径(9)：可以在溶剂例如THF、DMF、DMSO、DME等或其混合物存在下，将如上所定义的式(IIIe)化合物与其中所有符号都如上所定义的式(Ic)化合物反应，制备式(I)化合物。该反应可以在惰性气氛下进行，可以使用惰性气体如N2、Ar或He保持惰性气氛。该反应可以在碱例如K2CO3，Na2CO3或NaH或其混合物存在下进行。当使用K2CO3或Na2CO3作为碱时，可以使用丙酮作为溶剂。反应温度可以是20℃-120℃，优选30℃-80℃。反应时间可以是1-24小时，优选2-12小时。可以通过被保护的羟基芳基醛与式(IIIb)化合物之间进行Wittig Horner反应，然后使双键还原并脱保护制备式(Ic)化合物。或者，可以按照WO94/01420中公开的方法制备式(Ic)化合物。途径(10)：可以使用合适的偶合剂例如二环己基脲、三芳基膦/偶氮二羧酸二烷基酯如PPh3/DEAD等，将如上定义的通式(IIIh)化合物与其中所有符号都如上所定义的通式(Ic)化合物反应。该反应可以在溶剂例如THF、DME、CH2Cl2、CHCl3、甲苯、乙腈、四氯化碳等存在下进行。可以使用惰性气体如N2、Ar或He保持惰性气氛。该反应可以在DMAP、HOBT存在下进行，并且它们的用量为0.05-2当量、优选0.25-1当量。反应温度是0℃-100℃，优选20℃-80℃。反应时间为0.5-24小时，优选6-12小时。途径(11)：可以在溶剂例如THF、DMF、DMSO、DME等存在下，将式(Id)化合物与式(Ie)化合物反应，生成式(I)化合物。式(Id)化合物表示其中所有符号都如上所定义的式(I)化合物。在式(Ie)化合物中，R7表示未取代或取代的基团，所述基团选自：烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、酰基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基，并且Hal表示Cl、Br或I。可以使用惰性气体如N2、Ar或He保持惰性气氛。该反应可以在碱例如KOH、NaOH、NaOMe、K+BuO-、NaH等存在下进行。可以使用相转移催化剂例如四烷基铵卤化物或氢氧化物。反应温度可以是20℃-150℃，优选30℃-100℃。反应时间可以是1-24小时，优选2-12小时。式(Id)化合物表示其中R7是H并且Y是氧原子的式(I)化合物。途径(12)：可以在常规条件下，将如上定义的通式(IIIa)化合物与其中R6是氢并且R7和R8如上所定义的式(IIIc)化合物反应。碱不是关键的。可使用羟醛缩合反应的任何常用碱，例如金属氢化物如NaH、KH等，金属醇盐例如NaOMe、KtBuO-、NaOEt等，金属氨化物例如LiNH2、LiN(ipr)2等。可以使用非质子传递溶剂例如THF、乙醚、二氧杂环己烷。该反应可以在惰性气氛下进行，可以使用惰性气体如N2、Ar或He保持惰性气氛，并且该反应在无水条件下能更有效地进行。可使用-80℃-25℃的温度。可用常规方法将β-羟基羟醛缩合产物脱羟基，一般，通过离子氢化技术，例如通过在酸例如三氟乙酸乙酸存在下用三烷基硅烷处理进行脱羟基化。可使用溶剂例如二氯甲烷。有利起见，反应在25℃进行。如果反应缓慢的话，可采用更高的温度。途径(13)：其中所有符号都如上所定义的通式化合物(IIIg)与其中L1是离去基团例如卤素原子、对甲苯磺酸根、甲磺酸根、三氟甲磺酸根等，优选为卤素原子，并且所有其它符号都如上所定义的通式化合物(If)的生成通式(I)化合物的反应可在溶剂例如DMSO、DMF、DME、THF、二氧杂环己烷、乙醚等或它们的混合物存在下进行。该反应可以在惰性气氛下进行，可使用惰性气体如N2、Ar或He保持惰性气氛。该反应可以在碱存在下进行，所述碱有例如碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾等；碱金属碳酸盐例如碳酸钠、碳酸钾等；碱金属氢化物例如氢化钠、氢化钾等；有机金属碱例如正丁基锂，碱金属氨化物例如氨基钠，或它们的混合物。按式(IIIg)化合物的量计，碱的用量可以为1-5当量，优选为1-3当量。该反应可在相转移催化剂例如四烷基铵卤化物或氢氧化物存在下进行。反应可在0℃-150℃、优选15℃-100℃温度下进行。反应时间可以是0.25-24小时，优选0.25-12小时。途径14：将其中所有符号都如上所定义的式(Ig)化合物转化成其中所有符号都如上所定义的式(I)化合物的反应可在碱或酸存在下进行，并且碱或酸的选择不是关键的。可采用能将腈水解成酸的任何常用碱，可使用在含水溶剂中的金属氢氧化物例如NaOH或KOH，或将腈水解成酸的任何常用酸例如在过量醇如甲醇、乙醇、丙醇等中的无水HCl。该反应可在0℃-所用溶剂的回流温度下、优选25℃-所用溶剂的回流温度下进行。反应时间可以为O.25-48小时。途径15：其中R8如上所定义但不包括氢原子并且所有其它符号如上所定义的式(Ih)化合物与其中R8如上所定义但不包括氢原子的式(Ib)化合物的生成式(I)化合物的反应(通过铑卡宾体介导的插入反应)可在铑(II)盐例如乙酸铑(II)存在下进行。该反应可在溶剂例如苯、甲苯、二氧杂环己烷、乙醚、THF等或它们的混合物存在下进行，或者当可行时，用R7OH作为溶剂进行，在能提供形成所需产物的适当形成速率下、通常在高温例如溶剂的回流温度下进行。可以使用惰性气体如N2、Ar或He保持惰性气氛。反应时间可以是0.5-24小时、优选0.5-6小时。
其中R8代表氢原子的式(I)化合物可通过用常规方法将其中R8除了不是氢原子以外代表所有如上所定义基团的式(I)化合物水解来制得。该水解可在碱例如碳酸钠与合适的溶剂例如甲醇、乙醇等或它们的混合物存在下进行。该反应可在20℃-40℃、优选25℃-30℃进行。反应时间可以为2-12小时、优选4-8小时。
通过与其中R8和R10定义如上的式NHR8R10适当胺反应，可将其中Y代表氧、R8代表氢或低级烷基并且所有其它符号如上所定义的通式(I)化合物转化成其中Y代表NR10的式(I)化合物。或者，可通过下述方法将其中YR8代表OH的式(I)化合物转化成酰卤(优选YR8＝Cl)：与适当试剂例如草酰氯、亚硫酰氯等反应，然后用其中R8和R10如上所定义的式NHR8R10胺处理。或者，通过用酰卤例如乙酰氯、乙酰溴、新戊酰氯、二氯苯甲酰氯等处理其中YR8代表OH并且所有其它符号如上所定义的通式(I)化合物，可制得混合酸酐。该反应可在合适的碱例如吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等存在下进行。可使用溶剂例如卤代烃如CHCl3、二氯甲烷，烃例如苯、甲苯、二甲苯等。该反应可在-40℃-40℃、优选0℃-20℃进行。可用其中R8和R10如上所定义的式NHR8R10适当胺进一步处理由此制得的酰卤或混合酸酐。
制备通式(IIIa)化合物的方法已在国际专利申请No.US98/10612中公开过。
在本文中使用的术语“纯净的”是指反应是在不使用溶剂的条件下进行的。
在本发明另一实施方案中，本发明提供了式(If)新中间体、其制备方法、及其在制备β-芳基-α-取代的羟基链烷酸中的应用：
Figure A9981652300621
其中Ar代表未取代或取代的二价单环或稠合芳基或杂环基，R5代表氢原子、羟基、烷氧基、卤素、低级烷基或未取代或取代的芳烷基，或者与相邻基团R6形成一个键；R6代表氢原子、羟基、烷氧基、卤素、低级烷基、酰基或未取代或取代的芳烷基，或者R6与R5一起形成一个键；R7代表氢或未取代或取代的选自下列的基团：烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、酰基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基；R8代表氢或未取代或取代的选自下列的基团：烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基；n为1-4的整数；m为整数0或1，且L1是离去基团如卤原子、对甲苯磺酸根、甲磺酸根、三氟甲磺酸根等，优选为卤素原子。
其中m＝0且所有其它符号如上所定义的式(If)化合物可通过将式(Ic)化合物
Figure A9981652300622
其中R5、R6、R7、R8和Ar如上所定义与式(Ii)化合物反应而制得
           L1(CH2)n-L2              (Ii)其中L1和L2可相同或不同，并代表离去基团例如Cl、Br、I、甲磺酸根、三氟甲磺酸根、对甲苯磺酸根等，或者L2还可以代表羟基或保护羟基，其随后可转化成离去基团，n代表1-4的整数。
式(Ic)化合物与式(Ii)化合物的生成式(If)化合物的反应可在溶剂例如THF、DMF、DMSO、DME等或它们的混合物存在下进行。该反应可以在惰性气氛下进行，可以使用惰性气体例如N2、Ar或He保持惰性气氛。该反应可以在碱例如K2CO3、Na2CO3或NaH或其混合物存在下进行。当用Na2CO3或K2CO3作为碱时，可以使用丙酮作为溶剂。反应温度可以为20℃-120℃，优选30℃-100℃。反应时间可以为1-24小时，优选2-12小时。
或者，式(If)中间体可这样制得：将式(Ij)化合物
               L1(CH2)n-(O)mAr-CHO       (Ij)其中L1代表离去基团例如Cl、Br、I、甲磺酸根、三氟甲磺酸根、对甲苯磺酸根等，并且所有其它符号如上所定义，与式(IIIb)化合物反应
Figure A9981652300631
其中R11代表低级烷基，且R7、R8如上所定义，以生成式(IIIf)化合物，然后将(IIIf)化合物进一步还原以生成式(If)化合物。式(IIIf)化合物代表着其中R5和R6一起代表一个键、并且所有其它符号如上所定义的式化合物(If)。
式(Ij)化合物与式(IIIb)化合物的反应可在碱例如碱金属氢化物如NaH、KH等或有机锂CH3Li、BuLi等或醇盐例如NaOMe、NaOEt、K+BuO-等或它们的混合物存在下进行。该反应可在溶剂例如THF、二氧杂环己烷、DMF、DMSO、DME等或它们的混合物存在下进行。可使用HMPA作为助溶剂。反应温度可以为-78℃-50℃、优选-10℃-30℃。式(IIIf)化合物的还原可在氢气和催化剂例如Pd/C、Rh/C、Pt/C等存在下进行。可使用催化剂的混合物。该反应还可以在溶剂例如二氧杂环己烷、乙酸、乙酸乙酯、乙醇等存在下进行。溶剂的性质不是关键的。可采用大气压-80psi的压力。为了缩短反应时间可采用较高压力。催化剂优选为5-10％Pd/C，并且催化剂的用量可以为1-50％w/w。该反应还可以通过采用金属/溶剂还原例如在醇中用镁或醇中用钠汞齐来进行。
在本发明另一实施方案中，本发明提供了式(Ig)新中间体、其制备方法、及其在制备β-芳基-α-取代的羟基链烷酸中的应用：
Figure A9981652300641
其中R1、R2、R3和R4可相同或不同，并代表氢、卤素、羟基、硝基、氰基、甲酰基或未取代或取代的选自下述的基团：烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、酰基、酰氧基、羟基烷基、氨基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、氨基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、芳烷氧羰基氨基、羧酸或其衍生物，或磺酸或其衍生物；稠合到含X和N的环上的环A代表5-6元含碳原子环状结构，该环状结构可任选包含一个或多个选自氧、硫或氮原子的杂原子，并且可任选被取代；环A可以是饱和的，或包含一个或多个双键，或可以是芳环；X代表选自氧、硫或NR9的杂原子，其中R9是氢、烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷氧羰基、芳氧羰基或芳烷氧羰基；Ar代表未取代或取代的二价单环或稠合芳基或杂环基；R5代表氢原子、羟基、烷氧基、卤素、低级烷基或未取代或取代的芳烷基，或者与相邻基团R6形成一个键；R6代表氢原子、羟基、烷氧基、卤素、低级烷基、酰基或未取代或取代的芳烷基，或者R6与R5一起形成一个键；R7代表氢或未取代或取代的选自下列的基团：烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、酰基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基的基团；n为1-4的整数；m为整数0或1。
其中R5和R6代表氢原子并且所有其它符号如上所定义的式(Ig)化合物可通过在反应方案III中描述的方法制得。
Figure A9981652300651
                     反应方案III
其中所有符号都如上所定义的式(IIIa)化合物与其中R7如上所定义但不包括氢，且Hal代表卤素原子例如Cl、Br或I的式(Ik)化合物的生成式(II)化合物的反应可在碱的存在下于常规条件下进行。碱不是关键的。可使用进行维蒂希反应的任何常用碱，例如金属氢化物例如NaH或KH；金属醇盐例如NaOMe、KtBuO-或NaOEt；金属氨化物例如LiNH2或LiN(iPr)2。可使用非质子传递溶剂例如THF、DMSO、二氧杂环己烷、DME等。可使用溶剂混合物。可使用HMPA作为助溶剂。可采用惰性气氛例如氢气，并且该反应在无水条件下能更有效地进行。可使用80℃-100℃的温度。
可通过下述方法将其中所有符号都如上所定义、且R7除了不是氢以外如上所定义的式(II)化合物转化成其中R5和R6代表氢原子、并且所有其它符号如上所定义的式(Im)化合物：即在无水强酸例如对甲苯磺酸存在下于无水条件下用式R7OH处理式(II)化合物，其中R7代表未取代或取代的选自烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、酰基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基的基团。
用三烷基甲硅烷基氰化物例如三甲基甲硅烷基氰化物处理定义如上的式(Im)化合物可生成其中R5和R6代表氢原子、R7除了不是氢以外如上所定义、且所有其它符号如上所定义的式(Ig)化合物。
在本发明又一实施方案中，本发明提供了式(Ih)新中间体、其制备方法、及其在制备β-芳基-α-取代的羟基链烷酸中的应用：
Figure A9981652300661
其中R1、R2、R3和R4可相同或不同，并代表氢、卤素、羟基、硝基、氰基、甲酰基或未取代或取代的选自下述的基团：烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、酰基、酰氧基、羟烷基、氨基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、氨基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、芳烷氧羰基氨基、羧酸或其衍生物，或磺酸或其衍生物；稠合到含X和N的环上的环A代表5-6元含碳原子环状结构，该环状结构可任选包含一个或多个选自氧、硫或氮原子的杂原子，并且可任选被取代；环A可以是饱和的，或包含一个或多个双键，或可以是芳环；X代表选自氧、硫或NR9的杂原子，其中R9是氢、烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷氧羰基、芳氧羰基或芳烷氧羰基；Ar代表未取代或取代的二价单环或稠合芳基或杂环基；R5代表氢原子、羟基、烷氧基、卤素、低级烷基或未取代或取代的芳烷基，或者与相邻基团R6形成一个键；R6代表氢原子、羟基、烷氧基、卤素、低级烷基、酰基或未取代或取代的芳烷基，或者R6与R5一起形成一个键；R8代表氢或未取代或取代的选自烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基的基团；n为1-4的整数；且m为整数0或1。
其中所有其它符号都如上所定义的式(Ih)化合物可通过将式(In)化合物与合适的重氮化试剂反应而制得
Figure A9981652300671
其中所有符号都如上所定义。
该重氮化反应可在常规条件下进行。合适的重氮化剂是烷基腈，例如异戊腈。该反应可在溶剂例如THF、二氧杂环己烷、乙醚、苯等或它们的混合物存在下进行。可使用-50℃-80℃的温度。该反应可以在惰性气氛下进行，可以使用惰性气体例如N2、Ar或He保持惰性气氛。反应时间可以为1-24小时、优选为1-12小时。
式(In)化合物可通过将其中所有符号都如上所定义的式(IIIe)化合物与式(Io)化合物反应而制得
Figure A9981652300672
其中R6是氢原子，并且所有其它符号都如上所定义。
其中所有符号都如上所定义的式(IIIe)化合物与其中所有符号都如上所定义的式(Io)化合物的反应可在溶剂例如THF、DMF、DMSO、DME等或它们的混合物存在下进行。该反应可以在惰性气氛下进行，可以使用惰性气体例如N2、Ar或He保持惰性气氛。该反应可以在碱例如K2CO3、Na2CO3或NaH或其混合物存在下进行。当用Na2CO3或K2CO3作为碱时，可以使用丙酮作为溶剂。反应温度可以为20℃-120℃，优选30℃-80℃。反应时间可以为1-24小时，优选2-12小时。
可药用盐可通过将式(I)化合物与1-4当量的碱例如氢氧化钠、甲醇钠、氢化钠、叔丁醇钾、氢氧化钙、氢氧化镁等在溶剂例如乙醚、THF、甲醇、叔丁醇、二氧杂环己烷、异丙醇、乙醇等中反应而制得。可使用溶剂混合物。也可以使用有机碱例如二乙醇胺、胆碱等；手性碱例如烷基苯基胺、苯基甘氨醇等；天然氨基酸例如赖氨酸、精氨酸、胍等；非天然氨基酸例如D-异构体或取代的氨基酸；铵盐或取代的铵盐和铝盐。或者，如果合适的话，酸加成盐可通过用酸例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸、柠檬酸、马来酸、水杨酸、羟基萘甲酸、抗坏血酸、棕榈酸、琥珀酸、苯甲酸、苯磺酸、酒石酸等在溶剂例如乙酸乙酯、乙醚、醇、丙酮、THF、二氧杂环己烷等中处理而制得。也可以使用溶剂混合物。
形成本发明一部分的立体异构体可通过在可行方法中使用呈其单一对映体形式的反应物制得，或者在使用呈其单一对映体形式的试剂或催化剂存在下进行反应而制得，或者可通过常规方法拆分立体异构体混合物而制得。一些优选方法包括使用微生物拆分法，拆分与手性酸例如例如扁桃酸、樟脑磺酸、酒石酸、乳酸等，或者适当时与手性碱例如番木鳖碱、金鸡纳生物碱及其衍生物等形成的非对映异构体盐。Jaques等人在″对映异构体、外消旋体和拆分″(Wiley Interscience，1981)中汇编了常用方法。更具体来说，可通过用手性胺、氨基酸、衍生自氨基酸的氨基醇将其中YR9代表OH的式(I)化合物转化成非对映异构体酰胺的1∶1混合物；可采用常规反应条件将酸转化成酰胺；可通过分级结晶或色谱法分离非对映异构体，并且可通过将纯的非对映异构体酰胺水解来制得式(I)化合物的立体异构体。
形成本发明一部分的通式(I)化合物的各种多晶型物可通过在不同条件下将式(I)化合物结晶而制得。例如，使用不同的重结晶常用溶剂或其混合物；在不同温度下进行结晶；不同冷却方式，在结晶期间从非常快到非常慢的冷却。多晶型物还可以通过将化合物加热或熔化，然后逐渐或迅速冷却来制得。可通过固体探针nmr光谱、ir光谱、差示扫描量热法、粉末X-射线衍射或其它技术确定多晶型物的存在。
本发明提供了含有上述通式(I)化合物、其衍生物、其类似物、其互变异构形式、其立体异构体、其多晶型物、其可药用盐或其可药用溶剂化物和常用药物载体、稀释剂等的用于治疗和/或预防下述疾病的药物组合物：疾病例如高血压、冠心病、动脉粥样硬化、中风、外周血管疾病和相关疾患。这些化合物可用于治疗家族性高胆固醇血症、高甘油三酯血症、降低致动脉粥样化的脂蛋白、VLDL和LDL。本发明化合物可用于治疗一些肾疾病，包括肾小球性肾炎、肾小球硬化症、肾病综合征、高血压性肾硬化、肾病。通式(I)化合物还可用于治疗/预防胰岛素耐药(II型糖尿病)、瘦蛋白抗性、葡萄糖耐量异常、异常血脂症、与综合征X有关的疾病例如高血压、肥胖、胰岛素耐药、冠心病和其它心血管疾病。本发明化合物可用作用于改善痴呆患者认知功能的醛糖还原酶抑制剂，用作抗炎剂，用于治疗糖尿病并发征、与内皮细胞活化有关的病症、牛皮癣、多囊性卵巢综合征(PCOS)、炎性肠病、骨质疏松症、肌强直性营养不良、胰腺炎、视网膜病、动脉硬化、黄瘤，和用于治疗癌症。本发明化合物可用于和一种或多种HMG CoA还原酶抑制剂、降血脂/降血脂蛋白剂例如纤维酸(fabric acid)衍生物、烟酸、考来烯胺、考来替泊、普罗布考或它们的组合联合/并行使用来治疗和/或预防上述疾病。本发明化合物与HMG CoA还原酶抑制剂、降血脂/降血脂蛋白剂的组合可一起给药，或者在能协同作用的时间内给药。HMG CoA还原酶抑制剂可选自用于治疗或预防高脂血症的那些药剂例如洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀、cerivastatin和它们的类似物。合适的纤维酸衍生物可以是吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特、环丙贝特、苯扎贝特和它们的类似物。
本发明提供了含有上述通式(I)化合物、其衍生物、其类似物、其互变异构形式、其立体异构体、其多晶型物、其可药用盐或其可药用溶剂化物和一种或多种HMG CoA还原酶抑制剂、降血脂/降血脂蛋白剂例如纤维酸衍生物、烟酸、考来烯胺、考来替泊、普罗布考以及常用药物载体、稀释剂等的药物组合物。
本发明药物组合物可以以常用形式使用，例如片剂、胶囊、粉剂、糖浆剂、溶液、悬浮剂等，可在合适的固体或液体载体或稀释剂中含有矫味剂、甜味剂等，或者可配制在合适的无菌介质中以形成可注射的溶液或悬浮液。这样的组合物一般含有1-20％、优选1-10％重量的活性化合物，组合物的剩余部分是可药用载体、稀释剂或溶剂。
合适的可药用载体包括固体填充剂或稀释剂以及无菌水溶液或有机溶液。活性化合物以能足够提供上述范围所需剂量的量存在于这样的药物组合物中。因此，对于口服给药，可将本发明化合物与合适的固体或液体载体或稀释剂混合以形成胶囊、片剂、粉剂、糖浆剂、溶液、悬浮剂等。如果需要的话，药物组合物可含有其它组分例如矫味剂、甜味剂、赋形剂等。对于非胃肠道给药，可将本发明化合物与无菌含水或有机介质混合以形成可注射的溶液或悬浮液。例如，可使用在芝麻油或花生油、含水丙二醇中的溶液，以及化合物的水溶性可药用酸加成盐或碱加成盐的水溶液。以该方式制得的注射液可静脉内、腹膜内、皮下或肌内给药，对于人肌内给药是优选的。
在临床上可通过口服或非胃肠道途径将上述式(I)化合物施用给包括人在内的哺乳动物。通过口服途径给药是优选的，因为这种给药更方便，并且避免了注射所可能带来的疼痛和刺激。然而，当患者不能吞咽药物或者口服给药后的吸收被例如疾病或其它异常情况削弱时，必须将药物非胃肠道给药。对于任一给药途径，剂量为约0.01-约100mg/kg患者体重/天、优选为约0.01-约30mg/kg体重/天，一次或分几次给药。然而，个体治疗对象的最佳剂量将由负责治疗的人确定，一般是开始先采用较小剂量，然后逐渐增加剂量以确定出最合适的剂量。
提供下述实施例来详细地解释本发明，这些实施例仅是举例说明，因此不应当理解为是对本发明范围的限制。制备1(E/Z)-3-[4-苄氧基苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯：
Figure A9981652300701
在氮气氛下，向搅拌着的冰冷却的氢化钠(60％油分散体)(0.62g，25.94mmol)在无水四氢呋喃(5mL)中的悬浮液中加入按照Grell和Machleidt；Annalen.Chemie，1996，699，53所述方法制备的2-乙氧基膦酰乙酸三乙酯(3.53g，13.2mmol)在无水四氢呋喃(10mL)中的溶液。在0℃搅拌该混合物30分钟，然后加入在无水四氢呋喃(20mL)中的4-苄氧基苯甲醛(2.5g，11.79mmol)。使该混合物温热至室温，并在此温度再搅拌20小时。蒸发溶剂，加入水(100mL)，并用乙酸乙酯(2×75mL)萃取。合并的有机提取液用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发溶剂。残余物经硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯和石油醚混合物(2∶8)洗脱，得到标题化合物(3.84g，定量)，为油状。产物的1H NMR表明为几何异构体混合物(76∶24＝Z∶E)(R.A.Aitken和G.L.Thom，Synthesis，1989，958)。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ1.25-1.50(复杂的，6H)，3.85-4.03(复杂的，2H)，4.28(q，J＝7.0Hz，2H)，5.05，5.09(2s，2H，苄氧基CH2)，6.08(s，0.24H，E异构体的烯属质子)，6.85-6.90(复杂的，2H)，6.99(s，0.76H，Z异构体)7.33-7.45(复杂的，5H)，7.75(d，J＝8.72Hz，2H)。制备23-(4-苄氧基苯基)-2-乙氧基丙酸甲酯：
Figure A9981652300711
将(E/Z)-3-(4-苄氧基苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯(3.84g， 11.79mmol，由制备1获得的)和镁屑(5.09g，0.21mol)在无水甲醇(40mL)中的混合物在25℃搅拌1小时。加入水(80mL)，用2N盐酸调节溶液的pH至6.5-7.5。该溶液用乙酸乙酯(3×75mL)萃取。有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并过滤。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(3.7g，定量产率)，为油状。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ1.16(t，J＝6.97Hz，3H)，2.95(d，J＝6.55Hz，2H)，3.30-3.38(复杂的，1H)，3.55-3.67(复杂的，1H)，3.69(s，3H)，3.99(t，J＝6.64Hz，1H)，5.04(s，2H)，6.89(d，J＝8.63Hz，2H)，7.15(d，J＝8.62Hz，2H)，7.31-7.41(复杂的，5H)。制备33-(4-羟基苯基)-2-乙氧基丙酸甲酯：
Figure A9981652300721
将3-(4-苄氧基苯基)-2-乙氧基丙酸甲酯(3.7g，11.78mmol；制备2中获得)和10％Pd-C(0.37g)在乙酸乙酯(50mL)中的悬浮液在25℃和60psi氢压下搅拌24小时。滤出催化剂，减压蒸发溶剂。残余物经硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯和石油醚混合物(2∶8)洗脱，得到标题化合物(2.2g，84％)，为油状。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ1.21(t，J＝6.97Hz，3H)，2.99(d，J＝6.37Hz，2H)，3.32-3.49(复杂的，1H)，3.57-3.65(复杂的，1H)，3.76(s，3H)，4.05(t，J＝6.64Hz，1H)，5.19-5.40(bs，1H，D2O可交换)，6.80(d，J＝8.44Hz，2H)，7.14(d，J＝8.39Hz，2H)。制备43-(4-羟基苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯：
Figure A9981652300722
采用制备3中所述氢化方法，由制备1中得到的(E/Z)-3-(4-苄氧基苯基)-2-乙氧基丙烯酸乙酯(3.85g，11.80mmol)制备出无色油状的标题化合物(1.73g，61％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ1.12-1.29(复杂的，6H)，2.93(d，J＝6.55Hz，2H)，3.28-3.45(复杂的，1H)，3.51-3.68(复杂的，1H)，3.98(t，J＝6.55Hz，1H)，4.16(q，J＝7.15Hz，2H)，5.40(s，1H，D2O可交换)，6.73(d，J＝8.39Hz，2H)，7.08(d，J＝8.53Hz，2H)。制备53-(4-苄氧基苯基)-2-丁氧基丙酸乙酯：
Figure A9981652300731
在0℃，将3-(4-苄氧基苯基)-2-羟基丙酸乙酯(5.0g，16.6mmol)(按照与WO95/18125中所述类似的方法制备)在无水二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液加入氢化钠(0.1g，41.6mmol)(60％油分散体)在无水二甲基甲酰胺(3mL)中的悬浮液中，并搅拌1小时。在0℃，向上述反应混合物中加入正丁基溴(3.4g，24.0mmol)，并在约25℃继续搅拌10小时。加入水(30mL)，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的乙酸乙酯层用水(50mL)、盐水(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发溶剂。残余物经硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯和石油醚的混合物(1∶9)作洗脱剂，得到标题化合物(0.7g，20％)，为油状。1NMR(CDCl3，200MHz)：δ0.85(t，J＝7.38Hz，3H)，1.18-1.40(复杂的，5H)，1.49-1.58(复杂的，2H)，2.94(d，J＝6.74Hz，2H)，3.20-3.33(复杂的，1H)，3.46-3.61(复杂的，1H)，3.94(t，J＝6.37Hz，1H)，4.16(q，J＝7.0Hz，2H)，5.04(s，2H)，6.89(d，J＝8.5Hz，2H)，7.15(d，J＝8.48Hz，2H)，7.30-7.44(复杂的，5H)。制备63-(4-羟基苯基)-2-丁氧基丙酸乙酯：
Figure A9981652300732
按照与制备3所述类似的方法，由制备5得到的3-(4-苄氧基苯基)-2-丁氧基丙酸乙酯(0.85g，2.38mmol)制备出油状标题化合物(0.475g，75％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ0.85(t，J＝7.24Hz，3H)，1.19-1.38(复杂的，5H)，1.44-1.58(复杂的，2H)，2.94(d，J＝6.55Hz，2H)，3.21-3.32(复杂的，1H)，3.49-3.62(复杂的，1H)，3.94(t，J＝6.88Hz，1H)，4.16(q，J＝7.1Hz，2H)，4.99(s，1H，D2O可交换)，6.73(d，J＝8.53Hz，2H)，7.09(d，J＝8.44Hz，2H)。制备73-(4-苄氧基苯基)-2-己氧基丙酸乙酯：
按照与制备5所述相似的方法，由3-(4-苄氧基苯基)-2-羟基丙酸乙酯(4.2g，14.0mmol)和1-溴己烷(3.4g，21.0mmol)制备油状标题化合物(1.2g，22％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ0.86(t，J＝5.9Hz，3H)，1.18-1.37(复杂的，7H)，1.45-1.66(复杂的，4H)，2.94(d，J＝6.55Hz，2H)，3.22-3.33(复杂的，1H)，3.52-3.64(复杂的，IH)，3.94(t，J＝6.9Hz，IH)，4.16(q，J＝7.06Hz，2H)，5.03(s，2H)，6.89(d，J＝8.63Hz，2H)，7.15(d，J＝8.63Hz，2H)，7.31-7.44(复杂的，5H)。制备83-(4-羟基苯基)-2-己氧基丙酸乙酯：
Figure A9981652300742
按照与制备3所述类似的方法，由制备7得到的3-(4-苄氧基苯基)-2-己氧基丙酸乙酯(1.2g，3.1mmol)制备出油状标题化合物(0.7g，76％)。1NMR(CDCl3，200MHz)：δ0.85(t，J＝5.81Hz，3H)，1.19-1.39(复杂的，7H)，1.48-1.68(复杂的，4H)，2.92(d，J＝6.74Hz，2H)，3.18-3.39(复杂的，1H)，3.48-3.62(复杂的，1H)，3.93(t，J＝7.0Hz，1H)，4.16(q，J＝7.06Hz，2H)，4.85(s，1H，D2O可交换的)，6.73(d，J＝8.53Hz，2H)，7.10(d，J＝8.31Hz，2H)。制备9(E/Z)-3-[4-(2-溴乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯：
Figure A9981652300751
按照与制备1所述类似的方法，由4-(2-溴乙氧基)苯甲醛(4.0g，17.4mmol)和2-乙氧基膦酰乙酸三乙酯(5.61g，20.89mmol)制备出油状标题化合物(4.0g，66％)。E∶Z异构体的比例为45∶55(由1H NMR测定)。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ1.17和1.42(6H，E和Z三峰，异构的OCH2CH3和OCH2-CH3)，3.62-3.72(复杂的，2H)，3.90-4.28(复杂的，2H)，4.30-4.37(复杂的，4H)，6.09(s，0.45H，E异构体的烯属质子)，6.85和6.92(2H，d和d，J＝8.67Hz和8.7Hz)，6.98(s，0.55H，Z异构体的烯属质子)，7.16和7.78(d和d，偶合的2H，J＝8.63Hz和8.72Hz)。制备103-[4-(2-溴乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯：
Figure A9981652300752
按照与制备3所述类似的方法，二噁烷中使用H2/10％Pd-C(4g)，由制备9得到的(E/Z)-3-[4-(2-溴乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯(5.0g，14.5mmol)，制得无色油状标题化合物(4.0g，80％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ1.12-1.30(复杂的，6H)，2.95(d，J＝6.64Hz，2H)，3.25-3.45(复杂的，1H)，3.56-3.68(复杂的，3H)，3.96(t，J＝6.65Hz，1H)，4.16(q，J＝7.1Hz，2H)，4.27(t，J＝6.3Hz，2H)，6.81(d，J＝8.67Hz，2H)，7.16(d，J＝8.63Hz，2H)。
实施例1(E/Z)-3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯：
按照与制备1所述类似的方法，由4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯甲醛(1.08g，3.11mmol)和2-乙氧基膦酰乙酸三乙酯(W.Grell & H.Machleidt，Annalen chemie，1966，699，53)(1.0g，3.73mmol)，制得标题化合物，为1∶1的E∶Z异构体(1.46g，定量)，为浆状液体。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ1.15-1.43(复杂的，6H)，3.89-4.03(复杂的，2H)，4.11-4.17(复杂的，2H)，4.30，4.33(偶合的，4H，-CH2CH2-单峰)，6.07(s，0.5H，E异构体的烯烃质子)，6.80-7.10(复杂的，6.5H)，7.14-7.20(复杂的，4H)，7.73(d，J＝8.39Hz，2H)。
实施例2(E/Z)-3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯：
按照与制备1所述类似的方法，由5-甲酰基-2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃(1.14g，3.2mmol)制得标题化合物，为E∶Z异构体(38∶62)(通过1H NMR测定)(1.5g，100％)，为无色液体。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ1.23-1.45(复杂的，6H)，3.55-3.78(复杂的，1H)，3.88-4.19(复杂的，1H)，4.22-4.35(复杂的，2H)，5.14(s，2H)，6.18(s，0.38H，E异构体的烯属质子)，6.47和6.54(偶合的，1H)，6.78-7.12(复杂的，8.62H)，7.37-7.48(复杂的，1H)，7.71(d，J＝7.57Hz，1H)，7.95(s，1H)。
实施例3(E/Z)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯：
Figure A9981652300771
按照与制备1所述类似的方法，由4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯甲醛(14.0g，42.3mmol)制备标题化合物(14.4g，76％)，为E∶Z异构体(36∶64)(通过1H NMR测定)，为白色固体。熔点：110-112℃。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ1.16和1.38(结合的，6H，异构的-OCH2CH3三峰信号)，3.89-4.05(复杂的，4H)，4.14-4.31(复杂的，4H)，6.06(s，0.36H，E异构体的烯烃质子)，6.66-6.95(复杂的，10.64H)，7.75(d，J＝8.76Hz，2H)。
实施例4(±)-3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯：
Figure A9981652300772
按照与制备2所述类似的方法，由实施例1制得的(E/Z)-3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯(1.43g，3.10mmol)制备标题化合物(1.3g，94％)，为胶状液体。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ1.15(t，J＝7.00Hz，3H)，2.93(d，J＝6.64Hz，2H)，3.33-3.42(复杂的，1H)，3.52-3.63(复杂的，1H)，3.69(s，3H)，3.97(t，J＝6.20Hz，1H)，4.29(s，4H)，6.81(d，J＝8.62Hz，2H)，6.92-6.96(复杂的，4H)，7.12-7.22(复杂的，6H)。
实施例5(±)-3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸甲酯：
Figure A9981652300781
按照与制备2所述类似的方法，由实施例2制得的(E/Z)-3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯(1.5g，3.0mmol)制备标题化合物(1.0g，68％)，为胶状。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ1.16(t，J＝7.00Hz，3H)，3.07(d，J＝6.55Hz，2H)，3.30-3.49(复杂的，1H)，3.56-3.68(复杂的，1H)，3.70(s，3H)，4.05(t，J＝6.3Hz，1H)，5.13(s，2H)，6.48(s，1H)，6.79-7.48(复杂的，11H)。
实施例6(±)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯：
Figure A9981652300782
方法A
按照与制备2所述类似的方法，由实施例3制得的(E/Z)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯(1.3g，2.9mmol)制备标题化合物(0.68g，52％)，为白色固体，熔点：88-90℃。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ1.16(t，J＝6.92Hz，3H)，2.96(d，J＝6.64Hz，2H)，3.22-3.40(复杂的，1H)，3.51-3.66(复杂的，1H)，3.68(s，3H)，4.00(t，J＝7.0Hz，1H)，4.18(复杂的，4H)，6.55-6.89(复杂的，10H)，7.12(d，J＝8.63Hz，2H)。方法B
将甲磺酸2-(吩噁嗪-10-基)乙酯(1.75g，5.0mmol)、制备3中得到的3-(4-羟基苯基)-2-乙氧基丙酸甲酯(1.5g，0.68mmol)和碳酸钾(3.16g)在无水二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物在80℃搅拌12小时。使反应混合物冷却至室温(约25℃)。加入水(30mL)，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有机提取液用水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。残余物经色谱纯化，用乙酸乙酯和石油醚的混合物(1∶9)洗脱，得到标题化合物(1.15g，47％)，为白色固体。熔点：89-90℃。1H NMR数据与所需产物一致(见上文)。
实施例7(±)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯：
Figure A9981652300791
方法A
向实施例3得到的(E/Z)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯(1.0g，2.24mmol)在二噁烷(50mL)中的溶液中加入10％Pd-C(0.25g)，并在25℃和60psi氢压下搅拌24小时。在结束时，将反应混合物过滤并减压蒸发溶剂。残余物与石油醚一起研制，得到标题化合物(0.96g，96％)，为白色固体。熔点：51-53℃。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ1.12-1.27(复杂的，6H)，2.94(d，J＝6.31Hz，2H)，3.26-3.41(复杂的，1H)，3.52-3.75(复杂的，1H)，3.96(t，J＝6.64Hz，2H)，4.10-4.28(复杂的，5H)，6.55-6.92(复杂的，10H)，7.16(d，J＝8.39Hz，2H)。方法B
按照与实施例6(方法B)所述相似的方法，由甲磺酸2-(吩噁嗪-10-基)乙酯(0.5g，1.63mmol)和制备4得到的3-(4-羟基苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯(0.46g，1.9mmol)制备标题化合物(0.55g，75％)，为白色固体。熔点：52-53℃。1H NMR数据与所需产物一致(见上文)。方法C
在0℃和氮气氛下，向氢化钠(60％油分散体)(0.098g，4.0mmol)在无水二甲基甲酰胺(3mL)中的悬浮液中加入吩噁嗪(0.3g，1.6mmol)在无水二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液，并在约25℃搅拌30分钟。在0℃，向上述反应混合物中加入制备10得到的3-[4-(2-溴乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯(0.85g，2.4mmol)在无水二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液，并在约25℃继续搅拌10小时。加入水(40mL)，并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并的有机提取液用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残余物经硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯和石油醚的混合物(1∶9)作洗脱剂，得到标题化合物(0.3g，40％)，为无色固体。熔点：52-53℃。1H NMR数据与所需产物一致(见上文)。
实施例8(±)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-羟基丙酸乙酯：
按照与实施例6(方法B)所述相似的方法，由甲磺酸2-(吩噁嗪-10-基)乙酯(1.8g，5.9mmol)和3-(4-羟基苯基)-2-羟基丙酸乙酯(1.36g，6.49mmol)制备标题化合物(1.06g，43％)，为淡黄色液体。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ1.29(t，J＝6.96Hz，3H)，2.85-3.12(复杂的，2H)，3.92(bs，2H)，4.10-4.27(复杂的，4H)，4.39(t，J＝6.1Hz，lH)，6.68-6.89(复杂的，10H)，7.13(d，J＝8.39Hz，2H)。OH质子太宽以致于无法观察。
实施例9(±)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸乙酯：
按照与实施例6(方法B)所述相似的方法，由甲磺酸2-(吩噁嗪-10-基)乙酯(0.3g，0.98mmol)和3-(4-羟基苯基)-2-丁氧基丙酸乙酯(0.26g，0.97mmol)制备标题化合物(0.25g，53％)，为无色液体。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ0.92(t，J＝6.40Hz，3H)，1.21-1.39(复杂的，5H)，1.45-1.58(复杂的，2H)，2.94(d，J＝6.32Hz，2H)，3.24-3.31(复杂的，1H)，3.50-3.57(复杂的，IH)，3.94(t，J＝6.13Hz，1H)，4.13-4.23(复杂的，6 H)，6.61-6.84(复杂的，10H)，7.16(d，J＝8.3Hz，2H)。
实施例10(±)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸乙酯：
Figure A9981652300812
按照与实施例6(方法B)所述相似的方法，由甲磺酸2-(吩噁嗪-10-基)乙酯(0.6g and 1.97mmol)和制备8得到的3-(4-羟基苯基)-2-己氧基丙酸乙酯(0.70g，2.4mmol)制备标题化合物(0.52g，53％)，为淡黄色油状物。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ0.85(t，J＝6.00Hz，3H)，1.20-1.27(复杂的，7H)，1.48-1.57(复杂的，4H)，2.94(d，J＝6.00Hz，2H)，3.21-3.30(复杂的，1H)，3.52-3.56(复杂的，1H)，3.90-3.99(复杂的，3H)，4.13-4.22(复杂的，4H)，6.60-6.83(复杂的，10H)，7.15(d，J＝8.62Hz，2H)。
实施例11(±)3-4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸：
Figure A9981652300821
向实施例4得到的(±)-3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯(7.5g，16.70mmol)在甲醇(50mL)中的溶液中加入10％氢氧化钠水溶液(20mL)。在约25℃搅拌该反应混合物3小时。减压除去溶剂，残余物用2N盐酸酸化，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的乙酸乙酯提取液用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发溶剂。残余物经硅胶色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合物(9∶1)作洗脱剂，得到标题化合物(6.0g，83％)，为白色固体。熔点：79-82℃。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ1.18(t，J＝6.80Hz，3H)，2.88-3.11(复杂的，2H)，3.39-3.64(复杂的，2H)，4.06(dd，J＝9.2和4.3Hz，1H)，4.30(s，4H)，5.30-5.98(bs，1H，D2O可交换的)，6.80-7.02(复杂的，6H)，7.12-7.21(复杂的，6H)。
实施例12(±)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸钠盐：
将实施例11得到的(±)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸(0.3g，0.689mmol)和甲醇钠(0.041g，0.758mmol)在甲醇(5mL)中的混合物在约25℃搅拌2小时。减压除去溶剂，残余物与无水乙醚(3×10mL)一起研制。滤出分离的固体，用无水乙醚(2×5mL)洗涤，并在减压下用P2O5干燥，得到标题化合物(0.25g，89％)，为白色固体。熔点：188-191℃。1HNMR(DMSO-d6，200MHz)：δ1.04(t，J＝6.90Hz，3H)，2.71-2.89(复杂的，1H)，2.90-3.06(复杂的，1H)，3.16-3.30(复杂的，1H)，3.36-3.54(复杂的，1H)，3.88-3.91(复杂的，1H)，4.21(s，4H)，6.72(d，J＝8.3Hz，2H)，6.89-6.99(复杂的，4H)，7.05-7.21(复杂的，6H)。
实施例13(±)3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸：
Figure A9981652300832
按照与实施例11所述类似的方法，由实施例5得到的(±)-3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸甲酯(1.0g，2.0mmol)制备标题化合物(0.8g，83％)，为白色固体。熔点：120-121℃。COOH质子太宽以致于无法观察。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ1.15(t，J＝6.95Hz，3H)，3.00-3.26(复杂的，2H)，3.40-3.68(复杂的，2H)，4.08(t，J＝4.47Hz，1H)，5.11(s，2H)，6.46(s，1H)，6.77-7.40(复杂的，11H)。
实施例14(±)3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸钠盐：
按照与实施例12所述类似的方法，由实施例13得到的(±)3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸(0.16g，0.38mmol)制备标题化合物(0.12g，67％)，为白色固体。熔点：258-261℃。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ：0.95(t，J＝6.97Hz，3H)，2.62-2.80(复杂的，1H)，2.89-3.02(复杂的，1H)，3.06-3.18(复杂的，1H)，3.22-3.31(复杂的，1H)，3.50-3.61(复杂的，1H)，5.25(s，2H)，6.64(s，1H)，6.90-7.39(复杂的，11H)。
实施例15(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸：
Figure A9981652300842
按照与实施例11所述类似的方法，由实施例6得到的(±)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯(7.5g，16.8mmol)制备标题化合物(5.4g，77％)，为白色固体。熔点：90-92℃。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ1.19(t，J＝7.00Hz，3H)，2.90-3.18(复杂的，2H)，3.41-3.62(复杂的，2H)，3.90-4.10(复杂的，3H)，4.18(t，J＝6.20Hz，2H)，6.58-6.89(复杂的，10H)，7.16(d，J＝8.40Hz，2H)。COOH质子太宽以致于无法观察。
实施例16(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸钠盐：
Figure A9981652300851
按照与实施例12所述类似的方法，由实施例15得到的(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸(0.3g，0.72mmol)制备标题化合物(0.27g，85％)，为白色固体。熔点：194-202℃。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ0.92(t，J＝6.97Hz，3H)，2.65-2.82(复杂的，1H)，2.96-3.14(复杂的，2H)，3.31-3.41(复杂的，1H)，3.70-3.90(复杂的，3H)，3.94-4.04(复杂的，2H)，6.47-6.74(复杂的，10H)，7.05(d，J＝8.30Hz，2H)。
实施例17(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-羟基丙酸：
按照与实施例11所述类似的方法，由实施例8得到的(±)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-羟基丙酸乙酯(0.6g，1.43mmol)制备标题化合物(0.40g，72％)，为棕色液体。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ：2.75(bs，1H，D2O可交换的)，2.86-3.23(复杂的，2H)，3.85(t，J＝6.0Hz，2H)，4.18(t，J＝5.90Hz，2H)，4.47(复杂的，1H)，6.58-6.89(复杂的，10H)，7.17(d，J＝8.63Hz，2H)。COOH质子太宽以致于无法观察。
实施例18(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸：
Figure A9981652300861
按照与实施例11所述类似的方法，由实施例9得到的(±)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸乙酯(0.2g，0.42mmol)制备标题化合物(0.13g，69％)，为乳白色固体。熔点：84-88℃。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ0.88(t，J＝7.50Hz，3H)，1.26-1.47(复杂的，2H)，1.47-1.66(复杂的，2H)，2.87-3.16(复杂的，2H)，3.35-3.58(复杂的，2H)，3.88-4.08(复杂的，3H)，4.15(t，J＝6.4Hz，2H)，6.65-6.86(复杂的，10H)，7.15(d，J＝8.63Hz，2H)。COOH质子太宽以致于无法观察。
实施例19(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸钠盐：
按照与实施例12所述类似的方法，由实施例18得到的(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸(0.08g，0.178mmol)制备标题化合物(0.07g，83％)，为乳白色吸湿性固体。1H NMR(DMSO-d6，200MHz)：δ0.78(t，J＝7.28Hz，3H)，1.19-1.52(复杂的，4H)，2.72-3.02(复杂的，2H)，3.45-3.67(复杂的，2H)，4.01(bs，3H)，4.18(bs，2H)，6.61-6.89(复杂的，8H)，7.10-7.24(复杂的，4H)。实施例20(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸：
Figure A9981652300871
按照与实施例11所述类似的方法，由实施例10得到的(±)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸乙酯(0.46g，0.96mmol)制备标题化合物(0.10g，23％)，为浆状液体。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ0.86(t，J＝6.00Hz，3H)，1.18-1.30(复杂的，4H)，1.42-1.80(复杂的，4H)，2.88-3.18(复杂的，2H)，3.32-3.60(复杂的，2H)，3.89-4.09(复杂的，3H)，4.16(t，J＝6.0Hz，2H)，6.58-6.89(复杂的，10H)，7.14(d，J＝8.63Hz，2H)。COOH质子太宽以致于无法观察。
实施例21[(2R)-N(1S)]-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-N-(2-羟基-1-苯基乙基)丙酰胺(21a)
Figure A9981652300872
[(2S)-N(1S)]-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-N-(2-羟基-1-苯基乙基)丙酰胺(21b)：
向冰冷却的实施例15得到的(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)-乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸(1.2g，2.9mmol)和三乙胺(O.48g，5.8mmol)在无水二氯甲烷(25mL)中的溶液中加入新戊酰氯(0.38g，3.19mmol)，并在0℃搅拌30分钟。在0℃，向上述反应混合物中加入(S)-2-苯基甘氨醇(0.39g，2.9mmol)和三乙胺(0.58g，5.8mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物，并在25℃继续搅拌2小时。加入水(50mL)，用二氯甲烷(2×50mL)萃取。有机提取液用水(2×25mL)、盐水(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。残余物经硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯(40-60％)/石油醚作梯度洗脱剂，首先得到非对映体，暂定为[2R，N(1S)]-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-N-(2-羟基-1-苯基乙基)丙酰胺(0.55g，35％)(21a)，然后得到[2S-N(1S)]-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-N-(2-羟基-1-苯基乙基)丙酰胺(0.5g，32％)(21b)。21a：熔点：126-128℃。[α]D 25＝+24.6(c＝1.0％，CHCl3)。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ1.16(t，J＝7.20Hz，3H)，2.50(bs，1H，D20可交换的)，2.92-3.20(复杂的，2H)，3.52(q，J＝7.05Hz，2H)，3.72(bs，2H)，3.99(复杂的，3H)，4.21(t，J＝6.64Hz，2H)，4.98-5.01(复杂的，1H)，6.64-6.70(复杂的，5H)，6.73-6.89(复杂的，4H)，7.03(d，J＝7.15Hz，1H)，7.18-7.29(复杂的，4H)，(J＝7.32-7.39复杂的，3H)。CONH太宽以致于无法观察。21b：熔点：139-141℃。[α]D 25＝-13.3(c，1.00％，CHCl3)1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ1.18(t，J＝6.96Hz，3H)，2.05(bs，1H，D2O可交换的)，2.80-3.14(复杂的，2H)，3.54(q，J＝7.00Hz，2H)，3.85(bs，2H)，3.97(复杂的，3H)，4.14(t，J＝6.23Hz，2H)，4.92-5.01(复杂的，1H)，6.62-6.85(复杂的，9H)，7.02-7.20(复杂的，5H)，7.26-7.30(复杂的，3H)。CONH太宽以致于无法观察。实施例22(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸：
Figure A9981652300891
将实施例21a得到的[2R非对映体，N(1S)]-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-N-(2-羟基-1-苯基乙基)丙酰胺(0.45g，0.84mmol)在1M硫酸(17mL)和二噁烷/水(1∶1，39mL)混合物中的溶液在90℃加热88小时。通过加入碳酸氢钠水溶液调节该混合物的pH至3.0。该混合物用乙酸乙酯(2×25mL)萃取，有机提取液用水(50mL)、盐水(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。残余物经硅胶色谱纯化，用50-75％乙酸乙酯/石油醚溶液梯度洗脱，得到标题化合物(0.2g，57％)，为白色固体。熔点：77-78℃。[α]D 25＝+12.1(c＝1.0％，CHCl3)1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，1.43-1.85(bs，1H，D20可交换的)，2.86-3.14(复杂的，2H)，3.40-3.67(复杂的，2H)，3.90-4.08(复杂的，3H)，4.15(t，J＝6.65Hz，2H)，6.59-6.83(复杂的，10H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)。
实施例23(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸：
Figure A9981652300892
按照与实施例22所述类似的方法，由实施例21b得到的非对映体[(2S-N(1S)]-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-N-(2-羟基-1-苯基乙基)丙酰胺(0.45g，0.84mmol)制备标题化合物(0.19g，54％)，为白色固体。熔点：89-90℃。[α]D 25＝-12.6(c＝1.0％，CHCl3)1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ1.16(t，J＝7.02Hz，3H)，1.42-1.91(bs，1H，D2O可交换的)，2.94-3.15(复杂的，2H)，3.40-3.65(复杂的，2H)，3.86-4.06(复杂的，3H)，4.15(t，J＝6.65Hz，2H)，6.63-6.83(复杂的，10H)，7.13(d，J＝8.54Hz，2H)。
实施例24(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸钾盐：
Figure A9981652300901
将实施例15得到的(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸(0.3g，0.72mmol)和叔丁醇钾(88mg，0.72mmol)在甲醇(5ml)中的混合物于约25℃搅拌2小时。减压除去溶剂，残余物与无水乙醚(3×3mL)一起研制。倒出上层溶剂，并进一步除去微量的乙醚，减压干燥，得到标题化合物(0.25g，76％)，为吸湿性固体。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ0.96-1.03(t，J＝6.82Hz，3H)，2.55-2.65(m，3H)，2.81-2.90(m，1H)，3.10-3.40(t，J＝7.05Hz，1H)，4.01-4.07(t，J＝5.30Hz，2H)，4.18-4.23(t，J＝5.30Hz，2H)，6.60-7.00(m，10H)，7.1(d，J＝8.30Hz，2H).
实施例25(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸镁盐：
Figure A9981652300911
向实施例23得到的(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸(0.3g，0.72mmol)于甲醇(10mL)中的溶液内加入氢氧化镁(20mg，0.345mmol)。在室温约25℃搅拌反应混合物72小时。蒸发溶剂，残余物与乙醚一起研制，倒出溶剂，得到标题化合物，为白色固体(280mg，90％)。熔点：300℃(分解)。[α]D 25＝-31.0(c＝1.0％，CHCl3)1H NMR(CD3OD，200MHz)：δ1.10(t，J＝7.00Hz，3H)，2.80(dd，J＝8.39Hz，14Hz，1H)，3.0(dd，J＝3.83Hz，1H)，3.20-3.40(m，1H)，3.50-3.70(m，1H)，3.80-3.90(m，1H)，3.99(t，J＝5.90Hz，2H)，4.20(t，J＝5.90Hz，2H)，6.54-6.90(m，6H)，7.16(d，J＝8.50Hz，2H).
实施例26(±)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸精氨酸盐：
将实施例11得到的(±)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基-2-乙氧基丙酸(50mg，0.115mmol)和L-精氨酸(20mg，0.115mmol)在甲醇(3.0mL)中的混合物在30℃搅拌14小时。减压除去甲醇，残余物与乙醚一起研制，得到标题化合物，为白色固体(62mg，88％)。熔点：178℃。1H NMR(DMSO-d6，200MHz)：δ1.08(t，J＝6.90Hz，3H)，1.72-1.84(m，4H)，2.86-2.90(m，2H)，3.16-3.30(m，4H)，3.52-3.56(m，2H)，3.68-3.91(m，2H)，4.28(s，4H)，6.70(d，J＝8.66Hz，2H)，6.74-6.96(m，2H)，7.00-7.23(m，8H).
实施例27(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸精氨酸盐：
Figure A9981652300921
在室温约25℃，向搅拌着的实施例22得到的(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基-2-乙氧基丙酸(100mg，0.23mmol)在乙醇(1mL)中的溶液中加入L-精氨酸(41.5mg，0.23mmol)在水(0.25mL)中的溶液。在同样的温度下剧烈搅拌反应混合物16小时。滤出沉淀并减压干燥，得到标题化合物(110mg，78％)。熔点：196-198℃。[α]D 25＝+24.0(c＝0.5％，CHCl3)1H NMR(CD3OD，200MHz)：δ1.04-1.11(t，J＝7.06Hz，3H)，1.71-1.87(m，4H)，2.78-2.90(m，2H)，3.1 8-3.26(m，3H)，3.54-3.58(m，2H)，3.75-3.85(m，1H)，3.96-4.01(t，J＝5.81Hz，2H)，4.17-4.23(t，J＝5.82Hz，2H)，6.60-6.82(m，10H)，7.15-7.19(d，J＝8.40Hz，2H).
实施例28(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸精氨酸盐：
Figure A9981652300922
将实施例23得到的(-)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸(104.3mg，0.24mmol)和L-精氨酸(43.3mg，0.25mmol)在乙醇(2.5mL)与水(0.15mL)的混合物中的混合物在室温搅拌24小时。滤出所形成的白色沉淀，该固体用无水乙醚(10-15mL)洗涤，得到标题化合物，为白色固体(100mg，67.7％)。熔点：145-147℃。[α]D 25＝-24(C＝0.545％，MeOH)1H NMR(DMSO-D6)：δ1.10(t，J＝7.06Hz，3H)，1.72-1.86(m，4H)，2.81-2.92(m，2H)，3.19-3.25(m，3H)，3.56-3.60(m，2H)，3.75-3.85(m，1H)，3.97-4.03(t，J＝5.72Hz，2H)，4.19-4.25(t，J＝5.82Hz，2H)，6.58-6.84(m，10H)，7.17-7.21(d，J＝8.27Hz，2H).
实施例29(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸赖氨酸盐：
Figure A9981652300931
将实施例23得到的(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸(50mg，0.119mmol)和赖氨酸(17.5mg，0.119mmol)在甲醇(3.0mL)中的混合物在室温约25℃和氮气氛下搅拌36小时。减压除去甲醇，残余物与乙醚一起研制，得到标题化合物，为白色固体(65mg，96.4％)，熔点：153-155℃。[α]D 25＝-14.0(c＝0.5％，CHCl3)1H NMR(CD3OD，200MHz)：δ1.11(t，J＝7.01Hz，3H)，1.42-1.92(m，6H)，2.79(q，J＝7.05Hz，2H)，2.95(dd，J＝4.00，12.6Hz，1H)，3.15-3.45(m，2H)，3.48-3.70(m，1H)，3.78(dd，J＝8.97，4.00Hz，1H)，4.02(t，J＝5.80Hz，2H)，4.23(t，J＝5.85Hz，2H)，6.59-6.90(m，10H)，7.22(d，J＝8.73Hz，2H).
实施例30(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基-2-甲基丙酸钠盐：
Figure A9981652300941
向(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-甲基-2-苯氧基丙酸(210mg，0.43mmol)在无水甲醇(4mL)中的溶液中加入新制的甲醇钠(23mg，0.42mmol)，并在30℃搅拌反应混合物约2小时。减压除去甲醇，残余物与无水乙醚(3×5mL)一起研制，得到标题化合物，为白色吸湿的固体(200mg，91％)。1H NMR(DMSO，200MHz)：δ1.1(s，3H)，3.00-3.10(dd，J＝13.7Hz，2H)，3.90(d，J＝5.00Hz；2H)，4.18(d，J＝5.30Hz，2H)，6.60-6.90(m，8H)，7.10-7.30(m，4H).
实施例31(-)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸精氨酸盐：
Figure A9981652300942
将(-)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸(78mg，0.23mmol)和L-精氨酸(34mg，0.23mmol)在甲醇(3mL)中的混合物在30℃搅拌14小时。除去溶剂，残余物与乙醚一起研制，得到标题化合物，为白色固体(70mg，64％)，熔点：194℃。1H NMR(DMSOD6)：δ1.08(t，J＝6.90Hz，3H)，1.73-1.84(m，4H)，2.83-2.90(m，2H)，3.15-3.31(m，4H)，3.53-3.55(m，2H)，3.70-3.90(m，2H)，4.28(s，4H)，6.79(d，J＝8.60Hz，2H)，6.76-6.98(m，2H)，7.01-7.21(m，8H).
实施例32(-)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸赖氨酸盐：
Figure A9981652300951
将(-)-3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸(50mg，0.1079mmol)和L-赖氨酸(18mg，0.1079mmol)在甲醇(1mL)中的混合物在室温搅拌14小时。除去溶剂，残余物用无水乙醚(5mL×2)处理。当灰白色固体从乙醚层中分离时，刮下胶状物质。滗去乙醚层，得到标题化合物(55mg，83％)。熔点：138-140℃[α]D 25＝-1.28(C＝0.5％，MeOH)1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ1.07(t，J＝6.95Hz，3H)，1.51-1.89(m，4H)，2.87-2.94(m，2H)，3.29-3.30(m，5H)，3.50-3.53(m，2H)，3.71-3.80(m，1H)，4.28(s，4H)，6.76-6.80(m，2H)，6.92-6.95(m，2H)，7.01-7.21(m，8H).
实施例33(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-羟基丙酸钠盐：
Figure A9981652300952
按照与实施例12所述类似的方法，由实施例17得到的(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-羟基丙酸(160mg，0.49mmol)制备标题化合物(80mg，47.33％)。熔点：＞280℃。1H NMR(DMSO-D6，200MHz)：δ2.88-2.96(m，2H)，4.01-4.04(d，J＝5.31Hz，2H)，4.15-4.18(d，J＝5.07Hz，2H)，6.60-6.90(m，10H)，7.10-7.20(d，J＝8.54Hz，2H).实施例34(±)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸甲酯：
在氮气氛下，将二乙基膦基苯氧基乙酸乙酯在无水THF中的溶液缓缓加入到搅拌并用冰冷却的氢化钠在无水THF中的悬浮液中。该混合物在0℃搅拌30分钟，在冰点温度滴加4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯甲醛在无水THF中的溶液。使该混合物温热至室温并搅拌过夜。减压蒸发溶剂，残余物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水、盐水洗涤，干燥并浓缩。残余物经色谱纯化，用10％乙酸乙酯/石油醚作洗脱剂，得到3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙烯酸乙酯(59％)，为粘稠的液体。将在无水甲醇中的3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙烯酸乙酯(3.5gm)和镁屑在室温搅拌12小。蒸发甲醇，将残余物溶解在水中，用2N HCl酸化，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水、盐水洗涤，蒸发，经色谱纯化，用10％乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到标题化合物(2.9g，85％)。熔点：106-110℃1H NMR((CDCl3，200MHz)：δ3.16-3.20(d，J＝6.23Hz，2H)，3.70(s，3H)，4.16(m，4H)，4.72-4.79(t，J＝6.32Hz，1H)，6.63-7.27(m，17H).
实施例35(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸：
Figure A9981652300962
向实施例34得到的(±)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸甲酯(300mg，0.6mmol)的甲醇(15mL)溶液中加入10％ NaOH溶液(5mL)。在室温搅拌反应物10小时。除去甲醇，残余物用2N HCl酸化，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。有机层用水、盐水洗涤，干燥并浓缩。残余物经色谱纯化，用30％乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到粘稠的液体，该液体与石油醚一起研制，得到标题化合物，为固体(192mg，66％)。熔点：119-120℃1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ3.23-3.26(d，J＝5.81Hz，2H)，3.94-4.00(t，J＝6.23Hz，2H)，4.14-4.20(t，J＝6.64Hz，2H)，4.81-4.87(t，J＝6.23Hz，1H)，6.61-6.89(m，12H)，6.96-7.04(t，J＝7.31Hz，1H)，7.21-7.32.(m，4H).
本发明化合物降低随机的血糖水平、甘油三酯、总胆固醇、LDL、VLDL并增加HDL。这些已经通过体外和体内动物实验得到证实。本发明化合物的效力的证实：A)体外：a)测定hPPARα活性：
在真核生物表达载体中将hPPARα的配体结合结构域融合到酵母转录因子GAL4的DNA结合结构域中。使用superfect(Qiagen，Germany)作为转染试剂，用该质粒和包含萤光素酶基因的报道质粒通过GLA4特异性促进子的驱动将HEK-293细胞转染。转染42小时后，加入不同浓度的化合物并培养过夜。使用Packard Luclite试剂盒(Packard，USA)在TopCount中测定作为化合物结合/激活PPARα功能的萤虫素酶活性(IvanSadowski，Brendan Bell，Peter Broag和Melvyn Hollis.Gene.1992.118：137-141；Superfect Transfection Reagent Handbook.February，1997.Qiagen，Germany)。b)测定hPPARγ活性：
在真核生物表达载体中将hPPARγ1的配体结合结构域融合到酵母转录因子GAL4的DNA结合结构域中。使用lipofectamine(Gibco BRL，USA)作为转染试剂，用该质粒和包含萤光素酶基因的报道质粒通过GLA4特异性促进子的驱动将HEK-293细胞转染。转染48小时后，加入浓度为1μM的化合物并培养过夜。使用Packard Luclite试剂盒(Packard，USA)在Packard Top Count中测定作为药物结合/激活PPARγ1功能的萤虫素酶活性(Ivan Sadowski，Brendan Bell，Peter Broag和Melvyn Hollis.Gene.1992.118：137-141；Guide to Eukaryotic Transfections withCationic Lipid Reagents.Life Technologies，GIBCO BRL，USA)。
实施例序号   浓度   PPARα   浓度   PPARγ
实施例11   50μM   6.42倍   1μM   5.20倍
实施例15   50μM   3.30倍   1μM   6.0倍
实施例28   50μM   9.5倍   1μM   12.8倍
实施例29   50μM   6.0倍   1μM   5.0倍
实施例30   50μM   9.3倍   1μM   13.9倍
c)测定HMG CoA还原酶抑制活性
从在中-黑暗循环中喂以2％考来烯胺的大鼠中制备肝脏微粒体结合的还原酶。在100mM KH2PO4、4mM DTT、0.2mM NADPH、0.3mM HMG CoA和125μg肝脏微粒体酶中进行分光光度分析。总的反应混合物体积保持在1mL。通过加入HMG CoA来开始反应。将该反应混合物在37℃培养30分钟，并在340nm处记录吸收度的下降。使用不含底物的反应混合物作为空白(Goldstein，J.L和Brown，M.S.对LDL受体和HMG CoA还原酶这两个调节血浆胆固醇的膜蛋白的了解的进展.J.Lipid Res.1984，25：1450-1461)。测试化合物抑制了该HMG CoA还原酶。B)体内：a)在遗传模型中的效力：
实验室动物菌落突变和对饮食方案的不同敏感性使得开发出非胰岛素依赖型糖尿病和与肥胖有关的高脂血症以及胰岛素耐药的动物模型成为可能。为了了解疾病的病理生理学以及测试新抗糖尿病化合物的效力，很多实验室已经开发出了遗传模型例如db/db和ob/ob(Diabetes，(1982)31(1)：1-6)小鼠和zucker fa/fa大鼠(Diabetes，(1983)32：830-838；Annu.Rep.Sankyo Res.Lab.(1994).46：1-57)。Jackson Laboratory，US开发的纯合动物C57 BL/KsJ-db/db小鼠是肥胖、高血糖、高胰岛素血和胰岛素耐药的动物(J.Clin.Invest.，(1990)85：962-967)，而杂合型动物是瘦和血糖量正常的动物。在db/db模型中，小鼠随着年龄的增长逐渐发展成胰岛素分泌减少症，这是当没有充分控制血糖水平时通常在人II型糖尿病的晚期观察到的特征。胰腺的状态及其病程随着该模型变化。因为该模型与II型糖尿病相似，所以测试本发明化合物降血糖和甘油三酯的活性。
在该实验中，使用在Dr.Reddy’s Research Foundation(DRF)动物房中饲养的、体重为35-60克、8-14周大小的雄性C57BL/KsJ-db/db小鼠。给小鼠提供标准饮食(National Institute of Nutrition(NIN)，Hyderabad，India)和酸化水，让它们能自由摄取。使用血糖超过350mg/dl的小鼠进行测试。每组中小鼠的数目是4。
将测试化合物悬浮在0.25％羧甲基纤维素中，并以0.1mg-30mg/kg的剂量通过管饲法对测试组口服给药，给药6天。对照组接受载体(剂量10mL/kg)。在第6天，施用测试化合物/载体1小时后，采集血样以评价生物活性。
使用在含有EDTA的管中的肝素化毛细管经由眶静脉窦采集血样(100μl)，将其离心以获得血浆，来测定随机的血糖和甘油三酯水平。分别使用葡萄糖氧化酶和甘油-3-PO4氧化酶/过氧化物酶(Dr.Reddy’s Lab.Diagnostic Division Kits，Hyderabad，India)通过分光光度法测定血浆葡萄糖和甘油三酯水平。
依据公式计算测试化合物的降血糖和降甘油三酯活性。
在上述试验中，对于任一所提及的本发明化合物，都没有观察到任何不利的作用。
  化合物 剂量(mg/kg) 血糖水平降低(％) 甘油三酯水平降低(％)
  实施例14     3     52     61
  实施例11     10     66     50
  实施例28     1     40     40
  实施例30     1     44     05
The ob/ob小鼠在5周大小时得自Bomholtgard，丹麦，并在8周大小时使用。Zucker fa/fa肥胖大鼠在10周大小时得自IffaCredo，法国，并在13周大小时使用。将动物保持在温度为25±1℃的12小时光照和黑暗循环下。给动物提供标准实验室食物(NIN，Hyderabad，India)和水，让它们能自由摄取(Fujiwara，T.，Yoshioka，S.，Yoshioka，T.，Ushiyama，I和Horikoshi，H.新的口服抗糖尿病剂CS-045的特征.在KK和ob/ob小鼠以及Zucker肥胖大鼠中进行的研究.Diabetes.1988.37：1549-1558)。
以0.1-30mg/kg/天的剂量施用测试化合物，施用9天。对照动物通过管饲法口服接受载体(0.25％羧甲基纤维素，剂量10mL/kg)。
在治疗的第0和9天，给药1小时后在进食状态采集血样。通过在含有EDTA的管中的肝素化毛细管从后眶静脉窦采集血样。离心后，分离出血浆样本以测定甘油三酯、葡萄糖、游离脂肪酸、总胆固醇和胰岛素水平。使用市售试剂盒(Dr.Reddy’s Laboratory，Diagnostic Division，India)测定血浆甘油三酯、葡萄糖和总胆固醇水平。使用购自BoehringerMannheim，Germany的市售试剂盒测定血浆游离脂肪酸水平。使用RIA试剂盒(BARC，India)测定血浆胰岛素水平。依据公式计算所测定的各个参数的下降。
在ob/ob小鼠中，治疗9天后测定口服葡萄糖耐量。将小鼠禁食5小时，并以3gm/kg的量口服葡萄糖。在第0、15、30、60和120分钟采集血样以测定血浆葡萄糖水平。
从db/db小鼠、ob/ob小鼠、Zucker fa/fa大鼠得到的实验结果表明，本发明新化合物还具有预防或常规治疗糖尿病、肥胖症、心血管疾病例如高血压、高脂血症以及其它疾病的治疗用途；在文献中已知这些疾病彼此相关。
在大于10mg/kg的剂量下，血糖水平和甘油三酯也下降了。下降的量通常是剂量依赖性的，并在一定剂量下稳定。b)在血胆胆固醇过多的大鼠模型中的降胆固醇活性：
在DRF动物房中饲养雄性Sprague Dawley大鼠(NIN stock)。将动物保持在温度为25±1℃的12小时光照和黑暗循环下。对于该实验，使用体重为180-200克的大鼠。通过给大鼠喂6天与标准实验室食物[National Institute of Nutrition(NIN)，Hyderabad，India]混合的2％胆固醇和1％胆酸钠使动物变成血胆固醇过多的动物。在整个实验期间给大鼠维持相同饮食(Petit，D.，Bonnefis，M.T.，Rey，C和Infante，R.在正常和高血脂大鼠中环丙贝特对肝脏脂质和脂蛋白的影响.Atherosclerosis.1988.74：215-225)。
以0.1-30mg/kg/天的剂量口服施用测试化合物，施用3天。对照组仅接受载体(0.25％羧甲基纤维素；剂量10mL/kg)。
在化合物治疗的第0和3天，给药1小时后在进食状态采集血样。通过在含有EDTA的管中的肝素化毛细管从后眶静脉窦采集血样。离心后，分离出血浆样本以测定总胆固醇、HDL以及甘油三酯水平。使用市售试剂盒(Dr.Reddy’s Laboratory，Diagnostic Division，India)测定血浆甘油三酯、总胆固醇和HDL水平。根据所获得的关于总胆固醇、HDL和甘油三酯的数据计算LDL和VLDL胆固醇。根据公式计算所测定的各参数的下降。c)在瑞士小白鼠和豚鼠中降低甘油三酯和总胆固醇的活性：
从NIN获得雄性瑞士小白鼠(SAM)和雄性豚鼠(Guinea pigs)，并在DRF动物房中饲养。将所有这些动物都保持在温度为25±1℃的12小时光照和黑暗循环下。给动物提供标准实验室食物(NIN，Hyderabad，India)和水，让它们自由摄取。使用体重为20-25g的SAM和体重为500-700g的豚鼠(Oliver，P.，Plancke，M.O.，Marzin，D.，Clavey，V.，Sauzieres，J和Fruchart，J.C.在正常和高血脂小鼠中非诺贝特、吉非贝齐和烟酸对血浆脂蛋白水平的影响.Atherosclerosis.1988.70：107-114)。
将测试化合物以0.3-30mg/kg/天的剂量对瑞士小白鼠给药，给药6天。对照小鼠接受载体(0.25％羧甲基纤维素；剂量10mL/kg)。将测试化合物以0.3-30mg/kg/天的剂量对豚鼠给药，给药6天。对照豚鼠接受载体(0.25％羧甲基纤维素；剂量5mL/kg)。
在治疗的第0和6天，给药1小时后在进食状态采集血样。通过在含有EDTA的管中的肝素化毛细管从后眶静脉窦采集血样。离心后，分离出血浆样本以测定甘油三酯和总胆固醇水平(Wieland，O.酶分析方法Methods of Enzymatic analysis.Bergermeyer，H.O.，Ed.1963.211-214；Trinder，P.Ann.Clin.Biochem.1969.6：24-27)。使用市售试剂盒(Dr.Reddy’s Diagnostic Division，Hyderabad，India)测定血浆甘油三酯、总胆固醇和HDL水平。
    化合物     剂量(mg/kg) 甘油三酯降低(％)
    实施例28      1mg     22
    实施例30      1mg     58
    实施例25      1mg     6
计算公式：1.依据下述公式计算血糖/甘油三酯/总胆固醇的下降百分比：
Figure A9981652301021
OC＝在第0天的对照组值OT＝在第0天的治疗组值TC＝在测试天的对照组值TT＝在测试天的治疗组值2.依据下述公式计算LDL和VLDL胆固醇水平：VLDL胆固醇(mg/dl)＝[总胆固醇-HDL胆固醇-LDL胆固醇]mg/dl

Claims (64)

1.式(I)的化合物及其衍生物、其类似物、其互变异构体、其立体异构体、其多晶型物、其可药用盐、其可药用溶剂化物，
Figure A9981652300021
其中R1、R2、R3和R4可以相同或不同，并且表示氢、卤素、羟基、硝基、氰基、甲酰基或者取代或未取代的选自下列的基团：烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、酰基、酰氧基、羟烷基、氨基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、氨基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、芳烷氧羰基氨基、羧酸或其衍生物或者硫酸或其衍生物；与含X和N的环稠合的A环表示含碳原子的5-6元环结构，该结构可任选地含有一个或多个选自氧、硫或氮的杂原子，还可任选地被取代；A环可以是饱和的或者含有一个或多个双键，或者可以是芳香的；X表示选自氧、硫或NR9的杂原子，其中R9是氢、烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷氧羰基、芳氧羰基或芳烷氧羰基；Ar表示未取代的或取代的二价单环或稠合芳基或者杂环基；R5表示氢原子、羟基、烷氧基、卤素、低级烷基或未取代的或取代的芳烷基或与相邻的基团R6一起形成一个键；R6表示氢、羟基、烷氧基、卤素、低级烷基、酰基或者未取代的或取代的芳烷基，或者R6与R5一起形成一个键；R7表示氢或者未取代的或取代的选自下列的基团：烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、酰基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基；R8表示氢或者未取代的或取代的选自下列的基团：烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基；Y表示氧或NR10，其中R10表示氢、烷基、芳基、羟烷基、芳烷基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基；R8和R10一起可以形成含碳的5或6元环结构，该结构可任选地含有一个或多个选自氧、硫或氮的杂原子；n是1-4的整数并且m是0或1的整数。
2.权利要求1的化合物，其中R1-R4上的取代基选自卤素、羟基、硝基或者未取代的或取代的选自下列的基团：烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、酰基、酰氧基、羟烷基、氨基、酰氨基、芳基氨基、氨基烷基、烷氧羰基、烷基氨基、烷硫基、硫代烷基、羧酸或其衍生物、或者磺酸或其衍生物。
3.权利要求1和2的化合物，其中环状结构A表示苯基或吡啶基环。
4.权利要求1-3的化合物，其中Ar表示未取代的或取代的二价的亚苯基、亚萘基、吡啶基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、吲哚啉基、氮杂吲哚基、氮杂吲哚啉基、茚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并吡喃基或吡唑基。
5.权利要求4的化合物，其中Ar表示的基团上的取代基选自直链或支链的可任选卤代的(C1-C6)烷基、可任选卤代的(C1-C3)烷氧基、卤素、酰基、氨基、酰氨基、硫代、羧酸或磺酸或者它们的衍生物。
6.权利要求1-5的化合物，其中当m＝0时，Ar表示二价的苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、吲哚啉基、二氢苯并呋喃基或二氢苯并吡喃基。
7.权利要求1-6的化合物，其中当m＝1时，Ar表示二价的亚苯基、亚萘基、吡啶基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、吲哚啉基、氮杂吲哚基、氮杂吲哚啉基、茚基、二氢苯并呋喃基、苯并吡喃基、二氢苯并吡喃基或吡唑基。
8.权利要求1的化合物，其中可药用盐是Li、Na、K、Mg、赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、胆碱、铵盐、取代的铵盐或铝盐。
9.权利要求1的化合物，  它选自：(E/Z)-3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯；(E)-3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯；(Z)-3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯；(E/Z)-3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯；(E)-3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯；(Z)-3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯；(E/Z)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯；(E)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯；(Z)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯；(±)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；(+)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；(-)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；(±)3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸甲酯；(+)3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸甲酯；(-)3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸甲酯；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-羟基丙酸乙酯；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-羟基丙酸乙酯；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-羟基丙酸乙酯；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸乙酯；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸乙酯；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸乙酯；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸乙酯；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸乙酯；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸乙酯；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸乙酯；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸乙酯；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸乙酯；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸甲酯；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸甲酯；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸甲酯；(±)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸及其盐；(+)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸及其盐；(-)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸及其盐；(±)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-2-甲基丙酸及其盐；(+)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-2-甲基丙酸及其盐；(-)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-2-甲基丙酸及其盐；(±)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸及其盐；(+)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸及其盐；(-)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸及其盐；(±)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基-2-甲基丙酸及其盐；(+)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基-2-甲基丙酸及其盐；(-)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基-2-甲基丙酸及其盐；(±)3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸及其盐；(+)3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸及其盐；(-)3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸及其盐；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸及其盐；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸及其盐；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸及其盐；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-2-甲基丙酸及其盐；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-2-甲基丙酸及其盐；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-2-甲基丙酸及其盐；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸及其盐；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸及其盐；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸及其盐；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基-2-甲基丙酸及其盐；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基-2-甲基丙酸及其盐；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基-2-甲基丙酸及其盐；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸及其盐；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸及其盐；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸及其盐；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸及其盐；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸及其盐；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸及其盐；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-羟基丙酸及其盐；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-羟基丙酸及其盐；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-羟基丙酸及其盐；[(2R)-N(1S)]-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-N-(2-羟基-1-苯基乙基)丙酰胺；[(2S)-N(1S)]-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-N-(2-羟基-1-苯基乙基)丙酰胺；[(2S)-N(1S)]-3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-N-(2-羟基-1-苯基乙基)丙酰胺；和[(2R)-N(1S)]-3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-N-(2-羟基-1-苯基乙基)丙酰胺。
10.权利要求1的化合物，它选自：(±)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的Li、Na、K、Mg、赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、胆碱、铵盐、取代的铵盐或铝盐；(+)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的Li、Na、K、Mg、赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、胆碱、铵盐、取代的铵盐或铝盐；(-)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的Li、Na、K、Mg、赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、胆碱、铵盐、取代的铵盐或铝盐；(±)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-2-甲基丙酸的Li、Na、K、Mg、赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、胆碱、铵盐、取代的铵盐或铝盐；(+)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-2-甲基丙酸的Li、Na、K、Mg、赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、胆碱、铵盐、取代的铵盐或铝盐；(-)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-2-甲基丙酸的Li、Na、K、Mg、赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、胆碱、铵盐、取代的铵盐或铝盐；(±)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸的Li、Na、K、Mg、赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、胆碱、铵盐、取代的铵盐或铝盐；(+)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸的Li、Na、K、Mg、赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、胆碱、铵盐、取代的铵盐或铝盐；(-)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸的Li、Na、K、Mg、赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、胆碱、铵盐、取代的铵盐或铝盐；(±)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基-2-甲基丙酸的Li、Na、K、Mg、赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、胆碱、铵盐、取代的铵盐或铝盐；(+)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基-2-甲基丙酸的Li、Na、K、Mg、赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、胆碱、铵盐、取代的铵盐或铝盐；(-)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基-2-甲基丙酸的Li、Na、K、Mg、赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、胆碱、铵盐、取代的铵盐或铝盐；(±)3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸的Li、Na、K、Mg、赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、胆碱、铵盐、取代的铵盐或铝盐；(+)3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸的Li、Na、K、Mg、赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、胆碱、铵盐、取代的铵盐或铝盐；(-)3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸的Li、Na、K、Mg、赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、胆碱、铵盐、取代的铵盐或铝盐；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的Li、Na、K、Mg、赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、胆碱、铵盐、取代的铵盐或铝盐；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的Li、Na、K、Mg、赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、胆碱、铵盐、取代的铵盐或铝盐；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的Li、Na、K、Mg、赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、胆碱、铵盐、取代的铵盐或铝盐；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-2-甲基丙酸的Li、Na、K、Mg、赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、胆碱、铵盐、取代的铵盐或铝盐；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-2-甲基丙酸的Li、Na、K、Mg、赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、胆碱、铵盐、取代的铵盐或铝盐；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-2-甲基丙酸的Li、Na、K、Mg、赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、胆碱、铵盐、取代的铵盐或铝盐；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸的Li、Na、K、Mg、赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、胆碱、铵盐、取代的铵盐或铝盐；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸的Li、Na、K、Mg、赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、胆碱、铵盐、取代的铵盐或铝盐；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸的Li、Na、K、Mg、赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、胆碱、铵盐、取代的铵盐或铝盐；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基-2-甲基丙酸的Li、Na、K、Mg、赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、胆碱、铵盐、取代的铵盐或铝盐；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基-2-甲基丙酸的Li、Na、K、Mg、赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、胆碱、铵盐、取代的铵盐或铝盐；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基-2-甲基丙酸的Li、Na、K、Mg、赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、胆碱、铵盐、取代的铵盐或铝盐；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸的Li、Na、K、Mg、赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、胆碱、铵盐、取代的铵盐或铝盐；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸的Li、Na、K、Mg、赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、胆碱、铵盐、取代的铵盐或铝盐；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸的Li、Na、K、Mg、赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、胆碱、铵盐、取代的铵盐或铝盐；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸的Li、Na、K、Mg、赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、胆碱、铵盐、取代的铵盐或铝盐；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸的Li、Na、K、Mg、赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、胆碱、铵盐、取代的铵盐或铝盐；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸的Li、Na、K、Mg、赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、胆碱、铵盐、取代的铵盐或铝盐；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-羟基丙酸的Li、Na、K、Mg、赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、胆碱、铵盐、取代的铵盐或铝盐；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-羟基丙酸的Li、Na、K、Mg、赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、胆碱、铵盐、取代的铵盐或铝盐；和(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-羟基丙酸的Li、Na、K、Mg、赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、胆碱、铵盐、取代的铵盐或铝盐。
11.一种药物组合物，包含如权利要求1-10定义的式(I)化合物
Figure A9981652300111
和可药用载体、稀释剂、赋形剂或溶剂化物。
12.一种药物组合物，含有如权利要求1-10定义的式(I)化合物和HMGCoA还原酶抑制剂、纤维酸衍生物类(fibrates)、烟酸、考来烯胺、考来替泊、普罗布考或者它们的组合物，以及可药用载体、稀释剂、赋形剂或溶剂化物。
13.一种权利要求11和12的药物组合物，是片剂、胶囊、粉末、糖浆、溶液或悬浮液形式的。
14.一种权利要求11和12的药物组合物，用于治疗和/或预防II型糖尿病，葡萄糖不耐受，瘦蛋白抗性，异常脂血症，与X综合症有关的疾患，如高血压、肥胖症、胰岛素耐药、动脉粥样硬化、高脂血症、冠状动脉疾病和其它心血管疾病；某些肾疾病，包括肾小球肾炎、肾小球硬化、肾病综合症、高血压性肾硬化症、视网膜病、肾病；与内皮细胞活化有关的疾患、牛皮癣、多囊性卵巢综合症(PCOS)、作为醛糖还原酶抑制剂、用于改善痴呆的认知性功能、作为抗炎药和治疗糖尿病并发症、骨质疏松、炎性肠疾病、肌强直性营养不良、胰腺炎、动脉硬化、黄瘤或癌症。
15.一种预防或治疗高脂血症、高胆固醇血症、高血糖症、骨质疏松、肥胖、葡萄糖不耐受、瘦蛋白抗性、胰岛素耐药或者其中胰岛素耐药是基础性病生理学机制的疾病的方法，包括向需此治疗的患者施用权利要求1-10定义的式(I)化合物或者权利要求11的药物组合物。
16.权利要求15的方法，其中的疾病是II型糖尿病，葡萄糖耐量异常，异常脂血症，与X综合症有关的疾病，如高血压、肥胖症、动脉粥样硬化、高脂血症、冠状动脉疾病和其它心血管疾病；某些肾疾病，包括肾小球肾炎、肾小球硬化、肾病综合症、高血压性肾硬化症、视网膜病、肾病；与内皮细胞活化有关的疾患、牛皮癣、多囊性卵巢综合症(PCOS)、痴呆、作为抗炎药和糖尿病并发症、骨质疏松、炎性肠疾病、肌强直性营养不良、胰腺炎、动脉硬化、黄瘤或癌症。
17.权利要求15的方法，用于治疗和/或预防与X综合症有关的疾病，该方法包括向需此治疗的患者施用权利要求1-10的式(I)的PPARα和/或PPARγ激动剂或者权利要求11的药物组合物。
18.一种降低血浆葡萄糖、甘油三酯、总胆固醇、LDL、VLDL和血浆中游离脂肪酸的方法，包括向需此治疗的患者施用权利要求1-10定义的式(I)化合物或者权利要求11的药物组合物。
19.一种预防或治疗高脂血症、高胆固醇血症、高血糖症、骨质疏松、肥胖症、葡萄糖不耐受、瘦蛋白、胰岛素耐药或其中胰岛素耐药是基础性病生理学机制的疾病的方法，包括向需此治疗的患者施用权利要求12的药物组合物。
20.一种预防或治疗高脂血症、高胆固醇血症、高血糖症、骨质疏松、肥胖症、葡萄糖不耐受、瘦蛋白抗性、胰岛素耐药或者其中胰岛素耐药是基础性病生理学机制的疾病的方法，包括在以使产生协同作用的一段时间内，向需此治疗的患者施用有效量的权利要求1-10定义的式(I)化合物或者权利要求11的药物组合物和HMG CoA还原酶抑制剂、纤维酸衍生物类、烟酸、考来烯胺、考来替泊或普罗布考或者它们的组合。
21.权利要求19和20的方法，其中所述疾病是II型糖尿病，葡萄糖耐量异常，异常脂血症；与X综合症有关的疾病，如高血压、肥胖症、动脉粥样硬化、高脂血症、冠状动脉疾病和其它心血管疾病；某些肾疾病，包括肾小球肾炎、肾小球硬化、肾病综合症、高血压性肾硬化症、视网膜病、肾病；与内皮细胞活化有关的疾患、牛皮癣、多囊性卵巢综合症(PCOS)、痴呆、作为抗炎药和糖尿病并发症、骨质疏松、炎性肠疾病、肌强直性营养不良、胰腺炎、动脉硬化、黄瘤或癌症。
22.权利要求19的方法，用于治疗和/或预防与X综合症有关的疾病，该方法包括向需此治疗的患者以权利要求12药物组合物形式施用式(I)的PPARα和/或PPARγ的激动剂。
23.权利要求20的方法，用于治疗和/或预防与X综合症有关的疾病，该方法包括在以使产生协同作用的一段时间内，向需此治疗的患者施用权利要求1-10定义的式(I)PPARα和/或PPARγ的激动剂和权利要求11的药物组合物以及HMG CoA还原酶抑制剂、纤维酸衍生物类、烟酸、考来烯胺、考来替泊或普罗布考或者它们的组合。
24.一种降低血浆葡萄糖、甘油三酯、总胆固醇、LDL、VLDL和血浆中游离脂肪酸的方法，包括向需此治疗的患者施用权利要求12的药物组合物。
25.一种降低血浆葡萄糖、甘油三酯、总胆固醇、LDL、VLDL和游离脂肪酸的方法，包括在以使产生协同作用的一段时间内，向需此治疗的患者联合/同时施用权利要求1-10定义的式(I)化合物或权利要求11的药物组合物和HMG CoA还原酶抑制剂、纤维酸衍生物类、烟酸、考来烯胺、考来替泊或普罗布考或者它们的组合。
26.一种制备式(III)化合物、其衍生物、其类似物、其互变异构体、其立体异构体、其多晶型物、其可药用盐、及其可药用溶剂化物的方法，其中R1、R2、R3和R4可以相同或不同并且表示氢、卤素、羟基、硝基、氰基、甲酰基或者未取代的或取代的选自下列的基团：烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、酰基、酰氧基、羟烷基、氨基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、氨基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、芳烷氧羰基氨基、羧酸或其衍生物、或磺酸或其衍生物；与含X和N的环稠合的A环表示含碳原子的5-6元环结构，该环可任选地含有一个或多个选自氧、硫或氮原子的杂原子，该环可任选被取代；A环是饱和的或者含有一个或多个双键，或者是芳香结构；X表示选自氧、硫或NR9的杂原子，其中R9是氢、烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷氧羰基、芳氧羰基或芳烷氧羰基；Ar表示未取代的或取代的二价的单环或稠合的芳基或者杂环基；R7表示氢或者未取代的或取代的选自下列的基团：烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、酰基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基；R8表示氢或者未取代的或取代的选自下列的基团：烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基；n是1-4的整数并且m是整数0或1；该方法包括：a)使其中所有符号定义如上的式(IIIa)化合物与式(IIIb)化合物反应，
Figure A9981652300152
其中R7和R8定义如上，但不包括氢原子并且R11可以是(C1-C6)烷基，得到如上定义的式(III)化合物；或b)使其中所有符号定义如上的式(IIIa)化合物与Wittig试剂反应；或c)使其中所有符号定义如上的式(IIIa)化合物
Figure A9981652300161
与式(IIIc)化合物反应，其中R6表示氢原子并且R7、R8定义如上，得到式(III)化合物；或d)使其中L1是离去基团并且其它所有符号定义如上的(IIIe)化合物与其中R7、R8和Ar定义如上的式(IIId)化合物反应，
Figure A9981652300164
得到其中所有符号定义如上的式(III)化合物；或e)使其中所有符号定义如上的通式(IIIg)的化合物
Figure A9981652300165
与其中所有符号定义如上并且L1是离去基团的通式(IIIf)的化合物反应，
Figure A9981652300166
得到如上定义的式(III)；或f)使其中所有符号定义如上的通式(IIIh)的化合物
Figure A9981652300171
与其中所有符号定义如上的通式(IIId)的化合物反应，
Figure A9981652300172
得到如上定义的式(III)化合物；或g)使其中所有符号定义如上的式(IIIi)的化合物
Figure A9981652300173
与式(IIIj)的化合物反应，其中R7＝R8并且定义如上，但不包括氢，得到式(III)化合物，如果需要，将上述任一方法中所得的式(III)化合物转化为可药用盐或可药用溶剂化物。
27.一种制备式(I)化合物、其衍生物、其类似物、其互变异构体、其立体异构体、其多晶型物、其可药用盐、及其可药用溶剂化物的方法，
Figure A9981652300175
其中R1、R2、R3和R4可以相同或不同并且表示氢、卤素、羟基、硝基、氰基、甲酰基或者未取代的或取代的选自下列的基团：烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、酰基、酰氧基、羟烷基、氨基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、氨基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、芳烷氧羰基氨基、羧酸或其衍生物、或磺酸或其衍生物；与含X和N的环稠合的A环表示含碳原子的5-6元环结构，该结构可任选地含有一个或多个选自氧、硫或氮的杂原子，还可任选地被取代；A环可以是饱和的或者含有一个或多个双键，或者可以是芳香的；X表示选自氧、硫或NR9的杂原子，其中R9是氢、烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷氧羰基、芳氧羰基或芳烷氧羰基；Ar表示未取代的或取代的二价单环或稠合芳基或者杂环基；R5表示氢原子、羟基、烷氧基、卤素、低级烷基或未取代的或取代的芳烷基或者与相邻的基团R6一起形成一个键；R6表示氢、羟基、烷氧基、卤素、低级烷基、酰基或者未取代的或取代的芳烷基，或者R6与R5一起形成一个键；R7表示氢或者未取代的或取代的选自下列的基团：烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、酰基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基；R8表示氢或者未取代的或取代的选自下列的基团：烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基；Y表示氧；n是1-4的整数并且m是0或1的整数；该方法包括：a)还原式(III)化合物，该化合物表示其中R5和R6表示一个键，Y表示氧原子并且其它所有符号定义如上的式(I)化合物，得到其中R5和R6各自表示氢原子并且所有其它符号定义如上的通式(I)化合物；或b)使式(Ia)化合物的化合物
Figure A9981652300191
其中所有符号定义如上，R8定义如上，但不包括氢并且L3是离去基团，与通式(Ib)的醇反应
        R7-OH                (Ib)其中R7表示未取代的或取代的选自下列的基团：烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、酰基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基，得到式(I)的化合物，其中所有符号定义如上；或c)使其中L1是离去基团并且其它所有符号定义如上的式(IIIe)化合物
Figure A9981652300192
与其中所有符号定义如上的式(Ic)化合物反应，
Figure A9981652300193
得到其中所有符号定义如上的式(I)化合物；或d)使其中所有符号定义如上的通式(IIIh)化合物与其中所有符号定义如上的(Ic)化合物反应，
Figure A9981652300202
得到如上定义的式(I)化合物；或e)使式(Id)化合物该化合物表示式(I)化合物，R7表示氢原子并且其它所有符号定义如上，与式(Ie)化合物反应，
        R7-Hal                   (Ie)其中R7表示未取代的或取代的选自下列的基团：烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、酰基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基，Hal表示卤原子，得到其中所有符号定义如上的式(I)化合物；或f)使其中所有符号定义如上的(IIIa)化合物
Figure A9981652300204
与式(IIIc)化合物反应，
Figure A9981652300211
其中R6是氢并且R7、R8定义如上，得到其中所有符号定义如上的式(I)化合物；或g)使其中所有符号定义如上的式(IIIg)化合物
Figure A9981652300212
与其中L1是离去基团并且其它所有符号定义如上的通式(If)化合物反应，
Figure A9981652300213
得到其中所有符号定义如上的式(I)化合物；或h)将其中所有符号定义如上的式(Ig)化合物
Figure A9981652300214
转化为其中所有符号定义如上的式(I)化合物；或i)使式(Ih)化合物
Figure A9981652300215
其中R8定义如上，但不包括氢并且其它所有符号定义如上，与式(Ib)化合物反应，
     R7-OH            (Ib)其中R7表示未取代的或取代的下列基团：烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、酰基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基，得到其中所有符号定义如上的式(I)化合物，如果需要，将上述任一方法中所得的式(I)化合物转化为可药用盐或可药用溶剂化物。
28.一种制备式(I)化合物、其衍生物、其类似物、其互变异构体、其立体异构体、其多晶型物、其可药用盐、及其可药用溶剂化物的方法，
Figure A9981652300221
其中R1、R2、R3和R4可以相同或不同，并且表示氢、卤素、羟基、硝基、氰基、甲酰基或者取代或未取代的选自下列的基团：烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、酰基、酰氧基、羟烷基、氨基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、氨基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、芳烷氧羰基氨基、羧酸或其衍生物或者磺酸或其衍生物；与含X和N的环稠合的A环表示含碳原子的5-6元环结构，该结构可任选地含有一个或多个选自氧、硫或氮的杂原子，还可任选地被取代；A环可以是饱和的或者含有一个或多个双键，或者可以是芳香的；X表示选自氧、硫或NR9的杂原子，其中R9是氢、烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷氧羰基、芳氧羰基或芳烷氧羰基；Ar表示未取代的或取代的二价单环或稠合芳基或者杂环基；R5表示氢原子、羟基、烷氧基、卤素、低级烷基或未取代的或取代的芳烷基或与相邻的基团R6一起形成一个键；R6表示氢、羟基、烷氧基、卤素、低级烷基、酰基或者未取代的或取代的芳烷基，或者R6与R5一起形成一个键；R7表示氢或者未取代的或取代的选自下列的基团：烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、酰基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基；R8表示氢或者未取代的或取代的选自下列的基团：烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基；Y表示NR10，其中R10表示氢、烷基、芳基、羟烷基、芳烷基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基；R8和R10一起可以形成含碳的5或6元环结构，该结构可任选地含有一个或多个选自氧、硫或氮的杂原子；n是1-4的整数并且m是0或1的整数；该方法包括使其中所有符号定义如上并且Y表示氧的式(I)化合物与其中R8和R10定义如上的式NHR8R10的适合胺反应，并且如果需要，将所得的式(I)化合物转化为可药用盐或可药用溶剂化物。
29.按照权利要求26的方法制备的式(III)化合物、其衍生物、其类似物、其互变异构体、其立体异构体、其多晶型物、其可药用盐、其可药用溶剂化物，其中R1、R2、R3和R4可以相同或不同并且表示氢、卤素、羟基、硝基、氰基、甲酰基或者未取代的或取代的选自下列的基团：烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、酰基、酰氧基、羟烷基、氨基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、氨基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、芳烷氧羰基氨基、羧酸或其衍生物、或者磺酸或其衍生物；与含X和N的环稠合的A环表示含碳原子的5-6元环结构，该环可任选地含有一个或多个选自氧、硫或氮原子的杂原子，该环可任选被取代；A环是饱和的或者含有一个或多个双键，或者是芳香的；X表示选自氧、硫或NR9的杂原子，其中R9是氢、烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷氧羰基、芳氧羰基或芳烷氧羰基；Ar表示未取代的或取代的二价的单环或稠合的芳基或者杂环基；R5与R6一起形成一个键；R7表示氢或者未取代的或取代的选自下列的基团：烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、酰基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基；R8表示氢或者未取代的或取代的选自下列的基团：烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基；n是1-4的整数并且m是整数0或1。
30.按照权利要求27的方法制备的式(I)化合物及其衍生物、其类似物、其互变异构体、其立体异构体、其多晶型物、其可药用盐、其可药用溶剂化物，其中R1、R2、R3和R4可以相同或不同并且表示氢、卤素、羟基、硝基、氰基、甲酰基或者未取代的或取代的选自下列的基团：烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、酰基、酰氧基、羟烷基、氨基、酰氨基、芳基氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳烷基氨基、氨基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、芳烷氧羰基氨基、羧酸或其衍生物、或者磺酸或其衍生物；与含X和N的环稠合的A环表示含碳原子的5-6元环结构，该环可任选地含有一个或多个选自氧、硫或氮原子的杂原子，该环可任选被取代；A环是饱和的或者含有一个或多个双键，或者是芳香的；X表示选自氧、硫或NR9的杂原子，其中R9是氢、烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷氧羰基、芳氧羰基或芳烷氧羰基；Ar表示未取代的或取代的二价的单环或稠合的芳基或者杂环基；R5表示氢、羟基、烷氧基、卤素、低级烷基或者未取代的或取代的芳烷基，或者与相邻的R6一起形成一个键；R6表示氢、羟基、烷氧基、卤素、低级烷基、酰基或者未取代或取代的芳烷基，或者R6与R5一起形成一个键；R7表示氢或者未取代的或取代的选自下列的基团：烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、酰基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基；R8表示氢或者未取代的或取代的选自下列的基团：烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基；Y表示氧；n是1-4的整数并且m是整数0或1
31.按照权利要求28的方法制备的式(I)化合物及其衍生物、其类似物、其互变异构体、其立体异构体、其多晶型物、其可药用盐、其可药用溶剂化物，其中R1、R2、R3和R4可以相同或不同，并且表示氢、卤素、羟基、硝基、氰基、甲酰基或者取代或未取代的选自下列的基团：烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、酰基、酰氧基、羟烷基、氨基、酰氨基、芳基氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳烷基氨基、氨基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、芳烷氧羰基氨基、羧酸或其衍生物、或者磺酸或其衍生物；与含X和N的环稠合的A环表示含碳原子的5-6元环结构，该结构可任选地含有一个或多个选自氧、硫或氮的杂原子，还可任选地被取代；A环可以是饱和的或者含有一个或多个双键，或者可以是芳香的；X表示选自氧、硫或NR9的杂原子，其中R9是氢、烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷氧羰基、芳氧羰基或芳烷氧羰基；Ar表示未取代的或取代的二价单环或稠合芳基或者杂环基；R5表示氢原子、羟基、烷氧基、卤素、低级烷基或未取代的或取代的芳烷基或与相邻的基团R6一起形成一个键；R6表示氢、羟基、烷氧基、卤素、低级烷基、酰基或者未取代的或取代的芳烷基，或者R6与R5一起形成一个键；R7表示氢或者未取代的或取代的选自下列的基团：烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、酰基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基；R8表示氢或者未取代的或取代的选自下列的基团：烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基；Y表示NR10，其中R10表示氢、烷基、芳基、羟烷基、芳烷基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基；R8和R10一起可以形成含碳的5或6元环结构，该结构可任选地含有一个或多个选自氧、硫或氮的杂原子；n是1-4的整数并且m是0或1的整数。
32.式(If)的中间体，
Figure A9981652300261
其中Ar表示未取代的或取代的二价单环或稠合的芳基或者杂环基；R5表示氢原子、羟基、烷氧基、卤素、低级烷基或未取代的或取代的芳烷基，或者与相邻的基团R6一起形成一个键；R6表示氢、羟基、烷氧基、卤素、低级烷基、酰基或者未取代的或取代的芳烷基，或者R6与R5一起形成一个键；R7表示氢或者未取代的或取代的选自下列的基团：烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、酰基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基；R8表示氢或者未取代的或取代的选自下列的基团：烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基；n是1-4的整数；m是0或1的整数并且L1是离去基团。
33.一种制备权利要求32中所述的式(If)化合物的方法，该方法包括：a)使其中R5、R6、R7、R8和Ar如权利要求32所定义的式(Ic)化合物与式(Ii)化合物反应，
    L1-(CH2)n-L2             (Ii)其中L1和L2可以相同或不同并且表示离去基团，或者L2还可以表示羟基或被保护的羟基，它可进一步地转化为离去基团，n表示1-4的整数；或b)使其中L1是离去基团并且其它所有符号定义如上的式(Ij)化合物
      L1-(CH2)n-(O)m-Ar-CHO  (Ii)与其中R11是低级烷基并且R7、R8如权利要求32所定义的式(IIIb)化合物反应，得到式(IIIf)化合物，
Figure A9981652300281
其中所有符号定义如上并且L1是离去基团，该化合物可进一步被还原得到式(If)化合物。
34.式(Ig)的中间体，
Figure A9981652300282
其中R1、R2、R3和R4可以相同或不同并且表示氢、卤素、羟基、硝基、氰基、甲酰基或者未取代的或取代的选自下列的基团：烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、酰基、酰氧基、羟烷基、氨基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、氨基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、芳烷氧羰基氨基、羧酸或其衍生物、或者磺酸或其衍生物；与含X和N的环稠合的A环表示含碳原子的5-6元环结构，该结构可任选地包含一个或多个选自氧、硫或氮的杂原子，该结构还可任选地被取代；A环是饱和的或者含有一个或多个双键或者是芳香的；X表示选自氧、硫或NR9的杂原子，其中R9是氢、烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷氧羰基、芳氧羰基或芳烷氧羰基；Ar表示未取代的或取代的二价的单环或稠合的芳基或者杂环基；R5表示氢原子、羟基、烷氧基、卤素、低级烷基或者未取代的或取代的芳烷基，或者与相邻的基团R6一起形成一个键；R6表示氢、羟基、烷氧基、卤素、低级烷基、酰基或者未取代的或取代的芳烷基，或者R6与R5一起形成一个键；R7表示氢或者未取代的或取代的选自下列的基团：烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、酰基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基；n是1-4的整数并且m是0或1的整数。
35.一种制备权利要求34中所定义的其中R5和R6表示氢的式(Ig)化合物的方法，该方法包括a)使其中所有符号如权利要求34中所定义的式(IIIa)化合物
Figure A9981652300291
与式(Ik)的化合物反应，
       R7OCH2P+PPh3 -Hal           (Ik)R7表示未取代的或取代的选自下列的基团：烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、酰基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基并且Hal表示卤原子，得到其中所有符号定义如上的式(Il)化合物，
Figure A9981652300292
b)使式(II)化合物与式R7OH的醇反应，其中R7表示未取代的或取代的选自下列的基团：烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、酰基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基，得到其中所有符号定义如上的式(Im)化合物，
Figure A9981652300293
c)使上面得到的其中所有符号定义如上的式(Im)化合物与三烷基氰硅烷反应，得到其中所有符号定义如上的式(Ig)化合物。
36.式(Ih)的中间体，其中R1、R2、R3和R4可以相同或不同并且表示氢、卤素、羟基、硝基、氰基、甲酰基或者未取代的或取代的选自下列的基团：烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、酰基、酰氧基、羟烷基、氨基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、氨基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、芳烷氧羰基氨基、羧酸或其衍生物、或者磺酸或其衍生物；与含X和N的环稠合的A环表示含碳原子的5-6元环状结构，该结构可任选地包含一个或多个选自氧、硫或氮的杂原子，该结构还可任选地被取代；A环是饱和的或者包含一个或多个双键，或者是芳香的；X表示选自氧、硫或NR9的杂原子，其中R9是氢、烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷氧羰基、芳氧羰基或芳烷氧羰基；Ar表示未取代的或取代的二价的单环或稠合的芳基或者杂环基；R5表示氢原子、羟基、烷氧基、卤素、低级烷基或未取代的或取代的芳烷基，或者与相邻的R6一起形成一个键；R6表示氢、羟基、烷氧基、卤素、低级烷基、酰基或未取代的或取代的芳烷基，或者R6与R5一起形成一个键；R8表示氢或者未取代的或取代的选自下列的基团：烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基；n是1-4的整数并且m是0或1的整数。
37.一种制备权利要求36中所定义的式(Ih)化合物的方法，该方法包括a)使其中L1是离去基团并且其它所有符号定义如上的式(IIIe)化合物与其中R6是氢并且所有符号定义如上的式(Io)化合物反应
Figure A9981652300312
得到其中所有符号定义如上的式(In)化合物，和
Figure A9981652300313
b)使所得的式(In)化合物与适合的重氮化试剂反应。
38.一种预防或治疗高脂血症、高胆固醇血症、高血糖症、骨质疏松、肥胖症、葡萄糖不耐受、瘦蛋白抗性、胰岛素耐药或者其中胰岛素耐药是基础性病生理学机制的疾病的药物，含有有效量的权利要求1-10定义的式(I)化合物或者权利要求11的药物组合物。
39.根据权利要求38的药物，其中所述疾病是II型糖尿病、胰岛素耐量异常、异常脂血症；与X综合症有关的疾病，如高血压、肥胖症、动脉粥样硬化、高脂血症、冠状动脉疾病和其它心血管疾病；某些肾病，包括肾小球肾炎、肾小球硬化、肾病综合症、高血压性肾硬化症、视网膜病、肾病；与内皮细胞活化有关的疾患、牛皮癣、多囊性卵巢综合症(PCOS)、痴呆、作为抗炎药和糖尿病并发症、骨质疏松、炎性肠疾病、肌强直性营养不良、胰腺炎、动脉硬化、黄瘤或癌症。
40.根据权利要求38的药物，用于治疗和/或预防与X综合症有关的疾病，它含有有效量的式(I)的PPARα和/或PPARγ的拮抗剂或者权利要求11的药物组合物。
41.一种降低血浆葡萄糖、甘油三酯、总胆固醇、LDL、VLDL和血浆中游离脂肪酸的药物，含有有效量的如权利要求1-10定义的式(I)化合物或者权利要求11的药物组合物。
42.一种预防或治疗高脂血症、高胆固醇血症、高血糖症、骨质疏松、肥胖症、葡萄糖不耐受、瘦蛋白抗性、胰岛素耐药或者其中胰岛素耐药是基础性病生理学机制的疾病的药物，含有如权利要求12的药物组合物。
43.一种预防或治疗高脂血症、高胆固醇血症、高血糖症、骨质疏松、肥胖症、葡萄糖不耐受、瘦蛋白抗性、胰岛素耐药或者其中胰岛素耐药是基础性病生理学机制的疾病的药物，含有在以使产生协同作用的一段时间内施用的有效量的如权利要求1-10定义的式(I)化合物或者权利要求11的药物组合物和HMG CoA还原酶抑制剂、纤维酸衍生物类、烟酸、考来烯胺、考来替泊、普罗布考或或其组合。
44.权利要求42或43的药物，其中的疾病是II型糖尿病、葡萄糖耐量异常、异常脂血症，与X综合症有关的疾患，如高血压、肥胖、动脉粥样硬化、高脂血症、冠状动脉疾病和其它心血管疾病；某些肾病，包括肾小球肾炎、肾小球硬化、肾病综合症、高血压性肾硬化症、视网膜病、肾病；与内皮细胞活化有关的疾患、牛皮癣、多囊性卵巢综合症(PCOS)、痴呆、作为抗炎药和糖尿病并发症、骨质疏松、炎性肠疾病、肌强直性营养不良、胰腺炎、动脉硬化、黄瘤或癌症。
45.权利要求42的药物，用于治疗和/或预防与X综合症有关的疾患，含有权利要求12的药物组合物形式的式(I)的PPARα和/或PPARγ激动剂。
46.权利要求43的方法，用于治疗和/或预防与X综合症有关的疾患，包含在以使产生协同作用的一段时间内施用的有效量的权利要求1-10的式(I)的PPARα和/或PPARγ激动剂和权利要求11的药物组合物以及HMGCoA还原酶抑制剂、纤维酸衍生物类、烟酸、考来烯胺、考来替泊、普罗布考或或其组合。
47.一种降低血浆葡萄糖、甘油三酯、总胆固醇、LDL、VLDL和血浆游离脂肪酸的药物，含有权利要求12的药物组合物。
48.一种降低血浆葡萄糖、甘油三酯、总胆固醇、LDL、VLDL和血浆游离脂肪酸的药物，含有在以使产生协同作用的一段时间内联合/同时施用的有效量的权利要求1-10任一项的式(I)化合物或者权利要求11的药物组合物以及HMG CoA还原酶抑制剂、纤维酸衍生物类、烟酸、考来烯胺、考来替泊、普罗布考或其组合。
49.权利要求1-10任一项定义的式(I)化合物或者权利要求11的药物组合物在用于预防或治疗下列疾病中的用途：高脂血症、高胆固醇血症、高血糖症、骨质疏松、肥胖、葡萄糖不耐受、瘦蛋白抗性、胰岛素耐药或者其中胰岛素耐药是基础性病生理学机制的疾病。
50.权利要求49的用途，所述疾病是II型糖尿病、葡萄糖耐量异常、异常脂血症、与X综合症有关的疾患，如高血压、肥胖症、动脉粥样硬化、高脂血症、冠状动脉疾病和其它心血管疾病；某些肾病，包括肾小球肾炎、肾小球硬化、肾病综合症、高血压性肾硬化症、视网膜病、肾病；与内皮细胞活化有关的疾患、牛皮癣、多囊性卵巢综合症(PCOS)、痴呆、作为抗炎药和糖尿病并发症、骨质疏松、炎性肠疾病、肌强直性营养不良、胰腺炎、动脉硬化、黄瘤或癌症。
51.权利要求1-10定义的式(I)化合物或者权利要求11的药物组合物用于降低血浆葡萄糖、甘油三酯、总胆固醇、LDL、VLDL和血浆中游离脂肪酸的用途。
52.如权利要求12定义的式(I)的化合物用于预防或治疗下列疾病的用途：高脂血症、高胆固醇血症、高血糖症、骨质疏松、肥胖、葡萄糖不耐受、瘦蛋白抗性、胰岛素耐药或者胰岛素耐药是基础性病生理学机制的疾病。
53.权利要求1-10定义的式(I)化合物或权利要求11的药物组合物和HMG CoA还原酶抑制剂、纤维酸衍生物类、烟酸、考来烯胺、考来替泊、普罗布考或其组合物在以使产生协同作用的一段时间内联合给药用于预防或治疗下列疾病的用途：高脂血症、高胆固醇血症、高血糖症、骨质疏松、肥胖、葡萄糖不耐受、瘦蛋白抗性、胰岛素耐药或者其中胰岛素耐药是基础性病生理学机制的疾病。
54.权利要求52或53的式(I)化合物的用途，其中所述疾病是II型糖尿病，葡萄糖耐量异常，异常脂血症，与X综合症有关的疾患，如高血压、肥胖、动脉粥样硬化、高脂血症、冠状动脉疾病和其它心血管疾病；某些肾病，包括肾小球肾炎、肾小球硬化、肾病综合症、高血压性肾硬化症、视网膜病、肾病；与内皮细胞活化有关的疾患、牛皮癣、多囊性卵巢综合症(PCOS)、痴呆、作为抗炎药和糖尿病并发症、骨质疏松、炎性肠疾病、肌强直性营养不良、胰腺炎、动脉硬化、黄瘤或癌症。
55.权利要求12定义的式(I)化合物用于降低血浆葡萄糖、甘油三酯、总胆固醇、LDL、VLDL和血浆中游离脂肪酸的用途。
56.权利要求1-10任一项定义的式(I)化合物或权利要求11的药物组合物与HMG CoA还原酶抑制剂、纤维酸衍生物类、烟酸、考来烯胺、考来替泊、普罗布考或其组合物在以使产生协同作用的一段时间内联合/同时施用用于降低血浆葡萄糖、甘油三酯、总胆固醇、LDL、VLDL和血浆中游离脂肪酸的用途。
57.权利要求1-10任一项定义的式(I)化合物或权利要求11的药物组合物用于制备预防或治疗下列疾病的药物的用途：高脂血症、高胆固醇血症、高血糖症、骨质疏松、肥胖、葡萄糖不耐受、瘦蛋白抗性、胰岛素耐药或者其中胰岛素耐药是基础性病生理学机制的疾病。
58.权利要求57的用途，所述疾病是II型糖尿病，葡萄糖耐量异常，异常脂血症，与X综合症有关的疾患，如高血压、肥胖、动脉粥样硬化、高脂血症、冠状动脉疾病和其它心血管疾病；某些肾病，包括肾小球肾炎、肾小球硬化、肾病综合症、高血压性肾硬化症、视网膜病、肾病；与内皮细胞活化有关的疾患、牛皮癣、多囊性卵巢综合症(PCOS)、痴呆、作为抗炎药和糖尿病并发症、骨质疏松、炎性肠疾病、肌强直性营养不良、胰腺炎、动脉硬化、黄瘤或癌症。
59.权利要求1-10定义的式(I)化合物或权利要求11的药物组合物用于制备降低血浆葡萄糖、甘油三酯、总胆固醇、LDL、VLDL和血浆中游离脂肪酸的药物的用途。
60.权利要求12定义的式(I)化合物用于制备预防或治疗下列疾病的药物的用途：高脂血症、高胆固醇血症、高血糖症、骨质疏松、肥胖、葡萄糖不耐受、瘦蛋白抗性、胰岛素耐药或者其中胰岛素耐药是基础性病生理学机制的疾病。
61.在以使产生协同作用的一段时间内联合给药的权利要求1-10定义的式(I)化合物或权利要求11的药物组合物和HMG CoA还原酶抑制剂、纤维酸衍生物类、烟酸、考来烯胺、考来替泊、普罗布考或其组合在制备预防或治疗下列疾病的药物中用途：高脂血症、高胆固醇血症、高血糖症、骨质疏松、肥胖、葡萄糖不耐受、瘦蛋白抗性、胰岛素耐药或者其中胰岛素耐药是基础性病生理学机制的疾病。
62.权利要求60或61定义的式(I)化合物的用途，其中所述疾病是II型糖尿病，葡萄糖耐量异常，异常脂血症，与X综合症有关的疾患，如高血压、肥胖症、动脉粥样硬化、高脂血症、冠状动脉疾病和其它心血管疾病，某些肾病，包括肾小球肾炎、肾小球硬化、肾病综合症、高血压性肾硬化症、视网膜病、肾病、与内皮细胞活化有关的疾患、牛皮癣、多囊性卵巢综合症(PCOS)、痴呆、作为抗炎药和糖尿病并发症、骨质疏松、炎性肠疾病、肌强直性营养不良、胰腺炎、动脉硬化、黄瘤或癌症。
63.权利要求12定义的式(I)化合物用于制备降低血浆葡萄糖、甘油三酯、总胆固醇、LDL、VLDL和血浆中游离脂肪酸的药物的用途。
64.在以使产生协同作用的一段时间内联合同时给药的权利要求1-10定义的式(I)化合物或权利要求11的药物组合物和HMG CoA还原酶抑制剂、纤维酸衍生物类、烟酸、考来烯胺、考来替泊、普罗布考或其组合在制备降低血浆葡萄糖、甘油三酯、总胆固醇、LDL、VLDL和血浆中游离脂肪酸的药物的用途。
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YU (1) YU60701A (zh)
ZA (1) ZA200106994B (zh)

Families Citing this family (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA00004036A (es) * 1997-10-27 2006-05-24 Reddys Lab Ltd Dr Compuestos triciclicos novedosos y su uso en medicina; proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen..
US7414128B2 (en) * 1999-04-20 2008-08-19 Dr. Reddy's Laboratories, Limited Crystalline R-guanidines, Arginine or (L)-Arginine (2S)-2-Ethoxy-3-{4-[2-(10H -phenoxazin-10-yl)ethoxy]phenyl}propanoate
JP2003525908A (ja) 2000-03-08 2003-09-02 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 血清脂質の低下
US6897199B2 (en) * 2001-02-05 2005-05-24 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutically acceptable salts of phenoxazine and phenothiazine compounds
WO2002069994A2 (en) * 2001-03-07 2002-09-12 Novo Nordisk A/S Combined use of derivatives of glp-1 analogs and ppar ligands
ITRM20010136A1 (it) 2001-03-16 2002-09-16 Sigma Tau Ind Farmaceuti Composti utili per il trattamento di patologie che rispondono all'attivazione del recettore ppar-gamma.
SE0101978D0 (sv) * 2001-06-01 2001-06-01 Astrazeneca Ab New compounds
US6987123B2 (en) 2001-07-26 2006-01-17 Cadila Healthcare Limited Heterocyclic compounds, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in medicine
EP2243776A1 (en) 2001-10-12 2010-10-27 High Point Pharmaceuticals, LLC Substituted piperidines and their use for the treatment of diseases related to the histamine H3 receptor
JP2005518391A (ja) 2001-12-21 2005-06-23 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ Ｇｋ活性化剤としてのアミド誘導体
JP4881559B2 (ja) 2002-06-27 2012-02-22 ノボ・ノルデイスク・エー／エス 治療薬としてのアリールカルボニル誘導体
EP1562975A2 (en) * 2002-10-25 2005-08-17 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Steroid compounds comprising superoxide dismutase mimic groups and nitric oxide donor groups, and their use in the preparation of medicaments
US7268157B2 (en) * 2002-11-26 2007-09-11 Shenzhen Chipscreen Biosciences, Ltd. Substituted arylalcanoic acid derivatives as PPAR pan agonists with potent antihyperglycemic and antihyperlipidemic activity
AU2003286389A1 (en) * 2002-11-29 2004-06-23 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ace-inhibitors having antioxidant and nitricoxid-donor activity
AU2003202718A1 (en) * 2003-01-10 2004-08-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Process for the preparation of antidiabetic phenoxazine compounds
DE602004022153D1 (de) 2003-05-14 2009-09-03 High Point Pharmaceuticals Llc Verbindungen zur behandlung von obesitas
US8637503B2 (en) 2003-05-16 2014-01-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Phenothiazine enantiomers as agents for the prevention of bone loss
BRPI0414890A (pt) 2003-09-30 2006-12-12 Novo Nordisk As composto, métodos de retardar a progressão de igt para diabete tipo 2, e de diabete tipo 2 para diabete que requer insulina, de tratar a obesidade ou prevenir o excesso de peso, de regular o apetite, de induzir saciedade, de impedir o ganho de peso, de aumentar o gasto de energia, e de tratar uma doença ou estado, composição farmacêutica, e, uso de um composto
JP4865565B2 (ja) 2003-12-09 2012-02-01 ノヴォ ノルディスク アー／エス Ｇｌｐ−１アゴニストを用いた食物選択の制御
EP2444397A1 (en) 2004-01-06 2012-04-25 Novo Nordisk A/S Heteroaryl-ureas and their use as glucokinase activators
CN1953756A (zh) * 2004-03-26 2007-04-25 三菱制药株式会社 胰岛素抗性改善剂
EP2305352A1 (en) 2004-04-02 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alpha-reductase inhibitors for use in the treatment of men with metabolic and anthropometric disorders
JP2007536344A (ja) 2004-05-04 2007-12-13 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 新規のインドール誘導体
WO2005120492A1 (en) 2004-06-11 2005-12-22 Novo Nordisk A/S Counteracting drug-induced obesity using glp-1 agonists
CN101060856B (zh) 2004-11-22 2011-01-19 诺和诺德公司 可溶、稳定的含胰岛素制剂
EP1824835A1 (en) 2004-12-03 2007-08-29 Novo Nordisk A/S Heteroaromatic glucokinase activators
ES2375929T3 (es) 2005-07-04 2012-03-07 High Point Pharmaceuticals, Llc Antagonistas del receptor histamina h3.
ES2422383T3 (es) 2005-07-14 2013-09-11 Novo Nordisk As Activadores de urea glucoquinasa
ES2426345T3 (es) 2005-07-20 2013-10-22 Eli Lilly And Company Compuesto unidos en posición 1-amino
JP5198280B2 (ja) 2005-11-17 2013-05-15 イーライ リリー アンド カンパニー グルカゴン受容体アンタゴニスト、並びにその調製及び治療への使用
CN101410385B (zh) 2006-03-28 2011-08-24 高点制药有限责任公司 具有组胺h3受体活性的苯并噻唑类
SG163547A1 (en) 2006-05-29 2010-08-30 High Point Pharmaceuticals Llc 3- (1, 3-benz0di0x0l-5-yl) -6- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -pyridazine, its salts and solvates and its use as histamine h3 receptor antagonist
WO2008059026A1 (en) 2006-11-15 2008-05-22 High Point Pharmaceuticals, Llc Novel 2-(2-hydroxyphenyl)benzimidazoles useful for treating obesity and diabetes
ATE538109T1 (de) 2006-11-15 2012-01-15 High Point Pharmaceuticals Llc Neue für die behandlung von obesitas und diabetes geeignete 2-(2-hydroxyphenyl)benzothiadiazine
JP5226008B2 (ja) 2007-01-11 2013-07-03 ノボ・ノルデイスク・エー／エス ウレアグルコキナーゼアクチベーター
AU2008261102B2 (en) 2007-06-04 2013-11-28 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CA2930674A1 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
JP2011528375A (ja) 2008-07-16 2011-11-17 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
CN102264228A (zh) 2008-10-22 2011-11-30 默沙东公司 用于抗糖尿病药的新的环状苯并咪唑衍生物
AU2009309037A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US11033523B2 (en) 2009-04-29 2021-06-15 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising EPA and a cardiovascular agent and methods of using the same
PT3278665T (pt) 2009-04-29 2020-11-19 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Composição farmacêutica estável e métodos de utilização das mesmas
SG10201708952TA (en) 2009-06-15 2017-12-28 Ian Osterloh Compositions and methods for lowering triglycerides without raising ldl-c levels in a subject on concomitant statin therapy
US20110071176A1 (en) 2009-09-23 2011-03-24 Amarin Pharma, Inc. Pharmaceutical composition comprising omega-3 fatty acid and hydroxy-derivative of a statin and methods of using same
AU2011218830B2 (en) 2010-02-25 2014-07-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US20130012432A1 (en) 2010-02-26 2013-01-10 Novo Nordisk A/S Peptides for Treatment of Obesity
BR112012021231A2 (pt) 2010-02-26 2015-09-08 Basf Plant Science Co Gmbh método para acentuar o rendimento em plantas, planta, construto, uso de um construto, método para a produção de uma planta transgênica, partes coletáveis de uma planta, produtos derivados de uma planta, uso de um ácido nucleíco e método para a produção de um produto
JP6054861B2 (ja) 2010-03-26 2016-12-27 ノヴォ ノルディスク アー／エス 新規のグルカゴン類似体
WO2012027331A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EP2646013A4 (en) 2010-11-29 2014-03-26 Amarin Pharma Inc COMPOSITION WITH LOW IMPACT EFFECT AND METHOD FOR THE TREATMENT AND / OR PREVENTION OF CARDIOVASCULAR DISEASES IN A PATIENT WITH FISH ALLERGY / SENSITIVITY
WO2012104834A1 (en) 2011-02-03 2012-08-09 Pharmedica Ltd. New oral dissolving films for insulin administration, for treating diabetes
ES2652662T3 (es) 2011-02-25 2018-02-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Novedosos derivados de azabencimidazol cíclicos útiles como agentes antidiabéticos
MX2013011175A (es) 2011-03-28 2013-11-01 Novo Nordisk As Analogos de glucagon novedosos.
US9187439B2 (en) 2011-09-21 2015-11-17 Inception Orion, Inc. Tricyclic compounds useful as neurogenic and neuroprotective agents
BR112014006684A2 (pt) 2011-09-23 2017-03-28 Novo Nordisk As análogos de glucagon
US11291643B2 (en) 2011-11-07 2022-04-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
AU2012338362B2 (en) * 2011-11-15 2017-05-18 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. Tricyclic compounds, compositions comprising them and uses thereof
WO2013082106A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 The General Hospital Corporation Differentiation into brown adipocytes
AU2013296470B2 (en) 2012-08-02 2016-03-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US20150265566A1 (en) 2012-11-06 2015-09-24 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and Methods for Lowering Triglycerides without Raising LDL-C Levels in a Subject on Concomitant Statin Therapy
US20140187633A1 (en) 2012-12-31 2014-07-03 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing nonalcoholic steatohepatitis and/or primary biliary cirrhosis
US9452151B2 (en) 2013-02-06 2016-09-27 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing apolipoprotein C-III
MX2015010935A (es) 2013-02-22 2015-10-29 Merck Sharp & Dohme Compuestos biciclicos antidiabeticos.
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
US20140271841A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and derivatives thereof and a statin
JP2016514670A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 他の薬物と組み合わせたグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
BR112015025464A2 (pt) 2013-04-18 2017-10-10 Novo Nordisk As coagonistas do receptor de glp-1/glucagon estáveis, prolongados para uso médico
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
WO2015033981A1 (ja) * 2013-09-04 2015-03-12 国立大学法人京都大学 レプチン抵抗性を改善する医薬組成物
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US9585859B2 (en) 2013-10-10 2017-03-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides without raising LDL-C levels in a subject on concomitant statin therapy
US10570184B2 (en) 2014-06-04 2020-02-25 Novo Nordisk A/S GLP-1/glucagon receptor co-agonists for medical use
WO2015195662A1 (en) 2014-06-16 2015-12-23 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense ldl or membrane polyunsaturated fatty acids
US9695138B1 (en) 2016-10-17 2017-07-04 Acenda Pharma, Inc. Phenothiazine derivatives and methods of use thereof
WO2018106518A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
US10968232B2 (en) 2016-12-20 2021-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
CN111032680A (zh) 2017-03-15 2020-04-17 诺和诺德股份有限公司 能够与黑皮质素4受体结合的双环化合物
WO2019219714A1 (en) 2018-05-15 2019-11-21 Novo Nordisk A/S Compounds capable of binding to melanocortin 4 receptor
WO2020053414A1 (en) 2018-09-14 2020-03-19 Novo Nordisk A/S Bicyclic compounds capable of acting as melanocortin 4 receptor agonists
SG11202102872QA (en) 2018-09-24 2021-04-29 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Methods of reducing the risk of cardiovascular events in a subject
WO2022225896A1 (en) 2021-04-21 2022-10-27 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing the risk of heart failure

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK173350B1 (da) 1985-02-26 2000-08-07 Sankyo Co Thiazolidinderivater, deres fremstilling og farmaceutisk paæparat indeholdende dem
CA2035147A1 (en) 1990-02-08 1991-08-09 Kousuke Yasuda Thiazine (or oxazine) derivatives and preparation thereof
US5089514A (en) 1990-06-14 1992-02-18 Pfizer Inc. 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents
US5227490A (en) 1992-02-21 1993-07-13 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
WO1994001420A1 (en) 1992-07-03 1994-01-20 Smithkline Beecham Plc Heterocyclic compounds as pharmaceutical
US5648368A (en) 1992-12-01 1997-07-15 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
GB9225386D0 (en) 1992-12-04 1993-01-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9326171D0 (en) 1993-12-22 1994-02-23 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
BR9508468A (pt) 1994-07-29 1997-11-25 Smithkline Beecham Plc Composto processo para a preparação do mesmo composição farmacéutica processos para o tratamento e/ou profilaxia de hiperglicemia em um mamifero humano ou não humano e para o tratamento de hiperlípidemia hipertensão doença cardiovascular alguns distúrbios de alimentação o tratamento e/ou profilaxia de doença renal a prevenção revers o estabilização ou retardo da progressão de microalbuminuria em um mamifero humano ou não humano uso do composto e composto intermediário
US5925656A (en) 1995-04-10 1999-07-20 Dr. Reddy's Research Foundation Compounds having antidiabetic, hypolipidemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH0912575A (ja) 1995-06-28 1997-01-14 Sankyo Co Ltd ベンゾオキサジンおよびベンゾチアジン誘導体
GB9600464D0 (en) 1996-01-09 1996-03-13 Smithkline Beecham Plc Novel method
US5801173A (en) 1996-05-06 1998-09-01 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5889032A (en) 1996-05-06 1999-03-30 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5919782A (en) 1996-05-06 1999-07-06 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5889025A (en) 1996-05-06 1999-03-30 Reddy's Research Foundation Antidiabetic compounds having hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CZ298812B6 (cs) 1996-07-01 2008-02-13 Dr. Reddy's Laboratories Limited Azolidindionové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutické kompozice s jejich obsahem a jejich použití v léčbě diabetu a příbuzných nemocí
US5885997A (en) 1996-07-01 1999-03-23 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
HUP0301101A3 (en) 1996-12-31 2009-03-30 Reddy S Res Foundation Novel heterocyclic compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US6313113B1 (en) 1997-04-15 2001-11-06 Reddy-Cheminor, Inc. Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidemic and antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6011031A (en) 1997-05-30 2000-01-04 Dr. Reddy's Research Foundation Azolidinediones useful for the treatment of diabetes, dyslipidemia and hypertension: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PL339660A1 (en) * 1997-10-02 2001-01-02 Sankyo Co Derivatives of amidocarboxylic acids
CN1280574A (zh) 1997-10-27 2001-01-17 雷迪研究基金会 新的杂环化合物及其在医药中的应用、它们的制备方法和含有它们的药物组合物
MXPA00004036A (es) * 1997-10-27 2006-05-24 Reddys Lab Ltd Dr Compuestos triciclicos novedosos y su uso en medicina; proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen..
WO1999019313A1 (en) * 1997-10-27 1999-04-22 Dr. Reddy's Research Foundation Novel tricyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
TW574193B (en) 1999-12-03 2004-02-01 Astrazeneca Ab Novel phenalkyloxy-phenyl derivatives, pharmaceutical composition containing the same and their uses
AU2034601A (en) 1999-12-03 2001-06-12 Astrazeneca Ab Crystalline form of 3-(4-(2-(4-tert-butoxycarbonylaminophenyl)ethoxy)phenyl)-(s) 2-ethoxy propanoic acid
SE9904415D0 (sv) 1999-12-03 1999-12-03 Astra Ab New process
SE9904421D0 (sv) 1999-12-03 1999-12-03 Astra Ab New compounds
SE9904412D0 (sv) 1999-12-03 1999-12-03 Astra Ab Comminuted form
JP2003515582A (ja) 1999-12-03 2003-05-07 アストラゼネカ アクチボラグ （ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロピオン酸の結晶形
SE9904413D0 (sv) 1999-12-03 1999-12-03 Astra Ab Comminuted form
BRPI0108024B8 (pt) 2000-01-19 2021-05-25 Cadila Healthcare Ltd composto, processo para a preparação de um composto, composição farmacêutica, uso do composto, novo intermediário e processo para a preparação de um novo intermediário

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