CN1982299A - 苯并嗪与苯并噻嗪衍生物和含有它们的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备式(I)化合物的中间体(IIId)。所述的式(I)化合物具有抗糖尿病、降血脂、治疗肥胖病和降血胆固醇的作用。

Description

苯并嗪与苯并噻嗪衍生物和含有它们的药物组合物
本发明是申请日为2002年10月15日的中国专利申请02823822.2的分案申请，原申请的发明名称为“苯并_嗪与苯并噻嗪衍生物和含有它们的药物组合物”。
发明领域
本发明涉及新颖的抗糖尿病、降血脂、治疗肥胖病和降血胆固醇的化合物、它们的衍生物、它们的类似物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的多晶型物、它们的药学上可接受的盐、它们的药学上可接受的溶剂化物和含有它们的药学上可接受的组合物，涉及制备这类化合物的方法。更确切地，本发明涉及新颖的一类烷基羧酸、它们的衍生物、它们的类似物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的多晶型物、它们的药学上可接受的盐、它们的药学上可接受的溶剂化物和含有它们的药学上可接受的组合物，涉及制备这类化合物的方法。
本发明还涉及新颖的中间体、它们的制备方法、它们在上述化合物制备中的用途和它们作为抗糖尿病、降血脂、治疗肥胖病和降血胆固醇化合物的用途。
本发明的化合物可以降低血浆葡萄糖、甘油三酯，降低总胆固醇(TC)，增加高密度脂蛋白(HDL)，减少低密度脂蛋白(LDL)，这对冠心病和动脉粥样硬化具有有益效果。
本发明的化合物可用于减少体重，用于治疗和/或预防疾病，例如动脉粥样硬化、中风、外周血管疾病和相关的障碍。这些化合物可用于治疗高脂血症、高血糖症、高胆固醇血症，降低致动脉粥样化的脂蛋白VLDL(极低密度脂蛋白)和LDL。本发明的化合物能够用于治疗某些肾疾病，包括肾小球肾炎、肾小球硬化、肾病综合征、高血压性肾硬化和肾病。所述化合物还可用于治疗和/或预防瘦蛋白抗性、葡萄糖耐量减低、涉及X综合征的障碍，例如高血压、肥胖、胰岛素抗性、冠心病和其他心血管障碍。这些化合物还可以用作醛糖还原酶抑制剂，用于改善痴呆中的认知功能，治疗糖尿病并发症、涉及内皮细胞活化的障碍、牛皮癣、多囊卵巢综合征(PCOS)、炎性肠病、骨质疏松、肌强直性营养不良、胰腺炎、动脉硬化、视网膜病、黄色瘤、进食障碍、炎症，和用于癌症的治疗。本发明的化合物在用于治疗和/或预防上述疾病时还可以联合/伴随一种或多种HMG CoA还原酶抑制剂；降血脂/降血脂蛋白剂，例如贝特酸(fibric acid)衍生物、烟酸、考来烯胺、考来替泊和普罗布考；胰岛素；磺酰脲；甲福明。
发明背景
动脉粥样硬化和其他外周血管疾病影响上百万人的生活质量。因此，相当可观的关注已经针对如何理解高胆固醇血症和高脂血症的病原学和有效治疗策略的开发。
高胆固醇血症已被定义为血浆胆固醇水平超过任意限定的值，也称“正常”水平。最近，已被接受的是在一般人中“理想的”血浆胆固醇水平大大低于“正常的”胆固醇水平，并且随着胆固醇水平升高至“最佳”(或“理想”)值以上，冠状动脉疾病(CAD)的危险也增加。在高胆固醇血与CAD之间清楚地存在明确的因果关系，特别是就具有多种危险因素的个体而言。大多数胆固醇以多种脂蛋白的酯化形式存在，例如低密度脂蛋白(LDL)、中密度脂蛋白(IDL)、高密度脂蛋白(HDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)。有研究清楚地表明，在CAD和动脉粥样硬化与血清HDL-胆固醇浓度之间存在反比相关(Stampfer et a1.，N.Engl.J.Med.，325(1991)，373-381)，并且随着LDL和VLDL的水平增加，CAD的危险也增加。
在CAD中，在颈动脉、冠状动脉和脑动脉中普遍见到“脂肪条纹”，它们主要是游离的和酯化的胆固醇。Miller等(Br.Med.J.，282(1981)，1741-1744)已经指出，HDL-颗粒增加可以减少人冠状动脉狭窄部位的数量，高水平HDL-胆固醇可以防卫动脉粥样硬化的进展。Picardo等Arteriosclerosis 6(1986)434-441已经指出，在体外实验中，HDL能够从细胞中除去胆固醇。他们提示，HDL可以排除组织中的过量游离胆固醇，并转移至肝，这被称为反向胆固醇转运(Macikinnon et al.，J.Biol.Chem.261(1986)，2548-2552)。因此，增加HDL胆固醇的试剂将对高胆固醇血和冠心病(CHD)的治疗具有治疗学意义。
肥胖是一种在富裕社会和发展中世界中非常普遍的疾病，是发病和死亡的主要原因。它是一种过量机体脂肪蓄积的状态。肥胖的原因是不清楚的。据信它是遗传起源的或者受到基因型与环境之间的相互作用的促进。无论原因如何，结果是由能量摄取与能量消耗之间失衡引起脂肪沉积。饮食、锻炼和食欲抑制已经成为肥胖治疗的一部分。需要有效的疗法以对抗这种疾病，因为它可以引起冠心病、糖尿病、中风、高脂血症、痛风、骨关节炎、生育力下降和很多其他心理与社会问题。
糖尿病和胰岛素抗性是另一种严重影响大量世界人口质量的疾病。胰岛素抗性是胰岛素在广泛浓度内发挥其生物作用的能力减少。在胰岛素抗性中，机体分泌异常大量的胰岛素，以补偿这种缺陷；如果不能，血浆葡萄糖浓度不可避免地上升，发展为糖尿病。在发达国家中，糖尿病是一种常见问题，与多种异常有关，包括肥胖、高血压、高脂血症(J.Clin.Invest.，75(1985)809-817；N.Engl.J.Med.317(1987)350-357；J.Clin.Endocrinol.Metab.，66(1988)580-583；J.Clin.Invest.，68(1975)957-969)和其他肾并发症(专利公报No.WO95/21608)。现在越来越认识到，胰岛素抗性和相关性高胰岛素血在肥胖、高血压、动脉粥样硬化和2型糖尿病中扮演有贡献的角色。胰岛素抗性与肥胖、高血压和绞痛的关联已经被描述为一种以胰岛素抗性为中心致病环节的综合征——X综合征。
高脂血症是心血管疾病(CVD)和其他外周血管疾病的主要原因。高CVD危险涉及在高脂血症中见到的较高的LDL(低密度脂蛋白)和VLDL(极低密度脂蛋白)。除了高脂血症以外，还患有葡萄糖不耐性/胰岛素抗性的患者具有更高的CVD危险。过去的大量研究已经显示，降低血浆甘油三酯和总胆固醇，特别是LDL和VLDL，增加HDL胆固醇，会有助于预防心血管疾病。
过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)是核受体超级家族的成员。PPAR的γ同工酶(PPARγ)已经参与调节脂肪细胞的分化(Endocrinology，135(1994)798-800)和能量内环境稳定(Cell，83(1995)803-812)，而PPAR的α同工酶(PPARα)介导脂肪酸氧化(Trend.Endocrin.Metab.，4(1993)291-296)，从而导致血浆循环中的游离脂肪酸减少(CurrentBiol.5(1995)618-621)。已经发现PPARα激动剂可用于治疗肥胖(WO97/36579)。最近已经公开了PPARα与PPARγ激动剂化合物可用于治疗X综合征(WO97/25042)。在胰岛素致敏剂(PPARγ激动剂)与HMG CoA还原酶抑制剂之间已经观察到相似的效应，这可以用于治疗动脉粥样硬化和黄色瘤(EP 0 753 298)。
已知PPARγ在脂肪细胞分化中扮演重要角色(Cell，87(1996)377-389)。PPAR的配体活化足以导致完全的晚期分化(Cell，79(1994)1147-1156)，包括细胞周期退隐。PPARγ一贯在某些细胞中被表达，用PPARγ激动剂活化这种核受体将刺激脂肪细胞前体的晚期分化，导致形态学与分子改变，以更加分化的、较少恶性的状态(Molecular Cell，(1998)，465-470；Carcinogenesis，(1998)，1949-53；Proc.Natl.Acad.Sci.，94(1997)237-241)和前列腺癌组织表达的抑制为特征(Cancer Research 58(1998)3344-3352)。这将可用于治疗某些类型的癌症，它们表达PPARγ，能够适用相当无毒的化疗。
瘦蛋白抗性是这样一种病症，其中靶细胞不能响应于瘦蛋白信号。这可以引起因过量食物摄取和能量消耗减少而肥胖，导致葡萄糖耐量减低、2型糖尿病、心血管疾病和其他相关并发症。Kallen等(Proc.Natl.Acad.Sci.(1996)93，5793-5796)已经报道了胰岛素致敏剂也许因PPAR激动剂表达而降低血浆瘦蛋白浓度。不过，最近已经公开了具有胰岛素致敏性质的化合物也具备瘦蛋白致敏活性。它们通过提高靶细胞对瘦蛋白的响应，降低循环中的血浆瘦蛋白浓度(WO98/02159)。
现有技术
一些烷基羧酸、它们的衍生物和它们的类似物已据报道可用于治疗高血糖和高胆固醇血。现有技术所述一些这类化合物概括如下：
i)在我们的国际专利公报No.WO 99/08501中，我们已经公开了通式(IIa)化合物
其中基团R1、R2、R3、R4和基团R5、R6当附着于碳原子时，可以是相同的或不同的，代表氢、卤素、羟基、硝基、氰基、甲酰基或者未取代或取代的基团，选自烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、酰氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷硫基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、羧酸或其衍生物或者磺酸或其衍生物；当它们附着于碳原子时，R5和R6之一或二者代表氧代基团；R5和R6当附着于氮原子时，代表氢、羟基、甲酰基或者未取代或取代的基团，选自烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、酰基、酰氧基、氨基、酰氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷硫基、羧酸衍生物或磺酸衍生物；X代表杂原子，选自氧、硫或NR11，其中R11代表氢或者未取代或取代的基团，选自烷基、环烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基或芳烷氧基羰基；Ar代表未取代或取代的二价单一或稠合的芳族或杂环基团；R7代表氢原子、羟基、烷氧基、卤素、低级烷基、未取代或取代的芳烷基，或者与相邻基团R8一起构成一条键；R8代表氢、羟基、烷氧基、卤素、低级烷基、酰基、未取代或取代的芳烷基，或者R8与R7一起构成一条键；R9代表氢、未取代或取代的基团，选自烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、酰基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基；R10代表氢、未取代或取代的基团，选自烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、酰基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基；Y代表氧或NR12，其中R12代表氢、烷基、芳基、羟基烷基、芳烷基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基；R10和R12一起可以构成5或6元环状结构，其中含有碳原子、至少一个氮原子，并且可选地含有一个或多个另外的杂原子，选自氧、硫或氮；由-(CH2)n-(O)m-代表的连接基团可以通过氮原子或碳原子附着；n是整数1-4，m是整数0或1。这些化合物的实例如式(IIb)所示。
ii)国际专利公报No.WO 00/64888公开了通式(IIc)化合物
其中Ar1和Ar2独立地是芳基、稠合的芳基环烯基、稠合的芳基环烷基、稠合的芳基杂环烯基、稠合的芳基杂环基、杂芳基、稠合的杂芳基环烯基、稠合的杂芳基环烷基、稠合的杂芳基环烯基或稠合的杂芳基杂环基；A是O、S、SO、SO2、NR13、C(O)、NR14C(O)、C(O)NR14、NR14C(O)N(R15)、C(R14)＝N、化学键等；B是O、S、NR19、化学键、C(O)、N(R20)C(O)或C(O)N(R20)；E是化学键或亚乙基；a是0-6；b是0-4；c是0-4；d是0-6；g是1-5；h是1-4；R1、R3、R5和R7独立地是氢、卤素、烷基、羰基、烷氧基羰基或芳烷基；R2、R4、R6和R8独立地是-(CH2)q-X；q是0-3；X是氢、卤素、烷基、链烯基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、羰基、烷氧基羰基、四唑基、酰基、酰基HNSO2等；Z是R21O2C、R21OC、环-酰亚胺、CN、R21O2SHNCO、R21O2SNH、R21NCO、R21O-2，4-噻唑烷酮基或四唑基。这些化合物的实例如式(IId)所示。
Figure A20061015622800091
iii)国际专利公报No.WO 95/03038和WO96/04260公开了式(IIe)化合物
Figure A20061015622800092
其中Ra代表2-苯并_唑基或2-吡啶基，Rb代表CF3、CH2OCH3或CH3。典型实例是(S)-3-[4-[2-N-(2-苯并_唑基)-N-甲氨基]乙氧基]苯基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸(IIf)。
iv)国际专利公报No.WO 94/13650、WO 94/01420和WO 95/17394公开了通式(IIg)化合物
A1-X-(CH2)n-O-A2-A3-YR2    (IIg)
其中A1代表芳族杂环，A2代表取代的苯环，A3代表式(CH2)m-CH-(OR1)部分，其中R1代表烷基，m是整数1-5；X代表取代或未取代的N；Y代表C＝O或C＝S；R2代表OR3，其中R3可以是氢、烷基、芳烷基或芳基，n是整数2-6。这些化合物的实例如式(IIh)所示
v)国际专利公报No.WO 00/49005公开了通式(IIi)化合物
Figure A20061015622800101
其中Het是可选被取代的、饱和、部分饱和或完全不饱和的8至10元二环，R1是可选被取代的芳基或可选被取代的杂芳基，R2是氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基，L1是-R3-R4键，其中R3是亚烷基、亚烯基或亚炔基，R4是直接的键、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基、亚杂芳基、C(＝Z2)-NR5、NR5-C(＝Z2)、-Z2-、-C(＝O)、-C(＝NOR5)-、-NR5-、-NR5-C(＝Z2)-NR5、SO2-NR5、NR5-SO2、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-NR5、-NR5-C(＝O)-O-；L2是可选被取代的亚烷基或亚烯基，Y是羧基或酸的生物等排物，Z1是NR5和对应的N-氧化物，和它们的前体药物和药学上可接受的盐与溶剂化物。这些化合物的实例如式(IIj)所示
Figure A20061015622800102
vi)国际专利公报No.WO 94/12181公开了通式(IIk)化合物
X-Y-Z-芳基-A-B    (IIk)
芳基是含有0、1、2或3个氮原子的6元芳族环，它是未取代的或者被R8和R9取代；X代表NH2、NH-C(＝NH)-等或者4至10元单环或多环芳族或非芳族环系，含有0、1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子，它是未取代的或取代的；Y选自C0-8烷基、C4-10环烷基、C0-8烷基-NR3-CO-C0-8烷基、C0-8烷基-CONR3-C0-8烷基、C0-8烷基-O-C0-8烷基、C0-8烷基-S(O)n-C0-8烷基、(CH2)0-8芳基-(CH2)0-8、(CH2)0-6芳基-S(O)n-、(CH2)0-8芳基-CO-(CH2)0-8、(CH2)0-6芳基-SO2-(CH2)0-6-、(CH2)0-6-NR3-(CH2)0-6-、(CH2)0-6芳基-CH(OH)-(CH2)0-6-、(CH2)0-8-CONH-(CH2)0-8-、C0-8烷基-SO2-NR3-C0-8烷基、C0-8烷基-CO-C0-8烷基、C0-8烷基-CH(OH)-C0-8烷基，其中n是整数0-2；Z和A独立地选自(CH2)m、(CH2)mO(CH2)n、(CH2)mNR3(CH2)n、(CH2)mNR3(CH2)n、(CH2)mCONR11(CH2)n、(CH2)mCO(CH2)n、(CH2)mCS(CH2)n、(CH2)mSO2(CH2)n、(CH2)mS(CH2)n、(CH2)mSO2(CH2)n、(CH2)mSO(CH2)n、(CH2)mSO2NR3(CH2)n、(CH2)mNR3SO2(CH2)n、(CH2)mCR3＝CR4(CH2)n、(CH2)mC≡C(CH2)n、(CH2)mCH(OH)(CH2)n，其中m和n各自独立地是整数0至6；芳基是含有0、1、2、3或4个N原子的6元芳族环系，它是未取代的或者被R5取代，其条件是当A是(CH2)m时，借助Z和A键合的芳基环必须含有至少一个杂原子；B是
R6、R7、R8、R9、R10和R11独立地选自氢、氟、(C1-8)烷基、羟基、羟基(C1-6)烷基、羧基(C0-6)烷基、(C1-6)烷氧基、芳基(C0-6)烷氧基、(C3-8)环烷基、芳基(C0-6)烷基、(C1-6)烷基羰基氧基、(C0-6)烷基氨基(C0-6)烷基等；R12选自羟基、(C1-8)烷氧基、芳基(C0-6)烷基等。这些化合物的实例如式(II1)所示
vii)国际专利公报No.WO 93/16697和美国专利No.5,227,490公开了通式(IIm)化合物
Figure A20061015622800113
R1选自氢、C1-6烷基、芳基C4-10烷基、芳基羧基、C1-6烷氧基、羧基C0-6烷基、羧基C1-6烷氧基、羟基C0-6烷基、C1-4烷基磺酰基C0-6烷基、C0-4烷基氨基C0-6烷基、芳基C0-10烷基氨基C0-6烷基、C2-10酰氨基C0-6烷基、C1-4烷酯基C0-6烷基卤素，R2独立地选自氢、卤素、羟基、C1-6烷基，其中烷基是取代的或未取代的，C1-6烷氧基、芳基C0-4烷基、芳基C0-6烷氧基等；R3是氢、C1-6烷基、芳基C1-10烷基；Z是NR4R5或4-9元单环或二环环系，含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子，它是未取代的或取代的；Y是未取代或取代的C1-6烷基、C4-8环烷基、芳基、-C(＝O)NH-、-NH(C＝O)-等；X是O、SO、SO2、S、CO、-NR4CO-、CONR4-、CH2等。这些化合物的实例如式(IIn)所示
报道了几个用作靶分子合成中间体的β-苯基α-羟基取代的丙酸衍生物。现有技术所述一些这类化合物如下：
i)欧洲专利申请EP 0816316公开了式(IIo)化合物
式(va)化合物被进一步转化为式(IIp)1，2-乙二醇衍生物
这些1，2-乙二醇衍生物是药物和农业化学品的有用中间体。
ii)日本专利申请JP 10017540公开了式(IIq)化合物
式(IIr)化合物被进一步转化为式(vd)化合物
Figure A20061015622800132
发明概述
为了开发新颖的化合物治疗和/或预防涉及脂质水平增加的疾病，尤其治疗高甘油三酯血和降低游离脂肪酸，治疗和/或预防被描述为X综合征的疾病，包括高脂血症、高胰岛素血症、肥胖、胰岛素抗性、引起2型糖尿病及其糖尿病并发症的胰岛素抗性，治疗其中胰岛素抗性是病理生理学机理的疾病，治疗高血压、动脉粥样硬化和冠状动脉疾病，并且具有更好的功效、效力和更低的毒性，我们研究开发了有效治疗上述疾病的新化合物。
本发明的主要目的因此是提供新颖的β-芳基-α-氧基取代的烷基羧酸和它们的衍生物、它们的类似物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的多晶型物、它们的药学上可接受的盐、它们的药学上可接受的溶剂化物和含有它们或它们的混合物的药物组合物，它们可以具有PPARα和/或PPARγ的激动剂活性，除了PPARα和/或PPARγ的激动剂活性以外还可选地抑制HMG CoA还原酶。
本发明的另一目的是提供新颖的β-芳基-α-氧基取代的烷基羧酸和它们的衍生物、它们的类似物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的多晶型物、它们的药学上可接受的盐、它们的药学上可接受的溶剂化物和含有它们或它们的混合物的药物组合物，它们具有增强了的活性，没有毒性作用或者减少了毒性作用。
本发明的另一目的是提供制备β-芳基-α-氧基取代的烷基羧酸、它们的衍生物、它们的类似物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的多晶型物、它们的药学上可接受的盐和它们的药学上可接受的溶剂化物的方法。
本发明的另一目的是提供β-芳基-α-氧基取代的烷基羧酸、它们的类似物、它们的衍生物、它们的互变异构体、它们的立体异构体、它们的多晶型物、它们的盐、溶剂化物或它们的混合物以及适合的载体、溶剂、稀释剂和其它常用于制备这类组合物的介质的药物组合物。
本发明的另一目的是提供新颖的中间体、它们的制备方法和这些中间体在制备β-芳基-α-氧基取代的烷基羧酸、它们的衍生物、它们的类似物、它们的互变异构体、它们的立体异构体、它们的多晶型物、它们的盐和它们的药学上可接受的溶剂化物的方法中的用途，和它们作为抗糖尿病、降血脂、治疗肥胖病和降血胆固醇化合物的用途。
发明的详细说明
本发明提供具有通式(I)的β-芳基-α-氧基取代的丙酸
Figure A20061015622800141
它们的衍生物、它们的类似物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的多晶型物、它们的药学上可接受的盐和它们的药学上可接受的溶剂化物，其中R1、R2和R3、R4当附着于碳原子时，可以是相同或不同的，代表氢、卤素、羟基、硝基、氰基、甲酰基或者取代或未取代的基团，选自烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、酰基、酰氧基、羟基烷基、氨基、酰氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、羧酸或其衍生物或者磺酸或其衍生物；当它们附着于碳原子时，R3和R4之一或二者代表氧代或硫代基团；R3和R4当附着于氮原子时代表氢、羟基、甲酰基或者取代或未取代的基团，选自烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、酰基、酰氧基、羟基烷基、氨基、酰氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、羧酸衍生物或磺酸衍生物；X代表选自氧或硫的杂原子；W代表NR12、-C(＝O)-(CR10R11)。-NR12、-O-芳基-(CR10R11)。-NR12，其中R12代表氢或者取代或未取代的基团，选自烷基、芳基或芳烷基，o是整数0-6，R10和R11可以是相同或不同的，代表氢或者未取代或取代的基团，选自烷基、烷氧基、芳基或芳烷基；Ar代表取代或未取代的二价单一或稠合芳族或杂环基团；R5代表氢原子、羟基、烷氧基、卤素、烷基、取代或未取代的芳烷基或者与相邻的基团R6一起构成一条键；R6代表氢、羟基、烷氧基、卤素、烷基、酰基、取代或未取代的芳烷基或者R6与R5一起构成一条键；R7可以是氢或者取代或未取代的基团，选自烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、酰基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基；R8可以是氢或者取代或未取代的基团，选自烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基；Y代表氧、硫或NR9，其中R9代表氢或者取代或未取代的基团，选自烷基、芳基、羟基烷基、芳烷基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基，或者NR9代表手性胺、从手性氨基酸衍生的手性氨基醇；R8和R9一起可以构成取代或未取代的5或6元含碳原子环状结构，它可选地含有一个或多个选自氧、硫或氮的杂原子；m和n是整数0-6。
适合由R1、R2、R3、R4代表的基团可以选自氢；卤原子，例如氟、氯、溴或碘；羟基；氰基；硝基；甲酰基；取代或未取代的(C1-C12)烷基，尤其是直链或支链(C1-C10)烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、己基、庚基、辛基等；环(C3-C6)烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等，该环烷基可以被取代；(C1-C6)烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丙氧基等，它们可以被取代；环(C3-C6)烷氧基，例如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等，该环烷氧基可以被取代；芳基，例如苯基、萘基等，该芳基可以被取代；芳氧基，例如苯氧基、萘氧基等，该芳氧基可以被取代；芳烷基，例如苄基、苯乙基、C6H5CH2CH2CH2、萘甲基等，该芳烷基可以被取代；芳烷氧基，例如苄氧基、苯乙氧基、萘甲氧基、苯丙氧基等，该芳烷氧基可以被取代；杂环基，例如吖丙啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基等，该杂环基可以被取代；杂芳基，例如吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、_唑基、噻唑基、咪唑基、_二唑基、四唑基、苯并吡喃基、苯并呋喃基等，该杂芳基可以被取代；杂芳烷基，例如呋喃甲基、吡啶甲基、_唑甲基、_唑乙基等，该杂芳烷基可以被取代；杂芳氧基和杂芳烷氧基，其中杂芳基和杂芳烷基部分是如前面所定义的，并且可以被取代；酰基，例如乙酰基、丙酰基、苯甲酰基等，该酰基可以被取代；酰氧基，例如OOCMe、OOCEt、OOCPh等，它可以被取代；酰氨基，例如NHCOCH3、NHCOC2H5、NHCOC3H7、NHCOC6H5等，它可以被取代；单烷基氨基，例如NHCH3、NHC2H5、NHC3H7、NHC6H13等，它可以被取代；二烷基氨基，例如N(CH3)2、NCH3(C2H5)、N(C2H5)2等，它可以被取代；芳基氨基，例如HNC6H5、NCH3(C6H5)、NHC6H4CH3、NHC6H4-Hal等，它可以被取代；芳烷基氨基，例如C6H5CH2NH、C6H5CH2CH2NH、C6H5CH2NCH3等，它可以被取代；氨基；烷氧基羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基等，它可以被取代；芳氧基羰基，例如苯氧羰基、萘氧羰基等，该芳氧基羰基可以被取代；芳烷氧基羰基，例如苄氧羰基、苯乙氧羰基、萘甲氧羰基等，它可以被取代；烷氧基烷基，例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基等，该烷氧基烷基可以被取代；芳氧基烷基，例如C6H5OCH2、C6H5OCH2CH2、萘氧基甲基等，它可以被取代；芳烷氧基烷基，例如C6H5CH2OCH2、C6H5CH2OCH2CH2等，它可以被取代；羟基(C1-C6)烷基，它可以被取代；硫代(C1-C6)烷基，它可以被取代；(C1-C6)烷硫基，它可以被取代；烷氧基羰基氨基，例如NHCOOC2H5、NHCOOCH3等，它可以被取代；芳氧基羰基氨基，例如NHCOOC6H5、NCH3COOC6H5、NC2H5COOC6H5、NHCOOC6H4CH3、NHCOOC6H4OCH3等，它可以被取代；芳烷氧基羰基氨基，例如NHCOOCH2C6H5、NHCOOCH2CH2C6H5、N(CH3)COOCH2C6H5、N(C2H5)COOCH2C6H5、NHCOOCH2C6H4CH3、NHCOOCH2C6H4OCH3等，它可以被取代；羧酸或其衍生物，例如酰胺，象CONH2、CONHMe、CONMe2、CONHEt、CONEt2、CONHPh等，该羧酸衍生物可以被取代；磺酸或其衍生物，例如SO2NH2、SO2NHMe、SO2NMe2、SO2NHCF3等，该磺酸衍生物可以被取代。
当由R1至R4代表的基团被取代时，取代基可以选自卤素、羟基、硝基、硫代或者未取代或取代的基团，选自烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、酰基、酰氧基、羟基烷基、氨基、酰氨基、芳基氨基、氨基烷基、烷氧基羰基、烷基氨基、烷硫基、羧酸或其衍生物或者磺酸或其衍生物。这些基团如上所定义。
优选的是R1至R4上的取代基代表卤原子，例如氟、氯或溴；烷基，例如甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基；环烷基，例如环丙基；芳基，例如苯基；芳烷基，例如苄基；(C1-C3)烷氧基、苄氧基、羟基、酰基或酰氧基。
适合由X代表的基团可以选自氧或硫。
适合由Ar代表的基团可以选自取代或未取代的基团，其选自二价亚苯基、亚萘基、吡咯基、吡啶基、喹啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并吡喃基、二氢苯并吡喃基、吲哚基、二氢吲哚基、氮杂吲哚基、二氢氮杂吲哚基、吡唑基、苯并噻唑基、苯并_唑基等。由Ar代表的基团上的取代基可以选自直链或支链的可选被卤化的(C1-C6)烷基、可选被卤化的(C1-C3)烷氧基、卤素、酰基、氨基、酰氨基、硫代或者羧酸或磺酸与它们的衍生物。取代基是如上关于R1-R4所定义的。
更优选的是Ar代表取代或未取代的二价亚苯基、亚萘基、苯并呋喃基、吲哚基、二氢吲哚基、喹啉基、氮杂吲哚基、二氢氮杂吲哚基、苯并噻唑基或苯并_唑基。
适合由R5代表的基团可以选自氢；羟基；(C1-C6)烷基，例如甲基、乙基、丙基等；(C1-C3)烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等；卤原子，例如氟、氯、溴或碘；芳烷基，例如苄基、苯乙基等，它可以是未取代的或者被取代，或者R5与R6一起代表一条键。取代基选自卤素、羟基或烷基。
适合的R6可以是氢；羟基；(C1-C6)烷基，例如甲基、乙基、丙基等；(C1-C3)烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等；卤原子，例如氟、氯、溴或碘；(C2-C10)酰基，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、苯甲酰基等；芳烷基，例如苄基、苯乙基等，它可以是未取代的或者被取代，或者R6与R5一起代表一条键。取代基选自卤素、羟基或烷基。
适合由R7代表的基团可以选自氢；直链或支链(C1-C16)烷基，优选(C1-C12)烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、戊基、己基、辛基等，该烷基可以被取代；(C3-C7)环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等，该环烷基可以被取代；芳基，例如苯基、萘基等，该芳基可以被取代；芳烷基，例如苄基、苯乙基等，其中该烷基部分可以含有1-6个C原子，其中该芳基部分可以被取代；杂芳基，例如吡啶基、噻吩基、吡咯基、呋喃基等，该杂芳基可以被取代；杂芳烷基，例如呋喃甲基、吡啶甲基、_唑甲基、_唑乙基等，该杂芳烷基可以被取代；杂环基，例如吖丙啶基、吡咯烷基、哌啶基等，该杂环基可以被取代；直链或支链(C2-C16)酰基，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、辛酰基、癸酰基等，它可以被取代；(C1-C6)烷氧基羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基等，该烷氧基羰基可以被取代；芳氧基羰基，例如苯氧基羰基、萘氧基羰基等，该芳基可以被取代；(C1-C6)烷基氨基羰基，该烷基可以被取代；芳基氨基羰基，例如PhNHCO、萘氨基羰基等，该芳基部分可以被取代。取代基可以选自卤素、羟基、硝基或者未取代或取代的基团，选自烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基、芳烷基、芳烷氧基烷基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、酰基、酰氧基、羟基烷基、氨基、酰氨基、芳基氨基、氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、烷氧基羰基、烷基氨基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、羧酸或其衍生物或者磺酸或其衍生物。取代基如上所定义。
适合由R8代表的基团可以选自氢；直链或支链(C1-C16)烷基，优选(C1-C12)烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、戊基、己基、辛基等，该烷基可以被取代；(C3-C7)环烷基，例如环丙基、环戊基、环己基等，该环烷基可以被取代；芳基，例如苯基、萘基等，该芳基可以被取代；杂芳基，例如吡啶基、噻吩基、吡咯基、呋喃基等，该杂芳基可以被取代；杂芳烷基，例如呋喃甲基、吡啶甲基、_唑甲基、_唑乙基等，该杂芳烷基可以被取代；芳烷基，例如苄基、苯乙基等，该芳烷基可以被取代；杂环基，例如吖丙啶基、吡咯烷基、哌啶基等，该杂环基可以被取代。R8上的取代基可以选自卤素、羟基、硝基或者未取代或取代的基团，选自烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基、芳烷基、芳烷氧基烷基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、酰基、酰氧基、羟基烷基、氨基、酰氨基、芳基氨基、氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、烷氧基羰基、烷基氨基、烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、羧酸或其衍生物或者磺酸或其衍生物。取代基如上所定义。
适合由R9代表的基团可以选自氢；直链或支链(C1-C16)烷基，优选(C1-C12)烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、戊基、己基、辛基等；羟基(C1-C6)烷基；芳基，例如苯基、萘基等；芳烷基，例如苄基、苯乙基等；杂环基，例如吖丙啶基、吡咯烷基、哌啶基等；杂芳基，例如吡啶基、噻吩基、吡咯基、呋喃基等；杂芳烷基，例如呋喃甲基、吡啶甲基、_唑甲基、_唑乙基等。取代基可以选自羟基、卤素、硝基、氨基、烷基、烷氧基或芳基。
适合由NR9代表的手性胺可以选自R(+)-α-乙基苯胺、萘乙胺、S(+)-苯基甘氨醇(phenylglycinol)、辛可尼定、麻黄碱、N-辛基葡糖二胺、N-甲基葡糖二胺等；手性氨基醇，例如苯基甘氨醇、缬氨酸、叔亮氨酸等。
由R8和R9一起构成的适合的环状结构可以选自吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基等。
适合由R10和R11代表的基团可以选自氢；取代或未取代的直链或支链(C1-C12)烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等；(C1-C6)烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丙氧基等，它可以被取代；芳基，例如苯基、萘基等，该芳基可以被取代；芳烷基，例如苄基、苯乙基、C6H5CH2CH2CH2、萘甲基等。取代基可以选自羟基、卤素、硝基或氨基。
适合由R12代表的基团可以选自氢；取代或未取代的直链或支链(C1-C12)烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等；芳基，例如苯基、萘基等，该芳基可以被取代；芳烷基，例如苄基、苯乙基、C6H5CH2CH2CH2、萘甲基等。取代基可以选自羟基、卤素、硝基或氨基。
适合的n是整数0至6。
适合的m是整数0至6。
构成本发明一部分的药学上可接受的盐包括从无机碱衍生的盐，碱例如Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn；有机碱的盐，碱例如N，N’-二乙酰基乙二胺、甜菜碱、咖啡因、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、哈胺、异丙胺、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、普鲁卡因、嘌呤类、可可碱、甘氨醇、二乙胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇、金刚烷胺、二乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、N，N’-二苯基乙二胺、N，N’-二苄基乙二胺、N-苄基苯乙胺、胆碱、氢氧化胆碱、二环己胺、甲福明、苄胺、苯乙胺、二烷基胺、三烷基胺、硫胺素、氨基嘧啶、氨基吡啶、嘌呤、亚精胺等；手性碱的盐，碱例如烷基苯胺、苯基甘氨醇等；天然氨基酸的盐，氨基酸例如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸、组氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、苯丙氨酸；非天然氨基酸的盐，氨基酸例如D-异构体或取代的氨基酸；胍盐；取代的胍盐，其中取代基选自硝基、氨基、烷基、链烯基、炔基、铵盐或取代的铵盐和铝盐。盐可以包括酸加成盐，适当地有硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、氢卤酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、扑酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、羟萘甲酸盐、苯磺酸盐、抗坏血酸盐、甘油磷酸盐、酮戊二酸盐等。药学上可接受的溶剂化物可以是水合物或者包含其他结晶溶剂，例如醇。
特别有用的根据本发明的化合物包括：
(±)3-[4-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；
(+)3-[4-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；
(-)3-[4-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；
(±)3-[4-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或其盐；
(+)3-[4-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或其盐；
(-)3-[4-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或其盐；
(±)3-[4-N-庚基-N-{2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)乙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；
(+)3-[4-N-庚基-N-{2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)乙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；
(-)3-[4-N-庚基-N-{2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)乙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；
(±)3-[4-N-庚基-N-{2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)乙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或其盐；
(+)3-[4-N-庚基-N-{2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)乙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或其盐；
(-)3-[4-N-庚基-N-{2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)乙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或其盐；
(±)2-乙氧基-3-[4-{N-庚基-N-(2-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)-2-氧代乙基)氨基甲基}苯基]丙酸甲酯；
(+)2-乙氧基-3-[4-{N-庚基-N-(2-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_察-4-基)-2-氧代乙基)氨基甲基}苯基]丙酸甲酯；
(-)2-乙氧基-3-[4-{N-庚基-N-(2-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)-2-氧代乙基)氨基甲基}苯基]丙酸甲酯；
(±)2-乙氧基-3-[4-{N-庚基-N-(2-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)-2-氧代乙基)氨基甲基}苯基]丙酸或其盐；
(+)2-乙氧基-3-[4-{N-庚基-N-(2-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)-2-氧代乙基)氨基甲基}苯基]丙酸或其盐；
(-)2-乙氧基-3-[4-{N-庚基-N-(2-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)-2-氧代乙基)氨基甲基}苯基]丙酸或其盐；
(±)3-[4-{5-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)-5-氧代戊氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；
(+)3-[4-{5-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)-5-氧代戊氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；
(-)3-[4-{5-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)-5-氧代戊氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；
(±)3-[4-{5-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)-5-氧代戊氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或其盐；
(+)3-[4-{5-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)-5-氧代戊氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或其盐；
(-)3-[4-{5-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)-5-氧代戊氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或其盐；
(±)3-[3-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；
(+)3-[3-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；
(-)3-[3-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；
(±)3-[3-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或其盐；
(+)3-[3-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或其盐；
(-)3-[3-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或其盐；
(±)3-[4-{3-(7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；
(+)3-[4-{3-(7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；
(-)3-[4-{3-(7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；
(±)3-[4-{3-(7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或其盐；
(+)3-[4-{3-(7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或其盐；
(-)3-[4-{3-(7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或其盐；
(±)2-乙氧基-3-[4-{4-(3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氧基)苄基}氨基苯基]丙酸甲酯；
(+)2-乙氧基-3-[4-{4-(3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氧基)苄基}氨基苯基]丙酸甲酯；
(-)2-乙氧基-3-[4-{4-(3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氧基)苄基}氨基苯基]丙酸甲酯；
(±)2-乙氧基-3-[3-{4-(3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氧基)苄基}氨基苯基]丙酸甲酯；
(+)2-乙氧基-3-[3-{4-(3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氧基)苄基}氨基苯基]丙酸甲酯；
(-)2-乙氧基-3-[3-{4-(3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氧基)苄基}氨基苯基]丙酸甲酯；
(±)2-乙氧基-3-[4-{4-(3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氧基)苄基}氨基苯基]丙酸或其盐；
(+)2-乙氧基-3-[4-{4-(3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氧基)苄基}氨基苯基]丙酸或其盐；
(-)2-乙氧基-3-[4-{4-(3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氧基)苄基}氨基苯基]丙酸或其盐；
(±)2-乙氧基-3-[3-{4-(3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氧基)苄基}氨基苯基]丙酸或其盐；
(+)2-乙氧基-3-[3-{4-(3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氧基)苄基}氨基苯基]丙酸或其盐；
(-)2-乙氧基-3-[3-{4-(3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氧基)苄基}氨基苯基]丙酸或其盐；
(±)2-乙氧基-3-[4-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-4-基)丙氨基}苯基]丙酸乙酯；
(+)2-乙氧基-3-[4-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-4-基)丙氨基}苯基]丙酸乙酯；
(-)2-乙氧基-3-[4-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-4-基)丙氨基}苯基]丙酸乙酯；
(±)2-乙氧基-3-[4-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-4-基)丙氨基}苯基]丙酸或其盐；
(+)2-乙氧基-3-[4-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-4-基)丙氨基}苯基]丙酸或其盐；
(-)2-乙氧基-3-[4-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-4-基)丙氨基}苯基]丙酸或其盐；
(±)2-乙氧基-3-[4-{2-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)乙氨基}苯基]丙酸乙酯；
(+)2-乙氧基-3-[4-{2-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)乙氨基}苯基]丙酸乙酯；
(-)2-乙氧基-3-[4-{2-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)乙氨基}苯基]丙酸乙酯；
(±)2-乙氧基-3-[4-{2-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)乙氨基}苯基]丙酸或其盐；
(+)2-乙氧基-3-[4-{2-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)乙氨基}苯基]丙酸或其盐；
(-)2-乙氧基-3-[4-{2-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)乙氨基}苯基]丙酸或其盐；
(±)2-乙氧基-3-[4-[4-{2-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)乙氧基}苯氨基甲基]苯基]丙酸甲酯；
(+)2-乙氧基-3-[4-[4-{2-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)乙氧基}苯氨基甲基]苯基]丙酸甲酯；
(-)2-乙氧基-3-[4-[4-{2-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)乙氧基}苯氨基甲基]苯基]丙酸甲酯；
(±)2-乙氧基-3-[4-[4-{2-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)乙氧基}苯氨基甲基]苯基]丙酸或其盐；
(+)2-乙氧基-3-[4-[4-{2-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)乙氧基}苯氨基甲基]苯基]丙酸或其盐；
(-)2-乙氧基-3-[4-[4-{2-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)乙氧基}苯氨基甲基]苯基]丙酸或其盐；
(±)3-[4-{3-(7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；
(+)3-[4-{3-(7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；
(-)3-[4-{3-(7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；
(±)3-[4-{3-(7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸乙酯；
(+)3-[4-{3-(7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸乙酯；
(-)3-[4-{3-(7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸乙酯；
(±)3-[4-{3-(7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸或其盐；
(+)3-[4-{3-(7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸或其盐；
(-)3-[4-{3-(7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸或其盐；
(±)3-[4-{3-(2-甲基-7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；
(+)3-[4-{3-(2-甲基-7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；
(-)3-[4-{3-(2-甲基-7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；
(±)3-[4-{3-(2-甲基-7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b]1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]2-乙氧基丙酸或其盐；
(+)3-[4-{3-(2-甲基-7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]2-乙氧基丙酸或其盐；
(-)3-[4-{3-(2-甲基-7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]2-乙氧基丙酸或其盐；
(±)3-[4-{3-(2-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；
(+)3-[4-{3-(2-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；
(-)3-[4-{3-(2-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；
(±)3-[4-{3-(2-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或其盐；
(+)3-[4-{3-(2-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或其盐；
(-)3-[4-{3-(2-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或其盐；
(±)3-[4-{3-(2-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸乙酯；
(+)3-[4-{3-(2-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸乙酯；
(-)3-[4-{3-(2-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸乙酯；
(±)3-[4-{3-(2-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸或其盐；
(+)3-[4-{3-(2-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸或其盐；
(-)3-[4-{3-(2-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸或其盐；
(±)3-[4-{3-(2-丙基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；
(+)3-[4-{3-(2-丙基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；
(-)3-[4-{3-(2-丙基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；
(±)3-[4-{3-(2-丙基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或其盐；
(+)3-[4-{3-(2-丙基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或其盐；
(-)3-[4-{3-(2-丙基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或其盐；
(±)(2S)-3-[4-{3-(2-丙基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸乙酯；
(+)(2S)-3-[4-{3-(2-丙基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸乙酯；
(-)(2S)-3-[4-{3-(2-丙基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸乙酯；
(±)3-[4-{3-(2-丙基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸或其盐；
(+)3-[4-{3-(2-丙基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸或其盐；
(-)3-[4-{3-(2-丙基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸或其盐；
(±)2-异丙氧基-3-[4-{3-(7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]丙酸乙酯；
(+)2-异丙氧基-3-[4-{3-(7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]丙酸乙酯；
(-)2-异丙氧基-3-[4-{3-(7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]丙酸乙酯；
(±)2-异丙氧基-3-[4-{3-(7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]丙酸和其盐；
(+)2-异丙氧基-3-[4-{3-(7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]丙酸和其盐；
(-)2-异丙氧基-3-[4-{3-(7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]丙酸和其盐；
(±)3-[4-{3-(2-甲基-7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸乙酯；
(+)3-[4-{3-(2-甲基-7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸乙酯；
(-)3-[4-{3-(2-甲基-7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸乙酯；
(±)3-[4-{3-(2-甲基-7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸和其盐；
(+)3-[4-{3-(2-甲基-7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸和其盐；
(-)3-[4-{3-(2-甲基-7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸和其盐；
[2S，N(1R)]-N-(2-羟基-1-苯基乙基)-2-乙氧基-3-[4-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]丙酰胺；
[2R，N(1R)]-N-(2-羟基-1-苯基乙基)-2-乙氧基-3-[4-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]丙酰胺；
[2S，N(1R)]-N-(2-羟基-1-苯基乙基)-2-乙氧基-3-[4-{3-(7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]丙酰胺；
[2R，N(1R)]-N-(2-羟基-1-苯基乙基)-2-乙氧基-3-[4-{3-(7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]丙酰胺；
[2S，N(1R)]-N-(2-羟基-1-苯基乙基)-2-乙氧基-3-[4-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]丙酰胺盐酸盐；
[2R，N(1R)]-N-(2-羟基-1-苯基乙基)-2-乙氧基-3-[4-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]丙酰胺盐酸盐。
按照本发明的另一种实施方式，通式(I)化合物——其中R5和R6一起代表一条键；Y代表氧或硫；W代表NR12、-O-芳基-(CR10R11)。-NR12-；所有其他符号如上所定义——可以借助下列流程I所示一个或多个方法加以制备。
流程I
途径(1)：通式(IIIa)化合物——其中L1是离去基团，例如卤原子、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、对-甲苯磺酸酯、对-硝基苯磺酸酯、乙酸酯、硫酸酯、磷酸酯、羟基等，所有其他符号如上所定义——与式(IIIb)化合物——其中W代表NR12、-O-芳基-(CR10R11)。-NR12-，所有其他符号如上所定义——的反应可以在碱的存在下进行，例如金属碳酸盐，象碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯等；金属碳酸氢盐，象碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铯等；金属氢化物，象NaH或KH；金属氢氧化物，象氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铯等；醇盐，例如NaOMe、NaOEt、K+BuO-等；有机碱，例如胍、三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉等或它们的混合物，生成式I化合物，其中所有符号如上定义。反应可以在溶剂的存在下进行，例如THF、二_烷、DMF、DMSO、DME、甲苯、苯、丙酮、二甲基乙酰胺、乙腈等或它们的混合物。可以采用相转移催化剂，例如四烷基铵的卤化物或氢氧化物。反应温度可以是0℃至150℃，优选在10℃至120℃的范围内。当L1代表羟基时，反应还可以利用Mitsunobu条件进行，使用DEAD、DIAD等试剂。式(IIIa)化合物是这样得到的，使(IVc)化合物
Figure A20061015622800301
其中所有符号是如前面所定义的，
与式(IVd)化合物反应，
L1-(CR10R11)n-L1    (IVd)
其中L1和所有其他符号如上所定义。
途径(2)：通式(IIIc)化合物——其中所有符号如上所定义——与通式(IIId)化合物——其中L1是离去基团，例如卤原子、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、对-甲苯磺酸酯、对-硝基苯磺酸酯、乙酸酯、硫酸酯、磷酸酯、羟基等，所有其他符号如上所定义——反应得到通式(I)化合物——其中所有符号如上所定义，这可以在碱的存在下进行，例如金属碳酸盐，象碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯等；金属碳酸氢盐，象碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铯等；金属氢化物，象NaH或KH；金属氢氧化物，象氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铯等；醇盐，例如NaOMe、NaOEt、K+BuO-等；有机碱，例如胍、三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉等或它们的混合物。反应可以在溶剂的存在下进行，例如THF、二_烷、DMF、DMSO、DME、甲苯、苯、丙酮、二甲基乙酰胺、乙腈等或它们的混合物。可以采用相转移催化剂，例如四烷基铵的卤化物或氢氧化物。反应温度可以是0℃至150℃，优选在10℃至100℃的范围内。当L1代表羟基时，反应还可以利用Mitsunobu条件进行，使用DEAD、DIAD等试剂。
途径(3)：通式(IIIe)化合物——其中所有符号如上所定义——与通式(IIIf)化合物——其中R13代表(C1-C6)烷基，所有其他符号是如前面所定义的——反应得到通式(I)化合物——其中R5和R6一起代表一条键，所有其他符号如上所定义，该反应可以在碱的存在下进行，例如金属氢化物，例如NaH或KH；有机锂，例如CH3Li、BuLi等；醇盐，例如NaOMe、NaOEt、K+BuO-等或它们的混合物。反应可以在溶剂的存在下进行，例如二乙醚、THF、二_烷、DMF、DMSO、DME、二甲基乙酰胺等或它们的混合物。可以使用HMPA作为助溶剂。反应温度可以是-78℃至50℃，优选在-10℃至30℃的范围内。反应在无水条件下更有效。通式(IIIf)化合物可以按照文献所述方法制备(Annalen.Chemie，(1996)53，699)。
按照本发明的另一种实施方式，通式(I)化合物——其中R5代表氢原子、羟基、烷氧基、卤素、烷基、取代或未取代的芳烷基；R6代表氢、羟基、烷氧基、卤素、烷基、酰基、取代或未取代的芳烷基；Y代表氧；W代表NR12、-O-芳基-(CR10R11)。-NR12-；所有其他符号如上所定义——可以借助下列流程II所示一个或多个过程加以制备。
Figure A20061015622800311
流程II
途径(4)：对式(IVa)化合物——它代表这样的式(I)化合物，其中R5和R6代表一条键，Y代表氧原子，所有其他符号是如前面所定义的，如前面流程I所述得到——的还原得到通式(I)化合物——其中R5和R6各自代表氢原子，所有其他符号是如前面所定义的，该反应可以在气态氢和催化剂的存在下进行，催化剂例如Pd/C、Rh/C、Pt/C、阮内镍等。可以使用催化剂的混合物。反应还可以在溶剂的存在下进行，例如二_烷、乙酸、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇等。可以采用在大气压与80psi之间的压力。高压可以用于缩短反应时间。催化剂可以优选为5-10％Pd/C，催化剂的用量可以是1-50％w/w。反应还可以采用金属溶剂还原作用进行，例如醇中的镁、钐或者醇中的钠汞齐，优选甲醇。氢化作用可以在含有手性配体的金属催化剂的存在下进行，以得到旋光活性形式的式(I)化合物。金属催化剂可以含有铑、钌、铟等。手性配体可以优选为手性膦，例如(2S，3S)-双(二苯膦基)丁烷、1，2-双(二苯膦基)乙烷、1，2-双(2-甲氧基苯基苯膦基)乙烷、(-)-2，3-异亚丙基-2，3-二羟基-1，4-双(二苯膦基)丁烷等。可以采用任意适合的手性催化剂，将得到所需旋光纯度的产物(I)。
途径(5)：通式(IIIe)化合物——其中L1是离去基团，例如卤原子、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、对-甲苯磺酸酯、对-硝基苯磺酸酯、乙酸酯、硫酸酯、磷酸酯、羟基等，所有其他符号如上所定义——与式(IVb)化合物——其中R5代表氢，所有其他符号是如前面所定义的——反应得到通式(I)化合物——其中R5和R6代表氢原子，所有其他符号如上所定义，该反应可以在碱的存在下进行，例如金属氢化物，例如NaH或KH；有机锂，例如CH3Li、LiN(iPr)2、LiHMDS、LiN(Et)2、NaHMDS、KHMDS、BuLi等；醇盐，例如NaOMe、NaOEt、t-BuO-K+等或它们的混合物。反应可以在溶剂的存在下进行，例如二乙醚、THF、二_烷、DMF、DMSO、DME、二甲基乙酰胺等或它们的混合物。可以使用HMPA作为助溶剂。反应温度可以是-78℃至50℃，优选在-10℃至30℃的范围内。反应在无水条件下更有效。
按照本发明的另一种实施方式，通式(I)化合物——Y代表氧或硫；W代表-C(＝O)-(CR10R11)。-NR12-，其中o是整数0-6；所有其他符号如上所定义——可以借助这样一种过程制备，包含：
在碱的存在下，例如金属碳酸盐，象碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯等；金属碳酸氢盐，象碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铯等；金属氢化物，象NaH或KH；金属氢氧化物，象氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙等；醇盐，例如NaOMe、NaOEt、K+BuO-等；有机碱，例如胍、三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉等或它们的混合物，使式(IIIg)化合物
其中L1是离去基团，例如卤原子、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、对-甲苯磺酸酯、对-硝基苯磺酸酯、乙酸酯、硫酸酯、磷酸酯、羟基等，所有其他符号如上所定义，
与式(IIIb)化合物反应，
其中W代表NR12，R12代表氢，所有其他符号如上所定义。该反应可以在溶剂的存在下进行，例如THF、二_烷、DMF、DMSO、DME、甲苯、苯、丙酮、二甲基乙酰胺、乙腈等或它们的混合物。可以采用相转移催化剂，例如四烷基铵的卤化物或氢氧化物。反应温度可以是0℃至150℃，优选在10℃至120℃的范围内。当L1代表羟基时，反应还可以利用Mitsunobu条件进行，使用DEAD、DIAD等试剂。
按照本发明的另一种实施方式，通式(I)化合物——Y代表氧；W代表-O-芳基-(CR10R11)。-NR12-；所有其他符号如上所定义——可以借助这样一种过程制备，包含：
使用溶剂，例如CH2C12、CHCl3、氯苯、苯、THF，在催化剂的存在下，例如对-甲苯磺酸、甲磺酸、TFA、TfOH、BF3-OEt2等，使式(IIIi)化合物
其中n和p是整数0-6，G1代表NH2或甲酰基，所有其他符号如上所定义，
与式(IIIh)化合物反应，
Figure A20061015622800342
其中q是整数0-6，G2代表NH2或甲酰基，所有其他符号如上所定义。反应还可以利用活化分子筛进行。反应温度可以是10℃至100℃，优选在10℃至60℃的范围内。可以在溶剂中，例如甲醇、乙醇等，使用Na(CN)BH3-HCl(ref：Hutchins，R.O.et al.，J.Org.Chem.1983，vol.48，3433-3428)、H2-Pd/C、H2-Pt/C、H2-Ph/C等还原最初生成的亚胺产物。
式(I)化合物——其中R8代表氢原子——可以这样制备，利用常规方法，水解式(I)化合物——其中R8代表除氢以外的所有如前面所定义的基团。水解作用可以这样进行，在碱的存在下，例如Na2CO3，在适合的溶剂的存在下，例如甲醇、乙醇等或它们的混合物。反应可以在20℃-40℃的温度范围内进行，优选25℃-30℃。反应时间可以是2至12小时，优选4至8小时。
通式(I)化合物——其中Y代表氧，R8代表氢或低级烷基——可以借助与适当的式NHR8R9胺——其中R8和R9是如前面所定义的——的反应而被转化为式(I)化合物——其中Y代表NR9，得到式(I)化合物——其中Y代表NR9，所有其他符号是如前面所定义的。作为替代选择，式(I)化合物——YR8代表OH——可以这样被转化为酰卤，优选地YR8＝C1，先与适当的试剂反应，例如草酰氯、亚硫酰氯等，继之以式NHR8R9胺处理——其中R8和R9是如前面所定义的。作为替代选择，通过用酰卤处理，例如乙酰氯、乙酰溴、新戊酰氯、二氯苯甲酰氯等，可以从式(I)化合物——其中YR8代表OH，所有其他符号是如前面所定义的——制备混合酸酐。反应可以在适合的碱的存在下进行，例如吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等。可以使用溶剂，例如卤代烃，象CHCl3或CH2Cl2；烃，例如苯、甲苯、二甲苯等。反应可以在-40℃至40℃的温度范围内进行，优选在0℃至20℃的范围内。可以将如此制备的酰卤或混合酸酐进一步用适当的式NHR8R9胺处理——其中R8和R9是如前面所定义的，得到式(I)化合物——其中Y代表NR9，所有其他符号是如前面所定义的。
本发明在另一种实施方式提供新颖的式(IIIb)中间体
它们的衍生物、它们的类似物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的盐、它们的溶剂化物，其中W代表NR12，R12代表氢；R10和R11可以是相同或不同的，代表氢或者取代或未取代的基团，选自烷基、烷氧基、芳基或芳烷基；Ar代表取代或未取代的二价单一或稠合芳族或杂环基团；R5代表氢原子、羟基、烷氧基、卤素、烷基、取代或未取代的芳烷基或者与相邻基团R6一起构成一条键；R6代表氢、羟基、烷氧基、卤素、低级烷基、酰基、取代或未取代的芳烷基，或者R6与R5一起构成一条键；R7可以是氢或者取代或未取代的基团，选自烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、酰基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基；R8可以是氢或者取代或未取代的基团，选自烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基；Y代表氧、硫或NR13，其中R13代表氢或者取代或未取代的基团，选自烷基、芳基、羟基烷基、芳烷基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基；R8和R13一起可以构成取代或未取代的5或6元含碳原子环状结构，它可选地含有一个或多个选自氧、硫或氮的杂原于；m和n是整数0-6。
新颖的式(IIIb)中间体——其中m是0，所有其他符号如上所定义——可以这样制备，在气态氢和催化剂的存在下，催化剂例如Pd/C、Rh/C、Pt/C、阮内镍等，还原式(IIIj)化合物
Figure A20061015622800361
其中R7、R8和Ar如上所定义。可以使用催化剂的混合物。反应还可以在溶剂的存在下进行，例如二_烷、乙酸、乙酸乙酯等。可以采用在大气压与80psi之间的压力。催化剂可以优选为5-10％Pd/C，催化剂的用量可以是1-50％w/w。该反应还可以采用金属溶剂还原作用进行，例如醇中的镁、铁、锡、钐或者醇中的钠汞齐，优选甲醇。氢化作用可以在含有手性配体的金属催化剂的存在下进行，以得到旋光活性形式的式(I)化合物。金属催化剂可以含有铑、钌、铟等。手性配体可以优选为手性膦，例如(2S，3S)-双(二苯膦基)丁烷、1，2-双(二苯膦基)乙烷、1，2-双(2-甲氧基苯基苯膦基)乙烷、(-)-2，3-亚异丙基-2，3-二羟基-1，4-双(二苯膦基)丁烷等(Ref：Principles of Asymmetric Synthesis，Tet.Org.Chem.Series Vol14，pp311-316，Ed.Baldwin J.E.)。
式(IIIj)化合物可以这样制备，在碱的存在下，例如金属氢化物，例如NaH或KH；有机锂，例如CH3Li、BuLi等；醇盐，例如NaOMe、NaOEt、t-BuO-K+等或它们的混合物，使式(IIIm)化合物
O2N-Ar-CHO    (IIIm)
其中Ar如上所定义，
与式(IIIf)化合物反应，
其中R13代表(C1-C6)烷基，所有其他符号是如前面所定义的。反应可以在溶剂的存在下进行，例如二乙醚、THF、二_烷、DMF、DMSO、DME、二甲基乙酰胺等或它们的混合物。可以使用HMPA作为助溶剂。反应温度可以是-78℃至50℃，优选在-10℃至30℃的范围内。反应在无水条件下更有效。通式(IIIb)化合物可以按照文献所述方法制备(Annalen.Chemie，(1996)53，699)。
在本发明的另一种实施方式中，式(IIIb)化合物——其中m是0，所有其他符号如上所定义——可以这样制备，使式(IIIk)化合物重氮化为式(IIIl)化合物，再还原式(IIIl)化合物，得到式(IIIb)化合物。反应如下流程III所示：
Figure A20061015622800371
流程III
式(IIIk)化合物的重氮化作用得到式(IIIl)化合物，这可以这样进行，使用重氮化剂，例如亚硝酸钠、亚硝酸异戊酯、亚硝酸钾、亚硝酸铵等，在酸性条件下，使用酸，例如硫酸、HCl、乙酸等，在有机溶剂中，例如醇，例如甲醇、乙醇、丙醇等；1，4-二_烷、THF、丙酮等。使残余物醚化，这使用烷基硫酸酯，例如硫酸二乙酯、硫酸二甲酯等，或烷基卤化物，例如乙基碘、甲基碘等，在溶剂的存在下，例如烃，象甲苯、苯等，或DMF、DMSO、乙腈、THF、甲基异丁基酮(MIBK)等，在碱的存在下，例如碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠、氢化钠、氢化钾等。
式(IIIl)化合物的还原得到通式(IIIb)化合物的反应可以在气态氢和催化剂的存在下进行，催化剂例如Pd/C、Rh/C、Pt/C、阮内镍等。可以使用催化剂的混合物。反应还可以在溶剂的存在下进行，例如二_烷、乙酸、乙酸乙酯等。可以采用在大气压与80psi之间的压力。催化剂可以优选为5-10％Pd/C，催化剂的用量可以是1-50％w/w。反应还可以采用金属溶剂还原作用进行，例如醇中的镁、铁、锡、钐或者醇中的钠汞齐，优选甲醇。氢化作用可以在含有手性配体的金属催化剂的存在下进行，以得到旋光活性形式的式(I)化合物。金属催化剂可以含有铑、钌、铟等。手性配体可以优选为手性膦，例如(2S，3S)-双(二苯膦基)丁烷、1，2-双(二苯膦基)乙烷、1，2-双(2-甲氧基苯基苯膦基)乙烷、(-)-2，3-亚异丙基-2，3-二羟基-1，4-双(二苯膦基)丁烷等(Ref：Principles of Asymmetric Synthesis，Tet.Org.Chem.Series Vol14，pp311-316，Ed.Baldwin J.E.)。
在本发明的另一种实施方式中，式(IIIb)化合物——其中m是1-6，所有其他符号如上所定义——可以按照下列流程IV所述方法制备：
流程IV
如上所定义的通式(IIIf)化合物与式(IIIn)化合物的反应得到式(IIIo)化合物，该反应可以在碱的存在下进行，例如金属氢化物，象NaH或KH；有机锂，例如CH3Li、BuLi等；醇盐，例如NaOMe、NaOEt、t-BuO-K+等或它们的混合物。反应可以在溶剂的存在下进行，例如二乙醚、THF、二_烷、DMF、DMSO、DME、二甲基乙酰胺等或它们的混合物。可以使用HMPA作为助溶剂。反应温度可以是-78℃至50℃，优选在-10℃至30℃的范围内。
式(IIIo)化合物的还原得到式(IIIp)化合物，该反应可以在气态氢和催化剂的存在下进行，催化剂例如Pd/C、Rh/C、Pt/C、阮内镍等。可以使用催化剂的混合物。反应还可以在溶剂的存在下进行，例如二_烷、乙酸、乙酸乙酯等。可以采用在大气压与80psi之间的压力。催化剂可以优选为5-10％Pd/C，催化剂的用量可以是1-50％w/w。反应还可以采用金属溶剂还原作用进行，例如醇中的镁、铁、锡、钐或者醇中的钠汞齐，优选甲醇。氢化作用可以在含有手性配体的金属催化剂的存在下进行，以得到旋光活性形式的式(I)化合物。金属催化剂可以含有铑、钌、铟等。手性配体可以优选为手性膦，例如(2S，3S)-双(二苯膦基)丁烷、1，2-双(二苯膦基)乙烷、1，2-双(2-甲氧基苯基苯膦基)乙烷、(-)-2，3-亚异丙基-2，3-二羟基-1，4-双(二苯膦基)丁烷等。
通式(IIIp)化合物与式(IIIq)化合物的反应可以这样进行，使用溶剂，例如CH2Cl2、CHCl3、氯苯、苯、THF，在催化剂的存在下，例如对-甲苯磺酸、甲磺酸、TFA、TfOH、BF3-OEt2等。反应还可以利用活化分子筛进行。反应温度可以是10℃至100℃，优选在10℃至60℃的范围内。可以在溶剂中，例如甲醇、乙醇等，使用Na(CN)BH3-HCl(ref：Hutchins，R.O.et al.，J.Org.Chem.1983，vol.48，3433-3428)、H2-Pd/C、H2-Pt/C、H2-Ph/C等还原最初生成的亚胺产物。
在本发明的另一种实施方式中，式(IIIb)化合物——其中m是0或1，所有其他符号如上所定义——可以这样制备，使式(IIIk)化合物重氮化为式(Va)化合物，在醇、例如R7OH的存在下分解式(Va)化合物为式(IIIl)化合物，再还原式(IIIl)化合物得到式(IIIb)化合物。反应顺序如下流程V所示：
Figure A20061015622800401
流程V
式(IIIk)化合物——其中m是0，R6是氢，所有其他符号如上所定义——的重氮化作用得到式(Va)化合物，这可以这样进行，使用重氮化剂，例如亚硝酸钠、亚硝酸异戊酯、亚硝酸钾、亚硝酸铵等，在催化量羧酸的存在下，例如乙酸、丙酸等，在适合的溶剂中，例如氯仿、氯苯、二氯乙烷等或它们的混合物，在室温至所用溶剂回流温度的温度范围内，在0.5至16小时的时间范围内。
分解式(Va)芳基烷基重氮乙酸酯得到式(IIIl)化合物——其中R7是如前面所定义的，氢除外，所有其他符号是如前面所定义的，在式R7OH醇的存在下，适合的催化剂能够促进该反应，例如乙酸Rh(II)、Cu(I)或Rh(II)的盐/络合物等(Bio.Org.Med.Chem.Lett.，1996，2121-2126)。
式(IIIl)化合物的还原作用得到通式(IIIb)化合物——其中所有符号是如前面所定义的，这可以在气态氢和催化剂的存在下进行，催化剂例如Pd/C、Rh/C、Pt/C、阮内镍等。可以使用催化剂的混合物。反应还可以在溶剂的存在下进行，例如二_烷、乙酸、乙酸乙酯等。可以采用在大气压与80psi之间的压力。催化剂可以优选为5-10％Pd/C，催化剂的用量可以是1-50％w/w。反应还可以采用金属溶剂还原作用进行，例如醇中的镁、铁、锡、钐或者醇中的钠汞齐，优选甲醇。氢化作用还可以这样进行，使用甲酸铵、环己-1，4-二烯型氢供体，在Pd/C条件下，使用溶剂，例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯等。
在本发明的另一种实施方式中，式(IIIb)化合物的对映异构纯形式——其中m是0，R5＝R6＝H，所有其他符号如上所定义——可以按照下列流程VI所述过程制备：
Figure A20061015622800411
流程VI
式(VIa)化合物——其中所有符号如上所定义——的重氮化作用得到式(VIb)化合物，这可以这样进行，使用重氮化剂，例如亚硝酸钠、亚硝酸异戊酯、亚硝酸钾、亚硝酸铵等，在含水酸性条件下，使用酸，例如硫酸、HCl、乙酸等，在有机溶剂中，例如醇，例如甲醇、乙醇、丙醇等；1，4-二_烷、THF、丙酮等。
通式(VIb)化合物的一罐法酯化作用和醚化作用得到通式(VIc)化合物，这可以这样进行，借助最初的(VIb)的二脱保护作用，使用适合的碱，例如NaH、KH、KOH等，在适合的溶剂中，例如甲苯、苯、二乙醚、THF、DMF、DME、HMPA等，继之以用烷基卤化物处理，例如乙基碘或甲基碘等。还可以使用其他烷基化剂，例如Et3O+BF4 -、Me3O+BF4 -、二烷基硫酸酯。反应温度可以从0℃至100℃不等。
式(VIc)化合物的硝化作用得到式(VId)化合物——其中n是0，所有其他符号如上所定义，这可以这样进行，使用硝化剂，例如发烟硝酸、N2O5、浓硝酸与浓硫酸的混合物或硝酸与乙酸酐的混合物，在溶剂的存在下或在无溶剂条件下，在-10℃至室温的温度范围内，在0.5至4小时的时间范围内(Ref：Org.Synth.Col.Vol.I，396)。
式(VId)化合物的还原作用得到式(IIIb)化合物，这可以在气态氢或氢供体和催化剂的存在下进行，氢供体例如甲酸铵、环己-1，4-二烯等，催化剂例如Pd/C、Rh/C、Pt/C、阮内镍等。可以在溶剂的存在下，例如甲醇、乙醇、二_烷、乙酸、乙酸乙酯等，使用催化剂的混合物。可以采用在大气压与80psi之间的压力。催化剂可以优选为5-10％Pd/C，催化剂的用量可以是1-50％w/w。作为替代选择，反应还可以采用金属溶剂还原作用进行，例如醇或其他适合的溶剂中的镁、铁、锡、钐、铟、钠汞齐，优选甲醇。
在本发明的另一种实施方式中，式(IIIb)化合物的对映异构纯形式——其中m是0，R5＝R6＝H，所有其他符号如上所定义——可以按照下列流程VII所述过程制备：
流程VII
式(VIIa)化合物——其中所有符号如上所定义——的重氮化作用得到式(VIIb)化合物，这可以这样进行，使用重氮化剂，例如亚硝酸钠、亚硝酸异戊酯、亚硝酸钾、亚硝酸铵等，在含水酸性条件下，使用酸，例如硫酸、盐酸、乙酸等，在可选的助溶剂的存在下，象醇，例如甲醇、乙醇、丙醇等；或醚，例如1，4-二_烷、THF等；或酮，例如丙酮、甲乙酮等。
式(VIIb)化合物的酯化作用得到式(VIIc)化合物，这可以这样进行，使用适当的式R8-OH醇，其中R8代表低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等，在适合的催化剂的存在下，例如浓硫酸、无水HCl、BF3-OEt2等。反应可以在所用醇的回流温度下进行。作为替代选择，其他试剂也可以用于酯化作用，象重氮甲烷或Et3O+BF4 -或Me3O+BF4 -。
式(VIIc)化合物的选择性O-烷基化作用得到式(VIId)化合物，这可以这样进行，使用烷基硫酸酯，例如硫酸二乙酯、硫酸二甲酯等，或烷基卤化物，例如乙基碘、甲基碘、正丙基碘、正丙基溴、异丙基碘等，在溶剂中，例如烃，象甲苯、苯等，或乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等，在分子筛和碱的存在下，碱例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、甲醇钠、氢化钠、氢化钾、钠或钾的氢氧化物等。当使用烷基卤化物作为烷基化试剂时，可以特别使用重金属氧化物进行烷基化作用，例如Ag2O、PbO、HgO等。还可以采用相转移催化剂，例如氢氧化四烷基铵或卤化四烷基铵，例如氯化四丁基铵、溴化四丁基铵等。
式(VIId)化合物的还原作用得到式(IIIb)化合物，这可以在气态氢或氢供体和催化剂的存在下进行，氢供体例如甲酸铵、环己-1，4-二烯等，催化剂例如Pd/C、Rh/C、Pt/C、阮内镍等。可以在溶剂的存在下，例如甲醇、乙醇、二_烷、乙酸、乙酸乙酯等，使用催化剂的混合物。可以采用在大气压与80psi之间的压力。催化剂可以优选为5-10％Pd/C，催化剂的用量可以是1-50％w/w。作为替代选择，反应还可以采用金属溶剂还原作用进行，例如醇或其他适合的溶剂中的镁、铁、锡、钐、铟、钠汞齐，优选甲醇。
在本发明的另一种实施方式中，式(IIIb)化合物的对映异构纯形式——其中m是0，R5＝R6＝H，所有其他符号如上所定义——可以按照下列流程VIII所述过程制备：
流程VIII
式(VIIa)化合物——其中所有符号如上所定义——的重氮化作用得到式(VIIb)化合物，这可以这样进行，使用重氮化剂，例如亚硝酸钠、亚硝酸异戊酯、亚硝酸钾、亚硝酸铵等，在含水酸性条件下，使用酸，例如硫酸、盐酸、乙酸等，在可选的助溶剂的存在下，象醇，例如甲醇、乙醇、丙醇等；或醚，例如1，4-二_烷、THF等；或酮，例如丙酮、甲乙酮等。
式(VIIb)化合物的酯化作用得到式(VIIc)化合物，这可以这样进行，使用适当的式R8-OH醇，其中R8代表低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等，在适合的催化剂的存在下，例如浓硫酸、无水HCl、BF3-OEt2等。反应可以在所用醇的回流温度下进行。作为替代选择，其他试剂也可以用于酯化作用，象重氮甲烷或Et3O+BF4 -或Me3O+BF4 -。
式(VIIc)化合物的还原作用得到式(VIIIa)化合物，这可以在气态氢或氢供体和催化剂的存在下进行，氢供体例如甲酸铵、环己-1，4-二烯等，催化剂例如Pd/C、Rh/C、Pt/C、阮内镍等。可以在溶剂的存在下，例如甲醇、乙醇、二_烷、乙酸、乙酸乙酯等，使用催化剂的混合物。可以采用大气压至80psi之间的压力。催化剂可以优选为5-10％Pd/C，催化剂的用量可以是1-50％w/w。作为替代选择，反应还可以采用金属溶剂还原作用进行，例如醇或其他适合的溶剂中的镁、铁、锡、钐、铟、钠汞齐，优选甲醇。
式(VIIIa)化合物的N，N-二苄基化作用得到式(VIIIb)化合物，这可以这样进行，使用苄基卤化物，例如苄基溴、苄基氯等，在溶剂中，例如烃，象甲苯、苯等，或乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等，在碱的存在下，例如碳酸钠、碳酸钾、钠或钾的氢氧化物等。还可以采用相转移催化剂，例如氢氧化四烷基铵或卤化四烷基铵，例如氯化四丁铵、溴化四丁铵等。反应可以在室温至所用溶剂回流温度之间的温度范围内进行。
式(VIIIb)化合物的水解作用得到式(VIIIc)化合物，反应使用含水碱金属碱，例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾等，在适合的助溶剂中，例如甲醇、乙醇、THF等或它们的混合物。反应时间可以是0.5至24小时，优选0.5至3-4小时，反应温度可以是0℃至80℃。
式(VIIIc)化合物的一罐法酯化作用和醚化作用得到式(VIIId)化合物——其中R5＝R6，这可以这样进行，用碱处理，例如氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等，在溶剂中，例如烃，象甲苯、苯等，二烷基醚，例如二乙醚、四氢呋喃等，或二甲基甲酰胺、HMPA，继之以用烷基卤化物处理，例如乙基碘、甲基碘、正丙基碘、正丙基溴、异丙基碘等，或烷基硫酸酯，例如硫酸二乙酯、硫酸二甲酯等，或烷基化剂，例如Et3O+BF4 -、Me3O+BF4 -等。反应时间可以是2小时至20小时，反应温度可以是0℃至80℃。
式(VIIId)化合物的去苄基化作用得到式(IIIb)化合物，这可以在气态氢或氢供体和催化剂的存在下进行，氢供体例如甲酸铵、环己-1，4-二烯等，催化剂例如Pd/C、Rh/C、Pt/C、阮内镍等。可以在溶剂的存在下，例如甲醇、乙醇、二_烷、乙酸、乙酸乙酯等，使用催化剂的混合物。可以采用在大气压与80psi之间的压力。催化剂可以优选为5-10％Pd/C，催化剂的用量可以是1-50％w/w。
在我们于本申请同日提交的PCT申请中描述和要求保护了新颖的式(IIIb)中间体——其中W代表NR12，R12代表氢——和制备中间体(IIIb)的方法，它们能够用于制备本发明化合物，该申请题为“新颖的β-苯基-α-氧基取代的丙酸衍生物、它的制备方法和它们在药学上重要的化合物制备中的用途”。
本发明在另一种实施方式中提供新颖的式(IIId)中间体
它们的衍生物、它们的类似物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的多晶型物、它们的药学上可接受的盐、它们的药学上可接受的溶剂化物，其中L1是离去基团，例如卤原子、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、对-甲苯磺酸酯、对-硝基苯磺酸酯、乙酸酯、硫酸酯、磷酸酯或羟基；W代表NR12、-C(＝O)-(CR10R11)。-NR12、-O-芳基-(CR10R11)。-NR12，其中R12代表氢或者取代或未取代的基团，选自烷基、芳基或芳烷基，o是整数0-4；R10和R11可以是相同或不同的，代表氢或者取代或未取代的基团，选自烷基、烷氧基、芳基或芳烷基；Ar代表取代或未取代的二价单一或稠合芳族或杂环基团；R5代表氢原子、羟基、烷氧基、卤素、烷基、取代或未取代的芳烷基或者与相邻基团R6一起构成一条键；R6代表氢、羟基、烷氧基、卤素、低级烷基、酰基、取代或未取代的芳烷基，或者R6与R5一起构成一条键；R7可以是氢或者取代或未取代的基团，选自烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、酰基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基；R8可以是氢或者取代或未取代的基团，选自烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基；Y代表氧、硫或NR9，其中R9代表氢或者取代或未取代的基团，选自烷基、芳基、羟基烷基、芳烷基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基；R8和R9一起可以构成取代或未取代的5或6元含碳原子环状结构，它可以可选地含有一个或多个选自氧、硫或氮的杂原子；m和n是整数0-6。
本发明在另一种实施方式中提供新颖的式(IIIg)中间体
Figure A20061015622800471
它们的衍生物、它们的类似物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的多晶型物、它们的药学上可接受的盐、它们的药学上可接受的溶剂化物，其中R1、R2和R3、R4当附着于碳原子时，可以是相同或不同的，代表氢、卤素、羟基、硝基、氰基、甲酰基或者取代或未取代的基团，选自烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、酰基、酰氧基、羟基烷基、氨基、酰氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、羧酸或其衍生物或者磺酸或其衍生物；当它们附着于碳原子时，R3和R4之一或二者代表氧代或硫代基团；R3和R4当附着于氮原子时代表氢、羟基、甲酰基或者取代或未取代的基团，选自烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、酰基、酰氧基、羟基烷基、氨基、酰氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、羧酸衍生物或磺酸衍生物；X代表选自氧或硫的杂原子；R10和R11可以是相同或不同的，代表氢或者取代或未取代的基团，选自烷基、烷氧基、芳基或芳烷基；L1是离去基团，例如卤原子、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、对-甲苯磺酸酯、对-硝基苯磺酸酯、乙酸酯、硫酸酯、磷酸酯或羟基；n和o是整数0-6。
本发明在另一种实施方式中提供新颖的式(IIIi)中间体
Figure A20061015622800481
它们的衍生物、它们的类似物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的多晶型物、它们的药学上可接受的盐、它们的药学上可接受的溶剂化物，其中R1、R2和R3、R4当附着于碳原子时，可以是相同或不同的，代表氢、卤素、羟基、硝基、氰基、甲酰基或者取代或未取代的基团，选自烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、酰基、酰氧基、羟基烷基、氨基、酰氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、羧酸或其衍生物或者磺酸或其衍生物；当它们附着于碳原子时，R3和R4之一或二者代表氧代或硫代基团；R3和R4当附着于氮原子时代表氢、羟基、甲酰基或者取代或未取代的基团，选自烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、酰基、酰氧基、羟基烷基、氨基、酰氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、羧酸衍生物或磺酸衍生物；X代表选自氧或硫的杂原子；R10和R11可以是相同或不同的，代表氢或者取代或未取代的基团，选自烷基、烷氧基、芳基或芳烷基；G1是CHO或NH2；n和p是整数0-6。
不言而喻，在任意上述反应中，反应物分子中的任意反应性基团可以按照常规化学实践加以保护。在任意上述反应中适合的保护基团有叔丁基二甲基甲硅烷基氯、甲氧基甲基氯等保护羟基，N-Boc、N-Cbz、N-Fmoc等保护氨基，缩醛保护醛，缩酮保护酮等。这类保护基团的生成和除去方法是适合于被保护分子的常规方法。
药学上可接受的盐是这样制备的，使式(I)化合物与1至4当量碱反应，例如氢氧化钠、甲醇钠、氢化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、氢氧化钙、氢氧化镁等，溶剂例如乙醚、THF、甲醇、叔丁醇、二_烷、异丙醇、乙醇、甲苯等。可以使用溶剂的混合物。还可以使用有机碱，象赖氨酸、精氨酸、二乙醇胺、胆碱、胍、金刚烷基胺和它们的衍生物等。作为替代选择，在适用时借助酸处理制备酸加成盐，酸例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、对-甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸、柠檬酸、马来酸、水杨酸、羟萘甲酸、抗坏血酸、扑酸(palmitic acid)、琥珀酸、苯甲酸、苯磺酸、酒石酸等，溶剂例如乙酸乙酯、乙醚、醇、丙酮、THF、二_烷等。还可以使用溶剂的混合物。
构成本发明一部分的化合物立体异构体可以这样制备，可能的话在过程中使用反应物的单一对映异构型，或者在试剂或催化剂的单一对映体形式的存在下进行反应，或者借助常规方法拆分立体异构体混合物。一些优选的方法包括微生物拆分的使用，利用适用的手性酸或手性碱拆分所生成的非对映异构盐，酸例如扁桃酸、樟脑磺酸、酒石酸、乳酸等，碱例如马钱子碱、金鸡纳生物碱和它们的衍生物等。常用方法由Jaques等编辑在“Enantiomers，Racemates and Resolution”(WileyInterscience，1981)中。更具体而言，其中YR8代表OH的式(I)化合物可以借助手性胺、氨基酸、从氨基酸衍生的氨基醇的处理而被转化为非对映异构酰胺的1∶1混合物；可以采用常规反应条件来转化酸为酰胺；可以借助分步结晶或色谱法分离非对映体，通过水解纯的非对映异构酰胺可以制备式(I)化合物的立体异构体。
构成本发明一部分的式(I)化合物的药学上可接受的溶剂化物可以借助常规方法制备，例如将式(I)化合物溶于溶剂，例如水、甲醇、乙醇等，优选水，再利用不同的结晶技术重结晶。
构成本发明一部分的通式(I)化合物的各种多晶型物可以借助式(I)化合物在不同条件下的结晶加以制备。例如，使用常用于重结晶的不同溶剂或它们的混合物；在不同温度下结晶；结晶期间的各种冷却方式，从非常快到非常慢。多晶型物还可以这样得到，加热或熔化化合物，继之以逐渐或快速冷却。多晶型物的存在可以借助固体探针NMR光谱、IR光谱、示差扫描量热法、粉末X-射线衍射或其他技术加以测定。
本发明提供药物组合物，含有如上所定义的通式(I)化合物、它们的衍生物、它们的类似物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的多晶型物、它们的药学上可接受的盐或它们的药学上可接受的溶剂化物与药学上常用的载体、稀释剂等的组合，可用于治疗和/或预防疾病，例如高血压、冠心病、动脉粥样硬化、中风、外周血管疾病和相关障碍。这些化合物可用于治疗高脂血、高血糖、家族性高胆固醇血、高甘油三酯血，降低致动脉粥样化的脂蛋白VLDL和LDL。本发明化合物能够用于治疗某些肾疾病，包括肾小球性肾炎、肾小球硬化、肾病综合征、高血压性肾硬化、肾病。通式(I)化合物还可用于治疗/预防胰岛素抗性(II型糖尿病)、瘦蛋白抗性、葡萄糖耐量减低、血脂异常、涉及X综合征的障碍，例如高血压、肥胖、胰岛素抗性、冠心病和其他心血管障碍。这些化合物还可以用作醛糖还原酶抑制剂，用于改善痴呆中的认知功能，治疗糖尿病并发症、涉及内皮细胞活化的障碍、牛皮癣、多囊卵巢综合征(PCOS)、炎性肠疾病、骨质疏松、肌强直性营养不良、胰腺炎、动脉硬化、视网膜病、黄色瘤、进食障碍、炎症，和用于癌症的治疗。本发明的化合物在用于治疗和/或预防上述疾病时还可以联合/伴随一种或多种HMG CoA还原酶抑制剂；胆固醇吸收抑制剂；治疗肥胖病药；脂蛋白障碍治疗药；降血糖剂：胰岛素、双胍、磺酰脲、噻唑烷二酮、双重PPARα与γ或它们的混合物。本发明化合物与HMG CoA还原酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、治疗肥胖病药、降血糖剂的组合可以被一起或在一定阶段内给药，以发挥协同作用。
本发明还提供药物组合物，含有如上所定义的通式(I)化合物、它们的衍生物、它们的类似物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的多晶型物、它们的药学上可接受的盐或它们的药学上可接受的溶剂化物和一种或多种HMG CoA还原酶抑制剂；胆固醇吸收抑制剂；治疗肥胖病药；降血糖剂：胰岛素、双胍、磺酰脲、噻唑烷二酮、双重PPARα与γ或它们的混合物与药学上常用的载体、稀释剂等的组合。
药物组合物可以是常用剂型，例如片剂、胶囊剂、粉剂、糖浆剂、溶液、悬液等，可以含有矫味剂、甜味剂等，适合的固体或液体载体或稀释剂，或者适合的无菌介质，以形成可注射的溶液或悬液。这类组合物通常含有1至20％、优选1至10％活性化合物，按重量计，其余为药学上可接受的载体、稀释剂或溶剂。
适合的药学上可接受的载体包括固体填充剂或稀释剂和无菌水溶液或有机溶液。活性成分在这类药物组合物中的含量将足以提供在上述范围内的所需剂量。因而，就口服给药而言，可以将式(I)化合物与适合的固体或液体载体或稀释剂结合，形成胶囊剂、片剂、粉剂、糖浆剂、溶液、悬液等。如果需要的话，药物组合物可以含有另外的组分，例如矫味剂、甜味剂、赋形剂等。就肠胃外给药而言，可以将多晶型物与无菌水性介质或有机介质结合，形成可注射的溶液或悬液。例如，可以使用化合物在芝麻或花生油、含水丙二醇中的溶液，以及水溶性药学上可接受的酸加成盐或碱盐的水溶液。在多羟基化蓖麻油中溶解有活性成分的水溶液也可以用作可注射的溶液。按照这种方式制备的可注射溶液可以被静脉内、腹膜内、皮下或肌内给药，在人类中肌内给药是优选的。
就鼻给药而言，制备物可以含有溶解或悬浮在液体载体中的本发明多晶型物，载体确切为水性载体，作气雾剂应用。载体可以含有添加剂，例如增溶剂，例如丙二醇；表面活性剂；吸收增强剂，例如卵磷脂(磷脂酰胆碱)或环糊精；或防腐剂，例如对羟基苯甲酸酯。
含有滑石和/或碳水化合物粘合剂等的片剂、锭剂或胶囊剂特别适合于任何口服应用。优选地，片剂、锭剂或胶囊剂的载体包括乳糖、玉米淀粉和/或马铃薯淀粉。在可以采用甜味剂的情况下，可以使用糖浆剂或酏剂。
下面例证典型的片剂生产方法：
片剂生产实施例
a) 1)活性成分    30g
2)乳糖            95g
3)玉米淀粉        30g
4)羧甲基纤维素    44g
5)硬脂酸镁        1g
                  200g/1000片
将成分1至3用水均匀掺合，在减压下干燥后造粒。将成分4和5与颗粒充分混合，利用压片机压制成1000片，每片含有30mg活性成分。
a) 1)活性成分           30g
   2)磷酸钙             90g
   3)乳糖               40g
   4)玉米淀粉           35g
   5)聚乙烯吡咯烷酮     3.5g
   6)硬脂酸镁           1.5g
                        200g/1000片
将成分1至4用5的水溶液均匀湿润，在减压下干燥后造粒。加入成分6，利用压片机压制颗粒制成1000片，每片含有30mg成分1。
在临床上将如上所定义的式(I)化合物对哺乳动物给药，包括人，给药经由口服、鼻、肺、透皮、肠胃外、直肠、药库、皮下、静脉内、尿道内、肌内、鼻内、眼用溶液或软膏剂。口服途径给药是优选的，因为更方便，避免可能的注射疼痛和刺激作用。不过，在患者不能吞咽药物或者口服给药后的吸收受疾病或其他异常削弱的情况下，有必要将药物按肠胃外方式给药。无论何种途径，剂量在约0.01至约100mg/kg受治疗者体重每天的范围内，或者优选约0.01至约30mg/kg体重每天，单次或分次给药。不过，受治疗个体的最佳剂量将由负责治疗的人员确定，一般最初给以较小的剂量，然后进行递增，以确定最适合的剂量。
下列实施例详细解释本发明，它们仅供说明，因此不应被解释为限制发明的范围。
制备例1
2-乙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸乙酯
步骤(i)
在0℃下，在THF(350ml)中，从2-乙氧基膦酰乙酸三乙酯(26.5g，1.5eq，99.3mmol)和NaH(50％油)(5.3g，2eq，132.4mmol)制备Wittig盐。在0℃下向其中分批加入固体4-硝基苯甲醛(10g，1eq，66.2mmol)，将所得溶液在RT下搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用含水NH4Cl洗涤。粗产物含有4-硝基-2-乙氧基肉桂酸乙酯的Z与E立体异构体(11g)。
步骤(ii)
在RT下，在乙酸乙酯(150ml)中，将步骤(i)所得4-硝基-2-乙氧基肉桂酸乙酯用Pd(10％)/C-H2(60psi)(11g)氢化，经过色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物，为粘性的油(9.41g，收率60％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，1.22(t，J＝7.0Hz，3H)，2.90(d，J＝6.3Hz，2H)，3.30(bs，2H，NH2)，3.35(m，1H)，3.5(m，1H)，3.94(t，J＝6.3Hz，1H)，4.15(q，J＝7.0Hz，2H)，6.62(d，J＝8.3Hz，2H)，7.03(d，J＝8.0Hz，2H).
IR(neat)cm-1：3372，1738.
Mass m/z(CI)：238(M+1)，192(M-OC2H5).
制备例2
3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙基溴
将3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪(3.0g，1eq，22.2mmol)、1，3-二溴丙烷(2 2.5ml，10eq，222mmol)与无水碳酸钠(7.05g，3eq，66.6mmol)在无水DMF(200ml)中的混合物在70℃下加热16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。残余物经过色谱纯化，用乙酸乙酯和己烷洗脱，得到标题化合物，为液体物质(2.6g，47％)。
1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ：2.10-2.30(m，2H)，3.37(t，J＝4.4Hz，2H)，3.40-3.56(m，4H)，4.25(t，J＝4.3Hz，2H)，6.60-6.90(m，芳香的，4H).
Mass m/z(CD：255(M(79Br))，256(M(79Br)+1)，257(M(Br81))，258(M(Br81)+1).
制备例3
2-乙氧基-3-[4-{N-庚基-N-(2’-溴乙基)}氨基苯基]丙酸乙酯
步骤(i)
将制备例1所得2-乙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸乙酯(5g，1eq，21mmol)、庚基溴(18.8g，5eq，105mmol)与无水K2CO3(14.5g，5eq，105mmol)在DMF(100ml)中的混合物在70℃下加热16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。残余物经过色谱纯化，使用乙酸乙酯与己烷的混合物作为洗脱剂，得到单庚基化产物，为浓稠的液体(3.85g，收率55％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：0.88(bt，J＝6.3Hz，3H)，1.05-1.42(m，15H)，1.42-1.68(m，2H)，2.90(d，J＝6.6Hz，2H)，3.08(t，J＝6.8Hz，2H)，3.22-2.42(m，1H)，3.44-3.64(m，1H)，3.94(t，J＝6.8Hz，1H)，4.1(q，J＝7.0Hz，2H)，6.55(d，J＝8.3Hz，2H)，7.04(d，J＝8.3Hz，2H).
IR(neat)cm-1：3396，1747.
Mass m/z(CD：335(M+1)，290(M-OC2H5).
步骤(ii)
在DMF(40ml)中，在无水K2CO3(3.72g，3eq，27mmol)的存在下，将步骤(i)所得单庚基化产物(3g，1eq，8.98mmol)用过量二溴乙烷(10eq)处理，在70℃下加热16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。残余物经过色谱纯化，使用乙酸乙酯与己烷的混合物作为洗脱剂，得到2-乙氧基-3-[4-(N-庚基-N-(2’-溴乙基)}氨基苯基]丙酸乙酯，为浓稠的液体(1.98g，收率5 0％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：0.88(bt，J＝6.3Hz，3H)，1.05-1.42(m，14H)，1.42-1.68(m，2H)，2.90(d，J＝6.6Hz，2H)，3.28(t，J＝7.3Hz，2H)，3.30-3.45(m，3H)，3.50-3.70(m，3H)，3.96(t，J＝6.8Hz，1H)，4.17(q，J＝7.0Hz，2H)，6.57(d，J＝8.3Hz，2H)，7.09(d，J＝8.3Hz，2H).
IR(neat)cm-1：1747.
Mass m/z(CI)：442(M(79Br)+1)，444(M(Br81)+1).
制备例4
2-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)羧甲基氯
Figure A20061015622800551
将3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪(1.52g，1eq，11.3mmol)、三乙胺(4.73g，3eq，33.9mmol)和催化量DMAP溶于无水DCM(50ml)。在0℃下向该混合物加入2-氯乙酰氯(1.8ml，2eq，22.6mmol)，将反应混合物在0℃下搅拌4小时。将反应混合物用DCM稀释，用稀含水HCl洗涤，继之以NaHCO3和盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，在旋转蒸发器上浓缩。粗化合物经过色谱纯化，用乙酸乙酯和己烷洗脱，得到标题化合物，为蜡状固体(1.54g，收率65％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：3.98(t，J＝4.4Hz，2H)，4.25-4.40(m，4H)，6.90-7.20(芳香的，4H).
IR(neat)cm-1：1655.
Mass m/z(CI)：212(M(35CI)+1)，214(M(CI37)+1).
制备例5
3-[4-甲酰基苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯
Figure A20061015622800561
步骤(i)
在0℃下，在THF(240ml)中，从2-乙氧基膦酰乙酸三乙酯(25.6g，2.0eq，96mmol)和NaH(3.84g，2eq，96mmol)制备Wittig盐。在0℃下向其中滴加对苯二甲醛单二乙缩醛(10g，1eq，48mmol)。将所得溶液在RT下搅拌24小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用含水NH4Cl洗涤。残余物经过色谱纯化(乙酸乙酯和己烷)，得到4’-(二乙氧基甲基)-2-乙氧基肉桂酸乙酯的Z与E立体异构体(13.9g，90％收率)。
步骤(ii)
向含有活性镁屑(7.44g，20eq，310mmol)的无水甲醇(60ml)加入步骤(i)所得4’-(二乙氧基甲基)-2-乙氧基肉桂酸乙酯(5g，1eq，15.5mmol)的无水甲醇(20ml)溶液，搅拌。最后，反应混合物变为剧烈，要求回流冷凝器。一旦镁被消耗得到Mg(OMe)2(需要3-4h)，在RT下搅拌16小时。将反应混合物小心地用浓HCl酸化，在RT下搅拌2小时。最后加入乙酸乙酯，将有机层用水和盐水彻底洗涤，经无水Na2SO4干燥。残余物经过色谱纯化(EtOAc/己烷)，得到标题化合物，为粘性的油(2.92g，收率80％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.14(t，J＝6.8Hz，3H)，3.00-3.20(m，2H)，3.22-3.41(m，1H)，3.48-3.67(m，1H)，3.73(s，3H)，4.06(dd，J＝7.8，5.4Hz，1H)，6.40(d，J＝8.3Hz，2H)，7.81(d，J＝8.3Hz，2H)，9.99(s，1H).
IR(neat) cm-：1751，1701.
Mass mr/z(CI)：237[M+1].
制备例6
2-乙氧基-3-[4-(N-庚氨基甲基)苯基]丙酸甲酯
步骤(i)
将制备例5所得3-[4-甲酰基苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯(2g，1eq，8.51mmol)、庚胺(978mg，1eq，8.51mmol)和催化量p-TsOH.H2O以及几片活性分子筛(4A)溶于DCM(40ml)。在RT下24小时后通过C盐过滤反应混合物，将滤液用DCM稀释，用含水碳酸氢钠洗涤，经无水硫酸钠干燥，得到粗的2-乙氧基-3-[4-(N-庚基亚氨基甲基)苯基]丙酸甲酯。
步骤(ii)
将上步(i)所得粗的2-乙氧基-3-[4-(N-庚基亚氨基甲基)苯基]丙酸甲酯(2.95g)溶于甲醇(40ml)，在0℃下用浓HCl(850μl，1eq，8.51mmol)和氰基硼氢化钠(535mg，1eq，8.51mmol)处理。用TLC监测反应的进程。2-3小时后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用含水碳酸氢钠洗涤，经无水硫酸钠干燥。残余物经过色谱纯化，用甲醇和氯仿洗脱，得到标题化合物(1.71g，收率60％)，为粘性液体。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：0.86(bt，J＝6.3Hz，3H)，1.14(t，J＝6.8Hz，3H)，1.20-1.40(m，9H)，1.50-1.70(m，2H)，2.60(t，J＝7.4Hz，2H)，2.98(d，J＝6.3Hz 2H)，3.22-3.41(m，1H)，3.48-3.67(m，1H)，3.71(s，3H)，3.89(s，2H)，4.02(t，J＝6.3Hz，1H)，7.23(d，J＝7.8Hz，2H)，7.30(d，J＝7.8Hz，2H).
IR(neat)cm-1：3500(br)，1748.
Mass m/z(CI)：336[M+1].
制备7
2-乙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸甲酯
Figure A20061015622800572
在无水甲醇(400ml)中，将制备例1步骤(i)所得4-硝基-2-乙氧基肉桂酸乙酯(10g，1eq，37.7mmol)用活性镁屑(18g，20eq，754mmol)处理。使反应混合物回流2-3小时，在室温下搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用冷的含水氯化铵猝灭。有机层用水和盐水洗涤。残余物经过色谱纯化，用乙酸乙酯和己烷洗脱，得到标题化合物，为液体(6g，收率72％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.64(t，J＝6.8Hz，3H)，2.90(d，J＝6.3Hz，2H)，3.22-3.42(m，1H)，3.42-3.65(m，2H)，3.70(s，3H)，3.96(t，J＝6.8Hz，1H)，6.61(d，J＝8.3Hz，2H)，7.00(d，J＝8.3Hz，2H).
IR(neat)cm-1：3350(br)，1735.
Mass m/z(CI)：224[M+1].
制备例8
5-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪--4-基)-5-氧代戊基溴
Figure A20061015622800581
步骤(i)
向5-溴戊酸(4.63g，1eq，25.6mmol)与草酰氯(11.2ml，5eq，128mmol)在己烷(5ml)中的混合物加入DMF(10μl)，将反应混合物在70℃下加热3小时。蒸馏除去过量草酰氯和己烷，在高真空下蒸馏残余物，得到5-溴戊酰氯，为浅黄色液体(2.1g，收率41％)。
步骤(ii)
在0℃下，向3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪(500mg，1eq，3.7mmol)、三乙胺(1.54ml，3eq，11.1mmol)与催化量DMAP的无水DCM(20ml)溶液加入5-溴戊酰氯(870μl，2eq，7.40mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌4小时，然后用过量乙酸乙酯稀释。将乙酸乙酯层用稀HCl、水、再用盐水洗涤。残余物经过色谱纯化，用乙酸乙酯和己烷洗脱，得到标题化合物液体(535mg，收率53％)，为粘性液体。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.70-2.00(m，4H)，2.63(bt，J＝5.9Hz，2H)，3.39(t，J＝5.8Hz，主要旋光异构体1.2H)，3.53(t，J＝6.3Hz，次要旋异构体，0.8H)，3.94(t，J＝4.4Hz，2H)，4.29(t，J＝4.9Hz，2H)，6.80-7.20(芳香的，4H).
IR(neat)cm-1：2936，1660.
Mass m/z(CI)：298[M(79Br)+1]，300[M(81Br)+1].
制备例9
2-乙氧基-3-(3-氨基苯基)丙酸甲酯
步骤(i)
在0℃下，在THF(350ml)中，从2-乙氧基膦酰乙酸三乙酯(34.3ml，2eq，132mmol)和NaH(50％油)(6.28g，2eq，132mmol)制备Wittig盐。在0℃下向其中分批加入固体3-硝基苯甲醛(10g，1eq，66mmol)。将所得溶液在RT下搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用含水NH4Cl洗涤。粗产物含有4-硝基-2-乙氧基肉桂酸乙酯的Z与E立体异构体(15g，收率86％)。
步骤(ii)
将步骤(i)所得粗化合物(15g，1eq，56.6mmol)溶于甲醇(250ml)。向其中加入甲酸铵(35.6g，10eq，566mmol)和10％Pd/C(40g)，将反应混合物在RT下搅拌16小时。过滤催化剂，在旋转蒸发器上浓缩甲醇。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。残余物经过色谱纯化，得到2-乙氧基间氨基肉桂酸甲酯，为(E)与(Z)异构体(10g，收率75％)。
步骤(iii)
将步骤(ii)所得2-乙氧基间氨基肉桂酸甲酯(10g，1eq，42.5mmol)用镁(20.4g，20eq，850mmol)和无水甲醇(500ml)处理。使反应混合物回流2-3小时，在室温下搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用冷含水氯化铵猝灭。有机层用水和盐水洗涤。残余物经过色谱纯化，用乙酸乙酯和己烷洗脱，得到标题化合物，为粘性液体(8.06g，收率80％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.15(t，J＝6.8Hz，3H)，2.96(d，J＝6.9Hz，2H)，3.22-3.42(m，1H)，3.42-3.65(m，2H)，3.70(s，3H)，4.01(t，J＝6.4Hz，1H)，6.50-6.62(芳香的，3H)，7.06(t，J＝7.8Hz，1H).
IR(neat)cm-1：3360，1738.
Mass m/z(CI)：224(M+1).
制备例10
3-(7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙基溴
Figure A20061015622800601
步骤(i)
向2-硝基-5-氟苯酚(5g，1eq，31.6mmol)与2-溴乙酸乙酯(3.8ml，1.1eq，34.8mmol)的无水丙酮(160ml)溶液加入无水碳酸钾(8.7g，2eq，63.2mmol)，在RT下搅拌16小时。通过C盐过滤反应混合物，然后在旋转蒸发器上浓缩。将残余物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，得到粗化合物(6g，收率78％)，直接用于步骤(ii)。
步骤(ii)
将步骤(i)所得粗化合物(6g，1eq，28.8mmol)溶于无水甲醇(150ml)。向其中加入铁粉(8.06g，5eq，144mmol)和冰乙酸(25ml，15eq，432mmol)，在110℃下加热4小时。从反应混合物中除去溶剂，用乙酸乙酯稀释。乙酸乙酯层用含水氯化铵、水和盐水洗涤。残余物经过色谱纯化，得到3-氧代-7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪，为固体(2.2g，mp：204-206℃，收率46％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3+DMSO-d6)δ：4.52(s，2H)，6 60-6.70(m，2H)，6.88(dd，J＝8.3and5.8Hz，1H)，10.63(bs，1H).
IR(KBr)cm-1：1677，1622.
Mass m/z(CI)：168(M+1).
步骤(iii)
向含有LAH(1.5g，3eq，39.5mmol)的回流着的THF(60ml)滴加步骤(ii)所得3-氧代-7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪(2.2g，1eq，13.1mmol)的无水THF(10ml)溶液。进一步回流3小时，用乙酸乙酯猝灭。向其中先后加入水(1.5ml)、15％氢氧化钠(1.5ml)和水(4.5ml)。一旦Al(OH)3.H2O沉淀出来，通过C盐过滤。在旋转蒸发器上浓缩滤液，经过色谱纯化(乙酸乙酯和己烷)，得到7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪(1.3g，收率65％)，为黄色的油。
1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ：2.80(bs，1H)，3.38(t，J＝4.4Hz，2H)，4.24(t，J＝4.4Hz，2H)，6.48-6.56(芳香的，3H).
IR(neat)cm-1：3395(br)，2957，1606.
Mass m/z(CI)：154(M+1).
步骤(iv)
将上步(iii)所得7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪(1.3g，1eq，8.49mmol)、1，3-二溴丙烷(8.6ml，10eq，84.9mmol)与无水碳酸钠(2.7g，3eq，25.4mmol)在无水DMF(85ml)中的混合物在70℃下加热16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。残余物经过色谱纯化，用乙酸乙酯和己烷洗脱，得到标题化合物(1.1g，收率47％)，为粘性的油。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：2.10-2.28(m，2H)，3.30(t，J＝4.4Hz，2H)，3.38(t，J＝6.7Hz，2H)，3.49(t，J＝6.2Hz，2H)，4.24(t，J＝4.4Hz，2H)，6.50-6.70(芳香的，3H).
Mass m/z(CI)：274[M(79Br)+1]，276[M(81Br)+1].
制备例11
N-{(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙基}苄胺
在无水DMF(7ml)中，将氢氧化铯一水合物(288mg，1.1eq，1.72mmol)和磨碎的分子筛4A(500mg)在RT下搅拌15分钟。向其中加入苄胺(510μl，3eq，4.68mmol)，继之以搅拌另外30分钟。最后加入制备例2所得3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙基溴(400mg，1eq，1.50mmol)的DMF(3ml)溶液。在RT下搅拌16小时后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。将有机层浓缩，经过色谱纯化，用氯仿/甲醇洗脱，得到标题化合物，为粘性液体(307mg，收率70％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.77(q，J＝6.8Hz，2H)，2.00(bs，1H)，2.67(t，J＝7.3Hz，2H)，3.20-3.28(m，4H)，3.76(s，2H)，4.16(t，J＝4.4Hz，2H)，6.50-6.82(芳香的，4H)，7.18-7.38(芳香的，5H).
IR(neat)cm-1：3311(br)，2931，1669.
Mass m/z(CI)：283(M+1).
制备例12
2-乙氧基-3-{4-(4-羟基苄基)氨基苯基}丙酸甲酯
Figure A20061015622800621
将制备例7所得2-乙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸甲酯(500mg，1eq，2.24mmol)、4-羟基苯甲醛(273mg，1eq，2.24mmol)和催化量p-TsOH以及几片分子筛(4A)溶于DCM(5ml)。将反应混合物在RT下搅拌24小时，用过量乙酸乙酯稀释，用含水碳酸氢钠洗涤。将EtOAc层经无水硫酸钠干燥，然后在旋转蒸发器上浓缩。将粗产物溶于甲醇(10ml)，在0℃下、在浓HCl(220ml)的存在下用Na(CN)BH3(166mg，1.2eq，2.64mmol)处理，搅拌2小时。将反应混合物用过量乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。EtOAc层经无水硫酸钠干燥，然后在旋转蒸发器上浓缩。残余物经过色谱纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物，为固体物质(405mg，收率55％，mp：109-110℃)。
1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ：1.17(t，J＝6.9Hz，3H)，2.89(d，J＝6.4Hz，2H)，3.22-3.42(m，1H)，3.50-3.65(m，1H)，3.70(bs，5H，CO2Me，-OH，-NH-)，3.98(t，J＝6.8Hz，1H)，4.20(s，2H)6.56(d，J＝8.3Hz，2H)，6.78(d，J＝8.3Hz，2H)，7.03(d，J＝8.3Hz，2H)，7.21(d，J＝8.3Hz，2H).
IR(KBr)cm-1：3369，1680.
Mass m/z(CI）：330 [M+1].
制备例13
2-乙氧基-3-{3-(4-羟基苄基)氨基苯基}丙酸甲酯
Figure A20061015622800631
将制备例9所得2-乙氧基-3-(3-氨基苯基)丙酸甲酯(1.0mg，1eq，4.4mmol)、4-羟基苯甲醛(547mg，1eq，4.4mmol)和催化量p-TsOH以及几片分子筛(4A)溶于CH2Cl2(25ml)。将反应混合物在RT下搅拌24小时，用过量乙酸乙酯稀释，用含水碳酸氢钠洗涤。将EtOAc层经无水硫酸钠干燥，然后在旋转蒸发器上浓缩。将粗产物溶于MeOH(20ml)，在0℃下、在浓HCl(528ml)的存在下用Na(CN)BH3(415mg，1.5eq，6.6mmol)处理。搅拌2小时后，将反应混合物再次用过量乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。EtOAc层经无水硫酸钠干燥，然后在旋转蒸发器上浓缩。残余物经过色谱纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物(450mg，30％收率)，为粘性液体。
1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ：1.19(t，J＝7.0Hz，3H)，1.29(s，1H，N-H)，2.96(d，J＝6.3Hz，2H)，3.30-3.50(m，1H)，3.50-3.70(m，1H)，3.73(bs，3H)，4.07(t，J＝6.6Hz，1H)，4.21(s，2H)，6.50-6.70(m，3H)，6.81(d，J＝8.3Hz，2H)，7.11(t，J＝7.8，1H)，7.22(d，J＝8.3Hz，2H)，7.39(s，1H，-OH).
IR(neat)cm-：3391，1738，1607.
Mass m/z(CI)：330[M+1].
制备例14
3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-4-基)丙基溴
将3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪(2.0g，1.0eq，1 3.24mmol)、1，3-二溴丙烷(14ml，10eq，132.4mmol)与无水Na2CO3(4.21g，3.0eq，39.7mmol)在无水DMF(130ml)中的混合物在70℃下加热16小时。将反应混合物用乙酸乙酯(200ml)稀释，用水和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，浓缩，残余物经过色谱纯化，用乙酸乙酯和己烷洗脱，得到标题化合物，为黄色的油(2.13g，59％收率)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：2.11-2.25(m，2H)，3.02(t，J＝4.4Hz，2H)，3.20-3.28(m，4H)，3.62(t，J＝4.4Hz，2H)，6.60-6.72(芳香的，2H)，6.90-7.20(芳香的，2H).
Mass m/z(CI)：271[M(79Br)]，272[M(79Br)+1]，273[M(81Br)]，271[M(81Br)+1].
制备例15
2-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)乙基溴
将3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪(1.5g，1.0eq，11.12mmol)、1，3-二溴乙烷(10ml，10eq，111.2mmol)与无水K2CO3(4.6g，3.0eq，33.36mmol)在无水DMF(110ml)中的混合物在70℃下加热16小时。将反应混合物用乙酸乙酯(200ml)稀释，用水和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，浓缩，残余物经过色谱纯化，用乙酸乙酯和己烷洗脱，得到标题化合物，为黄色的油(940g，34％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：3.45(t，J＝4.4Hz，2H)，3.50-3.72(m，4H)，4.24(t，J＝4.4Hz，2H)，6.65(t，J＝7.8Hz，2H)，6.78-6.90(芳香的，2H).
Mass m/z(CI)：241[M(79Br)]，242[M(79Br)+1]，243[M(81Br)]，244[M(81Br)+1].
制备例16
4-{2-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)乙氧基}苯胺
Figure A20061015622800651
步骤(i)
将制备例15所得2-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)乙基溴(500mg，1.0eq，2.07mmol)、4-硝基苯酚(288mg，1eq，2.07mmol)与无水K2CO3(857mg，3.0eq，6.21mmol)在无水丙酮(12ml)中的混合物在RT下搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯(200ml)稀释，用水和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，浓缩。粗产物直接用于步骤(ii)。
步骤(ii)
将步骤(i)所得粗产物(600mg，1eq，2.0mmol)的甲醇溶液(10ml)在RT和大气压下氢化，使用甲酸铵(2.6g，20eq，40mmol)和10％Pd/C(500mg)作为催化剂。搅拌6小时后，TLC指示没有原料的存在。通过C盐过滤反应混合物，浓缩。残余物经过色谱纯化，用乙酸乙酯和己烷洗脱，得到标题化合物，为粘性液体(355mg，66％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：3.40(bs，-NH2)，3.51(t，J＝4.4Hz，2H)，3.65(t，J＝5.8Hz，2H)，4.10(t，J＝5.6Hz，2H)，4.23(t，J＝4.4Hz，2H)，6.50-6.90(芳香的，4H).
Mass/z(CI)：270[M]，271[M+1].
制备例17
3-(2-甲基-7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙基溴
步骤(i)
向2-硝基-5-氟苯酚(1.0g，1eq，6.36mmol)与2-溴丙酸乙酯(0.91ml，1.1eq，6.99mmol)的无水丙酮(32ml)溶液加入无水碳酸钾(2.63g，3eq，19.08mmol)，使反应混合物回流16小时。通过C盐过滤反应混合物，然后在旋转蒸发器上浓缩。将残余物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，得到2-(2-硝基-5-氟苯氧基)丙酸乙酯，为粗化合物(1.6g，收率98％)，直接用于步骤(ii)。
步骤(ii)
将步骤(i)所得粗化合物(1.6g，1eq，6.22mmol)溶于无水甲醇(150ml)。向其中加入铁粉(5.23g，15eq，93.37mmol)和冰乙酸(5.6ml，15eq，93.37mmol)，在110℃下加热4小时。从反应混合物中除去溶剂，用乙酸乙酯稀释。乙酸乙酯层用含水氯化铵、水和盐水洗涤。残余物经过色谱纯化，得到2-甲基-3-氧代-7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪，为固体(1.0g，收率88％)。
Mp：166-168℃
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.59(d，J＝6.9Hz，3H)；4.67(q，J＝6.9Hz，1H)，6.60-6.80(芳香的，3H)，8.61(bs，1H).
IR(KBr)cm-1：1677，1610.
Mass m/z(CI)：182(M+1).
步骤(iii)
向含有LAH(6.05g，6eq，159.1mmol)的回流着的THF(200ml)滴加步骤(ii)所得2-甲基-3-氧代-7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪(4.8g，1eq，26.5mmol)的无水THF(60ml)溶液。进一步回流3小时，用乙酸乙酯猝灭，用饱和含水硫酸钠水解。一旦Al(OH)3.H2O沉淀出来，通过C盐过滤。在旋转蒸发器上浓缩滤液，经过色谱纯化(乙酸乙酯和己烷)，得到2-甲基-7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪(4.3g，收率97％)，为黄色的油。粗产物直接用于下面的反应。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.36(d，J＝6.5Hz，3H)；3.05(dd，J＝11.3，8.0Hz，1H)；3.32(d，J＝11.8Hz，1H)；3.60(bs，1H，N-H)；4.1δ-4.30(m，1H)，6.40-6.60(芳香的，3H).
IR(KBr)cm-1：3387，2977，2933，1605，1510.
Mass m/z(CI)：168(M+1).
步骤(iv)
将上步(iii)所得2-甲基-7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪(4.3g，1eq，25.74mmol)、1，3-二溴丙烷(26.1ml，10eq，257mmol)与无水碳酸钠(8.2g，3eq，77.2mmol)在无水DMF(260ml)中的混合物在70℃下加热16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。残余物经过色谱纯化，用乙酸乙酯和己烷洗脱，得到标题化合物(3.5g，收率48％)，为粘性的油。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.35(d，J＝6.7Hz，3H)；2.02-2.22(m，2H)；3.01(dd，J＝11.3，8.3Hz，1H)；3.32(dd，J＝11.6，2.3Hz，1H)；3.22-3.58(m，4H)；4.18-4.35(m，1H)，6.42-6.62 (芳香的，3H).
Mass m/z(CI)：288[M(79Br)+1]，290[M(81Br)+1].
制备例18
3-(2-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙基溴
步骤(i)
从2-硝基苯酚(10g，1eq，71.9mmol)和2-溴丙酸乙酯(10.2ml，1.1eq，79.09mmol)开始，按照制备例17步骤(i)方法，得到粗的2-(2-硝基苯氧基)丙酸乙酯(16g)，直接用于步骤(ii)。
步骤(ii)
按照制备例17步骤(ii)方法，将步骤(i)所得粗化合物(16g，1eq，62.2mmol)转化为2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪，为固体(10.0g，收率98％)。
Mp：164-166℃
1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ：1.59(d，J＝6.7Hz，3H)；4.67(q，J＝6.7Hz，1H)，6.80-7.00(芳香的，4H)，9.45(bs，1H).
IR(KBr)cm-1：3500，3198，2917，1675，1608，1501.
Mass m/z(CI)：164(M+1).
步骤(iii)
按照制备例17步骤(iii)方法，将步骤(ii)所得2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪(5.0g，1eq，30.6mmol)还原为2-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪(4.3g，收率90％)，为黄色的油。
1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ：1.37(d，J＝6.1Hz，3H)；3.10(dd，J＝11.3，8.1Hz，1H）；3.34(d，J＝11.6，2.5Hz，1H)；3.60(bs，1H，N-H)；4.18-4.30(m，1H)，6.50-6.80(芳香的，4H).
IR(KBr)cm-1：3389，2977，2976，1608，1503.
Mass m/z(CI)：150(M+1).
步骤(iv)
按照制备例17步骤(iv)方法，从上步(iii)所得2-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪(4.5g，1eq，30.2mmol)和1，3-二溴丙烷(30ml，10eq，300mmol)得到标题化合物(3.5g，收率48％)，为粘性的油。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.29(d，J＝6.4Hz，3H)；2.05-2.25(m，2H)；3.07(dd，J＝11.3，8.3Hz，1H)；3.24(dd，J＝11.6，2.3Hz，1Hz)；3.30-3.58(m，4H)；4.18-4.35(m，1H)，6.50-6.82(芳香的，4H).
Mass m/z(CI)：270[M(79Br)+1]，272[M(81Br)+1].
制备例19
3-(2-丙基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙基溴
步骤(i)
从2-硝基苯酚(1.0g，1eq，7.19mmol)和2-溴戊酸乙酯(2.97ml，3.0eq，21.54mmol)开始，按照制备例17步骤(i)方法，得到粗的2-(2-硝基苯氧基)戊酸乙酯(2.0g)，直接用于步骤(ii)。
步骤(ii)
按照制备例17步骤(ii)方法，将步骤(i)所得粗化合物(1.7g，1eq，6.36mmol)转化为2-丙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪，为固体(1.2g，2步总收率87％)。
Mp：172-174℃
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：0.98(d，J＝7.0 Hz，3H)；1.40-1.70(m，2H)；1.70-1.98(m，2H)；4.59(t，J＝6.4Hz，1H)；6.84-7.00(芳香的，4H)，9.00(bs，1H).
IR(KBr)cm-1：3198，2917，1677，1611，1502.
Mass m/z(CI)：192(M+1).
步骤(iii)
按照制备例17步骤(iii)方法，将步骤(ii)所得2-丙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪(2.0g，1eq，10.4mmol)还原为2-丙基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪(1.65g，收率90％)，为粗产物，直接用于下面的反应。
Mass m/z(CI)：178(M+1).
步骤(iv)
按照制备例17步骤(iv)方法，从上步(iii)所得2-丙基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪(1.65g，1eq，9.3mmol)和1，3-二溴丙烷(9.4ml，10eq，93mmol)得到标题化合物(915mg，收率33％)，为粘性的油。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：0.97(t，J＝7.0Hz，3H)；1.40-1.80(m，4H)；2.00-2.25(m，2H)；3.10(dd，J＝11.6，8.0Hz，1H)；3.27(dd，J＝11.6，2.4Hz，1H)；3.35-3.58(m，4H)；4.00-4.18(m，1H)，6.50-6.90(芳香的，4H).
Mass m/z(CI)：298[M(79Br)+1]，300[M(81Br+1].
制备例20
(S)-2-乙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸乙酯
步骤(i)
在搅拌下，向-5℃的(S)-(4-硝基苯基)丙氨酸(10g，47.6mmol)在水(50ml)、H2SO4(1M，60ml)与丙酮(150ml)混合物中的溶液历经30分钟滴加亚硝酸钠(9.85g，142.8mmol)的水(40ml)溶液。将反应混合物在-5至0℃下搅拌另外1.5小时，继之以在室温下搅拌16小时。除去丙酮，然后将反应混合物用500ml乙酸乙酯稀释。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩。粗产物经过乙酸异丙酯结晶纯化(9.0g，96％)。
Mp：134-136℃
[α]D：-25°(c1.0，MeOH)
1H NMR(CDCl3)δ：3.04(dd，J＝14，7.8Hz，1H)，3.24(dd，J＝14，4，Hz，1H)，4.39(dd，J＝7.3，4.1Hz，1H)，7.42(d，J＝8.7Hz，2H)，8.16(d，J＝8.7Hz，2H).
IR(neat)cm-1：3485，3180，2927，1715，1515，1343.
Mass m/z(CI)：212(M+1).
步骤(ii)
将上步(i)所得(S)-2-羟基-3-(4-硝基苯基)丙酸(9.0g，42.6mmol)溶于无水EtOH(300ml)。向该溶液加入浓H2SO4(326ml，5.9mmol)，回流5至6小时。反应混合物用含水碳酸氢钠中和。在旋转蒸发器上浓缩乙醇，将残余物溶于乙酸乙酯。将有机层用含水碳酸氢钠、水、盐水洗涤，然后经无水Na2SO4干燥，浓缩。使粗产物从二异丙醚中结晶，得到所需产物(8.0g，78.5％)。
Mp：74-76℃.
[α]D：-13°(c1.0，MeOH)
1H NMR(CDCl3)δ：1.30(t，J＝7Hz，3H)，3.06(dd，J＝14，7，Hz，1H)，3.25(dd，J＝14，4.3，Hz，1H)，4.25(q，J＝7Hz，2H)，4.25(dd，J＝7，4.3Hz，1H)，7.42(d，J＝8.7Hz，2H)，8.16(d，J＝8.7Hz，2H).
IR(neat)cm-1：3432，2924，1736，1518，1347.
Mass m/z(CI)：240(M+1).
步骤(iii)
在室温下，向上步(ii)所得(S)-2-羟基-3-(4-硝基苯基)丙酸乙酯(4.77g，19.95mmol)、分子筛(4A)(5.0g)与粉碎的Ag2O(13.8g，59.8mmol)在无水乙腈(100ml)中的混合物加入乙基碘(6.4ml，79.8mmol)。将反应混合物在60℃下加热16小时。通过C盐过滤反应混合物，浓缩。粗产物经过色谱纯化，用乙酸乙酯和己烷洗脱，得到所需产物，为粘性液体(3.5g，67％分离收率)。回收未反应的原料(900mg)，可以重新使用。
[α]D：-26°(c1.0，MeOH)
1H NMR(CDCl3)δ：1.15(t，J＝7Hz，3H)；1.26(t，J＝7.1Hz，3H)；3.10(d，J＝3.8Hz，1H)；3.13(s，1H)；3.16-3.35(m，1H)；3.45-3.65(m，1H)；4.03(dd，J＝7.5，5.4Hz，1H)；4.21(q，J＝7.2Hz，2H)；7.43(d，J＝8.6Hz，2H)；8.15(d，J＝8.6Hz，2H).
IR(neat)cm-1：2980，1747，1604，1521，1347.
Mass m/z(CI)：268(M+1).
步骤(iv)
将上步(iii)所得(S)-2-乙氧基-3-(4-硝基苯基)丙酸乙酯(6.0g，25.3mmol)溶于无水甲醇(100ml)。向该溶液加入10％Pd/C(2.0g)，利用氢气(20psi)氢化3-4小时。通过C盐过滤反应混合物，浓缩滤液，得到浆状物。以定量收率得到产物。
[α]D：-14.2°(c1.0，MeOH).
Chiral HPLC：＞98％ee.
1H N-MR(CDCl3)δ：1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，1.22(t，J＝7.0Hz，3H)，2.90(d，J＝6.3Hz，2H)，3.30(bs，2H，NH2)，3.24-3.42(m，1H)，3.50-3.70(m，1H)，3.94(t，J＝6.3Hz，1H)，4.15(q，J＝7.0Hz，2H)，6.62(d，J＝8.3Hz，2H)，7.03(d，J＝8.0Hz，2H).
IR(neat)cm-1：3372，1738.
Mass m/z(CI)：238(M+1)，192(M-OC2H5).
制备例21
(S)-2-甲氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸乙酯
Figure A20061015622800721
步骤(i)
在室温下，向制备例20步骤(ii)所得(S)-2-羟基-3-(4-硝基苯基)丙酸乙酯(12.5g，52.3mmol)与粉碎的Ag2O(36.3g，157mmol)在无水乙腈(260ml)中的混合物加入甲基碘(13ml，209.2mmol)。加入活性分子筛(4A)(12.5g)，然后将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过C盐过滤反应混合物，浓缩。粗产物经过色谱纯化，用乙酸乙酯和己烷洗脱，得到所需产物，为粘性液体(10.0g，75％)。
[α]D：-30.1°(c1.0，MeOH)
1H NMR(CDCl3)δ：1.24(t，J＝7.1Hz，3H)；3.09(d，J＝5.4Hz，1H)；3.12(d，J＝2.7 Hz，1H)；3.35(s，3H)；3.96(dd，J＝7.5，5.1Hz，1H)；4.19(q，J＝7.1Hz，2H)；7.39(d，J＝8.6Hz，2H)；8.13(d，J＝8.6Hz，2H）.
IR(neat)cm-1：2995，1747，1604，1521，1343.
Mass m/z(CI)：254(M+1).
步骤(ii)
将上步(i)所得(S)-2-甲氧基-3-(4-硝基苯基)丙酸乙酯(8.0g，31.6mmol)溶于无水甲醇(200ml)。向该溶液加入10％Pd/C(2.0g)，利用氢气(20psi)氢化3-4小时。通过C盐过滤反应混合物，浓缩得到浆状物。经过柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱，分离到所需产物，为浓稠液体(7.0g，定量)。
[α]D：-14.1°(c1.0，MeoH).
Chiral HPLC：＞98％ee.
1H NMR(CDCl3)δ：1.23(t，J＝7.2Hz，3H)，2.91(d，J＝6.1Hz，2H)，3.30(bs，2H，NH2)，3.34(s，3H)，3.88(t，J＝6.2Hz，1H)，4.17(q，J＝7.2Hz，2H)，6.62(d，J＝8.3Hz，2H)，7.01(d，J＝8.1Hz，2H).
IR(neat)cm-1：3372，2985，2932，1739，1627，1519.
Mass m/z(CI)：223(M)，234(M+1)，192(M-OMe).
制备例22
2-异丙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸乙酯
Figure A20061015622800731
步骤(i)
在-5℃下，向无水乙醇(ml)与亚硫酰氯(ml)的溶液中分批加入4-硝基苯基丙氨酸(5g，1eq，mmol)。将其在该温度下搅拌另外1小时，继之以在RT下搅拌16小时。将反应混合物在旋转蒸发器上浓缩，用甲苯共沸，然后经高真空泵干燥，得到4-硝基苯基丙氨酸乙酯盐酸盐，为白色固体(定量收率)。
步骤(ii)
将步骤(i)所得4-硝基苯基丙氨酸乙酯盐酸盐(2g，1.0eq，7.28mmol)溶于乙酸乙酯(150ml)。向其中加入Na2CO3(386mg，0.5eq，3.64mmol)，搅拌15分钟。反应混合物用含水NaHCO3洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，浓缩，得到4-硝基苯基丙氨酸乙酯，为浓稠的油(1.55g，89％)。
步骤(iii)
将步骤(ii)所得4-硝基苯基丙氨酸乙酯(1.55g，1.0eq，6.51mmol)溶于氯仿(33ml)。向其中加入冰乙酸(20μl，0.05eq，0.33mmol)和异戊腈(958μl，1.1eq，7.16mmol)，将反应混合物在回流下加热30分钟。将反应混合物用氯仿稀释，用含水NaHCO3洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，浓缩(小心！)，得到黄色液体。
步骤(iv)
将步骤(iii)所得液体(1.54g，1.0eq，6.18mmol)溶于无水异丙醇(31ml)，向其中加入催化量Rh2(OAc)4.2H2O(38mg，0.02eq，0.12mmol)，将反应混合物在室温下搅拌16小时。浓缩异丙醇，反应混合物用乙酸乙酯稀释。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。经过柱色谱纯化，用乙酸乙酯和己烷洗脱，得到所需化合物2-异丙氧基-3-(4-硝基苯基)丙酸乙酯(1.25g，总收率61％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：0.92(d，J＝5.8HZ，3H)，1.16(d，J＝5.8Hz，3H)，1.27(t，J＝7.4Hz，3H)，3.00-3.10(m，2H)，3.52(quintet，1H)；4.08(dd，J＝8.7and4.8Hz，1H)，4.21(q，J＝7.4Hz，2H)，7.43(d，J＝8.7Hz，2H)，8.16(d，J＝8.7Hz，2H).
IR(neat)cm-1：2975，1747，1602，1522，1347.
Mass m/z(CI)：282[M+1]
步骤(v)
在乙酸乙酯(200ml)中，在室温下，将步骤(v)所得2-异丙氧基-3-(4-硝基苯基)丙酸乙酯(1.52g，5.4mmol)在10psi分子氢压下氢化3-4小时，使用10％Pd/C(700mg)作为催化剂。过滤反应混合物，在减压下浓缩滤液，分离所需产物。粗产物经过柱色谱纯化，用乙酸乙酯和己烷洗脱，得到所需化合物2-异丙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸乙酯(1.16g，总收率86％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：0.97(d，J＝5.8Hz，3H)，1.15(d，J＝5.8Hz，3H)，1.23(t，J＝7.0Hz，3H)，2.80-2.95(m，2H)，3.49(quintet，1H)；3.98(dd，J＝8.1and5.7Hz，1H)，4.16(q，J＝7.0Hz，2H)，6.61(d，J＝8.3Hz，2H)，7.03(d，J＝8.3Hz，2H).
IR(neat)cm-1：3455，3371，2975，2929，1737，1626，1519.
Mass m/z(CI)：252[M+1]
实施例1
3-[4-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯
Figure A20061015622800741
将制备例1所得2-乙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸乙酯(2g，1eq，8.4mmol)、制备例2所得3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙基溴(2.36g，1.1eq，9.3mmol)和无水K2CO3(3.5g，3eq，25mmol)在70℃DMF(40ml)中加热2 4小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。残余物经过色谱纯化，使用乙酸乙酯与己烷的混合物作为洗脱剂，得到标题化合物，为粘性液体(1.04g，收率30％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)1.17(t，J＝7.0Hz，3H)，1.23(t，J＝7.0Hz，3H)，1.92(q，J＝7.0Hz，2H)，2.90(d，J＝6.8Hz，2H)，3.20(t，J＝7.0Hz，2H)，3.22-3.41(m，5H)，3.45-3.62(m，1H)，3.95(t，J＝6.4Hz，1H)，4.05-4.37(m，4H)，6.65(d，J＝8.3Hz，2H)，6.61-6.85(m，4H)，7.05(d，J＝8.3Hz，2H).
IR(neat)cm-1：3396(br)，1740.
Mass m/z(CI)：413(M+1).
实施例2
3-[4-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸
Figure A20061015622800751
在RT甲醇-水中，将实施例1所得3-[4-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯(700mg，0.98mmol)用氢氧化锂一水合物(123mg，2.9mmol)水解，直至全部原料均被消耗(4至5小时)。将反应混合物用水稀释，用稀HCl酸化，调节pH约为4-5，然后用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层经Na2SO4干燥，在旋转蒸发器上浓缩。残余物经过色谱纯化，用甲醇和氯仿洗脱，得到标题化合物，为粘性液体(256mg，收率68％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.19(t，J＝7.4Hz，3H)，1.94(q，J＝7.4Hz，2H)，2.90(dd，J＝14.0and7.0Hz，1H)，3.05(dd，J＝14.0and4.9Hz，1H)，3.21(t，J＝6.8Hz，2H)，3.25-3.40(m，5H)，3.40-3.62(m，1H)，4.00-4.17(m，1H)，4.184.22(m，2H)，6.59(d，J＝8.3Hz，2H)，6.65-6.85(m，4H)，7.06(d，J＝8.3Hz，2H).
IR(neat)cm-1：3500，1725.
Mass m/z(CI)：385(M+1).
实施例3
3-[4-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸精氨酸盐
向实施例2所得3-[4-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸(200mg，1eq，0.52mmol)的无水甲醇：二氯乙烷(10∶1)(5ml)溶液加入L-精氨酸(90.5mg，1eq，0.52mmol)，搅拌3-4小时。在旋转蒸发器上除去溶剂，继之以苯共沸。在高真空泵下干燥残余物，得到标题化合物，为自由流动的固体(收率100％)，mp：92-94℃。
DSC：吸热(弱而宽)：66.6℃
XRD：无定形
实施例4
3-[4-N-庚基-N-{2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)乙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯
Figure A20061015622800762
将3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪(185mg，1.24mmol)、制备例3所得2-乙氧基-3-[4-{N-庚基-N-(2’-溴乙基)}氨基苯基]丙酸乙酯(500mg，1eq，1.13mmol)和无水K2CO3(468mg，3eq，3.39mmol)在70℃DMF(6ml)中加热16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。残余物经过色谱纯化，使用乙酸乙酯与己烷的混合物作为洗脱剂，得到标题化合物，为浓稠液体(363mg，收率63％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：0.88(bt，J＝6.3Hz，3H)，1.05-1.42(m，14H)，1.42-1.68(m，2H)，2.92(d，J＝6.8Hz，2H)，3.25(t，J＝7.3Hz，2H)，3.30-3.45(M，1H)，3.50-3.70(m，3H)，3.97(t，J＝6.6Hz，1H)，4.08(t，J＝7.3Hz，2H)，4.17(q，J＝7.0Hz，2H)，4.57(s，2H)，6.57(d，J＝8.3Hz，2H)，6.99(s，4H)，7.10(d，J＝8.0Hz，2H).
IR(neat)cm-1：1747.
Mass m/z(CI)：511(M+1).
实施例5
3-[4-N-庚基-N-{2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)乙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸
Figure A20061015622800771
在RT甲醇-水中，将实施例4所得3-[4-N-庚基-N-{2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)乙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯(350mg，1eq，0.68mmol)用氢氧化锂一水合物(86mg，3eq，2.04mmol)水解，直至全部原料均被消耗(4至5小时)。将反应混合物用水稀释，用稀HCl酸化至pH2-3，然后用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层经Na2SO4干燥，在旋转蒸发器上浓缩。残余物经过色谱纯化，用甲醇和氯仿洗脱，得到标题化合物，为胶状物(197mg，收率60％)。
1H NMR (200 MHz，CDCL3)δ：0.88(bt，J=6.3Hz，3H)，1.05-1.42(m，11H)，1.42-1.68(m，2H)，2.82-3.10(m，2H)，3.25(t，J＝7.3Hz，2H)，3.40-3.70(m，4H)，3.98-4.15(m，3H)，4.56(s，2H)，6.67(d，J＝8.3Hz，2H)，6.98(s，4H)，7.10(d，J＝8.0Hz，2H).
IR(neat)cm-1：3500(br)，1687.
Mass m/z(CI)：483(M+1).
实施例6
3-[4-N-庚基-N-{2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)乙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸精氨酸盐
Figure A20061015622800781
将实施例5所得3-[4-N-庚基-N-{2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)乙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸(150mg，1eq，0.31mmol)和L-精氨酸(54mg，1eq，0.31mmol)溶于无水甲醇(2ml)，在RT下搅拌2-3小时。在旋转蒸发器上除去溶剂，继之以苯共沸。在高真空泵下干燥残余物，得到标题化合物，为自由流动的固体(收率100％)，mp：118-120℃。
实施例7
2-乙氧基-3-[4-{N-庚基-N-(2-(3，4-二氢-2H-苯并[b]_嗪-4-基)-2-氧代乙基)氨基甲基}苯基]丙酸甲酯
将制备例4所得2-(3，4-二氢-2H-苯并[b]_嗪-4-基)羧甲基氯(208mg，1eq，0.98mmol)和制备例6所得2-乙氧基-3-[4-(N-庚氨基甲基)苯基]丙酸甲酯(300mg，1eq，0.89mmol)在乙腈(5ml)中用无水碳酸钠(285mg，3eq，2.68mmol)处理。将反应混合物在80℃下搅拌4小时。TLC指示没有原料的存在。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发器上浓缩。残余物经过色谱纯化，用乙酸乙酯和己烷洗脱，得到标题化合物(250mg，收率55％)，为粘性液体。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：0.86(bt，J＝6.3Hz，3H)，1.14(t，J＝6.8Hz，3H)，1.20-1.40(M，8H)，1.50-1.70(m，2H)，2.57(t，J＝7.0Hz，2H)，2.99(d，J＝6Hz，2H)，3.22-4.40(m，11H)，3.67(s，3H)，6.80-7.26(芳香的，8H).
IR(neat)cm-1：1752，1683.
Mass m/z(CI)：511[M+1].
实施例8
2-乙氧基-3-[4-{N-庚基-N-(2-(3，4-二氢-2H-苯并[b]_嗪-4-基)-2-氧代乙基)氨基甲基}苯基]丙酸
在RT甲醇-水中，将实施例7所得2-乙氧基-3-[4-{N-庚基-N-(2-(3，4-二氢-2H-苯并[b]_嗪-4-基)-2-氧代乙基)氨基甲基}苯基]丙酸甲酯(240mg，1eq，0.47mmol)用氢氧化锂一水合物(99mg，5eq，2.35mmol)水解(需要4至5小时)。反应混合物用含水HCl酸化，有机层用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层经无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发器上浓缩。残余物经过色谱纯化(乙酸乙酯和己烷→甲醇/氯仿)，得到标题化合物(130mg，收率56％)，为粘性液体。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：0.86(bt，J＝6.3Hz，3H)，1.10-1.40(m，11H)，1.40-1.60(m，2H)，2.79(t，J＝7.5Hz，2H)，2.90-4.22(m，13H)，6.80-7.26(芳香的，8H).
Mass m/z(CI)：497[M+1].
实施例9
2-乙氧基-3-[4-{N-庚基-N-(2-(3，4-二氢-2H-苯并[b]_嗪-4-基)-2-氧代乙基)氨基甲基}苯基]丙酸精氨酸盐
Figure A20061015622800801
将实施例8所得2-乙氧基-3-[4-{N-庚基-N-(2-(3，4-二氢-2H-苯并[b]_嗪-4-基)-2-氧代乙基)氨基甲基}苯基]丙酸(90mg，0.18mmol)和L-精氨酸(32mg，0.18mmol)溶于无水甲醇(2ml)，在RT下搅拌2-3小时。在旋转蒸发器上除去溶剂，继之以苯共沸。在高真空泵下干燥残余物，得到标题化合物，为自由流动的固体(收率100％)，mp：118-120℃。
实施例10
3-[4-{5-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)-5-氧代戊氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯
Figure A20061015622800802
将制备例7所得2-乙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸甲酯(337mg，1eq，1.51mmol)与制备例8所得5-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)-5-氧代戊基溴(450mg，1eq，1.51mmol)的DMF(6ml)溶液用无水碳酸钾(627mg，3eq，4.54mmol)处理，将反应混合物在70℃下搅拌6小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发器上浓缩。残余物经过色谱纯化，用乙酸乙酯和己烷洗脱，得到标题化合物，为粘性液体(179mg，收率27％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，1.50-1.70(m，2H)，1.70-1.90(m，2H)，2.64(t，J＝7.0Hz，2H)，2.89(d，J＝6.9Hz，2H)，3.08(t，J＝6.7Hz，2H)，3.22-3.42(m，1H)3.42-3.62(m，2H)，3.68(s，3H)，3.88-4.00(m，3H)，4.26(t，J＝4.8，2H)，6.50(d，J＝7.8Hz，2H，芳香的，)，6.82-7.10(芳香的，4H)，7.04(d，J＝7.8Hz，2H，芳香的，).
IR(KBr)cm-1：3408，1739，1683.
Mass m/z(CI)：441[M+1].
实施例11
3-[4-{5-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)-5-氧代戊氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸
Figure A20061015622800811
在RT甲醇-水中，将实施例10所得3-[4-{5-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)-5-氧代戊氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯(211mg，1eq，0.48mmol)用氢氧化锂一水合物(60mg，3eq，1.44mmol)水解(4至5小时)。将反应混合物用水稀释，用含水HCl酸化(pH3-4)，然后用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层经无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发器上浓缩。残余物经过色谱纯化(乙酸乙酯和己烷→甲醇/氯仿)，得到标题化合物(139mg，收率68％)，为粘性液体。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.14(t，J＝7.0Hz，3H)，1.50-1.90(m，2H)，2.62(t，J＝6.8Hz，2H)，2.80-3.15(m，4H)，3.22-3.42(m，1H)，3.42-3.62(m，1H)，3.82-4.00(m，3H)，4.25(t，J＝4.9，2H)，6.40-7.30(br肩峰N-H，CO2H)，6.55(d，J＝7.8Hz，2H，芳香的，)，6.82-7.10(芳香的，4H)，7.04(d，J＝7.8Hz，2H，芳香的，).
IR(KBr)cm-1：3408，1719，1680.
Mass m/z(CI)：427[M+1].
实施例12
3-[4-{5-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)-5-氧代戊氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸精氨酸盐
Figure A20061015622800821
将实施例11所得3-[4-{5-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)-5-氧代戊氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸(120mg，1eq，0.28mmol)和L-精氨酸(49mg，1eq，0.28mm0l)溶于无水甲醇(3ml)，在RT下搅拌2-3小时。在旋转蒸发器上除去溶剂，继之以苯共沸。在高真空泵下干燥残余物，得到标题化合物，为自由流动的固体(收率100％)，mp：137-139℃。
实施例13
3-[3-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯
将制备例9所得2-乙氧基-3-(3-氨基苯基)丙酸甲酯(200mg，1eq，0.89mmol)、制备例2所得3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙基溴(253mg，1.1eq，0.98mmol)和无水Na2CO3(285mg，3eq，2.68mmol)在70℃DMF(5ml)中加热24小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。残余物经过色谱纯化，用乙酸乙酯和己烷洗脱，得到标题化合物(304mg，收率86％)，为粘性液体。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.17(t，J＝7Hz，3H)，1.98(q，J＝7Hz，2H)，2.92(d，J＝6.8Hz，2Hz，3.19(t，J＝7Hz，2H)，3.22-3.41(m，5H)，3.45-3.62(m，1H)，3.70(s，3H)，4.02(t，J＝6.4Hz，1H)，4.22(t，J＝4.3Hz，2H)，6.40-6.82(m，芳香的，6H)，6.75(d，J＝7.8Hz，1H)，7.08(t，J＝7.8Hz，1H).
IR(neat)cm-1：3380(br)，1743，1680.
Mass m/z(CI)：399(M+1).
实施例14
3-[3-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸
在RT甲醇-水中，将实施例13所得3-[3-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯(350mg，1eq，0.87mmol)用氢氧化锂一水合物(110mg，3eq，2.64mmol)水解，直至全部原料均被消耗(4至5小时)。将反应混合物用水稀释，用稀HCl酸化(pH约4-5)，然后用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层经无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发器上浓缩。残余物经过色谱纯化，用甲醇和氯仿洗脱，得到标题化合物(203mg，收率61％)，为粘性的油。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.19(t，J＝7.4Hz，3H)，1.94(q，J＝7.4Hz，2H)，2.85-3.60(m，10H)，4.00-4.17(m，1H)，4.23(t，J＝4.4Hz，2H)，4.95(bs，NH，CO2H)，6.42-7.20(芳香的，8H).
IR(neat)cm-1：3500(br)，1727.
Mass m/z(CI)：385(M+1).
实施例15
3-[3-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸精氨酸盐
Figure A20061015622800832
将实施例14所得3-[3-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸(90mg，1eq，0.23mmol)和L-精氨酸(40.8mg，1eq，0.23mmol)溶于无水甲醇(5ml)，在RT下搅拌2-3小时。在旋转蒸发器上除去溶剂，继之以苯共沸。在高真空泵下干燥残余物，得到标题化合物，为自由流动的固体(收率100％)，mp：178-180℃。
实施例16
3-[4-{3-(7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯
Figure A20061015622800841
将制备例7所得2-乙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸甲酯(405.8mg，1eq，1.82mmol)、制备例10所得3-(7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙基溴(500mg，1eq，1.82mmol)和无水Na2CO3(572mg，3eq，5.4mmol)在70℃乙腈中加热24小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。残余物经过色谱纯化，用乙酸乙酯和己烷洗脱，得到标题化合物(333mg，收率44％)，为粘性液体。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.17(t，J＝7Hz，3H)，1.88(q，J＝7Hz，2H)，2.91(d，J＝6.8Hz，2H)，3.10-3.42(m，7H)，3.45-3.65(m，1H)，3.69(s，3H)，3.98(t，J＝6.3Hz，1H)，4.22(t，J＝3.9Hz，2H)，6.40-6.70(m，芳香的，5H)，7.04(d，J＝8.3Hz，2H).
IR(neat)cm-1：3382(br)，1746，1616.
Mass m/z(CI)：417(M+1).
实施例17
3-[4-{3-(7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸
在RT甲醇-水中，将实施例16所得3-[4-{3-(7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯(180mg，1eq，0.43mmol)用氢氧化锂一水合物(55mg，3eq，1.2mmol)水解，直至全部原料均被消耗(4至5小时)。将反应混合物用水稀释，用稀HCl酸化(pH约4-5)，然后用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层经无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发器上浓缩。残余物经过色谱纯化，用乙酸乙酯与己烷→甲醇与氯仿洗脱，得到标题化合物(121mg，收率70％)，为粘性液体。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.19(t，J＝7.4Hz，3H)，1.94(quintet，J＝7.4Hz，2H)，2.85-3.10(m，2H)，3.10-3.20(m，6H)，3.40-3.70(m，2H)，3.90-4.10(m，1H)，4.10-4.30(m，2H)，6.20(bs，CO2H)，6.42-6.70(m，芳香的，5H)，7.07(d，J＝8.3Hz，2H).
IR(KBr)cm-1：3394，1725，1619.
Mass m/z(CI)：403(M+1).
实施例18
3-[4-{3-(7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸精氨酸盐
Figure A20061015622800851
将实施例17所得3-[4-{3-(7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸(120mg，1eq，0.298mmol)和L-精氨酸(52mg，1eq，0.298mmol)溶于无水甲醇(2ml)，在RT下搅拌2-3小时。在旋转蒸发器上除去溶剂，继之以苯共沸。在高真空泵下干燥残余物，得到标题化合物，为自由流动的固体(收率100％)，mp：158-160℃。
实施例19
2-乙氧基-3-[4-{4-(3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氧基)苄基}氨基苯基]丙酸甲酯
Figure A20061015622800861
将制备例12所得2-乙氧基-3-{4-{4-羟基苄基)氨基苯基}丙酸甲酯(600mg，1eq，1.82mmol)、制备例2所得3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙基溴(467mg，1eq，1.82mmol)与无水K2CO3(755mg，3eq，5.46mmol)在DMF(10ml)中的混合物在RT下搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发器上浓缩。残余物经过色谱纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物(520mg，56％收率)，为浓稠液体。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ：1.19(t，J＝7.0Hz，3H)，2.00-2.20(m，2H)，2.90(d，J＝6.3Hz，2H)，3.30-3.60(m，6H)，3.70(bs，3h)，3.80-4.10(m，3H+NH)，4.10-4.25(m，4H)，6.57(d，J＝8.3Hz，2H)，6.60-6.90(m，6H)，7.04(d，J＝8.3Hz，2H)，7.28(d，J＝8.3Hz，2H).
IR(neat)cm-1：3401(br)，1742，1614.
Mass m/z(CI)：504[M]，505[M+1]
实施例20
2-乙氧基-3-[3-{4-(3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氧基)苄基}氨基苯基]丙酸甲酯
Figure A20061015622800862
按照与实施例19所述相似的方法，从制备例13所得2-乙氧基-3-{3-(4-羟基苄基)氨基苯基}丙酸甲酯(250mg，1eq，0.75mmol)和制备例2所得3-(3，4-二氢-2H-苯井[b][1，4]_嗪-4-基)丙基溴(192mg，1eq，0.75mmol)制备标题化合物(340mg，收率90％)，为粘性液体。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.19(t，J＝7.0Hz，3H)，1.95-2.18(m，2H)，2.90(d，J＝6.3Hz，2H)，3.22-3.60(m，6H)，3.70(bs，3H)，3.90-4.10(m，3H)，4.10-4.25(m，4H)，6.42-6.90(芳香的，8H)，7.05(t，J＝7.8，1H)，7.20-7.30(m，芳香的，3H).
IR(neat)cm-1：3407(br)，1742，1607.
Mass m/z(CI)：504[M]，505[M+1].
实施例21
2-乙氧基-3-[4-{4-(3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氧基)苄基}氨基苯基]丙酸
Figure A20061015622800871
在RT甲醇-水中，将实施例19所得2-乙氧基-3-[4-{4-(3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氧基)苄基}氨基苯基]丙酸甲酯(510mg，1eq，1.01mmol)用氢氧化锂一水合物(127mg，3eq，3.03mmol)水解，直至全部原料均被消耗(4至5小时)。将反应混合物用水稀释，用稀HCl酸化(pH约3-4)，然后用EtOAc萃取。残余物经过色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物，为粘性液体(250mg，收率51％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.18(t，J＝6.9Hz，3H)，1.26(t，J＝7.3Hz，1H，N-H)，1.98-2.18(m，2H)，2.90(dd，J＝14.1，7.4Hz，1H)，3.04(dd，J＝14.1，4.4Hz，1H)，3.35(t，J＝4.2Hz，2H)，3.40-3.64(m，4H)，3.95-4.10(m，3H)；4.10-4.25(m，4H)，6.57(d，J＝8.3Hz，2H)，6.60-6.82(m，4H)，6.88(d，J＝8.3Hz，2H)，7.05(d，J＝8.3Hz，2H)，7.28(d，J＝8.3Hz，2H).
IR(neat)cm-1：3407，1723，1610.
Mass m/z(CI)：490[M]，491[M+1].
实施例22
2-乙氧基-3-[3-{4-(3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氧基)苄基}氨基苯基]丙酸
Figure A20061015622800881
按照与实施例21所述相似的方法，从实施例20所得2-乙氧基-3-[3-{4-(3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氧基)苄基}氨基苯基]丙酸甲酯(420mg，0.83mmol)制备标题化合物(220mg，收率53％)，为粘性液体。
1H NMR(200MHz， CDCl3)δ：1.15(t，J＝6.9Hz，3H)，1.26(t，J＝7.3Hz，1H，N-H)，1.98-2.18(m，2H)，2.90(dd，J＝14.1，7.8Hz，1H)，3.05(dd，J＝13.7，3.9Hz，1H)，3.30-3.60(m，6H)，3.70(bs，3H)，4.00-4.10(m，3H)，4.10-4.25(m，4H)，6.42-6.90(m，芳香的，8H)，7.09(t，J＝7.8，1H)，7.20-7.30(m，芳香的，3H).
IR(neat)cm-1：3407(br)，1725，1606.
Mass m/z(CI)：491[M+1].
实施例23
2-乙氧基-3-[4-{4-(3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氧基)苄基}氨基苯基]丙酸精氨酸盐
Figure A20061015622800882
将实施例21所得2-乙氧基-3-[4-{4-(3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氧基)苄基}氨基苯基]丙酸(250mg，1eq，0.5mmol)和L-精氨酸(88.7mg，1eq，0.51mmol)在RT无水甲醇(3ml)中搅拌3-4小时。在旋转蒸发器上除去溶剂，继之以苯共沸。在高真空泵下干燥残余物，得到标题化合物，为固体(收率100％)，mp：141-142 ℃。
实施例24
2-乙氧基-3-[3-{4-(3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氧基)苄基}氨基苯基]丙酸精氨酸盐
将实施例22所得2-乙氧基-3-[3-{4-(3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氧基)苄基}氨基苯基]丙酸(140mg，1eq，0.28mmol)和L-精氨酸(50mg，1eq，0.28mmol)在RT无水甲醇(3ml)中搅拌3-4小时。在旋转蒸发器上除去溶剂，继之以苯共沸。在高真空泵下干燥残余物，得到标题化合物，为固体(收率100％)，mp：152-154℃。
实施例25
2-乙氧基-3-[4-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-4-基)丙氨基}苯基]丙酸乙酯
Figure A20061015622800892
将制备例14所得3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-4-基)丙基溴(1.76g，1.1eq，6.5mmol)、制备例1所得2-乙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸乙酯(1.4g，1.0eq，5.9mmol)与无水K2CO3(2.45g，3.0eq，17.7mmol)在无水DMF(30ml)中的混合物在RT下搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释，用水和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，浓缩，残余物经过色谱纯化，用乙酸乙酯和己烷洗脱，得到标题化合物，为粘性液体(500mg，20％收率)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.17(t，J＝6.8Hz，3H)，1.23(t，J＝6.6Hz，3H)，1.27(bs，1H，N-H)，1.94(quintet，6.8Hz，2H)，2.90(d，J＝6.9Hz，2H)，3.03(t，J＝4.8Hz，2H)，3.20(t，J＝6.9Hz，2H)，3.20-3.45(m，3H)，3.45-3.64(m，3H)，3.95(t，J＝6.4Hz，1H)，4.16(q，J＝6.9Hz，2H)，6.50-6.72(芳香的，4H)，6.90-7.10(芳香的，4H).
IR(neat)cm-1：3398，2926，1742，1616.
Mass m/z(CI)：428[M]，429[M+1].
实施例26
2-乙氧基-3-[4-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-4-基)丙氨基}苯基]丙酸
在RT MeOH-THF-水溶剂混合物中，将实施例25所得2-乙氧基-3-[4-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-4-基)丙氨基}苯基]丙酸乙酯(250mg，1.0eq，0.58mmol)用LiOH.H2O(74mg，3eq，1.75mmol)水解3-4小时。将反应混合物浓缩，用水稀释，用含水HCl酸化(pH4)。最后，粗的酸用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层干燥(Na2SO4)，浓缩，经过色谱纯化，使用MeOH和CHCl3作为洗脱剂，得到标题化合物，为浓稠液体(152mg，68％收率)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.17(t，J＝6.9Hz，3H)，1.26(bs，1H，N-H)；1.93(quintet，6.9Hz，2Hz，2.85-3.10(m，4H)，3.02(t，J＝5.1Hz，2H)，3.19(t，J＝6.9Hz，2H)，3.20-3.65(m，4H)，4.02(dd，J＝6.9，4.4Hz，1H)，4.70(bs，1H，CO2H)，6.50-6.72(芳香的，4H)，6.90-7.10(芳香的，4H).
IR(neat)cm-1：3411，2929，1726，1616.
Mass m/z(CI)：400[M]，401[M+1].
实施例27
2-乙氧基-3-[4-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-4-基)丙氨基}苯基]丙酸精氨酸盐
将实施例26所得2-乙氧基-3-[4-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-4-基)丙氨基}苯基]丙酸(110mg，1eq，0.27mmol)与L-精氨酸(47.9mg，1eq，0.27mmol)的混合物溶于无水MeOH(2.0ml)，在RT下搅拌2小时，得到澄清溶液。浓缩溶剂，将残余物用无水苯共沸，经真空泵干燥，得到标题化合物，为固体物质(100％收率)，mp：142-144℃。
实施例28
2-乙氧基-3-[4-{2-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)乙氨基}苯基]丙酸乙酯
将制备例15所得2-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)乙基溴(940mg，1eq，3.8mmol)、制备例1所得2-乙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸乙酯(1.0g，1.1eq，4.2mmol)、无水K2CO3(1.6g，3eq，10.8mmol)以及溴化四丁铵(265mg，0.2eq，0.8mmol)在无水甲苯(20ml)中的混合物在90℃下加热24小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，将有机层用水和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，浓缩。残余物经过色谱纯化，使用乙酸乙酯和己烷作为洗脱剂，得到所需产物，为浓稠液体(960mg，60％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.17(t，J＝6.9Hz，3H)，1.23(t，J＝6.6Hz，3H)，1.27(bs，1H，N-H)，2.90(d，J＝6.4Hz，2H)，3.20-3.65(m，8H)，3.95(t，J＝6.4Hz，1H)，4.05-4.25(m，4H)，6.56(d，J＝8.3Hz，2H)，6.60-6.85(芳香的，4H)，7.06(d，J＝8.3Hz，2H).
IR(neat)cm-1：3395，2977，1740，1616.
Mass m/z(CI)：398[M]，399[M+1]
实施例29
2-乙氧基-3-[4-{2-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)乙氨基}苯基]丙酸
在RT MeOH-THF-水溶剂混合物中，将实施例28所得2-乙氧基-3-[4-{2-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)乙氨基}苯基]丙酸乙酯(960mg，1.0eq，2.41mmol)用LiOH.H2O(350mg，3eq，7.2mmol)水解3-4小时。将反应混合物浓缩，用水稀释，用含水HCl酸化(pH4-5)。最后，粗的酸用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层干燥(Na2SO4)，浓缩，经过色谱纯化，使用MeOH和CHCl3作为洗脱剂，得到所需化合物，为浓稠液体(370mg，42％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.17(t，J＝6.8Hz，3H)，1.21(bs，1H，N-H)，2.90(dd，J＝14，8Hs，1H)，3.03(dd，J＝14，4.3Hz，1H)，3.20-3.65(m，8H)，4.02(dd，J＝6.49，4.4Hz，1H)，4.21(t，J＝4.4Hz，2H)，5.00(bs，CO2H)，6.58(d，J＝8.3Hz，2H)，6.60-6.85(芳香的，4H)，7.06(d，J＝8.3Hz，2H).
IR(neat)cm-1：3383(br)，2927，1727，1607.
Mass m/z(CI)：371[M+1].
实施例30
2-乙氧基-3-[4-{2-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)乙氨基}苯基]丙酸精氨酸盐
Figure A20061015622800931
按照与实施例27所述相似的方法，从实施例29所得2-乙氧基-3-[4-{2-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)乙氨基}苯基]丙酸和L-精氨酸制备标题化合物，为自由流动的固体(mp：142-144℃)。
实施例31
2-乙氧基-3-[4-[4-{2-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)乙氧基}苯氨基甲基]苯基]丙酸甲酯
将制备例16所得4-{2-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)乙氧基}苯胺(305mg，1eq，1.13mmol)、制备例5所得2-乙氧基-3-(4-甲酰基苯基)丙酸甲酯(267mg，1eq，1.13mmol)、活性分子筛(4A)与p-TsOH(21mg，0.1eq，0.11mmol)在无水DCM(4ml)中的混合物在RT下搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释，用含水碳酸氢钠洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。将粗物质溶于无水甲醇(6ml)，在0℃下加入浓HCl(125μl)，继之以分批加入NaB(CN)H3(118mg，1.5eq，1.87mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌3小时，然后用乙酸乙酯(100ml)稀释。将有机层用含水碳酸氢钠洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。残余物经过色谱纯化，用乙酸乙酯和己烷洗脱，得到标题化合物，为浓稠的油(525mg，85％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.16(t，J＝6.9Hz，3H)，1.25(bs，-NH-)，3.00(d，J＝6.8，2H)，3.22-3.42(m，1H)，3.49(t，J＝4.4Hz，2H)，3.55-3.75(m，3H)，3.71(s，3H)，3.99-4.12(m，3H)，4.15-4.24(m，4H)，6.50-6.90(芳香的，8H)，7.19(d；J＝7.8，2H)，7.28(d，J＝8.0，2H).
IR(neat)cm-1：3405(br)，2927，1746，1606.
Mass m/z(CI)：490[M]，491[M+1].
实施例32
2-乙氧基-3-[4-[4-{2-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)乙氧基}苯氨基甲基]苯基]丙酸
Figure A20061015622800941
在RT MeOH-THF-水溶剂混合物中，将实施例31所得2-乙氧基-3-[4-[4-{2-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)乙氧基}苯氨基甲基]苯基]丙酸甲酯(520mg，1.0eq，1.06mmol)用LiOH.H2O(134mg，3eq，3.18mmol)水解3-4小时。将反应混合物浓缩，用水稀释，用含水HCl酸化(pH4)。最后，粗的酸用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层干燥(Na2SO4)，浓缩，经过色谱纯化，使用MeOH和CHCl3作为洗脱剂，得到所需化合物，为浓稠液体(150mg，30％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.18(t，J＝6.9Hz，3H)，1.29(bs，-NH-)，2.90-3.20(m，2H)，3.22-3.75(m，6H)，4.00-4.18(m，3H)，4.20-4.25(m，4H)，6.00(bs，CO2H)，6.60-6.90(芳香的，8H)，7.24(d，J＝8.3，2H)，7.29(d，J＝8.3，2H).
IR(neat)cm-1：3390(br)，2927，1725，1605.
Mass m/z(CI)：476[M]，477[M+1].
实施例33
2-乙氧基-3-[4-[4-{2-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)乙氧基}苯氨基甲基]苯基]丙酸精氨酸盐
将实施例32所得2-乙氧基-3-[4-[4-{2-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)乙氧基}苯氨基甲基]苯基]丙酸(110mg，1eq，0.23mmol)与L-精氨酸(40mg，1eq，0.23mmol)的混合物溶于无水MeOH(2ml)，在RT下搅拌2小时，得到澄清溶液。浓缩溶剂，将残余物用无水苯共沸，经真空泵干燥，得到标题化合物，为固体物质(100％收率)，mp：154-156℃。
实施例34
[2S，N(1R)]-N-(2-羟基-1-苯基乙基)-2-乙氧基-3-[4-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]丙酰胺
Figure A20061015622800952
在0℃下，向实施例2所得外消旋2-乙氧基-3-[4-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]丙酸(2.0g，1.0eq，5.20mmol)的DCM(26ml)与三乙胺(3.61ml，5eq，26mmol)溶液滴加氯甲酸异丁酯(1.35ml，2eq，10.4mmol)。将反应混合物在RT下搅拌30分钟，继之以加入(R)-苯基甘氨醇(1.42g，2eq，10.4mmol)。将反应混合物进一步在RT下搅拌16小时，然后用DCM稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。残余物经过色谱纯化，用乙酸乙酯和己烷洗脱，得到标题化合物，移动较快的为(S，R)-非对映体(620mg，23.7％收率)，继之以相对移动较慢的(R，R)-非对映体(630mg，24％收率)，二者都为粘性液体。(R，R)-非对映体的鉴别如实施例35所述。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.14(t，J＝6.8Hz，3H)，1.24(s，1H)，1.91(quintet，J＝6.8Hz，2H)，2.90(dd，J＝12and5.8Hz，1H)，3.06(dd，J＝12and3.9Hz，1H)，3.19(t，J＝6.8Hz，2H)，3.25-3.60(m，6H)，3.60-3.70(m，2H)，3.97(dd，J＝5.8and3.9Hz，1H)，4.22(t，J＝4.4Hz，2H)，4.88-5.00(m，1H)，6.50-7.40(芳香和酰胺-NH，14H).
IR(neat)cm-1：3393(br)，2927，1660.
Mass m/z(CI)：503[M]，504[M+1].
实施例35
[2R，N(1R)]-N-(2-羟基-1-苯基乙基)-2-乙氧基-3-[4-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]丙酰胺
Figure A20061015622800961
按照与实施例34所述相似的方法得到标题化合物。
1H MR(200MHz，CDCl3)δ：1.16(t，J＝6.8Hz，3H)，1.24(s，1H)，1.91(quintet，J＝6.8Hz，2H)，2.80(dd，J＝14，7.5Hz，1H)，3.06(dd，J＝14，3.9Hz，1H)，3.17(t，J＝6.8Hz，2H)，3.25-3.60(m，6H)，3.78-3.90(m，2H)，3.89(dd，J＝7.5，3.9Hz，1H)，4.22(t，J＝4.4Hz，2H)，4.88-5.00(m，1H)，6.45-7.35(芳香和酰胺的-NH，14H).
IR(neat)cm-1：3399(br)，2927，1660.
Mass m/z(CI)：503[M]，504[M+1].
实施例36
[2S，N(1R)]-N-(2-羟基-1-苯基乙基)-2-乙氧基-3-[4-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]丙酰胺盐酸盐
向无水甲醇的HCl溶液(2ml)加入实施例34所得[2S，N(1R)]-N-(2-羟基-1-苯基乙基)-2-乙氧基-3-[4-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]丙酰胺(95mg，0.19mmol)，将混合物在RT下搅拌5分钟。然后在旋转蒸发器上将反应混合物浓缩，用无水苯共沸。在高真空下干燥残余物，得到标题化合物，为褐色固体物质(100％收率，mp：74-75℃)。
实施例37
[2R，N(1R)]-N-(2-羟基-1-苯基乙基)-2-乙氧基-3-[4-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]丙酰胺盐酸盐
向无水甲醇的HCl溶液(2ml)加入实施例35所得[2R，N(1R)]-N-(2-羟基-1-苯基乙基)-2-乙氧基-3-[4-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]丙酰胺(95mg，0.19mmol)，将混合物在RT下搅拌5分钟。然后在旋转蒸发器上将反应混合物浓缩，用无水苯共沸。在高真空下干燥残余物，得到标题化合物，为褐色固体物质(100％收率，mp：69-70℃)。
实施例38
2-乙氧基-3-[4-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]丙酸镁盐
将实施例2所得2-乙氧基-3-[4-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]丙酸(75mg，1eq，0.19mmol)的甲醇溶液(2ml)与氢氧化镁(5.6mg，0.5eq，0.095mmol)的混合物在50℃下加热5小时。将所得溶液浓缩，用苯共沸，最后在高真空泵上干燥，得到标题化合物，为自由流动的固体(100％收率，mp：132-134℃)。
实施例39
[2S，N(1R)]-N-(2-羟基-1-苯基乙基)-2-乙氧基-3-[4-{3-(7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]丙酰胺
Figure A20061015622800982
在0℃下，向实施例17所得外消旋2-乙氧基-3-[4-{7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]丙酸(1.8g，1.0eq，4.4 8mmol)的DCM(25ml)与三乙胺(2.49ml，4eq，17.92mmol)溶液滴加氯甲酸异丁酯(875μl，1.5eq，6.72mmol)。将反应混合物在RT下搅拌30分钟，继之以加入(R)-苯基甘氨醇(1.23g，2eq，8.96mmol)。将反应混合物进一步在RT下搅拌16小时，然后用DCM稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。残余物经过色谱纯化，用乙酸乙酯和己烷洗脱，得到标题化合物，移动较快的为(S，R)-非对映体(370mg，32％收率)，继之以相对移动较慢的(R，R)-非对映体(370mg，32％收率)，二者都为粘性液体。(R，R)-非对映体的鉴别如实施例40(下一个实施例)所述。
[α]D：-7.0°(c，1.0CHCl3).
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.16(t，J＝6.8Hz，3H)，1.92(quintet，J＝6.8Hz，2H)，2.92(dd，J＝14，5.6Hz，1H)，3.08(dd，J＝14，3.5Hz，1H)，3.22(t，J＝6.4Hz，2H)，3.20-3.40(m，4H)，3.40-3.80(m，4H)，3.99(t，J＝5.2Hz，1H)，4.23(t，J＝4.4Hz，2H)，4.88-5.02(m，1H)，6.40-6.60and6.90-7.40(芳香和酰胺-NH，13H).
IR(neat)cm-1：3405(br)，2933，1660，1615，1514.
Mass m/z(CI)：521[M]，522[M+1].
实施例40
[2R，N(1R)]-N-(2-羟基-1-苯基乙基)-2-乙氧基-3-[4-{3-(7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]丙酰胺
在实施例39的合成期间得到标题化合物，为另一种非对映体(R，R)。
[α]D：17.4°(c，1.0CHCl3).
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.18(t，J＝6.8Hz，3H)，1.91(quintet，J＝6.8Hz，2H)，2.51(bs，NH，OH)；2.82(dd，J＝14.2and7.3Hz，1H)，3.04(dd，J＝14.2and3.4Hz，1H)，3.20(t，J＝6.4Hz，2H)，3.25-3.40(m，4H)，3.42-3.70(m，2H)，3.80-3.90(m，2H)；3.98(dd，J＝7.3and4.0Hz，1H)，4.24(t，J＝4.8Hz，2H)，4.88-5.2(m，1H)，6.4-6.60and7.00-7.40(芳香和酰胺-NH，13H).
IR(neat)cm-1：3398(br)，2929，1660，1616，1513.
Mass m/z(CI)：521[M]，522 [M+1].
实施例41
[2S，N(1R)]-N-(2-羟基-1-苯基乙基)-2-乙氧基-3-[4-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]丙酰胺盐酸盐
Figure A20061015622801001
向无水甲醇的HCl溶液(2ml)加入实施例34所得[2S，N(1R)]-N-(2-羟基-1-苯基乙基)-2-乙氧基-3-[4-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]丙酰胺(95mg，0.19mmol)，将混合物在RT下搅拌5分钟。然后在旋转蒸发器上将反应混合物浓缩，用无水苯共沸。在高真空下干燥残余物，得到标题化合物，为褐色固体物质(100％收率，mp：74-75℃)。
实施例42
[2R，N(1R)]-N-(2-羟基-1-苯基乙基)-2-乙氧基-3-[4-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]丙酰胺盐酸盐
Figure A20061015622801002
向无水甲醇的HCl溶液(2ml)加入实施例35所得[2R，N(1R)]-N-(2-羟基-1-苯基乙基)-2-乙氧基-3-[4-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]丙酰胺(95mg，0.19mmol)，将混合物在RT下搅拌5分钟。然后在旋转蒸发器上将反应混合物浓缩，用无水苯共沸。在高真空下干燥残余物，得到标题化合物，为褐色固体物质(100％收率，mp：69-70℃)。
实施例43
(-)-(S)-3-[4-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸
Figure A20061015622801011
[α]D：-17°(c，1.0MeOH).
1H NMR(200MHz，CDCl3)：1.19(t，J＝7.4Hz，3H)，1.94(q，J＝7.4Hz，2H)，2.90(dd，J＝14.0and7.0Hz，1H)，3.05(dd，J＝14.0and4.9Hz，1H)，3.21(t，J＝6.8Hz，2H)，3.25-3.40(m，5H)，3.40-3.62(m，1H)，4.004.17(m，1H)，4.18-4.22(m，2H)，6.59(d，J＝8.3Hz，2H)，6.65-6.85(m，4H)，7.06(d，J＝8.3Hz，2H).
IR(neat)cm-1：3500，1725.
Mass m/z(CI)：385(M+1).
实施例44
(+)-(R)-3-[4-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸
Figure A20061015622801012
[α]D：16.8°(c，1.0MeOH).
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.19(t，J＝7.4Hz，3H)，1.94(q，J＝7.4Hz，2H)，2.90(dd，J＝14.0and7.0Hz，1H)，3.05(dd，J＝14.0and4.9H2，1H)，3.21(t，J＝6.8Hz，2H)，3.25-3.40(m，5H)，3.40-3.62(m，1H)，4.00-4.17(m，1H)，4.18-4.22(m，2H)，6.59(d，J＝8.3Hz，2H)，6.65-6.85(m，4H)，7.06(d，J＝8.3Hz，2H).
IR(neat)cm-1：3500，1725.
Mass m/z(CI)：385(M+1).
实施例45
3-[4-{3-(7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯
Figure A20061015622801021
将制备例20所得(S)-2-乙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸乙酯(2.20g，1eq，9.28mmol)、制备例10所得3-(7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙基溴(3.30g，1.3eq，12.06mmol)、无水K2CO3(3.84g，3eq，27.84mmol)和溴化四丁铵(597mg，0.2eq，1.85mmol)在90℃无水甲苯(47ml)中加热20小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。残余物经过色谱纯化，用乙酸乙酯和己烷洗脱，得到标题化合物(1.78g，收率44.5％)，为粘性液体。
[α]D：-9.2°(c1.0，MeOH).
1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ：1.17(t，J＝7Hz，3H)，1.23(t，J＝7Hz，3H)，1.89(q，J＝6.8Hz，2，2.90(d，J＝6.5Hz，2H)，3.10-3.42(m，7H)，3.45-3.65(m，1H)，3.95(t，J＝6.7Hz，1H)，4.10-4.30(m，4H)，6.40-6.70(m，芳香的，5H)，7.05(d，J＝8.4Hz，2H).
IR(neat)cm-1：3394(br)，2978，1740，1617，1514.
Mass m/z(CI)：431(M+1).
实施例46
(S)-3-[4-{3-(7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸
在RT甲醇-THF-水溶剂混合物中，将实施例45所得(S)-3-[4-{3-(7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯(1.7g，1eq，3.95mmol)用氢氧化锂一水合物(249mg，1.5eq，5.93mmol)水解，直至全部原料均被消耗(4-5小时)。将反应混合物用水稀释，用稀HCl酸化(pH约4-5)，然后用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层经无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发器上浓缩。残余物经过色谱纯化，用乙酸乙酯与己烷→甲醇与氯仿洗脱，得到标题化合物(1.5g，收率94％)，为粘性液体。
[α]D：-16.1°(c1.0，MeOH).
Chiral HPLC：＞98％ee.
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.19(t，J＝7.4Hz，3H)，1.94(quintet，J＝7.4Hz，2H)，2.85-3.10(m，2H)，3.10-3.20(m，6H，3.40-3.70(m，2H)，3.904.10(m，1H)，4.10-4.30(m，2H)，6.20(bs，NH，CO2H)，6.42-6.70(m，芳香的，5H)，7.07(d，J＝8.3Hz，2H).
IR(KBr)cm-1：3394，1725，1619.
Mass m/z(CI)：403(M+1).
实施例47
(S)-3-[4-{3-(7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸L-精氨酸盐
Figure A20061015622801031
将实施例46所得(S)-3-[4-{3-(7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸(300mg，1eq，0.74mmol)和L-精氨酸(130mg，1eq，0.74mmol)溶于无水甲醇(4ml)，在RT下搅拌2-3小时。在旋转蒸发器上除去溶剂，继之以苯共沸。在高真空泵下干燥残余物，得到标题化合物，为自由流动的固体(收率100％)。
Mp：114-116℃
实施例48
(S)-3-[4-{3-(7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸镁盐
将实施例46所得(S)-3-[4-{3-(7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸(1.13g，1.0eq，2.81mmol)在无水甲醇(15ml)中用Mg(OMe)2(121mg，0.5eq，1.4mmol)处理。将所得混合物在55-60℃下加热7-8小时。将反应混合物在旋转蒸发器上浓缩，用苯共沸，最后在高真空泵上干燥。将粘性物质用己烷研制，得到所需盐，为粉末状固体(定量收率)。
Mp：240-242℃(分解)
实施例49
3-[4-{3-(7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸乙酯
将制备例21所得(S)-2-甲氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸乙酯(800mg，1.0eq，3.58mmol)、制备例10所得3-(7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙基溴(1.27g，1.3eq，4.65mmol)、无水K2CO3(1.48g，3eq，10.79mmol)和溴化四丁铵(576mg，0.5eq，1.79mmol)在90℃无水甲苯(20ml)中加热9小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。残余物经过色谱纯化，用乙酸乙酯和己烷洗脱，得到标题化合物(1.1g，收率73％)，为粘性液体。
[α]D：-4.0°(c1.0，MeOH).
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.25(t，J＝7.3Hz，3H)，1.89(q，J＝7.0Hz，2H)，2.91(d，J＝6.0Hz，2H)，3.05-3.42(m，6H)，3.36(s，3H)；3.90(t，J＝6.4Hz，1H)，4.10-4.30(m，4H)，6.40-6.70(m，芳香的，5H)，7.05(芳香的，2H).
IR(neat)cm-1：3385 (br)，2934，1741，1617，1514.
Mass m/z(CI)：417(M+1).
实施例50
(S)-3-[4-{3-(7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸
Figure A20061015622801051
在RT甲醇-THF-水溶剂混合物中，将实施例49所得(S)-3-[4-{3-(7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸乙酯(1.0g，1eq，2.4mmol)用氢氧化锂一水合物(151mg，1.5eq，3.6mmol)水解，直至全部原料均被消耗(4-5小时)。将反应混合物用水稀释，用稀HCl酸化(pH约4-5)，然后用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层经无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发器上浓缩。残余物经过色谱纯化，用乙酸乙酯与己烷→甲醇与氯仿洗脱，得到标题化合物(650mg，收率70％)，为粘性液体。
[α]D：-14.2°(c1.0，MeOH).
Chiral HPLC：＞98％ee.
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.9(quintet，J＝7.4Hz，2H)，2.85-3.10(m，2H)，3.10-3.38(m，6H)，3.40(s，3H)；3.90-4.05(m，1H)；4.24(t，J＝4.2Hz，2H)；6.42-6.70(m，芳香的，5H)；7.05(d，J＝8.0Hz，2H).
IR(neat)cm-1：3396，2936，1727，1614，1513.
Mass m/z(CI)：389(M+1).
实施例51
(S)-3-[4-{3-(7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸镁盐
Figure A20061015622801061
将实施例50所得(S)-3-[4-{3-(7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸(400mg，1.0eq，1.03mmol)在无水甲醇(5ml)中用Mg(OMe)2(44.3mg，0.5eq，0.51mmol)处理。将所得混合物在55-60℃下加热7-8小时。将反应混合物在旋转蒸发器上浓缩，用苯共沸，最后在高真空泵上干燥。将粘性物质用己烷研制，得到所需盐，为粉末状固体(定量收率)。
Mp：210-212℃(分解)
实施例52
3-[4-{3-(2-甲基-7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯
Figure A20061015622801062
将制备例1所得2-乙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸乙酯(500mg，1eq，2.11mmol)、制备例17所得3-(2-甲基-7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙基溴(670mg，1.1eq，2.32mmol)、无水K2CO3(875mg，3eq，6.33mmol)和溴化四丁铵(340mg，0.5eq，1.05mmol)在90℃无水甲苯(11ml)中加热12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。残余物经过色谱纯化，用乙酸乙酯和己烷洗脱，得到标题化合物(320mg，收率32％)的非对映体混合物形式，为粘性液体。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.10-1.25(m，9H)，1.80-2.00(m，2H)，2.82-3.02(m，2H)，3.10-3.50(m，2H)，3.28-3.44(m，3H)，3.50-3.65(m，1H)；3.90-4.00(m，1H)，4.10-4.30(m，3H)，6.40-6.80(芳香的，5H)，7.00-7.20(芳香的，2H).
IR(neat)cm-1：3389(br)，2929，1740，1617，1515.
Mass m/z(CI)：445(M+1).
实施例53
3-[4-{3-(2-甲基-7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸
在RT甲醇-THF-水溶剂混合物中，将实施例52所得3-[4-{3-(2-甲基-7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯(320mg，1eq，0.72mmol)用氢氧化锂一水合物(46mg，1.5eq，1.08mmol)水解，直至全部原料均被消耗(4-5小时)。将反应混合物用水稀释，用稀HCl酸化(pH约4-5)，然后用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层经无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发器上浓缩。残余物经过色谱纯化，用甲醇和氯仿洗脱，得到标题化合物(190mg，收率64％)，为粘性液体。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.21(t，J=7.1Hz，3H)，1.36(d，J=6.4Hz，3H)，1.92(quintet，J=6.8Hz，2H)，2.90-3.10(m，2H)，3.10-3.40(m，6H)，3.42-3.60(m，2H)；4.06(dd，J=6.8，3.9Hz，1H)，4.20-4.35(m，1H)；6.50-6.62(芳香的，5H)，7.07(d，J=8.3Hz，2H).
IR(KBr)cm-1：3387，2927，1726，1615，1514.
Mass m/z(CD：417(M+1).
实施例54
3-[4-{3-(2-甲基-7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸镁盐
将实施例53所得3-[4-{3-(2-甲基-7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸(170mg，1.Oeq，0.41mmol)在无水甲醇(5ml)中用Mg(OMe)2(17.6mg，0.5eq，0.21mmol)处理。将所得混合物在55-60℃下加热7-8小时。将反应混合物在旋转蒸发器上浓缩，用苯共沸，最后在高真空泵上干燥。将粘性物质用己烷研制，得到所需盐，为粉末状固体(定量收率)。
Mp：110-112℃
实施例55
3-[4-{3-(2-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯
从制备例1所得2-乙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸乙酯(438mg，1eq，1.85mmol)和制备例18所得3-(2-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙基溴(550mg，1.1eq，2.32mmol)开始，按照实施例52的方法，得到标题化合物(300mg，收率35％)的非对映体混合物形式，为粘性液体。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.17(t，J＝7.0Hz，3H)；1.23(t，J＝7.0Hz，3H)；1.35(d，J＝6.4Hz，3H)；1.80-2.00(m，2H)，2.91(d，J＝6.7Hz，2H)；3.00-3.42(m，7H)；3.45-3.65(m，1H)；3.95(t，J＝6.7 Hz，1H)，4.10-4.30(m，3H)，6.53(d，J＝8.3Hz，2-H)；6.65(t，J＝7.8Hz，2H)；6.79(d，J＝7.8Hz，2H)；7.06(d，J＝8.3Hz，2H).
IR(neat)cm-1：3400(br)，2976，1741，1616，1520.
Mass m/z(CI)：427(M+1).
实施例56
3-[4-{3-(2-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸
按照实施例53的方法，水解实施例55所得3-[4-{3-(2-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯(300mg，1eq，0.72mmol)，得到标题化合物(170mg，收率61％)，为粘性液体。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.17(t，J＝7.0Hz，3H)；1.34(d，J＝6.1Hz，3H)；1.80-2.00(m，2H)，2.80-3.70(m，10H)；4.02(dd，J＝7.3，4.5Hz，1H)，4.10-4.30(m，1H)，5.6(bs，2H，CO2H，NH)；6.55(d，J＝8.3Hz，2H)；6.64(t，J＝7.8Hz，2H)；6.79(d，J＝7.8Hz，2H；7.06(d，J＝8.3Hz，2H).
IR(KBr)cm-1：3393，2974，1726，1617，1503.
Mass m/z(CI)：399(M+1).
实施例57
3-[4-{3-(2-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸镁盐
Figure A20061015622801101
按照实施例54的方法，从实施例56所得3-[4-{3-(2-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸(155mg，1.0eq，0.39mmol)和Mg(OMe)2(16.5mg，0.5eq，0.20mmol)得到所需盐，为粉末状固体(定量收率)。
Mp：102-104℃
实施例58
(2S)-3-[4-{3-(2-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸乙酯
Figure A20061015622801102
从制备例21所得(S)-2-甲氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸乙酯(500mg，1eq，2.24mmol)和制备例18所得3-(2-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙基溴(666mg，1.1eq，2.47mmol)开始，按照实施例52的方法，得到标题化合物(340mg，收率38％)的非对映体混合物形式，为粘性液体。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.25(t，J＝7.2Hz，3H)；1.36(d，J＝6.4Hz，3H)，1.80-2.00(m，2H)，2.92(d，J＝6.2Hz，2H)；3.02-3.50(m，9H)；3.90(t，J＝6.2Hz，1H)，4.10-4.30(m，3H)，6.54(d，J＝8.3Hz，2H)；6.65(t，J＝7.2Hz，2H)；6.80(d，J＝7.2Hz，2H)，7.05(d，J＝8.3Hz，2H).
IR(neat)cm-1：3398(br)，2928，1741，1613，1520.
Mass m/z(CI)：413(M+1).
实施例59
(2S)-3-[4-{3-(2-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸
Figure A20061015622801111
按照实施例53的方法，水解实施例58所得(2S)-3-[4-{3-(2-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸乙酯(170mg，1eq，0.413mmol)，得到标题化合物(100mg，收率63％)，为粘性液体。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.35(d，J＝6.5Hz，3H)；1.80-2.00(m，2H)，2.85-3.60(m，11H)；3.98(dd，J＝7.0，4.3Hz，1H)，4.15-4.30(m，1H)，6.55(d，J＝8.3Hz，2H)；6.65(t，J＝7.2Hz)，2H)；6.79(d，J＝7.2Hz，2H)；7.05(d，J＝8.3Hz，2H).
IR(KBr)cm-1：3391，2930，1727，1608，1506.
Mass m/z(CI)：385(M+1).
实施例60
(2S)-3-[4-{3-(2-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸镁盐
Figure A20061015622801121
按照实施例5 4的方法，从实施例59所得(2S)-3-[4-{3-(2-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸(90mg，1.0eq，0.23mmol)和Mg(OMe)2(10.1mg，0.5eq，0.12mmol)得到所需盐，为粉末状固体(定量收率)。
Mp：160-162℃
实施例61
3-[4-{3-(2-丙基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯
从制备例1所得2-乙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸乙酯(325mg，1eq，1.37mmol)和制备例19所得3-(2-丙基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙基溴(450mg，1.1eq，1.51mmol)开始，按照实施例52的方法，得到标题化合物(343mg，收率69％)的非对映体混合物形式，为粘性液体。
1H NMR(200MHz， CDCl3)δ：0.97(t，J＝7.0Hz，3H)；1.17(t，J＝7.2Hz，3H)；1.22(t，J＝7.3Hz，3H)；1.40-1.80(m，4H)；1.91(quintet，J＝6.7Hz，2H)，2.90(d，J＝6.4Hz，2H)；3.00-3.42(m，7H)；3.45-3.65(m，1H)；3.94(t，J＝6.4Hz，1H)，4.00-4.22(m，3H)，6.52(d，J＝8.3 Hz，2H)；6.64(t，J＝7.0Hz，2H)；6.78(d，J＝7.2Hz，2H)；7.05(d，J＝8.3Hz，2H).
IR(neat)cm-1：3400(br)，2959，1741，1616，1520.
Mass m/z(CI)：455 (M+1).
实施例62
3-[4-{3-(2-丙基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸
按照实施例53的方法，水解实施例61所得3-[4-{3-(2-丙基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯(305mg，1eq，0.67mmol)，得到标题化合物(177mg，收率62％)，为粘性液体。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：0.97(t，J＝7.0Hz，3H)；1.18(t，J＝7.2Hz，3H)；1.40-1.80(m，4H)；1.92(quintet，J＝6.7Hz，2H)，2.80-3.62(m，10H)；3.95-4.15(m，2H)；4.60(bs，2H)；6.55(d，J＝8.3Hs，2H)；6.64(t，J＝7.0Hz，2H)；6.79(d，J＝7.2Hz，2H)；7.06(d，J＝8.3Hz，2H).
IR(KBr)cm-1：3500，2931，1724，1606，1504.
Mass m/z(ES)：427(M+1)，853(M2+1).
实施例63
3-[4-{3-(2-丙基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸镁盐
按照实施例54的方法，从实施例62所得3-[4-{3-(2-丙基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸(164mg，1.0eq，0.39mmol)和Mg(OMe)2(16.5mg，0.5eq，0.20mmol)得到所需盐，为粉末状固体(定量收率)。
Mp：104-106℃
实施例64
(2S)-3-[4-{3-(2-丙基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸乙酯
从制备例21所得(S)-2-甲氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸乙酯(312mg，1eq，1.140mmol)和制备例19所得3-(2-丙基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙基溴(460mg，1.1eq，1.54mmol)开始，按照实施例52的方法，得到标题化合物(255mg，收率69％)的非对映体混合物形式，为粘性液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.99(t，J＝6.8Hz，3H)；1.26(t，J＝7.2Hz，3H)；1.47-1.61(m，3H)；1.69-1.74(m，1H)；1.89-1.97(m，2H)，2.92(d，J＝4.0Hz，1H)；2.93(d，J＝2.0Hz，1H)；3.09(dd，J＝11.2，7.8Hz，1H)；3.18-3.30(m，3H)；3.36(s，3H)；3.31-3.48(m，2H)；3.90(t，J＝6.0Hz，1H)，4.06-4.10(m，1H)，4.19(q，J＝7.2Hz，2H)；6.54(d，J＝8.8Hz，2H)；6.55-6.65(芳香的，2H)；6.79(d，J＝7.2Hz，2H)；7.04(d，J＝8.8Hz，2H).
IR(neat)cm-1：3396(br)，2930，1741，1613，1518.
Mass m/z(CI)：441(M+1).
实施例65
(2S)-3-[4-{3-(2-丙基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸
Figure A20061015622801151
按照实施例53的方法，水解实施例64所得(2S)-3-[4-{3-(2-丙基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸乙酯(240mg，1eq，0.55mmol)，得到标题化合物(164mg，收率73％)，为粘性液体。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：0.96(t，J＝7.0Hz，3H)；1.44-1.67(m，4H)；1.91(quintet，J＝7.0Hz，2H)，2.90-3.33(m，8H)；3.38(s，3H)；3.92-4.06(m，2H)；4.60(bs，2H)；6.55-6.66(芳香的，4H)；6.78(d，J＝7.4Hz，2H)；7.06(d，J＝8.2Hz，2H).
IR(KBr)cm-1：3397，2930，1727，1606，1504.
Mass m/z(ES)：413(M+1)，825(M2+1)，1237 (M3+1).
实施例66
(2S)-3-[4-{3-(2-丙基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸镁盐
按照实施例54的方法，从实施例65所得(2S)-3-[4-{3-(2-丙基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸(140mg，1.0eq，0.34mmol)和Mg(OMe)2(14.5mg，0.5eq，0.17mmol)得到所需盐，为粉末状固体(定量收率)。
Mp：172-174℃
实施例67
2-异丙氧基-3-[4-{3-(7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]丙酸乙酯
从制备例22所得2-异丙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸乙酯(650mg，1eq，2.59mmol)和制备例10所得3-(7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙基溴(781mg，1.1eq，2.85mmol)开始，按照实施例52的方法，得到标题化合物(700mg，收率61％)，为粘性液体。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：0.98(d，J＝6.2Hz，3H)；1.16(d，J＝6.2Hz，3H)；1.23(t，J＝7.2Hz，3H)；1.81-1.88(m，2H)；2.85-2.89(m，2H)；3.17-3.24(m，4H)；3.33(t，J＝7.3Hz，2H)；3.40-3.60(m，1H)；3.99(t，J＝6.0Hz，1H)，4.11-4.23(m，4H)，6.48-6.55(芳香的，3H)；6.63(d，J＝8.3Hz，2H)；7.08(d，J＝8.3Hz，2H).
IR(neat)cm-1：3396(br)，2939，1729，1615，1514.
Mass m/z(CI)：445(M+1).
实施例68
2-异丙氧基-3-[4-{3-(7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]丙酸
Figure A20061015622801162
按照实施例53的方法，水解实施例67所得2-异丙氧基-3-[4-{3-(7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]丙酸乙酯(600mg，1eq，1.35mmol)，得到标题化合物(240mg，收率43％)，为粘性液体。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.01(d，J＝6.2Hz，3H)；1.16(d，J＝6.2Hz，3H)；1.91(quintet，J＝6.7Hz，2H)；2.84(dd，J＝14，8.1Hz，1H)；3.00(dd，J＝14，4.2Hz，1H)；3.16-3.34(m，6H)；3.42-3.60(m，1H)；4.06(dd，J＝8.1，4.2Hz，1H)，4.20-4.25(m，2H)，6.09(bs，2H)；6.47-6.58(芳香的，5H)；7.06(d，J＝8.3Hz，2H).
IR(neat)cm-1：3388(br)，2932，1722，1616，1513.
Mass m/z(CI)：417(M+1).
实施例69
2-异丙氧基-3-[4-{3-(7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]丙酸镁盐
按照实施例54的方法，从实施例68所得2-异丙氧基-3-[4-{3-(7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]丙酸(240mg，1.0eq，0.57mmol)和Mg(OMe)2(25mg，0.5eq，0.29mmol)得到所需盐，为粉末状固体(定量收率)。
Mp：110℃
实施例70
(2S)-3-[4-{3-(2-甲基-7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸乙酯
从制备例21所得(S)-2-甲氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸乙酯(500mg，1eq，2.24mmol)和制备例17所得3-(2-甲基-7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙基溴(711mg，1.1eq，2.47mmol)开始，按照实施例52的方法，得到标题化合物(380mg，收率40％)的非对映体混合物形式，为粘性液体。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.20-1.40(m，6H)；1.80-2.00(m，2H)，2.90-3.02(m，2H)；3.02-3.40(m，9H)；3.90(t，J＝6.3Hz，1H)，4.10-4.30(m，3H)，6.40-6.60(芳香的，5H)；7.05(d，J＝8.3Hz，2H).
IR(neat)cm-1：3450 (br)，2926，1740，1617，1515.
Mass m/z(CI)：431(M+1).
实施例71
(2S)-3-[4-{3-(2-甲基-7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸
按照实施例53的方法，水解实施例70所得(2S)-3-[4-{3-(2-甲基-7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸乙酯(380mg，1eq，0.88mmol)，得到标题化合物(150mg，收率43％)，为粘性液体。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.37(d，J＝6.2Hz，3H)；1.80-2.00(m，2H)，2.90-3.60(m，13H)；3.98(dd，J＝7.0，4.3Hz，1H)，4.18-4.35(m，1H)，6.55-6.70(芳香的，5H)；7.10(d，J＝8.0Hz，2H).
IR(KBr)cm-1：3400(br)，2930，1729，1614，1513.
Mass m/z(ES)：403.3(M+1)，805.5(M2+1).
实施例72
(2S)-3-[4-{3-(2-甲基-7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸镁盐
Figure A20061015622801191
按照实施例54的方法，从实施例71所得(2S)-3-[4-{3-(2-甲基-7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]_嗪-4-基)丙氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸(150mg，1.0eq，0.37mmol)和Mg(OMe)2(16mg，0.5eq，0.185mmol)得到所需盐，为粉末状固体(定量收率)。
Mp：208-210℃
本发明化合物降低随机的血糖水平、甘油三酯、总胆固醇、LDL、VLDL，增加HDL。这得到体外以及体内动物实验的证明。
化合物功效的证明
A)体外
a)hPPARα活性的测定
在真核生物表达载体中使hPPARα的配体结合结构域与酵母转录因子Gal4的DNA结合结构域融合。使用superfect(Qiagen，Germany)作为转染试剂，将HEK-293细胞用这种质粒和一种报道质粒转染，该报道质粒隐匿受GAL4特异性启动子驱动的荧光素酶基因。可以在转染42小时后加入不同浓度的化合物，培育过夜。在Top Count中利用PackardLuclite试剂盒(Packard，USA)测量荧光素酶活性，作为化合物的PPARα结合/活化能力的函数(Ivan Sadowski，Brendan Bell，Peter Broag andMelvyn Hollis.Gene.1992.118：137-141；Superfect TransfectionReagent Handbook.February1997.Qiagen，Germany)。
b)hPPARγ活性的测定
在真核生物表达载体中使hPPARγ1的配体结合结构域与酵母转录因子GAL4的DNA结合结构域融合。使用脂质转染胺(lipofectamine)(Gibco BRL，USA)作为转染试剂，将HEK-293细胞用这种质粒和一种报道质粒转染，该报道质粒隐匿受GAL4特异性启动子驱动的荧光素酶基因。可以在转染48小时后加入1μM浓度的化合物，培育过夜。在PackardTop Count中利用Packard Luclite试剂盒(Packard，USA)测量荧光素酶活性，作为药物的PPARγ1结合/活化能力的函数(Ivan Sadowski，Brendan Bell，Peter Broag and Melvyn Hollis.Gene.1992.118：137-141；Guide to Eukaryotic Transfections with Cationic LipidReagents.Life Technologies，GIBCO BRL，USA)。
实施例No. 浓度 PPARα 浓度 PPARγ
3 50μM 4.7 1μM 3.0
9 50μM 4.6 1μM 6.2
18 50μM 4.4 1μM 1.2
23 50μM 4.2 1μM 4.4
27 50μM 4.3 1μM 3.5
c)HMG CoA还原酶抑制活性的测定
从用2％考来烯胺喂养的中暗周期(mid-dark cycle)大鼠制备与肝微粒体结合的还原酶。在100mM KH2PO4、4mM DTT、0.2mM NADPH、0.3mMHMG CoA和125μg肝微粒体酶中进行分光光度测定。总反应体积保持为1ml。加入HMG CoA引发反应。将反应混合物在37℃下培育30分钟，记录在340nm下的吸光度减少。使用没有底物的反应混合物作为空白(Goldstein，J.L.and Brown，M.S.Progress in understanding theLDL receptor and HMG CoA reductase，two membrane proteins thatregulate the plasma cholesterol.J.Lipid Res.1984，25：1450-1461)。供试化合物将抑制HMG CoA还原酶。
B)体内
a)遗传模型中的功效
利用实验室动物群落的突变和对饮食方案的不同敏感性已经开发了可能与肥胖和胰岛素抗性有关的非胰岛素依赖型糖尿病和高脂血动物模型。已有多个实验室开发了遗传模型，例如db/db与ob/ob小鼠(Diabetes，(1982)31(1)：1-6)和zucker fa/fa大鼠，用于理解疾病的病理生理学，测试新的抗糖尿病化合物的功效(Diabetes，(1983)32：830-838；Annu.Rep.Sankyo Res.Lab.(1994).46：1-57)。由JacksonLaboratory，US开发的纯合型动物C57BL/KsJ-db/db小鼠是肥胖的、高血糖的、高胰岛素血的和胰岛素抗性的(J.Clin.Invest.，(1990)85：962-967)，而杂合型是瘦的和血糖正常的。在db/db模型中，小鼠随着变老逐渐发展为胰岛素分泌减少，这是当血糖水平控制不足时普遍见于人II型糖尿病晚期的特征。胰腺的状态和它的过程因模型而异。由于这种模型类似于II型糖尿病，将测试本发明化合物对血糖和甘油三酯的降低活性。
在实验中使用8至14周龄的雄性C57BL/KsJ-db/db小鼠，体重35至60克，喂养在Dr.Reddy’s Research Foundation(DRF)动物笼。为小鼠提供充足的标准饲料(National Institute of Nutrition(NIN)，Hydefabad，India)和酸化水。血糖超过350mg/dl的动物将用于测试。每组动物的数量为4。
将供试化合物悬浮在0.25％羧甲基纤维素上，通过口服管饲法每日对试验组给药，剂量为0.1mg至30mg/kg，历时6天。对照组接受载体，剂量为10ml/kg。在第6天，在供试化合物/载体给药后1小时采集血样，用于评估生物学活性。
为了测量随机血糖和甘油三酯水平，可以利用肝素化毛细管通过眼眶静脉窦将血液(100μl)采集在含有EDTA的试管中，离心得到血浆。分别借助葡萄糖氧化酶和甘油-3-PO4氧化酶/过氧化物酶法，以光谱测量血浆葡萄糖和甘油三酯水平(Dr.Reddy’s Lab.Diagnostic DivisionKits，Hyderabad，India)。
按照公式计算供试化合物的血糖和甘油三酯降低活性。
在上述试验中，任意所提到的本发明化合物都没有观察到副作用。
化合物 剂量(mg/kg) 血糖水平的降低(％) 甘油三酯的降低(％)
3 3 33 29
18 3 16 35
在5周龄时从Bomholtgard，Denmark得到ob/ob小鼠，在8周龄时使用。在10周龄时从IffaCredo，France得到Zucker fa/fa脂肪大鼠，在13周龄时使用。将动物供养在12小时明暗周期和25±1℃下。对动物给以充足的标准实验室饲料(NIN，Hyderabad，India)和水(Fujiwara，T.，Yoshioka，S.，Yoshioka，I.，Ushiyama，I.andHorikoshi，H.Characterization of new oral antidiabetic agentCS-045.Studies in KK and ob/ob mice and Zucker fatty rats.Diabetes.1988.37：1549-1558)。
将供试化合物给药9天，剂量为0.1至30mg/kg。对照动物通过口服管饲法接受载体(0.25％羧甲基纤维素，剂量10ml/kg)。
在处置的第0天和第9天，在药物给药后1小时的喂养状态下采集血样。通过肝素化毛细管从眼眶后静脉窦将血液采集在含有EDTA的试管中。离心后，分离血浆样本，用于甘油三酯、葡萄糖、游离脂肪酸、总胆固醇和胰岛素评估。利用商用试剂盒(Dr.Reddy’s Laboratory，Diagnostic Division，India)进行血浆甘油三酯、葡萄糖、总胆固醇的测量。利用来自Boehr inger Mannheim，Germany的商用试剂盒测量血浆游离脂肪酸。利用RIA试剂盒(BARC，India)测量血浆胰岛素。按照下面给出的公式计算所检查的各种参数的降低。
在ob/ob小鼠中，在处置9天后进行口服葡萄糖耐量试验。使小鼠禁食5小时，用3mg/kg葡萄糖口服攻击。在0、15、30、60和120分钟采集血样，用于估计血浆葡萄糖水平。
来自db/db小鼠、ob/ob小鼠、Zucker fa/fa大鼠的实验结果提示，新颖的本发明化合物作为糖尿病、肥胖、心血管障碍(例如高血压、高脂血和其他疾病)的预防性或常规处置也具备治疗实用性；从文献已知这类疾病是彼此相关的。
在大于10mg/kg的剂量下也降低了血液葡萄糖和甘油三酯水平。通常，降低量是剂量依赖性的，在某一剂量下达到坪值。
b)在高胆固醇血大鼠模型中的血浆甘油三酯和胆固醇降低活性
在DRF动物笼中喂养雄性Sprague Dawley大鼠(NIN库存)。将动物供养在12小时明暗周期和25±1℃下。体重180-200克的大鼠用于实验。用含有2％胆固醇和1％胆酸钠的标准实验室饲料(NationalInstitute of Nutrition(NIN)，Hyderabad，India)喂养6天，造成动物的高胆固醇血。在整个实验期间，按相同的饮食供养动物(Petit，D.，Bonnefis，M.T.，Rey，C.and Infante，R.Effects of ciprofibrateon liver lipids and lipoprotein synthesis in normo-andhyperlipidemic rats.Atherosclerosis.1988.74：215-225)。
可以将供试化合物按0.1至30mg/kg/天的剂量口服给药3天。将对照组用单独的载体(0.25％羧甲基纤维素，剂量10ml/kg)处置。
在化合物处置的第0天和第3天，在药物给药后1小时的喂养状态下采集血样。通过肝素化毛细管从眼眶后静脉窦将血液采集在含有EDTA的试管中。离心后，分离血浆，用于评估总胆固醇、HDL和甘油三酯。利用商用试剂盒(Dr.Reddy’s Laboratory，Diagnostic Division，India)进行血浆甘油三酯、总胆固醇和HDL的测量。从总胆固醇、HDL和甘油三酯所得数据计算LDL和VLDL胆固醇。按照公式计算所检查的各种参数的降低。
实施例No. 剂量mg/kg 甘油三酯(％)↓ 总胆固醇(％)↓ HDL(％)↑ LDL(％)↓ VLDL(％)↓
3 10 77 69 254 80 77
18 10 77 64 260 74 77
↓降低；↑增加
c)瑞士白化病小鼠和豚鼠中的血浆甘油三酯和总胆固醇降低活性
从NIN得到雄性瑞士白化病小鼠(SAM)和雄性豚鼠，喂养在DRF动物笼中。将所有这些动物供养在12小时明暗周期和25±1℃下。对动物给以充足的标准实验室饲料(NIN，Hyderabad，India)和水。使用体重20-25g的SAM和体重500-700g的豚鼠(Oliver，P.，Plancke，M.O.，Marzin，D.，Clavey，V.，Sauzieres，J.and Fruchart，J.C.Effectsof fenofibrate，gemfibrozil and nicotinic acid on plasmalipoprotein levels in normal and hyperlipidemic mice.Atherosclerosis.1988.70：107-114)。
将供试化合物按0.3至30mg/kg/天的剂量对瑞士白化病小鼠口服给药6天。将对照小鼠用载体(0.25％羧甲基纤维素，剂量10ml/kg)处置。将供试化合物按0.3至30mg/kg/天的剂量对豚鼠口服给药6天。将对照动物用载体(0.25％羧甲基纤维素，剂量5ml/kg)处置。
在处置的第0天和第6天，在药物给药后1小时的喂养状态下采集血样。通过肝素化毛细管从眼眶后静脉窦将血液采集在含有EDTA的试管中。离心后，分离血浆，用于估计甘油三酯和总胆固醇(Wieland，O.Methods of Enzymatic analysis.Bergermeyer，H.O.，Ed.，1963.211-214；Trinder，P.Ann.Clin.Biochem.1969.6：24-27)。利用商用试剂盒(Dr.Reddy’s Diagnostic Division，Hyderabad，India)进行血浆甘油三酯的测量。
    化合物     剂量(mg/kg)   甘油三酯降低(％)
    3     10     70
    6     10     27
    15     10     43
    18     10     61
d)胆固醇喂养仓鼠中的体重降低效果
雄性叙利亚仓鼠来自NIN，Hyderabad，India。在DRF动物笼中，将动物供养在12小时明暗周期和25±1℃下，可自由接近食物和水。从处置当天开始，用含有1％胆固醇的标准实验室饲料(NIN)供养动物。
可以将供试化合物按1至30mg/kg/天的剂量口服给药15天。将对照组动物用载体(Mill Q水，剂量10ml/kg/天)处置。每3天测量一次体重。
计算公式：
1、按照下式计算血糖/甘油三酯/总胆固醇的降低百分比：
OC＝第零天对照组值
OT＝第零天处置组值
TC＝测试当天对照组值
TT＝测试当天处置组值
2、按照下式计算LDL和VLDL胆固醇水平：
LDL胆固醇(mg/dl)＝[总胆固醇-HDL胆固醇-甘油三酯/5]mg/dlVLDL胆固醇(mg/dl)＝[总胆固醇-HDL胆固醇-LDL胆固醇]mg/dl

Claims (1)

1、式(IIId)中间体
它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的多晶型物、它们的药学上可接受的盐、它们的药学上可接受的溶剂化物，其中L1是离去基团，选自卤原子、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、对-甲苯磺酸酯、对-硝基苯磺酸酯、乙酸酯、硫酸酯、磷酸酯或羟基；W代表NR12、-C(＝O)-(CR10R11)o-NR12、-O-芳基-(CR10R11)o-NR12，其中R12代表氢或者取代或未取代的基团，选自烷基、芳基或芳烷基，o是整数0-4；R10和R11相同或不同，代表氢或者取代或未取代的基团，选自烷基、烷氧基、芳基或芳烷基；Ar代表取代或未取代的亚苯基；R5代表氢原子或者与相邻基团R6一起构成一条键；R6代表氢或者与R5一起构成一条键；R7代表氢或者取代或未取代的烷基、芳基或芳烷基；R8代表氢或者取代或未取代的基团，选自烷基、芳基或芳烷基；Y代表氧、硫或NR9，其中R9代表氢或者取代或未取代的基团，选自烷基或羟基烷基；m和n是整数0-6。
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