KR20040052242A - 벤즈옥사진 및 벤조티아진 유도체 및 이들을 포함하는약제학적 조성물 - Google Patents

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KR20040052242A KR10-2004-7005691A KR20047005691A KR20040052242A KR 20040052242 A KR20040052242 A KR 20040052242A KR 20047005691 A KR20047005691 A KR 20047005691A KR 20040052242 A KR20040052242 A KR 20040052242A
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사이발 쿠마르 다스
구람 랑가 마드하반
자베드 이크발
란잔 챠크라바티
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Abstract

본 발명은 신규의 과혈당증, 고지혈증, 비만치료제, 고콜레스테롤증 치료에 유용한 식 (I)의 화합물, 이들의 유도체, 이들의 유사체, 이들의 호변이체, 이들의 입체이성질체, 이들의 동질이상체, 이들의 약제학적으로 수용가능한 염, 이들의 약제학적으로 수용가능한 용매화합물 및 그 제조방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는 알킬카르복실산, 이들의 유도체, 이들의 유사체, 이들의 호변이체, 이들의 입체이성질체, 이들의 동질이상체, 이들의 약제학적으로 수용가능한 염, 이들의 약제학적으로 수용가능한 용매화합물 및 그 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 식 (I)의 화합물의 제조방법, 그 중간체, 그 제조방법, 상기 화합물 제조용 용도 및 혈당감소,지혈감소, 비만치료, 콜레스테롤감소제로서의 용도에 관한 것이다.

Description

벤즈옥사진 및 벤조티아진 유도체 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물 {BENZOXAZINE AND BENZOTHIAZINE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM}
동맥경화증 및 다른 주변 혈관 질환은 다수 인구의 생활의 질에 영향을 끼친다. 따라서, 고콜레스테롤증, 고지혈증에 대한 이해와 주의가 기울여져야 하며 효과적인 치료정책이 필요하다.
고콜레스테롤증은 플라즈마 콜레스테롤이 정상치보다 높은 것을 말한다. 최근에, 이상적인 콜레스테롤의 플라즈마 수치는 일반인들의 정상 콜레스테롤 수치보다 훨씬 낮으며, 최적(이상적인) 콜레스테롤 수치 이상으로 콜레스테롤 수치가 올라가면 CAD(관상 동맥 질환)의 위험이 높아지는 것으로 알려졌다. 콜레스테롤과 CAD는 확실한 연관관계가 있다. 대부분의 콜레스테롤은 LDL(저밀도 지단백질), IDL(중간밀도 지단백질), 및 HDL(고밀도 지단백질)과 에스테르화된 형태로 존재하며, 일부는, VLDL(극 저밀도 지단백질)과 에스테르화 된 형태로 존재한다. CAD 및 동맥경화증은 HDL(고밀도 지단백질) 콜레스테롤 농도가 낮을수록 그리고 LDL(저밀도 지단백질) 및 VLDL(극 저밀도 지단백질)이 높을수록 잘 걸리게 된다(N. Engl. J. Med., 325(1991), 373-381)
CAD에서는, 일반적으로 경동맥, 관상동맥 및 뇌 혈관에서, 주로 유리되고 에스테르화된 콜레스테롤인 지방색이 발견된다. HDL 입자의 증가는 인체의 동맥에서 협착 부위의 수를 감소시키고 높은 HDL 수치는 동맥경화의 진행을 저지시킨다(Med. J., 282(1981), 1741-1744). 시험관 실험에서는 HDL이 세포로부터 콜레스테롤을 제거한다는 것이 밝혀졌다(Arteriosclerosis 6(1986) 434-441). HDL은 과다한 유리 콜레스테롤을 조직으로부터 이탈시켜 간으로 이송한다(J. Biol. Chem. 261(1986), 2548-2552). 따라서, HDL을 증가시키는 제제는 고콜레스테롤증 및 관상 심장 질환(CHD)의 치료에 현저한 효과를 나타낼 수 있다.
비만은 사회가 발전하면서 만연해지는 질환이고 이환과 사망의 주 원인이다. 비만의 원인은 명확하지 않으나, 유전적 원인 또는 유전형과 환경과의 상호작용에 의해 촉진되는 것으로 여겨진다. 원인에 관계 없이, 결과는 에너지 흡수와 발산의 불균형으로 인한 지방 축적으로 나타난다. 다이어트, 운동 및 식이요법이 비만 치료의 일부가 되어 왔다. 비만은 관상 심장 질환, 당뇨, 고지혈증, 발작, 통풍, 골관절염, 영양 부족 및 많은 다른 신체적 및 사회적 문제를 일으키므로 효과적인 치료가 필요하다.
당뇨병은 다수 인구의 생활의 질에 극심한 영향을 끼친다. 인슐린 내성은 넓은 범위의 농도에 걸쳐 생물학적 활성을 발휘하는 인슐린의 성능을 감소시킨다. 인슐린 내성에서, 신체는 이러한 결점을 보충하기 위해 비정상적으로 많은 양의 인슐린을 분비하게 되고, 이것이 실패하게 되면 플라즈마 글루코즈 불가피하게 증가하여 당뇨를 생기게 한다. 선진국에서, 당뇨병은 흔한 질병이 되었고 고혈압, 비만증, 고지혈증 및 신장병 합병증을 포함하는 여러가지 이상들과 연관되어 있다(J.Clin. Invest, (1985) 75 : 809-817; N. Engl, J. Med. (1987) 317 : 350-357; J.Clin. Endocrinol. Metab., (1988) δ 6 : 580-583 ; J.Clin. Invest, (1975) δ 8 : 957-969 및 국제특허공개공보 WO 95/21608 참조). 인슐린 내성 및 상대적인 고인슐린증이 비만증, 고혈압, 동맥경화증 및 형태 2의 당뇨병에 기여한다는 인식이 높아지고 있다. 비만증, 고혈압, 및 앙기나와 인슐린 내성의 연관성은 증후군 X 와 같이 인슐린 내성을 갖는 증후군으로 설명된다.
고지혈증은 심장혈관 질환(CVD) 및 다른 주변 혈관 질환의 주 원인이다. 높은 위험도의 CVD는 고지혈증에서 나타나는 높은 LDL(저밀도 지단백질) 및 VLDL(극 저밀도 지단백질)과 연관이 있다. 고지혈증 외에 글루코즈 비내성/인슐린 내성 을 갖는 환자들은 CVD 위험이 더 높다. 종래의 여러가지 연구는 플라즈마 트리글리세라이드와 전체 콜레스테롤, 특히 LDL 및 VLDL을 낮추고 HDL(고밀도 지단백질) 콜레스테롤을 높이는 것이 관상동맥 질환을 방지하는데 도움을 준다는 것을 보여준다.
퍼옥시솜 증식체 활성화 수용체(PPAR)는 핵 수용체 상과의 일원이다. PPAR의 감마(γ)이성질체(PPARγ)는 에너지 생리적 평형과 지방세포의 분화를 조절하는 것으로 증식되는 반면(Endocrinology, (1994) 135: 798-800), PPAR의 알파(α)이성질체(PPARα)는 지방산의 산화를 매개하여 플라즈마에서 순환하는 유리 지방산을 감소시킨다(Current Biol.(1995) 5: 618-621). PPARα 촉진제는 비만증 치료에 효과적인 것으로 알려졌다(WO 97/36579). 최근에는 PPARγ 및 PPARα 양쪽에 작용하는 경우 상승효과가 있는 것으로 알려졌으며, 이 경우 X 증후군의 치료에 유용한 것으로 제안되었다(WO 97/25042). 인슐린 감작체(PPARα 촉진제)와 HMG CoA 환원효소 저해제 사이에도 유사한 상승효과가 관찰되었으며 죽상경화증 및 황색종 치료에 유용할 수 있다(EP 0 753 298).
PPARγ는 지방세포 분화에 중요한 역활을 하는 것으로 일려져 있다(Cell, (1996)87, 377-389). PPARγ의 리간드 활성화는 세포 순환을 취소시키는 완전한 최종 분화를 일으키기에 충분하다(Cell, (1994)79, 1147-1156). PPARγ는 몇 세포에서는 지속적으로 발현되고 PPARγ 촉진제로 이 핵 수용체를 활성화시키면 지방세포 전구체의 최종 분화를 자극하여 보다 분화되고 덜 해로운 상태로 형태 및 분자를바꾸게 되고(Molecular Cell, (1998), 465-470; Carconogenesis, (1998), 1949-53; Proc. Natl. Acad. Sci., (1997)94, 237-241) 암조직의 발현을 저해한다(Cancer Research (1998) 58:3344-3352). 이것은 특정 형태의 암의 치료에 유용하고, PPARγ의 발현시켜 비독성의 화학치료을 이룰수 있게 한다.
렙틴 내성은 표적 세포가 렙틴 신호에 감응할 수 없는 상태이다. 이것은 과다한 음식 섭취와 감소된 에너지 방출에 기인한 비만을 일으킬 수 있고 손상된 글루코즈 내성, 형태 2 당뇨병, 관상 혈관 질환 및 다른 연관된 합병증을 일으킬 수 있다. 인슐린 감작체는 PPARα 촉진제 발현에 기인하므로 플라즈마 렙틴 농도를 낮추는 것으로 보고되어 있다(Proc. Natl. Acad. Sci. (1996) 93, 5793-5796). 이것은 렙틴에 대한 표적 세포 감응을 향상시키는 것으로 순환하는 플라즈마 렙틴 농도를 낮춘다(WO/98.02159)
몇 알킬 카르복실산, 이들의 유도체 및 이들의 유사체가 고혈당증, 고지혈증 및 고콜레스테롤혈증의 치료에 유용한 것으로 보고되었다. 선행 기술의 그러한 몇몇 화합물은 하기와 같다:
i) WO 99/08501 에는 하기 일반식 (IIa)의 화합물이 게시되어 있다.
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, 및 탄소원자에 부착되는 경우의 R6와 R5는 같거나 다르고, 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 포르밀, 또는 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 시클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 아르알콕시, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 아실, 아실옥시, 히드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 아미노알킬, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 알킬티오, 티오알킬, 알콕시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 아르알콕시카르보닐아미노, 카르복실산 또는 그 유도체, 술폰산 또는 그 유도체이고; R6와 R5이 탄소에 부착되는 경우 그 중 하나 또는 둘이 옥소그룹을 나타낼 수 있고; R6와 R5이 질소에 부착되는 경우 수소, 히드록시, 포르밀, 또는 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 시클로알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 아실, 아실옥시, 히드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 아미노알킬, 아릴옥시, 아르알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 알킬티오, 티오알킬, 카르복실산 유도체, 술폰산 유도체이고; X는 산소, 황 또는 NR11으로부터 선택된 헤테로 원자를 나타내는데, 여기서 R11는 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 아릴, 아르알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐이며; Ar은 임의로 치환된 이가의 단일 또는 축합된 방향족 또는 헤테로사이클 그룹이고; R7는 수소, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 저급 알킬, 임의로 치환된 아르알킬 또는 R7는 R8와 결합을 형성하며; R8는 수소, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 저급 알킬, 아실, 임의로 치환된 아르알킬 또는 R8는 R7와 결합을 형성하며; R9는 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 아실, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬 그룹이고; R10는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬 그룹이며; Y는 산소, 황 또는 NR12인데, 여기서 R12는 수소, 알킬, 아릴, 히드록시알킬, 아르알킬, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬 그룹이고; R10와 R12는 함께 탄소를 포함하는 5원 또는 6원 고리 구조를 형성할 수 있고, 임의로 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 헤테로 원자를 포함할 수 있으며; -(CH2)n-(O)m-으로 나타낸 연결기는 질소나 탄소에 부착될 수 있고; n은 1-4의 정수이고 m은 0 또는 1이다.
이들 화합물의 일례로 식(IIb)의 화합물이 있다.
ii) WO 00/64888 에는 하기 일반식 (IIc)의 화합물이 게시되어 있다.
상기 식에서 Arl및 Ar2는 각각 아릴, 융합된 아릴사이클로알케닐, 융합된 아릴사이클로알킬, 융합된 아릴헤테로사이클레닐, 융합된 아릴헤테로사이클일, 헤테로아릴, 융합된 헤테로아릴사이클로알케닐, 융합된 헤테로아릴사이클로알킬, 융합된 헤테로아릴사이클레닐 또는 융합된 헤테로아릴헤테로사이클일; A is 0, S, SO, SO2, NR13, C(O), NR14C(O), C(O)NR14, NR14C(O)N(R15), C(R14)=N; 화학 결합 등; B는 0, S, NR19, 화학 결합, C(O), N(O)C(O) 또는 C(O)N(WO); E 는 화학 결합 또는 에틸렌 그룹; a는 0-6; b는 0-4; c는 0-4; d는 0-6; g는 1-5; h는 1-4; Rl, R3, R5, R7은 각각 수소, 할로겐, 알킬, 카르보닐, 알콕시카르보닐, 또는 아르알킬; R2, R4, R6, R8은 각각 -(CH2)q-X; q 는 0-3; X는 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사클일, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알시, 헤테로아르알콕시, 카르보닐, 알콕시카르보닐, 테트라졸일, 아실,아실HNS02, 등; Z는 R2102C,R210C, 사이클로-이미드; CN, R2102SHNCO, R2102SNH, R21NCO, R21O-2,4-티아졸리디노닐 또는 테트라졸일.
이들 화합물의 예로는 식 (IId)가 있다
iii) 국제 특허출원 WO 95/03038 호 및 WO 96/04260 호에는 하기 식(IIe)의 화합물이 게시되어 있다.
상기 식에서, Ra는 2-벤즈옥사졸일 또는 2-피리딜이고 Rb는 CF3, CH2OCH3또는 CH3이다. 전형적인 예로는 (S)-3-[4-[2-[N-(2-벤즈옥사졸일) N-메틸아미노]에톡시]페닐]-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로피온산(IIf)이 있다.
iv) 국제 특허 출원 번호 WO 94/13650, WO 94/01420 및 95/17394 에는 하기일반식(IIg)의 화합물이 게시되어 있다.
상기 식에서, A1은 방향족 이원환 화합물, A2는 치환된 벤젠 고리이고 A3는, R1이 알킬 그룹이고 m은 정수인, 식 (CH2)m-CH-(OR1)을 나타내며, X는 치환되거나 비친환된 N; Y는 C=O 또는 C=S이다. R2는, R3가 알킬, 아르알킬 또는 아릴 그룹인, OR3이다. 이들 화합물의 일례를 하기 식(IIh)에 도시하였다.
v) 국제특허공개공보 제 WO 00/49005 호에는 일반식 (11 i)의 화합물과 상응하는 N-옥사이드 및 그 전구약물 및 약제학적으로 수용가능한 염 및 용매화합물이 게시되어 있다.
상기 식에서 Het는 임의로 치환된, 포화, 일부 포화 또는 불포화된 8 내지 10원 비시클릭 고리, R1은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴, R2는 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시, L1은 -R3-R4, 여기서 R3는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고 R4는 직접 결합, 사이클로알킬렌, 헤테로사이클로알킬렌, 아릴렌, 헤테로아릴리디닐, C(=Z2)-NR5, NR5-C(=Z2), Z2, -C(=O), -C(=NOR5)-, -NR5-, NR5-C(=Z2)-NR5, S02-NR5NR5-SO2, -O-C(=O)-, -C(=O)-O, C(=O)-NR5, -NR5-C(=O)-O-; L2는 임의로 치환된 알킬렌 또는 알케닐렌, Y는 카르복시 또는 산 비이이소스테르이고 Z1은 NR5이다.
이들 화합물의 예로는 식 (11 j)가 있다.
vi) 국제특허공개공보 제 WO 94/12181 호에는 일반식 (II k)의 화합물이 게시되어 있다.
아릴은 6원 방향족 고리로서 0, 1, 2 또는 3 질소 원자를 포함하고 R8및 R9로 치환되거나 비치환되며; X는 NH2, NH-C(=NH)-, 등 또는 4 내지 10원의 단일 또는 복수고리의 방향족 또는 비방향족 고리 시스템이고 0, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자(N, 0 또는 S)를 포함하고 치환되거나 비치환되며; Y는 CO-8알킬, C4-10사이클로알킬, CO-8알킬-NR3-CO-CO-8알킬. CO-8알킬-CONR3-CO-8알킬, CO-8알킬-O-CO-8알킬, CO-8알킬-S(O)n-CO-8알킬, (CH2)0-6아릴-(CH2)O-8, (CH2)0-6아릴-SOn-, (CH2)0-6아릴-CO-(CH2)0-6, (CH2)O-8아릴-SO2-(CH2)O-8, (CH2)O-8NR3-(CH2)O-8, (CH2)O-8아릴-CH(OH)-(CH2)O-8-, (CH2)O-8CONH-(CH2)O-8, CO-8알킬-SO2-NR3-CO-8알킬, CO-8알킬-CO-CO-8알킬, CO-8알킬-CH(OH)-CO-8알킬, n은 0-2의 정수; Z 및 A는 각각 (CH2)m, (CH2)mO(CH2)n, (CH2)mNR(CH2)n, (CH2)mNR3(CH2)n,(CH2)mCONR11(CH2)n, (CH2)mCO(CH2)n, (CH2)mCS(CH2)n, (CH2)mSO2(CH2)n, (CH2)mS(CH2)n, (CH2)mSO2(CH2)n, (CH2)mSO(CH)n, (CH2)mSO2NR3(CH2)n, (CH2)mNR3S02(CH2)n, (CH2)mCR3=CR4(CH2)n, (CH2)mC=-C(CH2)n, (CH2)mCH(OH)(CH2)n; 여기서 m 및 n은 각각 0 내지 6의 정수; 아릴은 6원 방향족 고리로 0, 1, 2, 3 또는 4개의 N 원자를 포함하고 W로 치환되거나 비치환되는데, 단 A가 (CH2)m일 때, 아릴 고리는 Z에 의해 결합되고 A는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함해야 하며; B는
R6, R7, R8, R9, R10,R11은 각각 수소, 불소, (C1-6) 알킬, 히드록시, 히드록시(C1-6) 알킬, 카르복시(C1-6)알킬, (C1-6)알킬옥시, 아릴(C0-6)알킬옥시 (C3-8)사이클로알킬, 아릴(C0-6)알킬, (C1-6)알킬카르보닐옥시, (C0-6)알킬아미노(C0-6)알킬 등; R12은 히드록시, (C1-8)알킬옥시, 아릴. (C0-6)알킬 등이고;
이들 화합물의 예로는 식 (IIl)이 있다.
vii) 국제특허공개공보 제 WO 93/16697 호 및 미국특허 제 5,227,490 호에는 일반식 (II m)의 화합물이 게시되어 있다.
Rl은 수소, C1-6알킬, 아릴 C4-10알킬, 아릴, 카르복시, C1-6알킬옥시, 5 카르복시 C0-6알킬, 카르복시 C1-6알킬옥시, 히드록시 C0-6알킬, C1-4알킬술포닐 C0-6알킬, C0-4알킬아미노C0-6알킬, 아릴 C0-10알킬아미노C0-6알킬, C2-10아실아미노C0-6알킬, C1-4카르보알콕시C0-6알킬 할로겐, R2은 수소, 할로겐, 히드록시, C1-6알킬, 여기서 알킬 그룹은 치환되거나 비치환되며, C1-6알킬옥시, 아릴 C0-4알킬, 아릴 C0-6알킬옥시 등; R3은 수소, C1-6알킬, 아릴 C1-10알킬; Z는 NR4R5또는 4-9 원의 단일 또는 비시클릭 고리 시스템으로 1, 2 또는 3 헤테로 원자(N, 0 또는 S)를 포함하고 치환되거나 비치환되며; Y는 C1-6알킬로서 치환되거나 비치환되며, C4-8사이클로알킬, 아릴, -C(=O)NH-, -NH(C=O)- 등; X는 0, SO, S02, S, C0, -NR4CO-, CONR4-, CH2등이며;
이들 화합물의 예로는 식 (II n)이 있다.
몇몇 P-페닐 α-히드록시 치환된 프로피온산 유도체는 목적하는 분자의 합성 중간체로 사용되는 것으로 보고되어 있다.
공지 기술에 게시된 몇 화합물은 다음과 같다.
i) 유럽 특허 출원 EP0816316 호에는 식 (IIo)의 화합물이 게시되어 있다.
식 (va)의 화합물은 식 (IIp)의 1,2-에탄디올 유도체로 전환되었다.
이들 1,2-에탄디올 유도체는 제약 및 농약 중간체로 유용하다.
ii) 일본 특허 출원 JP 10017540호에는 식 (IIq)의 의 화합물이 게시되어 있다.
식 (IIr)의 화합물은 식 (vd)의 화합물로 전환되었다.
본 발명은, 신규의 비만증, 고지혈증, 과혈당증 및 고콜레스테롤증 치료 화합물 치료 화합물, 이들의 유도체, 이들의 유사체, 이들의 호변이체, 이들의 입체이성질체, 이들의 동질이상체, 이들의 약제학적으로 수용가능한 염, 이들의 약제학적으로 수용가능한 용매화합물, 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 알킬카르복실산, 이들의 유도체, 이들의 유사체, 이들의 호변이체, 이들의 입체이성질체, 이들의 동질이상체, 이들의 약제학적으로 수용가능한 염, 이들의 약제학적으로 수용가능한 용매화합물, 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 신규의 중간체, 그 제조방법, 상기 화합물의 제조에 사용되는 이들의 용도, 및 비만증 고지혈증, 과혈당증 및 고콜레스테롤증 치료 화합물 치료 화합물로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 총 콜레스테롤(TC)을 낮추고; 고밀도 지단백질(HDL) 을높이고 LDL(저밀도 지단백질)을 높여 심장 질환 및 동맥경화증에 유용한 효과를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 체중을 감소시키고, 고혈압, 비만증, 인슐린 내성, 동맥경화증, 고지혈증, 관상 동맥 질환 및 다른 이상과 같은 질병의 치료 및 예방에 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한, LDL과 VLDL(극저밀도 지단백질)을 낮추어 전적인 고콜레스테롤증, 고트리글리세라이드증의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 사구체 신염, 사구체 경화증, 신증 증후군, 고혈압성 신장 경화증의 치료에 유용하다. 상기 화합물은 또한, 형태 2의 당뇨병, 손상된 글루코즈 내성, 지혈이상증, 그리고 고혈압, 비만증, 인슐린 내성, 동맥경화증, 고지혈증, 관상 동맥 질환 및 다른 심장혈관 이상과 같은 X증후군과 관련된 이상의 치료에 유용하다. 이 들 화합물은 또한 치매에서 인식기능의 향상, 당뇨성 합병증, 내피 세포 활성과 관련된 이상, 건선, 다낭포성 난소 증후군(PCOS), 감염성 장 질환, 위축성 근경직증, 골다공증, 췌장염, 동맥경화증, 황색종 및 암의 치료를 위한 알도즈 환원효소 저해제로 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 하나 이상의 HMG CoA 환원효소 저해제 및/또는, 예를 들어 피브르산 유도체, 니코틴산, 콜레스티라민, 콜레스티폴, 또는 프로부콜; 인슐린, 술포닐 우레아, 메트포르민과 같은 고지혈증/ 고지단백증 치료제, 를 함께 사용하여 상기 질병을 치료할 수 있다.
본 발명의 목적은 높은 지질 수준과 관련된 질병, 동맥경화, 관상 동맥 질환, X증후군, 손상된 글루코즈 내성, 인슐린 내성, 형태 2의 당뇨병을 일으키는 인슐린 내성 및 당뇨병 합병증의 치료 및 예방에 효과가 있는 콜레스테롤 저하 및 체중 감소; 인슐린 내성이 병생리학적 메카니즘인 질병의 치료; 고혈압, 동맥경화, 및 관상 혈관 질환의 치료를 보다 고효율, 저독성으로 하기 위한 화합물을 제공하는 것이다. 상기 목적을 위해 노력한 결과 신규의 화합물을 개발하게 되었다.
따라서, 본 발명의 주 목적은 신규의 β-아릴-α-옥시치환된 알킬카르복실산, 이들의 유도체, 이들의 유사체, 이들의 호변이체, 이들의 입체이성질체, 이들의 동질이상체, 이들의 약제학적으로 수용가능한 염, 이들의 약제학적으로 수용가능한 용매화합물, 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 PPARα 및/또는 PPARγ에 대한 촉진 활성을 가지고, 임의로 HMG CoA 환원효소를 저해하는, 신규의 β-아릴-α-옥시치환된 알킬카르복실산, 이들의 유도체, 이들의 유사체, 이들의 호변이체, 이들의 입체이성질체, 이들의 동질이상체, 이들의 약제학적으로 수용가능한 염, 이들의 약제학적으로 수용가능한 용매화합물, 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 향상된 활성을 가지고 독성이 없거나 감소된 독성을 갖는, 신규의 β-아릴-α-옥시치환된 알킬카르복실산, 이들의 유도체, 이들의 유사체, 이들의 호변이체, 이들의 입체이성질체, 이들의 동질이상체, 이들의 약제학적으로 수용가능한 염, 이들의 약제학적으로 수용가능한 용매화합물, 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기의 식 (1)의 화합물, 이들의 유도체, 이들의 유사체, 이들의 호변이체, 이들의 입체이성질체, 이들의 동질이상체, 이들의 약제학적으로 수용가능한 염, 이들의 약제학적으로 수용가능한 용매화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기의 식 (1)의 화합물, 이들의 유도체, 이들의 유사체, 이들의 호변이체, 이들의 입체이성질체, 이들의 동질이상체, 이들의 염, 이들의 용매화합물 또는 적절한 담체, 용매, 희석제 및 그러한 조성물을 제조하는데 일반적으로 사용되는 다른 매질과의 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기의 식 (1)의 화합물, 이들의 유도체, 이들의 유사체, 이들의 호변이체, 이들의 입체이성질체, 이들의 동질이상체, 이들의 염, 이들의 용매화합물을 제조하는데 이용되는 중간체를 제공하는 것이다.
본 발명은 식(I)의 화합물, 이들의 유도체, 이들의 유사체, 이들의 호변이체, 이들의 입체이성질체, 이들의 동질이상체, 이들의 약제학적으로 수용가능한 염, 이들의 약제학적으로 수용가능한 용매화합물에 관한 것이다:
적합한 R1, R2및 탄소원자에 부착되는 경우의 R3와 R4로는 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 포르밀; 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 헥실 등의 치환되거나 비치환된 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 시클로알콕시, 아릴; 아릴옥시, 아르알킬, 아르알콕시, 헤테로사이클일헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 아실, 아실옥시, 히드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 알킬티오, 티오알킬, 알콕시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 아르알콕시카르보닐아미노, 카르복실산 또는 그 유도체, 술폰산 또는 그 유도체; 탄소원자에 부착되는 경우의 R3와 R4는 하나 또는 둘 모두 옥소 또는 티옥소그룹을 나타내고; 질소원자에 부착되는 경우의 R3와 R4는 수소, 히드록시, 포르밀, 치환되거나 비치환된 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 시클로알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 아실, 아실옥시, 히드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 아미노알킬, 아릴옥시, 아르알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤케로아릴알콕시, 아르알콕시알킬, 아르알콕시카르보닐, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 티오알킬, 알킬티오 그룹, 카르복실산 또는 그 유도체, 또는 술폰산 또는 그 유도체; X는 산소 또는 황의 헤테로 원자; W는 NR12, -C(=O)-(CR10R11)O- NR12,-0-아릴-(CR10R11)0- NR12, 여기서 R12는 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 아릴, 아르알킬 그룹; o는 0-6의 정수; R10및 R11은 같거나 다르고 수소 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 알콕시, 아릴 또는 아르알킬 그룹; Ar은 비치환되거나 치환된 이가의 단일 또는 융합된 방향족 또는 헤테로사이클 그룹; R5는 수소, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 알킬, 치환되거나 비치환된 아르알킬 그룹 또는 인접한 그룹 R6와 함께 결합을 형성하고; R6는 수소, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 알킬그룹, 아실, 치환되거나 비치환된 아르알킬 그룹 또는 인접한 그룹 R5와 함께 결합을 형성하고; R7는 수소 또는 치환되거나 비치환된, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 아실, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 그룹; R8는 수소 또는 치환되거나 비치환된, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 그룹; Y는 산소, 황 또는 NR9그룹을 포함하고, R9는 수소, 치환되거나 비치환된, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 히드록시알킬, 아르알킬, 헤테로사이클일, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬그룹 또는 NR9는 카이랄 아민, 카이랄 아미노산으로부터 유도된 카이랄 아민 알콜을 나타내고; R8와 R9는 함께 치환되거나 비치환된, 탄소원자를 포함하고 임의로 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5원 또는 6원환을 형성하고; m과 n은 0-6의 정수이다.
적합한 R1-R4로는 수소, 불소,염소,브롬,또는 요오드와 같은 할로겐; 히드록시, 니트로, 시아노, 포르밀; 치환되거나 비치환된 (C1-C12)알킬, 특히 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등의 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C10)알킬; 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등의 치환되거나 비치환된 (C3-C6)시클로알킬; 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 부톡시, 이소-프로필옥시 등의 (C1-C6)알콕시; 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 등의 치환되거나 비치환된 (C3-C6)시클로알콕시; 페닐, 나프틸 등의 치환되거나 비치환된 아릴; 페녹시, 나프틸 옥시 등의 치환되거나 비치환된 아릴옥시; 벤질, 펜에틸, C6H5CH2CH2CH2등의 치환되거나 비치환된 아르알킬; 벤질옥시, 펜에틸옥시, 나프틸메틸옥시, 페닐프로필옥시 등의치환되거나 비치환된 아르알콕시; 아지리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페디디닐, 피페라지닐 등의 치환되거나 비치환된 헤테로사이클일; 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피롤일, 옥사졸일, 티아졸일, 이미다졸일, 옥사디아졸일, 테트라졸일, 벤조피란일, 벤조푸란일 등의 치환되거나 비치환된 헤테로아릴; 푸란메틸, 피리딘메틸, 옥사졸메틸, 옥사졸에틸 등의 치환되거나 비치환된 헤테로아르알킬; 치환되거나 비치환된 헤테로아릴옥시 및 헤테로아르알콕시; 아세틸, 프로파노일, 벤조일 등의 치환되거나 비치환된 아실 그룹; OOCMe, OOCEt, OOCPh 등의 치환되거나 비치환된 아실옥시 그룹; NHCOCH3, NHCOC2H5, NHCOC3H7, NHCOC6H5등의 치환되거나 비치환된 아실아미노그룹; NHCH3, NH(C2H5), NHC3H7, NHC6H13등의 치환되거나 비치환된 모노알킬아미노; N(CH3)2, NCH3(C2H5), N(C2H5)2등의 치환되거나 비치환된 디알킬아미노; HNC6H5, CH3NC6H5, HNC6H4CH3, HNC6H4-Hal 등의 치환되거나 비치환된 아릴아미노; C6H5CH2NH, C6H5CH2CH2NH, C6H5CH2NCH3등의 치환되거나 비치환된 아르알킬아미노; 아미노 그룹; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등의 치환되거나 비치환된 알콕시카르보닐; 페녹시카르보닐, 나프틸옥시카르보닐 등의 치환되거나 비치환된 아릴옥시카르보닐; 벤질옥시카르보닐, 펜에틸옥시카르보닐, 나프틸메톡시카르보닐 등의 치환되거나 비치환된 아르알콕시카르보닐; 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸 등의 치환되거나 비치환된 알콕시알킬; C6H5OCH2, C6H5OCH2CH2, 나프틸옥시메틸 등의 치환되거나 비치환된 아릴옥시알킬; C6H5CH2OCH2, C6H5CH2OCH2CH2등의 치환되거나 비치환된 아르알콕시알킬; 치환되거나 비치환된 히드록시(C1-C6)알킬; 치환되거나 비치환된 티오(C1-C6)알킬; 치환되거나 비치환된 (C1-C6)알킬티오; NHCOOC2H5, NCH3COOCH3등의 치환되거나 비치환된 알콕시카르보닐아미노 그룹; NHCOOC6H5, NCH3COOC6H5, NC2H5COOC6H5, NHCOOC6H4CH3, NHCOOC6H4OCH3등의 치환되거나 비치환된 아릴옥시카르보닐아미노 그룹; NHCOOCH2C6H5, NHCOOCH2CH2C6H5, NCH3COOCH2C6H5, NC2H5COOCH2C6H5, NHCOOCH2C6H4CH3, NHCOOCH2C6H4OCH3등의 치환되거나 비치환된 아르알콕시카르보닐아미노 그룹; 카르복실산 또는 CONH2,CONHMe,CONMe2,CONHEt,CONHPh 등의 치환되거나 비치환된 아마이드와 같은 그 유도체; 술폰산 또는 SO2NH2,SO2NMe2,SO2NCF3등의 치환되거나 비치환된 그 유도체가 있다.
R1-R4가 치환되는 경우 치환기는 할로겐, 히드록시, 니트로, 티오 또는 치환되거나 비치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 시클로알콕시, 아릴, 아르알킬, 아릴옥시, 아르알콕시, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 아실, 아실옥시, 히드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 아릴아미노, 아미노알킬, 알콕시카르보닐, 알킬아미노, 알콕시알킬, 알킬티오 그룹, 카르복실산 또는 그 유도체, 술폰산 또는 그 유도체로부터 선택될 수 있다.
R1-R4상의 치환기는; 불소, 염소, 브롬 등의 할로겐 원자; 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, n-부틸과 같은 알킬; 시클로프로필과 같은 시클로알킬; 페닐과같은 아릴; 벤질과 같은 아르알킬; (C1-C3)알콕시, 벤질옥시, 히드록시 그룹, 아실 또는 아실옥시 그룹이 바람직하다.
적합한 X는 산소 또는 황이다.
적합한 Ar은 치환되거나 비치환된 이가의 페닐렌, 나프틸렌, 피리딜, 퀴놀린일, 벤조푸릴, 디히드로벤조푸릴, 벤조옥사졸일, 벤조티아졸일, 인돌일, 인돌린일, 아자인돌일, 아자인돌린일, 벤조티아졸일, 벤조옥사졸일, 디히드로벤조푸란일, 벤조피란일, 디히드로벤조피란일, 피라졸일 등을 포함한다. Ar 그룹상의 치환기는 직쇄 또는 측쇄의 임의로 할로겐화된 (C1-C6)알킬, 임의로 할로겐화된 (C1-C3)알콕시, 아실, 아미노, 아실아미노, 티오, 카르복실산, 술폰산 및 그 유도체이다. 치환기는
R1-R4상의 치환기와 마찬가지로 정의된다.
보다 바람직한 Ar은 치환되거나 비치환된 이가의 페닐렌, 나프틸렌, 벤조푸란일, 인돌일, 인돌린일, 퀴놀린일, 아자인돌일, 아자인돌린일, 벤조티아졸일, 또는 벤조옥사졸일 그룹이다.
적합한 R5는 수소, 히드록시, 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 (C1-C6) 알킬; 메톡시, 에톡시,프로폭시 등의 (C1-C3)알콕시; 불소, 염소, 브롬, 요오드와 같은 할로겐; 벤질, 펜에틸과 같은 임의로 치환된 아르알킬 또는 R5는 R6와 결합을 형성한다.
적합한 R6는 수소, 히드록시, 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 (C1-C6) 알킬; 메톡시, 에톡시,프로폭시 등의 (C1-C3)알콕시; 불소, 염소, 브롬, 요오드와 같은 할로겐; 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 펜타노일, 벤조일 등의 직쇄 또는 측쇄의 (C2-C10)아실; 벤질, 펜에틸과 같은 임의로 치환된 아르알킬 또는 R6는 R5와 결합을 형성한다. 치환기는 할로겐, 히드록시 또는 알킬 그룹에서 선택된다.
적합한 R7는 수소, 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C16)알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 펜틸, 헥실, 옥틸 등의 (C1-C12)알킬, 알킬 그룹은 치환될 수 있으며; 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등의 치환되거나 비치환된 (C3-C7)시클로알킬; 페닐, 나프틸 등의 치환되거나 비치환된 아릴; 벤질 또는 펜에틸등의 (C1-C6)알킬을 포함하는 치환되거나 비치환된 아르알킬; 피리딜, 티에닐, 푸릴 등의 치환되거나 비치환된 헤테로아릴; 푸란메틸, 피리딘메틸, 옥사졸메틸, 옥사졸에틸 등의 치환되거나 비치환된 헤테로아르알킬; 아지리디닐, 피롤리디닐, 피페디디닐 등의 치환되거나 비치환된 헤테로사이클일; 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸 등의 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬; 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 벤조일 등의 아실 그룹; 치환되거나 비치환된 (C1-C6)알콕시카르보닐; 페녹시카르보닐, 나프틸옥시카르보닐 등의 치환되거나 비치환된아릴옥시카르보닐; 치환되거나 비치환된 (C1-C6)알킬아미노카르보닐; PhNHCO, 나프틸아미노카르보닐 등의 치환되거나 비치환된 아릴아미노카르보닐 등이 있다. 치환기는 할로겐, 히드록시, 니트로, 티오 또는 치환되거나 비치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 시클로알콕시, 아릴, 아르알킬, 아릴옥시, 아르알콕시, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 아실, 아실옥시, 히드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 아릴아미노, 아미노알킬, 알콕시카르보닐, 알킬아미노, 알콕시알킬, 알킬티오 그룹, 카르복실산 또는 그 유도체, 술폰산 또는 그 유도체로부터 선택될 수 있다. 치환기는 상기에서 정의한 바와 같다.
R8는 수소, 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C16)알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 펜틸, 헥실, 옥틸 등의 (C1-C12)알킬, 알킬 그룹은 치환될 수 있으며; 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등의 치환되거나 비치환된 (C3-C7)시클로알킬; 페닐, 나프틸 등의 치환되거나 비치환된 아릴; 피리딜, 티에닐, 푸릴 등의 치환되거나 비치환된 헤테로아릴; 푸란메틸, 피리딘메틸, 옥사졸메틸, 옥사졸에틸 등의 치환되거나 비치환된 헤테로아르알킬; 벤질 또는 펜에틸등의 (C1-C6)알킬을 포함하는 치환되거나 비치환된 아르알킬; 아지리디닐, 피롤리디닐, 피페디디닐 등의 치환되거나 비치환된 헤테로사이클일 등이 있다. R8상의 치환기는 할로겐, 히드록시, 니트로, 티오 또는 치환되거나 비치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 시클로알콕시, 아릴, 아르알킬, 아릴옥시, 아르알콕시, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 아실, 아실옥시, 히드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 아릴아미노, 아미노알킬, 알콕시카르보닐, 알킬아미노, 알콕시알킬, 알킬티오 그룹, 카르복실산 또는 그 유도체, 술폰산 또는 그 유도체로부터 선택될 수 있다. 치환기는 상기에서 정의한 바와 같다.
R9는 수소, (C1-C16)알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 펜틸, 헥실, 옥틸 등의 (C1-C12)알킬; 히드록시(C1-C6)알킬; 페닐, 나프틸 등의 아릴; 벤질 또는 펜에틸등의 아르알킬; 아지리디닐, 피롤리디닐, 피페디디닐 등의 헤테로사이클일; 피리딜, 티에닐, 푸릴 등의 헤테로아릴; 푸란메틸, 피리딘메틸, 옥사졸메틸, 옥사졸에틸 등의 헤테로아르알킬이다. 치환기는 히드록시, 할로겐, 니트로, 아미노, 알킬, 알콕시 또는 아릴에서 선택될 수 있다.
NR9으로 표시되는 적합한 카이랄 아민은 R(+)-α-에틸페닐아민, 나프틸에틸아민, S(+) 페닐글리시놀, 신코니딘, 에페드린, N-옥틸글루카민, N-메틸글루카민 등; 카이랄 아민 알콜, 예를 들어 페닐 글리시놀, 발린, t-로이신 등이다.
바람직하게는 R8와 R9는 함께 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐 등의 고리 구조를 형성할 수 있다.
적합한 R10및 R11는 수소, (C1-C16)알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 펜틸, 헥실, 옥틸, 노닐, 데실 등의 (C1-C12)알킬; 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 부틸옥시, 이소프로필옥시 등의 (C1-C6)알콕시; 페닐, 나프틸 등의 치환되거나 비치환된 아릴; 페녹시, 나프틸 옥시 등의 치환되거나 비치환된 아릴옥시; 벤질, 펜에틸, C6H5CH2CH2CH2등의 치환되거나 비치환된 아르알킬이다. 치환기는 히드록시, 할로겐, 니트로 또는 아미노에서 선택될 수 있다.
적합한 R12는 수소, (C1-C16)알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 펜틸, 헥실, 옥틸, 노닐, 데실 등의 (C1-C12)알킬; 페닐, 나프틸 등의 치환되거나 비치환된 아릴; 페녹시, 나프틸 옥시 등의 치환되거나 비치환된 아릴옥시; 벤질, 펜에틸, C6H5CH2CH2CH2등의 치환되거나 비치환된 아르알킬이다. 치환기는 히드록시, 할로겐, 니트로 또는 아미노에서 선택될 수 있다.
적합한 n은 0 내지 6의 정수이다.
적합한 m은 0 또는 6의 정수이다.
본 발명의 약제학적으로 수용가능한 염은 Li, Na, K, Ca, Mg Fe, Cu, Zn, Mn등의 무기염기의 염; N, N'-디아세틸에틸렌디아민, 베타인, 카페인, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코자민, 히드라바아민 이소프로필아민, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 프로카인, 푸린, 테오브로민, 글리시몰, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리메에틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민, 마다멘틸아민, 디에탄올아민, 메글루민, 에틸렌디아민, N,N'-디페닐에틸렌디아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, N-벤질 페닐에틸아민, 콜린, 수산화 콜린, 디시클로헥실아민, 메트포르민, 벤질아민, 페닐에틸아민, 디알킬아민, 트리알킬아민, 티아민, 아미노피리미딘, 아미노피리딘, 푸린, 스페르미딘 등의 유기 염기 ; 알킬페닐아민, 페닐 글리시놀 등의 카이랄 염기 염, 글리신, 알라닌, 발린, 로이신, 이소로이신, 노르로이신, 티로신, 시스틴, 시스테인, 메티오닌, 프로린, 히드록시 프롤린, 히스티딘, 오르니틴, 리신, 아르기닌, 세린, 트레오닌, 페닐알라닌 등의 천연 아미노산; 아미노산의 D-이성질체 또는 치환된 아미노 산; 구아니딘, 니트로, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐로부터 선택된 치환기로 치환된 구아니딘과 같은 비-천연 아미노산 염; 암모늄염 또는 치환된 암모늄염, 알루미늄 염등이다.
염은 산부가염을 포함할 수 있고, 적합한 것으로는, 황산염, 질산염, 인산염, 과염소산염, 붕산염, 할로겐화수소염, 아세트산염, 타르타르산염, 말레인산염, 메탄술폰산염, 벤조산염, 살리실산염, 구연산염, 숙신산염, 벤젠술폰산염, 히드록시나프톤산염, 아스코르빈산염, 글리세로인산염, 케토글루타르산염, 벤조나프토산염, 팔모산염 등이 있다. 약제학적으로 수용가능한 용매화합물은 수화물이거나 알콜과 같은 다른 결정화 용매를 포함할 수 있다.
본 발명에 특히 유용한 화합물은 다음의 화합물을 포함한다:
(±)에틸-3-[4-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-
2-에톡시 프로파노에이트;
(+)에틸-3-[4-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-
2-에톡시 프로파노에이트;
(-)에틸-3-[4-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-
2-에톡시 프로파노에이트;
(±) 3-[4-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-
2-에톡시 프로파노산 및 그 염;
(+) 3-[4-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-
2-에톡시 프로파노산 및 그 염;
(-) 3-[4-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-
2-에톡시 프로파노산 및 그 염;
(±)에틸-3-[4-N-헵틸-N-{2-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)에틸아미노}페닐]-2-에톡시 프로파노에이트;
(+)에틸-3-[4-N-헵틸-N-{2-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)에틸아미노}페닐]-2-에톡시 프로파노에이트;
(-)에틸-3-[4-N-헵틸-N-{2-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)에틸아미노}페닐]-2-에톡시 프로파노에이트;
(±) 3-[4-N-헵틸-N-{2-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)에틸아미노}페닐]-2-에톡시 프로파노산 및 그 염;
(+) 3-[4-N-헵틸-N-{2-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)에틸아미노}페닐]-2-에톡시 프로파노산 및 그 염;
(-) 3-[4-N-헵틸-N-{2-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)에틸아미노}페닐]-2-에톡시 프로파노산 및 그 염;
(±)메틸-2-에톡시-3-[4-N-헵틸-N-{2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)-2-옥소에틸)아미노메틸}페닐]프로파노에이트;
(+)메틸-2-에톡시-3-[4-N-헵틸-N-{2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)-2-옥소에틸)아미노메틸}페닐]프로파노에이트;
(-)메틸-2-에톡시-3-[4-N-헵틸-N-{2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)-2-옥소에틸)아미노메틸}페닐]프로파노에이트;
(±) 2-에톡시-3-[4-N-헵틸-N-{2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)-2-옥소에틸)아미노메틸}페닐]프로파노산 및 그 염;
(+) 2-에톡시-3-[4-N-헵틸-N-{2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)-2-옥소에틸)아미노메틸}페닐]프로파노산 및 그 염;
(-) 2-에톡시-3-[4-N-헵틸-N-{2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)-2-옥소에틸)아미노메틸}페닐]프로파노산 및 그 염;
(±)메틸-3-[4-{5-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)-5-옥소펜틸아미노}페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
(+)메틸-3-[4-{5-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)-5-옥소펜틸아미노}페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
(-)메틸-3-[4-{5-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)-5-옥소펜틸아미노}페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
(±)3-[4-{5-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)-5-옥소펜틸아미노}페닐]-2-에톡시프로파노산 및 그 염;
(+)3-[4-{5-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)-5-옥소펜틸아미노}페닐]-2-에톡시프로파노산 및 그 염;
(-)3-[4-{5-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)-5-옥소펜틸아미노}페닐]-2-에톡시프로파노산 및 그 염;
(±)메틸-3-[3-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
(+)메틸-3-[3-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
(-)메틸-3-[3-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
(±)3-[3-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노산 및 그 염;
(+)3-[3-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노산 및 그 염;
(-)3-[3-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노산 및 그 염;
(±)메틸-3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
(+)메틸-3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
(-)메틸-3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
(±)3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노산 및 그 염;
(+)3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노산 및 그 염;
(-)3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노산 및 그 염;
(±)메틸 2-에톡시-3-[4-{4-(3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필옥시)벤질}아미노페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
(+)메틸 2-에톡시-3-[4-{4-(3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필옥시)벤질}아미노페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
(-)메틸 2-에톡시-3-[4-{4-(3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필옥시)벤질}아미노페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
(±)메틸 2-에톡시-3-[3-{4-(3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필옥시)벤질}아미노페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
(+)메틸 2-에톡시-3-[3-{4-(3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필옥시)벤질}아미노페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
(-)메틸 2-에톡시-3-[3-{4-(3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필옥시)벤질}아미노페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
(±) 2-에톡시-3-[4-{4-(3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필옥시)벤질}아미노페닐]-2-에톡시프로파노산 및 그 염;
(+) 2-에톡시-3-[4-{4-(3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필옥시)벤질}아미노페닐]-2-에톡시프로파노산 및 그 염;
(-) 2-에톡시-3-[4-{4-(3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필옥시)벤질}아미노페닐]-2-에톡시프로파노산 및 그 염;
(±) 2-에톡시-3-[3-{4-(3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필옥시)벤질}아미노페닐]-2-에톡시프로파노산 및 그 염;
(+) 2-에톡시-3-[3-{4-(3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필옥시)벤질}아미노페닐]-2-에톡시프로파노산 및 그 염;
(-) 2-에톡시-3-[3-{4-(3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필옥시)벤질}아미노페닐]-2-에톡시프로파노산 및 그 염;
(±)에틸 2-에톡시-3-[4-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-4-일)프로필옥시)벤질}아미노페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
(+)에틸 2-에톡시-3-[4-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-4-일)프로필옥시)벤질}아미노페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
(-)에틸 2-에톡시-3-[4-(3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-4-일)프로필옥시)벤질}아미노페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
(±) 2-에톡시-3-[4-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-4-일)프로필옥시)벤질}아미노페닐]-2-에톡시프로파노산 및 그 염;
(+) 2-에톡시-3-[4-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-4-일)프로필옥시)벤질}아미노페닐]-2-에톡시프로파노산 및 그 염;
(-) 2-에톡시-3-[4-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-4-일)프로필옥시)벤질}아미노페닐]-2-에톡시프로파노산 및 그 염;
(±)에틸 2-에톡시-3-[4-{2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)에틸아미노)페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
(+)에틸 2-에톡시-3-[4-{2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)에틸아미노)페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
(-)에틸 2-에톡시-3-[4-{2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)에틸아미노)페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
(±) 2-에톡시-3-[4-{2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)에틸아미노)페닐]-2-에톡시프로파노산 및 그 염;
(+) 2-에톡시-3-[4-{2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)에틸아미노)페닐]-2-에톡시프로파노산 및 그 염;
(-) 2-에톡시-3-[4-{2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)에틸아미노)페닐]-2-에톡시프로파노산 및 그 염;
(±)메틸 2-에톡시-3-[4-[4-{2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)에톡시}페닐아미노메틸]페닐]프로파노에이트;
(+)메틸 2-에톡시-3-[4-[4-{2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)에톡시}페닐아미노메틸]페닐]프로파노에이트;
(-)메틸 2-에톡시-3-[4-[4-{2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)에톡시}페닐아미노메틸]페닐]프로파노에이트;
(±) 2-에톡시-3-[4-[4-{2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)에톡시}페닐아미노메틸]페닐]프로파노산 및 그 염;
(+) 2-에톡시-3-[4-[4-{2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)에톡시}페닐아미노메틸]페닐]프로파노산 및 그 염;
(-) 2-에톡시-3-[4-[4-{2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)에톡시}페닐아미노메틸]페닐]프로파노산 및 그 염;
(±)에틸 3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
(+)에틸 3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
(-)에틸 3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
(±)에틸 3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노에이트;
(+)에틸 3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노에이트;
(-)에틸 3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노에이트;
(±) 3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노산 및 그 염;
(+) 3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노산 및 그 염;
(-) 3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노산 및 그 염;
(±)에틸 3-[4-{3-(2-메틸-7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
(+)에틸 3-[4-{3-(2-메틸-7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
(-)에틸 3-[4-{3-(2-메틸-7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
(±) 3-[4-{3-(2-메틸-7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노산 및 그 염;
(+) 3-[4-{3-(2-메틸-7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노산 및 그 염;
(-) 3-[4-{3-(2-메틸-7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노산 및 그 염;
(±)에틸 3-[4-{3-(2-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
(+)에틸 3-[4-{3-(2-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
(-)에틸 3-[4-{3-(2-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
(±) 3-[4-{3-(2-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노산 및 그 염;
(+) 3-[4-{3-(2-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노산 및 그 염;
(-) 3-[4-{3-(2-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노산 및 그 염;
(±)에틸 3-[4-{3-(2-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노에이트;
(+)에틸 3-[4-{3-(2-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노에이트;
(-)에틸 3-[4-{3-(2-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노에이트;
(±) 3-[4-{3-(2-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노산 및 그 염;
(+) 3-[4-{3-(2-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노산 및 그 염;
(-) 3-[4-{3-(2-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노산 및 그 염;
(±)에틸 3-[4-{3-(2-프로필-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
(+)에틸 3-[4-{3-(2-프로필-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
(-)에틸 3-[4-{3-(2-프로필-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
(±) 3-[4-{3-(2-프로필-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노산 및 그 염;
(+) 3-[4-{3-(2-프로필-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노산 및 그 염;
(-) 3-[4-{3-(2-프로필-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노산 및 그 염;
(±)에틸 (2S)-3-[4-{3-(2-프로필-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노에이트;
(+)에틸 (2S)-3-[4-{3-(2-프로필-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노에이트;
(-)에틸 (2S)-3-[4-{3-(2-프로필-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노에이트;
(±) 3-[4-{3-(2-프로필-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노산 및 그 염;
(+) 3-[4-{3-(2-프로필-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노산 및 그 염;
(-) 3-[4-{3-(2-프로필-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노산 및 그 염;
(±)에틸 2-이소프로폭시-3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]프로파노에이트;
(+)에틸 2-이소프로폭시-3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]프로파노에이트;
(-)에틸 2-이소프로폭시-3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]프로파노에이트;
(±) 2-이소프로폭시-3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]프로파노산 및 그 염;
(+) 2-이소프로폭시-3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]프로파노산 및 그 염;
(-) 2-이소프로폭시-3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]프로파노산 및 그 염;
(±)에틸 3-[4-{3-(2-메틸-7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노에이트;
(+)에틸 3-[4-{3-(2-메틸-7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노에이트;
(-)에틸 3-[4-{3-(2-메틸-7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노에이트;
(±) 3-[4-{3-(2-메틸-7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노산 및 그 염;
(+) 3-[4-{3-(2-메틸-7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노산 및 그 염;
(-) 3-[4-{3-(2-메틸-7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노산 및 그 염;
[2S,N(1R)]-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-에톡시-3-[4-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]프로판아미드;
[2R,N(1R)]-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-에톡시-3-[4-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]프로판아미드;
[2S,N(1R)]-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-에톡시-3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]프로판아미드;
[2R,N(1R)]-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-에톡시-3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]프로판아미드;
[2S,N(1R)]-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-에톡시-3-[4-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]프로판아미드 염산염;
[2R,N(1R)]-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-에톡시-3-[4-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]프로판아미드 염산염.
본 발명에 따라, R5와 R6가 결합을 형성하고, Y가 산소 또는 황이고, W는 NR12, O-아릴-(CR10R11)o-NR12이고, 다른 치환기는 상기한 바와 같은 일반식(I)의 화합물은 하기 화학반응식-I에 도시된 어느 경로로 제조할 수 있다.
화학반응식-I
경로(1): L1이 할로겐 원자, 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, p-니트로벤젠술포네이트, 아세테이트, 술패이트, 포스패이트, 히드록시 등의 이탈기인 일반식(IIIa)의 화합물을, W는 NR12, O-아릴-(CR10R11)o-NR12이고, 다른 치환기는 상기한 바와 같은 일반식(IIIb)의 화합물과, 염기 존재하에 반응시켜 치환기가 상기한 바와 같은 일반식(I)의 화합물을 제조할 수 있다. 염기는, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산세슘등과 같은 금속의 탄산염; 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 중탄산세슘과 같은 금속의 중탄산염; NaH, KH와 같은 알칼리금속의 수소화물; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화세슘등과 같은 금속의 수산화물; NaOMe, NaOEt, K+BuO-등의 알콕사이드; 구아니딘, 트리에틸아민, N-메틸-모르폴린 등과 이들의 혼합물을 사용한다. 반응은 THF, 디옥산, DMF, DMSO, DME, 톨루엔, 벤젠, 아세톤, 디메틸 아세트아미드, 아세토니트릴 등의 용매 또는 이들의 혼합물의 존재하에 수행될 수 있다. 테트라알킬암모늄 할라이드 또는 테트라알킬암모늄 하이드록사이드 등의 상전이 촉매를 사용할 수도 있다. 반응 온도는 0℃ 내지 150℃, 바람직하게는 10℃ 내지 120℃이다. L1이 히드록시일 때, 반응은 DEAD, DIAD 등의 시약을 사용하는 미쯔노부 조건에서 수행될 수 있다. 일반식(IIIa)의 화합물은 모든 치환기는 상기한 바와 같은 식(IVc)의 화합물을
L1및 다른 치환기가 상기한 바와 같은 식 (IVd)의 화합물과 반응하여 얻는다.
경로(2): 모든 치환기는 상기한 바와 같은 일반식(IIIc)의 화합물을, L1이 할로겐 원자, 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, p-니트로벤젠술포네이트, 아세테이트, 술패이트, 포스패이트, 히드록시 등의 이탈기인 일반식(IIId)의 화합물과, 염기 존재하에 반응시켜 치환기가 상기한 바와 같은 일반식(I)의 화합물을 제조할 수 있다. 염기는, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산세슘등과 같은 금속의 탄산염; 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 중탄산세슘과 같은 금속의 중탄산염; NaH, KH와 같은 알칼리금속의 수소화물; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화세슘등과 같은 금속의 수산화물; NaOMe, NaOEt, K+BuO-등의 알콕사이드; 구아니딘, 트리에틸아민, N-메틸-모르폴린 등과 이들의 혼합물을 사용한다. 반응은 THF, 디옥산, DMF, DMSO, DME, 톨루엔, 벤젠, 아세톤, 디메틸 아세트아미드, 아세토니트릴 등의 용매 또는 이들의 혼합물의 존재하에 수행될 수 있다. 테트라알킬암모늄 할라이드 또는 테트라알킬암모늄 하이드록사이드 등의 상전이 촉매를 사용할 수도 있다. 반응 온도는 0℃ 내지 150℃, 바람직하게는 10℃ 내지 120℃이다. L1이 히드록시일 때, 반응은 DEAD, DIAD 등의 시약을 사용하는 미쯔노부 조건에서 수행될 수 있다.
경로(3): 모든 치환기는 상기한 바와 같은 일반식(IIIe)의 화합물을, R13이 (C1-C6)알킬이고 나머지 치환기는 상기한 바와 같은 일반식(IIIf)의 화합물과, NaH, KH와 같은 알칼리금속의 수소화물 또는 CH3Li, BuLi 등와 같은 유기리튬 또는 NaOMe, NaOEt, K+BuO-등의 알콕사이드 또는 이들의 혼합물의 존재하에 반응시켜, R5와 R6이 결합을 형성하는 일반식(I)의 화합물을 제조할 수 있다. 반응은 THF, 디옥산, DMF, DMSO, DME 등의 용매 또는 이들의 혼합물의 존재하에 수행될 수 있다. HMPA를 보조용매로 사용할수도 있다. 반응 온도는 -78℃ 내지 50℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 30℃이다. 반응은 무수 조건하에서 더욱 효과적으로 수행된다. 일반식(IIIf)의 화합물은 문헌(Annalen. Chemie, (1996)53, 699)에 기재된 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명에 따라, R5은 수소, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 저급 알킬, 임의로 치환된 아르알킬 그룹이고 R6수소, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 저급 알킬, 아실, 또는 임의로 치환된 아르알킬 그룹이며, Y가 산소원자이며, W는 NR12, O-아릴-(CR10R11)o-NR12이고, 다른 치환기는 상기한 바와 같은 일반식(I)의 화합물을 하기 화학반응식-II에 의해 제조할 수 있다:
화학반응식-II
경로(4): R5, R6이 결합을 형성하고 Y가 산소이며, 다른 치환기는 상기한 바와 같은 일반식(I)의 화합물 나타내는, 일반식(IVa)의 화합물을 환원시켜 R5, R6이 수소인 일반식(I)의 화합물을 제조할 수 있다. 환원은 수소 가스와 Pd/C, Rh/C, Pt/C 촉매 또는 촉매 혼합물을 사용하여 행해질 수 있다. 디옥산, 아세트산, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 등의 용매를 사용할 수 있다. 대기압에서 80psi의 압력이 사용될 수 있다. 반응시간을 감소시키기 위해 고압이 사용될 수 도 있다. 촉매는 바람직하게는 5-10% Pd/C이고, 사용되는 촉매의 양은 1-50%w/w이다. 반응은 또한, 알콜 중의 마그네슘 또는 알콜 중의 나트륨 아말감과 같은 금속 용매 환원을 이용할 수도 있다. 광학 활성형의 일반식(I)의 화합물을 얻기 위해서는 수소화를 카이랄 리간드를 포함하는 금속 촉매 존재하에 행할 수 있다. 금속 촉매로는 로듐, 루테늄, 인듐 등이 있다. 카이랄 리간드는 바람직하게는 (2S, 3S)-비스(디페닐-포스피노)부탄, 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄, 1,2-비스(2-메톡시페닐페닐포스피노)에탄, (-)-2,3-이소프로필리덴-2,3-디히드록시-1,4-비스(디페닐-포스피노)부탄 등이 있다. 적당한 카이랄 촉매를 사용하여 광학적으로 순수한 일반식(I)의 화합물을 얻을 수 있다.
경로(5)L1가 할로겐 원자, 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, p-니트로벤젠술포네이트, 아세테이트, 술패이트, 포스패이트, 히드록시 등의 이탈기이고, 다른 치환기는 상기한 바와 같은 일반식(IIIe)의 화합물을 NaH, KH와 같은 알칼리금속의 수소화물, CH3Li, LiN(ipr)2,LiHMDS, LiN(Et)2, NaHMDS, KHMDS, BuLi 등와 같은 유기리튬 또는 NaOMe, NaOEt, K+BuO-등의 알콕사이드 또는 이들의 혼합물의 존재하에 반응시켜 R5, R6이 수소이고 다른 치환기는 상기한 바와 같은 일반식(I)의 화합물을 제조할 수 있다. 반응은 THF, 디옥산, DMF, DMSO, DME 등의 용매 또는 이들의 혼합물의 존재하에 수행될 수 있다. HMPA를 보조용매로 사용할수도 있다. 반응 온도는 -78℃ 내지 50℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 30℃이다. 반응은 무수 조건하에서 더욱 효과적으로 수행된다.
본 발명의 다른 예에 따라, Y는 산소 또는 황이고, W는 NR12, O-아릴-(CR10R11)o-NR12이고, 여기서 o는 0-6의 정수이며, 다른 치환기는 상기한 바와 같은 일반식(I)의 화합물을 하기 화학반응에 의해 제조할 수 있다:
L1가 할로겐 원자, 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, p-니트로벤젠술포네이트, 아세테이트, 술패이트, 포스패이트, 히드록시 등의 이탈기이고, 다른 치환기는 상기한 바와 같은 일반식(IIIg)의 화합물을,
W는 NR12, R12는 수소이고 다른 치환기는 상기한 바와 같은 일반식(IIIb)의 화합물과
염기 존재하에 반응시킨다. 염기는, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산세슘등과 같은 금속의 탄산염; 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 중탄산세슘과 같은 금속의 중탄산염; NaH, KH와 같은 알칼리금속의 수소화물; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화세슘등과 같은 금속의 수산화물; NaOMe, NaOEt, K+BuO-등의 알콕사이드; 구아니딘, 트리에틸아민, N-메틸-모르폴린 등과 이들의 혼합물을 사용한다. 반응은 THF, 디옥산, DMF, DMSO, DME, 톨루엔, 벤젠, 아세톤, 디메틸 아세트아미드, 아세토니트릴 등의 용매 또는 이들의 혼합물의 존재하에 수행될 수 있다. 테트라알킬암모늄 할라이드 또는 테트라알킬암모늄 하이드록사이드 등의 상전이 촉매를사용할 수도 있다. 반응 온도는 0℃ 내지 150℃, 바람직하게는 10℃ 내지 120℃이다. L1이 히드록시일 때, 반응은 DEAD, DIAD 등의 시약을 사용하는 미쯔노부 조건에서 수행될 수 있다.
본 발명의 또 다른 예에 따라, Y는 산소이고, W는 NR12, O-아릴-(CR10R11)o-NR12이고, 다른 치환기는 상기한 바와 같은 일반식(I)의 화합물을 하기 화학반응에 의해 제조할 수 있다:
n 및 p 가 0-6의 정수이고 G1이 NH2또는 포르밀이고 다른 치환기는 상기한 바와 같은 일반식(IIIi)의 화합물을,
q는 0-6의 정수이고, G2이 NH2또는 포르밀이고 다른 치환기는 상기한 바와 같은 일반식(IIIh)의 화합물과, CH2Cl2, CHCl3, 클로로벤젠, 벤젠, THF 등의 용매 중에서,p-톨루엔술폰산, TFA, TfOH, BF3-OEt2등의 촉매 존재하여 반응시킨다. 반응 온도는 10℃ 내지 100℃, 바람직하게는 10℃ 내지 60℃이다. 초기에 생성되는 이민 생성물은 메탄올, 에탄올 등의 용매중에서 Na(CN)BH3-HCl(참고: Hutchins, R. O. et al J. Org. Chem. 1983, vol 48, 3433-3428), H2-Pd/C, H2-Pt/C, H2-Ph/C 등을 사용하여 환원시킬 수 있다.
R8이 수소인 일반식(I)의 화합물은, R8이 수소가 아닌 상기의 치환기인 일반식(I)의 화합물을 공지의 방법을 사용하여 수소화시켜 전환시킬 수 있다. 수소화는 탄산나트륨과 같은 염기와 메탄올, 에탄올 등의 용매중에서 수행될 수 있다. 반응 온도는 20℃ 내지 40℃, 바람직하게는 25℃ 내지 30℃이다. 반응 시간은 2 내지 12시간, 바람직하게는 4 내지 8시간이다.
Y가 산소이고 R8이 수소 또는 저급 알킬인 일반식(I)의 화합물을, 식 NHR8R9, 여기서 R8, R9는 상기한 바와 같은, 의 적당한 아민과 반응시켜 Y가 NR9이고 다른 치환기는 상기한 바와 같은 일반식(I)의 화합물로 전환시킬 수 있다. YR8이 OH인 일반식(I)의 화합물을, 옥살일 할라이드, 티오닐 클로라이드 등의 적당한 제제와 반응시키고, 식 NHR8R9, 여기서 R8, R9는 상기한 바와 같은, 의 적당한 아민으로 처리하여, 산할라이드, 바람직하게는 YR8=Cl0인 일반식(I)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 또, YR8이 OH인 일반식(I)의 화합물을, 아세틸 클로라이드, 아세틸 브로마이드, 피발로일 클로라이드, 디클로로벤조일 클로라이드 등의 산 할라이드와 반응시켜 혼합 무수물을 제조할 수 있다. 반응은 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필 에틸아민 등의 적당한 염기 존재하에 수행된다. 용매는 할로겐화된 탄화수소, 예를들어 CHCl3, CH2Cl2; 탄화수소, 예를 들어 톨루엔, 벤젠, 크실렌 등을 사용할 수 있다. 반응은 -40 ℃ 내지 40℃, 바람직하게는 0℃ 내지 20℃에서 행해진다. 제조된 산할라이드 또는 혼합 무수물은 식 NHR8R9, 여기서 R8, R9는 상기한 바와 같은, 의 적당한적당한 아민으로 더 처리하여 Y가 NR9이고 다른 치환기는 상기한 바와 같은 일반식(I)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 다른 예는 하기 식 (IIIb)의 신규의 중간체, 이들의 유도체, 이들의 유사체, 이들의 호변이체, 이들의 입체이성질체, 이들의 동질이상체, 이들의 염, 이들의 용매화합물에 관한 것이다:
상기 식에서, W는 NR12, 여기서 R12는 수소, R10및 R11은 같거나 다르고 수소 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 알콕시, 아릴 또는 아르알킬 그룹; Ar은 비치환되거나 치환된 이가의 단일 또는 융합된 방향족 또는 헤테로사이클 그룹; R5는 수소, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 알킬, 치환되거나 비치환된 아르알킬 그룹 또는 인접한 그룹 R6와 함께 결합을 형성하고; R6는 수소, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 알킬그룹, 아실, 치환되거나 비치환된 아르알킬 그룹 또는 인접한 그룹 R5와 함께 결합을 형성하고; R7는 수소 또는 치환되거나 비치환된, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 아실, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 그룹; R8는 수소 또는 치환되거나 비치환된, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 그룹; Y는 산소, 황 또는 NR13그룹을 포함하고, R13는 수소, 치환되거나 비치환된, 알킬, 아릴, 히드록시알킬, 아르알킬, 헤테로사이클일, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬그룹; R8와 R13은 함께 치환되거나 비치환된, 탄소원자를 포함하고 임의로 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5원 또는 6원환을 형성하고; m과 n은 0-6의 정수이다.
m은 0이고 다른 치환기는 상기한 바와 같은 식 (IIIb)의 신규의 중간체는 하기 식(IIIj)의 화합물을 가스상 수소 및 Pd/C, Rh/C, Pt/C, 라니니켈 등의 촉매 존재하에서 반응시켜 제조할 수 있다.
R7및 R8그리고 Ar은 상기한 바와 같다. 촉매 혼합물을 사용할 수도 있다. 디옥산, 아세트산, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 등의 용매를 사용할 수 있다. 대기압에서 80psi의 압력이 사용될 수 있다. 촉매는 바람직하게는 5-10% Pd/C이고, 사용되는 촉매의 양은 1-50%w/w이다. 반응은 또한, 알콜 중의 마그네슘 또는 알콜 중의 나트륨 아말감과 같은 금속 용매 환원을 이용할 수도 있다. 광학 활성형의 일반식(I)의 화합물을 얻기 위해서는 수소화를 카이랄 리간드를 포함하는 금속 촉매 존재하에 행할 수 있다. 금속 촉매로는 로듐, 루테늄, 인듐 등이 있다. 카이랄 리간드는 바람직하게는 (2S, 3S)-비스(디페닐-포스피노)부탄, 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄, 1,2-비스(2-메톡시페닐페닐포스피노)에탄, (-)-2,3-이소프로필리덴-2,3-디히드록시-1,4-비스(디페닐-포스피노)부탄 등이 있다.(참고: Principle of Asymmetric Synthesis, Tet, Org. Chem. Series Vol 14, pp311-316, Ed. Baldwin J.E.).
식(IIIj)의 화합물은 Ar이 상기한 바와 같은 식 (IIIm)의 화합물을
R13이 (C1-C6)알킬그룹이고 다른 치환기는 상기한 바와 같은 식 (IIIf)의 화합물과
NaH, KH와 같은 알칼리금속의 수소화물, CH3Li, BuLi 등와 같은 유기리튬 또는 NaOMe, NaOEt, K+BuO-등의 알콕사이드 또는 이들의 혼합물의 존재하에 반응시켜 얻을 수 있다. 반응은 THF, 디옥산, DMF, DMSO, DME 등의 용매 또는 이들의 혼합물의 존재하에 수행될 수 있다. HMPA를 보조용매로 사용할수도 있다. 반응 온도는 -78℃ 내지 50℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 30℃이다. 반응은 무수 조건하에서 더욱 효과적으로 수행된다. 일반식(IIIf)의 화합물은 문헌(Annalen. Chemie, (1996)53, 699)에 기재된 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 다른 예에서, m은 0이고 다른 치환기는 상기한 바와 같은 식 (IIIb)의 신규의 중간체는 하기 식(IIIk)의 화합물을 디아조화하여 식(IIIl)의 화합물을 만들고, 식(IIIl)의 화합물을 환원시켜 식 (IIIb)의 화합물을 제조하는 방법으로 제조할 수도 있으며, 하기 화학반응식-III에 도시하였다:
화학반응식-III
일반식(IIIk)의 화합물을 디아조화하여 식(IIIl)의 화합물을 얻는 반응은 소듐 나이트라이트, 이소아밀 나이트라이트, 포타슘 나이트라이트, 암모늄나이트라이트 등의 디아조화제를 사용하여 황산, 염산, 아세트산 등의 산 조건하에서 또, THF, 디옥산, 에테르, 벤젠 또는 이들의 혼합물인 용매 존재하에 수행된다.
에스테르화는 디에틸 설패이트, 디메틸 설패이트 등의 알킬 설패이트, 요오드화 에틸, 요오드화 메틸 등의 알킬 할라이드를 사용하여, 톨루엔, 벤젠 등의 탄화수소나 DMF, DMSO, 아세토니트릴, TBF, 메틸 이소부틸 케톤(MIBK)등의 용매와, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 소듐 메톡사이드, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨 등과 같은 염기 존재하에 진행한다.
식(IIIl)의 화합물을 환원시켜 식 (IIIb)의 화합물을 제조하는 반응은 가스상 수소 및 Pd/C, Rh/C, Pt/C, 라니니켈 등의 촉매 존재하에서 수행할 수 있다. 촉매 혼합물을 사용할 수도 있다. 디옥산, 아세트산, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 등의 용매를 사용할 수 있다. 대기압에서 80psi의 압력이 사용될 수 있다.촉매는 바람직하게는 5-10% Pd/C이고, 사용되는 촉매의 양은 1-50%w/w이다. 반응은 또한, 알콜 중의 마그네슘 또는 알콜 중의 나트륨 아말감과 같은 금속 용매 환원을 이용할 수도 있다. 광학 활성형의 일반식(I)의 화합물을 얻기 위해서는 수소화를 카이랄 리간드를 포함하는 금속 촉매 존재하에 행할 수 있다. 금속 촉매로는 로듐, 루테늄, 인듐 등이 있다. 카이랄 리간드는 바람직하게는 (2S, 3S)-비스(디페닐-포스피노)부탄, 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄, 1,2-비스(2-메톡시페닐페닐포스피노)에탄, (-)-2,3-이소프로필리덴-2,3-디히드록시-1,4-비스(디페닐-포스피노)부탄 등이 있다.(참고: Principle of Asymmetric Synthesis, Tet, Org. Chem. Series Vol 14, pp311-316, Ed. Baldwin J.E.).
본 발명의 다른 예에서, m 이 1-6이고 다른 치환기는 상기한 바와 같은 식 (IIIb)의 화합물은 하기 화학반응식-IV에 에 의해 제조될 수 있다.
화학반응식-IV
일반식 (IIIf)의 화합물과 식(IIIn)의 화합물로 식(IIIo)의 화합물을 제조하는 반응은 NaH, KH와 같은 알칼리금속의 수소화물 또는 CH3Li, BuLi 등와 같은 유기리튬 또는 NaOMe, NaOEt, K+BuO-등의 알콕사이드 또는 이들의 혼합물의 존재하에 수행될 수 있다. 반응은 THF, 디옥산, DMF, DMSO, DME 등의 용매 또는 이들의 혼합물의 존재하에 수행될 수 있다. HMPA를 보조용매로 사용할수도 있다. 반응 온도는 -78℃ 내지 50℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 30℃이다.
식((IIIo)의 화합물을 환원시켜 식(IlIp)를 제조하는 반응은 가스상 수소 및 Pd/C, Rh/C, Pt/C, 라니니켈 등의 촉매 존재하에서 수행할 수 있다. 촉매 혼합물을 사용할 수도 있다. 디옥산, 아세트산, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 등의 용매를 사용할 수 있다. 대기압에서 80psi의 압력이 사용될 수 있다. 촉매는 바람직하게는 5-10% Pd/C이고, 사용되는 촉매의 양은 1-50%w/w이다. 반응은 또한, 알콜 중의 마그네슘 또는 알콜 중의 나트륨 아말감과 같은 금속 용매 환원을 이용할 수도 있다. 광학 활성형의 일반식(I)의 화합물을 얻기 위해서는 수소화를 카이랄 리간드를 포함하는 금속 촉매 존재하에 행할 수 있다. 금속 촉매로는 로듐, 루테늄, 인듐 등이 있다. 카이랄 리간드는 바람직하게는 (2S, 3S)-비스(디페닐-포스피노)부탄, 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄, 1,2-비스(2-메톡시페닐페닐포스피노)에탄, (-)-2,3-이소프로필리덴-2,3-디히드록시-1,4-비스(디페닐-포스피노)부탄 등이 있다.
일반식 (IIIp)의 화합물과 식(Illq)의 화합물의 반응은 CH2Cl2, CHCl3, 클로로벤젠, 벤젠, THF 등의 용매 중에서, p-톨루엔술폰산, TFA, TfOH, BF3-OEt2등의 촉매 존재하여 반응시킨다. 반응 온도는 10℃ 내지 100℃, 바람직하게는 10℃ 내지 60℃이다. 초기에 생성되는 이민 생성물은 메탄올, 에탄올 등의 용매중에서 Na(CN)BH3-HCl(참고: Hutchins, R. O. et al J. Org. Chem. 1983, vol 48, 3433-3428), H2-Pd/C, H2-Pt/C, H2-Ph/C 등을 사용하여 환원시킬 수 있다.
본 발명의 다른 예에서, m 이 0 또는 1이고 다른 치환기는 상기한 바와 같은 식 (IIIb)의 화합물은 식(IIIk)의 화합물을 디아조화하여 식(Va)의 화합물을 만들고, 식(Va)의 화합물을 R70H과 같은 알콜 존재하에 분해하여 식(IIIl)의 화합물로 만든 다음, 식(IIIl)의 화합물을 환원시켜 식(IIIb)를 만드는 방법에 의해 제조될 수 있다. 반응식은 하기 화학반응식-V 에 게시하였다.
화학반응식-V
m is 0이고, R6가 수소이며 다른 치환기는 상기한 바와 같은 식(IIIk)의 화합물을 디아조화하여 식(Va)의 화합물을 얻는 반응은 소듐 나이트라이트, 이소아밀나이트라이트, 포타슘 나이트라이트, 암모늄나이트라이트 등의 디아조화제를 사용하여, 촉매량의 아세트산, 프로피온산 등의 카르복실산 조건하에서 또, 클로로포름, 클로로벤젠, 디클로로에탄 또는 이들의 혼합물인 용매 존재하에 수행된다. 반응온도는 실온 내지 환류온도이고 반응시간은 0.5 내지 16시간이다.
R70H과 같은 알콜 존재하에 식(Va)의 아릴알킬 디아조 아세테이트를 분해하여 R7가 수소를 제외하고는 상기한 바와 같고 다른 치환기는 상기한 바와 같은 식(IIIl)의 화합물을 제조하는 반응은 적절한 촉매, 예를 들어 Rh(II)아세테이트, Cu(I) 또는 Rh(II)의 염/착물등에 의해 촉진될 수 있다(Bio. Org. Med. Chem. Lett., 1996, 2121-2126).
식(IIIl)의 화합물을 환원시켜 모든 치환기가 상기한 바와 같은 식(IIIb)를 만드는 반응은 가스상 수소 및 Pd/C, Rh/C, Pt/C, 라니니켈 등의 촉매 존재하에서 수행할 수 있다. 촉매 혼합물을 사용할 수도 있다. 디옥산, 아세트산, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 등의 용매를 사용할 수 있다. 대기압에서 80psi의 압력이 사용될 수 있다. 촉매는 바람직하게는 5-10% Pd/C이고, 사용되는 촉매의 양은 1-50%w/w이다. 반응은 또한, 바람직하게는 메탄올인 알콜 중의 마그네슘, 철, 주석, 사마리움 또는 알콜 중의 소듐 아말감과 같은 금속 용매 환원으로 수행될 수도 있다. 수소화는 또한 암모늄포르매이트, 사이클로헥스-1,4-디엔 형태의 수소 주게를 사용하여 pd/c 조건에서 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트등의 용매 존재하에서 수행될 수도 있다.
본 발명의 다른 예에서, m이 0, R5= R6= H 이고 다른 치환기는 상기한 바와 같은 식(IIIb)의 대장체의 순수 형태는 하기 화학반응식-VI에 의해 제조된다.
화학반응식-VI
모든 치환기는 상기한 바와 같은 식(VIa)의 화합물을 디아조화하여 식(VIb)의 화합물을 얻는 반응은 소듐 나이트라이트, 이소아밀 나이트라이트, 포타슘 나이트라이트, 암모늄나이트라이트 등의 디아조화제를 사용하여 황산, 염산, 아세트산 등의 산 조건하에서 또, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알콜; THF, 디옥산, 아세톤 또는 이들의 혼합물인 용매 존재하에 수행된다.
일반식 (Vlb)의 화합물을 에스테르화하여 일반식 (VIc)의 화합물을 얻는 반응은 톨루엔, 벤젠, 디에틸에테르, TBF, DMF, DME HMPA 등의 작당한 용매에서 NaH, KH, KOH 등의 염기를 사용하여 일반식 (Vlb)의 화합물의 수소를 제거한 다음 요오드화 에틸이나 요오도화 메틸 등의 알킬 할라이드를 사용하여 처리한다. 다른 알킬화제로는 Et3O+BF4 -, Me30+BF4 -, 디알킬설패이트 등이 있다. 반응 온도는 0 ℃ 내지 100 ℃이다.
식(VIc)의 화합물을 니트로화하여 n이 0이고 다른 치환기는 상기한 바와 같은 일반식(Vld)의 화합물을 얻는 반응은 발연질산, N205, 진한 질산과 진한 황산의 혼합물, 또는 질산과 무수아세트산 혼합물과 같은 니트로화제를 사용하여 용매 존재하에 또는 용매 없이 수행한다. 반응온도는 -10℃ 내지 실온이고 반응시간은 0.5 내지 4 시간이다. (참고- Org. Synth. Col. Vol. I, 396)
식(VId)의 화합물을 식(IIlb)의 화합물로 환원시키는 반응은, 가스상 수소 또는 암모늄포르매이트, 사이클로헥스-1,4-디엔 형태의 수소 주게를 사용하여 Pd/C, Rh/C, Pt/C, 라니니켈 등의 촉매 존재하에서 수행할 수 있다. 촉매 혼합물을 사용할 수도 있다. 디옥산, 아세트산, 에틸 아세테이트, 에탄올, 메탄올 등의 용매를 사용할 수 있다. 대기압에서 80psi의 압력이 사용될 수 있다. 촉매는 바람직하게는 5-10% Pd/C이고, 사용되는 촉매의 양은 1-50%w/w이다. 반응은 또한, 바람직하게는 메탄올인 알콜 중의 마그네슘, 철, 주석, 사마리움 또는 알콜 중의 소듐 아말감과 같은 금속 용매 환원으로 수행될 수도 있다.
본 발명의 또 다른 예에서, m이 0, R5= R6= H 이고 다른 치환기는 상기한 바와 같은 식(IIIb)의 대장체의 순수 형태는 하기 화학반응식-VII에 의해 제조된다.
화학반응식-VII
모든 치환기는 상기한 바와 같은 식(VIIa)의 화합물을 디아조화하여 식 (VIIb)의 화합물을 얻는 반응은 소듐 나이트라이트, 이소아밀 나이트라이트, 포타슘 나이트라이트, 암모늄나이트라이트 등의 디아조화제를 사용하여 황산, 염산, 아세트산 등의 산 조건하에서 또, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알콜; THF, 1,4-디옥산등의 에테르; 아세톤 메틸에틸케톤 등의 케톤 또는 이들의 혼합물인 용매 존재하에 수행된다.
식 (VIIb)의 화합물을 에스테르화하여 식(VIIc)의 화합물을 얻는 반응은 식 R8OH의 적당한 알콜을 사용하여 행해진다. 여기서 R8은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸 등의 저급 알킬이다. 적절한 촉매로는 진한 황산, 건조 HCl, BF3-OEt2,등이 있다. 반응은 사용되는 알콜의 환류온도에서 행해진다. 다른 알킬화제로는 디아조메탄, Et3O+BF4 -, Me30+BF4 -, 등이 있다.
식(VIlc)의 화합물을 선택적으로 0-알킬화하여 식(VIId)의 화합물을 얻는 반응은 디에틸 설패이트, 디메틸 설패이트 등의 알킬 설패이트; 요오드화 에틸, 요오드화 메틸, 요오드화 n-프로필, 브롬화 n-프로필, 요오드화 이소프로필 등의 알킬 할라이드를 사용하여 톨루엔, 벤젠 등의 탄화수소; 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드 등의 용매 중에서, 분자체 및 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 소듐 메톡사이드, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨 등의 염기 존재하에 수행된다. 중금속 산화물, 예를 들어 A920, PbO, HgO는 알킬 할라이드가 알킬화제로 사용되는 경우 함께 사용된다. 테트라부틸암모늄클로라이드, 테트라부틸암모늄브로마이드 등의 테트라알킬암모늄 할라이드 또는 테트라알킬암모늄 하이드록사이드 등의 상전이 촉매를 사용할 수도 있다.
식(Vlld) 화합물을 식(Iffb) 화합물로 환원시키는 반응은, 가스상 수소 또는 암모늄포르매이트, 사이클로헥스-1,4-디엔 형태의 수소 주게를 사용하여 Pd/C, Rh/C, Pt/C, 라니니켈 등의 촉매 존재하에서 수행할 수 있다. 촉매 혼합물을 사용할 수도 있다. 디옥산, 아세트산, 에틸 아세테이트, 에탄올, 메탄올 등의 용매를 사용할 수 있다. 대기압에서 80psi의 압력이 사용될 수 있다. 촉매는 바람직하게는 5-10% Pd/C이고, 사용되는 촉매의 양은 1-50%w/w이다. 반응은 또한, 바람직하게는 메탄올인 알콜 중의 마그네슘, 철, 주석, 사마리움 또는 알콜 중의 소듐 아말감과 같은 금속 용매 환원으로 수행될 수도 있다.
본 발명의 또 다른 예에서, m이 0, R5= R6= H 이고 다른 치환기는 상기한 바와 같은 식(IIIb)의 대장체의 순수 형태는 하기 화학반응식-VIII에 의해 제조된다.
화학반응식-VIII
식(VHa)화합물을 디아조화하여 식 (VIIb)의 화합물을 얻는 반응은 소듐 나이트라이트, 이소아밀 나이트라이트, 포타슘 나이트라이트, 암모늄나이트라이트 등의 디아조화제를 사용하여 황산, 염산, 아세트산 등의 산 조건하에서 또, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알콜; THF, 1,4-디옥산등의 에테르; 아세톤 메틸에틸케톤 등의 케톤 또는 이들의 혼합물인 용매 존재하에 수행된다.
식(VIlb)의 화합물을 에스테르화하여 식(VIIc)의 화합물을 얻는 반응은 식 R8OH의 적당한 알콜을 사용하여 행해진다. 여기서 R8은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸 등의 저급 알킬이다. 적절한 촉매로는 진한 황산, 건조 HCl, BF3-OEt2,등이 있다. 반응은 사용되는 알콜의 환류온도에서 행해진다. 다른 알킬화제로는 디아조메탄, Et3O+BF4 -, Me30+BF4 -, 등이 있다.
식(VIIc)의 화합물을 식(VIIIa)화합물로 환원시키는 반응은, 가스상 수소 또는 암모늄포르매이트, 사이클로헥스-1,4-디엔 형태의 수소 주게를 사용하여 Pd/C, Rh/C, Pt/C, 라니니켈 등의 촉매 존재하에서 수행할 수 있다. 촉매 혼합물을 사용할 수도 있다. 디옥산, 아세트산, 에틸 아세테이트, 에탄올, 메탄올 등의 용매를 사용할 수 있다. 대기압에서 80psi의 압력이 사용될 수 있다. 촉매는 바람직하게는 5-10% Pd/C이고, 사용되는 촉매의 양은 1-50%w/w이다. 반응은 또한, 바람직하게는 메탄올인 알콜 중의 마그네슘, 철, 주석, 사마리움 또는 알콜 중의 소듐 아말감과 같은 금속 용매 환원으로 수행될 수도 있다.
식(VIIIa)의 화합물을 N,N-디벤질화하여 식(VllIb) 화합물을 얻는 반응은, 벤질 브로마이드, 벤질 클로라이드 등의 벤질 할라이드를 사용하여 톨루엔, 벤젠 등의 탄화수소 또는 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭사이드 등의 용매 중에서 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 소듐 메톡사이드, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨 등의 염기 존재하에 수행된다. 테트라부틸암모늄클로라이드, 테트라부틸암모늄브로마이드 등의 테트라알킬암모늄 할라이드 또는 테트라알킬암모늄 하이드록사이드 등의 상전이 촉매를 사용할 수도 있다. 반응은 실온 내지 사용되는 용매의 환류온도에서 수행된다.
식(VIIIb)의 화합물을 가수분해하여 식(VlIlc)화합물을 얻는 반응은 탄산리튬, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 중탄산칼륨, 수산화리튬, 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨 등의 수용성 알칼리 금속 염기를 사용하여 메탄올, 에탄올, THF 등 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서 수행된다. 반응은 0.5 내지 24 시간, 바람직하게는 0.5 내지 3-4 시간, 0 ℃ 내지 80 ℃에서 행해진다.
식(VIIIc)의 화합물을 에스테르화하여 R5= R6인 식(VIIId)의 화합물을 식(VIIc) 얻는 반응은 톨루엔, 벤젠 등의 탄화수소; 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, HMPA 등의 용매 중에서, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 소듐 메톡사이드, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨 등의 염기로 처리한 다음, 디에틸 설패이트, 디메틸 설패이트 등의 알킬 설패이트; 요오드화 에틸, 요오드화 메틸, 요오드화 n-프로필, 브롬화 n-프로필, 요오드화 이소프로필 등의 알킬 할라이드, Et3O+BF4 -, Me30+BF4 -, 등의 알킬화제로 처리하여 수행된다. 반응시간은 2 내지 20시간이고 반응 온도는 O 내지 80 ℃이다.
식(VIIId)의 화합물을 탈벤질화하여 식(IIIb)의 화합물을 식(VIIc) 얻는 반응은
식(Vlld) 화합물을 식(Iffb) 화합물로 환원시키는 반응은, 가스상 수소 또는 암모늄포르매이트, 사이클로헥스-1,4-디엔 형태의 수소 주게를 사용하여 Pd/C, Rh/C, Pt/C, 라니니켈 등의 촉매 존재하에서 수행할 수 있다. 촉매 혼합물을 사용할 수도 있다. 디옥산, 아세트산, 에틸 아세테이트, 에탄올, 메탄올 등의 용매를사용할 수 있다. 대기압에서 80psi의 압력이 사용될 수 있다. 촉매는 바람직하게는 5-10% Pd/C이고, 사용되는 촉매의 양은 1-50%w/w이다.
W는 NR12, 여기서 R12는 수소인 신규의 중간체 식(IIIb)는 본 출원과 동일자로 PCT 출원된 발명의 명칭 "신규의 β-페닐-α-옥시치환된 프로피온산 유도체" 그 제조방법 및 약제학적으로 중요한 화합물제조 용도"에 게시된 중간체 식(IIIb)의 제조에 사용된다.
본 발명은 또한, 신규의 중간체 식(IIId)의 화합물, 이들의 유도체, 이들의 유사체, 이들의 호변이체, 이들의 입체이성질체, 이들의 동질이상체, 이들의 약제학적으로 수용가능한 염, 이들의 약제학적으로 수용가능한 용매화합물에 관한 것이다:
상기 식에서, L1은 할로겐 원자, 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, p-니트로벤젠술포네이트, 아세테이트, 술패이트, 포스패이트, 히드록시 등의 이탈기; W는 NR12, -C(=O)-(CR10R11)O- NR12,-0-아릴-(CR10R11)0- NR12, 여기서 R12는 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 아릴, 아르알킬 그룹; o는 0-4의 정수; R10및 R11은 같거나 다르고 수소 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 알콕시, 아릴 또는 아르알킬 그룹; Ar은 비치환되거나 치환된 이가의 단일 또는 융합된 방향족 또는 헤테로사이클 그룹; R5는 수소, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 알킬, 치환되거나 비치환된 아르알킬 그룹 또는 인접한 그룹 R6와 함께 결합을 형성하고; R6는 수소, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 알킬그룹, 아실, 치환되거나 비치환된 아르알킬 그룹 또는 인접한 그룹 R5와 함께 결합을 형성하고; R7는 수소 또는 치환되거나 비치환된, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 아실, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 그룹; R8는 수소 또는 치환되거나 비치환된, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 그룹; Y는 산소, 황 또는 NR9그룹을 포함하고, R9는 수소, 치환되거나 비치환된, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 히드록시알킬, 아르알킬, 헤테로사이클일, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬그룹; R8와 R9는 함께 치환되거나 비치환된, 탄소원자를 포함하고 임의로 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5원 또는 6원환을 형성하고; m과 n은 0-6의 정수이다.
본 발명은 또한, 신규의 중간체 식(IIIg)의 화합물, 이들의 유도체, 이들의 유사체, 이들의 호변이체, 이들의 입체이성질체, 이들의 동질이상체, 이들의 약제학적으로 수용가능한 염, 이들의 약제학적으로 수용가능한 용매화합물에 관한 것이다:
R1, R2및 탄소원자에 부착되는 경우의 R3와 R4는 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 포르밀, 치환되거나 비치환된 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 시클로알콕시, 아릴; 아릴옥시, 아르알킬, 아르알콕시, 헤테로사이클일헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 아실, 아실옥시, 히드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 알킬티오, 티오알킬, 알콕시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 아르알콕시카르보닐아미노, 카르복실산 또는 그 유도체, 술폰산 또는 그 유도체; 탄소원자에 부착되는 경우의 R3와 R4는 하나 또는 둘 모두 옥소 또는 티옥소그룹을 나타내고; 질소원자에 부착되는 경우의 R3와 R4는 수소, 히드록시, 포르밀, 치환되거나 비치환된 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 시클로알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 아실, 아실옥시, 히드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 아미노알킬, 아릴옥시, 아르알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤케로아릴알콕시, 아르알콕시알킬, 아르알콕시카르보닐, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 티오알킬, 알킬티오 그룹, 카르복실산 또는 그 유도체, 또는 술폰산 또는 그 유도체; X는 산소 또는 황의 헤테로 원자; R10및 R11은 같거나 다르고 수소 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 알콕시, 아릴 또는 아르알킬 그룹; Ar은 비치환되거나 치환된 이가의 단일 또는 융합된 방향족 또는 헤테로사이클 그룹; L1은 할로겐 원자, 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, p-니트로벤젠술포네이트, 아세테이트, 술패이트, 포스패이트 또는 히드록시와 같은 이탈기이고; o과 n은 0-6의 정수이다.
본 발명은 또한, 신규의 중간체 식(IIIi)의 화합물, 이들의 유도체, 이들의 유사체, 이들의 호변이체, 이들의 입체이성질체, 이들의 동질이상체, 이들의 약제학적으로 수용가능한 염, 이들의 약제학적으로 수용가능한 용매화합물에 관한 것이다:
R1, R2및 탄소원자에 부착되는 경우의 R3와 R4는 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 포르밀, 치환되거나 비치환된 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 시클로알콕시, 아릴; 아릴옥시, 아르알킬, 아르알콕시, 헤테로사이클일헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 아실, 아실옥시, 히드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 알킬티오, 티오알킬, 알콕시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 아르알콕시카르보닐아미노, 카르복실산 또는 그 유도체, 술폰산 또는 그 유도체; 탄소원자에 부착되는 경우의 R3와 R4는 하나 또는 둘 모두 옥소 또는 티옥소그룹을 나타내고; 질소원자에 부착되는 경우의 R3와 R4는 수소, 히드록시, 포르밀, 치환되거나 비치환된 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 시클로알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 아실, 아실옥시, 히드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 아미노알킬, 아릴옥시, 아르알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤케로아릴알콕시, 아르알콕시알킬, 아르알콕시카르보닐, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 티오알킬, 알킬티오 그룹, 카르복실산 또는 그 유도체, 또는 술폰산 또는 그 유도체; X는 산소 또는 황의 헤테로 원자; R10및 R11은 같거나 다르고 수소 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 알콕시, 아릴 또는 아르알킬 그룹; G1은 CHO 또는 NH2이고; n과 p는 0-6의 정수이다.
상기 반응에서, 반응기는 공지의 화학적 방법에 의해 보호될 수 도 있다. 강기 반응에 적합한 보호기로는 히드록실 그룹을 보호하는 t-부틸디메틸실일클로라이드, 메톡시메틸클로라이드; 아미노 그룹을 보호하는 N-Boc, N-Cbz, N-Fmoc, 알데히드를 보호하기 위한 아세탈 보호, 케톤 등의 보호하기 위한 케탈 보호 등이 있다.보호기의 생성 및 제거방법은 보호되는 분자에 적합한 공지의 방법을 사용하면 된다.
식(I)의 화합물의 약제학적으로 수용가능한 염은 메탄올, 부탄올, 디옥산, 이소프로판올, 에탄올 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 존재하에, 1-4당량의 염기, 예를 들어, 수산화나트륨, 소듐 메톡사이드, 수소화 나트륨, 포타슘 부톡사이드, 수산화 칼슘, 수산화 마그네슘 등과 반응시켜 제조할 수 있다. 유기염기, 예를 들어, 라이신, 아르기닌, 디에탄올아민, 콜린, 구아닌 등을 사용할 수도 있다. 또, 에틸 아세테이트, 에테르, 알콜, 아세톤, THF, 디옥산 또는 그 혼합물과 같은 용매 존재하에 염산, 브롬산, 질산, 황산, 인산, p-톨루넨 술폰산, 메탄술폰산, 아세트산, 구연산, 말레산, 살리실산, 히드록시나프톤산, 아스코르빈산,팔미트산, 숙신산, 벤조산, 벤젠술폰산, 타르타르산 등의 산으로 처리하여 산부가염을 제조할 수도 있다.
본 발명의 화합물의 입체이성질체는 단일 대장체 형태의 반응물을 단일 대장체 형태의 촉매나 제제의 존재하에 반응시킨 다음 입체이성질체 혼합물을 공지의 방법으로 분리해서 제조할 수 있다. 바람직한 방법으로는, 미생물에 의한 분리, 만델산, 캄포술폰산, 타르타르산, 젖산 등의 카이랄 산과 염을 형성하거나 브루산, 킨코나 알코이드와 같은 염기 및 그 유도체와 염을 형성하여 분리시키는 방법이 있다. 일반적으로 이용되는 방법들은 "Enatiomer and Racemates and Resolution"(1981)에 기재되어 있다. 특히, YR8이 OH인 일반식(I)의 화합물은, 카이랄 아민, 아미노산, 아미노산에서 유도된 아미노알콜로 처리하여 부분입체이성질체 아미드의 1:1 혼합물을 만들 수 있고; 산을 아미드로 전환시키는 데는 공지 방법을 사용할 수 있으며; 부분 입체이성질체는 분별결정 또는 크로마토그래피로 분리시키고 부분입체이성질체 아미드를 수화시켜 일반식(I)의 화합물의 입체이성질체를 제조할 수 있다.
본 발명의 일반식(I)의 화합물의 용매화합물은 일반식(I)의 화합물을 물, 메탄올, 에탄올, 바람직하게는 물인 용매에 용해하고 여러가지 재결정 기술에 의해 재결정하는 일반적인 방법으로 제조될 수 있다.
일반식(I)의 화합물의 다양한 동질이상체는 다른 조건하에서 일반식(I)의 화합물을 결정화시켜 제조할 수 있다. 예를 들어, 재결정에 다른 용매나 그 혼합물을 사용할 수 있고; 결정화 온도를 달리할 수 있으며; 다양한 형태의 냉각, 매우빠른 냉각에서 매우 느린 냉각까지, 을 이용할 수 있다. 동질이상체는 가열 또는 용융된 화합물을 점차적으로 냉각시키거나 빨리 냉각시켜 얻을수도 있다. 동질이상체의 존재는 고체 프로브 NMR 스펙트로스코피, IR 스펙트로스코피, 시차주사열량계, 분말 X-선 회절 등의 기술을 이용하여 측정할 수 있다.
본 발명은 식(I)의 화합물, 이들의 유도체, 이들의 유사체, 이들의 호변이체, 이들의 입체이성질체, 이들의 동질이상체, 이들의 약제학적으로 수용가능한 염, 이들의 약제학적으로 수용가능한 용매화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며, 이 조성물은 체중을 감소시키고, 고혈압, 비만증, 인슐린 내성, 동맥경화증, 고지혈증, 관상 동맥 질환 및 다른 이상과 같은 질병의 치료 및 예방에 유용하다.본 발명의 화합물은 또한, LDL과 VLDL(극저밀도 지단백질)을 낮추어 전적인 고콜레스테롤증, 고트리글리세라이드증의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 사구체 신염, 사구체 경화증, 신증 증후군, 고혈압성 신장 경화증의 치료에 유용하다.
일반식 (I)의 화합물은 인슐린 내성(당뇨병 형태 2), 렙틴 내성, 손상된 글루코즈 내성, 지혈이상증, 그리고 고혈압, 비만증, 인슐린 내성, 동맥경화증, 고지혈증, 관상 동맥 질환 및 다른 심장혈관 이상과 같은 X증후군과 관련된 이상의 치료 및 예방에 유용하다. 이들 화합물은 또한 치매에서 인식기능의 향상, 당뇨성 합병증, 내피 세포 활성과 관련된 이상, 건선, 다낭포성 난소 증후군(PCOS), 감염성 장 질환, 위축성 근경직증, 골다공증, 췌장염, 동맥경화증, 황색종 및 암의 치료를 위한 알도즈 환원효소 저해제로 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 하나 이상의 HMG CoA 환원효소 저해제 및/또는, 예를 들어 피브르산 유도체, 니코틴산, 코레스티르-아민, 콜레스티폴, 또는 프로부콜과 같은 고지혈증/ 고지단백증 치료제, 를 함께 사용하여 상기 질병을 치료할 수 있다. 본 발명의 화합물을 HMG CoA 환원효소 저해제 및/또는 고지혈증/ 고지단백증 치료제와 를 함께 사용하면 상승효과를 나타낸다. HMG CoA 환원효소 저해제는 고지혈증의 예방 또는 처치를 위해 사용되는 라보스타틴, 프로바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 아트로바스타틴, 세리바스타틴 및 그 유사체로부터 선택될 수 있다. 피브르산 유도체로는 젬피브리졸, 클로피브래이트, 페노피브래이트, 사이프로피브래이트, 벤자피브래이트 및 그 유사체로부터 선택될 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 일반식(I)의 화합물, 이들의 호변이체, 이들의입체이성질체, 이들의 동질이상체, 이들의 약제학적으로 수용가능한 염, 이들의 약제학적으로 수용가능한 용매화합물 및 일반적으로 제약에 사용되는 담체, 희석제 등을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
약제학적 조성물은 일반적으로 사용되는 제제 형태, 예를 들어, 정제, 캡슐, 분말, 용액, 시럽, 현탁액 등의 형태를 가질 수 있으며, 향료, 감미제, 고체 또는 액체 담체 또는 희석제, 주사제나 현탁액 제조에 적당한 매질 등을 포함할 수 있다. 그러한 조성물은 일반적으로 1 내지 20중량%, 바람직하게는 1 내지 10중량%의 활성 화합물을 포함하고 나머지는 약제학적으로 수용가능한 담체, 희석제 또는 용매로 이루어진다.
약제학적으로 수용가능한 담체는 고체 충전제 또는 희석제, 멸균 수용액 또는 유기 용액을 포함할 수 있다. 활성 화합물은 약제학적 조성물에서 상기 투여량 범위로 존재한다. 따라서, 경구 투여를 위해, 화합물은 적당한 고체 또는 액체 담체 또는 희석제와 결합되어 캡슐, 정제, 분말, 시럽, 용액, 현탁액 등으로 제조될 수 있다. 필요한 경우, 향료나 감미제, 부형제 등을 부가할 수도 있다. 주사 투여를 위해서는, 화합물은 멸균 수성 매질 또는 유기 매질과 결합되어 주사가능한 용액이나 현탁액으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 참기름 또는 콩기름 용액, 수성 프로필렌글리콜 등이 사용될 수 있으며, 화합물의 약제학적으로 수용가능한 산부가염이나 염기와의 염 등을 사용할 수도 있다. 이러한 방식으로 제조된 주사 용액은 정맥, 피하, 근육 등에 주입될 수 있다.
비강 투여를 위해, 제형은 액체 담체, 특히 수용성 담체에 현탁시킨 다형상을 함유하는 에어로졸로 제조될 수 있다. 담체는 프로필렌 글리콜과 같은 용제, 계면활성제, 레시틴(포스파티딜콜린) 또는 사이클로덱스트린과 같은 흡착 증가제 또는 파라벤과 같은 보존제 등의 첨가제를 포함할 수 있다.
탈크 및/또는 탄수화물을 포함하는 정제, 당의정 또는 캡슐이 경구투여에 특히 적합하다. 바람직하게는, 정제, 당의정 또는 캡슐을 위한 담체는 락토즈, 옥수수 전분 및/또는 감자 전분을 포함한다. 시럽 또는 엘릭시르가 사용되는 경우 감미된 부형제가 사용될 수 있다.
일반적인 정제 제조방법을 하기에 예시하였다.
정제 제조 예
a) 1) 활성 성분 30 g
2) 락토즈 95 g
3) 옥수수 전분 30 g
4) 카르복시메틸 셀룰로즈 44 g
5) 마그네슘 스테아레이트 1 g
1000정 제조를 위한 200 g
성분 1 내지 3을 균일하게 물과 혼합하여 입자화한 후 감압하에서 건조하였다. 성분 4 및 5를 입자와 잘 혼합하여 정제화 기계로 압축하여 각 정에 30 mg의 활성 성분을 포함하는 1000정을 제조하였다.
a) 1) 활성 성분 30 g
2) 인산칼슘 90 g
3) 락토즈 40 g
4) 옥수수 전분 35 g
5) 폴리비닐 피롤리돈 3.5 g
6) 마그네슘 스테아레이트 1.5 g
1000정 제조를 위한 200 g
성분 1 내지 4을 균일하게 5의 용액과 혼합하여 입자화한 후 감압하에서 건조하였다. 성분 6을 입자와 잘 혼합하여 정제화 기계로 압축하여 각 정에 30 mg의 활성 성분을 포함하는 1000정을 제조하였다.
일반식(I)의 화합물은 사람을 포함한 포유동물에 경구 또는 주사 경로로 투여될 수 있다. 경구투여가 주사로 인한 고통 등을 피할 수 있어 보다 바람직하다. 그러나, 환자가 질병 또는 다른 비정상적인 상태로 인해 삼킬 수 없는 경우, 주사 투여가 필수적이다. 어떠한 경로를 사용하든, 하루에 0.01 내지 100mg/㎏ 체중, 바람직하게는 0.01 내지 30mg/㎏ 체중이고, 한번에 투여하거나 나누어서 투여할 수 있다. 그러나, 최적의 투여량은 처치될 환자의 상태에 따라 결장되고, 초기에는 소량으로 투여한 다음 차차 양을 증가시킬 수도 있다.
본 발명을 하기 실시예에 의해 상세하게 설명한다. 하기 실시예는 단지 설명을 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
제조예 1
에틸 2-에톡시(4-아미노페닐)프로파노에이트
단계 (i)
트리에틸 2-에톡시포스포노아세테이트 (26.5 g, 1.5 당량, 99.3 mmol) 및 NaH ( 오일 중의 50 %) (5.3 g, 2 당량, 132.4 mmol)로부터 위티그 염을 THF (350 ml)중 0 ℃에서 제조하였다. 여기에 고체 4-니트로벤즈알데히드 (10 g, 1 당량, 66.2 mmol)를 0 ℃에서 나누어 부가하고 생성 용액을 실온에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 NH4Cl 수용액으로 세척하였다. 조 화합물은 에틸 4-니트로 에톡시시나메이트를 Z 및 E 입체이성질체로 포함한다(11 g).
단계 (ii)
단계 (i)에서 얻은 에틸 4-니트로 에톡시시나메이트를 에틸 아세테이트 (150 ml) 중의 Pd(10%)/C - H2(60 psi) (11 g)를 사용하여 실온에서 수소화하고 에틸 아세테이트 / 헥산을 사용하여 크로마토그래피하여 제목의 화합물을 점성의 오일로 얻었다 (9.41 g, 수율 60%).
1H NMR (200 MHz, CDC13) δ : 1.16 (t, J=7.OHz, 3H), 1.22 (t, J=7.OHz, 3H), 2.90 (d, J=6.3Hz, 2H), 3.30 (bs, 2H, NH2), 3.35 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.94 (t, J=6.3Hz, 1H), 4,15 (q, J=7.OHz, 2H), 6.62 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.OHz, 2H).
IR (neat) cm-1: 3372, 1738.
Mass m/z (0): 238 (M+1), 192 (M -OC2H5).
제조예 2
3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필 브로마이드
건조 DMF (200 ml) 중의 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 (3.0 g, 1 당량, 22.2 mmol), 1,3-디브로모프로판 (22.5 ml, 10 당량, 222 mmol) 및 무수 탄산 나트륨 (7.05 g, 3 당량, 66.6 mmol) 혼합물을 70 ℃에서 16 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물과 식염수로 세척하였다. 에틸 아세테이트 / 헥산을 사용하여 크로마토그래피하여 제목의 화합물을 액체로 얻었다(2.6 g, 47%).
1HNMR (200 MHz, CDC13) δ : 2.10 - 2.30 (m, 2H), 3.37 (t, J=4.4Hz, 2H), 3.40-3.56 (m, 4H), 4.25 (t, J=4.3Hz, 2H), 6.60 - 6.90 (m, 방향족, 4H).
Mass m/z (CI): 255 (M(79Br)), 256 (M(79Br)+I), 257 (M(Br81)), 258(M(Br79)+l).
제조예 3
에틸 2-에톡시-3-[4-{N-헵틸-N-(2'-브로모에틸)}아미노페닐]프로파노에이트
단계 (i)
제조예 1에서 얻은 에틸 2-에톡시 (4-아미노페닐)프로파노에이트 (5 g, 1 당량, 21 mmol), 헵틸브로마이드 (1 8.8 g, 5 당량, 105 mmol), 및 무수K2CO3(14.5 g, 5 당량, 105 mmol)을 70 ℃에서 DMF (100 ml)중에 16시간동안 가열하였다.
혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물과 식염수로 세척하였다. 에틸 아세테이트 / 헥산을 사용하여 크로마토그래피하여 모노헵틸화된 생성물을 액체로 얻었다(3.85 gm, 수율 55%).
1HNMR (200 MHz, CDC13) δ : 0.88 (bt, J=6.3Hz, 3H), 1.05-1.42 (m, 15H), 1.42-1.68 (m, 2H), 2.90 (d, J=6.6Hz, 2H), 3.08 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.22-3.42 (m, 1H), 3.44-3.64 (m, 1H), 3.94 (t, J=6.8Hz, 1H), 4.1 (q, J=7.OHz, 2H), 6.55 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.04 (d, J=8.3Hz, 2H).
IR (neat) cm-1: 3396, 1747.
Mass m/z (Cl): 335 (M+1), 290 (M-OC2H5)
단계 (ii)
단계 (i)에서 얻은 모노헵틸화된 생성물(3 g, 1 당량, 8.98 mmol) 을 무수 K2CO3(3.72 g, 3 당량, 27 mmol) 존재하에 DW (40 ml)중에서 과량의 디브로모에탄으로 (10 eq)으로 처리하고 70 ℃에서 16시간동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물과 식염수로 세척하였다. 에틸 아세테이트 / 헥산을 사용하여 크로마토그래피하여 에틸 2-에톡시 [4-{N-헵틸-N-(2'-브로모에틸)}아미노페닐]프로파노에이트 액체로 얻었다 (1.98 g, 수율 50%).
1HNMR (200 MHz, CDC13) δ : 0.88 (bt, J=6.3Hz, 3H), 1.05-1.42 (m, 14H), 1.42-1.68 (m, 2H), 2.90 (d, J=6.6Hz, 2H), 3.28 (t, J=7.3Hz, 2H), 3.30-3.45 (m, 3H), 3.50-3.70 (m, 3H), 3.96 (t, J=6.8Hz, 1H), 4.17 (q, J=7.OHz, 2H), 6.57 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.3Hz, 2H).
IR (neat) cm-1: 1747.
Mass m/z (0): 442 (M(79Br)+l), 444 (M(Br81)+l).
제조예 4
2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)카르복시메틸클로라이드
3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 (1.52 g, 1 당량, 11.3 mmol), 트리에틸 아민 (4.73 ml, 3 당량, 33.9 mmol) 및 촉매량의 DMAP를 건조 DCM (50 ml)에 부가하였다. 이 혼합물에 2-클로로아세틸 클로라이드 (1.8 ml9 2 당량, 22.6 mmol) 를 0℃에서 부가하고 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 으로 희석하고 묽은 염산 수용액, NaHCO3및 식염수로 세척하였다. 유기층을 무수Na2S04상에서 건조하고 회전증발기에서 농축하였다. 조 화합물을 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 크로마토그래피하여 왁스형태의 고체로 제목의 화합물을 얻었다 (1.54 g, 수율 65%)
1HNMR (200 MHz, CDC13) δ : 3.98 (t, J=4.4Hz, 2H), 4.25 - 4.40 (m, 4H), 6.90-7.20 (방향족, 4H).
IR (neat) cm-1: 1655.
Mass m/z (Cl): 212 (M(35Cl)+1)5 214 (M(Cl37)+l).
제조예 5
메틸 3-[4-포르밀페닐]-2-에톡시프로파노에이트
단계 (i)
트리에틸 2-에톡시포스포노아세테이트 (25.6 g, 2.0 당량, 96 minol) 및 NaH (3.84 g, 2 당량, 96 mmol)의 위티그 염을 THF (240 ml) 중에서 0 ℃에서 제조하였다. 여기에 테레프탈알데히드 모노디에틸아세칼 (10 g, 1 당량, 48 mmol)을 0 ℃에서 적가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 24 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 NH4Cl 수용액으로 세척하였다. 조 화합물은 에틸 4'-(디메톡시메틸) 에톡시시나메이트를 Z 및 E 입체이성질체로 포함한다(13.9 g, 90% 수율).
단계 (ii)
단계 (i)에서 얻은 에틸 4'-(디메톡시메틸) 에톡시시나메이트 (5 g, 1 당량, 15.5 niniol)의 건조 메탄올(20 ml) 용액을 활성화된 마그네슘 조각(7.44 g, 20 당량, 310 mmol)을 포함하는 건조 메탄올(60 ml)에 부가하고 교반하였다. 격렬하게 반응하는 반응 혼합물을 환류시켰다.
마그네슘이 소모되어 Mg(OMe)2(3-4 시간 걸림)가 얻어지면, 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl로 중화하고 2 시간동안 실온에서 교반하였다. 에틸 아세테이트를 부가하고 유기층을 물과 식염수로 세척하고 무수Na2S04상에서 건조하였다. 크로마토그래피(EtOAc/헥산)하여 점성 오일의 제목의 화합물을 얻었다(2.92 g, 수율 80%).
1HNMR (200 MHz, CDC13) δ : 1.14 (t, J=6.8Hz, 3H), 3.00-3.20 (m, 2H), 3.22-3.41 (m, 1H), 3.48-3.67 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 4.06 (dd, J=7.8, 5AHz, IH), 6.40 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.81 (d, J=8.3Hz, 2H), 9.99 (s, 1H).
IR (neat) cm-1: 1751, 170 1.
Mass m/z (Cl): 237 [M+1].
제조예 6
메틸 2-에톡시-3-[4-(N-헵틸아미노메틸)페닐]프로파노에이트
단계 (i)
제조예 5에서 얻은 메틸 3-[4-포르밀페밀] 에톡시프로파노에이트 (2 g, 1 당량, 8.51 mmol), 헵틸아민 (978 mg, 1 당량, 8.51 mmol) 및 촉매량의 p-TsOH.H20를 DCM (40 ml)에, 몇 조각의 활성화된 분자체(4 A)와 함께 부가하였다. 반응 혼합물을 24시간 후 셀라이트로 실온에서 여과액을 DCM으로 희석하고 중탄산 나트륨 수용액으로 세척하여 무수 황산나트륨상에서 건조하여 조 메틸 2-에톡시-3-[4-(N-헵틸이미노메틸)페닐]프로파노에이트를 얻었다.
단계 (ii)
단계 (i) 에서 얻은 조 메틸 2-에톡시-3-[4-(N-헵틸이미노메틸)페닐]프로파노에이트(2.95 g)를, 메탄올 (40 ml)에 용해하고, 진한 HCl (850㎕, 1 당량, 8.51 mmol) 및 소듐 시아노보로하이드라이드 (535 mg, 1 당량, 8.51 mmol)로 0 ℃에서 처리하였다. 반응을 TLC로 관찰하였다. 2-3시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 중탄산 나트륨 수용액으로 세척하여 무수 황산나트륨상에서 건조하였다. 메탄올 및 클로로포름으로 크로마토그래피하여 제목의 화합물(1.71 g, 수율 60%)을 점성 액체로 얻었다.
1HNMR (200 MHz, CDC13) 5: 0.86 (bt, J=6.3Hz, 3H), 1.14 (t, J=6.8Hz, 3H), 1.20-1.40 (m, 9H), 1.50-1.70 (m, 2H), 2.60 (t, J=7.4Hz, 2H), 2.98 (d, J=6.3Hz 2H), 3.22-3.41 (m, IH), 3.48-3.67 (m, IH), 3.71 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 4.02 (t, J=6.3Hz, IH), 7.23 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.30 (d, J=7.8Hz, 2H).
IR (neat) cm-1: 3500 (br), 1748.
Mass m/z (0): 336 [M+1].
제조예 7
메틸 2-에톡시-3-(4-아미노페닐)프로파노에이트
제조예 1의 단계 (i)에서 얻은 4-니트로 에톡시시나메이트 (10 g, 1 당량, 37.7 mmol) 를 활성화된 마그네슘 조각(18 g, 20 당량, 754 mmol) 으로 건조 메탄올 (400 ml)중에서 처리하였다. 반응 혼합물을 2-3시간 환류시키고 실온에서 16시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 찬 암모늄클로라이드 수용액으로 냉각시켰다. 유기층을 물과 식염수로 세척하였다. 에틸 아세테이트 /헥산을 사용하여 크로마토그래피하여 액체로 제목의 화합물을 얻었다(6 g, 수율 72%).
1HNMR (200 MHz, CDC13) δ :1.64 (t, J=6.8Hz, 3H), 2.90 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.22-3.42 (m, 1H), 3.42-3.65 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.96 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 6.61 (d, J 8.3 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 2H).
IR (neat) cm-1: 3350 (br), 1735.
Mass m/z (Cl): 224 [M+I].
제조예 8
5-(3,4-디히드로-2H-벤조 [b] [1,4]옥사진-4-yl)-5-옥소펜틸 브로마이드
단계 (i)
헥산(5ml) 중의 5-브로모 펜타노산(4.63 g, 1 당량, 25.6 mmol )및 옥살일 클로라이드(1 1.2 ml, 5 당량, 128 mmol) 혼합물에 , DMIT (10 gl)를 부가하고 반응 혼합물을 70 ℃에서 3시간 가열하였다. 과량의 옥살일 클로라이드 및 헥산을 증류하여 제거하고 고 진공하에서 증류하여 연노랑색 액체의 5-브로모 펜타노일 클로라이드를 얻었다(2.1 g, 수율 41%).
단계 (ii)
건조 DCM (20 ml) 중의 3,4-디히드로-2H-벤조[b]옥사진 (500 mg, I 당량, 3.7 mmol), 트리에틸아민 (1 ml, 3 당량, 11.1 mmol) 및 촉매량의 DMAP 용액에 5-브로모 펜타노일클로라이드(870 ㎕, 2-당량, 7.40 mmol)를 0 ℃에서 부가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 4시간 교반하고 과량의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 에틸 아세테이트 층을 묽은 HCl, 물 및 식염수로 세척하였다. 에틸 아세테이트 /헥산을 사용하여 크로마토그래피하여 점성 액체로 제목의 화합물을 얻었다(535 mg, 수율 53%).
1HNMR (200 MHz, CDC13) (200 MHz, CDC13) δ : 1.70-2.00 (m, 4H), 2.63 (bt, J = 5.9Hz, 2H), 3.39 (t, J=5.8Hz, major rotamer 1.2H), 3.53 (t, J=63Hz, minor rotamer 0.8H), 3.94 (t, J=4.4Hz, 2H), 4.29 (t, J=4.9Hz, 2H), 6.80-7.20 (방향족, 4H).
IR (neat) cm-1: 2936, 1660.
Mass m/z (0): 298 [M(79Br)+l], 300 [M(81Br)+I].
제조예 9
메틸 2-에톡시-3-(3-아미노페닐)프로파노에이트
단계(i)
트리에틸 2-에톡시포스포노아세테이트 (34.3 ml, 2 당량, 132 mmol) 및 NaH (오일 중의 50 %) (6.28 g, 2 당량, 132 mmol) 위티그 염을 THF (350 ml)중에서 0 ℃에서 제조하였다. 여기에 고체 3-니트로벤즈알데히드 (10 g, 1 당량, 66 mmol)을 0 ℃에서 나누어 부가하고 생성된 용액을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 염화암모늄 수용액으로 세척하였다. 조 화합물은 에틸 4-니트로-2-에톡시시나메이트를 Z 및 E 입체 이성질체로 포함한다(15 g, 수율 86%).
단계 (ii)
단계(i)에서 얻은 조 화합물(15 g, 1 당량, 56.6 mmol)을 메탄올 (250 ml)에 용해하고 여기에 암모늄포르메이트 (35.6 g, 10 당량, 566 mmol) 및 10 % Pd/C (40 g)을 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 촉배를 여과하고 메탄올을 회전증발기에서 응축하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물과 식염수로 세척하였다. 크로마토그래피로 메틸 2-에톡시 메타 아미노시나메이트를 (E) 및 (Z) 이성질체로 얻었다(10 g, 수율 75%).
단계 (iii)
단계 (ii) 에서 얻은 메틸 2-에톡시 메타 아미노 시나메이트 (10 g, 1 당량, 42.5 mmol)을 마그네슘(20.4 g, 20 당량, 850 mmol)과 건조 메탄올 (500 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 2-3 시간 환류시키고, 실온에서 16시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 찬 염화암모늄 수용액으로 냉각하였다. 유기층물과 식염수로 세척하였다. 에틸 아세테이트 /헥산을 사용하여 크로마토그래피하여 점성 액체로 제목의 화합물을 얻었다(8.06 g, 수율 80%).
1HNMR (200 MHz, CDC13) δ :1.15 (t, J=6.8Hz, 3H), 2.96 (d, J=6.9Hz, 2H), 3.22-3.42 (m, 1H), 3.42-3.65 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.01 (t, J=6.4Hz, 1H), 6.50-6.62 (방향족, 3H), 7.06 (t, J=7.8Hz, 1H).
IR (neat) cm-1: 3360, 1738.
Mass m/z (Cl): 224 (M+1).
제조예 10
3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필브로마이드
단계 (i)
건조 아세톤 (160 ml) 중의 2-니트로-5-플루오로페놀 (5 g, 1 당량 31.6 mmol) 및 에틸 2-브로모아세테이트 (3.8 ml, 1.1 당량, 34.8 mmol)에 무수 탄산 칼륨 (8.7 g, 2 당량, 63.2 mmol)을 가하고 실온에서 16시간동안 교반하였다. 반응 혼합물 셀라이트를 통해 여과하고 회전증발기로 응축하였다. 에틸 아세테이트로 희석하고 물과 식염수로 세척하여 조 화합물 (6 g, 수율 78%)을 얻었고, 단계 (ii)에 사용하였다.
단계 (ii)
단계 (i)에서 얻은 조 화합물 (6 g, I 당량, 28.8 mmol)을 건조 메탄올 (150 ml)에 부가하였다. 여기에 철 분말 (8.06 g, 5 당량, 144 mmol) 및 빙초산 (25 ml, 15 당량, 432 mmol)을 부가하여 110 ℃에서 4시간 가열하였다. 반응 혼합물에서 용매를 제거하고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 에틸 아세테이트 층을 염화암모늄 수용액, 물과 식염수로 세척하였다. 크로마토그래피하여 3-옥소 -7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진을 고체로 얻었다(2.2 g, mp : 204-206 ℃, 수율 46%).
1HNMR (200 MHz, CDC13+DMSO-d6) δ : 4.52 (s, 211), 6.60-6.70 (m, 2H), 6.88 (dd,J=8.3 and 5.8Hz, 111), 10.63 (bs, 111).
IR (KBr) cm-1: 1677, 1622.
Mass m/z (0): 168 (M+1).
단계 (iii)
건조 THIF (10 ml)중의 단계(ii)에서 얻은 3-옥소-7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 (2.2 g, 1 당량, 13.1 mmol)을 LAH (1.5 g, 3 당량, 39.5 mmol)를 포함하는 THIF (60 ml)환류액에 적가하였다. 3시간 더 환류시키고 에틸 아세테이트로 냉각하였다. 여기에 물 (1.5 ml), 15 % 수산화나트륨 (1.5 ml) 및 물 (4.5 ml)을 순차적으로 부가하였다. Al(OH)3.H20가 침전되면 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 회전증발기로 응축하고 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)하여 7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진을 노란색 오일로 얻었다(1.3 g, 수율 65%).
1HNMR (200 MHz, CDC13) δ : 2.80 (bs, 1H), 3.38 (t, J=4.4Hz, 2H), 4.24 (t, J=4.4Hz, 2H), 6.48-6.56 (방향족, 3H).
IR (neat) cm-1: 3395 (br), 2957, 1606.
Mass m/z (CI): 154 (M+1).
단계 (iv)
건조 DMF (85 ml) 중의 상기 단계 (iii)에서 얻은 7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 (1.3 g, 1 당량, 8.49 mmol), 1,3-디브로모 프로판 (8.6 ml, 10 당량, 84.9 mmol) 및 무수 탄산 나트륨 (2.7 g, 3 당량, 25.4 mmol)을 70 ℃에서 16시간동안 가열하였다. 반응 혼합물 에틸 아세테이트로 희석하고 물과 식염수로 세척하였다. 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피하여 제목의 화합물 (1.1 g, 수율 47%)을 점성 액체로 얻었다.
1HNMR (200 MHz, CDC13) δ : 2.10-2.28 (m, 2H), 3.30 (t, J=4.4Hz, 2H), 3.38 (t, J=6.7Hz, 2H), 3.49 (t, J = 6.2Hz, 2H), 4.24 (t, J=4.4Hz, 2H), 6.50 - 6.70 (방향족, 3H).
Mass m/z (0): 274 [M79Br)+l], 276 [M(81Br)+l].
제조예 11
N-{(3,4-디히드로-2H-벤조[b]옥사진-4-일)프로필]벤질아민
수산화 세슘 일수화물 (288 mg, 1.1 당량, 1.72 mmol), 및 분쇄된 분자체 4A (500 mg)를 실온, 건조 DMF (7 ml) 중에서 15분간 교반하였다. 여기에 벤질아민 (510 ㎕, 3 당량, 4.68 mmol)을 부가하고 30분간 더 교반하였다. 마지막으로, DMF (3 ml) 중의 제조예 2에서 얻은 3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필 브로마이드 (400 mg, I 당량, 1.50 mmol)를 부가하였다. 실온에서 16시간동안 교반한 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물과 식염수로 세척하였다. 유기층을 응축하여 클로로포름/메탄올을 사용하여 크로마토그래피하여 점성 액체로제목의 화합물을 얻었다(307 mg, 수율 70%).
1HNMR (200 MHz, CDC13) δ : 1.77 (q, S=6.8Hz, 2H), 2.00 (bs, 1H), 2.67 (t, J 7.3Hz, 2H), 3.20-3.28 (m, 4H), 3.76 (s, 2H), 4.16 (t, J=4.4Hz, 2H), 6.50-6.82 (방향족, 4H), 7.18-7.38 (방향족, 5H).
IR (neat) cm-1: 3311 (br), 2931, 1669.
Mass m/z (Cl): 283 (M+1).
제조예 12
메틸 2-에톡시-3-{-4-(4-히드록시벤질)아미노페닐}프로파노에이트
제조예 7에서 얻은 메틸 2-에톡시-3-(4-아미노페닐)프로파노에이트 (500 mg, 1 당량, 2.24 mmol), 4-히드록시벤즈알데히드 (273 mg, 1 당량, 2.24 mmol), 및 촉매량의 p-TsOH를 DCM (5 ml)에 몇 조각의 분자체(4A)와 함께 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 교반하고 과량의 에틸 아세테이트로 희석하고 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. EtOAC 층을 무수 황산나트륨에서 건조하고 회전증발기에서 응축시켰다. 조 생성물을 메탄올 (10 ml)에 용해시키고 Na(CN)BH3(166 mg, 1.2 당량, 2.64 mmol)로 진한 HCl (220 mL)중에서 0 ℃에서 처리하고 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 과량의 에틸 아세테이트로 희석하고, 물과 식염수로 세척하였다. EtOAc 층을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 회전증발기로 응축하였다. EtOAc/헥산을 사용하여 크로마토그래피하여 제목의 화합물을 고체로 얻었다 (405 mg, 수율 55%, mp : 109-110℃)
1HNMR (200 MHz, CDC13) δ : 1.17 (t, J=6.9Hz, 3H), 2.89 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.22-3.42 (m, 1H), 3 3.65 (m, 1H), 3.70 (bs, 5H, C02Me, -OH, -NH-), 3.98 (t, J=6.8Hz, IH), 4.20 (s, 2H), 6.56 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.78 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.03 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.21 (d, J=83 Hz, 2H).
IR (KBr) cm-1: 3369, 1680.
Mass m/z (0): 330 [M+1].
제조예 13
메틸 2-에톡시-[3-(4-히드록시벤질)아미노페닐]프로파노에이트
제조예 9에서 얻은 메틸 2-에톡시-3-(3-아미노페닐)프로파노에이트 (1.0 mg, 1당량, 4.4 mmol), 4-히드록시 벤즈알데히드(547 mg, I 당량, 4.4 mmol), 촉매량의 p-TsOH를 CH202(25 ml)에 몇 조각의 활성화된 분자체 (4A)와 함께 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 교반하고, 과량의 에틸 아세테이로 희석하고 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. EtOAc 층을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 회전증발기에서 응축하였다. 조 화합물을 MeOH (20 ml)에 녹여, Na(CN)BH3(415 mg, 1.5 당량, 6.6 mmol)로 진한 HCl (528 mL)존재하에서 0 ℃에서 처리하였다. 2 시간동안 교반 후, 반응 혼합물을 다시 과량의 에틸 아세테이로 희석하고 물과 식염수로 세척하였다. EtOAc 층을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 회전증발기에서 응축하였다. EtOAc/헥산을 사용하여 크로마토그래피하여 제목의 화합물 (450 mg, 30% 수율)을 점성 액체로 얻었다.
1HNMR (200 MHz, CDC13) 5: 1.19 (t, J=7.OHz, 3H), 1.29 (s, IH, N-H), 2.96 (d, J=6.3 Hz, 2H), 3.30-3.50 (m, IH), 3.50-3.70 (m, 1H), 3.73 (bs, 3H), 4.07 (t, J=6.6Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 6.40-6.70 (m, 3H), 6.81 (d, J=83 Hz, 2H), 7.11 (t,J=7.85 1H),7.22 (d7 J=8.3 Hz, 2H), 7.39 (s, IH, -OH).
IR (neat) cm-1: 3391, 1738, 1607.
Mass m/z (Cl): 330 [M+1].
제조예 14
3-(3,4-디히드로-2H-벤조 [b] [1,4] 티아진-4-일)프로필브로마이드.
3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진 (2.0 g, 1.0 당량, 13.24 mmol), 1,3di브로모프로판 (14 ml, 10 당량, 132.4 mmol) 및 무수 Na2CO3(4.21 g, 3.0 당량, 39.7 mmol)를 건조 DMF (130 ml)중에서 70℃에서 16시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 (200 ml) 물과 식염수로 세척하였다. 유기층을 건조(Na2SO4), 응축하고, 에틸 아세테이트 및 헥산을 사용하여 크로마토그래피하여으로 크로마토그래피하여 제목의 화합물을 노란 오일로 얻었다(2.13g, 59% 수율).
1HNMR (200 MHz, CDC13) 5: 2.11-2.25 (m, 2H), 3.02 (t, J=4.4 Hz, 2H), 3 3.28 (m, 4H), 3.62 (t, J=4.4 Hz, 2H), 6.60-6.72 (방향족, 2H), 6.90-7.20 (방향족, 2H).
Mass m/z (0): 271 [M (79Br)], 272 LM (79Br) + 1], 273 [M (81Br)], 271 [M (81Br)+1]
제조예 15
2-(3,4-디히드로-2H-벤조 [b] [1,4] 옥사진-4-일)에틸브로마이드
3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 (1.5 g, 1.0 당량, 11.12 mmol), 1,3di브로모에탄 (10 ml, 10 당량, 111.2 mmol) 및 무수 K2CO3(4.6 g, 3.0 당량, 33.3 6 mmol)를 건조 DMF (110 ml)중에서 70℃에서 16시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 (200 ml) 물과 식염수로 세척하였다. 유기층을 건조(Na2SO4), 응축하고, 에틸 아세테이트 및 헥산을 사용하여 크로마토그래피하여으로 크로마토글래피하여 제목의 화합물을 노란 오일로 얻었다(940 g, 34%).
1HNMR (200 MHz, CDC13) δ : 3.45 (t, J=4.4 Hz, 2H), 3.50-3.72 (m, 4H), 4.24 (t, J=4.4 Hz, 2H), 6.65 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 6.78-6.90 (방향족, 2H).
Mass m/z (CI): 241 [M (79Br)], 242 [M (81Br) + 1], 243 [M (81Br)], 244 [M (81Br)+1]
제조예 16
4-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)에톡시}아닐린
단계 (i)
제조예 15에서 얻은 2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)에틸브로마이드 (500 mg, 1.0 당량, 2.07 mmol), 4-니트로페놀 (288 mg, 1당량, 2.07 mmol) 및 무수 K2CO3(857 mg, 3.0 당량, 6.21 mmol)를 건조 아세톤 (12 ml)중에서 실온℃에서 16시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 (200 ml) 물과 식염수로 세척하였다. 유기층을 건조(Na2SO4), 응축하여 얻은 조 화합물을 단계 (ii)에 사용하였다.
단계 (ii)
단계 (i)에서 얻은 조 생성물(600 mg, 1 당량, 2.0 mmol)의 메탄올 용액 (10 ml)을 실온 대기압하에서 암모늄포르매이트 (0.6g, 20 당량, 40 mmol) 및 10 % Pd/C를 촉매(500 mg)로 수소화하였다. 6시간 교반 후 TLC로 출발물질의 부재를 확인하였다. 반응 혼합물 셀라이트로 여과하고 응축하였다. 에틸 아세테이트 및 헥산을 사용하여 크로마토그래피하여 제목의 화합물을 점성 액체로 얻었다(355 mg, 66%).
1HNMR (200 MHz, CDC13) δ : 3.40 (bs, -NH2), 3.51 (t, J=4.4 Hz, 2H), 3.65 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 4.10 (t,J=5.6 Hz, 2H), 4.23 (t, J= 4.4 Hz, 2H), 66.90 (방향족, 4H).
Mass m/z (CI): 270 [M], 271 [M+I].
제조예 17
3-(2-메틸 플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필브로마이드
단계 (i)
건조 아세톤 (32 ml) 중의 2-니트로 플루오로페놀 (1.0 g, 1당량, 6.36 mmol) 및 에틸 2-브로모 프로피오네이트 (O .91 ml, 1. 1 당량, 6.99 mmol) 용액에 무수 탄산 칼륨 (2.63 g, 3 당량, 19.08 mmol)을 부가하고 반응 혼합물 16시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물 셀라이트로 여과하고 회전증발기로 응축하였다. 에틸 아세테이트로 희석하고 물과 식염수로 세척하였다. 얻어진 에틸 2-(2-니트로 플루오로페녹시)프로파노에이트 조 화합물 (1.6 g, 수율 98%)은 단계 (ii)에 사용하였다.
단계 (ii)
단계 (i)에서 얻은 조 화합물(1.6 g, 1 당량, 6.22 mmol)을 건조 메탄올 (150 ml)에 부가하고, 여기에 철 분말 (5.23 g, 15 당량, 93.37 mmol) 및 빙초산(5.6 ml, 15 당량, 93.3 7 mmol) 을 부가하고 110 ℃에서 4시간동안 가열하였다. 반응 혼합물에서 용매를 제거하고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 에틸 아세테이트 층을 염화암모늄 수용액, 물과 식염수로 세척하였다. 크로마토그래피하여 2-메틸 옥소 플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진을 고체로 얻었다(1.0 g, 수율 88 %). Mp: 166-168 ℃
1HNMR (200 MHz, CDC13) (200 MHz, CDC13) δ : 1.59 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 4.67 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 6.60-6.80 (방향족, 3H), 8.61 (bs, 1H).
IR (KBr) cm-1: 1677, 16 1 0.
Mass m/z (Cl): 182 (M+1).
단계 (iii)
건조 THF (60 ml) 중의 단계 (ii)에서 얻은 2-메틸 옥소 플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 (4.8 g, 1 당량, 26.5 mmol)를 LAH (6.05 g, 6 당량, 159.1 mmol)을 포함하는 환류 THF (200 ml)에 적가하였다. 3시간 더 환류시킨 다음 에틸 아세테이트로 냉각하고, 포화된 황산나트륨 수용액으로 가수분해하였다. Al(OH)3.H20가 침전되면 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 회전증발기로 응축하고 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)하여 수율 2-메틸 플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 (4.3 g, 수율 97 %)을 노란색 오일로 얻었다. 조 생성물을 다음 반응에 사용하였다.
1HNMR (200 MHz, CDC13) δ : 1.36 (d, J = 6.5 Hz, 3H); 3.05 (dd, J = 11.3, 8.0 Hz, 1H); 3.32 (d, J = 11.8 Hz, 1H); 3.60 (bs, 1H, N-H); 4.10-4.30 (m, 1H), 6.40-6.60 (방향족, 3H).
IR (KBr) cm-1: 3387, 2977, 2933,1605, 1510.
Mass m/z (0): 168 (M+I).
단계 (iv)
단계 (iii) 에서 얻어진 2-메틸 플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 (4.3 g, 1 당량, 25.74 mmol), 1,3-디브로모 프로판 (26.1 ml, 10 당량, 257 mmol) 및 무수탄산 나트륨 (8.2 g, 3 당량, 77.2 mmol)을 건조 DMF (260 ml)중에서 70 ℃로 16시간동안 가열하였다. 반응 혼합물 에틸 아세테이트로 희석하고 물과 식염수로 세척하였다. 에틸 아세테이트 및 헥산을 사용하여 크로마토그래피하여 제목의 화합물 (3.5 g, 수율 48%)을 점성 오일로 얻었다.
1HNMR (200 MHz, CDC13) δ : 1.35 (d, J = 6.7 Hz, 3H); 2.02-2.22 (m, 2H); 3.01 (dd, J = 11.3, 8.3 Hz, 1H); 3.32 (dd, J = 11.6, 2.3 Hz, 1H); 3.22- 3.58 (m, 411); 4.18-4.35 (m, 1H), 6.42-6.62 (방향족, 3H).
Mass m/z (0): 288 [M(79Br)+l], 290 [M(81Br)+l].
제조예 18
3-(2-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필브로마이드
단계 (i)
2-니트로페놀 (10 g, 1 당량, 71.9 mmol) 및 에틸 2-브로모프로피오네이트 (10.2 ml, 1.1 당량, 79.09 mmol)로 출발하여 제조예 17의 단계 (i)을 따라 에틸 2-(2-니트로페녹시)프로파노에이트를 조 화합물(16 g)로 얻어 단계 (ii)에 사용하였다.
단계 (ii)
단계 (i)에서 얻은 조 화합물 (16 g, I 당량, 62.2 mmol)을 제조예 17의 단계 (ii)를 따라 전환하여 2-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 고체를 얻었다(10.0 g, 수율 98 %)
Mp: 164-166℃1HNMR (200 MHz, CDC13) δ : 1.59 (d, J = 6.7 Hz, 3H); 4.67 (q, J 6.7 Hz, IH), 6.80-7.00 (방향족, 4H), 9.45 (bs, 1H).
IR (KBr) cm-1: 3500, 3198,2917,1675, 1608, 1501.
Mass m/z (Cl): 164 (M+1).
단계 (iii)
단계 (ii)에서 얻은 2-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진(5.0 g, I 당량, 30.6 mmol)을 제조예 17의 단계 (iii)를 따라 환원하여 2-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 (4.3 g, 수율 90 %) 을 노란 오일로 얻었다.
1HNMR (200 MHz, CDC13) δ : 1.37 (d, J = 6.1 Hz, 3H); 3.10 (dd, J = 11.3, 8.1 Hz, 1H); 3.34 (d, J 11.6, 2.5 Hz, 1H); 3.60 (bs, 1H, N-H); 4.10-4.30 (m, 1H), 6.50-6.80 (방향족, 4H).
IR (KBr) cm-1: 3389, 2977,2976,1608,1503.
Mass m/z (CI): 150 (M+1).
단계 (iv)
단계 (iii)에서 얻은 2-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진e (4.5 g, I 당량, 30.2 mmol), 및 1,3-디브로모 프로판 (30 ml, 10 당량, 300 mmol)으로부터 제조예 17의 단계 (iv)를 따라 제목의 화합물 (3.5 g, 수율 48%) 점성 오일로 얻었다.
1HNMR (200 MHz, CDC13) δ : 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H); 2.05-2.25 (m, 2H); 3.07 (dd, J = 11.3,8.3 Hz, 1H); 3.24 (dd, J = 11.6, 2.3 Hz, 1H); 3.30- 3.58 (m, 4H); 4.18-4.35 (m, 1H), 6.50-6.82 (방향족, 4H).
Mass m/z (Cl): 270 [M("Br)+1], 272 [M("Br)+I].
제조예 19
3-(2-프로필-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필브로마이드
단계 (i)
2-니트로페놀 (1.0 g, 1 당량, 7.19 mmol) 및 에틸 2-브로모펜타노에이트 (2.97 ml, 3.0 당량, 21.54 mmol)로부터 제조예 17의 단계 (i)을 따라 에틸 2-(2-니트로페녹시)펜타노에이트 (2.0 g)를 조 화합물로 얻어 단계 (ii)에 사용하였다. 단계 (ii)
단계 (i)에서 얻은 조 화합물 (1.7 g, 1 당량, 6.36 mmol)을 제조예 17의 단계 (ii)을 따라 전환하여 2-프로필-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진을 고체로 얻었다(1.2 g, 2 단계에 걸쳐 수율 87 % )
Mp: 172-174 ℃
1HNMR (200 MHz, CDC13) δ : 0.98 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 1.40-1.70 (m, 2H); 1.70-1.98 (m, 2H); 4.59 (t, J = 6.4 Hz, 1H); 6.84-7.00 (방향족, 4H), 9.00 (bs, 1H).
IR (KBr) cm-1: 3198, 2917, 1677, 1611, 1502.
Mass m/z (Cl): 192 (M+I).
단계 (iii)
단계 (ii)에서 얻은 2-프로필 옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 (2.0 g, 1 당량, 10.4 mmol)을 제조예 17의 단계 (iii)을 따라 환원하여 2-프로필-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 (1.65 g, 수율 90 %)을 얻어 다음단계에 사용하였다.
Mass m/z (CI): 178 (M+1).
단계 (iv)
단계 (iii)에서 얻은 2-프로필-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 (1.65 g, 1당량, 9.3 mmol) 및 1,3-디브로모 프로판 (9.4 ml, 10 당량, 93 mmol)로부터 제조예 17의 단계 (iv)을 따라 제목의 화합물 (915 mg, 수율 33 %)을 점성 오일로 얻었다.
1HNMR (200 MHz, CDC13) δ : 0.97 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 1.40-1.80 (m, 4H); 2.00-2.25 (m, 2H); 3.10 (dd, J = 11.6, 8.0 Hz, 1H); 3.27 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H); 3.35-3.58 (m, 4H); 4.00-4.18 (mn, 1H), 6.50-6.90 (방향족, 4H).
Mass m/z (Cl): 298 [M79Br)+l], 300 [M(81Br)+l].
제조예 20
(S)-에틸 2-에톡시 (4-아미노페닐)프로피오네이트
단계 (i)
물 (50 mL), H2SO4(1M, 60 mL) 및 아세톤 (150 mL) 중의 (S)-(4-니트로페닐)알라닌 (10g, 47.6 mmol) 용액에, -5℃에서 교반하면서, 물 (40 mL)중의 소듐 나이트라이트 (9.85g, 142.8 mmol) 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 -5 to 0 T f6r 1.5시간 더 교반하고, 실온에서 16시간동안 교반하였다. 아세톤을 제거하고 반응 혼합물을 500 mL 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 식 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조 하고 농축하였다. 조 생성물을 이소프로필 아세테이트로 재결정하여 정제하였다 (9.0 g, 96 Mp: 134-136 OC MD: -25' (c 1.0, MeOH)
1HNMR (200 MHz, CDC13) δ : 3.04 (dd, J = 14, 7.8 Hz, 1 H), 3.24 (dd, J = 14, 4, Hz, 1 H), 4.39 (dd, J = 7.3, 4.1 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
IR (neat) cm-1: 3485, 3180, 2927, 1715, 1515, 1343.
Mass m/z (Cl): 212 (M+1).
단계 (ii)
단계 (i)에서 얻은 (S) 히드록시 (4-니트로페닐)프로피온산 (9.0 g, 42.6 mmol)을 건조 Et0H (300 mL)에 용해하고 이 용액에 진한 H2SO4(326 mL, 5.9 mmol)을 부가하여 5 내지 6시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 수용액으로 주화하고 에탄올은 회전 증발기에서 응축시키고 나머지는 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기층을 중탄산나트륨 수용액, 물, 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조하고, 농축하였다. 조 생성물을 디이소프로필에테르로 재결정하여 원하는 생성물을 얻었다(8.0 g, 78.5%) Mp: 74-76℃.
[α]D: -13° (c 1.0, MeOH)
1HNMR (200 MHz, CDC13) δ : 1.30 (t5 J = 7 Hz, 3H), 3.06 (dd.5 J = 14, 7, Hz, 1H), 3.25 (dd, J 14, 4.3, Hz, 1H), 4.25 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.25 (dd, J = 7, 4.3 Hz, 1 H), 7.42 (d, J =- 8.7 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
IR (neat) cm-1: 3432, 2924, 1736, 1518,1347.
Mass m/z (Cl): 240 (M+1).
단계 (iii)
건조 아세토니트릴 (100 ml)중의 단계 (ii)에서 얻은 (S)-에틸 2-히드록시-3-(4-니트로페닐)프로피오네이트 (4.77g, 19.95 mmol), 분자체 (4 A) (5.0 g) 및 분말 Ag20 (13.8g, 59.8 mmol) 혼합물에 요오드화 에틸 (6.4 mL, 79.8 mmol)을 실온에서 부가하고 반응 혼합물을 60 ℃에서 16시간 가열하였다.
반응 혼합물 셀라이트를 통해 여과하고,농축하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 및 헥산을 사용하여 크로마토그래피하여 점성 액체를 얻었다 (3.5g, 67% isolated 수율). 미반응 출발물질을 회수하여(900 mg) 재사용할 수 있다.
[α]D: -26°(c 1.0, MeOH)
1HNMR (CDC13) δ : 1.15 (t, J = 7 Hz, 3H); 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 3.10 (d, J = 3.8 Hz, 1H); 3.13 (s, 1H); 3.16-3.35 (m, 1H); 3.45-3.65 (m, 1H); 4.03 (dd, J = 7.5, 5.4 3o Hz, 1 H); 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H); 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H); 8.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H).
IR (neat) cm-1: 2980, 1747, 1604, 1521, 1347.
Mass m/z (Cl): 268 (M+1).
단계 (iv)
단계 (iii)에서 얻은 (S)-에틸 2-에톡시 (4-니트로페닐)프로피오네이트 (6.0, 25.3 mmol)를 건조 메탄올 (100 mL)에 용해하고 이 용액에 10% Pd/C (2.0 g)를 부가하여 수소가스 (20 psi)를 이용하여 3-4시간 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하여 시럽을 얻었다. 정량적인 수율의 생성물을 얻었다.
[α]D: -14.2° (c 1.0, MeOH).
Chiral HPLC: >98 % ee.
1HNMR (CDC13) δ : 1.16 (t, J = 7.OHz, 3H), 1.22 (t, J = 7.OHz, 3H), 2.90 (d, J = 6.3Hz, 2H), 3.30 (bs, 2H, NI-12), 3.24-3.42(m, 1H), 3.50-3.70 (m, 1H), 3.94 (t, J = 6.3Hz, 1H), 4.15 (q, J = 7.OHz, 2H), 6.62 (d, J =8.3Hz, 211), 7.03 (d, J=8.OHz, 2H).
IR (neat) cm-1: 3372, 1738.
Mass m/z (Cl): 238 (M+1), 192 (M - OC2H5).
제조예 21 (S)-에틸 2-메톡시 (4-아미노페닐)프로피오네이트
단계 (i)
건조 아세토니트릴 (260 mL) 중의 제조예 20의 단계 (ii)에서 얻은 (S)-에틸 2-히드록시-3-(4-니트로페닐)프로피오네이트 (12.5 g, 3 mmol), 분말 Ag20 (36.3 g, 157 mmol) 혼합물에 요오드화 메틸 (1 3 mL9 209.2 mmol)을 실온에서 부가하였다. 활성화된 분자체 (4 A) (12.5 g)을 부가하고 반응 혼합물 실온에서 16시간동안 교반하고, 반응 혼합물 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 및 헥산을 사용하여 크로마토그래피하여 원하는 생성물을 점성 액체로 얻었다 (10.0 g, 3o 75%).
[α]D: -30.1° (c 1.0, MeOH)
1HNMR (CDC13) δ : 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 3.09 (d, J = 5.4 Hz IH); 3.12 (d, J 2.7 Hz, IH); 3.35 (s, 3H); 3.96 (dd, J = 7.5, 5.1 Hz, 1H); 4.19(q, J = 7.1 Hz, 2H); 7.3 9 (d, J =. 8.6 Hz, 2H); 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H).
IR (neat) cm-1: 2995, 1747, 1604,1521, 1343.
Mass m/z (0): 254 (M+1).
단계 (ii)
단계 (i)에서 얻은 (S)-에틸 2-메톡시-3-(4-니트로페닐)프로피오네이트 (8.0, 31.6 mmol)를 건조 메탄올 (200 mL)에 녹이고, 이 용액에 10% Pd/C (2.5 g)를 부가하여, 수소가스 (20 psi)를 사용하여 3-4시간동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하여 시럽을 얻었다. 에틸 아세테이트 / 헥산 을 사용하여 칼럼 크로마토그래피하여 액상의 생성물을 얻었다(7.0 g, 정량).
[α]D: -14.1° (c 1.0, MeOH).
Chiral HPLC: >98 % ee.
1HNMR (CDC13) δ : 1.23 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.91 (d, J 6.1 Hz, 2H), 3.30 (bs, 2H, NH2), 3.34 (s, 3H), 3.88 (t, J = 6.2Hz, 1H), 4.17 (q, J 7.2Hz, 2H), 6.62 (d, J 8.3 Hz, 2H), 7. 01 (d, J = 8. 1 Hz, 2H).
IR (neat) cm-1: 3372, 2985, 2932,1739, 1627, 1519.
Mass m/z (0): 223 (M), 234 (M+1)1 192 (M - OMe).
제조예 22
에틸 2-이소프로폭시-3-(4-아미노페닐)프로피오네이트
단계 (i)
니트로페닐알라닌 (5 g, 1 당량, mmol)을 나누어서 건조 에탄올 (mL) 및 티오닐클로라이드 용액에 -5 ℃에서 부가하였다. 그 온도에서 1시간 더 교반하고 실온에서 16시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 회전 증발기에서 응축하고, 톨루엔으로 공비증류하여, 고진공펌프로 건조하여 4-니트로페닐알라닌 에틸 에스테르 하이드로클로라이드를 흰 고체로 얻었다 (정량적 수율).
단계 (ii)
단계(i)에서 얻은 4-니트로페닐알라닌 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 (2 g, 1.0 당량, 7.28 mmol)를 에틸 아세테이트 (150 mL)에 용해시키고, Na2CO3(386 mg, 0.5 당량, 3.64 mmol)을 부가하여 15분간 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고 유기층을 건조(Na2SO4)하고 농축하여 4-니트로페닐알라닌 에틸 에스테르를 오일로 얻었다(1.55 g, 89%).
단계 (iii)
단계(ii)에서 얻은 4-니트로페닐알라닌 에틸 에스테르 (1.55 g, 1.0 당량, 6.51 mmol)를 클로로포름 (33 mL)에 용해시키고, 빙초산 (20 gL, 0.05 당량, 0.33 nunol), 이소아닐나이트라이트 (958 ㎕, 1.1 당량, 7.16 mmol)를 부가하여 반응 혼합물을 30분간 환류시켰다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석하고, 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고 유기층을 건조(Na2SO4)하고 농축하여 노란 액체를 얻었다.
단계 (iv)
단계(iii)에서 얻은 액체 (1.54 g, 1.0 당량, 6.18 mmol)를 건조 이소프로판올 (31 mL)에 녹이고, 촉매량의 Rh2(OAc)4.2H20 (38 mg, 0.02 당량, 0.12 mmol)를 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 이소프로판올을 응축시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하여, 유기층을 물과 식염수로 세척하였다. 건조(Na2SO4)하고 농축한 다음, 에틸 아세테이트 및 헥산을 사용하여 크로마토그래피하여을 사용하여 칼럼 크로마토그래피하여 에틸 2-이소프로폭시-3-(4-니트로페닐)프로피오네이트 (1.25 g, 6 1 % 전체 )를 얻었다.
1HNMR (200 MHz, CDC13) δ : 0.92 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 5.8 Hz, 3H ), 1.27 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 3.00-3.10 (m, 2H), 3.52 (quintet, 1H); 4.08 (dd, J = 8.7 and 4.8 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
IR (neat) cm-1: 2975, 1747, 1602, 1522, 1347.
Mass m/z (Cl): 282 [M+1] 단계 (v).
단계 (v)
단계 (v)에서 얻은 에틸 2-이소프로폭시-3-(4-니트로페닐)프로피오네이트(1.52 g, 5.4 mmol)를 10 psi 압력의 분자 수소와 에틸 아세테이트 (200 mL)중의 10% Pd/C (700 mg) 촉매를 사용하여 실온에서 3-4시간 수소화하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압하에서 농축하여 조 생성물을 얻고, 다시 에틸 아세테이트 및 헥산을 사용하여 크로마토그래피하여을 사용하여 칼럼 크로마토그래피하여 화합물 에틸 2-이소프로폭시-3-(4-아미노페닐)프로피오네이트 (1. 16 g, 86% 전체)를 얻었다.
1HNMR (200 MHz, CDC13) δ : 0.97 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 1.23 (t5 J = 7.0 Hz, 3H), 2.80-2.95 (m, 2H), 3.49 (quintet, 1H); 3.98 (dd, J = 8.1 and 5.7 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 2H).
IR (neat) cm-1: 3455, 3371, 2975, 2929, 1737, 1626, 1519.
Mass m/z (Cl): 252 [M+l]
실시예 1
에틸 3-[4-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]에톡시프로파노에이트
제조예 1에서 얻은 에틸 2-에톡시-3-(4-아미노페닐)프로파노에이트 (2 g, 1 당량, 8.4 mmol), 제조예 2에서 얻은 3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필브로마이드브로마이드 (2.36 g, 1.1 당량, 9.3 mmnol), 무수 K2CO3(3.5 g, 3 당량, 25 mmol), 를 70 ℃에서 DMF (40 ml)중에 24시간동안 가열하였다. 반응 혼합물 에틸 아세테이트로 희석하고, 물과 식염수로 세척하였다. 에틸 아세테이트 및 헥산을 사용하여 크로마토그래피하여을 용리제로 사용하여 크로마토그래피하여 제목의 화합물을 점성 액체로 얻었다(1.04 g, 수율 30%).
1HNMR (200 MHz, CDC13) 17 (t, J=7.OHz, 3H), 1.23 (t, J=7.OHz, 3H), 1.92 (q, J=7.OHz, 2H), 2.90 (d, J=6.SHz, 2H), 3.20 (t, J=7.OHz, 2H), 3.22-3.41 (m, 5H), 3.45-3.62 (m, IH), 3.95 (t, J=6.4Hz, IH), 4.05-4.37 (m, 4H), 6.65 (d, J=8.3Hz, 2H), 6.6-6.85 (m, 4H), 7.05 (d, J=8.3Hz, 2H).
IR (neat) cm-1:3396 (br), 1740.
Mass m/z (0): 413 (M+I).
실시예 2
3-[4-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b] [1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐] 에톡시프로파노산
실시예 1에서 얻은 에틸 3-[4-{3-(3 diliydro-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐] 에톡시프로파노에이트 (700 mg, 0.98 mmol)를 수산화리튬 일수화물 (123 mg, 2.9 mmol)로, 메탄올-물 중에서, 실온에서 모든 출발 물질이 소모될 때까지 가수분해하였다(4 내지 5시간). 반응 혼합물을 물로 희석하여, 묽은 HCl로 pH를 4-5로 조절한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 건조(Na2SO4)하고 회전 증발기에서 농축하였다. 메탄올 및 클로로포름으로 크로마토그래피하여 제목의 화합물을 점성 액체로 얻었다 (256 mg, 수율 68%).
1HNMR (200 MHz, CDC13) δ : 1.19 (t, J=7.4Hz, 3H), 1.94 (q, J=7.4Hz, 2H), 2.90 (dd, J=14.0 and 7.0 Hz, 1H), 3.05 (dd, J=14.0 and 4.9Hz, 1H), 3.21 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.25-3.40 (m, 5H), 3.40-3.62 (m, IH), 4.00-4.17 (m, 1H), 4.18-4.22 (m, 2H), 6.59 (d, J=8.3Hz, 2H), 6 6.85 (m, 4H), 7.06 (d, J=8.3Hz, 2H).
IR (neat) cm-1:3500, 1725.
Mass m/z (0): 385 (M+1).
실시예 3
3-[4-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b] [1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐] 에톡시프로파노산 아르기닌 염
건조 메탄올: 디클로로에탄 (1O:1) (5 ml) 중의 실시예 2에서 얻은 3-[4-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b] [1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐] 에톡시프로파노산 (200 mg, 1 당량, 0.52 mmol)에 L-아르기닌 (90.5 mg, 1 당량, 0.52 mmol)을 가하여 3-4시간 교반하였다. 용매를 회전증발기로 제거하고 벤젠으로 공비증류하였다. 고진공하에서 건조하여 제목의 화합물을 고체로 얻었다 (수율 100%), mp.92-94℃ DSC: 흡열 (약하고 넓음): 66.6 ℃ XRD: 비정질.
실시예 4
에틸 3-[4-N-헵틸-N-{2-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)에틸아미노}페닐] 에톡시프로파노에이트
3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 (1.85 mg, 1.24 mmol), 제조예 3에서 얻은 에틸 2-에톡시3-[4-{N-헵틸-N-(2'-브로모에틸)}아미노페닐]프로파노에이트(500 mg, 1 당량, 1.13 mmol), 무수 K2CO3(468 mg, 3 당량, 3.39 mmol)를 70 ℃에서 DMF (6 ml)중에서 16시간동안 가열하였다. 반응 혼합물 에틸 아세테이트로 희석하고, 물과 식염수로 세척하였다. 에틸 아세테이트 및 헥산을 사용하여 크로마토그래피하여으로 크로마토그래피하여 제목의 화합물을 액체로 얻었다(363 mg, 수율 63%).
1HNMR (200 MHz, CDC13) δ : 0.88 (bt, J=6.3Hz, 3H), 1.05-1.42 (m, 14H), 1.42-1.68 (m, 2H), 2.92 (d, J=6.8Hz, 2H), 3.25 (t, J=7.3Hz, 2H), 3.30-3.45 (m, 1H), 3.50-3.70 (m, 3H), 3.97 (t, J=6.6Hz, 1H), 4.08 (t, J=7.3Hz, 2H), 4.17 (q. J=7.OHz, 2H), 4.57 (s, 2H), 6.57 (d. J=8.3Hz, 2H), 6.99 (s, 4H), 7. 10 (d, J=8.OHz, 2H).
IR (neat) cm-1: 1747.
Mass m/z (Cl): 511 (M+1).
실시예 5
3-[4-N-헵틸-N-{2-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)에틸아미노}페닐] 에톡시프로파노산
실시예 4에서 얻은 에틸 3-[4-N-헵틸-N{2-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)에틸아미노}페닐] 에톡시프로파노에이트 (350 mg, 1 당량, 0.68 mmol) 을 수산화리튬 일수화물 (86 mg, 3 당량, 2.04 mmol)로 메탄올-물중에서 실온에서 모든 출발 물질이 소모될 때까지 가수분해하였다(4 내지 5시간). 반응 혼합물을 물로 희석하여, 묽은 HCl로 pH를 2-3으로 조절한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 건조(Na2SO4)하고 회전 증발기에서 농축하였다. 메탄올 및 클로로포름으로 크로마토그래피하여 제목의 화합물을 검 상태로로 얻었다 (197 mg, 수율 60%).
1HNMR (200 MHz, CDC13) δ : 0.88 (bt, J=6.3Hz, 3H), 1.05-1.42 (m, 11H), 1.42-1.68 (m, 2H), 2.82-3.10 (m, 2H), 3.25 (t, J=7.3Hz, 2H), 3.40-3.70 (m, 4H), 3.98-4.15 (m, 3H), 4.56 (s, 2H), 6.67 (d, J=8.3Hz, 2H), 6.98 (s, 4H), 7.10 (d, 1=8.OHz, 2H).
IR (neat) cm-1: 3500 (br), 1687.
Mass m/z (Cl): 483 (M+I).
실시예 6
3-[4-N-헵틸-N-{2-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)에틸아미노}페닐]에톡시프로파노산 아르기닌 염
실시예 5에서 얻은 3-[4-N-헵틸-N-{2-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4] 옥사진-4-일)에틸아미노}페닐] 에톡시프로파노산 (150 mg, 1 당량, 0.31 mmol) 및 L-아르기닌 (54 mg, I 당량, 0.31 mmol)을 건조 메탄올 (2 ml)에 넣고 2-3시간 교반하였다. 용매를 회전증발기로 제거하고 벤젠으로 공비증류하였다. 고진공하에서 건조하여 제목의 화합물을 고체로 얻었다(수율 100%), mp: 118-120 ℃.
실시예 7
메틸 2-에톡시-3-[4-{N-헵틸-N-(2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b]옥사진-4-일)-2- 옥소에틸)아미노메틸}페닐]프로파노에이트
아세토니트릴 (5 ml) 중의, 제조예 4에서 얻은 2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b]옥사진-4-일)카르복시메틸 클로라이드(208 mg, I 당량, 0.98 mmol) 및 제조예 6에서 얻은 메틸 2-에톡시-3-[4-(N-헵틸아미노메틸)페닐]프로파노에이트 (300 mg, 1 당량, 0.89 mmol)를 무수탄산 나트륨 (285 mg, 3 당량, 2.68 mmol)으로 처리하였다. 반응혼합물을 80 ℃에서 4시간동안 교반하였다. TLC로 출발물질의 부재를 확인하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물과 식염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 회전증발기에서 농축하였다. 에틸 아세테이트 및 헥산을 사용하여 크로마토그래피하여 제목의 화합물 (250 mg, 수율 55%)을 점성 액체로 얻었다.
1HNMR (200 MHz, CDC13) δ : 0.86 (bt, J=6.3Hz, 3H), 1.14 (t, J=6.8Hz, 3H), 1.20-1.40 (m, 8H), 1.50-1.70 (m, 2H), 2.57 (t, J=7.OHz, 2H), 2.99 (d, J=6Hz, 2H), 3.22-4.40 (m, 11H), 3.67 (s, 3H), 6.80-7.26 (방향족, 8H).
IR (neat) cm-1: 1752, 1683.
Mass m/z (0): 511 [M+1].
실시예 8
2-에톡시-3-[4-{N-헵틸-N-(2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b]옥사진-4-일)-2-옥소에틸)아미노메틸}페닐]프로파노산
실시예 7에서 얻은 메틸 2-에톡시-3-[4-{N-헵틸-N-(2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b]옥사진-4-일)-2-옥소에틸)아미노메틸}페닐]프로파노에이트 (240 mg, 1 당량, 0.47 nunol) 를 수산화리튬 일수화물 (99 mg, 5 당량, 2.35 mmol)로 메탄올-물 중에서 실온에서 모든 출발 물질이 소모될 때까지 가수분해하였다(4 내지 5시간). 반응 혼합물을 물로 희석하여, 묽은 HCl로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 건조(Na2SO4)하고 회전 증발기에서 농축하였다. 메탄올 및 클로로포름으로 크로마토그래피하여 제목의 화합물을 점성 액체로 얻었다 (130 mg, 수율 5 6%).
1HNMR (200 MHz, CDC13) δ : 0.86 (bt, J=6.3Hz, 3H), 1.10-1.40 (m, 11H), 1.40-1.60 (m, 2H), 2.79 (t, J=7.5Hz, 2H), 2.90-4.22 (m, 13H), 6.80-7.26 (방향족, 8H).
Mass m/z (0): 497 [M+1].
실시예 9
2-에톡시-3-[4-{N-헵틸-N-(2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b]옥사진-4-일)-2-옥소에틸)아미노메틸}페닐}프로파노산 아르기닌 염
실시예 8에서 얻은 2-에톡시-3-[4-{N-헵틸-N-(2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b]옥사진-4-일)-2-옥소에틸)아미노메틸}페닐]프로파노산(90 mg, 0.18 mmol)및 L-아르기닌 (32 mg, 0.18 mmol)을 건조 메탄올 (2 ml)에 에 넣고 2-3시간 교반하였다. 용매를 회전증발기로 제거하고 벤젠으로 공비증류하였다. 고진공하에서 건조하여 제목의 화합물을 고체로 얻었다(수율 100%), mp: 118-120 ℃.
실시예 10
메틸 3-[4-{5-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)-5-옥소펜틸아미노} 페닐] 에톡시프로파노에이트
DMF (6 ml) 중의 제조예 7에서 얻은 메틸 2-에톡시 (4-아미노페닐)프로파노에이트 (337 mg, 1 당량, 1.51 mmol) , 제조예 8에서 얻은 5-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일) 옥소펜틸 브로마이드 (450 mg, 1 당량, 1.51 mmol) 용액을 무수 탄산 칼륨 (627 mg, 3 당량, 4.54 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 6시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물과 식염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 회전증발기에서 농축하였다. 에틸 아세테이트 및 헥산을 사용하여 크로마토그래피하여 제목의 화합물 을 점성 액체로 얻었다(1 79 mg, 수율 27%).
1HNMR (200 MHz, CDC13) δ :1.16 (t, J=7.OHz, 3H), 1.50-1.70 (m, 2H), 1 1.90 (m, 2H), 2.64 (t, J=7.OHz, 2H), 2.89 (d, J=6.9Hz, 2H), 3.08 (t, J=6.7Hz, 2H), 3.22-3.42 (m, 1H), 3.42-3.62 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.88-4.00 (m, 3H), 4.26 (t, J=4.8, 2H), 6.50 (d, J=7.8Hz, 2H, 방향족), 6.82-7.10 (방향족, 4H), 7.04 (d, J=7.8Hz, 2H, 방향족).
IR (KBr) cm-1: 3408,1739,1683.
Mass m/z (0): 441 [M+I].
실시예 11
3-[4-{5-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)-5-옥소펜틸아미노} 페닐] 에톡시프로파노산
실시예 10에서 얻은 메틸 3-[4-{5-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)-5-옥소펜틸아미노} 페닐] 에톡시프로파노에이트 (211 mg, I 당량, 0.48 mmol)를 수산화리튬 일수화물 (60 mg, 3 당량, 1.44 mmol)을 사용하여 메탄올-물 중에서 실온에서 모든 출발 물질이 소모될 때까지 가수분해하였다(4 내지 5시간). 반응 혼합물을 물로 희석하여, 묽은 HCl로 pH를 3-4로 조절한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 건조(Na2SO4)하고 회전 증발기에서 농축하였다. 메탄올 및 클로로포름으로 크로마토그래피하여 제목의 화합물을 점성 액체로 얻었다(139 mg, 수율 68%).
1HNMR (200 MHz, CDC13) 5: 1.14 (t, S=7.OHz, 3H), 1.50-1.90 (m, 2H), 2.62 (t, J=6.8Hz, 214), 2.80-3.15 (m, 4H), 3.22-3.42 (m, IH), 3.42-3.62 (m, 1H), 3.82-4.00 (m, 3H), 4.25 (t, J=4.95 2H), 6.40-7.30 (br shoulder, N-H, C02H), 6.55 (d, J=7.8Hz, 2H, 방향족), 6.82-7.10 (방향족, 4H), 7.04 (d, J=7.8Hz, 2H, 방향족).
IR (KBr) cm-1: 3408, 1719,1680.
Mass m/z (Cl): 427 [M+1].
실시예 12
3-[4-{5-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)-5-옥소펜틸아미노}페닐]-2-에톡시프로파노산 아르기닌 염
실시예 11에서 얻은 3-[4-{5-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)-5-옥소펜틸아미노} 페닐] 에톡시프로파노산(120 mg, I 당량, 0.28 mmol) 및 L-아르기닌 (49 mg, 1 당량, 0.28 mmol)을 건조 메탄올 (3 ml)에 넣고 2-3시간 교반하였다. 용매를 회전증발기로 제거하고 벤젠으로 공비증류하였다. 고진공하에서 건조하여 제목의 화합물을 고체로 얻었다(수율 100%), mp: 137-139 OC.
실시예 13
메틸 3-[3-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노에이트
제조예 9에서 얻은 메틸 2-에톡시-3-(3-아미노페닐)프로파노에이트 (200 mg, 1 당량, 0.89 mmol), 제조예 2에서 얻은 3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필브로마이드 (253 mg, 1. 1 당량, 0. 9 8 mmol) 및 무수 Na2CO3(285 mg, 3 당량, 2.68 mmol)을 70 ℃에서 DMF (5 ml)중에서 24시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물과 식염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 회전증발기에서 농축하였다. 에틸 아세테이트 및 헥산을 사용하여 크로마토그래피하여 제목의 화합물 을 점성 액체로 얻었다(304 mg, 수율 86%).
1HNMR (200 MHz, CDC13) δ : 1.17 (t, J=7'Hz, 3H), 1.98 (q, J=7 Hz, 2H), 2.92 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.19 (t5 J=7 Hz, 2H), 3.22-3.41 (m. 5H), 3.45-3.62 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 4.02 (t, J=6.4 Hz, IH), 4.22 (t, J=4.3 Hz, 2H), 6.40- 6.82 (m, 방향족, 6H), 6.75 (d, J=7.8Hz, IH), 7.08 (t, J=7.8 Hz, 1H).
IR (neat) cm-1: 3380 (br), 1743, 1680.
Mass m/z (CI): 399 (M+I).
실시예 14
3-[3-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노산
실시예 13에서 얻은 메틸 3-[3-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노에이트 (350 mg, 1 당량, 0.87 mmol)을 수산화리튬 일수화물 (110 mg, 3 당량, 2.64 mmol)을 사용하여 메탄올-물 중에서 실온에서 모든 출발 물질이 소모될 때까지 가수분해하였다(4 내지 5시간). 반응 혼합물을 물로 희석하여, 묽은 HCl로 pH를 4-5로 조절한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 건조(Na2SO4)하고 회전 증발기에서 농축하였다. 메탄올 및 클로로포름으로 크로마토그래피하여 제목의 화합물을 점성 오일로 얻었다(203 mg, 수율 6 1 %).
1HNMR (200 MHz, CDC13) δ : 1.19 (t, J=7.4Hz, 3H), 1.94 (q, J=7.4Hz, 2H), 2.85-3.60 (m. 10H), 4.00-4.17 (m, 1H), 4.23 (t, J=4.4 Hz, 2H), 4.95 (bs, NH, C02H), 6.42-7.20 (방향족, 8H).
IR (neat) cm-1: 3500 (br), 1727.
Mass m/z (Cl): 385 (M+I).
실시예 15
3-[3-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b] [1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐] 에톡시프로파노산 아르기닌 염
실시예 14에서 얻은 3-[3-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노산 (90 mg, 1 당량, 0.23 mmol) , 및 L-아르기닌 (40.8 mg, 1 당량, 0.23 mmol)을 건조 메탄올 (5 ml)에 넣고 2-3시간 교반하였다. 용매를 회전증발기로 제거하고 벤젠으로 공비증류하였다. 고진공하에서 건조하여 제목의 화합물을 고체로 얻었다(수율 100%), mp: 178-180 ℃
실시예 16
메틸 3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b] [1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐] 에톡시프로파노에이트
제조예 7에서 얻은 메틸 2-에톡시-3-(4-아미노페닐)프로파노에이트(405.8 mg, I 당량, 1.82 mmol), 제조예 10에서 얻은 3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필브로마이드 (500 mg, 1 당량, 1.82 mmol), 및 무수 Na2CO3(572 mg, 3 당량, 5.4 mmol)를 70 ℃에서 아세토니트릴 중에서 24시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물과 식염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 회전증발기에서 농축하였다. 에틸 아세테이트 및 헥산을 사용하여 크로마토그래피하여 제목의 화합물을(333 mg, 수율 44%) 점성 액체로 얻었다.
1HNMR (200 MHz, CDC13) δ : 1.17 (t, J=7 Hz, 3H), 1.88 (q, J=7 Hz, 2H), 2.91 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.22-3.42 (m, 7H), 3 3.65 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.98 (t, J=6.3 Hz, 1 H), 4.22 (t, J=3.9 Hz, 2H), 6.40-6.70 (m, 방향족, 5H), 7.04 (d, J=8.3 Hz, 2H).
IR (neat) cm-1: 3382 (br), 1746, 1616.
Mass m/z (0): 417 (M+1).
실시예 17
3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b] [1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐] 에톡시프로파노산
실시예 16에서 얻은 메틸 3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b] [1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐] 에톡시프로파노에이트 (180 mg, 1 당량, 0.43 mmol)를 수산화리튬 일수화물 (55 mg, 3 당량, 1.2 mmol)을 사용하여 메탄올-물 중에서 실온에서 모든 출발 물질이 소모될 때까지 가수분해하였다(4 내지 5시간). 반응 혼합물을 물로 희석하여, 묽은 HCl로 pH를 4-5로 조절한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 건조(Na2SO4)하고 회전 증발기에서 농축하였다. 메탄올 및 클로로포름으로 크로마토그래피하여 제목의 화합물을(121 mg, 수율 70%) 점성 액체로 얻었다.
1HNMR (200 MHz, CDC13) δ: 1.19 (t, J=7.4Hz, 3H), 1.94 (quintet, J=7.4Hz, 2H), 2.85-3.10 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 6H), 3.40-3.70 (m. 2H), 3.90-4.10 (m, 1H), 4.10-4.30 (m, 2H), 6.20 (bs, C02H), 6.42-6.70 (m, 방향족, 5H), 7.07 (d, J=8.3 Hz, 2H).
IR (KBr) cm-1: 3394, 1725, 1619.
Mass ni/z (0): 403 (M+1).
실시예 18
3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b] [1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐] 에톡시프로파노산 아르기닌 염
실시예 17에서 얻은 3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b] [1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐] 에톡시프로파노산 (120 mg, I 당량, 0.298 mmol), 및 L-아르기닌 (52 mg, 1 당량, 0.298 mmol)을 건조 메탄올 (2 ml)에 넣고 2-3시간 교반하였다. 용매를 회전증발기로 제거하고 벤젠으로 공비증류하였다. 고진공하에서 건조하여 제목의 화합물을 고체로 얻었다(수율 100%), mp: 158-160 OC.
실시예 19
메틸 2-에톡시 [4-{4-(3-(3,4-디히드로-2H-벤조 [b] [1,4] 옥사진-4-일)프로필옥시)벤질}아미노페닐]프로파노에이트
제조예 12에서 얻은 메틸 2-에톡시-3-{4-(4-히드록시벤질)아미노페닐]프로파노에이트 (600 mg, 1 당량, 1.82 mmol), 제조예 2에서 얻은 3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][l,4]옥사진-4-일)프로필브로마이드 (467 mg, I 당량, 1.82 rnmol) 및 무수 K2CO3(755 mg, 3 당량, 5.46 mmol)를 DMF (10 ml)중에서 실온에서 16시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물과 식염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 회전증발기에서 농축하였다. 에틸 아세테이트 및 헥산을 사용하여 크로마토그래피하여 제목의 화합물을 액체로 얻었다(520 mg, 56% 수율).
1HNMR (200 MHz, CDC13) δ : 1.19 (t, J=7.OHz, 3H), 2.00-2.20 (m, 2H), 2.90 (d, J=6.3 Hz, 2H), 3 3.60 (m, 6H), 3.70 (bs, 3H), 3 4.10 (m, 3H + NH), 4 4.25 (m, 4H), 6.57 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6 6.90 (m, 6H), 7.04 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.28 (d, J=8.3 Hz, 2H).
IR (neat) cm-1: 3401 (br), 1742,1614.
Mass m/z (0): 504 [M], 505 [M+1].
실시예 20
메틸 2-에톡시-3-[3-{4-(3-(3,4-디히드로-2H-벤조lbI [1,4]옥사진-4-일)프로필옥시)벤질}아미노페닐]프로파노에이트
제조예 13에서 얻은 메틸 2-에톡시-3-(4-히드록시벤질)아미노페닐]프로파노에이트 (250 mg, 1 당량, 0.75 mmol)과 제조예 19에서 얻은 3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필브로마이드 (192 mg, 1 당량, 0.75 mmol) 로 실시예 19의 방법대로 실시하여 제목의 화합물(340 mg, 수율 90%)을 점성 액체로 얻었다.
1HNMR (200 MHz, CDC13) δ : 1.19 (t, J=7.OHz, 3H), 1.95-2.18 (m, 2H), 2.90 (d, J=6.3 Hz, 2H), 3.22-3.60 (m, 6H), 3.70 (bs, 3H), 3.90-4.10 (m, 3H), 4 4.25 (m, 4H), 6.42-6.90 (방향족, 8H), 7.05 (t, J=7.8, 1H), 7.20-7.30 (m, 방향족, 3H).
IR (neat) cm-1: 3407 (br), 1742, 1607.
Mass m/z (Cl): 504 [M], 505 [M+1].
실시예 21
2-에톡시 [4-{4-(3-(3,4-디히드로-2H-벤조 [b] [1,4] 옥사진-4-일)프로필옥시)벤질}아미노페닐]프로파노산
실시예 19에서 얻은 메틸 2-에톡시 [4-{4-(3-(3,4-디히드로-2H-벤조 [b] [1,4] 옥사진-4-일)프로필옥시)벤질}아미노페닐]프로파노에이트 (510 mg, 1 당량, 1.01 mmol)을 수산화리튬 일수화물 (127 mg, 3 당량, 3.03 mmol)을 사용하여 메탄올-물 중에서 실온에서 모든 출발 물질이 소모될 때까지 가수분해하였다(4 내지 5시간). 반응 혼합물을 물로 희석하여, 묽은 HCl로 pH를 3-4로 조절한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 건조(Na2SO4)하고 회전 증발기에서 농축하였다. 메탄올 및 클로로포름으로 크로마토그래피하여 제목의 화합물을 점성 액체로 얻었다(250 mg, 5 1 %).
1HNMR (200 MHz, CDC13) δ : 1.18 (t, J=6.9Hz, 3H), 1.26 (t, J=7.3Hz, IH, N-H), 1.98-2.18 (m, 2H), 2.90 (dd5 J=14.19 7.4 Hz, 1H), 3.04 (dd, J=14.1, 4.4 Hz, 1H), 3.35 (t5 J=4.2 Hz, 2H), 3.40-3.64 (m, 4H), 3.95-4.10 (m, 3H); 4.10-4.25(m, 4H), 6.57 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.60-6.82 (m, 4H), 6.88 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.05 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.28 (dq J=8.3 Hz, 2H).
IR (neat) cm-1:3407, 1723 ,16 1 0.
Mass m/z (CI): 490 [M], 491 [M+I].
실시예 22
2-에톡시-3-[3-{4-(3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필옥시)벤질}아미노페닐]프로파노산
실시예 20 에서 얻은 메틸 2-에톡시-3-[3-{4-(3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필옥시)벤질}아미노페닐]프로파노에이트 (420 mg, 0.83 mmol)로부터 실시예 21과 동일한 제조방법으로 제목의 화합물(220 mg, 수율 53%)을 점성 액체로 얻었다.
1HNMR (200 MHz, CDC13) δ : 1.15 (t, J=6.9Hz, 3H), 1.26 (t, J=7.3Hz, 1H, N-H), 1 2.18 (m, 2H), 2.90 (dd, J=14.1, 7.8 Hz, 1H), 3.05 (dd, J=13.7, 3.9 Hz, IH), 3 3.60 (m, 6H), 3.70 (bs, 3H), 4 4.10 (m, 3H), 4 4.25 (m, 4H), 6 6.90 (m, 방향족, 8H), 7.09 (t, J=7.8, 1H), 7 7.30 (m, 방향족, 3H).
IR (neat) cm-1: 3407 (br), 1725, 1606.
Mass m/z (0): 491 [M+1
실시예 23
2-에톡시 [4-{4-(3-(3,4-디히드로-2H-벤조 [b] [1,4] 옥사진-4-일)프로필옥시)벤질}아미노페닐]프로파노산 아르기닌 염
실시예 21에서 얻은 2-에톡시 [4-{4-(3-(3,4-디히드로-2H-벤조 [b] [1,4] 옥사진-4-일)프로필옥시)벤질}아미노페닐]프로파노산 (250 mg, 1 당량, 0.5 mmol) 및 L-아르기닌 (88.7 mg, 1 당량, 0.51 mmol)을 건조 메탄올 (3 ml)에 넣고 3-4시간 교반하였다. 용매를 회전증발기로 제거하고 벤젠으로 공비증류하였다. 고진공하에서 건조하여 제목의 화합물을 고체로 얻었다(수율 100%), mp: 141 - 142 ℃.
실시예 24
2-에톡시 [3 (3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b] [1,4]옥사진 yI)프로필옥시) 벤질}아미노페닐]프로파노산 아르기닌 염
실시예 22에서 얻은 2-에톡시-3-[3-{4-(3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필옥시)벤질}아미노페닐]프로파노산(140 mg, 1 당량, 0.28 mmol) 및 L-아르기닌 (50 mg, 1 당량, 0.28 mmol)을 건조 메탄올 (3 ml)에 넣고 실온에서 3-4시간 교반하였다. 용매를 회전증발기로 제거하고 벤젠으로 공비증류하였다. 고진공하에서 건조하여 제목의 화합물을 고체로 얻었다(수율 100%), mp: 152-154 ℃.
실시예 25
에틸 2-에톡시-3-[4-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-4-일)프로필아미노}페닐]프로파노에이트
제조예 14에서 얻은 3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]타아진-4-일)프로필브로마이드 (1.76 g, 1.1 당량, 6.5 mmol), 제조예 1에서 얻은 에틸 2-에톡시 (4아미노페닐)프로파노에이트 (1.4 g, 1.0 당량, 5.9 mmol), 및 무수 K2CO3(2-45 g, 3.0 당량, 17.7 mmol)를 DMF (30 ml)중에서 실온에서 16시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물과 식염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 회전증발기에서 농축하였다. 에틸 아세테이트 및 헥산을 사용하여 크로마토그래피하여 제목의 화합물을 점성 액체로 얻었다 (500 mg, 20% 수율).
1HNMR (200 MHz, CDC13) δ : 1.17 (t, J=6.8 Hz, 3H), 1.23 (t, J=6.6 Hz,3H), 1.27 (bs, 1H, N-H), 1.94 (quintet, 6.8 Hz, 2H), 2.90 (d, J=6.9 Hz, 2H), 3.03 (t, J=4.8,Hz, 2H), 3.20 (t,J=6.9 Hz, 2H), 3.20-3.45 (m, 3H), 3.45-3.64 (m, 3H), 3.95 (t, J=6.4 Hz, IH), 4.16 (q, J=6.9 Hz, 2H), 6.50-6.72 (방향족, 4H), 6.90-7.10 (방향족, 4H).
IR (neat) cm-1: 3398, 2926, 1742,1616.
Mass m/z (0): 428 [M], 429 [M + 1]'.
실시예 26
2-에톡시-3-[4-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-4-일)프로필아미노}페닐]프로파노산
실시예 25에서 얻은 에틸 2-에톡시-3-[4-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-4-일)프로필아미노}페닐]프로파노에이트 (250 mg, 1.0 당량, 0.58 mmol)을 수산화리튬 일수화물 (74 mg, 3 당량, 1.75 mmol)을 사용하여 메탄올-물 중에서 실온에서 모든 출발 물질이 소모될 때까지 가수분해하였다(4 내지 5시간). 반응 혼합물을 물로 희석하여, 묽은 HCl로 pH를 4로 조절한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 건조(Na2SO4)하고 회전 증발기에서 농축하였다. 메탄올 및 클로로포름으로 크로마토그래피하여 제목의 화합물을 점성 액체로 얻었다(152 mg, 68% 수율).
1HNMR (200 MHz, CDC13) δ : 1.17 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.26 (bs, 1H, N-H); 1.93 (quintet, 6.9 Hz, 2H), 2.85-3.10 (m, 4H), 3.02 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.19 (t, J=6.9 Hz, 2H), 33.65 (m, 4H), 4.02 (dd, J=6.9, 4.4 Hz, 1H), 4.70 (bs, 1H, C02H), 6.50-6.72 (방향족, 4H), 6.90-7.10 (방향족, 4H).
IR (neat) cm-1: 341 1 ,292% 1726,1616.
Mass m/z (0): 400 [M], 401 [M + 1
실시예 27
2-에톡시-3-[4-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-4-일)프로필아미노}페닐]프로파노산 아르기닌 염
실시예 26에서 얻은 2-에톡시-3-[4-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-4-일)프로필아미노}페닐]프로파노산 ( 110 mg, 1 당량, 0.27 mmol) 및 L-아르기닌 ( 47.9 mg, 1 당량, 0.27 mmol)을 건조 메탄올 (2 ml)에 넣고 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 회전증발기로 제거하고 벤젠으로 공비증류하였다. 고진공하에서 건조하여 제목의 화합물을 고체로 얻었다(100% 수율), mp: 142-144 ℃.
실시예 28
에틸 2-에톡시-3-[4-{2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)에틸아미노}페닐]프로파노에이트
제조예 15에서 얻은 2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)에틸브로마이드 (940 mg, 1 당량, 3.8 mmol), 제조예 1에서 얻은 에틸 2-에톡시 (4아미노페닐)프로파노에이트 (1.0 g, 1.1 당량, 4.2 mmol), 무수 K2CO3(1.6 g, 3당량, 10.8 mmol) 및 테트라부틸암모늄브로마이드 (265 mg, 0.2 당량, 0.8 mmol)를 건조 톨루엔 (20 ml) 중에서 90 ℃로 24시간 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 유기층을 물, 식염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 회전증발기에서 농축하였다. 에틸 아세테이트 및 헥산을 사용하여 크로마토그래피하여 제목의 화합물을 점성 액체로 얻었다(960 mg, 60%).
1HNMR (200 MHz, CDC13) δ : 1.17 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.23 (t, J=6.6 Hz, 3H), 1.27 (bs, 1H, N-H), 2.90 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.20-3.65 (m, 8H), 3.95 (t, J=6.4 Hz, IH), 4 4.25 (m. 4H), 6.56 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.60-6.85 (방향족, 4H), 7.06 (d, J=8.3 Hz, 2H).
IR (neat) cm-1: 3395, 2977,1740,1616.
Mass m/z (CI): 398 [M], 399 [M + 1].
실시예 29
2-에톡시-3-[4-{2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)에틸아미노}페닐]프로파노산
실시예 28에서 얻은 에틸 2-에톡시-3-[4-{2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)에틸아미노}페닐]프로파노에이트 (960 mg, 1.0 당량, 2.41 mmol)를 수산화리튬 일수화물 (350 mg, 3 당량, 7.2 mmol)을 사용하여 메탄올-THF 물 중에서 실온에서 3-4시간 가수분해하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하여, 묽은 HCl로 pH를 4로 조절한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 건조(Na2SO4)하고 회전 증발기에서 농축하였다. 메탄올 및 클로로포름으로 크로마토그래피하여 제목의 화합물을 점성 액체로 얻었다(370 mg, 42%).
1HNMR (200 MHz, CDC13) δ : 1.17 (t, J=6.8 Hz, 3H), 1.21 (bs, 1H, N-H), 2.90 (dd, J=14, 8 Hz, 1H), 3.03 (dd, J=14, 4.3 Hz, 1H), 3.20-3.65 (m, 8H), 4.02 (dd.3 J=6.49, 4.4 Hz, IH), 4.21 (t, J=4.4 Hz, 2H), 5.00 (bs, C02H), 6.58(d, J=8.3 Hz, 2H), 6.60-6.85 (방향족, 4H), 7.06 (d, J=83 Hz, 2H).
IR (neat) cm-1: 3383 (br), 2927, 1727, 1607.
Mass m/z (CI): 371 [M + 1].
실시예 30
2-에톡시-3-[4-{2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)에틸아미노}페닐]프로파노산 아르기닌 염
실시예 29에서 얻은 2-에톡시-3-[4-{2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)에틸아미노}페닐]프로파노산 및 L-아르기닌으로 실시예 27의 방법대로 실시하여 제목의 화합물을 고체로 얻었다(mp : 142 - 144).
실시예 31
메틸 2-에톡시-3-[4-[4-{2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)에톡시)페닐아미노메틸}페닐]프로파노에이트
제조예 16에서 얻은 4-{2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)에톡시}아닐린(305 mg, 1 당량, 1.13 mmol), 제조예 5에서 얻은 메틸 2-에톡시 (4포르밀페닐)프로파노에이트 (267 mg, 1 당량, 1.13 mmol), 활성화된분자체 (4 A), 및 p-TsOH (21 mg, 0. I 당량, 0. 1 1 mmol)를 건조 DCM (4 ml)중에서 실온에서 16시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 (100 ml)로 희석하고, 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 건조(Na2SO4)하고 농축하였다. 조 생성물을 건조 메탄올 (6 ml) 및 진한 HCl (125 ㎕)에 0 ℃에서 부가하고, NaB(CN)H3(118 mg, 1.5 당량, 1.87 mmol)를 나누어 부가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 3시간 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다(100 ml). 유기층을 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 건조(Na2SO4)하고 농축하였다. 에틸 아세테이트 및 헥산을 사용하여 크로마토그래피하여제목의 화합물 점성 오일로 얻었다(525 mg, 85%).
1HNMR (200 MHz, CDC13) δ : 1.16 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.25 (bs, -NH-), 3.00 (d, J=6.8, 2H), 3.22-3.42 (m, 1H), 3.49 (t, J=4.4 Hz, 2H), 3.55-3.75 (m, 3H), 3.71 (s, 3H) 3.99-4.12 (m, 3H), 4.15-4.24 (m, 4H), 6.50-6.90 (방향족, 8H), 7.19 (d, J=7.85 2H), 7.28 (d, J=8.05 2H).
IR (neat) cm-1: 3405 (br), 2927, 17465 1606.
Mass m/z (0): 490 [M], 491 [M+I].
실시예 32
2-에톡시-3-[4-[4-{2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)에톡시)페닐아미노메틸}페닐]프로파노산
실시예 31에서 얻은 메틸 2-에톡시-3-[4-[4-{2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)에톡시)페닐아미노메틸}페닐]프로파노에이트 (520 mg, 1.0 당량, 1.06 mmol)를 수산화리튬 일수화물 (134 mg, 3 당량, 3.18 mmol)을 사용하여 메탄올-THF 물 중에서 실온에서 3-4시간 가수분해하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하여, 묽은 HCl로 pH를 4로 조절한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 건조(Na2SO4)하고 회전 증발기에서 농축하였다. 메탄올 및 클로로포름으로 크로마토그래피하여 제목의 화합물을 점성 액체로 얻었다(150 mg, 30%).
1HNMR (200 MHz, CDC13) δ : 1.18 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.29 (bs, -NH-), 2.90-3.20 (m, 2H), 3.22-3.75 (m, 6H), 4.00- 4.18 (M5 3H), 4.20-4.25 (m, 4H), 6.00 (bs, C02H), 6 6.90 (방향족, 8H), 7.24 (d, J=8.3, 2H), 7.29 (d, J=8.35 2H).
IR (neat) cm-1: 3390 (br), 2927, 1725, 1605.
Mass m/z (0): 476 [M], 477 [M+1].
실시예 33
2-에톡시-3-[4-[4-{2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)에톡시)페닐아미노메틸}페닐]프로파노산 아르기닌 염
실시예 32에서 얻은 2-에톡시-3-[4-[4-{2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)에톡시)페닐아미노메틸}페닐]프로파노산 (110 mg, 1 당량, 0.23 mmol), 및 L-아르기닌 (40 mg, 1 당량, 0.23 mmol)을 건조 메탄올 (2 ml)에 넣고 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 회전증발기로 제거하고 벤젠으로 공비증류하였다. 고진공하에서 건조하여 제목의 화합물을 고체로 얻었다(100% 수율), mp: 154-156 ℃.
실시예 34
[2S,N(1R)]-N-(2-히드록시-l-페닐에틸)-2-에톡시-3-[4-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]프로판아미드
DCM (26 ml) 및 트리에틸아민 (3.61 ml, 5 당량, 26 mmol) 중의 실시예 2에서 얻은 라세믹 2-에톡시-3-[4-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]프로파노산 (2.0 g, 1.0 당량, 5.20 mmol)에 이소부틸클로로포르매이트 (1.35 ml, 2 당량, 10.4 mmol)을 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하고 (R)페닐글리시놀 (1.42g, 2 당량, 10.4 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하고 DCM으로 희석하여, 물과 식염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)하고 농축하였다. 에틸 아세테이트 및 헥산을 사용하여 크로마토그래피하여 제목의 화합물을 (S, R)-이성질체 (620 mg, 23.7% 수율), (R, R)-이성질체, (630 mg, 24% 수율), 모두 점성 액체로 얻었다. (R, R)-이성질체의 특성은 실시예 35에 게시한다.
1HNMR (200 MHz, CDC13) δ : 1.14 (t, J=6.8 Hz, 3H), 1.24 (s, IH),1.91 (quintet, J=6.8 Hz, 2H), 2.90 (dd, J=12 and 5.8 Hz, 1H), 3.06 (dd, J=12 and 3.9 Hz, 1H), 3.19 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.25-3.60 (m, 6H), 3.60-3.70 (m, 2H), 3.97 (dd, J= 5.8 and 3.9 Hz, IH), 4.22 (t, J= 4.4 Hz, 2H), 4.88-5.00 (m, 1H), 6.50-7.40 (방향족 및 아마이드-NH, 14H).
IR (neat) cm-1: 3393 (br), 2927,1660.
Mass m/z (0): 503 [M], 504 [M+1].
실시예 35
[2R,N(1R)]-N-(2-히드록시-l-페닐에틸)-2-에톡시-3-[4-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]프로판아미드
제목의 화합물을 실시예 34와 유사한 방법으로 얻었다.
1HNMR (200 MHz, CDC13) δ : 1.16 (t, J=6.8 Hz, 3H), 1.24 (s, IH), 1.91 (quintet, J=6.8 Hz, 2H), 2.80 (dd, J=14, 7.5 Hz, 1H), 3.06 (dd, J=14, 3.9 Hz, 1H), 3.17 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.25-3.60 (m, 6H), 3.78-3.90 (m, 2H), 3.89 (dd, J= 7.5, 3.9 Hz, IH), 4.22 (t, J= 4.4 Hz, 2H), 4.88-5.00 (m, 1H), 6.45-7.35 (방향족 및 아마이드-NH, 14H).
IR (neat) cm-1: 3399 (br), 2927, 1660.
Mass m/z (Cl): 503 [M], 504 [M+1].
실시예 36
[2S,N(1R)]-N-(2-히드록시-l-페닐에틸)-2-에톡시-3-[4-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]프로판아미드 염산염
건조 메탄올 중의 HCl 용액 (2 ml)에 실시예 34에서 얻은 [2S,N(1R)]-N-(2-히드록시-l-페닐에틸)-2-에톡시-3-[4-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]프로판아미드(95 mg, 0.19 mmol)를 부가하고 혼합물을 실온에서 5분간 교반하였다. 반응 혼합물을 회전증발기 상에서 건조 벤젠을 사용하여 공비증류하여 응축였다.고진공하에서 건조하여 제목의 화합물을 갈색 고체로 얻었다(100% 수율, mp: 74-75℃.
실시예 37
[2R,N(1R)]-N-(2-히드록시-l-페닐에틸)-2-에톡시-3-[4-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]프로판아미드 염산염
건조 메탄올 중의 HCl 용액 (2 ml)에 실시예 35에서 얻은 [2R,N(1R)]-N-(2-히드록시-l-페닐에틸)-2-에톡시-3-[4-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]프로판아미드(95 mg, 0.19 mmol)를 부가하고 혼합물을 실온에서 5분간 교반하였다. 반응 혼합물을 회전증발기 상에서 건조 벤젠을 사용하여 공비증류하여 응축였다. 고진공하에서 건조하여 제목의 화합물을 갈색 고체로 얻었다(100% 수율, mp: 69-70℃).
실시예 38
3-[4-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b] [1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐] 에톡시프로파노산 마그네슘염
실시예 2 에서 얻은 3-[4-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b] [1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐] 에톡시프로파노산(75 mg, I 당량, 0.19 io mmol)의 메탄올 용액 (2 ml) 과 수산화마그네슘 (5.6 mg, 0.5 당량, 0.095 mmol) 혼합물을 50 ℃에서 5시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 회전증발기 상에서 응축하고 건조 벤젠을 사용하여 공비증류하고 고진공하에서 건조하여 제목의 화합물을 고체로 얻었다(100% 수율, mp: 132-134℃).
실시예 39
[2S,N(IR)]-N-(2-히드록시-l-페닐에틸)-2-에톡시-3[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조 [b][1,4] 옥사진 -4-일)프로필아미노} 페닐] 프로판아미드
DCM (25 ml) 및 트리에틸아민 (2.49 ml, 4 당량, 17.92 mmol) 중의 실시예 17에서 얻은 라세믹 메틸 3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b] [1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐] 에톡시프로파노산 (1.8 g, 1.0 당량, 4.48 mmol)에 이소부틸클로로포르매이트 (875㎕, 1.5 당량, 6.72 mmol)을 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하고 (R)페닐글리시놀 (1.23 g, 2 당량, 8.96 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하고 DCM으로 희석하여, 물과 식염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)하고 농축하였다. 에틸 아세테이트 및 헥산을 사용하여 크로마토그래피하여 제목의 화합물을 (S, R)-이성질체 (370 mg, 32 % 수율), (R, R)-이성질체, (370 mg, 32 % 수율), 모두 점성 액체로 얻었다. (R, R)-이성질체의 특성은 실시예 40에 게시한다.
[α]D: -7.0° (c, 1.0 CHC13).
1HNMR (200 MHz, CDC13) δ :1.16 (t, J=6.8 Hz, 3H), 1.92 (quintet, J=6.8 Hz, 2H), 2.92 (dd, J=14, 5.6 Hz, 1H), 3.08 (dd, J=14, 3.5 Hz, 1H), 3.22 (t,J=6.4 Hz, 2H), 3.20-3.40 (m, 4H), 3.40-3.80 (m, 4H), 3.99 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 4.23 (t, J= 4.4 Hz, 2H), 4.88-5.02 (m. 1H), 6.40-6.60 및 6.90-7.40 (방향족 및 아마이드-NH, 13H).
IR (neat)cm-1: 3405 (br), 2933, 1660, 1615, 1514.
Mass m/z (Cl): 521 [M], 522 [M+1].
실시예 40
[2R,N(IR)]-N-(2-히드록시-l-페닐에틸)-2-에톡시-3[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조 [b][1,4] 옥사진 -4-일)프로필아미노} 페닐] 프로판아미드
실시예 39의 합성에서 다른 이성질체 (R, R)로 제목의 화합물을 얻었다 .
[α]D: 17.4° (c, 1.0 CHC13).
1HNMR (200 MHz, CDC13) δ :1.18 (t, J=6.8 Hz, 3H), 1.91 (quintet, J=6.8 Hz, 2H), 2.51 (bs, NH, OH); 2.82 (dd, J=14.2 and 7.3 Hz, 1H), 3.04 (dd, J=14.2 and 3.4 Hz, 1H), 3.20 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.25-3.40 (m, 4H), 3.42-3.70 (m, 2H), 3.80-3.90 (m, 2H); 3.98 (dd, J= 7.3 and 4.0 Hz, 1H), 4.24 (t, J= 4.8Hz, 2H), 4.88-5.2 (m, 1H), 6.40-6.60 및 7.00-7.40 (방향족 및 아마이드-NH, 13H).
IR (neat) cm-1: 3398 (br), 2929, 1660, 1616, 1513.
Mass m/z (Cl): 521 [M], 522 [M+1].
실시예 41
[2S,N(1R)]-N-(2-히드록시-l-페닐에틸)-2-에톡시-3-[4-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]프로판아미드 염산염
건조 메탄올 중의 HCl 용액(2 ml)에 실시예 34 에서 얻은 [2S,N(1R)]-N-(2-히드록시-l-페닐에틸)-2-에톡시-3-[4-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]프로판아미드(95 mg, 0.19 mmol)를 가하고 혼합물을 실온에서 5분간 교반하였다. 반응 혼합물을 회전증발기 상에서 응축하고 건조 벤젠을 사용하여 공비증류하고 고진공하에서 건조하여 제목의 화합물을 갈색 고체로 얻었다 (100% 수율, mp: 74-75 ℃).
실시예 42
[2R,N(1R)]-N-(2-히드록시-l-페닐에틸)-2-에톡시-3-[4-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]프로판아미드 염산염
건조 메탄올중의 HC1 용액(2 ml)에 실시예 35에서 얻은 [2R,N(1R)]-N-(2-히드록시-l-페닐에틸)-2-에톡시-3-[4-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]프로판아미드(95 mg, 0.19 mmol) 를 가하고 혼합물을 실온에서 5분간 교반하였다. 반응 혼합물을 회전증발기 상에서 응축하고 건조 벤젠을 사용하여 공비증류하고 고진공하에서 건조하여 제목의 화합물을 갈색 고체로 얻었다(100% 수율, mp: 69-70 0C).
실시예 43
(-)-(S)-3-[4-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노산
[α]D: -17°(c, 1.0 MeOH).
1HNMR (200 MHz, CDC13) δ : 1.19 (t, J=7.4Hz, 3H), 1.94 (q, J=7.4Hz, 2H), 2.90 (dd, J=14.0 and 7.0 Hz, 1H), 3.05 (dd, J=14.0 and 4.9Hz, IH), 3.21 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.25-3.40 (m. 5H), 3.40-3.62 (m, 1H), 4.00-4.17 (m, 1H), 4.18-4.22 (m, 2H), 6.59 (d5 J=8.3Hz, 2H), 6.65-6.85 (m, 4H), 7.06 (d, J=8.3Hz, 2H).
IR (neat) cm-1:3500, 1725.
Mass m/z (0): 385 (M+1).
실시예 44
(+)-(R)-3-[4-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노산
[α]D: 16.8° (c, 1.0 MeOH).
1HNMR (200 MHz, CDC13) δ : 1.19 (t, J=7.4Hz, 3H), 1.94 (q, J=7.4Hz, 2H), 2.90 (dd, J=14.0 and 7.0 Hz, IH), 3.05 (dd3 J=14.0 and 4.9Hz, IH), 3.21(t, J=6.8Hz, 2H), 3 3.40 (m. 5H), 3.40-3.62 (m, IH), 4.00-4.17 (m, 1H),4.18-4.22 (m, 2H), 6.59 (d, J=8.3Hz, 2H), 6.65-6.85 (m, 4H), 7.06 (d, J=8.3Hz, 2H).
IR (neat) cm-1:3500,1725.
Mass m/z (0): 385 (M+1).
실시예 45
에틸 3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노에이트
제조예 20에서 얻은 (S)-에틸 2-에톡시-3-(4-아미노페닐)프로파노에이트 (2.20 g, 1 당량, 9.28 mmol), 제조예 10에서 얻은 3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필브로마이드 (3.30 g, 1.3 당량, 12.06 mmol), 무수 K2CO3(3.84 g, 3 당량, 27.84mmol) 및 테트라부틸암모늄브로마이드 (597 mg, 0.2 당량, 1.85 mmol)를 건조 톨루엔 (47 ml) 중에서 90 ℃로 20시간 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 유기층을 물, 식염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 회전증발기에서 농축하였다. 에틸 아세테이트 및 헥산을 사용하여 크로마토그래피하여 제목의 화합물을 점성 액체로얻었다(1.78 g, 수율 44.5%).
[α]D: -9.2°(c 1.0, MeOH).
1HNMR (200 MHz, CDC13) δ : 1.17 (t, J=7 Hz, 314). 1.23 (t, J=7 Hz, 3H), 1.89 (q, J=6.8 Hz, 2H), 2.90 (d, J=6.5 Hz, 2H), 3.10-3.42 (m, 7H), 3.45- 3.65 (m, IH), 3.95 (t, J=6.7 Hz, IH), 4.10-4.30 (m. 4H), 6.40-6.70 (m, 방향족, 5H), 7.05 (d, J=8.4 Hz, 2H).
IR (neat) cm-1: 3394 (br), 2978, 17403 16175 1514.
Mass m/z (Cl): 431 (M+1).
실시예 46
(S)-3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노산
실시예 45에서 얻은 (S)-에틸 3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노에이트(1.7 g, 1 당량, 3.95 mmol)를 수산화리튬 일수화물 (249 mg, 1.5 당량, 5.93 mmol)을 사용하여 메탄올-THF 물 중에서 실온에서 3-4시간 가수분해하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하여, 묽은 HCl로 pH를 4-5로 조절한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 건조(Na2SO4)하고 회전 증발기에서 농축하였다. 에틸 아세테이트 및 헥산→메탄올 및 클로로포름으로 크로마토그래피하여 제목의 화합물을 점성 액체로 얻었다(1.5 g, 수율 94%).
[α]D: -16.1°(c 1.0, MeOH).
Chiral HPLC: >98 % ee.
1HNMR (200 MHz, CDC13) δ : 1.19 (t, J=7.4Hz, 3H), 1.94 (quintet, J=7.4Hz, 211), 2.85-3.10 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 6H), 3.40-3.70 (m, 2H), 3.90- 4.10 (m, 1H), 4.10-4.30 (m, 2H), 6.20 (bs, NH, C02H), 6.42-6.70 (m, 방향족, 5H), 7.07 (d, J=8.3 Hz, 2H).
IR (KBr) cm-1: 3394, 17259 1619.
Mass m/z (CI): 403 (M+1).
실시예 47
(S)-3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노산 L-아르기닌 염
실시예 46에서 얻은 (S)-3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4] 옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노산 (300 mg, 1당량, 0.74 mmol) 및 L-아르기닌 (130 mg, 1 당량, 0.74 mmol)을 을 건조 메탄올 (4 ml)에 넣고 실온에서 2-3시간 교반하였다. 용매를 회전증발기로 제거하고 벤젠으로 공비증류하였다. 고진공하에서 건조하여 제목의 화합물을 고체로 얻었다(수율 100%).
Mp: 114-116 ℃.
실시예 48
(S)-3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노산 마그네슘염
실시예 46에서 얻은 (S)-3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4] 옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노산(1.13 g, 1.0 당량, 2.81 mmol)을 건조 메탄올 (15 mL) 중에서 Mg(OMe)2(121 mg, 0.5 당량, 1.4 mmol)로 처리하였다. 생성 혼합물을 55-60 ℃에서 7-8h시간 가열하였다. 용매를 회전증발기로 제거하고 벤젠으로 공비증류하였다. 고진공하에서 건조하고 헥산으로 재결정하여 제목의 화합물을 분말 고체로 얻었다(정량적 수율).
Mp: 240-242 ℃ (dec.).
실시예 49
에틸 3-[{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b] [1,4]옥사진-4-일) 프로필아미노}페닐] 메톡시프로파노에이트
제조예 21에서 얻은 (S)-에틸 2-메톡시-3-(4-아미노페닐)프로파노에이트 (800 mg, 1.0 당량, 3.58 mmol) , 제조예 10에서 얻은 3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필브로마이드 (1.27 g, 1.3 당량, 4.65 mmol), 무수 K2CO3(1.48 g, 3 당량, 10.79 mmol) 및 테트라부틸암모늄브로마이드 (576 mg, 0.5 당량, 1.79 mmol)를 건조 톨루엔 (20 ml) 중에서 90 ℃로 9시간 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 유기층을 물, 식염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 회전증발기에서 농축하였다. 에틸 아세테이트 및 헥산을 사용하여 크로마토그래피하여 제목의 화합물을 점성 액체로 얻었다
(1. 1 g, 수율 73 %).
[α]D: -4.0°(c 1.0, MeOH).
1HNMR (200 MHz, CDC13) δ : 1.25 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.89 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.91 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.05-3.42 (m, 6H), 3.36 (s, 3H); 3.90 (t, J=6.4 Hz, IH), 4.10-4.30 (m, 4H), 6.40-6.70 (m, 방향족, 5H), 7.05 (방향족, 2H).
IR (neat) cm-1: 3385 (br), 2934, 1741, 1617, 1514.
Mass m/z (0): 417 (M+1).
실시예 50
(S)-3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b] [1,4]옥사진-4-일) 프로필아미노}페닐] 메톡시프로파노산
실시예 49에서 (S)-에틸 3-[{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b] [1,4]옥사진-4-일) 프로필아미노}페닐] 메톡시프로파노에이트 (1.0 g, 1 당량, 2.4 mmol)를 수산화리튬 일수화물 (1 51 mg, 1. 5 당량, 3.6 mmol)사용하여 메탄올-THF 물 중에서 실온에서 4-5시간 가수분해하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하여, 묽은 HCl로 pH를 5로 조절한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 건조(Na2SO4)하고 회전 증발기에서 농축하였다. 에틸 아세테이트 및 헥산→메탄올및 클로로포름으로 크로마토그래피하여 제목의 화합물을 (650 mg, 수율 70 %) 점성 액체로 얻었다.
[α]D: -14.2° (c 1.0, MeOH).
Chiral HPLC: >98 % ee.
1HNMR (200 MHz, CDC13) δ : 1.9 (quintet, J=7.4Hz, 2H), 2.85-3.10 (m, 2H), 3.10-3.38 (m, 6H), 3.40 (s, 3H); 3.90-4.05 (m, 1H); 4.24 (t, J=4.2 Hz, 2H); 6.42-6.70 (m, 방향족, 5H); 7.05 (d, J=8.0 Hz, 2H).
IR (neat) cm-1: 3396, 2936, 1727, 1614, 1513.
Mass m/z (Cl): 389 (M+1).
실시예 51
(S)-3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b] [1,4]옥사진-4-일) 프로필아미노}페닐] 메톡시프로파노산 마그네슘염
실시예 50에서 얻은 (S)-3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b] [1,4]옥사진-4-일) 프로필아미노}페닐] 메톡시프로파노산 (400 mg, 1.0 당량, 1.03mmol)을 건조 메탄올 (5 mL) 중에서 Mg(OMe)2(44.3 mg, 0.5 당량, 0.51 mmol)로 처리하였다. 생성 혼합물을 55-60 ℃에서 7-8h시간 가열하였다. 용매를 회전증발기로 제거하고 벤젠으로 공비증류하였다. 고진공하에서 건조하고 헥산으로 재결정하여 제목의 화합물을 분말 고체로 얻었다(정량적 수율).
Mp: 210-212℃ (dec.).
실시예 52
에틸 3-[4-{3-(2-메틸-7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일) 프로필아미노}페닐] 에톡시프로파노에이트
제조예 1에서 얻은 (4-아미노페닐)프로파노에이트 (500 mg, 1 당량, 2.11 mmol), 제조예 17에서 얻은 3-(2-메틸-7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필브로마이드 (670 mg, 1.1 당량, 2.32 mmol),무수 K2CO3(875 mg, 3 당량, 6.33 mmol) 및 테트라부틸암모늄브로마이드 (340 mg, 0.5 당량, 1.05 mmol)를 건조 톨루엔 (11 ml) 중에서 90 ℃로 12시간 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 유기층을 물, 식염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 회전증발기에서 농축하였다. 에틸 아세테이트 및 헥산을 사용하여 크로마토그래피하여 이성질체 혼합물인 점성 액체로 얻었다(320 mg, 수율 32 %)
1HNMR (200 MHz, CDC13) δ :1.10-1.25 (m, 9H), 1.80-2.00 (m, 211), 2.82-3.02 (m, 211), 3.10-3.50 (m, 2H), 3.28-3.44 (m, 311), 3.50-3.65 (m, 111); 3.90-4.00 (m, 114), 4.10-4.30 (m, 3H), 6.40-6.80 (방향족, 5H), 7.00-7.20 (방향족, 2H).
IR (neat) cm-1: 3389 (br), 2929, 1740, 1617, 1515.
Mass m/z (Cl): 445 (M+l).
실시예 53
3-[4-{3-(2-메틸-7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일) 프로필아미노}페닐] 에톡시프로파노산
실시예 52에서 얻은 에틸 3-[4-{3-(2-메틸-7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조 [b][1,4]옥사진-4-일) 프로필아미노}페닐] 에톡시프로파노에이트 (320 mg, 1 당량, 0.72 mmol)을 수산화리튬 일수화물 (46 mg, 1.5 당량, 1.08 rnmol)을 사용하여 메탄올-THF-물 중에서 실온에서 4-5시간 가수분해하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하여, 묽은 HCl로 pH를 5로 조절한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 건조(Na2SO4)하고 회전 증발기에서 농축하였다. 메탄올 및 클로로포름으로 크로마토그래피하여 제목의 화합물을 (190 mg, 수율 64%) 점성 액체로 얻었다.
1HNMR (200 MHz, CDC13) δ : 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.92 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H), 2 3.10 (m, 2H), 3 3.40 (m, 6H), 3 3.60 (m, 2H); 4.06 (dd, J = 6.8, 3.9 Hz, 1H), 4 4.35 (m, 1H); 6 6.62 (방향족, 5H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 2H).
IR (KBr) cm-1: 3387, 2927, 1726, 1615, 1514.
Mass m/z (Cl): 417 (M+I).
실시예 54
3-[4-{3-(2-메틸 플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b] [1,4]옥사진-4-일)프로필아미노) 페닐] 에톡시프로파노산 마그네슘염
실시예 53에서 얻은 3-[4-{3-(2-메틸 플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노} 페닐] 에톡시프로파노산 (170 mg, 1.0 당량, 0.41 mmol)을 건조 메탄올 (5 mL) 중에서 Mg(OMe)2(17.6 mg, 0.5 당량, 0.21 mrnol)로 처리하였다. 생성 혼합물을 55-60 ℃에서 7-8h시간 가열하였다. 용매를 회전증발기로 제거하고 벤젠으로 공비증류하였다. 고진공하에서 건조하고 헥산으로 재결정하여 제목의 화합물을 분말 고체로 얻었다(정량적 수율). ,
Mp: 110- 112 ℃.
실시예 55
에틸 3-[4-{3-(2-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b] [1,4]옥사진-4-일) 프로필아미노}페닐] 에톡시프로파노에이트
제조예 1에서 얻은 에틸 2-에톡시-3-(4-아미노페닐)프로파노에이트 (438 mg, 1 당량, 1.85 mmol), 및 제조예 18에서 얻은 3-(2-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필브로마이드 (550 mg, 1.1 당량, 2.32 mmol)로부터 실시예 52의 방법으로 제목의 화합물 (300 mg, 수율 35 %)을 이성질체 혼합물인 점성 액체로 얻었다.
1HNMR (200 MHz, CDC13) δ : 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 3H); 1.80-2.00 (m, 2H), 2.91 (d, J = 6.7 Hz, 2H); 3.00-3.42 (m, 7H); 3.45-3.65 (m, IH); 3.95 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.10-4.30 (m, 3H), 6.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 6.65 (t, J = 7.8 Hz, 2H); 6.79 (d, J= 7.8 Hz, 2H); 7.06(d, J = 8.3 Hz, 2H).
IR (neat) cm-1: 3400 (br), 2976, 1741, 1616, 1520.
Mass m/z (Cl): 427 (M+I).
실시예 56
3-[4-{3-(2-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b] [1,4]옥사진-4-일) 프로필아미노}페닐] 에톡시프로파노산
실시예 55에서 얻은 에틸 3-[4-{3-(2-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b] [1,4]옥사진-4-일) 프로필아미노}페닐] 에톡시프로파노에이트(300 mg, 1 당량, 0.72 mmol)를 실시예 53의 방법으로 가수분해하여 제목의 화합물 (170 mg, 수율 61%)을 점성 액체로 얻었다.
1HNMR (200 MHz, CDC13) δ : 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 1.34 (d, J = 6.1 Hz, 3H);1.80-2.00 (m, 2H), 2.80-3.70 (m, 10H); 4.02 (dd, J = 7.3, 4.5 Hz, IH), 4.10-4.30 (m, 1H), 5.6 (bs, 2H, C02H, NH); 6.55 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 6.64 (t, J = 7.8 Hz, 2H); 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 2H); 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 2H).
IR (K-Br) cm-1: 3393, 2974,1726, 1617, 1503.
Mass m/z (0): 399 (M+1).
실시예 57
3-[4-{3-(2-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조 [b] [1,4] 옥사진-4-일)프로필아미노} 페닐] 에톡시프로파노산 마그네슘염
실시예 56에서 얻은 3-[4-{3-(2-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노} 페닐] 에톡시프로파노산 (155 mg, 1.0 당량, 0.39 mmol)과 Mg(OMe)2(16.5 mg, 0.5 당량, 0.20 mmol)로부터 실시예 54의 방법으로 염을 고체 분말로 얻었다 (정량적인 수율) .
Mp: 102-104℃.
실시예 58
에틸 (2S) [4 (2-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b] [1,4]옥사진-4-일) 프로필아미노)페닐] 메톡시프로파노에이트
제조예 21에서 얻은 에틸 (S)-2-메톡시-3-(4-아미노페닐)프로파노에이트 (500 mg, I 당량, 2.24 mmol) 및 제조예 18에서 얻은 3-(2-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필브로마이드 (666 mg, 1.1 당량, 2.47 mmol)로부터 실시예 52의 방법에 의해 제목의 화합물 (340 mg, 수율 38 %)을 was obtained 대장체 혼합물 형태의 점성 액체로 얻었다.
1HNMR (200 MHz, CDC13) δ : 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 3H); 1.80-2.00 (m, 2H),2.92 (d, J = 6.2 Hz, 2H); 3 .30-3.50 (m, 9H); 3.90 (t, J = 6.2 Hz, IH), 4.10-4.30 (m. 3H), 6.54 (d,J = 8.3 Hz, 2H); 6.65 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 6.80 (d, J = 7.2 Hz, 2H); 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H).
IR (neat) cm-1: 3398 (br), 2928, 1741, 1613, 1520.
Mass m/z (0): 413 (M+I).
실시예 59
(2S)-3-[4-{3-(2-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b] [1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노산
실시예 58에서 얻은 에틸 (2S)-3-[4-{3-(2-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b] [1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노에이트 (170 mg, 1 당량, 0.413 mmol), 를 실시예 53의 방법대로 가수분해하여 제목의 화합물 (100 mg, 수율 63%)을 점성 액체로 얻었다.
1HNMR (200 MHz, CDC13) δ : 1.35 (d, J 6.5 Hz, 3H); 1.80-2.00 (m, 2H), 2 3.60 (m, 1 IH); 3.98 (dd, J = 7.0,4.3 Hz, IH), 4.10-4.30 (m, IH), 6.55 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 6.65 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 6.79 (d, J = 7.2 Hz, 2H); 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H).
IR (KBr) cm-1:3391,2930,1727,1608,1506.
Mass m/z (Cl): 385 (M+I).
실시예 60
(2S)-3-[4-{3-(2-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b] [1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노산 마그네슘염
실시예 59에서 얻은 (2S) [4 (2-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b] [1,4]옥사진-4-일)프로필amiuo} 페닐]-에톡시프로파노산 (90 mg, 1.0 당량, 0.23 mmol) 및 Mg(OMe)2(10.1 mg, 0.5 당량, 0.12 mmol)로부터 실시예 54의 방법을 따라 원하는 염을 고체분말로 얻었다 (정량적 수율) Mp: 160-162 OC.
실시예 61
에틸 3-[4-{3-(2-프로필-3,4-디히드로-2H-벤조 [b] [1,4] 옥사진-4-일) 프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노에이트
제조예 1에서 얻은 에틸 2-에톡시-3-(4-아미노페닐)프로파노에이트 (325 mg, I 당량, 1.37 nunol) 와 제조예 19에서 얻은 3-(2-프로필-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필브로마이드 (450 mg, 1.1 당량, 1.51mmol)로부터 실시예 52의 방법으로 제목의 화합물 (343 mg, 수율 69 %)을 대장체 혼합물 형태의 점성 액체로 얻었다.
1HNMR (200 MHz, CDC13) δ : 0.97 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 1. 17 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 1.22 (t, J = 7.3 Hz, 3H); 1.40-1.80 (m, 4H); 1.91 (quintet, J = 6.7 Hz, 2H), 2.90 (d, J = 6.4 Hz, 2H); 3.00-3.42 (m, 7H); 3.45-3.65 (m, IH); 3.94 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4 4.22 (m. 311), 6.52 (d,J = 8.3 Hz, 2H); 6.64 (t, J = 7.0 Hz, 2H); 6.78 (d, J = 7.2 Hz, 2H); 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H).
IR (neat) cm-1: 3400 (br), 2959, 1741, 1616, 1520.
Mass m/z (0): 455 (M+I).
실시예 62
3-[4-{3-(2-프로필-3,4-디히드로-2H-벤조 [b] [1,4] 옥사진-4-일) 프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노산
실시예 61에서 얻은, 에틸 3-[4-{3-(2-프로필-3,4-디히드로-2H-벤조 [b] [1,4] 옥사진-4-일) 프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노에이트 (305 mg, I 당량, 0.67 mmol)을 실시예 53의 방법대로 가수분해하여 제목의 화합물 (177 mg, 수율 62 %)을 점성 액체로 얻었다.
1HNMR (200 MHz, CDC13) δ: 0.97 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 1 1.80 (m, 4H); 1.92 (quintet, J = 6.7 Hz, 2H), 2 3.62 (m, 10 H); 3 4.15 (m, 2H); 4.60 (bs, 2H); 6.55 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 6.64 (t, J = 7.0 Hz, 2H); 6.79 (d, J = 7.2 Hz, 2H); 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 2H).
IR (KBr) cm-1: 3 500, 2931, 1724, 1606, 1504.
Mass m/z (ES): 427 (M+1), 853 (M2+1).
실시예 63
3-[4-{3-(2-프로필-3,4-디히드로-2H-벤조 [b] [1,4] 옥사진-4-일) 프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노산 마그네슘염
실시예 62에서 얻은 3-[4-{3-(2-프로필-3,4-디히드로-2H-벤조 [b] [1,4] 옥사진-4-일) 프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노산(164 mg, 1.0 당량, 0.39 mmol)과 Mg(OMe)2(16.5 mg, 0.5 당량, 0.20 mmol)로부터 실시예 54의 방법으로 원하는 염을 고체분말로 얻었다 ( 정량적 수율).
Mp: 104-106 ℃.
실시예 64
에틸 (2S)-3-[4-{3-(2-프로필-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노에이트
제조예 21에서 얻은 에틸 (S)-2-메톡시-3-(4-아미노페닐)프로파노에이트 (312 mg,1 당량, 1.40 mmol) 및 제조예 19에서 얻은 3-(2-프로필-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필브로마이드 (460 mg, 1.1 당량, 1.54 mmol)로부터 실시예 52의 방밥으로, 제목의 화합물 (255 mg, 수율 69 %)을 대장체 혼합물 형태의 점성 액체로 얻었다.
1HNMR (200 MHz, CDC13) δ: 0.99 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 1.47-1.61 (m, 3H); 1.69-1.74 (m, 1H); 1.89-1.97 (m, 2H), 2.92 (d, J = 4.0 Hz, 1H); 2.93 (d, J = 2.0 Hz, IH); 3.09 (dd, J = 11.2, 7.8 Hz, IH); 3.18- 3.30 (m, 3H); 3.36 (s, 3H); 3.31-3.48 (m, 2H); 3.90 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.06-4.10 (m, IH), 4.19 (q, J 7.2 Hz, 2H); 6.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 6.55-6.65 (방향족, 2H); 6.79 (d, J = 7.2 Hz, 2H); 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
IR (neat) cm-1: 3396 (br), 2930, 1741,1613,1518.
Mass m/z (0): 441 (M+1).
실시예 65
(2S)-3-[4-{3-(2-프로필-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노산
실시예 64에서 얻은 에틸 (2S)-3-[4-{3-(2-프로필-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노에이트(240 mg, 1 당량, 0.55 mmol)를 실시예 53의 방법으로 가수분해하여 제목의 화합물 (1 64 mg, 수율 73 %)을 점성 액체로 얻었다.
1HNMR (200 MHz, CDC13) δ : 0.96 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 1.44-1.67 (m, 4H); 1.91 (quintet, J = 7.0 Hz, 2H), 2.90-3.33 (m, 8 H); 3.38 (s, 3H); 3.92-4.06 (m, 2H); 4.60 (bs, 2H); 6.55-6.66 (방향족, 4H); 6.78 (d, J = 7.4 Hz, 2H); 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 2H).
IR (KBr) cm-1: 3397, 2930,1727,1606,1504.
Mass m/z (ES): 413 (M+1)9 825 (M2+1),1237 (M3+1).
실시예 66
(2S)-3-[4-{3-(2-프로필-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노산 마그네슘염
실시예 65에서 얻은 (2S)-3-[4-{3-(2-프로필-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노산 (140 mg, 1.0 당량, 0.34 mmol)과 Mg(OMe)2(1 4.5 mg, 0. 5 당량, 0. 17 mmol)로 실시예 54의 방법으로 원하는 염을 고체분말로 얻었다 (정량적 수율).
Mp: 172-174 ℃.
실시예 67
에틸 2-이소프로폭시-3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일) 프로필아미노)페닐] 프로파노에이트
제조예 22로부터 얻은 에틸 2-이소프로폭시 (4-아미노페닐)프로파노에이트 (650 mg, 1 당량, 2.59 mmol)와 제조예 1에서 얻은 3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필브로마이드 (781 mg, 1.1 당량, 2.85mmol)로 실시예 52의 방법으로 제목의 화합물 (700 mg, 수율 61 %)을 점성 액체로 얻었다.
1HNMR (200 MHz, CDC13) δ: 0.98 (d, J = 6.2 Hz, 3H); 1.16 (d, J = 6.2 Hz, 3H); 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 1.81-1.88 (m, 2H); 2.85-2.89 (m, 2H); 3.17-3.24 (m, 4H); 3.33 (t, J = 7.3 Hz, 2H); 3.40-3.60 (m, 1H); 3.99 (t, J =6.0 Hz, IH), 4.11-4.23 (m, 2o 4H), 6.48-6.55 (방향족, 3H); 6.63 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 2H).
IR (neat) cm-1: 3396 (br), 2939, 1729, 1615, 1514.
Mass m/z (0): 445 (M+1).
실시예 68
2-이소프로폭시-3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일) 프로필아미노)페닐]프로파노산
실시예 67에서 얻은 에틸 2-이소프로폭시-3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일) 프로필아미노)페닐] 프로파노에이트 (600 mg, 1 당량, 1.35 mmol)을 실시예 53의 방법으로 가수분해하여 제목의 화합물 (240 mg, 수율 43 %) 점성 액체로 얻었다.
1HNMR (200 MHz, CDC13) δ : 1.01 (d, J = 6.2 Hz, 3H); 1.16 (d, J 6.2 Hz, 3H); 1.91(quintet, J = 6.7 Hz, 2H); 2.84 (dd, J = 14, 8.1 Hz, 1H); 3.00 (dd, J = 14,4.2 Hz, 1H); 3.16-3.34 (m, 6H); 3.42-3.60 (m, 1H); 4.06 (dd, J = 8.1, 4.2 Hz, 1H), 4.20-4.25 (m, 2H), 6.09 (bs, 2H); 6.47-6.58 (방향족, 5H); 7.06(d, J = 8.3 Hz, 2H).
IR (neat) cm-1: 3388 (br), 2932, 1722, 1616, 1513.
Mass m/z (Cl): 417 (M+1).
실시예 69
2-이소프로폭시-3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일) 프로필아미노)페닐]프로파노산 마그네슘염
실시예 68의 2-이소프로폭시-3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일) 프로필아미노)페닐]프로파노산(240 mg, 1.0 당량, 0.57 mmol), 과 Mg(OMe)2(25 mg, 0.5 당량, 0.29 mmol) 로부터 실시예 54의 방법대로 원하는 염을 고체분말로 얻었다 ( 정량적 수율).
MP: 1 10 ℃.
실시예 70
에틸 (2S)-3-[4-{3-(2-메틸-7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노에이트
제조예 21에서 얻은 에틸 (S)-2-메톡시-3-(4-아미노페닐)프로파노에이트(500 mg, 1 당량, 2.24 mmol)과 제조예 17에서 얻은 3-(2-메틸 플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필브로마이드 (711 mg, 1.1 당량, 2.47 mmol)로부터 실시예 52의 방법대로 제목의 화합물 (380 mg, 수율 40 %)을 대장체 혼합물 형태의 점성 액체로 얻었다.
1HNMR (200 MHz, CDC13) δ : 1.20-1.40 (m, 6H); 1.80-2.00 (m, 2H), 2.90- 3.02 (m, 2H); 3.02-3.40 (m, 9H); 3.90 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.10-4.30 (m, 3H), 6.40-6.60 (방향족, 5H); 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H).
IR (neat) cm-1: 3450 (br), 2926, 1740, 1617, 1515.
Mass m/z (0): 431 (M+1).
실시예 71
(2S)-3-[4-{3-(2-메틸-7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노산
실시예 70,에서 얻은 에틸 (2S)-3-[4-{3-(2-메틸-7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조 [b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노에이트 (380 mg, I 당량, 0.88 mmol)를 실시예 53의 방법대로 기수분해하여 제목의 화합물 (150 mg, 수율 43 %) 점성 액체로 얻었다.
1HNMR (200 MHz, CDC13) δ : 1.37 (d, J = 6.2 Hz, 3H); 1.80-2.00 (m, 2H), 2 3.60 (m, 13H); 3.98 (dd, J = 7.0, 4.3 Hz, IH), 4 4.35 (m, 1H), 6.40-6.70 (방향족, 5H); 7. 1 0 (d, J = 8. 0 Hz, 2H).
IR (KBr) cm-1: 3400 (br), 2930, 1729, 1614, 1513.
Mass m/z (ES):- 403.3 (M+1), 805.5 (M2+1).
실시예 72
(2S)-3-[4-{3-(2-메틸-7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노산 마그네슘염
실시예 71의 (2S)-3-[4-{3-(2-메틸-7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노산 (150 mg, 1.0 당량, 0.37 mmol)과 Mg(OMe)2(16 mg, 0.5 당량, 0.185 mmol)로부터 실시예 54의 밥법으로 원하는 염을 고체분말로 얻었다 ( 정량적 수율) .
Mp: 208-210 ℃.
화합물의 효능 실험
A) 시험관 실험
a) hPPARα 활성 시험
hPPARα의 리간드 결합 구역을 진핵성 발현 벡터에서 이스트 전사인자 GAL4의 DNA 결합구역에 융합시켰다. 감염제로 슈퍼펙트(Qiagen, 독일)를 사용하여 HEK-293 세포를 이 플라스미드 및 GAL4 특정 프로모터에 의해 유도된 루시페라제 유전자를 착생시키는 리포터 플라스미드로 감염시켰다. 감염 42시간 후 각각 다른 농도의 화합물을 부가하고 밤새 배양하였다. 루시페라제 활성을 결합 화합물/PPARα 활성화능 함수로 Top Count에서 Packard Luclite kit(Packard, 미국)을 사용하여 측정하였다(Gene.1992.118:137-141; Superfect Transfection Reagent Handbook,1997.Qiagen, 독일).
b) hPPARγ 활성 시험
hPPARγ1의 리간드 결합 구역을 진핵성 발현 벡터에서 이스트 전사인자 GAL4의 DNA 결합구역에 융합시켰다. 감염제로 리포펙타민(GibcoBRL, 미국)를 사용하여 HEK-293 세포를 이 플라스미드 및 GAL4 특정 프로모터에 의해 유도된 루시페라제 유전자를 착생시키는 리포터 플라스미드로 감염시켰다. 감염 42시간 후 1μM 농도의 화합물을 부가하고 밤새 배양하였다. 루시페라제 활성을 결합 화합물/PPARγ1 활성화능 함수로 Top Count에서 Packard Luclite kit(Packard, 미국)을 사용하여 측정하였다(Gene.1992.118:137-141; Guide to Eukaryotic Transfection tith Cationic Lipid Reagents. Life Technologies, GibcoBRL, 미국).
실시예 번호 농도 PPARα 농도 PPARγ
3 50마이크로몰 4.7 1마이크로몰 3.0
9 50마이크로몰 4.6 1마이크로몰 6.2
18 50마이크로몰 4.4 1마이크로몰 1.2
23 50마이크로몰 4.2 1마이크로몰 4.4
27 50마이크로몰 4.3 1마이크로몰 3.5
c) HMG CoA 환원효소 저해 활성 시험
2% 톨레스티라민으로 사육한 쥐로부터 간 마이크로좀의 환원효소를 제조하였다. 100mM KH2PO4, 4mM DDT, 0.2mM NADPH, 0.3mM HMG CoA 및 125㎍의 간 마이크로좀 효소를 분광분석하였다. 전체 반응 혼합물의 부피를 1㎖로 유지하였다. HMG CoA 를 부가하여 반응을 시작하고 반응 혼합물을 37℃에서 30분간 배양하였다. 340㎚에서의 흡수 감소가 기록되었다. 기질이 없는 반응 혼합물이 대조군으로 사용되었다(J. Lipid Res. 1984, 25: 1450-1461). 시험 화합물은 HMG CoA 환원효소를 저해하였다.
B) 생체내 실험
a) 일반 모델에서의 효능
실험실 동물 집단에서의 돌연변이 및 식이 처방에 대한 다른 감도가 비-인슐린 의존성 당뇨병과 비만 및 인슐린 내성과 연관된 고지혈증을 갖는 동물 모델의 개발을 가능하게 만들었다. db/db 및 ob/ob 생쥐 및 fa/fa쥐와 같은 유전 모델(Diabetes, (1982) 31(1): 1-6)이 여러 실험실에서 개발되어 새로운 당뇨 치료제 화합물의 시험을 위해 사용되어 왔다(Diabetes, (1983) 32: 830-838; Annu. Rep. Sankyo Res. lab. (1994) 46:1-57). 동형접합성 C57 BI/KsJ db/db 생쥐는 미국 잭슨 실헙실에서 개발된 것으로, 과혈당증, 과인슐린증 및 인슐린 내성을 을 갖는 반면(J. Clin. Invest., (1990) δ 5: 962-967), 이형 접합성은 날씬하고 정상적인 혈당 수치를 갖는다. db/db 모델레서, 연령이 증가하면서 점차적으로 인슐린 증가하고, 혈당이 충분히 조절되지 않으면 후반에는 사람의 형태 II 당뇨병 단게가 관찰되었다. 이자의 상태 및 그 경로는 모델에 따라 다양하다. 이 모델은 형태 II 당뇨병 증상을 닮았기 대문에, 본 발명의 화합물의 혈당 및 트리글리세라이드 저하 활성을 시험하게 되었다.
35 내지 60그램의 체중을 갖는, 8 내지 14주의 수컷 C57 BI/KsJ db/db 생쥐를 시험에 사용하였다. 생쥐는 표준 사료, 산성화된 물과 함께 제공되었다. 350㎎/ dl 이상의 혈당을 갖는 생쥐가 시험에 사용되었다. 각 그룹의 동물의 수는 4였다.
시험 화합물을 0.25% 카르복시메틸 셀루로즈에 현탁시켜 시험그룹에 0.1 내지 30㎎/㎏/일으로 6일간 경구투여하였다. 대조군은 담체를 투여받았다(10㎖/㎏).6일째 화합물/담체 투여 1시간 후 혈액 시료를 수집하여 생물학적 활성을 분석하였다.
혈액(100㎕)을 EDTA를 포함하는 튜브에서 헤파린화된 모세관을 사용하여 수집하고 원심분리하여 플라즈마를 얻어 혈당과 트리글리세라이드 치수를 측정하였다. 플라즈마 글루코즈 및 트리글리세라이드 수치는 글루코즈 옥시다제 및 글리세롤-3-PO4옥시다제/퍼옥시다제 효소를 사용하여 분광학적으로 측정하였다.
시험 화합물의 혈당 및 트리글리세라이드 저하 활성은 식에 따라 계산되었다.
상기 시험된 본 발명의 화합물의 부작용은 관찰되지 않았다.
화합물 투여량(㎎/㎏) 혈중 글루코즈 수치 감소(%) 트리글리세라이드 저하(%)
실시예 3 3 33 29
실시예 18 3 16 35
덴마크의 Bomholtgard로부터 5주된 ob/ob 생쥐를 얻어 8주에 사용하였다. 프랑스의 IffaCredo로부터 10주된 fa/fa 생쥐를 얻어 13주에 사용하였다. 동물을 25±1℃에서 12시간의 낮밤 주기하에 배양하였다. 동물에게 표준 실험실 사료(Nm, Hyderabad, India) 및 물을 주었다(Diabet. 1988. 37:1549-1558)
시험 화합물을 9일동안 0.1 내지 30㎎/㎏/일의 투여량으로 투여하였다. 대조군의 동물은 담체(0.25% 카르복시메틸셀루로즈, 투여량 10㎖/㎏)를 경구로 투여받았다.
0 내지 9일의 처치 기간동안 각 해당일의 약제 투여 후 1시간에 혈액을 EDTA를 포함하는 튜브에서 헤파린화된 모세관을 사용하여 수집하였다. 원심분리하여 플라즈마를 얻어 트리글리세라이드, 글루코즈, 유리 지방산, 총 콜레스테롤 및 인슐린 측정을 위해 분리하였다. 트리글리세라이드, 글루코즈, 총 콜레스테롤 측정은 본 출원인 회사의 상업용 키트를 이용해 행하여졌다. 유리 지방산의 측정은 독일 베링거 만하임사의 상업용 키트로 측정하였다. 인슐린은 RIA(BARC, 인디아)를 사용하여 행하였다. 여러 인자의 감소가 관찰되었고 식에 따라 계산하였다.
ob/ob 생쥐의 경구 글루코즈 내성 시험을 9일간의 처치 후 행하였다. 쥐를 5시간동안 금식시킨 후, 3㎎/㎏의 글루코즈를 경우투여하였다. 혈액 시료를 0, 15, 30, 60 및 120분에 채취하여 플라즈마 글루코즈 수치를 측정하였다.
db/db 및 ob/ob 생쥐 및 fa/fa쥐의 실험은 본 발명의 화합물이 당뇨, 비만, 고혈압, 고지혈증 등의 심혈관계 질환에 치료 및 예방 효능이 있음을 알려준다.
10㎎/㎏ 이상의 투여량에서도 혈액의 글루코즈 및 트리글리세라이드 수치는 낮아졌다. 일반적으로 양의 감소는 투여량에 의존하고 어떤 투여량에서 더 이상의 효능향상이 나타나지 않는다.
b) 고콜레스테롤 쥐 모델에서 플라즈마 트리글리세러이드 및 콜레스테롤 저하활성
수컷 스프래그 도울리(Sprague Dawley) 쥐(NIN Stock)를 사육하였다. 동물을 25±1℃에서 12시간의 낮밤 주기하에 배양하였다. 180-200g의 체중을 갖는 쥐를 실험에 사용하였다. 동물에게 2% 콜레스테롤 및 1% 소듐 콜레이트를 표준 실험실 사료 및 물과 혼합하여 6일간 주었다. 실험기간동안 동물은 동일한 사료를 섭취하였다. (Atherosclerosis. 1988. 74 : 215-225).
시험 화합물을 3일동안 0.1 내지 30㎎/㎏/일의 투여량으로 투여하였다. 대조군의 동물은 담체(0.25% 카르복시메틸셀루로즈, 투여량 10㎖/㎏)를 경구로 투여받았다.
0 내지 3일의 처치 기간동안 각 해당일의 약제 투여 후 1시간에 혈액을 EDTA를 포함하는 튜브에서 헤파린화된 모세관을 사용하여 수집하였다. 원심분리하여 플라즈마를 얻어 총 콜레스테롤, HDL, 및 트리글리세라이드 측정을 위해 분리하였다. 총 콜레스테롤, HDL, 및 트리글리세라이드 측정은 본 출원인 회사의 상업용 키트를 이용해 행하여졌다. LDL 및 VLDL 콜레스테롤은 얻어진 총 콜레스테롤, HDL, 및 트리글리세라이드 데이타로부터 계산하였다. 여러 인자의 감소가 관찰되었고 식에 따라 계산하였다.
실시예 번호 투여량(mg/kg) 트리글리세라이드(%)↓ 총 콜레스테롤(%)↓ HDL(%)(↑) LDL(%)↓ VLDL(%)↓
실시예 3 10 77 69 254 80 77
실시에 18 10 77 64 260 74 77
↓감소; ↑증가
c) 스위스 알비노 쥐 및 기니아 돼지에서 플라즈마 트리글리세라이드 및 총 콜레스테롤 저하활성
수컷 스위스 알비노 쥐 및 기니아 돼지를 사육하였다. 동물을 25±1℃에서 12시간의 낮밤 주기하에 배양하였다. 동물에게 표준 실험실 사료 및 물을 주었다. 실험기간동안 동물은 동일한 사료를 섭취하였다. 쥐는 20-25g의 체중을 갖는 것을 사용하였고, 돼지는 500-700g체중을 갖는 것을 실험에 사용하였다. (Atherosclerosis. 1988. 70 : 107-114).
시험 화합물을 6일동안 0.3 내지 30㎎/㎏/일의 투여량으로 쥐에게 투여하였다. 대조군의 동물은 담체(0.25% 카르복시메틸셀루로즈, 투여량 10㎖/㎏)를 경구로 투여받았다. 시험 화합물을 6일동안 0.3 내지 30㎎/㎏/일의 투여량으로 돼지에게 투여하였다. 대조군의 동물은 담체(0.25% 카르복시메틸셀루로즈, 투여량 5㎖/㎏)를 경구로 투여받았다.
0 내지 6일의 처치 기간동안 각 해당일의 약제 투여 후 1시간에 혈액을 EDTA를 포함하는 튜브에서 헤파린화된 모세관을 사용하여 수집하였다. 원심분리하여 플라즈마를 얻어 총 콜레스테롤 및 트리글리세라이드 측정을 위해 분리하였다( Method of Enzymatic analysis. 1963. 211-214: Ann. Clin. BioChem. 1969. 6:24-27).
화합물 투여량(mg/kg) 트리글리세라이드 저하(%)
실시예 3 10 70
실시예 6 10 27
실시예 15 10 43
실시예 18 10 61
d) 콜레스테롤 사육 햄스터에서 체중 감소 효과
수컷 시리아산 햄스터를 25±1℃에서 12시간의 낮밤 주기하에 먹이와 물을 주었다. 실험기간동안 동물은 처치일로부터 1% 콜레스테롤을 포함한 사료를 섭취하였다.
시험 화합물을 15일동안 1 내지 30㎎/㎏/일의 투여량으로 경구 투여하였다. 대조군의 동물은 담체를 경구로 투여받았다. 매 3일마다 체중을 측정하였다.
계산식
1. 혈액의 당/ 총 콜레스테롤/ 트리글리세라이드 감소 %는 하기 식에 의해 계산되었다.
감소 퍼센트(%)=[1-(TT/OT)/(TC/OC)]×100
OC = 0일 대조군의 수치
OT = 0일 처치군의 수치
TC = 시험일 대조군 수치
TT = 시험일 처치군 수치
2. LDL 및 VLDL은 다음 식으로 계산되었다.
LDL 콜레스테롤(㎎/dl)= 총 콜레스테롤-HDL 콜레스테롤-트리글리세라이드
VLDL 콜레스테롤(㎎/dl)= 총 콜레스테롤-HDL 콜레스테롤-LDL 콜레스테롤
본 발명을 보다 상세하게 설명하기 위해 이상의 실시예를 사용하였으나. 본 발명을 이에 한정하는 것은 아니다. 본 발명의 사상과 특허청구범위에서 벗어나지 않는 범위에서 다양한 변형과 응용이 가능함은 자명한 사실이다.

Claims (16)

  1. 하기 식(I)의 화합물, 이들의 유도체, 이들의 유사체, 이들의 호변이체, 이들의 입체이성질체, 이들의 동질이상체, 이들의 약제학적으로 수용가능한 염, 및 이들의 약제학적으로 수용가능한 용매화합물:
    R1, R2및 탄소원자에 부착되는 경우의 R3와 R4로는 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 포르밀; 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 헥실 등의 치환되거나 비치환된 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 시클로알콕시, 아릴; 아릴옥시, 아르알킬, 아르알콕시, 헤테로사이클일헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 아실, 아실옥시, 히드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 알킬티오, 티오알킬, 알콕시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 아르알콕시카르보닐아미노, 카르복실산 또는 그 유도체, 술폰산 또는 그 유도체; 질소원자에 부착되는 경우의 R3와 R4는 하나 또는 둘 모두옥소 또는 티옥소그룹을 나타내고; 질소원자에 부착되는 경우의 R3와 R4는 수소, 히드록시, 포르밀, 치환되거나 비치환된 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 시클로알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 아실, 아실옥시, 히드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 아미노알킬, 아릴옥시, 아르알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤케로아릴알콕시, 아르알콕시알킬, 아르알콕시카르보닐, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 티오알킬, 알킬티오 그룹, 카르복실산 또는 그 유도체, 또는 술폰산 또는 그 유도체; X는 산소 또는 황의 헤테로 원자; W는 NR12, -C(=O)-(CR10R11)O- NR12,-0-아릴-(CR10R11)0- NR12, 여기서 R12는 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 아릴, 아르알킬 그룹; o는 0-6의 정수; R10및 R11은 같거나 다르고 수소 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 알콕시, 아릴 또는 아르알킬 그룹; Ar은 비치환되거나 치환된 이가의 단일 또는 융합된 방향족 또는 헤테로사이클 그룹; R5는 수소, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 알킬, 치환되거나 비치환된 아르알킬 그룹 또는 인접한 그룹 R6와 함께 결합을 형성하고; R6는 수소, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 알킬그룹, 아실, 치환되거나 비치환된 아르알킬 그룹 또는 인접한 그룹 R5와 함께 결합을 형성하고; R7는 수소 또는 치환되거나 비치환된, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 아실, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 그룹; R8는 수소 또는 치환되거나 비치환된, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 그룹; Y는 산소, 황 또는 NR9그룹을 포함하고, R9는 수소, 치환되거나 비치환된, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 히드록시알킬, 아르알킬, 헤테로사이클일, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬그룹 또는 NR9는 카이랄 아민, 카이랄 아미노산으로부터 유도된 카이랄 아민 알콜을 나타내고; R8와 R9는 함께 치환되거나 비치환된, 탄소원자를 포함하고 임의로 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5원 또는 6원환을 형성하고; m과 n은 0-6의 정수이다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1-R4상의 치환기는 할로겐, 히드록시, 니트로, 티오 또는 치환되거나 비치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 시클로알콕시, 아릴, 아르알킬, 아릴옥시, 아르알콕시, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 아실, 아실옥시, 히드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 아릴아미노, 아미노알킬, 알콕시카르보닐, 알킬아미노, 알콕시알킬, 알킬티오 그룹, 카르복실산 또는 그 유도체, 술폰산 또는 그 유도체로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, R1, R2및 탄소원자에 부착되는 경우의 R3와 R4는 같거나 다르고 수소, 할로겐 또는 알킬; 탄소원자에 부착되는 경우의 R3와 R4는 하나 또는 둘 모두 옥소 또는 티옥소그룹을 나타내고; 질소원자에 부착되는 경우의 R3와 R4는 수소 또는 알킬; R5는 수소 원자를 나타내거나 또는 인접한 그룹 R6와 함께 결합을 형성하고; R6는 수소를 나타내거나 또는 인접한 그룹 R5와 함께 결합을 형성하고; R7는 수소 또는 치환되거나 비치환된, 알킬, 아릴 또는 아르알킬; R8는 수소 또는 치환되거나 비치환된, 알킬, 아릴 또는 아르알킬; m과 n은 0-2의 정수이다.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중의 어느 한 항에 있어서, 하기에서 선택된 화합물 : (±)에틸-3-[4-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-
    2-에톡시 프로파노에이트;
    (+)에틸-3-[4-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-
    2-에톡시 프로파노에이트;
    (-)에틸-3-[4-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-
    2-에톡시 프로파노에이트;
    (±) 3-[4-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-
    2-에톡시 프로파노산 및 그 염;
    (+) 3-[4-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-
    2-에톡시 프로파노산 및 그 염;
    (-) 3-[4-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-
    2-에톡시 프로파노산 및 그 염;
    (±)에틸-3-[4-N-헵틸-N-{2-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)에틸아미노}페닐]-2-에톡시 프로파노에이트;
    (+)에틸-3-[4-N-헵틸-N-{2-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)에틸아미노}페닐]-2-에톡시 프로파노에이트;
    (-)에틸-3-[4-N-헵틸-N-{2-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)에틸아미노}페닐]-2-에톡시 프로파노에이트;
    (±) 3-[4-N-헵틸-N-{2-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)에틸아미노}페닐]-2-에톡시 프로파노산 및 그 염;
    (+) 3-[4-N-헵틸-N-{2-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)에틸아미노}페닐]-2-에톡시 프로파노산 및 그 염;
    (-) 3-[4-N-헵틸-N-{2-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)에틸아미노}페닐]-2-에톡시 프로파노산 및 그 염;
    (±)메틸-2-에톡시-3-[4-N-헵틸-N-{2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)-2-옥소에틸)아미노메틸}페닐]프로파노에이트;
    (+)메틸-2-에톡시-3-[4-N-헵틸-N-{2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)-2-옥소에틸)아미노메틸}페닐]프로파노에이트;
    (-)메틸-2-에톡시-3-[4-N-헵틸-N-{2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)-2-옥소에틸)아미노메틸}페닐]프로파노에이트;
    (±) 2-에톡시-3-[4-N-헵틸-N-{2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)-2-옥소에틸)아미노메틸}페닐]프로파노산 및 그 염;
    (+) 2-에톡시-3-[4-N-헵틸-N-{2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)-2-옥소에틸)아미노메틸}페닐]프로파노산 및 그 염;
    (-) 2-에톡시-3-[4-N-헵틸-N-{2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)-2-옥소에틸)아미노메틸}페닐]프로파노산 및 그 염;
    (±)메틸-3-[4-{5-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)-5-옥소펜틸아미노}페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
    (+)메틸-3-[4-{5-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)-5-옥소펜틸아미노}페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
    (-)메틸-3-[4-{5-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)-5-옥소펜틸아미노}페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
    (±)3-[4-{5-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)-5-옥소펜틸아미노}페닐]-2-에톡시프로파노산 및 그 염;
    (+)3-[4-{5-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)-5-옥소펜틸아미노}페닐]-2-에톡시프로파노산 및 그 염;
    (-)3-[4-{5-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)-5-옥소펜틸아미노}페닐]-2-에톡시프로파노산 및 그 염;
    (±)메틸-3-[3-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
    (+)메틸-3-[3-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
    (-)메틸-3-[3-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
    (±)3-[3-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노산 및 그 염;
    (+)3-[3-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노산 및 그 염;
    (-)3-[3-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노산 및 그 염;
    (±)메틸-3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
    (+)메틸-3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
    (-)메틸-3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
    (±)3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노산 및 그 염;
    (+)3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노산 및 그 염;
    (-)3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노산 및 그 염;
    (±)메틸 2-에톡시-3-[4-{4-(3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필옥시)벤질}아미노페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
    (+)메틸 2-에톡시-3-[4-{4-(3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필옥시)벤질}아미노페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
    (-)메틸 2-에톡시-3-[4-{4-(3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필옥시)벤질}아미노페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
    (±)메틸 2-에톡시-3-[3-{4-(3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필옥시)벤질}아미노페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
    (+)메틸 2-에톡시-3-[3-{4-(3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필옥시)벤질}아미노페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
    (-)메틸 2-에톡시-3-[3-{4-(3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필옥시)벤질}아미노페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
    (±) 2-에톡시-3-[4-{4-(3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필옥시)벤질}아미노페닐]-2-에톡시프로파노산 및 그 염;
    (+) 2-에톡시-3-[4-{4-(3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필옥시)벤질}아미노페닐]-2-에톡시프로파노산 및 그 염;
    (-) 2-에톡시-3-[4-{4-(3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필옥시)벤질}아미노페닐]-2-에톡시프로파노산 및 그 염;
    (±) 2-에톡시-3-[3-{4-(3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필옥시)벤질}아미노페닐]-2-에톡시프로파노산 및 그 염;
    (+) 2-에톡시-3-[3-{4-(3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필옥시)벤질}아미노페닐]-2-에톡시프로파노산 및 그 염;
    (-) 2-에톡시-3-[3-{4-(3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필옥시)벤질}아미노페닐]-2-에톡시프로파노산 및 그 염;
    (±)에틸 2-에톡시-3-[4-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-4-일)프로필옥시)벤질}아미노페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
    (+)에틸 2-에톡시-3-[4-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-4-일)프로필옥시)벤질}아미노페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
    (-)에틸 2-에톡시-3-[4-(3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-4-일)프로필옥시)벤질}아미노페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
    (±) 2-에톡시-3-[4-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-4-일)프로필옥시)벤질}아미노페닐]-2-에톡시프로파노산 및 그 염;
    (+) 2-에톡시-3-[4-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-4-일)프로필옥시)벤질}아미노페닐]-2-에톡시프로파노산 및 그 염;
    (-) 2-에톡시-3-[4-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-4-일)프로필옥시)벤질}아미노페닐]-2-에톡시프로파노산 및 그 염;
    (±)에틸 2-에톡시-3-[4-{2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)에틸아미노)페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
    (+)에틸 2-에톡시-3-[4-{2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)에틸아미노)페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
    (-)에틸 2-에톡시-3-[4-{2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)에틸아미노)페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
    (±) 2-에톡시-3-[4-{2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)에틸아미노)페닐]-2-에톡시프로파노산 및 그 염;
    (+) 2-에톡시-3-[4-{2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)에틸아미노)페닐]-2-에톡시프로파노산 및 그 염;
    (-) 2-에톡시-3-[4-{2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)에틸아미노)페닐]-2-에톡시프로파노산 및 그 염;
    (±)메틸 2-에톡시-3-[4-[4-{2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)에톡시}페닐아미노메틸]페닐]프로파노에이트;
    (+)메틸 2-에톡시-3-[4-[4-{2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)에톡시}페닐아미노메틸]페닐]프로파노에이트;
    (-)메틸 2-에톡시-3-[4-[4-{2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)에톡시}페닐아미노메틸]페닐]프로파노에이트;
    (±) 2-에톡시-3-[4-[4-{2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)에톡시}페닐아미노메틸]페닐]프로파노산 및 그 염;
    (+) 2-에톡시-3-[4-[4-{2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)에톡시}페닐아미노메틸]페닐]프로파노산 및 그 염;
    (-) 2-에톡시-3-[4-[4-{2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)에톡시}페닐아미노메틸]페닐]프로파노산 및 그 염;
    (±)에틸 3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
    (+)에틸 3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
    (-)에틸 3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
    (±)에틸 3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노에이트;
    (+)에틸 3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노에이트;
    (-)에틸 3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노에이트;
    (±) 3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노산 및 그 염;
    (+) 3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노산 및 그 염;
    (-) 3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노산 및 그 염;
    (±)에틸 3-[4-{3-(2-메틸-7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
    (+)에틸 3-[4-{3-(2-메틸-7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
    (-)에틸 3-[4-{3-(2-메틸-7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
    (±) 3-[4-{3-(2-메틸-7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노산 및 그 염;
    (+) 3-[4-{3-(2-메틸-7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노산 및 그 염;
    (-) 3-[4-{3-(2-메틸-7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노산 및 그 염;
    (±)에틸 3-[4-{3-(2-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
    (+)에틸 3-[4-{3-(2-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
    (-)에틸 3-[4-{3-(2-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
    (±) 3-[4-{3-(2-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노산 및 그 염;
    (+) 3-[4-{3-(2-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노산 및 그 염;
    (-) 3-[4-{3-(2-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노산 및 그 염;
    (±)에틸 3-[4-{3-(2-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노에이트;
    (+)에틸 3-[4-{3-(2-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노에이트;
    (-)에틸 3-[4-{3-(2-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노에이트;
    (±) 3-[4-{3-(2-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노산 및 그 염;
    (+) 3-[4-{3-(2-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노산 및 그 염;
    (-) 3-[4-{3-(2-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노산 및 그 염;
    (±)에틸 3-[4-{3-(2-프로필-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
    (+)에틸 3-[4-{3-(2-프로필-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
    (-)에틸 3-[4-{3-(2-프로필-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
    (±) 3-[4-{3-(2-프로필-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노산 및 그 염;
    (+) 3-[4-{3-(2-프로필-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노산 및 그 염;
    (-) 3-[4-{3-(2-프로필-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노산 및 그 염;
    (±)에틸 (2S)-3-[4-{3-(2-프로필-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노에이트;
    (+)에틸 (2S)-3-[4-{3-(2-프로필-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노에이트;
    (-)에틸 (2S)-3-[4-{3-(2-프로필-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노에이트;
    (±) 3-[4-{3-(2-프로필-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노산 및 그 염;
    (+) 3-[4-{3-(2-프로필-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노산 및 그 염;
    (-) 3-[4-{3-(2-프로필-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노산 및 그 염;
    (±)에틸 2-이소프로폭시-3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]프로파노에이트;
    (+)에틸 2-이소프로폭시-3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]프로파노에이트;
    (-)에틸 2-이소프로폭시-3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]프로파노에이트;
    (±) 2-이소프로폭시-3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]프로파노산 및 그 염;
    (+) 2-이소프로폭시-3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]프로파노산 및 그 염;
    (-) 2-이소프로폭시-3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]프로파노산 및 그 염;
    (±)에틸 3-[4-{3-(2-메틸-7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노에이트;
    (+)에틸 3-[4-{3-(2-메틸-7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노에이트;
    (-)에틸 3-[4-{3-(2-메틸-7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노에이트;
    (±) 3-[4-{3-(2-메틸-7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노산 및 그 염;
    (+) 3-[4-{3-(2-메틸-7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노산 및 그 염;
    (-) 3-[4-{3-(2-메틸-7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노산 및 그 염;
    [2S,N(1R)]-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-에톡시-3-[4-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]프로판아미드;
    [2R,N(1R)]-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-에톡시-3-[4-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]프로판아미드;
    [2S,N(1R)]-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-에톡시-3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]프로판아미드;
    [2R,N(1R)]-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-에톡시-3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]프로판아미드;
    [2S,N(1R)]-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-에톡시-3-[4-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]프로판아미드 염산염;
    [2R,N(1R)]-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-에톡시-3-[4-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]프로판아미드 염산염.
  5. 제 1 항에 있어서, 약제학적으로 수용가능한 염은 Li, Na, K, Ca, Mg Fe, Cu, Zn, Mn등의 무기염기의 염; N, N'-디아세틸에틸렌디아민, 베타인, 카페인, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코자민, 히드라바아민 이소프로필아민, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 프로카인, 푸린, 테오브로민, 글리시몰, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리메에틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민, 마다멘틸아민, 디에탄올아민, 메글루민, 에틸렌디아민, N,N'-디페닐에틸렌디아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, N-벤질 페닐에틸아민, 콜린, 수산화 콜린, 디시클로헥실아민, 메트포르민, 벤질아민, 페닐에틸아민, 디알킬아민, 트리알킬아민, 티아민, 아미노피리미딘, 아미노피리딘, 푸린, 스페르미딘 등의 유기 염기 ; 알킬페닐아민, 페닐 글리시놀 등의 카이랄 염기 염, 글리신, 알라닌, 발린, 로이신, 이소로이신, 노르로이신, 티로신, 시스틴, 시스테인, 메티오닌, 프로린, 히드록시 프롤린, 히스티딘, 오르니틴, 리신, 아르기닌, 세린, 트레오닌, 페닐알라닌 등의 천연 아미노산; 아미노산의 D-이성질체 또는 치환된 아미노 산; 구아니딘, 니트로, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐로부터 선택된 치환기로 치환된 구아니딘과 같은 비-천연 아미노산 염; 암모늄염 또는 치환된 암모늄염 또는 알루미늄 염인 것을 특징으로 하는 화합물
  6. a) L1이 이탈기이고 다른 치환기는 상기한 바와 같은 하기 일반식(IIIa)의 화합물을, W는 NR12또는 -O-아릴-(CR10R11)O- NR12이고 다른 치환기는 상기한 바와 같은 하기 일반식(IIIb)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(I)의 화합물을 제조하거나;
    b) 치환기는 상기한 바와 같은 하기 일반식(IIIc)의 화합물을, L1이 이탈기이고 W는 NR12또는 -O-아릴-(CR10R11)O- NR12이고 다른 치환기는 상기한 바와 같은 일반식(IIId)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(I)의 화합물을 제조하거나;
    c) W는 NR12또는 -O-아릴-(CR10R11)O- NR12이고 다른 치환기는 상기한 바와 같은 하기 일반식(IIIe)의 화합물을, R13이 (C1-C6)알킬이고 다른 치환기는 상기한 바와 같은 하기 일반식(IIIf)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(I)의 화합물을 제조하거나;
    d) R5, R6이 결합을 형성하고 Y가 산소이며, 다른 치환기는 상기한 바와 같은 일반식(I)의 화합물 나타내는 하기 일반식(IVa)의 화합물을 환원시켜 R5, R6이 수소인 일반식(I)의 화합물을 제조하고, 임의로 상기 방법 중의 하나로 얻어진 일반식(I)의 화합물을 약제학적으로 수용가능한 염 또는 용매화합물로 전환시키거나;
    e) W는 NR12또는 -O-아릴-(CR10R11)O- NR12이고 다른 치환기는 상기한 바와 같은 하기 일반식(IIIe)의 화합물을, R5는 수소이며, 다른 치환기는 상기한 바와 같은 하기 일반식(IVb)의 화합물과 반응시키거나
    f) L1이 이탈기이고 n과 o는 0-6의 정수이고 다른 치환기는 상기한 바와 같은 하기 일반식(IIIg)의 화합물을, W는 NR12이고 다른 치환기는 상기한 바와 같은 하기 일반식(IIIb)의 화합물과 반응시켜, W는 -C(=O)-(CR10R11)O- NR12이고 다른 치환기는 상기한 바와 같은 일반식(I)의 화합물을 얻거나;
    g) n과 p는 0-6의 정수이고, G1CHO 또는 NH2이고 다른 치환기는 상기한 바와 같은 하기 일반식(IIIi)의 화합물을 q는 0-6의 정수이고, G2CHO 또는 NH2이고 다른 치환기는 상기한 바와 같은 하기 일반식(IIIi)의 화합물과 반응시켜 W는 NR12또는 -O-아릴-(CR10R11)O- NR12이고 다른 치환기는 상기한 바와 같은 일반식(I)의 화합물을 얻거나;
    h) i. Y가 산소 또는 YR8이 할로겐 원자나 COYR8이 혼합된 안하이드라이드 그룹이고 다른 치환기는 상기한 바와 같은 일반식(I)의 화합물을 R8, R9가 상기한 바와 같은 식 NHR8R9인 아민과 반응시키고 임의로;
    ii. 얻어진 식(I)의 화합물을 입체이성질체로 분리하거나
    R8이 치환되거나 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클일, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬 그룹이고 다른 치환기는 상기한 바와 같은 일반식(I)의 화합물을 가수분해하여 R8이 수소를 나타내는 일반식(I)의 화합물을 얻고
    임의로 얻어진 일반식(I)의 화합물을 약제학적으로 수용가능한 염 또는 용매화합물로 전환시키는 것으로 구성되는 일반식(I)의 화합물, 이들의 유도체, 이들의 유사체, 이들의 호변이체, 이들의 입체이성질체, 이들의 동질이상체, 이들의 약제학적으로 수용가능한 염, 이들의 약제학적으로 수용가능한 용매화합물의 제조방법:
  7. 일반식(IIId)의 신규의 중간체,이들의 유도체, 이들의 유사체, 이들의 호변이체, 이들의 입체이성질체, 이들의 동질이상체, 이들의 약제학적으로 수용가능한염, 및 이들의 약제학적으로 수용가능한 용매화합물:
    상기 식에서, L1은 할로겐 원자, 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, p-니트로벤젠술포네이트, 아세테이트, 술패이트, 포스패이트, 히드록시 등의 이탈기; W는 NR12, -C(=O)-(CR10R11)O- NR12,-0-아릴-(CR10R11)0- NR12, 여기서 R12는 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 아릴, 아르알킬 그룹; o는 0-4의 정수; R10및 R11은 같거나 다르고 수소 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 알콕시, 아릴 또는 아르알킬 그룹; Ar은 비치환되거나 치환된 이가의 단일 또는 융합된 방향족 또는 헤테로사이클 그룹; R5는 수소, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 알킬, 치환되거나 비치환된 아르알킬 그룹 또는 인접한 그룹 R6와 함께 결합을 형성하고; R6는 수소, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 알킬그룹, 아실, 치환되거나 비치환된 아르알킬 그룹 또는 인접한 그룹 R5와 함께 결합을 형성하고; R7는 수소 또는 치환되거나 비치환된, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 아실, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 그룹; R8는 수소 또는 치환되거나 비치환된, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 그룹; Y는 산소, 황 또는 NR9그룹을 포함하고, R9는 수소, 치환되거나 비치환된, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 히드록시알킬, 아르알킬, 헤테로사이클일, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬그룹; R8와 R9는 함께 치환되거나 비치환된, 탄소원자를 포함하고 임의로 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5원 또는 6원환을 형성하고; m과 n은 0-6의 정수이다.
  8. 일반식(IIIg)의 신규의 중간체,이들의 유도체, 이들의 유사체, 이들의 호변이체, 이들의 입체이성질체, 이들의 동질이상체, 이들의 약제학적으로 수용가능한 염, 및 이들의 약제학적으로 수용가능한 용매화합물:
    R1, R2및 탄소원자에 부착되는 경우의 R3와 R4는 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 포르밀, 치환되거나 비치환된 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 시클로알콕시, 아릴; 아릴옥시, 아르알킬, 아르알콕시, 헤테로사이클일헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 아실, 아실옥시, 히드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 알킬티오, 티오알킬, 알콕시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 아르알콕시카르보닐아미노, 카르복실산 또는 그 유도체, 술폰산 또는 그 유도체; 탄소원자에 부착되는 경우의 R3와 R4는 하나 또는 둘 모두 옥소 또는 티옥소그룹을 나타내고; 질소원자에 부착되는 경우의 R3와 R4는 수소, 히드록시, 포르밀, 치환되거나 비치환된 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 시클로알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 아실, 아실옥시, 히드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 아미노알킬, 아릴옥시, 아르알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤케로아릴알콕시, 아르알콕시알킬, 아르알콕시카르보닐, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 티오알킬, 알킬티오 그룹, 카르복실산 또는 그 유도체, 또는 술폰산 또는 그 유도체; X는 산소 또는 황의 헤테로 원자; R10및 R11은 같거나 다르고 수소 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 알콕시, 아릴 또는 아르알킬 그룹; Ar은 비치환되거나 치환된 이가의 단일 또는 융합된 방향족 또는 헤테로사이클 그룹; L1은 할로겐 원자, 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, p-니트로벤젠술포네이트, 아세테이트, 술패이트, 포스패이트 또는 히드록시와 같은 이탈기이고; o과 n은 0-6의 정수이다.
  9. 일반식(IIIi)의 신규의 중간체,이들의 유도체, 이들의 유사체, 이들의 호변이체, 이들의 입체이성질체, 이들의 동질이상체, 이들의 약제학적으로 수용가능한 염, 및 이들의 약제학적으로 수용가능한 용매화합물:
    R1, R2및 탄소원자에 부착되는 경우의 R3와 R4는 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 포르밀, 치환되거나 비치환된 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 시클로알콕시, 아릴; 아릴옥시, 아르알킬, 아르알콕시, 헤테로사이클일헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 아실, 아실옥시, 히드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 알킬티오, 티오알킬, 알콕시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 아르알콕시카르보닐아미노, 카르복실산 또는 그 유도체, 술폰산 또는 그 유도체; 탄소원자에 부착되는 경우의 R3와 R4는 하나 또는 둘 모두 옥소 또는 티옥소그룹을 나타내고; 질소원자에 부착되는 경우의 R3와 R4는 수소, 히드록시, 포르밀, 치환되거나 비치환된 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 시클로알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 아실, 아실옥시, 히드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 아미노알킬, 아릴옥시, 아르알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤케로아릴알콕시, 아르알콕시알킬, 아르알콕시카르보닐, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 티오알킬, 알킬티오 그룹, 카르복실산 또는 그 유도체, 또는 술폰산 또는 그 유도체; X는 산소 또는 황의 헤테로 원자; R10및 R11은 같거나 다르고 수소 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 알콕시, 아릴 또는 아르알킬 그룹; G1은 CHO 또는 NH2이고; n과 p는 0-6의 정수이다.
  10. 제 1 항 내지 제 5 항의 식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 용매화합물로 구성되는 조성물.
  11. 제 1 항 내지 제 5 항식 (I)의 화합물 및 HMG CoA 환원효소 저해제, 피브래이트, 니코틴산, 콜레스티라민, 콜레스티폴, 프로부콜 또는 이들의 혼합물 그리고 약제학적으로 수용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 용매화합물로 구성되는 조성물.
  12. 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서, 조성물의 형태는 정제, 캡슐, 분말, 시럽, 용액 또는 현탁액인 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제 1 항 내지 제 5 항 중의 어느 한 항의 식 (I)의 화합물 또는 제 10 항 또는 제 11 항의 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 것으로 구성되는, 고혈당증,고지혈증, 고콜레스테롤증, 비만, 골다공증, 글루코즈 내성, 인슐린 내성, 또는 인슐린 내성이 병생리학적 메카니즘인 질병의 치료 또는 예방 방법.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 질병은 형태 2의 당뇨병, 손상된 글루코즈 내성, 지혈이상증, 그리고 고혈압, 비만증, 인슐린 내성, 동맥경화증, 고지혈증, 관상 동맥 질환 및 다른 심장혈관 이상과 같은 X증후군과 관련된 이상, 사구체 신염, 사구체 경화증, 신증 증후군, 고혈압성 신장 경화증을 포함하는 신장 질병이고, 치매에서 인식기능의 향상, 당뇨성 합병증, 건선, 다낭포성 난소 증후군(PCOS) 및 골다공증의 치료를 위한 알도즈 환원효소 저해제로 유용한 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 1 항 내지 제 5 항 중의 어느 한 항의 식 (I)의 PPARα 및/또는 PPARγ 작용 약 또는 제 10 항 또는 제 11 항의 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 것으로 구성되는, X 증후군과 연관된 이상의 치료 또는 예방 방법.
  16. 제 1 항 내지 제 5 항 중의 어느 한 항의 식 (I)의 화합물 또는 제 10 항 또는 제 11 항의 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 것으로 구성되는, 체중, 혈액 플라즈마 글루코즈, 트리글리세라이드, 총 콜레스테롤, LDL, VLDL 그리고 플라즈마의 유리 지방산 또는 증가하는 HDL을 낮추는 방법.
KR10-2004-7005691A 2001-10-16 2002-10-15 벤즈옥사진 및 벤조티아진 유도체 및 이들을 포함하는약제학적 조성물 KR20040052242A (ko)

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KR10-2004-7005691A KR20040052242A (ko) 2001-10-16 2002-10-15 벤즈옥사진 및 벤조티아진 유도체 및 이들을 포함하는약제학적 조성물

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