KR20040048960A - 신규한 베타 페닐 알파 산화치환된 프로피온 유도체: 그제조방법 및 약제학적으로 중요한 합성물의 제조에 있어서이들의 용도 - Google Patents

신규한 베타 페닐 알파 산화치환된 프로피온 유도체: 그제조방법 및 약제학적으로 중요한 합성물의 제조에 있어서이들의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 프로피오닉 산 유도체에 관한 것이다. 더 상세하게는, 본 발명은 구조식(Ⅰ)화합물의 베타-페닐 알파-산화치환된 프로피오닉 산에 관한 것이다. 또한 본 발명은 구조식(Ⅰ) 화합물의 제조과정과 구조식(Ⅱ) 화합물의 제조에 있어서 그 용도에 관한 것이다.
(Ⅰ)

Description

신규한 베타 페닐 알파 산화치환된 프로피온 유도체: 그 제조방법 및 약제학적으로 중요한 합성물의 제조에 있어서 이들의 용도{NOVEL β-PHENYL-α-OXYSUBSTITUTED PROPIONIC DERIVATIVES: PROCESS FOR ITS PREPARATION AND THEIR USE IN THE PREPARATION OF PHARMACEUTICALLY IMPORTANT COMPOUNDS}
죽상경화증과 다른 말초 혈관계 질환은 수백만 사람의 삶의 질에 영향을 미친다. 그러므로, 고콜레스테롤혈증과 고지혈증의 인과관계학과 효과적인 치료전략의 발달을 이해하는데에 상당한 주의가 기울어져 왔다.
고콜레스테롤혈증은 추상적으로 정해진 "보통" 수준을 넘어선 혈장 콜레스테롤 수준으로 정의되어져 왔다. 최근에는 "이상적인" 혈장 콜레스테롤 수준은 일반사람들 속에서 "보통" 수준에 훨씬 못 미치고, 관상동맥질환의 위험은 "최적의"(또는 이상적인) 콜레스테롤 수준 이상에서 일어난다고 받아들여지고 있다. 여기에는 특히 다양한 위험인자들을 가진 개개인이라 하더라도 고콜레스테롤혈증과 관상동맥질환 사이에 분명한 인과관계가 있다는 것이다. 대부분의 콜레스테롤은 저밀도 지질 단백질, 중밀도 지질 단백질, 고밀도 지질 단백질, 특히 초저밀도 지질 단백질 같은 다양한 지질 단백질과 함께 에스테르화된 형태로 존재하고 있다. 최근에는 "이상적인" 혈장 콜레스테롤 수준이 일반 사람들에게 "보통" 수준의 콜레스테롤 수준보다 훨씬 낮으며 "최적의"(이상적) 수치이상 콜레스테롤이 올라갔을 때 관상동맥 질환의 위험이 증가한다는 사실이 받아들여지고 있다. 여기에는 다양한 위험인자를 가진 개개인이 있어도 고콜레스테롤혈증과 관상동맥질환과는 분명한 인과관계가 있다는 것이다. 대부분의 콜레스테롤은 저밀도 지질 단백질, 중밀도 지질 단백질, 고밀도 지질 단백질 그리고 특히 초저밀도 지질 단백질과 같은 다양한 지질 단백질들과 함께 에스테르화된 형태로 존재한다. 연구들은 관상동맥질환과 죽상경화증과 혈중 고밀도 지질 단백질-콜레스테롤의 농도가 역비례적 관계에 있고, 저밀도 지질 단백질과 초저밀도 지질 단백질의 수준이 증가함에 따라 관상동맥질환의 위험도 증가한다는 것을 분명히 말해주고 있다. (Stampfer et aL, N. El@gl- J Med., 325 (1991), 373-381))
관상동맥질환에서, 경동맥, 관상동맥, 대뇌동맥에서 일반적으로 "지방층" 은 원래 콜레스테롤과 에스테르화된 콜레스테롤로 발견된다. (Miller et aL) (Br. Med. J,.282 (1981),1741 - 1744)은 고밀도 지질 단백질 분자의 증가는 인간의 관상동맥에서의 협착지점의 수를 감소시키고, 높은 수준의 고밀도 지질 단백질-콜레스테롤은 동맥경화증의 진행을 막기도 한다는 것을 보여주고 있다. 피카르도 엣 올 (Picardo et al., Arteriosclerosis 6 (1986) 434 - 441은 시험관 실험에서 고밀도 지질 단백질이 세포들로부터 콜레스테롤을 제거할 수 있다는 것을 보여주고 있다. 이러한 것들은 고밀도 지질 단백질이 조직에서 과잉된 원형 콜레스테롤을 뺏어서 간으로 이동시킨다는 것을 말해주는데, 이것이 역 콜레스테롤 이동이라고 알려져 있다.(Macikinnon et al., J. Biol. chem. 261 (1986), 2548- 2552)). 그러므로, 고밀도 지질 단백질 콜레스테롤을 증가시키는 약물은 고콜레스테롤혈증과 관상동맥 심질환의 치료에 있어서 치료학적 중요성을 가지고 있다.
비만은 풍족한 사회와 개발도상국에 널리 보급되어 있는 질병이며 질병으로 인한 사망률과 사망의 주요 원인이기도 하다. 이것은 체내에 과잉으로 지방이 축적된 상태를 말한다. 비만의 원인은 불확실하다. 이것은 유전 때문이거나 유전자와 환경의 상호영향에 의해 초래된 것이라고 여겨진다. 원인과 관계없이, 그 결과는 에너지 흡입량 대 에너지 소비량의 불균형에 의해 초래된 지방 축적이다. 다이어트, 운동과 식욕 억제는 비만 치료의 한 부분이 되어 왔다. 여기에는 비만이 관상동맥 심질환, 당뇨병, 뇌졸중, 고지혈증, 통풍, 골관절염, 감소된 출생율과 많은 다른 심리적,사회적 문제를 야기시키기 때문에 이 질병을 물리칠 효과적인 치료법이 필요한 것이다.
당뇨병과 인슐린 저항은 세계 다수의 삶의 질에 심각하게 영향을 주는 또 다른 질병이다. 인슐린 저항은 넓은 범위의 농도를 넘어서서 생물학적 활동을 발휘하도록 인슐린의 감소된 능력을 말한다. 인슐린 저항에서, 몸은 이러한 결함을 보충하기 위해 비정상적으로 많은 양의 인슐린을 분비하며 이에 따라 필연적으로 혈장 포도당 농도가 증가하며, 이는 당뇨병으로 발전하게 되는 것이다. 선진국 사회에서는 당뇨병은 평범한 문제이며, 비만, 고혈압, 고지혈증과 다른 콩팥에 대한 합병증(특허공보 No. WO 95/21608)을 포함한 다양한 이상증상들과 같이 나타난다.(제이.클린. 인베스트(J. Clin. Invest., 75 (1985) 809 - 817; M. Engl. J Med 317 (1987) 350-357; J Clin. EndocrinoL Metab. , 66 (1988) 580 -- 583; J Clin. Invest., 68 (1975) 957 - 969)) . 인슐린 저항과 이와 비교한 고인슐린혈증은 비만, 고혈압, 죽상경화증과 두번째 타입의 당뇨병에 공헌하는 역할을 한다는 사실이 이제는 널리 인식되고 있다. 비만, 고혈압, 협심증과 인슐린 저항과의 합병은 중심 발병원이 연결되어 있는 신드롬 X처럼 인슐린 저항을 가지고 있는 증후로 설명되어 왔다.
고지혈증은 심혈관과 다른 말초혈관 질병에 기본적 원인이다. 관상동맥 질환의 높은 위험은 고지혈증에서 보이는 더 수준높은 저밀도 지질 단백질과 초저밀도 지질 단백질과 관련되어 있다. 고지혈증에다가 포도당 불내성/인슐린 저항을 가지고 있는 환자들은 관상동맥 질환이 생길 위험이 더 크다. 과거의 수많은 연구들은 혈중 트리글리세라이드와 전체 콜레스테롤, 특히 저밀도 지질과 초저밀도 지질 단백질을 낮추고 , 고밀도 지질 단백질 콜레스테롤 콜레스테롤을 증가시키는 것이 심혈관 질환을 예방하는 데 도움을 준다고 말해 왔다.
과산화소체 증식 활성 수용체(PPAR)는 핵 수용체 대그룹을 이루는 구성원이다. PPAR의 감마 이성질체(PPARγ)는 지방세포의 분화(EndocrinoloD), 135 (1994) 798-800)와 에너지 항상성(Cell, 83 (1995) 803-812)을 조절하는데 영향을 미치나, 반면 알파 이성질체(PPARα) 는 지방산 산화를 중화시켜 (Trend. Endocrin. Metab., 4 (1993) 291-296) )그것에 의해 혈장내 지방산을 환원시키도록 한다.(Current BioL 5 (1995) 618 -621)). PPAR 알파 아고니스트(agonists)은 비만 치료에 유용하다고 알려졌다.(WO 97/36579). PPARα과 PPARγ모두 가진 화합물이 신드롬 X의 치료에 유용하다고 한 것이 최근들어 발표되었다. (WO 97/25042). 인슐린 증감제(PPARγ agonist) 와 HMG CoA 환원 효소 저해제 사이에 비슷한 효능으로 죽상경화증과 황색종의 치료에 유용한 것이 관찰되었다 (EP 0 753 298).
PPARγ는 지방세포의 분화에 중요한 역할을 한다고 알려져 있다. (Cell, 87 (1996) 377-389). PPAR의 리간드 활동도 세포 순환 중지를 포함한 완전히 말기의 분화까지 야기할 정도로 충분하다. (Cell, 79 (1994) 1147-1156). 어떤 세포들과 지방세포의 말기 분화를 자극시키고, 형태학적 그리고 분자적 변화가 하나이상으로 분화되거나, 덜 악성화된 상태 (Molecular cell, (1998), 465-470; Carcinogenesis, (1998), 1949-53; Proc. Natl.',4cad. Sci., 94 (1997) 237-241)), 전립선 암조직의 발현의 억제 (Cancer Research 58 (1998) 3344io 3352))를 야기시키는 PPARγ ag아고니스트를 가진 이 핵 수용체의 활동 속에서 PPARγ는 끊임없이 발현된다. 이것은 어떤 형태의 암 치료에 유용하고, 이는 PPARγ를 발현시키고 거의 무독성의 화학요법이라 할 수 있다.
렙틴 저항은 타겟 세포들이 렙틴 신호에 반응할 수 없도록 하는 상태를 말한다. 이는 과잉 음식 섭취와 감소된 에너지 소비에 기인한 비만을 유발시키고, 손상된 내당력, 타입 2의 당뇨병, 심혈관 질환과 그 같은 다른 관련 합병증을 유발시킬 수 있다. (Kallen et al (Proc. NatI. 4cad. Sci. (1996) 93, 5793-5796))은 아마 PPAR 아고니스트 발현에 기인해서 인슐린 감광제가 혈장내 렙틴 농도를 떨어뜨렸다고 보고했다. 그러나, 최근에는 인슐린에 민감한 성질을 가지는 화합물은 역시 렙틴에도 민감한 활동을 가지는 것으로 밝혀졌다. 이들은 타겟 세포가 렙틴에 반응하는 것을 향상시킴으로써 순환하는 혈장내 렙틴 농도를 떨어뜨린다. (WO 98/02159).
(종래 기술) 베타-페닐-알파-히드록시치환된 프로피오닉산 유도체가 다양한 생물학적으로 활동적인 다양한 분자들의 합성을 위해 중간물로 사용되었다고 보고된 적은 거의 없었다. 종래 기술에서 설명된 그러한 화합물의 몇개는 하기에 개설하였다.
i) 유럽 특허 출원 EP0816316 구조식 (Ⅲa)의 화합물을 나타낸다.
(Ⅲa)
구조식 (Ⅲa) 의 화합물은 나아가 구조식(Ⅲb) 의 1,2-ethanediaol 유도체로 변화되었다.
(Ⅲb)
이들 1,2-ethanediaol 유도체는 의약과 농업 화학물을 위한 유용한 생성물이다.
ii) 일본 특허 출원 JP 10017540는 구조식 (Ⅲc)의 화합물을 나타낸다
(Ⅲc)
구조식 (Ⅲc)의 화합물은 나아가 구조식 (Ⅲd)의 화합물로 변화되었다.
(Ⅲd)
iii) 미국 등록 특허 6410576은 구조식 (Ⅲe)의 화합물을 나타낸다.
(Ⅲe)
여기에서 A2는 하단의 알킬엔이고 알킬엔은 페닐로 치환될 수 있다. 구조식의 화합물은 나아가 구조식 (Ⅲf)의 티아졸이딘 유도체로 변화되었다.
(Ⅲf)
본 발명은 신규한 프리피온 산 유도체와 관한 것이다. 더 상세하게는 본 발명은 구조식(Ⅰ)의 베타-페닐-알파-산화치환된 프로피오닉 산이나,
(Ⅰ)
이들의 유도체, 유사체, 호변이체, 입체이성질체, 염, 용매화합물에 관한 것인데 여기에서, W가 NR12을 나타내고, R12이 수소를 나타내며, R10과 R11은 같거나 다르고 수소나 알킬, 알콕시, 아릴, 아르알킬 그룹으로부터 선택된 치환 또는 비치환된 그룹: Ar 은 치환 또는 비치환된 2가의 단일 또는 복합된 아로마틱 또는 헤테로싸이클릭 그룹 ; R5는 수소원자 , 히드록시, 알콕시, 할로겐, 알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬 그룹을 나타내거나 또는 인접한 R6그룹과 결합(bond)을 형성하고;R6는 수소, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 아래쪽의 아르알킬 그룹, 아실, 치환 또는 비치환된 아르알킬 그룹을 나타내거나 R6는 R5와 결합을 형성하며; R7은 수소나 알킬, 싸이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 아실, 헤테로싸이클일, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 그룹에서 선택된 치환 또는 비치환된 그룹을 나타내며; R8은 수소나 알킬, 싸이클로알킬, 아릴 ,아르알킬, 헤테로싸이클일, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬 그룹에서 선택된 치환 또는 비치환된 그룹을 나타내며 ;Y는 산소, 황 또는 NR13을 나타내며;R13은 수소 또는 알킬, 아릴, 히드록시알킬, 아르알킬 헤테로싸이클일 ,헤테로아릴, 헤테로아르알킬 그룹에서 선택된 치환 또는 비치환된 그룹을 나타내며,R8과 R13은 함께 탄소원자들을 포함해 5개 또는 6개로 갈라진 치환 또는 비치환된 싸이클릭 구조를 형성하는데, 이것은 산소,황,질소에서 선택된 한 개 또는 그 이상의 헤테로 원자들을 임의로 포함할 수 있으며 ;m은 정수 0부터 6이다.
구조식 (Ⅰ)의 화합물은 신규의 중간물이며, 구조식 (Ⅱ)의 신규의 당뇨병 치료 화합물의 합성시 유용한데, 이것은 같은 날 동시에 제출된 "새로운 두고리화합물과 약에 있어서 이들의 용도, 이들의 제조과정과 이들을 포하는 약제학적 조성물" 이라는 명칭의 PCT 출원의 주제로 다뤄져 왔다.
(Ⅱ)
여기에서, 탄소원자에 붙어있는 R1,R2,R3,R4는 같거나 다를 수 있고, 수소, 할로겐원자, 히드록시, 니트로, 시아노, 포르밀을 나타내거나, 알킬, 싸이클로알킬, 알콕시, 싸이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 아르알콕시, 헤테로싸이클일, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬,헤테로아릴옥시, 헤테로아르알목시, 아실, 아실옥시, 히드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 알킬티오, 티오알킬, 알목시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 아르알콕시카르보닐아미로, 카르복시산에서 선택된 치환 또는 비치환된 그룹을 나타내거나 이들의 유도체, 또는 술폰산 또는 이들의 유도체를 나타내며; R3또는 R4중 하나 또는 둘 모두는 탄소원자에 붙어 있을 때 옥소 또는 티옥소 그룹을 나타내며; R3와 R4가 질소원자에 붙어 있을 때는 수소, 히드록시, 포르밀이나, 알킬, 싸이클로알킬, 알콕시, 싸이클로알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로싸이클일, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 아실, 아실옥시, 히드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 아미노알킬, 아릴옥시, 아르알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 알킬티오, 티오알킬그룹,카르복시산 유도체, 술폰산 유도체에서 선택된 치환 또는 비치환된 그룹을 나타내며; X는 산소 또는 황에서 선택된 헤테로원자를 나타내며; W는 NR12,-C(=0)-(CR10R11)o-NR12. -O-ar일-(CR10R11)o-NR12를 나타내며; R12는 수소 또는 알킬,아릴 혹은 아르알킬그룹에서 선택된 치환 또는 비치환된 그룹을 말하며, O는 정수 0부터 6을 나타내며 ;R10과 R11은 같거나 다를 수 있고, 수소나 알킬, 알콕시, 아릴 or 아르알킬 그룹에서 선택된 치환 또는 비치환된 그룹을 나타내며; Ar 은 치환 또는 비치환된 2가의 단일 또는 복합 방향족 또는 헤테로 고리구조를 가진 화합물을 나타내며; R5는 수소 원자, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 알킬이나 치환 또는 비치환된 아르알킬 그룹을 나타내거나 인접한 R6그룹과 함께 결합을 형성하며;
R6는 수소, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 알킬 그룹, 아실이나 치환 또는 비치환된 아르알킬 또는 R5와 함께 결합을 형성하며; R7수소나 알킬, 싸이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 아실, 헤테로싸이클일, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 그룹에서 선택된 치환 또는 비치환된 그룹을 나타내며 ; R8은 수소나 알킬, 싸이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로싸이클일, 헤테로아릴이나 헤테로아르알킬 그룹에서 선택된 치환 또는 비치환된 그룹을 나타내며; Y 는 산소, 황 또는 NR9을 나타내는데, 여기에서 R9는 수소 또는 알킬, 아릴, 히드록시알킬, 아르알킬 헤테로싸이클일, 헤테로아릴이나헤테로아르알킬 그룹에서 선택된 치환 또는 비치환된 그룹을 나타내거나 NR9는 키랄 아민이나 키랄 아미노산으로부터 파생된 키랄 아민 알콜을 나타내며; R8과 R9은 함께 탄소 원자들을 포함하여 치환 또는 비치환된 5 또는 6원 고리구조를 형성할 수 있는데, 이것은 산소, 황, 질소에서 선택된 하나 또는 그 이상의 헤테로원자들을 임의적으로 보유할 수 있다; m과 n은 0부터 6까지의 정수이다.
본 발명은 또한, 구조식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법과 구조식(Ⅱ)의 화합물의 제조에 있어서의 이들의 용도에 관한 것이다.
구조식 (Ⅱ)의 화합물은 체중을 감소시키고, 죽상경화증, 뇌졸중, 말초 혈관 질병과 그에 관련된 질병의 치료와/나 예방에 유용하다. 이 화합물은 고지혈증, 과혈당증, 고콜레스테롤혈증의 치료와 죽종형성 지질 단백질, 초저밀도 지질 단백질, 저밀도 지질 단백질을 낮추는데 유용하다. 본 발명의 화합물은 사구체신염, 사구체경화증, 콩팥 증후군, 고혈압 콩팥 굳음증과 콩팥병증을 포함하는 신장 질병의 치료에도 유용할 수 있다. 구조식 (II)의 화합물은 렙틴 저항(leptin resistance), 손상된 포도당 부하, 고혈압, 비만, 인슐린 저항, 관상동맥 심질환과 다른 심혈관계 질환같은 신드롬 X(syndrome X)와 관련된 질병의 치료와/나 예방에도 유용할 수 있다. 이들 화합물은 알도즈 리덕테이즈 저해제(aldose reductase inhibitors)나, 치매에 있어 인식 능력을 개선시키거나, 당뇨 합병증을 치료하거나,내피세포와 관련된 질환, 건선, 다낭성 난소증후군, 염증창자병, 골다공증, 근육 긴장 퇴행 위축, 췌장염, 동맥경화증, 망막병증, 황색종, 섭식 장애, 염증과 암의 치료에도 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 하나 또는 그 이상의 HMG CoA 환원 효소 저해제; 콜레스테롤 흡수 저해제; 비만 치료제;지질 단백질 질환 치료제; 저혈당 치료제; 인슐린; 비구아니드제; 술포닐유리에이스(sulfon일ureas);티아졸이디네디온스( thiazolidinediones) ; PPAR α와 γ둘다 아니면 그것으로부터의 혼합물로 화합/혼합하여 상기의 질병들을 치료와/나 예방에도 유용하다.
구조식(Ⅰ)을 가지는 신규한 베타-페닐-알파-산화치환된 프로피오닉 산,
(Ⅰ)
이들의 유도체, 유사체 ,호변이체, 입체이성질체, 염, 용매화합물에 관한 것으로 여기에서, W가 NR12을 나타내고, R12이 수소를 나타내며, R10과 R11은 같거나 다르고 수소나 알킬, 알콕시, 아릴, 아르알킬 그룹으로부터 선택된 치환 또는 비치환된 그룹: Ar 은 치환 또는 비치환된 2가의 단일 또는 복합된 아로마틱 또는 헤테로싸이클릭 그룹 ; R5는 수소원자 , 히드록시, 알콕시, 할로겐, 알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬 그룹을 나타내거나 또는 인접한 R6그룹과 결합(bond)을 형성한다. ;R6는 수소, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 아래쪽의 아르알킬 그룹, 아실, 치환 또는 비치환된 아르알킬 그룹을 나타내거나 R6는 R5와 결합을 형성한다; R7은 수소나 알킬, 싸이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 아실, 헤테로싸이클일, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 그룹에서 선택된 치환 또는 비치환된 그룹을 나타내며; R8은 수소나 알킬, 싸이클로알킬, 아릴 ,아르알킬, 헤테로싸이클일, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬 그룹에서 선택된 치환 또는 비치환된 그룹을 나타내며 ;Y는 산소, 황 또는 NR13을 나타내며;R13은 수소 또는 알킬, 아릴, 히드록시알킬, 아르알킬 헤테로싸이클일 ,헤테로아릴, 헤테로아르알킬 그룹에서 선택된 치환 또는 비치환된 그룹을 나타내며,R8과 R13은 함께 탄소원자들을 포함해 5개 또는 6개로 갈라진 치환 또는 비치환된 싸이클릭 구조를 형성하는데, 이것은 산소,황,질소에서 선택된 한 개 또는 그 이상의 헤테로 원자들을 임의로 포함할 수 있으며 ;m은 정수 0부터 6이다.
상기에서 정의된 m이 0이고 모든 다른 기호들이 상기에서 정의된 바와 같은 구조식 (Ⅰ)의 신규한 중간체는;
(Ⅲg)
구조식 (Ⅲg)의 화합물을 환원시킴으로써 준비되는데, 여기서 상기에서 정의된 R7, R8, Ar은 기체상태의 수소와 Pd/C, Rh/C, Pt/C, 라니 리켈 등과 같은 촉매의 존재하에서 일어난다. 촉매의 혼합물이 사용될 수도 있다. 반응은 디옥세인, 아세틱 산, 에틸 아세테이트 등과 같은 용매의 존재하에서 일어날 수 있다. 압력은 대기압과 80 psi 사이에서 사용될 수 있다. 촉매는 바람직하게는 5-10 % Pd/C 와 사용된 촉매의 양이 1-50 % w/w의 범위가 되도록 할 수 있다. 반응은 또한 마그네슘,철,주석, 알콜 용매 안의 사마륨, 알콜용매 또는 바람직하게는 메탄올 안의 나트륨 아말감, 같은 금속이 용매된 환원과정이 수행되면서 반응이 일어날 수 있다. 수소화 반응은 광학적으로 활성화된 형태로 된 구조식(Ⅰ)의 화합물을 얻기 위해 키랄 리간드를 보유한 금속 촉매의 존재하에서 일어날 수 있다. 금속 촉매는 로듐, 로테늄, 인듐 등을 보유한다. 키랄 리간드는 바람직하게는 (2S,3S)-비스(디페닐포스피노)부탄, 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄, 1,2-비스(2-메톡시페닐페닐포스피노)에탄, (-)-2,3-이소프로필이딘-2,3-디히드록시-1,4비스(디페닐포스피노)부탄 등과같은 키랄 포스핀일 수 있다.
구조식 (Ⅲg)의 화합물은 구조식(Ⅲh)의 화합물을 반응시킴으로써 준비되는데,
(Ⅲh)
여기서 Ar은 구조식(Ⅲi)와 함께 상기에서 정의되었고,
(Ⅲi)
R13은 (C1-C6)알킬그룹을 나타내고 모든 다른 기호들은 상기에서 정의된다; 이는 NaH or KH같은 금속 수소화물같은 염기; CH3Li, BuLi 등과 같은 오르가노리튬; NaOMe, NaOEt, t-BuO-K+같은 알콕시드나 그 혼합물의 존재하에서 반응이 일어날 수 있다. 반응은 디에틸에테로, THF, 디옥세인, DMF, DMSO, DME, 디메틸 아세트아마이드 등이나 그 혼합물 같은 용매의 존재하에서 일어날 수 있다. HMPA는 공동용매로 사용될 수 있다. 반응 온도 범위는 -78 섭씨온도에서부터 50 섭씨온도까지인데, 바람직하게는 -10 섭씨온도에서 30 섭씨온도까지일 수 있다. 반응은 무수 조건에서 더욱 효과적이다.
본 발명의 다른 실시형태로는, m이 0이고 모든 다른 기호들이 상기에서 정의된 바와 같은 구조식 (Ⅰ)의 화합물은 구조식 (Ⅲk)의 화합물을 구조식 (Ⅲl)의 화합물로 디아조화 시키고, 구조식 (Ⅰ)의 화합물을 생산하기 위해 구조식 (Ⅲl)의 화합물을 감소시킴으로써 준비될 수 있다. 이 반응은 하기의 화학반응식- Ⅲ에서 보는 바와 같다.
(Ⅰ)
화학반응식-Ⅲ
구조식 (Ⅲl)의 화합물을 얻기 위해 구조식 (Ⅲk)의 화합물의 디아조화 반응은 황산,염산, 초산 등과 같은 산을 사용한 산의 상태에서, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등; 1,4-디옥세인, THF, 아세톤 등의 알콜과 같은 유기 용매 에서 아질산나트륨, 아질산이소아밀, 아질산포타슘, 아질산암모늄 등과 같은 디아조화 시약을 사용함으로써 일어날 수 있다. 나머지를 에테르화시키는 것은 톨루엔, 벤젠,DMF, DMSO, 아세토니트릴, THF, 메틸 이소부틸 케톤(MIBK), 등과 같은 용매하에서, 그리고, 소디움 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 소디움 메톡사이드, 소디움 히드라이드, 포타슘 히드라이드 등과 같은 알칼리 염기하에서 디에틸 황산, 디메틸 황산 등과 같은 알킬 황산이나 에틸요드, 메틸요드같은 알킬 할로겐화합물을 사용한다.
구조식 (Ⅰ)의 화합물을 얻기 위해 구조식 (Ⅲl) 의 화합물의 환원반응은 기체상태의 수소와 Pd/C, Rh/C, Pt/C, 라니 리켈 등과 같은 촉매의 존재하에서 일어난다. 촉매의 혼합물이 사용될 수도 있다. 반응은 디옥세인, 아세틱 산, 에틸 아세테이트 등과 같은 용매의 존재하에서 일어날 수 있다. 압력은 대기압과 80 psi 사이에서 채택될 수 있다. 촉매는 바람직하게는 5-10 % Pd/C 와 사용된 촉매의 양이 1-50 % w/w의 범위가 되게 할 수 있다. 반응은 또한 마그네슘,철,주석, 알콜 용매 안의 사마륨, 알콜용매 또는 바람직하게는 메탄올 안의 나트륨 아말감같은 금속이 용매된 환원과정이 수행되면서 반응이 일어날 수 있다. 수소화 반응은 광학적으로 활성화된 형태로 된 구조식(Ⅰ)의 화합물을 얻기 위해 키랄 리간드를 보유한 금속 촉매의 존재하에서 일어날 수 있다. 금속 촉매는 로듐, 로테늄, 인듐 등을 보유한다. 키랄 리간드는 바람직하게는 (2S,3S)-비스(디페닐포스피노)부탄, 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄, 1,2-비스(2-메톡시페닐페닐포스피노)에탄,(-)-2,3-이소프로필이딘-2,3-디히드록시-1,4비스(디페닐포스피노)부탄 등과 같은 키랄 포스핀일 수 있다.
본 발명의 다른 실시형태로는, m이 1-6이고 모든 다른 기호들이 상기에서정의된 바와 같은 구조식 (Ⅰ)의 화합물은 하기의 화학 반응식-IV 에서 설명된 과정을 따름으로써 준비될 수 있다.
화학 반응식-IV
구조식 (IVa)의 화합물과 함께 상기에서 정의된 구조식 (Ⅲi)의 화합물의 반응은 NaH or KH같은 금속 수소화물같은 염기; CH3Li, BuLi 등과 같은 오르가노리튬; NaOMe, NaOEt, t-BuO-K+같은 알콕시드나 그 혼합물의 존재하에서 반응이 일어날 수 있다. 반응은 디에틸에테로, THF, 디옥세인, DMF, DMSO, DME, 디메틸 아세트아마이드 등이나 그 혼합물 같은 용매의 존재하에서 일어날 수 있다. HMPA는 공동용매로 사용될 수 있다. 반응 온도 범위는 -78 섭씨온도에서부터 50 섭씨온도까지인데, 바람직하게는 -10 섭씨온도에서 30 섭씨온도까지로 할 수 있다.
구조식 (IVc)의 화합물을 생산하기 위한 구조식 (Ⅳb)의 화합물의 환원반응은 기체상태의 수소와 Pd/C, Rh/C, Pt/C, 라니 리켈 등과 같은 촉매의 존재하에서 일어날 수 있다. 촉매의 혼합물이 사용될 수도 있다. 반응은 디옥세인, 아세틱 산, 에틸 아세테이트 등과 같은 용매의 존재하에서 일어날 수 있다. 압력은 대기압과 80 psi 사이에서 채택될 수 있다. 촉매는 바람직하게는 5-10 % Pd/C 와 사용된 촉매의 양이 1-50 % w/w의 범위가 되게 할 수 있다. 반응은 또한 마그네슘,철,주석, 알콜 용매 안의 사마륨, 알콜용매 또는 바람직하게는 메탄올 안의 나트륨 아말감, 같은 금속이 용매된 환원과정이 수행되면서 반응이 일어날 수 있다. 수소화 반응은 광학적으로 활성화된 형태로 된 구조식(Ⅰ)의 화합물을 얻기 위해 키랄 리간드를 보유한 금속 촉매의 존재하에서 일어날 수 있다. 금속 촉매는 로듐, 로테늄, 인듐 등을 보유한다. 키랄 리간드는 바람직하게는 (2S,3S)-비스(디페닐포스피노)부탄, 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄, 1,2-비스(2-메톡시페닐페닐포스피노)에탄,(-)-2,3-이소프로필이딘-2,3-디히드록시-1,4비스(디페닐포스피노)부탄 등과 같은 키랄 포스핀일 수 있다.
구조식 (Ⅰ)의 화합물을 제공하기 위해 구조식 (Ⅳd)의 화합물과 구조식 (Ⅳc)의 화합물의 반응은 p-톨루엔황산, 메탄황산, TFA, TfOH, BF3-OEt2등과 같은 촉매의 존재하에서 CH2Cl2, CHCl3, 클로로벤젠, 벤젠, THF같은 용매를 사용함으로써일어날 수 있다. 반응은 또한 활성화된 분자체를 사용함으로써 일어나기도 한다.반응 온도 범위는 섭씨온도 10도에서 100도까지로 할 수 있는데, 바람직하게는 섭씨온도 10도에서 60도까지이다. 이민 생성물이 최초로 생산한 것은 Na(CN)BH3-HCl을 사용하는 것을 감소시키는 것일 것이다.
본 발명의 다른 실시 형태로, m이 0이나 1일 때와 다른 모든 기호들이 상기에서 정의된 구조식 (I)의 화합물은 구조식 (Ⅲk)의 화합물을 구조식 (Va)의 화합물로 디아조화시키고, R7OH와 같은 알콜의 존재하에서 구조식 (Va)의 화합물을 구조식 (Ⅲl)의 화합물로 분해시키고, 구조식 (Ⅰ)의 화합물을 생산하기 위해 구조식 (Ⅲl)의 화합물을 감소시킴으로써 준비될 수 있다. 반응 순서는 하기의 화학반응식-V 이다.
(Ⅲl) (Ⅰ)
화학반응식-V
구조식 (Va)의 화합물을 얻기 위해 m이 0이고, R6가 수소이고, 다른 모든기호들이 상기에서 정의된 구조식 (Ⅲk)의 화합물의 디아조화반응은 아질산 나트륨, 아질산이소아밀, 아질산 포타슘, 아질산 암모늄 등과 같은 디아조화 시약을 사용하여, 아세틱 산과 프로피오닉 산 등과 같은 카르복실 산의 촉매로서의 양의 존재하에서, 클로로포름, 클로로벤젠, 디클로로에탄 등이나 그 혼합물과 같은 적절한 용매에서, 온도는 실온의 범위와 0.5 내지 16시간범위의 기간동안 소비된 용매의 환류온도에서 일어날 수 있다.
R7이 수소인 것을 제외하고 상기에서 정의된 대로이고, 다른 모든 기호들이 상기에서 정의된 대로인 구조식 (Ⅲl)의 화합물을 얻기 위해 구조식(Va)의 화합물의 아랄알킬 디아조아세테이트를 분해하는 것은 구조식 R70H의 알콜의 존재하에서 Rh(II)아세테이트, Cu(I)나 Rh(II)의 염/착물(복합체) 등과 같은 적절한 효소에 의해 촉진될 수 있다.
모든 기호들이 상기에서 정의된 바대로인 구조식 (I)의 화합물을 생산하기 위해 구조식 (Ⅲl)의 환원반응은 기체상태의 수소와 Pd/C, Rh/C, Pt/C, 라니 리켈 등과 같은 촉매의 존재하에서 일어날 수 있다. 촉매의 혼합물이 사용될 수도 있다. 반응은 디옥세인, 아세틱 산, 에틸 아세테이트 등과 같은 용매의 존재하에서 일어날 수 있다. 압력은 대기압과 80 psi 사이에서 채택될 수 있다. 촉매는 바람직하게는 5-10 % Pd/C 와 사용된 촉매의 양이 1-50 % w/w의 범위가 되게 할 수 있다. 반응은 또한 마그네슘,철,주석, 알콜 용매 안의 사마륨, 알콜용매 또는 바람직하게는 메탄올 안의 나트륨 아말감, 같은 금속이 용매된 환원과정이 수행되면서 반응이 일어날 수 있다. 수소화반응은 또한 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트 등과 같은 용매를 사용하여 pd/c 조건하에서 암모늄 포르메이트, 수소 공여체의 싸이클로-1,4-디엔을 사용하여 일어날 수 있다.
본 발명의 다른 실시형태로는 m은 0이고, R5= R6= H이고, 다른 모든 기호들이 상기에서 정의된 바대로인 ,거울상(이성질)으로 순수 형태를 가진 구조식 (Ⅰ)의 화합물은 하기의 화학반응식-VI 에서 설명된 과정을 따라 준비될 수 있다.
화학반응식-VI
구조식 (VIb)의 화합물을 얻기 위해 모든 기호가 상기에서 정의된 대로인 구조식 (VIa)의 화합물의 디아조화 반응은 황산,염산, 초산 등과 같은 산을 사용한 산의 수용액 상태에서, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등; 1,4-디옥세인, THF, 아세톤 등의 알콜과 같은 유기 용매 에서 아질산나트륨, 아질산이소아밀, 아질산포타슘, 아질산암모늄 등과 같은 디아조화 약제를 사용함으로써 일어날 수 있다.
하나의 팟(pot) 구조식 (VIb)의 화합물을 구조식 (VIc)의 화합물로 에스테르화 및 에테르화시키는 반응은 톨루엔, 벤젠, 디에틸에테르, THF, DMF, DME, HMPA등과 같은 적절한 용매내에서 NaH, KH, KOH등과 같은 적절한 염기를 사용하여 구조식 (VIb)의 초기에 두번의 탈수소 반응이 일어난 후, 에틸 요드 또는 메틸 요드 등과 같은 알킬 할로겐 화합물을 후처리하는 것이 따른다. Et3O+BF4 -, Me3O+BF4 -,디알킬설페이트 같은 다른 알킬화약제가 사용되기도 한다. 반응 온도는 섭씨 0도에서 100도까지 변화할 수 있다.
구조식 (VIc)의 화합물을 n이 0이고 다른 모든 기호들이 상기에서 정의된 바대로인 구조식 (VId)의 화합물로 니트로화하는 반응은 fuming 질산, N205, 농축액의 혼합물, 질산과 농축액, 황산 또는 질산과 무수아세트산의 혼합물같은 질산화약제를 사용하여 용매존재하이거나 용매가 없는 순수한 상태하에서, 섭씨 영하 10도에서 실온의 온도범위에서 0.5내지 4시간의 시간동안 일어날 수 있다. (Ref. Org.Synth. Col. Vol. 1, 396)
구조식 (Vld)의 화합물의 구조식 (Ⅰ)의 화합물로의 환원반응은 기체상태의 수소, 암모늄 포르메이트, 싸이클로-1,4-디엔 등과 같은 수소공여체와 , Pd/C, Rh/C, Pt/C, 라니 리켈 등과 같은 촉매의 존재하에서 일어날 수 있다. 촉매의 혼합물은 디옥세인, 아세틱 산, 에틸 아세테이트 등과 같은 용매의 존재하에서 사용되기도 한다. 압력은 대기압과 80 psi 사이에서 채택될 수 있다. 촉매는 바람직하게는 5-10 % Pd/C 와 사용된 촉매의 양이 1-50 % w/w의 범위가 되게 할 수 있다. 선택적으로는, 반응이 마그네슘,철,주석, 알콜 용매 안의 사마륨, 알콜용매 또는 바람직하게는 메탄올 안의 나트륨 아말감, 같은 금속이 용매된 환원과정이 수행되면서 일어나기도 한다.
본 발명의 다른 실시형태로 m은 0이고, R5 = R6 = H이고, 다른 모든 기호들이 상기에서 정의된 바대로인 ,거울상(이성질)으로 순수 형태를 가진 구조식 (1)의 화합물은 하기의 화학반응식-VⅡ에서 설명된 과정을 따라 준비될 수 있다.
화학반응식-VⅡ
구조식 (VIb)의 화합물을 얻기 위해 모든 기호가 상기에서 정의된 대로인 구조식 (VIa)의 화합물의 디아조화 반응은 황산,염산, 초산 등과 같은 산을 사용한 산의 수용액 상태에서, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등; 1,4-디옥세인, THF, 아세톤 등의 알콜과 같은 유기 용매 에서 아질산나트륨, 아질산이소아밀, 아질산포타슘, 아질산암모늄 등; 아세톤,메틸 에틸 케톤 같은 케톤과 같은 디아조화 약제를 사용함으로써 일어날 수 있다.
구조식 (VⅡb) 화합물의 구조식 (VⅡc) 화합물로의 에스테르화 반응은 구조식 R8-OH를 가진 적당한 알콜을 사용하여 황산 농축액 , 탈수한 염산, HCl, BF3-OEt2등의 적절한 촉매의 존재하에서 행해지는데, 여기서 R8은 메틸,에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸 등과 같은 아래쪽 (lower) 알킬 그룹을 나타낸다. 반응은 알콜이 소비된 환류 온도에서 일어날 수 있다. 선택적으로는 에스테르화 반응에 디아조메탄이나 Et3O+BF4 -이나 Me3O+BF4 -등과 같은 반응물이 사용되기도 한다.
구조식 (VⅡc) 화합물의 구조식 (VⅡd)화합물로의 선택적 O-알킬화반응은 디에틸설페이트, 디메틸설페이트 등과 같은 알킬설페이트나 에틸요드, 메틸요드, n-프로필 요드, n-프로필 브로마이드,이소프로필 요드 등과 같은 알킬할로겐화합물을 사용하여 톨루엔, 벤젠등 같은 탄화수소나 아세토니트릴, 테트라히드로 퓨란, 디메틸 포름아마이드, 디메틸 설폭사이드 등과 같은 용매내에서, 소디움 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 세슘 카르보네이트, 소디움 메톡사이드, 소디움 히드라이드, 포타슘 히드라이드, 소디움이나 포타슘 히드록사이드 등과 같은 분자체와 알칼리 염기의 존재하에서 일어날 수 있다. Ag20, PbO, HgO 등과 같은 중금속 옥사이드는 알킬 할로겐화합물이 알킬화 반응물로 사용될 때 알킬화 반응을 일어나게 하기 위한 특유한 사용이다. 테트라알킬암모늄 히드록사이드나 테트라부틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드 등과 같은 테트라알킬암모늄 할로겐 화합물같은 상 전이 효소가 채택되기도 한다.
구조식 (VⅡd)의 화합물의 구조식 (Ⅰ)의 화합물로의 환원반응은 기체상태의 수소, 암모늄 포르메이트, 싸이클로-1,4-디엔 등과 같은 수소공여체와 , Pd/C, Rh/C, Pt/C, 라니 리켈 등과 같은 촉매의 존재하에서 일어날 수 있다. 촉매의 혼합물은 디옥세인, 아세틱 산, 에틸 아세테이트 등과 같은 용매의 존재하에서 사용되기도 한다. 압력은 대기압과 80 psi 사이에서 채택될 수 있다. 촉매는 바람직하게는 5-10 % Pd/C 와 사용된 촉매의 양이 1-50 % w/w의 범위가 되게 할 수 있다. 선택적으로는, 반응이 마그네슘,철,주석, 알콜 용매 안의 사마륨, 알콜용매 또는 바람직하게는 메탄올 안의 나트륨 아말감, 같은 금속이 용매된 환원과정이 수행되면서 일어나기도 한다.
본 발명의 다른 실시형태로 m은 0이고, R5 = R6 = H이고, 다른 모든 기호들이 상기에서 정의된 바대로인 ,거울상(이성질)으로 순수 형태를 가진 구조식 (1)의 화합물은 하기의 화학반응식-VⅢ에서 설명된 과정을 따라 준비될 수 있다.
화학반응식-VⅢ
구조식 (VⅡb)의 화합물을 얻기 위해 모든 기호가 상기에서 정의된 대로인 구조식 (VⅡa)의 화합물의 디아조화 반응은 황산,염산, 초산 등과 같은 산을 사용한 산의 수용액 상태에서, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등; 1,4-디옥세인, THF, 아세톤 등의 알콜과 같은 유기 용매 에서 아질산나트륨, 아질산이소아밀, 아질산포타슘, 아질산암모늄 등; 아세톤,메틸 에틸 케톤 같은 케톤과 같은 디아조화 약제를 사용함으로써 일어날 수 있다.
구조식 (VⅡb) 화합물의 구조식 (VⅡc) 화합물로의 에스테르화 반응은 구조식 R8-OH를 가진 적당한 알콜을 사용하여, 농축액 황산, 탈수한 염산, HCl, BF3-OEt2등의 적절한 촉매의 존재하에서 행해지는데, 여기서 R8은 메틸,에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸 등과 같은 아래쪽 (lower) 알킬 그룹을 나타낸다. 반응은 알콜이 소비된 환류 온도에서 일어난다. 다른 방식으로는 에스테르화 반응에 디아조메탄이나 Et3O+BF4 -이나 Me3O+BF4 -등과 같은 반응물이 사용되기도 한다.
구조식 (VⅡc)의 화합물의 구조식 (Ⅷa)의 화합물로의 환원반응은 기체상태의 수소, 암모늄 포르메이트, 싸이클로-1,4-디엔 등과 같은 수소공여체와 , Pd/C, Rh/C, Pt/C, 라니 리켈 등과 같은 촉매의 존재하에서 일어날 수 있다. 촉매의 혼합물은 디옥세인, 아세틱 산, 에틸 아세테이트 등과 같은 용매의 존재하에서 사용되기도 한다. 압력은 대기압과 80 psi 사이에서 사용된다. 촉매는 바람직하게는 5-10 % Pd/C 와 사용된 촉매의 양이 1-50 % w/w의 범위가 되게 할 수 있다. 선택적으로는, 반응이 마그네슘,철,주석, 알콜 용매 안의 사마륨, 알콜용매 또는 바람직하게는 메탄올 안의 나트륨 아말감, 같은 금속이 용매된 환원과정이 수행되면서 일어나기도 한다.
구조식 (Ⅷa)화합물의 구조식 (Ⅷb)로의 N,N-디벤질화반응은 벤질 브로마이드, 벤질 클로라이드 등과 같은 벤질 할로겐 화합물을 사용하여, 톨루엔,벤젠 등과같은 탄화수소, 아세토니트릴, 테트라히드로 퓨란, 디메틸 포름아마이드, 디메틸 설폭사이드 등과 같은 용매내에서, 소디움 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 소디움이나 포타슘 히드록사이드 등과 같은 알칼리 염의 존재하에서 일어날 수 있다. 테트라알킬암모늄 히드록사이드나 테트라부틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드 등과 같은 테트라알킬암모늄 할로겐 화합물같은 상 전이 효소가 채택되기도 한다. 반응은 실온에서 채택된 용매의 환류온도 범위에서 일어날 수 있다.
구조식 (Ⅷb)화합물의 구조식 (Ⅷc)화합물로의 가수분해반응은 리튬 카르보네이트, 소디움 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트 또는 포타슘 비카르보네이트, 리튬 히드록사이드, 소디움 히드록사이드 또는 포타슘 히드록사이드 등과 같은 수용액 상태의 알칼리 금속염을 사용하여 메탄올,에탄올,THF 등이나 그 혼합물 같은 적절한 공동용매내에서 일어날 수 있다. 반응 시간은 0.5내지 24시간의 범위내인데, 바람직하게는 0.5내지 3-4시간이며 반응 온도는 섭씨 0도에서 80도 범위내이다.
구조식 (Ⅷc) 화합물의 R5=R6인 구조식 (Ⅷd) 화합물로의 하나의 팟(pot) 에스테르화 및 에테르화 반응은 소디움 히드라이드, 포타슘 히드라이드, 소디움 히드록사이드, 포타슘 히드록사이드, 소디움 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트 등과 같은 염기를 처리하고, 톨루엔,벤젠 등과 같은 탄화수소, 디에틸 에테르, 테트라히드로 퓨란 등과 같은 디알킬 에테르나 디메틸 포름아마이드, HMGA같은 용매내에서, 에틸 요드, 메틸 요드, n-프로필 요드, n-프로필브로마이드,이소프로필 요드 등과 같은 알킬 할로겐 화합물이나, 디에틸 설페이트, 디메틸 설페이트 등과 같은 알킬 설페이트나, Et3O+BF4 -, Me3O+BF4 -등과 같은 알킬화 약제를 후처리함으로써 행해질 수 있다. 반응 온도는 2시간에서 20시간 범위내이고 반응 온도는 섭씨 0도에서 80도 범위내이다.
구조식 (Ⅷd) 화합물의 구조식(I)화합물로의 탈벤질화반응은 기체상태의 수소, 암모늄 포르메이트, 싸이클로-1,4-디엔 등과 같은 수소공여체와 , Pd/C, Rh/C, Pt/C, 라니 리켈 등과 같은 촉매의 존재하에서 일어날 수 있다. 촉매의 혼합물은 메탄올, 에탄올, 디옥세인, 아세틱 산, 에틸 아세테이트 등과 같은 용매의 존재하에서 사용되기도 한다. 압력은 대기압과 80 psi 사이에서 채택될 수 있다. 촉매는 바람직하게는 5-10 % Pd/C 와 사용된 촉매의 양이 1-50 % w/w의 범위가 되게 할 수 있다.
본 발명에 따라 특히 유용한 화합물은 다음을 포함한다.
(±)에틸 2-에톡시-3-(4-아미노페닐)프로파노에이트
(+) 에틸 2-에톡시-3-(4-아미노페닐)프로파노에이트
(-) 에틸 2-에톡시-3-(4-아미노페닐)프로파노에이트
(±)에틸 2-에톡시-3-[4-{N-헵틸-N-(2'-브로모에틸)}아미노페닐]프로파노에이트
(+) 에틸 2-에톡시-3-[4-{N-헵틸-N-(2'-브로모에틸)}아미노페닐]프로파노에이트
(-) 에틸 2-에톡시-3-[4-{N-헵틸-N-(2'-브로모에틸)}아미노페닐]프로파노에이트
(±)메틸 2-에톡시-3-[4-(N-헵틸아미노메틸)페닐]프로파노에이트
(+) 메틸 2-에톡시-3-[4-(N-헵틸아미노메틸)페닐]프로파노에이트
(-) 메틸 2-에톡시-3-[4-(N-헵틸아미노메틸)페닐]프로파노에이트
(±)메틸 2-에톡시-3-(4-아미노페닐)프로파노에이트
(+) 메틸 2-에톡시-3-(4-아미노페닐)프로파노에이트
(-) 메틸 2-에톡시-3-(4-아미노페닐)프로파노에이트
(±)메틸 2-에톡시-3-(3-아미노페닐)프로파노에이트
(+) 메틸 2-에톡시-3-(3-아미노페닐)프로파노에이트
(-) 메틸 2-에톡시-3-(3-아미노페닐)프로파노에이트
(±)에틸 2-이소프로폭시-3-(4-아미노페닐)프로피오네이트
(+) 에틸 2-이소프로폭시-3-(4-아미노페닐)프로피오네이트
(-) 에틸 2-이소프로폭시-3-(4-아미노페닐)프로피오네이트
본 발명의 화합물은 다음을 포함하는 구조식 (II)의 화합물로 변화할 수 있다.
(±) 에틸 3-[4-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]에톡시프로파노에이트 ;
(+) 에틸3-[4-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]에톡시프로파노에이트 ;
(-) 에틸 3-[4-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노} 페닐]에톡시프로파노에이트
(±)3-[4-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2- 에톡시프로파노익 산 또는 이들의 염 ;
(+)3-[4-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]에톡시프로파노익 산 또는 이들의 염 ;
(-)3-[4-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]에톡시프로파노익 산 또는 이들의 염
(±) 에틸 3-[4-N-헵틸-N-{2-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4- 일)에틸아미노}페닐]-2-에톡시프로파노에이트 ;
(+) 에틸 3-[4-N-헵틸-N-{2-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4- 일)에틸아미노}페닐]-2-에톡시프로파노에이트 ;
(-) 에틸 3-[4-N-헵틸-N-{2-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4- 일)에틸아미노}페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
(±)3-[4-N-헵틸-N-{2-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)에틸아미노}페닐]-2-에톡시프로파노익 산 또는 이들의 염;
(+)3-[4-N-헵틸-N-{2-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)에틸아미노}페닐]-2-에톡시프로파노익 산 또는 이들의 염;
(-)3-[4-N-헵틸-N-{2-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)에틸아미노l페닐]-2-에톡시프로파노익 산 또는 이들의 염;
(±) 메틸 2-에톡시-3-[4-{N-헵틸-N-(2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b]옥사진-4-일)-2-옥소에틸)아미노메틸}페닐]프로파노에이트;
(+) 메틸 2-에톡시-3-[4-{N-헵틸-N-(2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b]옥사진-4-일)-2-옥소에틸)아미노메틸}페닐]프로파노에이트 ;
(-) 메틸 2-에톡시-3-[4-{N-헵틸-N-(2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b]옥사진-4-일)-2-옥소에틸)아미노메틸}페닐]프로파노에이트 ;
(±)2-에톡시-3-[4-{N-헵틸-N-(2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b]옥사진-4-일)-2-옥소에틸)아미노메틸}페닐]프로파노익 산 또는 이들의 염;
(+)2-에톡시-3-[4-{N-헵틸-N-(2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b]옥사진-4-일)-2-옥소에틸)아미노메틸}페닐]프로파노익 산 또는 이들의 염 ;
(-)2-에톡시-3-[4-{N-헵틸-N-(2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b]옥사진-4-일)-2- 옥소에틸)아미노메틸}페닐]프로파노익 산 또는 이들의 염 ;
(±) 메틸 3-[4-{5-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)-5-옥소펜틸아미노}페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
(+) 메틸 3-[4-{5-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)-5-옥소펜틸아미노}페닐]-2-에톡시프로파노에이트 ;
(-) 메틸 3-[4-{5-(3,4-디히드로-2H-ben2o[b][1,4]옥사진-4-일)-5-옥소펜틸아미노}페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
(±)3-[4-{5-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)-5-옥소펜틸아미노}페닐]-2-에톡시프로파노익 산 또는 이들의 염;
(+)3-[4-{5-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)-5-옥소펜틸아미노}페닐]-2-에톡시프로파노익 산 또는 이들의 염 ;
(-)3-[4-{5-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)-5-옥소펜틸아미노}페닐]-2-에톡시프로파노익 산 또는 이들의 염;
(±)메틸 3-[3-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노에이트 ;
(+) 메틸 3-[3-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,41옥사진-4-yI)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노에이트 ;
(-) 메틸 3-[3-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노에이트 ;
(±) 3-[3-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노익 산 또는 이들의 염 ;
(+) 3-[3-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2- 에톡시프로파노익 산 또는 이들의 염 ;
(-) 3-[3-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2- 에톡시프로파노익 산 또는 이들의 염;
(±) 메틸 3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노에이트 ;
(+) 메틸 3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노에이트 ;
(-)메틸 3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노에이트 ;
(±) 3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노} 페닐]-2-에톡시프로파노익 산 또는 이들의 염;
(+) 3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노} 페닐]-2-에톡시프로파노익 산 또는 이들의 염;
(-) 3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노익 산 또는 이들의 염;
(±)메틸2-에톡시-3-[4-{4-(3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필옥시)벤질}아미노페닐]프로파노에이트;
(+) 메틸 2-에톡시-3-[4-{4-(3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필옥시)벤질}아미노페닐]프로파노에이트;
(-) 메틸 2-에톡시-3-[4-{4-(3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필옥시)벤질}아미노페닐]프로파노에이트;
(±)메틸2-에톡시-3-[3-{4-(3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필옥시)벤질}아미노페닐]프로파노에이트 ;
(+) 메틸 2-에톡시-3-[3-{4-(3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필옥시)벤질}아미노페닐]프로파노에이트 ;
(-) 메틸 2-에톡시-3-[3-{4-(3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4- 일)프로필옥시)벤질}아미노페닐]프로파노에이트 ;
(±) 2-에톡시-3-[4-{4-(3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필옥시) 벤질}아미노페닐]프로파노익 산 또는 이들의 염 ;
(+) 2-에톡시-3-[4-{4-(3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필옥시) 벤질}아미노페닐]프로파노익 산 또는 이들의 염 ;
(-) 2-에톡시-3-[4-{4-(3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필옥시) 벤질}아미노페닐]프로파노익 산 또는 이들의 염 ;
(±)2-에톡시-3-[3-{4-(3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필옥시) 벤질}아미노페닐]프로파노익 산 또는 이들의 염;
(+)2-에톡시-3-[3-{4-(3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필옥시) 벤질}아미노페닐]프로파노익 산 또는 이들의 염;
(-)2-에톡시-3-[3-{4-(3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필옥시) 벤질}아미노페닐]프로파노익 산 또는 이들의 염;
(±)에틸 2-에톡시-3-[4-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-4-일)프로필아미노 }페닐]프로파노에이트 ;
(+)에틸 2-에톡시-3-[4-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-4-일)프로필아미노 }페닐]프로파노에이트 ;
(-)에틸 2-에톡시-3-[4-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-4-일)프로필아미노}페닐]프로파노에이트
(±)2-에톡시-3-[4-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-4-일)프로필아미노}페닐]프로파노익 산 또는 이들의 염 ;
(+) 2-에톡시-3-[4-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-4-일)프로필아미노}페닐]프로파노익 산 또는 이들의 염 ;
(-)2-에톡시-3-[4-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-4-일)프로필아미노}페닐]프로파노익 산 또는 이들의 염 ;
(±)에틸 2-에톡시-3-[4-{2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)에틸아미노}페닐]프로파노에이트 ;
(+)에틸 2-에톡시-3-[4-{2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)에틸아미노}페닐]프로파노에이트;
(-)에틸 2-에톡시-3-[4-{2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)에틸아미노}페닐]프로파노에이트;
(±)2-에톡시-3-[4-{2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][l,4]옥사진-4-일)에틸아미노}페닐]프로파노익 산 또는 이들의 염 ;
(+)2-에톡시-3-[4-{2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][l,4]옥사진-4-일)에틸아미노}페닐]프로파노익 산 또는 이들의 염 ;
(-)2-에톡시-3-[4-{2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)에틸아미노}페닐]프로파노익 산 또는 이들의 염;
(±) 메틸 2-에톡시-3-[4-[4-{2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][l,4]옥사진-4-일)에톡시}페닐아미노메틸}페닐]프로파노에이트 ;
(+) 메틸 2-에톡시-3-[4-[4-{2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)에톡시}페닐아미노메틸]페닐]프로파노에이트;
(-) 메틸 2-에톡시-3-[4-[4-{2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)에톡시}페닐아미노메틸]페닐]프로파노에이트 ;
(±) 2-에톡시-3-[4-[4-{2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][l,4]옥사진-4-일)에톡시}페닐아미노메틸]페닐]프로파노익 산 또는 이들의 염 ;
(+) 2-에톡시-3-[4-[4-{2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)에톡시} 페닐아미노메틸]페닐]프로파노익 산 또는 이들의 염 ;
(-) 2-에톡시-3-[4-[4-{2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][l,4]옥사진-4-일)에톡시}페닐아미노메틸]페닐]프로파노익 산 또는 이들의 염;
(±) 에틸 3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일) 프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
(+) 에틸 3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일) 프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
(-) 에틸 3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일) 프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
(±) 에틸 3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일) 프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노에이트;
(+) 에틸 3 -[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일) 프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노에이트;;
(-)에틸 3 -[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일) 프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노에이트;
(±)3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노익 산 또는 이들의 염;
(+)3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노익 산 또는 이들의 염;
(-)3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노익 산 또는 이들의 염;
(±) 에틸 3-[4-{3-(2-메틸-7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일) 프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
(+) 에틸 3-[4-{3-(2-메틸-7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일) 프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
(-) 에틸 3-[4-{3-(2-메틸-7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일) 프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
(±) 3-[4-{3-(2-메틸-7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노익 산 또는 이들의 염 ;
(+) 3-[4-{3-(2-메틸-7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노익 산 또는 이들의 염;
(-) 3-[4-{3-(2-메틸-7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노익 산 또는 이들의 염;
(±) 에틸 3-[4-{3-(2-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일) 프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
(+) 에틸 3-[4-{3-(2-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일) 프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
(-) 에틸 3-[4-{3-(2-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일) 프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노에이트;
(±) 3-[4-{3-(2-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노익 산 또는 이들의 염;
(+)3-[4-{3-(2-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노익 산 또는 이들의 염;
(-)3-[4-{3-(2-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노익 산 또는 이들의 염
(±) 에틸 3-[4-{3-(2-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일) 프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노에이트
(+) 에틸 3-[4-{3-(2-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일) 프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노에이트
(-) 에틸 3-[4-{3-(2-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일) 프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노에이트
(±)3-[4-{3-(2-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노익 산 또는 이들의 염;
(+)3-[4-{3-(2-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노익 산 또는 이들의 염;
(-)3-[4-{3-(2-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노익 산 또는 이들의 염;
(±) 에틸 3-[4-{3-(2-프로필-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일) 프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노에이트
(+) 에틸 3-[4-{3-(2-프로필-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일) 프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노에이트
(-) 에틸 3-[4-{3-(2-프로필-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일) 프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노에이트
(±)3-[4-{3-(2-프로필-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노익 산 또는 이들의 염
(+)3-[4-{3-(2-프로필-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노익 산 또는 이들의 염
(-)3-[4-{3-(2-프로필-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노익 산 또는 이들의 염
(±)에틸 (2S)-3-[4-{3-(2-프로필-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일) 프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노에이트
(+)에틸 (2S)-3-[4-{3-(2-프로필-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일) 프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노에이트
(-)에틸 (2S)-3-[4-{3-(2-프로필-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일) 프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노에이트
(±)3-[4-{3-(2-프로필-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2- 메톡시프로파노익 산과 이들의 염
(+)3-[4-{3-(2-프로필-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노익 산과 이들의 염
(-)3-[4-{3-(2-프로필-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노익 산과 이들의 염
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(-)3-[4-{3-(2-메틸-7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-메톡시프로파노익 산과 이들의 염
[2S,N(lR)]-N-(2-히드록시-l-페닐에틸)-2-에톡시-3-[4-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]프로판아마이드;
[2R,N(lR)]-N-(2-히드록시-l-페닐에틸)-2-에톡시-3-[4-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]프로판아마이드;
[2S,N(lR)]-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-2-에톡시-3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]프로판아마이드;
[2R,N(lR)]-N-(2-히드록시-l-페닐에틸)-2-에톡시-3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]프로판아마이드
[2S,N(lR)]-N-(2-히드록시-l-페닐에틸)-2-에톡시-3-[4-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]프로판아마이드 히드로클로라이드 염;
[2R,N(lR)]-N-(2-히드록시-l-페닐에틸)-2-에톡시-3-[4-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]프로판아마이드 히드로클로라이드 염;
신규한 구조식 (Ⅱ) 항당뇨 화합물과 이들의 제조방법은 같은 날 동시에 제출된 "새로운 두고리화합물과 약에 있어서 이들의 용도, 이들의 제조과정과 이들을포하는 약제학적 조성물" 이라는 명칭의 PCT 출원에서 상술하고, 청구하였다.
상기 언급된 반응에서 기질 분자에서의 어떤 반응이라도 종래의 화학 실험(converntional chemical pratice)에 따라 보호될 수 있다는 점은 높이 평가할 만하다. 상기 언급된 어떤 반응에서의 히드록실기를 보호하기 위한 적절한 보호기는 털티아리부틸 디메틸 실일클로라이드, 메톡시메틸 클로라이드 등이고, 아미노기의 보호를 위한 것은 N-Boc, N-Cbz, N-Fmoc 등이고, 알데히드를 위한 아세탈 보호(protection), 케톤을 위한 케탈 보호(protection) 등이다. 그러한 보호기의 형성과 제거의 방법은 보호받는 분자에 알맞은 종래의 방법이다.
이 발명 부분을 형성하는 화합물의 입체이성질체는 가능한 과정에서 이들의 단일한 거울상 형태의 반응물을 사용하거나, 시약이나 이들의 단일 거울상 형태내 촉매의 존재하에서 반응을 수행하거나, 통상적 방법에 의해 입체이성질체의 혼합물을 분해(용해)함으로써 준비될 수 있다. 바람직한 방법의 부분은 마이크로비얼 레졸루션( microbial resolution)의 사용, 적용할 수 있는 만데릭 산, 캄파술포닉 산, 타르타르 산, 락틱 산 등같은 키랄 산이나 브루신, 신코나 알칼로이드와 이들의 유도체 등과 같은 키랄 염기로 형성된 부분입체이성질체 염을 분해하는 방법을 포함한다. 보통 사용하는 방법들은 "거울상이성질체, 라세미체와 분해"(Wiley Interscience, 1981)에서 Jaques et al에 의해 편집되어 있다. 보다 상세하게는, YR 8이 OH를 나타내는 구조식 (Ⅰ)화합물은 키랄 아민, 아미노 산, 아미노 산으로부터 파생된 아미노 알콜로 처리됨으로써 부분입체이성질체 아미드의 1:1 혼합물로 변화될 수 있고; 통상적 반응 조건(상태)은 산을 아미드로 변화시키기도록 채택될 수 있으며; 부분입체이성질체는 분별결정작용이나 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있고 구조식 (I) 화합물의 입체이성질체는 순수한 부분입체이성질체 아미드를 가수분해시킴으로써 준비될 수 있다.
혈당량, 지방수치를 감소시키고, 콜레스테롤 수준을 낮추고, 체중을 감소시키고, 지방 증가와 관련된 질병, 죽상 경화증, 관상 동맥 질환,증후군-X, 손상된 내당량, 인슐린 저항, 타입 2의 당뇨병과 당뇨병 합병증을 유발시키는 인슐린 저항의 치료와/나 예방에 유익한 효과를 함께 가지고, 인슐린 저항이 병리 생리학적 메카니즘인 병의 치료, 고혈압의 치료를 더욱 유효하게, 효능있고, 독성은 적어지도록 신규한 화합물을 발명하고자 하는 목적으로, 우리는 상기 언급한 질병들의 치료에 효과적인 신규한 화합물을 발명시키는 연구에 집중해 왔다. 이러한 방향에서의 노력은 구조식 (Ⅱ)의 화합물을 만들게 된 것이다.
발명의 주목적은 구조식 (II)의 화합물의 합성에 유용한 구조식 (Ⅰ)의 신규한 베타-페닐-알파산화치환된 프로피오닉산,이들의 유도체, 유사체, 호변이체, 입체 이성질체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 구조식 (Ⅰ)의 화합물, 이들의 유도체, 유사체, 호변이체, 입체 이성질체의 제조방법을 제공하는 것이다.
발명은 하기의 실시예에서 상세하게 설명되어 있는데, 이는 오직 설명을 위해 제공된 것이고 발명의 범위를 제한한 것으로 작성된 것이 아니다.
실시예 1
에틸 2-에톡시-3-(4-아미노페닐)프로파노에이트
단계 (i)
트리에틸 2-에톡시포스포노아세테이트(26.5 g, 1.5 eq, 99.3 mmol)와 NaH (50 % in oil) (5.3 g, 2 eq, 132.4 mmol)로부터의 비티히 염은 섭씨 0도에서의 THF (350 ml)내에서 준비될 수 있다. 이 고체상태의 4-니트로벤즈알데히드(10 g, 1 eq, 66.2 mmol)는 섭씨 0도에서 포션(portions)상태로 첨가되고 그 현출 용액은 16시간 동안 실온에서 휘젓는다. 반응 혼합물은 에틸 아세테이트로 희석하고, NH4Cl수용액으로 세척한다. 크루드(the crude)는 Z와 E 입체이성질체 양자에서 에틸-4-니트로-2-에톡시시나메이트(cinnamate)를 포함한다. (11 g)
단계 (ⅱ)
단계 (i)에서 얻어진 에틸 4-니트로-2-에톡시시나메이트는 실온에서 에틸아세테이트 (150ml)내에서 Pd(10%)/C-H2(60psi)(11g)을 사용하여 수소화하고, 점성오일 (9.41g,수율 60%)처럼 타이틀 화합물을 생산하기 위해 에틸 아세테이트/ 헥산을 사용하여 크로마토그래프한다.
실시예 2
에틸 2-에톡시-3-[4-{N-헵틸-N-(2'브로모에틸)}아미노페닐]프로파노에이트
단계 (i)
제조과정 1(preparation 1)에서 얻어진 에틸 2-에톡시-3-(4-아미노페닐)프로파노에이트(5 g, 1 eq, 21 mmol), 헵틸브로마이드(18.8g, 5eq, 105mmol), 무수상태의 K2CO3(14.5 g, 5 eq, 105 mmol)는 16시간동안 DMF (100 ml)내에서 가열한다.반응혼합물은 에틸 아세테이트로 희석하고 물과 염수(brine)으로 세척한다. 나머지는 에틸 아세테이트와 진한 액체가 될만큼 모노헵틸레이트화된 생산물이 될 정도로 희석제로서의 헥산의 혼합물을 사용하여 크로마토그래프한다.(3.85 g, 수율55%)
단계 (ⅱ)
단계 (i)에서 얻어진 모노헵틸레이트화된 생산물(3 g, 1eq, 8.98 mmol)은 DMF (40 ml)내의 무수상태의 K2CO3(3.72 g, 3 eq, 27mmol)존재하에서 과잉 디브로모에탄(10 eq)을 처리하고, 16시간동안 섭씨 70도에서 가열한다. 반응 혼합물은 에틸 아세테이트로 희석하고 물과 염수(brine)으로 세척한다. 나머지는 에틸 아세테이트와 진한 액체가 될만큼 에틸 2-에톡시-[4-{N-헵틸-N-(2-브로모에틸)}아미노페닐]프로파노에이트를 생산할 정도의 희석제로서의 헥산의 혼합물을 사용하여 크로마토그래프한다.(1.98 g, 수율 50%)
실시예 3
메틸 2-에톡시-3-[4-(N-헵틸아미노메틸)페닐]프로파노에이트
단계 (i)
제조과정 5에서 얻어진 메틸 3-[4-포르밀페닐]-2-에톡시프로파노에이트 (2 g, 1 eq, 8.51mmol), 헵틸아민(978 mg, 1 eq, 8.51 mmol)과 p-TsOH.H20의 cat.양(amount ) 는 DCM (40 ml)내에 활성화된 분자체가 거의 없이 들어간다(4 A). 반응 혼합물은 RT에서 24시간동안 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액은 DCM으로 희석하고 소디움 비카르보네이트 수용액으로 세척하고 순수한 메틸 2-에톡시-3-[4-(N-헵틸이미노메틸)페닐]프로파노에이트를 생산하기 위해 무수상태의 소디움 설페이트 위에서 건조한다.
단계 (ⅱ)
상기 단계 (i)에서 얻어진 순수한 메틸 2-에톡시-3-[4-(N-헵틸이미노메틸)페닐]프로파노에이트(2.95 g)는 메탄올(40 ml)에 용해시키고, 농축액 HCL (850 ㎕, 1 eq, 8.51 mmol)과 소디움 시아노보로히드라이드(535 mg, 1 eq, 8.51 mmol)를 섭씨 0도에서 처리해 준다. 반응 과정은 TLC에 의해 모니터된다. 2-3시간 후에, 반응혼합물은 에틸 아세테이트로 희석하고, 소디움 비카르보네이트 수용액으로 세척하고 무수상태의 소디움 설페이트 위에서 건조한다. 나머지는 타이틀 화합물을 점성액체로써 제공할만큼 메탄올과 클로로포름을 사용하여 크로마토그래프한다.(1,71g,수율 60%)
실시예 4
메틸 2-에톡시-3-(4-아미노페닐)프로파노에이트
제조과정 1의 단계 (i)에서 얻어진 에틸 4-니트로-2-에톡시시나메이트(10 g, 1 eq, 37.7 mmol), 탈수한 메탄올(400 ml)내의 활성화된 마그네슘 터닝즈(turnings) (1 8 g, 20 eq, 754 mmol)로 처리한다. 반응 혼합물은 2-3시간 동안 환류시키고, 16시간동안 실온에서 휘젓는다. 반응 혼합물은 에틸 아세테이트로 희석하고 차가운 암모니움 클로라이드 수용액으로 냉각시킨다. 유기층은 물과 염수(brine)로 세척한다. 나머지는 타이틀 화합물이 액체가 될 정도로 에틸 아세테이트와 헥산을 사용하여 크로마토그래프한다 (6 g, 수율 72%).
실시예 5
메틸 2-에톡시-3-(3-아미노페닐)프로파노에이트
단계 (i)
트리에틸 2-에톡시포스포노아세테이트(34.3 ml, 2 eq, 132 mmol)와 NaH (50 % in oil) (6.28 g, 2 eq, 132 mmol)로부터의 비티히 염은 섭씨 0도에서의 THF (350 ml)내에서 준비될 수 있다. 이 고체상태의 4-니트로벤즈알데히드(10 g, 1 eq, 66 mmol)는 섭씨 0도에서 나누어 첨가되고 그 현출 용액은 16시간 동안 RT에서 휘젓는다. 반응 혼합물은 에틸 아세테이트로 희석하고, NH4Cl수용액으로 세척한다. 크루드(the crude)는 Z와 E 입체이성질체 양자에서 에틸-4-니트로-2-에톡시시나메이트(cinnamate)를 포함한다.(1 5 g, 수율 86%)
단계 (ⅱ)
단계 (i)에서 얻어진 화합물(15 g, I eq, 56.6 mmol)은 메탄올(250 ml)에 용해시킨다. 이 암모늄 포르메이트(35.6 g, 10 eq, 566 mmol)와 10 % Pd/C (40 g)을 반응혼합물에 첨가하고 16시간동안 반응 혼합물을 휘젓는다. 촉매는 여과되고 메탄올은 최전증발기에서 농축된다. 반응 혼합물은 에틸 아세테이트로 희석하고 물과 염수로 세척한다. 나머지는 (E) 와 (Z) 이성질체가 될만큼, 메틸 2-에톡시 메타아미노시나메이트를 생산하기 위해 크로마토그래프한다(10 g, 수율 75%).
단계 (ⅲ)
단계 (ii)에서 얻어진 메틸 2-에톡시 메타아미노 시나메이트(10 g, 1 eq, 42.5 mmol)에 마그네슘(20.4 g, 20 eq, 850 mmol)과 건조한 메탄올(500 ml)을 처리한다. 반응 혼합물은 2-3시간 동안 환류시키고, 16시간동안 실온에서 휘젓는다. 반응 혼합물은 에틸 아세테이트로 희석하고 차가운 암모니움 클로라이드 수용액으로 냉각시킨다. 유기층은 물과 염수(brine)으로 세척한다. 나머지는 타이틀 화합물이 점성액체가 될 정도로 에틸 아세테이트와 헥산을 사용하여 크로마토그래프한다 (8.06 g, 수율 80%)
실시예 6
(S)-에틸 2-에톡시-3-(4-아미노페닐)프로피오네이트
단계 (i)
물(50 mL), 황산(1M, 60mL)와 아세톤(150 mL)의 혼합물내의 (S)-(4-니트로페닐)알라닌(10g, 47.6 nunol) 용액에 휘젓는상태로 섭씨 영하 5도에서 수용액(40 mL)내의 소디움 니트라이트 용액(9.85g, 142.8 mmol)을 30분 이상 방울씩 떨어뜨려 첨가한다. 반응 혼합물은 또다른 1.5시간동안 섭씨 영하 5도에서 0도내에서 휘저은 후 16시간 동안 실온에서 휘젓는다. 아세톤이 제거되고 나서 반응 혼합물은 500 mL 에틸아세테이트로 희석시킨다. 유기층은 염수로 세척하고, 무수상태의 Na2SO4와 농축액 위에서 건조시킨다. 순수한 질량은 이소프로필 아세테이트로부터 결정화에 의해 정제된다.(9.0 g, 96 %)
단계 (ⅱ)
상기 단계 (i)에서 얻어진 (S)-2-히드록시-3-(4-니트로페닐)프로피오닉산(9.0 g, 42.6 mmol)은 건조한 EtOH (300 mL)에서 용해된다.이 용액에 농축한 H2SO4(326 mL, 5.9 mmol)에 첨가하고 5-6시간동안 환류한다.반응 혼합물은 소디움 비카르보네이트 수용액으로 중화시킨다. 에탄올은 rotavapor에서 농축되고, 나머지는 에틸 아세테이트에서 용해된다. 유기층은 소디움 비카르보네이트 수용액, 물, 염수로 세척하고 나서 무수 상태의 Na2SO4와 농축액 위에서 건조한다. 원했던 생산물은 디이소프로필에테르로부터 결정화함으로써 얻어진다.(8.0 g, 78.5%)
단계 (ⅲ)
상기 단계(ii)에서 얻어진 (S)-에틸 2-히드록시-3-(4-니트로페닐)프로피오네이트 (4.77g, 19.95 mmol), 분자체(4 A) (5.0 g)와 아세토니트릴(100 mL)내의 분말Ag20 (13.8g, 59.8 mmol)의 혼합물에 에틸 요드(6.4 mL, 79.8 mmol)를 실온에서 첨가한다. 반응 혼합물은 섭씨 60도에서 16시간 동안 가열한다. 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시킨다. 순수한 질량은 바라는 생산물을 얻기 위해 점성 액체가 될 정도의 에틸 아세테이트와 헥산을 사용하여 크로마토그래프한다. (3.5g, 67% isolated 수율). 재사용할 수 있는 반응하지 않는 출발 물질은 회수된다. (900 mg)
Mass m/z(CI) : 268 (M+1).
단계 (iv)
상기 단계 (iii)에서 얻어진 (S)-에틸 2-에톡시-3-(4-니트로페닐)프로피오네이트 (6.0, 25.3 mmol)는 건조한 메탄올에 용해된다(100 mL). 이 용액에 10% Pd/C (2.0 g)을 첨가하고 3-4시간 동안 수소기체(20 psi)를 사용하여 수소시킨다.반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과되고, 여과물은 시러피 매스(syrupy mass)를 제공하기 위해 농축된다. 생산물은 양적 수율내로 얻어진다.
시예 7
(S)-에틸 2-메톡시-3-(4-아미노페닐)프로피오네이트
단계 (i)
상기 단계(ii)에서 얻어진 (S)-에틸 2-히드록시-3-(4-니트로페닐)프로피오네이트 (12.5 g, 52.3 mmol), 아세토니트릴(260 mL)내의 분말Ag20(36.3 g, 157 mmol)의 혼합물에 메틸 요드(13 mL, 209.2 mmol)를 실온에서 첨가한다. 활성화된 분자체 (4 A) (12.5 g)을 첨가하고나서 반응 혼합물을 16시간동안 실온에서 휘젓는다. 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시킨다. 순수한 질량은 바라는 생산물을 얻기 위해 점성 액체가 될 정도의 에틸 아세테이트와 헥산을 사용하여 크로마토그래프한다 (10.0 g, 75%).
단계 (ⅱ)
상기 단계 (iii)에서 얻어진 (S)-에틸 2-메톡시-3-(4-니트로페닐)프로피오네이트 (8.0, 31.6 mmol)는 건조한 메탄올에 용해된다(200 mL). 이 용액에 10% Pd/C (2.5 g)을 첨가하고 3-4시간 동안 수소기체(20 psi)를 사용하여 수소시킨다.반응혼합물은 셀라이트를 통해 여과되고, 여과물을 농축하여 시럽 형태의 생성물을 얻었다. 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피 후에 원하는 생산물이 진한 액체로 분리되었다(7.0 g, quantitative).
실시예 8
에틸 2-이소프로폭시-3-(4-아미노페닐)프로피오네이트
단계 (i)
섭씨 영하 5도에서 건조한 에탄올(mL)과 티오닐클로라이드(mL)에 4-니트로페닐알라닌(5 g, 1 eq, mmol)을 나누어 첨가한다. 1시간동안 그 온도에서 휘저은 뒤 16시간동안 실온에서 휘젓는다. 반응 혼합물은 최전증발기에서 농축하고, 톨루엔으로 불변끓음(azeotroped)으로 하고 나서 흰 고체로써 4-니트로페닐알라닌에틸 에스테르 히드로클로라이드를 얻기 위해 높은(high) 진공 펌프 위에서건조시킨다(quantitative 수율).
단계 (ii).
단계(i)에서 얻어진 4-니트로페닐알라닌 에틸 에스테르 히드로클로라이드(2 g, 1.0 eq, 7.28 mmol)는 에틸 아세테이트(150 mL)에서 용해된다. 그 Na2CO3(386 mg, 0.5 eq, 3.64 mmol)에 첨가되고 15분동안 휘저어 준다. 반응 혼합물은 NaHCO3수용액으로 세척한다. 유기층은 건조하고(Na2S04), 진한 오일로써 4-니트로페닐알라닌 에틸 에스테르를 얻기 위해 농축시킨다.(1.55 g, 89%).
단계 (ⅲ).
상기 단계(ii)에서 얻어진 4-니트로페닐알라닌 에틸 에스테르(1.55 g, 1.0 eq, 6.51 mmol) 클로로포름(33 mL)에 용해시킨다. 그 빙초산(20 μL, 0.05 eq, 0.33 mmol)과 이소아밀니트라이트(958 μL, 1.1 eq, 7.16 mmol)에 첨가되고 반응 혼합물은 30분동안 환류상태에서(at reflux) 가열시킨다. 반응 혼합물은 클로로포름으로 희석하고, NaHCO3수용액으로 세척한다. 유기층은 (Na2SO4)로 건조하고 노랑색깔 액체가 될 때까지 농축시킨다(주의!).
단계 (iv)
단계 (iii)에서 구해진 액체(1.54 g, 1.0 eq, 6.18 mmol)는 건조한 이소프로판올 (31 mL)에서 용해하고 거기에 촉매로서의 양의 Rh2(OAC)4.2H20 (38 mg, 0.02 eq, 0.12 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물은 16시간 동안 실온에서 휘젓는다. 이소프로판올은 농축되고, 반응 혼합물은 에틸 아세테이트로 희석한다. 유기층은 물과 염수로 세척하고 , 건조하고 (Na2SO4), 농축한다. 에틸 아세테이트와 헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피를 하여 원하는 화합물인 에틸 2-이소프로폭시 (4-니트로페닐)프로피오네이트를 제공받는다.(1.25 g, 61% overall).
단계 (v)
단계 (v)에서 구해진 에틸 2-이소프로폭시-3-(4-니트로페닐) 프로피오네이트(1.52 g, 5.4 mmol)는 3-4시간 동안 실온에서 에틸 아세테이트(200 mL) 내에 촉매로써 10% Pd/C (700 mg)를 사용하여 수소분자의 10 psi 압력하에서 수소화된다. 원하는 생산물은 반응 혼합물을 여과시키고, 감소된 압력하에서 여과물을 농축시킨 후에 유리되어 나온다. 에틸 아세테이트와 헥산을 사용하여 조 생성물의 칼럼 크로마토그래피를 하여 원하는 화합물인 에틸 2-이소프로폭시-3-(4-아미노페닐)프로피오네이트를 제공받는다(1.16 g, 86 % overall).
구조식 (Ⅰ)화합물이 구조식 (Ⅱ)화합물로 변화되는 대표적인 실시예들이다.
실시예 9
에틸 3-[4-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노에이트
단계 (i):
3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 (3.0 g, 1 eq, 22.2 mmol), 1,3디브로모프로판(22.5 ml, 10 eq, 222 mmol) 과 탈수한 DMF (200 ml)내 무수상태의 소디움 카르보네이트 (7.05 g, 3 eq, 66.6 mmol)의 혼합물을 16시간동안 섭씨 70도에서 가열한다. 반응 혼합물은 에틸 아세테이트로 희석하고 물과 염수로 세척한다. 나머지는 액체 생산물(mass)로써 3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필 브로마이드를 생산하기 위해 에틸 아세테이트와 헥산을 사용하여 크로마토그래프화한다 (2.6 g, 47%).
단계 (ⅱ):
실시예 1에서 얻어진 에틸 2-에톡시-3-(4-아미노페닐)프로파노에이트 (2 g, I eq. 8.4 mmol) , 상기 단계 (i)에서 얻어진 1,3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 -4-일)프로필 브로마이드 (2.36 g, 1.1 eq, 9.3 minol)와 무수상태의 K2CO3(3.5 g, 3 eq, 25 mmol)를 DMF (40 ml)내에서 24시간동안 섭씨 70도에서 가열한다.반응 혼합물은 에틸 아세테이트로 희석하고 물과 염수로 세척한다.나머지는 타이틀 화합물을 점성액체로써 제공하기 위해 희석제로써 에틸 아세테이트와 헥산을 사용하여크로마토그래프한다.(1.04 g, 수율 30%).
실시예 10
에틸 3-[4-N-헵틸-N-{2-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,41옥사진-4-일)에틸아미노}페닐]-2-에톡시프로파노에이트
3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진(185 mg, 1.24 mmol),실시예 2에서 구해진 에틸2-에톡시-3-[4-{N-헵틸-N-(2'-브로모에틸)}아미노페닐]프로파노에이트(500 mg, 1 eq, 1.13 mmol)와 무수상태의 K2CO3(468 mg, 3 eq, 3.39 mmol)를 DMF (6 ml)내에서 16시간 동안 섭씨 70도에서 가열한다. 반응 혼합물은 에틸 아세테이트로 희석하고, 물과 염수로 세척한다.나머지는 진한 액체로써 타이틀 화합물을 제공하기 위해 희석제로써 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물을 사용함으로써 크로마토그래프화한다 (363 mg, 수율 63%).
실시예 11
메틸 3-[3-{3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노에이트
단계 (i):
3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 (3.0 g, 1 eq, 22.2 mmol), 1,3디브로모프로판(22.5 ml, 10 eq, 222 mmol) 과 탈수한 DMF (200 ml)내 무수상태의 소디움 카르보네이트 (7.05 g, 3 eq, 66.6 mmol)의 혼합물을 16시간동안 섭씨 70도에서 가열한다. 반응 혼합물은 에틸 아세테이트로 희석하고 물과 염수로 세척한다. 나머지는 액체 매스(mass)로써 3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필 브로마이드를 생산하기 위해 에틸 아세테이트와 헥산을 사용하여 크로마토그래프화한다 (2.6 g, 47%).
단계 (ⅱ):
실시예 5에서 얻어진 메틸 2-에톡시-3-(4-아미노페닐)프로파노에이트 (200 mg, 1 eq, 0.89 mmol), 상기 단계 (i)에서 얻어진 1,3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 -4-일)프로필 브로마이드(253 mg, 1.1 eq, 0. 98 mmol)와 무수상태의 Na2CO3(285 mg, 3 eq, 2.68 mmol)를 DMF (5 ml)내에서 24시간동안 섭씨 70도에서 가열한다.반응 혼합물은 에틸 아세테이트로 희석하고 물과 염수로 세척한다.나머지는 타이틀 화합물을 점성액체로써 제공하기 위해 희석제로써 에틸 아세테이트와 헥산을 사용하여 크로마토그래프한다 (304 mg, 수율 86%).
실시예 12
에틸 3-[4-{3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,41옥사진-4-일)프로필아미노}페닐]-2-에톡시프로파노에이트
단계 (i):
2-니트로플루오로페놀(5 g, I eq, 31.6 mmol)과 탈수된 아세톤(160 ml)내의 에틸 2-브로모아세테이트(3.8 ml, 1.1 eq, 34.8 mmol)의 용액에 무수상태의 포타슘 카르보네이트 (8.7 g, 2 eq, 63.2 mmol)를 첨가하고 16시간 동안 RT에서 휘젓는다. 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과하고 나서 최전증발기에서 농축한다.나머지는에틸 아세테이트로 희석하고 조 생성물 (6 g, 수율 78%)을 생산하기 위해 물과 염수로 세척하는데, 이는 단계 (ii)에서 사용되었다.
단계 (ⅱ):
단계 (i)에서 얻어진 조 생성물을 건조한 메탄올(150 ml)에 넣는다. (6 g, 1 eq, 28.8 mmol) 이 철 분말 (8.06 g, 5 eq, 144 mmol)과 빙초산(25 ml, 15 eq, 432 mmol)에 첨가하고 4시간동안 섭씨 110도에서 가열한다. 용매는 반응 혼합물로부터 제거되고 에틸 아세테이트로 희석한다. 에틸 아세테이트 층은 암모늄 클로라이드 수용액,물,염수로 씻어낸다. 나머지는 고체로써 3-옥소-7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진을 생산하기 위해 크로마토그래프한다(2.2g, mp: 204-206 °C,수율 46%).
단계 (ⅲ)
단계 (ii)에서 얻어진 건조한 THF (10 ml)내 3-옥소-7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진(2.2 g, 1 eq, 13.1 mmol)을 LAH (1.5 g, 3 eq, 39.5 mmol)를 포함하는 환류하는 THF (60 ml)에 한방울씩 첨가한다. 3시간동안 더 환류하고 에틸 아세테이트로 냉각한다. 이를 물(1.5 ml), 15 % 소디움 히드록시드(1.5ml) 와 물(4.5 ml)에 연속하여 첨가한다. 한번 Al(OH)3.H20가 침전되면, 셀라이트를 통해 여과한다. 여과물은 7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진(1.3 g, 수율 65%)을 노란 오일로써 생산하기 위해 최전증발기상에서 농축하고 크로마토그래프한다(에틸 아세테이트와 헥산)
단계 (iv):
상기 단계 (iii)에서 얻어진 7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진(1.3 g, 1 eq, 8.49 mmol),1,3-디브로모프로판(8.6 ml, 10 eq, 84.9 mmol)과 건조한 DMF (85 ml)무수상태의 소디움 카르보네이트(2.7 g, 3 eq, 25.4 mmol)의 혼합물을 16시간동안 섭씨 70도에서 가열한다. 반응 혼합물은 에틸 아세테이트로 희석하고,물과 염수로 세척한다. 나머지는 3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H- 벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필브로마이드(1.1 g, 수율 47%)를 점성액체로써 제공하기 위해 에틸 아세테이트와 헥산을 사용하여 크로마토그래프한다.
단계 (v):
실시예 6에서 얻어진 (S)-에틸 2-에톡시-3-(4-아미노페닐) 프로파노에이트(2.20 g, 1 eq, 9.28 mmol), 상기 단계 (iv)에서 얻어진 3-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로필브로마이드(3.30 g, 1.3 eq, 12.06 mmol), 무수상태의 K2CO3(3.84 g, 3 eq, 27.84 mmol), 테트라부틸 암모늄 브로마이드(597 mg, 0.2 eq., 1.85 mmol)를 건조한 톨루엔(47 mL)내에서 섭씨 90도에서 20시간동안 가열한다. 반응 혼합물은 에틸 아세테이트로 희석하고, 물과 염수로 세척한다. 나머지는 점성액체로써 타이틀 화합물을 제공하기 위하여 에틸 아세테이트와 헥산을 사용하여 크로마토그래프한다. (1.78 g, 수율 44.5%)
본 발명의 화합물은 당뇨,심혈관 질환,인슐린 저항,비만 등의 질병의 치료 또는 예방에 우수하다.

Claims (3)

  1. 구조식 (I)의 신규한 화합물,이들의 유도체, 유사체, 호변이체, 입체이성질체, 염, 용매화합물:
    (Ⅰ)
    여기에서, W가 NR12을 나타내고, R12이 수소를 나타내며, R10과 R11은 같거나 다르고 수소나 알킬, 알콕시, 아릴, 아르알킬 그룹으로부터 선택된 치환 또는 비치환된 그룹: Ar 은 치환 또는 비치환된 2가의 단일 또는 복합된 아로마틱 또는 헤테로싸이클릭 그룹 ; R5는 수소원자 , 히드록시, 알콕시, 할로겐, 알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬 그룹을 나타내거나 또는 인접한 R6그룹과 결합(bond)을 형성하고 ;R6는 수소, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 아래쪽의 아르알킬 그룹, 아실, 치환 또는 비치환된 아르알킬 그룹을 나타내거나 R6는 R5와 결합을 형성하고; R7은 수소나 알킬, 싸이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 아실, 헤테로싸이클일, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 그룹에서 선택된 치환 또는 비치환된 그룹을 나타내며; R8은수소나 알킬, 싸이클로알킬, 아릴 ,아르알킬, 헤테로싸이클일, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬 그룹에서 선택된 치환 또는 비치환된 그룹을 나타내며 ;Y는 산소, 황 또는 NR13을 나타내며;R13은 수소 또는 알킬, 아릴, 히드록시알킬, 아르알킬 헤테로싸이클일 ,헤테로아릴, 헤테로아르알킬 그룹에서 선택된 치환 또는 비치환된 그룹을 나타내며,R8과 R13은 함께 탄소원자들을 포함해 5개 또는 6개로 갈라진 치환 또는 비치환된 싸이클릭 구조를 형성하는데, 이것은 산소,황,질소에서 선택된 한 개 또는 그 이상의 헤테로 원자들을 임의로 포함할 수 있으며 ;m은 정수 0부터 6이다.
  2. 제 1항에 있어서 화합물은 다음으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화합물:
    (±)에틸 2-에톡시-3-(4-아미노페닐)프로파노에이트
    (+) 에틸 2-에톡시-3-(4-아미노페닐)프로파노에이트
    (-) 에틸 2-에톡시-3-(4-아미노페닐)프로파노에이트
    (±)에틸 2-에톡시-3-[4-{N-헵틸-N-(2'-브로모에틸)}아미노페닐]프로파노에이트
    (+) 에틸 2-에톡시-3-[4-{N-헵틸-N-(2'-브로모에틸)}아미노페닐]프로파노에이트
    (-) 에틸 2-에톡시-3-[4-{N-헵틸-N-(2'-브로모에틸)}아미노페닐]프로파노에이트
    (±)메틸 2-에톡시-3-[4-(N-헵틸아미노메틸)페닐]프로파노에이트
    (+) 메틸 2-에톡시-3-[4-(N-헵틸아미노메틸)페닐]프로파노에이트
    (-) 메틸 2-에톡시-3-[4-(N-헵틸아미노메틸)페닐]프로파노에이트
    (±)메틸 2-에톡시-3-(4-아미노페닐)프로파노에이트
    (+) 메틸 2-에톡시-3-(4-아미노페닐)프로파노에이트
    (-) 메틸 2-에톡시-3-(4-아미노페닐)프로파노에이트
    (±)메틸 2-에톡시-3-(3-아미노페닐)프로파노에이트
    (+) 메틸 2-에톡시-3-(3-아미노페닐)프로파노에이트
    (-) 메틸 2-에톡시-3-(3-아미노페닐)프로파노에이트
    (±)에틸 2-이소프로폭시-3-(4-아미노페닐)프로피오네이트
    (+) 에틸 2-이소프로폭시-3-(4-아미노페닐)프로피오네이트
    (-) 에틸 2-이소프로폭시-3-(4-아미노페닐)프로피오네이트
  3. 하기의 a 내지 f로 구성되는 그룹에서 선택되는 구조식 (I) 화합물의 제조방법:
    (Ⅰ)
    이들의 유도체, 유사체, 호변이체, 입체이성질체, 염, 용매화합물에 관한 것인데 여기에서, W가 NR12을 나타내고, R12이 수소를 나타내며, R10과 R11은 같거나 다르고 수소나 알킬, 알콕시, 아릴, 아르알킬 그룹으로부터 선택된 치환 또는 비치환된 그룹: Ar 은 치환 또는 비치환된 2가의 단일 또는 복합된 아로마틱 또는 헤테로싸이클릭 그룹 ; R5는 수소원자 , 히드록시, 알콕시, 할로겐, 알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬 그룹을 나타내거나 또는 인접한 R6그룹과 결합(bond)을 형성하고. ;R6는 수소, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 아래쪽의 아르알킬 그룹, 아실, 치환 또는 비치환된 아르알킬 그룹을 나타내거나 R6는 R5와 결합을 형성하고; R7은 수소나 알킬, 싸이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 아실, 헤테로싸이클일, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 그룹에서 선택된 치환 또는 비치환된 그룹을 나타내며; R8은 수소나 알킬, 싸이클로알킬, 아릴 ,아르알킬, 헤테로싸이클일, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬 그룹에서 선택된 치환 또는 비치환된 그룹을 나타내며 ;Y는 산소, 황 또는 NR13을 나타내며;R13은 수소 또는 알킬, 아릴, 히드록시알킬, 아르알킬 헤테로싸이클일 ,헤테로아릴, 헤테로아르알킬 그룹에서 선택된 치환 또는 비치환된 그룹을 나타내며,R8과 R13은 함께 탄소원자들을 포함해 5개 또는 6개로 갈라진 치환 또는 비치환된 싸이클릭 구조를 형성하는데, 이것은 산소,황,질소에서 선택된 한 개 또는 그 이상의 헤테로 원자들을 임의로 포함할 수 있으며 ;m은 정수 0부터 6인데, 이것은 다음을 포함하고:
    a. i. R13은 (C1-C6)알킬그룹을 나타내고 모든 다른 기호들은 상기에서 정의된 바대로인 구조식 (Ⅲi)화합물과 Ar이 상기에서 정의된 바대로인 구조식 (Ⅲh)화합물이 반응하는데;
    (Ⅲh)
    (Ⅲi)
    여기에서 NaH or KH같은 금속 수소화물같은 염기; CH3Li, BuLi 등과 같은 오르가노리튬; NaOMe, NaOEt, t-BuO-K+ 같은 알콕시드나 그 혼합물과 디에틸에테로, THF, 디옥세인, DMF, DMSO, DME, 디메틸 아세트아마이드 등이나 그 혼합물로부터 선택된 용매의 존재하에서 ,R7과 R8과 Ar은 상기에서 정의된 바대로인 구조식 (Ⅲg)화합물을 얻기 위하여 무수 조건하에서 공동용매로써 HMPA가 있거나 없는 상태에서, 온도 범위는 -78 섭씨온도에서부터 50 섭씨온도까지에서, 바람직하게는 -10 섭씨온도에서 30 섭씨온도범위에서 일어날 수 있으며;
    (Ⅲg)
    ii. 구조식 (IIIg)의 화합물을 환원시켜 m이 0이고, 모든 다른 기호들이 상기에서 정의된 바대로인 구조식 (Ⅰ) 화합물을 얻는데;
    여기서, 환원반응은 기체상태의 수소와 Pd/C, Rh/C, Pt/C, 라니 리켈 또는 그 혼합물,바람직하게는 5-10 % Pd/C와 같은 촉매와 디옥세인, 아세틱 산, 에틸 아세테이트나 그 혼합물로부터 선택된 용매의 존재하에서의 압력이 대기압과 80 psi 사이에서 일어나며, 사용된 촉매의 양은 1-50 % w/w의 범위이고, 선택적으로, 환원반응은 또한 마그네슘,철,주석, 알콜 용매 안의 사마륨, 알콜용매 또는 바람직하게는 메탄올 안의 나트륨 아말감, 같은 금속 용매 환원을 채택함으로써, 구조식(Ⅲb)화합물을 광학적으로 활성화된 형태로 얻기 위해 (2S.3S)-비스(디페닐포스피노)부탄, 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄, 1,2-비스(2-메톡시페닐페닐포스피노)에탄, (-)-2,3-이소프로필이딘-2,3-디히드록시-1,4비스(디페닐포스피노)부탄으로부터 선택된 키랄 리간드를 포함하는 로듐, 로테늄, 인듐으로부터 선택된 금속 촉매의 존재하에서 일어날 수 있으며;
    또는
    b. i. m이 0이고 모든 다른 기호들이 상기에서 정의된 바대로인
    구조식 (Ⅲk)화합물을 디아조화시켜, m이 0이고 모든 다른 기호들이 상기에서 정의된 바대로인, 구조식(Ⅲl)화합물을 얻는데;
    (Ⅲk)
    (Ⅲl)
    여기에서 디아조화반응은 아질산나트륨, 아질산이소아밀, 아질산포타슘, 아질산암모늄에서 선택된 디아조화 시약의 존재하에서 황산,염산, 초산 등과 같은 산을 사용한 산의 상태에서 메탄올, 에탄올, 프로판올; 1,4-디옥세인, THF, 아세톤 등 같은 알콜에서 선택된 유기 용매에서, 나머지를 에테르화시키는 것은 톨루엔, 벤젠,DMF, DMSO, 아세토니트릴, THF, 메틸 이소부틸 케톤(MIBK)에서 선택된 용매하에서, 소디움 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 소디움 메톡사이드, 소디움 히드라이드, 포타슘 히드라이드 등과 같은 알칼리 염기하에서 디에틸 황산, 디메틸 황산같은 알킬설페이트나 에틸요드, 메틸요드같은 알킬 할로겐화합물에서 선택된알킬화 약제를 사용하여 일어날 수 있으며;
    ii. 구조식 (Ⅲl) 화합물을 환원시켜 m이 0이고, 모든 다른 기호들이 상기에서 정의된 바대로인 구조식 (Ⅰ) 화합물을 얻는데;
    여기에서, 디아조화 반응은, 기체상태의 수소와 Pd/C, Rh/C, Pt/C, 라니 리켈 또는 그 혼합물, 바람직하게는 5-10 % Pd/C와 같은 촉매와 디옥세인, 아세틱 산, 에틸 아세테이트나 그 혼합물로부터 선택된 용매의 존재하에서 압력이 대기압과 80 psi 사이에서, 사용된 촉매의 양은 1-50 % w/w의 범위이며, 선택적으로, 환원반응은 또한 마그네슘,철,주석, 알콜 용매 안의 사마륨, 알콜용매 또는 바람직하게는 메탄올 안의 나트륨 아말감, 같은 금속 용매 환원을 채택함으로써 , 환원반응은 구조식(Ⅲb)화합물을 광학적으로 활성화된 형태로 얻기 위해 (2S.3S)-비스(디페닐포스피노)부탄, 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄, 1,2-비스(2-메톡시페닐페닐포스피노)에탄, (-)-2,3-이소프로필이딘-2,3-디히드록시-1,4비스(디페닐포스피노)부탄으로부터 선택된 키랄 리간드를 포함하는 로듐, 로테늄, 인듐으로부터 선택된 금속 촉매의 존재하에서 일어날 수 있으며;
    또는
    C. i. m이 1-6이고 모든 다른 기호들이 상기에서 정의된 바대로인 구조식(Ⅳa)과 모든 기호들이 상기에서 정의된 바대로인 구조식(Ⅲi)화합물의 반응시켜, m이 1-6이고 모든 다른 기호들이 상기에서 정의된 바대로인 구조식(Ⅳb)화합물을 얻는데;
    (Ⅲi)
    (Ⅳa)
    (Ⅳb)
    여기에서, 반응은 NaH or KH같은 금속 수소화물같은 염기; CH3Li, BuLi 등과 같은 오르가노리튬; NaOMe, NaOEt, t-BuO-K+ 같은 알콕시드나 그 혼합물에서 선택된 존재하에서, 디에틸에테르, THF, 디옥세인, DMF, DMSO, DME, 디메틸 아세트아마이드 등이나 그 혼합물에서 선택된 용매의 존재하에서 일어나며, HMPA는 공동용매로 사용될 수 있으며, 반응 온도 범위는 -78 섭씨온도에서부터 50 섭씨온도까지인데, 바람직하게는 -10 섭씨온도에서 30 섭씨온도까지에서 일어날 수 있으며,
    ⅱ. 구조식(Ⅳb)화합물의 환원시켜,m이 1-6이고 모든 다른 기호들이 상기에서 정의된 바대로인 구조식(Ⅳc)화합물을 생산하는데 ;
    (Ⅳc)
    여기에서, 기체상태의 수소와 Pd/C, Rh/C, Pt/C, 라니 리켈,그 혼합물에서 선택된 촉매의 존재하에서, 디옥세인, 아세틱 산, 에틸 아세테이트 등과 같은 용매내에서, 압력은 대기압과 80 psi 사이에서 채택되며, 촉매는 바람직하게는 5-10 % Pd/C 와 사용된 촉매의 양이 1-50 % w/w의 범위가 될 수 있으며, 선택적으로 반응은 마그네슘,철,주석, 알콜 용매 안의 사마륨, 알콜용매 또는 바람직하게는 메탄올 안의 나트륨 아말감에서 선택된 금속 용매 환원을 선택함으로써, 수소화 반응은 광학적으로 활성화된 형태로 된 구조식(Ⅰ)의 화합물을 얻기 위해 (2S,3S)-비스(디페닐포스피노)부탄, 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄, 1,2-비스(2-메톡시페닐페닐포스피노)에탄,(-)-2,3-이소프로필이딘-2,3-디히드록시-1,4비스(디페닐포스피노)부탄에서 선택된 키랄 리간드를 보유한 로듐, 로테늄, 인듐에서 선택된 금속 촉매의 존재하에서 진행되며,
    iii. R12가 상기에서 정의된 바대로인 구조식(Ⅳd)화합물과 구조식(Ⅳc)화합물을 반응시키는데;
    (Ⅳd)
    여기에서, p-톨루엔황산, 메탄황산, TFA, TfOH, BF3-OEt2에서 선택된 촉매의 존재하에서 CH2Cl2, CHCl3, 클로로벤젠, 벤젠, THF, 활성화된 분자체에서 선택된 용매를 사용하고, 반응 온도 범위는 섭씨온도 10도에서 100도까지로 할 수 있는데, 바람직하게는 섭씨온도 10도에서 60도까지이며, 최초로 생산된 이민 생산물은 m이 1-6이고 모든 다른 기호들이 상기에서 정의된 바대로인 구조식(Ⅰ)화합물을 생산하기 위해 메탄올,에탄올에서 선택된 용매내에서 Na(CN)BH3-HCl, H2-Pd/C, H2-Pt/C or H2-Ph/C 를 사용하여 환원되며,
    또는
    d. i. m이 0이고 R6가 수소이고, 다른 모든 기호들이 상기에서 정의된 바대로인 구조식(Ⅲk)화합물을 디아조화시켜 m이 0이고 R6가 수소이고, 다른 모든 기호들이 상기에서 정의된 바대로인 구조식(Ⅳa)화합물을 생산하는데;
    (Ⅴa)
    여기에서, 아질산 나트륨, 아질산이소아밀, 아질산 포타슘, 아질산 암모늄에서 선택된 디아조화 시약을 사용하여, 아세틱 산과 프로피오닉 산에서 선택된 카르복실 산의 촉매로서의 양의 존재하에서, 클로로포름, 클로로벤젠, 디클로로에탄 등이나 그 혼합물에서 선택된 용매에서, 온도는 실온의 범위와 0.5 내지 16시간범위의 기간동안 채택된 용매의 환류온도에서 반응이 일어나며,
    ii. 구조식(Va)의 화합물의 아랄알킬 디아조아세테이트를 분해하여 m이 0이고,R6가 수소이고, R7이 수소인 것을 제외하고 상기에서 정의된 대로이고, 다른 모든 기호들이 상기에서 정의된 대로인 구조식 (Ⅲl)의 화합물을 얻게 되는데;
    여기에서, 구조식 R7이 상기에서 정의된 바대로인 R70H의 알콜의 존재하에서 Rh(II)아세테이트, Cu(I)나 Rh(II)의 염/착물(복합체)로부터 선택된 효소에 의해 분해가 일어나며,
    iii.구조식(Ⅲl)화합물을 환원시켜, m이 0이고,R6가 수소이고, R7이 수소인 것을 제외하고 상기에서 정의된 대로이고, 다른 모든 기호들이 상기에서 정의된 대로인 구조식 (Ⅰ)화합물을 생산하게 되는데;
    여기에서, 기체상태의 수소와 Pd/C, Rh/C, Pt/C, 라니 리켈,그 혼합물에서 선택된 촉매의 존재하에서 디옥세인, 아세틱 산, 에틸 아세테이트에서 선택된 용매내, 압력은 대기압과 80 psi 사이에서 , 촉매는 바람직하게는 5-10 % Pd/C 와 사용된 촉매의 양이 1-50 % w/w의 범위가 되도록 하며, 수소화반응은 또한 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트에서 선택된 용매를 사용하여 pd/c 조건하에서 암모늄 포르메이트, 수소 공여체의 싸이클로-1,4-디엔을 사용하여 일어날 수 있으며, 선택적으로 환원반응은 메탄올,에탄올,프로판올, 바람직하게는 메탄올같은 알콜내에서 마그네슘,철,주석,사마륨 또는 소디움 아말감같은 금속 용매 환원을 채택함으로써 일어날 수 있고,
    또는
    e. i. m이 0이고 R5=R6=R8=H이고 모든 다른 기호들이 상기에서 정의된 바대로인 구조식 (Ⅵa)화합물을 디아조화하여, m이 0이고 R5=R6=R8=H이고, Y는 산소이고, 모든 다른 기호들이 상기에서 정의된 바대로인 구조식(Ⅵb)화합물을 얻는데 ;
    (Ⅵa)
    (Ⅵb)
    황산,염산, 초산 등과 같은 산을 사용한 산의 수용액 상태에서, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등; 1,4-디옥세인, THF, 아세톤 등의 알콜과 같은 유기 용매 에서 아질산나트륨, 아질산이소아밀, 아질산포타슘, 아질산암모늄 등과 같은 디아조화 약제를 사용함으로써 일어나며,
    ii. 하나의 팟(pot) 구조식 (VIb)의 화합물을 에스테르화 및 에테르화시켜, m이 0이고 R5=R6=R8=H이고, Y는 산소이고, 모든 다른 기호들이 상기에서 정의된 바대로인 구조식 (VIc)의 화합물을 얻는데;
    (Ⅵc)
    여기에서, 톨루엔, 벤젠, 디에틸에테르, THF, DMF, DME, HMPA에서 선택된 용매내에서 NaH, KH, KOH에서 선택된 염기를 사용하여 구조식 (VIb)의 초기에 두번의 탈수소 반응이 일어난 후, 에틸 요드 또는 메틸 요드과 같은 알킬 할로겐 화합물; Et3O+BF4 -, Me3O+BF4 -,디알킬설페이트 같은 알킬화약제을 후처리하는 것이 따르며,반응 온도는 섭씨 0도에서 100도까지 변화할 수 있고,
    iii. 구조식 (VIc)의 화합물을 니트로화하여,m이 0이고 R5=R6=R8=H이고, Y는 산소이고, 모든 다른 기호들이 상기에서 정의된 바대로인 구조식 (VId)의 화합물을 얻는데;
    (Ⅵd)
    여기에서 퍼닝(fuming) 질산, N205, 농축액의 혼합물, 질산과 농축액, 황산 또는 질산과 무수아세트산의 혼합물에서 선택된 질산화약제를 사용하여 용매존재하이거나 용매가 없는 순수한 상태하에서, 섭씨 영하 10도에서 실온의 온도범위에서 0.5내지 4시간의 시간동안 일어날 수 있으며,(Ref. Org. Synth. Col. Vol. 1, 396)
    iv. 거울상으로 순수한 형태로 m이 0이고 R5=R6=R8=H이고, Y는 산소이고, 모든 다른 기호들이 상기에서 정의된 바대로인구조식 (Ⅰ)의 화합물을 환원하여 구조식 (Vld) 화합물을 얻는데;
    여기에서 기체상태의 수소, 암모늄 포르메이트, 싸이클로-1,4-디엔 등과 같은 수소공여체와 , Pd/C, Rh/C, Pt/C, 라니 리켈에서 선택된 촉매의 존재하에서, 촉매의 혼합물은 디옥세인, 아세틱 산, 에틸 아세테이트에서 선택된 용매내에서, 압력은 대기압과 80 psi 사이에서 채택되며, 촉매는 바람직하게는 5-10 % Pd/C 와 사용된 촉매의 양이 1-50 % w/w의 범위가 되게 하며, 선택적으로는, 반응이 마그네슘,철,주석, 알콜 용매 안의 사마륨, 알콜용매 또는 바람직하게는 메탄올 안의나트륨 아말감, 같은 금속 용매된 환원을 채택함으로써, 일어날 수 있으며,
    또는
    f. i. m이 0이고 R1=R2=H이고, 모든 다른 기호들이 상기에서 정의된 바대로인 구조식 (VⅡa)의 화합물을 디아조화시켜, m이 0이고 R1=R2=H이고, 모든 다른 기호들이 상기에서 정의된 바대로인 구조식 (VⅡb)의 화합물을 얻는데;
    (Ⅶa)
    (Ⅶb)
    여기에서, 황산,염산, 초산 등과 같은 산을 사용한 산의 수용액 상태에서, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등; 1,4-디옥세인, THF, 아세톤 등의 알콜과 같은 유기 용매 에서 아질산나트륨, 아질산이소아밀, 아질산포타슘, 아질산암모늄 등; 아세톤,메틸 에틸 케톤 같은 케톤과 같은 디아조화 약제를 사용함으로써 반응이 일어날 수 있으며,
    iii. 구조식 (Ⅶb) 화합물을 에스테르화시켜, m이 0이고 R1=R2=H이고, 모든 다른 기호들이 상기에서 정의된 바대로인 구조식 (Ⅶc) 화합물을 얻을 수 있는데;
    (Ⅶc)
    여기에서, 구조식 R8-OH를 가진 적당한 알콜을 사용하여, conc 황산, dry 염산, HCI, BF3-OEt2 등의 적절한 촉매의 존재하에서 행해지는데, 여기서 R8은 메틸,에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸 등과 같은 아래쪽 (lower) 알킬 그룹을 나타낸다. 반응은 알콜이 소비된 환류 온도에서 일어나며, 선택적으로는 에스테르화 반응에 디아조메탄이나 Et3O+BF4 -이나 Me3O+BF4 -등과 같은 반응물이 사용되기도 하며,
    iv. 구조식 (Ⅶc) 화합물을 선택적 O-알킬화하여 m이 0이고 R1=R2=H이고,Y가 산소인 모든 다른 기호들이 상기에서 정의된 바대로인 구조식 (Ⅶd)화합물을 얻을 수 있는데;
    (Ⅶd)
    여기에서, 반응은 디에틸설페이트, 디메틸설페이트 등과 같은 알킬설페이트나 에틸요드, 메틸요드, n-프로필 요드, n-프로필 브로마이드,이소프로필 요드 등과 같은 알킬할로겐화합물을 사용하여 톨루엔, 벤젠등 같은 탄화수소나 아세토니트릴, 테트라히드로 퓨란, 디메틸 포름아마이드, 디메틸 설폭사이드 등과 같은 용매내에서, 소디움 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 세슘 카르보네이트, 소디움 메톡사이드, 소디움 히드라이드, 포타슘 히드라이드, 소디움이나 포타슘 히드록사이드 등과 같은 분자체와 알칼리 염기의 존재하에서, 알킬 할로겐화합물이 알킬화 반응물로 사용될 때 Ag20, PbO, HgO 에서 선택된 중금속 옥사이드로 알킬화 반응을 일어나게 하며, 테트라알킬암모늄 히드록사이드나 테트라부틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드 같은 테트라알킬암모늄 할로겐 화합물에서 선택된 상 전이 효소가 채택되기도 하며,
    v. 구조식 (VⅡd)의 화합물을 환원시켜, m이 0이고 R1=R2=H이고,Y가 산소인 모든 다른 기호들이 상기에서 정의된 바대로인 구조식 (Ⅰ)의 화합물을 얻을 수 있는데;
    여기에서, 기체상태의 수소, 암모늄 포르메이트, 싸이클로-1,4-디엔 등과 같은 수소공여체와 , Pd/C, Rh/C, Pt/C, 라니 리켈 등과 같은 촉매의 존재하에서 일어난다. 촉매의 혼합물은 디옥세인, 아세틱 산, 에틸 아세테이트 등과 같은 용매의 존재하에서 , 압력은 대기압과 80 psi 사이에서 채택되며, 촉매는 바람직하게는 5-10 % Pd/C 와 사용된 촉매의 양이 1-50 % w/w의 범위가 되게 하며, 선택적으로는, 반응이 마그네슘,철,주석, 알콜 용매 안의 사마륨, 알콜용매 또는 바람직하게는 메탄올 안의 나트륨 아말감, 같은 금속이 용매된 환원과정이 수행되면서 일어나기도 하며,
    또는
    g. i. m이 0이고 R1=R2=H이고, 모든 다른 기호들이 상기에서 정의된 바대로인 구조식 (VⅡa)의 화합물을 디아조화하여, m이 0이고 R1=R2=H이고, 모든 다른 기호들이 상기에서 정의된 바대로인 구조식 (VⅡb)화합물을 얻는데;
    (Ⅶa)
    (Ⅶb)
    여기에서 황산,염산, 초산 등과 같은 산을 사용한 산의 수용액 상태에서, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등; 1,4-디옥세인, THF, 아세톤 등의 알콜과 같은 유기 용매 에서 아질산나트륨, 아질산이소아밀, 아질산포타슘, 아질산암모늄 등; 아세톤,메틸 에틸 케톤 같은 케톤과 같은 디아조화 약제를 사용함으로써 일어날 수 있으며,
    iii. 구조식 (Ⅶb) 화합물을 에스테르화하여 m이 0이고 R1=R2=H이고, 모든 다른 기호들이 상기에서 정의된 바대로인 구조식 (Ⅶc) 화합물을 얻을 수 있는데;
    (Ⅶc)
    구조식 R8-OH를 가진 적당한 알콜을 사용하여, 황산 농축액, 탈수한 염산, HCl, BF3-OEt2등의 적절한 촉매의 존재하에서 행해지는데, 여기서 R8은 메틸,에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸 에서 선택된 아래쪽 (lower) 알킬그룹에서, 반응은 알콜이 소비된 환류 온도에서, 선택적으로는 에스테르화 반응에 디아조메탄이나 Et3O+BF4 -이나 Me3O+BF4 -등과 같은 반응물이 사용되기도 하며,
    iv. 구조식 (VⅡc)의 화합물을 환원시켜 m이 0이고 R1=R2=H이고, 모든 다른기호들이 상기에서 정의된 바대로인 구조식 (Ⅷa)의 화합물을 얻을 수 있는데;
    (Ⅷa)
    여기에서 기체상태의 수소, 암모늄 포르메이트, 싸이클로-1,4-디엔 등과 같은 수소공여체와 , Pd/C, Rh/C, Pt/C, 라니 리켈에서 선택된 촉매의 존재하에서 , 촉매의 혼합물은 디옥세인, 아세틱 산, 에틸 아세테이트에서 선택된 용매내에서,압력은 대기압과 80 psi 사이에서, 촉매는 바람직하게는 5-10 % Pd/C 와 사용된 촉매의 양이 1-50 % w/w의 범위가 되게 하며, 선택적으로는, 반응이 마그네슘,철,주석, 알콜 용매 안의 사마륨, 알콜용매 또는 바람직하게는 메탄올 안의 나트륨 아말감, 같은 금속이 용매된 환원과정이 수행되면서 일어나기도 하며,
    v. 구조식 (Ⅷa)화합물을 N,N-디벤질화시켜, m이 0이고 R1=R2=H이고, 모든 다른 기호들이 상기에서 정의된 바대로인 구조식 (Ⅷb)을 얻을 수 있는데;
    (Ⅷb)
    여기에서, 벤질 브로마이드, 벤질 클로라이드 등과 같은 벤질 할로겐 화합물을 사용하여, 톨루엔,벤젠 등과 같은 탄화수소, 아세토니트릴, 테트라히드로 퓨란,디메틸 포름아마이드, 디메틸 설폭사이드 등과 같은 용매내에서, 소디움 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 소디움이나 포타슘 히드록사이드 등과 같은 알칼리 염의 존재하에서, 테트라알킬암모늄 히드록사이드나 테트라부틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드 등과 같은 테트라알킬암모늄 할로겐 화합물같은 상 전이 효소가 채택되기도 하며, 반응은 실온에서 채택된 용매의 환류온도 범위에서 일어나고,
    vi. 구조식 (Ⅷb)화합물을 가수분해시켜, m이 0이고 R1=R2=H이고, 모든 다른 기호들이 상기에서 정의된 바대로인 구조식 (Ⅷc)화합물을 얻을 수 있는데;
    (Ⅷc)
    리튬 카르보네이트, 소디움 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트 또는 포타슘 비카르보네이트, 리튬 히드록사이드, 소디움 히드록사이드 또는 포타슘 히드록사이드 등과 같은 수용액 상태의 알칼리 금속염을 사용하여 메탄올,에탄올,THF 등이나 그 혼합물 같은 적절한 공동용매내에서, 반응 시간은 0.5내지 24시간의 범위내인데, 바람직하게는 0.5내지 3-4시간이며 반응 온도는 섭씨 0도에서 80도 범위내이며,
    vii. 구조식 (Ⅷc) 화합물을 하나의 팟(pot) 에스테르화 및 에테르화시켜, m이 0이고 R1=R2=H이고, R5=R6이고, 모든 다른 기호들이 상기에서 정의된 바대로인 구조식 (Ⅷd) 화합물을 얻을 수 있는데;
    (Ⅷd)
    여기에서, 소디움 히드라이드, 포타슘 히드라이드, 소디움 히드록사이드, 포타슘 히드록사이드, 소디움 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트에서 선택된 염기를 처리하고, 톨루엔,벤젠 등과 같은 탄화수소, 디에틸 에테르, 테트라히드로 퓨란에서 선택된 디알킬 에테르나 디메틸 포름아마이드, HMGA같은 용매내에서, 에틸 요드, 메틸 요드, n-프로필 요드, n-프로필브로마이드,이소프로필 요드에서 선택된 알킬 할로겐 화합물이나, 디에틸 설페이트, 디메틸 설페이트에서 선택된 알킬 설페이트나, Et3O+BF4 -, Me3O+BF4 -등과 같은 알킬화 약제를 후처리함으로써 행해지며, 반응 온도는 2시간에서 20시간 범위내이고 반응 온도는 섭씨 0도에서 80도 범위내이고,
    viii. 구조식 (Ⅷd) 화합물을 탈벤질화하여, m이 0이고 R1=R2=H이고, R5=R6이고, 모든 다른 기호들이 상기에서 정의된 바대로인 구조식(I)화합물을 얻을 수있는데;
    여기에서, 기체상태의 수소, 암모늄 포르메이트, 싸이클로-1,4-디엔 등과 같은 수소공여체와 , Pd/C, Rh/C, Pt/C, 라니 리켈 등과 같은 촉매의 존재하에서, 촉매의 혼합물은 메탄올, 에탄올, 디옥세인, 아세틱 산, 에틸 아세테이트에서 선택된 용매의 존재하에서, 압력은 대기압과 80 psi 사이에서 채택되며, 촉매는 바람직하게는 5-10 % Pd/C 와 사용된 촉매의 양이 1-50 % w/w의 범위가 되게 한다.
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