KR20070018783A - 신규 화합물, 그의 의약 용도, 그의 제조방법 및 그를포함하는 의약 조성물 - Google Patents

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KR20070018783A
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란가 마드하반 구람
데브나쓰 부니야
사이발 쿠마르 다스
란잔 카르라바르티
자브드 이크발
수드히르 쿠마르 샤르마
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닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드
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Abstract

본 발명은 신규 저지질혈증, 항비만증, 저콜레스테롤혈증 및 항당뇨증 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 하기 화학식(I)(모든 부호는 명세서에 기재된 바와 같음)의 신규 알킬 카르복시산, 그의 입체 이성질체, 약학적으로 허용되는 그의 염 및 그들을 포함하는 의약 조성물에 관한 것이다.
저지질혈증, 항비만증, 저콜레스테롤혈증, 항당뇨

Description

신규 화합물, 그의 의약 용도, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 의약 조성물{Novel Compounds and Their Use in Medicine, Process for Their Preparation and Pharmaceutical Compositions Containing Them}
본 발명은 신규 저지질혈증(hypolipidemic), 항비만증(antiobesity), 저콜레스테롤혈증(hypocholesterolemic) 및 항당뇨증(antidiabetic) 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 하기 화학식(I)의 신규 알킬 카르복시산, 그의 입체 이성질체, 약학적으로 허용되는 그의 염 및 그들을 포함하는 의약 조성물에 관한 것이다:
Figure 112006020511559-PCT00001
상기 식에서,
R1 및 R2는 같거나 다른 것으로서 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, 히드록시; 또는 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 시클로알콕시, 아릴, 아르알킬, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 아릴옥시, 아르알콕시, 알킬카르보닐옥시, 알콕시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 아르알콕시카르보닐아미노, 헤테로아 릴카르보닐아미노, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클일, 헤테로아르알콕시, 헤테로아릴옥시, 플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc), 플루오레닐메톡시카르보닐아미노(N-Fmoc), -OSO2R8, -OCONR8R9, NR8COOR9, -NR8COR9, -NR8R9, -NR8SO2R9, -NR8CONR9R10, -NR8CSNR8R9, -SO2R8, -SOR8, -SR8, -SO2NR8R9, -SO2OR8, -CONR8R9, -COOR9 및 -COR9로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고, 여기서 R8, R9 및 R10은 같거나 서로 다르며 독립적으로 수소; 알킬, 아릴, 아르알킬, 아릴옥시 및 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 기이고; 또는
R1 및 R2는 함께 모노시클릭 또는 다중 시클릭 방향족 또는 비방향족 고리;또는 N, S 또는 O로부터 선택된 1∼3의 헤테로원자를 임으로 함유할 수 있고, 비치환되거나 또는 동일 또는 상이한 1∼4의 치환체를 가질 수 있는 비방향족 고리에 결합된 방향족 고리이고;
R3 및 R4는 같거나 다른 것으로서 독립적으로 수소, 할로겐; 알킬, 시클로알킬, 알카노일, 아릴, 아로일, 아르알킬 또는 아르알카노일기이고;
n 및 p는 각각 0∼6이고;
X는 O, S 또는 NR이고, 여기서 R은 수소; 또는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 알카노일 또는 아로일로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
Ar은 임의로 치환된 단일 또는 결합된 방향족, 헤테로방향족 또는 헤테로시클릭 고리이고;
Z는 O, S 또는 NR이고, 여기서 R은 상기에서 정의한 바와 같고;
R5, R6 및 R7은 같거나 다른 것으로서 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐; 또는 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클일 및 헤테로아르알킬 기로부터 선택된 임의로 치환된 기이고; R5 및 R6은 함께 O, S 또는 N으로부터 선택된 1 또는 2의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5- 또는 6-원 시클릭 고리를 형성할 수 있고;
Y는 O 또는 NR11이고, 여기서 R11은 수소; 알킬, 아릴, 아르알킬, 알카노일, 아로일, 아르알카노일, 헤테로시클일 및 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
R7 및 R11은 함께 O, S 및 N으로부터 선택된 1 또는 2의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5- 또는 6-원 시클릭 고리를 형성할 수 있고;
'----'는 결합 또는 비 결합이다.
본 발명은 또한 상기 화합물들의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 고밀도 지질단백(HDL)을 증가시키고, 저밀도 지질단백 (LDL), 트리글리세리드를 감소시키고, 총 콜레스테롤(TC)을 낮추고, 그리고 심장질환 및 죽상동맥경화증(atherosclerosis)에 유용한 효과를 갖는 플라즈마 글루코스 를 낮춘다.
화학식(I)의 화합물은 체중을 감소시키고, 죽상동맥경화증, 뇌졸증, 말초 혈관질환 및 관련 질환과 같은 질병을 치료 및/또는 예방하는 데 유용하다. 이들 화합물은 고지혈증, 고혈당증, 고콜레스테롤혈증을 치료하고, 죽종형성 지질단백, VLDL (초저밀도 지질단백) 및 LDL을 낮추는 데 유용하다. 본 발명의 화합물은 사구체신염, 사구체경화증, 콩팥 증후군, 고혈압 신장경화증 및 신장병증을 포함한 신장 질병을 치료하는 데 사용될 수 있다. 화학식(I)의 화합물은 또한 렙틴 내성, 손상된 글루코스 내성, 고혈압, 비만, 인슐린 저항, 심장질환 및 기타 심장혈관 질병과 같은 X 증후군과 관련된 질병을 치료 및/또는 예방하는 데 유용하다. 이들 화합물은 또한 치매에 인지(cogntive) 기능을 개선하고, 당뇨합병증, 내피세포 활성과 관련된 질병, 건선, 다낭 난소 증후군 (PCOS), 염증성 창자병, 골다공증, 근육 긴장퇴행위축, 췌장염, 동맥경화증, 망막병증, 황색종, 식이장애, 염증과 암을 치료하기 위한 알도스 환원효소 억제제로서 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 1 이상의 HMG CoA 환원효소 억제제; 콜레스테롤 흡수 억제제; 항비만 의약; 지질단백 질병 치료제; 저혈당제: 인슐린; 비구아니드; 술포닐우레아; 티아졸리딘디온; 이중 PPARα 및 γ 또는 이들의 혼합물과 조합/수반하여 상기 질병을 치료 및/또는 예방하는 데 유용하다.
죽상동맥경화증 및 기타 말초 혈관 질환은 수백만 환자의 삶의 질에 영향을 미친다. 그러므로, 고콜레스테롤혈증 및 고지혈증 및 효과적인 치료 전략의 개발의 병인(etiology)을 이해하는 데 상당한 관심을 쏟고 있다.
스타틴(statins) 및 피브레이트(fibrates)는 고지혈증을 치료하는 데 매우 널리 사용되는 약품이다. 스타틴은 콜레스테롤 생합성에 의해 HMG CoA 환원효소를 통해 작용한다. 스타틴의 주요 효과는 LDL 콜레스테롤(LDL-C)의 수준을 낮추는 것이다. 또 다른 종류의 고지혈 화합물인 피브레이트는 과산화소체 증식 활성화 수용체(PPAR)-α 서브타입의 약한 작용제로서 알려져 있다. 과산화소체 증식 활성화 수용체(PPARs)는 핵 수용체 슈퍼 패밀리의 멤버이다. PPAR의 감마(γ) 이성질체(PPARγ)는 지방세포(Endocrinology, 135 (1994) 798-800)의 분화 및 에너지 항상성(Cell, 83 (1995) 803-812)을 조절하는 데 연관되어 있고, 이에 따라 PPAR의 알파(α) 이성질체(PPARα)는 지방산 산화를 완화시키고(Trend. Endocrin . Metab ., 4 (1993) 291-296), 그에 따라 플라즈마에서 순환하는 유리 지방산을 환원하게 된다(Current Biol . 5 (1995) 618-621). PPARα 작용제는 비만을 치료하는 데 유용한 것으로 밝혀졌다(WO 97/36579). PPAR-α 작용제로서 심장혈관 위험 프로파일(profile)에 미치는 피브레이트의 영향에 관한 수많은 정보가 있다. 이들 화합물은 죽종형성 이상지질단백혈증을 교정(correct)한다. 혈관조영 시술을 몇 번 시행한 결과 심장혈관 사건발생이 감소하였다(Trends in Pharmaceutical Sciences 2001, 22 (9), 441-443). PPARα 및 PPARγ 모두에 대한 작용제인 화합물이 증후군 X를 치료하는 데 유용하다는 것이 최근 밝혀졌다(WO 97/25042). 인슐린 민감제(PPARγ 작용제)와 HMG CoA 환원효소 억제제 사이에 유사한 효과는 죽상동맥경화증 및 황색종을 치료하는 데 유용한 것으로 밝혀졌다(EP 0 753 298).
PPARγ가 지방세포 분화에 중요한 역할을 한다는 것은 공지되어 있다(Cell, 87 (1996) 377-389). PPAR의 리간드 활성은 세포주기 위축(withdrawal)을 포함하는 완전한 말단 분화를 일으키는 데 충분하다(Cell, 79 (1994) 1147-1156). PPARγ는 특정 세포에서 일관되게 나타나고, 그리고 이러한 PPARγ 작용제를 갖는 핵 수용체의 작용은 지방세포 전구체의 말단 분화를 자극하고, 더욱 분화되고 덜 유해한 상태의 형태(morphological) 및 분자 변화 특성(Molecular Cell, (1998), 465-470; Carcinogenesis , (1998), 1949-53; Proc . Natl . Acad . Sci ., 94 (1997) 237-241) 및 전립선암 조직의 발현을 억제한다(Cancer Research 58 (1998) 3344-3352). 이는 PPARγ를 나타내는 특정 형태의 암을 치료하는 데 유용하고, 비독성의 화학요법이 될 수 있다.
고콜레스테롤혈증은 소위 '정상'이라 불리우는 수준의 임의 규정 값을 초과하는 플라즈마 콜레스테롤 수준으로 정의되었다. 최근, 콜레스테롤의 '이상적인(ideal)' 플라즈마 수준은 일반 사람들 중에서 콜레스테롤의 소위 '정상' 수준의 훨씬 이하이고, 그리고 심장 동맥 질환(CAD)은 콜레스테롤 수준이 '적정' (또는 '이상적') 수준 이상 상승함에 따라 증가한다는 사실이 인정되었다. 특히 다수의 위험 인자를 갖는 개인에 있어서 고콜레스테롤혈증 및 CAD 사이에 분명한 원인 및 효과 관계가 있다. 대부분의 콜레스테롤은 저밀도 지질단백(LDL), 중간 밀도 지질단백(IDL), 고밀도 지질단백(HDL) 및 부분적으로는 초저밀도 지질단백(VLDL)과 같은 여러 지질단백을 갖는 에스테르화 형태로 존재한다. 연구 결과, 혈청 HDL-콜레스테롤 농도에 있어서 CAD 및 죽상동맥경화증 사이에 역관계가 있음이 밝혀졌다 (Stampfer et al., N. Engl . J. Med ., 325(1991), 373-381). LDL 및 VLDL의 수준 증가로 인해 CAD의 위험이 증가한다.
죽상동맥경화증 심장 동맥 질환은 개발도상국과 선진국 모두에서 급속도로 주요 사망 원인이 되고 있다. 비정상적인 콜레스테롤 수준은 주요 사망 원인이 되고, 공격적인 치료는 생명을 구한다는 것이 입증되었다. 임상 실험 결과, CHD의 환자 중에서 심근경색증을 감소시키고 심장질환이 없는 환자에 있어서 심장 사고 발생을 감소시키는 데 콜레스테롤 감소가 유리하다는 것이 입증되었다(JAMA 2001, 285(19), 2508-2509).
CAD에서, 일반적으로 목, 심장 및 대뇌 동맥에서 소위 '지방 줄무늬(fatty streaks)'는 주로 유리되고 에스테르화된 콜레스테롤인 것으로 밝혀졌다. 밀러(Miller) 일행은 HDL-입자의 증가가 사람의 심장 동맥의 수많은 협착증 부위를 감소시킬 수 있고, HDL-콜레스테롤의 높은 수준은 죽상동맥경화증의 진전을 방지할 수 있다는 사실을 밝혀냈다(Br. Med . J., 282(1981), 1741-1744). 피카르도(Picardo) 일행은 그의 저서 "Arteriosclerosis 6 (1986) 434-441"에서 시험관 실험에서 HDL이 세포로부터 콜레스테롤을 제거할 수 있다는 것을 밝혀냈다. 그들은 HDL이 과다한 유리 콜레스테롤의 조직을 괴사시키고, 그것을 역 콜레스테롤 전이라고 알려진 간으로의 이송을 가져온다는 것을 제안하였다(Macikinnon et al., J. Biol. chem. 261 (1986), 2548-2552). 그러므로, HDL 콜레스테롤을 증가시키는 약제는 고콜레스테롤혈증 및 심장질환(CHD)을 치료하는 데 매우 중요할 것이다.
비만은 풍요로운 사회와 선진국에서 자주 발생하는 질병이며 사망의 주요 원 인이다. 그것은 과체중 지방 축적 상태이다. 비만의 원인은 확실하지 않다. 그것은 유전성으로 유전자형과 환경 사이의 상호 작용에 의해서 촉진되는 것으로 믿어진다. 원인과 무관하게, 에너지 흡수와 에너지 소비 사이의 불균형으로 인해 지방이 퇴적된다. 다이어트, 운동 및 식욕 억제가 비만 치료의 일부이었다. 비만은 심장질환, 당뇨병, 뇌졸증, 고지혈증, 통풍, 골관절염, 감소한 생식능력 및 수많은 기타 정신적 및 사회적 문제를 일으키기 때문에, 이러한 질병을 대처하는 데 효과적인 치료법이 필요하다.
당뇨병 및/또는 인슐린 저항은 세계 대다수 사람의 삶의 질을 크게 해치는 또 다른 질병이다. 인슐린 저항은 넓은 범위의 농도에 걸쳐 생물학적 작용을 하는 인슐린의 능력을 감소시킨다. 인슐린 저항에서, 몸은 이러한 결함을 보상하기 위해서 비정상적으로 많은 양의 인슐린을 분비하고; 이러한 것에 실패할 때 플라즈마 글루코스 농도는 불가피하게 당뇨병을 일으키게 된다. 선진국에서, 당뇨병은 일반적인 문제이고, 비만, 고혈압 및 고지혈증을 포함한 여러 가지 비정상 증세의 합병증(J. Clin . Invest., 75(1985) 809-817; N. Engl . J. Med 317 (1987) 350-357; J. Clin . Endocrinol . Metab ., 66(1988) 580-583; J. Clin . Invest., 68(1975) 957-969) 및 기타 신장 합병증(국제특허출원 공개 WO 95/21608)과 관련이 있다. 인슐린 저항 및 상대적인 고인슐린혈증이 비만, 고혈압, 죽상동맥경화증 및 타입 2 당뇨병을 일으키는 역할을 한다는 것이 점점 인식되고 있다. 비만, 고혈압 및 협심증과 함께 인슐린 저항의 합병증은 중심 병원성 관련-증후군 X와 같이 인슐린 저항을 갖는 증후군으로서 기재되어 있다.
고지혈증은 심장혈관(CVD) 및 기타 말초 혈관질환의 주원인이다. CVD의 높은 위험은 고지혈증에 나타낸 더 높은 LDL(저밀도 지질단백) 및 VLDL(초저밀도 지질단백)과 관련이 있다. 고지혈증 이외에 글루코스 불내성/인슐린 저항을 갖는 환자는 더 높은 CVD의 위험성을 갖고 있다. 과거 수많은 연구 결과, 플라즈마 트리글리세리드 및 총 콜레스테롤, 특히 LDL 및 VLDL을 낮추고, HDL 콜레스테롤을 증가시키면 심장혈관질환을 방지하는 데 도움이 된다는 것을 알아냈다.
렙틴 저항은 목표(target) 세포가 렙틴 신호에 응답할 수 없는 상태이다. 이는 과다한 음식 섭취와 감소된 에너지 소비로 인해 비만을 일으키고, 그리고 손상된 글루코스 내성, 타입2 당뇨병, 심장혈관질환 및 이러한 기타 상호 관련 합병증을 일으킨다. Kallen 일행은 PPAR 작용제 발현으로 인해 발생하는 것 같은 인슐린 민감제가 플라즈마 렙틴 농도를 낮춘다고 보고하였다(Proc . Natl . Acad . Sci.(1996) 93, 5793-5796). 그러나, 최근 인슐린 민감성을 갖는 화합물은 렙틴 민감 작용을 갖는다는 것이 기재되었다. 그들은 렙틴에 대한 타겟 세포 응답을 개선함으로써 순환하는 플라즈마 렙틴 농도를 낮춘다(WO 98/02159).
피브레이트는 혈청 트리글리세리드를 낮추고, LDL-C를 낮추고, 저밀도 죽종형성으로부터 보통 밀도 LDL-C로 LDL 입경을 변환시키고, 그리고 HDL-C를 증가시키는 일종의 의약이다. 실험결과, 혈청 지질에 미치는 피브레이트의 효과는 PPAR-α의 작용을 통해 조정된다는 것이 밝혀졌다(Curr . Pharrm . Des., 1-14, 3(1)(1997). PPAR-α의 작용으로 인해, 간에서 지방산 이화작용을 증가하고, 드노보(denovo) 지방산 합성을 감소시키는 효소의 전사를 가져오고, 그에 의해 다시 간에서 트리글리 세리드 합성을 감소시키고, 그 결과 트리글리세리드 합성과 VLDL-C 생성을 감소시키게 된다. PPAR-α 리간드는 불량지혈증(dyslipidemia)와 심장혈관 질환을 치료하는 데 유용할 수 있다(Curr . Opin . Lipido ., 1999, 10, 245-257).
공지 문헌에 기재된 일부 관련 화합물들을 하기에 요약한다:
(i) 국제출원 공개 WO 01/55085 A1은 하기 화학식(IV)의 화합물을 기재하고 있다:
Figure 112006020511559-PCT00002
상기 식에서, 모든 부호는 PCT 공개공보에 기재된 바와 같다.
상기 화합물의 예는 하기 화학식(IVa)으로 나타내진다:
Figure 112006020511559-PCT00003
(ii) 국제출원 공개 WO 01/16120 A1은 하기 화학식(V)의 화합물을 기재하고 있다:
Figure 112006020511559-PCT00004
상기 식에서, 모든 부호는 PCT 공개공보에 기재된 바와 같다.
상기 화합물의 예는 하기 화학식(Va)으로 나타내진다:
Figure 112006020511559-PCT00005
(iii) 국제출원 공개 WO 00/49005는 하기 화학식(VI)의 화합물을 기재하고 있다:
Figure 112006020511559-PCT00006
상기 식에서, 모든 부호는 PCT 공개공보에 기재된 바와 같다.
상기 화합물의 예는 하기 화학식(VIa)으로 나타내진다:
Figure 112006020511559-PCT00007
(iv) 국제출원 공개 WO 00/05223은 하기 화학식(X)의 화합물을 기재하고 있다:
Figure 112006020511559-PCT00008
상기 식에서, 모든 부호는 상기에서 정의한 바와 같다.
이들 화합물의 예는 하기 화학식(Xa)으로 나타내진다:
Figure 112006020511559-PCT00009
(v) 국제출원 공개 WO 00/64888은 하기 화학식(XI)의 화합물을 기재하고 있다:
Figure 112006020511559-PCT00010
상기 식에서, 모든 부호는 상기에서 정의한 바와 같다.
이들 화합물의 예는 하기 화학식(XIa)으로 나타내진다:
Figure 112006020511559-PCT00011
수많은 화합물이 고혈당증, 고지혈증 및 고콜레스테롤혈증을 치료하는 데 유용한 것으로 보고되었다(PCT 공개 번호 WO 99/16758, WO 99/19313, WO 99/08501, W0 97/36579, WO 97/25042, WO 95/17394, WO 96/04260, WO 95/03038, WO 94/13650, WO 94/01420 등).
발명의 요약
본 발명의 요지는 PPAR 작용제 활성을 갖는 상기 정의한 화학식(I)의 신규 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 요지는 화학식(I)의 화합물, 그들의 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 및 의약 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 요지는 상기에서 정의한 화학식(I)의 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 요지는 화학식(I)의 (R) 및 (S) 이성질체의 혼합물로부터 (R)-이성질체 및 (S)-이성질체를 분리하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 요지는 상기 정의한 화학식(I)의 화합물, 1 이상의 HMG CoA 환원효소 억제제; 콜레스테롤 흡수 억제제; 항비만 의약; 지질단백 질환 치료제; 저혈당제: 인슐린; 비구아니드; 술포닐우레아; 티아졸리딘디온; 이중 PPARα 및 γ 또는 이들의 혼합물을 약학적으로 통상적으로 이용되는 담체, 희석제 등과 함께 포함하는 의약 조성물을 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식(I)의 신규 화합물, 그들의 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 그들의 의약 조성물을 제공한다:
Figure 112006020511559-PCT00012
상기 식에서,
R1 및 R2는 같거나 다른 것으로서 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, 히드록시; 또는 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 시클로알콕시, 아릴, 아르알킬, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 아릴옥시, 아르알콕시, 알킬카르보닐옥시, 알콕시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 아르알콕시카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클일, 헤테로아르알콕시, 헤테로아릴옥시, 플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc), 플루오레닐메톡시카르보닐아미노(N-Fmoc), -OSO2R8, -OCONR8R9, NR8COOR9, -NR8COR9, -NR8R9, -NR8SO2R9, -NR8CONR9R10, -NR8CSNR8R9, -SO2R8, -SOR8, -SR8, -SO2NR8R9, -SO2OR8, -CONR8R9, -COOR9 및 -COR9로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고, 여기서 R8, R9 및 R10은 같거나 서로 다르며 독립적으로 수소; 알킬, 아릴, 아르알킬, 아릴옥시 및 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 기이고; 또는
R1 및 R2는 함께 모노시클릭 또는 다중 시클릭 방향족 또는 비방향족 고리;또는 N, S 또는 O로부터 선택된 1∼3의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고, 비치환되거나 또는 동일 또는 상이한 1∼4의 치환체를 가질 수 있는 비방향족 고리에 결합된 방향족 고리이고;
R3 및 R4는 같거나 다른 것으로서 독립적으로 수소, 할로겐; 알킬, 시클로알킬, 알카노일, 아릴, 아로일, 아르알킬 또는 아르알카노일기로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
n 및 p는 각각 0∼6이고;
X는 O, S 또는 NR이고, 여기서 R은 수소; 또는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 알카노일 또는 아로일로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
Ar은 임의로 치환된 단일 또는 결합된 방향족, 헤테로방향족 또는 헤테로시클릭 기이고;
Z는 O, S 또는 NR이고, 여기서 R은 상기에서 정의한 바와 같고;
R5, R6 및 R7은 같거나 다른 것으로서 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐; 또는 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클일 및 헤테로아르알킬 기로부터 선택된 임의로 치환된 기이고; R5 및 R6은 함께 O, S 또는 N으로부터 선택된 1 또는 2의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5- 또는 6-원 시클릭 고리를 형성할 수 있고;
Y는 O 또는 NR11이고, 여기서 R11은 수소; 알킬, 아릴, 아르알킬, 알카노일, 아로일, 아르알카노일, 헤테로시클일 및 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
R7 및 R11은 함께 O, S 및 N으로부터 선택된 1 또는 2의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5- 또는 6-원 시클릭 고리를 형성할 수 있고;
'----'는 결합 또는 비 결합이다.
R1 및 R2에 의해 형성된 결합기 상의 치환체는 알킬, 할로겐, 히드록시, 할로알킬, 니트로, 아미노, 시아노, 옥소, 또는 티옥소로부터 선택될 수 있다.
R1 및 R2 상의 치환체는 할로겐, 히드록시, 니트로, 아미노, 옥소, 티옥소; 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 알킬술파닐, 알킬술포닐옥시, 알킬술피닐옥시 또는 알킬술파닐옥시로부터 선택된 임의로 치환 기이고; 치환체는 할로겐, 히드록실, 니트로, 아미노, 시아노 또는 알킬로부터 선택된다.
R, R3, R4 및 R11 상의 치환체는 할로겐, 니트로, 아미노, 히드록시, 알킬, 옥소 또는 아르알킬로부터 선택될 수 있다.
R5 및 R6에 의해 형성된 시클릭 고리 상의 치환체가 치환되고, 치환체는 알킬, 할로겐, 히드록시, 할로알킬, 니트로, 아미노, 시아노, 옥소, 또는 티옥소로부터 선택된다.
R5, R6 및 R7 상의 치환체는 할로겐, 히드록시, 니트로, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 아르알콕시알킬, 헤테로시클일, 헤테로아릴 또는 아미노로부터 선택될 수 있다.
R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 , R9, R10 및 R11에 대해 정의한 기들은 비치환되거나 동일 또는 상이한 1∼4 치환체를 가질 수 있다.
발명의 상세한 설명 및 실시 양태
R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 , R9, R10 및 R11에 대해 정의한 기들과 치환체에 대해 정의된 기들은 다음과 같이 정의된다:
'할로겐 기'는 염소, 불소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
'알킬 기'는 선형 또는 측쇄 (Cl-Cl0) 알킬기이다. 알킬 기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등이 있으며 이들은 임의로 치환될 수 있다.
'할로알킬 기'는 할로겐-(Cl-C10) 알킬기이고, 여기서 할로겐 및 (C1-Cl0) 알킬 기는 상기에서 정의한 바와 같다. 이러한 기의 예로는 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리플루오로메틸 등이 있다.
'시클로알킬 기'는 (C3-Cl0) 시클로알킬 기이다. 시클로알킬 기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등이 있고, 이들은 임의로 치환될 수 있다.
'시클로알킬알킬 기'는 (C3-Cl0) 시클로알킬(C1-Cl0) 알킬 기이고, 여기서 시클로알킬 및 알킬 기는 상기에서 정의한 바와 같다. 시클로알킬알킬 기의 예로는 시클로프로필-메틸, 시클로부틸-메틸, 시클로펜틸-메틸, 시클로헥실-메틸 등이 있고, 이들은 임의로 치환될 수 있다.
'알콕시'는 (C1-Cl0)알킬-O-이고, 여기서 (C1-Cl0) 알킬 기는 상기에서 정의한 바와 같다. 알콕시 기의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 부틸옥시, 이소-프로필옥시 등이 있고, 이들은 임의로 치환될 수 있다.
'시클로알콕시'는 (C3-Cl0)시클로알콕시 기이다. 시클로알콕시 기의 예로는 시클로프로폭시, 시클로부톡시, 시클로펜톡시, 시클로헥속시 등이 있고, 이들은 임의로 치환될 수 있다.
'알카노일'은 H-CO- 또는 (C1-Cl0)알킬-CO-이고, 여기서 (C1-Cl0)알킬 기는 상기에서 정의한 바와 같다. 아실 기의 예로는 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 펜타노일, 벤조일 등이 있고, 이들은 임의로 치환될 수 있다.
'아르알카노일'은 아릴-알카노일 기이고, 여기서 아릴 및 알카노일 기는 상기에서 정의한 바와 같다. 아르알카노일 기의 예로는 페닐프로파노일, 페닐부타노일, 페닐펜타노일 등이 있고, 이들은 임의로 치환될 수 있다.
'아릴'은 약 6∼14개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 다중시클릭 고리 시스템이다. 그 예로는 페닐, 나프틸 등이 있고, 이들은 임의로 치환될 수 있다.
'아릴옥시'는 아릴-O-기이고, 여기서 아릴 기는 상기에서 정의한 바와 같다. 아릴옥시 기의 예로는 펜옥시, 나프틸옥시 등이 있고, 이들은 임의로 치환될 수 있다.
'아로일'은 아릴-CO-기이다. 아로일 기의 예로는 벤조일, 1-나프토일 등이 있고, 이들은 임의로 치환될 수 있다.
'아르알킬'은 벤질, 2-펜에틸 등이 있고, 이들은 임의로 치환될 수 있다..
'아르알콕시'는 아르알킬-0-기이고, 여기서 아르알킬 기는 상기에서 정의한 바와 같다. 아르알콕시 기의 예로는 벤질옥시, 2-펜에틸옥시 등이 있고, 이들은 임의로 치환될 수 있다.
'헤테로시클일'은 약 5∼10개의 탄소 원자를 갖고, O, S 또는 N으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로 원자를 갖는 비방향족 포화 모노시클릭 또는 다중시클릭 고리 시스템이다. 헤테로시클일 기의 예로는 아지리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,3-디옥소라닐, 1,4-디옥사닐 등이 있고, 이들은 임의로 치환될 수 있다.
'헤테로아르알콕시'는 헤테로아르알킬-O-이고, 여기서 헤테로아르알킬 기는 상기에서 정의한 바와 같다. 헤테로아르알콕시 기의 예로는 티에닐메틸옥시, 피리딜메틸옥시 등이 있고, 이들은 임의로 치환될 수 있다.
'헤테로아릴옥시'는 헤테로아릴-O-이고, 여기서 헤테로아릴 기는 상기에서 정의한 바와 같다. 헤테로아릴옥시 기의 예로는 피라지닐옥시, 이소티아졸일옥시, 옥사졸일옥시, 피라졸일옥시, 피리다지닐옥시, 프탈아지닐옥시, 인돌일옥시, 퀸아졸리닐옥시, 피리딜옥시, 티에닐옥시 등이 있고, 이들은 임의로 치환될 수 있다..
'헤테로아릴'은 약 5∼10개의 탄소 원자를 갖고, O, S 또는 N으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로 원자를 갖는 방향족 모노시클릭 또는 다중시클릭 고리 시스템이다. 헤테로아릴 기의 예로는 피라지닐, 이소티아졸일, 옥사졸일, 피라졸일, 피롤일, 피리다지닐, 티에노피리미딜, 푸릴, 인돌일, 이소인돌일, 1,3-벤조디옥솔, 1,3-벤조사티올, 퀴나졸리닐, 피리딜, 티오페닐 등이 있고, 이들은 임의로 치환될 수 있다..
'헤테로아르알킬'은 헤테로아릴-(C1-Cl0)알킬기이고, 여기서 헤테로아릴 및(C1-Cl0) 알킬 기는 상기에서 정의한 바와 같다. 헤테로아르알킬 기의 예로는 티에닐메틸, 피리딜메틸, 이미다졸일메틸 등이 있고, 이들은 임의로 치환될 수 있다.
'알킬카르보닐'은 (C1-Cl0)알킬-CO-이고, 여기서 (C1-Cl0)알킬 기는 상기에서 정의한 바와 같다. 알킬카르보닐 기의 예로는 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐 등이 있고, 이들은 임의로 치환될 수 있다.
'알킬카르보닐옥시'는 (C1-Cl0)알킬-CO-O이고, 여기서 (C1-Cl0)알킬 기는 상기에서 정의한 바와 같다. 알킬카르보닐옥시 기의 예로는 메틸카르보닐옥시, 에틸카르보닐옥시, 프로필카르보닐옥시 등이 있고, 이들은 임의로 치환될 수 있다.
'알콕시카르보닐'은 (C1-Cl0) 알킬-O-CO-이고, 여기서 (C1-Cl0)알킬 기는 상기에서 정의한 바와 같다. 알콕시카르보닐 기의 예로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐 등이 있고, 이들은 임의로 치환될 수 있다.
'알콕시카르보닐아미노'는 (C1-Cl0)알킬-O-CO-아미노이고, 여기서 (C1-Cl0)알킬 기는 상기에서 정의한 바와 같다. 알콕시카르보닐 기의 예로는 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, t-부톡시카르보닐아미노 등이 있고, 이들은 임의로 치환될 수 있다.
'아릴카르보닐'은 아릴-CO-이고, 여기서 아릴 기는 상기에서 정의한 바와 같다. 아릴카르보닐 기의 예로는 페닐카르보닐, 나프틸카르보닐 등이 있고, 이들은 임의로 치환될 수 있다.
'아릴옥시카르보닐'은 아릴-O-CO-이고, 여기서 아릴 기는 상기에서 정의한 바와 같다. 아릴옥시카르보닐 기의 예로는 펜옥시카르보닐, 나프틸옥시카르보닐 등이 있고, 이들은 임의로 치환될 수 있다.
'알킬술포닐'은 (C1-Cl0)알킬술포닐이고, 여기서 (C1-Cl0)알킬 기는 상기에서 정의한 바와 같다. 알킬술포닐 기의 예로는 메틸술포닐, 에틸술포닐 등이 있다.
'알킬술피닐'은 (C1-Cl0)알킬술피닐이고, 여기서 (C1-Cl0)알킬 기는 상기에서 정의한 바와 같다. 알킬술피닐 기의 예로는 메틸술피닐, 에틸술피닐 등이 있다.
'알킬술파닐'은 (C1-Cl0)알킬술파닐이고, 여기서 (C1-Cl0)알킬 기는 상기에서 정의한 바와 같다. 알킬술파닐 기의 예로는 메틸술파닐, 에틸술파닐 등이 있다.
'알킬술포닐옥시'는 (C1-Cl0)알킬술포닐옥시이고, 여기서 (C1-Cl0)알킬 기는 상기에서 정의한 바와 같다. 알킬술포닐옥시 기의 예로는 메틸술포닐옥시, 에틸술포닐옥시 등이 있다.
'알킬술파닐옥시'는 (C1-Cl0)알킬술파닐옥시이고, 여기서 (C1-Cl0)알킬 기는 상기에서 정의한 바와 같다. 알킬술파닐옥시 기의 예로는 메틸술파닐옥시, 에틸술파닐옥시 등이 있다.
알킬술피닐옥시'는 (C1-Cl0)알킬술피닐옥시이고, 여기서 (C1-Cl0)알킬 기는 상기에서 정의한 바와 같다. 알킬술피닐옥시 기의 예로는 메틸술피닐옥시, 에틸술피닐옥시 등이 있다.
'아릴옥시카르보닐아미노'는 아릴-O-CO-아미노이고, 여기서 아릴 기는 상기에서 정의한 바와 같다. 아릴옥시카르보닐 기의 예로는 펜옥시카르보닐아미노, 나프틸옥시카르보닐아미노 등이 있고, 이들은 임의로 치환될 수 있다.
'아르알콕시카르보닐'은 아르알콕시-CO-이고, 여기서 아르알콕시는 상기에서 정의한 바와 같다. 아르알콕시카르보닐 기의 예로는 벤질옥시카르보닐, 2-펜에틸옥시카르보닐 등이 있고, 이들은 임의로 치환될 수 있다.
'아르알콕시알킬'은 아르알콕시-(C1-Cl0)알킬이고, 여기서 아르알콕시 및 (C1-Cl0)알킬은 상기에서 정의한 바와 같다. 아르알콕시알킬 기의 예로는 벤질옥시메틸, 벤질옥시에틸, 2-펜에틸옥시에틸 등이 있고, 이들은 임의로 치환될 수 있다.
'아르알콕시카르보닐아미노'는 아르알콕시-CO-아미노이고, 여기서 아르알콕시는 상기에서 정의한 바와 같다. 아르알콕시카르보닐 기의 예로는 벤질옥시카르보닐아미노, 2-펜에틸옥시카르보닐아미노 등이 있고, 이들은 임의로 치환될 수 있다.
'헤테로아릴카르보닐'은 헤테로아릴-CO-이고, 여기서 헤테로아릴은 상기에서 정의한 바와 같다. 헤테로아릴카르보닐 기의 예로는 피라지닐카르보닐, 이소티아졸일카르보닐, 옥사졸일카르보닐, 피라졸일카르보닐, 피롤일카르보닐, 피리다지닐카르보닐, 인돌일카르보닐 등이 있고, 이들은 임의로 치환될 수 있다.
'헤테로아릴카르보닐아미노'는 헤테로아릴-CO-아미노이고, 여기서 헤테로아릴은 상기에서 정의한 바와 같다. 헤테로아릴카르보닐아미노 기의 예로는 피라지닐카르보닐아미노, 이소티아졸일카르보닐아미노, 옥사졸일카르보닐아미노, 피라졸일카르보닐아미노, 피롤일카르보닐아미노, 피리다지닐카르보닐아미노, 인돌일카르보닐아미노 등이 있고, 이들은 임의로 치환될 수 있다.
Ar은 페닐렌, 나프틸렌, 피리딜, 퀴놀리닐, 벤조푸릴, 디히드로벤조푸릴, 벤조피라닐, 디히드로벤조피라닐, 인돌일, 인돌리닐, 아자인돌일, 아자인돌리닐, 피라졸일, 벤조티아졸일, 벤조사졸일 등으로부터 선택된 임의로 치환된 기로부터 선택될 수 있다. Ar로 나타내지는 기에 있는 치환체는 선형 또는 측쇄의 임의의 할로겐화 (C1-Cl0)알킬, 임의 할로겐화 (C1-Cl0)알콕시, 할로겐, 아실, 아미노, 아실아미노, 티오 또는 카르복시산 또는 술폰산 및 이들의 유도체로부터 선택될 수 있고, 이들은 임의로 치환될 수 있다.
Ar은 임의로 치환된 페닐렌, 나프틸렌, 벤조푸릴, 인돌일, 인돌리닐, 퀴놀리닐, 아자인돌일, 아자인돌리닐, 벤조티아졸일 또는 벤족사졸일 기인 것이 더욱 바람직하다.
Ar은 알킬, 할로알킬, 메톡시 또는 할로알콕시 기로 치환 또는 비치환된 페닐렌, 나프틸렌 또는 벤조푸릴로 나타내지는 것이 더욱 바람직하다.
R5 및 R6로 형성된 시클릭 고리는 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등으로부터 선택된 임의의 치환된 5- 또는 6-원 시클릭 고리; 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐을 형성할 수 있다.
R1 및 R2는 함께 하기 화합물로부터 선택된 비 방향족 고리에 결합된, 임의로 치환된 모노시클릭 또는 폴리시클릭 방향족 또는 비방향족 고리 또는 방향족 고리를 나타낸다:
Figure 112006020511559-PCT00013
별도 언급이 없는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명에 속하는 기술자가 이해할 수 있는 의미를 나타낸다. 본 명세서에 기재된 것과 동일 또는 유사한 방법, 장치 및 물질이 사용될 수 있을지라도, 여기서는 바람직한 방법, 장치 및 물질을 기재한다.
본 발명의 실시양태에 따라서, 하기와 같이 정의되는 화학식(I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체 및 그의 의약 조성물을 제공한다:
R1 및 R2는 같거나 다른 것으로서 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, 히드록시; 또는 알킬, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 아르알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아르알콕시, -OSO2R8, -SO2R8 또는 -NR8R9로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고,
R3 및 R4는 같거나 다른 것으로서 독립적으로 수소, 할로겐; 알킬 또는 아르알킬로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고;
R5, R6 및 R7은 같거나 다른 것으로서 독립적으로 수소, 히드록시; 또는 알킬, 시클로알킬 및 아릴로부터 선택된 임의로 치환된 기이거나 또는; R5 및 R6은 함께 O, S 또는 N으로부터 선택된 1 또는 2의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 또는 비방향족 시클릭 고리를 나타내고;
R7 및 R11은 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸리닐, 디아졸리닐 등으로부터 선택된 시클릭 고리 시스템을 형성할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에 따라서, 하기와 같이 정의되는 화학식(I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체 및 그의 의약 조성물을 제공한다:
Rl 및 R2는 함께 하기 화합물로부터 선택된 비방향족 고리에 결합된 임의로 치환된 모노시클릭 또는 폴리시클릭 방향족 또는 비방향족 고리 또는 방향족 고리를 나타낸다:
Figure 112006020511559-PCT00014
Figure 112006020511559-PCT00015
본 발명의 또 다른 실시양태에 따라서, 하기와 같이 정의되는 화학식(I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체 및 그의 의약 조성물을 제공한다:
R1 및 R2는 같거나 다른 것으로서 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 아미노, 히드록시; 또는 알킬, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 아르알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아르알콕시 또는 -OSO2R8로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고,
R3 및 R4는 같거나 다른 것으로서 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬이고;
R5, R6 및 R7은 같거나 다른 것으로서 독립적으로 수소; 또는 알킬, 시클로알킬 및 아릴로부터 선택된 임의로 치환된 기이거나; 또는 R5 및 R6은 함께 5- 또는 6-원 포화 시클릭 고리 시스템을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 실시양태에 따라서, 하기와 같이 정의되는 화학식(I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체 및 그의 의약 조성물을 제공한다:
R1 및 R2는 함께 하기로부터 선택된 비방향족 고리에 결합된 임의로 치환된 모노시클릭 또는 폴리시클릭 방향족 또는 비방향족 고리 또는 방향족 고리를 나타낸다:
Figure 112006020511559-PCT00016
R3 및 R4는 같거나 다른 것으로서 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬이고;
R5, R6 및 R7은 같거나 서로 다른 것으로서 독립적으로 수소; 또는 알킬, 시클로알킬 및 아릴로부터 선택된 임의로 치환된 기이거나; 또는 R5 및 R6은 함께 5- 또는 6-원 포화 시클릭 고리 시스템을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 실시양태에 따라서, 하기와 같이 정의되는 화학식(I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체 및 그의 의약 조성물을 제공한다:
R1은 -OSO2CH3, 할로겐, 알킬, 치환체가 알킬 또는 할로겐으로부터 선택되는 임의로 치환된 페닐이고;
R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 같거나 서로 다르고 독립적으로 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필이고;
Ar은 치환체가 알킬인 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
X, Y 및 Z는 독립적으로 산소를 나타내고;
n 및 p는 독립적으로 0 또는 1이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에 따라서, 하기와 같이 정의되는 화학식(I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체 및 그의 의약 조성물을 제공한다:
R1은 치환체가 할로겐인 임의로 치환된 페닐이고;
R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 같거나 서로 다르고 독립적으로 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필이고;
Ar은 치환체가 알킬인 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
X, Y 및 Z는 독립적으로 산소를 나타내고;
n 및 p는 독립적으로 0 또는 1이다.
바람직한 화학식(I)의 화합물 중 한 그룹은 다음과 같다:
Figure 112006020511559-PCT00017
Figure 112006020511559-PCT00018
Figure 112006020511559-PCT00019
바람직한 화학식(I)의 화합물 중 한 또 다른 그룹은 다음과 같다:
Figure 112006020511559-PCT00020
Figure 112006020511559-PCT00021
바람직한 화학식(I)의 화합물 중 한 또 다른 그룹은 다음과 같다:
Figure 112006020511559-PCT00022
Figure 112006020511559-PCT00023
더욱 바람직한 화학식(I)의 화합물은 다음과 같다:
Figure 112006020511559-PCT00024
Figure 112006020511559-PCT00025
더욱 바람직한 화학식(I)의 화합물은 다음과 같다:
Figure 112006020511559-PCT00026
더욱 바람직한 화학식(I)의 화합물은 다음과 같다:
Figure 112006020511559-PCT00027
더욱 바람직한 화학식(I)의 화합물은 다음과 같다:
Figure 112006020511559-PCT00028
더욱 바람직한 화학식(I)의 화합물은 다음과 같다:
Figure 112006020511559-PCT00029
더욱 바람직한 화학식(I)의 화합물은 다음과 같다:
Figure 112006020511559-PCT00030
Figure 112006020511559-PCT00031
더욱 바람직한 화학식(I)의 화합물은 다음과 같다:
Figure 112006020511559-PCT00032
더욱 바람직한 화학식(I)의 화합물은 다음과 같다:
Figure 112006020511559-PCT00033
더욱 바람직한 화학식(I)의 화합물은 다음과 같다:
Figure 112006020511559-PCT00034
더욱 바람직한 화학식(I)의 화합물은 다음과 같다:
Figure 112006020511559-PCT00035
특히 바람직한 화학식(I)의 화합물은 다음과 같다:
Figure 112006020511559-PCT00036
특히 바람직한 또 다른 화학식(I)의 화합물은 다음과 같다:
Figure 112006020511559-PCT00037
특히 바람직한 또 다른 화학식(I)의 화합물은 다음과 같다:
Figure 112006020511559-PCT00038
특히 바람직한 또 다른 화학식(I)의 화합물은 다음과 같다:
Figure 112006020511559-PCT00039
특히 바람직한 또 다른 화학식(I)의 화합물은 다음과 같다:
Figure 112006020511559-PCT00040
특히 바람직한 또 다른 화학식(I)의 화합물은 다음과 같다:
Figure 112006020511559-PCT00041
특히 바람직한 또 다른 화학식(I)의 화합물은 다음과 같다:
Figure 112006020511559-PCT00042
특히 바람직한 또 다른 화학식(I)의 화합물은 다음과 같다:
Figure 112006020511559-PCT00043
특히 바람직한 또 다른 화학식(I)의 화합물은 다음과 같다:
Figure 112006020511559-PCT00044
특히 바람직한 또 다른 화학식(I)의 화합물은 다음과 같다:
Figure 112006020511559-PCT00045
특히 바람직한 또 다른 화학식(I)의 화합물은 다음과 같다:
Figure 112006020511559-PCT00046
특히 바람직한 또 다른 화학식(I)의 화합물은 다음과 같다:
Figure 112006020511559-PCT00047
상기에서 정의한 화학식(I)의 신규 화합물은 증가된 수준의 지질과 관련된 질병, 죽상동맥경화증, 심장 동맥 질환, 증후군-X, 손상된 글루코스 내성, 인슐린 저항, 타입 2 당뇨병 및 그의 당뇨합병증을 유발하는 인슐린 저항을 치료 및/또는 예방하는 데 효과적인 것으로, 지질 수준을 감소하고, 콜레스테롤을 낮추고, 체중을 감소시키고, 그리고 혈당을 낮추기 위한 PPAR 작용제 활성을 갖는다.
본 발명의 화합물은 당뇨병, 고혈압, 심장질환, 죽상동맥경화증, 뇌졸증, 말초 혈관질환, 건선, 다낭 난소 증후군(PCOS), 염증성 창자병, 골다공증, 근육 긴장퇴행위축, 췌장염, 망막병증, 동맥경화증, 황색종 및 관련 질병을 치료 또는 예방하는 데 필요한 과산화소체 증식 활성화 수용체를 애거나이즈(agonize) 하는데 유효한 투여량으로 투여된다. 의약에 사용하기 위해, 본 발명에 따른 화합물의 염은 비독성의 '약학적으로 허용되는 염'에 관한 것이다. 그러나, 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 데 기타 염들이 유용하다.
'약학적으로 허용되는 염'이란 용어에 포함되는 염은 유리 산을 적당한 유기 또는 무기 염기와 반응시킴으로써 일반적으로 제조되는 본 발명에 따른 화합물의 비독성 염을 의미한다. 대표적인 염으로는 다음과 같은 것들이 있다: Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn; N,N'-디아세틸에틸렌디아민, 베타인, 카페인, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코스아민, 히드라브아민, 이소프로필아민, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 프로케인, 푸린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메트아민, 디에탄올아민, 메글루민, 에틸렌디아민, N,N'-디페닐에틸렌디아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, N-벤질페닐에틸아민, 콜린, 콜린 히드록시드, 디시클로헥실아민, 메트포르민, 벤질아민, 페닐에틸아민, 디알킬아민, 트리알킬아민, 티아민, 아미노피리미딘, 아미노피리딘, 푸린, 스퍼미딘; 알킬페닐아민, 글리시놀, 페닐 글리시놀; 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 노르류신, 티로신, 시스틴, 시스테인, 메티오닌, 프롤린, 히드록시 프롤린, 히스티딘, 오르니틴, 리신, 아르기닌, 세린, 트레오닌, 페닐알라닌; 합성 아미노산; D-이성질체 또는 치환된 아미노산; 구아니딘, 치환체가 니트로, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 암모늄 또는 치환된 암모늄염 및 알루미늄염으로부터 선택되는 치환된 구아니딘; 황산염, 질산염, 인산염, 과염소산염, 붕산염, 수소할로겐화물, 아세테이트, 타르타레이트, 말레에이트, 구연산염, 숙신산염, 팔모에이트, 메탄술포네이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 히드록시나프토에이트, 벤젠술포네이트, 아스코르베이트, 글리세롤포스페이트, 또는 케토글루타레이트.
본 발명의 화합물은 키랄 중심을 가질 수 있고, 그리고 라세미체, 라세미체 혼합물 및 개별적인 디아스테레오머 또는 에난티오머로서 존재할 수 있다.
본 발명은 그 범위 내에서 본 발명의 화합물의 전구약물을 포함한다. 일반적으로, 이러한 전구약물은 생체 내에서 필요한 화합물로 쉽게 변환될 수 있는 본 발명의 화합물의 기능적 유도체이다. 이와 같이, 본 발명의 치료 방법에서, '투여'라는 용어는 특정 화합물 또는 특정되지 않았지만 환자에게 투여한 후 생체 내에서 특정 화합물로 변환되는 화합물로 상기 여러 질병을 치료한다는 의미이다. 전구약물 유도체의 선택과 제조를 위한 공지된 방법은 이를테면 "Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985"에 기재되어 있다. 이들 화합물의 신진대사는 본 발명의 화합물을 생물학적 환경(milieu)에 도입하자마자 생성되는 활성 류를 포함한다.
본 발명의 입체이성질체는 에난티오머 및/또는 (R), (S), (R)과 (S)의 혼합물, (E), (Z) 또는 (E)와 (Z)의 혼합물 또는 (S)(E), (S)(Z), (R)(E), (R)(Z) 등과 같은 조합물과 같은 기하 이성질체를 포함한다. 각 개별적인 광학 이성질체 또는 요구되는 이성질체는 단일 에난티오머 형태의 촉매 또는 반응물의 존재 하에서 반응을 실시함으로써 또는 이용할 수 있는 어떤 방법에서 단일 이성질체 형태를 얻기 위한 방법으로 반응물을 사용함으로써 얻어질 수 있다. 바람직한 라세미체 화합물의 분해 방법중 수개는 이용하는 경우 만델산, 캄포르술폰산, 타르타르산, 락트산 등과 같은 키랄산; 또는 브루신, 신코나 알카로이드 및 그 유도체 등과 같은 키랄 염기로 형성된 부분 입체이성질체 염을 분해하고, 미생물 분해를 이용하는 것을 보함한다.
일반적으로 이용되는 방법은 Jaques 일행이 지은 "Enantiomers, Racemates and Resolution"(Wiley Interscience, 1981)에 열거되어 있다. 필요한 경우, 화학식(I)의 화합물은 키랄 아민, 아미노산, 아미노산으로부터 유도된 아미노알코올로 처리함으로써 분해(resolve)될 수 있고; 종래의 반응 조건은 산을 아미드로 전환함으로써 이용될 수 있고; 부분 입체이성질체는 분별결정화 또는 크로마토그라피에 의해 분리될 수 있고, 그리고 화학식(I) 화합물의 입체이성질체는 순순한 부분 입체이성질체 아미드를 가수분해함으로써 제조될 수 있다.
'개인', '피실험체', '호스트' 및 '환자'란 용어는 진단, 치료, 또는 치료요법이 요구되는 어떠한 피실험체를 의미한다. 일 실시예에서, 개인, 피실험체, 환자 또는 호스트는 인간이다. 기타 피실험체는 소, 양, 말, 개, 고양이, 기니아 피그, 토끼, 쥐, 영장류, 주머니쥐 및 생쥐를 포함하는 동물이지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 기타 피실험체는 박테리아, 파아지, 세포 배양액, 바이러스, 식물 및 기타 진핵생물, 원핵생물 및 비분류 유기체의 여러 종류를 포함한다.
본 명세서에서 '치료'란 용어는 소망의 약학적 및/또는 생리학적 효과를 얻기 위해 사용되는 용어이다. 이러한 효과는 질병 또는 그 증상을 완전 또는 부분적으로 방지하는 데 있어 질병예방을 말하고, 및/또는 질병을 완전 또는 부분적으로 안정화 또는 치료하는 데 있어 및/또는 질병을 일으킬 수 있는 역효과를 말하는 것이다. 본 명세서에서 '치료'라는 용어는 피실험체, 특히 인간의 질병을 치료하는 것을 포함하고, 그리고 (a) 질병 또는 증상을 일으키기 쉽지만 아직 진단되지 않은 피실험체에서 그 질병이나 증상을 방지하는 것; (b) 질병 증상을 억제, 즉 그 진행을 정지시키는 것; 또는 (c) 질병 증상을 경감, 즉 질병 또는 증상의 퇴보를 야기하는 것을 포함한다.
'치료 유효량'이란 용어는 치료할 조직, 전신 또는 환자의 생물학적 또는 의학적 반응을 제거하는 약품 또는 의약의 양을 의미한다.
본 발명은 특정 방법, 프로토콜, 세포주, 구조체 및 약제에 제한되지 않고 변경될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어는 특정 실시예에만 설명하기 위해 사용되는 것이며 특허청구범위가 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
의약 조성물은 일반적으로 정제, 캡슐, 분말, 시럽, 용액, 현탁액 등과 같은 형태로 이용될 수 있으며, 주사 용액 또는 현탁액을 형성하도록 적절한 고체 또는 액체 담체, 희석제 또는 적당한 무균 매체 중에 향료, 감미제 등을 함유할 수 있다. 이러한 조성물은 통상적으로 활성 화합물 0.1∼50%, 바람직하게는 1∼20 중량%를 함유하고, 조성물 중 나머지는 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 용매이다.
약학적으로 허용되는 적당한 담체는 고체 충전제 또는 희석제 및 무균 수용액 또는 유기 용액이다. 활성 성분은 상기한 범위 내에서 소망의 투여량을 제공하는 데 충분한 양으로 의약 조성물에 존재한다. 이와 같이, 경구 투여를 위해서, 활성 성분은 적당한 고체나 액체 담체 또는 희석제와 조합되어 캡슐, 정제, 분말, 시럽, 용액, 현탁액 등을 형성할 수 있다. 의약 조성물은, 필요한 경우, 향료, 감미제, 부형제 등과 같은 추가 성분을 함유할 수 있다. 비경구 투여를 위해서 활성 성분은 주사 용액 또는 현탁액을 형성하도록 무균 수성 또는 유기 매체와 조합될 수 있다. 예를 들면, 참기름, 땅콩 기름, 수성 프로필렌 글리콜 등 뿐만아니라 약학적으로 허용되는 수용성 산부가염 또는 화합물의 염기와의 수용액을 사용할 수 있다. 폴리히드록시화 피마자유에 용해된 활성 성분을 함유하는 수용액이 주사 용액으로 사용될 수 있다. 이 방법으로 제조된 주사 용액은 정맥내, 복막내, 피하 또는 근육내에 투여될 수 있으며, 인간에게 투여하는 경우에는 근육투여가 바람직하다.
비강 투여를 위해서, 에어로졸로 이용하기 위해서 액체 담체, 특히 수성 담체에 용해 또는 현탁된 본 발명의 활성 성분을 함유할 수 있다. 담체는 용해제, 이를테면 프로필렌 글리콜 및 계면활성제와 같은 첨가제; 흡수촉진제, 이를테면 레시틴(포스파티딜콜린) 또는 시클로덱스트린과 같은 첨가제; 또는 방부제, 이를테면 파라벤과 같은 첨가제를 함유할 수 있다.
활석 및/또는 탄수화물 함유 결합제 등을 갖는 정제, 당의정 또는 캡슐이 어떠한 경구투여에도 적합하다. 바람직하게는, 정제, 당의정 또는 캡슐용 담체는 락토스, 옥수수 전분 및/또는 감자 전분을 포함한다. 감미 매체가 이용될 수 있는 경우에 시럽이나 엘릭시르가 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물을 이용하는 투여량은 환자의 형태, 종류, 나이, 체중, 성별 및 의학적 질병; 치료할 질병의 경중도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 이용되는 특정 화합물 또는 그의 염에 따라 선택된다. 통상의 지식을 가진 의사, 수의사 또는 임상 치료인은 질병을 예방, 대처 또는 정지하기 위해 필요한 의약의 유효량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다.
상기 효과를 얻기 위해 사용되는 본 발명의 경구 투여량은 매일 체중 1kg 당 약 0.01∼500 mg/kg/일, 바람직하게는 0.01∼10 mg/kg/일, 가장 바람직하게는 0.1∼5.0 mg/kg/일이다. 경구 투여를 위해서, 조성물은 치료할 환자에 대한 증상적인 투여량 조절을 위한 활성 성분 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100 및 500 mg을 함유하는 정제 형태로 제공되는 것이 바람직하다. 약물은 통상 활성성분 약 0.01∼500 mg, 바람직하게는 약 1∼100 mg을 함유한다.
정맥내 투여를 위해서, 가장 바람직한 투여량은 일정한 주입속도에서 약 0.1∼10 mg/kg/분이다. 유리하게는, 본 발명의 화합물은 하루에 한번 투여될 수 있거나, 또는 하루 총 투여량은 하루 2회, 3회 또는 4회로 나누어 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 바람직한 화합물은 적당한 비강 매체의 국소 이용을 통해, 당해 기술자에게 잘 알려진 피부 패취 형태를 이용하는 경피 경로를 통해 투여될 수 있다. 경피 분배 시스템의 형태로 투여하기 위해서, 투여는 투여 요법을 통해 단속적인 것보다는 연속적으로 이루어질 수 있다.
본 발명의 방법에서, 본 명세서에서 상세히 기재된 화합물은 활성성분을 형성할 수 있고, 통상적으로 공지된 의학적 처방과 일치하는 투여 형태, 즉 경구 정제, 캡슐, 엘릭시르, 시럽 등과 관련하여 적절히 선택되는 적당한 약학 희석제, 부형제 또는 담체(여기서는 총제적으로 '담체' 물질이라 함)와 혼합하여 투여된다.
예를 들면, 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여를 위해서, 활성 의약 성분은 경구, 비독성, 약학적으로 허용되는, 락토오스, 전분, 수크로스, 글루코스, 메틸 셀룰로오스, 스테아르산 마그네슘, 인산 이칼슘, 황산칼슘, 만니톨, 소르비톨 등과 같은 불활성 담체와 조합될 수 있다. 액체 형태의 경구 투여를 위해서, 경구 의약 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같이 어떠한 경구, 비독성, 약학적으로 허용되는 불활성 담체와 조합될 수 있다.
더우기, 필요한 경우, 적당한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 혼합물에 혼입될 수 있다. 적당한 결합제는 전분, 젤라틴, 글루코스 또는 베타 락토오스와 같은 천연 설탕, 옥수수 감미제, 아카시아, 트라가칸트 또는 알긴산 나트륨과 같은 천연 및 합성 검, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 투여 형태에 사용되는 윤활제는 올레산 나트륨, 스테아르산 나트륨, 스테아르산 마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산 나트륨, 염화나트륨 등이 있다. 붕해제는 전분, 메틸 셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 크산탄 검 등이 있으나 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 또한 작은 단층소포(unilamellar vesicles), 큰 단층소포 및 다층소포와 같은 리포솜 분배 시스템 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린과 같은 여러 가지 인지질로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 화합물 분자가 결합되는 개별 담체로서 모노클로날 항체의 사용에 의해 분배될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 목표 의약 담체로서 가용성 중합체와 결합될 수 있다. 이러한 중합체로는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필 메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸아스파르트아미드-페놀, 또는 팔미톨일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드-폴리리신이 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 의약의 방출을 조절하는 데 유용한 생물학적 열화 중합체, 예를 들면 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산 및 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리입실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 하이드로겔의 가교 또는 친양쪽성(amphipathic) 블록 공중합체의 한 종류에 결합될 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 일반적으로 이를테면 화학식(I)으로부터 역합성적으로 유도될 수 있는 2 이상의 단편의 결합에 의해 유사(convergent) 합성 도중에 제조될 수 있다. 화학식(I)의 화합물의 제조에서, 당해 기술자에게 알려져 있고 합성 문제에 적합한 보호기에 의해 합성 단계에서 바람직하지 못한 반응이나 부반응으로 유도할 수 있는 일시적 블록 관능기를 합성 과정에서 필요로 할 수 있다. 단편 커플링 방법은 다음 실시예에 한정되지 않지만 화학식(I) 화합물의 합성에 일반적으로 이용할 수 있다.
본 발명의 신규 화합물은 적절한 물질을 사용하여 다음 반응식과 실시예에 따라 제조되었고 다음 특정 실시예에 의해 더욱 예증되었다. 본 발명의 가장 바람직한 화합물은 이들 실시예에서 특정한 모든 것들이다. 그러나, 이들 화합물은 본 발명으로서 간주되는 속(genus)만을 형성하는 것으로 해석되어서는 안 되고, 화합물이나 그 부분들의 조합은 그 자체가 속(genus)을 형성할 수 있다. 다음 실시예에서는 본 발명의 화합물의 제조방법을 상세히 설명한다. 본 분야의 숙련자라면 이들 화합물을 제조하기 위해서 다음 제조 과정의 조건 및 공정을 여러 가지로 쉽게 변경할 수 있음을 알 수 있을 것이다. 모든 온도는 별도 언급이 없는 한 섭씨이다.
다음 반응식과 실시예는 본 발명의 대표적인 화합물들을 제조하기 위한 공정을 기술하고 있다. 더우기, 상세히 기재된 공정을 이용함으로써 본 분야의 숙련자라면 특허청구범위에 나타낸 본 발명의 추가 화합물들을 쉽게 제조할 수 있을 것이다.
반응식 1: p가 1이고 기타 모든 부호가 상기에서 정의한 바와 같은 화학식(I)의 화합물은 하기 반응식-1에 나타낸 방법으로 제조될 수 있다:
Figure 112006020511559-PCT00048
반응식-1
화학식(Ia)의 화합물은, 트리에틸포스포노 아세테이트, 트리메틸포스포노 아세테이트, Ph3P+-CH2 --CO2Et 등과 같은 치환된 포스폰 아세테이트 화합물로부터 선택된 포스포노 아세테이트 화합물을 사용함으로써 Witting-Horner 반응법으로, 'Hal'이 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐 원자이고, R2가 수소 원자인 화학식(Ib)의 화합물로 전환된다. 반응에 사용된 염기는 수소화나트륨, 칼륨 3급 부톡시드, 수산화칼륨, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 등으로부터 선택될 수 있다. 이 반응에서 사용된 용매는 알코올, 이를테면 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 등 또는 그들의 혼합물; 테트라하이드로푸란, 에테르, 디옥산, 디메톡시에탄 등으로부터 선택된다. 반응 온도는 0∼10℃, 바람직하게는 0℃로 유지된다. 반응 시간은 10∼24 시간, 바람직하게는 12∼18 시간이다.
화학식(Ib)의 화합물('Hal'이 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐 원자이고, R2가 수소 원자임)은 Pd(PPh3)4, PdCl2, Pd(dba)2 (dba: 디벤즈[a,h]안트라센) 등과 같은 팔라듐 촉매와 함께 아릴 붕산을 사용함으로써 스즈키(Suzuki) 커플링 반응법으로, 화학식(Ic)의 화합물(여기서 R1이 아릴기이고, R2가 수소 원자임)로 전환된다. 이 반응에서 사용된 용매는 테트라하이드로푸란, 디옥산, 아세토니트릴, 디메틸에테르, 디에틸에테르, 디메틸포름아미드 등으로부터 선택된다. 반응은 사용된 용매의 환류 온도에서 실시된다. 반응 시간은 15∼28 시간, 바람직하게는 15∼24 시간이다.
화학식(Ic)의 화합물은 트리에틸 포스포노 아세테이트, 트리메틸 포스포노 아세테이트, Ph3P+-CH2 --CO2Et 등으로부터 선택된 치환된 포스폰 아세테이트 화합물을 사용함으로써 화학식(Ia')의 화합물(여기서 R1 및 R2는 화학식(I)에서 정의한 바와 같음)로부터 제조된다.
화학식(Ic)의 화합물을 화학식(Id)의 화합물로 환원하는 반응은 DIBAL-H, A1H3, 리튬 알루미늄(LAH) 등으로부터 선택된 환원제의 존재 하에 실시될 수 있다. 이 반응에서 사용된 용매는 톨루엔, 테트라하이드로푸란(THF), 에테르, 디옥산, 디메톡시에탄 등으로부터 선택될 수 있다. 반응 온도는 -90 내지 -25℃, 바람직하게는 -80 내지 -60℃이다. 반응 시간은 0.5∼2 시간, 바람직하게는 0.5∼1 시간이다. 반응 온도와 반응 시간은 A1H3 존재 하에서 감소될 수 있다.
화학식(Id)의 화합물과 화학식(Ie)(여기서 p는 1이고, Y는 O 또는 S임)의 화합물과의 커플링 반응(미치노부(Mitsinobu) 반응)은 PPh3, 디이소프로필 아자디카르복실레이트(DIAD), 디에틸 아자디카르복실레이트(DEAD) 등을 사용함으로써 실시되어 화학식(I)(여기서 p는 1이고, Y는 O 또는 S이고, R7은 수소 원자를 제외하고 상기에서 정의한 모든 기를 나타냄)의 화합물을 얻게 된다.
이 반응에서 사용된 용매는 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 벤젠 등으로부터 선택된다. 반응 온도는 20∼40℃, 바람직하게는 실온이다. 반응 시간은 40∼80 시간, 바람직하게는 40∼72 시간이다.
화학식(I)(여기서 R7은 수소 원자이고, Y는 O 또는 S이고, p는 1 및 기타 모든 부호는 상기 정의한 바와 같음)의 화합물은 공지 방법을 이용한 가수분해 반응에 의해 화학식(I)(여기서 R7은 수소를 제외하고 상기에서 정의한 모든 기이고, Y는 0 또는 S이고, p는 1이고, 기타 모든 부호는 상기에서 정의한 바와 같음)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 반응은 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등과 같은 염기 존재 하에서 실시될 수 있다. 사용되는 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 등 또는 그들의 혼합물과 같은 알코올; 물, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 에테르 등 또는 그들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 반응 온도는 30∼80℃, 바람직하게는 실온이다. 반응 시간은 2∼24 시간, 바람직하게는 2∼12 시간이다.
화학식(I)의 화합물(여기서 Z는 O 또는 S이고, p는 1이고, 그리고 R7은 수소 또는 저급 알킬기임)은 화학식 NHR7R11의 적절한 아민(여기서 R7 및 Rll 은 상기에서 정의한 바와 같음)과 반응시킴으로써 화학식(I)(여기서 Y는 NRll임)의 화합물로 전환되어 화학식(I)의 화합물(여기서 Y는 NRll이고 및 모든 부호는 상기에서 정의한 바와 같음)을 얻게 된다. 한편, 화학식(I)의 화합물(여기서 YR7은 OH)은 옥살일 클로라이드, 티오닐 클로라이드 등과 같은 적절한 화합물과 반응시킨 후, 일반식 NHR7R11(여기서 R7 및 R11은 상기에서 정의한 바와 같음)의 아민으로 처리함으로써 산 할로겐화물(바람직하게는, YR7= Cl)로 전환될 수 있다. 한편, 혼합된 무수물은 아세틸 클로라이드, 아세틸 브로마이드, 피발로일 클로라이드, 디클로로벤조일 클로라이드 등과 같은 산 할로겐화물로 처리함으로써 화학식(I)의 화합물(여기서 YR7은 OH이고, 기타 모든 부호는 상기에서 정의한 바와 같음)로부터 제조될 수 있다. 반응은 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필 에틸아민 등의 존재 하에서 실시될 수 있다. 디시클로헥실카르보디이미드/4-디메틸아미노피리딘(DCC/DMAP), 디시클로헥실카르보디이미드/1-히드록시벤조트리아졸(DCC/HOBt), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드/l-히드록시벤조트리아졸(EDCI/HOBt), 2-디메틸아미노이소프로필 클로라이드 하이드로클로라이드/1-히드록시벤조트리아졸(DIC/HOBt), 에틸클로로포르메이트, 이소부틸클로로포르메이트와 같은 커플링제가 산을 활성화시키기 위해서 사용될 수 있다. 반응은 용매, 이를테면 클로로포름(CHC13) 또는 디클로로메탄(CH2C12)과 같은 할로겐화 탄화수소; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 탄화수소의 존재 하에서 실시될 수 있다. 반응은 -40∼40 ℃, 바람직하게는 0∼20℃에서 실시될 수 있다. 상기한 화합물을 커플링 함으로써 얻어진 산 할로겐화물 또는 혼합된 무수물 또는 활성화된 산은 화학식 NHR7Rl1의 적절한 아민(여기서 R7 및 Rll은 상기에서 정의한 바와 같음)로 더 처리되어 화학식(I)의 화합물(여기서 Y는 NR11이고, 기타 모든 부호는 상기에서 정의한 바와 같음)을 얻게 된다.
반응식 2: 화학식(I)의 화합물(여기서 p는 1이고, 기타 모든 부호는 상기에서 정의한 바와 같음)은 하기 반응식-2의 방법으로 제조될 수 있다:
Figure 112006020511559-PCT00049
반응식-2
경로(Route) 1: 화학식(IIa)의 화합물과 화학식(IIb)의 화합물(여기서 Ll은 히드록시, 할로겐 원자, p-톨루엔술포네이트, 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트 등과 같은 이탈기이고, 기타 모든 부호는 상기에서 정의한 바와 같음)과의 반응은 테트라하이드로푸란(THF), 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO), 에틸렌글리콜 디메틸에테르(DME), 톨루엔, 벤젠, 크실렌 등 또는 그들의 혼합물과 같은 비양자성(aprotic) 용매의 존재 하에서 실시될 수 있다. 반응은 트리에틸아민, 콜리딘, 루티딘 등 또는 그들의 혼합물과 같은 유기 염기의 존재 하에서 실시될 수 있다. 반응은 질소, 헬륨 또는 아르곤과 같은 불활성 가스를 이용함으로써 유지될 수 있는 불활성 분위기에서 실시될 수 있다. 반응은 탄산칼륨(K2CO3), 탄산나트륨(Na2CO3), 소다미드(NaNH2), n-BuLi, 수소화나트륨 (NaH), 수소화칼륨 (KH) 등과 같은 염기 존재 하에서 실시될 수 있다. 반응온도는 0∼120℃, 바람직하게는 25∼100℃이다. 반응 시간은 1∼72 시간, 바람직하게는 2∼24 시간이다.
경로 2: 화학식(IIc)의 화합물과 화학식(IId)의 화합물(여기서 L1는 히드록시, 할로겐 원자, p-톨루엔술포네이트, 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트 등과 같은 이탈기이고, 기타 모든 부호는 상기에서 정의한 바와 같음)과의 반응은 THF, DMF, DMSO, DME 등 또는 그들의 혼합물과 같은 비양자성 용매의 존재 하에서 실시될 수 있다. 반응은 질소, 헬륨 또는 아르곤 등과 같은 불활성 가스를 이용함으로써 유지될 수 있는 불활성 분위기에서 실시될 수 있다. 반응은 탄산칼륨(K2CO3), 탄산나트륨(Na2CO3), 수소화나트륨(NaH), 수소화칼륨(KH), 트리에틸 아민 등 또는 그들의 혼합물과 같은 염기 존재 하에서 실시될 수 있다. 반응온도는 0∼120℃, 바람직하게는 25∼100℃이다. 반응 시간은 1∼72 시간, 바람직하게는 2∼24 시간이다.
경로 3: 화학식(IIe)의 화합물이 화학식(I)의 화합물(여기서 모든 부호는 상기에서 정의한 바와 같음)로 전환되는 반응은 염기 또는 산의 존재 하에서 실시될 수 있으며, 염기 또는 산의 선택은 중요하지 않다. 니트릴을 산으로 가수분해하는 데 일반적으로 사용되는 어떠한 염기, 이를테면 수산화나트륨(NaOH) 또는 수산화칼륨(KOH)과 같은 금속 수산화물이 수성 용매 중에서 이용될 수 있거나, 또는 니트릴을 에스테르로 가수분해하는 데 일반적으로 사용되는 어떠한 산, 이를테면 무수 염산도 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 등과 같은 알코올의 과량 중에서 이용될 수 있다. 반응은 0℃ 내지 사용된 용매의 환류온도, 바람직하게는 25℃ 내지 사용된 용매의 환류온도에서 실시될 수 있다. 반응 시간은 0.25∼48 시간이다.
화학식(I)의 화합물(여기서 R7은 수소 원자임)은 종래의 방법을 이용한 가수분해에 의해 제조될 수 있다. 화학식(I)의 화합물(여기서 R7은 수소를 제외하고 상기에서 정의된 모든 기임). 가수분해는 Na2CO3, K2C03, NaOH, KOH, 수산화리튬(LiOH) 등과 같은 염기 및 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 물 등 또는 그들의 혼합물과 같은 적당한 용매 중에서 실시될 수 있다. 반응은 20∼120℃에서 실시될 수 있다. 반응 시간은 2∼48 시간, 바람직하게는 2∼12 시간이다.
화학식(I)의 화합물(여기서 Z는 산소이고, R7은 수소 또는 저급 알킬기임)은 화학식 NHR7R11(여기서 R7 및 R11은 상기에서 정의한 바와 같음)의 적절한 아민과 반응함으로써 화학식(I)의 화합물(여기서 Y는 NRll임)로 전환되어 화학식(I)의 화합물(여기서 Y는 NR11이고, 기타 모든 부호는 상기에서 정의한 바와 같음)을 얻게 된다. 한편, 화학식(I)의 화합물(여기서 YR7은 OH임)은 옥살일 클로라이드, 티오닐 클로라이드 등과 같은 적절한 화합물과 반응시킨 후 화학식 NHR7R11(여기서 R7 및 R11은 상기에서 정의한 바와 같음)의 아민으로 처리함으로써 산 할로겐화물(바람직하게는 YR7 = Cl)로 전환될 수 있다.
한편, 혼합된 무수물은 아세틸 클로라이드, 아세틸 브로마이드, 피발로일 클로라이드, 디클로로벤조일 클로라이드 등과 같은 산 할로겐화물로 처리함으로써 화학식(I)의 화합물(여기서 YR7은 OH이고, 기타 모든 부호는 상기에서 정의한 바와 같음)로부터 제조될 수 있다. 반응은 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필 에틸아민 등의 존재 하에서 실시될 수 있다. DCC/DMAP, DCC/HOBt, EDCI/HOBt, DIC/HOBt, 에틸클로로포르메이트, 이소부틸클로로포르메이트와 같은 커플링제가 또한 산을 활성화하는 데 사용될 수 있다.
반응은 용매, 이를테면 CHC13 또는 CH2Cl2와 같은 할로겐화 탄화수소; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 탄화수소의 존재 하에서 실시될 수 있다. 반응은 -40 내지 40℃, 바람직하게는 0∼20℃에서 실시될 수 있다. 산 할로겐화물 또는 혼합 무수물, 또는 상기와 같이 제조된 화합물을 커플링함으로써 얻어진 활성화된 산은 화학식 NHR7R11(여기서 R7 및 R11은 상기에서 정의한 바와 같음)의 적당한 아민으로 처리되어 화학식(I)의 화합물(여기서 Y는 NRll이고, 기타 모든 부호는 상기에서 정의한 바와 같음)을 얻게 된다.
반응식 3: 화학식(I)의 화합물(여기서 p는 2∼6이고, 기타 모든 부호는 상기에서 정의한 바와 같음)은 하기 반응식-3의 공정으로 제조될 수 있다:
Figure 112006020511559-PCT00050
Figure 112006020511559-PCT00051
반응식-3
화학식(IIIa)의 화합물은 TBDMS-Hal(여기서 Hal은 할로겐 원자임)과 반응시킴으로써 화학식(IIIb)의 화합물로 전환된다. (CH3)3Si-Hal 또는 Ph3C-Hal이 사용될 수도 있다. 이 반응에서 사용된 염기는 트리에틸아민, Na2C03, K2CO3 등으로부터 선택될 수 있다. 이 반응에서 사용된 용매는 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 클로로포름, 디메틸에테르, 디에틸에테르, 디옥산, 벤젠, 톨루엔 또는 그들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 반응온도는 0 ℃ 내지 실온이다. 반응시간은 8∼20 시간, 바람직하게는 8∼12 시간이다.
화학식(IIIb)의 화합물은 수소화붕소나트륨(NaBH4)을 사용함으로써 화학식(IIIc)의 화합물로 전환된다. 이 반응은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 등과 같은 알코올 존재 하에서 실시될 수 있다. 이 반응은 실온에서 1∼4 시간, 바람직하게는 1∼2 시간 동안 실시될 수 있다.
화학식(IIIc)의 화합물은 C(Hal)4(여기서 Hal은 할로겐 원자임)의 존재 하에서 화학식(IIId)의 화합물로 전환된다. 반응은 PPh3의 존재 하에서 실시될 수 있다. 반응에서 사용된 용매는 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 클로로포름, 디메틸에테르, 디에틸에테르, 디옥산, 벤젠, 톨루엔 또는 그들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 이 반응은 실온에서 실시될 수 있다. 반응 시간은 0.5∼2 시간, 바람직하게는 0.5∼1 시간이다.
화학식(IIId)의 화합물을 화학식(IIIe)의 화합물과 반응하여 화학식(IIIf)의 화합물을 얻는다. 반응은 NaH, KH, 나트륨 아미드, 칼륨 3급 부톡시드 등과 같은 염기의 존재 하에서 실시될 수 있다. 반응에 사용된 용매는 DMSO, THF, 톨루엔, 벤젠 등 또는 그들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 반응 온도는 50∼90 ℃, 바람직하게는 60∼80℃이다. 반응 시간은 8∼15 시간, 바람직하게는 8∼12 시간이다.
화학식(IIIg)의 화합물을 얻기 위해 화학식(IIIf)의 화합물을 탈보호하는 반응은 테트라부틸암모늄플루오라이드(TBAF)를 사용함으로써 실시될 수 있다. 반응은 물, THF, 디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 메탄올, 에탄올 등 또는 그들의 혼합물과 같은 적당한 용매의 존재 하에서 실시될 수 있다. 반응은 20∼40℃, 바람직하게는 실온에서 실시될 수 있다. 반응 시간은 1∼6 시간, 바람직하게는 1∼4 시간이다.
화학식(IIIg)의 화합물은 화학식(I)의 화합물(여기서 Y는 O 또는 S이고, R7는 상기에서 정의한 모든 기이나 수소는 제외함)로 전환된다. 반응은 트리페닐포스핀(PPh3), DIAD, DEAD 등을 사용함으로써 실시될 수 있다.
반응에서 사용된 용매는 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 벤젠 등으로부터 선택된다. 반응 온도는 20∼40℃, 바람직하게는 실온이다. 반응 시간은 40∼80 시간, 바람직하게는 40∼72 시간이다.
화학식(I)의 화합물(여기서 R7은 수소 원자이고, Y는 O 또는 S이고, p는 1이고, 기타 모든 부호는 상기에서 정의한 바와 같음)은 종래의 방법을 이용한 가수분해에 의해 화학식(I)의 화합물(여기서 R7은 수소를 제외하고 상기에서 정의한 모든 기이고, Y는 O 또는 S이고, p는 1이고, 기타 모든 부호는 상기에서 정의한 바와 같음)로부터 제조될 수 있다. 반응은 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등과 같은 염기의 존재 하에서 실시될 수 있다. 사용된 용매는 알코올, 이를테면 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 등 또는 그들의 혼합물, 물, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 에테르 등 또는 그들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 반응 온도는 30∼80℃, 바람직하게는 실온이다. 반응 시간은 2∼24 시간, 바람직하게는 2∼12 시간이다.
화학식(I)의 화합물은, 이용하는 공정에서 단일 이성질체 형태를 얻기 위한 방법으로 반응물을 사용하거나 또는 반응을 단일 에난티오머 형태로 반응물 또는 촉매의 존재하에서 실시함으로써 하기 화학식(Ii) 및 (Iii)로 분해될 수 있다:
Figure 112006020511559-PCT00052
상기 식에서, 모든 부호는 본 명세서 제1-2면에서 정의한 바와 같다.
단일 에난티오머(사용되는 경우)는 종래의 방법에 의해 라세미체 혼합물을 용해함으로써 제조될 수 있다. 몇 가지 바람직한 방법은 S(+)-α-메틸벤질아민, R(-)-α-메틸벤질아민, S(+)-리신, R(-)-리신, S(+)-N-메틸-D-글루카민, R(-)-N-메틸-D-글루카민, R(-)-페닐 글리시놀, S(+)-페닐 글리시놀, S(+)-브루신, R(-)-브루신, 신코나 알카로이드 및 그 유도체 등(이용되는 경우)과 같은 키랄 염기로 형성된 부분 입체이성질체 염을 용해하는 미생물 분해를 이용하는 것이다. 화학식(I) 화합물의 사실상 순수한 입체이성질체를 얻기 위해 통상적으로 이용되는 방법들은 Jaques 일행이 지은 "Enantiomers, Racemates 및 Resolution" (Wiley Interscience, 1981)에 열거되어 있다. '사실상 순수한 물질'이란 화학식(I) 화합물을 적어도 95%, 바람직하게는 98%, 더욱 바람직하게는 99% 함유하는 물질을 의미한다.
상기 반응들 중에서 기본 분자의 어느 반응기도 종래의 화학적인 수단으로 보호될 수 있을 것이다. 상기 반응들 중에서 적당한 보호기는 히드록시 또는 페놀성 히드록시기를 보호하기 위한 3급부틸디메틸실일, 메톡시메틸, 트리페닐 메틸, 벤질옥시카르보닐, 테트라하이드로피란(THP) 등; 아미노 또는 아닐리노기를 보호하기 위한, 알데히드에 대한 아세탈 보호를 위한, 케톤에 대한 케탈 보호를 위한 N-삼차-부톡시카르보닐(N-Boc), N-벤질옥시카르보닐(N-Cbz), N-9-플루오레닐 메톡시 카르보닐(-N-FMOC), 벤조페논이민, 프로파르길옥시 카르보닐(POC) 등이다. 이러한 보호기를 형성 및 제거하는 방법은 보호할 분자에 적절한 공지의 방법이다.
본 발명의 화합물은 사구체신염, 사구체경화증, 콩팥증후군, 고혈압신장경화증, 신장병증을 포함한 특정 신장 질병을 치료하는 데 사용될 수 있다. 화학식(I)의 화합물은 인슐린 저항(타입 II 당뇨병), 렙틴 내성, 손상된 글루코스 내성, 불량지혈증, 고혈압, 비만, 인슐린 저항, 심장질환, 및 기타 심장혈관 질환과 같은 증후군 X와 관련된 질병을 치료/예방하는 데 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 치매에서 인지 기능을 개선하기 위한 알도스 환원효소 억제제로서, 당뇨합병증, 내피세포 활성과 관련된 질병, 건선, 다낭 난소 증후군(PCOS), 염증성 창자병, 골다공증, 근육 긴장퇴행위축, 췌장염, 망막병증, 동맥경화증, 황색종을 치료하기 위한 염증제로서 그리고 암 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 1 이상의 HMG CoA 환원효소 억제제; 콜레스테롤 흡수 억제제; 항비만 의약; 지질단백 질환 치료제; 저혈당제: 인슐린; 비구아니드; 술포닐우레아; 티아졸리딘디온; 이중PPARα 및 γ 또는 이들의 혼합물과 함께 또는 이들의 조합되어 상기 질병을 치료 및/또는 예방하는 데 유용하다. 본 발명의 화합물은 HMG CoA 환원효소 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 항비만 의약, 저혈당제와 함께 상승작용을 일으키는 기간 내에 투여될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에서 예증 목적으로 제공되므로, 실시예는 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
실시예 1:
에틸 2-[4-(3-비페닐-4-일-부트-2-에닐옥시)-펜옥시]-2-메틸-프로파노에이트
Figure 112006020511559-PCT00053
단계(i): 3-비페닐-4-일- 부트 -2-에노산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112006020511559-PCT00054
질소 분위기 하에 교반하면서 THF(50 mL)에 현탁된 60% NaH (3.06 grams, 0.127 몰)에, 0℃의 무수 THF(50 mL) 중의 트리에틸 포스포노아세테이트(12.69 mL, 0.637 몰)를 적가하고, 그 결과 얻어진 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, THF(50 mL) 중의 4-아세틸 비페닐(10 g, 0.051 몰)을 실온에서 적가하고, 그 혼합 물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 다음, 2N HCl로 중화하고, EtOAc 중에서 추출하였다. 혼합된 유기 층을 물로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조한 후, 증발시킨다. 조 생성물 3-비페닐-4-일-부트-2-에노산 에틸 에스테르를 5% EtOAc: Pet. 에테르로 용리시킴으로써 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 백색 고체로서 투명한 생성물(8 g, 59%)을 얻었다. 융점 77∼79 ℃.
Figure 112006020511559-PCT00055
단계(ii): 3-비페닐-4-일- 부트 -2-엔-l-올의 제조
Figure 112006020511559-PCT00056
단계(i)에서 얻어진 3-비페닐-4-일-부트-2-에노산 에틸 에스테르(8 g)를, -5℃에서 30 분 동안 200 mL의 무수 THF 중의 AlH3(4.22 g의 AlCl3 및 3.61g의 LiAlH4로부터 제조)로 환원하였다. 반응 혼합물을 포화된 Na2S04 용액으로 급냉한 후, 여과하고, EtOAc로 세척한 다음, 혼합된 여액을 증발시켜 백색의 저융점 고체(수율: 95%)로 3-비페닐-4-일-부트-2-엔-1-올을 얻었다. 융점 117∼119 ℃.
Figure 112006020511559-PCT00057
단계(iii): 2-[4-(3-비페닐-4-일- 부트 -2- 에닐옥시 )- 펜옥시 ]-2- 메틸 - 프로파노 파노에이트의 제조
단계(ii)에서 얻어진 3-비페닐-4-일-부트-2-엔-1-올(0.455 g)은 THF (10 mL) 중의 디이소프로필아조디카르복실레이트 (DIAD)(0.41 g) 및 PPh3 (0.532 g)를 사용하는 미치노부 반응에 의해 25 ℃에서 48 시간 동안 에틸-4-히드록시 펜옥시-2-메틸-프로파노에이트(참고: J. Med . Chem . 2001, 44, 2061) (0.350 g)으로 커플링되었다. 반응은 EtOAc로 더 희석하고 KHS04 수용액과 그 다음 물로 세척함으로써 실시되었다. 건조된 용매는 증발된 후, 10% EtOAc 및 석유(pet.) 에테르로 용리시킴으로써 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제되어 탁한 오일로서 52%의 에틸-2-[4-(3-비페닐-4-일-부트-2-에닐옥시)-펜옥시]-2-메틸-프로파노에이트를 얻었다.
Figure 112006020511559-PCT00058
실시예 2:
에틸 2-[4-(3-(4'-플루오로-비페닐-4-일-부트-2-에닐옥시)-펜옥시]-2-메틸-프로파노에이트.
Figure 112006020511559-PCT00059
단계(i): 4-아세틸-4'- 플루오로 비페닐의 제조
Figure 112006020511559-PCT00060
4-플루오로 브로모벤젠(1 g, 5.71 밀리몰), 40 mL의 디메톡시 에탄 및 테트라키스 팔라듐(0)(Pd(PPh3)4)(56 mg, 0.03 밀리몰)의 혼합물에, Na2CO3 수용액 (3.6 g, 16 mL의 물 중)을 첨가한 후, 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 4-아세틸 붕산(1.4 g, 8.56 밀리몰)을 가한 다음, 18 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 1N HCl로 산성화시킨 후, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척한 후, 염수로 다시 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발한 후, 조 생성물을 15% EtOAc+ 석유 에테르로 용리함으로써 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 크림색 고체로서 4-아세틸-4'-플루오로 비페닐(0.98 g, 75 %)을 얻었다.
Figure 112006020511559-PCT00061
단계(ii): 3-(4'- 플루오로 -비페닐-4-일) 부트 -2- 에노산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112006020511559-PCT00062
무수 THF (5 mL) 중의 NaH (0.476 g, 5.91 밀리몰)에 10 mL 중의 트리에틸포 스포노아세테이트(1.2 mL, 5.91 밀리몰)를 0 ℃에서 첨가한 후, 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 단계(i)에서 얻어진 THF 10 mL 중의 4-아세틸-4'-플루오로 비페닐(0.9 g, 3.94 밀리몰)을 실온에서 가한 후, 그 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 다음, 1N HC1로 중화된 얼음-물로 급냉한 후, EtOAc로 추출하고, 물로 세척한 다음, 건조 및 증발하여 얻은 조생성물을 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 E-이성질체(0.44 g, 48%)로서 크림상 고체 3-(4'-플루오로-비페닐-4-일)부트-2-에노산 에틸 에스테르를 얻었다.
Figure 112006020511559-PCT00063
단계(iii): 3-(4'- 플루오로 -비페닐-4-일) 부트 -2-엔-1-올의 제조
Figure 112006020511559-PCT00064
단계 (ii)에서 얻어진 3-(4'-플루오로-비페닐-4-일)부트-2-에노산 에틸 에스테르(0.44 g, 1.54 밀리몰)는 무수 THF (10 mL) 중에서 -5 ℃에서 30분 동안 AlH3 [LAH (0.176 g) 및 AlC13 (0.206 g)로부터 제조됨]로 환원되었다. 반응 혼합물을 Na2SO4 포화 용액으로 급냉한 후, 여과하고, EtOAc로 세척한 다음, 혼합된 여액을 증발하여 백색의 저융점 고체로서 3-(4'-플루오로-비페닐-4-일)부트-2-엔-1-올(수율: 0.35g, 95%)을 얻었다.
Figure 112006020511559-PCT00065
단계(iv): 에틸-2-[4-[3-(4'- 플루오로 -비페닐-4-일)- 부트 -2- 에닐옥시 ] 펜옥시 ]-2-메틸프로파노에이트의 제조
단계(iii)에서 얻어진 3-(4'-플루오로-비페닐-4-일)부트-2-엔-l-올(0.350 g)은 THF (10 mL) 중의 DIAD (0.436 g) 및 PPh3 (0.572 g)를 이용하는 미치노부 반응에 의해서 25 ℃에서 48 시간 동안 에틸-4-히드록시 펜옥시-2-메틸-프로파노에이트(참고: JMC, 2001, 44, 2061) (0.323 g)로 커플링되었다. EtOAc로 더 희석한 후, KHS04 수용액으로 세척하고, 다시 물로 세척함으로써 반응을 실시하였다. 건조된 용매를 증발하고, 10% EtOAc 및 석유 에테르로 용리함으로써 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 혼탁한 오일로서 27% (0.17 g)의 에틸-2-[4-[3-(4'-플루오로-비페닐-4-일)-부트-2-에닐] 펜옥시]-2-메틸-프로파노에이트를 얻었다.
Figure 112006020511559-PCT00066
화학식(I)에 속하는 하기 화합물들은 실시예 1 및 2의 방법으로 제조되었다.
Figure 112006020511559-PCT00067
Figure 112006020511559-PCT00068
Figure 112006020511559-PCT00069
Figure 112006020511559-PCT00070
Figure 112006020511559-PCT00071
Figure 112006020511559-PCT00072
화학식(I)의 화합물에 대한 추가 예는 실시예 1에 기재된 공정을 따라 본 분 야의 숙련자에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112006020511559-PCT00073
실시예 25:
2-[4-(3-비페닐-4-일-부트-2-에닐옥시)펜옥시]-2-메틸 프로파노산
Figure 112006020511559-PCT00074
실시예 1에서 얻어진 에틸-2-[4-(3-비페닐-4-일-부트-2-에닐옥시)-펜옥시]-2-메틸-프로파노에이트(0.35 g)을 25 ℃에서 12 시간 동안 메탄올 및 THF 혼합물(3 mL+2 mL) 중에서 수성 LiOH(0.35 g, 물 2 mL 중)로 가수분해하였다. 반응을 종료한 후, 용매를 증발시키고, 수성 층을 에테르로 한번 세척하고, 2N HC1에 의해 pH 2로 산성화시킨 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 로 건조한 후, 감압 하에서 증발시켜 백색 고체로서 수율 90%의 표제 화합물을 얻었다. 융점 148∼150 ℃.
Figure 112006020511559-PCT00075
실시예 26:
2-[4-(3-(4'-플루오로-비페닐-4-일-부트-2-에닐옥시)-펜옥시]-2-메틸-프로파노산.
Figure 112006020511559-PCT00076
실시예 2에서 얻어진 에틸-2-[4-[3-(4'-플루오로-비페닐-4-일)-부트-2-에닐 옥시]펜옥시]-2-메틸프로파노에이트(0.17 g)을 메탄올: THF 혼합물(3 mL+2 mL) 중에서 25 ℃에서 12 시간 동안 수성 LiOH(0.79 g, 물 1 mL 중)로 가수분해하였다. 반응을 종료한 후, 용매를 증발시키고, 수성 층을 에테르로 한번 세척하고, 2N HC1에 의해 pH 2로 산성화시킨 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에서 증발시켜 백색 고체(수율: 59%, 0.10 g)로서 표제 화합물을 얻었다. 융점 148∼150 ℃.
Figure 112006020511559-PCT00077
화학식(I)에 속하는 하기 화합물들은 실시예 25 및 26의 방법으로 제조되었다.
Figure 112006020511559-PCT00078
Figure 112006020511559-PCT00079
Figure 112006020511559-PCT00080
Figure 112006020511559-PCT00081
Figure 112006020511559-PCT00082
Figure 112006020511559-PCT00083
화학식(I)의 화합물에 대한 추가 예는 실시예 25 및 26에 기재된 공정을 따라 본 분야의 숙련자에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112006020511559-PCT00084
Figure 112006020511559-PCT00085
실시예 50:
S(-)-2-[4-(3-비페닐-4-일-부트-2-에닐옥시)펜옥시]2-메틸 부티르산 및 R(+)-2-[4-(3-비페닐-4-일-부트-2-에닐옥시)펜옥시]2-메틸 부티르산
Figure 112006020511559-PCT00086
단계(i): 에틸 2-[4-(3-비페닐-4-일- 부트 -2- 에닐옥시 )- 펜옥시 ]-2- 메틸 부타노에이트의 제조
Figure 112006020511559-PCT00087
실시예(1)의 단계(ii)에서 얻어진 3-비페닐-4-일-부트-2-엔-1-올(0.455 g)은 THF (10 mL) 중의 디이소프로필아조디카르복실레이트(DIAD) (0.41 g) 및 PPh3 (0.532 g)를 이용하는 미치노부 반응에 의해서 25 ℃에서 48 시간 동안 에틸-4-히드록시 펜옥시-2-메틸-부타노에이트(참고: J. Med . Chem . 2001, 44, 2061)(0.350 g)로 커플링되었다. EtOAc로 더 희석한 후, KHS04 수용액으로 세척하고, 다시 물로 세척함으로써 반응을 실시하였다. 건조된 용매를 증발하고, 10% EtOAc 및 석유 에테르로 용리함으로써 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 혼탁한 오일로서 52%의 에틸-2-[4-(3-비페닐-4-일-부트-2-에닐옥시)-펜옥시]-2-메틸-프로파노에이트를 얻었다.
Figure 112006020511559-PCT00088
단계(ii): 2-[4-(3-비페닐-4-일- 부트 -2- 에닐옥시 )- 펜옥시 ]-2- 메틸 부타노산의 제조
Figure 112006020511559-PCT00089
상기 단계(i)에서 얻어진 에틸 2-[4-(3-비페닐-4-일-부트-2-에닐옥시)-펜옥시]-2-메틸 부타노에이트 (0.17 g)을 메탄올: THF 혼합물(3 mL + 2 mL) 중에서 25 ℃에서 12 시간 동안 수성 LiOH(0.79 g, 물 2 mL 중)로 가수분해하였다. 반응을 종료한 후, 용매를 증발시키고, 수성 층을 에테르로 한번 세척하고, 2N HC1에 의해 pH 2로 산성화시킨 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 로 건조한 후, 감압 하에서 증발시켜 백색 고체(수율: 63%, 0.10 g)로서 표제 화합물을 얻었다. 융점 114∼117 ℃.
Figure 112006020511559-PCT00090
단계(iii): 2-[4-(3-비페닐-4-일- 부트 -2- 에닐옥시 )- 페녹시 ]-2- 메틸부타노산 의 분해
상기 단계(ii)에서 얻어진, 메탄올 (100 mL; 필요한 경우 화합물을 용해시키기 위해서 가온한 다음, 냉각함) 중의 2-[4-(3-비페닐-4-일-부트-2-에닐옥시)-펜옥시]-2-메틸-부타노산(±)(라세미체 혼합물)(11.2 g, 26.92 밀리몰)에 R(-)페닐 글리세롤을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반한 다음, 메탄올을 감압 하에서 증발하고 진공 하에서 건조하여 크림색 고체로서 염 14.7 g을 얻었다. 융점: R(-)페닐 글리세롤 염에 대해 144-148 ℃; 융점: 150-155 C. 마찬가지로 또 다른 실험에서, 라세미산(11.2 g, 26.92 밀리몰)에 S(+)페닐 글리세롤(3.69 g, 26.92 밀리몰)을 첨가하고 상기에서와 같이 반응을 실시하여 S(+)페닐 글리세롤 염 을 얻었다. 융점:178-180 ℃.
'R' 또는 'S' 페닐글리세롤 (14.7g)의 상기 염을 3급 부틸 메틸 에테르(TBME): 에틸 아세테이트(200 mL)의 3:1 혼합물로 세척하고 진공 하에서 그 염을 건조한 다음, 에틸 아세테이트로 10회 재결정화하여 S(+)페닐 글리세롤 및 R(-)페닐 글리세롤 염으로부터 각각 발생하는 순수한 S(-) 또는 R(+) 부분 입체이성질체 염을 얻었다. 이 생성물을 실온에서 1 시간 동안 2N HC1(50 mL)으로 처리(교반)하고, 부크너 깔대기로 염으로부터 유리 산을 여과 제거하고, 침전물을 DM-물로 세척한 다음, 진공 하에 50 ℃에서 12 시간 동안 건조하여 백색의 순수한 S(-) 및 R(+) 에난티오머(각각 1.2g)를 얻었다. R(+)에난티오머: 융점: 128-130; [α]25 (EtOAc, C=0.5%) = + 10.8 deg; 키랄 순도 = 95.3(HPLC); S(-)에난티오머: 융점 118-120 ℃ ;[α]25 (MeOH, C=0.5%) = -6.0 deg.
Figure 112006020511559-PCT00091
실시예-50의 R(+)-이성질체의 고체-상태 구조:
단일 결정 연구에 의해 실시예-50의 R(+)-이성질체의 절대 입체 화학을 결정 하였다. X-선 회절에 적당한 단일 결정체가 메탄올과 에틸 아세테이트의 혼합물로부터 성장되었다. 화합물은 모노클로날 스페이스 기 P21 (#4)에서 결정화되고, 세포 치수는 a=12.14(8), b=6.35(2), c=19.71(6)Å, β=91.01(2)°, 및 V=1519.4(11)Å3 및 Z=2이다. 이론 밀도는 1.21 g/cm3이다.
CCD 면적-검출기 상에 Mo Kα 조사선(λ= 0.7107)을 이용하는 "Rigaku AFC-7S" 단일 결정 회절측정기에 강도 데이타를 수집하였다. 구조물을 직접 방법(SIR92)에 의해 용해하고, 결정 구조 소프트웨어로 최소 스퀘어법을 이용하여 정제하였다. 여기의 R 인자는 다음과 같다: R(RW)=0.036(0.041). 19982 처리-반사 중에서 3904 유일한 반사가 존재하였다. 모든 결합 파라메터는 정상이다. 실시예-50의 R(+)-이성질체의 절대 입체 화학은 (R)-2-페닐 글리시놀의 구조와 관련하여 'R'로 결정되었다.
ORTEP 다이아그램을 하기 도1에 나타낸다. 원자 간의 거리 및 각도에 대한 리스트를 표 1 및 2에 각각 나타낸다.
Figure 112006020511559-PCT00092
도 1
표 1. 원자 간 거리 (Å)
Figure 112006020511559-PCT00093
Figure 112006020511559-PCT00094
표 2. 원자 간 각도(°)
Figure 112006020511559-PCT00095
다음은 실시예 50에 기재된 방법에 따라 당해 분야의 숙련자에 의해 제조될 수 있는 화학식(I)에 포함되는 대표적인 예이다.
Figure 112006020511559-PCT00096
다음은 실시예 50에 기재된 방법에 따라 당해 분야의 숙련자에 의해 제조될 수 있는 화학식(I)에 포함되는 대표적인 예이다.
Figure 112006020511559-PCT00097
Figure 112006020511559-PCT00098
Figure 112006020511559-PCT00099
본 발명의 화합물은 트리글리세리드, 총 콜레스테롤, LDL, VLDL, 임의의 혈 당 수준을 감소시키고, 작용 메카니즘에 의해 HDL을 증가시킨다. 이는 동물의 시험관 실험 뿐만아니라 생체 실험에 의해 증명되었다.
(A) 시험관 실험:
(a) hPPARα 작용의 측정:
hPPARα의 리간드 결합 도메인은 진핵 발현 벡터에서 효모 전사 인자 Gal 4의 DNA 결합 도메인에 결합되었다. 복제제로서 슈퍼펙트(superfect) (Qiagen, 독일)를 사용함으로써 HEK-293 세포는 이러한 플라스미드와 GAL4 특이 촉진제에 의해 구동된 발광효소 유전자를 포함하는 리포터 플라스미드로 복제되었다. 화합물은 복제 42 시간 후에 서로 다른 농도에서 첨가되어 철야 배양될 수 있다. PPARα의 화합물 결합/활성 용량의 기능으로서 발광효소 작용은 탑 카운트(Top Count(Ivan Sadowski, Brendan Bell, Peter Broag and Melvyn Hollis. Gene. 1992. 118: 137-141: Superfect Transfection Reagent Handbook. February 1997. Qiagen, Germany)에서 Packard Luclite 키트(Packard, USA)를 사용하여 측정되었다.
(b) hPPARγ 활성의 측정
hPPARγ1의 리간드 결합 도메인은 진핵 발현 벡터에서 효모 전사 인자 GAL4의 DNA 결합 도메인에 결합되었다. 복제제로서 리포펙타민(Gibco BRL, 미국)을 사용함으로써 HEK-293 세포는 이러한 플라스미드와 GAL4 특이 촉진제에 의해 구동된 발광효소 유전자를 포함하는 리포터 플라스미드로 복제되었다. 화합물은 복제 48 시간 후에 1 μM 농도에서 첨가되어 철야 배양될 수 있다. PPARα1의 약품 결합/활성 용량의 기능으로서 발광효소 작용은 탑 카운트(Top Count(Ivan Sadowski, Brendan Bell, Peter Broag and Melvyn Hollis. Gene. 1992. 118: 137-141: Guide to Eukaryotic Trasfections with Cationic Lipid Reagents. Life Technologies, GIBCO BRL, 미국)에서 Packard Luclite 키트(Packard, USA)를 사용하여 측정되었다.
실시예 번호 농도(μM) PPARα 농도(μM) PPARγ
37 50 12.2 1 2.8
40 50 12.6 1 1.3
(c) HMG CoA 환원효소 억제 작용의 측정
간 마이크로솜 결합 환원효소는 미드-다크(mid-dark) 사이클로 2% 콜레스티라민 공급 쥐로부터 제조되었다. 분광광도계 분석이 100 mM KH2PO4, 4 mM DTT, 0.2 mM NADPH, 0.3 mM HMG CoA 및 125 ㎍의 마이크로소말 효소 중에서 실시되었다. 총 반응 혼합물 부피는 1 ml로 유지되었다. 반응은 HMG CoA의 첨가에 의해 개시되었다. 반응 혼합물을 37 ℃에서 30분 동안 배양하고, 340 nm에서 흡수율 감소가 기록되었다. 기질(substrate) 없는 반응 혼합물이 블랭크로서 사용되었다(LDL 수용체와 HMG CoA 환원효소를 이해하는 데 있어서의 Goldstein, J. L 및 Brown, M. S. Progress, 플라즈마 콜레스테롤을 조절하는 2 멤브레인 단백질. J. Lipid Res. 1984, 25 : 1450-1461). 시험 화합물은 HMG CoA 환원효소를 억제하였다.
(B) 생체내 실험
(a) 유전적 모델에서의 효과
실험실 동물의 콜로니 변종 및 식이요법에 대한 서로 다른 민감성은 비-인슐 린 의존성 당뇨병 및 비만 및 인슐린 저항 관련 고지혈증을 갖는 동물 모델의 발전을 가능하게 하였다. db/db 및 ob/ob (당뇨병, (1982) 31(1): 1-6) 생쥐 및 주커(zucker) fa/fa 쥐와 같은 유전적 모델은 질병의 병태생리학을 이해하기 위한 여러 실험 및 신규 항당뇨 화합물의 효율을 실험함으로써 개발되었다(당뇨병, (1983) 32:830-838; Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. (1994). 46: 1-57). Jackson Laboratory(미국)에 의해 개발된 동종접합 동물, C57 BL/KsJ-db/db 생쥐는, 살찌고, 고혈당증, 고인슐린증 및 인슐린 저항성(J. Clin. Invest., (1990) 85: 962-967)이고, 이에 따라 이종접합은 희박하고 및 정상혈당이다. db/db 모델에서, 혈당 수준이 불충분하게 조절될 때, 쥐는 점진적으로 시간이 경과함에 따라 인슐린감소증(insulineopenia)을 야기하는 데, 이는 인간 타입 II 당뇨병의 마지막 단계에서 일반적으로 관찰된 특징이다. 췌장 상태와 그 경과는 모델에 따라 달라진다. 이 모델은 타입 II 당뇨병의 모델과 비슷하기 때문에, 본 발명의 화합물은 혈당 및 트리글리세리드 저하 작용을 위해 시험되었다.
닥터 레디스 리서치 파운데이션 애니멀 하우스(Dr. Reddy's Research Foundation (DRF) animal house)에서 사육된 체중 35∼60g의 생후 8∼14주 된 숫컷 C57 BL/KsJ-db/db 생쥐를 실험에 사용하였다. 생쥐에게 표준 음식물(National Institute of Nutrition(NIN), Hyderabad, India)과 산성화 물을 무제한으로 공급하였다. 350 mg/dl 이상의 혈당을 갖는 동물을 실험에 사용하였다. 각 그룹에서 동물의 수는 4마리이다.
시험 화합물을 0.25% 카르복시메틸 셀룰로오스에 현탁시키고, 경구 위관을 통해 매일 0.1 mg∼30mg/kg의 투여량으로 시험 그룹에 6일 동안 투여하였다. 대조군은 부형제(투여량 10 ml/kg)를 수용하였다. 6일 째에, 생물학적 작용을 평가하기 위해서 시험 화합물/부형제 투여 1 시간 후에 혈액 샘플을 채취하였다.
임의의 혈당 및 트리글리세리드 수준은 플라즈마를 얻기 위해 원심분리된 EDTA를 함유하는 튜브에서 헤파린화 모세관을 사용하여 오비탈 굴(orbital sinus)을 통해 혈액(100 ㎕)을 채취함으로써 측정될 수 있다. 플라즈마 글루코스 및 트리글리세리드 수준은 글루코스 산화효소 및 글리세롤-3-PO4 산화효소/과산화효소(Dr. Reddy's Lab. Diagnostic Division Kits, Hyderabad, India) 법에 의해 분광광도 측정법으로 각각 측정될 수 있다.
시험 화합물의 혈당과 트리글리세리드 저하 작용은 다음 식에 따라 계산되었다.
화합물 투여량(mg/kg) 트리글리세리드 감소율(%)
실시예 37 1 52
(b) 고콜레스테롤증 쥐 모델에서 플라즈마 트리글리세리드 및 콜레스테롤 감소 작용
숫놈 Sprague Dawley 쥐(NIN 스톡)를 DRF 애니멀 하우스에서 사육하였다. 동물을 25±1℃에서 12 시간 광 및 암소 주기로 유지하였다. 체중 180∼200 g의 쥐를 실험에 사용하였다. 2% 콜레스테롤 및 표준 실험실 음식물(chow) [National Institute of Nutrition (NIN), Hyderabad, India]와 혼합된 1% 나트륨 콜레이트를 6일 동안 공급함으로써 동물을 고콜레스테롤증으로 만들었다. 실험기간 내내 동물 을 동일한 식이요법으로 유지하였다(Petit, D., Bonnefis, M. T., Rey, C 및 Infante, R. 간 지질에 미치는 시프로피브레이트의 효과 및 정상 및 고지형 쥐에서의 지질단백 합성. 죽상동맥경화증. 1988.74: 215-225).
시험 화합물은 0.1∼30 mg/kg/일의 투여량으로 3일 동안 경구 투여될 수 있다. 대조군은 부형제(0.25% 카르복시메틸셀룰로오스; 투여량 10 ml/kg)로만 처리되었다.
혈액 샘플을 화합물 치료 0 및 3일에 의약 투여 1 시간 후에 공급된 상태로 채취할 수 있다. 혈액은 EDTA 함유 튜브에서 헤파린화 모세관을 통해 눈위 굴(retro-orbital sinus)로부터 채취될 수 있다. 원심분리 후, 플라즈마 샘플은 총 콜레스테롤, HDL 및 트리글리세리드 평가를 위해 분리되었다. 플라즈마 트리글리세리드, 총 콜레스테롤 및 HDL은 시중 상품의 키트(Dr. Reddy's Laboratory, Diagnostic Division, India)를 사용함으로써 측정되었다. LDL 및 VLDL 콜레스테롤은 총 콜레스테롤, HDL 및 트리글리세리드에 대해 얻어진 데이터로부터 계산될 수 있다. 시험된 여러 파라미터의 감소는 다음 식에 따라 계산되었다.
화합물 투여량 (mg/kg) 총 콜레스테롤 감소율(%) 트리글리세리드 감소율(%) 고밀도 지질단백의 증가율(%) 저밀도 지질단백의 증가율(%)
실시예 37 1 60 55 70 64
(c) 스위스 알비노 생쥐에서 플라즈마 트리글리세리드 및 총 콜레스테롤 저하 작용
숫놈 스위스 알비노 생쥐(SAM)는 NIN으로부터 구하여 DRF 애니멀 하우스에서 사육되었다. 이들 모든 동물을 25±1℃에서 12 시간 광 및 암소 주기로 유지하였다. 표준 실험실 음식물 (NIN, Hyderabad, India)와 물을 무제한으로 동물에게 공급하였다. 체중 20∼25 g의 SAM과 체중 500∼700 g의 기니아 피그를 사용하였다(Oliver, P., Plancke, M.O., Marzin, D., Clavey, V., Sauzieres, J and Fruchart, J. C. 정상 및 고지혈 생쥐에서 플라즈마 지질단백 수준에 미치는 페노피브레이트, 겜피브로질 및 니코틴산의 효과. 죽상동맥경화증. 1988.70 : 107-114).
시험 화합물을 0.3∼30 mg/kg/일의 투여량으로 6일 동안 스위스 알비노 생쥐에게 경구투여할 수 있다. 대조용 생쥐에게 부형제(0.25% 카르복시메틸셀룰로오스; 투여량 10 mL/kg)로 처리하였다. 시험 화합물을 0.3∼30 mg/kg/일의 투여량으로 6일 동안 기니아 피그에 경구투여하였다. 대조용 동물을 부형제(0.25% 카르복시메틸셀룰로오스; 투여량 5 ml/kg)로 처리하였다.
혈액 샘플을 화합물 치료 0 및 6일에 의약 투여 1 시간 후에 공급된 상태로 채취할 수 있다. 혈액은 EDTA 함유 튜브에서 헤파린화 모세관을 통해 눈위 굴로부터 채취될 수 있다. 원심분리 후, 플라즈마 샘플은 트리글리세리드를 위해 분리되었다(Wieland, O. Methods of Enzymatic analysis. Bergermeyer, H. O., Ed., 1963.211-214; Trinder, P. Ann. Clin. Biochem. 1969.6: 24-27). 플라즈마 트리글리세리드는 시중 상품의 키트(Dr. Reddy's Diagnotic Division, India)를 사용함으로써 측정되었다.
화합물 투여량(mg/kg) 트리글리세리드 감소(%)
실시예 37 3 71
(d) 콜레스테롤 공급 햄스터에서 체중 감소 효과:
숫놈 시리아 햄스터는 NIN, Hyderabad, India에서 얻어졌다. 동물에게 음식과 물을 자유스럽게 먹도록 하고 25±1℃에서 12 시간 광 및 암소 주기로 DRF 애니멀 하우스에서 사육하였다. 처리한 날부터 동물에게 1% 콜레스테롤 함유 표준 실험실 음식물 (NIN)로 유지하였다.
시험 화합물을 1∼30 mg/kg/일의 투여량으로 15일 동안 경구투여할 수 있다. 대조용 그룹의 동물을 부형제(Mill Q 물, 투여량 10 ml/kg/일)로 처리하였다. 3일째마다 체중을 측정하였다.
화합물 투여량 (mg/kg) 총 콜레스테롤 감소율(%) 트리글리세리드 감소율(%) 체중 감소율(%)
실시예 25 3 55 45 22
계산식:
1. 혈당/트리글리세리드/총 콜레스테롤의 감소율(%)은 다음 식에 따라 계산되었다:
Figure 112006020511559-PCT00100
OC = 0일 처리된 대조군 값
OT = 0일 처리된 그룹 값
TC = 시험일 처리된 대조군 값
TT = 시험일 처리된 그룹 값
2. LDL 및 VLDL 콜레스테롤 수준은 다음 식에 따라 계산되었다:
LDL 콜레스테롤(mg/dl) = [총 콜레스테롤-HDL 콜레스테롤-(트리글리세리드/5)] mg/dl
VLDL 콜레스테롤(mg/dl) = [총 콜레스테롤-HDL 콜레스테롤-LDL 콜레스테롤]mg/dl.

Claims (59)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물, 그의 입체 이성질체, 약학적으로 허용되는 그의 염 및 그들을 포함하는 의약 조성물:
    Figure 112006020511559-PCT00101
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 같거나 다른 것으로서 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, 히드록시; 또는 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 시클로알콕시, 아릴, 아르알킬, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 아릴옥시, 아르알콕시, 알킬카르보닐옥시, 알콕시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 아르알콕시카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클일, 헤테로아르알콕시, 헤테로아릴옥시, 플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc), 플루오레닐메톡시카르보닐아미노(N-Fmoc), -OSO2R8, -OCONR8R9, NR8COOR9, -NR8COR9, -NR8R9, -NR8SO2R9, -NR8CONR9R10, -NR8CSNR8R9, -SO2R8, -SOR8, -SR8, -SO2NR8R9, -SO2OR8, -CONR8R9, -COOR9 및 -COR9로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고, 여기서 R8, R9 및 R10은 같거나 서로 다르며 독립적 으로 수소; 알킬, 아릴, 아르알킬, 아릴옥시 및 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 기이고; 또는
    R1 및 R2는 함께 모노시클릭 또는 다중 시클릭 방향족 또는 비방향족 고리;또는 N, S 또는 O로부터 선택된 1∼3의 헤테로원자를 임으로 함유할 수 있고, 비치환되거나 또는 동일 또는 상이한 1∼4의 치환체를 가질 수 있는 비방향족 고리에 결합된 방향족 고리이고;
    R3 및 R4는 같거나 다른 것으로서 독립적으로 수소, 할로겐; 알킬, 시클로알킬, 알카노일, 아릴, 아로일, 아르알킬 또는 아르알카노일기이고;
    n 및 p는 각각 0∼6이고;
    X는 O, S 또는 NR이고, 여기서 R은 수소; 또는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 알카노일 또는 아로일로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
    Ar은 임의로 치환된 단일 또는 결합된 방향족, 헤테로방향족 또는 헤테로시클릭 고리이고;
    Z는 O, S 또는 NR이고, 여기서 R은 상기에서 정의한 바와 같고;
    R5, R6 및 R7은 같거나 다른 것으로서 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐; 또는 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클일 및 헤테로아르알킬 기로부터 선택된 임의로 치환된 기이고; R5 및 R6은 함께 O, S 또는 N 으로부터 선택된 1 또는 2의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5- 또는 6-원 시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    Y는 O 또는 NR11이고, 여기서 R11은 수소; 알킬, 아릴, 아르알킬, 알카노일, 아로일, 아르알카노일, 헤테로시클일 및 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
    R7 및 R11은 함께 O, S 및 N으로부터 선택된 1 또는 2의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5- 또는 6-원 시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    '----'는 결합 또는 비 결합이고;
    R1 및 R2에 의해 형성된 결합 고리가 치환될 때, 치환체는 알킬, 할로겐, 히드록시, 할로알킬, 니트로, 아미노, 시아노, 옥소, 또는 티옥소로부터 선택되고;
    R1 및 R2가 치환될 때, 치환체는 할로겐, 히드록시, 니트로, 아미노, 옥소, 티옥소; 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 알킬술파닐, 알킬술포닐옥시, 알킬술피닐옥시 또는 알킬술파닐옥시로부터 선택된 임의로 치환된 기이고; 치환체는 할로겐, 히드록실, 니트로, 아미노, 시아노 또는 알킬로부터 선택되고;
    R, R3, R4 및 R11이 치환될 때, 치환체는 할로겐, 니트로, 아미노, 히드록시, 알킬, 옥소 또는 아르알킬로부터 선택되고;
    R5, R6 및 R7이 치환될 때, 치환체는 할로겐, 히드록시, 니트로, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 아르알콕시알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 아미노로부터 선택되고;
    R5 및 R6에 의해 형성된 시클릭 고리가 치환될 때, 치환체는 알킬, 할로겐, 히드록시, 할로알킬, 니트로, 아미노, 시아노, 옥소 또는 티옥소로부터 선택되고;
    R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 , R9, R10 및 R11에 대해 정의한 기들은 비치환되거나 동일 또는 상이한 1∼4 치환체를 갖는다.
  2. 제 1항에 있어서, 입체이성질체가 에난티오머 및/또는 기하 이성질체인 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, 하기와 같이 정의되는 화합물:
    Ar은 페닐렌, 나프틸렌, 피리딜, 퀴놀리닐, 벤조푸릴, 디히드로벤조푸릴, 벤조피라닐, 디히드로벤조피라닐, 인돌일, 인돌리닐, 아자인돌일, 아자인돌리닐, 피라졸일, 벤조티아졸일, 벤즈옥사졸일로부터 선택된 임의로 치환된 기이고, Ar로 나타내지는 기에 있는 치환체는 선형 또는 측쇄의 임의의 할로겐화 (C1-Cl0)알킬, 임의 할로겐화 (C1-Cl0)알콕시, 할로겐, 아실, 아미노, 아실아미노, 티오 또는 카르복시산 또는 술폰산 및 이들의 유도체로부터 선택될 수 있고, 이들은 임의로 치환될 수 있다.
  4. 제 1항에 있어서, Ar이 임의로 치환된 페닐렌, 나프틸렌, 벤조푸릴, 인돌일, 인돌리닐, 퀴놀리닐, 아자인돌일, 아자인돌리닐, 벤조티아졸일 또는 벤족사졸일 기인 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, Ar이 알킬, 할로알킬, 메톡시 또는 할로알콕시 기로 치환 또는 비치환된 페닐렌, 나프틸렌 또는 벤조푸릴인 화합물.
  6. 제 1항에 있어서, 하기에서 정의되는 화합물:
    R1 및 R2는 같거나 다른 것으로서 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, 히드록시; 또는 알킬, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 아르알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아르알콕시, -OSO2R8, -SO2R8 또는 -NR8R9로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고,
    R3 및 R4는 같거나 다른 것으로서 독립적으로 수소, 할로겐; 알킬 또는 아르알킬로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고;
    R5 및 R6은 같거나 다른 것으로서 독립적으로 수소, 히드록시; 또는 알킬, 시클로알킬 및 아릴로부터 선택된 임의로 치환된 기이거나 또는; R5 및 R6은 함께 O, S 또는 N으로부터 선택된 1 또는 2의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 또는 비방향족 시클릭 고리를 나타내고;
    R7 및 R11은 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸리닐, 디아졸리닐 등으로부터 선택된 시클릭 고리 시스템을 형성할 수 있다.
  7. 제 1항에 있어서, Rl 및 R2가 함께 하기 화합물로부터 선택된 비방향족 고리에 결합된 임의로 치환된 모노시클릭 또는 폴리시클릭 방향족 또는 비방향족 고리 또는 방향족 고리를 나타내는 화합물:
    Figure 112006020511559-PCT00102
    Figure 112006020511559-PCT00103
  8. 제 1항에 있어서, 하기와 같이 정의되는 화합물:
    R1 및 R2는 같거나 다른 것으로서 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 아미노, 히드록시; 또는 알킬, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 아르알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아르알콕시 또는 -OSO2R8로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고,
    R3 및 R4는 같거나 다른 것으로서 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬이고;
    R5 및 R6은 같거나 다른 것으로서 독립적으로 수소; 또는 알킬, 시클로알킬 및 아릴로부터 선택된 임의로 치환된 기이거나; 또는 R5 및 R6은 함께 5- 또는 6-원 포화 시클릭 고리 시스템을 나타낸다.
  9. 제 1항에 있어서, R1 및 R2가 함께 하기로부터 선택된 비방향족 고리에 결합된 임의로 치환된 모노시클릭 또는 폴리시클릭 방향족 또는 비방향족 고리 또는 방향족 고리를 나타내는 화합물:
    Figure 112006020511559-PCT00104
    상기 식에서,
    R3 및 R4는 같거나 다른 것으로서 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬이고;
    R5 및 R6은 같거나 서로 다른 것으로서 독립적으로 수소; 또는 알킬, 시클로알킬 및 아릴로부터 선택된 임의로 치환된 기이거나; 또는 R5 및 R6은 함께 5- 또는 6-원 포화 시클릭 고리 시스템을 나타낸다.
  10. 제 1항에 있어서, 하기와 같이 정의되는 화합물:
    R1은 -OSO2CH3, 할로겐, 알킬, 치환체가 알킬 또는 할로겐으로부터 선택되는 임의로 치환된 페닐이고;
    R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 같거나 서로 다르고 독립적으로 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필이고;
    Ar은 치환체가 알킬인 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
    X, Y 및 Z는 독립적으로 산소를 나타내고;
    n 및 p는 독립적으로 0 또는 1이다.
  11. 제 1항에 있어서, 하기와 같이 정의되는 화합물:
    R1은 치환체가 할로겐인 임의로 치환된 페닐이고;
    R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 같거나 서로 다르고 독립적으로 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필이고;
    Ar은 치환체가 알킬인 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
    X, Y 및 Z는 독립적으로 산소를 나타내고;
    n 및 p는 독립적으로 0 또는 1이다.
  12. 제 1항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화학식(I)의 화합물:
    Figure 112006020511559-PCT00105
    Figure 112006020511559-PCT00106
    Figure 112006020511559-PCT00107
  13. 제 1항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화학식(I)의 화합물:
    Figure 112006020511559-PCT00108
    Figure 112006020511559-PCT00109
  14. 제 1항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화학식(I)의 화합물:
    Figure 112006020511559-PCT00110
    Figure 112006020511559-PCT00111
  15. 제 1항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화학식(I)의 화합물:
    Figure 112006020511559-PCT00112
    Figure 112006020511559-PCT00113
  16. 제 1항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화학식(I)의 화합물:
    Figure 112006020511559-PCT00114
  17. 제 1항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화학식(I)의 화합물:
    Figure 112006020511559-PCT00115
  18. 제 1항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화학식(I)의 화합물:
    Figure 112006020511559-PCT00116
  19. 제 1항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화학식(I)의 화합물:
    Figure 112006020511559-PCT00117
  20. 제 1항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화학식(I)의 화합물:
    Figure 112006020511559-PCT00118
    Figure 112006020511559-PCT00119
  21. 제 1항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화학식(I)의 화합물:
    Figure 112006020511559-PCT00120
  22. 제 1항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화학식(I)의 화합물:
    Figure 112006020511559-PCT00121
  23. 제 1항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화학식(I)의 화합물:
    Figure 112006020511559-PCT00122
  24. 제 1항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화학식(I)의 화합물:
    Figure 112006020511559-PCT00123
  25. 제 1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화학식(I)의 화합물:
    Figure 112006020511559-PCT00124
  26. 제 1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화학식(I)의 화합물:
    Figure 112006020511559-PCT00125
  27. 제 1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화학식(I)의 화합물:
    Figure 112006020511559-PCT00126
  28. 제 1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화학식(I)의 화합물:
    Figure 112006020511559-PCT00127
  29. 제 1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화학식(I)의 화합물:
    Figure 112006020511559-PCT00128
  30. 제 1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화학식(I)의 화합물:
    Figure 112006020511559-PCT00129
  31. 제 1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화학식(I)의 화합물:
    Figure 112006020511559-PCT00130
  32. 제 1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화학식(I)의 화합물:
    Figure 112006020511559-PCT00131
  33. 제 1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화학식(I)의 화합물:
    Figure 112006020511559-PCT00132
  34. 제 1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화학식(I)의 화합물:
    Figure 112006020511559-PCT00133
  35. 제 1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화학식(I)의 화합물:
    Figure 112006020511559-PCT00134
  36. 제 1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화학식(I)의 화합물:
    Figure 112006020511559-PCT00135
  37. 하기 공정(a) 내지 (e)를 포함하는 하기 화학식(I)을 갖는 화합물의 제조 방법:
    Figure 112006020511559-PCT00136
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 같거나 다른 것으로서 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, 히드록시; 또는 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 시클로알콕시, 아릴, 아르알킬, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 아릴옥시, 아르알콕시, 알킬카르보닐옥시, 알콕시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 아르알콕시카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클일, 헤테로아르알콕시, 헤테로아릴옥시, 플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc), 플루오레닐메톡시카르보닐아미노(N-Fmoc), -OSO2R8, -OCONR8R9, NR8COOR9, -NR8COR9, -NR8R9, -NR8SO2R9, -NR8CONR9R10, -NR8CSNR8R9, -SO2R8, -SOR8, -SR8, -SO2NR8R9, -SO2OR8, -CONR8R9, -COOR9 및 -COR9로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고, 여기서 R8, R9 및 R10은 같거나 서로 다르며 독립적으로 수소; 알킬, 아릴, 아르알킬, 아릴옥시 및 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 기이고; 또는
    R1 및 R2는 함께 모노시클릭 또는 다중 시클릭 방향족 또는 비방향족 고리;또는 N, S 또는 O로부터 선택된 1∼3의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고, 비치환되거나 또는 동일 또는 상이한 1∼4의 치환체를 가질 수 있는 비방향족 고리에 결합된 방향족 고리이고;
    R3 및 R4는 같거나 다른 것으로서 독립적으로 수소, 할로겐; 알킬, 시클로알킬, 알카노일, 아릴, 아로일, 아르알킬 또는 아르알카노일기로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
    n 및 p는 각각 0∼6이고;
    X는 O, S 또는 NR이고, 여기서 R은 수소; 또는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 알카노일 또는 아로일로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
    Ar은 임의로 치환된 단일 또는 결합된 방향족, 헤테로방향족 또는 헤테로시클릭 기이고;
    Z는 O, S 또는 NR이고, 여기서 R은 상기에서 정의한 바와 같고;
    R5, R6 및 R7은 같거나 다른 것으로서 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐; 또는 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클일 및 헤테로아르알킬 기로부터 선택된 임의로 치환된 기이고; R5 및 R6은 함께 O, S 또는 N으로부터 선택된 1 또는 2의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5- 또는 6-원 시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    Y는 O 또는 NR11이고, 여기서 R11은 수소; 알킬, 아릴, 아르알킬, 알카노일, 아로일, 아르알카노일, 헤테로시클일 및 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
    R7 및 R11은 함께 O, S 및 N으로부터 선택된 1 또는 2의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5- 또는 6-원 시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    '----'는 결합 또는 비 결합이고;
    R1 및 R2에 의해 형성된 결합 고리가 치환될 때, 치환체는 (C1-C10)알킬, 할로겐, 히드록시, 할로(C1-C10)알킬, 니트로, 아미노, 시아노, 옥소 또는 티옥소로부터 선택되고;
    R1 및 R2가 치환될 때, 치환체는 할로겐, 히드록시, 니트로, 아미노, 옥소, 티옥소; 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 알킬술파닐, 알킬술포닐옥시, 알킬술피닐옥시 또는 알킬술파닐옥시로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
    R, R3, R4 및 R11이 치환될 때, 치환체는 할로겐, 니트로, 아미노, 히드록시, 알킬, 옥소 또는 아르알킬로부터 선택되고;
    R5, R6 및 R7이 치환될 때, 치환체는 할로겐, 히드록시, 니트로, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 아르알콕시알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 아미노로부터 선택되고;
    R5 및 R6에 의해 형성된 시클릭 고리가 치환될 때, 치환체는 알킬, 할로겐, 히드록시, 할로알킬, 니트로, 아미노, 시아노, 옥소 또는 티옥소로부터 선택되고;
    R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 , R9, R10 및 R11에 대해 정의한 기들은 비치환되거나 동일 또는 상이한 1∼4 치환체를 갖고;
    공정(a):
    (i) 트리에틸포스포노 아세테이트, 트리메틸포스포노 아세테이트, Ph3P+-CH2 --CO2Et로부터 선택된 포스포노 아세테이트 화합물을 사용함으로써 하기 화학식(Ia)의 화합물을, Witting-Horner 반응법으로, 수소화나트륨, 칼륨 3급 부톡시드, 수산화칼륨, 나트륨 메톡시드 또는 나트륨 에톡시드로부터 선택된 염기 존재 하에서, 알코올, 이를테면 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 테트라하이드로푸란, 에테르, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 용매 중에서, 0∼10℃에서 10∼24 시간 동안 반응시켜 하기 화학식(Ib)의 화합물을 얻고:
    Figure 112006020511559-PCT00137
    Figure 112006020511559-PCT00138
    상기 식에서, Hal이 브롬 또는 요오드로부터 선택된 할로겐 원자이고, R2가 수소이고, R3 및 R4가 본 청구항의 화학식(I)에서 정의한 바와 같고;
    (ii) Pd(PPh3)4, PdCl2, Pd(dba)2과 같은 팔라듐 촉매와 함께 아릴 붕산을 사용함으로써 테트라하이드로푸란, 디옥산, 아세토니트릴, 디메틸에테르, 디에틸에테 르, 디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 용매 중에서 용매의 환류 온도에서 15∼28 시간 동안 스즈키(Suzuki) 커플링 반응법으로, 화학식(Ib)의 화합물을 하기 화학식(Ic)의 화합물로 전환하고:
    Figure 112006020511559-PCT00139
    상기 식에서, R1이 아릴기이고, R2가 수소 원자이고, R3 및 R4가 본 청구항의 화학식(I)에서 정의한 바와 같고;
    한편, 트리에틸 포스포노 아세테이트, 트리메틸 포스포노 아세테이트 또는 Ph3P+-CH2 --CO2Et로부터 선택된 치환된 포스폰 아세테이트 화합물을 사용함으로써 하기 화학식(Ia')의 화합물로부터 화학식(Ic)의 화합물을 제조하고:
    Figure 112006020511559-PCT00140
    상기 식에서, R1, R2 및 R3는 본 청구항의 화학식(I)에서 정의한 바와 같고;
    (iii) 디이소부틸 알루미늄 수소화물(DIBAL-H), 수소화 알루미늄(A1H3) 또는 리튬 알루미늄(LAH)으로부터 선택된 환원제의 존재 하에 톨루엔, 테트라하이드로푸 란(THF), 에테르, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 용매 중에서 -90 내지 -25℃에서 0.5∼2 시간 동안 화학식(Ic)의 화합물을 하기 화학식(Id)의 화합물로 환원하고:
    Figure 112006020511559-PCT00141
    상기 식에서, R1이 아릴기이고, R2가 수소 원자이고, R3 및 R4가 본 청구항의 화학식(I)에서 정의한 바와 같고; 여기서, 반응 온도와 반응 시간은 A1H3 존재 하에서 감소될 수 있고;
    (iv) 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 벤젠 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 용매 중에서, 20∼40℃에서 40∼80 시간 동안 PPh3, DIAD 또는 DEAD를 사용함으로써 화학식(Id)의 화합물을 하기 화학식(Ie)의 화합물과 커플링 반응하여 화학식(I)(여기서 p는 1이고, Y는 O 또는 S이고, R7은 수소 원자를 제외하고 본 청구항의 화학식(I)에서 정의한 바와 같고, 그리고 모든 부호는 본 청구항의 화학식(I)에서 정의한 바와 같음)의 화합물을 얻고:
    Figure 112006020511559-PCT00142
    상기 식에서, p는 1이고, Y는 O 또는 S이고, R5 및 R6이 본 청구항의 화학식 (I)에서 정의한 바와 같고, R7은 수소 원자를 제외하고 본 청구항의 화학식(I)에서 정의한 바와 같고;
    (v) 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨으로부터 선택되는 염기 존재 하에서, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 또는 그들의 혼합물로부터 선택되는 알코올, 물, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 에테르 등 또는 그들의 혼합물로부터 선택되는 용매 중에서, 30∼80℃에서 2∼24 시간 동안 화학식(I)의 화합물(여기서 R7은 수소 원자이고, Y는 O 또는 S이고, p는 1이고 및 기타 모든 부호는 본 청구항의 화학식(I)에서 정의한 바와 같음)을 가수분해하여 화학식(I)의 화합물(여기서 R7은 수소를 제외하고 본 청구항의 화학식(I)에서 정의한 바와 같고, Y는 0 또는 S이고, p는 1이고, 기타 모든 부호는 본 청구항의 화학식(I)에서 정의한 바와 같고)을 얻고;
    (vi) 화학식 NHR7R11의 아민(여기서 R7 및 Rll은 본 청구항의 화학식(I)에서 정의한 바와 같음)과 반응시킴으로써 화학식(I)의 화합물(여기서 Z는 O 또는 S이고, p는 1이고, 그리고 R7은 수소 또는 알킬기임)을 화학식(I)의 화합물(여기서 Y는 NRll임)로 전환하여 화학식(I)의 화합물(여기서 Y는 NRll이고 및 모든 부호는 본 청구항의 화학식(I)에서 정의한 바와 같음)을 얻고; 한편, 화학식(I)의 화합물(여기서 YR7은 OH)은 옥살일 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드의 화합물과 반응시킨 후 , 일반식 NHR7R11(여기서 R7 및 R11은 본 청구항의 화학식(I)에서 정의한 바와 같음)의 아민으로 처리함으로써 산 할로겐화물(바람직하게는, YR7= Cl)로 전환될 수 있고; 한편, 혼합된 무수물은 아세틸 클로라이드, 아세틸 브로마이드, 피발로일 클로라이드 또는 디클로로벤조일 클로라이드로부터 선택된 산 할로겐화물로 처리함으로써 화학식(I)의 화합물(여기서 YR7은 OH이고, 기타 모든 부호는 본 청구항의 화학식(I)에서 정의한 바와 같음)로부터 제조될 수 있고; 반응은 피리딘, 트리에틸아민 또는 디이소프로필 에틸아민의 존재 하에서 실시될 수 있고; DCC/DMAP, DCC/HOBt, EDCI/HOBt, DIC/HOBt, 에틸클로로포르메이트, 이소부틸클로로포르메이트로부터 선택된 커플링제가 산을 활성화시키기 위해서 사용될 수 있고; 반응은 CHC13 또는 CH2C12과 같은 할로겐화 탄화수소; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 이들의 혼합물과 같은 탄화수소의 존재 하에서 -40∼40 ℃에서 실시될 수 있고; 상기한 화합물을 커플링 함으로써 얻어진 산 할로겐화물 또는 혼합된 무수물 또는 활성화된 산은 화학식 NHR7Rl1의 아민(여기서 R7 및 Rll은 본 청구항의 화학식(I)에서 정의한 바와 같음)로 더 처리되어 화학식(I)의 화합물(여기서 Y는 NR11이고, 기타 모든 부호는 본 청구항의 화학식(I)에서 정의한 바와 같음)을 얻고;
    공정(b):
    THF, DMF, DMSO, DME, 톨루엔, 벤젠, 크실렌 또는 그들의 혼합물로부터 선택 된 용매 중에서, K2CO3, Na2CO3, NaNH2, n-BuLi, NaH, KH, 트리에틸아민, 콜리딘, 루티딘 또는 그들의 혼합물과 같은 유기 염기의 존재 하에서, 임의로는 질소, 헬륨 또는 아르곤의 불활성 가스 분위기에서, 0∼120℃에서 1∼72 시간 동안 하기 화학식(IIa)의 화합물과 하기 화학식(IIb)의 화합물과 반응하고:
    Figure 112006020511559-PCT00143
    Figure 112006020511559-PCT00144
    상기 식에서, Ll은 히드록시, 할로겐 원자, p-톨루엔술포네이트, 메탄술포네이트 또는 트리플루오로메탄술포네이트로부터 선택된 이탈기이고, 기타 모든 부호는 본 청구항의 화학식(I)에서 정의한 바와 같고;
    공정(c):
    THF, DMF, DMSO, DME 또는 그들의 혼합물로부터 선택된 용매 중에서, 임의로는 질소, 헬륨 또는 아르곤의 불활성 가스 분위기에서. K2CO3, Na2CO3, NaH, KH, 트리에틸 아민 또는 그들의 혼합물로부터 선택된 염기 존재 하에서, 0∼120℃에서 1∼72 시간 동안 하기 화학식(IIc)의 화합물과 화학식(IId)의 화합물과 반응하고:
    Figure 112006020511559-PCT00145
    Figure 112006020511559-PCT00146
    상기 식에서, L1는 히드록시, 할로겐 원자, p-톨루엔술포네이트, 메탄술포네이트 또는 트리플루오로메탄술포네이트로부터 선택된 이탈기이고, 기타 모든 부호는 본 청구항의 화학식(I)에서 정의한 바와 같고;
    공정(d):
    염기 또는 산의 존재 하에서(염기 또는 산의 선택은 중요하지 않고, 니트릴을 산으로 가수분해하는 데 일반적으로 사용되는 어떠한 염기, 이를테면 수산화나트륨(NaOH) 또는 수산화칼륨(KOH)과 같은 금속 수산화물이 수성 용매 중에서 이용될 수 있거나, 또는 니트릴을 에스테르로 가수분해하는 데 일반적으로 사용되는 어떠한 산, 이를테면 무수 염산도 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 등과 같은 알코올의 과량 중에서 이용될 수 있음), 0℃∼150℃에서 0.25∼48 시간 동안 하기 화학식(IIe)의 화합물을 화학식(I)의 화합물(여기서 YR7은 OH이고, 기타 모든 부호는 본 청구항의 화학식(I)에서 정의한 바와 같음)로 전환하고:
    Figure 112006020511559-PCT00147
    상기 식에서, 모든 부호는 본 청구항의 화학식(I)에서 정의한 바와 같고;
    공정(e):
    (i) 트리에틸아민, Na2C03 또는 K2CO3로부터 선택된 염기와 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 클로로포름, 디메틸에테르, 디에틸에테르, 디옥산, 벤젠, 톨루 엔 또는 그들의 혼합물로부터 선택된 용매 중에서 0 ℃ 내지 실온에서 8∼20 시간 동안 TBDMS-Hal, (CH3)3Si-Hal 또는 Ph3C-Hal(Hal은 할로겐 원자임)과 반응시킴으로써 하기 화학식(IIIa)의 화합물을 하기 화학식(IIIb)의 화합물로 전환하고:
    Figure 112006020511559-PCT00148
    Figure 112006020511559-PCT00149
    상기 식에서, p 및 Ar은 본 청구항의 화학식(I)에서 정의한 바와 같고:
    (ii) 용매로서 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 알코올 존재 하에서 실온에서 1∼4 시간 동안 NaBH4를 사용함으로써 화학식(IIIb)의 화합물을 하기 화학식(IIIc)의 화합물로 전환하고:
    Figure 112006020511559-PCT00150
    (iii) PPh3 및 C(Hal)4(여기서 Hal은 할로겐 원자임)의 존재 하에서, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 클로로포름, 디메틸에테르, 디에틸에테르, 디옥산, 벤젠, 톨루엔 또는 그들의 혼합물로부터 선택되는 용매 중에서 실온에서 0.5∼2 시간 동안 화학식(IIIc)의 화합물을 하기 화학식(IIId)의 화합물로 전환하고:
    Figure 112006020511559-PCT00151
    (iv) NaH, KH, 나트륨 아미드 또는 칼륨 3급 부톡시드로부터 선택된 염기의 존재 하에서 그리고 DMSO, THF, 톨루엔, 벤젠 또는 그들의 혼합물로부터 선택된 용 매 중에서 50∼90 ℃에서 8∼15 시간 동안 화학식(IIId)의 화합물을 하기 화학식(IIIe)의 화합물과 반응하여 하기 화학식(IIIf)의 화합물을 얻고:
    Figure 112006020511559-PCT00152
    Figure 112006020511559-PCT00153
    상기 식에서, 모든 부호는 본 청구항의 화학식(I)에서 정의한 바와 같고;
    (v) 물, THF, 디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 메탄올, 에탄올 또는 그들의 혼합물로부터 선택된 용매의 존재 하에서 20∼40℃에서 1∼6 시간 동안 테트라부틸암모늄플루오라이드(TBAF)를 사용함으로써 화학식(IIIf)의 화합물을 탈보호하여 하기 화학식(IIIg)의 화합물을 얻고;
    Figure 112006020511559-PCT00154
    상기 식에서, 모든 부호는 본 청구항의 화학식(I)에서 정의한 바와 같고;
    (vi) 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 벤젠 또는 이들의 혼합쿨로부터 선택된 용매의 존재 하에서 20∼40℃에서 40∼80 시간 동안 PPh3, 디이소프로필 아자디카르복실레이트(DIAD) 또는 디에틸 아자디카르복실레이트(DEAD)를 사용함으로써 화학식(IIIg)의 화합물을 하기 화학식(IIIh)와 반응하여 화학식(I)의 화합물(여기서 Y는 O 또는 S이고, R7는 수소를 제외하고 본 청구항의 화학식(I)에서 정의한 바와 같음) 로 전환하고:
    Figure 112006020511559-PCT00155
    상기 식에서, 모든 부호는 본 청구항의 화학식(I)에서 정의한 바와 같고;
    (vii) 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨으로부터 선택된 염기의 존재 하에서, 그리고 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 또는 그들의 혼합물로부터 선택된 알코올, 물, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 에테르 또는 그들의 혼합물로부터 선택된 용매 중에서 30∼80℃에서 2∼24 시간 동안 종래의 방법에 의해 가수분해 함으로써 화학식(I)의 화합물(여기서 R7은 수소를 제외하고 본 청구항의 화학식(I)에서 정의한 바와 같고, Y는 O 또는 S이고, p는 1이고, 기타 모든 부호는 본 청구항의 화학식(I)에서 정의한 바와 같음)로부터 화학식(I)의 화합물(여기서 R7은 수소 원자이고, Y는 O 또는 S이고, p는 1이고, 기타 모든 부호는 본 청구항의 화학식(I)에서 정의한 바와 같음)을 얻음.
  38. S(+)-α-메틸벤질아민, R(-)-α-메틸벤질아민, S(+)-리신, R(-)-리신, S (+)-N-메틸-D-글루카민, R(-)-N-메틸-D-글루카민, R(-)-페닐 글리시놀, S(+)-페닐 글리시놀, S(+)-브루신, R(-)-브루신, 신코나 알칼로이드 및 그 유도체로부터 선택된 키랄 염기를 사용함으로써 하기 화학식(I)을 갖는 화합물을 분해하여 하기 화학 식(Ii) 및 (Iii)의 순수한 화합물의 제조 방법:
    Figure 112006020511559-PCT00156
    Figure 112006020511559-PCT00157
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 같거나 다른 것으로서 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, 히드록시; 또는 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 시클로알콕시, 아릴, 아르알킬, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 아릴옥시, 아르알콕시, 알킬카르보닐옥시, 알콕시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 아르알콕시카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클일, 헤테로아르알콕시, 헤테로아릴옥시, 플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc), 플루오레닐메톡시카르보닐아미노(N-Fmoc), -OSO2R8, -OCONR8R9, NR8COOR9, -NR8COR9, -NR8R9, -NR8SO2R9, -NR8CONR9R10, -NR8CSNR8R9, -SO2R8, -SOR8, -SR8, -SO2NR8R9, -SO2OR8, -CONR8R9, -COOR9 및 -COR9로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고, 여기서 R8, R9 및 R10은 같거나 서로 다르며 독립적으로 수소; 알킬, 아릴, 아르알킬, 아릴옥시 및 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 기이고; 또는
    R1 및 R2는 함께 모노시클릭 또는 다중 시클릭 방향족 또는 비방향족 고리;또는 N, S 또는 O로부터 선택된 1∼3의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고, 비치환되거나 또는 동일 또는 상이한 1∼4의 치환체를 가질 수 있는 비방향족 고리에 결합된 방향족 고리이고;
    R3 및 R4는 같거나 다른 것으로서 독립적으로 수소, 할로겐; 알킬, 시클로알킬, 알카노일, 아릴, 아로일, 아르알킬 또는 아르알카노일기이고;
    n 및 p는 각각 0∼6이고;
    X는 O, S 또는 NR이고, 여기서 R은 수소; 또는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 알카노일 또는 아로일로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
    Ar은 임의로 치환된 단일 또는 결합된 방향족, 헤테로방향족 또는 헤테로시클릭 고리이고;
    Z는 O, S 또는 NR이고, 여기서 R은 상기에서 정의한 바와 같고;
    R5, R6 및 R7은 같거나 다른 것으로서 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐; 또는 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클일 및 헤테로아르알킬 기로부터 선택된 임의로 치환된 기이고; R5 및 R6은 함께 O, S 또는 N으로부터 선택된 1 또는 2의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5- 또는 6-원 시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    Y는 O 또는 NR11이고, 여기서 R11은 수소; 알킬, 아릴, 아르알킬, 알카노일, 아로일, 아르알카노일, 헤테로시클일 및 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
    R7 및 R11은 함께 O, S 및 N으로부터 선택된 1 또는 2의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5- 또는 6-원 시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    '----'는 결합 또는 비 결합이고;
    R1 및 R2에 의해 형성된 결합 고리가 치환될 때, 치환체는 (C1-C10)알킬, 할로겐, 히드록시, 할로(C1-C10)알킬, 니트로, 아미노, 시아노, 옥소 또는 티옥소로부터 선택되고;
    R1 및 R2가 치환될 때, 치환체는 할로겐, 히드록시, 니트로, 아미노, 옥소, 티옥소; 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 알킬술파닐, 알킬술포닐옥시, 알킬술피닐옥시 또는 알킬술파닐옥시로부터 선택된 임의로 치환된 기이고; 치환체는 할로겐, 히드록실, 니트로, 아미노, 시아노 또는 알 킬로부터 선택되고;
    R, R3, R4 및 R11이 치환될 때, 치환체는 할로겐, 니트로, 아미노, 히드록시, 알킬, 옥소 또는 아르알킬로부터 선택되고;
    R5, R6 및 R7이 치환될 때, 치환체는 할로겐, 히드록시, 니트로, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 아르알콕시알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 아미노로부터 선택되고;
    R5 및 R6에 의해 형성된 시클릭 고리가 치환될 때, 치환체는 알킬, 할로겐, 히드록시, 할로알킬, 니트로, 아미노, 시아노, 옥소 또는 티옥소로부터 선택되고;
    R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 , R9, R10 및 R11에 대해 정의한 기들은 비치환되거나 동일 또는 상이한 1∼4 치환체를 갖는다.
  39. 제 38항에 있어서, 키랄 염기가 S(+)-페놀글리세놀 또는 R(-)-페놀글리세놀인 방법.
  40. 제 1항에서 정의된 하기 화학식(I)의 화합물, 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 용매를 포함하는 의약 조성물:
    Figure 112006020511559-PCT00158
  41. 제 40항에 있어서, 화합물이 하기 화학식을 갖는 의약 조성물:
    Figure 112006020511559-PCT00159
  42. 제 40항에 있어서, 화합물이 하기 화학식을 갖는 의약 조성물:
    Figure 112006020511559-PCT00160
  43. 제 40항에 있어서, 화합물이 하기 화학식을 갖는 의약 조성물:
    Figure 112006020511559-PCT00161
  44. 제 40항에 있어서, 화합물이 하기 화학식을 갖는 의약 조성물:
    Figure 112006020511559-PCT00162
  45. 제 40항에 있어서, 화합물이 하기 화학식을 갖는 의약 조성물:
    Figure 112006020511559-PCT00163
  46. 제 40항에 있어서, 화합물이 하기 화학식을 갖는 의약 조성물:
    Figure 112006020511559-PCT00164
  47. 제 40항에 있어서, 화합물이 하기 화학식을 갖는 의약 조성물:
    Figure 112006020511559-PCT00165
  48. 제 40항에 있어서, 화합물이 하기 화학식을 갖는 의약 조성물:
    Figure 112006020511559-PCT00166
  49. 제 40항에 있어서, 화합물이 하기 화학식을 갖는 의약 조성물:
    Figure 112006020511559-PCT00167
  50. 제 40항에 있어서, 화합물이 하기 화학식을 갖는 의약 조성물:
    Figure 112006020511559-PCT00168
  51. 제 40항에 있어서, 화합물이 하기 화학식을 갖는 의약 조성물:
    Figure 112006020511559-PCT00169
  52. 제 40항에 있어서, 화합물이 하기 화학식을 갖는 의약 조성물:
    Figure 112006020511559-PCT00170
  53. 제 40항에 있어서, 정제, 캡슐, 분말, 시럽, 용액 또는 현탁액의 형태를 갖는 의약 조성물.
  54. 제 1항에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 제 40항에 따른 의약조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 불량지혈증을 치료 및/또는 예방하는 방법.
  55. 제 1항에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 제 40항에 따른 의약조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 인슐린 저항 또는 손상된 글루코스 내성에 의해 야기되는 당뇨병을 치료 및/또는 예방하는 방법.
  56. 불량지혈증을 치료 및/또는 예방하기 위한, 제 1항에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 제 40항에 따른 의약 조성물의 용도.
  57. 인슐린 저항 또는 손상된 글루코스 내성에 의해 야기되는 당뇨병을 치료 및/또는 예방하기 위한, 제 1항에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 제 40항에 따른 의약 조성물의 용도.
  58. 제 1항에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 제 40항에 따른 의약조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 불량지혈증에 의해 야기되는 당뇨병을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약.
  59. 제 1항에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 제 40항에 따른 의약조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 인슐린 저항 또는 손상된 글루코스 내성에 의해 야 기되는 당뇨병을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약.
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