CN101094835B - 二酰胺衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新颖的式(I)的二酰胺衍生物及其生理可接受盐，其中A、B、Rc、D和E如说明书和权利要求书所定义。这些化合物抑制凝固因子Xa并可用作药物。
Description
本发明涉及新颖的式(I)二酰胺衍生物
其中
A是-CONH-或-NHCO-；
B是任选被取代的苯基、任选被取代的杂芳基或者任选被取代的杂环基；
Rc是任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基或者任选被取代的杂环基，所述芳基、杂芳基或杂环基环的一个或两个碳原子任选地被羰基代替；
D是芳基，其任选地被一个、两个或三个独立选自氯、氟和溴的卤原子取代，或者杂芳基，其任选地被一个、两个或三个独立选自氯、氟和溴的卤原子取代；
E是E-1： 
E-2： 
或者E-3： 
R1和R2彼此独立地是氢、卤素、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、羟基、C1-6烷氧基、单取代的氨基-C1-6烷基、二取代的氨基-C1-6烷基、羟基C1-6烷基，或者
R1和R2一起构成＝O或者 
或者
R1和R2彼此键合与R1和R2所连接的碳原子一起构成任选被取代的杂环基；
R3和R4彼此独立地是氢、C1-6烷基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、单或二取代的氨基-羰基、任选被取代的芳基羰基、任选被取代的杂环基羰基、任选被取代的杂芳基羰基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、单或二取代的氨基-C1-6烷基、任选被取代的芳基C1-6烷基、任选被取代的杂环基C1-6烷基、任选被取代的杂芳基C1-6烷基、任选被取代的芳基C1-6烷氧基C1-6烷基、任选被取代的杂芳基C1-6烷氧基C1-6烷基、任选被取代的杂环基C1-6烷氧基C1-6烷基，或者
R3和R4彼此键合与R3和R4所连接的碳原子一起构成C3-7环烷基；
R5和R6彼此独立地是氢、C1-6烷基、氰基、C1-6烷氧基羰基、C2-6链烯氧基羰基、C2-6炔氧基羰基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、羧基、单-或二-C1-6烷基取代的氨基-羰基、氨基羰基、任选被取代的杂环基羰基、任选被取代的杂芳基羰基或者任选被取代的芳基羰基；
R7、R8、R9和R10彼此独立地是氢、C1-6烷基或者羟基；
R11和R12彼此独立地是氢、C1-6烷基或者C2-6链烯基；
及其可药用盐。
优选地，R3和R4彼此独立地是氢、C1-6烷基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、单或二取代的氨基-羰基、任选被取代的杂环基羰基、任选被取代的杂芳基羰基、芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、单或二取代的氨基-C1-6烷基、任选被取代的杂环基C1-6烷基、任选被取代的杂芳基C1-6烷基，或者
R3和R4彼此键合与R3和R4所连接的碳原子一起构成C3-7环烷基，；且
R5和R6彼此独立地是氢或者C1-6烷基。
更优选地，R3和R4彼此独立地是氢、C1-6烷基、羧基、C1-6烷氧基羰基、单或二取代的氨基-羰基、任选被取代的杂环基羰基、芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基 C1-6烷基、氨基C1-6烷基、单或二取代的氨基-C1-6烷基、任选被取代的杂环基C1-6烷基、任选被取代的杂芳基C1-6烷基，或者
R3和R4彼此键合与R3和R4所连接的碳原子一起构成C3-7环烷基。
进而，本发明涉及上述化合物的制造方法、含有这类化合物的药物制剂以及这些化合物生产药物制剂的用途。
式(I)化合物是活性化合物，它们抑制凝血因子Xa。这些化合物所以影响血液凝固。它们因此抑制血栓的形成，能够用于治疗和/或预防血栓形成疾患，尤其例如动脉与静脉血栓形成、深静脉血栓形成、外周动脉阻塞性疾病(PAOD)、不稳定型心绞痛、心肌梗塞、冠状动脉疾病、肺栓塞、由房颤引起的中风(脑血栓形成)、炎症和动脉硬化。它们潜在地有益于治疗与溶栓疗法和再狭窄有关的急性血管闭合，例如在经腔冠状血管成形术(PTCA)或者冠状或外周动脉的旁路移植之后和在长期血液透析患者的血管通路开放的维持中。本发明的Xa因子抑制剂可以与具有不同作用模式的抗凝剂或者与血小板聚集抑制剂或者与溶栓剂构成联合疗法的一部分。此外，这些化合物具有对于肿瘤细胞的效应，并预防转移。它们因此也能够用作抗肿瘤剂。
其他在结构上不与本发明化合物相关的Xa因子抑制剂以前已被提示过抑制血栓的形成和治疗相关疾病(WO 03/045912)。不过，仍然需要表现出改进了的药理性质的新颖Xa因子抑制剂，例如改进了的针对凝血因子Xa的选择性。
本发明提供新颖的式(I)化合物，它们是Xa因子抑制剂。本发明化合物意外地抑制凝血因子Xa，与本领域其他已知的化合物相比也表现改进了的药理性质。
除非另有说明，下列定义供阐述和限定各种用于描述本发明的术语的含义和范围。
术语“卤素”或“卤代”表示氟、氯、溴和碘，氟、氯和溴是优选的。
术语“C1-6烷基”单独或者与其他基团组合，表示具有一至六个碳原子的直链或支链一价烷基原子团。该术语进一步以如下原子团为例，例如甲 基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基。C1-4烷基是更优选的。
术语“C2-6炔基”单独或者与其他基团组合，表示包含叁键和2至6个碳原子的直链或支链烃残基，例如2-丙炔基。
术语“卤代C1-6烷基”表示被一个或多个相同或不同的卤原子取代的C1-6烷基，所述卤原子独立地选自由氯、氟和溴。
术语“氰基C1-6烷基”表示被一个或多个氰基取代的C1-6烷基，优选一个氰基。
术语“羟基C1-6烷基”表示被一个或多个羟基取代的C1-6烷基，优选一个或两个羟基。
术语“C3-7环烷基”单独或者与其他基团组合，表示三至七个环碳的饱和一价环状烃原子团，例如环丙基、环丁基、环己基。
术语“C1-6烷氧基”单独或者与其他基团组合，表示基团R’-O-，其中R’是C1-6烷基。
术语“C2-6链烯基”单独或者与其他基团组合，表示具有二至六个碳原子的、包含烯键的直链或支链烃残基，例如乙烯基、2-丙烯基。
术语“芳基”单独或者与其他基团组合，表示苯基或萘基，优选苯基。术语“任选被取代的芳基”表示上述芳基，它任选地被一至五个、优选一至三个独立选自的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷硫基、氨基、氨基C1-6烷基、单或二取代的氨基-C1-6烷基、硝基、氰基、酰基、氨基甲酰基、单或二取代的氨基、氨基羰基、单或二取代的氨基-羰基、氨基羰基C1-6烷氧基、单或二取代的氨基-羰基-C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、羧基、C1-6烷氧基羰基、芳基C1-6烷氧基、杂芳基C1-6烷氧基、杂环基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷氧基、氨基甲酰基C1-6烷氧基和羧基C1-6烷氧基，优选地选自：卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷硫基、氨基、单-C1-6烷基取代的氨基、二-C1-6烷基取代的氨基、氨基C1-6烷基、单-C1-6烷基取代的氨基-C1-6 烷基、二-C1-6烷基取代的氨基-C1-6烷基、硝基和氰基。
术语“杂环基”单独或者与其他基团组合，表示三至八个环原子的非芳族单环原子团，其中一个或两个环原子是选自N、O或S(O)n(其中n是整数0至2)的杂原子，其余环原子是C。杂环基的一个或两个环碳原子可以被羰基代替。术语“任选被取代的杂环基”表示上述杂环基，它任选地独立地被一个、两个或三个、优选一个或两个选自的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷硫基、氨基、氨基C1-6烷基、单或二取代的氨基-C1-6烷基、硝基、氰基、酰基、氨基甲酰基、单或二取代的氨基、氨基羰基、单或二取代的氨基-羰基、氨基羰基C1-6烷氧基、单或二取代的氨基-羰基-C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、羧基、C1-6烷氧基羰基、芳基C1-6烷氧基、杂芳基C1-6烷氧基、杂环基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷氧基、氨基甲酰基C1-6烷氧基和羧基C1-6烷氧基，优选地选自：卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷硫基、氨基、单-C1-6烷基取代的氨基、二-C1-6烷基取代的氨基、氨基C1-6烷基、单-C1-6烷基取代的氨基-C1-6烷基、二-C1-6烷基取代的氨基-C1-6烷基、硝基、氨基甲酰基、单或二取代的氨基-羰基、羟基-C1-6烷基、羧基、C1-6烷氧基羰基和氰基，更优选地选自：卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷硫基、氨基、单-C1-6烷基取代的氨基、二-C1-6烷基取代的氨基、氨基C1-6烷基、单-C1-6烷基取代的氨基-C1-6烷基、二-C1-6烷基取代的氨基-C1-6烷基、硝基和氰基。
术语“杂芳基”单独或者与其他基团组合，表示5至12个环原子的单环或二环原子团，其具有至少一个芳族环，含有一个、两个或三个选自N、O和S的环杂原子，其余环原子是C，不言而喻杂芳基原子团的连接点将位于芳族环上。杂芳基的一个或两个环碳原子可以被羰基代替。术语“任选被取代的杂芳基”表示上述杂芳基，它任选地独立地被一个、两个或三个、优选一个或两个选自的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷硫基、氨基、 氨基C1-6烷基、单或二取代的氨基-C1-6烷基、硝基、氰基、酰基、氨基甲酰基、单或二取代的氨基、氨基羰基、单或二取代的氨基-羰基、氨基羰基C1-6烷氧基、单或二取代的氨基-羰基-C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、羧基、C1-6烷氧基羰基、芳基C1-6烷氧基、杂芳基C1-6烷氧基、杂环基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷氧基、氨基甲酰基C1-6烷氧基和羧基C1-6烷氧基，优选地选自：卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷硫基、氨基、单-C1-6烷基取代的氨基、二-C1-6烷基取代的氨基、氨基C1-6烷基、单-C1-6烷基取代的氨基-C1-6烷基、二-C1-6烷基取代的氨基-C1-6烷基、硝基、氨基甲酰基、单或二取代的氨基-羰基、羟基-C1-6烷基、羧基、C1-6烷氧基羰基和氰基。
术语“任选被取代的苯基”表示苯基，其任选地被一至五个、优选一至三个独立选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷硫基、氨基、氨基C1-6烷基、单或二取代的氨基-C1-6烷基、硝基、氰基、酰基、氨基甲酰基、单或二取代的氨基、氨基羰基、单或二取代的氨基-羰基、氨基羰基C1-6烷氧基、单或二取代的氨基-羰基-C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、羧基、C1-6烷氧基羰基、芳基C1-6烷氧基、杂芳基C1-6烷氧基、杂环基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷氧基、氨基甲酰基C1-6烷氧基和羧基C1-6烷氧基，优选地选自：卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷硫基、氨基、单-C1-6烷基取代的氨基、二-C1-6烷基取代的氨基、氨基C1-6烷基、单-C1-6烷基取代的氨基-C1-6烷基、二-C1-6烷基取代的氨基-C1-6烷基、硝基和氰基。
术语“单取代的氨基”和“二取代的氨基”单独或者与其他基团组合，分别表示-NHR和-NRR’，其中R和R’独立地选自：羟基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基甲酰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷硫基、单-或二-C1-6烷基取代的氨基-磺酰基、单-或二-C1-6烷基取代的氨基-亚磺酰基、单-或二-C1-6烷基取代的氨基-硫基、单- 或二-C1-6烷基取代的氨基-C1-6烷基、单-或二-C1-6烷基取代的氨基羰基-C1-6烷基、酰基、卤代C1-6烷基羰基和C1-6烷氧基羰基，优选地选自：羟基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基甲酰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷硫基、单-或二-C1-6烷基取代的氨基-磺酰基、单-或二-C1-6烷基取代的氨基-亚磺酰基、单-或二-C1-6烷基取代的氨基-硫基、单-或二-C1-6烷基取代的氨基-C1-6烷基、单-或二-C1-6烷基取代的氨基羰基-C1-6烷基、酰基和C1-6烷氧基羰基，优选地选自：羟基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷硫基、单-或二-C1-6烷基取代的氨基-磺酰基、单-或二-C1-6烷基取代的氨基-亚磺酰基、单-或二-C1-6烷基取代的氨基-硫基、酰基和C1-6烷氧基羰基。
术语“酰基”单独或者与其他基团组合，表示-C(＝O)R，其中R是H或者C1-6烷基。
上文给出定义的化学基团的优选原子团是在实施例中具体例证的那些。
式(I)化合物能够生成可药用酸加成盐。这类可药用盐的实例是式(I)化合物与生理学上相容的无机酸或有机酸的盐，无机酸例如盐酸、硫酸、亚硫酸或磷酸，有机酸例如甲磺酸、对-甲苯磺酸、乙酸、乳酸、三氟乙酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸或者水杨酸。术语“可药用盐”表示这样的盐。其中存在COOH基团的式(I)化合物能够进一步与碱生成盐。这类盐的实例是碱金属、碱土金属和铵的盐，例如Na-、K-、Ca-和三甲基铵的盐。术语“可药用盐”也表示这样的盐。上述酸加成盐是优选的。
“离去基团”具有其在合成有机化学中常用的含义，也就是能够被亲核试剂置换的原子或基团，包括卤代基(例如氯代、溴代和碘代)、烷磺酰氧基、芳磺酰氧基、烷基羰基氧基(例如乙酰氧基)、芳基羰基氧基、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、芳氧基(例如2，4-二硝基苯氧基)、甲氧基、N，O-二甲基羟基氨基。
“对映体纯的”意味着对映体过量超过95％。
“任选的”或“任选地”意味着随后所述事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生的情形和不发生的情形。例如，“任选被烷基取代的芳基”意味着烷基可以但不必存在，该说明包括芳基被烷基取代的情形和芳基不被烷基取代的情形。
“可药用赋形剂”表示可用于制备药物组合物的赋形剂，它一般是安全、无毒的，在生物学或其他方面都不是不可取的，包括可兽医用和可人类药用赋形剂。用在说明书和权利要求书中的“可药用赋形剂”包括一种和一种以上这样的赋形剂。
具有相同分子式、但是在它们的原子键合属性或顺序或者它们的原子空间排列上不同的化合物被称为“异构体”。在它们的原子空间排列上不同的异构体被称为“立体异构体”。不是彼此镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，是彼此不可叠加镜像的那些被称为“对映体”。当化合物具有不对称中心时，例如，如果碳原子键合于四个不同的基团，那么一对对映体是可能的。对映体能够以其不对称中心的绝对构型为特征，根据Cahn、Ingold和Prelog的R-与S-顺序规则加以描述，或者根据分子绕偏振光平面旋转的方式被命名为右旋或左旋(也就是分别为(+)-或(-)-异构体)。手性化合物能够以个别的对映体或者其混合物存在。含有相等比例对映体的混合物被称为“外消旋混合物”。
其中E是E-1或E-2的式(I)化合物在属于环戊烷或环丙烷环的相邻碳原子上具有至少两个不对称中心。因而，它们能够以反式与顺式化合物的非立体异构混合物或者纯的反式化合物或纯的顺式化合物存在。而且，每种反式和顺式化合物能够以对映体混合物或者光学纯的化合物存在。其中E是E-3的本发明化合物能够具备一个或多个不对称中心。除非另有说明，说明书和权利要求书中特定化合物的说明或命名旨在包括个别的对映体及其混合物，无论外消旋与否。测定立体化学和分离立体异构体的方法是本领域熟知的(参见″Advanced Organic Chemistry″，4th edition J.March，John Wiley and Sons，New York，1992第4章的讨论)。
尽管上文描述了最广泛的本发明定义，不过某些式(I)化合物是优选的。
i)优选的本发明化合物是其中E是E-1的式(I)化合物。
当E是E-1时，D优选地是任选被一个选自氯和溴的卤原子取代的芳基或者任选被一个选自氯和溴的卤原子取代的杂芳基。更优选的卤原子是氯。D的芳基优选地是苯基。D的杂芳基优选地是5至12个环原子的单环或二环原子团，具有至少一个芳族环，含有一个或两个选自N和S的环杂原子，例如吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、四唑基、噻吩基、异噻唑基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基，更优选吡啶基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基或吲哚基，尤其苯基或吡啶基。
当E是E-1时，D进一步更优选地是氯苯基或氯吡啶基，尤其4-氯苯基或5-氯吡啶-2-基。4-氯苯基是尤其优选的。
当E是E-1时，B优选地是任选被取代的苯基或者任选被取代的杂芳基。B的杂芳基优选地是五个或六个环原子的单环原子团，具有一个或两个环氮原子，例如吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、吡咯基，尤其吡啶基。B更优选地是苯基或吡啶基，尤其苯基，任选地被一个或两个独立选自氯、氟和溴的卤原子取代。进一步更优选的B基团是被一个或两个氟取代的苯基，尤其一个氟。2-氟苯基是尤其优选的。
当E是E-1时，Rc优选地是芳基、杂芳基或杂环基，所述芳基、杂芳基或杂环基环的一个碳原子任选地被羰基代替，所述芳基、杂芳基或杂环基环任选地被羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、氨基C1-6烷基、单-C1-6烷基取代的氨基-C1-6烷基或者二-C1-6烷基取代的氨基-C1-6烷基取代，更优选地，Rc是芳基、杂芳基或杂环基，所述芳基、杂芳基或杂环基环的一个碳原子在B的邻位被羰基代替，所述芳基、杂芳基或杂环基环任选地被羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、氨基C1-6烷基、单-C1-6烷基取代的氨基-C1-6烷基或者二-C1-6烷基取代的氨基-C1-6烷基取代。Rc的芳基优选地是苯基。Rc的杂芳基优选地是五个或六个环原子的单环原子团，具有一个或两个环氮原子，例如吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、吡咯基，更优选吡啶基、咪唑基、吡嗪基， 尤其吡啶基。Rc的杂环基优选地是吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡喃基、四氢吡喃基、4，5-二氢-噁唑基、磺内酰氨基或者4，5-二氢-噻唑基，更优选吗啉基、哌啶基或磺内酰氨基。进一步优选的Rc基团是任选被C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的2-氧代-2H-吡啶-1-基，尤其2-氧代-2H-吡啶-1-基。
尤其优选的-B-Rc是2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基。
当E是E-1时，优选地，R1和R2彼此独立地是氢、羟基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基，或者R1和R2一起构成＝O或者 
或者R1和R2彼此键合与R1和R2所连接的碳原子一起构成任选被取代的杂环基。更优选地，R1和R2彼此独立地是氢、羟基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基，或者R1和R2一起构成 
其中R11和R12是氢，或者R1和R2彼此键合与R1和R2所连接的碳原子一起构成 尤其，R1和R2一起构成 
其中R11和R12是氢。
当E是E-1时，A优选地是-CONH-。
当E是E-1时，其中-B-Rc是2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基、D是4-氯苯基、A优选地是-CONH-的化合物是尤其优选的。
特别优选的这组化合物是：
(1S，2S)-4-亚甲基-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(1R，2S)-4-亚甲基-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(1S，2S，4S)-或(1S，2S，4R)-4-羟甲基-4-甲氧基-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(5S，6S)-螺[2.4]庚烷-5，6-二甲酸(4-氯-苯基)-酰胺[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺，
(1S，2S，4S)-4-氟-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代 -2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(1S，2S，4R)-4-羟基-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(1S，2S，4S)-4-羟基-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。
其他特别优选的这组化合物是：
(1S，2S，4S)-4-氟-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(1S，2S，4R)-4-氟-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(1S，2S，4R)-4-氟-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-苯基]-酰胺}，
((1S，2S，4R)-4-氟-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基]-酰胺})，
(1S，2S，4R)-4-氟-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基]-酰胺}。
ii)另一种优选的本发明化合物是其中E是E-2的式(I)化合物。
当E是E-2时，D优选地是任选被一个选自氯和溴的卤原子取代的芳基或者任选被一个选自氯和溴的卤原子取代的杂芳基。更优选的卤原子是氯。D的芳基优选地是苯基。D的杂芳基优选地是5至12个环原子的单环或二环原子团，具有至少一个芳族环，含有一个或两个选自N和S的环杂原子，例如吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、四唑基、噻吩基、异噻唑基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基，更优选吡啶基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基或吲哚基，尤其苯基或吡啶基。
当E是E-2时，D进一步更优选地是氯苯基或氯吡啶基，尤其4-氯苯基或5-氯-吡啶-2-基。4-氯苯基是尤其优选的。
当E是E-2时，B优选地是任选被取代的苯基或者任选被取代的杂芳 基。B的杂芳基优选地是五个或六个环原子的单环原子团，具有一个或两个环氮原子，例如吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、吡咯基，尤其吡啶基。B更优选地是苯基或吡啶基，尤其苯基，任选地被一个或两个独立选自氯、氟和溴的卤原子取代。进一步更优选的B基团是被一个或两个氟取代的苯基，尤其一个氟。2-氟苯基是尤其优选的。
当E是E-2时，Rc优选地是芳基、杂芳基或杂环基，所述芳基、杂芳基或杂环基环的一个碳原子任选地被羰基代替，所述芳基、杂芳基或杂环基环任选地被羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、氨基C1-6烷基、单-C1-6烷基取代的氨基-C1-6烷基、二-C1-6烷基取代的氨基-C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷氧基、单或二取代的氨基-羰基-C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、羧基、C1-6烷氧基羰基、芳基C1-6烷氧基、杂芳基C1-6烷氧基、杂环基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷氧基、氨基甲酰基C1-6烷氧基或者羧基C1-6烷氧基取代，优选地所述芳基、杂芳基或杂环基环任选地被羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、氨基C1-6烷基、单-C1-6烷基取代的氨基-C1-6烷基、二-C1-6烷基取代的氨基-C1-6烷基取代。更优选地，Rc是芳基、杂芳基或杂环基，所述芳基、杂芳基或杂环基环的一个碳原子在B的邻位被羰基代替，所述芳基、杂芳基或杂环基环任选地被羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、氨基C1-6烷基、单-C1-6烷基取代的氨基-C1-6烷基或者二-C1-6烷基取代的氨基-C1-6烷基取代。Rc的芳基优选地是苯基。Rc的杂芳基优选地是五个或六个环原子的单环原子团，具有一个或两个环氮原子，例如吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、吡咯基，更优选吡啶基、咪唑基、吡嗪基，尤其吡啶基。Rc的杂环基优选地是吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡喃基、四氢吡喃基、4，5-二氢-噁唑基、磺内酰氨基或者4，5-二氢-噻唑基，更优选吗啉基、哌啶基或者磺内酰氨基。进一步优选的Rc基团是任选被C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的2-氧代-2H-吡啶-1-基，尤其2-氧代-2H-吡啶-1-基。
尤其优选的-B-Rc是2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基。
当E是E-2时，A优选地是-CONH-。
当E是E-2时，优选地，R3和R4彼此独立地是氢、C1-6烷氧基羰基或者羟基C1-6烷基。
当E是E-2时，其中R4是单或二取代的氨基-羰基的化合物也是优选的。其中R4是二取代的氨基-羰基的化合物是更优选的。优选的R4的二取代的氨基-羰基是-C(O)-NRR’，其中R是C1-6烷基，尤其甲基，R’是羟基C1-6烷基，尤其2-羟基乙基。当R4是单或二取代的氨基-羰基时，R3优选地是氢。
当E是E-2时，其中R4是任选被取代的杂环基羰基或者任选被取代的杂芳基羰基的化合物也是优选的。其中R4是任选被取代的杂环基羰基的化合物是更优选的。“任选被取代的杂环基羰基”的杂芳基优选地含有氮原子作为环成员，羰基碳原子键合于杂环基的氮原子。优选的任选被取代的杂环基羰基例如是吗啉基、吡咯烷基、3-羟基吡咯烷基、哌啶基、3-羟基哌啶基、4-甲基哌嗪基、氮杂环丁烷基。当R4是任选被取代的杂环基羰基或者任选被取代的杂芳基羰基时，R3优选地是氢。
当E是E-2时，其中-B-Rc是2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基、D是4-氯苯基或5-氯-吡啶-2-基、A是-CONH-的化合物是优选的。
当E是E-2时，其中A是-CONH-、-B-Rc是2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基、D是4-氯苯基或5-氯-吡啶-2-基、R3是氢、R4是单或二取代的氨基-羰基、任选被取代的杂环基羰基或者任选被取代的杂芳基羰基的化合物是尤其优选的。R4更优选地是二取代的氨基-羰基或者任选被取代的杂环基羰基。优选的R4的二取代的氨基-羰基是-C(O)-NRR’，其中R是C1-6烷基，尤其甲基，R’是羟基C1-6烷基，尤其2-羟基乙基。优选的R4的任选被取代的杂环基羰基是含有氮原子作为环成员者，羰基碳原子键合于杂环基的氮原子，例如吗啉基、吡咯烷基、3-羟基吡咯烷基、哌啶基、3-羟基哌啶基、4-甲基哌嗪基、氮杂环丁烷基。
当E是E-2时，下列对映体形式的化合物是优选的，
其中A、B、Rc、D和R3-R5是如上所定义的。
A优选地是-CONH-，
-B-Rc优选地是2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基，
D优选地是4-氯苯基或5-氯-吡啶-2-基，R3优选地是氢，R4优选地是单或二取代的氨基-羰基、任选被取代的杂环基羰基或者任选被取代的杂芳基羰基。
特别优选的这组化合物是：
(1RS，2SR)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(1RS，2SR)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(1RS，2SR)-1-甲基-环丙烷-1，2-二甲酸2-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(1SR，2SR，3RS)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基-氨基甲酰基]-环丙烷甲酸乙酯，
(1RS，2SR)-1-甲基-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(1SR，2RS，3SR)-3-羟甲基-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(1SR，2SR，3RS)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸，
(1SR，2RS，3SR)-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(1SR，2RS，3SR)-3-(1-乙基-1-羟基-丙基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)- 酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(1RS，2SR，3RS)-3-(哌啶-1-羰基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(1RS，2SR，3SR)-环丙烷-1，2，3-三甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-二甲基酰胺3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(1RS，2SR，3SR)-环丙烷-1，2，3-三甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}2-[(2-羟基-乙基)-甲基-酰胺]，
(1SR，2RS，3SR)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸乙酯，
(1SR，2RS，3SR)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸，
(1S，2R，3S)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸乙酯，
(1S，2R，3S)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸，
(1RS，2SR，3SR)-3-(吗啉-4-羰基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(1R，2S，3S)-3-(吗啉-4-羰基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(1RS，2SR，3SR)-3-(3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(1SR，2SR，3RS)-环丙烷-1，2，3-三甲酸1-酰胺2-[(4-氯-苯基)-酰胺]3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(1RS，2SR，3SR)-环丙烷-1，2，3-三甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-酰胺]，
(1SR，2RS，3SR)-环丙烷-1，2，3-三甲酸1-(氨基甲酰基甲基-甲基-酰胺)2-[(4-氯-苯基)-酰胺]3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(1RS，2SR，3SR)-3-(氮杂环庚烷-1-羰基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)- 酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(1RS，2SR，3SR)-3-(3-氧代-哌嗪-1-羰基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(1RS，2SR，3SR)-3-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(1SR，2SR，3RS)-环丙烷-1，2，3-三甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}2-[(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺]，
(1RS，2SR，3SR)-环丙烷-1，2，3-三甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-二乙基酰胺3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(1RS，2SR，3SR)-3-(吡咯烷-1-羰基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(1RS，2SR，3SR)-3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(1SR，2SR，3RS)-环丙烷-1，2，3-三甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-乙基酰胺3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(1SR，2SR，3RS)-环丙烷-1，2，3-三甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(2，2-二氟-乙基)-酰胺]3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(1RS，2SR，3SR)-3-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(1RS，2SR，3SR)-3-(3-羟基-哌啶-1-羰基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(1RS，2SR，3SR)-环丙烷-1，2，3-三甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-酰胺]3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(1RS，2SR，3SR)-3-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(1RS，2SR，3SR)-3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(1RS，2SR，3SR)-环丙烷-1，2，3-三甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(2-二甲氨基- 乙基)-甲基-酰胺]3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(1RS，2SR，3RS)-3-(4-乙酰基-哌嗪-1-羰基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(1RS，2SR，3SR)-3-(4-二甲氨基-哌啶-1-羰基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(1RS，2SR，3SR)-3-(4-氨基甲酰基-哌啶-1-羰基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(1RS，2SR，3SR)-环丙烷-1，2，3-三甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-(二甲基氨基甲酰基甲基-甲基-酰胺)3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(1R，2S，3S)-环丙烷-1，2，3-三甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-二甲基酰胺3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(1R，2S，3S)-环丙烷-1，2，3-三甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}2-[(2-羟基-乙基)-甲基-酰胺]。
特别优选的这组化合物是：
(1S，2R，3S)-3-羟甲基-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(1S，2R，3S)-3-吡咯烷-1-基甲基-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺12-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(1S，2R，3S)-3-氰甲基-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(1S，2R，3S)-3-甲氧基甲基-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(1SR，2RS)-1-氰基-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(1SR，2RS)-1-羟甲基-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(1SR，2RS)-1-氰基-环丙烷-1，2-二甲酸2-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(1SR，2RS)-1-羟甲基-环丙烷-1，2-二甲酸2-[(4-氯-苯基)-酰胺]1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(1R，2S)-1-甲基-环丙烷-1，2-二甲酸2-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]1-{[2-氟-4-(2-氧代-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(1S，2R，3R)-3-羟甲基-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。
iii)另一种优选的本发明化合物是其中E是E-3的式(I)化合物。
当E是E-3时，D优选地是任选被一个选自氯和溴的卤原子取代的芳基或者任选被一个选自氯和溴的卤原子取代的杂芳基。更优选的卤原子是氯。D的芳基优选地是苯基。D的杂芳基优选地是5至12个环原子的单环或二环原子团，具有至少一个芳族环，含有一个或两个选自N和S的环杂原子，例如吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、四唑基、噻吩基、异噻唑基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基，更优选吡啶基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基或吲哚基，尤其苯基或吡啶基。
当E是E-3时，D进一步更优选地是氯苯基或氯吡啶基，尤其4-氯苯基或5-氯-吡啶-2-基。4-氯苯基是尤其优选的。
当E是E-3时，B优选地是任选被取代的苯基或者任选被取代的杂芳基。B的杂芳基优选地是五个或六个环原子的单环原子团，具有一个或两个环氮原子，例如吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、吡咯基，尤其吡啶基。B更优选地是苯基或吡啶基，尤其苯基，任选地被一个或两个独立选自氯、氟和溴的卤原子取代。进一步更优选的B基团是被一个或两个氟取代的苯基，尤其一个氟。2-氟苯基是尤其优选的。
当E是E-3时，Rc优选地是芳基、杂芳基或杂环基，所述芳基、杂芳基或杂环基环的一个碳原子任选地被羰基代替，所述芳基、杂芳基或杂环基环任选地被羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、氨基C1-6烷基、单-C1-6烷基取代的氨基-C1-6烷基或者二-C1-6烷基取代的氨基-C1-6烷基取代，更优选地，Rc是芳基、杂芳基或杂环基，所述芳基、杂芳基或 杂环基环的一个碳原子在B的邻位被羰基代替，所述芳基、杂芳基或杂环基环任选地被羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、氨基C1-6烷基、单-C1-6烷基取代的氨基-C1-6烷基或者二-C1-6烷基取代的氨基-C1-6烷基取代。Rc的芳基优选地是苯基。Rc的杂芳基优选地是五个或六个环原子的单环原子团，具有一个或两个环氮原子，例如吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、吡咯基，更优选吡啶基、咪唑基、吡嗪基，尤其吡啶基。Rc的杂环基优选地是吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡喃基、四氢吡喃基、4，5-二氢-噁唑基、磺内酰氨基或者4，5-二氢-噻唑基，更优选吗啉基、哌啶基或者磺内酰氨基。进一步优选的Rc是任选被C1-6烷基或者C1-6烷氧基取代的2-氧代-2H-吡啶-1-基，尤其2-氧代-2H-吡啶-1-基。
尤其优选的-B-Rc是2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基。
当E是E-3时，A优选地是-CONH-。
当E是E-3时，其中-B-Rc是2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基、D是4-氯苯基、A优选地是-CONH-的化合物是尤其优选的。
特别优选的这组化合物是：
N1-(4-氯-苯基)-N4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-琥珀酰胺，
N4-(4-氯-苯基)-N1-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-2，2-二甲基-琥珀酰胺，
(4-氯-苯基)-3，3-二甲基-4-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-4-氧代-丁酰胺，
(R)-N4-(4-氯-苯基)-N1-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-2-羟基-琥珀酰胺，
(4-氯-苯基)-[2-氟-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基]-2，2-二甲基-琥珀酰胺，
(S)-(4-氯-苯基)-[2-氟-4-(2-氧代-吡啶-1-基)-苯基]-2-羟基-2-甲基-琥珀酰胺，
(R)-N1-(4-氯-苯基)-N4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-2-羟基-琥珀酰胺，
(S)-N1-(4-氯-苯基)-N4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-2-羟基-琥珀酰胺，
(R)-(4-氯-苯基)-[2-氟-4-(2-氧代-吡啶-1-基)-苯基]-2-羟基-2-甲基-琥珀酰胺，
(S)-N4-(4-氯-苯基)-N1-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-2-羟基-琥珀酰胺。
本发明化合物能够借助例如下述一般合成方法加以制备。
一般合成方法
缩写：
BOP：苯并三唑基-N-氧基-三(二甲氨基)-鏻六氟磷酸酯
BOP-Cl：双-(2-氧代-3-噁唑烷基)-膦酰氯
CDI：羰基二咪唑
DCC：N，N’-二环己基碳二亚胺
DIC：N，N’-二异丙基碳二亚胺
DMA：N，N-二甲基乙酰胺
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
EDC：N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺盐酸盐
EEDQ：N-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉
HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸酯
HBTU：O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸酯
HOBt：N-羟基苯并三唑
MCPBA：间-氯过苯甲酸
NMP：N-甲基吡咯烷酮
PyBOP：苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷鏻六氟磷酸酯
PyBrOP：溴-三吡咯烷子基鏻六氟磷酸酯
TBTU：O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸酯
THF：四氢呋喃
1.环戊烷二酰胺衍生物(外消旋)的合成
a)关键中间体反式-与顺式-酮和环氧化物的合成
亚甲基-环戊烷-1，2-二甲酸二乙酯(可由B.M.Trost等人，J.Am.Chem.Soc.，105，2315，1983所述方法获得)的单皂化可以如下进行，将其溶于适合的溶剂，象MeOH、EtOH、THF、1，4-二噁烷、水或其混合物，和碱，象LiOH、NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3或Cs2CO3，优选MeOH和K2CO3。
将单酸溶于适合的溶剂，象二氯甲烷、DMF、乙腈、THF、NMP、DMA等，用酰胺偶联试剂活化，象EDC、DIC、DCC、CDI、TBTU、HBTU、EEDQ、HOBt、HATU、PyBOP、PyBrOP、BOP、BOP-Cl等，在碱的存在下，象NEt3、hünigs碱、N-甲基吗啉等，在-20℃至120℃下。通过加入一至二当量的胺D-NH2，在-20℃至120℃下反应0.5-120h后得到相应的单酰胺。或者，酸向相应酰氯或酸酐的转化作用借助于草酰氯、亚硫酰氯、异丁基氨甲酰氯或相关试剂，和碱，象NEt3、hünigs碱、N-甲基吗啉等，再与D-NH2(所有D-NH2都是商业上可获得的)反应，也得到相应的单酰胺。优选的条件涉及THF、EDC、HOBt和NEt3。
酯基团的皂化作用可以如上所述进行。如上所述可以使用Rc-B-NH2引入第二酰胺基团，优选的方法涉及异丁基氨甲酰氯作为活化剂，N-甲基吗啉作为碱，温度为-20至60℃。反式-与顺式-异构体可以借助二氧化硅色谱分离。
苯胺衍生物Rc-B-NH2的制备可以按照C.F.Bigge等人所述方法进行(专利申请WO 2003045912)。
烯烃向酮基团的转化借助于高碘酸盐裂解，这可以在标准条件下实现，使用OsO4和NaIO4，在溶剂中，象醇，例如MeOH和水，温度为0℃至70℃，优选20℃，时间为1h至20h。
烯烃的环氧化作用可以用氧化剂实现，例如过酸，例如MeCOOOH或MCPBA，在溶剂中，例如CH2Cl2，温度为0至50℃，优选20℃，得到差向异构体的混合物，可以借助二氧化硅色谱分离。
b)反式-和顺式-酮的修饰
方案中的G是如上所定义的单或二取代的氨基。
酮与HG(所有碱都是商业上可获得的)的还原性胺化可以用还原剂进行，例如NaBH4、LiBH4、Li(CN)BH3或者优选Na(CN)BH3，在溶剂中，例如醇，例如MeOH，或者醚，例如THF，和酸，例如HCl、H2SO4、H3PO4或者羧酸，优选CH3COOH，温度为-10至60℃，优选20℃，时间为1-40h。所得产物由新生成的立体中心的差向异构体的混合物组成。
借助胺与氯甲酸酯、硝基苯基甲酸酯或磺酰氯的反应可以进行酰化和磺酰化，反应在碱的存在下进行，例如NEt3或者优选N，N-二异丙基乙胺，在溶剂中，例如THF、CH2Cl2或者优选CH3CN，温度为-10至60℃，优选20℃，时间为1-40h。所得产物由G立体中心的差向异构体的混合物组成。
酮向醇的还原可以通过还原剂进行，例如Li(CN)BH3、Na(CN)BH3、LiBH4或者优选NaBH4，在溶剂中，例如MeOH或者优选THF，温度为-10至60℃，优选20℃，时间1-40h。所得产物由新生成的立体中心的差向异构体的混合物组成。
c)反式-环氧化物的修饰
方案中的G是如上所定义的单或二取代的氨基。R’3是氢或者C1-6烷基。
环氧化物与HG的环打开作用可以如下实现，在作为溶剂的醇中，例如MeOH、EtOH、PrOH等，优选EtOH，温度为20至120℃，时间1-40h。胺的磺酰化作用可以如上所述进行。所得产物由醇立体中心的差向异构体的混合物组成。
环氧化物与R’3OH、特别是R’3＝H的环打开作用可以如下进行，在无机酸的存在下，例如HCl、H2SO4、H3PO4，或者羧酸，例如CH3COOH，优选H2SO4，在溶剂混合物中，例如THF/水，温度为0至100℃，优选20℃，时间1至40h。就R’3＝C1-6烷基而言，反应可以在路易斯酸的存在下进行，例如BF3·OEt2，使用醇R’3OH作为溶剂，温度为0至100℃，优选20℃，时间1至40h。所得产物由醇立体中心的差向异构体的混合物组成。
环氧化物的环扩大作用可以用作为R’3OH的2-氯乙醇实现，如上所述在BF3·OEt2的存在下，继之以中间体氯醇的环化作用，使用KI作为活化剂，和强碱，例如LiOH、NaOH、KOH，优选NaOH，在CH3CN和水的溶剂混合物中，温度为50至150℃，在微波仪器中。所得产物由醚立体中心的差向异构体的混合物组成。
环氧化物的还原性环打开作用可以按照A.Heydari等人(Synthesis，10，1563，2004)所述进行，还原剂例如BH3或者优选BH3·NEt3，在助催化剂的存在下，例如LiClO4，以Et2O作为溶剂，温度为0至50℃，优选20℃， 时间1-40h。所得产物由醇立体中心的差向异构体的混合物组成。
d)酰胺基团的修饰
方案中的G是如上所定义的单或二取代的氨基。
亚甲基-环戊烷-1，2-二甲酸乙酯向叔丁氧羰基保护的胺的库尔修斯重排(步骤i)是如下实现的，用二苯基叠氮化磷酰和胺，例如NEt3，在溶剂中，例如苯或者优选甲苯，温度为20至150℃，优选80℃，时间1-40h。中间体异氰酸酯可以用醇捕集，例如MeOH、EtOH或者优选t-BuOH，温度为20至150℃，优选80至90℃。
皂化(步骤ii)和酰胺生成(步骤iii)可以如合成方法1a)所述实现。
去保护(步骤iv)可以用无机酸进行，例如HCl、H2SO4或H3PO4，或者碳酸，优选CF3COOH，在溶剂中，例如CH2Cl2，温度为0至60℃，优选20℃，时间为1-40h。
使用可以按照C.F.Bigge等人所述方法(专利申请WO 2003045912)制备的Rc-B-COOH的酰胺生成(步骤v)和步骤vi-ix可以如合成方法1a)和1b)所述进行。所得产物由新生成的立体中心的差向异构体的混合物组成。
方法1a)至d)下方案中的Et可以用另一种C1-6烷基代替，优选C1-4烷基。方法1a)至d)下方案中的B、Rc和D是如上所定义的。D优选地是4-氯苯基。-B-Rc优选地是2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基。
2.环戊烷二酰胺衍生物(单手性)的合成
a)关键中间体反式-酮和环氧化物的合成
外消旋反式-亚甲基-环戊烷-1，2-二甲酸二乙酯经由单皂化作用的拆分可以用来自Phycomyces nitens的脂酶PN实现，得到对映体纯的S，S-二乙酯作为保留对映体。
下列与来自Candida rugosa的脂酶OF的选择性单皂化得到对映体纯的S，S-单乙酯。所用水解酶选自一组具有选择性的(例如来自Peniciliumcamenberti的脂酶G、来自Rhizopus niveus的脂酶N或者来自Phycomycesnitens的脂酶PN)和活性的酶(例如来自Candida rugosa的脂酶OF、来自Rhizomucor miehei的脂酶RMM、来自猪肝脏的酯酶PLE或者来自Bacillus licheniformis的枯草杆菌蛋白酶A)，它们是从118种商业上可获得的酶文库中发现的。有趣的是，根据A.Rosenquist等(Acta Chem.Scan.，46，1127，1992)用于拆分外消旋的反式-4-氧代-环戊烷-1，2-二甲酸二乙酯的来自猪肝脏的酯酶就拆分外消旋的反式-亚甲基-环戊烷-1，2-二甲酸二乙酯而言不是对映体选择性的。
两个酶水解步骤都是作为底物在含水缓冲系统中的乳浊液进行的。在反应期间，通过控制碱的加入来维持所选择的pH值。选择性和/或活性可能受到盐或有机溶剂的加入或者降低反应温度的影响，如制备实施例所示。借助常规的萃取方法，利用不同的有机溶剂，在适当的pH值下，实现产 物的处理。
单酸向酮和环氧化物差向异构体的转化可以如合成方法1a)所述进行。
b)环氧化物和烯烃的修饰
环氧化物的环打开可以如合成方法1c)所述进行。两种差向异构体都可获得单一的异构体。
烯烃的环丙烷化可以按照H.E.Simmons和R.D.Smith(J.Am.Chem.Soc.80，5323，1958)所述方法进行，涉及在溶剂例如甲苯或CH2Cl2或者其混合物中的二乙基锌、CH2I2和三氟乙酸。
c)中间体酮基-和羟基-酯的修饰
在不同的策略中，酮基-与羟基-基团的修饰可以在-B-Rc的引入之前进行，因为例如可以适宜地分离羟基酯的中间体差向异构体(在方案中仅描绘一种差向异构体)。
烯烃的高碘酸盐裂解(步骤i)继之以酮的还原(步骤ii)可以如合成方法1a)和1b)所述进行。羟基酯差向异构体可由二氧化硅色谱分离。
醇的氟化(步骤iii)伴有构型的反转，可以用三氟化二乙氨基硫或者优选用三氟化双-(2-甲氧基乙基)-氨基硫在CH2Cl2中进行，温度为-80至20℃。
酯的皂化(步骤iv)可以如合成方法1a)所述进行。
酸与Rc-B-NH2反应生成酰胺(步骤v)可以如合成方法1a)所述实现，优选地使用异丁基氨甲酰氯作为活化剂。
酮的氟化(步骤vi)、皂化(步骤vii)和随后与Rc-B-NH2生成酰胺(步骤viii)可以如步骤iii)-v)所述实现。
或者，按照M.Weinreb等人(Tetrahedron Lett.，48，4171，1977)的方法，可以利用Rc-B-NH2(步骤ix)和AlMe3转化羟基酯为酰胺。方案中所示酰胺的相对与绝对构型是根据酰胺-Xa因子配合物的X-射线分析加以确定的。
使用MeCl、MeBr或者优选MeI可以如下转化醇基团为甲基醚(步骤x)，在溶剂中，象THF或MeCN，优选二者的混合物，添加剂例如AgO，温度为0-40℃，优选20℃。酰胺生成(xi)可以按照步骤ix)实现，使用AlMe3。醚的两种差向异构体可以获得纯的异构体。
d)D的修饰
酸与Rc-B-NH2反应生成酰胺可以如合成方法1a)所述实现，优选的方法涉及作为活化剂的异丁基氨甲酰氯和作为碱的N-甲基吗啉，温度为-20至60℃，优选45℃。
如合成方法2c)所述，在AlMe3的存在下，借助酯与D-NH2的反应可以引入第二酰胺基团。
e)-B-Rc的修饰
如合成方法2c)所述，在AlMe3的存在下，借助酯与RC-B-NH2的反应可以引入第二酰胺基团。苯胺Rc-B-NH2的制备如下所述：C.F.Bigge等人(专利申请WO 2003045912)；R.A.Galemmo等人(专利申请WO9857937)；M.L.Quan等人(专利申请WO 2003047517)；I.Zeid等人(Journal de la Societe Algerienne de Chimie 4(2)，171，1994。
方法1a)至e)下方案中的Et可以用另一种C1-6烷基代替，优选C1-4烷基。方法2a)至e)下方案中的B、Rc和D是如上所定义的。D优选地是4-氯苯基。-B-Rc优选地是2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基。
3.环丙烷二酰胺衍生物经由琥珀酰亚胺的合成
B、Rc和D是如上所定义的。
优选地，D是4-氯苯基。优选地，-B-Rc是2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基。
在适合的溶剂中，例如乙腈，将马来酸酐1用D-NH2或Rc-B-NH2处理，分别得到酰氨基酰胺-羧酸2a或2b(步骤a/b)。它们可以分别转化为环状酰亚胺3a/b，例如用酸(例如HCl)、路易斯酸(例如ZnCl2)或者酸酐(例如乙酸酐)处理，例如类似于Pal等人，Synthesis，10，2003，1549；Yoshitake等人，J.Chem.Soc.Perkin II，2002，1611；Dubovchich等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，12，2002，1529；Shin等人，Tet.Lett.，42，7，2001，1325(步骤c/d)。3a/b分别环丙烷化为外消旋4a/b(RI＝C1-6烷基)通常是如下进行的，用α-重氮乙酸烷基酯(优选α-重氮乙酸乙酯)处理，溶剂例如为甲苯或二甲苯，温度为80-160℃，不过也可以采用类似于例如Kozhushkov等人，Synthesis，2003，956；Kurihara等人，Heterocycles 20，1983，1919或者Saegusa等人，J.Org.Chem.38，1973，2319所述那些的条件(步骤e/f)。然后将外消旋的环丙烷-酰亚胺4a/b分别用RC-BNH2或DNH2处理，得到外消旋的开环衍生物5(步骤g/h)。通常，这是在适合的溶剂中进行的，例如DMF，而通常RC-BNH2/DNH2预先用强碱去质子化，例如NaH。利用本领域技术人员公知的方法，酯片段可以被衍生为各种官能团(得到外消旋的6，步骤i)。下文给出一些典型的实例。
外消旋的5的水解作用(例如用aq.LiOH)得到相应的羧酸(RII＝COOH)，它可以如下转化为酰胺(例如RII＝CONMe2)，用适合的胺和缩合试剂处理，例如DCC(二环己基碳二亚胺)或EDCI(N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐)。
将外消旋的5用过量烷基锂或卤化烷基镁处理，得到其中RII＝C(C1-6烷基)2OH的衍生物。外消旋的5的还原作用(例如用NaBH4的MeOH溶液)得到其中RII＝CH2OH的衍生物，它可以被氧化为醛(RII＝CHO)，例如Swern氧化作用。将其中RII＝CH2OH的衍生物用磺酰化剂处理，例如甲磺酰氯、甲苯磺酰氯、三氟甲磺酸酐，得到其中例如RII＝CH2OMs、CH2OTs、CH2OTf的中间体，它们可以与亲核试剂“Nu或NuH”反应，例如胺或杂环(例如咪唑)，得到其中RII＝CH2-Nu的衍生物。由这种方法所得到的其 中RII＝CH2-NHC1-6烷基1的衍生物容易如下转化为其中RII＝CH2-NC1-6烷基1(SO2C1-6烷基2)、RII＝CH2-NC1-6烷基1(COC1-6烷基2)、RII＝CH2-NC1-6烷基1(COO烷基2)的衍生物，分别用试剂Cl-SO2C1-6烷基2、ClCO C1-6烷基2、ClCOOC1-6烷基2处理，优选地在碱的存在下，例如三乙胺。
其中RII＝CHO、COOH、CONHRIII(其中RIII＝H或C1-6烷基)的衍生物可以容易转化(在一个或多个步骤中)为其中RII＝杂环的衍生物，利用类似于在文献中描述或提到的那些方法，例如Advances in Heterocyclicchemistry，Monograph series by A.Katritzky(编辑)和ComprehensiveHeterocyclic Chemistry II，a review of Literature 1982-1995，MonographSeries by A.Katritzky(编辑)；关于更具体的实例(例如噁唑烷)，例如参见Cwik等人，Tet.Lett.，43，2002，3985；Vorbrueggen等人，Tetrahedron，49，1993，9353。
或者，利用与步骤i所述相同的方法，在Rc-BNH2/DNH2-促进的酰亚胺开环之前，外消旋4a/b的COORI-基团可以转化为上述基团RII(步骤j，得到外消旋的7a/b)。然后(步骤k/l)，类似于步骤g/h进行7a/b的酰亚胺开环为外消旋6。如果需要的话，可以借助适合的手性HPLC进行外消旋的4a/b、5、6或7a/b的对映体分离。如果需要的话，步骤g-l也可以针对对映体纯的4a/b、5或7a/b进行。
4.环丙烷二酰胺衍生物经由琥珀酸酐的合成
方案中的R3至R6是氢、C1-6烷基或者C3-7环烷基。B、Rc和D是如上所定义的。
优选地，D是4-氯苯基。优选地，-B-Rc是2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基。
二酸1(商业上可获得或者从文献中已知)可以以外消旋的顺式异构体与外消旋的反式异构体的混合物存在，在回流温度下用净乙酸酐处理，或者在0℃下用三氟乙酸酐处理，转化为外消旋的顺式酸酐2(方案1，步骤a)。反式二酸不能反应得到相应的酸酐。蒸馏分离出外消旋的顺式酸酐2。或者，浓缩反应混合物，粗产物无需进一步纯化即可用于下一步。
在惰性溶剂例如THF中，使外消旋的酸酐2与苯胺D-NH2反应，得到外消旋的环丙烷单酰胺3(步骤b)。主要生成因攻击弱位阻碳所得产物。单酰胺3的酯化作用(步骤c)通常是如下实现的，将它们溶于醇，例如MeOH和EtOH，继之以在0℃下用亚硫酰氯处理，类似于J.Ind.Chem.Soc.1992，69(10)，683-4。然后使外消旋的酯4与苯胺Rc-B-NH2反应(步骤d)。在溶剂中，例如甲苯或二噁烷，将苯胺用AlMe3预活化，然后在高温下(通常90℃)用酯4处理，得到外消旋的1，2-环丙烷二酰胺5。
5.环丙烷二酰胺衍生物经由分子内环丙烷化的合成
B、Rc和D是如上所定义的。
在碱的存在下，例如N，N-乙基二异丙胺，使用重氮转移试剂，例如叠氮化甲苯磺酰、叠氮化二苯基磷酰或叠氮化4-乙酰氨基苯磺酰，将其中RI＝COC1-6烷基、COOC1-6烷基或COO烯丙基、RII＝H、C1-6烷基或适当O-保护的羟甲基的烯丙酯衍生物1转化为重氮衍生物2(步骤a)。任选地，就其中RI＝COC1-6烷基的衍生物而言，用LiOH处理可以进行去酰化为RI＝H(步骤b)。分子内环丙烷化作用，例如使用手性或非手性催化剂，例如从铑、铜、钴或钌衍生(例如J.Med.Chem.2004，47，p 456-66，Chem.Commun.1997，p 211-2，Org.Lett.2002，p1911-4，Tet.Lett，2001，p2521-4，Ang.Chem.Int.Ed.1999，p700-2所述)，得到外消旋或对映体富集(高达＞98％ee)的二环内酯衍生物3(步骤c)。或者，就RI＝COC1-6烷基、COOC1-6烷基、COO烯丙基而言，烯丙酯1可以直接转化为内酯3，例如在K2CO3的存在下用I2处理，例如Toeke等人在Tetrahedron 1993，49，p5133-46中 所述，或者在用强碱去质子化1之后，例如NaH，用氯-、溴-、碘-、甲烷磺酰氧基-或三氟甲烷磺酰氧基-甲基环氧乙烷处理，例如Burgess等人在J.Org.Chem.1992，57，p5931-6中所述。内酯3可以如下转化为酸酐4，用氧化剂处理，例如琼斯试剂、重铬酸吡啶鎓、氯铬酸吡啶鎓，随后用脱水剂处理，例如亚硫酰氯或草酰氯(步骤d)。在碱的存在下，例如吡啶，将酸酐4用H2N-B-Rc或H2N-D处理，分别得到酰氨基羧酸5(步骤e)和6(步骤f)，或者二者的混合物(胺的攻击通常优先发生在空间弱位阻的羰基)。5和6都能够用亚硫酰氯的MeOH溶液处理或者在碳酸钾的存在下用碘代甲烷处理转化为甲酯7和8(步骤g和h)，或者用脱水剂处理，例如亚硫酰氯，分别转化为酰亚胺9和10(步骤i和j)。如下可以得到酰氨基羧酸11和12，用H2N-B-Rc或H2N-D(预先用强碱处理，例如双(三甲基甲硅烷基)氨基锂)打开内酯3，随后使用氧化剂氧化所得醇，例如琼斯试剂(步骤k和l)。类似于步骤g或h，它们可以转化为相应的甲酯13或14(步骤m和n)或者酰亚胺9或10(步骤o和p)。
使酯7和13分别与H2N-B-Rc或H2N-D(用AlMe3预活化)反应，得到双酰胺15(步骤q和r)。与之相似使酯8和14反应得到双酰胺16(步骤s和t)。或者，借助酰亚胺9与H2N-B-Rc(预先用强碱预处理，例如双(三甲基甲硅烷基)氨基锂)的反应可以得到双酰胺15(步骤u)，借助酰亚胺10与H2N-D(用强碱预处理，例如双(三甲基甲硅烷基)氨基锂)的反应可以得到双酰胺16(步骤v)。这些反应通常是在惰性溶剂中进行的，例如THF、二噁烷或甲苯，温度从RT至150℃。
如果需要的话，RI可以被衍生为其他官能团。典型的转化作用例如是：RI＝COOC1-6烷基水解为RI＝COOH，例如用LiOH；RI＝COOC1-6烷基还原为RI＝CH2OH，例如用NaBH4。其中RI＝COOH的衍生物可以如下转化为酰胺(例如RI＝CONMe2)，用适合的胺和缩合试剂处理，例如DCC(二环己基碳二亚胺)或EDCI(N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐)。将其中RI＝CH2OH的衍生物用磺酰化剂处理，例如甲磺酰氯、甲苯磺酰氯、三氟甲磺酸酐，得到其中例如RII＝CH2OMs、CH2OTs、CH2OTf 的中间体，它们可以与亲核试剂“Nu或NuH”反应，例如胺、杂环或者氰化物或氟化物阴离子源，得到其中RI＝CH2-Nu的衍生物。RI或RII＝CH2OH可以被例如Swern氧化作用氧化为RI或RII＝CHO，被Wittig型反应衍生为RI或RII＝C1-6烷基，随后氢化双键。
就其中RII＝适当保护的羟甲基的衍生物而言，可以利用本领域技术人员公知的标准方法进行去保护为RII＝CH2OH(例如用TBAF去甲硅烷基化，或者用DDQ去对甲氧基苄基化)，再例如氧化为RII＝COOH或甲酰基。利用如上关于RI＝CH2OH或COOH所述相同的方法，可以进一步衍生RII＝CH2OH、COOH或甲酰基。
如上所述，式(I)化合物是活性化合物，抑制凝血因子Xa。这些化合物所以影响受这种因子诱导的血小板活化和血浆血凝固。它们因此抑制血栓的形成，能够用于治疗和/或预防血栓形成疾患，尤其例如动脉与静脉血栓形成、深静脉血栓形成、外周动脉阻塞性疾病(PAOD)、不稳定型心绞痛、心肌梗塞、冠状动脉疾病、肺栓塞、由房颤引起的中风(脑血栓形成)、炎症和动脉硬化。本发明化合物也能够用于治疗与溶栓疗法和再狭窄有关的急性血管闭合，例如在经腔冠状血管成形术(PTCA)或者冠状或外周动脉的旁路移植之后和在长期血液透析患者的血管通路开放的维持中。本发明的Xa因子抑制剂可以与具有不同作用模式的抗凝剂或者与血小板聚集抑制剂或者与溶栓剂构成联合疗法的一部分。此外，这些化合物具有对于肿瘤细胞的效应，并防止转移。它们因此也能够用作抗肿瘤剂。
血栓形成疾患的预防和/或治疗、特别是动脉或深静脉血栓形成是优选的适应症。
本发明因此也涉及药物组合物，包含如上所定义的化合物和可药用赋形剂。
本发明同样涵盖用作治疗活性物质的如上所描述的化合物，尤其作为治疗活性物质用于治疗和/或预防与凝血因子Xa有关的疾病，特别是作为治疗活性物质用于治疗和/或预防血栓形成疾患、动脉血栓形成、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、外周动脉阻塞性疾病、不稳定型心绞痛、心肌梗 塞、冠状动脉疾病、肺栓塞、由房颤引起的中风、炎症、动脉硬化、与溶栓疗法有关的急性血管闭合或再狭窄和/或肿瘤。
在另一种优选的实施方式中，本发明涉及与凝血因子Xa有关的疾病的治疗性和/或预防性处置的方法，特别是用于血栓形成疾患、动脉血栓形成、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、外周动脉阻塞性疾病、不稳定型心绞痛、心肌梗塞、冠状动脉疾病、肺栓塞、由房颤引起的中风、炎症、动脉硬化、与溶栓疗法有关的急性血管闭合或再狭窄和/或肿瘤的治疗性和/或预防性处置，该方法包括对人类或动物施用如上所定义的化合物。
本发明也涵盖如上所定义的化合物用于与凝血因子Xa有关的疾病的治疗性和/或预防性处置的用途，特别是用于血栓形成疾患、动脉血栓形成、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、外周动脉阻塞性疾病、不稳定型心绞痛、心肌梗塞、冠状动脉疾病、肺栓塞、由房颤引起的中风、炎症、动脉硬化、与溶栓疗法有关的急性血管闭合或再狭窄和/或肿瘤的治疗性和/或预防性处置。
本发明也涉及如上所描述的化合物用于制备与凝血因子Xa有关的疾病的治疗性和/或预防性处置的药物的用途，特别是用于血栓形成疾患、动脉血栓形成、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、外周动脉阻塞性疾病、不稳定型心绞痛、心肌梗塞、冠状动脉疾病、肺栓塞、由房颤引起的中风、炎症、动脉硬化、与溶栓疗法有关的急性血管闭合或再狭窄和/或肿瘤的治疗性和/或预防性处置。这类药物包含如上所述的化合物。
本发明化合物对凝血因子Xa的抑制作用可以借助如下文所描述的显色肽底物测定法加以证明。
在最终体积150μl的微量滴定平板中用分光光度法测量Xa因子活性，利用下列条件：使用200nM的显色底物S-2222(Chromogenix AB， Sweden)，测试浓度3nM的酶对人Xa因子(Enzyme Research Laboratories)的抑制作用。酶与底物反应的动力学与时间和酶浓度都呈线性。将抑制剂溶于DMSO，在直至100μM的各种浓度下测试。将抑制剂用HNPT缓冲液稀释，其组成为HEPES 100mM、NaCl 140mM、PEG 60000.1％和吐温 80 0.02％，pH 7.8。在室温下，在405nm下跟踪人Xa因子对S-2222的裂解作用达5分钟。借助自动读数器从7时间点(1分钟)的线性回归分析斜率测定反应的速率。借助线性回归分析从线性相至少4个时间点的斜率测定每种抑制剂浓度的初始速率(mOD/min2)。按照Cheng和Prusoff[Cheng，Y.C.；Prusoff，W.H.Relationship between the inhibition constant(Ki)andthe concentration of the inhibitor that causes 50percent inhibition(IC50)ofan enzyme reaction.Biochem.Pharmacol.1973，22，3099-3108.]，基于预先测定的IC50和各Km计算表观离解常数Ki(Ki＝IC50/(1+S/Km))。按照Eadie[Eadie G.S.The inhibition of cholinesterase by physostigmine andprostigmine.J.Biol.Chem.1942，146，85-93.]，在试验条件下测定所用底物的Km，底物浓度至少有5种，从Km的0.5至15倍不等[Lottenberg R，HallJA，Blinder M，Binder EP，Jackson CM.，The action of thrombin onpeptide p-nitroanilide substrates.Substrate selectivity and examination ofhydrolysis under different reaction conditions.Biochim Biophys Acta.1983Feb 15；742(3)：539-57]。S-2222的Km等于613μM。
而且，低分子量物质的活性可以在“凝血酶原时间”(PT)凝结试验中加以鉴别。将物质制备成在DMSO中的10mM溶液，然后在相同溶剂中达到所需稀释比。然后，将0.25ml人血浆(从用1/10体积的108mM柠檬酸钠抗凝的全血得到)置于仪器专用的样品容器。然后在每种情况下混合5μl的每种底物-稀释系列的稀释液与所提供的血浆。将这种血浆/抑制剂混合物在37℃下温育2分钟。然后，将测量容器中的50μl血浆/抑制剂混合物吸移至半自动装置(ACL，Automated Coagulation Laboratory(Instrument Laboratory))。加入0.1ml 
(重组人组织因子，合并有钙缓冲液和合成磷脂，Dade Behring，Inc.，Cat.B4212-50)引发凝结反应。用光学方法从ACL测定直至纤维蛋白交联的时间。通过对数据进行指数回归(XLfit)，测定引起PT凝结时间加倍的抑制剂浓度。
本发明化合物因此能够以活化部分凝血激酶时间(aPTT)为特征。这种凝血试验例如可以在ACL 300凝血系统自动分析仪(Instrumentation Laboratory)上进行。将底物制备成在DMSO中的10mM溶液，然后在相同溶剂中达到所需稀释比。使用 
FS活化PTT试剂(纯化大豆磷脂，1.0×10-4M鞣花酸，稳定剂与防腐剂，Dade Behring，Inc.，Cat.B4218-100)进行试验。然后，向0.25ml等分试样的人血浆(从用1/10体积的108mM柠檬酸钠抗凝的全血得到)加入至少6种浓度的5μl供试化合物。将4℃的含有1/50vol.抑制剂/溶剂的50μl血浆与50μl 
FS活化PTT试剂在37℃水中温育3min，然后加入37℃的50μl CaCl2.2H2O25mM水溶液。用光学方法从ACL测定直至纤维蛋白交联的时间。通过对数据进行指数回归(XLfit)，测定引起APTT凝结时间加倍的抑制剂浓度。
本发明化合物的Ki值优选地等于约0.001至50μM，尤其约0.001至1μM。PT值优选地等于约0.5至100μM，尤其约0.5至10μM。aPTT值优选地等于约0.5至100μM，尤其约0.5至10μM。
| 实施例 | Ki[μM] Xa因子 |
| 47 | 0.009 |
| 48 | 0.008 |
| 52 | 0.013 |
式I化合物和/或它们的可药用盐可以用作药物，例如药物制剂的形式，用于肠内、肠胃外或局部施用。它们可以被经口施用，例如剂型为片剂、包衣片、锭剂、硬与软胶囊剂、溶液、乳浊液或混悬液，直肠施用，例如剂型为栓剂，肠胃外施用，例如剂型为注射溶液或混悬液或者输注溶液，或者局部施用，例如剂型为软膏剂、霜剂或油剂。口服施用是优选的。
药物制剂的生产可以按照将为本领域技术人员所熟悉的方式进行，将所述式I化合物和/或它们的可药用盐、任选地组合有其他有治疗价值的物质以及适合的、无毒、惰性、治疗相容性固体或液体载体材料和(如果需要的话)通常的药物助剂一起制成盖仑施用剂型。
适合的载体材料不仅有无机载体材料，而且还有有机载体材料。因而，例如，乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐可以用作片剂、 包衣片、锭剂和硬胶囊剂的载体材料。适合于软胶囊剂的载体材料例如是植物油、蜡、脂肪和半固体与液体多元醇(不过根据活性成分的属性，在软胶囊剂的情况下可不需要载体)。适合于溶液和糖浆剂制备的载体材料例如是水、多元醇、蔗糖、转化糖等。适合于注射溶液的载体材料例如是水、醇、多元醇、甘油和植物油。适合于栓剂的载体材料例如是天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。适合于局部制剂的载体材料是甘油酯、半合成与合成的甘油酯、氢化油、液体蜡、液体石蜡、液体脂肪醇、固醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。
通常的稳定剂、防腐剂、湿润与乳化剂、稠度改良剂、口味改良剂、改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂、掩蔽剂和抗氧化剂被视为药物助剂。
式I化合物的剂量可以在宽泛的限度内变化，这依赖于所要控制的疾病、患者的年龄与个体状况和施用的方式，当然在每种特定情况下将与个体需要相适应。就成年患者而言，考虑约1mg至约1000mg、尤其约1mg至约300mg的每日剂量。依赖于疾病的严重性和确切的药动学特性，可施用一个或若干个每日剂量单位的化合物，例如1至3个剂量单位。
药物制剂适宜含有约1-500mg、优选1-100mg的式I化合物。
下列实施例更加详细地阐述本发明。不过它们不打算以任何方式限制其范围。
实施例
实施例1和2
反式-(1SR，2SR)-4-亚甲基-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟 -4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}(1)和
顺式-(1SR，2RS)-4-亚甲基-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}(2)
步骤1：反式-(1SR，2SR)-4-亚甲基-环戊烷-1，2-二甲酸乙酯(1a)
将20.0g反式-(1SR，2SR)-4-亚甲基-环戊烷-1，2-二甲酸二乙酯与36.6g碳酸钾在200ml MeOH中的混悬液在回流温度下加热2h。将混合物冷却至22℃，用200ml水稀释，用80ml 25％HCl调节pH至2，蒸发混合物至一半体积。将水层用AcOEt萃取，有机层用水洗涤，干燥，蒸发，得到16.7g单与二酸的粗混合物。任选地，这种混合物可以经过二氧化硅纯化，用CH2Cl2/MeOH(19∶1)洗脱，得到8.60g纯的标题化合物1a。MS：183.3(M-H)-。
步骤2：反式-(1SR，2SR)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-亚甲基-环戊烷甲酸甲酯(1b)
将含有1a的粗混合物(16.7g)溶于500ml CH3CN，随后用51ml NEt3、25.0g羟基苯并三唑和31.3g N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐处理，继续在22℃下搅拌30min。将混合物用23.1g 4-氯苯胺处理，继续在22℃下搅拌16h，在60℃下搅拌5h。蒸发混合物，使残余物在AcOEt与0.1N NaOH之间分配。将有机层用0.1N NaOH、1N HCl和盐水洗涤，干燥，蒸发，得到13.7g粗的标题化合物1b。
步骤3：反式-(1SR，2SR)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-亚甲基-环戊烷甲酸(1c)
将粗的原料1b(13.7g)溶于200ml MeOH和20ml 7N NaOH中，将该溶液在22℃下搅拌2h，蒸发。使残余物在0.1N NaOH与CH2Cl2之间分配，将水层用CH2Cl2洗涤，水层用25％HCl酸化，过滤混悬液，残余物干燥，得到11.0g(45％总计)纯的标题化合物1c，为淡褐色固体。MS：278.3(M-H)-。
步骤4：反式-(1SR，2SR)-4-亚甲基-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}(1)和
顺式-(1SR，2RS)-4-亚甲基-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}(2)
在-16℃下，历经20min向6.0g 1c与2.6ml 4-甲基吗啉的60ml THF溶液加入3.1ml氯甲酸异丁酯，将混悬液在-16℃下搅拌20min，然后升温至0℃。将混合物用4ml DMF稀释，10min后冷却至-16℃。将混合物用4.82g 1-(4-氨基-3-氟-苯基)-1H-吡啶-2-酮(按照C.F.Bigge等人的专利申请WO 2003045912制备)的40ml DMF混悬液处理，在60℃下加热1h。加入另一部分0.56ml氯甲酸异丁酯，继续在22℃下搅拌16h。蒸发混合物，使残余物在1N HCl与CH2Cl2之间分配，将有机层用1N HCl、1N NaOH和盐水洗涤，干燥，蒸发。褐色残余物经过二氧化硅(700g)色谱处理，用CH2Cl2/MeOH梯度(100∶1至95∶5)洗脱，得到3.67g(37％)纯的标题化合物1。MS：466.3(M+H)+。
第二级分含有2.04g(20％)纯的标题化合物2。MS：466.1(M+H)+。
实施例3
反式-(1SR，2SR)-4-氧代-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
在22℃下，向2.80g化合物1在200ml MeOH与65ml水中的溶液加入3.8ml 2.5％OsO4的t-BuOH溶液和3.89g NaIO4，继续在22℃下搅拌1h。蒸发混悬液至体积约50ml，在AcOEt与盐水之间分配。将有机层干燥，蒸发，残余物经过二氧化硅色谱处理，用AcOEt/庚烷梯度(3∶1至5∶1)洗脱，得到2.27g(81％)纯的标题化合物。MS：468.5(M+H)+。
实施例4
顺式-(1SR，2RS)-4-氧代-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
按照实施例3所述方法，从2开始制备标题化合物，90％收率。MS：468.4(M+H)+。
实施例5
(3RS，5SR，6SR)-与(3SR，5SR，6SR)-1-氧杂-螺[2.4]庚烷-5，6-二甲酸5-[(4-氯-苯基)-酰胺]6-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}的混合物
在22℃下，将0.54g化合物1(来自实施例1和2)的20ml CH2Cl2混悬液用0.51g 70％间-氯过苯甲酸处理，继续搅拌3h。将混合物用10ml饱和Na2SO3水溶液处理，继续搅拌30min。将混合物用1N NaOH和盐水洗涤，有机层干燥，蒸发。残余物经过二氧化硅色谱处理(预吸附在二氧化硅上的环氧化物)，用AcOEt洗脱，得到0.41g(73％)纯的标题化合物。MS：482.5(M+H)+。使用更大量的二氧化硅可以分离环氧化物差向异构体(3RS，5SR，6SR)和(3SR，5SR，6SR)。
实施例6
(1SR，2SR，4RS)-与(1SR，2SR，4SR)-4-氨基-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}的混合物
将500mg来自实施例3的酮与8.25g乙酸铵的100ml MeOH溶液用77mg氰基硼氢化钠处理，继续搅拌16h。蒸发溶液，使残余物在CH2Cl2与0.1N HCl之间分配，用1N NaOH调节水层的pH至9，用CH2Cl2萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥，蒸发，得到60％标题化合物。MS：569.4(M+H)+。
实施例7
(1SR，2RS，4RS)-与(1SR，2RS，4SR)-4-氨基-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}的混合物
按照实施例6所述方法，从来自实施例4的酮开始制备标题化合物，64％收率。MS：569.5(M+H)+。
实施例8
(1SR，2SR，4RS)-与(1SR，2SR，4SR)-4-乙基氨基-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}的混合物一般方法
在0℃下，向0.1mmol来自实施例3的酮与0.2mmol胺的2.5ml THF溶液加入AcOH，直至pH为5，继之以加入0.11mmol氰基硼氢化钠，继续在22℃下搅拌16h。蒸发混合物，残余物经过制备型HPLC(RP-18)纯化，用CH3CN/H2O(含有0.1％HCOOH)梯度(20∶80至95∶5)洗脱。
从来自实施例3的酮和甲胺开始制备标题化合物，65％收率。MS：583.5(M+H)+。
实施例9
(1SR，2RS，4RS)-与(1SR，2RS，4SR)-乙基氨基-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}的混合物
从来自实施例4的酮和甲胺开始制备标题化合物，70％收率。MS：583.1(M+H)+。
实施例10
(1SR，2SR，4RS)-与(1SR，SR，4SR)-4-(2，2-二氟-乙基氨基)-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}的混合物
从来自实施例3的酮和2，2-二氟乙胺开始制备标题化合物，87％收率。MS：533.3(M+H)+。
实施例11
(1SR，2SR，4RS)-与(1SR，SR，4SR)-4-丙基氨基-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}的混合物
从来自实施例3的酮和丙胺开始制备标题化合物，67％收率。MS：511.5(M+H)+。
实施例12
(1SR，2SR，4RS)-与(1SR，2SR，4SR)-4-二甲氨基-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}的混合物
从来自实施例3的酮和二甲胺开始制备标题化合物，22％收率。MS：497.1(M+H)+。
实施例13
(1SR，2SR，4RS)-与(1SR，2SR，4SR)-4-二乙氨基-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯- 苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}的混合物
从来自实施例3的酮和二乙胺开始制备标题化合物，52％收率。MS：525.5(M+H)+。
实施例14
(1SR，2SR，4RS)-与(1SR，2SR，4SR)-4-乙磺酰氨基-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}的混合物一般方法
在22℃下，向0.1mmol胺和0.25mmol N，N-二异丙基乙胺的0.7mlCH3CN溶液加入0.15mmol磺酰氯或氯甲酸甲酯或对-硝基苯基甲酸酯，继续搅拌1-16h。蒸发混合物，残余物经过二氧化硅色谱处理，用CH2Cl2/MeOH(97∶3)洗脱。
从来自实施例6的胺和乙磺酰氯开始制备标题化合物，61％收率。MS：560.9(M+H)+。
实施例15
(1SR，2SR，4RS)-与(1SR，2SR，4SR)-(甲磺酰基-甲基-氨基)-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}的混合物
从来自实施例8的胺和甲磺酰氯开始制备标题化合物，69％收率。MS：561.3(M+H)+。
实施例16
(1SR，2RS，4RS)-与(1SR，2RS，4SR)-4-(甲磺酰基-甲基-氨基)-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}的混合物
从来自实施例9的胺和甲磺酰氯开始制备标题化合物，74％收率。MS：561.0(M+H)+。
实施例17
(1SR，2SR，4RS)-与(1SR，2SR，4SR)-4-(乙磺酰基-甲基-氨基)-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}的混合物
从来自实施例8的胺和乙磺酰氯开始制备标题化合物，45％收率。MS：575.0(M+H)+。
实施例18
(1SR，2SR，4RS)-与(1SR，2SR，4SR)-4-(二甲基氨磺酰基-甲基-氨基)-环戊烷 -1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}的混合物
从来自实施例8的胺和二甲基氨磺酰氯开始制备标题化合物，78％收率。MS：590.5(M+H)+。
实施例19
(1RS，3SR，4SR)-与(1SR，3SR，4SR)-3-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环戊基}-氨基甲酸甲酯的混合物
从来自实施例6的胺和氯甲酸甲酯开始制备标题化合物，96％收率。MS：527.3(M+H)+。
实施例20
(1RS，3SR，4RS)-或(1SR，3SR，4RS)-3-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环戊基}-氨基甲酸甲酯
从来自实施例6的胺和氯甲酸甲酯开始制备标题化合物，从EtOH中结晶，30％收率。MS：527.0(M+H)+。
实施例21
(1SR，2SR，4RS)-与(1SR，2SR，4SR)-4-甲酰氨基-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}的混合物
从来自实施例6的胺和对-硝基苯基甲酸酯开始制备标题化合物，77％收率。MS：497.1(M+H)+。
实施例22
(1SR，2SR，4RS)-与(1SR，2SR，4SR)-4-羟基-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}的混合物
在22℃下，向450mg来自实施例3的酮的9ml THF溶液加入110mg硼氢化钠，继续搅拌1h。将溶液用3滴1N HCl和10ml盐水淬灭，水层用AcOEt萃取。将有机层干燥，蒸发，残余物经过二氧化硅色谱处理，用CH2Cl2/MeOH(20∶1)洗脱，得到417mg(92％)标题化合物。MS：470.1(M+H)+
实施例23
(1SR，2RS，4RS)-与(1SR，2RS，4SR)-4-羟基-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}的混合物
在22℃下，向93mg来自实施例4的酮的5ml THF混悬液加入38mg硼氢化钠，继续搅拌2h。将混悬液用1ml MeOH稀释，继续搅拌15min。蒸发溶液，使残余物在1N HCl与CH2Cl2之间分配。将有机层干燥，蒸发，残余物用AcOEt研磨，得到67mg(72％)标题化合物。MS：469.5(M+H)+。
实施例24
(1SR，2SR，4RS)-与(1SR，2SR，4SR)-4-羟基-4-甲基氨基甲基-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}的混合物
一般方法
将0.5mmol来自实施例5的环氧化物与5mmol胺的10ml EtOH溶液在密封的试管中加热至40℃达1-20h。蒸发溶液，残余物经过二氧化硅色谱处理，用CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH 10∶1梯度洗脱。
从来自实施例5的环氧化物和MeNH2开始制备标题化合物，78％收率。MS：513.5(M+H)+。
实施例25
(1SR，2SR，4RS)-与(1SR，2SR，4SR)-4-[(2，2-二氟-乙基氨基)-甲基]-4-羟基-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}的混合物
从来自实施例5的环氧化物和CHF2CH2NH2开始制备标题化合物，78％收率。MS：563.5(M+H)+。
实施例26
(1SR，2SR，4RS)-与(1SR，2SR，4SR)-4-二甲氨基甲基-4-羟基-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}的混合物
从来自实施例5的环氧化物和Me2NH开始制备标题化合物，70％收率。MS：527.2(M)+。
实施例27
(1SR，2SR，4RS)-与(1SR，2SR，4SR)-4-羟基-4-[(甲磺酰基-甲基-氨基)-甲基]-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}的混合物
一般方法
在22℃下，向0.1mmol来自实施例24的氨基醇的1.5ml CH3CN混悬液先后加入0.3mmol N-乙基二异丙胺和0.3mmol磺酰氯，继续搅拌4h。蒸发混合物，使残余物在CH2Cl2与1N HCl之间分配。将有机层用1NNaOH和盐水洗涤，干燥，蒸发。残余物经过制备型HPLC(RP-18)纯化，用CH3CN/H2O(含有0.1％HCOOH)梯度(20∶80至95∶5)洗脱。
从来自实施例24的氨基醇和MeSO2Cl开始制备标题化合物，58％收率。MS：591.5(M)+。
实施例28
(1SR，2SR，4RS)-与(1SR，2SR，4SR)-4-[(乙磺酰基-甲基-氨基)-甲基]-4-羟基-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}的混合物
从来自实施例24的氨基醇和EtSO2Cl开始制备标题化合物，69％收率。MS：605.3(M)+。
实施例29
(1SR，2SR，4RS)-与(1SR，2SR，4SR)-4-羟基-4-羟甲基-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}的混合 物
在22℃下，向30mg来自实施例5的环氧化物的0.5ml THF混悬液加入0.5ml 1M H2SO4，继续搅拌2h。将溶液用Na2CO3中和，蒸发。残余物经过厚层二氧化硅平板色谱处理，用CH2Cl2/MeOH(9∶1)洗脱，得到标题化合物，74％收率。MS：498.3(M-H)-。
实施例30
(1SR，2SR，4RS)-与(1SR，2SR，4SR)-4-羟甲基-4-甲氧基-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}的混合物
一般方法
在0℃下，向0.1mmol来自实施例5的环氧化物的1.5ml醇溶液加入0.2mmol BF3·OEt2，继续在22℃下搅拌2h。蒸发溶液，残余物经过厚层二氧化硅平板色谱处理，用CH2Cl2/MeOH(15∶1)洗脱，得到纯产物。
从来自实施例5的环氧化物和MeOH开始制备标题化合物，52％收率。MS：514.5(M+H)+。
实施例31
(1SR，2SR，4RS)-与(1SR，2SR，4SR)-4-乙氧基-4-羟甲基-环戊烷-1，2-二甲酸 1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}的混合物
从来自实施例5的环氧化物和EtOH开始制备标题化合物，34％收率。MS：528.5(M+H)+。
实施例32
(1SR，2SR，4RS)-与(1SR，2SR，4SR)-4-羟甲基-4-丙氧基-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}的混合物
从来自实施例5的环氧化物和PrOH开始制备标题化合物，52％收率。MS：542.3(M)+。
实施例33
(2SR，3SR，5RS)-与(2SR，3SR，5SR)-6，9-二氧杂-螺[4.5]癸烷-2，3-二甲酸2-[(4-氯-苯基)-酰胺]3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}的混合物
在0℃下，向0.2mmol来自实施例5的环氧化物的2ml 2-氯乙醇溶液加入0.01mmol BF3·OEt2，继续在22℃下搅拌1h。蒸发溶液，使残余物在水与AcOEt之间分配，将有机层干燥，蒸发。残余物经过二氧化硅色谱处 理，用CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH(30∶1)梯度洗脱，得到60mg中间体氯醇。将该原料溶于2ml CH3CN，加入30mg KI和0.17ml 32％NaOH，将混合物在微波仪器中加热至100℃达15min。蒸发混合物，使残余物在饱和NH4Cl与AcOEt之间分配，将有机层干燥，蒸发。残余物经过制备型HPLC(RP-18)纯化，用CH3CN/H2O(含有0.1％HCOOH)梯度(20∶80至95∶5)洗脱，得到6mg标题化合物。MS：526.3(M+H)+。
实施例34
(1SR，2SR，4RS)-与(1SR，2SR，4SR)-4-羟基-4-甲基-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}的混合物
在22℃下，向72mg来自实施例5的环氧化物在0.5ml 5M LiClO4的Et2O溶液中的溶液加入32μl BH3·NEt3，继续在22℃下搅拌3h。使溶液在水与CH2Cl2之间分配，将有机层干燥，蒸发。残余物经过二氧化硅色谱处理，用CH2Cl2/MeOH(9∶1)洗脱，得到26mg(36％)标题化合物。MS：484.5(M+H)+。
实施例35
N-[(1SR，2SR)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-亚甲基-环戊基]-2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯甲酰胺
步骤1：(1RS，2RS)-2-叔丁氧羰基氨基-4-亚甲基-环戊烷甲酸甲酯(35a)
在22℃下，向2.03g反式-(1SR，2SR)-4-亚甲基-环戊烷-1，2-二甲酸乙酯(按照实施例1和2步骤1制备和纯化)与1.13g NEt3的25ml甲苯溶液滴加3.03g叠氮化二苯基磷酰，将混合物在80℃下加热30min。将混合物用4.08gt-BuOH稀释，继续在90℃下加热16h。蒸发混合物，残余物经过二氧化硅色谱处理，用CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH(99∶1)梯度洗脱，得到1.55g(55％)标题化合物35a。
步骤2：(1RS，2RS)-2-叔丁氧羰基氨基-4-亚甲基-环戊烷甲酸(35b)
向1.28g 35a的30ml MeOH溶液加入0.42g LiOH.H2O的10ml H2O溶液，继续在50℃下搅拌1h。蒸发溶液至大约一半体积，将水层用Et2O洗涤，用HCl酸化，过滤混悬液，残余物干燥，得到1.13g(93％)标题化合物35b。MS：242.4(M+H)+。
步骤3：[(1SR，2SR)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-亚甲基-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯(35c)
将搅拌着的1.085g 35b的10ml THF溶液先后用1.25ml NEt3、0.69g羟基苯并三唑、1.21g N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐和0.63g4-氯苯胺处理，继续在22℃下搅拌16h。蒸发混合物，使残余物在CH2Cl2与1N HCl之间分配。分离由白色混悬液组成的有机层，过滤，残余物干燥，得到1.01g(64％)标题化合物35c。MS：351.4(M+H)+。
步骤4：(1SR，2SR)-2-氨基-4-亚甲基-环戊烷甲酸(4-氯-苯基)-酰胺(35d)
将0.98g 35c在10ml CH2Cl2与1.07ml三氟乙酸中的溶液在22℃下搅拌2h。蒸发溶液，使残余物在H2O与CH2Cl2之间分配。将水层缓慢地用NaHCO3处理直至pH＝8，过滤混悬液，将残余物用H2O洗涤，干燥，得到0.48g(69％)的标题化合物35d。MS：251.3(M+H)+。
步骤5：2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯甲酸(35e)
向10.96g 4-溴-2-氟-苯甲酸的40ml DMSO溶液先后加入6.67g 2-羟基吡啶、1.10g 8-羟基喹啉、1.43g Cu(I)I和7.61g K2CO3，将混合物加热至150℃达18h。将混悬液用水稀释，过滤，残余物用AcOEt洗涤，用MeOH研制，过滤，干燥，得到5.77g标题化合物35e。MS：234.1(M+H)+。
步骤6：N-[(1SR，2SR)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-亚甲基-环戊基]-2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯甲酰胺(35)
按照实施例1和2步骤2的方法，从35d和35e开始制备标题化合物，69％收率。MS：466.3(M+H)+。
实施例36：N-[(1SR，2SR)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-氧代-环戊基]-2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯甲酰胺
按照实施例3的方法，从实施例35的烯烃开始制备标题化合物，41％收率。MS：468.5(M+H)+。
实施例37
(1SR，2SR，4SR)-与(1SR，2SR，4RS)-N-[4-氨基-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-环戊基]-2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯甲酰胺的混合物
按照实施例6的方法，从实施例36的酮开始制备标题化合物，62％收率。MS：469.5(M+H)+。
实施例38
(1SR，2SR，4SR)-与(1SR，2SR，4RS)-N-[2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-二甲氨基-环戊基]-2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯甲酰胺的混合物
按照实施例12的方法，从实施例36的酮开始制备标题化合物，48％收率。MS：497.1(M+H)+。
实施例39
(1SR，2SR，4SR)-与(1SR，2SR，4RS)-N-[2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-乙磺酰氨基-环戊基]-2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯甲酰胺的混合物
按照实施例14的方法，从实施例37的胺开始制备标题化合物，60％收率。MS：560.9(M)+。
实施例40
(1SR，2SR，4SR)-与(1SR，2SR，4RS)-N-[2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-羟基-环戊基]-2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯甲酰胺的混合物
按照实施例22的方法，从实施例36的酮开始制备标题化合物，47％收率。MS：470.5(M+H)+。
实施例41和42
(1S，2S)-4-亚甲基-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}(41)和
(1R，2S)-4-亚甲基-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}(42)
步骤1：(1S，2S)-4-亚甲基-环戊烷-1，2-二甲酸二乙酯(41a)
将1.1g外消旋的反式-4-亚甲基-环戊烷-1，2-二甲酸二乙酯(Merck8.14188.0010)在含水缓冲液(磷酸钾5mM，NaCl 0.1M)中的乳浊液调节至pH 7.0。在7℃下搅拌的同时，用14mg来自Phycomyces nitens的脂酶PN[Wako Chemicals GmbH Nissanstrasse 2D-41468Neuss Germany；catalog#122-02651]进行水解，控制pH(pH-stat，1M NaOH)。在24h内消耗2.4ml1M NaOH溶液后，反应混合物用250ml叔丁基甲基醚萃取两次。有机相先后用250ml饱和碳酸氢钠和250ml饱和NaCl溶液洗涤。蒸发和在真空中干燥过夜，得到0.49g标题化合物41a。MS：226.0(M)+；手性GC：ee＞99％(BGB-175，30mx0.25mm；H2，120kPa，Split 1/20；100-180℃，2℃/min；Inj.-T.：200℃；Dect.-T.：220℃)。
步骤2：(1S，2S)-4-亚甲基-环戊烷-1，2-二甲酸单乙酯(41b)
将1.7g 41a在含水缓冲液(磷酸钾3mM，NaCl 0.1M)中的乳浊液调节至pH 7.5。在室温下搅拌的同时，用15mg来自Candida rugosa的脂酶OF 进行水解，控制pH(pH-static，1M NaOH)。消耗6.5ml 1M NaOH溶液和7h后，反应混合物用50ml叔丁基甲基醚洗涤。将水层调节至pH 2.0(浓HCl)，用85ml乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥，蒸发，在高真空下干燥过夜，得到1.28g标题化合物41b。MS：197.2(M-H)-；手性GC：ee 99.4％。
步骤3：(1S，2S)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-亚甲基-环戊烷甲酸乙酯(41c)
按照实施例1和2步骤2的方法，从41b开始制备标题化合物，73％收率。MS：308.3(M+H)+。
步骤4：(1S，2S)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-亚甲基-环戊烷甲酸(41d)
按照实施例1和2步骤3的方法，从41c开始制备标题化合物，100％收率。MS：278.3(M-H)-。
步骤5：(1S，2S)-4-亚甲基-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}(41)和(1R，2S)-4-亚甲基-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}(42)
按照实施例1和2步骤4的方法，从41d开始制备标题化合物41。MS：466.1(M+H)+。
第二级分得到标题化合物42。MS：466.3(M+H)+。
实施例43
(1S，2S)-4-氧代-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
按照实施例3的方法，从41开始制备标题化合物43，为定量收率。MS：468.5(M+H)+。
实施例44和45
(3R或3S，5S，6S)-1-氧杂-螺[2.4]庚烷-5，6-二甲酸5-[(4-氯-苯基)-酰胺]6-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}(44)和
(3S或3R，5S，6S)-1-氧杂-螺[2.4]庚烷-5，6-二甲酸5-[(4-氯-苯基)-酰胺]6-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}(45)
按照实施例5的方法，从41开始制备标题化合物44和45，在第一级分中得到化合物44。MS：482.5(M+H)+。
第二级分得到化合物45。MS：482.5(M+H)+。
实施例46
(1S，2S，4R)-或(1S，2S，4S)-4-羟甲基-4-甲氧基-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
按照实施例30的方法，从44开始制备标题化合物。MS：514.5(M+H)+。
实施例47
(1S，2S，4S)-或(1S，2S，4R)-4-羟甲基-4-甲氧基-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
按照实施例30的方法，从45开始制备标题化合物。MS：514.5(M+H)+。
实施例48
(5S，6S)-螺[2.4]庚烷-5，6-二甲酸(4-氯-苯基)-酰胺[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺
在0℃下，向0.69ml 1M二乙基锌的己烷溶液和2ml CH2Cl2先后加入54μl CF3COOH，10min后加入55μl CH2I2。在0℃下另外10min后，加入80mg 41的1ml CH2Cl2溶液，继续在20℃下搅拌20h。使混合物在AcOEt与1N HCl之间分配，将有机层用盐水洗涤，干燥，蒸发。残余物经过二氧化硅色谱处理，用CH2Cl2/MeOH(50∶1)洗脱，得到标题化合物，52％收率。MS：480.5(M+H)+。
实施例49
(1S，2S，4S)-4-氟-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
步骤1：(1S，2S)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-氧代-环戊烷甲酸乙酯(49a)
按照实施例3的方法，从41c开始制备标题化合物，为定量收率。MS：310.0(M+H)+。
步骤2：(1S，2S，4R)-与(1S，2S，4S)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-羟基-环戊烷甲酸乙酯(49b和49c)
按照实施例22的方法，从49a开始制备标题化合物。借助二氧化硅色谱实现差向异构体49b和49c的分离，用CH2Cl2/MeOH(100∶1)洗脱。第一级分得到49b，49％收率。MS：312.3(M+H)+。
第二级分得到49c，29％收率。MS：312.3(M+H)+。
步骤3：(1S，2S，4S)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-氟-环戊烷甲酸乙酯(49d)
在-60℃下，向100mg 49b的2ml CH2Cl2溶液加入0.13ml 50％三氟化双-(2-甲氧基乙基)-氨基硫的THF溶液，继续在-60℃下搅拌30min。使溶液升温至20℃，用饱和NaHCO3水溶液和水洗涤，将有机层干燥，蒸发。残余物经过二氧化硅色谱处理，用庚烷/AcOEt(6∶1)洗脱，得到标题化合物，70％收率。MS：314.0(M+H)+。
步骤4：(1S，2S，4S)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-氟-环戊烷甲酸(49e)
按照实施例1和2步骤3的方法，从49d开始制备标题化合物，为定量收率。MS：284.1(M-H)-。
步骤5：(1S，2S，4S)-4-氟-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}(49)
按照实施例1和2步骤4的方法，从49e开始制备标题化合物，50％收率。MS：472.4(M+H)+。
实施例50
(1S，2S)-4，4-二氟-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代 -2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
步骤1：(1S，2S)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4，4-二氟-环戊烷甲酸(50a)
在0℃下，向52mg 49a的1ml CH2Cl2溶液加入0.40ml 50％三氟化双-(2-甲氧基乙基)-氨基硫的THF溶液，继续在20℃下搅拌30min。将溶液用饱和NaHCO3水溶液和水洗涤，有机层干燥和蒸发。残余物经过二氧化硅色谱处理，用庚烷/AcOEt(7∶1)洗脱，得到标题化合物，31％收率。MS：330.1(M-H)-。
步骤2：(1S，2S)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4，4-二氟-环戊烷甲酸(50b)
按照实施例1和2步骤3的方法，从50a开始制备标题化合物，为定量收率。MS：302.0(M-H)-。
步骤3：(1S，2S)-4，4-二氟-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}(50c)
按照实施例1和2步骤4的方法，从50b开始制备标题化合物，50％收率。MS：488.0(M-H)-。
实施例51
(1S，2S，4R)-4-羟基-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
在20℃下，将262mg 1-(4-氨基-3-氟-苯基)-1H-吡啶-2-酮(按照C.F.Bigge等人的专利申请WO 2003045912制备)的10ml甲苯混悬液用0.64ml2M AlMe3的庚烷溶液处理，继续搅拌1h。加入100mg 49b，将溶液在回流温度下搅拌1h。将混合物冷却至20℃，在1N HCl与AcOEt之间分配。将有机层用水洗涤，干燥，蒸发。残余物经过二氧化硅色谱处理，用CH2Cl2/MeOH(25∶1)洗脱，得到标题产物，73％收率。470.5(M+H)+。借助51与Xa因子的配合物的X-射线分析确定相对和绝对构型。
实施例52
(1S，2S，4S)-4-羟基-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
按照实施例51的方法，从49c开始制备标题化合物。MS：470.4(M+H)+。
实施例53
(1S，2S，4S)-4-甲氧基-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
步骤1：(1S，2S，4S)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基-环戊烷甲酸乙酯(53a)
将50mg 49c、263mg Ag2O与229mg MeI在0.5ml MeCN和0.2ml THF中的混合物在20℃下搅拌48h。过滤混悬液，蒸发滤液，残余物经过二氧化硅色谱处理，用庚烷/AcOEt(3∶1)洗脱，得到标题化合物，23％收率。MS：326.1(M+H)+。
步骤2：(1S，2S，4S)-4-甲氧基-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}(53)
按照实施例51的方法，从53a开始制备标题化合物。MS：482.0(M-H)-。
实施例54
(1S，2S)-4-亚甲基-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
步骤1：(1S，2S)-2-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-4-亚甲基-环戊烷甲酸乙酯(54a)
在-12℃下，向1.0g 41b在10ml THF与0.61ml N-甲基吗啉中的溶液加入0.72ml氯甲酸异丁酯，继续在-15℃下搅拌30min，在20℃下搅拌1h。将所得混悬液加入到热(60℃)的1.13g 1-(4-氨基-3-氟-苯基)-1H-吡啶-2-酮(按照C.F.Bigge等人的专利申请WO 2003045912制备)的8ml DMF溶液中，继续在60℃下搅拌1h。蒸发反应混合物，使残余物在1N HCl与AcOEt之间分配，将有机层用HCl和盐水洗涤，干燥，蒸发。残余物经过二氧化硅色谱处理，用庚烷/AcOEt(1∶2)洗脱，得到1.28g标题化合物54a。MS：385.0(M+H)+。
步骤2：(1S，2S)-4-亚甲基-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
在20℃下，将69mg 2-氨基-5-氯-吡啶的2ml甲苯混悬液用0.26ml 2MAlMe3的庚烷溶液处理，继续搅拌1h。加入50mg 54a，将溶液在回流温度下搅拌2h。将混合物冷却至20℃，在1N HCl与AcOEt之间分配。将有机层用水洗涤，干燥，蒸发。残余物经过厚层二氧化硅平板色谱处理，用CH2Cl2/MeOH(9∶1)洗脱，得到标题产物，79％收率。MS：467.1(M+H)+。
实施例55
(1S，2S)-4-亚甲基-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(6-氯-吡啶-3-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
按照实施例54步骤2的方法，从54a和5-氨基-2-氯吡啶开始制备标题化合物，29％收率。MS：467.2(M+H)+。
实施例56
(1S，2S)-4-亚甲基-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(5-氯-嘧啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
按照实施例54步骤2的方法，从54a和2-氨基-5-氯嘧啶开始制备标题化合物，6％收率。MS：468.0(M+H)+。
实施例57
(1S，2S)-4-亚甲基-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-3-氟-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
按照实施例的方法，从54a和4-氯-3-氟苯胺开始制备标题化合物，28％ 收率。MS：481.9(M-H)-。
实施例58
(1S，2S)-4-亚甲基-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(3-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
按照实施例54步骤2的方法，从54a和3-氯苯胺开始制备标题化合物，58％收率。MS：466.1(M+H)+。
实施例59
(1S，2S)-4-亚甲基-环戊烷-1，2-二甲酸1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}2-[(1H-吲哚-6-基)-酰胺]
按照实施例54步骤2的方法，从54a和6-氨基吲哚开始制备标题化合物，25％收率。MS：471.3(M+H)+。
实施例60
(1S，2S)-4-亚甲基-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
按照实施例51的方法，从41c和1-(4-氨基-苯基)-1H-吡啶-2-酮(按照C.F.Bigge等人的专利申请WO 2003045912制备)开始制备标题化合物，23％收率。MS：448.0(M+H)+。
实施例61
(1S，2S)-4-亚甲基-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-甲基-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
按照实施例51的方法，从41c和1-(4-氨基-3-甲基-苯基)-1H-吡啶-2-酮(按照C.F.Bigge等人的专利申请WO 2003045912制备)开始制备标题化合物，48％收率。MS：462.0(M+H)+。
实施例62
(1S，2S)-4-亚甲基-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-苯基]-酰胺}
按照实施例51的方法，从41c和1-(4-氨基-3-氟-苯基)-1H-吡嗪-2-酮(按照C.F.Bigge等人的专利申请WO 2003045912制备)开始制备标题化合物，54％收率。MS：467.4(M+H)+。
实施例63
(1S，2S)-4-亚甲基-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(3-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
按照实施例51的方法，从41c和1-(4-氨基-3-氟-苯基)-3-甲基-1H-吡啶-2-酮(按照C.F.Bigge等人的专利申请WO 2003045912制备)开始制备标题化合物，59％收率。MS：480.0(M+H)+。
实施例64
(1S，2S)-4-亚甲基-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[5-(2-甲磺酰基-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺}
按照实施例51的方法，从41c和5-(2-甲磺酰基-苯基)-吡啶-2-基胺(按照R.A.Galemmo等人的专利申请WO9857937制备)开始制备标题化合物，为定量收率。MS：510.0(M+H)+。
实施例65
(1S，2S)-4-亚甲基-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(2-二甲氨基甲基-咪唑-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}
按照实施例51的方法，从41c和4-(2-二甲氨基甲基-咪唑-1-基)-2-氟-苯基胺(按照M.L.Quan等人的专利申请WO 2003047517制备)开始制备标题化合物，5％收率。MS：496.1(M+H)+。
实施例66
(1S，2S)-4-亚甲基-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基]-酰胺}
按照实施例51的方法，从41c和4-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-3-酮(按照C.F.Bigge等人的专利申请WO 2003045912制备)开始制备标题化合物，53％收率。MS：472.1(M+H)+。
实施例67
(1S，2S)-4-亚甲基-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(四氢-1，1-二氧-2H-1，2-噻嗪-2-基)-苯基]-酰胺}
按照实施例51的方法，从41c和4-(四氢-1，1-二氧-2H-1，2-噻嗪-2-基)- 苯基胺(按照I.Zeid等人，Journal de la Societe Algerienne de Chimie 4(2)，171，1994制备)开始制备标题化合物，79％收率。MS：488.1(M+H)+。
实施例68
(1SR，2RS，3SR)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸乙酯
步骤1：(Z)-3-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-丙烯酸
将29.3g(300mmol)马来酸酐的500ml乙腈溶液用40g(310mmol)4-氯苯胺逐份处理，在室温下搅拌24h。滤出已生成的浓稠沉淀，用冷的乙腈洗涤，i.v.干燥，得到65.7g(97％)标题化合物。黄色固体。MS：226(M+H)+。
步骤2：1-(4-氯-苯基)-吡咯-2，5-二酮
类似于Mhaske等人在Synthesis，2003，p863-870中给出的方法：将65g(288mmol)(Z)-3-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-丙烯酸的300ml苯溶液用41.2g(302mmol)二氯化锌处理，滴加90.1ml(432mmol)双(三甲基甲硅烷基)胺，回流5h。将混合物倒入300ml HCl水溶液(0.5M)中。水相用AcOEt萃取，合并有机相，连续用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，最后经Na2SO4干燥。蒸发溶剂，得到58g(97％)标题化合物。褐色无定形固体。MS：208(M+H)+。
步骤3：(1RS，5SR，6R)-3-(4-氯-苯基)-2，4-二氧代-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯
将19.4g(93mmol)1-(4-氯-苯基)-吡咯-2，5-二酮的120ml二甲苯溶液用19.4ml(187mmol)重氮乙酸乙酯处理，回流12h。蒸发溶剂，经过硅胶色谱处理，用甲苯洗脱，然后用甲苯/AcOEt 95∶5至90∶10梯度洗脱，得到9.5g (35％)标题化合物。灰白色固体。MS：294(M+H)+。
步骤4：(1SR，2RS，3SR)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸乙酯
将7g(34mmol)1-(4-氨基-3-氟-苯基)-1H-吡啶-2-酮(按照C.F.Bigge等人的专利申请WO 2003045912制备)的25ml THF溶液冷却至-78℃，用41ml 1M双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的THF溶液逐滴处理，搅拌30min。向该溶液逐份加入9.5g(32mmol)(1RS，5SR，6R)-3-(4-氯-苯基)-2，4-二氧代-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯，使混合物在几小时内达到室温。然后将混合物倒入稀HCl水溶液(大约0.2M)中，用AcOEt萃取。合并有机相，用Na2SO4干燥。蒸发溶剂，经过硅胶色谱处理，用二氯甲烷洗脱，然后用二氯甲烷/MeOH 98∶2至95∶5梯度洗脱，得到4.1g(24％)标题化合物。浅褐色固体。MS：496(M-H)-。
实施例69
(1SR，2RS，3SR)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸
将80mg(0.16mmol)(1RS，2RS，3SR)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸乙酯(实施例68)在10ml THF与10ml 1M LiOH水溶液混合物中的溶液在室温下搅拌2h。将混合物倒入50ml HCl水溶液(0.5M)中，用AcOEt萃取，合并有机相，经Na2SO4干燥。蒸发溶剂，得到65mg(86％)标题化合物。灰白色固体。MS：468(M-H)-。
实施例70
(1S，2R，3S)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基 氨基甲酰基]-环丙烷甲酸乙酯
4g(8.0mmol)(1SR，2RS，3SR)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸乙酯(实施例68.4)在“Chiracel OD”上进行手性HPLC，用乙醇/庚烷1∶4洗脱，得到大约1.5g(37％)标题化合物，为白色固体，MS：496(M-H)-，以及大约1.5g(37％)另一对映体(1R，2S，3R)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸乙酯，灰白色固体。MS：496(M-H)-。
实施例71
(1S，2R，3S)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸
类似于实施例69，从(1S，2R，3S)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸乙酯(实施例70)制备标题化合物。白色固体。MS：468(M-H)-。
实施例72
(1RS，2SR，3SR)-3-(吗啉-4-羰基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
在室温下，将27mg(0.057mmol)(1SR，2RS，3SR)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸(实施例69)、25mg(0.29mmol)吗啉、35mg(0.34mmol)N-甲基吗啉、2mg(0.015mmol)1-羟基苯并三唑的1.2ml DMF溶液用17mg(0.089mmol)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐处理，在室温下搅拌48小时。将混合物倒入5ml NaOH水溶液(0.5M)中，用AcOEt萃取，合并有机相，用Na2SO4干燥。蒸发溶剂，经过硅胶色谱处理，用二氯甲烷/MeOH 98∶2洗脱，得到28mg(90％)标题化合物。褐色固体。MS：537(M-H)-。
实施例73
(1R，2S，3S)-3-(吗啉-4-羰基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
类似于实施例72，从(1S，2R，3S)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸(实施例72)制备标题化合物。白色固体。MS：539(M+H+)。
实施例74
(1RS，2SR，3SR)-3-(3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯 基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]酰胺}
类似于实施例72，从(1SR，2RS，3SR)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸(实施例69)和外消旋的3-羟基吡咯烷制备标题化合物(非对映体的外消旋混合物)。白色固体。MS：539(M+H)+。
实施例75
(1S，2S，4R)-4-氟-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
步骤1：(1S，2S)-2-(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-4-亚甲基-环戊烷甲酸乙酯(75a)
按照实施例1和2步骤2的方法，使用2-氨基-5-氯吡啶，从41b开始制备标题化合物，48％收率。MS：309.1(M+H)+。
步骤2：(1S，2S)-2-(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-4-氧代-环戊烷甲酸乙酯(75b)
按照实施例3的方法，从75a开始制备标题化合物，为定量收率。MS： 311.1(M+H)+。
步骤3：(1S，2S，4R)-与(1S，2S，4S)-2-(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-4-羟基-环戊烷甲酸乙酯(75c和75d)
按照实施例22的方法，从75b开始制备标题化合物。借助二氧化硅色谱实现差向异构体75c和75d的分离，用二乙醚洗脱。第一级分得到75c，40％收率。MS：313.1(M+H)+。第二级分得到75d，17％收率。MS：313.1(M+H)+。
步骤4：(1S，2S，4S)-2-(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-4-氟-环戊烷甲酸乙酯(75e)
按照实施例49步骤的方法，从75c开始制备标题化合物，81％收率。MS：315.3(M+H)+。
步骤5：(1S，2S，4S)-2-(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-4-氟-环戊烷甲酸(75f)
按照实施例1和2步骤3的方法，从75e开始制备标题化合物，87％收率。MS：287.1(M+H)+。
步骤6：(1S，2S，4R)-4-氟-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}(75g)
按照实施例1和2步骤4的方法，从75f开始制备标题化合物，45％收率。MS：473.0(M+H)+。
实施例76
(1S，2S，4S)-4-氟-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
步骤1：(1S，2S，4R)-2-(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-4-氟-环戊烷甲酸乙酯 (76a)
按照实施例49步骤3的方法，从75d开始制备标题化合物，60％收率。MS：315.0(M+H)+。
步骤2：(1S，2S，4R)-2-(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-4-氟-环戊烷甲酸(76b)
按照实施例1和2步骤3的方法，从76a开始制备标题化合物，60％收率。MS：287.0(M+H)+。
步骤3：(1S，2S，4S)-4-氟-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}(76c)
按照实施例1和2步骤4的方法，从76b开始制备标题化合物，70％收率。MS：473.2(M+H)+。
实施例77
(1S，2S，4R)-4-氟-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-甲基-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
按照实施例1和2步骤4的方法，从75f和1-(4-氨基-3-甲基-苯基)-1H-吡啶-2-酮(按照C.F.Bigge等人的专利申请WO 2003045912制备)开始制备标题化合物，49％收率。MS：469.0(M+H)+。
实施例78
(1S，2S，4R)-4-氟-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-苯基]-酰胺}
按照实施例1和2步骤4的方法，从75f和1-(4-氨基-3-氟-苯基)-1H-吡嗪-2-酮(按照C.F.Bigge等人的专利申请WO 2003045912制备)开始制备标题化合物，32％收率。MS：473.9(M+H)+。
实施例79
(1S，2S，4R)-4-氟-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基]-酰胺}
按照实施例1和2步骤4的方法，从75f和4-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-3-酮(按照C.F.Bigge等人的专利申请WO 2003045912制备)开始制备标题化合物，43％收率。MS：479.0(M+H)+。
实施例80
(1S，2S，4R)-4-氟-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基]-酰胺}
按照实施例1和2步骤4的方法，从75f和4-(4-氨基-苯基)-吗啉-3-酮(按照C.Thomas等人的专利申请WO 2005026135制备)开始制备标题化合物，57％收率。MS：461.0(M+H)+。
实施例81
(1SR，2RS，3SR)-3-羟甲基-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
将20mg(0.04mmol)(1SR，2RS，3SR)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸乙酯(实施例68)的0.5ml THF溶液用38mg(0.08mmol)LiAlH4处理，在RT下搅拌1h。将混合物用冰水处理，用AcOEt萃取，合并有机相，经Na2SO4干燥。过滤，蒸发溶剂，经过硅胶色谱处理，用二氯甲烷/甲醇10∶1洗脱，得到6mg(34％)(1SR，2RS，3SR)-3-羟甲基-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。
浅褐色半固体。MS：456(M+H)+。
实施例82
(1SR，2SR，3RS)-环丙烷-1，2，3-三甲酸1-酰胺2-[(4-氯-苯基)-酰胺]3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
类似于实施例72，从(1SR，2RS，3SR)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸(实施例69)和氯化铵制备(1SR，2SR，3RS)-环丙烷-1，2，3-三甲酸1-酰胺2-[(4-氯-苯基)-酰胺]3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。浅黄色固体。MS：467(M-H)-。
实施例83
(1SR，2RS，3SR)-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
将43mg(0.09mmol)(1SR，2RS，3SR)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸乙酯(实施例68)的1ml THF溶液冷却至-78℃，用0.14ml(0.43mmol)氯化甲基镁的醚溶液处理。使混合物达到RT，搅拌5h。将混合物用饱和NH4Cl水溶液处理，用AcOEt萃取。合并有机相，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发溶剂，经过硅胶色谱处理，用二氯甲烷/甲醇95∶5洗脱，得到21mg(50％)
(1SR，2RS，3SR)-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。黄色固体。MS：484(M+H)+
实施例84
(1SR，2RS，3SR)-3-(1-乙基-1-羟基-丙基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
类似于实施例83，从(1SR，2RS，3SR)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸乙酯(实施例68)和溴化乙基镁制备(1SR，2RS，3SR)-3-(1-乙基-1-羟基-丙基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。黄色固体。MS：512(M+H)+。
实施例85
(1RS，2SR，3SR)-3-(哌啶-1-羰基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
类似于实施例72，从(1SR，2RS，3SR)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸(实施例69)和哌啶制备(1RS，2SR，3SR)-3-(哌啶-1-羰基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。浅褐色粘性的油。MS：537(M+H)+
实施例86
(1RS，2SR，3SR)-环丙烷-1，2，3-三甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-二甲基酰胺3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
类似于实施例72，从(1SR，2RS，3SR)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸(实施例69)和二甲胺盐酸盐制备(1RS，2SR，3SR)-环丙烷-1，2，3-三甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-二甲基酰胺3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。灰白色粘性的油。MS：497(M+H)+。
实施例87
(1RS，2SR，3SR)-环丙烷-1，2，3-三甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}2-(甲基-丙基-酰胺)
类似于实施例72，从(1SR，2RS，3SR)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸(实施例69)和甲基丙基胺制备(1RS，2SR，3SR)-环丙烷-1，2，3-三甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}2-(甲基-丙基-酰胺)。浅黄色固体。MS：525(M+H)+。
实施例88
(1RS，2SR，3SR)-环丙烷-1，2，3-三甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}2-[(2-羟基-乙基)-甲基-酰胺]
类似于实施例72，从(1SR，2RS，3SR)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸(实施例69)和甲基氨基乙醇制备(1RS，2SR，3SR)-环丙烷-1，2，3-三甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}2-[(2-羟基-乙基)-甲基-酰胺]。褐色粘性的油。MS：527(M+H)+。
实施例89
(1RS，2SR，3SR)-环丙烷-1，2，3-三甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-酰胺]
类似于实施例72，从(1SR，2RS，3SR)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸(实施例69)和N-(2-甲氧基乙基)甲基胺制备(1RS，2SR，3SR)-环丙烷-1，2，3-三甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-酰胺]。浅黄色固体。MS：539(M-H)-。
实施例90
(1SR，2RS，3SR)-环丙烷-1，2，3-三甲酸1-(氨基甲酰基甲基-甲基-酰胺)2-[(4-氯-苯基)-酰胺]3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
类似于实施例72，从(1SR，2RS，3SR)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸(实施例69)和(甲基氨基)乙酰胺制备(1SR，2RS，3SR)-环丙烷-1，2，3-三甲酸1-(氨基甲酰基甲基-甲基-酰胺)2-[(4-氯-苯基)-酰胺]3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。褐色固体。MS：538(M-H)-。
实施例91
(1RS，2SR，3SR)-3-(氮杂环庚烷-1-羰基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
类似于实施例72，从(1SR，2RS，3SR)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸(实施例69)和六亚甲基亚胺制备(1RS，2SR，3SR)-3-(氮杂环庚烷-1-羰基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。褐色固体。MS：550(M-H)-。
实施例92
(1RS，2SR，3SR)-3-(3-氧代-哌嗪-1-羰基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
类似于实施例72，从(1SR，2RS，3SR)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸(实施例69)和哌嗪-2-酮制备(1RS，2SR，3SR)-3-(3-氧代-哌嗪-1-羰基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。褐色固体。MS：552(M+H)+。
实施例93
(1RS，2SR，3SR)-3-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
类似于实施例72，从(1SR，2RS，3SR)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸(实施例69)和3，3-二氟-吡咯烷盐酸盐制备(1RS，2SR，3SR)-3-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。褐色固体。MS：552(M+H)+。
实施例94
(1SR，2SR，3RS)-环丙烷-1，2，3-三甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}2-[(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺]
类似于实施例72，从(1SR，2RS，3SR)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸(实施例69)和三氟乙基胺制备(1SR，2SR，3RS)-环丙烷-1，2，3-三甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}2-[(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺]。灰白色固体。MS：551(M+H)+。
实施例95
(1RS，2SR，3SR)-环丙烷-1，2，3-三甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-二乙基酰胺3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
类似于实施例72，从(1SR，2RS，3SR)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸(实施例69)和二乙胺盐酸盐制备(1RS，2SR，3SR)-环丙烷-1，2，3-三甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-二乙基酰胺3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。灰白色固体。MS：525(M+H)+。
实施例96
(1RS，2SR，3SR)-3-(吡咯烷-1-羰基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
类似于实施例72，从(1SR，2RS，3SR)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸(实施例69)和吡咯烷制备(1RS，2SR，3SR)-3-(吡咯烷-1-羰基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。浅褐色固体。MS：523(M+H)+。
实施例97
(1RS，2SR，3SR)-3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
类似于实施例72，从(1SR，2RS，3SR)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸(实施例69)和氮杂环丁烷制备(1RS，2SR，3SR)-3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。褐色固体。MS：509(M+H)+。
实施例98
(1SR，2SR，3RS)-环丙烷-1，2，3-三甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-乙基酰胺3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
类似于实施例72，从(1SR，2RS，3SR)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸(实施例69)和乙胺盐酸盐制备(1SR，2SR，3RS)-环丙烷-1，2，3-三甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-乙基酰胺3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。灰白色固体。MS：497(M+H)+。
实施例99
(1SR，2SR，3RS)-环丙烷-1，2，3-三甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(2，2-二氟-乙基)-酰胺]3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
类似于实施例72，从(1SR，2RS，3SR)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸(实施例69)和2，2-二氟乙基胺盐酸盐制备(1SR，2SR，3RS)-环丙烷-1，2，3-三甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(2，2-二氟-乙基)-酰胺]3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。灰白色固体。MS：531(M-H)-。
实施例100
(1RS，2SR，3SR)-3-苯基-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
步骤1：
将100mg(0.48mmol)3-苯基-环丙烷-顺式-1，2-二甲酸(购自Rarechem，cat.-No：AQ C30042)、109mg(0.53mmol)1-(4-氨基-3-氟-苯基)-1H-吡啶-2-酮(按照C.F.Bigge等人的专利申请WO 2003045912制备)、0.32ml(2.9mmol)4-甲基吗啉、13mg(0.1mmol)1-羟基苯并三唑在DMF中的混合物用139mg(0.73mmol)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐处理，在RT下搅拌12h。将混合物倒入5ml 0.5M HCl水溶液中，用AcOEt萃取，合并有机相，经Na2SO4干燥。过滤，蒸发溶剂，得到140mg(74％)(1RS，2SR，3SR)-2-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-3-苯基-环丙烷甲酸。浅黄色油。MS：391(M-H)-。
步骤2：
在0℃下，将140mg(0.36mmol)(1RS，2SR，3SR)-2-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-3-苯基-环丙烷甲酸的5ml甲醇溶液用约0.1ml亚硫酰氯处理，在RT下搅拌过夜。蒸发溶剂，得到160mg(1RS，2SR，3SR)-2-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-3-苯基-环丙烷甲酸甲酯。浅黄色油。MS：405(M-H)-。
步骤3：
将105mg(0.82mmol)2-氨基-5-氯吡啶的2.5ml二噁烷溶液用0.41ml2M AlMe3的己烷溶液(0.82mmol)处理，在RT下搅拌2小时。向该溶液加入85mg(0.2mmol)(1RS，2SR，3SR)-2-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-3-苯基-环丙烷甲酸甲酯的2.5ml二噁烷溶液。将所得混合物在90℃下搅拌64h，用0.8ml水处理，用5ml二噁烷稀释，经Na2SO4干燥。过滤，蒸发溶剂，经过硅胶色谱处理，用庚烷/AcOEt 4∶1洗脱，得到53mg(52％)(1RS，2SR，3SR)-3-苯基-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)- 酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。浅褐色晶体。MS：504(M+H)+。
实施例101
(1RS，2SR，3SR)-3-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
类似于实施例72，从(1SR，2RS，3SR)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸(实施例69)和3-羟基氮杂环丁烷制备(1RS，2SR，3SR)-3-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。浅褐色油。MS：525，(M+H)+。
实施例102
(1RS，2SR，3SR)-3-(3-羟基-哌啶-1-羰基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
类似于实施例72，从(1SR，2RS，3SR)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸(实施例69)和3-哌啶制备(1RS，2SR，3SR)-3-(3-羟基-哌啶-1-羰基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。浅褐色油。MS：553(M+H)+。
实施例103
(1RS，2SR，3SR)-环丙烷-1，2，3-三甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-酰胺]3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
类似于实施例72，从(1SR，2RS，3SR)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸(实施例69)和3-甲基氨基-1，2-丙二醇制备(1RS，2SR，3SR)-环丙烷-1，2，3-三甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-酰胺]3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。浅褐色油。MS：557(M+H)+。
实施例104
(1RS，2SR，3SR)-3-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
类似于实施例72，从(1SR，2RS，3SR)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸(实施例69)和4-羟基哌啶制备(1RS，2SR，3SR)-3-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。浅黄色晶体。MS：554(M+H)+。
实施例105
(1SR，2RS，3SR)-3-苯基-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
类似于实施例100步骤3，从4-氯苯胺和(1RS，2SR，3SR)-2-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-3-苯基-环丙烷甲酸甲酯制备(1SR，2RS，3SR)-3-苯基-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。浅褐色晶体。MS：502(M+H)+。
实施例106
(1RS，2SR，3SR)-3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
类似于实施例72，从(1SR，2RS，3SR)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸(实施例69)和N-甲基哌嗪制备(1RS，2SR，3SR)-3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。黄色的油。MS：552(M+H)+。
实施例107
(1RS，2SR，3SR)-环丙烷-1，2，3-三甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-酰胺]3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
类似于实施例72，从(1SR，2RS，3SR)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸(实施例69)和N，N，N，-三甲基乙二胺制备(1RS，2SR，3SR)-环丙烷-1，2，3-三甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-酰胺]3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。浅黄色油。MS：554(M)+。
实施例108
(1RS，2SR，3RS)-3-(4-乙酰基-哌嗪-1-羰基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
类似于实施例72，从(1SR，2RS，3SR)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸(实施例69)和1-乙酰基哌嗪制备(1RS，2SR，3RS)-3-(4-乙酰基-哌嗪-1-羰基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。浅褐色油。MS：578(M-H)-。
实施例109
(1RS，2SR，3SR)-3-(4-二甲氨基-哌啶-1-羰基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
类似于实施例72，从(1SR，2RS，3SR)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸(实施例69)和4-(二 甲氨基)-哌啶二盐酸盐制备(1RS，2SR，3SR)-3-(4-二甲氨基-哌啶-1-羰基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。浅褐色油。MS：578(M-H)-。
实施例110
(1RS，2SR，3SR)-3-(4-氨基甲酰基-哌啶-1-羰基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
类似于实施例72，从(1SR，2RS，3SR)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸(实施例69)和六氢异烟酰胺制备(1RS，2SR，3SR)-3-(4-氨基甲酰基-哌啶-1-羰基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。浅褐色油。MS：578(M-H)-。
实施例111
(1RS，2SR，3SR)-环丙烷-1，2，3-三甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-(二甲基氨基甲酰基甲基-甲基-酰胺)3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
类似于实施例72，从(1SR，2RS，3SR)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸(实施例69)和(甲基氨基)N，N-二甲基乙酰胺制备(1RS，2SR，3SR)-环丙烷-1，2，3-三甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-(二甲基氨基甲酰基甲基-甲基-酰胺)3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H- 吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。浅褐色油。MS：566(M-H)-。
实施例112
(1R，2S，3S)-3-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
类似于实施例72，从(1S，2R，3S)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸(实施例71)和(R)-3-羟基吡咯烷制备(1S，2R，3S)-3-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。白色晶体。MS：539(M+H)+。
实施例113
(1R，2S，3S)-3-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
类似于实施例72，从(1S，2R，3S)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸(实施例71)和(S)-3-羟基吡咯烷制备(1R，2S，3S)-3-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。白色晶体。MS：539(M+H)+。
实施例114
(1RS，2RS，3SR)-2-(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸甲酯
步骤1：
将10g(100mmol)1，3-二氧杂环庚-5-烯的50ml二氯甲烷溶液用300mg(0.68mmol)四乙酸二铑处理，加热至回流。历经3-4h滴加23.9g重氮乙酸乙酯的35ml二氯甲烷溶液，将所得混合物在回流下搅拌10h。冷却至RT后，通过硅胶过滤混合物，浓缩。将所得黄色的油溶于0.5M HCl的EtOH溶液，回流3h。蒸发溶剂，经过硅胶色谱处理，用庚烷/AcOEt 1∶1洗脱，得到6.7g(38％)(1RS，2RS，3SR)2，3-双-羟甲基-环丙烷甲酸乙酯。黄色液体。MS：175(M+H)+。
步骤2：
将1.15g(7mmol)(1R，2S，3R)2，3-双-羟甲基-环丙烷甲酸乙酯的甲苯溶液用6.4g MnO2粉末处理，在120℃下剧烈搅拌10h。过滤，蒸发溶剂，得到600mg(53％)(1SR，5SR，6SR)2-氧代-3-氧杂-二环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯。黄色的油。MS：169：(M-H)-。
步骤3：
将600mg(2.9mmol)1-(4-氨基-3-氟-苯基)-1H-吡啶-2-酮(按照C.F.Bigge等人的专利申请WO 2003045912制备)的10ml THF溶液冷却至-78℃，用3.2ml 1M双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的THF溶液逐滴处理，搅拌30min。向该溶液滴加500mg(3.2mmol)(1SR，5SR，6SR)2-氧代-3-氧杂-二环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯的5ml THF溶液。使混合物达到RT，搅拌10h。然后将混合物倒入稀HCl水溶液(大约0.2M)中，用AcOEt萃取。合并有机相，用Na2SO4干燥。过滤，蒸发溶剂，得到630mg(57％)(1SR，2SR，3RS)2-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-3-羟甲基-环丙烷甲酸乙酯。橙色泡沫。MS：373(M-H)-。
步骤4：
在0℃下，将390mg(1.04mmol)(1SR，2SR，3RS)2-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-3-羟甲基-环丙烷甲酸乙酯的10ml丙酮溶液用390ml琼斯试剂处理，在RT下搅拌2h。将混合物用100mg NaHSO3处理，搅拌15min，过滤。蒸发溶剂，得到绿色固体，溶于二氯甲烷，用76μl亚硫酰氯处理，在RT下搅拌2h。蒸发溶剂，经过硅胶色谱处理，用AcOEt洗脱，得到136mg(35％)(1RS，5SR，6RS)3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-2，4-二氧代-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯。浅绿色晶体。MS：369(M-H)-。
步骤5：
将27.5mg(0.21mmol)2-氨基-5-氯吡啶的1ml THF溶液冷却至-78℃，用0.26ml 1M双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的THF溶液处理，搅拌30min。向该溶液逐份加入74.5mg(0.20mmol)(1RS，SSR，6RS)2-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-3-羟甲基-环丙烷甲酸乙酯的0.5ml THF溶液。使混合物达到RT，搅拌10h，用1ml甲醇处理。蒸发溶剂，经过硅胶色谱处理，用AcOEt/甲醇10∶1洗脱，得到27mg(26％)(1RS，2RS，3SR)-2-(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸甲酯。白色晶体。MS：485(M+H)+。
实施例115
(1S，2S，3R)-环丙烷-1，2，3-三甲酸1-酰胺2-[(4-氯-苯基)-酰胺]3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
类似于实施例72，从(1S，2R，3S)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸(实施例71)和氯化铵制备(1S，2S，3R)-环丙烷-1，2，3-三甲酸1-酰胺2-[(4-氯-苯基)-酰胺]3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。白色固体。MS.467(M-H)-。
实施例116
(1S，2R，3S)-3-(氮杂环庚烷-1-羰基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
类似于实施例72，从(1S，2R，3S)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸(实施例71)和亚己基亚胺制备(1S，2R，3S)-3-(氮杂环庚烷-1-羰基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。浅褐色油。MS：549(M-H)-。
实施例117
(1S，2R，3S)-环丙烷-1，2，3-三甲酸1-(氨基甲酰基甲基-甲基-酰胺)2-[(4-氯-苯基)-酰胺]3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
类似于实施例72，从(1S，2R，3S)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸(实施例71)和(甲基氨基)N，N-二甲基乙酰胺制备(1S，2R，3S)-环丙烷-1，2，3-三甲酸1-(氨基甲酰基甲基-甲基-酰胺)2-[(4-氯-苯基)-酰胺]3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。灰白色固体.538(M-H)-。
实施例118
(1RS，2SR，3SR)-2-(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸
将68mg(0.14mmol)(1RS，2SR，3RS)-2-(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸甲酯(实施例114步骤5)的1.5ml THF溶液用0.2ml 1M LiOH水溶液处理，在RT下搅拌2h，用HCl水溶液酸化至pH约2。用AcOEt萃取，合并有机相，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发溶剂，得到45mg(68％)(1RS，2SR，3SR)-2-(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸。浅黄色晶体。MS：469(M-H)-。
实施例119
(1RS，2SR，3RS)-3-(吗啉-4-羰基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
类似于实施例72，从(1SR，2SR，3RS)-2-(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸(实施例118)和吗啉制备(1RS，2SR，3RS)-3-(吗啉-4-羰基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。灰白色晶体。MS：539(M+H)+。
实施例120
(1R，2S，3S)-环丙烷-1，2，3-三甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-二甲基酰胺3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
类似于实施例72，从(1S，2R，3S)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸(实施例71)和二甲胺盐酸盐制备(1R，2S，3S)-环丙烷-1，2，3-三甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-二甲基酰胺3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。浅黄色粘性的油。MS：498(M+H)+。
实施例121
(1R，2S，3S)-环丙烷-1，2，3-三甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}2-[(2-羟基-乙基)-甲基-酰胺]
类似于实施例72，从(1S，2R，3S)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸(实施例71)和甲基氨基乙醇制备(1R，2S，3S)-环丙烷-1，2，3-三甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}2-[(2-羟基-乙基)-甲基-酰胺]。黄色无定形固体。MS：528(M+H)+。
实施例122
(1RS，2RS，3SR)-2-(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸乙酯
类似于实施例114步骤5，从(1RS，5SR，6R)2-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶 -1-基)-苯基氨基甲酰基]-3-羟甲基-环丙烷甲酸乙酯和2-氨基-5-氯吡啶开始，但是没有甲醇处理，制备(1RS，2RS，3SR)-2-(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸乙酯。灰白色晶体。MS：500(M+H)+。
实施例123
(1RS，2SR，3RS)-3-(3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
类似于实施例72，从(1SR，2SR，3SR)-2-(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸(实施例118)和外消旋的3-羟基吡咯烷制备(1RS，2SR，3RS)-3-(3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。浅褐色油。MS：541(M+H)+。
实施例124
(1RS，2RS，3SR)-环丙烷-1，2，3-三甲酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-二甲基酰胺3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
类似于实施例72，从(1SR，2SR，3SR)-2-(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸(实施例118)和二甲氨基氯制备(1RS，2RS，3SR)-环丙烷-1，2，3-三甲酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-二甲基酰胺3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。 浅褐色油。MS：499(M+H)+。
实施例125
(1RS，2SR，3RS)-3-(氮杂环庚烷-1-羰基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
类似于实施例72，从(1SR，2SR，3SR)-2-(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸(实施例118)和亚己基亚胺制备(1RS，2SR，3RS)-3-(氮杂环庚烷-1-羰基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。浅褐色油。MS：553(M+H)+。
实施例126
(1RS，2RS，3SR)-环丙烷-1，2，3-三甲酸1-酰胺3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
类似于实施例72，从(1SR，2SR，3SR)-2-(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸(实施例118)和氯化铵制备(1RS，2RS，3SR)-环丙烷-1，2，3-三甲酸1-酰胺3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。浅黄色晶体。MS：471(M+H)+。
实施例127
(1R，2S，3S)-3-(4-羟甲基-哌啶-1-羰基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
类似于实施例72，从(1S，2R，3S)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸(实施例71)和4-哌啶甲醇制备(1R，2S，3S)-3-(4-羟甲基-哌啶-1-羰基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。浅褐色晶体。MS：565(M-H)-。
实施例128
(1R，2S，3S)-3-([1，4]氧氮杂环庚烷-4-羰基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
类似于实施例72，从(1S，2R，3S)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸(实施例71)和高吗啉制备(1R，2S，3S)-3-([1，4]氧氮杂环庚烷-4-羰基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。浅黄色固体。MS：551(M-H)-。
实施例129
(1R，2S，3S)-3-(2，6-二甲基-吗啉-4-羰基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
类似于实施例72，从(1S，2R，3S)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸(实施例71)和2，6-二甲基吗啉制备(1R，2S，3S)-3-(2，6-二甲基-吗啉-4-羰基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。浅褐色固体。MS：565(M-H)-。
实施例130
(1RS，2SR，3SR)-3-[3-(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-吡咯烷-1-羰基]-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
类似于实施例72，从(1SR，2RS，3SR)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸(实施例69)和3-(三氟乙酰氨基)吡咯烷制备(1RS，2SR，3SR)-3-[3-(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-吡咯烷-1-羰基]-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。浅褐色油。MS：632(M-H)-。
实施例131
(1RS，2SR，3SR)-3-(3-羟甲基-哌啶-1-羰基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
类似于实施例72，从(1SR，2RS，3SR)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸(实施例71)和3-哌啶甲醇制备(1RS，2SR，3SR)-3-(3-羟甲基-哌啶-1-羰基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。黄色的油。MS：565(M-H)-。
实施例132
(1S，2R，3S)-3-羟甲基-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
步骤1：
类似于实施例100步骤3，从4-氯-苯胺和(1S，2R，3R)2-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-3-(4-甲氧基-苯氧基甲基)-环丙烷甲酸甲酯(实施例157步骤7)开始制备(1S，2R，3S)3-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。浅黄色固体。MS：577(M+H)+。
步骤2：
将50mg(0.086mmol)(1S，2R，3S)-3-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}的二氯甲烷溶液用20mg(0.09mmol)2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌处理，在RT下搅拌5h。将混合物倒入稀HCl水溶液中，用AcOEt萃取。合并有 机相，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发溶剂，经过硅胶色谱处理，用AcOEt洗脱，得到35mg(89％)(1S，2R，3S)3-羟甲基-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。浅黄色固体。MS：458(M+H)+。
实施例133
(1S，2R，3S)-3-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
步骤1：
将100mg(0.22mmol)(1S，2R，3S)3-羟甲基-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}(实施例132步骤9)的1ml二氯甲烷溶液用50μl N，N-二异丙基乙胺和30μl甲磺酰氯处理。将溶液搅拌2h，倒入稀NaOH水溶液中。用AcOEt萃取，合并有机相，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到110mg(94％)(1S，2S，3R)甲磺酸2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙基甲酯。黄色的油。MS：535(M+H)+。
步骤2：
将25mg(0.047mmol)(1S，2S，3R)甲磺酸2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙基甲酯的DMF溶液用60μl N，N-二异丙基乙胺和54mg 3，3-二氟吡咯烷处理。将混合物在70℃下搅拌10h，倒入稀NaOH水溶液中。用AcOEt萃取，合并有机相，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发，经过硅胶色谱处理，用含有1％的三乙胺的AcOEt洗脱，得到18mg(71％)(1S，2R，3S)-3-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。 黄色的油。MS：543(M-H)-。
实施例134
(1S，2R，3S)-3-吗啉-4-基甲基-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
类似于实施例133步骤2，从(1S，2S，3R)甲磺酸2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙基甲酯(实施例133步骤1)和吗啉制备(1S，2R，3S)-3-吗啉-4-基甲基-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。浅黄色油。MS：523(M+H)+。
实施例135
(1S，2R，3S)-3-吡咯烷-1-基甲基-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
类似于实施例133步骤2，从(1S，2S，3R)甲磺酸2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙基甲酯(实施例133步骤1)和吡咯烷制备(1S，2R，3S)-3-吡咯烷-1-基甲基-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。浅黄色油.507(M-H)-。
实施例136
(1S，2R，3S)-3-氟甲基-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
类似于实施例133步骤2，从(1S，2S，3R)甲磺酸2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙基甲酯(实施例133步骤1)和氟化四丁基铵制备(1S，2R，3S)-3-氟甲基-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。无色粘性的油。MS：456(M-H)-。
实施例137
(1S，2R，3S)-3-咪唑-1-基甲基-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
类似于实施例133步骤2，从(1S，2S，3R)甲磺酸2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙基甲酯(实施例133步骤1)和咪唑制备(1S，2R，3S)-3-咪唑-1-基甲基-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。白色固体。MS：454(M-H)-。
实施例138
(1S，2R，3S)-3-氰甲基-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
类似于实施例133步骤2，从(1S，2S，3R)甲磺酸2-(4-氯-苯基氨基甲酰 基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙基甲酯(实施例133步骤1)和氰化钠制备(1S，2R，3S)-3-氰甲基-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。浅黄色油。MS：563(M-H)-。
实施例139
(1S，2R，3S)-3-甲氧基甲基-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
类似于实施例133步骤2，从(1S，2S，3R)甲磺酸2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙基甲酯(实施例133步骤1)和甲醇钠的甲醇溶液制备(1S，2R，3S)-3-甲氧基甲基-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。浅黄色油。470(M+H)+
实施例140
(1SR，2RS，3RS)-3-羟甲基-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
将395mg(0.79mmol)(1RS，2RS，3SR)-2-(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸乙酯(实施例122)的10ml乙醇溶液用63mg(1.7mmol)硼氢化钠处理。搅拌2h后，加入另外的30mg(0.8mmol)硼氢化钠，将混合物在60℃下搅拌32h。将混合物倒入饱和NaCl水溶液中，用AcOEt萃取。合并有机相，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发溶剂，经过硅胶色谱处理，用AcOEt/甲醇10∶1洗脱， 得到27mg(8％)(1SR，2RS，3RS)-3-羟甲基-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。无色的油。MS：455(M-H)-。
实施例141
(1SR，2RS)-1-氰基-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
步骤1：
将800mg(6.0mmol)(1SR，2RS)2-氧代-3-氧杂-二环[3.1.0]己烷-1-甲腈(利用Toeke等人Tetrahedron 1993，49，p5133-5146和Burgess等人J.Org.Chem.1992，57，p5931-5936所述生成相似的2-氧代-3-氧杂-二环[3.1.0]己烷的方法，从氰基乙酸烯丙酯得到)的10ml丙酮溶液用5ml琼斯试剂处理，在RT下搅拌5h。将混合物用约100mg NaHSO3处理，搅拌1h，过滤除去沉淀。经Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到绿色树脂，将其溶于5ml乙腈，用过量亚硫酰氯处理，搅拌2h。蒸发溶剂，得到750mg(91％)(1SR，2RS)2，4-二氧代-3-氧杂-二环[3.1.0]己烷-1-甲腈。褐色固体。
步骤2：
在0℃下，将100mg(0.73mmol)(1SR，2RS)2，4-二氧代-3-氧杂-二环[3.1.0]己烷-1-甲腈溶于223mg(1.1mmol)1-(4-氨基-3-氟-苯基)-1H-吡啶-2-酮(按照C.F.Bigge等人的专利申请WO 2003045912制备)的2ml吡啶溶液。将混合物在RT下搅拌2h，蒸发溶剂。加入稀HCl水溶液，用AcOEt萃取，合并有机相，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发溶剂，得到130mg(52％)(1SR，2RS)1-氰基-2-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸。浅褐色半固体。MS：340(M-H)-。
步骤3：
类似于实施例100步骤2，从(1SR，2RS)1-氰基-2-[2-氟-4-(2-氧代-2H- 吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸制备(1SR，2RS)1-氰基-2-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸甲酯。褐色半固体。MS：356(M+H)+。
步骤4：
类似于实施例100步骤3，从(1SR，2RS)1-氰基-2-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸甲酯和2-氨基-5-氯吡啶制备(1SR，2RS)-1-氰基-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。灰白色固体。MS：450(M-H)-。
实施例142
(1SR，2RS，3SR)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(4-羟基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸乙酯
步骤1：
将580mg(1.87mmol)1-(4-氨基-3-氟-苯基)-4-苄氧基-1H-吡啶-2-酮(实施例144步骤1)的20ml MeOH溶液用140mg Pd/C(10％)处理，在大气压下氢化，同时剧烈搅拌3h。过滤和蒸发溶剂，得到398mg(97％)1-(4-氨基-3-氟-苯基)-4-羟基-1H-吡啶-2-酮。浅褐色固体。MS：221(M+H)+。
步骤2：
类似于实施例68步骤4，从1-(4-氨基-3-氟-苯基)-4-羟基-1H-吡啶-2-酮、2.2当量双(三甲基甲硅烷基)氨基锂和(1RS，5SR，6RS)-3-(4-氯-苯基)-2，4-二氧代-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯制备(1SR，2RS，3SR)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(4-羟基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸乙酯。褐色固体。MS：512(M-H)-。
实施例143
(1SR，2RS，3SR)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(4-甲氧基-2-氧代-2H- 吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸乙酯
将35mg(0.07mmol)(1SR，2RS，3SR)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(4-羟基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸乙酯(实施例142步骤2)的5ml丙酮溶液用94mg(0.6mmol)碳酸钾和8μl(0.08mmol)硫酸二甲酯处理。将混合物在RT下搅拌2h，过滤。蒸发溶剂，经过硅胶色谱处理，用AcOEt/甲醇95∶5洗脱，得到5mg(13％)(1SR，2RS，3SR)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(4-甲氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸乙酯。灰白色固体。MS：526(M-H)-。
实施例144
(1SR，2SR，3RS)-2-[4-(4-苄氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基氨基甲酰基]-3-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-环丙烷甲酸乙酯
步骤1：
类似于C.F.Bigge等人的专利申请WO 2003045912中所述1-(4-氨基-3-氟-苯基)-1H-吡啶-2-酮的制备方法，从4-苄氧基-1H-吡啶-2-酮和4-溴-2-氟苯胺制备1-(4-氨基-3-氟-苯基)-4-苄氧基-1H-吡啶-2-酮。MS：311(M+H)+。
步骤2：
类似于实施例68步骤4，从1-(4-氨基-3-氟-苯基)-1H-吡啶-2-酮和(1RS，5SR，6RS)-3-(4-氯-苯基)-2，4-二氧代-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯制备(1SR，2RS，3SR)-2-[4-(4-苄氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基氨基甲酰基]-3-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-环丙烷甲酸乙酯。褐色固体。602(M-H)-。
实施例145
(1SR，2SR，3RS)-2-[4-(4-叔丁氧羰基甲氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基氨基甲酰基]-3-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-环丙烷甲酸乙酯
类似于实施例143，从(1SR，2RS，3SR)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(4-羟基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸乙酯(实施例142步骤2)和溴乙酸叔丁酯制备(1SR，2RS，3SR)-2-[4-(4-叔丁氧羰基甲氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基氨基甲酰基]-3-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-环丙烷甲酸乙酯。无色固体。MS：626(M-H)-。
实施例146
(1SR，2SR，3RS)-2-[4-(4-氨基甲酰基甲氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基氨基甲酰基]-3-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-环丙烷甲酸乙酯
类似于实施例143，从(1SR，2RS，3SR)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[2-氟-4-(4-羟基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸和2-溴乙 酰胺制备(1SR，2RS，3SR)-2-[4-(4-氨基甲酰基甲氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基氨基甲酰基]-3-(4-氯-苯基氨基甲酰基)环丙烷甲酸乙酯。灰白色固体。MS：569(M-H)-。
实施例147
(1RS，2RS)-1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-2-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸烯丙酯
步骤1：
类似于实施例141步骤1，从(1RS，2RS)2-氧代-3-氧杂-二环[3.1.0]己烷-1-甲酸烯丙酯(利用Toeke等人Tetrahedron 1993，49，p5133-5146和Burgess等人J.Org.Chem.1992，57，p5931-5936所述生成相似的2-氧代-3-氧杂-二环[3.1.0]己烷的方法，从丙二酸二烯丙酯得到)、琼斯试剂和亚硫酰氯制备(1RS，2RS)2，4-二氧代-3-氧杂-二环[3.1.0]己烷-1-甲酸烯丙酯。浅红色油。
步骤2：
类似于实施例141步骤2，从(1RS，2RS)2，4-二氧代-3-氧杂-二环[3.1.0]己烷-1-甲酸烯丙酯和4-氯苯胺制备(1RS，2RS)2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-环丙烷-1，1-二甲酸烯丙酯。黄色的油。322(M-H)-。
步骤3：
将400mg(1.23mmol)(1RS，2RS)2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-环丙烷-1，1-二甲酸烯丙酯的二氯甲烷溶液用1.79ml(24.6mmol)亚硫酰氯处理，在RT下搅拌1h。蒸发溶剂，得到320mg(1RS，2RS)3-(4-氯-苯基)-2，4-二氧代-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-1-甲酸烯丙酯。浅灰色晶体。MS：307(M+H)+。
步骤4：
类似于实施例68步骤4，从1-(4-氨基-3-氟-苯基)-1H-吡啶-2-酮(按照 C.F.Bigge等人的专利申请WO 2003045912制备)和(1RS，2RS)3-(4-氯-苯基)-2，4-二氧代-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-1-甲酸烯丙酯制备(1RS，2RS)-1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-2-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸烯丙酯。浅黄色油。MS：508(M-H)-。
实施例148
(1SR，2RS)-1-羟甲基-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
将50mg(0.12mmol)(1RS，2RS)-1-羟甲基-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}(实施例147步骤4)的1ml乙醇溶液用14.2mg(0.37mmol)硼氢化钠处理，在RT下搅拌16h。将混合物倒入2M HCl水溶液中，用AcOEt萃取。合并有机相，干燥，过滤，蒸发溶剂，得到39mg(71％)(1SR，2RS)-1-羟甲基-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。浅黄色油。MS：454(M-H)-。
实施例149
(1SR，2RS，3SR)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[4-(4-二甲基氨基甲酰基甲氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸乙酯
将23mg(0.04mmol)(1SR，2RS，3SR)2-[4-(4-羧基甲氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基氨基甲酰基]-3-(4-氯-苯基氨基甲酰基)环丙烷甲酸乙酯(实施例155)、5mg(0.06mmol)二甲胺盐酸盐、1mg 1-羟基苯并三唑与25μl (0.23mmol)N-甲基吗啉在2.5ml DMF中的混合物用11mg(0.06mmol)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐处理，在RT下搅拌10h。将混合物倒入2M HCl水溶液中，用AcOEt萃取。合并有机相，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发溶剂，经过硅胶色谱处理，用AcOEt/MeOH 10∶1洗脱，得到22mg(95％)(1SR，2RS，3SR)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[4-(4-二甲基氨基甲酰基甲氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸乙酯。浅褐色固体。MS：600(M+H)+。
实施例150
(1S，2R，3S)-3-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
类似于实施例157步骤1-157步骤8，从顺式2-丁烯-1，4-二醇制备(1S，2R，3S)-3-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。浅黄色油。MS：575(M-H)-。
实施例151
(1SR，2RS，3SR)-3-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(6-氧代-环己-2，4-二烯基)-苯基]-酰胺}
步骤1：
类似于实施例157步骤1-157步骤3，从顺式2-丁烯-1，4-二醇制备重氮乙酸顺式4-(4-甲氧基-苄氧基)-丁-2-烯基酯。黄色的油。
步骤2：
类似于实施例157步骤4，从重氮乙酸顺式4-(4-甲氧基-苄氧基)-丁-2-烯基酯和四乙酸二铑制备(1RS，5SR，6RS)6-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-3-氧杂-二环[3.1.0]己烷-2-酮。黄色半固体。MS：453(M+H)+。
步骤3：
类似于实施例157步骤5-157步骤8，从(1RS，5SR，6RS)6-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-3-氧杂-二环[3.1.0]己烷-2-酮制备(1SR，2RS，3SR)-3-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。白色晶体。MS：577(M+H)+。
实施例152
(1SR，2RS，3SR)-3-羟甲基-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
类似于实施例132步骤2，从(1SR，2RS，3SR)-3-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}(实施例151步骤3)制备(1SR，2RS，3SR)-3-羟甲基-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。浅黄色油。MS：455(M-H)-。
实施例153
(1S，2R，3S)-3-羟甲基-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
类似于实施例132步骤2，从(1S，2R，3S)-3-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}(实施例150)制备(1S，2R，3S)-3-羟甲基-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。浅褐色晶体。MS：455(M-H)-。
实施例154
(1SR，2SR)2-(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-1-[2-氟-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸烯丙酯
步骤1：
类似于实施例141步骤2，从(1SR，2RS)2，4-二氧代-3-氧杂-二环[3.1.0]己烷-1-甲酸烯丙酯(实施例147步骤1)制备(1RS，2RS)2-[2-氟-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷-1，1-二甲酸烯丙酯。灰白色固体。MS：405(M-H)-。
步骤2：
类似于实施例141步骤3，从所制备的(1RS，2RS)2-[2-氟-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷-1，1-二甲酸烯丙酯制备(1RS，2RS)3-[2-氟-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基]-2，4-二氧代-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-1-甲酸烯丙酯。褐色固体。MS：389(M+H)+。
步骤3：
类似于实施例68步骤4，从(1RS，2RS)3-[2-氟-4-(3-氧代-吗啉-4-基)- 苯基]-2，4-二氧代-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-1-甲酸烯丙酯和2-氨基-5-氯吡啶制备(1SR，2SR)2-(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-1-[2-氟-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸烯丙酯。白色固体。MS：515(M-H)-。
实施例155
(1SR，2SR，3RS)2-[4-(4-羧基甲氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基氨基甲酰基]-3-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-环丙烷甲酸乙酯
将49mg(0.08mmol)(1SR，2SR，3RS)-2-[4-(4-叔丁氧羰基甲氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基氨基甲酰基]-3-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-环丙烷甲酸乙酯的3ml 1，2-二氯甲烷溶液用28μl三氟乙酸处理，在75℃下搅拌40min。蒸发溶剂，得到31mg(69％)(1SR，2SR，3RS)2-[4-(4-羧基甲氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基氨基甲酰基]-3-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-环丙烷甲酸乙酯。灰白色固体。MS：571(M-H)-。
实施例156
(1SR，2RS)-1-氰基-环丙烷-1，2-二甲酸2-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
步骤1：
类似于实施例157步骤5，从(1SR，2RS)2-氧代-3-氧杂-二环[3.1.0]己烷-1-甲腈(利用Toeke等人Tetrahedron 1993，49，p5133-5146和Burgess等人J.Org.Chem.1992，57，p5931-5936所述生成相似的2-氧代-3-氧杂- 二环[3.1.0]己烷的方法，从氰基乙酸烯丙酯得到)和1-(4-氨基-3-氟-苯基)-1H-吡啶-2-酮(按照C.F.Bigge等的专利申请WO 2003045912制备)制备(1SR，2RS)1-氰基-2-羟甲基-环丙烷甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺。黄色固体。MS：328(M+H)+。
步骤2：
类似于实施例157步骤6，从(1SR，2RS)1-氰基-2-羟甲基-环丙烷甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺和琼斯试剂制备(1SR，2RS)2-氰基-2-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸。黄色固体。MS：340(M-H)-。
步骤3：
类似于实施例157步骤7，从(1SR，2RS)2-氰基-2-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸和碘代甲烷制备(1SR，2RS)2-氰基-2-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸甲酯。黄色固体。MS：354(M-H)-。
步骤4：
类似于实施例100步骤3，从2-氨基-5-氯吡啶和(1SR，2RS)2-氰基-2-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸甲酯制备(1SR，2RS)-1-氰基-环丙烷-1，2-二甲酸2-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。无色泡沫。MS：452(M+H)+。
实施例157
(1S，2R，3R)-3-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
步骤1：
将11.8g(133.4mmol)反式2-丁烯-1，4-二醇的100ml DMF溶液用6.4g(147mmol)氢化钠的油分散体(55％)处理，在0℃下搅拌45min，用25.1g(160mmol)4-甲氧基苄基氯逐滴处理。将混合物在RT下搅拌5h，然后倒入饱和NaCl水溶液中。用AcOEt萃取，合并有机相，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发溶剂，经过硅胶色谱处理，用庚烷/AcOEt 9∶1洗脱，得到5.7g(21％)反式4-(4-甲氧基-苄氧基)-丁-2-烯-1-醇。浅黄色油。MS：207(M-H)-。
步骤2：
将4.7g(22.6mmol)4-(4-甲氧基-苄氧基)-丁-2-烯-1-醇的100ml THF溶液用90mg(1.13mmol)乙酸钠处理，加热至回流。向该混合物滴加1.9ml(24.8mmo1)双烯酮，继续回流10h。冷却至RT后，部分地蒸发溶剂，将混合物倒入饱和NaCl水溶液中。用AcOEt萃取，合并有机相，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发溶剂，经过硅胶色谱处理，用庚烷/AcOEt 2∶1洗脱，得到4.29g(65％)反式3-氧代-丁酸4-(4-甲氧基-苄氧基)-丁-2-烯基酯。浅黄色油。MS：291(M-H)-。
步骤3：
将4.29g(14.7mmol)反式3-氧代-丁酸4-(4-甲氧基-苄氧基)-丁-2-烯基酯的150ml乙腈溶液用3.27ml(19.1mmol)N，N-乙基二异丙胺处理，然后在30min内用4.58g(19.1mmol)叠氮化4-乙酰氨基苯磺酰的25ml乙腈溶液处理。将混合物在RT下搅拌2.5h，用44ml 1M LiOH水溶液处理。继续搅拌10h，将混合物倒入饱和NaCl水溶液中。用Et2O/AcOEt 2∶1萃取，合并有机相，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发溶剂，经过硅胶色谱处理，用庚烷/AcOEt 2∶1洗脱，得到2.87g(70％)重氮-乙酸反式4-(4-甲氧基-苄氧基)-丁-2-烯基酯。黄色的油。
步骤4：
在回流下，在8h内向1g(3.6mmol)重氮-乙酸4-(4-甲氧基-苄氧基)-丁-2-烯基酯的50ml二氯甲烷溶液加入25mg(0.03mmol)Rh2(5S-MEPY)4(Doyle二铑催化剂，来自Acros，CAS：132435-65-5)的100ml二氯甲烷溶液。 回流另外20h，蒸发溶剂，经过硅胶色谱处理，用庚烷/AcOEt洗脱，得到850mg(96％，＞92％ee)(1R，5S，6S)6-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-3-氧杂-二环[3.1.0]己烷-2-酮。无色的油。MS：247(M-H)-。
步骤5：
将850mg(3.4mmol)1-(4-氨基-3-氟-苯基)-1H-吡啶-2-酮(按照C.F.Bigge等的专利申请WO 2003045912制备)的80ml THF溶液冷却至-78℃，用4.8ml 1M双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的THF溶液逐滴处理，在78℃下搅拌30min。向该溶液加入839mg(4.8mmol)(1R，5S，6S)6-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-3-氧杂-二环[3.1.0]己烷-2-酮的5ml THF溶液。继续在-78℃下搅拌1h，然后在RT下搅拌3h。将混合物倒入2M HCl水溶液中，用AcOEt萃取，合并有机相，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发溶剂，得到1.2g(77％)(1S，2S，3S)2-羟甲基-3-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-环丙烷甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺。黄色半固体。453(M+H)+。
步骤6：
将100mg(0.22mmol)(1S，2S，3S)2-羟甲基-3-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-环丙烷甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺的5ml丙酮溶液冷却至0℃，用1ml琼斯试剂逐滴处理。在RT下搅拌2h后，将混合物用50mgNaHSO3处理，分离溶液和绿色沉淀。将溶液经Na2SO4干燥，过滤，蒸发溶剂，得到90mg(90％)(1S，2R，3R)2-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-3-(4-甲氧基-苯氧基甲基)-环丙烷甲酸。绿色固体。MS：451(M-H)-。
步骤7：
将90mg(0.19mmol)(1S，2R，3R)2-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-3-(4-甲氧基-苯氧基甲基)-环丙烷甲酸的3ml DMF溶液用100mg K2CO3和0.5ml碘代甲烷处理。将混合物搅拌3h，倒入稀NaOH水溶液中。用AcOEt萃取，合并有机相，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发溶剂，得到90mg(97％)(1S，2R，3R)2-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-3-(4-甲氧基-苯氧基甲基)-环丙烷甲酸甲酯。黄色的油。MS：467 (M+H)+。
步骤8：
类似于实施例100步骤3，从2-氨基-5-氯吡啶和(1S，2R，3R)2-[4-(丙烯酰基-丙烯基-氨基)-2-氟-苯基氨基甲酰基]-3-(4-甲氧基-苄氧基甲基)环丙烷甲酸甲酯制备(1S，2R，3R)-3-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。无色泡沫。MS：577(M+H)+。
实施例158
(1SR，2RS，3RS)-3-甲氧基甲基-环丙烷-1，2-二甲酸1-{[4-(4-氨基甲酰基甲氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}2-[(4-氯-苯基)-酰胺]
类似于实施例143，从(1SR，2RS，3RS)-3-甲氧基甲基-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(4-羟基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}(实施例161)2-溴乙酰胺制备(1SR，2RS，3RS)-3-甲氧基甲基-环丙烷-1，2-二甲酸1-{[4-(4-氨基甲酰基甲氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}2-[(4-氯-苯基)-酰胺]。浅黄色固体。MS：543(M+H)+。
实施例159
(1SR，2RS，3RS)-3-羟甲基-环丙烷-1，2-二甲酸1-{[4-(4-苄氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}2-[(4-氯-苯基)-酰胺]
类似于实施例140，从(1SR，2RS，3SR)-2-[4-(4-苄氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基氨基甲酰基]-3-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-环丙烷甲酸乙酯(实施例144)制备(1SR，2RS，3RS)-3-羟甲基-环丙烷-1，2-二甲酸1-{[4-(4-苄氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}2-[(4-氯-苯基)-酰胺]。黄色固体。MS：562(M+H)+。
实施例160
(1SR，2RS，3SR)-3-甲氧基甲基-环丙烷-1，2-二甲酸1-{[4-(4-苄氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}2-[(4-氯-苯基)-酰胺]
步骤1：
类似于实施例133步骤1，从(1SR，2RS，3SR)-3-羟甲基-环丙烷-1，2-二甲酸1-{[4-(4-苄氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}2-[(4-氯-苯基)-酰胺](实施例159)制备(1SR，2RS，3SR)-甲磺酸2-[4-(4-苄氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基氨基甲酰基]-3-(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-环丙基甲酯。黄色的油。MS：642(M+H)+。
步骤2：
类似于实施例133步骤2，从(1SR，2RS，3SR)-甲磺酸2-[4-(4-苄氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基氨基甲酰基]-3-(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)- 环丙基甲酯和甲醇钠的甲醇溶液制备(1SR，2RS，3SR)-3-甲氧基甲基-环丙烷-1，2-二甲酸1-{[4-(4-苄氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}2-[(4-氯-苯基)-酰胺]。褐色固体。MS：577(M+H)+。
实施例161
(1SR，2RS，3SR)-3-甲氧基甲基-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(4-羟基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
将100mg(0.17mmol)(1SR，2RS，3SR)-3-甲氧基甲基-环丙烷-1，2-二甲酸1-{[4-(4-苄氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}2-[(4-氯-苯基)-酰胺](实施例160步骤2)的10ml甲醇溶液用43mg Pd/C(10％)处理，在大气压下氢化30min。过滤和蒸发溶剂，得到70mg(80％)(1SR，2RS，3SR)-3-甲氧基甲基-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(4-羟基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。无色固体。MS：484(M-H)-。
实施例162
[1-(4-{[(1SR，2RS，3SR)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-甲氧基甲基-环丙烷羰基]-氨基}-3-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基氧基]-乙酸叔丁酯
类似于实施例143，从(1SR，2RS，3SR)-3-甲氧基甲基-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(4-羟基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}(实施例162)和溴乙酸叔丁酯制备[1-(4-{[(1SR，2RS，3SR)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-甲氧基甲基-环丙烷羰基]-氨基}-3-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢 -吡啶-4-基氧基]-乙酸叔丁酯。无色固体。MS：600(M+H)+。
实施例163
[1-(4-{[(1SR，2RS，3SR)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-甲氧基甲基-环丙烷羰基]-氨基}-3-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基氧基]-乙酸
类似于实施例155，从[1-(4-{[(1SR，2RS，3SR)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-甲氧基甲基-环丙烷羰基]-氨基}-3-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基氧基]-乙酸叔丁酯(实施例162)制备[1-(4-{[(1SR，2RS，3SR)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-甲氧基甲基-环丙烷羰基]-氨基}-3-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基氧基]-乙酸。褐色固体。MS：544(M+H)+。
实施例164
(1SR，2RS，3SR)-3-甲氧基甲基-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(4-二甲基氨基甲酰基甲氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}
类似于实施例149，从[1-(4-{[(1SR，2RS，3SR)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-甲氧基甲基-环丙烷羰基]-氨基}-3-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基氧基]-乙酸(实施例163)制备(1SR，2RS，3SR)-3-甲氧基甲基-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(4-二甲基氨基甲酰基甲氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}。白色固体。MS：571(M+H)+。
实施例165
(1RS，2RS)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-1-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸
步骤1：
类似于实施例141步骤2，从(1RS，2RS)2，4-二氧代-3-氧杂-二环[3.1.0]己烷-1-甲酸烯丙酯(实施例147步骤3)和1-(4-氨基-3-氟-苯基)-1H-吡啶-2-酮(按照C.F.Bigge等的专利申请WO 2003045912制备)制备(1RS，2RS)2-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷-1，1-二甲酸烯丙酯。浅褐色晶体。MS：401(M+H)+。
步骤2：
类似于实施例147步骤3，从(1RS，2RS)2-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷-1，1-二甲酸烯丙酯制备(1RS，2RS)3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-2，4-二氧代-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-1-甲酸烯丙酯。浅黄色晶体。MS：383(M+H)+。
步骤3：
将1.13g(2.96mmol)(1RS，2RS)3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-2，4-二氧代-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-1-甲酸烯丙酯的30ml二氯甲烷/THF 1∶1溶液用257μl(2.96mmol)吗啉和103mg(0.09mmol)四(三苯膦)钯处理，在RT下搅拌1.5h。将混合物倒入约2M碳酸氢钠水溶液中，用醚萃取。将水相用HCl水溶液酸化至pH约1，用AcOEt萃取。合并有机相，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发溶剂，得到823mg(81％)(1RS，2RS)3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-2，4-二氧代-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-1-甲酸。白色晶体。MS：343(M+H)+。
步骤4：
将223mg(1.75mmol)4-氯苯胺的10ml THF溶液冷却至-78℃，用 1.75ml 1M双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的THF溶液逐滴处理，搅拌30min。向该溶液逐份加入200mg(0.58mmol)(1RS，2RS)3-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-2，4-二氧代-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-1-甲酸，使混合物在几小时内达到RT。然后将混合物倒入约2M碳酸氢钠水溶液中，用醚萃取。将水相用HCl水溶液酸化至pH约1，用AcOEt萃取。合并有机相，用Na2SO4干燥。过滤和蒸发溶剂，得到58mg(77％)(1RS，2RS)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-1-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸。浅黄色晶体。MS：468(M-H)-。
实施例166
(1RS，2RS)-环丙烷-1，1，2-三甲酸2-[(4-氯-苯基)-酰胺]1-二甲基酰胺1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
类似于实施例72，从(1RS，2RS)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-1-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸(实施例165)和二甲胺盐酸盐制备(1RS，2RS)-环丙烷-1，1，2-三甲酸2-[(4-氯-苯基)-酰胺]1-二甲基酰胺1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。浅褐色油。MS：497(M+H)+。
实施例167
(1RS，2RS)-1-(吡咯烷-1-羰基)-环丙烷-1，2-二甲酸2-[(4-氯-苯基)-酰胺]1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
类似于实施例72，从(1RS，2RS)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-1-[2-氟-4-(2- 氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸(实施例165)和吡咯烷制备(1RS，2RS)-1-(吡咯烷-1-羰基)-环丙烷-1，2-二甲酸2-[(4-氯-苯基)-酰胺]1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。浅黄色晶体。MS：521(M-H)-。
实施例168
(1RS，2RS)-环丙烷-1，1，2-三甲酸2-[(4-氯-苯基)-酰胺]1-(乙基-甲基-酰胺)1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
类似于实施例72，从(1RS，2RS)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-1-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸(实施例165)和乙甲胺盐酸盐制备(1RS，2RS)-环丙烷-1，1，2-三甲酸2-[(4-氯-苯基)-酰胺]1-(乙基-甲基-酰胺)1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。浅黄色晶体。MS：509(M-H)-
实施例169
(1SR，2RS)-环丙烷-1，1，2-三甲酸1-酰胺2-[(4-氯-苯基)-酰胺]1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
类似于实施例72，从(1RS，2RS)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-1-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸(实施例165)和氯化铵制备(1SR，2RS)-环丙烷-1，1，2-三甲酸1-酰胺2-[(4-氯-苯基)-酰胺]1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。白色晶体。MS：467(M-H)-。
实施例170
(1RS，2RS)-1-(吗啉-4-羰基)-环丙烷-1，2-二甲酸2-[(4-氯-苯基)-酰胺]1-{[2- 氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
类似于实施例72，从(1RS，2RS)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-1-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸(实施例165)和吗啉制备(1RS，2RS)-1-(吗啉-4-羰基)-环丙烷-1，2-二甲酸2-[(4-氯-苯基)-酰胺]1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。浅黄色晶体。MS：539(M+H)+。
实施例171
(1RS，2RS)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-1-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸甲酯
类似于实施例157步骤7，从(1RS，2RS)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-1-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸(实施例165)和碘代甲烷制备(1RS，2RS)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-1-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸甲酯。黄色的油。MS：482(M-H)-。
实施例172
(1RS，2RS)-1-(哌啶-1-羰基)-环丙烷-1，2-二甲酸2-[(4-氯-苯基)-酰胺]1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
类似于实施例72，从(1RS，2RS)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-1-[2-氟-4-(2- 氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸(实施例165)和哌啶制备(1RS，2RS)-1-(哌啶-1-羰基)-环丙烷-1，2-二甲酸2-[(4-氯-苯基)-酰胺]1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。浅黄色油。MS：535(M-H)-。
实施例173
(1SR，2RS)-1-羟甲基-环丙烷-1，2-二甲酸2-[(4-氯-苯基)-酰胺]1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
类似于实施例148，从(1RS，2RS)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-1-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸甲酯(实施例171)和硼氢化钠制备(1SR，2RS)-1-羟甲基-环丙烷-1，2-二甲酸2-[(4-氯-苯基)-酰胺]1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。白色晶体。MS：454(M-H)-。
实施例174
(1RS，2RS)-1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-2-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸甲酯
类似于实施例165步骤3制备(1RS，2RS)-1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-2-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸，类似于实施例157步骤7甲基化(1RS，2RS)-1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-2-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸为(1RS，2RS)-1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-2-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸甲酯。浅黄色油。MS：482(M-H)-。
实施例175
(1SR，2RS)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基]-酰胺}
步骤1：
类似于实施例114步骤5，从3-氧杂-二环[3.1.0]己烷-2，4-二酮(购自ACROS，cat-No：37012-0010)和4-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-3-酮(按照C.F.Bigge等人的专利申请WO 2003045912制备)制备(1SR，2RS)3-[2-氟-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2，4-二酮。灰白色固体。MS：321(M-H)-。
步骤2：
类似于实施例114步骤6，从(1SR，2RS)3-[2-氟-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2，4-二酮和2-氨基-5-氯吡啶制备(1SR，2RS)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基]-酰胺}。白色固体。MS：433(M+H)+。
实施例176
(1SR，2SR，3RS)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基-氨基甲酰基]-环丙烷甲酸乙酯
类似于实施例68步骤4，从1-(4-氨基-苯基)-1H-吡啶-2-酮(按照C.F.Bigge等人的专利申请WO 2003045912制备)和(1RS，5SR，6RS)-3-(4-氯-苯基)-2，4-二氧代-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯制备(1SR，2SR，3RS)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基-氨基甲酰基]-环丙烷甲酸乙酯。浅褐色无定形固体。MS：480(M+H)+。
实施例177
(1SR，2SR，3RS)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基-氨基甲酰基]-环丙烷甲酸
类似于实施例69，从(1SR，2SR，3RS)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸乙酯制备
(1SR，2SR，3RS)-2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基-氨基甲酰基]-环丙烷甲酸。灰白色固体。MS：450(M-H)-。
实施例178
(1SR，2RS)-1-甲基-环丙烷-1，2-二甲酸2-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]1-{[2-氟-4-(2-氧代-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
步骤1：
将1-甲基-1，2-环丙烷二甲酸(0.4g；CAS 82235-80-1)在三氟乙酸酐(5ml)中的混合物在r.t.氩气氛下搅拌2h。将澄清的溶液在0℃下浓缩，留下中间体酸酐，为无色的油。将该残余物溶于THF(5ml)，冷却至0℃，用2-氨基-5-氯吡啶(0.5g)处理。继续在r.t.下搅拌过夜，由此混悬液变为微黄色溶液，然后变为白色浆液。浓缩反应混合物。粗产物经过柱色谱纯化(硅胶；梯度：CH2Cl2-＞CH2Cl2/MeOH 9∶1)，得到(1SR，2RS)-2-(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-环丙烷-甲酸(182mg)，为白色固体。MS 253.1([M-H]-)。
步骤2：
将(1SR，2RS)-2-(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-环丙烷-甲酸(176mg)的MeOH(5ml)混悬液冷却至0℃，用亚硫酰氯(15滴)处理。在0℃ 下搅拌2h后，加入另外的亚硫酰氯(10滴)。浓缩澄清的溶液。粗产物经过柱色谱纯化(硅胶；梯度：CH2Cl2-＞CH2Cl2/MeOH 9∶1)，得到(1SR，2RS)-2-(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-环丙烷甲酸甲酯(163mg)，为无色无定形固体。MS 269.5([M+H]+)。
步骤3：
在r.t.氩气氛下，将1-(4-氨基-3-氟-苯基)-1H-吡啶-2-酮(447mg；CAS536747-52-1，按照C.F.Bigge等人的专利申请WO 2003045912制备)的二噁烷(8ml)混悬液用三甲基铝(2M庚烷溶液；1.09ml)处理。在r.t.下搅拌2h后，加入(1SR，2RS)-2-(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-环丙烷甲酸甲酯(147mg)。将反应在100℃下加热过夜。将浆液冷却至r.t.，用H2O(0.8ml)处理。搅拌15min后，加入Na2SO4。搅拌15min后，过滤混合物，浓缩滤液。粗产物经过柱色谱纯化(硅胶；梯度：CH2Cl2-＞CH2Cl2/MeOH)，得到(1SR，2RS)-1-甲基-环丙烷-1，2-二甲酸2-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]1-{[2-氟-4-(2-氧代-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}(180mg)，为灰白色固体。MS：441.3([M+H]+)。
实施例179
(1S，2R)-1-甲基-环丙烷-1，2-二甲酸2-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]1-{[2-氟-4-(2-氧代-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}和(1R，2S)-1-甲基-环丙烷-1，2-二甲酸2-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]1-{[2-氟-4-(2-氧代-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
在手性固定相(Chiralcel OD)上利用HPLC分离(1SR，2RS)-1-甲基-环丙烷-1，2-二甲酸2-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}(实施例178.3)为其对映体，使用20％EtOH的庚烷溶液作为洗脱剂，得到(1S，2R)-1-甲基-环丙烷-1，2-二甲酸2-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]1-{[2-氟-4-(2-氧代-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}和(1R，2S)-1-甲基-环丙烷-1，2-二甲酸2-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]1-{[2-氟-4-(2-氧代-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}， 均为灰白色固体。
实施例180
(1SR，2RS)-1-甲基-环丙烷-1，2-二甲酸2-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]1-{[4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基]-酰胺}
类似于实施例178步骤3，使(1SR，2RS)-2-(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-环丙烷甲酸甲酯(实施例178步骤2)与4-(4-氨基-苯基)-吗啉-3-酮(CAS 438056-69-0)反应，得到(1SR，2RS)-1-甲基-环丙烷-1，2-二甲酸2-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]1-{[4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基]-酰胺}，为浅黄色固体。MS 427.4([M-H]-)。
实施例181
(1SR，2RS)-1-甲基-环丙烷-1，2-二甲酸2-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]1-{[2-氟-4-(2-氧代-吡嗪-1-基)-苯基]-酰胺}
类似于实施例178步骤3，使(1SR，2RS)-2-(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-环丙烷甲酸甲酯(实施例178步骤2)与1-(4-氨基-3-氟-苯基)-1H-吡嗪-2-酮(从2-氟-4-碘苯胺制备，与1H-吡嗪-2-酮、Cu(I)I、N，N’-二甲基乙二胺和碳酸铯在120℃二噁烷中反应)反应，得到(1SR，2RS)-1-甲基-环丙烷-1，2-二甲酸2-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]1-{[2-氟-4-(2-氧代-吡嗪-1-基)-苯基]-酰胺}，为灰白色固体。MS 440.3([M-H]-)。
实施例182
(1SR，2RS)-1-甲基-环丙烷-1，2-二甲酸2-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]1-{[4-(2-氧代-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
类似于实施例178步骤3，使(1SR，2RS)-2-(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-环丙烷甲酸甲酯(实施例178步骤2)与1-(4-氨基-苯基)-1H-吡啶-2-酮(CAS 13143-47-0)反应，得到(1SR，2RS)-1-甲基-环丙烷-1，2-二甲酸2-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]1-{[4-(2-氧代-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，为灰白色固体。MS 421.1([M-H]-)
实施例183
(1SR，2RS)-1-甲基-环丙烷-1，2-二甲酸2-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]1-{[2-氟-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基]-酰胺}
类似于实施例178步骤3，使(1SR，2RS)-2-(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-环丙烷甲酸甲酯(实施例178步骤2)与4-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-3-酮(CAS 438056-69-0)反应，得到(1SR，2RS)-1-甲基-环丙烷-1，2-二甲酸2-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]1-{[2-氟-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基]-酰胺}，为黄色固体。MS 445.1([M-H]-)。
实施例184
(1SR，2RS)-1-甲基-环丙烷-1，2-二甲酸2-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]1-{[2-甲基-4-(2-氧代-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
类似于实施例178步骤3，使(1SR，2RS)-2-(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-环丙烷甲酸甲酯(实施例178步骤2)与1-(4-氨基-3-甲基-苯 基)-1H-吡啶-2-酮反应，得到(1SR，2RS)-1-甲基-环丙烷-1，2-二甲酸2-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]1-{[2-甲基-4-(2-氧代-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，为灰白色固体。MS 435.1([M-H]-)。
实施例185
(1SR，2RS)-1-甲基-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟14-(2-氧代-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
步骤1：
类似于实施例178步骤1，将1-甲基-1，2-环丙烷二甲酸(CAS 82235-80-1)转化为相应的酸酐，然后与1-(4-氨基-3-氟-苯基)-1H-吡啶-2-酮(CAS536747-52-1，按照C.F.Bigge等人的专利申请WO 2003045912制备)反应，得到(1SR，2RS)-2-[2-氟-4-(2-氧代-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-1-甲基-环丙烷甲酸。灰白色固体。
步骤2：
类似于实施例178步骤2，将(1SR，2RS)-2-[2-氟-4-(2-氧代-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-1-甲基-环丙烷甲酸转化为(1SR，2RS)-2-[2-氟-4-(2-氧代-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-1-甲基-环丙烷甲酸甲酯。白色无定形固体。MS：345.4([M+H]+)。
步骤3：
类似于实施例178步骤3，使(1SR，2RS)-2-[2-氟-4-(2-氧代-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-1-甲基-环丙烷甲酸甲酯与2-氨基-5-氯-吡啶反应，得到(1SR，2RS)-1-甲基-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，为浅黄色无定形固体。MS 441.3([M+H]+)。
实施例186
(1RS，2SR)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
步骤1：
将3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2，4-二酮(160mg)的THF(5ml)溶液用1-(4-氨基-3-氟-苯基)-1H-吡啶-2-酮(321mg；CAS 536747-52-1，按照C.F.Bigge等人的专利申请WO 2003045912制备)处理。将混悬液在r.t.下搅拌过夜。过滤收集固体，用1N HCl(5ml)研磨，再次过滤收集，用1N HCl、水和环己烷洗涤，干燥，得到(1RS，2SR)-2-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸(144mg)，为灰白色固体。MS：315.3([M-H]-)。
步骤2：
将搅拌着的(1RS，2SR)-2-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸(140mg)的MeOH(5ml)混悬液冷却至0℃，用亚硫酰氯(10滴)处理。混合物立即变为澄清的溶液。继续在0℃下搅拌3h。然后浓缩反应混合物。粗产物经过柱色谱纯化(硅胶；梯度：CH2Cl2-＞CH2Cl2/MeOH)，得到(1RS，2SR)-2-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸甲酯(84mg)，为无色无定形固体。MS：353.4([M+H]+)。
步骤3：
在r.t.氩气氛下，将2-氨基-5-氯吡啶(125mg)的二噁烷(4ml)溶液用三甲基铝(2M庚烷溶液；0.48ml)处理。在r.t.下搅拌1h后，加入(1RS，2SR)-2-[2-氟-4-(2-氧代-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸甲酯(80mg)的二噁烷(1ml)溶液。将反应在90℃下加热过夜，然后冷却至r.t.，用H2O(0.6ml)处理。搅拌15min后，加入Na2SO4。搅拌15min后，将混合物用CH2Cl2稀释，过滤。浓缩滤液。粗产物经过柱色谱纯化(硅胶；梯 度：CH2Cl2-＞CH2Cl2/MeOH)，得到(1RS，2SR)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}(85mg)，为浅黄色固体。MS：427.4([M+H]+)。
实施例187
(1RS，2SR)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
类似于实施例186步骤2，使(1RS，2SR)-2-[2-氟-4-(2-氧代-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷甲酸甲酯(实施例I.2)与4-氯苯胺反应，得到(1RS，2SR)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，为灰白色固体。MS：426.0([M+H]+)。
实施例188
(1S，2R，3R)-3-羟甲基-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
类似于实施例132步骤2，从(1S，2R，3R)-3-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}(实施例157)制备(1S，2R，3R)-3-羟甲基-环丙烷-1，2-二甲酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。无色固体。MS：455(M-H)-。
实施例A
按照常规方式可以制造膜包衣片，含有下列成分：
| 成分 | 每片 | |
| 片芯： |
| 式(I)化合物 | 10.0mg | 200.0mg |
| 微晶纤维素 | 23.5mg | 43.5mg |
| 含水乳糖 | 60.0mg | 70.0mg |
| 聚维酮K30 | 12.5mg | 15.0mg |
| 淀粉羟乙酸钠 | 12.5mg | 17.0mg |
| 硬脂酸镁 | 1.5mg | 4.5mg |
| (片芯重量) | 120.0mg | 350.0mg |
| 膜衣： | ||
| 羟丙基甲基纤维素 | 3.5mg | 7.0mg |
| 聚乙二醇6000 | 0.8mg | 1.6mg |
| 滑石粉 | 1.3mg | 2.6mg |
| 氧化铁(黄) | 0.8mg | 1.6mg |
| 二氧化钛 | 0.8mg | 1.6mg |
将活性成分过筛，与微晶纤维素混合，混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液造粒。将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合，分别压制成120或350mg的片芯。向片芯涂以上述膜衣的水溶液/混悬液。
实施例B
按照常规方式可以制造胶囊剂，含有下列成分：
成分 每粒
式(I)化合物 25.0mg
乳糖 150.0mg
玉米淀粉 20.0mg
滑石粉 5.0mg
将各组分过筛，混合，填充在2号胶囊中。
实施例C
注射溶液可以具有下列组成：
式(I)化合物 3.0mg
聚乙二醇400 150.0mg
乙酸 q.s.至pH 5.0
注射用水 至1.0ml
将活性成分溶于聚乙二醇400与注射用水(部分)的混合物。用乙酸调节pH至5.0。加入余量水调节体积至1.0ml。将溶液过滤，利用适当的超量灌装在小瓶中，灭菌。
实施例D
按照常规方式可以制造含有下列成分的软胶囊剂：
胶囊内容物
式(I)化合物 5.0mg
黄蜡 8.0mg
氢化大豆油 8.0mg
部分氢化的植物油 34.0mg
大豆油 110.0mg
胶囊内容物重量 165.0mg
明胶胶囊
明胶 75.0mg
甘油85％ 32.0mg
Karion 83 8.0mg(干物)
二氧化钛 0.4mg
氧化铁黄 1.1mg
将活性成分溶于其他成分的热熔化物，将混合物灌装在适当大小的软明胶胶囊中。按照通常方法处理已灌装的软明胶胶囊。
实施例E
按照常规方式可以制备药囊剂，其含有下列成分：
式(I)化合物 50.0mg
乳糖细粉 1015.0mg
微晶纤维素(AVICEL PH 102) 1400.0mg
羧甲基纤维素钠 14.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30 10.0mg
硬脂酸镁 10.0mg
矫味添加剂 1.0mg
将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物造粒。将颗粒与硬脂酸镁和矫味添加剂混合，填充 在药囊中。
Claims (28)
1.式(I)化合物
其中
A是-CONH-或-NHCO-；
B是任选被取代的苯基、任选被取代的杂芳基；
Rc是任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基或者任选被取代的杂环基，所述芳基、杂芳基或杂环基环的一个或两个碳原子任选地被羰基代替；
D是芳基，其任选地被一个、两个或三个独立选自氯、氟和溴的卤原子取代，或者杂芳基，其任选地被一个、两个或三个独立选自氯、氟和溴的卤原子取代；
E是E-1：
R1和R2彼此独立地是氢、卤素、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、羟基、C1-6烷氧基、单取代的氨基-C1-6烷基、二取代的氨基-C1-6烷基、羟基C1-6烷基，或者
R1和R2一起构成＝O或者
或者
R1和R2彼此键合与R1和R2所连接的碳原子一起构成任选被取代的杂环基；
R11和R12彼此独立地是氢、C1-6烷基或者C2-6链烯基；
及其可药用盐；
其中
术语“任选被取代的苯基”表示任选被一至五个独立选自下列的取代基取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基；
术语“芳基”表示苯基或萘基；
术语“任选被取代的芳基”表示任选被一至五个独立选自下列的取代基取代的芳基：卤素、C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基；
术语“杂环基”表示三至八个环原子的非芳族单环原子团，其中一个或两个环原子是选自N、O或S(O)n(其中n是整数0至2)的杂原子，其余环原子是C，并且杂环基的一个或两个环碳原子可以被羰基代替；
术语“任选被取代的杂环基”表示任选地独立地被一个、两个或三个选自下列的取代基取代的杂环基：羟基、C1-6烷基、酰基、单或二取代的氨基、氨基羰基、单或二取代的氨基-羰基、羟基-C1-6烷基；
术语“杂芳基”表示5至12个环原子的单环或二环原子团，其具有至少一个芳族环，含有一个、两个或三个选自N、O和S的环杂原子，其余环原子是C，其中杂芳基原子团的连接点位于芳族环上，并且一个或两个环碳原子可以被羰基代替；
术语“任选被取代的杂芳基”表示任选地独立地被一个、两个或三个选自下列的取代基取代的杂芳基：卤素、C1-6烷基、单或二取代的氨基-C1-6烷基；
术语“单取代的氨基”和“二取代的氨基”分别表示-NHR和-NRR’，其中R和R’独立地选自：C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基甲酰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、单-或二-C1-6烷基取代的氨基-磺酰基、单-或二-C1-6烷基取代的氨基-C1-6烷基、单-或二-C1-6烷基取代的氨基羰基-C1-6烷基、酰基、和C1-6烷氧基羰基；
术语“酰基”表示-C(＝O)R，其中R是H或C1-6烷基；
术语“卤代C1-6烷基”表示被一个或多个相同或不同的卤原子取代的C1-6烷基，所述卤原子独立地选自氯、氟和溴。
2.根据权利要求1的化合物，其中D是任选被一个选自氯和溴的卤原子取代的芳基或者任选被一个选自氯和溴的卤原子取代的杂芳基。
3.根据权利要求2的化合物，其中D是苯基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基或吲哚基，所述苯基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基或吲哚基任选地被一个选自氯和溴的卤原子取代。
4.根据权利要求3的化合物，其中D是氯苯基或氯吡啶基。
5.根据权利要求2的化合物，其中B是任选被取代的苯基或者任选被取代的杂芳基。
6.根据权利要求5的化合物，其中B是苯基或吡啶基，所述苯基或吡啶基任选地被一个或两个独立选自氯、氟和溴的卤原子取代。
7.根据权利要求6的化合物，其中B是被一个或两个氟取代的苯基。
8.根据权利要求7的化合物，其中B是氟苯基。
9.根据权利要求8的化合物，其中B是2-氟苯基。
10.根据权利要求2的化合物，其中Rc是任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基或任选被取代的杂环基，所述芳基、杂芳基或杂环基环的一个碳原子任选地被羰基代替，“任选被取代的芳基”表示任选被一至五个独立选自下列的取代基取代的芳基：卤素、C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基；“任选被取代的杂芳基”表示任选地独立地被一个、两个或三个选自下列的取代基取代的杂芳基：卤素、C1-6烷基、单或二取代的氨基-C1-6烷基；“任选被取代的杂环基”表示任选地独立地被一个、两个或三个选自下列的取代基取代的杂环基：羟基、C1-6烷基、酰基、单或二取代的氨基、氨基羰基、单或二取代的氨基-羰基、羟基-C1-6烷基。
11.根据权利要求10的化合物，其中Rc是任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基或任选被取代的杂环基，所述芳基、杂芳基或杂环基环的一个碳原子在B的邻位被羰基代替，“任选被取代的芳基”表示任选被一至五个独立选自下列的取代基取代的芳基：卤素、C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基；“任选被取代的杂芳基”表示任选地独立地被一个、两个或三个选自下列的取代基取代的杂芳基：卤素、C1-6烷基、单或二取代的氨基-C1-6烷基；“任选被取代的杂环基”表示任选地独立地被一个、两个或三个选自下列的取代基取代的杂环基：羟基、C1-6烷基、酰基、单或二取代的氨基、氨基羰基、单或二取代的氨基-羰基、羟基-C1-6烷基。
12.根据权利要求11的化合物，其中Rc是任选被C1-6烷基取代的2-氧代-2H-吡啶-1-基。
13.根据权利要求12的化合物，其中-B-Rc是2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基。
14.根据权利要求2的化合物，其中R1和R2彼此独立地是氢、羟基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基，或者
R1和R2一起构成＝O或者
或者
R1和R2彼此键合与R1和R2所连接的碳原子一起构成任选被取代的杂环基。
15.根据权利要求14的化合物，其中R1和R2彼此独立地是氢、羟基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基，或者
R1和R2一起构成其中R11和R12是氢，或者
R1和R2彼此键合与R1和R2所连接的碳原子一起构成
16.根据权利要求15的化合物，其中R1和R2一起构成
其中R11和R12是氢。
17.根据权利要求2的化合物，其中A是-CONH-。
18.根据权利要求1的化合物，它是
(1S，2S)-4-亚甲基-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(1R，2S)-4-亚甲基-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(1S，2S，4S)-或(1S，2S，4R)-4-羟甲基-4-甲氧基-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(5S，6S)-螺[2.4]庚烷-5，6-二甲酸(4-氯-苯基)-酰胺[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺，
(1S，2S，4S)-4-氟-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(1S，2S，4R)-4-羟基-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(1S，2S，4S)-4-羟基-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。
19.根据权利要求1的化合物，它是
(1S，2S，4S)-4-氟-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(1S，2S，4R)-4-氟-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(1S，2S，4R)-4-氟-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-苯基]-酰胺}，
((1S，2S，4R)-4-氟-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基]-酰胺})，或者
(1S，2S，4R)-4-氟-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基]-酰胺}。
20.式(IV)化合物
其中D是如权利要求1所定义的。
21.式(V)化合物
其中D是如权利要求1所定义的。
22.式(VI)化合物
其中B、Rc和D是如权利要求1所定义的。
23.式(VII)化合物
其中B、Rc和D是如权利要求1所定义的。
24.药物组合物，其包含根据任意权利要求1-19的化合物和可药用赋形剂。
25.根据权利要求1-19任意一项的化合物用于制备与凝血因子Xa有关的疾病的治疗性和/或预防性处置的药物的用途。
26.根据权利要求25的用途，其中该疾病是血栓形成疾病、不稳定型心绞痛、心肌梗塞、冠状动脉疾病、肺栓塞、由房颤引起的中风、炎症、动脉硬化。
27.根据权利要求26的用途，其中血栓形成疾病是动脉血栓形成、静脉血栓形成。
28.根据权利要求27的用途，其中静脉血栓形成是深静脉血栓形成。
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