JP2008518985A - 新規ジカルボキシアミド誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）（式中、Ａ、Ｂ、ＲＣ、Ｄ、及びＥは明細書及び請求項に定義されたとおりである）で示される新規ジカルボキシアミド誘導体、ならびに薬学的に許容され得るその塩に関する。これらの化合物は凝固因子Ｘａを阻害し、医薬として使用することができる。

Description

本発明は、式（Ｉ）：
（式中、
Ａは、−ＣＯＮＨ−又は−ＮＨＣＯ−であり；
Ｂは、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたヘテロアリール、又は場合により置換されたヘテロシクリルであり；
Ｒｃは、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、又は場合により置換されたヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル環の炭素原子１又は２個は、カルボニル基に場合により置き換えられており；
Ｄは、塩素、フッ素及び臭素から独立して選択されるハロゲン原子１、２若しくは３個により場合により置換されたアリール、又は塩素、フッ素及び臭素から独立して選択されるハロゲン原子１、２若しくは３個により場合により置換されたヘテロアリールであり；
Ｅは、
であり；
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜６アルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、一置換アミノ−Ｃ１〜６アルキル、二置換アミノ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシルＣ１〜６アルキルであるか、又は
Ｒ１とＲ２は、一緒になって、＝Ｏ若しくは
を形成しているか、又は
Ｒ１とＲ２は、互いに結合して、Ｒ１とＲ２が結合している炭素原子と一緒になって、場合により置換されたヘテロシクリルを形成しており；
Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、カルボキシル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、一置換若しくは二置換アミノカルボニル、場合により置換されたアリールカルボニル、場合により置換されたヘテロシクリルカルボニル、場合により置換されたヘテロアリールカルボニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロシクリル、ヒドロキシルＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、一置換若しくは二置換アミノＣ１〜６アルキル、場合により置換されたアリールＣ１〜６アルキル、場合により置換されたヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、場合により置換されたヘテロアリールＣ１〜６アルキル、場合により置換されたアリールＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、場合により置換されたヘテロアリールＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、場合により置換されたヘテロシクリルＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルであるか、又は
Ｒ３とＲ４は、互いに結合して、Ｒ３とＲ４が結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜７シクロアルキルを形成しており；
Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルケニルオキシカルボニル、Ｃ２〜６アルキニルオキシカルボニル、ヒドロキシルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルボキシル、モノ−若しくはジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノカルボニル、アミノカルボニル、場合により置換されたヘテロシクリルカルボニル、場合により置換されたヘテロアリールカルボニル、又は場合により置換されたアリールカルボニルであり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、互いに独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル又はヒドロキシであり；
Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、又はＣ２〜６アルケニルであり）で示される新規ジカルボキシアミド誘導体及び薬学的に許容され得るその塩に関する。
好ましくはＲ３及びＲ４は、互いに独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、カルボキシル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、一置換若しくは二置換アミノカルボニル、場合により置換されたヘテロシクリルカルボニル、場合により置換されたヘテロアリールカルボニル、アリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロシクリル、ヒドロキシルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、一置換若しくは二置換アミノＣ１〜６アルキル、場合により置換されたヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、場合により置換されたヘテロアリールＣ１〜６アルキルであるか、又は
Ｒ３とＲ４は、互いに結合して、Ｒ３とＲ４が結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜７シクロアルキルを形成しており、そして
Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、水素又はＣ１〜６アルキルである。
より好ましくはＲ３及びＲ４は、互いに独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、カルボキシル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、一置換若しくは二置換アミノカルボニル、場合により置換されたヘテロシクリルカルボニル、アリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロシクリル、ヒドロキシルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、一置換若しくは二置換アミノＣ１〜６アルキル、場合により置換されたヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、場合により置換されたヘテロアリールＣ１〜６アルキルであるか、又は
Ｒ３とＲ４は、互いに結合して、Ｒ３とＲ４が結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜７シクロアルキルを形成している。
更に本発明は、上記化合物の製造方法、そのような化合物を含む医薬製剤、及び医薬製剤の製造のためのこれらの化合物の使用に関する。
式（Ｉ）で示される化合物は、活性化合物であり、凝固因子Ｘａを阻害する。これらの化合物は、結果として血液凝固に影響を与える。それゆえそれらは、血栓の形成を阻害し、血栓症、とりわけ、動脈及び静脈血栓、深部静脈血栓、末梢動脈塞栓症（ＰＡＯＤ）、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓、心房細動による卒中（脳血栓）、炎症及び動脈硬化などの治療及び／又は予防に用いることができる。それらは、例えば、経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）又は冠動脈若しくは末梢動脈のバイパス移植の後の、血栓溶解治療若しくは再狭窄に関連する急性血管閉塞の処置、及び長期血液透析患者における血管進入開通性（vascular access patency）の保持において潜在的に利益を有する。本発明の凝固因子Ｘａ阻害剤は、異なる作用機序の抗凝固剤との、又は血小板凝集阻害剤との、又は血栓溶解剤との併用療法の一部を形成してもよい。更にこれらの化合物は、腫瘍細胞における効果を有しており、転移を予防する。それゆえそれらは、抗腫瘍剤として用いることもできる。
本発明の化合物に構造的に関係しない、因子Ｘａの他の阻害剤で、過去に、血栓の形成の阻害及び関連疾患の処置が示唆された（ＷＯ０３／０４５９１２）。しかし、改善された薬理学的性質（例えば、凝固因子Ｘａへの改善された選択性）を示す新規な因子Ｘａ阻害剤が、依然として求められている。
本発明は、因子Ｘａ阻害剤である、式（Ｉ）で示される新規な化合物を提供する。本発明の化合物は、意外にも、凝固因子Ｘａを阻害し、当該技術分野で既知の他の化合物と比較して改善された薬理学的性質も示す。
他に断りがなければ、本明細書の発明を記載するために用いた様々な用語の意味及び範囲を例示及び定義するために、以下の定義を示す。
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味し、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
用語「Ｃ１〜６アルキル」は、単独か又は他の基と組み合わされ、炭素原子を１〜６個有する分枝鎖又は直鎖一価アルキル基を意味する。この用語は、更に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどの基を例とする。Ｃ１〜４アルキルがより好ましい。
単独か又は他の基と組み合わされて用語「Ｃ２〜６アルキニル」は、三重結合と、炭素原子２〜６個とを含む直鎖又は分枝鎖炭化水素残基、例えば２−プロピニルを意味する。
用語「ハロＣ１〜６アルキル」は、塩素、フッ素及び臭素からなる群より独立して選択される同一又は異なるハロゲン原子１個以上により置換されたＣ１〜６アルキルを意味する。
用語「シアノＣ１〜６アルキル」は、シアノ基１個以上、好ましくはシアノ基１個により置換されたＣ１〜６アルキルを意味する。
用語「ヒドロキシＣ１〜６アルキル」は、ヒドロキシ基１個以上、好ましくはヒドロキシ基１又は２個により置換されたＣ１〜６アルキルを意味する。
用語「Ｃ３〜７シクロアルキル」は、単独か又は他の基と組み合わされ、環内炭素が３〜７個の飽和一価環式炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシルを意味する。
用語「Ｃ１〜６アルコキシ」は、単独か又は他の基と組み合わされ、基：Ｒ′−Ｏ−（ここで、Ｒ′は、Ｃ１〜６アルキルである）を意味する。
用語「Ｃ２〜６アルケニル」は、単独か又は他の基と組み合わされ、オレフィン結合を含み、炭素原子を２〜６個有する直鎖又は分枝鎖炭化水素残基、例えば、エテニル、２−プロペニルを意味する。
用語「アリール」は、単独か又は他の基と組み合わされ、フェニル又はナフチル基、好ましくはフェニル基を意味する。用語「場合により置換されたアリール」は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノ、アミノＣ１〜６アルキル、一置換又は二置換アミノＣ１〜６アルキル、ニトロ、シアノ、アシル、カルバモイル、一置換又は二置換アミノ、アミノカルボニル、一置換又は二置換アミノカルボニル、アミノカルボニルＣ１〜６アルコキシ、一置換又は二置換アミノカルボニルＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、カルボキシル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、アリールＣ１〜６アルコキシ、ヘテロアリールＣ１〜６アルコキシ、ヘテロシクリルＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルＣ１〜６アルコキシ、カルバモイルＣ１〜６アルコキシ、及びカルボキシルＣ１〜６アルコキシからなる群より独立して選択される、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノ、アミノＣ１〜６アルキル、モノ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノＣ１〜６アルキル、ジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノＣ１〜６アルキル、ニトロ及びシアノからなる群より選択される、置換基１〜５個、好ましくは１〜３個により場合により置換された上記アリール基を意味する。
用語「ヘテロシクリル」は、単独か又は他の基と組み合わされ、環内原子を３〜８個有する、非芳香族単環式基［ここで、環内原子の１又は２個は、Ｎ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは、０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環内原子がＣである］を意味する。ヘテロシクリル基の環内炭素原子の１又は２個は、カルボニル基に置き換えられていてもよい。用語「場合により置換されたヘテロシクリル」は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノ、アミノＣ１〜６アルキル、一置換又は二置換アミノＣ１〜６アルキル、ニトロ、シアノ、アシル、カルバモイル、一置換又は二置換アミノ、アミノカルボニル、一置換又は二置換アミノカルボニル、アミノカルボニルＣ１〜６アルコキシ、一置換又は二置換アミノカルボニルＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、カルボキシル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、アリールＣ１〜６アルコキシ、ヘテロアリールＣ１〜６アルコキシ、ヘテロシクリルＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルＣ１〜６アルコキシ、カルバモイルＣ１〜６アルコキシ、及びカルボキシルＣ１〜６アルコキシからなる群より選択される、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アシル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノ、アミノＣ１〜６アルキル、モノ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノＣ１〜６アルキル、ジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノＣ１〜６アルキル、ニトロ、カルバモイル、一置換又は二置換アミノカルボニル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、カルボキシル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、及びシアノからなる群より選択される、より好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノ、アミノＣ１〜６アルキル、モノ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノＣ１〜６アルキル、ジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノＣ１〜６アルキル、ニトロ及びシアノからなる群より選択される、置換基１、２又は３個、好ましくは１又は２個により独立して場合により置換された上記ヘテロシクリル基を意味する。
用語「ヘテロアリール」は、単独か又は他の基と組み合わされ、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される環内ヘテロ原子１、２又は３個と、Ｃである残りの環内原子とを含む芳香族環を少なくとも１個有する、環内原子５〜１２個の単環式又は二環式基を意味し、ここで、ヘテロアリール基の結合点が芳香環上にあるものと理解する。ヘテロアリール基の環内炭素原子１又は２個は、カルボニル基に置き換えられていてもよい。用語「場合により置換されたヘテロアリール」は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノ、アミノＣ１〜６アルキル、一置換又は二置換アミノＣ１〜６アルキル、ニトロ、シアノ、アシル、カルバモイル、一置換又は二置換アミノ、アミノカルボニル、一置換又は二置換アミノカルボニル、アミノカルボニルＣ１〜６アルコキシ、一置換又は二置換アミノカルボニルＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、カルボキシル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、アリールＣ１〜６アルコキシ、ヘテロアリールＣ１〜６アルコキシ、ヘテロシクリルＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルＣ１〜６アルコキシ、カルバモイルＣ１〜６アルコキシ、及びカルボキシルＣ１〜６アルコキシからなる群より選択される、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノ、アミノＣ１〜６アルキル、モノ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノＣ１〜６アルキル、ジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノＣ１〜６アルキル、ニトロ、カルバモイル、一置換又は二置換アミノカルボニル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、カルボキシル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、及びシアノからなる群より選択される、置換基１、２又は３個、好ましくは１又は２個により独立して場合により置換された上記ヘテロアリール基を意味する。
用語「場合により置換されたフェニル」は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノ、アミノＣ１〜６アルキル、一置換又は二置換アミノＣ１〜６アルキル、ニトロ、シアノ、アシル、カルバモイル、一置換又は二置換アミノ、アミノカルボニル、一置換又は二置換アミノカルボニル、アミノカルボニルＣ１〜６アルコキシ、一置換又は二置換アミノカルボニルＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、カルボキシル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、アリールＣ１〜６アルコキシ、ヘテロアリールＣ１〜６アルコキシ、ヘテロシクリルＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルＣ１〜６アルコキシ、カルバモイルＣ１〜６アルコキシ、及びカルボキシルＣ１〜６アルコキシからなる群より独立して選択される、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノ、アミノＣ１〜６アルキル、モノ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノＣ１〜６アルキル、ジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノＣ１〜６アルキル、ニトロ及びシアノからなる群より選択される、置換基１〜５個、好ましくは１〜３個により場合により置換されたフェニル基を意味する。
用語「一置換アミノ」及び「二置換アミノ」は、単独か又は他の基と組み合わされ、それぞれ−ＮＨＲ及び−ＮＲＲ′（ここで、Ｒ及びＲ′は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、カルバモイルＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、モノ−又はジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノスルホニル、モノ−又はジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノスルフィニル、モノ−又はジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノチオ、モノ−又はジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノＣ１〜６アルキル、モノ−又はジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノカルボニルＣ１〜６アルキル、アシル、ハロＣ１〜６アルキルカルボニル、及びＣ１〜６アルコキシカルボニルからなる群より独立して選択され、好ましくは、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、カルバモイルＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、モノ−又はジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノスルホニル、モノ−又はジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノスルフィニル、モノ−又はジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノチオ、モノ−又はジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノＣ１〜６アルキル、モノ−又はジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノカルボニルＣ１〜６アルキル、アシル及びＣ１〜６アルコキシカルボニルからなる群より選択され、好ましくは、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、モノ−又はジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノスルホニル、モノ−又はジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノスルフィニル、モノ−又はジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノチオ、アシル及びＣ１〜６アルコキシカルボニルからなる群より選択される）を意味する。
用語「アシル」は、単独か又は他の基と組み合わされ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、Ｈ又はＣ１〜６アルキルである）を意味する。
定義を上記に示した化学基の好ましい基は、実施例に具体的に示すものである。
式（Ｉ）で示される化合物は、薬学的に許容され得る酸付加塩を形成することができる。そのような薬学的に許容され得る塩の例は、式（Ｉ）で示される化合物の、生理学的適合性のある鉱酸（塩酸、硫酸、亜硫酸、又はリン酸など）；又は有機酸（メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸、又はサリチル酸など）との塩である。用語「薬学的に許容され得る塩」は、そのような塩を指す。ＣＯＯＨ基が存在する式（Ｉ）で示される化合物は、更に、塩基と塩を形成することができる。そのような塩の例は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、及びアンモニウム塩、例えば、Ｎａ塩、Ｋ塩、Ｃａ塩、及びトリメチルアンモニウム塩である。用語「薬学的に許容され得る塩」は、そのような塩も指す。上記の酸付加塩が、好ましい。
「脱離基」は、合成有機化学においてそれに従来から関連する意味、即ち、求核試薬により置換され得る原子又は基の意味を有し、ハロ（クロロ、ブロモ、及びヨードなど）、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ（例えば、アセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アリールオキシ（例えば、２，４−ジニトロフェノキシ）、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノが挙げられる。
「鏡像的に純粋な」は、胸像体過剰率が９５％を超えることを意味する。
「場合により」は、続いて記載される事象又は状況が起こるかもしれないが起こる必要がなく、その記述が、事象又は状況が起こる例と起こらない例とを含むことを意味する。例えば、「アルキル基で場合により置換されたアリール基」は、アルキルが存在するかもしれないが存在する必要がなく、その記述が、アリール基がアルキル基で置換された状況とアリール基がアルキル基で置換されていない状況とを含むことを意味する。
「薬学的に許容され得る賦形剤」は、一般に、安全で非毒性であり、生物学的にも他に関しても不適切でなく、医薬組成物を製造するのに有用な賦形剤を意味し、獣医学的使用に加え、ヒトの薬学的使用にも許容され得る賦形剤を包含する。明細書及び特許請求の範囲で用いられる「薬学的に許容され得る賦形剤」は、そのような賦形剤１種以上を包含する。
同じ分子式を有するが、原子の結合の性質若しくは順序、又は空間における原子の配列が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。空間における原子の配列が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いに重ね合わせることのできない鏡像である立体異性体は「鏡像体」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、炭素原子が４個の異なる基に結合していれば、一対の鏡像体が可能である。鏡像体は、不斉中心の絶対配置によって特徴づけられ、Cahn、Ingold及びPrelogのＲ−及びＳ−順位則、又は分子が偏光の平面を回転する方法で記載され、右旋性又は左旋性（すなわち、それぞれ（＋）又は（−）−異性体）と呼ばれる。キラル化合物は、単独の鏡像体又はその混合物のいずれかとして存在することができる。同じ割合で鏡像体を含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
ＥがＥ−１又はＥ−２である式（Ｉ）で示される化合物は、隣り合った炭素原子上に不斉中心を少なくとも２個有し、シクロペンタン又はシクロプロパン環に属する。つまりそれらは、trans化合物とcis化合物のジアステレオマー混合物として、又は純粋なtrans化合物若しくは純粋なcis化合物として存在することができる。その上、trans化合物及びcis化合物のそれぞれは、鏡像体混合物として、又は光学的に純粋な化合物として存在することができる。ＥがＥ−３である本発明の化合物は、不斉中心を１個以上有することができる。他に断りがなければ、明細書及び特許請求の範囲内の個々の化合物の記載又は命名は、個々の鏡像体及びその混合物、ラセミ体、又はそうでないものを包含するものとする。立体化学の決定及び立体異性体の分離の方法は、当該技術分野で周知である（"Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992のChapter 4の議論を参照）。
本発明の最も広い定義を先に記載したが、式（Ｉ）で示される特定の化合物が好ましい。
ｉ）本発明の好ましい化合物は、ＥがＥ−１である式（Ｉ）で示される化合物である。
ＥがＥ−１である場合、Ｄは、好ましくは、塩素及び臭素から選択されるハロゲン原子１個により場合により置換されたアリール、又は塩素及び臭素から選択されるハロゲン原子１個により場合により置換されたヘテロアリールである。より好ましいハロゲン原子は、塩素である。Ｄについてのアリール基は、好ましくはフェニルである。Ｄについてのヘテロアリール基は、好ましくは、Ｎ及びＳから選択される環内ヘテロ原子を１又は２個含む芳香族環を少なくとも１個有する、環内原子５〜１２個の単環式基又は二環式基であり、例えば、ピロリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、チエニル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、より好ましくは、ピリジル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル、又はインドリルであり、特にフェニル又はピリジルである。
ＥがＥ−１である場合、Ｄは、更により好ましくは、クロロフェニル又はクロロピリジルであり、特に４−クロロフェニル又は５−クロロピリジン−２−イルである。４−クロロフェニルが、特に好ましい。
ＥがＥ−１である場合、Ｂは、好ましくは、場合により置換されたフェニル、又は場合により置換されたヘテロアリールである。Ｂについてのヘテロアリール基は、好ましくは、環内窒素原子を１又は２個有する、環内原子５又は６個の単環式基であり、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリルなどであり、特にピリジルである。Ｂは、より好ましくは、塩素、フッ素及び臭素からなる群より独立して選択されるハロゲン原子１又は２個により場合により置換された、フェニル又はピリジル、特にフェニルである。Ｂについての更により好ましい基は、フッ素１又は２個により、特にフッ素１個により置換されたフェニルである。２−フルオロフェニルが、特に好ましい。
ＥがＥ−１である場合、Ｒｃは、好ましくは、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル環の炭素原子１個は、カルボニル基に場合により置き換えられており、前記アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル環は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノＣ１〜６アルキル、モノ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノＣ１〜６アルキル、又はジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノＣ１〜６アルキルにより場合により置換されており、より好ましくは、Ｒｃは、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル環の炭素原子１個は、Ｂに関してオルト位でカルボニル基に置き換えられており、前記アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル環は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノＣ１〜６アルキル、モノ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノＣ１〜６アルキル、又はジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノＣ１〜６アルキルにより場合により置換されている。Ｒｃについてのアリール基は、好ましくはフェニルである。Ｒｃについてのヘテロアリール基は、好ましくは、環内窒素原子を１又は２個有する、環内原子５又は６個の単環式基であり、例えば、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリルであり、より好ましくはピリジル、イミダゾリル、ピラジニルであり、特にピリジルである。Ｒｃについてのヘテロシクリル基は、好ましくは、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、スルタミル（sultamyl）、又は４，５−ジヒドロ−チアゾリルであり、より好ましくはモルホリニル、ピペリジル、又はスルタミルである。Ｒｃについての更に好ましい基は、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜６アルコキシにより場合により置換された２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル、特に２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルである。
特に好ましい−Ｂ−Ｒｃは、２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルである。
ＥがＥ−１である場合、好ましくはＲ１及びＲ２は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキルであるか、又はＲ１とＲ２は、一緒になって、＝Ｏ若しくは
を形成しているか、又はＲ１とＲ２は、互いに結合して、Ｒ１とＲ２が結合している炭素原子と一緒になって、場合により置換されたヘテロシクリルを形成している。より好ましくはＲ１及びＲ２は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキルであるか、又はＲ１とＲ２は、一緒になって、
（ここで、Ｒ１１及びＲ１２は、水素である）を形成しているか、又はＲ１とＲ２は、互いに結合して、Ｒ１とＲ２が結合している炭素原子と一緒になって、
を形成している。特にＲ１とＲ２は、一緒になって、
（ここで、Ｒ１１及びＲ１２は、水素である）を形成している。
ＥがＥ−１である場合、Ａは、好ましくは−ＣＯＮＨ−である。
ＥがＥ−１である場合、−Ｂ−Ｒｃが２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニルであり、Ｄが４−クロロフェニルであり、Ａが好ましくは−ＣＯＮＨ−である化合物が、特に好ましい。
この群の特に好ましい化合物は：
（１Ｓ，２Ｓ）−４−メチレン−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸 １−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（１Ｒ，２Ｓ）−４−メチレン−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸 １−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−又は（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸 １−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（５Ｓ，６Ｓ）−スピロ［２．４］ヘプタン−５，６−ジカルボン酸 （４−クロロ−フェニル）−アミド ［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸 １−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸 １−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸 １−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
である。
この群における他の特に好ましい化合物は、
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸 １−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸 １−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］ ２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸 １−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］ ２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸 １−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］ ２−｛［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド｝），
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸 １−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］ ２−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド｝
である。
ii）本発明の他の好ましい化合物は、ＥがＥ−２である式（Ｉ）で示される化合物である。
ＥがＥ−２である場合、Ｄは、好ましくは、塩素及び臭素から選択されるハロゲン原子１個により場合により置換されたアリール、又は塩素及び臭素から選択されるハロゲン原子１個により場合により置換されたヘテロアリールである。より好ましいハロゲン原子は、塩素である。Ｄについてのアリール基は、好ましくはフェニルである。Ｄについてのヘテロアリール基は、好ましくは、Ｎ及びＳから選択される環内ヘテロ原子を１又は２個含む芳香族環を少なくとも１個有する、環内原子５〜１２個の単環式基又は二環式基であり、例えば、ピロリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、チエニル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、より好ましくは、ピリジル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル、又はインドリルであり、特にフェニル又はピリジルである。
ＥがＥ−２である場合、Ｄは、更により好ましくは、クロロフェニル又はクロロピリジルであり、特に４−クロロフェニル又は５−クロロ−ピリジン−２−イルである。４−クロロフェニルが、特に好ましい。
ＥがＥ−２である場合、Ｂは、好ましくは、場合により置換されたフェニル、又は場合により置換されたヘテロアリールである。Ｂについてのヘテロアリール基は、好ましくは、環内窒素原子を１又は２個有する、環内原子５又は６個の単環式基であり、例えば、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリルであり、特にピリジルである。Ｂは、より好ましくは、塩素、フッ素及び臭素からなる群より独立して選択されるハロゲン原子１又は２個により場合により置換された、フェニル又はピリジル、特にフェニルである。Ｂについての更により好ましい基は、フッ素１又は２個により、特にフッ素１個により置換されたフェニルである。２−フルオロフェニルが、特に好ましい。
ＥがＥ−２である場合、Ｒｃは、好ましくは、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル環の炭素原子１個は、カルボニル基に場合により置き換えられており、前記アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル環は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノＣ１〜６アルキル、モノ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノＣ１〜６アルキル、ジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノＣ１〜６アルキル、アミノカルボニルＣ１〜６アルコキシ、一置換又は二置換アミノカルボニルＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、カルボキシル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、アリールＣ１〜６アルコキシ、ヘテロアリールＣ１〜６アルコキシ、ヘテロシクリルＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルＣ１〜６アルコキシ、カルバモイルＣ１〜６アルコキシ、又はカルボキシルＣ１〜６アルコキシにより置換されており、より好ましくは、前記アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル環は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノＣ１〜６アルキル、モノ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノＣ１〜６アルキル、ジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノＣ１〜６アルキルにより場合により置換されている。より好ましくは、Ｒｃは、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル環の炭素原子１個は、Ｂに関してオルト位でカルボニル基に置き換えられており、前記アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル環は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノＣ１〜６アルキル、モノ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノＣ１〜６アルキル、又はジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノＣ１〜６アルキルにより場合により置換されている。Ｒｃについてのアリール基は、好ましくはフェニルである。Ｒｃについてのヘテロアリール基は、好ましくは、環内窒素原子を１又は２個有する、環内原子５又は６個の単環式基であり、例えば、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリルであり、より好ましくはピリジル、イミダゾリル、ピラジニルであり、特にピリジルである。Ｒｃについてのヘテロシクリル基は、好ましくは、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、４，５−ジヒドロオキサゾリル、スルタミル、又は４，５−ジヒドロチアゾリルであり、より好ましくはモルホリニル、ピペリジル、又はスルタミルである。Ｒｃについての更に好ましい基は、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜６アルコキシにより場合により置換された２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル、特に２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルである。
特に好ましい−Ｂ−Ｒｃは、２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルである。
ＥがＥ−２である場合、Ａは、好ましくは−ＣＯＮＨ−である。
ＥがＥ−２である場合、好ましくはＲ３及びＲ４は、互いに独立して、水素、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、又はヒドロキシＣ１〜６アルキルである。
ＥがＥ−２である場合、Ｒ４が一置換又は二置換アミノカルボニルである化合物も好ましい。Ｒ４が二置換アミノカルボニルである化合物が、より好ましい。Ｒ４についての好ましい二置換アミノカルボニルは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ′（式中、Ｒは、Ｃ１〜６アルキル、特にメチルであり、Ｒ′は、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、特に２−ヒドロキシエチルである）である。Ｒ４が、一置換又は二置換アミノカルボニルである場合、Ｒ３は、好ましくは水素である。
ＥがＥ−２である場合、Ｒ４が場合により置換されたヘテロシクリルカルボニル又は場合により置換されたヘテロアリールカルボニルである化合物も好ましい。Ｒ４が場合により置換されたヘテロシクリルカルボニルである化合物が、より好ましい。「場合により置換されたヘテロシクリルカルボニル」のヘテロシクリル基は、好ましくは環員として窒素原子を含み、カルボニル炭素原子が、ヘテロシクリル基の窒素原子に結合している。好ましい、場合により置換されたヘテロシクリルカルボニルは、例えば、モルホリニル、ピロリジニル、３−ヒドロキシピロリジニル、ピペリジニル、３−ヒドロキシピペリジニル、４−メチルピペラジニル、アゼチジニルである。Ｒ４が場合により置換されたヘテロシクリルカルボニル又は場合により置換されたヘテロアリールカルボニルである場合、Ｒ３は、好ましくは水素である。
ＥがＥ−２である場合、−Ｂ−Ｒｃが２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルであり、Ｄが４−クロロフェニル又は５−クロロピリジン−２−イルであり、Ａが−ＣＯＮＨ−である化合物が、好ましい。
ＥがＥ−２である場合、Ａが−ＣＯＮＨ−であり、−Ｂ−Ｒｃが２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルであり、Ｄが４−クロロフェニル又は５−クロロ−ピリジン−２−イルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が一置換若しくは二置換アミノ−カルボニル、場合により置換されたヘテロシクリルカルボニル、又は場合により置換されたヘテロアリールカルボニルである化合物が、特に好ましい。Ｒ４は、より好ましくは、二置換アミノカルボニル、又は場合により置換されたヘテロシクリルカルボニルである。Ｒ４についての好ましい二置換アミノカルボニルは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ′（ここで、Ｒは、Ｃ１〜６アルキル、特にメチルであり、Ｒ′は、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、特に２−ヒドロキシエチルである）である。Ｒ４についての好ましい、場合により置換されたヘテロシクリルカルボニルは、環員として窒素原子を含むものであり、カルボニル炭素原子は、モルホリニル、ピロリジニル、３−ヒドロキシピロリジニル、ピペリジニル、３−ヒドロキシピペリジニル、４−メチルピペラジニル、アゼチジニルなどのヘテロシクリル基の窒素原子に結合している。
ＥがＥ−２である場合、以下の鏡像体の化合物が好ましい
（式中、Ａ、Ｂ、Ｒｃ、Ｄ及びＢ３〜Ｒ５は、先に定義したとおりである）。
Ａは、好ましくは−ＣＯＮＨ−であり、
−Ｂ−Ｒｃは、好ましくは２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニルであり、Ｄは、好ましくは４−クロロフェニル又は５−クロロピリジン−２−イルであり、Ｒ３は、好ましくは水素であり、Ｒ４は、好ましくは、一置換若しくは二置換アミノカルボニル、場合により置換されたヘテロシクリルカルボニル、又は場合により置換されたヘテロアリールカルボニルである。
この群の特に好ましい化合物は、
（１ＲＳ，２ＳＲ）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸 １−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（１ＲＳ，２ＳＲ）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸 １−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］ ２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（１ＲＳ，２ＳＲ）−１−メチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸 ２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］ １−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＲＳ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル、
（１ＲＳ，２ＳＲ）−１−メチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸 １−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］ ２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−３−ヒドロキシメチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸 １−［（４−クロロフェニル）−アミド］ ２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＲＳ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸、
（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸 １−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−３−（１−エチル−１−ヒドロキシ−プロピル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸 １−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＲＳ）−３−（ピペリジン−１−カルボニル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸 １−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−シクロプロパン−ｌ，２，３−トリカルボン酸 １−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ２−ジメチルアミド ３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−シクロプロパン−１，２，３−トリカルボン酸 １−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝ ２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド］、
（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル、
（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸、
（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−３−（モルホリン−４−カルボニル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸 １−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（モルホリン−４−カルボニル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸 １−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−３−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸 １−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＲＳ）−シクロプロパン−ｌ，２，３−トリカルボン酸 １−アミド ２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−シクロプロパン−１，２，３−トリカルボン酸 １−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝ ２−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミド］、
（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−シクロプロパン−ｌ，２，３−トリカルボン酸 １−（カルバモイルメチル−メチル−アミド） ２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−３−（アゼパン−１−カルボニル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸 １−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−３−（３−オキソ−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸 １−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−３−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸 １−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＲＳ）−シクロプロパン−１，２，３−トリカルボン酸 １−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝ ２−［（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド］、
（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−シクロプロパン−１，２，３−トリカルボン酸 １−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ２−ジエチルアミド ３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−３−（ピロリジン−１−カルボニル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸 １−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−３−（アゼチジン−１−カルボニル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸 １−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＲＳ）−シクロプロパン−１，２，３−トリカルボン酸 １−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ２−エチルアミド ３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＲＳ）−シクロプロパン−１，２，３−トリカルボン酸 １−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ２−［（２，２−ジフルオロ−エチル）−アミド］ ３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−３−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸 １−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−３−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸 １−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−シクロプロパン−ｌ，２，３−トリカルボン酸 １−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ２−［（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−メチル−アミド］ ３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸 １−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−３−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸 １−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−シクロプロパン−１，２，３−トリカルボン酸 １−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド］ ３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＲＳ）−３−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸 １−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−３−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸 １−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−３−（４−カルバモイル−ピペリジン−１−カルボニル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸 １−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−シクロプロパン−ｌ，２，３−トリカルボン酸 １−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ２−（ジメチルカルバモイルメチル−メチル−アミド） ３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−シクロプロパン−ｌ，２，３−トリカルボン酸 １−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ２−ジメチルアミド ３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−シクロプロパン−ｌ，２，３−トリカルボン酸 １−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝ ２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド］
である。
この群の特に好ましい化合物は、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸 １−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−ピロリジン−１−イルメチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸 １−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−シアノメチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸 １−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシメチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸 １−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（１ＳＲ，２ＲＳ）−１−シアノ−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸 １−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］ ２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（１ＳＲ，２ＲＳ）−１−ヒドロキシメチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸 １−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（１ＳＲ，２ＲＳ）−１−シアノ−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸 ２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］ １−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（１ＳＲ，２ＲＳ）−１−ヒドロキシメチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸 ２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ １−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（１Ｒ，２Ｓ）−１−メチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸 ２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］ １−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸 １−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］ ２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
である。
iii）本発明の他の好ましい化合物は、ＥがＥ−３である式（Ｉ）で示される化合物である。
ＥがＥ−３である場合、Ｄは、好ましくは、塩素及び臭素から選択されるハロゲン原子１個により場合により置換されたアリール、又は塩素及び臭素から選択されるハロゲン原子１個により場合により置換されたヘテロアリールである。より好ましいハロゲン原子は、塩素である。Ｄについてのアリール基は、好ましくはフェニルである。Ｄについてのヘテロアリール基は、好ましくは、Ｎ及びＳから選択される環内ヘテロ原子を１又は２個含む芳香族環を少なくとも１個有する、環内原子５〜１２個の単環式基又は二環式基であり、例えば、ピロリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、チエニル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、より好ましくは、ピリジル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル、又はインドリルであり、特にフェニル又はピリジルである。
ＥがＥ−３である場合、Ｄは、更により好ましくは、クロロフェニル又はクロロピリジルであり、特に４−クロロフェニル又は５−クロロピリジン−２−イルである。４−クロロフェニルが、特に好ましい。
ＥがＥ−３である場合、Ｂは、好ましくは、場合により置換されたフェニル、又は場合により置換されたヘテロアリールである。Ｂについてのヘテロアリール基は、好ましくは、環内窒素原子を１又は２個有する、環内原子５又は６個の単環式基であり、例えばピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリルであり、特にピリジルである。Ｂは、より好ましくは、塩素、フッ素及び臭素からなる群より独立して選択されるハロゲン原子１又は２個により場合により置換された、フェニル又はピリジル、特にフェニルである。Ｂについての更により好ましい基は、フッ素１又は２個により、特にフッ素１個により置換されたフェニルである。２−フルオロフェニルが、特に好ましい。
ＥがＥ−３である場合、Ｒｃは、好ましくは、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル環の炭素原子１個は、カルボニル基に場合により置き換えられており、前記アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル環は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノＣ１〜６アルキル、モノ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノＣ１〜６アルキル、又はジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノＣ１〜６アルキルにより場合により置換されており、より好ましくは、Ｒｃは、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル環の炭素原子１個は、Ｂに関してオルト位でカルボニル基に置き換えられており、前記アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル環は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノＣ１〜６アルキル、モノ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノＣ１〜６アルキル、又はジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノＣ１〜６アルキルにより場合により置換されている。Ｒｃについてのアリール基は、好ましくはフェニルである。Ｒｃについてのヘテロアリール基は、好ましくは、環内窒素原子を１又は２個有する、環内原子５又は６個の単環式基であり、例えばピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリルであり、より好ましくはピリジル、イミダゾリル、ピラジニルであり、特にピリジルである。Ｒｃについてのヘテロシクリル基は、好ましくは、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、スルタミル、又は４，５−ジヒドロ−チアゾリルであり、より好ましくはモルホリニル、ピペリジル、又はスルタミルである。Ｒｃについての更に好ましい基は、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜６アルコキシにより場合により置換された２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル、特に２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルである。
特に好ましい−Ｂ−Ｒｃは、２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニルである。
ＥがＥ−３である場合、Ａは、好ましくは−ＣＯＮＨ−である。
ＥがＥ−３である場合、−Ｂ−Ｒｃが、２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニルであり、Ｄが、４−クロロフェニルであり、Ａが、好ましくは−ＣＯＮＨ−である化合物が、特に好ましい。
この群の特に好ましい化合物は、
Ｎ１−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−スクシンアミド、
Ｎ４−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−２，２−ジメチル−スクシンアミド、
（４−クロロ−フェニル）−３，３−ジメチル−４−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−ブチルアミド、
（Ｒ）−Ｎ４−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−２−ヒドロキシ−スクシンアミド、
（４−クロロ−フェニル）−［２−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−２，２−ジメチル−スクシンアミド、
（Ｓ）−（４−クロロ−フェニル）−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−スクシンアミド、
（Ｒ）−Ｎ１−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−２−ヒドロキシ−スクシンアミド、
（Ｓ）−Ｎ１−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−２−ヒドロキシ−スクシンアミド、
（Ｒ）−（４−クロロ−フェニル）−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−スクシンアミド、
（Ｓ）−Ｎ４−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−２−ヒドロキシ−スクシンアミド
である。
本発明の化合物は、例えば、以下に記載する一般的合成手順により製造することができる。
一般的合成手順
略語：
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾリル−Ｎ−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト
ＢＯＰ−Ｃｌ：ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスフィン酸クロリド
ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール
ＤＣＣ：Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＣ：Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチル−カルボジイミド塩酸塩
ＥＥＤＱ：Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−ｙｌ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ：Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＭＣＰＢＡ：ｍ−クロロペル安息香酸
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン
ＰｙＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジンホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＰｙＢｒＯＰ：ブロモ−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
１．シクロペンタンジカルボキシアミド誘導体（ラセミ体）の合成
ａ）重要な中間体：trans−及びcis−ケトン、ならびにエポキシドの合成
メチレンシクロペンタン−１，２−ジカルボン酸ジエチルエステル（B. M. Trost et al., J. Am. Chem. Soc., 105, 2315, 1983により記載された方法で入手できる）のモノけん化（monosaponification）は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、水、又はそれらの混合物のような適切な溶媒と、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３のような塩基（好ましくはＭｅＯＨとＫ２ＣＯ３）にそれを溶解することにより、実行することができる。
一酸を、ジクロロメタン、ＤＭＦ、アセトニトリル、ＴＨＦ，ＮＭＰ、ＤＭＡ等のような適切な溶媒に溶解し、ＮＥｔ３、Hunigs塩基、Ｎ−メチルモルホリンなどの塩基の存在下、ＥＤＣ、ＤＩＣ、ＤＣＣ、ＣＤＩ、ＴＢＴＵ、ＨＢＴＵ、ＥＥＤＱ、ＨＯＢｔ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ、ＢＯＰ、ＢＯＰ−Ｃｌ等のようなアミドカップリング試薬を用いて、−２０〜１２０℃で活性化する。１〜２当量のアミン：Ｄ−ＮＨ２を添加することにより、−２０℃〜１２０℃で０．５〜１２０時間反応させた後に、対応するモノアミドが得られる。あるいは、塩化オキシリル、塩化チオニル、イソブチルカルバモイルクロリド、又は関連試薬、及びＮＥｔ３、Hunigs塩基、Ｎ−メチルモルホリンなどのような塩基により、酸を対応する酸塩化物又は酸無水物に変換し、Ｄ−ＮＨ２と反応させることによっても（Ｄ−ＮＨ２は全て市販されている）、対応するモノアミドが得られる。好ましい条件は、ＴＨＦ、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ及びＮＥｔ３を含む。
エステル基のけん化は、上記のとおり実行することができる。第二のアミド基は、Ｒｃ−Ｂ−ＮＨ２を用いて上記のとおり導入することができ、好ましい方法は、−２０〜６０℃で、活性化剤としてのイソブチルカルバモイルクロリド、及び塩基としてのメチルモルホリンを含む。trans−及びcis−異性体は、シリカのクロマトグラフィーにより分離することができる。
アニリン誘導体：Ｒｃ−Ｂ−ＮＨ２の製造は、C. F. Bigge et al.により記載された方法で実行することができる（特許出願第ＷＯ２００３０４５９１２号）。
過ヨウ素酸塩開裂によるオレフィンからケトン基への変換は、標準的条件下、アルコール（例えばＭｅＯＨ）及び水のような溶媒中でＯｓＯ４及びＮａＩＯ４を用い、０〜７０℃、好ましくは２０℃で１〜２０時間かけて実行することができる。
オレフィンのエポキシ化は、例えばＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒中、０〜５０℃、好ましくは２０℃で、過酸（例えばＭｅＣＯＯＯＨ又はＭＣＰＢＡ）などの酸化剤を用いてエピマーの混合物を得ることにより実行することができ、それはシリカのクロマトグラフィーにより分離することができる。
ｂ）trans−及びcis−ケトンの修飾
スキームにおけるＧは、先に定義した一置換又は二置換アミノである。ＨＧ（塩基は全て市販されている）によるケトンの還元アミノ化は、アルコール（例えばＭｅＯＨ）又はエーテル（例えばＴＨＦ）などの溶媒、及び酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、又はカルボン酸、好ましくはＣＨ３ＣＯＯＨ）中の還元剤（例えば、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、Ｌｉ（ＣＮ）ＢＨ３、又は好ましくはＮａ（ＣＮ）ＢＨ３）を用いて、−１０〜６０℃、好ましくは２０℃の温度で１〜４０時間かけて実行することができる。得られた生成物は、新たに形成された立体中心でのエピマーの混合物からなる。
アシル化及びスルホニル化は、溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２又は好ましくはＣＨ３ＣＮ）中、塩基（例えば、ＮＥｔ３又は好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で、アミンをクロロホルマート、ニトロフェニルホルマート、又はスルホクロリドと、−１０〜６０℃、好ましくは２０℃で１〜４０時間反応させることにより実行することができる。得られた生成物は、Ｇ立体中心でのエピマーの混合物からなる。
ケトンのアルコールへの還元は、溶媒（例えばＭｅＯＨ又は好ましくはＴＨＦ）中、還元剤（例えば、Ｌｉ（ＣＮ）ＢＨ３、Ｎａ（ＣＮ）ＢＨ３、ＬｉＢＨ４、又は好ましくはＮａＢＨ４）により、−１０〜６０℃、好ましくは２０℃の温度で１〜４０時間かけて実行することができる。得られた生成物は、新たに形成された立体中心でのエピマーの混合物からなる。
ｃ）trans−エポキシドの修飾
スキームにおけるＧは、先に定義した一置換又は二置換アミノである。Ｒ′３は、水素又はＣ１〜６アルキルである。
ＨＧによるエポキシドの開環は、溶媒としてのアルコール（ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＰｒＯＨ等、好ましくはＥｔＯＨ）中で、２０〜１２０℃の温度で１〜４０時間かけて実行することができる。アミンのスルホニル化は、上記のとおり実行することができる。得られた生成物は、アルコール立体中心でのエピマーの混合物からなる。
Ｒ′３ＯＨ（特にＲ′３＝Ｈ）によるエポキシドの開環は、溶媒混合物（例えばＴＨＦ／水）中、鉱酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４又はカルボン酸、例えばＣＨ３ＣＯＯＨ、好ましくはＨ２ＳＯ４）の存在下、０〜１００℃、好ましくは２０℃で１〜４０時間かけて実行することができる。Ｒ′３＝Ｃ１〜６アルキルの場合、アルコール：Ｒ′３ＯＨを溶媒として用いて、Lewis酸、例えばＢＦ３ＯＥｔ２の存在下、０〜１００℃、好ましくは２０℃で１〜４０時間、反応を実行することができる。得られた生成物は、アルコール立体中心でのエピマーの混合物からなる。
エポキシドの環拡大は、先に記載したとおりＢＦ３ＯＥｔ２の存在下でＲ′３ＯＨとして２−クロロエタノールを用い、次に、ＣＨ３ＣＮと水との溶媒混合物中、活性剤としてのＫＩ及び強塩基（例えば、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、好ましくはＮａＯＨ）を用いて、電磁波装置で５０〜１５０℃で、中間体：クロロアルコールを環化させることにより実行することができる。得られた生成物は、エーテル立体中心でのエピマーの混合物からなる。
エポキシドの還元開環は、A. Heydari et al.（Synthesis, 10, 1563, 2004）により、溶媒としてのＥｔ２Ｏ中、促進物質（例えばＬｉＣｌＯ４）の存在下、還元剤（例えばＢＨ３又は好ましくはＢＨ３ＮＥｔ３）を用いて、０〜５０℃、好ましくは２０℃で１〜４０時間かけて実行することができる。得られた生成物は、アルコール立体中心でのエピマーの混合物からなる。
ｄ）アミド基の修飾
スキームにおけるＧは、先に定義した一置換又は二置換アミノである。メチレンシクロペンタン−１，２−ジカルボン酸エチルエステルのｔ−ブチルオキシカルボニル保護アミンへのCurtius転位（ステップｉ）は、溶媒（例えばベンゼン又は好ましくはトルエン）中でジフェニルホスホリルアジド及びアミン（例えばＮＥｔ３）を用いて、２０〜１５０℃、好ましくは８０℃で１〜４０時間かけて実行することができる。中間体：イソシアナートは、アルコール（例えばＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又は好ましくはｔ−ＢｕＯＨ）により、２０〜１５０℃、好ましくは８０〜９０℃でトラップすることができる。
けん化（ステップii）及びアミド形成（ステップiii）は、合成手順１ａ）に記載したとおり実行することができる。
脱保護（ステップiv）は、溶媒（例えばＣＨ２Ｃｌ２）中、鉱酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、又はカルボン酸、好ましくはＣＦ３ＣＯＯＨ）を用いて、０〜６０℃、好ましくは２０℃で１〜４０時間かけて実行することができる。
Ｒｃ−Ｂ−ＣＯＯＨを用いたアミド形成（ステップｖ）は、C. F. Bigge et al.（特許出願第ＷＯ２００３０４５９１２号）により記載された方法で製造することができ、ステップvi〜ixは、合成手順１ａ）及び１ｂ）に記載されたとおり実行することができる。得られた生成物は、新たに形成された立体中心でのエピマーの混合物からなる。
手順１．ａ）〜ｄ）によるスキームのＥｔは、他のＣ１〜６アルキル基、好ましくはＣ１〜４アルキル基に置き換えられることができる。手順１．ａ）〜ｄ）によるスキームのＢ、Ｒｃ及びＤは、先に定義したとおりである。Ｄは、好ましくは４−クロロフェニルである。−Ｂ−Ｒｃは、好ましくは２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルである。
２．シクロペンタンジカルボキシアミド誘導体（ホモキラル）の合成
ａ）重要な中間体：trans−ケトン及びエポキシドの合成
モノけん化によるラセミ体trans−メチレンシクロペンタン−１，２−ジカルボン酸ジエチルエステルの分割は、Phycomyces nitensからのリパーゼＰＮを用い、鏡像的に純粋なＳ，Ｓ−ジエチルエステルを保持された鏡像体（retained enantiomer）として得ることにより実行することができる。
Candida rugosaからのリパーゼＯＦによる以下の選択的モノけん化で、鏡像的に純粋なＳ，Ｓ−モノエチルエステルを提供した。用いたヒドロラーゼは、市販の酵素１１８種のうちライブラリーにおいて発見された選択性のもの（例えばPenisillium camenbertiからのリパーゼＧ、Rhizopus niveusからのリパーゼＮ、又はPhycomyces nitensからのリパーゼＰＮなど）と活性のもの（Candida rugosaからのリパーゼＯＦ、Rhizomucor mieheiからのリパーゼＲＭＭ、ブタ肝臓からのエステラーゼＰＬＥ、又はBacillus licheniformisからのタンパク質分解酵素：Subtilisin Aなど）との一組から選択した。興味深いことに、Rosenquist et al.（Acta Chem. Scan., 46, 1127, 1992）により発表された、ラセミ体trans−４−オキソシクロペンタン−１，２−ジカルボン酸ジエチルエステルの分割に用いたブタ肝臓のエステラーゼは、ラセミ体trans−メチレン−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸ジエチルエステルを分割するための鏡像選択性がないことが判明した。
酵素による加水分解ステップは、両方とも水性緩衝液系で基質の乳濁液として実行した。反応の間、選択したｐＨ値は、塩基を制御しながら添加することにより保持した。選択性及び／又は活性は、製造の実施例に示したとおり、塩若しくは有機溶媒の添加により、又は反応温度を低下させることにより影響を与えることができる。生成物の仕上げは、異なる有機溶媒を用い適切なｐＨ値で、従来の抽出手順により実行した。
一酸からケトン及びエポキシドエピマーへの変換は、合成手順１ａ）に記載したとおり実行することができる。
ｂ）エポキシド及びオレフィンの修飾
エポキシドの開環は、合成手順１ｃ）に記載したとおり実行することができる。エピマーは両者とも、単一の異性体として入手できる。
オレフィンのシクロプロパン化は、溶媒（例えばトルエン若しくはＣＨ２Ｃｌ２、又はその混合物）中のジエチル亜鉛、ＣＨ２Ｉ２、及びトリフルオロ酢酸を含む、H. E. Simmons and R. D. Smith（J. Am. Chem. Soc. 80, 5323, 1958）により記載された方法により実行することができる。
ｃ)中間体：ケト−及びヒドロキシル−エステルの修飾
異なる方策において、ヒドロキシエステルの中間体エピマー（スキームに示された唯一のエピマー）は、簡便に分離できるため、ケト基及びヒドロキシル基の修飾は、−Ｂ−Ｒｃの導入の前に実行することができる。
オレフィン（ステップｉ）の過ヨウ素酸塩開裂と、次のケトンの還元（ステップii）は、合成手順１ａ）及び１ｂ）に記載したとおり実行することができる。ヒドロキシエステルエピマーは、シリカのクロマトグラフィーにより分離可能である。
立体配置の反転を伴うアルコールのフッ素化（ステップiii）は、ＣＨ２Ｃｌ２、中、三フッ化ジエチルアミノ硫黄又は好ましくは三フッ化ビス−（２−メトキシエチル）−アミノ硫黄を用いて、−８０〜２０℃で実行することができる。
エステルのけん化（ステップiv）は、合成手順１ａ）に記載したとおり実行することができる。
酸をＲｃ−Ｂ−ＮＨ２と反応させることによるアミド形成（ステップｖ）は、好ましくはイソブチルカルバモイルクロリドを活性化剤として用いることにより、合成手順１ａ）に記載したとおり実行することができる。
ケトンのフッ素化（ステップvi）、けん化（ステップvii）、及び次のＲｃ−Ｂ−ＮＨ２によるアミド形成（ステップviii）は、ステップiii）〜ｖ）に記載されたとおり実行することができる。
あるいは、ヒドロキシエステルは、M. Weinreb et al.(Tetrahedron Lett., 48, 4171, 1977)の方法によりＲｃ−Ｂ−ＮＨ２をＡｌＭｅ３と共に用いて、アミドに変換することができる。スキームに示したアミドの相対及び絶対配置は、因子Ｘａと複合体を形成したアミドのＸ線分析により決定した。
アルコール基は、ＴＨＦ又はＭｅＣＮのような溶媒（好ましくは両者の混合物）及び添加剤（例えばＡｇＯ）中でＭｅＣｌ、ＭｅＢｒ、又は好ましくはＭｅＩを用いて、０〜４０℃、好ましくは２０℃でメチルエーテルに変換することができる（ステップｘ）。アミド形成（xi）は、ステップix）により、ＡｌＭｅ３を用いて実行することができる。エーテルのエピマーは、両者とも純粋な異性体として入手できる。
ｄ）Ｄの修飾
酸の、Ｒｃ−Ｂ−ＮＨ２との反応によるアミド形成は、合成手順１ａ）に記載したとおり実行することができるが、好ましい方法は、−２０〜６０℃、好ましくは４５℃で、活性剤としてのイソブチルカルバモイルクロリド、及び塩基としてのＮ−メチルモルホリンを含む。
第２のアミド基は、合成手順２ｃ）に記載されたとおりＡｌＭｅ３の存在下でエステルをＤ−ＮＨ２と反応させることにより導入することができる。
ｅ）−Ｂ−Ｒｃの修飾
第２のアミド基は、合成手順２ｃ）に記載されたとおり、ＡｌＭｅ３の存在下でエステルをＲｃ−Ｂ−ＮＨ２と反応させることにより導入することができる。アニリン：Ｒｃ−Ｂ−ＮＨ２の製造は、C. F. Bigge et al.（特許出願第ＷＯ２００３０４５９１２号）；R. A. Galemmo et al.（特許出願第ＷＯ９８５７９３７号）；M. L. Quan et al.（特許出願第ＷＯ２００３０４７５１７号）；I. Zeid et al.（Journal de la Societe Algerienne de Chimie 4(2), 171, 1994）に記載されている。
スキームの手順１．ａ）〜ｅ）のＥｔは、他のＣ１〜６アルキル基、好ましくはＣ１〜４アルキル基に置き換えられることができる。スキームの手順２．ａ）〜ｅ）のＢ、Ｒｃ及びＤは、先に定義したとおりである。Ｄは、好ましくは４−クロロフェニルである。−Ｂ−Ｒｃは、好ましくは２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルである。
３．スクシンイミドによるシクロプロパンジカルボキシアミド誘導体の合成
Ｂ、Ｒｃ及びＤは、先に定義したとおりである。好ましくはＤは、４−クロロフェニルである。好ましくは−Ｂ−Ｒｃは、２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルである。
適切な溶媒（例えばアセトニトリル）中、無水マレイン酸：１をＤ−ＮＨ２又はＲｃ−Ｂ−ＮＨ２で処理して、それぞれアミドカルボキシアミドカルボン酸：２ａ又は２ｂを得る（ステップａ／ｂ）。それらは、例えば、Pal et al., Synthesis, 10, 2003, 1549; Yoshitake et al., J. Chem. Soc. Perkin II, 2002, 1611; Dubovchich et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 12, 2002, 1529; Shin et al., Tet. Lett., 42, 7, 2001, 1325 (ステップｃ／ｄ)と同様に、例えば、酸（例えばＨＣｌ）、Lewis酸（例えばＺｎＣｌ２）又は酸無水物（例えば無水酢酸）で処理することにより、それぞれ環式イミド：３ａ／ｂに変換することができる。３ａ／ｂの、それぞれラセミ体：４ａ／ｂ（Ｒ１＝Ｃ１〜６アルキル）へのシクロプロパン化は、通常、例えば、Kozhushkov et al., Synthesis, 2003, 956; Kurihara et al., Heterocycles 20, 1983, 1919に記載されたものと同様の条件で、溶媒（例えばトルエン又はキシレン）中、α−ジアゾ酢酸アルキルエステル（好ましくはα−ジアゾ酢酸エチルエステル）で８０〜１６０℃で処理することにより実行するか、又はSaegusa et al., J. Org. Chem. 38, 1973, 2319が用いられてもよい（ステップｅ／ｆ）。その後、ラセミ体シクロプロパノイミド：４ａ／ｂを、それぞれＲｃ−ＢＮＨ２又はＤＮＨ２で処理して、ラセミ体の開環誘導体：５を得る（ステップｇ／ｈ）。通常これは、適切な溶媒（例えばＤＭＦ）中で実行するが、通常、Ｒｃ−ＢＮＨ２／ＤＮＨ２は、予め強塩基（例えばＮａＨ）で脱プロトン化する。エステル部分は、当該技術分野で一般に知られる方法を用いて、様々な官能基に誘導体化することができる（ステップｉのラセミ体６を得る）。代表的な例の幾つかを以下に示す。
ラセミ体：５の加水分解（例えば水性ＬｉＯＨを用いる）により対応するカルボン酸（ＲII＝ＣＯＯＨ）を得て、適切なアミン及び縮合試薬（例えばＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）又はＥＤＣＩ（Ｎ−３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸））で処理することにより、アミド（例えばＲII＝ＣＯＮＭｅ２）に変換することができる。
ラセミ体：５を過剰なアルキルリチウム又はハロゲン化アルキルマグネシウムで処理することにより、ＲII＝Ｃ（Ｃ１〜６アルキル）２ＯＨの誘導体を得る。ラセミ体：５を還元して（例えばＭｅＯＨ中のＮａＢＨ４による）、ＲII＝ＣＨ２ＯＨの誘導体を得、これを、例えばSwern酸化により、アルデヒド（ＲII＝ＣＨＯ）に酸化することができる。ＲII＝ＣＨ２ＯＨの誘導体をスルホニル化剤（例えば塩化メシル、塩化トシル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物）で処理すると、例えばＲII＝ＣＨ２ＯＭｓ、ＣＨ２ＯＴｓ、ＣＨ２ＯＴｆの中間体が得られ、これを、求核試薬：Ｎｕ又はＮｕＨ（例えばアミン又はヘテロシクリル（例えばイミダゾール））と反応させて、ＲII＝ＣＨ２−Ｎｕの誘導体を得ることができる。この方法で得られたＲII＝ＣＨ２−ＮＨＣ１〜６アルキル１の誘導体は、好ましくは塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下、試薬：Ｃｌ−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル２、ＣｌＣＯＣ１〜６アルキル２又はＣｌＣＯＯＣ１〜６アルキル２で処理することにより、それぞれＲII＝ＣＨ２−ＮＣ１〜６アルキル１（ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル２）、ＲII＝ＣＨ２−ＮＣ１〜６アルキル１（ＣＯＣ１〜６アルキル２）、又はＲII＝ＣＨ２−ＮＣ１〜６アルキル１（ＣＯＯアルキル２）の誘導体に容易に変換される。
例えば、Advances in Heterocyclic chemistry, Monograph series by A. Katritzky (Editor) and Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, a review of Literature 1982-1995, Monograph Series by A. Katritzky (Editor)に記載又は言及されたものと同様の方法論を用いて、ＲII＝ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲIII（ここで、ＲIII＝Ｈ又はＣ１〜６アルキル）の誘導体を、ＲII＝複素環の誘導体に容易に変換してもよいが（１ステップ以上で）、より具体的な実施例（例えばオキサゾリジン）については、例えば、Cwik et al., Tet. Lett., 43, 2002, 3985; Vorbrueggen et al., Tetrahedron, 49, 1993, 9353を参照されたい。
あるいは、ステップｉに記載された同様の方法を用いて、Ｒｃ−ＢＮＨ２／ＤＮＨ２で促すイミド開環の前に、ラセミ体：４ａ／ｂのＣＯＯＲI−基を上述の基：ＲIIに変換してもよい（ステップｊ、ラセミ体７ａ／ｂを得る）。その後、７ａ／ｂの、ラセミ体：６へのイミド開環を、ステップｇ／ｈと同様に実施する（ステップｋ／ｌ）。所望なら、又は必要に応じ、適切なキラルＨＰＬＣにより、ラセミ体：４ａ／ｂ、５、６又は７ａ／ｂの鏡像体の分離を実行することができる。所望なら、ステップｇ〜ｌを、鏡像的に純粋な４ａ／ｂ、５又は７ａ／ｂで実施してもよい。
４．無水コハク酸によるシクロプロパンジカルボキシアミド誘導体の合成
スキームにおけるＲ３〜Ｒ６は、水素、Ｃ１〜６アルキル、又はＣ３〜７シクロアルキルである。Ｂ、Ｒｃ、及びＤは、先に定義したとおりである。好ましくはＤは、４−クロロフェニルである。好ましくは−Ｂ−Ｒｃは、２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルである。
還流温度の無水酢酸原液、又は０℃の無水トリフルオロ酢酸で処理することにより、ラセミ体cis異性体とラセミ体trans異性体との混合物として存在し得る二酸：１（市販されているか、又は文献から公知である）をラセミ体cis酸無水物：２に変換する（スキーム１のステップａ）。trans二酸は、対応する酸無水物に反応させることができない。ラセミ体cis無水物：２を蒸留により分別する。あるいは、反応混合物を濃縮して、粗生成物を更に精製せずに次のステップに用いる。
ラセミ体酸無水物：２を不活性溶媒（例えばＴＨＦ）中でアニリン：Ｄ−ＮＨ２と反応させて、ラセミ体シクロプロパンモノカルボジイミド：３を得る（ステップｂ）。障害の少ない炭素での攻撃から得られた生成物が、主に形成される。モノカルボキシアミド：３のエステル化（ステップｃ）は、通常、J. Ind. Chem. Soc. 1992, 69(10), 683-4と同様に、アルコール（例えばＭｅＯＨ及びＥｔＯＨ）にそれらを溶解し、次に、０℃の塩化チオニルで処理することにより実行される。その後、ラセミ体エステル：４をアニリン：Ｒｃ−Ｂ−ＮＨ２と反応させる（ステップｄ）。アニリンを溶媒（トルエン又はジオキサン）中のＡｌＭｅ３で予め活性化し、その後、高温（通常９０℃）にてエステル：４で処理して、ラセミ体１，２−シクロプロパンジカルボキシアミド：５を得る。
５．分子内シクロプロパン化によるシクロプロパンジカルボキシアミド誘導体の合成
（Ｂ、Ｒｃ、及びＤは、先に定義したとおりである）
ＲIが、ＣＯＣ１〜６アルキル、ＣＯＯＣ１〜６アルキル、又はＣＯＯアリルであり、ＲIIが、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、又は適切にＯ−保護されたヒドロキシメチルであるアリルエステル誘導体：１を、塩基（例えばＮ，Ｎ−エチルジイソプロピルアミン）の存在下、ジアゾ転移試薬（例えばトシルアジド、ジフェニルホスホリルアジド、又は４−アセトアミドベンゼンスルホニルアジド）を用いてジアゾ誘導体：２に変換する（ステップａ）。場合により、ＲI＝ＣＯＣ１〜６アルキルの誘導体については、ＲI＝Ｈへの脱アシル化は、例えばＬｉＯＨでの処理により実行してもよい（ステップｂ）。例えば、ロジウム、銅、コバルト又はルテニウムから誘導された、例えばキラル又はアキラル触媒を用いた分子内シクロプロパン化（例えば、J. Med. Chem. 2004, 47, p456-66, Chem. Commun. 1997, p211-2, Org. Lett. 2002, p1911-4, Tet. Lett, 2001, p2521-4, Ang. Chem. Int. Ed. 1999, p700-2に記載）により、ラセミ体又は鏡像的に強化された（最大＞９８％ｅｅ）二環式ラクトン誘導体：３を得る（ステップｃ）。あるいは、ＲI＝ＣＯＣ１〜６アルキル、ＣＯＯＣ１〜６アルキル、又はＣＯＯアリルの場合、例えば、Toeke et al.によりTetrahedron 1993, 49, p5133-46に記載されたとおり、Ｋ２ＣＯ３の存在下でＩ２で処理することにより、又は例えば、Burgess et al.によりJ. Org. Chem. 1992, 57, p5931-6に記載されたとおり、強塩基（例えばＮａＨ）で１を脱保護した後、クロロ−、ブロモ−、ヨード−、メタンスルホニルオキシ−、若しくはトリフルオロメタンスルホニルオキシ−メチルオキシランで処理することにより、アリルエステル：１をラクトン：３に直接変換することができる。ラクトン：３を酸化剤（例えばJones試薬、ピリジニウムジクロマート、ピリジニウムクロロクロマート）で処理し、次に、脱水剤（例えば塩化チオニル又は塩化オキサリル）で処理することにより、酸無水物：４に変換することができる（ステップｄ）。塩基（例えばピリジン）の存在下で酸無水物：４をＨ２Ｎ−Ｂ−Ｒｃ又はＨ２Ｎ−Ｄのいずれかで処理すると、それぞれアミドカルボン酸：５（ステップｅ）及び６（ステップｆ）、又はその２種の混合物が得られる（通常、立体障害の少ないカルボニル基で優先的にアミンの攻撃が起こる）。５及び６の両者を、ＭｅＯＨ中の塩化チオニル、若しくは炭酸カリウムの存在下でのヨードメタンで処理することによりメチルエステル７及び８に変換することができ（ステップｇ及びｈ）、又は脱水剤（例えば塩化チオニル）で処理することにより、それぞれイミド：９及び１０（ステップｉ及びｊ）に変換することができる。Ｈ２Ｎ−Ｂ−Ｒｃ又はＨ２Ｎ−Ｄ（予め強塩基（例えばリチウムビス（トリメチルシリル）アミド）で処理した）のいずれかでラクトン３を開環し、次に、酸化剤（例えばJones試薬）を用いて得られたアルコールを酸化することにより、アミドカルボン酸：１１及び１２を得ることができる（ステップｋ及びｌ）。ステップｇ又はｈと同様に、それらを対応するメチルエステル：１３若しくは１４（ステップｍ及びｎ）、又はイミド：９若しくは１０（ステップｏ及びｐ）変換することができる。
エステル：７及び１３をそれぞれＨ２Ｎ−Ｂ−Ｒｃ又はＨ２Ｎ−Ｄと反応させて（ＡｌＭｅ３で予め活性化させて）、ビスアミド：１５にする（ステップｑ及びｒ）。同様に、エステル：８及び１４をビスアミド：１６に反応させる（ステップｓ及びｔ）。あるいは、イミド：９を、強塩基（例えばリチウムビス（トリメチルシリル）アミド）で前処理したＨ２Ｎ−Ｂ−Ｒｃと反応させることによりビスアミド：１５を得てもよく（ステップｕ）、イミド：１０をＨ２Ｎ−Ｄ（強塩基（例えばリチウムビス（トリメチルシリル）アミド）で予備処理した）と反応させることによりビスマス：１６を得てもよい（ステップｖ）。これらの反応は、通常、不活性溶媒（例えばＴＨＦ、ジオキサン又はトルエン）中で室温〜１５０℃の範囲の温度で実施する。
所望なら、ＲIを他の官能基に誘導体化してもよい。代表的な変換は、例えば、ＬｉＯＨを用いたＲI＝ＣＯＯＣ１〜６アルキルのＲI＝ＣＯＯＨへの加水分解、例えばＮａＢＨ４を用いたＲI＝ＣＯＯＣ１〜６アルキルのＲI＝ＣＨ２ＯＨへの還元である。適切なアミン及び縮合試薬（例えばＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）又はＥＤＣＩ（Ｎ−３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸）で処理することにより、ＲI＝ＣＯＯＨの誘導体をアミド（例えばＲI＝ＣＯＮＭｅ２）に変換することができる。ＲI＝ＣＨ２ＯＨの誘導体をスルホニル化剤（例えば塩化メシル、塩化トシル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物）で処理して、例えばＲII＝ＣＨ２ＯＭｓ、ＣＨ２ＯＴｓ、ＣＨ２ＯＴｆの中間体を得、これを求核試薬：Ｎｕ又はＮｕＨ（例えば、アミン、複素環、又はシアニドアニオン若しくはフルオリドアニオンの供給源）と反応させて、ＲI＝ＣＨ２−Ｎｕの誘導体を得ることができる。ＲI又はＲII＝ＣＨ２ＯＨを、例えばSwern酸化によりＲI又はＲII＝ＣＨＯに酸化して、Wittig型反応と次の二重結合の水素化により、ＲI又はＲII＝Ｃ１〜６アルキルに誘導体化することができる
ＲII＝適切に保護されたヒドロキシメチルの誘導体の場合、当該技術分野で一般に知られる標準的手順（例えば、ＴＢＡＦでの脱シリル化又はＤＤＱでの脱パラメトキシベンジル化）を用いて脱保護を実施してＲII＝ＣＨ２ＯＨにし、例えば、ＲII＝ＣＯＯＨ又はホルミルに酸化してもよい。ＲII＝ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、又はホルミルは、ＲI＝ＣＨ２ＯＨ又はＣＯＯＨについて先に記載した同様の方法論を利用して、更に誘導体化することができる。
先に記載したとおり、式（Ｉ）で示される化合物は活性化合物であり、凝固因子Ｘａを阻害する。これらの化合物は、結果として、この因子により誘導される血小板活性化と、血漿性血液凝固（plasmatic blood coagulation）の両方に影響を与える。それゆえそれらは、血栓の形成を阻害し、血栓症、とりわけ動脈及び静脈血栓、深部静脈血栓、末梢動脈塞栓症（ＰＡＯＤ）、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓、心房細動による卒中（脳血栓）、炎症及び動脈硬化などの治療及び／又は予防に用いることができる。本発明の化合物は、例えば、経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）又は冠動脈若しくは末梢動脈のバイパス移植の後の、血栓溶解治療若しくは再狭窄に関連する急性血管閉塞の処置、及び長期血液透析患者における血管進入開通性の保持において用いることができる。本発明の凝固因子Ｘａ阻害剤は、異なる作用機序の抗凝固剤と、又は血小板凝集阻害剤と、又は血栓溶解剤との併用療法の一部を形成してもよい。更にこれらの化合物は、腫瘍細胞における効果を有しており、転移を予防する。それゆえそれらは、抗腫瘍剤として用いることもできる。
血栓症、特に動脈又は深部静脈血栓の予防及び／又は治療が、好ましい適応である。
それゆえ本発明は、先に定義した化合物と薬学的に許容され得る賦形剤とを含む医薬組成物にも関する。
同じく本発明は、治療活性物質として、特に、凝固因子Ｘａに関連する疾患の治療及び／又は予防用の治療活性物質として、特に、血栓症、動脈血栓、静脈血栓、深部静脈血栓、末梢動脈塞栓症、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓、心房細動による卒中、炎症、動脈硬化、血栓溶解治療若しくは再狭窄に関連する急性血管閉塞、及び／又は腫瘍の治療及び／又は予防用の治療活性物質として使用される上記化合物を包含する。
他の好ましい実施形態において、本発明は、先に定義した化合物をヒト又は動物に投与することを含む、凝固因子Ｘａに関連する疾患の治療及び／又は予防的処置の方法、特に、血栓症、動脈血栓、静脈血栓、深部静脈血栓、末梢動脈塞栓症、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓、心房細動による卒中、炎症、動脈硬化、血栓溶解治療若しくは再狭窄に関連する急性血管閉塞、及び／又は腫瘍の治療及び／又は予防的処置の方法に関する。
本発明は、凝固因子Ｘａに関連する疾患の治療及び／又は予防的処置、特に、血栓症、動脈血栓、静脈血栓、深部静脈血栓、末梢動脈塞栓症、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓、心房細動による卒中、炎症、動脈硬化、血栓溶解治療若しくは再狭窄に関連する急性血管閉塞、及び／又は腫瘍の治療及び／又は予防的処置のための先に定義した化合物の使用も包含する。
本発明は、凝固因子Ｘａに関連する疾患の治療及び／又は予防的処置、特に、血栓症、動脈血栓、静脈血栓、深部静脈血栓、末梢動脈塞栓症、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓、心房細動による卒中、炎症、動脈硬化、血栓溶解治療若しくは再狭窄に関連する急性血管閉塞、及び／又は腫瘍の治療及び／又は予防的処置用の医薬を製造するための前記化合物の使用にも関する。そのような医薬は、上記化合物を含む。
本発明の化合物による凝固因子Ｘａの阻害は、本明細書の以降に記載する色原性ペプチド基質の補助により実証することができる。
以下の条件を用いて最終容量１５０μl中の因子Ｘａ活性を、マイクロタイタープレートで分光光度法により測定した：ヒト因子Ｘａ（Enzyme Research Laboratories）の阻害を、２００nMの色原性基質：Ｓ−２２２２（Chromogenix AB, Molndal, Sweden）を用いて、酵素濃度３nMでテストした。酵素と基質との反応速度は、時間及び酵素濃度の両方に関して直線性であった。阻害物質をＤＭＳＯに溶解し、１００μMまでの様々な濃度でテストした。HEPES 100mM、NaCl 140mM、PEG 6000 ０．１％、及びTween 80 ０．０２％、ｐＨ７．８からなるＨＮＰＴ緩衝液を用いて、阻害剤を希釈した。ヒト因子ＸａによるＳ−２２２２の開裂を、４０５nmにて室温で５分間追跡した。反応の速度を、７時点（１分）にあてはめた線形回帰の勾配から、オートリーダーにより測定した。線形回帰（ｍＯＤ／分２）による直線相の少なくとも４時点の勾配により、各阻害剤濃度の初期速度を測定した。見かけ上の解離定数：Ｋｉを、先に測定した各ＩＣ５０及びそれぞれのＫｍに基づいて、Cheng and Prusoff［Cheng, Y. C.,; Prusoff, W. H. Relationship between the inhibition constant (Ki) and the concentration of the inhibitor that causes 50 percent inhibition (IC50) of enzyme reaction. Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108.］により計算した。Eadie［Eadie G. S. The inhibition of cholonesterase by physostigmine and prostigmine. J. Biol. Chem. 1942, 146, 85-93］により、少なくとも５種の基質濃度を用いるテスト条件下で、０．５〜１５×Ｋｍの範囲で用いた基質のＫｍを測定した[Lottenberg R, Hall JA, Blinder M, Binder EP, Jackson CM., The action of thrombin on peptide p-nitroanilide substrates. Substrate selectivity and examination of hydrolysis under different reaction conditions. Biochem Biophys Acta. 1983 Feb 15; 742(3):539-57]。Ｓ−２２２２のＫｍは、６１３μMであった。
その上、低分子量物質の活性は、「プロ血栓時間（ＰＴ）」凝固テストで特徴づけることができる。物質をＤＭＳＯ中の１０mM溶液として調製し、その後、同じ溶媒で所望の希釈物にする。その後、ヒト血漿０．２５ml（１０８mMクエン酸Ｎａ １／１０容量で凝固阻止した全血から得た）を、機器専用の試料容器に入れた。その後、各例で、物質−希釈系列の各希釈物５μlを、所定の血漿と混合した。この血漿／阻害剤混合物を、３７℃で２分間インキュベートした。その後、測定容器中の血漿／阻害剤混合物 ５０μlを、半自動装置（ACL, Automated Coagulation Laboratory (Instrument Laboratory)）にピペッティングした。Dade（登録商標）Innovin（登録商標）（カルシウム緩衝液及び合成リン脂質と混合した組換えヒト組織因子、Dade Behring, Inc., Cat. B4212-50）の０．１mlを添加することにより、凝固反応を開始させた。フィブリン架橋結合までの時間を、ＡＣＬから光学的に測定した。データを指数回帰にあてはめることにより、ＰＴ凝固時間の倍増をもたらす阻害濃度を決定した（ＸＬフィット）。
本発明の化合物は、更に、活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）により特徴づけることができる。この凝集テストは、例えば、ACL 300 Coagulation System(Instrumentation laboratory)自動分析機で実行することができる。物質をＤＭＳＯ中の１０mM溶液として調製し、その後、同溶媒で所望の希釈物にした。テストを、Dade（登録商標） Actin（登録商標）FS Activated PTT試薬（１０×１０−４Ｍエラグ酸中の精製大豆ホスファチド、安定剤及び防腐剤、Dade Behring, Inc., Cat. B4218-100）を用いて実施した。その後、ヒト血漿（１０８mMクエン酸Ｎａ １／１０容量で凝固阻止した全血から得た）０．２５mlに、少なくとも６種の濃度のテスト化合物５μlを加えた。溶媒中の阻害剤１／５０容量を含む４℃の血漿５０μlを、水中のDade（登録商標） Actin（登録商標）FS Activated PTT試薬５０μlと共に３７℃で３分間インキュベートし、その後、水中の２５mM ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ ５０μlを添加した。フィブリン架橋結合までの時間を、ＡＣＬから光学的に測定した。データを指数回帰にあてはめることにより、ＡＰＴＴ凝固時間の倍増をもたらす阻害濃度を決定した（ＸＬフィット）。
本発明の活性化合物のＫｉ値は、好ましくは約０．００１〜５０μM、特に約０．００１〜１μMである。ＰＴ値は、好ましくは約０．５〜１００μM、特に約０．５〜１０μMである。ａＰＰＴ値は、好ましくは約０．５〜１００μM、特に約０．５〜１０μMである。
式Ｉで示される化合物及び／又はその薬学的に許容され得る塩は、例えば、経腸投与、非経口投与又は局所投与用の医薬製剤の形態で、医薬として用いてもよい。それらは、例えば、経口投与（例えば、錠剤、コーティング錠、糖皮錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で）、経直腸投与（例えば、坐剤の形態で）、非経口投与（例えば、注射溶液若しくは懸濁液、又は輸液の形態で）、又は局所投与（例えば、軟膏、クリーム又はオイルの形態で）で投与することができる。経口投与が好ましい。
該医薬製剤の製造は、式Ｉで示される上記の化合物及び／又はその薬学的に許容され得る塩を、場合により他の薬学的に有用な物質と配合させて、適切な非毒性不活性の治療適合性固体又は液体担体材料、及び所望なら通常の医薬佐剤と共にガレヌス投与形態にすることにより、当業者に知られる手法で実行することができる。
適切な担体材料は、無機担体材料だけでなく、有機担体材料もである。つまり、例えば、ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コーティング錠、糖皮錠、及び硬ゼラチンカプセル剤用の担体材料として用いることができる。軟ゼラチンカプセル剤用の適切な担体材料は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固形及び液体ポリオールである（しかし、活性成分の性質にもよるが、軟ゼラチンカプセル剤の場合、担体が必要ない場合がある）。液剤及びシロップ剤の製造用の適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射溶液用の適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、及び植物油である。坐剤用の適切な担体材料は、例えば、天然油、硬化油、ワックス、脂肪、半液体ポリオール又は液体ポリオールである。局所製剤用の適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、水添油、液体ワックス、液体パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール、ならびにセルロース誘導体である。
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、稠度改良剤、風味改良剤、浸透圧を変動させる塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤、マスキング剤及び抗酸化剤が、医薬佐剤として考慮される。
式Ｉで示される化合物の投与量は、コントロールされるべき疾患、患者の年齢及び個々の状態、ならびに投与様式に応じて広い限界内で変動してもよいが、もちろん、個々の症例の各要件に適合させる。成人患者では、一日用量 約１〜１０００mg、特に約１〜３００mgが、考慮される。疾患の重症度及び正確な薬物動態プロファイルに応じて、化合物を複数回の一日用量単位（例えば、１〜３用量単位）で投与してもよい。
該医薬製剤は、簡便には、式Ｉで示される化合物を約１〜５００mg、好ましくは１〜１００mg含む。
以下の実施例は、本発明をより詳細に例示するものである。しかしそれらは、発明の範囲を限定するものではない。
実施例１及び２
trans−（１ＳＲ，２ＳＲ）−４−メチレン−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝（１）及び
cis−（１ＳＲ，２ＲＳ）−４−メチレン−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝（２）
工程１：trans−（１ＳＲ，２ＳＲ）−４−メチレン−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸エチルエステル（１ａ）
ＭｅＯＨ ２００ml中のtrans−（１ＳＲ，２ＳＲ）−４−メチレン−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸ジエチルエステル２０．０ｇ及び炭酸カリウム３６．６ｇの懸濁液を、還流温度で２時間加熱した。混合物を２２℃まで冷却し、水２００mlで希釈し、２５％ＨＣｌ ８０mlでｐＨを２に調整し、混合物を容量の半分まで蒸発した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を水で洗浄し、乾燥し、蒸発し、一酸と二酸との粗混合物１６．７ｇを得た。場合によっては、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１９：１）を使用するシリカで精製することができ、純粋な標記化合物（１ａ）８．６０ｇを得た。ＭＳ：１８３．３（Ｍ−Ｈ）−。
工程２：trans−（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−４−メチレン−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（１ｂ）
（１ａ）（１６．７ｇ）を含有する粗混合物を、ＣＨ３ＣＮ ５００mlに溶解し、次いでＮＥｔ３ ５１ml、ヒドロキシベンゾトリアゾール２５．０ｇ及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩３１．３ｇで処理し、撹拌を２２℃で３０分間続けた。混合物を４−クロロアニリン２３．１ｇで処理し、撹拌を２２℃で１６時間及び６０℃で５時間続けた。混合物を蒸発し、残渣を、ＡｃＯＥｔと０．１N ＮａＯＨに分配した。有機層を０．１N ＮａＯＨ、１N ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発し、粗標記化合物（１ｂ）１３．７ｇを得た。
工程３：trans−（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−４−メチレン−シクロペンタンカルボン酸（１ｃ）
粗物質（１ｂ）（１３．７ｇ）を、ＭｅＯＨ ２００ml及び７N ＮａＯＨ ２０mlに溶解し、溶液を２２℃で２時間撹拌し、蒸発した。残渣を、０．１N ＮａＯＨとＣＨ２Ｃｌ２に分配し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、水層を２５％ＨＣｌで酸性化し、懸濁液を濾過し、残渣を乾燥して、純粋な標記化合物（１ｃ）１１．０ｇ（総量の４５％）を、淡褐色の固体として得た。ＭＳ：２７８．３（Ｍ−Ｈ）−。
工程４：trans−（１ＳＲ，２ＳＲ）−４−メチレン−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝（１）及び
cis−（１ＳＲ，２ＲＳ）−４−メチレン−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝（２）
ＴＨＦ ６０ml中の（１ｃ）６．０ｇ及び４−メチルモルホリン２．６mlの溶液に、イソブチルクロロホルマート３．１mlを−１６℃で２０分かけて加え、懸濁液を−１６℃で２０分間撹拌し、次に０℃まで温めた。混合物をＤＭＦ ４mlで希釈し、１０分後−１６℃まで冷却した。混合物をＤＭＦ ４０ml中の１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（C. F. Biggeら、特許出願第WO 2003045912号に従って調製した）４．８２ｇの懸濁液で処理し、６０℃で１時間加熱した。イソブチルクロロホルマート０．５６mlの更なる部分を加え、撹拌を２２℃で１６時間続けた。混合物を蒸発し、残渣を、１N ＨＣｌとＣＨ２Ｃｌ２に分配し、有機層を１N ＨＣｌ、１N ＮａＯＨ及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発した。褐色の残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００：１〜９５：５）の勾配を使用するシリカ（７００ｇ）のクロマトグラフィーに付して、純粋な標記化合物（１）３．６７ｇ（３７％）を得た。ＭＳ：４６６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
第２画分は、純粋な標記化合物（２）２．０４ｇ（２０％）を含有していた。ＭＳ：４６６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３
trans−（１ＳＲ，２ＳＲ）−４−オキソ−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
ＭｅＯＨ ２００ml及び水６５ml中の化合物（１）２．８０ｇの溶液に、ｔ−ＢｕＯＨ中のＯｓＯ４の２．５％溶液３．８ml及びＮａＩＯ４ ３．８９ｇを２２℃で加え、撹拌を２２℃で１時間続けた。懸濁液を約５０mlの容量まで蒸発し、ＡｃＯＥｔとブラインに分配した。有機層を乾燥し、蒸発し、残渣を、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン（３：１〜５：１）の勾配を使用するシリカのクロマトグラフィーに付して、純粋な標記化合物２．２７ｇ（８１％）を得た。ＭＳ：４６８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４
cis−（１ＳＲ，２ＲＳ）−４−オキソ−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
標記化合物を、（２）から出発して、実施例３に記載の手順に従って収率９０％で調製した。ＭＳ：４６８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５
（３ＲＳ，５ＳＲ，６ＳＲ）−と（３ＳＲ，５ＳＲ，６ＳＲ）−１−オキサ−スピロ［２．４］ヘプタン−５，６−ジカルボン酸５−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］６−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝との混合物
ＣＨ２Ｃｌ２ ２０ml中の化合物（１）（実施例１及び２から）０．５４ｇの懸濁液を、７０％ｍ−クロロ安息香酸０．５１ｇで２２℃にて処理し、撹拌を３時間続けた。混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液１０mlで処理し、撹拌を３０分間続けた。混合物を１N ＮａＯＨ及びブラインで洗浄し、有機層を乾燥し、蒸発した。残渣を、ＡｃＯＥｔを使用するシリカ（エポキシドを予めシリカに吸着させた）のクロマトグラフィーに付して、純粋な標記化合物０．４１ｇ（７３％）を得た。ＭＳ：４８２．５（Ｍ＋Ｈ）＋。エポキシドエピマー（３ＲＳ，５ＳＲ，６ＳＲ）−と（３ＳＲ，５ＳＲ，６ＳＲ）を、より多量のシリカを使用して分離することができた。
実施例６
（１ＳＲ，２ＳＲ，４ＲＳ）−と（１ＳＲ，２ＳＲ，４ＳＲ）−４−アミノ−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝との混合物
ＭｅＯＨ １００ml中の実施例３からのケトン５００mg及び酢酸アンモニウム８．２５ｇの溶液を、シアノホウ化水素ナトリウム７７mgで処理し、撹拌を１６時間続けた。溶液を蒸発させ、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２と０．１N ＨＣｌに分配し、１N ＮａＯＨを使用して水層のｐＨを９に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発して、標記化合物の６０％を得た。ＭＳ：５６９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７
（１ＳＲ，２ＲＳ，４ＲＳ）−と（１ＳＲ，２ＲＳ，４ＳＲ）−４−アミノ−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝との混合物
標記化合物を、実施例４からのケトンから出発して、実施例６に記載された手順に従って、収率６４％で調製した。ＭＳ：５６９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８
（１ＳＲ，２ＳＲ，４ＲＳ）−と（１ＳＲ，２ＳＲ，４ＳＲ）−４−エチルアミノ−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝との混合物
一般手順
ＴＨＦ ２．５ml中の実施例３からのケトン０．１mmolｅ及びアミン０．２mmolｅの溶液に、ｐＨが５になるまでＡｃＯＨを０℃で加え、続いてシアノホウ化水素ナトリウム０．１１mmolｅを加え、撹拌を２２℃で１６時間続けた。混合物を蒸発し、残渣を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（ＨＣＯＯＨの０．１％を含有）（２０：８０〜９５：５）の勾配を使用する分取ＨＰＬＣ（ＲＰ−１８）により精製した。
標記化合物を、実施例３からのケトン及びメチルアミンから出発して、収率６５％で調製した。ＭＳ：５８３．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９
（１ＳＲ，２ＲＳ，４ＲＳ）−と（１ＳＲ，２ＲＳ，４ＳＲ）−エチルアミノ−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝との混合物
標記化合物を、実施例４からのケトン及びメチルアミンから出発して、収率７０％で調製した。ＭＳ：５８３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０
（１ＳＲ，２ＳＲ，４ＲＳ）−と（１ＳＲ，ＳＲ，４ＳＲ）−４−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝との混合物
標記化合物を、実施例３からのケトン及び２，２−ジフルオロエチルアミンから出発して、収率８７％で調製した。ＭＳ：５３３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１
（１ＳＲ，２ＳＲ，４ＲＳ）−と（１ＳＲ，ＳＲ，４ＳＲ）−４−プロピルアミノ−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝との混合物
標記化合物を、実施例３からのケトン及びプロピルアミンから出発して、収率６７％で調製した。ＭＳ：５１１．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２
（１ＳＲ，２ＳＲ，４ＲＳ）−と（１ＳＲ，２ＳＲ，４ＳＲ）−４−ジメチルアミノ−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝との混合物
標記化合物を、実施例３からのケトン及びジメチルアミンから出発して、収率２２％で調製した。ＭＳ：４９７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３
（１ＳＲ，２ＳＲ，４ＲＳ）−と（１ＳＲ，２ＳＲ，４ＳＲ）−４−ジエチルアミノ−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝との混合物
標記化合物を、実施例３からのケトン及びジエチルアミンから出発して、収率５２％で調製した。ＭＳ：５２５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４
（１ＳＲ，２ＳＲ，４ＲＳ）−と（１ＳＲ，２ＳＲ，４ＳＲ）−４−エタンスルホニルアミノ−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝との混合物
一般手順
ＣＨ３ＣＮ ０．７ml中のアミン０．１mmolｅ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２５mmolｅの溶液に、スルホニルクロリド又はクロロギ酸メチル又はｐ−ニトロフェニルホルマートのうちのどれか０．１５mmolｅを２２℃で加え、撹拌を１〜１６時間続けた。混合物を蒸発し、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９７：３）を使用するシリカのクロマトグラフィーに付した。
標記化合物を、実施例６からのアミン及びエチルスルホニルクロリドから出発して、収率６１％で調製した。ＭＳ：５６０．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５
（１ＳＲ，２ＳＲ，４ＲＳ）−と（１ＳＲ，２ＳＲ，４ＳＲ）−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝との混合物
標記化合物を、実施例８からのアミン及びメチルスルホニルクロリドから出発して、収率６９％で調製した。ＭＳ：５６１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６
（１ＳＲ，２ＲＳ，４ＲＳ）−と（１ＳＲ，２ＲＳ，４ＳＲ）−４−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝との混合物
標記化合物を、実施例９からのアミン及びメチルスルホニルクロリドから出発して、収率７４％で調製した。ＭＳ：５６１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７
（１ＳＲ，２ＳＲ，４ＲＳ）−と（１ＳＲ，２ＳＲ，４ＳＲ）−４−（エタンスルホニル−メチル−アミノ）−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝との混合物
標記化合物を、実施例８からのアミン及びエチルスルホニルクロリドから出発して、収率４５％で調製した。ＭＳ：５７５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１８
（１ＳＲ，２ＳＲ，４ＲＳ）−と（１ＳＲ，２ＳＲ，４ＳＲ）−４−（ジメチルスルファモイル−メチル−アミノ）−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝との混合物
標記化合物を、実施例８からのアミン及びジメチルスルファモイルクロリドから出発して、収率７８％で調製した。ＭＳ：５９０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１９
（１ＲＳ，３ＳＲ，４ＳＲ）−と（１ＳＲ，３ＳＲ，４ＳＲ）−３−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロペンチル｝−カルバミン酸メチルエステルとの混合物
標記化合物を、実施例６からのアミン及びクロロギ酸メチルから出発して、収率９６％で調製した。ＭＳ：５２７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０
（１ＲＳ，３ＳＲ，４ＲＳ）−又は（１ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロペンチル｝−カルバミン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例６からのアミン及びクロロギ酸メチルから出発して、ＥｔＯＨから結晶化した後、収率３０％で調製した。ＭＳ：５２７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２１
（１ＳＲ，２ＳＲ，４ＲＳ）−と（１ＳＲ，２ＳＲ，４ＳＲ）−４−ホルミルアミノ−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝との混合物
標記化合物を、実施例６からのアミン及びｐ−ニトロフェニルホルマートから出発して、収率７７％で調製した。ＭＳ：４９７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２
（１ＳＲ，２ＳＲ，４ＲＳ）−と（１ＳＲ，２ＳＲ，４ＳＲ）−４−ヒドロキシ−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝との混合物
ＴＨＦ ９ml中の実施例３からのケトン４５０mgの溶液に、水素化ホウ素ナトリウム１１０mgを２２℃で加え、撹拌を１時間続けた。溶液を、１N ＨＣｌ ３滴及びブライン１０mlでクエンチし、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を乾燥し、蒸発し、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）を使用するシリカのクロマトグラフィーに付して、標記化合物４１７mg（９２％）を得た。ＭＳ：４７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２３
（１ＳＲ，２ＲＳ，４ＲＳ）−と（１ＳＲ，２ＲＳ，４ＳＲ）−４−ヒドロキシ−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝との混合物
ＴＨＦ ５ml中の実施例４からのケトン９３mgの懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム３８mgを２２℃で加え、撹拌を２時間続けた。懸濁液をＭｅＯＨ １mlで希釈し、撹拌を１５分間続けた。溶液を蒸発し、残渣を、１N ＨＣｌとＣＨ２Ｃｌ２に分配した。有機層を乾燥し、蒸発し、残渣を、ＡｃＯＥｔで粉砕して、標記化合物６７mg（７２％）を得た。ＭＳ：４６９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２４
（１ＳＲ，２ＳＲ，４ＲＳ）−と（１ＳＲ，２ＳＲ，４ＳＲ）−４−ヒドロキシ−４−メチルアミノメチル−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝との混合物
一般手順
ＥｔＯＨ １０ml中の実施例５からのエポキシド０．５mmolｅ及びアミン５mmolｅの溶液を、密閉管中で４０℃まで１〜２０時間加熱した。溶液を蒸発し、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０：１の勾配を使用するシリカのクロマトグラフィーに付した。
標記化合物を、実施例５からのエポキシド及びＭｅＮＨ２から出発して、収率７８％で調製した。ＭＳ：５１３．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２５
（１ＳＲ，２ＳＲ，４ＲＳ）−と（１ＳＲ，２ＳＲ，４ＳＲ）−４−［（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−メチル］−４−ヒドロキシ−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝との混合物
標記化合物を、実施例５からのエポキシド及びＣＨＦ２ＣＨ２ＮＨ２から出発して、収率７８％で調製した。ＭＳ：５６３．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２６
（１ＳＲ，２ＳＲ，４ＲＳ）−と（１ＳＲ，２ＳＲ，４ＳＲ）−４−ジメチルアミノメチル−４−ヒドロキシ−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝との混合物
標記化合物を、実施例５からのエポキシド及びＭｅ２ＮＨから出発して、収率７０％で調製した。ＭＳ：５２７．２（Ｍ）＋。
実施例２７
（１ＳＲ，２ＳＲ，４ＲＳ）−と（１ＳＲ，２ＳＲ，４ＳＲ）−４−ヒドロキシ−４−［（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−メチル］−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝との混合物
一般手順
ＣＨ３ＣＮ １．５ml中の実施例２４からのアミノアルコール０．１mmolｅの懸濁液に、次いでＮ−エチルジイソプロピルアミン０．３mmolｅ及びスルホクロリド０．３mmolｅを２２℃で加え、撹拌を４時間続けた。混合物を蒸発し、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２と１N ＨＣｌに分配した。有機層を１N ＮａＯＨ及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発した。残渣を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨを含有）（２０：８０〜９５：５）の勾配を使用する分取ＨＰＬＣ（ＲＰ−１８）により精製した。
標記化合物を、実施例２４からのアミノアルコール及びＭｅＳＯ２Ｃｌから出発して、収率５８％で調製した。ＭＳ：５９１．５（Ｍ）＋。
実施例２８
（１ＳＲ，２ＳＲ，４ＲＳ）−と（１ＳＲ，２ＳＲ，４ＳＲ）−４−［（エタンスルホニル−メチル−アミノ）−メチル］−４−ヒドロキシ−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝との混合物
標記化合物を、実施例２４からのアミノアルコール及びＥｔＳＯ２Ｃｌから出発して、収率６９％で調製した。ＭＳ：６０５．３（Ｍ）＋。
実施例２９
（１ＳＲ，２ＳＲ，４ＲＳ）−と（１ＳＲ，２ＳＲ，４ＳＲ）−４−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝との混合物
ＴＨＦ ０．５ml中の実施例５からのエポキシド３０mgの懸濁液に、１M Ｈ２ＳＯ４ ０．５mlを２２℃で加え、撹拌を２時間続けた。溶液をＮａ２ＣＯ３で中和し、蒸発した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）を使用する厚層シリカプレートのクロマトグラフィーに付して、標記化合物を収率７４％で得た。ＭＳ：４９８．３（Ｍ−Ｈ）−。
実施例３０
（１ＳＲ，２ＳＲ，４ＲＳ）−と（１ＳＲ，２ＳＲ，４ＳＲ）−４−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝との混合物
一般手順
アルコール１．５ml中の実施例５からのエポキシド０．１mmolｅの溶液に、ＢＦ３ ＯＥｔ２ ０．２mmolｅを０℃で加え、撹拌を２２℃で２時間続けた。溶液を蒸発し、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１５：１）を使用する厚層シリカプレートのクロマトグラフィーに付して、純粋な生成物を得た。
標記化合物を、実施例５からのエポキシド及びＭｅＯＨから出発して、収率５２％で調製した。ＭＳ：５１４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３１
（１ＳＲ，２ＳＲ，４ＲＳ）−と（１ＳＲ，２ＳＲ，４ＳＲ）−４−エトキシ−４−ヒドロキシメチル−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝との混合物
標記化合物を、実施例５からのエポキシド及びＥｔＯＨから出発して、収率３４％で調製した。ＭＳ：５２８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３２
（１ＳＲ，２ＳＲ，４ＲＳ）−と（１ＳＲ，２ＳＲ，４ＳＲ）−４−ヒドロキシメチル−４−プロポキシ−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝との混合物
標記化合物を、実施例５からのエポキシド及びＰｒＯＨから出発して、収率５２％で調製した。ＭＳ：５４２．３（Ｍ）＋。
実施例３３
（２ＳＲ，３ＳＲ，５ＲＳ）−と（２ＳＲ，３ＳＲ，５ＳＲ）−６，９−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボン酸２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝との混合物
２−クロロエタノール２ml中の実施例５からのエポキシド０．２mmolｅの溶液に、ＢＦ３ＯＥｔ２ ０．０１mmolｅを０℃で加え、撹拌を２２℃で１時間続けた。溶液を蒸発し、残渣を、水とＡｃＯＥｔに分配し、有機層を乾燥し、蒸発した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（３０：１）の勾配を使用するシリカのクロマトグラフィーに付して、中間体クロロアルコール６０mgを得た。物質を、ＣＨ３ＣＮ ２mlに溶解し、ＫＩ ３０mg及び３２％ＮａＯＨ ０．１７mlを加え、混合物をマイクロ波装置中で１００℃まで１５分間加熱した。混合物を蒸発し、残渣を、飽和ＮＨ４ＣｌとＡｃＯＥｔに分配し、有機層を乾燥し、蒸発した。残渣を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨを含有）（２０：８０〜９５：５）の勾配を使用する分取ＨＰＬＣ（ＲＰ−１８）により精製し、標記化合物６mgを得た。ＭＳ：５２６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３４
（１ＳＲ，２ＳＲ，４ＲＳ）−と（１ＳＲ，２ＳＲ，４ＳＲ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝との混合物
５M ＬｉＣｌＯ４ ０．５ml中の実施例５からのエポキシド７２mgのＥｔ２Ｏ溶液に、ＢＨ３ＮＥｔ３ ３２μｌを２２℃で加え、撹拌を２２℃で３時間続けた。溶液を水とＣＨ２Ｃｌ２に分配し、有機層を乾燥し、蒸発した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）を使用するシリカのクロマトグラフィーに付して、標記化合物２６mg（３６％）を得た。ＭＳ：４８４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３５
Ｎ−［（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−４−メチレン−シクロペンチル］−２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ベンズアミド
工程１：（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチレン−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（３５ａ）
トルエン２５ml中のtrans−（１ＳＲ，２ＳＲ）−４−メチレン−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸エチルエステル（実施例１及び２、工程１に従って調製し、精製した）２．０３ｇ及びＮＥｔ３ １．１３ｇの溶液に、ジフェニルホスホリルアジド３．０３ｇを２２℃で滴下し、混合物を８０℃で３０分間加熱した。混合物をｔ−ＢｕＯＨ ４．０８ｇで希釈し、加熱を９０℃で１６時間続けた。混合物を蒸発し、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９９：１）の勾配を使用するシリカのクロマトグラフィーに付して、標記化合物（３５ａ）１．５５ｇ（５５％）を得た。
工程２：（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチレン−シクロペンタンカルボン酸（３５ｂ）
ＭｅＯＨ ３０ml中の（３５ａ）の１．２８ｇの溶液に、Ｈ２Ｏ １０ml中のＬｉＯＨ.Ｈ２Ｏ ０．４２ｇの溶液を加え、撹拌を５０℃で１時間続けた。溶液を容量の約半分まで蒸発し、水層をＥｔ２Ｏで洗浄し、ＨＣｌで酸性化し、懸濁液を濾過し、残渣を乾燥して、標記化合物（３５ｂ）１．１３ｇ（９３％）を得た。ＭＳ：２４２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：［（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−４−メチレン−シクロペンチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３５ｃ）
ＴＨＦ １０ml中の（３５ｂ）の１．０８５ｇの撹拌した溶液を、次いでＮＥｔ３ １．２５ml、ヒドロキシベンゾトリアゾール０．６９ｇ、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩１．２１ｇ及び４−クロロアニリン０．６３ｇで処理し、撹拌を２２℃で１６時間続けた。混合物を蒸発し、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２と１N ＨＣｌに分配した。白色の懸濁液からなる分離した有機層を濾過し、残渣を乾燥して、標記化合物（３５ｃ）１．０１ｇ（６４％）を得た。ＭＳ：３５１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−アミノ−４−メチレン−シクロペンタンカルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド（３５ｄ）
ＣＨ２Ｃｌ２ １０ml中の（３５ｃ）の０．９８ｇ及びトリフルオロ酢酸１．０７mlの溶液を、２２℃で２時間撹拌した。溶液を蒸発し、残渣を、Ｈ２ＯとＣＨ２Ｃｌ２に分配した。水層をｐＨ＝８までＮａＨＣＯ３でゆっくりと処理し、懸濁液を濾過し、残渣をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥して、標記化合物（３５ｄ）０．４８ｇ（６９％）を得た。ＭＳ：２５１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−安息香酸（３５ｅ）
ＤＭＳＯ ４０ml中の４−ブロモ−２−フルオロ−安息香酸１０．９６ｇの溶液に、次いで２−ヒドロキシピリジン６．６７ｇ、８−ヒドロキシキノリン１．１０ｇ、Ｃｕ（Ｉ）Ｉ １．４３ｇ及びＫ２ＣＯ３ ７．６１ｇを加え、混合物を１５０℃まで１８時間加熱した。懸濁液を水で希釈し、濾過し、残渣をＡｃＯＥｔで洗浄し、ＭｅＯＨで粉砕し、濾過し、乾燥して、標記化合物（３５ｅ）５．７７ｇを得た。ＭＳ：２３４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：Ｎ−［（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−４−メチレン−シクロペンチル］−２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ベンズアミド（３５）
標記化合物を、(３５ｄ)及び(３５ｅ)から出発して、実施例１及び２、工程２の手順に従って、収率６９％で調製した。ＭＳ：４６６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３６：Ｎ−［（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−４−オキソ−シクロペンチル］−２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ベンズアミド
標記化合物を、実施例３５からのオレフィンから出発して、実施例３手順に従って、収率４１％で調製した。ＭＳ：４６８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３７
（１ＳＲ，２ＳＲ，４ＳＲ）−と（１ＳＲ，２ＳＲ，４ＲＳ）−Ｎ−［４−アミノ−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−シクロペンチル］−２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ベンズアミドとの混合物
標記化合物を、実施例３６のケトンから出発して、実施例６の手順に従って、収率６２％で調製した。ＭＳ：４６９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３８
（１ＳＲ，２ＳＲ，４ＳＲ）−と（１ＳＲ，２ＳＲ，４ＲＳ）−Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−４−ジメチルアミノ−シクロペンチル］−２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ベンズアミドとの混合物
標記化合物を、実施例３６のケトンから出発して、実施例１２の手順に従って、収率４８％で調製した。ＭＳ：４９７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３９
（１ＳＲ，２ＳＲ，４ＳＲ）−と（１ＳＲ，２ＳＲ，４ＲＳ）−Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−４−エタンスルホニルアミノ−シクロペンチル］−２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ベンズアミドとの混合物
標記化合物を、実施例３７のアミンから出発して、実施例１４の手順に従って、収率６０％で調製した。ＭＳ：５６０．９（Ｍ）＋。
実施例４０
（１ＳＲ，２ＳＲ，４ＳＲ）−と（１ＳＲ，２ＳＲ，４ＲＳ）−Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−シクロペンチル］−２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ベンズアミドとの混合物
標記化合物を、実施例３６のケトンから出発して、実施例２２の手順に従って、収率４７％で調製した。ＭＳ：４７０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４１及び４２
（１Ｓ，２Ｓ）−４−メチレン−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝（４１）及び
（１Ｒ，２Ｓ）−４−メチレン−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝（４２）
工程１：（１Ｓ，２Ｓ）−４−メチレン−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸ジエチルエステル（４１ａ）
水性緩衝液（リン酸カリウム５mM、０．１M ＮａＣｌ）中のラセミ体trans−４−メチレン−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸ジエチルエステル（Merck 8.14188.0010）１．１ｇのエマルションを、ｐＨ ７．０に調整した。７℃で撹拌下、加水分解を、Phycomyces nitens [Wako Chemicals GmbH Nissanstrasse 2 D-41468 Neuss Germany; catalog # 122-02651］からのリパーゼＰＮ １４mgでｐＨコントロール下（ｐＨ一定、１M ＮａＯＨ）で実施した。２４時間以内に１M ＮａＯＨ ２．４ml溶液の消費後、反応混合物をｔ−ブチルメチルエーテル２５０mlで２回抽出した。次いで、有機相を飽和重炭酸ナトリウム２５０ml及び飽和ＮａＣｌ溶液２５０mlで洗浄した。減圧下で一晩蒸発し、乾燥して、標記化合物（４１ａ）０．４９ｇを得た。ＭＳ：２２６．０（Ｍ）＋； キラルＧＣ：ｅｅ ＞９９％（ＢＧＢ−１７５、３０mｘ０．２５mm； Ｈ２、１２０kPa、分裂 １／２０； １００〜１８０℃、２℃／分； 導入温度：２００℃； 検出温度：２２０℃）。
工程２：（１Ｓ，２Ｓ）−４−メチレン−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸モノエチルエステル（４１ｂ）
水性緩衝液（リン酸カリウム３mM、ＮａＣｌ ０．１M）中の（４１ａ）１．７ｇのエマルションを、ｐＨ７．５に調整した。室温で撹拌下、加水分解をｐＨコントロール下（ｐＨ一定、１M ＮａＯＨ）にて、Candida rugosa からのリパーゼＯＦ １５mgで実施した。１M ＮａＯＨ ６．５ml溶液の消費後そして７時間後、反応混合物をｔ−ブチルメチルエーテル５０mlで洗浄した。水層をｐＨ２．０（濃ＨＣｌ）に調整し、酢酸エチル８５mlで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発し、高真空で一晩乾燥して、標記化合物（４１ｂ）１．２８ｇを得た。ＭＳ：１９７．２（Ｍ−Ｈ）−；キラルＧＣ：ｅｅ９９．４％.
工程３：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−４−メチレン−シクロペンタンカルボン酸エチルエステル（４１ｃ）
標記化合物を、（４１ｂ）から出発して、実施例１及び２、工程２の手順に従って、収率７３％で調製した。ＭＳ：３０８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−４−メチレン−シクロペンタンカルボン酸（４Ｉｄ）
標記化合物を、（４１ｃ）から出発して、実施例１及び２、工程３の手順に従って、収率１００％で調製した。ＭＳ：２７８．３（Ｍ−Ｈ）−。
工程５：（１Ｓ，２Ｓ）−４−メチレン−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝（４１）及び
（１Ｒ，２Ｓ）−４−メチレン−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝（４２）
標記化合物（４１）を、（４１ｄ）から出発して、実施例１及び２、工程４の手順に従って調製した。ＭＳ：４６６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
第２画分から標記化合物（４２）を得た。ＭＳ：４６６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４３
（１Ｓ，２Ｓ）−４−オキソ−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
標記化合物（４３）を、（４１）から出発して、実施例３の手順に従って、定量的収率で調製した。ＭＳ：４６８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４４及び４５
（３Ｒ又は３Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−オキサ−スピロ［２．４］ヘプタン−５，６−ジカルボン酸５−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］６−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝（４４）及び
（３Ｓ又は３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−１−オキサ−スピロ［２．４］ヘプタン−５，６−ジカルボン酸５−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］６−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝（４５）
標記化合物（４４）及び（４５）を、（４１）から出発して、実施例５の手順に従って調製して第１画分化合物（４４）を得た。ＭＳ：４８２．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
第２画分から化合物（４５）を得た。ＭＳ：４８２．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４６
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−又は（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
標記化合物を、（４４）から出発して、実施例３０の手順に従って調製した。ＭＳ：５１４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４７
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−又は（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
標記化合物を、（４５）から出発して、実施例３０の手順に従って調製した。ＭＳ：５１４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４８
（５Ｓ，６Ｓ）−スピロ［２．４］ヘプタン−５，６−ジカルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
ヘキサン中の１Mジエチル亜鉛溶液０．６９ml及びＣＨ２Ｃｌ２ ２mlの溶液に、次いでＣＦ３ＣＯＯＨ ５４μｌを０℃で加え、１０分後にＣＨ２Ｉ２ ５５μｌを加えた。更に０℃で１０分後、ＣＨ２Ｃｌ２ １ml中の（４１）８０mgの溶液を加え、撹拌を２０℃で２０時間続けた。混合物をＡｃＯＥｔと１N ＨＣｌに分配し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５０：１）を使用するシリカのクロマトグラフィーに付して、標記化合物を収率５２％で得た。ＭＳ：４８０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４９
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
工程１：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−４−オキソ−シクロペンタンカルボン酸エチルエステル（４９ａ）
標記化合物を、（４１ｃ）から出発して、実施例３の手順に従って、定量的収率で調製した。ＭＳ：３１０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−及び（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸エチルエステル（４９ｂ及び４９ｃ）
標記化合物を、（４９ａ）から出発して、実施例２２の手順に従って調製した。エピマー（４９ｂ）及び（４９ｃ）の分離を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００：１）を使用するシリカのクロマトグラフィーにより達成した。第１画分から（４９ｂ）を、収率４９％で得た。ＭＳ：３１２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
第２画分から（４９ｃ）を、収率２９％で得た。ＭＳ：３１２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−４−フルオロ−シクロペンタンカルボン酸エチルエステル（４９ｄ）
ＣＨ２Ｃｌ２ ２ml中の（４９ｂ）１００mgの溶液に、ＴＨＦ中のビス−（２−メトキシエチル）−アミノ硫黄三フッ化物の５０％溶液０．１３mlを−６０℃で加え、撹拌を−６０℃で３０分間続けた。溶液を２０℃まで温め、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び水で洗浄し、有機層を乾燥し、蒸発した。残渣を、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ（６：１）を使用するシリカのクロマトグラフィーに付して、標記化合物を収率７０％で得た。ＭＳ：３１４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−４−フルオロ−シクロペンタンカルボン酸（４９ｅ）
標記化合物を、（４９ｄ）から出発して、実施例１及び２、工程３の手順に従って、定量的収率で調製した。ＭＳ：２８４．１（Ｍ−Ｈ）−。
工程５：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝（４９）
標記化合物を、（４９ｅ）から出発して、実施例１及び２、工程４の手順に従って、収率５０％で調製した。ＭＳ：４７２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５０
（１Ｓ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
工程１：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−４，４−ジフルオロ−シクロペンタンカルボン酸（５０ａ）
ＣＨ２Ｃｌ２ １ml中の（４９ａ）５２mgの溶液に、ＴＨＦ中のビス−（２−メトキシエチル）−アミノ硫黄三フッ化物の５０％溶液０．４０mlを０℃で加え、撹拌を２０℃で３０分間続けた。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び水で洗浄し、有機層を乾燥し、蒸発した。残渣を、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ（７：１）を使用するシリカのクロマトグラフィーに付して、標記化合物を収率３１％で得た。ＭＳ：３３０．１（Ｍ−Ｈ）−。
工程２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−４，４−ジフルオロ−シクロペンタンカルボン酸（５０ｂ）
標記化合物を、（５０ａ）から出発して、実施例１及び２、工程３の手順に従って、定量的収率で調製した。ＭＳ：３０２．０（Ｍ−Ｈ）−。
工程３：（１Ｓ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝（５０ｃ）
標記化合物を、（５０ｂ）から出発して、実施例１及び２、工程４の手順に従って、収率５０％で調製した。ＭＳ：４８８．０（Ｍ−Ｈ）−。
実施例５１
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
トルエン１０ml中の１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（C. F. Biggeら、特許出願第WO 2003045912号に従って調製した）２６２mgの懸濁液を、ヘプタン中の２M ＡｌＭｅ３ ０．６４mlで２０℃にて処理し、撹拌を１時間続けた。（４９ｂ）の１００mgを加え、溶液を還流温度で１時間撹拌した。混合物を２０℃まで冷却し、１N ＨＣｌとＡｃＯＥｔに分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、蒸発した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２５：１）を使用するシリカのクロマトグラフィーに付して、標記生成物を収率７３％で得た。４７０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。相対的及び絶対的立体配置を、因子Ｘａと錯体化した（５１）のＸ線解析により測定した。
実施例５２
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
標記化合物を、（４９ｃ）から出発して、実施例５１の手順に従って調製した。ＭＳ：４７０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５３
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
工程１：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−４−メトキシ−シクロペンタンカルボン酸エチルエステル（５３ａ）
ＭｅＣＮ ０．５ml及びＴＨＦ ０．２ml中の（４９ｃ）５０mg、Ａｇ２Ｏ ２６３mg及びＭｅＩ ２２９mgとの混合物を、２０℃で４８時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を蒸発し、残渣を、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ（３：１）を使用するシリカのクロマトグラフィーに付して、標記化合物を収率２３％で得た。ＭＳ：３２６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝（５３）
標記化合物を、（５３ａ）から出発して、実施例５１の手順に従って調製した。ＭＳ：４８２．０（Ｍ−Ｈ）−。
実施例５４
（１Ｓ，２Ｓ）−４−メチレン−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド｝２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
工程１：（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−４−メチレン−シクロペンタンカルボン酸エチルエステル（５４ａ）
ＴＨＦ １０ml中の（４１ｂ）１．０ｇ及びＮ−メチルモルホリン０．６１mlの溶液に、イソブチルクロロホルマート０．７２mlを−１２℃で加え、撹拌を−１５℃で３０分間、２０℃で１時間続けた。得られた懸濁液を、ＤＭＦ８ml中の１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｃ. F. Biggeら、特許出願第WO 2003045912号に従って調製した）１．１３ｇの高温（６０℃）溶液に加え、撹拌を６０℃で１時間続けた。反応混合物を蒸発し、残渣を、１N ＨＣｌとＡｃＯＥｔに分配し、有機層をＨＣｌ及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発した。残渣を、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ（１：２）を使用するシリカのクロマトグラフィーに付して、標記化合物（５４ａ）１．２８ｇを得た。ＭＳ：３８５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（１Ｓ，２Ｓ）−４−メチレン−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
トルエン２ml中の２−アミノ−５−クロロ−ピリジン６９mgの懸濁液を、ヘプタン中の２M ＡｌＭｅ３ ０．２６mlで２０℃にて処理し、撹拌を１時間続けた。（５４ａ）５０mgを加え、溶液を還流温度で２時間撹拌した。混合物を２０℃まで冷却し、１N ＨＣｌとＡｃＯＥｔに分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、蒸発した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）を使用する厚層シリカプレートのクロマトグラフィーに付して、標記生成物を収率７９％で得た。ＭＳ：４６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５５
（１Ｓ，２Ｓ）−４−メチレン−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−［（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
標記化合物を、（５４ａ）及び５−アミノ−２−クロロピリジンから出発して、実施例５４、工程２の手順に従って、収率２９％で調製した。ＭＳ：４６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５６
（１Ｓ，２Ｓ）−４−メチレン−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−［（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
標記化合物を、（５４ａ）及び２−アミノ−５−クロロピリミジンから出発して、実施例５４、工程２の手順に従って、収率６％で調製した。ＭＳ：４６８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５７
（１Ｓ，２Ｓ）−４−メチレン−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
標記化合物を、（５４ａ）及び４−クロロ−３−フルオロアニリンから出発して、実施例５４、工程２の手順に従って、収率２８％で調製した。ＭＳ：４８１．９（Ｍ−Ｈ）−。
実施例５８
（１Ｓ，２Ｓ）−４−メチレン−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−［（３−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
標記化合物を、（５４ａ）及び３−クロロアニリンから出発して、実施例５４、工程２の手順に従って、収率５８％で調製した。ＭＳ：４６６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５９
（１Ｓ，２Ｓ）−４−メチレン−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝２−［（１Ｈ−インドール−６−イル）−アミド］
標記化合物を、（５４ａ）及び６−アミノインドールから出発して、実施例５４、工程２の手順に従って、収率２５％で調製した。ＭＳ：４７１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６０
（１Ｓ，２Ｓ）−４−メチレン−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
標記化合物を、（４１ｃ）及び１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（C. F. Biggeら、特許出願第WO 2003045912号に従って調製した）から出発して、実施例５１の手順に従って、収率２３％で調製した。ＭＳ：４４８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６１
（１Ｓ，２Ｓ）−４−メチレン−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−メチル−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
標記化合物を、（４１ｃ）及び１−（４−アミノ−３−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（C. F. Bigge ら、特許出願第WO 2003045912号に従って調製した）から出発して、実施例５１の手順に従って、収率４８％で調製したＭＳ：４６２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６２
（１Ｓ，２Ｓ）−４−メチレン−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
標記化合物を、（４１ｃ）及び１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラジン−２−オン（C. F. Bigge ら、特許出願第WO 2003045912号に従って調製した）から出発して、実施例５１の手順に従って、収率５４％で調製した。ＭＳ：４６７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６３
（１Ｓ，２Ｓ）−４−メチレン−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（３−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
標記化合物を、（４１ｃ）及び１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（C. F. Biggeら、特許出願第WO 2003045912号に従って調製した）から出発して、実施例５１の手順に従って、収率５９％で調製した。ＭＳ：４８０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６４
（１Ｓ，２Ｓ）−４−メチレン−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［５−（２−メタンスルホニル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミド｝
標記化合物を、（４１ｃ）及び５−（２−メタンスルホニル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン（R. A. Galemmo ら、特許出願第WO9857937号に従って調製した）から出発して、実施例５１の手順に従って、定量的収率で調製した。ＭＳ：５１０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６５
（１Ｓ，２Ｓ）−４−メチレン−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［４−（２−ジメチルアミノメチル−イミダゾール−１−イル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド｝
標記化合物を、（４１ｃ）及び４−（２−ジメチルアミノメチル−イミダゾール−１−イル）−２−フルオロ−フェニルアミン（M. L. Quan ら、特許出願第WO 2003047517号に従って調製した）から出発して、実施例５１の手順に従って、収率５％で調製した。ＭＳ：４９６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６６
（１Ｓ，２Ｓ）−４−メチレン−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド｝
標記化合物を、（４１ｃ）及び４−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−３−オン（C. F. Biggeら、特許出願第WO 2003045912号に従って調製した）から出発して、実施例５１の手順に従って、収率５３％で調製した。ＭＳ：４７２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６７
（１Ｓ，２Ｓ）−４−メチレン−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［４−（テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−フェニル］−アミド｝
標記化合物を、（４１ｃ）及び４−（テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−フェニルアミン（I. Zeidら、, Journal de la Societe Algerienne de Chimie 4(2), 171, 1994に従って調製した)から出発して、実施例５１の手順に従って、収率７９％で調製した。ＭＳ：４８８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６８
（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
工程１：（Ｚ）−３−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−アクリル酸
アセトニトリル５００ml中の無水マレイン酸２９．３ｇ（３００mmol）の溶液を、４−クロロアニリン４０ｇ（３１０mmol）で少量づつ処理し、室温で２４時間撹拌した。形成された高粘度の沈殿物を濾別し、冷アセトニトリルで洗浄し、減圧下で乾燥して、標記化合物６５．７ｇ（９７％）を得た。黄色の固体。ＭＳ：２２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：１−（４−クロロ−フェニル）−ピロール−２，５−ジオン
Mhaskeら、Synthesis, 2003, p863-870に記載の手順と同様にして： ベンゼン３００ml中の（Ｚ）−３−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−アクリル酸６５ｇ（２８８mmol）の溶液を、二塩化亜鉛４１．２ｇ（３０２mmol）で処理し、ビス（トリメチルシリル）アミン９０．１ml（４３２mmol）を滴下して処理し、５時間還流した。混合物を、ＨＣｌ水溶液（０．５M）３００mlに注いだ。水相をＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機相を順次、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、最後にＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発して、標記化合物５８ｇ（９７％）を得た。褐色の無定形の固体。ＭＳ：２０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（１ＲＳ，５ＳＲ，６Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチルエステル．
キシレン１２０ml中の１−（４−クロロ−フェニル）−ピロール−２，５−ジオン１９．４ｇ（９３mmol）の溶液を、エチルジアゾアセタート１９．４ml（１８７mmol）で処理し、１２時間還流した。溶媒を蒸発し、トルエンを用い、次にトルエン／ＡｃＯＥｔ ９５：５〜９０：１０の勾配を用いる、シリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標記化合物９．５ｇ（３５％）を得た。オフホワイトの固体。ＭＳ：２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
ＴＨＦ ２５ml中の１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（CF. Bigge ら、特許出願第WO 2003045912号に従って調製した）７ｇ（３４mmol）の溶液を、−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ中の１M リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液４１mlで滴下して処理し、３０分間撹拌した。この溶液に、（１ＲＳ，５ＳＲ，６Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチルエステル９．５ｇ（３２mmol）を少量づつ加え、混合物を数時間で室温に達するようにした。次に混合物を希釈ＨＣｌ水溶液（約０．２M）に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発し、ジクロロメタンを用い、次にジクロロメタン／ＭｅＯＨ ９８：２〜９５：５の勾配を用いる、シリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標記化合物４．１ｇ（２４％）を得た。明褐色の固体。ＭＳ：４９６（Ｍ−Ｈ）−。
実施例６９
（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸
ＴＨＦ １０mlと１M ＬｉＯＨ水溶液１０mlとの混合物中の、（１ＲＳ，２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（実施例６８）８０mg（０．１６mmol）の溶液を、室温で２時間撹拌した。混合物をＨＣｌ水溶液（０．５M）５０mlに注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発し、標記化合物６５mg（８６％）を得た。オフホワイトの固体。ＭＳ：４６８（Ｍ−Ｈ）−。
0
実施例７０
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
エタノール／ヘプタン１：４を用いる「Chiracel OD」による（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（実施例６８．４）４ｇ（８．０mmol）のキラルＨＰＬＣにより、標記化合物約１．５ｇ（３７％）を、白色の固体、ＭＳ：４９６（Ｍ−Ｈ）−として、他方のエナンチオマー（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル約１．５ｇ（３７％）、オフホワイトの固体と共に得た。ＭＳ：４９６（Ｍ−Ｈ）−。
実施例７１
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸
標記化合物を、実施例６９と同様にして、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（実施例７０）から調製した。白色の固体。ＭＳ：４６８（Ｍ−Ｈ）−。
実施例７２
（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−３−（モルホリン−４−カルボニル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
ＤＭＦ１．２ml中の（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸（実施例６９）２７mg（０．０５７mmol）、モルホリン２５mg（０．２９mmol）、Ｎ−メチルモルホリン３５mg（０．３４mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２mg（０．０１５mmol）の溶液を、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１７mg（０．０８９mmol）で室温にて処理し、室温で４８時間撹拌した。混合物をＮａＯＨ水溶液（０．５M）５mlに注いぎ、ＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発し、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ ９８：２を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標記化合物２８mg（９０％）を得た。褐色の固体。ＭＳ：５３７（Ｍ−Ｈ）−。
実施例７３
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（モルホリン−４−カルボニル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
標記化合物を、実施例７２と同様にして、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸（実施例７２）から調製した。白色の固体。ＭＳ：５３９（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７４
（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−３−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］アミド｝
標記化合物（ジアステレオマーのラセミ体混合物）を、実施例７２と同様にして、（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸（実施例６９）及びラセミ体３−ヒドロキシピロリジンから調製した。白色の固体。ＭＳ：５３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７５
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
工程１：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−４−メチレン−シクロペンタンカルボン酸エチルエステル（７５ａ）
標記化合物を、（４１ｂ）から出発して、実施例１及び２、工程２の手順に従い、２−アミノ−５−クロロピリジンを使用して、収率４８％で調製した。ＭＳ：３０９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−４−オキソ−シクロペンタンカルボン酸エチルエステル（７５ｂ）
標記化合物を、（７５ａ）から出発して、実施例３の手順に従い、定量的収率で調製した。ＭＳ：３１１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−及び（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸エチルエステル（７５ｃ及び７５ｄ）
標記化合物を、（７５ｂ）から出発して、実施例２２の手順で調製した。エピマー７５ｃ及び７５ｄの分離を、ジエチルエーテルを使用するシリカのクロマトグラフィーにより達成した。第１画分から、（７５ｃ）を収率４０％で得た。ＭＳ：３１３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。第２画分から、（７５ｄ）を収率１７％で得た。ＭＳ：３１３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−４−フルオロ−シクロペンタンカルボン酸エチルエステル（７５ｅ）
標記化合物を、（７５ｃ）から出発して、実施例４９、工程３の手順に従い、収率８１％で調製した。ＭＳ：３１５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−４−フルオロ−シクロペンタンカルボン酸（７５ｆ）
標記化合物を、（７５ｅ）から出発して、実施例１及び２、工程３の手順に従い、収率８７％で調製した。ＭＳ：２８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝（７５ｇ）
標記化合物を、（７５ｆ）から出発して、実施例１及び２、工程４の手順に従い、収率４５％で調製した。ＭＳ：４７３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７６
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
工程１：（ｌＳ，２Ｓ，４Ｒ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−４−フルオロ−シクロペンタンカルボン酸エチルエステル（７６ａ）
標記化合物を、（７５ｄ）から出発して、実施例４９、工程３の手順に従い、収率６０％で調製した。ＭＳ：３１５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−４−フルオロ−シクロペンタンカルボン酸（７６ｂ）
標記化合物を、（７６ａ）から出発して、実施例１及び２、工程３の手順に従い、収率６０％で調製した。ＭＳ：２８７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸 １−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝（７６ｃ）
標記化合物を、（７６ｂ）から出発して、実施例１及び２、工程４の手順に従い、収率７０％で調製した。ＭＳ：４７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７７
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］２−｛［２−メチル−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
標記化合物を、（７５ｆ）及び１−（４−アミノ−３−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（C. F. Bigge ら、特許出願第WO 2003045912号に従って調製した）から出発して、実施例１及び２、工程４の手順に従い、収率４９％で調製した。ＭＳ：４６９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７８
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
標記化合物を、（７５ｆ）及び１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラジン−２−オン（C. F. Bigge ら、特許出願第WO 2003045912号に従って調製した）から出発して、実施例１及び２、工程４の手順に従い、収率３２％で調製した。ＭＳ：４７３．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７９
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド｝
標記化合物を、（７５ｆ）及び４−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−３−オン（C. F. Bigge ら、特許出願第WO 2003045912号に従って調製した）から出発して、実施例１及び２、工程４の手順に従い、収率４３％を調製した。ＭＳ：４７９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８０
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］２−｛［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド｝
標記化合物を、（７５ｆ）及び４−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−３−オン（C. Thomasら、特許出願第WO 2005026135号に従って調製した）から出発して、実施例１及び２、工程４の手順に従い、収率５７％で調製した。ＭＳ：４６１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８１
（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−３−ヒドロキシメチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
ＴＨＦ ０．５ml中の（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（実施例６８）２０mg（０．０４mmol）の溶液を、ＬｉＡｌＨ４ ３８mg（０．０８mmol）で処理し、室温で１時間撹拌した。混合物を氷水で処理し、ＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を濾過し、蒸発し、ジクロロメタン／メタノール １０：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−３−ヒドロキシメチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝６mg（３４％）を得た。明褐色の半固体。ＭＳ：４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８２
（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＲＳ）−シクロプロパン−１，２，３−トリカルボン酸１−アミド２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
実施例７２と同様にして、（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸（実施例６９）及び塩化アンモニウムから、（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＲＳ）−シクロプロパン−１，２，３−トリカルボン酸１−アミド２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を調製した。明黄色の固体。ＭＳ：４６７（Ｍ−Ｈ）−。
実施例８３
（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
ＴＨＦ １ml中の（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（実施例６８）４３mg（０．０９mmol）の溶液を、−７８℃まで冷却し、エーテル中のメチルマグネシウムクロリド溶液０．１４ml（０．４３mmol）で処理した。混合物を室温まで達しさせ、５時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理し、ＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を濾過し、蒸発し、ジクロロメタン／メタノール ９５：５を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより、（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝２１mg（５０％）を得た。黄色の固体。ＭＳ：４８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８４
（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−３−（１−エチル−１−ヒドロキシ−プロピル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
実施例８３と同様にして、（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（実施例６８）及びエチルマグネシウムブロミドから、（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−３−（１−エチル−１−ヒドロキシ−プロピル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を調製した。黄色の固体。ＭＳ：５１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８５
（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−３−（ピペリジン−１−カルボニル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
実施例７２と同様にして、（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸（実施例６９）及びピペリジンから、（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−３−（ピペリジン−１−カルボニル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を調製した。明褐色で粘性の油状物。ＭＳ：５３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８６
（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−シクロプロパン−１，２，３−トリカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−ジメチルアミド３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
実施例７２と同様にして、（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸（実施例６９）及びジメチルアミン塩酸塩から、（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−シクロプロパン−１，２，３−トリカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−ジメチルアミド３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を調製した。オフホワイトで粘性の油状物。ＭＳ：４９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８７
（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−シクロプロパン−１，２，３−トリカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝２−（メチル−プロピル−アミド）
実施例７２と同様にして、（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸（実施例６９）及びメチルプロピルアミンから（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−シクロプロパン−１，２，３−トリカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝２−（メチル−プロピル−アミド）を調製した。明黄色の固体。ＭＳ：５２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８８
（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−シクロプロパン−１，２，３−トリカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド］
実施例７２と同様にして、（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸（実施例６９）及びメチルアミノエタノールから、（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−シクロプロパン−１，２，３−トリカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド］を調製した。褐色で粘性の油状物。ＭＳ：５２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８９
（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−シクロプロパン−１，２，３−トリカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝２−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミド］
実施例７２と同様にして、（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸（実施例６９）及びＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミンから、（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−シクロプロパン−１，２，３−トリカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝２−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミド］を調製した。明黄色の固体。ＭＳ：５３９（Ｍ−Ｈ）−。
実施例９０
（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−シクロプロパン−１，２，３−トリカルボン酸１−（カルバモイルメチル−メチル−アミド）２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
実施例７２と同様にして、（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸（実施例６９）及び（メチルアミノ）アセトアミドから、（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−シクロプロパン−１，２，３−トリカルボン酸１−（カルバモイルメチル−メチル−アミド）２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を調製した。褐色の固体。ＭＳ：５３８（Ｍ−Ｈ）−。
実施例９１
（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−３−（アゼパン−１−カルボニル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
実施例７２と同様にして、（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸（実施例６９）及びヘキサメチレンイミンから、（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−３−（アゼパン−１−カルボニル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を調製した。褐色の固体。ＭＳ：５５０（Ｍ−Ｈ）−。
実施例９２
（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−３−（３−オキソ−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
実施例７２と同様にして、（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸（実施例６９）及びピペラジン−２−オンから、（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−３−（３−オキソ−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を調製した。褐色の固体。ＭＳ：５５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９３
（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−３−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
実施例７２と同様にして、（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸（実施例６９）及び３，３−ジフルオロ−ピロリジン塩酸塩から、（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−３−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を調製した。褐色の固体。ＭＳ：５５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９４
（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＲＳ）−シクロプロパン−１，２，３−トリカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝２−［（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド］
実施例７２と同様にして、（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸（実施例６９）及びトリフルオロエチルアミンから、（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＲＳ）−シクロプロパン−１，２，３−トリカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝２−［（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド］を調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ：５５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９５
（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−シクロプロパン−１，２，３−トリカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−ジエチルアミド３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
実施例７２と同様にして、（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸（実施例６９）及びジエチルアミン塩酸塩から、（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−シクロプロパン−１，２，３−トリカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−ジエチルアミド３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ：５２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９６
（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−３−（ピロリジン−１−カルボニル)−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
実施例７２と同様にして、（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸（実施例６９）及びピロリジンから、（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−３−（ピロリジン−１−カルボニル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を調製した。明褐色の固体。ＭＳ：５２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９７
（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−３−（アゼチジン−１−カルボニル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
実施例７２と同様にして、（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸（実施例６９）及びアゼチジンから、（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−３−（アゼチジン−１−カルボニル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を調製した。褐色の固体。ＭＳ：５０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９８
（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＲＳ）−シクロプロパン−１，２，３−トリカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−エチルアミド３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
実施例７２と同様にして、（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸（実施例６９）及びエチルアミン塩酸塩から、（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＲＳ）−シクロプロパン−１，２，３−トリカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−エチルアミド３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ：４９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９９
（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＲＳ）−シクロプロパン−１，２，３−トリカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−［（２，２−ジフルオロ−エチル）−アミド］３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
実施例７２と同様にして、（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸（実施例６９）及び２，２−ジフルオロエチルアミン塩酸塩から、（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＲＳ）−シクロプロパン−１，２，３−トリカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−［（２，２−ジフルオロ−エチル）−アミド］３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ：５３１（Ｍ−Ｈ）−。
実施例１００
（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−３−フェニル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
工程１：
ＤＭＦ中の３−フェニル−シクロプロパン−cis−１，２−ジカルボン酸（Rarechemより購入、カタログ番号: AQ C30042）１００mg（０．４８mmol）、１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（C.F. Biggeら、特許出願第WO 2003045912号に従って調製した）１０９mg（０．５３mmol）、４−メチルモルホリン０．３２ml（２．９mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１３mg（０．１mmol）との混合物を、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１３９（０．７３mmol）で処理し、室温で１２時間撹拌した。混合物を、０．５M ＨＣｌ水溶液５mlに注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を濾過し、蒸発し、（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−３−フェニル−シクロプロパンカルボン酸１４０mg（７４％）を得た。明黄色の油状物。ＭＳ：３９１（Ｍ−Ｈ）−。
工程２：
メタノール５ml中の（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−３−フェニル−シクロプロパンカルボン酸１４０mg（０．３６mmol）の溶液を、チオニルクロリド約０．１mlで０℃にて処理し、室温で一晩撹拌したままにした。溶媒を蒸発して、（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−３−フェニル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル１６０mgを得た。明黄色の油状物。ＭＳ：４０５（Ｍ−Ｈ）−。
工程３：
ジオキサン２．５ml中の２−アミノ−５−クロロピリジン１０５mg（０．８２mml）の溶液を、ヘキサン（０．８２mmol）中の２M ＡｌＭｅ３溶液０．４１mlで処理し、室温で２時間撹拌した。この溶液に、ジオキサン２．５ml中の（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−３−フェニル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル８５mg（０．２mmol）の溶液を加えた。得られた混合物を、９０℃で６４時間撹拌し、水０．８mlで処理し、ジオキサン５mlで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を濾過、蒸発し、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ ４：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−３−フェニル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝５３mg（５２％）を得た。明褐色の結晶質。ＭＳ：５０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０１
（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−３−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
実施例７２と同様にして、（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルボニル｝−シクロプロパンカルボン酸（実施例６９）及び３−ヒドロキシアゼチジンから、（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−３−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を調製した。明褐色の油状物。ＭＳ：５２５，（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０２
（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−３−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
実施例７２と同様にして、（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸（実施例６９）及び３−ピペリジンから、（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−３−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を調製した。明褐色の油状物。ＭＳ：５５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０３
（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−シクロプロパン−１，２，３−トリカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−［（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−メチル−アミド］３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
実施例７２と同様にして、（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸（実施例６９）及び３−メチルアミノ−１，２−プロパンジオールから、（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−シクロプロパン−１，２，３−トリカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−［（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−メチル−アミド］３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を調製した。明褐色の油状物。ＭＳ：５５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０４
（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
実施例７２と同様にして、（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸（実施例６９）及び４−ヒドロキシピペリジンから、（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を調製した。明黄色の結晶質。５５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０５
（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−３−フェニル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
実施例１００、工程３と同様にして、４−クロロアニリン及び（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−３−フェニル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルから、（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−３−フェニル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を調製した。明褐色の結晶質。ＭＳ：５０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０６
（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−３−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
実施例７２と同様にして、（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸（実施例６９）及びＮ−メチルピペラジンから、（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−３−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を調製した。黄色の油状物。ＭＳ：５５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０７
（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−シクロプロパン−１，２，３−トリカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド］３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
実施例７２と同様にして、（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸（実施例６９）及びＮ，Ｎ，Ｎ′−トリメチルエチレンジアミンから、（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−シクロプロパン−１，２，３−トリカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド］３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を調製した。明黄色の油状物。ＭＳ：５５４（Ｍ）＋。
実施例１０８
（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＲＳ）−３−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
実施例７２と同様にして、（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸（実施例６９）及び１−アセチルピペラジンから、（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＲＳ）−３−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を調製した。明褐色の油状物。ＭＳ：５７８（Ｍ−Ｈ）−。
実施例１０９
（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−３−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
実施例７２と同様にして、（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸（実施例６９）及び４−（ジメチルアミノ）−ピペリジンジヒドロクロリドから、（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−３−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を調製した。明褐色の油状物。ＭＳ：５７８（Ｍ−Ｈ）−。
実施例１１０
（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−３−（４−カルバモイル−ピペリジン−１−カルボニル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
実施例７２と同様にして、（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸（実施例６９）及びイソニペコタミドから、（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−３−（４−カルバモイル−ピペリジン−１−カルボニル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を調製した。明褐色の油状物。ＭＳ：５７８（Ｍ−Ｈ）−。
実施例１１１
（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−シクロプロパン−１，２，３−トリカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−（ジメチルカルバモイルメチル−メチル−アミド）３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
実施例７２と同様にして、（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸（実施例６９）及び（メチルアミノ）Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドから、（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−シクロプロパン−１，２，３−トリカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−（ジメチルカルバモイルメチル−メチル−アミド）３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を調製した。明褐色の油状物。ＭＳ：５６６（Ｍ−Ｈ）−。
実施例１１２
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
実施例７２と同様にして、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸（実施例７１）及び（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンから、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を調製した。白色の結晶質。ＭＳ：５３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１３
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
実施例７２と同様にして、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸（実施例７１）及び（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンから、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を調製した。白色の結晶質。ＭＳ：５３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１４
（１ＲＳ，２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
工程１：
ジクロロメタン５０ml中の１，３−ジオキセパ−５−エン１０ｇ（１００mmol）の溶液を、ジロジウムテトラアセタート３００mg（０．６８mmol）で処理し、加熱還流した。ジクロロメタン３５ml中のエチルジアゾアセタート２３．９ｇの溶液を、３〜４時間かけて滴下し、得られた混合物を還流で１０時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をシリカゲルで濾過し、濃縮した。得られた黄色の油状物を、ＥｔＯＨ中の０．５M ＨＣｌ溶液で溶解し、３時間還流した。溶媒を蒸発し、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ １：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、（１ＲＳ，２ＲＳ，３ＳＲ）２，３−ビス−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル６．７ｇ（３８％）を得た。黄色の液体。ＭＳ：１７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：
トルエン中の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）２，３−ビス−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル１．１５ｇ（７mmol）の溶液を、ＭｎＯ２粉末６．４ｇで処理し、１２０℃で１０時間激しく撹拌した。溶媒を濾過し、蒸発して、（１ＳＲ，５ＳＲ，６ＳＲ）２−オキソ−３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチルエステル６００mg（５３％）を得た。黄色の油状物。ＭＳ：１６９：（Ｍ−Ｈ）−。
工程３：
ＴＨＦ １０ml中の１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（C.F. Bigge ら、特許出願第WO 2003045912号に従って調製した）６００mg（２．９mmol）の溶液を、−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ中の１Mリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液３．２mlで滴下して処理し、３０分間撹拌した。この溶液にＴＨＦ ５mに溶解した（１ＳＲ，５ＳＲ，６ＳＲ）２−オキソ−３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチルエステル５００mg（３．２mmol）を少しずつ加えた。混合物を室温まで達するようにし、１０時間撹拌した。次に混合物を、希ＨＣｌ水溶液（約０．２M）に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を濾過し、蒸発して、（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＲＳ）２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−３−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル６３０mg（５７％）を得た。橙色の泡状物。ＭＳ：３７３（Ｍ−Ｈ）−。
工程４：
アセトン１０ml中の（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＲＳ）２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−３−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル３９０mg（１．０４mmol）の溶液を、Jones試薬３９０mlで０℃にて処理し、室温で２時間撹拌した。混合物をＮａＨＳＯ３ １００mgで処理し、１５分間撹拌し、濾過した。溶媒を濾過して、ジクロロメタンに溶解している緑色を帯びた固体を得、チオニルクロリド７６ｕｌで処理し、室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発し、ＡｃＯＥｔを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、（１ＲＳ，５ＳＲ，６ＲＳ）３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−２，４−ジオキソ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチルエステル１３６mg（３５％）を得た。明緑色の結晶質。ＭＳ：３６９（Ｍ−Ｈ）−。
工程５：
ＴＨＦ １ml中の２−アミノ−５−クロロピリジン２７．５mg（０．２１mmol）の溶液を、−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ中の１M リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液０．２６mlで処理し、３０分間撹拌した。この溶液に、ＴＨＦ ０．５mlに溶解した（１ＲＳ， ５ＳＲ，６ＲＳ）２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−３−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル７４．５mg（０．２０ mmol）を少しずつ加えた。混合物を室温まで達するようにし、１０時間撹拌し、メタノール１mlで処理した。溶媒を蒸発し、ＡｃＯＥｔ／メタノール １０：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、（１ＲＳ，２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル２７mg（２６％）を得た。白色の結晶質。ＭＳ：４８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１５
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−シクロプロパン−１，２，３−トリカルボン酸１−アミド２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
実施例７２と同様にして、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸（実施例７１）及び塩化アンモニウムから、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−シクロプロパン−１，２，３−トリカルボン酸１−アミド２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を調製した。白色の固体。ＭＳ．４６７（Ｍ−Ｈ）−
実施例１１６
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（アゼパン−１−カルボニル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル｝−アミド｝
実施例７２と同様にして、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸（実施例７１）及びヘキシレンイミンから、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（アゼパン−１−カルボニル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を調製した。明褐色の油状物。ＭＳ：５４９（Ｍ−Ｈ）−。
実施例１１７
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−シクロプロパン−１，２，３−トリカルボン酸１−（カルバモイルメチル−メチル−アミド）２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
実施例７２と同様にして、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸（実施例７１）及び（メチルアミノ）Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドから、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−シクロプロパン−１，２，３−トリカルボン酸１−（カルバモイルメチル−メチル−アミド）２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を調製した。オフホワイトの固体。５３８（Ｍ−Ｈ）−
実施例１１８
（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸
ＴＨＦ １．５ml中の（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＲＳ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（実施例１１４、工程５）６８mg（０．１４mmol）の溶液を、１M ＬｉＯＨ水溶液０．２mlで処理し、室温で２時間撹拌し、ＨＣｌ水溶液でｐＨを約２に酸性化した。ＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を濾過し、蒸発して、（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸４５mg（６８％）を得た。明黄色の結晶質。ＭＳ：４６９（Ｍ−Ｈ）−。
実施例１１９
（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＲＳ）−３−（モルホリン−４−カルボニル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
実施例７２と同様にして、（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＲＳ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸（実施例１１８）及びモルホリンから、（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＲＳ）−３−（モルホリン−４−カルボニル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を調製した。オフホワイトの結晶質。ＭＳ：５３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２０
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−シクロプロパン−１，２，３−トリカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−ジメチルアミド３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
実施例７２と同様にして、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸（実施例７１）及びジメチルアミン塩酸塩から、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−シクロプロパン−１，２，３−トリカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−ジメチルアミド３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を調製した。明黄色で粘性の油状物。ＭＳ：４９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２１
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−シクロプロパン−１，２，３−トリカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド］
実施例７２と同様にして、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸（実施例７１）及びメチルアミノエタノールから、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−シクロプロパン−１，２，３−トリカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド］を調製した。黄色で無定形の固体。ＭＳ：５２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２２
（１ＲＳ，２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例１１４、工程５と同様にして、（１ＲＳ，５ＳＲ，６Ｒ）２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−３−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル及び２−アミノ−５−クロロピリジンから、しかしメタノールでの処理をせずに、（１ＲＳ，２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを調製した。オフホワイトの結晶質。ＭＳ：５００（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２３
（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＲＳ）−３−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
実施例７２と同様にして、（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸（実施例１１８）及びラセミ体３−ヒドロキシピロリジンから、（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＲＳ）−３−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を調製した。明褐色の油状物。ＭＳ：５４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２４
（１ＲＳ，２ＲＳ，３ＳＲ）−シクロプロパン−１，２，３−トリカルボン酸１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］２−ジメチルアミド３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
実施例７２と同様にして、（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸（実施例１１８）及びジメチルアミノクロリドから、（１ＲＳ，２ＲＳ，３ＳＲ）−シクロプロパン−１，２，３−トリカルボン酸１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］２−ジメチルアミド３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を調製した。明褐色の油状物。ＭＳ：４９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２５
（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＲＳ）−３−（アゼパン−１−カルボニル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
実施例７２と同様にして、（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸（実施例１１８）及びヘキシレンイミンから、（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＲＳ）−３−（アゼパン−１−カルボニル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を調製した。明褐色の油状物。ＭＳ：５５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２６
（１ＲＳ，２ＲＳ，３ＳＲ）−シクロプロパン−１，２，３−トリカルボン酸１−アミド３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
実施例７２と同様にして、（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸（実施例１１８）及び塩化アンモニウムから、（１ＲＳ，２ＲＳ，３ＳＲ）−シクロプロパン−１，２，３−トリカルボン酸１−アミド３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を調製した。明黄色の結晶質。ＭＳ：４７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２７
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
実施例７２と同様にして、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸（実施例７１）及び４−ピペリジンメタノールから、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を調製した。明褐色の結晶質。ＭＳ：５６５（Ｍ−Ｈ）−。
実施例１２８
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（［１，４］オキサゼパン−４−カルボニル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
実施例７２と同様にして、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸（実施例７１）及びホモモルホリンから、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（［１，４］オキサゼパン−４−カルボニル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を調製した。明黄色の固体。ＭＳ：５５１（Ｍ−Ｈ）−。
実施例１２９
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−カルボニル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
実施例７２と同様にして、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸（実施例７１）及び２，６−ジメチルモルホリンから、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−カルボニル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を調製した。明褐色の固体。ＭＳ：５６５（Ｍ−Ｈ）−。
実施例１３０
（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−３−［３−（２，２）２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−ピロリジン−１−カルボニル］−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
実施例７２と同様にして、（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸（実施例６９）及び３−（トリフルオロアセトアミド）ピロリジンから、（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−３−［３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−ピロリジン−１−カルボニル］−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を調製した。明褐色の油状物。ＭＳ：６３２（Ｍ−Ｈ）−。
実施例１３１
（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−３−（３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
実施例７２と同様にして、（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸（実施例７１）及び３−ピペリジンメタノールから、（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−３−（３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を調製した。黄色の油状物。ＭＳ：５６５（Ｍ−Ｈ）−。
実施例１３２
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
工程１：
実施例１００、工程３と同様にして、４−クロロ−アニリン及び（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−３−（４−メトキシ−フェノキシメチル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（実施例１５７、工程７）から、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）３−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を調製した。明黄色の固体。ＭＳ：５７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：
ジクロロメタン中の（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝５０mg（０．０８６mmol）の溶液を、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン２０mg（０．０９mmol）で処理し、室温で５時間撹拌した。混合物を希ＨＣｌ水溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を濾過し、蒸発して、ＡｃＯＥｔを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）３−ヒドロキシメチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝３５mg（８９％）を得た。明黄色の固体。ＭＳ：４５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３３
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
工程１：
ジクロロメタン１ml中の（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）３−ヒドロキシメチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝（実施例１３２、工程９）１００mg（０．２２mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５０ｕｌ及びメタンスルホニルクロリド３０ｕｌで処理した。溶液を２時間撹拌し、希ＮａＯＨ水溶液に注いだ。ＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発して、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）メタンスルホン酸２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロピルメチルエステル１１０mg（９４％）を得た。黄色の油状物。ＭＳ：５３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：
ＤＭＦ中の（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）メタンスルホン酸２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロピルメチルエステル２５mg（０．０４７mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン６０ｕｌ及び３，３−ジフルオロピロリジン５４mgで処理した。混合物を７０℃で１０時間撹拌し、希ＮａＯＨ水溶液に注いだ。ＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発して、トリエチルアミン１％を含有するＡｃＯＥｔを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝１８mg（７１％）を得た。黄色の油状物。ＭＳ：５４３（Ｍ−Ｈ）−。
実施例１３４
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−モルホリン−４−イルメチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
実施例１３３、工程２と同様にして、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）メタンスルホン酸２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロピルメチルエステル（実施例１３３、工程１）及びモルホリンから、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−モルホリン−４−イルメチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を調製した。明黄色の油状物。ＭＳ：５２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３５
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−ピロリジン−１−イルメチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
実施例１３３、工程２と同様にして、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）メタンスルホン酸２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロピルメチルエステル（実施例１３３、工程１）及びピロリジンから、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−ピロリジン−１−イルメチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を調製した。明黄色の油状物。５０７（Ｍ−Ｈ）−。
実施例１３６
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−フルオロメチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
実施例１３３、工程２と同様にして、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）メタンスルホン酸２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロピルメチルエステル（実施例１３３、工程１）及びフッ化テトラブチルアンモニウムから、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−フルオロメチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を調製した。無色で粘性の油状物。ＭＳ：４５６（Ｍ−Ｈ）−。
実施例１３７
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−イミダゾール−１−イルメチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
実施例１３３、工程２と同様にして、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）メタンスルホン酸２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロピルメチルエステル（実施例１３３、工程１）及びイミダゾールから、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−イミダゾール−１−イルメチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を調製した。白色の固体。ＭＳ：４５４（Ｍ−Ｈ）−。
実施例１３８
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−シアノメチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
実施例１３３、工程２と同様にして、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）メタンスルホン酸２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロピルメチルエステル（実施例１３３、工程１）及びシアン化ナトリウムから、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−シアノメチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を調製した。明黄色の油状物。ＭＳ：５６３（Ｍ−Ｈ）−。
実施例１３９
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシメチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
実施例１３３、工程２と同様にして、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）メタンスルホン酸２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロピルメチルエステル（実施例１３３、工程１）及びメタノール中のナトリウムメトキシドから、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシメチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を調製した。明黄色の油状物。４７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４０
（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＲＳ）−３−ヒドロキシメチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
エタノール１０ml中の（１ＲＳ，２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（実施例１２２）３９５mg（０．７９mmol）の溶液を、水素化ホウ素ナトリウム６３mg（１．７mmol）で処理した。２時間撹拌した後、更に水素化ホウ素ナトリウム３０mg（０．８mmol）を加え、混合物を６０℃で３２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を濾過し、蒸発し、ＡｃＯＥｔ／メタノール１０：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＲＳ）−３−ヒドロキシメチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝２７mg（８％）を得た。無色の油状物。ＭＳ：４５５（Ｍ−Ｈ）−。
実施例１４１
（１ＳＲ，２ＲＳ）−１−シアノ−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
工程１：
アセトン１０ml中の（１ＳＲ，２ＲＳ）２−オキソ−３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボニトリル（Toekeら、Tetrahedron 1993, 49, p5133-5146及びBurgess ら、J. Org. Chem. 1992, 57, p5931-5936により記載された同様の２−オキソ−３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン類を得る手順の適用によりシアノ酢酸アリルエステルから得た）８００mg（６．０mmol）の溶液を、Jones試薬５mlで処理し、室温で５時間撹拌した。混合物を、ＮａＨＳＯ３約１００mgで処理し、１時間撹拌し、沈殿物を濾過により除去した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発し、アセトニトリル５mlに溶解している緑色を帯びた樹脂を得、過剰量のチオニルクロリドで処理し、２時間撹拌した。溶媒を蒸発して、（１ＳＲ，２ＲＳ）２，４−ジオキソ−３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボニトリル７５０mg（９１％）を得た。褐色の固体。
工程２：
（１ＳＲ，２ＲＳ）２，４−ジオキソ−３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボニトリル１００mg（０．７３mmol）を、ピリジン２ml中の１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（C.F. Bigge ら、特許出願第WO 2003045912号に従って調製した）２２３mg（１．１mmol）の溶液に０℃で溶解した。混合物を室温で２時間撹拌し、溶媒を蒸発した。希ＨＣｌ水溶液を加えて、ＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を濾過し、蒸発して、（１ＳＲ，２ＲＳ）１−シアノ−２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸１３０mg（５２％）を得た。明褐色の半固体。ＭＳ：３４０（Ｍ−Ｈ）−。
工程３：
実施例１００、工程２と同様にして、（１ＳＲ，２ＲＳ）１−シアノ−２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸から、（１ＳＲ，２ＲＳ）１−シアノ−２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを調製した。褐色の半固体。ＭＳ：３５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：
実施例１００、工程３と同様にして、（１ＳＲ，２ＲＳ）１−シアノ−２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル及び２−アミノ−５−クロロピリジンから、（１ＳＲ，２ＲＳ）−１−シアノ−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ：４５０（Ｍ−Ｈ）−。
実施例１４２
（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
工程１：
ＭｅＯＨ ２０ml中の１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−４−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１４４、工程１）５８０mg（１．８７mmol）の溶液を、Ｐｄ／Ｃ（１０％）１４０mgで処理し、激しく撹拌しながら大気圧下で３時間水素化した。溶媒を濾過し、蒸発して、１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン３９８mg（９７％）を得た。明褐色の固体。ＭＳ：２２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：
実施例６８、工程４と同様にして、１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド２．２当量及び（１ＲＳ，５ＳＲ，６ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチルエステルから、（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを調製した。褐色の固体。５１２（Ｍ−Ｈ）−。
実施例１４３
（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（４−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
アセトン５ml中の（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（実施例１４２、工程２）３５mg（０．０７mmol）の溶液を、炭酸カリウム９４mg（０．６mmol）及びジメチル硫酸８ｕｌ（０．０８mmol）で処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、濾過した。溶媒を蒸発し、ＡｃＯＥｔ／メタノール ９５：５を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（４−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル５mg（１３％）を得た。オフホワイトの固体。５２６（Ｍ−Ｈ）−。
実施例１４４
（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＲＳ）−２−［４−（４−ベンジルオキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−フルオロ−フェニルカルバモイル］−３−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
工程１：
１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−４−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オンを、C.F. Bigge ら、特許出願第WO 2003045912号に記載の１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンの調製のために記載された手順と同様にして、４−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン及び４−ブロモ−２−フルオロアニリンから調製した。ＭＳ：３１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：
実施例６８、工程４と同様にして、１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン及び（１ＲＳ，５ＳＲ，６ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチルエステルから、（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−２−［４−（４−ベンジルオキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−フルオロ−フェニルカルバモイル］−３−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを調製した。褐色の固体。６０２（Ｍ−Ｈ）−。
実施例１４５
（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＲＳ）−２−［４−（４−tert−ブトキシカルボニルメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−フルオロ−フェニルカルバモイル］−３−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例１４３と同様にして、（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（実施例１４２、工程２）及びtert−ブチルブロモアセタートから、（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−２−［４−（４−tert−ブトキシカルボニルメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−フルオロ−フェニルカルバモイル］−３−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを調製した。無色の固体。ＭＳ：６２６（Ｍ−Ｈ）−。
実施例１４６
（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＲＳ）−２−［４−（４−カルバモイルメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−フルオロ−フェニルカルバモイル］−３−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例１４３と同様にして、（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［２−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸及び２−ブロモアセトアミドから、（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−２−［４−（４−カルバモイルメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−フルオロ−フェニルカルバモイル］−３−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ：５６９（Ｍ−Ｈ）−。
実施例１４７
（１ＲＳ，２ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸アリルエステル
工程１：
実施例１４１、工程１と同様にして、（１ＲＳ，２ＲＳ） ２−オキソ−３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸アリルエステル（Toekeら、Tetrahedron 1993, 49, p5133-5146及びBurgessら、J. Org. Chem. 1992, 57, p5931-5936により記載された同様の２−オキソ−３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン類を得る手順の適用により、マロン酸ジアリルエステルから得た）、Jones試薬及びチオニルクロリドから、（１ＲＳ，２ＲＳ）２，４−ジオキソ−３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸アリルエステルを調製した。明赤色の油状物。
工程２：
実施例１４１、工程２と同様にして、（１ＲＳ，２ＲＳ）２，４−ジオキソ−３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸アリルエステル及び４−クロロアニリンから、（１ＲＳ，２ＲＳ）２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸アリルエステルを調製した。黄色の油状物。３２２（Ｍ−Ｈ）−。
工程３：
ジクロロメタン中の（１ＲＳ，２ＲＳ）２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸アリルエステル４００mg（１．２３mmol）の溶液を、チオニルクロリド１．７９ml（２４．６mmol）で処理し、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発して、（１ＲＳ，２ＲＳ）３−（４クロロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸アリルエステル３２０mgを得た。明灰色の結晶質。ＭＳ：３０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：
実施例６８、工程４と同様にして、１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（C.F. Bigge ら、特許出願第WO 2003045912号に従って調製した）及び（１ＲＳ，２ＲＳ）３−（４クロロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸アリルエステルから、（１ＲＳ，２ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸アリルエステルを調製した。明黄色の油状物。ＭＳ：５０８（Ｍ−Ｈ）−。
実施例１４８
（１ＳＲ，２ＲＳ）−１−ヒドロキシメチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
エタノール１ml中の（１ＲＳ，２ＲＳ）−１−ヒドロキシメチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝（実施例１４７、工程４）５０mg（０．１２mmol）の溶液を、水素化ホウ素ナトリウム１４．２mg（０．３７mmol）で処理し、室温で１６時間撹拌した。混合物を２M ＨＣｌ水溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機相を乾燥し、溶媒を濾過し、蒸発して、（１ＳＲ，２ＲＳ）−１−ヒドロキシメチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝３９mg（７１％）を得た。明黄色の油状物。ＭＳ：４５４（Ｍ−Ｈ）−。
実施例１４９
（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［４−（４−ジメチルカルバモイルメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−フルオロ−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ ２．５ml中の（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）２−［４−（４−カルボキシメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−フルオロ−フェニルカルバモイル］−３−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（実施例１５５）２３mg（０．０４mmol）、ジメチルアミン塩酸塩５mg（０．０６mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１mg及びＮ−メチルモルホリン２５ｕｌ（０．２３mmol）との混合物を、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１１mg（０．０６mmol）で処理し、室温で１０時間撹拌した。混合物を２M ＨＣｌ水溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を濾過し、蒸発し、ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ １０：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［４−（４−ジメチルカルバモイルメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−フルオロ−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル２２mg（９５％）を得た。明褐色の固体。ＭＳ：６００（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５０
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
実施例１５７、工程１〜実施例１５７、工程８と同様にして、cis２−ブテン−１，４−ジオールから、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を調製した。明黄色の油状物。ＭＳ：５７５（Ｍ−Ｈ）−。
実施例１５１
（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−３−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（６−オキソ−シクロヘキサ−２，４−ジエニル）−フェニル］−アミド｝
工程１：
実施例１５７、工程１〜実施例１５７、工程３と同様にして、cis２−ブテン−１，４−ジオールから、ジアゾ酢酸cis４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ブタ−２−エニルエステルを調製した。黄色の油状物。
工程２：
実施例１５７、工程４と同様にして、ジアゾ酢酸cis４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ブタ−２−エニルエステル及びジロジウムテトラアセタートから、（１ＲＳ，５ＳＲ，６ＲＳ）６−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンを調製した。黄色の半固体。４５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：
実施例１５７、工程５〜実施例１５７、工程８と同様にして、（１ＲＳ，５ＳＲ，６ＲＳ）６−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンから、（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−３−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を調製した。白色の結晶質。５７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５２
（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−３−ヒドロキシメチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
実施例１３２、工程２と同様にして、（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−３−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝（実施例１５１、工程３）から、（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−３−ヒドロキシメチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を調製した。明黄色の油状物。ＭＳ：４５５（Ｍ−Ｈ）−。
実施例１５３
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
実施例１３２、工程２と同様にして、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝（実施例１５０）から、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を調製した。明褐色の結晶質。ＭＳ：４５５（Ｍ−Ｈ）−。
実施例１５４
（１ＳＲ，２ＳＲ）２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−１−［２−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸アリルエステル
工程１：
実施例１４１、工程２と同様にして、（１ＳＲ，２ＲＳ）２，４−ジオキソ−３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸アリルエステル（実施例１４７、工程１）から、（１ＲＳ，２ＲＳ）２−［２−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸アリルエステルを調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ：４０５（Ｍ−Ｈ）−。
工程２：
実施例１４１、工程３と同様にして、調製された（１ＲＳ，２ＲＳ）２−［２−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸アリルエステルから、（１ＲＳ，２ＲＳ）３−［２−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−２，４−ジオキソ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸アリルエステルを調製した。褐色の固体。ＭＳ：３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：
実施例６８、工程４と同様にして、（１ＲＳ，２ＲＳ）３−［２−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−２，４−ジオキソ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸アリルエステル及び２−アミノ−５−クロロピリジンから、（１ＳＲ，２ＳＲ）２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−１−［２−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸アリルエステルを調製した。白色の固体。ＭＳ：５１５（Ｍ−Ｈ）−。
実施例１５５
（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＲＳ）２−［４−（４−カルボキシメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−フルオロ−フェニルカルバモイル］−３−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
１，２−ジクロロメタン３ml中の（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＲＳ）−２−［４−（４−tert−ブトキシカルボニルメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−フルオロ−フェニルカルバモイル］−３−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル４９mg（０．０８mmol）の溶液を、トリフルオロ酢酸２８ｕｌで処理し、７５℃で４０分間撹拌した。溶媒を蒸発して、（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＲＳ）２−［４−（４−カルボキシメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−フルオロ−フェニルカルバモイル］−３−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル３１mg（６９％）を得た。オフホワイトの固体。ＭＳ：５７１（Ｍ−Ｈ）−。
実施例１５６
（１ＳＲ，２ＲＳ）−１−シアノ−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
工程１：
実施例１５７、工程５と同様にして、（１ＳＲ，２ＲＳ）２−オキソ−３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１カルボニトリル（Toekeら、Tetrahedron 1993, 49, p5133-5146及びBurgessら、J. Org. Chem. 1992, 57, p5931-5936により記載された同様の２−オキソ−３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン類を得る手順の適用により、シアノ酢酸アリルエステルから得た）及び１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（C.F. Bigge ら、特許出願第WO 2003045912号に従って調製した）から、（１ＳＲ，２ＲＳ）１−シアノ−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドを調製した。黄色の固体。ＭＳ：３２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：
実施例１５７、工程６と同様にして、（１ＳＲ，２ＲＳ）１−シアノ−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド及びJones試薬から、（１ＳＲ，２ＲＳ）２−シアノ−２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸を調製した。黄色の固体。ＭＳ：３４０（Ｍ−Ｈ）−。
工程３：
実施例１５７、工程７と同様にして、（１ＳＲ，２ＲＳ）２−シアノ−２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸及びヨードメタンから、（１ＳＲ，２ＲＳ）２−シアノ−２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを調製した。黄色の固体。ＭＳ：３５４（Ｍ−Ｈ）−。
工程４：
実施例１００、工程３と同様にして、２−アミノ−５−クロロピリジン及び（１ＳＲ，２ＲＳ）２−シアノ−２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルから、（１ＳＲ，２ＲＳ）−１−シアノ−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を調製した。無色の泡状物。ＭＳ：４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５７
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
工程１：
ＤＭＦ １００ml中のtrans−２−ブテン−１，４−ジオール１１．８ｇ（１３３．４mmol）の溶液を、水素化ナトリウム油中分散液（５５％）６．４ｇ（１４７mmol）で処理し、０℃で４５分間撹拌し、４−メトキシベンジルクロリド２５．１ｇ（１６０mmol）を滴下して処理した。混合物を室温で５時間撹拌し、次に飽和ＮａＣｌ水溶液に注いだ。ＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＣ４で乾燥し、溶媒を濾過し、蒸発し、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ ９：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、trans−４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ブタ−２−エン−１−オール５．７ｇ（２１％）を得た。明黄色の油状物。ＭＳ：２０７（Ｍ−Ｈ）−。
工程２：
ＴＨＦ １００ml中の４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ブタ−２−エン−１−オール４．７ｇ（２２．６mmol）の溶液を、酢酸ナトリウム９０mg（１．１３mmol）で処理し、加熱還流した。この混合物に、ジケテン１．９ml（２４．８mmol）を滴下し、還流を１０時間続けた。室温まで冷却した後、溶媒を部分的に蒸発し、混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液に注いだ。ＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を濾過し、蒸発して、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ ２：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、trans−３−オキソ−酪酸４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ブタ−２−エニルエステル４．２９ｇ（６５％）を得た。明黄色の油状物。ＭＳ：２９１（Ｍ−Ｈ）−。
工程３：
アセトニトリル１５０ml中のtrans−３−オキソ−酪酸４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ブタ−２−エニルエステル４．２９ｇ（１４．７mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−エチルジイソプロピルアミン３．２７ml（１９．１mmol）で処理し、次にアセトニトリル２５ml中の４−アセトアミドベンゼンスルホニルアジド４．５８ｇ（１９．１mmol）の溶液で３０分間以内に処理した。混合物を室温で２．５時間撹拌し、１M ＬｉＯＨ水溶液４４mlで処理した。撹拌を１０時間続け、混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液に注いだ。Ｅｔ２Ｏ／ＡｃＯＥｔ ２：１で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を濾過、蒸発して、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ ２：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、ジアゾ−酢酸trans−４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ブタ−２−エニルエステル２．８７ｇ（７０％）を得た。黄色の油状物。
工程４：
ジクロロメタン５０ml中のジアゾ−酢酸４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ブタ−２−エニルエステル１ｇ（３．６mmol）の溶液に、ジクロロメタン１００mlに溶解したＲｈ２（５Ｓ−ＭＥＰＹ）４ （Acrosからのドイルジロジウム触媒(Doyle dirhodium catalyst)、CAS: 132435-65-5）２５mg（０．０３mmol）を還流下で８時間以内に加えた。更に２０時間還流し、溶媒を蒸発して、ヘプタン／ＡｃＯＥｔを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）６−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン８５０mg（９６％，＞９２％ｅｅ）を得た。無色の油状物。ＭＳ：２４７（Ｍ−Ｈ）−。
工程５：
ＴＨＦ ８０ml中の１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（C.F. Biggeら、特許出願第WO 2003045912号に従って調製した）８５０mg（３．４mmol）の溶液を、−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ中の１M リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液４．８mlを滴下して処理し、７８℃で３０分間撹拌した。この溶液に、ＴＨＦ ５mlに溶解した（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）６−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン８３９mg（４．８mmol）を加えた。撹拌を−７８℃で１時間、次に室温で３時間続けた。混合物を２M ＨＣｌ水溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を濾過し、蒸発して、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）２−ヒドロキシメチル−３−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−シクロプロパンカルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド１．２ｇ（７７％）を得た。黄色の半固体。４５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：
アセトン５ml中の（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）２−ヒドロキシメチル−３−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−シクロプロパンカルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド１００mg（０．２２mmol）の溶液を、０℃まで冷却し、Jones試薬１mlを滴下して処理した。室温で２時間撹拌した後、混合物をＮａＨＳＯ３ ５０mgで処理し、溶液を緑色の沈殿物から分離した。溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を濾過し、蒸発して、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−３−（４−メトキシ−フェノキシメチル）−シクロプロパンカルボン酸９０mg（９０％）を得た。緑色を帯びた固体。ＭＳ：４５１（Ｍ−Ｈ）−。
工程７：
ＤＭＦ ３ml中の（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−３−（４−メトキシ−フェノキシメチル）−シクロプロパンカルボン酸９０mg（０．１９mmol）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３ １００mg及びヨードメタン０．５mlで処理した。混合物を３時間撹拌し、希ＮａＯＨ水溶液に注いだ。ＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を濾過し、蒸発して、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−３−（４−メトキシ−フェノキシメチル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル９０mg（９７％）を得た。黄色の油状物。ＭＳ：４６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程８：
実施例１００、工程３と同様にして、２−アミノ−５−クロロピリジン及び（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）２−［４−（アクリロイル−プロペニル−アミノ）−２−フルオロ−フェニルカルバモイル］−３−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）シクロプロパンカルボン酸メチルエステルから、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を調製した。無色の泡状物。ＭＳ：５７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５８
（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＲＳ）−３−メトキシメチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−｛［４−（４−カルバモイルメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド｝２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］
実施例１４３と同様にして、（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＲＳ）−３−メトキシメチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝（実施例１６１）及び２−ブロモアセトアミドから、（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＲＳ）−３−メトキシメチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−｛［４−（４−カルバモイルメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド｝２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］を調製した。明黄色の固体。ＭＳ：５４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５９
（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＲＳ）−３−ヒドロキシメチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−｛［４−（４−ベンジルオキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド｝２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］
実施例１４０と同様にして、（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−２−［４−（４−ベンジルオキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−フルオロ−フェニルカルバモイル］−３−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（実施例１４４）から、（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＲＳ）−３−ヒドロキシメチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−｛［４−（４−ベンジルオキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド｝２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］を調製した。黄色の固体。ＭＳ：５６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６０
（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−３−メトキシメチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−｛［４−（４−ベンジルオキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド｝２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］
工程１：
実施例１３３、工程１と同様にして、（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−３−ヒドロキシメチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−｛［４−（４−ベンジルオキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド｝２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］（実施例１５９）から、（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−メタンスルホン酸２−［４−（４−ベンジルオキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−フルオロ−フェニルカルバモイル］−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−シクロプロピルメチルエステルを調製した。黄色の油状物。ＭＳ：６４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：
実施例１３３、工程２と同様にして、（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−メタンスルホン酸２−［４−（４−ベンジルオキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−フルオロ−フェニルカルバモイル］−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−シクロプロピルメチルエステル及びメタノール中のナトリウムメトキシドから、（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−３−メトキシメチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−｛［４−（４−ベンジルオキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド｝２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］を調製した。褐色の固体。ＭＳ：５７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６１
（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−３−メトキシメチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
メタノール１０ml中の（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−３−メトキシメチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−｛［４−（４−ベンジルオキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド｝２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］（実施例１６０、工程２）１００mg（０．１７mmol）の溶液を、Ｐｄ／Ｃ（１０％）４３mgで処理し、大気圧下で３０分間水素化した。溶媒を濾過し、蒸発して、（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−３−メトキシメチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝７０mg（８０％）を得た。無色の固体。ＭＳ：４８４（Ｍ−Ｈ）−。
実施例１６２
［１−（４−｛［（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−メトキシメチル−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル
実施例１４３と同様にして、（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−３−メトキシメチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝（実施例１６２）及びtert−ブチルブロモアセタートから、［１−（４−｛［（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−メトキシメチル−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステルを調製した。無色の固体。ＭＳ：６００（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６３
［１−（４−｛［（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−メトキシメチル−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イルオキシ］−酢酸
実施例１５５と同様にして、［１−（４−｛［（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−メトキシメチル−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（実施例１６２）から、［１−（４−｛［（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−メトキシメチル−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イルオキシ］−酢酸を調製した。褐色の固体。ＭＳ：５４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６４
（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−３−メトキシメチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸 １−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［４−（４−ジメチルカルバモイルメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド｝
実施例１４９と同様にして、［１−（４−｛［（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−メトキシメチル−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イルオキシ］−酢酸（実施例１６３）から、（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＳＲ）−３−メトキシメチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［４−（４−ジメチルカルバモイルメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド｝を調製した。白色の固体。ＭＳ：５７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６５
（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸
工程１：
実施例１４１、工程２と同様にして、（１ＲＳ，２ＲＳ）２，４−ジオキソ−３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸アリルエステル（実施例１４７、工程３）及び１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（C.F. Bigge ら、特許出願第WO 2003045912号に従って調製した）から、（１ＲＳ，２ＲＳ）２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸アリルエステルを調製した。明褐色の結晶質。ＭＳ：４０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：
実施例１４７、工程３と同様にして、（１ＲＳ，２ＲＳ）２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸アリルエステルから、（１ＲＳ，２ＲＳ）３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−２，４−ジオキソ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸アリルエステルを調製した。明黄色の結晶質。ＭＳ：３８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：
ジクロロメタン／ＴＨＦ １：１３０ml中の（１ＲＳ，２ＲＳ）３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−２，４−ジオキソ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸アリルエステル１．１３ｇ（２．９６mmol）の溶液を、モルホリン２５７ｕｌ（２．９６mmol）及びパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）１０３mg（０．０９mmol）で処理し、室温で１．５時間撹拌した。混合物を約２M重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、エーテルで抽出した。水相をＨＣｌ水溶液でｐＨ約１に酸性化し、ＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を濾過し、蒸発して、（１ＲＳ，２ＲＳ）３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−２，４−ジオキソ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸８２３mg（８１％）を得た。白色の結晶質。ＭＳ：３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：
ＴＨＦ １０ml中の４−クロロアニリン２２３mg（１．７５mmol）の溶液を、−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ中の１M リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液１．７５mlを滴下して処理し、３０分間撹拌した。この溶液に、（１ＲＳ，２ＲＳ）３−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−２，４−ジオキソ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸２００mg（０．５８mmol）を少量ずつ加え、混合物を数時間以内に室温に達するようにした。次に混合物を約２M重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、エーテルで抽出した。水相をＨＣｌ水溶液でｐＨ約１に酸性化し、ＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を濾過し、蒸発して、（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸５８mg（７７％）を得た。明黄色の結晶質。ＭＳ：４６８（Ｍ−Ｈ）−。
実施例１６６
（１ＲＳ，２ＲＳ）−シクロプロパン−ｌ，ｌ，２−トリカルボン酸２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］１−ジメチルアミド１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
実施例７２と同様にして、（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸（実施例１６５）及びジメチルアミン塩酸塩から、（１ＲＳ，２ＲＳ）−シクロプロパン−１，１，２−トリカルボン酸２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］１−ジメチルアミド１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を調製した。明褐色の油状物。ＭＳ：４９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６７
（１ＲＳ，２ＲＳ）−１−（ピロリジン−１−カルボニル)−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
実施例７２と同様にして、（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸（実施例１６５）及びピロリジンから、（１ＲＳ，２ＲＳ）−１−（ピロリジン−１−カルボニル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を調製した。明黄色の結晶質。ＭＳ：５２１（Ｍ−Ｈ）−。
実施例１６８
（１ＲＳ，２ＲＳ）−シクロプロパン−１，１，２−トリカルボン酸２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］１−（エチル−メチル−アミド）１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
実施例７２と同様にして、（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸（実施例１６５）及びエチルメチルアミン塩酸塩から、（１ＲＳ，２ＲＳ）−シクロプロパン−１，１，２−トリカルボン酸２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］１−（エチル−メチル−アミド）１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を調製した。明黄色の結晶質。ＭＳ：５０９（Ｍ−Ｈ）−。
実施例１６９
（１ＳＲ，２ＲＳ）−シクロプロパン−１，１，２−トリカルボン酸１−アミド２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
実施例７２と同様にして、（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸（実施例１６５）及び塩化アンモニウムから、（１ＳＲ，２ＲＳ）−シクロプロパン−１，１，２−トリカルボン酸１−アミド２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を調製した。白色の結晶質。ＭＳ：４６７（Ｍ−Ｈ）−。
実施例１７０
（１ＲＳ，２ＲＳ）−１−（モルホリン−４−カルボニル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
実施例７２と同様にして、（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸（実施例１６５）及びモルホリンから、（１ＲＳ，２ＲＳ）−１−（モルホリン−４−カルボニル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を調製した。明黄色の結晶質。ＭＳ：５３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７１
（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
実施例１５７、工程７と同様にして、（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸（実施例１６５）及びヨードメタンから、（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを調製した。黄色の油状物。ＭＳ：４８２（Ｍ−Ｈ）−。
実施例１７２
（１ＲＳ，２ＲＳ）−１−（ピペリジン−１−カルボニル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸 ２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
実施例７２と同様にして、（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸（実施例１６５）及びピペリジンから、（１ＲＳ，２ＲＳ）−１−（ピペリジン−１−カルボニル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を調製した。明黄色の油状物。ＭＳ：５３５（Ｍ−Ｈ）−。
実施例１７３
（１ＳＲ，２ＲＳ）−１−ヒドロキシメチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
実施例１４８と同様にして、（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（実施例１７１）及び水素化ホウ素ナトリウムから、（１ＳＲ，２ＲＳ）−１−ヒドロキシメチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を調製した。白色の結晶質。ＭＳ：４５４（Ｍ−Ｈ）−。
実施例１７４
（１ＲＳ，２ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
実施例１６５、工程３と同様にして、（１ＲＳ，２ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸（１ＲＳ，２ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸から、実施例１５７、工程７と同様にして、（１ＲＳ，２ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルにメチル化した。明黄色の油状物。ＭＳ：４８２（Ｍ−Ｈ）−。
実施例１７５
（１ＳＲ，２ＲＳ）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド｝
工程１：
実施例１１４、工程５と同様にして、３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（ACROSから購入、カタログ番号：３７０１２−００１０）及び４−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−３−オン（C.F. Biggeら、特許出願第WO 2003045912号に従って調製した）から、（１ＳＲ，２ＲＳ）３−［２−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオンを調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ：３２１（Ｍ−Ｈ）−。
工程２：
実施例１１４、工程６と同様にして、（１ＳＲ，２ＲＳ）３−［２−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン及び２−アミノ−５−クロロピリジンから、（１ＳＲ，２ＲＳ）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド｝を調製した。白色の固体。ＭＳ：４３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７６
（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＲＳ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例６８、工程４と同様にして、１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（C.F. Bigge ら、特許出願第WO 2003045912号に従って調製した）及び（１ＲＳ，５ＳＲ，６ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチルエステルから、（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＲＳ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを調製した。明褐色で無定形の固体。ＭＳ：４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７７
（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＲＳ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸
実施例６９と同様にして、（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＲＳ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルから、（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＲＳ）−２−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸を調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ：４５０（Ｍ−Ｈ）−。
実施例１７８
（１ＳＲ，２ＲＳ）−１−メチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
工程１：
トリフルオロ酢酸無水物（５ml）中の１−メチル−１，２−シクロプロパンジカルボン酸（０．４ｇ； CAS 82235-80-1）の混合物を、アルゴン雰囲気下で室温にて２時間撹拌した。明澄な溶液を０℃で濃縮し、無色の油状物として中間体の無水物が残留した。この残渣をＴＨＦ（５ml）に溶解し、０℃まで冷却し、２−アミノ−５−クロロピリジン（０．５ｇ）で処理した。撹拌を室温で一晩続けそれにより懸濁液が、僅かに黄色の溶液に、次に白色のスラリーに変わった。反応混合物を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル； 勾配：ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）により精製して、（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−１−メチル−シクロプロパン−カルボン酸（１８２mg）を、白色の固体として得た。ＭＳ２５３．１（［Ｍ−Ｈ］−）。
工程２：
ＭｅＯＨ（５ml）中の（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−１−メチル−シクロプロパン−カルボン酸（１７６mg）の懸濁液を、０℃まで冷却し、チオニルクロリド（１５滴）で処理した。０℃で２時間撹拌した後、更にチオニルクロリド（１０滴）を加えた。明澄な溶液を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル； 勾配：ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）により精製し、（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−１−メチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１６３mg）を、無色で無定形の固体として得た。ＭＳ２６９．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程３：
ジオキサン（８ml）中の１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（４４７mg； CAS 536747-52-1、C. F. Biggeら、特許出願第WO 2003045912号に従って調製した）の懸濁液を、トリメチルアルミニウム（ヘプタン中の２M； １．０９ml）で、室温にてアルゴン雰囲気下、処理した。室温で２時間撹拌した後、（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−１−メチル−シクロ−プロパンカルボン酸メチルエステル（１４７mg）を加えた。反応物を１００℃で一晩加熱した。スラリーを室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（０．８ml）で処理した。１５分間撹拌した後、Ｎａ２ＳＯ４を加えた。１５分間撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル； 勾配：ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、（１ＳＲ，２ＲＳ）−１−メチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝（１８０mg）を、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ：４４１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１７９
（１Ｓ，２Ｒ）−１−メチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝及び（１Ｒ，２Ｓ）−１−メチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
（１ＳＲ，２ＲＳ）−１−メチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］
１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝（実施例１７８．３）を、溶離剤としてヘプタン中の２０％ＥｔＯＨを使用し、キラル固定相（Chiralcel OD)のＨＰＬＣを使用して、そのエナンチオマーに分離することにより、（１Ｓ，２Ｒ）−１−メチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝及び（１Ｒ，２Ｓ）−１−メチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を、共にオフホワイトの固体として得た。
実施例１８０
（１ＳＲ，２ＲＳ）−１−メチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］１−｛［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド｝
実施例１７８、工程３と同様にして、（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−１−メチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（実施例１７８、工程２）を、４−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−３−オン（CAS 438056-69-0）と反応させて、（１ＳＲ，２ＲＳ）−１−メチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］１−｛［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド｝を、明黄色の固体として得た。ＭＳ４２７．４（［Ｍ−Ｈ］−）．
実施例１８１
（１ＳＲ，２ＲＳ）−１−メチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
実施例１７８、工程３と同様にして、（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−１−メチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（実施例１７８、工程２）を、１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラジン−２−オン（２−フルオロ−４−ヨードアニリンから、ジオキサン中で１Ｈ−ピラジン−２−オン、Ｃｕ（Ｉ）Ｉ、Ｎ，Ｎ′−ジメチルエチレンジアミン及び炭酸セシウムと１２０℃で反応させて調製した）と反応させて、（１ＳＲ，２ＲＳ）−１−メチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ４４０．３（［Ｍ−Ｈ］−）。
実施例１８２
（１ＳＲ，２ＲＳ）−１−メチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］１−｛［４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
実施例１７８、工程３と同様にして、（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−１−メチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（実施例１７８、工程２）を、１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（CAS 13143-47-0）と反応させて、（１ＳＲ，２ＲＳ）−１−メチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］１−｛［４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ４２１．１（［Ｍ−Ｈ］−）
実施例１８３
（１ＳＲ，２ＲＳ）−１−メチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］１−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド｝
実施例１７８、工程３と同様にして、（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−１−メチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（実施例１７８、工程２）を、４−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−３−オン（CAS 438056-69-0）と反応させて、（１ＳＲ，２ＲＳ）−１−メチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸−２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］１−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド｝を、黄色の固体として得た。ＭＳ４４５．１（［Ｍ−Ｈ］−）。
実施例１８４
（１ＳＲ，２ＲＳ）−１−メチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］１−｛［２−メチル−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
実施例１７８、工程３と同様にして、（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−１−メチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（実施例１７８、工程２）を、１−（４−アミノ−３−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンと反応させて、（１ＳＲ，２ＲＳ）−１−メチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］１−｛［２−メチル−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ４３５．１（［Ｍ−Ｈ］−）。
実施例１８５
（１ＳＲ，２ＲＳ）−１−メチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
工程１：
実施例１７８、工程１と同様にして、１−メチル−１，２−シクロプロパンジカルボン酸（CAS 82235-80-1）を、対応する無水物に変換し、次に１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（CAS 536747-52-1、C. F. Biggeら、特許出願第WO 2003045912号に従って調製した）と反応させて、（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−１−メチル−シクロプロパンカルボン酸を得た。オフホワイトの固体。
工程２：
実施例１７８、工程２と同様にして、（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−１−メチル−シクロプロパンカルボン酸を、（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−１−メチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルに変換した。白色で無定形の固体。３４５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程３：
実施例１７８、工程３と同様にして、（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−１−メチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを、２−アミノ−５−クロロ−ピリジンと反応させて、（１ＳＲ，２ＲＳ）−１−メチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を、明黄色で無定形の固体として得た。ＭＳ４４１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１８６
（１ＲＳ，２ＳＲ）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
工程１：
ＴＨＦ（５ml）中の３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（１６０mg）の溶液を、１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（３２１mg； CAS 536747-52-1、C.F. Biggeら、特許出願第WO 2003045912号に従って調製した）で処理した。懸濁液を室温で一晩撹拌した。固体を濾過により回収し、１N ＨＣｌ（５ml）で粉砕し、濾過により再び回収し、１N ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、次にシクロヘキサンで洗浄し、乾燥して、（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸（１４４mg）を、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ：３１５．３（［Ｍ−Ｈ］−）。
工程２：
ＭｅＯＨ（５ml）中の（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸（１４０mg）の撹拌した懸濁液を、０℃まで冷却し、チオニルクロリド（１０滴）で処理した。混合物は直ちに明澄な溶液に変わった。撹拌を０℃で３時間続けた。次に反応混合物を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル； 勾配：ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（８４mg）を、無色で無定形の固体として得た。ＭＳ：３５３．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程３：
ジオキサン（４ml）中の２−アミノ−５−クロロピリジン（１２５mg）の溶液を、トリメチルアルミニウム（ヘプタン中の２M； ０．４８ml）でアルゴン雰囲気下、室温で処理した。室温で１時間撹拌した後、ジオキサン（１ml）中の（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（８０mg）を加えた。反応物を９０℃で一晩加熱し、次に室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（０．６ml）で処理した。１５分間撹拌した後、Ｎａ２ＳＯ４を加えた。１５分間撹拌した後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、濾過した。濾液を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル； 勾配：ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、（１ＲＳ，２ＳＲ）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝（８５mg）を、明黄色の固体として得た。ＭＳ：４２７．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１８７
（１ＲＳ，２ＳＲ）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
実施例１８６、工程２と同様にして、（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（実施例Ｉ．２）を、４−クロロアニリンと反応させて、（１ＲＳ，２ＳＲ）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ：４２６．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１８８
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
実施例１３２、工程２と同様にして、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝（実施例１５７）から、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を調製した。無色の固体。ＭＳ：４５５（Ｍ−Ｈ）−。
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング剤は常法により製造することができる：
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で造粒する。顆粒をグリコールデンプンナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムの水溶液／懸濁液を核に塗布する。
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物 ２５．０mg
乳糖 １５０．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
タルク ５．０mg
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
実施例Ｃ
注射剤は下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物 ３．０mg
ポリエチレングリコール４００ １５０．０mg
酢酸 ｐＨ５．０にするのに十分な量
注射用水 全量を１．０mlにする量
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によりｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる：
カプセル剤
式（Ｉ）の化合物 ５．０mg
黄ろう ８．０mg
硬化大豆油 ８．０mg
部分的硬化植物油 ３４．０mg
大豆油 １１０．０mg
カプセル剤の重量 １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン ７５．０mg
グリセロール８５％ ３２．０mg
Karion 83 ８．０mg（乾物）
二酸化チタン ０．４mg
酸化鉄黄 １．１mg
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェは常法により製造できる。
式（Ｉ）の化合物 ５０．０mg
乳糖、微細粉末 １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102） １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム １４．０mg
ポリビニルピロリドンK 30 １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム １０．０mg
風味添加剤 １．０mg
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。

Claims (71)

  1. 式（Ｉ）：

    ｛式中、
    Ａは、−ＣＯＮＨ−又は−ＮＨＣＯ−であり；
    Ｂは、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたヘテロアリール、又は場合により置換されたヘテロシクリルであり；
    Ｒｃは、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、又は場合により置換されたヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル環の炭素原子１又は２個は、カルボニル基に場合により置き換えられており；
    Ｄは、塩素、フッ素及び臭素から独立して選択されるハロゲン原子１、２若しくは３個により場合により置換されたアリール、又は塩素、フッ素及び臭素から独立して選択されるハロゲン原子１、２若しくは３個により場合により置換されたヘテロアリールであり；
    Ｅは、

    であり；
    Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜６アルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、一置換アミノ−Ｃ１〜６アルキル、二置換アミノ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシルＣ１〜６アルキルであるか、又は
    Ｒ１とＲ２は、一緒になって、＝Ｏ若しくは

    を形成しているか、又は
    Ｒ１とＲ２は、互いに結合して、Ｒ１及びＲ２が結合している炭素原子と一緒になって、場合により置換されたヘテロシクリルを形成しており；
    Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、カルボキシル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、一置換若しくは二置換アミノカルボニル、場合により置換されたヘテロシクリルカルボニル、場合により置換されたヘテロアリールカルボニル、場合により置換されたアリールカルボニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロシクリル、ヒドロキシルＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、一置換若しくは二置換アミノＣ１〜６アルキル、場合により置換されたアリールＣ１〜６アルキル、場合により置換されたヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、場合により置換されたヘテロアリールＣ１〜６アルキル、場合により置換されたアリールＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、場合により置換されたヘテロアリールＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、場合により置換されたヘテロシクリルＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルであるか、又は
    Ｒ３とＲ４は、互いに結合して、Ｒ３及びＲ４が結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜７シクロアルキルを形成しており；
    Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルケニルオキシカルボニル、Ｃ２〜６アルキニルオキシカルボニル、ヒドロキシルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルボキシル、モノ−若しくはジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノカルボニル、アミノカルボニル、場合により置換されたヘテロシクリルカルボニル、場合により置換されたヘテロアリールカルボニル、又は場合により置換されたアリールカルボニルであり；
    Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、互いに独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル又はヒドロキシであり；
    Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、又はＣ２〜６アルケニルであり；
    ここで、
    用語「場合により置換されたフェニル」は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノ、アミノＣ１〜６アルキル、一置換又は二置換アミノＣ１〜６アルキル、ニトロ、シアノ、アシル、カルバモイル、一置換又は二置換アミノ、アミノカルボニル、一置換又は二置換アミノカルボニル、アミノカルボニルＣ１〜６アルコキシ、一置換又は二置換アミノカルボニルＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、カルボキシル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、アリールＣ１〜６アルコキシ、ヘテロアリールＣ１〜６アルコキシ、ヘテロシクリルＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルＣ１〜６アルコキシ、カルバモイルＣ１〜６アルコキシ、及びカルボキシルＣ１〜６アルコキシからなる群より独立して選択される置換基１〜５個により場合により置換されたフェニル基を意味し；
    用語「アリール」は、フェニル又はナフチルを意味し；
    用語「場合により置換されたアリール」は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノ、アミノＣ１〜６アルキル、一置換又は二置換アミノＣ１〜６アルキル、ニトロ、シアノ、アシル、カルバモイル、一置換又は二置換アミノ、アミノカルボニル、一置換又は二置換アミノカルボニル、アミノカルボニルＣ１〜６アルコキシ、一置換又は二置換アミノカルボニルＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、カルボキシル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、アリールＣ１〜６アルコキシ、ヘテロアリールＣ１〜６アルコキシ、ヘテロシクリルＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルＣ１〜６アルコキシ、カルバモイルＣ１〜６アルコキシ、及びカルボキシルＣ１〜６アルコキシからなる群より独立して選択される置換基１〜５個により場合により置換されたアリール基を意味し；
    用語「ヘテロシクリル」は、環内原子を３〜８個有する非芳香族単環式基〔ここで、環内原子の１又は２個は、Ｎ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは、０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環内原子はＣであり、環内炭素原子の１又は２個はカルボニル基に置き換えられていてもよい〕を意味し；
    用語「場合により置換されたヘテロシクリル」は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノ、アミノＣ１〜６アルキル、一置換又は二置換アミノＣ１〜６アルキル、ニトロ、シアノ、アシル、カルバモイル、一置換又は二置換アミノ、アミノカルボニル、一置換又は二置換アミノカルボニル、アミノカルボニルＣ１〜６アルコキシ、一置換又は二置換アミノカルボニルＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、カルボキシル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、アリールＣ１〜６アルコキシ、ヘテロアリールＣ１〜６アルコキシ、ヘテロシクリルＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルＣ１〜６アルコキシ、カルバモイルＣ１〜６アルコキシ、及びカルボキシルＣ１〜６アルコキシからなる群より選択される置換基１、２、又は３個により独立して場合により置換されたヘテロシクリル基を意味し；
    用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される環内ヘテロ原子１、２又は３個と、Ｃである残りの環内原子とを含む芳香族環を少なくとも１個有する、環内原子５〜１２個の単環式又は二環式基を意味し、ここでヘテロアリール基の結合点が芳香環上にあり、環内炭素原子１又は２個がカルボニル基に置き換えられていてもよいものと理解され；
    用語「場合により置換されたヘテロアリール」は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノ、アミノＣ１〜６アルキル、一置換又は二置換アミノＣ１〜６アルキル、ニトロ、シアノ、アシル、カルバモイル、一置換又は二置換アミノ、アミノカルボニル、一置換又は二置換アミノカルボニル、アミノカルボニルＣ１〜６アルコキシ、一置換又は二置換アミノカルボニルＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、カルボキシル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、アリールＣ１〜６アルコキシ、ヘテロアリールＣ１〜６アルコキシ、ヘテロシクリルＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルＣ１〜６アルコキシ、カルバモイルＣ１〜６アルコキシ、及びカルボキシルＣ１〜６アルコキシからなる群より選択される置換基１、２、又は３個で独立して場合により置換されたヘテロアリール基を意味し；
    用語「一置換アミノ」及び「二置換アミノ」は、それぞれ−ＮＨＲ及び−ＮＲＲ′（ここで、Ｒ及びＲ′は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、カルバモイルＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、モノ−又はジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノスルホニル、モノ−又はジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノスルフィニル、モノ−又はジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノチオ、モノ−又はジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノＣ１〜６アルキル、モノ−又はジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノカルボニルＣ１〜６アルキル、アシル、ハロＣ１〜６アルキルカルボニル、及びＣ１〜６アルコキシカルボニルからなる群より独立して選択される）を意味し；
    用語「アシル」は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、Ｈ又はＣ１〜６アルキルである）を意味し；
    用語「ハロＣ１〜６アルキル」は、塩素、フッ素、及び臭素からなる群より独立して選択される同一又は異なるハロゲン原子１個以上により置換されたＣ１〜６アルキルを意味する｝で示される化合物、
    及び薬学的に許容され得るその塩。
  2. Ｒ３及びＲ４が、互いに独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、カルボキシル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、一置換若しくは二置換アミノカルボニル、場合により置換されたヘテロシクリルカルボニル、場合により置換されたヘテロアリールカルボニル、アリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロシクリル、ヒドロキシルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、一置換若しくは二置換アミノＣ１〜６アルキル、場合により置換されたヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、場合により置換されたヘテロアリールＣ１〜６アルキルであるか、又は
    Ｒ３とＲ４が、互いに結合して、Ｒ３及びＲ４が結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜７シクロアルキルを形成しており；
    Ｒ５及びＲ６が、互いに独立して、水素又はＣ１〜６アルキルであり；
    用語「場合により置換されたフェニル」が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノ、アミノＣ１〜６アルキル、モノ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノＣ１〜６アルキル、ジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノＣ１〜６アルキル、ニトロ及びシアノからなる群より独立して選択される置換基１〜５個により場合により置換されたフェニル基を意味し；
    用語「場合により置換されたアリール」が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノ、アミノＣ１〜６アルキル、モノ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノＣ１〜６アルキル、ジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノＣ１〜６アルキル、ニトロ及びシアノからなる群より独立して選択される置換基１〜５個により場合により置換されたアリール基を意味し；
    用語「場合により置換されたヘテロシクリル」が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アシル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノ、アミノＣ１〜６アルキル、モノ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノＣ１〜６アルキル、ジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノＣ１〜６アルキル、ニトロ、カルバモイル、一置換又は二置換アミノカルボニル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、カルボキシル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、及びシアノからなる群より選択される置換基１、２、又は３個により独立して場合により置換されたヘテロシクリル基を意味し；
    用語「場合により置換されたヘテロアリール」が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノ、アミノＣ１〜６アルキル、モノ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノＣ１〜６アルキル、ジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノＣ１〜６アルキル、ニトロ及びシアノからなる群より選択される置換基１、２、又は３個で独立して場合により置換されたヘテロアリール基を意味し；
    用語「一置換アミノ」及び「二置換アミノ」が、それぞれ−ＮＨＲ及び−ＮＲＲ′（ここで、Ｒ及びＲ′は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、カルバモイルＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、モノ−又はジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノスルホニル、モノ−又はジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノスルフィニル、モノ−又はジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノチオ、モノ−又はジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノＣ１〜６アルキル、モノ−又はジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノカルボニルＣ１〜６アルキル、アシル及びＣ１〜６アルコキシカルボニルからなる群より独立して選択される）を意味する、請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ３及びＲ４が、互いに独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、カルボキシル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、一置換若しくは二置換アミノカルボニル、場合により置換されたヘテロシクリルカルボニル、アリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロシクリル、ヒドロキシルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、一置換若しくは二置換アミノＣ１〜６アルキル、場合により置換されたヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、場合により置換されたヘテロアリールＣ１〜６アルキルであるか、又は
    Ｒ３及びＲ４が、互いに結合して、Ｒ３及びＲ４が結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜７シクロアルキルを形成しており；
    用語「ヘテロシクリル」が、環内原子を３〜８個有する非芳香族単環式基〔ここで、環内原子の１又は２個は、Ｎ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは、０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環内原子はＣである〕を意味し；
    用語「場合により置換されたヘテロシクリル」が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノ、アミノＣ１〜６アルキル、モノ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノＣ１〜６アルキル、ジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノＣ１〜６アルキル、ニトロ及びシアノからなる群より選択される置換基１、２、又は３個により独立して場合により置換されたヘテロシクリル基を意味し；
    用語「ヘテロアリール」が、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される環内ヘテロ原子１、２又は３個と、Ｃである残りの環内原子とを含む芳香族環を少なくとも１個有する、環内原子５〜１２個の単環式又は二環式基を意味し；
    用語「一置換アミノ」及び「二置換アミノ」が、それぞれ−ＮＨＲ及び−ＮＲＲ′（ここで、Ｒ及びＲ′は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、モノ−又はジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノスルホニル、モノ−又はジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノスルフィニル、モノ−又はジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノチオ、アシル及びＣ１〜６アルコキシカルボニルからなる群より独立して選択される）を意味する、請求項１及び２のいずれか一項記載の化合物。
  4. ＥがＥ−１である、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
  5. Ｄが、塩素及び臭素から選択されるハロゲン原子１個により場合により置換されたアリールであるか、又は塩素及び臭素から選択されるハロゲン原子１個により場合により置換されたヘテロアリールである、請求項４記載の化合物。
  6. Ｄが、フェニル、ピリジル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル又はインドリルであり、前記フェニル、ピリジル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル又はインドリルが、塩素及び臭素から選択されるハロゲン原子１個により場合により置換されている、請求項４及び５のいずれか一項記載の化合物。
  7. Ｄがクロロフェニル又はクロロピリジルである、請求項４〜６のいずれか一項記載の化合物。
  8. Ｂが、場合により置換されたフェニル、又は場合により置換されたヘテロアリールである、請求項４〜７のいずれか一項記載の化合物。
  9. Ｂがフェニル又はピリジルであり、前記フェニル又はピリジルが、塩素、フッ素及び臭素からなる群より独立して選択されるハロゲン原子１又は２個により場合により置換されている、請求項４〜８のいずれか一項記載の化合物。
  10. Ｂが、フッ素１又は２個により置換されたフェニルである、請求項４〜９のいずれか一項記載の化合物。
  11. Ｂがフルオロフェニルである、請求項４〜１０のいずれか一項記載の化合物。
  12. Ｂが２−フルオロフェニルである、請求項４〜１１のいずれか一項記載の化合物。
  13. Ｒｃが、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル環の炭素原子１個が、カルボニル基に場合により置き換えられており、前記アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル環が、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノＣ１〜６アルキル、モノ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノＣ１〜６アルキル、又はジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノＣ１〜６アルキルにより場合により置換されている、請求項４〜１２のいずれか一項記載の化合物。
  14. Ｒｃが、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル環の炭素原子１個が、Ｂに関してオルト位でカルボニル基に置き換えられており、前記アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル環が、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノＣ１〜６アルキル、モノ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノＣ１〜６アルキル、又はジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノＣ１〜６アルキルにより場合により置換されている、請求項４〜１３のいずれか一項記載の化合物。
  15. Ｒｃが、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜６アルコキシにより場合により置換された２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルである、請求項４〜１４のいずれか一項記載の化合物。
  16. −Ｂ−Ｒｃが、２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルである、請求項４〜１５のいずれか一項記載の化合物。
  17. Ｒ１及びＲ２が、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキルであるか、又は
    Ｒ１とＲ２が、一緒になって、＝Ｏ若しくは

    を形成しているか、又は
    Ｒ１とＲ２が、互いに結合して、Ｒ１とＲ２が結合している炭素原子と一緒になって、場合により置換されたヘテロシクリルを形成している、請求項４〜１６のいずれか一項記載の化合物。
  18. Ｒ１及びＲ２が、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキルであるか、又は
    Ｒ１とＲ２が、一緒になって、

    （式中、Ｒ１１及びＲ１２は、水素である）を形成しているか、又は
    Ｒ１とＲ２が、互いに結合して、Ｒ１とＲ２が結合している炭素原子と一緒になって、

    を形成している、請求項４〜１７のいずれか一項記載の化合物。
  19. Ｒ１とＲ２が、一緒になって、

    （式中、Ｒ１１及びＲ１２は、水素である）を形成している、請求項４〜１８のいずれか一項記載の化合物。
  20. Ａが−ＣＯＮＨ−である、請求項４〜１９のいずれか一項記載の化合物。
  21. （１Ｓ，２Ｓ）−４−メチレン−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸 １−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
    （１Ｒ，２Ｓ）−４−メチレン−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸 １−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
    （１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−又は（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸 １−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
    （５Ｓ，６Ｓ）−スピロ［２．４］ヘプタン−５，６−ジカルボン酸 （４−クロロ−フェニル）−アミド ［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
    （１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸 １−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
    （１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸 １−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、又は
    （１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸 １−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
    である、請求項４記載の化合物。
  22. （１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸 １−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
    （１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸 １−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］ ２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
    （１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸 １−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］ ２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
    （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸 １−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］ ２−｛［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド｝）、又は
    （１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸 １−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］ ２−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド｝
    である、請求項４記載の化合物。
  23. ＥがＥ−２である、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
  24. Ｄが、塩素及び臭素から選択されるハロゲン原子１個により場合により置換されたアリール、又は塩素及び臭素から選択されるハロゲン原子１個により場合により置換されたヘテロアリールである、請求項２３記載の化合物。
  25. Ｄが、フェニル、ピリジル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル又はインドリルであり、前記フェニル、ピリジル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル又はインドリルが、塩素及び臭素から選択されるハロゲン原子１個により場合により置換されている、請求項２３〜２４のいずれか一項記載の化合物。
  26. Ｄが、クロロフェニル又はクロロピリジルである、請求項２３〜２５のいずれか一項記載の化合物。
  27. Ｂが、場合により置換されたフェニル、又は場合により置換されたヘテロアリールである、請求項２３〜２６のいずれか一項記載の化合物。
  28. Ｂが、フェニル又はピリジルであり、前記フェニル又はピリジルが、塩素、フッ素及び臭素からなる群より独立して選択されるハロゲン原子１又は２個により場合により置換されている、請求項２３〜２７のいずれか一項記載の化合物。
  29. Ｂが、フッ素１又は２個により置換されたフェニルである、請求項２３〜２８のいずれか一項記載の化合物。
  30. Ｂがフルオロフェニルである、請求項２３〜２９のいずれか一項記載の化合物。
  31. Ｂが２−フルオロフェニルである、請求項２３〜３０のいずれか一項記載の化合物。
  32. Ｒｃが、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル環の炭素原子１個が、カルボニル基に場合により置き換えられており、前記アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル環が、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノＣ１〜６アルキル、モノ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノＣ１〜６アルキル、又はジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノＣ１〜６アルキルにより場合により置換されている、請求項２３〜３１のいずれか一項記載の化合物。
  33. Ｒｃが、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル環の炭素原子１個が、Ｂに関してオルト位でカルボニル基に置き換えられており、前記アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル環が、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノＣ１〜６アルキル、モノ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノＣ１〜６アルキル、又はジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノＣ１〜６アルキルにより場合により置換されている、請求項２３〜３２のいずれか一項記載の化合物。
  34. Ｒｃが、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜６アルコキシにより場合により置換された２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルである、請求項２３〜３３のいずれか一項記載の化合物。
  35. −Ｂ−Ｒｃが、２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルである、請求項２３〜３４のいずれか一項記載の化合物。
  36. Ａが−ＣＯＮＨ−である、請求項２３〜３５のいずれか一項記載の化合物。
  37. Ｒ３が、水素であり、Ｒ４が、一置換又は二置換アミノカルボニルである、請求項２３〜３６のいずれか一項記載の化合物。
  38. Ｒ３が、水素であり、Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ′（式中、Ｒは、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ′は、ヒドロキシＣ１〜６アルキルである）である二置換アミノカルボニルである、請求項２３〜３７のいずれか一項記載の化合物。
  39. Ｒ３が、水素であり、Ｒ４が場合により置換されたヘテロシクリルカルボニル又は場合により置換されたヘテロアリールカルボニルである、請求項２３〜３６のいずれか一項記載の化合物。
  40. Ｒ３が、水素であり、Ｒ４が場合により置換されたヘテロシクリルカルボニルであり、ここで、ヘテロシクリル基が、環員として窒素原子を含み、カルボニル炭素原子が、ヘテロシクリル基の窒素原子に結合している、請求項２３〜３６のいずれか一項記載の化合物。
  41. （１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸 １−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
    （１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−ピロリジン−１−イルメチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸 １−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
    （１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−シアノメチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸 １−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
    （１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシメチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸 １−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
    （１ＳＲ，２ＲＳ）−１−シアノ−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸 １−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］ ２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
    （１ＳＲ，２ＲＳ）−１−ヒドロキシメチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸 １−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
    （１ＳＲ，２ＲＳ）−１−シアノ−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸 ２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］ １−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
    （１ＳＲ，２ＲＳ）−１−ヒドロキシメチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸 ２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ １−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
    （１Ｒ，２Ｓ）−１−メチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸 ２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］ １−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、又は
    （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸 １−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］ ２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
    である、請求項２３記載の化合物。
  42. ＥがＥ−３である、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
  43. Ｄが、塩素及び臭素から選択されるハロゲン原子１個により場合により置換されたアリールであるか、又は塩素及び臭素から選択されるハロゲン原子１個により場合により置換されたヘテロアリールである、請求項４２記載の化合物。
  44. Ｄが、フェニル、ピリジル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル又はインドリルであり、前記フェニル、ピリジル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル又はインドリルが、塩素及び臭素から選択されるハロゲン原子１個により場合により置換されている、請求項４２〜４３のいずれか一項記載の化合物。
  45. Ｄが、クロロフェニル又はクロロピリジルである、請求項４２〜４４のいずれか一項記載の化合物。
  46. Ｂが、場合により置換されたフェニル、又は場合により置換されたヘテロアリールである、請求項４２〜４５のいずれか一項記載の化合物。
  47. Ｂが、フェニル又はピリジルであり、前記フェニル又はピリジルが、塩素、フッ素及び臭素からなる群より独立して選択されるハロゲン原子１又は２個により場合により置換されている、請求項４２〜４６のいずれか一項記載の化合物。
  48. Ｂが、フッ素１又は２個により置換されたフェニルである、請求項４２〜４７のいずれか一項記載の化合物。
  49. Ｂがフルオロフェニルである、請求項４２〜４８のいずれか一項記載の化合物。
  50. Ｂが２−フルオロフェニルである、請求項４２〜４９のいずれか一項記載の化合物。
  51. Ｒｃが、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル環の炭素原子１個が、カルボニル基に場合により置き換えられており、前記アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル環が、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノＣ１〜６アルキル、モノ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノＣ１〜６アルキル、又はジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノＣ１〜６アルキルにより場合により置換されている、請求項４２〜５０のいずれか一項記載の化合物。
  52. Ｒｃが、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル環の炭素原子１個が、Ｂに関してオルト位でカルボニル基に置き換えられており、前記アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル環が、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノＣ１〜６アルキル、モノ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノＣ１〜６アルキル、又はジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノＣ１〜６アルキルにより場合により置換されている、請求項４２〜５１のいずれか一項記載の化合物。
  53. Ｒｃが、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜６アルコキシにより場合により置換された２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルである、請求項４２〜５２のいずれか一項記載の化合物。
  54. −Ｂ−Ｒｃが、２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルである、請求項４２〜５３のいずれか一項記載の化合物。
  55. Ａが−ＣＯＮＨ−である、請求項４２〜５４のいずれか一項記載の化合物。
  56. Penicillium camenbertiからのリパーゼＧ、Rhizopus niveusからのリパーゼＮ、及びヒゲカビ（Phycomyces nitens）からのリパーゼＰＮからなる群より選択される生物触媒により、ラセミ体trans−４−メチレンシクロペンタン−１，２−ジカルボン酸ジ−Ｃ１〜４アルキルエステルを、（１Ｓ，２Ｓ）−４−メチレンシクロペンタン−１，２−ジカルボン酸ジ−Ｃ１〜４アルキルエステルに変換する工程を含む、（１Ｓ，２Ｓ）−４−メチレンシクロペンタン−１，２−ジカルボン酸ジ−Ｃ１〜４アルキルエステルを製造する方法。
  57. カンジダ・ルゴサ（Candida rugosa）からのリパーゼＯＦ、Rhizomucor mieheiからのリパーゼＲＭＭ、ブタ肝臓からのエステラーゼＰＬＥ、及びBacillus licheniformisからのタンパク質分解酵素：スブチリシンＡからなる群より選択される生物触媒により、（１Ｓ，２Ｓ）−４−メチレンシクロペンタン−１，２−ジカルボン酸ジ−Ｃ１〜４アルキルエステルを、（１Ｓ，２Ｓ）−４−メチレンシクロペンタン−１，２−ジカルボン酸モノ−Ｃ１〜４アルキルエステルに変換する工程を含む、（１Ｓ，２Ｓ）−４−メチレンシクロペンタン−１，２−ジカルボン酸モノ−Ｃ１〜４アルキルエステルを製造する方法。
  58. 請求項５６及び／又は５７記載の方法を含む、請求項４〜２１のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物を製造する方法。
  59. 請求項５７記載の方法により製造される、請求項１〜５５のいずれか一項記載の化合物。
  60. 鏡像的に純粋である、式（II）：

    で示される化合物。
  61. 式（III）

    で示される化合物。
  62. 式（IV）

    （式中、Ｄは、請求項１〜３のいずれか１項に定義したとおりである）で示される化合物。
  63. 式（Ｖ）

    （式中、Ｄは、請求項１〜３のいずれか１項に定義したとおりである）で示される化合物。
  64. 式（VI）

    （式中、Ｂ、Ｒｃ及びＤは、請求項１〜３のいずれか１項に定義したとおりである）で示される化合物。
  65. 式（VII）

    （式中、Ｂ、Ｒｃ及びＤは、請求項１〜３のいずれか１項に定義したとおりである）で示される化合物。
  66. 請求項１〜５５のいずれか記載の化合物と、薬学的に許容され得る賦形剤とを含む、医薬組成物。
  67. 治療活性物質として使用するための、請求項１〜５５のいずれか記載の化合物。
  68. 凝固因子Ｘａに関連する疾患の治療及び／又は予防用の治療活性物質として使用するための、請求項１〜５５のいずれか記載の化合物。
  69. 凝固因子Ｘａに関連する疾患の治療及び／又は予防的処置用の医薬を製造するための、請求項１〜５５のいずれか記載の化合物の使用。
  70. 疾患が、血栓症、動脈血栓、静脈血栓、深部静脈血栓、末梢動脈塞栓症、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓、心房細動による卒中、炎症、動脈硬化、血栓溶解治療若しくは再狭窄に関連する急性血管閉塞、及び／又は腫瘍である、請求項６９記載の使用。
  71. 特に、新規な化合物、中間体、医薬、使用、及び方法に関する、先に定義した本発明。
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