KR100884146B1 - 다이카복스아마이드 유도체 및 인자 Ｘａ 억제제로서의이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 다이카복스아마이드 유도체, 및 그의 생리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
A, B, Rc, D 및 E는 발명의 설명 및 청구의 범위에서 정의한 바와 같다.
상기 화합물은 응고 인자 Xa를 억제하며 약제로서 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 다이카복스아마이드 유도체, 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
A는 -CONH- 또는 -NHCO-이고;
B는 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴이고;
Rc는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴이며, 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 고리의 1 또는 2개의 탄소 원자는 카보닐기로 치환되거나 치환되지 않고;
D는 염소, 플루오르 및 브롬으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자로 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 염소, 플루오르 및 브롬으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
E는 E-1: 
, E-2: 
, 또는 E-3: 
이고;
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-6 알킬, 아미노, 일-치환된 아미노, 이-치환된 아미노, 하이드록시, C1-6 알콕시, 일-치환된 아미노-C1-6 알킬, 이-치환된 아미노-C1-6 알킬, 하이드록실 C1-6 알킬이거나, 또는
R1 및 R2는 함께 =O 또는 
를 형성하거나, 또는
R1 및 R2는 서로에 결합되어, R1 및 R2가 결합된 탄소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴을 형성하고;
R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 카복실, C1-6 알콕시카보닐, 카바모일, 일- 또는 이-치환된 아미노-카보닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴카보닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴카보닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴카보닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴, 하이드록실 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, 사이아노 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 아미노 C1-6 알킬, 일- 또는 이-치환된 아미노-C1-6 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 C1-6 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴 C1-6 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 C1-6 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴 C1-6 알콕시 C1-6 알킬이거나, 또는
R3 및 R4는 서로에 결합되어, R3 및 R4가 결합된 탄소 원자와 함께, C3-7 사이클로알킬을 형성하고;
R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 사이아노, C1-6 알콕시카보닐, C2-6 알케닐옥시카보닐, C2-6 알키닐옥시카보닐, 하이드록실 C1-6 알킬, C1-6 알콕시카보닐, 카복실, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노-카보닐, 아미노카보닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴카보닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴카보닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴카보닐이고;
R7, R8, R9 및 R10은 서로 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 하이드록시이고;
R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 또는 C2 -6 알케닐이다.
바람직하게, R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 카복실, C1-6 알콕시카보닐, 카바모일, 일- 또는 이-치환된 아미노-카보닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴카보닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴카보닐, 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴, 하이드록실 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 아미노 C1-6 알킬, 일- 또는 이-치환된 아미노-C1-6 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴 C1-6 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 C1-6 알킬이거나, 또는 R3 및 R4는 서로 결합되어 R3 및 R4가 결합된 탄소 원자와 함께 C3-7 사이클로알킬을 형성하고; R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.
보다 바람직하게, R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 카복실, C1-6 알콕시카보닐, 일- 또는 이-치환된 아미노-카보닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴카보닐, 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴, 하이드록실 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 아미노 C1-6 알킬, 일- 또는 이-치환된 아미노-C1-6 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴 C1-6 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 C1-6 알킬이거나, 또는 R3 및 R4는 서로 결합되어 R3 및 R4가 결합된 탄소 원자와 함께 C3-7 사이클로알킬을 형성한다.
또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 함유하는 약학 제제, 및 약학 제제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 활성 화합물이며, 응고 인자 Xa를 억제한다. 이들 화합물은 결과적으로 혈액 응고에 영향을 미친다. 그러므로, 이들은 혈전의 형성을 억제하고, 혈전성 질환, 예를 들면, 특히, 동맥 및 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 말초 동맥 폐쇄 질환(PAOD), 불안정형 협심증, 심근경색, 관상동맥 질환, 폐색전, 심방 세동으로 인한 뇌졸중(뇌 혈전증), 염증 및 아테롬성경화증의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다. 이들은 잠재적으로, 예를 들면, 경피적 관상동맥 혈관성형술(PTCA) 또는 관상 동맥 또는 말초 동맥의 우회술 이후에, 혈전용해 요법 및 재협착과 관련된 급성 혈관 폐쇄의 치료에, 및 장기 혈액투석 환자에서 혈관 접근 개존성의 유지에 이점을 갖는다. 본 발명의 Xa 인자 억제제는 상이한 작용 방식을 갖는 항응고제와 함께, 또는 혈소판 응집 억제제와 함께, 또는 혈전용해제와 함께 병용 요법의 일부를 구성할 수 있다. 또한, 이들 화합물은 종양 세포에 효과가 있으며 전이를 방지한다. 그러므로, 이들은 또한 항종양제로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물과 구조적으로 관련이 없는 인자 Xa의 다른 억제제는 이미 혈전 생성 억제 및 관련 질환의 치료를 위해 제시되었다(WO 03/045912 호). 그러나, 개선된 약리학적 성질, 예를 들면, 응고 인자 Xa에 대한 개선된 선택성을 나타내는 새로운 인자 Xa 억제제가 여전히 요구된다.
본 발명은 인자 Xa 억제제인 화학식 I의 신규한 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 예기치 않게 응고 인자 Xa를 억제하며, 또한 당해 분야에 이미 공지되어 있는 다른 화합물에 비해 개선된 약리학적 성질을 나타낸다.
달리 언급하지 않는 한, 하기의 정의들은 본원에서 본 발명을 설명하기 위해 사용된 다양한 용어들의 의미 및 범위를 예시하고 정의하기 위해 나타낸다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드를 의미하며, 플루오르, 염소 및 브롬이 바람직하다.
용어 "C1-6 알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 함께, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 또는 직쇄 1가 알킬 라디칼을 의미한다. 상기 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸과 같은 라디칼로 더 예시된다. C1-4 알킬이 보다 바람직하다.
용어 "C2-6 알키닐"은, 단독으로 또는 다른 기와 함께, 3중 결합, 및 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기, 예를 들면, 2-프로피닐을 의미한다.
용어 "할로 C1-6 알킬"은 염소, 플루오르 및 브롬으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 치환된 C1-6 알킬을 의미한다.
용어 "사이아노 C1-6 알킬"은 하나 이상의 사이아노기, 바람직하게는 1개의 사이아노기로 치환된 C1-6 알킬을 의미한다.
용어 "하이드록실 C1-6 알킬"은 하나 이상의 하이드록시기, 바람직하게는 1 또는 2개의 하이드록시기로 치환된 C1-6 알킬을 의미한다.
용어 "C3-7 사이클로알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 함께, 3 내지 7개의 고리 탄소로 된 포화 1가 사이클릭 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로헥실을 의미한다.
용어 "C1-6 알콕시"는, 단독으로 또는 다른 기와 함께, 기 R'-O-를 의미하며, 이때 R'는 C1-6 알킬이다.
용어 "C2-6 알케닐"은, 단독으로 또는 다른 기와 함께, 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는, 올레핀 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지된 탄화수소 잔기, 예를 들면, 에테닐, 2-프로페닐을 의미한다.
용어 "아릴"은, 단독으로 또는 다른 기와 함께, 페닐 또는 나프틸기, 바람직하게는 페닐기를 의미한다. 용어 "치환되거나 치환되지 않은 아릴"은, 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬 설포닐, C1-6 알킬 설피닐, C1-6 알킬티오, 아미노, 아미노 C1-6 알킬, 일- 또는 이-치환된 아미노-C1-6 알킬, 나이트로, 사이아노, 아실, 카바모일, 일- 또는 이-치환된 아미노, 아미노카보닐, 일- 또는 이-치환된 아미노-카보닐, 아미노카보닐 C1-6 알콕시, 일- 또는 이-치환된 아미노-카보닐 C1-6 알콕시, 하이드록실 C1-6 알킬, 카복실, C1-6 알콕시 카보닐, 아릴 C1-6 알콕시, 헤테로아릴 C1-6 알콕시, 헤테로사이클릴 C1-6 알콕시, C1-6 알콕시카보닐 C1-6 알콕시, 카바모일 C1-6 알콕시 및 카복실 C1-6 알콕시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬 설포닐, C1-6 알킬 설피닐, C1-6 알킬티오, 아미노, 모노-C1-6 알킬 치환된 아미노, 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노, 아미노 C1-6 알킬, 모노-C1-6 알킬 치환된 아미노-C1-6 알킬, 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노-C1-6 알킬, 나이트로 및 사이아노로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은, 전술한 아릴기를 의미한다.
용어 "헤테로사이클릴"은, 단독으로 또는 다른 기와 함께, 1 또는 2개의 고리 원자가 N, O 및 S(O)n(이때, n은 0 내지 2의 정수이다)으로부터 선택된 헤테로원자이고 나머지 고리 원자가 C인, 3 내지 8개의 고리 원자로 된 비-방향족 모노사이클릭 라디칼을 의미한다. 헤테로사이클릴기의 1 또는 2개의 고리 탄소 원자는 카보닐기로 치환될 수 있다. 용어 "치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴"은, 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬 설포닐, C1-6 알킬 설피닐, C1-6 알킬티오, 아미노, 아미노 C1-6 알킬, 일- 또는 이-치환된 아미노-C1-6 알킬, 나이트로, 사이아노, 아실, 카바모일, 일- 또는 이-치환된 아미노, 아미노카보닐, 일- 또는 이-치환된 아미노-카보닐, 아미노카보닐 C1-6 알콕시, 일- 또는 이-치환된 아미노-카보닐 C1-6 알콕시, 하이드록실 C1-6 알킬, 카복실, C1-6 알콕시 카보닐, 아릴 C1-6 알콕시, 헤테로아릴 C1-6 알콕시, 헤테로사이클릴 C1-6 알콕시, C1-6 알콕시카보닐 C1-6 알콕시, 카바모일 C1-6 알콕시 및 카복실 C1-6 알콕시로 이루어진 군에서 선택되고, 바람직하게는 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 아실, C1-6 알킬 설포닐, C1-6 알킬 설피닐, C1-6 알킬티오, 아미노, 모노-C1-6 알킬 치환된 아미노, 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노, 아미노 C1-6 알킬, 모노-C1-6 알킬 치환된 아미노-C1-6 알킬, 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노-C1-6 알킬, 나이트로, 카바모일, 일- 또는 이-치환된 아미노-카보닐, 하이드록실 C1-6 알킬, 카복실, C1-6 알콕시 카보닐 및 사이아노로 이루어진 군에서 선택되고, 보다 바람직하게는 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬 설포닐, C1-6 알킬 설피닐, C1-6 알킬티오, 아미노, 모노-C1-6 알킬 치환된 아미노, 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노, 아미노 C1-6 알킬, 모노-C1-6 알킬 치환된 아미노-C1-6 알킬, 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노-C1-6 알킬, 나이트로 및 사이아노로 이루어진 군에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체로 독립적으로 치환되거나, 치환되지 않은 전술한 헤테로사이클릴기를 의미한다.
용어 "헤테로아릴"은, 단독으로 또는 다른 기와 함께, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자가 C인 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 5 내지 12개 고리 원자로 된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 라디칼을 의미하며, 이때 헤테로아릴 라디칼의 결합 지점은 방향족 고리 상에 존재한다. 헤테로아릴기의 1 또는 2개의 고리 탄소 원자는 카보닐기로 치환될 수 있다. 용어 "치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴"은, 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬 설포닐, C1-6 알킬 설피닐, C1-6 알킬티오, 아미노, 아미노 C1-6 알킬, 일- 또는 이-치환된 아미노-C1-6 알킬, 나이트로, 사이아노, 아실, 카바모일, 일- 또는 이-치환된 아미노, 아미노카보닐, 일- 또는 이-치환된 아미노-카보닐, 아미노카보닐 C1-6 알콕시, 일- 또는 이-치환된 아미노-카보닐 C1-6 알콕시, 하이드록실 C1-6 알킬, 카복실, C1-6 알콕시 카보닐, 아릴 C1-6 알콕시, 헤테로아릴 C1-6 알콕시, 헤테로사이클릴 C1-6 알콕시, C1-6 알콕시카보닐 C1-6 알콕시, 카바모일 C1-6 알콕시 및 카복실 C1-6 알콕시로 이루어진 군에서 선택되고, 바람직하게는 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬 설포닐, C1-6 알킬 설피닐, C1-6 알킬티오, 아미노, 모노-C1-6 알킬 치환된 아미노, 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노, 아미노 C1-6 알킬, 모노-C1-6 알킬 치환된 아미노-C1-6 알킬, 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노-C1-6 알킬, 나이트로, 카바모일, 일- 또는 이-치환된 아미노-카보닐, 하이드록실 C1-6 알킬, 카복실, C1-6 알콕시 카보닐 및 사이아노로 이루어진 군에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은, 전술한 헤테로아릴기를 의미한다.
용어 "치환되거나 치환되지 않은 페닐"은, 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬 설포닐, C1-6 알킬 설피닐, C1-6 알킬티오, 아미노, 아미노 C1-6 알킬, 일- 또는 이-치환된 아미노-C1-6 알킬, 나이트로, 사이아노, 아실, 카바모일, 일- 또는 이-치환된 아미노, 아미노카보닐, 일- 또는 이-치환된 아미노-카보닐, 아미노카보닐 C1-6 알콕시, 일- 또는 이-치환된 아미노-카보닐 C1-6 알콕시, 하이드록실 C1-6 알킬, 카복실, C1-6 알콕시 카보닐, 아릴 C1-6 알콕시, 헤테로아릴 C1-6 알콕시, 헤테로사이클릴 C1-6 알콕시, C1-6 알콕시카보닐 C1-6 알콕시, 카바모일 C1-6 알콕시 및 카복실 C1-6 알콕시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬 설포닐, C1-6 알킬 설피닐, C1-6 알킬티오, 아미노, 모노-C1-6 알킬 치환된 아미노, 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노, 아미노 C1-6 알킬, 모노-C1-6 알킬 치환된 아미노-C1-6 알킬, 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노-C1-6 알킬, 나이트로 및 사이아노로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 5개의 치환체, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 페닐기를 의미한다.
용어 "일-치환된 아미노" 및 "이-치환된 아미노"는, 단독으로 또는 다른 기와 함께, 각각 -NHR 및 -NRR'를 의미하며, 이때 R 및 R'는 하이드록시, C1-6 알킬, 하이드록실 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 카바모일 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬 설포닐, C1-6 알킬 설피닐, C1-6 알킬티오, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노-설포닐, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노-설피닐, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노-티오, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노-C1-6 알킬, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노카보닐 C1-6 알킬, 아실, 할로 C1-6 알킬카보닐 및 C1-6 알콕시카보닐로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 하이드록시, C1-6 알킬, 하이드록실 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 카바모일 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬 설포닐, C1-6 알킬 설피닐, C1-6 알킬티오, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노-설포닐, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노-설피닐, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노-티오, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노-C1-6 알킬, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노카보닐 C1-6 알킬, 아실 및 C1-6 알콕시카보닐로 이루어진 군에서 선택되고, 바람직하게는 하이드록시, C1-6 알킬, 하이드록실 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬 설포닐, C1-6 알킬 설피닐, C1-6 알킬티오, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노-설포닐, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노-설피닐, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노-티오, 아실 및 C1-6 알콕시카보닐로 이루어진 군에서 선택된다.
용어 "아실"은, 단독으로 또는 다른 기와 함께, -C(=O)R을 의미하며, 이때 R은 H 또는 C1-6 알킬이다.
정의가 상기에 제공된 화학기에 바람직한 라디칼은 실시예에서 구체적으로 예시되는 것들이다.
화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용되는 산 부가염을 형성할 수 있다. 상기 약학적으로 허용되는 염의 예는, 염산, 황산, 아황산 또는 인산과 같은 생리적으로 상용성인 무기산; 또는 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 락트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 퓨마르산, 말레산, 타르타르산, 석신산 또는 살리실산과 같은 유기산에 의한 화학식 I 화합물의 염이다. 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 상기 염을 말한다. COOH 기가 존재하는 화학식 I의 화합물은 또한 염기와의 염을 형성할 수 있다. 상기 염의 예는 알칼리, 알칼리토 및 암모늄 염, 예를 들면, Na-, K-, Ca- 및 트라이메틸암모늄 염이다. 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 또한 상기 염을 말한다. 전술한 바와 같은 산 부가염이 바람직하다.
"이탈기"는 합성 유기 화학에서 통상적으로 그와 관련되는 의미를 가지며, 즉, 친핵체로 치환될 수 있는 원자 또는 기를 의미하며, 할로(예를 들면, 클로로, 브로모 및 요오도), 알칸설포닐옥시, 아렌설포닐옥시, 알킬카보닐옥시(예를 들면, 아세톡시), 아릴카보닐옥시, 메실옥시, 토실옥시, 트라이플루오로메탄설포닐옥시, 아릴옥시(예를 들면, 2,4-다이나이트로페녹시), 메톡시, N,O-다이메틸하이드록실아미노가 포함된다.
"거울상이성질체적으로 순수한"은 거울상이성질체 과량이 95%를 초과하는 것을 의미한다.
"선택적인" 또는 "선택적으로"는 이어서 기술되는 사건 또는 상황이 일어날 수도 있지만 반드시 일어나야 하는 것은 아니며, 상기 설명이 상기 사건 또는 상황이 일어나는 경우와 일어나지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, "알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴기"는 알킬이 존재할 수도 있지만 반드시 존재해야 하는 것은 아니며, 상기 설명이 아릴기가 알킬기로 치환된 상황과 아릴기가 알킬기로 치환되지 않은 상황을 포함하는 것을 의미한다.
"약학적으로 허용되는 부형제"는 일반적으로 안전하고 무독성이며, 생물학적으로나 다르게나 불쾌하지 않은, 약학 조성물을 제조하는데 유용한 부형제를 의미하며, 수의학 용도 뿐 아니라 인간 약제 용도로 허용되는 부형제를 포함한다. 명세서 및 청구의 범위에 사용된 바와 같은 "약학적으로 허용되는 부형제"는 하나 및 하나 이상의 상기 부형제를 모두 포함한다.
동일한 분자식을 갖지만 특성 또는 그 원자 결합 순서 또는 공간에서의 그 원자의 배열이 상이한 화합물을 "이성질체"라 칭한다. 공간에서의 그 원자 배열이 상이한 이성질체를 "입체이성질체"라 부른다. 서로의 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체"로 칭하고, 서로의 비-중첩 거울상인 입체이성질체는 "거울상이성질체"로 칭한다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 예를 들면, 탄소 원자가 4개의 상이한 기에 결합하는 경우, 거울상이성질체 쌍이 가능하다. 거울상이성질체는 그 비대칭 중심의 절대 구조에 의해 규정될 수 있으며, 칸(Cahn), 잉골드(Ingold) 및 프레로그(Prelog)의 R- 및 S-배열 규칙에 의해, 또는 분자가 편광면을 회전하는 방식에 의해 설명되고, 우선성 또는 좌선성(즉, 각각 (+) 또는 (-) 이성질체)로 지칭된다. 키랄 화합물은 개별적 거울상이성질체로서 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동일 비율의 거울상이성질체를 함유하는 혼합물을 "라세미 혼합물"이라 부른다.
E가 E-1 또는 E-2인 화학식 I의 화합물은 사이클로펜탄 또는 사이플로프로판 고리에 속하는 인접 탄소 원자 상에 2개 이상의 비대칭 중심을 갖는다. 따라서, 이들은 트랜스 및 시스 화합물의 부분입체이성질체 혼합물로서, 또는 순수한 트랜스 화합물로서, 또는 순수한 시스 화합물로서 존재할 수 있다. 또한, 트랜스 및 시스 화합물 각각은 거울상이성질체 혼합물로서 또는 광학적으로 순수한 화합물로서 존재할 수 있다. E가 E-3인 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 달리 언급하지 않는 한, 명세서 및 청구의 범위에서 특정 화합물의 설명 또는 명명은 개별적인 거울상이성질체, 및 라세미든 아니든 그의 혼합물 둘 다를 포함하는 것이다. 입체화학의 결정 방법 및 입체이성질체의 분리는 당해 분야에 공지되어 있다(문헌 ["Advanced Organic Chemistry", 4th edition, J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992]의 4장의 논의 참조).
본 발명의 가장 광의의 정의를 앞에서 기술하였지만, 화학식 I의 특정 화합물이 바람직하다.
(i) 본 발명의 바람직한 화합물은 E가 E-1인 화학식 I의 화합물이다.
E가 E-1인 경우, D는 바람직하게는 염소 및 브롬으로부터 선택된 하나의 할로겐 원자로 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 염소 및 브롬으로부터 선택된 하나의 할로겐 원자로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이다. 보다 바람직한 할로겐 원자는 염소이다. D에 대한 아릴기는 바람직하게는 페닐이다. D에 대한 헤테로아릴기는 바람직하게는 N 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 하나 이상의 방향족 고리를 갖는, 5 내지 12개의 고리 원자로 된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 라디칼, 예를 들면, 피롤릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 아이소티아졸릴, 인돌릴, 아이소인돌릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 보다 바람직하게는 피리딜, 티에닐, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 인돌릴, 특히 페닐 또는 피리딜이다.
E가 E-1인 경우, D는 또한 더 바람직하게 클로로페닐 또는 클로로피리딜, 특히 4-클로로페닐 또는 5-클로로-피리딘-2-일이다. 4-클로로페닐이 특히 바람직하다.
E가 E-1인 경우, B는 바람직하게는 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이다. B에 대한 헤테로아릴기는 바람직하게는 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는, 5 또는 6개의 고리 원자로 된 모노사이클릭 라디칼, 예를 들면, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 특히 피리딜이다. B는 보다 바람직하게는 페닐 또는 피리딜, 특히 염소, 플루오르 및 브롬으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 할로겐 원자로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다. B에 대한 보다 더 바람직한 기는 1 또는 2개의 플루오르, 특히 하나의 플루오르로 치환된 페닐이다. 2-플루오로페닐이 특히 바람직하다.
E가 E-1인 경우, Rc는 바람직하게는 고리의 하나의 탄소 원자가 카보닐기로 치환되거나 치환되지 않고, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬 설포닐, 아미노 C1-6 알킬, 모노-C1-6 알킬 치환된 아미노-C1-6 알킬 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노-C1-6 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 보다 바람직하게 Rc는 고리의 하나의 탄소 원자가 B에 대해 오쏘 위치에서 카보닐기로 치환되고, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬 설포닐, 아미노 C1-6 알킬, 모노-C1-6 알킬 치환된 아미노-C1-6 알킬 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노-C1-6 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이다. Rc에 대한 아릴기는 바람직하게는 페닐이다. Rc에 대한 헤테로아릴기는 바람직하게는 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는, 5 또는 6개의 고리 원자로 된 모노사이클릭 라디칼, 예를 들면, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 보다 바람직하게는 피리딜, 이미다졸릴, 피라지닐, 특히 피리딜이다. Rc에 대한 헤테로사이클릴기는 바람직하게는 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모폴리닐, 피라닐, 테트라하이드로피라닐, 4,5-다이하이드로-옥사졸릴, 설타밀 또는 4,5-다이하이드로-티아졸릴, 보다 바람직하게는 모폴리닐, 피페리딜 또는 설타밀이다. Rc에 대한 더 바람직한 기는 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 2-옥소-2H-피리딘-1-일, 특히 2-옥소-2H-피리딘-1-일이다.
특히 바람직한 -B-Rc는 2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐이다.
E가 E-1인 경우, 바람직하게 R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 하이드록실 C1-6 알킬이거나, 또는 R1 및 R2는 함께 =O 또는 
를 형성하거나, 또는 R1 및 R2는 서로에 결합되어 R1 및 R2가 결합된 탄소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴을 형성한다. 보다 바람직하게, R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 하이드록실 C1-6 알킬이거나, 또는 R1 및 R2는 함께 
(이때, R11 및 R12는 수소이다)를 형성하거나, 또는 R1 및 R2는 서로에 결합되어 R1 및 R2가 결합된 탄소 원자와 함께, 
를 형성한다. 특히, R1 및 R2는 함께 
를 형성하고, 이때 R11 및 R12는 수소이다.
E가 E-1인 경우, A는 바람직하게 -CONH-이다.
E가 E-1인 경우, -B-Rc가 2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐이고, D가 4-클로로페닐이고, A가 바람직하게 -CONH-인 화합물이 특히 바람직하다.
상기 군에서 특히 바람직한 화합물은 다음과 같다:
(1S,2S)-4-메틸렌-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드),
(1R,2S)-4-메틸렌-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드),
(1S,2S,4S)- 또는 (1S,2S,4R)-4-하이드록시메틸-4-메톡시-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드),
(5S,6S)-스피로[2,4]헵탄-5,6-다이카복실산 (4-클로로-페닐)-아마이드 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드,
(1S,2S,4S)-4-플루오로-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드),
(1S,2S,4R)-4-하이드록시-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드),
(1S,2S,4S)-4-하이드록시-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드).
상기 군에서 다른 특히 바람직한 화합물은 다음과 같다:
(1S,2S,4S)-4-플루오로-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드),
(1S,2S,4R)-4-플루오로-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드),
(1S,2S,4R)-4-플루오로-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피라진-1-일)-페닐]-아마이드),
((1S,2S,4R)-4-플루오로-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 2-([4-(3-옥소-모폴린-4-일)-페닐]-아마이드)),
(1S,2S,4R)-4-플루오로-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(3-옥소-모폴린-4-일)-페닐]-아마이드).
(ii) 본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은 E가 E-2인 화학식 I의 화합물이다.
E가 E-2인 경우, D는 바람직하게는 염소 및 브롬으로부터 선택된 하나의 할로겐 원자로 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 염소 및 브롬으로부터 선택된 하나의 할로겐 원자로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이다. 보다 바람직한 할로겐 원자는 염소이다. D에 대한 아릴기는 바람직하게는 페닐이다. D에 대한 헤테로아릴기는 바람직하게는 N 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 하나 이상의 방향족 고리를 갖는, 5 내지 12개의 고리 원자로 된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 라디칼, 예를 들면, 피롤릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 아이소티아졸릴, 인돌릴, 아이소인돌릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 보다 바람직하게는 피리딜, 티에닐, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 인돌릴, 특히 페닐 또는 피리딜이다.
E가 E-2인 경우, D는 또한 더 바람직하게 클로로페닐 또는 클로로피리딜, 특히 4-클로로페닐 또는 5-클로로-피리딘-2-일이다. 4-클로로페닐이 특히 바람직하다.
E가 E-2인 경우, B는 바람직하게는 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이다. B에 대한 헤테로아릴기는 바람직하게는 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는, 5 또는 6개의 고리 원자로 된 모노사이클릭 라디칼, 예를 들면, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 특히 피리딜이다. B는 보다 바람직하게는 페닐 또는 피리딜, 특히 염소, 플루오르 및 브롬으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 할로겐 원자로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다. B에 대한 보다 더 바람직한 기는 1 또는 2개의 플루오르, 특히 하나의 플루오르로 치환된 페닐이다. 2-플루오로페닐이 특히 바람직하다.
E가 E-2인 경우, Rc는 바람직하게는 고리의 하나의 탄소 원자가 카보닐기로 치환되거나 치환되지 않고, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬 설포닐, 아미노 C1-6 알킬, 모노-C1-6 알킬 치환된 아미노-C1-6 알킬, 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노-C1-6 알킬, 아미노카보닐 C1-6 알콕시, 일- 또는 이-치환된 아미노-카보닐 C1-6 알콕시, 하이드록실 C1-6 알킬, 카복실, C1-6 알콕시 카보닐, 아릴 C1-6 알콕시, 헤테로아릴 C1-6 알콕시, 헤테로사이클릴 C1-6 알콕시, C1-6 알콕시카보닐 C1-6 알콕시, 카바모일 C1-6 알콕시 또는 카복실 C1-6 알콕시로 치환되거나 치환되지 않고, 바람직하게는 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬 설포닐, 아미노 C1-6 알킬, 모노-C1-6 알킬 치환된 아미노-C1-6 알킬, 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노-C1-6 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 고리이다. 보다 바람직하게 Rc는 고리의 하나의 탄소 원자가 B에 대해 오쏘 위치에서 카보닐기로 치환되고, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬 설포닐, 아미노 C1-6 알킬, 모노-C1-6 알킬 치환된 아미노-C1-6 알킬 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노-C1-6 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이다. Rc에 대한 아릴기는 바람직하게는 페닐이다. Rc에 대한 헤테로아릴기는 바람직하게는 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는, 5 또는 6개의 고리 원자로 된 모노사이클릭 라디칼, 예를 들면, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 보다 바람직하게는 피리딜, 이미다졸릴, 피라지닐, 특히 피리딜이다. Rc에 대한 헤테로사이클릴기는 바람직하게는 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모폴리닐, 피라닐, 테트라하이드로피라닐, 4,5-다이하이드로-옥사졸릴, 설타밀 또는 4,5-다이하이드로-티아졸릴, 보다 바람직하게는 모폴리닐, 피페리딜 또는 설타밀이다. Rc에 대한 더 바람직한 기는 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 2-옥소-2H-피리딘-1-일, 특히 2-옥소-2H-피리딘-1-일이다.
특히 바람직한 -B-Rc는 2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐이다.
E가 E-2인 경우, A는 바람직하게는 -CONH-이다.
E가 E-2인 경우, 바람직하게 R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, C1-6 알콕시카보닐 또는 하이드록실 C1-6 알킬이다.
E가 E-2인 경우, R4가 일- 또는 이-치환된 아미노카보닐인 화합물이 또한 바람직하다. R4가 이-치환된 아미노카보닐인 화합물이 보다 바람직하다. R4에 바람직한 이-치환된 아미노-카보닐은 -C(O)-NRR'이고, 이때 R은 C1-6 알킬, 특히 메틸이고, R'는 하이드록실 C1-6 알킬, 특히 2-하이드록시에틸이다. R4가 일- 또는 이-치환된 아미노-카보닐인 경우, R3는 바람직하게는 수소이다.
E가 E-2인 경우, R4가 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴카보닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴카보닐인 화합물이 또한 바람직하다. R4가 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴카보닐인 화합물이 보다 바람직하다. "치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴카보닐"의 헤테로사이클릴기는 바람직하게는 고리 구성원으로 질소 원자를 함유하며, 카보닐 탄소 원자는 헤테로사이클릴기의 질소 원자에 결합된다. 바람직한 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴카보닐은, 예를 들면, 모폴리닐, 피롤리디닐, 3-하이드록시피롤리디닐, 피페리디닐, 3-하이드록시피페리디닐, 4-메틸피페라지닐, 아제티디닐이다. R4가 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴카보닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴카보닐인 경우, R3는 바람직하게는 수소이다.
E가 E-2인 경우, -B-Rc가 2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐이고, D가 4-클로로페닐 또는 5-클로로-피리딘-2-일이고, A가 -CONH-인 화합물이 바람직하다.
E가 E-2인 경우, A가 -CONH-이고, -B-Rc가 2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐이고, D가 4-클로로페닐 또는 5-클로로-피리딘-2-일이고, R3이 수소이고, R4가 일- 또는 이-치환된 아미노-카보닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴카보닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴카보닐인 화합물이 특히 바람직하다. R4는 보다 바람직하게는 이-치환된 아미노-카보닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴카보닐이다. R4에 바람직한 이-치환된 아미노-카보닐은 -C(O)-NRR'이고, 이때 R은 C1-6 알킬, 특히 메틸이고, R'는 하이드록실 C1-6 알킬, 특히 2-하이드록시에틸이다. R4에 바람직한 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴카보닐은 고리 구성원으로 질소 원자를 함유하고, 카보닐 탄소 원자가 헤테로사이클릴기의 질소 원자에 결합되는 것, 예를 들면, 모폴리닐, 피롤리디닐, 3-하이드록시피롤리디닐, 피페리디닐, 3-하이드록시피페리디닐, 4-메틸피페라지닐, 아제티디닐이다.
E가 E-2인 경우, 하기 거울상이성질체 형태의 화합물이 바람직하다:
상기 식에서,
A, B, Rc, D 및 R3 내지 R5는 상기 정의한 바와 같다.
A는 바람직하게는 -CONH-이고, -B-Rc는 바람직하게는 2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐이고, D는 바람직하게는 4-클로로페닐 또는 5-클로로-피리딘-2-일이고, R3는 바람직하게는 수소이고, R4는 바람직하게는 일- 또는 이-치환된 아미노-카보닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴카보닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴카보닐이다.
상기 군에서 특히 바람직한 화합물은 다음과 같다:
(1RS,2SR)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드),
(1RS,2SR)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드),
(1RS,2SR)-1-메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 2-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 1-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드),
(1SR,2SR,3RS)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터,
(1RS,2SR)-1-메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드),
(1SR,2RS,3SR)-3-하이드록시메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드),
(1SR,2RS,3RS)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산,
(1SR,2RS,3SR)-3-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드),
(1SR,2RS,3SR)-3-(1-에틸-1-하이드록시-프로필)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드),
(1RS,2SR,3RS)-3-(피페리딘-1-카보닐)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드),
(1RS,2SR,3SR)-사이클로프로판-1,2,3-트라이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-다이메틸아마이드 3-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드),
(1RS,2SR,3SR)-사이클로프로판-1,2,3-트라이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 3-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드) 2-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아마이드],
(1SR,2RS,3SR)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터,
(1SR,2RS,3SR)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산,
(1S,2R,3S)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터,
(1S,2R,3S)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산,
(1RS,2SR,3SR)-3-(모폴린-4-카보닐)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드),
(1R,2S,3S)-3-(모폴린-4-카보닐)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드),
(1RS,2SR,3SR)-3-(3-하이드록시-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드),
(1SR,2SR,3RS)-사이클로프로판-1,2,3-트라이카복실산 1-아마이드 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 3-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드),
(1RS,2SR,3SR)-사이클로프로판-1,2,3-트라이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 3-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드) 2-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아마이드],
(1SR,2RS,3SR)-사이클로프로판-1,2,3-트라이카복실산 1-(카바모일메틸-메틸-아마이드) 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 3-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드),
(1RS,2SR,3SR)-3-(아제판-1-카보닐)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드),
(1RS,2SR,3SR)-3-(3-옥소-피페라진-1-카보닐)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드),
(1RS,2SR,3SR)-3-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드),
(1SR,2SR,3RS)-사이클로프로판-1,2,3-트라이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 3-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드) 2-[(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드],
(1RS,2SR,3SR)-사이클로프로판-1,2,3-트라이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-다이에틸아마이드 3-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드),
(1RS,2SR,3SR)-3-(피롤리딘-1-카보닐)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드),
(1RS,2SR,3SR)-3-(아제티딘-1-카보닐)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드),
(1SR,2SR,3RS)-사이클로프로판-1,2,3-트라이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-에틸아마이드 3-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드),
(1SR,2SR,3RS)-사이클로프로판-1,2,3-트라이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2,2-다이플루오로-에틸)-아마이드] 3-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드),
(1RS,2SR,3SR)-3-(3-하이드록시-아제티딘-1-카보닐)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드),
(1RS,2SR,3SR)-3-(3-하이드록시-피페리딘-1-카보닐)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드),
(1RS,2SR,3SR)-사이클로프로판-1,2,3-트라이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-[(2,3-다이하이드록시-프로필)-메틸-아마이드] 3-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드),
(1RS,2SR,3SR)-3-(4-하이드록시-피페리딘-1-카보닐)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드),
(1RS,2SR,3SR)-3-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드),
(1RS,2SR,3SR)-사이클로프로판-1,2,3-트라이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-[(2-다이메틸아미노-에틸)-메틸-아마이드] 3-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드),
(1RS,2SR,3RS)-3-(4-아세틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드),
(1RS,2SR,3SR)-3-(4-다이메틸아미노-피페리딘-1-카보닐)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드),
(1RS,2SR,3SR)-3-(4-카바모일-피페리딘-1-카보닐)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드),
(1RS,2SR,3SR)-사이클로프로판-1,2,3-트라이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-(다이메틸카바모일메틸-메틸-아마이드) 3-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드),
(1R,2S,3S)-사이클로프로판-1,2,3-트라이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-다이메틸아마이드 3-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드),
(1R,2S,3S)-사이클로프로판-1,2,3-트라이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 3-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드) 2-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아마이드].
상기 군에서 특히 바람직한 화합물은 다음과 같다:
(1S,2R,3S)-3-하이드록시메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드),
(1S,2R,3S)-3-피롤리딘-1-일메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드),
(1S,2R,3S)-3-사이아노메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드),
(1S,2R,3S)-3-메톡시메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드),
(1SR,2RS)-1-사이아노-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드),
(1SR,2RS)-1-하이드록시메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드),
(1SR,2RS)-1-사이아노-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 2-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 1-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드),
(1SR,2RS)-1-하이드록시메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 1-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드),
(1R,2S)-1-메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 2-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 1-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드),
(1S,2R,3R)-3-하이드록시메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드).
(iii) 본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은 E가 E-3인 화학식 I의 화합물이다.
E가 E-3인 경우, D는 바람직하게는 염소 및 브롬으로부터 선택된 하나의 할로겐 원자로 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 염소 및 브롬으로부터 선택된 하나의 할로겐 원자로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이다. 보다 바람직한 할로겐 원자는 염소이다. D에 대한 아릴기는 바람직하게는 페닐이다. D에 대한 헤테로아릴기는 바람직하게는 N 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 하나 이상의 방향족 고리를 갖는, 5 내지 12개의 고리 원자로 된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 라디칼, 예를 들면, 피롤릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 아이소티아졸릴, 인돌릴, 아이소인돌릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 보다 바람직하게는 피리딜, 티에닐, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 인돌릴, 특히 페닐 또는 피리딜이다.
E가 E-3인 경우, D는 또한 더 바람직하게 클로로페닐 또는 클로로피리딜, 특히 4-클로로페닐 또는 5-클로로-피리딘-2-일이다. 4-클로로페닐이 특히 바람직하다.
E가 E-3인 경우, B는 바람직하게는 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이다. B에 대한 헤테로아릴기는 바람직하게는 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는, 5 또는 6개의 고리 원자로 된 모노사이클릭 라디칼, 예를 들면, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 특히 피리딜이다. B는 보다 바람직하게는 페닐 또는 피리딜, 특히 염소, 플루오르 및 브롬으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 할로겐 원자로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다. B에 대한 보다 더 바람직한 기는 1 또는 2개의 플루오르, 특히 하나의 플루오르로 치환된 페닐이다. 2-플루오로페닐이 특히 바람직하다.
E가 E-3인 경우, Rc는 바람직하게는 고리의 하나의 탄소 원자가 카보닐기로 치환되거나 치환되지 않고, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬 설포닐, 아미노 C1-6 알킬, 모노-C1-6 알킬 치환된 아미노-C1-6 알킬 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노-C1-6 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 보다 바람직하게 Rc는 고리의 하나의 탄소 원자가 B에 대해 오쏘 위치에서 카보닐기로 치환되고, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬 설포닐, 아미노 C1-6 알킬, 모노-C1-6 알킬 치환된 아미노-C1-6 알킬 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노-C1-6 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이다. Rc에 대한 아릴기는 바람직하게는 페닐이다. Rc에 대한 헤테로아릴기는 바람직하게는 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는, 5 또는 6개의 고리 원자로 된 모노사이클릭 라디칼, 예를 들면, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 보다 바람직하게는 피리딜, 이미다졸릴, 피라지닐, 특히 피리딜이다. Rc에 대한 헤테로사이클릴기는 바람직하게는 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모폴리닐, 피라닐, 테트라하이드로피라닐, 4,5-다이하이드로-옥사졸릴, 설타밀 또는 4,5-다이하이드로-티아졸릴, 보다 바람직하게는 모폴리닐, 피페리딜 또는 설타밀이다. Rc에 더 바람직한 기는 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 2-옥소-2H-피리딘-1-일, 특히 2-옥소-2H-피리딘-1-일이다.
특히 바람직한 -B-Rc는 2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐이다.
E가 E-3인 경우, A는 바람직하게 -CONH-이다.
E가 E-3인 경우, -B-Rc가 2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐이고, D가 4-클로로페닐이고, A가 바람직하게 -CONH-인 화합물이 특히 바람직하다.
상기 군에서 특히 바람직한 화합물은 다음과 같다:
N1-(4-클로로-페닐)-N4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-석신아마이드,
N4-(4-클로로-페닐)-N1-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-2,2-다이메틸-석신아마이드,
(4-클로로-페닐)-3,3-다이메틸-4-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-4-옥소-뷰티르아마이드,
(R)-N4-(4-클로로-페닐)-N1-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-2-하이드록시-석신아마이드,
(4-클로로-페닐)-[2-플루오로-4-(3-옥소-모폴린-4-일)-페닐]-2,2-다이메틸-석신아마이드,
(S)-(4-클로로-페닐)-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-2-하이드록시-2-메틸-석신아마이드,
(R)-N1-(4-클로로-페닐)-N4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-2-하이드록시-석신아마이드,
(S)-N1-(4-클로로-페닐)-N4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-2-하이드록시-석신아마이드,
(R)-(4-클로로-페닐)-[2-플루오로-4-(2-옥소-피리딘-1-일)-페닐]-2-하이드록시-2-석신아마이드,
(S)-N4-(4-클로로-페닐)-N1-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-2-하이드록시-석신아마이드.
본 발명의 화합물은, 예를 들면, 하기에 기술하는 일반적인 합성 절차에 의해 제조할 수 있다.
일반 합성 절차
약어:
BOP: 벤조트라이아졸-N-옥시-트리스(다이메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트, BOP-C1: 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스폰산 클로라이드, CDI: 카보닐다이이미다졸, DCC: N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드, DIC: N,N'-다이아이소프로필카보다이이미드, DMA: N,N-다이메틸아세트아마이드, DMF: N,N-다이메틸폼아마이드, EDC: N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드, EEDQ: N-에톡시카보닐-2-에톡시-1,2-다이하이드로퀴놀린, HATU: O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, HBTU: O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, HOBt: N-하이드록시벤조트라이아졸, MCPBA: m-클로로퍼벤조산, NMP: N-메틸피롤리돈, PyBOP: 벤조트라이아졸-1-일-옥시트라이피롤리딘포스포늄 헥사플루오로포스페이트, PyBrOP: 브롬-트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, TBTU: O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트, THF: 테트라하이드로퓨란.
1. 사이클로펜탄 다이카복스아마이드 유도체(라세미)의 합성
(a) 핵심 중간체 트랜스- 및 시스-케톤 및 에폭사이드의 합성
메틸렌-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 다이에틸 에스터(문헌 [B.M. Trost et al., J. Am. Chem. Soc., 105, 2315, 1983]에 기술된 방법에 의해 이용가능)의 일-비누화는 상기 에스터를 MeOH, EtOH, THF, 1,4-다이옥산, 물 또는 그의 혼합물과 같은 적당한 용매, 및 LiOH, NaOH, KOH, Na2CO3, K2CO3 또는 Cs2CO3, 바람직하게는 MeOH 및 K2CO3와 같은 염기에 용해시킴으로써 수행할 수 있다.
상기 일-산(mono acid)은 다이클로로메탄, DMF, 아세토나이트릴, THF, NMP, DMA 등과 같은 적당한 용매에 용해시키고, -20 내지 120 ℃에서 NEt3, 휘닉스(hunigs) 염기, N-메틸모폴린 등과 같은 염기의 존재하에 아마이드 커플링 시약, 예를 들면, EDC, DIC, DCC, CDI, TBTU, HBTU, EEDQ, HOBt, HATU, PyBOP, PyBrOP, BOP, BOP-Cl 등으로 활성화시킨다. 1 내지 2 당량의 아민 D-NH2를 가함으로써, -20 내지 120 ℃에서 0.5 내지 120 시간동안 반응시킨 후 상응하는 모노아마이드를 수득한다. 또는, 산을 옥살릴 클로라이드, 티오닐클로라이드, 아이소뷰틸카바모일 클로라이드 또는 관련 시약, 및 NEt3, 휘닉스 염기, N-메틸모폴린 등과 같은 염기를 사용하여 상응하는 산 클로라이드 또는 무수물로 전환시키고, D-NH2(상업적으로 시판하는 모든 D-NH2)와 반응시켜 또한 상응하는 모노아마이드를 수득한다. 바람직한 조건은 THF, EDC, HOBt 및 NEt3를 포함한다.
에스터기의 비누화는 전술한 바와 같이 수행할 수 있다. Rc-B-NH2를 사용하여 전술한 바와 같이 제 2의 아마이드기를 도입할 수 있으며, 바람직한 방법은 -20 내지 60 ℃에서 활성화제로서 아이소뷰틸카바모일 클로라이드 및 염기로서 N-메틸모폴린을 포함한다. 트랜스- 및 시스-이성질체는 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 분리할 수 있다.
아닐린 유도체 Rc-B-NH2의 제조는 비기(C.F. Bigge) 등(특허출원 WO 2003045912 호)에 의해 기술된 방법에 따라 수행할 수 있다.
과요오드산염 분리에 의해 올레핀을 케톤기로 전환시키는 반응은 0 내지 70 ℃, 바람직하게는 20 ℃에서 알콜, 예를 들면, MeOH 및 물과 같은 용매중에서 OsO4 및 NaIO4를 사용하는 표준 조건하에서 1 내지 20 시간동안 수행할 수 있다.
올레핀의 에폭시화는 0 내지 50 ℃, 바람직하게는 20 ℃에서, 예를 들면, CH2Cl2와 같은 용매중에서 과산, 예를 들면, MeCOOOH 또는 MCPBA와 같은 산화제를 사용하여 수행하여 에피머의 혼합물을 수득할 수 있으며, 이것은 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 분리할 수 있다.
(b) 트랜스- 및 시스-케톤의 변형
반응식에서 G는 상기 정의한 바와 같은 일- 또는 이-치환된 아미노이다. 케톤을 HG(상업적으로 시판하는 모든 염기)로 환원성 아민화시키는 반응은 -10 내지 60 ℃의 온도, 바람직하게는 20 ℃에서, 1 내지 40 시간동안, 알콜, 예를 들면, MeOH 또는 에테르, 예를 들면, THF와 같은 용매 및 산, 예를 들면, HCl, H2SO4, H3PO4 또는 카복실산 중에서 환원제, 예를 들면, NaBH4, LiBH4, Li(CN)BH3 또는 바람직하게는 Na(CN)BH3를 사용하여 수행할 수 있다. 수득된 생성물은 새로 생성된 입체 중심에서의 에피머 혼합물로 이루어진다.
아실화 및 설포닐화는 -10 내지 60 ℃, 바람직하게는 20 ℃에서 1 내지 40 시간동안, 예를 들면, THF, CH2Cl2 또는 바람직하게는 CH3CN과 같은 용매중에서 염기, 예를 들면, NEt3 또는 바람직하게는 N,N-다이아이소프로필에틸아민의 존재하에, 아민을 클로로포메이트, 나이트로페닐포메이트 또는 설포클로라이드와 반응시켜 수행할 수 있다. 수득된 생성물은 G 입체 중심에서의 에피머 혼합물로 이루어진다.
케톤을 알콜로 환원시키는 반응은 -10 내지 60 ℃의 온도, 바람직하게는 20 ℃에서 1 내지 40 시간동안, 예를 들면, MeOH 또는 바람직하게는 THF와 같은 용매중에서 환원제, 예를 들면, Li(CN)BH3, Na(CN)BH3, LiBH4 또는 바람직하게는 NaBH4에 의해 수행할 수 있다. 수득된 생성물은 새로 생성된 입체 중심에서의 에피머 혼합물로 이루어진다.
(c) 트랜스-에폭사이드의 변형
반응식에서 G는 상기 정의한 바와 같은 일- 또는 이-치환된 아미노이다. R'3은 수소 또는 C1-6 알킬이다.
HG에 의한 에폭사이드의 개환은 20 내지 120 ℃의 온도에서 1 내지 40 시간동안 용매로서 MeOH, EtOH, PrOH 등과 같은 알콜, 바람직하게는 EtOH 중에서 수행할 수 있다. 아민의 설포닐화는 전술한 바와 같이 수행할 수 있다. 수득된 생성물은 알콜 입체 중심에서의 에피머의 혼합물로 이루어진다.
R'3OH(특히, R'3는 H이다)를 갖는 에폭사이드의 개환은 0 내지 100 ℃, 바람직하게는 20 ℃에서 1 내지 40 시간동안 THF/물과 같은 용매 혼합물중에서 HCl, H2SO4, H3PO4 또는 카복실산, 예를 들면, CH3COOH과 같은 무기산, 바람직하게는 H2SO4의 존재하에 수행할 수 있다. R'3이 C1-6 알킬인 경우, 상기 반응은 0 내지 100 ℃, 바람직하게는 20 ℃에서 1 내지 40 시간동안 용매로서 알콜 R'3OH를 사용하여 루이스산, 예를 들면, BF3·OEt2의 존재하에 수행할 수 있다. 수득된 생성물은 알콜 입체 중심에서의 에피머 혼합물로 이루어진다.
에폭사이드의 고리 팽창을 전술한 바와 같이 BF3·OEt2의 존재하에 R'3OH로서 2-클로로에탄올을 사용하여 수행한 후, 50 내지 150 ℃에서 마이크로파 장치내에서 CH3CN 및 물의 용매 혼합물중에서 활성화제로서 KI, 및 LiOH, NaOH, KOH와 같은 강염기, 바람직하게는 NaOH를 사용하여 중간체 클로로알콜을 환화시킬 수 있다. 수득된 생성물은 에테르 입체 중심에서의 에피머 혼합물로 이루어진다.
에폭사이드의 환원성 개환은 문헌 [A. Heydari et al., Synthesis, 10, 1563, 2004]에 따라, 0 내지 50 ℃, 바람직하게는 20 ℃에서 1 내지 40 시간동안 Et2O 중에서 LiClO4와 같은 프로모터의 존재하에 BH3 또는 바람직하게는 BH3·NEt3와 같은 환원제를 사용하여 수행할 수 있다. 수득된 생성물은 알콜 입체 중심에서의 에피머 혼합물로 이루어진다.
(d) 아마이드기의 변형
반응식에서 G는 상기 정의한 바와 같은 일- 또는 이-치환된 아미노이다. 메틸렌-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 에틸 에스터를 t-뷰틸옥시카보닐 보호된 아민으로 커티어스 재배열(단계 i)시키는 반응은 20 내지 150 ℃, 바람직하게는 80 ℃에서 1 내지 40 시간동안 벤젠 또는 바람직하게는 톨루엔과 같은 용매중에서 다이페닐포스포릴 아지드 및 아민, 예를 들면, NEt3를 사용하여 수행한다. 중간체 아이소사이아네이트는 20 내지 150 ℃, 바람직하게는 80 내지 90 ℃에서 MeOH, EtOH 또는 바람직하게는 t-BuOH와 같은 알콜에 의해 포착될 수 있다.
비누화(단계 ii) 및 아마이드 생성(단계 iii)은 합성 절차 1(a)에서 기술한 바와 같이 수행할 수 있다.
탈보호(단계 iv)는 0 내지 60 ℃, 바람직하게는 20 ℃에서 1 내지 40 시간동안 CH2Cl2와 같은 용매중에서 HCl, H2SO4 또는 H3PO4 또는 탄산, 바람직하게는 CF3COOH와 같은 무기산을 사용하여 수행할 수 있다.
Rc-B-COOH(비기 등의 특허출원 WO 2003045912 호에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다)를 사용한 아마이드 생성(단계 v) 및 단계 vi 내지 ix는 합성 절차 1(a) 및 1(b)에서 기술한 바와 같이 수행할 수 있다. 수득된 생성물은 새로 생성된 입체 중심에서의 에피머 혼합물로 이루어진다.
절차 1(a) 내지 (d)의 반응식에서 Et는 또 다른 C1-6 알킬기, 바람직하게는 C1-4 알킬기로 치환될 수 있다. 절차 1(a) 내지 (d)의 반응식에서 B, Rc 및 D는 상기 정의한 바와 같다. D는 바람직하게는 4-클로로 페닐이다. -B-Rc는 바람직하게는 2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐이다.
2. 사이클로펜탄 다이카복스아마이드 유도체(호모키랄)의 합성
(a) 핵심 중간체 트랜스-케톤 및 에폭사이드의 합성
일-비누화에 의한 라세미 트랜스-메틸렌-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 다이에틸 에스터의 분리는 피코마이세스 나이텐스(Phycomyces nitens)로부터 얻은 리파제 PN을 사용하여 수행하여 보유 거울상이성질체로서 거울상이성질체적으로 순수한 S,S-다이에틸 에스터를 수득할 수 있다.
캔디다 루고사(Candida rugosa)로부터의 리파제 OF를 사용한 하기의 선택적 일-비누화는 거울상이성질체적으로 순수한 S,S-모노에틸 에스터를 제공하였다. 사용된 하이드롤라제는 118개의 상업적으로 시판하는 효소로부터의 라이브러리에서 발견되는 일련의 선택적 효소(예를 들면, 페니실리움 카멘버티(Penicilium camenberti)로부터의 리파제 G, 라이조푸스 니베우스(Rhizopus niveus)로부터의 리파제 N 또는 피코마이세스 나이텐스로부터의 리파제 PN) 및 활성 효소(예를 들면, 캔디다 루고사로부터의 리파제 OF, 라이조뮤코 미헤이(Rhizomucor miehei)로부터의 리파제 RMM, 돼지 간으로부터의 에스터라제 PLE, 또는 바실러스 리케니포미스(Bacillus licheniformis)로부터의 프로테아제 서브틸리신 A)로부터 선택하였다. 흥미롭게, 문헌 [A. Rosenquist et al., Acta Chem. Sacn., 46, 1127, 1992]에서 공개된 라세미 트랜스-4-옥소-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 다이에틸 에스터의 분리에 사용된, 돼지 간으로부터의 에스터라제는 라세미 트랜스-메틸렌-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 다이에틸 에스터의 분리에 거울상선택적이 아닌 것으로 드러났다.
두 효소적 가수분해 단계를 모두 수성 완충 시스템 중 기질의 유화액으로서 수행하였다. 반응시에, 선택된 pH-가는 염기 첨가를 조절하여 유지하였다. 선택성 및/또는 활성은 염 또는 유기 용매의 첨가에 의해, 또는 제조예에 나타낸 바와 같이 반응 온도를 저하시킴으로써 영향받을 수 있다. 생성물의 후처리는 적절한 pH-가에서 상이한 유기 용매를 사용하는 통상적인 추출 절차에 의해 달성되었다.
일-산을 케톤 및 에폭사이드 에피머로 전환시키는 반응은 합성 절차 1(a)에 기술된 바와 같이 수행할 수 있다.
(b) 에폭사이드 및 올레핀의 변형
에폭사이드의 개환은 합성 절차 1(c)에 기술된 바와 같이 수행할 수 있다. 두 에피머 모두 단일 이성체로 이용가능하다.
올레핀의 사이클로프로판화는 톨루엔 또는 CH2Cl2 또는 그의 혼합물과 같은 용매중에서 다이에틸아연, CH2I2 및 트라이플루오로아세트산을 포함하는, 문헌 [H.E. Simmons and R.D. Smith, J. Am. Chem. Soc., 80, 5323, 1958]에 기술된 방법에 따라 수행할 수 있다.
(c) 중간체 케토- 및 하이드록실-에스터의 변형
상이한 방법으로, 케토- 및 하이드록실-기의 변형은, 예를 들면, 하이드록시에스터의 중간체 에피머(반응식에 나타낸 오직 하나의 에피머)는 편리하게 분리될 수 있으므로, -B-Rc를 도입하기 전에 수행할 수 있다.
올레핀의 과요오드산염 분리(단계 i)에 이은 케톤의 환원(단계 ii)은 합성 절차 1(a) 및 1(b)에 기술된 바와 같이 수행할 수 있다. 하이드록시에스터 에피머는 실리카상에서 크로마토그래피에 의해 분리할 수 있다.
구조의 역전에 의한 알콜의 플루오르화(단계 iii)는 -80 내지 20 ℃에서 CH2Cl2 중에서 다이에틸아미노 황 트라이플루오라이드 또는 바람직하게는 비스-(2-메톡시에틸)-아미노황 트라이플루오라이드를 사용하여 수행할 수 있다.
에스터의 비누화(단계 iv)는 합성 절차 1(a)에 기술한 바와 같이 수행할 수 있다.
산과 Rc-B-NH2와의 반응에 의한 아마이드 생성(단계 v)은 바람직하게는 활성화제로서 아이소뷰틸카바모일 클로라이드를 사용하여 합성 절차 1(a)에 기술된 바와 같이 수행할 수 있다.
케톤의 플루오르화(단계 vi), 비누화(단계 vii) 및 이어지는 Rc-B-NH2에 의한 아마이드 생성(단계 viii)은 단계 (iii) 내지 (v)에 대해 기술한 바와 같이 수행할 수 있다.
또는, 하이드록시에스터는 문헌 [M. Weinreb et al., Tetrahedron Lett., 48, 4171, 1977]의 방법에 따라 AlMe3와 함께 Rc-B-NH2를 사용하여 아마이드로 전환시킬 수 있다(단계 ix). 반응식에 나타낸 아마이드의 상대 및 절대 구조는 인자 Xa와 착화된 아마이드의 X-선 분석에 의해 측정하였다.
알콜기는 0 내지 40 ℃, 바람직하게는 20 ℃에서 THF 또는 MeCN, 바람직하게는 둘의 혼합물과 같은 용매 및 AgO와 같은 첨가제 중에서 MeCl, MeBr 또는 바람직하게는 MeI를 사용하여 메틸에테르로 전환시킬 수 있다(단계 x). 아마이드 생성(xi)은 AlMe3를 사용하여 단계 (ix)에 따라 수행할 수 있다. 에테르의 두 에피머 모두 순수한 이성질체로서 이용가능하다.
(d) D의 변형
산과 Rc-B-NH2와의 반응에 의한 아마이드 생성은 합성 절차 1(a)에 기술된 바와 같이 수행할 수 있으며, 바람직한 방법은 -20 내지 60 ℃, 바람직하게는 45 ℃에서 활성화제로서 아이소뷰틸카바모일 클로라이드 및 염기로서 N-메틸모폴린을 포함한다.
두 번째 아마이드기는 합성 절차 2(c)에 기술된 바와 같이 AlMe3의 존재하에 에스터와 D-NH2와의 반응에 의해 도입될 수 있다.
(e) -B-Rc의 변형
제 2의 아마이드기는 합성 절차 2(c)에 기술된 바와 같이 AlMe3의 존재하에 에스터와 Rc-B-NH2와의 반응에 의해 도입될 수 있다. 아닐라이드 Rc-B-NH2의 제조는 비기 등의 특허출원 WO 2003045912 호; 갈레모(R.A. Galemmo) 등의 특허출원 WO 9857937 호; 콴(M.L. Quan) 등의 특허출원 WO 2003047517 호; 문헌 [I. Zeid et al., Journal de la Societe Algerienne de Chimie, 4(2), 171, 1994]에 기술되어 있다.
절차 1(a) 내지 (e)의 반응식에서 Et는 또 다른 C1-6 알킬기, 바람직하게는 C1-4 알킬기로 치환될 수 있다. 절차 2(a) 내지 (e)의 반응식에서, B, Rc 및 D는 상기 정의한 바와 같다. D는 바람직하게는 4-클로로페닐이다. -B-Rc는 바람직하게는 2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐이다.
3. 석신이미드에 의한 사이클로프로판 다이카복스아마이드 유도체의 합성
B, Rc 및 D는 상기 정의한 바와 같다. 바람직하게, D는 4-클로로페닐이다. 바람직하게, -B-Rc는 2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐이다.
예를 들면, 아세토나이트릴과 같은 적당한 용매 중에서, 말레산 무수물(1)을 D-NH2 또는 Rc-B-NH2로 처리하여 아미도 카복스아마이드-카복실산(2a) 또는 (2b)를 각각 수득한다(단계 a/b). 이들은, 예를 들면, 문헌 [Pal et al., Synthesis, 10, 1549, 2003; Yoshitake et al., J. Chem. Soc. Perkin II, 1611, 2002; Dubovchich et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 12, 1529, 2002; Shin et al., Tet. Lett., 42, 7, 1325, 2001]과 유사하게 산(예를 들면, HCl), 루이스산(예를 들면, ZnCl2) 또는 무수물(예를 들면, 아세트산 무수물)로 처리하여, 각각 사이클릭 이미드(3a/b)로 전환시킬 수 있다(단계 c/d). 화합물(3a/b)를 라세미체(4a/b)(RI = C1-6 알킬)로 각각 사이클로프로판화하는 반응은 통상적으로 80 내지 160 ℃에서, 예를 들면, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 용매 중에서 α-다이아조 아세트산 알킬 에스터(바람직하게는 α-다이아조 아세트산 에틸 에스터)로 처리하여 수행하지만, 예를 들면, 문헌 [Kozhushkov et al., Synthesis, 956, 2003; Kurihara et al., Heterocycles, 20, 1919, 1983; or Saegusa et al., J. Org. Chem., 38, 2319, 1073]에 기술된 바와 유사한 조건도 또한 이용할 수 있다(단계 e/f). 이어서, 라세미 사이클로프로파노이미드(4a/b)를 각각 Rc-BNH2 또는 DNH2로 처리하여 라세미 개환 유도체(5)를 수득한다(단계 g/h). 통상적으로, 상기 반응은 DMF와 같은 적당한 용매중에서 수행하는 반면, 통상적으로 Rc-BNH2/DNH2는, 예를 들면, NaH와 같은 강염기로 미리 탈양자화시킨다. 에스터 잔기는 당해 분야에 숙련된 자에게 일반적으로 공지되어 있는 방법을 이용하여 다양한 작용기로 유도체화할 수 있다(라세미 화합물(6) 생성, 단계 i). 몇몇 전형적인 예를 하기에 나타낸다:
라세미 화합물(5)의 가수분해(예를 들면, 수성 LiOH 사용)는 상응하는 카복실산(RII = COOH)을 생성하고, 이것은 적당한 아민 및 축합 시약, 예를 들면, DCC(다이사이클로헥실카보다이이미드) 또는 EDCI(N-3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드)로 처리하여 아마이드(예를 들면, RII = CONMe2)로 전환시킬 수 있다.
라세미 화합물(5)를 과량의 알킬리튬 또는 알킬마그네슘할라이드로 처리하여 RII이 C(C1-6알킬)2OH인 유도체를 생성한다. 라세미 화합물(5)를 환원시켜(예를 들면, MeOH 중 NaBH4 사용) RII이 CH2OH인 유도체가 생성되고, 이것은, 예를 들면, 스웨른(Swern)-산화에 의해 알데하이드(RII = CHO)로 산화시킬 수 있다. RII이 CH2OH인 유도체를 예를 들면, 메실클로라이드, 토실클로라이드, 트리플산 무수물과 같은 설포닐화제로 처리하여, 예를 들면, RII이 CH2OMs, CH2OTs, CH2OTf인 중간체가 생성되고, 이들은 친핵체(Nu 또는 NuH), 예를 들면, 아민 또는 헤테로사이클(예, 이미다졸)과 반응시켜 RII이 CH2-Nu인 유도체를 수득할 수 있다. 상기 방법에 의해 수득된, RII이 CH2-NHC1-6알킬1인 유도체는, 바람직하게는, 예를 들면, 트라이에틸아민과 같은 염기의 존재하에, 각각 시약 Cl-SO2 C1-6알킬2, ClCO C1-6알킬2, ClCOOC1-6알킬2로 처리하여, RII이 CH2-NC1-6알킬1(SO2C1-6알킬2), CH2-NC1-6알킬1(COC1-6알킬2), CH2-NC1-6알킬1(COO알킬2)인 유도체로 용이하게 전환된다.
RII이 CHO, COOH, CONHRIII(이때, RIII은 H 또는 C1-6 알킬이다)인 유도체는, 예를 들면, 문헌 [Advances in Heterocyclic chemistry, Monograph series by A. Katritzky(Editor) and Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, a review of Literature, 1982-1995, Monograph Series by A. Katritzky(editor)]에 기술되거나 언급된 바와 유사한 방법을 이용하여 RII가 헤테로사이클인 유도체로 용이하게 전환될 수 있다(하나 이상의 단계로)(보다 구체적인 예(예를 들면, 옥사졸리딘)에 대해서는, 예를 들면, 문헌 [Cwik et al., Tet. Lett., 43, 3985, 2002; Vorbrueggen et al., Tetrahedron, 49, 9353, 1993]을 참조하시오).
또는, 라세미 화합물(4a/b)의 COORI-기는 단계 (i)에 대해 기술한 동일한 방법을 사용하여 Rc-BNH2/DNH2-촉진된 이미드 개환전에 상기 언급한 기 RII로 전환시킬 수 있다(단계 j, 라세미 화합물(7a/b) 생성). 화합물(7a/b)를 라세미 화합물(6)로 이미드 개환시키는 반응은 그 후에 단계 g/h에 유사하게 수행한다(단계 k/l). 경우에 따라, 라세미 화합물(4a/b, 5, 6 또는 7a/b)의 거울상이성질체의 분리는 적당한 키랄 HPLC에 의해 수행할 수 있다. 경우에 따라, 단계 g 내지 l은 거울상이성질체적으로 순수한 화합물(4a/b, 5 또는 7a/b) 상에서 또한 수행할 수 있다.
4. 석신산 무수물에 의한 사이클로프로판 다이카복스아마이드 유도체의 합성
반응식에서 R3 내지 R6은 수소, C1-6 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬이다. B, Rc 및 D는 상기 정의한 바와 같다. 바람직하게, D는 4-클로로페닐이다. 바람직하게, -B-Rc는 2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐이다.
라세미 시스 이성질체 및 라세미 트랜스 이성질체의 혼합물로 존재할 수 있는 이산(1)(상업적으로 시판하거나 문헌에서 공지됨)은 환류 온도에서 순수한 아세트산 무수물로 처리하거나, 또는 0 ℃에서 트라이플루오로아세트산 무수물로 처리함으로써 라세미 시스 무수물(2)로 전환시킨다(반응식 1, 단계 a). 트랜스 이산은 상응하는 무수물로 반응시킬 수 없다. 라세미 시스 무수물(2)은 증류에 의해 분리한다. 또는, 반응 혼합물을 농축하고 조 생성물을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용한다.
라세미 무수물(2)을 THF와 같은 불활성 용매중에서 아닐린 D-NH2와 반응시켜 라세미 사이클로프로판 모노카복스아마이드(3)를 수득한다(단계 b). 입체장애가 적은 탄소에서의 공격으로부터 생성된 생성물이 주로 생성된다. 모노카복스아마이드(3)의 에스터화(단계 c)는 통상적으로 문헌 [J. Ind. Chem. Soc., 69(10), 683-684, 1992]에 유사하게 MeOH 및 EtOH와 같은 알콜에 용해시킨 후 0 ℃에서 티오닐 클로라이드로 처리함으로써 수행한다. 이어서, 라세미 에스터(4)를 아닐린 Rc-B-NH2와 반응시킨다(단계 d). 아닐린을 톨루엔 또는 다이옥산과 같은 용매중에서 AlMe3로 미리활성화시킨 후 승온(통상적으로 90 ℃)에서 에스터(4)로 처리하여 라세미 1,2-사이클로프로판다이카복스아마이드(5)를 수득한다.
5. 분자간 사이클로프로판화에 의한 사이클로프로판 다이카복스아마이드 유도체의 합성
B, Rc 및 D는 상기 정의한 바와 같다.
RI이 COC1-6알킬, COOC1-6알킬 또는 COO알릴이고, RII가 H, C1-6 알킬 또는 적절히 O-보호된 하이드록시메틸인 알릴에스터 유도체(1)는, 예를 들면, N,N-에틸다이아이소프로필아민과 같은 염기의 존재하에, 예를 들면, 토실아지드, 다이페닐포스포릴아지드 또는 4-아세트아미도벤젠설포닐 아지드와 같은 다이아조 전이 시약을 사용하여 다이아조 유도체(2)로 전환시킨다(단계 a). 선택적으로, RI이 COC1-6알킬인 유도체의 경우, RI = H로의 탈아실화는, 예를 들면, LiOH로 처리하여 수행할 수 있다(단계 b). 예를 들어, 로듐, 구리, 코발트 또는 루테늄으로부터 유도된 키랄 또는 비키랄 촉매를 사용한 분자간 사이클로프로판화(예를 들면, 문헌 [J. Med. Chem., 47, p456-466, 2004; Chem. Commun., p211-212, 1997; Org. Lett., p1911-1914, 2002; Tet. Lett., p2521-2524, 2001; Ang. Chem. Int. Ed., p700-702, 1999]에 기술된 바와 같이)는 라세미 또는 거울상이성질체가 증대된(>98% ee) 바이사이클릭 락톤 유도체(3)를 생성한다(단계 c). 또는, RI이 COC1-6알킬, COOC1-6알킬, COO알릴인 경우, 알릴에스터(1)는, 예를 들면, 문헌 [Toeke et al., Tetrahedron, 49, p5113-5146, 1993]에 기술된 바와 같이 K2CO3의 존재하에 I2로 처리하여, 또는 예를 들면, 문헌 [Burgess et al., J. Org. Chem., 57, p5931-5936, 1992]에 기술된 바와 같이, 예를 들면, NaH와 같은 강염기로 화합물(1)을 탈양자화시킨 후 클로로-, 브로모-, 요오도-, 메탄설포닐옥시- 또는 트라이플루오로메탄설포닐옥시-메틸옥시란으로 처리하여 락톤(3)으로 직접 전환시킬 수 있다. 락톤(3)은, 예를 들면, 존스 시약, 피리디늄, 다이크로메이트, 피리디늄 클로로크로메이트와 같은 산화제로 처리한 후, 이어서, 예를 들면, 티오닐클로라이드 또는 옥살릴클로라이드와 같은 탈수제로 처리하여 무수물(4)로 전환시킬 수 있다(단계 d). 상기 무수물(4)을, 예를 들면, 피리딘과 같은 염기의 존재하에 H2N-B-Rc 또는 H2N-D로 처리하여 아미도 카복실산(5)(단계 e) 및 (6)(단계 f) 각각, 또는 이 둘의 혼합물을 생성한다(통상적으로 입체 장애가 적은 카보닐기에서 주로 일어나는 아민의 공격). 화합물(5) 및 (6)은 둘다 MeOH중의 티오닐클로라이드로 처리하거나 또는 탄산칼륨의 존재하에 요오도메탄으로 처리하여 메틸 에스터(7) 및 (8)로 전환시키거나(단계 g 및 h), 또는 예를 들면, 티오닐클로라이드와 같은 탈수제로 처리하여 이미드(9) 및 (10) 각각으로 전환시킬 수 있다(단계 i 및 j). 아미도 카복실산(11) 및 (12)는 (예를 들면, 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드와 같은 강염기로 미리 처리한) H2N-B-Rc 또는 H2N-D로 락톤(3)을 개환시키고 이어서 생성된 알콜을, 예를 들면, 존스 시약과 같은 산화제를 사용하여 산화시켜 수득할 수 있다(단계 k 및 l). 단계 g 또는 h에 유사하게, 이들은 상응하는 메틸에스터(13) 또는 (14)로(단계 m 및 n), 또는 이미드(9) 또는 (10)으로(단계 o 및 p) 전환시킬 수 있다.
에스터(7) 및 (13)은 H2N-B-Rc 또는 H2N-D 각각(AlMe3로 미리 활성화시킴)과 반응시켜 비스아마이드(15)를 수득한다(단계 q 및 r). 유사하게, 에스터(8) 및 (14)를 반응시켜 비스아마이드(16)을 수득한다(단계 s 및 t). 비스아마이드(15)는 달리, 예를 들면, 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드와 같은 강염기로 미리 처리한 H2N-B-Rc와 이미드(9)를 반응시켜 수득할 수 있으며(단계 u), 비스아마이드(16)은 이미드(10)를, 예를 들면, 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드와 같은 강염기로 미리 처리한 H2N-D와 반응시켜 수득할 수 있다(단계 v). 이들 반응은 통상적으로 실온 내지 150 ℃ 범위의 온도에서 THF, 다이옥산 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매중에서 수행한다.
경우에 따라, RI을 다른 작용기로 유도체화할 수 있다. 전형적인 전환반응은, 예를 들면, LiOH에 의한 RI = COOC1-6알킬의 RI = COOH로의 가수분해, 예를 들면, NaBH4에 의한 RI = COOC1-6알킬의 RI = CH2OH로의 환원이다. RI = COOH를 갖는 유도체는 적당한 아민 및 축합 시약, 예를 들면, DCC(다이사이클로헥실카보다이이미드) 또는 EDCI(N-3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드)로 처리하여 아마이드(예를 들면, RI = CONMe2)로 전환시킬 수 있다. RI이 CH2OH인 유도체를, 예를 들면, 메실클로라이드, 토실클로라이드, 트리플산 무수물과 같은 설포닐화제로 처리하여, 예를 들면, RII가 CH2OMs, CH2OTs, CH2OTf인 중간체를 생성하고, 이것은 친핵체(Nu 또는 NuH), 예를 들면, 아민, 헤테로사이클 또는 사이아나이드 또는 플루오라이드 음이온 공급원, 또는 헤테로사이클과 반응시켜 RI이 CH2-Nu인 유도체를 수득할 수 있다. RI 또는 RII = CH2OH는, 예를 들면, 스웨른-산화에 의해 RI 또는 RII = CHO로 산화시키고, 위티히(Wittig)-형 반응 및 이어지는 이중 결합의 수소화에 의해 RI 또는 RII = C1-6 알킬로 유도체화할 수 있다.
RII가 적절히 보호된 하이드록시메틸인 유도체의 경우, 당해 분야에 통상적으로 공지된 표준 절차(예를 들면, TBAF로 탈실릴화, 또는 DDQ로 탈-파라메톡시벤질화)를 이용하여 탈보호를 수행하여 RII = CH2OH를 수득하고, 예를 들면, RII = COOH 또는 포밀로 산화시킬 수 있다. RII = CH2OH, COOH 또는 포밀은 RI = CH2OH 또는 COOH에 대해 전술한 바와 동일한 방법을 이용하여 더 유도체화할 수 있다.
전술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 활성 화합물이며, 응고 인자 Xa를 억제한다. 이들 화합물은 결과적으로 상기 인자에 의해 유도되는 혈소판 활성화 및 혈장 혈액 응고 모두에 영향을 미친다. 그러므로, 이들은 혈전의 형성을 억제하고, 혈전성 질환, 예를 들면, 특히, 동맥 및 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 말초 동맥 폐쇄 질환(PAOD), 불안정형 협심증, 심근경색, 관상동맥 질환, 폐색전, 심방 세동으로 인한 뇌졸중(뇌 혈전증), 염증 및 아테롬성경화증의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한, 예를 들면, 경피적 관상동맥 혈관성형술(PTCA) 또는 관상 동맥 또는 말초 동맥의 우회술 이후에, 혈전용해 요법 및 재협착과 관련된 급성 혈관 폐쇄의 치료에, 및 장기 혈액투석 환자에서 혈관 접근 개존성의 유지에 사용될 수 있다. 본 발명의 Xa 인자 억제제는 상이한 작용 방식을 갖는 항응고제와 함께, 또는 혈소판 응집 억제제와 함께, 또는 혈전용해제와 함께 병용 요법의 일부를 구성할 수 있다. 또한, 상기 화합물은 종양 세포에 효과를 나타내며 전이를 방지한다. 그러므로, 이들은 또한 항종양제로 사용될 수 있다.
혈전성 질환, 특히 동맥 또는 심부 정맥 혈전증의 예방 및/또는 치료가 바람직한 적응증이다.
그러므로, 본 발명은 또한 상기 정의한 바와 같은 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료 활성 물질, 특히 응고 인자 Xa와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질, 특히 혈전성 질환, 동맥 혈전증, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 말초 동맥 폐쇄 질환, 불안정형 협심증, 심근경색, 관상동맥 질환, 폐색전, 심방 세동으로 인한 뇌졸중, 염증, 아테롬성경화증, 혈전용해 요법 또는 재협착과 관련된 급성 혈관 폐쇄 및/또는 종양의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한, 전술한 바와 같은 화합물을 포함한다.
또 다른 바람직한 태양에서, 본 발명은 인간 또는 동물에게 상기 정의한 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 응고 인자 Xa와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방, 특히 혈전성 질환, 동맥 혈전증, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 말초 동맥 폐쇄 질환, 불안정형 협심증, 심근경색, 관상동맥 질환, 폐색전, 심방 세동으로 인한 뇌졸중, 염증, 아테롬성경화증, 혈전용해 요법 또는 재협착과 관련된 급성 혈관 폐쇄 및/또는 종양의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 응고 인자 Xa와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방, 특히 혈전성 질환, 동맥 혈전증, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 말초 동맥 폐쇄 질환, 불안정형 협심증, 심근경색, 관상동맥 질환, 폐색전, 심방 세동으로 인한 뇌졸중, 염증, 아테롬성경화증, 혈전용해 요법 또는 재협착과 관련된 급성 혈관 폐쇄 및/또는 종양의 치료 및/또는 예방을 위한, 상기 정의한 바와 같은 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명은 또한 응고 인자 Xa와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방, 특히 혈전성 질환, 동맥 혈전증, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 말초 동맥 폐쇄 질환, 불안정형 협심증, 심근경색, 관상동맥 질환, 폐색전, 심방 세동으로 인한 뇌졸중, 염증, 아테롬성경화증, 혈전용해 요법 또는 재협착과 관련된 급성 혈관 폐쇄 및/또는 종양의 치료 및/또는 예방을 위한 약제를 제조하기 위한, 상기 정의한 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기 약제는 전술한 바와 같은 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물에 의한 응고 인자 Xa의 억제는 이하에서 기술하는 바와 같은 발색성 펩타이드 기질 분석법을 이용하여 입증할 수 있다.
인자 Xa 활성은 하기의 조건을 이용하여 150 ㎕의 최종 부피로 마이크로 플레이트에서 분광광도법에 의해 측정하였다: 인간 인자 Xa(엔자임 리서치 래버러토리즈(Enzyme Research Laboratories))의 억제는 200 nM의 발색성 기질 S-2222(크로모제닉스(Chromogenix) AB, 스웨덴 몬달)를 사용하여 3 nM의 효소 농도에서 시험하였다. 효소 및 기질의 반응 역학은 시간 및 효소 농도 둘 다에 대해 선형이다. 억제제를 DMSO에 용해시키고 100 μM 이하의 다양한 농도에서 시험하였다. 억제제는 HEPES 100mM, NaCl 140mM, PEG 6000 0.1% 및 트윈(Tween) 80 0.02%(pH 7.8)로 이루어진 HNPT 완충액을 사용하여 희석하였다. 인간 인자 Xa에 의한 S-2222의 분리가 실온에서 5 분동안 405 nm에서 일어났다. 반응 속도는 자동판독기에 의해 7배 포인트까지(1분) 선형 회귀 곡선의 기울기로부터 측정하였다. 각각의 억제제 농도에 대한 초기 속도는 선형 회귀 곡선(mOD/분2)에 의한 선형 단계에서 4배 이상의 포인트의 기울기에 의해 결정된다. 겉보기 해리 상수 Ki는 미리 측정한 IC50 및 각각의 Km을 기준으로 쳉(Cheng) 및 프러소프(Prusoff)[Cheng, Y.C., Prusoff, W.H., Relationship between the inhibition constant(Ki) and the concentration of the inhibitor that causes 50 percent inhibition(IC50) of an enzyme reaction, Biochem. Pharmacol., 22, 3099-3108, 1973]에 따라 계산하였다(Ki = IC50/(1+S/Km)). 사용된 기질에 대한 Km은 문헌 [Eadie G.S., The inhibition of cholinesterase by physostigmine and prostigmine, J. Biol. Chem., 146, 85-93, 1942]에 따라 Km의 0.5 내지 15배 범위의 5개 이상의 기질 농도를 갖는 시험 조건하에[Lottenberg R, Hall JA, Blinder M, Binder EP, Jackson CM, The action of thrombin on peptide p-nitroanilide substrates. Substrate selectivity and examination of hydrolysis under different reaction conditions. Biochim Biophys Acta., 742(3):539-557, 1983, Feb. 15] 측정하였다. S-2222에 대한 Km은 613 μM에 달하였다.
또한, 저분자량 물질의 활성은 "프로트롬빈 시간"(PT) 응고 시험에서 특성화할 수 있다. 상기 물질을 DMSO중의 10 mM 용액으로 제조한 후 동일 용매에 목적하는 희석율로 제조한다. 그 다음, 0.25 ml의 인간 혈장(108 mM Na 시트레이트의 1/10 부피하에 항응고처리된 전혈로부터 수득)을 기계-특정 샘플 용기에 넣는다. 이어서, 각 경우에, 물질-희석 시리즈의 각각의 희석물 5 μl를 제공된 혈장과 혼합한다. 상기 혈장/억제제 혼합물을 37 ℃에서 2 분간 배양한다. 그런 후에, 측정 용기에서 50 μl의 혈장/억제제 혼합물을 반-자동 장치(ACL, 자동화 응고 실험실(인스트루먼트 래버러토리(Instrument Laboratory))에 피펫팅한다. 0.1 ml의 데이드(Dade, 등록상표) 이노빈(Innovin, 등록상표)(칼슘 완충액 및 합성 인지질과 혼합된 재조합 인간 조직 인자, 데이드 베링 인코포레이티드(Dade Behring, Inc.), Cat. B4212-50)을 첨가하여 응고 반응을 개시한다. 섬유소 가교결합까지의 시간을 ACL로부터 광(光)광학적으로 측정한다. PT 응고 시간의 대략 배가를 가져오는 억제제 농도는 데이터를 지수 회귀곡선(XLfit)에 적합화시켜 측정한다.
본 발명의 화합물은 또한 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT)에 의해 특성화될 수 있다. 상기 응고 시간은, 예를 들면, ACL 300 응고 시스템(인스트루먼테이션 래버러토리) 자동 분석기에서 시행될 수 있다. 물질을 DMSO중의 10 mM 용액으로 제조한 후 동일 용매에서 목적하는 희석율로 제조한다. 시험은 데이드(등록상표) 액틴(Actin, 등록상표) FS 활성화 PTT 시약(1.0x10-4M 엘라직산 중의 정제된 대두 포스파타이드, 안정화제 및 방부제, 데이드 베링 인코포레이티드, Cat. B4218-100)을 사용하여 수행한다. 그런 다음, 인간 혈장(108 mM Na 시트레이트의 1/10 부피하에 항응고처리된 전혈로부터 수득) 0.25 ml 분취량을 6개 이상의 농도로 5 μl의 시험 화합물을 첨가한다. 4 ℃에서 용매중 1/50 부피의 억제제를 함유하는 50 μl의 혈장을 37 ℃에서 수중에서 50 μl의 데이드(등록상표) 액틴(등록상표) FS 활성화 PTT 시약과 함께 3 분간 배양한 다음, 37 ℃에서 물중 25 mM CaCl2·2H2O 50 μl를 가한다. 섬유소 가교결합까지의 시간을 ACL로부터 광광학적으로 측정한다. APTT 응고 시간의 대략 배가를 가져오는 억제제 농도는 데이터를 지수 회귀곡선(XLfit)에 적합화시켜 측정한다.
본 발명 활성 화합물의 Ki 값은 바람직하게는 약 0.001 내지 50 μM, 특히 약 0.001 내지 1 μM에 이른다. PT 값은 바람직하게는 약 0.5 내지 100 μM, 특히 약 0.5 내지 10 μM에 이른다. PTT 값은 바람직하게는 약 0.5 내지 100 μM, 특히 약 0.5 내지 10 μM에 이른다.
화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들면, 장, 비경구 또는 국소 투여용 약학 제제의 형태로, 약제로서 사용될 수 있다. 이들은, 예를 들면, 정제, 코팅정, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구적으로, 예를 들면, 좌약의 형태로 직장내로, 예를 들면, 주사액 또는 현탁액 또는 주입액의 형태로 비경구적으로, 또는, 예를 들면, 연고, 크림 또는 오일의 형태로 국소적으로 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.
약학 제제의 제조는 기술된 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용되는 염을, 선택적으로 다른 치료적으로 유용한 물질과 함께, 적당한 무독성의 불활성이고, 치료적으로 상용성인 고체 또는 액체 담체 물질, 및 경우에 따라, 통상적인 약학 보조제와 함께, 갈레노스 투여형으로 제조함으로써, 당해 분야에 숙련된 자에게 익숙한 방식으로 수행할 수 있다.
적당한 담체 물질은 무기 담체 물질 뿐 아니라, 유기 담체 물질이다. 따라서, 예를 들면, 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염을 정제, 코팅정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐에 담체 물질로 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적당한 담체 물질은, 예를 들면, 식물성유, 왁스, 지방 및 반-고체 및 액체 폴리올이다(그러나, 연질 젤라틴 캡슐의 경우, 활성 성분의 성질에 따라 담체가 필요하지 않을 수도 있다). 용액 및 시럽의 제조에 적당한 담체 물질은, 예를 들면, 물, 폴리올, 슈크로스, 전화당 등이다. 주입액에 적당한 담체 물질로는, 예를 들면, 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤 및 식물성유이다. 좌약에 적당한 담체 물질은, 예를 들면, 천연 오일 또는 경화유, 왁스, 지방 및 반-액체 또는 액체 폴리올이다. 국소용 제제에 적당한 담체 물질은 글리세라이드, 반-합성 및 합성 글리세라이드, 수소화 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방산 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글라이콜 및 셀룰로스 유도체이다.
통상적인 안정화제, 방부제, 습윤 및 유화제, 점조도-개선제, 향미-개선제, 삼투압 조절용 염, 완충 물질, 가용화제, 착색제 및 은폐제 및 산화방지제가 약학 보조제로 고려된다.
화학식 I 화합물의 투여량은 조절될 질환, 환자의 연령 및 개인적 조건, 및 투여 방식에 따라 광범위한 한계내에서 달라질 수 있으며, 각각의 특정 경우에서 개개인의 필요에 맞추어질 것임은 물론이다. 성인 환자의 경우, 약 1 내지 1000 mg의 일일 투여량, 특히 약 1 내지 300 mg의 일일 투여량이 고려된다. 질환의 중증도 및 정확한 약물동력학적 프로필에 따라 화합물을 하루에 하나 또는 여러개의 투여량 단위로, 예를 들면, 1 내지 3개의 투여량 단위로 투여할 수 있다.
약학 제제는 편리하게는 약 1 내지 500 mg, 바람직하게는 1 내지 100 mg의 화학식 I 화합물을 함유한다.
하기의 실시예는 본 발명을 보다 상세히 예시하기 위해 제공한다. 그러나, 이들은 어떤 식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니다.
실시예 1 및 2
트랜스-(1SR,2SR)-4-메틸렌-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산-1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)(1) 및
시스-(1SR,2SR)-4-메틸렌-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산-1-[(4-클로로-페닐)-아마 이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)(2)
단계 1: 트랜스-(1SR,2SR)-4-메틸렌-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 에틸 에스터(1a)
200 ml의 MeOH중 20.0 g의 트랜스-(1SR,2SR)-4-메틸렌-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 다이에틸 에스터 및 36.6 g의 탄산칼륨의 현탁액을 환류 온도에서 2 시간동안 가열하였다. 혼합물을 22 ℃로 냉각하고, 200 ml의 물로 희석하고 80 ml의 25% HCl을 사용하여 pH를 2로 조정하고 혼합물을 부피의 절반까지 증발시켰다. 수성층을 AcOEt로 추출하고, 유기층을 물로 세척하고 건조하고 증발시켜 16.7 g의 일산 및 이산의 조 혼합물을 수득하였다. 선택적으로, 상기 혼합물을 실리카상에서 CH2Cl2/MeOH(19:1)를 사용하여 정제하여 8.60 g의 순수한 표제 화합물(1a)을 수득할 수 있다. MS:183.3(M-H)-.
단계 2: 트랜스-(1SR,2SR)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-4-메틸렌-사이클로펜탄 카복실산 메틸 에스터(1b)
화합물(1a)를 함유하는 조 혼합물(16.7 g)을 500 ml의 CH3CN에 용해시키고, 이어서 51 ml의 NEt3, 25.0 g의 하이드록시벤조트라이아졸 및 31.3 g의 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드로 처리하고, 22 ℃에서 30 분간 교반을 지속하였다. 혼합물을 23.1 g의 4-클로로아닐린으로 처리하고, 22 ℃에서 16 시간 및 60 ℃에서 5 시간동안 교반을 지속하였다. 혼합물을 증발시키고 잔사를 AcOEt 및 0.1N NaOH에 분배하였다. 유기층을 0.1N NaOH, 1N HCl 및 염수로 세척하고 건조하고 증발시켜 13.7 g의 조 표제 화합물(1b)을 수득하였다.
단계 3: 트랜스-(1SR,2SR)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-4-메틸렌-사이클로펜탄 카복실산(1c)
조 물질(1b)(13.7 g)을 200 ml의 MeOH 및 20 ml의 7N NaOH에 용해시키고, 용액을 22 ℃에서 2 시간동안 교반하여 증발시켰다. 잔사를 0.1N NaOH 및 CH2Cl2에 분배하고, 수성층을 CH2Cl2로 세척하고 수성층을 25% HCl로 산성화하고, 현탁액을 여과하고 잔사를 건조하여 11.0 g(전체 45%)의 순수한 표제 화합물(1c)을 연갈색 고체로 수득하였다. MS:278.3(M-H)-.
단계 4: 트랜스-(1SR,2SR)-4-메틸렌-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)(1) 및
시스-(1SR,2RS)-4-메틸렌-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)(2)
-16 ℃에서 60 ml의 THF중 6.0 g의 화합물(1c) 및 2.6 ml의 4-메틸모폴린의 용액에 3.1 ml의 아이소뷰틸 클로로포메이트를 20 분간 가하고, 현탁액을 -16 ℃에서 20 분간 교반한 후 0 ℃로 가온시켰다. 혼합물을 4 ml의 DMF로 희석하고 10 분후에 -16 ℃로 냉각시켰다. 혼합물을 40 ml DMF중 4.82 g의 1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-1H-피리딘-2-온(비기 등의 특허출원 WO 2003045912 호에 따라 제조)의 현탁액으로 처리하고 60 ℃에서 1 시간동안 가열하였다. 추가 분량의 0.56 ml의 아 이소뷰틸 클로로포메이트를 가하고 22 ℃에서 16 시간동안 교반을 지속하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔사를 1N HCl 및 CH2Cl2에 분배하고, 유기층을 1N HCl, 1N NaOH 및 염수로 세척하고 건조하고 증발시켰다. 갈색 잔사를 실리카(700 g)상에서 CH2Cl2/MeOH(100:1 내지 95:5)의 구배를 사용하여 크로마토그래피하여 3.67 g(37%)의 순수한 표제 화합물(1)을 수득하였다. MS:466.3(M+H)+.
두 번째 분획은 2.04 g(20%)의 순수한 표제 화합물(2)를 함유하였다. MS:466.1(M+H)+.
실시예 3
트랜스-(1SR,2SR)-4-옥소-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
22 ℃에서 200 ml의 MeOH 및 65 ml의 물 중 2.80 g의 화합물(1)의 용액에 t-BuOH중 OsO4의 2.5% 용액 3.8 ml 및 3.89 g의 NaIO4를 가하고, 22 ℃에서 1 시간동안 교반을 지속하였다. 현탁액을 약 50 ml의 부피로 증발시키고 AcOEt 및 염수에 분배하였다. 유기층을 건조하고, 증발시키고, 잔사를 실리카상에서 AcOEt/헵탄(3:1 내지 5:1)의 구배를 이용하여 크로마토그래피하여 2.27 g(81%)의 순수한 표 제 화합물을 수득하였다. MS:468.5(M+H)+.
실시예 4
시스-(1SR,2RS)-4-옥소-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
화합물(2)로부터 출발하여, 실시예 3에 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 90% 수율로 제조하였다. MS:468.4(M+H)+.
실시예 5
(3RS,5SR,6SR)- 및 (3SR,5SR,6SR)-1-옥사-스피로[2.4]헵탄-5,6-다이카복실산 5-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 6-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)의 혼합물
22 ℃에서 20 ml CH2Cl2중 0.54 g의 화합물(1)(실시예 1 및 2로부터)의 현탁액을 0.51 g의 70% m-클로로퍼벤조산으로 처리하고 3 시간동안 교반을 지속하였다. 혼합물을 Na2SO3의 포화 수용액 10 ml로 처리하고 교반을 30 분간 지속하였다. 혼 합물을 1N NaOH 및 염수로 세척하고, 유기층을 건조하고 증발시켰다. 잔사를 실리카 상에서(실리카상에 미리-흡착시킨 에폭사이드) AcOEt를 사용하여 크로마토그래피하여 0.41 g(73%)의 순수한 표제 화합물을 수득하였다. MS:482.5(M+H)+. 에폭사이드 에피머 (3RS,5SR,6SR)- 및 (3SR,5SR,6SR)은 다량의 실리카를 사용하여 분리할 수 있다.
실시예 6
(1SR,2SR,4RS)- 및 (1SR,2SR,4SR)-4-아미노-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)의 혼합물
100 ml MeOH중 실시예 3의 케톤 500 mg 및 8.25 g의 암모늄 아세테이트의 용액을 77 mg의 나트륨 사이아노보로하이드라이드로 처리하고, 교반을 16 시간동안 계속하였다. 용액을 증발시키고, 잔사를 CH2Cl2 및 0.1N HCl에 분배하고, 수성층의 pH를 1N NaOH를 사용하여 9로 조정하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조하고 증발시켜 60%의 표제 화합물을 수득하였다. MS:569.4(M+H)+.
실시예 7
(1SR,2RS,4RS)- 및 (1SR,2RS,4SR)-4-아미노-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)의 혼합물
실시예 4의 케톤으로부터 출발하여, 실시예 6에 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 64% 수율로 제조하였다. MS:569.5(M+H)+.
실시예 8
(1SR,2SR,4RS)- 및 (1SR,2SR,4SR)-4-에틸아미노-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)의 혼합물
일반 절차
0 ℃에서 2.5 ml THF 중 0.1 밀리몰의 실시예 3의 케톤 및 0.2 밀리몰의 아민의 용액에 pH가 5가 될 때까지 AcOH를 가한 다음 0.11 밀리몰의 사이아노보로하이드라이드를 가하고 22 ℃에서 교반을 16 시간동안 지속하였다. 혼합물을 증발시 키고 잔사를 CH3CN/H2O(0.1%의 HCOOH 함유)(20:80 내지 95:5)의 구배를 이용하여 예비 HPLC(RP-18)로 정제하였다.
실시예 3의 케톤 및 메틸아민으로부터 출발하여, 표제 화합물을 65% 수율로 제조하였다. MS:583.5(M+H)+.
실시예 9
(1SR,2RS,4RS)- 및 (1SR,2RS,4SR)-4-에틸아미노-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)의 혼합물
실시예 4의 케톤 및 메틸아민으로부터 출발하여, 표제 화합물을 70% 수율로 수득하였다. MS:583.1(M+H)+.
실시예 10
(1SR,2SR,4RS)- 및 (1SR,2SR,4SR)-4-(2,2-다이플루오로-에틸아미노)-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)의 혼합물
실시예 3의 케톤 및 2,2-다이플루오로에틸아민으로부터 출발하여, 표제 화합물을 87% 수율로 제조하였다. MS:533.3(M+H)+.
실시예 11
(1SR,2SR,4RS)- 및 (1SR,2SR,4SR)-4-프로필아미노-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)의 혼합물
실시예 3의 케톤 및 프로필아민으로부터 출발하여, 표제 화합물을 67% 수율로 제조하였다. MS:511.1(M+H)+.
실시예 12
(1SR,2SR,4RS)- 및 (1SR,2SR,4SR)-4-다이메틸아미노-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)의 혼합물
실시예 3의 케톤 및 다이메틸아민으로부터 출발하여, 표제 화합물을 22% 수 율로 제조하였다. MS:497.1(M+H)+.
실시예 13
(1SR,2SR,4RS)- 및 (1SR,2RS,4SR)-4-다이에틸아미노-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)의 혼합물
실시예 3의 케톤 및 다이에틸아민으로부터 출발하여, 표제 화합물을 52% 수율로 제조하였다. MS:525.5(M+H)+.
실시예 14
(1SR,2SR,4RS)- 및 (1SR,2SR,4SR)-4-에탄설포닐아미노-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)의 혼합물
일반 절차
22 ℃에서 0.7 ml의 CH3CN중 0.1 밀리몰의 아민 및 0.25 밀리몰의 N,N-다이 아이소프로필에틸아민의 용액에 0.15 밀리몰의 설포닐클로라이드 또는 메틸 클로로포메이트 또는 p-나이트로페닐포메이트를 가하고 교반을 1 내지 16 시간동안 지속하였다. 혼합물을 증발시키고 잔사를 실리카상에서 CH2Cl2/MeOH(97:3)를 사용하여 크로마토그래피하였다.
실시예 6의 아민 및 에틸설포닐 클로라이드로부터 출발하여, 표제 화합물을 61% 수율로 제조하였다. MS:560.9(M+H)+.
실시예 15
(1SR,2SR,4RS)- 및 (1SR,2SR,4SR)-(메탄설포닐-메틸-아미노)-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)의 혼합물
실시예 8의 아민 및 메틸설포닐 클로라이드로부터 출발하여, 표제 화합물을 69% 수율로 제조하였다. MS:561.3(M+H)+.
실시예 16
(1SR,2RS,4RS)- 및 (1SR,2RS,4SR)-4-(메탄설포닐-메틸-아미노)-사이클로펜탄-1,2- 다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)의 혼합물
실시예 9의 아민 및 메틸설포닐 클로라이드로부터 출발하여, 표제 화합물을 74% 수율로 제조하였다. MS:561.0(M+H)+.
실시예 17
(1SR,2SR,4RS)- 및 (1SR,2SR,4SR)-4-(에탄설포닐-메틸-아미노)-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)의 혼합물
실시예 8의 아민 및 에틸설포닐 클로라이드로부터 출발하여, 표제 화합물을 45% 수율로 제조하였다. MS:575.0(M+H)+.
실시예 18
(1SR,2SR,4RS)- 및 (1SR,2SR,4SR)-4-(다이메틸설파모일-메틸-아미노)-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피 리딘-1-일)-페닐]-아마이드)의 혼합물
실시예 8의 아민 및 다이메틸설파모일 클로라이드로부터 출발하여, 표제 화합물을 78% 수율로 제조하였다. MS:590.5(M+H)+.
실시예 19
(1SR,3SR,4RS)- 및 (1SR,3SR,4SR)-3-(4-클로로-페닐카바모일)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸)-카밤산 메틸 에스터의 혼합물
실시예 6의 아민 및 메틸 클로로포메이트로부터 출발하여, 표제 화합물을 96% 수율로 제조하였다. MS:527.3(M+H)+.
실시예 20
(1SR,3SR,4RS)- 또는 (1SR,3SR,4RS)-3-(4-클로로-페닐카바모일)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸)-카밤산 메틸 에스터
실시예 6의 아민 및 메틸 클로로포메이트로부터 출발하여, EtOH로부터 결정화시킨 후 표제 화합물을 30% 수율로 제조하였다. MS:527.0(M+H)+.
실시예 21
(1SR,2SR,4RS)- 및 (1SR,2SR,4SR)-4-포밀아미노-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)의 혼합물
실시예 6의 아민 및 p-나이트로페닐포메이트로부터 출발하여, 표제 화합물을 77% 수율로 제조하였다. MS:497.1(M+H)+.
실시예 22
(1SR,2SR,4RS)- 및 (1SR,2SR,4SR)-4-하이드록시-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)의 혼합물
22 ℃에서 9 ml의 THF중 실시예 3의 케톤 450 mg의 용액에 110 mg의 나트륨 보로하이드라이드를 가하고 교반을 1 시간동안 지속하였다. 용액을 3 방울의 1N HCl 및 10 ml의 염수로 급냉시키고 수성층을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 건조하고 증발시키고 잔사를 실리카상에서 CH2Cl2/MeOH(20:1)를 사용하여 크로마토그래 피하여 417 mg(92%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS:470.1(M+H)+.
실시예 23
(1SR,2RS,4RS)- 및 (1SR,2RS,4SR)-4-하이드록시-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)의 혼합물
22 ℃에서 5 ml THF중 실시예 4의 케톤 93 mg의 현탁액에 38 mg의 나트륨 보로하이드라지드를 가하고 교반을 2 시간동안 지속하였다. 현탁액을 1 ml의 MeOH로 희석하고 교반을 15 분간 지속하였다. 용액을 증발시키고 잔사를 1N HCl 및 CH2Cl2에 분배하였다. 유기층을 건조하고 증발시키고 잔사를 AcOEt로 연화시켜 67 mg(72%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS:469.5(M+H)+.
실시예 24
(1SR,2SR,4RS)- 및 (1SR,2SR,4SR)-4-하이드록시-4-메틸아미노메틸-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)의 혼합물
일반 절차
10 ml의 EtOH 중 0.5 밀리몰의 실시예 5의 에폭사이드 및 5 밀리몰의 아민의 용액을 밀봉관에서 1 내지 20 시간동안 40 ℃로 가열하였다. 용액을 증발시키고 잔사를 실리카상에서 CH2Cl2 내지 CH2Cl2/MeOH 10:1의 구배를 사용하여 크로마토그래피하였다.
실시예 5의 에폭사이드 및 MeNH2로부터 출발하여, 표제 화합물을 78% 수율로 수득하였다. MS:513.5(M+H)+.
실시예 25
(1SR,2SR,4RS)- 및 (1SR,2SR,4SR)-4-[(2,2-다이플루오로-에틸아미노)-메틸]-4-하이드록시-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)의 혼합물
실시예 5의 에폭사이드 및 CHF2CH2NH2로부터 출발하여, 표제 화합물을 78% 수율로 수득하였다. MS:563.5(M+H)+.
실시예 26
(1SR,2SR,4RS)- 및 (1SR,2SR,4SR)-4-다이메틸아미노메틸-4-하이드록시-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)의 혼합물
실시예 5의 에폭사이드 및 Me2NH로부터 출발하여, 표제 화합물을 70% 수율로 수득하였다. MS:527.2(M)+.
실시예 27
(1SR,2SR,4RS)- 및 (1SR,2SR,4SR)-4-하이드록시-4-[(메탄설포닐-메틸-아미노)-메틸]-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)의 혼합물
일반 절차
22 ℃에서 1.5 ml의 CH3CN중 실시예 24의 아미노알콜 0.1 밀리몰의 현탁액에 0.3 밀리몰의 N-에틸다이아이소프로필아민 및 0.3 밀리몰의 설포클로라이드를 이어서 가하고 4 시간동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 증발시키고 잔사를 CH2Cl2 및 1N HCl에 분배하였다. 유기층을 1N NaOH 및 염수로 세척하고 건조하고 증발시켰다. 잔사를 CH3CN/H2O(0.1%의 HCOOH 함유)(20:80 내지 95:5)의 구배를 사용하여 예비 HPLC(RP-18)에 의해 정제하였다.
실시예 24의 아미노알콜 및 MeSO2Cl로부터 출발하여, 표제 화합물을 58% 수율로 수득하였다. MS:591.5(M)+.
실시예 28
(1SR,2SR,4RS)- 및 (1SR,2SR,4SR)-4-[(에탄설포닐-메틸-아미노)-메틸]-4-하이드록시-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)의 혼합물
실시예 24의 아미노알킬 및 EtSO2Cl로부터 출발하여, 표제 화합물을 69% 수율로 수득하였다. MS:605.3(M)+.
실시예 29
(1SR,2SR,4RS)- 및 (1SR,2SR,4SR)-4-하이드록시-4-하이드록시메틸-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)의 혼합물
22 ℃에서 0.5 ml의 THF중 30 mg의 실시예 5의 에폭사이드의 현탁액에 0.5 ml의 1M H2SO4를 가하고 2 시간동안 교반을 지속하였다. 용액을 Na2CO3로 중화시키고 증발시켰다. 잔사를 후층 실리카 플레이트상에서 CH2Cl2/MeOH(9:1)를 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물을 74% 수율로 수득하였다. MS:498.3(M-H)-.
실시예 30
(1SR,2SR,4RS)- 및 (1SR,2SR,4SR)-4-하이드록시메틸-4-메톡시-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)의 혼합물
일반 절차
0 ℃에서 1.5 ml의 알콜중 실시예 5의 에폭사이드 0.1 밀리몰의 용액에 0.2 밀리몰의 BF3·OEt2를 가하고, 22 ℃에서 2 시간동안 교반을 계속하였다. 용액을 증발시키고, 잔사를 후층 실리카 플레이트상에서 CH2Cl2/MeOH(15:1)를 사용하여 크로마토그래피하여 순수한 생성물을 수득하였다.
실시예 5의 에폭사이드 및 MeOH로부터 출발하여, 표제 화합물을 52% 수율로 수득하였다. MS:514.5(M+H)+.
실시예 31
(1SR,2SR,4RS)- 및 (1SR,2SR,4SR)-4-에톡시-4-하이드록시메틸-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)의 혼합물
실시예 5의 에폭사이드 및 EtOH로부터 출발하여, 표제 화합물을 34% 수율로 수득하였다. MS:528.5(M+H)+.
실시예 32
(1SR,2SR,4RS)- 및 (1SR,2SR,4SR)-4-하이드록시메틸-4-프로폭시-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)의 혼합물
실시예 5의 에폭사이드 및 PrOH로부터 출발하여, 표제 화합물을 52% 수율로 수득하였다. MS:542.3(M)+.
실시예 33
(2SR,3SR,5RS)- 및 (2SR,3SR,5SR)-6,9-다이옥사-스피로[4.5]데칸-2,3-다이카복실산 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 3-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)의 혼합물
0 ℃에서 2 ml의 2-클로로에탄올중 실시예 5의 에폭사이드 0.2 밀리몰의 용액에 0.01 밀리몰의 BF3·OEt2를 가하고, 22 ℃에서 교반을 1 시간동안 지속하였다. 용액을 증발시키고, 잔사를 물 및 AcOEt에 분배하고, 유기층을 건조하고 증발시켰 다. 잔사를 CH2Cl2 내지 CH2Cl2/MeOH(30:1)의 구배를 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피하여 60 mg의 중간체 클로로알콜을 수득하였다. 물질을 2 ml의 CH3CN에 용해시키고, 30 mg의 KI 및 0.17 ml의 32% NaOH를 가하고 혼합물을 마이크로파 장치에서 15 분간 100 ℃로 가열하였다. 혼합물을 증발시키고 잔사를 포화 NH4Cl 및 AcOEt에 분배하고, 유기층을 건조하고 증발시켰다. 잔사를 CH3CN/H2O(0.1%의 HCOOH 함유)(20:80 내지 95:5)의 구배를 사용하여 예비 HPLC(RP-18)에 의해 정제하여 6 mg의 표제 화합물을 수득하였다. MS:526.3(M+H)+.
실시예 34
(1SR,2SR,4RS)- 및 (1SR,2SR,4SR)-4-하이드록시-4-메틸-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)의 혼합물
22 ℃에서 Et2O중 5M LiClO4 0.5 ml 중의 실시예 5의 에폭사이드 72 mg의 용액에 32 μl의 BH3·NEt3를 가하고 22 ℃에서 3 시간동안 교반을 지속하였다. 용액을 물 및 CH2Cl2에 분배하고 유기층을 건조하고 증발시켰다. 잔사를 실리카상에서 CH2Cl2/MeOH(9:1)를 사용하여 크로마토그래피하여 26 mg(36%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS:484.5(M+H)+.
실시예 35
N-[(1SR,2SR)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-4-메틸렌-사이클로펜틸]-2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-벤즈아마이드
단계 1: (1RS,2RS)-2-3급-뷰톡시카보닐아미노-4-메틸렌-사이클로펜탄카복실산 메틸 에스터(35a)
22 ℃에서, 25 ml 톨루엔중 2.03 g의 트랜스-(1SR,2SR)-4-메틸렌-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 에틸 에스터(실시예 1 및 2, 단계 1에 따라 제조 및 정제) 및 1.13 g의 NEt3의 용액에 3.03 g의 다이페닐포스포릴 아지드를 가하고, 혼합물을 80 ℃에서 30 분간 가열하였다. 혼합물을 4.08 g의 t-BuOH로 희석하고 90 ℃에서 가열을 16 시간동안 계속하였다. 혼합물을 증발시키고 잔사를 실리카상에서 CH2Cl2 내지 CH2Cl2/MeOH(99:1)의 구배를 사용하여 크로마토그래피하여 1.55 g(55%)의 표제 화합물(35a)을 수득하였다.
단계 2: (1RS,2RS)-2-3급-뷰톡시카보닐아미노-4-메틸렌-사이클로펜탄카복실산(35b)
30 ml의 MeOH중 1.28 g의 화합물(35a)의 용액에 10 ml의 H2O 중 0.42 g의 LiOH·H2O의 용액을 가하고 50 ℃에서 1 시간동안 계속 교반하였다. 용액을 대략 부피의 절반으로 증발시키고, 수성층을 Et2O로 세척하고 HCl로 산성화하고 현탁액을 여과하고 잔사를 건조시켜 1.13 g(93%)의 표제 화합물(35b)을 수득하였다. MS:242.4(M+H)+.
단계 3: [(1SR,2SR)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-4-메틸렌-사이클로펜틸]-카밤산 3급-뷰틸 에스터(35c)
10 ml THF중 1.085 g의 화합물(35b)의 교반 용액을 1.25 ml의 NEt3, 0.69 g의 하이드록시벤조트라이아졸, 1.21 g의 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드 및 0.63 g의 4-클로로아닐린으로 연속하여 처리하고, 22 ℃에서 16 시간동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔사를 CH2Cl2 및 1N HCl에 분배하였다. 백색 현탁액으로 이루어진 분리된 유기층을 여과하고 잔사를 건조시켜 1.01 g(64%)의 표제 화합물(35c)을 수득하였다. MS:351.4(M+H)+.
단계 4:(1SR,2SR)-2-아미노-4-메틸렌-사이클로펜탄카복실산 (4-클로로-페닐)-아마이드(35d)
10 ml CH2Cl2 및 1.07 ml의 트라이플루오로아세트산 중 0.98 g의 화합 물(35c)의 용액을 22 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 용액을 증발시키고 잔사를 H2O 및 CH2Cl2에 분배하였다. 수성층을 pH가 8이 될 때까지 NaHCO3로 서서히 처리하고, 현탁액을 여과하고, 잔사를 H2O로 세척하고 건조시켜 0.48 g(69%)의 표제 화합물(35d)을 수득하였다. MS:251.3(M+H)+.
단계 5: 2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-벤조산(35e)
40 ml의 DMSO중 10.96 g의 4-브로모-2-플루오로-벤조산의 용액에 6.67 g의 2-하이드록시피리딘, 1.10 g의 8-하이드록시퀴놀린, 1.43 g의 Cu(I)I 및 7.61 g의 K2CO3를 연속하여 가하고, 혼합물을 18 시간동안 150 ℃로 가열하였다. 현탁액을 물로 희석하고 여과하고, 잔사를 AcOEt로 세척하고 MeOH로 연화시키고 여과하고 건조시켜 5.77 g의 표제 화합물(35e)을 수득하였다. MS:234.1(M+H)+.
단계 6: N-[(1SR,2SR)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-4-메틸렌-사이클로펜틸]-2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-벤즈아마이드(35)
화합물(35d) 및 (35e)로부터 출발하여, 실시예 1 및 2의 단계 2의 절차에 따라 표제 화합물을 69% 수율로 제조하였다. MS:466.3(M+H)+.
실시예 36
N-[(1SR,2SR)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-4-옥소-사이클로펜틸]-2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-벤즈아마이드
실시예 35의 올레핀으로부터 출발하여, 실시예 3의 절차에 따라 표제 화합물을 41% 수율로 제조하였다. MS:468.5(M+H)+.
실시예 37
(1SR,2SR,4SR)- 및 (1SR,2SR,4RS)-N-[4-아미노-2-(4-클로로-페닐카바모일)-사이클로펜틸]-2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-벤즈아마이드의 혼합물
실시예 36의 케톤으로부터 출발하여, 실시예 6의 절차에 따라 표제 화합물을 62% 수율로 제조하였다. MS:469.5(M+H)+.
실시예 38
(1SR,2SR,4SR)- 및 (1SR,2SR,4RS)-N-[2-(4-클로로-페닐카바모일)-4-다이메틸아미노-사이클로펜틸]-2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-벤즈아마이드의 혼합물
실시예 36의 케톤으로부터 출발하여, 실시예 12의 절차에 따라 표제 화합물을 48% 수율로 제조하였다. MS:497.1(M+H)+.
실시예 39
(1SR,2SR,4SR)- 및 (1SR,2SR,4RS)-N-[2-(4-클로로-페닐카바모일)-4-에탄설포닐아미노-사이클로펜틸]-2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-벤즈아마이드의 혼합물
실시예 37의 아민으로부터 출발하여, 실시예 14의 절차에 따라 표제 화합물을 60% 수율로 제조하였다. MS:560.9(M)+.
실시예 40
(1SR,2SR,4SR)- 및 (1SR,2SR,4RS)-N-[2-(4-클로로-페닐카바모일)-4-하이드록시-사이클로펜틸]-2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-벤즈아마이드의 혼합물
실시예 36의 케톤으로부터 출발하여, 실시예 22의 절차에 따라 표제 화합물을 47% 수율로 제조하였다. MS:470.5(M+H)+.
실시예 41 및 42
(1S,2S)-4-메틸렌-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)(41) 및
(1R,2S)-4-메틸렌-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)(42)
단계 1: (1S,2S)-4-메틸렌-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 다이에틸 에스터(41a)
수성 완충액(5mM 인산칼륨, 0.1M NaCl)중 1.1 g의 라세미 트랜스-4-메틸렌-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 다이에틸 에스터(메르크 8.14188.0010)의 유화액을 pH 7.0으로 조정하였다. 7 ℃에서 교반하면서, pH 조절하에(pH-고정, 1M NaOH) 피코마이세스 나이텐스[와코 케미칼스(Wako Chemicals) GmbH, 독일 노이스 니산스트라세 2 D-41468; 카탈로그 # 122-02651]로부터의 리파제 PN 14 mg을 사용하여 가수분해를 수행하였다. 2.4 ml의 1M NaOH 용액을 소비한 후 24 시간이내에 반응 혼합물을 250 ml의 t-뷰틸 메틸 에테르로 2회 추출하였다. 계속하여 유기상을 250 ml의 포화 중탄산나트륨 및 250 ml의 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 진공하에 밤새 증발 및 건조시켜 0.49 g의 표제 화합물(41a)을 수득하였다. MS:226.0(M)+; 키랄 GC: ee>99%(BGB-175, 30m x 0.25mm; H2, 120 kPa, 스플릿 1/20; 100 내지 180 ℃, 2 ℃/분; 주입 온도: 200 ℃; 검출 온도: 220 ℃).
단계 2: (1S,2S)-4-메틸렌-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 모노에틸 에스터(41b)
수성 완충액(3mM 인산칼륨, 0.1M NaCl)중 1.7 g의 화합물(41a)의 유화액을 pH 7.5로 조정하였다. 실온에서 교반하면서, pH 조절(pH-고정, 1M NaOH)하에 캔디다 루고사로부터의 피라제 OF 15 mg을 사용하여 가수분해를 수행하였다. 6.5 ml의 1M NaOH 용액을 소비하고 7 시간후에, 반응 혼합물을 50 ml의 t-뷰틸 메틸 에테르 로 세척하였다. 수성층을 pH 2.0으로 조정(진한 HCl)항고 85 ml의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 황산나트륨 상에서 건조하고, 고 진공하에 밤새 증발 및 건조시켜 1.28 g의 표제 화합물(41b)을 수득하였다. MS:197.2(M-H)-; 키랄 GC: ee 99.4%.
단계 3: (1S,2S)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-4-메틸렌-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(41c)
화합물(41b)로부터 출발하여, 표제 화합물을 실시예 1 및 2, 단계 2의 절차에 따라 73% 수율로 제조하였다. MS:308.3(M+H)+.
단계 4: (1S,2S)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-4-메틸렌-사이클로펜탄카복실산(41d)
화합물(41c)로부터 출발하여, 실시예 1 및 2, 단계 3의 절차에 따라 표제 화합물을 100% 수율로 제조하였다. MS:278.3(M-H)-.
단계 5: (1S,2S)-4-메틸렌-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드(41) 및
(1R,2S)-4-메틸렌-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드(42)
화합물(41d)로부터 출발하여, 실시예 1 및 2, 단계 4의 절차에 따라 표제 화합물(41)을 제조하였다. MS:466.1(M+H)+.
두 번째 분획을 표제 화합물(42)를 제공하였다. MS:466.3(M+H)+.
실시예 43
(1S,2S)-4-옥소-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
화합물(41)로부터 출발하여, 실시예 3의 절차에 따라 표제 화합물(43)을 정량적 수율로 제조하였다. MS:468.5(M+H)+.
실시예 44 및 45
(3R 또는 3S,5S,6S)-1-옥사-스피로[2.4]헵탄-5,6-다이카복실산 5-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 6-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)(44) 및
(3S 또는 3R,5S,6S)-1-옥사-스피로[2.4]헵탄-5,6-다이카복실산 5-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 6-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)(45)
화합물(41)로부터 출발하여, 실시예 5의 절차에 따라 표제 화합물(44) 및 (45)를 제조하여 첫 번째 화합물(44) 분획을 수득하였다. MS:482.5(M+H)+.
두 번째 분획으로부터 화합물(45)를 수득하였다. MS:482.5(M+H)+.
실시예 46
(1S,2S,4R)- 또는 (1S,2S,4S)-4-하이드록시메틸-4-메톡시-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
화합물(44)로부터 출발하여, 실시예 30의 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS:514.5(M+H)+.
실시예 47
(1S,2S,4S)- 또는 (1S,2S,4R)-4-하이드록시메틸-4-메톡시-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
화합물(45)로부터 출발하여, 실시예 30의 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS:514.5(M+H)+.
실시예 48
(5S,6S)-스피로[2.4]헵탄-5,6-다이카복실산 (4-클로로-페닐)-아마이드 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드
0 ℃에서 헥산중 1M 다이에틸아연 용액 0.69 ml 및 2 ml의 CH2Cl2의 용액에 54 μl의 CF3COOH를 가하고 10 분후에 계속하여 55 μl의 CH2I2를 가하였다. 0 ℃에서 10 분이 더 지난후, 1 ml CH2Cl2 중 80 mg의 화합물(41)의 용액을 가하고 20 ℃에서 20 시간동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 AcOEt 및 1N HCl에 분배하고, 유기층을 염수로 세척하고 건조하고 증발시켰다. 잔사를 실리카상에서 CH2Cl2/MeOH(50:1)를 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물을 52% 수율로 수득하였다. MS:480.5(M+H)+.
실시예 49
(1S,2S,4S)-4-플루오로-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
단계 1: (1S,2S)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-4-옥소-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(49a)
화합물(41c)로부터 출발하여, 실시예 3의 절차에 따라 표제 화합물을 정량적 수율로 제조하였다. MS:310.0(M+H)+.
단계 2: (1S,2S,4R)- 및 (1S,2S,4S)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-4-하이드록시-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(49b 및 49c)
화합물(49a)로부터 출발하여, 실시예 22의 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 실리카상에서 CH2Cl2/MeOH(100:1)를 사용하여 크로마토그래피에 의해 에피머(49b) 및 (49c)를 분리하였다. 첫 번째 분획으로부터 화합물(49b)를 49% 수율로 수득하였다. MS:312.3(M+H)+.
두 번째 분획으로부터 화합물(49c)를 29% 수율로 수득하였다. MS:312.3(M+H)+.
단계 3: (1S,2S,4R)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-4-플루오로-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(49d)
-60 ℃에서 2 ml CH2Cl2 중 100 mg의 화합물(49d)의 용액에 THF중 비스-(2-메톡시에틸)-아미노황 트라이플루오라이드의 50% 용액 0.13 ml를 가하고, -60 ℃에서 교반을 30 분간 계속하였다. 용액을 20 ℃로 가온시키고 포화 수성 NaHCO3 및 물로 세척하고, 유기층을 건조하고 증발시켰다. 잔사를 실리카상에서 헵탄 /AcOEt(6:1)를 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물을 70% 수율로 수득하였다. MS:314.0(M+H)+.
단계 4: (1S,2S,4S)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-4-플루오로-사이클로펜탄카복실산(49e)
화합물(49d)로부터 출발하여, 실시예 1 및 2, 단계 3의 절차에 따라 표제 화합물을 정량적 수율로 제조하였다. MS:284.1(M-H)-.
단계 5: (1S,2S,4S)-4-플루오로-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)(49)
화합물(49e)로부터 출발하여, 실시예 1 및 2, 단계 4의 절차에 따라 표제 화합물을 50% 수율로 제조하였다. MS:472.4(M+H)+.
실시예 50
(1S,2S)-4,4-다이플루오로-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
단계 1: (1S,2S)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-4,4-다이플루오로-사이클로펜탄카복실산(50a)
0 ℃에서 1 ml CH2Cl2중 52 mg의 화합물(49a)의 용액에 THF중 비스-(2-메톡 시에틸)-아미노황 트라이플루오라이드의 50% 용액 0.40 ml를 가하고 20 ℃에서 30 분간 계속 교반하였다. 용액을 포화 수성 NaHCO3 및 물로 세척하고, 유기층을 건조하고 증발시켰다. 잔사를 실리카상에서 헵탄/AcOEt(7:1)를 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물을 31% 수율로 수득하였다. MS:330.1(M-H)-.
단계 2: (1S,2S)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-4,4-다이플루오로-사이클로펜탄카복실산(50b)
화합물(50a)로부터 출발하여, 실시예 1 및 2, 단계 3의 절차에 따라 표제 화합물을 정량적 수율로 제조하였다. MS:302.0(M-H)-.
단계 3: (1S,2S)-4,4-다이플루오로-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)(50c)
화합물(50b)로부터 출발하여, 실시예 1 및 2, 단계 4의 절차에 따라 표제 화합물을 50% 수율로 제조하였다. MS:488.0(M-H)-.
실시예 51
(1S,2S,4R)-4-하이드록시-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
10 ml 톨루엔 중 262 mg의 1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-1H-피리딘-2-온(비 기 등의 특허출원 WO 2003045912 호에 따라 제조)의 현탁액을 20 ℃에서 헵탄중 2M AlMe3 0.64 ml로 처리하고 1 시간동안 교반을 계속하였다. 100 mg의 화합물(49b)을 가하고 용액을 환류 온도에서 1 시간동안 교반하였다. 혼합물을 20 ℃로 냉각하고 1N HCl 및 AcOEt에 분배하였다. 유기층을 물로 세척하고 건조하고 증발시켰다. 잔사를 실리카상에서 CH2Cl2/MeOH(25:1)를 사용하여 표제 화합물을 73% 수율로 수득하였다. 470.5(M+H)+. 상대 및 절대 구조는 인자 Xa와 착화된 화합물(51)의 X-선 분석에 의해 측정하였다.
실시예 52
(1S,2S,4S)-4-하이드록시-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
화합물(49c)로부터 출발하여, 실시예 51의 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS:470.4(M+H)+.
실시예 53
(1S,2S,4S)-4-메톡시-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
단계 1: (1S,2S,4S)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-4-메톡시-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(53a)
0.5 ml의 MeCN 및 0.2 ml의 THF중 50 mg의 화합물(49c), 263 mg의 Ag2O 및 229 mg의 MeI의 혼합물을 20 ℃에서 48 시간동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여액을 증발시키고 잔사를 실리카상에서 헵탄/AcOEt(3:1)를 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물을 23% 수율로 수득하였다. MS:326.1(M+H)+.
단계 2: (1S,2S,4S)-4-메톡시-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)(53)
화합물(53a)로부터 출발하여, 실시예 51의 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS:482.0(M-H)-.
실시예 54
(1S,2S)-4-메틸렌-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
단계 1: (1S,2S)-2-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-4-메틸 렌-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(54a)
-12 ℃에서 10 ml의 THF 및 0.61 ml의 N-메틸모폴린 중 1.0 g의 화합물(41b)의 용액에 0.72 ml의 아이소뷰틸 클로로포메이트를 가하고, -15 ℃에서 30 분간 및 20 ℃에서 1 시간동안 교반을 계속하였다. 수득된 현탁액을 8 ml의 DMF 중 1.13 g의 1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-1H-피리딘-2-온(비기 등의 특허출원 WO 2003045912 호에 따라 제조)의 뜨거운(60 ℃) 용액에 가하고, 60 ℃에서 1 시간동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 1N HCl 및 AcOEt에 분배하고, 유기층을 HCl 및 염수로 세척하고 건조하고 증발시켰다. 잔사를 실리카상에서 헵탄/AcOEt(1:2)를 사용하여 크로마토그래피하여 1.28 g의 표제 화합물(54a)을 수득하였다. MS:385.0(M+H)+.
단계 2: (1S,2S)-4-메틸렌-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
2 ml 톨루엔 중 69 mg의 2-아미노-5-클로로-피리딘의 현탁액을 20 ℃에서 헵탄중 2M AlMe3 0.26 ml로 처리하고, 1 시간동안 교반을 계속하였다. 50 mg의 화합물(54a)을 가하고 용액을 환류 온도에서 2 시간동안 교반하였다. 혼합물을 20 ℃로 냉각하고 1N HCl 및 AcOEt에 분배하였다. 유기층을 물로 세척하고 건조하고 증발시켰다. 잔사를 후층 실리카 플레이트 상에서 CH2Cl2/MeOH(9:1)를 사용하여 크로마토그래피하여 표제 생성물을 79% 수율로 수득하였다. MS:467.1(M+H)+.
실시예 55
(1S,2S)-4-메틸렌-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(6-클로로-피리딘-3-일)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
화합물(54a) 및 5-아미노-2-클로로피리딘으로부터 출발하여, 실시예 54, 단계 2의 절차에 따라 표제 화합물을 29% 수율로 제조하였다. MS:467.2(M+H)+.
실시예 56
(1S,2S)-4-메틸렌-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(5-클로로-피리미딘-2-일)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
화합물(54a) 및 5-아미노-2-클로로피리미딘으로부터 출발하여, 실시예 54, 단계 2의 절차에 따라 표제 화합물을 6% 수율로 제조하였다. MS:468.0(M+H)+.
실시예 57
(1S,2S)-4-메틸렌-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-3-플루오로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
화합물(54a) 및 4-클로로-3-플루오로아닐린으로부터 출발하여, 실시예 54, 단계 2의 절차에 따라 표제 화합물을 28% 수율로 제조하였다. MS:481.9(M-H)-.
실시예 58
(1S,2S)-4-메틸렌-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(3-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
화합물(54a) 및 3-클로로아닐린으로부터 출발하여, 실시예 54, 단계 2의 절차에 따라 표제 화합물을 58% 수율로 제조하였다. MS:466.1(M+H)+.
실시예 59
(1S,2S)-4-메틸렌-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드) 2-[(1H-인돌-6-일)-아마이드]
화합물(54a) 및 6-아미노인돌로부터 출발하여, 실시예 54, 단계 2의 절차에 따라 표제 화합물을 25% 수율로 제조하였다. MS:471.3(M+H)+.
실시예 60
(1S,2S)-4-메틸렌-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
화합물(41c) 및 1-(4-아미노-페닐)-1H-피리딘-2-온(비기 등의 특허출원 WO 2003045912 호에 따라 제조)으로부터 출발하여, 실시예 51의 절차에 따라 표제 화합물을 23% 수율로 제조하였다. MS:448.0(M+H)+.
실시예 61
(1S,2S)-4-메틸렌-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-메틸-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
화합물(41c) 및 1-(4-아미노-3-메틸-페닐)-1H-피리딘-2-온(비기 등의 특허출원 WO 2003045912 호에 따라 제조)으로부터 출발하여, 실시예 51의 절차에 따라 표제 화합물을 48% 수율로 제조하였다. MS:462.0(M+H)+.
실시예 62
(1S,2S)-4-메틸렌-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피라진-1-일)-페닐]-아마이드)
화합물(41c) 및 1-(4-아미노-3-메틸-페닐)-1H-피라진-2-온(비기 등의 특허출원 WO 2003045912 호에 따라 제조)으로부터 출발하여, 실시예 51의 절차에 따라 표제 화합물을 54% 수율로 제조하였다. MS:467.4(M+H)+.
실시예 63
(1S,2S)-4-메틸렌-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(3-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
화합물(41c) 및 1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-3-메틸-1H-피리딘-2-온(비기 등의 특허출원 WO 2003045912 호에 따라 제조)으로부터 출발하여, 실시예 51의 절차에 따라 표제 화합물을 59% 수율로 제조하였다. MS:480.0(M+H)+.
실시예 64
(1S,2S)-4-메틸렌-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([5-(2-메탄설포닐-페닐)-피리딘-2-일]-아마이드)
화합물(41c) 및 5-(2-메탄설포닐-페닐)-피리딘-2-일아민(갈레모(R.A. Galemmo) 등의 특허출원 WO 9857937 호에 따라 제조)으로부터 출발하여, 실시예 51의 절차에 따라 표제 화합물을 정량적 수율로 제조하였다. MS:510.0(M+H)+.
실시예 65
(1S,2S)-4-메틸렌-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([4-(2-다이메틸아미노메틸-이미다졸-1-일)-2-플루오로-페닐]-아마이드)
화합물(41c) 및 4-(2-다이메틸아미노메틸-이미다졸-1-일)-2-플루오로-페닐아민(콴(M.L. Quan) 등의 특허출원 WO 2003047517 호에 따라 제조)으로부터 출발하여, 실시예 51의 절차에 따라 표제 화합물을 5% 수율로 제조하였다. MS:496.1(M+H)+.
실시예 66
(1S,2S)-4-메틸렌-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(3-옥소-모폴린-4-일)-페닐]-아마이드)
화합물(41c) 및 4-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-3-온(비기 등의 특허출원 WO 2003045912 호에 따라 제조)으로부터 출발하여, 실시예 51의 절차에 따라 표제 화합물을 53% 수율로 제조하였다. MS:472.1(M+H)+.
실시예 67
(1S,2S)-4-메틸렌-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([4-(테트라하이드로-1,1-다이옥사이도-2H-1,2-티아진-2-일)-페닐]-아마이드)
화합물(41c) 및 4-(테트라하이드로-1,1-다이옥사이드-2H-1,2-티아진-2-일)- 페닐아민(제이드(I. Zeid) 등의 문헌 [Journal de la Societe Algerienne de Chimie, 4(2), 171, 1994]에 따라 제조)으로부터 출발하여, 실시예 51의 절차에 따라 표제 화합물을 79% 수율로 제조하였다. MS:488.1(M+H)+.
실시예 68
(1SR,2RS,3SR)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터
단계 1: (Z)-3-(4-클로로-페닐카바모일)-아크릴산
500 ml 아세토나이트릴중 29.3 g(300 밀리몰)의 말레산 무수물의 용액을 40 g(310 밀리몰)의 4-클로로아닐린으로 조금씩 처리하고, 실온에서 24 시간동안 교반하였다. 생성된 농후한 침전물을 여과시키고 차가운 아세토나이트릴로 세척하고 진공에서 건조하여 65.7 g(97%)의 표제 화합물을 수득하였다. 황색 고체. MS:226(M+H)+.
단계 2: 1-(4-클로로-페닐)-피롤-2,5-다이온
문헌 [Mhaske et al., Synthesis, p863-870, 2003]에 기술된 절차와 유사하게, 300 ml 벤젠 중 65 g(288 밀리몰)의 (Z)-3-(4-클로로-페닐카바모일)-아크릴산 의 용액을 41.2 g(302 밀리몰)의 이염화아연으로 처리하고 90.1 ml(432 밀리몰)의 비스(트라이메틸실릴)아민을 적가하여 처리하고 5 시간동안 환류시켰다. 혼합물을 300 ml의 수성 HCl(0.5M) 중에 부었다. 수성상을 AcOEt로 추출하고, 유기상을 합하여 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 연속적으로 세척하고, 최종적으로 Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 증발시켜 58 g(97%)의 표제 화합물을 수득하였다. 갈색 무정형 고체. MS:208(M+H)+.
단계 3: (1RS,5SR,6R)-3-(4-클로로-페닐)-2,4-다이옥소-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산 에틸 에스터
120 ml 자일렌중 19.4 g(93 밀리몰)의 1-(4-클로로-페닐)-피롤-2,5-다이온의 용액을 19.4 ml(187 밀리몰)의 에틸다이아조아세테이트로 처리하고 12 시간동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고 실리카겔상에서 톨루엔 및 이어서 톨루엔/AcOEt의 95:5 내지 90:10의 구배를 사용하여 크로마토그래피하여 9.5 g(35%)의 표제 화합물을 수득하였다. 회색 고체. MS:294(M+H)+.
단계 4: (1SR,2RS,3SR)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터
25 ml THF 중 7 g(34 밀리몰)의 1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-1H-피리딘-2-온(비기 등의 특허출원 WO 2003045912 호에 따라 제조)의 용액을 -78 ℃로 냉각하고, THF중 1M 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드-용액 41 ml를 적가하여 처리하고, 30 분간 교반하였다. 상기 용액에 9.5 g(32 밀리몰)의 (1RS,5SR,6R)-3-(4-클 로로-페닐)-2,4-다이옥소-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산 에틸 에스터를 조금씩 가하고, 혼합물이 수시간내에 실온에 이르렀다. 이어서, 혼합물을 희석된 HCl-수용액(약 0.2M) 중에 붓고 AcOEt로 추출하였다. 유기상을 합하여 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증발시키고 실리카겔상에서 다이클로로메탄 및 이어서 다이클로로메탄/MeOH의 98:2 내지 95:5의 구배를 이용하여 크로마토그래피하여 4.1 g(24%)의 표제 화합물을 수득하였다. 연갈색 고체. MS:496(M-H)-.
실시예 69
(1SR,2RS,3SR)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산
10 ml의 THF 및 10 ml의 1M LiOH-수용액의 혼합물 중 80 mg(0.16 밀리몰)의 (1RS,2RS,3SR)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터(실시예 68)의 용액을 50 ml의 HCl-수용액(0.5M)에 붓고, AcOEt로 추출하고, 유기상을 합하여 Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 증발시켜 65 mg(86%)의 표제 화합물을 수득하였다. 회색 고체. MS:468(M-H)-.
실시예 70
(1S,2R,3S)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터
키라셀(Chiracel) OD 상에서 에탄올/헵탄(1:4)을 사용하여 4 g(8.0 밀리몰)의 (1SR,2RS,3SR)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터(실시예 68.4)를 키랄 HPLC한 결과 약 1.5 g(37%)의 다른 거울상이성질체 (1R,2S,3R)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터가 회색 고체로 수득되었다. MS:496(M-H)-.
실시예 71
(1S,2R,3S)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산
실시예 69와 유사하게, (1S,2R,3S)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[2-플루오 로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터(실시예 70)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS:468(M-H)-.
실시예 72
(1RS,2SR,3SR)-3-(모폴린-4-카보닐)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
1.2 ml의 DMF 중 27 mg(0.057 밀리몰)의 (1SR,2RS,3SR)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산(실시예 69), 25 mg(0.29 밀리몰)의 모폴린, 35 mg(0.34 밀리몰)의 N-메틸모폴린, 2 mg(0.015 밀리몰)의 1-하이드록시벤조트라이아졸의 용액을 실온에서 17 mg(0.089 밀리몰)의 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드로 처리하고, 실온에서 48 시간동안 교반하였다. 혼합물을 5 ml의 NaOH-수용액(0.5M)에 붓고, AcOEt로 추출하고 유기상을 합하여 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증발시키고 실리카겔상에서 다이클로로메탄/MeOH(98:2)로 크로마토그래피하여 28 mg(90%)의 표제 화합물을 수득하였다. 갈색 고체. MS:537(M-H)-.
실시예 73
(1R,2S,3S)-3-(모폴린-4-카보닐)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
실시예 72와 유사하게, (1S,2R,3S)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산(실시예 72)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS:539(M+H)+.
실시예 74
(1RS,2SR,3SR)-3-(3-하이드록시-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
실시예 72와 유사하게, (1SR,2RS,3SR)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산(실시예 69) 및 라세미 3-하이드록시피롤리딘으로부터 표제 화합물(부분입체이성질체의 라 세미 혼합물)을 제조하였다. 백색 고체. MS:539(M+H)+.
실시예 75
(1S,2S,4R)-4-플루오로-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
단계 1: (1S,2S)-2-(5-클로로-피리딘-2-일카바모일)-4-메틸렌-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(75a)
화합물(41b)로부터 출발하여, 2-아미노-5-클로로피리딘을 사용하여 실시예 1 및 2, 단계 2의 절차에 따라 표제 화합물을 48% 수율로 제조하였다. MS:309.1(M+H)+.
단계 2: (1S,2S)-2-(5-클로로-피리딘-2-일카바모일)-4-옥소-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(75b)
화합물(75a)로부터 출발하여, 실시예 3의 절차에 따라 표제 화합물을 정량적 수율로 제조하였다. MS:311.1(M+H)+.
단계 3: (1S,2S,4R)- 및 (1S,2S,4S)-2-(5-클로로-피리딘-2-일카바모일)-4-하이드록시-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(75c 및 75d)
화합물(75b)로부터 출발하여, 실시예 22의 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 다이에틸에테르를 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피로 에피머(75c) 및 (75d)를 분리하였다. 첫 번째 분획으로부터 화합물(75c)를 40% 수율로 수득하였다. MS:313.1(M+H)+. 두 번째 분획으로부터 화합물(75d)를 17% 수율로 수득하였다. MS:313.1(M+H)+.
단계 4: (1S,2S,4S)-2-(5-클로로-피리딘-2-일카바모일)-4-플루오로-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(75e)
화합물(75c)로부터 출발하여, 실시예 49, 단계 3의 절차에 따라 표제 화합물을 81% 수율로 제조하였다. MS:315.3(M+H)+.
단계 5: (1S,2S,4S)-2-(5-클로로-피리딘-2-일카바모일)-4-플루오로-사이클로펜탄카복실산(75f)
화합물(75e)로부터 출발하여, 실시예 1 및 2, 단계 3의 절차에 따라 표제 화합물을 87% 수율로 제조하였다. MS:287.1(M+H)+.
단계 6: (1S,2S,4R)-4-플루오로-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)(75g)
화합물(75f)로부터 출발하여, 실시예 1 및 2, 단계 4의 절차에 따라 표제 화합물을 45% 수율로 제조하였다. MS:473.0(M+H)+.
실시예 76
(1S,2S,4S)-4-플루오로-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
단계 1: (1S,2S,4R)-2-(5-클로로-피리딘-2-일카바모일)-4-플루오로-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(76a)
화합물(75d)로부터 출발하여, 실시예 49, 단계 3의 절차에 따라 표제 화합물을 60% 수율로 제조하였다. MS:315.0(M+H)+.
단계 2: (1S,2S,4R)-2-(5-클로로-피리딘-2-일카바모일)-4-플루오로-사이클로펜탄카복실산(76b)
화합물(76a)로부터 출발하여, 실시예 1 및 2, 단계 3의 절차에 따라 표제 화합물을 60% 수율로 제조하였다. MS:287.0(M+H)+.
단계 3: (1S,2S,4S)-4-플루오로-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)(76c)
화합물(76b)로부터 출발하여, 실시예 1 및 2, 단계 4의 절차에 따라 표제 화 합물을 70% 수율로 제조하였다. MS:473.2(M+H)+.
실시예 77
(1S,2S,4R)-4-플루오로-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 2-([2-메틸-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
화합물(75f) 및 1-(4-아미노-3-메틸-페닐)-1H-피리딘-2-온(비기 등의 특허출원 WO 2003045912 호에 따라 제조)으로부터 출발하여, 실시예 1 및 2, 단계 4의 절차에 따라 표제 화합물을 49% 수율로 제조하였다. MS:469.0(M+H)+.
실시예 78
(1S,2S,4R)-4-플루오로-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피라진-1-일)-페닐]-아마이드)
화합물(75f) 및 1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-1H-피리딘-2-온(비기 등의 특 허출원 WO 2003045912 호에 따라 제조)으로부터 출발하여, 실시예 1 및 2, 단계 4의 절차에 따라 표제 화합물을 32% 수율로 제조하였다. MS:473.9(M+H)+.
실시예 79
(1S,2S,4R)-4-플루오로-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(3-옥소-모폴린-4-일)-페닐]-아마이드)
화합물(75f) 및 4-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-2-온(비기 등의 특허출원 WO 2003045912 호에 따라 제조)으로부터 출발하여, 실시예 1 및 2, 단계 4의 절차에 따라 표제 화합물을 43% 수율로 제조하였다. MS:479.0(M+H)+.
실시예 80
(1S,2S,4R)-4-플루오로-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 2-([4-(3-옥소-모폴린-4-일)-페닐]-아마이드)
화합물(75f) 및 4-(4-아미노-페닐)-모폴린-3-온(토마스(C. Thomas) 등의 특허출원 WO 2005026135 호에 따라 제조)으로부터 출발하여, 실시예 1 및 2, 단계 4의 절차에 따라 표제 화합물을 57% 수율로 제조하였다. MS:461.0(M+H)+.
실시예 81
(1SR,2RS,3SR)-3-하이드록시메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
0.5 ml THF중 20 mg(0.04 밀리몰)의 (1SR,2RS,3SR)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터(실시예 68)의 용액을 38 mg(0.08 밀리몰)의 LiAlH4로 처리하고 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 물로 처리하고 AcOEt로 추출하고 유기상을 합하여 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과하고, 용매를 증발시키고, 실리카겔 상에서 다이클로로메탄/메탄올(10:1)로 크로마토그래피하여 6 mg(34%)의 (1SR,2RS,3SR)-3-하이드록시메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드를 수득하였다. 갈색 반고체. MS:456(M+H)+.
실시예 82
(1SR,2SR,3RS)-사이클로프로판-1,2,3-트라이카복실산 1-아마이드 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 3-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
실시예 72와 유사하게, (1SR,2RS,3SR)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산(실시예 69) 및 암모늄 클로라이드로부터 (1SR,2SR,3RS)-사이클로프로판-1,2,3-트라이카복실산 1-아마이드 2-[(4-클로로-메틸)-아마이드] 3-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)를 제조하였다. 연황색 고체. MS:467(M-H)-.
실시예 83
(1SR,2RS,3SR)-3-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
1 ml THF 중 43 mg(0.09 밀리몰)의 (1SR,2RS,3SR)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터(실시예 68)의 용액을 -78 ℃로 냉각하고 에테르중 메틸마그네슘 클로라이드 용액 0.14 ml(0.43 밀리몰)로 처리하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 5 시간동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액으로 처리하고 AcOEt로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 용매를 증발시키고 실리카겔상에서 다이클로로메탄/메탄올(95:5)로 크로마토그래피하여 21 mg(50%)의 (1SR,2RS,3SR)-3-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)를 수득하였다. 황색 고체. MS:484(M+H)+.
실시예 84
(1SR,2RS,3SR)-3-(1-에틸-1-하이드록시-프로필)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
실시예 83과 유사하게, (1SR,2RS,3SR)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터(실시예 68) 및 에틸마그네슘 브로마이드로부터 (1SR,2RS,3SR)-3-(1-에틸-1-하이드록시-프로필)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)를 제조하였다. 황색 고체. MS:512(M+H)+.
실시예 85
(1RS,2SR,3SR)-3-(피페리딘-1-카보닐)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
실시예 72와 유사하게, (1SR,2RS,3SR)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산(실시예 69) 및 피페리딘으로부터 (1RS,2SR,3SR)-3-(피페리딘-1-카보닐)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)를 제조하였다. 연갈색 점성 오일. MS:537(M+H)+.
실시예 86
(1RS,2SR,3SR)-사이클로프로판-1,2,3-트라이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-다이메틸아마이드-3-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
실시예 72와 유사하게, (1SR,2RS,3SR)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산(실시예 69) 및 다이메틸아민 하이드로클로라이드로부터 (1RS,2SR,3SR)-사이클로프로판-1,2,3-트라이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-다이메틸아마이드 3-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)를 제조하였다. 회색 점성 오일. MS:497(M+H)+.
실시예 87
(1RS,2SR,3SR)-사이클로프로판-1,2,3-트라이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 3-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드) 2-(메틸-프로필-아마이드)
실시예 72와 유사하게, (1SR,2RS,3SR)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산(실시예 69) 및 메틸프로필아민으로부터 (1RS,2SR,3SR)-사이클로프로판-1,2,3-트라이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 3-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드) 2-(메틸-프로필-아마이드)를 제조하였다. 연황색 고체. MS:525(M+H)+.
실시예 88
(1RS,2SR,3SR)-사이클로프로판-1,2,3-트라이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 3-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드) 2-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아마이드]
실시예 72와 유사하게, (1SR,2RS,3SR)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산(실시예 69) 및 메틸아미노 에탄올로부터 (1RS,2SR,3SR)-사이클로프로판-1,2,3-트라이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 3-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드) 2-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아마이드]를 제조하였다. 갈색 점성 오일. MS:527(M+H)+.
실시예 89
(1RS,2SR,3SR)-사이클로프로판-1,2,3-트라이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 3-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드) 2-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아마이드]
실시예 72와 유사하게, (1SR,2RS,3SR)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산(실시예 69) 및 N-(2-메톡시에틸)메틸아민으로부터 (1RS,2SR,3SR)-사이클로프로판-1,2,3-트라이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 3-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드) 2-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아마이드]를 제조하였다. 연황색 고체. MS:539(M-H)-.
실시예 90
(1SR,2RS,3SR)-사이클로프로판-1,2,3-트라이카복실산 1-(카바모일메틸-메틸-아마이드) 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 3-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
실시예 72와 유사하게, (1SR,2RS,3SR)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산(실시예 69) 및 (메틸아미노)아세트아마이드로부터 (1RS,2RS,3SR)-사이클로프로판-1,2,3-트라이카복실산 1-(카바모일메틸-메틸-아마이드) 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 3-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)를 제조하였다. 갈색 고체. MS:538(M-H)-.
실시예 91
(1RS,2SR,3SR)-3-(아제판-1-카보닐)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
실시예 72와 유사하게, (1SR,2RS,3SR)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산(실시예 69) 및 헥사메틸렌이민으로부터 (1RS,2SR,3SR)-(아제판-1-카보닐)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)를 제조하였다. 갈색 고체. MS:550(M-H)-.
실시예 92
(1RS,2SR,3SR)-3-(3-옥소-피페라진-1-카보닐)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
실시예 72와 유사하게, (1SR,2RS,3SR)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산(실시예 69) 및 피페라딘-2-온으로부터 (1RS,2SR,3SR)-3-(3-옥소-피페라진-1-카보닐)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)를 제조하였다. 갈색 고체. MS:552(M+H)+.
실시예 93
(1RS,2SR,3SR)-3-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
실시예 72와 유사하게, (1SR,2RS,3SR)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산(실시예 69) 및 3,3-다이플루오로-피롤리딘 하이드로클로라이드로부터 (1RS,2SR,3SR)-3-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클 로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)를 제조하였다. 갈색 고체. MS:552(M+H)+.
실시예 94
(1SR,2SR,3RS)-사이클로프로판-1,2,3-트라이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 3-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드) 2-[(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드]
실시예 72와 유사하게, (1SR,2RS,3SR)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산(실시예 69) 및 트라이플루오로에틸아민으로부터 (1SR,2SR,3RS)-사이클로프로판-1,2,3-트라이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 3-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드) 2-[(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드]를 제조하였다. 회색 고체. MS:551(M+H)+.
실시예 95
(1RS,2SR,3SR)-사이클로프로판-1,2,3-트라이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-다이에틸아마이드-3-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
실시예 72와 유사하게, (1SR,2RS,3SR)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산(실시예 69) 및 다이에틸아민 하이드로클로라이드로부터 (1RS,2SR,3SR)-사이클로프로판-1,2,3-트라이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-다이에틸아마이드 3-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)를 제조하였다. 회색 고체. MS:525(M+H)+.
실시예 96
(1RS,2SR,3SR)-3-(피롤리딘-1-카보닐)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
실시예 72와 유사하게, (1SR,2RS,3SR)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산(실시예 69) 및 피롤리딘으로부터 (1RS,2SR,3SR)-3-(피롤리딘-1-카보닐)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피 리딘-1-일)-페닐]-아마이드)를 제조하였다. 연갈색 고체. MS:523(M+H)+.
실시예 97
(1RS,2SR,3SR)-3-(아제티딘-1-카보닐)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
실시예 72와 유사하게, (1SR,2RS,3SR)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산(실시예 69) 및 아제티딘으로부터 (1RS,2SR,3SR)-3-(아제티딘-1-카보닐)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)를 제조하였다. 갈색 고체. MS:509(M+H)+.
실시예 98
(1SR,2SR,3RS)-사이클로프로판-1,2,3-트라이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-에틸아마이드 3-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
실시예 72와 유사하게, (1SR,2RS,3SR)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[2-플루 오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산(실시예 69) 및 에틸아민 하이드로클로라이드로부터 (1SR,2SR,3RS)-사이클로프로판-1,2,3-트라이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-에틸아마이드 3-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)를 제조하였다. 회색 고체. MS:497(M+H)+.
실시예 99
(1SR,2SR,3RS)-사이클로프로판-1,2,3-트라이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-[(2,2-다이플루오로-에틸)-아마이드] 3-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
실시예 72와 유사하게, (1SR,2RS,3SR)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산(실시예 69) 및 2,2-다이플루오로에틸아민 하이드로클로라이드로부터 (1SR,2SR,3RS)-사이클로프로판-1,2,3-트라이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-[(2,2-다이플루오로-에틸)-아마이드] 3-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)를 제조하였다. 회색 고체. MS:531(M-H)-.
실시예 100
(1RS,2SR,3SR)-3-페닐-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
단계 1:
DMF 중 100 mg(0.48 밀리몰)의 3-페닐-사이클로프로판-시스-1,2-다이카복실산(레어켐(Rarechem)으로부터 구입, cat. No: AQ C30042), 109 mg(0.53 밀리몰)의 1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-1H-피리딘-2-온(비기 등의 특허출원 WO 2003045912 호에 따라 제조), 0.32 ml(2.9 밀리몰)의 4-메틸모폴린, 13 mg(0.1 밀리몰)의 1-하이드록시벤조트라이아졸의 혼합물을 139(0.73 밀리몰)의 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드로 처리하고, 실온에서 12 시간동안 교반하였다. 혼합물을 5 ml의 0.5M HCl-수용액에 붓고 AcOEt로 추출하고 유기상을 합하여 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과하고 용매를 증발시켜 140 mg(74%)의 (1RS,2SR,3SR)-2-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-3-페닐-사이클로프로판카복실산을 수득하였다. 연황색 오일. MS:391(M-H)-.
단계 2:
5 ml 메탄올중 140 mg(0.36 밀리몰)의 (1RS,2SR,3SR)-2-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-3-페닐-사이클로프로판카복실산의 용액을 0 ℃ 에서 약 0.1 ml의 티오닐클로라이드로 처리하고 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켜 160 mg의 (1RS,2SR,3SR)-2-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-3-페닐-사이클로프로판카복실산 메틸에스터를 수득하였다. 연황색 오일. MS:405(M-H)-.
단계 3:
2.5 ml의 다이옥산 중 105 mg(0.82 밀리몰)의 2-아민-5-클로로피리딘의 용액을 헥산(0.82 밀리몰)중 2M AlMe3-용액 0.41 ml로 처리하고 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 상기 용액에 2.5 ml의 다이옥산중 85 mg(0.2 밀리몰)의 (1RS,2SR,3SR)-2-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-3-페닐-사이클로프로판카복실산 메틸에스터의 용액을 가하였다. 생성된 혼합물을 90 ℃에서 64 시간동안 교반하고 0.8 ml의 물로 처리하고 5 ml의 다이옥산으로 희석하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과하고 용매를 증발시키고 실리카겔상에서 헵탄/AcOEt(4:1)로 크로마토그래피하여 53 mg(52%)의 (1RS,2SR,3SR)-3-페닐-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)를 수득하였다. 연갈색 결정. MS:504(M+H)+.
실시예 101
(1RS,2SR,3SR)-3-(3-하이드록시-아제티딘-1-카보닐)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페 닐]-아마이드)
실시예 72와 유사하게, (1SR,2RS,3SR)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산(실시예 69) 및 3-하이드록시아제티딘으로부터 (1RS,2SR,3SR)-3-(3-하이드록시-아제티딘-1-카보닐)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)를 제조하였다. 연갈색 오일. MS:525(M+H)+.
실시예 102
(1RS,2SR,3SR)-3-(3-하이드록시-피페리딘-1-카보닐)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
실시예 72와 유사하게, (1SR,2RS,3SR)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산(실시예 69) 및 3-피페리딘으로부터 (1RS,2SR,3SR)-3-(3-하이드록시-피페리딘-1-카보닐)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)를 제조하였다. 연갈색 오일. MS:553(M+H)+.
실시예 103
(1RS,2SR,3SR)-사이클로프로판-1,2,3-트라이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-[(2,3-다이하이드록시-프로필)-메틸-아마이드] 3-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
실시예 72와 유사하게, (1SR,2RS,3SR)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산(실시예 69) 및 3-메틸아미노-1,2-프로판다이올로부터 (1RS,2SR,3SR)-사이클로프로판-1,2,3-트라이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-[(2,3-다이하이드록시-프로필)-메틸-아마이드] 3-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)를 제조하였다. 연갈색 오일. MS:557(M+H)+.
실시예 104
(1RS,2SR,3SR)-3-(4-하이드록시-피페리딘-1-카보닐)-사이클로프로판-1,2-다이카복 실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
실시예 72와 유사하게, (1SR,2RS,3SR)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산(실시예 69) 및 4-하이드록시피페리딘으로부터 (1RS,2SR,3SR)-3-(4-하이드록시-피페리딘-1-카보닐)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)를 제조하였다. 연황색 결정. MS:554(M+H)+.
실시예 105
(1SR,2RS,3SR)-3-페닐-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
실시예 100과 유사하게, 4-클로로아닐린 및 (1RS,2SR,3SR)-2-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-3-페닐-사이클로프로판카복실산 메틸에스 터로부터 (1SR,2RS,3SR)-3-페닐-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)를 제조하였다. 연갈색 결정. MS:502(M+H)+.
실시예 106
(1RS,2SR,3SR)-3-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
실시예 72와 유사하게, (1SR,2RS,3SR)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산(실시예 69) 및 N-메틸피페라진으로부터 (1RS,2SR,3SR)-3-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)를 제조하였다. 황색 오일. MS:552(M+H)+.
실시예 107
(1RS,2SR,3SR)-사이클로프로판-1,2,3-트라이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-다이메틸아미노-에틸)-메틸-아마이드] 3-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
실시예 72와 유사하게, (1SR,2RS,3SR)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산(실시예 69) 및 N,N,N'-트라이메틸에틸렌다이아민으로부터 (1RS,2SR,3SR)-사이클로프로판-1,2,3-트라이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-다이메틸아미노-에틸)-메틸-아마이드] 3-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)를 제조하였다. 연황색 오일. MS:554(M)+.
실시예 108
(1RS,2SR,3RS)-3-(4-아세틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
실시예 72와 유사하게, (1SR,2RS,3SR)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산(실시예 69) 및 1-아세틸피페라진으로부터 (1RS,2SR,3RS)-3-(4-아세틸-피페라진-1-카보닐)- 사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)를 제조하였다. 연갈색 오일. MS:578(M-H)-.
실시예 109
(1RS,2SR,3SR)-3-(4-다이메틸아미노-피페리딘-1-카보닐)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
실시예 72와 유사하게, (1SR,2RS,3SR)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산(실시예 69) 및 4-(다이메틸아미노)-피페리딘 다이하이드로클로라이드로부터 (1RS,2SR,3SR)-3-(4-다이메틸아미노-피페리딘-1-카보닐)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)를 제조하였다. 연갈색 오일. MS:578(M-H)-.
실시예 110
(1RS,2SR,3SR)-3-(4-카바모일-피페리딘-1-카보닐)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페 닐]-아마이드)
실시예 72와 유사하게, (1SR,2RS,3SR)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산(실시예 69) 및 아이소니페코트아마이드로부터 (1RS,2SR,3SR)-3-(4-카바모일-피페리딘-1-카보닐)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)를 제조하였다. 연갈색 오일. MS:578(M-H)-.
실시예 111
(1RS,2SR,3SR)-사이클로프로판-1,2,3-트라이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-(다이메틸카바모일메틸-메틸-아마이드) 3-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
실시예 72와 유사하게, (1SR,2RS,3SR)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산(실시예 69) 및 (메틸아미노)N,N-다이메틸아세트아마이드로부터 (1RS,2SR,3SR)-사이클로프로판-1,2,3-트라이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-(다이메틸카바모일메틸-메틸-아마이드) 3-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)를 제조하였다. 연갈색 오일. MS:566(M-H)-.
실시예 112
(1R,2S,3S)-3-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
실시예 72와 유사하게, (1S,2R,3S)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산(실시예 71) 및 (R)-3-하이드록시피롤리딘으로부터 (1S,2R,3S)-3-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)를 제조하였다. 백색 결정. MS:539(M+H)+.
실시예 113
(1R,2S,3S)-3-((S)-3-하이드록시-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로프로판-1,2-다이카복 실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
실시예 72와 유사하게, (1S,2R,3S)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산(실시예 71) 및 (S)-3-하이드록시피롤리딘으로부터 (1R,2S,3S)-3-((S)-3-하이드록시-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)를 제조하였다. 백색 결정. MS:539(M+H)+.
실시예 114
(1RS,2SR,3SR)-2-(5-클로로-피리딘-2-일카바모일)-3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터
단계 1:
50 ml 다이클로로메탄중 10 g(100 밀리몰)의 1,3-다이옥세프-5-엔의 용액을 300 mg(0.68 밀리몰)의 다이로듐 테트라아세테이트로 처리하고 가열 환류시켰다. 35 ml 다이클로로메탄 중 23.9 g의 에틸다이아조아세테이트의 용액을 3 내지 4 시간의 기간동안 적가하고, 생성된 혼합물을 10 시간동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 실리카겔을 통해 여과하고 농축하였다. 생성된 황색 오일을 EtOH 중 0.5M HCl 용액에 용해시키고 3 시간동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고 실리카겔 상에서 헵탄/AcOEt(1:1)로 크로마토그래피하여 6.7 g(38%)의 (1RS,2RS,3SR) 2,3-비스-하이드록시메틸-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터를 수득하였다. 황색 액체. MS:175(M+H)+.
단계 2:
톨루엔중 1.15 g(7 밀리몰)의 (1R,2S,3R) 2,3-비스-하이드록시메틸-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터의 용액을 6.4 g의 MnO2 분말로 처리하고, 120 ℃에서 10 시간동안 강하에 교반하였다. 여과하고 용매를 증발시켜 600 mg(53%)의 (1SR,5SR,6SR) 2-옥소-3-옥사-바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산 에틸 에스터를 수득하였다. 황색 오일. MS:169(M-H)-.
단계 3:
10 ml THF 중 600 mg(2.9 밀리몰)의 1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-1H-피리딘-2-온(비기 등의 특허출원 WO 2003045912 호에 따라 제조)의 용액을 -78 ℃로 냉각하고 THF 중 1M 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드-용액 3.2 ml를 적가 처리하고 30 분간 교반하였다. 상기 용액에 5 ml THF에 용해시킨 500 mg(3.2 밀리몰)의 (1SR,5SR,6SR) 2-옥소-3-옥사-바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산 에틸 에스터를 조금씩 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 10 시간동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 묽은 HCl-수용액(약 0.2M)에 붓고 AcOEt로 추출하였다. 유기상을 합하여 Na2SO4로 건조시켰다. 여과하고 용매를 증발시켜 630 mg(57%)의 (1SR,2SR,3RS) 2-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-3-하이드록시메틸-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터를 수득하였다. 오렌지색 포말. MS:373(M-H)-.
단계 4:
10 ml 아세톤중 390 mg(1.04 밀리몰)의 (1SR,2SR,3RS) 2-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-3-하이드록시메틸-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터의 용액을 0 ℃에서 390 ml의 존스(Jones) 시약으로 처리하고 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 혼합물을 100 mg의 NaHSO3로 처리하고, 15 분간 교반하고 여과하였다. 용매를 증발시켜 녹색 고체를 수득하고, 이것을 다이클로로메탄에 용해시키고 76 μl의 티오닐클로라이드로 처리하고 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 실리카겔상에서 AcOEt로 크로마토그래피하여 136 mg(35%)의 (1RS,5SR,6RS) 3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-2,4-다이옥소-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산 에틸 에스터를 수득하였다. 연녹색 결정. MS:369(M-H)-.
단계 5:
1 ml THF 중 27.5 mg(0.21 밀리몰)의 2-아미노-5-클로로피리딘의 용액을 -78 ℃로 냉각하고 THF중 1M 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드-용액 0.26 ml로 처리하고 30 분간 교반하였다. 상기 용액에 0.5 ml의 THF에 용해시킨 74.5 mg(0.20 밀리몰)의 (1RS,5SR,6RS) 2-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-3-하이드록시메틸-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터를 조금씩 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 10 시간동안 교반하고 1 ml의 메탄올로 처리하였다. 용매를 증발시키고 실리카겔상에서 AcOEt/메탄올(10:1)로 크로마토그래피하여 27 mg(26%)의 (1RS,2RS,3SR)-2-(5-클로로-피리딘-2-일카바모일)-3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터를 수득하였다. 백색 결정. MS:485(M+H)+.
실시예 115
(1S,2S,3R)-사이클로프로판-1,2,3-트라이카복실산 1-아마이드 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 3-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
실시예 72와 유사하게, (1S,2R,3S)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산(실시예 71) 및 암모늄클로라이드로부터 (1S,2S,3R)-사이클로프로판-1,2,3-트라이카복실산 1-아마이드 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 3-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)- 페닐]-아마이드)를 제조하였다. 백색 결정. MS:467(M-H)-.
실시예 116
(1S,2R,3S)-3-(아제판-1-카보닐)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
실시예 72와 유사하게, (1S,2R,3S)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산(실시예 71) 및 헥실아민으로부터 (1S,2R,3S)-3-(아제판-1-카보닐)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)를 제조하였다. 연갈색 오일. MS:549(M-H)-.
실시예 117
(1S,2R,3S)-사이클로프로판-1,2,3-트라이카복실산 1-(카바모일메틸-메틸-아마이드) 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 3-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
실시예 72와 유사하게, (1S,2R,3S)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산(실시예 71) 및 (메틸아미노)N,N-다이메틸아세트아마이드로부터 (1S,2R,3S)-사이클로프로판-1,2,3-트라이카복실산 1-(카바모일메틸-메틸-아마이드) 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 3-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)를 제조하였다. 회색 고체. MS:538(M-H)-.
실시예 118
(1RS,2SR,3SR)-2-(5-클로로-피리딘-2-일카바모일)-3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산
1.5 ml THF 중 68 mg(0.14 밀리몰)의 (1RS,2SR,3RS)-2-(5-클로로-피리딘-2-일카바모일)-3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터(실시예 114, 단계 5)의 용액을 0.2 ml의 1M LiOH 수용액으로 처리하고, 실온에서 2 시간동안 교반하고 수성 HCl로 pH를 약 2로 조정하였다. AcOEt로 추출하고 유기상을 합하여 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 용매를 증발시켜 45 mg(68%)의 (1RS,2SR,3SR)-2-(5-클로로-피리딘-2-일카바모일)-3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산을 수득 하였다. 연황색 결정. MS:469(M-H)-.
실시예 119
(1RS,2SR,3RS)-3-(모폴린-4-카보닐)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
실시예 72와 유사하게, (1SR,2SR,3SR)-2-(5-클로로-피리딘-2-일카바모일)-3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산(실시예 118) 및 모폴린으로부터 (1RS,2SR,3RS)-3-(모폴린-4-카보닐)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)를 제조하였다. 회색 결정. MS:539(M+H)+.
실시예 120
(1R,2S,3S)-사이클로프로판-1,2,3-트라이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-다이메틸아마이드 3-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
실시예 72와 유사하게, (1S,2R,3S)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산(실시예 71) 및 다이메틸아민 하이드로클로라이드로부터 (1R,2S,3S)-사이클로프로판-1,2,3-트라이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-다이메틸아마이드 3-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)를 제조하였다. 연황색 점성 오일. MS:498(M+H)+.
실시예 121
(1R,2S,3S)-사이클로프로판-1,2,3-트라이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 3-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드) 2-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아마이드]
실시예 72와 유사하게, (1S,2R,3S)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산(실시예 71) 및 메틸아미노에탄올로부터 (1R,2S,3S)-사이클로프로판-1,2,3-트라이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 3-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드) 2-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아마이드]를 제조하였다. 황색 무정형 결정. MS:528(M+H)+.
실시예 122
(1RS,2RS,3SR)-2-[(5-클로로-피리딘-2-일카바모일)-3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터
실시예 114, 단계 5와 유사하게, (1RS,5SR,6R)-2-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-3-하이드록시메틸-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터 및 2-아미노-5-클로로피리딘으로부터, 단 메탄올로 처리하지 않고, (1RS,2RS,3SR)-2-[(5-클로로-피리딘-2-일카바모일)-3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터를 제조하였다. 회색 결정. MS:500(M+H)+.
실시예 123
(1RS,2SR,3RS)-3-(3-하이드록시-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
실시예 72와 유사하게, (1SR,2SR,3SR)-2-(5-클로로-피리딘-2-일카바모일)-3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산(실시예 118) 및 라세미 3-하이드록시피롤리딘으로부터 (1RS,2SR,3RS)-3-(3-하이드록시-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)를 제조하였다. 연갈색 오일. MS:541(M+H)+.
실시예 124
(1RS,2RS,3SR)-사이클로프로판-1,2,3-트라이카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 2-다이메틸아마이드 3-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
실시예 72와 유사하게, (1SR,2SR,3SR)-2-(5-클로로-피리딘-2-일카바모일)-3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산(실시예 118) 및 다이메틸아미노 클로라이드로부터 (1RS,2RS,3SR)-사이클로프로판-1,2,3-트라이카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 2-다이메틸아마이드 3-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)를 제조하였다. 연갈색 오일. MS:499(M+H)+.
실시예 125
(1RS,2SR,3RS)-3-(아제판-1-카보닐)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
실시예 72와 유사하게, (1SR,2SR,3SR)-2-(5-클로로-피리딘-2-일카바모일)-3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산(실시예 118) 및 헥실렌이민으로부터 (1RS,2SR,3RS)-3-(아제판-1-카보닐)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)를 제조하였다. 연갈색 오일. MS:553(M+H)+.
실시예 126
(1RS,2RS,3SR)-사이클로프로판-1,2,3-트라이카복실산 1-아마이드 3-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
실시예 72와 유사하게, (1SR,2SR,3SR)-2-(5-클로로-피리딘-2-일카바모일)-3- [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산(실시예 118) 및 암모늄 클로라이드로부터 (1RS,2RS,3SR)-사이클로프로판-1,2,3-트라이카복실산 1-아마이드 3-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)를 제조하였다. 연황색 결정. MS:471(M+H)+.
실시예 127
(1R,2S,3S)-3-(4-하이드록시메틸-피페리딘-1-카보닐)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
실시예 72와 유사하게, (1S,2R,3S)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산(실시예 71) 및 4-피페리딘으로부터 (1R,2S,3S)-3-(4-하이드록시메틸-피페리딘-1-카보닐)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)를 제조하였다. 연갈색 결정. MS:565(M-H)-.
실시예 128
(1R,2S,3S)-3-([1,4]옥사제판-4-카보닐)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
실시예 72와 유사하게, (1S,2R,3S)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산(실시예 71) 및 호모모폴린으로부터 (1R,2S,3S)-3-([1,4]옥사제판-4-카보닐)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)를 제조하였다. 연황색 고체. MS:551(M-H)-.
실시예 129
(1R,2S,3S)-3-(2,6-다이메틸-모폴린-4-카보닐)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
실시예 72와 유사하게, (1S,2R,3S)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[2-플루오 로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산(실시예 71) 및 2,6-다이메틸모폴린으로부터 (1R,2S,3S)-3-(2,6-다이메틸-모폴린-4-카보닐)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)를 제조하였다. 연갈색 고체. MS:565(M-H)-.
실시예 130
(1RS,2SR,3SR)-3-[3-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸아미노)-피롤리딘-1-카보닐]-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
실시예 72와 유사하게, (1SR,2RS,3SR)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산(실시예 69) 및 3-(트라이플루오로아세트아미도)피롤리딘으로부터 (1RS,2SR,3SR)-3-[3-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸아미노)-피롤리딘-1-카보닐]-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)를 제조하였다. 연갈색 오일. MS:632(M-H)-.
실시예 131
(1RS,2SR,3SR)-3-(2-하이드록시메틸-피페리딘-1-카보닐)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
실시예 72와 유사하게, (1SR,2RS,3SR)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산(실시예 71) 및 3-피페리딘메탄올로부터 (1RS,2SR,3SR)-3-(3-하이드록시메틸-피페리딘-1-카보닐)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)를 제조하였다. 황색 오일. MS:565(M-H)-.
실시예 132
(1S,2R,3S)-3-하이드록시메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
단계 1:
실시예 100, 단계 3과 유사하게, 4-클로로-아닐린 및 (1S,2R,3R) 2-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-3-[4-메톡시-페녹시메틸)-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터(실시예 157, 단계 7)로부터 (1S,2R,3S) 3-(4-메톡시-벤질옥시메틸)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)를 제조하였다. 연황색 고체. MS:577(M+H)+.
단계 2:
다이클로로메탄중 50 mg(0.086 밀리몰)의 (1S,2R,3S)-3-(4-메톡시-벤질옥시메틸)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)의 용액을 20 mg(0.09 밀리몰)의 2,3-다이클로로-5,6-다이사이아노-1,4-벤조퀴논으로 처리하고 실온에서 5 시간동안 교반하였다. 혼합물을 묽은 HCl 수용액에 붓고 AcOEt로 추출하였다. 유기상을 합하여 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 용매를 증발시키고 실리카겔상에서 AcOEt로 크로마토그래피하여 35 mg(89%)의 (1S,2R,3S) 3-하이드록시메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)를 수득하였다. 연황색 고체. MS:458(M+H)+.
실시예 133
(1S,2R,3S)-3-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-사이클로프로판-1,2-다이카복 실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
단계 1:
1 ml 다이클로로메탄 중 100 mg(0.22 밀리몰)의 (1S,2R,3S) 3-하이드록시메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)(실시예 132, 단계 9)의 용액을 50 μl의 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민 및 30 μl의 메탄 설포닐클로라이드로 처리하였다. 용액을 2 시간동안 교반하고, 묽은 NaOH 수용액에 부었다. AcOEt로 추출하고 유기상을 합하여 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 증발시켜 110 mg(94%)의 (1S,2S,3R) 메탄설폰산 2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로필메틸 에스터를 수득하였다. 황색 오일. MS:535(M+H)+.
단계 2:
DMF 중 25 mg(0.047 밀리몰)의 (1S,2S,3R) 메탄설폰산 2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로필메틸 에스터의 용액을 60 μl의 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민 및 54 mg의 3,3-다 이플루오로피롤리딘으로 처리하였다. 혼합물을 70 ℃에서 10 시간동안 교반하고 묽은 NaOH 수용액에 부었다. AcOEt로 추출하고 유기상을 합하여 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 증발시키고 실리카겔상에서 1% 트라이에틸아민을 함유하는 AcOEt로 크로마토그래피하여 18 mg(71%)의 (1S,2R,3S)-3-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)를 수득하였다. 황색 오일. MS:543(M-H)-.
실시예 134
(1S,2R,3S)-3-모폴린-4-일메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
실시예 133, 단계 2와 유사하게, (1S,2S,3R)-메탄설폰산 2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로필메틸 에스터(실시예 133, 단계 1) 및 모폴린으로부터 (1S,2R,3S)-3-모폴린-4-일메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)를 제조하였다. 연황색 오일. MS:523(M+H)+.
실시예 135
(1S,2R,3S)-3-피롤리딘-1-일메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
실시예 133, 단계 2와 유사하게, (1S,2S,3R)-메탄설폰산 2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로필메틸 에스터(실시예 133, 단계 1) 및 피롤리딘으로부터 (1S,2R,3S)-3-피롤리딘-1-일메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)를 제조하였다. 연황색 오일. MS:507(M-H)-.
실시예 136
(1S,2R,3S)-3-플루오로메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
실시예 133, 단계 2와 유사하게, (1S,2S,3R)-메탄설폰산 2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로필 메틸 에스터(실시예 133, 단계 1) 및 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드로부터 (1S,2R,3S)-3-플루오로메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)를 제조하였다. 무색 점성 오일. MS:456(M-H)-.
실시예 137
(1S,2R,3S)-3-이미다졸-1-일메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
실시예 133, 단계 2와 유사하게, (1S,2S,3R)-메탄설폰산 2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로필메틸 에스터(실시예 133, 단계 1) 및 이미다졸로부터 (1S,2R,3S)-3-이미다졸-1-일메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)를 제조하였다. 백색 고체. MS:454(M-H)-.
실시예 138
(1S,2R,3S)-3-사이아노메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
실시예 133, 단계 2와 유사하게, (1S,2S,3R)-메탄설폰산 2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로필메틸 에스터(실시예 133, 단계 1) 및 나트륨 사이아나이드로부터 (1S,2R,3S)-3-사이아노메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)를 제조하였다. 연황색 오일. MS:563(M-H)-.
실시예 139
(1S,2R,3S)-3-메톡시메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
실시예 133, 단계 2와 유사하게, (1S,2S,3R)-메탄설폰산 2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로필메틸 에스터(실시예 133, 단계 1) 및 메탄올중 나트륨 메톡사이드로부터 (1S,2R,3S)-3-메톡시메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아 마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)를 제조하였다. 연황색 오일. MS:470(M+H)+.
실시예 140
(1SR,2RS,3RS)-3-하이드록시메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
10 ml 에탄올중 395 mg(0.79 밀리몰)의 (1RS,2RS,3SR)-2-(5-클로로-피리딘-2-일카바모일)-3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터(실시예 122)의 용액을 63 mg(1.7 밀리몰)의 나트륨 보로하이드라이드로 처리하였다. 2 시간동안 교반한 후, 30 mg(0.8 밀리몰)의 나트륨 보로하이드라이드를 가하고 혼합물을 60 ℃에서 32 시간동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaCl 수용액에 붓고 AcOEt로 추출하였다. 유기상을 합하여 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 용매를 증발시키고 실리카겔상에서 AcOEt/메탄올(10:1)로 크로마토그래피하여 27 mg(8%)의 (1SR,2RS,3RS)-3-하이드록시메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)를 수득하였다. 무색 오일. MS:455(M-H)-.
실시예 141
(1SR,2RS)-1-사이아노-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
단계 1:
10 ml 아세톤 중 800 mg(6.0 밀리몰)의 (1SR,2RS) 2-옥소-3-옥사-바이사이클로[3.1.0]헥산-1-카보나이트릴(문헌 [Toeke et al., Tetrahedron, 49, p5133-5146, 1993 and Burgess et al., J. Org. Chem., 57, p5931-5936, 1992]에 의해 기술된 유사한 2-옥소-3-옥사-바이사이클로[3.1.0]헥산을 생성하는 절차를 적용하여 사이아노 아세트산 알릴에스터로부터 수득)의 용액을 5 ml의 존스 시약으로 처리하고 실온에서 5 시간동안 교반하였다. 혼합물을 약 100 mg의 NaHSO3로 처리하고 1 시간동안 교반하고 침전물을 여과에 의해 제거하였다. Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켜 녹색 수지를 수득하고, 이것을 5 ml의 아세토나이트릴에 용해시키고 과량의 티오닐클로라이드로 처리하고 2 시간동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 750 mg(91%)의 (1SR,2RS) 2,4-다이옥소-3-옥사-바이사이클로[3.1.0]헥산-1-카보나이트릴을 수득하였다. 갈색 고체.
단계 2:
100 mg(0.73 밀리몰)의 (1SR,2RS) 2,4-다이옥소-3-옥사-바이사이클로[3.1.0] 헥산-1-카보나이트릴을 0 ℃에서 2 ml 피리딘 중 223 mg(1.1 밀리몰)의 1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-1H-피리딘-2-온(비기 등의 특허출원 WO 2003045912 호에 따라 제조)의 용액에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하고 용매를 증발시켰다. 묽은 수성 HCl을 첨가하고 AcOEt로 추출하고 유기상을 합하여 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 용매를 증발시켜 130 mg(52%)의 (1SR,2RS) 1-사이아노-2-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산을 수득하였다. 연갈색 반고체. MS:340(M-H)-.
단계 3:
실시예 100, 단계 2와 유사하게, (1SR,2RS) 1-사이아노-2-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산으로부터 (1SR,2RS) 1-사이아노-2-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터를 제조하였다. 갈색 반고체. MS:356(M+H)+.
단계 4:
실시예 100, 단계 3과 유사하게, (1SR,2RS) 1-사이아노-2-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터 및 2-아미노-5-클로로피리딘으로부터 (1SR,2RS)-1-사이아노-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)를 제조하였다. 회색 고체. MS:450(M-H)-.
실시예 142
(1SR,2RS,3SR)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[2-플루오로-4-(4-하이드록시-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터
단계 1:
20 ml MeOH 중 580 mg(1.87 밀리몰)의 1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-4-벤질옥시-1H-피리딘-2-온(실시예 144, 단계 1)의 용액을 140 mg의 Pd/C(10%)로 처리하고, 3 시간동안 강하게 교반하면서 대기압에서 수소화시켰다. 여과하고 용매를 증발시켜 398 mg(97%)의 1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-4-하이드록시-1H-피리딘-2-온을 수득하였다. 연갈색 고체. MS:221(M+H)+.
단계 2:
실시예 68, 단계 4와 유사하게, 1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-4-하이드록시-1H-피리딘-2-온, 2.2 당량의 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드 및 (1RS,5SR,6RS)-3-(4-클로로-페닐)-2,4-다이옥소-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산 에틸 에스터로부터 (1SR,2RS,3SR)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[2-플루오로-4-(4-하이드록시-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터를 제조하였다. 갈색 고체. 512(M-H)-.
실시예 143
(1SR,2RS,3SR)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[2-플루오로-4-(4-메톡시-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터
5 ml 아세톤중 35 mg(0.07 밀리몰)의 (1SR,2RS,3SR)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[2-플루오로-4-(4-하이드록시-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터(실시예 142, 단계 2)의 용액을 94 mg(0.6 밀리몰)의 탄산칼륨 및 8 μl(0.08 밀리몰)의 다이메틸설페이트로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하고 여과하였다. 용매를 증발시키고 실리카겔상에서 AcOEt/메탄올(95:5)로 크로마토그래피하여 5 mg(13%)의 (1SR,2RS,3SR)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[2-플루오로-4-(4-메톡시-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터를 수득하였다. 526(M-H)-.
실시예 144
(1SR,2SR,3RS)-2-[4-(4-벤질옥시-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐카바모일]-3-(4-클로로-페닐카바모일)-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터
단계 1:
4-벤질옥시-1H-피리딘-2-온 및 4-브로모-2-플루오로아닐린으로부터 비기 등의 특허출원 WO 2003045912 호에 1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-1H-피리딘-2-온의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게 1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-4-벤질옥시-1H-피리딘-2-온을 제조하였다. MS:311(M+H)+.
단계 2:
실시예 68, 단계 4와 유사하게, 1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-1H-피리딘-2-온 및 (1RS,5SR,6RS)-3-(4-클로로-페닐)-2,4-다이옥소-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산 에틸 에스터로부터 (1SR,2RS,3SR)-2-[4-(4-벤질옥시-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐카바모일]-3-(4-클로로-페닐카바모일)-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터를 제조하였다. 갈색 고체. 602(M-H)-.
실시예 145
(1SR,2SR,3RS)-2-[4-(4-3급-뷰톡시카보닐메톡시-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐카바모일]-3-(4-클로로-페닐카바모일)-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터
실시예 143과 유사하게, (1SR,2RS,3SR)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[2-플루오로-4-(4-하이드록시-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터(실시예 142, 단계 2) 및 3급-뷰틸브로모아세테이트로부터 (1SR,2RS,3SR)-2-[4-(4-3급-뷰톡시카보닐메톡시-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐카바모일]-3-(4-클로로-페닐카바모일)-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터를 제조하였다. 무색 고체. MS:626(M-H)-.
실시예 146
(1SR,2SR,3RS)-2-[4-(4-카바모일메톡시-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐카바모일]-3-(4-클로로-페닐카바모일)-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터
실시예 143과 유사하게, (1SR,2RS,3SR)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[2-플루오로-4-(4-하이드록시-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산 및 2-브로모아세트아마이드로부터 (1SR,2RS,3SR)-2-[4-(4-카바모일메톡시- 2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐카바모일]-3-(4-클로로-페닐카바모일)-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터를 제조하였다. 회색 고체. MS:569(M-H)-.
실시예 147
(1RS,2RS)-1-(4-클로로-페닐카바모일)-2-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산 알릴 에스터
단계 1:
실시예 141, 단계 1과 유사하게, (1RS,2RS) 2-옥소-3-옥사-바이사이클로[3.1.0]헥산-1-카복실산 알릴 에스터(문헌 [Toeke et al., Tetrahedron, 49, p5133-5146, 1993 and Burgess et al., J. Org. Chem., 57, p5931-5936, 1992]에 의해 기술된 유사한 2-옥소-3-옥사-바이사이클로[3.1.0]헥산을 생성하는 절차를 적용하여 말론산 다이알릴에스터로부터 수득) 존스 시약 및 티오닐클로라이드로부터 (1RS,2RS) 2,4-다이옥소-3-옥사-바이사이클로[3.1.0]헥산-1-카복실산 알릴 에스터를 제조하였다. 연적색 오일.
단계 2:
실시예 141, 단계 2와 유사하게, (1RS,2SR) 2,4-다이옥소-3-옥사-바이사이클로[3.1.0]헥산-1-카복실산 알릴 에스터 및 4-클로로아닐린으로부터 (1RS,2RS) 2- (4-클로로-페닐카바모일)-사이클로프로판-1,1-다이카복실산 알릴 에스터를 수득하였다. 황색 오일. 322(M-H)-.
단계 3:
다이클로로메탄 중 400 mg(1.23 밀리몰)의 (1RS,2RS) 2-(4-클로로-페닐카바모일)-사이클로프로판-1,1-다이카복실산 알릴 에스터의 용액을 1.79 ml(24.6 밀리몰)의 티오닐클로라이드로 처리하고 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 320 mg의 (1RS,2RS) 3-(4-클로로-페닐)-2,4-다이옥소-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-1-카복실산 알릴 에스터를 수득하였다. 연회색 결정. MS:307(M+H)+.
단계 4:
실시예 68, 단계 4와 유사하게, 1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-1H-피리딘-2-온(비기 등의 특허출원 WO 2003045912 호에 따라 제조) 및 (1RS,2RS) 3-(4-클로로-페닐)-2,4-다이옥소-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-1-카복실산 알릴 에스터로부터 (1RS,2RS)-1-(4-클로로-페닐카바모일)-2-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산 알릴 에스터를 수득하였다. 연황색 오일. MS:508(M-H)-.
실시예 148
(1SR,2RS)-1-하이드록시메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
1 ml 에탄올 중 50 mg(0.12 밀리몰)의 (1RS,2RS)-1-하이드록시메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)(실시예 147, 단계 4)의 용액을 14.2 mg(0.37 밀리몰)의 나트륨 보로하이드라이드로 처리하고 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 혼합물을 2M HCl 수용액에 붓고 AcOEt로 추출하였다. 유기상을 합하여 건조하고 여과하고 용매를 증발시켜 39 mg(71%)의 (1SR,2RS)-1-하이드록시메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)를 수득하였다. 연황색 오일. MS:454(M-H)-.
실시예 149
(1SR,2RS,3SR)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[4-(4-다이메틸카바모일메톡시-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터
2.5 ml DMF 중 23 mg(0.04 밀리몰)의 (1SR,2RS,3SR) 2-[4-(4-카복시메톡시-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐카바모일]-3-(4-클로로-페닐카바모일)사이 클로프로판카복실산 에틸 에스터(실시예 155), 5 mg(0.06 밀리몰)의 다이메틸아민 하이드로클로라이드, 1 mg의 1-하이드록시벤조트라이아졸 및 25 μl(0.23 밀리몰)의 N-메틸모폴린의 혼합물을 11 mg(0.06 밀리몰)의 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드로 처리하고 실온에서 10 시간동안 교반하였다. 혼합물을 2M HCl 수용액에 붓고 AcOEt로 추출하였다. 유기상을 합하여 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 용매를 증발시키고 실리카겔 상에서 AcOEt/MeOH(10:1)로 크로마토그래피하여 22 mg(95%)의 (1SR,2RS,3SR)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[4-(4-다이메틸카바모일메톡시-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터를 수득하였다. 연갈색 고체. MS:600(M+H)+.
실시예 150
(1S,2R,3S)-3-(4-메톡시-벤질옥시메틸)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
실시예 157, 단계 1 내지 실시예 157, 단계 8과 유사하게, 시스 2-뷰텐-1,4- 다이올로부터 (1S,2R,3S)-3-(4-메톡시-벤질옥시메틸)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)를 제조하였다. 연황색 오일. MS:575(M-H)-.
실시예 151
(1SR,2RS,3SR)-3-(4-메톡시-벤질옥시메틸)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(6-옥소-사이클로헥사-2,4-다이에닐)-페닐]-아마이드)
단계 1:
실시예 157, 단계 1 내지 실시예 157, 단계 3과 유사하게, 시스 2-뷰텐-1,4-다이올로부터 시스 4-(4-메톡시-벤질옥시)-뷰트-2-에닐 에스터를 제조하였다. 황색 오일.
단계 2:
실시예 157, 단계 4와 유사하게, 다이아조 아세트산 시스 4-(4-메톡시-벤질옥시)-뷰트-2-에닐 에스터 및 다이로늄테트라아세테이트로부터 (1RS,5SR,6RS) 6-(4-메톡시-벤질옥시메틸)-3-옥소-바이사이클로[3.1.0]헥산-2-온을 제조하였다. 황 색 반고체. 453(M+H)+.
단계 3:
실시예 157, 단계 5 내지 실시예 157, 단계 8과 유사하게, (1RS,5SR,6RS) 6-(4-메톡시-벤질옥시메틸)-3-옥소-바이사이클로[3.1.0]헥산-2-온으로부터 (1SR,2RS,3SR)-3-(4-메톡시-벤질옥시메틸)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)를 제조하였다. 백색 결정. 577(M+H)+.
실시예 152
(1SR,2RS,3SR)-3-하이드록시메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
실시예 133, 단계 2와 유사하게, (1SR,2RS,3SR)-3-(4-메톡시-벤질옥시메틸)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)(실시예 151, 단계 3)로부터 (1SR,2RS,3SR)-3-하이드록시메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이 드)를 제조하였다. 연황색 오일. MS:455(M-H)-.
실시예 153
(1S,2R,3S)-3-하이드록시메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
실시예 132, 단계 2와 유사하게, (1S,2R,3S)-3-(4-메톡시-벤질옥시메틸)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)(실시예 150)로부터 (1S,2R,3S) -3-하이드록시메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)를 제조하였다. 연갈색 결정. MS:455(M-H)-.
실시예 154
(1SR,2SR) 2-(5-클로로-피리딘-2-일카바모일)-1-[2-플루오로-4-(3-옥소-모폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산 알릴 에스터
단계 1:
실시예 141, 단계 2와 유사하게, (1SR,2RS) 2,4-다이옥소-3-옥사-바이사이클로[3.1.0]헥산-1-카복실산 알릴 에스터(실시예 147, 단계 1)로부터 (1RS,2RS) 2-[2-플루오로-4-(3-옥소-모폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판-1,1-다이카복실산 알릴 에스터를 제조하였다. 회색 고체. MS:405(M-H)-.
단계 2:
실시예 141, 단계 3과 유사하게, (1RS,2RS) 2-[2-플루오로-4-(3-옥소-모폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판-1,1-다이카복실산 알릴 에스터로부터 (1RS,2RS) 3-[2-플루오로-4-(3-옥소-모폴린-4-일)-페닐]-2,4-다이옥소-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-1-카복실산 알릴 에스터를 제조하였다. 갈색 고체. 389(M+H)+.
단계 3:
실시예 68, 단계 4와 유사하게, (1RS,2RS)3-[2-플루오로-4-(3-옥소-모폴린-4-일)-페닐]-2,4-다이옥소-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-1-카복실산 알릴에스터 및 2-아미노-5-클로로피리딘으로부터, (1SR,2SR) 2-(5-클로로-피리딘-2-일카바모일)-1-[2-플루오로-4-(3-옥소-모폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산 알릴 에스터를 제조하였다. 백색 고체. 515(M-H)-.
실시예 155
(1SR,2SR,3RS) 2-[4-(4-카복시메톡시-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐카바 모일]-3-(4-클로로-페닐카바모일)-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터
3 ml 1,2-다이클로로메탄 중 49 mg(0.08 밀리몰)의 (1SR,2SR,3RS)-2-[4-(4-3급-뷰톡시카보닐메톡시-2-옥소-1H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐카바모일]-3-(4-클로로-페닐카바모일)-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터의 용액을 28 μl의 트라이플루오로아세트산으로 처리하고 75 ℃에서 40 분간 교반하였다. 용매를 증발시켜 31 mg(69%)의 (1SR,2SR,3RS) 2-[4-(4-카복시메톡시-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐카바모일]-3-(4-클로로-페닐카바모일)-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터를 수득하였다. 회색 고체. MS:571(M-H)-.
실시예 156
(1SR,2RS)-1-사이아노-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 2-[(5-클로로-피리딘-2-일)아마이드] 1-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
단계 1:
실시예 157, 단계 5와 유사하게, (1SR,2RS) 2-옥소-3-옥사-바이사이클 로[3.1.0]헥산-1-카보나이트릴(문헌 [Toeke et al., Tetrahedron, 49, p5133-5146, 1993 and Burgess et al., J. Org. Chem., 57, p5931-5936, 1992]에 의해 기술된 유사한 2-옥소-3-옥사-바이사이클로[3.1.0]헥산을 생성하는 절차를 적용하여 사이아노 아세트산 알릴에스터로부터 수득) 및 1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-1H-피리딘-2-온(비기 등의 특허출원 WO 2003045912 호에 따라 제조)으로부터 (1SR,2RS) 1-사이아노-2-하이드록시메틸-사이클로프로판카복실산 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드를 제조하였다. 황색 고체. MS:328(M+H)+.
단계 2:
실시예 157, 단계 6과 유사하게, (1SR,2RS) 1-사이아노-2-하이드록시메틸-사이클로프로판카복실산 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드 및 존스 시약으로부터 (1SR,2RS) 2-사이아노-2-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산을 제조하였다. 황색 고체. 340(M-H)-.
단계 3:
실시예 157, 단계 7과 유사하게, (1SR,2RS) 2-사이아노-2-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산 및 요오도메탄으로부터 (1SR,2RS) 2-사이아노-2-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터를 제조하였다. 황색 고체. 354(M-H)-.
단계 4:
실시예 100, 단계 3과 유사하게, 2-아미노-5-클로로피리딘 및 (1SR,2RS) 2- 사이아노-2-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터로부터 (1SR,2RS) 1-사이아노-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 2-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 1-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)를 제조하였다. 무색 포말. MS:452(M+H)+.
실시예 157
(1S,2R,3R)-3-(4-메톡시-벤질옥시메틸)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
단계 1:
100 ml DMF중 11.8 g(133.4 밀리몰)의 트랜스 2-뷰텐-1,4-다이올의 용액을 오일상의 6.4 g(147 밀리몰)의 수소화나트륨 분산액(55%)으로 처리하고, 0 ℃에서 45 분간 교반하고, 25.1 g(160 밀리몰)의 4-메톡시벤질클로라이드를 적가하여 처리하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간동안 교반한 다음, 포화 NaCl 수용액에 부었다. AcOEt로 추출하고 유기상을 합하여 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 용매를 증발시키고 실리카겔상에서 헵탄/AcOEt(9:1)로 크로마토그래피하여 5.7 g(21%)의 트랜스 4-(4-메톡시-벤질옥시)-뷰트-2-엔-1-올을 수득하였다. 연황색 오일. MS:207(M-H)-.
단계 2:
100 ml THF 중 4.7 g(22.6 밀리몰)의 4-(4-메톡시-벤질옥시)-뷰트-2-엔-1-올의 용액을 90 mg(1.13 밀리몰)의 나트륨 아세테이트로 처리하고 가열 환류시켰다. 상기 혼합물을 1.9 ml(24.8 밀리몰)의 다이케텐을 적가하고 10 시간동안 계속 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후, 용매를 부분 증발시키고 혼합물을 포화 NaCl 수용액에 부었다. AcOEt로 추출하고 유기상을 합하여 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 용매를 증발시키고 실리카겔상에서 헵탄/AcOEt(2:)로 크로마토그래피하여 4.29 g(65%)의 트랜스 3-옥소-뷰티르산 4-(4-메톡시-벤질옥시)-뷰트-2-엔-1-엔일 에스터를 수득하였다. 연황색 오일. MS:291(M-H)-.
단계 3:
150 ml의 아세토나이트릴 중 4.29 g(14.7 밀리몰)의 트랜스 3-옥소-뷰티르산 4-(4-메톡시-벤질옥시)-뷰트-2-엔-1-엔일 에스터의 용액을 3.27 ml(19.1 밀리몰)의 N,N-에틸 다이아이소프로필아민으로 처리한 후, 30 분 이내에 25 ml 아세토나이트릴중 4.58 g(19.1 밀리몰)의 4-아세트아미도벤젠설포닐 아지드의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2.5 시간동안 교반하고 44 ml의 1M LiOH 수용액으로 처리하였다. 교반을 10 시간동안 계속하고 혼합물을 포화 NaCl 수용액에 부었다. Et2O/AcOEt(2:1)로 추출하고, 유기상을 합하여 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 용매를 증발시키고 실리카겔상에서 헵탄/AcOEt(2:1)로 크로마토그래피하여 2.87 g(70%)의 다이아조-아세트산 트랜스 4-(4-메톡시-벤질옥시)-뷰트-2-엔일 에스터를 수득하였다. 황색 오일.
단계 4:
환류하에 50 ml 다이클로로메탄중 1 g(3.6 밀리몰)의 다이아조-아세트산 4-(4-메톡시-벤질옥시)-뷰트-2-엔일 에스터의 용액에 100 ml의 다이클로로메탄에 용해시킨 25 mg(0.03 밀리몰)의 Rh2(5S-MEPY)4(애크로스(Acros)의 도일(Doyle) 다이로듐 촉매, CAS:132435-65-5)를 8 시간 이내에 가하였다. 20 시간동안 더 환류시키고 용매를 증발시키고 실리카겔 상에서 헵탄/AcOEt로 크로마토그래피하여 850 mg(96%, >92% ee)의 (1R,5S,6S) 6-(4-메톡시-벤질옥시메틸)-3-옥사-바이사이클로[3.1.0]헥산-2-온을 수득하였다. 무색 오일. MS:247(M-H)-.
단계 5:
80 ml의 THF 중 850 mg(3.4 밀리몰)의 1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-1H-피리딘-2-온(비기 등의 특허출원 WO 2003045912 호에 따라 제조)의 용액을 -78 ℃로 냉각하고, THF중 1M 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드-용액 4.8 ml를 적가하여 처리하고 78 ℃에서 30 분간 교반하였다. 상기 용액에 5 ml의 THF에 용해시킨 839 mg(4.8 밀리몰)의 (1R,5S,6S) 6-(4-메톡시-벤질옥시메틸)-3-옥사-바이사이클로[3.1.0]헥산-2-온을 가하였다. 교반을 -78 ℃에서 1 시간동안 및 이어서 실온에 서 3 시간동안 계속하였다. 혼합물을 2M HCl 수용액에 붓고 AcOEt로 추출하고 유기상을 합하여 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 용매를 증발시켜 1.2 g(77%)의 (1S,2S,3S) 2-하이드록시메틸-3-(4-메톡시-벤질옥시메틸)-사이클로프로판카복실산 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]아마이드를 수득하였다. 황색 반고체. 453(M+H)+.
단계 6:
5 ml 아세톤 중 100 mg(0.22 밀리몰)의 (1S,2S,3S) 2-하이드록시메틸-3-(4-메톡시-벤질옥시메틸)-사이클로프로판카복실산 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드의 용액을 0 ℃로 냉각하고 1 ml의 존스 시약을 적가하여 처리하였다. 실온에서 2 시간동안 교반한 후, 혼합물을 50 mg의 NaHSO3로 처리하고 용액을 녹색 침전물로부터 분리하였다. 용액을 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 용매를 증발시켜 90 mg(90%)의 (1S,2R,3R) 2-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-3-(4-메톡시-페녹시메틸)-사이클로프로판카복실산을 수득하였다. 녹색 고체. MS:451(M-H)-.
단계 7:
3 ml DMF 중 90 mg(0.19 밀리몰)의 (1S,2R,3R) 2-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-3-(4-메톡시-페녹시메틸)-사이클로프로판카복실산의 용액을 100 mg의 K2CO3 및 0.5 ml의 요오도메탄으로 처리하였다. 혼합물을 3 시간 동안 교반하고 묽은 NaOH 수용액에 부었다. AcOEt로 추출하고 유기상을 합하여 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 용매를 증발시켜 90 mg(97%)의 (1S,2R,3R) 2-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-3-(4-메톡시-페녹시메틸)-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터를 수득하였다. 황색 오일. MS:467(M+H)+.
단계 8:
실시예 100, 단계 3과 유사하게, 2-아미노-5-클로로피리딘 및 (1S,2R,3R) 2-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-3-(4-메톡시-페녹시메틸)-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터로부터 (1S,2R,3R)-3-(4-메톡시-벤질옥시메틸)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)를 제조하였다. 무색 포말. MS:577(M+H)+.
실시예 158
(1SR,2RS,3RS)-3-메톡시메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-([4-(4-카바모일메톡시-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아마이드) 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드]
실시예 143과 유사하게, (1SR,2RS,3RS)-3-메톡시메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(4-하이드록시-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)(실시예 161) 및 2-브로모아세트아마이드로부터 (1SR,2RS,3RS)-3-메톡시메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-([4-(4-카바모일메톡시-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아마이드) 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드]를 제조하였다. 연황색 고체. MS:543(M+H)+.
실시예 159
(1SR,2RS,3RS)-3-하이드록시메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-([4-(4-벤질옥시-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아마이드) 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드]
실시예 140과 유사하게, (1SR,2RS,3RS)-2-[4-(4-벤질옥시-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐카바모일]-3-(4-클로로-페닐카바모일)-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터(실시예 144)로부터 (1SR,2RS,3RS)-3-하이드록시메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-([4-(4-벤질옥시-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아마이드) 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드]를 제조하였다. 황색 고체. MS:562(M+H)+.
실시예 160
(1SR,2RS,3SR)-3-메톡시메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-([4-(4-벤질옥시-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아마이드) 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드]
단계 1:
실시예 133, 단계 1과 유사하게, (1SR,2RS,3SR)-3-하이드록시메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-([4-(4-벤질옥시-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아마이드) 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드](실시예 159)로부터 (1SR,2RS, 3SR)-메탄설폰산 2-[4-(4-벤질옥시-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐카바모일]-3-(5-클로로-피리딘-2-일카바모일)-사이클로프로필메틸 에스터를 제조하였다. 황색 오일. MS:642(M+H)+.
단계 2:
실시예 133, 단계 2와 유사하게, (1SR,2RS,3SR)-메탄설폰산 2-[4-(4-벤질옥시-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐카바모일]-3-(5-클로로-피리딘-2-일카바모일)-사이클로프로필메틸 에스터 및 메탄올중 나트륨 메톡사이드로부터 (1SR,2RS,3SR)-3-메톡시메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-([4-(4-벤질옥시- 2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아마이드) 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드]를 제조하였다. 갈색 고체. MS:577(M+H)+.
실시예 161
(1SR,2RS,3SR)-3-메톡시메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(4-하이드록시-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
10 ml 메탄올 중 100 mg(0.17 밀리몰)의 (1SR,2RS,3SR)-3-메톡시메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-([4-(4-벤질옥시-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아마이드) 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드](실시예 160, 단계 2)의 용액을 43 mg의 Pd/C(10%)로 처리하고 대기압에서 30 분간 수소화시켰다. 여과하고 용매를 증발시켜 70 mg(80%)의 (1SR,2RS,3SR)-3-메톡시메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(4-하이드록시-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)를 수득하였다. 무색 고체. MS:484(M-H)-.
실시예 162
[1-(4-([(1SR,2RS,3SR)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-메톡시메틸-사이클로프로판카보닐]-아미노)-3-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-일옥시]-아세 트산 3급-뷰틸 에스터
실시예 143과 유사하게, (1SR,2RS,3SR)-3-메톡시메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(4-하이드록시-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)(실시예 161) 및 3급-뷰틸브로모아세테이트로부터 [1-(4-([1SR,2RS,3SR)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-메톡시메틸-사이클로프로판카보닐]-아미노)-3-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-일옥시]-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 제조하였다. 무색 고체. MS:600(M+H)+.
실시예 163
[1-(4-([(1SR,2RS,3SR)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-메톡시메틸-사이클로프로판카보닐]-아미노)-3-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-일옥시]-아세트산
실시예 155와 유사하게, [1-(4-([(1SR,2RS,3SR)-2-(4-클로로-페닐카바모일)- 3-메톡시메틸-사이클로프로판카보닐]-아미노)-3-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-일옥시]-아세트산 3급-뷰틸 에스터(실시예 162)로부터 [1-(4-([(1SR,2RS,3SR)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-메톡시메틸-사이클로프로판카보닐]-아미노)-3-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-일옥시]-아세트산을 제조하였다. 갈색 고체. MS:544(M+H)+.
실시예 164
(1SR,2RS,3SR)-3-메톡시메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([4-(4-다이메틸카바모일메톡시-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아마이드
실시예 149와 유사하게, [1-(4-([(1SR,2RS,3SR)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-메톡시메틸-사이클로프로판카보닐]-아미노)-3-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-일옥시]-아세트산(실시예 163)으로부터 (1SR,2RS,3SR)-3-메톡시메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([4-(4-다이메틸카바모일메톡시-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아마이드를 제조하였다. 백색 고체. MS:571(M+H)+.
실시예 165
(1RS,2RS)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-1-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산
단계 1:
실시예 141, 단계 2와 유사하게, (1RS,2RS) 2,4-다이옥소-3-옥사-바이사이클로[3.1.0]헥산-1-카복실산 알릴 에스터(실시예 147, 단계 3) 및 1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-1H-피리딘-2-온(비기 등의 특허출원 WO 2003045912 호에 따라 제조)으로부터 (1RS,2RS) 2-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판-1,1-다이카복실산 알릴 에스터를 제조하였다. 연갈색 결정. MS:401(M+H)+.
단계 2:
실시예 147, 단계 3과 유사하게, (1RS,2RS) 2-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판-1,1-다이카복실산 알릴 에스터로부터 (1RS,2RS) 3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-2,4-다이옥소-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-1-카복실산 알릴 에스터를 제조하였다. 연황색 결정. MS:383(M+H)+.
단계 3:
30 ml의 다이클로로메탄/THF(1:1) 중 1.13 g(2.96 밀리몰)의 (1RS,2RS) 3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-2,4-다이옥소-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-1-카복실산 알릴 에스터의 용액을 257 μl(2.96 밀리몰)의 모폴린 및 103 mg(0.09 밀리몰)의 팔라듐테트라키스(트라이페닐포스핀)으로 처리하고 실온에서 1.5 시간동안 교반하였다. 혼합물을 중탄산나트륨의 약 2M 수용액에 붓고 에테르로 추출하였다. 수성상을 수선 HCl로 약 1의 pH로 산성화시키고 AcOEt로 추출하였다. 유기상을 합하여 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 용매를 증발시켜 823 mg(81%)의 (1RS,2RS) 3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-2,4-다이옥소-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-1-카복실산을 수득하였다. 백색 결정. MS:343(M+H)+.
단계 4:
10 ml THF중 223 mg(1.75 밀리몰)의 4-클로로아닐린의 용액을 -78 ℃로 냉각하고 THF중 1M 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드-용액 1.75 ml를 적가하여 처리하고 30 분간 교반하였다. 상기 용액에 200 mg(0.58 밀리몰)의 (1RS,2RS) 3-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-2,4-다이옥소-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-1-카복실산을 조금씩 가하고 수시간내에 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 이어서, 혼합물을 중탄산나트륨의 약 2M 수용액에 붓고 에테르로 추출하였다. 수성상을 수성 HCl로 약 1의 pH로 산성화하고 AcOEt로 추출하였다. 유기상을 합하여 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과하고 용매를 증발시켜 58 mg(77%)의 (1RS,2RS)-2- (4-클로로-페닐카바모일)-1-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산을 수득하였다. 연황색 결정. MS:468(M-H)-.
실시예 166
(1RS,2RS)-사이클로프로판-1,1,2-트라이카복실산 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 1-다이메틸아마이드 1-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
실시예 72와 유사하게, (1RS,2RS)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-1-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산(실시예 165) 및 다이메틸 아민 하이드로클로라이드로부터 (1RS,2RS)-사이클로프로판-1,1,2-트라이카복실산 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 1-다이메틸아마이드 1-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)를 제조하였다. 연갈색 오일. MS:497(M+H)+.
실시예 167
(1RS,2RS)-1-(피롤리딘-1-카보닐)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 1-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
실시예 72와 유사하게, (1RS,2RS)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-1-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산(실시예 165) 및 피롤리딘으로부터 (1RS,2RS)-1-(피롤리딘-1-카보닐)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 1-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)를 제조하였다. 연황색 결정. MS:521(M-H)-.
실시예 168
(1RS,2RS)-사이클로프로판-1,1,2-트라이카복실산 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 1-(에틸-메틸-아마이드) 1-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
실시예 72와 유사하게, (1RS,2RS)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-1-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산(실시예 165) 및 에틸메틸아민 하이드로클로라이드로부터 (1RS,2RS)-사이클로프로판-1,1,2-트라이카복실산 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 1-(에틸-메틸-아마이드) 1-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)를 제조하였다. 연황색 결정. MS:509(M-H)-.
실시예 169
(1SR,2RS)-사이클로프로판-1,1,2-트라이카복실산 1-아마이드 2-[(4-클로로-페닐)- 아마이드] 1-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
실시예 72와 유사하게, (1RS,2RS)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-1-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산(실시예 165) 및 암모늄 클로라이드로부터 (1RS,2RS)-사이클로프로판-1,1,2-트라이카복실산 1-아마이드 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 1-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)를 제조하였다. 백색 결정. MS:467(M-H)-.
실시예 170
(1RS,2RS)-1-(모폴린-4-카보닐)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 1-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
실시예 72와 유사하게, (1RS,2RS)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-1-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산(실시예 165) 및 모폴린으로부터 (1RS,2RS)-1-(모폴린-4-카보닐)-사이클로프로판-1,1,2-트라이카복실산 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 1-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)를 제조하였다. 연황색 결정. MS:539(M+H)+.
실시예 171
(1RS,2RS)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-1-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터
실시예 157, 단계 7과 유사하게, (1RS,2RS)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-1-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산(실시예 165) 및 요오도메탄으로부터 (1RS,2RS)-2-[(4-클로로-페닐카바모일)-1-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터를 제조하였다. 황색 오일. MS:482(M-H)-.
실시예 172
(1RS,2RS)-1-(피페리딘-1-카보닐)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 1-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
실시예 72와 유사하게, (1RS,2RS)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-1-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산(실시예 165) 및 피페리딘으로부터 (1RS,2RS)-1-(피페리딘-1-카보닐)-사이클로프로판-1,2-다이카 복실산 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 1-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)를 제조하였다. 연황색 오일. MS:535(M-H)-.
실시예 173
(1SR,2RS)-1-하이드록시메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 1-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
실시예 148과 유사하게, (1RS,2RS)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-1-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터(실시예 171) 및 나트륨 보로하이드라이드로부터 (1RS,2RS)-1-하이드록시메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 1-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)를 제조하였다. 백색 결정. MS:454(M-H)-.
실시예 174
(1RS,2RS)-1-(4-클로로-페닐카바모일)-2-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터
실시예 165, 단계 3과 유사하게, (1RS,2RS)-1-(4-클로로-페닐카바모일)-2-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산으로부터, 실시예 157, 단계 7과 유사하게 (1RS,2RS)-1-(4-클로로-페닐카바모일)-2-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터를 제조하였다. 연황색 오일. MS:482(M-H)-.
실시예 175
(1SR,2RS)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(3-옥소-모폴린-4-일)-페닐]-아마이드)
단계 1:
실시예 114, 단계 5와 유사하게, 3-옥사-바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-다이온(애크로스(ACROS)로부터 구입, cat. No:37012-0010) 및 4-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-3-온(비기 등의 특허출원 WO 2003045912 호에 따라 제조)으로부터 (1SR,2RS) 3-[2-플루오로-4-(3-옥소-모폴린-4-일)-페닐]-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-다이온을 제조하였다. 회색 고체. MS:312(M-H)-.
단계 2:
실시예 114, 단계 6과 유사하게, (1SR,2RS) 3-[2-플루오로-4-(3-옥소-모폴린 -4-일)-페닐]-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-다이온 및 2-아미노-5-클로로피리딘으로부터 (1SR,2RS)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(3-옥소-모폴린-4-일)-페닐]-아마이드)를 제조하였다. 백색 고체. MS:433(M+H)+.
실시예 176
(1SR,2SR,3RS)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터
실시예 68, 단계 4와 유사하게, 1-(4-아미노-페닐)-1H-피리딘-2-온(비기 등의 특허출원 WO 2003045912 호에 따라 제조) 및 (1RS,5SR,6RS)-3-(4-클로로-페닐)-2,4-다이옥소-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산 에틸 에스터로부터 (1SR,2SR,3RS)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터를 제조하였다. 연갈색 무정형 고체. MS:480(M+H)+.
실시예 177
(1SR,2SR,3RS)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산
실시예 69와 유사하게, (1SR,2SR,3RS)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터로부터 (1SR,2SR,3RS)-2-(4-클로로-페닐카바모일)-3-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산을 제조하였다. 회색 고체. MS:450(M-H)-.
실시예 178
(1SR,2RS)-1-메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 2-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 1-([2-플루오로-4-(2-옥소-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
단계 1:
트라이플루오로아세트산 무수물(5 ml)중 1-메틸-1,2-사이클로프로판다이카복실산(0.4 g; CAS 82235-80-1)의 혼합물을 실온에서 아르곤 대기하에 2 시간동안 교반하였다. 투명한 용액을 0 ℃에서 농축하여 중간체 무수물을 무색 오일로 수득하였다. 상기 잔사를 THF(5 ml)에 용해시키고 0 ℃로 냉각하고 2-아미노-5-클로로피리딘(0.5 g)으로 처리하였다. 실온에서 밤새 교반을 계속하고, 이때 현탁액을 약간 황색 용액으로 바뀐 다음 백색 슬러리가 되었다. 반응 혼합물을 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; 구배: CH2Cl2 → CH2Cl2/MeOH, 9:1)로 정제하여 (1SR,2RS)-2-(5-클로로-피리딘-2-일카바모일)-1-메틸-사이클로프로판-카복실산(182 mg)을 백색 고체로 수득하였다. MS:253.1([M-H]-).
단계 2:
MeOH(5 ml)중 (1SR,2RS)-2-(5-클로로-피리딘-2-일카바모일)-1-메틸-사이클로프로판-카복실산(176 mg)의 현탁액을 0 ℃로 냉각하고 티오닐 클로라이드(15 방울)로 처리하였다. 0 ℃에서 2 시간동안 교반한 후, 추가의 티오닐 클로라이드(10 방울)를 가하였다. 투명 용액을 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; 구배: CH2Cl2 → CH2Cl2/MeOH, 9:1)로 정제하여 (1SR,2RS)-2-(5-클로로-피리딘-2-일카바모일)-1-메틸-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터(163 mg)를 무색 무정형 고체로 수득하였다. MS:269.5([M+H]+).
단계 3:
다이옥산(8 ml) 중 1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-1H-피리딘-2-온(447 mg; CAS 536747-52-1, 비기 등의 특허출원 WO 2003045912 호에 따라 제조)의 현탁액을 실온에서 아르곤 대기하에 트라이메틸 알루미늄(헵탄중 2M; 1.09 ml)으로 처리하였다. 실온에서 2 시간동안 교반한 후, (1SR,2RS)-2-(5-클로로-피리딘-2-일카바모일)-1-메틸-사이클로-프로판카복실산 메틸 에스터(147 mg)를 가하였다. 반응물을 밤새 100 ℃에서 가열하였다. 슬러리를 실온으로 냉각하고 H2O(0.8 ml)로 처리하였 다. 15 분간 교반한 후, Na2SO4를 가하였다. 15 분간 교반한 후, 혼합물을 여과하고 여액을 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; 구배: CH2Cl2 → CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 (1SR,2RS)-1-메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 2-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 1-([2-플루오로-4-(2-옥소-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)(180 mg)를 회색 고체로 수득하였다. MS:441.3([M+H]+).
실시예 179
(1S,2R)-1-메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 2-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 1-([2-플루오로-4-(2-옥소-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드) 및 (1R,2S)-1-메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 2-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 1-([2-플루오로-4-(2-옥소-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
(1SR,2RS)-1-메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 2-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 1-([2-플루오로-4-(2-옥소-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)(실시예 178.3)를 키랄 정지상(키랄셀 OD)에서 용출제로 헵탄중 20% EtOH를 사용하여 HPLC를 이용하여 그 거울상이성질체로 분리하여 (1S,2R)-1-메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 2-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 1-([2-플루오로-4-(2-옥소-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드) 및 (1R,2S)-1-메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 2- [(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 1-([2-플루오로-4-(2-옥소-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)를 둘 다 회색 고체로 수득하였다.
실시예 180
(1SR,2RS)-1-메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 2-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 1-([4-(3-옥소-모폴린-4-일)-페닐]-아마이드)
실시예 178, 단계 3에 유사하게, (1SR,2RS)-2-(5-클로로-피리딘-2-일카바모일)-1-메틸-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터(실시예 178, 단계 2)를 4-(4-아미노-페닐)-모폴린-3-온(CAS 438056-69-0)과 반응시켜 (1SR,2RS)-1-메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 2-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 1-([4-(3-옥소-모폴린-4-일)-페닐]-아마이드)를 연황색 고체로 수득하였다. MS 427.4([M-H]-).
실시예 181
(1SR,2RS)-1-메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 2-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 1-([2-플루오로-4-(2-옥소-피라진-1-일)-페닐]-아마이드)
실시예 178, 단계 3에 유사하게, (1SR,2RS)-2-(5-클로로-피리딘-2-일카바모일)-1-메틸-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터(실시예 178, 단계 2)를 1-(4-아미 노-3-플루오로-페닐)-1H-피라진-2-온(2-플루오로-4-요오도아닐린으로부터 120 ℃에서 다이옥산중에서 1H-피라진-2-온, Cu(I)I, N,N'-다이메틸에틸렌다이아민 및 탄산세슘과의 반응에 의해 제조)과 반응시켜 (1SR,2RS)-1-메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 2-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 1-([2-플루오로-4-(2-옥소-피라진-1-일)-페닐]-아마이드)를 회색 고체로 수득하였다. MS 440.3([M-H]-).
실시예 182
(1SR,2RS)-1-메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 2-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 1-([4-(2-옥소-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
실시예 178, 단계 3에 유사하게, (1SR,2RS)-2-(5-클로로-피리딘-2-일카바모일)-1-메틸-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터(실시예 178, 단계 2)를 1-(4-아미노-페닐)-1H-피리딘-2-온(CAS 13143-47-0)과 반응시켜 (1SR,2RS)-1-메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 2-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 1-([4-(2-옥소-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)를 회색 고체로 수득하였다. MS 421.1([M-H]-).
실시예 183
(1SR,2RS)-1-메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 2-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 1-([2-플루오로-4-(3-옥소-모폴린-4-일)-페닐]-아마이드)
실시예 178, 단계 3에 유사하게, (1SR,2RS)-2-(5-클로로-피리딘-2-일카바모일)-1-메틸-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터(실시예 178, 단계 2)를 4-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-3-온(CAS 438056-69-0)과 반응시켜 (1SR,2RS)-1-메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 2-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 1-([2-플루오로-4-(3-옥소-모폴린-4-일)-페닐]-아마이드)를 황색 고체로 수득하였다. MS 445.1([M-H]-).
실시예 184
(1SR,2RS)-1-메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 2-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 1-([2-메틸-4-(2-옥소-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
실시예 178, 단계 3에 유사하게, (1SR,2RS)-2-(5-클로로-피리딘-2-일카바모일)-1-메틸-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터(실시예 178, 단계 2)를 1-(4-아미노-3-메틸-페닐)-1H-피리딘-2-온과 반응시켜 (1SR,2RS)-1-메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 2-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 1-([2-메틸-4-(2-옥소-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)를 회색 고체로 수득하였다. MS 435.1([M-H]-).
실시예 185
(1SR,2RS)-1-메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
단계 1:
실시예 178, 단계 1에 유사하게, 1-메틸-1,2-사이클로프로판다이카복실산(CAS 82235-80-1)을 상응하는 무수물로 전환시킨 다음, 1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-1H-피리딘-2-온(CAS 536747-52-1, 비기 등의 특허출원 WO 2003045912 호에 따라 제조)과 반응시켜 (1SR,2RS)-2-([2-플루오로-4-(2-옥소-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-1-메틸-사이클로프로판카복실산을 수득하였다. 회색 고체.
단계 2:
실시예 178, 단계 2와 유사하게, (1SR,2RS)-2-([2-플루오로-4-(2-옥소-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-1-메틸-사이클로프로판카복실산을 (1SR,2RS)-2-([2-플루오로-4-(2-옥소-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-1-메틸-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터로 전환시켰다. 백색 무정형 고체. 345.4([M+H]+).
단계 3:
실시예 178, 단계 3과 유사하게, (1SR,2RS)-2-([2-플루오로-4-(2-옥소-피리 딘-1-일)-페닐카바모일]-1-메틸-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터를 2-아미노-5-클로로-피리딘과 반응시켜 (1SR,2RS)-1-메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)를 연황색 무정형 고체로 수득하였다. MS 441.3([M+H]+).
실시예 186
(1RS,2SR)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
단계 1:
THF(5 ml) 중 3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-다이온(160 mg)의 용액을 1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-1H-피리딘-2-온(321 mg; CAS 536747-52-1, 비기 등의 특허출원 WO 2003045912 호에 따라 제조)으로 처리하였다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과시켜 수거하고, 1N HCl(5 ml)로 연화시키고, 다시 여과시켜 수거하고, 1N HCl, H2O 및 사이클로헥산으로 세척하고 건조하여 (1RS,2SR)-2-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산(144 mg)을 회색 고체로 수득하였다. MS:315.3([M-H]-).
단계 2:
MeOH(5 ml)중 (1RS,2SR)-2-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바 모일]-사이클로프로판카복실산(140 mg)의 교반한 현탁액을 0 ℃로 냉각하고 티오닐 클로라이드(10 방울)로 처리하였다. 혼합물은 즉시 투명 용액으로 되었다. 0 ℃에서 3 시간동안 교반을 지속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; 구배: CH2Cl2 → CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 (1RS,2SR)-2-[2-플루오로-4-(2-옥소-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터(84 mg)를 무색 무정형 고체로 수득하였다. MS:353.4([M+H]+).
단계 3:
다이옥산(4 ml) 중 2-아미노-5-클로로피리딘(125 mg)의 용액을 실온에서 아르곤 대기하에 트라이메틸 알루미늄(헵탄중 2M; 0.48 ml)으로 처리하였다. 실온에서 1 시간동안 교반한 후, 다이옥산(1 ml) 중 (1RS,2RS)-2-[2-플루오로-4-(2-옥소-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터(80 mg)를 가하였다. 반응물을 밤새 90 ℃에서 가열한 후 실온으로 냉각하고 H2O(0.6 ml)로 처리하였다. 15 분간 교반한 후, Na2SO4를 가하였다. 15 분간 교반한 후, 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고 여과시켰다. 여액을 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; 구배: CH2Cl2 → CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 (1RS,2SR)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)(85 mg)를 연황색 고체로 수득하였다. MS:427.4([M+H]+).
실시예 187
(1RS,2SR)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
실시예 186, 단계 2와 유사하게, (1RS,2SR)-2-[2-플루오로-4-(2-옥소-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터(실시예 I.2)를 4-클로로아닐린과 반응시켜 (1RS,2SR)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)를 회색 고체로 수득하였다. MS:426.0([M+H]+).
실시예 188
(1S,2R,3R)-3-하이드록시메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)
실시예 132, 단계 2와 유사하게, (1S,2R,3R)-3-(4-메톡시-벤질옥시메틸)-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)(실시예 157)로부터 (1S,2R,3R) -3-하이드록시메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)를 제조하였다. 무색 고체. MS:455(M-H)-.
실시예 A
하기 성분들을 함유하는 필름 코팅정을 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
활성 성분을 체질하고 미세결정질 셀룰로스와 혼합하고 혼합물을 물중의 폴리비닐피롤리돈으로 과립화한다. 과립을 나트륨 전분 글라이콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 압축하여 120 또는 350 mg의 핵을 각각 수득한다. 핵을 상기 언급한 필름 코팅층의 수용액/현탁액으로 피복한다.
실시예 B
하기 성분들을 함유하는 캡슐을 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
성분들을 체질하고 혼합하고 크기 2의 캡슐에 충전한다.
실시예 C
주사액은 하기의 조성을 가질 수 있다:
활성 성분들을 폴리에틸렌 글라이콜 400과 주입용 물(일부)의 혼합물에 용해시켰다. 아세트산을 첨가하여 pH를 5.0으로 조정한다. 나머지 량의 물을 가하여 부피를 1.0 ml로 조정한다. 용액을 여과하고 적절한 과량을 이용하여 바이알에 충전하고 멸균한다.
실시예 D
하기 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
활성 성분을 다른 성분들의 따뜻한 용융물에 용해시키고 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 충전시킨다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 절차 에 따라 처리한다.
실시예 E
하기 성분을 함유하는 사세제(sachet)를 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
활성 성분을 락토스, 미세결정질 셀룰로스 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로스와 혼합하고 물 중의 폴리비닐피롤리돈의 혼합물로 과립화한다. 과립을 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 향료 첨가제를 사세제에 충전시킨다.
Claims (71)
- 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:화학식 I
상기 식에서,A는 -CONH- 또는 -NHCO-이고;B는 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴이고;Rc는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴이며, 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 고리의 1 또는 2개의 탄소 원자는 카보닐기로 치환되거나 치환되지 않고;D는 염소, 플루오르 및 브롬으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자로 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 염소, 플루오르 및 브롬으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;E는 E-1:, E-2:
, 또는 E-3:
이고;
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬 C1-6 알킬, 아미노, 일-치환된 아미노, 이-치환된 아미노, 하이드록시, C1-6 알콕시, 일-치환된 아미노-C1-6 알킬, 이-치환된 아미노-C1-6 알킬 또는 하이드록실 C1-6 알킬이거나, 또는R1 및 R2는 함께 =O 또는를 형성하거나, 또는
R1 및 R2는 서로에 결합되어 R1 및 R2가 결합된 탄소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴을 형성하고;R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 카복실, C1-6 알콕시카보닐, 카바모일, 일- 또는 이-치환된 아미노-카보닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴카보닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴카보닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴카보닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴, 하이드록실 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, 사이아노 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 아미노 C1-6 알킬, 일- 또는 이-치환된 아미노-C1-6 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 C1-6 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴 C1-6 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 C1-6 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 C1-6 알콕시 C1-6 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴 C1-6 알콕시 C1-6 알킬이거나, 또는R3 및 R4는 서로에 결합되어 R3 및 R4가 결합된 탄소 원자와 함께, C3-7 사이클로알킬을 형성하고;R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 사이아노, C1-6 알콕시카보닐, C2-6 알케닐옥시카보닐, C2-6 알키닐옥시카보닐, 하이드록실 C1-6 알킬, C1-6 알콕시카보닐, 카복실, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노-카보닐, 아미노카보닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴카보닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴카보닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴카보닐이고;R7, R8, R9 및 R10은 서로 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 하이드록시이고;R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 C2-6 알케닐이고;상기 치환되거나 치환되지 않은 페닐은 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬 설포닐, C1-6 알킬 설피닐, C1-6 알킬티오, 아미노, 아미노 C1-6 알킬, 일- 또는 이-치환된 아미노-C1-6 알킬, 나이트로, 사이아노, 아실, 카바모일, 일- 또는 이-치환된 아미노, 아미노카보닐, 일- 또는 이-치환된 아미노-카보닐, 아미노카보닐 C1-6 알콕시, 일- 또는 이-치환된 아미노-카보닐 C1-6 알콕시, 하이드록실 C1-6 알킬, 카복실, C1-6 알콕시 카보닐, 아릴 C1-6 알콕시, 헤테로아릴 C1-6 알콕시, 헤테로사이클릴 C1-6 알콕시, C1-6 알콕시카보닐 C1-6 알콕시, 카바모일 C1-6 알콕시 및 카복실 C1-6 알콕시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 페닐기를 의미하고;상기 아릴은 페닐 또는 나프틸을 의미하고;상기 치환되거나 치환되지 않은 아릴은 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬 설포닐, C1-6 알킬 설피닐, C1-6 알킬티오, 아미노, 아미노 C1-6 알킬, 일- 또는 이-치환된 아미노-C1-6 알킬, 나이트로, 사이아노, 아실, 카바모일, 일- 또는 이-치환된 아미노, 아미노카보닐, 일- 또는 이-치환된 아미노-카보닐, 아미노카보닐 C1-6 알콕시, 일- 또는 이-치환된 아미노-카보닐 C1-6 알콕시, 하이드록실 C1-6 알킬, 카복실, C1-6 알콕시 카보닐, 아릴 C1-6 알콕시, 헤테로아릴 C1-6 알콕시, 헤테로사이클릴 C1-6 알콕시, C1-6 알콕시카보닐 C1-6 알콕시, 카바모일 C1-6 알콕시 및 카복실 C1-6 알콕시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 아릴기를 의미하고;상기 헤테로사이클릴은 1 또는 2개의 고리 원자가 N, O 및 S(O)n(이때, n은 0 내지 2의 정수이다)으로부터 선택된 헤테로원자이고 나머지 고리 원자가 C이며, 1 내지 2개의 고리 탄소 원자가 카보닐기로 치환될 수 있는, 3 내지 8개의 고리 원자로 된 비-방향족 모노사이클릭 라디칼을 의미하고;상기 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴은 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬 설포닐, C1-6 알킬 설피닐, C1-6 알킬티오, 아미노, 아미노 C1-6 알킬, 일- 또는 이-치환된 아미노-C1-6 알킬, 나이트로, 사이아노, 아실, 카바모일, 일- 또는 이-치환된 아미노, 아미노카보닐, 일- 또는 이-치환된 아미노-카보닐, 아미노카보닐 C1-6 알콕시, 일- 또는 이-치환된 아미노-카보닐 C1-6 알콕시, 하이드록실 C1-6 알킬, 카복실, C1-6 알콕시 카보닐, 아릴 C1-6 알콕시, 헤테로아릴 C1-6 알콕시, 헤테로사이클릴 C1-6 알콕시, C1-6 알콕시카보닐 C1-6 알콕시, 카바모일 C1-6 알콕시 및 카복실 C1-6 알콕시로 이루어진 군에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴기를 의미하고;상기 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자가 C인 1 또는 2개의 방향족 고리를 가지고, 헤테로아릴 라디칼의 결합 지점이 방향족 고리 상에 존재하고, 1 또는 2개의 고리 탄소 원자가 카보닐기로 치환될 수 있는, 5 내지 12개 고리 원자로 된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 라디칼을 의미하고;상기 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴은 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬 설포닐, C1-6 알킬 설피닐, C1-6 알킬티오, 아미노, 아미노 C1-6 알킬, 일- 또는 이-치환된 아미노-C1-6 알킬, 나이트로, 사이아노, 아실, 카바모일, 일- 또는 이-치환된 아미노, 아미노카보닐, 일- 또는 이-치환된 아미노-카보닐, 아미노카보닐 C1-6 알콕시, 일- 또는 이-치환된 아미노-카보닐 C1-6 알콕시, 하이드록실 C1-6 알킬, 카복실, C1-6 알콕시 카보닐, 아릴 C1-6 알콕시, 헤테로아릴 C1-6 알콕시, 헤테로사이클릴 C1-6 알콕시, C1-6 알콕시카보닐 C1-6 알콕시, 카바모일 C1-6 알콕시 및 카복실 C1-6 알콕시로 이루어진 군에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴기를 의미하고;상기 일-치환된 아미노 및 이-치환된 아미노는 각각 -NHR 및 -NRR'를 의미하고, 이때 R 및 R'는 독립적으로 하이드록시, C1-6 알킬, 하이드록실 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 카바모일 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬 설포닐, C1-6 알킬 설피닐, C1-6 알킬티오, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노-설포닐, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노-설피닐, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노-티오, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노-C1-6 알킬, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노-카보닐 C1-6 알킬, 아실, 할로 C1-6 알킬카보닐 및 C1-6 알콕시카보닐로 이루어진 군에서 선택되고;상기 아실은 -C(=O)R을 의미하며, 이때 R은 H 또는 C1-6 알킬이고;상기 할로 C1-6 알킬은 염소, 플루오르 및 브롬으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 치환된 C1-6 알킬을 의미한다. - 제 1 항에 있어서,R3 및 R4가 서로 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 카복실, C1-6 알콕시카보닐, 카바모일, 일- 또는 이-치환된 아미노-카보닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴카보닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴카보닐, 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴, 하이드록실 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 아미노 C1-6 알킬, 일- 또는 이-치환된 아미노-C1-6 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴 C1-6 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 C1-6 알킬이거나, 또는R3 및 R4가 서로 결합되어 R3 및 R4가 결합된 탄소 원자와 함께, C3-7 사이클로알킬을 형성하고;R5 및 R6이 서로 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;상기 치환되거나 치환되지 않은 페닐이 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬 설포닐, C1-6 알킬 설피닐, C1-6 알킬티오, 아미노, 모노-C1-6 알킬 치환된 아미노, 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노, 아미노 C1-6 알킬, 모노-C1-6 알킬 치환된 아미노-C1-6 알킬, 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노-C1-6 알킬, 나이트로 및 사이아노로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 페닐기를 의미하고;상기 치환되거나 치환되지 않은 아릴이 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬 설포닐, C1-6 알킬 설피닐, C1-6 알킬티오, 아미노, 모노-C1-6 알킬 치환된 아미노, 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노, 아미노 C1-6 알킬, 모노-C1-6 알킬 치환된 아미노-C1-6 알킬, 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노-C1-6 알킬, 나이트로 및 사이아노로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 아릴기를 의미하고;상기 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴이 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 아실, C1-6 알킬 설포닐, C1-6 알킬 설피닐, C1-6 알킬티 오, 아미노, 모노-C1-6 알킬 치환된 아미노, 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노, 아미노 C1-6 알킬, 모노-C1-6 알킬 치환된 아미노-C1-6 알킬, 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노-C1-6 알킬, 나이트로, 카바모일, 일- 또는 이-치환된 아미노-카보닐, 하이드록실 C1-6 알킬, 카복실, C1-6 알콕시 카보닐 및 사이아노로 이루어진 군에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴기를 의미하고;상기 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬 설포닐, C1-6 알킬 설피닐, C1-6 알킬티오, 아미노, 모노-C1-6 알킬 치환된 아미노, 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노, 아미노 C1-6 알킬, 모노-C1-6 알킬 치환된 아미노-C1-6 알킬, 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노-C1-6 알킬, 나이트로 및 사이아노로 이루어진 군에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴기를 의미하고;상기 일-치환된 아미노 및 이-치환된 아미노가 각각 -NHR 및 -NRR'를 의미하며, 이때 R 및 R'가 하이드록시, C1-6 알킬, 하이드록실 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 카바모일 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬 설포닐, C1-6 알킬 설피닐, C1-6 알킬티오, 모노- 또는 다이-C1- 6 알킬 치환된 아미노-설포닐, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노-설피닐, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노-티오, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노-C1-6 알킬, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노-카보닐 C1-6 알킬, 아실 및 C1-6 알콕시카보닐로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된화합물.
- 제 1 항에 있어서,R3 및 R4가 서로 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 카복실, C1-6 알콕시카보닐, 일- 또는 이-치환된 아미노-카보닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴카보닐, 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴, 하이드록실 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 아미노 C1-6 알킬, 일- 또는 이-치환된 아미노-C1-6 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴 C1-6 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 C1-6 알킬이거나, 또는R3 및 R4가 서로 결합되어 R3 및 R4가 결합된 탄소 원자와 함께, C3-7 사이클로알킬을 형성하고;상기 헤테로사이클릴이 1 또는 2개의 고리 원자가 N, O 및 S(O)n(이때, n은 0 내지 2의 정수이다)으로부터 선택된 헤테로원자이고 나머지 고리 원자가 C인, 3 내지 8개의 고리 원자로 된 비-방향족 모노사이클릭 라디칼을 의미하고;상기 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴이 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬 설포닐, C1-6 알킬 설피닐, C1-6 알킬티오, 아미노, 모노-C1-6 알킬 치환된 아미노, 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노, 아미노 C1-6 알킬, 모노-C1-6 알킬 치환된 아미노-C1-6 알킬, 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노-C1-6 알킬, 나이트로 및 사이아노로 이루어진 군에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴기를 의미하고;상기 헤테로아릴이 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자가 C인 하나 또는 두개의 방향족 고리를 가지고, 헤테로아릴 라디칼의 결합 지점이 방향족 고리 상에 존재하는, 5 내지 12개 고리 원자로 된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 라디칼을 의미하고;상기 일-치환된 아미노 및 이-치환된 아미노가 각각 -NHR 및 -NRR'를 의미하며, 이때 R 및 R'가 하이드록시, C1-6 알킬, 하이드록실 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬 설포닐, C1-6 알킬 설피닐, C1-6 알킬티오, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노-설포닐, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노-설피닐, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노-티오, 아실 및 C1-6 알콕시카보닐로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된화합물.
- 제 1 항에 있어서,E가 E-1인 화합물.
- 제 4 항에 있어서,D가 염소 및 브롬으로부터 선택된 하나의 할로겐 원자로 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 염소 및 브롬으로부터 선택된 하나의 할로겐 원자로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴인 화합물.
- 제 4 항에 있어서,D가 염소 및 브롬으로부터 선택된 하나의 할로겐 원자로 치환되거나 치환되지 않은, 페닐, 피리딜, 티에닐, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 인돌릴인 화합물.
- 제 4 항에 있어서,D가 클로로페닐 또는 클로로피리딜인 화합물.
- 제 4 항에 있어서,B가 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴인 화합물.
- 제 4 항에 있어서,B가 염소, 플루오르 및 브롬으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 할로겐 원자로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 피리딜인 화합물.
- 제 4 항에 있어서,B가 1 또는 2개의 플루오르로 치환된 페닐인 화합물.
- 제 4 항에 있어서,B가 플루오로페닐인 화합물.
- 제 4 항에 있어서,B가 2-플루오로페닐인 화합물.
- 제 4 항에 있어서,Rc가 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 고리의 하나의 탄소 원자가 카보닐기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 고리가 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬 설포닐, 아미노 C1-6 알킬, 모노-C1-6 알킬 치환된 아미노-C1-6 알킬 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노-C1-6 알킬로 치환되거나 치환되지 않는 화합물.
- 제 4 항에 있어서,Rc가 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 고리의 하나의 탄소 원자가 B에 대해 오쏘 위치에서 카보닐기로 치환되고, 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 고리가 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬 설포닐, 아미노 C1-6 알킬, 모노-C1-6 알킬 치환된 아미노-C1-6 알킬 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노-C1-6 알킬로 치환되거나 치환되지 않는 화합물.
- 제 4 항에 있어서,Rc가 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 2-옥소-2H-피리딘-1-일인 화합물.
- 제 4 항에 있어서,-B-Rc가 2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐인 화합물.
- 제 4 항에 있어서,R1 및 R2가 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 하이드록실 C1-6 알킬이거나, 또는R1 및 R2가 함께 =O 또는를 형성하거나, 또는
R1 및 R2가 서로에 결합되어 R1 및 R2가 결합된 탄소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴을 형성하는 화합물. - 제 4 항에 있어서,R1 및 R2가 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 하이드록실 C1-6 알킬이거나, 또는R1 및 R2가 함께를 형성하고, R11 및 R12가 수소이거나, 또는
R1 및 R2가 서로에 결합되어 R1 및 R2가 결합된 탄소 원자와 함께,를 형성하는 화합물.
- 제 4 항에 있어서,R1 및 R2가 함께를 형성하고, R11 및 R12가 수소인 화합물.
- 제 4 항에 있어서,A가 -CONH-인 화합물.
- 제 4 항에 있어서,(1S,2S)-4-메틸렌-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드),(1R,2S)-4-메틸렌-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드),(1S,2S,4S)- 또는 (1S,2S,4R)-4-하이드록시메틸-4-메톡시-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드),(5S,6S)-스피로[2,4]헵탄-5,6-다이카복실산 (4-클로로-페닐)-아마이드 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드,(1S,2S,4S)-4-플루오로-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드),(1S,2S,4R)-4-하이드록시-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마 이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드), 및(1S,2S,4S)-4-하이드록시-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)로 이루어진 군에서 선택된 화합물.
- 제 4 항에 있어서,(1S,2S,4S)-4-플루오로-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드),(1S,2S,4R)-4-플루오로-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드),(1S,2S,4R)-4-플루오로-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피라진-1-일)-페닐]-아마이드),((1S,2S,4R)-4-플루오로-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 2-([4-(3-옥소-모폴린-4-일)-페닐]-아마이드)), 및(1S,2S,4R)-4-플루오로-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(3-옥소-모폴린-4-일)-페닐]-아마이드)로 이루어진 군에서 선택된 화합물.
- 제 1 항에 있어서,E가 E-2인 화합물.
- 제 23 항에 있어서,D가 염소 및 브롬으로부터 선택된 하나의 할로겐 원자로 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 염소 및 브롬으로부터 선택된 하나의 할로겐 원자로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴인 화합물.
- 제 23 항에 있어서,D가 염소 및 브롬으로부터 선택된 하나의 할로겐 원자로 치환되거나 치환되지 않은, 페닐, 피리딜, 티에닐, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 인돌릴인 화합물.
- 제 23 항에 있어서,D가 클로로페닐 또는 클로로피리딜인 화합물.
- 제 23 항에 있어서,B가 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴인 화합물.
- 제 23 항에 있어서,B가 염소, 플루오르 및 브롬으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 할로겐 원자로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 피리딜인 화합물.
- 제 23 항에 있어서,B가 1 또는 2개의 플루오르로 치환된 페닐인 화합물.
- 제 23 항에 있어서,B가 플루오로페닐인 화합물.
- 제 23 항에 있어서,B가 2-플루오로페닐인 화합물.
- 제 23 항에 있어서,Rc가 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 고리의 하나의 탄소 원자가 카보닐기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 고리가 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬 설포닐, 아미노 C1-6 알킬, 모노-C1-6 알킬 치환된 아미노-C1-6 알킬 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노-C1-6 알킬로 치환되거나 치환되지 않는 화합물.
- 제 23 항에 있어서,Rc가 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 고리의 하나의 탄소 원자가 B에 대해 오쏘 위치에서 카보닐기로 치환되고, 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 고리가 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬 설포닐, 아미노 C1-6 알킬, 모노-C1-6 알킬 치환된 아미노-C1-6 알킬 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노-C1-6 알킬로 치환되거나 치환되지 않는 화합물.
- 제 23 항에 있어서,Rc가 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 2-옥소-2H-피리딘-1-일인 화합물.
- 제 23 항에 있어서,-B-Rc가 2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐인 화합물.
- 제 23 항에 있어서,A가 -CONH-인 화합물.
- 제 23 항에 있어서,R3이 수소이고, R4가 일- 또는 이-치환된 아미노-카보닐인 화합물.
- 제 23 항에 있어서,R3이 수소이고, R4가 이-치환된 아미노-카보닐(-C(O)-NRR')이고, 이때 R이 C1-6 알킬이고, R'가 하이드록실 C1-6 알킬인 화합물.
- 제 23 항에 있어서,R3이 수소이고, R4가 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴카보닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴카보닐인 화합물.
- 제 23 항에 있어서,R3이 수소이고, R4가 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴카보닐이고, 이때 헤테로사이클릴기가 고리 구성원으로 질소 원자를 함유하고 카보닐 탄소 원자가 헤테로사이클릴기의 질소 원자에 결합된 화합물.
- 제 23 항에 있어서,(1S,2R,3S)-3-하이드록시메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드),(1S,2R,3S)-3-피롤리딘-1-일메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드),(1S,2R,3S)-3-사이아노메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드),(1S,2R,3S)-3-메톡시메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드),(1SR,2RS)-1-사이아노-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드),(1SR,2RS)-1-하이드록시메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드),(1SR,2RS)-1-사이아노-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 2-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 1-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드),(1SR,2RS)-1-하이드록시메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 1-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드),(1R,2S)-1-메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 2-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 1-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드), 및(1S,2R,3R)-3-하이드록시메틸-사이클로프로판-1,2-다이카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 2-([2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드)로 이루어진 군에서 선택된 화합물.
- 제 1 항에 있어서,E가 E-3인 화합물.
- 제 42 항에 있어서,D가 염소 및 브롬으로부터 선택된 하나의 할로겐 원자로 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 염소 및 브롬으로부터 선택된 하나의 할로겐 원자로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴인 화합물.
- 제 42 항에 있어서,D가 염소 및 브롬으로부터 선택된 하나의 할로겐 원자로 치환되거나 치환되지 않은, 페닐, 피리딜, 티에닐, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 인돌릴인 화합물.
- 제 42 항에 있어서,D가 클로로페닐 또는 클로로피리딜인 화합물.
- 제 42 항에 있어서,B가 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴인 화합물.
- 제 42 항에 있어서,B가 염소, 플루오르 및 브롬으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 할로겐 원자로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 피리딜인 화합물.
- 제 42 항에 있어서,B가 1 또는 2개의 플루오르로 치환된 페닐인 화합물.
- 제 42 항에 있어서,B가 플루오로페닐인 화합물.
- 제 42 항에 있어서,B가 2-플루오로페닐인 화합물.
- 제 42 항에 있어서,Rc가 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 고리의 하나의 탄소 원자가 카보닐기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 고리가 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬 설포닐, 아미노 C1-6 알킬, 모노-C1-6 알킬 치환된 아미노-C1-6 알킬 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노-C1-6 알킬로 치환되거나 치환되지 않는 화합물.
- 제 42 항에 있어서,Rc가 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 고리의 하나의 탄소 원자가 B에 대해 오쏘 위치에서 카보닐기로 치환되고, 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 고리가 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬 설포닐, 아미노 C1-6 알킬, 모노-C1-6 알킬 치환된 아미노-C1-6 알킬 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노-C1-6 알킬로 치환되거나 치환되지 않는 화합물.
- 제 42 항에 있어서,Rc가 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 2-옥소-2H-피리딘-1-일인 화합물.
- 제 42 항에 있어서,-B-Rc가 2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐인 화합물.
- 제 42 항에 있어서,A가 -CONH-인 화합물.
- 라세미 트랜스-4-메틸렌-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 다이-C1-4 알킬 에스터를, 페니실리움 카멘버티에서 수득한 리파제 G, 라이조푸스 니베우스에서 수득한 리파제 N 및 피코마이세스 나이텐스에서 수득한 리파제 PN으로 이루어진 군에서 선택된 생촉매에 의해 (1S,2S)-4-메틸렌-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 다이-C1-4 알킬 에스터로 전환시키는 단계를 포함하는, (1S,2S)-4-메틸렌-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 다이-C1-4 알킬 에스터의 제조 방법.
- (1S,2S)-4-메틸렌-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 다이-C1-4 알킬 에스터를, 캔디다 루고사에서 수득한 리파제 OF, 라이조뮤코 미헤이에서 수득한 리파제 RMM, 돼지 간에서 수득한 에스터라제 PLE, 및 바실러스 리케니포미스에서 수득한 프로테아제 서브틸리신 A로 이루어진 군에서 선택된 생촉매에 의해 (1S,2S)-4-메틸렌-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 모노-C1-4 알킬 에스터로 전환시키는 단계를 포함하는, (1S,2S)-4-메틸렌-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 모노-C1-4 알킬 에스터의 제조 방법.
- 제 56 항 또는 제 57 항에 따른 방법을 포함하는, 제 4 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 55 항 중 어느 한 항에 있어서,제 57 항의 방법에 의해 제조된 화합물.
- 거울상이성질체적으로 순수한 하기 화학식 II의 화합물:
- 하기 화학식 III의 화합물:
- 하기 화학식 IV의 화합물:
상기 식에서,D는 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같다. - 하기 화학식 V의 화합물:
상기 식에서,D는 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같다. - 하기 화학식 VI의 화합물:
상기 식에서,B, Rc 및 D는 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같다. - 하기 화학식 VII의 화합물:
상기 식에서,B, Rc 및 D는 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같다. - 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 혈전성 질환, 동맥 혈전증, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 말초 동맥 폐쇄 질환, 불안정형 협심증, 심근경색, 관상 동맥 질환, 폐색전, 심방 세동으로 인한 뇌졸중, 염증, 아테롬성경화증, 혈전용해 요법 또는 재협착과 관련된 급성 혈관 폐쇄, 및 종양으로 이루어진 군에서 선택되는 질환의 치료, 예방 또는 둘 모두를 위한 약학 조성물:화학식 I
상기 식에서,A는 -CONH-이고;B는 염소, 플루오르 및 브롬으로 이루어진 군에서 선택된 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자로 치환되는 페닐이고;Rc는이고;
D는 염소, 플루오르 및 브롬으로 이루어진 군에서 선택된 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자로 치환되는 페닐이고;E는또는
이고, 여기서 R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 하이드록실 C1-6 알킬이다.
- 제 1 항 내지 제 55 항 중 어느 한 항에 있어서,치료 활성 물질로 사용하기 위한 화합물.
- 제 1 항 내지 제 55 항 중 어느 한 항에 있어서,혈전성 질환, 동맥 혈전증, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 말초 동맥 폐쇄 질환, 불안정형 협심증, 심근경색, 관상 동맥 질환, 폐색전, 심방 세동으로 인한 뇌졸중, 염증, 아테롬성경화증, 혈전용해 요법 또는 재협착과 관련된 급성 혈관 폐쇄, 및 종양으로 이루어진 군에서 선택되는 질환의 치료, 예방 또는 둘 모두를 위한 치료 활성 물질로 사용하기 위한 화합물.
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