KR20080047581A - 인자 ｘａ 억제제로서의 신규 사이클로알케인카복스아마이드 - Google Patents

인자 ｘａ 억제제로서의 신규 사이클로알케인카복스아마이드 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규 사이클로알케인 카복스아마이드, 및 그의 생리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112008022615817-PCT00079
상기 식에서, X, X1, Y, Y1', R1", R1, R2, R3, m 및 n은 발명의 상세한 설명 및 청구의 범위에서 정의한 바와 같다. 이들 화합물은 응고 인자 Xa를 억제하고 약제로서 사용될 수 있다.

Description

인자 ＸＡ 억제제로서의 신규 사이클로알케인 카복스아마이드{NOVEL CYCLOALKANE CARBOXAMIDES AS FACTOR XA INHIBITORS}
본 발명은 하기 화학식 I의 신규 사이클로알케인 카복스아마이드, 및 그의 전구약물 및 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112008022615817-PCT00001
상기 식에서,
R1'는 카복실, 사이아노, C1-6 알콕시카보닐, 하이드록시 C1-6 알킬-NH-C(O)-, N(C1-6 알킬)(하이드록시 C1-6 알킬)-C(O)-, C1-6 알킬-NH-C(O)-, 할로 C1-6 알킬-NH-C(O)-, C3-7 사이클로알킬-C1-6 알킬-NH-C(O)-, C3-7 사이클로알킬-C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-6 알콕시, 하이드록시 C1-6 알킬-, 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시-C1-6 알킬-, 할로 C1-6 알콕시-C1-6 알킬-, 할로 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알콕시, 헤테로사이클릴 -C1-6 알킬-, C1-6 알킬-설포닐아미노-C1-6 알킬-, (C1-6 알킬-설포닐)(C1-6 알킬)아미노-C1-6 알킬-, C1-6 알킬-카보닐아미노-C1-6 알킬-, 하이드록시-C2-6 알콕시-, 아미노, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노-C1-6 알킬-, 모노- 또는 다이-할로 C1-6 알킬 치환된 아미노, C3-7 사이클로알킬아미노-C1-6 알킬-, 헤테로사이클릴-아미노-C1-6 알킬-, (C3-7 사이클로알킬)(C1-6 알킬)아미노-C1-6 알킬-, (헤테로사이클릴)(C1-6 알킬)아미노-C1-6 알킬-, C1-6 알킬-설포닐아미노-, C1-6 알킬-카보닐아미노-, (C1-6 알킬카보닐)(C1-6 알킬)아미노-, (C1-6 알콕시-카보닐)(C1-6 알킬)아미노-, (C1-6 알킬설포닐)(C1-6 알킬)아미노-, 헤테로사이클릴, 할로겐화 헤테로사이클릴(상기 헤테로사이클릴의 1 또는 2개 탄소원자는 카보닐기로 치환되거나 치환되지 않는다), 할로겐, (C1-6 알킬-카보닐)(C1-6 알킬)아미노-C1-6 알킬-, C1-6 알킬-O-CO-NH-, C1-6 알킬-O-CO-NH-C1-6 알킬-, C1-6 알킬-NH-CO-NH-, C1-6 알킬-NH-CO-NH-C1-6 알킬-, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴-C1-6 알콕시, 헤테로아릴-C1-6 알콕시 또는 NR'R"-C1-6 알킬-이고, 여기서 R' 및 R"는 그들이 결합된 질소원자와 함께 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 락탐을 형성하고;
R1"는 수소이거나; 또는
R1' 및 R1"는 그들이 결합된 동일 탄소원자와 함께 -C(=O)-, -C(=CH2), C3-7 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴(상기 헤테로사이클릴의 1 또는 2개 탄소원자는 카보닐기로 치환되거나 치환되지 않는다)을 형성하고;
R2는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R3는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
X 및 X1은 독립적으로 아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 헤테로사이클릴렌이고, 상기 아릴렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로사이클릴렌은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 사이아노, 나이트로, 아미노, -N(R')-CO-(하나 이상의 플루오르 원자로 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 알킬)(여기서, R'는 수소, C1-6 알킬 또는 플루오로 C1-6 알킬이다), -N(R')-CO-O-(하나 이상의 플루오르 원자로 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 알킬)(여기서, R'는 수소, C1-6 알킬 또는 플루오로 C1-6 알킬이다), -N(R')-CO-N(R")(R"')(여기서, R', R" 및 R"'는 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 플루오로 C1-6 알킬이다), -C(O)-N(R')(R")(여기서, R' 및 R"는 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 플루오로 C1-6 알킬이거나, 또는 R' 및 R"는 그들이 결합된 질소원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성한다), -NR'R"(여기서 R' 및 R"는 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 플루오로 C1-6 알킬이거나, 또는 R' 및 R"는 그들이 결합된 질소원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성한다),
Figure 112008022615817-PCT00002
(여기서 R' 및 R"는 독립적으로 C1 -6 알킬 또는 플루오로 C1 -6 알킬이거나, 또는 R' 및 R"는 그들이 결합된 질소원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성한다),
Figure 112008022615817-PCT00003
(여기서 R' 및 R"는 독립적으로 C1 -6 알킬 또는 플루오로 C1 -6 알킬이거나, 또는 R' 및 R"는 그들이 결합된 질소원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성한다),
Figure 112008022615817-PCT00004
(여기서, R'는 플루오로 C1 -6 알킬이다), 및
Figure 112008022615817-PCT00005
(여기서 R'는 플루오로 C1 -6 알킬이다)로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 헤테로아릴렌 또는 헤테로사이클릴렌의 1 또는 2개의 탄소원자는 카보닐기로 치환되거나 치환되지 않고;
Y는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 하나 이상의 플루오르 원자로 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 알킬, 하나 이상의 플루오르 원자로 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 알콕시, 할로겐, 사이아노, 나이트로, 아미노, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노(여기서 C1-6 알킬은 하나 이상의 플루오르 원자로 치환되거나 치환되지 않는다), 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노-C1-6 알킬(여기서 C1-6 알킬은 하나 이상의 플루오르 원자로 치환되거나 치환되지 않는다), -SO2-C1-6 알킬(여기서 C1-6 알킬은 하나 이상의 플루오르 원자로 치환되거나 치환되지 않는다), -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-6 알킬(여기서 C1-6 알킬은 하나 이상의 플루오르 원자로 치환되거나 치환되지 않는다), 및 -SO2-N(C1-6 알킬)2(여기서 C1-6 알킬은 하나 이상의 플루오르 원자로 치환되거나 치환되지 않는다)로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴의 1 또는 2개의 탄소원자는 카보닐기로 치환되거나 치환되지 않으며;
Y1은 수소, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 하나 이상의 플루오르 원자로 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 알킬, 하나 이상의 플루오르 원자로 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 알콕시, 할로겐, 사이아노, 나이트로, 아미노, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노(여기서 C1-6 알킬은 하나 이상의 플루오르 원자로 치환되거나 치환되지 않는다), 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노-C1-6 알킬(여기서 C1-6 알킬은 하나 이상의 플루오르 원자로 치환되거나 치환되지 않는다), -SO2-C1-6 알킬(여기서 C1-6 알킬은 하나 이상의 플 루오르 원자로 치환되거나 치환되지 않는다), -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-6 알킬(여기서 C1-6 알킬은 하나 이상의 플루오르 원자로 치환되거나 치환되지 않는다), 및 -SO2-N(C1-6 알킬)2(여기서 C1-6 알킬은 하나 이상의 플루오르 원자로 치환되거나 치환되지 않는다)로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴의 1 또는 2개의 탄소원자는 카보닐기로 치환되거나 치환되지 않으며;
m은 0 또는 1이고;
n은 0 또는 1이다.
또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조를 위한 방법 및 중간체, 상기 화합물을 함유하는 약학 제제, 약학 제제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도, 및 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 활성 화합물이며, 응고 인자 Xa를 억제한다. 이들 화합물은 결과적으로 혈액 응고에 영향을 미친다. 그러므로, 이들은 혈전의 형성을 억제하고, 혈전성 질환, 예를 들면, 특히, 동맥 및 정맥 혈전증, 심정맥 혈전증, 말초 동맥 폐쇄 질환(PAOD), 불안정성 협심증, 심근경색증, 관상동맥 질환, 폐색전증, 심방 세동으로 인한 뇌졸중(뇌 혈전증), 염증 및 동맥경화증의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다. 이들은 잠재적으로, 예를 들면, 경피적 관상동맥 혈관성형술(PTCA) 또는 관상 동맥 또는 말초 동맥의 우회술 이후에, 혈전용해 요법 및 재협착과 관련된 급성 혈관 폐쇄의 치료에, 및 장기 혈액투석 환자에서 혈관 접근 개 존성의 유지에 이점을 갖는다. 본 발명의 인자 Xa 억제제는 상이한 작용 방식을 갖는 항응고제와 함께, 또는 혈소판 응집 억제제와 함께, 또는 혈전용해제와 함께 병용 요법의 일부를 구성할 수 있다. 또한, 이들 화합물은 종양 세포에 효과가 있으며 전이를 방지한다. 그러므로, 이들은 또한 항종양제로 사용될 수 있다.
인자 Xa의 다른 억제제는 이미 혈전 생성 억제 및 관련 질환의 치료를 위해 제안되었다. 그러나, 개선된 약리학적 성질, 예를 들면, 트롬빈에 대한 개선된 선택성을 나타내는 새로운 인자 Xa 억제제가 여전히 요구된다.
본 발명은 인자 Xa 억제제인 화학식 I의 신규 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 예기치 않게 응고 인자 Xa를 억제하며, 또한 당해 분야에 이미 공지되어 있는 다른 화합물에 비해 개선된 약리학적 성질을 나타낸다.
달리 언급하지 않는 한, 하기의 정의들은 본원에서 본 발명을 설명하기 위해 사용된 다양한 용어들의 의미 및 범위를 예시하고 정의하기 위해 나타낸다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드를 의미하며, 플루오르, 염소 및 브롬이 바람직하고, 플루오르 및 염소가 보다 바람직하다.
용어 "C1-6 알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 함께, 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 분지쇄 또는 직쇄 1가 알킬 라디칼을 의미한다. 상기 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸과 같은 라디칼로 더 예시된다. C1-4 알킬이 보다 바람직하다.
용어 "할로 C1-6 알킬"은 염소, 플루오르 및 브롬으로 이루어진 군에서 독립 적으로 선택된 하나 이상의 같거나 다른 할로겐 원자로 치환된 C1-6 알킬, 예를 들면, CF3을 의미한다.
용어 "플루오로 C1-6 알킬"은 하나 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 플루오르 원자로 치환된 C1-6 알킬을 의미한다.
용어 "하이드록시 C1-6 알킬"은 하나 이상, 바람직하게는 1개의 하이드록시기로 치환된 C1-6 알킬을 의미한다.
용어 "C3-7 사이클로알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 함께, 3 내지 7개의 고리 탄소로 된 포화 1가 사이클릭 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로헥실을 의미한다.
용어 "C1-6 알콕시"는, 단독으로 또는 다른 기와 함께, 기 R'-O-를 의미하며, 이때 R'는 C1-6 알킬이다.
용어 "아릴"은 페닐 또는 나프틸을 의미한다.
용어 "아릴렌"은 2가 아릴기를 의미한다.
용어 "페닐렌"은, 단독으로 또는 다른 기와 함께, 2가 페닐기를 의미한다. 1,4-페닐렌이 바람직하다.
용어 "헤테로사이클릴"은, 단독으로 또는 다른 기와 함께, 1 또는 2개의 고리 원자가 N, O 또는 S(O)n(여기서, n은 0 내지 2의 정수이다)으로부터 선택된 헤테 로원자이고 나머지 고리 원자가 C인, 3 내지 8개의 고리 원자로 된 비-방향족 모노- 또는 바이-사이클릭 라디칼을 의미한다.
용어 "헤테로사이클릴렌"은, 단독으로 또는 다른 기와 함께, 상기 정의한 바와 같은 2가 헤테로사이클릴기를 의미한다.
용어 "헤테로아릴"은, 단독으로 또는 다른 기와 함께, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자가 C인 하나 이상의 방향족 고리를 갖는, 5 내지 12개 고리 원자로 된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 라디칼을 의미하며, 이때 헤테로아릴 라디칼의 결합 지점은 방향족 고리 상에 존재한다.
용어 "헤테로아릴렌"은, 단독으로 또는 다른 기와 함께, 상기 정의한 바와 같은 2가의 헤테로아릴기를 의미한다.
정의가 상기에 제공된 화학기에 바람직한 라디칼은 실시예에서 구체적으로 예시되는 것들이다.
화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용되는 산 부가염을 형성할 수 있다. 상기 약학적으로 허용되는 염의 예는, 염산, 황산, 아황산 또는 인산과 같은 생리적으로 상용성인 무기산; 또는 메테인설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 락트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 퓨마르산, 말레산, 타르타르산, 석신산 또는 살리실산과 같은 유기산에 의한 화학식 I 화합물의 염이다. 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 상기 염들을 말한다. COOH 기가 존재하는 화학식 I의 화합물은 또한 염기에 의한 염을 형성할 수 있다. 상기 염의 예는 알칼리, 알칼리토 및 암모늄 염, 예를 들면, Na-, K-, Ca- 및 트라이메틸암모늄 염이다. 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 또한 상기 염을 말한다. 전술한 바와 같은 산 부가염이 바람직하다.
"선택적인" 또는 "선택적으로"는 이어서 기술되는 사건 또는 상황이 일어날 수도 있지만 반드시 일어나야 하는 것은 아니며, 상기 설명이 상기 사건 또는 상황이 일어나는 경우와 일어나지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, "알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴기"는 알킬이 존재할 수도 있지만 반드시 존재해야 하는 것은 아니며, 상기 설명이 아릴기가 알킬기로 치환된 상황과 아릴기가 알킬기로 치환되지 않은 상황을 포함하는 것을 의미한다.
"약학적으로 허용되는 부형제"는 일반적으로 안전하고 무독성이며, 생물학적으로나 다르게나 불쾌하지 않은, 약학 조성물을 제조하는데 유용한 부형제를 의미하며, 수의학 용도 뿐 아니라 인간 약제 용도로 허용되는 부형제를 포함한다. 명세서 및 청구의 범위에서 사용된 바와 같은 "약학적으로 허용되는 부형제"는 하나 및 하나 이상의 상기 부형제를 모두 포함한다.
동일한 분자식을 갖지만 특성 또는 그 원자 결합 순서 또는 공간에서의 그 원자의 배열이 상이한 화합물을 "이성질체"라 칭한다. 공간에서의 그 원자 배열이 상이한 이성질체를 "입체이성질체"라 부른다. 서로의 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체"로 칭하고, 서로의 비-중첩 거울상인 입체이성질체는 "거울상이성질체"로 칭한다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 예를 들면, 탄소원자가 4개의 상이한 기에 결합하는 경우, 거울상이성질체 쌍이 가능하다. 거울상이성질체는 그 비대칭 중심의 절대 구조에 의해 규정될 수 있으며, 칸(Cahn), 잉골 드(Ingold) 및 프레로그(Prelog)의 R- 및 S-배열 규칙에 의해, 또는 분자가 편광면을 회전하는 방식에 의해 설명되고, 우선성 또는 좌선성(즉, 각각 (+) 또는 (-) 이성질체)로 지칭된다. 키랄 화합물은 개별적 거울상이성질체로서 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동일 비율의 거울상이성질체를 함유하는 혼합물을 "라세미 혼합물"이라 부른다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 달리 언급하지 않는 한, 명세서 및 청구의 범위에서 특정 화합물의 설명 또는 명명은 개별적인 거울상이성질체, 및 라세미든 아니든 그의 혼합물 둘 다를 포함하는 것이다. 입체화학의 결정 방법 및 입체이성질체의 분리는 당해 분야에 공지되어 있다(문헌 ["Advanced Organic Chemistry", 4th edition, J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992]의 4장의 논의 참조).
본 발명의 가장 광의의 정의를 앞에서 기술하였지만, 화학식 I의 특정 화합물이 바람직하다.
i) 본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은, R1'가 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 플루오로 C1-6 알콕시이고; R1"가 수소이고; X가 페닐렌, 헤테로아릴렌 또는 헤테로사이클릴렌이고, 상기 페닐렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로사이클릴렌이 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않으며; Y가 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 상기 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴이 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴의 1 또는 2개의 탄소원자가 카보닐기로 치환되거나 치환되지 않고; Y1-X1-이 페닐렌, 헤테로아릴렌 또는 헤테로사이클릴렌을 형성하고, 상기 페닐렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로사이클릴렌이 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고; n이 0인 화학식 I의 화합물이다.
ii) 본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은 X가 할로겐 및 C1-6 알킬로 이루어진 군에서 선택된 1, 2 또는 3개, 바람직하게는 1개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 1,4-페닐렌인 화학식 I의 화합물이다. 2-플루오로-1,4-페닐렌이 X로서 보다 바람직하다.
iii) 본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은 Y가 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴이 1 또는 2개의 고리 원자가 N 및 O로부터 선택된 헤테로원자이고 나머지 고리 원자가 C인, 6개 고리원자로 된 모노사이클릭 라디칼이고, 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴의 1개의 탄소원자가 카보닐기로 치환된 화학식 I의 화합물이다. Y는 바람직하게는 피리딜, 피라지닐 또는 모폴리닐이고, 상기 피리딜, 피라지닐 및 모폴리닐의 1개의 탄소원자는 카보닐기로 치환된다. 2-옥소-1-피리딜, 2-옥소-1-피라지닐 또는 3-옥소-4-모폴리닐이 보다 바람직하며, 특히 2-옥소-1-피리딜이 바람직하다.
iv) 본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은 Y1-X1-이 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴을 형성하는 화학식 I의 화합물이다. Y1-X1-에 의해 생성된 헤테로아릴은 바람직하게는 1 또는 2개의 고리 원자가 S이고 나머지 고리 원자가 C인, 5 또는 6개의 고리 원자로 된 모노사이클릭 라디칼, 보다 바람직하게는 티에닐이다. 5-클로로-2-티에닐이 특히 바람직하다.
v) 본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은 Y1이 수소인 화학식 I의 화합물이다.
vi) 본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은 R2가 수소인 화학식 I의 화합물이다.
vii) 본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은 R3이 수소인 화학식 I의 화합물이다.
viii) 본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은 R1'가 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 플루오로 C1-6 알콕시, 바람직하게는 하이드록시, 메톡시, 에톡시 또는 2,2-다이플루오로에톡시인 화학식 I의 화합물이다.
ix) 본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물이다:
Figure 112008022615817-PCT00006
상기식에서, X, X1, Y, Y1, R1', R2, R3, m 및 n은 상기 정의한 바와 같다. X는 바람직하게는 2-플루오로-1,4-페닐렌이고, Y는 바람직하게는 2-옥소-1-피리딜, 2-옥소-1-피라지닐 또는 3-옥소-4-모폴리닐, 특히 2-옥소-1-피리딜이고, Y1-X1-은 바람직하게는 5-클로로-2-티에닐을 형성하고, n은 바람직하게는 0이고, R1'는 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 플루오로 C1-6 알콕시, 특히 하이드록시, 메톡시, 에톡시 또는 2,2-다이플루오로에톡시이다.
x) 본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은 R1"가 수소인 화학식 I의 화합물이다.
xi) 본 발명의 특히 바람직한 화합물은 다음이다:
5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1S,2S,4R)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-2-하이드록시-사이클로펜틸]-아마이드,
5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1S,2S,4S)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-2-하이드록시-사이클로펜틸]-아마이드,
5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1S,2S,4R)-2-하이드록시-4-[4-(3-옥소-모폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸]-아마이드,
5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1S,2S,4R)-4-[2-플루오로-4-(3-옥소-모폴린-4-일)-페닐카바모일]-2-하이드록시-사이클로펜틸]-아마이드,
5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1S,2S,4R)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피라진-1-일)-페닐카바모일]-2-하이드록시-사이클로펜틸]-아마이드,
5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1S,2S,4R)-2-하이드록시-4-[4-(2-옥소-2H-피라진-1-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸]-아마이드,
5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1S,2S,4R)-2-하이드록시-4-[2-메틸-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸]-아마이드,
5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1S,2S,4R)-2-하이드록시-4-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸]-아마이드,
5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1S,2S,4R)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-페닐카바모일]-2-하이드록시-사이클로펜틸]-아마이드,
티오펜-2-카복실산 [(1S,2S,4R)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-2-하이드록시-사이클로펜틸]-아마이드,
5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1S,2S,4R)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-2-메톡시-사이클로펜틸]-아마이드,
5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1S,2S,4S)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-2-메톡시-사이클로펜틸]-아마이드,
5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1S,2S,4R)-2-(2,2-다이플루오로-에톡시)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸]-아마이드,
5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1S,2S,4S)-2-(2,2-다이플루오로-에톡시)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸]-아마이드,
5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1S,2S,4R)-2-에톡시-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸]-아마이드,
5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1SR,2RS,4SR)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-2-하이드록시-사이클로펜틸메틸]-아마이드,
5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1RS,2SR,4SR)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-2-하이드록시-사이클로펜틸메틸]-아마이드,
5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1R,2S,4S)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-2-하이드록시-사이클로펜틸메틸]-아마이드,
5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1S,2R,4R)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-2-하이드록시-사이클로펜틸메틸]-아마이드,
5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1RS,2SR,4SR)-2-하이드록시-4-[4-(3-옥소-모폴린-4 -일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸메틸]-아마이드,
5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1RS,2SR,4SR)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피라진-1-일)-페닐카바모일]-2-하이드록시-사이클로펜틸메틸]-아마이드, 및
5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1RS,2SR,4SR)-4-[2-플루오로-4-(3-옥소-모폴린-4-일)-페닐카바모일]-2-하이드록시-사이클로펜틸메틸]-아마이드.
본 발명의 화합물은, 예를 들면, 하기에 기술하는 일반 합성 절차에 의해 제조할 수 있다.
일반 합성 절차
약어:
BOP: 벤조트리아졸-N-옥시-트리스(다이메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트, BOP-C1: 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스핀산 클로라이드, DIPEA: 다이아이소프로필 에틸 아민, DMA: N,N-다이메틸아세트아마이드, DMF: N,N-다이메틸폼아마이드, DMSO: 다이메틸설폭사이드, EDCI: N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드, HOBT: 1-하이드록시벤조트리아졸, PyBOP: 벤조트리아졸-1-일-옥시트라이피롤리딘포스포늄 헥사플루오로포스페이트, TEA: 트라이에틸아민, TBTU: O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트, TFA: 트라이플루오로아세트산, THF: 테트라하이드로퓨란.
하이드록시-치환된 3-아미노사이클로펜테인 카복스아마이드의 합성
Figure 112008022615817-PCT00007
상기에서, S1은 Y1-X1-을 의미하고, X1 및 Y1은 상기 정의한 바와 같으며, S4는 -X-Y 를 의미하고, X 및 Y는 상기 정의한 바와 같다.
알콕시-치환된 3-아미노사이클로펜테인 카복스아마이드의 합성
Figure 112008022615817-PCT00008
상기에서, S1은 Y1-X1-을 의미하고, X1 및 Y1은 상기 정의한 바와 같으며, S4는 -X-Y를 의미하고, X 및 Y는 상기 정의한 바와 같다. R은 C1 -6 알킬 또는 플루오로 C1 -6 알킬을 의미한다.
하이드록시-치환된 3-아미노메틸사이클로펜테인 카복스아마이드의 합성
Figure 112008022615817-PCT00009
상기에서, S1은 Y1-X1-을 의미하고, X1 및 Y1은 상기 정의한 바와 같으며, S4는 -X-Y를 의미하고, X 및 Y는 상기 정의한 바와 같다. R은 C1-6 알킬 또는 플루오로 C1-6 알킬을 의미한다.
A: Boc-보호된 아민의 탈보호
0 내지 60 ℃에서 CH2Cl2, 다이옥세인 또는 HOAc와 같은 용매중에서 HCl, HBr, H2SO4 또는 H3PO4와 같은 무기산, 또는 트라이플루오로아세트산과 같은 탄산으로 처리하여 Boc 보호기를 분리한다. 바람직한 조건은 실온에서 다이옥세인중에서 4N HCl이다.
B: 아마이드 커플링
아마이드 커플링은 CH2Cl2, DMF, 아세토나이트릴, THF 또는 그의 혼합물과 같은 용매중에서 수행한다. 0 내지 100 ℃에서 TEA, DIPEA, N-메틸모폴린 등과 같은 염기의 존재하에서 BOP, BOP-Cl, TBTU, EDCI, EDCI/DMAP와 같은 아마이드 커플링 시약 및 HOBT, N-하이드록시석신이미드 또는 N-하이드록시-2-피리돈과 같은 첨가제에 의해 활성화를 수행한다. 반응 시간은 1 내지 72 시간의 범위이다. 바람직한 조건은 DMF, BOP 및 DIPEA이다.
C: AlMe3 활성화를 이용한 카복실산 에스터의 아릴 아마이드로의 전환
실온에서 아르곤 대기하에 톨루엔 또는 다이옥세인 등과 같은 용매중에서 AlMe3를 사용하여 아닐린을 1 내지 3 시간동안 미리 활성화시킨 후, 계속하여 승온(통상적으로 90 내지 110 ℃)에서 1 내지 18 시간동안 에스터로 처리하여 아마이드를 수득한다.
D: 카복실산 에스터의 가수분해
MeOH, EtOH, THF, 1,4-다이옥세인, 물 또는 그의 혼합물과 같은 적당한 용매, 및 LiOH, NaOH, KOH, Na2CO3, K2CO3 또는 Cs2CO3와 같은 염기에 용해시켜 에스터를 가수분해시킨다.
E: 하이드록실기의 알킬화
하이드록시기는 톨루엔, THF 또는 아세토나이트릴과 같은 용매중에서 Ag(I)2O와의 반응을 촉진시킴으로써 적절한 알킬 할라이드로 알킬화시킬 수 있다. 반응을 완료시키기 위해서 각각의 용매의 비점 이상의 승온, 알킬 할라이드의 다중 첨가 및 6 일 이하의 장기 반응 시간이 필요하다.
또는, 알콜을 DMF 중에서 수소화나트륨으로 1 시간동안 처리하여 탈양자화한 후 적절한 알킬 할라이드 또는 트리플레이트와 1 내지 48 시간동안 반응시킬 수 있다.
F: 아지드의 상응하는 아민으로의 환원
아지드를 표준 압력하에 수소화시키거나 또는 MeOH, EtOH, H2O, 다이옥세인, THF, HOAc 또는 그의 혼합물과 같은 용매 중에서 PtO2, Pd-C 또는 라니 니켈과 같은 촉매를 사용하여 전이 수소화시켜 상응하는 아민으로 전환시킨다. 또는, 아지드는 H2O/THF 중에서 트라이페닐포스핀으로 처리하여 상응하는 아민으로 전환시킬 수 있다. 바람직한 조건은 용매로서 MeOH 중에서 PtO2의 존재하에 수소를 사용하여 수소화하는 것이다.
G: 사이아나이드에 의한 에폭사이드 개환
DMSO, DMF, THF, 물 또는 그의 혼합물과 같은 극성 용매중에서 LiClO4, Ti(OiPr)4, B(OEt)3 또는 HCl과 같은 첨가제를 사용하여 LiCN, NaCN 또는 KCN과 같은 사이아나이드 염과 반응시켜 에폭사이드를 상응하는 1,2-사이아노하이드린으로 전환시킨다. 또는, 이들은 CH2Cl2 또는 MeNO2와 같은 극성 불활성 용매중에서 AlCl3 또는 BF3-OEt2와 같은 루이스산 첨가제를 사용하여 트라이메틸실릴 사이아나이드와 반응시킬 수 있다. 전환반응은 또한 톨루엔중에서 다이에틸알루미늄 사이아나이드를 사용하여 수행할 수 있다. 후자의 조건이 바람직하다.
H: 사이아나이드의 상응하는 아미노메틸 유도체로의 환원
사이아나이드는 MeOH, EtOH, H2O, 다이옥세인, THF, HOAc 또는 그의 혼합물과 같은 용매중에서, 표준 압력 또는 승압하에 수소화시키거나 PtO2 또는 Pd-C와 같은 촉매를 사용한 전이 수소화에 의해 수소화시키거나, 또는 다이보레인을 사용하여 환원시킨다. 바람직한 조건은 용매로서 EtOH중에서 PtO2의 존재하에 표준 압력 하에 수소로 수소화시키는 것이다.
전술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 활성 화합물이며, 응고 인자 Xa를 억제한다. 이들 화합물은 결과적으로 상기 인자에 의해 유도되는 혈소판 활성화 및 혈장 혈액 응고 모두에 영향을 미친다. 그러므로, 이들은 혈전의 형성을 억제하고, 혈전성 질환, 예를 들면, 특히, 동맥 및 정맥 혈전증, 심정맥 혈전증, 말초 동맥 폐쇄 질환(PAOD), 불안정성 협심증, 심근경색증, 관상 동맥 질환, 폐색전증, 심방 세동으로 인한 뇌졸중(뇌 혈전증), 염증 및 동맥경화증의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한, 예를 들면, 경피적 관상동맥 혈관성형술(PTCA) 또는 관상 동맥 또는 말초 동맥의 우회술 이후에, 혈전용해 요법 및 재협착과 관련된 급성 혈관 폐쇄의 치료에, 및 장기 혈액투석 환자에서 혈관 접근 개존성의 유지에 사용될 수 있다. 본 발명의 Xa 인자 억제제는 상이한 작용 방식을 갖는 항응고제와 함께, 또는 혈소판 응집 억제제와 함께, 또는 혈전용해제와 함께 병용 요법의 일부를 구성할 수 있다. 또한, 상기 화합물은 종양 세포에 효과를 나타내며 전이를 방지한다. 그러므로, 이들은 또한 항종양제로 사용될 수 있다.
혈전성 질환, 특히 동맥 또는 심정맥 혈전증의 예방 및/또는 치료가 바람직한 적응증이다.
그러므로, 본 발명은 또한 상기 정의한 바와 같은 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료 활성 물질, 특히 응고 인자 Xa와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질, 특히 혈전성 질환, 동맥 혈전증, 정맥 혈전 증, 심정맥 혈전증, 말초 동맥 폐쇄 질환, 불안정성 협심증, 심근경색증, 관상동맥 질환, 폐색전증, 심방 세동으로 인한 뇌졸중, 염증, 동맥경화증, 혈전용해 요법 또는 재협착과 관련된 급성 혈관 폐쇄 및/또는 종양의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한, 전술한 바와 같은 화합물을 포함한다.
또 다른 바람직한 태양에서, 본 발명은 응고 인자 Xa와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방, 특히 혈전성 질환, 동맥 혈전증, 정맥 혈전증, 심정맥 혈전증, 말초 동맥 폐쇄 질환, 불안정성 협심증, 심근경색증, 관상동맥 질환, 폐색전증, 심방 세동으로 인한 뇌졸중, 염증, 동맥경화증, 혈전용해 요법 또는 재협착과 관련된 급성 혈관 폐쇄 및/또는 종양의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 인간 또는 동물에게 상기 정의한 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 응고 인자 Xa와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방, 특히 혈전성 질환, 동맥 혈전증, 정맥 혈전증, 심정맥 혈전증, 말초 동맥 폐쇄 질환, 불안정성 협심증, 심근경색증, 관상동맥 질환, 폐색전증, 심방 세동으로 인한 뇌졸중, 염증, 동맥경화증, 혈전용해 요법 또는 재협착과 관련된 급성 혈관 폐쇄 및/또는 종양의 치료 및/또는 예방을 위한, 상기 정의한 바와 같은 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명은 또한 응고 인자 Xa와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방, 특히 혈전성 질환, 동맥 혈전증, 정맥 혈전증, 심정맥 혈전증, 말초 동맥 폐쇄 질환, 불안정성 협심증, 심근경색증, 관상동맥 질환, 폐색전증, 심방 세동으로 인한 뇌졸중, 염증, 동맥경화증, 혈전용해 요법 또는 재협착과 관련된 급성 혈관 폐쇄 및/또는 종양의 치료 및/또는 예방을 위한 약제를 제조하기 위한, 상기 정의한 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기 약제는 전술한 바와 같은 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 방법 및 중간체, 및 상기 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물에 의한 응고 인자 Xa의 억제는 이하에서 기술하는 바와 같은 발색성 펩타이드 기질 분석법을 이용하여 입증할 수 있다.
인자 Xa 활성은 하기의 조건을 이용하여 150 ㎕의 최종 부피로 마이크로 플레이트에서 분광광도법에 의해 측정하였다: 인간 인자 Xa(엔자임 리서치 래버러토리즈(Enzyme Research Laboratories))의 억제는 200 nM의 발색성 기질 S-2222(크로모제닉스(Chromogenix) AB, 스웨덴 몬달)를 사용하여 3 nM의 효소 농도에서 시험하였다. 효소 및 기질의 반응 역학은 시간 및 효소 농도 둘 다에 대해 선형이다. 억제제를 DMSO에 용해시키고 100 μM 이하의 다양한 농도에서 시험하였다. 억제제는 HEPES 100mM, NaCl 140mM, PEG 6000 0.1% 및 트윈(Tween) 80 0.02%(pH 7.8)로 이루어진 HNPT 완충액을 사용하여 희석하였다. 인간 인자 Xa에 의한 S-2222의 분리가 실온에서 5 분동안 405 nm에서 일어났다. 반응 속도는 자동판독기에 의해 7배 포인트까지(1분) 선형 회귀 곡선의 기울기로부터 측정하였다. 각각의 억제제 농도에 대한 초기 속도는 선형 회귀 곡선(mOD/분2)에 의한 선형 단계에서 4배 이상의 포인트의 기울기에 의해 결정된다. 겉보기 해리 상수 Ki는 미리 측정한 IC50 및 각각의 Km을 기준으로 쳉(Cheng) 및 프러소프(Prusoff)[Cheng, Y.C., Prusoff, W.H., Relationship between the inhibition constant(Ki) and the concentration of the inhibitor that causes 50 percent inhibition(IC50) of an enzyme reaction, Biochem. Pharmacol., 22, 3099-3108, 1973]에 따라 계산하였다(Ki = IC50/(1+S/Km)). 사용된 기질에 대한 Km은 Km의 0.5 내지 15배 범위의 5개 이상의 기질 농도를 갖는 시험 조건하에서 측정하였다[Lottenberg R, Hall JA, Blinder M, Binder EP, Jackson CM, The action of thrombin on peptide p-nitroanilide substrates. Substrate selectivity and examination of hydrolysis under different reaction conditions. Biochim Biophys Acta., 742(3):539-557, 1983, Feb. 15]. 문헌 [Eadie G.S., The inhibition of cholinesterase by physostigmine and prostigmine, J. Biol. Chem., 146, 85-93, 1942]에 따라서, S-2222에 대한 Km은 613 μM에 달하였다.
또한, 저분자량 물질의 활성은 "프로트롬빈 시간"(PT) 응고 시험에서 특성화할 수 있다. 상기 물질을 DMSO중의 10 mM 용액으로 제조한 후 동일 용매에 목적하는 희석율로 제조한다. 그 다음, 0.25 ml의 인간 혈장(108 mM Na 시트레이트의 1/10 부피하에 항응고처리된 전혈로부터 수득)을 기계-특정 샘플 용기에 넣는다. 이어서, 각 경우에, 물질-희석 단계의 각각의 희석물 5 μl를 제공된 혈장과 혼합한다. 상기 혈장/억제제 혼합물을 37 ℃에서 2 분간 배양한다. 그런 후에, 측정 용기에서 50 μl의 혈장/억제제 혼합물을 반-자동 장치(ACL, 자동화 응고 실험실(인스트루먼트 래버러토리(Instrument Laboratory))에 피펫팅한다. 0.1 ml의 데이드(Dade, 등록상표) 이노빈(Innovin, 등록상표)(칼슘 완충액 및 합성 인지질과 혼합된 재조합 인간 조직 인자, 데이드 베링 인코포레이티드(Dade Behring, Inc.), Cat. B4212-50)을 첨가하여 응고 반응을 개시한다. 섬유소 가교결합까지의 시간을 ACL로부터 광(光)광학적으로 측정한다. PT 응고 시간의 대략적인 배가를 가져오는 억제제 농도는 데이터를 지수 회귀곡선(XLfit)에 적합화시켜 측정한다.
본 발명의 화합물은 또한 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT)에 의해 특성화될 수 있다. 상기 응고 시간은, 예를 들면, ACL 300 응고 시스템(인스트루먼테이션 래버러토리) 자동 분석기에서 시행될 수 있다. 물질을 DMSO중의 10 mM 용액으로 제조한 후 동일 용매에서 목적하는 희석율로 제조한다. 시험은 데이드(등록상표) 액틴(Actin, 등록상표) FS 활성화 PTT 시약(1.0x10-4M 엘라그산 중의 정제된 대두 포스파타이드, 안정화제 및 방부제, 데이드 베링 인코포레이티드, Cat. B4218-100)을 사용하여 수행한다. 그런 다음, 인간 혈장(108 mM Na 시트레이트의 1/10 부피하에 항응고처리된 전혈로부터 수득) 0.25 ml 분취량을 6개 이상의 농도로 5 μl의 시험 화합물을 첨가한다. 4 ℃에서 용매중 1/50 부피의 억제제를 함유하는 50 μl의 혈장을 37 ℃에서 수중에서 50 μl의 데이드(등록상표) 액틴(등록상표) FS 활성화 PTT 시약과 함께 3 분간 배양한 다음, 37 ℃에서 물중 25 mM CaCl2·2H2O 50 μl를 가한다. 섬유소 가교결합까지의 시간을 ACL로부터 광광학적으로 측 정한다. APTT 응고 시간의 대략적 배가를 가져오는 억제제 농도는 데이터를 지수 회귀곡선(XLfit)에 적합화시켜 측정한다.
본 발명 활성 화합물의 Ki 값은 바람직하게는 약 0.001 내지 50 μM, 특히 약 0.001 내지 1 μM에 이른다. PT 값은 바람직하게는 약 0.5 내지 100 μM, 특히 약 0.5 내지 10 μM에 이른다. aPTT 값은 바람직하게는 약 0.5 내지 100 μM, 특히 약 0.5 내지 10 μM에 이른다.
실시예 Ki(μM) 인자 Xa
실시예 1C 0.015
실시예 5 0.018
실시예 13B 0.006
실시예 15C 0.030
화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들면, 장, 비경구 또는 국소 투여용 약학 제제의 형태로, 약제로서 사용될 수 있다. 이들은 경구적으로, 예를 들면, 정제, 코팅정, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로, 직장내로, 예를 들면, 좌약의 형태로, 비경구적으로, 예를 들면, 주사액 또는 현탁액 또는 주입액의 형태로, 또는 국소적으로, 예를 들면, 연고, 크림 또는 오일의 형태로 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.
약학 제제의 제조는 기술된 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용되는 염을, 선택적으로 다른 치료적으로 유용한 물질과 함께, 적당한 무독성의 불활성이고, 치료적으로 상용성인 고체 또는 액체 담체 물질, 및 경우에 따라, 통상적인 약학 보조제와 함께, 갈레노스 투여형으로 제조함으로써, 당해 분야에 숙련 된 자에게 익숙한 방식으로 수행할 수 있다.
적당한 담체 물질은 무기 담체 물질 뿐 아니라, 유기 담체 물질이다. 따라서, 예를 들면, 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염을 정제, 코팅정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐에 담체 물질로 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적당한 담체 물질은, 예를 들면, 식물성유, 왁스, 지방 및 반-고체 및 액체 폴리올이다(그러나, 연질 젤라틴 캡슐의 경우, 활성 성분의 성질에 따라 담체가 필요하지 않을 수도 있다). 용액 및 시럽의 제조에 적당한 담체 물질은, 예를 들면, 물, 폴리올, 슈크로스, 전화당 등이다. 주입액에 적당한 담체 물질로는, 예를 들면, 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤 및 식물성유이다. 좌약에 적당한 담체 물질은, 예를 들면, 천연 오일 또는 경화유, 왁스, 지방 및 반-액체 또는 액체 폴리올이다. 국소용 제제에 적당한 담체 물질은 글리세라이드, 반-합성 및 합성 글리세라이드, 수소화 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방산 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글라이콜 및 셀룰로스 유도체이다.
통상적인 안정화제, 방부제, 습윤 및 유화제, 점조도-개선제, 향미-개선제, 삼투압 조절용 염, 완충 물질, 가용화제, 착색제 및 은폐제 및 산화방지제가 약학 보조제로 고려된다.
화학식 I 화합물의 투여량은 억제될 질환, 환자의 연령 및 개인적 조건, 및 투여 방식에 따라 광범위한 한계내에서 달라질 수 있으며, 각각의 특정 경우에서 개개인의 필요에 맞추어질 것임은 물론이다. 성인 환자의 경우, 약 1 내지 1000 mg의 일일 투여량, 특히 약 1 내지 300 mg의 일일 투여량이 고려된다. 질환의 중 증도 및 정확한 약물동력학적 프로필에 따라 화합물을 하루에 하나 또는 여러개의 투여량 단위로, 예를 들면, 1 내지 3개의 투여량 단위로 투여할 수 있다.
약학 제제는 편리하게는 약 1 내지 500 mg, 바람직하게는 1 내지 100 mg의 화학식 I의 화합물을 함유한다.
하기의 실시예는 본 발명을 보다 상세히 예시하기 위해 제공한다. 그러나, 이들은 어떤 식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니다.
실시예 1
1A
다이옥세인(4 ml)중 4M HCl 중의 (1S,2S,4R)-N-Boc-1-아미노-2-하이드록시사이클로펜테인-4-카복실산 메틸 에스터(0.2 g)의 용액을 실온에서 아르곤 대기하에 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 (1R,3S,4S)-3-아미노-4-하이드록시-사이클로펜테인카복실산 메틸 에스터 하이드로클로라이드(165 mg, 약간의 다이옥세인 함유)를 연갈색 고무로 수득하였다. MS: 160.4([M+H]+).
1B
Figure 112008022615817-PCT00011
THF(5 ml)중 (1R,3S,4S)-3-아미노-4-하이드록시-사이클로펜테인카복실산 메틸 에스터 하이드로클로라이드(160 mg)의 용액을 아르곤 대기하에서 N-에틸다이아이소프로필아민(0.56 ml), 5-클로로-2-티오펜카복실산(160 mg) 및 BOP(434 mg)로 처리하였다. 혼합물은 바로 투명한 연황색 용액으로 변하였으며, 이어서 18 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 조 생성물을 크로마토그래피(실리카겔; 구배: 사이클로헥세인 → 사이클로헥세인/EtOAc(3:7))로 정제하여 (1R,3S,4S)-3-[(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-아미노]-4-하이드록시-사이클로펜테인-카복실산 메틸 에스터를 무색 고무로 수득하였다. MS: 304.0([M+H]+).
1C
Figure 112008022615817-PCT00012
아르곤 대기하에 실온에서 다이옥세인(3 ml)중의 1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-1H-피리딘-2-온(296 mg; CAS 536747-52-1, 비기(C.F. Bigge) 등의 특허출원 WO 2003045912 호에 따라 제조)의 교반한 현탁액에 트라이메틸 알루미늄 용액(0.72 ml; 헵테인중 2M)을 조심스럽게 가하였다. 실온에서 2 시간동안 교반한 후, 다이옥세인(3 ml)중 (1R,3S,4S)-3-[(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-아미노]-4-하이드록시-사이클로펜테인-카복실산 메틸 에스터(110 mg)의 용액을 가하였다. 혼합물을 100 ℃로 가열하고 상기 온도에서 교반을 24 시간동안 지속하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 물(0.8 ml)을 가하였다. 15 분간 교반한 후, MgSO4를 가하고, 교반을 15 분간 더 지속하였다. 고체를 여과하고 다이클로로메테인으로 세척하였다. 여액을 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; 구배: CH2Cl2 → CH2Cl2/MeOH(9:1))로 단리하여 5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1S,2S,4R)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-2-하이드록시-사이클로펜틸]-아마이드(81 mg)를 연황색 고체로 수득하였다. MS:476.0([M+H]+).
실시예 2
Figure 112008022615817-PCT00013
실시예 1과 유사하게, (1S,2S,4S)-N-Boc-1-아미노-2-하이드록시사이클로펜테인-4-카복실산 메틸 에스터(CAS 321744-19-8)를 5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1S,2S,4S)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-2-하이드록 시-사이클로펜틸]-아마이드로 전환시켰다. 연황색 고체. MS 476.0([M+H]+).
실시예 3
Figure 112008022615817-PCT00014
실시예 1C와 유사하게, (1R,3S,4S)-3-[(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-아미노]-4-하이드록시-사이클로펜테인카복실산 메틸 에스터(실시예 1B)를 4-(4-아미노-페닐)-모폴린-3-온(CAS 438056-69-0)과 반응시켜 5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1S,2S,4R)-2-하이드록시-4-[4-(3-옥소-모폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸]-아마이드를 수득하였다. 황색 고체. MS 464.4([M+H]+).
실시예 4
Figure 112008022615817-PCT00015
실시예 1C와 유사하게, (1R,3S,4S)-3-[(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-아미노]-4-하이드록시-사이클로펜테인카복실산 메틸 에스터(실시예 1B)를 4-(4-아미노-3-플 루오로-페닐)-모폴린-3-온(CAS 438056-69-0)과 반응시켜 5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1S,2S,4R)-4-[2-플루오로-4-(3-옥소-모폴린-4-일)-페닐카바모일]-2-하이드록시-사이클로펜틸]-아마이드를 수득하였다. 황색 고체. MS: 482.3([M+H]+).
실시예 5
Figure 112008022615817-PCT00016
실시예 1C와 유사하게, (1R,3S,4S)-3-[(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-아미노]-4-하이드록시-사이클로펜테인카복실산 메틸 에스터(실시예 1B)를 1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-1H-피라진-2-온(120 ℃에서 다이옥세인중에서 1H-피라진-2-온, Cu(I)I, N,N'-다이메틸에틸렌다이아민 및 탄산세슘과의 반응에 의해 2-플루오로-4-요오도아닐린으로부터 제조)과 반응시켜 5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1S,2S,4R)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피라진-1-일)-페닐카바모일]-2-하이드록시-사이클로펜틸]-아마이드를 수득하였다. 황색 고체. MS: 477.0([M+H]+).
실시예 6
Figure 112008022615817-PCT00017
실시예 1C와 유사하게, (1R,3S,4S)-3-[(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-아미노]-4-하이드록시-사이클로펜테인카복실산 메틸 에스터(실시예 1B)를 1-(4-아미노페닐)-1H-피라진-2-온(CAS 444002-64-6)과 반응시켜 5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1S,2S,4R)-2-하이드록시-4-[4-(2-옥소-2H-피라진-1-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸]-아마이드를 수득하였다. 연황색 고체. MS: 459.3([M+H]+).
실시예 7
Figure 112008022615817-PCT00018
실시예 1C와 유사하게, (1R,3S,4S)-3-[(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-아미노]-4-하이드록시-사이클로펜테인카복실산 메틸 에스터(실시예 1B)를 1-(4-아미노-3-메틸-페닐)-1H-피리딘-2-온과 반응시켜 5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1S,2S,4R)-2-하이드록시-4-[2-메틸-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸]-아 마이드를 수득하였다. 회색 고체. MS: 472.4([M+H]+).
실시예 8
Figure 112008022615817-PCT00019
실시예 1C와 유사하게, (1R,3S,4S)-3-[(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-아미노]-4-하이드록시-사이클로펜테인카복실산 메틸 에스터(실시예 1B)를 1-(4-아미노-페닐)-1H-피리딘-2-온(CAS 13143-47-0)과 반응시켜 5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1S,2S,4R)-2-하이드록시-4-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸]-아마이드를 수득하였다. 오렌지색 고체. MS: 458.3([M+H]+).
실시예 9
Figure 112008022615817-PCT00020
실시예 1C와 유사하게, (1R,3S,4S)-3-[(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-아미노]-4-하이드록시-사이클로펜테인카복실산 메틸 에스터(실시예 1B)를 1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-2-온(1,4-다이옥세인을 환류시키면서 2-피롤리디논, CuI, 에틸렌다이아민 및 K3PO4와의 반응에 의해 2-플루오로-4-요오도아닐린으로부터 제조)과 반응시켜 5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1S,2S,4R)-2-하이드록시-4-[2-메틸-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸]-아마이드를 수득하였다. 오렌지색 고체. MS: 466.0([M+H]+).
실시예 10
10A
Figure 112008022615817-PCT00021
아르곤 대기하에 실온에서 메탄올(30 ml) 중의 (1R,3S,4S)-3-아지도-4-하이드록시-사이클로펜테인카복실산 메틸 에스터(2.73 g; CAS 213742-85-9; WO 00/09463 호에 기술된 바와 같이 제조)의 교반한 용액에 Pt2O(140 mg)를 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 수소화시켰다. 촉매를 여과하고 MeOH로 세척하였다. 여액을 농축하여 (1R,3S,4S)-3-아미노-4-하이드록시-사이클로펜테인카복실산 메틸 에스터(2.29 g)를 갈색 오일로 수득하였다. MS: 160.3([M+H]+).
10B
Figure 112008022615817-PCT00022
아르곤 대기하에 실온에서 DMF(7.0 ml) 중의 (1R,3S,4S)-3-아미노-4-하이드록시-사이클로펜테인카복실산 메틸 에스터(300 mg)의 교반한 용액에 N-에틸다이아이소프로필아민(0.96 ml), 2-티오펜 카복실산(314 mg) 및 BOP(1.04 g)를 가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 19 시간동안 교반하였다. 투명한 갈색 용액을 EtOAc로 희석하고 H2O로 세척하였다. 수성상을 EtOAc로 역추출하였다. 유기층을 합하여 H2O 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)하고 여과하고 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; 구배: 사이클로헥세인 → 사이클로헥세인/EtOAc(1:1))로 정제하여 (1R,3S,4S)-3-하이드록시-4-[(티오펜-2-카보닐)-아미노]-사이클로펜테인카복실산 메틸 에스터를 연갈색 고무로 수득하였다. MS: 270.3([M+H]+).
10C
Figure 112008022615817-PCT00023
실시예 1C와 유사하게, (1R,3S,4S)-3-하이드록시-4-[(티오펜-2-카보닐)-아미노]-사이클로-펜테인카복실산 메틸 에스터를 1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-1H-피리딘-2-온(CAS 536747-52-1, 비기 등의 특허출원 WO 2003045912 호에 따라 제조)과 반응시켜 티오펜-2-카복실산 [(1S,2S,4R)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-2-하이드록시-사이클로펜틸]-아마이드를 수득하였다. 연황색 고체. MS: 442.1([M+H]+).
실시예 11
11A
Figure 112008022615817-PCT00024
아르곤 대기하에서 DMF(5 ml) 중의 (1R,3S,4S)-3-아지도-4-하이드록시-사이클로펜테인카복실산 메틸 에스터(300 mg; CAS 213742-85-9)의 교반, 냉각한(0 ℃) 용액에 NaH(78 mg; 광유중 55% 분산액)를 가하였다. 얼음 욕조를 제거하고 실온에서 1 시간동안 교반을 지속하였다. 혼합물을 다시 냉각하고 메틸 요오다이드(0.3 ml)를 한 분량으로 가하였다. 이어서, 혼합물(실온으로 서서히 가온)을 18 시간동안 교반하였다. 추가의 메틸 요오다이드(0.3 ml)를 가하고 혼합물(오렌지색 슬러리)을 실온에서 7 시간동안 더 교반하였다. 추가의 메틸 요오다이드(0.3 ml)를 가 하고 교반을 17 시간동안 더 지속하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 H2O(10 ml)로 세척하였다. 수성상을 EtOAc로 역추출하였다. 유기층을 합하여 H2O 및 염수로 세척하고 건조(MgSO4)하고 여과하고 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; 구배: 사이클로헥세인 → 사이클로헥세인/EtOAc(65:35))로 정제하여 (3S,4S)-3-아지도-4-메톡시-사이클로펜테인카복실산 메틸 에스터(215 mg, 에피머 혼합물)를 연황색 오일로 수득하였다. MS: 200.3([M+H]+).
11B
Figure 112008022615817-PCT00025
실시예 10A와 유사하게, (3S,4S)-3-아지도-4-메톡시-사이클로펜테인카복실산 메틸 에스터를 수소화시켜 (3S,4S)-3-아미노-4-메톡시-사이클로펜테인카복실산 메틸 에스터를 수득하였다. 무색 점성 오일. MS: 174.1([M+H]+).
11C
Figure 112008022615817-PCT00026
실시예 10B와 유사하게, (3S,4S)-3-아미노-4-메톡시-사이클로펜테인카복실산 메틸 에스터를 5-클로로-2-티오펜카복실산과 커플링시켰다. 에피머를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; 구배: 사이클로헥세인 → 사이클로헥세인/EtOAc(65:35))로 분리하여 (1R,3S,4S)-3-[(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-아미노]-4-메톡시-사이클로펜테인카복실산 메틸 에스터 및 (1S,3S,4S)-3-[(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-아미노]-4-메톡시-사이클로펜테인카복실산 메틸 에스터를 둘 다 회색 고체로 수득하였다. MS: 318.0([M+H]+).
11D
Figure 112008022615817-PCT00027
실시예 1C와 유사하게, (1R,3S,4S)-3-[(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-아미노]-4-메톡시-사이클로펜테인카복실산 메틸 에스터를 1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-1H-피리딘-2-온과 반응시켜 5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1S,2S,4R)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-2-메톡시-사이클로펜틸]-아마이드를 수득하였다. 연황색 무정형 고체. MS: 490.1([M+H]+).
11E
Figure 112008022615817-PCT00028
실시예 1C와 유사하게, (1S,3S,4S)-3-[(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-아미노]-4-메톡시-사이클로펜테인카복실산 메틸 에스터를 1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-1H-피리딘-2-온과 반응시켜 5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1S,2S,4S)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-2-메톡시-사이클로펜틸]-아마이드를 수득하였다. 황색 고체. MS: 490.0([M+H]+).
실시예 12
12A
Figure 112008022615817-PCT00029
아르곤 대기하에 0 ℃에서 DMF(5 ml)중 NaH(259 mg; 광유중 55% 분산액)의 교반한 현탁액에 DMF(5 ml)중 (1R,3S,4S)-3-아지도-4-하이드록시-사이클로펜테인카복실산 메틸 에스터(1.0 g)의 용액을 가하였다. 얼음 욕조를 제거하고 실온에서 1 시간동안 교반을 지속하였다. 갈색 혼합물을 얼음 욕조에서 다시 냉각하고 2,2-다이플루오로에틸 트라이플루오로메테인설포네이트(2.31 g)를 한 분량으로 가하였다. 얼음 욕조를 제거하고 실온에서 교반을 19 시간동안 지속하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 H2O로 세척하였다. 수성상을 EtOAc로 역추출하였다. 유기층을 합하여 H2O 및 염수로 세척하고 건조(MgSO4)하고 여과하고 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; 구배: 사이클로헥세인 → 사이클로헥세인/EtOAc(65:35))로 단리하여 (3S,4S)-3-아지도-4-(2,2-다이플루오로-에톡시)-사이클로펜테인-카복실산 메틸 에스터(746 mg)를 무색 오일로 수득하였다. MS: 250.2([M+H]+).
12B
Figure 112008022615817-PCT00030
실시예 11B 내지 E와 유사하게, (3S,4S)-3-아지도-4-(2,2-다이플루오로-에톡시)-사이클로펜테인카복실산 메틸 에스터를 5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1S,2S,4R)-2-(2,2-다이플루오로-에톡시)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸]-아마이드 및 5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1S,2S,4S)-2-(2,2-다이플루오로-에톡시)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸]-아마이드를 두 화합물 다 오렌지색 고체로 수득 하였다. MS: 540.2/540.3([M+H]+).
아미노사이클로펜테인 중간체를 5-클로로-2-티오펜카복실산과 커플링시킨 후 에피머 혼합물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 분리하였다.
실시예 13
13A
Figure 112008022615817-PCT00031
아르곤 대기하에 실온에서 아세토나이트릴/THF(3:1)(8 ml) 중의 (1R,3S,4S)-3-아지도-4-하이드록시-사이클로펜테인카복실산 메틸 에스터(500 mg)의 교반한 용액에 Ag2O(1.88 g) 및 에틸 요오다이드(2.18 ml)를 가하였다. 흑색 현탁액을 60 ℃에서 18 시간동안 교반한 후 실온으로 냉각하였다. 흑색 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; 구배: 사이클로헥세인 → 사이클로헥세인/EtOAc(7:3))로 정제하여 (1R,3S,4S)-3-아지도-4-에톡시-사이클로펜테인카복실산 메틸 에스터(474 mg)를 연황색 오일로 수득하였다. MS: 214.1([M+H]+).
13B
Figure 112008022615817-PCT00032
실시예 11B 내지 D와 유사하게, (1R,3S,4S)-3-아지도-4-에톡시-사이클로펜테인카복실산 메틸 에스터를 5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1S,2S,4R)-2-에톡시-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸]-아마이드로 전환시켰다. 연갈색 고체. MS: 504.8([M+H]+).
실시예 14
14A
Figure 112008022615817-PCT00033
아르곤 대기하에서 톨루엔(9 ml) 중의 트랜스-6-옥사-바이사이클로[3.1.0]헥세인-3-카복실산 메틸 에스터(1 g; CAS 86885-57-6)의 교반, 냉각한(0 ℃) 용액에 다이에틸알루미늄 사이아나이드(7.7 ml; 톨루엔중 1M 용액)를 5 분에 걸쳐 가하였다. 첨가가 완료되면, 얼음 욕조를 제거한 다음, 투명한 연황색 용액(실온으로 서서히 가온)을 24 시간동안 교반하였다.
혼합물을 얼음 욕조에서 냉각하고 EtOAc(8 ml)로 희석하고 나트륨 플루오라이드를 2 분량으로 5 분에 걸쳐 조금씩 가하였다. 이어서, H2O(1 ml)를 혼합물에 가하였고, 발포가 일어났다. 방출되는 HCN을 1N NaOH 수용액중에 포획하였다. 30 분간 교반한 후, 혼합물을 MgSO4의 패드를 통해 여과하였다. 케이크를 EtOAc로 3회 헹구었다. 여액을 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; 구배: 사이클로헥세인 → 사이클로헥세인/EtOAc(3:1))로 정제하여 (1SR,3SR,4RS)-3-사이아노-4-하이드록시-사이클로펜테인카복실산 메틸 에스터(482 mg)를 연갈색 오일로 수득하였다. MS: 170.1([M+H]+).
14B
Figure 112008022615817-PCT00034
아르곤 대기하에 실온에서 메탄올(5 ml)중 (1SR,3SR,4RS)-3-사이아노-4-하이드록시-사이클로펜테인카복실산 메틸 에스터(185 mg)의 교반한 용액에 벤질 클로라이드(0.38 ml) 및 10% Pd/C(50 mg)를 가하였다. 혼합물을 수소 대기하에(풍선) 실온에서 밤새 교반하였다. 촉매를 여과하고 메탄올로 세척하였다. 여액을 농축하여 갈색 점성 오일을 수득하였다. 이것을 10 ml 포화 수성 NaHCO3에 용해시키고 CH2Cl2/MeOH(9:1)(3 x 10 ml) 및 CH2Cl2/MeOH(4:1)(10 ml)로 추출하였다. 백색 고체 가 이중상 혼합물로부터 침전되기 시작하였고, 이것을 여과하였다. 1N HCl을 가하여 여액을 중화시키고 농축하여 조 (1SR,3SR,4RS)-3-아미노메틸-4-하이드록시-사이클로펜테인-카복실산 메틸 에스터를 연갈색 고체(189 mg)로 수득하였다.
14C
Figure 112008022615817-PCT00035
아르곤 대기하에 실온에서 DMF(5 ml)중의 조 (1SR,3SR,4RS)-3-아미노메틸-4-하이드록시-사이클로펜테인카복실산 메틸 에스터(189 mg)의 교반한 현탁액에 N-에틸다이아이소프로필아민(0.74 ml), BOP(531 mg) 및 5-클로로-2-티오펜카복실산(195 mg)을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, EtOAc로 희석하고 H2O로 세척하였다. 수성상을 EtOAc로 역추출하였다. 유기층을 합하여 H2O 및 염수로 세척하고 건조(MgSO4)하고 여과하고 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; 구배: CH2Cl2 → CH2Cl2/MeOH(93/7))로 정제하여 (1SR,3SR,4RS)-3-[[(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-아미노]-메틸]-4-하이드록시-사이클로펜테인카복실산 메틸 에스터(111 mg)를 연갈색 고무로 수득하였다. MS: 318.0([M+H]+).
14D
Figure 112008022615817-PCT00036
실시예 1C와 유사하게, (1SR,3RS,4SR)-3-[[(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-아미노]-메틸]-4-하이드록시-사이클로펜테인카복실산 메틸 에스터를 1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-1H-피리딘-2-온(CAS 536747-52-1, 비기 등의 특허출원 WO 2003045912 호에 따라 제조)과 반응시켜 5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1SR,2RS,4SR)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-2-하이드록시-사이클로펜틸메틸]-아마이드를 수득하였다. 오렌지색 고체. MS: 490.0([M+H]+).
실시예 15
15A
Figure 112008022615817-PCT00037
아르곤 대기하에서 톨루엔(45 ml) 중의 시스-6-옥사-바이사이클로[3.1.0]헥세인-3-카복실산 메틸 에스터(5.41 g; CAS 86941-00-6)의 교반, 냉각한(얼음 욕조) 용액에 다이에틸알루미늄 사이아나이드(41.7 ml; 톨루엔중 1M 용액)를 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 혼합물(실온으로 서서히 가온)을 실온에서 22 시간동안 교반하였다. 연황색 투명 용액을 톨루엔(35 ml)으로 희석하고 얼음 욕조에서 냉각하고 NaF(42.0 g)를 2 분량으로 가한 후, H2O(6 ml)를 5 분에 걸쳐 가하였고, 강한 발포가 일어났다. 방출되는 HCN을 1N NaOH 용액에 포획하였다. 10 분후에, 얼음 욕조를 제거하고 혼합물(연황색 치밀 슬러리)을 실온에서 30 분간 더 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 케이크를 다량의 톨루엔으로 헹구었다. 여액을 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; 구배: 사이클로헥세인 → 사이클로헥세인/EtOAc(35:65))로 정제하여 (1SR,3RS,4SR)-3-사이아노-4-하이드록시-사이클로펜테인-카복실산 메틸 에스터(3.91 g)를 연황색 오일로 수득하였다.
15B
Figure 112008022615817-PCT00038
실시예 14B 및 14C와 유사하게, (1SR,3RS,4SR)-3-사이아노-4-하이드록시-사이클로펜테인카복실산 메틸 에스터를 (1SR,3RS,4SR)-3-[[(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-아미노]-메틸]-4-하이드록시-사이클로펜테인카복실산 메틸 에스터로 전환시켰다. MS: 318.1([M+H]+).
15C
Figure 112008022615817-PCT00039
실시예 1C와 유사하게, (1SR,3RS,4SR)-3-[[(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-아미노]-메틸]-4-하이드록시-사이클로펜테인카복실산 메틸 에스터를 1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-1H-피리딘-2-온(CAS 536747-52-1, 비기 등의 특허출원 WO 2003045912 호에 따라 제조)과 반응시켜 5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1RS,2SR,4SR)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-2-하이드록시-사이클로펜틸메틸]-아마이드를 수득하였다. 오렌지색 고체. MS: 490.0([M+H]+).
15D
Figure 112008022615817-PCT00040
라세미 5-클로로-티오펜-2-카복실산 [[(1RS,2SR,4SR)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-2-하이드록시-사이클로펜틸메틸]-아마이드(143 mg)를 키랄 정지상(키랄셀(Chiralcel) OD; 용출제: 헵테인중 20% EtOH)에서 HPLC에 의해 그의 거울상이성질체로 분리하여 5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1R,2S,4S)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-2-하이드록시-사이클로펜틸메틸]-아마이드 및 5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1S,2S,4R)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바미올]-2-하이드록시-사이클로펜틸메틸]-아마이드를 둘 다 회색 고체로 수득하였다. MS: 490.1/490.4([M+H]+).
실시예 16
Figure 112008022615817-PCT00041
실시예 15C와 유사하게, (1SR,3RS,4SR)-3-[[(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-아미노]-메틸]-4-하이드록시-사이클로펜테인카복실산 메틸 에스터를 4-(4-아미노-페닐)-모폴린-3-온(CAS 438056-69-0)과 반응시켜 5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1RS,2SR,4SR)-2-하이드록시-4-[4-(3-옥소-모폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸메틸]-아마이드를 수득하였다. 오렌지색 고체. MS: 478.3([M+H]+).
실시예 17
Figure 112008022615817-PCT00042
실시예 21C와 유사하게, (1SR,3RS,4SR)-3-[[(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-아미노]-메틸]-4-하이드록시-사이클로펜테인카복실산 메틸 에스터를 1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-1H-피라진-2-온(120 ℃에서 다이옥세인중에서 1H-피라진-2-온, Cu(I)I, N,N'-다이메틸에틸렌다이아민 및 탄산세슘과의 반응에 의해 2-플루오로-4-요오도아닐린으로부터 제조)과 반응시켜 5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1RS,2SR,4SR)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피라진-1-일)-페닐카바모일]-2-하이드록시-사이클로펜틸메틸]-아마이드를 수득하였다. 오렌지색 고체. MS 491.3([M+H]+).
실시예 18
Figure 112008022615817-PCT00043
실시예 21C와 유사하게, (1SR,3RS,4SR)-3-[[(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-아 미노]-메틸]-4-하이드록시-사이클로펜테인카복실산 메틸 에스터를 4-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-3-온(CAS 438056-69-0)과 반응시켜 5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1RS,2SR,4SR)-4-[2-플루오로-4-(3-옥소-모폴린-4-일)-페닐카바모일]-2-하이드록시-사이클로펜틸메틸]-아마이드를 수득하였다. 오렌지색 고체. MS: 496.3([M+H]+).
실시예 19
Figure 112008022615817-PCT00044
실시예 1C와 유사하게, (1R,3S,4S)-3-[(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-아미노]-4-하이드록시-사이클로펜테인카복실산 메틸 에스터(실시예 1B)를 1-(4-아미노-2-메틸-페닐)-3-모폴린온(CAS 482308-10-1)과 반응시켜 5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1S,2S,4R)-2-하이드록시-4-[3-메틸-4-(3-옥소-모폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸]-아마이드를 수득하였다. 회색 고체. MS 478.4([M+H]+).
실시예 20
Figure 112008022615817-PCT00045
실시예 1C와 유사하게, (1R,3S,4S)-3-[(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-아미노]-4-하이드록시-사이클로펜테인카복실산 메틸 에스터(실시예 1B)를 1-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-3-모폴린온(CAS 482308-19-0)과 반응시켜 5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1S,2S,4R)-4-[3-플루오로-4-(3-옥소-모폴린-4-일)-페닐카바모일]-2-하이드록시-사이클로펜틸]-아마이드를 수득하였다. 오렌지색 고체. MS 482.5([M+H]+).
실시예 21
21A
Figure 112008022615817-PCT00046
다이옥세인(30 ml)중 5-클로로-2-나이트로벤조나이트릴(2.41 g), 모폴린-3-온(2 g), 탄산세슘(6.45 g), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(120 mg) 및 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(230 mg)의 현탁액을 120 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 CH2Cl2로 희석하고 데칼라이트를 통해 여과하였다. 추출(물 및 염수) 및 크로마토그래피(실리카겔, AcOEt)에 의해 2-나이트로-5-(3-옥소-모폴린-4-일)-벤조나이트릴을 황색 고체(1.77 g)로 수득하였다. MS: 248.3([M+H]+).
21B
Figure 112008022615817-PCT00047
THF(80 ml)중 2-나이트로-5-(3-옥소-모폴린-4-일)-벤조나이트릴(1.1 g)의 용액을 실온에서 10% Pd/C(350 mg)의 존재하에 1 atm에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 데칼라이트를 통해 여과하고 침전(AcOEt/헵테인)시켜 2-아미노-5-(3-옥소-모폴린-4-일)-벤조나이트릴을 백색 고체(580 mg)로 수득하였다. MS: 218.4([M+H]+).
21C
Figure 112008022615817-PCT00048
MeOH(4 ml) 중 (1R,3S,4S)-3-[(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-아미노]-4-하이드록시-사이클로펜테인카복실산 메틸 에스터(611 mg; 실시예 1B)의 교반한 현탁액에 1N NaOH(4 ml)를 가하였다. 서서히 투명 용액으로 변한 반응 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반한 후 농축하였다. 잔사를 H2O에 용해시키고 Et2O로 세척하였다. 수성상을 3N HCl로 산성화한 후 CH2Cl2/MeOH(9:1)로 추출하였다. 유기층을 합하여 H2O 및 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하고 농축하여 (1R,3S,4S)-3-[(5-클로로- 티오펜-2-카보닐)-아미노]-4-하이드록시-사이클로펜테인카복실산(442 mg)을 회색 고체로 수득하였다. MS: 288.0([M-H]-).
21D
Figure 112008022615817-PCT00049
아세토나이트릴/DMF(9:1)(5 ml) 중 2-아미노-5-(3-옥소-모폴린-4-일)-벤조나이트릴(114 mg; 실시예 21B)의 교반한 현탁액에 트라이에틸아민(0.22 ml), (1R,3S,4S)-3-[(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-아미노]-4-하이드록시-사이클로펜테인카복실산(198 mg) 및 BOP-Cl(174 mg)을 가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반한 후, 실온으로 냉각하고 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; 구배: CH2Cl2 → CH2Cl2/MeOH(9:1))로 정제하여 5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1S,2S,4R)-4-[2-사이아노-4-(3-옥소-모폴린-4-일)-페닐카바모일]-2-하이드록시-사이클로펜틸]-아마이드(6 mg)를 수득하였다. 회색 고체. MS:489.0([M+H]+).
실시예 22
22A
Figure 112008022615817-PCT00050
실시예 11A와 유사하게, (1R,3S,4S)-3-아지도-4-하이드록시사이클로펜테인카복실산 메틸 에스터(CAS 213742-85-9)를 (브로모메틸)사이클로프로페인과 반응시켜 (3S,4S)-3-아지도-4-사이클로프로필메톡시-사이클로펜테인카복실산 메틸 에스터를 수득하였다. 무색 오일.
22B
Figure 112008022615817-PCT00051
실시예 11B 내지 E와 유사하게, (3S,4S)-3-아지도-4-사이클로프로필메톡시-사이클로펜테인카복실산 메틸 에스터를 5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1S,2S,4R)-2-사이클로프로필메톡시-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸]-아마이드 및 5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1S,2S,4S)-2-사이클로프로필메톡시-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸]-아마이드를 두 화합물 다 연황색 무정형 고체로 수득하였다. MS: 530.3([M+H]+). 아미노사이클로펜테인 중간체를 5-클로로-2-티오펜카복실산과 커플링시킨 후 에피머 혼합물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 분리하였다.
실시예 23
23A
Figure 112008022615817-PCT00052
실시예 11A와 유사하게, (1R,3S,4S)-3-아지도-4-하이드록시-사이클로펜테인카복실산 메틸 에스터(CAS 213742-85-9)를 2-(2-브로모메톡시)테트라하이드로-2H-피란과 반응시켜 (3S,4S)-3-아지도-4-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-사이클로펜테인카복실산 메틸 에스터를 수득하였다. 연황색 오일. MS: 336.3([M+H]+).
23B
Figure 112008022615817-PCT00053
실시예 10A 및 실시예 1B와 유사하게, (S,4S)-3-아지도-4-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-사이클로펜테인카복실산 메틸 에스터를 PtO2의 존재하에 수소화시키고 5-클로로-2-티오펜카복실산과 커플링시켜 (3S,4S)-3-[(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-아미노]-4-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-사이클로펜테인카복실산 메틸 에스터를 수득하였다. 갈색 고무. MS: 432.2([M+H]+).
23C
Figure 112008022615817-PCT00054
다이옥세인(3 ml)중 (3S,4S)-3-[(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-아미노]-4-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-사이클로펜테인카복실산 메틸 에스터(175 mg)의 교반한 용액에 4M HCl(2 ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 40 ℃에서 밤새 교반한 다음 농축하고 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
실시예 1C와 유사하게, 조 생성물을 1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-1H-피리딘-2-온(336 mg; CAS 536747-52-1, 비기 등의 특허출원 WO 200345912 호에 따라 제조)과 반응시켜 5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1S,2S,4R)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-2-(2-하이드록시-에톡시)-사이클로펜틸]-아마이드(14 mg) 및 5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1S,2S,4S)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소- 2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-2-(2-하이드록시-에톡시)-사이클로펜틸]-아마이드(9 mg)를 둘 다 연황색 무정형 고체로 수득하였다. MS: 520.3([M+H]+). 최종 단계후에 에피머 혼합물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 분리하였다.
실시예 24
24A
Figure 112008022615817-PCT00055
DMSO/CH2Cl2(1:1)(6 ml) 중 5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1S,2S,4R)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-2-하이드록시-사이클로펜틸]-아마이드(318 mg; 실시예 1C)의 교반한 용액에 트라이에틸아민(0.73 ml) 및 SO3-피리딘 착체(638 mg)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 투명한 갈색 용액을 다이클로로메테인으로 희석하고, 0.5N HCl, H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; 구배: CH2Cl2 → CH2Cl2/MeOH(95:5))로 정제하여 5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1S,4R)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-2-옥소-사이클로펜틸]-아마이드(225 mg)를 연황색 무정형 고체로 수득하였다. MS:474.1([M+H]+).
24B
Figure 112008022615817-PCT00056
THF(3 ml) 중 5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1S,4R)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-2-옥소-사이클로펜틸]-아마이드(75 mg)의 교반한 용액에 피롤리딘(0.03 ml) 및 아세트산(0.02 ml)을 가하였다. 실온에서 1 시간동안 교반한 후, NaBH3CN(11 mg)을 가하고, 황색 반응 혼합물의 교반을 밤새 지속한 후, 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; 구배: CH2Cl2 → CH2Cl2/MeOH(85:15))로 정제하여 5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1S,4R)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸]-아마이드(40 mg)를 결정성 고체로 수득하였다. MS: 529.3([M+H]+).
실시예 25
Figure 112008022615817-PCT00057
실시예 24B와 유사하게, 5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1S,4R)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-2-옥소-사이클로펜틸]-아마이드를 메틸아민(THF중 포화 용액 사용)과 반응시켜 5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(S)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-2-메틸아미노-사이클로펜틸]-아마이드를 수득하였다. 결정성 백색 고체. MS 489.3([M+H]+).
실시예 26
Figure 112008022615817-PCT00058
아세토나이트릴(2 ml) 중 5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(S)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-2-메틸아미노-사이클로펜틸]-아마이드(36 mg)의 교반한 용액에 N-에틸다이아이소프로필아민(0.03 ml) 및 메실 클로라이드(0.01 ml)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반한 후 농축하였 다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; 구배: CH2Cl2 → CH2Cl2/MeOH(92:8))로 정제하여 5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(S)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-2-(메테인설포닐-메틸-아미노)-사이클로펜틸]-아마이드(32 mg)를 회색 고체로 수득하였다. MS: 567.2([M+H]+).
실시예 27
27A
Figure 112008022615817-PCT00059
실시예 1A 및 1B와 유사하게, (1S,2R,4R)-N-Boc-1-아미노-2-하이드록시사이클로펜테인-4-카복실산을 (1R,3S,4R)-3-[(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-아미노]-4-하이드록시-사이클로펜테인카복실산 메틸 에스터로 전환시켰다. 백색 고체. MS 304.0([M+H]+).
27B
Figure 112008022615817-PCT00060
CH2Cl2(5 ml)중 (1R,3S,4R)-3-[(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-아미노]-4-하이 드록시-사이클로펜테인-카복실산 메틸 에스터(136 mg)의 용액을 0 ℃에서 N-에틸-다이아이소프로필 아민(0.38 ml) 및 메실 클로라이드(0.04 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 교반한 다음 H2O로 희석하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 H2O로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하고 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; 구배: CH2Cl2 → CH2Cl2/MeOH(95:5))로 정제하여 (1R,3S,4R)-3-[(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-아미노]-4-메테인설포닐옥시-사이클로펜테인카복실산 메틸 에스터(159 mg)를 회색 고체로 수득하였다. MS: 380.1([M-H]-).
27C
Figure 112008022615817-PCT00061
아세토나이트릴(5 ml)중 (1R,3S,4R)-3-[(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-아미노]-4-메테인설포닐옥시-사이클로펜테인카복실산 메틸 에스터(150 mg)의 용액을 테트라에틸암모늄 사이아나이드(74 mg)로 처리하고 4 시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; 구배: CH2Cl2 → CH2Cl2/MeOH(95:5))로 단리하여 3-[(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-아미노]-4-사이아노-사이클로펜테인카복실산 메틸 에스터(100 mg)를 연갈색 오일로 수득하였다.
27D
Figure 112008022615817-PCT00062
실시예 1C와 유사하게, 3-[(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-아미노]-4-사이아노-사이클로펜테인카복실산 메틸 에스터를 1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-1H-피리딘-2-온(CAS 536747-52-1, 비기 등의 특허출원 WO 2003045912 호에 따라 제조)과 반응시켜 5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1S,2S,4S)-2-사이아노-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸]-아마이드를 수득하였다. 연황색 고체. MS: 483.4([M-H]-).
실시예 28
Figure 112008022615817-PCT00063
실시예 1C와 유사하게, (1R,3S,4R)-3-[(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-아미노]-4-하이드록시-사이클로펜테인카복실산 메틸 에스터를 1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-1H-피리딘-2-온(CAS 536747-52-1, 비기 등의 특허출원 WO 2003045912 호에 따라 제조)과 반응시켜 5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1S,2R,4R)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-2-하이드록시-사이클로펜틸]-아마이드를 수 득하였다. 회색 고체. MS: 474.0([M-H]-).
실시예 29
Figure 112008022615817-PCT00064
실시예 1과 유사하게, (1S,2R,4S)-N-Boc-1-아미노-2-하이드록시사이클로펜테인-4-카복실산 메틸 에스터를 5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1S,2R,4S)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-2-하이드록시-사이클로펜틸]-아마이드로 전환시켰다. 황색 고체. MS 476.3([M+H]+).
실시예 30
30A
Figure 112008022615817-PCT00065
THF(15 ml)중 (1SR,3RS,4SR)-3-사이아노-4-하이드록시-사이클로펜테인카복실산 메틸 에스터(878 mg; 실시예 15A)의 용액을 밀폐된 관으로 옮기고, Ag2O(3.6 g) 및 메틸 요오다이드(3.23 ml)로 처리하고 60 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 케이크를 다량의 THF로 헹구었다. 여액을 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; 구배: 사이클로헥세인 → 사이클로헥세인 /EtOAc(65:35))로 정제하여 (1SR,3RS,4SR)-3-사이아노-4-메톡시-사이클로펜테인카복실산 메틸 에스터(600 mg)를 연황색 오일로 수득하였다.
30B
Figure 112008022615817-PCT00066
에탄올/클로로폼(5:1)(6 ml)중 (1SR,3RS,4SR)-3-사이아노-4-메톡시-사이클로펜테인카복실산 메틸 에스터(595 mg)의 교반한 용액에 PtO2(60 mg)를 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 수소화시켰다. 촉매를 여과하고 MeOH로 세척하였다. 여액을 농축하여 (1SR,3RS,4SR)-3-아미노메틸-4-메톡시-사이클로펜테인카복실산 메틸 에스터 하이드로클로라이드(704 mg)를 백색 무정형 반고체로 수득하였다. MS: 188.3([M+H]+).
30C
Figure 112008022615817-PCT00067
실시예 14C와 유사하게, (1SR,3RS,4SR)-3-아미노메틸-4-메톡시-사이클로펜테인카복실산 메틸 에스터 하이드로클로라이드를 5-클로로-2-티오펜카복실산과 반응 시켜 (1SR,3RS,4SR)-3-[[(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-아미노]-메틸]-4-메톡시-사이클로펜테인-카복실산 메틸 에스터를 수득하였다. 점성 오일. MS: 332.3([M+H]+).
30D
Figure 112008022615817-PCT00068
실시예 1C와 유사하게, (1SR,3RS,4SR)-3-[[(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-아미노]-메틸]-4-메톡시-사이클로펜테인-카복실산 메틸 에스터를 5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1RS,2SR,4SR)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-2-메톡시-사이클로펜틸메틸]-아마이드로 전환시켰다. 황색 고체. MS: 504.3([M+H]+).
실시예 31
Figure 112008022615817-PCT00069
실시예 30과 유사하게, (1SR,3RS,4SR)-3-사이아노-4-하이드록시-사이클로펜테인카복실산 메틸 에스터(실시예 15A)를 5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1RS,2SR,4SR)-2-에톡시-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸메틸]-아마이드로 전환시켰다. 황색 고체. MS: 518.0([M+H]+).
실시예 32
32A
Figure 112008022615817-PCT00070
실시예 24A와 유사하게, 5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1RS,2SR,4SR)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-2-하이드록시-사이클로펜틸메틸]-아마이드(실시예 15C)를 5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1RS,4SR)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-2-옥소-사이클로펜틸메틸]-아마이드로 산화시켰다. 연황색 발포체. 488.0([M+H]+).
32B
Figure 112008022615817-PCT00071
실시예 24B와 유사하게, 5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1RS,4SR)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-2-옥소-사이클로펜틸메틸]-아마이드를 피롤리딘과 반응시켜 5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1RS,4SR)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸메틸]-아마이드를 수득하였다. 회색 결정성 고체. 543.3([M+H]+).
실시예 33
Figure 112008022615817-PCT00072
실시예 25와 유사하게, 5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1RS,4SR)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-2-옥소-사이클로펜틸메틸]-아마이드(실시예 32A)를 메틸아민(THF중의 용액)과 반응시켜 5-클로로-티오펜-2-카복실산 -[4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-2-메틸아미노-사이클로펜틸메틸]-아마이드를 수득하였다. 연황색 고체. 503.3([M+H]+).
실시예 34
Figure 112008022615817-PCT00073
실시예 26과 유사하게, 5-클로로-티오펜-2-카복실산 [4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-2-메틸아미노-사이클로펜틸메틸]-아마이드(실시예 33)를 메테인 설포닐클로라이드와 반응시켜 5-클로로-티오펜-2-카복실산 [4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-2-(메테인설포닐-메틸-아미노)-사이클로펜틸메틸]-아마이드를 수득하였다. 연황색 고체. 581.2([M+H]+).
실시예 A
하기 성분들을 함유하는 필름 코팅정을 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
성분 정제 당 함량
코어
화학식 I의 화합물 10.0 mg 200.0 mg
미세결정질 셀룰로스 23.5 mg 43.5 mg
수성 락토스 60.0 mg 70.0 mg
포비돈 K30 12.5 mg 15.0 mg
나트륨 전분 글라이콜레이트 12.5 mg 17.0 mg
마그네슘 스테아레이트 1.5 mg 4.5 mg
코어 중량 120.0 mg 350.0 mg
필름 코팅
하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 3.5 mg 7.0 mg
폴리에틸렌 글라이콜 6000 0.8 mg 1.6 mg
활석 1.3 mg 2.6 mg
산화 철(황색) 0.8 mg 1.6 mg
이산화티탄 0.8 mg 1.6 mg
활성 성분을 체질하고 미세결정질 셀룰로스와 혼합하고 혼합물을 물중의 폴리비닐피롤리돈 용액으로 과립화한다. 과립을 나트륨 전분 글라이콜레이트 및 마그네슘스테아레이트와 혼합하고 압축하여 120 또는 350 mg의 코어를 각각 수득한다. 코어를 상기 언급한 필름 코팅의 수용액/현탁액으로 피복한다.
실시예 B
하기 성분들을 함유하는 캡슐을 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
성분 캡슐 당 함량
화학식 I의 화합물 25.0 mg
락토스 150.0 mg
옥수수 전분 20.0 mg
활석 5.0 mg
성분들을 체질하고 혼합하고 크기 2의 캡슐에 충전한다.
실시예 C
주사액은 하기의 조성을 가질 수 있다:
화학식 I의 화합물 3.0 mg
폴리에틸렌 글라이콜 400 150.0 mg
아세트산 pH 5.0이 되는 충분량
주사액용 물 1.0 ml가 되는 양
활성 성분들을 폴리에틸렌 글라이콜 400과 주입용 물(일부)의 혼합물에 용해시켰다. 아세트산을 첨가하여 pH를 5.0으로 조정한다. 나머지 량의 물을 가하여 부피를 1.0 ml로 조정한다. 용액을 여과하고 적절한 과량을 이용하여 바이알에 충전하고 멸균한다.
실시예 D
하기 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
캡슐 내용물
화학식 I의 화합물 5.0 mg
황색 왁스 8.0 mg
수소화 대두유 8.0 mg
부분 수소화 식물성유 34.0 mg
대두유 110.0 mg
캡슐 내용물 중량 165.0 mg
젤라틴 캡슐
젤라틴 75.0 mg
글리세롤 85% 32.0 mg
카리온 83 8.0 mg(건조물질)
이산화티탄 0.4 mg
산화철(황색) 1.1 mg
활성 성분을 다른 성분들의 따뜻한 용융물에 용해시키고 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 충전시킨다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 절차에 따라 처리한다.
실시예 E
하기 성분을 함유하는 사세제(sachet)를 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물 50.0 mg
락토스, 미분 1015.0 mg
미세결정질 셀룰로스(아비셀 PH 102) 1400.0 mg
나트륨 카복시메틸 셀룰로스 14.0 mg
폴리비닐피롤리돈 K30 10.0 mg
마그네슘스테아레이트 10.0 mg
향료 첨가제 1.0 mg
활성 성분을 락토스, 미세결정질 셀룰로스 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로스와 혼합하고 물 중의 폴리비닐피롤리돈의 혼합물로 과립화한다. 과립을 마그네슘스테아레이트와 혼합하고 향료 첨가제를 사세제에 충전시킨다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 전구약물 또는 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure 112008022615817-PCT00074
    상기 식에서,
    R1'는 카복실, 사이아노, C1-6 알콕시카보닐, 하이드록시 C1-6 알킬-NH-C(O)-, N(C1-6 알킬)(하이드록시 C1-6 알킬)-C(O)-, C1-6 알킬-NH-C(O)-, 할로 C1-6 알킬-NH-C(O)-, C3-7 사이클로알킬-C1-6 알킬-NH-C(O)-, C3-7 사이클로알킬-C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-6 알콕시, 하이드록시 C1-6 알킬-, 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시-C1-6 알킬-, 할로 C1-6 알콕시-C1-6 알킬-, 할로 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알콕시, 헤테로사이클릴-C1-6 알킬-, C1-6 알킬-설포닐아미노-C1-6 알킬-, (C1-6 알킬-설포닐)(C1-6 알킬)아미노-C1-6 알킬-, C1-6 알킬-카보닐아미노-C1-6 알킬-, 하이드록시-C2-6 알콕시-, 아미노, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노-C1-6 알킬-, 모노- 또는 다이-할로 C1-6 알킬 치환된 아미노, C3-7 사이클로알킬아미 노-C1-6 알킬-, 헤테로사이클릴-아미노-C1-6 알킬-, (C3-7 사이클로알킬)(C1-6 알킬)아미노-C1-6 알킬-, (헤테로사이클릴)(C1-6 알킬)아미노-C1-6 알킬-, C1-6 알킬-설포닐아미노-, C1-6 알킬-카보닐아미노-, (C1-6 알킬카보닐)(C1-6 알킬)아미노-, (C1-6 알콕시-카보닐)(C1-6 알킬)아미노-, (C1-6 알킬설포닐)(C1-6 알킬)아미노-, 헤테로사이클릴, 할로겐화 헤테로사이클릴(상기 헤테로사이클릴의 1 또는 2개 탄소원자는 카보닐기로 치환되거나 치환되지 않는다), 할로겐, (C1-6 알킬-카보닐)(C1-6 알킬)아미노-C1-6 알킬-, C1-6 알킬-O-CO-NH-, C1-6 알킬-O-CO-NH-C1-6 알킬-, C1-6 알킬-NH-CO-NH-, C1-6 알킬-NH-CO-NH-C1-6 알킬-, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴-C1-6 알콕시, 헤테로아릴-C1-6 알콕시 또는 NR'R"-C1-6 알킬-이고, 여기서 R' 및 R"는 그들이 결합된 질소원자와 함께 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 락탐을 형성하고;
    R1"는 수소이거나; 또는
    R1' 및 R1"는 그들이 결합된 동일 탄소원자와 함께 -C(=O)-, -C(=CH2), C3-7 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴(상기 헤테로사이클릴의 1 또는 2개 탄소원자는 카보닐기로 치환되거나 치환되지 않는다)을 형성하고;
    R2는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    R3는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    X 및 X1은 독립적으로 아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 헤테로사이클릴렌이고, 상기 아릴렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로사이클릴렌은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 사이아노, 나이트로, 아미노, -N(R')-CO-(하나 이상의 플루오르 원자로 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 알킬)(여기서, R'는 수소, C1-6 알킬 또는 플루오로 C1-6 알킬이다), -N(R')-CO-O-(하나 이상의 플루오르 원자로 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 알킬)(여기서, R'는 수소, C1-6 알킬 또는 플루오로 C1-6 알킬이다), -N(R')-CO-N(R")(R"')(여기서, R', R" 및 R"'는 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 플루오로 C1-6 알킬이다), -C(O)-N(R')(R")(여기서, R' 및 R"는 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 플루오로 C1-6 알킬이거나, 또는 R' 및 R"는 그들이 결합된 질소원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성한다), -NR'R"(여기서 R' 및 R"는 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 플루오로 C1-6 알킬이거나, 또는 R' 및 R"는 그들이 결합된 질소원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성한다),
    Figure 112008022615817-PCT00075
    (여기서 R' 및 R"는 독립적으로 C1 -6 알킬 또는 플루오로 C1 -6 알킬이거나, 또는 R' 및 R"는 그들이 결합된 질소원자와 함께 헤테로 사이클릴을 형성한다),
    Figure 112008022615817-PCT00076
    (여기서 R' 및 R"는 독립적으로 C1 -6 알킬 또는 플루오로 C1 -6 알킬이거나, 또는 R' 및 R"는 그들이 결합된 질소원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성한다),
    Figure 112008022615817-PCT00077
    (여기서, R'는 플루오로 C1 -6 알킬이다), 및
    Figure 112008022615817-PCT00078
    (여기서 R'는 플루오로 C1 -6 알킬이다)로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 헤테로아릴렌 또는 헤테로사이클릴렌의 1 또는 2개의 탄소원자는 카보닐기로 치환되거나 치환되지 않고;
    Y는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 하나 이상의 플루오르 원자로 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 알킬, 하나 이상의 플루오르 원자로 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 알콕시, 할로겐, 사이아노, 나이트로, 아미노, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노(여기서 C1-6 알킬은 하나 이상의 플루오르 원자로 치환되거나 치환되지 않는다), 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노-C1-6 알킬(여기서 C1-6 알킬은 하나 이상의 플루오르 원자로 치환되거나 치환되지 않는다), -SO2-C1-6 알킬(여기서 C1-6 알킬은 하나 이상의 플루오르 원자로 치환되거나 치환되지 않는다), -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-6 알킬(여기서 C1-6 알킬은 하나 이상의 플루오르 원자로 치환되거나 치환되지 않는다), 및 -SO2-N(C1-6 알킬)2(여기서 C1-6 알킬은 하나 이상의 플루오르 원자로 치환되거나 치환되지 않는다)로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴의 1 또는 2개의 탄소원자는 카보닐기로 치환되거나 치환되지 않으며;
    Y1은 수소, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 하나 이상의 플루오르 원자로 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 알킬, 하나 이상의 플루오르 원자로 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 알콕시, 할로겐, 사이아노, 나이트로, 아미노, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노(여기서 C1-6 알킬은 하나 이상의 플루오르 원자로 치환되거나 치환되지 않는다), 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노-C1-6 알킬(여기서 C1-6 알킬은 하나 이상의 플루오르 원자로 치환되거나 치환되지 않는다), -SO2-C1-6 알킬(여기서 C1-6 알킬은 하나 이상의 플루오르 원자로 치환되거나 치환되지 않는다), -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-6 알킬(여기서 C1-6 알킬은 하나 이상의 플루오르 원자로 치환되거나 치환되지 않는다), 및 -SO2-N(C1-6 알킬)2(여기서 C1-6 알킬은 하나 이상의 플루오르 원자로 치환되거나 치환되지 않는다)로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴의 1 또는 2개의 탄소원자는 카보닐기로 치환되거나 치환되지 않으며;
    m은 0 또는 1이고;
    n은 0 또는 1이고;
    용어 "아릴"은 페닐 또는 나프틸을 의미하고;
    용어 "헤테로사이클릴"은 1 또는 2개의 고리 원자가 N, O 또는 S(O)n(여기서, n은 0 내지 2의 정수이다)으로부터 선택된 헤테로원자이고 나머지 고리 원자가 C인, 3 내지 8개의 고리 원자로 된 비-방향족 모노- 또는 바이-사이클릭 라디칼을 의미하고;
    용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자가 C인 방향족 고리를 하나 이상 갖는, 5 내지 12개 고리 원자로 된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 라디칼을 의미한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1'가 카복실, C1-6 알콕시카보닐, 하이드록시 C1-6 알킬-NH-C(O)-, N(C1-6 알킬)(하이드록시 C1-6 알킬)-C(O)-, C1-6 알킬-NH-C(O)-, 할로 C1-6 알킬-NH-C(O)-, C3-7 사이클로알킬-C1-6 알킬-NH-C(O)-, 하이드록시 C1-6 알킬-, 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시-C1-6 알킬-, 할로 C1-6 알콕시-C1-6 알킬-, 할로 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알콕시, 헤 테로사이클릴-C1-6 알킬-, C1-6 알킬-설포닐아미노-C1-6 알킬-, (C1-6 알킬-설포닐)(C1-6 알킬)아미노-C1-6 알킬-, C1-6 알킬-카보닐아미노-C1-6 알킬-, 하이드록시-C2-6 알콕시-, 아미노, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노-C1-6 알킬-, 모노- 또는 다이-할로 C1-6 알킬 치환된 아미노, C3-7 사이클로알킬아미노-C1-6 알킬-, 헤테로사이클릴-아미노-C1-6 알킬-, (C3-7 사이클로알킬)(C1-6 알킬)아미노-C1-6 알킬-, (헤테로사이클릴)(C1-6 알킬)아미노-C1-6 알킬-, C1-6 알킬-설포닐아미노-, C1-6 알킬-카보닐아미노-, (C1-6 알킬카보닐)(C1-6 알킬)아미노-, (C1-6 알콕시-카보닐)(C1-6 알킬)아미노-, (C1-6 알킬설포닐)(C1-6 알킬)아미노-, 헤테로사이클릴, 할로겐화 헤테로사이클릴(상기 헤테로사이클릴의 1 또는 2개의 탄소원자는 카보닐기로 치환되거나 치환되지 않는다), 할로겐, (C1-6 알킬-카보닐)(C1-6 알킬)아미노-C1-6 알킬-, C1-6 알킬-O-CO-NH-, C1-6 알킬-O-CO-NH-C1-6 알킬-, C1-6 알킬-NH-CO-NH-, C1-6 알킬-NH-CO-NH-C1-6 알킬-, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴-C1-6 알콕시, 헤테로아릴-C1-6 알콕시 또는 NR'R"-C1-6 알킬-이고, 여기서 R' 및 R"가 그들이 결합된 질소원자와 함께 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 락탐을 형성하는 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1'가 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 플루오로 C1-6 알콕시이고;
    R1"가 수소이고;
    X가 페닐렌, 헤테로아릴렌 또는 헤테로사이클릴렌이고, 상기 페닐렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로사이클릴렌이 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
    Y가 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 상기 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴이 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴의 1 또는 2개의 탄소원자가 카보닐기로 치환되거나 치환되지 않고;
    Y1-X1-이 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴이 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
    n이 0인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 할로겐 및 C1-6 알킬로 이루어진 군에서 선택된 1개의 치환체로 치환되거나 치 환되지 않은 1,4-페닐렌인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 2-플루오로-1,4-페닐렌인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴이 1 또는 2개의 고리 원자가 N 및 O로부터 선택된 헤테로원자이고 나머지 고리 원자가 C인, 6개 고리원자로 된 모노사이클릭 라디칼이고, 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴의 1개의 탄소원자가 카보닐기로 치환된 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 피리딜, 피라지닐 또는 모폴리닐이고, 상기 피리딜, 피라지닐 및 모폴리닐의 1개의 탄소원자가 카보닐기로 치환된 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 2-옥소-1-피리딜, 2-옥소-1-피라지닐 또는 3-옥소-4-모폴리닐인 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1이 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴렌인 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y1-X1이 5-클로로-2-티에닐을 형성하는 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 수소인 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 수소인 화합물.
  13. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1S,2S,4R)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-2-하이드록시-사이클로펜틸]-아마이드,
    5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1S,2S,4S)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-2-하이드록시-사이클로펜틸]-아마이드,
    5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1S,2S,4R)-2-하이드록시-4-[4-(3-옥소-모폴린-4- 일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸]-아마이드,
    5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1S,2S,4R)-4-[2-플루오로-4-(3-옥소-모폴린-4-일)-페닐카바모일]-2-하이드록시-사이클로펜틸]-아마이드,
    5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1S,2S,4R)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피라진-1-일)-페닐카바모일]-2-하이드록시-사이클로펜틸]-아마이드,
    5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1S,2S,4R)-2-하이드록시-4-[4-(2-옥소-2H-피라진-1-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸]-아마이드,
    5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1S,2S,4R)-2-하이드록시-4-[2-메틸-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸]-아마이드,
    5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1S,2S,4R)-2-하이드록시-4-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸]-아마이드,
    5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1S,2S,4R)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-페닐카바모일]-2-하이드록시-사이클로펜틸]-아마이드,
    티오펜-2-카복실산 [(1S,2S,4R)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-2-하이드록시-사이클로펜틸]-아마이드,
    5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1S,2S,4R)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-2-메톡시-사이클로펜틸]-아마이드,
    5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1S,2S,4S)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-2-메톡시-사이클로펜틸]-아마이드,
    5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1S,2S,4R)-2-(2,2-다이플루오로-에톡시)-4-[2-플루 오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸]-아마이드,
    5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1S,2S,4S)-2-(2,2-다이플루오로-에톡시)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸]-아마이드,
    5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1S,2S,4R)-2-에톡시-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸]-아마이드,
    5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1SR,2RS,4SR)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-2-하이드록시-사이클로펜틸메틸]-아마이드,
    5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1RS,2SR,4SR)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-2-하이드록시-사이클로펜틸메틸]-아마이드,
    5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1R,2S,4S)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-2-하이드록시-사이클로펜틸메틸]-아마이드,
    5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1S,2R,4R)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-2-하이드록시-사이클로펜틸메틸]-아마이드,
    5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1RS,2SR,4SR)-2-하이드록시-4-[4-(3-옥소-모폴린-4 -일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸메틸]-아마이드,
    5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1RS,2SR,4SR)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피라진-1-일)-페닐카바모일]-2-하이드록시-사이클로펜틸메틸]-아마이드, 및
    5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(1RS,2SR,4SR)-4-[2-플루오로-4-(3-옥소-모폴린-4-일)-페닐카바모일]-2-하이드록시-사이클로펜틸메틸]-아마이드.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  15. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로 사용하기 위한 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    응고 인자 Xa와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질로 사용하기 위한 화합물.
  17. 응고 인자 Xa와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  18. 제 17 항에 있어서,
    질환이 혈전성 질환, 동맥 혈전증, 정맥 혈전증, 심정맥 혈전증, 말초 동맥 폐쇄 질환, 불안정성 협심증, 심근경색증, 관상 동맥 질환, 폐색전증, 심방 세동으로 인한 뇌졸중, 염증, 동맥경화증, 혈전용해 요법 또는 재협착과 관련된 급성 혈관 폐쇄, 및/또는 종양인 용도.
  19. 특히 신규 화합물, 중간체, 약제, 용도 및 방법에 관하여, 상기 정의한 바와 같은 본 발명.
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