BRPI0615295A2 - carboxamidas de cicloalcano, composições farmacêuticas compreendendo as mesmas bem como seus usos - Google Patents

carboxamidas de cicloalcano, composições farmacêuticas compreendendo as mesmas bem como seus usos Download PDF

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BRPI0615295A2
BRPI0615295A2 BRPI0615295-3A BRPI0615295A BRPI0615295A2 BR PI0615295 A2 BRPI0615295 A2 BR PI0615295A2 BR PI0615295 A BRPI0615295 A BR PI0615295A BR PI0615295 A2 BRPI0615295 A2 BR PI0615295A2
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Wolfgang Haap
Hans Hilpert
Narendra Panday
Fabienne Ricklin
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Hoffmann La Roche
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Abstract

CARBOXAMIDAS DE CICLOALCANO, COMPOSIçõES FARMACêUTICAS COMPREENDENDO AS MESMAS BEM COMO SEUS USOS. A presente invenção refere-se a novas carboxamidas de cicloalcano de fórmula (1) em que X, X^1^, Y, Y^1^, R^1^, R^1^, R^2^, R^3^, m e n são como definidos na descrição e nas reivindicações, bem como sais fisiologicamente aceitáveis destes. Estes compostos inibem o fator Xa de coagulação e podem ser usados como medicamentos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "carbo-xamidas de cicloalcano, composições farmacêuticascompreendendo as mesmas bem como seus usos".
A presente invenção refere-se a novos carboxamidas decicloalcano de fórmula (I),
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
R1 é carboxila, ciano, C1-6 alcoxicarbonila, hidróxi C1-6 alquil-NH-C(O)-, N(C1-6 alquila)(hidróxi C1-6 alquila)-C(O)-, C1-6 alquil-NH-C(O)-, haloC1-6 alquil-NH-C(O)-, C3-7 cicloalquil-C1-6 alquil-NH-C(O)-, C3-7 CiCloalquil-C1.6alquila, C3-7Cicloalquil-C1-6alcóxi, hidróxi C1-6 alquil-, hidróxi, C1-6 alcóxi, Ci-6 alcóxi-C1-6 alquil-, halo C1-6 alcóxi-C1-6 alquil-, halo C1-6 alquila, halo C1-6alcóxi, heterociclil-C1-6 alquil-, C-6 alquil-sulfonilamino-C1-6 alquil-, (C1-6alquil-sulfonil)(C1-6 alquila)amino-C1-6 alquil-, C1-6 alquil-carbonilamino-C1-6alquil-, hidróxi-C2-6 alcóxi-, amino, amino substituído de mono- ou di-C1-6alquila, amino substituído de mono- ou di-C16 alquila-C1-6 alquil-, aminosubstituído de mono- ou di-haloC1-6 alquila, C3-7 cicloalquilamino-C1-6 alquil-heterociclil-amino-C1-6 alquil-, (C3-7 cicloalquila)(C1-6 alquila)amino-C1-6alquil-, (heterociclil)(C1-6 alquila)amino-C1-6 alquil-, C1-6 alquil-sulfonilamino-,C1-6 alquil-carbonilamino-, (C1-6 alquilcarbonil)(C1-6 alquila)amino-, (C1-6alcóxi-carbonil)(C1-6 alquila)amino-, (C1-6 alquilsulfonil)(C1-6 alquila)amino-,heterociclila, heterociclila halogenada, um ou dois átomos de carbono dareferida heterociclila sendo opcionalmente substituída com um grupocarbonila, halogênio, (C1-6 alquil-carbonil)(Ci.6alquila)amino-C1-6 alquil-, C1-6alquil-O-CO-NH-, C1-6 alquil-0-C0-NH-C1-6 alquil-, C1-6 alquil-NH-CO-NH-,C1-6 alquil-NH-CO-NH- C1-6 alquil-, arila, heteroarila, arilóxi, heteroarilóxi,aril-C-i-6-alcóxi, heteroaril-C1-6-alcóxi ouNR'R"-C1-6 alquil- em que R' e R", junto com o átomo de nitrogênio ao qualeles são ligados, formam um Iactam contendo um a seis átomos decarbono; NR'R"-C1-6 alquil- em que R' e R", junto com o átomo denitrogênio ao qual eles são ligados, formam um Iactam contendo um a seisátomos de carbono;
R1" é hidrogênio; ou
R1' e R1" formam, junto com o mesmo átomo de carbono ao qual elessão ligados, -C(=0)-, -C(=CH2), C3-7 cicloalquila ou heterociclila, um ou doisátomos de carbono da referida heterociclila sendo opcionalmentesubstituídos com um grupo carbonila;
R2 é hidrogênio ou C1-6 alquila;
R3 é hidrogênio ou C1-6 alquila;
X e X1 são independentemente arileno, heteroarileno ouheterociclileno, referidos arileno, heteroarileno e heterociclileno sendoopcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentementeselecionados do grupo consistindo em C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halogênio,ciano, nitro, amino, -N(R')-CO-(C1-6 alquila opcionalmente substituída por umou mais átomos de flúor), em que R' é hidrogênio, C1-6 alquila ou fluoroC1-6alquila, -N(R')-CO-O-(C1-6 alquila opcionalmente substituída por um ou maisátomos de flúor), em que R' é hidrogênio, C1-6 alquila ou fluoro C1-6 alquila, -N(R1)-CO-N(Rn) (Rm), em que R', R" e Rm são independentementehidrogênio, C-i-6 alquila ou fluoroC-i-6 alquila, -C(O)-N(R')(R"), em que R' e R"são independentemente hidrogênio, C1-6 alquila ou fluoro C1-6 alquila, ou R1 eR", junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formamheterocicila, -NR'R", em que R' e R" são independentemente hidrogênio, C1-6alquila ou fluoro C1-6 alquila, ou R1 e R", junto com o átomo de nitrogênio aoqual eles são ligados, formam heterocicila, <formula>formula see original document page 3</formula> em que R' e R" sãoindependentemente C1-6 alquila ou fluoro C1-6 alquila, ou R' e R", junto com oátomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam heterociclila,<formula>formula see original document page 3</formula>em que R' e R" são independentemente C1-6 alquila ou fluoro C1-6 alquila, ouR' e R", junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam<formula>formula see original document page 4</formula>heterociclila, H , em que R1 é fluoroC1-C6 alquila e H ,emque R1 é fluoroC1-C6 alquila,
e um ou dois átomos de carbono da referido heteroarileno ouheterocicicleno sendo opcionalmente substituído com um grupo carbonila;Y é arila, heteroarila ou heterociclila, referida arila, heteroarila eheterociclila sendo opcionalmente substituídas por um ou mais substituintesindependentemente selecionados do grupo consistindo em C1-C6 alquilaopcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor, C1-C6 alcóxiopcionalmente substituídos por um ou mais átomos de flúor, halogênio,ciano, nitro, amino, amino substituídos de mono- ou di-C1-C6 alquila, em queC1-C6 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor,amino substituído de mono- ou di-C1-C6 alquila-C1-C6 alquila, em que C1-C6 alquilaé opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor, -SO2-C1.6alquila, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por um ou maisátomos ^de flúor, -SO2-NH2, -S02-NH-C1-C6 alquila, em que C1-C6 alquila éopcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor, e -S02-N(C1-C6alquila)2, em que C1-C6 alquila é opcionalmente substituída por um ou maisátomos de flúor, e um ou dois átomos de carbono da referida heteroarila eheterociclila sendo opcionalmente substituídos com um grupo carbonila;
Y1 é hidrogênio, arila, heteroarila ou heterociclila, referida arila,heteroarila e heterociclila sendo opcionalmente substituídas por um ou maissubstituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em C1-6alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor, C1-C6 alcóxiopcionalmente substituídos por um ou mais átomos de flúor, halogênio,ciano, nitro, amino, amino substituídos de mono- ou di-C1-C6 alquila, em queC1-6 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor,amino substituídos de mono- ou di-C1-C6 alquila-C1-C6 alquila, em que C1-C6alquila é opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor, -SO2-C1-6 alquila, em que C1-C6 alquila é opcionalmente substituída por um ou maisátomos de flúor, -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-C6 alquila, em que C1-C6 alquila éopcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor, e -SC>2-N(Ci.6alquila)2, em que C-i-6 alquila é opcionalmente substituída por um ou maisátomos de flúor, e um ou dois átomos de carbono da referida heteroarila eheterociclila sendo opcionalmente substituídos com um grupo carbonila;
m é 0 ou 1;
η é O ou 1;
e pró-fármacos e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Além disso, a invenção refere-se a um processo e umintermediário para a fabricação dos compostos acima, preparaçõesfarmacêuticas que contém tais compostos, o uso destes compostos para aprodução de preparações farmacêuticas bem como um processo para afabricação do intermediário.
Os compostos de fórmula (I) são compostos ativos e inibem ofator Xa de coagulação. Estes compostos consequentemente influenciam acoagulação de sangue. Eles portanto inibem a formação de trombina epodem ser usados para o tratamento e/ou prevenção de distúrbiostrombóticos, tais como entre outross, trombose arterial e venosa, trombosede veia profunda, doença oclusiva arterial periférica (PAOD), angina do peitoinstável, infarto miocárdico, doença arterial coronária, embolismo pulmonar,acidente cerebral vascular (trombose cerebral) devido à fibrilação atrial,inflamação e arteriosclerose. Eles têm potencialmente benefício notratamento de oclusão de vaso aguda associada com terapia trombolítica erestenose, por exemplo, após angioplastia cronariana transluminal (PTCA)ou enxerto "bypass das artérias coronarianas ou periféricas e namanutenção de potência de acesso vascular em pacientes de dehemodiálise a longo prazo. Inibidores de F.Xa desta invenção podem formarparte de uma terapia de combinação com um anticoagulante com um mododiferente de ação ou com um inibidor de agregação plaquetária ou com umagente trombolítico. Além disso, estes compostos têm um efeito em célulasde tumor e previne metástases. Eles podem portanto também ser usadoscomo agentes de antitumor.Outros inibidores de fator Xa tinham sido anteriormentesugeridos para a inibição da formação de trombina e para o tratamento dedoenças referidas. Entretanto, existe ainda uma necessidade para novosinibidores de fator Xa que exibem propriedades fármacológicas melhoradas,por exemplo, uma seletividade melhorada com relação à trombina.
A presente invenção fornece novos compostos de fórmula (I)que são inibidores de fator Xa. Os compostos da presente invençãoinesperadamente inibem fator Xa de coagulação e também inibempropriedades farmacológicas melhoradas comparadas a outros compostosanteriormente conhecidos na técnica.
A menos que de outra maneira indicada, as seguintesdefinições são apresentadas para ilustrar e definir o significado e escopo dosvários termos usados para descrever a invenção aqui.
O termo "halogênio" ou "halo" significa flúor, cloro, bromo eiodo, com flúor, cloro e bromo sendo preferidos, e flúor e cloro sendo maispreferidos.
O termo "C1-6 alquila", sozinho ou em combinação com outrosgrupos, significa um radical de alquila monovalente de cadeia ramificada oulinear, tendo um a seis átomos de carbono. Este termo é também específico20 por tais radicais como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, s-butila, t-butila. C1-4 alquila é mais preferida.
O termo "halo C1-6 alquila" significa C1-6 alquila substituída umou mais átomos de halogênio iguais ou diferentes independentementeselecionados do grupo consistindo de cloro, flúor e bromo, tal como CF3.
O termo "fluoroC1-6 alquila" significa C1-6 alquila substituída porum ou mais, preferível mente um, doi ou três átomos de flúor.
O termo "hidróxi C1-6 alquila" significa C1 alquila substituídapor um ou mais, preferivelmente um grupo de hidróxi.
O termo "C3-7 cicloalquila", sozinho ou em combinação comoutros grupos, significa um radical de hidrocarboneto cíclico monovalentesaturado de três a sete carbonos de anel, por exemplo, ciclopropila, ciclobu-tila, cicloexila.O termo "C1-6 alcóxi", sozinho ou em combinação com outrosgrupos, significa o grupo R1-O-, em que R' é uma C1-6 alquila.
O termo "arila" significa fenila ou naftila.
O termo "arileno" significa um grupo de arila divalente.
O termo "fenileno", sozinho ou em combinação com outros gru-pos, significa um grupo de fenila divalente. 1,4-fenileno é preferido.
O termo "heterociclila", sozinho ou em combinação com outrosgrupos, significa radicais mono- ou bicíclicos não-aromátios de três a oitoátomos de anel em que um ou dois átomos de anel são heteroátomosselecionados de N, O, ou S(O)n (onde η é um número inteiro de 0 a 2), osátomos de anel restantes sendo C.
O termo "heterociclileno", sozinho ou em combinação comoutros grupos, significa um grupo de heterociclila divalente como definidoacima.
O termo "heteroarila", sozinho ou em combinação com outrosgrupos, significa um radical monocíclico ou bicíclico de 5 a 12 átomos deanel tendo pelo menos um anel aromático contendo um, dois, ou três hete-roátomos de anel selecionados de N, O, e S, os átomos de anel restantessendo C1 com o entendimento que o ponto de ligação do radical de heteroa-rila será em um anel aromático.
O termo "heteroarileno", sozinho ou em combinação comoutros grupos, significa um grupo de heteroarila divalente como definido a-cima.
Radicais preferidos para os grupos químicos cujas definiçõessão dadas acima são aqueles especificamente exemplificados nos Exem-plos.
Os compostos de fórmula (I) podem formar sais de adição deácido farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de tais saisfarmaceuticamente aceitáveis são sais de compostos de fórmula (I) comácidos minerais fisiologicamente compatíveis, tal como ácido clorídrico,ácido sulfúrico, ácido sufuroso ou ácido fosfórico; ou com ácido orgânicos,tal como ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido acético,ácido láctico, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácidomaléico, ácido tartárico, ácido succínico ou ácido salicínico. O termo "saisfarmaceuticamente aceitáveis" refere-se a tais sais. Os compostos defórmula (I) em que um grupo COOH está presente pode também formar saiscom bases. Exemplos de tais sais são sais alcalinos, alcalinos-terrosos e deamônio tais como, por exemplo, Na-, K-, Ca- e trimetilamoniosal. O termo"sais farmaceuticamente aceitáveis" também refere-se a tais sais. Os sais deadição de ácido como descritos acima são preferidos.
"Opcional" ou "opcionalmente" significa que a circunstância oucaso subseqüentemente descrito pode, porém, não necessariamente ocor-rer, e que a descrição inclui casos onde o evento ou circunstância ocorre ecasos em que não. Por exemplo, "grupo arila opcionalmente substituída comum grupo alquila" significa que a alquila pode, porém, não necessita estarpresente, e a descrição inclui situações onde o grupo arila é substituído comum grupo alquila e situações onde o grupo arila não é substituído com o gru-po alquila.
"Excipiente farmaceuticamente aceitável" significa um excipien-te que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que é geral-mente segura, não tóxica e nem biologicamente nem de outros modo inde-sejada, e inclui excipiente que aceitável para uso veterinário bem como usohumano farmacêutico. Um "excipiente farmaceuticamente aceitável" comousado na especificação e reivindicações inclui igualmente um e mais do queum tal excipiente.
Compostos que têm a mesma fórmula molecular, porém, dife-rem na natureza ou seqüência de ligação de seus átomos ou na combinaçãode seus átomos em espaço são denominados "isômeros." Isômeros que di-ferenciam-se na combinação de seus átomos em espaço são denominados"estereoisômeros". Estereoisômeros que são imagens refletidas uma da ou-tra são denominadas "diastereômeros" e aqueles de imagens refletidas não-sobreponíveis um ao outro são denominadas "enantiômeros". Quando umcomposto tem um centro assimétrico, por exemplo, se um átomo de carbonoé ligado a quatro grupos diferentes, um par de enantiômeros é possível. Umenantiômero pode ser caracterizado pela configuração absoluta de seu cen-tro assimétrico e é descrito pelas regras de sequenciamento R e S de Cahn,Ingold e Prelog1 ou pela maneira em que a molécula gira o plano de luz pola-rizada e designada como como dextrogiratória ou levogiratória (isto é, comoisômeros (+) ou (-) respectivamente). Um composto quiral pode existir comoenantiômero individual ou como uma mistura destes. Uma mistura contendoproporções iguais dos enantiômeros é denominada uma "mistura racêmica".
Os compostos de fórmula (I) podem possuir um ou mais cen-tros assimétricos. A menos que de outra maneira indicado, a descrição oudenominação de um composto particular na especificação e reivindicaçõespretende-se incluir igualmente enantiômeros individuais e misturas, racêmi-cas ou de outra forma, destes. Os métodos para a determinação de estereo-química e a separação de estereoisômeros são bem conhecidos na técnica(veja discussão no Capítulo 4 de "Advanced Organic Chemistry", 4a ediçãoJ. March, John Wiley e Sons, Nova Iorque, 1992).
Enquanto a definição mais ampla desta invenção é descritaantes, certos compostos de fórmula (I) são preferidos.
ii) Outro composto preferido da invenção é um compostode Fórmula (I) em que ,
R1 é hidróxi, C1-6 alcóxi ou fluoroC1-6 alcóxi;
R1 é hidrogênio;
X é fenileno, heteroarileno ou heterociclileno, referidofenileno, heteroarileno e heterociclileno sendo opcionalmente substituídospor um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupoconsistindo em C1-6 alquila, C1-6 alcóxi e halogênio;
Y é fenila; heteroarila ou heterociclila, referida fenila; heteroarila eheterociclila sendo opcionalmente substituídas por um ou mais substituintesindependentemente selecionados do grupo consistindo em Ci-6 alquila, C1-6alcóxi e halogênio e um ou dois átomos de carbono da referida heteroarila eheterociclila sendo opcionalmente substituído com um grupo carbonila;
Y1-X1- forma fenileno, heteroarileno ou heterociclileno, referidofenileno, heteroarileno e heterocicicleno sendo opcionalmente substituídospor um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupoconsistindo em C-|.6 alquila, C-|.6 alcóxi e halogênio,néO.
ii) Outro composto preferido da invenção é umcomposto de Fórmula (I), em que X é 1,4-fenileno opcionalmente substituídopor um, dois ou três, preferivelmente um substituinte selecionado do grupoconsistindo de halogênio e C-i-6 alquila. 2-flúor-1,4-fenileno é mais preferidocomo X.
iii) Outro composto preferido da invenção é um composto deFórmula (I), em que Y é heteroarila ou heterociclila, a referida heteroarila eheterociclila sendo um radical monocíclico de seis átomos de anel em queum ou dois átomos de anel são heteroátomos selecionados de N e O, osátomos de anel restantes sendo C, e um átomo de carbono da referidaheteroarila e heterociclila sendo substituídas com um grupo carbonila. Y épreferivelmente piridila, pirazinila ou morfolinila, um átomo de carbono dareferida piridila, pirazinila e morfolinila sendo substituídas com um grupocarbonila. 2-Oxo-1 -piridila, 2-oxo-1-pirazinila ou 3-oxo-4-morfolinila é maispreferida, e especialmente 2-oxo-1-piridila é preferida.
iv) Outro composto preferido da invenção é um composto deFórmula (I), em que Y1-X1- forma heteroarila opcionalmente substituída porum ou mais átomos de halogênio. Heteroarila formada por Y1-X1- épreferivelmente radical mono-cíclico de cinco ou seis átomos de anel em queum ou dois átomos de anel são S, os átomos de anel restantes sendo C,mais preferivelmente tienila. 5-cloro-2-tienila é especialmente preferida.
v) Outro composto preferido da invenção é um composto deFórmula (I), em que Y1 é hidrogênio.
vi) Outro composto preferido da invenção é um composto deFórmula (I), em que R2 é hidrogênio.
vii) Outro composto preferido da invenção é um compostode Fórmula (I), em que R3 é hidrogênio.viii) Outro composto preferido da invenção é um compostode Fórmula (I), em que Rr é hidróxi, Ci.6 alcóxi ou AuoroC1-G alcóxi,preferivelmente hidróxi, metóxi, etóxi ou 2,2-difluoroetóxi.
ix) Outro composto preferido da invenção é um composto deFórmula (Ia),
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que X, X11 Y, Y11 R1', R21 R31 m e η são como definidos anteriormente. X épreferivelmente 2-flúor-1,4-fenileno, Y é preferivelmente 2-oxo-1-piridila, 2-oxo-1-pirazinila ou 3-oxo-4-morfolinila, especialmente 2-oxo-1-piridila, Y1-X1-forma preferivelmente 5-cloro-2-tienila, η é preferivelmente O, Rr é hidróxi,Ci-6 alcóxi ou fluoroCi-6 alcóxi, especialmente hidróxi, metóxi, etóxi ou 2,2-difluoroetóxi.
x)Outro composto preferido da invenção é um composto deFórmula (I), em que Rre hidrogênio.
xi) Particularmente, compostos preferidos da presente in-venção são:
{(1S,2S,4R)-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-2-hidróxi-ciclopentilj-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,
{(1 S,2S,4S)-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenilcarbamoil]-2-hidróxi-ciclopentil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,
{(1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenilcarbamoil]-ciclopentil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,
{(1S,2S,4R)-4-[2-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenilcarbamoil]-2-hidróxi-ciclopentil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,
{(1S,2S,4R)-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-pirazin-1-il)-fenilcarbamoil]-2-hidróxi-ciclopentil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,
{(1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-[4-(2-oxo-2H-pirazin-1-il)-fenilcarbamoil]-ciclopenWamida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,{(1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-[2-metil-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-ciclopentil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,
{(1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-[4-(2-oxo-2H^iridin-1-il)-fenilcarbamoil]-ciclopenti^amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,
{(1S,2S,4R)-4-[2-flúor-4-(2-oxo-pirolidin-1-il)-fenilcarbamoil]-2-hidróxi-ciclopentil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,
{(1S,2S,4R)-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-2-hidróxi-ciclopentil}-amida de ácido tiofeno-2-carboxílico,
{(1S,2S,4R)-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-2-metóxi-ciclopentil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,
{(1S,2S,4S)-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-2-metóxi-ciclopentil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,
{(1S,2S,4R)-2-(2,2-difluoro-etóxi)-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-ciclopentil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,
{(1 S,2S,4S)-2-(2,2-difluoro-etóxi)-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenilcarbamoil]-ciclopentil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,
{(1S,2S,4R)-2-etóxi-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-ciclopentil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,
{(1SR,2RS,4SR)-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-2-hidróxi-ciclopentilmetil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,
{(1RS,2SR^SR)-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-2-hidróxi-ciclopentilmetil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,
{(1R,2S,4S)-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-2-hidróxi-ciclopentilmetil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,
{(1 S,2R,4R)-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenilcarbamoil]-2-hidróxi-ciclopentilmetil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,
{(1 RS,2SR,4SR)-2-hidróxi-4-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenilcarbamoil]-ciclopentilmetil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,
{(1RS,2SR,4SR)-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-pirazin-1-il)-fenilcarbamoil]-2-hidróxi-ciclopentilmetil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico e
{(1RS,2SR,4SR)-4-[2-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenilcarbamoil]-2-hidróxi-ciclopentilmetil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxilico.Os compostos da presente invenção podem ser preparados,por exemplo, pelos procedimentos sintéticos gerais descritos abaixo.Procedimentos Sintéticos Gerais
Abreviações
BOP: Hexafluorofosfato de benzotriazolil-N-óxi-tris(dimetilamino)-fosfônioBOP-CI: Cloreto de ácido bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosfínicoDIPEA: Etilamina de di-isopropilaDMA: N,N-dimetiiacetamidaDMF: N,N-dimetilformamidaDMSO: DimetilsulfóxidoEDCI: Cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimidaHOBT: 1-hidroxibenzotriazolPyBOP: Hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirolidinefosfônioTEA: trietilaminaTBTU: 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio terafluoroboratoTFA: Ácido trifluoroacéticoTHF: Tetrahidrofurano
Síntese de carboxamidas de 3-aminociclopentano substituídas por hi-dróxi
<formula>formula see original document page 13</formula>
S1 significa Y1-X1-, em que X1 e Y1 são como definidos anterior-mente, e S4 significa -X-Y, em que XeY são como definidos anteriormente.Síntese de carboxamidas de 3-aminociclopentano substituídas por al-cóxi<formula>formula see original document page 14</formula>
S1 significa Y1-X1-, em que X1 e Y1 são como definidos anteriormente, e S4significa -X-Y1 em que XeY são como definidos anteriormente. R significaC1-6 alquila ou fluoroC^ alquiia.
Síntese de carboxamidas de 3-aminometilciclopentano substituídas porhidróxi
<formula>formula see original document page 14</formula>
S1 significa Y1-X1-, em que X1 e Y1 são como definidos anterior-mente, e S4 significa -X-Y, em que XeY são como definidos anteriormente.R significa C^6 alquila ou fluoroC1-6-alquila.
A: Desproteção de uma amina protegida por Boc
A clivagem de um grupo de proteção de Boc é realizada por tra-tamento com um ácido mineral tal como HCI, HBr, H2SO4 ou H3PO4 ou ácidocarbônico tal como ácido trifluoroacético, em um solvente tal como CH2CI2,dioxano ou HOAc de O a 60 °C. As condições preferidas são de HCL 4N emdioxano em temperatura ambiente.
B: Acoplamento de amida
Acoplamentos de amida são realizados em um solvente tal co-mo CH2Ci2, DMF, acetonitriia, THF ou misturas destes. A Ativação é efetua-da por um acoplamento de reagente de amida tal como BOP1 BOP-CI1 TB-TU1 EDCI1 EDCI/DMAP e um aditivo tal como HOBT1 N-hidroxisuccinimidaou N-hidróxi-2-pirrolidona na presença de uma base semelhante a TEA1 Dl-PEA1 N-metilmorfolina etc. de 0°C a 100 °C. O tempo de reação disposto de1 hora a 72 horas. As condições preferidas são DMF1 BOP e DIPEA.
C: Conversão de um éster de ácido carboxílico a uma amida de arilausando conversão de AIMe3
A anilina pré-ativada com ΑΙΜβ3 em um solvente tal comotolueno ou dioxano sob uma atmosfera de argônio em temperatura ambientedurante 1 hora - 3 horas e subseqüentemente tratada com o éster emtemperatura elevada (usualmente 90 °C-110 °C) durante 1 hora - 18 horaspara fornecer a amida.
D: Hidrólise de um éster de ácido carboxílico
Hidrólise de éster é realizada dissolvendo-a em um solventeadequado semelhante a MeOH1 EtOH1 THF1 1,4-dioxano, água ou misturasdestes e uma base semelhante a LiOH1 NaOH1 KOH1 Na2C03, K2CO3 ouCs2CO3. As condições preferidas são NaOH em Et0H/H20.E: Alquilação de grupo de hidroxila
Grupos de hidróxi podem ser alquilados com um haleto de al-quila apropriado ou promovendo a reação com Ag(I)2O em um solvente talcomo tolueno, THF ou acetonitrila. As temperaturas elevadas sob ponto deebulição dos respectivos solventes, adição múltipla de haleto de alquila etempos de reação prolongados até 6 dias podem ser requeridas a fim delevar a reação até a conclusão.
Alternativamente, o álcool pode ser desprotonado com trata-mento com hidreto de sódio em DMF durante 1 hora e em seguida reagidocom um haleto de alquila apropriado ou triflato durante 1 hora - 48 horas.F: Redução de uma azida à amina correspondente
Azidas são convertidas nas aminas correspondentes por hidro-genação sob pressão normal ou por hidrogenação por transferência com umcatalisador tal como PtO2, Pd-C ou níquel de Raney em solventes tais comoMeOH1 EtOH, H2O1 dioxano, THF, HOAc ou misturas destes. Alternativa-mente, azidas podem ser convertidas nas aminas correspondentes por tra-tamento com trifenilfosfina em H20/THF. As condições preferidas são hidro-genação com hidrogênio na presença de PtO2 em MeOH como solvente.G: Abertura de Epóxido com cianeto
Epóxidos convertidos na 1,2-ciano-hidrina correspondente comum sal de cianeto tal como LiCN, NaCN ou KCN em solvente polar tal comoDMSO, DMF1 THF1 água ou misturas destes usando aditivos tais tal comoLiCIO4, Ti(OiPr)4, B(OEt)3 ou HCI. Alternativamente, eles podem ser reagidoscom cianeto de trimetilsilila em solventes inertes polares tal como CH2CI2 ouMeNO2 usando um aditivo de ácido Lewis tal como AICI3 ou BF3-OEt2. Aconversão pode também ser realizada usando cianeto de dietilalumínio emtolueno. As últimas condições são preferidas.
H: Redução de um cianeto ao derivado de aminometiia correspondente
Cianetos são hidrogenados sob pressão normal ou elevada oupor hidrogenação por transferência com um catalisador tal como PtO2 ou Pd-C ou reduzidos com diborano em solventes tal como MeOH, EtOH, H2O, di-oxano, THF, HOAc ou misturas destes. As condições preferidas são hidro-genação com hidrogênio sob pressão normal na presença de PtO2 em EtOHcomo solvente.
Como descrito acima, os compostos de fórmula (I) sãocompostos ativos e inibem o fator Xa de coagulação. Estes compostosconsequentemente influenciam tanto a ativação de plaqueta que é induzidapor este fator quanto a coagulação de sangue plasmático. Eles portantoinibem a formação de trombos e podem ser usados para o tratamento e/ouprevenção de distúrbios trombóticos, tal como, entre outross, trombosearterial e venosa, trombose de veia profunda, doença oclusiva arterialperiférica (PAOD), angina do peito instável, infarto miocárdico, doençaarterial coronária, embolismo pulmonar, acidente cerebral vascular(trombose cerebral) devido à fibrilação atrial, inflamação e arteriosclerose.Os compostos da presente invenção podem também ser usados notratamento de oclusão de vaso aguda associada com terapia trombolítica erestenose, por exemplo, após angioplastia cronariana transluminal (PTCA)ou enxerto de desvio das artérias coronárias ou periféricas e na manutençãode potência de acesso vascular em pacientes de hemodiálise a longo prazo.Inibidores de F1Xa desta invenção podem fazer parte de uma terapia decombinação com um anticoagulante com um modo diferente de ação ou comum inibidor de agregação plaquetária ou com um agente trombolítico. Alémdisso, estes compostos têm um efeito em células de tumor e previnemmetástases. Eles podem, além disso, também ser usados como agentesantitumor.
Prevenção e/ou tratamento de distúrbios trombóticos,particularmente arterial ou trombose de veia profunda, é a indicaçãopreferida.
A invenção, portanto, refere-se a composições farmacêuticascompreendendo um composto como definido acima e um excipiente farma-ceuticamente aceitável.
A invenção também abrange os compostos como descritoacima para uso como substâncias terapeuticamente ativas, especialmenteas substâncias terapeuticamente ativas para o tratamento e/ou profilaxia dedoenças que são associada com o fator Xa de coagulação, particularmenteas substâncias terapeuticamente ativas para o tratamento e/ou profilaxia dedistúrbios trombóticos, trombose arterial, trombose venosa, trombose de veiaprofunda, doença oclusiva arterial periférica, angina do peito instável, infartomiocárdico, doença arterial coronária, embolismo pulmonar, acidentecerebral vascular devido à fibrilação atrial, inflamação, arteriosclerose,oclusão de vaso aguda associada com terapia trombolítica ou restenose,e/ou tumor.
Em outra modalidade preferida, a invenção refere-se a ummétodo para o tratamento terapêutico e/ou profilático de doenças que sãoassociadas com o fator Xa de coagulação, particularmente para o tratamentoterapêutico e/ou profilático de distúrbios trombóticos, trombose arterial,trombose venosa, trombose de veia profunda, doença oclusiva arterialperiférica, angina do peito instável, infarto miocárdico, doença arterialcoronária, embolismo pulmonar, acidente cerebral vascular devido àfibrilação atrial, inflamação, arteriosclerose, oclusão de vaso agudaassociada com terapia trombolítica ou restenose, e/ou tumor, cujo métodocompreende administrar um composto como definido acima a um serhumano ou animal.
A invenção também abrange o uso de compostos comodefinido acima para o tratamento terapêutico e/ou profilático de doenças quesão associadas com o fator Xa de coagulação, particularmente para otratamento terapêutico e/ou profilático de distúrbios trombóticos, trombosearterial, trombose venosa, trombose de veia profunda, doença oclusivaarterial periférica, angina do peito instável, infarto miocárdico, doença arterialcoronária, embolismo pulmonar, acidente cerebral vascular devido àfibrilação atrial, inflamação, arteriosclerose, oclusão de vaso agudaassociada com terapia trombolítica ou restenose, e/ou tumor.
A invenção também refere-se ao uso de compostos comodescrito acima para preparação de medicamentos para o tratamentoterapêutico e/ou profilático de doenças que são associadas com o fator Xade coagulação, particularmente para o tratamento terapêutico e/ou profiláticode distúrbios trombóticos, trombose arterial, trombose venosa, trombose deveia profunda, doença oclusiva arterial periférica, angina do peito instável,infarto miocárdico, doença arterial coronária, embolismo pulmonar, acidentecerebral vascular devido à fibrilação atrial, inflamação, arteriosclerose,oclusão de vaso aguda associada com terapia trombolítica ou restenose,e/ou tumor. Tais medicamentos compreendem um composto como descritoacima.
A invenção também refere-se ao processo e intermediáriospara fabricação dos compostos de fórmula (I) bem como o processo parafabricação dos intermediários.
A inibição do fator Xa de coagulação pelos compostos dapresente invenção pode ser demonstrada com o auxílio de um ensaio desubstrato de peptídeo como descrito a seguir.
A atividade de factor Xa foi avaliada espectrofotometricamenteem placas de microtítulo em um volume final de 150 μΙ usando as seguintescondições: Inibição de factor Xa humano (Enzyme Research Laboratories)foi testada em uma concentração de enzima de 3 nM usando o substratocromogênico S-2222 (Chromogenix AB, Mõlndal, Sweden) a 200 nM. Asreações cinéticas da enzima e o substrato foram lineares tanto com o tempoquanto à concentração de enzima. Os inibidores foram dissolvidos emDMSO e testados em várias concentrações até 100 μΜ. Os inibidores foramdiluídos usando tampão de HNPT consistindo em HEPES a 100 mM, NaCI a140 mM, PEG a 6000 0,1% e Tween 80 a 0,02%, pH 7,8. A clivagem de S-2222 por factor Xa humano foi deixada a 405 nm durante 5 minutos emtemperatura ambiente. A velocidade da reação foi determinada pelaautoleitora do declínio de ajuste de regressão linear para 7 pontos do tempo(1 minuto). A velocidade inicial para concentração inibidora foi determinadapelo declínio de pelo menos 4 pontos do tempo na fase linear por um ajustede regressão linear (mOD/min2). Constantes de dissociação aparentes Kjforam calculadas de acordo com Cheng e Prusoff [Cheng, Y. C.; Prusoff, W.H. Relação entre a constante de inibição (Ki) e a concentração do inibidorque causa 50 por cento de inibição (IC5o) de uma reação de enzima.Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108.] com base no IC50 e o respectivoKm, determinado previamente (Ki = IC50/ (1+S/Km)). O Km para o substratousado foi determinado sob as condições do teste com pelo menos 5concentrações de substrato variando de 0,5 a 15 vezes Km. [Lottenberg R,Hall JA, Blinder M, Binder EP, Jackson CM., The action of thrombin onpeptide p-nitroanilide substrates. Substrate selectivity and examination ofhydrolysis under different reaction conditions. Biochim Biophys Acta. 1983Feb 15; 742(3):539-57], Biochim Biophys Acta. 1983 Feb 15; 742(3):539-57],De acordo com Eadie [Eadie G.S. The inhibition of cholinesterase byphysostigmine and prostigmine. J. Biol. Chem. 1942, 146, 85-93.], o Km paraS-2222 elevou-se a 613 μΜ.
A atividade de substâncias de baixo peso molecular pode,entretanto, ser caracterizada no teste de coagulação "tempo de protrombina"(PT). As substâncias são preparadas como uma solução de 10mM emDMSO e depois disso preparadas para a solução desejada no mesmosolvente. Depois disso, 0,25 ml de plasma humano (obtido de sangue totalanticoagulado com 1/10 volume de de citrato de Na a 108 mM) foi colocadono recipiente de amostra de específica do instrumento. Em cada caso 5 μΙde cada diluição oda série de diluição de substância foram então misturadoscom o plasma fornecido. Esta mistura de plasma/inibidor foi incubada a 37°C durante 2 minutos. Depois disso, foram pipetados para o dispositivo semi-automático (ACL, Automated Coagulation Laboratory (InstrumentLaboratory)) 50 μΙ de mistura de plasma/ inibidor no recipiente de avaliação.A reação de coagulação foi iniciada pela adição de 0,1 ml de Dade®Innovin® (fator de tecido humano recombinante combinado com tampão decálcio e fosfolipídeos, Dade Behring, Inc., Cat. B4212-50). O tempo até areticulação da fibrina foi determinado fotoopticamente do ACL. Aconcentração inibidora, que realizou uma duplicação do tempo decoagulação do PT, foi determinada por ajuste de dados para uma regressãoexponencial (XLfit).
Os compostos da presente invenção podem, desse modo, sercaracterizados pelo tempo de Tromboplastina Parcial Ativado (aPTT). Esteteste de coagulação pode, por exemplo, ser realizado no analisador automá-tico ACL 300 Coagulation System (lnstrumentation Laboratory). As substân-cias são preparadas como uma solução de em DMSO a 10 mM e depoisdisso preparadas para a diluição desejada no mesmo solvente. O teste érealizado com o reagente Dade® Actin® FS Activated PTT (fosfatídeos desoja purificada em 1,0x10"4M de ácido elágico, estabilizantes econservantes, Dade Behring, Inc., Cat. B4218-100). Depois disso, alíquotasde 0,25 ml de plasma humano (obtido de sangue total anticoagulado com1/10 volume de de citrato de Na a 108 mM) atigiram o máximo com 5 μΙ docomposto em pelo menos 6 concentrações. 50 μl de plasma a 4°C contendo1/50 vol. de inibidor em solvente são incubados com 50 μl de reagenteDade® Actin® FS Activated PTT em água a 37°C durante 3 minutos, emseguida 50 μΙ de CaC12.2H20 a 25 mM em água a 37°C são adicionados. Otempo até a reticulação da fibrina foi determinado fotoopticamente do ACL. Aconcentração inibidora, que realizou uma duplicação do tempo decoagulação do PT, foi determinado por ajuste de dados para uma regressãoexponencial (XLfit).
Os valores Ki dos compotos ativos da presente invençãomontam preferivelmente a cerca de 0,001 a 50 μΜ, especialmente a cercade 0,001 a 1 μΜ. Os valores PT montam preferivelmente a cerca de 0,5 a100 μΜ, especialmente a cerca de 0,5 a 10 μΜ. Os valores aPTT montampreferivelmente a cerca de 0,5 a 100 μΜ, especialmente a cerca de 0,5 a 10μΜ.
<table>table see original document page 21</column></row><table>
Os compostos de fórmula (I) e/ou seus sais farmaceuticamenteaceitáveis podem ser usados como medicamentos, por exemplo, na formade preparações farmacêuticas para administração entérica, parenteral outópica. Eles podem ser administrados, por exemplo, peroralmente, por e-xemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsu-las de gelatina macia e dura, soluções, emulsões ou suspensões, retalmen-te, por exemplo, na forma de supositórios, parenteralmente, por exemplo, naforma de suspensões ou soluções de injeção ou soluções de infusão, ou to-picalmente, por exemplo, na forma de unguentos, cremes ou óleos. A admi-nistração oral é preferida.
A produção das preparações farmacêuticas pode ser realizadade uma maneira que será familiar à qualquer pessoa versada na técnicatrazendo os compostos de fórmula I descritos e/ou seus saisfarmaceuticamente aceitáveis, opcionalmente em combinação com outrassubstâncias terapeuticamente valiosas, em uma forma de administraçãogalênica juntamente com materiais veículos sólidos ou líquidosterapeuticamente compatíveis, não-tóxicos, inertes adequados e, sedesejado adjuvantes farmacêuticos usuais.Materiais veículos adequados não são apenas materiaisveículos inorgânicos, porém também materiais veículos orgânicos. Dessemodo, por exemplo, lactose, amido de milho ou derivados destes, talco,ácido esteárico ou seus sais podem ser usados como materiais veículospara comprimidos, comprimidos revestidos, dragéas e cápsulas de gelatinadura. Materiais veículos adequados para cápsulas de gelatina macia são,por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras e polióis semissólidos elíquidos (dependendo da natureza do ingrediente ativo nenhum portadorpode, entretanto, ser requerido no caso de cápsulas de gelatina macias).Materiais veículos adequados para a produção de soluções e xaropes são,por exemplo, água, polióis, sacaroes, açúcar invertida. Materiais veículosadequados para soluções de injeção são, por exemplo, água, polióis, glicerole óleos vegetais. Materiais veículos adequados para supositórios são, porexemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras e polióissemilíquidos e líquidos. Materiais veículos adequados para preparaçõestópicas são glicerídeos, glicerídeos semissintéticos e sintéticos, óleoshidrogenados, ceras líquidas, parafinas líquidas, álcoois graxos líquidos,esteróis, polietileno glicóis e derivados de celulose.
Agentes estabilizantes, conservantes, umectantes eemulsificantes usuais, agentes melhoradores de consitência, agentesmelhoradores de sabor, sais para variar a pressão osmótica, substâncias detampão, agentes solubilizantes, colorantes e de mascaramento eantioxidantes sendo considerados como adjuvantes farmacêuticos.
A dosagem dos compostos de fórmula (I) pode variar dentro deamplos limites dependendo da doença a ser controlada, a idade e acondição individual do paciente e o modo de administração, e será, evidente,ajustada aos requerimentos individuais em cada caso particular. Parapacientes adultos uma dosagem diária de cerca de 1 a 1000 mg,especialmente de cerca de 1 a 300 mg, sendo considerada. Dependendo dagravidade da doença e do perfil fármacocinético preciso o composto podeser administrado com uma ou diversas unidades de dosagem, por exemplo,em 1 a 3 unidades de dosagem.As preparações farmacêuticas convenientemente contêm cercade 1-500 mg, preferivelmente 1-100 mg, de um composto de fórmula (I).
Os seguintes Exemplos servem para ilustrar a presenteinvenção em maiores detalhes. Eles são, entretanto, não destinam-se alimitar seu escopo de qualquer maneira.
Exemplos
Exemplo 1
1A
<formula>formula see original document page 23</formula>
Uma solução de éster de metila de ácido (1S,2S,4R)-N-boc-1-amino-2-hidroxiciclopentano-4-carboxílico (0,2 g) em HCI a 4M em dioxano(4 ml) foi agitada sob uma atmosfera de argônio em temperatura ambientedurante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada para fornecer cloridratode éster de metila de ácido (1R,3S,4S)-3-amino-4-hidróxi-ciclopentanocarboxílico (165 mg, contém um dioxano) como uma gomamarrom clara. MS: 160,4 ([M+H]+).
1B
<formula>formula see original document page 23</formula>
Uma solução de cloridrato de éster de metila de ácido(1R,3S,4S)-3-amino-4-hidróxi-ciclopentanocarboxílico (160 mg) em THF (5ml) foi tratada sob uma atmosfera de argônio com N-etildi-isopropilamina(0,56 ml), ácido 5-cloro-2-tiofenocarboxílico (160 mg) e BOP (434 mg). Amistura logo tornou-se uma solução amarelo-clara transparente e foi em se-guida agitada durante 18 horas. A mistura de reação foi concentrada. O pro-duto bruto foi purificado por cromatografia (sílica-gel; gradiente: cicloexano -> cicloexano/EtOAc 3:7) para fornecer éster de metila de ácido (1R,3S,4S)-3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-4-hidróxi-ciclopentano-carboxílico comouma goma incolor. MS: 304,0 ([M+H]+).<formula>formula see original document page 24</formula>
A uma suspensão agitada de 1-(4-amino-3-flúor-fenil)-1H-piridin-2-ona (296 mg; CAS 536747-52-1, preparada de acordo com C. F.Bigge e outros, pedido de patente WO 2003045912) em temperaturaambiente em dioxano (3 ml) sob uma atmosfera de argônio, foi adicionadacuidadosamente solução de trimetilalumínio (0,72 ml; em heptano a 2M).Após agitar durante 2 horas em temperatura ambiente, uma solução de ésterde metila de ácido (1R,3S,4S)-3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-4-hidróxi-ciclopentano-carboxílico (110 mg) em dioxano (3 ml) foi adicionada. Amistura foi aquecida para 100 °C e a agitação naquela temperatura foi conti-nuada durante 24 h. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e á-gua (0,8 ml) foi adicionada. Após 15 min agitando, MgSO4 foi adicionado e aagitação foi continuada durante outross 15 min. Os sólidos foram filtrados elavados com diclorometano. O filtrado foi concentrado. O produto bruto foiisolado por cromatografia de coluna (sílica-gel; gradiente: CH2Cl2 ->CH2Cl2/MeOH 9:1) para fornecer {(1S,2S,4R)-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-2-hidróxi-ciclopentil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico (81 mg) como um sólido amarelo-claro. MS: 476,0 ([M+H]+).
Exemplo 2
<formula>formula see original document page 24</formula>
Em analogia ao exemplo 1, éster de metila de ácido(1 S,2S,4S)-N-boc-1 -amino-2-hidroxiciclopentano-4-carboxílico (CAS 321744-19-8) foi convertido em {(1S,2S,4S)-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-2-hidróxi-ciclopentil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico. Sólido amarelo-claro. MS 476,0 ([M+H]+)
Exemplo 3
<formula>formula see original document page 25</formula>
Em analogia ao exemplo 1C, éster de metila de ácido(1R,3S,4S)-3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-4-hidróxi-ciclopentanocarboxílico (exemplo 1B) foi regido com 4-(4-amino-fenil)-morfolin-3-ona (CAS 438056-69-0) para fornecer {(1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenilcarbamoil]-ciclopentil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico. Sólido amarelo. MS: 464,4 ([M+H]+)
Exemplo 4
<formula>formula see original document page 25</formula>
Em analogia ao exemplo 1C, éster de metila de ácido(1R,3S,4S)-3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-4-hidróxi-ciclopentanocarboxílico (exemplo 1B) foi regido com 4-(4-amino-3-flúor-fenil)-morfolin-3-ona (CAS 438056-69-0) para fornecer {(1S,2S,4R)-4-[2-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenilcarbamoil]-2-hidróxi-ciclo-pentil}-amida deácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico. Sólido amarelo. MS: 482,3 ([M+H]+)
Exemplo 5<formula>formula see original document page 26</formula>
Em analogia ao exemplo 1C, éster de metila de ácido(1R,3S,4S)-3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-4-hidróxi-ciclopentanocarboxílico (exemplo 1B) foi regido com 1-(4-amino-3-flúor-fenil)-1 H-pirazin-2-ona (preparado de 2-flúor-4-iodoanilina por reação com1H -pirazin-2-ona, Cu(I)I1 Ν,Ν'-dimetiletilenodiamina e carbonato de césio emdioxano a 120 °C) para fornecer {(1S,2S,4R)-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-pirazin-1-il)-fenilcarbamoil]-2-hidróxi-ciclopentil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico. Sólido amarelo. MS: 477,0 ([M+H]+)
Exemplo 6
<formula>formula see original document page 26</formula>
Em analogia ao exemplo 1C, éster de metila de ácido(1R,3S,4S)-3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-4-hidróxi-ciclopentanocarboxílico (exemplo 1B) foi regido com 1-(4-aminofenil)-1H-pirazin-2-ona (CAS 444002-64-6) para fornecer {(1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-[4-(2-oxo-2H-pirazin-1-il)-fenilcarbamoil]-ciclopentil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico. Sólido amarelo-claro. MS: 459,3 ([M+H]+)Exemplo 7
<formula>formula see original document page 27</formula>
Em analogia ao exemplo 1C, éster de metila de ácido(1R,3S,4S)-3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-4-hidróxi-ciclopentanocarboxilico (exemplo 1B) foi regido com 1-(4-amino-3-metil-fenil)-1 H-piridin-2-ona para fornecer {(1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-[2-metil-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-ciclopentil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico. Sólido esbranquiçado. MS: 472,4 ([M+H]+).
Exemplo 8
<formula>formula see original document page 27</formula>
Em analogia ao exemplo 1C, éster de metila de ácido(1 R,3S,4S)-3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-4-hidróxi-ciclopentanocarboxílico (exemplo 1B) foi regido com 1-(4-amino-fenil)-1H-piridin-2-ona (CAS 13143-47-0) para fornecer {(1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil-carbamoil]-ciclopentil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico. Sólido laranja. MS: 458,3 ([M+H]+).
Exemplo 9
<formula>formula see original document page 27</formula>Em analogia ao exemplo 1C, éster de metila de ácido(1R,3S,4S)-3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-4-hidróxi-ciclopentanocarboxílico (exemplo 1B) foi regido com 1-(4-amino-3-flúor-fenil)-pirolidin-2-ona (preparado de 2-flúor-4-iodoanilina com 2-pirolidinona,Cul, etilendiamina e K3PO4 em 1,4-dioxano refluxante) para fornecer{(1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-[2-metil-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-ciclopentil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico. Sólido laranja. MS:466,0 ([M+H]+).
Exemplo 10
10A
<formula>formula see original document page 28</formula>
A uma solução agitada de éster de metila de ácido (1R,3S,4S)-3-azido-4-hidróxi-ciclopentanocarboxílico (2,73 g; CAS 213742-85-9;preparada como descrito em W000/09463) em temperatura ambiente emmetanol (30 ml) foi adicionado sob uma atmosfera de argônio Pt2O (140 mg).A mistura de reação foi hidrogenada sob luz. O catalizador foi filtrado elavado com MeOH. O filtrado foi concentrado para fornecer éster de metilade ácido (1R,3S,4S)-3-amino-4-hidróxi-ciclopentanocarboxílico (2,29 g)como um óleo marrom. MS: 160,3 ([M+H]+).
10B
<formula>formula see original document page 28</formula>
A uma solução agitada do éster de metila de ácido (1R,3S,4S)-3-amino-4-hidróxi-ciclopentanocarboxílico (300 mg) em temperaturaambiente em DMF (7,0 ml) sob uma atmosfera de argônio foram adicionadosN-etildi-isopropilmina (0,96 ml), ácido 2-tiofenocarboxílico (314 mg) e BOP(1,04 g). A mistura foi em seguida agitada em temperatura ambiente durante19 horas. A solução marrom clara foi diluída com EtOAc e lavada com H2O.A fase aquosa foi extraída novamente com EtOAc. Os orgânicoscombinados foram lavados com H2O e salmoura, secos (MgS04), filtrados econcentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna(sílica-gel; gradiente: cicloexano -> cicloexano/EtOAc 1:1) para forneceréster de metila de ácido (1R,3S,4S)-3-hidróxi-4-[(tiofeno-2-carbonil)-amino]-ciclopentanocarboxílico como uma goma marrom clara. MS: 270,3 ([M+H]+).10C
Em analogia ao exemplo 1C, éster de metila de ácido(1 R,3S,4S)-3-hidróxi-4-[(tiofeno-2-carbonil)-amino]-ciclo-pentanocarboxílicofoi regido com 1-(4-amino-3-flúor-fenil)-1H-piridin-2-ona (CAS 536747-52-1,preparado de acordo com C. F. Bigge e outros, pedido de patente WO2003045912) para fornecer {(1S,2S,4R)-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-2-hidróxi-ciclopentil}-amida de ácido tiofeno-2-carboxílico.Sólido amarelo-claro. MS: 442,1 ([M+H]+).
Exemplo 11
<formula>formula see original document page 29</formula>
A uma agitada, resfriada (0 °C) solução de éster de metila deácido (1R,3S,4S)-3-azido-4-hidróxi-ciclopentanocarboxílico (300 mg; CAS213742-85-9) em DMF (5 ml) sob uma atmosfera de argônio foi adicionadoNaH (78 mg; 55% de dispersão em óleo mineral). O banho de gelo foiremovido e a agitação em temperatura ambiente foi continuada durante 1hora. A mistura foi resfriada novamente e iodeto de metila (0,3 ml) foiadicionado em uma porção. A mistura (lentamente aquecendo paratemperatura ambiente) foi em seguida agitada durante 18 horas. Mais iodetode metila (0,3 ml) foi adicionado e a mistura (poupa laranja) foi agitada emtemperatura ambiente durante outras 7 horas. Mais iodeto de metila (0,3 ml)foi adicionado e a agitação foi continuada durante outras 17 h. A mistura foidiluída com EtOAc e lavada com H2O (10 ml). A fase aquosa foi extraídanovamente com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com H2O esalmoura, secos (MgSO4), filtrados e concentrados. O produto bruto foipurificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; gradiente: cicloexano ->cicloexano/EtOAc 65:35) para fornecer éster de metila de ácido (3S,4S)-3-azido-4-metóxi-ciclopentanocarboxílico (215 mg, mistura epimérica) comoum óleo amarelo-claro. MS: 200,3 ([M+H]+).<formula>formula see original document page </formula>
Em analogia ao exemplo 10A, éster de metila de ácido (3S,4S)-3-azido-4-metóxi-ciclopentanocarboxílico foi hidrogenado para fornecer ésterde metila de ácido (3S,4S)-3-amino-4-metóxi-ciclopentanocarboxílico. Óleoviscoso incolor. MS 174,1 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page </formula>
Em analogia ao exemplo 10B, éster de metila de ácido (3S,4S)-3-amino-4-metóxi-ciclopentanocarboxílico foi acoplado com ácido 5-cloro-2-tiofenocarboxílico. Os epiméricos foram separados por cromatografia decoluna (sílica-gel; gradiente: cicloexano -> cicloexano/EtOAc 65:35) parafornecer éster de metila de ácido (1R,3S,4S)-3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-4-metóxi-ciclopentanocarboxílico e éster de metila de ácido(1S,3S,4S)-3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-4-metóxi-ciclopentanocarboxílico, ambos como sólidos esbranquiçados. MS: 318,0([M+H]+).
11D
<formula>formula see original document page 31</formula>
Em analogia ao exemplo 1C, éster de metila de ácido(1R,3S,4S)-3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-4-metóxi-ciclopentanocarboxílico foi regido com 1-(4-amino-3-flúor-fenil)-1H-piridin-2-ona para fornecer {(1S,2S,4R)-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-2-metóxi-ciclopentil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico. Sólido amorfo amarelo-claro. MS: 490,1 ([M+H]+).
11E
<formula>formula see original document page 31</formula>
Em analogia ao exemplo 1C, éster de metila de ácido(1S,3S,4S)-3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-4-metóxi-ciclopentanocarboxílico foi regido com 1-(4-amino-3-flúor-fenil)-1H-piridin-2-ona para fornecer {(1S,2S,4S)-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-2-metóxi-ciclopentil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico. Sólido amarelo. MS: 490,0 ([M+H]+).
Exemplo 12
12A<formula>formula see original document page 32</formula>
A uma suspensão agitada de NaH (259 mg; 55% de dispersãoem óleo mineral) a 0 0C em DMF (5 ml) sob uma atmosfera de argônio foiadicionada uma solução de éster de metila de ácido (1R,3S,4S)-3-ãzido-4-hidróxi-ciclopentanocarboxílico (1,0 g) em DMF (5 ml). O banho de gelo foiremovido e a agitação em temperatura ambiente foi continuada durante 1hora. A mistura marrom foi resfriada novamente em um banho de gelo etrifluorometanossulfonato de 2,2-difluoroetila (2,31 g) foi adicionado em umaporção. O banho de gelo foi removido e a agitação em temperatura ambientefoi continuada durante 19 horas. A mistura foi diluída com EtOAc e lavadacom H2O. A fase aquosa foi extraída novamente com EtOAc. Os orgânicoscombinados foram lavados com H2O e salmoura, secos (MgSO4), filtrados econcentrados. O produto bruto foi isolado por cromatografia de coluna(sílica-gel; gradiente: cicloexano -> cicloexano/EtOAc 65:35) para forneceréster de metila de ácido (3S,4S)-3-azido-4-(2,2-difluoro-etóxi)-ciclopentano-carboxílico (746 mg) como um óleo incolor. MS: 250,2 ([M+H]+).
12B
<formula>formula see original document page 32</formula>
Em analogia aos exemplos 11B-E, éster de metila de ácido(3S,4S)-3-azido-4-(2,2-difluoro-etóxi)-ciclopentanocarboxílico foi convertidoem {(1S,2S,4R)-2-(2,2-difluoro-etóxi)-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-ciclopentil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico e{(1S,2S,4S)-2-(2,2-difluoro-etóxi)-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarba-moil]-ciclopentil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,ambos compostos como sólidos laranjas. MS: 540,2/540,3 ([M+H]+).
A mistura epimérica foi separada por cromatografia em sílica-gel após o acoplamento do intermediário de aminociclopentano com ácido 5-cloro-2-tiofenocarboxílico.
Exemplo 13
13A
<formula>formula see original document page 33</formula>
A uma solução agitada de éster de metila de ácido (1R,3S,4S)-3-azido-4-hidróxi-ciclopentanocarboxílico (500 mg) em temperatura ambienteem acetonitrila/THF 3:1 (8 ml) sob uma atmosfera de argônio foramadicionados Ag2O (1,88 g) e iodeto de etila (2,18 ml). A suspensão escura foiagitada durante 18 horas a 60 °C, em seguida resfriada para temperaturaambiente. O sólido escuro foi filtrado e lavado com acetato de etila. O filtradofoi concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna(sílica-gel; gradiente: cicloexano -> cicloexano/EtOAc 7:3) para forneceréster de metila de ácido (1R,3S,4S)-3-azido-4-etóxi-ciclopentanocarboxílico(474 mg) como um óleo amarelo-claro. MS: 214,1 ([M+H]+).
13B
<formula>formula see original document page 33</formula>
Em analogia aos exemplos 11B-D, éster de metila de ácido(1R,3S,4S)-3-azido-4-etóxi-ciclopentanocarboxílico foi convertido em{(1S,2S,4R)-2-etóxi-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-ciclopentil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico. Sólido marrom-claro. MS: 504,8 ([M+H]+).Exemplo 14
14A
<formula>formula see original document page 34</formula>
A uma agitada, resfriada (0 °C) solução de éster de metila deácido trans-6-oxa-biciclo[3,1,0]hexano-3-carboxílico (1g; CAS 86885-57-6)em tolueno (9 ml) sob uma atmosfera de argônio foi adicionada cianida dedietilalumínio (7,7 ml; solução a 1 M em tolueno) durante um período de 5min. Quando a adição foi completada, o banho de gelo foi removido e asolução amarela clara transparente (lentamente aquecendo até temperaturaambiente) foi em seguida agitada durante 24 horas.
A mistura foi resfriada em um banho de gelo, diluída comEtOAc (8 ml) e fluoreto de sódio foi adicionado em 2 porções durante umperíodo de 5 min. H2O (1 ml) foi em seguida adicionado a uma mistura -->espumante. O HCN de evolução foi extraído em uma solução aquosa aNaOH a 1N. Após 30 minutos agitando, a mistura foi filtrada através de umaalmofada de MgSO4. A massa foi enxaguada 3 vezes com EtOAc. O filtradofoi concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna(sílica-gel; gradiente: cicloexano -> cicloexano/EtOAc 3:1) para forneceréster de metila de ácido (1SR,3SR,4RS)-3-ciano-4-hidróxi-ciclopentanocarboxílico (482 mg) como um óleo marrom-claro. MS: 170,1([M+H]+).
14B
<formula>formula see original document page 34</formula>
A uma solução agitada de éster de metila de ácido(1SR,3SR,4RS)-3-ciano-4-hidróxi-ciclopentanocarboxílico (185 mg) emtemperatura ambiente em metanol (5 ml) sob uma atmosfera de argônioforam adicionados cloreto de benzila (0,38 ml) e 10% de Pd/C (50 mg). Amistura foi agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera dehidrogênio (balão) durante a noite. O catalizador foi filtrado e lavado commetanol. O filtrado foi concentrado para deixar um óleo viscoso marrom.Este foi tomado em 10 ml de NaHCO3 aquoso saturado e extraído comCH2CI2/MeOH 9:1 (3 χ 10 ml) e CH2CI2/MeOH 4:1 (10 ml). Um sólido brancocomeçou a precipitar-se através da mistura bifásica que foi filtrada. O filtradofoi neutralizado pela adição de HCI a 1N e concentrado para deixar éster demetila de ácido (1SR,3SR,4RS)-3-aminometil-4-hidróxi-ciclopentano-carboxílico bruto como um sólido marrom-claro (189 mg).
14C
<formula>formula see original document page 35</formula>
A uma suspensão agitada do éster de metila de ácido(1 SR,3SR,4RS)-3-aminometil-4-hidróxi-ciclopentanocarboxílico bruto (189mg) em temperatura ambiente em DMF (5 ml) sob uma atmosfera de argônioforam adicionados N-etildi-isopropilamina (0,74 ml), BOP (531 mg) e ácido 5-cloro-2-tiofenocarboxílico (195 mg). A mistura de reação foi agitada sob luz,em seguida diluída com EtOAc e lavada com H2O. A fase aquosa foiextraída novamente com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavadoscom H2O e salmoura, secos (MgS04), filtrados e concentrados. O produtobruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; gradiente: CH2CI2-> CH2CI2/MeOH 93:7) para fornecer éster de metila de ácido(1SR,3SR,4RS)-3-{[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-metil}-4-hidróxi-ciclopentanocarboxílico (111 mg) como uma goma marrom clara. MS: 318,0([M+H]+).
14D<formula>formula see original document page 36</formula>
Em analogia ao exemplo 1C, éster de metila de ácido(1SR,3RS,4SR)-3-{[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-metil}-4-hidróxi-(1SR,3SR,4RS)-3-{[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-metil}-4-hidróxi-ciclopentanocarboxílico foi regido com 1-(4-amino-3-flúor-fenil)-1H-piridin-2-ona (CAS 536747-52-1, preparado de acordo com C. F. Bigge e outros,pedido de patente WO 2003045912) para fornecer {(1SR,2RS,4SR)-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-2-hidróxi-ciclopentilmetil}-amidade ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico. Sólido laranja. MS: 490,0 ([M+H]+).
Exemplo 15
15A
<formula>formula see original document page 36</formula>
A uma agitada,) solução de éster de metila de ácido de cis-6-oxa-biciclo[3,1,0]hexano-3-carboxílico (5,41 g; CAS 86941-00-6) resfriada(banho de gelo em tolueno (45 ml) sob uma atmosfera de argônio foiadicionada cianida de dietilalumínio (41,7 ml; solução a 1 M em tolueno)durante um período de 10 min. Quando a adição foi completada, a mistura(lentamente aquecendo até temperatura ambiente) foi agitada emtemperatura ambiente durante 22 horas. A solução transparente amarelaclara foi diluída com tolueno (35 ml), resfriada em um banho de gelo e NaF(42.0 g) foi adicionado em 2 porções, seguido por H2O (6 ml) durante umperíodo de 5 min ~> espumante forte. O HCN de evolução foi extraído emuma solução a de NaOH a 1 N. Após 10 min, o banho de gelo foi removido ea mistura (poupa compacta amarela clara) foi agitada em temperaturaambiente durante outross 30 minutos. A mistura foi filtrada e a massa foienxaguada com bastante tolueno. O filtrado foi concentrado. O produto brutofoi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; gradiente: cicloexano ->cicloexano/EtOAc 35:65) para fornecer éster de metila de ácido(1SR,3RS,4SR)-3-ciano-4-hidróxi-ciclopentano-carboxílico (3,91 g) como umóleo amarelo-claro.
15B
<formula>formula see original document page 37</formula>
Em analogia ao exemplo 14B e 14C éster de metila de ácido(1SR,3RS,4SR)-3-ciano-4-hidróxi-ciclopentanocarboxílico foi convertido eméster de metila de ácido (1SR,3RS,4SR)-3-{[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-metil}-4-hidróxi-ciclopentanocarboxílico. Goma marrom clara. MS:318,1 ([M+H]+).
15C
<formula>formula see original document page 37</formula>
Em analogia ao exemplo 1C, éster de metila de ácido(1SR,3RS,4SR)-3-{[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-metil}-4-hidróxi-ciclopentanocarboxílico foi regido com 1-(4-amino-3-flúor-fenil)-1H-piridin-2-ona (CAS 536747-52-1, preparada de acordo com C. F. Bigge e outros,pedido de patente WO 2003045912) para fornecer {(1RS,2SR,4SR)-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-2-hidróxi-ciclopentilmetil}-amidade ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico. Sólido laranja. MS: 490,0 ([M+H]+).A {(1RS,2SR,4SR)-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-2-hidróxi-ciclopentilmetil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico racêmico (143 mg) foi separada em seus enantiômeros por HPLCem uma fase estacionária quiral (Chiralcel OD; eluente: 20% de EtOH emheptano) para fornecer {(1R,2S,4S)-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-2-hidróxi-ciclopentilmetil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico e {(1 S,2R,4R)-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenilcarbamoil]-2-hidróxi-ciclopentilmetil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico, amboscomo sólidos esbranquiçados. MS: 490,1/490,4 ([M+H]+).
Exemplo 16
<formula>formula see original document page 38</formula>
Em analogia ao exemplo 15C, éster de metila de ácido(1SR,3RS,4SR)-3-{[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-metil}-4-hidróxi-ciclopentanocarboxílico foi regido com 4-(4-amino-fenil)-morfolin-3-ona (CAS438056-69-0) para fornecer {(1RS,2SR,4SR)-2-hidróxi-4-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenilcarbamoil]-ciclopentilmetil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico. Sólido laranja. MS: 478,3 ([M+H]+).
Exemplo 17
<formula>formula see original document page 38</formula>Em analogia ao exemplo 21C, éster de metila de ácido(1SR,3RS,4SR)-3-{[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-metil}-4-hidróxi-ciclopentanocarboxílico foi regido com 1-(4-amino-3-flúor-fenil)-1H-pirazin-2-ona (preparada de 2-flúor-4-iodoanilina por reação com 1H-pirazin-2-ona,Cu(I)I1 Ν,Ν'-dimetiletilenodiamina e carbonato de césio em dioxano a 120 °C)para fornecer {(1 RS,2SR,4SR)-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-pirazin-1-il)-fenilcarba-moil]-2-hidróxi-ciclopentilmetil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico.Sólido laranja. MS: 491,3. ([M+H]+).
Exemplo 18
Em analogia ao exemplo 21C, éster de metila de ácido(1SR,3RS,4SR)-3-{[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-metil}-4-hidróxi-ciclopentanocarboxílico foi regido com 4-(4-amino-3-flúor-fenil)-morfolin-3-ona (CAS 438056-69-0) para fornecer {(1RS,2SR,4SR)-4-[2-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenilcarbamoil]-2-hidróxi-ciclopentilmetil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico. Sólido laranja. MS: 496,3. ([M+H]+).
Exemplo 19
(1R,3S,4S)-3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-4-hidróxi-ciclopentanocar-boxílico (exemplo 1B) foi regido com 1-(4-amino-2-metil-fenil)-3-morfolinona(CAS 482308-10-1) para fornecer {(1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenilcarbamoil]-ciclopentil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxilico. Sólido esbranquiçado. MS: 478,4 ([M+H]+).
Em analogia ao exemplo 1C, éster de metila de ácidoExemplo 20
<formula>formula see original document page 40</formula>
Em analogia ao exemplo 1C, éster de metila de ácido(1R,3S,4S)-3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-4-hidróxi-ciclopentanocarboxílico (exemplo 1B) foi regido com 1-(4-amino-2-flúor-fenil)-3-morfolinona (CAS 482308-19-0) para fornecer {(1S,2S,4R)-4-[3-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenilcarbamoil]-2-hidróxi-ciclopentil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico. Sólido laranja. MS: 482,5 ([M+H]+).
Exemplo 21
21A
<formula>formula see original document page 40</formula>
Uma suspensão de 5-cloro-2-nitrobenzonitrila (2,41 g), morfolin-3-ona (2 g), carbonato de césio (6,45 g), tris(dibenzlidenoacetona)dipaládio(120 mg) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (230 mg) em dioxano(30 ml) foi aquecida durante a noite a 120 0C. A mistura de reação foi resfri-ada, diluída com CH2CI2 e filtrada através de decalito. A extração (água esalmoura) e cromatografia (sílica-gel, AcOEt) liberou 2-nitro-5-(3-oxo-morfolin-4-il)-benzonitrila como um sólido amarelo (1,77 g). MS: 248,3([M+H]+).
21B
<formula>formula see original document page 40</formula>
Uma solução de 2-nitro-5-(3-oxo-morfolin-4-il)-benzonitrila (1,1g) em THF (80 ml) foi hidrogenada em 1 atm na presença de 10% de Pd/C(350 mg) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada atravésde decalito e precipitada (AcOEt/heptano) para produzir 2-amino-5-(3-oxo-morfolin-4-il)-benzonitrila como um sólido branco (580 mg). MS: 218,4
([M+H]+).
<formula>formula see original document page 41</formula>
A uma suspensão agitada de éster de metila de ácido(1 R,3S,4S)-3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-4-hidróxi-ciclopentanocarboxílico (611 mg; exemplo 1B) em NeOH (4 ml) foi adiciona-da NaOH a 1N (4 ml). A mistura de reação que lentamente tornou-se umasolução clara foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, em se-guida concentrada. O resíduo foi dissolvido em H2O e lavado com Et2O. Afase aquosa foi acidificada com HCL a 3N, em seguida extraída comCH2CI2/MeOH 9:1. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas comH2O e salmoura, secas sobre MgSO4 e concentradas para fornecer ácido(1R,3S,4S)-3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-4-hidróxi-ciclopentanocarboxílico (442 mg) como um sólido esbranquiçado. MS: 288,0([M-H]-).
21D
<formula>formula see original document page 41</formula>
A uma suspensão agitada de 2-amino-5-(3-oxo-morfolin-4-il)-benzonitrila (114 mg; exemplo 21B) em acetonitrila/DMF 9:1 (5 ml) foramadicionados trietilamina (0,22 ml), ácido (1R,3S,4S)-3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-4-hidróxi-ciclopentanocarboxílico (198 mg) e BOP-CI (174mg). A mistura de reação foi agitada a 80 0C durante a noite, em seguidaresfriada para temperatura ambiente e concentrada. O produto bruto foi puri-ficado por cromatografia de coluna (sílica-gel; gradiente: CH2Cl2 ->CH2CI2/MeOH 9:1) para fornecer ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico{(1S,2S,4R)-4-[2-ciano-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenilcarbamoil]-2-hidróxi-ciclopentil}-amida (6 mg). Sólido esbranquiçado. MS: 489,0 ([M+H]+).
Exemplo 22
22A
<formula>formula see original document page 42</formula>
Em analogia ao exemplo 11A éster de metila de ácido(1R,3S,4S)-3-azido-4-hidróxi-ciclopentanocarboxílico (CAS 213742-85-9) foiregido com (bromometil)ciclopropano para fornecer éster de metila de ácido(3S,4S)-3-azido-4-ciclopropilmetóxi-ciclopentanocarboxílico. Óleo incolor.
22B
<formula>formula see original document page 42</formula>
Em analogia ao exemplo 11B-E éster de metila de ácido(3S,4S)-3-azido-4-ciclopropilmetóxi-ciclopentanocarboxílico foi convertido em{(1S,2S,4R)-2-ciclopropilmetóxi-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-ciclopentil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico e{(1S,2S,4S)-2-ciclopropilmetóxi-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarba-moil]-ciclopentil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico, juntamentecomo sólido amorfo amarelo-claro. MS: 530,3 ([M+H]+). A mistura epiméricafoi separada por cromatografia em sílica-gel após o acoplamento dointermediário de aminociclopentano com ácido 5-cloro-2-tiofenocarboxílico.
Exemplo 23<formula>formula see original document page 43</formula>
Em analogia ao exemplo 11A éster de metila de ácido(1 R,3S,4S)-3-azido-4-hidróxi-ciclopentanocarboxílico (CAS 213742-85-9) foiregido com 2-(2-bromoetóxi)tetrahidro-2H-pirano para fornecer éster de meti-IIa de ácido (3S,4S)-3-azido-4-[2-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-etóxi]-ciclopentanocarboxílico. Óleo amarelo-claro. MS 336,3 ([M+H]+).23B<formula>formula see original document page 43</formula>
Em analogia ao exemplo 10A e exemplo 1B, éster de metila deácido (S,4S)-3-azido-4-[2-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-etóxi]-ciclopentanocarboxílico foi hidrogenada na presença de PtC^ e acopladacom ácido 5-cloro-2-tiofenocarboxílico para fornecer éster de metila de ácido(3S,4S)-3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-4-[2-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-etóxi]-ciclopentanocarboxílico. Goma marrom. MS 432,2 ([M+H]+).23CA uma solução agitada de éster de metila de ácido (3S,4S)-3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-4-[2-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-etóxi]-ciclo-pentanocarboxílico (175 mg) em dioxano (3 ml) foi adicionado de HCI a 4M(2 ml). A mistura de reação foi agitada a 40 0C durante a noite, em seguidaconcentrada e usada na etapa seguinte sem outra purificação.
Em analogia ao exemplo 1C, o produto bruto foi regido com 1-(4-amino-3-flúor-fenil)-1 H-piridin-2-ona (336 mg; CAS 536747-52-1,preparada de acordo com C. F. Bigge e outros, Pedido de Patente WO2003045912) para fornecer [(1S,2S,4R)-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-2-(2-hidróxi-etóxi)-ciclopentil]-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico (14 mg) e[(1S,2S,4S)-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-2-(2-hidróxi-etóxi)-ciclopentil]-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico (9 mg), juntamento como sólido amorfo amarelo-claro. MS520,3 ([M+H]+). A mistura epimérica foi separada por cromatografia emsílica-gel após a etapa final.
Exemplo 24
24A
<formula>formula see original document page 44</formula>
A uma solução agitada de {(1S,2S,4R)-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-2-hidróxi-ciclopentil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico (318 mg; exemplo 1C) em DMSO/CH2Cl2 1:1 (6 ml) fo-ram adicionados trietilamina (0,73 ml) e complexo de S03-piridina (638 mg).A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A soluçãomarrom clara foi diluída com diclorometano, lavada com de HCI a 0,5 N, H2Oe salmoura, seco sobe MgSO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foipurificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; gradiente: CH2Cl2 ->CH2Cl2/MeOH 95:5) para fornecer {(1S,4R)-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-2-oxo-ciclopentil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico (225 mg) como um sólido amorfo amarelo-claro. MS 474,1([M+H]+).
24B
<formula>formula see original document page 45</formula>
A uma solução agitada de {(1S,4R)-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-2-oxo-ciclopentil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico (75 mg) em THF (3 ml) foram adicionados pirrolidina (0,03 ml) eácido acético (0,02 ml). Após agitação durante 1 hora em temperatura ambi-ente, NaBH3CN (11 mg) foi adicionado e a agitação da mistura de reaçãoamarela foi continuada sob luz, em seguida concentrada. O produto bruto foipurificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; gradiente: CH2Cl2 ->CH2CI2/MeOH 85:15) para fornecer {(1 S,4R)-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenilcarbamoil]-2-pirolidin-1-il-ciclopentil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico (40 mg) como sólido cristalino. MS 529,3 ([M+H]+).
Exemplo 25
<formula>formula see original document page 45</formula>
Em analogia ao exemplo 24B {(1S,4R)-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-2-oxo-ciclopentil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico foi regido com metilamina (usando uma solução saturada emTHF) para fornecer {(S)-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-2-metilamino-ciclopentil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico. Sólidobranco cristalino. MS 489,3 ([M+H]+).Exemplo 26
<formula>formula see original document page 46</formula>
A uma solução agitada de {(S)-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-2-metilamino-ciclopentil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico (36 mg) em acetonitrila (2 ml) foram adicionados N-etildi-isopropilamina (0,03 ml) e cloreto de mesila (0,01 ml). A mistura de reaçãofoi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, em seguida concen-trada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel;gradiente: CH2CI2 -> CH2CI2/MeOH 92:8) para fornecer [(S)-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-2-(metanossulfonil-metil-amino)-ciclopentil]-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico (32 mg) como umsólido esbranquiçado. MS 567,2 ([M+H]+).
Exempio 27
27A
<formula>formula see original document page 46</formula>
Em analogia ao exemplo 1A e 1B ácido (1S,2R,4R)-N-boc-1-amino-2-hidroxiciclopentano-4-carboxílico foi convertido em éster de metilade ácido (1 R,3S,4R-3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-4-hidróxi-ciclopentanocarboxílico. Sólido branco. MS 304,0 ([M+H]+).
27B
<formula>formula see original document page 46</formula>Uma solução de ésterde metila de ácido (1R,3S,4R)-3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-4-hidróxi-ciclopentano-carboxílico (136 mg) emCH2CI2 (5 ml) foi tratada a 0°C com N-etil-di-isopropilamina (0,38 ml) e clo-reto de mesila (0,04 ml). A mistura de reação foi agitada a 0°C, em seguidadiluída com H2O e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi lavada comH2O, seca sobre MgS04 e concentrada. O produto bruto foi purificado porcromatografia de coluna (sílica-gel; gradiente: CH2CI2 -> CH2CI2/MeOH 95:5)para fornecer éster de metila de ácido (1R,3S,4R)-3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-4-metanossulfonilóxi-ciclopentanocarboxílico (159 mg) co-mo um sólido esbranquiçado. MS 380,1 ([M-H]").
27 C
<formula>formula see original document page 47</formula>
Uma solução de ésterde metila de ácido (1R,3S,4R)-3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-4-metanossulfonilóxi-ciclopentanocarboxílico (150mg) em acetonitrila (5 ml) foi tratada com cianida de tetraetilamônio (74 mg)e aquecida ao refluxo durante 4 horas. A mistura de reação foi concentrada.O produto bruto foi isolado por cromatografia de coluna (sílica-gel; gradiente:CH2CI2 -> CH2CI2/MeOH 95:5) para fornecer éster de metila de ácido 3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-4-ciano-ciclopentanocarboxílico (100 mg)como um óleo marrom-claro.
27 D
<formula>formula see original document page 47</formula>
Em analogia ao exemplo 1C, éster de metila de ácido 3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-4-ciano-ciclopentanocarboxílico foi regidocom 1 -(4-amino-3-flúor-fenil)-1 H-piridin-2-ona (CAS 536747-52-1, preparadode acordo com C. F. Bigge e outros, pedido de patente WO 2003045912)para fornecer {(1S,2S,4S)-2-ciano-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-ciclopentil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico.Sólido amarelo-claro. MS 483,4 ([M-H]').
Exemplo 28
Em analogia ao exemplo 1C, éster de metila de ácido(1 R,3S,4R)-3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-4-hidróxi-ciclopentanocarboxílico foi regido com 1-(4-amino-3-flúor-fenil)-1H-piridin-2-ona (CAS 536747-52-1, preparado de acordo com C. F. Bigge e outros,pedido de patente WO 2003045912) para fornecer {(1S,2R,4R)-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-2-hidróxi-ciclopentil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico. Sólido esbranquiçado. MS 474,0 ([M-H]-).
Exemplo 29
Em analogia ao exemplo 1 metiléster de ácido (1S,2R,4S)-N-boc-1-amino-2-hidrociclopentano-4-carboxílico foi convertido em{(1S,2R,4S)-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-2-hidróxi-ciclopentil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico. Sólido amarelo. MS476,3 ([M+H]+).
Exemplo 30
<formula>formula see original document page 48</formula>
Uma solução de éster de metila de ácido (1SR,3RS,4SR)-3-ciano-4-hidróxi-ciclopentanocarboxílico (878 mg; exemplo 15A) em THF (15ml) foi transferida para um tubo selado e tratada com Ag2O (3,6 g) e iodetode metila (3,23 ml) e agitada a 60 0C durante a noite. A mistura de reação foifiltrada, e a massa foi enxaguada com pentila de THF. O filtrado foiconcentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna(sílica-gel; gradiente: cicloexano -> cicloexano/EtOAc 65:35) para forneceréster de metila de ácido (1SR,3RS,4SR)-3-ciano-4-metóxi-ciclopentanocarboxílico (600 mg) como um óleo amarelo-claro.
30B
<formula>formula see original document page 49</formula>
A uma solução agitada de éster de metila de ácido(1SR,3RS,4SR)-3-ciano-4-metóxi-ciclopentanocarboxílico (595 mg) emetanol/clorofórmio 5:1 (6 ml) foi adicionado PtO2 (60 mg). A mistura dereação foi hidrogenada durante a noite. O catalizador foi filtrado e lavadocom MeOH. O filtrado foi concentrado para fornecer cloridrato de éster demetila de ácido de (1SR,3RS,4SR)-3-aminometil-4-metóxi-ciclopentanocarboxílico (704 mg) como um semissólido amorfo branco. MS188,3 ([M+H]+).
30C
<formula>formula see original document page 49</formula>
Em analogia ao exemplo 14C cloridrato de éster de metila deácido (1 SR,3RS,4SR)-3-aminometil-4-metóxi-ciclopentanocarboxílico foiregido com ácido 5-cloro-2-tiofenocarboxílico para fornecer éster de metilade ácido (1SR,3RS,4SR)-3-{[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-metil}-4-metóxi-ciclopentano-carboxílico. Óleo viscoso. MS 332,3 ([M+H]+).
30D<formula>formula see original document page 50</formula>
Em analogia ao exemplo 1C, éster de metila de ácido(1SR,3RS,4SR)-3-{[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-metil}-4-metóxi-ciclopentano-carboxílico foi convertido em {(1RS,2SR,4SR)-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenilcarbamoil]-2-metóxi-ciclopentilmetil}-amida de ácido5-cloro-tiofeno-2-carboxílico. Sólido amarelo. MS 504,3 ([M+H]+).
Exemplo 31
<formula>formula see original document page 50</formula>
Em analogia ao exemplo 30 éster de metila de ácido(1SR,3RS,4SR)-3-ciano-4-hidróxi-ciclopentanocarboxílico (exemplo 15A) foiconvertido em {(1 RS,2SR,4SR)-2-etóxi-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-ciclopentilmetil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico.Sólido amarelo. MS 518,0 ([M+H]+).
Exemplo 32
32A
<formula>formula see original document page 50</formula>Em analogia ao exemplo 24A {(1RS,2SR,4SR)-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenilcarbamoil]-2-hidróxi-ciclopentilmetil}-amida de ácido5-cloro-tiofeno-2-carboxílico (exemplo 15C) foi oxidado para {(1RS,4SR)-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-2-oxo-ciclopentilmetil}-amidade ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico. Espuma amarela clara. 488,0([M+Hf).
32B
<formula>formula see original document page 51</formula>
Em analogia ao exemplo 24B{(1RS,4SR)-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-2-oxo-ciclopentilmetil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico foi regido com pirolidina para fornecer {(1RS,4SR)-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-2-pirolidin-1-il-ciclopentilmetil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico. Sólido cristalino esbranquiçado.543,3 ([M+H]+).
Exemplo 33
<formula>formula see original document page 51</formula>
Em analogia ao exemplo 25 {(1 RS,4SR)-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-2-oxo-ciclopentilmetil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico (exemplo 32A) foi regido com metilamina (solução emTHF) para fornecer {4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-2-metilamino-ciclopentilmetil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico.
Sólido amarelo-claro. 503,3 ([M+H]+).Exemplo 34
<formula>formula see original document page 52</formula>
Em analogia ao exemplo 26 {4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-2-metilamino-ciclopentilmetil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico (exemplo 33) foi regido com metanossulfonilcloreto parafornecer [4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenilcarbamoil]-2-(metanossulfonil-metil-amino)-ciclopentilmetil]-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico. Sólido amarelo-claro. 581,2 ([M+H]+).
Exemplo A
Comprimidos revestidos por película contendo os seguintesingredientes podem ser fabricados de uma maneira convencional:
<table>table see original document page 52</column></row><table>O ingrediente ativo é peneirado e misturado com celulosemicrocristalina e a mistura é granulada com uma solução depolivinilpirolidona em água. O granulado é misturado com glicolato de amidode sódio e magnesioestearato e comprimido para produzir Sementes de 120ou 350 mg respectivamente. As sementes são laqueados com uma solução /suspensão aquosa do revestimento de película acima mencionado.
Exemplo B
Cápsulas contendo os seguintes ingredientes podem serfabricadas de uma maneira convencional:
Ingredientes Por cápsula
Composto de fórmula (I) 25,0 mg
Lactose 150,0 mg
Amido de milho 20,0 mg
Talco 5,0 mg
Os componentes são peneirados e misturados e depositadosem cápsulas de tamanho 2.
Exemplo C
Soluções de injeção podem ter a seguinte composição:
Composto de fórmula (I) 3,0 mg
Polietileno Glicol 400 150,0 mg
Ácido Acético q.s. ad pH 5,0
Água para soluções de injeção ad 1,0 ml
O ingrediente ativo é dissolvido em uma mistura de Polietilenoglicol 400 e água para injeção (parte). O pH é ajustado para 5,0 por ácidoacético. O volume é ajustado para 1,0 ml pela adição da quantidade residualde água. A solução é filtrada, carregada em frasconetes usando um medidaapropriada e esterelizada.
Exemplo D
As cápsulas de gelatina macias contendo os seguintesingredientes podem ser fabricadas de uma maneira convencional:Conteúdos de cápsula
Composto de fórmula (I) 5,0 mg
Cera amarela 8,0 mg
Óleo de soja hidrogenado 8,0 mg
Óleos de planta parcialmente hidrogenados 34,0 mg
Óleo de soja 110,0 mg
Peso de conteúdos de cápsula 165,0 mg
Cápsula de gelatina
Gelatina 75,0 mg
Glicerol 85% 32,0 mg
Karion 83 8,0 mg (matéria seca)
Dióxido de titânio 0,4 mg
Óxido de ferro amarelo 1,1 mg
O ingrediente ativo é dissolvido em um ponto de aquecimentodos outros ingredientes e a mistura é carregada em cápsulas de gelatinamacias de tamanho apropriado. As cápsulas de gelatina macias são tratadasde acordo com os procedimentos usuais.
Exemplo E
Sachês contendo os seguintes ingredientes podem serfabricados de uma maneira convencional:
Composto de fórmula (I) 50,0 mgLactose, pó fino 1015,0 mgCelulose microcristalina (AVICEL PH 102) 1400,0 mgCarboximetilcelulose de sódio 14,0 mgPolivinilpirolidona K 30 10,0 mgMagnesioestearato 10,0 mgAditivos aromatizantes 1,0 mg
O ingrediente ativo é misturado com lactose, celulosemicrocristalina e carboximetilcelulose de sódio e granulado com uma misturade polivinilpirolidona em água. O granulado é misturado com estearato demagnésio e os aditivos aromatizantes e depositado em sachês.

Claims (19)

1. Compostos, caracterizados pelo fato de que a fórmula (I)<formula>formula see original document page 56</formula>em queR1 é carboxila, ciano, C1-6 alcoxicarbonila, hidróxi C1-6 alquil-NH-C(O)-, N(C1-6 alquila)(hidróxi C1-6 alquila)-C(O)-, C1-6 alquil-NH-C(O)-, haloC1-6 alquil-NH-C(O)-, C3-7 cicloalquil-Ci-6 alquil-NH-C(O)-, C3-7 cicloalquil-C1-6alquila, C3-7Cicloalquil-C1-6alcóxi, hidróxi C1-6 alquil-, hidróxi, C1-6 alcóxi, C1-6alcóxi-C1-6 alquil-, halo C1-6 alcóxi-C1-6 alquil-, halo C1-6 alquila, halo C1-6alcóxi, heterociclil-C1-6 alquil-, C1-6 alquil-sulfonilamino-C1-6 alquil-, (C1-6alquil-sulfonil)(Ci-6 alquila)amino-C1-6 alquil-, C1-6 alquil-carbonilamino-Ci-6alquil-, hidróxi-C2-6 alcóxi-, amino, amino substituído de mono- ou di-C1-6alquila, amino substituído de mono- ou di-C1-6 alquila-C1-6 alquil-, aminosubstituído de mono- ou di-haloC1-6 alquila, C3-7 cicloalquilamino-C1-6 alquil-,heterociclil-amino-C1-6 alquil-, (C3-7 cicloalquila)(C1-6 alquila)amino-C1-6 alquil-(heterociclil)(C1-6 alquila)amino-C1-6 alquil-, C1-6 alquil-sulfonilamino-, C1-6alquil-carbonilamino-, (C1-6 alquilcarbonil)(C1-6 alquila)amino-, (C1 -6 alcóxi-carbonil)(C1-6 alquila)amino-, (C1-6 alquilsulfonil)(C1-6 alquila)amino-,heterociclila, heterociclila halogenada, um ou dois átomos de carbono dareferida heterociclila sendo opcionalmente substituída com um grupocarbonila, halogênio, (C1-6 alquil-carbonil)(C1-6 alquila)amino-C1-6 alquil-, C1-6alquil-O-CO-NH-, C1-6 alquil-0-C0-NH-C1-6 alquil-, C1-6alquil-NH-CO-NH-, C1- 6 alquil-NH-CO-NH- C1-6 alquil-, arila, heteroarila, arilóxi, heteroarilóxi, aril-C1-6-alcóxi, heteroaril-C1-6-alcóxi ou NR'R"-C1-6 alquil- em que R' e R", junto como átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um lactam contendoum a seis átomos de carbono;R1 é hidrogênio; ouR1 e R1" formam, junto com o mesmo átomo de carbono ao qual elessão ligados, -C(=0)-, -C(=CH2), C3-7 cicloalquila ou heterociclila, um ou doisátomos de carbono da referida heterociclila sendo opcionalmentesubstituídos com um grupo carbonila;R2 é hidrogênio ou C1-6 alquila;R3 é hidrogênio ou C1-6 alquila;X e X1 são independentemente arileno, heteroarileno ouheterociclileno, referidos arileno, heteroarileno e heterociclileno sendoopcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentementeselecionados do grupo consistindo em C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halogênio,ciano, nitro, amino, -N(R')-CO-(C1-6 alquila opcionalmente substituída por umou mais átomos de flúor), em que R' é hidrogênio, C6 alquila ou fluoroCi-6alquila, -N(R')-C0-0-(C1-6 alquila opcionalmente substituída por um ou maisátomos de flúor), em que R' é hidrogênio, C1-6 alquila ou fluoroCi-6 alquila, -N(R1)-CO-N(Rm) (Rm)l em que R', R" e R,M são independentementehidrogênio, C1-6 alquila ou AuoroC1-G alquila, -C(O)-N(R1)(Rn), em que R1 e R"são independentemente hidrogênio, C1 -6 alquila ou fluoroC1-6 alquila, ou R' eR", junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formamheterocicila, -NR1R", em que R' e R" são independentemente hidrogênio, C1-6alquila ou fluoroC-1-6 alquila, ou R1 e R", junto com o átomo de nitrogênio aoqual eles são ligados, formam heterocicila, v R em que R1 e R" sãoindependentemente C1-6 alquila ou fluoroCi.6 alquila, ou R' e R", junto com oátomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam heterociclila, 0em que R' e R" são independentemente C1-6 alquila ou fluoroC1-6 alquila, ouR' e R", junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formamheterociclila, H , em que R' é AuoroC1-B alquila e H ,emque R' é fluoro alquila,e um ou dois átomos de carbono da referido heteroarileno ouheterocicicleno sendo opcionalmente substituído com um grupo carbonila;Y é arila, heteroarila ou heterociclila, referida arila, heteroarila eheterociclila sendo opcionalmente substituídas por um ou mais substituintesindependentemente selecionados do grupo consistindo em C-|.6 alquilaopcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor, C-i-6 alcóxiopcionalmente substituídos por um ou mais átomos de flúor, halogênio,ciano, nitro, amino, amino substituídos de mono- ou di-C-i-e alquila, em queC-i-6 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor,amino substituído de mono- ou di-Ci.6 alquila-Ci-6 alquila, em que C1-6 alquilaé opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor, -SO2-C1-6alquila, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por um ou maisátomos de flúor, -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-6 alquila, em que Ci-6 alquila éopcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor, e -S02-N(Ci-6alquila)2, em que C-|.6 alquila é opcionalmente substituída por um ou maisátomos de flúor, e um ou dois átomos de carbono da referida heteroarila eheterociclila sendo opcionalmente substituídos com um grupo carbonila;Y1 é hidrogênio, arila, heteroarila ou heterociclila, referida arila,heteroarila e heterociclila sendo opcionalmente substituídas por um ou maissubstituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em Ci.6alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor, C1-6 alcóxiopcionalmente substituídos por um ou mais átomos de flúor, halogênio,ciano, nitro, amino, amino substituídos de mono- ou di-Ci-6 alquila, em queC1-6 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor,amino substituídos de mono- ou di-C-i-6 alquila-C-|.6 alquila, em que C1^alquila é opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor, -SO2-C1-6 alquila, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por um ou maisátomos de flúor, -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-6 alquila, em que C1-6 alquila éopcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor, e -S02-N(Ci-6alquila)2, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por um ou maisátomos de flúor, e um ou dois átomos de carbono da referida heteroarila eheterociclila sendo opcionalmente substituídos com um grupo carbonila;m é 0 ou 1;η é 0 ou 1;e pró-fármacos e sais farmaceuticamente aceitáveis destes;em queo termo "arila" significa fenila ou naftila;o termo "heterociclila" significa radicais mono- ou bicíclicos não-aromátios de três a oito átomos de anel em que um ou dois átomos de anelsão heteroátomos selecionados de N, O, ou S(O)n (onde η é um númerointeiro de O a 2), os átomos de anel restantes sendo C;o termo "heteroarila" significa um radical monocíclico ou bicíclico de 5 a 12átomos de anel tendo pelo menos um anel aromático contendo um, dois, outrês heteroátomos de anel selecionados de N, O, e S, os átomos de anelrestantes sendo C.
2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizadospelo fato de queR1 é carboxila, C1-6 alcoxicarbonila, hidróxi C1-6 alquil-NH-C(O)-, N(C1-6 alquila)(hidróxi C1-6 alquila)-C(O)-, C1-6 alquil-NH-C(O)-, haloC1-6 alquil-NH-C(O)-, C3-7 cicloalquil-C1-6 alquil-NH-C(O)-, hidróxi C1-6 alquil-,hidróxi, C1-6 alcóxi, C1-6 alcóxi-C1-6 alquil-, halo C1-6 alcóxi-C1-6 alquil-, haloC1-6 alquila, halo C1-6 alcóxi, heterociclil-C1-6 alquil-, C1-6 alquil-sulfonilamino-C1-6 alquil-, (C1-6 alquil-sulfonil (C1-6 alquila)amino-C1-6 alquil-, C1-6 alquil-carbonilamino-C1-6 alquil-, hidróxi-C2-6 alcóxi-, amino, amino substituído demono- ou di-C1-6 alquila, amino substituído de mono- ou di-C1-6 alquila-C1-6alquil-, amino substituído de mono- ou di-haloC1-6 alquila, C3-7cicloalquilamino-C1-6 alquil-, heterociclil-amino-C1-6 alquil-, (C3-7cicloalquila(C1-6 alquila)amino-C1-6 alquil-, (heterociclil)(C1-6 alquila)amino-C1-6 alquil-, C1-6 alquil-sulfonilamino-, C1-6 alquil-carbonilamino-, (C1-6alquilcarbonil)(Ci-6 alquila)amino-, (C1-6 alcóxi-carbonil)(C1-6 alquila)amino-,(C1-6 alquilsulfonil)(C1-6 alquila)amino-, heterociclila, heterociclila halogenada,um ou dois átomos de carbono da referida heterociclila sendo opcionalmentesubstituídos com um grupo carbonila, halogênio, (C1-6 alquil-carbonil)(C1-6alquila)amino-C1-6 alquil-, C1-6 alquil-O-CO-NH-, C1-6 alquil-O-CO-NH-C1-6alquil-, C1-6 alquil-NH-CO-NH-, C1-6 alquil-NH-CO-NH- C1-6 alquil-, arila,heteroarila, arilóxi, heteroarilóxi, aril-C1-6-alcóxi, heteroaril-C1-6-alcóxi ouNR'R"-Ci-6 alquil- em que R1 e R", junto com o átomo de nitrogênio ao qualeles são ligados, formam um Iactam contendo um a seis átomos de carbono.
3. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1e 2, caracterizados pelo fato de queR1' é hidróxi, C-i-6 alcóxi ou fluoroC-i-6 alcóxi;R1 é hidrogênio;X é fenileno, heteroarileno ou heterociclileno, referido fenileno,heteroarileno e heterociclileno sendo opcionalmente substituídos por um oumais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindoem C-i-6 alquila, Ci.6 alcóxi e halogênio;Y é fenila; heteroarila ou heterociclila, referida fenila; heteroarila eheterociclila sendo opcionalmente substituídas por um ou mais substituintesindependentemente selecionados do grupo consistindo em Ci.6 alquila, C1-6alcóxi e halogênio e um ou dois átomos de carbono da referida heteroarila eheterociclila sendo opcionalmente substituídos com um grupo carbonila;Y1-X1- forma fenila, heteroarila ou heterociclila, referida fenila;heteroarila e heterociclila sendo opcionalmente substituídas por um ou maissubstituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em C1-6alquila, Ci-6 alcóxi e halogênio;η é O.
4. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 3, caracterizados pelo fato de que X é 1,4-fenileno opcionalmentesubstituído por um substituinte selecionado do grupo consistindo emhalogênio e C1-6 alquila.
5. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 4, caracterizados pelo fato de que X é 2-flúor-1,4-fenileno.
6. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 5, caracterizados pelo fato de que Y é heteroarila ou heterociclila, referidaheteroarila e heterociclila sendo um radical mono-cíclico de seis átomos deanel em que um ou dois átomos de anel são heteroátomos selecionados deN e O, os átomos de anel restantes sendo C, e um átomo de carbono dareferida heteroarila e heterociclila sendo substituído com um grupo carbonila.
7. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 6, caracterizados pelo fato de que Y é piridila, pirazinila ou morfolinila, umátomo de carbono da referida piridila, pirazinila e morfolinila sendosubstituído com um grupo carbonila.
8. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 7, caracterizados pelo fato de que Y é 2-oxo-1-piridila, 2-oxo-1-pirazinilaou 3-oxo-4-morfolinila.
9. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 8, caracterizados pelo fato de que X1 é heteroarileno opcionalmentesubstituído por um ou mais átomos de halogênio.
10. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 9, caracterizados pelo fato de que Y1-X1 forma 5-cloro-2-tienila.
11. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 10, caracterizados pelo fato de que R2 é hidrogênio.
12. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 11, caracterizados pelo fato de que R3 é hidrogênio.
13. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizados pelo fato de que são{(1S,2S,4R)-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-2-hidróxi-ciclopentil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,{(1S,2S,4S)-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-2-hidróxi-ciclopentil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,{(1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenilcarbamoil]-ciclopentil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,{(1S,2S,4R)-4-[2-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenilcarbamoil]-2-hidróxi-ciclopentil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,{(1S,2S,4R)-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-pirazin-1-il)-fenilcarbamoil]-2-hidróxi-ciclopentil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,{(1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-[4-(2-oxo-2H-pirazin-1-il)-fenilcarbamoil]-ciclopentil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,{(1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-[2-metil-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-ciclopentil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,{(1S,2SJ4R)-2-hidróxi-4-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-ciclopentil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,{(1S,2S,4R)-4-[2-flúor-4-(2-oxo-pirolidin-1-il)-fenilcarbamoil]-2-hidróxi-ciclopentil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,{(1S,2S,4R)-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-2-hidróxi-ciclopentilj-amida de ácido tiofeno-2-carboxílico,{(1S,2S,4R)-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-2-metóxi-ciciopentil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,{(1S,2S,4S)-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-2-metóxi-ciclopentil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,{(1S,2S,4R)-2-(2,2-difluoro-etóxi)-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-ciclopentil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,{(1S,2S,4S)-2-(2,2-difluoro-etóxi)-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-ciclopentil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,{(1 S,2S,4R)-2-etóxi-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenilcarbamoil]-ciclopentil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,{(1 SR,2RSI4SR)-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-2-hidróxi-ciclopentilmetil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,{(1 RS,2SR,4SR)-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-2-hidróxi-ciclopentilmetil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,{(1R,2S,4S)-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-2-hidróxi-ciclopentilmetil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,{(1S,2R,4R)-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-2-hidróxi-ciclopentilmetil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,{(1RS,2SR,4SR)-2-hidróxi-4-[4-(3-oxo-morfolin-4-ii)-fenilcarbamoil]-ciciopentilmetil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxilico,{(1 RS,2SR,4SR)-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-pirazin-1-il)-fenilcarba-moil]-2-hidróxi-ciclopentilmetil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,ou{(1RS,2SR,4SR)-4-[2-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenilcarbamoil]--2-hidróxi-ciclopentilmetil}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico.
14. Composições farmacêuticas, caracterizadas pelo fato de quecompreende um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 13 e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
15. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 13, caracterizados pelo fato de que são para uso como substânciasativas terapêuticas.
16. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 13, caracterizados pelo fato de que são para uso como substânciasativas terapêuticas para o tratamento e/ou profilaxia de doenças que sãoassociadas com fator Xa de coagulação.
17. Uso de compostos como definidas em qualquer uma dasreivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de ser para preparação demedicamentos para o tratamento terapêutico e/ou profilático de doenças quesão associadas com fator Xa de coagulação.
18. Uso de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelofato de que a doença é distúrbio trombótico, trombose arterial, trombosevenosa, trombose de veia profunda, doença oclusiva arterial periférica,angina do peito instável, infarto miocárdico, doença arterial coronária,embolismo pulmonar, acidente cerebral vascular devido a fibrilação atrial,inflamação, arteriosclerose, oclusão de vaso aguda associada com terapiatrombolítica ou restenose, e/ou tumor.
19. Invenção como anteriormente definida aqui, caracterizadapelo fato de ser particularmente com referência aos novos compostos,intermediários, medicamentos, usos e processos.
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