BRPI0618523A2 - compostos de aminas cìclicas fundidas carbocìclicas, composições farmacêuticas e usos dos mesmos - Google Patents

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BRPI0618523A2
BRPI0618523A2 BRPI0618523-1A BRPI0618523A BRPI0618523A2 BR PI0618523 A2 BRPI0618523 A2 BR PI0618523A2 BR PI0618523 A BRPI0618523 A BR PI0618523A BR PI0618523 A2 BRPI0618523 A2 BR PI0618523A2
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phenyl
amino
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Wolfgang Haap
Narendra Panday
Fabienne Ricklin
Petra Schmitz
Martin Stahl
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Abstract

COMPOSTOS DE AMINAS CìCLICAS FUNDIDAS CARBOCìCLICAS, COMPOSIçõES FARMACêUTICAS E USOS DOS MESMOS. A presente invenção refere-se a novas aminas cíclicas fundidas carbocíclicas de fórmula (I), em que A, X^1^ a X^3^, Y^1^ a Y^3^, Z, R^1^, R^2^, m e n são tais como definidos na descrição e nas reivindicações, assim como sais fisiologicamente aceitáveis das mesmas. Estes compostos inibem o fator Xa de coagulação e podem ser empregados como medicamentos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS DE AMINAS CÍCLICAS FUNDIDAS CARBOCÍCLICAS, COMPOSI- ÇÕES FARMACÊUTICAS E ÜSOS DOS MESMOS".
A presente invenção refere-se a novas aminas cíclicas fundidas
carbocíclicas de fórmula (I),
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
Aé um anel carbocíclico que é um anel aromático monocíclico ou bicíclico de 5 a 12 átomos de anel, ou um anel não-aromático monocíclico ou bicíclico de 5 a 12 átomos de anel, um ou dois átomos de carbono do referido anel carbocíclico sendo opcionalmente substituídos com um grupo carbonila;
R1 e R2
são independentemente hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, fluo- ro C1-6 alcóxi, hidróxi C1-6 alcóxi, Cv6 alcóxi C1-6 alcóxi, C1-6 alcoxicarbonila, amino C1-6 alcóxi substituído por mono ou di C1-6 alquila, halogênio, ciano, nitro, -N(R')-CO-(C1-6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais áto- mos de flúor), em que R1 é hidrogênio, C1-6 alquila ou fluoro C1-6 alquila, - N(R')-C0-0-(C1-6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor), em que R' é hidrogênio, Ci.6 alquila ou fluoro C1-6 alquila, -N(R')- CO-N(Rn)(Rm), em que R', R" e Rm são independentemente hidrogênio, C1-6 alquila ou fluoro C1-6 alquila ou -N(R')-S02-(C1-6 alquila opcionalmente substi- tuída por um ou mais átomos de flúor), em que R' é hidrogênio, C1-6 alquila ou fluoro C1-6 alquila ou
R1 eR2
são independentemente -S02-N(R')(R"), -C(O)-N(R1)(Rn) ou - N(R')(R"), em que R' e R" são independentemente hidrogênio, C1-6 alquila ou fluoro C1-6 alquila ou R' e R", junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam heterociclila;
X1 é -C(O)-(C0-6 alquileno)-NR3-(C0-6 alquileno)-, -(C0-6 alquileno) -C(O)-NR3-(C0-6 alquileno)-, -(C1-6 alquileno)-NR3-C(O)-(C0-6 alquileno)-, - C(0)-(Co-6 alquileno)-, C0-6 alquileno, -SO2-(C0-6 alquileno)-, -(C0-6 alquileno)- SO2-NR3-(C0-6 alquileno)- ou
<formula>formula see original document page 3</formula>
heteroarileno e heterociclileno sendo opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Cm alquila, C1-6 alcóxi, halogênio, ciano, nitro, amino, -N(R')-CO-(C1-6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor), em que R1 é hidrogênio, C1-6 alquila ou fluoro C1-6 alquila, -N(R')-C0-0-(CM alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor), em que R' é hi- drogênio, C1-6 alquila ou fluoro C1-6 alquila, -N(R1)-CO-N(Rn)(Rm), em que R', R" e R'" são independentemente hidrogênio, C1-6 alquila ou fluoro C1-6 alqui- la, -C(O)-N(R1)(Rn), em que R' e R" são independentemente hidrogênio, Cm alquila ou fluoro C1-6 alquila, ou R' e R", junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam heterociclila, -NR'R", em que R' e R" são independentemente hidrogênio, C1-6 alquila ou fluoro Cm alquila, ou R' e R", junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam hetero- ciclila,
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que R' e R" são independentemente C1-6 alquila ou fluoro C1-6 alquila, ou R' e R", junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam heterociclila,
X2 é arileno, heteroarileno ou heterociclileno, os referidos arileno,
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que R' e R" são independentemente C1-6 alquila ou fluoro C1-6 alquila, ou R' e R", junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam heterociclila, <formula>formula see original document page 4</formula>
em que R' é fluoro Ci-e alquila e
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que R' é fluoro C1-6 alquila,
e um ou dois átomos de carbono do referido arileno, heteroarile- no ou heterociclileno sendo opcionalmente substituídos com um grupo car- bonila;
X3 é hidrogênio, arila, heteroarila ou heterociclila, as referidas arila, heteroarila e heterociclila sendo opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halogênio, ciano, nitro, amino, amino substituído por mono-Ci_6 alquila, amino substituído por di-C1-6 alquila, amino-C1-6 alquila substituída por mono-C1-6 alquila, amino-C1-6 alquila substituída por di-C1-6 alquila, -SO2-C1-6 alquila, -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-6 alquila e -S02-N(C1-6 al- quila)2,
e um ou dois átomos de carbono das referidas arila, heteroarila e heterociclila sendo opcionalmente substituídos com um grupo carbonila;
R3 é hidrogênio ou C1-6 alquila;
Y1 é -(C0-6 alquileno)-C(O)-NR3-(C0-6 alquileno)-, -(C0^ alquileno)- NR3-C(0)-(C0-6 alquileno)-, -C(O)-(C0-6 alquileno)- ou C0-6 alquileno;
Y2 é arileno, heteroarileno ou heterociclileno, os referidos arileno, heteroarileno e heterociclileno sendo opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halogênio, ciano, nitro, amino, -N(R')-CO-(C1-6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor), em que R' é hidrogênio, C1-6 alquila ou fluoro C1-6 alquila, -N(R')-C0-0-(C1-6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor), em que R' é hi- drogênio, C1-6 alquila ou fluoro C1-6 alquila, -N(R')-CO-N(R")(R'''), em que R', R" e R'" são independentemente hidrogênio, C1-6 alquila ou fluoro C1-6 alqui- la, -C(0)-N(R')(R"), em que R' e R" são independentemente hidrogênio, C1-6 alquila ou halo C1-6 alquila, ou R' e R", junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam heterociclila, -NR'R", em que R' e R" são independentemente hidrogênio, C1-6 alquila ou halo C1-6 alquila, ou R' e R", junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam hetero- ciclila,
em que R' e R" são independentemente C1.6 alquila ou fluoro C1-6 alquila, ou R' e R", junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam heterociclila,
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que R' e R" são independentemente C1-6 alquila ou fluoro C1-6 alquila, ou R' e R", junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam heterociclila,
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que R' é fluoro C1-6 alquila e
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que R' é C1-6 alquila,
e um ou dois átomos de carbono do referido arileno, heteroarile-
no ou heterociclileno sendo opcionalmente substituídos com um grupo car- bonila;
Y3 é hidrogênio, arila, heteroarila ou heterociclila, as referi- das arila, heteroarila e heterociclila sendo opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consis- te em C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halogênio, ciano, nitro, amino, amino substituí- do por mono-C1-6 alquila, amino substituído por di-C1-6 alquila, amino-C1-6 alquila substituída por mono-C1-6 alquila, amino-C1-6 alquila substituída por di-C1-6 alquila, -S02-C1-6 alquila, -SO2-NH2, -S02-NH-C1-6 alquila e -SO2- N(C1-6 alquila)2, e um ou dois átomos de carbono das referidas arila, heteroa- rila e heterociclila sendo opcionalmente substituídos com um grupo carboni- Ia;
Zé ligado ao mesmo átomo de carbono como -Y1-Y2-Y31 e hidro- gênio ou C1-6 alquila;
né O, 1 ou 2;
m é O1 1 ou 2;
m+n é 2 ou 3;
oé um número inteiro de 1 a 5;
e profármacos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Além disso, a invenção está relacionada com um processo e um intermediário para a produção dos compostos acima referidos, preparações farmacêuticas que contêm tais compostos, o uso destes compostos para a produção de preparações farmacêuticas assim como um processo para a produção do intermediário.
Os compostos de fórmula (I) são compostos ativos e inibem o fator Xa de coagulação. Estes compostos consequentemente influenciam a coagulação sangüínea. Eles por este motivo inibem a formação de trombina e podem ser empregados para tratamento e/ou prevenção de distúrbios trombóticos, tais como entre outros, trombose arterial e venosa, trombose de veia profunda, doença oclusiva arterial periférica (PAOD), angina pectoris instável, infarto do miocárdio, doença da artéria coronária, embolia pulmo- nar, acidente vascular cerebral (trombose cerebral) devido à fibrilação atrial, inflamação e arteriosclerose. Eles produzem potencialmente benefício no tratamento de oclusão de vaso aguda associada à terapia trombolítica e res- tenose, por exemplo após angioplastia coronariana transluminal (PTCA) ou enxerto de desvios das artérias coronárias ou periféricas e na manutenção de permeabilidade de acesso vascular em pacientes de hemodiálise de lon- ga duração. Inibidores de F. Xa desta invenção podem fazer parte de uma terapia de combinação com um anticoagulante com um modo diferente de ação ou com um inibidor de agregação de plaquetas ou com um agente trombolítico. Além disso, estes compostos têm um efeito sobre células de tumor e previnem metástases. Eles podem por esse motivo ser também em- pregados como agentes antitumores.
Outros inibidores do fator Xa foram anteriormente sugeridos para a inibição da formação de trombina e para o tratamento de doenças relacio- nadas. Entretanto, ainda há uma necessidade com relação a novos inibido- res do fator Xa que exibam propriedades farmacológicas melhoradas, por exemplo, uma seletividade melhorada com relação à trombina.
A presente invenção fornece novos compostos de fórmula (I) que são inibidores do fator Xa. Os compostos da presente invenção inespe- radamente inibem o fator Xa de coagulação e também exibem propriedades farmacológicas melhoradas comparadas a outros compostos já conhecidos na técnica.
A menos que de outra forma indicado, as seguintes definições são apresentadas para ilustrar e definir o significado e escopo dos vários termos empregados para descrever a invenção inclusa.
O termo "halogênio" ou "halo" significa flúor, cloro, bromo e iodo, com flúor, cloro e bromo sendo preferidos, e flúor e cloro sendo mais preferi- 20 dos.
O termo "C1-6 alquila", sozinho ou em combinação com outros grupos, significa um radical de alquila monovalente de cadeia linear ou rami- ficada, tendo um a seis átomos de carbono. Este termo é também exemplifi- cado por radicais semelhantes tais como metila, etila, n-propila, isopropila, n- butila, s-butila, t-butila. C1-4 alquila é mais preferida.
O termo "Co-6 alquileno" significa um radical de hidrocarboneto divalente saturado linear de um a seis átomos de carbono ou um radical de hidrocarboneto divalente ramificado de três a seis átomos de carbono ou uma ligação quando C é 0, por exemplo, metileno, etileno, 2,2-dimetiletileno, propileno.
O termo "C1-6 alcóxi", sozinho ou em combinação com outros grupos, significa o grupo R'-0-, em que R' é uma C1-6 alquila. A expressão "hidróxi C1-6 alcóxi" significa C1-6 alcóxi substituído por um ou mais grupos hidróxi.
A expressão "fluoro C1-6 alquila" ou "fluoro C1-6 alcóxi" significa C1-6 alquila ou Ci.6 alcóxi substituído por um ou mais átomos de flúor, de pre- ferência um a três átomos de flúor.
O termo "arila" significa fenila ou naftila. Fenila é preferida.
O termo "arileno", sozinho ou em combinação com outros gru- pos, significa um grupo arila divalente tal como definido acima. 1,4-fenileno é preferido.
O termo "heterociclila", sozinho ou em combinação com outros grupos, significa radicais mono- ou bicíclicos não-aromáticos de três a oito átomos de anel em que um ou dois átomos de anel são heteroátomos sele- cionados de N, O, ou S(O)n (em que η é um número inteiro de 0 a 2), os á- tomos de anel restantes sendo C. Radicais monocíclicos são preferidos.
O termo "heterociclileno", sozinho ou em combinação com ou- tros grupos, significa um grupo heterociclila divalente tal como definido aci- ma.
O termo "heteroarila", sozinho ou em combinação com outros grupos, significa um radical aromático monocíclico ou bicíclico de 5 a 12 á- tomos de anel, contendo um, dois, ou três heteroátomos de anel seleciona- dos de N, O, e S, os átomos de anel restantes sendo C, um ou dois átomos de carbono do referido anel sendo opcionalmente substituídos com um gru- po carbonila, com o entendimento de que o ponto de ligação do radical de heteroarila será em um anel aromático. Os radicais monocíclicos são prefe- ridos.
O termo "heteroarileno", sozinho ou em combinação com outros grupos, significa um grupo heteroarila divalente tal como definido acima.
A expressão "anel aromático bicíclico" ou "radical aromático bicí- clico" contém tanto um anel monocíclico aromático fundido por outro anel monocíclico aromático quanto um anel monocíclico aromático fundido por um anel monocíclico não-aromático. Quando a expressão "anel aromático bicíclico" ou "radical aromático bicíclico" é empregada no contexto da defini- ção de "heteroarila" ou "anel de heteroarila", pelo menos um heteroátomo deve existir no anel aromático como um membro de anel. Quando o anel de heteroarila como o anel A na fórmula I é um anel aromático bicíclico, e este anel aromático bicíclico é um anel monocíclico aromático fundido por um anel monocíclico não-aromático, então o anel aromático é diretamente fundi- do ao anel contendo nitrogênio ao qual -Y1-Y2-Y3, -X1-X2-X3 e Z estão liga- dos.
Radicais preferidos para os grupos químicos cujas definições são dadas acima são aqueles especificamente exemplificados nos Exemplos.
Os compostos de fórmula (I) podem formar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de tais sais farmaceutica- mente aceitáveis são sais de compostos de fórmula (I) com ácidos minerais fisiologicamente compatíveis, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, áci- do sulfuroso ou ácido fosfórico; ou com ácidos orgânicos, tais como ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido acético, ácido lático, áci- do trifluoroacético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido tartári- co, ácido succínico ou ácido salicílico. A expressão "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a tais sais. Os compostos de fórmula (I) em que um grupo COOH está presente podem também formar sais com bases. Exem- pios de tais sais são sais alcalinos, alcalino-terrosos e de amônio tais como por exemplo sal de Na-, K-, Ca- e trimetilamônio. A expressão "sais farma- ceuticamente aceitáveis" também se refere a tais sais. Sais de adição de ácido tais como descritos acima são preferidos.
"Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou a cir- cunstância subseqüentemente descrita pode mas não necessita ocorrer, e que a descrição inclui casos onde o evento ou a circunstância ocorre e caso nos quais não ocorre. Por exemplo, "grupo arila opcionalmente substituído com um grupo alquila" significa que a alquila pode mas não necessita estar presente, e a descrição inclui situações onde o grupo arila é substituído com um grupo alquila e situações onde o grupo arila não é substituído com o gru- po alquila.
"Excipiente farmaceuticamente aceitável" significa um excipiente que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que é geralmente seguro, não-tóxico e nem biologicamente nem de outra forma indesejável, e inclui excipiente que é aceitável para uso veterinário assim como uso farma- cêutico humano. Um "excipiente farmaceuticamente aceitável" tal como em- pregado na especificação e reivindicações inclui tanto um quanto mais de um excipiente semelhante.
Compostos que têm a mesma Fórmula molecular mas diferem na natureza ou seqüência de ligação de seus átomos ou a disposição de seus átomos no espaço são chamados "isômeros". Isômeros que diferem na disposição de seus átomos no espaço são chamados "estereoisômeros". Estereoisômeros que não são imagens refletidas um do outro são chamados "diastereômeros" e aqueles que são imagens refletidas não-sobreponíveis um do outro são chamados "enantiômeros". Quando um composto tem um centro assimétrico, por exemplo, se um átomo de carbono é ligado a quatro grupos diferentes, um par de enantiômeros é possível. Um enantiômero po- de ser caracterizado pela configuração absoluta de seu centro assimétrico e é descrito pelas regras de sequenciamento de R e S de Cahn1 Ingold e Pre- log, ou pela maneira na qual a molécula gira em torno do plano de luz polari- zada e designado como dextrogiratório ou levogiratório (isto é, como isôme- ros (+) ou (-) respectivamente). Um composto quiral pode existir ou como enantiômero individual ou como uma mistura deste. Uma mistura contendo proporções iguais dos enantiômeros é chamada uma "mistura racêmica".
Os compostos de fórmula (I) podem possuir um ou mais centros assimétricos. A menos que indicado de outra forma, a descrição ou a desig- nação de um composto particular na especificação e reivindicações é pre- tendida para incluir tanto os enantiômeros individuais quanto misturas, ra- cêmicas ou de outra forma, dos mesmos. Os métodos para a determinação da estereoquímica e a separação de estereoisômeros são bem conhecidos na técnida (veja discussão no Capítulo 4 de "Advanced Organic Chemistry", 4a edição J. March, John Wiley and Sons, Nova Iorque, 1992).
Embora a mais ampla definição desta invenção esteja descrita anteriormente, certos compostos de fórmula (I) são preferidos. i) Um composto preferido da invenção é um composto de fórmu- la (I), em que A é um anel de benzeno ou anel de ciclo-hexano.
ii) Outro composto preferido da invenção é um composto de fór- mula (I), em que X1 é -C(O)-(C0-6 alquileno)-NR3-(C0-6 alquileno)-, em que R3 é tal como definido anteriormente. X1 é de preferência -(C0-6 alquileno)-C(O)- NH-, e mais preferivelmente -C(O)-NH-
iii) Outro composto preferido da invenção é um composto de fórmula (I), em que X2 é arileno ou heteroarileno, os referidos arileno e hete- roarileno sendo opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em C1-6 alcóxi e halogênio, e X3 é hidrogênio. De preferência -X2-X3 forma fenila ou piridila, as referidas fenila e piridila sendo opcionalmente substituídas por um ou mais átomos de halogênio iguais ou diferentes. Mais preferivelmente -X2-X3 forma 4-clorofenila ou 5-cloropiridin-2-ila.
iv) Outro composto preferido da invenção é um composto de fórmula (I) em que X2 é 1,4-fenileno opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio iguais ou diferentes, de preferência 1,4-fenileno opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor, mais preferivel- mente 2-fluoro-1,4 fenileno.
v) Outro composto preferido da invenção é um composto de fór- mula (I) em que X3 é heteroarila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em C1- 6 alquila, C1-6 alcóxi, halogênio, ciano, nitro, amino, amino substituído por mono-C1-6 alquila, amino substituído por di-C1-6 alquila, amino-C1-6 alquila substituída por mono-C1-6 alquila, amino-C1-6 alquila substituída por di-C-i-6 alquila, -S02-C1-6 alquila, -SO2-NH2, -SO2NH-C1-6 alquila e -S02-N(C1-6 al- quila)2, e um ou dois átomos de carbono da referida heteroarila sendo opcio- nalmente substituídos com um grupo carbonila. De preferência, X3 é hetero- arila não-substituída que é um anel monocíclico aromático de 5 ou 6 átomos de anel, contendo um ou dois, de preferência um átomo de nitrogênio de anel, e um átomo de carbono da referida heteroarila sendo opcionalmente substituído com um grupo carbonila. De preferência, o átomo de nitrogênio de anel da heteroarila é diretamente ligado a X21 e um dos átomos de carbo- no de anel próximo ao referido átomo de nitrogênio de anel é substituído com um grupo carbonila. X3 é especialmente 2-oxo-2H-piridin-1-ila.
vi) Outro composto preferido da invenção é um composto de fórmula (I), em que Y1 é -C(O)-(C0-6 alquileno)-NR3-(C0-6 alquileno)-, -(C0-6 alquileno)-NR3-C(O)-(C0-6 alquileno)- ou C(O)-(C0-6 -alquileno)-, em que R3 é tal como definido anteriormente. Y1 é de preferência -C(O)-NH-, -C(O)- ou - CH2-NH-C(O)-, e mais preferivelmente -C(O)-NH-.
vii) Outro composto preferido da invenção é um composto de fórmula (I), em que Y2 é arileno ou heteroarileno, os referidos arileno e hete-
roarileno sendo opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de halo- gênio iguais ou diferentes e Y3 é hidrogênio. De preferência -Y2-Y3 forma fenila ou tienila, as referidas fenila e tienila sendo opcionalmente substituídas por um ou mais átomos de halogênio iguais ou diferentes. Mais preferivel- mente -Y2-Y3 forma 5-cloro-2-tienila.
viii) Outro composto preferido da invenção é um composto de fórmula (I) em que Y2 é 1,4-fenileno opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio iguais ou diferentes, de preferência 1,4-fenileno opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor, mais preferivel- mente 2-fluoro-1,4 fenileno.
ix) Outro composto preferido da invenção é um composto de fórmula (I) em que Y3 é heteroarila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halogênio, ciano, nitro, amino, amino substituído por mono-C1-6 alquila, amino substituído por di-C1-6 alquila, amino-C1-6 alquila substituída por mono-C1-6 alquila, amino-C1-6 alquila substituída por di-C1-6 alquila, -S02-C1-6 alquila, -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-6 alquila e -S02-N(C1-6 al- quila)2, e um ou dois átomos de carbono da referida heteroarila sendo opcio- nalmente substituídos com um grupo carbonila. De preferência, Y3 é hetero- arila não-substituída que é um anel aromático monocíclico de 5 ou 6 átomos de anel, contendo um ou dois, de preferência um átomo de nitrogênio de anel, e um átomo de carbono da referida heteroarila sendo opcionalmente substituída, com um grupo carbonila. De preferência, o átomo de nitrogênio de anel da heteroarila é diretamente ligado a Y2, e um dos átomos de carbo- no de anel próximo ao referido átomo de nitrogênio de anel é substituído com um grupo carbonila. Y3 é especialmente 2-oxo-2H-piridin-1-ila.
x) Outro composto preferido da invenção é um composto de fór- mula (I) em que apenas um dentre X3 e Y3 é hidrogênio.
xi) Outro composto preferido da invenção é um composto de fórmula (I) em que um dentre R1 e R2 é hidrogênio, e o outro é hidrogênio, C1-6 alquila, Ci.6 alcoxicarbonila, C1-6 alcóxi ou -C(0)-N(R')(R"), em que R' e R" são independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila.
xii) Outro composto preferido da invenção é um composto de fórmula (I) em que Z é hidrogênio ou metila.
xiii) Outro composto preferido da invenção é um composto de fórmula (I) que é
<formula>formula see original document page 13</formula>
Ia) ou (Ib)
em que X1, X2, X3, Y1, Y2, Y3, R1 e R2 são tais como definidos anteriormente.
a) Um composto preferido no grupo xiii) é um composto em que X1 é -(Co-6 alquileno)-C(0)-NH-.
b) Outro composto preferido no grupo xiii) é um composto em que X1 é -C(O)-NH-.
c) Outro composto preferido no grupo xiii) é um composto em que X2 é arileno ou heteroarileno, os referidos arileno e heteroarileno sendo opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em C1-6 alcóxi e halogênio, e X3 é hidro- gênio.
d) Outro composto preferido no grupo xiii) é um composto, em que -X2-X3 forma fenila ou piridila, as referidas fenila e piridila sendo opcio- nalmente substituídas por um ou mais átomos de halogênio iguais ou dife- rentes.
e) Outro composto preferido no grupo xiii) é um composto, em que -X2-X3 forma 4-clorofenila.
f)Outro composto preferido no grupo xiii) é um composto em que Y1 é -(Co-6 alquileno)-C(0)-NH-.
g) Outro composto preferido no grupo xiii) é um composto em que Y1 é -C(O)-NH-,
h) Outro composto preferido no grupo xiii) é um composto em que Y2 é 1,4-fenileno opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio iguais ou diferentes.
i) Outro composto preferido no grupo xiii) é um composto em que Y2 é 2-fluoro-1,4 fenileno.
j) Outro composto preferido no grupo xiii) é um composto em que Y3 é heteroarila ou heterociclila, as referidas heteroarila e heterociclila sendo opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquila, Ci.6 alcóxi, halogênio, ciano, nitro, amino, amino substituído por mono-Ci_6 alquila, amino substituí- do por di-Ci-6 alquila, amino-Ci-6 alquila substituída por mono-Ci-e alquila, amino-Ci-6 alquila substituída por di-Ci.6 alquila, -SO2-Ci^ alquila, -SO2-NH2, -SO2-NH-C1^ alquila e -S02-N(Ci-6 alquila)2, e um ou dois átomos de carbo- no da referida heteroarila e heterociclila sendo opcionalmente substituídos com um grupo carbonila.
k) Outro composto preferido no grupo xiii) é um composto em que Y3 é 2-oxo-2H-piridin-1-ila.
I) Outro composto preferido no grupo xiii) é um composto em que -Y1-Y2-Y3 é ligado à posição 3 do anel de isoquinolina.
m) Outro composto preferido no grupo xiii) é um composto em que R1 e R2 são hidrogênio.
n) Outro composto preferido no grupo xiii) é um composto que é <formula>formula see original document page 15</formula>
ou
em que X1, X21 X31 Y11 Y21 Y31 R1 e R2 são tais como definidos anteriormente, xiv) Outro composto preferido da invenção é um composto de fórmula (I) que é
<formula>formula see original document page 15</formula>
em que X11 X21 X3, Y1, Y21 Y31 R11 R2 e Z são tais como definidos anterior- mente.
a) Um composto preferido no grupo ix) é um composto, em que, X1 é -(C)-6 alquileno)-C(0)-NH-.
b) Outro composto preferido no grupo ix) é um composto em que X1 é -C(O)-NH-.
c) Outro composto preferido no grupo ix) é um composto em que X2 é arileno ou heteroarileno, os referidos arileno e heteroarileno sendo op- cionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em C1-6 alcóxi e halogênio, e X3 é hidro- gênio.
d) Outro composto preferido no grupo ix) é um composto em que -X2-X3 forma fenila ou piridila, as referidas fenila e piridila sendo opcional- mente substituídas por um ou mais átomos de halogênio iguais ou diferen- tes.
e) Outro composto preferido no grupo ix) é um composto, em que -X2-X3 forma 4-clorofenila ou 5-cloro-2-piridila.
f) Outro composto preferido no grupo ix) é um composto em que Y1 é -(C)-6 alquileno)-C(0)-NH-. g) Outro composto preferido no grupo ix) é um composto em que Y1 é -C(O)-NH-.
h) Outro composto preferido no grupo ix) é um composto em que Y2 é 1,4-fenileno opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halo- gênio iguais ou diferentes.
i) Outro composto preferido no grupo ix) é um composto em que Y2 é 2-fluoro-1,4 fenileno.
j) Outro composto preferido no grupo ix) é um composto em que Y3 é heteroarila ou heterociclila, as referidas heteroarila e heterociclila sendo opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci-e alquila, Ci.6 alcóxi, halogênio, ciano, nitro, amino, amino substituído por mono-Ci-e alquila, amino substituí- do por dI-C1.6 alquila, amino-Ci-6 alquila substituída por mono-Ci_6 alquila, amino-Ci-6 alquila substituída por di-Ci_6 alquila, -SO2-C1-6 alquila, -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-6 alquila e -S02-N(Ci-6 alquila>2, e um ou dois átomos de carbo- no das referidas heterociclila e heteroarila sendo opcionalmente substituídos com um grupo carbonila.
k) Outro composto preferido no grupo ix) é um composto em que Y3 é 2-oxo-2H-piridin-1 -ila.
I) Outro composto preferido no grupo ix) é um composto em que - Y1-Y2-Y3 é ligado à posição 1 do anel de isoindol.
m) Outro composto preferido no grupo ix) é um composto em que R1 e R2 são hidrogênio.
n) Outro composto preferido no grupo ix) é um composto em que Zé hidrogênio ou metila.
o) Outro composto preferido no grupo ix) é um composto que é
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que X11 X21 X31 Y1, Y21 Y3, R1, R2 e Z são tais como definidos anterior- mente.
xv) Outro composto preferido da invenção é um composto de fórmula (I) que é
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que X1, X21 X31 Y11 Y21 Y31 R1 e R2 são tais como definidos anteriormente.
a) Um composto preferido no grupo x) é um composto em que X1 é -(Co-6 alquileno)-C(0)-NH-.
b) Outro composto preferido no grupo x) é um composto em que X1 é -C(O)-NH-.
c) Outro composto preferido no grupo x) é um composto em que X2 é 1,4-fenileno opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halo- gênio iguais ou diferentes.
d) Outro composto preferido no grupo x) é um composto em que X2 é 2-fluoro-1,4 fenileno.
e) Outro composto preferido no grupo x) é um composto em que X3 é heteroarila que é opcionalmente substituída por um ou mais substituin-
tes independentemente selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halogênio, ciano, nitro, amino, amino substituído por mono-C1-6 alquila, amino substituído por di-C1-6 alquila, amino-C1-6 alquila substituída por mono-Ci-6 alquila, amino-C1-6 alquila substituída por di-C1-6 alquila, -SO2- C1-6 alquila, -SO2-NH2, -S02-NH-C1-6 alquila e -S02-N(C1-6 alquila)2, e um ou dois átomos de carbono da referida heteroarila sendo opcionalmente substi- tuídos com um grupo carbonila.
f) Outro composto preferido no grupo x) é um composto em que X3 é 2-oxo-2H-piridin-1 -ila.
g) Outro composto preferido no grupo x) é um composto em que Y1 é -(Co-6 alquileno)-NH-C(O)-. h) Outro composto preferido no grupo x) é um composto em que Y1 é -CH2-NH-C(O)-.
i) Outro composto preferido no grupo x) é um composto em que Y2 é heteroarileno que é opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio iguais ou diferentes, e Y3 é hidrogênio.
j) Outro composto preferido no grupo x) é um composto, em que -Y2-Y3 forma tienila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio iguais ou diferentes.
k) Outro composto preferido no grupo x) é um composto, em que -Y2-Y3 forma 5-cloro-2-tienila.
I) Outro composto preferido no grupo x) é um composto em que - Y1-Y2-Y3 é ligado à posição 3 do anel de indol.
m) Outro composto preferido no grupo x) é um composto em que um dentre R1 e R2 é hidrogênio ou C1-6 alcóxi, e o outro é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, Ci_6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alcoxicarboni- la, halogênio e -C(0)-N(R')(R"), em que R1 e R" são independentemente hi- drogênio, Ci-6 alquila ou fluoro C1.6 alquila.
n) Outro composto preferido no grupo x) é um composto que é
<formula>formula see original document page 18</formula>
em que X1, X2, X3, Y1, Y21 Y3, R1 e R2 são tais como definidos anteriormente.
xvi) Outro composto preferido da invenção é um composto de fórmula (I) que é
<formula>formula see original document page 18</formula>
(I') em que A, X1 a X31 Y1 a Y31 Z, R11 R21 m e n são tais como definidos anteri- ormente.
xvii) Compostos particularmente preferidos da presente invenção são:
2-[(4-cloro-fenil)-amida]1-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de ácido 1,3-di-hidro-isoindol-1,2-dicarboxílico,
2-[(5-cloro-piridin-2-il)-amida]1-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]- amida} de ácido 1,3-di-hidro-isoindol-1,2-dicarboxílico,
2-[(4-cloro-fenil)-amida]1-{[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de ácido (S)-1,3-di-hidro-isoindol-1,2-dicarboxílico,
2-[(4-cloro-fenil)-amida]1-{[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de ácido (R)-1,3-di-hidro-isoindol-1,2-dicarboxílico,
2-[(5-cloro-piridin-2-il)-amida]1-{[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de ácido (R)-1,3-di-hidro-isoindol-1,2-dicarboxílico,
2-[(5-cloro-piridin-2-il)-amida] 1-{[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de ácido (S)-1,3-di-hidro-isoindol-1,2-dicarboxílico,
2-[(4-cloro-fenil)-amida]1-{[4-(2-oxo-2H-pirazin-1-il)-fenil]-amida} de ácido (S)-1,3-di-hidro-isoindol-1,2-dicarboxílico,
2-[(4-cloro-fenil)-amida]1-{[4-(2-oxo-2H-pirazin-1-il)-fenil]-amida} de ácido (R)-1,3-di-hidro-isoindol-1,2-dicarboxílico,
2-[(4-cloro-fenil)-amida]1-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-pirazin-1 -il)-fenil]-amida} de ácido 1,3-di-hidro-isoindol-1,2-dicarboxílico,
2-[(4-cloro-fenil)-amida]1-{[2-fluoro-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} de ácido 1,3-di-hidro-isoindol-1,2-dicarboxílico,
2-[(4-cloro-fenil)-amida] 1-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de ácido 1-metil-1,3-di-hidro-isoindol-1,2-dicarboxílico,
2-[(4-cloro-fenil)-amida]1-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida} de ácido (R)-1-metil-1,3-di-hidro-isoindol-1,2-dicarboxílico,
2-[(4-cloro-fenil)-amida]6-dimetilamida 1-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)- fenil]-amida} de ácido 1,3-di-hidro-isoindol-1,2,6-tricarboxílico,
2-[(4-cloro-fenil)-amida]3-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida} de ácido (R)-3,4-di-hidro-1 H-isoquinolina-2,3-dicarboxílico, 2-[(4-cloro-fenil)-amida] 3-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de ácido (S)-3,4-di-hidro-1 H-isoquinolina-2,3-dicarboxílico,
2-[(4-cloro-fenil)-amida]3-{[2-fluoro-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} de ácido (R)-3,4-di-hidro-1 H-isoquinolina-2,3-dicarboxílico,
2-[(5-cloro-piridin-2-il)-amida] 3-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]- amida} de ácido (R)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2,3-dicarboxílico,
3-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} 2-[(4-metóxi-fenil)-amida] de ácido (R)-3,4-di-hidro-1 H-isoquinolina-2,3-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida] 2-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida} de ácido (R)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2,3-dicarboxílico,
2-[(4-cloro-fenil)-amida] 3-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida} de ácido (R)-Octahidro-isoquinolina-2,3-dicarboxílico, [2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido (R)-3-{[(5-cloro- tiofeno-2-carbonil)-amino]-metil}-2,3-di-hidro-indol-1-carboxílico,
[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida de ácido (S)-3-{[(5-cloro- tiofeno-2-carbonil)-amino]-metil}-2,3-di-hidro-indol-1-carboxílico, ésterde metila de ácido 3-{[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-metil}-1-[2- fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-2,3-di-hidro-1H-indol-6- carboxílico,
6-dimetilamida 1-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de ácido 3- {[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-metil}-2,3-di-hidro-indol-1,6-dicarboxílico, (1 -{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenilcarbamoil]-metil}-2,3-di-hidro-1 H- indol-3-il)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico, [2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido 3-{[(5-cloro-tiofeno-2- carbonil)-amino]-metil}-4-metil-2,3-di-hidro-indol-1-carboxílico, e [2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido 4-cloro-3-{[(5-cloro- tiofeno-2-carbonii)-amino]-metil}-2,3-di-hidro-indol-1-carboxílico.
Os compostos da presente invenção podem ser preparados, por exemplo, pelos procedimentos sintéticos gerais descritos abaixo.
Procedimentos Sintéticos gerais
Abreviações
AcOEt: Acetato de etila AIBN: 2,2'-Azobis-(2-metil-propionitrila) B0C2O: Di-terc-butil-dicarbonato
BOP: Hexafluorofosfato de benzotriazolil-N-óxi-tris(dimetilamino)-fosfônio BOP-CI: Cloreto de ácido bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosfínico tBuOMe: t-Butildimetiléter DlΡΕΑ: Di-isopropila etil amina DMAiN1N-DimetiIaeetamida DMAP: 4-Dimetilaminopiridina DME:1,2-Dimetoxietano DMF: N1N-DimetiIformamida DMSO: Dimetilsulfóxido
EDCI: cloridrato de N-(3-Dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodi-imida HATU: 3-Óxido de l-IbisídimetilaminoJmetilenol-IH-l^.a-triazoloK.S- b]piridínio, hexafluorofosfato, HOBT: 1-HidroxibenzotriazoI MeOH: Metanol TEA: Trietilamina TFA: Ácido trifluoroacético THF: Tetra-hidrofurano Procedimento geral
Amidação: O ácido carboxílico intermediário é reagido com uma amina H2NY2Y3 em um solvente adequado como CH2CI2l DMF1 acetonitrila, THF. A ativação é efetuada por um reagente de acoplamento de amida tal como BOP1 BOP-CI1 HATU/HOBT, EDCI/DMAP na presença de uma base como TEA1 DIPEA1 N-metilmorfolina, etc. a O0C a 50°C. Os tempos de rea- ção variaram de 1 hora a 72 horas. Condições preferidas são DMF1 BOPCI e DIPEA.
Desproteção: O intermediário é tratado com um ácido mineral tal como HCI1 HBr1 H2SO4 ou H3PO4 ou um ácido carbônico, em um solvente tal como CH2CI2l dioxano ou HOAc a O a 60°C. Condições preferidas são HCI a 4N em dioxano.
Acilação: O intermediário é reagido com um isocianato de fenila substituído ou p-nitrofenilcarbamato substituído em um solvente adequado tal como diclorometano, DMF1 DMSO1 THF a O a 120°C. Derivados de Indolina
<formula>formula see original document page 22</formula>
1) Acoplamento com H2NX2X3
2) Desproteçâo
3) Acilaçâo
X1 X , Y e Y são tais como definidos anteriormente. Derivados de Isoindolina
1) Brominação
2) Acilaçâo de PNCHWCOOtB
3) Ciclização de Pd
4) Hidrólise
Acoplamento com H2NX2X3
R
N
1) Desproteçâo
2) Acilaçâo
Separação quiral
<formula>formula see original document page 22</formula>
X21 X31 Y2 e Y3 são como definidos anteriormente. P é um grupo de proteção amino tal como t-butoxicarbonila ou benzila. R é hidrogênio ou amida. W é hidrogênio ou metila. Derivados de Tetra-hidrosioquinolina
1) Acoplamento com H2N-X2X3
2) Desproteçâo
3) Acilaçâo X2, X31 Y2 e Y3 são tais como definidos anteriormente. P é um grupo de pro- teção amino tal como t-butoxicarbonila ou benzila.
Derivados Bicíclicos Saturados
<formula>formula see original document page 23</formula>
X2, X31 Y2 e Y3 são tais como definidos anteriormente. P é um grupo de pro- teção de amino como t-butoxicarbonila ou benzila. Derivadosde 1,3-Amino(metil)-indolina
<formula>formula see original document page 23</formula> R é hidrogênio, metila, metóxi, halogênio ou amida. P é um gru- po de proteção amino tal como t-butoxicarbonila ou benzila.
Tal como descrito acima, os compostos de fórmula (I) são com- postos ativos e inibem o fator Xa de coagulação. Estes compostos conse- quentemente influenciam tanto a ativação de plaqueta que é induzida por este fator quanto a coagulação sangüínea plasmática. Eles por conseguinte inibem a formação de trombos e podem ser empregados para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios trombóticos, tais como, entre outros, trombose arterial e venosa, trombose de veia profunda, dença oclusiva arterial periféri- ca (PAOD)1 angina pectoris instável, infarto do miocárdio, doença da artéria coronária, embolia pulmonar, acidente vascular cerebral (trombose cerebral) devido à fibrilação atrial, inflamação e arteriosclerose. Os compostos da pre- sente invenção também podem ser empregados no tratamento de oclusão de vaso aguda associada à terapia trombolítica e à restenose, por exemplo, depois de angioplastia coronariana transluminal (PTCA) ou enxerto de des- vios das artérias coronárias ou periféricas e na manutenção de permeabili- dade de acesso vascular em pacientes de hemodiálise de longa duração. Inibidores de F. Xa desta invenção podem fazer parte de uma terapia de combinação com um anticoagulante com um modo diferente de ação ou com um inibidor de agregação de plaquetas ou com um agente trombolítico. Além disso, estes compostos têm um efeito sobre células de tumor e previnem metástases. Eles podem por esse motivo também ser empregados como agentes antitumores.
Prevenção e/ou tratamento de distúrbios trombóticos, particu- Iarmente trombose de veia arterial ou profunda, é a indicação preferida.
A invenção por esse motivo também se refere à composições farmacêuticas que compreendem um composto tal como definido acima e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
A invenção igualmente abrange compostos tais como descritos acima para uso como substâncias terapeuticamente ativas, especialmente como substâncias terapeuticamente ativas para o tratamento e/ou a profila- xia de doenças que estão associadas ao fator Xa de coagulação, particular- mente como substâncias terapeuticamente ativas para o tratamento e/ou a profilaxia de distúrbios trombóticos, trombose arterial, trombose venosa, trombose de veia profunda, doença oclusiva arterial periférica, angina pecto- ris instável, infarto do miocárdio, doença da artéria coronária, embolia pul- monar, acidente vascular cerebral devido à fibrilação atrial, inflamação, arte- riosclerose, oclusão de vaso aguda associada à terapia trombolítica ou à restenose, e/ou tumor
Em outro modalidade preferida, a invenção refere-se a um mé- todo para o tratamento terapêutico e/ou profilático de doenças que estão associadas ao fator Xa de coagulação, particularmente para o tratamento terapêutico e/ou profilático de distúrbios trombóticos, trombose arterial, trombose venosa, trombose de veia profunda, doença oclusiva arterial peri- férica, angina pectoris instável, infarto do miocárdio, doença da artéria coro- nária, embolia pulmonar, acidente vascular cerebral devido à fibrilação atrial, inflamação, arteriosclerose, oclusão de vaso aguda associada à terapia trombolítica ou à restenose, e/ou tumor, cujo método compreende adminis- trar um composto tal como definido acima a um ser humano ou animal.
A invenção também abrage o uso de compostos tais como defi- nidos acima para o tratamento terapêutico e/ou profilático de doenças que estão associadas ao fator Xa de coagulação, particularmente para o trata- mento terapêutico e/ou profilático de distúrbios trombóticos, trombose arteri- al, trombose venosa, trombose de veia profunda, doença oclusiva arterial periférica, angina pectoris instável, infarto do miocárdio, doença da artéria coronária, embolia pulmonar, acidente vascular cerebral devido à fibrilação atrial, inflamação, arteriosclerose, oclusão de vaso aguda associada à tera- pia trombolítica ou à restenose, e/ou tumor.
A invenção também de refere ao uso de compostos tais como descritos acima para a preparação de medicamentos para o tratamento te- rapêutico e/ou profilático de doenças que estão associadas ao fator Xa de coagulação, particularmente para o tratamento terapêutico e/ou profilático de distúrbios trombóticos, trombose arterial, trombose venosa, trombose de veia profunda, doença oclusiva arterial periférica, angina pectoris instável, infarto do miocárdio, doença da artéria coronária, embolia pulmonar, acidente vas- cular cerebral devido à fibrilação atrial, inflamação, arteriosclerose, oclusão de vaso aguda associada à terapia trombolítica ou à restenose, e/ou tumor. Tais medicamentos compreendem um composto tal como descrito acima.
A invenção também se refere ao processo e aos intermediários para a produção dos compostos de fórmula (1) assim como ao processo para produção dos intermediários.
A inibição do fator Xa de coagulação pelos compostos da pre- sente invenção pode ser demonstrada com a ajuda de um ensaio de subs- trato de peptídeo cromogênico como descrito em seguida.
A atividade do fator Xa foi medida espectrofotometricamente em placas de microtítulo em um volume final de 150 μΙ empregando as condi- ções seguintes: Inibição de um fator Xa humano (Laboratórios de Pesquisa de Enzima) foi testada a uma concentração de enzima de 3 nM empregan- do-se o substrato cromogênico S-2222 (Chromogenix AB1 Mõlndal, Suécia) a 200 nM. As cinéticas de reação da enzima e do substrato foram lineares tan- to com o tempo quanto com a concentração da enzima. Os inibidores foram dissolvidos em DMSO e testados em várias concentrações até 100 μΜ. Os inibidores foram diluídos empregando-se tampão de HNPT que consiste em HEPES 100 mM, NaCI a 140 mM, PEG 6000 a 0,1% e Tween 80 a 0,02%, pH 7,8. A clivagem de S-2222 pelo fator Xa humano foi seguida a 405 nm durante 5 minutos à temperatura ambiente. A velocidade da reação foi de- terminada pela autoleitora a partir do declínio do ajustamento de regressão linear a 7 pontos do tempo (1 minuto). A velocidade inicial para cada concen- tração de inibidor foi determinada pelo declínio de pelo menos 4 pontos do tempo na fase linear por um ajustamento de regressão linear (mOD/minuto2). Constantes Ki de dissociação aparentes foram calculadas de acordo com Cheng e Prusoff [Cheng, Y. C.; Prusoff1 W. H. Relationship between the inhi- bition constant (Kl) and the concentration of the inhibitor that causes 50 per- cent inhibition (IC50) of an enzyme reaction. Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108.] com base no IC50 e no respectivo Km, determinados anterior- mente (Ki = IC50 / (1+S/Km)). O Km para o substrato empregado foi determi- nado sob as condições do teste com pelo menos 5 concentrações de subs- trato que variam de 0,5 a 15 vezes Km. [Lottenberg R, Hall JA, Blinder M1 Binder EP1 Jackson CM., The action of thrombin on peptide p-nitroanilide substrates. Substrate selectivity and examination of hydrolysis under different reaction conditions. Biochim Biophys Acta. 15 de fevereiro de 1983; 742(3):539-57]. De acordo com Eadie [Eadie G.S. The inhibition of cholines- terase by physostigmine and prostigmine. J. Biol. Chem. 1942, 146, 85-93.], o Km para S-2222 chegou a 613 μΜ.
A atividade das substâncias de baixo peso molecular pode, além disso, ser caracterizada pelo teste de coagulação de "tempo de protrombina" (PT). As substâncias são preparadas como uma solução a 10 mM em DMSO e depois disso elaboradas até a diluição desejada no mesmo solvente. De- pois disso, 0,25 ml de plasma humano (obtido de sangue total anticoagulado com 1/10 do volume de citrato de Na a 108 mM) foi colocado no recipiente de amostra específico do instrumento. Em cada caso, 5 μΙ de cada diluição da série de diluição da substância foram em seguida misturados com o plasma fornecido. Esta mistura de plasma/inibidor foi incubada a 37°C du- rante 2 minutos. Depois disso, neste ponto foram pipetados para o dispositi- vo semi-automático (ACL, Laboratório de Coagulação Automatizada (Instru- ment Laboratory)) 50 μl da mistura de plasma / inibidor no recipiente de me- dição. A reação de coagulação foi iniciada pela adição de 0,1 ml de Dade® Innovin® (fator tecidual humano recombinante combinado com tampão de cálcio e fosfolipídeos sintéticos, Dade Behring, Inc., Cat. B4212-50). O tem- po até reticulação de fibrina foi determinado foto-opticamente a partir do A- CL. A concentração de inibidor, que provocou uma duplicação do tempo de coagulação de PT, foi determinada por ajustamento dos dados a uma re- gressão exponencial (XLfit).
Os compostos da presente invenção podem além disso ser ca- racterizados pelo tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT). Este tes- te de coagulação pode, por exemplo, ser executado no analisador automáti- co de Sistema de Coagulação ACL 300 (Laboratório de Instrumentação). As substâncias são preparadas como uma solução a 10 mM em DMSO e de- pois disso elaboradas até a diluição desejada no mesmo solvente. O teste é executado com o reagente de PTT ativado Dade® Actin® FS (fosfatídeos de soja purificados em ácido elágico a I1OXIO-4M, estabilizantes e conservan- tes, Dade Behring, Inc., Cat. B4218-100). Depois disso, alíquotas de 0,25 ml de plasma humano (obtido de sangue total anticoagulado com 1/10 do volu- me de citrato de Na a 108 mM) são reforçadas com 5 μΙ de composto de tes- te em pelo menos 6 concentrações. 50 μΙ de plasma a 4°C contendo 1/50 do volume do inibidor em solvente são incubados com 50 μΙ de reagente de PTT Ativado Dade® Actin® FS em água a 37°C durante 3 minutos, em se- guida 50 μΙ de CaQ2.2H2O a 25 mM em água a 37°C são adicionados. O tempo até a reticulação de fibrina foi determinado foto-opticamente a partir do ACL. A concentração de inibidor, que provocou uma duplicação do tempo de coagulação APTT1 foi determinada por ajustamento dos dados a uma re- gressão exponencial (XLfit).
Os valores de Ki dos compostos ativos da presente invenção preferivelmente chegam a aproximadamente 0,001 a 50 μΜ, especialmente cerca de 0,001 a 1 μΜ. Os valores de PT de preferência chegam a aproxi- madamente 0,5 a 100 μΜ, especialmente a cerca de 0,5 a 10 μΜ. Os valo- res de aPTT de preferência chegam a aproximadamente 0,5 a 100 μΜ, es- pecialmente a cerca de 0,5 a 10 μΜ.
<table>table see original document page 28</column></row><table>
Os compostos de fórmula (I) e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser empregados como medicamentos, por exemplo, na forma de preparações farmacêuticas para administração entérica, parenteral ou tópica. Por exemplo, eles podem ser administrados peroralmente, por exemplo na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsu- las de gelatina duras e macias, soluções, emulsões ou suspensões, retal- mente, por exemplo, na forma de supositórios, parenteralmente, por exem- plo, na forma de soluções ou suspensões de injeção ou soluções de infusão, ou topicamente, por exemplo, na forma de unguentos, cremes ou óleos. A administração oral é preferida.
A produção das preparações farmacêuticas pode ser efetuada de uma maneira que será familiar a qualquer pessoa versada na técnica in- troduzindo-se os compostos descritos de fórmula I e/ou seus sais farmaceu- ticamente aceitáveis, opcionalmente em combinação com outras substâncias terapeuticamente valiosas, em uma forma de administração galênica junto com materiais veículos sólidos ou líquidos terapeuticamente compatíveis, inertes, não-tóxicos, adequados e, se desejado, adjuvantes farmacêuticos habituais.
Materiais veículos adequados não são somente materiais veícu- los inorgânicos, mas também materiais veículos orgânicos. Por conseguinte, por exemplo lactose, amido de milho ou derivados dos mesmos, talco, ácido esteárico ou seus sais podem ser empregados como materiais veículos para comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina duras. Materiais veículos adequados para cápsulas de gelatina macias são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras e polióis semissólidos e líquidos (dependendo da natureza do ingrediente ativo nenhum veículo poderia, en- tretanto, ser requerido no caso de cápsulas de gelatina macias). Materiais veículos adequados para a produção de soluções e xaropes são, por exem- plo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido. Materiais veículos adequados para soluções de injeção são, por exemplo, água, álcoois, polióis, glicerol e óleos vegetais. Materiais veículos adequados para supositórios são, por e- xemplo, óleos naturais ou hidrogenados, ceras, gorduras e polióis semilíqui- dos ou líquidos. Materiais veículos adequados para preparações tópicas são glicerídeos, glicerídeos semissintéticos e sintéticos, óleos hidrogenados, ce- ras líquidas, parafinas líquidas, álcoois graxos líquidos, esteróis, polietileno glicóis e derivados de celulose.
Estabilizadores, conservantes, agentes umectantes e emulsifi- cantes, agentes de melhora de consistência, agentes de melhora de sabor, sais para variação da pressão osmótica, substâncias-tampão, solubilizantes, corantes e agentes de mascaramento e antioxidantes habituais entram em consideração como adjuvantes farmacêuticos.
A dosagem dos compostos de fórmula (I) pode variar dentro de amplos limites dependendo da doença a ser controlada, da idade e da con- dição individual do paciente e do modo de administração, e, certamente, se- rá ajustada às exigências individuais em cada caso particular. Para pacien- tes adultos uma dosagem diária de cerca de 1 a 1000 mg, especialmente cerca de 1 a 300 mg, entra em consideração. Dependendo da gravidade da doença e do perfil farmacocinético preciso, o composto pode ser administra- do com uma ou várias unidades de dosagem diárias, por exemplo, em 1 a 3 unidades de dosagem.
As preparações farmacêuticas convenientemente contêm apro- ximadamente 1 a 500 mg, de preferência 1 a 100 mg, de um composto de fórmula (I).
Os Exemplos seguintes servem para ilustrar a presente invenção em mais detalhes. Entretanto, eles não são pretendidos para limitar seu es- copo de forma alguma.
Exemplos
Exemplo 1
<formula>formula see original document page 30</formula>
A éster de terc-butila de ácido 1-[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)- 2-[(4-cloro-fenil)-amida] 1-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de ácido 1,3-di-hidro-isoindol-1,2-dicarboxílico fenilcarbamoil]-1,3-di-hidro-isoindol-2-carboxílico
A uma solução de éster de 2-terc-butila de ácido 2,3-di-hidro- isoindol-1,2-dicarboxílico (344 mg, CAS 221352-46-1), 1-(4-amino-3-fluoro- fenil)-1 H-piridin-2-ona (265 mg; CAS 536747-52-1) e DIPEA (0,34 ml) em 10 ml de acetonitrila e 1 ml de DMF foi adicionado BOP-CI (382 mg). A mistura reacional foi agitada durante 24 horas à temperatura ambiente, diluída com AcOEt e lavada com HCI a 1M, NaOH a 1M e salmoura. As camadas orgâni- cas foram secadas sobre sulfato de magnésio, evaporadas e purificadas a- través de cromatografia (sílica-gel; AcOEt) para liberar o composto do título como um óleo amarelo (280 mg). MS: 450,4 (M+H)+
B [2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido 2,3-di- hidro-1 H-isoindol-1-carboxílico
Uma solução de éster de terc-butila de ácido 1-[2-fluoro-4-(2- oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoill-1,3-di-hidro-isoindol-2-carboxílico (280 mg) em 2 ml de HCI a 4M/dioxano foi agitada 18 horas à temperatura ambi- ente. A mistura reacional foi dividida entre AcOEt e NaOH a 1M / gelo. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio e evaporadas para liberar um resíduo branco (130 mg) do com- posto do título. MS: 350,5 (M+H)+
C 2-[(4-cloro-fenil)-amida] 1 -{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)- fenil]-amida} de ácido 1,3-di-hidro-isoindol-1,2-dicarboxílico
A uma solução de [2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido 2,3-di-hidro-1H-isoindol-1-carboxílico (130 mg) em 5 ml de dicloro- metano a 0 °C, isocianato de 4-clorofenila (58 mg) foi adicionado. A mistura reacional foi mantida durante uma hora sob resfriamento por gelo, em segui- da heptano foi adicionado e o precipitado filtrado. 2-[(4-cloro-fenil)-amida] 1- {[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido 1,3-di-hidro-isoindol- 1,2-dicarboxílico foi obtido como um sólido branco (104 mg). MS: 503,1 (M+H)+ Exemplo 2
2-[(5-cloro-piridin-2-il)-amida] 1-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]- amida} de ácido 1,3-di-hidro-isoindol-1,2-dicarboxílico <formula>formula see original document page 32</formula>
Uma solução de [2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido 2,3-di-hidro-1H-isoindol-1-carboxílico (exemplo 1B), (90 mg), éster de 4-nitro-fenila de ácido (5-cloro-piridin-2-il)-carbâmico (83 mg; CAS 536746- 34-6) e DIPEA (0,18 ml) em 5 ml de DMF foi aquecida durante 3 horas a 90°C. A mistura reacional foi resfriada, diluída com AcOEt, lavada duas ve- zes com NaOH a 1M, HCI a 1M e salmoura. As camadas aquosas foram ex- traídas com AcOEt, secadas sobre sulfato de magnésio, evaporadas e purifi- cadas através de cromatografia (sílica-gel, AcOEt) para produzir o composto do título como um sólido branco (74 mg). MS: 504,4 (M+H)+
Exemplo 3
2-[(4-cloro-fenil)-amida] 1-{[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de ácido (R)-1,3-di-hidro-isoindol-1,2-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 32</formula>
Em analogia ao exemplo 1, iniciando de éster de 2-terc-butila de ácido rac-1,3-di-hidro-isoindol-1,2-dicarboxílico (CAS 221352-46-1) e 1-(4- amino-fenil)-1 H-piridin-2-ona (CAS 4444002-64-6) e empregando uma sepa- ração quiral (HPLC Chiralcel OD; etanol/heptano) na segunda etapa, 2-[(4- cloro-fenil)-amida] 1-{[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de ácido (R)-1,3- di-hidro-isoindol-1,2-dicarboxílico foi obtida como um sólido branco (17 mg). MS: 485,2 (M+H)+ Exemplo 4
2-[(4-cloro-fenil)-amida] 1-{[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de ácido (S)-1,3-di-hidro-isoindol-1,2-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 33</formula>
Em analogia ao exemplo 1, iniciando de éster de 2-terc-butila de ácido rac-1,3-di-hidro-isoindol-1,2-dicarboxílico (CAS 221352-46-1) e 1-(4- amino-fenil)-1H-piridin-2-ona (CAS 4444002-64-6) e empregando-se uma separação quiral (HPLC Chiralcel OD; etanol/heptano) na segunda etapa, 2- [(4-cloro-fenil)-amida] 1-{[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de ácido (S)- 1,3-di-hidro-isoindol-1,2-dicarboxílico foi obtido como um sólido branco (24 mg). MS: 485,2 (M+H)+ Exemplo 5
2-[(5-cloro-piridin-2-il)-amida] 1-{[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de ácido (R)-1,3-di-hidro-isoindol-1,2-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 33</formula>
Empregando um procedimento similar descrito no Exemplo 2, iniciando de éster de 2-terc-butila de ácido 1,3-di-hidro-isoindol-1,2- dicarboxílico (CAS 221352-46-1) e um HPLC quiral (Chiralcel OD; eta- nol/heptano) na segunda etapa, o composto do título foi obtido como um só- lido branco (34 mg). MS: 486,2 (M+H)+ Exemplo 6
2-[(5-cloro-piridin-2-il)-amida] 1 -{[4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida} de acido (S)-1,3-di-hidro-isoindol-1,2-dicarboxilico
<formula>formula see original document page 34</formula>
Empregando um procedimento similar descrito no exemplo 2, iniciando de éster de 2-terc-butila de ácido 1,3-di-hidro-isoindol-1,2- dicarboxílico (CAS 221352-46-1) e um HPLC quiral (Chiralcel OD; eta- nol/heptano) na segunda etapa, o composto do título foi obtido como um só- lido branco (35 mg). MS: 486,2 (M+H)+ Exemplo 7
2-[(5-cloro-piridin-2-il)-amida] 1 -{[4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida} de ácido (S)-1,3-di-hidro-isoindol-1,2-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 34</formula>
Empregando um procedimento similar descrito no exemplo 1, iniciando de éster de 2-terc-butila de ácido 1,3-di-hidro-isoindol-1,2- dicarboxílico (CAS 221352-46-1) e 1-(4-amino-fenil)-1H-pirazin-2-ona (CAS 4444002-64-6), e após um HPLC quiral (Chiralcel OD; etanol/heptano) na segunda etapa, o composto do título foi obtido como um sólido branco (21 mg). MS: 486,3 (M+H)+ Exemplo 8
2-[(5-cloro-piridin-2-il)-amida] 1-{[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de ácido (R)-1,3-di-hidro-isoindol-1,2-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 35</formula>
Empregando um procedimento similar descrito no exemplo 1, iniciando de éster de 2-terc-butila de ácido 1,3-di-hidro-isoindol-1,2- dicarboxílico (CAS 221352-46-1) e 1-(4-amino-fenil)-1H-pirazin-2-ona (CAS 4444002-64-6), e após um HPLC quiral (Chiralcel OD; etanol/heptano) na segunda etapa, o composto do título foi obtido como um sólido branco (13 mg). MS: 486,3 (M+H)+ Exemplo 9
2-[(4-cloro-fenil)-amida] 1 -{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-pirazin-1 -il)-fenil]-amida} de ácido 1,3-Di-hidro-isoindol-1,2-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 35</formula>
Empregando um procedimento similar descrito no exemplo 1, iniciando de éster de 2-terc-butila de ácido 1,3-di-hidro-isoindol-1,2- dicarboxílico (CAS 221352-46-1) e 1-(4-amino-3-fluorofenil)-1H-pirazin-2- ona, o composto do título foi obtido como um sólido branco (21 mg). MS: 504,3 (M+H)+ Exemplo 10
2-[(5-cloro-piridin-2-il)-amida] 1 -{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-pirazin-1 -il)-fenil]- amida} de acido 1,3-di-hidro-isoindol-1,2-dicarboxilico
<formula>formula see original document page 36</formula>
Empregando um procedimento similar descrito no exemplo 2, iniciando de éster de 2-terc-butila de ácido 1,3-di-hidro-isoindol-1,2- dicarboxílico (CAS 221352-46-1) e 1-(4-amino-3-fluorofenil)-1H-pirazin-2- ona, o composto do título foi obtido como um sólido branco (50 mg). MS: 505,1 (M+H)+
Exemplo 11
2-[(4-cloro-fenil)-amida] 1 -{[4-(2-dimetilaminometil-imidazol-1 -il)-2-fluoro- fenil]- amida} de acido 1,3-di-hidro-isoindol-1,2-dicarboxilico
<formula>formula see original document page 36</formula>
Empregando um procedimento similar descrito no exemplo 1, iniciando de éster de 2-terc-butila de ácido 1,3-di-hidro-isoindol-1,2- dicarboxílico (CAS 221352-46-1) e 4-(2-dimetilaminometil-imidazol-1-il)-2- fluoro-fenilamina (CAS 218301-68-9), o composto do título foi obtido como um sólido branco (73 mg). MS: 533,5 (M+H)+
Exemplo 12
2-[(4-cloro-fenil)-amida] 1-{[2-fluoro-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} de ácido 1,3-di-hidro-isoindol-1,2-dicarboxílico <formula>formula see original document page 37</formula>
Empregando um procedimento similar descrito no exemplo 1, iniciando de éster de 2-terc-butila de ácido 1,3-di-hidro-isoindol-1,2- dicarboxílico (CAS 221352-46-1) e 4-(4-amino-3-fluoro-fenil)-morfolin-3-ona (CAS 742073-22-9), o composto do título foi obtido como um sólido branco (54 mg). MS: 526,3 (M+NH4)+ Exemplo 13
2-[(5-cloro-piridin-2-il)-amida] 1-{[2-fluoro-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} de ácido 1,3-di-hidro-isoindol-1,2-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 37</formula>
Empregando um procedimento similar descrito no exemplo 2 iniciando de éster de 2-terc-butila de ácido 1,3-di-hidro-isoindol-1,2- dicarboxílico (CAS 221352-46-1) e 4-(4-amino-3-fluoro-fenil)-morfolin-3-ona (CAS 742073-22-9), o composto do título foi obtido como um sólido branco (86 mg). MS: 510,4 (M+ H)+ Exemplo 14
N2-(4-clorofenil)-N1-[4-(1,1-dióxido-1,2-tiazinan-2-il)fenil]-1,3-di-hidro-2H- isoindol-1,2-dicarboxamida <formula>formula see original document page 38</formula>
Empregando um procedimento similar descrito no exemplo 1, iniciando de éster de 2-terc-butila de ácido 1,3-di-hidro-isoindoM ,2- dicarboxílico (CAS 221352-46-1) e 4-(1,1-dióxido-1,2-tiazinan-2-il)anilina (CAS 37441-49-9), o composto do título foi obtido como um sólido branco (45 mg). MS: 525,5 (M+ H)+
Exemplo 15
N2-(4-clorofenil)-N1-[4-(1,1-dióxido-1,2-tiazinan-2-il)-2-fluorofenil]-1,3-di- hidro-2H-isoindol-1,2-dicarboxamida
<formula>formula see original document page 38</formula>
Empregando um procedimento similar descrito no exemplo 1, iniciando de éster de 2-terc-butila de ácido 1,3-di-hidro-isoindol-1,2- dicarboxílico (CAS 221352-46-1) e 4-(1,1-dióxido-1,2-tiazinan-2-il)-2- fluoroanilina (preparado de 2H-1,2-tiazina, tetra-hidro -, 1,1-dióxido, CAS 37441-50-2 por reação com 4-bromo-2-fluoroanilina, K2CO3 e Cul em dioxa- no a 120°C), o composto do título foi obtido como um sólido branco (120 mg). MS: 543,3 (M+ Hf
Exemplo 16
N2-(5-cloropiridin-2-il)-N1-[4-(1,1-dióxido-1,2-tiazinan-2-il)-2-fluorofenil]-1,3-di- hidro-2H-isoindol-1,2-dicarboxamida
<formula>formula see original document page 39</formula>
Empregando um procedimento similar descrito no exemplo 2, iniciando de éster de 2-terc-butila de ácido 1,3-di-hidro-isoindol-1,2- dicarboxílico (CAS 221352-46-1) e 4-(1,1-dióxido-1,2-tiazinan-2-il)-2- fluoroanilina (preparado por reação de 2H-1,2-tiazina, tetra-hidro 1,1- dióxido, CAS 37441-50-2 com 4-bromo-2-fluoroanilina, K2CO3 e Cul em dio- xano a 120°C), o composto do título foi obtido como um sólido branco (104 mg). MS: 544,2 (M+ H)+. Exemplo 17
(4-cloro-fenil)-amida de ácido 1-(4-piridin-4-il-piperazina-1-carbonil)-1,3-di- hidro-isoindol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 39</formula>
Empregando um procedimento similar descrito no exemplo 1, iniciando de éster de 2-terc-butila de ácido 1,3-di-hidro-isoindol-1,2- dicarboxílico (CAS 221352-46-1) e 1-(4-piridinil)piperazina (CAS 1008-91-9), o composto do título foi obtido como um sólido branco (35 mg). MS: 462,0 (M+ H)+ Exemplo 18
2-[(4-cloro-fenil)-amida] 1 -{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida} de ácido 1-metil-1,3-di-hidro-isoindol-l ,2-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 40</formula>
A éster de 2-benzila de ácido 1-metil-1,3-di-hidro-isoindol-l ,2- dicarboxílico
Uma solução de éster de 1-terc-butila de éster de 2-benzila de ácido 1 -metil-1,3-di-hidro-isoindol-l,2-dicarboxílico (CAS 401504-28-7; 1,65 g) em 8 ml de diclorometano, 0,49 ml de anisol e 10 ml de ácido trifluoroacé- tico foi agitada durante 4,5 horas a 0°C. A mistura reacional foi vertida sobre NaOH /gelo a 1M. A fase aquosa básica foi lavada com diclorometano, e em seguida acidificada para pH 2, e o produto extraído com três porções de di- clorometano. As camadas orgânicas foram secadas sobre sulfato de magné- sio, evaporadas e empregadas sem purificação para a próxima etapa (1,28 g). MS: 310,4 (M-H)1
B ácido 1-metil-2,3-di-hidro-1H-isoindol-1-carboxílico
Uma suspensão de éster de 2-benzila de ácido 1-metil-1,3-di- hidro-isoindol-1,2-dicarboxílico (1,2 g) e Pd/C a 10% (120 mg) em 20 ml foi vigorosamente agitada durante 3 horas à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura reacional foi filtrada, evaporada e o pro- duto precipitado com AcOEt. O composto do título foi liberado como um sóli- do branco (534 mg). MS: 176,2 (M - H)1 C éster de 2-terc-butila de ácido 1-metil-1,3-di-hidro-isoindol-l ,2- dicarboxílico
A uma solução de ácido 1-metil-2,3-di-hidro-1H-isoindol-1- carboxílico (469 mg) em 18 ml de acetonitrila e 1,5 ml de água, foram adicio- nados sucessivamente trietilamina (0,92 ml), DMAP (6 mg) e Boc2O (866 mg). Depois de 3 horas à temperatura ambiente, a mistura reacional foi tra- tada com NaOH a 1M, as camadas aquosas lavadas com diclorometano, e em seguida acidificadas para pH2 e extraídas com diclorometano. As cama- das orgânicas foram secadas sobre sulfato de magnésio e evaporadas para produzir um resíduo branco do composto do título (712 mg). MS: 276,2 (M - H)1
D 2-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido 1 -metil-1,3-di-hidro-isoindoM ,2- dicarboxílico
1 -{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida}
Iniciando de éster de 2-terc-butila de ácido 1-metil-1,3-di-hidro- isoindol-1,2-dicarboxílico e empregando o procedimento descrito no exemplo 1, o composto do título foi liberado como um sólido branco (87 mg). MS: 517,2 (M+ H)+
Exemplo 19
2-[(4-cloro-fenil)-amida] 1-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de ácido (S)-1-metil-1,3-di-hidro-isoindol-1,2-dicarboxílico
Este composto foi preparado em analogia ao exemplo 18, mas empregando uma separação quiral (HPLC Chiralcel OD) de [2-fluoro-4-(2- oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido 1-metil-2,3-di-hidro-1H-isoindol-1- carboxílico para obter um sólido branco (42 mg). MS: 517,2 (M+ H)+
Exemplo 20
2-[(4-cloro-fenil)-amida] 1 -{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida} de <formula>formula see original document page 42</formula>
Este composto foi preparado em analogia ao exemplo 18, mas empregando uma separação quiral (HPLC Chiralcel OD) de [2-fluoro-4-(2- oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido 1-metil-2,3-di-hidro-1H-isoindol-1- carboxílico para obter um sólido branco (35 mg). MS: 517,2 (M+ H)+ Exemplo 21
6-dimetilamida 1-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de ácido 2- formil-2,3-di-hidro-1 H-isoindol-1,6-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 42</formula>
A Éster de metila de ácido 4-[(benzil-terc-butoxicarbonilmetil- amino)-metil]-3-bromo-benzoico
A uma suspensão de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (41 mg), 3,2-(diciclo-hexilfosfino)bifenila (16 mg) e fosfato de tripotassio (680 mg) em 6 ml de DME sob argônio, foram adicionados éster de metila de áci- do 3-bromo-4-bromometil-benzoico (700 mg; CAS 78946-25-5; Journal of the American Chemical Society1 124(50), 14993-15000; 2002) e éster de terc- butila de ácido benzilamino-acético (603 mg; CAS 7662-76-2). Depois de agitar durante 2 horas a 100°C, a suspensão foi diluída com 80 ml de tBuO- Me/AcOEt 1/1 e filtrada. O filtrado foi evaporado até a secura, o resíduo dilu- ído com AcOEt e lavado com HCI a 1M, NaOH a 1M e salmoura. As cama- das orgânicas foram secadas sobre sulfato de magnésio, evaporadas e cro- matografadas (sílica-gel, AcOEt/heptano, 1/3) para liberar o composto do título como um óleo incolor (510 mg). MS: 448,2/450,2 (M+ H)+ B Ácido 4-[(benzil-terc-butoxicarbonilmetil-amino)-metil]-3-bromo- benzoico
Uma solução de éster de metila de ácido 4-[(benzil-terc- butoxicarbonilmetil-amino)-metil]-3-bromo-benzoico (300 mg) e hidróxido de lítio (48 mg) em 4 ml de THF, 1 ml de MeOH e 1 ml de água foi agitada du- rante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com AcOEt e lavada com fosfato de tamponamento pH 4 e salmoura. As cama- das orgânicas foram secadas sobre sulfato de magnésio e evaporadas para produzir ácido 4-[(benzil-terc-butoxicarbonilmetil-amino)-metil]-3-bromo- benzoico como um óleo incolor (295 mg). MS: 434,3/436,1 (M+ H)+ C Éster de terc-butila de ácido [benzil-(2-bromo-4-dimetilcarbamoil- benzil)-amino]-acético
Uma solução de ácido 4-[(benzil-terc-butoxicarbonilmetil-amino)- metil]-3-bromo-benzoico (2,7 g), EDCI (1,79 g), HOBT (1,26 g), DIPEA (2,13 ml) e dimetilamina a 2M em THF (9,3 ml) em 45 ml de acetonitrila foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com AcOEt e lavada com HCI a 0,1 M1 NaOH a 1M e salmoura. As camadas orgânicas foram secadas sobre sulfato de magnésio, evaporadas e cromato- grafadas para produzir éster de terc-butila de ácido [benzil-(2-bromo-4- dimetilcarbamoil-benzil)-amino]-acético como um óleo amarelo-claro (1,64 g). MS: 405,1/407,2 (M+ H)+.
D éster de terc-butila de ácido 2-benzil-6-dimetilcarbamoil-2,3-di- hidro-1 H-isoindol-1 -carboxílico
A uma suspensão de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (7,5 mg), 2-(diciclo-hexilfosfino)-2-(N,N-dimetilamino)-bifenila (8,1 mg) e terc- butilato de lítio (66 mg) em 1 ml de dioxano sob argônio a 85°C foi adiciona- da uma solução de éster de terc-butila de ácido [benzil-(2-bromo-4- dimetilcarbamoil-benzil)-amino]-acético (190 mg) em 2 ml de dioxano. A mis- tura reacional foi aquecida 2 horas a 85°C, evaporada e cromatografada (sí- lica-gel, AcOEt/heptano, 3/1) para produzir o composto do título como um óleo incolor (84 mg). MS: 381,5 (M+ H)+
E éster de terc-butila de ácido 2-benzil-6-dimetilcarbamoil-2,3-di- hidro-1 H-isoindol-1-carboxílico
Hidrogenação de éster de terc-butila de ácido 2-benzil-6- dimetilcarbamoil-2,3-di-hidro-1H-isoindol-1-carboxílico (820 mg) em 20 ml de êtanol e uma cromatografia (sílica-gel, AcOEt/heptano, 3/1) liberaram éster de terc-butila de ácido 2-benzil-6-dimetilcarbamoil-2,3-di-hidro-1H-isoindol-1- carboxílico (374 mg) como um sólido amarelo (374 mg). MS: 291,1 (M+ H)+. F ácido 6-dimetilcarbamoil-2,3-di-hidro-1H-isoindol-1-carboxílico
Uma solução de éster de terc-butila de ácido 2-benzil-6- dimetilcarbamoil-2,3-di-hidro-1H-isoindol-1-carboxílico (100 mg) em 5 ml de diclorometano e 1 ml de TFA foi agitada 18 horas sob resfriamento por gelo. A mistura reacional foi evaporada e o resíduo marrom empregado sem puri- ficação para a próxima etapa. MS: 235,1 (M+ H)+
G éster de 2-terc-butila de ácido 6-dimetilcarbamoil-1,3-di-hidro- isoindol-1,2-dicarboxílico
A uma solução de ácido 6-dimetilcarbamoil-2,3-di-hidro-1H- isoindol-1-carboxílico (200 mg) e trietilamina (0,12 ml) em 15 ml de dioxano à temperatura ambiente foi adicionada uma solução de B0C2O (223 mg) em 5 ml de dioxano. A mistura reacional foi agitada durante 18 horas à temperatu- ra ambiente, evaporada e o resíduo marrom empregado sem purificação pa- ra a próxima etapa. MS: 335,3 (M+ H)+
H 6-dimetilamida 1 -{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida} de de ácido 2-formil-2,3-di-hidro-1 H-isoindol-1,6-dicarboxílico
O composto do título foi sintetizado de éster de 2-terc-butila de ácido 6-dimetilcarbamoil-1,3-di-hidro-isoindol-1,2-dicarboxílico em analogia ao exemplo 1C, e ele foi liberado como um sólido marrom-claro (16 mg). MS: 574,5 (M+ H)+ Exemplo 22
1 -[(4-cloro-fenil)-amida] 2-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida} de ácido (R)-2,3-di-hidro-indol-1,2-dicarboxílico <formula>formula see original document page 45</formula>
Iniciando de éster de 1-terc-butila de ácido (R)-2,3-di-hidro-indol- 1,2-dicarboxílico (preparado por tratamento de ácido (R)-2,3-di-hidro-1H- indol-2-carboxílico (CAS 98167-06-7) com Boc2O em dioxano) e empregan- do o procedimento descrito no exemplo 1, 1-[(4-cloro-fenil)-amida] 2-{[2- fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de ácido (R)-2,3-di-hidro-indol- 1,2-dicarboxílico foi liberado como um sólido branco (34 mg). MS: 503,5 (M+ H)+
Exemplo 23
1 -[(5-cloro-piridin-2-il)-amida] 2-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]- amida} de ácido (R)-2,3-di-hidro-indol-1,2-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 45</formula>
Iniciando de éster de 1-terc-butila de ácido (R)-2,3-di-hidro-indol- 1,2-dicarboxílico (preparado por tratamento de ácido (R)-2,3-di-hidro-1H- indol-2-carboxílico (CAS 98167-06-7) com Boc2O em dioxano) e empregan- do o procedimento descrito no exemplo 2, 1-[(5-cloro-piridin-2-il)-amida] 2- {[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de ácido (R)-2,3-di-hidro- indol-1,2-dicarboxílico foi liberada como um sólido branco (22 mg). MS: 504,4 (M+ H)+ Exemplo 24
1 -[(4-cloro-fenil)-amida] 3-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida} de acido 2,3-di-hidro-indol-1,3-dicarboxilico
<formula>formula see original document page 46</formula>
éster de 3-metila de éster de 1-terc-butila de ácido 2,3-di-hidro- indol-1,3-dicarboxílico (CAS528862-00-2; Tetrahedron 59(6), 747, 2003) foi hidrolisado empregando o procedimento descrito no exemplo 21 Β. O com- posto do título foi preparado de éster de 1-terc-butila de ácido 2,3-di-hidro- indol-1,3-dicarboxílico (CAS 177201-79-5) em analogia ao método descrito no exemplo 1 e obtido como um sólido branco (32 mg). MS: 501,1 (M - H)"
Exemplo 25
2-[(4-cloro-fenil)-amida] 3-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida} de ácido (R)-3,4-di-hidro-1 H-isoquinolina-2,3-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 46</formula>
Iniciando de éster de 2-terc-butila de ácido (R)-3,4-di-hidro-1 H- isoquinolina-2,3-dicarboxílico (CAS 115962-35-1) e 1-(4-amino-3-fluoro- fenil)-1 H-piridin-2-ona (CAS 536747-52-1) e empregando o procedimento descrito no exemplo 1, 2-[(4-cloro-fenil)-amida] 3-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H- piridin-1-il)-fenil]-amida} de ácido (R)-3,4-di-hidro-1 H-isoquinolina-2,3- dicarboxílico foi obtida como um sólido branco (112 mg). MS: 517,3 (M+ H)+ Exemplo 26
2-[(4-cloro-fenil)-amida] 3-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de ácido (S)-3,4-di-hidro-1 H-isoquinolina-2,3-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 47</formula>
Iniciando de éster de 2-terc-butila de ácido (S)-3,4-di-hidro-1H- isoquinolina-2,3-dicarboxílico (CAS 78879-20-6) e 1-(4-amino-3-fluoro-fenil)- 1H-piridin-2-ona (CAS 536747-52-1) e empregando o procedimento descrito no exemplo 1, 2-[(4-cloro-fenil)-amida] 3-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)- fenil]-amida} de ácido (S)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2,3-dicarboxílico foi obtida como um sólido branco (24 mg). MS: 517,4 (M+ H)+ Exemplo 27
2-[(4-cloro-fenil)-amida] 3-{[2-fluoro-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} de ácido (S)-3,4-di-hidro-1 H-isoquinolina-2,3-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 47</formula>
Iniciando de éster de 2-terc-butila de ácido (S)-3,4-di-hidro-1H- isoquinolina-2,3-dicarboxílico (CAS 78879-20-6) e 4-(4-amino-3-fluoro-fenil)- morfolin-3-ona (CAS 742073-22-9) e empregando o procedimento descrito no exemplo 1, 2-[(4-cloro-fenil)-amida] 3-{[2-fluoro-4-(3-oxo-morfolin-4-il)- fenil]-amida} de ácido (S)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2,3-dicarboxílico foi obtida como um sólido branco (51 mg). MS: 523,3 (M+ H)+ Exemplo 28
2-[(4-cloro-fenil)-amida] 3-{[2-fluoro-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} de ácido (R)-3,4-di-hidro-1 H-isoquinolina-2,3-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 48</formula>
Iniciando de éster de 2-terc-butila de ácido (R)-3,4-di-hidro-1H- isoquinolina-2,3-dicarboxílico (CAS 115962-35-1) e 4-(4-amino-3-fluoro- fenil)-morfolin-3-ona (CAS 742073-22-9) e empregando o procedimento des- crito no exemplo 1, 2-[(4-cloro-fenil)-amida] 3-{[2-fluoro-4-(3-oxo-morfolin-4- il)-fenil]-amida} de ácido (R)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2,3-dicarboxílico foi obtida como um sólido branco (71 mg). MS: 523,3 (M+ H)+ Exemplo 29
2-[(4-cloro-fenil)-amida] 3-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-pirazin-1 -il)-fenil]-amida} de ácido (R)-3,4-di-hidro-1 H-isoquinolina-2,3-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 48</formula>
Iniciando de éster de 2-terc-butila de ácido (R)-3,4-di-hidro-1H- isoquinolina-2,3-dicarboxílico (CAS 115962-35-1) e 1-(4-amino-fenil)-1H- pirazin-2-ona, (CAS 4444002-64-6) e empregando o procedimento descrito no exemplo 1, 2-[(4-cloro-fenil)-amida] 3-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-pirazin-1-il)- fenil]-amida} de ácido (R)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2,3-dicarboxílico foi obtida como um sólido branco (5 mg). MS: 518,4 (M+ H)+ Exemplo 30
(R)-N2-(4-clorofenil)-N3-[4-(1,1-dióxido-1,2-tiazinan-2-il)fenil]-3,4-di- hidroisoquinolina-2,3(1H)-dicarboxamida
<formula>formula see original document page 49</formula>
Iniciando de éster de 2-terc-butila de ácido (R)-3,4-di-hidro-1H- isoquinolina-2,3-dicarboxílico (CAS 115962-35-1) e 4-(1,1-dióxido-1,2- tiazinan-2-il)anilina (CAS 37441-49-9), e empregando o procedimento descri- to no exemplo 1, o composto do título foi obtido como sólido branco (76 mg). MS: 539,5 (M+ H)+
Exemplo 31
(R)-N2-(4-clorofenil)-N3-[4-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)fenil]-3,4-di- hidroisoquinolina-2,3(1H)-dicarboxamida
<formula>formula see original document page 49</formula>
Iniciando de éster de 2-terc-butila de ácido (R)-3,4-di-hidro-1H- isoquinolina-2,3-dicarboxílico (CAS 115962-35-1) e 4-(1,1- dioxidoisotiazolidin-2-il)anilina (CAS 90556-91-5) e empregando o procedi- mento descrito no exemplo 1, o composto do título foi obtido como sólido branco (82 mg). MS: 525,3 (M+ H)+.
Exemplo 32
2-[(5-cloro-piridin-2-il)-amida] 3-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]- amida} de ácido (R)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2,3-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 50</formula>
Iniciando de éster de 2-terc-butila de ácido (R)-3,4-di-hidro-1H- isoquinolina-2,3-dicarboxílico (CAS 115962-35-1) e 1-(4-amino-3-fluoro- fenil)-1H-piridin-2-ona (CAS 536747-52-1) e empregando o procedimento descrito no exemplo 2, 2-[(5-cloro-piridin-2-il)-amida] 3-{[2-fluoro-4-(2-oxo- 2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de ácido (R)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2,3- dicarboxílico foi obtida como um sólido branco (107 mg). MS: 518,3 (M+ H)+ Exemplo 33
3-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} 2-[(4-metóxi-fenil)-amida] de ácido (R)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2,3-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 50</formula>
Iniciando de éster de 2-terc-butila de ácido (R)-3,4-di-hidro-1 H- isoquinolina-2,3-dicarboxílico (CAS 115962-35-1) e 1-(4-amino-3-fluoro- fenil)-1H-piridin-2-ona (CAS 536747-52-1) e empregando o procedimento descrito no exemplo 1, com isocianato de 4-metoxifenila, 3-{[2-fluoro-4-(2- oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} 2-[(4-metóxi-fenil)-amida] de ácido (R)-3,4- di-hidro-1H-isoquinolina-2,3-dicarboxílico foi obtida como um sólido branco (121 mg). MS: 530,2 (M+ NH4)+ Exemplo 34
2-[(5-cloro-piridin-2-il)-amida] 1 -{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]- O composto do título foi sintetizado de éster de 2-terc-butila de ácido 3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-1,2-dicarboxílico (CAS 166591-85-1; Eu- ropeen Journal of medicinal chemistry 36(3), 265, 2001) empregando o pro- cedimento descrito no exemplo 2 para produzir um sólido branco (73 mg).
MS: 518,3 (M+ H)+
Exemplo 35
2-[(4-cloro-fenil)-amida] 4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de ácido 3,4-di-hidro-1 H-isoquinolina-2,4-dicarboxílico
A éster de 4-metila de éster de 2-terc-butila de ácido 3,4-di-hidro- 1H-isoquinolina-2,4-dicarboxílico
A uma solução de ácido metil 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4- carboxílico (98 mg; CAS 681448-82-8; Synthetic Communications 34, 137, 2004) em 2 ml de diclorometano sob resfriamento por gelo, foram adiciona- dos sucessivamente Boc2O (223 mg), DIPEA (0,26 ml) e DMAP (6 mg). A mistura reacional foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente, foi diluída com AcOEt e lavada com HCI a 1M, NaOH a 1M e salmoura. As ca- madas orgânicas foram secadas sobre sulfato de magnésio, evaporadas e cromatografadas (sílica-gel, AcOEt/heptano 1/1) para produzir o composto do título como um óleo amarelo (135 mg). MS: 292,1 (M+ H)+ B éster de 2-terc-butila de ácido 3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2,4- dicarboxílico
O composto acima (130 mg) foi tratado com NaOH a 1M (1 ml) em 2 ml de metanol à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura Teacional foi lavada duas vezes com tBuOMe, a camada aquosa foi acidifi- cada para pH 3 e extraída com AcOEt. As camadas orgânicas foram seca- das sobre sulfato de magnésio e evaporadas para liberar um sólido amarelo (100 mg). MS: 300,0 (M+ Na)+
C 2-[(4-cloro-fenil)-amida] 4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)- fenil]-amida} de ácido 3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2,4-dicarboxílico
O composto do título foi sintetizado de éster de 2-terc-butila de ácido 3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2,4-dicarboxílico empregando o procedi- mento descrito no exemplo 1 para liberar um sólido branco (30 mg). MS: 534,3 (M+ NH4)+ Exemplo 36
3-[(4-cloro-fenil)-amida] 2-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de ácido (R)-3,4-di-hidro-1 H-isoquinolina-2,3-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 52</formula>
A éster de terc-butila de ácido (R)-3-(4-cloro-fenilcarbamoil)-3,4-di- hidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico
A uma solução de éster de 2-terc-butila de ácido (R)-3,4-di-hidro- 1H-isoquinolina-2,3-dicarboxílico (1 g) em 10 ml de DMSO sob resfriamento por gelo, foram adicionados sucessivamente HATU (2,74 g), HOBT (0,98 g), 4-cloranilina (0,54 g) e DIPEA (1,85 ml). Depois de agitar durante 1 hora a 0°C e durante 16 horas à temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluí- da com AcOEt1 lavada com solução de ácido cítrico a 10%, NaHCO3 a 10% e salmoura. As camadas orgânicas foram secadas sobre sulfato de magné- sio, evaporadas e cromatografadas (sílica-gel, AcOEt/heptano, 3/2) para produzir um sólido amarelo (1,36 g). MS: 409,3 (M+ Na)+
B (4-cloro-fenil)-amida de ácido (R)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina- 3-carboxílico
Iniciando de éster de terc-butila de ácido (R)-3-(4-cloro- fenilcarbamoil)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico (1,36 g) e empre- gando o procedimento descrito no exemplo 1, o composto do título foi libera- do como um sólido amarelo (0,933 g). MS: 287,1 (M+ H)+
C 3-[(4-cloro-fenil)-amida] 2-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)- fenil]-amida} de de ácido (R)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2,3-dicarboxílico
Uma solução de (4-cloro-fenil)-amida de ácido (R)-1,2,3,4-tetra- hidro-isoquinolina-3-carboxílico (70 mg), DIPEA (0,06 ml) e éster de 4-nitro- fenila de ácido [2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]carbâmico (99 mg; pre- parado de 1-(4-amino-3-fluoro-fenil)-1H-piridin-2-ona por reação com clor- formiato de 4-nitrofenila e piridina em diclorometano) em 2 ml de DMF foi aquecida durante 1 hora a 80°C. A mistura reacional foi diluída com AcOEt e lavada com NaOH a 1M e salmoura. As camadas orgânicas foram secadas sobre sulfato de magnésio, evaporadas e cromatografadas (sílica-gel, AcO- Et) para produzir o composto do título como um sólido branco (13 mg). MS: 534,3 (M+ NH4)+
Exemplo 37
2-[(4-cloro-fenil)-amida] 3-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de ácido (3R)-octa-hidro-isoquinolina-2,3-dicarboxílico Iniciando de éster de 2-terc-butila de ácido octa-hidro- isoquinolina-2,3-dicarboxílico (CAS 312639-54-6) preparado por hidrogena- ção de ácido 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-3-carboxílico e bocilação do intermediário, e empregando o procedimento descrito no exemplo 1, 2-[(4- cloro-fenil)-amida] 3-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de ácido (3R)-octa-hidro-isoquinolina-2,3-dicarboxílico foi obtido como um sólido ama- relo-claro (3,6 mg). MS: 525,5 (M+ H)+ Exemplo 38
[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido 3-{[(5-cloro-tiofeno-2-
A (2,3-Di-hidro-1 H-indol-3-il)-metanol
A uma solução de éster de 3-metila de éster de 1-terc-butila de ácido 2,3-di-hidro-indol-1,3-dicarboxílico (740 mg; CAS 528862-00-2; Tetra- hedron 59(6), 747, 2003) em 20 ml de metanol sob resfriamento por gelo, boriodreto de nátrio (810 mg) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a 0°C durante 2 horas e à temperatura ambiente sob argônio durante outras 3 horas. A mistura reacional bruta foi vertida em 200 ml de NH4CIZAcOEt, as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com NaOH a 1M e sal- moura, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo foi puri- ficado através de cromatografia de coluna (sílica-gel, AcOEt/heptano, 2/1) para produzir (2,3-di-hidro-1H-indol-3-il)-metanol (562 mg) como um óleo incolor. MS: 250,3 (M+H)+
B Éster de 2,3-di-hidro-1H-indol-3-ilmetila de ácido metanossulfô- nico
Cloreto de metanossulfonila (0,38 ml) foi adicionado a uma solu- ção resfriada de (2,3-di-hidro-1H-indol-3-il)-metanol (540 mg) e DIPEA (0,90 ml) em 5 ml de CH2CI2. A mistura reacional foi agitada durante 1 hora a 0°C, lavada com HCI /gelo a 1M e salmoura. As fases aquosas foram extraídas com CH2Cb- As camadas orgânicas foram secadas sobre sulfato de magné- sio e concentradas. O resíduo oleoso de éster de 2,3-di-hidro-1H-indol-3- ilmetila de ácido metanossulfônico (714 mg) foi empregado sem purificação para a próxima etapa. MS: 328,3 (M+H)+
C 3-Azidometil-2,3-di-hidro-1 H-indol
Uma solução de éster de 2,3-di-hidrp-l H-indol-3-ilmetila de ácido metanossulfônico (710 mg) e NaN3 (155 mg) em 15 ml de DMF foi aquecida durante 18 horas a 50°C. A mistura reacional foi evaporada e cromatografa- da (sílica-gel, AcOEt/heptano, 1/3) para produzir 3-azidometil-2,3-di-hidro- 1 H-indol (364 mg) como um óleo incolor. MS-EI: 274,2 (M)
D (2,3-Di-hidro-1 H-indol-3-il)-metilamina
Uma suspensão de 3-azidometil-2,3-di-hidro-1 H-indol (340 mg) e Pd/C a 10% (40 mg) em 8 ml de metanol foi vigorosamente agitada à tempe- ratura ambiente sob atmosfera de hidrogênio (1 Mpa (10 bar)) durante 24 horas. A filtragem do catalisador e evaporação dos solventes liberaram um óleo incolor de (2,3-di-hidro-1H-indol-3-il)-metilamina (273 mg). MS: 249,4 (M+H)+
E éster de terc-butila de ácido 3-{[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)- amino]-metil}-2,3-di-hidro-indol-1-carboxílico
Uma solução de (2,3-di-hidro-1H-indol-3-il)-metilamina (350 mg), ácido 5-cloro-2-tiofenocarboxílico (275 mg), DIPEA (0,48 ml) e BOP (935 mg) em 10 ml de THF foi agitada 4 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com AcOEt, lavada com HCI a 1M, NaOH a 1M e sal- moura. As camadas orgânicas foram secadas sobre sulfato de magnésio, evaporada e cromatografada (sílica-gel, AcOEt/heptano, 2/3) para produzir éster de terc-butila de ácido 3-{[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-metil}-2,3- di-hidro-indol-1-carboxílico como um sólido branco (475 mg). MS: 393,1 (M)+
F (2,3-di-hidro-1H-indol-3-ilmetil)-amida de ácido (3R)5-cloro- tiofeno-2-carboxílico e (2,3-di-hidro-1 H-indol-3-ilmetil)-amida de ácido (3S)-5- cloro-tiofeno-2-carboxílico
A uma solução de éster de terc-butila de ácido 3-{[(5-cloro- tiofeno-2-carbonil)-amino]-metil}-2,3-di-hidro-indol-1-carboxílico (470 mg) em 8 ml de dioxano, foram adicionados 3 ml de HCI /dioxano a 4M. A mistura reacional foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente e extraída com AcOEt. A camada aquosa foi basificada (pH 9) com NaOH e extraída duas vezes com AcOEt. As camadas orgânicas foram secadas sobre sulfato de magnésio, evaporadas e cromatografadas (Chiralcel OD; 20% de etanol / heptano) para produzir os dois enantiomeros de (2,3-di-hidro-1H-indol-3- ilmetil)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico como sólido branco (97 mg e 93 mg). MS: 292,9 (M)+. G [2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido (3S)3-{[(5- cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-metil}-2,3-di-hidro-indol-1-carboxílico
Uma solução de (2,3-di-hidro-1H-indol-3-ilmetil)-amida de ácido (5R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxílico (40 mg), DIPEA (0,04 ml) e éster de 4- nitro-fenila de ácido [2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]carbâmico (55 mg; preparado de 1-(4-amino-3-fluoro-fenil)-1 H-piridin-2-ona por reação com clor- formiato de 4-nitrofenila e piridina em diclorometano) em 5 ml de DMF foi aquecida durante 1,5 horas a 80°C. A mistura reacional foi diluída com AcO- Et e lavada com NaOH a 1M e salmoura. As camadas orgânicas foram se- cadas sobre sulfato de magnésio, evaporadas e cromatografadas (sílica-gel, AcOEt) para produzir [2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido (3S)3-{[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-metil}-2,3-di-hidro-indol-1- carboxílico como um sólido marrom (72 mg). MS: 523,0 (M+H+)+ H [2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido (3R)-3-
{[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-metil}-2,3-di-hidro-indol-1-carboxílico O composto do título foi obtido de (2,3-di-hidro-1H-indol-3- ilmetil)-amida de ácido (5S)-5-cloro-tiofeno-2-carboxílico com o mesmo pro- cedimento descrito no 38G) como um sólido marrom (73 mg). MS: 523,0 (M+H+)+ Exemplo 39
[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido 3-{[(5-cloro-tiofeno-2- carbonil)-amino]-metil}-5,6-dimetóxi-2,3-di-hidro-indol-1-carboxílico <formula>formula see original document page 57</formula>
A Benzil-(5,6-dimetóxi-1 H-indol-3-ilmetil)-amina
Uma solução do 5,6-dimetóxi-1H-indol-3-carbaldeído comercial (1,5 g; CAS 142769-27-5) e benzilamina (1,2 ml) em 30 ml de metanol foi refluxada durante 2 horas, e em seguida resfriada e boriodreto de nátrio (415 mg) foi adicionado. Após agitação durante 0,5 hora sob resfriamento por ge- lo, a mistura reacional foi vertida sobre gelo/água e o metanol evaporado. O resíduo marrom foi agitado com diclorometano e NaHC03, a fase orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada seguida por uma precipitação (tBuOMe/heptano) de benzil-(5,6-dimetóxi-1H- indol-3-ilmetil)-amina como um sólido branco (2,02 g). MS: 297,1 (M+H+)+ B Benzil-(5,6-dimetóxi-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-ilmetil)-amina
Para uma solução de benzil-(5,6-dimetóxi-1H-indol-3-ilmetil)- amina (1 g) em 35 ml de THF à temperatura ambiente, foi adicionado boroi- dreto de nátrio (638 mg). A mistura foi aquecida ao refluxo, tratada com bor- trifluoreto-eterato de etila (0,425 ml) e agitada durante 0,75 hora sob refluxa- ção. Depois de uma evaporação completa, o produto bruto foi tratado com HCI a 1,25 M /etanol (60 ml) e agitado ao refluxo durante uma hora. A mistu- ra reacional foi concentrada, diluída com água e basificada (com NaOH). A fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. As camadas orgâ- nicas foram secadas com sulfato de magnésio, evaporadas e cromatografa- das (sílica-gel, diclorometano/metanol, 9/1) para produzir um óleo marrom (867 mg) de benzil-(5,6-dimetóxi-2,3-di-hidro-1H-indol-3-ilmetil)-amina. MS: 299,2 (M+H+)+
C C-(5,6-dimetóxi-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il)-metilamina
A hidrogenação de benzil-(5,6-dimetóxi-2,3-di-hidro-1H-indol-3- ilmetil)-amina (500 mg) em 10 ml de metanol com Pd/C a 10% (50 mg) à temperatura ambiente e a filtragem (decalite) produziram um óleo marrom (346 mg) de C-(5,6-dimetóxi-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il)-metilamina. MS: 209,0 (Μ+ΗΥ
D (5,6-dimetóxi-2,3-di-hidro-1H-indol-3-ilmetil)-amida de ácido 5- cloro-tiofeno-2-carboxílico
A uma solução resfriada de C-(5,6-dimetóxi-2,3-di-hidro-1H- indol-3-il)-metilamina (50 mg) e DIPEA (0,123 ml) em 3 ml de acetonitrila, foram adicionados EDC sucessivamente (69 mg), HOBT (49 mg) e ácido 5- cloro-2-tiofenocarboxílico (39 mg). A mistura reacional foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente. A extração (NaOH a 1M, salmoura / CH2CI2) e cromatografia (sílica-gel; AcOEt/metanol, 19/1) liberaram (5,6-dimetóxi-2,3- di-hidro-1H-indol-3-ilmetil)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico como um sólido amarelo (34 mg). MS: 353,3 (M+H+)+
E [2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido 3-{[(5- cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-metil}-5,6-dimetóxi-2,3-di-hidro-indol-1- carboxílico
Em analogia ao exemplo 38G, [2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)- fenil]-amida de ácido 3-{[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-metil}-5,6- dimetóxi-2,3-di-hidro-indol-1-carboxílico (18 mg) como um sólido marrom foi obtido de (5,6-dimetóxi-2,3-di-hidro-1H-indol-3-ilmetil)-amida de ácido 5- cloro-tiofeno-2-carboxílico (30 mg). MS: 583,4 (M+H+)+
Exemplo 40
éster de metila de ácido 3-{[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-metil}-1-[2- fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-2,3-di-hidro-1H-indol-6- carboxílico
<formula>formula see original document page 58</formula>
Iniciando do 3-formilindol-6-carboxilato de metila comercial (CAS 133831-28-4) e empregando o mesmo procedimento descrito no exemplo 39, éster de metila de ácido 3-{[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-metil}-1- [2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-2,3-di-hidro-1H-indol-6- carboxílico foi obtido como um sólido branco (56 mg). MS: 581,2 (M+H+)+ Exemplo 41
6-dimetilamida 1-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de ácido 3- {[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-metil}-2,3-di-hidro-indol-1,6-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 59</formula>
A ácido 3-{[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-metil}-2,3-di-hidro- 1 H-indol-6-carboxílico
A saponificação de éster de metila de ácido 3-{[(5-cloro-tiofeno- 2-carbonil)-amino]-metil}-2,3-di-hidro-1H-indol-6-carboxílico (68 mg; sinteti- zado com um procedimento similar descrito no exemplo 39A-39D) foi produ- zida com hidróxido de lítio (9 mg) em 2 ml de THF1 1 ml de MeOH e 0,5 ml de água. A mistura reacional foi agitada durante 72 horas à temperatura am- biente, diluída com diclorometano, tratada com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada para produzir um sólido amarelo-claro (77 mg). MS: 335,3 (M- H)-
B dimetilamida de ácido 3-{[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]- metil}-2,3-di-hidro-1H-indol-6-carboxílico
A uma suspensão de ácido 3-{[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)- amino]-metil}-2,3-di-hidro-1H-indol-6-carboxílico (77 mg) em 3 ml de acetoni- trila, foi adicionada dimetilamina.HCI sucessivamente (74 mg), EDCI (65 mg), HOBT (46 mg) e DIPEA (0,23 ml). A mistura reacional foi agitada du- rante 18 horas à temperatura ambiente, diluída com diclorometano, lavada com NaOH a 1M e salmoura. As fases orgânicas foram secadas sobre sulfa- to de magnésio e evaporadas para produzir uma goma amarela (49 mg). MS: 364,1 (M+H+)+
C 6-dimetilamida 1-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de ácido 3-{[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-metil}-2,3-di-hidro-indol-1,6- dicarboxílico Iniciando de dimetilamida de ácido 3-{[(5-cloro-tiofeno-2- carbonil)-amino]-metil}-2,3-di-hidro-1H-indol-6-carboxílico (49 mg) e empre- gando o procedimento descrito no exemplo 38, o composto do título foi libe- rado como um sólido branco (23 mg). MS: 594,2 (M+H+)+
Exemplo 42
(1-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenilcarbamoil]-metil}-2,3-di-hidro-1 H- indol-3-il)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 60</formula>
A éster de 1-terc-butila de ácido 2,3-di-hidro-indol-1,3-dicarboxílico
Éster de 1-terc-butila de éster de 3-metila de ácido 2,3-di-hidro- indol-1,3-dicarboxílico (4,2 g; CAS 528862-00-2; Tetrahedron 59(6), 747, 2003) em 30 ml de THF, 15 ml de metanol e 5 ml de água foi tratado com hidróxido de lítio (2 g) durante 18 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional foi lavada com HCI a 1M e salmoura. As camadas orgânicas foram secadas sobre sulfato de magnésio, evaporadas e cromatografadas (sílica- gel, AcOEt) para liberar éster de 1-terc-butila de ácido 2,3-di-hidro-indol-1,3- dicarboxílico como um sólido branco (3,6 g). MS: 264,3 (M+H+)+. B éster de terc-butila de ácido 3-amino-2,3-di-hidro-indol-1- carboxílico
A uma solução de éster de 1-terc-butila de ácido 2,3-di-hidro- indol-1,3-dicarboxílico (540 mg) em 5 ml de dioxano aquecida a 80°C, foi adicionado por meio de uma seringa DIPEA (0,42 ml) e DPPA (0,52 ml). De- pois de aquecer a esta temperatura durante 15 minutos, a mistura reacional foi vertida sobre 30 ml de KOH a 1M /gelo picado. A extração (AcOEt) e a cromatografia (sílica-gel, AcOEt) liberaram o composto do título como um sólido amarelo (200 mg). MS: 235,2 (M+H+)+
C éster de terc-butila de ácido 3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)- amino]-2,3-di-hidro-indol-1-carboxílico.
Uma solução de éster de terc-butila de ácido 3-amino-2,3-di- hidro-indol-1-carboxílico (200 mg), ácido 5-cloro-2-tiofenocarboxílico (162 mg), DIPEA (0,40 ml) e BOP-CI (254 mg) em 2 ml de acetonitrila e 0,2 ml de DMF foi agitada 1 hora à temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluí- da com AcOEt, lavada com HCI a 1M, NaOH a 1M e salmoura. As camadas orgânicas foram secadas sobre sulfato de magnésio, evaporadas, e croma- tografadas (sílica-gel, AcOEt/heptano, 1/1) para produzir éster de terc-butila de ácido 3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-2,3-di-hidro-indol-1 -carboxílico como um sólido branco (264 mg). MS: 396,1 (M+NH4+)+
D (2,3-di-hidro-1H-indol-3-il)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2- carboxílico
Uma solução de éster de terc-butila de ácido 3-[(5-cloro-tiofeno- 2-carbonil)-amino]-2,3-di-hidro-indol-1-carboxílico em 10 ml de TFA foi agita- da durante 2 horas à temperatura ambiente e evaporada. A extração (NaOH a 1M / AcOEt) e cromatografia (sílica-gel; AcOEt) liberaram o composto do título como um sólido branco (523 mg). MS: 279,1 (M+H+)+ E (1-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-metil}-2,3-di- hidro-1H-indol-3-il)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
A uma solução resfriada de (2,3-di-hidro-1H-indol-3-il)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico (90 mg) em 2 ml de THF, foram adiciona- dos NaH (50 mg) e 2-bromo-N-[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]- acetamida (100 mg; preparados de 1-(4-amino-3-fluoro-fenil)-1H-piridin-2- ona por reação com bromo-acetilbrometo e DIPEA em diclorometano). A mistura reacional foi agitada 1 hora a 0°C e 18 horas à temperatura ambien- te, diluída com AcOEt e extraída com água e salmoura. As camadas orgâni- cas foram secadas sobre sulfato de magnésio, evaporadas e cromatografa- das (sílica-gel; AcOEt) para produzir (1-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)- fenilcarbamoil]-metil}-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il)-amida de ácido 5-cloro- tiofeno-2-carboxílico como um sólido amarelo (34 mg). MS: 523,0 (M+H+)+ Exemplo 43
[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido 3-{[(5-cloro-tiofeno-2- carbonil)-amino]-metil}-4-metil-2,3-di-hidro-indol-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 62</formula>
éster de terc-butila de ácido (2-bromo-3-metil-fenil)-carbâmico 2-Bromo-3-metil-fenilamina (1,06 g; CAS 54879-20-8), Boc2O (3,73 g) e DMAP (69 mg) em 50 ml de THF foram refluxados durante 2 ho- ras. A mistura reacional foi concentrada, seguida por uma extração ácida. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio e evaporadas. O produto bruto foi absorvido em 50 ml de metanol e K2CO3 (2,36 g) foi adicionado. A suspensão foi aquecida ao refluxo durante 2 horas, e à temperatura ambiente durante 18 horas, evaporada e extraída com HCI a 0,5M / AcOEt. As camadas orgânicas foram secadas sobre sulfato de mag- nésio e cromatografadas (sílica-gel; AcOEt / heptano, 1/9) para liberar um óleo amarelo (1,38 g). MS: 285/287 (M+H+)+
B éster de terc-butila de ácido (2-bromo-3-metil-fenil)-(3-cloro-alil)- (1,2 g) foi dissolvido em 12 ml THF e tratado sucessivamente com brometo de tetrabutilamônio (67 mg), 1,3-dicloropropeno (1,95 ml) e agitado sob ar- gônio a 0°C. Em seguida, hidreto de nátrio (275 mg) foi adicionado cuidado- samente. Depois de 2 horas a O0C e 2 horas à temperatura ambiente., a mis- tura reacional foi vertida sobre NH4CI a 10%, duas vezes extraída com AcO- Et, secada sobre sulfato de magnésio, e purificada através de cromatografia (sílica-gel; AcOEt/heptano, 1/9). Éster de terc-butila de ácido (2-bromo-3- metil-fenil)-(3-cloro-alil)-carbâmico foi obtido como um óleo amarelo (1,55 g). MS: 270/272 (M-CI, isobutileno)+; 305/307 (M-isobutileno)+; pie ausente 360
carbâmico
Éster de terc-butila de ácido (2-bromo-3-metil-fenil)-carbâmico
éster de terc-butila de ácido 3-clorometil-4-metil-2,3-di-hidro- indol-1 -carboxílico
Durante uma hora, argônio foi borbulhado através de uma solu- ção de éster de terc-butila de ácido (2-bromo-3-metil-fenil)-(3-cloro-alil)- carbâmico (980 mg), AIBN (22 mg) e hidreto de tri-n-butilestanho (0,79 ml) em 120 ml de benzeno. A mistura reacional foi refluxada 3 horas, evaporada até a secura e cromatografada (sílica-gel; AcOEt/heptano, 1/9) para produzir éster de terc-butila de ácido 3-clorometil-4-metil-2,3-di-hidro-indol-1- carboxílico como um óleo incolor (327 mg). MS: 281,3 (M)+ D éster de terc-butila de ácido 3-azidometil-1,4-dimetil-2,3-di-hidro- indol-1-carboxílico
Éster de terc-butila de ácido 3-clorometil-4-metil-2,3-di-hidro- indol-1-carboxílico (307 mg) foi dissolvido em 3 ml de DMF e tratado com azida de nátrio (106 mg) durante 18 horas a 60°C. A mistura reacional foi diluída com AcOEt, lavada com NaOH a 1M e salmoura. As camadas orgâ- nicas foram secadas sobre sulfato de magnésio, evaporadas e purificadas através de cromatografia (sílica-gel; AcOEt/heptano, 1/9) para liberar um sólido branco (200 mg). MS: 288,2 (M)+
E éster de terc-butila de ácido 3-aminometil-1,4-dimetil-2,3-di- hidro-indol-1 -carboxílico
Uma solução de éster de terc-butila de ácido 3-azidometil-1,4- dimetil-2,3-di-hidro-indol-1 -carboxílico (190 mg) e trifenilfosfina (172 mg) em 5 ml de THF foi agitada durante 2 horas a 60°C. Uma solução de hidróxido de amônio (2 ml) foi adicionada e a mistura reacional mantida durante 18 horas à temperatura ambiente. Uma extração com NaOH a 1M e salmoura seguida por um cromatografia (sílica-gel, AcOEt/MeOH 9/1 a 3/1) produziu o composto do título como um óleo incolor (154 mg). MS: 262,9 (M+H)+ F éster de terc-butila de ácido 3-{[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)- amino]-metil}-1,4-dimetil-2,3-di-hidro-indol-1 -carboxílico.
Iniciando de éster de terc-butila de ácido 3-aminometil-1,4- dimetil-2,3-di-hidro-indol-1 -carboxílico (193 mg) e empregando o procedi- mento descrito no exemplo 38E, o composto do título foi obtido como resí- duo branco (205 mg). MS: 407,1 (M+H)+ G (1,4-dimetil-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-ilmetil)-amida de ácido 5- cloro-tiofeno-2-carboxílico.
éster de terc-butila de ácido 3-{[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)- amino]-metil}-1,4-dimetil-2,3-di-hidro-indol-1-carboxílico (193 mg) foi tratado com 5 ml de diclorometano e 1,1 ml de TFA durante 2 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional foi vertida sobre NaOH a 1 M/ge!o e três vezes extraída com diclorometano, As camadas orgânicas foram secadas sobre sulfato de magnésio e evaporadas para liberar uma espuma branca (128 mg). MS: 307,0 (M+H)+
H [2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido 3-{[(5- cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-metil}-4-metil-2,3-di-hidro-indol-1-carboxílico Iniciando de (1,4-dimetil-2,3-di-hidro-1H-indol-3-ilmetil)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico (60 mg) e empregando o procedimento descrito no exemplo 38G, o composto do título foi obtido como um sólido branco (98 mg). MS: 537,2 (M+H)+. Exemplo 44
[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido 4-cloro-3-{[(5-cloro- tiofeno-2-carbonil)-amino]-metil}-2,3-di-hidro-indol-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 64</formula>
A 2-Bromo-3-cloro-fenilamina
Iniciando de ácido 2-bromo-3-cloro-benzoico (500 mg; CAS 56961-26-3) dissolvido em 5 ml de tolueno, tratado com trietilamina (0,3 ml), difenilfosforilazida (0,69 ml) e t-butanol (3,6 ml) e aquecido durante 2 horas a 80°C. Terc-butanol adicional (3,6 ml) foi adicionado e a solução agitada du- rante 18 horas a 100°C. A mistura reacional foi evaporada até a secura e cromatografada (sílica-gel; AcOEt/heptano, 1/19) para produzir 2-bromo-3- cloro-fenilamina como um sólido branco (410 mg). MS: 305/307 (M+H+)+ ; B [2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido (4-cloro-3-
{[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-metil}-2,3-di-hidro-indol-1-carboxílico
Iniciando do composto acima e empregando a mesma seqüência de etapas descritas no exemplo 43A-43H, [2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)- fenil]-amida de ácido 4-cloro-3-{[(5-cloro-tiofeno-2-carboniI)-amino]-metil}- 2,3-di-hidro-indol-1-carboxílico foi obtido como um sólido branco (144 mg). MS: 557,0 (M+H+)+ Exemplo 45
5-dimetilamida 1-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]amida} de ácido 3- {[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-metil}-2,3-di-hidro-indol-1,5-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 65</formula>
Iniciando de éster de metila de ácido 4-amino-3-iodo-benzoico (25 g) e empregando a seqüência de etapas descritas no exemplo 43A-43F, o intermediário éster de 1-terc-butila de éster de 5-metila de ácido 3-{[(5- cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-metil}-2,3-di-hidro-indol-1,5-dicarboxílico foi obtido como um óleo incolor (270 mg). Este produto foi tratado sucessiva- mente com procedimentos similares descritos nos exemplos 41A-41B e em seguida 38F-38G para produzir o composto do título 5-dimetilamida 1-{[2- fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]amida} de ácido 3-{[(5-cloro-tiofeno-2- carbonil)-amino]-metil}-2,3-di-hidro-indol-1,5-dicarboxílico como um sólido branco (37 mg). MS: 594,3 (M+H+)+ . Exemplo A
Comprimidos revestidos por película contendo os ingredientes seguintes podem ser fabricados de uma maneira convencional: <table>table see original document page 66</column></row><table>
O ingrediente ativo é peneirado e misturado com celulose micro- cristalina e a mistura é granulada com uma solução de polivinilpirrolidona em água. O granulado é misturado com glicolato de amido de sódio e estearato de magnésio e prensado para produzir núcleos de 120 ou 350 mg respecti- vamente. Os núcleos são Iaqueados com uma solução / suspensão aquosa do revestimento de película acima mencionado.
Exemplo B
Cápsulas contendo os ingredientes seguintes podem ser fabri- cadas de uma maneira convencional:
<table>table see original document page 66</column></row><table>
Os componentes são peneirados e misturados e colocados den- tro de cápsulas de tamanho 2. Exemplo C
As soluções de injeção podem ter a composição seguinte:
<table>table see original document page 67</column></row><table>
O ingrediente ativo é dissolvido em uma mistura de Polietileno Glicol 400 e água para injeção (parte). O pH é ajustado para 5,0 por Ácido acético. O volume é ajustado para 1,0 ml por adição da quantidade residual de água. A solução é filtrada, colocada dentro de frascos empregando-se um adequado fornecimento excessivo e esterilizada. Exemplo D
Cápsulas de gelatina macias contendo os ingredientes seguintes podem ser fabricadas de uma maneira convencional:
<table>table see original document page 67</column></row><table>
O ingrediente ativo é dissolvido em uma fusão quente dos outros ingredientes e a mistura é colocada dentro de cápsulas de gelatina macias de tamanho adequado. As cápsulas de gelatina macias cheias são tratadas de acordo com os procedimentos habituais. Exemplo E
Sachês contendo os ingredientes seguintes podem ser fabrica- dos de uma maneira convencional:
<table>table see original document page 68</column></row><table>
O ingrediente ativo é misturado com lactose, celulose microcris- talina e carboximetil celulose sódica e granulado com uma mistura de polivi- nilpirrolidona em água. O granulado é misturado com estearato de magnésio e os aditivos aromatizantes e colocados dentro de sachês.

Claims (35)

1. Compostos, caracterizados pelo fato de que apresentam a fórmula (IC) <formula>formula see original document page 69</formula> em que R1 e R2 são independentemente hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, fluo- ro C1-6 alcóxi, hidróxi C1-6 alcóxi, C1-6 alcóxi C1-6 alcóxi, C1-6 alcoxicarbonila, amino C1-6 alcóxi substituído por mono ou di C1-6 alquila, halogênio, ciano, nitro, -N(R')-CO-(C1- alquila opcionalmente substituída por um ou mais áto- mos de flúor), em que R1 é hidrogênio, C1-6 alquila ou fluoro C1-6 alquila, - N(R')-C0-0-(Ci-6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor), em que R' é hidrogênio, C1-6 alquila ou fluoro C1-6 alquila, -N(R')- CO-N(R")(R'"), em que R', R" e R"' são independentemente hidrogênio, Cv6 alquila ou fluoro C1-6 alquila ou -N(R')-S02-(C1-6 alquila opcionalmente substi- tuída por um ou mais átomos de flúor), em que R' é hidrogênio, C1-6 alquila ou fluoro C1-6 alquila ou R1 e R2 são independentemente -SO2-N(R1)(Rn)1 -C(O)-N(R1)(Rm) ou - N(R')(R"), em que R' e R" são independentemente hidrogênio, Ci.6 alquila ou fluoro C1-6 alquila ou R' e R", junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam heterociclila; X1 é -C(O)-(C0-6 alquileno)-NR3-(C0-6 alquileno)-, -(C0-6 al- quileno)-C(O)-NR3-(C0-6 alquileno)-, -(C1-6 alquileno)-NR3-C(O)-(C0-6 alquile- no)-, -C(0)-(Co-6 alquileno)-, C0-6 alquileno, -SO2-(C0-6 alquileno)-, -(C0-6 al- quileno)-S02-NR3-(Co-6 alquileno)- ou X2 é arileno, heteroarileno ou heterociclileno, os referidos arileno, heteroarileno e heterociclileno sendo opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci_e alquila, C1-6 alcóxi, halogênio, ciano, nitro, amino, -N(R')- CO-(C1-6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor), em que R' é hidrogênio, C1-6 alquila ou fluoro C1-6 alquila, -N(R')-C0-0-(Ci-6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor), em que R' é hidrogênio, Ci.6 alquila ou fluoro C1-6 alquila, em que R', R" e R"' são independentemente hidrogênio, C1.6 alquila ou fluoro Ci- -6 alquila, -C(0)-N(R')(R"), em que R' e R" são independentemente hidrogê- nio, C1-6 alquila ou fluoro Ci.6 alquila, ou R1 e R", junto com o átomo de nitro- gênio ao qual eles estão ligados, formam heterociclila, -NR'R", em que R1 e R" são independentemente hidrogênio, Ci_6 alquila ou fluoro C1-6 alquila, ou R1 e R", junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam heterociclila, <formula>formula see original document page 70</formula> em que R' e R" são independentemente C1-6 alquila ou fluoro Ci^ alquila, ou R' e R", junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam heterociclila, <formula>formula see original document page 70</formula> em que R' e R" são independentemente Ci.6 alquila ou fluoro C1-6 alquila, ou R1 e R", junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam heterociclila, <formula>formula see original document page 70</formula> em que R' é fluoro C1-6 alquila e <table>table see original document page 70</column></row><table> em que R' é fluoro C1-6 alquila, e um ou dois átomos de carbono do referido arileno, heteroarile- no ou heteroC1clileno sendo opC1onalmente substituídos com um grupo car- bonila; X3 é hidrogênio, arila, heteroarila ou heteroC1clila, as referi- das ariia, heteroarila e heteroC1clila sendo opC1onalmente substituídas por um ou mais substituintes independentemente seleC1onados do grupo que consis- te em C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halogênio, C1ano, nitro, amino, amino substituí- do por mono-C1-6 alquila, amino substituído por di-C1-6 alquila, amino-C1-e alquila substituída por mono-C1-6 alquila, amino-C1-6 alquila substituída por di-C1-6 alquila, -S02-C1-6 alquila, -SO2-NH2, -SCVNH-C1e alquila e -SO2- N(C1-6 alquila)2, e um ou dois átomos de carbono das referidas arila, heteroarila e heteroC1clila sendo opC1onalmente substituídos com um grupo carbonila; R3 é hidrogênio ou C1-6 alquila; Y1 é -(Ccw alquileno)-C(O)-NR3-(C0-6 alquileno)-, -(Cm al- quileno)-NR3-C(O)-(C0-6 alquileno)-, -C(O)-(C0-6 alquileno)- ou C0-6 alquileno; Y2 é arileno, heteroarileno ou heteroC1clileno, os referidos arileno, heteroarileno e heteroC1clileno sendo opC1onalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente seleC1onados do grupo que consiste em C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halogênio, C1ano, nitro, amino, -N(R')- CO-(C1-6 alquila opC1onalmente substituída por um ou mais átomos de flúor), em que R' é hidrogênio, C1 alquila ou fluoro C1-6 alquila, -N(R')-C0-0-(C1-6 alquila opC1onalmente substituída por um ou mais átomos de flúor), em que R' é hidrogênio, C1-6 alquila ou fluoro C1-6 alquila, -N(R,)-CO-N(R")(R",)) em que R', R" e R'" são independentemente hidrogênio, C1-6 alquila ou fluoro C1- -6 alquila, -C(0)-N(R')(R"), em que R' e R" são independentemente hidrogê- nio, C1-6 alquila ou halo C1-6 alquila, ou R' e R", junto com o átomo de nitro- gênio ao qual eles estão ligados, formam heteroC1clila, -NR'R", em que R' e R" são independentemente hidrogênio, C1-6 alquila ou halo C1-6 alquila, ou R' e R", junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam heteroC1clila, <formula>formula see original document page 72</formula> em que R' e R" são independentemente C1-6 alquila ou fluoro C1-6 alquila, ou R' e R", junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam heterociclila, <formula>formula see original document page 72</formula> em que R' e R" são independentemente C1-6 alquila ou fluoro C1-6 alquila, ou R' e R", junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam heterociclila, <formula>formula see original document page 72</formula> em que R' é fluoro C1-6 alquila e <formula>formula see original document page 72</formula> em que R1 é C1-6 alquila, e um ou dois átomos de carbono do referido arileno, heteroarile- no ou heterociclileno sendo opcionalmente substituídos com um grupo car- bonila; Y3 é hidrogênio, arila, heteroarila ou heterociclila, as referi- das arila, heteroarila e heterociclila sendo opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consis- te em C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halogênio, ciano, nitro, amino, amino substituí- do por mono-C1-6 alquila, amino substituído por di-C1-6 alquila, amino-Ci-6 alquila substituída por mono-Ci-6 alquila, amino-C1 alquila substituída por di-C1-6 alquila, -S02-C1-6 alquila, -SO2-NH2, -S02-NH-C1-6 alquila e -SO2- N(C1-6 alquila)2, e um ou dois átomos de carbono das referidas arila, heteroa- rila e heterociclila sendo opcionalmente substituídos com um grupo carboni- la; Z é ligado ao mesmo átomo de carbono como -Y1-Y2-Y3, e hidro- gênio ou C1-6 alquila; oé um número inteiro de 1 a 5; e profármacos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mes- mos; em que, a menos que de outra forma indicado, o termo "arila" significa fenila ou naftila; o termo "heteroarila" significa um radical aromático monocíclico ou bicíclico de 5 a 12 átomos de anel, contendo um, dois, ou três heteroáto- mos de anel selecionados de N, O, e S, os átomos de anel restantes sendo C, um ou dois átomos de carbono do referido anel sendo opcionalmente substituídos com um grupo carbonila, com o entendimento de que o ponto de ligação do radical de heteroarila será em um anel aromático; o termo "heterociclila" significa radicais mono- ou bicíclicos não- aromáticos de três a oito átomos de anel em que um ou dois átomos de anel são heteroátomos selecionados de N, O, ou S(O)n (em que η é um número inteiro de O a 2), os átomos de anel restantes sendo C.
2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que X1 é -(Co-β alquileno)-C(0)-NH-.
3. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizados pelo fato de que X1 é -C(O)-NH-.
4. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizados pelo fato de que X2 é arileno ou heteroarileno, os referi- dos arileno e heteroarileno sendo opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em C1-6 alcóxi e halogênio, e X3 é hidrogênio.
5. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizados pelo fato de que -X2-X3 forma fenila ou piridila, as referi- das fenila e piridila sendo opcionalmente substituídas por um ou mais áto- mos de halogênio iguais ou diferentes.
6. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizados pelo fato de que -X2-X3 forma 4-clorofenila ou 5-cloro-2- piridila.
7. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizados pelo fato de que Y1 é -(Co-β alquileno)-C(0)-NH-.
8. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizados pelo fato de que Y1 é -C(O)-NH-.
9. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizados pelo fato de que Y2 é 1,4-fenileno opcionalmente substi- tuído por um ou mais átomos de halogênio iguais ou diferentes.
10. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizados pelo fato de que Y2 é 2-fluoro-1,4-fenileno.
11. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizados pelo fato de que Y3 é heteroarila ou heterociclila, as referidas heteroarila e heterociclila sendo opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consis- te em C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halogênio, ciano, nitro, amino, amino substituí- do por mono-C1-6 alquila, amino substituído por di-C1-6 alquila, amino-C1-6 alquila substituída por mono-C1-6 alquila, amino-C1-6 alquila substituída por di-C1-6 alquila, -SO2-C1-6 alquila, -SO2-NH2, -SO2-NH-C11-6 alquila e -SO2- N(C1-6 alquila)2, e um ou dois átomos de carbono das referidas heteroarila e heterociclila sendo opcionalmente substituídos com um grupo carbonila.
12. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizados pelo fato de que Y3 é 2-oxo-2H-piridin-1-ila.
13. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizados pelo fato de que -Y1-Y2-Y3 está ligado à posição 1 do anel de isoindol.
14. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizados pelo fato de que R1 e R2 são hidrogênio.
15. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizados pelo fato de que Z é hidrogênio ou metila.
16. Compostos, caracterizados pelo fato de que apresentam a fórmula (Id) <formula>formula see original document page 75</formula> em que R1 e R2 são independentemente hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, fluo- ro C1-6 alcóxi, hidróxi C1-6 alcóxi, C1-6 alcóxi C1-6 alcóxi, C1-6 alcoxicarbonila, amino Ci.6 alcóxi substituído por mono ou di C1-6 alquila, halogênio, ciano, nitro, -N(R')-CO-(C1-6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais áto- mos de flúor), em que R' é hidrogênio, C1-6 alquila ou fluoro C1-6 alquila, - N(R')-C0-0-(C1-6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor), em que R1 é hidrogênio, C1-6 alquila ou fluoro C1-6 alquila, -N(R')- CO-N(Rn)(Rm), em que R', R" e R'" são independentemente hidrogênio, C1- alquila ou fluoro C1-6 alquila ou -N(R')-S02-(C1-6 alquila opcionalmente substi- tuída por um ou mais átomos de flúor), em que R' é hidrogênio, C1-6 alquila ou fluoro C1-6 alquila ou <formula>formula see original document page 75</formula> são independentemente -SO2-N(R1)(Rh), -C(O)-N(R1)(Rm) ou - N(R')(R"), em que R' e R" são independentemente hidrogênio, C-i-ç alquila ou fluoro C1-6 alquila ou R' e R", junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam heterociclila; X1 é -(Co-6 alquileno)-C(0)-NH-; X2 é arileno, heteroarileno ou heterociclileno, os referidos arileno, heteroarileno e heterociclileno sendo opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquila, C1- alcóxi, halogênio, ciano, nitro, amino, -N(R')- CO-(C1-6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor), em que R' é hidrogênio, Ci-6 alquila ou fluoro Ci_6 alquila, -N(R')-C0-0-(Ci-6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor), em que R1 é hidrogênio, C1 alquila ou fluoro C1-6 alquila, -N(R1)-CO-N(Rn)(Rm)1 em que R', R" e R"' são independentemente hidrogênio, C1-6 alquila ou fluoro C1- -6 alquila, -C(0)-N(R')(R"), em que R' e R" são independentemente hidrogê- nio, C1.6 alquila ou fluoro C1.6 alquila, ou R' e R", junto com o átomo de nitro- gênio ao qual eles estão ligados, formam heterociclila, -NR'R", em que R' e Rii são independentemente hidrogênio, C1-6 alquila ou fluoro Ci.6 alquila, ou R1 e R", junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam heterociclila, em que R1 e R" são independentemente C1-6 alquila ou fluoro C-i-e alquila, ou R' e R", junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam heterociclila, <formula>formula see original document page 76</formula> em que R' e R" são independentemente C1-6 alquila ou fluoro C1-6 alquila, ou R' e R", junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam heterociclila, <formula>formula see original document page 76</formula> em que R' é fluoro C1-6 alquila e <formula>formula see original document page 76</formula> em que R1 é fluoro Ci-6 alquila, e um ou dois átomos de carbono do referido arileno, heteroarile- no ou heterociclileno sendo opcionalmente substituídos com um grupo car- bonila; X3 é hidrogênio, arila, heteroarila ou heterociclila, as referi- das arila, heteroarila e heterociclila sendo opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consis- te em C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halogênio, ciano, nitro, amino, amino substituí- do por mono-C1-6 alquila, amino substituído por di-C1-6 alquila, amino-C1-6 alquila substituída por mono-Ci-6 alquila, amino-Cw alquila substituída por di-C1-6 alquila, -S02-C1-6 alquila, -SO2-NH2, -S02-NH-Ci.6 alquila e -SO2- N(CW alquila)2, e um ou dois átomos de carbono das referidas arila, heteroarila e heterociclila sendo opcionalmente substituídos com um grupo carbonila; R3 é hidrogênio ou Cw alquila; Y1 é -(Co-6 alquileno)-C(O)-NR3-(C0-6 alquileno)-, -(C0-6 al- quileno)-NR3-C(O)-(C0-6 alquileno)-, -C(O)-(C0-6 alquileno)- ou C0-6 alquileno; Y2 é arileno, heteroarileno ou heterociclileno, os referidos arileno, heteroarileno e heterociclileno sendo opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Cw alquila, Cw alcóxi, halogênio, ciano, nitro, amino, -N(R')- CO-(1-6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor), em que R' é hidrogênio, C1-6 alquila ou fluoro C1-6 alquila, -N(R')-CO-O-(Cw alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor), em que R' é hidrogênio, C1-6 alquila ou fluoro C1-6 alquila, -N(R1)-CO-N(Rn)(Rm), em que R', R" e R'" são independentemente hidrogênio, C^ alquila ou fluoro Ci. -6 alquila, -C(0)-N(R')(R"), em que R' e R" são independentemente hidrogê- nio, C1-6 alquila ou halo C1-6 alquila, ou R' e R", junto com o átomo de nitro- gênio ao qual eles estão ligados, formam heterociclila, -NR'R", em que R' e R" são independentemente hidrogênio, Cw alquila ou halo C1-6 alquila, ou R' e R", junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam heterociclila, <formula>formula see original document page 77</formula> em que R' e R" são independentemente C1-6 alquila ou fluoro C1-6 alquila, ou R' e R", junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam heterociclila, em que R1 e R" são independentemente C1-6 alquila ou fluoro C1-6 alquila, ou R1 e R", junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam heterociclila, <formula>formula see original document page 78</formula> em que R1 é fluoro C1-6 alquila e <formula>formula see original document page 78</formula> em que R' é C1-6 alquila, e um ou dois átomos de carbono do referido arileno, heteroarile- no ou heterociclileno sendo opcionalmente substituídos com um grupo car- bonila; Y3 é hidrogênio, arila, heteroarila ou heterociclila, as referi- das arila, heteroarila e heterociclila sendo opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consis- te em C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halogênio, ciano, nitro, amino, amino substituí- do por mono-C1-6 alquila, amino substituído por di-C1-6 alquila, amino-C1-6 alquila substituída por mono-C1-6 alquila, amino-C1-6 alquila substituída por di-C1-6 alquila, -S02-C1-6 alquila, -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-6 alquila e -SO2- N(C1-6 alquila)2, e um ou dois átomos de carbono das referidas arila, heteroa- rila e heterociclila sendo opcionalmente substituídos com um grupo carbonila; oé um número inteiro de 1 a 5; e profármacos e sais farmaceuticamente aceitáveis destes; em que, a menos que de outra forma indicado, o termo "arila" significa fenila ou naftila; o termo "heteroarila" significa um radical aromático monocíclico ou bicíclico de 5 a 12 átomos de anel, contendo um, dois, ou três heteroáto- mos de anel seleC1onados de N, O, e S, os átomos de anel restantes sendo C, um ou dois átomos de carbono do referido anel sendo opC1onalmente substituídos com um grupo carbonila, com o entendimento de que o ponto de ligação do radical de heteroarila será em um anel aromático; o termo "heteroC1clila" significa radicais mono- ou bicíclicos não- aromáticos de três a oito átomos de anel em que um ou dois átomos de anel são heteroátomos seleC1onados de N, O, ou S(O)n (em que ? é um número inteiro de O a 2), os átomos de anel restantes sendo C.
17. Compostos de acordo com a reivindicação 16, caracteriza- dos pelo fato de que X1 é -C(O)-NH-.
18. Compostos de acordo com a reivindicação 16 ou 17, caracte- rizados pelo fato de que X2 é 1,4-fenileno opC1onalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio iguais ou diferentes.
19. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações -16 a 18, caracterizados pelo fato de que X2 é 2-fluoro-1,4-fenileno.
20. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações -16 a 19, caracterizados pelo fato de que X3 é heteroarila que é opC1onalmen- te substituída por um ou mais substituintes independentemente seleC1onados do grupo que consiste em C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halogênio, C1ano, nitro, amino, amino substituído por mono-C1-6 alquila, amino substituído por di-C1-6 alquila, amino-C1-6 alquila substituída por mono-C1-6 alquila, amino-C1-6 alqui- la substituída por di-C1-6 alquila, -S02-C1-6 alquila, -SO2-NH2, -S02-NH-C1.6 alquila e -S02-N(C1-6 alquila)2, e um ou dois átomos de carbono da referida heteroarila sendo opC1onalmente substituídos com um grupo carbonila.
21. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações -16 a 20, caracterizados pelo fato de que X3 é 2-oxo-2H-piridin-1-ila.
22. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações -16 a 21, caracterizados pelo fato de que Y1 é -(C0-6 alquileno)-NH-C(O)-.
23. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações -16 a 22, caracterizados pelo fato de que Y1 é -CH2-NH-C(O)-.
24. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações -16 a 23, caracterizados pelo fato de que Y2 é heteroarileno que é opcional- mente substituído por um ou mais átomos de halogênio iguais ou diferentes, e Y3 é hidrogênio.
25. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações -16 a 24, caracterizados pelo fato de que -Y2-Y3 forma tienila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio iguais ou diferentes.
26. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações -16 a 25, caracterizados pelo fato de que -Y2-Y3 forma 5-cloro-2-tienila.
27. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações -16 a 26, caracterizados pelo fato de que -Y1-Y2-Y3 está ligado à posição 3 do anel de indol.
28. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações -16 a 27, caracterizados pelo fato de que um dentre R1 e R2 é hidrogênio ou C1-6 alcóxi, e o outro é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, Ci- -6 alquila, C1_6 alcóxi, Ci.6 alcoxicarbonila, halogênio e -C(0)-N(R')(R"), em que R1 e R" são independentemente hidrogênio, C1-6 alquila ou fluoro C^ alquila.
29. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 16, caracteri- zado pelo fato de que é -2-[(4-cloro-fenil)-amida] 1-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de ácido 1,3-di-hidro-isoindol-1,2-dicarboxílico, -2-[(5-cloro-piridin-2-il)-amida] 1-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]- amida} de ácido 1,3-di-hidro-isoindol-1,2-dicarboxílico, -2-[(4-cloro-fenil)-amida] 1-{[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de ácido (S)-1,3-di-hidro-isoindol-1,2-dicarboxílico, -2-[(4-cloro-fenil)-amida] 1-{[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de ácido (R)-1,3-di-hidro-isoindol-1,2-dicarboxílico, -2-[(5-cloro-piridin-2-il)-amida] 1-{[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de ácido (R)-1,3-di-hidro-isoindol-1,2-dicarboxílico, -2-[(5-cloro-piridin-2-il)-amida] 1-{[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de ácido (S)-1,3-di-hidro-isoindol-1,2-dicarboxílico, -2-[(4-cloro-fenil)-amida] 1-{[4-(2-oxo-2H-pirazin-1-il)-fenil]-amida} de ácido (S)-1,3-di-hidro-isoindol-l ,2-dicarboxílico, 2-[(4-cloro-fenil)-amida] 1-{[4-(2-oxo-2H-pirazin-1-il)-fenil]-amida} de ácido (R)-1,3-di-hidro-isoindol-1,2-dicarboxílico, 2-[(4-cloro-fenil)-amida] 1 -{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-pirazin-1 -il)-fenil]-amida} de ácido 1,3-di-hidro-isoindol-1,2-dicarboxílico, 2-[(4-cloro-fenil)-amida] 1 -{[2-fíuoro-4-(3-oxo-morfoiin-4-ii)-fenil]-amida} de ácido 1,3-di-hidro-isoindol-1,2-dicarboxílico, 2-[(4-cloro-fenil)-amida] 1 -{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida} de ácido 1-metil-1,3-di-hidro-isoindol-1,2-dicarboxílico, 2-[(4-cloro-fenil)-amida] 1-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de ácido (R)-1-metil-1,3-di-hidro-isoindol-1,2-dicarboxílico, 2-[(4-cloro-fenil)-amida] 1 -{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida} 6- dimetilamida de de ácido 1,3-di-hidro-isoindol-1,2,6-tricarboxílico, 2-[(4-cloro-fenil)-amida] 3-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida} de ácido (R)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2,3-dicarboxílico, 2-[(4-cloro-fenil)-amida] 3-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida} de ácido (S)-3,4-di-hidro-1 H-isoquinolina-2,3-dicarboxílico, 2-[(4-cloro-fenil)-amida] 3-{[2-fluoro-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} de ácido (R)-3,4-di-hidro-1 H-isoquinolina-2,3-dicarboxílico, 2-[(5-cloro-piridin-2-il)-amida] 3-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]- amida} de ácido (R)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2,3-dicarboxílico, 3-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} 2-[(4-metóxi-fenil)-amida] de ácido (R)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2,3-dicarboxílico, 3-[(4-cloro-fenil)-amida] 2-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de ácido (R)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2,3-dicarboxílico, 2-[(4-cloro-fenil)-amida] 3-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida} de ácido (R)-Octa-hidro-isoquinolina-2,3-dicarboxílico, [2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido (R)-3-{[(5-cloro- tiofeno-2-carbonil)-amino]-metil}-2,3-di-hidro-indol-1-carboxílico, [2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido (S)-3-{[(5-cloro- tiofeno-2-carbonil)-amino]-metil}-2,3-di-hidro-indol-1-carboxílico, éster de metila de ácido 3-{[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-metil}-1-[2- fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-2,3-di-hidro-1 H-indol-6- carboxílico, 6-dimetilamida 1-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de ácido 3- {[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-metil}-2,3-di-hidro-indol-1,6-dicarboxílico, (1-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H - piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-metil}-2,3-di-hidro-1 H- indoi-3-il)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico, [2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)=fenil]-amida de ácido 3-{[(5-cloro-tiofeno-2- carbonil)-amino]-metil}-4-metil-2,3-di-hidro-indol-1-carboxílico, ou [2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida de ácido 4-cloro-3-{[(5-cloro- tiofeno-2-carbonil)-amino]-metil}-2,3-di-hidro-indol-1-carboxílico.
30. Composições farmacêuticas, caracterizadas pelo fato de que compreendem um composto como definido em uma qualquer das rei- vindicações 1 a 29, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
31. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizados pelo fato de que são usados como substâncias tera- pêuticas ativas.
32. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizados pelo fato de que são usados como substâncias tera- pêuticas ativas para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças que estão associadas ao fator Xa de coagulação.
33. Uso de compostos como definidos em qualquer uma das rei- vindicações 1 a 29, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de medicamentos para o tratamento terapêutico e/ou profilático de doenças que estão associadas ao fator Xa de coagulação.
34. Uso de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que a doença é distúrbio trombótico, trombose arterial, trombose ve- nosa, trombose de veia profunda, doença oclusiva arterial periférica, angina pectoris instável, infarto do miocárdio, doença da artéria coronária, embolia pulmonar, acidente vascular cerebral devido à fibrilação atrial, inflamação, arteriosclerose, oclusão de vaso aguda associada à terapia trombolítica ou restenose, e/ou tumor.
35. Invenção, caracterizada pelo fato de que é como aqui acima definida, particularmente com referência aos novos compostos, intermediá- rios, medicamentos, usos e processos.
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