CN101300252A - 作为因子Xa抑制剂的新环烷烃甲酰胺类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的式(I)的环烷烃甲酰胺类及其生理学可接受的盐，其中X、X1、Y、Y1、R1’、R1”、R2、R3、m和n如本说明书和权利要求中所定义。这些化合物抑制凝血因子Xa，可以用作药物。

Description

作为因子Xa抑制剂的新环烷烃甲酰胺类化合物
本发明涉及式(I)的新环烷烃甲酰胺类化合物及其前体药物和药学上可接受的盐：
Figure A20068004082900091
其中
R1’为羧基、氰基、C1-6烷氧羰基、羟基C1-6烷基-NH-C(O)-、N(C1-6烷基)(羟基C1-6烷基)-C(O)-、C1-6烷基-NH-C(O)-、卤代C1-6烷基-NH-C(O)-、C3-7环烷基-C1-6烷基-NH-C(O)-、C3-7环烷基-C1-6烷基、C3-7环烷基-C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基-、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、卤代C1-6烷氧基-C1-6烷基-、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、杂环基-C1-6烷基-、C1-6烷基-磺酰氨基-C1-6烷基-、(C1-6烷基-磺酰基)(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基-、C1-6烷基-羰基氨基-C1-6烷基-、羟基-C2-6烷氧基-、氨基、一-或二-C1-6烷基取代的氨基、一-或二-C1-6烷基取代的氨基-C1-6烷基-、一-或二-卤代C1-6烷基取代的氨基、C3-7环烷基氨基-C1-6烷基-、杂环基-氨基-C1-6烷基-、(C3-7环烷基)(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基-、(杂环基)(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基-、C1-6烷基-磺酰氨基-、C1-6烷基-羰基氨基-、(C1-6烷基羰基)(C1-6烷基)氨基-、(C1-6烷氧基-羰基)(C1-6烷基)氨基-、(C1-6烷基磺酰基)(C1-6烷基)氨基-、杂环基、卤代杂环基，所述杂环基的一个或两个碳原子任选被羰基替代；卤素、(C1-6烷基-羰基)(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基-、C1-6烷基-O-CO-NH-、C1-6烷基-O-CO-NH-C1-6烷基-、C1-6烷基-NH-CO-NH-、C1-6烷基-NH-CO-NH-C1-6烷基-、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、芳基-C1-6-烷氧基、杂芳基-C1-6-烷氧基或NR’R”-C1-6烷基-，其中R’和R”与它们连接的氮原子一起形成包含1-6个碳原子的内酰胺；
R1”为氢；或
R1’和R1”与它们连接的同一碳原子一起形成-C(＝O)-、-C(＝CH2)、C3-7环烷基或杂环基，所述杂环基的一个或两个碳原子任选被羰基替代；
R2为氢或C1-6烷基；
R3为氢或C1-6烷基；
X和X1独立地为亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基，所述亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、-N(R’)-CO-(任选被一个或多个氟原子取代的C1-6烷基)，其中R’为氢、C1-6烷基或氟C1-6烷基；-N(R’)-CO-O-(任选被一个或多个氟原子取代的C1-6烷基)，其中R’为氢、C1-6烷基或氟C1-6烷基；-N(R’)-CO-N(R”)(R”’)，其中R’、R”和R”’独立地为氢、C1-6烷基或氟C1-6烷基；-C(O)-N(R’)(R”)，其中R’和R”独立地为氢、C1-6烷基或氟C1-6烷基，或R’和R”与它们连接的氮原子一起形成杂环基；-NR’R”，其中R’和R”独立地为氢、C1-6烷基或氟C1-6烷基，或R’和R”与它们连接的氮原子一起形成杂环基；其中R’和R”独立地为C1-6烷基或氟C1-6烷基，或R’和R”与它们连接的氮原子一起形成杂环基；
Figure A20068004082900102
其中R’和R”独立地为C1-6烷基或氟C1-6烷基，或R’和R”与它们连接的氮原子一起形成杂环基；
Figure A20068004082900103
其中R’为氟C1-6烷基；和
Figure A20068004082900104
其中R’为氟C1-6烷基；
且所述亚杂芳基或亚杂环基中的一个或两个碳原子任选被羰基替代；
Y为芳基、杂芳基或杂环基，所述芳基、杂芳基和杂环基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：任选被一个或多个氟原子取代的C1-6烷基；任选被一个或多个氟原子取代的C1-6烷氧基；卤素；氰基；硝基；氨基；一-或二-C1-6烷基取代的氨基，其中C1-6烷基任选被一个或多个氟原子取代；一-或二-C1-6烷基取代的氨基-C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被一个或多个氟原子取代；-SO2-C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被一个或多个氟原子取代；-SO2-NH2；-SO2-NH-C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被一个或多个氟原子取代；和-SO2-N(C1-6烷基)2，其中C1-6烷基任选被一个或多个氟原子取代，且所述杂芳基和杂环基中的一个或两个碳原子任选被羰基替代；
Y1为氢、芳基、杂芳基或杂环基，所述芳基、杂芳基和杂环基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：任选被一个或多个氟原子取代的C1-6烷基；任选被一个或多个氟原子取代的C1-6烷氧基；卤素；氰基；硝基；氨基；一-或二-C1-6烷基取代的氨基，其中C1-6烷基任选被一个或多个氟原子取代；一-或二-C1-6烷基取代的氨基-C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被一个或多个氟原子取代；-SO2-C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被一个或多个氟原子取代；-SO2-NH2；-SO2-NH-C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被一个或多个氟原子取代；和-SO2-N(C1-6烷基)2，其中C1-6烷基任选被一个或多个氟原子取代，且所述杂芳基和杂环基中的一个或两个碳原子任选被羰基替代；
m为0或1；
n为0或1。
此外，本发明涉及制备上述化合物的方法和中间体、包含这类化合物的药物制剂、这些化合物在制备药物制剂中的用途以及制备所述中间体的方法。
式(I)化合物为活性化合物，它们抑制凝血因子Xa。这些化合物由此影响血液凝固。因此，它们抑制凝血酶形成，可以用于治疗和/或预防血栓形成障碍，尤其如动脉和静脉血栓形成、深静脉血栓形成、周围动脉闭塞疾病(PAOD)、不稳定心绞痛、心肌梗死、冠状动脉病、肺栓塞、因心房纤维性颤动导致的中风(脑血栓形成)、炎症和动脉硬化。它们在治疗与血栓溶解疗法和再狭窄相关的急性脉管闭塞方面、例如腔内冠状血管成形术(PTCA)或冠状动脉或外周动脉旁路移植术后的急性脉管闭塞和长期血液透析患者血管通路开放性的维持中具有潜在的有益性。本发明的F.Xa抑制剂可以构成与具有不同作用方式的抗凝血药或与血小板聚集抑制剂或与血栓溶解剂的联合疗法中的组成部分。此外，这些化合物对肿瘤细胞具有作用并且预防转移。它们由此还可以用作抗肿瘤药。
先前已经提示因子Xa的其它抑制剂用于抑制凝血酶形成和治疗相关疾病。然而，对表现出改善的药理学特性、例如改善的对凝血酶的选择性的新因子Xa抑制剂仍然存在需求。
本发明提供作为因子Xa抑制剂的新的式(I)化合物。本发明的化合物令人意外地抑制凝血因子Xa，还表现出与本领域已知的其它化合物相比改善的药理学特性。
除非另作陈述，否则列出下列定义是为了解释和定义用于描述本文本发明的各种术语的含义和范围。
术语“卤素”或“卤代”意指氟、氯、溴和碘，优选氟、氯和溴，更优选氟和氯。
单独或与其它基团组合的术语“C1-6烷基”意指具有1-6个碳原子的支链或直链一价烷基。该术语进一步示例为基团如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、仲-丁基、叔-丁基。更优选C1-4烷基。
术语“卤代C1-6烷基”意指被一个或多个相同或不同卤原子取代的C1-6烷基，所述卤原子独立地选自氯、氟和溴，如CF3。
术语“氟C1-6烷基”意指被一个或多个、优选1、2或3个氟原子取代的C1-6烷基。
术语“羟基C1-6烷基”意指被一个或多个、优选一个羟基取代的C1-6烷基。
单独或与其它基团组合的术语“C3-7环烷基”意指3-7个环碳的饱和一价环状烃基，例如环丙基、环丁基、环己基。
单独或与其它基团组合的术语“C1-6烷氧基”意指基团R’-O-，其中R’为C1-6烷基。
术语“芳基”意指苯基或萘基。
术语“亚芳基”意指二价芳基。
单独或与其它基团组合的术语“亚苯基”意指二价苯基。优选1，4-亚苯基。
单独或与其它基团组合的术语“杂环基”意指3-8个环原子的非-芳族单-或双-环基团，其中一个或两个环原子为选自N、O或S(O)n的杂原子(其中n为0-2的整数)，剩余的环原子为C。
单独或与其它基团组合的术语“亚杂环基”意指如上所定义的二价杂环基。
单独或与其它基团组合的术语“杂芳基”意指5-12个环原子的单环或双环基团，其具有至少一个芳族环，包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，剩余的环原子为C，应理解杂芳基的连接点将在芳族环上。
单独或与其它基团组合的术语“亚杂芳基”意指如上所定义的二价杂芳基。
定义如上所述的化学基团的优选基团为实施例中具体示例的那些。
式(I)化合物可以形成药学上可接受的酸加成盐。这类药学上可接受的盐的实例为式(I)化合物与生理学相容性无机酸或有机酸形成的盐，所述无机酸如盐酸、硫酸、亚硫酸或磷酸，所述有机酸如甲磺酸、对-甲苯磺酸、乙酸、乳酸、三氟乙酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸或水杨酸。术语“药学上可接受的盐”意指这类盐。其中存在COOH基团的式(I)化合物可以进一步与碱成盐。这类盐的实例为碱金属、碱土金属和铵的盐，如Na-、K-、Ca-和三甲基铵盐。术语“药学上可接受的盐”还意指这类盐。优选如上所述的酸加成盐。
“任选”或“任选地”意指随后所述的结果或情况可能但不一定出现，且该描述包括所述结果或情况发生的情形和它不发生的情形。例如，“任选被烷基取代的芳基”意指烷基可以但不一定存在，并且该描述包括芳基被烷基取代的情形和芳基不被烷基取代的情形。
“药学上可接受的赋形剂”意指可用于制备药物组合物、一般安全、无毒性且生物学上或其它方面均不是不可取的赋形剂，包括兽药和人药物应用可接受的赋形剂。本说明书和权利要求中所用的“药学上可接受的赋形剂”包括一种和一种以上这类赋形剂。
具有相同分子式但性质及其原子键合顺序或原子空间排列不同的化合物称作“异构体”。原子空间排列不同的异构体称作“立体异构体”。彼此不呈镜像的立体异构体称作“非对映体”，彼此为不能重叠镜像的那些称作“对映体”。当化合物具有不对称中心时，例如如果碳原子与4个不同基团键合，那么可能出现对映体对。对映体可以通过其不对称中心的绝对构型表征并且通过Cahn、Ingold和Prelog的R-和S-顺位规则描述，或以这样一种方式描述，其中分子围绕偏振光面旋转并且定义为右旋或左旋(即分别称作(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以作为各对映体或作为其混合物存在。包含等比例对映体的混合物称作“外消旋混合物”。
式(I)化合物可以具有一个或多个不对称中心。除非另作陈述，否则本说明书和权利要求中对特定化合物的描述或命名应包括单个对映体及其混合物，无论是外消旋还是其它情况。测定立体异构体的立体化学和分离它们的方法为本领域众所周知(参见“高等有机化学”中第4章的讨论，第4版，J.March，John Wiley和Sons，纽约，1992)。
尽管本发明最宽泛的定义如上所述，但是优选某些式(I)化合物。
ii)本发明的另一种优选的化合物为式(I)化合物，其中，
R1’为羟基、C1-6烷氧基或氟C1-6烷氧基；
R1”为氢；
X为亚苯基、亚杂芳基或亚杂环基，所述亚苯基、亚杂芳基和亚杂环基任选被一个或多个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素的取代基取代；
Y为苯基、杂芳基或杂环基，所述苯基、杂芳基和杂环基任选被一个或多个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素的取代基取代，并且所述杂芳基和杂环基的一个或两个碳原子任选被羰基替代；
Y1-X1-形成亚苯基、亚杂芳基或亚杂环基，所述亚苯基、亚杂芳基和亚杂环基任选被一个或多个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素的取代基取代；
n为0。
ii)本发明的另一种优选的化合物为式(I)化合物，其中X为任选被1、2或3个、优选1个选自卤素和C1-6烷基的取代基取代的1，4-亚苯基。更优选2-氟-1，4-亚苯基作为X。
iii)本发明的另一种优选的化合物为式(I)化合物，其中Y为杂芳基或杂环基，所述杂芳基和杂环基为6个环原子的单环基团，其中一个或两个环原子为选自N和O的杂原子，剩余的环原子为C，并且所述杂芳基和杂环基的一个碳原子被羰基替代。Y优选为吡啶基、吡嗪基或吗啉基，所述吡啶基、吡嗪基和吗啉基的一个碳原子被羰基替代。更优选2-氧代-1-吡啶基、2-氧代-1-吡嗪基或3-氧代-4-吗啉基，且尤其优选2-氧代-1-吡啶基。
iv)本发明的另一种优选的化合物为式(I)化合物，其中Y1-X1-形成任选被一个或多个卤原子取代的杂芳基。Y1-X1-形成的杂芳基优选为5或6个环原子的单环基团，其中一个或两个环原子为S，剩余的环原子为C，更优选噻吩基。尤其优选5-氯-2-噻吩基。
v)本发明的另一种优选的化合物为式(I)化合物，其中Y1为氢。
vi)本发明的另一种优选的化合物为式(I)化合物，其中R2为氢。
vii)本发明的另一种优选的化合物为式(I)化合物，其中R3为氢。
viii)本发明的另一种优选的化合物为式(I)化合物，其中R1’为羟基、C1-6烷氧基或氟C1-6烷氧基，优选羟基、甲氧基、乙氧基或2，2-二氟乙氧基。
ix)本发明的另一种优选的化合物为式(Ia)化合物，
Figure A20068004082900161
其中X、X1、Y、Y1、R1’、R2、R3、m和n如上所定义。X优选为2-氟-1，4-亚苯基，Y优选为2-氧代-1-吡啶基、2-氧代-1-吡嗪基或3-氧代-4-吗啉基，尤其是2-氧代-1-吡啶基，Y1-X1-优选形成5-氯-2-噻吩基，n优选为0，R1’为羟基、C1-6烷氧基或氟C1-6烷氧基，尤其是羟基、甲氧基、乙氧基或2，2-二氟乙氧基。
x)本发明的另一种优选的化合物为式(I)化合物，其中R1”为氢。
xi)本发明特别优选的化合物为：
5-氯-噻吩-2-甲酸{(1S，2S，4R)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-2-羟基-环戊基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-甲酸{(1S，2S，4S)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-2-羟基-环戊基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-甲酸{(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-甲酸{(1S，2S，4R)-4-[2-氟-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基氨基甲酰基]-2-羟基-环戊基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-甲酸{(1S，2S，4R)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-苯基氨基甲酰基]-2-羟基-环戊基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-甲酸{(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-甲酸{(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[2-甲基-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-甲酸{(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-甲酸{(1S，2S，4R)-4-[2-氟-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基氨基甲酰基]-2-羟基-环戊基}-酰胺；
噻吩-2-甲酸{(1S，2S，4R)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-2-羟基-环戊基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-甲酸{(1S，2S，4R)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-2-甲氧基-环戊基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-甲酸{(1S，2S，4S)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-2-甲氧基-环戊基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-甲酸{(1S，2S，4R)-2-(2，2-二氟-乙氧基)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺，
5-氯-噻吩-2-甲酸{(1S，2S，4S)-2-(2，2-二氟-乙氧基)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-甲酸{(1S，2S，4R)-2-乙氧基-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-甲酸{(1SR，2RS，4SR)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-2-羟基-环戊基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-甲酸{(1RS，2SR，4SR)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-2-羟基-环戊基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-甲酸{(1R，2S，4S)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-2-羟基-环戊基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-甲酸{(1S，2R，4R)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-2-羟基-环戊基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-甲酸{(1RS，2SR，4SR)-2-羟基-4-[4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基氨基甲酰基]-环戊基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-甲酸{(1RS，2SR，4SR)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-苯基氨基甲酰基]-2-羟基-环戊基甲基}-酰胺；和
5-氯-噻吩-2-甲酸{(1RS，2SR，4SR)-4-[2-氟-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基氨基甲酰基]-2-羟基-环戊基甲基}-酰胺。
例如，可以通过下述一般合成方法制备本发明的化合物。
一般合成方法
缩写
BOP：苯并三唑基-N-氧基-三(二甲氨基)-鏻六氟磷酸盐
BOP-Cl：双-(2-氧代-3-噁唑烷基)-膦酰氯
DIPEA：二异丙基乙胺
DMA：N，N-二甲基乙酰胺
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲亚砜
EDCI：N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺盐酸盐
HOBT：1-羟基苯并三唑
PyBOP：苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷鏻六氟磷酸盐
TEA：三乙胺
TBTU：O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
羟基-取代的3-氨基环戊烷甲酰胺类的合成
Figure A20068004082900181
S1意指Y1-X1-，其中X1和Y1如上所定义，S4意指-X-Y，其中X和Y如上所定义。
烷氧基-取代的3-氨基环戊烷甲酰胺类的合成
Figure A20068004082900191
S1意指Y1-X1-，其中X1和Y1如上所定义，S4意指-X-Y，其中X和Y如上所定义。R意指C1-6烷基或氟C1-6烷基。
羟基-取代的3-氨基甲基环戊烷甲酰胺类的合成
Figure A20068004082900192
S1意指Y1-X1-，其中X1和Y1如上所定义，S4意指-X-Y，其中X和Y如上所定义。R意指C1-6烷基或氟C1-6-烷基。
A：Boc-保护的胺的脱保护
在0-60℃用无机酸如HCl、HBr、H2SO4或H3PO4或碳酸如三氟乙酸在溶剂如CH2Cl2、二噁烷或HOAc中处理，实现Boc保护基的裂除。优选的条件为室温、4N HCl的二噁烷溶液。
B：酰胺偶联
在溶剂如CH2Cl2、DMF、乙腈、THF或其混合物中进行酰胺偶联。在0℃-100℃、用酰胺偶联试剂如BOP、BOP-Cl、TBTU、EDCI、EDCI/DMAP和添加剂如HOBT、N-羟基琥珀酰亚胺或N-羟基-2-吡啶酮在碱如TEA、DIPEA、N-甲基吗啉存在下进行活化。反应时间在1小时-72小时。优选的条件为DMF、BOP和DIPEA。
C：使用AlMe3活化将羧酸酯转化成芳基酰胺
在室温和氩气环境下使用AlMe3在溶剂如甲苯或二噁烷中将苯胺预活化1小时-3小时，随后在升高的温度(通常为90℃-110℃)用酯处理1小时-18小时，得到酰胺。
D：羧酸酯的水解
将酯溶于合适的溶剂如MeOH、EtOH、THF、1，4-二噁烷、水或其混合物和碱如LiOH、NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3或Cs2CO3进行酯的水解。优选条件为含NaOH的EtOH/H2O。
E：羟基的烷基化
可以通过以Ag(I)2O在溶剂如甲苯、THF或乙腈中促进反应用合适的烷基化试剂将羟基烷基化。可能需要升温达相应溶剂的沸点、多次添加烷基卤且延长反应时间达6天，以便促使反应完成。
作为替代选择，用氢化钠在DMF中处理1小时使醇脱保护，然后与适当的烷基卤或三氟甲磺酸酯反应1小时至48小时。
F：叠氮化物还原成相应的胺
通过在常压下氢化或通过使用催化剂如PtO2、Pd-C或阮内镍在溶剂如MeOH、EtOH、H2O、二噁烷、THF、HOAc或其混合物中转移氢化，将叠氮化物转化成相应的胺类。作为替代选择，通过用三苯膦在H2O/THF中处理将叠氮化物转化成相应的胺类。优选的条件为用氢、在PtO2存在下、在作为溶剂的MeOH中氢化。
G：使用氰化物的环氧化物开环
通过与氰化物盐如LiCN、NaCN或KCN在极性溶剂如DMSO、DMF、THF、水或其混合物中、使用添加剂如LiClO4、Ti(OiPr)4、B(OEt)3或HCl反应，将环氧化物转化成相应的1，2-氰基醇(hydrine)。作为替代选择，可以使用路易丝酸添加剂如AlCl3或BF3-OEt2、在极性惰性溶剂如CH2Cl2或MeNO2中使它们与三甲基甲硅烷基氰化物反应。还可以使用氰化二乙基铝在甲苯中进行转化。优选后者条件。
H：氰化物还原成相应的氨基甲基衍生物
将氰化物在常压或升高的压力下氢化，或通过使用催化剂如PtO2或Pd-C的转移氢化，或使用二硼烷在溶剂如MeOH、EtOH、H2O、二噁烷、THF、HOAc或其混合物中还原。优选的条件为在常压下、在PtO2存在下、在作为溶剂的EtOH中用氢进行氢化。
如上所述，式(I)化合物为活性化合物并且抑制凝血因子Xa。这些化合物由此影响由该因子诱导的血小板活化，并影响血浆血液凝固。它们由此抑制血栓形成，可以用于治疗和/或预防血栓形成障碍，尤其如动脉和静脉血栓形成、深静脉血栓形成、周围动脉闭塞疾病(PAOD)、不稳定心绞痛、心肌梗死、冠状动脉病、肺栓塞、因心房纤维性颤动导致的中风(脑血栓形成)、炎症和动脉硬化。本发明的化合物还可以用于治疗与血栓溶解疗法和再狭窄相关的急性脉管闭塞，例如腔内冠状血管成形术(PTCA)或冠状动脉或外周动脉旁路移植术后的急性脉管闭塞，和维持长期血液透析患者血管通路的开放性(potency)。本发明的F.Xa抑制剂可以构成与具有不同作用方式的抗凝血药或与血小板聚集抑制剂或与血栓溶解剂的联合疗法中的组成部分。此外，这些化合物对肿瘤细胞具有作用并且预防转移。它们由此还可以用作抗肿瘤药。
预防和/或治疗血栓形成障碍、特别是动脉或深静脉血栓形成为优选的适应征。
本发明由此还涉及包含如上所定义化合物和药学可接受赋形剂的药物组合物。
本发明同样包括作为治疗活性物质的如上所述化合物，尤其是作为治疗活性物质用于治疗和/或预防与凝血因子Xa相关的疾病，特别是作为治疗活性物质用于治疗和/或预防血栓形成障碍、动脉血栓形成、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、周围动脉闭塞疾病、不稳定心绞痛、心肌梗死、冠状动脉病、肺栓塞、因心房纤维性颤动导致的中风、炎症、动脉硬化、与血栓溶解疗法或再狭窄相关的急性脉管闭塞，和/或肿瘤。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及治疗性和/或预防性治疗与凝血因子Xa相关的疾病的方法，特别是治疗性和/或预防性治疗血栓形成障碍、动脉血栓形成、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、周围动脉闭塞疾病、不稳定心绞痛、心肌梗死、冠状动脉病、肺栓塞、因心房纤维性颤动导致的中风、炎症、动脉硬化、与血栓溶解疗法或再狭窄相关的急性脉管闭塞和/或肿瘤的方法，该方法包括对人或动物施用如上所定义的化合物。
本发明还包括如上所定义的化合物在治疗性和/或预防性治疗与凝血因子Xa相关的疾病中的用途，特别是在治疗性和/或预防性治疗血栓形成障碍、动脉血栓形成、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、周围动脉闭塞疾病、不稳定心绞痛、心肌梗死、冠状动脉病、肺栓塞、因心房纤维性颤动导致的中风、炎症、动脉硬化、与血栓溶解疗法或再狭窄相关的急性脉管闭塞和/或肿瘤中的用途。
本发明还涉及如上所述的化合物在制备用于治疗性和/或预防性治疗与凝血因子Xa相关的疾病的药物中的用途，特别是在制备用于治疗性和/或预防性治疗血栓形成障碍、动脉血栓形成、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、周围动脉闭塞疾病、不稳定心绞痛、心肌梗死、冠状动脉病、肺栓塞、因心房纤维性颤动导致的中风、炎症、动脉硬化、与血栓溶解疗法或再狭窄相关的急性脉管闭塞和/或肿瘤的药物中的用途。这类药物包含如上所述的化合物。
本发明还涉及制备式(I)化合物的方法和中间体以及制备该中间体的方法。
可以借助于如下所述的发色肽底物测定法证实本发明化合物对凝血因子Xa的抑制作用。
使用下列条件，按照分光光度法在微量滴定板中的150μl终体积中测定因子Xa活性：使用200nM发色底物S-2222(Chromogenix AB，
Figure A20068004082900221
瑞典)以3nM酶浓度测试对人因子Xa(Enzyme Research Laboratories)的抑制。酶和底物的反应动力学与时间和酶浓度成线性关系。将抑制剂溶于DMSO，测试直到100μM的不同浓度。使用由HEPES 100mM、NaCl140mM、PEG 60000.1％和Tween 800.02％组成的pH 7.8的HNPT缓冲液稀释抑制剂。随后在室温和405nm处跟踪人因子Xa对S-2222的裂解作用达5分钟。用自动读数仪、根据7个时间点(1分钟)的线性回归拟合斜率确定反应速度。根据通过线性回归拟合的线性期中至少4个时间点的斜率确定每种抑制剂的初始速度(mOD/min2)。根据Cheng和Prusoff[Cheng，Y.C.；Prusoff，W.H.“抑制常数(Ki)和引起酶反应50％抑制的抑制剂浓度(IC50)之间的关系”，Biochem.Pharmacol.1973，22，3099-3108.]、基于先前测定的IC50和各Km，计算表观解离常数Ki(Ki＝IC50/(1+S/Km))。在使用0.5-15倍Km范围内的至少5种底物浓度的测试条件下测定所用底物的Km[Lottenberg R，Hall JA，Blinder M，Binder EP，Jackson CM.，“凝血酶对肽对硝基酰苯胺底物的作用：不同反应条件下水解的底物选择性和测定”，Biochim Biophys Acta.1983年2月15日；742(3)：539-57]。根据Eadie[EadieG.S.“毒扁豆碱和新斯的明抑制胆碱酯酶”，J.Biol.Chem.1942，146，85-93.]，S-2222的Km达到613μM。
此外，在“凝血酶原时间”(PT)凝固试验中可以表征低分子量物质的活性。将物质制成在DMSO中的10mM溶液，此后用相同溶剂制成所需稀释液。此后，将0.25ml人血浆(获自用1/10体积的108mM柠檬酸Na抗凝的全血)置于仪器特异性样品容器中。在每种情况下，将5μl物质稀释液系列中的每种稀释液与提供的血浆混合。将该血浆/抑制剂混合物在37℃孵育2分钟。此后，向半自动化装置(ACL，Automated CoagulationLaboratory(Instrument Laboratory))中吸移测定容器中的50μl血浆/抑制剂混合物。通过添加0.1ml
Figure A20068004082900231
(重组人组织因子合并钙缓冲液和合成磷脂类，Dade Behring，Inc.，Cat.B4212-50)启动凝固反应。通过光学照相方式由ACL测定达到血纤蛋白交联的时间。通过将数据以指数回归(XLfit)拟合，确定使PT凝固时间加倍的抑制剂浓度。
本发明化合物可进一步通过激活部分促凝血酶原激酶时间(aPTT)来表征。该凝固试验例如可以用ACL 300 CoagulationSystem(Instrumentation Laboratory)自动分析仪进行。将物质制成在DMSO中的10mM溶液，此后用相同溶剂制成所需稀释液。使用
Figure A20068004082900241
FS激活的PTT试剂(在1.0×10-4M鞣花酸中纯化的大豆磷脂、稳定剂和防腐剂，Dade Behring，Inc.，Cat.B4218-100)进行本试验。此后，使用至少6种浓度的5μl测试化合物处理0.25ml人血浆等分试样(获自使用1/10体积的108mM柠檬酸Na抗凝的全血)。将4℃、50μl在溶剂中含1/50体积抑制剂的血浆与50μl含FS激活的PTT试剂的水在37℃孵育3分钟，然后加入在37℃的50μl 25mM CaCl2.2H2O水溶液。通过光学照相方式由ACL测定达到血纤蛋白交联的时间。通过将数据以指数回归(XLfit)拟合，确定使APTT凝固时间加倍的抑制剂浓度。
本发明活性化合物的Ki值优选为约0.001-50μM、尤其约0.001-1μM。PT值优选为约0.5-100μM、尤其约0.5-10μM。aPTT值优选为约0.5-100μM、尤其约0.5-10μM。
 实施例   Ki[μM]因子Xa
 实施例1C   0.015
 实施例5   0.018
 实施例13B   0.006
 实施例15C   0.030
式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐可用作药物，例如用于经肠、胃肠外或局部施用的药物制剂形式。它们可以例如以下列方式施用：经口，例如以片剂、包衣片、糖衣九、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬液形式；经直肠，例如以栓剂形式；经胃肠外，例如以注射溶液或混悬液或输液形式；或经局部，例如以软膏剂、霜剂或油的形式。优选口服施用。
药物制剂的制备可以按照任意本领域技术人员熟知的方式如下进行：将所述式I化合物和/或其药学上可接受的盐、任选与其它治疗上有价值的物质组合、与合适的无毒、惰性、治疗上相容的固体或液体载体物质一起制成盖仑施用形式，且如果需要使用常用的药用佐剂。
合适的载体物质不仅为无机载体物质，而且为有机载体物质。因此，例如，乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐可用作片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊的载体物质。用于软明胶胶囊的合适的载体物质例如为植物油、蜡、脂肪和半固体和液体多元醇类(然而，根据活性组分的性质，就软明胶胶囊而言可以不需要载体)。用于制备溶液和糖浆剂的合适的载体物质例如为水、多元醇类、蔗糖、转化糖。用于注射溶液的合适的载体物质例如为水、醇类、多元醇类、甘油和植物油。用于栓剂的合适的载体物质例如为天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇类。用于局部制剂的合适的载体物质为甘油酯类、半合成和合成甘油酯类、氢化油、液体蜡、液体石蜡、液体脂肪醇类、甾醇类、聚乙二醇类和纤维素衍生物。
将常用的稳定剂、防腐剂、湿润剂和乳化剂、稠度改进剂、味道改进剂、改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂和掩蔽剂和抗氧化剂考虑为药用佐剂。
式(I)化合物的剂量可以根据所控制的疾病、患者的年龄和个体情况以及施用方式在宽限度内改变，当然在每一特定情况下将适合于个体需要。就成年患者而言，考虑约1-1000mg、尤其约1-300mg的每日剂量。根据疾病严重性和精确的药代动力学特性，可以以一个或几个每日剂量单位、例如1-3个剂量单位施用化合物。
药物制剂便利地包含约1-500mg、优选1-100mg的式(I)化合物。
下列实施例用于更详细地解释本发明。然而，它们不以任何方式限定本发明的范围。
实施例
实施例1
1A
Figure A20068004082900261
将(1S，2S，4R)-N-Boc-1-氨基-2-羟基环戊烷-4-甲酸甲酯(0.2g)在4M HCl的二噁烷溶液(4ml)中的溶液在氩气环境下和室温搅拌2小时。将该反应混合物浓缩，得到(1R，3S，4S)-3-氨基-4-羟基-环戊烷甲酸甲酯盐酸盐(165mg，包含一些二噁烷)，为淡棕色胶状物。MS：160.4([M+H]+)。
1B
Figure A20068004082900262
在氩气环境下用N-乙基二异丙胺(0.56ml)、5-氯-2-噻吩甲酸(160mg)和BOP(434mg)处理(1R，3S，4S)-3-氨基-4-羟基-环戊烷甲酸甲酯盐酸盐(160mg)在THF(5ml)中的溶液。该混合物立刻转变成澄清的淡黄色溶液，然后搅拌18小时。浓缩该反应混合物。通过色谱法(硅胶；梯度：环己烷->环己烷/EtOAc 3∶7)纯化粗产物，得到(1R，3S，4S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-4-羟基-环戊烷-甲酸甲酯，为无色胶状物。MS：304.0([M+H]+)。
1C
Figure A20068004082900263
在室温、氩气氛下向搅拌的1-(4-氨基-3-氟-苯基)-1H-吡啶-2-酮(296mg；CAS 536747-52-1，按照C.F.Bigge等的专利申请WO 2003045912制备)在二噁烷(3ml)中的混悬液中谨慎加入三甲基铝溶液(0.72ml；2M庚烷溶液)。在室温搅拌2小时后，加入(1R，3S，4S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-4-羟基-环戊烷-甲酸甲酯(110mg)在二噁烷(3ml)中的溶液。将该混合物加热至100℃，在该温度持续搅拌24小时。将该混合物冷却至室温，加入水(0.8ml)。搅拌15分钟后，加入MgSO4，再持续搅拌15分钟。滤出固体，用二氯甲烷洗涤。浓缩滤液。通过柱色谱法分离粗产物(硅胶；梯度：CH2Cl2->CH2Cl2/MeOH 9∶1)，得到5-氯-噻吩-2-甲酸{(1S，2S，4R)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-2-羟基-环戊基}-酰胺(81mg)，为淡黄色油状固体。MS：476.0([M+H]+)。
实施例2
Figure A20068004082900271
按照与实施例1类似的方式，将(1S，2S，4S)-N-Boc-1-氨基-2-羟基环戊烷-4-甲酸甲酯(CAS 321744-19-8)转化成5-氯-噻吩-2-甲酸{(1S，2S，4S)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-2-羟基-环戊基}-酰胺。淡黄色固体。MS 476.0([M+H]+)。
实施例3
Figure A20068004082900272
按照与实施例1C类似的方式，使(1R，3S，4S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-4-羟基-环戊烷甲酸甲酯(实施例1B)与4-(4-氨基-苯基)-吗啉-3-酮(CAS438056-69-0)反应，得到5-氯-噻吩-2-甲酸{(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺。黄色固体。MS：464.4([M+H]+)。
实施例4
Figure A20068004082900281
按照与实施例1C类似的方式，使(1R，3S，4S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-4-羟基-环戊烷甲酸甲酯(实施例1B)与4-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-3-酮(CAS 438056-69-0)反应，得到5-氯-噻吩-2-甲酸{(1S，2S，4R)-4-[2-氟-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基氨基甲酰基]-2-羟基-环戊基}-酰胺。黄色固体。MS：482.3([M+H]+)。
实施例5
Figure A20068004082900282
按照与实施例1C类似的方式，使(1R，3S，4S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-4-羟基-环戊烷甲酸甲酯(实施例1B)与1-(4-氨基-3-氟-苯基)-1H-吡嗪-2-酮(2-氟-4-碘苯胺与1H-吡嗪-2-酮、Cu(I)I、N，N’-二甲基乙二胺和碳酸铯在二噁烷中于120℃反应而制备)，得到5-氯-噻吩-2-甲酸{(1S，2S，4R)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-苯基氨基甲酰基]-2-羟基-环戊基}-酰胺。黄色固体。MS：477.0([M+H]+)。
实施例6
Figure A20068004082900291
按照与实施例1C类似的方式，使(1R，3S，4S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-4-羟基-环戊烷甲酸甲酯(实施例1B)与1-(4-氨基苯基)-1H-吡嗪-2-酮(CAS 444002-64-6)反应，得到5-氯-噻吩-2-甲酸{(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺。淡黄色固体。MS：459.3([M+H]+)。
实施例7
Figure A20068004082900292
按照与实施例1C类似的方式，使(1R，3S，4S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-4-羟基-环戊烷甲酸甲酯(实施例1B)与1-(4-氨基-3-甲基-苯基)-1H-吡啶-2-酮反应，得到5-氯-噻吩-2-甲酸{(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[2-甲基-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺。米色固体。MS：472.4([M+H]+)。
实施例8
Figure A20068004082900293
按照与实施例1C类似的方式，使(1R，3S，4S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-4-羟基-环戊烷甲酸甲酯(实施例1B)与1-(4-氨基-苯基)-1H-吡啶-2-酮(CAS 13143-47-0)反应，得到5-氯-噻吩-2-甲酸{(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基-氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺。橙色固体。MS：458.3([M+H]+)。
实施例9
Figure A20068004082900301
按照与实施例1C类似的方式，使(1R，3S，4S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-4-羟基-环戊烷甲酸甲酯(实施例1B)与1-(4-氨基-3-氟-苯基)-吡咯烷-2-酮(由2-氟-4-碘苯胺与2-吡咯烷酮、CuI、乙二胺和K3PO4在回流的1，4-二噁烷中制备)反应，得到5-氯-噻吩-2-甲酸{(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[2-甲基-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺。橙色固体。MS：466.0([M+H]+)。
实施例10
10A
在室温、氩气氛下向搅拌的(1R，3S，4S)-3-叠氮基-4-羟基-环戊烷甲酸甲酯(2.73g；CAS 213742-85-9；如WO00/09463所述制备)在甲醇(30ml)中的溶液加入Pt2O(140mg)。将该反应混合物氢化过夜。滤出催化剂，用MeOH洗涤。浓缩滤液，得到(1R，3S，4S)-3-氨基-4-羟基-环戊烷甲酸甲酯(2.29g)，为棕色油。MS：160.3([M+H]+)。
10B
Figure A20068004082900311
在室温、氩气氛下向搅拌的(1R，3S，4S)-3-氨基-4-羟基-环戊烷甲酸甲酯(300mg)在DMF(7.0ml)中的溶液中加入N-乙基二异丙胺(0.96ml)、2-噻吩甲酸(314mg)和BOP(1.04g)。然后将该混合物在室温搅拌19小时。用EtOAc稀释澄清的棕色溶液，用H2O洗涤。用EtOAc反萃取水相。用H2O和盐水洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物(硅胶；梯度：环己烷->环己烷/EtOAe 1∶1)，得到(1R，3S，4S)-3-羟基-4-[(噻吩-2-羰基)-氨基]-环戊烷甲酸甲酯，为淡棕色胶状物。MS：270.3([M+H]+)。
10C
按照与实施例1类似的方式C，使(1R，3S，4S)-3-羟基-4-[(噻吩-2-羰基)-氨基]-环戊烷甲酸甲酯与1-(4-氨基-3-氟-苯基)-1H-吡啶-2-酮(CAS536747-52-1，按照C.F.Bigge等的专利申请WO 2003045912制备)反应，得到噻吩-2-甲酸{(1S，2S，4R)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-2-羟基-环戊基}-酰胺。淡黄色固体。MS：442.1([M+H]+)。
实施例11
11A
Figure A20068004082900321
向氩气环境下、搅拌的、冷却的(0℃)(1R，3S，4S)-3-叠氮基-4-羟基-环戊烷甲酸甲酯(300mg；CAS 213742-85-9)在DMF(5ml)中的溶液中加入NaH(78mg；55％矿物油分散液)。除去冰浴，在室温持续搅拌1小时。将该混合物再次冷却，一次性加入甲基碘(0.3ml)。然后将该混合物(缓慢温至室温)搅拌18小时。加入更多甲基碘(0.3ml)，将该混合物(橙色淤浆)在室温再搅拌7小时。再加入甲基碘(0.3ml)，再持续搅拌17小时。用EtOAc稀释该混合物，用H2O(10ml)洗涤。水相用EtOAc反萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物(硅胶；梯度：环己烷->环己烷/EtOAc 65∶35)，得到(3S，4S)-3-叠氮基-4-甲氧基-环戊烷甲酸甲酯(215mg，差向异构体混合物)，为淡黄色油。MS：200.3([M+H]+)。
11B
Figure A20068004082900322
按照与实施例10A类似的方式，将(3S，4S)-3-叠氮基-4-甲氧基-环戊烷甲酸甲酯氢化，得到(3S，4S)-3-氨基-4-甲氧基-环戊烷甲酸甲酯。无色粘性油。MS 174.1([M+H]+)。
11C
Figure A20068004082900323
按照与实施例10B类似的方式，使(3S，4S)-3-氨基-4-甲氧基-环戊烷甲酸甲酯与5-氯-2-噻吩甲酸偶联。通过柱色谱法分离差向异构体(硅胶；梯度：环己烷->环己烷/EtOAc 65∶35)，得到(1R，3S，4S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-4-甲氧基-环戊烷甲酸甲酯和(1S，3S，4S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-4-甲氧基-环戊烷甲酸甲酯，均为米色固体。MS：318.0([M+H]+)。
11D
按照与实施例1C类似的方式，使(1R，3S，4S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-4-甲氧基-环戊烷甲酸甲酯与1-(4-氨基-3-氟-苯基)-1H-吡啶-2-酮反应，得到5-氯-噻吩-2-甲酸{(1S，2S，4R)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-2-甲氧基-环戊基}-酰胺。淡黄色无定形固体。MS：490.1([M+H]+)。
11E
按照与实施例1C类似的方式，使(1S，3S，4S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-4-甲氧基-环戊烷甲酸甲酯与1-(4-氨基-3-氟-苯基)-1H-吡啶-2-酮反应，得到5-氯-噻吩-2-甲酸{(1S，2S，4S)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-2-甲氧基-环戊基}-酰胺。黄色固体。MS：490.0([M+H]+)。
实施例12
12A
Figure A20068004082900341
在0℃、氩气氛下向搅拌的NaH(259mg；55％矿物油分散液)在DMF(5ml)中的混悬液中加入(1R，3S，4S)-3-叠氮基-4-羟基-环戊烷甲酸甲酯(1.0g)在DMF(5ml)中的溶液。除去冰浴，在室温持续搅拌1小时。将该棕色混合物再次用冰浴冷却，一次性加入三氟甲磺酸2，2-二氟乙酯(2.31g)。除去冰浴，在室温持续搅拌19小时。用EtOAc稀释该混合物，用H2O洗涤。用EtOAc反萃取水相。用H2O和盐水洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。通过柱色谱法分离粗产物(硅胶；梯度：环己烷->环己烷/EtOAc65∶35)，得到(3S，4S)-3-叠氮基-4-(2，2-二氟-乙氧基)-环戊烷-甲酸甲酯(746mg)，为无色油。MS：250.2([M+H]+)。
12B
Figure A20068004082900342
按照与实施例11B-E类似的方式，将(3S，4S)-3-叠氮基-4-(2，2-二氟-乙氧基)-环戊烷甲酸甲酯转化成5-氯-噻吩-2-甲酸{(1S，2S，4R)-2-(2，2-二氟-乙氧基)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺和5-氯-噻吩-2-甲酸{(1S，2S，4S)-2-(2，2-二氟-乙氧基)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺，两种化合物均为橙色固体。MS：540.2/540.3([M+H]+)。
在氨基环戊烷中间体与5-氯-2-噻吩甲酸偶联后，通过硅胶色谱法分离差向异构体。
实施例13
13A
Figure A20068004082900351
在室温、氩气氛下向搅拌的(1R，3S，4S)-3-叠氮基-4-羟基-环戊烷甲酸甲酯(500mg)在乙腈/THF 3∶1(8ml)中的溶液中加入Ag2O(1.88g)和乙基碘(2.18ml)。将该黑色混悬液在60℃搅拌18小时，然后冷却至室温。滤出黑色固体，用乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液。通过柱色谱法纯化粗产物(硅胶；梯度：环己烷->环己烷/EtOAc 7∶3)，得到(1R，3S，4S)-3-叠氮基-4-乙氧基-环戊烷甲酸甲酯(474mg)，为淡黄色油。MS：214.1([M+H]+)。
13B
Figure A20068004082900352
按照与实施例11B-D类似的方式，将(1R，3S，4S)-3-叠氮基-4-乙氧基-环戊烷甲酸甲酯转化成5-氯-噻吩-2-甲酸{(1S，2S，4R)-2-乙氧基-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺。淡棕色固体。MS：504.8([M+H]+)。
实施例14
14A
Figure A20068004082900353
历经5分钟向氩气氛下搅拌、冷却的(0℃)反式-6-氧杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸甲酯(1g；CAS 86885-57-6)在甲苯(9ml)中的溶液中加入氰化二乙基铝(7.7ml；1M甲苯溶液)。当添加完成时，除去冰浴，然后将澄清的淡黄色溶液(缓慢温至室温)搅拌24小时。
用冰浴冷却该混合物，用EtOAc(8ml)稀释，历经5分钟分2批加入氟化钠。然后将H2O(1ml)加入到该混合物中-->发泡。将生成的HCN截留入1NNaOH水溶液。搅拌30分钟后，通过MgSO4垫过滤该混合物。用EtOAc将滤饼洗涤3次。浓缩滤液。通过柱色谱法纯化粗产物(硅胶；梯度：环己烷->环己烷/EtOAc 3∶1)，得到(1SR，3SR，4RS)-3-氰基-4-羟基-环戊烷甲酸甲酯(482mg)，为淡棕色油。MS：170.1([M+H]+)。
14B
Figure A20068004082900361
向室温、氩气氛下搅拌的(1SR，3SR，4RS)-3-氰基-4-羟基-环戊烷甲酸甲酯(185mg)在甲醇(5ml)中的溶液中加入苄基氯(0.38ml)和10％Pd/C(50mg)。将该混合物在室温和氢气氛(气囊)下搅拌过夜。滤出催化剂，用甲醇洗涤。将滤液浓缩至剩下棕色粘性油。将其溶于10ml饱和NaHCO3水溶液，用CH2Cl2/MeOH 9∶1(3×10ml)和CH2Cl2/MeOH 4∶1(10ml)萃取。白色固体开始从双相混合物中沉淀出来，将其滤出。通过添加1N HCl中和滤液，浓缩，得到(1SR，3SR，4RS)-3-氨基甲基-4-羟基-环戊烷-甲酸甲酯粗品，为淡棕色固体(189mg)。
14C
向室温、氩气氛下搅拌的(1SR，3SR，4RS)-3-氨基甲基-4-羟基-环戊烷甲酸甲酯(189mg)粗品在DMF(5ml)中的混悬液中加入N-乙基二异丙胺(0.74ml)、BOP(531mg)和5-氯-2-噻吩甲酸(195mg)。将该反应混合物搅拌过夜，然后用EtOAc稀释，用H2O洗涤。用EtOAc反萃取水相。用H2O和盐水洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物(硅胶；梯度：CH2Cl2->CH2Cl2/MeOH 93∶7)，得到(1SR，3SR，4RS)-3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-4-羟基-环戊烷甲酸甲酯(111mg)，为淡棕色胶状物。MS：318.0([M+H]+)。
14D
Figure A20068004082900372
按照与实施例1C类似的方式，使(1SR，3RS，4SR)-3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-4-羟基-(1SR，3SR，4RS)-3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-4-羟基-环戊烷甲酸甲酯与1-(4-氨基-3-氟-苯基)-1H-吡啶-2-酮(CAS536747-52-1，按照C.F.Bigge等的专利申请WO 2003045912制备)反应，得到5-氯-噻吩-2-甲酸{(1SR，2RS，4SR)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-2-羟基-环戊基甲基}-酰胺。橙色固体。MS：490.0([M+H]+)。
实施例15
15A
Figure A20068004082900381
历经10分钟向氩气氛下搅拌、冷却(冰浴)的顺式-6-氧杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸甲酯(5.41g；CAS 86941-00-6)在甲苯(45ml)中的溶液中加入氰化二乙基铝(41.7ml；1M甲苯溶液)。当添加完成时，将该混合物(缓慢温热至室温)在室温搅拌22小时。用甲苯(35ml)稀释淡黄色澄清溶液，用冰浴冷却，分2批加入NaF(42.0g)，随后历经5分钟加入H2O(6ml)-->强发泡。将生成的HCN截留在1N NaOH溶液中。10分钟后，除去冰浴，将该混合物(淡黄色浓稠淤浆)在室温再搅拌30分钟。过滤该混合物，用足量甲苯冲洗滤饼。浓缩滤液。通过柱色谱法纯化粗产物(硅胶；梯度：环己烷->环己烷/EtOAc35∶65)，得到(1SR，3RS，4SR)-3-氰基-4-羟基-环戊烷-甲酸甲酯(3.91g)，为淡黄色油。
15B
按照与实施例14B和14C类似的方式，将(1SR，3RS，4SR)-3-氰基-4-羟基-环戊烷甲酸甲酯转化成(1SR，3RS，4SR)-3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-4-羟基-环戊烷甲酸甲酯。淡棕色胶状物。MS：318.1([M+H]+)。
15C
Figure A20068004082900383
按照与实施例1C类似的方式，使(1SR，3RS，4SR)-3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-4-羟基-环戊烷甲酸甲酯与1-(4-氨基-3-氟-苯基)-1H-吡啶-2-酮(CAS 536747-52-1，按照C.F.Bigge等的专利申请WO 2003045912制备)反应，得到5-氯-噻吩-2-甲酸{(1RS，2SR，4SR)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-2-羟基-环戊基甲基}-酰胺。橙色固体。MS：490.0([M+H]+)。
15D
Figure A20068004082900391
通过手性固定相HPLC将外消旋5-氯-噻吩-2-甲酸{(1RS，2SR，4SR)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-2-羟基-环戊基甲基}-酰胺(143mg)分离成其对映体(Chiralcel OD；洗脱液：含20％EtOH的庚烷)，得到5-氯-噻吩-2-甲酸{(1R，2S，4S)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-2-羟基-环戊基甲基}-酰胺和5-氯-噻吩-2-甲酸{(1S，2R，4R)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-2-羟基-环戊基甲基}-酰胺，两者均为米色固体。MS：490.1/490.4([M+H]+)。
实施例16
Figure A20068004082900392
按照与实施例15C类似的方式，使(1SR，3RS，4SR)-3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-4-羟基-环戊烷甲酸甲酯与4-(4-氨基-苯基)-吗啉-3-酮(CAS438056-69-0)反应，得到5-氯-噻吩-2-甲酸{(1RS，2SR，4SR)-2-羟基-4-[4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基氨基甲酰基]-环戊基甲基}-酰胺。橙色固体。MS：478.3([M+H]+)。
实施例17
Figure A20068004082900401
按照与实施例21C类似的方式，使(1SR，3RS，4SR)-3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-4-羟基-环戊烷甲酸甲酯与1-(4-氨基-3-氟-苯基)-1H-吡嗪-2-酮(2-氟-4-碘苯胺与1H-吡嗪-2-酮、Cu(I)I、N，N’-二甲基乙二胺和碳酸铯在二噁烷中于120℃反应而制备)反应，得到5-氯-噻吩-2-甲酸{(1RS，2SR，4SR)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-苯基氨基甲酰基]-2-羟基-环戊基甲基}-酰胺。橙色固体。MS：491.3.([M+H]+)。
实施例18
Figure A20068004082900402
按照与实施例21C类似的方式，使(1SR，3RS，4SR)-3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-4-羟基-环戊烷甲酸甲酯与4-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-3-酮(CAS 438056-69-0)反应，得到5-氯-噻吩-2-甲酸{(1RS，2SR，4SR)-4-[2-氟-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基氨基甲酰基]-2-羟基-环戊基甲基}-酰胺。橙色固体。MS：496.3.([M+H]+)。
实施例19
Figure A20068004082900411
按照与实施例1C类似的方式，使(1R，3S，4S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-4-羟基-环戊烷甲酸甲酯(实施例1B)与1-(4-氨基-2-甲基-苯基)-3-吗啉酮(CAS 482308-10-1)反应，得到5-氯-噻吩-2-甲酸{(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[3-甲基-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺。米色固体。MS：478.4([M+H]+)。
实施例20
Figure A20068004082900412
按照与实施例1C类似的方式，使(1R，3S，4S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-4-羟基-环戊烷甲酸甲酯(实施例1B)与1-(4-氨基-2-氟-苯基)-3-吗啉酮(CAS 482308-19-0)反应，得到5-氯-噻吩-2-甲酸{(1S，2S，4R)-4-[3-氟-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基氨基甲酰基]-2-羟基-环戊基}-酰胺。橙色固体。MS：482.5([M+H]+)。
实施例21
21A
Figure A20068004082900413
将5-氯-2-硝基苄腈(2.41g)、吗啉-3-酮(2g)、碳酸铯(6.45g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(120mg)和4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(230mg)在二噁烷(30ml)中的混悬液在120℃加热过夜。冷却该反应混合物，用CH2Cl2稀释，通过decalite过滤。萃取(水和盐水)，色谱处理(硅胶，AcOEt)，得到2-硝基-5-(3-氧代-吗啉-4-基)-苄腈，为黄色固体(1.77g)。MS：248.3([M+H]+)。
21B
将2-硝基-5-(3-氧代-吗啉-4-基)-苄腈(1.1g)在THF(80ml)中的溶液在室温、1atm、在Pd/C 10％(350mg)存在下氢化。将该反应混合物通过decalite过滤，沉淀(AcOEt/庚烷)，得到2-氨基-5-(3-氧代-吗啉-4-基)-苄腈，为白色固体(580mg)。MS：218.4([M+H]+)。
21C
Figure A20068004082900422
向搅拌的(1R，3S，4S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-4-羟基-环戊烷甲酸甲酯(611mg；实施例1B)在MeOH(4ml)中的混悬液中加入1N NaOH(4ml)。将缓慢转变成澄清溶液的反应混合物在室温搅拌2小时，然后浓缩。将残余物溶于H2O，用Et2O洗涤。用3N HCl酸化水相，然后用CH2Cl2/MeOH9∶1萃取。用H2O和盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，浓缩，得到(1R，3S，4S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-4-羟基-环戊烷甲酸(442mg)，为米色固体。MS：288.0([M-H]-)。
21D
向搅拌的2-氨基-5-(3-氧代-吗啉-4-基)-苄腈(114mg；实施例21B)在乙腈/DMF 9∶1(5ml)中的混悬液中加入三乙胺(0.22ml)、(1R，3S，4S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-4-羟基-环戊烷甲酸(198mg)和BOP-Cl(174mg)。将该反应混合物在80℃搅拌过夜，然后冷却至室温，浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物(硅胶；梯度：CH2Cl2->CH2Cl2/MeOH 9∶1)，得到5-氯-噻吩-2-甲酸{(1S，2S，4R)-4-[2-氰基-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基氨基甲酰基]-2-羟基-环戊基}-酰胺(6mg)。米色固体。MS：489.0([M+H]+)。
实施例22
22A
Figure A20068004082900432
按照与实施例11A类似的方式，使(1R，3S，4S)-3-叠氮基-4-羟基-环戊烷甲酸甲酯(CAS 213742-85-9)与(溴甲基)环丙烷反应，得到(3S，4S)-3-叠氮基-4-环丙基甲氧基-环戊烷甲酸甲酯。无色油。
22B
Figure A20068004082900433
按照与实施例11B-E类似的方式，将(3S，4S)-3-叠氮基-4-环丙基甲氧基-环戊烷甲酸甲酯转化成5-氯-噻吩-2-甲酸{(1S，2S，4R)-2-环丙基甲氧基-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺和5-氯-噻吩-2-甲酸{(1S，2S，4S)-2-环丙基甲氧基-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺，两者均为淡黄色无定形固体。MS：530.3([M+H]+)。在使氨基环戊烷中间体与5-氯-2-噻吩甲酸偶联后，通过硅胶色谱法分离差向异构体混合物。
实施例23
23A
Figure A20068004082900441
按照与实施例11A类似的方式，使(1R，3S，4S)-3-叠氮基-4-羟基-环戊烷甲酸甲酯(CAS 213742-85-9)与2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃反应，得到(3S，4S)-3-叠氮基-4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-环戊烷甲酸甲酯。淡黄色油。MS 336.3([M+H]+)。
23B
按照与实施例10A和实施例1B类似的方式，将(S，4S)-3-叠氮基-4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-环戊烷甲酸甲酯在PtO2存在下氢化，与5-氯-2-噻吩甲酸偶联，得到(3S，4S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-环戊烷甲酸甲酯。棕色胶状物。MS432.2([M+H]+)。
23C
Figure A20068004082900451
向搅拌的(3S，4S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-环戊烷甲酸甲酯(175mg)在二噁烷(3ml)中的溶液中加入4MHCl(2ml)。将该反应混合物在40℃搅拌过夜，然后浓缩，不经进一步纯化用于下一步。
按照与实施例1C类似的方式，使粗产物与1-(4-氨基-3-氟-苯基)-1H-吡啶-2-酮(336mg；CAS 536747-52-1，按照C.F.Bigge等的专利申请WO2003045912制备)反应，得到5-氯-噻吩-2-甲酸[(1S，2S，4R)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-2-(2-羟基-乙氧基)-环戊基]-酰胺(14mg)和5-氯-噻吩-2-甲酸[(1S，2S，4S)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-2-(2-羟基-乙氧基)-环戊基]-酰胺(9mg)，两者均为淡黄色无定形固体。MS 520.3([M+H]+)。在最终步骤后通过硅胶色谱法分离差向异构体混合物。
实施例24
24A
Figure A20068004082900452
向搅拌的5-氯-噻吩-2-甲酸{(1S，2S，4R)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-2-羟基-环戊基}-酰胺(318mg；实施例1C)在DMSO/CH2Cl2 1∶1(6ml)中的溶液中加入三乙胺(0.73ml)和SO3-吡啶复合物(638mg)。将该混合物在室温搅拌过夜。用二氯甲烷稀释澄清棕色溶液，用0.5N HCl、H2O和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物(硅胶；梯度：CH2Cl2->CH2Cl2/MeOH 95∶5)，得到5-氯-噻吩-2-甲酸{(1S，4R)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-2-氧代-环戊基}-酰胺(225mg)，为淡黄色无定形固体。MS 474.1([M+H]+)。
24B
Figure A20068004082900461
向搅拌的5-氯-噻吩-2-甲酸{(1S，4R)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-2-氧代-环戊基}-酰胺(75mg)在THF(3ml)中的溶液中加入吡咯烷(0.03ml)和乙酸(0.02ml)。在室温搅拌1小时后，加入NaBH3CN(11mg)，将黄色反应混合物持续搅拌过夜，然后浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物(硅胶；梯度：CH2Cl2->CH2Cl2/MeOH 85∶15)，得到5-氯-噻吩-2-甲酸{(1S，4R)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-2-吡咯烷-1-基-环戊基}-酰胺(40mg)，为结晶固体。MS 529.3([M+H]+)。
实施例25
Figure A20068004082900462
按照与实施例24B类似的方式，使5-氯-噻吩-2-甲酸{(1S，4R)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-2-氧代-环戊基}-酰胺与甲胺(使用在THF中的饱和溶液)反应，得到5-氯-噻吩-2-甲酸{(S)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-2-甲基氨基-环戊基}-酰胺。白色结晶固体。MS 489.3([M+H]+)。
实施例26
向搅拌的5-氯-噻吩-2-甲酸{(S)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-2-甲基氨基-环戊基}-酰胺(36mg)在乙腈(2ml)中的溶液中加入N-乙基二异丙胺(0.03ml)和甲磺酰氯(0.01ml)。将该反应混合物在室温搅拌3小时，然后浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物(硅胶；梯度：CH2Cl2->CH2Cl2/MeOH 92∶8)，得到5-氯-噻吩-2-甲酸[(S)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-环戊基]-酰胺(32mg)，为米色固体。MS 567.2([M+H]+)。
实施例27
27A
按照与实施例1A和1B类似的方式，将(1S，2R，4R)-N-Boc-1-氨基-2-羟基环戊烷-4-甲酸转化成(1R，3S，4R)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-4-羟基-环戊烷甲酸甲酯。白色固体。MS 304.0([M+H]+)。
27B
Figure A20068004082900481
将(1R，3S，4R)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-4-羟基-环戊烷-甲酸甲酯(136mg)在CH2Cl2(5ml)中的溶液在0℃用N-乙基-二异丙胺(0.38ml)和甲磺酰氯(0.04ml)处理。将该反应混合物在0℃搅拌，然后用H2O稀释，用CH2Cl2萃取。用H2O洗涤有机层，用MgSO4干燥，浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物(硅胶；梯度：CH2Cl2->CH2Cl2/MeOH 95∶5)，得到(1R，3S，4R)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-4-甲磺酰氧基-环戊烷甲酸甲酯(159mg)，为米色固体。MS 380.1([M-H]-)。
27C
Figure A20068004082900482
将(1R，3S，4R)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-4-甲磺酰氧基-环戊烷甲酸甲酯(150mg)在乙腈(5ml)中的溶液用氰化四乙基铵(74mg)处理，加热至回流达4小时。浓缩该反应混合物。通过柱色谱法分离粗产物(硅胶；梯度：CH2Cl2->CH2Cl2/MeOH 95∶5)，得到3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-4-氰基-环戊烷甲酸甲酯(100mg)，为淡棕色油。
27D
Figure A20068004082900483
按照与实施例1C类似的方式，使3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-4-氰基-环戊烷甲酸甲酯与1-(4-氨基-3-氟-苯基)-1H-吡啶-2-酮(CAS 536747-52-1，按照C.F.Bigge等的专利申请WO 2003045912制备)反应，得到5-氯-噻吩-2-甲酸{(1S，2S，4S)-2-氰基-4-[2-氟-4-(2-氧代-2-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺。淡黄色固体。MS 483.4([M-H]-)。
实施例28
Figure A20068004082900491
按照与实施例1C类似的方式，使(1R，3S，4R)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-4-羟基-环戊烷甲酸甲酯与1-(4-氨基-3-氟-苯基)-1H-吡啶-2-酮(CAS536747-52-1，按照C.F.Bigge等的专利申请WO 2003045912制备)反应，得到5-氯-噻吩-2-甲酸{(1S，2R，4R)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-2-羟基-环戊基}-酰胺。米色固体。MS 474.0([M-H]-)。
实施例29
Figure A20068004082900492
按照与实施例1类似的方式，将(1S，2R，4S)-N-Boc-1-氨基-2-氢环戊烯-4-甲酸甲酯转化成5-氯-噻吩-2-甲酸{(1S，2R，4S)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-2-羟基-环戊基}-酰胺。黄色固体。MS476.3([M+H]+)。
实施例30
30A
Figure A20068004082900493
将(1SR，3RS，4SR)-3-氰基-4-羟基-环戊烷甲酸甲酯(878mg；实施例15A)在THF(15ml)中的溶液转入密封试管，用Ag2O(3.6g)和甲基碘(3.23ml)处理，在60℃搅拌过夜。过滤该反应混合物，用足量THF冲洗滤饼。浓缩滤液。通过柱色谱法纯化粗产物(硅胶；梯度：环己烷->环己烷/EtOAc65∶35)，得到(1SR，3RS，4SR)-3-氰基-4-甲氧基-环戊烷甲酸甲酯(600mg)，为淡黄色油。
30B
Figure A20068004082900501
向搅拌的(1SR，3RS，4SR)-3-氰基-4-甲氧基-环戊烷甲酸甲酯(595mg)在乙醇/氯仿5∶1(6ml)中的溶液中加入PtO2(60mg)。将该反应混合物氢化过夜。滤出催化剂，用MeOH洗涤。浓缩滤液，得到(1SR，3RS，4SR)-3-氨基甲基-4-甲氧基-环戊烷甲酸甲酯盐酸盐(704mg)，为白色无定形固体。MS188.3([M+H]+)。
30C
Figure A20068004082900502
按照与实施例14C类似的方式，使(1SR，3RS，4SR)-3-氨基甲基-4-甲氧基-环戊烷甲酸甲酯盐酸盐与5-氯-2-噻吩甲酸反应，得到(1SR，3RS，4SR)-3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-4-甲氧基-环戊烷-甲酸甲酯。粘性油。MS 332.3([M+H]+)。
30D
Figure A20068004082900511
按照与实施例1C类似的方式，将(1SR，3RS，4SR)-3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-4-甲氧基-环戊烷-甲酸甲酯转化成5-氯-噻吩-2-甲酸{(1RS，2SR，4SR)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-2-甲氧基-环戊基甲基}-酰胺。黄色固体。MS 504.3([M+H]+)。
实施例31
Figure A20068004082900512
按照与实施例30类似的方式，将(1SR，3RS，4SR)-3-氰基-4-羟基-环戊烷甲酸甲酯(实施例15A)转化成5-氯-噻吩-2-甲酸{(1RS，2SR，4SR)-2-乙氧基-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环戊基甲基}-酰胺。黄色固体。MS 518.0([M+H]+)。
实施例32
32A
Figure A20068004082900513
按照与实施例24A类似的方式，将5-氯-噻吩-2-甲酸{(1RS，2SR，4SR)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-2-羟基-环戊基甲基}-酰胺(实施例15C)氧化成5-氯-噻吩-2-甲酸{(1RS，4SR)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-2-氧代-环戊基甲基}-酰胺。淡黄色泡沫。488.0([M+H]+)。
32B
Figure A20068004082900521
按照与实施例24B类似的方式，使5-氯-噻吩-2-甲酸{(1RS，4SR)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-2-氧代-环戊基甲基}-酰胺与吡咯烷反应，得到5-氯-噻吩-2-甲酸{(1RS，4SR)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-2-吡咯烷-1-基-环戊基甲基}-酰胺。米色结晶固体。543.3([M+H]+)。
实施例33
Figure A20068004082900522
按照与实施例25类似的方式，使5-氯-噻吩-2-甲酸{(1RS，4SR)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-2-氧代-环戊基甲基}-酰胺(实施例32A)与甲胺(在THF中的溶液)反应，得到5-氯-噻吩-2-甲酸{4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-2-甲基氨基-环戊基甲基}-酰胺。淡黄色固体。503.3([M+H]+)。
实施例34
Figure A20068004082900531
按照与实施例26类似的方式，使5-氯-噻吩-2-甲酸{4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-2-甲基氨基-环戊基甲基}-酰胺(实施例33)与甲磺酰氯反应，得到5-氯-噻吩-2-甲酸[4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-环戊基甲基]-酰胺。淡黄色固体。581.2([M+H]+)。
实施例A
可以按照常规方式制备包含下列组分的薄膜包衣片剂：
组分                每片
芯：
式(I)化合物         10.0mg       200.0mg
微晶纤维素          23.5mg       43.5mg
含水乳糖            60.0mg       70.0mg
聚维酮K30           12.5mg       15.0mg
羧基乙酸淀粉钠      12.5mg       17.0mg
硬脂酸镁            1.5mg        4.5mg
(芯重)              120.0mg      350.0mg
薄膜衣：
羟丙基甲基纤维素    3.5mg        7.0mg
聚乙二醇            60000.8mg    1.6mg
滑石粉          1.3mg      2.6mg
氧化铁(黄色)    0.8mg      1.6mg
二氧化钛        0.8mg      1.6mg
将活性组分过筛，与微晶纤维素混合，使用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液将混合物制粒。将颗粒与羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁混合，分别压制成120或350mg的芯。将芯用上述薄膜衣的水溶液/混悬液涂敷。
实施例B
可以按照常规方式制备包含下列组分的胶囊：
组分                    每粒胶囊
式(I)化合物             25.0mg
乳糖                    150.0mg
玉米淀粉                20.0mg
滑石粉                  5.0mg
将各成分过筛，混合，填充入2号胶囊。
实施例C
注射溶液可以具有下列组成：
式(I)化合物             3.0mg
聚乙二醇400             150.0mg
乙酸                    适量加至pH 5.0
注射溶液用水            加至1.0ml
将活性组分溶于聚乙二醇400与注射用水(部分)的混合物中。用乙酸将pH调节至5.0。通过添加剩余量的水将体积调节至1.0ml。过滤该溶液，使用适当的装置填充入小瓶中，灭菌。
实施例D
可以按照常规方式制备包含下列组分的软明胶胶囊：
胶囊内含物
式(I)化合物                   5.0mg
黄蜡                          8.0mg
氢化大豆油                    8.0mg
部分氢化植物油                34.0mg
大豆油                        110.0mg
胶囊内含物重                  165.0mg
明胶胶囊
明胶                          75.0mg
甘油85％                      32.0mg
Karion 83                     8.0mg(干物质)
二氧化钛                      0.4mg
氧化铁黄                      1.1mg
将活性组分溶于温热熔化的其它组分，将该混合物填充入适当大小的软明胶胶囊。按照通常的操作步骤处理填充的软明胶胶囊。
实施例E
可以按照常规方式制备包含下列组分的药囊：
式(I)化合物                   50.0mg
乳糖细粉                      1015.0mg
微晶纤维素(AVICEL PH 102)     1400.0mg
羧甲基纤维素钠                14.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K 30            10.0mg
硬脂酸镁                      10.0mg
矫味添加剂                    1.0mg
将活性组分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，使用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物制粒。将该颗粒与硬脂酸镁和矫味添加剂混合，填充入药囊中。

Claims (19)

1、式(I)化合物及其前体药物和药学上可接受的盐：
Figure A20068004082900021
其中
R1’为羧基、氰基、C1-6烷氧羰基、羟基C1-6烷基-NH-C(O)-、N(C1-6烷基)(羟基C1-6烷基)-C(O)-、C1-6烷基-NH-C(O)-、卤代C1-6烷基-NH-C(O)-、C3-7环烷基-C1-6烷基-NH-C(O)-、C3-7环烷基-C1-6烷基、C3-7环烷基-C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基-、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、卤代C1-6烷氧基-C1-6烷基-、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、杂环基-C1-6烷基-、C1-6烷基-磺酰氨基-C1-6烷基-、(C1-6烷基-磺酰基)(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基-、C1-6烷基-羰基氨基-C1-6烷基-、羟基-C2-6烷氧基-、氨基、一-或二-C1-6烷基取代的氨基、一-或二-C1-6烷基取代的氨基-C1-6烷基-、一-或二-卤代C1-6烷基取代的氨基、C3-7环烷基氨基-C1-6烷基-、杂环基-氨基-C1-6烷基-、(C3-7环烷基)(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基-、(杂环基)(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基-、C1-6烷基-磺酰氨基-、C1-6烷基-羰基氨基-、(C1-6烷基羰基)(C1-6烷基)氨基-、(C1-6烷氧基-羰基)(C1-6烷基)氨基-、(C1-6烷基磺酰基)(C1-6烷基)氨基-、杂环基、卤代杂环基，所述杂环基的一个或两个碳原子任选被羰基替代；卤素、(C1-6烷基-羰基)(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基-、C1-6烷基-O-CO-NH-、C1-6烷基-O-CO-NH-C1-6烷基-、C1-6烷基-NH-CO-NH-、C1-6烷基-NH-CO-NH-C1-6烷基-、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、芳基-C1-6-烷氧基、杂芳基-C1-6-烷氧基或NR’R”-C1-6烷基-，其中R’和R”与它们连接的氮原子一起形成包含1-6个碳原子的内酰胺；
R1”为氢；或
R1’和R1”与它们连接的同一碳原子一起形成-C(＝O)-、-C(＝CH2)、C3-7环烷基或杂环基，所述杂环基的一个或两个碳原子任选被羰基替代；
R2为氢或C1-6烷基；
R3为氢或C1-6烷基；
X和X1独立地为亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基，所述亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、-N(R’)-CO-(任选被一个或多个氟原子取代的C1-6烷基)，其中R’为氢、C1-6烷基或氟C1-6烷基；-N(R’)-CO-O-(任选被一个或多个氟原子取代的C1-6烷基)，其中R’为氢、C1-6烷基或氟C1-6烷基；-N(R’)-CO-N(R”)(R”’)，其中R’、R”和R”’独立地为氢、C1-6烷基或氟C1-6烷基；-C(O)-N(R’)(R”)，其中R’和R”独立地为氢、C1-6烷基或氟C1-6烷基，或R’和R”与它们连接的氮原子一起形成杂环基；-NR’R”，其中R’和R”独立地为氢、C1-6烷基或氟C1-6烷基，或R’和R”与它们连接的氮原子一起形成杂环基；
Figure A20068004082900031
其中R’和R”独立地为C1-6烷基或氟C1-6烷基，或R’和R”与它们连接的氮原子一起形成杂环基；
Figure A20068004082900032
其中R’和R”独立地为C1-6烷基或氟C1-6烷基，或R’和R”与它们连接的氮原子一起形成杂环基；
Figure A20068004082900033
其中R’为氟C1-6烷基；和
Figure A20068004082900034
其中R’为氟C1-6烷基；
且所述亚杂芳基或亚杂环基中的一个或两个碳原子任选被羰基替代；
Y为芳基、杂芳基或杂环基，所述芳基、杂芳基和杂环基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：任选被一个或多个氟原子取代的C1-6烷基；任选被一个或多个氟原子取代的C1-6烷氧基；卤素；氰基；硝基；氨基；一-或二-C1-6烷基取代的氨基，其中C1-6烷基任选被一个或多个氟原子取代；一-或二-C1-6烷基取代的氨基-C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被一个或多个氟原子取代；-SO2-C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被一个或多个氟原子取代；-SO2-NH2；-SO2-NH-C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被一个或多个氟原子取代；和-SO2-N(C1-6烷基)2，其中C1-6烷基任选被一个或多个氟原子取代，且所述杂芳基和杂环基中的一个或两个碳原子任选被羰基替代；
Y1为氢、芳基、杂芳基或杂环基，所述芳基、杂芳基和杂环基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：任选被一个或多个氟原子取代的C1-6烷基；任选被一个或多个氟原子取代的C1-6烷氧基；卤素；氰基；硝基；氨基；一-或二-C1-6烷基取代的氨基，其中C1-6烷基任选被一个或多个氟原子取代；一-或二-C1-6烷基取代的氨基-C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被一个或多个氟原子取代；-SO2-C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被一个或多个氟原子取代；-SO2-NH2；-SO2-NH-C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被一个或多个氟原子取代；和-SO2-N(C1-6烷基)2，其中C1-6烷基任选被一个或多个氟原子取代，且所述杂芳基和杂环基中的一个或两个碳原子任选被羰基替代；
m为0或1；
n为0或1；
其中
术语“芳基”意指苯基或萘基；
术语“杂环基”意指3-8个环原子的非-芳族单-或双-环基团，其中一个或两个环原子为选自N、O或S(O)n的杂原子(其中n为0-2的整数)，剩余的环原子为C；
术语“杂芳基”意指5-12个环原子的单环或双环基团，其具有至少一个芳族环，包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，剩余的环原子为C。
2、根据权利要求1的化合物，其中
R1’为羧基、C1-6烷氧羰基、羟基C1-6烷基-NH-C(O)-、N(C1-6烷基)(羟基C1-6烷基)-C(O)-、C1-6烷基-NH-C(O)-、卤代C1-6烷基-NH-C(O)-、C3-7环烷基-C1-6烷基-NH-C(O)-、羟基C1-6烷基-、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、卤代C1-6烷氧基-C1-6烷基-、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、杂环基-C1-6烷基-、C1-6烷基-磺酰氨基-C1-6烷基-、(C1-6烷基-磺酰基)(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基-、C1-6烷基-羰基氨基-C1-6烷基-、羟基-C2-6烷氧基-、氨基、一-或二-C1-6烷基取代的氨基、一-或二-C1-6烷基取代的氨基-C1-6烷基-、一-或二-卤代C1-6烷基取代的氨基、C3-7环烷基氨基-C1-6烷基-、杂环基-氨基-C1-6烷基-、(C3-7环烷基)(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基-、(杂环基)(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基-、C1-6烷基-磺酰氨基-、C1-6烷基-羰基氨基-、(C1-6烷基羰基)(C1-6烷基)氨基-、(C1-6烷氧基-羰基)(C1-6烷基)氨基-、(C1-6烷基磺酰基)(C1-6烷基)氨基-、杂环基、卤代杂环基，所述杂环基的一个或两个碳原子任选被羰基替代；卤素、(C1-6烷基-羰基)(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基-、C1-6烷基-O-CO-NH-、C1-6烷基-O-CO-NH-C1-6烷基-、C1-6烷基-NH-CO-NH-、C1-6烷基-NH-CO-NH-C1-6烷基-、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、芳基-C1-6-烷氧基、杂芳基-C1-6-烷氧基或NR’R”-C1-6烷基-，其中R’和R”与它们连接的氮原子一起形成包含1-6个碳原子的内酰胺。
3、根据权利要求1-2中任意一项的化合物，其中
R1’为羟基、C1-6烷氧基或氟C1-6烷氧基；
R1”为氢；
X为亚苯基、亚杂芳基或亚杂环基，所述亚苯基、亚杂芳基和亚杂环基任选被一个或多个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素的取代基取代；
Y为苯基、杂芳基或杂环基，所述苯基、杂芳基和杂环基任选被一个或多个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素的取代基取代，且所述杂芳基和杂环基中的一个或两个碳原子任选被羰基替代；
Y1-X1-形成苯基、杂芳基或杂环基，所述苯基、杂芳基和杂环基任选被一个或多个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素的取代基取代；
n为0。
4、根据权利要求1-3中任意一项的化合物，其中X为任选被选自卤素和C1-6烷基的一个取代基取代的1，4-亚苯基。
5、根据权利要求1-4中任意一项的化合物，其中X为2-氟-1，4-亚苯基。
6、根据权利要求1-5中任意一项的化合物，其中Y为杂芳基或杂环基，所述杂芳基和杂环基为6个环原子的单-环基团，其中一个或两个环原子为选自N和O的杂原子，剩余的环原子为C，且所述杂芳基和杂环基的一个碳原子被羰基替代。
7、根据权利要求1-6中任意一项的化合物，其中Y为吡啶基、吡嗪基或吗啉基，所述吡啶基、吡嗪基和吗啉基的一个碳原子被羰基替代。
8、根据权利要求1-7中任意一项的化合物，其中Y为2-氧代-1-吡啶基、2-氧代-1-吡嗪基或3-氧代-4-吗啉基。
9、根据权利要求1-8中任意一项的化合物，其中X1为任选被一个或多个卤原子取代的亚杂芳基。
10、根据权利要求1-9中任意一项的化合物，其中Y1-X1形成5-氯-2-噻吩基。
11、根据权利要求1-10中任意一项的化合物，其中R2为氢。
12、根据权利要求1-11中任意一项的化合物，其中R3为氢。
13、根据权利要求1或2的化合物，其为：
5-氯-噻吩-2-甲酸{(1S，2S，4R)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-2-羟基-环戊基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-甲酸{(1S，2S，4S)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-2-羟基-环戊基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-甲酸{(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-甲酸{(1S，2S，4R)-4-[2-氟-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基氨基甲酰基]-2-羟基-环戊基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-甲酸{(1S，2S，4R)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-苯基氨基甲酰基]-2-羟基-环戊基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-甲酸{(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-甲酸{(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[2-甲基-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-甲酸{(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-甲酸{(1S，2S，4R)-4-[2-氟-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基氨基甲酰基]-2-羟基-环戊基}-酰胺；
噻吩-2-甲酸{(1S，2S，4R)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-2-羟基-环戊基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-甲酸{(1S，2S，4R)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-2-甲氧基-环戊基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-甲酸{(1S，2S，4S)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-2-甲氧基-环戊基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-甲酸{(1S，2S，4R)-2-(2，2-二氟-乙氧基)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-甲酸{(1S，2S，4S)-2-(2，2-二氟-乙氧基)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-甲酸{(1S，2S，4R)-2-乙氧基-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-甲酸{(1SR，2RS，4SR)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-2-羟基-环戊基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-甲酸{(1RS，2SR，4SR)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-2-羟基-环戊基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-甲酸{(1R，2S，4S)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-2-羟基-环戊基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-甲酸{(1S，2R，4R)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-2-羟基-环戊基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-甲酸{(1RS，2SR，4SR)-2-羟基-4-[4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基氨基甲酰基]-环戊基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-甲酸{(1RS，2SR，4SR)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-苯基氨基甲酰基]-2-羟基-环戊基甲基}-酰胺；或
5-氯-噻吩-2-甲酸{(1RS，2SR，4SR)-4-[2-氟-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基氨基甲酰基]-2-羟基-环戊基甲基}-酰胺。
14、药物组合物，包含根据权利要求1-13中任意一项的化合物和药学上可接受的赋形剂。
15、根据权利要求1-13中任意一项的化合物，用作治疗活性物质。
16、根据权利要求1-13中任意一项的化合物，用作治疗活性物质用于治疗和/或预防与凝血因子Xa相关的疾病。
17、根据权利要求1-13中任意一项的化合物在制备用于治疗性和/或预防性治疗与凝血因子Xa相关疾病的药物中的用途。
18、根据权利要求17的用途，其中所述疾病为血栓形成障碍、动脉血栓形成、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、周围动脉闭塞疾病、不稳定心绞痛、心肌梗死、冠状动脉病、肺栓塞、因心房纤维性颤动导致的中风、炎症、动脉硬化、与血栓溶解疗法或再狭窄相关的急性脉管闭塞和/或肿瘤。
19、如上文所定义的本发明，特别涉及新化合物、中间体、药物、用途和方法。
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