WO2009107389A1 - 三環性化合物 - Google Patents

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WO2009107389A1
WO2009107389A1 PCT/JP2009/000874 JP2009000874W WO2009107389A1 WO 2009107389 A1 WO2009107389 A1 WO 2009107389A1 JP 2009000874 W JP2009000874 W JP 2009000874W WO 2009107389 A1 WO2009107389 A1 WO 2009107389A1
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pharmacologically acceptable
acceptable salt
hydrate
hexafluoro
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PCT/JP2009/000874
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宮地弘幸
橋本祐一
青山惇
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国立大学法人東京大学
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    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
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    • C07D221/12—Phenanthridines
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    • C07D267/20—[b, f]-condensed

Definitions

  • the present invention relates to a tricyclic compound effective as an antagonist of liver X receptor (LXR (s)), an addition salt thereof or a hydrate thereof, and a pharmaceutical containing these compounds.
  • LXR liver X receptor
  • LXR Liver X Receptor
  • LXR ⁇ LXR ⁇
  • LXR ⁇ LXR ⁇
  • NR1H3 and NR1H2 Two subtypes of LXR, LXR ⁇ and LXR ⁇ (or NR1H3 and NR1H2), have been identified and exist as highly conserved isoforms.
  • LXR forms a heterodimer with RXR (Retinoid X Receptor) and binds to a transcriptional regulatory region of a target gene to perform ligand-dependent transcriptional regulation.
  • LXR ⁇ isoforms are expressed ubiquitously, but LXR ⁇ is mainly expressed in the liver, and in addition, expression has been confirmed in adipose tissue, macrophages, kidneys, skeletal muscle, small intestine and the like.
  • LXR target genes Genes such as CYP7A1 gene involved in cholesterol degradation and ABCA1, ABCG1, and ApoE involved in reverse cholesterol transport have been reported as LXR target genes, suggesting that LXR is involved in cholesterol degradation and excretion. Has been. Therefore, the search for a compound that regulates its activity targeting LXR is expected to lead to the development of therapeutic agents for diseases such as hypercholesterolemia and atherosclerosis.
  • lipid synthase genes such as SREBP-1c, ChREBP, and fatty acid synthase have been reported as LXR target genes. Furthermore, there is a report that LXR regulates gene expression involved in glucose metabolism, and involvement in sugar metabolism has been pointed out (Non-patent Documents 1, 2, and 3).
  • Patent Document 1 which is an aromatic amino alcohol derivative
  • Patent Document 2 which is a benzenesulfonamide derivative
  • Its usefulness as a therapeutic agent for cholesterolemia and arteriosclerosis has been reported.
  • LXR agonists promote the synthesis of triacylglycerol, there is concern about the risk of developing hypertriacylglyceridemia due to its use. Therefore, in order to keep the serum lipid concentration normal, development of not only an LXR agonist but also an LXR antagonist is an important issue in drug discovery.
  • Non-patent Documents 3, 4 and 5, Patent Document 3 Some LXR antagonists have also been reported (Non-patent Documents 3, 4 and 5, Patent Document 3). Among them, 22-S-HC suppresses fat synthesis in tubular muscle cells, increases glucose uptake and oxidation, and further affects the synthesis of cholesterol without affecting the expression of ABCA1 involved in reverse cholesterol transport. It has been reported to reduce the expression of genes involved (Non-Patent Document 3).
  • LXR is an important regulator of in vivo mechanisms such as cholesterol metabolism, lipid metabolism and sugar metabolism that cause abnormalities in LXR, such as lifestyle-related diseases or metabolic syndrome.
  • LXR ligands agonists and antagonists.
  • An object of this invention is to provide the novel compound which has LXR antagonist activity, and its manufacturing method. Another object of the present invention is to provide a medicament comprising the novel compound as an active ingredient and effective for treating a disease associated with enhanced LXR activity. Furthermore, an object of the present invention is to provide a method for treating a disease associated with enhancement of LXR function using the above-mentioned medicament.
  • the present invention relates to a general formula (1) [Wherein R1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower halogenated alkyl group, a phenyl group which may be unsubstituted or substituted, or a benzyl group which may be unsubstituted or substituted.
  • R2 represents a 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl group or a carboxymethyl group, and R3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group or a halogen atom.
  • X represents a direct bond, an oxygen atom, a sulfur atom, a (CH 2 ) n group, a (CH ⁇ CH) n group (where n is an integer of 1 to 3), and Y represents CO or SO 2 ] Or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof.
  • R1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower halogenated alkyl group, a phenyl group which may be unsubstituted or substituted, or a benzyl group which may be unsubstituted or substituted.
  • R2 represents a 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl group or a carboxymethyl group
  • R3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group or a halogen atom.
  • X represents a direct bond, an oxygen atom, a sulfur atom, a (CH 2 ) n group, a (CH ⁇ CH) n group (where n is an integer of 1 to 3), and Y represents CO or SO 2 ]
  • R1 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower halogenated alkyl group, a phenyl group which may be unsubstituted or substituted, or a benzyl which may be unsubstituted or substituted.
  • R2 represents a 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl group or a carboxymethyl group, preferably 1,1,1,3,3,3-hexafluoro A -2-hydroxypropan-2-yl group.
  • R3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a carboxyl group or a halogen atom, preferably a hydrogen atom.
  • Y represents CO or SO 2 , preferably CO.
  • “lower” means a compound having 1 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 5 carbon atoms.
  • the tricyclic compound of the present invention functions as an LXR antagonist ( ⁇ and / or ⁇ ) and is a disease caused by increased transcriptional activation of a target gene of LXR (for example, lifestyle diseases such as hyperlipidemia and diabetes) It is useful for the development of a medicine that is effective in the treatment and / or prevention of).
  • the tricyclic compound of the present invention is a disease caused by enhancement of LXR ( ⁇ and / or ⁇ ) function, for example, transcription activation function of a target gene (for example, lifestyle diseases such as hyperlipidemia and diabetes). It is useful in the treatment and / or prevention.
  • the tricyclic compound of the present invention can also be used as an active ingredient such as a nutritional supplement or a health supplement that can be used in combination with or without a treatment or therapeutic agent for lifestyle-related diseases.
  • R1 is a lower alkyl group, a lower halogenated alkyl group, an unsubstituted or optionally substituted phenyl group, unsubstituted or substituted.
  • a benzyl group which may have a group R2 represents a 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl group, R3 represents a hydrogen atom, X In which General Formula (1a) represents direct connection and Y is CO Can be produced, for example, by the following method (Scheme 1).
  • R1 is a lower alkyl group, a lower halogenated alkyl group, a phenyl group which may be unsubstituted or substituted, or a benzyl group which may be unsubstituted or substituted
  • the compound to be reacted is 2- (4-substituted aminophenyl) -1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (compound 2) and 2-iodobenzoyl chloride (step I).
  • R1 is a lower alkyl group, a lower halogenated alkyl group, a phenyl group which may be unsubstituted or substituted, or a benzyl group which may be unsubstituted or substituted]
  • R1 is a lower alkyl group, a lower halogenated alkyl group, a phenyl group which may be unsubstituted or substituted, or a benzyl group which may be unsubstituted or substituted
  • the reaction in the first step can be carried out in the presence or absence of a base in a solvent such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, methylene chloride, chloroform.
  • a base for example, an alkali metal hydride such as sodium hydride, an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide, an alkali metal carbonate such as potassium carbonate, or an organic base such as pyridine or triethylamine can be used.
  • the reaction can be performed at ⁇ 50 ° C. to 200 ° C., preferably 0 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction of Step II can be carried out in the presence of a base using palladium acetate and tricyclohexylphosphine tetrafluoroborate in a solvent such as N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide and the like.
  • a base for example, alkali metal carbonates such as cesium carbonate and potassium carbonate can be used.
  • the reaction temperature it can be carried out at 50 to 200 ° C., preferably at 100 to 150 ° C.
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • R 2 represents 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxypropane-
  • (1b) which represents a 2-yl group
  • R3 represents a hydrogen atom
  • X represents a direct bond
  • Y represents CO
  • Scheme 2 represents 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxypropane-
  • the compound represented by the above is a reaction between 2- (4-aminophenyl) -1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (compound 4) and 2-iodobenzoyl chloride (Step III).
  • the compound (6) synthesized by protecting the hydroxyl group of the compound (5) with a 2-methoxyethoxy (MEM) group and the amide nitrogen atom with a 4-methoxybenzyl (PMB) group step IV
  • the PMB group of the compound (8) obtained by cyclization reaction (step VI) of the compound (7) obtained by deprotecting the MEM group of) is deprotected (step VII).
  • MEM 2-methoxyethoxy
  • step VII 4-methoxybenzyl
  • the reaction in Step III can be carried out in the presence or absence of a base in a solvent such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, methylene chloride, or chloroform.
  • a base for example, an alkali metal hydride such as sodium hydride, an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide, an alkali metal carbonate such as potassium carbonate, or an organic base such as pyridine or triethylamine can be used.
  • the reaction can be performed at ⁇ 50 ° C. to 200 ° C., preferably 0 ° C. to 100 ° C.
  • the MEM reaction in Step IV can be carried out in the presence of a base in a solvent such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, methylene chloride, chloroform and the like.
  • a base for example, an alkali metal hydride such as sodium hydride, an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide, an alkali metal carbonate such as potassium carbonate, or an organic base such as pyridine or triethylamine can be used.
  • the reaction can be performed at ⁇ 50 ° C. to 200 ° C., preferably 0 ° C. to 100 ° C.
  • the PMB conversion reaction in Step IV can be carried out in the presence of a base in a solvent such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, methylene chloride, chloroform.
  • a base for example, an alkali metal hydride such as sodium hydride, sodium amide, sodium methoxide, and an alkaline earth metal hydride such as potassium t-butoxide can be used.
  • the reaction can be performed at ⁇ 50 ° C. to 200 ° C., preferably 0 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction in Step V can be carried out in the presence of a Lewis acid in a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride and the like.
  • a Lewis acid for example, titanium tetrachloride and aluminum chloride can be used.
  • the reaction can be performed at ⁇ 50 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 80 ° C.
  • the reaction of Step VI can be carried out in the presence of a base using palladium acetate and tricyclohexylphosphine tetrafluoroborate in a solvent such as N, N-dimethylacetamide and N, N-dimethylformamide.
  • alkali metal carbonates such as cesium carbonate and potassium carbonate can be used.
  • the reaction temperature it can be carried out at 50 to 200 ° C., preferably at 100 to 150 ° C.
  • the reaction in Step VII can be carried out using cerium (IV) ammonium nitrate (CAN) in acetonitrile or a mixed solvent of acetonitrile and water.
  • the reaction can be carried out at 0 ° C. to 100 ° C., preferably 20 ° C. to 80 ° C.
  • R1 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower halogenated alkyl group, an unsubstituted or optionally substituted phenyl group.
  • R2 represents a 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl group
  • R3 represents hydrogen.
  • General formula (1c) in which X represents an oxygen atom and Y represents CO Can be produced, for example, by the following method (Scheme 3).
  • R1 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower halogenated alkyl group, a phenyl group which may be unsubstituted or substituted, or a benzyl group which may be unsubstituted or substituted.
  • the reaction in Step VIII can be carried out in the presence of an organic acid in a solvent such as toluene, benzene, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran or the like.
  • an organic acid such as toluene, benzene, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran or the like.
  • p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, and methanesulfonic acid can be used as the organic acid.
  • the reaction can be performed at ⁇ 50 ° C. to 150 ° C., preferably 0 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction in Step IX can be carried out with the carboxyl group as it is or converted into a reactive derivative.
  • Examples of the “carboxyl group reactive inducing group” include acid chlorides, acid bromides, acid anhydrides, carbonylimidazoles and the like.
  • a base such as an alkali metal hydride such as sodium hydride or an alkali metal water such as sodium hydroxide in a solvent such as dioxane or N, N-dimethylformamide. It can be carried out in the presence or absence of an oxide, an alkali metal carbonate such as potassium carbonate, or an organic base such as pyridine or triethylamine.
  • reaction is carried out in the carboxylic acid form
  • addition is carried out in the presence of a condensing agent in a solvent such as methylene chloride, chloroform, dioxane, N, N-dimethylformamide, in the presence or absence of a base, and further It can be carried out in the presence or absence of an agent.
  • a condensing agent include dicyclohexylcarbodiimide, 1- [3- (dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodiimide hydrochloride, diethyl cyanophosphate, diphenylphosphate azide, carbonyldiimidazole, and the like.
  • Examples of the base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, alkali metal carbonates such as potassium carbonate, or organic bases such as pyridine and triethylamine.
  • Examples of the additive include N-hydroxybenzotriazole, N-hydroxysuccinimide and 3,4-dihydro-3-hydroxy-4-oxo-1,2,3-benzotriazine.
  • the reaction can be performed at ⁇ 20 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 50 ° C.
  • the reaction in the Xth step can be carried out using a solvent boron tribromide such as methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran and the like. The reaction can be performed at ⁇ 100 ° C.
  • the reaction in Step XI can be carried out in the presence of a base in a solvent of N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide, or dimethyl sulfoxide.
  • a base for example, alkali metal carbonates such as cesium carbonate and potassium carbonate can be used.
  • the reaction temperature can be 120 to 220 ° C, preferably 140 to 200 ° C.
  • the reaction in Step XII can be carried out in the presence of a base in a solvent such as N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like.
  • an alkali metal hydride such as sodium hydride, sodium amide, sodium methoxide, and an alkaline earth metal hydride such as potassium t-butoxide can be used.
  • the reaction can be performed at ⁇ 40 ° C. to 150 ° C., preferably ⁇ 20 ° C. to 100 ° C.
  • R1 is a lower alkyl group, a lower halogenated alkyl group, an unsubstituted or optionally substituted phenyl group, an unsubstituted group.
  • R2 represents a 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl group
  • R3 represents a hydrogen atom.
  • X represents a (CH 2 ) 2 group
  • Y is CO (1d) Can be produced, for example, by the following method (Scheme 4).
  • the reaction in Step XIII can be carried out in the presence of a base in a solvent such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, methylene chloride, chloroform.
  • a base for example, an alkali metal hydride such as sodium hydride, or an alkali metal alkoxide such as thorium methoxide or sodium ethoxide can be used.
  • the reaction can be performed at ⁇ 50 ° C. to 200 ° C., preferably 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
  • the reaction in Step XIV is carried out in the presence of a metal catalyst such as palladium-supported activated carbon, platinum-supported activated carbon, platinum oxide, rhodium-supported alumina, etc. in a solvent such as ethanol, methanol, tetrahydrofuran, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, and the like. It can be carried out at cm 2 to 5 kgf / cm 2 .
  • the reaction temperature can be 0 to 150 ° C., preferably room temperature to 100 ° C.
  • the compound represented by the general formula (1) of the present invention functions as an LXR antagonist.
  • the function of LXR ( ⁇ and ⁇ ) refers to a function understood by those skilled in the art, for example, a gene that forms a dimer with RXR (Retinoid X Receptor) and is targeted in a ligand-dependent manner. (E.g. Cyp7A1 etc.) transcription is regulated.
  • An LXR antagonist acts to inhibit or suppress such a function of LXR. Therefore, the LXR antagonist can be used, for example, for the development of a medicine that is effective in the treatment and / or prevention of diseases caused by the enhanced transcription activation function of the target gene.
  • LXR lipid metabolism ⁇ and / or ⁇
  • diseases caused by the enhanced function of LXR include, but are not limited to, a disease related to abnormal lipid metabolism or glucose metabolism, for example, hyperlipidemia, arteriosclerosis, diabetes, obesity Diseases such as lifestyle-related diseases including illness.
  • LXR represents both LXR ⁇ and LXR ⁇ unless otherwise specified.
  • the compound of the present invention can be used as a medicament in the form of a pharmaceutical composition that does not adversely affect the living body.
  • the pharmaceutical composition includes a pharmacologically acceptable carrier in addition to the compound of the present invention.
  • “Pharmaceutically acceptable carrier” refers to those suitable for pharmaceutical administration, including solvents, dispersion media, coating agents, antibacterial and antifungal agents, agents that act isotonically to delay adsorption and the like. .
  • examples of such carriers and those preferred for diluting the carriers include, but are not limited to, water, saline, finger solutions, dextrose solutions, and human serum albumin. Non-aqueous media such as liposomes and non-volatile oils are also used.
  • certain compounds that protect or promote the activity of the compounds of the present invention may be included in the composition.
  • the medicament of the present invention includes intravenous, intradermal, subcutaneous, oral (including inhalation, etc.), transdermal and transmucosal administration, and is formulated to be suitable for a therapeutically appropriate route of administration.
  • Solutions or suspensions used for parenteral, intradermal, or subcutaneous application include, but are not limited to, sterile diluents such as water for injection, saline solutions, non-volatile oils, polyethylene glycols, Glycerin, propylene glycol, or other synthetic solvents, benzyl alcohol or other preservatives such as methylparaben, antioxidants such as ascorbic acid or sodium bisulfite, soothing agents such as benzalkonium chloride, procaine hydrochloride, ethylenediaminetetraacetic acid Chelating agents such as (EDTA), buffering agents such as acetate, citrate, or phosphate, and agents for osmotic pressure adjustment such as sodium chloride or dextrose.
  • the pH can
  • compositions suitable for injection include sterile aqueous solutions (dispersible) or dispersion media and sterile powders for use in preparing sterile injectable solutions or dispersion media at the time of use.
  • suitable carriers include physiological saline, bacteriostatic water, or phosphate buffered saline (PBS).
  • PBS phosphate buffered saline
  • the composition When used as an injection, the composition must be sterile and must be fluid enough to be administered with a syringe.
  • the composition must be stable to chemical changes, corrosion, and the like during formulation and storage, and must prevent contamination from microorganisms such as bacteria and fungi.
  • the carrier can be a solvent or dispersion medium containing, for example, water, ethanol, polyol (for example, glycerol, propylene glycol, and liquid polyethylene glycol, and the like), and suitable mixtures.
  • a coating agent such as lectin
  • Various antibacterial and antifungal agents such as parabens, chlorobutanol, phenol, ascorbic acid, and thimerosal can be used to prevent microbial contamination.
  • polyalcohols such as sugar, mannitol, sorbitol, and agents that maintain isotonicity such as sodium chloride may be included in the composition.
  • Compositions that can delay adsorption include agents such as aluminum monostearate and gelatin.
  • Sterile injectable solutions are prepared by adding the required components alone or in combination with other components, then adding the required amount of active compound in a suitable solvent and sterilizing.
  • a dispersion medium is prepared by incorporating the active compound into a sterile medium that contains a basic dispersion medium and the other necessary ingredients described above.
  • Methods for preparing a sterile powder for preparing a sterile injectable solution include vacuum drying and lyophilization to prepare a powder containing the active ingredient and any desired ingredients derived from the sterile solution. .
  • Oral compositions include inert diluents or carriers that are not harmful when incorporated into the body.
  • Oral compositions are, for example, contained in gelatin capsules or compressed into tablets.
  • the active compound is incorporated with excipients and used in the form of tablets, troches, or capsules.
  • Oral compositions can also be prepared using a flowable carrier, and the composition in the flowable carrier is applied orally.
  • pharmaceutically compatible binding agents, and / or adjuvant materials may be included.
  • Tablets, pills, capsules, troches and the like may contain any of the following components or compounds with similar properties: excipients such as microcrystalline cellulose, binding such as gum arabic, tragacanth or gelatin Agents; bulking agents such as alginic acid, PRIMOGEL, or corn starch; lubricants such as magnesium stearate or STRROTES; lubricants such as colloidal silicon dioxide; sweeteners such as sucrose or saccharin; or peppermint, methyl salicylic acid or orange flavor Perfume additive.
  • excipients such as microcrystalline cellulose, binding such as gum arabic, tragacanth or gelatin Agents
  • bulking agents such as alginic acid, PRIMOGEL, or corn starch
  • lubricants such as magnesium stearate or STRROTES
  • lubricants such as colloidal silicon dioxide
  • sweeteners such as sucrose or saccharin
  • peppermint methyl salicylic acid or orange flavor Perfume additive.
  • the compound of the present invention can be prepared as a sustained-release preparation such as a delivery system encapsulated in implantable tablets and microcapsules using a carrier that can prevent immediate removal from the body.
  • a sustained-release preparation such as a delivery system encapsulated in implantable tablets and microcapsules using a carrier that can prevent immediate removal from the body.
  • Biodegradable, biocompatible polymers can be used, such as ethylene vinyl acetate, polyanhydrides, polyglycolic acid, collagen, polyorthoesters, and polylactic acid. Such materials can be readily prepared by those skilled in the art.
  • Liposome suspensions can also be used as pharmaceutically acceptable carriers.
  • Useful liposomes are prepared as a lipid composition comprising, but not limited to, phosphatidylcholine, cholesterol and PEG-derivatized phosphatidylethanol (PEG-PE) through a filter of appropriate pore size so as to be suitable for use, and in reverse phase. Purified by evaporation.
  • PEG-PE PEG-derivatized phosphatidylethanol
  • the appropriate dosage level depends on the condition of the patient to be administered, the administration method, etc., but can be easily optimized by those skilled in the art. It is. In the case of injection administration, for example, it is preferable to administer about 0.1 ⁇ g / kg to about 500 mg / kg of the patient's body weight per day, and it will generally be possible to administer a single dose or divided into multiple doses. Preferably, the dosage level is about 0.1 ⁇ g / kg to about 250 mg / kg per day, more preferably about 0.5 to about 100 mg / kg per day.
  • the composition is preferably provided in the form of a tablet containing 1.0 to 1000 mg of active ingredient, preferably 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750. 0, 800.0, 900.0 and 1000.0 mg.
  • the compounds are administered on a regimen of 1 to 4 times daily, preferably once or twice daily.
  • compositions or formulations must be composed of uniform unit doses to ensure a certain dose.
  • a unit dose is a unit formulated with a pharmaceutically acceptable carrier, including a single dose effective for treating a patient.
  • physical and chemical characteristics of the compound to be formulated, expected therapeutic effects, considerations specific to the compound, and the like are considered.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be included in the form of a kit together with instructions for administration in a container or pack.
  • a kit When the pharmaceutical composition according to the present invention is supplied as a kit, different constituents of the pharmaceutical composition are packaged in separate containers and mixed immediately before use. The reason why the components are packaged separately in this way is to enable long-term storage without losing the function of the active component.
  • a sealed glass ampoule includes a buffer packaged under a neutral and non-reactive gas such as nitrogen gas.
  • Ampoules are composed of glass, polycarbonate, organic polymers such as polystyrene, ceramics, metals, or any other suitable material commonly used to hold reagents.
  • suitable containers include simple bottles made from similar materials such as ampoules, and packaging materials that are internally lined with foil such as aluminum or an alloy.
  • Other containers include test tubes, vials, flasks, bottles, syringes, or the like.
  • the container has a sterile access port such as a bottle having a stopper that can be penetrated by a hypodermic needle.
  • kits for use are attached to the kit.
  • Instructions for using the kit comprising the pharmaceutical composition are printed on paper or other material and / or floppy disk, CD-ROM, DVD-ROM, Zip disk, video tape, audio tape, etc. It may be supplied as an electrically or electromagnetically readable medium. Detailed instructions for use may be actually attached to the kit, or may be posted on a website designated by the manufacturer or distributor of the kit or notified by e-mail or the like.
  • the compound of the present invention can be used as an active ingredient of health foods or health supplements in the form of food or beverage.
  • the compound of the present invention is combined with other food raw materials that can be ingested by the body, such as nutritional functional food, food for specified health use, health It can be in the form of food, nutritional supplements, drinks and the like.
  • the present invention also includes a method for treating a mammal suffering from a disease that develops due to enhanced LXR function.
  • treatment means to prevent or alleviate the progression and worsening of the disease state in a mammal that is likely to suffer from or suffers from the disease. Used to mean therapeutic treatment aimed at preventing or alleviating progression and worsening.
  • the disease mentioned here means all diseases that develop due to the enhancement of LXR function, and is not limited to, for example, lifestyle diseases including hyperlipidemia, arteriosclerosis, diabetes, obesity, etc. And so on.
  • Example 2 5-Ethyl-2- (1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl) phenanthridine-6 (5H) -one
  • Compound of Example 1 (44.2 mg, 0.0855 mmol), 2 equivalents of cesium carbonate in N, N-dimethylformamide in 10 mol% palladium acetate, 20 mol% tricyclohexylphosphine tetrafluoroborate at 130 ° C. Stir overnight.
  • the reaction solution was filtered, and the filtrate was washed with ethyl acetate.
  • the filtrate and washings were mixed and concentrated, and the residue was purified by silica gel chromatography to give the title compound. Yield: 27.1 mg (81%).
  • Example 4 5- (4-Methoxybenzyl) -2- (1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl) phenanthridine-6 (5H)- on The title compound was obtained in the same manner as in Example 2.
  • Example 5 5- (2,2,2trifluoroethyl) -2- (1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl) phenanthridine-6 (5H)-ON
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 2.
  • Example 6 5- (2,2,2trifluoroethyl) -2- (1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl) phenanthridine-6 (5H)-ON
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 2. Mp 86.0-87.5 ° C.
  • Example 8 2- (4-Amino-3-methoxyphenyl) -1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol Paratoluenesulfonic acid (206 mg, 1.08 mmol) and hexafluoroacetone (2.2 mL, 16.1 mmol) were added to a 50 mL toluene solution of 2-methoxyaniline (1.2 mL, 10.7 mmol) at 130 ° C. under an argon gas atmosphere. For 20 hours. The reaction mixture was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered.
  • Example 10 2-Fluoro-N- (4- (1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propan-2-yl) -2-hydroxyphenyl) benzamide
  • a 10 mL dehydrated methylene chloride solution of the compound of Example 9 743 mg, 1.81 mmol
  • 1 mol / L methylene chloride solution of boron tribromide (3.6 mL, 3.6 mmol) was added dropwise at 0 ° C. under an argon atmosphere, and 30 Stir for minutes.
  • the reaction mixture was poured into ice water, washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. Concentration of the filtrate gave the crude title compound. Yield: 745 mg (quantitative) This compound was used in the next reaction without further purification.
  • Example 11 7- (1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl) dibenzo [b, f] [1,4] oxazepine-11 (10H)- on To a 5 mL dehydrated N, N-dimethylformamide solution of the compound of Example 10 (60.9 mg, 0.153 mmol) was added anhydrous potassium carbonate (28.5 mg, 0.206 mmol), and the mixture was heated and stirred at 150 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. The residue was purified by silica gel chromatography to give the title compound.
  • Example 12 7- (1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl) -10-methyldibenzo [b, f] [1,4] oxazepine-11 (10H)-ON 60% sodium hydride (18.6 mg, 0.775 mmol) was added to a 1 mL dehydrated N, N-dimethylformamide solution of the compound of Example 11 (50 mg, 0.133 mmol) and stirred at 0 ° C. for 30 minutes and at room temperature for 30 minutes. did. Next, iodomethane (0.009 mL, 0.145 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • iodomethane 0.009 mL, 0.145 mmol
  • Example 13 2- (2-Nitrostyryl) ethyl benzoate
  • sodium ethoxide (469 mg, 6.90 mmol) and dehydrated dichloromethane (10 mL) were mixed, and with stirring, 2-nitrobenzyldiphenylphosphonium bromide (601 mg, 3 .37 mmol) in anhydrous dichloromethane (10 mL) was added dropwise at 0 ° C.
  • the reaction was stirred at room temperature for 23 hours.
  • the reaction mixture was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated.
  • the compound of Example 13 (604 mg, 2.03 mmol) and 5 mL of ethyl acetate were mixed, 10% Pd / C (220 mg) was added, and the mixture was washed with 5 mL of ethyl acetate.
  • the reaction was stirred vigorously under a hydrogen atmosphere for 3 hours.
  • the reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated to give 511 mg (yield 94%) of the title compound as a colorless oil.
  • the compound of Example 14 (511 mg, 1.89 mmol), p-toluenesulfonic acid (39.0 mg, 0.205 mmol), hexafluoroacetone trihydrate (520 ⁇ L, 3.78 mmol) and dichloromethane (10 mL) were mixed. The mixture was stirred at 130 ° C. for 12 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed successively with water and saturated brine.
  • the compound of Example 15 (577 mg, 1.33 mmol) and ethanol (20 mL), 1 mol / L NaOH (20 mL) were mixed and heated and stirred at 80 ° C. for 2 hours.
  • the reaction solution was extracted with ethyl acetate, washed with 2 mol / L hydrochloric acid, and washed successively with water and saturated brine. The residue was concentrated to give the title compound as a colorless solid in 536 mg (99% yield).
  • Example 17 2- (1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl) -11,12-dihydrodibenzo [b, f] azocin-6 (5H) -one
  • the compound of Example 16 (294 mg, 0.721 mmol) and dehydrated dichloromethane (180 mL) were mixed, and diisopropylethylamine (140 ⁇ L, 0.804 mmol), N-ethyl-N′-dimethylaminopropylcarbodiimide (167 mg, 0.871 mmol). ), 1-hydroxybenzotriazole (117 mg, 0.864 mmol) was added.
  • Example 18 2- (1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl) -5-methyl-11,12-dihydrodibenzo [b, f] azocine-6 (5H)- on The compound of Example 17 (22.5 mg, 0.0578 mmol) and 2 mL of dehydrated DMF were mixed, and sodium hydride (19.0 mg, 0.792 mmol) was added. Next, iodomethane (4.0 ⁇ L, 0.0643 mmol) was added at room temperature and stirred for 2.5 hours. The reaction station was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated.
  • Transcriptional activation test for human LXR receptor Yeast transcription factor was cultured on human fetal kidney cells (HEK293) cultured in Dulbecco's modified Eagle medium (FCS / DMEM) containing 10% defatted bovine serum.
  • Serum-free receptor plasmid that expresses fusion protein of DNA binding region of (GAL4) and ligand binding region of human LXR ( ⁇ and ⁇ ), its reporter plasmid, and ⁇ -galactosidase plasmid for internal standard by calcium phosphate method Co-transfected in the state.
  • the luciferase activity and ⁇ -galactosidase activity were measured 16 hours after the addition of the test compound, and the LXR transcription activation activity (EC 50 value) was determined after correction with an internal standard.
  • LXR transcription inhibitory activity (IC 50 value) was calculated
  • the compound of the present invention functions as an LXR antagonist, it can be used for the treatment of diseases associated with hyperfunction of LXR and the development of therapeutic agents thereof.

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Abstract

ＬＸＲアンタゴニストとして機能する新規化合物及び該化合物を含有する医薬を提供する。下記一般式（１） [式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、低級ハロゲン化アルキル基、無置換又は置換基を有していても良いフェニル基、無置換又は置換基を有していても良いベンジル基を表し、Ｒ２は１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル基、カルボキシメチル基を表し、Ｒ３は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子を表し、Ｘは直結、酸素原子、硫黄原子、（ＣＨ２）ｎ基、（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ基（ただしｎは１から３の整数）を表し、ＹはＣＯまたはＳＯ２を表す］で表される三環性化合物若しくはその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物。

Description

三環性化合物
　本発明は、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ（ｓ））のアンタゴニストとして有効な三環性化合物及びその付加塩又はそれらの水和物、並びにこれらの化合物を含有する医薬に関する。
　ＬＸＲ（Ｌｉｖｅｒ　Ｘ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ）は、核内受容体スーパーファミリーに属するリガンド依存性転写因子であり、コレステロール、脂質及び糖質の代謝に関連する遺伝子の転写調節において重要な役割を担っている。
　ＬＸＲには、２種類のサブタイプ、ＬＸＲα及びＬＸＲβ（又はＮＲ１Ｈ３及びＮＲ１Ｈ２）が同定されており、高度に保存されたアイソフォームとして存在している。ＬＸＲは、ＲＸＲ（Ｒｅｔｉｎｏｉｄ　Ｘ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ）とヘテロ二量体を形成し、標的となる遺伝子の転写調節領域に結合して、リガンド依存的な転写調節を行っている。ＬＸＲβアイソフォームはユビキタスに発現されるが、ＬＸＲαは主として肝臓に多く発現し、その他、脂肪組織、マクロファージ、腎臓、骨格筋、小腸などにおいても発現が確認されている。
　ＬＸＲの標的遺伝子として、コレステロールの分解に関与するＣＹＰ７Ａ１遺伝子やコレステロール逆輸送に関与するＡＢＣＡ１、ＡＢＣＧ１、ＡｐｏＥなどの遺伝子が報告されており、ＬＸＲがコレステロールの分解、排出に関与していることが示唆されている。そのため、ＬＸＲをターゲットとしてその活性を調節する化合物の探索は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症などの疾患の治療薬の開発に繋がることが期待されている。
　また、ＬＸＲの標的遺伝子として、コレステロール代謝関連遺伝子以外に、ＳＲＥＢＰ－１ｃ、ＣｈＲＥＢＰや脂肪酸シンターゼなどの脂質合成酵素遺伝子が報告されている。
　さらに、ＬＸＲがグルコース代謝に関与する遺伝子発現を調節しているとの報告もあり糖代謝への関与も指摘されている（非特許文献１、２及び３）。
　これまでに報告されているＬＸＲアゴニストのうち（特許文献１、２及び３）、芳香族アミノアルコール誘導体であるＧＷ３９６５（特許文献１）、ベンゼンスルホンアミド誘導体であるＴ０９０１３１７（特許文献２）について、高コレステロール血症及び動脈硬化症の治療薬としての有用性が報告されている。しかし、その一方で、ＬＸＲアゴニストがトリアシルグリセロールの合成を促進することから、その使用により高トリアシルグリセリド血症を発症させる危険性が心配されている。従って、血清脂質濃度を正常に保つためには、ＬＸＲアゴニストのみならず、ＬＸＲアンタゴニストの開発も創薬上重要な課題となっている。
　ＬＸＲアンタゴニストも幾つか報告されている（非特許文献３、４及び５、特許文献３）。そのうち、２２－Ｓ－ＨＣは、管状筋細胞において脂肪合成を抑制し、グルコースの取り込み及び酸化を上昇させ、さらに、コレステロール逆輸送に関与するＡＢＣＡ１の発現には影響を与えることなく、コレステロール合成に関与する遺伝子の発現を減少させることが報告されている（非特許文献３）。
　以上のように、ＬＸＲがコレステロール代謝、脂質代謝及び糖代謝など、ＬＸＲの異常が生活習慣病又はメタボリックシンドローム等の原因となる生体内メカニズムの重要な制御因子であることから、該疾患の治療上、ＬＸＲリガンド（アゴニスト及びアンタゴニスト）の開発が必要とされている。
Ｌａｆｆｉｔｔｅら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ，１００：５４１９－５４２４，２００３ Ｃａｏら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ.，２７８：１１３１－１１３６，２００３ Ｋａｓｅら，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，５０：２１７１－２１８０，２００７ Ｎｏｇｕｃｈｉ－Ｙａｃｈｉｄｅら，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，５５：１７５０－１７５４，２００７ Ｔａｍｅｈｉｒｏら，ＦＥＢＳ　Ｌｅｔ．，５７９：５２９９－５３０４，２００５ ＷＯ２００２／２４６３２ ＷＯ２０００／５４７５９ 特開２００７－２８４３６７
　本発明は、ＬＸＲアンタゴニスト活性を有する新規化合物及びその製造方法の提供を目的とする。
　また、本発明は、該新規化合物を有効成分として含んでなる、ＬＸＲ活性の亢進に伴う疾患の治療に有効な医薬の提供を目的とする。
　さらに、本発明は上記医薬を用いた、ＬＸＲの機能の亢進に伴う疾患の治療方法の提供を目的とする。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、下記の一般式（１）で表される三環性化合物がＬＸＲアンタゴニストとしての作用を有することを見出し、本発明を完成させるに至った。 
　すなわち、本発明は、
本発明は、一般式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
[式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、低級ハロゲン化アルキル基、無置換又は置換基を有していても良いフェニル基、無置換又は置換基を有していても良いベンジル基を表し、Ｒ２は１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル基、カルボキシメチル基を表し、Ｒ３は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子を表し、Ｘは直結、酸素原子、硫黄原子、（ＣＨ２）ｎ基、（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ基（ただしｎは１から３の整数）を表し、ＹはＣＯまたはＳＯ２を表す］で表される三環性化合物若しくはその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物である。
一般式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
[式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、低級ハロゲン化アルキル基、無置換又は置換基を有していても良いフェニル基、無置換又は置換基を有していても良いベンジル基を表し、Ｒ２は１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル基、カルボキシメチル基を表し、Ｒ３は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子を表し、Ｘは直結、酸素原子、硫黄原子、（ＣＨ２）ｎ基、（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ基（ただしｎは１から３の整数）を表し、ＹはＣＯまたはＳＯ２を表す］で表される三環性化合物若しくはその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物、並びに薬理学上許容される担体を含有する、ＬＸＲα及び／又はβによる標的遺伝子転写活性化の抑制剤、あるいは、ＬＸＲの機能の亢進に起因する疾患の治療のための医薬である。
　一般式（１）において、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、低級ハロゲン化アルキル基、無置換又は置換基を有していても良いフェニル基、無置換又は置換基を有していても良いベンジル基を表し、好ましくは、メチル基、エチル基、トリフルオロエチル基である。Ｒ２は１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル基、カルボキシメチル基を表し、好ましくは、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル基である。Ｒ３は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、ハロゲン原子を表し、好ましくは、水素原子である。Ｘは直結、酸素原子、硫黄原子、（ＣＨ２）ｎ基若しくは（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ基（ただしｎは１から３の整数）を表し、好ましくは、直結、酸素原子、ＣＨ２－ＣＨ２若しくはＣＨ＝ＣＨである。ＹはＣＯまたはＳＯ２を表し、好ましくは、ＣＯである。
　ここで、「低級」とは、炭素数１～１０、好ましくは、炭素数１～５の化合物のことである。
　本発明の三環性化合物は、ＬＸＲアンタゴニスト（α及び／又はβ）として機能し、ＬＸＲの標的遺伝子の転写活性化の亢進に起因する疾患（例えば、高脂血症、糖尿病などの生活習慣病）の治療及び／又は予防に効果を示す医薬の開発に有用である。
　本発明の三環性化合物は、ＬＸＲ（α及び／又はβ）の機能、例えば、標的遺伝子の転写活性化機能の亢進に起因する疾患（例えば、高脂血症、糖尿病などの生活習慣病）の治療及び／又は予防において有用である。
　本発明の三環性化合物は、生活習慣病の治療又は治療薬と、併用し又は併用しないで用いることができる栄養補助食品又は健康補助食品等の有効成分としても使用可能である。
　本発明の一般式（１）で表される化合物のうち、式中、Ｒ１が低級アルキル基、低級ハロゲン化アルキル基、無置換又は置換基を有していても良いフェニル基、無置換又は置換基を有していても良いベンジル基を表し、Ｒ２が１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル基を表し、Ｒ３が水素原子を表し、Ｘが直結を表し、ＹがＣＯである一般式（１ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
は例えば以下の方法により製造することができる(スキーム １)。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　すなわち、一般式（１ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
［式中、Ｒ１は低級アルキル基、低級ハロゲン化アルキル基、無置換又は置換基を有していても良いフェニル基、無置換又は置換基を有していても良いベンジル基である］で示される化合物は２－（４－置換アミノフェニル）－１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－オール（化合物２）と２－ヨードベンゾイルクロライドを反応（第Ｉ工程）させることにより合成される一般式（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
［式中、Ｒ１は低級アルキル基、低級ハロゲン化アルキル基、無置換又は置換基を有していても良いフェニル基、無置換又は置換基を有していても良いベンジル基である］で示される化合物を環化（第ＩＩ工程）することにより製造することができる。
　第Ｉ工程の反応は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム等の溶媒中塩基の存在下又は非存在下実施することができる。塩基として、例えば、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基を用いることができる。反応温度としては、－５０℃から２００℃にて、好適には０℃から１００℃にて実施することができる。
　第ＩＩ工程の反応は、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の溶媒中酢酸パラジウムとトリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレートを用いて塩基の存在下実施することができる。塩基として、例えば、炭酸セシウムや炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩を用いることができる。反応温度としては、５０℃から２００℃にて、好適には１００℃から１５０℃にて実施することができる。
　また、本発明の一般式（１）で表される化合物のうち、式中、Ｒ１が水素原子を表し、Ｒ２が１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル基を表し、Ｒ３が水素原子を表し、Ｘが直結を表し、ＹがＣＯである一般式（１ｂ）　　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
は例えば以下の方法により製造することができる(スキーム ２)。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　すなわち、一般式（１ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
で示される化合物は、２－（４－アミノフェニル）－１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－オール（化合物４）と２－ヨードベンゾイルクロライドを反応（第ＩＩＩ工程）させることにより合成される化合物（５）の水酸基を２－メトキシエトキシ（ＭＥＭ）基、アミド窒素原子を４－メトキシベンジル（ＰＭＢ）基で保護（第ＩＶ工程）することにより得られる化合物（６）のＭＥＭ基を脱保護反応（第Ｖ工程）して得られる化合物（７）を環化反応（第ＶＩ工程）して得られる化合物（８）のＰＭＢ基を脱保護（第ＶＩＩ工程）することにより製造することができる。
　第ＩＩＩ工程の反応は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム等の溶媒中塩基の存在下又は非存在下実施することができる。塩基として、例えば、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基を用いることができる。反応温度としては、－５０℃から２００℃にて、好適には、０℃から１００℃にて実施することができる。
　第ＩＶ工程のＭＥＭ化反応は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム等の溶媒中塩基の存在下実施することができる。塩基として、例えば、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基を用いることができる。反応温度としては、－５０℃から２００℃にて、好適には０℃から１００℃にて実施することができる。
　第ＩＶ工程のＰＭＢ化反応は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム等の溶媒中塩基の存在下実施することができる。塩基として、例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ナトリウムメトキシドのようなアルカリ金属水素化物、t－ブトキシドカリウムのようなアルカリ土類金属水素化物を用いることができる。反応温度としては、－５０℃から２００℃にて、好適には０℃から１００℃にて実施することができる。
　第Ｖ工程の反応は、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等の溶媒中ルイス酸の存在下実施することができる。ルイス酸として、例えば、四塩化チタン、塩化アルミニウムを用いることができる。反応温度としては、－５０℃から１００℃にて、好適には０℃から８０℃にて実施することができる。
　第ＶＩ工程の反応は、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の溶媒中酢酸パラジウムとトリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレートを用いて塩基の存在下実施することができる。塩基として、例えば、炭酸セシウムや炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩を用いることができる。反応温度としては、５０℃から２００℃にて、好適には１００℃から１５０℃にて実施することができる。
　第ＶＩＩ工程の反応は、アセトニトリル又はアセトニトリルと水との混合溶媒中硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウム（ＣＡＮ）を用いて実施することができる。反応温度としては、０℃から１００℃にて、好適には２０℃から８０℃にて実施することができる。
　また、本発明の一般式（１）で表される化合物のうち、式中、Ｒ１が水素原子、低級アルキル基、低級ハロゲン化アルキル基、無置換又は置換基を有していても良いフェニル基、無置換又は置換基を有していても良いベンジル基を表し、Ｒ２が１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル基を表し、Ｒ３が水素原子を表し、Ｘが酸素原子を表し、ＹがＣＯである一般式（１ｃ）　　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
は例えば以下の方法により製造することができる(スキーム ３)。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　すなわち、一般式（１ｃ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
［式中、Ｒ１が水素原子、低級アルキル基、低級ハロゲン化アルキル基、無置換又は置換基を有していても良いフェニル基、無置換又は置換基を有していても良いベンジル基である］で示される化合物は、２－メトキシアニリン（化合物９）とヘキサフルオロアセトンを反応（第ＶＩＩＩ工程）させることにより合成される化合物（１０）と２－ヨード安息香酸を反応（第ＩＸ工程）することにより得られる化合物（１１）のメチル基を脱保護反応（第Ｘ工程）して得られる化合物（１２）を環化反応（第ＸＩ工程）して得られる化合物（１ｃ；Ｒ１＝Ｈ）のアミド水素を置換（第ＸＩＩ工程）することにより製造することができる。
　第ＶＩＩＩ工程の反応は、トルエン、ベンゼン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキド、テトラヒドロフラン等の溶媒中有機酸の存在下実施することができる。有機酸として例えばパラトルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、メタンスルホン酸を用いることができる。反応温度としては－５０℃から１５０℃にて、好適には０℃から１００℃にて実施することができる。
　第ＩＸ工程の反応は、カルボキシル基をそのままで、又は反応性の誘導体に変換して実施することができる。
　「カルボキシル基の反応性誘導基」としては、酸塩化物、酸臭化物、酸無水物、カルボニルイミダゾール等が挙げられる。反応性誘導体を用いた反応の場合には、ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の溶媒中、塩基として、例えば、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、又はピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基の存在下又は非存在下にて実施することができる。
　カルボン酸体のままで反応を行う場合には、塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド等の溶媒中縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下で、さらには、添加剤の存在下又は非存在下実施することができる。
　縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－３－エチルカルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルリン酸アジド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、又はピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基が挙げられる。添加剤としては、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドや３，４－ジヒドロ－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１，２，３－ベンゾトリアジン等が挙げられる。反応温度としては、－２０℃から１００℃にて、好適には０℃から５０℃にて実施することができる。
　第Ｘ工程の反応は、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等の溶媒三臭化ホウ素を用いて実施することができる。反応温度としては、－１００℃から１００℃にて、好適には－８０℃から５０℃にて実施することができる。
　第ＸＩ工程の反応は、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド溶媒中、塩基の存在下実施することができる。塩基として、例えば、炭酸セシウムや炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩を用いることができる。反応温度としては、１２０℃から２２０℃にて、好適には１４０℃から２００℃にて実施することができる。
　第ＸＩＩ工程の反応は、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、塩基の存在下実施することができる。塩基として、例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ナトリウムメトキシドのようなアルカリ金属水素化物、t－ブトキシドカリウムのようなアルカリ土類金属水素化物を用いることができる。反応温度としては、－４０℃から１５０℃にて、好適には－２０℃から１００℃にて実施することができる。
　さらに、本発明の一般式（１）で表される化合物のうち、式中、Ｒ１が低級アルキル基、低級ハロゲン化アルキル基、無置換又は置換基を有していても良いフェニル基、無置換又は置換基を有していても良いベンジル基を表し、Ｒ２が１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル基を表し、Ｒ３が水素原子を表し、Ｘが（ＣＨ２）２基を表し、ＹがＣＯである一般式（１ｄ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
は例えば以下の方法により製造することができる(スキーム ４)。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　すなわち、一般式（１ｄ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
  
［式中、Ｒ１が低級アルキル基、低級ハロゲン化アルキル基、無置換又は置換基を有していても良いフェニル基、無置換又は置換基を有していても良いベンジル基を表し、Ｒ２が１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル基を表し、Ｒ３が水素原子を表し、Ｘが（ＣＨ２）２基を表し、ＹがＣＯである］で示される化合物は２－ホルミル安息香酸エチルと２－ニトロベンジルジフェニルホスホニウムブロミドとのＷｉｔｔｉｇ反応（第ＸＩＩＩ工程）を行なうことにより得られる（Ｅ）－２－ニトロスチリル安息香酸エチルを還元（第ＸＩＶ工程）して合成される２－アミノフェネチル安息香酸エチルに、有機酸存在下ヘキサフルオロアセトンを作用（第ＸＶ工程）させて合成される２－（２－アミノ－５－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェネチル）安息香酸エチルを加水分解（第ＸＶＩ工程）して合成される２－（２－アミノ－５－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェネチル）安息香酸を分子内縮合反応（第ＸＶＩＩ工程）して合成される２－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１１，１２－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］アゾシン－６（５Ｈ）－オンのアミド水素を置換（第ＸＶＩＩＩ工程）することにより製造することができる。
　第ＸＩＩＩ工程の反応はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム等の溶媒中塩基の存在下実施することがとできる。塩基として例えば水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、トリウムメトキシドやナトリウムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシドを用いる事ができる。反応温度としては－５０℃から２００℃にて、好適には０℃から溶媒の還流温度にて実施する事ができる。
　第ＸＩＶ工程の反応はパラジウム担持活性炭、白金担持活性炭、酸化白金、ロジウム担持アルミナ等の金属触媒存在下、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の溶媒中水素圧１ｋｇｆ／ｃｍ２から５ｋｇｆ／ｃｍ２で実施する事ができる。反応温度としては０℃から１５０℃にて、好適には室温から１００℃にて実施する事ができる。
　本発明の一般式（１）で表される化合物は、ＬＸＲアンタゴニストとして機能する。ここで、ＬＸＲ（α及びβ）の機能とは、当業者により理解される機能のことを指し、例えば、ＲＸＲ（Ｒｅｔｉｎｏｉｄ　Ｘ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ）と二量体を形成し、リガンド依存的に標的となる遺伝子（例えば、Ｃｙｐ７Ａ１など）の転写を調節することである。ＬＸＲアンタゴニストは、このようなＬＸＲの機能を阻害又は抑制するように作用するものである。従って、ＬＸＲアンタゴニストは、例えば、標的遺伝子の転写活性化機能の亢進に起因する疾患の治療及び／又は予防に効果を示す医薬の開発に利用することができる。ＬＸＲ（α及び／又はβ）の機能の亢進に起因する疾患としては、例えば、脂質代謝又は糖代謝異常に関連した疾患、限定はしないが、例えば、高脂血症、動脈硬化、糖尿病、肥満症を含む生活習慣病などの疾患を挙げることができる。
　なお、本出願の明細書及び請求の範囲において、ＬＸＲと記載した場合には、特に付言しない限り、ＬＸＲα及びＬＸＲβの両方を表すものとする。
　本発明の化合物は、生体に対して悪影響を及ぼさない医薬組成物の形態で医薬として、用いることができる。
　通常、医薬組成物には、本発明の化合物の他、薬理学上許容される担体が含まれる。
　「薬理学上許容される担体」は、溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌及び抗真菌剤、アイソトニックに作用して吸着を遅らせる薬剤及びその類似物を含み、薬剤的投与に適するもののことである。該担体及び該担体を希釈するために好ましいものの例には、限定はしないが、水、生理食塩水、フィンガー溶液、デキストロース溶液、及びヒト血清アルブミンなどが含まれる。また、リポソーム及び不揮発性油などの非水溶性媒体も用いられる。さらに、本発明の化合物の活性を保護又は促進するような特定の化合物が、該組成物中に包含されていてもよい。
　本発明の医薬は、静脈内、皮内、皮下、経口（例えば、吸入なども含む）、経皮及び経粘膜への投与を含み、治療上適切な投与経路に適合するように製剤化される。非経口、皮内、又は皮下への適用に使用される溶液又は懸濁液には、限定はしないが、注射用の水などの滅菌的希釈液、生理食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒、ベンジルアルコール又は他のメチルパラベンなどの保存剤、アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカインなどの無痛化剤、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）などのキレート剤、酢酸塩、クエン酸塩、又はリン酸塩などの緩衝剤、塩化ナトリウム又はデキストロースなど浸透圧調製のための薬剤を含んでもよい。
　ｐＨは塩酸又は水酸化ナトリウムなどの酸又は塩基で調製することができる。非経口的標品はアンプル、ガラスもしくはプラスチック製の使い捨てシリンジ又は複数回投与用バイアル中に収納される。
　注射に適する医薬組成物には、滅菌された注射可能な溶液又は分散媒を、使用時に調製するための滅菌水溶液（水溶性の）又は分散媒及び滅菌されたパウダーが含まれる。静脈内の投与に関し、適切な担体には生理食塩水、静菌水、又はリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）が含まれる。注射剤として使用する場合、組成物は滅菌的でなくてはならず、また、シリンジを用いて投与されるために十分な流動性を保持していなくてはならない。該組成物は、調剤及び保存の間、化学変化及び腐食等に対して安定でなくてはならず、細菌及び真菌などの微生物由来のコンタミネーションを防止する必要がある。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコールなど）、及び適切な混合物を含む溶媒又は分散媒培地を使用することができる。例えば、レクチンなどのコーティング剤を用い、分散媒においては必要とされる粒子サイズを維持し、界面活性剤を用いることにより適度な流動性が維持される。種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、及びチメロサールなどは、微生物のコンタミネーションの防止に対して使用可能である。また、糖、マンニトール、ソルビトールなどのポリアルコール及び塩化ナトリウムのような等張性を保つ薬剤が組成物中に含まれてもよい。吸着を遅らせることができる組成物には、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの薬剤が含まれる。
　滅菌的な注射可能溶液は、必要な成分を単独で、又は他の成分と組み合わせた後に、適切な溶媒中に必要量の活性化合物を加え、滅菌することで調製される。一般に、分散媒は、基本的な分散培地及び上述したその他の必要成分を含む滅菌的媒体中に活性化合物を取り込むことにより調製される。滅菌的な注射可能な溶液を調製するための滅菌的パウダーの調製方法には、活性な成分及び滅菌溶液に由来する何れかの所望な成分を含むパウダーを調製する真空乾燥及び凍結乾燥が含まれる。
　経口組成物には、不活性な希釈剤又は体内に取り込んでも害を及ぼさない担体が含まれる。経口組成物には、例えば、ゼラチンのカプセル剤に包含されるか、加圧されて錠剤化される。経口的治療のためには、活性化合物は賦形剤と共に取り込まれ、錠剤、トローチ又はカプセル剤の形態で使用される。また、経口組成物は、流動性担体を用いて調製することも可能であり、流動性担体中の該組成物は経口的に適用される。さらに、薬剤的に適合する結合剤、及び／又はアジュバント物質などが包含されてもよい。
　錠剤、丸薬、カプセル剤、トローチ及びその類似物は以下の成分又は類似の性質を持つ化合物の何れかを含み得る：微結晶性セルロースのような賦形剤、アラビアゴム、トラガント又はゼラチンなどの結合剤；アルギン酸、ＰＲＩＭＯＧＥＬ、又はコーンスターチなどの膨化剤；ステアリン酸マグネシウム又はＳＴＲＲＯＴＥＳなどの潤滑剤；コロイド性シリコン二酸化物などの滑剤；スクロース又はサッカリンなどの甘味剤；又はペパーミント、メチルサリチル酸又はオレンジフレイバーなどの香料添加剤。
　本発明の化合物は、植込錠及びマイクロカプセルに封入された送達システムなどの徐放性製剤として、体内から即時に除去されることを防ぎ得る担体を用いて調製することができる。エチレンビニル酢酸塩、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸などの、生物分解性、生物適合性ポリマーを用いることができる。このような材料は、当業者によって容易に調製することができる。また、リポソームの懸濁液も薬剤的に受容可能な担体として使用することができる。有用なリポソームは、限定はしないが、ホスファチジルコリン、コレステロール及びＰＥＧ誘導ホスファチジルエタノール（ＰＥＧ－ＰＥ）を含む脂質組成物として、使用に適するサイズになるように、適当なポアサイズのフィルターを通して調製され、逆相蒸発法によって精製される。
　本発明の化合物による特定の疾患の治療又は予防において、適切な投与量レベルは、投与される患者の状態、投与方法等に依存するが、当業者であれば、容易に最適化することが可能である。
　注射投与の場合は、例えば、一日に患者の体重あたり約０．１μｇ／ｋｇから約５００ｍｇ／ｋｇを投与するのが好ましく、一般に一回又は複数回に分けて投与され得るであろう。好ましくは、投与量レベルは、一日に約０．１μｇ／ｋｇから約２５０ｍｇ／ｋｇであり、より好ましくは一日に約０．５～約１００ｍｇ／ｋｇである。
　経口投与の場合は、組成物は、好ましくは１．０から１０００ｍｇの活性成分を含む錠剤の形態で提供され、好ましくは活性成分が１．０，５．０，１０．０，１５．０，２０．０，２５．０，５０．０，７５．０，１００．０，１５０．０，２００．０，２５０．０，３００．０，４００．０，５００．０，６００．０，７５０．０，８００．０，９００．０及び１０００．０ｍｇである。化合物は一日に１～４回の投与計画で、好ましくは一日に一回又は二回投与される。
　医薬組成物又は製剤は、一定の投与量を保障すべく、均一単位投与量により構成されなくてはならない。単位投与量は、患者の治療に有効な一回の投与量を含み、薬剤的に受容可能な担体と共に製剤化された一単位のことである。本発明の単位投与量を決定する場合には、製剤化される化合物の物理的、化学的特徴、期待される治療上の効果、及び該化合物に特有な留意事項等が考慮される。
　本発明の医薬組成物はキットの形態で、容器、パック中に投与の説明書と共に含めることができる。本発明に係る薬剤組成物がキットとして供給される場合、該薬剤組成物のうち異なる構成成分が別々の容器中に包装され、使用直前に混合される。このように構成成分を別々に包装するのは、活性構成成分の機能を失うことなく長期間の貯蔵を可能にするためである。
　キット中に含まれる試薬は、構成成分が活性を長期間有効に持続し、容器の材質によって吸着されず、変質を受けないような何れかの種類の容器中に供給される。例えば、封着されたガラスアンプルは、窒素ガスのような中性で不反応性ガスの下において包装されたバッファーを含む。アンプルは、ガラス、ポリカーボネート、ポリスチレンなどの有機ポリマー、セラミック、金属、又は試薬を保持するために通常用いられる他の何れかの適切な材料などから構成される。他の適切な容器の例には、アンプルなどの類似物質から作られる簡単なボトル、及び内部がアルミニウム又は合金などのホイルで裏打ちされた包装材が含まれる。他の容器には、試験管、バイアル、フラスコ、ボトル、シリンジ、又はその類似物が含まれる。容器は、皮下用注射針で貫通可能なストッパーを有するボトルなどの無菌のアクセスポートを有する。
　また、キットには使用説明書も添付される。当該医薬組成物からな成るキットの使用説明は、紙又は他の材質上に印刷され、及び／又はフロッピー（登録商標）ディスク、ＣＤ－ＲＯＭ、ＤＶＤ－ＲＯＭ、Ｚｉｐディスク、ビデオテープ、オーディオテープなどの電気的又は電磁的に読み取り可能な媒体として供給されてもよい。詳細な使用説明は、キット内に実際に添付されていてもよく、あるいは、キットの製造者又は分配者によって指定され又は電子メール等で通知されるウェブサイトに掲載されていてもよい。
　また、本発明の化合物は、食品又は飲料の形態で健康食品又は健康補助食品の有効成分として使用することができる。食品又は飲料の有効成分として本発明の化合物を使用する場合には、本発明の化合物を体内摂取が許容される他の食品原料などと併せて、例えば、栄養機能食品、特定保健用食品、健康食品、栄養補助食品、ドリンク剤などの形態にすることができる。
　さらに、本発明には、ＬＸＲの機能の亢進によって発症する疾患に罹患した哺乳動物の該疾患に関する治療方法も含まれる。ここで「治療」とは、疾患に罹患するおそれがあるか又は罹患した哺乳動物において、該疾患の病態の進行及び悪化を阻止又は緩和することを意味し、これによって該疾患の諸症状等の進行及び悪化を阻止又は緩和することを目的とする治療的処置の意味として使用される。
　また、ここで言う疾患には、ＬＸＲの機能の亢進に起因して発症する疾患全般を意味し、限定はしないが、例えば、高脂血症、動脈硬化、糖尿病、肥満症を含む生活習慣病などを挙げることができる。
　次に本発明を具体例によって説明するがこれらの例によって本発明が限定されるものではない。
〔実施例１〕Ｎ－エチル－Ｎ－（４－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）－２－ヨードベンズアミド　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
２－（４－（エチルアミノ）フェニル）－１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－オール（１００ｍｇ，０．３４９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に１等量のトリエチルアミン及び１等量の２－ヨードベンゾイルクロライドを加え、室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た。
　収量：１７５ｍｇ（９７％）。
1H NMR (CDCL3): d = 7.67 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.25 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.06 (t, J = 6.6 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 6.84 (t, J = 6.6 Hz, 1 H), 4.02 (s, 2 H), 3.55 (s, 1 H), 1.29 (s, 3 H). 
MS (FAB); 518 (M+H)+
〔実施例２〕５－エチル－２－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェナンスリジン－６（５Ｈ）－オン　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
実施例１の化合物（４４．２ｍｇ，０．０８５５ｍｍｏｌ）、２等量の炭酸セシウムのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液に１０モル％の酢酸パラジウム、２０モル％のトリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレート１３０℃で一晩撹拌した。反応液をろ過し、ろ過物を酢酸エチルで洗浄した。ろ液及び洗浄液を混合後濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た。
　収量：２７．１ｍｇ（８１％）。
1H NMR (CDCL3): d = 8.68 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.56 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1 H), 8.31 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 7.80 (td, J = 7.9, 1.3 Hz, 1 H), 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.48 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.71 (s, 1 H), 1.44 (t, J = 7.3 Hz, 3 H). 
MS (FAB); 390 (M+H)+
〔実施例３〕５－ベンジル－２－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェナンスリジン－６（５Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
実施例２と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (CDCL3): d = 8.67 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 8.63 (d, J = 8.1, 1.3 Hz, 1 H), 8.34 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.84 (td, J = 7.2, 1.3 Hz, 1 H), 7.68 (q, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.38 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 7.34-7.23 (m, 5 H), 5.66 (s, 2 H), 3.63 (s, 1 H). 
MS (FAB); 452 (M+H)+
〔実施例４〕５－（４－メトキシベンジル）－２－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェナンスリジン－６（５Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
実施例２と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (CDCL3): d = 8.62 (m, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.00 (d, J = 18 Hz, 1 H), 7.74 (t, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.63 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 4.60 (s, 2 H), 3.75 (s, 3 H). 
MS (FAB); 482 (M+H)+
〔実施例５〕５－（２，２，２トリフルオロエチル）－２－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェナンスリジン－６（５Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
実施例２と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (CDCL3): d = 8.70 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 8.56 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1 H), 8.33 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1 H), 7.85 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1 H), 7.66 (td, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 5.13 (s, 2 H), 3.78 (s, 1 H).
MS (FAB); 444 (M+H)+
〔実施例６〕５－（２，２，２トリフルオロエチル）－２－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェナンスリジン－６（５Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
実施例２と同様にして表題化合物を得た。
Mp 86.0-87.5℃. 
IR (KBr) 3181, 1634, 1616, 1579, 1277, 1108 cm-1;
1H-NMR (500MHz, CDCl3) d 8.66 (d, J = 1.5 Hz), 8.56 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.31 (d, J = 7.9 Hz), 7.86 (d, J = 8.6 Hz), 7.81 (dd, J = 8.6, 6.7 Hz), 7.64 (dd, J = 9.2, 6.7 Hz), 7.49 (d, J = 9.2 Hz), 3.83 (s, 3H), 3.70 (s, 1H);
MS (FAB): m/z 376 (M+H)+.
HRMS (FAB) calcd for C17H11F6NO2 376.0772; found: 376.0765 (M+H)+.
Anal. Calcd for C17H11F6NO2 ・11/10 H2O C, 51.68; H, 3.37; N, 3.55. Found: C, 51.57; H, 3.33; N, 4.02.
〔実施例７〕２－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェナンスリジン－６（５Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
実施例２と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (CDCL3): d = 8.88 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.41 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1 H), 8.33 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1 H), 7.91 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.69 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 1 H). 
MS (FAB); 362 (M+H)+
〔実施例８〕２－（４－アミノ－３－メトキシフェニル）－１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
２－メトキシアニリン（１．２ｍＬ，１０．７ｍｍｏｌ）の５０ｍＬトルエン溶液にパラトルエンスルホン酸（２０６ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）とヘキサフルオロアセトン（２．２ｍＬ，１６．１ｍｍｏｌ）を加えアルゴンガス雰囲気下１３０℃で２０時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過した。ろ液濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た。
　収量：１．２９ｇ（４１％）。
1H NMR (CDCL3): d = 8.27 (s, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.66 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 3.75 (s, 1 H). 
MS (FAB); 289 (M+H)+.
〔実施例９〕２－フルオロ－Ｎ－（４－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－プロパン－２－イル）－２－メトキシフェニル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
実施例８の化合物（５５５ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ脱水塩化メチレン溶液にトリエチルアミン（０．３２ｍＬ，２．３１ｍｍｏｌ）と２－フルオロベンゾイルクロライド（０．２７ｍＬ，２．２８ｍｍｏｌ）を加えアルゴン雰囲気下室温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過した。ろ液濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た。
　収量：７４７ｍｇ（９５％）。
MS (FAB); 412 (M+H)+.
〔実施例１０〕２－フルオロ－Ｎ－（４－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－プロパン－２－イル）－２－ヒドロキシフェニル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
実施例９の化合物（７４３ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ脱水塩化メチレン溶液に三臭化ホウ素の１ｍｏｌ／Ｌ塩化メチレン溶液（３．６ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下０℃で滴下しそのまま３０分撹拌した。反応液を氷水中に注加し、水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過した。ろ液濃縮し粗製の標題化合物を得た。
　収量：７４５ｍｇ（定量的）
本化合物はさらに精製せず次の反応に用いた。
〔実施例１１〕７－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン－１１（１０Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
実施例１０の化合物（６０．９ｍｇ，０．１５３ｍｍｏｌ）の５ｍＬ脱水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液に無水炭酸カリウム（２８．５ｍｇ，０．２０６ｍｍｏｌ）を加え１５０℃で１時間加熱撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た。
　収量：４６．８ｍｇ（８１％）。
1H-NMR (500MHz, CD3SOCD3) d 10.7 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H);
MS (FAB): m/z 378 (M+H)+.
HRMS (FAB) calcd for C16H9F6NO3 378.0565; found: 378.0569 (M+H)+.
〔実施例１２〕７－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１０－メチルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン－１１（１０Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
実施例１１の化合物（５０ｍｇ，０．１３３ｍｍｏｌ）の１ｍＬ脱水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液に６０％水素化ナトリウム（１８．６ｍｇ，０．７７５ｍｍｏｌ）を加え０℃で３０分、室温で３０分撹拌した。次に、反応液中にヨードメタン（０．００９ｍＬ，０．１４５ｍｍｏｌ）を加え２時間室温にて撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過した。残留物を薄層クロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た。
　収量：３３．０ｍｇ（６４％）。
1H-NMR (500MHz, CD3SOCD3) d 8.95 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H);
MS (FAB): m/z 392 (M+H)+.
HRMS (FAB) calcd for C17H12FNO3 392.0721; found: 392.0705 (M+H)+.
〔実施例１３〕
２－（２－ニトロスチリル）安息香酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
２－ホルミル安息香酸エチル（１．７９ｇ，３．７４ｍｍｏｌ）、ナトリウムエトキシド（４６９ｍｇ，６．９０ｍｍｏｌ）と脱水ジクロロメタン（１０ｍＬ）を混合し、撹拌下、２－ニトロベンジルジフェニルホスホニウムブロミド（６０１ｍｇ，３．３７ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を０℃にて滴下した。反応液を室温で２３時間撹拌した。反応液は水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフェー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１ｖ／ｖ）にて精製し、表題化合物を黄色油状物として６０４ｍｇ（収率６０％）で得た。
MS (FAB) m/z　298 (M+H)+
〔実施例１４〕
２－（２－アミノフェネチル）安息香酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
実施例１３の化合物（６０４ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）と酢酸エチル５ｍＬを混合し、１０％　Ｐｄ／Ｃ（２２０ｍｇ）を加え酢酸エチル５ｍＬで洗い込んだ。反応液を水素雰囲気下３時間激しく撹拌した。反応液はセライトを通してろ過し、ろ液を濃縮して表題化合物を５１１ｍｇ（収率９４％）無色油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ　7.95 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 7.9, 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.05 (ddd, J = 7.9, 7.3, 1.8 Hz, 1H), 6.73-6.67 (m, 2H), 4.37 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.25 (br.s, 2H), 3.20-3.15 (m, 2H), 2.82-2.78 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
 MS (FAB) m/z 269 (M+)
〔実施例１５〕
２－（２－アミノ－５－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェネチル）安息香酸　エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
実施例１４の化合物（５１１ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）、パラトルエンスルホン酸（３９．０ｍｇ，０．２０５ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロアセトン三水和物（５２０μＬ，３．７８　ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を混合し、１３０℃にて１２時間加熱撹拌した。反応液は酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水にて順次洗浄した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフェー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１ｖ／ｖ）にて精製し、表題化合物を無色固体として５７７ｍｇ（収率７０％）で得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.96 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 7.9, 7.3, 1.2 Hz, 1H), 7.34-7.28 (m, 4H), 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.56 (br.s, 2H), 4.36 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.25 (s, 1H), 3.19-3.14 (m, 2H), 2.84-2.80 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
MS (FAB) m/z 435 (M+)
〔実施例１６〕
２－（２－アミノ－５－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェネチル）安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
実施例１５の化合物（５７７ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）とエタノール（２０ｍＬ）、１ｍｏｌ／Ｌ　ＮａＯＨ（２０ｍＬ）を混合し８０℃にて２時間加熱撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸で洗浄し、水および飽和食塩水にて順次洗浄した。残留物を濃縮し表題化合物を無色固体として５３６ｍｇ（収率９９％）で得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.14 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.10-3.04 (m, 2H), 2.71-2.65 (m, 2H). 
MS (FAB) m/z 407 (M+)
〔実施例１７〕
２－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１１，１２－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］アゾシン－６（５Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
実施例１６の化合物（２９４ｍｇ，０．７２１ｍｍｏｌ）と脱水ジクロロメタン（１８０　ｍＬ）を混合し、ジイソプロピルエチルアミン（１４０μＬ，０．８０４ｍｍｏｌ），Ｎ－エチル－Ｎ’－ジメチルアミノプロピルカルボジイミド（１６７ｍｇ，０．８７１ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１７ｍｇ，０．８６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液は室温にて２８時間撹拌後水および飽和食塩水にて順次洗浄し濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフェー（クロロホルム／メタノール＝１０／１ｖ／ｖ）　にて精製し、表題化合物を無色固体として５６．２ｍｇ（収率２０％）で得た。　
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 7.3, 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.14-7.08 (m, 3H); HRMS (FAB) calcd for C18H14F6NO2 390.0929; found: 390.0938 (M+H)+.
〔実施例１８〕
２－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）　－５－メチル－１１，１２－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］アゾシン－６（５Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
実施例１７の化合物（２２．５ｍｇ，０．０５７８ｍｍｏｌ）と２ｍＬの脱水ＤＭＦを混合し、水素化ナトリウム（１９．０ｍｇ，０．７９２ｍｍｏｌ）を加えた。次にヨードメタン（４．０μＬ，０．０６４３ｍｍｏｌ）を室温にて添加し２．５時間撹拌した。反応駅を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。残留物は分取用薄層クロマトグラフィーにて精製し、
標題化合物を１７．５ｍｇ（収率７５％）で得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.40 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.11-7.04 (m, 2H), 6.89 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.60 (s, 1H), 3.47-3.40 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.30-3.23 (m, 1H), 3.00-2.90 (m, 2H).
HRMS (FAB) calcd for C19H16F6NO2 404.1085; found: 404.1046 (M+H)+.
〔実施例１９〕
５－エチル－２－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）１１，１２－ジヒドロジベンゾ　［ｂ，ｆ］アゾシン－６（５Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
実施例１８と同様にして、表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.38 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 7.11-7.02 (m, 3H), 6.88 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 4.34-4.26 (m, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.65-3.57 (m, 1H), 3.46-3.39 (m, 1H), 3.36-3.28 (m, 1H), 2.98-2.89 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.3 Hz, 3H); HRMS (FAB) calcd for C20H18F6NO2 418.1242; found: 418.1220 (M+H)+.
〔実施例２０〕
５－ベンジル－２－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）１１，１２－ジヒドロジベンゾ　［ｂ，ｆ］アゾシン－６（５Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
実施例１８と同様にして、表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.75 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.40-7.15 (m, 9H), 5.65 (d, J = 15 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 15 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.22-4.17 (m, 1H), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.68 (s, 1H).
HRMS (FAB) calcd for C25H20F6NO2 480.1398; found: 480.1429 (M+H)+.
〔試験例１〕ヒトＬＸＲ受容体に対する転写活性化試験
　１０％脱脂牛血清を含むダルベッコ変法イ－グル培地（ＦＣＳ／ＤＭＥＭ）にて培養したヒト胎児腎細胞（ＨＥＫ２９３）に、酵母の転写因子（ＧＡＬ４）のＤＮＡ結合領域とヒト型ＬＸＲ（α及びβ）のリガンド結合領域との融合蛋白質を発現する受容体プラスミド及びそのレポータープラスミド、さらに内部標準用のβガラクトシダーゼプラスミドをリン酸カルシウム法にて無血清状態にてコトランスフェクションした。その後、被検化合物を添加して１６時間後にルシフェラ-ゼ活性ならびにβガラクトシダーゼ活性を測定し、内部標準により補正してＬＸＲ転写活性化活性（ＥＣ５０値）を求めた。
　また、合成ＬＸＲリガンドであるＴ０９０１３１７（１００μＭ）共存下での転写活性の抑制度を求めることでＬＸＲ転写抑制活性（ＩＣ５０値）を求めた。
　結果を表１に示す。本試験法により評価した結果、本発明化合物はヒトLＸＲに対してアゴニスト活性は示さず、アンタゴニスト活性を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　本発明の化合物は、ＬＸＲアンタゴニストとして機能することから、ＬＸＲの機能亢進に関連する疾患の治療及びその治療薬の開発に用いることができる。

Claims (13)

  1. Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
    [式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、低級ハロゲン化アルキル基、無置換又は置換基を有していても良いフェニル基、無置換又は置換基を有していても良いベンジル基を表し、Ｒ２は１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル基、カルボキシメチル基を表し、Ｒ３は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子を表し、Ｘは直結、酸素原子、硫黄原子、（ＣＨ２）ｎ基、（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ基（ただしｎは１から３の整数）を表し、ＹはＣＯまたはＳＯ２を表す］で表される三環性化合物若しくはその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物。
  2. 　Ｒ１が低級アルキル基又は低級ハロゲン化アルキル基である請求項１に記載の三環性化合物若しくはその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物。
  3. 　Ｒ２が１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル基である請求項１に記載の三環性化合物若しくはその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物。
  4. 　Ｒ２がカルボキシメチル基である請求項１に記載の三環性化合物若しくはその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物。
  5. 　Ｘが直結である請求項１に記載の三環性化合物若しくはその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物。
  6. 　Ｘが酸素原子である請求項１に記載の三環性化合物若しくはその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物。
  7. 　ＹがＣＯである請求項１に記載の三環性化合物若しくはその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物。
  8. 　一般式（１）で表される化合物が、式（１７）の５－（２，２，２トリフルオロエチル）－２－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェナンスリジン－６（５Ｈ）－オン、式（１８）の５－（２，２，２トリフルオロエチル）－２－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェナンスリジン－６（５Ｈ）－オン、式（１９）の２－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェナンスリジン－６（５Ｈ）－オンのいずれかである請求項１に記載の三環性化合物若しくはその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物。
  9. 　請求項１ないし請求項８のいずれかに記載の三環性化合物若しくはその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物、並びに薬理学上許容される担体を含有する、ＬＸＲα及び／又はβによる標的遺伝子転写活性化の抑制剤。
  10. 　請求項１ないし請求項８のいずれかに記載の三環性化合物若しくはその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物、並びに薬理学上許容される担体を含有する、ＬＸＲの機能の亢進に起因する疾患の治療のための医薬。
  11. 　前記疾患が生活習慣病であることを特徴とする請求項１０に記載の医薬。
  12. 　前記生活習慣病が、高脂血症、糖尿病、肥満症又は動脈硬化からなるグループより選択されるものであることを特徴とする請求項１１に記載の医薬。
  13. 　請求項１ないし請求項８のいずれかに記載の三環性化合物若しくはその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物、並びに薬理学上許容される担体を含有する食品。
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