JPWO2008004341A1 - α−置換フェニルプロピオン酸誘導体 - Google Patents
α−置換フェニルプロピオン酸誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
下記一般式:
[式中、R1はトリフルオロメチル基、無置換又は置換基を有していても良いフェニル基、炭素数4から8の環状アルキル基、無置換又は置換基を有していても良いアダマンチル基、カルボラニル基又はダイアマンチル基を表し、R2は水素原子又はハロゲン原子を表し、R3は炭素数1〜10のアルコキシ基、ベンジルオキシ基を表し、R4は炭素数1〜6の低級アルキル基を表し、R5は水素原子又はハロゲン原子を表す。]
で表されるα−置換フェニルプロピオン酸誘導体若しくはその薬剤上許容される塩又はそれらの水和物。
Description
これまでに組織分布を異にする3種類のアイソフォーム(α型、β(又はδ、以下δとする)型、γ型)がヒトをはじめとする様々な動物種で同定されている。これらのうち、PPARαは、脂肪酸の異化能の高い肝臓、腎臓等に分布しており、特に肝臓において高発現が認められ、PPARαによって標的遺伝子の転写が誘導されると、血中中性脂肪の低下、HDLコレステロールの増加、体重の減少、血管新生の促進等が誘起される。また、PPARδは、神経細胞を中心として生体内各組織に普遍的に発現しており、PPARδによって標的遺伝子の転写が誘導されると、骨格筋における脂肪燃焼、エネルギー代謝の増大等が誘起される。また、PPARγは、脂肪細胞に高発現しており、PPARγによって標的遺伝子の転写が誘導されると、脂肪細胞の新生、インスリン抵抗性の改善、血管新生の亢進等が誘起される。このように、PPARの各アイソフォームは、特定の臓器又は組織において特異的な機能を果たしている。
また、該化合物を用いた疾患の治療及び/又は予防的使用方法の提供を目的とする。
即ち本発明は、
(1)一般式(1):
で表されるα―置換フェニルプロピオン酸誘導体若しくはその薬剤上許容される塩又はそれらの水和物。
(2)一般式(1):
従って、本発明により、PPARが有する標的遺伝子の転写活性を活性化できる(すなわちPPARの転写活性化能を増強できる)新規化合物、及び当該化合物を有効成分としたペルオキシゾーム増殖剤応答性受容体の転写活性化剤が提供される。
さらに、本発明の化合物を有効成分とする、メタボリック症候群として特徴づけられる諸症状の軽減に薬効を有する薬剤が提供される
一般式(1)において、R2で表される水素原子、ハロゲン原子において、ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられるが、これらのうちフッ素原子又は水素原子が好ましい。
一般式(1)において、R4で表される炭素数1〜6の低級アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、s−ブチル基、t−ブチル基、n−ペンチル基、イソペンチル基、t−ペンチル基、ネオペンチル基等の炭素数1〜6の直鎖状又は分岐鎖状の低級アルキル基が挙げられるが、これらのうちエチル基又はn−プロピル基が好ましい。
一般式(1)において、R5で表される水素原子、ハロゲン原子において、ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられるが、これらのうちフッ素原子又は水素原子が好ましい。
一般式(1)で表される置換フェニルプロピオン酸誘導体には、プロピオン酸部分に基づく光学異性体が含まれるが、そのような光学異性体及びそれらの混合物はすべて本発明の範囲内に含まれるものである。
で表される化合物は、一般式(2):
第1工程の反応は、一般式(1)で表される化合物が有するカルボキシル基の反応性をそのまま利用するか、又は当該カルボキシル基を反応性誘導基に変換し、その反応性を利用して実施することができる。
で表される化合物は、一般式(5):
第4工程の加水分解反応はアルカリ性条件下で実施することができる。アルカリ性条件は、通常pH8〜14、好ましくはpH9〜13であり、アルカリ性条件の調整には、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を用いることができる。この際の反応温度は通常0〜80℃、好ましくは室温〜60℃であり、反応時間は通常1〜48時間、好ましくは3〜24時間である。
第5工程の反応は、一般式(8)で表される化合物が有するカルボキシル基の反応性をそのまま利用するか、又は当該カルボキシル基を反応性誘導基に変換し、その反応性を利用して実施することができる。
従って、本発明の化合物を有効成分として含有せしめることにより、ペルオキシゾーム増殖剤応答性受容体(PPAR)の転写活性化剤として使用することができる。さらに、本発明の化合物を有効成分として含有せしめることにより、肥満症、高脂血症、高血糖症(糖尿病)、高血圧症、動脈硬化症などの生活習慣病を惹起し易い状態として特徴づけられる、メタボリック症候群の諸症状、又は癌等の軽減に薬効を示す薬剤として使用することができる。
上記薬剤は、一般式(1)で表される置換フェニルプロピオン酸誘導体、その薬剤上許容される塩又はそれらの水和物のうち、1又は複数の種類を含有してもよい。また、一般式(1)で示される本発明の化合物を製剤化する場合には、製剤中、通常、0.1〜50質量%、好ましくは、0.5〜20質量%となるように含有される。
「薬剤上許容される担体」は、溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌及び抗真菌剤、アイソトニックに作用して吸着を遅らせる薬剤及びその類似物を含み、薬剤的投与に適するもののことである。該担体及び該担体を希釈するために好ましいものの例には、限定はしないが、水、生理食塩水、フィンガー溶液、デキストロース溶液、コラーゲン、ヒト血清アルブミン、有機溶剤、コラーゲン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、ペクチン、キサンタンガム、アラビアゴム、カゼイン、ゼラチン、寒天、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ワセリン、パラフィン、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ヒト血清アルブミン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース等などが含まれる。また、リポソーム及び不揮発性油などの非水溶性媒体も用いられる。さらに、本発明の化合物の活性を保護又は促進するような特定の化合物が、該組成物中に包含されていてもよい。
pHは塩酸又は水酸化ナトリウムなどの酸又は塩基で調製することができる。非経口的標品はアンプル、ガラスもしくはプラスチック製の使い捨てシリンジ又は複数回投与用バイアル中に収納される。
錠剤、丸薬、カプセル剤、トローチ及びその類似物は以下の成分又は類似の性質を持つ化合物の何れかを含み得る:微結晶性セルロースのような賦形剤、アラビアゴム、トラガント又はゼラチンなどの結合剤;スターチ又はラクトースなどの、アルギン酸、PRIMOGEL、又はコーンスターチなどの膨化剤;ステアリン酸マグネシウム又はSTRROTESなどの潤滑剤;コロイド性シリコン二酸化物などの滑剤;スクロース又はサッカリンなどの甘味剤;又はペパーミント、メチルサリチル酸又はオレンジフレイバーなどの香料添加剤。
注射投与の場合は、例えば、一日に患者の体重あたり約0.1μg/kgから約500mg/kgを投与するのが好ましく、一般に一回又は複数回に分けて投与され得るであろう。好ましくは、投与量レベルは、一日に約0.1μg/kgから約250mg/kgであり、より好ましくは一日に約0.5μg〜約100mg/kgである。
経口投与の場合は、組成物は、好ましくは1.0から1000mgの活性成分を含む錠剤の形態で提供され、好ましくは活性成分が1.0,5.0,10.0,15.0,20.0,25.0,50.0,75.0,100.0,150.0,200.0,250.0,300.0,400.0,500.0,600.0,750.0,800.0,900.0及び1000.0mgである。化合物は一日に1〜4回の投与計画で、好ましくは一日に一回又は二回投与される。
ここで「治療」とは、疾患に罹患するおそれがあるか又は罹患した哺乳動物において、該疾患の病態の進行を阻止又は緩和することを意味し、治療的処置のみならず予防的処置をも含む広い意味として使用される。また、「疾患」とは、ペルオキシゾーム増殖剤応答性受容体(PPAR)の本来の機能が異常となることに起因して発症する疾患全般のことを意味し、特に限定されるものではなく、例えば、肥満症、高脂血症、高血糖症(糖尿病)、高血圧症、動脈硬化症、あるいは、メタボリック症候群として特徴づけられる諸症状、又は癌等を含む概念である。
得られた化合物とエタノ−ル30mL及び1mol/L 水酸化ナトリウム水溶液30mLとを混合し、50℃で8時間撹拌後、反応液を減圧下濃縮した。残留物を氷冷した希塩酸中に注加した。生じた沈殿を濾過、乾燥した後、n−ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒にて再結晶し、表題化合物を273mg(2工程 65%)得た。
核磁気共鳴スペクトル
1H−NMR(500MHz,CDCl3);δ7.82(d,J=8.1Hz,2H),7.62(d,J=8.1Hz,2H),7.59(d,J=7.7Hz,2H),7.45(t,J=7.3Hz,2H),7.37(t,J=7.2Hz,1H),7.18(d,J=2.1Hz,1H),7.09(dd,J=8.6,2.1Hz,1H), 6.80(d,J=8.1Hz,1H),6.77(m,1H),4.60(d,J=5.6Hz,2H),3.85(s,3H),2.89(dd,J=13.7,8.5Hz,1H),2.71(dd,J=13.6,6.4Hz,1H),2.56(m,1H),1.65(m,1H),1.58(m,1H),0.95(t,J =7.3Hz,3H).
元素分析値
C26H27F4NO4: 計算値 C,74.80; H, 6.52; N, 3.35. 実測値 C, 74.62; H, 6.57; N, 3.21.
質量分析値
MS(FAB);418(M+H)
核磁気共鳴スペクトル
1H−NMR(500MHz,CDCl3);δ7.99(s,1H),7.69(m,2H),7.59(d,J=7.7Hz,2H),7.44(m,3H),7.36(t,J=7.7Hz,1H),7.17(d,J=2.1Hz,1H),7.08(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),6.79(br,1H),6.78(d,J=8.6 Hz,1H),4.60(d,J=6.0Hz,2H),3.83(s,3H),2.89(dd,J=13.7,7.9Hz,1H),2.69(dd,J=13.7,6.9 Hz,1H),2.55(m,1H),1.63(m,1H),1.56(m,1H), 0.93(t,J=7.3Hz,3H).
元素分析値
C26H27NO4: 計算値 C,74.80; H, 6.52; N, 3.35. 実測値 C, 74.52; H, 6.38; N, 3.15.
質量分析値
MS(FAB);418(M+H)
核磁気共鳴スペクトル
1H−NMR(500MHz,CDCl3);δ7.71(d,J=6.8Hz,1H),7.45(t,J=7.3Hz,1H),7.38(t,J=7.7Hz,1H),7.33(d,J=7.3Hz,1H),7.3−7.2(m,5H),7.01(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),6.93(d,J=2.1Hz,1H),6.57(d,J=8.1Hz,1H),5.82(br,1H),4.30(m,2H),3.56(s,3H),2.86(dd,J=13.7,8.1Hz,1H),2.65(dd,J=13.7,6.8Hz,1H),2.54(m,1H),1.64(m,1H), 1.57(m,1H),0.95(t,J=7.7Hz,3H).
高分解能質量分析値
(M+H) 計算値C26H28NO4,418.2018, 実測値 418.2043
核磁気共鳴スペクトル
1H−NMR(500MHz,CDCl3);δ7.06(m,2H),6.77(d, J=9.0Hz,1H),6.19(br,1H),4.6(br,1H),4.37(m,2H),3.83(s,3H),2.88(dd,J=13.7,8.6Hz,1H),2.69(dd,J=13.7,6.4Hz,1H),2.54(m,1H),2.03(s,3H),1.83(d,J=2.6Hz,6H),1.70(m,7H),1.58(m,1H),0.95(t,J=7.3Hz,3H).
元素分析値
C21H21NO4.0.3H2O: 計算値 C,71.15; H, 8.33; N, 3.51. 実測値 C,71.22; H, 8.24; N, 3.33.
質量分析値
MS(FAB);400(M+H)
核磁気共鳴スペクトル
1H−NMR(500MHz,CDCl3);δ7.6−7.4(m,8H),7.18(s,1H),7.10(d,J=8.1Hz,1H),6.81(d,J=8.1Hz,1H),6.75(br,1H),4.59(d,J=6.0Hz,2H),3.86(s,3H),3.0−2.5(br,1H),2.89(dd,J=13.7,9.0 Hz,1H),2.73(dd,J=14.1,6.0Hz,1H),2.57(m,1H),167(m,1H),1.59(m,1H),0.96(t,J=7.7Hz,3H).
質量分析値
MS(FAB);436(M+H)
核磁気共鳴スペクトル
1H−NMR(500MHz,CDCl3);δ7.67(d,J=8.1Hz,2H),7.24(d,J=8.1Hz,2H),7.17(d,J=2.1Hz,2H),7.07(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),6.79(d,J=8.5Hz,1H),6.68(s,1H),4.57(m,2H),3.85(s,3H),2.87(dd,J=13.7,8.5Hz,1H),2.71(dd,J=13.7,6.0Hz,1H),2.54(m,1H),1.84(m,4H),1.75(m,1H),1.66(m,1H),1.57(m,1H),1.39(m,4H),1.26(m,1H),0.95(t,J=7.3Hz,3H).
質量分析値
MS(FAB);424(M+H)
核磁気共鳴スペクトル
1H−NMR(500MHz,CDCl3);δ8.02(t,J=8.1Hz,1H),7.40(m,1H),7.23(d,J=8.1Hz,1H),7.17(s,1H),7.06(m,2H),6.79(d,J=8.5Hz,1H),4.61(s,2H),3.86(s,3H),3.0−2.4(br,1H),2.88(dd,J=13.7,8.5Hz,1H),2.71(dd,J=13.7,6.4Hz,1H),2.56(m,1H),2.1(m,3H),1.9(m,6H),1.8(m,6H), 1.65(m,1H),1.57(m,1H),0.95(t,J =7.3Hz,3H).
質量分析値
MS(FAB);494(M+H)
核磁気共鳴スペクトル
1H−NMR(500MHz,CDCl3);δ7.69(d,J=8.5Hz,2H),7.40(d,J=8.5Hz,2H),7.18(s,1H),7.08(d,J=8.5Hz,1H),6.79(d,J=8.5Hz,1H),6.66(s,1H), 4.58(d,J=5.6Hz,2H),3.85(s,3H),2.87(dd,J=13.9,8.5Hz,1H),2.73(dd,J=13.9,6.4Hz,1H),2.57(m,2H),1.67−1.58(m,2H),1.44(s,6H),1.14(s,6H),0.96(t,J=7.3Hz,3H),0.89(s,9H).
質量分析値
MS(FAB);518(M+H)
核磁気共鳴スペクトル
1H−NMR(500MHz,CDCl3);δ7.86(d,J=8.3Hz,2H, 7.67(d,J=8.3Hz,2H),6.95(s,1H),6.88(dd,J=12.4,2.1Hz,1H),6.75(s,1H),4.59(d,J=5.6Hz,2H),3.97(d,J=2.1Hz,3H),2.87(dd,J=13.7,9.0Hz,1H),2.70(dd,J=13.7,6.0Hz,1H),2.56(m,1H),1.66(m,1H),1.59(m,1H),0.96(t,J=7.3Hz,3H).
質量分析値
MS(FAB);428(M+H)
核磁気共鳴スペクトル
1H−NMR(500 MHz,CDCl3);δ7.84(d,J=8.1Hz,2H),7.63(d,J=8.1Hz,2H),7.59(d,J=7.7Hz,2H),7.46(t,J=7.7Hz,2H),7.38(t,J=7.7Hz,1H),6.98(s,1H),6.88(d,J=12.4Hz,1H),6.72(s,1H),4.61(d,J=6.0Hz,2H),3.98(d,J=1.7Hz,3H),2.88(dd,J=13.7,9.0Hz,1H),2.70(dd,J=13.7,6.0Hz,1H),2.57(m,1H),1.67(m,1H),1.59(m,1H),0.96(t,J=7.7Hz,3H).
質量分析値
MS(FAB);436(M+H)
核磁気共鳴スペクトル
1H−NMR(500MHz,CDCl3);δ7.71(d,J=8.3Hz,2H),7.41(d,J=8.3Hz,2H),6.96(s,1H),6.86(d,J=12.4Hz,1H),6.63(s,1H),4.59(d,J=6.0Hz,2H),3.96(d,J=2.1Hz,3H),2.86(dd,J=13.9,8.5Hz,1H),2.69(dd,J=13.9,6.0Hz,1H),2.56(m,1H),2.10(s,3H),1.90(s,6H),1.77(m,6H),1.66(m,1H),1.58(m,1H),0.96(t,J=7.3Hz,3H).
質量分析値
MS(FAB);494(M+H)
核磁気共鳴スペクトル
1H−NMR(500MHz,CDCl3);δ7.84(d,J=8.1Hz,2H),7.66(d,J=8.1Hz,2H),7.18(d,J=8.5Hz,1H),6.70(s,1H),6.59(d,J=11.5Hz,1H),4.53(d,J=5.6Hz,2H),3.83(s,3H),2.82(m,2H),2.60(m,1H),1.69(m,1H),1.59(m,1H),0.96(t,J=7.7Hz,3H).
質量分析値
MS(FAB);428(M+H)
核磁気共鳴スペクトル
1H−NMR(500MHz,CDCl3);δ7.70(d,J=8.5Hz,2H),7.40(d,J=8.5Hz,2H),7.17(d,J=2.1Hz,1H),7.07(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),6.79(d,J=8.1Hz,1H),6.67(s,1H),4.58(d,J=5.6Hz,2H),3.85(s,3H),2.87(dd,J=13.7,8.5Hz,1H),2.71(dd,J=13.7,6.0Hz,1H),2.63(m,1H),2.10(s,3H),1.90(d,J=2.1Hz,2H),1.76(m,6H),1.64(m,1H),1.47(m,1H),1.37(m,2H),0.90(t,J=7.3Hz,3H).
質量分析値
MS(FAB);490(M+H)
核磁気共鳴スペクトル
1H−NMR(500MHz,CDCl3);δ7.70(d,J=8.3Hz,2H),7.40(d,J=8.3Hz,2H),7.18(d,J=1.9Hz,1H),7.08(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),6.80(d,J=8.3Hz,1H),6.67(s,1H),4.59(d,J=5.6Hz,2H),3.85(s,3H),2.96(dd,J=13.5,6.8Hz,1H),2.72(m,1H),2.64(dd,J=13.5,7.7Hz,1H),2.10(s,3H),1.90(d,J=2.6Hz,6H),1.77(m,6H),1.16(d,J=6.8Hz,3H).
質量分析値
MS(FAB);462(M+H)
核磁気共鳴スペクトル
1H−NMR(500MHz,CDCl3);δ7.85(d,J=8.1Hz,2H),7.68(d,J=8.1Hz,2H),7.12(s,1H),7.06(d,J = 8.5Hz,1H),6.83(s,1H),6.79(d,J=8.5Hz,1H),4.62(d,J=5.6Hz,2H),4.07(m,2H),4.00(t,J=6.4Hz,2H),2.86(dd,J=13.7,8.5Hz,1H),2.68(dd,J=13.7,6.4 Hz,1H),2.53(m,1H),1.78(m,2H),1.62(m,1H),1.55(m,1H),1.44(m,2H),1.28(m,4H),1.17(t,J=6. Hz,3H),0.91(t,J=7.3Hz,3H),0.86(t,J=6.8Hz,3H).
質量分析値
MS(FAB);480(M+H)
核磁気共鳴スペクトル
1H−NMR(500MHz,CDCl3);δ7.82(d,J=8.3Hz,2H),7.62(d,J=8.3Hz,2H),7.59(d,J=7.5Hz,2H),7.45(t,J=7.5Hz,2H),7.38(t,J=7.5Hz,1H),7.18(d,J=2.1Hz,1H),7.07(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),6.79(m,2H),4.62(d,J=5.6Hz,2H),4.00(t,J=6.4Hz,2H),2.89(dd,J=13.7,8.5 Hz,1H),2.71(dd,J=13.7,6.4Hz,1H),2.57(m,1H),1.81(m,2H),1.66(m,1H),1.59(m,1H),1.47(m,2H),1.31(m,4H),0.95(t,J=7.3Hz,3H),0.88(t,J=6.8Hz,3H).
質量分析値
MS(FAB);488(M+H)
核磁気共鳴スペクトル
1H−NMR(500MHz,CDCl3);δ7.69(d,J=8.3Hz,2H),7.39(d,J=8.3Hz,2H),7.16(d,J=2.1Hz,1H),7.05(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),6.77(d,J=8.1Hz,1H),6.73(s,1H),4.59(d,J=5.1Hz,2H),3.98(t,J=6.4Hz,2H),2.87(dd,J=13.7,8.5Hz,1H),2.70(dd,J=13.7,6.4Hz,1H),2.56(m,1H),2.10(s,3H),1.90(d,J=2.1Hz,6H),1.83−1.73(m,8H),1.66(m,1H),1.57(m,1H),1.45(m,2H),1.31(m,4H),0.95(t,J=7.3Hz,3H),0.88(t,J=6.8Hz,3H).
質量分析値
MS(FAB);546(M+H)
核磁気共鳴スペクトル
1H−NMR(500MHz,CDCl3);δ7.84(d,J=8.1Hz,2H),7.66(d,J=8.1Hz,2H),7.15(d,J=1.9Hz,1H),7.07(dd,J=8.5,1.9Hz,1H),6.79(m,2H),4.61(d,J=5.6Hz,2H),3.96(t,J=6.4Hz,2H),2.88(dd, J=13.7,8.5Hz,1H),2.71(dd,J=13.7,6.4Hz,1H),2.56(m,1H),1.82(m,2H),1.66(m,1H),1.58(m,1H),1.04(t,J=7.3Hz,3H),0.95(t,J=7.3Hz,3H).
質量分析値
MS(FAB);438(M+H)
核磁気共鳴スペクトル
1H−NMR(500MHz,CDCl3);δ7.82(d,J=8.3Hz,2H),7.63(d,J=8.3Hz,2H),7.60(d,J=7.7Hz,2H),7.45(t,J=7.7Hz,2H),7.38(t,J=7.7Hz,1H),7.18(d,J=2.1Hz,1H),7.07(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),6.79(d,J=8.3Hz,1H),6.77(s,1H),4.63(d,J=6.0Hz,2H),3.97(t,J=6.4Hz,2H),2.89(dd,J=13.7,8.5Hz,1H),2.72(dd,J=13.7,6.4Hz,1H),2.58(m,1H),1.85(m,2H),1.65(m,1H),1.58(m,1H),1.06(t,J=7.3Hz,3H),0.96(t,J=7.3Hz,3H).
質量分析値
MS(FAB);446(M+H)
核磁気共鳴スペクトル
1H−NMR(500MHz,CDCl3);δ7.70(d,J=8.5Hz,2H),7.39(d,J=8.5Hz,2H),7.15(d,J=1.9Hz,1H),7.05(dd,J=8.5,1.9Hz,1H),6.77(d,J=8.5Hz,1H),6.72(s,2H),4.60(d,J=5.6Hz,2H),3.95(t,J=6.4Hz,2H),2.88(dd,J=13.7,8.1Hz,1H),2.69(dd,J=13.7,6.8Hz,1H),2.55(m,1H),2.10(s,3H),1.90−1.73(m,14H),1.63(m,1H),1.56(m,1H),1.06(t,J=7.7Hz,3H),0.94(t,J=7.7Hz,3H).
質量分析値
MS(FAB);504(M+H)
核磁気共鳴スペクトル
1H−NMR(500MHz,CDCl3);δ7.12(m,1H),7.02(m,2H),2.24(s,3H),2.1(m,3H),1.9(m,6H),1.8(m,6H).
質量分析値
MS(FAB);244(M)+
核磁気共鳴スペクトル
1H−NMR(500MHz,CDCl3);δ77.87(d,J=8.5Hz,2H),7.47(d,J=8.5Hz,2H),2.05(s,3H),1.87(d,J=2.6Hz,6H),1.73(s,6H).
質量分析値
MS(FAB);576(M)+
核磁気共鳴スペクトル
1H−NMR(500MHz,CDCl3);δ7.95(t,J=8.1Hz,1H),7.2(m,2H),2.1(s,3H),1.9(s,6H),1.8(m,6H).
質量分析値
MS(FAB);275(M+H)+
核磁気共鳴スペクトル
1H−NMR(500MHz,CDCl3);δ8.04(d,J=8.5Hz,2H),7.46(d,J=8.5Hz,2H),1.49(m,6H),1.16(s,6H),0.91(s,9H).
質量分析値
MS(FAB);299(M+H)+
10%脱脂牛血清を含むダルベッコ変法イーグル培地(FCS/DMEM)にて培養したヒト胎児腎細胞(HEK293)に、酵母の転写因子(GAL4)のDNA結合領域と、ヒト型PPARの各サブタイプ(α、δ、γ)のリガンド結合領域との融合蛋白質を発現する受容体プラスミド及びそのレポータープラスミド、さらに内部標準用のβガラクトシダーゼプラスミドをリン酸カルシウム法にて無血清状態にてコトランスフェクションした。その後、被検化合物を添加して16時間後にルシフェラーゼ活性及びβガラクトシダーゼ活性を測定し、内部標準により補正した。
試験結果を表1に示す。
Claims (9)
- R1がフェニル基、シクロヘキシル基、アダマンチル基からなるグループより選択されるものである請求項1に記載のα−置換フェニルプロピオン酸誘導体若しくはその薬剤上許容される塩又はそれらの水和物。
- R2が水素原子又はフッ素原子である請求項1又は2に記載のα−置換フェニルプロピオン酸誘導体若しくはその薬剤上許容される塩又はそれらの水和物。
- R3がメトキシ基又はn−プロポキシ基である請求項1ないし3のいずれか1項に記載のα−置換フェニルプロピオン酸誘導体若しくはその薬剤上許容される塩又はそれらの水和物。
- R4がエチル基である請求項1ないし4のいずれか1項に記載のα−置換フェニルプロピオン酸誘導体若しくはその薬剤上許容される塩又はそれらの水和物。
- R5が水素原子である請求項1ないし5のいずれか1項に記載のα−置換フェニルプロピオン酸誘導体若しくはその薬剤上許容される塩又はそれらの水和物。
- 請求項1ないし6のいずれか1項に記載のα−置換フェニルプロピオン酸誘導体若しくはその薬剤上許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、ペルオキシゾーム増殖剤応答性受容体の転写活性化剤。
- 請求項1ないし6のいずれか1項に記載のα−置換フェニルプロピオン酸誘導体若しくはその薬剤上許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、メタボリック症候群の治療又は予防剤。
- 請求項1ないし6のいずれか1項に記載のα−置換フェニルプロピオン酸誘導体若しくはその薬剤上許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、肥満症、高脂血症、糖尿病、高血圧症、動脈硬化症又は癌の治療若しくは予防剤。
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