JP2008179562A

JP2008179562A - Ｌｘｒアゴニスト

Info

Publication number: JP2008179562A
Application number: JP2007014357A
Authority: JP
Inventors: Takayuki Matsuda; 隆行松田; Hisashi Nakajima; 久士中嶋; Ayako Tosaka; 綾子登坂; Yuichiro Watanabe; 雄一郎渡辺
Original assignee: Kowa Co Ltd
Current assignee: Kowa Co Ltd
Priority date: 2007-01-24
Filing date: 2007-01-24
Publication date: 2008-08-07

Abstract

【課題】新規なＬＸＲアゴニスト、及び該ＬＸＲアゴニストを有効成分として含みアテローム性動脈硬化症や動脈硬化症等の予防及び／又は治療のための医薬の提供。
【解決手段】次の一般式（１）

（１）［式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１〜６アルキル基、水酸基又はＣ_１〜６アルコキシ基を示し、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１〜６アルキル基、水酸基、Ｃ_１〜６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ_１〜６アルキルアミノ基、等を示す。］で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＬＸＲアゴニスト。
【選択図】なし

Description

本発明は、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、及び高コレステロール血症の予防及び／又は治療剤として有用なＬＸＲアゴニストに関する。

肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）は、リガンド及び機能がともに不明なオーファンレセプターとしてクローニングされ、その後の研究から２２−Ｒ−ヒドロキシコレステロールをはじめとするオキシステロール類の一部がリガンドとして作用することが報告された核内受容体である（非特許文献１〜３）。ＬＸＲは他の核内受容体であるレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）とヘテロ二量体を形成し、標的遺伝子の転写をリガンド依存的に調節する。

ＬＸＲのサブタイプとして、哺乳類では二種のＬＸＲ遺伝子（α及びβ）の存在が知られている。ＬＸＲα及びＬＸＲβは、ＤＮＡ上の同様の配列を認識し、付近の標的遺伝子の転写を活性化するが、その発現分布は両遺伝子間で大きく異なり、ＬＸＲαは肝臓、小腸、脂肪組織などのコレステロール代謝に関わる組織に特異的に発現しているのに対して、ＬＸＲβは調べられたほぼ全ての組織で普遍的に発現している（非特許文献４、５）。

ＬＸＲの標的遺伝子として同定された遺伝子群のうちの多くは、ＡＢＣトランスポーター（ＡＢＣＡ１，ＡＢＣＧ１，ＡＢＣＧ５，ＡＢＣＧ８）をはじめとするコレステロール逆輸送（ＲＣＴ）に関わる遺伝子（ＡｐｏＥ，ＣＥＴＰ，及びＬＰＬ）である。従って、ＬＸＲの活性化はこれらの遺伝子発現を上昇させ、コレステロール逆輸送経路を活性化して、それにより末梢からのコレステロール流出を増加させ、ＨＤＬコレステロールを増加させるとともに、動脈硬化病変部位のコレステロール含量を減少させるものと期待されている（非特許文献６）。
さらに、ＬＸＲはＮＦ−κＢの抑制を介して、ＮＯ合成酵素、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）のような炎症性メディエーターの発現調節において重要な役割を果たしていることが報告されている（非特許文献７）。動脈硬化病変において炎症が非常に重要であることはよく知られており、病変部位におけるマクロファージ炎症性メディエーターの発現による動脈硬化の悪化をＬＸＲリガンド又はＬＸＲアゴニストにより抑えられることが期待される（非特許文献６、８）。

また、ＬＸＲα及びβ欠損マウスに高コレステロール食を与えると、正常マウスに高コレステロール食を与えた場合と比較して、脂肪肝、血中のＬＤＬコレステロール濃度上昇、ＨＤＬコレステロール濃度低下などの症状を示すことが報告されている（非特許文献９、１０）。すなわち、ＬＸＲがコレステロール代謝において重要な役割を果たしていることが強く示唆されている。さらに、肝臓及び小腸等では正常なＬＸＲα及びβの機能を持ち、マクロファージではＬＸＲα及びβが欠損している動脈硬化モデルマウスの症状を解析することによりマクロファージにおけるＬＸＲα及びβの活性が動脈硬化の罹患率に強い影響を及ぼすことが明らかにされている（非特許文献１１）。従って、特にマクロファージにおいてＬＸＲ活性化によりコレステロール逆輸送を活性化することが、動脈硬化の治療に重要であるとされている。

先行技術に開示されたＬＸＲ調節剤又はＬＸＲアゴニストの用途として、高コレステロール血症やアテローム性動脈硬化症等の疾患への適用が報告されている（特許文献１、２）。また、ＬＸＲリガンドを投与した高脂肪食負荷ＬＤＬ受容体欠損マウスにおいてＨＤＬコレステロール上昇、ＶＬＤＬ及びＬＤＬコレステロール低下並びに動脈硬化病変部位面積の減少が報告されている（非特許文献１２）。
また、ＬＸＲリガンド又はＬＸＲアゴニストは肝臓、脂肪組織において糖代謝を制御し、糖尿病を改善することが期待されている（非特許文献６、８）。近年、ＬＸＲアゴニストを糖尿病モデル動物に投与することにより、インスリン感受性や血糖値が改善されることが報告されている（非特許文献１３、１４）。また、アルツハイマー病、炎症性疾患、皮膚疾患治療薬としての可能性も指摘されている（非特許文献１５）。

ＬＸＲアゴニストの具体例としては、ベンゾフラン−５−酢酸誘導体（特許文献３）、２−アミノキナゾリン−４−オン誘導体（特許文献４）、テトラヒドロキノリン誘導体（特許文献５）、テトラヒドロカルバゾール誘導体（特許文献６）、イソキノリノン誘導体（特許文献７）、及びナフタレン誘導体（特許文献８）が知られている。また、芳香族アミノアルコール誘導体であるＧＷ３９６５（特許文献９記載の実施例１６）、ベンゼンスルホンアミド誘導体であるＴ０９０１３１７（特許文献１０記載の実施例１２）等ＬＸＲアゴニスト作用を有するいくつかの化合物において高コレステロール血症及び動脈硬化症の治療薬としての有用性が報告されている。しかしながら、臨床的に開発又は使用されているＬＸＲアゴニストは未だ存在せず、新規で有用なＬＸＲアゴニストのさらなる提供が求められている。

一方、インダノン誘導体には、ＬＸＲアゴニスト作用に関する報告、あるいはアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、及び高コレステロール血症に対する予防及び／又は治療効果に関する報告はない。

Janowskiら、Nature ,383, pp.728-731, 1996 Lehmannら、J. Biol. Chem., 272, pp.3137-3140, 1997 Fuら、J. Biol. Chem., 276, pp.38378-38387, 2001 Auboeufら、Diabetes, 46, pp.1319-1327, 1997 Luら、J. Biol. Chem., 276, pp.37735-37738, 2001 Zelcerら、J. Clin. Invest., 116, pp.607-614, 2006 Mangelsdorfら、 Nat. Med., 9, pp.213-219, 2003 Geyereggerら、Cell. Mol. Life Sci. 63, pp.524-539, 2006 Peetら、Cell, 93, pp.693-704, 1998 Albertiら、J. Clin. Invest., 107, pp.565-573, 2001 Tangiralaら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99, pp.11896-11901, 2002 Terasakaら、FEBS Lett., 536, pp.6-11, 2003 Caoら、J. Biol. Chem., 278, pp.1131-1136, 2003 Laffitteら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100, pp.5419-5424, 2003 Lalaら、Curr. Opin. Investig. Drugs, 6, pp.934-943, 2005 特表2002-539155号公報特表2004-509161号公報国際公開WO2003/82192パンフレット国際公開WO2004/24161パンフレット国際公開WO2004/72046パンフレット米国特許公開2005/215577号公報国際公開WO2004/58717パンフレット国際公開WO2005/23188パンフレット国際公開WO2002/24632パンフレット国際公開WO2000/54759パンフレット

本発明の課題は、新規なＬＸＲアゴニストを提供することにある。
また、本発明の別な課題は、上記ＬＸＲアゴニストを有効成分として含む医薬であって、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、及び高コレステロール血症等の予防及び／又は治療のために有用な医薬を提供することにある。

本発明者等は上記の課題を解決すべく鋭意研究を行なった結果、下記一般式（１）で表されるインダノン誘導体が優れたＬＸＲアゴニスト作用を有していることを見出し、本発明に至った。

すなわち、本発明により、下記の一般式（１）：

（１）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１〜６アルキル基、水酸基、又はＣ_１〜６アルコキシ基を示し、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１〜６アルキル基、水酸基、Ｃ_１〜６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ_１〜６アルキルアミノ基、Ｃ_６〜１０アリールアミノ基、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル基、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル基、又はＣ_１〜６アルカノイルアミノ基を示す。）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＬＸＲアゴニストが提供される。

また本発明により、一般式（１）のうち、次の式（２）：

（２）

（式中、Ｒ^７は水素原子又はハロゲン原子、Ｒ^８はＣ_６〜１０アリールアミノ基、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル基、又はＣ_１〜６アルカノイルアミノ基を表す。但し、Ｒ^７が水素原子で、かつ、Ｒ^８がアセチル基又はアセチルアミノ基である場合を除く）で示される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が新規化合物として提供される。

また、本発明により、上記のＬＸＲアゴニストを有効成分として含む医薬が提供される。本発明の医薬は、例えば、ヒトを含む哺乳類動物のコレステロール代謝異常に起因する疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、又は高コレステロール血症等の治療又は予防のための医薬として有用である。好ましくは、本発明の医薬は上記の有効成分と１又は２以上の製剤用添加物とを含む医薬組成物の形態で提供される。

本発明により提供されるＬＸＲアゴニストは、例えば、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、又は高コレステロール血症等の疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用である。

（ＬＸＲアゴニスト）
本明細書において「ＬＸＲアゴニスト」とは、ＬＸＲα又はＬＸＲβのいずれか又は両方に対してリガンドとして結合する性質を有し、かつＬＸＲの標的遺伝子（例えばＡＢＣＡ１，ＡＢＣＧ１，ＡｐｏＥ，ＣＥＴＰ，及びＬＰＬ等）のうちの少なくとも１つの遺伝子の発現レベルを上昇させる作用を有する物質のことであり、コレステロール逆輸送経路を活性化して、それにより末梢からのコレステロール流出を増加させ、ＨＤＬコレステロールを増加させるとともに動脈硬化病変のコレステロール含量を減少させる作用を有する。従って、本発明のＬＸＲアゴニストは、ヒトを含む哺乳類動物のコレステロール代謝異常に起因する疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、又は高コレステロール血症等の治療又は予防用の医薬の有効成分として有用である。

（一般式（１）及び（２）の化合物）
本発明のＬＸＲアゴニストは、式（１）又は（２）で表される化合物、あるいはその塩又はそれらの溶媒和物からなる群の中から１種又は２種以上を使用することができる。
一般式（１）又は（２）で表される化合物の置換基について以下に具体的に説明する。
本発明において、Ｃ_１〜６アルキル基、Ｃ_１〜６アルコキシ基、Ｃ_１〜６アルキルアミノ基、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル基、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル基における「Ｃ_１〜６アルキル基」部分とは、直鎖、分岐鎖または環状のＣ_１〜６アルキル基を示し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基等が挙げられる。

本発明において、「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。

本発明において、Ｃ_６〜１０アリールアミノ基における「Ｃ_６〜１０アリール基」部分としては、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。

本発明において、Ｃ_１〜６アルカノイルアミノ基における「Ｃ_１〜６アルカノイル基」部分及びＣ_１〜６アルキルカルボニル基としては、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等が挙げられる。

一般式（１）及び（２）において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^７としては、各々、水素原子又はハロゲン原子が好ましく、ハロゲン原子としては塩素原子が特に好ましい。式（１）においては、置換個数、置換位置は特に制限されないが、１〜３置換されているのが好ましく、１置換されているのが更に好ましく、ｐ位に１置換されているのが特に好ましい。

一般式（１）及び（２）においてＲ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^８としては、各々、Ｃ_６〜１０アリールアミノ基、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル基、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ_１〜６アルカノイルアミノ基が好ましい。Ｃ_６〜１０アリールアミノ基としてはフェニルアミノ基が好ましく、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル基としてはアセチル基が好ましく、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル基としてはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基が好ましく、Ｃ_１〜６アルカノイルアミノ基としてはアセトアミド基が好ましい。
一般式（１）においては置換個数、置換位置は特に制限されないが、１〜３置換されているのが好ましく、１置換されているのが更に好ましく、ｐ位に１置換されているのが特に好ましい。

一般式（１）で表される化合物のうち、好ましい化合物として、例えば３−［（４−アセチルフェニル）アミノ］−２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−インデン−１−オン、３−［（４−アセチルフェニル）アミノ］−２−フェニル−１Ｈ−インデン−１−オン、３−［（４−エトキシカルボニルフェニル）アミノ］−２−フェニル−１Ｈ−インデン−１−オン、３−［（４−メトキシカルボニルフェニル）アミノ］−２−フェニル−１Ｈ−インデン−１−オン、３−［（４−アセチルアミノフェニル）アミノ］−２−フェニル−１Ｈ−インデン−１−オン、３−［（４−アセチルアミノフェニル）アミノ］−２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−インデン−１−オン、２−フェニル−３−［（４−フェニルアミノフェニル）アミノ］−１Ｈ−インデン−１−オン等を挙げることができ、より好ましい化合物としては、３−［（４−アセチルフェニル）アミノ］−２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−インデン−１−オン、３−［（４−アセチルフェニル）アミノ］−２−フェニル−１Ｈ−インデン−１−オンを挙げることができる。

一般式（１）で表される化合物のうち、式（２）で表されるＲ^７が水素原子又はハロゲン原子（好ましくは塩素原子）であり、かつＲ^８がＣ_６〜１０アリールアミノ基（好ましくはフェニルアミノ基）、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル基（好ましくはアセチル基）、又はＣ_１〜６アルカノイルアミノ基（好ましくはアセチルアミノ基）である化合物は、新規化合物である（但し、Ｒ^７が水素原子で、かつ、Ｒ^８がアセチル基又はアセチルアミノ基である場合を除く）。具体的には、３−［（４−アセチルフェニル）アミノ］−２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−インデン−１−オン、３−［（４−アセチルアミノフェニル）アミノ］−２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−インデン−１−オン、２−フェニル−３−［（４−フェニルアミノフェニル）アミノ］−１Ｈ−インデン−１−オン等の化合物を例示することができる。

一般式（１）又は（２）で表される化合物は塩を形成する場合がある。塩の種類は特に限定されないが、例えば、酸付加塩等が挙げられ、生理学的に許容される酸付加塩等が好ましい。塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩のような鉱酸の酸付加塩；安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、又は酢酸塩等の有機酸の酸付加塩；ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の金属塩；グリシン塩等のアミノ酸塩等が挙げられるが、これらに限定されることはない。また、必要に応じて再結晶法やカラムクロマトグラフィー等の通常の精製手段を用いて再精製することができる。

一般式（１）又は（２）で表される化合物若しくはその塩は、水和物に代表される任意の溶媒和物を形成することができ、これらの溶媒和物も本発明に包含される。

（化合物の製法）
本発明の一般式（１）で表される化合物は、下記の反応式に示すとおり、公知の方法により製造することができる（Ｅｇｙｐｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，２７（２），２２９−２３９（１９８４）記載の方法等）。下記の反応式において、ＲはＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^７に対応し、Ｒ’はＲ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^８に対応し、ｍ及びｎは１〜３の整数を示す。すなわち、２−アリール−３−アリールアミノ−１Ｈ−インデン−１−オン誘導体（６）は２−アリール−３−クロロ−１Ｈ−インデン−１−オン誘導体（５）と、対応するアリールアミン（８）を加熱還流することにより製造することができる。原料となる２−アリール−３−クロロ−１Ｈ−インデン−１−オン誘導体（５）は、公知の方法により製造することができる（Ｊ．ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ．，３９，１３１−１３５（２００２）記載の方法等）。すなわち、２−アリール−１Ｈ−インデン−１，３−ジオン誘導体（４）とホスホリルクロリドを加熱還流することにより製造することができる。２−アリール−１Ｈ−インデン−１，３−ジオン誘導体（４）は市販品を利用することができるが、定法に従い無水フタル酸（３）より製造することができる。すなわち、無水フタル酸（３）と対応するアリール酢酸（７）と無水酢酸、トリエチルアミンを水浴中反応させることにより製造することができる。これら化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物も本発明の範囲に包含される。また、必要に応じて、常法に従って所望の酸付加塩等に変換することも可能である。上記一般式（１）で表される化合物のうち一部の化合物については商業的に入手できるものもあり、例えばＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ社から購入することができる。

一般式（２）で表される新規化合物についても、上記に説明した方法に従って製造することができ、また本明細書の実施例に具体的に記載された方法に従って製造することもできる。

（投与形態及び製剤）
本発明の医薬としては、上記のＬＸＲアゴニストをそのまま使用してもよいが、本発明の医薬は、好ましくは一般式（１）又は（２）で表される化合物、その塩及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質とともに１又は２以上の製剤用添加物を含む医薬組成物として調製することができる。本発明の医薬の投与経路は特に限定されず、経口的又は非経口的に投与することが可能であり、治療目的等に応じて適宜選択できる。例えば、経口投与用の固形製剤、経口投与用の液体製剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、又は経皮吸収剤等のいずれの形態であってもよい。これらの投与形態に適した医薬組成物は公知の方法により製造できる。

経口投与用固形製剤を調製する場合は、有効成分である上記の物質に賦形剤を添加し、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、又は矯味剤等の製剤用添加物を１種又は２種以上加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、又はカプセル剤等として調製すればよい。製剤用添加物としては、例えば、当業界で一般的に使用されているものを使用することができる。より具体的には、賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、又は珪酸等が挙げられる。結合剤としては、例えば、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、又はポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤としては、例えば、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、又は乳糖等が挙げられる。滑沢剤としては、例えば、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等が挙げられる。着色剤としては、例えば、β−カロチン、黄色三二酸化鉄、カルメラ等が挙げられる。矯味剤としては、例えば、白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。

経口投与用の液体製剤を調製する場合は、有効成分である上記の物質に矯味剤、緩衝剤、又は安定化剤等の製剤用添加物を１種又は２種以上を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、又はエリキシル剤等として調製すればよい。矯味剤としては、例えば白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等を使用することができ、緩衝剤としては、例えばクエン酸ナトリウム等を使用することができる。安定化剤としては、例えばトラガント、アラビアゴム、又はゼラチン等が挙げられる。

注射剤を調製する場合は、有効成分である上記の物質にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、又は局所麻酔剤等の製剤用添加物を１種又は２種以上添加し、常法により皮下、筋肉及び静脈内注射剤を製造することができる。ｐＨ調製剤及び緩衝剤としては、例えばクエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、又はリン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としては、例えばピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、又はチオ乳酸等が挙げられる。等張化剤としては、例えば塩化ナトリウム又はブドウ糖等が挙げられる。局所麻酔剤としては、例えば塩酸プロカイン又は塩酸リドカイン等が挙げられる。

坐薬を調製する場合は、有効成分である上記の物質に公知の坐薬用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、又は脂肪酸トリグリセライド等を添加し、さらに必要に応じてツイーン（登録商標）等の界面活性剤等を添加して、常法により製造することができる。

軟膏剤を調製する場合は、有効成分である上記の物質に通常使用される基剤、安定化剤、又は保存剤等の製剤用添加物を１種又は２種以上必要に応じて添加し、常法により混合して製剤化すればよい。基剤としては、例えば流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、又はパラフィン等が挙げられる。安定化剤としては、例えばトラガント、アラビアゴム、又はゼラチン等が挙げられる。保存剤としては、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、又はｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。

本発明の医薬組成物の形態は上記に説明した特定の形態に限定されることはなく、例えば、常法により吸入剤、点眼剤、又は点鼻剤等の形態の医薬組成物を調製することもできる。

本発明の医薬の投与量は特に限定されず、患者の年齢及び体重、予防及び／又は治療すべき疾患の症状、投与形態、及び投与回数等の条件に応じて適宜選択することができる。通常は成人に対して有効成分である一般式（１）で表わされる化合物の質量として１日あたり１〜１０００ｍｇ程度を投与すればよい。上記の投与量を１回又は数回に分けて投与することが好ましい。

以下、本発明を、実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。

製造例１３−［（４−アセチルフェニル）アミノ］−２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−インデン−１−オンの製造
２−（４−クロロフェニル）−３−クロロ−１Ｈ−インデン−１−オン（５５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１ｍＬ）に室温下４−アセチルフェニルアミン（２９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、１２時間加熱還流した。析出した固体をろ過、乾燥し、３−［（４−アセチルフェニル）アミノ］−２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−インデン−１−オン４２．４ｍｇ（収率５２％）を赤色固体として得た。
融点：２７４−２７７℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．４３（３Ｈ、ｓ）、６．６８−６．８９（１Ｈ、ｍ）、６．９２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．００（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、７．０５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．１、３．２Ｈｚ）、７．５２（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１．９、３．７、４．７Ｈｚ）、７．５８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、１０．０７（１Ｈ、ｓ）

製造例２３−［（４−アセチルアミノフェニル）アミノ］−２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−インデン−１−オンの製造
２−（４−クロロフェニル）−３−クロロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１２２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２ｍＬ）に室温下４−アセチルアミノフェニルアミン（７１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、終夜加熱還流した。クロロホルムで希釈し、水で洗浄後、クロロホルムで抽出後、炭酸カリウムで乾燥し減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル）で精製し、３−［（４−アセチルアミノフェニル）アミノ］−２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−インデン−１−オン（６７ｍｇ、３６％）を暗赤色固体として得た。
融点：１５４−１５６℃（ｄｅｃｏｍｐ．）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．３０（３Ｈ、ｓ）、７．１９−７．４８（８Ｈ、ｍ）、７．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、８．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、８．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）

製造例３２−フェニル−３−［（４−フェニルアミノフェニル）アミノ］−１Ｈ−インデン−１−オンの製造
２−フェニル−３−クロロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（８ｍＬ）に室温下フェニル−４−フェニレンジアミン（７７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、２．５時間加熱還流した。クロロホルムで希釈し、水で洗浄後、クロロホルムで抽出後、炭酸カリウムで乾燥し減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、２−フェニル−３−［（４−フェニルアミノフェニル）アミノ］−１Ｈ−インデン−１−オン（１０ｍｇ、６．２％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：６．７６−６．８６（２Ｈ、ｍ）、６．９３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、７．０３−７．０９（３Ｈ、ｍ）、７．１７（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．７、６．２Ｈｚ）、７．２３−７．４２（４Ｈ、ｍ）、７．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、８．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、８．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）

試験例１：転写促進アッセイ
＜プラスミドの構築＞
ヒトＬＸＲα及びＬＸＲβ ｃＤＮＡのリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を哺乳類発現ベクターｐＢＩＮＤ（Ｐｒｏｍｅｇａ）の酵母ＧＡＬ４転写因子ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）に隣接して挿入することによって発現構築物を調製し、それぞれｐＢＩＮＤ−ＬＸＲα／ＧＡＬ４及びｐＢＩＮＤ−ＬＸＲβ／ＧＡＬ４を作製した。ＧＡＬ４応答性リポーター構築物、ｐＧ５ｌｕｃは、Ｐｒｏｍｅｇａ社から入手できる公知のベクターであり、プロモーターに隣接して位置する５コピーのＧＡＬ４応答エレメントとルシフェラーゼリポーター遺伝子を含む。

＜アッセイ＞
ＬＸＲα／ＧＡＬ４又はＬＸＲβ／ＧＡＬ４ハイブリッド及びＧＡＬ４応答性リポーターベクター安定発現ＣＨＯＫ−１細胞を、５％ＣＯ_２の湿潤雰囲気下、３７℃で、１０％非働化処理ウシ胎児血清、１００単位／ｍＬペニシリンＧ及び１００μｇ／ｍＬ硫酸ストレプトマイシンを含有するＨＡＭ−Ｆ１２培地を入れた９６ウェルプレートに２０，０００細胞／ウェルで播種した。２４時間後、被検化合物を試験濃度範囲にわたって溶解した培地を添加し、細胞とともに２４時間インキュベーションした。Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイ基質（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いてルシフェラーゼ活性を測定することにより、試験化合物がＬＸＲのＬＢＤを介してルシフェラーゼ転写の活性化に及ぼす作用を測定した。ルシフェラーゼ活性の結果はＤＭＳＯ対照群に対する誘導倍率として示した。比較化合物としてＧＷ３９６５を同時に評価した。結果を表１に示す。表中、Ｍｅはメチル基を、Ｅｔはエチル基を、Ａｃはアセチル基を、Ｐｈはフェニル基を示す。

表２に示したように、本発明のインダノン誘導体は、いずれも優れたＬＸＲアゴニスト活性を有し、特に化合物１〜６は、対照薬のＧＷ３９６５よりも強いＬＸＲアゴニスト活性を有することが判る。

製剤例１（カプセル剤：各質量は１カプセルあたりの質量を示す）
製造例１の化合物３０ｍｇ
微結晶セルロース３０ｍｇ
乳糖５７ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム３ｍｇ
全量１２０ｍｇ
上記成分を常法により混合した後ゼラチンカプセルに充填し、カプセル剤を得た。

製剤例２（錠剤：各質量は１錠あたりの質量を示す）
製造例１の化合物３０ｍｇ
でん粉４４ｍｇ
でん粉（のり用）５．６ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム０．４ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム２０ｍｇ
全量１００ｍｇ
上記成分を常法により混合・打錠し錠剤を得た。

製剤例３（注射剤）
製造例１の化合物（１００ｍｇ）及び塩化ナトリウム（９００ｍｇ）を約８０ｍＬの注射用蒸留水に溶解して得られた溶液に注射用蒸留水を加えて総量１００ｍＬにした。この溶液を無菌濾過した後アンプル１０本に分注し、シールして無菌の注射剤を得た。

Claims

一般式（１）

（１）
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１〜６アルキル基、水酸基、又はＣ_１〜６アルコキシ基を示し、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１〜６アルキル基、水酸基、Ｃ_１〜６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ_１〜６アルキルアミノ基、Ｃ_６〜１０アリールアミノ基、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル基、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル基、又はＣ_１〜６アルカノイルアミノ基を示す。）で示される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＬＸＲアゴニスト。
一般式（１）の化合物が、３−［（４−アセチルフェニル）アミノ］−２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−インデン−１−オン、３−［（４−アセチルフェニル）アミノ］−２−フェニル−１Ｈ−インデン−１−オン、３−［（４−エトキシカルボニルフェニル）アミノ］−２−フェニル−１Ｈ−インデン−１−オン、３−［（４−メトキシカルボニルフェニル）アミノ］−２−フェニル−１Ｈ−インデン−１−オン、３−［（４−アセチルアミノフェニル）アミノ］−２−フェニル−１Ｈ−インデン−１−オン、３−［（４−アセチルアミノフェニル）アミノ］−２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−インデン−１−オン、又は２−フェニル−３−［（４−フェニルアミノフェニル）アミノ］−１Ｈ−インデン−１−オンであることを特徴とする請求項１に記載のＬＸＲアゴニスト。
請求項１又は２のいずれか１項に記載のＬＸＲアゴニストを有効成分として含む医薬。
コレステロール代謝異常に起因する疾患の予防及び／又は治療に用いる請求項３に記載の医薬。
コレステロール代謝異常に起因する疾患がアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、又は高コレステロール血症である請求項４に記載の医薬。
一般式（２）

（２）
（式中、Ｒ^７は水素原子又はハロゲン原子、Ｒ^８はＣ_６〜１０アリールアミノ基、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル基、又はＣ_１〜６アルカノイルアミノ基を表す。但し、Ｒ^７が水素原子で、かつ、Ｒ^８がアセチル基又はアセチルアミノ基である場合を除く）で示される化合物、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
一般式（２）の化合物が、３−［（４−アセチルフェニル）アミノ］−２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−インデン−１−オン、３−［（４−アセチルアミノフェニル）アミノ］−２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−インデン−１−オン、又は２−フェニル−３−［（４−フェニルアミノフェニル）アミノ］−１Ｈ−インデン−１−オンであることを特徴とする請求項６に記載の化合物、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。