WO2008004341A1 - DÉRIVÉS DE L'ACIDE PHÉNYLPROPIONIQUE SUBSTITUÉS EN α - Google Patents

DÉRIVÉS DE L'ACIDE PHÉNYLPROPIONIQUE SUBSTITUÉS EN α Download PDF

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WO2008004341A1
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phenylpropionic acid
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
acid derivative
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PCT/JP2007/000722
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Hiroyuki Miyachi
Yuichi Hashimoto
Junichi Kasuga
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The University Of Tokyo
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Publication date
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    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Definitions

  • the present invention relates to an ⁇ -substituted phenylpropionic acid derivative and an addition salt thereof, which are effective as a lipid peroxidase proliferator-activated receptor ligand, for lipid metabolism, treatment of abnormal glucose metabolism, cancer treatment, etc. And a pharmaceutical composition containing such compounds.
  • P PAR act ⁇ vatedreceptor
  • P PAR is a ligand-dependent transcription factor belonging to the nuclear receptor superfamily and induces transcription of target genes in a ligand-dependent manner.
  • PPAR PPAR responsive element
  • each PPAR isoform contributes to alleviation of symptoms known as metabolic syndrome, such as improvement of fat metabolism and insulin resistance, by inducing transcription of each target gene.
  • exogenous ligands for P PAR include so-called fibrates such as fenofibrate, bezafibrate, and clofibrate
  • exogenous ligands for P PAR include so-called thiazolidines such as troglitazone and pioglitazone. It has been known.
  • thiazolidines several substituted phenylpropionic acid derivatives have been reported as compounds targeting each of the PPAR isoforms (see Patent Documents 1 to 5).
  • Patent Document 1 WO 01 092201
  • Patent Document 2 WOO 0/751 03
  • Patent Document 3 WO2004 056748
  • Patent Document 4 WO2004 046091
  • Patent Document 5 ⁇ ⁇ 003 051 821
  • the present invention relates to a novel compound capable of enhancing the transcription activation ability of all peroxisome proliferator-responsive receptors, s and r (hereinafter referred to as p PAR, s, r) and a method for producing the same Furthermore, it is an object of the present invention to provide a transcription activator for a peroxisome proliferator-responsive receptor comprising the compound as an active ingredient.
  • Another object is to provide a method for treating and / or preventing a disease using the compound.
  • the present inventors are effective as a therapeutic agent for various diseases characterized as lifestyle diseases such as hyperlipidemia, diabetes, hypertension, obesity, or metabolic syndrome.
  • lifestyle diseases such as hyperlipidemia, diabetes, hypertension, obesity, or metabolic syndrome.
  • the substituted phenylpropionic acid derivatives represented by the following general formula
  • the present invention was completed by finding that it has excellent ligand activity for all of S and r.
  • R 1 may be a trifluoromethyl group, an unsubstituted or substituted phenyl group, a cyclic alkyl group having 4 to 8 carbon atoms, an unsubstituted or substituted group.
  • R 2 represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • 3 represents an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, a benzyloxy group
  • R 4 represents a carbon atom having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 5 represents a hydrogen atom or a halogen atom.
  • R 1 has a trifluoromethyl group, an unsubstituted or substituted phenyl group, a cyclic alkyl group having 4 to 8 carbon atoms, an unsubstituted or substituted group.
  • R 2 represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • 3 represents an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms and a benzyloxy group
  • R 4 represents a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 5 represents a hydrogen atom.
  • a peroxysome proliferator-activated receptor transcription activator comprising a substituted phenylpropionic acid derivative represented by the following formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient:
  • the compound of the present invention has an activity of enhancing the ability to activate transcription of target genes of the ⁇ and ⁇ types.
  • the transcriptional activity of the target gene possessed by PPAR can be activated (that is, the transcriptional activation ability of PPAR can be enhanced), and the transcription of the peroxisome proliferator-responsive receptor comprising the compound as an active ingredient.
  • An activator is provided.
  • a preventive or therapeutic agent for lifestyle-related diseases for example, diabetes, hypertension, obesity, arteriosclerosis, etc.
  • lifestyle-related diseases for example, diabetes, hypertension, obesity, arteriosclerosis, etc.
  • a drug having a medicinal effect for alleviating various symptoms characterized as metabolic syndrome comprising the compound of the present invention as an active ingredient is provided.
  • R 1 is a trifluoromethyl group, an unsubstituted or optionally substituted phenyl group, a cyclic alkyl group having 4 to 8 carbon atoms, an unsubstituted or substituted group
  • R 1 may be any of an adamantyl group, a strong ruporanyl group or a diamantyl group which may have a cycloalkyl group, and among these, a cyclohexyl group or an unsubstituted adamantyl group is preferable.
  • Examples of the substitution position include 2-position, 3-position and 4-position, but 4-position is particularly preferred.
  • the alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms represented by R 3 includes, for example, a methoxy group, an ethoxy group, an n_propoxy group, an isopropoxy group, Examples thereof include linear or branched lower alkoxy groups having 1 to 10 carbon atoms such as xyloxy group, among which methoxy group, n_propoxy group or n-butoxy group is preferable.
  • the lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms represented by R 4 includes, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, and an isobutyl group.
  • a linear or branched lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a group, s_butyl group, t_butyl group, n-pentyl group, isopentyl group, t_pentyl group, and neopentyl group.
  • an ethyl group or an n-propyl group is preferable.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom. Atom or hydrogen atom is preferred
  • the pharmaceutically acceptable salt of the substituted phenylpropionic acid derivative represented by the general formula (1) is not particularly limited, and a conventional salt such as sodium salt, potassium salt, lithium salt, etc.
  • Substituted phenylpropionic acid derivatives represented by the general formula (1) include optical isomers based on the propionic acid moiety, and all such optical isomers and mixtures thereof are within the scope of the present invention. Is included.
  • the compound represented by the general formula (1) of the present invention can be produced, for example, by the following method (Scheme 1).
  • R 1 may be a trifluoromethyl group, an unsubstituted or substituted phenyl group, a cyclic alkyl group having 4 to 8 carbon atoms, an unsubstituted or substituted group.
  • R 2 represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • 3 represents an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms
  • R 4 represents a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 5 represents a hydrogen atom or a halogen atom.
  • R3, R4 and R5 are as defined above, and R6 represents a methyl group, an ethyl group, an n_propyl group, an isopropyl group, an n_butyl group, an isobutyl group, an s-butyl group, Represents a linear or branched lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as t-butyl group.
  • R6 represents a methyl group, an ethyl group, an n_propyl group, an isopropyl group, an n_butyl group, an isobutyl group, an s-butyl group
  • R 1, R 2, R 3, R 4, R 5 and R 6 have the same meanings as described above. It can be produced by hydrolyzing the COOR6 site of the compound represented by (2nd step).
  • the reactivity of the carboxyl group of the compound represented by the general formula (1) is used as it is, or the carboxyl group is converted into a reactive inducing group and the reactivity is used.
  • the "reactive inducing group of carboxyl group” include acid chloride, acid bromide, acid anhydride, carbonylimidazole and the like.
  • the reaction utilizing the reactivity of the reactive group of the carboxyl group is carried out in a solvent such as dioxane, N, N-dimethylformamide, a base (for example, an alkali metal hydride such as sodium hydride; an alcohol such as sodium hydroxide).
  • reaction temperature at this time is usually 120 to 150 ° C., preferably 0 to 60 ° C., and the reaction time is usually 1 to 48 hours, preferably 6 to 24 hours.
  • the amount of the compound represented by the general formula (4) is usually 0.5 to 3 molar equivalents, preferably 1 to 2 molar equivalents, relative to the compound represented by the general formula (2).
  • the reaction using the reactivity of the carboxyl group as it is is in a solvent such as methylene chloride, chloroform, dioxane, N, N-dimethylformamide, in the presence of a condensing agent, in the presence or absence of a base. It can be carried out in the presence or absence of additives.
  • a condensing agent include N, N-dimethylimidazoline chloride, dicyclohexyl carpositimide, 1_ [3- (dimethylamino) propyl] _3_ethyl carpositimide hydrochloride, cyanoline.
  • Examples include acid jetyl, diphenyl phosphate azide, and carbonyldiimidazole.
  • the base examples include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide; alkali metal carbonates such as carbonated lithium; organic bases such as pyridine and triethylamine.
  • the additive examples include N-hydroxybenzotriazole, N-hydroxysuccinimide, 3,4-dihydro_3-hydroxy-4-oxo_1,2,3_benzotriazine, and the like.
  • the reaction temperature is usually 120 to 100 ° C., preferably 0 to 50 ° C.
  • the reaction time is usually 1 to 48 hours, preferably 6 to 24 hours.
  • the hydrolysis reaction in the second step can be carried out under the strength condition.
  • the alkaline condition is usually pH 8 to 14, preferably pH 9 to 13.
  • lithium hydroxide, sodium hydroxide, hydroxide Chemical power Liu can be used.
  • the reaction temperature at this time is usually 0 to 80 ° C., preferably room temperature to 60 ° C., and the reaction time is usually 1 to 48 hours, preferably 3 to 24 hours.
  • the compound represented by the general formula (1) can be produced, for example, by the following method (Scheme 2).
  • R 1 may be a trifluoromethyl group, an unsubstituted or substituted phenyl group, a cyclic alkyl group having 4 to 8 carbon atoms, an unsubstituted or substituted group.
  • R represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • R3 represents an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms
  • R 4 represents a lower group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R5 represents a hydrogen atom or a halogen atom.
  • R 1, R 2, R 3, R 4, R 5 and R 6 have the same meanings as described above. It can be produced by hydrolyzing the COOR6 site of the compound represented by (4th step).
  • the reaction in the third step consists of triethylsilan as a reducing agent in the presence of an acid (for example, trifluoroacetic acid or trifluoromethanesulfonic acid) in a solvent such as toluene, benzene, acetonitrile, dioxane, N, N-dimethylformamide, or the like.
  • an acid for example, trifluoroacetic acid or trifluoromethanesulfonic acid
  • a solvent such as toluene, benzene, acetonitrile, dioxane, N, N-dimethylformamide, or the like.
  • the reaction temperature at this time is usually from 20 to 150 ° C, preferably from 0 to 100 ° C, and the reaction time is usually from 1 to 48 hours, preferably from 6 to 24 hours.
  • the hydrolysis reaction in the fourth step can be carried out under the strength conditions.
  • the pH condition is usually pH 8 to 14 and preferably pH 9 to 13.
  • the reaction temperature at this time is usually 0 to 80 ° C., preferably room temperature to 60 ° C., and the reaction time is usually 1 to 48 hours, preferably 3 to 24 hours.
  • the optically active compound represented by the general formula (1 c) in which R 4 represents the steric configuration of S can be produced, for example, by the following method. (Scheme 3).
  • R 1 is the same as defined above for R 2, R 3, R 4 and R 5.
  • R 1, R 2, R 3, R 4, R 5 and R 6 have the same meanings as described above. It can be produced by hydrolyzing the COOR6 site of the compound represented by (6th step).
  • the reactivity of the carboxyl group of the compound represented by the general formula (8) is used as it is, or the carboxyl group is converted into a reactive inducing group and the reactivity is used. Can be implemented.
  • Examples of the “reactive inducing group for carboxyl group” include acid chloride, acid bromide, acid anhydride, carbonylimidazole and the like.
  • the reaction utilizing the reactivity of the reactive group of the carboxyl group is carried out in a solvent such as dioxane or N, N-dimethylformamide in a base (for example, an alkali metal such as sodium hydride).
  • a base for example, an alkali metal such as sodium hydride.
  • a base for example, an alkali metal such as sodium hydride.
  • an alkali metal such as sodium hydride
  • an alkali metal carbonate such as carbonated lithium
  • an organic base such as pyridine or triethylamine
  • the reaction temperature at this time is usually from 20 to 150 ° C., preferably from 0 to 60 ° C., and the reaction time is usually from 1 to 48 hours, preferably from 6 to 24 hours.
  • the amount of the compound represented by the general formula (7) is usually 0.5 to 3 molar equivalents, preferably 1 to 2 molar equivalents, relative to the compound represented by the general formula (8).
  • reaction using the reactivity of the carboxyl group as it is is possible in a solvent such as methylene chloride, chloroform, dioxane, N, N-dimethylformamide, in the presence of a condensing agent, in the presence or absence of a base. It can be carried out in the presence or absence of additives.
  • a condensing agent include N, N-dimethylimidazolium chloride, dicyclohexyl carpositimide, 1 _ [3- (dimethylamino) propyl] _ 3 _ethyl carpositimid hydrochloride, and cetyl cyananoate.
  • the reaction temperature at this time is usually from 20 to 100 ° C., preferably from 0 to 50 ° C., and the reaction time is usually from 1 to 48 hours, preferably from 6 to 24 hours.
  • the hydrolysis reaction in the sixth step can be carried out under a strong condition.
  • the alkaline condition is usually pH 8 to 14, preferably pH 9 to 13.
  • For adjusting the alkaline condition for example, lithium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, etc. Can be used.
  • the reaction temperature at this time is usually 0 to 80 ° C., preferably room temperature to 60 ° C., and the reaction time is usually 1 to 48 hours, preferably 3 to 24 hours.
  • the peroxisome proliferator-activated receptor is present.
  • a novel compound, and a transcriptional activator of peroxisome proliferator-responsive receptor comprising the compound as an active ingredient are provided. .
  • the compound of the present invention represented by the general formula (1) can enhance the transcriptional activation ability of a target gene by PPAR, ⁇ , and ⁇ .
  • PPAR transcriptional activation ability of a target gene by PPAR
  • ⁇ a decrease in blood neutral fat
  • HDL cholesterol a decrease in HDL cholesterol
  • body weight a decrease in body weight
  • promotion of angiogenesis, etc. are induced
  • transcription of the target gene is activated by PPARS
  • fat burning in skeletal muscle, increased energy metabolism, etc. are induced, and when transcription of target gene is activated by PPAR r, adipogenesis, improved insulin resistance, increased angiogenesis, etc. Invite.
  • the compound of the present invention can be used as a transcription activator of peroxisome proliferator-activated receptor (P P A R). Furthermore, by incorporating the compound of the present invention as an active ingredient, it is characterized as a condition that is likely to cause lifestyle-related diseases such as obesity, hyperlipidemia, hyperglycemia (diabetes), hypertension, and arteriosclerosis. It can be used as a drug that has a medicinal effect in alleviating various symptoms of metapolic syndrome or cancer.
  • the drug may contain one or more of a substituted phenylpropionic acid derivative represented by the general formula (1), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.
  • a substituted phenylpropionic acid derivative represented by the general formula (1) when the compound of the present invention represented by the general formula (1) is formulated, it is usually 0.1 to 50% by mass, preferably 0.5 to 20% by mass in the formulation. Contained in
  • the compound of the present invention can be used as a therapeutic agent for a specific disease in the form of a pharmaceutical composition that does not adversely affect the living body.
  • Such compositions typically include a pharmaceutically acceptable carrier in addition to the compound of the present invention.
  • “Pharmaceutically acceptable carrier” includes solvents, dispersion media, coatings, antibacterial and antifungal agents, agents that act on lysonic agents to delay adsorption and the like. Including and suitable for pharmaceutical administration.
  • the carrier and preferred for diluting the carrier include, but are not limited to, water, saline, finger solution, dextrose solution, collagen, human serum albumin, organic solvent, collagen, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrroline Don, carboxy vinyl polymer, sodium alginate, carboxymethyl starch sodium, pectin, xanthan gum, gum arabic, casein, gelatin, agar, glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, selenium, paraffin, stearyl alcohol, stearic acid, Human serum albumin, Manni!
  • Non-aqueous media such as liposomes and non-volatile oils are also used.
  • specific compounds that protect or promote the activity of the compounds of the present invention may be included in the composition.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention includes intravenous, intradermal, subcutaneous, oral (including inhalation, etc.), transdermal and transmucosal administration, and is suitable for a therapeutically appropriate route of administration. It is formulated as follows.
  • Solutions or suspensions used for parenteral, intradermal, or subcutaneous application include, but are not limited to, sterile diluents such as water for injection, saline solution, non-volatile oil, polyethylene glycol , Glycerin, propylene glycol, or other synthetic solvents, preservatives such as benzyl alcohol or other methylparabens, antioxidants such as ascorbic acid or sodium hydrogensulfite, soothing agents such as benzalkone chloride, propower-in hydrochloride Agents, chelating agents such as ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), buffering agents such as acetate, kenate, or phosphate, and agents for osmotic pressure adjustment such as sodium chloride or dextrose.
  • sterile diluents such as water for injection, saline solution, non-volatile oil, polyethylene glycol , Glycerin, propylene glycol, or other synthetic solvents
  • preservatives
  • PH can be prepared with acids or bases such as hydrochloric acid or sodium hydroxide.
  • Parenteral preparations are contained in ampules, disposable syringes made of glass or plastic, or multidose vials.
  • compositions suitable for injection include a sterile injectable solution or dispersion medium, a sterile aqueous solution (water soluble) or dispersion medium for preparation at the time of use, and a sterile medium.
  • suitable carriers include physiological saline, bacteriostatic water, or phosphate buffered saline (PBS).
  • PBS phosphate buffered saline
  • the composition When used as an injectable, the composition must be sterile and must retain sufficient fluidity to be dispensed with a syringe.
  • the composition must be stable to chemical changes and corrosion during preparation and storage and must prevent contamination from microorganisms such as bacteria and fungi.
  • a solvent or a dispersion medium containing water, ethanol, polyol (such as glycerol, propylene glycol, and liquid polyethylene glycol), and an appropriate mixture can be used.
  • a coating agent such as lectin
  • maintaining the required particle size in the dispersion medium, and maintaining a proper fluidity by using a surfactant can be used.
  • Various antibacterial and antifungal agents such as parabens, chlorobutanol, phenol, ascorbic acid, and thimerosal, can be used to prevent microbial contamination.
  • compositions that can delay adsorption include agents such as albumin monostearate and gelatin.
  • Sterile injectable solutions are prepared by sterilizing the required ingredients alone or in combination with the other ingredients and then adding the required amount of the active compound in a suitable solvent.
  • a dispersion medium is prepared by incorporating the active compound into a sterile medium that contains a basic dispersion medium and the other necessary ingredients described above.
  • Methods for preparing a sterile powder to prepare a sterile injectable solution include vacuum drying and freeze drying to prepare a powder containing the active ingredient and any desired ingredients derived from the sterile solution. It is.
  • Oral compositions include an inert diluent or a carrier that is not harmful when incorporated into the body.
  • Oral compositions are, for example, contained in gelatin capsules or compressed into tablets.
  • the active compound is incorporated with excipients and used in the form of tablets, troches, or capsules .
  • Oral compositions can also be prepared using a flowable carrier, and the composition in the flowable carrier is applied orally.
  • pharmaceutically compatible binding agents, and / or adjuvant substances may be included.
  • Tablets, pills, capsules, troches and the like may contain any of the following ingredients or compounds with similar properties: excipients such as microcrystalline cellulose, bindings such as gum arabic, tragacanth or gelatin Agent; starch or lacquer! ⁇ A bulking agent such as alginic acid, PR I MOGE L, or corn starch; a lubricant such as magnesium succinate or STRROT ES; a lubricant such as colloidal silicon dioxide; a sweetener such as sucrose or saccharin Or a fragrance additive such as peppermint, methyl salicylic acid or orange flavor.
  • excipients such as microcrystalline cellulose, bindings such as gum arabic, tragacanth or gelatin Agent
  • starch or lacquer! ⁇
  • a bulking agent such as alginic acid, PR I MOGE L, or corn starch
  • a lubricant such as magnesium succinate or STRROT ES
  • a lubricant such as colloidal silicon dioxide
  • the compound of the present invention can be prepared as a sustained-release preparation such as a delivery cissus encapsulated in implantable tablets and microcapsules using a carrier that can prevent immediate removal from the body. it can.
  • a sustained-release preparation such as a delivery cissus encapsulated in implantable tablets and microcapsules using a carrier that can prevent immediate removal from the body.
  • Biodegradable and biocompatible polymers can be used such as ethylene vinyl acetate, polyanhydrides, polyglycolic acid, collagen, polyorthoesters, and polylactic acid. Such materials can be easily prepared by those skilled in the art.
  • Ribosome suspensions can also be used as pharmaceutically acceptable carriers.
  • Useful ribosomes are prepared as a lipid composition containing, but not limited to, phosphatidylcholine, cholesterol and PEG-derived phosphatidylethanol (PEG-PE) through an appropriate pore size filter so that it is suitable for use. And purified by reverse phase evaporation.
  • PEG-PE PEG-derived phosphatidylethanol
  • the appropriate dosage level depends on the condition of the patient to be administered, the administration method, etc., but can be easily optimized by those skilled in the art. It is possible.
  • the dosage level is about 0 per day. From 1 gkg to about 250 mgkg, more preferably from about 0.5 Ug to about 10 OmgZkg per day.
  • the composition is preferably provided in the form of a tablet containing from 1.0 to 10 O O mg active ingredient, preferably 1.0, 5.0, 10 0.0 active ingredient. , 1 5. 0, 20. 0, 25. 0, 50.0, 75. 0, 1 00. 0, 1 50. 0, 200.0, 250.0, 300. 0, 400.0, 50 0 0, 600.0, 750.0, 80.0, 90.0 and 1 000. Omg.
  • the compounds are administered on a regimen of 1 to 4 doses at a time, preferably once or twice a dose.
  • a pharmaceutical composition or formulation must be composed of uniform unit doses to ensure a constant dose.
  • a unit dose is a unit formulated with a pharmaceutically acceptable carrier, including a single dose effective for treating a patient.
  • the unit dosage of the present invention it is influenced by the physical and chemical characteristics of the compound to be formulated, the expected therapeutic effect, and the precautions for formulation specific to the compound. Receive.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be included in the form of a kit together with instructions for administration in a container or pack.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is supplied as a kit, different constituents of the pharmaceutical composition are packaged in separate containers and mixed immediately before use. The reason why the components are packaged separately is to enable long-term storage without losing the function of the active component.
  • a sealed glass ampoule includes a buffer packaged under a neutral and non-reactive gas such as nitrogen gas.
  • Ampoules are composed of glass, polycarbonate, organic polymers such as polystyrene, ceramics, metals, or any other suitable material commonly used to hold reagents.
  • Examples of other suitable containers are simple bottles made from similar materials such as ampoules, and the inside back with foil such as aluminum or alloy. Wrapped packaging material is included.
  • Other containers include test tubes, vials, flasks, bottles, syringes, or the like.
  • the container has a sterile access port such as a potl with a stopper that can be penetrated by a hypodermic needle.
  • the kit also includes instructions for use. Instructions for using the kit comprising the pharmaceutical composition are printed on paper or other material and / or floppy disk, CD_ROM, DVD-ROM, Zip disk, videotape, audio It may be supplied as an electrically or electromagnetically readable medium such as a tape. Detailed instructions for use may actually be included in the kit, or may be posted on the website designated by the kit manufacturer or distributor or notified by e-mail or the like.
  • the present invention includes a mammal that suffers from or is at risk of suffering from a disease such as obesity, hyperlipidemia, hyperglycemia (diabetes), hypertension, arteriosclerosis, or cancer.
  • a disease such as obesity, hyperlipidemia, hyperglycemia (diabetes), hypertension, arteriosclerosis, or cancer.
  • the prevention or treatment method regarding this disease is also included.
  • treatment means to prevent or alleviate the progression of the pathology of the disease in a mammal that is likely to suffer from or suffers from the disease, and performs preventive treatment as well as therapeutic treatment. It is used as a broad meaning including.
  • disease means any disease that develops due to abnormal function of the peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR), and is not particularly limited. For example, it is a concept including obesity, hyperlipidemia, hyperglycemia (diabetes), hypertension, arteriosclerosis, or various symptoms characterized as metapolytic syndrome, or cancer.
  • “Mammal” to be treated means any animal classified as a mammal, and is not particularly limited.
  • pet animals such as dogs and cats, These include livestock animals such as Usi, Pigs, Hedges and Horses.
  • a particularly preferred “mammal” is a human.
  • the obtained compound was mixed with ethanol 3 Om L and 1 mo I ZL aqueous sodium hydroxide solution 3 Om L, stirred at 50 ° C. for 8 hours, and then concentrated under reduced pressure. The residue was poured into ice-cooled dilute hydrochloric acid. The resulting precipitate was filtered and dried, and then recrystallized with a mixed solvent of n-hexane and ethyl acetate to obtain 27 3 mg (65% of 2 steps) of the title compound.
  • Table 1 shows the test results.
  • the present invention compounds exhibited human PPAR, human P PARS, human PP AR EC 5 0 value of 1 M or less relative to, respectively that of r. From these results, it was shown that the compound of the present invention has a strong transcriptional activation action on the hyperoxisome proliferator-responsive receptor. From the above results, it was shown that the substituted phenylpropionic acid derivatives of the present invention are a novel group of compounds having an excellent human PPAR transcription activation action.
  • These compounds of the present invention have the activity to act on human PPAR, so that the lipid lowering agents described above, especially lipid lowering agents in the liver, inhibitors against the progression of arteriosclerosis, antiobesity agents, insulin resistance improving agents, It can be said that it is an effective compound as an anticancer drug.

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Description

明 細 書
一置換フエニルプロピオン酸誘導体
技術分野
[0001] 本発明はヒトペルォキシゾーム増殖薬活性化受容体リガンドとして脂質代 謝、 糖代謝異常の治療、 癌治療等に有効な α—置換フエニルプロピオン酸誘 導体とその付加塩又はそれらの水和物、 並びにそれらの化合物を含有する医 薬組成物に関する。
背景技術
[0002] ペルォキシゾーム増殖剤応答性受容体 （P e r o x i s ome p r o I
I f e r a t o r— a c t ι v a t e d r e c e p t o r ： P PAR、 以 下 P PARとする） は、 核内受容体スーパーファミリーに属するリガンド依 存性の転写因子であり、 標的遺伝子の転写をリガンド依存的に誘導する。 す なわち、 リガンドが P PARに結合すると、 P PARは標的遺伝子のプロモ 一ター領域に存在する P P A R応答配列 （P PAR r e s p o n s i v e e l eme n t : P PRE) に結合し、 標的遺伝子の転写が誘導される。 これまでに組織分布を異にする 3種類のァイソフォーム （ 型、 β (又は d、 以下 (5とする） 型、 r型) がヒトをはじめとする様々な動物種で同定さ れている。 これらのうち、 P PAR は、 脂肪酸の異化能の高い肝臓、 腎臓 等に分布しており、 特に肝臓において高発現が認められ、 P PAR によつ て標的遺伝子の転写が誘導されると、 血中中性脂肪の低下、 HD Lコレス亍 ロールの増加、 体重の減少、 血管新生の促進等が誘起される。 また、 P PA R(5は、 神経細胞を中心として生体内各組織に普遍的に発現しており、 P P A R (5によって標的遺伝子の転写が誘導されると、 骨格筋における脂肪燃焼 、 エネルギー代謝の増大等が誘起される。 また、 P PARrは、 脂肪細胞に 高発現しており、 P PARrによって標的遺伝子の転写が誘導されると、 脂 肪細胞の新生、 インスリン抵抗性の改善、 血管新生の亢進等が誘起される。 このように、 P PARの各ァイソフォームは、 特定の臓器又は組織において 特異的な機能を果たしている。
[0003] すなわち、 P PARの各ァイソフォームは、 各々のターゲット遺伝子の転 写を誘導することにより、 脂肪代謝、 インスリン抵抗の改善など、 いわゆる 、 メタボリック症候群として知られる諸症状の緩和に寄与していることが予 想されている。 すでに、 P PAR に対する外因性リガンドとしてはフエノ フイブラート， ベザフイブラート， クロフイブラートなどのいわゆるフイブ ラート系の薬剤が、 また、 P PAR に対する外因性リガンドとしてはトロ グリタゾンゃピオグリタゾンのようないわゆるチアゾリジン系の薬剤が知ら れている。 また、 フイブラート系、 チアゾリジン系以外で、 P PARの各ァ イソフォームをターゲットとする化合物として、 置換フエニルプロピオン酸 誘導体がいくつか報告されている （特許文献 1〜5を参照のこと） 。
[0004] 特許文献 1 ： WO 01 092201号
特許文献 2： WOO 0/751 03号
特許文献 3： WO2004 056748号
特許文献 4： WO2004 046091号
特許文献 5 : \^003 051 821号
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 本発明は、 ペルォキシゾーム増殖剤応答性受容体ひ、 s及び r (以下、 p PARひ、 s、 rとする） 全ての転写活性化能を増強することができる新規 化合物及びその製造方法の提供、 さらに、 当該化合物を有効成分として含ん でなるペルォキシゾーム増殖剤応答性受容体の転写活性化剤の提供を目的と する。
また、 該化合物を用いた疾患の治療及び 又は予防的使用方法の提供を目 的とする。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明者らは、 高脂血症、 糖尿病、 高血圧症、 肥満症などの生活習慣病、 又はメタボリック症候群として特徴づけられる諸症状の治療剤として、 効果 的かつ安全性の高い新規薬剤の創出を目的とし、 P P A Rのァゴニストとし て作用する化合物の開発において、 鋭意研究を重ねた結果、 下記一般式で表 される置換フエニルプロピオン酸誘導体が P P A Rひ、 S及び rの全てに対 して優れたリガンド活性を有する事を見出し、 本発明を完成した。
即ち本発明は、
Figure imgf000005_0001
[式中、 R 1はトリフルォロメチル基、 無置換又は置換基を有していても良い フエニル基、 炭素数 4から 8の環状アルキル基、 無置換又は置換基を有して いても良いァダマンチル基、 力ルボラニル基又はダイアマンチル基を表し、 R 2は水素原子又はハロゲン原子を表し、 3は炭素数1〜 1 0のアルコキ シ基、 ベンジルォキシ基を表し、 R 4は炭素数 1〜 6の低級アルキル基を表 し、 R 5は水素原子又はハロゲン原子を表す。 ]
で表される α—置換フエニルプロピオン酸誘導体若しくはその薬剤上許容さ れる塩又はそれらの水和物。
( 2 ) —般式 （1 ) ：
[化 3]
Figure imgf000005_0002
[式中、 R 1はトリフルォロメチル基、 無置換又は置換基を有していても良い フエニル基、 炭素数 4から 8の環状アルキル基、 無置換又は置換基を有して いても良いァダマンチル基、 力ルポラニル基又はダイアマンチル基を表し、
R 2は水素原子又はハロゲン原子を表し、 3は炭素数1 ~ 1 0のアルコキ シ基、 ベンジルォキシ基を表し、 R 4は炭素数 1 ~ 6の低級アルキル基を表 し、 R 5は水素原子又はハロゲン原子を表す。 ]で表される置換フヱニルプロ ピオン酸誘導体若しくはその薬剤上許容される塩又はそれらの水和物を有効 成分として含有する、 ペルォキシゾーム増殖剤応答性受容体の転写活性化剤 発明の効果
[0007] 本発明の化合物は、 ペルォキシゾーム増殖剤応答性受容体のうち、 ひ、 δ 及び ^タイプの標的遺伝子転写活性化能を増強する活性を有する。
従って、 本発明により、 P P A Rが有する標的遺伝子の転写活性を活性化 できる （すなわち P P A Rの転写活性化能を増強できる） 新規化合物、 及び 当該化合物を有効成分としたペルォキシゾーム増殖剤応答性受容体の転写活 性化剤が提供される。
[0008] また、 本発明の化合物を有効成分とする、 生活習慣病 （例えば、 糖尿病、 高血圧症、 肥満症、 動脈硬化症など） の予防又は治療剤が提供される。
さらに、 本発明の化合物を有効成分とする、 メタボリック症候群として特 徵づけられる諸症状の軽減に薬効を有する薬剤が提供される
発明を実施するための最良の形態
[0009] —般式 （1 ) において、 R 1はトリフルォロメチル基、 無置換又は置換基 を有していても良いフエニル基、 炭素数 4から 8の環状アルキル基、 無置換 又は置換基を有していても良いァダマンチル基、 力ルポラニル基又はダイァ マンチル基のいずれであってもよいが、 これらのうち、 シクロへキシル基、 又は無置換ァダマンチル基であることが好ましい。 置換位置は 2位、 3位、 4位いずれも挙げられるが、 特に 4位が好ましい。
—般式 （1 ) において、 R 2で表される水素原子、 ハロゲン原子において 、 ハロゲン原子としては、 例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ 素原子等が挙げられるが、 これらのうちフッ素原子又は水素原子が好ましい [0010] —般式 （1 ) において、 R 3で表される炭素数 1 ~ 1 0のアルコキシ基と しては、 例えば、 メ トキシ基、 エトキシ基、 n _プロポキシ基、 イソプロボ キシ基、 へキシルォキシ基等の炭素数 1〜 1 0の直鎖状又は分岐鎖状の低級 アルコキシ基が挙げられるが、 これらのうちメ トキシ基、 n _プロポキシ基 又は n—ブトキシ基が好ましい。
—般式 （1 ) において、 R 4で表される炭素数 1〜 6の低級アルキル基と しては、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n _ブチル基、 イソブチル基、 s _ブチル基、 t _ブチル基、 n—ペンチル 基、 イソペンチル基、 t _ペンチル基、 ネオペンチル基等の炭素数 1〜 6の 直鎖状又は分岐鎖状の低級アルキル基が挙げられるが、 これらのうちェチル 基又は n _プロピル基が好ましい。
—般式 （1 ) において、 R 5で表される水素原子、 ハロゲン原子において 、 ハロゲン原子としては、 例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ 素原子等が挙げられるが、 これらのうちフッ素原子又は水素原子が好ましい
[0011 ] 一般式 （1 ) で表される置換フエニルプロピオン酸誘導体の薬剤上許容さ れる塩は特に限定されるものではなく、 慣用の塩、 例えば、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 リチウム塩等のアルカリ金属塩； カルシウム塩、 マグネシウム 塩等のアル力リ土類金属塩； アルミニウム塩等の金属塩が挙げられる。
—般式 （1 ) で表される置換フエニルプロピオン酸誘導体には、 プロピオ ン酸部分に基づく光学異性体が含まれるが、 そのような光学異性体及びそれ らの混合物はすべて本発明の範囲内に含まれるものである。
[0012] 本発明の一般式 （1 ) で表される化合物は、 例えば、 以下の方法により製 造することができる （スキーム 1 ) 。 [
Figure imgf000008_0001
スキーム 1
すなわち、 一般式 （1 )
[化 5]
Figure imgf000008_0002
[式中、 R 1はトリフルォロメチル基、 無置換又は置換基を有していても良い フエニル基、 炭素数 4から 8の環状アルキル基、 無置換又は置換基を有して いても良いァダマンチル基、 力ルボラニル基又はダイアマンチル基を表し、 R 2は水素原子又はハロゲン原子を表し、 3は炭素数1〜 1 0のアルコキ シ基を表し、 R 4は炭素数 1〜 6の低級アルキル基を表し、 R 5は水素原子 又はハロゲン原子を表す。 ]
で表される化合物は、 一般式 （2 ) ： [化 6]
Figure imgf000009_0001
[式中、 R3、 R 4及び R 5は前記と同義であり、 R6は、 メチル基、 ェチ ル基、 n _プロピル基、 イソプロピル基、 n _ブチル基、 イソブチル基、 s -ブチル基、 t -ブチル基等の炭素数 1〜 4の直鎖状又は分岐鎖状の低級ァ ルキル基を表す。 ] で表される公知の化合物 （例えば WOO 1 /92201 号参照） と、 一般式 （4) ：
[化 7]
Figure imgf000009_0002
[式中、 R 1及び R 2は前記と同義である。 ] で表される化合物とを反応さ せ （第一工程） 、 得られた一般式 （3) ：
[化 8]
Figure imgf000009_0003
[式中、 R 1、 R2、 R3、 R4、 R 5及び R 6は前記と同義である。 ] で 表される化合物の COOR6部位を加水分解する （第 2工程） ことにより製 造することができる。
第 1工程の反応は、 一般式 （1 ) で表される化合物が有するカルボキシル 基の反応性をそのまま利用するか、 又は当該カルボキシル基を反応性誘導基 に変換し、 その反応性を利用して実施することができる。 [0014] 「カルボキシル基の反応性誘導基」 としては、 例えば、 酸塩化物、 酸臭化 物、 酸無水物、 カルボ二ルイミダゾール等が挙げられる。 カルボキシル基の 反応性誘導基の反応性を利用した反応は、 ジォキサン、 N， N—ジメチルホ ルムアミ ド等の溶媒中、 塩基 （例えば、 水素化ナトリウム等のアルカリ金属 水素化物；水酸化ナトリゥム等のアル力リ金属水酸化物；炭酸力リゥム等の アルカリ金属炭酸塩； ピリジン、 トリェチルァミン等の有機塩基） の存在下 又は非存在下で実施することができる。 この際の反応温度は通常一 2 0〜 1 5 0 °C、 好ましくは 0〜6 0 °Cであり、 反応時間は通常 1〜4 8時間、 好ま しくは 6〜 2 4時間である。 また、 一般式 （4 ) で表される化合物の添加量 は、 一般式 （2 ) で表される化合物に対して通常 0 . 5〜3モル当量、 好ま しくは 1〜 2モル当量である。
[0015] カルボキシル基の反応性をそのまま利用した反応は、 塩化メチレン、 クロ 口ホルム、 ジォキサン、 N， N—ジメチルホルムアミ ド等の溶媒中、 縮合剤 の存在下、 塩基の存在下又は非存在下、 添加剤の存在下又は非存在下で実施 することができる。 縮合剤としては、 例えば、 N， N—ジメチルイミゾリ二 ゥ厶クロライ ド、 ジシクロへキシルカルポジイミ ド、 1 _ [ 3 - (ジメチルアミ ノ）プロピル] _ 3 _ェチルカルポジィミ ド塩酸塩、 シァノリン酸ジェチル、 ジフエニルリン酸アジド、 カルボニルジイミダゾール等が挙げられる。 塩基 としては、 例えば、 水酸化ナトリゥ厶等のアル力リ金属水酸化物；炭酸力リ ゥ厶等のアルカリ金属炭酸塩； ピリジン、 トリェチルァミン等の有機塩基等 が挙げられる。 添加剤としては、 例えば、 N—ヒドロキシベンゾトリァゾー ル、 N—ヒドロキシスクシンイミ ド、 3， 4 -ジヒドロ _ 3—ヒドロキシ一 4 _ォキソ _ 1， 2， 3 _ベンゾトリアジン等が挙げられる。 この際の反応 温度は通常一 2 0〜 1 0 0 °C、 好ましくは 0〜5 0 °Cであり、 反応時間は通 常 1〜4 8時間、 好ましくは 6〜 2 4時間である。
[001 6] 第 2工程の加水分解反応はアル力リ性条件下で実施することができる。 ァ ルカリ性条件は、 通常 p H 8〜 1 4、 好ましくは p H 9〜 1 3であり、 アル カリ性条件の調整には、 例えば、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸 化力リウ厶等を用いることができる。 この際の反応温度は通常 0~80°C、 好ましくは室温〜 60°Cであり、 反応時間は通常 1 ~ 48時間、 好ましくは 3~24時間である。
[0017] また一般式 （1 ) で表される化合物は、 例えば、 以下の方法により製造す ることができる （スキーム 2) 。
Figure imgf000011_0001
(1) スキーム 2
[0018] すなわち、 一般式 （1 )
[化 10]
Figure imgf000011_0002
[式中、 R 1はトリフルォロメチル基、 無置換又は置換基を有していても良い フエニル基、 炭素数 4から 8の環状アルキル基、 無置換又は置換基を有して いても良いァダマンチル基、 力ルポラニル基又はダイアマンチル基を表し、 を表し、 R 2は水素原子又はハロゲン原子を表し、 R3は炭素数 1 ~1 0の アルコキシ基を表し、 R 4は炭素数 1 ~ 6の低級アルキル基を表し、 R5は 水素原子又はハロゲン原子を表す。 ] で表される化合物は、 一般式 （5)
[化川
Figure imgf000012_0001
[式中、 R3、 R4、 R 5及び R 6前記と同義である。 ] で表される公知の 化合物 （WOO 1 /92201号参照） と、 一般式 （6) ：
[化 12]
Figure imgf000012_0002
[式中、 R 1及び R 2は前記と同義である。 ] で表される化合物とを反応さ せ （第 3工程） 、 得られた一般式 （3) ：
[化 13]
Figure imgf000012_0003
[式中、 R 1、 R2、 R3、 R4、 R 5及び R 6は前記と同義である。 ] で 表される化合物の COOR6部位を加水分解する （第 4工程） ことにより製 造することができる。
第 3工程の反応は、 トルエン、 ベンゼン、 ァセトニトリル、 ジォキサン、 N, N—ジメチルホルムアミ ド等の溶媒中、 酸 （例えば、 トリフルォロ酢酸 、 トリフルォロメタンスルホン酸） の存在下、 還元剤としてトリェチルシラ ンの存在下で実施することができる。 この際の反応温度は通常一 20〜 1 5 0°C、 好ましくは 0〜1 00°Cであり、 反応時間は通常 1〜48時間、 好ま しくは 6〜 24時間である。 第 4工程の加水分解反応はアル力リ性条件下で実施することができる。 アル力リ性条件は、 通常 p H 8 ~ 1 4、 好ましくは p H 9 ~ 1 3であり、 ァ ルカリ性条件の調整には、 例えば、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水 酸化力リウム等を用いることができる。 この際の反応温度は通常 0〜80°C 、 好ましくは室温〜 60°Cであり、 反応時間は通常 1〜48時間、 好ましく は 3〜 24時間である。
一般式 （1 ) で表される化合物のうち、 R 4が Sの立体配置を示す一般式 (1 c) で表される光学活性な化合物は、 例えば、 以下の方法により製造す ることができる （スキーム 3) 。
[化 14]
Figure imgf000013_0001
[式中、 R 1は、 R2、 R3、 R4及び R5は前記と同義である。 ]で表され る化合物は、 一般式 （8) ： [化 16]
Figure imgf000014_0001
[式中、 R3、 R4、 R5及び R6前記と同義である。 ] で表される化合物 (WOO 0 751 03号参照） と、 一般式 （7) ：
[化 17]
Figure imgf000014_0002
[式中、 R 1及び R 2は前記と同義である。 ] で表される化合物とを反応さ せ （第 5工程） 、 得られた一般式 （9) ：
[化 18]
Figure imgf000014_0003
[式中、 R 1、 R2、 R3、 R4、 R 5及び R 6は前記と同義である。 ] で 表される化合物の COOR6部位を加水分解する （第 6工程） ことにより製 造することができる。
第 5工程の反応は、 一般式 （8) で表される化合物が有するカルボキシル 基の反応性をそのまま利用するか、 又は当該カルボキシル基を反応性誘導基 に変換し、 その反応性を利用して実施することができる。
「カルボキシル基の反応性誘導基」 としては、 例えば、 酸塩化物、 酸臭化 物、 酸無水物、 カルボ二ルイミダゾール等が挙げられる。 カルボキシル基の 反応性誘導基の反応性を利用した反応は、 ジォキサン、 N， N—ジメチルホ ル厶アミ ド等の溶媒中、 塩基 （例えば、 水素化ナトリウム等のアルカリ金属 水素化物；水酸化ナトリゥ厶等のアル力リ金属水酸化物；炭酸力リゥ厶等の アルカリ金属炭酸塩； ピリジン、 トリェチルァミン等の有機塩基） の存在下 又は非存在下で実施することができる。 この際の反応温度は通常一 20~ 1 50°C、 好ましくは 0〜60°Cであり、 反応時間は通常 1〜48時間、 好ま しくは 6〜 24時間である。 また、 一般式 （7) で表される化合物の添加量 は、 一般式 （8) で表される化合物に対して通常 0. 5〜3モル当量、 好ま しくは 1〜 2モル当量である。
[0023] カルボキシル基の反応性をそのまま利用した反応は、 塩化メチレン、 クロ 口ホルム、 ジォキサン、 N， N—ジメチルホルムアミ ド等の溶媒中、 縮合剤 の存在下、 塩基の存在下又は非存在下、 添加剤の存在下又は非存在下で実施 することができる。 縮合剤としては、 例えば、 N， N—ジメチルイミゾリ二 ゥムクロライ ド、 ジシクロへキシルカルポジイミ ド、 1 _[3- (ジメチルアミ ノ）プロピル] _ 3 _ェチルカルポジィミ ド塩酸塩、 シァノリン酸ジェチル、 ジフエニルリン酸アジド、 カルボニルジイミダゾール等が挙げられる。 塩基 としては、 例えば、 水酸化ナトリゥ厶等のアル力リ金属水酸化物；炭酸力リ ゥ厶等のアルカリ金属炭酸塩； ピリジン、 トリェチルァミン等の有機塩基等 が挙げられる。 添加剤としては、 例えば、 N—ヒドロキシベンゾトリァゾー ル、 N—ヒドロキシスクシンイミ ド、 3， 4—ジヒドロ _3—ヒドロキシ一 4_ォキソ _ 1， 2， 3_ベンゾトリアジン等が挙げられる。 この際の反応 温度は通常一 20~1 00°C、 好ましくは 0~50°Cであり、 反応時間は通 常 1 ~48時間、 好ましくは 6~ 24時間である。
[0024] 第 6工程の加水分解反応はアル力リ性条件下で実施することができる。 ァ ルカリ性条件は、 通常 p H 8〜 1 4、 好ましくは p H 9〜 1 3であり、 アル カリ性条件の調整には、 例えば、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸 化力リウム等を用いることができる。 この際の反応温度は通常 0〜80°C、 好ましくは室温〜 60°Cであり、 反応時間は通常 1〜 48時間、 好ましくは 3〜 24時間である。
[0025] 本発明によれば、 ペルォキシゾーム増殖剤応答性受容体 （P PAR) が有 する標的遺伝子の転写活性を活性化できる （すなわち P P A Rの転写活性化 能を増強できる） 新規化合物、 及び当該化合物を有効成分としたペルォキシ ゾーム増殖剤応答性受容体の転写活性化剤が提供される。
[0026] —般式 （1 ) で表される本発明の化合物は、 P P A R 、 δ、 Τによる標 的遺伝子の転写活性化能を増強することができる。 P P A R によって標的 遺伝子の転写が活性化されると、 血中中性脂肪の低下、 H D Lコレステロ一 ルの增加、 体重の減少、 血管新生の促進等が誘起され、 P P A R Sによって 標的遺伝子の転写が活性化されると、 骨格筋における脂肪燃焼、 エネルギー 代謝の増大等が誘起され、 P P A R rによって標的遺伝子の転写が活性化さ れると、 脂肪細胞の新生、 インスリン抵抗性の改善、 血管新生の亢進等が誘 起される。
従って、 本発明の化合物を有効成分として含有せしめることにより、 ペル ォキシゾーム増殖剤応答性受容体 （P P A R ) の転写活性化剤として使用す ることができる。 さらに、 本発明の化合物を有効成分として含有せしめるこ とにより、 肥満症、 高脂血症、 高血糖症 （糖尿病） 、 高血圧症、 動脈硬化症 などの生活習慣病を惹起し易い状態として特徴づけられる、 メタポリック症 候群の諸症状、 又は癌等の軽減に薬効を示す薬剤として使用することができ る。
上記薬剤は、 一般式 （1 ) で表される置換フエニルプロピオン酸誘導体、 その薬剤上許容される塩又はそれらの水和物のうち、 1又は複数の種類を含 有してもよい。 また、 一般式 （1 ) で示される本発明の化合物を製剤化する 場合には、 製剤中、 通常、 0 . 1〜5 0質量％、 好ましくは、 0 . 5〜2 0 質量％となるように含有される。
[0027] 本発明の化合物は、 生体に対して悪影響を及ぼさない医薬組成物の形態で 特定の疾患の治療薬として使用することができる。 通常、 そのような組成物 には、 本発明の化合物の他、 薬剤上許容される担体が含まれる。
「薬剤上許容される担体」 は、 溶媒、 分散媒、 コーティング剤、 抗菌及び 抗真菌剤、 ァイソトニックに作用して吸着を遅らせる薬剤及びその類似物を 含み、 薬剤的投与に適するもののことである。 該担体及び該担体を希釈する ために好ましいものの例には、 限定はしないが、 水、 生理食塩水、 フィンガ 一溶液、 デキストロース溶液、 コラーゲン、 ヒト血清アルブミン、 有機溶剤 、 コラーゲン、 ポリビニルアルコール、 ポリビニルピロリ ドン、 カルボキシ ビニルポリマー、 アルギン酸ナトリウム、 カルボキシメチルスターチナトリ ゥム、 ぺクチン、 キサンタンガム、 アラビアゴム、 カゼイン、 ゼラチン、 寒 天、 グリセリン、 プロピレングリコール、 ポリエチレングリコール、 ヮセリ ン、 パラフィン、 ステアリルアルコール、 ステアリン酸、 ヒト血清アルブミ ン、 マンニ ! ^一ル、 ソルビ ! ^一ル、 ラク！ ^一ス等などが含まれる。 また、 リ ポソーム及び不揮発性油などの非水溶性媒体も用いられる。 さらに、 本発明 の化合物の活性を保護又は促進するような特定の化合物が、 該組成物中に包 含されていてもよい。
[0028] 本発明に係る医薬組成物は、 静脈内、 皮内、 皮下、 経口 （例えば、 吸入な ども含む） 、 経皮及び経粘膜への投与を含み、 治療上適切な投与経路に適合 するように製剤化される。 非経口、 皮内、 又は皮下への適用に使用される溶 液又は懸濁液には、 限定はしないが、 注射用の水などの滅菌的希釈液、 生理 食塩水溶液、 不揮発性油、 ポリエチレングリコール、 グリセリン、 プロピレ ングリコール、 又は他の合成溶媒、 ベンジルアルコール又は他のメチルパラ ベンなどの保存剤、 ァスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリゥ厶などの抗酸化 剤、 塩化ベンザルコニゥ厶、 塩酸プロ力インなどの無痛化剤、 エチレンジァ ミンテトラ酢酸 （E D T A ) などのキレート剤、 酢酸塩、 クェン酸塩、 又は リン酸塩などの緩衝剤、 塩化ナトリゥム又はデキストロースなど浸透圧調製 のための薬剤を含んでもよい。
P Hは塩酸又は水酸化ナトリウムなどの酸又は塩基で調製することができ る。 非経口的標品はアンプル、 ガラスもしくはプラスチック製の使い捨てシ リンジ又は複数回投与用バイアル中に収納される。
[0029] 注射に適する医薬組成物には、 滅菌された注射可能な溶液又は分散媒を、 使用時に調製するための滅菌水溶液 （水溶性の） 又は分散媒及び滅菌された パウダーが含まれる。 静脈内の投与に関し、 適切な担体には生理食塩水、 静 菌水、 又はリン酸緩衝化生理食塩水 （P B S ) が含まれる。 注射剤として使 用する場合、 組成物は滅菌的でなくてはならず、 また、 シリンジを用いて投 与されるために十分な流動性を保持していなくてはならない。 該組成物は、 調剤及び保存の間、 化学変化及び腐食等に対して安定でなくてはならず、 細 菌及び真菌などの微生物由来のコンタミネーシヨンを防止する必要がある。 担体は、 例えば、 水、 エタノール、 ポリオール （グリセロール、 プロピレン グリコール、 及び液体ポリエチレングリコールなど） 、 及び適切な混合物を 含む溶媒又は分散媒培地を使用することができる。 例えば、 レクチンなどの コーティング剤を用い、 分散媒においては必要とされる粒子サイズを維持し 、 界面活性剤を用いることにより適度な流動性が維持される。 種々の抗菌剤 及び抗真菌剤、 例えば、 パラベン、 クロロブタノール、 フヱノール、 ァスコ ルビン酸、 及びチメロサールなどは、 微生物のコンタミネーシヨンの防止に 対して使用可能である。 また、 糖、 マンニ ! ^一ル、 ソルビ ! ^一ルなどのポリ アルコール及び塩化ナトリゥ厶のような等張性を保つ薬剤が組成物中に含ま れてもよい。 吸着を遅らせることができる組成物には、 モノステアリン酸ァ ルミニゥ厶及びゼラチンなどの薬剤が含まれる。
[0030] 滅菌的な注射可能溶液は、 必要な成分を単独で、 又は他の成分と組み合わ せた後に、 適切な溶媒中に必要量の活性化合物を加え、 滅菌することで調製 される。 一般に、 分散媒は、 基本的な分散培地及び上述したその他の必要成 分を含む滅菌的媒体中に活性化合物を取り込むことにより調製される。 滅菌 的な注射可能な溶液を調製するための滅菌的パウダーの調製方法には、 活性 な成分及び滅菌溶液に由来する何れかの所望な成分を含むパウダーを調製す る真空乾燥及び凍結乾燥が含まれる。
[0031 ] 経口組成物には、 不活性な希釈剤又は体内に取り込んでも害を及ぼさない 担体が含まれる。 経口組成物には、 例えば、 ゼラチンのカプセル剤に包含さ れるか、 加圧されて錠剤化される。 経口的治療のためには、 活性化合物は賦 形剤と共に取り込まれ、 錠剤、 トローチ又はカプセル剤の形態で使用される 。 また、 経口組成物は、 流動性担体を用いて調製することも可能であり、 流 動性担体中の該組成物は経口的に適用される。 さらに、 薬剤的に適合する結 合剤、 及び 又はアジュバント物質などが包含されてもよい。
錠剤、 丸薬、 カプセル剤、 トローチ及びその類似物は以下の成分又は類似 の性質を持つ化合物の何れかを含み得る ：微結晶性セルロースのような賦形 剤、 アラビアゴム、 トラガント又はゼラチンなどの結合剤；スターチ又はラ ク！ ^一スなどの、 アルギン酸、 PR I MOGE L、 又はコーンスターチなど の膨化剤；ス亍ァリン酸マグネシウム又は STRROT ESなどの潤滑剤； コロイ ド性シリコンニ酸化物などの滑剤；スクロース又はサッカリンなどの 甘味剤；又はペパーミント、 メチルサリチル酸又はオレンジフレイバーなど の香料添加剤。
[0032] 本発明の化合物は、 植込錠及びマイクロカプセルに封入された送達シス亍 厶などの徐放性製剤として、 体内から即時に除去されることを防ぎ得る担体 を用いて調製することができる。 エチレンビニル酢酸塩、 ポリ酸無水物、 ポ リグリコール酸、 コラーゲン、 ポリオルトエステル、 及びポリ乳酸などの、 生物分解性、 生物適合性ポリマーを用いることができる。 このような材料は 、 当業者によって容易に調製することができる。 また、 リボソームの懸濁液 も薬剤的に受容可能な担体として使用することができる。 有用なリボソーム は、 限定はしないが、 ホスファチジルコリン、 コレステロール及び P EG誘 導ホスファチジルエタノール （P EG— P E) を含む脂質組成物として、 使 用に適するサイズになるように、 適当なポアサイズのフィルターを通して調 製され、 逆相蒸発法によって精製される。
[0033] 本発明の化合物による特定の疾患の予防又は治療において、 適切な投与量 レベルは、 投与される患者の状態、 投与方法等に依存するが、 当業者であれ ば、 容易に最適化することが可能である。
注射投与の場合は、 例えば、 一曰に患者の体重あたり約 0. 1 gZk g から約 500mgZk gを投与するのが好ましく、 一般に一回又は複数回に 分けて投与され得るであろう。 好ましくは、 投与量レベルは、 一日に約 0. 1 g k gから約 250 m g k gであり、 より好ましくは一日に約 0. 5 U g〜約 1 0 OmgZk gである。
経口投与の場合は、 組成物は、 好ましくは 1. 0から 1 0 O Om gの活性 成分を含む錠剤の形態で提供され、 好ましくは活性成分が 1. 0， 5. 0， 1 0. 0， 1 5. 0， 20. 0， 25. 0， 50. 0， 75. 0， 1 00. 0， 1 50. 0， 200. 0， 250. 0， 300. 0， 400. 0， 50 0. 0， 600. 0， 750. 0， 800. 0， 900. 0及び 1 000. Omgである。 化合物は一曰に 1〜4回の投与計画で、 好ましくは一曰に一 回又は二回投与される。
[0034] 医薬組成物又は製剤は、 一定の投与量を保障すべく、 均一単位投与量によ り構成されなくてはならない。 単位投与量は、 患者の治療に有効な一回の投 与量を含み、 薬剤的に受容可能な担体と共に製剤化された一単位のことであ る。 本発明の単位投与量を決定する場合には、 製剤化される化合物の物理的 、 化学的特徴、 期待される治療上の効果、 及び該化合物に特有な製剤化にお ける留意事項等により影響を受ける。
[0035] 本発明の医薬組成物はキッ卜の形態で、 容器、 パック中に投与の説明書と 共に含めることができる。 本発明に係る薬剤組成物がキットとして供給され る場合、 該薬剤組成物のうち異なる構成成分が別々の容器中に包装され、 使 用直前に混合される。 このように構成成分を別々に包装するのは、 活性構成 成分の機能を失うことなく長期間の貯蔵を可能にするためである。
[0036] キット中に含まれる試薬は、 構成成分が活性を長期間有効に持続し、 容器 の材質によって吸着されず、 変質を受けないような何れかの種類の容器中に 供給される。 例えば、 封着されたガラスアンプルは、 窒素ガスのような中性 で不反応性ガスの下において包装されたバッファーを含む。 アンプルは、 ガ ラス、 ポリカーボネート、 ポリスチレンなどの有機ポリマー、 セラミック、 金属、 又は試薬を保持するために通常用いられる他の何れかの適切な材料な どから構成される。 他の適切な容器の例には、 アンプルなどの類似物質から 作られる簡単なボトル、 及び内部がアルミニウム又は合金などのホイルで裏 打ちされた包装材が含まれる。 他の容器には、 試験管、 バイアル、 フラスコ 、 ボトル、 シリンジ、 又はその類似物が含まれる。 容器は、 皮下用注射針で 貫通可能なストッパーを有するポトルなどの無菌のアクセスポートを有する
[0037] また、 キットには使用説明書も添付される。 当該医薬組成物からな成るキ ットの使用説明は、 紙又は他の材質上に印刷され、 及び 又はフロッピー （ 登録商標） ディスク、 C D _ R O M、 D V D - R O M , Z i pディスク、 ビ デォテープ、 オーディオテープなどの電気的又は電磁的に読み取り可能な媒 体として供給されてもよい。 詳細な使用説明は、 キット内に実際に添付され ていてもよく、 あるいは、 キットの製造者又は分配者によって指定され又は 電子メール等で通知されるゥェブサイ トに掲載されていてもよい。
[0038] さらに、 本発明には、 肥満症、 高脂血症、 高血糖症 （糖尿病） 、 高血圧症 、 動脈硬化症又は癌等の疾患に罹患した、 又は罹患する危険性のある哺乳動 物の該疾患に関する予防又は治療方法も含まれる。
ここで 「治療」 とは、 疾患に罹患するおそれがあるか又は罹患した哺乳動 物において、 該疾患の病態の進行を阻止又は緩和することを意味し、 治療的 処置のみならず予防的処置をも含む広い意味として使用される。 また、 「疾 患」 とは、 ペルォキシゾーム増殖剤応答性受容体 （P P A R ) の本来の機能 が異常となることに起因して発症する疾患全般のことを意味し、 特に限定さ れるものではなく、 例えば、 肥満症、 高脂血症、 高血糖症 （糖尿病） 、 高血 圧症、 動脈硬化症、 あるいは、 メタポリック症候群として特徴づけられる諸 症状、 又は癌等を含む概念である。
[0039] 治療の対象となる 「哺乳動物」 は、 哺乳類に分類される任意の動物を意味 し、 特に限定はしないが、 例えば、 ヒ卜の他、 ィヌ、 ネコなどのぺット動物 、 ゥシ、 ブタ、 ヒッジ、 ゥマなどの家畜動物などのことである。 特に好まし い 「哺乳動物」 は、 ヒトである。
[0040] 次に本発明を具体例によって説明するがこれらの例によって本発明が限定 されるものではない。
〔実施例 1〕 2 _ェチル _ 3 _[4—メ トキシ _ 3 _[N_ (4 _フエニル）ベ ンゾィルァミノ]メチル]フエニルプロピオン酸 （1 0)
[化 19]
Figure imgf000022_0001
4 _フエニル安息香酸（1 9 8 m g， 1 . O Ommo l )、 3 _ (3—ァミノ メチル _ 4—メ トキシフエ二ル） _ 2 _ェチルプロピオン酸ェチル■塩酸塩（ WO O 1 9 2 20 1号の実施例 1 08に記載の化合物） （302m g， 1 . O Ommo l )、 卜リエチルァミン 0. 48 5 m Lをジクロロメタン 1 5 m L に溶かし 0°Cにて撹拌した。 そこに 2 _クロ口 _ 1 ， 3 _ジメチルイミダゾ リウ厶クロライ ド （254m g， 1 . 5 Ommo I ) を加え室温で 5時間撹 拌。 溶媒をクェン酸水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後無水硫 酸マグネシウム乾燥し、 溶媒を留去。 カラムクロマトグラフィー （H e x a n e/A c O E t = 2 ： 1 M / M ) により精製して 290 §の2 _ェチル - 3 - [4—メ トキシ _ 3 _ [N- (4—フエニル） ベンゾィルァミノ] メ チル] フエニルプロピオン酸ェチルエステルを得た。
得られた化合物とエタノール 3 Om L及び 1 mo I ZL 水酸化ナトリウム 水溶液 3 Om Lとを混合し、 50°Cで 8時間撹拌後、 反応液を減圧下濃縮し た。 残留物を氷冷した希塩酸中に注加した。 生じた沈殿を濾過、 乾燥した後 、 n—へキサンと酢酸ェチルの混合溶媒にて再結晶し、 表題化合物を 27 3 m g (2工程 65%) 得た。
本 兹 #P鳥スぺクトル
1 H-NMR (500MH z , C D C I 3) δ 7. 8 2 (d， J = 8. 1 H z， 2 H) , 7. 6 2 (d， J = 8. 1 H z , 2 H) , 7. 59 (d， J = 7. 7 H z , 2 H) , 7. 45 ( t， J = 7. 3 H z , 2 H) , 7. 3 7 ( t， J = 7. 2 H z， 1 H) ， フ . 1 8 (d， J = 2. 1 H z， 1 H) , 7
■ 09 (d d， J = 8. 6, 2. 1 H z， 1 H) ， 6. 8 0 (d， J = 8
■ 1 H z， 1 H) , 6. 77 (m， 1 H) ， 4. 60 (d， J =5. 6 H z
， 2 H) , 3. 85 (s, 3 H) ， 2 . 89 (d d, J = 1 3 . 7, 8. 5
H z, 1 H) , 2. 7 1 (d d, J = 1 3. 6, 6. 4 H z 1 H) , 2.
56 (m, 1 H) , 1. 65 (m， 1 H) ， 1. 58 (m， 1 H) , 0. 9
5 ( t , J =7. 3 H z , 3 H) し 26 27 F 4 N O ■ 計算値 C， 7 4 . 80 ； H ， 6 . 52 N, 3. 35 実測値 C， 74. 62； H, 6. 57； N, 3. 2 1.
MS (FAB) ; 4 1 8 (M+H)
〔実施例 2〕 2_ェチル _3_[4—メ トキシ _3_[N_(3_フエニル）ベ ンゾィルァミノ]メチル]フエニルプロピオン酸 （1 1 )
[化 20]
Figure imgf000023_0001
実施例 1 と同様にして表題化合物を得た。
核磁気共嗚スぺクトル
1 H-NMR (500MH z, CDC I 3) δ 7. 99 ( s， 1 H) ， 7. 69 (m， 2 H) ， 7. 59 (d， J = 7. 7 H z 2 H) , 7. 44 (m ， 3 H) ， 7. 36 ( t， J = 7. 7 H z, 1 H) 7. 1 7 (d, J = 2 . 1 H z, 1 H) , 7. 08 (d d, J = 8. 5， 2. 1 H z， 1 H) , 6 . 79 (b r， 1 H) ， 6. 78 (d， J = 8. 6 H z， 1 H) , 4. 6 0 (d， J = 6. 0 H z , 2 H) ， 3. 83 (s， 3 H) , 2. 89 (d d ， J = 1 3. 7， 7. 9 H z , 1 H) , 2. 69 (d d， J = 1 3. 7， 6
9 H 1 H) ， 2. 55 (m, 1 H) , 1. 63 (m, 1 H) , 1 56 (m， 1 H) ， 0. 93 (t， J = 7. 3 H z, 3 H) .
C26H27N04: 計算値 C， 74. 80; H， 6. 52 ; N， 3. 35. 実 測値 C， 74. 52； H, 6. 38； N, 3. 1 5.
MS (FAB) ; 41 8 (M+H)
〔実施例 3〕 2_ェチル _3_[4—メ トキシ _3_[N_(2_フエニル）ベ ンゾィルァミノ]メチル]フエニルプロピオン酸 （1 2)
[化 21]
Figure imgf000024_0001
実施例 1 と同様にして表題化合物を得た。
核磁気共嗚スぺクトル
1 H- -NMR (50 OMH z， CDC I 2 ,) δ 7. 7 1 (d， J =6. 8 H z , 1 H) ， 7. 45 ( t , J = 7. 3 H ζ ， 1 Η) ， 7. 38 (t , J =
7. 7 H z, 1 H) ， 7. 33 (d， J ― 7 . 3 Η ζ， 1 Η) ， 7. 3 - 7
■ 2 (m， 5 H) ， 7. 01 (d d， J ― 8 . 5, 2. 1 Η ζ， 1 H) ， 6
■ 9 3 (d， J = 2. 1 H z, 1 H) , 6 57 (d, J = 8. 1 H z ， 1
H) ， 5. 8 2 ( b r , 1 H) , 4. 3 0 ( m, 2 Η) ， 3. 5 6 ( s ， 3
H) ， 2. 8 6 (d d, J = 1 3. 7， 8 1 Η ζ， 1 H) ， 2 . 65 (d d, J = 1 3 . 7， 6. 8 H z， 1 H) 2 . 54 (m, 1 Η) ， 1. 64
(m, 1 H) ， 1. 57 (m, 1 H) 0 . 95 ( t ， J = 7 . 7 H z ,
3 H) .
ϋ 騰龍 南
(M+H) 計算値 C26H28N04, 41 8. 201 8, 実測値 41 8. 2043
〔実施例 4〕 2_ェチル _3_[4—メ トキシ _3_[N_[4_ ( 1—ァダマ ンチル） ]ベンゾィルァミノ]メチル]フエニルプロピオン酸 （1 3)
[化 22]
Figure imgf000025_0001
実施例 1 と同様にして表題化合物を得た。
核磁気共嗚スぺクトル
1 H-NMR (500MH z, CDC I 3) δ 7. 06 (m， 2 H) ， 6. 77 (d， J = 9. O H z， 1 H) , 6. 1 9 (b r， 1 H) , 4. 6 ( b r， 1 H) ， 4. 37 (m， 2 H) ， 3. 83 (s， 3 H) ， 2. 88 ( d d， J = 1 3. 7， 8. 6 H z , 1 H) , 2. 69 (d d， J = 1 3. 7 ， 6. 4 H z , 1 H) , 2. 54 (m, 1 H) , 2. 03 (s， 3 H) ， 1 . 83 (d， J = 2. 6 H z , 6 H) , 1. 70 (m, 7 H) , 1. 58 ( m, 1 H) , 0. 95 ( t， J = 7. 3 H z , 3 H) .
C21 H21 N04. 0. 3 Η2θ: 計算値 C， 7 1. 1 5 ; H, 8. 33 ; N, 3. 5 1. 実測値 C， 7 1. 22； H, 8. 24； N, 3. 33.
MS (FAB) ; 400 (M+H)
〔実施例 5〕 2_ェチル _3_[4—メ トキシ _3_[N_(4_フエニル _2 —フルォロ）ベンゾィルァミノ]メチル]フエニルプロピオン酸 （1 4)
Figure imgf000025_0002
実施例 1 と同様にして表題化合物を得た。
核磁気共嗚スぺクトル
1 H-NMR (500MH z, CDC I 3) δ 7. 6 - 7. 4 (m， 8 H)
, 7. 1 8 (s, 1 H) ， 7. 1 0 (d, J = 8. 1 H z, 1 H) ， 6. 8
1 (d, J = 8. 1 H z, 1 H) , 6. 7 5 (b r , 1 H) ， 4. 59 (d
， J = 6. 0 H z 2 H) ， 3. 86 ( s ， 3 H) ， 3. 0 -2. 5 ( b r
, 1 H) , 2. 8 9 (d d, J = 1 3. 7 ， 9. 0 H z, 1 H) ， 2. フ
3 (d d, J = 1 4 . 1 , 6. 0 H z， 1 H) ， 2. 57 ( m, 1 H) ， 1
67 (m, 1 H) 1. 59 (m, 1 H) , 0. 96 ( t , J = 7 . 7 H z
， 3 H) .
MS (FAB) ； 4 36 (M+H)
〔実施例 6〕 2_ェチル _3_[4—メ トキシ一 3_[N_(4—シクロへキシ ル）ベンゾィルァミノ]メチル]フエニルプロピオン酸 （1 5)
[化 24]
Figure imgf000026_0001
実施例 1 と同様にして表題化合物を得た。
核磁気共嗚スぺクトル
1 H-NMR (500MH z, CDC I 3) δ 7. 67 (d， J = 8. 1 H z ， 2 H) ， 7. 24 (d， J = 8. 1 H z, 2 H) ， 7. 1 7 (d, J =
2 . 1 H z , 2 H) , 7. 0 7 (d d， J = 8 . 1 , 2 . 1 H z , 1 H)
6 . 79 (d, J = 8. 5 H z, 1 H) ， 6. 68 ( s , 1 H) , 4. 5 7
( m, 2 H) ， 3. 85 ( s ， 3 H) ， 2. 8 7 (d d ， J = 1 3. 7， 8
5 H z , 1 H) , 2. 7 1 (d d, J = 1 3 . フ， 6 . 0 H z， 1 H)
2 . 54 (m, 1 H) , 1. 84 (m, 4 H) ， 1. フ 5 (m, 1 H) ， 1
66 (m, 1 H) , 1. 5 7 (m, 1 H) ， 1. 39 (m, 4 H) ， 1 26 (m， 1 H) , 0. 95 ( t， J = 7. 3 H z， 3 H) .
MS (FAB) ; 424 (M+H)
[0047] 〔実施例 7〕 2_ェチル一3_[4_メ トキシ一3— [1\1_[4_ ( 1—ァダマ ンチル） 一2—フルォロ]ベンゾィルァミノ]メチル]フエニルプロピオン酸 （ 1 6)
[化 25]
(16)
Figure imgf000027_0001
実施例 1 と同様にして表題化合物を得た。
核磁気共嗚スぺク トル
1 H-NMR (500MH z, CDC I 3) ; 68. 02 ( t， J = 8. 1 H z， 1 H) , 7. 40 (m， 1 H) , 7. 23 (d， J = 8. 1 H z , 1 H ) ， 7. 1 7 (s, 1 H) , 7. 06 (m, 2 H) ， 6. 79 (d， J = 8 . 5 H z , 1 H) , 4. 6 1 (s， 2 H) , 3. 86 (s， 3 H) , 3. 0 -2. 4 (b r , 1 H) , 2. 88 (d d, J = 1 3. 7, 8. 5 H z , 1 H) ， 2. 7 1 (d d, J = 1 3. 7， 6. 4 H z , 1 H) , 2. 56 (m , 1 H) , 2. 1 (m, 3 H) ， 1. 9 (m, 6 H) ， 1. 8 (m, 6 H) ， 1. 65 (m, 1 H) , 1. 57 (m, 1 H) , 0. 95 ( t , J = 7. 3 H z， 3 H) .
MS (FAB) ; 494 (M + H)
[0048] 〔実施例 8〕 2_ェチル _3_[4—メ トキシ一 3_[N_(4—トリメチルァ ダマン一 1—ィル）ベンゾィルァミノ]メチル]フエニルプロピオン酸 （1 7)
Figure imgf000028_0001
実施例 1 と同様にして表題化合物を得た。
核磁気共嗚スぺクトル
1 H-NMR (500MH z, CDC I 3) ； δ 7 . 69 (d， J =8. 5 H z , 2 H) ， 7. 40 (d, J = 8. 5 H z, 2 H) ， 7. 1 8 (s， 1 H
) ， 7. 08 (d， J = 8. 5 H z, 1 H) , 6 . 79 (d， J =8. 5 H z , 1 H) ， 6. 66 ( s , 1 H) ， 4. 58 (d， 6 H z， 2
H) , 3. 8 5 ( s， 3 H) , 2. 8 7 (d d, J = 1 3. 9, 8. 5 H z
， 1 H) , 2 . 73 (d d, J = 1 3 . 9, 6. 4 H z ， 1 H) , 2. 57
(m, 2 H) ， 1. 67 - 1 . 58 ( m, 2 H) ， 1. 44 ( s ， 6 H) ， し
1. 1 4 (s ， 6 H) ， 0. 96 ( t ， J = 7. 3 H z ， II 3 H) , 0. 89
(s, 9 H)
MS (FAB) ; 5 1 8 (M+H)
〔実施例 9〕 2_ェチル _3_[5_フルオロー 4—メ トキシ一 3_[N_(4 —トリフルォロメチル）ベンゾィルァミノ]メチル]フエニルプロピオン酸 （ 1 8)
[化 27]
Figure imgf000028_0002
実施例 1 と同様にして表題化合物を得た
核磁気共嗚スぺクトル 1 H-NMR (500MH z, C D C I 3) δ 7. 86 (d， J = 8. 3 H z， 2 H， 7. 67 (d, J = 8. 3 H z, 2 H) , 6. 95 ( s , 1 H ) ， 6. 88 (d d， J = 1 2. 4， 2. 1 H z , 1 H) , 6. 75 (s， 1 H) ， 4. 59 (d， J = 5. 6 H z， 2 H) ， 3. 97 (d, J = 2. 1 H z， 3 H) , 2. 87 (d d， J = 1 3. 7， 9. 0 H z , 1 H) , 2 . 70 (d d， J = 1 3. 7， 6. 0 H z , 1 H) ， 2. 56 (m, 1 H) ， 1. 66 (m, 1 H) , 1. 59 (m, 1 H) , 0. 96 ( t , J = 7. 3 H z , 3 H) .
MS (FAB) ; 428 (M+H)
〔実施例 1 0〕 2_ェチル _3_[5_フルオロー 4—メ トキシ _3_[N_(
4 _フエニル）ベンゾィルァミノ]メチル]フエニルプ口ピオン酸 ( 1 9)
[化 28]
Figure imgf000029_0001
実施例 1 と同様にして表題化合物を得た。
本 兹 #P鳥スぺクトル
1 H-NMR (500 MH z, C D C I 3) δ 7. 84 (d, J = 8 . 1 H z， 2 H) , 7. 63 (d, J = 8. 1 H 2 H) , 7. 59 (d ， J = 7. 7 H z, 2 H) ， 7. 46 ( t， J = 7 H z, 2 H) , 7. 38
H z， 1 H) , 6. 98 (s， 1 H) , 6. 88 (d ， J
= 1 2. 4 H z 1 H) ， 6. 7 2 ( s， 1 H) , 4. 6 1 (d, J = 6. 0 H z， 2 H) 3. 98 (d, J = 1. 7 H z , 3 H) , 2. 8 8 ( d d ， J = 1 3. 1 9. 0 H z， 1 H) , 2. 7 C (d d， J = 1 3 . 7 ， 6
■ 0 H z， 1 H) ， 2. 57 (m， 1 H) ， 1 67 (m, 1 H) ， 1 ■ 5 9 (m， 1 H) ， 0. 96 ( t， J = 7. 7 H 3 H) MS (FAB) ; 436 (M+H)
〔実施例 1 1〕 2 _ェチル _ 3 _ [5 _フルオロー 4—メ トキシ_3_[1\1_[ 4- ( 1—ァダマンチル）]ベンゾィルァミノ]メチル]フエニルプロピオン酸
(20)
[化 29]
Figure imgf000030_0001
実施例 1 と同様にして表題化合物を得た。
本 兹 #P鳥スぺクトル
1 H-NMR (500MH z, CDC I 3) δ 7. 7 1 (d， J = 8. 3 H z， 2 H) , 7. 4 1 (d， J = 8. 3 H z , 2 H) , 6. 96 (s， 1 H ) ， 6. 86 (d， J = 1 2. 4 H z , 1 H) , 6. 63 (s， 1 H) , 4 . 59 (d, J = 6. 0 H z , 2 H) , 3. 96 (d, J = 2. 1 H z , 3 H) ， 2. 86 (d d， J = 1 3. 9， 8. 5 H z , 1 H) , 2. 69 (d d， J = 1 3. 9， 6. 0 H z , 1 H) , 2. 56 (m, 1 H) , 2. 1 0 (s， 3 H) ， 1. 90 (s， 6 H) ， 1. 77 (m， 6 H) ， 1. 66 ( m， 1 H) , 1. 58 (m， 1 H) , 0. 96 ( t， J = 7. 3 H z, 3 H ) .
MS (FAB) ; 494 (M+H)
〔実施例 1 2〕 2_ェチル _3_[5_フルオロー 4—メ トキシ _3_[N_( 4-トリフルォロメチル）ベンゾィルァミノ]メチル]フエニルプロピオン酸 （ 2 1 )
Figure imgf000031_0001
実施例 1 と同様にして表題化合物を得た。
核磁気共嗚スぺクトル
1 H- -NMR (500MH z, CDC I 3) ; δ 7. 84 (d， J = 8. 1 H z , 2 H) ， 7. 66 (d， J = 8. 1 H z, 2 H) ， 7. 1 8 (d， J =
8. 5 H z, 1 H) , 6. 7 0 (s， 1 H) , 6. 59 (d， J = 1 1 . 5
H z , 1 Η) , 4. 53 (d ， J = 5. 6 H z , 2 H) , 3. 83 ( s ， 3
H) ， 2. 82 (m, 2 Η) ， 2. 60 (m, 1 H) , 1. 69 (m, 1 H
) ， 1. 59 (m, 1 Η) , 0. 96 ( t， J = 7. 7 H z , 3 H) .
mm^
MS (FAB) ; 428 (M+H)
〔実施例 1 3〕 2_门_プロピル_3_[4_メ トキシ_3_[1\1_[4_ ( 1 —ァダマンチル]ベンゾィルァミノ]メチル]フエニルプロピオン酸 （22) [化 31]
Figure imgf000031_0002
実施例 1 と同様にして表題化合物を得た。
本 兹 #P鳥スぺクトル
1 H-NMR (500MH z, CDC I 3) δ 7. 70 (d, J = 8. 5 H z， 2 H) , 7. 40 (d， J = 8. 5 H z , 2 H) , 7. 1 7 (d， J = 2. 1 H z , 1 H) , 7. 07 (d d， J = 8. 1， 2. 1 H z , 1 H) , 6. 79 (d， J = 8. 1 H z , 1 H) , 6. 67 (s， 1 H) , 4. 58 (d， J = 5. 6 H z, 2 H) ， 3. 85 (s， 3 H) ， 2. 87 (d d， J = 1 3. 7， 8. 5 H z, 1 H) , 2. 7 1 (d d, J = 1 3. 7， 6. OH z， 1 H) , 2. 63 (m, 1 H) , 2. 1 0 (s， 3 H) ， 1. 90 (d， J = 2. 1 H z , 2 H) ， 1. 76 (m， 6 H) ， 1. 64 (m， 1 し
H) ， 1. II 47 (m, 1 H) , 1. 37 (m, 2 H) ， 0. 90 (t， J = 7. 3 H z， 3 H) .
MS (FAB) ; 490 (M+H)
〔実施例 1 4〕 2_メチル _3_[4—メ トキシ _3_[N_[4_ ( 1—ァダ マンテル）]ベンゾィルァミノ]メチル]フエニルプロピオン酸 （23)
[化 32]
Figure imgf000032_0001
実施例 1 と同様にして表題化合物を得た。
本 兹 #P鳥スぺクトル
1 H- -NMR (50 OMH z， CDC I 3) ； δ 7. 70 (d ， J =8. 3 H z , 2 H) ， 7 . 40 (d, J = 8. 3 H z , 2 H) ， 7. 1 8 (d， J =
1. 9 H z, 1 H) ， 7. 08 (d d， J = 8 . 3, 1 ■ 9 H z ， 1 H) ，
6. 80 (d ， J = 8. 3 H z, 1 H) , 6. 67 ( s ， 1 H) , 4. 59
(d 6 H z, 2 H) , 3. 85 (s ， 3 H) ， 2 . 9 6 (d d，
J = 1 3. 5 ， 6. 8 H z， 1 H) , 2. 72 (m， 1 H) ， 2 . 64 (d d， J = 1 3 5， 7. 7 H z, 1 H) , 2. 1 0 ( s ' 3 H) , 1. 90
(d ， J = 2 6 H z, 6 H) , 1. 77 (m ， 6 H) ， 1 . 1 6 (d， J
= 6 . 8 H z 3 H) .
MS (FAB) ; 462 (M+H)
〔実施例 1 5〕 2_ェチル _3_[4_n_へキシロキシ _3_[N_(4—ト リフルォロメチル）ベンゾィルァミノ]メチル]フエニルプロピオン酸 （24)
Figure imgf000033_0001
実施例 1 と同様にして表題化合物を得た。
核磁気共鳴スぺクトル
1 H-NMR (500MH z, CDC I 3) δ 7. 85 (d， J = 8. 1 H z ， 2 H) ， 7. 68 ( d ， J = 8 . 1 H z , 2 H) ， 7. 1 2 (s ， 1 H
) , 7. 06 (d ， J ― 8. 5 H z， 1 H) , 6. 83 ( s ， 1 H) ，
、ノ
6 . 79 (d ， J =8. 5 H z, 1 H) ， 4. 62 (d, J = 5 . 6 H z,
2 H) ， 4. 07 (m， 2 H) ， 4 . 00 ( t， J = 6. 4 H z ， 2 H) ，
II
2 . 86 (d d, J = 1 3 . フ， 8 . 5 H z, 1 H) ,D C 2. 6 8 (d d, J
= 1 3. フ， 6. 4 H z ， 1 H) ， 2. 53 (m, 1 H) 1 . 7 8 (m
2 H) ， 1 . 6 2 (m 1 H) 1. 5 5 (m, 1 H) ， 1 44 (m，
2 H) , 1. 28 (m， 4 H) ， 1 . 1 7 H z ， 3 H) ，
0 . 9 1 ( t ， J = 7. 3 H z, 3 H) ， 0. 86 ( t , J = 6 . 8 H z,
3 H) .
MS (FAB) ; 480 (M+H)
〔実施例 1 6〕 2_ェチル _3_[4_ n _へキシロキシ _3_[N_(4—フ ェニル）ベンゾィルァミノ]メチル]フエニルプロピオン酸 （25)
[化 34]
Figure imgf000033_0002
実施例 1 と同様にして表題化合物を得た。
スぺクトル
1 H-NMR (500MH z, CDC I 3) δ 7. 82 (d， J = 8. 3 H z， 2 H) , 7. 62 (d， J = 8 . 3 H z ， 2 H) 7. 59 (d, J =
7. 5 H z , 2 H) ， 7 . 45 ( t , J = 7 . 5 H z 2 H) , 7. 38 ( t， J = 7. 5 H z， 1 H) ， 7. 1 8 (d ， J = 2 1 H z， 1 H) , 7
. 07 (d d, J = 8 5, 2. 1 H z, 1 H) ， 6 79 (m, 2 H)
4. 62 (d, J = 5 6 H z , 2 H) ， 4 . 00 ( t ， J = 6. 4 H z
2 H) , 2. 89 (d d ， J = 1 3 . フ， 8 . 5 H z , 1 H) , 2. 7 1
(d d, J = 1 3. 7 6. 4 H z , 1 H) ， 2. 5 7 (m, 1 H) , 1
8 1 (m, 2 H) , 1 66 (m, 1 H) ， 1. 59 ( m, 1 H) , 1. 4
7 (m, 2 H) ， 1. 3 1 (m, 4 H) ， 0 . 95 ( t ， J = 7. 3 H z
3 H) ， 0. 88 ( t J = 6. 8 H z， 3 H) .
Figure imgf000034_0001
MS (FAB) ; 48 8 (M+H)
〔実施例 1 7〕 2_ェチル _3_[4_ n—へキシロキシ一 3_[N_[4_ ( 1—ァダマンチル）]ベンゾィルァミノ]メチル]フエニルプロピオン酸 （26
)
[化 35]
Figure imgf000034_0002
実施例 1 と同様にして表題化合物を得た。
スぺクトル
1 H-NMR (500MH z, CDC I 3) δ 7. 69 (d， J = 8. 3 H z， 2 H) , 7. 39 (d， J = 8. 3 H z， 2 H) , 7. 1 6 (d， J = 2. 1 H z , 1 H) ， 7. 05 (d d， J =8. 1， 2. 1 H z， 1 H) ，
6. 77 (d ， J = 8. 1 H z， 1 H) ， 6. 73 ( s , 1 H) , 4. 59
(d， J = 5 1 H z， 2 H) ， 3 . 9 8 (t， J = 6. 4 H z ， 2 H) ，
2. 87 (d d ， J = 1 3. 7， 8 . 5 H z, 1 H) ， 2 70 (d d, J
= 1 3. 7, 6 . 4 H z ， 1 H) 2. 5 6 (m, 1 H) 2. 1 0 (s,
II
3 H) ， 1. 9 0 (d， J = 2. 1 H z 6 H) ， 1 . 8 3 - 1 . 73 (m
， 8 H) ， 1 66 (m ， 1 H) 1. 5 7 (m, 1 H) 1. 45 (m,
2 H) ， 1. 3 1 (m, 4 H) ， 0 . 9 5 (t， J = 7. 3 H z ， 3 H) ，
0. 88 (t 8 H z , 3 H)
mm^
MS (FAB) ; 546 (M+H)
〔実施例 1 8〕 2_ェチル_3_[4_门_プロポキシ_3_[1\1_(4_トリ フルォロメチル）ベンゾィルァミノ]メチル]フエニルプロピオン酸 （27) [化 36]
Figure imgf000035_0001
実施例 1 と同様にして表題化合物を得た。
核磁気共嗚スぺクトル
1 H-NMR (500MH z, CDC I 3) δ 7. 84 (d， J = 8. 1 H z， 2 H) ， 7. 66 (d， J = 8. 1 H z, 2 H) ， 7. 1 5 (d， J = 1. 9 H z, 1 H) , 7. 07 (d d, J = 8. 5， 1. 9 H z, 1 H) , 6. 79 (m， 2 H) ， 4. 61 (d， J = 5. 6 H z, 2 H) ， 3. 96 ( t , J = 6. 4 H z, 2 H) , 2. 88 (d d, J = 1 3. 7， 8. 5 H z， 1 H) , 2. 7 1 (d d, J = 1 3. 7， 6. 4 H z, 1 H) , 2. 56 (m, 1 H) , 1. 82 (m, 2 H) ， 1. 66 (m, 1 H) , 1. 5 8 (m, 1 H) , 1. 04 (t， J = 7. 3 H z , 3 H) , 0. 95 (t， J = 7. 3 H z， 3 H) .
MS (FAB) ; 438 (M+H)
〔実施例 1 9〕 2_ェチル _3_[4_ n—プロポキシ _3_[N_(4_フエ ニル）ベンゾィルァミノ]メチル]フエニルプロピオン酸 （28)
[化 37]
Figure imgf000036_0001
実施例 1 と同様にして表題化合物を得た。
本 兹 #P鳥スぺク トル
1 H-NMR (500MH z, CDC I 3) δ 7. 82 (d， J = 8. 3 H z， 2 H) ， 7. 63 (d， J = 8. 3 H z , 2 H) ， 7. 60 (d， J = 7. 7 H z , 2 H) , 7. 45 ( t， J = 7. 7 H z , 2 H) , 7. 38 ( t， J = 7. 7 H z , 1 H) , 7. 1 8 (d, J = 2. 1 H z , 1 H) , 7 . 07 (d d， J = 8. 3， 2. 1 H z , 1 H) , 6. 79 (d, J = 8. 3 H z , 1 H) , 6. 77 ( s， 1 H) , 4. 63 (d， J = 6. 0 H z , 2 H) , 3. 97 ( t， J = 6. 4 H z , 2 H) , 2. 89 (d d， J = 1 3. 7， 8. 5 H z, 1 H) , 2. 7 2 (d d, J = 1 3. 7， 6. 4 H z ， 1 H) ， 2. 58 (m, 1 H) ， 1. 85 (m, 2 H) ， 1. 65 (m, 1 H) ， 1. 58 (m， 1 H) , 1. 06 ( t， J = 7. 3 H z， 3 H) ， 0. 96 ( t， J = 7. 3 H z, 3 H) .
MS (FAB) ; 446 (M+H)
〔実施例 20〕 2_ェチル_3_[4_门_プロポキシ_3_[1\1_[4_(1 —ァダマンチル）]ベンゾィルァミノ]メチル]フエニルプロピオン酸 （29) [化 38]
Figure imgf000037_0001
実施例 1 と同様にして表題化合物を得た。
核磁気共嗚スぺクトル
1 H-NMR (500MH z, CDC I 3) δ 7. 70 (d, J = 8. 5 H z， 2 H) ， 7. 39 (d， J = 8. 5 H z, 2 H) ， 7. 1 5 (d， J =
1. 9 H z , 1 H) , 7 . 05 (d d， J = 8 . 5， 1. 9 H z ， 1 H) ，
6. 77 (d, J = 8 5 H z, 1 H) ， 6 7 2 ( s， 2 H) ， 4. 60
(d, J = 5. 6 H z ， 2 H) , 3 . 95 ( t ， J = 6. 4 H z ， 2 H) ，
2. 88 (d d, J = 1 3. 7, 8 . 1 H z 1 H) , 2. 69 (d d, J
= 1 3. 7， 6. 8 H z , 1 H) , 2. 55 ( m, 1 H) , 2. 1 0 (s,
3 H) , 1. 90- 1 73 (m, 1 4 H) 1. 63 (m, 1 H) , 1.
56 (m, 1 H) , 1 06 ( t , J = 7. 7 H z, 3 H) , 0 . 94 ( t
， J = 7. 7 H z , 3 H) .
MS (FAB) ; 504 (M+H)
〔参考例 1〕 4_ ( 1—ァダマンチル） _ 2 _フルォロトルエン （30) [化 39]
Figure imgf000037_0002
耐圧反応管に 1—プロモアダマンタン （ 1. 09 g， 5. Ommo l ) 、 マグネシウム粉末 36 Omgとジェチルエーテル 5mLを入れて 0°C撹拌。 そこへ 4 _ブロモ _ 2 _フルォロトルエン （1. 9mL， 1 5mmo l ) を 滴下により加えた。 封をして 1 00°Cまで加熱、 1 00°Cで二時間撹拌後、 加熱をやめて冷めるまで 3時間撹拌した。 水にあけてエーテルで抽出、 Mg SO 4処理後溶媒を留去。 カラムクロマトグラフィー （H e x a n eのみ） （： より精製して表題化合物を 204m g ( 1 7%) 得た。
核磁気共嗚スぺクトル
1 H-NMR (500MH z, CDC I 3) δ 7. 1 2 (m, 1 H) , 7. 02 (m, 2 H) ， 2. 24 (s， 3 H) ， 2. 1 (m, 3 H) ， 1. 9 ( m, 6 H) ， 1. 8 (m, 6 H) .
MS (FAB) ; 244 (M) +
〔参考例 2〕 4_(1—ァダマンチル）安息香酸 （3 1 )
[化 40]
Figure imgf000038_0001
4 - ( 1—ァダマンチル） トルエン （566mg， 2. 5mmo I ) と酢 酸コバルト （20mg， 0. 1 1 mmo I ) 、 酢酸マグネシウム （2. 5m g, 0. 0 1 3 mmo I ) 、 臭化ナトリウム ( 1 2 m g , 0. 1 2 mmo I ) を 95%酢酸 1 OmLとジォキサン 1 mLに溶かし、 酸素ガス雰囲気下で 90°C—晚撹拌した。 半分ほど溶媒を留去した後冷水を加え、 析出している 結晶をろ取して表題化合物 60 Omg (94%) を得た。
核磁気共嗚スぺク トル
1 H-NMR (500MH z, CDC I 3) δ 77. 87 (d， J = 8. 5 H z, 2 H) ， 7. 47 (d， J = 8. 5 H z , 2 H) ， 2. 05 (s， 3 H) ， 1. 87 (d， J = 2. 6 H z , 6 H) , 1. 73 (s， 6 H) .
MS (FAB) ; 576 (M) +
〔参考例 3〕 4_(1—ァダマンチル） _2_フルォロ安息香酸 （32) [化 41]
Figure imgf000039_0001
参考例 2と同様にして表題化合物を得た。
お石兹^ #ϋスぺク トル
1 H-NMR (500MH z , C D C I 3) δ 7. 9 5 ( t， J = 8. 1 H z , 1 H) , 7. 2 (m， 2 H) ， 2. 1 ( s， 3 H) ， 1 . 9 ( s， 6 H ) ， 1 . 8 (m, 6 H) .
暂暈分ネ斤値
MS ( FA B) ; 27 5 (M+H) +
〔参考例 4〕 4—(トリメチルァダマンタン _ 1 _ィル）一安息香酸 （3 3) [化 42]
Figure imgf000039_0002
参考例 2と同様にして表題化合物を得た。
スぺク トル
1 H-NMR (500MH z , C D C I 3) ; (58. 04 ( d , J = 8. 5 Η ζ， 2 Η) , 7. 46 (d， J = 8. 5 H z , 2 Η) ， 1 . 49 (m， 6 H ) ， 1 . 1 6 ( s， 6 H) ， 0. 9 1 ( s， 9 H) .
暂暈分ネ斤値
MS ( FA B) ; 29 9 (M+H) +
〔実験例 1〕 ヒトペルォキシゾーム増殖剤応答性受容体 （P P A R) の転写 活性化作用
1 0%脱脂牛血清を含むダルベッコ変法イーグル培地 （F C SZDM EM ) にて培養したヒト胎児腎細胞 （H E K 29 3) に、 酵母の転写因子 （G A L 4) の D N A結合領域と、 ヒト型 P P A Rの各サブタイプ （ひ、 S、 γ) のリガンド結合領域との融合蛋白質を発現する受容体プラスミ ド及びそのレ ポータープラスミ ド、 さらに内部標準用の ガラクトシダーゼプラスミ ドを リン酸カルシウム法にて無血清状態にてコ トランスフエクシヨンした。 その 後、 被検化合物を添加して 1 6時間後にルシフェラーゼ活性及びSガラクト シダーゼ活性を測定し、 内部標準により補正した。
試験結果を表 1に示す。
[表 1] 転写活性化作用 （EC50nM)
実施例化合物 P P A R df P PA R5 P P ARr
1 6 210 320
5 6 180 440
6 4 260 230
7 47 550 140
19 47 37 260
20 140 220 70 表 1 化合物の PPAR各サブタイプ耘写活性化作用
本発明化合物はヒ ト P P A R 、 ヒ ト P PARS、 ヒ ト P P AR rのそれ ぞれに対し 1 M以下の E C 50値を示した。 このことより本発明化合物はヒ トペルォキシゾーム増殖剤応答性受容体に対して強力な転写活性化作用を有 することが示された。 上述の結果から、 本発明の置換フエニルプロピオン酸 誘導体は優れたヒト P P A R転写活性化作用を有する新規な化合物群である ことが示された。 これら本発明の化合物では、 ヒト P P A Rに対する作動活 性を有する事から前述した脂質低下薬、 特に肝臓における脂質の低下薬、 動 脈硬化の進展に対する抑制薬、 抗肥満薬、 インスリン抵抗性改善薬、 抗癌薬 として有効な化合物と言える。

Claims

請求の範囲 [1 ] 一般式 （ 1 )
[化 1 ]
Figure imgf000041_0001
[式中、 R 1はトリフルォロメチル基、 無置換又は置換基を有していても良い フエニル基、 炭素数 4から 8の環状アルキル基、 無置換又は置換基を有して いても良いァダマンチル基、 力ルボラニル基又はダイアマンチル基を表し、 R 2は水素原子又はハロゲン原子を表し、 3は炭素数1 〜 1 0のアルコキ シ基、 ベンジルォキシ基を表し、 R 4は炭素数 1 〜 6の低級アルキル基を表 し、 R 5は水素原子又はハロゲン原子を表す。 ]
で表されるひ一置換フエニルプロピオン酸誘導体若しくはその薬剤上許容さ れる塩又はそれらの水和物。
[2] R 1がフエニル基、 シクロへキシル基、 ァダマンチル基からなるグループ より選択されるものである請求項 1に記載のひ一置換フエニルプロピオン酸 誘導体若しくはその薬剤上許容される塩又はそれらの水和物。
[3] R 2が水素原子又はフッ素原子である請求項 1又は 2に記載のひ一置換フ ェニルプロピオン酸誘導体若しくはその薬剤上許容される塩又はそれらの水 和物。
[4] R 3がメ トキシ基又は n _プロポキシ基である請求項 1ないし 3のいずれ か 1項に記載の 一置換フエニルプロピオン酸誘導体若しくはその薬剤上許 容される塩又はそれらの水和物。
[5] R 4がェチル基である請求項 1ないし 4のいずれか 1項に記載の 一置換 フエニルプロピオン酸誘導体若しくはその薬剤上許容される塩又はそれらの 水和物。
[6] R 5が水素原子である請求項 1ないし 5のいずれか 1項に記載のひ一置換 フエニルプロピオン酸誘導体若しくはその薬剤上許容される塩又はそれらの 水和物。
[7] 請求項 1ないし 6のいずれか 1項に記載の 一置換フエニルプロピオン酸 誘導体若しくはその薬剤上許容される塩又はそれらの水和物を有効成分とし て含有する、 ペルォキシゾーム増殖剤応答性受容体の転写活性化剤。
[8] 請求項 1ないし 6のいずれか 1項に記載の 一置換フエニルプロピオン酸 誘導体若しくはその薬剤上許容される塩又はそれらの水和物を有効成分とし て含有する、 メタボリック症候群の治療又は予防剤。
[9] 請求項 1ないし 6のいずれか 1項に記載の 一置換フエニルプロピオン酸 誘導体若しくはその薬剤上許容される塩又はそれらの水和物を有効成分とし て含有する、 肥満症、 高脂血症、 糖尿病、 高血圧症、 動脈硬化症又は癌の治 療若しくは予防剤。
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