JP2006519188A - 第Ｘａ因子阻害剤としてのエチニル誘導体 - Google Patents

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Abstract

式（Ｉ）、
Figure 2006519188

式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＹは、請求項１において示した意味を有する、
で表される新規な化合物は、凝固因子Ｘａの阻害剤であり、血栓塞栓性疾患の予防および／または療法並びに腫瘍の処置のために用いることができる。

Description

本発明は、式Ｉ
Figure 2006519188
 式中、
Ｘは、フェニレン、ピリジンジイル、ピリミジンジイルまたはチオフェンジイルを示し、
Ｒ１は、Ａを示し、これは、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＯＨ、ＯＡ、ＰＯ（ＯＡ）２、エチニルまたはＯ（ＣＨ２）ｎＰｈにより単、二または三置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、ＨａｌまたはＡを示し、
Ｒ３は、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピラジン−１−イル、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、２−イミノピペリジン−１−イル、２−イミノピロリジン−１−イル、３−イミノモルホリン−４−イル、２−イミノイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−１Ｈ−ピラジン−１−イル、２，６−ジオキソピペリジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、２，６−ジオキソピペラジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル、３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イル、２−カプロラクタム−１−イル（＝２−オキソアゼパン−１−イル）、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン−２−イル、５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−２−オキソ−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イルまたは４Ｈ−１，４−オキサジン−４−イルを示し、
Ｐｈは、フェニルを示し、
Ｙは、ＮＨまたはＯを示し、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、さらに１〜７個のＨ原子が、Ｆにより置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、０、１または２を示し、
ｎは、０、１または２を示す、
で表される化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体に関する。
本発明はまた、これらの化合物の光学的に活性な形態、ラセミ体、ジアステレオマー並びに水和物および溶媒和物、例えばアルコラートに関する。
本発明は、有用な特性を有する新規な化合物、特に医薬の製造のために用いることができる化合物を見出す目的を有していた。
式Ｉで表される化合物およびこれらの塩は、極めて有用な薬理学的特性を有し、十分に耐容されることが見出された。特に、これらは、第Ｘａ因子阻害特性を示し、従って、血栓塞栓性疾患、例えば血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄および間欠性跛行に対処し、これを防止するために用いることができる。
本発明の式Ｉで表される化合物は、さらに、血液凝固カスケードにおいて、凝固因子第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子およびトロンビンの阻害剤である。
他のエチニル誘導体は、第Ｘａ因子阻害剤として、WO 02/079145に記載されている。
他の芳香族アミドは、WO 99/00121およびWO 00/39118に記載されている。抗血栓作用を有する芳香族アミジン誘導体は、例えば、EP 0 540 051 B1に開示されている。血栓塞栓性疾患の処置のための環式グアニジンは、例えば、WO 97/08165に記載されている。第Ｘａ因子阻害活性を有する芳香族複素環式化合物は、例えば、WO 96/10022に開示されている。第Ｘａ因子阻害剤としての置換Ｎ−［（アミノイミノメチル）フェニルアルキル］アザヘテロシクリルアミドは、WO 96/40679に記載されている。
本発明の化合物の抗血栓および抗凝固効果は、第Ｘａ因子の名称により知られている、活性化された凝固プロテアーゼに対する阻害作用、または他の活性化されたセリンプロテアーゼ、例えば第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子もしくはトロンビンの阻害に帰せられる。
第Ｘａ因子は、血液凝固の複雑なプロセスに関与するプロテアーゼの１種である。第Ｘａ因子は、プロトロンビンのトロンビンへの変換を触媒する。トロンビンは、フィブリノーゲンをフィブリンモノマーに開裂させ、これは、架橋の後に、血栓形成に対する基本的な寄与をなす。トロンビンの活性化の結果、血栓塞栓性疾患が生じ得る。しかし、トロンビンの阻害は、血栓形成に関与するフィブリン形成を阻害し得る。
トロンビンの阻害は、例えば、G.F. Cousins et al.のCirculation 1996, 94, 1705-1712に記載の方法により測定することができる。
従って、第Ｘａ因子の阻害は、トロンビンの形成を防止し得る。
本発明の式Ｉで表される化合物およびこれらの塩は、第Ｘａ因子を阻害することにより、血液凝固プロセスに関与し、従って、血栓の形成を阻害する。
本発明の化合物による第Ｘａ因子の阻害並びに抗凝固剤および抗血栓活性の測定を、慣用のインビトロまたはインビボ方法により決定することができる。好適な方法は、例えば、J. Hauptmann et al.により、Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223中に記載されている。
第Ｘａ因子の阻害を、例えば、T. Hara et al.の、Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319中の方法により測定することができる。
凝固因子ＶＩＩａは、組織因子への結合の後に、凝固カスケードの外因性部分を開始し、第Ｘ因子の活性化に寄与して、第Ｘａ因子を生じる。従って、第ＶＩＩａ因子の阻害により、第Ｘａ因子の形成および従ってその後のトロンビン形成が防止される。
第ＶＩＩａ因子の本発明の化合物による阻害並びに抗凝固剤および抗血栓活性の測定を、慣用のインビトロまたはインビボ方法により決定することができる。第ＶＩＩａ因子の阻害の測定のための慣用の方法は、例えば、H. F. Ronning et al.により、Thrombosis Research 1996, 84, 73-81中に記載されている。
凝固因子ＩＸａは、内因性の凝固カスケードにおいて発生し、同様に、第Ｘ因子の活性化に関与して、第Ｘａ因子を生じる。従って、第ＩＸａ因子の阻害は、第Ｘａ因子の形成を、異なる方法で防止し得る。
第ＩＸａ因子の本発明の化合物による阻害並びに抗凝固剤および抗血栓活性の測定を、慣用のインビトロまたはインビボ方法により決定することができる。好適な方法は、例えば、J. Chang et al.により、Journal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094中に記載されている。
本発明の化合物を、さらに、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の処置のために用いることができる。組織因子ＴＦ／第ＶＩＩａ因子と、種々のタイプの癌の発生との関係は、T. TaniguchiおよびN.R. Lemoineにより、Biomed. Health Res. (2000), 41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer), 57-59中に示されている。
以下に列挙する刊行物には、種々のタイプの腫瘍についてのＴＦ−ＶＩＩおよび第Ｘａ因子阻害剤の抗腫瘍作用が記載されている：
K.M. Donnelly et al.、Thromb. Haemost. 1998; 79: 1041-1047；
E.G. Fischer et al.、J. Clin. Invest. 104: 1213-1221 (1999)；
B.M. Mueller et al.、J. Clin. Invest. 101: 1372-1378 (1998)；
M.E. Bromberg et al.、Thromb. Haemost. 1999; 82: 88-92。
式Ｉで表される化合物を、ヒト医学および獣医学における医薬活性成分として、特に血栓塞栓性疾患、例えば血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、静脈血栓症、肺塞栓症、動脈血栓症、心筋虚血、不安定狭心症および血栓症に基づく発作の処置および防止のために用いることができる。
本発明の化合物はまた、アテローム硬化型疾患、例えば冠状動脈疾患、脳動脈疾患または末梢動脈疾患の処置または予防のために用いられる。この化合物はまた、心筋梗塞において他の血栓崩壊剤と組み合わせて、さらに血栓崩壊、経皮経管動脈形成術（ＰＴＣＡ）および冠状動脈バイパス手術の後の再閉塞の予防のために用いられる。
本発明の化合物は、さらに、顕微手術における再血栓症(rethrombosis)の防止のために、さらに人工臓器と組み合わせて、または血液透析において抗凝固剤として用いられる。
この化合物は、さらに、患者におけるインビボでのカテーテルおよび医療補助器具の洗浄において、または血液、血漿および他の血液生成物のインビトロでの保存のための抗凝固剤として用いられる。本発明の化合物は、さらに、血液凝固が、疾患の経過に対して臨界的に重要な寄与をなすかまたは、例えば転移を含む癌、関節炎を含む炎症疾患および糖尿病において、続発性病理の起源を示す疾患のために用いられる。
本発明の化合物は、さらに、片頭痛の処置のために用いられる(F. Morales-Asin et al., Headache, 40, 2000, 45-47)。
上記疾患の処置において、本発明の化合物はまた、他の血栓崩壊的に活性な化合物、例えば「組織プラスミノーゲン活性化剤」ｔ−ＰＡ、改変ｔ−ＰＡ、ストレプトキナーゼまたはウロキナーゼと組み合わせて用いられる。本発明の化合物は、前記他の物質と同時に、または前に、または後に投与される。
特に好ましいのは、血餅形成の再発を防止するための、アスピリンとの同時の投与である。
本発明の化合物はまた、血小板凝集を阻害する血小板糖タンパク質レセプター（ＩＩｂ／ＩＩＩａ）アンタゴニストと組み合わせて用いられる。
本発明は、式Ｉで表される化合物およびこれらの塩並びに、式Ｉで表される請求項１に記載の化合物およびこれらの塩の製造方法であって、
ａ）４−エチニルアニリンを、クロロホルメート誘導体と反応させて、中間体カルバメート誘導体を得、
これをその後、式ＩＩ
Figure 2006519188
 式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１において示した意味を有する、
で表される化合物と反応させるか、
あるいは、
ｂ）式ＩＩで表される化合物を、
式ＩＩＩ
Figure 2006519188
 式中、
Ｘは、請求項１において示した意味を有する、
で表される化合物と反応させるか、
あるいは、
ｃ）式ＩＶ
Figure 2006519188
 式中、Ｒ２およびＲ３は、請求項１において示した意味を有する、
で表される化合物を、式Ｖ
Figure 2006519188
 式中、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離の、もしくは反応的に官能的に修飾されたＯＨ基を示し、
Ｒ１、ＸおよびＹは、請求項１において示した意味を有する、
で表される化合物と反応させるか、
あるいは、
ｄ）基Ｒ１を、他の基Ｒ１に、基Ｒ１を酸化することにより変換し、
および／または、式Ｉで表される塩基もしくは酸を、この塩の１種に変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
本発明はまた、これらの化合物の光学的に活性な形態（立体異性体）、鏡像体、ラセミ体、ジアステレオマー並びに水和物および溶媒和物に関する。用語「化合物の溶媒和物」は、これらの相互の引力のために形成される、化合物上への不活性溶媒分子のアダクション(adduction)を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば、一もしくは二水和物またはアルコラートである。
用語「薬学的に使用可能な誘導体」は、例えば、本発明の化合物の塩およびいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと解釈される。
用語「プロドラッグ誘導体」は、例えばアルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾され、生物体中で迅速に開裂されて本発明の活性な化合物を形成する、式Ｉで表される化合物を意味するものと解釈される。
これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。
本発明はまた、本発明の式Ｉで表される化合物の混合物、例えば２種のジアステレオマーの、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比率での混合物に関する。
これらは、特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物である。
１回よりも多く出現するすべての基について、これらの意味は、互いに独立している。
本明細書中、基またはパラメーターＲ１、Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＹは、他に特に述べなければ、式Ｉについて示した意味を有する。
Ａは、アルキルを示し、非分枝状（直線状）または分枝状であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。Ａは、好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルを示す。
Ａは、極めて特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはトリフルオロメチルを示す。
Ｈａｌは、好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ、しかしまたＩを示す。
Ｒ１は、好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを示し、これは、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、例えばＳＯ２ＣＨ３により、ＮＨ２、ＮＨＡ、例えばＮＨＣＨ３により、ＮＡ２、例えばＮ（ＣＨ３）２により、ＯＨ、ＯＡ、例えばＯＣＨ３により、ＰＯ（ＯＡ）２、例えばＰＯ（ＯＣＨ３）２により、エチニルまたはＯ（ＣＨ２）ｎＰｈにより置換されていてもよい。
Ｒ１は、特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを示し、これは、ＯＨまたはＯＡにより置換されていてもよい。
Ｒ３は、好ましくは、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピラジン−１−イル、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、２−イミノピペリジン−１−イル、２−イミノピロリジン−１−イル、３−イミノモルホリン−４−イル、２−イミノイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−１Ｈ−ピラジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イルまたは３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イルを示す。
式Ｉで表される化合物は、１つまたは２つ以上のキラルの中心を有することができ、従って種々の立体異性体形態で存在することができる。式Ｉは、すべてのこれらの形態を包含する。
従って、本発明は、特に、少なくとも１つの前述の基が、前に示した好ましい意味の１つを有する、式Ｉで表される化合物に関する。いくつかの好ましい群の化合物を、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｃにより表すことができ、これは、式Ｉに適合し、ここで、一層詳細に表していない基は、式Ｉの下に示した意味を有するが、ここで、
Ｉａにおいて、Ｒ１は、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを示し、これは、ＯＨまたはＯＡにより置換されていてもよく；
Ｉｂにおいて、Ｒ３は、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピラジン−１−イル、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、２−イミノピペリジン−１−イル、２−イミノピロリジン−１−イル、３−イミノモルホリン−４−イル、２−イミノイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−１Ｈ−ピラジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イルまたは３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イルを示し；
Ｉｃにおいて、Ａは、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示す；
およびすべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体である。
式Ｉで表される化合物およびまたこの製造のための出発物質は、さらに、文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie ［有機化学の方法］、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的学術書）に記載されているような自体公知の方法により、正確には、周知の、前述の反応に適する反応条件の下で、製造される。また、ここで、自体公知であるが、ここでは一層詳細には述べない変法を用いることができる。
所望により、出発物質をまた、インサイチュ(in situ)で生成して、これらを、反応混合物から単離せずに、代わりに直ちにさらに、式Ｉで表される化合物に変換されるようにすることができる。
式Ｉで表される化合物は、好ましくは、式ＩＩで表される化合物を式ＩＩＩで表される化合物と反応させることにより、得ることができる。
この反応は、一般的に、不活性溶媒中で、酸結合剤、好ましくはアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、またはアルカリもしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムの弱酸の他の塩の存在下で、行う。有機塩基、例えばトリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンを加えることもまた、好ましい場合がある。用いられる条件に依存して、反応時間は、数分〜１４日間の間であり、反応温度は、約０℃〜１５０℃、通常２０℃〜１３０℃である。
好適な不活性溶媒の例は、水；炭化水素類、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素類、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル類、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン類、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド類、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル類、例えばアセトニトリル；スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸類、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル類、例えば酢酸エチル、または前述の溶媒の混合物である。
式ＩＩおよびＩＩＩで表される出発化合物は、一般的に知られている。しかし、これらが新規である場合には、これらを、自体公知の方法により製造することができる。
式Ｉで表される化合物を、さらに好ましくは、４−エチニルアニリンをクロロホルメート誘導体、例えばクロロギ酸４−ニトロフェニルと反応させることにより得て、中間体カルバメートを得、その後これを、式ＩＩで表される化合物と反応させることができる。これを、上記の条件の下で行う。
式Ｉで表される化合物はまた、式ＩＶで表される化合物を式Ｖで表される化合物と反応させることにより、得ることができる。
式Ｖで表される化合物において、Ｌは、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは、反応的に修飾されたＯＨ基、例えば活性化されたエステル、イミダゾリドまたは１〜６個のＣ原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシもしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）または６〜１０個のＣ原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニルもしくはｐ−トリルスルホニルオキシ）を示す。
典型的なアシル化反応におけるカルボキシル基の活性化のためのこのタイプの基は、文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie ［有機化学の方法］、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的学術書）中に記載されている。
活性化エステルは、有利にはインサイチュで、例えばＨＯＢｔまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドを加えることにより、生成する。
反応は、一般的に、不活性溶媒中で、酸結合剤、好ましくはアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、またはアルカリもしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムの弱酸の他の塩の存在下で、行う。有機塩基、例えばトリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンもしくはキノリン、または式ＩＶで表される過剰のアミン成分を加えることもまた、好ましい場合がある。用いられる条件に依存して、反応時間は、数分〜１４日間の間であり、反応温度は、約０℃〜１５０℃、通常２０℃〜１３０℃である。
好適な不活性溶媒の例は、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素類、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル類、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン類、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド類、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル類、例えばアセトニトリル；スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸類、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル類、例えば酢酸エチル、または前述の溶媒の混合物である。
エステルを、例えば、酢酸を用いて、または水中のＮａＯＨもしくはＫＯＨ、水／ＴＨＦもしくは水／ジオキサンを用いて、０〜１００℃の温度において鹸化することができる。
式Ｉで表される塩基を、酸を用いて関連する酸付加塩に、例えば等量の塩基および酸の不活性溶媒、例えばエタノール中での反応、続いて蒸発により変換することができる。この反応に適する酸は、特に、生理学的に許容し得る塩を生成する酸である。従って、無機酸類、例えば硫酸、硝酸、ハロゲン化水素酸類、例えば塩酸または臭化水素酸、リン酸類、例えばオルトリン酸、スルファミン酸、さらに有機酸類、特に脂肪族、脂環式、芳香脂肪族、芳香族または複素環式一または多塩基カルボン酸類、スルホン酸類または硫酸類、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンまたはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン酸類、ラウリル硫酸を用いることができる。生理学的に許容し得ない酸との塩、例えばピクリン酸塩類を、式Ｉで表される化合物の単離および／または精製のために用いることができる。
他方、式Ｉで表される化合物を、対応する金属塩、特にアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、または対応するアンモニウム塩に、塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム）を用いて変換することができる。
また、生理学的に許容し得る有機塩基、例えばエタノールアミンを用いることもできる。
本発明の式Ｉで表される化合物は、これらの分子構造のために、キラルであり得、従って種々の鏡像体形態で存在することができる。従って、これらは、ラセミ体または光学的に活性な形態で存在することができる。
本発明の化合物のラセミ体または立体異性体の薬学的活性が、異なり得るため、鏡像体を用いるのが望ましい場合がある。これらの場合において、最終生成物またはさらには中間体を、鏡像体化合物に、当業者に知られている化学的もしくは物理的手段により分離するかまたは、さらには、それ自体で合成において用いることができる。
ラセミ体アミンの場合において、ジアステレオマーが、混合物から、光学的に活性な分割剤との反応により生成する。好適な分割剤の例は、光学的に活性な酸、例えば酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、好適なＮ保護アミノ酸類（例えばＮ−ベンゾイルプロリンもしくはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）または種々の光学的に活性な樟脳スルホン酸類のＲおよびＳ形態である。また有利なのは、光学的に活性な分割剤（例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロースもしくは炭水化物の他の誘導体またはシリカゲル上に固定された、キラル的に誘導体化されたメタクリレートポリマー類）の補助によるクロマトグラフィー鏡像体分割である。この目的に適する溶離剤は、水性またはアルコール性溶媒混合物、例えば、８２：１５：３の比率での、ヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルである。
本発明はさらに、式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩の、医薬組成物の、特に非化学的方法による製造のための使用に関する。これらを、ここで、少なくとも１種の固体、液体および／または半液体補形剤または補助剤と共に、および、所望により１種または２種以上の他の活性成分と組み合わせて、好適な投薬形態に変換することができる。
本発明は、さらに、少なくとも１種の式Ｉで表される化合物および／または、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、並びに所望により補形剤および／または補助剤を含む医薬に関する。
これらの医薬を、ヒト医学または獣医学において用いることができる。好適な補形剤は、腸内（例えば経口）、非経口または局所的投与に適し、新規な化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール類、アルキレングリコール類、ポリエチレングリコール類、三酢酸グリセロール、ゼラチン、炭水化物類、例えばラクトースまたはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ワセリンである。経口投与に好適なのは、特に、錠剤、ピル、被覆錠剤、カプセル、散剤、顆粒、シロップ、果汁またはドロップであり、直腸内投与に好適なのは、座剤であり、非経口投与に好適なのは、溶液、好ましくは油を基剤とする、または水性の溶液、さらに懸濁液、エマルジョンまたは移植片であり、局所的適用に好適なのは、軟膏、クリームまたは散剤であり、または、鼻腔用スプレーとして好適である。新規な化合物はまた、凍結乾燥することができ、得られた凍結乾燥物を用いて、例えば注入製剤を製造する。示した製剤を、滅菌することができ、および／または補助剤、例えば潤滑剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を改変するための塩、緩衝物質、着色剤、調味剤および／または複数の他の活性成分、例えば１種または２種以上のビタミンを含むことができる。
式Ｉで表される化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩を、血栓塞栓性疾患、例えば血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移に対処し、これを防止するために用いることができる。
一般的に、本発明の物質を、好ましくは、ここでは投与量単位あたり約１〜５００ｍｇ、特に５〜１００ｍｇの用量で投与する。毎日の用量は、好ましくは、約０．０２〜１０ｍｇ／体重１ｋｇである。しかし、各々の患者への特定の用量は、極めて広い範囲の因子、例えば用いる特定の化合物の効能、年齢、体重、健康の一般的状態、性別、食物、投与の時間および方法、排出速度、薬学的組み合わせおよび療法を適用する特定の疾患の重篤度に依存する。経口投与が好ましい。
本発明はさらに、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物および／または、すべての比率でのこの混合物を含む、この薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、並びに少なくとも１種の他の医薬活性成分を含む医薬に関する。
本発明はまた、
（ａ）式Ｉで表される化合物および／または、すべての比率でのこの混合物を含む、この薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体の有効量、
並びに
（ｂ）有効量の他の医薬活性成分
の個別のパックからなる、セット（キット）に関する。
このセットは、好適な容器、例えば箱、個別のビン、袋またはアンプルを含む。このセットは、例えば、各々が有効量の式Ｉで表される化合物および／または、すべての比率でのこの混合物を含む、この薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体並びに、溶解したかまたは凍結乾燥された形態での、有効量の他の医薬活性成分を含む、個別のアンプルを含むことができる。
本発明はさらに、式Ｉで表される化合物および／または、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体の、少なくとも１種の他の医薬活性成分と組み合わせての、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、片頭痛、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の処置のための医薬の製造のための使用に関する。
本明細書中、すべての温度を、℃で示す。以下の例において、「慣用の精製操作(work-up)」は、所要に応じて水を加え、ｐＨを、所要に応じて、最終生成物の構成に依存して、２〜１０に調整し、混合物を、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、および／または結晶化により精製することを意味する。シリカゲル上でのＲｆ値；溶離剤：酢酸エチル／メタノール９：１。
質量分析法（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ＋
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）＋
例１
２−［３−（４−エチニルフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］バレルアミドの調製を、以下のスキームと同様にして行う：
Figure 2006519188
１．１ ２．７ｇ（７．９５５ｍｍｏｌ）のＦｍｏｃ−（Ｄ）−ノルバリン１、１．５２９ｇ（７．９５５ｍｍｏｌ）の２、１．５４ｇ（７．９５５ｍｍｏｌ）のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩および０．８４２ｇ（７．９５５ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを、２５ｍｌのＤＭＦに溶解し、０．８８３ｍｌ（７．９５５ｍｍｏｌ）の４−メチルモルホリンを、ＲＴで加える。ＲＴで１８時間撹拌した後に、混合物を、７５ｍｌの氷水上に注入し、これに慣用の精製操作を施し、２．６５ｇ（６４．９％）の３が得られる（粗製の生成物としてさらに加工する）。
１．２ ２．６ｇ（５．０６２ｍｍｏｌ）の３を、５０ｍｌのＤＭＦに溶解し、２０ｍｌのピペリジンを加える。ＲＴで５時間撹拌した後に、混合物を、１００ｍｌの水上に注入し、これに慣用の精製操作を施し、１．１２ｇ（７５．９％）の４が得られる；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ＋）＝２９２。
１．３ ４０ｍｇ（０．３４１ｍｍｏｌ）の４−エチニルアニリン、６８．７３５ｍｇ（０．３４１ｍｍｏｌ）のクロロギ酸４−ニトロフェニルおよび１１．７８３ｍｇ（０．３４１ｍｍｏｌ）のピリジンを、２．５ｍｌのＤＣＭに、窒素雰囲気下で懸濁させ、１時間ＲＴで撹拌する。このようにして生成した中間体カルバメートを、さらに直接加工する。４０ｍｇ（０．３４１ｍｍｏｌ）の３、５７．９９２ｕｌのＮ−エチルジイソプロピルアミンおよび２．５ｍｌのＤＣＭを、この懸濁液に連続的に加える。混合物を、２時間ＲＴで撹拌し、その後ＤＣＭを、回転蒸発器中で除去し、これに慣用の精製操作を施し、８４ｍｇ（５６．７％）の（Ｒ）−２−［３−（４−エチニルフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］バレルアミド（「ＡＡ」）が得られる。ｍ．ｐ． １８２℃；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ＋）＝４３５。
以下の化合物
（Ｒ）−２−［３−（４−エチニルフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−４−メチルバレルアミド（「ＡＢ」）、
（Ｒ）−２−［３−（４−エチニルフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−イミノイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−４−メチルバレルアミド（「ＡＣ」）、
および以下に表１に示す、式Ｉａ
Figure 2006519188
 で表される化合物４〜４５（Ｒ立体配置）が、同様にして得られる。
Figure 2006519188
Figure 2006519188
Figure 2006519188
Figure 2006519188
 ｍｅ＝メチル ｅｔ＝エチル ｐｒ＝プロピル
化合物５、９の前駆体の遊離のＯＨ基は、第２段階における限りは、保護された形態、例えばトリチル保護形態である。トリチル基を、エチニル誘導体との反応の前に、開裂して除去する。
例２
２−［３−（４−エチニルフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］−４−メタンスルホニルブチルアミドの調製を、以下のスキームと同様にして行う：
Figure 2006519188
例３
（Ｓ）−２−［３−（４−エチニルフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］−３−メタンスルホニルプロピオンアミドの調製を、以下のスキームと同様にして行う：
Figure 2006519188
例４
（Ｓ）−２−［Ｎ−（４−エチニルフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−メタンスルホニルプロピオンアミドの調製を、以下のスキームと同様にして行う：
Figure 2006519188
例５
２−［３−（４−エチニルフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−３−（ジメトキシホスホリル）プロピオンアミドの調製を、以下のスキームと同様にして行う：
Figure 2006519188
薬理学的データ（レセプターに対する親和性）
Figure 2006519188
以下の例は、医薬に関する：
例Ａ：注射バイアル
１００ｇの式Ｉで表される活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含む。
例Ｂ：座剤
２０ｇの式Ｉで表される活性成分の混合物を、１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターと共に溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、２０ｍｇの活性成分を含む。
例Ｃ：溶液
１ｇの式Ｉで表される活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、９４０ｍｌの２回蒸留水中に溶液を調製する。ｐＨを、６．８に調整し、溶液を１ｌにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉで表される活性成分を、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合する。
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むようにする。
例Ｆ：被覆錠剤
例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉで表される活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが、２０ｍｇの活性成分を含むようにする。
例Ｈ：アンプル
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分を６０ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、１０ｍｇの活性成分を含む。

Claims (13)

  1. 式Ｉ
    Figure 2006519188
     式中、
    Ｘは、フェニレン、ピリジンジイル、ピリミジンジイルまたはチオフェンジイルを示し、
    Ｒ１は、Ａを示し、これは、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＯＨ、ＯＡ、ＰＯ（ＯＡ）２、エチニルまたはＯ（ＣＨ２）ｎＰｈにより単、二または三置換されていてもよく、
    Ｒ２は、Ｈ、ＨａｌまたはＡを示し、
    Ｒ３は、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピラジン−１−イル、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、２−イミノピペリジン−１−イル、２−イミノピロリジン−１−イル、３−イミノモルホリン−４−イル、２−イミノイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−１Ｈ−ピラジン−１−イル、２，６−ジオキソピペリジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、２，６−ジオキソピペラジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル、３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イル、２−カプロラクタム−１−イル（＝２−オキソアゼパン−１−イル）、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン−２−イル、５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−２−オキソ−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イルまたは４Ｈ−１，４−オキサジン−４−イルを示し、
    Ｐｈは、フェニルを示し、
    Ｙは、ＮＨまたはＯを示し、
    Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、さらに１〜７個のＨ原子が、Ｆにより置換されていてもよく、
    Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
    ｍは、０、１または２を示し、
    ｎは、０、１または２を示す、
    で表される化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体。
  2. Ｒ１が、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを示し、これが、ＯＨまたはＯＡにより置換されていてもよい、
    請求項１に記載の化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体。
  3. Ｒ３が、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピラジン−１−イル、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、２−イミノピペリジン−１−イル、２−イミノピロリジン−１−イル、３−イミノモルホリン−４−イル、２−イミノイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−１Ｈ−ピラジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イルまたは３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イルを示す、
    請求項１または２に記載の化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体。
  4. Ａが、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示す、
    請求項１〜３のいずれかに記載の化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体。
  5. （Ｒ）−２−［３−（４−エチニルフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］バレルアミド、
    （Ｒ）−２−［３−（４−エチニルフェニル）ウレイド］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］バレルアミド、
    （Ｒ）−２−［３−（４−エチニルフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−４−メチルバレルアミド、
    （Ｒ）−２−［３−（４−エチニルフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−イミノイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−４−メチルバレルアミド、
    （Ｒ）−２−［３−（４−エチニルフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−メトキシプロピオンアミド、
    （Ｒ）−２−［３−（４−エチニルフェニル）ウレイド］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−メトキシプロピオンアミド、
    （Ｒ）−２−［３−（４−エチニルフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−ヒドロキシプロピオンアミド、
    （Ｒ）−２−［３−（４−エチニルフェニル）ウレイド］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−ヒドロキシプロピオンアミド、
    （Ｒ）−２−［３−（５−エチニルピリジン−２−イル）ウレイド］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−メトキシプロピオンアミド
    である、請求項１に記載の化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体。
  6. 請求項１〜５のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物並びにこれらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体の製造方法であって、
    ａ）４−エチニルアニリンを、クロロホルメート誘導体と反応させて、中間体カルバメート誘導体を得、
    これをその後、式ＩＩ
    Figure 2006519188
     式中、
    Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１において示した意味を有する、
    で表される化合物と反応させるか、
    あるいは、
    ｂ）式ＩＩで表される化合物を、
    式ＩＩＩ
    Figure 2006519188
     式中、
    Ｘは、請求項１において示した意味を有する、
    で表される化合物と反応させるか、
    あるいは、
    ｃ）式ＩＶ
    Figure 2006519188
     式中、Ｒ２およびＲ３は、請求項１において示した意味を有する、
    で表される化合物を、式Ｖ
    Figure 2006519188
     式中、
    Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離の、もしくは反応的に官能的に修飾されたＯＨ基を示し、
    Ｒ１、ＸおよびＹは、請求項１において示した意味を有する、
    で表される化合物と反応させるか、
    あるいは、
    ｄ）基Ｒ１を、他の基Ｒ１に、基Ｒ１を酸化することにより変換し、
    および／または、式Ｉで表される塩基もしくは酸を、この塩の１種に変換する
    ことを特徴とする、前記方法。
  7. 凝固因子Ｘａの阻害剤としての、式Ｉで表される請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
  8. 凝固因子ＶＩＩａの阻害剤としての、式Ｉで表される請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
  9. 式Ｉで表される請求項１〜５のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物および／または、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体並びに、所望により補形剤および／または補助剤を含む、医薬。
  10. 式Ｉで表される請求項１〜５のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物および／または、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体並びに、少なくとも１種の他の医薬活性成分を含む、医薬。
  11. 請求項１〜５のいずれかに記載の化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、片頭痛、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の処置のための医薬の製造のための使用。
  12. （ａ）式Ｉで表される請求項１〜５のいずれかに記載の化合物および／または、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体の有効量、
    並びに
    （ｂ）有効量の他の医薬活性成分
    の個別のパックからなる、セット（キット）。
  13. 式Ｉで表される請求項１〜５のいずれかに記載の化合物および／または、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体の、少なくとも１種の他の医薬活性成分と組み合わせての、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、片頭痛、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の処置のための医薬の製造のための使用。
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